ES2919474T3 - Derivado de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como inhibidor del receptor A2A - Google Patents
Derivado de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como inhibidor del receptor A2A Download PDFInfo
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Abstract
Proporcionados un compuesto representado por la fórmula (i), un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una aplicación de la misma en la preparación de un fármaco para tratar una enfermedad relacionada con A2ARECEPTOR. Los R1, R2, R3, el anillo A, el anillo B, N y M están como se definen en la especificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como inhibidor del receptor A2A
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente china n.° 201710224553.9 presentada el 7 de abril de 2017 con la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de la República Popular de China, n.° 201710737871.5 presentada el 24 de agosto de 2017 con la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de la República Popular China y n.° 201810129208.1 presentada el 8 de febrero de 2018 con la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de la República Popular China.
Campo técnico
La presente descripción se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al uso del mismo en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el receptor A2A.
Antecedentes de la invención
El receptor de adenosina A2A está ampliamente distribuido en los tejidos humanos. Este receptor está altamente expresado en tejidos como el bazo, el timo, los glóbulos blancos, las plaquetas, las neuronas GABAérgicas y el bulbo olfatorio. También se expresa en otras partes como el corazón, los pulmones, los vasos sanguíneos y el cerebro. Los receptores de adenosina A2A generalmente coexisten con otros GPCR y se unen para formar heterodímeros, por ejemplo, el receptor A2A puede formar un heterodímero con dopamina D2, cannabinoide CB1, ácido glutámico mGluR5 o similares. El receptor de adenosina A2A juega un papel importante en las actividades vitales, como la regulación de la vasodilatación, el apoyo a la formación de nuevos vasos sanguíneos y la protección de los tejidos corporales del daño causado por la inflamación; y el receptor de adenosina A2A también afecta al grado de actividad de la vía indirecta de los ganglios basales.
En los tumores sólidos, la descomposición del tejido celular y el ambiente hipóxico hacen que se descomponga una gran cantidad de ATP, lo que lleva al enriquecimiento de adenosina extracelular a una concentración anormalmente alta, que es 10-20 veces el valor normal. La unión de la adenosina y el receptor A2A a una alta concentración puede activar la vía de señalización de adenosina. Esta vía de señalización es un mecanismo que protege los tejidos corporales a través de la inmunosupresión en caso de daño de los tejidos corporales. La activación de la vía de señalización de adenosina da como resultado la inhibición a largo plazo de la respuesta inmunitaria innata, que puede producir tolerancia inmunitaria y, a su vez, conduce al crecimiento descontrolado de tumores malignos. La unión de adenosina y el receptor A2A en los glóbulos blancos (como linfocitos, linfocitos T, células citolíticas naturales, células dendríticas, etc.) inhibe las funciones efectoras que estos glóbulos blancos deberían tener en el sistema inmunitario. La unión de la adenosina y el receptor A2A aumenta la expresión de CD39, CD73 y CTLA4 (puntos de control de las células T), lo que resulta en más células Treg con mayor actividad inmunosupresora. El bloqueo de la vía de señalización de adenosina del receptor A2A puede reducir el efecto inhibitorio sobre el sistema inmunitario y mejorar la función inmunitaria de las células T y, por lo tanto, se considera un mecanismo de retroalimentación negativa prometedor para inhibir el crecimiento tumoral.
La bibliografía J. Med. Chem. 2012, 55, 1898-1903 informa del compuesto A como un antagonista del receptor de adenosina A2A para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Sumario de la invención
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 , alquil C1-3 -O-alquil C1-3-,cicloalquilo C3-6 y alquil C1-3 -C(=O)NH-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6 , alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
n es 0, 1,2 o 3;
m es 0, 1, 2 o 3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3,cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH- y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y 0 ;
el heteroátomo o el grupo con heteroátomos del heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S, NH, -C(=O)-, -C(=O)O- y -C(=O)NH-;
el número del heteroátomo o del grupo con heteroátomos es cada uno independientemente 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
[ > - - D>“ NH y 
’ cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R1.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H / HN /
> > " 
Me, Et, ' > u > “ , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R. En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, ■ ' A j „ o .
' y Y 1 .
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anteriorse selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo A anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1H-indazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo B anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo y tiazolilo.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
[ > - - [ > — NÍH 
Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et, ’ > - cada uno de las cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R', y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior es H, o se selecciona del grupo que consiste / HN /
> >
en Me, Et, ’ O ’ y t > - ’ cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En al unas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del rupo que consiste en H,
como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, '
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente Y Y
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y , y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo A anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1H-indazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo
que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo y tiazolilo, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
í b )— (r 3)
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior ^ ' n se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
R1 es H, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-3-O-alquil C1-3 -, cicloalquilo C3-6 y alquil C1-3-C(=O)NH-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
n es 0, 1, 2 o 3;
m es 0, 1, 2 o 3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH- y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y
el heteroátomo o el grupo con heteroátomos del heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S, Nh , -C(=O)-, -C(=O)O- y -C(=O)NH-;
el número del heteroátomo o del grupo con heteroátomos es cada uno independientemente 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior es H, o se selecciona del grupo que consiste / HN /
> > -en Me, Et, ’ ’ / t > - ’ cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R. En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 R.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1 H-indazolilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4 tetrahidroquinolinilo.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo B anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo y tiazolilo.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
n se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior se selecciona del grupo que consiste en
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del rupo que consiste en F,
Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R', y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H
/ HN /
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o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et, ' • ® ’ y ^ o - > cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H,
las otras variables son
como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, 
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3y , y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo A anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1H-indazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo B anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
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En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior ^— ' n se selecciona del grupo que consiste en
, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definieron anteriormente.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
HO-N f t "
Ri se selecciona del grupo que consiste en H, CN y , o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-3-O-alquil C1-3-, cicloalquilo C3-6 y alquil C1-3-C(=O)NH-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
n es 0, 1, 2 o 3;
m es 0, 1, 2 o 3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-3-amino, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquil-O- de 3 a 6 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y O ;
el heteroátomo o el grupo con heteroátomos del heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S, NH , -C(=O)-, -C(=O)O-y -C(=O)NH-;
el número del heteroátomo o del grupo con heteroátomos es cada uno independientemente 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R', y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
"
, .
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el Ri anterior se selecciona del grupo que consiste en H,
O O HN
r ~ > ) I V -c n y HO-n j o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et, ' > ' > ® ^ , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y las otras variables son las definidas anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el Ri anterior se selecciona del grupo que consiste en H,
f/ / A f o - J V " —N
CN H0~N , Me, Et, CF?, — O , HO , ho , /
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente 
^ 0. V
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, ' > ' y I , y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y , y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1 H-indazolilo, 1H- benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo
que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo B anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el compuesto anterior, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona del grupo que consiste en
donde
R1, R2, R3 son como se definen en la presente memoria.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
rr~
Ri se selecciona del grupo que consiste en H, CN, COOH y HO-N j 0 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil Ci-3-O-alquil C1-3-, cicloalquilo C3-6 y alquil Ci-3-C(=O)NH-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
n es 0, 1,2 o 3;
m es 0, 1, 2 o 3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-3-amino, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquil-O- de 3 a 6 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2 y 0 ;
el heteroátomo o el grupo con heteroátomos del heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S, NH , -C(=O)-, -C(=O)O-y -C(=O)NH-;
El número del heteroátomo o del grupo con heteroátomos es cada uno independientemente 1,2, 3 o 4.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R anterior se selecciona del grupo que consiste en F,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H, y > HN /
r r > > > "
CN, COOH y HO-N , o se selecciona del grupo que consiste en Me, Et, ' > ' > w » I ^ > cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente. En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R1 anterior se selecciona del grupo que consiste en H,
HO-N 
CN, COOH, , Me, Et, CF3,
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R2 anterior se selecciona cada uno independientemente
grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, ' A > . 0
del .
" y Y ’ y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y las otras variables son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el R3 anterior se selecciona cada uno independientemente ,0 ,
del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3 y ^ v, y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo A anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1H-indazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el anillo B anterior se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior 
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el resto anterior
se selecciona del grupo que consiste en
y las otras variables son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, el compuesto anterior, uno de sus isómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona del grupo que consiste en
donde
R1, R2, R3 son como se definen en la presente memoria.
La presente descripción también incluye algunas realizaciones que se obtienen combinando cualquiera de las definiciones anteriores para las variables anteriores.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior, un isómero del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
La presente descripción también proporciona el uso del compuesto anterior, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el receptor A2A.
La presente descripción también proporciona el uso de la composición farmacéutica anterior en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con el receptor A2A.
Efectos técnicos
La presente descripción sintetiza un compuesto de fórmula (I) como una nueva clase de antagonista de adenosina A2A, que se usa solo o en combinación con un anticuerpo para la inmunoterapia tumoral. La solubilidad de los compuestos aumenta en la presente descripción mientras que el perfil farmacocinético mejora significativamente.
Definiciones y Términos
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en la presente memoria pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase específico no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido convencional. Cuando aparece un nombre comercial en la presente memoria, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto o ingrediente activo del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente memoria desde el punto de vista de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance del juicio médico confiable, sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, de acuerdo con una proporción beneficio/riesgo razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto descrito en la presente memoria que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico descrito en la presente memoria con un ácido o base relativamente atóxico. Cuando el compuesto descrito en la presente memoria contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto descrito en la presente memoria contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, ácido sulfúrico, bisulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en el que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico como ácido glucurónico y similares. Ciertos compuestos específicos descritos en la presente memoria contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos y se pueden convertir en cualquier sal de adición de base o ácido.
La sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente memoria se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tal sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
Además de la forma de sal, el compuesto proporcionado en la presente memoria también existe en forma de profármaco. El profármaco del compuesto descrito en la presente memoria, pero que no forma parte de la presente invención, es el compuesto que sufre fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto descrito en la presente memoria. Además, el profármaco se puede convertir en el compuesto descrito en la presente memoria mediante un método químico o bioquímico en un entorno in vivo.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma no solvatada o solvatada, incluida una forma hidratada. Generalmente, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada, y ambas están incluidas dentro del alcance descrito en la presente memoria.
El compuesto descrito en la presente memoria puede estar presente en una forma geométrica o estereoisomérica específica. La presente descripción contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+),enantiómeros (R) y (S), diastereoisómeros, isómero (D), isómero (L), y la mezcla racémica y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en un enantiómero o diastereoisómero, todas las cuales están incluidas dentro del alcance descrito en la presente memoria. El sustituyente, como alquilo, puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance descrito en la presente memoria.
A menos que se especifique lo contrario, el término "enantiómero" o "isómero óptico" se refiere a estereoisómeros que se encuentran en una relación especular entre sí.
A menos que se especifique lo contrario, el término "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" se produce por la incapacidad de girar libremente de un enlace doble o de un enlace simple entre átomos de carbono que forman un anillo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "diastereoisómero" se refiere a un estereoisómero en el que una molécula contiene dos o más centros quirales, y están en una relación no especular entre moléculas.
A menos que se especifique lo contrario, "(D)" o "(+)" significan dextroisómero, "(L)" o "(-)" significan levoisómero y "(DL)" o "(±)" significan racemato.
A menos que se especifique lo contrario, un enlace continuo en cuña ) y un enlace discontinuo en cuña ( ' ) indican la configuración absoluta de un estereocentro; un enlace continuo recto (■**"’) y un enlace discontinuo recto ( ) indican la configuración relativa de un estereocentro; una linea ondulada (- ) indica un enlace continuo en cuña
(- ) o un enlace discontinuo en cuña ( • ); o una linea ondulada ( ) indica un enlace continuo recto ( ..) y un
enlace discontinuo recto ( ' ’ .).
