KR20160143668A - 오렉신 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오렉신 수용체 길항제로 사용되는 일련의 피페리딘 유도체 및 이의 조성물을 공개하고, 이들이 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용에 관한 것이다.

Description

오렉신 수용체 길항제로 사용되는 피페리딘 유도체{PIPERIDINE DERIVATIVES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 오렉신(orexin) 수용체 길항제로 사용되는 피페리딘(piperidine) 유도체 및 이의 조성물에 관한 것이고, 이들이 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용에 관한 것이다.
오렉신(orexin)은 시상하부에서 생성하는 오렉신A(OX-A)(33개의 아미노산(amino acid)의 펩티드(peptide))와 오렉신B(OX-B)(28개의 아미노산의 펩티드)(SakuraiT. 등 사람, Cell,1998,92,573-585) 두가지 신경펩티드(neuropeptide)를 포함한다. 사람들은, 오렉신은 래트에서 음식 섭취를 자극할 수 있는 것을 발견하였고, 이것은, 음식물 섭취 행위를 조절하는 중심 피드백 메커니즘에서 이러한 펩티드가 매질로 사용되는 생리학 작용을 구비하는 것을 설명한다(Sakurai T. 등 사람, Cell,1998,92,573-585). 오렉신은 수면과 불면증의 상태를 조절할 수 있고, 발작성 수면 또는 불면증 환자를 치료하는 신규 방법을 잠재적으로 제출하였다(Chemelli R. M. 등 사람, Cell,1999,98,437-451). 오렉신은 각성, 격려, 합습과 기억에서 일정한 작용을 더 일으킨다(Harris, 등 사람, Trends Neurosc1., 2006, 29(10), 571-577). 포유동물에서 두가지 오렉신 수용체를 이미 클로닝(cloning) 및 표징하였다. 이들은g 단백질 결합 수용체의 초과(super family)에 속하고(Sakurai T. 등 사람, Cell,1998,92,573-585): 오렉신-1 수용체(0X 또는 0X1R)는 OX-A에 대하여 선택성을 구비하며, 오렉신-2 수용체(OX2 또는 OX2R)는 OX-A 및 OX-B와 결합할 수 있다. 사람들은, 오렉신이 참여한 생리적 작용은 OXI 수용체와 OX2(오렉신 수용체로 사용되는 두 개의 아류형) 중의 하나 또는 두가지를 통하여 표현한다고 가정한다.
온혈 동물의 뇌에서 오렉신 수용체를 발견할 수 있고, 우울증; 불안증; 중독; 강박성의 장제 질병; 정서적 신경증; 우울성 신경증; 불안성 신경증; 정신우울질병; 행동장애; 기분장애; 성기능 장애; 성심리의 기능장애; 성별 질병; 정신 분열증; 조병성 우울증; 정신착란; 치매; 엄중한 정신지체와 운동장애; 헌팅턴병과 투렛 증후군 등; 식욕 부진, 게걸증, 악액질과 비만증과 같은 식사장애; 중독성 섭식행동; 폭식 설사의 섭식행위; 심혈관 질환; 당뇨병; 식욕/미각 장애; 구토, 구역질, 토기; 천식;암 질환; 파킨슨병; 쿠싱 증후군/질환; 호염기세포선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부질환; 염증성 장질환; 위기능 장애; 위궤양; 비만성생식기위축; 선성하수체 질환; 뇌하수체 질환; 뇌하수체 기능저하; 뇌하수체 기능항진; 시상하부의 성선기능저하; 칼만 증후군(후각 상실, 후각 감퇴); 기능성 또는 심인성 폐경; 뇌하수체 기능저하; 시상하부의 갑상선 기능저하; 시상하부-부신 기능 장애; 돌발성의 고프로락틴혈증; 시상하부병의 성장 호르몬 결핍; 돌발성의 생장부족; 왜소증; 거인증; 말단　거대증; 교란된 생물과 주간리듬; 정신 착란, 신경성 통증 및 하지불안 증후군등 질환과 관련되는 수면 장애; 심장과 폐 질환, 급성과 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압증; 뇨저류; 골다공증; 협심증; 급성 심근경색; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립선 비대증; 만성 신부전; 신장병; 내당능 장애; 편두통; 통각 과민; 통증; 통증과민, 작통과 이질통과 같은 통증에 대한 민감성 증강 또는 과장; 급성 통증; 화상성 통증; 비정형의 안면 통증; 신경성 통증; 요통; 복합 부위 통증 증후군I와 II; 관절염 통증; 운동상처 통증; 화학요법 후 통증, HIV 등 감염과 관련되는 통증; 중풍 후의 통증; 수술 후의 통증; 신경통; 구토, 토기, 구역질; 과민성 대장 증후군 및 협심증 등과 같은 내장 통증과 과련되는 질병; 편두통; 급성 실금과 같은 방광 실금; 마취제 또는 마취 제거체에 대한 내성; 수면 장애; 수면무호흡증; 수면병; 불면증; 사건수면; 시차증후군; 탈억제-치매-진전 마비-근육 위축 증후군 등과 같은, 질변 분류 실체를 포함하는 신경 변성의 질병; 간질; 간질 발작 질병 및 기타 일반적인 오렉신계통 기능 장애와 관련되는 질환과 많이 연루되어 있다.
이러한 오렉신 수용체 길항제는, W099/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, W001/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, W02002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, W02003/037847, WO 2003/041711,WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, W02004/004733, WO 2004/026866,WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, W02004/052876, WO 2004/083218,WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, W02005/075458, W02005/118548,WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, W02007/019234, WO 2007/025069,WO 2007/061763, WO 2007/116374, WO 2007/122591, W02007/126934, WO 2007/126935, WO2008/008517, WO 2008/008518, WO 2008/008551, W02008/020405, WO 2008//026149, WO2008/038251 등과 같은 특허에서 공개되었다.
이 밖에, WO2008147518(CN101679366 B)은 상기 특허의 기초 상에서 식(B-Ⅰ)으로 표시되는 구조 및 MK6096을 공개하였다.
Figure pct00001
(B-Ⅰ)
Figure pct00002
(MK6096)
이 들의 활성, 용해성, 약물동태학, 반감기 등 방면의 효과는 개선될 수 있다.
본 발명의 목적은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이고,
Figure pct00003
(I)
상기 식에서, A는 선택적으로 치환된 3~12원 시클로히드로카빌기(cyclohydrocarbyl group) 또는 헤테로시클로히드로카빌기(heterocyclohydrocarbyl group) 또는 시클로히드로카빌헤테로기(cyclohydrocarbylhetero group)로부터 선택되며, 상기 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클로히드로카빌기 또는 시클로히드로카빌헤테로기는 단일 고리, 연결 고리, 스피로(spiro) 고리, 병렬 고리 또는 축합 고리의 형식으로 존재할 수 있고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시(hydroxyl) 치환 또는 아민(amine) 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기(heteroalkyl group) 또는 알킬헤테로기(alkylhetero group) 또는 헤테로알킬헤테로기(heteroalkylhetero group), 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되고, 헤테로 원자(heteroatom) 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
B는 C(=O), S(=O) 또는 S(=O)2로부터 선택되며;
X는 선택적으로 치환된(CH2)r1(U)r2(CH2)r3으로부터 선택되고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
r1, r3은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택되고, r2는 0 또는 1로부터 선택되며, r1, r2와 r3은 모두 0이면, X는 단지 연결 작용을 하는 단일 결합인 것을 표시하고;
U는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH2, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되며, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
D, L는 선택적으로 치환된 CH2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
T는 C 또는 단지 연결 작용을 하는 단일 결합으로부터 선택되며, T가 단일 결합으로부터 선택될 경우, R2, R3은 존재하지 않으며;
M은 C(Y)(R1a)로부터 선택되고, 이때 Q는 C(R1b)(R1c)로부터 선택되거나, 또는 M은 C(R1b)(R1c)로부터 선택되며, 이때 Q는 C(Y)(R1a)로부터 선택되고;
Y는 -(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1로부터 선택되고, Y1은 -O-E 또는 식(Y2)으로 표시되는 구조로부터 선택되며,
Figure pct00004
(Y2)
G는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH2, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O) 또는 C(=S)로부터 선택되고, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
r4, r6은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택되고, r5는 0 또는 1로부터 선택되며, r4, r5와 r6이 모두 0이면, 상응한 구조가 단지 연결 작용을 하는 단일 결합인 것을 표시하고;
E는 선택적으로 치환된 5~6원 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클릴기로부터 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, Y2g는 선택적으로 치환된 CH2, CH, NH로부터 선택되거나, 또는 N, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O) 또는 C(=S)로부터 선택되며, Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, Y2g 중의 적어도 하나는 선택적으로 치환된 CH, CH2 또는 NH이고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
Figure pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합을 대표하고;
R1a, R1b, R1c, R2, R3 은 H, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되거나, 또는 선택적으로 R2, R3을 고리로 연결시키며;
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 여러 개의 비대칭 중심(chiral center)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, A는 식(A1) 또는 식(A2)으로 표시되는 구조단위(structural unit)로부터 선택되되,
Figure pct00006
(A1)
Figure pct00007
(A2)
상기 식에서,
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH 또는 CH2, 또는 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH또는 NH, C=N, N, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O)O, C(=O) 또는 C(=S)로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
V1, V2, V3, V4, V5는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH 또는 CH2, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH 또는 NH, C=N, C, N, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O)O, C(=O) 또는 C(=S)로부터 각각 독립적으로 선택되며, V1-5 중의 적어도 하나는 C 또는 N이고, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
Figure pct00008
는 단일 결합 또는 이중 결합을 대표하고;
R4, R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
R5, R7은 선택적으로 치환된 5~6원 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클릴기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
n4는 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고;
n6은 0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 구조단위
Figure pct00009
는 페닐기(phenyl group) 또는 피리딜기(pyridyl group)로부터 선택되고,
Figure pct00010
는 푸릴기(furyl group), 티에닐기(thienyl) 또는 티아졸릴기(thiazolyl group)로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 식(A2)는 식(A21)으로 표시되는 구조로부터 선택되되,
Figure pct00011
(A21)
식에서, V1, V2, V3, V4, V5, R6, R7, n6은 식(A2)에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, A는 식(A22)으로 표시되는 구조단위로부터 선택되되,
Figure pct00012
(A22)
상기 식에서, R6, R7은 식(A2)에 정의된 바와 같고, n6a는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 R5 또는 R7 중의 5~6원 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클릴기는 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group),1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-triazolyl group) 또는 1,2,5-트리아졸릴기(1,2,5-triazolyl group)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 A는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 식(Y2)는 식(Y21)으로 표시되는 구조로부터 선택되되,
Figure pct00037
(Y21)
상기 식에서, Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, Y2g는 식(I)에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 식(Y21)은 선택적으로 치환된 식(Y22)으로 표시되는 구조로부터 선택되되,
Figure pct00038
(Y22)
상기 식에서, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Y는 선택적으로 치환된
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Y는 -CH2-O-E 또는 -O-E로부터 선택되고, 여기서 E는 식(I)에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, E는 식(Ea)으로 표시되는 구조단위로부터 선택되되,
Figure pct00041
(Ea)
상기 식에서, E1, E2, E3, E4는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH, N로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8, R9는 H, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 구조단위
Figure pct00042
를 페닐기 또는 피리딜기로 한정하거나, 또는 이를 티에닐기 또는 푸릴기로 대체한다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Y는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00043
.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, U, X, G는 NH 또는 N-C1-6 알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1a, R1b, R1c는 H, 메틸기(methyl group) 또는 불소로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2, R3은 H, 메틸기, 불소 또는 시클로프로필기(cyclopropyl group)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2, R3을 3~8원 시클로알킬기로 연결한다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2, R3을 시클로프로필기로 연결한다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, C1-6 알킬기는 메틸기, 에틸기(ethy groupl), 프로필기(propyl group), 부틸기(butyl group), 펜틸기(pentyl groupl), 헥실기(hexyl group)로부터 선택되고, 상기 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기는 선택적으로 고리화 또는 부분 고리화된다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 하기의 구조를 구비한다.
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
.
본 발명의 다른 목적은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물이 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용을 제공하는 것이다.
용어 '약학적으로 허용 가능한 염'은, 본 발명의 화합물의 염은 본 발명에서 발견한 특정한 치환기를 구비하는 화합물과 상대적으로 독성이 없는 산 또는 알칼리로 제조한 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성의 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 알칼리와 상기의 화합물의 중성 형식의 접촉방식으로 알칼리 첨가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 알칼리 첨가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 나트륨, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 알칼리성의 관응기를 함유할 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 알칼리와 상기의 화합물의 중성 형식의 접촉방식으로 산 첨가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염의 구현예로써, 무기산염 및 유기산염을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산(hydrobromic　acid), 질산, 탄산, 중탄산염(bicarbonate), 인산, 인산수소염(hydrogen phosphate　), 인산이수소염(dihydrogen phosphate), 황산, 황산수소염(hydrogen sulfate), 요오드화수소산(hydriodic　acid), 아인산 등과 같은 것을 포함하며, 상기 유기산은 초산, 프로피온산(propionic　acid), 이소부티르산(isobutyric　acid), 말레산, 말론산, 벤조산, 호박산, 스베린산, 푸마르산(fumaric acid), 유산, 만델산, 프탈산수지(phthalic　resin), 벤젠술폰산(benzenesulfonic　acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 레몬산, 주석산과 메틸술폰산(methanesulfonic　acid) 등과 같은 유사한 산을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염운 아미노산(아르기닌(arginine) 등과 같음)의 염 및 글루쿠론산(glucuronic　acid) 등과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)를 참조바람). 본 발명의 일부 특정한 화합물은 알칼리성과 산성의 관응기를 함유하여, 임의의 알칼리 또는 산 첨가 염으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 통상적인 방식으로 염과 산을 접촉하도록 하고, 다시 모체 화합물를 분리하며, 이로써 합물을 재생시키는 중성 방식을 사용한다. 화합물의 모체 형식과 이들의 다양한 염의 형식의 상이한 점은 극성 용매 중의 용해도의 상이함과 같은 일부 물리적 성질에 있다.
