TWI839945B - 吡唑並環化合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一類吡唑並環化合物及其應用，具體公開了式(IV)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
Description
本發明涉及一類吡唑並環化合物及其應用，具體涉及式(IV)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
本申請要求於2021年11月12日向中國國家知識產權局提交的第202111342790.8號中國發明專利申請、以及於2022年11月01日向中國國家知識產權局提交的第202211358879.8號中國發明專利申請的優先權和權益，所述申請公開的全部內容通過引用整體併入本文中。
Janus激酶(JAKs)是一種胞質酪胺酸激酶，可傳遞細胞因子信號。從膜受體到STAT轉錄因子。JAK家庭包含四個成員，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-STAT通路將來自多種細胞因子，生長因子和激素的細胞外信號傳導到細胞核，並且負責數千個蛋白質編碼基因的表達。JAK-STAT途徑將胞外信號轉化為轉錄應答涉及幾個步驟：1)當細胞表面的細胞因子受體與其各自的細胞因子配體結合後構型發生變化從而引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯的JAK激酶相互靠近並通過交互的酪胺酸磷酸化作用而活化。2)JAK激活後催化受體上的酪胺酸殘基發生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪胺酸位點與周圍的氨基酸序列形成「停泊位點」(docking site)，同時含有SH2結構域的STAT蛋白被招募到這個「停泊位點」。3)最後，激酶JAK催化結合在受體上的STAT蛋白發生磷酸化修飾，被激活的
STAT蛋白離開受體並組成二聚體後，再轉移到細胞核內對特定的基因進行轉錄調節。JAK-STAT細胞內信號轉導服務於干擾素，大多數白介素，以及多種細胞因子和內分泌因子，如EPO，TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.E T al.(2008)。
不同的JAK家族成員選擇性地結合在不同的細胞因子受體上，賦予信號傳導特異性，從而發揮不同的生理學作用，這種選擇性的作用方式使得JAK抑制劑可以相對特異性地應用於疾病治療。TYK2是JAK激酶家族成員，是IL-12、IL-23和I型干擾素等發炎性細胞激素信號傳導的關鍵介質。這些細胞因子與銀屑病、發炎性腸病(IBD)和全身性紅斑狼瘡(SLE)等多種炎症和自身免疫性疾病的發病機制有關。因此開發對TYK2高抑制活性，對JAK2及JAK1有一定的抑制活性的抑制劑，就可對TYK2與JAK2及JAK1胞內形成雜二聚體進行最大程度抑制，阻斷信號傳導通路，從而阻斷發炎性細胞激素IL-12，IL-23及I型干擾素的信號轉導，治療特定疾病。
本發明提供了式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
RA選自H，且RB選自
；
或者，RA和RB以及它們共同相連的碳原子形成
；環A選自C5-8環烷基；環B選自C5-12環烷基或5-12元雜環烷基；R1選自H、C1-3烷基-SO2-、CN和-CH2CN，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R2選自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R3選自H、NH2、鹵素、OH、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；T2選自CH和N。
本發明的一些方案中，環A選自
。
本發明的一些方案中，環B選自
和
，其中，L1選自-(CH2)m-，所述-(CH2)m-任選被1、2或3個鹵素取代；L2選自-(CH2)n-，所述-(CH2)n-任選被1、2或3個鹵素取代；m和n分別獨立地選自1、2和3；T1選自CH和N；R1如式(IV)所定義。
本發明的一些方案中，式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式(IV-1)和(IV-2)所示的結構，
其中，R1、R2、R3、T2、環A和環B如式(IV)所定義。
本發明還提供式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1選自H、C1-3烷基-SO2-、CN和-CH2CN，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R2選自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R3選自H、NH2、鹵素、OH、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；L1選自-(CH2)m-，所述-(CH2)m-任選被1、2或3個鹵素取代；L2選自-(CH2)n-，所述-(CH2)n-任選被1、2或3個鹵素取代；m和n分別獨立地選自1、2和3；T1選自CH和N；T2選自CH和N。
在本發明的一些方案中，上述R1選自H、C1-3烷基-SO2-、CN和-CH2CN，所述C1-3烷基任選被1、2或3個F取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R1選自H、CF3SO2-、CN和-CH2CN，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R2選自H和CH3，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述R3選自H和NH2，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述L1選自-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-和-CH2CH2-任選被1、2或3個F取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述L1選自-CH2-和-CH2CH2-，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述L2選自-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-和-CH2CH2-任選被1、2或3個F取代，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述L2選自-CH2-和-CH2CH2-，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構片段
選自吖啶基、環丁基、四氫吡咯基、哌啶基和環己基，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述結構片段
選自
、
、
、
和
，其他變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
其中，R1、R2、R3、T1、T2、m和n如本發明所定義。
本發明還提供式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1選自H、C1-3烷基-SO2-、CN和-CH2CN，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R2選自H和CH3；R3選自H和NH2；L1選自-(CH2)m-，所述-(CH2)m-任選被1、2或3個鹵素取代；L2選自-(CH2)n-，所述-(CH2)n-任選被1、2或3個鹵素取代；m和n分別獨立地選自1、2和3；T1選自CH和N；T2選自CH和N。
本發明還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本發明還提供下述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
本發明還提供下述化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自：
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療銀屑病和/或發炎性腸病的藥物中的應用。
本發明還提供如下的測試方法：
測試方法1：對II型膠原蛋白致小鼠足趾腫脹模型的抗炎作用測試
實驗目的：DBA/1小鼠尾根部皮下注射II型膠原蛋白，建立小鼠關節炎模型；使用該模型考察受試樣品對II型膠原蛋白致小鼠足趾腫脹模型的抗炎作用。
實驗方法
1.1 試劑配製
取1.43mL醋酸，加500mL的超純水配製成0.05mol．L-1醋酸溶液。
秤取適量II型膠原蛋白，加入適量體積0.05mol．L-1醋酸溶液至盛有膠原蛋白的玻璃瓶中，上下顛倒使膠原蛋白完全溶解，得濃度2.0mg．mL-1膠原蛋白溶液；取等體積弗氏完全佐劑或弗氏不完全佐劑(第一次免疫使用弗氏完全佐劑，第二次加強免疫時使用弗氏不完全佐劑)於冰上，逐滴加入膠原蛋白溶液且同時用磁力攪拌器緩慢攪拌，得均勻乳液，以乳液滴至水面不擴散為判斷標準。
1.2 動物模型製備
實驗D1，用1mL注射器吸取膠原蛋白乳液，注射到小鼠尾根部皮下，每只動物注射100μL(1mg．mL-1)，共免疫170只(剩餘10只動物不免疫，作為正常對照組)。免疫三周後(D21)進行加強免疫一次，注射100μL/只(1mg．mL-1)。定期觀察動物狀態及足趾腫脹誘導情況，當左右後爪的腳掌厚度增加率大於20%時表示免疫成功。同時對四隻足爪腫脹程度進行評分。
足部腫脹情況評分規則如下：1分：跗骨或踝關節單個區域輕度紅腫；2分：跗骨延伸至踝關節區域輕度紅腫；3分：從踝關節到蹠骨區域中度紅腫；4分：關節，腳掌及腳趾區域重度紅腫或肢體僵硬。
單個肢體最高分4分，每只小鼠最高積分16分。
腳掌厚度測量：使用遊標卡尺測量小鼠腳掌或踝關節的厚度，將測定數據導入excel。
1.3 動物分組及給藥
根據動物體重、踝關節厚度、足爪腫脹程度評分等指標和動物整體狀況等對模型動物進行篩選，淘汰動物體重、踝關節厚度、足爪腫脹程度評分等指標不合格的動物，挑選狀態良好，踝關節厚度增加明顯且相近的動物，隨機分組，並開始給藥，共給予14天。設置一組正常組(不進行免疫)，不做處理。
1.4 臨床觀察及指標測定
第2次免疫後，每天對動物狀態及足趾腫脹情況進行觀察(1次/天)，待大部分免疫動物出現明顯足趾腫脹後開對動物肢體評分進行監測。給藥開始後，每天對動物狀態進行觀察(1次/天)，每週記錄2次動物體重，同時對動物肢體進行評分(2次/周)，並測量踝關節厚度(2次/周)。
技術效果
本發明的化合物在激酶4個亞型JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的體外活性測試中展現了對TYK2和/或JAK1和/或JAK2的良好的選擇性抑制。在小鼠中都有良好的口服生物利用度，較高的暴露量，有利於產生良好的體內藥效。本發明化合物對IL-23誘導C57BL/6小鼠耳廓表皮異常增生模型的動物體重無明顯影響，能不同程度的抑制小鼠造模側耳厚度增加，且對降低動物造模側耳朵重量作用均呈現出良好的量-效關係。口服本發明化合物能顯著改善小鼠足掌腫脹程度，改善評分及相對評分，同時對動物體重無明顯影響。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的
或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
除非另有說明，術語「異構體」意在包括幾何異構體、順反異構體、立體異構體、對映異構體、旋光異構體、非對映異構體和互變異構體。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物
和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語「對映異構體」或者「旋光異構體」是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語「順反異構體」或者「幾何異構體」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語「非對映異構體」是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，「(+)」表示右旋，「(-)」表示左旋，「(±)」表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵(
)和楔形虛線鍵(
)表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵(
)和直形虛線鍵(
)表示立體中心的相對構型，用波浪線(
)表示楔形實線鍵(
)或楔形虛線鍵(
)，或用波浪線(
)表示直形實線鍵(
)或直形虛線鍵(
)。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例
如，質子互變異構體(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量(ee值)為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜