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar presentes en una forma particular. A menos que se especifique lo contrario, los términos "tautómero" o "forma tautomérica" significan que diferentes grupos funcionales están en equilibrio dinámico a temperatura ambiente y pueden convertirse rápidamente entre sí. Si los tautómeros son posibles (como en disolución), se puede lograr un equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por transferencia de protones, como la isomerización ceto-enólica y la isomerización imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por recombinación de algunos electrones de enlace. Un ejemplo específico de tautomerización cetoenólica es la interconversión entre dos tautómeros, pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se especifique lo contrario, el término "enriquecido en un isómero", "enriquecido en isómero", "enriquecido en un enantiómero" o "enriquecido en enantiómero" significa que el contenido de un isómero o enantiómero es inferior al 100 %, y el contenido del isómero o enantiómero es 60% o más, o 70% o más, o 80% o más, o 90% o más, o 95% o más, o 96% o más, o 97% o más, 98% o más, 99 % o más, 99,5% o más, 99,6% o más, 99,7% o más, 99,8% o más, o 99,9% o más.
A menos que se especifique lo contrario, el término "exceso de isómero" o "exceso de enantiómero" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si un isómero o enantiómero está presente en una cantidad del 90 % y el otro isómero o enantiómero está presente en una cantidad del 10 %, el exceso de isómero o enantiómero (valor e.e.) es del 80 %.
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, o los isómeros D y L pueden prepararse usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se debe obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto descrito en la presente memoria, el enantiómero deseado puro se puede obtener mediante síntesis asimétrica o acción de derivación de un compuesto auxiliar quiral seguido de la separación de la mezcla diastereoisómera resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (como amino) o un grupo funcional ácido (como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activo apropiado para formar una sal del isómero diastereomérico que luego se somete a resolución diastereomérica a través del método convencional en la técnica para dar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se aíslan mediante una cromatografía que utiliza una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combinan con un método de derivación química (por ejemplo, carbamato generado a partir de amina).
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener una proporción artificial de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que forman los compuestos. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con un radioisótopo como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Como otro ejemplo, el hidrógeno se puede reemplazar por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado. El enlace entre el deuterio y el carbono es más fuerte que entre el hidrógeno ordinario y el carbono. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen la ventaja de reducir los efectos secundarios tóxicos, aumentar la estabilidad del fármaco, aumentar la eficacia y prolongar la semivida biológica de los fármacos. Todos los cambios en la composición isotópica de los compuestos descritos en la presente memoria, independientemente de la radiactividad, están incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio de transporte que sea capaz de administrar una cantidad efectiva de una sustancia activa descrita en la presente memoria, que no interfiera con la actividad biológica de una sustancia activa y que no tenga efectos secundarios tóxicos para el huésped o paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceite, vegetales, minerales, bases para cremas, bases para lociones, bases para ungüentos y similares. Estas bases incluyen agentes de suspensión, agentes adherentes, potenciadores transdérmicos, etc. Sus formulaciones son muy conocidas para los expertos en las técnicas cosméticas o farmacéuticas tópicas.
El término "excipiente" generalmente se refiere al portador, diluyente y/o vehículo requerido para formular una composición farmacéutica efectiva.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" con respecto a un agente farmacéutico o
farmacológicamente activo se refiere a una cantidad suficiente de un fármaco o agente que es atóxico pero que puede lograr el efecto deseado. Para las formas de dosificación orales de la presente descripción, una "cantidad eficaz" de una sustancia activa en una composición se refiere a la cantidad requerida para lograr el efecto deseado cuando se usa en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de la cantidad efectiva variará de persona a persona, dependiendo de la edad y el estado general del receptor, y también de la sustancia activa particular. Un experto en la técnica puede determinar una cantidad eficaz adecuada en un caso basándose en la experimentación rutinaria.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que es eficaz en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección de interés.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición posterior puede ocurrir pero no es un requisito, que el término incluye el caso en el que ocurre el evento o la condición y el caso en el que no ocurre el evento o la condición.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos por un sustituyente, incluidas las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no pueden ser sustituidas por oxo. El término "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido por un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, la especie y el número del sustituyente pueden ser arbitrarios siempre que se puedan conseguir químicamente.
Cuando cualquier variable (como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo se sustituye por 0-2 R, el grupo se puede sustituir opcionalmente por hasta dos R, en el que la definición de R en cada aparición es independiente. Además, solo se permite una combinación del sustituyente y/o variante del mismo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, como -(CRR)0-, significa que el grupo de unión es un enlace simple.
Cuando una de las variables es un enlace simple, significa que los dos grupos unidos por el enlace simple están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un sustituyente puede estar unido a más de un átomo en un anillo, ier átomo del anillo. Por ejemplo, un resto
ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando un sustituyente enumerativo no indica a través de qué átomo está unido al grupo sustituido, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, un grupo piridilo como sustituyente puede unirse al grupo sustituido a través de cualquiera de los átomos de carbono en el anillo de piridina. Cuando un grupo de unión enumerativo no indica su dirección de enlace, su dirección de enlace es arbitraria.
Por ejemplo, cuando el gr 
l-M-W-puede vincularse al anillo A y al anillo B en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha para constituir
■ o puede vincularse al anillo A al anillo B en la dirección inversa como el orden de lectura
de izquierda a derecha para constituir
. Se permite una combinación de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variantes de los mismos solo cuando dicha combinación puede dar como resultado un compuesto estable.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo con heteroátomos (p. ej., un grupo de átomos que contiene un heteroátomo), lo que incluye el átomo excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H) y el grupo de átomos que contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, = S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y el grupo que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. El llamado anillo
incluye un solo anillo, un conjunto de anillos, un anillo de tipo spiro, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que en un anillo hay dispuestos de 5 a 7 átomos . A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidilo; por otro lado, el término "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo con heteroátomos, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que cualquiera de los heterociclos anteriores pueden estar condensados con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). El heterociclo puede estar unido al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en la presente memoria puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno del heterociclo está cuaternizado opcionalmente. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es superior a 1, los heteroátomos no están adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es mayor de 1. Como se usa en la presente memoria, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Vale la pena señalar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es mayor de uno. El anillo con puente también se incluye en la definición del heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más de un átomo (es decir, C, O, N o S) une dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido incluye, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Vale la pena señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el sustituyente del anillo también puede estar presente en el puente.
Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, pero sin limitación: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomercaptofurilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurilo, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo , 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazinilo , pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillos condensados y compuestos espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, de cadena ramificada o lineal o cualquiera de sus combinaciones. Pueden estar completamente saturados (p. ej., alquilo), mono o poliinsaturados (p. ej., alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono, di o polisustituidos, pueden ser monovalentes (p. ej., metilo), divalentes (p. ej., metileno) o multivalentes (por ejemplo, metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona del grupo que consiste en C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona del grupo que consiste en C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero sin limitación, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, incluye específicamente, pero sin limitación, alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero sin limitación, hidrocarbilo aromático de 6 a 12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un doble o triple enlace. Los ejemplos de alquilo insaturado incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 - y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" solo o en combinación con otro término se refiere a un radical hidrocarburo ramificado de cadena lineal estable o una combinación de los mismos que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o el grupo con heteroátomos puede ubicarse en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluida la posición en la que el hidrocarbilo se une al resto de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan en el sentido convencional, y se refieren a un grupo alquilo conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y-CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o los hipónimos de los mismos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.), por sí solo o en combinación con otro término, se refiere a "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (por ejemplo, heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del ciclohidrocarbilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterociclohidrocarbilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofurano-3 -ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (como n-propilo e isopropilo), butilo (como n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono del mismo está saturado. El cicloalquilo puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del anillo, puede estar mono o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo(C1-C4)alquilo" incluye, entre otros, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi y s-pentoxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono-, di- o poli-sustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un solo anillo o un anillo múltiple (por ejemplo, uno a tres anillos, en los que al menos un anillo es aromático), que están condensados entre sí o conectados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse a la parte restante de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, feniloxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo , 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5- benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5 -quinoxalinilo, 3- quinolinilo y 6-quinolinilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas anulares de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona del grupo que consiste en los sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, cuando se combina con otros términos (como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por lo tanto, el término "aralquilo" incluye el grupo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) en el que un arilo está unido a un alquilo, incluido un alquilo en el que el átomo de carbono (p. ej., metileno) ha sido reemplazado por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede ser reemplazado por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
El término "grupo protector" incluye, entre otros, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación: formilo; acilo, tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitación: alquilo tal como metilo, etilo y terc-butilo; acilo tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo); arilmetilo tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
El compuesto descrito en la presente memoria se puede preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluida la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y el reemplazo equivalente bien conocido por el experto en la técnica. La realización preferida incluye, pero sin limitación, la realización descrita en la presente memoria.
Todos los disolventes usados en la presente descripción están disponibles comercialmente. La presente descripción emplea las siguientes abreviaturas: ac. representa agua; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC representa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. representa equivalente o equivalencia; CDI representa carbonil diimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amino; BOC representa terc-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amino; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; t.a. representa la temperatura ambiente; d.n. representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCl2 representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS representa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; p.f. representa punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio; EDCI representa carbodiimida; HOBt representa 1 -hidroxibenzotriazol; y Pd(dppf)Cl2 representa dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
Los compuestos se nombran manualmente o mediante el programa informático ChemDraw®, y los compuestos disponibles comercialmente usan los nombres del directorio de los proveedores.
Descripción detallada
La presente descripción se describe con detalle a continuación por medio de ejemplos. Sin embargo, no se pretende que estos ejemplos tengan limitaciones desventajosas para la presente descripción. La presente descripción se ha descrito con detalle en la presente memoria, y las realizaciones también se describen en la presente memoria. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar varios cambios y modificaciones en las realizaciones descritas en la presente memoria dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo A-1:
Síntesis del compuesto A-1 usando (A-1-1) como material de partida, y la ruta sintética detallada 1 como sigue:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2a)
Se disolvió bis(pinacolato)diboro (25,61 g, 100,85 mmol, 0,65 eq), dímero de (1,5)-ciclooctadieno metoxi iridio (308,56 mg, 465,48 gmol, 0,003 eq) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (249,88 mg, 930,96 gmol, 0,006 eq) en n-hexano (250 ml). La disolución de reacción se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la disolución de reacción se volvió de color rojo oscuro. Se añadió el compuesto 2a-1 a la disolución anterior y la disolución de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La LC-MS mostró el producto de hidrólisis del compuesto de borato 2a, indicando una conversión total al borato. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un compuesto 2a bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 206,1 [M+H] (que muestra el ácido bórico que se hidroliza a partir del éster de borato).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,83 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 1,37 (s, 12H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto A-1 -2)
Se disolvió el compuesto A-1-1 (5 g, 30,49 mmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de dioxano anhidro (80 ml) y agua (15 ml). Se añadió ácido fenilborónico 1a (2,97 g, 24,39 mmol, 0,80 eq), bicarbonato de sodio (5,12 g, 60,98 mmol, 2,37 ml, 2,00 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,76 g, 1,52 mmol, 0,05 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando la LC-MS mostró que la reacción se había completado, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 100 ml de
agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo:diclorometano = 20:1:1 -5:1:1) para proporcionar el compuesto A-1 -2.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 206,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,12-8,14 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (s ancho, 2H).
La tercera etapa (síntesis del compuesto A-1 -3)
Se disolvió el compuesto A-1-2 (3,00 g, 14,59 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (80,00 ml) y luego se añadió NBS (5,19 g, 29,18 mmol, 2,00 eq). La disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Cuando la LC-MS mostró que la reacción se había completado, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 100 ml de agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1-15:1) para proporcionar el compuesto A-1 -3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 283,9 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 57,62-7,67 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,43 (s ancho, 2H).
La cuarta etapa (síntesis del compuesto A-1-4)
Se disolvió el compuesto A-1-3 (2,18 g, 7,66 mmol, 1,00 eq) en agua (40,00 ml) y luego se añadió hidrato de hidrazina (1,92 g, 38,31 mmol, 1,86 ml, 5,00 eq). La disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Cuando la LC MS mostró que la reacción se había completado, la disolución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un compuesto A-1-4 bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 280,0 [M+H].
La quinta etapa (síntesis del compuesto A-1-5)
Se disolvió el compuesto A-1-4 (4,00 g, 14,28 mmol, 1,00 eq) en ácido fórmico (50,00 ml) y la disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Cuando la LC-MS mostró que la reacción se había completado, la disolución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un compuesto A-1 -5 bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 309,9 [M+H].
