JP2020516606A - A2A受容体阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、或いは1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C1−3アルキル−O−C1−3アルキル−またはC3−6シクロアルキル、C1−3アルキル−C(=O)NH−;
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ヘテロアルキル;
R3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−6アルキルまたはC1−6ヘテロアルキル;
nは、0、1、2または3から選択され;
mは、0、1、2または3から選択され;
環Aは、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロシクロアルケニルから選択され;
環Bは、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2または3個のR’で置換されていてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、またはフェニル;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
前記のC1−6ヘテロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−、または−C(=O)NH−から選択され;
上記のヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択される。
R1は、H、或いは1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C1−3アルキル−O−C1−3アルキル−、またはC3−6シクロアルキル、C1−3アルキル−C(=O)NH−;
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
R3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
nは、0、1、2または3から選択され;
mは、0、1、2または3から選択され;
環Aは、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルから選択され;
環Bは、フェニル、または5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、1、2または3個のR’で置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、またはフェニル;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
前記のC1−6ヘテロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−、または−C(=O)NH−から選択され;
上記のヘテロ原子、またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択される。
R1は、H、CN、
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
R3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
nは、0、1、2または3から選択され;
mは、0、1、2または3から選択され;
環Aは、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルから選択され;
環Bは、フェニル、または5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、1、2または3個のR’で置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、3〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル−O−、またはフェニル;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
前記のC1−6ヘテロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−、または−C(=O)NH−から選択され;
上記のヘテロ原子、またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3、または4から選択される。
但し、
R1、R2、R3は本発明で定義したとおりである。
本発明は、式(I)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、H、CN、COOH、
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
R3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
nは、0、1、2または3から選択され;
mは、0、1、2または3から選択され;
環Aは、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルから選択され;
環Bは、フェニル、または5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、1、2または3個のR’で置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、3〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル−O−、またはフェニル;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
前記のC1−6ヘテロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−、または−C(=O)NH−から選択され;
上記のヘテロ原子、またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3、または4から選択される。
但し、
R1、R2、R3は本発明で定義したとおりである。
本発明の一部の形態は、上記の各変数を任意に組合せたものである。
本発明は、以下の式で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、腫瘍免疫治療のために単独でまたは抗体と組み合わせて使用する新規のアデノシンA2a拮抗薬として、式(I)化合物を合成する。本発明では、化合物の溶解度を高めるとともに、薬物動態特性を著しく改善する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明は、本明細書に開示された実施形態を含めて本明細書に詳細に記載されている。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
実施例 A−1:
化合物ビス(ピナコラート)ジボロン(25.61g,100.85mmol,0.65eq)、(1,5)−シクロオクタジエンメトキシイリジウム二量体(308.56mg,465.48μmol,0.003eq)、および4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(249.88mg,930.96μmol,0.006eq)をn−ヘキサン(250mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で50℃で反応液を暗赤色になるまで攪拌した。上記の溶液に化合物2a−1を加えた後、窒素雰囲気下で50℃で反応液を3時間攪拌した。LC−MSによって化合物2aホウ酸エステルの加水分解生成物へ完全に変換したことを示した。反応液を減圧下で濃縮して、粗化合物2aを得た。これを精製せずに次の工程で直接使用した。
特性データ:LCMS m/z:206.1[M+H](ホウ酸エステルが加水分解してホウ酸になったことを示す。)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.70(s,1H),1.37(s,12H)。
化合物A−1−1(5g,30.49mmol,1.00eq)を無水ジオキサン(80mL)および水(15mL)の混合溶媒に溶解させ、フェニルボロン酸1a(2.97g,24.39mmol,0.80eq)、炭酸水素ナトリウム(5.12g,60.98mmol,2.37mL,2.00eq)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.76g,1.52mmol,0.05eq)を添加した。窒素雰囲気下、100℃で反応液を12時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した。反応液を減圧下で濃縮した後、水100mLを加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル:ジクロロメタン=20:1:1−5:1:1)によって化合物A−1−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:206.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.12−8.14(m,2H),7.53−7.57(m,3H),7.29(s,1H),7.23(brs,2H)。
化合物A−1−2(3.00g,14.59mmol,1.00eq)をアセトニトリル(80.00mL)に溶解させ、さらにNBS(5.19g,29.18mmol,2.00eq)を加え、80℃で反応液を2時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮した後、水100mLを加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1−15:1)によって化合物A−1−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:283.9[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.62−7.67(m,2H),7.52−7.54(m,3H),7.43(brs,2H)
化合物A−1−3(2.18g,7.66mmol,1.00eq)を水(40.00mL)に溶解させ、さらにヒドラジン水和物(1.92g,38.31mmol,1.86mL,5.00eq)を加え、100℃で反応液を12時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮して、粗化合物A−1−4を得た。そのまま次の工程に用いられた。
特性データ:LCMS m/z:280.0[M+H]。
化合物A−1−4(4.00g,14.28mmol,1.00eq)をギ酸(50.00mL)に溶解させ、100℃で反応液を12時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮して、粗化合物A−1−5を得た。そのまま次の工程に用いられた。
特性データ:LCMS m/z:309.9[M+H]。
化合物A−1−5(4.00g,12.98mmol,1.00eq)をBSTA(30.00mL)に溶解させ、100℃で反応液を12時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した際、反応液を減圧下で濃縮した後、水50mLを添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1−2:1)によって化合物A−1−6を得た。
特性データ:LCMS m/z:289.9[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.61(s,1H),7.76−7.74(m,2H),7.51−7.43(m,5H)
化合物A−1−6(500.00mg,1.72mmol,1.00eq)、化合物2a(602.43mg,2.10mmol,1.22eq)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、この溶液に、K3PO4(2M,1.77mL,2.05eq)およびXPHOS−PD−G2(297.73mg,378.40μmol,0.22eq)を添加し、反応雰囲気を窒素ガスに置換して、70℃で反応液を12時間攪拌した。LCMSによって大量の原料が残っていることを示し、微量の生成物が検出された。反応液を濃縮して回転乾燥し、1,4−ジオキサン(5.00mL)で残渣を希釈した。この混合物にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(294.97mg,361.20μmol,0.21eq)及びK2CO3(2M,1.81mL,2.10eq)を加え、反応雰囲気を窒素ガスに置換し、マイクロ波の環境下、120℃で反応液を2時間攪拌した。LCMSによって大量の原料が残っていることを示したが、生成物が検出された。直接に反応液を濃縮して回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して粗生成物を得た。分取高速液体クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、目的の生成物A−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:371.3[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.56(s,1H),8.40−8.30(brs,2H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.37−7.33(m,5H),2.46(s,3H).