法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
除非另有規定，術語「C1-3烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)等。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有規定，「C5-8環烷基」表示由5至8個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。所述C5-8環烷基包括C3-6、C3-5、C5-8、C5-7、C5-6、C5、C6或C7環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C5-8環烷基的實例包括，但不限於，雙環[1.1.1]戊基、降冰片烷基等。
除非另有規定，「C5-12環烷基」表示由5至12個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。所述C5-12環烷基包括C5-10、C5-8、C5-6環烷基等；其
可以是一價、二價或者多價。C5-12環烷基的實例包括，但不限於，雙環[1.1.1]戊基、降冰片烷基、[2.2.2]二環辛烷、[4.4.0]二環癸烷等。
除非另有規定，術語「5-12元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由5至12個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中碳原子任選被氧代，氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。所述5-12元雜環烷基包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該「5-12元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述5-12元雜環烷基包括5-10元、5-8元、5-6元、5元和6元雜環烷基等。5-12元雜環烷基的實例包括但不限於吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌
基(包括1-哌
基和2-哌
基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二
烷基、二硫環己烷基、異
唑烷基、異噻唑烷基、1,2-
基、1,2-噻
基、六氫嗒
基、高哌
基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可
以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的連接基團沒有指明其連接
方向，其連接方向是任意的，例如，
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構
成
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連
接環A和環B構成
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知
識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如X光單晶繞射(SXRD)，把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；eq代表當量、等量；M代表mol/L；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；Boc代表三級丁氧羰基，是一種胺保護基團；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二(三級丁基)二碳酸酯；三氟乙酸代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；Xphos-Pd-G2代表氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；mp代表熔點；DBU代表1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯；BrettPhos Pd G3代表甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
圖1 化合物1的立體結構橢球圖；圖2 化合物1沿b軸方向的晶胞堆積圖；圖3 化合物1絕對構型圖。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1和2
合成路線：
步驟1：化合物1-2的合成
將化合物1-1(10g,64.87mmol)加入到無水DCM(100.00mL)中，0-5℃下滴加(COCl)2(12.35g,97.30mmol,8.52mL)及DMF(474.13mg,6.49mmol,499.09μL)，氮氣保護下於0-5℃攪拌1小時。反應完畢後，反應液減壓濃縮乾，並再次加入無水DCM(120.00mL)，將所得溶液冷卻至0℃，反應體系持續鼓入氨氣10分鐘，然後升溫至25℃攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮乾，將殘餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到化合物1-2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 3.15-3.25(m,3 H),2.90-3.05(m,2 H),2.45-2.55(m,2 H),2.25-2.40(m,2 H).
步驟2：化合物1-3的合成
在0-5℃氮氣保護下，向化合物1-2(6.88g,44.92mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中依次加入三氟乙酸酐(18.87g,89.83mmol，12.49mL)和三乙胺(22.72g,224.58mmol,31.26mL)，然後反應液在0-5℃繼續攪拌1小時。反應完畢後加入水(300mL)，用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合併的萃取液經飽和食鹽水(200mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後將殘餘物用矽膠
柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得化合物1-3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.05-3.35(m,5 H),2.56-2.75(m,4 H).
步驟3：化合物1-4的合成
25℃氮氣保護下，向化合物1-3(2.12g,15.68mmol)的四氫呋喃(10.00mL)溶液加入氰甲基膦酸二乙酯(3.33g,18.82mmol,3.03mL)，LiBr(2.04g,23.53mmol,590.56μL)和三乙胺(3.17g,31.37mmol,4.37mL)的四氫呋喃(20.00mL)溶液。所得反應液在25℃下攪拌16小時。反應完畢後，將反應物中加入水(100.00mL)，並用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合併的萃取液經飽和食鹽水(80mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後將殘餘物矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)得化合物1-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.13-5.75(m,1 H),2.98-3.10(m,3 H),2.88-2.96(m,2 H),2.40-2.65(m,4 H).
步驟4：化合物1-6的合成
25℃氮氣保護下，向化合物1-5(2.34g,12.04mmol)的乙腈(40.00mL)溶液依次加入DBU(4.58g,30.10mmol,4.54mL)和化合物1-4(2g,12.64mmol)，25℃攪拌16小時。反應完畢後用1M KH2PO4水溶液(100mL)淬滅，並用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合併的萃取液經飽和食鹽水(80mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後將殘餘物矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：1)得化合物1-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.83(s,1H),3.00-3.10(m,1H),2.80-2.95(m,4H),2.55-2.75(m,4H),2.30-2.40(m,2H),1.32(s,12 H).
步驟5：化合物1-8的合成
25℃氮氣保護下，將化合物1-7(200g,1.43mol)，2-氯乙腈(118.52g,1.57mol)和碳酸銫(557.99g,1.71mol)依次加入到DMF(1L)中，所得反應液25℃攪
拌16小時。反應完畢後，反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮乾，所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得化合物1-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=2.0Hz,1 H),6.92(d,J=2.0Hz,1 H),5.54(s,2 H),4.40(q,J=7.2Hz,2 H),1.41(t,J=7.2Hz,3 H).
步驟6：化合物1-9的合成
20℃氮氣保護下，將化合物1-8(65g,362.77mmol)，濃硫酸(177.90g,1.81mol)和三氟乙酸(206.82g,1.81mol,134.30mL)的混合物攪拌16小時。反應完畢後，減壓濃縮除去過量三氟乙酸，剩餘物傾倒入冰，所得水溶液用乙酸乙酯(150mL×6)萃取，合併的萃取液經飽和碳酸氫鈉水溶液中和至無氣泡冒出，分液，有機相用飽和食鹽水(200mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後即得化合物1-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(d,J=2.0Hz,1 H),6.90(d,J=2.0Hz,1 H),6.25(brs,1 H),5.87(brs,1 H),5.25(s,2 H),4.33(q,J=7.2Hz,2 H),1.36(t,J=7.2Hz,3 H).
步驟7：化合物1-10的合成
氮氣保護下，向化合物1-9(36.49g,185.05mmol)的乙醇溶液(600mL)中加入t-BuOK(1M,370.10mL)溶液，所得混合物加熱至70℃攪拌16小時。反應完畢後，冷卻至20℃，用濃鹽酸調pH至6，所得懸濁液減壓濃縮乾即得粗品化合物1-10。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(brs,1H),7.75(s,1H),6.95(s,1H),5.16(s,2H).
步驟8：化合物1-11的合成
氮氣保護下，將化合物1-10(28g,185.28mmol)，POCl3(298.30g,1.95mol,180.79mL)和吡啶鹽酸鹽(21.41g,185.28mmol)的混合物加熱至120℃攪拌16小時。反應完畢後，減壓濃縮除去多餘POCl3，所得固體用乙酸乙酯(500mL)溶解，然後該溶液緩慢倒入1M NaH2PO4水溶液(500mL)中，分離有機
相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(350mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=5：1：1)即得化合物1-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.06(s,1H),6.94(s,1H).
步驟9：化合物1-12的合成
氮氣保護下，向化合物1-11(1g,5.32mmol)，化合物1-6(2.06g,5.85mmol)，雙(三特丁基膦)鈀(271.82mg,531.88μmol)和K3PO4(3.39g,15.96mmol)的混合物中加入二
烷(20mL)和水(4mL)，所得混合物減壓抽真空充氮氣三次後，在25℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液用水(200mL)稀釋後，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(60mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗品經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到1：2)得化合物1-12。MS ESI計算值C19H16ClN7[M+H]+ 378，實測值378.
