WO2022166890A1 - 取代的哒嗪苯酚类衍生物 - Google Patents

取代的哒嗪苯酚类衍生物 Download PDF

Info

Publication number
WO2022166890A1
WO2022166890A1 PCT/CN2022/075004 CN2022075004W WO2022166890A1 WO 2022166890 A1 WO2022166890 A1 WO 2022166890A1 CN 2022075004 W CN2022075004 W CN 2022075004W WO 2022166890 A1 WO2022166890 A1 WO 2022166890A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction solution
mmol
membered
μmol
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/075004
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吴凌云
赵乐乐
孙建军
乔创
陈曙辉
Original Assignee
南京明德新药研发有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京明德新药研发有限公司 filed Critical 南京明德新药研发有限公司
Priority to CN202280014081.3A priority Critical patent/CN116867769A/zh
Priority to JP2023547896A priority patent/JP2024505735A/ja
Priority to EP22749169.3A priority patent/EP4289823A1/en
Publication of WO2022166890A1 publication Critical patent/WO2022166890A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a series of substituted pyridazine phenol derivatives and preparation methods thereof, in particular to compounds represented by formula (VI) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • NLRP3 inflammasome is a multi-protein complex that plays an important role in innate immunity and inflammation-related diseases.
  • NLRP3 inflammasome is composed of NOD-like receptors (NLRs), apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC) and cysteine aspartic protease 1 (Caspase-1) composition.
  • NLRs NOD-like receptors
  • ASC apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD
  • Caspase-1 cysteine aspartic protease 1
  • Exogenous pathogens or endogenous risk factors such as mitochondrial reactive oxygen species, oxidized mitochondrial DNA, ⁇ -amyloid or ⁇ -synuclein can activate NLRP3.
  • Activated NLRP3 forms an activated NLRP3 inflammasome with ASC and Caspase-1, and further hydrolyzes IL-1 ⁇ precursor (pro-IL-1 ⁇ ) and IL-18 precursor (pro-IL-18) through Caspase-1, It releases the active cytokines IL-1 ⁇ and IL-18.
  • the secretion of these cytokines can lead to pyroptosis.
  • the NLRP3 inflammasome plays an important role in a variety of autoimmune diseases, cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases and tumorigenesis (Nature Reviews Drug Discovery, 2018, 17(8): 588-606.).
  • NLRP3 inhibitors have not yet been marketed with drug molecules, and drugs such as OLT-1177, Inzomelid and IFM-2427 are in the clinical research stage.
  • drugs such as OLT-1177, Inzomelid and IFM-2427 are in the clinical research stage.
  • the development of NLRP3 inhibitors has broad application prospects.
  • the present invention provides a compound of formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T1 is selected from N and CR3 ;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form Ring A, wherein Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein said C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3 -12-membered heterocycloalkenyl, C6-12 -membered aryl, and 5-12-membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring B is selected from phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1, 2 , 3 or 4 R;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • Cycloalkyl-CH2- contains, each independently, 1, 2 , 3, or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S, and NH.
  • the present invention provides a compound of formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is selected from N and CR 3 ;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form Ring A, wherein Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein the C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3 -12-membered heterocycloalkenyl, C6-12 -membered aryl, and 5-12-membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring B is selected from phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1, 2 , 3 or 4 R;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • Cycloalkyl-CH2- contains, each independently, 1, 2 , 3, or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S, and NH.
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form Ring A, wherein Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein said C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3 -12-membered heterocycloalkenyl, C6-12 -membered aryl, and 5-12-membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring B is selected from phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1, 2 , 3 or 4 R;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-
  • the 12-membered heterocycloalkyl is each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • Cycloalkyl-CH2- contains, each independently, 1, 2 , 3, or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S, and NH.
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form Ring A, wherein Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein said C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3 -12-membered heterocycloalkenyl, C6-12 -membered aryl, and 5-12-membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring B is selected from phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1, 2 , 3 or 4 R;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-
  • the 12-membered heterocycloalkyl is each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • Cycloalkyl-CH2- contains, each independently, 1, 2 , 3, or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S, and NH.
  • the present invention also provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form Ring A, wherein Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein said C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3 -12-membered heterocycloalkenyl, C6-12 -membered aryl, and 5-12-membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring B is selected from phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1, 2 , 3 or 4 R;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-
  • the 12-membered heterocycloalkyl is each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • Cycloalkyl-CH2- contains, each independently, 1, 2 , 3, or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S, and NH.
  • the present invention also provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form Ring A, wherein Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein said C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3 -12-membered heterocycloalkenyl, C6-12 -membered aryl, and 5-12-membered heteroaryl, each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring B is selected from phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1, 2 , 3 or 4 R;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-
  • the 12-membered heterocycloalkyl is each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • the 5-6-membered heteroaryl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkenyl, 5-12-membered heteroaryl and 3-6-membered heterocycloalkyl independently comprise 1, 2, 3 or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S and NH.
  • the present invention also provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1 , 2 or 3 R a ;
  • Ring A is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-12 membered Heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, wherein the C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkenyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 3- 12-membered heterocycloalkenyl, C 6-12 -membered aryl and 5-12-membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b ;
  • R is not selected from Cl, CH3 , CF3 and -OCF3 ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN and C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally replaced by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3- 6-membered heterocycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • the 5-6-membered heteroaryl, 3-12-membered heterocycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkenyl, 5-12-membered heteroaryl and 3-6-membered heterocycloalkyl independently comprise 1, 2, 3 or 4 atoms or groups of atoms each independently selected from N, O, S and NH.
  • the above-mentioned L is selected from a single bond, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from H, and other variables are as defined in the present invention.
  • R a are independently selected from F, Cl, Br, -CN and -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R a is selected from H and F, and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R b is selected from F and -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, -CN, -CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl and pyridyl, wherein -CH 3 , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl and pyridyl, each independently optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 R a substitution, Ra and other variables are as defined herein.
  • R 2 is selected from -CN, -CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl and pyridyl, wherein -CH 3 , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl and pyridyl, each independently optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 R a substitution, Ra and other variables are as defined herein.
  • R 2 is selected from H, -CH 3 , Phenyl and pyridyl, wherein -CH 3 , Phenyl and pyridyl are each independently optionally substituted with 1 , 2 or 3 Ra and other variables as defined herein.
  • R 2 is selected from H, -CH 3 , phenyl and pyridyl, wherein -CH 3 , phenyl and pyridyl are each independently optionally surrounded by 1, 2 or 3 R a Substitution, Ra and other variables are as defined herein.
  • R 2 is selected from H, -CN, -CH 3 , wherein -CH 3 , Each independently is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R a , R a and other variables as defined herein.
  • R 2 is selected from -CN, -CH 3 , wherein -CH 3 , Each independently is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R a , R a and other variables as defined herein.
  • R 2 is selected from H, -CN, -CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, -CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, -CF 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from C 5-6 cycloalkenyl, 5-6 membered heterocycloalkenyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 5-6 cycloalkenyl , 5-6 membered heterocycloalkenyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b , R b and other variables as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is selected from where stated Each independently is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b , R b and other variables as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is selected from wherein the Each independently is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b , R b and other variables as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is selected from where stated Optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R b , R b and other variables as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring B is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • R3 is selected from H, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 4 is selected from H and -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R4 is selected from H, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from H and -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is selected from H and -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is selected from H, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above R d is selected from F, Cl, Br, -OH, -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -N(CH 3 ) 2 , wherein -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , -N(CH 3 ) 2 , Each independently optionally substituted R and other variables by 1, 2 or 3 Rs are as defined herein.
  • the above R d is selected from -OH, -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , wherein -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 ,
  • R d is selected from -OH, -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , wherein -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 ,
  • R and other variables by 1, 2 or 3 Rs are as defined herein.
  • R d is selected from -CH 3 , wherein -CH 3 , Each independently is optionally substituted with 1, 2 or 3 R, R and other variables as defined herein.
  • R d is selected from -CH 3 and wherein the -CH 3 and Each independently is optionally substituted with 1, 2 or 3 R, R and other variables as defined herein.
  • R d is selected from -CH 3 , wherein said -CH 3 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R, and R and other variables are as defined herein.
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • R d is selected from -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from C 1-3 alkyl, C 5-6 cycloalkyl and 5-10 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-3 alkyl, C 5-6 Cycloalkyl and 5-10 membered heterocycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 Rd , Rd and other variables as defined herein.
  • the above R 7 is selected from H, -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, Quininyl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, cyclohexyl, swaindolazinyl and pyridyl, wherein -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, quinyl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, 1-oxa-8 - Azaspiro[4.5]decyl, cyclohexyl, swaindolazinyl and pyrid
  • the above R 7 is selected from -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, quinine base, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, cyclohexyl, swaindolazinyl and pyridyl, wherein the -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, quinyl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, 1-oxa-8-aza Heteraspiro[4.5]decyl, cyclohexyl, swaindolazinyl, and pyri
  • the above R7 is selected from H, piperidinyl, quininyl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, cyclohexyl and swaindolazinyl, wherein Said piperidinyl, quininyl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, cyclohexyl and swaindolazinyl are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 Rd , R d and other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from H, piperidinyl, quininyl and 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl, wherein the piperidinyl, quininyl and The 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decyl groups are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 Rd , Rd and other variables as defined herein.
  • R7 is selected from H and piperidinyl, wherein the piperidinyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 Rd , Rd and other variables are as defined herein.
  • R 7 is selected from H, -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , Rd and other variables are as defined herein.
  • R 7 is selected from -CH 2 -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CH 3 , Rd and other variables are as defined herein.
  • R 7 is selected from R 7 is selected from H and Rd and other variables are as defined herein.
  • R 7 is selected from H and Rd and other variables are as defined herein.
  • R 7 is selected from H and Rd and other variables are as defined herein.
  • R 7 is selected from H, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from H, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from H, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from H, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from H, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is selected from H and Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound has the structure represented by formula (I) or (VI-1):
  • T 1 , L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R b , n and Ring A are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound has the structure represented by formula (I-1), (I-2) or (I-4):
  • T is selected from CH and N;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring A , Ring B, Ra , Rb , R1, R3 , R4 , R5 , R6 and R7 are as defined herein.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in the present invention.
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • R b , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in the present invention.
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • T 1 is selected from N and CH;
  • R 5 is selected from H and -CH 3 ;
  • R 6 is selected from H and -CH 3 ;
  • R b and R 7 are as defined in the present invention. There are still some solutions of the present invention which are obtained by any combination of the above variables.
  • the present invention also provides a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present invention also provides a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present invention also provides the application of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for treating Parkinson's disease.
  • the present invention also provides the following experimental test methods for the above-mentioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts:
  • Parkinson's (PD) model was induced by unilateral administration of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to the nevus (SN) and striatum (Str) of rats, and the corresponding behavioral tests were performed (apomorphine- Asymmetric rotation test, balance beam test, rotarod test), some animals can be selected for histological evaluation (tyrosine hydroxylase (TH), microglia (Iba-1) immunofluorescence staining and western blotting (Western Blot) ), and neurotransmitter detection).
  • 6-OHDA 6-hydroxydopamine
  • 6-OHDA 20 ⁇ g/8 ⁇ L was dissolved in 0.9% normal saline (NS) (containing 0.02% ascorbic acid), 0.4 ⁇ L/min, for 10 minutes before and after, each animal was given 4 ⁇ L of SN and Str; Sham group was given 0.9% NS (with 0.02% ascorbic acid); as follows:
  • Rat head immobilization ensure that the animal head does not move, and adjust the brain surface to be flat
  • Drug injection intraperitoneal injection of apomorphine 0.5 mg/kg.
  • mice Two days before the start of the experiment, the mice were placed on the balance beam for 10 minutes a day and passed through the balance beam twice during each training. Typically the mouse crosses the beam with minimal pauses. When the mouse stops to sniff or look around without taking any action forward, the experimenter should poke or push from behind while wearing gloves to encourage the mouse to continue moving forward.
  • mice After the start of the experiment, put the mice on the balance beam, and record the time for the mice to pass the balance beam and the number of foot slips.
  • mice fixation and perfusion The mice were fixed on the dissection board, the chest cavity was opened, the right atrial appendage was cut, and NS was perfused in the left ventricle at a speed of 30 rpm/min, and then perfused with 4% polyamide after the blood was washed away.
  • Formaldehyde (PFA) after fixation, the intact brain tissue was stripped;
  • Brain fixation and precipitation the stripped brain tissue was immersed in 4% PFA and placed in a refrigerator at 4°C overnight, and then the brain tissue was replaced with 20%, 30%, and 35% gradient sucrose solution for precipitation (according to Increase the time or concentration of glucose in the brain tissue appropriately);
  • the brain tissue was taken out, embedded with OCT embedding medium, and sectioned by a cryostat with a thickness of 16 ⁇ m. Store frozen at -20°C or -80°C after cutting;
  • the compound of the present invention has the effect of improving behavioral indexes and increasing the expression of striatal TH.
  • the NLRP3 inhibitor provided by the present invention can effectively inhibit the activity of NLRP3 and the activation of downstream caspase-1, thereby inhibiting the maturation and secretion of IL-1 ⁇ , and has good pharmacokinetic properties, and can be used for abnormal activation of NLRP3 inflammasome treatment of related diseases.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue , without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts including, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric, lactic, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, tartaric, and methanesulfonic acids; also include salts of amino acids such as arginine, etc. , and salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups and thus can be converted into either base
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the acid or base containing parent compound by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to this within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” result from the inability to rotate freely by double bonds or single bonds of ring carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirror-image relationship.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to isomers of different functional groups that are in dynamic equilibrium and are rapidly interconverted at room temperature.
  • a chemical equilibrium of tautomers can be achieved if tautomers are possible (eg, in solution).
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by migration of protons, such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence tautomers include interconversions by recombination of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers, pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms “enriched in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enriched in one enantiomer” refer to one of the isomers or pairs
  • the enantiomer content is less than 100%, and the isomer or enantiomer content is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or Greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refer to the difference between two isomers or relative percentages of two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by conventional methods known in the art
  • the diastereoisomers were resolved and the pure enantiomers recovered.
  • separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography employing a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, from amines to amino groups) formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with deuterium, and the bonds formed by deuterium and carbon are stronger than those formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All transformations of the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the present invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are substituted. Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for R in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituents When a substituent is vacant, it means that the substituent does not exist. For example, when X in A-X is vacant, it means that the structure is actually A. When the listed substituents do not indicate through which atom it is attached to the substituted group, such substituents may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be through any one of the pyridine ring The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the direction of attachment is arbitrary, for example,
  • the linking group L in the middle is -MW-, at this time -MW- can connect ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. It is also possible to connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking and ring groups do not indicate the direction of linking
  • the linking direction is arbitrary, for example,
  • the neutral ring A is at this time Include two structural units. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • any one or more sites in the group can be linked to other groups by chemical bonds.
  • connection method of the chemical bond is not located, and there is an H atom at the linkable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be correspondingly reduced with the number of chemical bonds connected to the corresponding valence. the group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be represented by straight solid line bonds straight dotted key or wavy lines express.
  • a straight solid bond in -OCH 3 indicates that it is connected to other groups through the oxygen atom in this group;
  • the straight dashed bond in the group indicates that it is connected to other groups through the two ends of the nitrogen atom in the group;
  • the wavy lines in the phenyl group indicate connections to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members, eg, "5-7 membered ring” refers to a “ring” of 5-7 atoms arranged around it.
  • Cn-n+m or Cn - Cn+m includes any particular instance of n to n+ m carbons, eg C1-12 includes C1 , C2 , C3, C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , also including any range from n to n+ m , eg C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12 , etc.; in the same way, n yuan to n +m-membered means that the number of atoms in the ring is from n to n+m, for example, 3-12-membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membere
  • C 1-3 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (eg methyl), divalent (eg methylene) or multivalent (eg methine) .
  • Examples of C1-3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 1-4 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl includes C 1-2 , C 1-3 and C 2-3 alkyl, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • Examples of C 1-4 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl , s-butyl and t-butyl) and so on.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable straight or branched chain alkyl radical or a combination thereof consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom thing.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is a C 1-6 heteroalkyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C 1-3 heteroalkyl group.
  • a heteroatom or group of heteroatoms can be located at any internal position within a heteroalkyl group, including where the alkyl group is attached to the rest of the molecule, except that the terms "alkoxy,”"alkylamino,” and “alkylthio” (or thioalkyl) Oxygenyl) is a customary expression referring to those alkyl groups attached to the rest of the molecule through an oxygen, amino or sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, eg -CH2 -
  • C1-3alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • C1-4alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-4 alkoxy group includes C 1-3 , C 1-2 , C 2-4 , C 4 and C 3 alkoxy and the like.
  • Examples of C 1-4 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), butoxy (including n-butoxy, isobutoxy) oxy, s-butoxy and t-butoxy) and the like.
  • C 1-3 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an amino group.
  • the C 1-3 alkylamino groups include C 1-2 , C 3 and C 2 alkylamino groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkylamino include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -NHCH 2 CH 2 CH 3 , - NHCH 2 (CH 3 ) 2 and the like.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • C 1-3 haloalkyl refers to monohaloalkyl and polyhaloalkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 haloalkyl includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 , C 2 and C 1 haloalkyl and the like.
  • Examples of C1-3 haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 3-bromopropyl, and the like.
  • C 3-12 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 12 carbon atoms, including monocyclic, bicyclic and tricyclic systems, wherein bicyclic and tricyclic systems include Spiro, condensed and bridged rings.
  • the C 3-12 cycloalkyl includes C 3-10 , C 3-8 , C 3-6 , C 3-5 , C 4-10 , C 4-8 , C 4-6 , C 4-5 , C 5-8 and C 5-6 cycloalkyl, etc.; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • C 3-12 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [ 4.4.0] Dicyclodecane, etc.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms, which are monocyclic and bicyclic ring systems, said C 3-6 cycloalkyl includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • C 4-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 4 to 6 carbon atoms, which are monocyclic and bicyclic ring systems, said C 4-6 cycloalkyl group includes C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C4-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • C 5-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 5 to 6 carbon atoms, which are monocyclic and bicyclic ring systems, said C 5-6 cycloalkyl including C5 and C6 cycloalkyl, etc.; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C5-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • the 3-12 membered heterocycloalkyl includes monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems, wherein bicyclic and tricyclic rings include spiro, paracyclic and bridged rings. Furthermore, with respect to the "3-12 membered heterocycloalkyl", a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the rest of the molecule.
  • the 3-12 membered heterocycloalkyl includes 3-10 membered, 3-8 membered, 3-6 membered, 3-5 membered, 4-6 membered, 5-6 membered, 4 membered, 5 membered and 6 membered heterocyclic Cycloalkyl, etc.
  • 3-12 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl,
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 5-10 membered heterocycloalkyl includes 5-6 membered, 5-7 membered, 5-8 membered, 5-9 membered, 6-7 membered, 6-8 membered, 6-9 membered, 6-10 membered , 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered and 10-membered heterocycloalkyl, etc.
  • Examples of 5-10 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.) , tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1 -piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazole Alkyl, 1,2-oxazinyl, 1,2-thiazinyl, he
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl includes 4-6 membered, 5-6 membered, 4 membered, 5 membered and 6 membered heterocycloalkyl and the like.
  • Examples of 3-6 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl includes 4-5 membered, 5-6 membered, 4 membered, 5 membered and 6 membered heterocycloalkyl and the like.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl,
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, iso Thiazolidinyl, 1,2-oxazinyl, 1,2-thiazinyl, hexahydropyridazinyl and the like.
  • C 3-12 cycloalkenyl means a partially unsaturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 12 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, which includes monocyclic, bicyclic and tricyclic systems, wherein bicyclic and tricyclic systems include spiro, paracyclic and bridged rings, any ring of this system is non-aromatic.
  • the C 3-12 cycloalkenyl includes C 3-10 , C 3-8 , C 3-6 and C 3-5 cycloalkenyl, etc.; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • C 3-12 cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • C 3-6 cycloalkenyl means a partially unsaturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, including monocyclic and bicyclic rings system, wherein the bicyclic ring system includes spiro, paracyclic and bridged rings, any ring of this system is non-aromatic.
  • the C 3-6 cycloalkenyl includes C 4-6 , C 4-5 or C 5-6 cycloalkenyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • C 3-6 cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • C 5-6 cycloalkenyl means a partially unsaturated cyclic hydrocarbon group consisting of 5 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, including monocyclic and bicyclic rings system, wherein the bicyclic ring system includes spiro, paracyclic and bridged rings, any ring of this system is non-aromatic.
  • the C 5-6 cycloalkenyl includes C 5 or C 6 cycloalkenyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent. Examples of C5-6 cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • bicyclic and tricyclic ring systems include monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems, wherein bicyclic and tricyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings, any ring of this system is non-aromatic.
  • a heteroatom may occupy the position at which the heterocycloalkenyl is attached to the rest of the molecule.
  • the 3-12-membered heterocycloalkenyl includes 3-10-membered, 3-8-membered, 3-6-membered, 3-5-membered, 4-6-membered, 4-5-membered, 5-6-membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkenyl, etc.
  • Examples of 3-12 membered heterocycloalkenyl include but are not limited to
  • bicyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings, any ring of this system is non-aromatic.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkenyl to the rest of the molecule.
  • the 5-6 membered heterocyclenyl includes 5-membered and 6-membered heterocyclenyl and the like. Examples of 5-6 membered heterocycloalkenyl include but are not limited to
  • C 6-12 aryl ring and “C 6-12 aryl group” can be used interchangeably in the present invention
  • C 6-12 aryl ring” or “C 6-12 aryl group” means a A cyclic hydrocarbon group consisting of 6 to 12 carbon atoms with a conjugated ⁇ -electron system, which may be a monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic system, wherein each ring is aromatic. It may be monovalent, divalent or polyvalent, and C 6-12 aryl groups include C 6-10 , C 6-9 , C 6-8 , C 12 , C 10 , and C 6 aryl groups, and the like. Examples of C6-12 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl and 2-naphthyl, and the like).
  • the terms “5-12 membered heteroaryl” and “5-12 membered heteroaryl” are used interchangeably in the present invention, and the term “5-12 membered heteroaryl” means from 5 to 12 ring atoms It consists of a cyclic group with a conjugated ⁇ electron system, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. It can be a monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic ring system, wherein each ring is aromatic.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a 5-12 membered heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-12-membered heteroaryl groups include 5-10-membered, 5-8-membered, 5-7-membered, 5-6-membered, 5- and 6-membered heteroaryl groups, and the like.
  • Examples of the 5-12 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl, etc.), thiazolyl (including
  • the terms “5-6 membered heteroaryl ring” and “5-6 membered heteroaryl” are used interchangeably in the present invention, and the term “5-6 membered heteroaryl” means from 5 to 6 ring atoms It is composed of a monocyclic group with a conjugated ⁇ electron system, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl groups include 5- and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, a nucleophilic substitution reaction).
  • a substitution reaction eg, a nucleophilic substitution reaction
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters, etc.; acyloxy, such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (eg, acetyl, trichloroacetyl, or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl groups, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); Arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing hydroxyl side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to: alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl; acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenyl
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction method (SXRD), the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer, the light source is CuK ⁇ radiation, and the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • SXRD single crystal X-ray diffraction method
  • the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • the volumes used in the present invention are commercially available.
  • Alloc stands for allyloxycarbonyl
  • SEM stands for trimethylsilylethoxymethyl
  • OTs stands for 4-toluenesulfonyl
  • Boc stands for tert-butoxycarbonyl
  • DCM stands for dichloromethane
  • DIEA MeI stands for methyl iodide
  • PE stands for petroleum ether
  • EA stands for ethyl acetate
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • EtOH stands for ethanol
  • MeOH stands for methanol
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate ;
  • NH 4 Cl for ammonium chloride
  • T 3 P for 1-propylphosphoric acid tricyclic anhydride
  • Pd/C for palladium/carbon catalyst
  • TMSN 3 for azidotrimethylsilane
  • NCS for N-chlorobutanedi Imide
  • HBr hydrobromic acid
  • AcOH for acetic acid
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO-d 6 stands for deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD stands for deuterated methanol
  • CDCl 3 stands for deuterated chloroform
  • D 2 O stands for deuterated water.
  • the present invention will be described in detail by the following examples, but it does not mean any unfavorable limitation of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made to the specific embodiments of the present invention without departing from the spirit and scope of the invention.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol, 20/1-5/1, V/V) to obtain a crude product, which was subjected to SFC (separation column: Phenomenex-Cellulose-2 250mm) ⁇ 30mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: supercritical CO 2 -0.1% ammonia solution in ethanol; gradient: ethanol: 30%-30%) to separate compound 1a (first peak) and compound 1b (second peak).
  • SFC separation column: Phenomenex-Cellulose-2 250mm
  • mobile phase supercritical CO 2 -0.1% ammonia solution in ethanol
  • gradient ethanol: 30%-30%
  • the crude product was separated by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol, 20/1-5/1, V/V) to obtain a crude product, which was subjected to SFC (separation column: DAICEL CHIRALPAK AS 250mm ⁇ 30mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase : supercritical CO 2 -0.1% aqueous ammonia solution in ethanol; gradient: ethanol: 15% - 15%) was isolated to obtain compound 2-3.
  • SFC separation column: DAICEL CHIRALPAK AS 250mm ⁇ 30mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase : supercritical CO 2 -0.1% aqueous ammonia solution in ethanol; gradient: ethanol: 15% - 15%
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol, 20/1-5/1, V/V) to obtain compound 2 crude product, which was then subjected to preparative high performance liquid chromatography ( Separation column: Phenomenex Gemini-NX 80 ⁇ 40 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase: 0.04% aqueous ammonia solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 20%-50%, 8min) to separate compound 2.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol, 20/1-5/1, V/V) to obtain the crude product, and the crude product was separated by preparative high performance liquid chromatography (separating column: Phenomenex Synergi C18 150 ⁇ 30mm ⁇ 4 ⁇ m; mobile phase: 0.05% hydrochloric acid aqueous solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 22%-52%, 10min) to separate the hydrochloride of compound 3.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and separated by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol, 100/0-10/1, V/V) to obtain a crude product, which was subjected to SFC (separation column: DAICEL CHIRALPAK AD 250mm ⁇ 30mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: supercritical CO 2 -0.1% ammonia solution in ethanol; gradient: 0.1% ammonia solution in ethanol 55%-55%), compound 6 was isolated.
  • SFC separation column: DAICEL CHIRALPAK AD 250mm ⁇ 30mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: supercritical CO 2 -0.1% ammonia solution in ethanol; gradient: 0.1% ammonia solution in ethanol 55%-55%
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was subjected to preparative high performance liquid chromatography (column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 1%-25%, 10 min) to separate the hydrochloride of compound 7-2.
  • MS-ESI calculated [M+H] + 253, found 253.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was subjected to preparative high performance liquid chromatography (column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 1%-25%, 10 min) to separate the hydrochloride of compound 7.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was subjected to preparative high performance liquid chromatography (column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 1%-25%, 10 min) to separate the hydrochloride of compound 9.
  • reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride (20 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the organic phase was washed with hydrochloric acid solution (1 mol/L, 20 mL ⁇ 2) and saturated brine (20 mL ⁇ 2). Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • the crude product is purified by thin layer chromatography (petroleum ether/dichloromethane, 0/1, V/V) to obtain compound 10-2.
  • the hydrochloride of compound 11-3 (45 mg, 97 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and the ice-water bath was brought to 0 °C, then boron tribromide (28 ⁇ L, 291 ⁇ mol) was added to the reaction solution, and the reaction solution was heated under nitrogen. The reaction was carried out at 0 °C for 2 hours under protection. The reaction solution was quenched by adding water (5 mL) and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the crude product was subjected to preparative high performance liquid chromatography (column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 10mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 30%- 60%, 10 min) to isolate compound 12-2.
  • preparative high performance liquid chromatography columnumn: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 10mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 30%- 60%, 10 min
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate, 100/1-0/1, V/V) to obtain the crude product, which was subjected to high performance liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid-acetonitrile; gradient: acetonitrile 10%-40%, 10min) to separate the hydrochloride salts of compounds 12a and 12b.
  • silica gel column chromatography petroleum ether/ethyl acetate, 100/1-0/1, V/V
  • high performance liquid chromatography chromatographic column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid-acetonitrile; gradient: acetonitrile 10%-40%, 10min
  • hydrochloride salts of compounds 12a and 12b were subjected to preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Gemini-NX 80 ⁇ 30 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile 38%-68% , 9min) to separate compound 12a and compound 12b.
  • reaction solution was filtered, the filtrate was directly concentrated under reduced pressure to the crude product, and the crude product was subjected to preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Gemini-NX 80 ⁇ 30 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile 32%-62%, 9 min) isolated compound 13.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was subjected to preparative high performance liquid chromatography (column: Phenomenex Genimi NX C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile: 5%-35%, 10 min) to separate the hydrochloride of compound 14-2.
  • MS-ESI calculated [M+H] + 363, found 363.
  • the hydrochloride salt of compound 14-2 (45 mg, 103 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), and the ice-water bath was brought to 0 °C, then boron tribromide (30 ⁇ L, 310 ⁇ mol) was added to the reaction solution, and the reaction solution was heated under nitrogen. React at 20°C for 2 hours under protection. The reaction solution was quenched by adding water (5 mL) and concentrated under reduced pressure.
  • the hydrochloride of compound 15-5 (45 mg, 97 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and the ice-water bath was brought to 0 °C, and then boron tribromide (28 ⁇ L, 291 ⁇ mol) was added to the reaction solution, and the reaction solution was heated under nitrogen. The reaction was carried out at 0 °C for 2 hours under protection. The reaction solution was quenched by adding water (5 mL) and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Xtimate C18 150 ⁇ 40 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile 5%-35%, 10 min)
  • the hydrochloride salt of compound 17 was obtained.
  • reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), the combined organic phases were washed with saturated brine (100 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was decompressed. After concentration, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate, 20/1, V/V) to obtain compound 18-2.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the crude product was separated by preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Xtimate C18 150 ⁇ 40 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous hydrochloric acid solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile 10%-30%, 6 min)
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by thin layer chromatography (dichloromethane/methanol, 100/0 ⁇ 10/1, V/V) to obtain a crude product of compound 21-2, which was subjected to preparative high performance liquid chromatography.
  • chromatographic column Phenomenex C18 80 ⁇ 40 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous ammonia solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile 43%-73%, 8 min
  • MS-ESI calculated [M+H] + 569, found 569.
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (Waters Xbridge 150 ⁇ 25 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 40% -70%, 10 minutes) isolation and purification to give compound 25.
  • preparative high performance liquid chromatography Waters Xbridge 150 ⁇ 25 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 40% -70%, 10 minutes
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (Waters Xbridge 150 ⁇ 25 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% aqueous ammonia solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 22%-50 %, 9 minutes) was isolated and purified to obtain compound 26.
  • preparative high performance liquid chromatography Waters Xbridge 150 ⁇ 25 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% aqueous ammonia solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 22%-50 %, 9 minutes
  • the hydrochloride salt of compound 12-4 (300 mg, 755 ⁇ mol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), tetrahydropyran-4-one (227 mg, 2.27 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 70° C. for 12 hours, and then at 0° C.
  • Sodium triacetoxyborohydride (320 mg, 1.51 mmol) was added thereto, and the reaction solution was stirred at 25° C. for 1 hour.
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to thin layer chromatography (dichloromethane/methanol, 10/1, V/V) and preparative high performance liquid chromatography (Waters Xbridge 150 ⁇ 25mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 37%-67%, 10 minutes) separation and purification to obtain compound 34.
  • thin layer chromatography dichloromethane/methanol, 10/1, V/V
  • preparative high performance liquid chromatography Waters Xbridge 150 ⁇ 25mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 37%-67%, 10 minutes
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by thin layer chromatography (dichloromethane/methanol, 10/1, V/V) to obtain the crude product, and then by preparative high performance liquid chromatography (Waters Xbridge 150 ⁇ 25mm) ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase A: 10 mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 42%-72%, 7 minutes) separation and purification to obtain compound 35.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by thin layer chromatography (dichloromethane/methanol, 100/0 ⁇ 10/1, V/V) to obtain a crude product of compound 40, which was subjected to preparative high performance liquid chromatography (chromatography).
  • Chrography Chromatoography
  • the hydrochloride salt of compound 12-4 (250 mg, 629 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), triethylamine (191 mg, 1.89 mmol) and cyclopropanecarbonyl chloride (132 mg, 1.26 mmol) were added, and the reaction solution was heated at 25° C. under stirring for 1 hour.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by thin layer chromatography (dichloromethane/methanol, 100/0 ⁇ 10/1, V/V) to obtain a crude product of compound 41, which was subjected to preparative high performance liquid chromatography (chromatography).
  • Chrography Chrography: Column: Phenomenex C18 80 ⁇ 40 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase: 0.05% aqueous ammonia solution-acetonitrile; gradient: acetonitrile 28%-58%, 8 min) to separate compound 41.
  • reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (Phenomenex C18 75 ⁇ 30 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase A: 0.225% formic acid aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 2%-32 %, 2 minutes) was isolated and purified to obtain the formate salt of compound 42.
  • preparative high performance liquid chromatography Phenomenex C18 75 ⁇ 30 mm ⁇ 3 ⁇ m; mobile phase A: 0.225% formic acid aqueous solution; mobile phase B: acetonitrile; B%: 2%-32 %, 2 minutes
  • the mixture 43-1 (3.7 g, 14.4 mmol) was dissolved in dioxane (100 mL), and bis-quinol borate (5.48 g, 21.6 mmol), potassium acetate (2.82 g, 28.8 mmol) and 1 were added , 1-bis(diphenylphosphonium)ferrocene palladium chloride (1.01 g, 1.44 mmol).
  • the nitrogen was replaced three times, and the reaction solution was stirred at 100°C for 12 hours.
  • the reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate, 100/1-10/1, V/V) to obtain compound 43-2.
  • reaction solution was added with water (40 mL), extracted with ethyl acetate (40 mL ⁇ 3), and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was separated by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate, 100/1-10/1, V/V) to obtain a mixture of intermediates 44a-1 and 44b-1.
  • the mixture 44a-1 (2.90 g, 7.11 mmol, purity: 64%) and 44b-1 (2.90 g, 3.32 mmol, purity: 32%) was dissolved in dioxane (30 mL), and boron bisphenolate was added acid (2.71 g, 10.7 mmol), potassium acetate (1.40 g, 14.2 mmol) and 1,1-bis(diphenylphosphonium)ferrocene palladium chloride (499 mg, 711 ⁇ mol). The nitrogen was replaced three times, and the reaction solution was stirred at 100° C. for 12 hours. The reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate, 100/1-10/1, V/V) to obtain mixtures 44a-2 and 44b-2. .
  • the mixture 44a-2 and 44b-2 (500 mg, 1.62 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), boron tribromide (610 mg, 2.43 mmol) was added at 0°C, and the reaction solution was stirred at 0°C for 0.5 hours.
  • the reaction solution was added with water (10 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was added with dichloromethane (6 mL), and a solid precipitated out, which was filtered to obtain a mixture of 44a-3 and 44b-3.

