WO2022188709A1 - 噻吩类化合物及其应用 - Google Patents

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WO2022188709A1
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alkyl
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ethyl acetate
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吴凌云
展震
赵乐乐
孙建军
钱薏
陈曙辉
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南京明德新药研发有限公司
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a class of thiophene compounds and their application. Specifically, it relates to compounds represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • LSD1A Lysine specific demethylase 1
  • KDM1A is the first reported histone lysine demethylase, which regulates the methylation of histone lysine by regulating the methylation of histone lysine. It is widely involved in transcriptional regulation and affects many physiological processes such as cell proliferation and differentiation, and pluripotency of embryonic stem cells.
  • the LSD1 structure consists of three main parts: the N-terminal SWIRM domain, the C-terminal aminooxidase domain (AOL) and the central Tower domain. [Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425–35429].
  • the C-terminal aminooxidase domain includes two active pockets, one for FAD binding and the other for recognition and substrate binding [Pete Stavropoulos, Günter Blobel, André Hoelz, Nature Structral & Molecular Biology , 2006, 626-632].
  • the function of the SWIRM domain has not yet been clearly concluded. It is not directly involved in the binding of FAD or substrates. However, mutation or removal of this region will reduce the activity of LSD1. Therefore, it is speculated that this region may affect the active region by adjusting its conformation. effect. [Yong Chen, Yuting Yang, Feng Wang et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 13956–13961].
  • the Tower domain is the binding domain of LSD1 to other protein factors.
  • LSD1 binds to different protein factors, it acts on different substrates, thereby exerting different regulatory effects on histone and gene expression. For example, when LSD1 is combined with CoREST, it will preferentially act on histone H3K4. Through demethylation, the activation-related histone marks will be removed and gene transcription will be inhibited. When combined with androgen receptor protein, the recombinant LSD1 will preferentially act. At H3K9, androgen receptor-associated gene transcription is activated by demethylation [Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425–35429; Eric Metzger, Melanie Wissmann, Na Yin et al., Nature, 2005 , 436-439.].
  • LSD1 also regulates the methylation status of some non-histone substrates, including tumor suppressor gene p53 and DNA methyltransferase 1 (DNMT1), etc. [Yi Chao Zheng, Jinlian Ma, Zhiru Wang, Medicinal Research Reviews, 2015, 1032–1071].
  • LSD1 is a FAD-dependent aminooxidase, of which proton transfer is considered as the most likely oxidation mechanism [Zheng Y C, Yu B, Chen Z S, et al. Epigenomics, 2016, 8, 651-666.].
  • proton transfer the N-CH 3 bond of the substrate is converted into an imine bond, and this imide ion intermediate undergoes a hydrolysis reaction to generate demethylated amine on one side and formaldehyde on the other side.
  • LSD1 is aberrantly expressed in many different types of tumors.
  • LSD1 is highly expressed in acute myeloid leukemia (AML) subtypes and is an important factor in maintaining the potential of leukemia stem cells (LSC).
  • LSD1 is highly expressed in various solid tumors, such as lung, breast, prostate, liver and pancreatic cancer, and is closely related to poor tumor prognosis.
  • LSD1 inhibits the expression of cadherin and is closely related to tumor invasion and epithelial-mesenchymal transition (EMT) [Hosseini A, Minucci S. Epigenomics, 2017, 9, 1123-1142.].
  • EMT epithelial-mesenchymal transition
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is R 1a or
  • T 1 is CH or N
  • T 2 is CR 2c or N
  • T3 is CR2 or N ;
  • T 4 is CR 2b or N
  • E 1 is a single bond, -C(R 5 ) 2 - or -C(R 5 ) 2 C(R 5 ) 2 -;
  • E 2 is -NR 6 - or -C(R 61 ) 2 -;
  • E 3 is a single bond, -C(R 7 ) 2 - or -C(R 7 ) 2 C(R 7 ) 2 -;
  • E 4 is O, S, CH 2 or NR 2g ;
  • E 5 is O, CH 2 or NR 2g ;
  • R 1a is C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 R a ;
  • R 2a is H or halogen
  • R 2c is H
  • R 2 and R 2c together with the C atom to which they are attached make a building block for
  • T 5 , T 6 , T 7 , T 8 , T 9 , T 10 and T 11 are each independently N or CR t ;
  • W 1 is O or NR 2d ;
  • R 2d is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-C 3-6 membered cycloalkyl or -C 1 -3 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl- C 3-6 membered cycloalkyl and -C 1-3 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, each independently, are optionally substituted with 1, 2 or 3 R c ;
  • R 2e , R 2f and R 2g are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 3 is each independently H, halogen or C 1-3 alkoxy
  • R 4 and R 8 are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 5 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1 , 2 or 3 R d ;
  • R 6 is H or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 61 are each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R 7 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1 , 2 or 3 R g ;
  • E 1 is -C(R 5 ) 2 -
  • E 2 is -C(R 61 ) 2 -
  • E 3 is a single bond
  • R 5 and R 61 and the C atom to which they are attached together make a structural unit for
  • E 6 is NR 6c or O
  • R 6c is H or C 1-3 alkyl
  • R a , R b , R c , R d , Re , R f and R g are each independently F, Cl, Br, OH, CN, COOH, NH 2 , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • each R t is independently H, F, Cl, Br, OH, CN, COOH, NH 2 , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • n 1 or 2;
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or groups of heteroatoms independently selected from -O-, -NH-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is R 1a or
  • T 1 is CH or N
  • T 2 is CR 2c or N
  • T3 is CR2 or N ;
  • T 4 is CR 2b or N
  • E 1 is a single bond, -C(R 5 ) 2 - or -C(R 5 ) 2 C(R 5 ) 2 -;
  • E 2 is -NR 6 - or -C(R 61 ) 2 -;
  • E 3 is a single bond, -C(R 7 ) 2 - or -C(R 7 ) 2 C(R 7 ) 2 -;
  • E 4 is O, S, CH 2 or NR 2g ;
  • E 5 is O, CH 2 or NR 2g ;
  • R 1a is C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 R a ;
  • R 2a is H or halogen
  • R 2c is H
  • R 2 and R 2c together with the C atom to which they are attached make a building block for
  • T 5 , T 6 , T 7 , T 8 , T 9 , T 10 and T 11 are each independently N or CR t ;
  • W 1 is O or NR 2d ;
  • R 2d is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-C 3-6 membered cycloalkyl or -C 1 -3 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl- C 3-6 membered cycloalkyl and -C 1-3 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, each independently, are optionally substituted with 1, 2 or 3 R c ;
  • R 2e , R 2f and R 2g are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 3 is each independently H, halogen or C 1-3 alkoxy
  • R 4 and R 8 are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 5 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1 , 2 or 3 R d ;
  • R 6 is H or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 61 are each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R 7 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R g ;
  • E 1 is -C(R 5 ) 2 -
  • E 2 is -C(R 61 ) 2 -
  • E 3 is a single bond
  • R 5 and R 61 and the C atom to which they are attached together make a structural unit
  • E 6 is NR 6c or O
  • R 6c is H or C 1-3 alkyl
  • R a , R b , R c , R d , Re , R f , R g and R t are each independently F, Cl, Br, OH, CN, COOH, NH 2 , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • n 1 or 2;
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or groups of heteroatoms independently selected from -O-, -NH-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is R 1a or
  • T 1 is CH or N
  • T 2 is CR 2c or N
  • T3 is CR2 or N ;
  • T 4 is CR 2b or N
  • E 1 is a single bond, -C(R 5 ) 2 - or -C(R 5 ) 2 C(R 5 ) 2 -;
  • E 2 is -NR 6 - or -C(R 61 ) 2 -;
  • E 3 is a single bond, -C(R 7 ) 2 - or -C(R 7 ) 2 C(R 7 ) 2 -;
  • E 4 is O, S, CH 2 or NR 2g ;
  • E 5 is O, CH 2 or NR 2g ;
  • R 1a is C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 R a ;
  • R 2a is H or halogen
  • R 2c is H
  • R 2 and R 2c together with the C atom to which they are attached make a building block for
  • T 5 , T 6 , T 7 , T 8 , T 9 , T 10 and T 11 are each independently N or CR t ;
  • W 1 is O or NR 2d ;
  • R 2d is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-C 3-6 membered cycloalkyl or -C 1 -3 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl- C 3-6 membered cycloalkyl and -C 1-3 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R c ;
  • R 2e , R 2f and R 2g are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 3 is each independently H, halogen or C 1-3 alkoxy
  • R 4 and R 8 are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 5 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1 , 2 or 3 R d ;
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  • R 61 are each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R 7 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R g ;
  • E 1 is -C(R 5 ) 2 -
  • E 2 is -C(R 61 ) 2 -
  • E 3 is a single bond
  • R 5 and R 61 and the C atom to which they are attached together make a structural unit
  • E 6 is NR 6c or O
  • R 6c is H or C 1-3 alkyl
  • R a , R b , R c , R d , Re , R f , R g and R t are each independently F, Cl, Br, OH, CN, COOH, NH 2 , C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy;
  • n 1 or 2;
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or groups of heteroatoms independently selected from -O-, -NH-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is R 1a or
  • T 1 is CH or N
  • T 2 is CR 2c or N
  • T3 is CR2 or N ;
  • T 4 is CR 2b or N
  • E 1 is a single bond, -C(R 5 ) 2 - or -C(R 5 ) 2 C(R 5 ) 2 -;
  • E 2 is -NR 6 - or -C(R 61 ) 2 -;
  • E 3 is a single bond, -C(R 7 ) 2 - or -C(R 7 ) 2 C(R 7 ) 2 -;
  • E 4 is O, S, CH 2 or NR 2g ;
  • E 5 is O, CH 2 or NR 2g ;
  • R 1a is C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 R a ;
  • R 2a is H or halogen
  • R 2c is H
  • R 2 and R 2c together with the C atom to which they are attached make a building block for
  • R 2d is H or C 1-4 alkyl, wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R c ;
  • R 2e , R 2f and R 2g are each independently H or C 1-3 alkyl
  • T5 and T6 are each independently N or CH;
  • R 3 is each independently H, halogen or C 1-3 alkoxy
  • R 4 and R 8 are each independently H or C 1-3 alkyl
  • R 5 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • R 6 is H or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 61 are each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R 7 is each independently H, halogen, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl, -NHC 1-3 alkyl or -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein said C 1-3 alkane group, -NHC 1-3 alkyl and -N(C 1-3 alkyl) 2 are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R g ;
  • E 1 is -C(R 5 ) 2 -
  • E 2 is -C(R 61 ) 2 -
  • E 3 is a single bond
  • R 5 and R 61 and the C atom to which they are attached together make a structural unit for
  • E 6 is NR 6c or O
  • R 6c is H or C 1-3 alkyl
  • Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf and Rg are each independently F, Cl, Br, OH, CN, COOH or NH2 .
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is R 1a or
  • T 1 is CH or N
  • E 1 is a single bond, -C(R 5 ) 2 - or -C(R 5 ) 2 C(R 5 ) 2 -;
  • E 2 is -NR 6 - or -C(R 61 ) 2 -;
  • E 3 is a single bond, -C(R 7 ) 2 - or -C(R 7 ) 2 C(R 7 ) 2 -;
  • R 1a is C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 R a ;
  • R 2 and R 2b are each independently H, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy, wherein the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy are optionally replaced by 1, 2 or 3 R b substitutions;
  • R 2c is H
  • R 2 and R 2c together with the C atom to which they are attached make a building block for
  • R 2d is H or C 1-4 alkyl, wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R c ;
  • R 3 is each independently H, halogen or C 1-3 alkoxy
  • R 4 and R 8 are each H
  • R 5 is each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • R 6 is H or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 61 are each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R 7 are each independently H, halogen, OH, NH 2 or C 1-3 alkyl, wherein said C 1-3 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R g ;
  • E 1 is -C(R 5 ) 2 -
  • E 2 is -C(R 61 ) 2 -
  • E 3 is a single bond
  • R 5 and R 61 and the C atom to which they are attached together make a structural unit for
  • Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf and Rg are each independently F, Cl, Br, OH or NH2 .
  • R b R 1a , R 2a , R 2b , R 2d , R 3 , R 4 , R 8 , L 1 , T 1 , T 4 , T 5 , T 6 , E 1 , E 2 and E 3 as in the present invention defined.
  • R b , R 1a , R 2a , R 2d , R 3 , R 4 , R 8 , L 1 , T 1 , T 4 , T 5 , T 6 , E 1 , E 2 and E 3 are as defined in the present invention.
  • R b , R 1a , R 2a , R 2d , R 3 , R 4 , R 8 , L 1 , T 1 , T 4 , T 5 , T 6 , E 1 , E 2 and E 3 are as defined in the present invention.
  • R 2 and R 2b are each independently H, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy, wherein the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy are optionally replaced by 1, 2 or 3 R b substitutions;
  • R b , R 1a , R 2d , R 3 , R 4 , R 8 , L 1 , T 1 , E 1 , E 2 and E 3 are as defined in the present invention.
  • R a , R b , R c , R d , Re , R f , R g and R t are independently F, Cl, Br, OH, CN, COOH, NH 2 , CH3 or OCH3 , other variables are as defined in the present invention.
  • R a , R b , R c , R d , Re , R f and R g are independently F, Cl, Br, OH, CN, COOH, NH 2 , CH 3 or OCH3 , other variables are as defined in the present invention.
  • each of the above R t is independently H, F, Cl or CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1a is substituted with 1, 2 or 3 R a Ra and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2a is H or F, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl, NH 2 , -OCH 3 , wherein -OCH 3 , Each independently is optionally substituted with 1, 2 or 3 R b , R b and other variables as defined herein.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl, NH 2 , -OCH 3 , wherein -OCH 3 , Each independently is optionally substituted with 1, 2 or 3 R b , R b and other variables as defined herein.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl, NH 2 , -OCH 3 , wherein -OCH 3 , Each independently is optionally substituted with 1, 2 or 3 R b , R b and other variables as defined herein.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl or -OCH 3 , wherein the -OCH 3 is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b , R b and other
  • the variables are as defined in the present invention.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl, NH 2 , -OCH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl, NH 2 , -OCH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 and R 2b are independently H, F, Cl, NH 2 , -OCH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 and R 2b are independently F, Cl or -OCH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2d is H, CH 3 , wherein the CH 3 , Optionally substituted with 1, 2 or 3 R c , R c and other variables as defined herein.
  • R 2d is H, CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2d is H, CH 3 or Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2d is CH 3 or Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2e , R 2f and R 2g are independently H or CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 is independently F or OCH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 are independently F, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 4 and R 8 are independently H or CH 3 respectively, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is independently H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CH 3 , -NH-CH 3 or wherein the CH 3 , -NH-CH 3 and Each independently is optionally substituted with 1, 2 or 3 Rd , Rd and other variables as defined herein.
  • R 5 are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CH 3 , wherein the CH 3 is optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , Rd and other variables are as defined herein.
  • R 5 is independently H, OH, NH 2 , CH 3 or Other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is each independently H or NH 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is H, CH 3 or CH 2 -CH 3 , wherein the CH 3 and CH 2 -CH 3 are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 Re , R e and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is H or CH 3 , wherein the CH 3 is optionally substituted with 1, 2 or 3 Re , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is H, CH 2 -CN or CH 2 -CF 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is H, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 61 are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CH 3 , wherein the CH 3 is optionally substituted by 1, 2 or 3 R f , Rf and other variables are as defined herein.
  • R 61 are each independently H, F, OH or NH 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 61 are each independently H or NH 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is independently H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CH 3 , -NH-CH 3 or wherein the CH 3 , -NH-CH 3 and Optionally substituted with 1, 2 or 3 Rg , Rg and other variables are as defined herein.
  • R 7 are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CH 3 , wherein the CH 3 is optionally substituted by 1, 2 or 3 R g , Rg and other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 is independently H, OH, NH 2 , CH 3 or Other variables are as defined in the present invention.
  • R 7 are each independently H or NH 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is R 2 , R 2a , R 2b , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R t and other variables are as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is R 2 , R 2a , R 2b , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R t and other variables are as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is
  • the above-mentioned ring A is Other variables are as defined in the present invention.
  • R b , R 2a , R 2d , R 4 , R 5 , R 8 , T 1 , T 4 , T 5 , T 6 , E 1 , E 2 and E 3 are as defined in the present invention.
  • R 2a , R 2d , R t , R 5 , T 4 and T 5 are as defined in the present invention.
  • R 2a , R 2d , R t , T 4 and R 5 are as defined in the present invention.
  • the present invention also provides a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the salt is a hydrochloride salt.
  • the present invention also provides the application of the above compounds or their pharmaceutically acceptable salts in the preparation of medicines for treating LSD1-related diseases.
  • the compound of the present invention can better inhibit the activity of LSD1; it also has obvious inhibitory activity on the proliferation of NCI-H1417 cells, and has good pharmacokinetic properties (including good oral bioavailability, oral exposure, half-life and clearance rate, etc. ); the compound has no significant inhibitory effect on hERG potassium ion channel, and has high safety; the compound of the present invention has excellent tumor inhibitory effect on human small cell lung cancer NCI-H1417 xenograft tumor model.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue , without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts including, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric, lactic, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, tartaric, and methanesulfonic acids; also include salts of amino acids such as arginine, etc. , and salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups and thus can be converted into either base
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the acid or base containing parent compound by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to this within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” result from the inability to rotate freely due to double bonds or single bonds to ring carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirror-image relationship.
  • the following formula (A) indicates that the compound exists as a single isomer of formula (A-1) or formula (A-2) or as two isomers of formula (A-1) and formula (A-2)
  • the following formula (B) indicates that the compound exists in the form of a single isomer of formula (B-1) or formula (B-2) or exists in two forms of formula (B-1) and formula (B-2) exists as a mixture of isomers.
  • the following formula (C) represents that the compound exists in the form of a single isomer of formula (C-1) or formula (C-2) or in the form of two isomers of formula (C-1) and formula (C-2) exists in the form of a mixture.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to isomers of different functional groups that are in dynamic equilibrium and are rapidly interconverted at room temperature.
  • a chemical equilibrium of tautomers can be achieved if tautomers are possible (eg, in solution).
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions by recombination of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers, pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms “enriched in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enriched in one enantiomer” refer to one of the isomers or pairs
  • the enantiomer content is less than 100%, and the isomer or enantiomer content is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or Greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refer to the difference between two isomers or relative percentages of two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by conventional methods known in the art
  • the diastereoisomers were resolved and the pure enantiomers recovered.
  • separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography employing a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, from amines to amino groups) formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with deuterium, and the bonds formed by deuterium and carbon are stronger than those formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All transformations of the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the present invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are substituted. Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for R in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituents When a substituent is vacant, it means that the substituent does not exist. For example, when X in A-X is vacant, it means that the structure is actually A. When the listed substituents do not indicate through which atom it is attached to the substituted group, such substituents may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be through any one of the pyridine ring The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the direction of attachment is arbitrary, for example,
  • the linking group L in the middle is -MW-, at this time -MW- can connect ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. It is also possible to connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • any one or more sites in the group can be linked to other groups by chemical bonds.
  • connection method of the chemical bond is not located, and there is an H atom at the linkable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be correspondingly reduced with the number of chemical bonds connected to the corresponding valence. the group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be represented by straight solid line bonds straight dotted key or wavy lines express.
  • a straight solid bond in -OCH 3 indicates that it is connected to other groups through the oxygen atom in this group;
  • the straight dashed bond in the group indicates that it is connected to other groups through the two ends of the nitrogen atom in the group;
  • the wavy line in the phenyl group indicates that it is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group;
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • Cn-n+m or Cn - Cn+m includes any particular instance of n to n+ m carbons, eg C1-12 includes C1 , C2 , C3, C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , also including any range from n to n+ m , eg C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12 , etc.; in the same way, n yuan to n +m-membered means that the number of atoms in the ring is from n to n+m, for example, 3-12-membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membere
  • C 1-4 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl includes C 1-2 , C 1-3 and C 2-3 alkyl, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • Examples of C 1-4 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl , s-butyl and t-butyl) and so on.
  • C 1-3 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (eg methyl), divalent (eg methylene) or multivalent (eg methine) .
  • Examples of C1-3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C1-3alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms, which are monocyclic and bicyclic ring systems, said C 3-6 cycloalkyl including C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • 3-6 membered heterocycloalkyl by itself or in combination with other terms denotes a saturated cyclic group consisting of 3 to 6 ring atoms, respectively, of which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the remainder are carbon atoms, where the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, wherein bicyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the remainder of the molecule.
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl includes 4-6 membered, 5-6 membered, 4 membered, 5 membered and 6 membered heterocycloalkyl and the like.
  • Examples of 3-6 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, a nucleophilic substitution reaction).
  • a substitution reaction eg, a nucleophilic substitution reaction
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters, etc.; acyloxy, such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (eg, acetyl, trichloroacetyl, or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl groups, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); Arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing hydroxyl side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to: alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl; acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenyl
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments enumerated below, embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction method (SXRD), the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer, the light source is CuK ⁇ radiation, and the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • SXRD single crystal X-ray diffraction method
  • the cultured single crystal is collected by Bruker D8 venture diffractometer
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure was further analyzed by the direct method (Shelxs97), and the absolute configuration could be confirmed.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention adopts the following abbreviations: aq represents water; acid salt; m-CPBA represents 3-chloroperoxybenzoic acid; eq represents equivalent, equivalent; BOC represents tert-butoxycarbonyl, which is an amine protecting group.
  • Phase chromatography (column: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3 ⁇ m; mobile phase A: 10mM aqueous ammonium bicarbonate solution; mobile phase B: acetonitrile B%: 33%-63%, 9 minutes) separation and purification Compound 14 was obtained.
  • compound 22 (130 mg, 0.256 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL), tetraethyl titanate (233 mg, 1.02 mmol) and tert-butylsulfinamide (23-1) (62.0 mg) were added.
  • compound 38-1 (100 mg, 0.423 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10.0 mL), sodium bicarbonate (178 mg, 2.12 mmol) and allyl chloroformate (38-2) (56.1 mg) were added. , 0.466 mmol), the reaction solution was stirred at 25 ° C for 12 hours, water (20 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 1), the organic phase was washed with saturated brine (20 mL ⁇ 1), no Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5 ⁇ m, mobile phase A: aqueous ammonia solution with a volume fraction of 0.05%; mobile phase B: 10 mM hydrogen carbonate Ammonium acetonitrile solution; B%: 28%-58%, 10 minutes) was isolated and purified to obtain compound 50.
  • 1 H NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
  • Liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5 ⁇ m; mobile phase: mobile phase A: ammonia solution with a volume fraction of 0.04% and 10mmol/L sodium bicarbonate solution; mobile phase B: acetonitrile; B %: 20-50%, 10 minutes) to isolate compound 59.
  • compound 60-6 (60.0 mg, 0.097 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (5.00 mL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (43.1 mg, 0.194 mmol) was added dropwise at 0 °C.
  • reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour, saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 1), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure , after preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5 ⁇ m; mobile phase: mobile phase A: 0.04% ammonia solution and 10 mmol/L sodium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B : acetonitrile; B%: 20-50%, 10 min) was isolated to give compound 60.
  • compound 61-2 (60.0 mg, 0.097 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10.0 mL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (43.1 mg, 0.194 mmol) was added dropwise at 0 °C.
  • reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour, saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 1), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure , after preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5 ⁇ m; mobile phase: mobile phase A: 0.04% ammonia solution and 10 mmol/L sodium bicarbonate aqueous solution; mobile phase B : acetonitrile; B%: 15-45%, 10 min) was isolated to give compound 61.