步驟10：化合物1和2的合成
氮氣保護下，向化合物1-12(0.3g,794.01μmol)，化合物1-13(247.81mg,1.19mmol)，Xphos-Pd-G2(62.47mg,79.40μmol)和Na2CO3(252.47mg,2.38mmol)的混合物中加入二
烷(8mL)和水(2mL)，所得混合物減壓抽真空充氮氣三次後，加熱至100℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液用水(60mL)稀釋後，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗品經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到1：5)得化合物1-14。化合物1-14採用手性拆分(手性柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm*10μm)；流動相：A：CO2，B：0.05%二乙胺/異丙醇，異丙醇(0.05%二乙胺)與超臨界流體CO2從55%到55%，流速3mL/min)，拆分後得到化合物1和化合物2，保留時間分別為1.086min和
1.241min(分析方法：柱型Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B%=40%；流速3mL/min；柱溫35℃)。化合物1的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1 H),8.30(d,J=4.0Hz,2 H),8.05(d,J=2.4Hz,1 H),7.95(s,2 H),6.93(d,J=1.6Hz,1 H),4.01(s,3 H),2.95-3.19(m,5 H),2.85-2.95(m,2H),2.62-2.72(m,2H),2.44-2.54(m,2H).MS ESI計算值C23H21N9[M+H]+ 424，實測值424。化合物2的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1 H),8.30(d,J=4.0Hz,2 H),8.05(d,J=2.4Hz,1 H),7.95(s,2 H),6.93(d,J=1.6Hz,1 H),4.01(s,3 H),2.95-3.18(m,5 H),2.74-2.87(m,2H),2.60-2.73(m,2H),2.40-2.56(m,2H).MS ESI計算值C23H21N9[M+H]+ 424，實測值424.
化合物1的絕對構型經X光單晶繞射分析測定：
化合物1的晶體由上述實施例所得化合物1在甲醇條件下，使用溶劑揮發法，室溫經過5天培養獲得。晶體屬於單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數：a=16.4650(3)Å，b=6.85270(10)Å,c=19.4487(4)Å，α=γ=90°，β=102.6250(10)°，體積V=2141.33(7)Å3。
化合物1的立體結構橢球圖、沿b軸方向的晶胞堆積圖以及化合物的絕對構型圖見附圖1、2和3。化合物1的晶體結構數據和參數見表1、2、3、4、5和6。
實施例3
合成路線：
步驟1：化合物3-2的合成
化合物3-1(1.03g，6.81mmol)溶於THF(25mL)中，0℃滴加硼氫化鋰四氫呋喃溶液(2M，3.41mL)，然後15℃下攪拌16小時。反應混合物通過加入1M鹽酸10mL淬滅，然後在減壓下除去四氫呋喃，殘餘物用30mL H2O稀釋，並用乙酸乙酯40mL(20mL×2)萃取，合併的有機層用20mL鹽水(20mL)洗滌，乾燥，過濾並減壓濃縮，通過柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物3-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 3.60(s,2H),2.20(s,6H).
步驟2：化合物3-3的合成
50mL的圓底燒瓶中加入在10mL DCM和草醯氯(896.66mg，7.06mmol，618.39μL)，冷卻至-65℃。-65℃的情況下，在10分鐘內滴加二甲基亞碸(1.10
g，14.13mmol，1.10mL)，攪拌10分鐘，化合物3-2(580mg，4.71mmol)溶於5ml二氯甲烷中，-65℃滴加到反應體系。反應將混合物在相同溫度下攪拌1小時，在-65℃下於10分鐘內加入TEA(2.38g，23.55mmol，3.28mL)。反應混合物用水稀釋，並用二氯甲烷萃取，合併的有機層用1M鹽酸水溶液和鹽水蕩洗，乾燥濃縮，得到化合物3-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(s,1H),2.52(s,6H).
步驟3：化合物3-4的合成
氰甲基磷酸二乙酯(754.56mg，4.26mmol，685.96μL)，溴化鋰(462.44mg，5.32mmol，133.65μL)和三乙胺(718.39mg，7.10mmol，988.16μL)加入到THF(6mL)中，化合物3-3(430mg，3.55mmol)溶於THF(4mL)中，將後者加入到前者體系中，15℃攪拌16小時。混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合併的有機層用20mL鹽水(20mL×1)洗滌，乾燥濃縮，通過柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)，得到化合物3-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 6.64(d,J=16.4Hz,1H),5.32(d,J=16.4Hz,1H),2.40(s,6H).
步驟4：化合物3-5的合成
化合物1-11(5.5g，29.25mmol)，4-吡唑硼酸頻哪醇酯(6.81g，35.10mmol)，Pd(PPh3)4(3.38g，2.93mmol)，碳酸鈉(6.20g，58.51mmol)加入到二
烷(60mL)和水(15mL)，在氮氣氛圍下50℃下攪拌16小時。用水稀釋，用EA 120mL(60mL×2)萃取母液，合併的有機層用60mL鹽水(60mL×1)洗滌，乾燥濃縮，通過柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=0：1)，得到化合物3-5。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.55(brs,1H),8.96(s,1H),8.73(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.50(dd,J=1.2,2.4Hz,1H).
步驟5：化合物3-6的合成
將3-5(150mg，682.97μmol)溶於乙腈(4mL)中，加入DBU(103.97mg，682.97μmol)和3-4(108.31mg，751.27μmol)，15℃攪拌1小時。減壓濃縮，通過柱色譜法純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到化合物3-6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),6.98(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),4.63(dd,J=6.4,8.0Hz,1H),3.08-3.20(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.38-2.24(m,6H).
步驟6：化合物3的三氟乙酸鹽的合成
化合物3-6(180mg，494.77μmol)，1-甲基吡唑-3-頻哪醇硼酸酯(113.24mg，544.25μmol)，Xphos-Pd-G2(77.86mg，98.95μmol)和碳酸鈉(157.32mg，1.48mmol)，加入到將水(1mL)和二
烷(4mL)中，在氮氣下在100℃下攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮乾，用20mL水稀釋，並用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合併的有機層鹽水(20mL)洗滌，乾燥濃縮，通過柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯=0：1)和高效液相色譜法純化(柱型：Phenomenex Synergi C18 150mm*25mm*10μm；流動相：[水(0.1%三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)%：38%-58%,10分鐘)，得到化合物3。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(s,1 H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),4.99(dd,J=5.6,9.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.39-3.20(m,2H),2.28-2.12(m,6H).MS ESI計算值C22H19N9[M+H]+ 410，實測值410.
實施例4和5
合成路線：
步驟1：化合物4-2的合成
25℃氮氣保護下，將化合物1-12(0.36g,952.81μmol)，化合物4-1(218.07mg,1.05mmol)，BrettPhos Pd G3(149.93mg,190.56μmol)和Na2CO3(302.96mg,2.86mmol)的混合物中加入二
烷(8mL)和水(2mL)，所得混合物減壓抽真空充氮氣三次後，加熱至100℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液用水(5mL)稀釋後，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1到2：1)得化合物4-2。MS ESI計算值C23H21N9[M+H]+ 424，實測值424.
步驟2：化合物4和5的合成
化合物4-2採用手性拆分(手性柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm*10μm)；流動相：A：二氧化碳，B：0.1%氨水/甲醇，0.1%氨水/甲醇與超臨界流體二氧化碳從60%到60%，流速70mL/min)，拆分後得到化合物4和化合物5，(分析方法：柱型Amycoat 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；梯度：60%甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；流速3mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別為1.045min，1.375min。
化合物4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.88(d,J=2.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.07-3.15(m,1H),2.98-3.07(m,4H),2.79(dt,J=
2.3,13.8Hz,2H),2.61-2.72(m,2H),2.43-2.55(m,2H).MS ESI計算值C23H21N9[M+H]+ 424，實測值424.
化合物5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),6.96(d,J=1.6Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.08-3.17(m,1H),2.99-3.07(m,4H),2.79(dt,J=2.2,13.7Hz,2H),2.60-2.72(m,2H),2.44-2.56(m,2H).MS ESI計算值C23H21N9[M+H]+ 424，實測值424.
實施例6
合成路線：
步驟1：化合物6-1的合成
化合物3-5(1.19g，5.42mmol)溶於無水THF(18mL)中，0℃分批加入氫化鈉(325.06mg，8.13mmol，60%純度)，0℃下攪拌0.5小時。0℃下逐滴加入2-(三甲基矽)乙氧基甲基氯(993.66mg，5.96mmol)，升溫至20℃並攪拌0.5小時。將反應混合物用60mL水稀釋，並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水(30mL×1)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得化合物6-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=0.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.05-8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.01(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),5.54(s,2H),3.64(d,J=6.8Hz,2H),0.96(s,2H),0.03(s,9H).
步驟2：化合物6-2的合成
化合物6-1(1.65g，4.72mmol)，1-甲基吡唑-3-頻哪醇硼酸酯(1.08g，5.19mmol)，X-Phos Pd G2(742.08mg，943.15μmol)和碳酸鈉(1.50g，14.15mmol)加入到H2O(6mL)和將二
烷(25mL)中，氮氣氛圍下100℃下反應16小時。反應液用水80mL稀釋並過濾，母液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機層用鹽水(60mL×1)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化，得到化合物6-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(d,J=0.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),8.04-8.13(m,1H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),5.55(s,2H),4.01(s,3H),3.63-3.70(m,2H),0.93-1.00(m,2H),0.00(s,9H).