La sexta etapa (síntesis del compuesto A-1-6)
Se disolvió el compuesto A-1 -5 (4,00 g, 12,98 mmol, 1,00 eq) en BSTA (30,00 ml) y la disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Cuando la LC-MS mostró que la reacción se había completado, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 50 ml de agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 -2:1) para proporcionar el compuesto A-1 -6.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 289,9 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,61 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 5H).
La séptima etapa (síntesis del compuesto A-1)
Se disolvió el compuesto A-1 -6 (500,00 mg, 1,72 mmol, 1,00 eq), y el compuesto 2a (602,43 mg, 2,10 mmol, 1,22 eq) en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió K3PO4 (2 M, 1,77 ml, 2,05 eq) y XPHOS-PD-G2 (297,73 mg, 378,40 gmol, 0,22 eq) a la disolución. La atmósfera de la reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno y la disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 12 horas. La LCMS monitorizó y mostró una gran cantidad de materia prima restante y se detectó un rastro del producto. La disolución de reacción se concentró en un rotavapor hasta sequedad y el residuo se diluyó con 1,4-dioxano (5,00 ml). Se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (294,97 mg, 361,20 gmol, 0,21 eq) y K2CO3 (2 M, 1,81 ml, 2,10 eq) a la mezcla. La atmósfera de la reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno y la disolución de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas en microondas. La LCMS monitorizó y mostró una gran cantidad de materia prima restante y se detectó el producto. La disolución de reacción se concentró directamente en un rotavapor hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución para obtener el producto A-1 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 371,3 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,56 (s, 1H), 8,40-8,30 (s ancho, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 5H), 2,46 (s, 3H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 1 se puede llevar a cabo mediante referencia a la etapa y método similar de la ruta 1 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto porque en la etapa 2 se usaron los ácidos bóricos de la siguiente tabla como materias primas para reemplazar la materia prima 1 a.
Tabla 1
Síntesis del compuesto A-1 usando (A-1-1a) como materia de partida y la ruta sintética 2 detallada como sigue:
La primera etapa (síntesis del compuesto A-1-2a)
Se disolvió el compuesto A-1 -1 a (40 g, 205,05 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano anhidro (800 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (24,15 g, 410,10 mmol, 23,45 ml, 2,00 eq) lentamente gota a gota a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se calentó a 20 °C y se hizo reaccionar durante 14 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 500 mL de agua al producto crudo. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto A-1-2a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 190,4 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto A-1-3a)
Se disolvió el compuesto A-1 -2a (41,00 g, 195,70 mmol, 1,00 eq) y ortoformiato de trietilo en ácido acético glacial (800 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó durante 10 min y luego se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 60 °C. Se añadieron 800 ml de agua al producto bruto resultante y se agitó durante 10 minutos. El pH se ajustó a 7-8 con bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto A-1 -3a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 200,4 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto A-1 -4a)
Se disolvió el compuesto A-1-3a (38,00 g, 180,86 mmol, 1,00 eq) e hidróxido de sodio (0,25 M, 217,03 ml, 0,30 eq) en tetrahidrofurano anhidro (450 ml) y se agitaron a 25 °C durante 16 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (50 mL*4). El residuo se secó para proporcionar el compuesto A-1 -4a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 170,3 [M+H].
La cuarta etapa (síntesis del compuesto A-1-5a)
Se disolvió el compuesto A-1-4a (5,50 g, 31,60 mmol, 1,00 eq) en oxicloruro de fósforo (165,00 g, 1,08 mol, 100,00 mL, 34,05 eq) a 25 °C y se añadió N,N-dimetilanilina (382,95 mg, 3,16 mmol, 398,91 pL, 0,10 eq) lentamente a la disolución de reacción. La disolución de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. Se añadió lentamente agua (100 ml) al producto bruto obtenido y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL*4). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL*3) y salmuera saturada (50 mL*2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto A-1-5a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 188,3 [M+H].
La quinta etapa (síntesis del compuesto A-1-6a)
Se disolvió el compuesto A-1-5a (3,05 g, 16,14 mmol, 1,00 eq) en dioxano (50 ml) y se introdujo gas amoníaco en la disolución de reacción a 0 °C durante 20 min. La disolución de reacción se vertió en un termo de 100 ml, se calentó a 90 °C y se agitó durante 12 horas. La LC-MS mostró el consumo completo del compuesto 1-5 y el 66% fue el producto deseado. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto A-1-6a deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 169,4 [M].
La sexta etapa (síntesis de compuesto A-1 -7 a)
Se disolvió el compuesto A-1 -6a (3,58 g, 15,20 mmol, 1,00 eq), ácido fenilbórico 1 a (2.22 g, 18,24 mmol, 1,20 eq) y carbonato de potasio (4,20 g, 30,40 mmol, 2,00 eq) en dioxano (80 ml) y agua (16 ml), y se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,24 g, 1,52 mmol, 0,10 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno 5 veces y se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 12 horas. La LC-MS mostró el consumo completo de los materiales de partida. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 10:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto A-1-7a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 211,5 [M+H].
La séptima etapa (síntesis del compuesto A-1-8a)
Se disolvió el compuesto A-1 -7a (2,80 g, 11,27 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (50,00 ml) a 25 °C y se añadió lentamente
N-yodosuccinimida (5,07 g, 22,54 mmol, 2,00 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 12 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. Se añadió tiosulfato de sodio (100 ml) al producto bruto obtenido y la mezcla se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL*8). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 mL*2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto A-1 -8a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 337,6 [M+H].
La octava etapa (síntesis del ejemplo A-1)
Se disolvió el compuesto A-1-8a (2,00 g, 5,52 mmol, 1,00 eq), 2a (2,64 g, 8,28 mmol, 1,50 eq) y carbonato de potasio (1,53 g, 11,04 mmol, 2,00 eq) en dioxano (60 ml) y agua (12 ml). A la disolución de reacción se le añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (450,79 mg, 552,00 gmol, 0,10 eq). La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno 5 veces y se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante 16 horas. La LC-MS mostró el consumo completo de los materiales de partida. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 10:1 a 0:1) y pre-HPLC para proporcionar el compuesto A-1 deseado. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 370,7 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,55 (s, 1H), 8,36-8,29 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 5H), 2,45 (s, 3H). Ejemplo A-6:
Síntesis del compuesto de ejemplo A-6 usando (A-1-6a) como material de partida y la ruta sintética detallada de la siguiente manera:
La primera etapa (síntesis del compuesto A-6-1)
Se disolvió el compuesto A-1-6a (4,00 g, 22,30 mmol, 1,00 eq), y NIS (10,04 g, 44,60 mmol, 2,00 eq) en MeCN (40 ml) a 25 °C. La disolución de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 14 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C para proporcionar el compuesto A-6-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 295,8 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,05 (s ancho, 2H), 8,48 (s, 1H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto A-6-2)
Se disolvió el compuesto A-6-1 (2,00 g, 6,23 mmol, 1,00 eq), 2a (2,38 g, 7,48 mmol, 1,20 eq), fosfato de potasio (2,64 g, 12,46 mmol, 2,00 eq) y DTBpF (PdCb) (406,04 mg, 623,00 gmol, 0,10 eq) en dioxano/agua (30 ml/6 ml) a 25 °C. La mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 110 °C y se agitó durante 14 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se aisló mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1, 1:1), y luego se sometió a separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto A-6-2.
Los datos de caracterización relevantes para A-6-2 fueron los siguientes: LCMS m/z: 328,9 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto A-6)
Se disolvió el compuesto A-6-2 (40,00 mg, 121,70 pmol, 1,00 eq), Si (27,74 mg, 182,55 pmol, 1,50 eq), carbonato de potasio (33,64 mg, 243,40 pmol, 2,00 eq) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (9,94 mg, 12,17 pmol, 0,10 eq) en dioxano/agua (3 ml/0,6 ml) a 25 °C. La mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces, y luego se calentó a 100 °C y se agitó durante 14 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se aisló mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1, 1:1) y luego se sometió a una separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto A-6.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 401,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,52 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (d, y=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, y=8,8 Hz, 2H), 6,05 (s ancho, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo A-7:
Se disolvió el compuesto A-6-2 (40,00 mg, 121,70 pmol, 1,00 eq), A-7-1 (145,46 mg, 304,25 pmol, 2,50 eq), LiCl (15,48 mg, 365,10 pmol, 7,48 pL, 3,00 eq) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (19,88 mg, 24,34 pmol, 0,20 eq) en dioxano (4,00 ml) a 25 °C. La mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 125 °C y se agitó durante 48 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se aisló mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1, 1:1) y luego se sometió a una separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto A-7.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 372,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,59 (s, 1H), 8,41 (s ancho, 2H), 8,35 (d, y=4,0 Hz, 1H), 7,92 (dt, y=1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, y=8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (ddd, y=1,2, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo A-8:
Ejemplo A-8: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método similar de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo A-7, excepto que en la etapa 2 el material de partida A-8-1 se utilizó para reemplazar la materia prima A-7-1, y el producto bruto se aisló mediante una placa de TLC y luego se sometió a una separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para producir A-8.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 378,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,53 (s, 1H), 7,87 (d, y=3,2 Hz, 1H), 7,73 (d, y=3,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,58 (s, 3H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 2 puede llevarse a cabo mediante referencia a la etapa y al método similar de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo A-6, excepto que en la etapa 3 se usaron los ácidos bóricos de la siguiente tabla como materiales de partida para reemplazar la materia prima 1a.
Tabla 2
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 3 se puede llevar a cabo mediante referencia a la etapa y al método similar de la ruta 1 mencionada anteriormente para la preparación del ejemplo, excepto que en las etapas 6 y 8 se usaron los ácidos bóricos de la siguiente tabla como materiales de partida para reemplazar las materias primas 1a y 2a para producir los compuestos correspondientes.
Tabla 3
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 4 se puede llevar a cabo mediante referencia al método similar de la ruta 1 mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 7 se usaron los ácidos bóricos de la siguiente tabla como materiales de partida para reemplazar la materia prima 2a para proporcionar los compuestos correspondientes.
Tabla 4
Ejemplo B-4:
Se disolvió el compuesto B-3 (117,00 mg, 212,85 gmol, 1,00 eq) en diclorometano anhidro (5 ml), al que se añadió lentamente tribromuro de boro (533,24 mg, 2,13 mmol, 205,09 gl, 10,00 eq) bajo nitrógeno a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y luego se calentó a 20 °C y se agitó durante 10 horas. Cuando la LC-MS mostró que la reacción se había completado, se añadieron 10 ml de metanol a la disolución de reacción y se agitó durante 10 minutos. El pH de la disolución de reacción se ajustó a 8 con trietilamina. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 40 °C y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto B-4.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 338,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,48 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 4H), 6,91-6,94 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 6,84-6,86 (d, j = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo B-7:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2g)
Se disolvió el compuesto 2g-1 (500,00 mg, 2,54 mmol, 1,00 eq) y bis(pinacolato)diboro (1,10 g, 4,32 mmol, 1,70 eq) en dioxano anhidro (10 ml). Se añadió acetato de potasio y Pd(dppf)Cl2 (55,76 mg, 76,20 gmol, 0,03 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La LC-MS mostró que el 15% era compuesto 2g-1 y el 51% era compuesto 2g. Se añadió bis(pinacolato)diboro (645,01 mg, 2,54 mmol, 1,00 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La LC-MS mostró que el 9% era compuesto 2g-1 y el 62% era compuesto 2g. La disolución de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 1:0 a 5:1) para proporcionar el compuesto 2g.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 245,2 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto B-7)
Ejemplo B-7: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 1 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 7 el ácido bórico 2g se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a. El producto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 10:1 a 0:1) y HPLC preparativa para obtener el producto B-7 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 328,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 513,06 (s ancho, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,43-7,15 (m, 7H).
