ES2936627T3

ES2936627T3 - Compuesto de pirazina-2(1H)-cetona como inhibidor de FGFR

Info

Publication number: ES2936627T3
Application number: ES19750681T
Authority: ES
Inventors: Yang Zhang; Zhifei Fu; Miaorong Luo; Zaifang Ren; Dongjie Hu; Jie Li; Jian Li; Shuhui Chen
Original assignee: Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-02-08
Filing date: 2019-02-02
Publication date: 2023-03-21
Anticipated expiration: 2039-02-02
Also published as: CN111683928B; EP3750880A4; WO2019154364A1; EP3750880A1; US20210040070A1; CN111683928A; US11286248B2; EP3750880B1; JP2021523875A; JP7168149B2

Abstract

Se describe un compuesto como se muestra en la fórmula (I), y un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y está implicado el uso del mismo en la preparación de fármacos para tratar enfermedades asociadas con FGFR. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de pirazina-2(1 H)-cetona como inhibidor de FGFR

Referencia a la solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el siguiente derecho de prioridad:

CN 201810130631.3, de la cual la fecha de solicitud es 8 de febrero de 2018.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto como se muestra en la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se refiere al uso del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con FGFR.

Antecedentes de la técnica

El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) es un receptor para la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), que es una familia que consta de cuatro miembros, FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4, y es una glicoproteína compuesta por un dominio de tipo inmunoglobulina (Ig) extracelular, una región transmembrana hidrofóbica y una parte intracelular que contiene una región de tirosina quinasa. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) juega un papel importante en muchos procesos de ajuste fisiológico, como la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular y la angiogénesis a través de estos receptores (FGFR). Hay muchas evidencias que muestran que la anomalía de la vía de señalización de FGF (alta expresión, amplificación génica, mutación génica, recombinación cromosómica, etc.) está directamente relacionada con muchos procesos patológicos como la proliferación, migración, invasión y angiogénesis de células tumorales. Por lo tanto, FGFR se ha convertido en un objetivo terapéutico importante y atrae una amplia gama de intereses de investigación y desarrollo. Los documentos WO 2013/061081, CN 104 540 809, CN 107 438 607 y WO2017/070708 describen inhibidores de FGFR con biciclos o estructuras de piridazinona.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un compuesto como se muestra en la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

L se selecciona de un enlace simple, -CH2-, -CH2CH2- y -NHC(=O)-;

R1 se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 Ra;

Ra se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, en el que el alquilo C1-3 y los heteroalquilos C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

R se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3 y

R2 se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3;

o R1 y R2 están conectados entre sí para formar un anillo de 5 a 6 miembros, en el que el anillo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;

R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH y NH2;

el anillo A se selecciona de heteroarilo de 5 a 6 miembros; y

el heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros comprenden respectivamente 1,2 o 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de -O-, -NH-, -S- y N.

En algunas realizaciones de la presente invención, el Ra anterior se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en el que el alquilo C1-3 y alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el Ra anterior se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et y ^ '>en el que el Me, Et y /® '« están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el Ra anterior se selecciona cada uno independientemente de F,

Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,

> y otras variables son como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona de H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, piperidinilo y morfolinilo, en el que el alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, azetidinilo, piperidinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 Ra, y otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona de H, Me,

^{/ -} _> ^C _> i _’ ^{O "} _> ^{" O - ,}

_, ^{y O}están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 Ra, y otras variables son como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona de H, Me, i

y otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R2 anterior se selecciona de H y Me, y otras variables son como se definen en la presente invención.

En al unas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural anterior R1-L- se selecciona de H, Me,

y otras vara es son como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A anterior se selecciona de pirazolilo, imidazolilo y piridilo, y otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural anterior

selecciona de

otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, los R1 y R2 anteriores están conectados entre sí para formar pirrolidin-2-ona, en el que la pirrolidin-2-ona está opcionalmente sustituida con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, los R1 y R2 anteriores están conectados entre sí, la unidad

estructural

se selecciona de

y otras variables son como se definen en la presente invención

se selecciona de

les son como se

definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto anterior, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de

que R1,

R2, R3 y L son como se definen en la presente invención.

Todavía existen algunas realizaciones de la presente invención derivadas de cualquier combinación de las variables anteriores.

La presente invención también proporciona un compuesto como se muestra en las siguientes fórmulas, un tautómero o estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

La presente invención también se refiere al uso del compuesto anterior, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con FGFR.

Efectos técnicos

Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora muy alta contra FGFR de tipo salvaje y muestran una actividad inhibidora significativamente mejor y una selectividad más alta sobre FGFR2 y FGFR3 que sobre FGFR1 y FGFR4.

Definición y descripción

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase específica no debe considerarse incierto o poco claro a menos que se defina específicamente, sino que debe entenderse en su sentido corriente. Cuando aparece un nombre comercial en el presente documento, se pretende hacer referencia a su producto comercial correspondiente o a su ingrediente activo. El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, que sea proporcional a una relación riesgo/beneficio razonable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención, que se prepara a partir del compuesto que tiene sustituyentes específicos encontrados en la presente invención con ácidos o bases relativamente no tóxicos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, las sales de adición de base pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de base, ya sea en solución pura o en un disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de ácido, ya sea en solución pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato de monohidrógeno, fosfato de dihidrógeno, ácido sulfúrico, sulfato de hidrógeno, ácido yodhídrico y ácido fosforoso; y sales de ácidos orgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico; y también incluyen sales de aminoácidos (como la arginina) y sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico. Ciertos compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos para que puedan convertirse en cualquiera de las sales de adición de bases o ácidos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene radicales ácidos o bases por medio de métodos químicos convencionales. En general, el método para preparar dichas sales comprende: en agua o en un disolvente orgánico o una mezcla de ambos, hacer reaccionar estos compuestos en forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de una base o ácido adecuado para preparar las sales.

Además de las formas de sal, los compuestos proporcionados por la invención también existen en formas de profármaco, que son solo parte de la reivindicación si entran en la fórmula (I). Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para convertirse en los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la invención mediante métodos químicos o bioquímicos en el entorno in vivo.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas o no solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En términos generales, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas en el alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras específicas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), y mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidas, todas las cuales caen dentro del alcance de la presente invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención.

A menos que se indique lo contrario, el término "enantiómero" o "isómeros ópticos" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.

A menos que se indique lo contrario, el término "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" se origina por el hecho de que los enlaces dobles o los enlaces simples de los átomos de carbono que forman el anillo no pueden girar libremente.

A menos que se indique lo contrario, el término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros en los que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.

A menos que se indique lo contrario, "(+)" representa dextrógiro, "(-)" representa levógiro y "(±)" significa racémico.

A menos que se indique lo contrario, el enlace sólido en forma de cuña ) y el enlace punteado en forma de cuña (■■''') representan la configuración absoluta de un centro estereoscópico; el enlace sólido recto (■''O y enlace punteado recto representan la configuración relativa de un centro estereoscópico; la línea ondulada (■r'"fJ) representa el enlace sólido en forma de cuña ( o el enlace punteado en forma de cuña o la línea ondulada (^' ) representa el enlace sólido recto ( ) y el enlace punteado recto ).

Los compuestos de la presente invención pueden existir de forma específica. A menos que se indique lo contrario, el término "tautómero" o "forma tautomérica" significa que a temperatura ambiente, los isómeros con diferentes grupos funcionales están en equilibrio dinámico y pueden convertirse rápidamente entre sí. Cuando es posible la tautomerización (como en solución), se puede lograr un equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen la interconversión a través de la migración de un protón, como la isomerización ceto-enol y la isomerización imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen algunas interconversiones por recombinación de algunos de los electrones formadores de enlaces. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros, pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.

A menos que se indique lo contrario, los términos "rico en un isómero", "enriquecido en un isómero", "rico en un enantiómero" o "enantioméricamente enriquecido" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100%, y el contenido del isómero o enantiómero es mayor o igual al 60%, o mayor o igual al 70%, o mayor o igual al 80%, o mayor o igual al 90%, o mayor o igual al 95%, o mayor o igual al 96%, o mayor o igual al 97%, o mayor o igual al 98%, o mayor o igual al 99%, o mayor o igual al 99,5%, o mayor o igual a 99,6%, o mayor o igual al 99,7%, o mayor o igual al 99,8%, o mayor o igual al 99,9%.

A menos que se indique lo contrario, el término "exceso isomérico" o "exceso enantiomérico" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si el contenido de un isómero o enantiómero es del 90% y el contenido del otro isómero o enantiómero es del 10%, el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es del 80%.

^{Los isómeros (R) y (S) y los isómeros} D ^y L ^{ópticamente activos se pueden preparar usando síntesis quiral o reactivos}quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o derivatización con un auxiliar quiral, en el que la mezcla diastereoisómera resultante se separa y los grupos auxiliares se escinden para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (como un grupo amino) o un grupo funcional ácido (como un grupo carboxilo), se pueden formar sales diastereoisómeras con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se realiza con frecuencia usando cromatografía, que utiliza fases estacionarias quirales, opcionalmente en combinación con métodos de derivatización química (p. ej., formación de carbamatos a partir de aminas). Los compuestos de la presente invención pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar radiactivamente con isótopos radiactivos, como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno se puede sustituir por hidrógeno pesado para formar fármacos deuterados. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el enlace formado por el hidrógeno ordinario y el carbono. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios tóxicos reducidos, mayor estabilidad del fármaco, mayor eficacia, vida media biológica prolongada de los fármacos y otras ventajas. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye ejemplos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que dicho evento o circunstancia no ocurre.