步驟3：化合物6-3的合成
化合物6-2(1.76g，4.45mmol)溶於鹽酸甲醇(4M，25mL)中，50℃反應16小時，減壓濃縮，用甲基三級丁基醚(20mL)稀釋，在15℃下攪拌30min，
過濾，真空乾燥，得到化合物6-3。MS ESI計算值C13H11N7[M+H]+ 266，實測值266.
步驟4：化合物6-5的合成
化合物6-4(0.5g，2.37mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入氰甲基膦酸二乙酯(503.09mg，2.84mmol)，溴化鋰(308.31mg，3.55mmol)和三乙胺(478.99mg，4.73mmol，658.86μL)的四氫呋喃(10mL)溶液，15℃反應2小時。反應液用50mL水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併的有機層用鹽水(30mL×1)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到化合物6-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.13-5.27(m,1H),3.92-4.03(m,4H),3.10-3.18(m,2H),3.02-3.07(m,2H),1.43(s,9H).
步驟5：化合物6-6的合成
化合物6-3(0.3g，994.25μmol)溶於乙腈(6mL)中，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(454.10mg，2.98mmol，449.60μL)和化合物6-5(256.24mg，1.09mmol)，在15℃下反應16小時。減壓濃縮乾，通過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/3)純化，得到化合物6-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=0.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),6.95(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),4.13(s,2H),4.00(s,3H),3.94(s,2H),3.11(s,1H),3.08(s,1H),3.02(s,2H),2.86(s,1H),2.83(s,1H),1.44(s,9H).
步驟6：化合物6-7的合成
化合物6-6溶於二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(308.00mg，2.70mmol，0.2mL)，15℃反應0.5小時。用25%氨水將反應液的pH調節至7，並減壓濃縮乾，通過高效液相色譜法(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相：[水(10mM碳酸氫鈉)-乙腈]；B(乙腈)%：8%-38%，10分鐘)純化，得到
化合物6-7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.72(s,1H),8.41(s,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.97(s,3H),3.86(s,2H),3.24(s,2H),3.06-3.20(m,2H),2.73-2.96(m,2H).MS ESI計算值C21H21N9[M+H]+ 400,實測值400.
步驟7：化合物6的合成
化合物6-7(70mg，140.12μmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(299.44mg，2.63mmol，194.44μL)，15℃下攪拌0.5小時。然後加入三乙胺(318.06mg，3.14mmol，437.50μL)和溴乙腈(25.21mg，210.18μmol)，反應液在15℃下攪拌16小時。減壓濃縮乾，通過高效液相色譜法純化兩次，第一次(柱型：Xtimate C18 150*40mm*10μm；流動相：[水(0.05%氨水v/v)-ACN]；B(ACN)%：20%-50%，10分鐘)，第二次(柱型：WatersXbridge 150*25mm*5μm；流動相：[水(10mM碳酸氫鈉)-ACN]；B(ACN)%：14%-44%,10分鐘)，得到化合物6。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1 H),8.75(s,1H),8.43(s,1H),8.07-8.18(m,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.21-7.33(m,1H),6.99-6.86(m,1H),3.99(s,3H),3.58(s,2H),3.56(s,2H),3.41(s,2H),3.23(s,2H),3.13(s,1H),3.10(s,1H),2.83(s,1H),2.80(s,1H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439.
實施例7
合成路線：
化合物7的合成
化合物6-6(100mg，200.17μmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(308.00mg，2.70mmol，0.2mL)，15℃下攪拌0.5小時。然後加入三乙胺(324.09mg，3.20mmol，445.79μL)，冷卻至0℃，加入溴化腈(0.32g，3.02mmol)，在0℃下攪拌0.5小時。反應液用30mL水稀釋，並用二氯甲烷40mL(20mL×2)萃取，合併的有機層用20mL鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過高效液相色譜法純化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相：[水(10mM碳酸氫鈉)-乙腈]；B(ACN)%：14%-44%，10分鐘)，得到化合物7。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=1.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.45(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=1.0,2.4Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),4.37(s,2H),4.20(s,2H),4.00(s,3H),3.23(s,2H),3.15-3.22(m,2H),2.85-2.95(m,2H).MS ESI計算值C22H20N10[M+H]+ 425，實測值425.
實施例8
合成路線：
步驟1：化合物8-2的合成
將化合物8-1(20g,237.77mmol)和咪唑(32.37g,475.53mmol)加入到無水二氯甲烷(300mL)中，0℃下滴加三級丁基二苯基氯矽烷(68.62g,249.65mmol,64.13mL)，氮氣保護下於20℃攪拌16小時。反應完畢後，向反應液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併的萃取液，用水(200mL×2)，鹽水(200mL×1)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0)得到化合物8-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.72(m,4H),7.37-7.46(m,6H),5.63(s,2H),4.52-4.62(m,1H),2.36-2.50(m,4H),1.07(s,9H).
步驟2：化合物8-4的合成
將化合物8-2(66g,204.64mmol)和醋酸銠(904.48mg,4.09mmol)加入到無水二氯甲烷(600mL)中，再滴加化合物8-3(28.02g,245.57mmol,25.71mL)的二氯甲烷(200mL)溶液，約滴加5小時。氮氣保護下於20℃攪拌15小時。反應完畢後，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮，所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0到20：1)得到化合物8-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ 7.60-7.71(m,4H),7.34-7.47(m,6H),4.19-4.59(m,1H),3.84-4.18(m,2H),2.12-2.49(m,1H),2.00-2.07(m,1H),1.77-1.98(m,4H),1.17-1.55(m,3H),1.09-1.15(m,1H),1.02-1.08(m,9H).
步驟3：化合物8-5的合成
將化合物8-4(55g,134.60mmol)加入到無水乙醇(200mL)中，再滴加氫氧化鈉(16.15g,403.81mmol)的水(50mL)溶液，於20℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液濃縮除去乙醇，用1M的鹽酸調節pH到3~4，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併萃取液，濃縮，所得粗品加入到石油醚(450mL)中，於20℃攪拌1小時。過濾得到濾餅，乾燥後得到化合物8-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.22-12.70(brs,1H),7.52-7.60(m,4H),7.39-7.49(m,6H),3.87-4.33(m,1H),1.92-2.00(m,2H),1.62-1.83(m,4H),1.04(t,J=2.9Hz,1H),0.85-0.98(m,9H).
步驟4：化合物8-6的合成
將化合物8-5(30g,78.83mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，於15℃依次加入加2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(44.96g,118.25mmol)，N,N-二異丙基乙胺(30.57g,236.50mmol)，25℃攪拌0.5小時。然後於15℃分批加入氯化銨(12.65g,236.50mmol)，25℃攪拌1小時。反應完畢後，反應液加入水(200mL)稀釋，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，萃取液合併用鹽水(500mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。到化合物8-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.55-7.62(m,4H),7.41-7.51(m,6H),7.21(brs,1H),6.55-6.70(m,1H),3.75-4.20(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.65-1.85(m,2H),1.45-1.60(m,1H),1.05-1.10(m,1H),0.85-1.04(m,9H).
步驟5：化合物8-7的合成
將化合物8-6(25.00g,65.86mmol)和三乙胺(33.32g,329.32mmol,45.84mL)加入到無水二氯甲烷(200mL)中，於0℃滴加三氟乙酸酐(44.96g,118.25mmol)，0℃攪拌1小時。反應完畢後，反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×3)萃取，萃取液合併用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1到10：1)得到化合物8-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54-7.60(m,4H),7.39-7.49(m,6H),3.92-4.06(m,1H),1.95-2.10(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.70-1.82(m,2H),1.39(t,J=3.4Hz,1H),0.96(s,9H).
步驟6：化合物8-8的合成
將化合物8-7(22.00g,60.85mmol)加入到四氫呋喃(200mL)中，於15℃滴加入四丁基氟化銨(1M THF溶液，91.27mL)，25℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液加入飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取液合併用鹽水(200mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：2)得到化合物8-8。
步驟7：化合物8-9的合成
將化合物8-8(5.5g,44.66mmol)加入到二氯甲烷(200mL)中，於0℃滴加入戴斯-馬丁氧化劑(28.41g，66.99mmol)，25℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(200mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)淬滅，20℃攪拌10分鐘，二氯甲烷(200mL×3)萃取，萃取液合併用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到2：1)得到化合物8-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.63-2.73(m,2H),2.23-2.35(m,4H),0.95-1.05(m,1H).
步驟8：化合物8-10的合成
將化合物8-9(7.72g,43.59mmol)，LiBr(5.16g,59.44mmol)和TEA(8.02g,79.25mmol,11.03mL)加入到無水四氫呋喃(50mL)中，於25℃滴加氰甲基磷酸二乙酯(4.80g，39.62mmol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液中，25℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)得到化合物8-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.33(s,1H),2.94-3.03(m,1H),2.84-2.93(m,2H),2.60-2.75(m,1H),2.10-2.24(m,2H),0.82-0.93(m,1H).