化合物A−1−1a(40g,205.05mmol,1.00eq)を無水テトラヒドロフラン(800mL)に溶解させ、0℃でヒドラジン水和物(24.15g,410.10mmol,23.45mL,2.00eq)をゆっくり滴下し、0℃で1時間攪拌した後、20℃に昇温し、14時間反応させた。LC−MSによって反応の完了を示した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物に500mLの水を添加し、30分間攪拌した後、濾過して、水で洗浄して、化合物A−1−2aを得た。
特性データ:LCMS m/z:190.4[M+H]。
25℃で化合物A−1−2a(41.00g,195.70mmol,1.00eq)、オルトギ酸トリエチルを氷酢酸(800mL)に溶解させ、混合物を10min攪拌した後、120℃に昇温し、16時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、60℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。800mLの水を加え、10分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムでpHを7−8に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、さらに、有機相を減圧下で濃縮して、化合物A−1−3aを得た。
特性データ:LCMS m/z:200.4[M+H]。
化合物A−1−3a(38.00g,180.86mmol,1.00eq)、水酸化ナトリウム(0.25M,217.03mL,0.30eq)を無水テトラヒドロフラン(450mL)に溶解させ、25℃で16時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、反応液を濾過し、テトラヒドロフラン(50mL*4)で洗浄して、残渣を干燥して化合物A−1−4aを得た。
特性データ:LCMS m/z:170.3[M+H]。
25℃で化合物A−1−4a(5.50g,31.60mmol,1.00eq)を塩化ホスホリル(165.00g,1.08mol,100.00mL,34.05eq)に溶解させ、反応液にN,N−ジメチルアニリン(382.95mg,3.16mmol,398.91μL,0.10eq)をゆっくり加えた。反応液を110℃に昇温し、16時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、50℃で反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物に水(100mL)をゆっくり加え、さらに20分間攪拌し、水相を酢酸エチル(50mL*4)で抽出して、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL*3)と飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL*2)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物A−1−5aを得た。
特性データ:LCMS m/z:188.3[M+H]。
化合物A−1−5a(3.05g,16.14mmol,1.00eq)をジオキサン(50mL)に溶解させ、0℃で反応液にアンモニアガスを20分間導入した。反応液を100mLの密閉容器に注ぎ、90℃に昇温し、12時間攪拌した。LC−MSによって化合物1−5の完全な消費を示した際、66%が目的の生成物であった。反応液を減圧下で濃縮し、目的の生成物A−1−6aを得た。
特性データ:LCMS m/z:169.4[M]。
化合物A−1−6a(3.58g,15.20mmol,1.00eq)、フェニルボロン酸1a(2.22g,18.24mmol,1.20eq)、炭酸カリウム(4.20g,30.40mmol,2.00eq)を、ジオキサン(80mL)と水(16mL)に溶解させ、反応液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.24g,1.52mmol,0.10eq)を加えた。反応液を窒素ガスで5回置換し、窒素雰囲気下、90℃で12時間攪拌した。LC−MSによって原料の完全な消費を示した際、50℃で反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=10:1−0:1)により精製して、化合物A−1−7aを得た。
特性データ:LCMS m/z:211.5[M+H]。
25℃で化合物A−1−7a(2.80g,11.27mmol,1.00eq)をアセトニトリル(50.00mL)に溶解させ、反応液にN−ヨードスクシンイミド(5.07g,22.54mmol,2.00eq)をゆっくり加えた。反応液を90℃に昇温し、12時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、50℃でを減圧下で濃縮した。得られた粗生成物にチオ硫酸ナトリウム(100mL)を添加し、5分間攪拌し、水相を酢酸エチル(100mL*8)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL*2)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物A−1−8aを得た。
特性データ:LCMS m/z:337.6[M+H]。
化合物A−1−8a(2.00g,5.52mmol,1.00eq)、2a(2.64g,8.28mmol,1.50eq)、炭酸カリウム(1.53g,11.04mmol,2.00eq)を、ジオキサン(60mL)と水(12mL)に溶解させ、反応液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(450.79mg,552.00μmol,0.10eq)を加えた。反応液を窒素ガスで5回置換し、窒素雰囲気下、90℃で16時間攪拌した。LC−MSによって原料の完全な消費を示した際、50℃で反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=10:1−0:1)及びpre−HPLCにより精製して、目的の化合物A−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:370.7[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.55(s,1H),8.36−8.29(m,2H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.38−7.31(m,5H),2.45(s,3H).
25℃で化合物A−1−6a(4.00g,22.30mmol,1.00eq)、NIS(10.04g,44.60mmol,2.00eq)をMeCN(40mL)に溶解させ、反応液を90℃に昇温し、14時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、化合物A−6−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:295.8[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.05(brs,2H),8.48(s,1H)
25℃で化合物A−6−1(2.00g,6.23mmol,1.00eq)、2a(2.38g,7.48mmol,1.20eq)、リン酸カリウム(2.64g,12.46mmol,2.00eq)、DTBPF(PdCl2)(406.04mg,623.00μmol,0.10eq)をジオキサン/水(30mL/6mL)に溶解させ、混合物を窒素ガスで3回置換した後、110℃に昇温し、14時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1,1:1)により精製した後、中性p−HPLC装置(移動相:水/アセトニトリル)で分離して化合物A−6−2を得た。
A−6−2特性データ:LCMS m/z:328.9[M+H]。
25℃で化合物A−6−2(40.00mg,121.70μmol,1.00eq)、1f(27.74mg,182.55μmol,1.50eq)、炭酸カリウム(33.64mg,243.40μmol,2.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.94mg,12.17μmol,0.10eq)を、ジオキサン/水(3mL/0.6mL)に溶解させ、混合物を窒素ガスで3回置換した後、100℃に昇温し、14時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1,1:1)により精製し、中性装置(移動相:水/アセトニトリル)で分離して化合物A−6を得た。
特性データ:LCMS m/z:401.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.52(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.05(br s,2H),3.75(s,3H),2.48(s,3H).
特性データ:LCMS m/z:372.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.59(s,1H),8.41(brs,2H),8.35(d,J=4.0Hz,1H),7.92(dt,J=1.6,8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(ddd,J=1.2,4.8,7.6Hz,1H),7.33(s,1H),2.47(s,3H).
本実施例の化合物の調製は、工程2において出発原料A−8−1を原料A−7−1の代わりに使用した以外、前記の実施例A−7の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をTLCプレートにより精製した後、中性装置(移動相:水/アセトニトリル)で分離してA−8を得た。
特性データ:LCMS m/z:378.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(s,1H),7.87(d,J=3.2Hz,1H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),2.58(s,3H).
特性データ:LCMS m/z:338.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.48(s,1H),8.02(s,2H),7.35−7.38(m,2H),7.28−7.31(m,4H),6.91−6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.84−6.86(d,J=8.4Hz,1H).
化合物2g−1(500.00mg,2.54mmol,1.00eq)およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.10g,4.32mmol,1.70eq)を無水ジオキサン(10mL)に溶解させ、酢酸カリウムおよびPd(dppf)Cl2(55.76mg,76.20μmol,0.03eq)を加えた。窒素雰囲気下、90℃で反応液を16時間攪拌した。LC−MSによって15%が化合物2g−1であり、51%が化合物2gであることが分かった。反応液に化合物ビス(ピナコラート)ジボロン(645.01mg,2.54mmol,1.00eq)を添加し、窒素雰囲気下、100℃で反応液を2時間攪拌した。LC−MSによって9%が化合物2g−1であり、62%が化合物2gであることが分かった。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−5:1)により精製して化合物2gを得た。
特性データ:LCMS m/z:245.2[M+H]。
実施例B−7:
本実施例の化合物の調製は、工程7においてホウ酸2gを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路1を参照して同様の方法によって実施した。生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=10:1−0:1)および分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物B−7を得た。
特性データ:LCMS m/z:328.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.06(brs,1H),8.47(s,1H),8.02−7.99(m,3H),7.73(s,1H),7.43−7.15(m,7H).
ジイソプロピルアミン(635.57mg,6.28mmol,882.74uL,1.10eq)をTHF(20.00mL)に溶解させ、−78℃でn−BuLi(2.5M,2.51mL,1.10eq)を滴下し、−78℃で1時間反応させた後、化合物2j−1(1.00g,5.71mmol,628.93μL,1.00eq)のTHF(10.00mL)溶液を滴下し、−78℃で1時間反応させ、その後、トリフルオロ酢酸エチル(893.07mg,6.28mmol,867.06uL,1.10eq)のTHF(10.00mL)溶液を滴下し、さらに0℃で2時間反応させた。TLCにより、化合物2j−1が完全に消費されたと、極性の高いスポットを生成したことが明らかになった。0℃で20mLの塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−3:1)により精製して化合物2j−2を得た。収率:42.0%。
特性データ:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d):δ7.91(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),7.71(ddd,J=2.4,4.4,8.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,10.2Hz,1H)
化合物2j−2(5.00g,18.45mmol,1.00eq)をn−ブタノール(70.00mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(18.47g,369.00mmol,17.93mL,20.00eq)を加え、120℃で6時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(100mL*3)で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−2:3)により精製して化合物2j−3を得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d):δ10.28−10.89(m,1H),8.04(s,1H),7.60(dd,J=1.6, 8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H)
化合物2j−3(630.00mg,2.38mmol,1.00eq)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.51g,5.95mmol,2.50eq)、酢酸カリウム(700.72mg,7.14mmol,3.00eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(97.18mg,119.00μmol,0.05eq)をジオキサン(30.00mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、90℃で16時間反応させた。TLCによって反応の完了を示した際、30mLの水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−4:1)により精製して化合物2jを得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d):δ10.97(brs,1H),8.31(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.45−7.51(m,1H),7.19(s,1H),1.31(s,12H).
