KR20230164702A - 이중 고리계 화합물의 제조 방법 및 항균제로서의 용도 - Google Patents

이중 고리계 화합물의 제조 방법 및 항균제로서의 용도 Download PDF

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KR20230164702A
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강 덩
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시아오빈 리우
종야오 리
밍 다이
뤼 후안
뤼 탕
다오천 후앙
치옹 장
위 왕
얀 예
지안비아오 펑
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Abstract

식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 화합물의 항진균 용도에 관한 것이다.

Description

이중 고리계 화합물의 제조 방법 및 항균제로서의 용도
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN202110354834.2, 출원일: 2021년 03월 30일;
CN202110933030.8, 출원일: 2021년 08월 13일;
CN202111057765.5, 출원일: 2021년 09월 09일;
CN202111512144.1, 출원일: 2021년 12월 07일;
CN202210294092.3, 출원일: 2022년 03월 23일.
본 발명은 이중 고리계 화합물의 제조 방법 및 항균제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 화합물의 항진균 용도에 관한 것이다.
최근 몇년 동안 광범위 항생제의 장기적인 광범위한 사용, 방사선 치료 및 화학 요법의 증가, 골수 및 장기 이식 수술의 대중화, 면역 억제제의 사용 증가 및 심장 판막 이식 등 중재적 치료의 발달에 따라, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코커스 네오포르만스 등으로 인한 임상적 침습성 진균 감염의 이환율과 사망률이 유의하게 증가하고 있는 추세이다. 전 세계적으로 매년 수천만 명의 진균 감염자가 발생하며, 진균의 깊은 침입으로 인해 최소 150만 명이 사망한다.
현재 임상적으로 사용되는 항진균성 감염 약물에는 아졸계, 폴리엔계 및 에키노칸딘계 등이 포함된다. 아졸계 항진균제는 각 종류의 항진균제 중 가장 큰 종류이자 임상에서 가장 흔한 항진균제로서 항균 스펙트럼이 넓고 독성이 비교적 적으며, 암포테리신 B와 비교하여 내약성이 보다 우수하여 가장 널리 사용된다.
임상적으로 널리 사용되고 있음에도 불구하고 이러한 아졸계 항진균제는 여전히 일부 단점과 한계를 각자 가지고 있다. 예를 들어, 케토코나졸은 독성 부작용이 커서 현재는 거의 국소 약물로만 사용되고 있다. 플루코나졸은 국소 및 심부 진균 감염을 치료하는 1차 약물로서 활성이 제한적이며 장기간 사용으로 인해 심각한 약물 내성이 나타난다. 이트라코나졸은 수용성이 비교적 낮고 생체 이용률이 낮으며 이의 경구 용액에 포함된 사이클로덱스트린은 또한 삼투성 설사를 유발할 수 있어 신부전증 환자에게 매우 해롭다. 포사코나졸은 강력한 CYP3A4 억제제로서, 이러한 강력한 약물-약물 상호작용(DDI)으로 인해 이의 임상 적용이 제한되고, 물리화학적 및 대사적 특성도 이상적이지 않아 이의 약효 안정성이 크게 감소된다. 이사코나졸은 중등 강도의 CYP3A4 억제제이며 여전히 약물 DDI의 문제가 존재한다.
보리코나졸은 가장 성공적인 플루코나졸 유도체로 간주되며, 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 등과 같은 플루코나졸 내성 균주를 포함한 심부 병원성 진균에 대해 모두 강력한 활성을 가지고 있으며, 이는 현재 진균 감염 특히 아스페르길루스로 인한 침습성 진균 질환의 치료에 가장 적합한 약물이다. 이의 단점은 체내에서 주로 CYP2C19에 의해 대사된다는 것인데, CYP2C19 대사의 개인 차이로 인해 혈중 약물 농도가 너무 높아 특히 중국인에게 부작용이 발생하기 쉽다. 보리코나졸을 복용한 후 비정상적인 시각 반응, 간 기능 장애 등과 같은 부작용도 속속 보고되고 있다.