Abstract

一种取代的哒嗪苯酚类衍生物及其制备方法，具体涉及式(VI)所示化合物及其药学上可接受的盐，可用作NLRP3抑制剂。

Description

取代的哒嗪苯酚类衍生物
本申请主张如下优先权：
CN202110172932.4，2021年02月08日；
CN202110875431.2，2021年07月30日；
CN202110962973.3，2021年08月20日；
CN202111162651.7，2021年09月30日；
CN202111466804.7，2021年12月03日。
技术领域
本发明涉及一系列取代的哒嗪苯酚类衍生物及其制备方法，具体涉及式(VI)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合物，在先天免疫和炎症相关的疾病发生过程中具有重要作用。NLRP3炎性小体由NOD样受体(NOD-like receptors，NLRs)、凋亡相关的斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)组成。外源性病原体或内源性危险因素如线粒体活性氧、氧化的线粒体DNA、β-淀粉样蛋白或α-突触核蛋白等均可激活NLRP3。活化的NLRP3与ASC和Caspase-1组成活化的NLRP3炎性小体，进一步通过Caspase-1水解IL-1β前体(pro-IL-1β)、IL-18前体(pro-IL-18)，使其释放具有活性的细胞因子IL-1β、IL-18。这些细胞因子的分泌可导致细胞焦亡(pyroptosis)。NLRP3炎性小体在多种自身免疫性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和肿瘤发生的过程中扮演着重要角色(Nature Reviews Drug Discovery，2018，17(8)：588-606.)。
NLRP3抑制剂目前还没有药物分子上市，OLT-1177、Inzomelid和IFM-2427等药物处于临床研究阶段。开发NLRP3抑制剂具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000001
其中，
T1选自N和CR 3；
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代；
或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环烷基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和3-6元杂环烷基-C(＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和C 3- 6环烷基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、-C(＝O)NH 2、-CH 3、-OCH 3和-N(CH 3) 2；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基、3-6元杂环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000002
其中，
T 1选自N和CR 3；
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3- 6环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代；
或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、 3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环烷基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和3-6元杂环烷基-C(＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和C 3- 6环烷基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、-C(＝O)NH 2、-CH 3、-OCH 3和-N(CH 3) 2；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基、3-6元杂环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000003
其中，
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3- 6环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代；
或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和3-6元杂环烷基-C(＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和C 3-6环烷基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、-C(＝O)NH 2、-CH 3、-OCH 3和-N(CH 3) 2；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基、3-6元杂环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000004
其中，
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3- 6环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代；
或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和3-6元杂环烷基-C(＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和C 3-6环烷基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、-C(＝O)NH 2和-CH 3；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基、3-6元杂环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000005
其中，
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3- 6环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代；
或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-C(＝O)NH 2；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基、3-6元杂环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000006
其中，
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、环丙基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、环丙基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-12元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和3-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-C(＝O)NH 2；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基和3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明还供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000007
其中，
L选自单键和C(＝O)；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1- 3烷基、C 1-3烷氧基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
或R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基和3-6元杂环烷基分别独立地包含 1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
本发明的一些方案中，上述L选自单键，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a分别独立地选自F、Cl、Br、-CN和-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a选自H和F，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b选自-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b选自F和-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CN、-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000008
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基和吡啶基，其中所述-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000009
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代，R a及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自-CN、-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000010
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基和吡啶基，其中所述-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000011
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代，R a及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000012
苯基和吡啶基，其中所述-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000013
苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个R a取代，R a及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CH 3、苯基和吡啶基，其中所述-CH 3、苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个R a取代，R a及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CN、-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000014
Figure PCTCN2022075004-appb-000015
其中所述-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000016
Figure PCTCN2022075004-appb-000017
分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代，R a及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自-CN、-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000018
Figure PCTCN2022075004-appb-000019
其中所述-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000020
Figure PCTCN2022075004-appb-000021
分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代，R a及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CN、-CF 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000022
Figure PCTCN2022075004-appb-000023
Figure PCTCN2022075004-appb-000024
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CF 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000025
Figure PCTCN2022075004-appb-000026
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、-CF 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000027
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自C 5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代，R b及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000028
其中所述
Figure PCTCN2022075004-appb-000029
Figure PCTCN2022075004-appb-000030
分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代，R b及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000031
其中所述
Figure PCTCN2022075004-appb-000032
Figure PCTCN2022075004-appb-000033
分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代，R b及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000034
其中所述
Figure PCTCN2022075004-appb-000035
任选被1、2、3或4个R b取代，R b及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000036
Figure PCTCN2022075004-appb-000037
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000038
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000039
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000040
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000041
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000042
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000043
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自H和-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H和-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H和-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-C(＝O)NH 2和-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自F、Cl、Br、-OH、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、4-6元杂环烷基、环丁基、6元杂环烷基-CH 2-、环丙基-CH 2-和环丙基-C(＝O)-，其中所述-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、4-6元杂环烷基、C 4-6环烷基、6元杂环烷基-CH 2-、环丙基-CH 2-和环丙基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R d选自-OH、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、4-6元杂环烷 基、环丁基、6元杂环烷基-CH 2-、环丙基-CH 2-和环丙基-C(＝O)-，其中所述-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、4-6元杂环烷基、C 4-6环烷基、6元杂环烷基-CH 2-、环丙基-CH 2-和环丙基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R d选自F、Cl、Br、-OH、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022075004-appb-000044
其中所述-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022075004-appb-000045
分别独立地任选被1、2或3个R取代R及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-OH、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000046
Figure PCTCN2022075004-appb-000047
其中所述-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000048
分别独立地任选被1、2或3个R取代R及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000049
其中所述-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000050
分别独立地任选被1、2或3个R取代，R及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-CH 3和
Figure PCTCN2022075004-appb-000051
其中所述-CH 3和
Figure PCTCN2022075004-appb-000052
分别独立地任选被1、2或3个R取代，R及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R取代，R及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自F、Cl、Br、-OH、-CH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-CH 2CN、-CH 2-CH 3、 -CH 2CF 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022075004-appb-000053
Figure PCTCN2022075004-appb-000054
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-OH、-CH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-CH 2CN、-CH 2-CH 3、-CH 2CF 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000055
Figure PCTCN2022075004-appb-000056
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-OH、-CH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-CH 2CN、-CH 2-CH 3、-CH 2CF 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000057
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-CH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-CH 2CN、
Figure PCTCN2022075004-appb-000058
Figure PCTCN2022075004-appb-000059
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-CH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-CH 2CN和
Figure PCTCN2022075004-appb-000060
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R d选自-CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自C 1-3烷基、C 5-6环烷基和5-10元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 5-6环烷基和5-10元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代，R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基、八氢吲哚嗪基和吡啶基，其中所述-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基、八氢吲哚嗪基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个R d取代，R d及其 它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基、八氢吲哚嗪基和吡啶基，其中所述-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基、八氢吲哚嗪基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个R d取代，R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自H、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基和八氢吲哚嗪基，其中所述哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基和八氢吲哚嗪基分别独立地任选被1、2或3个R d取代，R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、哌啶基、奎宁基和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基，其中所述哌啶基、奎宁基和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基分别独立地任选被1、2或3个R d取代，R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H和哌啶基，其中所述哌啶基任选被1、2或3个R d取代，R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000061
Figure PCTCN2022075004-appb-000062
Figure PCTCN2022075004-appb-000063
R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
Figure PCTCN2022075004-appb-000064
Figure PCTCN2022075004-appb-000065
Figure PCTCN2022075004-appb-000066
R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自R 7选自H和
Figure PCTCN2022075004-appb-000067
Figure PCTCN2022075004-appb-000068
R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H和
Figure PCTCN2022075004-appb-000069
R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H和
Figure PCTCN2022075004-appb-000070
R d及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、
Figure PCTCN2022075004-appb-000071
Figure PCTCN2022075004-appb-000072
Figure PCTCN2022075004-appb-000073
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000074
Figure PCTCN2022075004-appb-000075
Figure PCTCN2022075004-appb-000076
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、
Figure PCTCN2022075004-appb-000077
Figure PCTCN2022075004-appb-000078
Figure PCTCN2022075004-appb-000079
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、
Figure PCTCN2022075004-appb-000080
Figure PCTCN2022075004-appb-000081
Figure PCTCN2022075004-appb-000082
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、
Figure PCTCN2022075004-appb-000083
Figure PCTCN2022075004-appb-000084
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、
Figure PCTCN2022075004-appb-000085
Figure PCTCN2022075004-appb-000086
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H和
Figure PCTCN2022075004-appb-000087
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000088
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000089
Figure PCTCN2022075004-appb-000090
Figure PCTCN2022075004-appb-000091
R 1、R 3及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000092
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000093
Figure PCTCN2022075004-appb-000094
Figure PCTCN2022075004-appb-000095
R 1、R 3及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000096
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000097
Figure PCTCN2022075004-appb-000098
R 1、R 3及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000099
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000100
Figure PCTCN2022075004-appb-000101
R 1、R 3及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000102
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000103
Figure PCTCN2022075004-appb-000104
R 1、R 3及其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000105
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000106
Figure PCTCN2022075004-appb-000107
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000108
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000109
Figure PCTCN2022075004-appb-000110
Figure PCTCN2022075004-appb-000111
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000112
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000113
Figure PCTCN2022075004-appb-000114
Figure PCTCN2022075004-appb-000115
Figure PCTCN2022075004-appb-000116
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000117
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000118
Figure PCTCN2022075004-appb-000119
Figure PCTCN2022075004-appb-000120
Figure PCTCN2022075004-appb-000121
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000122
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000123
Figure PCTCN2022075004-appb-000124
Figure PCTCN2022075004-appb-000125
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000126
选自
Figure PCTCN2022075004-appb-000127
Figure PCTCN2022075004-appb-000128
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I)或(VI-1)所示结构：
Figure PCTCN2022075004-appb-000129
其中，T 1、L、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R b、n和环A如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)、(I-2)或(I-4)所示结构：
Figure PCTCN2022075004-appb-000130
其中，T选自CH和N；
Figure PCTCN2022075004-appb-000131
为单键或双键；
n选自0、1、2、3或4；
m选自0、1、2、3或4；
环A、环B、R a、R b、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如本发明定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-3)所示结构：
Figure PCTCN2022075004-appb-000132
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1A)所示结构：
Figure PCTCN2022075004-appb-000133
其中，
n选自0、1或2；
R b、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1A-1)所示结构：
Figure PCTCN2022075004-appb-000134
其中，
n选自0、1或2；
T 1选自N和CH；
R 5选自H和-CH 3；
R 6选自H和-CH 3；
R b和R 7如本发明所定义。本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000135
Figure PCTCN2022075004-appb-000136
Figure PCTCN2022075004-appb-000137
Figure PCTCN2022075004-appb-000138
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022075004-appb-000139
Figure PCTCN2022075004-appb-000140
Figure PCTCN2022075004-appb-000141
Figure PCTCN2022075004-appb-000142
Figure PCTCN2022075004-appb-000143
Figure PCTCN2022075004-appb-000144
Figure PCTCN2022075004-appb-000145
Figure PCTCN2022075004-appb-000146
Figure PCTCN2022075004-appb-000147
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森疾病药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐的以下实验测试方法：
实验测试：6-羟基多巴胺诱导大鼠帕金森模型的行为学及组织学检测
一、实验目的：
通过大鼠黑痣(SN)、纹状体(Str)两脑区单侧给药6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导帕金森(PD)模型，并进行相应行为学测试(阿扑吗啡-不对称旋转测试、平衡木测试、转棒测试)，可选取部分动物进行组织学评价(络氨酸羟化酶(TH)、小胶质细胞(Iba-1)免疫荧光染色及免疫印迹(Western Blot)取材，神经递质检测取材)。
二、实验对象及分组：
69只SD雄性大鼠(180～220g)，具体给药方案如表1所示。
表1 实验对象给药方案明细表
Figure PCTCN2022075004-appb-000148
三、实验方法：
1、SN、Str区立体定位给药(单侧给药，右侧)
SN：AP＝-5.0mm；ML＝±1.9mm；DV＝-8.5mm；
Str：AP＝+0.5mm；ML＝±3.0mm；DV＝-6.0mm。
注：AP位前囟点的前后距离(Y轴)，ML矢缝线旁开的左右距离(X轴)，DV位颅骨表面垂直向下距离 (Z轴)
6-OHDA(20μg/8μL)溶解于0.9％生理盐水(NS)(含0.02％抗坏血酸)中，0.4μL/min，前后10min，每只动物的SN、Str各给予4μL；Sham组给予0.9％NS(含0.02％抗坏血酸)；具体如下：
1)动物称量麻醉：动物麻醉；
2)大鼠头部固定：确保动物头部不会出现移动，并调节脑表面平整；
3)确定前囟点：大鼠头部剃毛，沿矢状缝作一皮肤切口，暴露前囟点；
4)SN、Str区定位：使玻璃电极定位到前囟，将坐标显示器各轴归零，根据坐标定位；
5)注射：缓慢进针定位至SN、Str后，等待10min再以0.4μL/min的速率给药，给完药后再次停留10min后缓慢拔针。
2、阿扑吗啡-不对称旋转测试
1)药物注射：腹腔注射阿扑吗啡0.5mg/kg。
2)适应环境：动物测试前放置于测试房间适应环境30-60min；
3)实验方法：应用阿扑吗啡(apomorphine，APO)腹腔注射(0.5mg/kg)，观察其行为变化。
4)结果分析：阿朴吗啡诱导旋转行为阳性时，大鼠多以旋转侧前肢为支撑点向损伤对侧的原地转动。动物的旋转行为监测持续30min，超过5次/min，作为PD建模成功的定量指标。
3、平衡木测试
1)实验开始前2天，将小鼠放在平衡木上每天适应10分钟，每次训练穿过平衡木2次。典型的情况小鼠以最少的停顿通过横梁。当小鼠停下来时会闻一闻或四下看看而不采取任何行动向前，实验者应戴手套从后面戳或推，以鼓励老鼠继续向前移动。
2)实验开始后将小鼠放在平衡木上，记录小鼠通过平衡木的时间及脚滑次数。
3)每只动物实验结束后清除粪便，用75％酒精喷洒平衡木并用洁净纱布擦干。
4)评价标准：两次成功通过平衡木时间的平均值、脚滑次数(脚离开平衡木顶部)。
4、转棒测试(肌力测试)
1)适应环境：动物测试前放置于测试房间适应环境30-60min；
2)适应训练：将每只实验动物放置于转棒疲劳仪上适应性训练5min；
3)正式检测：转棒疲劳仪参数设置为转速：20rpm/min，测试时间：5min，将小鼠分批放置于转棒上进行测试，每结束一轮务必要清除粪便尿液，并用75％酒精消毒擦干；
结果分析：统计各动物在棒时间。
5、免疫荧光染色(TH、Iba-1)
1)动物称量麻醉：动物麻醉；
2)小鼠固定及灌流：小鼠固定于解剖板上，打开胸腔，剪开右心耳，于左心室以30rpm/min的速度灌以NS，待血迹冲干净后再灌以4％的多聚甲醛(PFA)，固定好后剥离出完整的脑组织；
3)脑固定及沉糖：剥离出的脑组织浸泡在4％的PFA中放置于4℃冰箱过夜，之后脑组织分别换到20％、30％、35％的梯度蔗糖溶液中沉糖(根据脑组织沉糖情况适当增加时间或浓度)；
4)取出脑组织，用OCT包埋剂包埋，冷冻切片机切片，厚度16μm。切好后冻存于-20℃或-80℃；
5)切片复温30min
6)封闭：10％血清+0.3％TritonX-100，室温1h
7)甩片，加一抗，4℃过夜
8)复温30min
9)洗一抗，5min×3次
10)背光加二抗，室温2h
11)洗二抗，5min×3次
12)加4‘，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，室温10min
13)洗DAPI，5min×3次
14)封片：甘油(70％)，避免气泡
结论：本发明化合物相对6-羟基多巴胺造模组具有改善行为学指标以及提升纹状体TH的表达的效果。
技术效果
本发明提供的NLRP3抑制剂可以有效抑制NLRP3的活性，以及下游caspase-1的活化，从而抑制IL-1β的成熟和分泌，并且具有良好的药代动力学性质，可用于NLRP3炎症小体异常活化的相关疾病的治疗。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和 反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000149
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000150
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000151
和直形虚线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000152
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2022075004-appb-000153
表示楔形实线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000154
或楔形虚线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000155
或用波浪线
Figure PCTCN2022075004-appb-000156
表示直形实线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000157
和直形虚线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000158
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用 放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2022075004-appb-000159
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022075004-appb-000160
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022075004-appb-000161
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的连接并环基团没有指明连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2022075004-appb-000162
中并环A为
Figure PCTCN2022075004-appb-000163
此时
Figure PCTCN2022075004-appb-000164
包含
Figure PCTCN2022075004-appb-000165
两种结构单元。所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000166
直形虚线键
Figure PCTCN2022075004-appb-000167
或波浪线
Figure PCTCN2022075004-appb-000168
表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022075004-appb-000169
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2022075004-appb-000170
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
Figure PCTCN2022075004-appb-000171
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure PCTCN2022075004-appb-000172
Figure PCTCN2022075004-appb-000173
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure PCTCN2022075004-appb-000174
仍包括
Figure PCTCN2022075004-appb-000175
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
当某取代基的化学键与连接环上两原子的化学键相交时，说明该取代基可与环上任意原子成键。当某取代基连接的原子并没有指明的时候，该取代基可以与任意原子成键，如果取代基连接的原子在双环或者三环体系中，则说明该取代基可与该体系中任意环的任意原子成键。取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。例如，结构单元
Figure PCTCN2022075004-appb-000176
表示其可在环己基或者环戊基上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1- 3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷 基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C 1-4烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-4、C 4和C 3烷氧基等。C 1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C 1-3卤代烷基”表示包含1至3个碳原子的单卤代烷基和多卤代烷基。所述C 1-3卤代烷基包括C 1-2、C 2-3、C 3、C 2和C 1卤代烷基等。C 1-3卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、3-溴丙基等。
除非另有规定，“C 3-12环烷基”表示由3至12个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述C 3-12环烷基包括C 3-10、C 3-8、C 3-6、C 3-5、C 4-10、C 4-8、C 4-6、C 4-5、C 5-8和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-12环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系， 所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C 4-6环烷基”表示由4至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 4-6环烷基包括C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 4-6环烷基的实例包括，但不限于，环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C 5-6环烷基”表示由5至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 5-6环烷基包括C 5和C 6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 5-6环烷基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-12元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至12个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O) p，p是1或2)。所述3-12元杂环烷基包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-12元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-12元杂环烷基包括3-10元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-12元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“5-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至10个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-10元杂环烷基包括5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、5元、6元、7元、8元、9元和10元杂环烷基等。5-10元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、 四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基或六氢哒嗪基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(＝O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基或六氢哒嗪基等。
除非另有规定，术语“6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(＝O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述6元杂环烷基的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基等。
除非另有规定，“C 3-12环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由3至12个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。所述C 3-12环烯基包括C 3-10、C 3-8、C 3-6和C 3-5环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-12环烯基的实例包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，“C 3-6环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由3至6个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。所述C 3-6环烯基包括C 4-6、C 4-5或C 5-6环烯基等；其其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烯基的实例包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，“C 5-6环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。所述C 5-6环烯基包括C 5或C 6环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 5-6环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，术语“3-12元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的 由3至12个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“3-12元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述3-12元杂环烯基包括3-10元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烯基等。3-12元杂环烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022075004-appb-000177
Figure PCTCN2022075004-appb-000178
除非另有规定，术语“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-6元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元和6元杂环烯基等。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022075004-appb-000179
Figure PCTCN2022075004-appb-000180
除非另有规定，本发明术语“C 6-12芳环”和“C 6-12芳基”可以互换使用，术语“C 6-12芳环”或“C 6-12芳基”表示由6至12个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C 6-12芳基包括C 6-10、C 6-9、C 6-8、C 12、C 10和C 6芳基等。C 6-12芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-12元杂芳环”和“5-12元杂芳基”可以互换使用，术语“5-12元杂芳基”表示由5至12个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-12元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-12元杂芳基包括5-10元、5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和 3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2022075004-appb-000181
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的容积可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：Alloc代表烯丙氧羰基；SEM代表三甲基硅烷基乙氧甲基；OTs代表4-甲苯磺酰基；Boc代表叔丁氧羰基；DCM代表二氯甲烷；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；MeI代表碘甲烷；PE 代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯；NH 4Cl代表氯化铵；T 3P代表1-丙基磷酸三环酸酐；Pd/C代表钯/碳催化剂；TMSN 3代表叠氮基三甲基硅烷；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；HBr代表氢溴酸；AcOH代表醋酸；HATU代表O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；DBU代表1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；FA代表甲酸；ACN代表乙腈；TLC代表薄层色谱；HPLC代表高效液相色谱；pre-HPLC代表制备型高效液相色谱；LCMS代表液质联用色谱。DMSO代表二甲亚砜；DMSO-d 6代表氘代二甲亚砜；CD 3OD代表氘代甲醇；CDCl 3代表氘代氯仿；D 2O代表氘水。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022075004-appb-000182
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000183
第一步
将中间体A-1(1.50g，11.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在0℃加入N-溴代丁二酰亚胺(1.99g，11.2mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液加水(10mL)和二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-5/1，V/V)分离得到中间体A-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，2.95-2.87(m，4H)，2.15-2.08(m，2H)。
第二步
将中间体A-2(940mg，4.41mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入双联嚬哪醇硼酸酯(1.34g，5.29mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(323mg，441μmol)和醋酸钾(1.30g，13.2mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-10/1，V/V)分离得到中间体A。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.91(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，2.94-2.87(m，4H)，2.12-2.04(m，2H)，1.36(s，12H)。
实施例1
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000184
第一步
将化合物1-1(350mg，2.44mmol)和化合物1-2(349mg，2.44mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入1-正丙基环磷酸酐(4.65g，7.31mmol，50％乙酸乙酯溶液)和三乙胺(740mg，7.31mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。反应液乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备型高效液相色谱法(分离柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：10mmoL的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈：13％-43％，9min)分离得到化合物1-3。MS-ESI计算值[M+H] +269，实测值269。
第二步
将化合物1-3(150mg，558μmol)和化合物1-4(149mg，725μmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，后向反应液中加入碳酸钾(231mg，1.67mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(41mg，56μmol)。将反应液在氮气保护下加热至85℃反应10小时。反应液减压浓缩，粗产物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1-5/1，V/V)分离得到粗品，粗品经SFC(分离柱：Phenomenex-Cellulose-2 250mm×30mm×10μm；流动相：超临界CO 2-0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：乙醇：30％-30％)分离得到化合物1a(第一个峰)和化合物1b(第二个峰)。后再经SFC(色谱柱：Cellulose 2 150mm×4.6mm×5μm；流动相：超临界CO 2-0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：0.05％二乙胺的乙醇溶液：5％-40％)测e.e值。
化合物1a：e.e％＝99.3％，RT＝3.879min。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.38(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.74-1.59(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
化合物1b：e.e％＝98.24％，RT＝4.687min。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.38(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.82-2.71(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.74-1.59(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
实施例2
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000185
第一步
将化合物2-1(504mg，4.42mmol)和化合物2-2(600mg，3.68mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)中，后加入N，N-二异丙基乙胺(1.92mL，11.04mmoL)中，反应液在微波加热至180℃反应2小时。反应液减压浓缩，反应液用乙酸乙酯(50mL×2)稀释，水洗(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1-5/1，V/V)分离得到产物粗品，粗品经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS 250mm×30mm×10μm；流动相：超临界CO 2-0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：乙醇：15％-15％)分离得到化合物2-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.53(s，1H)，5.17(s，1H)，4.04(s，1H)，2.68-2.33(m，3H)，2.27(s，6H)，2.22-2.06(m，1H)，1.84-1.53(m，3H)，1.86-1.51(m，1H).MS-ESI计算值[M+H]+241，实测值241。MS-ESI计算值[M+H] +241，实测值241。
第二步