Abstract

涉及一类噻吩类化合物及其应用。具体涉及式(Ⅱ)所示化合物及其药学上可接受的盐，其中，L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；R 1为R 1a或aa; 环A为 bb、cc; R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；式(Ⅱ)所示化合物及其药学上可接受的盐能较好的抑制LSD1的活性；还对NCI-H1417细胞增殖抑制活性明显，并且具有良好的药代动力学性质(包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等)。

Description

噻吩类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN202110268287.6，2021年03月11日；
CN202110573989.5，2021年05月25日；
CN202111217911.6，2021年10月19日。
CN202210172993.5，2022年02月24日。
技术领域
本发明涉及一类噻吩类化合物及其应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
组蛋白翻译后修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等过程，是表观遗传学的重要调控手段，通过改变染色质结构影响基因表达[Xueshun Wang,Boshi Huang,Takayoshi Suzuki et al.,Epigenomics,2015,1379-1396；]。尽管这些修饰并不改变DNA的基础序列，但这种表观遗传的变化可能通过细胞分裂在整个细胞生命周期或者细胞迭代过程持续存在[Adrian Bird,Nature,2007,396-398]。因此表观遗传学功能异常与各种疾病的病理过程密切相关[James T Lynch,William J Harris&Tim C P Somervaille,Expert Opin.Ther.Targets,2012,1239-1249]，比如各种实体瘤，血液瘤，病毒感染，神经系统异常等疾病。因此，表观遗传学现在成为药物研发领域的研究热点。组蛋白的甲基化状态由组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶共同调控。赖氨酸特异性去甲基化酶(Lysine specific demethylase 1，LSD1，又名KDM1A)是第一个被报道的组蛋白赖氨酸去甲基化酶，通过调控组蛋白赖氨酸的甲基化状态，广泛参与转录调控，影响细胞增殖和分化、胚胎干细胞多能性等诸多生理过程。[Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson et al.,Cell,2004,941–953][Daniel P.Mould,Alison E.McGonagle,Daniel H.Wiseman et al.,Medicinal Research Reviews,2015,586–618]。LSD1结构包括三个主要部分：N-末端的SWIRM结构域，C-末端的氨基氧化酶结构域(AOL)和中央的Tower域。[Ruchi Anand,Ronen Marmorstein,Journal of Biological Chemistry,2007,35425–35429]。C-末端的氨基氧化酶结构域包括两个活性口袋，一个是FAD结合的位点，另一个是用于识别并与底物结合的位点[Pete Stavropoulos,Günter Blobel,André Hoelz,Nature Structral&Molecular Biology,2006,626-632]。SWIRM结构域的功能还没有明确的结论，它不直接参与FAD或者底物的结合，但是这个区域的突变或者是去除都会降低LSD1的活性，因此推测该区域可能是通过调整构象，影响活性区域的作用。[Yong Chen,Yuting Yang,Feng Wang et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences,2006,13956–13961]。Tower结构域是LSD1与其他蛋白因子的结合域。LSD1与不同蛋白因子相结合后，作用于不同底物，从而对组蛋白以及基因表达起到不同的调控作用。比如LSD1与CoREST相结合后，会优先作用于组蛋白H3K4，通过去甲基化，去除激活相关的组蛋白标记，抑制基因转录；而与雄激素受体蛋白结合后，重组的LSD1会优先作用于H3K9，通过去甲基化激活雄激素受体相关的基因转录[Ruchi Anand,Ronen Marmorstein,Journal of Biological Chemistry,2007,35425–35429；Eric Metzger,Melanie Wissmann,Na Yin et al.,Nature,2005,436-439.]。此外，LSD1还调控部分非组蛋白底物的甲基化状态，包括抑癌基因p53和DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)等[Yi Chao Zheng,Jinlian Ma,Zhiru Wang,Medicinal Research Reviews,2015, 1032–1071]。
LSD1是FAD依赖的氨基氧化酶，其中质子转移被认为是其最可能的氧化机理[Zheng Y C,Yu B,Chen Z S,et al.Epigenomics,2016,8,651-666.]。首先通过质子转移，将底物的N-CH 3键转化成亚胺键，这个亚胺离子中间体发生水解反应，一边生成去甲基的胺，另一边生成甲醛。在这个催化循环过程中，FAD被还原成FADH2，随后又被一分子的氧气氧化回到FAD，同时生成一分子H2O2[Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson,Cell,2004,941–953]。
LSD1在多种不同类型的肿瘤中异常表达。LSD1在急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)亚型中高表达，是维持白血病干细胞(leukemia stem cell，LSC)潜能的重要因素。LSD1在多种实体瘤如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胰腺癌中高表达，与肿瘤的预后不良密切相关。LSD1抑制钙粘蛋白的表达，与肿瘤的侵袭和上皮-间质转移(epithelial-mesenchymal transition,EMT)密切相关[Hosseini A,Minucci S.Epigenomics,2017,9,1123-1142.]。
LSD1抑制剂目前没有药物获批上市，已有8个药物处于临床研究阶段，主要用于血液肿瘤、小细胞肺癌和尤文氏肉瘤等疾病的治疗。然而，面对巨大的未满足市场，该领域仍然需要活性更好，药代动力学参数更优的候选化合物推进临床试验，以满足治疗需求。
发明内容
本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022079277-appb-000001
其中，L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R 1为R 1a或
Figure PCTCN2022079277-appb-000002
环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000003
T 1为CH或N；
T 2为CR 2c或N；
T 3为CR 2或N；
T 4为CR 2b或N；
E 1为单键、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-；
E 2为-NR 6-或-C(R 61) 2-；
E 3为单键、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-；
E 4为O、S、CH 2或NR 2g；
E 5为O、CH 2或NR 2g；
R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；
R 2a为H或卤素；
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1- 3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 2c为H；
或者，R 2和R 2c及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000004
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000005
Figure PCTCN2022079277-appb-000006
T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分别独立地为N或CR t；
W 1为O或NR 2d；
R 2d为H、C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基或-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基和-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或C 1-3烷基；
R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；
R 4和R 8分别独立地为H或C 1-3烷基；
R 5分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1- 3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R 6为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e取代；
R 61分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f取代；
R 7分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1- 3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R g取代；
或者，当E 1为-C(R 5) 2-，E 2为-C(R 61) 2-且E 3为单键时，R 5和R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000007
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000008
或者，当E 2为-C(R 61) 2-时，两个R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000009
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000010
或者，当E 3为单键时，R 4和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000011
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000012
或者，当T 1为CH且E 1为-C(R 5) 2-时，R 5和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000013
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000014
E 6为NR 6c或O；
R 6a和R 6b分别独立地为H、卤素、OH、＝O、NH 2或C 1-3烷基；
R 6c为H或C 1-3烷基；
R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
各R t独立地为H、F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
n为1或2；
所述4-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022079277-appb-000015
其中，L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R 1为R 1a或
Figure PCTCN2022079277-appb-000016
环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000017
T 1为CH或N；
T 2为CR 2c或N；
T 3为CR 2或N；
T 4为CR 2b或N；
E 1为单键、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-；
E 2为-NR 6-或-C(R 61) 2-；
E 3为单键、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-；
E 4为O、S、CH 2或NR 2g；
E 5为O、CH 2或NR 2g；
R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；
R 2a为H或卤素；
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1- 3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 2c为H；
或者，R 2和R 2c及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000018
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000019
Figure PCTCN2022079277-appb-000020
T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分别独立地为N或CR t；
W 1为O或NR 2d；
R 2d为H、C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基或-C 1-3烷基-4-6元杂环烷 基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基和-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或C 1-3烷基；
R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；
R 4和R 8分别独立地为H或C 1-3烷基；
R 5分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1- 3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R 6为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e取代；
R 61分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f取代；
R 7分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R g取代；
或者，当E 1为-C(R 5) 2-，E 2为-C(R 61) 2-且E 3为单键时，R 5和R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000021
或者，当E 2为-C(R 61) 2-时，两个R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000022
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000023
或者，当E 3为单键时，R 4和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000024
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000025
或者，当T 1为CH且E 1为-C(R 5) 2-时，R 5和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000026
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000027
E 6为NR 6c或O；
R 6a和R 6b分别独立地为H、卤素、OH、＝O、NH 2或C 1-3烷基；
R 6c为H或C 1-3烷基；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g和R t分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
n为1或2；
所述4-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022079277-appb-000028
其中，L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R 1为R 1a或
Figure PCTCN2022079277-appb-000029
环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000030
T 1为CH或N；
T 2为CR 2c或N；
T 3为CR 2或N；
T 4为CR 2b或N；
E 1为单键、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-；
E 2为-NR 6-或-C(R 61) 2-；
E 3为单键、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-；
E 4为O、S、CH 2或NR 2g；
E 5为O、CH 2或NR 2g；
R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；
R 2a为H或卤素；
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基或-C(＝O)4-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基和-C(＝O)4-6元杂环烷基别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 2c为H；
或者，R 2和R 2c及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000031
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000032
Figure PCTCN2022079277-appb-000033
T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分别独立地为N或CR t；
W 1为O或NR 2d；
R 2d为H、C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基或-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基和-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基任选被1、2或3个R c取代；
R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或C 1-3烷基；
R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；
R 4和R 8分别独立地为H或C 1-3烷基；
R 5分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1- 3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R 6为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e取代；
R 61分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f取代；
R 7分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R g取代；
或者，当E 1为-C(R 5) 2-，E 2为-C(R 61) 2-且E 3为单键时，R 5和R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000034
或者，当E 2为-C(R 61) 2-时，两个R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000035
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000036
或者，当E 3为单键时，R 4和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000037
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000038
或者，当T 1为CH且E 1为-C(R 5) 2-时，R 5和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000039
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000040
E 6为NR 6c或O；
R 6a和R 6b分别独立地为H、卤素、OH、＝O、NH 2或C 1-3烷基；
R 6c为H或C 1-3烷基；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g和R t分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
n为1或2；
所述4-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022079277-appb-000041
其中，L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R 1为R 1a或
Figure PCTCN2022079277-appb-000042
环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000043
T 1为CH或N；
T 2为CR 2c或N；
T 3为CR 2或N；
T 4为CR 2b或N；
E 1为单键、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-；
E 2为-NR 6-或-C(R 61) 2-；
E 3为单键、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-；
E 4为O、S、CH 2或NR 2g；
E 5为O、CH 2或NR 2g；
R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；
R 2a为H或卤素
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或-S(＝O) 2C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-S(＝O) 2C 1-3烷基别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 2c为H；
或者，R 2和R 2c及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000044
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000045
Figure PCTCN2022079277-appb-000046
R 2d为H或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R c取代；
R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或C 1-3烷基；
T 5和T 6分别独立地为N或CH；
R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；
R 4和R 8分别独立地为为H或C 1-3烷基；
R 5分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
R 6为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e取代；
R 61分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f取代；
R 7分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R g取代；
或者，当E 1为-C(R 5) 2-，E 2为-C(R 61) 2-且E 3为单键时，R 5和R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000047
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000048
或者，当E 2为-C(R 61) 2-时，两个R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000049
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000050
或者，当E 3为单键时，R 4和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000051
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000052
或者，当T 1为CH且E 1为-C(R 5) 2-时，R 5和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000053
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000054
E 6为NR 6c或O；
R 6a和R 6b分别独立地为H、卤素、OH、＝O、NH 2或C 1-3烷基；
R 6c为H或C 1-3烷基；
R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH或NH 2。
本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022079277-appb-000055
其中，
L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R 1为R 1a或
Figure PCTCN2022079277-appb-000056
T 1为CH或N；
E 1为单键、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-；
E 2为-NR 6-或-C(R 61) 2-；
E 3为单键、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-；
R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R b取代；
R 2c为H；
或者，R 2和R 2c及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000057
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000058
R 2d为H或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R c取代；
R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；
R 4和R 8各自为H；
R 5分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R d取代；
R 6为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e取代；
R 61分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f取代；
R 7分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R g取代；
或者，当E 1为-C(R 5) 2-，E 2为-C(R 61) 2-且E 3为单键时，R 5和R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000059
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000060
或者，当E 2为-C(R 61) 2-时，两个R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000061
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000062
或者，当E 3为单键时，R 4和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000063
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000064
或者，当T 1为CH且E 1为-C(R 5) 2-时，R 5和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000065
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000066
R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分别独立地为F、Cl、Br、OH或NH 2。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000067
其中，
R 2为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R b、R 1a、R 2a、R 2b、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000068
其中，
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基或-C(＝O)4-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基和-C(＝O)4-6 元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R b、R 1a、R 2a、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000069
其中，
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或-S(＝O) 2C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-S(＝O) 2C 1-3烷基别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R b、R 1a、R 2a、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000070
其中，
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R b取代；
R b、R 1a、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、E 1、E 2和E 3如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g和R t分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、CH 3或OCH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、CH 3或OCH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R t独立地为H、F、Cl或CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1a为被1、2或3个R a取代的
Figure PCTCN2022079277-appb-000071
R a及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1a为
Figure PCTCN2022079277-appb-000072
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2a为H或F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000073
Figure PCTCN2022079277-appb-000074
其中所述-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000075
分别独立地任选被1、2或3个R b取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000076
Figure PCTCN2022079277-appb-000077
其中所述-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000078
Figure PCTCN2022079277-appb-000079
分别独立地任选被1、2或3个R b取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000080
Figure PCTCN2022079277-appb-000081
其中所述-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000082
分别独立地任选被1、2或3个R b取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl或-OCH 3，其中所述-OCH 3任选被1、2或3个R b取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000083
Figure PCTCN2022079277-appb-000084
Figure PCTCN2022079277-appb-000085
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000086
Figure PCTCN2022079277-appb-000087
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000088
Figure PCTCN2022079277-appb-000089
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2和R 2b分别独立地为F、Cl或-OCH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2d为H、CH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000090
Figure PCTCN2022079277-appb-000091
其中所述CH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000092
Figure PCTCN2022079277-appb-000093
任选被1、2或3个R c取代，R c及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2d为H、CH 3、
Figure PCTCN2022079277-appb-000094
Figure PCTCN2022079277-appb-000095
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2d为H、CH 3或
Figure PCTCN2022079277-appb-000096
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2d为CH 3或
Figure PCTCN2022079277-appb-000097
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地为F或OCH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3分别独立地为F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4和R 8分别独立地为H或CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、-NH-CH 3或
Figure PCTCN2022079277-appb-000098
其中所述CH 3、-NH-CH 3和
Figure PCTCN2022079277-appb-000099
分别独立地任选被1、2或3个R d取代，R d及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任选被1、2或3个R d取代，R d及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5分别独立地为H、OH、NH 2、CH 3或
Figure PCTCN2022079277-appb-000100
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5分别独立地为H或NH 2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6为H、CH 3或CH 2-CH 3，其中所述CH 3和CH 2-CH 3分别独立地任选被1、2或3个R e取代，R e及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6为H或CH 3，其中所述CH 3任选被1、2或3个R e取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6为H、CH 2-CN或CH 2-CF 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6为H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 61分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任选被1、2或3个R f取代，R f及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 61分别独立地为H、F、OH或NH 2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 61分别独立地为H或NH 2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6a和R 6b分别独立地为H、OH、＝O、NH 2或CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、-NH-CH 3或
Figure PCTCN2022079277-appb-000101
其中所述CH 3、-NH-CH 3和
Figure PCTCN2022079277-appb-000102
任选被1、2或3个R g取代，R g及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任选被1、2或3个R g取代，R g及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7分别独立地为H、OH、NH 2、CH 3或
Figure PCTCN2022079277-appb-000103
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7分别独立地为H或NH 2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000104
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000105
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000106
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000107
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000108
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000109
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000110
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000111
Figure PCTCN2022079277-appb-000112
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000113
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000114
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000115
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000116
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000117
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000118
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000119
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000120
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022079277-appb-000121
为
Figure PCTCN2022079277-appb-000122
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2022079277-appb-000123
Figure PCTCN2022079277-appb-000124
Figure PCTCN2022079277-appb-000125
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2022079277-appb-000126
Figure PCTCN2022079277-appb-000127
Figure PCTCN2022079277-appb-000128
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2022079277-appb-000129
Figure PCTCN2022079277-appb-000130
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000131
Figure PCTCN2022079277-appb-000132
Figure PCTCN2022079277-appb-000133
R 2、R 2a、R 2b、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R t及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000134
Figure PCTCN2022079277-appb-000135
Figure PCTCN2022079277-appb-000136
Figure PCTCN2022079277-appb-000137
R 2、R 2a、R 2b、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R t及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000138
Figure PCTCN2022079277-appb-000139
Figure PCTCN2022079277-appb-000140
Figure PCTCN2022079277-appb-000141
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000142
Figure PCTCN2022079277-appb-000143
Figure PCTCN2022079277-appb-000144
Figure PCTCN2022079277-appb-000145
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A为
Figure PCTCN2022079277-appb-000146
Figure PCTCN2022079277-appb-000147
Figure PCTCN2022079277-appb-000148
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000149
Figure PCTCN2022079277-appb-000150
其中，
R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基或-C(＝O)4-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基和-C(＝O)4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R b、R 2a、R 2d、R 4、R 5、R 8、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000151
其中，R 2a、R 2d、R t、R 5、T 4和T 5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure PCTCN2022079277-appb-000152
其中，R 2a、R 2d、R t、T 4和R 5如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022079277-appb-000153
Figure PCTCN2022079277-appb-000154
Figure PCTCN2022079277-appb-000155
Figure PCTCN2022079277-appb-000156
Figure PCTCN2022079277-appb-000157
Figure PCTCN2022079277-appb-000158
Figure PCTCN2022079277-appb-000159
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2022079277-appb-000160
Figure PCTCN2022079277-appb-000161
Figure PCTCN2022079277-appb-000162
Figure PCTCN2022079277-appb-000163
Figure PCTCN2022079277-appb-000164
Figure PCTCN2022079277-appb-000165
Figure PCTCN2022079277-appb-000166
Figure PCTCN2022079277-appb-000167
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐为盐酸盐。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗LSD1相关疾病的药物上的应用。
技术效果
本发明化合物能较好的抑制LSD1的活性；还对NCI-H1417细胞增殖抑制活性明显，并且具有良好的药代动力学性质(包括良好的口服生物利用度,口服暴露量,半衰期和清除率等)；化合物对hERG钾离子通道无显著抑制作用，安全性高；本发明化合物对人小细胞肺癌NCI‐H1417异种移植瘤模型具有优异的抑瘤效果。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围 之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000168
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000169
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000170
和直形虚线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000171
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2022079277-appb-000172
表示楔形实线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000173
或楔形虚线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000174
或用波浪线
Figure PCTCN2022079277-appb-000175
表示直形实线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000176
和直形虚线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000177
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure PCTCN2022079277-appb-000178
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
Figure PCTCN2022079277-appb-000179
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一 种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原 子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2022079277-appb-000180
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022079277-appb-000181
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022079277-appb-000182
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000183
直形虚线键
Figure PCTCN2022079277-appb-000184
或波浪线
Figure PCTCN2022079277-appb-000185
表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022079277-appb-000186
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2022079277-appb-000187
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022079277-appb-000188
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure PCTCN2022079277-appb-000189
Figure PCTCN2022079277-appb-000190
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure PCTCN2022079277-appb-000191
仍包括
Figure PCTCN2022079277-appb-000192
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1- 3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基或六氢哒嗪基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培 养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2022079277-appb-000193
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；BOC代表叔丁氧羰基，是一种胺保护基团。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022079277-appb-000194
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure PCTCN2022079277-appb-000195
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000196
第一步
氮气保护下将化合物1-1(100mg,0.425mmol)，化合物1-2(108mg,0.638mmol)和碳酸钠(90.2mg,0.851mmol)溶于二氧六环(3.00mL)和水(3.00mL)中，向反应液中加入四三苯基膦钯(49.2mg,42.5μmol)， 反应液在80℃下搅拌反应14小时。将反应液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(10/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.35)分离得到化合物1-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +281,实测值281。
第二步
将化合物1-3(580mg,2.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(737mg,4.14mmol)，在25℃下搅拌反应14小时。反应液浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析法(5/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.7)分离纯化得到化合物1-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.71(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +359,实测值359。
第三步
氮气保护下将化合物1-4(710mg,1.98mmol)，化合物1-5(391mg,2.37mmol)和碳酸钠(419mg,3.95mmol)溶于乙醇(4.00mL)和水(1.00mL)中，向反应液中加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(70.0mg,98.8μmol)，在80℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析法(10/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.6)分离纯化得到化合物1-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.80(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.96-6.91(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +400,实测值400。
第四步
将化合物1-6(350mg,876μmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)和水(3.00mL)中，加入一水合氢氧化锂(110mg,2.63mmol)，在20℃下搅拌反应14小时。反应液浓缩后，向剩余物加入水(10mL)，用1M稀盐酸酸化pH至6-7，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得粗品化合物1-7，直接用于下步反应。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.90(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.26-7.16(m,3H),7.10-7.08(m,1H),3.86(s,3H)。MS-ESI计算值[M-H] +370,实测值370。
第五步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，化合物1-8(108mg,539μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307mg,808μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(5mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，所得粗品经柱层析色谱(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.5)分离纯化得到化合物1-9。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.72(s,1H),7.58-7.41(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.96-6.89(m,1H),4.61-4.60(m,2H),4.40-4.36(m,1H),3.93(s,3H),3.74-3.71(m,1H),3.11-2.89(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.76-1.61(m,1H),1.47(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H] +554,实测值554。
第六步
将化合物1-9(150mg,271μmol)溶于乙酸乙酯(1.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4.00mL,4M)，在20℃下搅拌反应10小时。反应液浓缩后，剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B(乙腈)％：25％-45％,6.5分 钟)分离纯化得到化合物1的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.15(s,2H),7.89(t,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.54(m,2H),7.30-7.15(m,3H),7.09-7.07(m,1H),4.43-4.25(m,1H),4.16-3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.31-3.20(m,3H),2.13-1.98(m,1H),1.90-1.74(m,1H),1.72-1.47(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +454,实测值454。
实施例2
Figure PCTCN2022079277-appb-000197
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000198
第一步
将化合物2-1(150mg,487μmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(5.00mL,4M)，在20℃下搅拌反应14小时。反应液浓缩后，得化合物2-2的盐酸盐，粗品未经纯化直接用于下步反应。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.83(d,J＝6.0Hz,1H),9.18(s,1H),4.43-4.28(m,1H),4.20(t,J＝4.4Hz,1H),4.13(t,J＝4.4Hz,1H),2.29-2.16(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.78-1.65(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +209,实测值209。
第二步
将化合物2-2的盐酸盐(116mg,474μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(270mg,711μmol)和N,N-二异丙基乙胺(184mg,1.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，加入化合物1-7(176mg,474μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(5mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析色谱(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.65)分离纯化得到化合物2-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.57(dd,J＝6.8,7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.10(m,2H),7.05-7.00(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.97-6.90(m,1H), 6.61(d,J＝4.8Hz,1H),5.00(t,J＝4.8Hz,1H),4.76(t,J＝4.8Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),3.93(s,3H),2.65-2.50(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.97-1.79(m,2H),1.67-1.59(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +562,实测值562。
第三步
将化合物2-3(70.0mg,125μmol)溶于四氢呋喃(1.00mL)和水(0.500mL)中，加入氢氧化钠(15.0mg,374μmol)，在50℃下搅拌反应14小时。向反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(2mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：25％-45％,6.5分钟)分离纯化得到化合物2的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.52(s,2H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(d,J＝10.4Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),7.10-7.08(m,1H),4.79-4.57(m,2H),3.86(s,3H),3.68-3.66(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.88-1.67(m,3H),1.46(dd,J＝4.0,12.8Hz,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +466,实测值466。
第四步
将化合物2进行SFC(DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm,10μm；流动相A:体积分数为0.1％的氨水溶液；流动相B:甲醇；B(甲醇)％：45％-45％,20分钟)拆分纯化得到化合物2A和2B。
化合物2A(保留时间：7.579分钟)。化合物2A  1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.33-7.23(m,2H),7.12-7.02(m,3H),4.64-4.56(m,2H),3.89(s,3H),3.51-3.48(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.90-1.68(m,3H),1.12-1.08(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +466,实测值466。
化合物2B(保留时间：10.758分钟)。化合物2B  1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.73(s,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝10Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.00(m,3H),4.83-4.75(m,2H),3.89(s,3H),3.86-3.78(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.85-1.74(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +466,实测值466。
实施例3
Figure PCTCN2022079277-appb-000199
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000200
第一步
将化合物2-3(130mg,232μmol)溶于甲醇(2.50mL)和水(1.00mL)中，加入碳酸钾(166mg,1.20mmol)，在20℃下搅拌反应10小时。反应液浓缩后，剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：25％-45％,6.5分钟)分离纯化得到化合物3的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.37(s,2H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.08(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),4.73-4.66(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.67-3.66(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.42(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +478,实测值478。
实施例4
Figure PCTCN2022079277-appb-000201
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000202