Ejemplo B-10:
Se disolvió diisopropilamina (635,57 mg, 6,28 mmol, 882,74 pL, 1,10 eq) en THF (20,00 mL), a lo que se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 2,51 mL, 1,10 eq) a -78 °C. La reacción se llevó a cabo a -78 °C durante 1 hora, y luego se añadió gota a gota una disolución del compuesto 2j-1 (1,00 g, 5,71 mmol, 628,93 gl, 1,00 eq) en THF (10,00 ml). La disolución de reacción se hizo reaccionar a -78 °C durante 1 hora y luego se añadió una disolución de trifluoroacetato de etilo (893,07 mg, 6,28 mmol, 867,06 pL, 1,10 eq) en THF (10,00 mL). A continuación, la disolución de reacción se dejó reaccionar a 0 °C durante 2 horas. La TLC mostró el consumo completo del compuesto 2j-1, y la producción de una mancha más polar. La reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de una disolución acuosa de cloruro de amonio a 0 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL * 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 1:0 a 3:1) para proporcionar el compuesto 2j-2, rendimiento: 42,0%.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 7,91 (dd, y=2,4, 6,0 Hz, 1H), 7,71 (ddd, j=2,4, 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, j=8,8, 10,2 Hz, 1H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto 2j-3)
Se disolvió el compuesto 2j-2 (5,00 g, 18,45 mmol, 1,00 eq) en n-butanol (70,00 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (18,47 g, 369,00 mmol, 17,93 ml, 20,00 eq) y la disolución de reacción se hizo reaccionar a 120 °C durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadieron 100 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL*3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA= 1:0 a 2:3) para proporcionar el compuesto 2j-3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 10,28-10,89 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (dd, j=1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, j=8,8 Hz, 1H)
La tercera etapa (síntesis del compuesto 2j)
Se mezcló el compuesto 2j- 3 (630,00 mg, 2,38 mmol, 1,00 eq), bis(pinacolato)diboro (1,51 g, 5,95 mmol, 2,50 eq), acetato de potasio (700,72 mg, 7,14 mmol, 3,00 eq) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (97,18 mg, 119,00 gmol, 0,05 eq) en dioxano (30,00 ml) y se ventilaron y se purgaron con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se hizo reaccionar a 90 °C durante 16 horas. Después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, la reacción se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 1:0 a 4:1) para proporcionar el compuesto 2j.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 10,97 (s ancho, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83 (d, j=8,8 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 1,31 (s, 12H).
La cuarta etapa (síntesis del compuesto B-10)
Ejemplo B-10: La preparación del presente compuesto del ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 se utilizó ácido bórico 2j como material de partida para reemplazar la materia prima 2a. El producto bruto se purificó para proporcionar el producto B-10 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 396,2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 14,00 (s ancho, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08 (s ancho, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, y=8,78 Hz, 1H), 7,34 (d ancho, y=8,78 Hz, 3H), 7,20-7,27 (m, 3H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 5 se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 se usaron los ácidos bóricos de la siguiente tabla como materiales de partida para reemplazar la materia prima 2a para producir los compuestos correspondientes.
Tabla 5
Ejemplo B-13:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2m-2)
La preparación del presente compuesto se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo B-10, excepto que en la etapa 3 se usó ácido bórico 2m-1 como material de partida para reemplazar la materia prima. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (material de relleno: polvo de gel de sílice de malla 100-200, fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1, 10/1) para proporcionar el compuesto 2m.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 289,0 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto 2m)
Se disolvió el compuesto 2m-2 (600,00 mg, 1,12 mmol, 1,00 eq), bromuro de bencilo (287,33 mg, 1,68 mmol, 199,53 pL, 1,50 eq) y carbonato de potasio (309,59 mg, 2,24 mmol, 2,00 eq) en acetonitrilo (8 ml), que se calentó a 90°C y se agitó durante 10 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50°C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (material de relleno: polvo de gel de sílice de malla 100-200, fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1, 10/1) para proporcionar 2m.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 379,0 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto B-13-1)
La preparación de B-13-1 puede llevarse a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 se usó ácido bórico 2m como materia prima para reemplazar la materia prima 2a. El producto bruto se purificó mediante una placa de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto B-13-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 461,4 [M+H].
La cuarta etapa (síntesis del compuesto B-13)
Se disolvió el compuesto B-13-1 (50,00 mg, 78,02 pmol, 1,00 eq), y PD/C (5,00 mg, 7,80 pmol, 10 % de pureza) en tetrahidrofurano/metanol (6 ml/8 ml) a 25 °C. La mezcla se ventiló y se purgó con hidrógeno tres veces y luego se agitó a 25 °C durante 20 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (material de relleno: polvo de gel de sílice de malla 100 200, fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1, 1/1) para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se sometió a separación en un aparato de pre-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar B-13. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 372,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 10,52 (s ancho, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (s ancho, 2H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,36 -7,24 (m, 6H), 6,89 (d , y=8,4 Hz, 1H)
Ejemplo B-14:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2n-2)
Se disolvió el compuesto 2n-1 (2,00 g, 11,42 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (55,00 ml) a 25 °C y se añadió lentamente N-bromosuccinimida (2,03 g, 11,42 mmol, 1,00 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 1 hora. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C. Se añadió salmuera saturada al producto bruto
obtenido. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA= 1:0) para proporcionar el compuesto 2n-2 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 253,9 [M+H].
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,44 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 2,18 (s, 3H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto 2n-3)
Se disolvió el compuesto 2n-2 (2,00 g, 7,87 mmol, 1,00 eq) y ácido acético (7,09 g, 118,05 mmol, 6,75 mL, 15,00 eq) en tolueno (40,00 mL) a 25 °C, y se añadió acetato de potasio (6,18 g, 62,96 mmol, 8,00 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos para formar una gran cantidad de precipitado. La disolución de reacción se diluyó con ácido acético (6 ml) y se añadió gota a gota nitrito de amilo (1,01 g, 8,66 mmol, 1,17 ml, 1,10 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto 2n-3 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 264,9 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto 2n)
La preparación del presente compuesto se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo B-10, excepto que en la etapa 3 se usó ácido bórico 2n-3 como material de partida para reemplazar la materia prima. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (material de relleno: polvo de gel de sílice de malla 100-200, fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0, 10/1) para proporcionar el compuesto 2n.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 313,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, CDCla): 510,4 (s ancho, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 1,38 (s, 12H).
La cuarta etapa (síntesis del compuesto B-14)
Ejemplo B-14: La preparación del presente compuesto del ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 se utilizó ácido bórico 2n como material de partida para reemplazar la materia prima 2a para proporcionar el compuesto B-14.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 396,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,65 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,11 (s ancho, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 3H).
Ejemplo B-15:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2o)
La preparación del presente compuesto puede llevarse a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo B-10, excepto que en la etapa 3 el ácido bórico 2o-1 se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (material de relleno: polvo de gel de sílice de malla 100-200, fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar el compuesto 2o.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 57,50 (s, 2H), 1,27 (s, 12H). La segunda etapa (síntesis del compuesto B-15)
Ejemplo B-15: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2o se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a para proporcionar el compuesto B-15. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 372,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,48 (s, 1H), 8,01 (s ancho, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,13 (s, 2H). Ejemplo B-16:
La preparación del presente compuesto se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo b-10, excepto que en la etapa 3 el ácido bórico 2p-1 se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 1:0 a 10:1) para proporcionar el compuesto 2p.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 5 8,95 (dd, J=1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (m , 2H), 7,42 (dd, J=4,0, 8,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 12H). La segunda etapa (síntesis del compuesto B-16)
Ejemplo B-16: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2p se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a. El producto bruto se purificó mediante pre-HPLC para proporcionar el compuesto B-16.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 339,2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,88 (dd, j=1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,27 (d, j=8,0 Hz, 1H), 8,05-8,21 (m, 2H), 8,01 (d, j=1 ,6 Hz, 1H), 7,87 (d, j=8,4 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H).
Ejemplo B-17:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2q-2)
Se disolvió el compuesto 2q-1 (3,00 g, 22,52 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (50,00 ml) y se añadió en porciones NBS (3,81 g, 21,39 mmol, 0,95 eq) a 0 °C. La disolución de reacción se hizo reaccionar a 0 °C durante 3 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua a 0 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA= 1:0 a 10:1) para proporcionar el compuesto 2q-2.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 56,98-7,07 (m, 2H), 6,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,25-3,31 (m, 2H), 2,72 (t, J=6,40 Hz) , 2H), 1,85-1,95 (m, 2H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto 2q)
La preparación del presente compuesto se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo b-10, excepto que en la etapa 3 el ácido bórico 2q-2 se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice de fase normal (PE:EA = 1:0 a 10:1) para proporcionar el compuesto 2q.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 57,40-7,46 (m, 2H), 6,45 (d, j=8,28 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 2H), 2,78 (t, y=6,27 Hz, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
La tercera etapa (síntesis del compuesto B-17)
Ejemplo B-17: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2q se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a. El producto bruto se purificó mediante pre-HPLC para proporcionar el compuesto B-17.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 343,2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,44 (s, 1H), 7,83 (s ancho, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,63 (d, j=8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, j=8,4 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,17 (d ancho, j=4,8 Hz, 2H), 2,54-2,59 (m, 2H), 1,77 (d ancho, j=4,8 Hz, 2H).
Ejemplo B-19:
La primera etapa (síntesis del compuesto B-19-1)
La preparación del presente compuesto B-18-1 se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2r se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1, 1:1) para proporcionar el compuesto B-19-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 377,1 [M+H].
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,46 (s, 1H), 7,94 (s ancho, 2H), 7,58 (d ancho, j=3,2 Hz, 2H), 7,39 (d ancho, j= 1,6, 5,0 Hz, 3H), 5,60 (s ancho, 1H), 3,80 (s ancho, 2H), 3,45 (s ancho, 2H), 2,24 (s ancho, 2H), 1,40 (s, 9H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto B-19-2)
Se disolvió el compuesto B-19-1 (100,00 mg, 249,71 pmol, 1,00 eq) y Pd/C (20,00 mg, 10 % de pureza) en MeOH (15,00 ml) a 20 °C, y luego la disolución de reacción se agitó a 20 °C bajo una presión de hidrógeno de 206,8 kPa (30 psi) durante 36 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se filtró y luego se concentró a presión reducida a 50 °C para proporcionar el compuesto B-19-2.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 339,1 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto B-19)
Se disolvió el compuesto B-19-2 (74,00 mg, 166,58 pmol, 1,00 eq) en EtOAc (2,00 ml) a 20 °C y luego se añadió gota a gota HCl/EtOAc (2,00 ml, 1,00 eq) a la disolución de reacción y se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se concentró a presión reducida a 50 °C y luego se disolvió con agua. Luego, se añadió gota a gota una disolución de NaOH 2 M (2 ml). La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto B-19.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 295,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,51 (s, 1H), 7,75 (s ancho, 2H), 7,54 - 7,38 (m, 5H), 2,95 (d ancho, j=10,8 Hz, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 2,45 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 1,46 (d ancho, j=11,6 Hz, 2H).
Ejemplo B-22:
La primera etapa (síntesis del compuesto B-22-1)
Ejemplo B-22-1: La preparación del compuesto del presente ejemplo puede llevarse a cabo mediante referencia al método de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2t se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a.