El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado están sustituidos por un sustituyente, que puede incluir hidrógeno pesado y variantes de hidrógeno, siempre que el estado de valencia del átomo designado sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxígeno (es decir, =O), significa que se sustituyen dos átomos de hidrógeno. La sustitución de oxígeno no ocurre en los grupos aromáticos. El término "opcionalmente sustituido" significa que puede o no estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número de sustituyentes pueden ser arbitrarios sobre la base de que se pueden lograr en química.

Cuando cualquier variable (como R) aparece más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo se sustituye con 0-2 R, el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos R, y R en cada caso tiene opciones independientes. Además, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando el número de un grupo de unión es 0, como -(CRR)^ü-, significa que el grupo de unión es un enlace simple.

Cuando una de las variables se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos a los que está conectado están directamente conectados. Por ejemplo, cuando L representa un enlace simple en A-L-Z, significa que la estructura es en realidad A-Z.

Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, significa que la estructura es en realidad A. Cuando los sustituyentes enumerados no indican a través de qué átomo están conectados al grupo sustituido, dichos sustituyentes pueden estar enlazados a través de cualquiera de sus átomos, por ejemplo, el piridilo como sustituyente se puede unir al grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina.

Cuando el grupo de unión enumerado no indica la dirección de unión del mismo, la dirección de unión es arbitraria,

por eemplo, el rupo de unión L es -M-W- en

en esta situación, -M-W- puede conectar el anillo

sustituyentes y/o variantes de los mismos son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

A menos que se especifique lo contrario, el término "hetera'' significa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (es decir, un grupo atómico que contiene un heteroátomo), incluidos átomos distintos del carbono (C) e hidrógeno (H), así como grupos atómicos que contengan dichos heteroátomos, por ejemplo. ejemplo, oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -s(=O)2-, y -C(=O)N(H)- opcionalmente sustituido, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- o -S(=O)N(H)-.

A menos que se especifique lo contrario, "anillo" significa cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El anillo incluye un anillo monocíclico y también incluye un anillo espiro, un anillo condensado, un anillo en puente y otros sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos. El número de átomos en un anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo. Por ejemplo, "anillo de 5 a 7 miembros" significa que hay de 5 a 7 átomos dispuestos en un círculo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridilo y piperidinilo; por otro lado, el término "heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo y piperidilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye sistemas de anillos que contienen al menos un anillo, cada uno de los cuales se ajusta independientemente a la definición anterior.

A menos que se especifique lo contrario, "anillo de 5 a 6 miembros" significa cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo que consiste en 5 a 6 átomos en el anillo. El anillo incluye un anillo monocíclico y también incluye un anillo espiro, un anillo condensado, un anillo en puente y otros sistemas de anillos bicíclicos. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. El anillo de 5 a 6 miembros incluye un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros y similares. El "anillo de 5 a 6 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridilo, piperidinilo y similares; por otro lado, el término "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros" incluye piperidilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye sistemas de anillos que contienen al menos un anillo, cada uno de los cuales se ajusta independientemente a la definición anterior.

A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquilo C3-6" significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que consiste en 3 a 6 átomos de carbono, que comprende un sistema de anillo monocíclico y bicíclico, y el cicloalquilo C3-6 incluye cicloalquilo C3-5, C4-5, y C5-6; puede ser monovalente, bivalente o multivalente. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros" por sí mismo o en combinación con otros términos respectivamente representa un grupo cíclico saturado que consiste en 5 a 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto de los cuales son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado, y los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, en el que p es 1 o 2). Comprende un sistema de anillo monocíclico y bicíclico, en el que el sistema bicíclico incluye un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Además, en términos del "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del alquilo heterocíclico con el resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluye heterocicloalquilo de 5 miembros y 6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (incluidos tetrahidrotien-2-ilo y tetrahidrotien-3-ilo), tetrahidrofuranilo (incluido tetrahidrofuran-2-ilo), tetrahidropiranilo, piperidinilo (incluidos 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo), piperazinilo (incluidos 1-piperazinilo y 2-piperazinilo), morfolinilo (incluidos 3-morfolinilo y 4-morfolinilo), dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo u homopiperidinilo.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros" y "heteroarilo de 5 a 6 miembros" de la presente invención se pueden usar indistintamente, y el término "heteroarilo de 5 a 6 miembros" representa un grupo monocíclico que tiene un sistema de electrones n conjugado y que consiste en 5 a 6 átomos en el anillo, de los cuales 1,2, 3 o 4 átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto de los cuales son átomos de carbono, en el que los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados, y los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, en el que p es 1 o 2). El heteroarilo de 5 a 6 miembros se puede conectar al resto de la molécula a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. El heteroarilo de 5 a 6 miembros incluye heteroarilo de 5 miembros y 6 miembros. Los ejemplos del heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo (incluyendo W-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo), pirazolilo (incluidos 2-pirazolilo y 3-pirazolilo), imidazolilo (incluidos W-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo), oxazolilo (incluidos 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo), triazolilo (1 H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo), tiazolilo (incluidos 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo), furilo (incluidos 2-furanilo y 3-furanilo), tienilo (incluidos 2-tienilo y 3-tienilo), piridilo (incluidos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), pirazinilo o pirimidinilo (incluidos 2-pirimidilo y 4-pirimidilo).

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se usa para representar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C1-12. En otras realizaciones, el alquilo es alquilo C1-6. En otras realizaciones, el alquilo es alquilo C1-3. Puede estar monosustituido (como -CH2F) o polisustituido (como -CF3), y puede ser monovalente (como metilo), divalente (como metileno) o polivalente (como metino). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, s-butilo y í-butilo), pentilo (incluyendo n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo C1-6" se utiliza para representar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que consiste en 1 a 6 átomos de carbono. El alquilo C1-6 incluye alquilo C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 y C5 ; Puede ser monovalente (como el metilo), divalente (como el metileno) o multivalente (como el metino). Ejemplos de alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (incluidos n-propilo e isopropilo), butilo (incluidos n-butilo, isobutilo, s-butilo y í-butilo), pentilo (incluyendo n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo C1-3" se utiliza para representar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que consiste en 1 a 3 átomos de carbono. El alquilo C1-3 incluye alquilo C1-2 y C2-3; Puede ser monovalente (como el metilo), divalente (como el metileno) o multivalente (como el metino). Ejemplos de alquilo C1-3 incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et) y propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo).

A menos que se especifique lo contrario, "alquenilo" se usa para representar un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que pueden estar ubicados en cualquier posición del grupo. En algunas realizaciones, el alquenilo es alquenilo C2-8. En otras realizaciones, el alquenilo es alquenilo C2-6. En otras realizaciones, el alquenilo es alquenilo C2-4. Puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, piperileno y hexadienilo.

A menos que se especifique lo contrario, "alquinilo" se usa para representar un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden estar ubicados en cualquier posición del grupo. En algunas realizaciones, el alquinilo es alquinilo C2-8. En otras realizaciones, el alquinilo es alquinilo C2-6. En otras realizaciones, el alquenilo es alquinilo C2-4. Puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquilo lineal o ramificado estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en las que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroatómico se selecciona de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquilo C1-6. En otras realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquilo C1-3. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede estar ubicado en cualquier posición interna del heteroalquilo, incluidas las posiciones de conexión del alquilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos de heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(=O)-CH3, -CH2-CH2-S(=O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3, en los que como máximo dos heteroátomos pueden ser continuos, como -CH2-NH-OCH3.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquenilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquenilo lineal o ramificado estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en las que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroatómico se selecciona de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquenilo es heteroalquenilo C2-6. En otras realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquenilo C2-4. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede estar ubicado en cualquier posición interna del heteroalquenilo, incluidas las posiciones de conexión del alquenilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alqueniloxi", "alquenilamino" y "alqueniltio" se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquenilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos de grupos heteroalquenilo incluyen, pero no se limitan a, -O-CH=CH2, -O-CH=CHCH3, -O-CH=C(CH3)2, -CH=CH-O-CH3, -O-CH=CHCH2CH3, -CH2-CH=CH-OCH3, -NH-CH=CH2, -N(CH=CH2)-CH3, -CH=CH-NH-CH3, -CH=CH-N(CH3)2, -S-CH=CH2, -S-CH=CHCH3, -S-CH=C(CH3)2, -CH2-S-CH=CH2, -S(=O)-CH=CH2 y -CH=CH-S(=O)2-CH3, en los que como máximo dos heteroátomos pueden ser continuos, como -CH=CH-NH-OCH3.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquinilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquinilo lineal o ramificado estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en las que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroatómico se selecciona de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquinilo es heteroalquinilo C2-6. En otras realizaciones, el heteroalquilo es heteroalquinilo C2-4. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede estar ubicado en cualquier posición interna del heteroalquinilo, incluidas las posiciones de conexión del alquinilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alquiniloxi", "alquinilamino" y "alquiniltio" se utilizan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquinilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos de heteroalquinilo incluyen, pero no se limitan a,

,

A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquilo" incluye cualquier alquilo cíclico estable que incluye un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8. En otras realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo C3-6. En otras realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo C5-6. Puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, [2.2.2] biciclooctano y [4.4.0] biciclodecano.