実施例B−10:
本施例化合物の調製は、工程8においてホウ酸2jを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路1を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物を精製して目的の生成物B−10を得た。
特性データ:LCMS m/z:396.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ14.00(brs,1H),8.51(s,1H),8.08(brs,2H),7.76(s,1H),7.58(d,J=8.78Hz,1H),7.34(br d,J=8.78Hz,3H),7.20−7.27(m,3H).
本化合物の調製は、工程3においてホウ酸2m−1を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例B−10の調製における合成経路を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填材:100〜200メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル/酢酸エチル=50/1,10/1)により精製して化合物2mを得た。
特性データ:LCMS m/z:289.0[M+H]。
25℃で化合物2m−2(600.00mg,1.12mmol,1.00eq)、臭化ベンジル(287.33mg,1.68mmol,199.53uL,1.50eq)、炭酸カリウム(309.59mg,2.24mmol,2.00eq)をアセトニトリル(8mL)に溶解させ、90℃に昇温し、10時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、室温まで冷却し、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填材:100〜200メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル/酢酸エチル=20/1,10/1)により精製して2mを得た。
特性データ:LCMS m/z:379.0[M+H]。
B−13−1の調製は、工程8においてホウ酸2mを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物分取TLCプレート(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製して化合物B−13−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:461.4[M+H]。
25℃で化合物B−13(50.00mg,78.02μmol,1.00eq)、Pd/C(5.00mg,7.80μmol,10%純度)をテトラヒドロフラン/メタノール(6mL/8mL)に溶解させ、水素ガスで混合物を3回置換し、水素ガス雰囲気下、25℃で20時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填材:100〜200メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル/酢酸エチル=5/1,1/1)により精製して粗生成物を得た。粗生成物を中性Pre−HPLC装置(移動相:水/アセトニトリル)に供し、B−13を得た。
特性データ:LCMS m/z:372.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.52(brs,1H),8.49(s,1H),8.03(brs,2H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.36−7.24(m,6H),6.89(d,J=8.4Hz,1H)
25℃で化合物2n−1(2.00g,11.42mmol,1.00eq)をアセトニトリル(55.00mL)に溶解させ、反応液にN−ブロモスクシンイミド(2.03g,11.42mmol,1.00eq)をゆっくり加えた。反応液を25℃に昇温し、1時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物に飽和食塩水を添加した。水相を酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0)により精製して目的の化合物2n−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:253.9[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.32(s,1H),4.25(brs,1H),2.18(s,3H).
25℃で化合物2n−2(2.00g,7.87mmol,1.00eq)および酢酸(7.09g,118.05mmol,6.75mL,15.00eq)をトルエン(40.00mL)に溶解させ、反応液に酢酸カリウム(6.18g,62.96mmol,8.00eq)を加えた。25℃で反応液を10分間攪拌して大量の沈殿物を生成した。反応液を酢酸(6mL)で希釈し、亜硝酸アミル(1.01g,8.66mmol,1.17mL,1.10eq)を反応液に滴下し、25℃で反応液を3時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、反応液を10mLの水に注ぎ、希釈し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を食塩水で2回洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=20:1到10:1)により精製して目的の化合物2n−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:264.9[M+H]。
本化合物の調製は、工程3においてホウ酸2n−3を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例B−10の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填材:100〜200メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル/酢酸エチル=1/0,10/1)により精製して化合物2nを得た。
特性データ:LCMS m/z:313.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.4(brs,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),1.38(s,12H).
実施例B−14:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2nを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−14を得た。
特性データ:LCMS m/z:396.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.65(s,1H),8.51(s,1H),8.25(m,1H),8.11(brs,2H),8.07(s,1H),7.53(s,1H),7.38−7.31(m,2H),7.29−7.21(m,3H).
本化合物の調製は、工程3においてホウ酸2o−1を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例B−10の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填材:100〜200メッシュのシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して化合物2oを得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.50(s,2H),1.27(s,12H).
実施例B−15:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2oを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−15を得た。
特性データ:LCMS m/z:372.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.48(s,1H),8.01(brs,2H),7.41−7.36(m,2H),7.34−7.27(m,3H),7.13(s,2H).
本実施例の化合物の調製は、工程3においてホウ酸2p−1を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例B−10の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−10:1)により精製して化合物2pを得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d):δ8.95(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.20(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.09(m,2H),7.42(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),1.40(s,12H).
実施例B−16:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2pを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施し、粗生成物をpre−HPLCにより精製して化合物B−16を得た。
特性データ:LCMS m/z:339.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.88(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.05−8.21(m,2H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.48−7.55(m,2H),7.35−7.41(m,2H),7.20−7.28(m,3H).
化合物2q−1(3.00g,22.52mmol,1.00eq)をアセトニトリル(50.00mL)に溶解させ、0℃でNBS(3.81g,21.39mmol,0.95eq)を少しずつ加え、0℃で3時間反応させた。0℃で50mLの水を添加し、反応をクエンチした。酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−10:1)により精製して化合物2q−2を得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d):δ6.98−7.07(m,2H),6.34(d,J=8.0Hz,1H),3.25−3.31(m,2H),2.72(t,J=6.40Hz,2H),1.85−1.95(m,2H)
本実施例の化合物の調製は、工程3においてホウ酸2q−2を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例B−10の調製を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物を順相シリカゲルカラム(PE:EA=1:0−10:1)により精製して化合物2qを得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d):δ7.40−7.46(m,2H),6.45(d,J=8.28Hz,1H),3.30−3.38(m,2H),2.78(t,J=6.27Hz,2H),1.89−1.98(m,2H),1.33(s,12H).
実施例B−17:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2qを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施し、粗生成物をpre−HPLCにより精製して化合物B−17を得た。
特性データ:LCMS m/z:343.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.44(s,1H),7.83(brs,2H),7.35−7.41(m,2H),7.24−7.30(m,3H),6.86(s,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),6.27(d,J=8.4Hz,1H),5.69(s,1H),3.17(br d,J=4.8Hz,2H),2.54−2.59(m,2H),1.77(br d,J=4.8Hz,2H).
化合物B−18−1の調製は、工程8においてホウ酸2rを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1,1:1)により精製して化合物B−19−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:377.1[M+H]。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.46(s,1H),7.94(brs,2H),7.58(br d,J=3.2Hz,2H),7.39(br dd,J=1.6,5.0Hz,3H),5.60(brs,1H),3.80(brs,2H),3.45(brs,2H),2.24(brs,2H),1.40(s,9H).