본문에서 사용하는 '약학적으로 허용 가능한 염'은 본 발명의 화합물의 유도체에 속하고, 여기서, 산 첨가 염 또는 알칼리 첨가 염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예는 아민의 무기산 또는 유기산염과 같은 염기, 유기산의 알칼리 금속 또는 무기염과 같은 산기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 무독성의 무기산 또는 유기산이 형성한 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 사차암모늄염(quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산과 유기산의 염으로부터 유도되는 일부 염을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 무기산 또는 상기 유기산은 2-에세톡시 벤조산(acetoxy benzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulphonic acid), 초산, 아스코르브산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산염, 탄산, 레몬산, 에데트산(edetic acid), 에탄디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염, 히드록시기, 히드록시나프토산(hydroxynaphthoic　acid), 이세티온산(isethionic　acid), 유산, 유당, 도데실 술폰산(dodecyl sulfonate), 말레산, 사과산, 만델산, 메탄술폰산(methane sulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic　acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic　acid), 인산, 폴리갈락투론산(polygalacturonic　acid), 프로피온산 , 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 아초산, 호박산, 술팜산(sulfamic　acid), 설파닐산(sulfanilic acid), 황산, 타닌(tannin), 주석산과 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 기 또는 염기를 함유하는 모체 화합물에 의하여 통상적인 화학적 방벙으로 합성할 수 있다. 일반적인 상황 하에서, 이러한 염의 제조방법은, 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서, 유리산(free　acid) 또는 알칼리 형식의 이러한 화합물과 화학 양론의 적합한 알칼리 또는 산을 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(ether), 초산에틸(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol) 또는 아세토니트릴(acetonitrile) 등 비수매질(nonaqueous media)을 선택한다.
염의 형식 이외에, 본 발명이 제공한 화합물은 프로드러그(prodrug) 형태가 더 존재한다. 본문에서 설명한 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 화학적 변화가 쉽게 발생하여 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 밖에, 프로드러그는 체내 환경에서 화학적 또는 생화학 방법을 통하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화 형식 또는 용매화 성태로 존재할 수 있고, 수화물 형식을 포함한다. 일반적으로 말하면, 용매화 형식과 비용매화 형식은 유사하며, 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 일부 화합물은 다결정질 또는 비결정성 형성식으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체(racemate), 비거울상 이성질체(non-enantiomer), 기하학적 이성질체와 단일의 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 '치환됨'은 특정 원자 위에서의 임의의 하나 또는 여러개의 수소 원자가 치환기에 치환되고, 중수소와 수소의 변체를 포함하며, 특정 원자의 원자가 상태(valence state)가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정하면 되는 것을 의미한다. 치환기가 케톤기(ketone group)(즉=O)일 경우, 두개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 방향기 위에 발생하지 않는다. 용어 ‘선택적으로 치환됨’은 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 별도의 규정이 없는 한, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 실현 가능한 기초 위에서 임의의로 선택할 수 있다.
별도의 규정이 없는 한, 어떠한 변량(예를 들어, R)이 화합물의 조성 또는 구조에서 한번 이상 출현하면, 이는 매 종류의 상황하에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들면, 만약 하나의 그룹이 0-2개의 R에 의하여 치환되면, 상기 그룹은 선택적으로 최고로 두개의 R에 의하여 치환되고, 또한 매 종류의 상황하에서의 R는 모두 독립적인 옵션을 구비한다. 이 밖에, 치환기 및/또는 이들의 변체의 조합은 이러한 조합에서 안정한 화합물을 생성하는 상황하에서만 허용될 수 있다.
그 중의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 이가 연결한 두개의 그룹은 직접 서로 연결된 것을 의미하고, 예를 들면, A-L-Z에서 L이 단일 결합일 경우, 상기 구조는 실제적으로 A-Z인 것을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 하나의 그룹 또는 치환기의 결합이 하나의 고리 위의 두개의 원자에 교차 연결될 수 있을 경우, 이러한 그룹 또는 치환기는 상기 고리 위의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 열거한 그룹 또는 치환기에서, 이들이 어느 한 원자를 통하여 일반 화학 구조에 포함되지만 구체적으로 언급하지 않은 화합물에 연결되는 것을 표명하지 않을 경우, 이러한 그룹 또는 치환기는 이들의 임의의 원자를 통하여 서로 결합될 수 있다. 그룹 또는 치환기 및/또는 이들의 변체의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 정황하에서만 허용될 수 있다. 예를 들면, 구조단위
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
는 이들이 시클로헥실기(cyclohexyl group) 또는 시클로디엔(cyclodiene) 위의 임의의 한 위치에서 치환이 발생할 수 있는 것을 표시한다. 별도의 규정이 없는 한, 용어 '알킬기' 또는 이의 하위개념(예를 들면, 알킬기, 아케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 페닐기 등) 자체 또는 다른 치환기로 사용되는 일부분은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형상의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 표시하고, 완전 포화, 단원 또는 다원 불포화일 수 있으며, 단순치환, 이치환 또는 다치환일 수 있고, 이가 또는 다가 원자단을 함유할 수 있으며, 지정한 수량의 탄소 원자(예를 들면, C1-C10은 1 내지 10개의 단소임)를 구비한다. 상기 알킬기는 지방 알킬기와 방향 알킬기를 포함하고, 상기 지방 알킬기는 쇄형상과 고리형상을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 아케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향 알킬기는 벤젠, 나프탈렌 등과 같은 6-12원의 방향 알킬기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 '알킬기'는 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리 형상의 원자단 또는 이들의 조합을 표시하고, 완전 포화, 단원 또는 다원 불포화된 것일 수 있으며, 이가와 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), ｎ-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기, sec-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 시클로헥실기, (시클로헥실)메틸기((cyclohexyl) methyl group), 시클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 및 n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 또는 여러개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예는 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부텐일기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜탄기(2-isopentene group), 2-(부타디에닐)(2-(butadienyl)), 2, 4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐)(3-(1,4-pentadienyl)), 에틸기(ethynyl group), 1-프로피닐기(1-propinyl group)과3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐(3-butynyl) 및 더 높은 레벨의 동족체와 이성질체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, 상기 헤테로아킬기(heteroalkyl group), 헤테로시클릴기, 알킬헤테로기, 시클로헤테로기, 헤테로아킬헤테로기, 헤테로시클로헤테로기는 특정 그룹 위에 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유하는 것을 표시하고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 N, NH, 치환되거나 또는 보호되는 NH, O, S, S(=O), S(=O)2를 포함하지만 이들에 한정되지 않으며, 상기 헤테로아킬기, 헤테로시클릴기는 탄소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분과 서로 연결되는 바, 즉 헤테로 원자는 상기 그룹의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있고(상기 그룹이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 제외함), 상기 알킬헤테로기, 시클로헤테로기는 헤테로 원자를 통하여 분자의 나머지 부분과 서로 연결되는 바, 즉 헤테로 원자는 상기 그룹이 분자의 나머지 부분의 위치에 위치할 수 있으며; 상기 헤테로아킬헤테로기, 헤테로시클로헤테로기는 헤테로 원자를 통하여 분자의 나머지 부분과 서로 연결되고, 여기서 헤테로 원자는 상기 그룹의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다(상기 그룹이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 포함함).
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘헤테로아킬기’ 또는 이의 하위개념(예를 들면, 헤테로알킬기, 헤테로알켄기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기(heteroaryl group) 등) 자체 또는 다른 용어와의 결합은 안정한 직쇄, 분지쇄 또는 고리 형상의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 표시하고, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 ‘헤테로아킬기’ 또는 이의 하위개념(예를 들면, 헤테로알킬기, 헤테로알켄기, 헤테로알키닐기, 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와의 결합은 안정한 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조성물을 의미하고, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N과 S로부터 선택되고, 여기서 질소 원자와 유황원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자와 헤테로 원자는 선택적으로 4기화된다. 헤테로 원자의 B, O, N과 S는 헤테로아킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다(상기 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 제외함). 구현예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 최고로 두개의 헤테로 원자는 -CH2-NH-OCH3와 같이 연속될 수 있다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 '알콕시기(alkyloxy group)', '알킬아미노기(alkylamino group)'와'알킬티올기(alkylthiol group)'(또는 티호 알콕시기(thio alkoxy group))는 흔히 사용하는 표현에 속하고, 하나의 산소 원자, 아미노기(amino group) 또는 유황 원자를 각각 통하여 분자의 나머지 부분에 연결되는 종류의 알킬기 그룹을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘시클로히드로카빌기’, '헤테로시클로히드로카빌기’, ‘시클로히드로카빌헤테로기’ 또는 이들의 하위개념(예를 들면, 아릴기(aryl group), 헤테로아릴기, 아릴헤테로기(arylhetero group), 시클로알킬기(cycloalkyl group), 헤테로시클로알킬기(heterocycloalkyl group), 헤테로알킬헤테로기, 시클로알켄기(cycloalkene group), 헤테로시클로알켄기(heterocycloalkene group), 시클로알켄헤테로기(cycloalkenehetero group), 시클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(hetero cycloalkynyl group), 시클로알킨헤테로기(cycloalkanehetero group) 등) 자체 또는 기타 용어와의 결합은 각각 고리화의 ‘알킬기’, ‘헤테로아킬기’ 또는 ‘알킬헤테로기’를 의미한다. 시클로알킬기의 구현예는 시클로펜틸기(cyclopentyl group), 시클로헥실기, 1-시클로헤센기(1-cyclohexen group), 3-시클로헤센기(3-cyclohexen group), 시클로헵틸기(cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴기의 비제한적인 구현예는1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropiperidyl)), 1-피페리딜(1-piperidyl), 2-피페리딜(2-piperidyl), 3-피페리딜(3-piperidyl), 4-모르폴린일(4-morpholinyl), 3-모르폴린일(3-morpholinyl), 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸란인돌-3-일(tetrahydrofuranindole -3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophene-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophene-3-yl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl)과 2-피페라지닐(2-piperazinyl)을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘할로겐화 프라임’ 또는 ‘할로겐’ 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로써 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 표시한다. 이 밖에, 용어 ‘할로겐화 알킬기’는 단일 할로겐화 알킬기와 폴리 할로겐화 알킬기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 ‘할로겐화(C1-C4) 알킬기’는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 4-클로로부틸(4-chlorobutyl)과 3-브로모프로필(3-bromopropyl) 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 것을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘아릴기’는 다불포화의 방향족 알킬치환기를 표시하고, 단순치환, 이치환 또는 다치환일 수 있으며, 이는 단일 고리 또는 다고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있고, 이들은 하나로 결합되거나 또는 공유 연결될 수 있다. 용어 ‘헤테로아릴기’는 하나 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 표시한다. 하나의 대표적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O과 S로부터 선택되고, 여기서, 질소 원자와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4기화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예는 페닐기, 1-나프틸(1-naphthyl), 2-나프틸(2-naphthyl), 4-비페닐(4-biphenyly), 1-피롤일(1-pyrrolyl), 2-피롤일(2-pyrrolyl), 3-피롤일(3-pyrrolyl), 3-피라졸릴(3-pyrazolyl), 2-이미다졸(2-imidazole), 4-이미다졸(4-imidazole), 피라진일(pyrazinyl), 2-옥사졸(2-oxazole), 4-옥사졸(4-oxazole), 2-페닐-4-옥사졸(2-phenyl-4-oxazole), 5-옥사졸(5-oxazole), 3-이소옥사졸(3-isoxazole), 4-이소옥사졸(4-isoxazole), 5-이소옥사졸(5-isoxazole), 2-티아졸릴(2-thiazoyl), 4-티아졸릴(4-thiazoyl), 5-티아졸릴(5-thiazoyl), 2-푸란(2-furan), 3-푸란(3-furan), 2-티에닐(2-thieny), 3-티에닐(3-thienyl), 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 2-피리미디닐(2-pyrimidyl), 4-피리미디닐(4-pyrimidyl), 5-벤조티아졸릴(5-benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 2-벤조이미다졸(2-benzimidazole), 5-인돌(5-indoly), 1-이소퀴놀릴(1-isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴(5-isoquinolyl), 2-퀴녹살린일(2-quinoxalinyl), 5-퀴녹살린일(5-quinoxalinyl), 3-퀴놀릴(3-quinolyl)과 6-퀴놀릴(6-quinolyl)을 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 설명하는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