将化合物2-3(77mg，320μmol)和中间体A(100mg，384μmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，后向反应液中加入碳酸钾(132mg，960mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg，32μmol)。将反应液在氮气保护下加热至90℃反应10小时。反应液减压浓缩，粗产物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1-5/1，V/V)分离得到化合物2粗品，粗品再经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；流动相：0.04％氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈：20％-50％，8min)分离得到化合物2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.54(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.79(m，2H)，7.21(s，1H)，4.52(s，1H)，3.04-2.93(m，5H)，2.89-2.74(m，2H)，2.69-2.48(m，2H)，2.43(s，3H)，2.19-2.05(m，4H)，1.83-1.66(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +339，实测值339。
实施例3
Figure PCTCN2022075004-appb-000186
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000187
第一步
将化合物1-1(500mg，3，86mmol)和化合物3-1(553mg，2.44mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入1-正丙基环磷酸酐(7.37g，6.89mmol，50％的乙酸乙酯溶液)和三乙胺(1.17g，11.58mmol)，反应液在20℃下 搅拌12小时。反应液加水(10mL)和1M的NaOH水溶液(8mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过制备型高效液相色谱法(分离柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：10mmoL的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈：16％-46％，9min)化合物3-2。MS-ESI计算值[M+H] +255，实测值255。
第二步
将化合物3-2(50mg，196μmol)和化合物3-3(48mg，216μmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，后向反应液中加入碳酸钾(81mg，588μmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14mg，20μmol)。将反应液在氮气保护下加热至85℃反应10小时。反应液减压浓缩，粗产物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1-5/1，V/V)分离得到粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：22％-52％，10min)分离得到化合物3的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.97-8.85(m，1H)，8.31-8.15(m，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，3.86-3.68(m，1H)，3.61-3.42(m，1H)，3.35(s，1H)，3.28-3.17(m，2H)，3.10-2.98(m，1H)，2.94(d，J＝2.0Hz，3H)，2.26(d，J＝3.0Hz，4H)，2.15-1.94(m，2H)，1.92-1.68(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
实施例4
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000188
第一步
将化合物4-1(2.46g，7.86mmol)，4-2(1.00g，7.15mmol)，四(三苯基膦)钯(826mg，715μmol)，碳酸钾(2.96g，21.4mmol)溶解在水(10mL)和二氧六环(30mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1)得到化合物4-3。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)7.67-7.63(m，2H)，7.59-7.57(m，1H)，7.20-7.15(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，3.95(s，3H)。
第二步
将化合物4-3(50.0mg，178μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(90.3mg，356μmol)，乙酸钾(52.4mg，534μmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(14.5mg，17.8μmol)溶解在二氧六环(3mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到化合物4-4。
第三步
将化合物4-4(60.0mg，183μmol)，化合物2-3(35.8mg，146μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(13.4mg，18.3μmol)和碳酸钾(75.8mg，549μmol)溶解在水(0.5mL)和二氧六环(3mL)，反应液在氮气保护 下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，5/1，V/V)纯化得到化合物4-5。MS-ESI计算值[M+H] +407实测值407。
第四步
将化合物4-5(53.0mg，109μmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，反应液冷却至0℃，然后向反应液中加入三溴化硼(136mg，542μmol)，将反应液升温至20℃并搅拌12小时。反应液中加甲醇(5mL)淬灭，减压浓缩，随后加入氨水(1mL)，减压浓缩。粗产物经过制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈29％-59％，6.5min)分离得到化合物4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)7.68-7.65(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，7.22-7.18(m，3H)，7.16-7.14(m，1H)，6.79(s，1H)，4.18-4.11(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.74-2.72(m，1H)，2.33(s，3H)，2.28(m，1H)，2.21(m，3H)，2.02(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +393实测值393。
实施例5
Figure PCTCN2022075004-appb-000189
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000190
第一步
将化合物5-1(50.0mg，211μmol))，[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(17.2mg，21.1μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(107mg，422μmol)和醋酸钾(41.4mg，422μmol)溶解在二氧六环(3mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到化合物5-2，无需纯化直接下一步。
第二步
将化合物5-2(60.0mg，211μmol)，化合物2-3(41.4mg，169μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(15.5mg，21.1μmol)和碳酸钾(87.6mg，634μmol)溶解在水(0.5mL)和二氧六环(3mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经薄层层析法纯化(二氯甲烷/甲醇，5/1，V/V)得到化合物5-3。MS-ESI计算值[M+H] +363实测值363。
第三步
将化合物5-3(32.0mg，71.5μmol)溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，缓慢的向反应夜中加入三溴化硼(89.5mg，357μmol)，将反应液升温至20℃，反应液20℃下搅拌12小时。反应液加甲醇(5mL)淬灭，减压浓缩，随后加入氨水(1mL)，减压浓缩。粗产物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈8％-28％，6min)分离得到化合物5的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.35-8.33(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.71-7.59(m，4H)， 7.41-7.38(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.17-3.03(m，1H)，3.03-2.96(m，3H)，2.93-2.92(m，1H)，2.38-2.37(m，3H)，2.31-2.28(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.76-1.66(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +349实测值349。
实施例6
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000191
第一步
将化合物6-1(300mg，1.76mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)，加入化合物2-2(345mg，2.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(683mg，5.29mmol)，反应液在微波180℃下搅拌2小时，反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×4)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(20mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1-5/1，V/V)分离得到粗产品，经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AS 250mm×30mm×10μm；流动相：超临界CO 2-0.1％氨水溶液-乙醇；梯度：0.1％氨水乙醇溶液20％-20％)，分离得到化合物6-2。MS-ESI计算值[M+H] +297，实测值297。
第二步
将化合物6-2(75.0mg，253μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体A(78.9mg，303μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(18.5mg，25.3μmol)和碳酸钾(87.3mg，632μmol)。反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0-10/1，V/V)分离得到产物粗品，粗品经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10μm；流动相：超临界CO 2-0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：0.1％氨水的乙醇溶液55％-55％)，分离得到化合物6。后再经SFC(色谱柱：ChiralpakAS-3 250mm×30mm×10μm；流动相：超临界CO 2-0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：0.05％二乙胺的乙醇溶液：5％-40％)测e.e值。e.e％＝100％，RT＝2.417min， 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.19(s，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.09-4.03(m，2H)，3.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.05(d，J＝4.4Hz，1H)，2.98-2.90(m，4H)，2.24(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
实施例7
Figure PCTCN2022075004-appb-000192
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000193
第一步
将化合物7-1(100mg，1.19mmol)溶解在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向反应液中加入化合物2-2(194mg，1.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(145mg，158μmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(183mg，317mmol)和碳酸铯(645mg，1.98mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：1％-25％，10min)分离得到化合物7-2的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +253，实测值253。
第二步
将化合物7-2的盐酸盐(100mg，396μmol)和中间体A(206mg，791μmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，40μmol)和碳酸钾(191mg，1.38mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：1％-25％，10min)分离得到化合物7的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.45(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.46-4.32(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.54-3.33(m，4H)，3.27(d，J＝3.8Hz，1H)，3.00-2.97(m，2H)，32.94-2.90(m，2H)，2.46-2.45(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.19-2.10(m，4H)，2.05-1.86(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +351，实测值351。
实施例8
Figure PCTCN2022075004-appb-000194
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000195
第一步
将化合物8-1(1.00g，4.46mmol)，碘甲烷(1.27g，8.93mmol)溶解在乙腈(10mL)中，向反应液中加入碳酸钾(1.85g，13.4mmol)，反应液在40℃下搅拌12小时。反应液中加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬 灭。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，50/1，V/V)纯化得到化合物8-2。MS-ESI计算值[M+H] +240，实测值240。
第二步
将化合8-2(500mg，2.10mmol)，乙酸钾(412mg，4.20mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.07g，4.20mmol)，[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(172mg，210μmol)溶解在二氧六环(10mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，100/0-20/1，V/V)纯化得到化合物8-3。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.90-8.80(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，3.08(s，3H)，1.43(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H] +286实测值286。
第三步
将化合物8-3(50.0mg，175μmol)，化合物2-3(46.4mg，193μmol)，四三苯基膦钯(20.3mg，17.5μmol)，碳酸铯(171mg，526μmol)溶解在水(0.3mL)和二氧六环(3mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，5/1，V/V)纯化得到化合物8-4。MS-ESI计算值[M+H] +364实测值364。
第四步
将化合物8-4(70.0mg，155μmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，缓慢的向反应液中加入三溴化硼(194mg，774μmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。反应液加甲醇(5mL)淬灭，减压浓缩，随后加入氨水(1mL)，减压浓缩，粗产物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈0％-15％，6min)分离得到化合物8的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ9.14-9.13(m，1H)，9.05-9.03(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.98-2.93(m，3H)，2.36(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.16-2.06(m，2H)，1.99-1.68(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +350实测值350。
实施例9
Figure PCTCN2022075004-appb-000196
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000197
第一步
将化合物9-1(200mg，1.58mmol)溶解在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向反应液中加入化合物2-2(387mg，2.38mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(290mg，317μmol，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(367mg，634μmol)和碳酸铯(1.29g，3.96mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减 压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：1％-25％，10min)分离得到化合物9-2的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +253，实测值253。
第二步
将化合物9-2的盐酸盐(100mg，396μmol)和中间体A(206mg，791μmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，40μmol)和碳酸钾(191mg，1.38mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：1％-25％，10min)分离得到化合物9的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.63(s，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39(s，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.55-3.36(m，4H)，3.27(d，J＝3.8Hz，1H)，3.01-2.98(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.46(s，1H)，2.34(s，4H)，2.23-2.06(m，4H)，1.99(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +351，实测值351。
实施例10
Figure PCTCN2022075004-appb-000198
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000199
第一步
将化合物10-1(3.00g，15.9mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冰水浴冷却至0℃，向反应液中加入氢化钠(1.14g，28.6mmol，纯度：60％)，搅拌一小时，向反应液中加入溴化苄(3.26g，19.1mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。反应液用饱和氯化铵(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用盐酸溶液(1mol/L，20mL×2)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经薄层层析法(石油醚/二氯甲烷，0/1，V/V)纯化得到化合物10-2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.72(m，1H)，7.48-7.40(m，4H)，7.36-7.31(m，2H)，6.59-6.58(m，1H)，6.36-6.33(m，1H)，5.14(s，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +280，实测值280。
第二步
将化合物10-2(433mg，1.45mmol)溶解在乙腈(10mL)中，向反应液中加入碳酸铯(1.42g，4.36 mmol)和化合物10-3(535mg，2.91mmol)，反应液在75℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，20/1-10/1，V/V)纯化得到化合物10-4。MS-ESI计算值[M+H] +336，实测值336。
第三步
将化合物10-4(330mg，984μmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(80.8mg，197μmol)和三(二苄基丙酮)二钯(90.1mg，98.4μmol)溶解在二氧六环(5mL)中，向反应液中加入三乙胺(299mg，2.95mmol)，频哪醇硼烷(252mg，1.97mmol)，反应液在氮气保护下75℃搅拌12小时。反应液减压浓缩得到化合物10-5。MS-ESI计算值[M+H] +383，实测值383。
第四步
将化合物10-5(300mg，784μmol)，化合物2-3(208mg，863μmol)，碳酸氢钠(198mg，2.35mmol)和四(三苯基膦)钯(90.7mg，78.5μmol)溶解在水(0.3mL)和二氧六环(3mL)中，反应液在氮气保护下104℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，5/1，V/V)纯化得到化合物10-6。MS-ESI计算值[M+H] +461，实测值461。
第五步
将化合物10-6(25mg，54.3μmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，向反应液中加入钯/碳(54.3μmol，纯度：10％)，乙酸(326μg，5.43μmol)，氢气置换三次，反应液在90℃，压力15Psi下搅拌12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，粗产物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈13％-33％，6min)分离得到化合物10的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.65-7.49(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.67(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.41-4.21(m，1H)，3.86-3.78(m，3H)，3.56(d，J＝6.4Hz，1H)，3.17-3.00(m，1H)，3.21-2.78(m，4H)，2.39-2.35(m，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.17-1.96(m，3H)，1.73-1.63(m，1H)，1.07(d，J＝6.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +371，实测值371。
实施例11
Figure PCTCN2022075004-appb-000200
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000201
第一步
将化合物4-1(1.5g，4.79mmol)溶解在二甲亚砜(8mL)中，然后向反应液中加入焦亚硫酸钾(2.13g，9.59mmol)，四丁基溴化铵(1.70g，5.27mmol)，醋酸钯(54mg，240μmol)，三苯基膦(189mg，719μmol)，邻菲罗啉(129mg，719μmol)和甲酸钠(569μL，11mmol)。将反应液置换氮气10分钟，然后在氮气保护下加热至70℃反应3小时。随后降至20℃，并向体系加入碘甲烷(0.6mL，9.59mmol)继续搅拌18小时。反应液加水(30mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/1，V/V)分离得到化合物11-1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，3.97(s，3H)，3.49(s，3H)。
第二步
将化合物11-1(900mg，3.39mmol)溶解在1，4-二氧六环(10mL)中，然后向反应液中加入联硼酸频那醇酯(1.29g，5.09mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(248mg，339μmol)和碳酸钾(1.0g，10.2mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/1，V/V)分离得到化合物11-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝1.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.04(s，3H)，1.37(s，12H)。
第三步
将化合物11-2(200mg，640μmol)和化合物2-3(154mg，640μmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg，64μmol)和碳酸钾(310mg，2.24mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：5％-35％，10min)分离得到化合物11-3的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +391，实测值391。
第四步
将化合物11-3的盐酸盐(45mg，97μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，冰水浴至0℃，然后向反应液中加入三溴化硼(28μL，291μmol)，将反应液在氮气保护下0℃反应2小时。反应液加水(5mL)淬灭，减压浓缩。粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：1％-30％，10min)分离得到化合物11的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.74-7.45(m，4H)，4.47-4.27(m，1H)，3.91-3.76(m，1H)，3.57(d，J＝11.2Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.00-2.91(m，3H)，2.35(s，3H)，2.28(d，J＝10.8Hz，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.80-1.63(m，1H)，1.22(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +377，实测值377。
实施例12
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000202
第一步
将化合物12-1(12.5g，62.6mmol)溶于1，4-二氧六环(200mL)，加入化合物2-2(8.50g，52.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(4.78g，5.21mmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(6.03g，10.43mmol)和碳酸铯(42.5g，130mmol)。反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈：30％-60％，10min)分离得到化合物12-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.56(s，1H)，4.84(s，1H)，3.87(s，1H)，3.72(d，J＝13.6Hz，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.32(d，J＝9.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.99-1.94(m，1H)，1.74-1.66(m，2H)，1.58(s，1H)，1.44(s，9H).MS-ESI计算值[M+H] +327，实测值327。
第二步
将化合物12-2(2.10g，6.43mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在0℃下加入氢化钠(386mg，9.64mmol，纯度：60％)，然后加入氯甲酸苄酯(2.19g，12.9mmol)，反应液在60℃下搅拌12小时。反应液加水(10mL)和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-3/1，V/V)分离得到化合物12-3。MS-ESI计算值[M-56+H] +405，实测值405。
第三步
将化合物12-3(600mg，1.30mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢乙酸乙酯(4mol/L，10mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物12-4的盐酸盐，未经纯化直接进行下一步。MS-ESI计算值[M+H] +361，实测值361。
第四步
将化合物12-4的盐酸盐(200mg，503μmol)溶于乙腈(10mL)，加入溴乙腈(121mg，1.01mmol)和碳酸钾(278mg，2.01mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/1，V/V)分离得到化合物12-5。MS-ESI计算值[M+H] +400，实测值400。
第五步
将化合物12-5(190mg，475μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体A(136mg，523μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(34.8mg，47.5μmol)和碳酸钾(164mg，1.19mmol)。反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-0/1，V/V)分离得到粗品，粗品经高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈10％-40％，10min)分离得到化合物12a和12b的盐酸盐。化合物12a和12b的盐酸盐经制备高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈38％-68％，9min)分离得到化合物12a和化合物12b。
化合物12a： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.71(s，2H)，3.08-3.06(m，1H)，2.98-2.89(m，4H)，2.73-2.71(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15-2.10(m，2H)，1.98-1.95(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.49-1.47(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +364，实测值364。
化合物12b： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.01(d，J＝4.0Hz，2H)，2.96-2.88(m，5H)，2.57-2.54(m，1H)，2.47-2.44(m，1H)，2.36-2.33(m，1H)，2.17(s，3H)，2.15-2.08(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.71-1.68(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +382，实测值382。
实施例13
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000203
第一步
将化合物12-4的盐酸盐(200mg，503μmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)，加入化合物13-1(72.6mg，1.01mmol)，乙酸(60.5mg，1.01mmol)，三乙胺(50.9mg，503μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.51mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-0/1，V/V)分离得到化合物13-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +361，实测值361。
第二步
将化合物13-2(46.0mg，110μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体A(31.6mg，121μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(8.07mg，11.0μmol)和碳酸钾(38.1mg，276μmol)。反应液在氮气 保护下100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-0/1，V/V)分离得到化合物13-3。MS-ESI计算值[M+H] +515，实测值515。
第三步
将化合物13-3(50.0mg，97.2μmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入湿钯/碳(1.00mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩粗品，粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈32％-62％，9min)分离得到化合物13。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.71-4.68(m，3H)，4.64-4.61(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，2.98-2.89(m，5H)，2.55(s，1H)，2.18(s，3H)，2.15-2.12(m，2H)，2.01(s，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.51(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +381，实测值381。
实施例14
Figure PCTCN2022075004-appb-000204
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000205
第一步
将化合物14-1(260mg，250μmol)和化合物2-3(100mg，498μmol)溶解在1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg，25μmol)和碳酸钾(103mg，0.75mmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：5％-35％，10min)分离得到化合物14-2的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +363，实测值363。
第二步
将化合物14-2的盐酸盐(45mg，103μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)，冰水浴至0℃，然后向反应液中加入三溴化硼(30μL，310μmol)，将反应液在氮气保护下20℃反应2小时。反应液加水(5mL)淬灭，减压浓缩。粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈1％-30％，10min)分离得到化合物14的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.04-7.94(m，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.52(m，2H)，7.47-7.32(m，2H)，4.52-4.22(m，1H)，3.97-3.73(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.24-3.02(m，2H)，3.00-2.85(m，3H)，2.46-2.34(m，3H)，2.33-1.94(m，3H)，1.78-1.68(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +349，实测值349。
实施例15
Figure PCTCN2022075004-appb-000206
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000207
第一步
将化合物15-1(5g，35.7mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后向反应液中加入1，2-二溴乙烷(6.7g，35.7mmol)和碳酸钾(19.7g，143mmol)。将反应液在氮气保护下加热至60℃反应6小时。反应液加水(50mL)和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/1，V/V)分离得到化合物15-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.86-6.71(m，1H)，6.60-6.44(m，2H)，4.39-4.30(m，2H)，4.28-4.26(m，2H)，3.95-3.81(m，3H)。
第二步
将化合物15-2(5g，30mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冰水浴至0℃，然后向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(5.36g，30mmol)。将反应液在氮气保护下20℃反应2小时。反应液加水(30mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/1，V/V)分离得到化合物15-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)，4.34-4.30(m，2H)，4.28-4.24(m，2H)，3.94-3.84(m，3H)。
第三步
将化合物15-3(760mg，3.10mmol)溶解在1，4-二氧六环(10mL)中，然后向反应液中加入联硼酸频那醇酯(1.18g，4.65mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(226mg，310μmol)和碳酸钾(0.91g，9.30mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/1，V/V)分离得到化合物15-4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31-4.21(m，4H)，3.85(s，3H)，1.38-1.30(m，12H)。
第四步
将化合物15-4(218mg，748μmol)和化合物2-3(60mg，249μmol)溶解在1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg，25μmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相 色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：5％-35％，10min)分离得到化合物15-5的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +371，实测值371。
第五步
将化合物15-5的盐酸盐(45mg，97μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，冰水浴至0℃，然后向反应液中加入三溴化硼(28μL，291μmol)，将反应液在氮气保护下0℃反应2小时。反应液加水(5mL)淬灭，减压浓缩。粗品经制备型高效液相色谱法(分离柱：Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：1％-30％，10min)分离得到化合物15的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.78-7.42(m，1H)，6.85(s，1H)，6.61(d，J＝6.8Hz，1H)，4.37(s，5H)，3.93-3.75(m，1H)，3.56(d，J＝10.4Hz，1H)，3.22-3.00(m，1H)，2.90(s，4H)，2.45-2.29(m，3H)，2.25(d，J＝11.2Hz，1H)，2.29-1.87(m，2H)，1.72-1.69(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +357，实测值357。
实施例16
Figure PCTCN2022075004-appb-000208
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000209
第一步
将化合物16-1(3.00g，13.5mmol)，化合物16-2(1.19g，13.8mmol)，三环己基膦(950mg，3.39mmol)和碳酸铯(8.83g，27.1mmol)溶于甲苯(100mL)和水(10.0mL)中，氮气保护下向反应液中加入醋酸钯(304mg，1.35mmol)，在80℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1，V/V)分离纯化得到化合物16-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝4.0Hz，1H)，6.62-6.60(m，1H)，3.91(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)，1.02-0.97(m，2H)，0.72-0.68(m，2H)。
第二步
将化合物16-3(1.00g，5.48mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.46g，5.75mmol)和醋酸钾(1.07g，10.9mmol)溶于1，4-二氧六环(20.0mL)中，氮气保护下向反应液中加入双(三特丁基膦)钯(0)(280mg，0.547mmol)，在115℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1，V/V)分离纯化得到化合物16-4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57-6.52(m，2H)， 3.75(s，3H)，1.84-1.77(m，1H)，1.26(s，12H)，0.92-0.88(m，2H)，0.68-0.64(m，2H)。
第三步
将化合物16-4(171mg，0.623mmol)，化合物2-3(100mg，0.415mmol)，和磷酸钾(176mg，0.831mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氮气保护下向反应液中加入1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯·二氯甲烷(33.9mg，41.5μmol)，在115℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，5/1/0.002，V/V/V)分离纯化得到化合物16-5。MS-ESI计算值[M+H] +353，实测值353。
第四步
将化合物16-5(60.0mg，166μmol)溶于无水二氯甲烷(3.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(125mg，499μmol)。反应液在20℃搅拌反应1小时。反应液用水(3.00mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(YMC Triart 30×150mm×7μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈12％-32％，7min)分离纯化得到化合物16的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.47(s，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.73(s，1H)，4.34-4.24(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.94-2.88(m，3H)，2.35-2.33(m，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.97-1.91(m，3H)，1.71-1.61(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.77-0.73(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +339，实测值339。
实施例17
Figure PCTCN2022075004-appb-000210
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000211
第一步
将化合物17-1(1.00g，4.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯甲酸苄酯(1.19g，7.00mmol)，三乙胺(1.42g，14.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(57.0mg，467μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-3/1，V/V)分离得到化合物17-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +293，实测值293。
第二步
将化合物17-2(1.15g，3.30mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢乙酸乙酯(4mol/L，10mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液直接浓缩得到化合物17-3的盐酸盐，未经纯化直接进行下一步。MS-ESI计算值[M+H] +249，实测值249。
第三步
将化合物17-3的盐酸盐(820mg，3.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)，加入甲醛水溶液(804mg，9.91mmol，纯度：37％)，乙酸(397mg，6.60mmol)，三乙胺(334mg，3.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.10g，9.91mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1-10/1，V/V)分离得到化合物17-4。MS-ESI计算值[M+H] +263，实测值263。
第四步
将化合物17-4(600mg，2.29mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入湿钯/碳(4.00mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，氢气(15Psi)下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物17-5。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ2.92-2.89(m，1H)，2.64(s，2H)，2.32-2.28(m，1H)，2.25(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.56-1.50(m，2H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)。
第五步
将化合物17-5(220mg，1.72mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入化合物2-2(364mg，2.23mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(157mg，172μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(199mg，343μmol)和碳酸铯(1.68g，5.15mmol)。置换氮气三次，反应液在110℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1-10/1，V/V)分离得到化合物17-6。MS-ESI计算值[M+H] +255，实测值255。
第六步
将化合物17-6(80.0mg，314μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体A(40.8mg，157μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(23.0mg，31.4μmol)和碳酸钾(109mg，785μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10min)分离得到化合物17的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.80(s，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.37(s，1H)，3.84(d，J＝13.2Hz，1H)，3.58(d，J＝13.2Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，3.04-2.94(m，5H)，2.89(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-2.14(m，3H)，1.97-1.90(m，1H)，1.21-1.17(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +353，实测值353。
实施例18
Figure PCTCN2022075004-appb-000212
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000213
第一步
将化合物16-1(3.00g，13.5mmol)和1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯·二氯甲烷(1.11g，1.35mmol)溶于无水四氢呋喃(90.0mL)中，在氮气保护下滴加化合物18-1(18.0mL，36.0mmol，2mol/L的四氢呋喃溶液)，反应液在氮气保护下60℃搅拌12小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1，V/V)分离纯化得到化合物18-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.70(m，2H)，3.91(s，3H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.83(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)。
第二步
将化合物18-2(100mg，0.503mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(134mg，0.528mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(48.0mg，0.101mmol)和醋酸钠(50.0mg，0.604mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下向反应液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(29.0mg，50.3μmol)，在80℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1，V/V)分离纯化得到化合物18-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，3.85(s，3H)，2.49(d，J＝7.2Hz，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.37(s，12H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。
第三步
将化合物2-3(50.0mg，0.208mmol)，化合物18-3(167mg，0.575mmol)和磷酸钾(88.2mg，0.415mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氮气保护下向反应液中加入1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯·二氯甲烷(17.0mg，20.8μmol)，在110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，5/1/0.002，V/V/V)分离纯化得到化合物18-4。MS-ESI计算值[M+H] +369，实测值369。
第四步
将化合物18-4(78.0mg，154μmol)溶于无水二氯甲烷(3.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(116mg，461μmol)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液在0℃下用甲醇(3.00mL)淬灭后减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(YMC Triart 30×150mm×7μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈：23％-43％，9min)分离纯化得到化合物18的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.53(s，1H)，7.29-7.27(m，1H)，6.92-6.88(m，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，3.17-3.04(m，1H)，2.96-2.90(m，4H)，2.54(d，J＝8.0Hz，2H)，2.37-2.36(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.13-2.01(m，1H)，1.97-1.91(m，2H)，1.74-1.64(m， 1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +355，实测值355。
实施例19
Figure PCTCN2022075004-appb-000214
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000215
第一步
将化合物12-4(550mg，1.38mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)，氮气保护下向反应液加入化合物19-1(0.21mL，2.77mmol)。反应液在70℃搅拌反应12小时。然后将反应体系冰水浴降至0℃，并向体系中加入三醋酸硼氢化钠(880mg，4.15mmol)，升温至70℃并搅拌1小时。反应液用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，5/1-0/1，V/V)分离纯化得到化合物19-2。MS-ESI计算值[M+H] +415，实测值415。
第二步
将化合物19-2(101mg，0.36mmol)和中间体A(103mg，0.40mmol)溶解在1，4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中，氮气保护下向反应液加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(26mg，36μmol)和碳酸钾(125mg，0.90mmol)。反应液在100℃搅拌反应12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈10％-30％，6min)分离得到化合物19的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.75(s，1H)，9.43(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，2H)，4.71-4.15(m，1H)，3.66(s，1H)，2.96-2.76(m，4H)，2.33(s，2H)，2.17(s，2H)，2.09(br s，3H)，2.06-1.99(m，2H)，1.84-1.60(m，2H)，1.52(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +379，实测值379。
实施例20
Figure PCTCN2022075004-appb-000216
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000217
第一步
将溴化铜(2.81g，12.5mmol)加入乙酸乙酯(8mL)，该悬浊液在80℃下搅拌10分钟，将化合物20-1(478mg，3.14mmol)溶于氯仿(8mL)后加入上述悬浊液中，反应液在80℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)稀释后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到化合物20-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，3.18(s，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +310，311，312，实测值310，311，312。