기존 코나졸계 항진균제의 단점과 한계를 고려할 때 활성, 대사 및 약물 상호작용 등 측면에서 기존 약물보다 우수한 신규의 효율이 높고 광범위하고 독성이 낮은 CYP51 억제제계 항진균제를 개발하여 기존 임상 약물의 한계와 단점을 극복하고 플루코나졸 등에 대한 내성을 극복하고 각종 진균 감염, 특히 칸디다, 아스페르길루스로 인한 심부 감염을 치료 및 예방하며 임상적 침습성 진균 감염의 사망률을 감소시키는 것은 매우 큰 임상적 가치를 가진다.
본 발명의 제1 측면에 있어서, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고;
고리 B는 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고;
R3은 OH, NH2, 할로겐, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -NHC(=O)C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬-OP(=O)2(OH)2에서 선택되고;
R2, R4, R5는 각각 독립적으로 H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
m, y, z는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
L1은 단일 결합, -NH-, C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
L2는 단일 결합, O, S, NH, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 및 페닐-O-C1-6알킬-에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-O-C1-6알킬-은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
L3은 단일 결합, O, NH, -C(=O)-, -C(=O)NH-, C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, CF3, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, , , C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 벤조 4원 내지 6원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤조 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RL에 의해 임의로 치환되며;
RL은 CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, NH2, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
상기 C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -O-, -NH-, -N=, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
본 발명의 제2 측면에 있어서, 본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체를 더 제공하며,
,
상기 식에서, X-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고;
T는 CH 또는 N에서 선택되고;
R1은 에서 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬에서 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -C(=O)OC1-6알킬 및 페닐에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -C(=O)OC1-6알킬 및 페닐은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며;
R은 각각 독립적으로 CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, , 및 에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
또는, Rb 및 Rc가 함께 연결되어 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 , , CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
고리 B는 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고;
R3은 OH, NH2, 할로겐, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -NHC(=O)C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬-OP(=O)2(OH)2에서 선택되고;
R2, R4, R5는 각각 독립적으로 H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
m, y, z는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
L1은 단일 결합, -NH-, C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
L2는 단일 결합, O, S, NH, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 및 페닐-O-C1-6알킬-에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-O-C1-6알킬-은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
L3은 단일 결합, O, NH, -C(=O)-, -C(=O)NH-, C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, CF3, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, , , C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 벤조 5원 내지 6원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤조 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RL에 의해 임의로 치환되며;
RL은 CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, , C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, NH2, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
상기 C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -O-, -NH-, -N=, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 식(I-A), 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며,
,
상기 식에서,
고리 A, R3, R4, R5, L1, L2, L3, L4, m, y, z는 상기에 정의된 바와 같으며, 각 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e는 각각 독립적으로 H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 식(II-A)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체를 더 제공하며,
,