第一步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307mg,808μmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入化合物4-1(108mg,539μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.53)得到化合物4-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +498,实测值498。
第二步
将化合物4-2(310mg,559.95μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.8mL)，在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液,流动相B:乙腈B％:30％-60％,9分钟)分离得到化合物4的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-6.99(m,2H),4.58(d,J＝12.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.50-3.45(m,1H),3.30-3.13(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.73-1.55(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +454,实测值454。
实施例5
Figure PCTCN2022079277-appb-000203
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000204
第一步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307mg,808μmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入化合物5-1(100mg,539μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)得到化合物5-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +484,实测值484。
第二步
将化合物5-2(341mg,632μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.16mL)，在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:30％-60％,9分钟)分离得到化合物5的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.35(d,J＝10.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.01(m,3H),4.08-4.06(m,4H),3.90(s,3H),3.39-3.33(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +440,实测值440。
实施例6
Figure PCTCN2022079277-appb-000205
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000206
第一步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307mg,808μmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物6-1(108mg,539μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.49)得到化合物6-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +498,实测值498。
第二步
将化合物6-2(404mg,729.74μmol)溶于和乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.65mL)，在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:30％-60％,9分钟)分离得到化合物6的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.02(m,3H),3.10-3.90(m,4H),3.90(s,3H),3.50-3.43(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.28-2.20(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +454,实测值454。
实施例7
Figure PCTCN2022079277-appb-000207
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000208
第一步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307mg,808μmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物7-1(100mg,539μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化 (1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.57)得到化合物7-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +484,实测值484。
第二步
将化合物7-2(404mg,730μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.65mL),在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B(乙腈)％:30％-60％,9分钟)分离得到化合物7的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.79-7.62(m,2H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(dd,J＝1.0,8.2Hz,1H),7.15-7.00(m,3H),4.15-3.98(m,2H),3.90(s,3H),3.85-3.75(m,1H),2.60-2.40(m,1H),2.35-2.10(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +440,实测值440。
实施例8
Figure PCTCN2022079277-appb-000209
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000210
第一步
将化合物1-7(150mg,404μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg,606μmol)和N,N-二异丙基乙胺(157mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物8-1(86.6mg,404μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.49)得到化合物8-2。MS-ESI计算值[M+H] +568,实测值568。
第二步
将化合物8-2(213mg,375μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.88mL)，在20℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B(乙腈)％:35％-65％,9分钟)分离得到化合物8的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(d,J＝11.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.03(m,3H),4.22-4.05(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.92(s,3H),3.82-3.70(m,1H),3.67-3.56(m,1H),2.29-2.10(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.73-1.48(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +468,实测值468。
实施例9
Figure PCTCN2022079277-appb-000211
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000212
第一步
将化合物1-7(150mg,404μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg,606μmol)和N,N-二异丙基乙胺(157mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物9-1(85.8mg,404μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.49)得到化合物9-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +510,实测值510。
第二步
将化合物9-2(280mg,495.02μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.48mL)，在20℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:35％-65％,9分钟)分离得到化合物9的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.74-7.65(m,2H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(d,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.15-7.00(m,3H),3.90(s,3H),3.62-3.58(m,2H),3.31-3.26(m,8H)。MS-ESI计算值[M+H] +466,实测值466。
实施例10
Figure PCTCN2022079277-appb-000213
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000214
第一步
将化合物1-7(150mg,404μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg,606μmol)和N,N-二异丙基乙胺(157mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物10-1(97.1mg,404μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.49)得到化合物10-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +538,实测值538。
第二步
将化合物10-2(300mg,505μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.53mL)，在20℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:35％-65％,9分钟)分离得到化合物10的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.51(s,1H),7.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-6.97(m,3H),3.96-3.90(m,2H),3.90(s,3H),3.85-3.67(m,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.84-1.67(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +494,实测值494。
实施例11
Figure PCTCN2022079277-appb-000215
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000216
第一步
将化合物1-7(150mg,404μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg,606μmol)和N,N-二异丙基乙胺(156.61mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入化合物11-1(69.57mg,403.92μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL ×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.49)得到化合物11-2。化合物11-2MS-ESI计算值[M+H] +526,实测值526。
第二步
将化合物11-2(300mg,571μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.85mL)，在20℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:35％-65％,9分钟)分离得到化合物11的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.86(s,1H),7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),7.17-7.01(m,3H),3.98-3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.89-3.77(m,2H),3.77-3.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +462,实测值462。
实施例12
Figure PCTCN2022079277-appb-000217
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000218
第一步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307.17mg,808μmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物12-1(100mg,539μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.57)得到化合物12-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +484,实测值484。
第二步
将化合物12-2(300mg,556μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL)，在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:30％-60％,9分钟)分离得到化合物12的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.77-7.66(m,2H),7.32(dd,J＝1.2,10.0Hz,1H),7.26(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.16-7.02(m,3H),4.40-3.92(m,4H),3.90(s,3H),3.85-3.81(m,1H),2.60-2.40(m,1H),2.35-2.10(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +440,实测值440。
实施例13
Figure PCTCN2022079277-appb-000219
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000220
将化合物11-2(270mg,514μmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，然后加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(120mg,539μmol)，在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相A:10mM的碳酸氢铵水溶液；流动相B:乙腈B％:42％-72％,9分钟)分离得到化合物13。化合物13  1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.29(d,J＝10.0Hz,1H),7.23(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.14-6.98(m,3H),4.79(t,J＝8.4Hz,1H),4.69-4.54(m,1H),4.46-4.34(m,1H),4.30-4.18(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.89(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +426,实测值426。
实施例14
Figure PCTCN2022079277-appb-000221
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000222
第一步
在氮气保护下将化合物1-1(992mg,4.22mmol)，化合物14-1(729mg,2.81mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中，然后加入碳酸钾(778mg,5.63mmol)和四三苯基磷钯(325mg,281μmol)，在80℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.3)得到化合物14-2。MS-ESI计算值[M+H] +288,实测值288。
第二步
将化合物14-2(500mg,1.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(619mg,3.48mmol)，在25℃下搅拌反应12小时,反应液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.55)得到化合物14-3。MS-ESI计算值[M+H] +366,实测值366。
第三步
在氮气保护下将化合物14-3(730mg,1.99mmol)，化合物1-5(329mg,1.99mmol)溶于乙醇(10.0mL)和水(2.00mL)中，然后加入碳酸钠(423mg,3.99mmol)和二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(72.9mg,99.7μmol)，在80℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩除去乙醇后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.2)得到化合物14-4。 1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ＝8.08(s,1H),7.89-7.78(m,1H),7.63-7.42(m,2H),7.33(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),7.22-7.01(m,2H),4.47-4.38(m,2H),4.34(s,3H),1.46-1.39(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +407,实测值407。
第四步
将化合物14-4(271mg,667μmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)和水(3.00mL)中，加入一水合氢氧化锂(83.9mg,2.00mmol)，在20℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩除去四氢呋喃后，向剩余物加入水(50mL)，用1M稀盐酸酸化pH至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并后，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得粗品化合物14-5。MS-ESI计算值[M-H] +379,实测值379。
第五步
将化合物14-5(200mg,529μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(301mg,793μmol)和N,N-二异丙基乙胺(342mg,2.64mmol)，再加入化合物2-2(93.6mg,450μmol)，在20℃下搅拌反应4小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.51)得到化合物14-6。MS-ESI计算值[M+H] +569,实测值569。
第六步
将化合物14-6(160mg,281μmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)和水(5.00mL)中，然后加入氢氧化钠(33.8mg,844μmol)，在50℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱column:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相A:10mM的碳酸氢铵水溶液；流动相B:乙腈B％:33％-63％,9分钟)分离纯化得到分离得到化合物14。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.33(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),4.74-4.64(m,1H),4.55(s,1H),4.34(s,3H),3.71-3.61(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.31-2.19(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.29-1.24(m,1H),1.02-0.99(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +473,实测值473。
实施例15
Figure PCTCN2022079277-appb-000223
合成路线:
Figure PCTCN2022079277-appb-000224
第一步
将化合物2-1(100mg,324μmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(1.00mL)中，加入氢氧化钠(26.0mg,650μmol)，反应液在50℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物15-1。MS-ESI计算值[M+H] +213,实测值213。
第二步
将化合物1-7(70.0mg,188μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)，向其中加化合物15-1(44.0mg,207μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(108mg,283μmol)和N,N-二异丙基乙胺(97.5mg,754μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。将反应液加入水(30mL)，过滤，滤饼用水(20mL)洗涤后真空干燥得到化合物15-2。MS-ESI计算值[M+Na] +588,实测值588。
第三步
将化合物15-2(100mg,177μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：29％-49％,7分钟)分离纯化得到化合物15的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.01(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.14-7.06(m,3H),4.57-4.52(m,1H),4.46(t,J＝4.4Hz,1H),4.27(t,J＝4.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.99-1.94(m,3H),1.86-1.81(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +466,实测值466。
实施例16
Figure PCTCN2022079277-appb-000225
合成路线:
Figure PCTCN2022079277-appb-000226
第一步
将化合物16-1(10.0g,45.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，加入16-2(4.86g,54.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.8g,90.9mmol)，反应液在80℃搅拌反应16小时。将反应液加入搅拌的水(600mL)中，形成的悬浊液过滤，滤饼用水(100mL)洗涤并真空干燥得到化合物16-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.28(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,1H),3.22(d,J＝5.6Hz,2H),1.30(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +289,实测值289。
第二步
将化合物16-3(3.00g,10.4mmol)溶于浓盐酸(30mL)中，加入二水合二氯化锡(14.1g,62.3mmol)，反应液在25℃搅拌反应0.5小时。将反应液用氢氧化钠(1mol/L水溶液)调节pH至13，形成的悬浊液过滤，收集的滤饼用水(50mL)洗涤并真空干燥，干燥后的滤饼经过硅胶柱层析法(2/1,石油醚/乙酸乙酯, Rf＝0.3)分离纯化得到化合物16-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝6.82-6.80(m,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.41-3.28(m,3H),2.95(s,2H),1.26(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +261,实测值261。
第三步
将化合物16-4(1.41g,5.44mmol)溶于醋酸(20mL)中，逐滴加入亚硝酸钠(564mg,8.17mmol)的水(10mL)溶液，反应液在25℃搅拌5小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)分离纯化得到化合物16-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.11-8.10(m,1H),7.50-7.49(m,2H),4.52(s,2H),1.25(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +272,实测值272。
第四步
氮气保护下将化合物16-5(1.66g,5.77mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(1.61g,6.35mmol)和醋酸钾(1.14g,11.6mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(427mg,583μmol)，反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)分离纯化得到化合物16-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.50(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(s,2H),1.30(s,12H),1.23(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +318,实测值318。
第五步
氮气保护下将化合物1-1(900mg,3.83mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，加入16-6(1.28g,4.04mmol)和磷酸钾(1.63g,7.66mmol)，1,1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯(250mg,383μmol)，反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)分离纯化得到化合物16-7。MS-ESI计算值[M+H] +346,实测值346。
第六步
将化合物16-7(487mg,1.41mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(500mg,2.81mmol)溶于乙腈(10.0mL)中，反应液于80℃搅拌24小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)分离纯化得到化合物16-8。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.39-8.38(m,1H),7.80-7.77(m,3H),4.67(s,2H),4.43-4.38(m,2H),1.44-1.40(m,3H),1.37(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +426,实测值426。
第七步
氮气保护下将化合物16-8(730mg,1.72mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中，加入化合物1-5(300mg,1.82mmol)和磷酸钾(730mg,3.44mmol)，1,1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯(112mg,172μmol)，反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.43)分离纯化得到化合物16-9。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.64(s,2H),4.45-4.40(m,2H),1.45-1.42(m,3H),1.37(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +465,实测值465。
第八步
将化合物16-9(150mg,296μmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)和水(1.00mL)中，加入一水合氢氧化锂(26.0 mg,619μmol)，反应液在28℃搅拌反应12小时。反应液用稀盐酸(1N)调节pH至4，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物16-10。MS-ESI计算值[M+H] +437,实测值437。
第九步
将化合物16-10(188mg,431μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)，加入化合物2-2(107mg,437μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(246mg,646μmol)和N,N-二异丙基乙胺(223mg,1.72mmol)，反应液在28℃下搅拌12小时。将反应液加至水(30mL)中，形成的悬浊液过滤，收集的滤饼用水(20mL)洗涤并真空干燥得到化合物16-11。MS-ESI计算值[M+Na] +627,实测值627。
第十步
将化合物16-11(83.0mg,132μmol)溶于甲醇(3.00mL)和水(3.00mL)中，加入碳酸钾(36.6mg,265μmol)，反应液在28℃搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：18％-38％,6.5分钟)分离纯化得到化合物16的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.97(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.28-7.19(m,1H),4.96-4.93(m,2H),4.69(s,2H),3.89-3.87(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.06-1.97(m,3H),1.85-1.83(m,1H),1.56-1.54(m,1H),1.29(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +531,实测值531。
实施例17
Figure PCTCN2022079277-appb-000227
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000228
第一步
将化合物1-7(217mg,583μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(332mg,875μmol)和N,N-二异丙基乙胺(226mg,1.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，然后加入化合物17-1(160mg,583μmol)，在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离 纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)得到化合物17-2。MS-ESI计算值[M+H] +628,实测值628。
第二步
将化合物17-2(250mg,398μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)，在25℃下搅拌反应5小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:35％-65％,9分钟)分离得到化合物17的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.03(m,3H),4.90-4.89(m,1H),4.39-4.28(m,3H),4.01-3.99(m,1H),3.90-3.83(m,4H),3.47–3.46(m,1H),1.97-1.66(m,4H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +524,实测值524。
实施例18
Figure PCTCN2022079277-appb-000229
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000230
第一步
将化合物1-7(200mg,539μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(307mg,808μmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入化合物18-1(108mg,539μmol)，在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.41)得到化合物18-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +498,实测值498。
第二步
将化合物18-2(265mg,479μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)，在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:34％-64％,9分钟)分离得到化合物18的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.01(m,3H),4.46-4.32(m,1H),4.21-4.09(m,1H),3.90(s,3H),3.59-3.36(m,3H),2.25-2.15(m,1H),1.97-1.64(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +454,实测值454。
实施例19
Figure PCTCN2022079277-appb-000231
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000232
第一步
将化合物1-7(180mg,485μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(276mg,727μmol)和N,N-二异丙基乙胺(188mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入化合物19-1(116mg,533μmol)，在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)得到化合物19-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +516,实测值516。
第二步
将化合物19-2(180mg,315μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,4.50mL)，在25℃下搅拌反应6小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:16％-46％,10分钟)分离得到化合物19的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.73-7.66(m,1H),7.61(s,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.02(m,3H),4.83-4.68(m,2H),4.52-4.47(m,1H),3.90(s,3H),3.61-3.45(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.00-1.82(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +472,实测值472。
实施例20
Figure PCTCN2022079277-appb-000233
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000234
第一步
将化合物1-7(180mg,485μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(276mg,727μmol)和N,N-二异丙基乙胺(188mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，然后加入化合物20-1(116mg,533μmol)，在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.55)得到化合物20-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +516,实测值516。
第二步
将化合物20-2(140mg,245μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.50mL)，在25℃下搅拌反应6小时。反应液浓缩后。剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈B％:16％-46％,10分钟)分离得到化合物20的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.72-7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.03(m,3H),5.27-5.06(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.90(s,3H),3.78-3.53(m,3H),2.28-1.96(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +472,实测值472。
实施例21
Figure PCTCN2022079277-appb-000235
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000236
第一步
氮气保护下将化合物21-1(15.0g,63.8mmol)，化合物21-2(12.6g,76.6mmol)和碳酸钠(13.5g,128mmol)溶于二氧六环(120mL)和水(30mL)中，向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.33g,3.19mmol)，反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(4/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.53)得到化合物21-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.23(dd,J＝1.6,6.4Hz,2H),7.83-7.69(m,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
第二步
将化合物21-3(10.0g,3.21mmol)溶于醋酸(120mL)和硫酸(50.0mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(12.9g,72.6mmol)，在25℃下搅拌反应12小时。将反应液倒入水中，过滤，干燥滤饼，所得粗品经硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.72)得到化合物21-4。 1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ＝7.75-7.68(m,2H),7.49-7.43(m,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
第三步
将化合物21-4(10.8g,30.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(100mL)中，加入一水合氢氧化锂(3.84g,91.5mmol)，在25℃下搅拌反应14小时。反应液浓缩后,向剩余物加入水(200mL)，用1M稀盐酸酸化pH至3～4，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品化合物21-5,直接用于下一步反应。
第四步
将化合物21-5(6.00g,15.3mmol)和化合物21-6(3.67g,18.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(8.71g,22.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)，在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，所得粗品经柱层析色谱分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)得到化合物21-7。 1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ＝7.85-7.53(m,4H),4.72-4.22(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.15-1.78(m,2H),1.73-1.49(m,2H),1.43(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H] +510,实测值510。
第五步
氮气保护下将化合物21-7(50.0mg,98.4μmol)，化合物21-8(20.0mg,118μmol)和碳酸钠(20.8mg,197μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中，向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(7.20mg,9.83μmol)，反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.57)得到化合物21-9。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.89-7.69(m,1H),7.64-7.44(m,2H),7.32-7.24(m,2H),6.83(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.74(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),4.33-4.36(m,1H),3.83(s,3H),3.71-3.55(m,1H),3.12–2.99(m,2H),2.04–1.96(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.69-1.53(m,2H),1.54(s,9H)。MS-ESI计算值[M+Na] +576,实测值576。
第六步
将化合物21-9(50.0mg,90.3μmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,226μL)，在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后，剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:36％-66％,9分钟)得到化合物21的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.73-7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.25(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.87(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.86(s,3H),3.61-3.39(m,3H),2.23-2.19(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +454,实测值454。
实施例22
Figure PCTCN2022079277-appb-000237
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000238
将化合物1-7(190mg,0.512mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中,再加入三乙胺(152.87mg,1.18mmol),化合物22-1(98.1mg,0.512mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(292mg,0.767mmol),在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:54％-84％,9分钟)分离得到化合物22。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.14-7.02(m,3H),4.20-4.10(m,4H),4.05(s,2H),3.89(s,3H),3.70-3.50(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.67(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +509,实测值509。
实施例23
Figure PCTCN2022079277-appb-000239
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000240
第一步
氮气保护下,将化合物22(130mg,0.256mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中,加入钛酸四乙酯(233mg,1.02mmol)和叔丁基亚磺酰胺(23-1)(62.0mg,0.511mmol),反应液在85℃下搅拌12小时,降温到-5℃加入甲醇(73.7mg,2.30mmol),再缓慢加入硼氢化锂(62.0mg,0.511mmol),反应液在-5℃下搅拌1小时,降温至0℃滴加饱和氯化铵水溶液(20mL),再加入乙酸乙酯(20mL),过滤,滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法(10/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.43)分离得到化合物23-2。MS-ESI计算值[M+H] +614,实测值614。
第二步
将化合物23-2(60.0mg,0.098mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液于25℃搅拌12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:32％-62％,9分钟)分离得到化合物23的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.08-7.03(m,2H),4.41-4.24(m,2H),4.22-4.16(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.82(m,1H),3.64 -3.60(m,1H),3.52-3.37(m,1H),1.96-1.73(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +510,实测值510。
实施例24
Figure PCTCN2022079277-appb-000241
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000242
氮气保护下将化合物1-7(100mg,269μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg,404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(104mg,807μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中,然后加入化合物24-1(36.9mg,323μmol),在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50.0mL),用乙酸乙酯萃取(50.0mL×2),有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:14％-44％,10分钟)得到化合物24的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.74(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.34(d,J＝10.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.01(m,3H),4.53-4.13(m,2H),4.10-3.95(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.79(m,1H),3.00(s,6H),2.63-2.59(m,1H),2.36-2.31(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +468,实测值468。
实施例25
Figure PCTCN2022079277-appb-000243
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000244
第一步
将化合物1-7(100mg,269μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg,404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(104mg,807μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,然后加入化合物25-1(69.3mg,323μmol),在25℃下搅拌反应6小时。向反应液中加入水(30.0mL),用乙酸乙酯萃取(30.0mL×2),有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)得到化合物25-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +512实测值512。
第二步
将化合物25-2(147mg,259μmol)溶于乙酸乙酯(30.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,324μL),在25℃下搅拌反应6小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:17％-47％,10分钟)得到化合物25的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.76-7.69(m,1H),7.59(s,1H),7.35(dd,J＝1.2,10.2Hz,1H),7.28(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),5.03-4.92(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.3-4.22(m,1H),3.92(s,3H),3.79-3.70(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.28-2.05(m,2H),1.42-1.28(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +468,实测值468。
实施例26
Figure PCTCN2022079277-appb-000245
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000246
氮气保护下将化合物1-7(100mg,269μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg,404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(104mg,807μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中,然后加入化合物26-1(41.4mg,323μmol),在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50.0mL×2),有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:16％-46％,10分钟)分离纯化得到化合物26的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.01(m,3H),4.55(d,J＝11.6Hz,1H),4.25(d,J＝11.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.54–3.38(m,2H),3.00(s,3H),2.95(s,3H),2.29–2.25(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.68(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +482,实测值482。
实施例27
Figure PCTCN2022079277-appb-000247
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000248
第一步
将化合物1-7(100mg,269μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg,404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(104mg,807μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,然后加入化合物27-1(60.2mg,323μmol),在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.43)得到化合物27-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +484实测值484。
第二步
将化合物27-2(120mg,259μmol)溶于乙酸乙酯(30.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,278μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:17％-47％,10分钟)分离纯化得到化合物27的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.01(s,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),7.18-6.99(m,3H),4.72-4.62(m,1H),3.91(s,3H),3.68-3.55(m,2H),3.52-3.37(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.30-2.22(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +440,实测值440。
实施例28
Figure PCTCN2022079277-appb-000249
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000250
将化合物22(80.0mg,0.157mmol)溶于无水四氢呋喃(5.00mL),加入硼氢化钠(11.9mg,0.315mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,降温至零度滴加饱和氯化铵水溶液(20mL),再加入乙酸乙酯(20mL),有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:49％-79％,9分钟)分离得到化合物28。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72-7.66(m,1H),7.50(s,1H),7.32(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.25(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.15-7.02(m,3H),4.16-4.10(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.80-3.77(m,1H),3.76-3.57(m,4H),1.97-1.88(m,1H),1.70-1.60(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +511,实测值511。
实施例29
Figure PCTCN2022079277-appb-000251
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000252
将化合物1-7(100mg,269μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(154mg,404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(104mg,807μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,然后加入化合物29-1(61.5mg,539μmol),在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；流动相A:10mM NH 4HCO 3水溶液；流动相B:乙腈；B％:40％-70％,9分钟)分离纯化后，加入200μL 2N盐酸水溶液得到化合物29的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.71-7.67(m,1H),7.61(s,1H),7.33(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.25(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.15-7.01(m,3H),4.17-4.10(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.90(s,3H),3.83-3.60(m,1H),3.66-3.50(m,2H),3.4-3.34(m,1H),2.26-2.00(m,2H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +468,实测值468。
实施例30
Figure PCTCN2022079277-appb-000253
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000254
第一步
氮气保护下将化合物21-7(130mg,256μmol),化合物30-1(47.8mg,309μmol)和碳酸钠(54.2mg,511μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(18.7mg,25.6μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.43)分离得到化合物30-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.85-7.45(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.96-6.88(m,2H),4.50-4.39(m,1H),4.32-4.16(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.21-3.01(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.71-1.52(m,2H),1.42(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H] +484,实测值484。
第二步
将化合物30-2(66.0mg,122μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中,向反应液中加入30-3(28.6mg,147μmol)和碳酸钾(33.8mg,245μmol),反应液在60℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.42)得到化合物30-4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.88-7.43(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),7.06-6.96(m,2H),4.70(s,2H),4.44-4.39(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.23-2.97(m,2H),2.03-2.00(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.71-1.54(m,2H),1.48(s,9H),1.42(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H] +654,实测值654。
第三步
将化合物30-4(50.0mg,259μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,191μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,得粗品化合物30-5,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +554,实测值554。
第四步
将化合物30-5(50.0mg,84.7μmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)中,加入三氟乙酸(2.00mL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:17％-47％,10分钟)分离得到化合物30的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.13-6.97(m,3H),4.78(s,2H),4.37(d,J＝11.6Hz,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,1H),3.61-3.35(m,3H),2.26-2.14(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.83-1.67(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +498,实测值498。
实施例31
Figure PCTCN2022079277-appb-000255
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000256
第一步
氮气保护下将化合物21-7(81.1mg,160μmol),化合物31-1(50.0mg,192μmol)和碳酸钠(33.8mg,319μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(11.7mg,16.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)得到化合物31-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +507,实测值507。
第二步
将化合物31-2(50mg,88.8μmol)溶于乙酸乙酯(20.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,222μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:8％-38％,10分钟)分离纯化得到化合物31的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.72-7.65(m,1H),7.60(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.21(s,1H),7.16-7.05(m,2H),4.42-4.35(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.54-3.38(m,3H),2.30-2.19(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.85-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +463,实测值463。