20℃で化合物B−19−1(100.00mg,249.71μmol,1.00eq)、Pd/C(20.00mg,10%純度)をMeOH(15.00mL)に溶解させた後、30Psiの水素ガスの圧力下、20℃で反応液を36時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、反応液を濾過し、50℃で減圧下で濃縮し、化合物B−19−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:339.1[M+H]。
20℃で化合物B−19−2(74.00mg,166.58μmol,1.00eq)をEtOAc(2.00mL)に溶解させた後、HCl/EtOAc(2.00mL,1.00eq)を反応液に滴下し、20℃で1時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、50℃で反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて溶解させ、2MのNaOH溶液(2mL)を滴下し、濾過して化合物B−19を得た。
特性データ:LCMS m/z:295.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.51(s,1H),7.75(brs,2H),7.54−7.38(m,5H),2.95(br d,J=10.8Hz,2H),2.73−2.67(m,2H),2.45−2.42(m,1H),2.37−2.24(m,2H),1.46(br d,J=11.6Hz,2H).
実施例B−22−1:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2tを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2を参照して同様の方法によって実施した。
化合物B−22−1(30.00mg,101.25μmol,1.00eq)をメタノール(10mL)に溶解させ、反応液にPd/C(30.00mg,10%純度)を加えた。窒素ガスで反応液を3回置換した後、さらに水素ガスで3回置換し、30Psiの水素ガスの圧力下、30℃で12時間攪拌し、LC−MSによって87%の原料が反応しなかったことを分かった。セライトで濾過して、50℃で濾液を減圧下で濃縮し、メタノール(10mL)を添加し、反応液にPd/C(30.00mg,10%純度)を加えた。窒素ガスで反応液を3回置換し、さらに水素ガスで3回置換し、50psiの水素ガス圧力下、40℃で12時間攪拌した。LC−MSによって原料の完全な消費を示した際、セライトで濾過して、50℃で濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をprep HPLCにより精製してB−22を得た。
特性データ:LCMS m/z:296.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.52(s,1H),7.79(brs,2H),7.53−7.42(m,5H),3.91−3.86(m,2H),3.20−3.17(m,2H),2.90−2.81(m,1H),2.71−2.58(m,2H),1.46(m,2H).
特性データ:LCMS m/z:324.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.52(s,1H),7.79(brs,2H),7.44−7.48(m,5H),3.30−3.25(m,2H),2.94−2.96(m,1H),2.17−2.23(m,2H),1.49−1.52(m,2H),1.08(d,J=6.0Hz,6H).
25℃で化合物2u−1(1.00g,5.51mmol,1.00eq)、シクロプロピルホウ酸2u−1a(709.96mg,8.27mmol,1.50eq)、炭酸カリウム(1.52g,11.02mmol,2.00eq)をジオキサン(20mL)と水(4mL)に溶解させ、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(449.97mg,551.00μmol,0.10eq)を加えた。反応液を100℃に昇温し、6時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、反応液をセライトで濾過して、減圧下、50℃で濃縮し、目的の化合物2u−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:188.0[M+H]。
本化合物の調製は、工程1においてホウ酸2u−2を原料の代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路1を参照して同様の方法によって実施した。反応液を濃縮して粗生成物2uを得た。そのまま次の工程に用いられた。
実施例B−23:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2uを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2の工程8を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−23を得た。
特性データ:LCMS m/z:397.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.56(s,1H),8.34(brs,2H),7.41(d,J=5.2Hz,2H),7.39−7.32(m,5H),2.10−2.04(m,1H),1.01−0.93(m,2H),0.79−0.72(m,2H).
窒素雰囲気下でメチルtert−ブチルエーテル(10mL)を化合物(1,5−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(54.69mg,82.50μmol,0.03eq)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(44.29mg,165.00μmol,0.06eq)およびボロン酸ピナコール(698.33mg,2.75mmol,1.00eq)に添加し、溶液が暗赤色になるまで、混合物を50℃で30分間攪拌し、化合物2y−1(500.00mg,2.75mmol,1.00eq)を該混合物に添加し、50℃反応液をさらに12時間攪拌した。反応完了後、反応液をセライトで濾過して、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填材:200−300目のシリカゲル粉末、移動相は石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜10/1)により精製して化合物2yを得た。
特性データ:1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δppm 7.85(s,1H),7.79(s,1H),1.29(s,12H).
実施例B−28:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2yを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2の工程8を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−28を得た。
特性データ:LCMS m/z:391.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.61(s,1H),7.79(s,1H),7.66(d,J=0.8Hz,1H),7.37−7.44(m,5H).
氷水浴(0℃)で化合物2u−1(1.00g,5.51mmol,1.00eq)およびアセチルアセトン鉄(389.08mg,1.10mmol,0.20eq)を無水テトラヒドロフラン(20.00mL)およびN−メチルピロリドン(2.00mL)に加えた後、臭化エチルマグネシウム(3M,3.67mL,2.00eq)を添加し、この混合物を0℃で0.5時間攪拌した。LCMSによって反応の完了を示した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(60mL*3)で抽出し、有機相を飽和ブライン(40mL*2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100:1〜20:1)により精製して、目的の化合物2ab−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:176.0[M+H]。
ビス(ピナコラート)ジボロン(763.24mg,3.01mmol,1.04eq)をメチルtert−ブチルエーテル(10.00mL)に溶解させた後、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)(57.47mg,86.70μmol,0.03eq)および4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(23.27mg,86.70μmol,0.03eq)を添加し、この混合物を70〜80℃で15分間攪拌した。該反応系に、化合物2ab−2(507.00mg,2.89mmol,1.00eq)を加え、この混合物を70〜80℃で9時間攪拌した。LCMSによって反応の完了を示した後、この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜1:1)により精製して目的の化合物2abを得た。
特性データ:LCMS m/z:220.1[M+H]。
実施例B−32:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2abを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2の工程8を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−32を得た。
特性データ:LCMS m/z:385.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.58(s,1H),8.38(brs,2H),7.64(s,1H),7.47−7.18(m,6H),2.68(q,J=7.6Hz,2H),1.05(t,J=7.6Hz,3H)
本実施例の化合物の調製は、工程1においてイソプロピルマグネシウムブロミドを原料2u−1bの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例B−32の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−34を得た。
混合物2ac−1(250.00mg,1.26mmol,1.00eq)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(108.33mg,1.29mmol,117.75μL,1.02eq)およびDDQ(28.66mg,126.25μmol,0.10eq)のアセトニトリル(10.00mL)溶液を、20℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製して2ac−2と2ac−2−aとの混合物を得た。
25℃で混合物2ac−2および2ac−2−1(160.00mg,567.09μmol,1.00eq)、ボロン酸ピナコール(158.41mg,623.80μmol,1.10eq)、Pd(dppf)Cl2(82.99mg,113.42μmol,0.20eq)、酢酸カリウム(166.96mg,1.70mmol,3.00eq)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで3回置換した後、90℃に昇温し、窒素雰囲気下でさらに16時間攪拌した。反応完了後、25℃まで冷却し、反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して2acと2ac−aとの混合物を得た。
実施例B−23:
本実施例の化合物の調製は、工程8においてホウ酸2acおよび2ac−aを原料2aの代わりに出発原料として使用した以外、前記の実施例A−1の調製における合成経路2の工程8を参照して同様の方法によって実施し、化合物B−33およびB−33−1aを得た。
特性データ:LCMS m/z:413.1[M+H]。
25℃で化合物B−33およびB−33−1a(50.00mg,121.23μmol,1.00eq)のメタノール(4mL)溶液に、塩化水素のメタノール溶液(4M,2.00mL,65.99eq)を一気に加え、70℃に昇温し、3時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、粗生成物をメタノール(5mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム固体でpH=8〜9に調整した後、中性装置(移動相:水/アセトニトリル)で分離してB−33を得た。
特性データ:LCMS m/z:329.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.50(s,1H),8.12(brs,2H),7.76−7.84(m,2H),7.35(m,2H),7.24(m,4H).