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, L1, L2, L3, L4, T, m, y, z, X-는 상기에 정의된 바와 같으며, 각 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e는 각각 독립적으로 H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 X-는 Cl-, I-, Br-, HSO4 -, 1/2 SO4 2-, COO-, CH3COO-, CF3COO- 및 CF3CH3COO-에서 선택된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 고리 A는 , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R3은 OH, NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, -OC(=O)C1-3알킬 및 -NHC(=O)C1-3알킬에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R3은 OH, F, Cl, Br, I, NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, , -OC1-3알킬-OP(=O)2(OH)2, -OC(=O)C1-3알킬 및 -NHC(=O)C1-3알킬에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R3은 OH, F, Cl, Br, NH2, OCH3, 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, -C(=O)C1-3알킬, -OC(=O)C1-3알킬, -C(=O)OC1-3알킬 및 페닐에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, -C(=O)C1-3알킬, -OC(=O)C1-3알킬, -C(=O)OC1-3알킬 및 페닐은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rb는 H, CH3, , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rc는 H, -C1-6알킬-OC(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬 및 -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬에서 선택되고, 상기 -C1-6알킬-OC(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬 또는 -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, I, 메톡시 또는 CN에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rc는 H, -C1-3알킬-OC(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -피리딜-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬 및 피리딜-C1-6알킬-NH-C1-6알킬에서 선택되고, 상기 -C1-3알킬-OC(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬-NH-C1-3알킬 또는 -피리딜-C1-3알킬-NH-C1-3알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, I, 메톡시 또는 CN에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-O-C(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, C1-6알킬-NH-C1-6알킬, C1-6알킬-C(=O)OC1-6알킬, 및 에서 선택되고, 각 RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, C1-6알킬-C(=O)OC1-6알킬, C1-6알킬-O-C(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, C1-6알킬-NH-C1-6알킬 및 C1-6알킬-O-C(=O)C1-6알킬-NH2에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, C1-6알킬-C(=O)OC1-6알킬, C1-6알킬-O-C(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, C1-6알킬-NH-C1-6알킬 또는 C1-6알킬-O-C(=O)C1-6알킬-NH2는 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬-O-C(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, C1-3알킬-NH-C1-3알킬, C1-3알킬-C(=O)OC1-3알킬, 및 에서 선택되고, 각 RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3알킬아미노, C1-3알킬-C(=O)OC1-3알킬, C1-3알킬-O-C(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, C1-3알킬-NH-C1-3알킬 및 C1-3알킬-O-C(=O)C1-3알킬-NH2에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3알킬아미노, C1-3알킬-C(=O)OC1-3알킬, C1-3알킬-O-C(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, C1-3알킬-NH-C1-3알킬 또는 C1-3알킬-O-C(=O)C1-3알킬-NH2는 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 Rc는 H, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구조단위 는 , , , 및 에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L1은 단일 결합, C1-3알킬, C2-3알키닐, 페닐, 피리딜, 티에닐 및 옥사졸릴에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C2-3알키닐, 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 옥사졸릴은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L1은 단일 결합, -NH-, CH2, , , , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L2는 단일 결합, O, S, C1-3알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, C5-6사이클로알킬 및 페닐-O-C1-3알킬-에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, C5-6사이클로알킬 또는 페닐-O-C1-3알킬-은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L2는 단일 결합, O, S, CH2, NH, NCH3, , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L3은 단일 결합, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, C5-6사이클로알킬, 페닐 및 피리딜에서 선택되고, 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴, C5-6사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L3은 단일 결합, O, NH, CH2, CH2CH2, -C(=O)-, -C(=O)NH-, , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH , , C(=O)C1-3알킬, C(=O)NHC1-3알킬, C(=O)N(C1-3알킬)2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3알킬아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 피페라지닐, 벤조-1,3-메틸렌다이옥솔레인, 피리딜, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 1,3-다이옥솔란-2-온에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-3알킬, C(=O)NHC1-3알킬, C(=O)N(C1-3알킬)2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, C1-3알킬아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 피페라지닐, 벤조-1,3-메틸렌다이옥솔레인, 피리딜, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐 또는 1,3-다이옥솔란-2-온은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RL에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 RL은 CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, C(=O)C1-3알킬, C(=O)NHC1-3알킬, C(=O)N(C1-3알킬)2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 C1-3알킬아미노에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-3알킬, C(=O)NHC1-3알킬, C(=O)N(C1-3알킬)2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 C1-3알킬아미노는 1, 2 또는 3개의 CN, OH, NH2, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, CH3, CH2CF3, NH2, CHF2, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2CH3, COOH, CONHMe, CONMe2, NMe2, CH2OH, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구조단위 