第二步
将化合物20-2(950mg，3.06mmol)和碳酸锂(1.36g，18.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，在100℃下搅拌反应6小时。反应液过滤，滤液用盐酸水溶液(1.00mol/L)调节pH到1，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物20-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.43(d，J＝4.0Hz，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，5.79(s，1H)。。
第三步
将化合物20-3(770mg，3.36mmol)溶于乙腈(10mL)中，向反应液中加入碳酸钾(929mg，6.72mmol)和硫酸二甲酯(530mg，4.20mmol)，在氮气保护下60℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于甲醇(10mL)中，并加入氢氧化钠(1.0g)，室温下搅拌1小时以降解多余的硫酸二甲酯，反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(50mL)中，依次用水(50mL×1)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1，V/V)分离纯化得到化合物20-4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.57-7.51(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，4.03(s，3H)。
第四步
将化合物20-4(445mg，1.83mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(558mg，2.20mmol)和醋酸钾(359mg，3.66mmol)溶于1，4-二氧六环(10.0mL)中，氮气保护下向反应液中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(128mg，183μmol)，在90℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(10/1，石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.30)分离纯化得到化合物20-5。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.61-7.59(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，3.93(s，3H)，1.31(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H] +291，实测值291。
第五步
将化合物20-5(70.0mg，0.291mmol)，化合物2-3(110mg，0.378mmol)和磷酸钾(123mg，0.581mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氮气保护下向反应液中加入1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化 钯·二氯甲烷(23.8mg，29.1μmol)，在110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，5/1/0.002，V/V)分离纯化得到化合物20-6。MS-ESI计算值[M+H] +369，实测值369。
第六步
将化合物20-6(110mg，289μmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(217mg，866μmol)。反应液在25℃搅拌反应12小时。反应液在0℃下用甲醇(3.00mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(YMC Triart 30×150mm×7μm；流动相A：0.05％的盐酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：9％-29％，10分钟)分离纯化得到化合物20的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.61-7.59(m，1H)，7.56-7.55(m，2H)，7.52-7.29(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.27-4.21(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.46-3.43(m，1H)，3.07-2.93(m，2H)，2.85-2.80(m，3H)，2.26-2.24(m，3H)，2.17-2.09(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.88-1.56(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +355，实测值355。
实施例21
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000218
第一步
将化合物4-4(600mg，1.83mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水浴降温至0℃，并加入三溴化硼(0.53mL，5.48mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物21-1。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59-7.51(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，7.03-7.01(m，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H).
第二步
将化合物21-1(173mg，0.53mmol)溶于1.4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，加入化合物13-2(200mg，0.48mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(35mg，48μmol)和碳酸钾(166mg，1.20mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物21-2粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈43％-73％，8min)分离得到化合物21-2。MS-ESI计算值[M+H] +569，实测值569。
第三步
将化合物21-2(260mg，0.46mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入湿钯/碳(80mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物21的粗品，粗品制备型经高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈39％-69％，8min)分离得到化合物21。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.72-7.61(m，2H)，7.61-7.50(m，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.74-4.65(m，3H)，4.62(t，J＝6.4Hz，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.93(d，J＝9.2Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.19(s，3H)，2.10(s，1H)，1.99(s，2H)，1.86-1.82(m，1H)，1.77-1.62(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)。
实施例22
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000219
第一步
将化合物16-4(500mg，1.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴降温至0℃，并加入三溴化硼(0.35mL，3.65mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物22-1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.82-7.59(m，1H)，6.96-6.82(m，1H)，6.71-6.62(m，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.09-0.97(m，2H)，0.80-0.75(m，2H)。
第二步
将化合物22-1(195mg，1.09mmol)溶于1.4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入化合物13-2(380mg，911μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(66.7mg，91.2μmol)和碳酸钾(315mg，2.28mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物22粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈33％-63％，8min)分离得到化合物22。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.66(d，.J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.69-4.59(m，4H)，4.14-4.10(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.92-2.90(m，1H)，2.55-2.53(m，1H)，2.13(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.97(s，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)，0.99-0.95(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +381，实测值381。
实施例23
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000220
将化合物12-5(160mg，400μmol)溶于溶于1.4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入化合物22-1(85.5mg，480μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(29.3mg，40.0μmol)和碳酸钾(138mg，1.00mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物23粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈37％-67％，8min)分离得到化合物23。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.69(s，2H)，3.07-3.04(m，1H)，2.71-2.68(m，1H)，2.44(t，J＝8.8Hz，1H)，2.31(t，J＝8.8Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.94-1.85(m，3H)，1.75-1.67(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)，1.00-0.95(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +364，实测值364。
实施例24
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000221
第一步
将化合物16-1(2.81g，12.7mmol)和化合物24-1(2.0g，15.9mmol)溶解在1，4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中，氮气保护下向反应液加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.32g，2.77mmol)和碳酸钾(6.58g，47.6mmol)。反应液在100℃搅拌反应12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物24-2。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97-6.81 (m，2H)，6.12-6.01(m，1H)，3.96-3.84(m，3H)，2.44-2.30(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)。
第二步
将化合物24-2(1.0g，4.49mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.71g，6.74mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(428mg，0.90mmol)和醋酸钠(737mg，8.98mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下向反应液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(258mg，0.45mmol)，在115℃下搅拌反应12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物24-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.67-7.60(m，1H)，6.96(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，6.18-6.13(m，1H)，3.89-3.84(m，3H)，2.49-2.36(m，2H)，2.23-2.21(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.39-1.31(m，12H)。
第三步
将化合物24-3(1.5g，4.77mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰水浴降温至0℃，并加入三溴化硼(1.38mL，14.3mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物24-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ6.93-6.87(m，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.73-6.67(m，1H)，6.15(s，1H)，2.45-2.31(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)
第四步
将化合物24-4(157mg，0.72mmol)和化合物13-2(200mg，0.48mmol)溶解在1，4-二氧六环(8mL)和水(1.6mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg，48μmol)和碳酸钾(199mg，1.44mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物24-5。MS-ESI计算值[M+H] +555，实测值555。
第五步
将化合物24-5(200mg，0.36mmol)溶于无水乙醇(20mL)，加入湿钯/碳(80mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物24a和化合物24b的粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈43％-73％，8min)分离得到化合物24a和化合物24b。
化合物24a： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，2H)，4.73-4.66(m，3H)，4.66-4.57(m，1H)，4.22-4.09(m，1H)，3.61-3.50(m，1H)，2.94(d，J＝9.2Hz，1H)，2.67-2.41(m，2H)，2.17(s，4H)，2.02(s，2H)，1.89(s，5H)，1.80-1.65(m，2H)，1.55-1.39(m，5H)，1.32(d，J＝10.0Hz，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +423，实测值423。
化合物24b： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，6.19(s，1H)，4.76-4.67(m，3H)，4.67-4.59(m，2H)，4.20-4.06(m，1H)，3.62(t，J＝6.4Hz，1H)，2.98(d，J＝8.8Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.43(d，J＝1.8Hz，2H)，2.25(d，J＝3.6Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.07-2.03(m，2H)，1.91-1.79(m，3H)，1.78-1.65(m，3H)，1.53(d，J＝10.4Hz，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +421，实测值421。
实施例25
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000222
第一步
将化合物16-1(3.80g，17.2mmol)，化合物25-1(1.80g，18.0mmol)和碳酸铯(11.2g，34.3mmol)溶于甲苯(50mL)和水(5mL)中，氮气保护下向反应液中加入1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯·二氯甲烷(1.40g，1.72mmol)，在110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(20/1，石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.55)分离纯化得到化合物25-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.30-7.28(m，1H)，6.79-6.77(m，2H)，3.93(s，3H)，3.58-3.50(m，1H)，2.41-2.34(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)。
第二步
将化合物25-2(300mg，1.53mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(426mg，1.68mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(145mg，0.305mmol)和醋酸钠(150mg，1.83mmol)溶于1，4-二氧六环(6.00mL)中，氮气保护下向反应液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(87.7mg，152μmol)，在115℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(20/1，石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.25)分离纯化得到化合物25-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.64-7.63(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.86(s，3H)，3.61-3.52(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，2.09-2.02(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.36(s，12H)。
第三步
将化合物25-3(230mg，798μmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(400mg，1.60mmol)。反应液在0℃搅拌反应0.5小时。反应液在0℃下用水(30.0mL)淬灭，用二氯甲烷(30M1×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物25-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.50(br s，1H)，6.72-6.70(m，1H)，6.64(s，1H)，3.54-3.45(m，1H)，2.36-2.31(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)。
第四步
将化合物25-4(60.0mg，0.312mmol)，化合物13-2(100mg，0.240mmol)和碳酸钾(66.3mg，0.479mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氮气保护下向反应液中加入1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯(17.6mg，24.0μmol)，在110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；B％：40％-70％，10分钟)分离纯化得到化合物25。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.71-4.68(m，2H)，4.64-4.62(m，4H)，4.18-4.12(m，1H)，3.60-3.52(m，2H)，2.94-2.92 (m，1H)，2.59-2.56(m，1H)，2.41-2.34(m，2H)，2.21-2.18(m，1H)，2.16(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.54-1.45(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
实施例26
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000223
第一步
将化合物20-5(763mg，2.63mmol)溶于无水二氯甲烷(8.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(1.32g，5.26mmol)。反应液在0℃搅拌反应0.5小时。反应液在0℃下用水(30.0mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(10/1，二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.40)分离纯化得到化合物26-1。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.58-7.52(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)。
第二步
将化合物13-2(120mg，0.288mmol)，化合物26-1(100mg，0.515mmol)和碳酸钾(119mg，0.863mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，氮气保护下向反应液中加入1，1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯(21.1mg，28.8μmol)，在110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相A：0.05％的氨水溶液；流动相B：乙腈；B％：22％-50％，9分钟)分离纯化得到化合物26。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.61(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.72-4.69(m，2H)，4.65-4.62(m，2H)，4.21-4.14(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.95-2.91(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，2.22(s，3H)，2.18-2.10(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.89-1.83(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.56-1.47(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +397，实测值397。
实施例27
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000224
Figure PCTCN2022075004-appb-000225
第一步
将化合物27-1(1.82g，16.3mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，加入化合物16-1(3g，13.6mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.98g，2.71mmol)和碳酸钾(5.62g，40.6mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物27-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19-6.18(m，1H)，3.93(s，3H)，2.72-2.68(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)。
第二步
将化合物27-2(2.00g，9.58mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)，加入双联嚬哪醇硼酸酯(3.65g，14.4mmol)，醋酸钠(1.57g，19.2mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(914mg，1.92mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(878mg，958μmol)。置换氮气三次，反应液在115℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物27-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.93(s，1H)，6.26-6.25(m，1H)，3.86(s，3H)，2.74-2.70(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.36(s，12H)。
第三步
将化合物27-3(2.50g，8.33mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在0℃下加入三溴化硼(4.17g，16.7mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物27-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.22(s，1H)，2.69-2.65(m，2H)，2.54-2.49(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)。
第四步
将化合物27-4(294mg，1.44mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入化合物13-2(500mg，1.20mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(87.8mg，120μmol)和碳酸钾(414mg，3.00mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物27-5。MS-ESI计算值[M+H] +541，实测值541。
第五步
将化合物27-5(360mg，666μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入湿钯/碳(100mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物化合物27a和化合物27b的粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈39％-69％，8min)分离得到化合物27a和化合物27b。
化合物27a： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.2，1H)，6.76(d，J＝1.2，1H)，4.69-4.65(m，3H)，4.63-4.59(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.04-2.95(m， 1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.55-2.53(m，1H)，2.14(s，3H)，2.11-2.04(m，3H)，2.00-1.95(m，2H)，1.88-1.78(m，3H)，1.76-1.59(m，5H)，1.49-1.46(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +409，实测值409。
化合物27b： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.24-6.22(m，1H)，4.70-4.66(m，4H)，4.17-4.11(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.73-2.69(m，2H)，2.57-2.52(m，3H)，2.15(s，3H)，2.08-1.98(m，5H)，1.85-1.81(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.49-1.47(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +407，实测值407。
实施例28
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000226
第一步
将化合物5-2(0.5g，1.76mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰水浴降温至0℃，并加入三溴化硼(0.34mL，3.52mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物28-1。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.24-7.99(m，1H)，7.89-7.71(m，2H)，7.69-7.50(m，1H)，7.48-7.29(m，2H)。
第二步
将化合物28-1(100mg，0.53mmol)和化合物13-2(266mg，0.64mmol)溶解在1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(78mg，106μmol)和碳酸钾(220mg，1.60mmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈35％-65％，8min)分离得到化合物28。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.41-8.26(m，1H)，7.89-7.77(m，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.46-7.35(m，2H)，6.88(s，1H)，4.75-4.67(m，3H)，4.65-4.59(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，2.93(d，J＝8.0Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.28(s，3H)，2.12(s，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.52-1.51(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +391，实测值391。
实施例29
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000227
第一步
将化合物29-1(2.0g，13.6mmol)溶于1，4-二氧六环(40mL)和水(8mL)，加入化合物16-1(3.0g，13.6mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.99g，2.72mmol)和碳酸钾(5.64g，40.8mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物29-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.82-7.72(m，2H)，7.71-7.59(m，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.06(m，2H)，3.99(s，3H)。
第二步
将化合物29-2(2.00g，8.21mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，加入双联嚬哪醇硼酸酯(3.13g，12.3mmol)，醋酸钠(1.35g，16.4mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(783mg，1.64mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(472mg，821μmol)。置换氮气三次，反应液在115℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物29-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，4H)，7.19-7.17(m，1H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.44-1.36(m，12H)。
第三步
将化合物29-3(2.50g，7.46mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在0℃下加入三溴化硼(2.16mL，22.4mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(40mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物29-4。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.93-7.83(m，4H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.2(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)。
第四步
将化合物29-4(104mg，0.44mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入化合物13-2(219mg，0.53mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(64mg，88μmol)和碳酸钾(182mg，1.32mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物29-5。MS-ESI计算值[M+H] +590，实测值590。
第五步
将化合物29-5(263mg，0.46mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入湿钯/碳(80mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物21的粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈34％-64％，8min)分离得到化合物29。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.84(d，J＝1.0Hz，4H)，7.42-7.35(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.75-4.66(m，3H)，4.66-4.54(m，1H)，4.24-4.10(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，2.94(d，J＝9.2Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.20(s，3H)，2.12(s，1H)，2.01(s，2H)，1.84(d，J＝3.8Hz，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.52(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +442，实测值442。
实施例30
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000228
第一步
将化合物12-4的盐酸盐(300mg，755μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入3-四氢呋喃酮(195mg，2.27mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.51mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物30-1。MS-ESI计算值[M+H] +431，实测值431。
第二步
将化合物30-1(160mg，371μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入化合物22-1(79.3mg，446μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(27.2mg，37.1μmol)和碳酸钾(128mg，928μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物30-2。MS-ESI计算值[M+H] +529，实测值529。
第三步
将化合物30-2(120mg，227μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入湿钯/碳(50.0mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物1粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈35％-65％，8min)分离得到化合物30。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.66(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝1.6Hz，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.77-3.58(m，3H)，3.16-2.97(m，2H)，2.79-2.62(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.13(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.00-1.97(m，1H)，1.91-1.84(m，2H)，1.82-1.76(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.03-0.91(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
实施例31
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000229
第一步
将化合物12-4的盐酸盐(300mg，755μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入四氢吡喃-4-酮(227mg，2.27mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.51mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物31-1。MS-ESI计算值[M+H] +445，实测值445。
第二步
将化合物31-1(200mg，449μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入化合物22-1(96.0mg，539μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(32.9mg，45.0μmol)和碳酸钾(155mg，1.12mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物31-2。MS-ESI计算值[M+H] +543，实测值543。
第三步
将化合物31-2(74.0mg，136μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入湿钯/碳(50.0mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物2粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈38％-68％，8min)分离得到化合物31。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74 (d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝1.6Hz，1H)，4.11-4.06(m，1H)，4.00-3.97(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，3.20-3.13(m，1H)，2.85-2.82(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.36(t，J＝9.6Hz，1H)，2.23(t，J＝9.6Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.03-1.98(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.85-1.79(m，3H)，1.72-1.54(m，3H)，1.45-1.41(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +409，实测值409。
实施例32
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000230
第一步
将化合物12-4的盐酸盐(500mg，1.26mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，加入四氢吡喃-4-酮(287mg，2.52mmol)，反应液在70℃下搅拌3小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(533mg，2.52mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物32-1。MS-ESI计算值[M+H] +459，实测值459。
第二步
将化合物32-1(400mg，872μmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入中间体C(186mg，1.05μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(63.8mg，87.2μmol)和碳酸钾(301mg，2.18mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物32-2。MS-ESI计算值[M+H] +543，实测值543。
第三步
将化合物32-2(200mg，359μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入湿钯/碳(50.0mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在65℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物3粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈43％-73％，8min)分离得到化合物32。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.66(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.93-3.90(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.94(s，1H)，2.62(s，1H)，2.23-2.13(m，7H)，1.91-1.64(m，7H)，1.44-1.42(m，1H)，1.29-1.19(m，2H)，0.99-0.95(m，2H)，0.75-0.67(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +423，实测值423。
实施例33
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000231
第一步
将化合物33-1(1.00g，5.65mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃下加入三溴化硼(2.83g，11.3mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物33-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.64(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)。
第二步
将化合物33-2(164mg，1.01mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入化合物13-2(350mg，840μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(61.4mg，84.0μmol)和碳酸钾(290mg，2.10mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物33-3。MS-ESI计算值[M+H] +500，实测值500。
第三步
将化合物33-3(400mg，801μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入湿钯/碳(40.0mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在25℃，压力15Psi下搅拌12小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物33粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈15％-45％，8min)分离得到化合物33。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.77(s，1H)，4.69-4.65(m，3H)，4.61(t，J＝6.4Hz，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.92-2.90(m，1H)，2.53(s，1H)，2.13(s，3H)，2.08-1.94(m，3H)，1.84-1.81(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +366，实测值366。
实施例34
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000232
第一步
将化合物34-1(89.4mg，0.639mmol)，化合物4-1(200mg，0.639mmol)，磷酸钾(271mg，1.28mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(52.2mg，63.9μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，反应液在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1，V/V)分离纯化得到化合物34-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，6.95-6.93(m，1H)，3.87(s，3H)。
第二步
将化合物34-2(163mg，580μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(177mg，696μmol)，乙酸钾(114mg，1.16mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(40.7mg，58.0μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，置换氮气三次，反应液在90℃下搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1，V/V0)分离纯化得到化合物34-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.07(s，1H)，3.90(s，3H)，1.39(s，12H)。
第三步
将化合物34-3(144mg，439μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下滴加三溴化硼(84.6μL，878μmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加冰水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物34-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.69(d，J＝4.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)。
第四步
将化合物34-4(100mg，0.431mmol)，化合物13-2(120mg，0.288mmol)，碳酸钾(119mg，0.864mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(21.1mg，28.8μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，反应液在氮气保护下110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)和制备高效液相色谱法(Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；B％：37％-67％，10分钟)分离纯化得到化合物34。 1H NMR(400MHz， CD 3OD)δ7.55-7.51(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.16-7.14(m，2H)，6.82(d，J＝0.8Hz，1H)，4.72-4.69(m，3H)，4.65-4.59(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，2.96-2.93(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.22(d，J＝0.8Hz，3H)，2.14-2.10(m，1H)，2.03-2.01(m，2H)，1.88-1.83(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +435，实测值435。
实施例35
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000233
第一步
将化合物35-1(999mg，6.39mmol)，化合物4-1(2g，6.39mmol)，磷酸钾(2.71g，12.8mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(522mg，0.639mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，反应液在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1，V/V)分离纯化得到化合物35-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，3.99(s，3H)。
第二步
将化合物35-2(1.78g，5.98mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.82g，7.18mmol)，乙酸钾(1.17g，12.0mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(420mg，0.598mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1，V/V)分离纯化得到化合物35-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.39(s，12H)。
第三步
将化合物35-3(800mg，2.32mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃下滴加三溴化硼(447μL，4.64mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加冰水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物35-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.71-7.67(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.11-7.09(m，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)。
第四步
将化合物35-4(100mg，0.402mmol)，化合物13-2(150mg，0.360mmol)，碳酸钾(149mg，1.08mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(26.3mg，36.0μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中，反应液在氮气保护下110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到粗品，再经制备高效液相色谱法(Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；B％：42％-72％，7分钟)分离纯化得到化合物35。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.66-7.64(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.16(d，J＝0.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.72-4.69(m，3H)，4.65-4.62(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.20(s，3H)，2.13-2.11(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.88-1.82(m，1H)，1.77-1.65(m，1H)，1.56-1.46(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +451，实测值451。
实施例36
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000234
第一步
将化合物36-1(447mg，3.20mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)，加入化合物4-1(1.0g，3.20mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(261mg，0.32mmol)和磷酸钾(1.36g，6.40mmol)。置换氮气三次，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物36-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.39(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.13-7.03(m，3H)，3.99(s，3H)。
第二步
将化合物36-2(925mg，3.29mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.0g，3.95mmol)，乙酸钾(646mg，6.58mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(231mg，0.33mmol)溶解在二氧六环(15mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到化合物36-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.76-7.72(m，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.87-6.82(m，1H)，3.89(s，3H)，1.29(s，12H)。
第三步
将化合物36-3(674mg，2.05mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃下加入三溴化硼(0.4mL，4.11mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物36-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.71(s，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.39-7.31(m，1H)，7.13(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.05(d，J＝1.6Hz，1H)。
第四步
将化合物36-4(114mg，0.49mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)，加入化合物13-2(157mg，0.38mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(28mg，38μmol)和碳酸钾(104mg，0.76mmol)。置换氮气三次，反应液在110℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物36-5。MS-ESI计算值[M+H] +569，实测值569。
第五步