实施例32
Figure PCTCN2022079277-appb-000257
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000258
第一步
氮气保护下将化合物21-7(180mg,354μmol),化合物32-1(100mg,192μmol)和碳酸钠(75.1mg,709μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(25.9mg,35.5μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)分离得到化合物32-2。MS-ESI计算值[M+H] +537,实测值537。
第二步
将化合物32-2(50.0mg,93.18μmol)溶于乙酸乙酯(10.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,234μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:23％-53％,9分钟)分离纯化得到化合物32的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(d,J＝10.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),6.51(d,J＝9.6Hz,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,1H),4.13(d,J＝13.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.53-3.37(m,3H),2.23-2.17(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.82-1.65(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +437,实测值437。
实施例33
Figure PCTCN2022079277-appb-000259
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000260
第一步
氮气保护下将化合物21-7(154mg,302μmol),化合物33-1(50.0mg,363μmol)和碳酸钠(64.0mg,604μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22.1mg,30.2μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.17)分离得到化合物33-2。MS-ESI计算值[M+H] +522,实测值522。
第二步
将化合物33-2(80.0mg,153μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,383μL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:1％-30％,10分钟)分离纯化得到化合物33的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.87-7.74(m,2H),7.64(s,1H),7.52(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.70(dd,J＝1.6,6.8Hz,1H),4.39(d,J＝11.6Hz,1H),4.25-3.99(m,1H),3.56-3.36(m,3H),2.26-2.12m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.79-1.62(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +422,实测值422。
实施例34
Figure PCTCN2022079277-appb-000261
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000262
第一步
氮气保护下将化合物21-7(100mg,197μmol),化合物34-1(64.9mg,236μmol)和碳酸钠(41.7mg,393μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(14.4mg,19.7μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.08)分离得到化合物34-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +521,实测值521。
第二步
将化合物34-2(50.0mg,32.1μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,80.0μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:35％-65％,9分钟)分离纯化得到化合物34的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.71-7.64(m,1H),7.61(s,1H),7.35(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,1H),4.16(d,J＝13.6Hz,1H),3.64-3.39(m,3H),3.35(s,3H),2.25–2.14(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.83-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +477,实测值477。
实施例35
Figure PCTCN2022079277-appb-000263
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000264
第一步
氮气保护下将化合物21-7(77.6mg,153μmol),化合物35-1(50.0mg,183μmol)和碳酸钠(32.3mg,305μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(11.1mg,15.2μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.54)分离得到化合物35-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +519,实测值519。
第二步
将化合物35-2(65.0mg,32.1μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,287μL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18  150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物35的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.73-7.65(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.56(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.25(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.40(d,J＝12.0Hz,1H),4.17(d,J＝12.4Hz,1H),3.63-3.41(m,3H),3.22(s,3H),2.30-2.14(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.84-1.65(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +475,实测值475。
实施例36
Figure PCTCN2022079277-appb-000265
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000266
第一步
氮气保护下将化合物21-7(241mg,474μmol),化合物36-1(100mg,568μmol)和碳酸钠(100mg,947μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(34.6mg,47.3μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.29)得到化合物36-2。MS-ESI计算值[M+H] +560,实测值560。
第二步
将化合物36-2(200mg,357μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,893μL),在25℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:16％-46％,10分钟)分离纯化得到化合物36的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.74-7.61(m,3H),7.43-7.33(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(s,3H),4.20(d,J＝13.6Hz,1H),3.70-3.39(m,3H),2.27-2.20(m,1H),1.97–1.92(m,1H),1.88-1.65(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +460,实测值460。
实施例37
Figure PCTCN2022079277-appb-000267
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000268
第一步
氮气保护下将化合物21-7(86.4mg,166μmol),化合物37-1(50.0mg,568μmol)和碳酸钠35.2mg,333μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(12.2mg,16.7μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.38)得到化合物37-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +494,实测值494。
第二步
将化合物37-2(62.0mg,113μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,282μL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:16％-46％,10分钟)分离纯化得到化合物37的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.71(t,J＝8.0Hz,,1H),7.57(s,1H),7.33(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),7.29(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),6.02(s,2H),4.39(d,J＝12.4Hz,1H),4.16(d,J＝13.6Hz,1H),3.65-3.38(m,3H),2.29-2.16(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.82-1.60(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +450,实测值450。
实施例38
Figure PCTCN2022079277-appb-000269
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000270
第一步
氮气保护下,将化合物38-1(100mg,0.423mmol)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)中,加入碳酸氢钠(178mg,2.12mmol)和氯甲酸烯丙酯(38-2)(56.1mg,0.466mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.70)得到化合物38-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.01-5.88(m,1H),5.38-5.22(m,2H),5.01-4.91(m,1H),4.52-4.54(m,2H),4.20-4.00(m,2H),3.98-3.90(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.02-1.86(m,1H),1.48(s,9H)。
第二步
将化合物38-3(125mg,0.390mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液于25℃搅拌2小时,将反应液减压浓缩得到粗品化合物38-4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ6.00-5.89(m,1H),5.36-5.29(m,1H),5.21(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),4.63-4.55(m,2H),4.42-4.28(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.27-3.16(m,1H),3.11(t,J＝12.4Hz,1H),2.56-2.44(m,1H),2.38-2.18(m,1H)。
第三步
氮气保护下,将化合物1-7(140mg,0.377mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中,再加入三乙胺(191mg,1.88mmol),化合物38-4(99.6mg,0.452mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(215mg,0.565mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.51)得到化合物38-5。MS-ESI计算值[M+H] +574,实测值574。
第四步
氮气保护下,将化合物38-5(130mg,0.227mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入乙二胺(111mg,1.52mmol)和四三苯基磷钯(26.2mg,0.227mmol),反应液在65℃下搅拌12小时,反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(10/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.41)后再经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.04％的氨水溶液和10mmol/L的碳酸氢钠水溶液；流动相B:乙腈；B％:35％-65％,10分钟)分离得到化合物,加入盐酸水溶液(4mol/L,2mL)成盐,得到化合物38的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.74-7.67(m,1H),7.63(s,1H),7.35(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.26(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.16-7.03(m,3H),4.70-4.62(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.63-3.55(m,1H),3.53-3.45(m,1H),2.42-2.22(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +490,实测值490。
实施例39
Figure PCTCN2022079277-appb-000271
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000272
第一步
氮气保护下,将化合物21-5(160mg,0.491mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,再加入三乙胺(149mg,1.47mmol),1-叔丁氧羰基-高哌嗪(118mg,0.589mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(280mg,0.736mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.34)得到化合物39-2。MS-ESI计算值[M+H] +509,实测值509。
第二步
将化合物39-2(180mg,0.354mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,再加入2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2氢-吲唑(91.4mg,0.354mmol),磷酸钾(225mg,1.06mmol)和1,1-双 (二苯基磷)二茂铁氯化钯(25.9mg,0.035mmol),反应液在100℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.07)得到化合物39-4。MS-ESI计算值[M+H] +560,实测值560。
第三步
将化合物39-4(110mg,0.197mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液于25℃搅拌12小时,将反应液减压浓缩得到化合物39-5。MS-ESI计算值[M+H] +460,实测值460。
第四步
氮气保护下,将化合物39-5(80.0mg,0.161mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中,加入碳酸钾(66.9mg,0.484mmol)和溴乙腈(29.0mg,0.242mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,过滤,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.04％的氨水溶液和10mmol/L的碳酸氢钠水溶液；流动相B:乙腈；B％:30-60％,10分钟)分离得到化合物39。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.40(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.05-6.99(m,1H),4.18(s,3H),4.01-3.85(br s,2H),3.81(s,2H),3.76-3.58(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.72-2.64(m,2H),2.07-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +499,实测值499。
实施例40
Figure PCTCN2022079277-appb-000273
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000274
氮气保护下,将化合物6(50.0mg,0.102mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中,加入碳酸钾(42.3mg,0.306mmol)和溴乙腈(13.5mg,0.112mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,过滤,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:10mmol/L的碳酸氢钠水溶液；流动相B:乙腈；B％:43-73％,9分钟)分离得到化合物40。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72-7.64(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.30(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),7.24(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.13-7.00(m,3H),4.04-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.88-3.76(m,2H),3.75(s,2H),2.96-2.89(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.09-1.95(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +493,实测值493。
实施例41
Figure PCTCN2022079277-appb-000275
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000276
氮气保护下,将化合物1-7(50.0mg,0.135mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中,加入三乙胺(40.9mg,0.404mmol),4-羟基哌啶(41-1)(16.3mg,0.162mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(76.8mg,0.202mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,过滤,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:35-65％,10分钟)分离得到化合物41。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72-7.65(m,1H),7.49(s,1H),7.31(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),7.25(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.14-7.02(m,3H),4.21-4.10(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.57-3.41(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.64-1.50(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +455,实测值455。
实施例42
Figure PCTCN2022079277-appb-000277
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000278
第一步
将化合物42-1(1.00g,0.497mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌12小时,将反应液减压浓缩得到粗品化合物42-2。 1H NMR(400MHz,CDOD 3)δ4.10-3.94(m,1H),3.23-3.00(m,4H),2.16-2.03(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.79-1.65(m,2H)。
第二步
氮气保护下,将化合物1-7(50.0mg,0.135mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中,加入三乙胺(40.9mg,0.404mmol),化合物42-2(22.2mg,0.162mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(76.8mg,0.202mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,过滤,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:35-65％,10分钟)分离得到化合物42。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.70-7.64(m,1H),7.52(s,1H),7.29(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),7.24(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.12-7.00(m,3H),4.09-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.87-3.73(m,2H),3.65-3.34(m,2H),2.03-1.85(m,2H),1.72-1.53(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +455,实测值455。
实施例43
Figure PCTCN2022079277-appb-000279
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000280
第一步
氮气保护下将化合物21-7(190mg,374μmol),化合物43-1(100mg,448μmol)和碳酸钠(79.2mg,747μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(27.3mg,37.4μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.55)分离得到化合物43-2。MS-ESI计算值[M+H] +525,实测值525。
第二步
将化合物43-2 140mg,267μmol)溶于乙酸乙酯(20.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,667μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18  150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)分离纯化得到化合物43的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.81-7.74(m,1H),7.71(s,1H),7.41(dd,J＝1.2,10.3Hz,1H),7.29(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.39(d,J＝10.4Hz,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),3.67-3.39(m,3H),2.25(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.99(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.84-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +425,实测值425。
实施例44
Figure PCTCN2022079277-appb-000281
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000282
第一步
氮气保护下将化合物21-7(75.1mg,148μmol),化合物44-1(50.0mg,177μmol)和碳酸钠(31.3mg,295μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10.8mg,14.8μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)分离得到化合物44-2。MS-ESI计算值[M+H] +584,实测值584。
第二步
将化合物44-2(75.0mg,128μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,321μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物44的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.40(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(d,J＝12.4Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.67-3.42(m,3H),3.17(s,3H),2.28-2.15(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.83-1.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +484,实测值484。
实施例45
Figure PCTCN2022079277-appb-000283
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000284
第一步
氮气保护下将化合物21-7(100mg,197μmol),化合物45-1(52.2mg,236μmol)和碳酸钠(41.7mg,393μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(14.4mg,19.7μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.07)得到化合物45-2。MS-ESI计算值[M+Na] +545,实测值545。
第二步
将化合物45-2(54.0mg,103μmol)溶于乙酸乙酯(10.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,258μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:1％-30％,10分钟)分离纯化得到化合物45的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.51(s,2H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),3.58-3.41(m,3H),2.28-2.17(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.85-1.72(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +423,实测值423。
实施例46
Figure PCTCN2022079277-appb-000285
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000286
第一步
氮气保护下将化合物21-7(100mg,197μmol),化合物46-1(61.2mg,236μmol)和碳酸钠(41.7mg,393μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(14.4mg,19.7μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.06)得到化合物46-2。MS-ESI计算值[M+H] +561,实测值561。
第二步
将化合物46-2(50.0mg,89.2μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,223μL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5％-35％,10分钟)分离纯化得到化合物46的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(s,2H),4.38(d,J＝12.0Hz,1H),4.15(d,J＝12.0Hz,1H),3.59-3.38(m,3H),2.24-2.17(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.81-1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +461,实测值461。
实施例47
Figure PCTCN2022079277-appb-000287
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000288
第一步
氮气保护下将化合物21-7(163mg,322μmol),化合物47-1(100mg,322μmol)和碳酸钠(68.3mg,644μmol)溶于二氧六环(32.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(23.6mg,32.2μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.45)得到化合物47-2。MS-ESI计算值[M+H] +612,实测值612。
第二步
将化合物47-2(140mg,229μmol)溶于乙酸乙酯(20.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,572μL),在25℃下搅拌反应24小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)分离纯化得到化合物47的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),7.37(d,J＝10.4Hz,1H),7.27(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),4.40(d,J＝11.2Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.60-3.36(m,4H),2.26-2.13(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.29(s,3H),1.28(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +512,实测值512。
实施例48
Figure PCTCN2022079277-appb-000289
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000290
第一步
氮气保护下,将化合物48-1(500mg,2.50mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入三乙胺(379mg,2.12mmol),0℃下滴加三氟甲磺酸酐(48-2)(629mg,3.00mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应 液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(4/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.65)得到化合物48-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.76-3.53(m,6H),3.52-3.36(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.47(s,9H)。
第二步
氮气保护下,将化合物48-3(250mg,0.844mmol)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)中,0℃下滴加硼烷二甲硫醚(10mol/L,422μL),反应液在65℃下搅拌12小时,降温到0℃,向反应液中滴加甲醇(2mL),反应液在65℃下搅拌1小时,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(4/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30),得到化合物48-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.53-3.38(m,4H),3.14(q,J＝9.2Hz,2H),2.98-2.83(m,4H),1.88-1.74(m,2H),1.47(s,9H)。
第三步
将化合物48-4(200mg,0.708mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩得到粗品化合物48-5。 1H NMR(400MHz,CDOD 3)δ3.70(q,J＝9.2Hz,2H),3.45-3.41(m,1H),3.42(s,3H),3.39-3.34(m,2H),3.27(t,J＝6.0Hz,2H),2.17-2.10(m,2H)。
第四步
氮气保护下,将化合物1-7(45mg,0.121mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入三乙胺(36.8mg,0.364mmol),化合物48-5(31.8mg,0.145mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(69.1mg,0.182mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:50％-80％,10分钟)分离得到化合物48的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.71-7.64(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.14-7.00(m,3H),4.04-3.92(m,2H),3.89(s,3H),3.87-3.71(m,2H),3.54-3.35(m,2H),3.20-3.12(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.09-1.94(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +536,实测值536。
实施例49
Figure PCTCN2022079277-appb-000291
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000292
第一步
氮气保护下将化合物21-7(92.6mg,182μmol),化合物49-1(70.0mg,219μmol)和碳酸钠(38.6mg,364μmol)溶于二氧六环(16.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(13.3mg,18.2μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)得到化合物49-2。MS-ESI计算值[M+H] +622,实测值622。
第二步
将化合物49-2(100mg,161μmol)溶于乙酸乙酯(20.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,402μL),在25℃下搅拌反应12小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:1％-30％,10分钟)分离纯化得到化合物49的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.95(s,1H),7.85-7.71(m,2H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.16(d,J＝9.6Hz,1H),3.61-3.40(m,3H),2.31-2.13(m,1H),2.01–1.88(m,1H),1.87-1.64(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +422,实测值422。
实施例50
Figure PCTCN2022079277-appb-000293
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000294
第一步
将化合物21-7(500mg,983μmol)溶于乙酸乙酯(30.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.46mL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液浓缩，得粗品化合物50-1,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +410,实测值410。
第二步
氮气保护下将化合物50-1(50.0mg,122μmol),化合物50-2(26.5mg,147μmol)和碳酸钠(26.0mg,245μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(8.96mg,12.3μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的氨水水溶液；流动相B:10mM碳酸氢铵乙腈溶液；B％:28％-58％,10分钟)分离纯化得到化合物50。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.36-7.22(m,4H),4.59(br,1H),4.40-4.32(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.09-2.82(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.69-1.57(m,1H),1.54(s,6H),1.50-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +464,实测值464。
实施例51
Figure PCTCN2022079277-appb-000295
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000296
氮气保护下将化合物1-7(150mg,404μmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg,606μmol)和N,N-二异丙基乙胺(156mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,然后加入化合物51-1(50.0mg,485μmol),在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:27％-57％,10分钟)分离纯化得到化合物51。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.72-7.61(m,2H),7.30(dd,J＝1.2,10.0Hz,,1H),7.25(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.13-7.00(m,3H),4.27-4.20(m,1H),4.19-4.10(m,2H),3.89(s,3H),3.86-3.79(m,2H),3.65-3.55(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +457,实测值457。
实施例52
Figure PCTCN2022079277-appb-000297
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000298
第一步
氮气保护下将化合物21-7(168mg,331μmol),化合物52-1(50.0mg,397μmol)和碳酸钠(70.1mg,662μmol)溶于二氧六环(32.0mL)和水(8.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(24.2mg,33.1μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.28)得到化合物52-2。MS-ESI计算值[M+Na] +532,实测值532。
第二步
将化合物52-2(110mg,162μmol)溶于乙酸乙酯(20.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,401μL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:7％-37％,10分钟)分离纯化得到化合物52的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.49(s,1H),7.45-7.34(m,3H),4.37(d,J＝11.2Hz,1H),4.14(d,J＝13.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.58-3.37(m,3H),2.27-2.14(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.81-1.64(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +410,实测值410。
实施例53
Figure PCTCN2022079277-appb-000299
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000300
第一步
氮气保护下将化合物21-7(300mg,590μmol),化合物53-1(79.2mg,708μmol)和碳酸钠(125mg,1.18mmol)溶于二氧六环(32.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(43.2mg,59.1μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.18)得到化合物53-2。MS-ESI计算值[M+Na] +518,实测值518。
第二步
将化合物53-2(70.0mg,141μmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,353μL),在25℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5％-35％,10分钟)分离纯化得到化合物53的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,2H),7.51(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.38(d,J＝11.2Hz,1H),4.23-4.07(m,1H),3.59-3.36(m,3H),2.26-2.14(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.81-1.63(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +396,实测值396。
实施例54
Figure PCTCN2022079277-appb-000301
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000302
第一步
氮气保护下将化合物21-7(326mg,641μmol),化合物54-1(120mg,770μmol)和碳酸钠(136mg,1.28mmol)溶于二氧六环(32.00mL)和水(8.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(46.9mg,64.1μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)得到化合物54-2。MS-ESI计算值[M+Na] +562,实测值562。
第二步
将化合物54-2(50.0mg,92.6μmol)溶于乙醇(10.0mL)中,然后加入1.00mL氢氧化钠(33.8mg,844μmol)的水溶液,在78℃下搅拌反应2小时后冷却到50℃,然后缓慢分批加入10.0mL化合物54-3(51.2mg,463μmol)的乙醇溶液。反应液在78℃下继续搅拌反应15小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后,得粗品化合物54-4,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +558,实测值558。
第三步
将化合物54-4(65.0mg,106μmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,加入三氟乙酸(78.4μL,1.06mmol),在25℃下搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-50％,10分钟)分离纯化得到化合物54的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),4.39(d,J＝12.0Hz,1H),4.17-4.10(m,2H),4.09-4.03(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.57-3.37(m,3H),2.26-2.16(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.84-1.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +514,实测值514。
实施例55
Figure PCTCN2022079277-appb-000303
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000304
第一步
氮气保护下,将化合物21-6(130mg,0.399mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中,再加入三乙胺(121mg,1.20mmol),化合物48-5(105mg,0.478mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(227mg,0.598mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)得到化合物55-1。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
第二步
氮气保护下将化合物55-1(185mg,0.377mmol),化合物55-2(97.4mg,0.377mmol)和磷酸钾(240mg,1.13mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(27.6mg,0.0377mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.17)后再经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:40％-70％,10分钟)得到化合物55的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.68-7.57(m,3H),7.35-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.25(s,3H),4.22-3.85(br s,6H),3.64-3.38(m,4H),2.40-2.17(br s,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +542,实测值542。
实施例56
Figure PCTCN2022079277-appb-000305
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000306
第一步
氮气保护下将化合物56-1(100mg,0.472mmol),化合物56-2(132mg,0.707mmol)溶于无水四氢呋喃(5.00mL)中,-78℃下滴加正丁基锂(2.5mol/L正己烷溶液,377μL),反应液在25℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,水相减压浓缩得到化合物56-3。MS-ESI计算值[M+H] +178,实测值178。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(110mg,0.216mmol),化合物56-3(57.4mg,0.325mmol)和磷酸钾(138mg,0.649mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(15.8mg,0.216mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物56-4。MS-ESI计算值[M+H] +561,实测值561。
第三步
将化合物56-4(115mg,0.205mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:3％-33％,10分钟)分离得到化合物56的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.93-8.80(m,3H),7.74-7.66(m,2H),7.49(d,J＝10.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.46-4.43(m,1H),4.39(s,3H),4.24-4.11(m,1H),3.58-3.41(m,3H),2.27-2.17(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.86-1.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +461,实测值461。
实施例57
Figure PCTCN2022079277-appb-000307
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000308
第一步
将化合物57-1(100mg,410μmol)和57-2(210μL,2.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中,然后加入碳酸钾(283mg,2.05mmol),反应液在100℃下搅拌反48小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf P1＝0.67,Rf P2＝0.47)得到化合物57-3A和57-3B。化合物57-3A MS-ESI计算值[M+H] +317,实测值317,化合物57-3B MS-ESI计算值[M+H] +317,实测值317。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(68.3mg,134μmol),化合物57-3A(104mg,161μmol)和碳酸钠(28.5mg,269μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(9.83mg,13.4μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物57-4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.30-7.19(m,2H),6.81-6.78(m,1H),4.53-4.42(m,1H),4.37(s,2H),4.30-4.20(m,1H),3.69-3.56(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.72-1.53(m,2H),1.43(s,9H),1.24(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +618,实测值618。
第三步
将化合物57-4(37.0mg,59.9μmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,0℃下向反应液中加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(21.6μL,120μmol),在25℃下搅拌反应1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),用二氯甲烷萃取(20mL×3),有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm,流动相A:10mM的碳酸氢铵水溶液；流动相B:乙腈；B％:35％-65％,9分钟)分离纯化得到化合物57。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.06(s,1H),7.79(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.55(s,1H),7.32(d,J＝10.4Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),4.41-4.32(m,3H),4.28-4.20(m,1H),3.24-3.08(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.73-1.55(m,1H),1.51-1.37(m,1H),1.24(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +518,实测值518。
实施例58
Figure PCTCN2022079277-appb-000309
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000310
第一步
氮气保护下将化合物21-7(16.9mg,33.μmol),化合物57-3B(15.0mg,39.9μmol)和碳酸钠(7.04mg,66.4μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.43mg,3.32μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)得到化合物58-1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.48(m,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝6.4Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.42(s,2H),4.35-4.20(m,1H),3.74-3.58(m,1H),3.21-3.04(m,2H),2.12-1.98(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.73-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.24(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +618,实测值618。
第三步
将化合物58-1(18.0mg,29.1μmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,0℃下向反应液中加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(10.5μL,58.3μmol),在25℃下搅拌反应1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),用二氯甲烷萃取(20mL×3),有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后,剩 余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm,流动相A:10mM的碳酸氢铵水溶液；流动相B:乙腈；B％:36％-66％,9分钟)分离纯化得到化合物58。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.58(s,1H),7.37(d,J＝10.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.35(m,3H),4.29-4.21(m,1H),3.26-3.14(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.24(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +518,实测值518。
实施例59
Figure PCTCN2022079277-appb-000311
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000312
第一步
氮气保护下,将化合物59-1(810mg,2.63mmol)溶于无水甲苯(20.0mL)中,加入三乙胺(840mg,8.30mmol)和1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(16-2)(281mg,3.16mmol),反应液在110℃下搅拌4小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(10/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.18)得到化合物59-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.74-7.70(m,1H),7.64-7.59(m,2H),4.59(s,2H),3.60(s,2H),1.29(s,6H)。
第二步
氮气保护下将化合物59-3(720mg,2.53mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(59-4)(772mg,3.04mmol)和乙酸钾(746mg,7.60mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(185mg,0.253mmol),反应液在95℃下搅拌反应2小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.26)得到化合物59-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94-7.84(m,3H),4.59(s,2H),3.63(s,2H),1.37(s,9H),1.30(s,6H)。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(150mg,0.295mmol),化合物59-5(107mg,0.325mmol)和碳酸钠(93.8mg, 0.885mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(21.6mg,0.295mmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物59-6。MS-ESI计算值[M+H] +633,实测值633。
第四步
氮气保护下,将化合物59-6(160mg,0.253mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中,0℃滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(112mg,0.506mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.04％的氨水溶液和10mmol/L的碳酸氢钠水溶液；流动相B:乙腈；B％:20-50％,10分钟)分离得到化合物59。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.25-7.19(m,1H),4.69(s,2H),4.40-4.33(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.58(s,2H),3.30-3.09(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.51-1.37(m,1H),1.23(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +533,实测值533。
实施例60
Figure PCTCN2022079277-appb-000313
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000314
第一步
氮气保护下,将化合物60-1(2.10g,10.6mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,加入碳酸钾(4.40g,31.8mmol)和1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(2.30g,21.2mmol),反应液在110℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(40mL),用乙酸乙酯(40mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.66,0.33)得到化合物60-3和化合物60-4。化合物60-3  1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),4.50(s,2H),4.00(s,1H),1.18(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +271,实测值271。化合物60-4  1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),4.39(s,2H),3.98(s,1H),1.22(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +271,实测值271。
第二步
氮气保护下将化合物60-3(100mg,0.370mmol),2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(56-2)(103mg,0.555mmol)溶于无水四氢呋喃(5.00mL)中,-78℃下滴加正丁基锂(2.5mol/L正己烷溶液,592μL),反应液在25℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,水相减压浓缩得到化合物60-5。MS-ESI计算值[M+H] +236,实测值236。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(100mg,0.197mmol),化合物60-5(64.7mg,0.275mmol)和碳酸钠(62.5mg,0.590mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(14.4mg,0.197mmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物60-6。MS-ESI计算值[M+H] +619,实测值619。
第四步
氮气保护下,将化合物60-6(60.0mg,0.097mmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中,0℃下滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(43.1mg,0.194mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.04％的氨水溶液和10mmol/L的碳酸氢钠水溶液；流动相B:乙腈；B％:20-50％,10分钟)分离得到化合物60。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.36(d,J＝10.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),4.50(s,2H),4.43-4.32(m,1H),4.30-4.21(m,1H),3.29-3.10(m,1H),3.08-2.92(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.69-1.56(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.23(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +519,实测值519。