별도의 규정이 없는 한, 설명의 편리를 위하여, 아릴기와 기타 용어를 결합하여 사용할 경우는(예를 들어, 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아릴알킬기(aralkyl group)) 상기 정의한 바와 같은 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 ‘아릴알킬기’는 아릴기가 알킬기의 일부 원자단(예를 들면, 벤질기(benzyl group), 페네틸기(Phenylethyl group), 피리딜메틸기(pyridylmethyl group) 등)에 부착된 것을 포함하는 것을 의미하고, 그 중에서 탄소 원자(예를 들면,메틸렌기(methylene group))가 이미 산소 원자 등에 대체된 일부 알킬기를 포함하며, 예를 들면, 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리디닐옥시메틸-3-(1-나프틸옥시)프로필(2-pyridinyloxymethyl-3-(1-naphthyloxy)propy) 등을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, ‘고리’는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 표시한다. 상기 고리는 축합 고리를 포함한다. 고리 위의 원자의 수량은 일반적으로 고리의 원수량으로 정의되고, 예를 들면, ‘5~7원 고리’는 둘레에 배열되는 5~7개의 원자를 의미한다. 별도의 규정이 없는 한, 상기 고리는 1~3개의 헤테로 원자를 선택적으로 함유한다. 따라서, ‘5~7원 고리’는 페닐피리딘(phenylpyridine)과 피페리딜 등을 포함하고, 다른 방면에서, 용어 ‘5~7원 헤테로시클로알킬기 고리’는 피리딜기와 피페리딜을 포함하지만, 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 ‘고리’는 적어도 하나의 고리계를 더 포함하고, 그 중에서의 매 하나의 ‘고리’는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
별도의 규정이 없는 한, 본문에서 사용하는 용어 ‘헤테로 원자’는 탄소(C)와 수소(H) 이외의 원자를 포함하고, 예를 들면, 산소(O), 질소(N), 인(S), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al) 및 붕소(B) 등을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘이탈기’는 다른 종류의 관응기 또는 원자에 의하여 치환반응(예를 들면, 친핵성 치환반응)을 통하여 치환될 수 있는 관응기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플루오로메틸술폰산염; 염소, 브롬, 요오드; 술폰산염기(sulfonate group), 메틸술폰산염(methyl sulfonate), 메틸벤젠술폰산염(methylbenzenesulfonate), p-브로모벤젠술폰산염(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술폰산염(p-toluenessulfonate) 등; 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘보호기’는 ‘아미노기 보호기’, ‘히드록시 보호기’ 또는 ‘메르캅토기(mercapto group) 보호기’를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 용어 ‘아미노기 보호기’는 아미노기의 질소 위치 위의 부반응의 방지에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노기 보호기는 포르밀기(formyl group); 알카노기(alkanoyl group)(예를 들면, 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플루오로아세틸기)와 같은 아실기(acyl group); t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl)(Boc)와 같은 알콕시카르보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)(Cbz)과 9-플루오렌일메톡시카르보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카르보닐기(arylmethoxycarbonyl group); 벤질(Bn), 트리페닐메틸(triphenylmethyl)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸(1,1-bis-(4'-methoxypheny)methyl)과 같은 아릴메틸기(arylmethyl group); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS)와 tert-부틸이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 용어 ‘히드록시 보호기’는 히드록시의 부반응의 방지에 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸기, 에틸기와 tert-부틸기 등 알킬기; 알카노기(예를 들면, 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질(Bn), p-메톡시벤질((p-methoxybenzyl)(PMB), 9-플루오렌메틸(9-fluorenemethyl)(Fm)과 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸(diphenylmethyl), DPM)와 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴(TMS)와 tert-부틸이메틸실릴(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, 할로겐화 알킬기의 실시예는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸(trichloromethyl), 펜타플루오르에틸(pentafluoroethyl)과 펜타클로로에틸(pentachloroethyl)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. ‘알콕시기’는 산소 브릿지(oxo bridge)를 통하여 연결되는 특정한 수량의 탄소 원자를 구비하는 상기 알킬기를 대표한다. C1-6 알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5와 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예제는 메톡실기(methoxyl group), 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), t-부톡시(t-butoxyl), n-펜틸옥시(n-pentyloxy)와 S-펜틸옥시(s-pentyloxy)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. ‘시클로알킬기’는 시클로프로필기, 펜틸옥시(phenyl group) 또는 시클로펜틸기와 같은 포화 시클릴기를 포함한다.3-7 시클로알킬기는 C3, C4, C5, C6과 C7 시클로알킬기를 포함한다. ‘알켄닐기(alkenyl group)’는 직쇄 또는 분지쇄 구조의 탄화수소 체인을 포함하고, 여기서 상기 체인 위의 임의의 안정한 위치 위에는 비닐기와 프로페닐기와 같은 하나 또는 여러개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘할로겐’ 또는 ‘할로겐족 원소’는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘헤테로시크로’ 또는 ‘헤테로시클릴기’는 안정한 단일 고리 또는 이중 고리 또는 이중 고리 헤테로 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족임)일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, O와 S로부터 선택되는 시클로헤테로 원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 임의의 헤테로시클로는 하나의 벤젠 고리 위에 결합되어 이중 고리를 형성할 수 있다.
별도의 규정이 없는 한, 헤테로시클로 화합물의 구현예는아크리디닐기(acridinyl group), 아제시닐(azocinyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 벤조푸릴기(benzofuryl group), 벤조메르캅토푸릴기(benzomercaptofuryl group), 벤조메르캅토페닐기(benzoylmercaptophenyl group), 벤족사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤족사졸리닐기(benzooxazolinyl group), 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl group), 벤조트리아졸릴기(benzotriazolyl group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoinisobutyloxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸린기(benzoimidazoline group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기(4aH-carbazolyl group), 카르볼리닐(carbolinyl group ), 벤조다디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(Chromen), 신놀린데카히드로퀴놀릴기(cinnolinedecahydroquinolyl group), 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐기(2H,6H-1,5,2-ditthiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸릴기(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuryl group), 푸릴기, 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기(imidazolyl group), 1H-인다졸릴기(1H-indazolyl group), 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인도릴기(dihydroindole group), 인돌리지닐기(indolizinyl group), 인도릴기(indolyl group), 3H-인도릴기(3H-indolyl group), isatino기, 이소벤조푸릴기(isobenzofuryl group), 피란(pyran), 이소인도릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인도릴기(isodihydroindolyl group), 이소인도릴기, 인도릴기, 이소퀴놀릴기(isoquinolyl group), 이소티아졸릴기(isothianzolyl group), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl group), 메틸렌디옥시페닐기(methylenedioxyphenyl group), 모르폴린일기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀릴기(octahydroisoquinolyl group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기(1,2,3-oxadiazolyl group), 1,2,4-옥사디아졸릴기(1,2,4-oxadiazolyl group), 1,2,5-옥사디아졸릴기(1,2,5-oxadiazolyl group), 1,3,4-옥사디아졸릴기(1,3,4-oxadiazolyl group), 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 이소옥사졸릴기, 히드록시인도릴기(hydroxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기(phenanthridinyl group), 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리딜(piperidyl group), 피페리도닐기(piperidonyl group), 4-피페리도닐기(4- piperidonyl group), 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 퓨리닐기, 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리드옥사졸(pyridooxazole), 피리드이미다졸(pyridoimidazole), 피리드티아졸(pyridothiazole), 피리딜기, 피리미디닐기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리디닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 피라졸릴기, 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기(tetrahydroquinolyl group), 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기(thianthrenyl group), 티아졸릴기, 이소티아졸릴티에닐기(isothiazolylthienyl group), 티에닐기, 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiadiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazollyl group), 티에닐기, 트리아지닐기(triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-triazolyl group), 1,2,4-트리아졸릴기(1,2,4-triazolyl group), 1,2,5-트리아졸릴기(1,2,5-triazolyl group), 1,3,4-트리아졸릴기(1,3,4-triazolyl group)과 크산테닐기(xanthenyl group)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 또한 축합 고리와 스피로 화합물을 포함한다. 별도의 규정이 없는 한, 본 발명의 화합물은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지한 다양한 방법으로 제조할 수 있고, 하기에서 열거한 구체적인 실시방식, 이들과 기타 화학적 방법의 결합으로 형성하는 실시방식 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지한 균등한 대체방식을 포함하며, 바람직한 실시방식은 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 액상 질량 스펙트럼(LCMS)을 통하여 확정한다. NMR 변위(d)는 10-6(ppm)의 단위로 출력한다. NMR의 측정은 Bruker AVANCE-400 핵자기 기기로 진행하고, 측정 용매는(메틸설폭사이드)-d6(DMSO-d6), 중수소화클로로포름(deuterated chloroform)(CDCl3), 중수소화메탄올(deuterated methanol)(CD3OD)이며, 내부표준은 테트라메틸실란(tetramethylsilane, TMS)이다.
별도의 규정이 없는 한, 절대 배치의 측정은 단결정 X-Ray 회절의 통상직인 방법을 통하여 측정하고, 화합물1-화합물16의 절대 배치의 측정을 예를 들면, 사용하는 기기는 Bruker APEX-II CCD이며, 온도는 296K이고, 복사파장은 1.54178이며, 복사유형은 Cu-Ka이고, 측정결과는 도1에 표시한 바와 같다.
별도의 규정이 없는 한, 액상 질량 스펙트럼 LCMS의 측정 액상 부분은 애질런트(Agilent) 1200(Xtimate C18 2.1*30mm크로마토그래피 칼럼(chromatographic column))를 사용하고, 질량 스펙트럼 부분은 애질런트 6110(이온원: ESI)를 사용한다.
별도의 규정이 없는 한, HPLC의 측정은 시마즈(Shimadzu) LC10AD 고압액체 크로마토그래피 기기(Xtimate C18 2.1*30mm크로마토그래피 칼럼)를 사용한다.
별도의 규정이 없는 한, 박층크로마토그래피(thin layer chromatography) 실리카겔 플레이트(silicagel plate)는 중국연태 황해 HSGF254 또는 청도GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, 얇은막 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC) 과정에서 사용하는 실리카겔 플레이트는 0.15mm~0.2mm의 규격을 사용하며, 박층크로마토그래피 분리정제 제품은 0.4mm~0.5mm의 규격을 사용한다.
별도의 규정이 없는 한, 칼럼크로마토그래피(column chromatography)는 일반적으로 중국연태 황해 실리카겔을 사용하고, 200~300메시(mesh)의 실리카겔을 담체로 한다.
별도의 규정이 없는 한, 본 발명의 이미 알고 있는 초기 원료는 본 기술분야의 공지된 방법을 사용 또는 의거하여 합성할 수 있고, 또는 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, TCI, Alfa, 소원화학기술(Accela ChemBio Inc), 북경우합 등 회사로부터 구매할 수 있다.
별도의 규정이 없는 한, 실시예에서 특수한 설명이 없으면, 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에서 진행할 수 있다. 아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크에 하나의 약 1L 용적의 아르곤기체 풍선 또는 질소기체 풍선을 연결한 것을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 수소 분위기는 반응 플라스크에 하나의 약 1L 용적의 수소기체 풍선을 연결한 것을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX형 수소화 기기와 청란 QL-500형 수소기체 발생기 또는 HC2-SS형 수소화 기기를 사용한다. 수소화 반응은 일반적으로 진공시키고 수소 기체를 주입하는 과정을 3번 반복하는 것이다.
별도의 규정이 없는 한, 마이크로웨이브(microwave) 반응은 CEM Discover-S 908860형 반응기 또는 Biotage Initiator 60 마이크로웨이브 반응기를 사용한다.
별도의 규정이 없는 한, 실시예에서 특수한 설명이 없으면, 용액은 수용액을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 실시예에서 특수한 설명이 없으면, 반응의 온도는 20~30℃인 실온이다.
별도의 규정이 없는 한, 실시예 중의 반응 프로세스의 모니터링은 얇은막 크로마토그래피(TLC)를 사용하고, 반응 과정에서 사용하는 전개액의 체계에는 하기와 같은 것이 있는 바, A: 디클로로메테인(dichloromethane)과 메틸알코올(methyl alcohol) 체계, B: n-헥산(n-hexane)과 초산에틸 체계, C: 석유 에테르(petroleum ether)와 초산에틸 체계, D: 아세톤(acetone), 용매의 체적비는 화합물의 극성의 상이함에 따라 조절한다.
별도의 규정이 없는 한, 정제 화합물에서 사용하는 칼럼크로마토그래피의 용리제의 체계와 얇은막 크로마토그래피의 전개액 체계는 하기와 같은 것을 포함하는 바, A: 디클로로메테인과 메틸알코올 체계, B: 석유 에테르와 초산에틸 체계, C: 디클로로메테인과 아세톤 체계, 용매의 체적비는 화합물의 극성의 상이함에 따라 조절하고, 소량의 트리에틸아민(triethylamine)과 초산 등 알칼리성 또는 산성 시약을 넣어 조절할 수도 있다.