将化合物36-5(200mg，359μmol)溶于甲醇(1mL)，加入湿钯/碳(5.0mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在80℃，压力15Psi下搅拌24小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物3粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈38％-68％，10min)分离得到化合物36。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.53-7.45(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，-7.24(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.82(s，1H)，4.73-4.66(m，3H)，4.65-4.58(m，1H)，4.18(s，1H)，3.65-3.50(m，1H)，2.94(s，1H)，2.56(s，1H)，2.21(s，3H)，2.12(s，1H)，2.00(s，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.55-1.40(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +435，实测值435。
实施例37
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000235
第一步
将化合物37-1(434mg，3.20mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)，加入化合物4-1(1.0g，3.20mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(261mg，0.32mmol)和磷酸钾(1.36g，6.40mmol)。置换氮气三次，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物37-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.31(s， 3H)。
第二步
将化合物37-2(200mg，0.72mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(220mg，0.87mmol)，乙酸钾(141mg，1.44mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg，0.07mmol)溶解在二氧六环(5mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到化合物37-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26(s，2H)，7.18(dd，J＝1.4，7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.42(s，3H)，1.38(s，12H)。
第三步
将化合物37-3(200mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在0℃下加入三溴化硼(0.1mL，1.23mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物37-4。
第四步
将化合物37-4(120mg，0.53mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)，加入化合物13-2(146mg，0.35mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(26mg，35μmol)和碳酸钾(97mg，0.7mmol)。置换氮气三次，反应液在110℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物37-5。MS-ESI计算值[M+H] +565，实测值565。
第五步
将化合物37-5(90mg，159μmol)溶于甲醇(1mL)，加入湿钯/碳(5.0mg，纯度：10％)，氢气置换三次，反应液在80℃，压力15Psi下搅拌24小时。反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到化合物3粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈33％-63％，9min)分离得到化合物37。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.0Hz，3H)，7.23-7.19(m，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.74-4.64(m，4H)，4.18(d，J＝4.6Hz，1H)，3.55(t，J＝6.6Hz，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18-2.08(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +431，实测值431。
实施例38
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000236
第一步
将化合物12-2(1.7g，5.20mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液直接浓缩得到化合物38-1的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.56(s，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.49(s，3H)，2.26-2.22(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +227，实测值227。
第二步
将化合物38-1的盐酸盐(250mg，950μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入环丁酮(133mg，1.90mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(403mg，1.90mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物38-2。MS-ESI计算值[M+H] +281，实测值281。
第三步
将化合物38-2(60.0mg，214μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体26-1(50.0mg，256μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(15.6mg，21.4μmol)和碳酸钾(73.8mg，534μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物38粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈45％-75％，8min)分离得到化合物38。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.59(s，1H)，4.20-4.13(m，1H)，3.22(s，1H)，3.03(s，1H)，2.86(s，1H)，2.20(s，3H)，2.13-1.87(m，7H)，1.80-1.71(m，3H)，1.49-1.47(m，1H)。
实施例39
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000237
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(250mg，950μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入丙酮(110mg，1.90mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(403mg，1.90mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物39-1。MS-ESI计算值[M+H] +269，实测值269。
第二步
将化合物39-1(60.0mg，223μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体26-1(47.6mg，246μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(16.3mg，22.3μmol)和碳酸钾(77.1mg，558μmol)。置换氮气三 次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物39粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈44％-74％，8min)分离得到化合物39。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.59(s，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.55-2.43(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08-2.06(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.54-1.45(m，1H)，1.18(d，J＝1.6Hz，3H)，1.16(d，J＝1.6Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +383，实测值383。
实施例40
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000238
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(300mg，1.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入环丙甲醛(160mg，2.28mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(483mg，2.28mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物40-1。MS-ESI计算值[M+H] +281，实测值281。
第二步
将化合物40-1(60.0mg，214μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(45.6mg，235μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(15.6mg，21.4μmol)和碳酸钾(73.8mg，534μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物40粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈44％-74％，8min)分离得到化合物40。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.24-4.20(m，1H)，4.60(s，2H)，3.44(br s，1H)，3.09(br s，1H)，2.56-2.37(m，2H)，2.20(s，3H)，2.11-2.08(m，1H)，1.94-1.91(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)，1.52-1.50(m，1H)，0.99-0.97(m，1H)，0.64-0.59(m，2H)，0.26-0.22(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +395，实测值395。
实施例41
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000239
第一步
将化合物12-4的盐酸盐(250mg，629μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(191mg，1.89mmol)和环丙甲酰氯(132mg，1.26mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～0/1，V/V)分离得到化合物41-1。MS-ESI计算值[M+H] +429，实测值429。
第二步
将化合物41-1(120mg，280μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(59.7mg，308μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(20.5mg，28.0μmol)和碳酸钾(96.7mg，699μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物41粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈28％-58％，8min)分离得到化合物41。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.47-3.36(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19-2.13(m，1H)，1.93-1.88(m，2H)，1.81-1.72(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.29(s，1H)，0.92-0.88(m，2H)，0.81-0.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +409，实测值409。
实施例42
Figure PCTCN2022075004-appb-000240
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000241
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(240mg，912μmol)和化合物42-1(120mg，1.39mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，反应液在70℃下搅拌12小时，冷却至0℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(387mg，1.82mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时后在70℃下搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离得到化合物42-2。MS-ESI计算值[M+H] +297，实测值297。
第二步
将化合物42-2(80mg，0.149mmol)，化合物26-1(70mg，0.361mmol)，碳酸钾(61.8mg，0.447mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(21.8mg，29.8μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)中，反应液在氮气保护下110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相A：0.225％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：2％-32％，2分钟)分离纯化得到化合物42的甲酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.43(s，1H)，7.62(d，J＝5.6Hz，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.27-4.22(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.78-3.72(m，1H)，3.57-3.38(m，2H)，3.12-2.98(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，2.22(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.66-1.58(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +411，实测值411。
实施例43
Figure PCTCN2022075004-appb-000242
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000243
第一步
将化合物20-4(4.19g，24.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，在0℃下加入二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液(17.2mL，34.5mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。将碘甲烷(23.4g，74.0mmol)加入反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～20/1，V/V)分离得到化合物43-1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.41-7.32(m，2H)，7.10(s，1H)，3.97(s，3H)，2.61(d，J＝1.0Hz，3H).
第二步
将混合物43-1(3.7g，14.4mmol)溶于二氧六环(100mL)，加入双联嚬哪醇硼酸酯(5.48g，21.6mmol)，醋酸钾(2.82g，28.8mmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.01g，1.44mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1， V/V)分离得到化合物43-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.13(d，J＝1.0Hz，1H)，3.74-3.69(m，3H)，2.58(d，J＝1.2Hz，3H)，1.38(s，12H)。
第三步
将混合物43-2(3.5g，11.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0℃下加入三溴化硼(2.22mL，23mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品加入二氯甲烷(10mL)，有固体析出，过滤得到化合物43-3。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.64-7.50(m，2H)，7.21(s，1H)，2.58(d，J＝1.2Hz，3H)。
第四步
将化合物43-3(200mg，961μmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入中间体38-1(231mg，961μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(140mg，192μmol)和碳酸钾(132mg，961μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液)-乙腈；梯度：乙腈20％-50％，6min)分离得到化合物43的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.78-7.48(m，2H)，7.36(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49-4.28(m，1H)，3.95-3.79(m，1H)，3.57(d，J＝11.3Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.20-3.01(m，1H)，3.00-2.88(m，3H)，2.64(s，3H)，2.42-2.33(m，3H)，2.27(d，J＝11.8Hz，1H)，2.19-1.95(m，1H)，1.80-1.61(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +369，实测值369。
实施例44
Figure PCTCN2022075004-appb-000244
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000245
第一步
将化合物20-4(6.00g，24.7mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，在0℃下加入二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液(18.5mL)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。将N-氟二苯磺酰胺(23.4g，74.0mmol)加入反应液中，反应液在25℃下搅拌4小时。反应液加水(40mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得 到中间体44a-1和44b-1的混合物。
第二步
将混合物44a-1(2.90g，7.11mmol，纯度：64％)和44b-1(2.90g，3.32mmol，纯度：32％)溶于二氧六环(30mL)，加入双联嚬哪醇硼酸酯(2.71g，10.7mmol)，醋酸钾(1.40g，14.2mmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(499mg，711μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～10/1，V/V)分离得到混合物44a-2和44b-2。.
第三步
将混合物44a-2和44b-2(500mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃下加入三溴化硼(610mg，2.43mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应液加水(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品加入二氯甲烷(6mL)，有固体析出，过滤得到混合物44a-3和44b-3。
第四步
将中间体2-3(80.0mg，332μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入混合物44a-3和44b-3(77.5mg，366μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(24.3mg，33.2μmol)和碳酸钾(115mg，831μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物44a和44b的粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈12％-30％，6min)分离得到化合物44a和44b。
化合物44a： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.69-7.57(m，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.15(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.56-3.53(m 1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.95-2.89(m，3H)，2.35-2.33(m，3H)，2.27-2.24(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.74-1.69(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +373，实测值373。
化合物44b： 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.69-7.58(m，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，4.39-4.34(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.95-2.90(m，3H)，2.34-2.33(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +391，实测值391。
实施例45
Figure PCTCN2022075004-appb-000246
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000247
第一步
将化合物45-1(4.6g，32.3mmol)和三苯基膦(9.33g，35.6mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，冷却至0℃，向其中加入四溴化碳(11.8g，35.6mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用石油醚(200mL)在25℃下打浆1小时，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/0，V/V)分离纯化得到化合物45-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，3.48-3.45(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.27-2.20(m，2H)。
第二步
将化合物45-2(3g，14.6mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)，向其中加入氰化钠(1.22g，24.9mmol)，反应液在氮气保护下70℃搅拌3小时。反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物45-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ-7.18(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)。
第三步
将化合物45-3(1.64g，10.8mmol)和氢氧化钾(3.53g，62.9mmol)溶于乙醇(15mL)和水(15mL)，反应液在100℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩除去乙醇，剩余物在0℃下用盐酸水溶液(6.00mol/L)调节pH至4，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物45-4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.15-7.13(m，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.82-6.81(m，1H)，2.94-2.90(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)。
第四步
将化合物45-4(2g，11.8mmol)溶于乙酸酐(2mL)和磷酸(0.04mL)，反应液在120℃下搅拌2.5小时。反应液冷至0℃用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相依次用氢氧化钠水溶液(1N，50mL×1)和饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1，V/V)分离纯化得到化合物45-5。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06(d，J＝5.2Hz，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)。
第五步
将溴化铜(9.10g，40.7mmol)加入乙酸乙酯(30mL)，该悬浊液在80℃下搅拌10分钟，将化合物45- 5(1.55g，10.2mmol)溶于氯仿(30mL)后加入上述悬浊液中，反应液在80℃下搅拌反应24小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(100mL)稀释后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到化合物45-6。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，3.09(s，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +311，实测值311。
第六步
将化合物45-6(2.63g，8.48mmol)和碳酸锂(3.76g，50.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，反应液在100℃下搅拌反应6小时。反应液过滤，滤液用盐酸水溶液(1.00mol/L)调节pH到1，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物45-7。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，5.90(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +230，实测值230。
第七步
将化合物45-7(1.91g，8.34mmol)溶于丙酮(20mL)中，向反应液中加入碳酸钾(2.30g，16.7mmol)和碘甲烷(2.37g，16.7mmol)，反应液在40℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1，V/V)分离纯化得到化合物45-8。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，3.93(s，3H)。
第八步
将化合物45-8(1.64g，6.75mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(2.23g，8.77mmol)，醋酸钾(1.32g，13.5mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(473mg，675μmol)溶于1，4-二氧六环(40.0mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1，V/V)分离纯化得到化合物45-9。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.69-7.67(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝5.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，1.40(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H] +291，实测值291。
第九步
将化合物2-3(100mg，0.415mmol)，化合物45-9(180mg，0.620mmol)，碳酸钾(172mg，1.25mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(33.9mg，41.5μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，5/1/0.02，V/V)分离纯化得到化合物45-10。MS-ESI计算值[M+H] +369，实测值369。
第十步
将化合物45-10(120mg，317μmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(91.6μL，950μmol)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液在0℃下用甲醇(3.00mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相A：0.225％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：0％-26％，10分钟)分离纯化得到化合物45的甲酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.45(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝0.8Hz，1H)，4.45-4.39(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.24-3.22(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.80(s，3H)，2.21(d，J＝0.4Hz，3H)，2.17-2.08(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +355，实测值355。
实施例46
Figure PCTCN2022075004-appb-000248
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000249
第一步
将化合物31-1(140mg，0.315mmol)，化合物20-5(183mg，0.629mmol)，碳酸钾(130mg，0.944mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25.7mg，31.5μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离纯化得到化合物46-1。MS-ESI计算值[M+H] +439，实测值439。
第二步
将化合物46-1(110mg，243μmol)溶于无水二氯甲烷(6.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(70.1μL，728μmol)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液在0℃下用甲醇(3.00mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相A：0.225％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：0％-30％，10分钟)分离纯化得到化合物46的甲酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.48(s，1H)，7.63-7.62(m，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝0.8Hz，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.08-4.04(m，2H)，3.78-3.76(m，1H)，3.47-3.40(m，2H)，3.30-3.26(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.83(s，1H)，2.22(s，3H)，2.19-2.00(m，4H)，1.97-1.80(m，2H)，1.79-1.65(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +425，实测值425。
实施例47
Figure PCTCN2022075004-appb-000250
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000251
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(200mg，760μmol)，化合物47-1(233mg，1.52mmol)，碳酸钾(315mg，2.28mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在60℃下反应12小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离纯化得到化合物47-2，化合物47-2的MS-ESI计算值[M+H] +299，实测值299。
第二步
将化合物47-2(600mg，2.01mmol)，化合物20-5(1.17g，4.02mmol)，碳酸钾(833mg，6.02mmol)，溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)，氮气保护下向反应液中加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(147mg，201μmol)，在100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离纯化得到化合物47-3，化合物47-3的MS-ESI计算值[M+H] +427，实测值427。
第三步
将化合物47-3(662mg，1.55mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃下缓慢滴加三溴化硼(1.17g，4.66mmol)，反应液在25℃搅拌反应1小时，反应液在0℃下用甲醇(10mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(C18柱75×30mm×3μm；流动相A：0.225％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：0％-30％，7min)分离纯化得到化合物47的甲酸盐。化合物47的甲酸盐 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.403(s，1H)，7.62(d，J＝5.6Hz，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.45-4.38(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.43-3.40(m，1H)，3.34-3.33(m，3H)，3.04-3.03(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.22(s，3H)，2.15-2.10(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.33(d，J＝4.4Hz，6H)。化合物47的甲酸盐的MS-ESI计算值[M+H] +413，实测值413。
实施例48
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000252
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(300mg，1.14mmol)溶于甲苯(4mL)，加入三氟甲磺酸三氟乙酯(529mg， 2.28mmol)和三乙胺(346mg，3.42mmol)，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物48-1。MS-ESI计算值[M+H] +309，实测值309。
第二步
将化合物48-1(100mg，324μmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1.2mL)，加入中间体26-1(75.4mg，389μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(23.7mg，32.4μmol)和碳酸钾(112mg，810μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物48粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈52％-82％，8min)分离得到化合物48。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.58(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48(d，J＝5.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.18-3.09(m，3H)，2.84-2.82(m，1H)，2.56(t，J＝9.2Hz，1H)，2.45(t，J＝9.2Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.96-1.93(m，1H)，1.82-1.79(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +423，实测值423。
实施例49
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000253
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(200mg，760μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入3-甲氧基环丁烷-1-酮(152mg，1.52mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物49-1。MS-ESI计算值[M+H] +311，实测值311。
第二步
将化合物49-1(140mg，450μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体26-1(105mg，541μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(33.0mg，45.0μmol)和碳酸钾(156mg，1.13mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物49粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈40％-70％，8min)分离得到化合物49。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.24-3.23(m，3H)，3.05-2.95(m，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.51-2.36(m，3H)，2.20(s，3H)，2.11-1.94(m，3H)，1.83-1.64(m，4H)，1.44-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +425，实测值425。
实施例50
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000254
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(600mg，2.28mmol)和化合物50-1(2.01g，11.4mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(6mL)，反应液在70℃下搅拌12小时，冷却至25℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.42g，11.4mmol)，反应液在70℃下搅拌24小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物50-2。MS-ESI计算值[M+H] +387，实测值387。
第二步
将化合物50-2(170mg，0.439mmol)，化合物20-5(661mg，2.24mmol)，碳酸钾(182mg，1.32mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(32.2mg，43.9μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下110℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物50-3。MS-ESI计算值[M+H] +515，实测值515。
第三步
将化合物50-3(83mg，143μmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(41.3μL，429μmol)。反应液在25℃搅拌反应12小时。反应液在0℃下用甲醇(3.00mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；B％：37％-57％，8分钟)分离纯化得到化合物50。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.62-7.60(m，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.60(s，1H)，4.27-4.21(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.81-2.69(m，1H)，2.63-2.60(m，2H)，2.52-2.33(m，2H)，2.22(s，3H)，2.12-2.09(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.85-1.75(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +411，实测值411。
实施例51
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000255
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(200mg，760μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入3-二甲氨基丙酸盐酸盐(233mg，1.52mmol)，三乙胺(385mg，3.80mmol)和三正丙基环磷酸酐(1.21g，1.90mmol，50％乙酸乙酯溶液)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物51-1。MS-ESI计算值[M+H] +326，实测值326。
第二步
将化合物51-1(100mg，307μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体26-1(71.5mg，368μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22.5mg，30.7μmol)和碳酸钾(106mg，767μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物51粗品，粗品经高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈29％-59％，8min)分离得到化合物51。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.60-7.58(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，4.17-3.90(m，2H)，3.72-3.69(m，1H)，3.58-3.37(m，2H)，2.67-2.46(m，4H)，2.30(s，2H)，2.21(s，3H)，2.20(s，4H)，2.15-2.08(m，1H)，1.94-1.75(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +440，实测值440。
实施例52
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000256
第一步
将化合物38-1的盐酸盐(200mg，760μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入N，N-二甲基丙烯酰胺(151mg，1.52mmol)，一水合对甲苯磺酸(145mg，760μmol)和三乙胺(76.9mg，760μmol)，反应液在70℃下搅拌12小时。反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物52-1。MS-ESI计算值[M+H] +326，实测值326。
第二步
将化合物52-1(100mg，307μmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体26-1(71.5mg，368μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22.5mg，30.7μmol)和碳酸钾(106mg，767μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物52粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：0.05％的氨水溶液-乙腈；梯度：乙腈29％-59％，8min)分离得到化合物52。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.09(s，4H)，2.93(s，3H)，2.74-2.70(m，3H)，2.64-2.60(m，2H)，2.30-2.27(m，1H)，2.21(s，3H)，2.16- 2.13(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.85-1.81(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +440，实测值440。
实施例53
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000257
第一步
将化合物12-2(200mg，612μmol)，化合物20-5(887.90mg，3.06mmol)，碳酸钾(253.73mg，1.84mmol)，溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，氮气保护下向反应液中加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(44.8mg，61.2μmol)，在110℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，50/1-1/1，V/V)分离纯化得到化合物53-1。MS-ESI计算值[M+H] +455，实测值455。
第二步
将化合物53-1(178mg，392μmol)，溶于氯化氢/乙酸乙酯(4mol/L，5mL)，在25℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到化合物53-2的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +355，实测值355。
第三步
将化合物53-2的盐酸盐(181mg，511mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下缓慢滴加三溴化硼(383mg，1.53mmol)，反应液在25℃搅拌反应1小时，反应液在0℃下用氨水(3mL)淬灭后减压浓缩，得到化合物53-3。MS-ESI计算值[M+H] +341，实测值341。
第四步
将化合物53-3(85mg，250μmol)，化合物溴乙腈(30.0mg，250μmol)，碳酸钾(104mg，749μmol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃下搅拌反应2小时。反应液过滤，经制备高效液相色谱法(C18柱150×25mm×5μm；流动相：10mmol/L的碳酸氢铵水溶液-乙腈；梯度：乙腈34％-64％，8min)分离纯化得到化合物53。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.66(d，J＝3.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，4.11(s，1H)，3.78(s，2H)，3.01(d，J＝8.0Hz，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.67-2.22(m，1H)，2.11-2.08(m，3H)，1.92-1.89(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，1.33-1.31(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +380，实测值380。
实施例54
Figure PCTCN2022075004-appb-000258
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000259
将化合物54-1(480mg，3.37mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入化合物2-2(500mg，3.07mmol)，醋酸钯(68.9mg，307μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(355mg，613μmol)和碳酸铯(2.50g，7.67mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物54-2。MS-ESI计算值[M+H] +269，实测值269。
第二步
将化合物54-2(200mg，744μmol，)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(144mg，744μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(54.5mg，74.4μmol)和碳酸钾(257mg，1.86mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物54粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈1％-30％，10min)分离得到化合物54的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.71-7.66(m，3H)，7.61(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(td，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.45(td，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.86(s，3H)，2.37(s，3H)，2.25-2.22(m，2H)，2.04-1.99(m，1H)，1.87-1.86(m，1H)，1.70-1.54(m，2H)，1.51-1.43(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +383，实测值383。
实施例55
Figure PCTCN2022075004-appb-000260
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000261
第一步
将化合物55-1(324mg，3.68mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入化合物2-2(500mg，3.07mmol)，醋酸钯(68.9mg，307μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(355mg，613μmol)和碳酸铯(2.50g，7.67mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物55-2。MS-ESI计算值[M+H] +215，实测值215。
第二步
将化合物55-2(150mg，699μmol，)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(149mg，769μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(51.1mg，69.9μmol)和碳酸钾(241mg，1.75mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物55粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10min)分离得到化合物55的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.71-7.70(m，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，3.01(s，6H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +329，实测值329。
实施例56
Figure PCTCN2022075004-appb-000262
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000263
第一步
将化合物56-1(273mg，3.07mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入化合物2-2(500mg，3.07mmol)，醋酸钯(68.9mg，307μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(355mg，613μmol)和碳酸铯(2.50g，7.67mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物56-2。MS-ESI计算值[M+H] +216，实测值216。
第二步
将化合物56-2(120mg，556μmol，)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(118mg，612μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(40.7mg，55.6μmol)和碳酸钾(192mg，1.39mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物56粗品，粗品经高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10min)分离得到化合物56的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.65-7.64(m，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.30(s，3H)，1.34(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +330，实测值330。
实施例57
Figure PCTCN2022075004-appb-000264
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000265
第一步
将化合物57-1(253mg，3.37mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入化合物2-2(500mg，3.07mmol)，醋酸钯(68.9mg，307μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(355mg，613μmol)和碳酸铯(2.50g，7.67mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物57-2。MS-ESI计算值[M+H] +202，实测值202。
第二步
将化合物57-2(150mg，744μmol，)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(144mg，744μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(54.4mg，74.4μmol)和碳酸钾(257mg，1.86mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物57粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10min)分离得到化合物57的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.64(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.49(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.54-3.50(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，2.30(s，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +316，实测值316。
实施例58
Figure PCTCN2022075004-appb-000266
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000267