步驟9：化合物8的合成
將化合物8-10(0.60g,1.99mmol)和碳酸鉀(824.47mg,5.95mmol)加入到水(12mL)中，於20℃滴加入化合物6-3(430.03mg，2.98mmol)的二
烷(8mL)溶液，80℃攪拌4小時。反應完畢後，反應液加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品經製備薄層色譜(石油醚：乙酸乙酯=0：1)和製備高效液相色譜純化(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B(ACN)%：25%-55%,7min)得到化合物8。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28-7.33(m,1H),7.04-7.18(m,1H),6.80-6.89(m,1H),6.53-6.60(m,1H),6.09-6.15(m,1H),5.64-5.72(m,1H),5.35-5.40(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.18-3.26(m,2H),2.43(s,3H),1.75-1.80(m,1H),1.35-1.65(m,3H),0.66-1.17(m,2H).MS ESI計算值C22H19N9[M+H]+ 410，實測值410.
實施例9
合成路線：
步驟1：化合物9-2的合成
氮氣氛圍下，三級丁醇鉀(1M，4.60mL)加入到四氫呋喃(5mL)中，0℃向上述溶液中加入氰甲基膦酸二乙酯(814.22mg，4.60mmol，740.20μL)，並在0℃下攪拌20分鐘。9-1(1g，4.18mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入到上述溶液中，在20℃下攪拌2小時。反應混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，鹽水(80mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到化合物9-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.20-5.30(m,1 H),3.20-3.45(m,4 H),2.72(d,J=1.6Hz,2 H),2.62(d,J=1.6Hz,2 H),1.50-1.65(m,4 H),1.46(s,9 H).
步驟2：化合物9-3的合成
將6-3(0.3g，994.25μmol)溶於乙腈(4mL)中，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(454.10mg，2.98mmol，449.60μL)和化合物9-2(286.92mg，1.09mmol)，在15℃下攪拌16小時。減壓濃縮混合物，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：3)，得到化合物9-3。MS ESI計算值C28H33N9O2[M+H]+ 528，實測值528.
步驟3：化合物9的合成
化合物9-3(70mg，125.51μmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(291.37mg，2.56mmol，189.20μL)，在15℃下攪拌持續0.5小時。然後加入三乙胺(317.50mg，3.14mmol，436.73μL)，將混合物冷卻至0℃，並加入溴化腈(15.95mg，150.61μmol)，0℃下攪拌0.5小時。加入30mL水，並用二氯甲烷40mL(20mL×2)萃取，合併的有機層用20mL鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮乾，通過高效液相色譜法純化(柱型號：WatersXbridge 150*25mm*5μm；流動相：[水(0.1%碳酸氫銨)-乙腈]；B(乙腈)%：16%-46%，10分鐘)，得到化合物9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=1.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.46(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.27(s,2H),3.22-3.26(m,2H),3.16-3.21(m,2H),2.92(d,J=14.4Hz,2H),2.53(d,J=14.4Hz,2H),1.82-1.92(m,2H),1.56-1.72(m,2H).MS ESI計算值C24H24N10[M+H]+ 453，實測值453.
實施例10和11
合成路線：
步驟1：化合物10-1的合成
向6-3(0.2g，662.84μmol)的乙腈(3mL)中，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(302.72mg，1.99mmol，299.73μL)和10-4(181.05mg，729.12μmol),在25℃下反應16小時。減壓濃縮，通過矽膠層析柱(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到化合物10-1。MS ESI計算值C27H31N9O2[M+H]+ 514，實測值514。
步驟2：化合物10-2的合成
化合物10-1(330mg，642.53μmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.85g，16.21mmol，1.2mL)，25℃反應1小時。減壓濃縮乾，得到化合物10-2。MS ESI計算值C22H23N9[M+H]+ 414，實測值414。
步驟3：化合物10-4的合成
向化合物10-3(1g，4.44mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，加入氰甲基膦酸二乙酯(943.56mg，5.33mmol，857.78μL)，無水溴化鋰(578.27mg，6.66mmol)和三乙胺(898.33mg，8.88mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，25℃反應16小時。反應液用100mL水稀釋，用120mL乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合併有機層用80mL鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，通過矽膠層析柱(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到化合物10-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 5.17-5.31(m,1H),3.32-3.49(m,4H),2.73-3.02(m,4H),1.86-1.99(m,2H),1.46(s,9H).
步驟4：化合物10和11的合成
化合物10-2(0.34g，644.55μmol)溶於二氯甲烷8mL中，加入溴化腈(136.54mg，1.29mmol，94.82μL)和三乙胺(326.11mg，3.22mmol，448.57μL)，25℃下反應2小時。用100mL水稀釋，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水50mL洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠層析柱(石油醚/乙酸乙酯=1/2)純化，然後手性拆分(手性柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm*10μm)；流動相：[0.1%氨水/乙醇]；B(乙醇)%：60%-60%，4.1分鐘)，拆分後得到化合物10和化合物11，(分析方法：柱型Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：乙醇(0.05%二乙胺)；梯度：B相40%；流速3mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別為1.288min和2.367min。化合物10的1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(d,J=2.0Hz,2H),8.49(s,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.53(s,2H),3.46(s,2H),3.35-3.38
(m,2H),2.97(d,J=14Hz,2H),2.63(d,J=14Hz,2H),1.83(t,J=7.2Hz,2H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439。化合物11的1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.86(d,J=3.6Hz,2H),8.49(s,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.6Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.48(s,2H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),3.31(s,2H),3.01(d,J=13.6Hz,2H),2.57(d,J=13.6Hz,2H),2.09(t,J=6.8Hz,2H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439.
實施例12和13
合成路線：
步驟1：化合物12-2的合成
在-10℃氮氣保護下，向甲基三苯基溴化膦(17.15g,48.02mmol)的四氫呋喃(50mL)混濁液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5M,17.93mL)，滴加完成後在該溫度下繼續攪拌1小時。將化合物12-1(5g,32.01mmol)加入到上述懸濁液中，
將反應體系升溫至20℃攪拌3小時。反應完畢後加入丙酮(100mL)淬滅反應並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得化合物12-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 4.65(s,2 H),3.67(s,3 H),2.40-2.55(m,1 H),2.25-2.39(m,2 H),1.90-2.10(m,4 H),1.45-1,65(m,4 H).
步驟2：化合物12-3的合成
在0℃氮氣保護下，向化合物12-2(2g,12.97mmol)和鋅銅試劑(5.02g,38.91mmol)的乙醚(30mL)混濁液中緩慢滴加2,2,2-三氯乙醯氯(2.83g,15.56mmol,1.74mL)，在滴加過程中反應放熱非常劇烈，溫度迅速升高後應嚴格控制內溫在0℃左右開始再次滴加。滴加完成後，將反應緩慢升溫至20℃，然後在此溫度下攪拌1小時。然後將反應降溫至-5℃，加入甲醇(10mL)，然後分批次在1小時內加入鋅粉(2.54g,38.91mmol)。加完後，緩慢升溫至20℃，然後加入矽藻土，所得混合物經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯潤洗(50mL×3)，所得濾液飽和食鹽水(80mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後將殘餘物用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=0：1到3：1)得化合物12-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 3.61(s,3 H),2.69(s,4 H),2.20-2.30(m,1 H),1.80-1.95(m,2 H),1.65-1.75(m,2 H),1.40-1.60(m,4 H).
步驟3：化合物12-4的合成
將化合物12-3(0.4g,2.04mmol)和氫氧化鈉(163.05mg,4.08mmol)的水(10mL)及甲醇(50mL)溶液加熱至65℃下攪拌1小時。反應完畢後，將反應物冷卻至0℃，並用2M鹽酸調pH至6，並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的萃取液經飽和食鹽水(15mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得化合物12-4。1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ 2.72(s,4 H),2.05-2.15(m,1 H),1.15-1.90(m,8 H).
步驟4：化合物12-5的合成
0℃氮氣保護下，向化合物12-4(0.3g,1.65mmol)的四氫呋喃(40.00mL)和DMF(0.05mL)溶液中滴加草醯氯(313.46mg,2.47mmol,216.18μL)，滴加完成後繼續在0℃攪拌1小時。減壓濃縮，殘物重新溶解於二氯甲烷(10mL)溶液中，向該溶液中加入過量液氨，並在20℃攪拌1小時。反應完畢後，減壓濃縮，將殘餘物用水(2mL×2)潤洗，固體真空減壓乾燥即得化合物12-5。MS ESI計算值C10H15NO2[M+H]+ 182，實測值182.