A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquenilo" incluye cualquier alquenilo cíclico estable que contenga uno o más enlaces dobles carbono-carbono insaturados en cualquier posición del grupo, que incluye un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente, pero cualquier anillo en los sistemas no es aromático. En algunas realizaciones, el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-8. En otras realizaciones, el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-6. En otras realizaciones, el cicloalquenilo es cicloalquenilo C5-6. Puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

A menos que se especifique lo contrario, "cicloalquinilo" incluye cualquier alquinilo cíclico estable que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición del grupo, que incluye un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Puede estar monosustituido o polisustituido, y puede ser monovalente, divalente o polivalente.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquilo" por sí mismo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo "heteroalquilo" ciclado, que incluye un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Además, en términos de "heterocicloalquilo", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del alquilo heterocíclico con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tiatanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (que incluye tetrahidrotiofeno-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo), tetrahidrofuranilo (que incluye tetrahidrofuran-2-ilo), tetrahidropiranilo, piperidinilo (que incluye 1-piperazinilo y 2-piperaznilo), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo y 4-morfolinilo), dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo u oxepanilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquenilo" por sí mismo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo "heteroalquenilo" ciclado, que incluye un sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico, en el que los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente, pero cualquier anillo en los sistemas no es aromático. Además, en términos de "heterocicloalquenilo", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquenilo con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo de 4 a 6 miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a,

A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquinilo" por sí mismo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo "heteroalquinilo" ciclado, que incluye un sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico, en el que los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo en puente. Además, en términos de "heterocicloalquinilo", el heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquinilo con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquinilo es heterocicloalquinilo de 4 a 6 miembros. En otras realizaciones, el heterocicloalquinilo es heterocicloalquinilo de 5 a 6 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que el término "haloalquilo" incluya monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo y 3-bromopropilo. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

"Alcoxi" representa el alquilo anterior que tiene un número específico de átomos de carbono conectados a través de un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. En algunas realizaciones, el alcoxi es alcoxi C1-3. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y S-pentoxi.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo aromático" y "arilo" en la presente invención pueden usarse indistintamente. El término "anillo aromático" o "arilo" significa un sistema carbocíclico poliinsaturado, que puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que al menos un anillo es aromático, y los anillos en los sistemas de anillos bicíclicos y policíclicos están condensados. Puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. En algunas realizaciones, el arilo es arilo C6-12. En otras realizaciones, el arilo es arilo C6-10. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo (incluidos 1 -naftilo y 2-naftilo). El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos de arilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables descritos en la presente invención.

A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo de heteroarilo" y "heteroarilo" de la presente invención se pueden usar indistintamente. El término "heteroarilo" se refiere a arilo (o anillo aromático) que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de B, N, O y S, que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que el átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento), y opcionalmente cuaternizados, y los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, en el que p es 1 o 2). El heteroarilo se puede conectar al resto de la molécula a través de un heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. Los ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo (incluidos W-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo), pirazolilo (incluidos 2-pirazolilo y 3-pirazolilo), imidazolilo (incluidos W-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo), oxazolilo (incluidos 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo), triazolilo (1AV-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo), tiazolilo (incluidos 2-tiazolilo, 4-tiazol y 5-tiazolilo), furilo (incluidos 2-furanilo y 3-furanilo), tienilo (incluidos 2-tienilo y 3-tienilo), piridilo (incluidos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo (incluidos 2-pirimidinilo y 4-pirimidinilo), benzotiazolilo (incluido 5-benzotiazolilo), purinilo, bencimidazolilo (incluido 2-bencimidazolilo), indolilo (incluido 5indolilo), isoquinolinilo (incluidos 1-isoquinolinilo y 5-isoquinolinilo), quinoxalinilo (incluidos 2-quinoxalinilo y 5-quinoxalinilo), quinolinilo ( incluidos 3-quinolinilo y 6-quinolinilo), pirazinilo, purinilo y benzoxazolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos de heteroarilo anteriores se selecciona de los sustituyentes aceptables descritos en la presente invención.

A menos que se especifique lo contrario, el término "aralquilo" pretende incluir aquellos grupos donde un grupo arilo está unido a un grupo alquilo y, en algunas realizaciones, el aralquilo es aril C6-10-alquilo C1-4. En otras realizaciones, el aralquilo es arilo C6-10-alquilo C1-2. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo y naftilmetilo. "Ariloxi" y "ariltio" representan respectivamente aquellos grupos en los que el átomo de carbono (como metilo) en el grupo aralquilo se reemplaza por un átomo de oxígeno o azufre, y en algunas realizaciones, el ariloxi es aril C6-10-O-alquilo C1-2. En realizaciones, el ariloxi es arilo C6-10-alquil C1-2-O-. En otras realizaciones, el ariltio es aril C6-10-S-alquilo C1-2. En otras realizaciones, el ariltio es arilo C6-10-alquilo C1-2-S-. Los ejemplos de ariloxi y ariltio incluyen, pero no se limitan a, fenoximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y feniltiometilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroaralquilo" pretende incluir aquellos grupos donde un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo y, en algunas realizaciones, el heteroaralquilo es un heteroarilo de 5 a 8 miembros-alquilo C1-4. En otras realizaciones, el heteroaralquilo es heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2. Los ejemplos de heteroaralquilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilmetilo, pirazolilmetilo, piridilmetilo y pirimidinilmetilo. "Heteroariloxi" y "heteroariltio" representan respectivamente aquellos grupos en los que el átomo de carbono (como metilo) en el grupo heteroaralquilo se reemplaza por un átomo de oxígeno o azufre, y en algunas realizaciones, el heteroariloxi es heteroarilo de 5 a 8 miembros-O-alquilo C1-2. En otras realizaciones, el heteroariloxi es heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquil C1-2-O-. En algunas realizaciones, el heteroariltio es heteroarilo de 5 a 8 miembros-S-alquilo C1-2. En otras realizaciones, el heteroariltio es heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-2-S-. Los ejemplos de heteroariloxi y heteroariltio incluyen, pero no se limitan a, pirroloximetilo, pirazoliloximetilo, 2-piridiloximetilo, pirrolilmetilo, pirazolilmetilo y 2-piridiltiometilo.

A menos que se especifique lo contrario, Cn-n+m o cn-Cn+m incluye cualquier caso específico de n a n+m carbonos, por ejemplo, C1-12 incluye C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12, y también incluye cualquier rango de n a n+m, por ejemplo, C1-12 incluye C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, y C9-12; De manera similar, de n miembros a de n+m miembros significa que el número de átomos en el anillo es de n a n+m, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 miembros, un anillo de 4 miembros, un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 7 miembros, un anillo de 8 miembros, un anillo de 9 miembros, un anillo de 10 miembros, un anillo de 11 miembros y un anillo de 12 miembros, y también incluye cualquier rango de n a n+m, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 a 6 miembros, un anillo de 3 a 9 miembros, un anillo de 5 a 6 miembros , un anillo de 5 a 7 miembros, un anillo de 6 a 7 miembros, un anillo de 6 a 8 miembros y un anillo de 6 a 10 miembros.

El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede sustituirse por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (p. ej., una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen trifluorometanosulfonato; cloro, bromo y yodo; sulfonatos, tales como metanosulfonato, tosilato, p-bromobencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y aciloxi, tal como acetoxi y trifluoroacetoxi.

El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de mercapto". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar que se produzcan reacciones secundarias en el átomo de nitrógeno de un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc); metoxicarbonilo de arilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), trifenilmetilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS). El término "grupo protector de hidroxilo" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones secundarias de un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo, como metilo, etilo y terc-butilo; acilo, tal como alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo, como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (DPM); sililo, tal como trimetilsililo (^tM^s) y terc-butildimetilsililo (TBS).

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante varios métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la materia, incluidas las realizaciones específicas enumeradas a continuación, las realizaciones formadas por la combinación con otros métodos de síntesis química y realizaciones alternativas equivalentes bien conocidas por un persona experta en la materia, en las que las realizaciones preferidas incluyen pero no se limitan a los ejemplos de la presente invención.

Los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente. La presente invención utiliza las siguientes abreviaturas: ac representa agua; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N ,N ,N ’,N-tetrametilurea; EDC representa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq representa equivalente; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodiformiato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; BOC representa terc-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; ta representa la temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCl2 representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa W-fluoro-W-(bencenosulfonil)bencenosulfonamida; NCS representa 1-cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; /PrOH representa 2-propanol; pf representa el punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio; Pd(dba)2 representa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; Xantphos representa 4,5-bisdifenilfosfina-9,9-dimetilxanteno; Pd(dppf)Cl2 representa dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio; AUC representa el área bajo la curva de concentración de fármaco en sangre-tiempo; AUC0-last representa el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo de concentración detectable; AUC0-inf representa el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito; Cmax representa la concentración máxima; MRT representa el tiempo de residencia promedio; MRT0-last representa el tiempo de residencia promedio desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo de concentración detectable; MRT0-inf representa el tiempo de residencia promedio desde el tiempo cero hasta el infinito; Tmax representa el tiempo pico; T1/2 representa la vida media; C0 representa la concentración inicial; Cl representa la tasa de aclaramiento; Túltimo representa el último punto de tiempo cuantificable; y PO representa oral.