La segunda etapa (síntesis del compuesto B-22)
Se disolvió el compuesto B-22-1 (30,00 mg, 101,25 gmol, 1,00 eq) en metanol (10 ml) y se añadió Pd/C (30,00 mg, 10 % de pureza) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces, se ventiló y se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó a 30 °C bajo una presión de hidrógeno de 206,8 kPa (30 psi) durante 12 horas. La LC-MS mostró que el 87% del material de partida no reaccionó. La disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 50 °C. Se añadió metanol (10 ml) y Pd/C (30,00 mg, 10 % de pureza) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces, se ventiló y se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó a 40 °C bajo una presión de hidrógeno de 344,7 kPa (50 psi) durante 12 horas. La LC-MS mostró el consumo completo de la materia prima. La disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 50 °C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar B-22.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 296,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,52 (s, 1H), 7,79 (s ancho, 2H), 7,53 - 7,42 (m, 5H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,90 - 2,81 (m , 1H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
Ejemplo B-25:
Se disolvió el compuesto B-24 (38,00 mg, 118,24 gmol, 1,00 eq) y paladio húmedo sobre carbono (20,00 mg) en metanol (10 ml) a 25 °C. La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y se colocó en una atmósfera de hidrógeno de 344,7 kPa (50 psi). La disolución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 32 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad. El producto bruto se sometió a una separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para obtener B-25.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 324,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,52 (s, 1 H), 7,79 (s ancho, 2 H), 7,44 - 7,48 (m, 5 H), 3,30 - 3,25 (m, 2 H), 2,94 -2,96 (m, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 2 H), 1,49-1,52 (m, 2 H), 1,08 (d, J=6,0 Hz, 6 H).
Ejemplo B-23:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2u-2)
Se disolvió el compuesto 2u-1 (1,00 g, 5,51 mmol, 1,00 eq), ácido ciclopropilbórico 2u-1a (709,96 mg, 8,27 mmol, 1,50 eq) y carbonato de potasio (1,52 g, 11,02 mmol, 2,00 eq) en dioxano (20 mL) y agua (4 mL) a 25 °C, y luego se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (449,97 mg, 551,00 pmol, 0,10 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 6 horas. Después de que la LC-MS mostrara el consumo completo de la materia prima, la disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida a 50 °C para proporcionar el compuesto 2u-2 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 188,0 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto 2u)
La preparación del presente compuesto se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta 1 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 1 el ácido bórico 2u-2 se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima. La disolución de reacción se concentró para proporcionar el producto 2u bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
La tercera etapa (síntesis del compuesto B-23)
Ejemplo B-23: La preparación del presente compuesto del ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la etapa 8 de la ruta 2 mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2u se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a para proporcionar el compuesto B-23.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 397,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,56 (s, 1H), 8,34 (s ancho, 2H), 7,41 (d, j=5,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 5H), 2,10 -2,04 (m, 1H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 2H).
Ejemplo B-28:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2y)
Se añadió metil terc-butil éter (10 ml) al dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi) iridio (I) (54,69 mg, 82,50 pmol, 0,03 eq), 4,4'-di-terc-butil-2 ,2'-bipiridina (44,29 mg, 165,00 pmol, 0,06 eq) y borato de pinacol (698,33 mg, 2,75 mmol, 1,00 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos hasta que la disolución se volvió de color rojo oscuro. Luego se añadió el compuesto 2y-1 (500,00 mg, 2,75 mmol, 1,00 eq) a la mezcla, y la disolución de reacción se agitó a 50 °C durante 12 horas más. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (material de relleno: polvo de gel de sílice de malla 200-300, fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo = 100/0~10/1) para proporcionar el compuesto 2y.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) 5 ppm 7,85 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 1,29 (s, 12 H).
La segunda etapa (síntesis del compuesto B-28)
Ejemplo B-28: La preparación del presente compuesto de ejemplo puede llevarse a cabo mediante referencia al método de la etapa 8 de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 el ácido bórico 2y se utilizó como material de partida para reemplazar la materia prima 2a para proporcionar el compuesto B-28.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 391,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,61 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,66 (d, y=0,8 Hz, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 5 H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 6 se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo B-28, excepto que en la etapa 1 se usaron materiales de partida para reemplazar la materia prima 2y-1 para producir los compuestos correspondientes.
Tabla 6
Ejemplo B-32:
La primera etapa (síntesis del compuesto 2aB-2)
Se añadió el compuesto 2u-1 (1,00 g, 5,51 mmol, 1,00 eq) y acetilacetonato de hierro (389,08 mg, 1,10 mmol, 0,20 eq) a tetrahidrofurano anhidro (20,00 ml) y N-metilpirrolidona (2,00 ml) en un baño de hielo (0 °C). A continuación, se añadió bromuro de etilmagnesio (3 M, 3,67 ml, 2,00 eq.) a la disolución de reacción. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La LCMS mostró la finalización de la reacción. La reacción se inactivó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (60 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (60 mL * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (40 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para proporcionar el compuesto 2ab-2 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 176,0 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto 2ab)
Se disolvió bis(pinacolato)diboro (763,24 mg, 3,01 mmol, 1,04 eq) en metil terc-butil éter (10,00 ml) y luego bis(1,5-ciclooctadieno)di-g-metoxidiridio (I) (57,47 mg, 86,70 gmol, 0,03 eq) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (23,27 mg, 86,70 gmol, 0,03 eq) a la disolución de reacción. Esta mezcla se agitó a 70-80 °C durante 15 minutos. Después se añadió el compuesto 2ab-2 (507,00 mg, 2,89 mmol, 1,00 eq) al sistema de reacción. Esta mezcla se agitó a 70-80 °C durante 9 horas. La LCMS indicó que la reacción se había completado, y esta mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto 2ab deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 220,1 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto B-32)
Ejemplo B-32: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la etapa 8 de la ruta 2 mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 se utilizó el ácido bórico 2ab como material de partida para reemplazar la materia prima 2a para proporcionar el compuesto B-32.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 385,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,58 (s, 1H), 8,38 (s ancho, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,47 - 7,18 (m, 6H), 2,68 (q, j=7,6 Hz, 2H), 1,05 (t, j=7,6 Hz, 3H)
Ejemplo B-34:
Ejemplo B-34: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo B-32, excepto que en la etapa 1 se usó bromuro de isopropil magnesio como material de partida para reemplazar la materia prima 2u-1b para proporcionar el compuesto B-34.
Ejemplo B-33:
La primera etapa (síntesis de los compuestos 2ac-2 y 2ac-2-a)
Una disolución de la mezcla de 2ac-1 (250,00 mg, 1,26 mmol, 1,00 eq), 3,4-dihidro-2H-pirano (108,33 mg, 1,29 mmol, 117,75 gl, 1,02 eq) y DDQ (28,66 mg, 126,25 gmol, 0,10 eq) en acetonitrilo (10,00 ml) se agitó a 20 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo
= 3/1) para proporcionar una mezcla de 2ac-2 y 2ac-2-a.
La segunda etapa (síntesis de los compuestos 2ac y 2ac-a)
Una mezcla de 2ac-2 y 2ac-2-1 (160,00 mg, 567,09 pmol, 1,00 eq), borato de pinacol (158,41 mg, 623,80 pmol, 1,10 eq), Pd(dppf)Cl2 (82,99 mg, 113,42 pmol, 0,20 eq) y acetato de potasio (166,96 mg, 1,70 mmol, 3,00 eq) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) a 25 °C. La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 90 °C y se agitó adicionalmente durante 16 horas bajo nitrógeno. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a 25 °C. La disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar una mezcla de 2ac y 2ac-a.
La tercera etapa (síntesis de los compuestos B-33-1 y B-33-1a)
Ejemplo B-33-1 y B-33-1a: La preparación de los compuestos del presente ejemplo puede llevarse a cabo mediante referencia al método de la etapa 8 de la ruta 2 anteriormente mencionada para la preparación del Ejemplo A-1, excepto que en la etapa 8 se usó el ácido bórico 2ac y 2ac-a como materiales de partida para reemplazar la materia prima 2a para producir los compuestos B-33-1 y B-33-1a.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 413,1 [M+H].
La cuarta etapa (síntesis del compuesto B-33)
A una disolución de los compuestos B-33 y B-33-1 a (50,00 mg, 121,23 pmol, 1,00 eq) en metanol (4 mL), se le añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en metanol (4 M, 2,00 mL, 65,99 eq) en una porción a 25 °C y la disolución de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se evaporó en un rotavapor hasta sequedad. El producto crudo se disolvió en metanol (5 ml), se ajustó a pH = 8 a 9 con sólidos de bicarbonato de sodio y luego se sometió a separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para producir B-33.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 329,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,50 (s, 1 H), 8,12 (s ancho, 2 H), 7,76 - 7,84 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,24 (m, 4 H). Ejemplo C-1:
Síntesis del compuesto C-1 usando (C-1-1) 
y la ruta sintética detallada de la siguiente manera:
Se disolvió el compuesto C-1-1 (20,00 g, 121,96 mmol, 1,00 eq.) en metanol (1,40 L) y se añadió gota a gota a la disolución hidrato de hidracina (14,37 g, 243,92 mmol, 13,95 ml, 85 % de pureza, 2,00 eq). La disolución de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Una vez completada la reacción, la mayor parte del disolvente se eliminó en un rotavapor y se obtuvo el compuesto C-1-2 bruto mediante filtración.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 159,8 [M+H]
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-1-3)
Se añadió anhídrido trifluoroacético 3a (4,74 g, 22,56 mmol, 3,14 ml, 1,2 eq.) gota a gota a una disolución del compuesto C-1 -2 (3,00 g, 18,80 mmol, 1,00 eq) en DMF (20,00 mL) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó durante 4 horas a 0 °C. El disolvente se evaporó en un rotavapor a presión reducida hasta que precipitaron los sólidos. El compuesto crudo C-1-3 se obtuvo mediante filtración.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 255,9 [M+H]
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-1 -4)
Se disolvió el compuesto C-1 -3 (1,09 g, 7,43 mmol, 1,00 eq) en N,O-bistrimetilsililacetamida (20 ml) y se agitó a 80 °C durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se añadió gota a gota lentamente a metanol (50 ml) y luego la disolución de metanol se concentró para producir un sólido. El sólido se aisló mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 4.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 237,9 [M+H]
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 57,23 (s, 1 H), 8,72 (s ancho, 2 H)
La cuarta etapa (síntesis del compuesto C-1-5)
Se disolvió el compuesto C-1-4 (100 mg, 421 gmol, 1,00 eq), ácido fenilbórico 1a (62 mg, 505 gmol, 1,20 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (34 mg, 42 gmol, 0,10 eq) y carbonato de potasio (116 mg, 842 gmol, 2,00 eq) en una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml), se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se agitó a 90 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó en un rotavapor hasta sequedad a presión reducida. El sólido resultante se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna para obtener el compuesto C-1 -5.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 279,9 [M+H]
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,33 (s ancho, 2 H), 8,17-8,15 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,54-7,47 (m, 3 H).
La quinta etapa (síntesis del compuesto C-1-6)
Se disolvió el compuesto C-1-5 (90 mg, 322,3 gmol, 1,00 eq) y NIS (145,0 mg, 664,6 gmol, 2 eq) en acetonitrilo (4 ml) y se agitó a 80 °C durante 2 h. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se diluyó con tiosulfato de sodio acuoso (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL * 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad para proporcionar el producto C-1 -6 bruto.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 405,9 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,42 (s ancho, 2 H), 7,61-7,59 (m, 2 H), 7,51-7,41 (m, 3 H)
La sexta etapa (síntesis del compuesto C-1)
Se disolvió el compuesto C-1-6 (126,0 mg, 311 gmol, 1,00 eq), el compuesto 2a (267,9 mg, 933 gmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (45 mg, 55 gmol, 0,18 eq) y carbonato de sodio (107 mg, 777 gmol, 2,50 eq) en una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml), se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se agitó a 90 °C durante 16 horas bajo nitrógeno. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se diluyó con metanol (20 ml) y se filtró con succión. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad para proporcionar un sólido. El sólido se aisló mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto C-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 439,3 [M+H]
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 57,53 (s, 1 H), 7,38-7,32 (m, 6 H), 2,48 (s, 3 H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 7 se puede llevar a cabo mediante referencia al método similar de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo C-1, excepto que en las etapas 2, 4 y 6 se usaron las materias primas de la siguiente tabla como materiales de partida para proporcionar los compuestos correspondientes.