实施例61
Figure PCTCN2022079277-appb-000315
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000316
第一步
氮气保护下将化合物60-4(120mg,0.444mmol),2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(124mg,0.666mmol)溶于无水四氢呋喃(5.00mL)中,-78℃下滴加正丁基锂(2.5mol/L正己烷溶液,711μL),反应液在25℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,水相减压浓缩得到化合物61-1。MS-ESI计算值[M+H] +236,实测值236。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(140mg,0.275mmol),化合物61-1(90.6mg,0.386mmol)和碳酸钠(87.6mg,0.826mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(20.2mg,0.275mmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物61-2。MS-ESI计算值[M+H] +619,实测值619。
第三步
氮气保护下,将化合物61-2(60.0mg,0.097mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,0℃下滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(43.1mg,0.194mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.04％的氨水溶液和10mmol/L的碳酸氢钠水溶液；流动相B:乙腈；B％:15-45％,10分钟)分离得到化合物61。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.40-8.36(m,2H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝10.4Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),4.45(s,2H),4.40-4.33(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.29-3.09(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.69-1.56(m,1H),1.51-1.40(m,1H),1.25(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +519,实测值519。
实施例62
Figure PCTCN2022079277-appb-000317
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000318
第一步
将化合物62-1(4.00g,20.3mmol)和54-3(6.73g,60.9mmol)溶于乙醇(30.0mL)中,然后加入氢氧化钠(2.44g,60.9mmol),反应液在78℃下搅拌反12小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯萃取(100mL×2),有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.34)得到化合物62-2。MS-ESI计算值[M+H] +273,实测值273。
第二步
氮气保护下将化合物62-2(1.00g,3.69mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(2.81g,11.1mol)溶于二氧六环(20.0mL),向反应液中加入乙酸钾(1.09g,11.1mol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(269mg,369μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.31)得到化合物62-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.47-3.40(m,1H),1.38(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +319,实测值319。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(639mg,1.26mmol),化合物62-3(480mg,1.51mmol)和碳酸钠(400mg,3.77mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(92.0mg,126μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.07)得到化合物62-4。MS-ESI计算值[M+H] +620,实测值620。
第四步
将化合物62-4(200mg,323μmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,807μL),在25℃下搅拌反应3小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5％-35％,10分钟)分离纯化得到化合物62的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.33-7.21(m,3H),4.64-4.51(m,1H),4.49-4.37(m,2H),4.24-4.04(m,2H),3.64-3.38(m,5H),2.29-2.15(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.84-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +520,实测值520。
实施例63
Figure PCTCN2022079277-appb-000319
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000320
第一步
氮气保护下将化合物21-7(300mg,590μmol),化合物57-1(173mg,708μmol)和碳酸钠(125mg,1.18mmol)溶于二氧六环(32.0mL)和水(8.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(43.2mg,59.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.18)得到化合物63-1。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
第二步
将化合物63-1(80.0mg,147μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,367μL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:8％-38％,10分钟)分离纯化得到化合物63的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),4.44-4.39(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.65-3.40(m,3H),2.27–2.17(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.84-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +446,实测值446。
实施例64
Figure PCTCN2022079277-appb-000321
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000322
第一步
将化合物57-1(400mg,1.64mmol)和64-1(886mg,4.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,然后加入碳酸铯(534mg,1.64mmol),反应液在100℃下搅拌反12小时。向反应液中加入水(80mL),用乙酸乙酯萃取(80mL×2),有机相用饱和食盐水(80mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.38)分离得到化合物64-2。MS-ESI计算值[M+H] +329,实测值329。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(150mg,295μmol),化合物64-2(150mg,457μmol)和碳酸钠(80.7mg,762μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(27.9mg,38.1μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.34)得到化合物64-3。MS-ESI计算值[M+H] +630,实测值630。
第三步
将化合物64-3(112mg,178μmol)溶于乙酸乙酯(1.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,445μL),在25℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物64的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.39(s,1H),7.78(s,1H),7.68-7.58(m,3H),7.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.24-4.07(m,3H), 3.70-3.58(m,2H),3.59-3.38(m,3H),2.33-2.12(m,6H),1.94-1.89(m,1H),1.83-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +530,实测值530。
实施例65
Figure PCTCN2022079277-appb-000323
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000324
第一步
氮气保护下将化合物21-7(300mg,590μmol),化合物65-1(228mg,885μmol)和碳酸钠(125mg,1.18mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(43.2mg,59.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(0/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.49)得到化合物65-2。MS-ESI计算值[M-56+H] +504,实测值504。
第二步
将化合物65-2(222mg,397μmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,992μL),在25℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:12％-52％,10分钟)分离纯化得到化合物65的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.34(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.58(m,3H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),4.25(s,3H),4.21-4.10(m,1H),3.62-3.38(m,3H),2.27-2.14(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.84-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +460,实测值460。
实施例66
Figure PCTCN2022079277-appb-000325
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000326
第一步
氮气保护下将化合物66-1(200mg,957μmol),化合物59-4(292mg,1.15mmol)和醋酸钾(188mg,1.91mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(70.0mg,95.7μmol)溶于二氧六环(5.00mL),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经制备硅胶薄层析分离纯化(1/1,石油醚乙酸乙酯,Rf＝0.50)得到化合物66-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.37(s,1H),9.29(s,1H),8.39(s,1H),8.04-8.25(m,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),1.33(s,12H)。
第二步
氮气保护下将化合物66-2(121mg,472μmol),化合物21-7(200mg,394μmol),磷酸钾(167mg,787μmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(25.6mg,39.3μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析(20/1，二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.24)纯化得化合物66-3。MS-ESI计算值[M+H] +558,实测值558。
第三步
将化合物66-3(160mg,287μmol)溶于乙酸乙酯(700μL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,287μL)，在11℃下搅拌反应12小时。过滤，固体用乙酸乙酯(400μL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:3％-33％,10分钟)分离纯化得到化合物66的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.65(s,1H),9.34(s,1H),8.28-8.24(m,4H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(t,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.74(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.37-3.23(m,3H),2.08-2.04(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.69-1.57(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +458,实测值458。
实施例67
Figure PCTCN2022079277-appb-000327
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000328
第一步
氮气保护下将化合物67-1(95.0mg,984μmol),化合物59-4(300mg,1.18mmol)和醋酸钾(193mg,1.97mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(80.4mg,98.5μmol)溶于二氧六环(7.00mL),反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩得粗产品化合物67-2，直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物67-2(240mg,979μmol),化合物21-7(527mg,979μmol)，磷酸钾(416mg,1.96mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(63.8mg,97.9μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL),反应液在85℃下搅拌反应12小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析分离纯化(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.26)得到化合物67-3。MS-ESI计算值[M+H] +547,实测值547。
第三步
将化合物67-3(240mg,363μmol)溶于乙酸乙酯(6.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,342μL)，在11℃下搅拌反应12小时。将反应液过滤，固体用乙酸乙酯(400μL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:11％-31％,6分钟)分离纯化；纯化后的溶液用氨水将pH调至9～10，经二氯甲烷/甲醇(10/1,90mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物67。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.19(s,1H),8.70-8.69(m,1H),7.72-7.69(m,2H),7.61(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.25-3.16(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.50-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +447,实测值447。
实施例68
Figure PCTCN2022079277-appb-000329
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000330
第一步
氮气保护下将化合物68-1(121mg,471μmol),化合物21-7(212mg,394μmol),磷酸钾(167mg,785μmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(25.6mg,39.2μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL),反应液在80℃下搅拌反应12小时。将反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩,经制备硅胶薄层析分离纯化(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.25)得到化合物68-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.88(s,2H),8.16-8.12(m,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.72-4.59(m,2H),4.48-4.39(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.12-2.09(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.48(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H] +558,实测值558。
第二步
将化合物68-2(180mg,317μmol)溶于乙酸乙酯(1.50mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,317μL),在11℃下搅拌反应12小时。将反应液过滤，固体用乙酸乙酯(0.4mL)洗涤,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:0％-40％,6.5分钟)分离纯化得到化合物68的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.99(s,2H),8.34-8.29(m,3H),8.10-8.08(m,2H),7.89-7.84(m,1H),7.74(s,1H),7.72-7.65(m,2H),4.37-4.35(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.38-3.33(m,3H),2.09-2.05(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.70-1.57(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +458,实测值458。
实施例69
Figure PCTCN2022079277-appb-000331
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000332
第一步
氮气保护下将化合物69-1(117mg,599μmol)化合物59-4(180mg,709μmol)和醋酸钾(116mg,1.18mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(48.3mg,59.1μmol)溶于二氧六环(4.00mL),反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩得粗产品化合物69-2,直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物化合物69-2(150mg,612μmol),21-7(323mg,612μmol),磷酸钾(260mg,1.22mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(39.9mg,61.2μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL),反应液在90℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩,经制备硅胶薄层析分离纯化(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.26)得到化合物69-3。MS-ESI计算值[M+H] +547,实测值547。
第三步
将化合物69-3(210mg,358μmol)溶于乙酸乙酯(6.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,287μL),在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,固体用乙酸乙酯(0.4mL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:21％-31％,6分钟)分离纯化；纯化后的溶液用氨水将pH调至9～10，经二氯甲烷/甲醇(10/1,70mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物69。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.94-8.90(m,1H),8.57(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.70-7.67(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.95-6.93(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.30(s,2H),3.18-3.04(m,1H),2.78-2.72(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.79-1.73(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.34-1.24(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +447,实测值447。
实施例70
Figure PCTCN2022079277-appb-000333
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000334
第一步
将化合物57-1(1.45g,5.94mmol)和70-1(2.44g,17.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中,然后加入碳酸钾(2.46g,17.8mmol),反应液在100℃下搅拌反12小时。向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯萃取(150mL×2),有机相用饱和食盐水(150mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.42)得到化合物70-2。MS-ESI计算值[M+H] +301,实测值301。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(291mg,572μmol),化合物70-2(340mg,686μmol)和碳酸钠(182mg,1.72mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(41.9mg,57.2μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.32)得到化合物70-3。MS-ESI计算值[M+H] +602,实测值602。
第三步
将化合物70-3(100mg,166μmol)溶于二氯甲烷(1.00mL)中,加入三氟乙酸(1.00mL),在25℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后,加入水(3.00mL),然后用氨水调节pH至8,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm,流动相A:流动相A:10mM碳酸氢铵水溶液；流动相B:乙腈；B％:30％-60％,9分钟)分离纯化得到化合物70。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.41(s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.27(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),5.90-5.83(m,1H),5.20-5.13(m,4H),4.40-4.33(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.25-3.10(m,1H),3.06 -2.93(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.71-1.56(m,1H),1.53-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +502,实测值502。
实施例71
Figure PCTCN2022079277-appb-000335
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000336
第一步
氮气保护下将化合物71-1(1.00g,4.44mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(3.38g,13.3mmol)和乙酸钾(1.31g,13.3mmol)溶于二氧六环(30.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(325mg,444μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.37)得到化合物71-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.13(s,1H),7.58(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),4.08(s,3H),2.65(s,3H),1.36(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +273,实测值273。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(467mg,918μmol),化合物71-2(300mg,1.10mmol)和碳酸钠(195mg,1.84mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(67.2mg,91.9μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.32)得到化合物71-3。MS-ESI计算值[M+H] +574,实测值574。
第三步
将化合物71-3(325mg,566μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L.1.42mL),在25℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-50％,10分钟)分 离纯化得到化合物71的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.06(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.25(s,3H),4.25-4.16(m,1H),3.65-3.38(m,3H),2.79(s,3H),2.30-2.14(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.87-1.67(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +474,实测值474。
实施例72
Figure PCTCN2022079277-appb-000337
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000338
第一步
将化合物57-1(862mg,3.53mmol)和72-1(1.60g,10.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,然后加入碳酸钾(1.46g,10.6mmol),反应液在100℃下搅拌反12小时。向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯萃取(150mL×2),有机相用饱和食盐水(150mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物72-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.63-7.53(m,2H),5.37-5.28(m,1H),4.28-4.10(m,3H),4.01-3.91(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.50-2.39(m,1H),1.36(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +315,实测值315。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(351mg,690μmol),化合物72-2(260mg,828μmol)和碳酸钠(146mg,1.38mmol)溶于二氧六环(16.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(50.5mg,69.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.32)得到化合物72-3。MS-ESI计算值[M+H] +616,实测值616。
第三步
将化合物72-3(340mg,552μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.38mL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5％-50％,10分钟)分离纯化得到化合物72的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.38(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.29-4.13(m,4H),4.01-3.95(m,1H),3.61-3.39(m,3H),2.72-2.59(m,1H),2.54-2.41(m,1H),2.45-2.21(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.87-1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +516,实测值516。
实施例73
Figure PCTCN2022079277-appb-000339
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000340
第一步
氮气保护下,将化合物73-1(100mg,0.435mmol)溶于异丙醇(10.0mL)中,加入3-氨基环丁醇(41.7mg,0.478mmol),反应液在80℃下搅拌4小时,0℃下加入三丁基膦(264mg,1.30mmol),反应液在80℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和氯化铵(30mL),用乙酸乙酯(30mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.12)得到化合物73-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.96-7.87(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.41-7.32(m,1H),5.31-5.19(m,0.4H),4.92-4.80(m,0.4H),4.74-4.62(m,0.6H),4.35-4.26(m,0.6H),3.16-2.97(m,2H),2.70-2.62(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +267,实测值267。
第二步
氮气保护下将化合物73-3(100mg,0.374mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(285mg,1.12mmol)和乙酸钾(184mg,1.87mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(54.8mg,74.9μmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物73-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.23(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.71-7.66(m,2H),5.31-5.23(m,0.4H),4.92-4.83(m,0.4H),4.76-4.68(m,0.6H),4.36-4.28(m,0.6H),3.19-2.99(m,2H),2.75-2.61(m,2H),1.37(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +315,实测值315。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(145mg,0.285mmol),化合物73-4(98.6mg,0.314mmol)和碳酸钠(90.7mg,0.856mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(18.6mg,28.5μmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物73-5。MS-ESI计算值[M+H] +616,实测值616。
第四步
氮气保护下,将化合物73-5(61.0mg,99.1μmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中,0℃下滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(44.0mg,198μmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(1mL),减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5-35％,10分钟)分离得到化合物73的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.49-8.43(m,1H),7.81(s,1H),7.68-7.58(m,3H),7.38-7.17(m,3H),5.38-5.28(m,0.4H),4.76-4.68(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.18-4.14(m,0.6H),3.59-3.38(m,3H),3.07-2.89(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +516,实测值516。
实施例74
Figure PCTCN2022079277-appb-000341
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000342
第一步
氮气保护下将化合物74-1(150mg,615μmol),化合物21-7(331mg,615μmol),磷酸钾(261mg,1.23mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(40.1mg,61.5μmol)溶于二氧六环(4.00mL)和水(0.800mL),反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.24)分离纯化得化合物74-2。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
第二步
将化合物74-2(80mg,113μmol)溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,287μL),在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，固体用乙酸乙酯(0.400mL)洗，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的氨水溶液；流动相B:乙腈；B％:乙腈17％-47％,保留时间9分钟)分离纯化得化合物74。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.64-8.63(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.10-7.07(m,1H),4.60-4.57(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.07-2.03(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.50-1.44(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +446,实测值446。
实施例75
Figure PCTCN2022079277-appb-000343
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000344
第一步
氮气保护下将化合物75-1(116mg,589μmol),化合物59-4(179mg,706μmol)和醋酸钾(116mg,1.18mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(48.1mg,58.9μmol)溶于二氧六环(4.00mL),反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩得粗产品化合物75-2,直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物75-2(144mg,590μmol)，化合物21-7(317mg,589.93μmol)，磷酸钾(250mg,1.18mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(38.5mg,59.0μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL)，反应液在90℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.27)纯化得化合物75-3。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
第三步
将化合物75-3(300mg,493μmol)溶于乙酸乙酯(6.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,287μL)，在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，固体用乙酸乙酯(0.4mL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流流动相：流动相A：体积分数为0.05％的氨水溶液；流动相B：乙腈；B％：25％-55％，9分钟)分离纯化得到化合物75。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.39-8.37(m,1H),8.00-7.99(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.40(s,1H),7.24-7.16(m,2H),6.59-6.57(m,1H),6.49-6.47(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.35-3.26(m,2H),3.17-3.13(m,1H),2.08-1.88(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +446,实测值446。
实施例76
Figure PCTCN2022079277-appb-000345
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000346
第一步
氮气保护下将化合物76-1(500mg,2.52mmol)，化合物59-4(769mg,3.03mmol)和醋酸钾(496mg,5.05mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(206mg,253μmol)溶于二氧六环(16.0mL)，反应液在80℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗产品化合物76-2，直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物76-2(620mg,2.53mmol)，化合物21-7(1.36g,2.53mmol)，磷酸钾(1.07g,5.06mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(165mg,253μmol)溶于二氧六环(16.0mL)和水(3.20mL)，反应液在90℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(2/3/1,石油醚/乙酸乙酯/乙醇)纯化得化合物76-3。MS-ESI计算值[M+H] +547,实测值547。
第三步
将化合物76-3(1.30g,1.95mmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.46mL)，在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，固体用乙酸乙酯(1mL)洗，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：流动相A：体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：乙腈13％-23％,6分钟)分离纯化；纯化后的溶液用氨水将pH调至9～10，经二氯甲烷/甲醇(10/1,180mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物76。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.28(s,1H),8.50-8.48(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.35-7.33(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.16-4.05(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.77-2.67(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.77-1.66(m,3H),1.50-1.42(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +447,实测值447。
实施例77
Figure PCTCN2022079277-appb-000347
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000348
第一步
氮气保护下将化合物77-1(117mg,591μmol)，化合物59-4(180.05mg,709.03μmol)和醋酸钾(116mg,1.18mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(48.3mg,59.1μmol)溶于二氧六环(4.00mL)，反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗产品化合物77-2，直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物77-2(145mg,592μmol)，化合物21-7(318mg,592μmol)，磷酸钾(251mg,1.18mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(38.6mg,59.2μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL)，反应液在80℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.26)纯化得到化合物77-3。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
第三步
将化合物77-3(200mg,261μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(44mol/L,816μL)，在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，固体用乙酸乙酯(0.4mL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流流动相：流动相A：体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B乙腈；B％：乙腈23％-33％，6分钟)分离纯化；纯化后的溶液用氨水将pH调至9～10，经二氯甲烷/甲醇(10/1,60mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物77。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.71-7.67(m,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.28-7.20(m,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.62-4.59(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.69-1.60(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +447,实测值447。
实施例78
Figure PCTCN2022079277-appb-000349
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000350
第一步
氮气保护下将化合物78-1(130mg,660μmol)，化合物59-4(201mg,792μmol)和醋酸钾(130mg,1.32mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(53.9mg,66.0μmol)溶于二氧六环(4.00mL)，反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得粗产品化合物78-2，直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物78-2(160mg,655μmol)，化合物21-7(353mg,655μmol)，磷酸钾(278mg,1.31mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(42.7mg,65.6μmol)溶于二氧六环(6.00mL)和水(1.60mL)，反应液在85℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.30)纯化得到化合物78-3。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
第三步
将化合物78-3(200mg,367μmol)溶于乙酸乙酯(4.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,367μL)，在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，用乙酸乙酯(0.4mL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：流动相A：体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B乙腈；B％：5％-25％，6分钟)分离纯化；纯化后的溶液用氨水将pH调至9～10，经二氯甲烷/甲醇(10/1,90mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物78。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.34(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.55(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.36-7.34(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.24-3.14(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.91-2.85(m, 1H),2.08-2.04(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.50-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +446,实测值446。
实施例79
Figure PCTCN2022079277-appb-000351
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000352
第一步
将化合物73-1(3.79g,16.5mmol)溶于异丙醇(20.0mL)中,然后加入79-1(2.00g,19.8mmol),反应液在80℃下搅拌4小时后冷却到25℃,然后向反应液中逐滴加入三丁基磷(12.2mL,49.4mmol),反应液在80℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(80mL),用乙酸乙酯萃取(80mL×2),有机相用饱和食盐水(80mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.22)得到化合物79-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.23(s,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),4.53(s,2H),2.25-2.14(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +281,实测值281。
第二步
氮气保护下将化合物79-2(1.60g,5.69mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(4.34g,17.1mmol)和乙酸钾(1.68g,17.1mmol)溶于二氧六环(30.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(833mg,1.14mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.29)得到化合物79-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.30(s,1H),8.21(s,1H),7.63-7.52(m,2H),4.53(s,2H),2.24-2.14(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.35(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +329,实测值329。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(697mg,1.37mmol),化合物79-3(900mg,2.74mmol)和碳酸钠(436mg,4.11mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(100mg,137μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.22)得到化合物79-4。MS-ESI计算值[M+H] +630,实测值630。
第四步
将化合物79-4(300mg,476μmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.19mL),在25℃下搅拌反应3小时。将反应液浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5％-35％,10分钟)分离纯化得到化合物79的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.63(s,1H),7.94(s,1H),7.75-7.57(m,3H),7.43-7.22(m,3H),4.66(s,2H),4.47-4.37(m,1H),4.23-4.10(m,1H),3.61-3.39(m,3H),2.29-2.16(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.98-1.67(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H] +530,实测值530。
实施例80
Figure PCTCN2022079277-appb-000353
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000354
第一步
氮气保护下,将化合物73-3(1.00g,3.74mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入碘甲烷(5.31g,37.4mmol)和氧化银(1.74g,7.49mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.42,0.51)分离纯化得到化合物80-2。MS-ESI计算值[M+H] +281,实测 值281。
第二步
氮气保护下将化合物80-2(100mg,356μmol),双联嚬哪醇硼酸酯(271mg,1.07mmol)和乙酸钾(175mg,1.78mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(52.1mg,71.1μmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物80-3。MS-ESI计算值[M+H] +329,实测值329。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(150mg,295μmol),化合物80-3(107mg,325μmol)和碳酸钠(93.8mg,885μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(19.2mg,29.5μmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物80-4。MS-ESI计算值[M+H] +630,实测值630。
第四步
氮气保护下,将化合物80-4(130mg,0.206mmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中,在0℃下滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(91.8mg,0.413mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(1mL),减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15-45％,10分钟)分离得到化合物80的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.72-8.61(m,1H),7.87(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.37-7.21(m,3H),5.40-5.32(m,0.3H),4.91-4.85(m,0.7H),4.54-4.40(m,1H),4.31-4.26(m,0.3H),4.24-4.12(m,1H),3.98-3.89(m,0.7H),3.58-3.40(m,3H),3.34-3.32(m,3H),3.09-3.01(m,1.4H),2.95-2.87(m,0.6H),2.76-2.68(m,0.6H),2.65-2.55(m,1.4H),2.30-2.16(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +530,实测值530。
实施例81
Figure PCTCN2022079277-appb-000355
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000356
第一步
氮气保护下,将化合物81-1(200mg,0.806mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入三乙胺(326mg,3.22mmol),81-2(130mg,1.05mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(399mg,1.05mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.26)得到化合物81-3。MS-ESI计算值[M+H] +318,实测值318。
第二步
氮气保护下将化合物21-7(260mg,0.511mmol),化合物81-3(243mg,0.767mmol)和碳酸钠(163mg,1.53mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(33.3mg,51.1μmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物81-4。MS-ESI计算值[M+H] +619,实测值619。
第三步
将化合物81-4(200mg,0.323mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX 80*40mm*3μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的氨水溶液；流动相B:乙腈；B％:29-59％,8分钟)分离得到化合物81。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.71-7.62(m,3H),7.54(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.32(d,J＝11.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),4.28-4.17(m,3H),4.10-4.00(m,2H),3.29-3.09(m,1H),3.08-2.92(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.50(s,3H),1.47-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +519,实测值519。
实施例82
Figure PCTCN2022079277-appb-000357
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000358
第一步
将化合物16-1(9.06g,41.2mmol)和79-1(5.00g,49.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(10.7g,82.4mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯萃取(150mL×2),有机相用饱和食盐水(150mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.48)得到化合物82-1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.44(s,2H),2.22-2.08(m,4H),1.89-1.75(m,1H),1.73-1.58(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +301,实测值301。
第二步
将化合物82-1(3.00g,9.96mmol)溶于浓盐酸(20.0mL)中,加入二氯化锡(6.74g,29.9mmol)反应液在25℃搅拌反应1小时。将反应液用氢氧化钠(1mol/L水溶液)调节pH至13,用乙酸乙酯萃取(150mL×2),有机相用饱和食盐水(150mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物82-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝6.83(d,J＝2.4 Hz,1H),6.77(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.17(s,2H),2.23-2.04(m,4H),1.87-1.74(m,1H),1.69-1.55(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +271,实测值271。
第三步
将化合物82-2(2.30g,8.48mmol)溶于醋酸(20.0mL)中,逐滴加入亚硝酸钠(878mg,12.7mmol)的水(10.0mL)溶液,反应液在25℃搅拌4小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.59)得到化合物82-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.82(s,2H),2.35-2.29(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.92-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +282,实测值282。
第四步
氮气保护下将化合物82-3(0.90g,3.19mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(2.43g,9.57mmol)和乙酸钾(939mg,9.57mmol)溶于二氧六环(20.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(233mg,319μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.37)得到化合物82-4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.35(s,1H),7.87-7.78(m,2H),4.80(s,2H),2.35-2.28(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.89-1.68(m,2H),1.38(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +330,实测值330。
第五步
氮气保护下将化合物21-7(321mg,632μmol),化合物82-4(250mg,759μmol)和碳酸钠(201mg,1.90mmol)溶于二氧六环(16.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(46.3mg,63.3μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.35)得到化合物82-5。MS-ESI计算值[M+H] +631,实测值631。
第六步