Los compuestos se nombran a mano o con el software ChemDraw® y los compuestos disponibles comercialmente se nombran según los nombres del catálogo del proveedor.

Descripción detallada de las realizaciones

La presente invención se describirá en detalle con los siguientes ejemplos, pero no implica ninguna limitación adversa a la presente invención. La presente invención se ha descrito en detalle en el presente documento, y también se describen en él sus realizaciones específicas. Para un experto en la materia, sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención, todas las variaciones y mejoras introducidas en las realizaciones específicas de la presente invención habrían sido obvias.

Ejemplo de referencia 1: Fragmento BB-1

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-1-3

El compuesto BB-1 -2 (2,0 g, 11,49 mmoles, 1 eq) y el compuesto BB-1 -1 (2,6 g, 11,49 mmoles, 1 eq) se disuelven en agua (6,0 ml) y dioxano (25,0 ml), y luego se les añade dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (841 mg, 1,15 mmoles, 0,1 eq) y carbonato de potasio (4,8 g, 34,48 mmoles, 3 eq), y la solución se calienta a 100°C y se hace reaccionar durante 16 horas bajo protección con nitrógeno. La solución de reacción resultante se somete a filtración por succión y evaporación rotatoria, y el producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 0:1) para obtener el compuesto BB-1 -3.

MS (ESI) m/z: 189,0 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-1

El compuesto BB-1-3 (0,5 g, 2,64 mmoles, 1 eq) y piridina (209 mg, 2,64 mmoles, 213,28 pL, 1 eq) se añaden a cloroformo (20,0 mL) y se enfrían a 0°C, y luego se añade bromo (422 mg, 2,64 mmol, 136,22 pL, 1 eq). La solución se hace reaccionar a temperatura ambiente de 28°C durante 18 horas. El reactivo se inactiva con tiosulfato de sodio (1,0 ml) y luego se somete a filtración por succión y el filtrado se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1) para obtener el compuesto BB-1. MS (ESI) m/z: 267,9 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: 8,12 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 2,43 (s, 3 H).

Ejemplo de referencia 2: Fragmento BB-2

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-2-3

Bajo protección con nitrógeno, el compuesto BB-2-1 (2,0 g, 18,77 mmoles, 2,17 mL, 1 eq, HCl) se disuelve en clorobenceno (15,0 ml); el compuesto BB-2-2 (8,3 g, 65,69 mmoles, 5,8 ml, 3,5 eq) se añade gota a gota a 25°C; y la mezcla se calienta lentamente a 90°C y se agita durante 16 horas. Se añaden agua (30,0 ml) y acetato de etilo (30,0 ml) al sistema de reacción y se deja reposar para la separación de las fases, mientras que la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (20,0 ml, 20,0 ml, 20,0 ml). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio (30,0 mL); finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 2:1) para obtener el compuesto BB-2-3. MS (ESI) m/z: 178,7 [M+1]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 7,26 (s, 1H), 3,61 (s, 3H).

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-2

En un tubo de microondas, bajo protección de nitrógeno, el compuesto BB-2-3 (0,2 g, 1,12 mmoles, 1 eq) y el compuesto BB-1-2 (213 mg, 1,17 mmoles, 1,05 eq) se disuelven en una solución mixta de dioxano (1,5 mL) y agua (1,5 mL) y se añade tetrakistrifenilfosforopaladio (65 mg, 55,86 pmoles, 0,05 eq) y carbonato de sodio (130 mg, 1,23 mmoles, 1,1 eq), y la mezcla se agita en un microondas a 120°C durante 30 minutos. La solución de reacción se concentra directamente. El producto en bruto se separa por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 0:1) (detección por TLC, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto BB-2. MS (ESI) m/z: 279,0 [M+1]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 7,64 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,61 (s, 3H).

Ejemplo de referencia 3: Fragmento BB-3

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-3-1

Compuesto BB-2 (150 mg, 660,63 pmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (252 mg, 990,94 pmoles, 1.5 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (30 mg, 33,03 pmoles, 0,05 eq), triciclohexilfosfina (19 mg, 66,06 pmoles, 21,42 pL, 0,1 eq) y acetato de potasio (194 mg, 1,98 mmoles, 3 eq) se disuelven en dioxano (4,0 ml). La solución mixta se calienta a 90°C, continúa reaccionando durante 16 horas bajo protección con nitrógeno y se filtra mientras está caliente. El filtrado se concentra hasta sequedad bajo presión reducida, se añade una solución mixta de acetato de etilo y éter de petróleo (10,0 mL) (acetato de etilo :éter de petróleo = 5:1), se tritura durante 30 minutos y se filtra para obtener el compuesto BB-3-1. MS (ESI) m/z: 290,9 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-3

Compuesto BB-3-1 (450 mg, 1,55 mmoles, 1 eq), compuesto BB-3-2 (510 mg, 2,02 mmoles, 1,3 eq), tetratrifenilfosfina paladio (179 mg, 155,13 pmoles, 0,1 eq) y carbonato de potasio (643,20 mg, 4,65 mmoles, 3 eq) se disuelven en dioxano (40,0 mL) y agua (10,0 mL). La solución mixta de reacción se calienta a 100°C y se hace reaccionar durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. Se añaden acetato de etilo (30,0 ml) y agua (50,0 ml) a la solución de reacción y se agita durante 3 minutos, precipitándose un sólido. Después de filtrar, el sólido resultante se lava con agua (10,0 ml x 3) tres veces y se lava con acetato de etilo (10,0 ml x 3) y luego se disuelve en diclorometano (50,0 ml). La solución resultante se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se somete a evaporación rotatoria bajo destilación a presión reducida para obtener el compuesto BB-3. MS (ESI) m/z: 420,0 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 8,35 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,53 (t, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,69 (s, 3H).

Ejemplo de referencia 4: Fragmento BB-4

Etapa 1: síntesis del compuesto BB-4-2

Bajo protección con nitrógeno, el compuesto BB-4-1 (5,0 g, 24,84 mmoles, 1 eq) se disuelve en diclorometano (350,0 ml) y cloruro de metanosulfonilo (3,1 g, 27,33 mmoles, 2,1 ml, 1,1 eq) y trietilamina (2,8 g, 27,33 mmoles, 3,3 ml, 2 eq) se añaden bajo baño de hielo. Después de la adición gota a gota, la solución se calienta a 25°C y se agita durante 2 horas. Se añade agua (15,0 ml) a la solución de reacción para inactivar la reacción y se usa diclorometano (30,0 ml x 3) para la extracción. Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio (20,0 ml); finalmente, la columna orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto BB-4-2. MS (ESI) m/z: 180,0 [M-Boc]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto BB-4-4

El compuesto BB-4-3 (3,3 g, 20,19 mmoles, 1 eq) se disuelve en W,W-dimetilformamida (10,0 ml), se añade hidrógeno sódico (888 mg, 22,21 pmoles, 1,1 eq, pureza: 60%) a 0°C bajo protección con nitrógeno y se agita a 0°C durante 1 hora. Luego el compuesto BB-4-2 (6,2 g, 22,21 pmoles, 1,1 eq), y la solución se calienta a 95°C y se hace reaccionar durante 1 hora. La solución de reacción se enfría a 25°C y se añade agua (10,0 ml) para inactivar la reacción. La solución de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo (30,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (30,0 ml x 3); finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) (detección por TLC, éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto BB-4-4.

MS (ESI) m/z: 287,9 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis del compuesto BB-4-5

Bajo protección con nitrógeno, el compuesto BB-4-4 (2,2 g, 6,39 mmoles, 1 eq) y bis(pinacolato)diboro (2,4 g, 9,59 mmoles, 1,5 eq) se disuelven en dioxano (10,0 ml) y se añade dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (468 mg, 639 pmoles, 0,1 eq) y acetato de potasio (1,3 g, 12,78 mmoles, 2 eq). El aire del sistema se sustituye con nitrógeno tres veces y luego se calienta a 100°C y se agita durante 2 horas. La solución de reacción se enfría a 25°C y se filtra a través de celite para obtener el filtrado, que se extrae con acetato de etilo (30,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan; finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto BB-4-5.

MS (ESI) m/z: 392,2 [M+H]+.

Etapa 4: síntesis del compuesto BB-4-6

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1-1 a BB-1-3, para obtener el compuesto BB-4-6. MS (ESI) m/z: 437,0 [M+H]+.

Etapa 5: síntesis del compuesto BB-4

El compuesto BB-4-6 (220 mg, 0,61 mmoles, 1,0 eq) se disuelve en N,N-dimetilformamida (2,0 ml), y N-bromosuccinimida (109 mg, 0,61 mmoles, 1,0 eq) se añade a 0°C. Después de la adición, la solución se calienta a 25°C y se hace reaccionar durante 2 horas. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo (30,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (30,0 ml x 3); finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) (detección por TLC, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto BB-4. MS (ESI) m/z: 359,0 [M+H]+.

Ejemplo 1: 0017

Etapa 1: síntesis del compuesto 0017-2

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1-1 a BB-1-3, para obtener el compuesto 0017-2. EMS (ESI) m/z: 175,9 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,99-3,88 (m, 3H).