Tabla 7
Ejemplo C-12:
La primera etapa (síntesis del compuesto C-12-1)
Se añadió en porciones CDI (5,85 g, 36,11 mmol, 1,2 eq) a una mezcla del compuesto 3j (5,0 g, 30,09 mmol, 4,31 ml, 1 eq) y N,N-diisopropiletilamina (4,67 g, 36,11 mmol, 6,29 ml, 1,2 eq) en DMF (80 ml), y la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. Después se añadió 4-cloro-6-hidrazino-pirimidin-2-amina C-1-2 (4,80 g, 30,09 mmol, 1 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 60 horas, se vertió en agua con hielo (140 ml), se agitó durante 15 minutos y se extrajo tres veces con acetato de etilo (75 ml). El extracto se lavó dos veces con agua (40 mL), una vez con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un producto C-12-1 bruto.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 308,2 [M+H]
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-12-2)
Una suspensión de compuesto C-12-1 (10,00 g, 25,67 mmol, 1 eq) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (60,00 ml) se calentó a 120 °C y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió lentamente en metanol frío (200 ml) con agitación vigorosa. La temperatura se controló a 5-10 °C. La mezcla clarificada se concentró. Al residuo se le añadió acetato de etilo (30 ml) y la mezcla se suspendió dos veces. El filtrado se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1-2:1) para proporcionar C-12-2.
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-12-3)
Se disolvió el compuesto C-12-2 (1,35 g, 4,66 mmol, 1,0 eq) y ácido fenilbórico (852,29 mg, 6,99 mmol, 1,5 eq) en 40 ml de dioxano y 8 ml de agua. Después de ventilar y purgar con nitrógeno tres veces, se añadió carbonato de potasio (643,99 mg, 4,66 mmol, 1,0 eq) y catalizador de Pd(dppf)Cl2 (380,53 mg, 520,05 pmol, 0,112 eq) sucesivamente. A continuación, la mezcla resultante se ventiló y se purgó de nuevo con nitrógeno tres veces, y luego se calentó a 80 90 °C y se agitó durante 3 horas. La LCMS mostró la finalización de la reacción y el compuesto deseado. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad, luego se diluyó con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo y luego se lavó 4 veces con agua (50 ml cada vez). Los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para producir el producto C-12-3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 332,0 [M+H]
1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,12 (t, j = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 6H), 4,71 (s, 2H), 4,64 (s, 2H).
La cuarta etapa (síntesis del compuesto C-12-4)
Se disolvió el compuesto C-12-3 (800 mg, 2,41 mmol, 1,0 eq) en 20 ml de acetonitrilo y luego se añadió yodosuccinimida (814,72 mg, 3,62 mmol, 1,5 eq) a la disolución de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 horas. La cromatografía en capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1, Rf = 0,36) mostró la desaparición del material de partida y la formación de un nuevo punto. El disolvente acetonitrilo se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y luego se lavó dos veces con 20 ml de sulfito de sodio acuoso saturado, dos veces con 20 ml de agua, dos veces con 20 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró para proporcionar un producto C-12-4 bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
La quinta etapa (síntesis de C-12)
Se disolvió el compuesto C-12-4 (1,10 g, 2,41 mmol, 1,0 eq), ácido 2,6-dimetilfenilbórico (363,84 mg, 2,41 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (999,23 mg, 7,23 mmol, 3 eq) en 20 ml de dioxano y 4 ml de agua . Después de ventilar y purgar con nitrógeno tres veces, se añadió el catalizador de Pd(dppf)Cl2 (176,34 mg, 241,00 pmol, 0,10 eq) a la disolución de reacción. A continuación, la disolución de reacción se calentó a 80-90 °C y se agitó durante 16 horas. La cromatografía en capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción se había completado. El disolvente orgánico se concentró hasta sequedad a presión reducida y luego se añadieron al residuo 150 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con 20 ml de agua y luego con 20 ml de salmuera saturada, respectivamente, y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (malla 200-300, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa para producir C-12 puro.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 437,1 [M+H]
1HRMN (400MHz CDaOD): 57,42-7,30 (m, 10H), 7,03 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,41 (s, 6H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 8 se puede llevar a cabo mediante referencia al método similar de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo C-12, excepto que en las etapas 1,3 y 5 se usaron las materias primas de la siguiente tabla como materiales de partida para producir los compuestos correspondientes.
Tabla 8
Ejemplo C-18:
La primera etapa (síntesis del compuesto C-18-1)
Una suspensión de compuesto C-1-2 (2,00 g, 12,53 mmol, 1,00 eq) y diisopropiletilamina (2,43 g, 18,79 mmol, 3,28 ml, 1,50 eq) en diclorometano (40,00 ml) se enfrió a -40 °C. A la suspensión se le añadió lentamente gota a gota una
disolución de éster monoetílico de cloruro de oxalilo (1,63 g, 11,90 mmol, 1,33 ml, 0,95 eq) en diclorometano (5,00 ml) y la temperatura de la disolución de reacción se controló a una temperatura de -20 °C a - 40 °C. La adición se completó en 1 hora. La disolución de reacción se calentó lentamente a 15 °C (temperatura ambiente) y se agitó durante 15 horas. Después de la filtración, el sólido se lavó dos veces con diclorometano (3 mL) y se secó para producir C-18-1, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 260,0 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-18-2)
Una suspensión de compuesto C-18-1 (8,00 g, 30,81 mmol, 1,00 eq) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (80,00 ml) se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar, la disolución de reacción se vertió lentamente en metanol (100 ml) a 0 °C con agitación vigorosa y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla clarificada se concentró. Se añadió acetato de etilo (100 ml) al residuo, se agitó durante 30 min y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1-1:1) para proporcionar C-18-2.
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-18-3)
Se añadió el compuesto C-18-2 (2,00 g, 8,28 mmol, 1,00 eq), ácido fenilbórico (1,11 g, 9,11 mmol, 1,10 eq), complejo de Pd(dppf)Cl2 en DCM (338,09 mg, 414,00 gmol, 0,05 eq) y carbonato de potasio (2,29 g, 16,56 mmol, 2,00 eq) a 1,4-dioxano (20 ml) y agua (4 ml), se ventiló y se purgó con nitrógeno varias veces, se calentó a 100 °C y se agitó durante 14 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (10 ml), se suspendió con agua (40 ml) y se filtró. El secado al vacío dio un sólido gris de C-18-3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 256,2 [M+H].
1HRMN (400MHz, DMSO-cfe): 58,12 (s, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,49-7,42 (s, 4H).
La cuarta etapa (síntesis del compuesto C-18-4)
A una suspensión de compuesto C-18-3 (200 mg, 0,783 mmol, 1,0 eq) y diisopropiletilamina (0,205 ml, 1,18 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente (15-25 °C) se le añadió HATU (327,75 mg, 0,862 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 10-25 °C durante 10 min y luego se añadió 2,4-difluorobencilamina (123,37 mg, 0,862 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15-25 °C durante 16 horas. La LCMS mostró que se obtuvo el producto deseado. La mezcla de reacción se vertió en agua y precipitó un sólido. El sólido se recogió, se suspendió en 100 ml de acetato de etilo y luego se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1) para proporcionar el compuesto C-18-4.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 381,0 [M+H].
La quinta etapa (síntesis del compuesto C-18-5)
Se disolvió el compuesto C-18-4 (36 mg, 94,65 gmol) en 3 ml de acetonitrilo. Después de la protección con nitrógeno, se añadió NIS (25,55 mg, 113,58 gmol). La mezcla se agitó a 15-25 °C durante 10 minutos y luego se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 horas. La LCMS mostró la finalización de la reacción y el pico de MS del compuesto deseado. La disolución de reacción se concentró para eliminar el disolvente y proporcionar un producto bruto de C-18-5.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 506,9 [M+H].
La sexta etapa (síntesis del compuesto C-18)
Se disolvió el compuesto C-18-5 (47,92 mg, 94,65 gmol, 1,00 eq), y ácido 2,6-dimetilfenilbórico (14,29 mg, 94,65 gmol, 1,00 eq) en 2,5 ml de dioxano y 0,5 ml de agua, y luego se añadió carbonato de potasio (39,24 mg, 283,95 gmol, 3,00 eq) y complejo de catalizador de cloruro de difenilferroceno paladio en diclorometano (15,46 mg, 18,93 gmol, 0,2 eq) en una porción. La mezcla se ventiló tres veces con nitrógeno y se calentó lentamente a 100 °C y se agitó durante 16 horas. La LCMS mostró la finalización de la reacción y el pico de MS del compuesto deseado. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10:1), seguido de cromatografía en capa fina preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo = 2:1) para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución para obtener el compuesto C-18 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 486,0 [M+H].
1HRMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,16 (t, j= 6,0 Hz, 1H), 8,32 (s ancho, 1H), 7,06-7,40 (m, 8H), 6,95 (s, 1H), 4,51 (d, j= 6,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
E jem p lo C -19 :
Se disolvió C12 (1,7 g, 3,89 mmol) en 20 ml de ácido trifluoroacético, que se calentó a 70 °C durante 1 hora. La LCMS mostró una desbencilación completa. El exceso de ácido trifluoroacético se eliminó mediante evaporación en rotavapor a presión reducida y el residuo se diluyó con metanol (4 ml). La mezcla se ajustó a pH 7,0 con NaHCO3 y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa para obtener un producto C-19 puro.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 347,2 [M+H].
1HRMN (400MHz, DMSO-afe): 58,12 (s ancho, 2H), 8,36-7,29 (m, 5H), 6,92 (s, 2H), 5,54-5,51 (t, j =6,4 Hz, 1H), 4,64 4,62 (d, j = 6,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 9 puede llevarse a cabo mediante referencia al método de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo C-19.
Tabla 9
E jem p lo C -20 :
La primera etapa (síntesis del compuesto C-20-1)
Se añadió DMP (95,91 mg, 1,17 mmol, 361,98 pL, 1,5 eq) a una disolución del compuesto C-19 (270 mg, 779,48 pmol, 1 eq) en DCM (5 ml) a 20 °C. La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas y luego se añadió agua (10 ml). La disolución de reacción se filtró y se lavó con agua. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto C-20-1 bruto.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 345,0 [M+H]
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-20)
A una disolución de compuesto C-20-1 (100 mg, 290,39 pmol, 1 eq) en MeOH (3,00 ml) se le añadió ciclopropilamina (24,87 mg, 435,58 pmol, 30,18 pl, 1 ,5 eq) y se agitó a 20 °C durante media hora. Después se añadió NaBHaCN (36,50 mg, 580,77 pmol, 2 eq), y la disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 horas. Se añadió agua (20 ml) a la disolución de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL*2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice preparativo (DCM/MeOH = 10/1) y cromatografía en columna preparativa para proporcionar C-20.
Los datos de caracterización fueron los siguientes: LCMS m/z: 386,1 [M+H]
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,37-7,27 (m, 5 H), 6,94 (s, 2 H), 6,03 (s ancho, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 2,46 (s, 6 H), 2,32 2,28 (m , 1 H), 0,52-0,48 (m, 4 H)
Ejemplo C-56:
La primera etapa (síntesis del compuesto C-56-1)
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (275,51 mg, 649,56 pmol, 201,10 pL, 1,5 eq) a una disolución de compuesto C-55 (150 mg, 433,04 pmol, 1,0 eq) en diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo durante tres horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró para dar el filtrado y la torta de filtración se lavó con metanol (10 mL*3). El filtrado se combinó y se concentró para proporcionar el compuesto C-56-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 345,0 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-56)
Se disolvió el compuesto C-56-1 (50 mg, 145,19 pmol, 1 eq) en agua (3 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla clorhidrato de hidroxiamina (15,13 mg, 217,79 pmol, 1,5 eq) y acetato de sodio (23,82 mg, 290,39 pmol, 2,0 eq). La mezcla se calentó a 80 °C, se agitó a 80 °C durante dos horas y luego se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 pm; fase móvil: [A: agua purificada (NH4HCO310 mM), B: ACN]; B%: 18%-48%, 3 min) para proporcionar C-56.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 360,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, METANOL-^): 58,24 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 2,40 (s,6H).