化合物C−1−1(20.00g,121.96mmol,1.00eq.)をメタノール(1.40L)に溶解させ、溶液にヒドラジン水和物(14.37g,243.92mmol,13.95mL,85%純度,2.00eq)を滴下し、室温下で20時間攪拌した。反応完了後、大部分の溶媒を蒸発させ、濾過して化合物C−1−2の粗生成物を得た。
特性データ:LCMS m/z:159.8[M+H]
0℃で無水トリフルオロ酢酸3a(4.74g,22.56mmol,3.14mL,1.2eq.)を化合物C−1−2(3.00g,18.80mmol,1.00eq)のDMF(20.00mL)溶液に滴下し、0℃で4時間攪拌した。固体が析出するまで、減圧下で溶媒を蒸発させ、濾過して化合物C−1−3の粗生成物を得た。
特性データ:LCMS m/z:255.9[M+H]
化合物C−1−3(1.09g,7.43mmol,1.00eq)をN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド(20mL)に溶解させ、80℃で15時間攪拌した。反応完了後、反応液をメタノール(50mL)にゆっくり滴下し、さらに、メタノール溶液を濃縮して固体を得た。カラムにより精製して化合物4を得た。
特性データ:LCMS m/z:237.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.23(s,1 H),8.72(brs,2 H)
化合物C−1−4(100mg,421μmol,1.00eq)、フェニルボロン酸1a(62mg,505μmol,1.20eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(34mg,42μmol,0.10eq)および炭酸カリウム(116mg,842μmol,2.00eq)を1,4−ジオキサン(5mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで3回置換した後、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。反応完了後、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で乾燥させた。残った固体を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、で抽出し、カラムにより精製して化合物C−1−5を得た。
特性データ:LCMS m/z:279.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.33(brs,2H),8.17−8.15(m,2H),7.71(s,1H),7.54−7.47(m,3H).
化合物C−1−5(90mg,322.3μmol,1.00eq)、NIS(145.0mg,664.6μmol,2eq)をアセトニトリル(4mL)に添加し、80℃で拌2時間攪した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で乾燥させた。残った固体をチオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥させて粗生成物C−1−6を得た。
特性データ:LCMS m/z:405.9[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.42(brs,2H),7.61−7.59(m,2H),7.51−7.41(m,3H)
化合物C−1−6(126.0mg,311μmol,1.00eq)、化合物2a(267.9mg,933μmol,3eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45mg,55μmol,0.18eq)および炭酸ナトリウム(107mg,777μmol,2.50eq)を1,4−ジオキサン(4mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで3回置換した後、窒素雰囲気下、90℃で16時間攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で乾燥させ、残った固体をメタノール(20mL)で希釈し、吸引ろ過して、濾液を乾燥させ、固体を得た。分取液体クロマトグラフィーにより化合物C−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:439.3[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.53(s,1H),7.38−7.32(m,6H),2.48(s,3H).
化合物3j(5.0g,30.09mmol,4.31mL,1eq)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.67g,36.11mmol,6.29mL,1.2eq)のDMF(80mL)に、CDI(5.85g,36.11mmol,1.2eq)を少しずつ加えた。15℃で混合物を1時間攪拌した後、4−クロロ−6−ヒドラジノ−ピリミジン−2−アミンC−1−2(4.80g,30.09mmol,1eq)を加え、反応液を15℃で60時間攪拌し、氷水(140mL)に注ぎ、15分間攪拌し、酢酸エチル(75mL)で3回抽出した。抽出液を水(40mL)で2回洗浄し、ブライン(50mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物C−12−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:308.2[M+H]
化合物C−12−1(10.00g,25.67mmol,1eq)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(60.00mL)の懸濁液を120℃に加熱し、2時間攪拌した。冷却後、激しく攪拌しながら、反応液を冷メタノール(200mL)にゆっくり注ぎ、温度を5〜10℃に制御し、該清澄な混合液を濃縮して、残渣に酢酸エチル(30mL)を加え、2回スラリー化し、濾液を濃縮してシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル 3:1−2:1)により精製してC−12−2を得た。
化合物C−12−2(1.35g,4.66mmol,1.0eq)及びフェニルボロン酸(852.29mg,6.99mmol,1.5eq)を40mlのジオキサン及び8mlの水に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、炭酸カリウム(643.99mg,4.66mmol,1.0eq)、触媒としてPd(dppf)Cl2(380.53mg,520.05ummol,0.112eq)を加え、さらに窒素ガスで3回置換した後、80〜90℃に昇温し、3時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、目的の化合物を検出した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して回転乾燥した後、約200mlの酢酸エチルで希釈し、水で4回(毎回50ml)洗浄した。有機物を濃縮し、シリカゲルカラム(200−300メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2:1)により精製して生成物C−12−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:332.0[M+H]
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.12(t,J=5.6Hz,1H),8.01(m,2H),7.52(s,1H),7.45−7.48(m,3H),7.30−7.37(m,6H),4.71(s,2H),4.64(s,2H).
化合物C−12−3(800mg,2.41mmol,1.0eq)を20mlのアセトニトリルに溶解させた後、ヨードスクシンイミド(814.72mg,3.62mmol,1.5eq)を加え、反応混合物を100℃に加熱し、4時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1,Rf=0.36)によって出発原料の消失と新しいスポットの形成を示した際、溶媒としてアセトニトリルを減圧下で濃縮して回転乾燥し、100mlの酢酸エチルで希釈した後、20mlの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、20mlの水で2回洗浄し、20mlの飽和ブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた粗生成物C−12−4をそのまま次の工程に用いられた。
化合物C−12−4(1.10g,2.41mmol,1.0eq)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(363.84mg,2.41mmol,1.0eq)および炭酸カリウム(999.23mg,7.23mmol,3eq)を、20mlのジオキサンと4mlの水に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、触媒としてPd(dppf)Cl2(176.34mg,241.00ummol,0.10eq)を加えた後、80〜90℃に昇温し、16時間攪拌し、薄層クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって反応の完了を示した後、有機溶媒を減圧下で濃縮して回転乾燥し、150mlの酢酸エチルを添加した。その後、20mlの水および20mlの飽和食塩水でそれぞれ2回洗浄し、濃縮して回転乾燥した。残渣をシリカゲルカラム(200−300目,石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製して粗生成物を得た。さらに、分取クロマトグラフィーにより純粋なC−12を得た。
特性データ:LCMS m/z:437.1[M+H]
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.42−7.30(m,10H),7.03(s,2H),4.79(s,2H),4.70(s,2H),2.41(s,6H).
化合物C−1−2(2.00g,12.53mmol,1.00eq)およびジイソプロピルエチルアミン(2.43g,18.79mmol,3.28mL,1.50eq)のジクロロメタン(40.00mL)懸濁液を−40℃に冷却し、塩化オキサリルモノエチルエステル(1.63g,11.90mmol,1.33mL,0.95eq)のジクロロメタン(5.00mL)溶液をゆっくり滴下し、反応液の温度を−20℃〜−40℃に制御し、1時間で完了した。反応液を徐々に15℃(室温)に昇温し、15時間攪拌し、濾過して、固体をジクロロメタン(3mL)で2回洗浄し、乾燥させた。得られたC−18−1をそのまま次の工程に用いられた。
特性データ:LCMS m/z:260.0[M+H]。
化合物C−18−1(8.00g,30.81mmol,1.00eq)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(80.00mL)の懸濁液を120℃に加熱し、16時間攪拌した。冷却後、激しく攪拌しながら、反応液を0℃のメタノール(100mL)にゆっくり注ぎ、15分間攪拌し、該清澄な混合液を濃縮して、残渣に酢酸エチル(100mL)を加え、30分間攪拌し、濾過して、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル 3:1−1:1)により精製してC−18−2を得た。
化合物C−18−2(2.00g,8.28mmol,1.00eq)、フェニルボロン酸(1.11g,9.11mmol,1.10eq)、Pd(dppf)Cl2 DCM錯体(338.09mg,414.00μmol,0.05eq)および炭酸カリウム(2.29g,16.56mmol,2.00eq)を1,4−ジオキサン(20mL)と水(4mL)に加え、窒素ガスで数回置換した後、100℃に加熱し、14時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過して、固体を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、水(40mL)でスラリー化し、濾過して真空乾燥させ、灰色の固体C−18−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:256.2[M+H]。
HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.12(s,2H),7.87(s,2H),7.49−7.42(s,4H).