Etapa 2: síntesis del compuesto 0017-3

Bajo protección con nitrógeno, el compuesto 0017-2 (520 mg, 2,97 mmoles, 1 eq) se disuelve en cloroformo (20,0 mL) y se añade piridina (258 mg, 3,27 mmoles, 263,53 gL, 1,1 eq) en una porción a 25°C. El compuesto bromo (474 mg, 2,97 mmoles, 153 gL, 1 eq) se añade gota a gota a 0°C, y la mezcla se agita a 25°C durante 6 horas. La solución de reacción se enfría a 0°C. La reacción se inactiva añadiendo gota a gota lentamente una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (20,0 ml) y se extrae con diclorometano (20,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio (20,0 mL); finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo:etanol = 1:0:0 a 4:3:1) para obtener el compuesto 0017-3. MS (ESI) m/z: 255,9 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis del compuesto 0017

El compuesto BB-2 (50 mg, 178,12 gmoles, 1 eq) y bis(pinacolato)diboro (45 mg, 178,12 gmoles, 1 eq) se disuelven en dioxano (5,0 ml) y se añaden acetato de paladio (4 mg, 17,81 gmoles, 0,1 eq), 2-diciclohexilfosfono-2,4,6triisopropilbifenilo (17 mg, 35,62 pmoles, 0,2 eq), acetato de potasio (52 mg, 534,37 pmoles, 3 eq), compuesto 0017 3 (50 mg, 195,93 pmoles, 1,1 eq), y un complejo de diclorometano de dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (16 mg, 19,59 pmoles, 0,11 eq) y carbonato de cesio (174 mg, 534,37 pmoles, 3 eq). El aire del sistema se sustituye tres veces con nitrógeno y la mezcla se agita a 100°C durante 8 horas. La solución de reacción se concentra directamente bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se disuelve en acetato de etilo (4,0 ml) y se separa y purifica mediante una placa de preparación (éter de petróleo :acetato de etilo = 0:1). El líquido oleoso amarillo obtenido se disuelve en metanol (5,0 ml) y la sustancia insoluble se separa por filtración. El filtrado se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: Waters Xbridge 150*25 mm 5 pm; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 28%-58%, 6 minutos) para obtener el compuesto 0017.

MS (ESI) m/z: 442,2 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 6,61 (t, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,80 (s, 3H).

Ejemplo 2: 0018

Ruta sintética:

Etapa 1: síntesis del compuesto 0018-2

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1-1 a BB-1-3, para obtener el compuesto 0018-2. MS (ESI) m/z: 172,9 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: 9,07-9,01 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H).

Etapa 2: síntesis del compuesto 0018-3

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos 0017-2 a 0017-3, para obtener el compuesto 0018-3. MS (ESI) m/z: 250,9 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis del compuesto 0018

El compuesto BB-2 (61 mg, 219,05 pmoles, 1,1 eq) y bis(pinacolato)diboro (61 mg, 238,97 pmoles, 1,2 eq) se disuelven en dioxano (3,0 ml) y se añaden acetato de paladio (5 mg, 23,90 pmoles, 0,12 eq), 2-diciclohexilfosfono-2,4,6-triisopropilbifenilo (23 mg, 47,79 pmoles, 0,24 eq) y acetato de potasio (59 mg, 597,41 pmoles, 3 eq). El aire del sistema se sustituye tres veces con nitrógeno, y la mezcla se agita a 100°C durante 30 minutos y se enfría a 25°C. Se añaden compuesto 0018-3 (50 mg, 199,14 pmoles, 1 eq), un complejo de diclorometano de dicloruro de [1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (18 mg, 21,91 pmoles, 0,11 eq), carbonato de potasio (83 mg, 597,41 pmoles, 3 eq), dioxano (3,0 mL) y agua (1,5 mL). El aire del sistema se sustituye tres veces con nitrógeno y la mezcla se agita a 100°C durante 8 horas. La solución de reacción se concentra directamente. El producto en bruto obtenido se disuelve en metanol (5,0 ml) y la sustancia insoluble se filtra. El filtrado se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: Boston Green ODS 150*30 mm 5 pm; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; B%: 22%-48%, 7 minutos) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 0018. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0018.

Sal de trifluoroacetato del compuesto 0018: MS (ESI) m/z: 417,7 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 9,43 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,67 (t, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,77 (s, 3H).

Ejemplo 3: 0023

Etapa 1: síntesis del compuesto 0023

El compuesto BB-3-1 (100 mg, 268,66 gmoles, 1 eq) se añade a dioxano (2,0 ml) y agua (1,0 ml), y luego se añaden el compuesto BB-1 (72 mg, 268,66 gmoles, 1 eq), tetratrifenilfosfina paladio (31 mg, 26,87 gmoles, 0,1 eq) y carbonato de potasio (111 mg, 805,97 gmoles, 3 eq). La solución de reacción se hace reaccionar a 100°C durante 3 horas. A la solución de reacción se añade acetato de etilo (50,0 ml), se lava una vez con salmuera saturada (20,0 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener un sólido negro en bruto. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 gm; fase móvil: [agua (Hcl al 0,05%)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 minutos) para obtener la sal de clorhidrato del compuesto 0023. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0023.

Sal de clorhidrato del compuesto 0023: MS (ESI) m/z: 433,8 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: 8,88 (s, 1H) 8,29 (s, 1H) 7,98 (s, 1H) 7,39 (s, 2H) 6,67 (s, 1H) 3,95 (s, 3H) 3,87 (s, 6H) 3,83 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

Ejemplo 4: 0027

Etapa 1: síntesis del compuesto 0027-1

Bajo protección de nitrógeno, el compuesto BB-2 (250 mg, 890,61 gmoles, 1 eq) se disuelve en una mezcla de disolventes de acetonitrilo (20,0 mL) y diclorometano (5,0 mL). Una solución de cloruro de sulfonilo (84 mg, 623,43 gmoles, 62,33 gL, 0,7 eq) en acetonitrilo (2,5 ml) se añade lentamente gota a gota a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añade metanol (5,0 ml) para inactivar la reacción y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El producto en bruto se separa por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1) (detección por TLC de éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 0027-1. MS (ESI) m/z: 314,9 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0027

En un matraz de tres bocas, el compuesto 0027-1 (59 mg, 186,49 pmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (52 mg, 205,14 pmoles, 1,1 eq), acetato de paladio (5 mg, 20,51 pmoles, 0,11 eq), 2-diciclohexilfosfono-2,4,6-triisopropilbifenilo (20 mg, 41,03 pmoles, 0,22 eq) y acetato de potasio (60 mg, 615,42 pmoles, 3,3 eq) se añaden a la solución de dioxano (4,0 ml). El aire en el sistema de reacción se sustituye con nitrógeno, y bajo saturación de nitrógeno, la solución se calienta a 100°C a reflujo y se agita durante 30 minutos y se enfría a 25°C. Se añaden compuesto 0015-3 (50 mg, 186,49 pmoles, 1 eq), un complejo de diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (15 mg, 18,65 pmoles, 0,1 eq), carbonato de potasio (77 mg, 559,47 pmoles, 3 eq), dioxano (4,0 ml) y agua (2,0 ml). El aire en el sistema de reacción se sustituye con nitrógeno, y bajo saturación de nitrógeno, la solución se calienta a 100°C a reflujo y se agita durante 8 horas. La solución de reacción se concentra directamente. El producto en bruto obtenido se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna cromatográfica: Boston Green ODS150 x 30 mm 5 pm; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; B%: 30%-60%, 8 minutos) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 0027. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener el compuesto 0027.

Sal de trifluoroacetato del compuesto 0027: MS (ESI) m/z: 468,2 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: 8,79 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

Ejemplo 5: 0029

Etapa 1: síntesis del compuesto 0029-1

El compuesto BB-2 (600 mg, 2,14 mmoles, 1 eq) se añade a acetonitrilo (10,0 ml) a 0°C y, a continuación, se añade sal de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (833 mg, 2,35 mmoles, 1,1 eq), y la solución de reacción se hace reaccionar a 20°C durante 2 horas. La solución de reacción se somete a evaporación rotatoria para obtener un sólido amarillo en bruto. El producto en bruto se separa por cromatografía en columna (diclorometano:acetato de etilo = 1:0 a 10:1) (detección por TLC de diclorometano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 0029-1. MS (ESI) m/z: 299,0 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0029

El compuesto 0029-1 (800 mg, 267,83 pmoles, 1 eq) se añade a dioxano (3,0 ml) y luego se añaden bis(pinacolato)diboro (95 mg, 374,96 pmoles, 1,4 eq), acetato de potasio (79 mg, 803,49 pmoles, 3 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (25 mg, 26,78 pmoles, 0,10 eq) y triciclohexilfosfina (11 mg, 40,17 pmoles, 13,02 pL, 0,15 eq). La solución de reacción se hace reaccionar a 100°C durante 30 minutos bajo protección con nitrógeno y se enfría a 25°C, y luego se añaden carbonato de potasio (74 mg, 535,66 pmoles, 2 eq), compuesto BB-1 (72 mg, 267,83 pmoles, 1 eq), un complejo de diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (22 mg, 26,78 pmoles, 0,1 eq) y agua (2,0 ml). El aire del sistema se sustituye tres veces con nitrógeno y la solución de reacción se hace reaccionar a 100°C durante 16 horas bajo protección con nitrógeno. A la solución de reacción se añade acetato de etilo (50,0 ml), se lava con salmuera saturada (25,0 ml, 25,0 ml) dos veces, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra y el filtrado se concentra para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna cromatográfica: Boston Green ODS 150*30 mm 5 pm; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; B%: 35% a 61,25%, 7 minutos) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 0029. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0029.