步驟5：化合物12-6的合成
0℃氮氣保護下，將化合物12-5(0.18g,993.21μmol)和三乙胺(502.51mg,4.97mmol,691.21μL)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(417.21mg,1.99mmol,276.30μL)，滴加完成後在0℃攪拌半小時。反應完畢後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉(30mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併的有機相經飽和食鹽水(20mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得化合物12-6。MS ESI計算值C10H13NO[M+H]+ 164，實測值164.
步驟6：化合物12-7的合成
0℃氮氣保護下，向1M三級丁醇鉀(1M,673.95μL)四氫呋喃溶液中滴加氰甲基膦酸二乙酯(119.38mg,673.95μmol,108.53μL)的四氫呋喃(6mL)溶液，滴加完成後升溫至20℃攪拌20分鐘，再次降溫至0℃，向該溶液中滴加化合物12-6(0.1g,612.69μmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，滴加完成後升溫至20℃攪拌1小時。反應完畢後，反應物傾倒入水(50mL)，所得水溶液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的萃取液用飽和食鹽水(10mL)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=50：1)得即得化合物12-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.15-5.20(m,1 H),2.90(s,1 H),2.85(s,1 H),2.50-2.75(m,4 H),1.75-1.90(m,4 H).
步驟7：化合物12和13的合成
氮氣保護下，將化合物12-7(80mg,429.52μmol)，化合物6-3(113.94mg,429.52μmol)和DBU(98.08mg,644.29μmol,97.11μL)的乙腈(3mL)溶液加熱至66℃攪拌6小時。反應完畢後，濃縮反應物，殘餘物經製備HPLC分離(分離柱型號：Welch×timate C18 150*30mm*5μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；B(乙腈)%：40%-50%,8min)得消旋體。該消旋體採用手性拆分(手性柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流動相：A：CO2，B：0.1%氨水乙醇，乙醇(0.1%氨水)與超臨界流體CO2從50%到50%，流速4mL/min)，拆分後得到化合物12和化合物13，(分析方法：柱型Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：乙醇(0.05%二乙胺)；梯度：在2分鐘內B相從5%到40%，然後保持40%持續1.2分鐘，最後5%持續0.8分鐘；流速4mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別為2.282min，2.566min。化合物12的1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1 H),8.84(s,1 H),8.46(s,1 H),8.13(d,J=2.4Hz,1 H),7.68(d,J=2.0Hz,1 H),7.28(d,J=2.0Hz,1 H),6.94(d,J=2.0Hz,1 H),4.00(s,3 H),3.24(s,2 H),2,70-2.90(m,3 H),2.40-2.50(m,2H),1.40-2.00(m,8H).MS ESI計算值C25H25N9[M+H]+ 452,實測值452。化合物13的1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1 H),8.84(s,1 H),8.46(s,1 H),8.13(d,J=2.4Hz,1 H),7.68(d,J=2.4Hz,1 H),7.28(d,J=2.4Hz,1 H),6.94(d,J=2.4Hz,1 H),4.00(s,3 H),3.24(s,2 H),2,70-2.90(m,3 H),2.40-2.50(m,2H),1.40-2.00(m,8H).MS ESI計算值C25H25N9[M+H]+ 452，實測值452.
實施例14和15
合成路線：
步驟1：化合物14-2的合成
化合物14-1(5g，22.14mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，0℃分批添加氫化鈉(1.33g，33.21mmol，60%純度)，在該溫度下攪拌30min，然後0℃下逐滴加入碘甲烷(4.08g，28.78mmol，1.79mL)，20℃下反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，100mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併的有機層用鹽水100mL洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到化合物14-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.29(s,1H),3.85(s,3H).
步驟2：化合物14-3的合成
-65℃下，向14-2(4.34g，18.09mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.5M，8.68mL)，加完後，在該溫度下反應0.5小時，然後在-65℃下
添加乾冰(20g)，在-65℃下反應30分鐘。加入1M鹽酸水溶液淬滅反應混合物至pH=4，然後用200mL水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併的有機層用鹽水100mL洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)，得到化合物14-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 10.61(brs,1 H),6.96(s,1 H),4.19(s,3 H).
步驟3：化合物14-4的合成
化合物14-3(2.47g，12.05mmol)溶於三級丁醇(40mL)中，添加疊氮膦酸二苯酯(3.98g，14.46mmol，3.13mL)和二異丙基乙基胺(3.11g，24.10mmol，4.20mL)，在45℃攪拌0.5小時，然後加熱100℃反應16小時。反應混合物用200mL水稀釋，並用200mL乙酸乙酯萃取，合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×2)和鹽水100mL洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=30：1至10：1)，得到化合物14-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 6.55(brs,1 H),6.18(s,1 H),3.71(s,3 H),1.50(s,9 H).
步驟4：化合物14-5的合成
14-4(2.5g，9.05mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，加4-二甲氨基吡啶(221.22mg，1.81mmol)，二碳酸二(三級丁酯)(3.95g，18.11mmol，4.16mL)和三乙胺(2.75g，27.16mmol，3.78mL)，20℃反應16小時。反應混合物用200mL水稀釋，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水100mL洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，通過矽膠柱(石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到化合物14-5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 6.14(s,1 H),3.65(s,3 H),1.45(s,18 H).
步驟5：化合物14-6的合成
14-5(597.48mg，1.59mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(604.89mg，2.38mmol)，Xphos-Pd-G2(124.95mg，158.80μmol)和醋酸鉀(389.62mg，3.97mmol)加入到二
烷(15mL)中，氮氣吹掃3次，氮氣氣氛下65℃攪拌4小時。然後冷卻至20℃並加入Xphos-Pd-G2(124.95mg，158.80μmol)，磷酸鉀(842.72mg，3.97mmol)，1-12(0.3g，794.01μmol)，水(2mL)，氮氣氛圍下90℃下反應3小時。反應混合物用80mL水稀釋，並用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合併的有機層用60mL鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)，得到化合物14-6。MS ESI計算值C33H38N10O4[M+H]+ 639，實測值639.
步驟6：化合物14和15的合成
14-6(0.22g，308.96μmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(13.51mmol，1mL)，20℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應物，通過高效液相色譜法純化(柱型號：Shim-pack C18 150×25×10μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；B(乙腈)%：23%-43%，9分鐘)及手性拆分(手性柱型號：DAICELCHIRALPAK IG(250mm*30mm*10μm)；流動相：[0.1%氨水/甲醇]；B(甲醇)%：50%-50%，9.7；110分鐘)，拆分後分別得到化合物14和15，(分析方法：柱型Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；梯度：B相60%甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；流速3mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別是2.453min和3.274min。化合物14：1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73(s,2H),8.38(s,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.36(s,2H),3.61(s,3H),3.21-3.29(m,3H),2.90-3.05(m,2H),2.58-2.66(m,3H),2.51-2.55(m,1H),2.31-2.42(m,2H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439.化合物15：1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73(s,2H),8.38(s,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),6.01
(s,1H),5.35(s,2H),3.61(s,3H),3.21-3.29(m,3H),2.90-3.04(m,2H),2.57-2.66(m,3H),2.53(s,1H),2.30-2.42(m,2H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439.
實施例16和17
合成路線：
步驟1：化合物16-2的合成
在0℃下，向三氟乙酸(61.60g，540.24mmol，40.00mL)中加入16-1(20g，63.41mmol)，0℃下反應2小時。將反應液倒入冰水(200mL)中，濾出所得白色沉澱物，然後用水(100mL)洗滌，得到化合物16-2。
步驟2：化合物16-3的合成
在0℃下，16-2(13.09g，60.81mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，添加3,5-二氯吡啶(6g，40.54mmol)，在15℃下攪拌16小時。析出白色固體並過濾，
濾餅經真空乾燥，得到化合物16-3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(d,J=1.6Hz,2H),8.56(t,J=1.6Hz,1H),6.87(s,2H),2.61(s,6 H),2.24(s,3H).
步驟3：化合物16-4的合成
化合物16-3(10.56g，29.07mmol)溶於二甲基甲醯胺(120mL)中，添加碳酸銀(8.02g，29.07mmol)和丙炔酸乙酯(2.85g，29.07mmol，2.85mL)，在30-40℃攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=50：1至0：1)，得到化合物16-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.23-7.27(m,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H).
步驟4：化合物16-5的合成
化合物16-4(2.05g，7.91mmol)加入到氫溴酸水溶液(45.82g，226.51mmol，30.75mL，40%純度)，100℃下反應16小時。冷卻至室溫後，加入60mL水，沉澱析出並過濾，濾餅乾燥後通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1至0：1)，得到化合物16-5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),6.69(d,J=1.6Hz,1H).