室温(15〜25℃)で、化合物C−18−3(200mg,0.783mmol,1.0eq)およびジイソプロピルエチルアミン(0.205mL,1.18mmol)のDMF(5毫升)懸濁液に、HATU(327.75mg,0.862mmol)を少しずつ加え、反応混合物を10〜25℃で10分間攪拌した後、さらに2,4−ジフルオロベンジルアミン(123.37mg,0.862mmol)を添加し、反応混合物を15〜25℃で16時間攪拌し、LCMSによって目標生成物を得たことが分かった。反応混合物を水に注ぎ、固体を析出させ、固体を回収し、100mlの酢酸エチルに懸濁させた後、さらに濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製して化合物C−18−4を得た。
特性データ:LCMS m/z:381.0[M+H]。
化合物C−18−4(36mg,94.65μmol)を3mLのアセトニトリルに溶解させ、窒素ガス保護下でNIS(25.55mg,113.58ummol)を加え、15〜25℃で10分間攪拌し、100℃に昇温し、16時間攪拌した。LCMSによって反応の完了を示した後、目的の化合物のMSを検出し、反応溶液から溶媒を濃縮して粗生成物C−18−5を得た。
特性データ:LCMS m/z:506.9[M+H]。
化合物C−18−5(47.92mg,94.65μmol,1.00eq)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(14.29mg,94.65μmol,1.00eq)を2.5mLのジオキサンと0.5mLの水に溶解させた後、炭酸カリウム(39.24mg,283.95μmol,3.00eq)および触媒としてジフェニルフェロセン塩化パラジウムジクロロメタン錯体(15.46mg,18.93μmol,0.2eq)を一気に添加し、窒素ガスで3回置換し、徐々に100℃に昇温し、16時間攪拌した。LC−MSによって反応の完了を示した後、MSで目的の化合物を検出した。反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1)により精製して、さらに分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=2:1)により粗生成物をえた。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して目的の化合物C−18を得た。
特性データ:LCMS m/z:486.0[M+H]。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(t,J=6.0Hz,1H),8.32(brs,1H),7.06−7.40(m,8H),6.95(s,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.08(s,3H)。
特性データ:LCMS m/z:347.2[M+H]。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.12(brs,2H),8.36−7.29(m,5H),6.92(s,2H),5.54−5.51(t, J =6.4Hz,1H),4.64−4.62(d,J = 6.4 Hz,, 2H),2.32(s,6H).
20℃で化合物C−19(270mg,779.48μmol,1eq)のDCM(5mL)溶液にDMP(95.91mg,1.17mmol,361.98μL,1.5eq)を加え、20℃で反応液を12時間攪拌した。水(10mL)を加え、濾過し水で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で濃縮し、C−20−1粗生成物を得た。
特性データ:LCMS m/z:345.0[M+H]
化合物C−20−1(100mg,290.39μmol,1eq)のMeOH(3.00mL)溶液にシクロプロピルアミン(24.87mg,435.58μmol,30.18μL,1.5eq)を加え、20℃で0.5時間攪拌した。その後、NaBH3CN(36.50mg,580.77μmol,2eq)を加え、20℃で攪拌して1.5時間反応させた。反応液に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して分取シリカゲル(DCM/MeOH=10/1)および分取カラムクロマトグラフィーで精製してC−20を得た。
特性データ:LCMS m/z:386.1[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.27(m,5H),6.94(s,2H),6.03(brs,2H),4.15(s,2H),2.46(s,6 H),2.32−2.28(m,1H),0.52−0.48(m,4H)
室温で化合物C−55(150mg,433.04μmol,1.0eq)のジクロロメタン溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(275.51mg,649.56μmol,201.10μL,1.5eq)を加え、窒素雰囲気下で3時間反応させた。混合物を濾過して濾液を得た。濾過ケーキをメタノール(10mL*3)で洗浄し、濾液と合わせて、濃縮し、化合物C−56−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:345.0[M+H]。
室温で化合物C−56−1(50mg,145.19μmol,1eq)を水(3mL)、エタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、混合物に、塩酸ヒドロキシアミン(15.13mg,217.79μmol,1.5eq)および酢酸ナトリウム(23.82mg,290.39μmol,2.0eq)を加え、混合物を80℃に加熱し、80℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮して得られた粗生成物を逆相分取クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;移動相:[A:純水(10mM NH4HCO3),B:ACN];B%:18%〜48%,3min)により精製してC−56を得た。
特性データ:LCMS m/z:360.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4):δ8.24(s,1H),7.40−7.27(m,5H),7.02(m,2H),2.40(s,6H)。
化合物C−33(200mg,499.55μmol,1eq)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、該溶液に塩化チオニル(297.16mg,2.50mmol,181.19μL,5eq)を一気に加え、該混合物を20℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)でスラリー化し、形成された懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(10mL)で洗浄し、乾燥させ、化合物C−60−1を得た。
特性データ:LCMS(Ms+1):419.0.
化合物C−60−1(42.92mg,487.10μmol,1.2eq)をDMF(5mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、該溶液にNaH(24.36mg,608.88μmol,60%純度,1.5eq)を一気に加え、該混合物を20℃で0.5時間攪拌した後、化合物3−S−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン(170mg,405.92μmol,1eq)を得た。この反応液を20℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、さらに無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して回転乾燥し、得られた粗生成物を中性装置分離(移動相:水/アセトニトリル)に供し、C−60およびC−61を得た。
C−60の特性データ:LCMS m/z:471.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.34(brs,2H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.33−7.39(m,5H),4.69(s,2H),4.36(br d,J=3.2Hz,1H),3.72−3.77(m,2H),3.66−3.69(m,2H),2.47(s,3H),1.95−2.00(m,2H).
C−61の特性データ:LCMS m/z:428.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.30(brs,2H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.32−7.39(m,5H),3.67(s,2H),2.47(s,3H),2.25(s,6H).
特性データ:LCMS m/z:342.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4):δ7.42〜7.40(m,2H),7.32〜7.28(m,2H),7.02(s,2H),2.40(s,6H)。
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例C−62の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物C−73を得た。
特性データ:LCMS m/z:380.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.73(brs,2H),7.40−7.43(m,2H),7.23(t,J=8.8Hz,2H),7.15(d,J=5.2Hz,2H),2.40(s,3H).
特性データ:LCMS m/z:400.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.58(brs,2H),7.65(d,J=2.0Hz,2H),6.77(d,J=3.2Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),2.63(s,3H),2.05(s,3H).
化合物C−65−1(3.8g,14.66mmol,1eq)のジクロロメタン(60mL)溶液に塩化チオニル(10.46g,87.95mmol,6.38mL,6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気下、50℃で反応液を5時間攪拌した。反応液を濾過して、ジクロロメタンで洗浄し、濾過ケーキを減圧下で濃縮し、C−65−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:278.0[M+H]
化合物C−65−2(700mg,2.52mmol,1eq)のジオキサン(10mL)溶液にジメチルアミン(3.44g,25.21mmol,33%,10eq)を加え、30mLの密閉容器で60℃下、反応液を12時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して回転乾燥し、MeOH(20mL)およびH2O(20mL)を添加し、スラリー化してC−65−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:287.1[M+H]
化合物C−65−3(600mg,2.10mmol,1eq)のACN(8mL)溶液にNIS(942.97mg,4.19mmol,2eq)を加え、80℃で反応液を12時間攪拌した。反応液に飽和Na2SO3(20mL)、H2O(10mL)を添加し、EA(20mL*2)で抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物C−65−4を得た。
特性データ:LCMS m/z:413.0[M+H]
化合物C−65−4(250mg,606.50μmol,1eq)の1,4−ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(44.38mg,60.65μmol,0.1eq)、K2CO3(167.65mg,1.21mmol,2eq)、C−65−4a(184.52mg,727.79μmol,1.2eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、90℃で2時間攪拌し、濃縮して、シリカゲルカラム(PE/EA=5/1 to PE/EA/EtOH=2/3/1)および分取シリカゲルプレート(DCM/MeOH=10/1)により精製し、さらに分取クロマトグラフィーによりC−65を得た。
特性データ:LCMS m/z:412.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.26(brs,2H),7.40−7.37(m,2H),7.20−7.12(m,4H),3.64(s,2H),2.36(s,3H),2.24(s,6H).