E jem p los C -60 y C -61 :
La primera etapa (síntesis del compuesto C-60-1)
Se disolvió el compuesto C-33 (200 mg, 499,55 pmol, 1 eq) en diclorometano anhidro (5 ml) y luego se enfrió a 0 °C. A la disolución se le añadió en una porción cloruro de tionilo (297,16 mg, 2,50 mmol, 181,19 pl, 5 eq) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se concentró. El residuo se suspendió con diclorometano (10 ml) y la suspensión formada se filtró. La torta de filtración se lavó con diclorometano (10 mL) y se secó para proporcionar el compuesto C-60-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS (Ms+1): 419,0.
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-60)
Se disolvió el compuesto C-60-1 (42,92 mg, 487,10 pmol, 1,2 eq) en DMF (5 ml) y se enfrió a 0 °C. A la disolución se le añadió NaH (24,36 mg, 608,88 pmol, 60 % de pureza, 1,5 eq) en una porción. La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas y luego se añadió a la mezcla el compuesto 3-S-hidroxi-tetrahidrofurano (170 mg, 405,92 pmol, 1 eq). La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se inactivó con NH4CI acuoso saturado (50 mL), luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y luego se sometieron a evaporación en un rotavapor hasta sequedad. El producto bruto resultante se sometió a una separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar C-60 y C-61.
Los datos de caracterización relevantes de C-60 fueron los siguientes: LCMS m/z: 471,2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (s ancho, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 5 H), 4,69 (s, 2 H), 4,36 (d ancho , y=3,2 Hz, 1 H), 3,72 - 3,77 (m, 2 H), 3,66 - 3,69 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,95 - 2,00 (m, 2 H).
Los datos de caracterización relevantes de C-61 fueron los siguientes: LCMS m/z: 428,2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,30 (s ancho, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,32-7,39 (m, 5 H), 3,67 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,25 (s, 6 H).
Ejemplo C-62:
Se añadió el compuesto C-56 a oxicloruro de fósforo (5 ml) a temperatura ambiente. El sistema se calentó a 70 °C y se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y al residuo se le añadió metanol (3 ml). La mezcla se ajustó a pH 7 con bicarbonato de sodio sólido y se filtró para proporcionar el filtrado. El filtrado se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 pm; fase móvil: [A: agua purificada (NH4HCO310 mM), B: ACN]; B%: 20%-50%, 3 min) para proporcionar el compuesto C-62.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 342,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, METANOL-aL): 57,42~7,40 (m, 2H), 7,32~7,28 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 2,40 (s, 6H).
E jem p lo C -73 :
Ejemplo C-73: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo C-62 para proporcionar el compuesto C-73. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 380,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,73 (s ancho, 2 H), 7,40 - 7,43 (m, 2 H), 7,23 (t, j = 8,8 Hz, 2 H), 7,15 (d, j = 5,2 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo C-74:
Ejemplo C-74: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo C-62 para proporcionar el compuesto C-74. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 400,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,58 (s ancho, 2 H), 7,65 (d, j= 2,0 Hz, 2 H), 6,77 (d, j = 3,2 Hz, 1 H), 6,25 (d, j= 2,8 Hz, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).
Ejemplo C-65
La primera etapa (síntesis del compuesto C65-2)
A una disolución de compuesto C-65-1 (3,8 g, 14,66 mmol, 1 eq) en diclorometano (60 mL) se le añadió cloruro de tionilo (10,46 g, 87,95 mmol, 6,38 mL, 6 eq). La disolución de reacción se agitó a 50 °C durante 5 horas bajo nitrógeno. La disolución de reacción se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida para producir C-65-2.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 278,0 [M+H]
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-65-3)
A una disolución de compuesto C-65-2 (700 mg, 2,52 mmol, 1 eq) en dioxano (10 ml) se le añadió dimetilamina (3,44 g, 25,21 mmol, 33 %, 10 eq). La disolución de reacción se agitó a 60 °C durante 12 horas en un termo de 30 ml. La disolución de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida. Al residuo se le añadió MeOH (20 mL) y H2O (20 ml), y se suspendió para producir C-65-3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 287,1 [M+H]
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-65-4)
A una disolución de compuesto C-65-3 (600 mg, 2,10 mmol, 1 eq) en ACN (8 ml) se le añadió NIS (942,97 mg, 4,19 mmol, 2 eq) y la disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. Se añadió Na2SO3 saturado (20 ml) y H2O (10 ml) a la disolución de reacción. La mezcla se extrajo con EA (20 mL*2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto C-65-4. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 413,0 [M+H]
La cuarta etapa (síntesis del compuesto C-65)
A una disolución de compuesto C-65-4 (250 mg, 606,50 gmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (5 mL) y H2O (1 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (44,38 mg, 60,65 gmol, 0,1 eq), K2CO3 (167,65 mg, 1,21 mmol, 2 eq), y C-65-4a (184,52 mg, 727,79 gmol, 1,2 eq). La mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces, se agitó a 90 °C durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EA=5/1 a PE/EA/EtOH=2/3/1) y placa de gel de sílice preparativa (DCM/MeOH=10/1) y luego cromatografía en columna preparativa para proporcionar C-65.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 412,1 [M+H]
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,26 (s ancho, 2 H), 7,40-7,37 (m, 2 H), 7,20-7,12 (m, 4 H), 3,64 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,24 (s, 6H).
Ejemplo C-68
La primera etapa (síntesis del compuesto C-68-1)
Se disolvió éter monometílico de etilenglicol (89,38 mg, 1,17 mmol, 92,62 |ul, 2,5 eq) en tetrahidrofurano (3 ml) y luego se añadió hidruro de sodio (46,98 mg, 1,17 mmol, 60 % de pureza, 2,5 eq). Esta mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas y luego se añadió el compuesto C-65-2 (0,13 g, 469,83 gmol, 1 eq). Esta mezcla se agitó a 70-80 °C durante 5 horas. La LCMS mostró la aparición del pico de MS del compuesto deseado. La disolución de reacción se inactivó con 10 ml de agua a 15 °C. A la mezcla se le retiró el disolvente tetrahidrofurano con una bomba de agua a presión reducida y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron y luego se lavaron una vez con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se recogió para proporcionar el compuesto C-68-1 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 318,0 [M+H].
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-68-2)
Se disolvió el compuesto C-68-1 (0,12 g, 378,17 gmol, 1 eq) en acetonitrilo (5 ml) y luego se le añadió N-yodosuccinimida (170,16 mg, 756,34 gmol, 2 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 70 80 °C durante 5 horas. La LCMS mostró la aparición del pico de MS del compuesto deseado. La disolución de reacción se inactivó con 20 ml de sulfito de sodio acuoso a 15 °C y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se recogió para proporcionar el compuesto C-68-2 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 443,9 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-68)
Al compuesto C-68-2 (0,3 g, 676,87 gmol, 1 eq) se le añadió 1,4-dioxano (20 mL) y agua (5 mL), y luego 2a (194,32 mg, 676,87 gmol, 1 eq), fosfato de potasio (287,35 mg, 1,35 mmol, 2 eq) y dicloruro de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno paladio (88,23 mg, 135,37 gmol, 0,2 eq). Esta mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 100 °C durante ocho horas en una atmósfera de nitrógeno. La LCMS mostró la aparición del pico de MS del compuesto deseado. El disolvente se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1 a 1:1), y luego en una columna Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 gm; fase móvil: ([A: agua purificada (NH4 HCO3 10 mM), B: ACN]; B%: 40%-70%, 3 min) para proporcionar el compuesto deseado C-68.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 477,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-db): 5 8,35 (s ancho, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (dd, j=5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,18 (t, j=8,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,50 (dd, j=3,8, 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
La preparación de los compuestos de ejemplo de la Tabla 10 puede llevarse a cabo mediante referencia al método de la ruta mencionada anteriormente para la preparación del Ejemplo C-68.
Tabla 10
Ejemplo C-75:
La primera etapa (síntesis del compuesto C-75-1)
Se disolvió el compuesto C-18-2 (500 mg, 2,07 mmol, 1 eq) en diclorometano anhidro (20 ml) y luego se añadió en una porción bromuro de metilmagnesio (3 M, 2,07 ml, 3 eq) a la disolución de reacción bajo nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 h. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó en un rotavapor hasta sequedad. Finalmente, el residuo se purificó en una placa de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar C-75-1. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 227,9 [M+H]
La segunda etapa (síntesis del compuesto C-75-2)
Se disolvió el compuesto C-75-1 (110 mg, 483,20 pmol, 1 eq), compuesto 1m (81,13 mg, 579,84 pmol, 1,2 eq), dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (62,98 mg, 96,64 pmol, 0,20 eq) y fosfato de potasio (205,14 mg, 966,39 pmol, 2,00 eq) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml). La mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se agitó a 100 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre Celite y se evaporó en un rotavapor hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purificó en una placa de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar C-75-2.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 288,0 [M+H].
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-75-3)
Se disolvió el compuesto C-75-2 (110 mg, 382,89 pmol, 1,00 eq) y N-yodosuccinimida (172,28 mg, 765,77 pmol, 2 eq) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a 80 °C durante 3 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con sulfito de sodio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL * 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad para producir C-75-3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 413,8 [M+H].
La cuarta etapa (síntesis del compuesto C-75)
Se disolvió el compuesto C-75-3 (150 mg, 363,03 pmol, 1 eq), compuesto 2a (125,06 mg, 435,64 pmol, 1,2 eq), dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (47,32 mg, 72,61 pmol, 0,20 eq) y fosfato de potasio (154,12 mg, 726,06 pmol, 2 eq) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). La mezcla se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces y luego se agitó a 100 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró sobre Celite. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se aisló mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar C-75.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 447,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,22 (s ancho, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (dd, j= 1,2, 8,8 Hz, 2 H), 7,18 (t, j= 8,8 Hz, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H).
Ejemplo C-77:
Ejemplo C-77: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo C-75 para proporcionar el compuesto C-77. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 467,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,37 (s ancho, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,43 (dd, j= 6,0, 8,4 Hz, 2 H), 7,23 (t, j = 8,8 Hz, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 1,60 (s, 6 H).
Ejemplo C-78:
Ejemplo C-78: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del Ejemplo C-75 para proporcionar el compuesto C-78. Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 413,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,16 (s ancho, 2 H), 7,41-7,34 (m, 2 H), 7,21-7,15 (m, 4H), 5,35 (s, 1 H), 2,36 (s, 3H), 1,58 (s, 6H).
E jem p lo C -76 :
La primera etapa (síntesis del compuesto C-76-1)
A una suspensión de compuesto C-65-1 (1,3 g, 5,01 mmol, 1 eq) en diclorometano (50 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (3,19 g, 7,52 mmol, 2,33 ml, 1,5 eq) y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y tiosulfato de sodio acuoso saturado (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto C-76-1.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS (Ms+1): 257,9.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 510,13 (s, 1 H), 8,32 (s ancho, 2 H), 8,21 - 8,24 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H). La segunda etapa (síntesis del compuesto C-76-2)
A una disolución del compuesto C-76-1 (1 g, 3,89 mmol, 1 eq) en una mezcla de disolventes de agua (6 mL), etanol (6 mL) y THF (6 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxiamina (405,24 mg, 5,83 mmol, 1,5 eq) y acetato de sodio (637,81 mg , 7,78 mmol, 2 eq), y la disolución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. Después de que la materia prima reaccionara por completo, la disolución de reacción se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó tres veces con agua (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto C-76-2.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS (Ms+1): 273,0.
La tercera etapa (síntesis del compuesto C-76-3)
Se disolvió el compuesto C-76-2 (0,65 g, 2,39 mmol, 1 eq) en oxicloruro de fósforo (10 ml) a 25 °C y la disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró y se le añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo para ajustar el pH de la disolución de reacción a 7-8. La disolución formada se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto C-76-3.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 254,9 [M+H].