将化合物82-5(370mg,587μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.47mL),在25℃下搅拌反应3小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物82的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.97(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.46-7.34(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.46-4.40(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.63-3.40(m,3H),2.38-2.30(m,2H),2.25-2.21(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.89-1.71(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +531,实测值531。
实施例83
Figure PCTCN2022079277-appb-000359
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000360
第一步
氮气保护下将化合物83-1(200mg,1.01mmol)，化合物59-4(308mg,1.21mmol)和醋酸钾(198mg,2.02mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(82.5mg,101μmol)溶于二氧六环(7.00mL)，反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液过滤，固体用二氯甲烷(3mL)洗涤，干燥得粗产品化合物83-2，直接用于下步反应。
第二步
氮气保护下将化合物83-2(170mg,1.04mmol)，化合物21-7(561mg,1.04mmol)，磷酸钾(443mg,2.09mmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(68.0mg,104μmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)，反应液在90℃下搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析分离纯化(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.27)得到化合物83-3。MS-ESI计算值[M+H] +547,实测值547。
第三步
将化合物83-3(120mg,203μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,203μL)，在11℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，固体用乙酸乙酯(0.4mL)洗涤，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge150*25mm*5μm；流动相：流动相A：体积分数为0.05％的氨水溶液；流动相B乙腈；B％：乙腈18％-48％，9分钟)分离纯化得到化合物83。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.17(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.56-7.54(m,2H),7.39-7.36(s,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),4.33-4.23(m,2H),3.14-2.99(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.50-1.44(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +447,实测值447。
实施例84
Figure PCTCN2022079277-appb-000361
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000362
第一步
氮气保护下将化合物84-1(111mg,454μmol)，化合物21-7(244mg,454μmol)，磷酸钾(193mg,908μmol)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(29.6mg,45.4μmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(1.60mL)，反应液在80℃下搅拌反应12小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，经制备硅胶薄层析(20/1,二氯甲烷/甲醇,Rf＝0.27)纯化得化合物84-2。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
第二步
将化合物84-2(160mg,250μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,223μL)，在11℃下搅拌反应12小时。将反应液过滤，固体用乙酸乙酯(0.4mL)洗，剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：流动相A：体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B乙腈；B％：2％-22％，保留时间6分钟)分离纯化；纯化后的溶液用氨水将pH调至9～10，经二氯甲烷/甲醇(10/1,60mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物84。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.57-7.54(m,2H),7.48-7.45(m,1H),7.34-7.32(m,1H),6.78-6.76(m,1H),4.37-4.21(m,2H),3.14-3.13(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.67-1.57(m,1H)1.50-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +446,实测值446。
实施例85
Figure PCTCN2022079277-appb-000363
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000364
第一步
氮气保护下将化合物85-1(3.0g,10.6mmol)和化合物85-2(1.85g,21.2mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(30.0mL)中,向反应液中加入一水合磷酸钾(4.88g,21.2mmol)和碘化亚铜(404mg,2.12mmol),反应液在55℃下搅拌反应60小时。向反应液中加入饱和氯化铵(50mL),用二氯甲烷(50mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.36)得到化合物85-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.55-4.48(m,1H),3.49-3.36(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +242,实测值242。
第二步
氮气保护下将化合物85-3(550mg,2.27mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.73g,6.82mmol)和乙酸钾(669mg,6.82mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(166mg,0.227mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物85-4。MS-ESI计算值[M+H] +290,实测值290。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(300mg,0.590mmol),化合物85-4(256mg,0.885mmol)和碳酸钠(188mg,1.77mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(38.5mg,0.059mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物85-5。MS-ESI计算值[M+H] +591,实测值591。
第四步
将化合物85-5(220mg,0.372mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L, 10mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:14-44％,10分钟)分离得到化合物85的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.72-7.65(m,1H),7.57(s,1H),7.35-7.26(m,4H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),4.67-4.59(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.75-3.58(m,3H),3.55-3.36(m,4H),2.35-2.25(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.84-1.67(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
实施例86
Figure PCTCN2022079277-appb-000365
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000366
第一步
氮气保护下,将化合物73-3(900mg,3.37mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入戴斯马丁过碘烷(1.71g,4.04mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.79)得到化合物86-1。MS-ESI计算值[M+H] +266,实测值266。
第二步
氮气保护下,将化合物86-1(580mg,1.64mmol)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)中,0℃下加入甲基锂(1.6mol/L乙醚溶液,2.36mL),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL),用 乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)得到化合物86-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.89(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),2.82(d,J＝7.6Hz,4H),1.50(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +281,实测值281。
第三步
氮气保护下将化合物86-2(110mg,0.391mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(298mg,1.17mmol)和乙酸钾(192mg,1.96mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(57.3mg,78.3μmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物86-3。MS-ESI计算值[M+H] +329,实测值329。
第四步
氮气保护下将化合物21-7(120mg,0.236mmol),化合物86-3(85.2mg,0.260mmol)和碳酸钠(75.1mg,0.708mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(15.4mg,0.024mmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物86-4。MS-ESI计算值[M+H] +630,实测值630。
第五步
氮气保护下,将化合物86-4(70.0mg,0.111mmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中,0℃下滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(49.4mg,0.222mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(1mL),减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)分离得到化合物86的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.51(s,1H),7.82(s,1H),7.67-7.60(m,3H),7.33(d,J＝10.0Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),4.87-4.84(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.24-4.14(m,1H),3.56-3.39(m,3H),2.78(d,J＝8.0Hz,4H),2.27-2.16(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.49(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +530,实测值530。
实施例87
Figure PCTCN2022079277-appb-000367
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000368
第一步
将化合物57-1(2.50g,10.2mmol)和87-1(5.56g,30.7mmol)溶于乙腈(40.0mL)中,然后加入碳酸钾(4.25g,30.7mmol)和碘化钾(850mg,5.12mmol),反应液在85℃下搅拌反12小时。将反应液减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.38)得到化合物87-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.48(s,1H),8.24(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.97(s,6H),1.36(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +345,实测值345。
第二步
将硼氢化锂(285mg,13.1mmol)溶于四氢呋喃(30.0mL)中,逐滴加入87-2(1.50g,4.36mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液,在25℃下搅拌反应0.5小时后,在70℃下继续搅拌反应12小时。在0℃下向反应液滴加饱和氯化铵水溶液(30mL),用乙酸乙酯萃取(30mL×2),有机相合并后,用无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后,得粗品化合物87-3,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +317,实测值317。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(502mg,790μmol),化合物87-3(300mg,949μmol)和碳酸钠(251mg,2.37mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(57.9mg,79.1μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.37)得到化合物87-4。MS-ESI计算值[M+H] +618,实测值618。
第四步
将化合物87-4(320mg,518μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.30mL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5％-35％,10分钟)分离纯化得到化合物87的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.67(s,1H),7.89(s,1H),7.68-7.59(m,3H),7.38-7.25(m,3H),4.45-4.39(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.89(s,2H),3.63-3.38(m,3H),2.22-2.18(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.84-1.74(m,8H)。MS-ESI计算值[M+H] +518,实测值518。
实施例88
Figure PCTCN2022079277-appb-000369
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000370
第一步
将化合物73-1(1.50g,6.52mmol)溶于异丙醇(20.0mL)中,然后加入88-1(917mg,7.82mmol),反应液在80℃下搅拌4小时后冷却到25℃,然后向反应液中逐滴加入三丁基磷(4.83mL,19.6mmol),反应液在80℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.35)得到化合物88-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.28(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),4.41-4.23(m,2H),4.16-4.09(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.67-3.55(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.85-1.70(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +299,实测值299。
第二步
氮气保护下将化合物88-2(700mg,2.36mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.79g,7.07mmol)和乙酸钾(694mg,7.07mmol)溶于二氧六环(20.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(172mg,236μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)分离得到化合物88-3。MS-ESI计算值[M+H] +345,实测值345。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(369mg,726μmol),化合物88-3(300mg,872μmol)和碳酸钠(231mg,2.18mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(53.1mg, 72.6μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.24)得到化合物88-4。MS-ESI计算值[M+H] +646,实测值646。
第四步
将化合物88-4(210mg,325μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.813mL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)分离纯化得到化合物88的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.52(s,1H),7.85(s,1H),7.71-7.60(m,3H),7.38-7.27(m,2H),7.22(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.35-4.31(m,1H),4.22-4.15(m,2H),4.12-4.05(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.72-3.60(m,1H),3.58-3.41(m,3H),2.25-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.88-1.70(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
实施例89
Figure PCTCN2022079277-appb-000371
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000372
第一步
氮气保护下,将化合物73-1(2.0g,8.70mmol)溶于异丙醇(20.0mL)中,加入1-氨甲基环丙醇(871mg,0.478mmol),反应液在80℃下搅拌4小时,0℃下加入三丁基膦(5.28g,26.1mmol),反应液在80℃下搅拌 12小时,向反应液中加入饱和氯化铵(30mL),用乙酸乙酯(30mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)得到化合物89-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),4.48(s,2H),1.01-0.95(m,2H),0.81-0.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +267,实测值267。
第二步
氮气保护下,将化合物89-2(100mg,374μmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入2,3二氢吡喃(142mg,1.68mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(18.8mg,74.9μmol),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.68)得到化合物89-4。MS-ESI计算值[M+H] +353,实测值353。
第三步
氮气保护下将化合物89-4(120mg,0.342mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(260mg,1.02mmol)和乙酸钾(168mg,1.71mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(50.0mg,68.3μmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物89-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.30-8.26(m,2H),7.68–7.64(m,2H),5.04(d,J＝14.4Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.31(d,J＝14.4Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.51-3.42(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.52-1.42(m,4H),1.37(s,12H),1.21-1.15(m,1H),1.02-0.91(m,2H),0.85-0.79(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +399,实测值399。
第四步
氮气保护下将化合物21-7(150mg,0.295mmol),化合物89-5(123mg,0.310mmol)和碳酸钠(93.8mg,0.885mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(21.6mg,25.9μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物89-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.70-7.52(m,2H),7.46-7.36(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.20-6.95(m,2H),5.15-5.03(m,1H),4.79-4.57(m,3H),4.54-4.37(m,1H),4.23(d,J＝14.4Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.75-3.59(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.07-2.82(m,2H),2.12-2.06(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.69-1.59(m,2H),1.54-1.49(m,3H),1.47(s,9H),1.21-1.11(m,1H),1.04-0.91(m,2H),0.88-0.80(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +700,实测值700。
第五步
将化合物89-6(150mg,0.214mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)得到化合物89的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝10.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.51-4.39(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.60-3.41(m,3H),2.27-2.18(m,1H),2.00 -1.89(m,1H),1.87-1.69(m,2H),1.02-0.96(m,2H),0.96-0.89(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +516,实测值516。
实施例90
Figure PCTCN2022079277-appb-000373
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000374
第一步
将化合物16-1(2.00g,9.09mmol)和(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(1.28g,10.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(2.35g,18.2mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯萃取(20mL×1),有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.19)得到化合物90-1。MS-ESI计算值[M+H] +319,实测值319。
第二步
将化合物90-1(1.30g,4.10mmol)溶于浓盐酸(15.0mL)中,加入二氯化锡(5.55g,24.6mmol)反应液在25℃搅拌反应12小时。将反应液用氢氧化钠水溶液(10mol/L)调节pH至13,用乙酸乙酯萃取(50mL×1),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物90-2。MS-ESI计算值[M+H] +287,实测值287。
第三步
将化合物90-2(1.10g,3.83mmol)溶于醋酸(16.0mL)中,逐滴加入亚硝酸钠(396mg,5.75mmol)的水(8.00mL)溶液,反应液在25℃搅拌1小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.51)得到化合物90-3。MS-ESI计算值[M+H] +298,实测值298。
第四步
氮气保护下将化合物90-3(380mg,1.27mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.02g,4.02mmol)和乙酸钾(658mg,6.70mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(98.1mg,0.134mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物90-4。MS-ESI计算值[M+H] +346,实测值346。
第五步
氮气保护下将化合物21-7(400mg,0.787mmol),化合物90-4(407mg,1.18mmol)和碳酸钠(250mg,2.36mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(57.6mg,78.7μmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物90-5。MS-ESI计算值[M+H] +647,实测值647。
第六步
将化合物90-5(400mg,0.214mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:5-35％,10分钟)分离得到化合物90的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.96(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝10.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.24-4.13(m,2H),4.12-3.99(m,2H),3.67(m,1H),3.60-3.41(m,3H),2.28-2.12(m,2H),1.99-1.67(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +547,实测值547。
实施例91
Figure PCTCN2022079277-appb-000375
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000376
第一步
将化合物91-1(3.05g,17.2mmol)和16-2(1.84g,20.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(6.68g,51.7mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(4/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.41)得到化合物91-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.13-8.01(m,1H),6.68-6.54(m,1H),3.58(d,J＝3.2Hz,2H),1.28(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +247,实测值247。
第二步
将化合物91-2(1.50g,6.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,加入N-溴代丁二酰亚胺(1.41g,7.92mmol),在90℃下搅拌反应2小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物91-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.27-8.22(m,1H),3.59(d,J＝3.6Hz,2H),1.32-1.26(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +325,实测值325。
第三步
将化合物91-3(1.70g,5.23mmol)溶于浓盐酸(20.0mL)中,加入二氯化锡(7.08g,31.4mmol)反应液在25℃搅拌反应4小时。将反应液用氢氧化钠水溶液(4mol/L)调节pH至13,用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，得粗品化合物91-4,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +295,实测值295。
第四步
将化合物91-4(1.50g,5.08mmol)溶于醋酸(20.0mL)中,逐滴加入亚硝酸钠(526mg,7.62mmol)的水(10.0mL)溶液,反应液在25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.59)得到化合物91-5。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.20-8.14(m,1H),4.75(s,2H),1.34-1.26(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +306,实测值306。
第五步
氮气保护下将化合物91-5(600mg,1.96mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.49g,5.88mmol)和乙酸钾(577mg,5.88mmol)溶于二氧六环(20.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(143mg,196μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.42)得到化合物91-6。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.13-8.10(m,1H),4.72(s,2H),1.40(s,12H),1.28(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +354,实测值354。
第六步
氮气保护下将化合物21-7(300mg,590μmol),化合物91-6(250mg,707μmol)和碳酸钠(188mg,1.77mmol)溶于二氧六环(16.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(46.3mg,43.2μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.24)得到化合物91-7。MS-ESI计算值[M+H] +655,实测值655。
第七步
将化合物91-7(240mg,367μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.916mL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物91的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.10-7.98(m,1H),7.72(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.29-7.23(m,1H),4.76(s,2H),4.43-3.99(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.65-3.41(m,3H),2.24-2.20(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.31(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +555,实测值555。
实施例92
Figure PCTCN2022079277-appb-000377
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000378
第一步
将化合物91-1(3.00g,16.9mmol)和79-1(2.06g,20.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(6.57g,50.8mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.38)得到化合物92-1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.06-7.94(m,1H),6.68-6.52(m,1H),3.73(d,J＝3.2Hz,2H),2.21-2.05(m,4H),1.91-1.72(m,1H),1.70-1.53(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +259,实测值259。
第二步
将化合物92-1(2.00g,7.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,加入N-溴代丁二酰亚胺(1.79g,10.1mmol),在90℃下搅拌反应2小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯萃取(100mL×2),有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.64)得到化合物92-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.24-8.20(m,1H),3.72(d,J＝3.6Hz,2H),2.16-2.06(m,4H),1.86-1.74(m,1H),1.68-1.55(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +337和339,实测值337和339。
第三步
将化合物92-2(2.04g,6.05mmol)溶于浓盐酸(30.0mL)中,加入二氯化锡(8.19g,36.3mmol)反应液在25℃搅拌反应2小时。将反应液用氢氧化钠水溶液(4mol/L)调节pH至13,用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，得粗品化合物92-3,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +307和309,实测值307和309。
第四步
将化合物92-3(1.66g,5.40mmol)溶于醋酸(20.0mL)中,逐滴加入亚硝酸钠(559mg,8.11mmol)的水(10mL)溶液,反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.59)分离纯化得到化合物92-4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.15-8.11(m,1H),4.87(s,2H),2.3-2.30(m,2H),2.12-1.99(m,2H),1.93-1.67(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +318和320,实测值318和320。
第五步
氮气保护下将化合物92-4(0.500g,1.57mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.20g,4.72mmol)和乙酸钾(463mg,4.72mmol)溶于二氧六环(20.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(115mg,157μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.33)得到化合物92-5。MS-ESI计算值[M+H] +366,实测值366。
第六步
氮气保护下将化合物21-7(419mg,826μmol),化合物92-5(603mg,1.65mmol)和碳酸钠(262mg,2.48mmol)溶于二氧六环(20.0mL)和水(5.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(60.4mg,82.6μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.31)得到化合物92-6。MS-ESI计算值[M+H] +667,实测值667。
第七步
将化合物92-6(200mg,300μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.750mL),在25℃下搅拌反应2小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物92的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.98-7.94(m,1H),7.70(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.38(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.23(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.44-4.36(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.69-3.39(m,3H),2.41-2.29(m,2H),2.24-2.20(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.98-1.67(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H] +567,实测值567。
实施例93
Figure PCTCN2022079277-appb-000379
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000380
第一步
氮气保护下,将化合物93-1(1.50g,6.05mmol)溶于异丙醇(15.0mL)中,加入1-氨甲基环丙醇(606mg,6.96mmol),反应液在80℃下搅拌4小时,0℃下加入三丁基膦(5.28g,26.1mmol),反应液在80℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和氯化铵(30mL),用乙酸乙酯(30mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)得到化合物93-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.95(s,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.46(s,2H),1.00-0.95(m,2H),0.80-0.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +287,实测值287。
第二步
氮气保护下,将化合物93-2(1.40g,4.91mmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中,加入2,3二氢吡喃(1.86g,22.1mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(247mg,0.982mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.68)得到化合物93-3。MS-ESI计算值[M+H] +369,实测值369。
第三步
氮气保护下将化合物93-3(400mg,1.08mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(825mg,3.25mmol)和乙酸钾(319mg,3.25mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(79.3mg,0.108mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物93-4。MS-ESI计算值[M+H] +417,实测值417。
第四步
氮气保护下将化合物21-7(310mg,0.610mmol),化合物93-4(381mg,0.915mmol)和碳酸钠(194mg,1.83mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(44.6mg,61.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1) 萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)分离得到化合物93-5。MS-ESI计算值[M+Na] +740,实测值740。
第五步
将化合物93-5(350mg,0.488mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15-45％,10分钟)分离得到化合物93的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.66(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.32(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),7.27(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.47-4.38(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3.58-3.41(m,3H),2.27-2.16(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.86-1.68(m,2H),0.98-0.92(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +534,实测值534。
实施例94
Figure PCTCN2022079277-appb-000381
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000382
第一步
氮气保护下,将化合物93-1(500mg,2.02mmol)溶于异丙醇(15.0mL)中,加入化合物88-1(272mg,2.32mmol),反应液在80℃下搅拌4小时,0℃下加入三丁基膦(1.22g,6.05mmol),反应液在80℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和氯化铵(30mL),用乙酸乙酯(30mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)得到化合物94-1。MS-ESI计算值[M+H] +315,实测值315。
第二步
氮气保护下将化合物94-1(460mg,1.46mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.11g,4.38mmol)和乙酸钾(430mg,4.38mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(107mg,0.146mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物94-2。MS-ESI计算值[M+H] +363,实测值363。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(320mg,0.629mmol),化合物94-2(402mg,0.944mmol)和碳酸钠(200mg,1.89mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(46.1mg,63.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物94-3。MS-ESI计算值[M+H] +664,实测值664。
第四步
将化合物94-3(230mg,0.347mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)分离得到化合物94的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.56(s,1H),7.95(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.31(d,J＝10.8Hz,2H),7.26(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.48-4.38(m,2H),4.36-4.27(m,1H),4.22-4.13(m,2H),4.10-4.01(m,1H),3.88(t,J＝10.8Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.57-3.40(m,3H),2.27-2.18(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.87-1.68(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +564,实测值564。
实施例95
Figure PCTCN2022079277-appb-000383
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000384
第一步
将化合物93-1(1.50g,6.05mmol)溶于异丙醇(5.00mL)中,然后加入79-1(734mg,7.26mmol),反应液在80℃下搅拌4小时后冷却到25℃,然后向反应液中逐滴加入三丁基磷(4.48mL,18.1mmol),反应液在80℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.43)得到化合物95-1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.29(s,1H),8.05(d,J＝6.4Hz,1H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.53(s,2H),2.27-2.17(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.88-1.63(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +299,实测值299。
第二步
氮气保护下将化合物95-1(700mg,2.34mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.78g,7.02mmol)和乙酸钾(689mg,7.02mmol)溶于二氧六环(15.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(171mg,234μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.31)得到化合物95-2。MS-ESI计算值[M+H] +347,实测值347。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(330mg,650μmol),化合物95-2(450mg,1.30mmol)和碳酸钠(207mg,1.95mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(47.6mg,65.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.22)得到化合物95-3。MS-ESI计算值[M+H] +648,实测值648。
第四步
将化合物95-3(320mg,405μmol)溶于乙酸乙酯(15.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.01mL),在25℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)分离纯化得到化合物95的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.61(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.46-4.40(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.62-3.38(m,3H),2.28-2.17(m,3H),2.16-2.05(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.86-1.68(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +548,实测值548。
实施例96
Figure PCTCN2022079277-appb-000385
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000386
第一步
氮气保护下将化合物96-1(2.6g,8.64mmol)和化合物96-2(1.51g,17.3mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(30.0mL)中,向反应液中加入一水合磷酸钾(3.98g,17.3mmol)和碘化亚铜(329mg,1.73mmol),反应液在55℃下搅拌反应60小时。向反应液中加入饱和氯化铵(50mL),用二氯甲烷(50mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.54)得到化合物96-3。MS-ESI计算值[M+H] +262,实测值262。
第二步
氮气保护下将化合物96-3(260mg,1.00mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(762mg,3.00mmol)和乙酸钾(294mg,3.00mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(73.0mg,0.100mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.61)得到化合物96-4。MS-ESI计算值[M+H] +308,实测值308。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(280mg,0.551mmol),化合物96-4(254mg,0.826mmol)和碳酸钠(175mg,1.65mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(35.9mg,55.1μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.36)得到化合物96-5。MS-ESI计算值[M+H] +609,实测值609。
第四步
将化合物96-5(300mg,0.493mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)分离得到化合物96。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(s, 1H),7.37-7.27(m,2H),7.08-6.94(m,3H),4.60-4.52(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.21-4.10(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.53-3.38(m,4H),2.25-2.13(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.85-1.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +509,实测值509。
实施例97
Figure PCTCN2022079277-appb-000387
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000388
第一步
将化合物91-1(1.10g,6.21mmol)和88-1(800mg,6.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(2.41g,18.6mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.27)得到化合物97-1。 1H NMR (400MHz,)δ＝8.06-7.94(m,1H),6.68-6.52(m,1H),3.73(d,J＝3.2Hz,2H),2.21-2.05(m,4H),1.91-1.72(m,1H),1.70-1.53(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +275,实测值275。
第二步
将化合物97-1(1.20g,7.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中,加入N-溴代丁二酰亚胺(857mg,4.81mmol),在90℃下搅拌反应1小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯萃取(100mL×2),有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.63)得到化合物97-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.29-8.27(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.83-3.71(m,2H),3.59-3.54(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.64-1.56(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +355,实测值355。
第三步
将化合物97-2(650mg,1.84mmol)溶于浓盐酸(10.0mL)中,加入二氯化锡(2.49g,11.0mmol)反应液在25℃搅拌反应1小时。将反应液用氢氧化钠水溶液(4mol/L)调节pH至11,用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，得粗品化合物97-3,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +323,实测值323。
第四步
将化合物97-3(0.55g,1.70mmol)溶于醋酸(10.0mL)中,逐滴加入亚硝酸钠(176mg,2.55mmol)的水(5.00mL)溶液,反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和氯化铵水溶液(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.59)得到化合物97-4。MS-ESI计算值[M+H] +334,实测值334。
第五步
氮气保护下将化合物97-4(0.45g,1.35mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(1.03g,4.04mmol)和乙酸钾(396mg,4.04mmol)溶于二氧六环(20.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(98.5mg,135μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.38)得到化合物97-5。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.16-8.14(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.16-4.10(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.78-3.60(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.95-1.81(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +300,实测值300。
第六步
氮气保护下将化合物21-7(320mg,630μmol),化合物97-5(360mg,944μmol)和碳酸钠(133mg,1.26mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(46.1mg,63.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.22)得到化合物97-6。MS-ESI计算值[M+H-56] +627,实测值627。
第七步
将化合物97-6(270mg,178μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.44mL),在25℃下搅拌反应3小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-40％,10分钟)分离纯化得到化合物97的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.01(d,J＝4.4Hz,1H), 7.72(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.41(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),4.48-4.27(m,3H),4.23-3.99(m,3H),3.74-3.64(m,1H),3.62-3.41(m,3H),2.22-2.15(m,2H),2.01-1.69(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H] +583,实测值583。
实施例98
Figure PCTCN2022079277-appb-000389
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000390
第一步
在0℃下将氢化钠(118mg,6.52mmol,纯度:60％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,然后向反应液中逐滴加入21-7(500mg,983μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液,然后逐滴加入碘甲烷(306μL,4.92mmol),反应液在25℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.35)得到化合物98-1。MS-ESI计算值[M+Na] +544,实测值544。
第二步
氮气保护下将化合物98-1(300mg,574μmol),化合物91-6(243mg,689μmol)和碳酸钠(183mg,1.72mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(42.0mg,57.4μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.18)得到化合物98-2。MS-ESI计算值[M+H] +669,实测值669。
第三步
将化合物98-2(110mg,164μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.82mL),在25℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*30mm*4μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:28％-58％,9分钟)分离纯化得到化合物98的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝10.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.32-4.28(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.82-3.70(m,2H),3.45-3.99(m,1H),2.83(s,3H),2.32-2.27(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.31(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +569,实测值569。
实施例99
Figure PCTCN2022079277-appb-000391
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000392
第一步
将化合物91-1(1.50g,8.47mmol)和99-1(0.906g,10.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(3.28g,25.4mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯萃取(100mL×2),有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓 缩后,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.41)得到化合物99-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.04-8.01(m,1H),6.85-6.68(m,1H),3.55(s,2H),1.35(s,3H),1.34(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +247,实测值247。
第二步
将化合物99-2(1.78g,7.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中,加入N-溴代丁二酰亚胺(1.42g,7.95mmol),在90℃下搅拌反应1小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.48)纯化得到化合物99-3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.27-8.23(m,1H),3.54(s,2H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +325,实测值325。
第三步
将化合物99-3(2.00g,6.15mmol)溶于浓盐酸(20.0mL)中,加入二氯化锡(8.33g,36.9mmol),反应液在25℃搅拌反应1.5小时。将反应液用氢氧化钠水溶液(4mol/L)调节pH至11,用乙酸乙酯萃取(100mL×2),有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，得粗品化合物99-4,直接用于下步反应。MS-ESI计算值[M+H] +297,实测值297。
第四步
将化合物99-4(1.70g,5.76mmol)溶于醋酸(20.0mL)中,逐滴加入亚硝酸钠(596mg,8.64mmol)的水(10.0mL)溶液,反应液在25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,有机相用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.59)得到化合物99-5。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.20-8.19(m,1H),4.02(s,2H),1.85(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +306,实测值306。
第五步