별도의 규정이 없는 한, HPLC 분리 과정에서 사용하는 기기는 Shimadzu LC-8A Prep.이고, 분리컬럼 모델은 Phenomenex Luna C18 250*50mm, 10μm이며, 유동성 구분은 하기와 같은 바, A: Water(0.2 % FA), B: CH3CN, 샘플 극성에 따라 0~100% B의 이동상 구배를 확정하고, 분리시간은 25min이며, 유속은 90mL/min이고, 검출 파장은 220/254nm이다.
하기에서 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하고, 이러한 실시예들은 본 발명에 대하여 어떠한 한정도 하지 않은 것을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 본 발명에서 사용하는 모든 용매는 시중에서 판매하는 것이고, 또한 정제 없이도 바로 사용할 수 있다.
별도의 규정이 없는 한, 본 발명에서 하기와 같은 약칭을 사용하는 바, aq는 물을 대표하고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트(O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표하며, EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidehydrochloride)를 대표하고, m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며, eq는 당량, 등량을 대표하고, CDI는 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)를 대표하며, DCM은 디클로로메테인을 대표하고, PE는 석유 에테르를 대표하며, DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamid)를 대표하며, DMSO는 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)를 대표하고, EtOAc는 초산에틸을 대표하며, EtOH는 에탄올을 대표하고, MeOH는 메틸알코올을 대표하며, CBz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐을 대표하고, BOC는 아민 보호기인 tert-부틸카보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하며, HOAc는 초산을 대표하고, NaCNBH3은 나트륨시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 대표하며, r.t.는 실온을 대표하고, O/N는 하룻밤을 대표하며, THF는 테트라히드로푸란을 대표하고, Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며, TFA는 트리플루오로초산을 대표하고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 대표하며, SOCl2 는 염화티오닐(thionyl chloride)을 대표하고, CS2는 이황화 탄소를 대표하며, TsOH는 p-톨루엔술폰산을 대표하고, NFSI는 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulphonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며, NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디케톤(1-chloropyrrolidine-2,5-diketone)을 대표하고, n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플루오르화물(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며, iPrOH는 2-프로판(2-propano)을 대표하고, mp는 용점을 대표한다.
별도의 규정이 없는 한, 화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 거쳐 명명되고, 시중에서 판매하는 화합물은 공급업자 목록 명칭을 사용한다.
기존의 기술과 비교하면, 본 발명의 화합물은 효율이 놓고, 독성이 낮으며, 활성, 반감기, 용해도와 약물동태학 등 방면에서 모두 현저한 진보를 얻었고 심지어 예기치 못한 진보를 얻어, 제약에 더 적합하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대하여 어떠한 불리한 한정도 하지 않은 것을 의미한다. 본문에서 이미 본 발명을 상세하게 설명하였고, 그 중에서 본 발명의 구체적인 실시방식도 공개하였으며, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 상황 하에서, 본 발명의 구체적인 실시방식에 대하여 다양한 변화와 개선을 진행하는 것은 자명한 것이다.
실시예1, 실시예2
Figure pct00065
Figure pct00066
물결 모양의 결합은 상기 결합이 상향 또는 하향될 수 있고 이타 그룹의 영향을 받지 않는 것을 표시한다(하기에서도 동일함).
첫번째 단계(화합물1-3의 합성)
55mL의 테트라히드로푸란에 화합물1-1(10.0g, 44.4mmol)을 용해시키고, -78℃에서, LDA(24.4mL, 0.0488mol)를 천천히 떨궈 넣으며, -78℃에서, 1시간 교반한다. -78℃의 온도를 보존하고, 반응에 화합물1-2를 떨궈 넣으며, 첨가한 후, 온도를 실온까지 천천히 높이고, 실온에서 반응액을 하룻밤 교반한다. 염화암모늄 수용액(50mL)에 반응액을 넣고, 감압 농축하여 조품을 얻는다. 이에 50mL의 포화 염화나트륨 수용액을 넣고, 초산에틸(100mLx3)으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(100mLx2), 포화 염화나트륨 용액(100mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 칼럼크로마토그래피(석유 에테르: 초산에틸=50:1)를 거쳐 정제하여 황색 액체인 산물1-3을 얻고, 산율은 80%이다.(냉각 방치후 고체가 석출됨).
LC/MS: 198.0(M-Boc+H+)
두번째 단계(화합물1-4의 합성)
15mL의 메틸알코올에 화합물1-3(1.5g, 5.05mmol)을 용해시키고, NaBH4(192mg, 5.05mmol)를 넣는다. 실온에서 반응액을 12시간 교반한다. 반응액에 20mL의 물을 넣어 담금질하고, 혼합물을 농축한 후, 초산에틸(20mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(100mLx2), 포화 염화나트륨 용액(100mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여, 산물1-4을 얻고, 산물은 정제를 거치지 않으며 직접 다음 반응을 진행한다.
세번째 단계(1-5의 합성)
40mL의 디클로로메테인에 조품 화합물1-4(1.4g)을 용해시키고, 0에서, 트리에틸아민(1.01g, 10mmol)과 염화메탄술포닐(methanesulfonyl chloride)(1.12g, 9.86mmol)을 넣으며, 30분 교반한 후, 실온까지 승온하고, 실온에서 10시간 교반한다. 물에 반응액을 넣고, 디클로로메테인(100mLx3)으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(100mLx2), 포화 염화나트륨 용액(100mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여, 산물1-5를 얻고, 산물은 정제를 거치지 않으며 직접 다음 반응을 진행한다.
네번째 단계(화합물1-6의 합성)
10mL의 DMF에 조품 화합물1-5(약 600mg)를 용해시키고, DBU(4g,16mmol)를 넣으며, 100까지 가열하여 16시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 50mL의 물을 넣으며, 초산에틸(20mLx2)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(20mLx2), 포화 염화나트륨 용액(20mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 칼럼크로마토그래피(석유 에테르: 초산에틸=50:1)를 거쳐 정제하여 280mg의 산물1-6을 얻는다(황색 액체, 냉각 방치후 고체가 석출되고, 세단계의 총 산율은 30%임).
LC/MS: 182.0(M-Boc+H+), 226.0(M-56+H+), 304.0(M+Na+)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.75(s, 1H), 4.34~4.32(m, 1H), 4.10~4.02(m, 2H), 2.96~2.90(m, 1H), 2.08~2.02(m, 2H), 1.97~1.91(m, 2H), 1.63~1.55(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.42~1.28(m, 3H).
다섯번째 단계(화합물1-7의 합성)
20mL의 메틸알코올에 화합물1-6(300mg,1.06mmol)을 용해시키고, 습한 Pd(OH)2(50mg, 5%)를 넣으며, 수소 분위기에서 16시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 산물1-7을 얻으며(무색의 유성물질), 산물은 정제가 필요 없고 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
여섯번째 단계(화합물1-8의 합성)
30mL의 테트라히드로푸란에 화합물1-7(300mg, 1.06mmol)을 용해시키고, 0℃에서, 소량 여러 번으로 LAH(80mg, 2mmol)를 넣으며, 넣은 후 아이스 배스(icebath)를 제거하여 실온까지 천천히 승온시키고, 실온에서 4시간 반응시킨다. 반응액에 0.08mL의 물, 0.08mL의 15% 수산화나트륨의 수용액과 0.24mL의 물울 순차적으로 넣고, 소량의 황산마그네슘을 넣으며, 10분 교반 후 여과하고, 여과액을 스핀건조하여 산물1-8을 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
LC/MS: 237.0(M-Boc+H+), 337.1(M+H+)
일곱번째 단계(화합물1-10의 합성)
14mL의 DMF에 화합물1-8(280mg, 1.16mmol)을 용해시키고, 0℃에서, 소량 여러 번으로 NaH(139mg, 3.48mmol)를 넣으며, 온도를 보존하면서, 30 분 교반한 후, 화합물1-9천천히 떨궈 넣고, 넣은 후 실온까지 승온하며, 실온에서 10시간 반응시키고, 반응액을 30mL의 물에 넣으며, 이에 10mL의 포화 염화나트륨 수용액을 넣고, 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻고, 조품을 칼럼 정제(석유 에테르: 초산에틸=50:1)하여 산물1-10(150mg, 세단계의 산율은 42%임)을 얻는다.
여덟번째 단계(화합물1-11의 합성)
화합물1-10(300mg)을 제조하여 HPLC 분리하여 라세미체산물1-11(120mg, 80%)을 얻고, 동시에 라세미체산물1-12(100mg, 67%)을 얻을 수 있다.
아홉번째 단계(1-13의 합성)
4mL의 초산에틸에 화합물1-11(120mg)을 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 염화수소 초산에틸 용액(4mL, 4M)을 떨궈 넣으며, 2시간 교반하고, 감압 농축하여 산물1-13(염산염 형식)을 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
열번째 단계(화합물1-15의 합성)
5mL의 DMF에 화합물1-13(120mg, 0.32mmol), 화합물1-14(77mg, 0.38mmol), HATU(182mg, 0.48mmol)와 DIEA(124mg, 0.96mmol)를 용해시키고, 실온에서 3시간 교반하며, 식염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 스핀건조하여 제품1-15(28mg, 백색 고체, 산율: 16%)를 얻는다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.01(s, 1H), 7.93~7.88(m, 2H), 7.75~7.73(m, 1H), 7.52~7.45(m, 2H), 7.41~7.36(m, 1H), 6.86(s, br, 0.5H), 6.41~6.38(m, 0.5H), 4.75~4.66(m, 1H), 4.48~4.33(m, 1H), 4.14~4.04(m, 1H), 3.77~3.72(m, 1H), 2.45~2.42(m, 1H), 2.30~225(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.87~1.83(m, 4H), 1.67~1.46(m, 3H).
열한번째 단계(화합물1-16 및 화합물2-1의 합성)
화합물 라세미체산물1-15(28mg)을 SFC 분리(분리방법: 기기모델은 MG Ⅱ preparative SFC이고, 분리컬럼은 phenomenex Lux C2, 250x30mmI. D.이며, 이동상은 A: CO2, B: 에탄올(0.1%의 암모니아수)이고, 구배는 B 40%이며, 유속은 50mL/min이고, 배압은 100bar이며, 칼럼 온도는 38℃이고, 검측 자외선 파장은 220nm임)하여 광학적으로 순수한 화합물1-16(10mg, 백색 고체, 산율: 71%)과 광학적으로 순수한 화합물2-1(10mg, 백색 고체, 산율: 71%)을 얻는다. 화합물1-16의 절대 구조는 단결정 X-ray를 거쳐 확정한다.
실시예3, 실시예4
Figure pct00067
Figure pct00068
첫번째 단계(화합물3-1의 합성)
4mL의 초산에틸에 화합물1-12(100mg)를 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 염화수소 초산에틸(4mL, 4M)을 떨궈 넣으며, 2시간 교반하고, 감압 농축하여 산물3-1(염산염 형식)을 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
두번째 단계(화합물3-2의 합성)
5mL의 DMF에 화합물3-1(100mg, 0.26mmol), 화합물1-14(58mg, 0.28mmol), HATU(150mg, 0.39mmol)와 DIEA(124mg, 0.96mmol)를 용해시키고, 실온에서 3시간 교반하며, 식염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻는다. 조품은 제조를 거쳐 HPLC 분리되어 화합물3-2(30mg, 백색 고체, 산율: 20%)를 얻는다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ=8.14(br. s., 1H), 8.00-7.61(m, 4H), 7.49(br. s., 0.5H), 7.33(dd, J=8.0, 17.8Hz, 1H), 7.12(br. s., 1H), 6.56(br. s., 0.5H), 5.00-4.83(m, 1H), 4.48(br. s., 3H), 3.88-3.62(m, 1H), 2.45-2.34(m, 3H), 2.05-1.56(m, 5H), 1.42-1.35(m, 3H)
세번째 단계(화합물3-3 및 화합물4-1의 합성)
화합물 라세미체산물3-2(30mg)를 SFC 분리를 거쳐(분리 방법: 기기 모델은 MG Ⅱ preparative SFC이고, 분리컬럼은 ChiralPak IC, 250x30mmI. D.이며, 이동상은 A: CO2, B: 에탄올(0.1%암모니아수)이고, 구배는 B 50%　이며, 유속은 45mL/min이고, 배압은 100bar이며, 칼럼 온도는 38℃이고, 검출 파장은 220nm임) 광학적으로 순수한 화합물3-3(12mg, 백색 고체, 산율: 80%)과 광학적으로 순수한 화합물4-1(12mg, 백색 고체, 산율: 80%)을 얻는다.
(화합물3-3과 화합물4-1은 한쌍의 거울상 이성질체이고, 이들의 상대적 구조는 가설구조이며, 절대 구조는 확인을 거치지 않음).