将化合物55-2(250mg，780μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体43-3(162mg，780μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(57.1mg，78.0μmol)和碳酸钾(270mg，1.95mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物58粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈7％-37％，10min)分离得到化合物58的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.62(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(s，6H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] + 343，实测值343。
实施例59
Figure PCTCN2022075004-appb-000268
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000269
第一步
将化合物2-2(1.2g，7.36mmol)，化合物59-1(889mg，8.62mmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(852mg，1.47mmol)，碳酸铯(4.80g，14.7mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(674mg，0.736mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物先经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1-1/5，V/V)，再经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物59-2。 1H NMR(4(00MHz，CDCl 3)δ6.62(s，1H)，4.96(d，J＝3.2Hz，1H)，4.42-4.40(m，1H)，4.26-4.24(m，1H)，4.22-4.17(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，3.74-3.68(m，2H)，2.24(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +230，实测值230。
第二步
将化合物59-2(100mg，0.435mmol)，化合物26-1(170mg，0.876mmol)，碳酸钾(181mg，1.31mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(35.6mg，43.5μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈13％-33％，6分钟)分离纯化得到化合物59的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.70-7.68(m，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.52(s，1H)，7.30-7.28(m，1H)，4.41(s，1H)，4.28(s，1H)，4.24-4.21(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(d，J＝9.6Hz，1H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +344，实测值344。
实施例60
Figure PCTCN2022075004-appb-000270
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000271
第一步
将化合物2-2(500mg，3.07mmol)和化合物60-1(500mg，3.30mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.60mL，9.20mmoL)，反应液在微波条件下加热至220℃反应6小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(80mL×3)和饱和食盐水(80mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物60-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.62(s，1H)，4.95(d，J＝7.2Hz，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，2.28(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.43-1.24(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +242，实测值242。
第二步
将化合物60-2(100mg，0.414mmol)，化合物26-1(161mg，0.830mmol)，碳酸钾(172mg，1.24mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(33.8mg，41.4μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈20％-40％，6分钟)分离纯化得到化合物60的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.66-7.64(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.41(s，1H)，7.24-7.22(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.31(s，3H)，2.12-2.09(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.51-1.38(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +356，实测值356。
实施例61
Figure PCTCN2022075004-appb-000272
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000273
将化合物56-2(100mg，464μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体43-3(106mg，510μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(33.9mg，46.4μmol)和碳酸钾(160mg，1.16mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物61粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈7％-37％，10min)分离得到化合物61的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.50(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，3.46(s，2H)，2.60(s，3H)，2.30(s，3H)，1.33(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +344，实测值344。
实施例62
Figure PCTCN2022075004-appb-000274
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000275
将化合物54-2(300mg，692μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体43-3(432mg，2.08mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(50.6mg，69.2μmol)和碳酸钾(239mg，1.73mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物62粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10min)分离得到化合物62的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.60(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(dt，J＝4.0，10.8Hz，1H)，3.45(dt，J＝4.0，10.8Hz，1H)，2.91(s，6H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23(s，2H)，2.04-1.99(m，1H)，1.87-1.86(m，1H)，1.70-1.57(m，2H)，1.53-1.46(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +397，实测值397。
实施例63
Figure PCTCN2022075004-appb-000276
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000277
将化合物57-2(150mg，744μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体43-3(310mg，1.49mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(54.4mg，74.4μmol)和碳酸钾(257mg，1.86mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物63粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10min)分离得到化合物63的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.46-7.44(m，2H)，7.28(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，2.61(s，3H)，2.30(s，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +330，实测值330。
实施例64
Figure PCTCN2022075004-appb-000278
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000279
第一步
将化合物2-2(470mg，2.88mmol)和化合物64-1(470mg，3.10mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.51mL，8.65mmoL)，反应液在微波条件下加热至220℃反应3小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(80mL×3)和饱和食盐水(80mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物64-2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.63(s，1H)，5.11(d，J＝7.2Hz，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，2.28(s，3H)，2.12-2.09(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.47-1.23(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +242，实测值242。
第二步
将化合物64-2(90mg，0.372mmol)，化合物26-1(145mg，0.748mmol)，碳酸钾(154mg，1.12mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(30.4mg，37.2μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈19％-39％，6分钟)分离纯化得到化合物64的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.66-7.64(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.31(s，3H)，2.12-2.09(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.53-1.31(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +356，实测值356。
实施例65
Figure PCTCN2022075004-appb-000280
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000281
第一步
将化合物65-1(318mg，3.37mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，加入化合物2-2(500mg，3.07mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(281mg，307μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(355mg，613μmol)和碳酸铯(2.50g，7.67mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物65-2。MS-ESI计算值[M+H] +221，实测 值221。
第二步
将化合物65-2(150mg，680μmol，)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(145mg，748μmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(50.0mg，68.0μmol)和碳酸钾(235mg，1.70mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物65粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈10％-30％，10min)分离得到化合物65的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ9.49(s，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，2.51(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +335，实测值335。
实施例66
Figure PCTCN2022075004-appb-000282
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000283
第一步
将化合物59-2(70mg，0.305mmol)，化合物43-3(200mg，0.961mmol)，碳酸钾(126mg，0.914mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(24.9mg，30.5μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈17％-37％，6分钟)分离纯化得到化合物66的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.52-7.50(m，2H)，7.33(s，1H)，7.20-7.18(m，1H)，4.40-4.39(m，1H)，4.28-4.27(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，2.63(s，3H)，2.34(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +358，实测值358。
实施例67
Figure PCTCN2022075004-appb-000284
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000285
第一步
将化合物60-2(120mg，0.496mmol)，化合物43-2(454mg，1.49mmol)，碳酸钾(206mg，1.49mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(40.5mg，49.6μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下100℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经薄层层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物67-1。MS-ESI计算值[M+H] +384，实测值384。
第二步
将化合物67-1(125mg，202μmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中，0℃下慢慢滴加三溴化硼(58.5μL，607μmol)。反应液在25℃搅拌反应12小时。反应液在0℃下用甲醇(5.00mL)淬灭后减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈23％-43％，31分钟)分离纯化得到化合物67的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.62(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12-2.09(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.54-1.38(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +370，实测值370。
实施例68
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000286
第一步
将化合物68-1(5g，19.6mmol)溶于无水甲醇(80mL)中，在0℃下通入氨气(5.67g，333mmol)20分钟，加入四异丙氧化钛(11.1g，39.2mmol)，在20℃下搅拌12小时，反应液冷至0℃后加入硼氢化钠(1.23g，32.5mmol)，在0℃搅拌反应3小时。0℃下加入饱和碳酸钾溶液(10mL)淬灭反应，过滤浓缩，粗产物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1-30/1，V/V)分离纯化得到化合物68-2。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ3.96-3.93(m，1H)，3.60-3.54(m，3H)，3.51-3.48(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.69-1.65(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.55-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)。MS-ESI计算值[M-Boc+H] +201，实测值201。
第二步
将化合物2-2(600mg，3.68mmol)，化合物68-2(1.08g，4.21mmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(426mg，0.736mmol)，碳酸铯(2.40g，7.36mmol)和醋酸钯(83mg，0.370mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，反应液在氮气保护下90℃搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1-20/1，V/V)分离纯化得到化合物68-3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.44(d，J＝0.8Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.51(s，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19-2.15(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，1.48-1.44(m，1H)，1.39(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H] +383，实测值383。
第三步
将化合物68-3(220mg，0.574mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢乙酸乙酯(4mol/L，5mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物68-4的盐酸盐，未经纯化直接进行下一步。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.48(s，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.19-4.15(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.31-3.29(m，4H)，2.48(d，J＝1.2Hz，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.06--2.01(m，4H)，1.95--1.87(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +283，实测值283。
第四步
将化合物68-4的盐酸盐(185mg，0.579mmol)和37％甲醛水溶液(216μL，2.90mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)，反应液在25℃下搅拌1小时，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(185mg，0.873mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，粗品置于饱和碳酸钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中分层，水相用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物68-5，未经纯化直接进行下一步。MS-ESI计算值[M+H] +297，实测值297。
第五步
将化合物68-5(143mg，0.482mmol)，化合物26-1(187mg，0.964mmol)，碳酸钾(200mg，1.45mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(39.3mg，48.2μmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈1％-30％，6分钟)分离纯化，再经制备高效液相色谱法(DAICEL CHIRALPAK IE 250×30mm×3μm；流动相：正己烷-；梯度：0.1％氨水乙醇溶液85％-85％，15分钟)分离纯化得到化合物68a和68b。后经SFC(Chiralpak IE-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为正己烷，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相70％-70％)检测e.e.％值。
化合物68a：e.e.％＝100％，RT＝2.030min。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.61(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.65--4.59(m，1H)，4.23--4.19(m，1H)，3.79--3.76(m，1H)，2.55--2.47(m，4H)，2.34--2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，1.93--1.78(m，3H)，1.76--1.69(m，1H)。MS--ESI计算值[M+H] +411，实测值411。
化合物68b：e.e.％＝99.6％，RT＝5.604min)。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.61(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50--7.48(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.66--4.60(m，1H)，4.23--4.19(m，1H)，3.80--3.76(m，1H)，2.54--2.44(m，4H)，2.34--2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，1.92--1.80(m，3H)，1.77--1.70(m，1H)。MS--ESI计算值[M+H] +411，实测值411。
实施例69
Figure PCTCN2022075004-appb-000287
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000288
第一步
将化合物69-1(800mg，4.30mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入甲醛水溶液(3.49g，42.95mmol，纯度：37％)，反应液在70℃下搅拌12小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.82g，8.59mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，反应液直接减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物69-2。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ4.25-4.18(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.72(s，3H)，2.40-2.31(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)，1.44(s，9H)。
第二步
将化合物69-2(700mg，3.50mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)，加入氯化氢乙酸乙酯(4mol/L，5mL)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应液直接浓缩得到化合物69-3的盐酸盐，未经纯化直接进行下一步。MS-ESI计算值[M+H] +101，实测值101。
第三步
将化合物69-3的盐酸盐(436mg，2.52mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入化合物2-2(410mg，2.52mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(231mg，252μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(292mg，504μmol)和碳酸铯(3.69g，11.3mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物69-4。MS-ESI计算值[M+H] +227，实测值227。
第四步
将化合物69-4(200mg，335μmol，)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入中间体26-1(97.6mg，503μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(24.5mg，33.5μmol)和碳酸钾(116mg，838μmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物69粗品，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈1％-30％，10min)分离得到化合物69的盐 酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.72-7.63(m，4H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.17-3.82(m，2H)，3.52-3.44(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.06-3.01(m，3H)，2.82-2.48(m，1H)，2.36(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +341，实测值341。
实施例70
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000289
第一步
将化合物70-1(1.00g，4.23mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)，加入化合物2-2(897mg，5.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(388mg，423μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(490mg，847μmol)和碳酸铯(3.45g，10.6mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物70-2。MS-ESI计算值[M+H] +363，实测值363。
第二步
将化合物70-2(680mg，1.87mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢乙酸乙酯(4mol/L，15mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液直接浓缩得到化合物70-3的盐酸盐，未经纯化直接进行下一步。MS-ESI计算值[M+H] +263，实测值263。
第三步
将化合物70-3(560mg，2.13mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入甲醛水溶液(1.73g，21.3mmol，纯度：37％)，反应液在70℃下搅拌2小时，然后0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(904mg，4.26mmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，反应液直接减压浓缩。粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物70-4。MS-ESI计算值[M+H] +277，实测值277。
第四步
将化合物70-4(220mg，795μmol，)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)，加入中间体26-1(216mg，1.11mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(58.2mg，79.5μmol)和碳酸钾(275mg，1.99mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离纯化，粗品经制备型高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈1％-30％，10min)分离纯化，再经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 250mm×30mm×10μm；流动相：0.1％氨水-乙醇；梯度：乙醇30％-30％)，分离得到化合物70a和70b。后经SFC(Chiralcel OJ-3 100mm×4.6mm×3μm流动相：A相为超临界CO 2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)检测e.e.％值。
化合物70a：e.e.％＝96.1％，RT＝3.508min。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.44(s，1H)，3.02-3.00(m，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.45-2.42(m，1H)，2.39(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)，2.20(s，3H)，2.03-1.90(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +391，实测值391。
化合物70b：e.e.％＝87.2％，RT＝3.647min。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52-7.51(m，2H)，7.33-7.24(m，1H)，6.94(s，1H)，4.43(s，1H)，3.04-3.02(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.22(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +391，实测值391。
实施例71
Figure PCTCN2022075004-appb-000290
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000291
将化合物7-2(521mg，2.06mmol)，化合物26-1(200mg，1.03mmol)，碳酸钾(138mg，2.06mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(151mg，206μmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备高效液相色谱法(Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈20％-50％，10分钟)分离纯化得到化合物71的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.86-7.60(m，4H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，4.54-4.31(m，1H)，3.92(t，J＝10.8Hz，1H)，3.57-3.36(m，6H)，2.50(d，J＝2.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.15(d，J＝6.9Hz，2H)，2.02(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +367，实测值367。
实施例72
Figure PCTCN2022075004-appb-000292
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000293
第一步
将化合物72-1(1.00g，5.65mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入化合物2-1(1.29g，11.3mmol)，醋酸钯(127mg，565μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(654mg，1.13mmol)和碳酸铯(4.60g，14.1mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物72-3。MS-ESI计算值[M+H] +255，实测值255。
第二步
将化合物72-3(200mg，785μmol，)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)，加入中间体26-1(228mg，1.18mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(57.4mg，78.5μmol)和碳酸钾(271mg，1.96mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌4小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物72粗品，粗品经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10分钟)分离得到化合物72的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.71-7.66(m，3H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55(s，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.16-3.01(m，2H)，2.95-2.87(m，3H)，2.62-2.47(m，3H)，2.32(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +369，实测值369。
实施例73
Figure PCTCN2022075004-appb-000294
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000295
第一步
将化合物72-1(1.00g，5.65mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入化合物60-1(976mg，8.47mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(517mg，565μmol)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(654mg，1.13mmol)和碳酸铯(4.60g，14.12mmol)。置换氮气三次，反应液在100℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到化合物73-1。MS-ESI计算值[M+H] +256，实测值256。
第二步
将化合物73-1(187mg，731μmol，)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入中间体26-1(199mg，1.02mmol，)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(53.5mg，73.1μmol)和碳酸钾(253mg，1.83mmol)。置换氮气三次，反应液在90℃下搅拌4小时。反应液直接减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～10/1，V/V)分离得到化合物73粗品，粗品再经制备型高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈5％-35％，10分钟)分离得到化合物73的盐酸盐。 1H  NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.66-7.60(m，3H)，7.24-7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11-2.10(m，2H)，1.82-1.81(m，2H)，1.56-1.37(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +370，实测值370。
实施例74
Figure PCTCN2022075004-appb-000296
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000297
第一步
将化合物74-1(5.00g，38.3mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)中，在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(8.22mL，49.8mmol)和吡啶(6.18mL，76.6mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/0～1/1，V/V)分离纯化得到化合物74-2。MS-ESI计算值[M+H] +263，实测值263。
第二步
将化合物74-2(500mg，1.90mmol)，化合物2-1的盐酸盐(429mg，2.85mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.32mL，7.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，反应液100℃下搅拌反应1小时。反应液用油泵拉干，残余物用二氯甲烷(20.0mL)稀释。经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/0～1/1，V/V)进行洗脱，滤液收集旋干得到化合物74-3。MS-ESI计算值[M+H] +227，实测值227。
第三步
将化合74-3(430mg，1.90mmol)，化合物26-1(740mg，3.81mmol)，碳酸钾(786mg，5.69mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(155mg，190μmol)溶于1，4-二氧六环(30.0mL)和水(3.00mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈20％-44％，9分钟)分离纯化得到化合物74的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.42-8.36(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.65-7.57(m，4H)，4.39-4.32(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.96(s，2H)，2.90(s，1H)，2.30-2.26(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.03-2.00(m，2H)，1.73-1.62(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +341，实测值341。
实施例75
Figure PCTCN2022075004-appb-000298
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000299
第一步
将化合物74-2(500mg，1.90mmol)，化合物60-1(329mg，2.86mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.663mL，3.81mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5.00mL)中，反应液100℃下搅拌反应1小时。加入水(5.00mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(5.00mL×3)萃取，然后用水(5.00mL×2)和饱和食盐水(5.00mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离纯化得到化合物75-1。MS-ESI计算值[M+H] +228，实测值228。
第二步
将化合物75-1(67.0mg，0.294mmol)，化合物26-1(115mg，0.591mmol)，碳酸钾(122mg，0.883mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(24.0mg，29.4μmol)溶于1，4-二氧六环(4.00mL)和水(0.40mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相0.05％的盐酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈20％-42％，9分钟)分离纯化得到化合物75的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.49(d，J＝10.0Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，2.13-2.07(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.48-1.41(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H] +342，实测值342。
实施例76
Figure PCTCN2022075004-appb-000300
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000301
第一步
将化合物76-1(4.00g，27.7mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(5.94mL， 36.0mmol)和吡啶(4.47mL，55.3mmol)，反应液在25℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(1/3，石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.36)分离纯化得到化合物76-2。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，2.45(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +277，实测值277。
第二步
将化合物76-2(500mg，1.77mmol)，化合物60-1(305mg，2.65mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.615mL，3.53mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.500mL)中，反应液100℃下搅拌反应1小时。加入水(1.00mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(3.00mL×3)萃取，然后用水(3.00mL×2)和饱和食盐水(3.00mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(10/1，二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.40)分离纯化得到化合物76-3。MS-ESI计算值[M+H] +242，实测值242。
第三步
将化合物76-3(60.0mg，0.248mmol)，化合物26-1(96.8mg，0.499mmol)，碳酸钾(103mg，0.745mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(20.3mg，24.8μmol)溶于1，4-二氧六环(3.00mL)和水(0.30mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相A：0.05％的盐酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：20％-50％，10分钟)分离纯化得到化合物76的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.30(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58-7.56(m，2H)，3.83-3.80(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，2.48(s，3H)，2.12-2.10(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.45-1.41(m，2H)，1.30-1.29(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +356，实测值356。
实施例77
Figure PCTCN2022075004-appb-000302
合成路线：
Figure PCTCN2022075004-appb-000303
第一步
将化合物76-2(500mg，1.77mmol)，化合物2-1(399mg，2.65mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.23mL，7.06mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.500mL)中，反应液100℃下搅拌反应1小时。加入水(1.00mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(3.00mL×3)萃取，然后用水(3.00mL×2)和饱和食盐水(3.00mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过薄层层析法(10/1，二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.40)分离纯化得到化合物77-1。MS-ESI计算值[M+H] +241，实测值241。
第二步
将化合物77-1(110mg，0.457mmol)，化合物26-1(178mg，0.918mmol)，碳酸钾(189mg，1.37mmol) 和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯·二氯甲烷(37.3mg，45.7μmol)溶于1，4-二氧六环(6.00mL)和水(0.60mL)中，反应液在氮气保护下100℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相A：0.05％的盐酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：14％-34％，8分钟)分离纯化得到化合物77的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.28(s，1H)，7.73(d，J＝5.2Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57-4.46(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.97(s，3H)，2.93-2.91(m，1H)，2.50(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，2.02-1.95(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +355，实测值355。
生物活性测试：
实验例1：利用THP-1细胞检测NLRP3抑制剂的IC 50实验
供实验用的本发明化合物其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
1.实验原理：本实验利用人源的单核细胞系THP1，来研究NLRP3抑制剂对细胞IL-1β分泌的抑制活性(IC 50)。利用PMA(巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯)分化单核细胞系THP1变成成熟的巨噬细胞，然后利用Toll样受体TLR4的激动剂LPS(脂多糖)来对细胞进行刺激，激活炎症小体NLRP3的转录活性，以及IL-1β前体pro-IL-1β的表达。在此时，加入NLRP3的抑制剂，然后再加入ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)使得NLRP3进一步成熟和活化，并激活下游的caspase-1。活化的caspase-1可以对pro-IL-1β进行酶切加工成为可被分泌的成熟IL-1β。NLRP3抑制剂可以有效抑制ATP诱导的NLRP3的成熟和活化，以及下游caspase-1的活化，从而抑制IL-1β的成熟和分泌。
2.实验材料：
2.1试剂：如下表2所示。
表2实验试剂明细表
名称 供应商 货号或编号 储存条件
PMA Sigma 79346 -20℃
LPS InvivoGen tlrl-eblps -20℃
ATP     -20℃
1640培养基 Gibco 22400-089 4℃
FBS HyClone SV30087.03 -80℃
青链霉素 HyClone SV30010 4℃
β-巯基乙醇 Sigma M3148 室温
NEAA非必需氨基酸 Gibco 1140-050 4℃
人可溶性蛋白试剂盒 BD 558265 室温
Human IL-1βFlex Set BD 558279 室温
96孔平底板 Corning 3599 室温
96孔U底板 Coming 3799 室温
2.2仪器：
流式细胞仪，供应商：BD，货号或编号：LSRFortessa。
3.实验步骤：
(1)将THP1细胞的密度调整到5×10 5细胞/mL，然后加入PMA，并且将终浓度调整为100ng/mL，200μL/孔接种至96孔平底板，37℃、5％CO 2刺激过夜(尽量＜16小时)。
(2)第二天，将上清弃掉，然后小心用杜氏磷酸盐缓冲液清洗两次(200μL/次)。
(3)用LPS刺激细胞，LPS终浓度为：100ng/mL，200μL/孔加入96孔板，37℃、5％CO 2培养3h。
(4)将测试化合物加入孔内，筛选浓度分别为：5μM、1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM。在37℃、5％CO 2培养箱内孵育1h。
(5)每孔加入ATP，终浓度为5mM，37℃、5％CO 2培养过夜(＞18小时)。
(6)第三天，取出上清5μL，稀释10倍，并利用流式液相多重蛋白定量技术(Cytometric Bead Array，CBA)检测上清中IL-1β的含量。
4.实验结果如表3所示：
表3利用THP-1细胞检测NLRP3抑制剂的IC 50实验的测试结果
受试化合物 IC 50(nM)
化合物2 0.24
化合物4 5.32
化合物5的盐酸盐 4.34
化合物7的盐酸盐 5.72
化合物12a 0.97
化合物12b 3.13
化合物13 1.55
化合物19的盐酸盐 0.76
化合物20的盐酸盐 0.08
化合物21 62.7
化合物22 9.2
化合物23 4.7
化合物24a 28
化合物25 31.1
化合物26 0.52
化合物27a 41.5
化合物27b 25.5
化合物28 18.7
化合物30 3.39
化合物31 2.09
化合物38 0.07
化合物39 0.09
化合物40 0.19
化合物41 6.873
化合物42的甲酸盐 0.274
化合物43的盐酸盐 1.757
化合物44a的盐酸盐 0.076
化合物44b的盐酸盐 4.192
化合物45的甲酸盐 0.078
化合物46的甲酸盐 0.289
化合物47的甲酸盐 0.69
受试化合物 IC 50(nM)
化合物48 2.867
化合物49 0.882
化合物50 1.936
化合物51 0.142
化合物53 0.74
化合物57的盐酸盐 3.37
化合物58的盐酸盐 0.85
化合物59的盐酸盐 1.73
化合物60的盐酸盐 0.436
化合物64的盐酸盐 21.1
化合物65的盐酸盐 6.07
化合物66的盐酸盐 8.18
化合物67的盐酸盐 16.6
化合物68a 33.4
化合物68b 24.3
化合物70a 23.4
化合物70b 3.33
化合物72的盐酸盐 0.318
化合物73的盐酸盐 3.209
化合物74的盐酸盐 19.437
结论：本发明化合物对THP-1细胞IL-1β的成熟和分泌有显著的抑制活性。
实验例2：化合物在CD-1小鼠体内的药代动力学评价
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内的药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄性，7～9周龄)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为5％二甲基亚砜与95％的5％的solutol配成的混合溶媒。该项目使用四只雄性CD-1小鼠，两只小鼠进行静脉注射给药(IV)，收集0h(给药前)和给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，另外两只小鼠口服灌胃给药(PO)，收集0h(给药前)和给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(C max)，清除率(CL)，半衰期(T 1/2)，组织分布(Vdss)，药时曲线下面积(AUC 0-last)，生物利用度(F)等。
实验结果如表4所示：
表4化合物在CD-1小鼠体内的药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022075004-appb-000304
Figure PCTCN2022075004-appb-000305
结论：本发明化合物在CD-1小鼠体内具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等。
实验例3：化合物在SD大鼠体内的药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内的药代动力学
实验材料：
SD大鼠(雄性，150-180g)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予SD大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为5％二甲基亚砜与95％的5％的solutol配成的混合溶媒。该项目使用四只雄性SD大鼠，两只SD大鼠进行静脉注射给药，收集给药后0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，另外两只SD大鼠口服灌胃给药，收集给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(C max)，清除率(CL)，半衰期(T 1/2)，组织分布(Vdss)，药时曲线下面积(AUC 0-last)，生物利用度(F)等。实验结果如表5所示：
表5化合物在SD大鼠体内的药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022075004-appb-000306
结论：本发明化合物在SD大鼠体内具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等。
实验例4：化合物对hERG钾离子通道的抑制试验
实验目的：用全自动膜片钳的方法检测待测化合物对hERG钾离子通道的影响。
实验方法
1.细胞培养
1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm 2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3mL消化液消化。
1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×106/mL。
2.溶液配制如表6所示：
表6细胞内液和外液的组成成分
试剂 细胞外液(mM) 细胞内液(mM)
CaCl 2 1 1
MgCl 2 1.25 1
KCl 5 140
NaCl 140 -
葡萄糖 10 -
4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲溶液 10 10
乙二醇双氨乙基醚四乙酸螯合剂 - 10
pH 用NaOH调节pH至7.4 用KOH调节pH至7.4
注：“-”表示无该试剂。
3.电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μM Cisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.化合物准备
4.1将化合物母液用DMSO进行稀释，取10μL化合物母液加入至20μL的DMSO溶液中，3倍连续稀释至6个DMSO浓度。
4.2分别取4μL 6个DMSO浓度的化合物，加入至396μL的细胞外液中，100倍稀释至6个中间浓度，再分别取80μL的6个中间浓度化合物，加入至320μL的细胞外液中，5倍稀释至需要测试的最终浓度。
4.3最高测试浓度为40.00μM，依次分别为40.00，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
4.4最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
4.5化合物准备由Bravo仪器完成整个稀释过程。
5.数据分析
实验数据由GraphPad Prism 5.0软件进行分析。
6.测试结果
化合物对hERG钾离子通道的IC 50值结果如表7所示。
表7 化合物对hERG钾离子通道的IC 50值结果
受试化合物 hERG IC 50(μM)
化合物7的盐酸盐 37.5
化合物12a 31.5
化合物13 21.1
化合物20的盐酸盐 10.3
化合物21 10.6
化合物22 ＞40
化合物23 ＞40
化合物48 42.6
化合物53 17.1
化合物57的盐酸盐 ＞40
化合物59的盐酸盐 ＞40
化合物60的盐酸盐 ＞40
化合物70a 34.19
化合物70b ＞40
结论：本发明化合物对hERG钾离子通道无显著抑制作用。