Sal de trifluoroacetato del compuesto 0029: MS (ESI) m/z: 452,0 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: 8,67 (s, 1H) 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) 6,82-6,86 (m, 2H) 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) 2,43 (s, 3H).

Ejemplo 6: 0033

Etapa 1: síntesis del compuesto 0033-2

El compuesto 0033-1 (2,0 g, 9,39 mmoles, 1 eq) se disuelve en tolueno (24,0 mL), metanol (45,0 mL) y tetrahidrofurano (10,0 mL), se enfría a 0°C y se añade lentamente con una solución de trimetilsilazodimetano en n-hexano (2 M, 18,8 mL, 4 eq), y la solución continúa reaccionando a 0°C durante 1 hora, y luego se calienta a 20°C y se hace reaccionar durante 22 horas. La solución de reacción se somete directamente a evaporación rotatoria bajo destilación a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separa por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 30:1) (detección por TLC de éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 0033-2.

MS (ESI) m/z: 226,9 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0033-3

El compuesto 0033-2 (150 mg, 660,63 pmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (252 mg, 990,94 pmoles, 1,5 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (30 mg, 33,03 pmoles, 0,05 eq), triciclohexilfosfina (19 mg, 66,06 pmoles, 21,42 pL, 0,1 eq) y acetato de potasio (1945 mg, 1,98 mmoles, 3 eq) se disuelven en dioxano (4,0 ml) y la solución mixta se calienta a 90°C y se hace reaccionar durante 16 horas bajo protección con nitrógeno. A la solución de reacción se añade agua (10,0 ml) y se extrae con acetato de etilo (10,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se filtran, y el filtrado se somete a evaporación rotatoria bajo destilación a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separa y purifica mediante una placa de preparación (éter de petróleo:acetato de etilo:etanol = 7:3:1) para obtener el compuesto 0033-3. MS (ESI) m/z: 275,0 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis del compuesto 0033

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener el producto en bruto del compuesto 0033. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: YMC-Actus Triart C18100*30 mm*5pm; fase móvil: [agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B%: 50%-74%, 7,5 minutos) para obtener la sal de clorhidrato del compuesto 0033. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0033.

Sal de clorhidrato del compuesto 0033: MS (ESI) m/z: 486,1 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) 5: 8,92 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 6,65 (t, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,76 (s, 3H ), 3,69 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).

Ejemplo 7: 0036

Etapa 1: síntesis del compuesto 0036-3

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener el compuesto 0036-3. MS (ESI) m/z: 267,9 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0036-4

Se disuelve paladio sobre carbón húmedo (80 mg, pureza: 10%) en metanol (50,0 ml) y se añade el compuesto 0036 3 (500 mg, 1,87 mmoles, 1 eq). La solución de reacción se hace reaccionar a 20°C durante 3 horas bajo una presión de hidrógeno de 275,79 KPa (40 psi) en una botella de hidrogenación. La solución de reacción se filtra y el filtrado se somete directamente a evaporación rotatoria bajo destilación a presión reducida para obtener el compuesto 0036-4. MS (ESI) m/z: 270,0 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis del compuesto 0036-5

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-4-6 a BB-4, para obtener el compuesto 0036-5. MS (ESI) m/z: 347,9 [M+H]+.

Etapa 4: síntesis del compuesto 0036

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener el producto en bruto del compuesto 0036. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: YMC-Actus Triart C18100*30 mm*5pm; fase móvil: [agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B%: 35%-65%, 9 minutos) para obtener la sal de clorhidrato del compuesto 0036. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0036.

Sal de clorhidrato del compuesto 0036: MS (ESI) m/z: 514,1 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 10,14 (m, 1H), 9,35 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,76-8,69 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,67 (t, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,17-3,04 (m, 3H), 2,86-2,78 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,13 (m, 4H).

Ejemplo 8: 0060

Etapa 1: síntesis del compuesto 0060-1

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-2 a 0027-1, para obtener el compuesto 0060-1. MS (ESI) m/z: 324,9 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0060

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener el producto en bruto del compuesto 0060. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: Boston Green ODS 150*305pm; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; B%: 12%-42%, 8 minutos) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 0060. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0060.

Sal de trifluoroacetato del compuesto 0060: MS (ESI) m/z: 548,1 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,26-3,12 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 2H).

Ejemplos 9 y 10: 0048 y 0049

Etapa 1: síntesis de los compuestos 0048-2 y 0049-2

Compuesto BB-4-3 (0,5 g, 2,40 mmoles, 1 eq), compuesto 0048-1 (602 mg, 3,60 mmoles, 396,04 pL, 1,5 eq), carbonato de cesio (2,0 g, 6,01 mmoles, 2,5 eq), y yoduro de potasio (199 mg, 1,20 mmoles, 0,5 eq) se disuelven en W,W-dimetilformamida (10,0 ml) y la solución de reacción se calienta a 60°C y se hace reaccionar durante 4 horas. La solución de reacción se añade con agua (20,0 ml) y se extrae con acetato de etilo (20,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se filtran, y el filtrado se somete a evaporación rotatoria bajo destilación a presión reducida para obtener una mezcla de los compuestos 0048-2 y 0049-2. MS (ESI) m/z: 3253,0 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis de los compuestos 0048 y 0049

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener una mezcla de los compuestos 0048 y 0049. Luego la mezcla se somete a resolución quiral (columna: DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 gm), fase móvil: [NH3H2O al 0,1% EtOH]; B%: 30%-30%, minutos) para obtener el compuesto 0048 (tiempo de retención: 3,87 minutos) y el compuesto 0049 (tiempo de retención: 4,11 minutos). MS (ESI) m/z: 464,0 [M+H]+.

0048: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,67 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,28 (s, 1H), 6,65 (t, 1H), 4,96 (s , 1H), 4,10 (t, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,76 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

0049: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,77-3,72 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

Ejemplos 11 y 12: 0043, 0051

Etapa 1: síntesis del compuesto 0043-2

Bajo protección de nitrógeno, el compuesto 0043-1 (500 mg, 5,15 mmoles, 1 eq) se disuelve en diclorometano (15,0 ml), se añade trietilamina (1,0 g, 10,30 mmoles, 1,43 ml, 2 eq), y se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (590 mg, 5,15 mmoles, 398,49 gL, 1 eq) a 0°C. La mezcla se agita a 25°C durante 2 horas. Al sistema de reacción se añade agua (20,0 ml) para inactivar la reacción y se extrae para separar las fases y, al mismo tiempo, la fase orgánica se extrae tres veces con agua (5,0 ml x 3). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio (10,0 mL); finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto 0043-2.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0043-3

Bajo protección de nitrógeno, el compuesto 0043-2 (200 mg, 1,14 mmoles, 1 eq) y el compuesto BB-4-3 (238 mg, 1,14 mmoles, 1 eq) se disuelven en W,W-dimetilformamida (5,0 ml) y se añade carbonato de cesio (744 mg, 2,28 mmoles, 2 eq). La mezcla se agita a 100°C durante 2 horas y 30 minutos. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo (100,0 mL) y se lava con agua (10,0 mL x 5). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio (50,0 mL); finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener una mezcla del compuesto 0043-3 y el compuesto 0051-3. MS (ESI) m/z: 288,4 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis de los compuestos 0043 y 0051

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener una mezcla del compuesto 0043 y el compuesto 0051. Luego la mezcla se somete a resolución quiral (columna: DAICEL CHIRAL^pA^kAS-H (250 mm*30 mm, 5 gm); fase móvil: [NH3H2O al 0,1% EtOH]; B%: 40%-40%, minutos) para obtener el compuesto 0043 (tiempo de retención: 3,97 minutos) y el compuesto 0051 (tiempo de retención: 4,315 minutos). MS (ESI) m/z: 499,2 [M+H]+.

0043: 1H RMN (400 MHz, CHCls) 5: 8,47 (s, 1H), 8,49-8,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52-7,46 (d, 2H), 6,62-6,60 (m, 3H), 4,21 (s, 2H) , 3,89-3,84 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H).

0051: 1H RMN (400 MHz, CHCls) 5: 8,44 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,61 (t, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,45-1,28 (m, 4H).

Ejemplo 13: 0056

Etapa 1: síntesis del compuesto 0056

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener el producto en bruto del compuesto 0056. El producto en bruto se disuelve en diclorometano (1 mL), se separa y purifica por una placa de preparación (diclorometano:metanol = 15:1) para obtener el compuesto 0056. MS (ESI) m/z: 431,0 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 9,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 6,63 (t, 1H), 3,88 (s , 6H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

Ejemplo 14: 0038

Etapa 1: síntesis del compuesto 0038-2

El compuesto BB-3 (20 mg, 47,82 gmoles, 1 eq), fosfato de potasio (20 mg, 95,64 gmoles, 2 eq), tetratrifenilfosfina paladio (1 mg, 9,564 gmoles, 0,2 eq) y 0038-1 (25,16 mg, 95,64 gmoles, 2 eq) se disuelven en dioxano (5,0 ml) y se hacen reaccionar a 100°C durante 8 horas bajo protección con nitrógeno. Se añade agua (3,0 mL), precipitando un sólido, y se obtiene el compuesto 0038-2 por filtración por succión. MS (ESI) m/z: 475,1 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0038

Compuesto 0038-2 (13 mg, 27,40 gmoles, 2,80 ml, 1 eq) y etilamina (25 mg, 547,98 gmoles, 35,86 gL, 20 eq) se disuelven en etanol (20,0 ml) y se hacen reaccionar a 25°C durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. El compuesto 0038 se separa y se obtiene por concentración a presión reducida. MS (ESI) m/z: 488,0 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 9,43 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,82-8,73 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 6,73 (t , 1H), 3,88 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 2H), 1,22 (s, 3H).