La cuarta etapa (síntesis del compuesto C-76-4)
Se disolvió el compuesto C-76-3 (100 mg, 393,36 pmol, 1,00 eq) y N-yodosuccinimida (176,99 mg, 786,71 pmol, 2 eq) en acetonitrilo (5 ml). La disolución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Después de que la materia prima reaccionara por completo, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con una disolución acuosa saturada de sulfito de sodio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL*2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto C-76-4.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 380,6 [M+H]
La quinta etapa (síntesis del compuesto C-76)
Se disolvió el compuesto C-76-4 (180 mg, 473,54 pmol, 1 eq), 6 (163,13 mg, 568,24 pmol, 1,2 eq), dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (61,73 mg, 94,71 pmol, 0,20 eq) y fosfato de potasio (201,04 mg, 947,07 pmol,
2,00 eq) en dioxano/agua (10 ml/2 ml) a 25 °C. La disolución de reacción se ventiló y se purgó con nitrógeno tres veces, se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 horas más bajo nitrógeno. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad. El producto bruto se sometió a separación en un aparato de p-HPLC neutra (fase móvil: agua/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto C-76.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 414,1 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,77 (s ancho, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,38 - 7,41 (m, 3 H), 7,21 (t, j= 8,8 Hz, 2 H), 2,51 (s ancho, 3 H).
Ejemplo C-79:
Ejemplo C-79: La preparación del presente compuesto de ejemplo se puede llevar a cabo mediante referencia al método mencionado anteriormente para la preparación del presente compuesto C-77 para proporcionar el compuesto C-79.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 434,0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,93 (s ancho, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 5,6, 8,8 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 2 H).
Ejemplo C-80:
La primera etapa (síntesis del compuesto C-80)
Se añadió el compuesto C-33 (0,5 g, 1,25 mmol, 1 eq) a agua (25 ml), y luego se añadió a la disolución de reacción permanganato de potasio (394,73 mg, 2,50 mmol, 2 eq) e hidróxido de sodio (99,90 mg, 2,50 mmol, 2 eq). Esta mezcla se agitó a 40 °C durante 8 horas. La LCMS y la HPLC mostraron la aparición del pico de MS del compuesto deseado. La reacción se detuvo añadiendo 1 g de sulfito de sodio sólido a la disolución de reacción y luego se ajustó el pH a 5 6 con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (60 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna preparativa: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 gm; fase móvil: [H2O (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min. Se recogió el compuesto C-80 deseado.
Los datos de caracterización relevantes fueron los siguientes: LCMS m/z: 415,2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, METANOL-afe): 57,72 (s, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 6H), 2,56 (s, 3H).
La actividad farmacológica de los compuestos descritos en la presente memoria se determina mediante el siguiente ensayo in vitro para detectar la actividad del receptor A2A.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de actividad in vitro
ensayo de flujo de calcio en el receptor de adenosina A2A humano
Fuente de células:
Shanghai WuXi PharmaTech construyó una cepa celular estable de A2A, y la célula huésped fue CHO.
Kit de detección:
Kit Fluo-4 Direct (Invitrogen, n.° de cat. F10471). Después de incubar el reactivo de detección fluorescente (que se une específicamente a los iones de calcio y provoca un aumento de la señal de fluorescencia) del kit con las células durante un período de tiempo adecuado, se añadió el compuesto para estimular en las células cambios en el flujo de calcio intracelular, provocando así cambios en la señal fluorescente, que pueden reflejar la fuerza de la actividad agonista o inhibidora del compuesto.
Medio de cultivo celular:
F12 suero bovino fetal al 10% 300 gg/ml de geneticina 2 gg/ml de blasticidina
Tampón de dilución de compuesto:
Tampón salino equilibrado de Hanks (Invitrogen) HEPES 20 mM, configurado antes de cada uso
Agonista:
NECA (Sigma-E2387)
Compuesto de referencia (antagonista):
CGS-15943 (Sigma-C199)
Dilución del compuesto:
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para preparar disoluciones madre 10 mM. Los compuestos de prueba se diluyeron a 0,2 mM con DMSO y el compuesto de referencia CGS-15943 se diluyó a 0,015 mM con DMSO. A continuación, se realizaron 10 puntos de diluciones en serie a un tercio con ECHO. Se transfirieron 900 nl a la placa de compuesto (Greiner-781280) y se añadieron 30 gl de tampón de dilución del compuesto. La concentración de partida final de los compuestos de prueba fue 1 gM y para CGS-15943 fue 0,075 gM.
Método de ensayo:
Preparación celular:
Las células A2A crioconservadas se resucitaron y luego se resuspendieron en medio de cultivo a 1 x 106 células/ml. La suspensión se sembró en placas celulares recubiertas con polilisina de 384 pocillos (Greiner-781946) a 20 gl/pocillo y se incubó durante la noche en un incubador con CO2 al 5 % a 37 °C.
La placa celular preparada el día anterior se sacó de la incubadora y se añadieron 20 gl de tampón 2X Fluo-4 Direct™ a cada pocillo. La placa se incubó durante 50 minutos en un incubador con un 5% de CO2 a 37 °C y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Determinación de la CE80 del agonista NECA:
Dilución del agonista NECA: Se realizaron 10 puntos de diluciones en serie a un tercio con Echo para NECA a partir de una concentración inicial de 0,15 mM. Luego se transfirieron 900 nL a la placa compuesta correspondiente; y luego se añadieron 30 gl de tampón de dilución de compuesto a la placa de compuesto correspondiente. La concentración de partida final fue de 750 nM.
Se ejecutó el software del instrumento FLIPR. De acuerdo con el procedimiento programado, se añadieron 10 gl de tampón de dilución del compuesto a la placa celular y se leyó la señal de fluorescencia. A continuación, se añadieron a la placa celular 10 gl del compuesto de referencia agonista a la concentración indicada, y se leyó la señal fluorescente. Después de la lectura, los datos se exportaron mediante el método "Max-Min", "Lectura 90 al máximo permitido" del software, y se calculó el CE80 de la línea celular A2A. El agonista se preparó a una concentración de 6 X CE80. Se preparó una concentración de 6 X CE80 de un agonista de compuesto de referencia de las células correspondientes con una disolución tampón y se añadió a 30 gl/pocillo a la placa del compuesto correspondiente para su uso.
Determinación de la CI50 de los compuestos de prueba:
Se ejecutó el software del instrumento FLIPR. De acuerdo con el procedimiento programado, se añadieron a la placa celular 10 gl de los compuestos de prueba y el compuesto de referencia a una concentración indicada, y se leyó la señal de fluorescencia. A continuación, se añadieron a la placa celular 10 gl del agonista de compuesto de referencia a una concentración de 6 X CE80 y se leyó la señal fluorescente. Para la detección de agonistas de los compuestos, los datos se exportaron mediante el método "Max-Min", "Lectura 1 a 90" del software. Para la detección de antagonistas del compuesto, los datos se exportaron mediante el método "Max-Min", "Lectura 90 al máximo permitido" del software. Los datos se analizaron con GraphPad Prism 5.0 y se calcularon los valores de CI50 de los compuestos de prueba.
Tabla 11 Resultados de los ensayos de cribado in vitro de los compuestos descritos en la presente memoria
Conclusión: como se muestra en la Tabla 11, los compuestos descritos en la presente memoria exhibieron una excelente actividad antagonista del receptor de adenosina A2A.
Ejemplo de ensayo 2: Determinación de la solubilidad cinética
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para preparar disoluciones madre de 10 mmol/L. Las disoluciones madre se diluyeron con ACN al 50 %/tampón fosfato 50 mM (pH 7,4) para preparar disoluciones patrón (1 pM, 20 pM, 200 pM).
Se pipetearon 490 pl de medio de disolución (disolución tampón fosfato 50 mM, pH 7,4) en una placa de 96 pocillos con un volumen de pocillo individual de 2 ml utilizando una pipeta (Eppendorf Research Inc.). Se añadieron 10 pL de la disolución madre de cada compuesto de prueba y una muestra de control de calidad (disolución madre en DMSO de 10 mmol/L) al medio de disolución, respectivamente, y la placa de muestra se selló con una película sellante. La concentración final de los compuestos de prueba y DMSO en la disolución de muestra fue de 200 pM y 2 %, respectivamente. La mezcla se agitó a 600 rpm durante 24 horas a temperatura ambiente. Se transfirieron 200 pL de la disolución de muestra a una placa con filtro de 96 pocillos usando una pipeta y se filtró con succión. El filtrado y la disolución estándar se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-DAD). Se calculó la concentración de los compuestos de prueba en el filtrado mediante un método de patrón externo, que fue la solubilidad cinética de los compuestos.
Tabla 12
Conclusión: como se muestra en la Tabla 12, los compuestos descritos en la presente memoria exhibieron una excelente solubilidad en agua (a pH = 7,4) en comparación con el Compuesto A.
Ejemplo de Ensayo 3: Evaluación de la farmacocinética de los compuestos
Objetivo: Probar la farmacocinética de los compuestos en ratones Balb/c hembra in vivo
Materiales de ensayo:
Ratones Balb/c (hembra, 15-30 g, 7~9 semanas de edad, Shanghai Lingchang)
Procedimientos de ensayo:
Se ensayó el perfil farmacocinético de los compuestos en roedores tras inyección intravenosa y administración oral usando un protocolo estándar. En el ensayo, el compuesto candidato se formuló en una disolución transparente y se administró a los ratones mediante una única inyección intravenosa, y se formuló en una suspensión uniforme y se administró a los ratones mediante una única administración oral. El vehículo intravenoso fue DMSO al 5 %/Cremophor EL al 95 % y 10 %, y el vehículo oral fue Tween 80 al 1 %, PEG 400 al 9 % y agua al 90 %. Las muestras de sangre
completa se recogieron en 24 horas, se centrifugaron a 3000 g a 4 °C durante 15 minutos y se obtuvieron muestras de plasma separando el sobrenadante. Se añadió 20 veces el volumen de una disolución de acetonitrilo que contenía un patrón interno para precipitar las proteínas. Después de la centrifugación, se recogió el sobrenadante, al que se añadió un volumen igual de agua y se centrifugó adicionalmente para recoger el sobrenadante. Se utilizó el método LC-MS/MS para analizar cuantitativamente la concentración plasmática y se calcularon los parámetros farmacocinéticos, como la concentración máxima, el tiempo máximo, la tasa de eliminación, la semivida, el área bajo la curva y la biodisponibilidad.
Resultados del ensayo:
Tabla 13 Resultados del ensayo farmacocinético
Conclusión: Los compuestos descritos en la presente memoria tienen un índice farmacocinético significativamente mayor en ratones.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
dondeRi se selecciona del grupo que consiste en H, CN, COOH y H0_N , o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-3-O-alquil C1-3-, alquil C1-3-C(=O)NH-, y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;n es 0, 1,2 o 3;m es 0, 1, 2 o 3;el anillo A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros;el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquil C1-3-amino, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-NH-, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterocicloalquil-O- de 3 a 6 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me y
el heteroátomo o el grupo con heteroátomos del heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros y heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O, S, NH, -C(=O)-, -C(=O)O-y -C(=O)NH-;el número del heteroátomo o del grupo con heteroátomos es cada uno independientemente 1,2, 3 o 4.2. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, y CN, o se selecciona del grupo que consisteen Me, Et,> cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
preferiblemente, donde R se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me,
3. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las _ reivindicaciones 1 a 2, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en H, CN, COOH y H0 N ■ o seselecciona del grupo que consistey o de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; t > - ’ cada un
preferiblemente, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, COOH, Me, Et, CF3,
4. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;preferiblemente, en donde R2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I,
5. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH NH2, y CN, o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;preferiblemente, en donde R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I,6. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tet rahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1H-indolilo, 1 H-indazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, indolin-2-onilo, 1 H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, quinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
preferiblemente, en donde el restose selecciona del grupo que consiste en
más preferiblemente, en donde el restose selecciona del grupo que consiste en
8. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el anillo B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo y tiazolilo.9. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8,en el que el restose selecciona del grupo que consiste en
preferiblemente, en donde el restose selecciona del grupo que consiste en
más preferiblemente, en donde el resto '(^bV-ÍRs) n se selecciona del grupo que consiste en
10. El compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se selecciona del grupo que consiste en
dondeR1, R2 y R3 son como se definen en las reivindicaciones 1-9.11. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).13. Un compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición según la reivindicación 12, para el uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor A2A seleccionada de un tumor.
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