Claims (25)

  1. 式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022075004-appb-100001
    其中，
    T 1选自N和CR 3；
    L选自单键和C(＝O)；
    R 1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
    R 2选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3- 6环烯基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代；
    或者，R 1和R 2与其连接的碳原子一起形成环A，其中环A选自C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述C 3-12环烷基、C 3-12环烯基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；
    条件是，当L选自单键时，R 2不选自Cl、CH 3、CF 3和-OCF 3；
    R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；
    或者，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环B，其中环B选自苯基，其中所述苯基任选被1、2、3或4个R b取代；
    R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基；
    R 7选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环烷基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
    R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
    R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和-CH 3；
    R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；
    R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和3-6元杂环烷基-C(＝O)-，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基-CH 2-、C 3-6环烷基-CH 2-和C 3- 6环烷基-C(＝O)-分别独立地任选被1、2或3个R取代；
    R分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH2、-CN、-C(＝O)NH 2、-CH 3、-OCH 3和-N(CH 3) 2；
    所述5-6元杂芳基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、5-12元杂芳基、3-6元杂环烷基和3-6元杂环烷基-CH 2-分别独立地包含1、2、3或4个分别独立地选自N、O、S和NH的原子或原子团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CN、-CH 3、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100002
    Figure PCTCN2022075004-appb-100003
    环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基和吡啶基，其中所述-CH 3、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100004
    Figure PCTCN2022075004-appb-100005
    环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CN、-CH 3、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100006
    Figure PCTCN2022075004-appb-100007
    其中所述-CH 3、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100008
    Figure PCTCN2022075004-appb-100009
    分别独立地任选被1、2、3或4个R a取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CN、-CF 3、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100010
    Figure PCTCN2022075004-appb-100011
  6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
    Figure PCTCN2022075004-appb-100012
    Figure PCTCN2022075004-appb-100013
    其中所述
    Figure PCTCN2022075004-appb-100014
    分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
    Figure PCTCN2022075004-appb-100015
    Figure PCTCN2022075004-appb-100016
  8. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H。
  9. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自H和-CH 3。
  10. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H和-CH 3。
  11. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自H和-CH 3。
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R d选自F、Cl、Br、-OH、-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100017
    其中所述-CH 3、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100018
    Figure PCTCN2022075004-appb-100019
    分别独立地任选被1、2或3个R取代。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R d选自F、Cl、Br、-OH、-CH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-CH 2CN、-CH 2-CH 3、-CH 2CF 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100020
    Figure PCTCN2022075004-appb-100021
  14. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自H、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基、八氢吲哚嗪基和吡啶基，其中所述-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、奎宁基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、环己基、八氢吲哚嗪基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个R d取代。
  15. 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自H、-CH 2-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 3、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100022
    Figure PCTCN2022075004-appb-100023
  16. 根据权利要求13或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自H、
    Figure PCTCN2022075004-appb-100024
    Figure PCTCN2022075004-appb-100025
  17. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022075004-appb-100026
    选自
    Figure PCTCN2022075004-appb-100027
    Figure PCTCN2022075004-appb-100028
  18. 根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022075004-appb-100029
    选自
    Figure PCTCN2022075004-appb-100030
    Figure PCTCN2022075004-appb-100031
  19. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)或(VI-1)所示结构：
    Figure PCTCN2022075004-appb-100032
    其中，T 1、L、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R b、n和环A如权利要求1所定义。
  20. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-1)、(I-2)或(I-4)所示结构：
    Figure PCTCN2022075004-appb-100033
    Figure PCTCN2022075004-appb-100034
    其中，T选自CH和N；
    Figure PCTCN2022075004-appb-100035
    为单键或双键；
    n选自0、1、2、3或4；
    m选自0、1、2、3或4；
    环A、环B、R a、R b、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求1所定义。
  21. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-3)所示结构：
    Figure PCTCN2022075004-appb-100036
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求1所定义。
  22. 根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-1A)所示结构：
    Figure PCTCN2022075004-appb-100037
    其中，
    n选自0、1或2；
    R b、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求20所定义。
  23. 下式化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022075004-appb-100038
    Figure PCTCN2022075004-appb-100039
    Figure PCTCN2022075004-appb-100040
    Figure PCTCN2022075004-appb-100041
    Figure PCTCN2022075004-appb-100042
  24. 根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
    Figure PCTCN2022075004-appb-100043
    Figure PCTCN2022075004-appb-100044
    Figure PCTCN2022075004-appb-100045
    Figure PCTCN2022075004-appb-100046
    Figure PCTCN2022075004-appb-100047
    Figure PCTCN2022075004-appb-100048
    Figure PCTCN2022075004-appb-100049
    Figure PCTCN2022075004-appb-100050
    Figure PCTCN2022075004-appb-100051
  25. 根据权利要求1～24任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森疾病药物中的应用。
PCT/CN2022/075004 2021-02-08 2022-01-29 取代的哒嗪苯酚类衍生物 WO2022166890A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280014081.3A CN116867769A (zh) 2021-02-08 2022-01-29 取代的哒嗪苯酚类衍生物
JP2023547896A JP2024505735A (ja) 2021-02-08 2022-01-29 置換されたピリダジンフェノール系誘導体
EP22749169.3A EP4289823A1 (en) 2021-02-08 2022-01-29 Substituted pyridazine phenol derivatives