는 H, I, CN, OH, COOH, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)NHC1-6알킬, -C(=O)N(C1-6알킬)2, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 벤조 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -페닐-O-C1-6알킬, -페닐-O-C1-6알킬-C(=O)NHC1-6알킬, -페닐-S-C1-6알킬, -페닐-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-O-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-S-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-NH-C1-6알킬, -페닐-O-C1-6알킬-O-C1-6알킬, -페닐-C(=O)NHC1-6알킬, -페닐-O-C1-6알킬-C(=O)OH, -페닐-O-S(=O)2NH2, -C1-6알킬-O-페닐, -C1-6알킬-O-페닐-C1-6알킬, -C1-6알킬-페닐, -페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-C3-6사이클로알킬, -페닐-O-C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -페닐-O-C1-6알킬-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-C1-6알킬-C(=O)-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-5원 내지 6원 헤테로아릴, -페닐-O-C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로아릴, -페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬, -페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴- -C1-6알킬, -C2-6알케닐-페닐-O-C1-6알킬-페닐, -C2-6알케닐-페닐-C1-6알킬, -C1-6알킬-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-O-페닐, -페닐-5원 내지 6원 헤테로아릴, -5원 내지 6원 헤테로아릴-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-C(=O)-C1-6알킬, -페닐-O-5원 내지 6원 헤테로아릴-C(=O)O-C1-6알킬 및 -5원 내지 6원 헤테로아릴-5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)NHC1-6알킬, -C(=O)N(C1-6알킬)2, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 벤조 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -페닐-O-C1-6알킬, -페닐-O-C1-6알킬-C(=O)NHC1-6알킬, -페닐-S-C1-6알킬, -페닐-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-O-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-S-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-NH-C1-6알킬, -페닐-O-C1-6알킬-O-C1-6알킬, -페닐-C(=O)NHC1-6알킬, -페닐-O-C1-6알킬-C(=O)OH, -페닐-O-S(=O)2NH2, -C1-6알킬-O-페닐, -C1-6알킬-O-페닐-C1-6알킬, -C1-6알킬-페닐, -페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-C3-6사이클로알킬, -페닐-O-C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -페닐-O-C1-6알킬-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-C1-6알킬-C(=O)-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-5원 내지 6원 헤테로아릴, -페닐-O-C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로아릴, -페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-C1-6알킬, -페닐-3원 내지 6원 헤테로사이클릴- -C1-6알킬, -C2-6알케닐-페닐-O-C1-6알킬-페닐, -C2-6알케닐-페닐-C1-6알킬, -C1-6알킬-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-O-페닐, -페닐-5원 내지 6원 헤테로아릴, -5원 내지 6원 헤테로아릴-3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -페닐-O-3원 내지 6원 헤테로사이클릴-C(=O)-C1-6알킬, -페닐-O-5원 내지 6원 헤테로아릴-C(=O)O-C1-6알킬 또는 -5원 내지 6원 헤테로아릴-5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OH, COOH, C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 형태에 있어서, 상기 구조단위 는 H, I, CN, OH, CH3, NHCH3, CF3, C(=O)OH, C(=O)NHMe, C(=O)NMe2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기에서 선택되는 식으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기에서 선택되는 식으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기에서 선택되는 식으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명의 다른 한 측면에 있어서, 본 발명은 항진균 감염 약물의 제조에 있어서의 전술한 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 문구 “적어도 하나”가 하나 또는 복수의 요소의 목록을 언급할 때 상기 요소 목록의 임의의 하나 또는 복수의 요소에서 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 상기 요소 목록에 구체적으로 나열된 각 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 상기 요소 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하는 것도 아님을 이해하여야 한다. 이 정의는 또한 문구 “적어도 하나”가 구체적으로 식별된 요소와 관련이 있는지 여부와 관계 없이 상기 요소 목록 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다.
여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 음이온”은 약학적으로 허용 가능한 무기산(예를 들어 광산)의 음이온을 지칭하고, 예를 들어 염화물 음이온, 브롬화물 음이온, 요오드화물 음이온, 황산염 음이온 또는 황산수소 음이온이며; 또는 지방족, 방향족 또는 방향지방족 카르복실산 또는 술폰산과 같은 유기산으로부터 유래되고, 예를 들어 아세톡시 음이온, 트리플루오로아세톡시 음이온, 메탄술포닐옥시 음이온 등이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 가진 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 실시예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학양론적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조하는 것이다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 기가 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 기는 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다. 예를 들어, 는 , , 및 등에서 선택될 수 있다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 하이픈(“-”)은 치환기의 연결 부위를 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬카르보닐-은 카르보닐을 통해 분자의 나머지 부분과 연결된 C1-6 알킬을 지칭한다. 다만, 치환기의 연결 부위가 당업자에게 명백한 경우, 예를 들어 할로겐 치환기의 경우, “-”는 생략될 수 있다.