氮气保护下将化合物99-5(1.30g,4.25mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(3.24g,12.7mmol)和乙酸钾(1.25g,12.7mmol)溶于二氧六环(30.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(311mg,425μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(2/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.44)得到化合物99-6。MS-ESI计算值[M+H] +354和272,实测值354和272。
第六步
氮气保护下将化合物21-7(1.33g,2.61mmol),化合物99-6(1.66g,4.70mmol)和碳酸钠(830mg,7.83mmol)溶于二氧六环(32.0mL)和水(8.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(191mg,261μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)得到化合物99-7。MS-ESI计算值[M+H] +655,实测值655。
第七步
将化合物99-7(400mg,397μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.99mL),在25℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:12％-42％,10分钟)分离纯化得到化合物99的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.43(d,10.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.23-4.15(m, 1H),4.02(s,2H),3.66-3.42(m,3H),2.30-2.18(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.86(s,6H),1.84-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +555,实测值555。
实施例100
Figure PCTCN2022079277-appb-000393
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000394
第一步
氮气保护下将化合物39-2(300mg,0.590mmol),化合物92-5(259mg,0.708mmol)和碳酸钠(188mg,1.77mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(43.2mg,0.0590mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物100-1。MS-ESI计算值[M-56+H] +611,实测值611。
第二步
将化合物100-1(100mg,0.150mmol)溶于乙酸乙酯(3.5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.5mL),反应液在25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:29％-59％,9分钟)得到化合物100的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.95(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝10.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),4.89(s,2H),4.17-3.90(m,4H),3.54-3.44(m,2H),3.39-3.40(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.80-1.70(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +567,实测值567。
实施例101
Figure PCTCN2022079277-appb-000395
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000396
第一步
将化合物96-1(3.10g,10.30mmol)和101-1(1.80g,20.61mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(20.0mL),加入一水合磷酸钾(4.74g,20.61mmol)和碘化亚铜(392mg,2.06mmol)。反应液在55℃搅拌反应60小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(80mL),用二氯甲烷萃取(80mL×2)，有机相用饱和食盐水(80mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.36)得到化合物101-2。MS-ESI计算值[M+H] +260,实测值260。
第二步
氮气保护下将化合物101-2(390mg,1.50mmol),59-4(1.14g,4.50mmol)和乙酸钾(441mg,4.50mmol)溶于二氧六环(10.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(109mg,150μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.40)得到化合物101-3。MS-ESI计算值[M+H] +308,实测值308。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(450mg,885μmol),化合物101-3(326mg,1.06mmol)和碳酸钠(187mg,1.77mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(65.0mg,89.0μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.18)得到化合物101-4。MS-ESI计算值[M+H] +609,实测值609。
第四步
将化合物101-4(323mg,530μmol)溶于乙酸乙酯(4.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.65mL),在25℃下搅拌反应1小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱: Phenomenex C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-50％,10分钟)得到化合物101的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.39-7.28(m,2H),7.00(d,J＝12.0Hz,2H),6.93-6.81(m,1H),4.62-4.50(m,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),3.80-3.64(m,2H),3.58-3.41(m,5H),2.25-2.12(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.85-1.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +509,实测值509。
实施例102
Figure PCTCN2022079277-appb-000397
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000398
第一步
氮气保护下将化合物39-2(500mg,0.983mmol),化合物87-3(373mg,1.18mmol)和碳酸钠(313mg,2.95mmol)溶于二氧六环(12.0mL)和水(3.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(72.0mg,980μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物102-1。MS-ESI计算值[M+H] +618,实测值618。
第二步
将化合物102-1(200mg,0.347mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,7.02mL),反应液在25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)得到化合物102的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.77(s,1H),7.93(s,1H),7.73-7.59(m,3H),7.42-7.21(m,3H),4.30-4.25(m,4H),3.89(s,2H),3.56-3.44(m,2H),3.42-3.36(m,2H),2.36-2.18(m,2H),1.78(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +518,实测值518。
实施例103
Figure PCTCN2022079277-appb-000399
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000400
第一步
氮气保护下将化合物39-2(380mg,0.747mmol),化合物99-6(317mg,0.897mmol)和磷酸钾(476mg,2.24mmol)溶于二氧六环(12.0mL)和水(3.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(49.0mg,74.7μmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物103-1。MS-ESI计算值[M+H] +655,实测值655。
第二步
将化合物103-1(160mg,244μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,15.0mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex C18 150*40mm*5μm；流动相:A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈12％-42％,10分钟)得到化合物103的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.90(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝10.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.20-3.85(m,6H),3.48-3.35(m,2H),3.21(s,2H),2.25-2.10(m,2H),1.74(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +555,实测值555。
实施例104
Figure PCTCN2022079277-appb-000401
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000402
第一步
氮气保护下将化合物21-5(4.69g,14.4mmol),化合物87-3(5.00g,15.8mmol)和碳酸钠(3.05mg,28.8mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40.0mL)和水(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(101mg,0.138mmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(1000mL),滴加盐酸(1mol/L)调节反应液pH至3.0,减压浓缩得到化合物104-1。MS-ESI计算值[M+H] +436,实测值436。
第二步
氮气保护下,将化合物104-1(500mg,1.15mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,再加入三乙胺(349mg,3.44mmol),化合物104-2(295mg,1.38mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(655mg,1.72mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物104-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.15-8.05(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),7.27-7.20(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.68-4.55(m,1H),4.51-4.43(m,1H),3.95(s,2H),3.66-3.56(m,1H),3.06-2.89(m,2H),2.83(s,3H),2.02-1.90(m,4H),1.73(s,9H),1.46(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +632,实测值632。
第三步
将化合物104-3(600mg,0.950mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15-45％,10分钟)得到化合物104的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.65(s,1H),7.89(s,1H),7.69-7.62(m,3H),7.38-7.25(m,3H),4.35-4.23(m,1H),4.15-4.02(m,1H),3.89(s,2H),3.80-3.61(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.80(s,3H),2.33-2.20(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.76(s,6H),1.75-1.69(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +532,实测值532。
实施例105
Figure PCTCN2022079277-appb-000403
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000404
第一步
氮气保护下,将化合物105-1(1.0g,4.99mmol)溶于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入37％甲醛水溶液(2.03g,25.0mmol),乙酸(30.0mg,0.499mmol)和醋酸硼氢化钠(2.12g,9.99mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物105-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.40-4.08(m,1H),4.04-3.90(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.32(s,6H),2.20-2.10(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.46(s,9H),1.43-1.24(m,2H)。
第二步
将化合物105-2(1.1g,4.82mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩得到化合物105-3的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ3.84-3.76(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.99-2.93(m,6H),2.34-2.26(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.94-1.82(m,2H)。
第三步
氮气保护下,将化合物104-1(350mg,1.15mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,再加入三乙胺(407mg,4.02mmol),化合物105-3的盐酸盐(172mg,1.04mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(458mg,1.21mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15-45％,10分钟)得到化合物105的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.69(s,1H),7.90(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.39-7.22(m,3H),4.65-4.53(m,1H),4.36-4.22(m,1H),3.89(s,2H),3.66-3.56(m,1H),3.55-3.38(m,2H),3.01(s,3H),2.96(s,3H),2.34-2.22(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.77(s,6H),1.75-1.68(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +546,实测值546。
实例106
Figure PCTCN2022079277-appb-000405
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000406
第一步
将化合物21-5(600mg,1.84mmol)和105-3的盐酸盐(393mg,2.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL),加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.05g,2.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(713mg,5.52mmol),反应液在25℃下搅拌反应2小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×2),有机相用饱和食盐水(40mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.53)得到化合物106-1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.90-7.84(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.47(s,1H),4.68-4.53(m,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.31-4.14(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.42(s,6H),2.10-2.08(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.66-1.56(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +436,实测值436。
第二步
氮气保护下将化合物106-1(1.10g,2.03mmol),化合物91-6(1.07g,2.77mmol)和磷酸钾(956mg,4.06mmol)溶于二氧六环(16.0mL)和水(4.00mL)中,向反应液中加入1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(132mg,202μmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.43)后再经高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)得到化合物106的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),4.76(s,2H),4.57(d,J＝12.4Hz,1H),4.30-4.27(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.52-3.50(m,2H),3.04-2.98(m,6H),2.31-2.29(m,1H),2.02-1.99(m,2H),1.78-1.75(m,1H),1.31(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +583,实测值583。
实施例107
Figure PCTCN2022079277-appb-000407
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000408
第一步
氮气保护下将化合物85-1(3.0g,10.6mmol)和96-2(1.85g,21.2mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(30.00mL)中,向反应液中加入一水合磷酸钾(4.88g,21.2mmol)和碘化亚铜(404mg,2.12mmol),反应液在55℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和氯化铵(50mL),用二氯甲烷(50mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水溶液(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.26)分离纯化得到化合物107-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.31-7.22(m,2H),6.50-6.41(m,2H),4.95(d,J＝3.6Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.25-3.19(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.93-1.83(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +242,244,实测值242,244。
第二步
氮气保护下将化合物107-1(870mg,3.59mmol),59-4(2.74g,10.8mmol)和乙酸钾(1.06g,10.8mmol)溶于二氧六环(10mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(526mg,0.719mmol),反应液在95℃下搅拌反应2小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)得到化合物107-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝8.4Hz,2H),4.65-4.59(m,1H),3.59-3.52(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.33-3.29(m,1H),2.23-2.11(m,2H),1.33(s,12H)。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(700mg,1.38mmol),化合物107-2(439mg,1.52mmol)和碳酸钠(439mg,4.14mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(101mg,0.138mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃 取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物107-3。MS-ESI计算值[M+H] +591,实测值591。
第四步
将化合物107-3(580mg,0.982mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15-45％,10分钟)得到化合物107的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.37-7.22(m,4H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.65-4.55(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.56-3.37(m,5H),2.32-2.17(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.84-1.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
实施例108
Figure PCTCN2022079277-appb-000409
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000410
第一步
氮气保护下将化合物98-1(700mg,1.34mmol),化合物107-2(426mg,1.47mmol)和碳酸钠(426mg,4.02mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(98.0mg,0.134mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物108-1。MS-ESI计算值[M+H] +605,实测值605。
第二步
将化合物108-1(400mg,0.661mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:12-42％,10分钟)分离得到化合物108的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.34-7.23(m,4H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.65-4.59(m,1H),4.35-4.24(m,1H), 4.13-4.01(m,1H),3.77-3.54(m,5H),3.44-3.34(m,2H),2.79(s,3H),2.33-2.20(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.65(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +505,实测值505。
实施例109
Figure PCTCN2022079277-appb-000411
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000412
第一步
氮气保护下将化合物85-1(3.0g,10.6mmol)和101-1(1.85g,21.2mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(30.0mL)中,向反应液中加入一水合磷酸钾(4.88g,21.2mmol)和碘化亚铜(404mg,2.12mmol),反应液在55℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和氯化铵(50mL),用二氯甲烷(50mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水溶液(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.24)得到化合物109-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.30-7.22(m,2H),6.49-6.41(m,2H),4.96(d,J＝3.6Hz,1H),4.43-4.35(m,1H),3.37(d,J＝4.8Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +242,244,实测值242,244。
第二步
氮气保护下将化合物109-1(900mg,3.72mmol),59-4(1.89g,7.43mmol)和乙酸钾(1.09g,11.1mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(272mg,0.372mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)得到化合物109-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),4.64-4.58(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.33(s, 12H)。
第三步
氮气保护下将化合物98-1(550mg,1.05mmol),化合物109-2(335mg,1.16mmol)和碳酸钠(335mg,3.16mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(77.0mg,0.105mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物109-3。MS-ESI计算值[M+H] +605,实测值605。
第四步
将化合物109-3(360mg,0.446mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:16-46％,10分钟)得到化合物109的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.35-7.26(m,4H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),4.67-4.61(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.77-3.57(m,5H),3.49-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.79(s,3H),2.36-2.21(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.97-1.82(m,2H),1.79-1.64(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +505,实测值505。
实施例110
Figure PCTCN2022079277-appb-000413
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000414
第一步
氮气保护下将化合物21-7(600mg,1.18mmol),化合物109-2(375mg,1.30mmol)和碳酸钠(375mg,3.54mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(76.9mg,0.118mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物110-1。MS-ESI计算值[M+H] +591,实测值591。
第二步
将化合物110-1(300mg,0.508mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液在25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)分离得到化合物110的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.21(J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.63-4.53(m,1H),4.46-4.34(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.54-3.33(m,5H),2.28-2.16(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.83-1.66(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
实施例111
Figure PCTCN2022079277-appb-000415
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000416
第一步
氮气保护下将化合物91-6(625mg,1.77mmol),化合物39-2(600mg,1.18mmol)和磷酸钾(501mg,2.36mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.5mL)中,向反应液中加入1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(77.0mg,118μmol),反应液在90℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.33)得到化合物111-1。MS-ESI计算值[M-56+H] +599,实测值599。
第二步
将化合物111-1(565mg,863μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),在25℃下搅拌反应0.5小时。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10％-45％,10分钟)得到化合物111的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.40(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.20-3.93(m,4H),3.56-3.46(m,2H),3.45-3.39(m,2H),2.34-2.21(m,2H),1.31(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +555,实测值555。
实施例112
Figure PCTCN2022079277-appb-000417
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000418
第一步
将化合物112-1(5.00g,16.6mmol)和101-1(2.90g,33.23mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(17.0mL),加入磷酸钾(7.05g,33.23mmol)和碘化亚铜(316mg,1.66mmol)。反应液在氮气保护下55℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(150mL),用二氯甲烷萃取(150mL×2)，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.35)得到化合物112-2。MS-ESI计算值[M+H] +260,实测值260。
第二步
氮气保护下将化合物112-2(1.80g,6.92mmol),59-4(5.27g,20.76mmol)和乙酸钾(2.04g,20.76mmol)溶于二氧六环(60.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.01g,1.38mol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.48)得到化合物112-3。MS-ESI计算值[M+H] +308,实测值308。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(413mg,813μmol),化合物112-3(250mg,813μmol)和碳酸钠(172mg,1.63mmol)溶于二氧六环(6.00mL)和水(1.50mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(59.0mg,81μmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物112-4。MS-ESI计算值[M+H] +609,实测值609。
第四步
将化合物112-4(410mg,673μmol)溶于乙酸乙酯(2.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),在25℃下搅拌反应20分钟。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)得到化合物112的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝13.2Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),4.42-4.34(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.55-3.48(m,3H),3.46-3.39(m,2H),3.27-3.22(m,1H),2.26-2.13(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.93(m,1H),1.76(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +509,实测值509。
实施例113
Figure PCTCN2022079277-appb-000419
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000420
第一步
氮气保护下将化合物98-1(425mg,813μmol),化合物112-3(250mg,813μmol)和碳酸钠(172mg,1.63mmol)溶于二氧六环(6.00mL)和水(1.50mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(59.0mg,81.0μmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.52)得到化合物113-1。MS-ESI计算值[M+H] +623,实测值623。
第二步
将化合物113-1(400mg,642μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,9.80mL),在25℃下搅拌反20分钟。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:12％-42％,10分钟)得到化合物113的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70-7.65(m,1H),7.62(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝13.6Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.55-3.45(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.81(s,3H),2.30-2.14(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.80-1.69(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +523,实测值523。
实施例114
Figure PCTCN2022079277-appb-000421
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000422
第一步
将化合物112-1(4.70g,15.6mmol)和96-2(2.72g,31.24mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(16.0mL),加入磷酸钾(6.63g,31.24mmol)和碘化亚铜(297mg,1.56mmol),反应液在55℃搅拌反应12小时,向反应液中加入水(200mL),用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.32)得到化合物114-1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.29(t,J＝8.4Hz,1H),6.41-6.26(m,2H),4.57-4.49(m,1H),3.49-3.38(m,2H),3.32-3.28(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.09-1.98(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +260,实测值260。
第二步
氮气保护下将化合物114-1(2.56g,9.84mmol),59-4(7.50g,29.53mmol)和乙酸钾(2.90g,29.5mmol)溶于二氧六环(60.0mL),向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(720mg,984μmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.68)得到化合物114-2。MS-ESI计算值[M+H] +308,实测值308。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(496mg,976μmol),化合物114-2(300mg,976μmol)和碳酸钠(207mg,1.95mmol)溶于二氧六环(6.00mL)和水(1.50mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(71.0mg,97.0μmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.51)得到化合物114-3。MS-ESI计算值[M+H] +609,实测值609。
第四步
将化合物114-3(450mg,739μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,11.2mL),在25℃下搅拌反20分钟。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:15％-45％,10分钟)得到化合物114的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70-7.65(m,1H),7.61(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.45(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.31(dd,J＝2.4,13.6Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.58-3.37(m,6H),3.28-3.22(m,1H),2.27-2.13(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.85-1.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H] +509,实测值509。
实施例115
Figure PCTCN2022079277-appb-000423
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000424
第一步
氮气保护下将化合物98-1(679mg,1.30mmol),化合物114-2(400mg,1.30mmol)和碳酸钠(275mg,2.60mmol)溶于二氧六环(6.00mL)和水(1.50mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(95.0mg,130μmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.52)得到化合物115-1。MS-ESI计算值[M+H] +623,实测值623。
第二步
将化合物115-1(550mg,883μmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),在25℃下搅拌反20分钟。反应液浓缩后,剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm,流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:14％-44％,10分钟)得到化合物115的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.28(s,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.46(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.32(dd,J＝2.0,13.6Hz,1H),4.61-4.50(m,1H),4.35-4.21(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.80-3.62(m,2H),3.57-3.46(m,2H),3.44-3.36(m, 2H),3.29-3.21(m,1H),2.81(s,3H),2.32-2.02(m,3H),1.97-1.82(m,2H),1.81-1.67(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +523,实测值523。
实施例116
Figure PCTCN2022079277-appb-000425
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000426
第一步
氮气保护下将化合物39-2(600mg,1.18mmol),化合物107-2(375mg,1.30mmol)和碳酸钠(375mg,3.54mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(76.9mg,0.118mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物116-1。MS-ESI计算值[M+H] +591,实测值591。
第二步
将化合物116-1(700mg,0.782mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)分离得到化合物116的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.71-7.64(m,1H),7.59(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),4.62-4.56(m,1H),4.15-3.91(m,4H),3.66-3.57(m,2H),3.55-3.44(m,3H),3.41-3.34(m,3H),2.30-2.19(m,3H),2.15-2.05(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
实施例117
Figure PCTCN2022079277-appb-000427
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000428
第一步
氮气保护下将化合物39-2(700mg,1.38mmol),化合物109-2(438mg,1.51mmol)和碳酸钠(438mg,4.13mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(90.0mg,0.118mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物117-1。MS-ESI计算值[M+H] +591,实测值591。
第二步
将化合物117-1(600mg,0.741mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:12-42％,10分钟)得到化合物117的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.33-7.24(m,4H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.65-4.58(m,1H),4.14-3.88(m,4H),3.70-3.61(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.42-3.35(m,3H),2.34-2.18(m,3H),2.17-2.08(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
实施例118
Figure PCTCN2022079277-appb-000429
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000430
第一步
氮气保护下将化合物85-1(2.5g,8.84mmol)和81-2(2.18g,17.7mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(20.0mL)中,向反应液中加入一水合磷酸钾(8.14g,35.4mmol)和碘化亚铜(337mg,1.77mmol),反应液在55℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和氯化铵(50mL),用二氯甲烷(50mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水溶液(50mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.24)得到化合物118-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.30-7.25(m,2H),6.40-6.34(m,2H),5.53(s,1H),3.72(d,J＝7.6Hz,2H),3.57(d,J＝7.6Hz,2H),1.43(s,3H)。
第二步ES18490-238
氮气保护下将化合物118-1(1.43g,5.91mmol),59-4(3.00g,11.8mmol)和乙酸钾(1.74g,17.7mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(432mg,0.591mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,将反应液减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)得到化合物118-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(d,J＝8.4Hz,2H),3.91-3.86(m,2H),3.82-3.77(m,2H),1.60(s,3H),1.33(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H] +290,实测值290。
第三步
氮气保护下将化合物21-7(800mg,1.57mmol),化合物118-2(501mg,1.73mmol)和碳酸钠(500mg,4.72mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(103mg,0.157mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物118-3。MS-ESI计算值[M+H] +591,实测值591。
第四步
将化合物118-3(780mg,1.32mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:12-42％,10分钟)得到化合物118的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72-7.66(m, 1H),7.57(s,1H),7.35-7.25(m,4H),7.12-7.07(m,2H),4.45-4.35(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.53-3.34(m,5H),2.25-2.16(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.39(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +491,实测值491。
实施例119
Figure PCTCN2022079277-appb-000431
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000432
第一步
将化合物96-1(7.00g,23.3mmol),化合物16-2(4.15g,46.5mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(50.0mL)中,向反应液中加入碘化亚铜(886mg,4.65mmol)和磷酸钾(9.88g,46.5mmol)反应液在55℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(6/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.86)得到化合物119-1。MS-ESI计算值[M+H] +264,实测值264。
第二步
氮气保护下将化合物119-1(1.00g,3.82mmol),化合物59-4(1.94g,7.63mmol)和醋酸钾(749mg,7.63mmol)溶于二氧六环(30mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(279mg,0.381mmol),反应液在95℃下搅拌反应3小时,向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物119-2。MS-ESI计算值[M+H] +310,实测值310。
第三步
氮气保护下将化合物119-2(1.00g,3.23mmol)，化合物21-7(1.57g,3.08mmol)和醋酸钾(605mg,6.16mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(225mg,0.308mmol),反应液在90℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.24)得到化合物119-3。MS-ESI计算值[M+H] +611,实测值611。
第四步
将化合物119-3(1.2g,1.96mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,20mL),反应液于25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex C18 150*40mm*5μm；流动相:A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈12％-42％,10分钟)得到化合物119的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.74-7.66(m,1H),7.55(s,1H),7.37-7.27(m,2H),7.07-6.99(m,3H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.23-4.08(m,1H),3.56-3.36(m,3H),3.22(s,2H),2.30-2.14(m,1H),1.90-1.94(m,1H),1.86-1.64(m,2H),1.30(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +511,实测值511。
实施例120
Figure PCTCN2022079277-appb-000433
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000434
第一步
将化合物96-1(7.00g,23.3mmol),化合物79-1(4.71g,46.5mmol)溶于N,N-二甲基乙醇胺(50.0mL)中,向反应液中加入碘化亚铜(886mg,4.65mmol)和磷酸钾(9.88g,46.5mmol)反应液在55℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(6/1,石油醚/乙酸乙酯, Rf＝0.90)得到化合物120-1。MS-ESI计算值[M+H] +276,实测值276。
第二步
氮气保护下将化合物120-1(1.00g,3.65mmol),化合物59-4(1.85g,7.30mmol)和醋酸钾(1.07mg,10.9mmol)溶于二氧六环(30.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(263mg,0.365mmol),反应液在95℃下搅拌反应3小时,加入饱和氯化铵溶液(50mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.70)得到化合物120-2。MS-ESI计算值[M+H] +310,实测值310。
第三步
氮气保护下将化合物120-2(1.00g,3.11mmol),化合物21-7(1.51g,3.11mmol)和醋酸钾(582mg,5.93mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(217mg,0.297mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.24)得到化合物120-3。MS-ESI计算值[M+H] +623,实测值623。
第四步
将化合物120-3(1.20g,1.96mmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,20.0mL),反应液于25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Phenomenex C18 150*40mm*5μm；流动相:A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈12％-42％,10分钟)得到化合物120的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.75-7.67(m,1H),7.56(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.13-7.03(m,3H),4.45-4.35(m,1H),4.22-4.08(m,1H),3.55-3.39(m,3H),3.38(s,2H),2.26-2.17(m,1H),2.17-2.09(m,4H),1.96-1.60(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H] +523,实测值523。
实施例121
Figure PCTCN2022079277-appb-000435
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000436
第一步
氮气保护下将化合物98-1(800mg,1.53mmol),化合物16-6(583mg,1.84mmol)和碳酸钠(487mg,4.59mmol)溶于二氧六环(8.00mL)和水(2.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(112mg,0.153mmol),反应液在80℃下搅拌反应2小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物121-1。MS-ESI计算值[M+H] +633,实测值633。
第二步
将化合物121-1(850mg,1.34mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,21.8mL),反应液于25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％:10-40％,10分钟)得到化合物121的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.97(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.41(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.26(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.37-4.26(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.84-3.60(m,2H),3.48-3.35(m,1H),2.81(s,3H),2.33-2.19(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.28(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H] +533,实测值533。
实施例122
Figure PCTCN2022079277-appb-000437
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000438
第一步
氮气保护下将化合物98-1(780mg,1.34mmol),化合物118-2(475mg,1.64mmol)和碳酸钠(475mg,4.48 mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中,向反应液中加入1,1-双(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(97.3mg,0.149mmol),反应液在95℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.21)得到化合物122-1。MS-ESI计算值[M+H] +605,实测值605。
第二步
将化合物122-1(700mg,1.16mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10.0mL),反应液于25℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；流动相:流动相A:体积分数为0.05％的氨水溶液；流动相B:乙腈；B％:44-47％,8分钟)得到化合物122。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.44-4.34(m,1H),4.28-4.12(m,1H),3.84(d,J＝7.6Hz,2H),3.71(d,J＝7.6Hz,2H),3.36-3.34(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.40(s,3H),2.15-2.06(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.55(s,3H),1.51-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H] +505,实测值505。
实施例123
Figure PCTCN2022079277-appb-000439
合成路线：
Figure PCTCN2022079277-appb-000440
第一步
将化合物123-1(3.00g,14.2mmol)溶于乙腈(100mL)中,向反应液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双四氟硼酸盐(5.54mg,15.64mmol)反应液在25℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(100mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减 压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.70)得到化合物123-2。MS-ESI计算值[M+H] +231,实测值231。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.33(m,1H),4.05(d,J＝2.0Hz,3H)。
第二步
氮气保护下将化合物123-2(625mg,2.73mmol)，化合物59-4(1.39g,5.46mmol)和醋酸钾(803mg,8.19mmol)溶于二氧六环(30.0mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(200mg,0.273mmol),反应液在100℃下搅拌反应12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.60)得到化合物123-3。MS-ESI计算值[M+H] +277,实测值277。
第三步
氮气保护下将化合物123-3(600mg,2.14mmol),化合物21-7(1.00g,1.82mmol)和醋酸钾(388mg,3.95mmol)溶于二氧六环(12.0mL)和水(3.00mL)中,向反应液中加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(144mg,0.190mmol),反应液在100℃下搅拌反应3小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.36)得到化合物123-4。MS-ESI计算值[M+H] +623,实测值623。
第四步
将化合物123-4(900mg,1.56mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,18.6mL),反应液于25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩,经过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱:Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相:A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈18％-48％,10分钟)得到化合物123的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝7.70-7.60(m,3H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.50-4.37(m,1H),4.20-4.14(m,1H),4.08(s,3H),3.56-3.40(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.00-1.67(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H] +478,实测值478。
生物化学检测：
实验1A：酶活性评价
测试单位：武汉合研生物医药科技有限公司
本试验目的是检测化合物对LSD1的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源LSD1，标准底物为组蛋白H3K4me肽(20μM)，采用酶荧光偶联法，通过辣根过氧化酶(HRP)和荧光试剂Amplex Red联合检测LSD1反应后生成的H 2O 2的方法测定化合物的活性。从10μM开始3倍稀释，检测化合物的10个浓度下IC 50值。化合物在加入底物开始反应前，酶和底物共孵化30分钟。荧光检测器：EnVision，激发波长：Ex/Em＝530/590nM。
测试化合物对LSD1抑制活性，结果如表1所示。
表1：本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
Figure PCTCN2022079277-appb-000441
实验1B：酶活性评价
测试单位：美国Reaction Biology Corp.