エチレングリコールモノメチルエーテル(89.38mg,1.17mmol,92.62μL,2.5eq)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた後、水素化ナトリウム(46.98mg,1.17mmol,60%純度,2.5eq)を加え、この混合物を20℃で2時間攪拌した。化合物C−65−2(0.13g,469.83μmol,1eq)を添加し、この混合物を70〜80℃で5時間攪拌した。LCMSによって目的の化合物のMSピークの出現を示した。15℃で反応を10mLの水でクエンチし、混合物から減圧下で溶媒テトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルで3回(毎回10mL)抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン(10mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で有機相を濃縮し、残渣を得た。目的の化合物C−68−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:318.0[M+H]。
化合物C−68−1(0.12g,378.17μmol,1eq)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、N−ヨードスクシンイミド(170.16mg,756.34μmol,2eq)を加え、70〜80℃で反応液を5時間攪拌した。LCMSによって目的の化合物のMSピークの出現を示した。15℃で反応を20mLの亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回(毎回50mL)抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン(10mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で有機相を濃縮し、残渣を得た。目的の化合物C−68−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:443.9[M+H]。
化合物C−68−2(0.3g,676.87μmol,1eq)に1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)を加え、さらに2a(194.32mg,676.87μmol,1eq)、リン酸カリウム(287.35mg,1.35mmol,2eq)、1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(88.23mg,135.37μmol,0.2eq)を添加し、この混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素雰囲気下、100℃で8時間攪拌した。LCMSによって目的の化合物のMSピークの出現を示した。減圧下で溶媒を濃縮して回転乾燥し、残渣をシリカゲルカラム(シリカゲル、溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=3:1〜1:1)により精製し、さらに、カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;移動相:([A:純水(10mM NH4HCO3),B:ACN];B%:40%〜70%,3minの条件下で目的の化合物C−68を得た。
特性データ:LCMS m/z:477.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.35(brs,2H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J=5.7,8.7Hz,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),4.70(s,2H),3.72−3.66(m,2H),3.50(dd,J=3.8,5.6Hz,2H),3.25(s,3H),2.48(s,3H).
化合物C−18−2(500mg,2.07mmol,1eq)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム(3M,2.07mL,3eq)を加え、25℃で反応液を0.5時間攪拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応をクエンチした。水相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルプレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製してC−75−1を得た。
特性データ:LCMS m/z:227.9[M+H]
化合物C−75−1(110mg,483.20μmol,1eq)、化合物1m(81.13mg,579.84μmol,1.2eq)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(62.98mg,96.64μmol,0.20eq)およびリン酸カリウム(205.14mg,966.39μmol,2.00eq)を1,4−ジオキサン(10mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで3回置換した後、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、室温まで冷却し、溶液をセライトで濾過して、蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルプレート(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製してC−75−2を得た。
特性データ:LCMS m/z:288.0[M+H]。
化合物C−75−2(110mg,382.89μmol,1.00eq)およびN−ヨードスクシンイミド(172.28mg,765.77μmol,2eq)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却し、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させてC−75−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:413.8[M+H]。
化合物C−75−3(150mg,363.03μmol,1eq)、化合物2a(125.06mg,435.64μmol,1.2eq)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(47.32mg,72.61μmol,0.20eq)およびリン酸カリウム(154.12mg,726.06μmol,2eq)を1,4−ジオキサン(5mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解させ、脱気して窒素ガスで3回置換した後、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液をセライトで濾過して、濾液を蒸発させて得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーによりC−75を得た。
特性データ:LCMS m/z:447.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.22(brs,2H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.38(dd,J=1.2,8.8Hz,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.32(s,1H),2.49(s,3H),1.59(s,6H).
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例C−75の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物C−77を得た。
特性データ:LCMS m/z:467.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.37(brs,2H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.43(dd,J=6.0,8.4Hz,2H),7.23(t,J=8.8Hz,2H),5.38(s,1H),1.60(s,6H).
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例C−75の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物C−78を得た。
特性データ:LCMS m/z:413.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.16(brs,2H),7.41−7.34(m,2H),7.21−7.15(m,4H),5.35(s,1H),2.36(s,3H),1.58(s,6H).
25℃で化合物C−65−1(1.3g,5.01mmol,1eq)のジクロロメタン(50mL)懸濁液にデス・マーチン・ペルヨージナン(3.19g,7.52mmol,2.33mL,1.5eq)を加え、該反応液を25℃で12時間攪拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)で反応液をクエンチし、室温で30分間攪拌した。該水溶液を酢酸エチル(100mL)で3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物C−76−1を得た。
特性データ:LCMS(Ms+1):257.9.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.13(s,1H),8.32(brs,2H),8.21−8.24(m,2H),7.68(s,1H),7.32−7.37(m,2H).
化合物C−76−1(1g,3.89mmol,1eq)の水(6mL)、エタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合溶液に、塩酸ヒドロキシアミン(405.24mg,5.83mmol,1.5eq)と酢酸ナトリウム(637.81mg,7.78mmol,2eq)を順次に添加し、反応液を80℃に昇温し、2時間攪拌した。原料反応完了後、反応液を減圧下で濃縮して得られた固体を水(20mL)で3回洗浄し、真空条件下で乾燥させ、化合物C−76−2を得た。
特性データ:LCMS(Ms+1):273.0.
25℃で化合物C−76−2(0.65g,2.39mmol,1eq)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解させ、該反応液を70℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液のpHを7〜8に調整し、得られた溶液を酢酸エチル(50mL)で3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物C−76−3を得た。
特性データ:LCMS m/z:254.9[M+H]。
化合物C−76−3(100mg,393.36μmol,1.00eq)およびN−ヨードスクシンイミド(176.99mg,786.71μmol,2eq)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、反応液を80℃に昇温し、2時間攪拌した。原料反応完了後、反応液を室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物C−76−4を得た。
特性データ:LCMS m/z:380.6[M+H]
25℃で化合物C−76−4(180mg,473.54μmol,1eq)、6(163.13mg,568.24μmol,1.2eq)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(61.73mg,94.71μmol,0.20eq)、およびリン酸カリウム(201.04mg,947.07μmol,2.00eq)をジオキサン/水(10mL/2mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで3回置換し、100℃に昇温し、窒素雰囲気下でさらに12時間攪拌した。反応完了後、反応液をセライトで濾過して、濾液を蒸発させて得られた粗生成物を中性装置分離(移動相:水/アセトニトリル)に供し、化合物C−76を得た。
特性データ:LCMS m/z:414.1[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.77(brs,2H),7.54(s,1H),7.38−7.41(m,3H),7.21(t,J=8.8Hz,2 H),2.51(brs,3H).
本実施例の化合物の調製は、前記の実施例C−77の調製を参照して同様の方法によって実施し、化合物C−79を得た。
特性データ:LCMS m/z:434.0[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.93(brs,2H),7.78(s,1H),7.62(s,1H),7.44(dd,J=5.6,8.8Hz,2H),7.25(t,J=8.8Hz,2H).