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110172932 2021-02-08
CN202110172932.4 2021-02-08
CN202110875431 2021-07-30
CN202110875431.2 2021-07-30
CN202110962973.3 2021-08-20
CN202110962973 2021-08-20
CN202111162651 2021-09-30
CN202111162651.7 2021-09-30
CN202111466804.7 2021-12-03
CN202111466804 2021-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022166890A1 true WO2022166890A1 (zh) 2022-08-11

Family

ID=82740863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/075004 WO2022166890A1 (zh) 2021-02-08 2022-01-29 取代的哒嗪苯酚类衍生物

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4289823A1 (zh)
JP (1) JP2024505735A (zh)
CN (1) CN116867769A (zh)
WO (1) WO2022166890A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066377A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 索智生物科技（浙江）有限公司 一种含氮化合物、其制备方法及应用
WO2023088987A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine derivatives as inhibitors of nlrp3
WO2023220408A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods
WO2024012551A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 氘取代的哒嗪苯并噻吩化合物及其应用
WO2024027723A1 (zh) * 2022-08-01 2024-02-08 南京明德新药研发有限公司 哒嗪类化合物的晶型、盐型、组合物及其制备方法
WO2024028782A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
US11970463B2 (en) 2022-07-01 2024-04-30 Astrazeneca Ab Compounds and their use

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009501A1 (en) * 1989-02-07 1990-08-07 Jean-Jacques Bourguignon Pyradazine derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
CA2030133A1 (en) * 1989-11-17 1991-05-18 Robert Boigegrain Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5276036A (en) * 1991-05-16 1994-01-04 Elf Sanofi 3-(N-azabicycloalkyl)aminopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present
CN108697709A (zh) * 2015-12-10 2018-10-23 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
WO2020234715A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2021193897A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 アステラス製薬株式会社 置換ピリダジン化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009501A1 (en) * 1989-02-07 1990-08-07 Jean-Jacques Bourguignon Pyradazine derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
CA2030133A1 (en) * 1989-11-17 1991-05-18 Robert Boigegrain Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5276036A (en) * 1991-05-16 1994-01-04 Elf Sanofi 3-(N-azabicycloalkyl)aminopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present
CN108697709A (zh) * 2015-12-10 2018-10-23 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
WO2020234715A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2021193897A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 アステラス製薬株式会社 置換ピリダジン化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 3 December 2003 (2003-12-03), ANONYMOUS : "1,4-Benzenediol, 2-[6-(ethylamino)-3-pyridazinyl]- (CA INDEX NAME)", XP055957259, retrieved from STN Database accession no. 1486171-74-7 *
NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, vol. 17, no. 8, 2018, pages 588 - 606
WERMUTH CAMILLE GEORGES, SCHLEWER GILBERT, BOURGUIGNON JEAN JACQUES, MAGHIOROS GEORGES, BOUCHET MARIE JEANNE, MOIRE CLAUDINE, KAN : "3-Aminopyridazine Derivatives with Atypical Antidepressant, Serotonergic, and Dopaminergic Activities", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 3, 1 March 1989 (1989-03-01) - 1 March 1989 (1989-03-01), US , pages 528 - 537, XP002043692, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00123a004 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066377A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 索智生物科技（浙江）有限公司 一种含氮化合物、其制备方法及应用
WO2023088987A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine derivatives as inhibitors of nlrp3
WO2023220408A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods
US11970463B2 (en) 2022-07-01 2024-04-30 Astrazeneca Ab Compounds and their use
WO2024012551A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 氘取代的哒嗪苯并噻吩化合物及其应用
WO2024027723A1 (zh) * 2022-08-01 2024-02-08 南京明德新药研发有限公司 哒嗪类化合物的晶型、盐型、组合物及其制备方法
WO2024028782A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN116867769A (zh) 2023-10-10
EP4289823A1 (en) 2023-12-13
JP2024505735A (ja) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022166890A1 (zh) 取代的哒嗪苯酚类衍生物
EP3919483A1 (en) Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN105073730A (zh) 单环吡啶衍生物
TW201040180A (en) Cyclic compound having a substituted phenyl group
JP7168149B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物
WO2019201297A1 (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
CN102256944A (zh) 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂
WO2023280280A1 (zh) 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
CN114846009B (zh) 具有khk抑制作用的化合物
WO2021115335A1 (zh) 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用
TW202315863A (zh) 脫磷酸裸蓋菇素之前藥及衍生物及其用途
WO2022253101A1 (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
WO2016054971A1 (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
WO2023036175A1 (zh) 戊二酰亚胺类化合物与其应用
WO2022188709A1 (zh) 噻吩类化合物及其应用
WO2023284651A1 (zh) N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺类化合物及其应用
WO2022199599A1 (zh) 丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用途
WO2019085996A1 (zh) 作为mTORC1/2双激酶抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
WO2023045978A1 (zh) 2,6-哌啶二酮类化合物与其应用
JP7358372B2 (ja) イミダゾピロロン化合物及びその使用
WO2017008681A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EA015600B1 (ru) Агенты, усиливающие действие амра-рецепторов

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22749169

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18263702

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023547896

Country of ref document: JP

Ref document number: 202280014081.3

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022749169

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022749169

Country of ref document: EP

Effective date: 20230908