실시예5, 실시예6
Figure pct00069
Figure pct00070
첫번째 단계(화합물5-2의 합성)
5mL의 DMF에 화합물1-12(120mg, 0.32mmol), 화합물5-1(77mg, 0.38mmol), HATU(182mg, 0.48mmol)와 DIEA(124mg, 0.96mmol)를 용해시키고, 실온에서 3시간 교반하며, 식염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 조품은 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물5-2(24mg, 백색 고체, 산율: 14%)을 얻는다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) =8.83(br. s., 2H), 8.17-8.01(m, 2H), 7.49-7.33(m, 3H), 6.86(dd, J=3.5, 9.0Hz, 1H), 6.41(br. s., 1H), 4.63(br. s., 1H), 4.43(br. s., 1H), 4.11(br. s, 1H), 3.79(br. s., 1H), 2.52-2.48(m, 2H), 2.35-2.11(m, 1H), 2.01-1.95(m, 3H), 1.90-1.67(m, 3H), 1.63-1.43(m, 1H), 1.29-1.20(m, 2H)
두번째 단계(화합물5-3 및 화합물6-1의 합성)
화합물 라세미체산물5-2(24mg)를 SFC 분리를 거쳐(분리 방법: 기기 모델은 MG Ⅱ preparative SFC이고, 분리컬럼은 ChiralPak IC, 250x30mmI.D.이며, 이동상은 A: CO2, B: 에탄올(0.1%암모니아수)이고, 구배는 B 45%　이며, 유속은 40mL/min이고, 배압은 100bar이며, 칼럼 온도는 38℃이고, 검출 파장은 220nm임) 광학적으로 순수한 화합물5-3(8mg, 백색 고체)과 화합물6-1(8mg, 백색 고체)을 얻고, 두개의 화합물의 총 산율은 67%이다.
실시예7, 실시예8
Figure pct00071
Figure pct00072
첫번째 단계(화합물7-1의 합성)
5mL의 DMF에 화합물3-1(100mg, 0.26mmol), 화합물3-1(58mg, 0.28mmol), HATU(150mg, 0.39mmol)와 DIEA(124mg, 0.96mmol)를 용해시키고, 실온에서 3시간 교반하며, 심염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 세척하며, 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻는다. 조품은 제조를 거쳐 HPLC 분리되어 화합물7-1(30mg, 백색 고체, 산율: 20%)을 얻는다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ=8.78(dd, J=4.9, 9.7Hz, 2H), 8.17(d, J=8.2Hz, 0.5H), 8.11(d, J=7.9Hz, 0.5H), 8.01(d, J=3.1Hz, 0.5H), 7.75(br. s., 0.5H), 7.57-7.50(m, 0.5H), 7.43(d, J=8.2Hz, 0.5H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.26(s, 0.4H), 7.13(s, 0.6H), 6.86(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.5H), 6.36(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.5H), 4.77-4.72(m, 0.5H), 4.21-4.11(m, 1.5H), 3.78(br. s., 1H), 2.52(br. s., 1H), 2.46(s, 1.5H), 2.35(s, 1.5H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.91-1.37(m, 7H)
세번째 단계(화합물7-2 및 화합물8-1의 합성)
화합물 라세미체산물7-1(30mg)을 SFC 분리하여(분리 방법: 기기 모델은 MG Ⅱ preparative SFC이고, 분리컬럼은 ChiralPak AS, 250x30mmI.D.이며, 이동상은 A: CO2, B: 에탄올(0.1%의 암모니아수)이고, 구배는 B 15%　이며, 유속은 60mL/min이고, 배압은 100bar이며, 칼럼 온도는 38℃이고, 검출 파장은 220nm임) 광학적으로 순수한 화합물7-2(12mg, 백색 고체, 산율: 80%)와 광학적으로 순수한 화합물8-1(12mg, 백색 고체, 산율: 80%)을 얻는다.
(화합물7-2와 화합물8-1은 한쌍의 거울상 이성질체이고, 이들의 상대적 구조는 가설구조이며, 절대 구조는 확인을 거치지 않음)
실시예9
Figure pct00073
Figure pct00074
첫번째 단계(화합물9-1의 합성)
화합물 라세미체산물1-11(280mg)을 SFC 분리하여(분리 방법: 기기 모델은 MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)이고, 분리컬럼은 ChiralPak AD, 250x30mmI.D.이며, 이동상은 A: CO2, B: 에탄올(0.1%암모니아수)이고, 구배는 B 25%이며, 유속은 60mL/min이고, 배압은 100bar이며, 칼럼 온도는 38℃이고, 검출 파장은 220nm임) 광학적으로 순수한 화합물9-1(100mg, 백색 고체, 산율: 71%)을 얻는다.
두번째 단계(화합물9-2의 합성)
4mL의 초산에틸에 화합물9-1(120mg)을 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 염화수소 초산에틸(4mL, 4M)을 떨궈 넣으며, 2시간 교반하고, 감압 농축하여 산물9-2(염산염 형식)를 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
세번째 단계(화합물9-4의 합성)
5mL의 DMF에 화합물9-2(120mg, 0.32mmol), 화합물9-3(77mg, 0.38mmol), HATU(182mg, 0.48mmol)와 DIEA(124mg, 0.96mmol)를 넣고, 실온에서 3시간 교반하며, 심염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻고, 조품은 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물9-4(22mg, 백색 고체, 산율: 21%)를 얻는다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ=8.20-7.98(m, 3H), 7.85-7.72(m, 1H), 7.71-7.50(m, 2H), 7.48-7.17(m, 1H), 7.03-6.75(m, 1H), 4.87-4.66(m, 1H), 4.54-4.36(m, 1H), 4.31-4.05(m, 1H), 3.86-3.55(m, 1H), 2.14(br. s., 1H), 2.08-1.95(m, 1H), 1.88(td, J=7.2, 19.8Hz, 2H), 1.77(dd, J=11.3, 18.1Hz, 2H), 1.68-1.54(m, 1H), 1.53-1.32(m, 2H)
실시예10
Figure pct00075
Figure pct00076
첫번째 단계(화합물10-2의 합성)
5mL의 DMF에 화합물9-2(120mg, 0.32mmol), 화합물10-1(77mg, 0.38mmol), HATU(182mg, 0.48mmol)와 DIEA(124mg, 0.96mmol)를 용해시키고, 실온에서 3시간 교반하며, 식염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻고, 조품은 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물10-2(41mg, 백색 고체, 산율: 42%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.11-7.90(m, 1H), 7.81-7.56(m, 2H), 7.49-7.38(m, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(br. s., 1H), 6.42(d, J=6.0Hz, 1H), 4.97(br. s., 0.3H), 4.82(br. s., 0.7H), 4.40(br. s., 0.5H), 4.14(br. s., 1H), 4.06(br. s., 0.6H), 4.00(d, J=10.3Hz, 0.5H), 3.74(br. s., 0.4H), 2.76(br. s., 1H), 2.12(br. s., 0.5H), 2.06-1.86(m, 2.5H), 1.85-1.67(m, 2H), 1.62(br. s., 1H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.45(br. s., 1H), 1.12(br. s., 1H), 0.67(d, J=6.3Hz, 1H)
실시예11
Figure pct00077
실시예11은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00078
인 화합물11-1로 대체하고, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물11-2(24mg, 백색 고체, 산율: 25%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.55(br. s., 1H), 8.42(br. s., 0.5H), 8.03-7.85(m, 1H), 7.80-7.63(m, 2H), 7.57(d, J=7.5Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.28(m, 1.5H), 7.23(d, J=5.0Hz, 1H), 6.84-6.63(m, 1H), 4.50(t, J=9.5Hz, 1H), 4.32(dd, J=5.8, 10.8Hz, 1H), 3.89(br. s., 2H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.93(m, 4H), 1.84(dt, J=7.3, 13.4Hz, 1H), 1.72(d, J=8.5Hz, 2H), 1.52(d, J=11.5Hz, 1H), 1.48-1.35(m, 1H)
실시예12
Figure pct00079
실시예12는 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서, 화합물 10-1을
Figure pct00080
인 화합물12-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물12-2(8mg, 백색 고체, 산율: 9%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57-7.43(m, 2H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.30-7.23(m, 2.5H), 7.20(s, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 6.26(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.5H), 4.94-4.71(m, 1H), 4.09-3.97(m, 1H), 3.96-3.79(m, 1H), 3.61(d, J=7.0Hz, 1H), 2.40(s, 1H), 1.99-1.89(m, 2.5H), 1.86-1.59(m, 2.5H), 1.57-1.24(m, 4H), 1.23-1.09(m, 1H), 0.99-0.87(m, 1H)
실시예13
Figure pct00081
실시예13은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00082
인 화합물13-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물13-2(37mg, 백색 고체, 산율: 32%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.64(br. s., 2H), 8.13-7.85(m, 1H), 7.85-7.53(m, 2H), 7.40-7.33(m, 1.5H),7.40-7.29(m, 0.5H), 7.24(br. s., 1H), 7.17(d, J=7.5Hz, 1H), 6.76(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.5H), 6.27(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.5H), 4.95-4.74(m, 1H), 4.12-3.87(m, 2H), 3.64-3.44(m, 1H), 2.44(s, 1H), 2.11(d, J=6.5Hz, 1H), 2.07-1.88(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.62-1.42(m, 3H), 1.41-1.29(m, 1H), 1.29-0.98(m, 1H)
실시예14
Figure pct00083
실시예14는 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00084
인 화합물14-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물14-2(19mg, 담황색 고체, 산율: 20%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.04-7.90(m, 1H), 7.89-7.63(m, 2H), 7.34-7.26(m, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1.5H), 7.15-6.93(m, 1.5H), 6.80-6.76(m, 0.5H), 6.32-6.30(m, 0.5 H), 4.99-4.90(m, 1H), 4.49-4.35(m, 1H), 4.19-4.03(m, 1H) 3.87-3.68(m, 1H), 2.01 -1.86(m, 6H), 1.70-1.38(m, 2.5H), 1.36-1.05(m, 0.5H)
실시예15
Figure pct00085
실시예15는 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1를
Figure pct00086
인 화합물15-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물15-2(17mg, 담황색 고체, 산율: 18%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.01(br. s., 1H), 7.94-7.70(m, 2H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.23(m, 2H), 6.77(d, J=6.3Hz, 1H), 6.59-6.24(m, 1H), 4.99(d, J=17.1Hz, 1H), 4.52 -4.32(m, 1H), 4.25-4.04(m, 1H), 3.92-3.44(m, 1H), 2.53-2.10(m, 1H), 2.09-1.76(m, 4H), 1.68(br. s., 1H), 1.61-1.38(m, 2H), 1.37-0.62(m, 1H)
실시예16
Figure pct00087
실시예16은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00088
인 화합물16-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물16-2(6.5mg, 백색 고체, 산율: 1.5%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.30-7.72(m, 2H), 7.71-7.52(m, 1H), 7.52-7.37(m, 1H), 7.35-7.14(m, 3H), 6.78-6.38(m, 1H), 4.94-4.66(m, 1H), 4.53-4.21(m, 1H), 4.08(br. s., 1H), 3.83-3.58(m, 1H), 2.53-2.40(m, 0.5H), 1.90-1.82(m,1.5H), 1.81-1.45(m, 5.5H), 1.27(br. s., 0.5H),1.0- 0.91(m, 1H)
실시예17
Figure pct00089
실시예17은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00090
인 화합물17-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물17-2(4.3mg, 백색 고체, 산율: 3.5%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.76(d, J=4.5Hz, 1.5H), 8.39-8.12(m, 1H), 7.96(br. s., 1H), 7.34(t, J=6.7Hz, 0.5H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.19(br. s., 1H), 7.16-6.84(m, 2H), 6.74(d, J=5.8Hz, 0.5H), 6.29(br. s., 0.5H), 5.08-4.83(m, 1H), 4.48-4.15(m, 1.5H), 4.14-4.04(m, 0.5H), 3.89(br. s., 0.5H), 3.78-3.63(m, 0.5H), 2.27-2.06(m, 2H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.92-1.81(m, 1.5H), 1.79-1.59(m, 2H), 1.57-1.41(m, 1.5H), 1.25(br. s., 1H)
실시예18
Figure pct00091
실시예18은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00092
인 화합물18-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물18-2(4.3mg, 백색 고체, 산율: 9.5%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.94-8.74(m, 1H), 8.65(br. s., 1H), 8.39-8.26(m, 1.5H), 7.70-7.42(m, 0.5H), 7.36- 7.25(m, 1H), 7.14(br. s., 1H), 6.92-6.8(m, 0.5H), 6.79(d, J=19.3Hz, 1H), 5.98(br. s., 0.5H), 5.15-4.97(m, 1H), 4.70-4.38(m, 1H), 4.26-4.07(m, 1.6H), 3.80(br. s., 0.4H), 2.52-2.32(m, 1H), 2.29-2.18(m, 2H), 2.11-1.92(m, 1H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.62-1.35(m, 3H)
실시예19
Figure pct00093
실시예19는 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00094
인 화합물19-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물19-2(29mg, 백색 고체, 산율: 7%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.28-7.90(m, 1H), 7.85-7.69(m, 1H), 7.64-7.47(m, 1.5H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.36-7.28(m, 1H), 7.25-7.21(m, 1.5H), 6.76(dd, J=3.3, 9.0Hz, 0.5H), 6.36(dd, J=3.4, 8.9Hz, 0.5H), 4.85-4.69(m, 1H), 4.57-4.20(m, 1H), 4.06(d, J=4.5Hz, 1H), 3.77-3.57(m, 1H), 2.24-1.99(m, 1H), 1.97-1.78(m, 2.5H), 1.76-1.52(m, 4H), 1.46(d, J=8.0Hz, 1.5H)
실시예20
Figure pct00095
실시예20은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00096
인 화합물20-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물20-2(51mg, 백색 고체, 산율: 55%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.08-7.93(m, 1H), 7.87-7.60(m, 2H), 7.56-7.42(m, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.79(d, J=5.3Hz,0.4H), 6.42-6.27(m, 1.6H), 4.97-4.73(m, 1H), 4.50 -3.91(m, 2H), 3.77(d, J=6.0Hz, 0.6H), 3.58(br. s.,0.4H), 2.43(br. s., 1H), 2.26-2.03(m, 1H), 2.00-1.88(m, 3H), 1.85-1.65(m, 3H), 1.59(d, J=6.0Hz, 2H), 1.51-1.37(m, 2H)
실시예21
Figure pct00097
Figure pct00098
첫번째 단계(화합물21-2의 합성)
2mL의 디클로로메테인에 화합물9-2(50mg, 0.18mmol)를 용해시키고, 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol)과 화합물21-1(48mg, 0.28mmol)를 넣는다. 실온에서 2시간 교반한 후, 스핀건조하여 용매를 제거하여 조품을 얻고, 조품은 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물21-2(31mg, 황색 고체, 산율: 9%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =7.96(br. s., 1H), 7.50-7.18(m, 3H), 7.16-6.94(m, 2H), 6.78- 6.19(m, 1H), 5.14-4.80(m, 1H), 4.69-4.23(m, 1.5H), 4.20-3.86(m, 1.5H), 2.39(br. s., 1H), 2.28-2.09(m, 3H), 2.09-1.92(m, 3H), 1.85(br. s., 1H), 1.75(br. s., 1H), 1.64(s, 1H), 1.52(br. s., 1H), 1.44-1.08(m, 1H)
실시예22
Figure pct00099
Figure pct00100
2mL의 디클로로메테인에 화합물9-2(50mg, 0.18mmol)를 용해시키고, 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol)과 화합물22-1(53mg, 0.28mmol)을 넣는다. 실온에서 2시간 교반한 후, 스핀건조하여 용매를 제거하여 조품을 얻는다. 조품은 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물22-2(60mg, 백색 고체, 산율: 87%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =7.96(d, J=2.8Hz, 1H), 7.78-7.54(m, 2H), 7.34-7.19(m, 3H), 6.63(dd, J=3.4, 8.9Hz, 1H), 4.48-4.24(m, 3H), 4.21-4.07(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.03(d, J=6.0Hz, 1H), 1.97-1.69(m, 4H), 1.68-1.60(m, 2.6H), 1.54-1.45(m, 1.5H)
실시예23
Figure pct00101
Figure pct00102
첫번째 단계(화합물23-1의 합성)
50mL의 초산에틸에 화합물1-7(48g)을 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 염화수소 초산에틸(150mL, 4M)을 떨궈 넣으며, 2시간 교반하고, 감압 농축하여 산물23-1(염산염 형식)을 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
두번째 단계(화합물23-2의 합성)
300mL의 디클로로메테인에 화합물23-1(33g, 150mmol)를 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 TEA(62.7mL , 450mmol)와 CbzCl(21.3mL, 150mmol)를 순차적으로 넣는다. 반시간 후에 반응액을 실온까지 승온시키고, 하룻밤 교반한다. 물에 반응액을 넣고 디클로로메테인(300mLx3)으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(100mLx2), 포화 염화나트륨 용액(100mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻고, 조품은 칼럼 정제(석유 에테르: 초산에틸=50:1)를 거쳐 정제하여 산물23-2(35g, 황색 액체, 냉각 방치후고체가 석출되고, 산율은 74%임)를 얻는다.