步驟5：化合物16-6的合成
化合物16-5(0.1g，534.69μmol)，化合物1-6(207.17mg，588.15μmol)，磷酸鉀(340.49mg，1.60mmol)，三(三級丁基膦)鈀(27.33mg，53.47μmol)，加入到二
烷(3mL)和水(0.8mL)中，用氮氣置換3次，氮氣氛圍下30-40℃反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(3mL)淬滅反應，然後用水20mL稀釋，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併的有機層用20mL鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)，得到化合物16-6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.96(s,2H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),6.72(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),3.06-3.15(m,1H),3.02(s,
3H),2.94(d,J=14.0Hz,1H),2.71-2.81(m,2H),2.66(m,2H),2.44-2.52(m,2H).
步驟6：化合物16和17的合成
化合物16-6(0.15g，398.05μmol)，1-甲基-4-吡唑硼酸頻哪醇酯(99.38mg，477.65μmol)，Xphos-Pd-G2(36.08mg，39.80μmol)，磷酸鉀(253.47mg，1.19mmol)加入到二
烷(4mL)和水(0.8mL)中，用氮氣置換3次，氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。反應混合物用60mL水稀釋，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併的有機層用30mL鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1至0：1)，然後通過手性拆分(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm*10μm)；流動相：[0.1%氨水/乙醇]；B(乙醇)%：40%-40%，3.8分鐘；60分鐘)，拆分後得到化合物16和化合物17，(分析方法：柱型Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：乙醇(0.05%二乙胺)；梯度：B相40%乙醇(0.05%二乙胺)；流速3mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別為2.270min，2.754min。化合物16的1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.00(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.26-3.31(m,3H),2.89-2.98(m,2H),2.51-2.67(m,4H),2.31-2.42(m,2H).MS ESI計算值C24H22N8[M+H]+ 423，實測值423.化合物17的1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,1H),8.59(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.24-3.31(m,3H),2.84-3.01(m,2H),2.51-2.69(m,4H),2.29-2.43(m,2H).MS ESI計算值C24H22N8[M+H]+ 423，實測值423.
實施例18和19
合成路線：
步驟1：化合物18-2的合成
將化合物18-1(2.0g,14.27mmol)加入到乙腈(20mL)中，加入N-碘琥珀醯亞胺(3.53g,15.70mmol)和三氟乙酸(488.18mg,4.28mmol,317.00μL)，80℃攪拌2小時。反應完畢後，反應液濃縮得到殘渣，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，鹽水(100mL×3)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：0到50：1)得到化合物18-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),4.19(s,3H),3.94(s,3H).
步驟2：化合物18-3的合成
將化合物18-2(2.0g,7.52mmol)，化合物雙聯頻哪醇硼酸酯(3.82g,15.04mmol)，1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(550.08mg,751.78μmol,)and乙酸鉀(2.21g,22.55mmol)加入到二甲基亞碸(30mL)中，氮氣保護下100℃攪拌1小時。反應完畢後，反應液加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，鹽水(50mL×3)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=100：1到5：1)得到化合物18-3，MS ESI計算值C12H19BN2O4[M+H]+ 267，實測值267.
步驟3：化合物18-4的合成
將化合物18-3(704.29g,2.65mmol)，化合物1-12(0.50g,1.32mmol)，Xphos-Pd-G2(104.12mg,132.33μmol)和磷酸鉀(842.71mg,3.97mmol)的混合物中加入二
烷(8mL)和水(2mL)，氮氣保護下100℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，鹽水(50mL×3)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1到1：3)得到化合物18-4，MS ESI計算值C25H23N9O2[M+H]+ 482，實測值482.
步驟4：化合物18-5的合成
將化合物18-4(0.4g,797.49mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加氫氧化鋰(38.20g,1.59mmol)的水(0.5mL)溶液，20℃攪拌16小時。反應完畢後，反應液用0.5M的鹽酸調節pH為3~4，濃縮得到殘渣，加入二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)稀釋，過濾，濾液濃縮得到化合物18-5，MS ESI計算值C24H21N9O2[M+H]+ 468，實測值468.
步驟5：化合物18-6的合成
將化合物18-5(0.4g,658.85mmol)，疊氮磷酸二苯酯(271.97mg,998.27μmol，214.15μL)和N,N-二異丙基乙胺(127.73mg,998.27μmol，172.14μL)的三級
丁醇(10mL)溶液，氮氣保護下60℃攪拌0.5小時然後100℃攪拌1.5小時。反應完畢後，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×3)蕩洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。所得粗品矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1到1：3)得到化合物18-6，MS ESI計算值C28H30N10O2[M+H]+ 539，實測值539.
步驟6：化合物18-7的合成
將化合物18-6(0.3g,537.50mmol)加入到無水二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3mL),30℃攪拌1小時。反應完畢後，反應液濃縮反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，加入氨水(30%純度，1mL)，濃縮得到殘渣，prep-HPLC(柱型號：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流動相：[H2O(10mM NH4HCO3)-ACN]；ACN%：18%-48%,9min)得到化合物18-7。MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439.
步驟7：化合物18和19的合成
化合物18-7採用手性拆分(手性柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm*10μm)；流動相：[0.1%NH3H2O IPA]；B(IPA)%：40%-40%,4.5min；70min，拆分後得到化合物18和化合物19，(分析方法：柱型Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：CO2，B：異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度：B相40%異丙醇(0.05%二乙胺)；流速3mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別為1.099min，1.422min。化合物18，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(s,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),6.04(s,2H),3.61(s,3H),3.32-3.35(m,2H),3.23-3.31(m,1H),2.93-3.03(m,2H),2.52-2.68(m,4H),2.30-2.41(m,2H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439。化合物19，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.85
(s,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),6.05(s,2H),3.62(s,3H),3.36-3.34(m,2H),3.23-3.30(m,1H),2.93-3.04(m,2H),2.53-2.68(m,4H),2.30-2.43(m,2H).MS ESI計算值C23H22N10[M+H]+ 439，實測值439.
實施例20和21
合成路線：
步驟1：化合物20-2的合成
化合物20-1(10g，44.27mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(14.90g，177.09mmol，16.19mL)中加入三氟乙酸(50.48mg，442.73μmol，32.78μL)，混合物在100℃攪拌16小時。用正庚烷60mL稀釋反應，20℃下攪拌0.5小時，過濾，真空乾燥，得到化合物20-2。1HNMR(CDCl3)δ 6.36(s,1H),5.43(dd,J
=9.6,2.8Hz,1H),3.96-4.13(m,1H),3.67(td,J=11.2,2.8Hz,1H),2.35-2.47(m,1H),2.07-2.18(m,1H),1.85-1.97(m,1H),1.56-1.75(m,3H).
步驟2：化合物20-3的合成
化合物20-2(5.68g，18.32mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，-65℃滴加正丁基鋰(2.5M，8.80mL)，加完後，該溫度下攪拌0.5小時，然後在-65℃下添加乾冰(20g)，攪拌30分鐘。加入1M鹽酸水溶液淬滅反應，調至pH=4，然後用200mL水稀釋，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水100mL(100mL×1)洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)純化，得到化合物20-3。1HNMR(DMSO-d 6)δ 13.84(brs,1H),6.99(s,1H),6.16(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),3.84-3.97(m,1H),3.50-3.57(m,1H),2.10-2.27(m,1H),1.95(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.56-1.72(m,1H),1.46-1.56(m,2H).
步驟3：化合物20-4的合成
化合物20-3(3.4g，12.36mmol)溶於三級丁醇(40mL)中，加入疊氮膦酸二苯酯(6.80g，24.72mmol，5.36mL)和三乙胺(3.19g，24.72mmol，4.31mL)，在45℃攪拌0.5hr，然後加熱至100℃反應16小時。將反應混合物用200mL水稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×2)和鹽水100mL洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=30：1至10：1)純化，得到化合物20-4。1HNMR(CDCl3)δ 7.41(brs,1H),6.39(s,1H),5.37(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),3.92(dt,J=11.2,3.6Hz,1H),3.69(dt,J=12.0,6.0Hz,1H),2.15-2.35(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.59-1.67(m,4H),1.52(s,9H).
步驟4：化合物20-5的合成
化合物20-4(5.78g，9.18mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(224.35mg，1.84mmol)，二碳酸二(三級丁酯)(4.01g，18.36mmol，4.22mL)和三乙胺(2.79g，27.55mmol，3.83mL)。將混合物在20℃攪拌16小時。將反應混合物用200mL水稀釋，並用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水100mL洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=1：0至10：1)純化，得到化合物20-5。1HNMR(CDCl3)δ 6.16(s,1H),5.12(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),3.93-4.01(m,1H),3.55(td,J=11.2,2.4Hz,1H),2.29-2.43(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.76-1.91(m,1H),1.53-1.70(m,3H),1.41(s,18H).