Ejemplos 15 y 16: 0046 y 0045

Etapa 1: síntesis del compuesto 0046-2

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos 0043-1 a 0043-2, para obtener el compuesto 0046-2.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0046-4

El compuesto 0046-3 (3,0 g, 14,42 mmoles, 1 eq), carbonato de cesio (23,4 g, 72,09 mmoles, 5 eq) y el compuesto 0046-2 (3,6 g, 17,30 mmoles, 1,2 eq) se disuelven en W,W-dimetilformamida (30,0 ml), y se hacen reaccionar a 160°C durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. La solución de reacción se somete a filtración por succión, se añade agua (50,0 ml) y luego se extrae añadiendo acetato de etilo (50,0 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se somete a filtración con succión y se concentra para obtener una mezcla del compuesto 0046-4 y el compuesto 0045-4. MS (ESI) m/z: 322,1 [M+H]+.

Etapa 3: síntesis de los compuestos 0046 y 0045

El compuesto BB-3 (60,0 mg, 143,46 gmoles, 1 eq), fosfato de potasio (61 mg, 286,91 gmoles, 2 eq), tetratrifenilfosfina paladio (33 mg, 28,69 gmoles, 0,2 eq) y una mezcla del compuesto 0046-4 y el compuesto 0045-4 (92 mg, 286,91 gmoles, 2 eq) se disuelven en dioxano (5,0 ml) y se hacen reaccionar a 100°C durante 8 horas bajo protección con nitrógeno. La solución se concentra a presión reducida para obtener un producto en bruto, que se separa por cromatografía líquida de alta resolución para obtener una mezcla del compuesto 0046 y el compuesto 0045. Finalmente, la mezcla se somete a resolución quiral (columna: Chiralpak AS-H 150*4,6 mm de D.I., 5 gm, fase móvil: A: CO2 B: etanol (DEA al 0,05%); gradiente: 5% (B) - 0,5 minutos, 5% a 40% (B) - 3,5 minutos, 40% (B)- 2,5 minutos, 5% (B) - 1,5 minutos; caudal: 3 ml/min; temperatura de la columna: 40°C) para obtener el compuesto 0046 (tiempo de retención: 3,87 minutos) y el compuesto 0045 (tiempo de retención: 4,11 minutos). MS (ESI) m/z: 533,1 [M+H]+.

0046: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,84-8,67 (m, 1H), 8,34-8,19 (m, 2H), 7,61-7,38 (m, 3H), 6,77-6,67 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,55 (m, 3H), 3,66-3,55 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,51 (s, 7H).

0045: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,71-8,61 (m, 1H), 8,28-8,20 (m, 1H), 7,97-7,87 (m, 1H), 7,52-7,34 (m, 4H), 6,70-6,63 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 4H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 2H), 2,44 (m, 5H).

Ejemplo 17: 0028

Etapa 1: síntesis del compuesto 0028-1

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-3-1 a BB-3, para obtener el compuesto 0028-1. MS (ESI) m/z: 603,0 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0028

El compuesto 0028-1 (43 mg) se disuelve en una solución de clorhidrato en acetato de etilo (2,0 ml, 4 M) y se agita a 25°C durante 2 horas. Después de la reacción, la solución de reacción se somete directamente a evaporación rotatoria hasta sequedad. El producto en bruto obtenido se separa y purifica mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna: Waters Xbridge 150*25 mm 5 pm; fase móvil: [agua (hidróxido amónico al 0,05% en v/v)-ACN]; B%: 41%-71%, 7 minutos) para obtener el compuesto 0028. MS (ESl) m/z: 503,2 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 8,45 (s, 1H) 8,16 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 7,49 (d, 2H) 6,60-6,62 (t, 1H) 4,21 (m, 1H) 3,87 (s, 6H) 3,78 (s , 3H) 3,27 (m, 2H) 2,78 (m, 2H) 2,54 (s, 3H) 2,21 (m, 2H) 1,87-2,00 (m, 2H).

Ejemplo 18: 0016

Etapa 1: síntesis del compuesto 0016

El compuesto 0028 (100 mg, 162,18 pmoles, 1 eq, TFA) se añade a diclorometano (2,0 mL) y metanol (2,0 mL), y luego se añade solución acuosa de formaldehído (131 mg, 1,62 mmoles, 120,75 pL, 37% de pureza, 10 eq), acetato de borohidruro de sodio (51 mg, 810,91 gmoles, 5 eq) y sulfato de sodio (46 mg, 324,36 gmoles, 32,91 gL, 2 eq). La solución de reacción se hace reaccionar a 20°C durante 1 hora. La solución de reacción se filtra y el filtrado se concentra para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución (columna: Boston Green ODS 150*30 mm 5 gm; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; B%: 27% a 45,75%, 7 minutos) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 0016. La sal se disuelve en acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra, y el filtrado se concentra para obtener compuesto 0016.

Sal de trifluoroacetato del compuesto 0016: MS (ESI) m/z: 517,0 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, MeOH) 5: 8,66 (s, 1H) 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) 7,47 (d, 2H) 6,65 (t, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H) , 3,87 (s, 6H) 3,80 (s, 3H), 3,61-3,64 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,36-2,37 ( m, 4H).

Ejemplo 19: 0031

Etapa 1: síntesis del compuesto 0031-1

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-4-2 a BB-4-4, para obtener el compuesto 0031 -1. MS (ESI) m/z: 392,0 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0031

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-4-5 a 0016, para obtener el compuesto 0031.

Sal de trifluoroacetato del compuesto 0031: MS (ESI) m/z: 517,1 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5 : 8,43 (s, 1H) 7,99 (s, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,43 (d, 2H) 6,62 (t, 1H) 4,63 (s, 1H) 3,86 (s, 9H) 3,77 (s, 3H ) 3,48 (m, 2H) 2,90 (m, 4H) 2,56 (s, 3H) 2,17 (m, 2H).

Ejemplo 20: 0035

Etapa 1: síntesis del compuesto 0035

El compuesto 0028 (90 mg, en bruto) se disuelve en W,W-dimetilformamida (5,0 ml) y 1-bromo-2-metoxietano (30 mg, 0,22 mmoles, 1,5 eq) y carbonato de potasio (40 mg, 0,29 mmoles, 2 eq) se añaden con agitación magnética y se hacen reaccionar a 25°C durante 16 horas. Después de la reacción, la solución de reacción se extrae con acetato de etilo (30,0 mL, 30,0 mL, 30,0 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (30,0 mL, 30,0 mL, 30,0 mL) tres veces; finalmente, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se separa y purifica por cromatografía líquida de alta resolución para obtener el compuesto 0035. MS (ESI) m/z: 561,2 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CHCla) 5: 8,61 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,39 (d, 2H) 6,59 (t, 1H) 4,43 (m, 1H) 3,74-3,87 (m, 12H) 3,54-3,69 (m, 1H) 3,36-3,40 (m, 3H) 3,28 (m, 2H) 2,96 (m, 2H) 2,65 (m, 2H) 2,46 (s, 3H) 2,40 (m, 2H).

Ejemplo 21: 0059

Etapa 1: síntesis del compuesto 0059-2

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-4-4 a BB-4-5, y se lleva a cabo la reacción durante 16 horas para obtener el compuesto 0059-2.

MS (ESI) m/z: 202,9 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis del compuesto 0059

Con respecto a esta etapa, se puede hacer referencia a las etapas para sintetizar los compuestos BB-1 a 0023, para obtener el compuesto 0059. ^mS (ESI) m/z: 496,1 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 9,43 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,65 (t, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 2,89-2,66 (m, 4H) 2,35-2,26 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H).

Ejemplos 22, 23, 24 y 25: 0062, 0063, 0064 y 0065

Etapa 1: síntesis de los compuestos 0062-2 y 0062-3

El compuesto 0044-3 (2,0 g, 9,61 mmoles, 1 eq), el compuesto 0062-1 (1,5 g, 11,53 mmoles, 1,2 eq) y carbonato de cesio (9,4 g, 28,84 mmoles, 3 eq) se disuelven en isopropanol (60,0 ml) y se hacen reaccionar a 86°C durante 8 horas. La solución de reacción se somete a filtración por succión y se concentra para obtener el producto. El producto se separa y purifica por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1) para obtener una mezcla de los compuestos 0062-2 y 0062-3.