化合物C−33(0.5g,1.25mmol,1eq)を水(25mL)に加えた後、過マンガン酸カリウム(394.73mg,2.50mmol,2eq)および水酸化ナトリウム(99.90mg,2.50mmol,2eq)を添加した。40℃でこの混合物を8時間攪拌した。LCMSおよびHPLCによって目的の化合物のMSピークの出現を示した。反応液に1gの亜硫酸ナトリウム固体を添加し、反応をクエンチした後、2Mの塩酸でpHを5−6に調整し、混合物を酢酸エチルで3回(毎回60mL)抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で有機相を濃縮して残渣を得た。残渣を分取カラムクロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;移動相:[H2O(10mM NH4HCO3)−ACN];B%:10%〜40%,10min)により精製した。目的の化合物C−80を得た。
特性データ:LCMS m/z:415.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4):δ7.72(s,1H),7.45−7.27(m,6H),2.56(s,3H).
ヒトアデノシンA2a受容体カルシウムフラックスアッセイ
細胞源:
A2a安定細胞株は、Shanghai WuXi PharmaTechにより構築され、宿主細胞はCHOであった。
検出キット:
Fluo−4 Directキット,(Invitrogen,カタログ番号F10471)。キットにおける蛍光検出試薬(カルシウムイオンと特異的に結合し、蛍光シグナルの増加を引き起こす)と細胞を適切な時間でインキュベートした後、化合物を加えて細胞を刺激し、細胞内カルシウムフラックスの変化を引き起こしたことより、蛍光シグナルの変化に繋がり、化合物のアゴニスト活性または阻害活性の強度を反映することができる。
細胞培養培地:
F12+10%ウシ胎児血清+ジェネティシン300ug/ml+ブラストサイジン2ug/ml
化合物希釈用緩衝液:
Hanks平衡塩緩衝液(Invitrogen)+20mM HEPES、毎回使用の前に調製した。
アゴニスト:
NECA(Sigma−E2387)
対照化合物(拮抗薬):
CGS−15943(Sigma−C199)
試験化合物をDMSOに溶解して10mMの原液を調製した。試験化合物をDMSOで0.2mMに希釈し、対照化合物であるCGS−15943をDMSOで0.015mMに希釈した。次に、ECHOで10濃度勾配で3倍連続希釈し、900nlを化合物プレート(Greiner−781280)に移し、30ulの化合物希釈用緩衝液を加えた。試験化合物の最終開始濃度は1uMであり、CGS−15943は0.075uMであった。
細胞調製:
凍結保存されたA2A細胞を蘇生させた後、培養培地に1x106細胞/mlで再懸濁した。20μl/ウェルで384ウェルのポリリジン被覆細胞プレート(Greiner−781946)に播種し、37℃で5%のCO2インキュベーターで一晩インキュベートした。
前日調製した細胞プレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルに20ulの2X Fluo−4 DirectTM緩衝液を加え、37℃で5%のCO2インキュベーターで50分間インキュベートし、室温で10分間放置した。
アゴニストNECAの希釈:開始濃度が0.15mMであるNECAを、Echoで10濃度勾配で3倍連続希釈し、900nLを、対応する化合物プレートに移した後、30μlの化合物希釈用緩衝液を、対応する化合物板に加えた。最終開始濃度は750nMであった。
FLIPR装置のソフトウェアを実行して、設定されたプログラムに従って、10ulの化合物希釈用緩衝液を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。さらに、10ulの所定濃度のアゴニスト対照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。その後、ソフトウェアにおける「Max−Min」、「Read 90 to Maximum allowed」の方法でによってデータをエクスポートし、A2A細胞株のEC80を算出し、6 X EC80濃度のアゴニストを用意した。緩衝液で対応する細胞の6X EC80濃度の参照化合物アゴニストを調製し、対応する化合物プレートに30μl/ウェルで加えた。
FLIPR装置のソフトウェアを実行して、設定されたプログラムに従って、10μlの所定濃度の試験化合物および対照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。さらに、10ulの6 X EC80濃度の対照化合物アゴニストを細胞板に添加し、蛍光シグナルを読み取った。化合物のアゴニスト検出について、ソフトウェアにおける「Max−Min」、「Read 1 to 90」の方法でによってデータをエクスポートした。化合物の拮抗薬検出について、ソフトウェアにおける「Max−Min」、「Read 90 to Maximum allowed」の方法でによってデータをエクスポートした。GraphPad Prism 5.0を利用してデータを分析し、試験化合物のIC50値を算出した。
試験化合物をDMSOに溶解させ、10mmol/Lのストック液を調製した。50%ACN/50mMリン酸緩衝液(pH 7.4)でストック液を希釈し、標準溶液(1μm,20μm,200μm)を調製した。
ピペット(Eppendorf Research社)を使用して、単一ウェル容量2mLの96ウェルプレートに、490μLの溶解媒体(50mMリン酸緩衝液,pH7.4)を加えた。10μLの各試験化合物の原液およびQCサンプル(10mmol/LのDMSOストック液)を溶解媒体にそれぞれ添加し、サンプルプレートをシーリングフィルムで密封した。サンプル溶液における試験化合物およびDMSOの最終濃度は、それぞれ200μMよおび2%であった。室温で600rpmで該混合物を24時間振盪した。ピペットで200μLのサンプル溶液を96ウェルフィルタープレートに移し、吸引ろ過した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC−DAD)により濾液および標準溶液を検出した。外部標準法によって濾液における試験化合物の濃度、即ち該化合物の動的溶解度を算出した。
実験目的:メスBalb/cマウスの体内における試験化合物の薬物動態を試験する。
実験材料:
Balb/cマウス(メス、15〜30g、7〜9週齢、Shanghai Lingchang社)
実験手順:
標準プロトコルを利用して、静脈注射および経口投与後のげっ歯類における化合物の薬物動態特徴を試験した。実験において、候補化合物を清澄な溶液に調製し、1回の静脈内注射でマウスに投与し、さらに、均一な懸濁液に調製し、1回の経口投与でマウスに投与した。静脈注射の溶媒は5%DMSO/95% 10% Cremophor ELであり、経口投与の溶媒は1%tween80、9%PEG400、90%waterである。24時間内の全血サンプルを採取し、4℃下、3000gで15分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得た。内部標準を含む20倍体積のアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させた。上清を遠心分離して等量の水を加え、さらに遠心分離して上清をサンプリングした。LC−MS/MS分析法により血漿濃度を定量的に分析し、例えばピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、曲線下面積、生物学的利用能などの薬物動態パラメーターを算出した。
実験結果:
表13 薬物動態実験の結果
Claims (21)
- 式(I)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
R1は、H、CN、COOH、
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
R3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いはそれぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−6アルキル、またはC1−6ヘテロアルキル;
nは、0、1、2または3から選択され;
mは、0、1、2または3から選択され;
環Aは、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルから選択され;
環Bは、フェニル、または5〜6員ヘテロアリールから選択され;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは1、2または3個のR’で置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、3〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル−O−、またはフェニル;
R’は、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
前記のC1−6ヘテロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロシクロアルケニルにおける“ヘテロ”は、それぞれ独立してN、O、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)O−、または−C(=O)NH−から選択され;
上記のヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3、または4から選択される、
式(I)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C3−6シクロアルキル、C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシ、
ことを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CNから選択され、或いは、それぞれ独立して1、2または3個のRで置換されてもよい以下の基から選択される:C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシ、
ことを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aは、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1H−インドリル、1H−インダゾリル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、インドリン−2−オニル、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、キノリニル、または1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルから選択されることを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 環Bは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリルから選択されることを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 治療有效量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- A2A受容体関連疾患を治療する薬物の調製への、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩、または請求項20に記載の組成物の使用。
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