本试验目的是检测化合物对LSD1的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源LSD1，标准底物为组蛋白H3(1-21)K4me2肽(10μM)，采用酶荧光偶联法，通过辣根过氧化酶(HRP)和荧光试剂Amplex Red联合检测LSD1反应后生成的H 2O 2的方法测定化合物的活性。从10μM开始3倍稀释，检测化合物的10个浓度下IC 50值。化合物在加入底物开始反应前，酶和底物共孵化30分钟。荧光检测器：EnVision，激发波长：Ex/Em＝535/590nM。
测试化合物对LSD1抑制活性，结果如表2所示。
表2：本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
Figure PCTCN2022079277-appb-000442
Figure PCTCN2022079277-appb-000443
结论：本发明化合物对LSD1抑制活性明显。
实验2：对NCI-H1417细胞增殖抑制活性评价
实验目的：检测待测化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性。
实验材料：RPMI 1640培养基，胎牛血清，Promega CellTiter-Glo试剂。NCI-H1417细胞系购自ATCC。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：将化合物溶解到10mM,在化合物板里用DMSO 5倍稀释化合物，化合物起始为2mM，用Bravo进行三倍稀释，10个浓度，用Echo转板250nL到空白的384细胞板的上下双复孔，往转了250nL DMSO/化合物里面加入每孔/1000个细胞/50μL的细胞悬液，化合物稀释了200倍，即起始作用浓度是10μM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温振荡10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。(XLFIT5中205模式得出，iDBS)
测试化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性，结果如表3所示。
表3：本发明化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制试验结果
化合物编号 IC 50(nM) 化合物编号 IC 50(nM)
化合物1的盐酸盐 6.88 化合物79的盐酸盐 3.32
化合物2的盐酸盐 1.75 化合物80的盐酸盐 16.14
化合物4的盐酸盐 30.15 化合物82的盐酸盐 1.73
化合物6的盐酸盐 37.89 化合物84 25.93
化合物7的盐酸盐 20.41 化合物85的盐酸盐 2.32
化合物8的盐酸盐 8.73 化合物86的盐酸盐 10.29
化合物9的盐酸盐 15.82 化合物87的盐酸盐 5.11
化合物10的盐酸盐 22.41 化合物88的盐酸盐 39.35
化合物14 0.54 化合物89的盐酸盐 1.61
化合物16的盐酸盐 0.17 化合物90的盐酸盐 37.57
化合物18的盐酸盐 18.16 化合物91的盐酸盐 0.83
化合物20的盐酸盐 32.31 化合物92的盐酸盐 0.43
化合物21的盐酸盐 6.83 化合物93的盐酸盐 4.11
化合物24的盐酸盐 30.62 化合物94的盐酸盐 32.78
化合物26的盐酸盐 6.87 化合物95的盐酸盐 2.51
化合物29的盐酸盐 17.17 化合物96的盐酸盐 4.79
化合物31的盐酸盐 11.27 化合物97的盐酸盐 9.60
化合物33的盐酸盐 16.21 化合物98的盐酸盐 0.07
化合物34的盐酸盐 9.92 化合物99的盐酸盐 4.26
化合物35的盐酸盐 8.84 化合物100的盐酸盐 0.37
化合物36的盐酸盐 1.17 化合物101的盐酸盐 3.35
化合物37的盐酸盐 0.93 化合物102的盐酸盐 31.41
化合物40 18.68 化合物103的盐酸盐 13.66
化合物44的盐酸盐 8.87 化合物104的盐酸盐 4.75
化合物46的盐酸盐 19.40 化合物105的盐酸盐 6.14
化合物47的盐酸盐 10.19 化合物106的盐酸盐 0.19
化合物50 9.19 化合物107的盐酸盐 3.31
化合物54的盐酸盐 5.11 化合物108的盐酸盐 2.11
化合物56的盐酸盐 56.79 化合物109的盐酸盐 2.03
化合物57 1.53 化合物110的盐酸盐 3.47
化合物58 3.56 化合物111的盐酸盐 2.12
化合物59 13.2 化合物112的盐酸盐 4.99
化合物60 2.36 化合物113的盐酸盐 3.98
化合物62的盐酸盐 11.18 化合物114的盐酸盐 5.18
化合物63的盐酸盐 28.57 化合物115的盐酸盐 1.94
化合物64的盐酸盐 16.16 化合物117的盐酸盐 40.17
化合物65的盐酸盐 11.05 化合物118的盐酸盐 31.58
化合物70 9.88 化合物119的盐酸盐 9.17
化合物71的盐酸盐 0.64 化合物120的盐酸盐 17.46
化合物72的盐酸盐 4.47 化合物121的盐酸盐 7.7
化合物73的盐酸盐 14.46 化合物122 9.83
化合物75 28.0 化合物123的盐酸盐 6.25
结论：本发明化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性明显。
实验3：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内的药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄/雌性,7～9周龄,上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征,实验中候选化合物配成澄清溶液,给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为10％二甲基亚砜与90％的10％的羟丙基β环糊精配成的混合溶媒。该项目使用四只雄/雌性CD-1小鼠,两只小鼠进行静脉注射给药,给药剂量为1mg/kg,收集给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24h的血浆样品；另外两只小鼠口服灌胃给药,给药剂量为2mg/kg,收集给药后0.25、0.5,1,2,4,8,24h的血浆样品,4℃下3200g离心10分钟,分离上清得血浆样品,加入20倍体积含内标的甲醇溶液沉淀蛋白,4℃下12000g离心15分钟,取上清液50μL转移至96-孔板二次离心取上清进样,以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度,并计算药代参数,如达峰浓度(C max),清除率(CL),半衰期(T 1/2),组织分布(Vdss),药时曲线下面积(AUC 0-last),生物利用度(F)等。
实验结果如表4和表5所示：
表4：雌性CD-1小鼠药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022079277-appb-000444
Figure PCTCN2022079277-appb-000445
*注：化合物1的盐酸盐和化合物2的盐酸盐静脉注射给药采样时间点为0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,12h，口服灌胃给药采样时间点为0.083,0.25、0.5,1,2,4,8,12h。其他化合物给药采样时间点均按照上述实验方案进行。
表5：雄性CD-1小鼠药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022079277-appb-000446
结论：本发明化合物具有良好的药代动力学性质,包括良好的口服生物利用度,口服暴露量,半衰期和清除率等。
实验4：hERG钾离子通道的抑制试验
实验目的：用全自动膜片钳的方法检测待测实施例对hERG钾离子通道的影响。
实验方法
4.1.细胞准备
4.1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm 2培养瓶中,待细胞密度生长到60～80％,移走培养液,用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍,然后加入3mL Detachin细胞解离试剂消化。
4.1.2待消化完全后加入7mL培养液中和,然后离心,吸走上清液,再加入5mL培养液重悬,以确保细胞密度为2～5×10 6/mL。
4.2溶液配制，细胞内液和外液的组成成分见表6。
表6：细胞内液和外液的组成成分
试剂 细胞外液(mM) 细胞内液(mM)
CaCl 2 1 1
MgCl 2 1.25 1
KCl 5 140
NaCl 140 0
Glucose 10 0
HEPES 10 10
EGTA 0 10
pH 用NaOH调节pH至7.4 用KOH调节pH至7.2
渗透压 305mOsm 290mOsm
4.3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由中国科学院上海药物研究所Qpatch仪器自动完成,在获得全细胞记录模式后,细胞钳制在-80毫伏,在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前,先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压,然后复极化到-50毫伏维持5秒,再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激,记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟,然后开始给药过程,化合物浓度从最低测试浓度开始,每个测试浓度给予2.5分钟,连续给完所有浓度后,给予阳性对照化合物3μM Cisapride(西沙必利)。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.4化合物准备
4.4.1将化合物母液用DMSO进行稀释，取10μL化合物母液加入至20μL DMSO溶液中，3倍连续稀释至6个DMSO浓度。
4.4.2分别取4μL 6个DMSO浓度的化合物，加入至396μL的细胞外液中，100倍稀释至6个中间浓度，再分别取80μL的6个中间浓度化合物，加入至320μL的细胞外液中，5倍稀释至需要测试的最终浓度。
4.4.3最高测试浓度为40μM,依次分别为40,13.3,4.4,1.48,0.494,0.165μM共6个浓度。
4.4.4最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
4.4.5化合物准备由Bravo仪器完成整个稀释过程。
4.5数据分析
实验数据由GraphPad Prism 5.0软件进行分析。
4.6测试结果：见表7。
表7：本发明化合物hERG IC 50值结果
化合物编号 hERG IC 50(μM) 化合物编号 hERG IC 50(μM)
化合物16的盐酸盐 >40 化合物77 >40
化合物30的盐酸盐 >40 化合物81 >40
化合物32的盐酸盐 >40 化合物82的盐酸盐 14.9
化合物45的盐酸盐 32.6 化合物86的盐酸盐 21
化合物46的盐酸盐 >40 化合物87的盐酸盐 13.4
化合物54的盐酸盐 >40 化合物88的盐酸盐 21.9
化合物56的盐酸盐 >40 化合物89的盐酸盐 22.7
化合物59 >40 化合物90的盐酸盐 >40
化合物61 >40 化合物91的盐酸盐 >40
化合物62的盐酸盐 >40 化合物94的盐酸盐 >40
化合物67 >40 化合物98的盐酸盐 18.6
化合物70 18.7 化合物99的盐酸盐 27
化合物73的盐酸盐 >40 化合物111的盐酸盐 21.5
化合物76 >40 化合物121的盐酸盐 20.5
结论：本发明化合物对hERG钾离子通道无显著抑制作用。
实施5：化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417细胞皮下异种移植肿瘤CB17-SCID小鼠模型的体内药效学研究
5.1实验目的：
本实验的目的是研究本发明化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417细胞皮下异种移植瘤在CB17-SCID小鼠模型体内药效进行评估。
5.2实验动物：
种属：小鼠
品系：CB17-SCID小鼠
周龄及体重：6-8周龄,体重18-22克
性别：雌性
供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司
5.3实验方法与步骤
5.3.1细胞培养
人肺癌细胞NCI-H1417体外悬浮培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，温度为37℃，在5％CO 2细胞培养箱中培养，一周进行两次常规的消化传代处理。当细胞数量到达要求时，计数，重悬于PBS，密度为10×10 6个细胞/200μL。
5.3.2肿瘤细胞接种
将0.2mL NCI-H1417肿瘤细胞(含10×10 6细胞)悬液(PBS:基质胶＝1:1)皮下接种于小鼠的右后背，药效学实验在接种细胞后第16天，肿瘤平均体积达到86mm 3时，进行随机分组，开始给药。
5.3.3受试物的配制
实验用溶媒为5％二甲基亚砜/95％(10％Solutol)溶液。配制方法为：吸取3.8mL PEG400加入34.2mL双蒸水中，加入2mL二甲基亚砜混匀。受试物用溶媒溶解，配制成一定浓度均一溶液，于4℃保存。
5.3.4肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％),反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时肿瘤平均体积－该处理组开始给药时肿瘤平均体积)/(溶媒对照组治疗结束时肿瘤平均体积－溶媒对照组开始治疗时肿瘤平均体积)]×100％。
5.4实验结果：见表8。
表8化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价
(基于给药后第28天肿瘤体积计算得出)
Figure PCTCN2022079277-appb-000447
结论：本发明化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型具有优异的抑瘤效果。

Claims (41)

  1. 式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022079277-appb-100001
    其中，L 1为-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
    R 1为R 1a或
    Figure PCTCN2022079277-appb-100002
    环A为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100003
    T 1为CH或N；
    T 2为CR 2c或N；
    T 3为CR 2或N；
    T 4为CR 2b或N；
    E 1为单键、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-；
    E 2为-NR 6-或-C(R 61) 2-；
    E 3为单键、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-；
    E 4为O、S、CH 2或NR 2g；
    E 5为O、CH 2或NR 2g；
    R 1a为被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；
    R 2a为H或卤素；
    R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1- 3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R 2c为H；
    或者，R 2和R 2c及其所连接的C原子一起使结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100004
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100005
    Figure PCTCN2022079277-appb-100006
    T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分别独立地为N或CR t；
    W 1为O或NR 2d；
    R 2d为H、C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基或-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元环烷基、4-6元杂环烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元环烷基和-C 1-3烷基-4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
    R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或C 1-3烷基；
    R 3分别独立地为H、卤素或C 1-3烷氧基；
    R 4和R 8分别独立地为H或C 1-3烷基；
    R 5分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1- 3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R d取代；
    R 6为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e取代；
    R 61分别独立地为H、卤素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f取代；
    R 7分别独立地为H、卤素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分别独立地任选被1、2或3个R g取代；
    或者，当E 1为-C(R 5) 2-，E 2为-C(R 61) 2-且E 3为单键时，R 5和R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100007
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100008
    或者，当E 2为-C(R 61) 2-时，两个R 61及其所连接的C原子一起使结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100009
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100010
    或者，当E 3为单键时，R 4和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100011
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100012
    或者，当T 1为CH且E 1为-C(R 5) 2-时，R 5和R 8及其所连接的C原子一起使结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100013
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100014
    E 6为NR 6c或O；
    R 6a和R 6b分别独立地为H、卤素、OH、＝O、NH 2或C 1-3烷基；
    R 6c为H或C 1-3烷基；
    R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    各R t独立地为H、F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    n为1或2；
    所述4-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100015
    其中，
    R 2为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元杂环烷基、-C(＝O)4-6元杂环烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R b、R 1a、R 2a、R 2b、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分别独立地为F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、CH 3或OCH 3。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R t独立地为H、F、Cl或CH 3。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1a为被1、2或3个R a取代的
    Figure PCTCN2022079277-appb-100016
  6. 根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1a为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100017
  7. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2a为H或F。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
    Figure PCTCN2022079277-appb-100018
    Figure PCTCN2022079277-appb-100019
    其中所述-OCH 3、
    Figure PCTCN2022079277-appb-100020
    Figure PCTCN2022079277-appb-100021
    分别独立地任选被1、2或3个R b取代。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2和R 2b分别独立地为H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、
    Figure PCTCN2022079277-appb-100022
    Figure PCTCN2022079277-appb-100023
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2d为H、CH 3、
    Figure PCTCN2022079277-appb-100024
    Figure PCTCN2022079277-appb-100025
    其中所述CH 3、
    Figure PCTCN2022079277-appb-100026
    Figure PCTCN2022079277-appb-100027
    任选被1、2或3个R c取代。
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2d为H、CH 3、
    Figure PCTCN2022079277-appb-100028
    Figure PCTCN2022079277-appb-100029
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2e、R 2f和R 2g分别独立地为H或CH 3。
  13. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3分别独立地为F或OCH 3。
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4和R 8分别独立地为H或CH 3。
  15. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、-NH-CH 3或
    Figure PCTCN2022079277-appb-100030
    其中所述CH 3、-NH-CH 3和
    Figure PCTCN2022079277-appb-100031
    分别独立地任选被1、2或3个R d取代。
  16. 根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5分别独立地为H、OH、NH 2、CH 3或
    Figure PCTCN2022079277-appb-100032
  17. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6为H、CH 3或CH 2-CH 3，其中所述CH 3和CH 2-CH 3分别独立地任选被1、2或3个R e取代。
  18. 根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6为H、CH 2-CN或CH 2-CF 3。
  19. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 61分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任选被1、2或3个R f取代。
  20. 根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 61分别独立地为H、F、OH或NH 2。
  21. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6a和R 6b分别独立地为H、OH、＝O、NH 2或CH 3。
  22. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6c为H或CH 3。
  23. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、-NH-CH 3或
    Figure PCTCN2022079277-appb-100033
    其中所述CH 3、-NH-CH 3和
    Figure PCTCN2022079277-appb-100034
    任选被1、2或3个R g取代。
  24. 根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7分别独立地为H、OH、NH 2、CH 3或
    Figure PCTCN2022079277-appb-100035
  25. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100036
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100037
  26. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100038
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100039
  27. 根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100040
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100041
    Figure PCTCN2022079277-appb-100042
  28. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100043
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100044
  29. 根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100045
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100046
  30. 根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100047
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100048
  31. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022079277-appb-100049
    为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100050
  32. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100051
    Figure PCTCN2022079277-appb-100052
  33. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100053
    Figure PCTCN2022079277-appb-100054
  34. 根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100055
    Figure PCTCN2022079277-appb-100056
    Figure PCTCN2022079277-appb-100057
  35. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100058
    其中，
    R 2和R 2b分别独立地为H、卤素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基或-C(＝O)4-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(＝O) 2C 1-3烷基、4-6元杂环烷基和-C(＝O)4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R b、R 2a、R 2d、R 4、R 5、R 8、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如权利要求1所定义。
  36. 根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100059
    其中，R 2a、R 2d、R t、R 5、T 4和T 5如权利要求35所定义。
  37. 根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
    Figure PCTCN2022079277-appb-100060
    其中，R 2a、R 2d、R t、T 4和R 5如权利要求36所定义。
  38. 下式化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022079277-appb-100061
    Figure PCTCN2022079277-appb-100062
    Figure PCTCN2022079277-appb-100063
    Figure PCTCN2022079277-appb-100064
    Figure PCTCN2022079277-appb-100065
    Figure PCTCN2022079277-appb-100066
    Figure PCTCN2022079277-appb-100067
  39. 根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2022079277-appb-100068
    Figure PCTCN2022079277-appb-100069
    Figure PCTCN2022079277-appb-100070
    Figure PCTCN2022079277-appb-100071
    Figure PCTCN2022079277-appb-100072
    Figure PCTCN2022079277-appb-100073
    Figure PCTCN2022079277-appb-100074
    Figure PCTCN2022079277-appb-100075
  40. 根据权利要求1-39任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐为盐酸盐。
  41. 根据权利要求1-40任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗LSD1相关疾病的药物上的应用。
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