Etapa 2: síntesis de los compuestos 0062, 0063, 0064 y 0065

El compuesto BB-3 (120 mg, 286,91 pmoles, 1 eq), tetratrifenilfosfina paladio (66 mg, 57,38 pmoles, 0,2 eq), fosfato de potasio (183 mg, 860,74 pmoles, 3 eq), y una mezcla de compuestos 0062-2 y 0062-3 (192 mg, 573,83 pmoles, 2 eq) se disuelven en dioxano (20,0 ml) y se hacen reaccionar a 100°C durante 8 horas bajo protección con nitrógeno. Se añade agua (3,0 mL), precipitando un sólido, y se obtiene un producto de mezcla por filtración por succión. El producto de la mezcla se somete a resolución quiral (columna: YMC CHIRAL Amylose-C (250 mm x 30 mm, 10 pm; fase móvil: [NH3H2O al 0,1% IPA]; B%: 55% a 55%, minutos) para obtener los compuestos 0062 (tiempo de retención: 1,697 minutos), 0063 (tiempo de retención: 2,59 minutos), 0064 (tiempo de retención: 2,881 minutos) y 0065 (tiempo de retención: 4,411 minutos). MS (ESI) m/z: 546,0 [M+H]+.

0062: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,55-8,48 (m, 1H), 8,12-8,02 (m, 1H), 8,00-7,88 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 6.57- 6,48 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,11 -4,04 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,36 2,19 (m , 2H).

0063: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,55-8,48 (m, 1H), 8,12-8,02 (m, 1H), 8,00-7,88 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 6.57- 6,48 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,11 -4,04 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,36 2,19 (m, 2H).

0064: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,28 (s, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,47-6,32 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H).

0065: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afó) 5: 8,28 (s, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,47-6,32 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H).

Ejemplo experimental 1: evaluación de la actividad inhibitoria in vitro de la quinasa de tipo salvaje

El valor IC50 se determina usando la prueba de actividad de quinasa marcada con isótopo 33P (Reaction Biology Corp) para evaluar la capacidad inhibidora de los compuestos que se probarán en FGFR1 y FGFR4 humanos.

Condiciones tampón: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico 20 mM (Hepes) (pH 7,5), MgCl210 mM, ácido etilenglicol-bis-(2-aminoetiléter)tetraacético (EGTA) 1 mM, polioxietilenlauriléter al 0,02% (Brij35), 0,02 mg/ml de albúmina sérica bovina (BSA), vanadato de sodio 0,1 mM (Na3VO4), ditiotreitol (DTT) 2 mM y DMSO al 1%.

Etapas de la prueba: A temperatura ambiente, los compuestos a probar se disuelven en DMSO para preparar una solución de 10 mM para su uso. El sustrato se disuelve en el tampón recién preparado y se añade y mezcla bien la quinasa que se va a probar. La solución de DMSO en la que se disuelven los compuestos a ensayar se añade a la solución de reacción homogénea mencionada anteriormente utilizando tecnología acústica (Echo 550). Las concentraciones de los compuestos en la solución de reacción son 10 pM, 3,33 pM, 1,11 pM, 0,370 pM, 0,123 pM, 41,2 nM, 13,7 nM, 4,57 nM, 1,52 nM, 0,508 nM o 10 pM, 2,50 pM, 0,62 pM, 0,156 pM, 39,1 nM, 9,8 nM, 2,4 nM, 0,61 nM, 0,15 nM y 0,038 nM. Después de incubar durante 15 minutos, se añade 33P-ATP (actividad: 0,01 pCi/pl, con la concentración correspondiente listada en la tabla 1) para iniciar la reacción. El número de artículo del proveedor, el número de lote y la información sobre la concentración en la solución de reacción de FGFR1, FGFR4 y sustratos de los mismos se enumeran en la tabla 1. Después de que la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 120 minutos, la solución de reacción se aplica en papel de filtro de intercambio de iones P81 (Whatman núm. 3698 915). Después de lavar repetidamente el papel de filtro con una solución de ácido fosfórico al 0,75%, se mide la radiactividad del sustrato fosforilado que queda en el papel de filtro. Los datos de actividad quinasa se expresan comparando la actividad quinasa de los grupos que contienen los compuestos a ensayar con la del grupo de blanco (que contiene solo DMSO). El valor de IC50 se obtiene ajustando la curva usando el software Prism4 (GraphPad), y los resultados experimentales se muestran en la tabla 2.

Tabla 1: Información relacionada sobre quinasas, sustratos y ATP en pruebas in vitro.

Tabla 2: Resultados de las pruebas de selección in vitro de los compuestos de la presente invención

Conclusión: Los compuestos de la presente invención muestran una buena actividad inhibidora frente a todos los FGFR de tipo salvaje y muestran una mayor selectividad en FGFR2 y 3 que en FGFR1 y 4.

Ejemplo experimental 2: evaluación farmacocinética de compuestos

Propósito experimental: probar la farmacocinética de los compuestos en ratones.

Materiales experimentales:

Ratón CD-1 (macho), vehículo (una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v) y Tween 80 al 0,5% (v/v)) y sal de trifluoroacetato del compuesto 0027.

Formulación de preparaciones para la administración.

El vehículo es una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v) y Tween 80 al 0,5% (v/v), y se formula según los siguientes procedimientos:

añadir aproximadamente un 50% del volumen de agua purificada a un recipiente adecuado y calentar a aproximadamente 60°C a 70°C;

apagar el calentador cuando la temperatura del agua alcance el rango de valores especificado, añadir lentamente la cantidad requerida de metilcelulosa en el recipiente mencionado anteriormente y agitarlo continuamente; continuar agitando a 4°C hasta obtener visualmente una solución transparente;

añadir el volumen requerido de Tween 80 a la solución mencionada anteriormente y continuar agitando hasta que el Tween 80 se disperse uniformemente y se obtenga visualmente una solución transparente; completar la solución antes mencionada hasta el volumen final con la cantidad apropiada de agua purificada; y continuar agitando hasta que se forme una solución homogénea.

Formulación de preparados para administración intragástrica:

pesar una cantidad apropiada de una muestra a probar en una botella de vidrio;

añadir 70% del volumen del vehículo (una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v) y Tween 80 al 0,5% (v/v)); agitar la misma hasta que sea visualmente homogénea, y realizar ultrasonidos en un baño de agua según sea necesario; y

completar el volumen restante con metilcelulosa al 0,5% Tween 80 al 0,5%, y agitar hasta que sea visualmente homogéneo.

Administración

A los animales de los grupos 1 y 2 se les administran 5 mg/ml y 30 mg/ml de los compuestos por sonda única, respectivamente, y el volumen de administración es de 10 ml/kg.

El peso corporal de los animales se pesa antes de la administración y el volumen de administración se calcula en función del peso corporal.

Recolección y procesamiento de muestras

Las muestras de sangre completa (30 pl) se recolectan en los puntos de tiempo prescritos (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h) mediante la recolección de sangre de la vena safena, y el tiempo real de recolección de sangre se registra en el registro de la prueba. El error aceptable del punto de tiempo de recolección es un punto de tiempo dentro de 1 hora del tiempo de administración ± 1 minuto, y el error aceptable de otros puntos de tiempo es un tiempo teórico ± 5%. Todas las muestras de sangre se transfieren inmediatamente a tubos de centrífuga comerciales etiquetados que contienen K2-EDTA. Después de recolectadas, las muestras de sangre se centrifugan a 3200 rpm/min durante 10 minutos a 4°C para aspirar el plasma sobrenadante, que se coloca rápidamente en hielo seco y se mantiene a -20°C o a una temperatura más baja para el análisis por LC-MS/MS. Se calculan los parámetros farmacocinéticos y los resultados experimentales se muestran en la tabla 3:

Resultados experimentales: Ver tabla 3.

Tabla 3: Resultados de las pruebas farmacocinéticas

ND representa: no determinado

Conclusión: Los compuestos de la presente invención tienen buenos índices farmacocinéticos en ratones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto como se muestra en la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

L se selecciona de un enlace simple, -CH2-, -CH2CH2- y -NHC(=O)-;

Ra se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, en el que el alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

R se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3 y ’

R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH y NH2;

el anillo A se selecciona de heteroarilo de 5 a 6 miembros; y

el heteroalquilo C1-3, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros comprenden respectivamente 1,2 o 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de -O-, -NH-, -S- y N.

2. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Ra se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y en el que el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

opcionalmente, en el que Ra se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et y y en el que el Me, Et y están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 R;

opcionalmente, ^{R a}se selecciona cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3,

3. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 se selecciona de H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, piperidinilo y morfolinilo, y en el que el alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, piperidinilo y morfolinilo están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 Ra;

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que e ^.

l Me, / ^{/ "} ^{y w} _{están opcionalmente sustituidos}con 1,2 o 3 Ra; (.. i >nT "O ^{■ r v .}

opcionalmente, en el que R1 se selecciona de H, Me,

4. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de H y Me.

5. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la unidad estructural R1-L- se selecciona entre H, Me,

6. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anillo A se selecciona de pirazolilo, imidazolilo y piridilo.

7. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la unidad estructural R2 se selecciona de

8. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 y R2 están conectados entre sí para formar pirrolidin-2-ona, y en el que la pirrolidin-2-ona está opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 R.

9. El compuesto, isómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que

R1 y R2 están conectados entre sí, y la unidad estructural R2 se selecciona de

10. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la

reivindicación 1, en el que la unidad estructural

se selecciona de

11. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una

12. El compuesto, el tautómero o estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

13. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 12, en el que el compuesto se selecciona de:

14. El compuesto, tautómero o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).