세번째 단계(화합물23-3의 합성)
화합물23-2(35g)는 제조를 거쳐 HPLC 분리되어 산물23-3(22g, 62.8%)을 얻는다.
네번째 단계(화합물23-4의 합성)
100mL의 메틸알코올에 화합물23-3(5g, 15.75mmol)을 용해시키고, 습한 Pd(OH)2(500mg, 5%)를 넣으며, 수소 분위기에서 16시간 교반한다. 반응액은 여과를 거쳐, 농축되어 산물23-4(2.7g, 94%)(무색 유성물질)를 얻고, 산물은 정제가 필요 없으며 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
다섯번째 단계(화합물23-5의 합성)
200mL의 THF에 화합물23-4(8g, 43.7mmol), 화합물5-1(11.2g, 52.4mmol), HATU(24.9g, 65.6mmol)와 DIEA(16.9g, 131.1mmol)를 용해시키고, 실온에서 16시간 교반하며, 심염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(100mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(50mLx2), 포화 염화나트륨 용액(50mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 칼럼(석유 에테르: 초산에틸=1:2)을 거쳐 정제하여 산물23-5(13g, 담황색 고체, 산율: 78%)를 얻는다.
여섯번째 단계(화합물23-6의 합성)
25mL의 THF에 화합물23-5(950mg, 2.5mmol)를 용해시키고, 아이스 에탄올 배스 조건하에서 LAH(100mg, 2.5mmol)를 넣는다. 반응액을 당시 온도에서 1시간 교반한다. 20mL의 무수 THF를 넣어 희식하고, 0.1mL의 물, 0.1mL의 15%인 수산화나트륨용액과 0.3mL의 물을 순차적으로 넣어 담금질 반응시키며, 다시 무수 황산나트륨건조를 넣고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여, 산물23-6(800mg, 담황색 고체, 산율: 96%)을 얻고, 산물은 정제를 거치지 않으며 직접 다음 반응을 진행한다.
일곱번째 단계(화합물23-8의 합성)
5mL의 DMF에 화합물23-6(80mg, 0.237mmol)을 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 NaH(38mg, 60%, 0.984mmol)를 넣는다. 반응액을 당시 온도에서 0.5시간 교반한 후, 화합물23-7(46mg, 0.474mmol)을 넣는다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하고, 식염수 용액을 넣으며 초산에틸(20mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 제조를 거쳐 TLC플레이트 정제하여 산물23-8(23.24mg, 백색 고체, 산율: 23.7%)을 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.75(br. s., 2H), 8.22-8.06(m, 2H), 7.58-7.46(m, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23-7.05(m, 2H), 6.88-6.76(m, 1H), 6.34(br. s., 1H), 5.01(d, J=6.5Hz, 1H), 4.65-4.37(m, 1H), 4.16(d, J=6.3Hz, 1H), 3.94-3.75(m, 1H), 2.41(s, 1H), 2.21(d, J=7.0Hz, 1H), 1.96-1.77(m, 5H), 1.54-1.45(m, 2H), 1.33- 0.77(m, 3H)
실시예24
Figure pct00103
Figure pct00104
첫번째 단계(화합물24-2의 합성)
5mL의 DMF에 화합물23-6(80mg, 0.237mmol)을 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 NaH(38mg, 60%, 0.984mmol)를 넣는다. 반응액을 당시 온도에서 0.5시간 교반한 후, 화합물24-1(53mg, 0.474mmol)을 넣는다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하고, 식염수 용액에 넣으며 초산에틸(20mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조품을 얻으며, 제조를 거쳐 TLC플레이트 정제하여 산물24-2(17.6mg, 백색 고체, 산율: 19%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.75(br. s., 2H), 8.20-8.07(m, 1H), 7.98-7.88(m, 1H), 7.41-7.28(m, 1H), 7.23-7.08(m, 3H), 6.71- 6.25(m, 1H), 5.01(d, J=6.3Hz, 1H), 4.64-4.30(m, 1H), 4.12(d, J=6.8Hz, 1H), 3.92-3.75(m, 1H), 2.41(s, 1.5H), 2.29-2.16(m, 4H), 2.01-1.75(m, 6H), 1.56-1.44(m, 1.5H), 1.30-1.21(m, 1.5H), 0.98(d, J=6.8Hz, 0.5H)
실시예25
Figure pct00105
첫번째 단계(화합물25-2의 합성)
실시예25는 실시예24의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물24-1을
Figure pct00106
인 화합물25-1로 대체하며, TLC플레이트 정제를 거쳐 산물25-2(33.72mg, 백색 고체, 산율: 22%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.74(br. s., 2H), 8.16(dd, J=7.7, 18.2Hz, 1H), 7.89(br. s., 1H), 7.37-7.25(m, 2H), 7.24-7.12(m, 2H), 5.01(br. s., 1H), 4.84-4.36(m, 1H), 4.21(br. s., 1H), 3.80(d, J=19.8Hz, 1H), 2.42(br. s., 2H), 2.09(br. s., 2H), 1.86-1.8(m, 3H), 1.68-1.60(m, 1H), 1.60-1.43(m, 2H), 1.35-1.13(m, 2H),
실시예26
Figure pct00107
Figure pct00108
첫번째 단계(화합물26-1의 합성)
30mL의 테트라히드로푸란에 화합물1-7(4.0g, 14.13mmol)을 용해시키고, 0℃에서, LDA(14.4mL, 28.26mmol)를 천천히 떨궈 넣으며, 0℃에서, 1시간 교반한다. 온도는 0℃를 보존하고, 화합물NFSI(5.3g, 16.96mmol)를 반응액에 넣으며, 넣은 후, 온도를 실온까지 천천히 승온시키고, 실온에서 반응액을 하룻밤 교반한다. 염화암모늄 수용액(30mL)에 반응액을 넣고, 감압 농축하며, 조품을 얻어 20mL의 포화 염화나트륨 수용액에 넣고, 초산에틸(40mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(40mLx2), 포화 염화나트륨 용액(40mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 농축하여 조품을 얻고, 제조를 거쳐 칼럼크로마토그래피(석유 에테르: 초산에틸=60:1~20:1)로 정제하여 산물26-1(1.5g, 황색 유상 액체, 산율: 40%)을 얻는다.
LC/MS: 245.9(M-56+H+), 323.9(M+Na+)
두번째 단계(화합물26-2의 합성)
30mL의 테트라히드로푸란에 화합물26-1(1.8g, 6.0mmol)을 용해시키고, 0℃에서, 소량 여러 번으로 LAH(500mg, 13.15mmol)를 넣으며, 넣은 후 실온까지 승온시키고, 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액에 0.5mL의 물, 0.5mL의 15%인 수산화나트륨의 수용액과 1.5mL의 물을 순차적으로 넣고, 소량의 황산마그네슘을 넣으며, 10분 교반한 후, 여과하고, 여과액을 스핀건조하여 산물26-2를 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
세번째 단계(화합물26-3의 합성)
20mL의 DMF에 화합물26-2(1.5g, 5.88mmol)를 용해시키고, 0℃에서, 소량 여러 번으로 NaH(800mg, 20.0mmol)를 넣으며, 온도를 보존하면서, 30 분 교반한 후, 화합물1-9(676mg, 5.88mmol)을 떨궈 넣고, 넣은 후 실온까지 승온시키며, 실온에서 10시간 반응시키고, 30mL의 물에 반응액을 넣으며, 이에 30mL의 포화 염화나트륨 수용액을 넣고, 초산에틸(30mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(30mLx2), 포화 염화나트륨 용액(30mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 칼럼크로마토그래피(석유 에테르: 초산에틸=50:1)를 거쳐 정제하여 산물26-3(500mg, 세단계의 산율은 25%임)을 얻는다.