步驟5：化合物20-6和21-6的合成
化合物20-5(472.53mg，1.06mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(403.26mg，1.59mmol)，Xphos-Pd-G2(83.30mg，105.87μmol)和醋酸鉀(259.75mg，2.65mmol)加入到二
烷(10mL)中，氮氣氛圍下於65℃攪拌3小時，然後冷卻至20℃。加入Xphos-Pd-G2(83.30mg，105.87μmol)，磷酸鉀(561.81mg，2.65mmol)，1-12(0.2g，529.34μmol)和水(2mL)，氮氣氛圍下90℃攪拌16小時。反應液加入80mL水，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水(60mL×1)洗滌，硫酸鈉乾燥，通過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)和高效液相色譜法純化(柱型號：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；乙腈%：56%-86%，11分鐘)純化，然後通過SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAKIE(250mm×30mm，10μm)；流動相：[0.1%氨水/乙醇]；[0.1%氨水/乙醇]%：50%-50%，11.0分鐘；77分鐘)，得到化合物20-6和21-6，(分析方法：柱型Chiralpak ID-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A：正庚烷(0.05%二乙胺)，B：乙醇(0.05%二乙胺)；梯度：B相40%；流速1mL/min；柱溫35℃)。保留時間分別為4.703min和6.547
min。化合物20-6的MS ESI計算值C37H44N10O5[M+H]+ 709，實測值709.化合物21-6的MS ESI計算值C37H44N10O5[M+H]+ 709，實測值709.
步驟6：化合物20的合成
化合物20-6(60mg，84.65μmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL)，在25℃攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物，通過高效液相色譜法純化(柱型號：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相：[0.01%碳酸氫銨水溶液-乙腈]；乙腈%：11%-41%，10分鐘)，得到化合物20。1HNMR(DMSO-d 6)δ 12.15(s,1H),9.08(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1.2H),7.50(s,1H),6.14(s,1H),4.69(s,2H),3.23-3.33(m,3H),2.88-3.04(m,2H),2.58-2.70(m,3H),2.52-2.56(m,1H),2.29-2.43(m,2H).MS ESI計算值C22H20N10[M+H]+ 425，實測值425.
步驟7：化合物21合成
化合物21-6(70mg，98.76μmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL)，在25℃下攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物，通過高效液相色譜法純化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相：[0.01%碳酸氫銨水溶液-乙腈]；乙腈%：11%-41%，10分鐘)，得到化合物21。1HNMR(DMSO-d 6)δ：12.10(brs,1H),8.86-9.17(m,2H),8.59(s,1H),8.24(d,J=2.4Hz,2H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),6.12(s,1H),4.58-4.99(m,2H),3.25-3.34(m,3H),2.97(td,J=14.6,1.6Hz,2H),2.58-2.69(m,3H),2.52-2.56(m,1H),2.30-2.43(m,2H).MS ESI計算值C22H20N10[M+H]+ 425，實測值425.
生物活性測試
實驗例1：JAK1,JAK2,JAK3,TYK2激酶體外活性測試
實驗材料
重組人源JAK1、JAK2、JAK3、TYK2蛋白酶、主要儀器及試劑均由英國的Eurofins公司提供
實驗方法
JAK2,JAK3和TYK2稀釋：20mM 3-(N-嗎啉)丙磺酸(MOPS),1mM EDTA,0.01% Brij-35.5%甘油，0.1% β-氫硫基乙醇，1mg/mL BSA；JAK1稀釋：20mM TRIS,0.2mM EDTA,0.1% β-氫硫基乙醇，0.01% Brij-35.5%甘油。將所有化合物製備成100%的DMSO溶液並達到最終測定濃度50倍。測試化合物進行3倍濃度梯度稀釋，終濃度為10μM到0.001μM共9個濃度，DMSO在檢測反應中的含量為2%。將該化合物的工作儲備液作為反應的第一組分添加到測定孔中，然後按照下面測定詳述的方案加入其餘組分。
JAK1(h)酶反應
JAK1(h)與20mM Tris/HCl pH7.5,0.2mM EDTA，500μM MGEEPLYWSFPAKKK，10mM乙酸鎂和[γ-33P]-ATP(根據需要制定活性和濃度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5%濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425%磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
JAK2(h)酶反應
JAK2(h)與8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA,100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC,10mM乙酸鎂和[γ-33P]-ATP(根據需要制定活性和濃度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5%濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425%磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
JAK3(h)酶反應
JAK3(h)與8mM MOPS pH 7.0,0.2mM EDTA,500μM GGEEEEYFELVKKKK,10mM乙酸鎂和[γ-33P]-ATP(根據需要制定活性和濃度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5%濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425%磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
TYK2(h)酶反應
TYK2(h)與8mM MOPS pH 7.0,0.2mM EDTA,250μM GGMEDIYFEFMGGKKK,10mM乙酸鎂和[γ-33P]-ATP(根據需要制定活性和濃度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物開始反應，在室溫下孵育40分鐘後，加入0.5%濃度的磷酸終止反應。然後將10μL反應物點在P30濾墊上並於4分鐘內用0.425%磷酸洗滌三次和甲醇洗滌一次，乾燥、閃爍計數。
數據分析
IC50結果由IDBS公司的XLFIT5(205公式)進行分析得到，具體見表7。
結論：本發明的化合物在激酶4個亞型JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的體外活性測試中展現了對TYK2和/或JAK1和/或JAK2的良好的選擇性抑制。
實驗例2：藥代動力學(PK)試驗
將試驗化合物溶解後得到的澄清溶液分別經尾靜脈注射和灌胃給予雄性小鼠(balb/c)。給予受試化合物後，靜脈注射組(1mg/kg)在0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小時，灌胃組(3mg/kg)在0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小時，分別從下頜靜脈采血並離心後獲得血漿。採用LC-MS/MS法測定血藥濃度，使用WinNonlinTM Version 6.3藥動學軟件，以非房室模型線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。測試結果如表8：
表8 化合物1在小鼠中的PK測試結果
結論：本發明的化合物在小鼠中都有良好的口服生物利用度，較高的暴露量，有利於產生良好的體內藥效。
實驗例3：小鼠體內銀屑病模型藥效試驗
目的：本實驗目的是通過小鼠耳廓皮內注射IL-23誘發銀屑病樣皮損模型，評價受試物對IL-23誘導的小鼠銀屑病樣皮損的防治作用。
方法：實驗動物適應期過後，將50只小鼠根據Excel完全隨機分組法分成5組，每組10只，分別為：溶媒(0.5%MC&0.5%Tween 80)對照組、造模組、化合物1(10、20、50mg/kg)組。除溶媒對照組外，其餘各組動物右耳連續8天(D1~D8)皮內注射IL-23(3μg/10μL/mouse/day,QD)，Control組動物右耳連續8天(D1~D8)皮內注射等體積的生理鹽水溶液(10μL/mouse/day,QD)。造模同時口服給予溶媒、受試藥物，一天兩次(Bid)，間隔時間為6h，連續8天(D1~D8)。給藥期間，每兩天監測一次動物體重。在D1、D3、D5、D7(均為IL-23注射前)、D9對小鼠右耳進行厚度
測量和耳廓外觀觀察評分。實驗結束時(Day10)，摘取其造模側耳朵，用8mm打孔器沿耳廓邊緣打一耳片並稱其重量，打下的右耳片用福爾馬林固定後，進行組織病理學檢查(H&E)染色。
實驗結果見表9-12。
結論：
Claims (15)
- 一種如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H、C1-3烷基-SO2-、CN和-CH2CN，所述C1-3烷基任選被1、2或3個F取代。
- 如請求項2所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H、CF3SO2-、CN和-CH2CN。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自H和CH3。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自H和NH2。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L1選自-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-和-CH2CH2-任選被1、2或3個F取代。
- 如請求項6所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L1選自-CH2-和-CH2CH2-。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L2選自-CH2-和-CH2CH2-，所述-CH2-和-CH2CH2-任選被1、2或3個F取代。
- 如請求項8所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L2選自-CH2-和-CH2CH2-。
- 如請求項1所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構片段選自吖啶基、環丁基、四氫吡咯基、哌啶基和環己基。
- 如請求項10所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構片段選自
、
、
、
和
。
- 如請求項1-11任意一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自式(I-1)和(I-2)所述的結構，
- 一種如下式化合物或其藥學上可接受的鹽：
- 如請求項13所述化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自：
- 一種如請求項1-14任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療銀屑病和/或發炎性腸病的藥物中的應用。
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| CN2021113427908 | 2021-11-12 | ||
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107278203A (zh) | 2014-12-05 | 2017-10-20 | 阵列生物制药公司 | 作为JANUS激酶抑制剂的4,6‑取代的吡唑并[1,5‑a]吡嗪 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107278203A (zh) | 2014-12-05 | 2017-10-20 | 阵列生物制药公司 | 作为JANUS激酶抑制剂的4,6‑取代的吡唑并[1,5‑a]吡嗪 |
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