LC/MS: 254.9(M-56+H+), 254.9(M-Boc+H+), 354.9(M+H+)
네번째 단계(화합물26-4의 합성)
4mL의 초산에틸에 화합물26-3(150mg)을 용해시키고, 아이스 배스 조건하에서 염화수소 초산에틸(4mL, 4M)을 떨궈 넣으며, 2시간 교반하고, 감압 농축하여 산물26-4(염산염 형식)를 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
다섯번째 단계(화합물26-5의 합성)
5mL의 DMF에 화합물26-4(120mg, 0.37mmol), 화합물5-1(94mg, 0.38mmol), HATU(209mg, 0.55mmol)와 DIEA(143mg, 0.96mmol)를 용해시키고, 실온에서 3시간 교반하며, 심염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 농축하여 조품을 얻고, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물26-5(14mg, 산율: 7.8 %)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)=8.91-8.78(m, 2H), 8.21-8.00(m, 2H), 7.59-7.40(m, 2H), 7.38-7.17(m, 2H), 6.92(dd, J=3.8, 9.3Hz, 1H), 5.17-5.01(m, 1H), 4.81-4.58(m, 2H), 4.34(br. s., 1H), 2.64-2.36(m, 3H), 2.29-2.09(m, 2H), 2.01-1.67(m, 6H)
실시예27
Figure pct00109
Figure pct00110
첫번째 단계(화합물27-1의 합성)
10mL의 THF에 화합물23-5(190mg)를 용해시키고, 10mL의 0.48%인 LiOH 수용액을 넣으며, 가열하여 3시간 회류시키고, 약산성까지 희염산을 떨궈 넣으며, 초산에틸로 추출하고, 유기상을 감압 농축하여 산물27-1(160mg, 94%)을 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
두번째 단계(화합물27-3의 합성)
5mL의 THF에 화합물27-1(105.4mg, 0.3mmol), 화합물23-2(65.5mg, 0.6mmol), HATU(171mg, 0.45mmol) 와 DIEA(0.157mL, 0.9mmol)를 용해시키고, 실온에서 16시간 교반하며, 식염수 용액에 반응액을 넣고 초산에틸(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(5mLx2), 포화 염화나트륨 용액(5mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 제조를 거쳐 TLC 플레이트 정제하여 100mg의 산물27-3(100mg, 담황색 고체)을 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =10.63(br. s., 0.5H), 9.23(br. s., 1H), 8.76(br. s., 0.5H), 8.38(br. s., 1H), 8.20(br. s., 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1.5H), 7.14-6.92(m, 5H), 6.76-6.54(m, 1.5H), 5.36-5.22(m, 1H), 3.99(br. s., 0.5H), 3.83(br. s., 0.5H), 2.80(s, 5H), 2.46-2.42(m, 3H), 2.23(d, J=7.5Hz, 1H), 2.11-1.96(m, 3H)
실시예28
Figure pct00111
Figure pct00112
첫번째 단계(화합물28-1의 합성)
25mL의 THF에 화합물27-3(88mg, 0.2mmol)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(52.4mg, 0.2mmol)을 용해시키고, 질소기체 보호 하에서 주사기로 2mL의 DIAD(40.4mg, 0.2mmol)의 THF 용액을 넣는다. 반응액을 가열하여 3시간 회류시키고, 식염수 용액에 넣으며 초산에틸(10mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액 농축하여 조품을 얻으며, 조품은 제조를 거쳐 TLC 플레이트 정제하여 산물28-1(11.7mg, 백색 고체, 산율: 13.37%)을 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =10.51(br. s., 0.4H), 10.03(br. s., 0.1H), 9.15(s, 1H), 8.74(br. s., 1H), 8.39(br. s., 1H), 8.26-8.10(m, 1H), 7.41-7.30(m, 1.5H), 7.05(br. s., 1.5H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1.5H), 6.74(br. s., 1H), 5.24(br. s., 1H), 4.99-4.81(m, 2H), 4.01(br. s., 0.6H), 3.78(br. s., 0.4H), 2.78(br. s., 1H), 2.43(br. s., 4H), 2.25(br. s., 1H), 2.11-1.93(m, 3H), 1.81(br. s., 1H)
실시예29
Figure pct00113
Figure pct00114
첫번째 단계(화합물29-1의 합성)
화합물23-5(5g)를 SFC 분리하여(분리 방법: 기기 모델은 MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1) 이고, 분리컬럼은 ChiralPak OD, 250x30mmI. D.이며, 이동상은 A: CO2, B: 에탄올(0.1%의 암모니아수)이고, 구배는 B 30%이며, 유속은 55mL/min이고, 배압은 100bar이며, 칼럼 온도는 38℃이고, 검출 파장은 220nm임) 카이랄성 화합물29-1(2g, 백색 고체, 산율: 80%)을 얻는다.
두번째 단계(화합물29-2의 합성)
25mL의 THF에 화합물29-1(1.3g, 3.426mmol)을 용해시키고, 아이스 에탄올 배스 조건하에서 LAH(100mg, 2.5mmol)를 천천히 넣는다. 반응액을 당시 온도에서 1시간 교반한다. 20mL의 무수 THF를 넣어 희석하고, 0.1mL의 물, 0.1mL의 15%인 수산화나트륨용액과 0.3mL의 물을 순차적으로 넣어 담금질 반응시키며, 다시 무수 황산나트륨을 넣어 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여, 산물29-2(1.1g, 담황색 고체, 산율: 96%)를 넣고, 산물은 정제를 거치지 않으며 직접 다음 반응을 진행한다.
세번째 단계(화합물29-3의 합성)
10mL의 DCM에 화합물29-2(200mg, 0.6mmol)를 용해시키고, 트리에틸아민(152mg, 1.5mmol)과 MsCl(103mg, 0.9mmol)를 순차적으로 넣는다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하고, 심염수 용액에 넣으며 디클로로메테인(10mLx3)으로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 산물29-3(244mg, 산율: 98%)을 얻으며, 산물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 반응을 진행한다.
네번째 단계(화합물29-5의 합성)
5mL의 DMF에 화합물29-3(98mg, 0.237mmol)과 화합물29-4(53mg, 0.474mmol) 용해시키고, 실온에서 탄산 세슘(cesium carbonate)(196mg, 0.6mmol)을 넣는다. 반응액을 80°C에서16시간 교반하고, 식염수 용액에 넣으며 초산에틸(20mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 제조를 거쳐 HPLC정제하여 산물29-5(5.45mg, 백색 고체, 산율: 5.3%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.76(d, J=4.3Hz, 1H), 8.70(br. s., 1H), 8.16(d, J=8.0Hz, 0.5H), 8.10(d, J=8.0Hz, 0.5H), 7.31(d, J=8.0Hz, 0.5H), 7.17(d, J=7.3Hz, 1.5H), 7.10(br. s., 1H), 6.98-6.88(m, 3H), 6.57(br. s., 1H), 5.00(d, J=7.3Hz, 0.6H), 4.92(br. s., 0.4H), 4.26(br. s., 0.6H), 4.04(br. s., 0.4H), 3.84(br. s., 1.5H), 3.66(dd, J=6.0, 8.5Hz, 0.5H), 2.41(s, 2H), 2.17(br. s., 0.5H), 1.98-1.73(m, 7H), 1.52(d, J=8.5Hz, 1.5H), 1.25(br. s., 1H)
실시예30
Figure pct00115
Figure pct00116
첫번째 단계(화합물30-2의 합성)
5mL의 DMF에 화합물29-3(98mg, 0.237mmol)과 화합물30-1(63mg, 0.474mmol)을 용해시키고, 실온에서 탄산 세슘(196mg, 0.6mmol)을 넣는다. 반응액을 80°C에서 16시간 교반하고, 식염수 용액에 넣으며 초산에틸(20mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10mLx2), 포화 염화나트륨 용액(10mLx2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 제조를 거쳐 HPLC정제하여 산물30-2(19.63mg, 백색 고체, 산율: 18.4%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.75(d, J=3.8Hz, 1H), 8.70(br. s., 1H), 8.17(d, J=8.0Hz, 0.6H), 8.12(d, J=7.8Hz, 0.4H), 7.31(d, J=7.8Hz, 0.5H), 7.21(d, J=8.0Hz, 0.5H), 7.18-7.05(m, 2.5H), 6.91-6.82(m, 1H), 6.79(br. s., 1.5H), 5.01(d, J=6.5Hz, 0.5H), 4.92(br. s., 0.5H), 4.32(br. s., 0.6H), 4.12(br. s., 0.4H), 4.03-3.68(m, 2H), 2.41(s, 2H), 2.21(br. s., 1H), 2.02(d, J=11.5Hz, 2H), 1.94-1.78(m, 4H), 1.61-1.48(m, 2H), 1.25(br. s., 1H)
실시예31
Figure pct00117
실시예31은 실시예30의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물30-1을
Figure pct00118
인 화합물31-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물31-2(5.79mg, 백색 고체, 산율: 5.9%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.84-8.61(m, 2H), 8.47-8.26(m, 1H), 8.18(d, J=8.0Hz, 1H), 8.12-8.06(m, 0.5H), 8.02(br. s., 0.5H), 7.37(dd, J=1.5, 8.5Hz, 0.5H), 7.33-7.27(m, 1.5H), 7.22-7.04(m, 3H), 5.02(d, J=6.5Hz, 1H), 4.40(br. s., 0.5H), 4.17-4.06(m, 0.5H), 3.92(br. s., 1H), 3.80(br. s., 0.5H), 3.74(dd, J=5.5, 8.5Hz, 0.5H), 2.41(s, 1.5H), 2.26-2.21(m, 0.5H), 1.99-1.73(m, 6H), 1.67(br. s., 1.5H), 1.51(d, J=9.5Hz, 1.5H), 0.98 -0.79(m, 1H)
실시예32
Figure pct00119
실시예31은 실시예30의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물30-1을
Figure pct00120
인 화합물32-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물32-2(7.32mg, 백색 고체, 산율: 7.46%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.75(d, J=4.5Hz, 2H), 8.26(d, J=6.8Hz, 1H), 7.87(br. s., 2H), 7.36(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(br. s., 2H), 6.60(br. s., 2H), 4.75(d, J=5.5Hz, 1H), 4.29(br. s., 1H), 3.90(br. s., 2H), 2.45(s, 3.5H), 2.07(br. s., 3.5H), 1.77(br. s., 1H), 1.63(br. s., 2H), 1.52(d, J=12.8Hz, 1H), 1.34(br. s., 1H)
실시예33
Figure pct00121
실시예33은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00122
인 화합물33-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물33-2(25mg, 담황색 고체, 산율: 29%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.87-8.68(m, 1H), 8.68-8.48(m, 1H), 8.30-7.89(m, 2H), 7.58-7.40(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 7.18(d, J=7.8Hz, 1H), 6.77(dd, J=3.0, 8.8Hz, 0.4H), 6.30(dd, J=3.1, 8.9Hz, 0.6H), 4.95-4.71(m, 1H), 4.07-3.92(m, 1H), 3.71-3.49(m, 1H), 3.38(br. s., 1H), 2.44(s, 1H), 2.29-2.04(m, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.93-1.70(m, 2H), 1.66-1.52(m, 1H), 1.59-1.20(m, 5H)
실시예34
Figure pct00123
실시예34는 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1은
Figure pct00124
인 화합물34-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물34-2(30mg, 담황색 고체, 산율: 34.5%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =9.31-9.12(m, 1H), 9.06-8.74(m, 2H), 8.07-7.88(m, 1H), 7.43-7.10(m, 4H), 6.78(dd, J=3.4, 8.9Hz, 0.4H), 6.28(dd, J=3.4, 8.9Hz, 0.6H), 4.98-4.73(m, 1H), 4.41(br. s., 1H), 4.13-3.85(m, 1H), 3.69-3.44(m, 1H), 2.45(s, 1H), 2.33-2.06(m, 1H), 2.04-1.93(m, 3H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.68(br. s., 1H), 1.60-1.51(m, 1H), 1.50-1.23(m, 3H)
실시예35
Figure pct00125
실시예35는 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00126
인 화합물35-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물35-2(4.47mg, 백색 고체, 산율: 4.6%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.80(br. s., 2H), 8.52-8.25(m, 1H), 7.86-7.63(m, 2H), 7.31(t, J=8.2Hz, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.75(dd, J=3.5, 9.0Hz,0.5H), 6.26(br. s., 0.5H), 5.02(br. s., 1H), 4.65-4.38(m, 1H), 4.28-3.98(m, 1H), 3.78(br. s., 1H), 2.27-2.10(m, 1H), 2.06-1.79(m, 3H), 1.59-1.56(m, 4H), 1.25(br. s., 1H)
실시예36
Figure pct00127
실시예36은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00128
인 화합물36-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물36-2(25.32mg, 백색 고체, 산율: 34.4%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.06-7.79(m, 1H), 7.38-7.27(m, 1H), 7.12-7.02(m, 1H), 6.95-6.77(m, 2H), 6.29(br. s., 1H), 5.09-4.93(m, 1H), 4.54(dd, J=7.8, 10.5Hz, 0.5H), 4.34(dd, J=7.7, 10.4Hz, 0.5H), 4.22-4.14(m, 0.5H), 4.06(br. s., 1H), 3.73(br. s.,0.5H), 2.44-2.19(m, 3H), 2.19-2.05(m, 3H), 2.04-1.87(m, 3H), 1.87-1.60(m, 3H), 1.60-0.90(m, 3H)
실시예37
Figure pct00129
실시예37은 실시예10의 합성 경로를 참조하고, 이에 사용되는 시약에서 화합물10-1을
Figure pct00130
인 화합물37-1로 대체하며, 제조를 거쳐 HPLC 정제하여 산물37-2(29.63mg, 미황색 고체, 산율: 33.9%)를 얻는다.
1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) =8.30-7.93(m, 1H), 7.92-7.78(m, 1H), 7.77-7.54(m, 1H), 7.46-6.95(m, 4H), 6.79(dd, J=3.5, 9.0Hz, 0.5H), 6.33(d, J=6.3Hz, 0.5H), 5.11-4.76(m, 1H), 4.69-4.24(m, 1H), 4.16-3.97(m, 1H), 3.89-3.55(m, 1H), 2.42(s, 1H), 2.27-1.94(m, 3H), 1.92-1.70(m, 3H), 1.63(br. s., 1H), 1.56-1.39(m, 2H), 1.27-0.80(m, 2H)
실험예1: OX1/2R 체외 테스트
실험 목적:
FLIPR를 통하여 세포 내의 칼슘 신호 변화를 측정하고, 화합물의 IC50치를 지표로 하여, 화합물이 OX1 GPCR 수용체와 OX2 GPCR 수용체에 대한 억제작용을 평가한다.
실험 재료:
세포계: HEK293-OX1와 OX2 안정적인 세포주
HEK293-OX1 세포 배양기(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10%의 혈청 Gibco#10099141, L-Glutamine 1x, Gibco#25030, 피루브산나트륨(sodium pyruvate)1x, Gibco #11360,Geneticin 300μg/ml,Gibco #10131)
HEK293-OX2 세포 배양기(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10%血Gibco#10099141, L-Glutamine 1x,Gibco#25030, 피루브산나트륨 1x, Gibco #11360,Geneticin 300μg /ml,Gibco #10131, Blasticin 2μg/ml, Invitrogen # R21001)
췌장 효소(pancreatin) (Invitrogen, #25200-072)
DPBS(Hyclone, #SH30028.01B)
Fluo-4 AM, Invitrogen# F14202
F-127, Invitrogen # P3000MP
Probenecid, Sigma # P8761
384 세포 플레이트, greiner # 781946
384 화합물 플레이트, greiner # 781280
CO2 인큐베이터(incubator), Thermo#371
원심분리기, Eppendorf #5810R
Vi-cell 세포 계수기, Beckman Coulter
POD 810 Plate Assembler 전자동 마이크로웰 플레이트 전처리 시스템
Labcyte FLIPR, Molecular Device.
실험단계와 실험방법:
a) 세포 접종(HEK293-OX1 세포와 HEK293-OX2 세포)
1) 37의 수용에서 배양기, 췌장 효소, DPBS를 예열한다. 세포를 배양하는 배양기를 제거하고, 10mL의 DPBS로 세척한다.
2) 배양병에 예열된 췌장 효소를 넣고, 배양병을 회전하여 췌장 효소가 배양병에 균일하게 덮이도록 하며, 37의 온도에 놓고, 5%의 CO2 인큐베이터에 1-2분 소화시킨다.
3) 매개의 T150에 10-15mL의 배양기를 사용하여 세포를 늘구고, 800rpm로 5분 원심 분리시키며, 10mL의 배양기를 사용하여 세포를 늘구고, 1mL의 세포 부유 용액(Resuspension Solution)을 얻어, Vi-cell로 계수를 한다.
4) 배양기로 OX1 세포를 5x105/mL로 희석하고, OX2 세포를 4x105/mL로 희식하며, 배출건으로 384 플레이트에 회석 완성된 세포를 넣는다(Greiner. 781946)(50μL/웰, OX1 세포 25000cells/웰, OX2 세포 20000cells/웰). 세포 플레이트를 37의 온도, 5%의 CO2 인큐베이터에 하룻밤 적치한다.
b) 화합물 샘플 추가:
1) DMSO로 화합물을 20mM로 희석하고, 3배 희석하며, 8개의 구배이며, 더블 웰이고, Echo 음파 액체이동 기기 (Echo liquid handler)로 화합물 플레이트에 넣는다. 그 다음, 다시 20μL의 버퍼를 넣고, DMSO의 최종 농도를 0.1%로 보증한다.
c) FLIPR 실험:
1) 진공펌프로 384 플레이트 중의 세포 배양기를 세척하고, 30μL의 Fluo4AM 형광 염료를 넣으며, 37의 온도에서 5% CO2의 인큐베이터에서 1시간 배양하고, 실온에서 다시 10분 평형시킨다.
2) EC50 테스트: 얼음 위에서 수동으로 Orexin A를 희석하고, 3배 희석하며, 8개의 구배이고, 더블 웰이다. 다시 DMSO 플레이트를 준비하고, DMSO의 농도가 0.5%로 되게 한다. FLIPR에 세포 플레이트, OrexinA 플레이트 및 DMSO 플레이트를 각각 적치하고, 형광치를 판독한다.
3) Orexin A의 EC50치를 통하여, EC70치를 계산해 내고, 5xEC70 용액을 준비하며, 배출건으로 384 화합물 플레이트에 넣고, 얼름 위에서 놓아 보존한다.
4) FLIPR에서, 화합물 플레이트, 5xEC70 플레이트, 세포 플레이트, FLIPR 팁을 순차적으로 적치하여, 프로그램을 운행시켜, 형광치를 판독한다.
d) 데이터 분석: Prism5.0로 데이터를 분석하고, 화합물의 IC50치를 계산한다.
실험 결과는 표1를 참조바람:
FLIPR 측정 IC50 테스트 결과
데스트 샘플
(표제 화합물)		 hOX1R(nM) hOX2R(nM)
MK6096 36 29
실시예1(1-16) 10 24
실시예2(2-1) 2296 2508
실시예3(3-3) 2072 1425
실시예4(4-1) 217 195
실시예5(5-3) 20 36
실시예6(6-1) 2552 4189
실시예7(7-3) 1270 291
실시예8(8-1) 4255 4609
실시예9(9-4) 24 15
실시예10(10-2) 29 73
실시예11(11-2) 321 363
실시예12(12-2) 219 206
실시예13(13-2) 47 663
실시예14(14-2) 16 20
실시예15(15-2) 37 55
실시예16(16-2) 56 440
실시예17(17-2) 43 47
실시예18(18-2) 127 904
실시예19(19-2) 41 372
실시예20(20-2) 7 26
실시예21(21-2) 567 741
실시예22(22-2) 2418 1371
실시예23(23-8) 45 97
실시예24(24-2) 56 87
실시예25(25-2) 113 124
실시예26(26-5) 48 37
실시예27(27-3) 3000 3000
실시예28(28-1) 34 23
실시예29(29-5) 68 121
실시예30(30-2) 489 262
실시예31(31-2) 305 221
실시예32(32-2) 7 6
실시예33(33-2) 10 24
실시예34(34-2) 2296 2508
실시예35(35-2) 2072 1425
실시예36(36-2) 217 195
실시예37(37-2) 20 36
결론: 표1에 의하면, 본 발명의 예시적인 화합물은 OX1 GPCR 수용체와 OX2 GPCR 수용체에 대하여 현저한 억제작용을 구비하고, 그 중의 일부분의 예시적인 화합물은 양성 대조물보다 더 우수한 활성을 구비한 것을 알 수 있다. 또한 연구에 의하면, 일부분의 예시적인 화합물에 있어서, 입체 구조의 상이함은 OX1 GPCR 수용체와 OX2 GPCR 수용체의 억제 작용에 대하여 영향이 비교적 큰 것을 발견하였다.

Claims (22)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00131

    (I)
    상기 식에서,
    A는 선택적으로 치환된 3~12원 시클로히드로카빌기(cyclohydrocarbyl group) 또는 헤테로시클로히드로카빌기(heterocyclohydrocarbyl group) 또는 시클로히드로카빌헤테로기(cyclohydrocarbylhetero group)로부터 선택되고, 상기 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클로히드로카빌기 또는 시클로히드로카빌헤테로기는 단일 고리, 연결 고리, 스피로(spiro) 고리, 병렬 고리 또는 축합 고리의 형식으로 존재할 수 있으며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기(alkyl group) 또는 헤테로알킬기(heteroalkyl group) 또는 알킬헤테로기(alkylhetero group) 또는 헤테로알킬헤테로기(heteroalkylhetero group), 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기(cyclyl group) 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기(cyclohetero group) 또는 헤테로시클로헤테로기(heterocyclohetero group)로부터 선택되고, 헤테로 원자(heteroatom) 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
    B는 C(=O), S(=O) 또는 S(=O)2로부터 선택되며;
    X는 선택적으로 치환된(CH2)r1(U)r2(CH2)r3으로부터 선택되고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
    r1, r3은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택되고, r2는 0 또는 1로부터 선택되며, r1, r2와 r3은 모두 0이면, X는 단지 연결 작용을 하는 단일 결합인 것을 표시하고;
    U는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH2, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 선택되며, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
    D, L는 선택적으로 치환된 CH2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
    T는 C 또는 단지 연결 작용을 하는 단일 결합으로부터 선택되며, T가 단일 결합으로부터 선택될 경우, R2, R3은 존재하지 않으며;
    M은 C(Y)(R1a)로부터 선택되고, 이때 Q는 C(R1b)(R1c)로부터 선택되거나, 또는 M은 C(R1b)(R1c)로부터 선택되며, 이때 Q는 C(Y)(R1a)로부터 선택되고;
    Y는 -(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1로부터 선택되고, Y1은 -O-E 또는 식(Y2)으로 표시되는 구조로부터 선택되며,
    Figure pct00132

    (Y2)
    G는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH2, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O) 또는 C(=S)로부터 선택되고, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
    r4, r6은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택되고, r5는 0 또는 1로부터 선택되며, r4, r5와 r6이 모두 0이면, 상응한 구조가 단지 연결 작용을 하는 단일 결합인 것을 표시하고;
    E는 선택적으로 치환된 5~6원 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클릴기로부터 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
    Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, Y2g는 선택적으로 치환된 CH2, CH, NH로부터 선택되거나, 또는 N, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O) 또는 C(=S)로부터 선택되며, Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, Y2g 중의 적어도 하나는 선택적으로 치환된 CH, CH2 또는 NH이고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
    Figure pct00133
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 대표하고;
    R1a, R1b, R1c, R2, R3 은 H, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되거나, 또는 선택적으로 R2, R3을 고리로 연결시키며;
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 여러 개의 비대칭 중심(chiral center)을 포함하는 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 식(A1) 또는 식(A2)으로 표시되는 구조단위(structural unit)로부터 선택되되,
    Figure pct00134

    (A1)
    Figure pct00135

    (A2)
    상기 식에서,
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH 또는 CH2, 또는 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH또는 NH, C=N, N, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O)O, C(=O) 또는 C(=S)로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되고;
    V1, V2, V3, V4, V5는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH 또는 CH2, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH 또는 NH, C=N, C, N, O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O)O, C(=O) 또는 C(=S)로부터 각각 독립적으로 선택되며, V1-5 중의 적어도 하나는 C 또는 N이고, 치환기의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
    Figure pct00136
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 대표하고;
    R4, R6은 H, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
    R5, R7은 선택적으로 치환된 5~6원 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클릴기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되며;
    n4는 0, 1, 2, 3, 4로부터 선택되고;
    n6은 0, 1, 2, 3으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 었어서,
    구조단위
    Figure pct00137
    는 페닐기(phenyl group) 또는 피리딜기(pyridyl group)로부터 선택되고,
    Figure pct00138
    는 푸릴기(furyl group), 티에닐기(thienyl group) 또는 티아졸릴기(thiazolyl group)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    식(A2)는 식(A21)으로 표시되는 구조로부터 선택되되,
    Figure pct00139

    (A21)
    식에서, V1, V2, V3, V4, V5, R6, R7, n6은 제2항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A는 식(A22)으로 표시되는 구조단위로부터 선택되되,
    Figure pct00140

    (A22)
    상기 식에서, R6, R7은 제2항에서 정의한 바와 같고, n6a는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 R5 또는 R7 중의 5~6원 시클로히드로카빌기 또는 헤테로시클릴기는 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group),1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-triazolyl group) 또는 1,2,5-트리아졸릴기(1,2,5-triazolyl group)로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 A는 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    .
  8. 제1항에 있어서,
    식(Y2)는 식(Y21)으로 표시되는 구조로부터 선택되되,
    Figure pct00165

    (Y21)
    상기 식에서, Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y2f, Y2g는 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    식(Y21)은 선택적으로 치환된 식(Y22)으로 표시되는 구조로부터 선택되되,
    Figure pct00166

    (Y22)
    상기 식에서, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 선택되며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    Y는 선택적으로 치환된
    Figure pct00167
    또는
    Figure pct00168
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Y는 -CH2-O-E 또는 -O-E로부터 선택되고, E는 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서,
    E는 식(Ea)으로 표시되는 구조단위로부터 선택되되,
    Figure pct00169

    (Ea)
    상기 식에서,
    E1, E2, E3, E4는 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 CH, N로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R8, R9는 H, F, Cl, Br, I, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C1-6 알킬기 또는 헤테로알킬기 또는 알킬헤테로기 또는 헤테로알킬헤테로기, 할로겐화 또는 히드록시화 또는 아민화 또는 비치환된 C3-8 시클릴기 또는 헤테로시클릴기 또는 시클로헤테로기 또는 헤테로시클로헤테로기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C(=O)NH, C(=O)O, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 NH, O, S, C1-6 알킬화 또는 C3-8 헤테로알킬화 또는 비치환된 C=NH, C=O, C=S, S(=O) 및/또는 S(=O)2로부터 각각 독립적으로 선택되며, 치환기, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 화학적으로 안정하게 실현 가능한 전제하에서 임의로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00170
    를 페닐기 또는 피리딜기로 한정하거나, 또는 이를 티에닐기 또는 푸릴기로 대체하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항에 있어서,
    Y는 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00171
    .
  15. 제1항에 있어서,
    U, X, G는 NH 또는 N-C1-6 알킬기로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c는 H, 메틸기(methyl group) 또는 불소로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R2, R3은 H, 메틸기, 불소 또는 시클로프로필기(cyclopropyl group)로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    R2, R3을 3~8원 시클로알킬기로 연결하고, 구체적으로, R2, R3을 시클로프로필기로 연결하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
    C1-6 알킬기는 메틸기, 에틸기(ethy group), 프로필기(propyl group), 부틸기(butyl group), 펜틸기(pentyl group), 헥실기(hexyl group)로부터 선택되고, 상기 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기는 선택적으로 고리화 또는 부분 고리화되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    하기의 구조를 구비하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    , ,
    Figure pct00190
    .
  21. 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제21항에 따른 약물 조성물이 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용.
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