달리 설명하지 않는 한, 기의 원자가 결합에 점선 “”이 있는 경우, 예를 들어 “”에서, 해당 점선은 해당 기와 분자의 나머지 부분의 연결 부위를 나타낸다. 단일 결합에 “”이 있는 경우, 예를 들어 “”에서, 해당 점선은 단일 결합을 나타내거나 존재하지 않으며, “”가 단일 결합 “” 또는 이중 결합 “”을 나타내는 것을 의미하기도 한다.
용어 “치환된” 또는 “에 의해 치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 복수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 것을 지칭하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환된 후의 화합물이 안정되어 있는 한 중수소 및 수소 변이체를 포함할 수 있다. 용어 “임의로 치환된” 또는 “에 의해 임의로 치환된”은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수도 있음을 지칭하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 구현 가능한 기초에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기가 1, 2 또는 3개의 R’에 의해 치환되는 경우, 상기 기는 1개 또는 2개 또는 3개의 R’에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 각 경우에서의 R’은 모두 독립적인 옵션을 가진다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
변량 중의 하나가 단일 결합에서 선택되는 경우, 이의 연결된 두 개의 기가 직접 연결되어 있음을 나타내며, 예를 들어 에서 L1이 단일 결합을 나타내는 경우 해당 구조는 실제로 임을 나타낸다.
나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 기에 연결된 것임을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 기에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우, 이의 결합 방향은 임의적이며, 예를 들어, 에서 연결기 L은 -CH2O-이고, 이때, -CH2O-는 페닐 및 사이클로펜틸을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있고, 페닐 및 사이클로펜틸을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, “3원 내지 6원 고리”는 3개 내지 6개의 원자를 둘러싸며 배열된 “고리”를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬은 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 CH3), 2가(-CH2-) 또는 다가(예를 들어 )일 수 있다. C1-6알킬의 예로는 CH3, , , , , , , , , , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-4알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 4개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬은 C1-2, C1-3, C3-4 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 CH3), 2가(-CH2-) 또는 다가(예를 들어 )일 수 있다. C1-4알킬의 예로는 CH3, , , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시하지 않는 한, “C2-6알케닐”은 직쇄 또는 분지쇄의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 탄화수소기를 나타내는 데 사용되며, 탄소-탄소 이중 결합은 해당 기의 임의의 위치에 있을 수 있다. 상기 C2-6알케닐은 C2-4, C2-3, C4, C3 및 C2알케닐 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-6알케닐의 예로는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시하지 않는 한, “C2-3알케닐”은 직쇄 또는 분지쇄의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 탄화수소기를 나타내는 데 사용되며, 탄소-탄소 이중 결합은 해당 기의 임의의 위치에 있을 수 있다. 상기 C2-3알케닐은 C3 및 C2알케닐을 포함하며; 상기 C2-3알케닐은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-3알케닐의 예로는 , , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시하지 않는 한, “C2-6알키닐”은 직쇄 또는 분지쇄의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 탄화수소기를 나타내는 데 사용되며, 탄소-탄소 삼중 결합은 해당 기의 임의의 위치에 있을 수 있다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 상기 C2-6알키닐은 C2-3, C2-4, C2-5, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6, C5-6, C6, C5, C4, C3 및 C2알키닐을 포함한다. C2-6알키닐의 예로는 , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시하지 않는 한, “C2-3알키닐”은 직쇄 또는 분지쇄의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 탄화수소기를 나타내는 데 사용되며, 탄소-탄소 삼중 결합은 해당 기의 임의의 위치에 있을 수 있다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 상기 C2-3알키닐은 C3 및 C2알키닐을 포함한다. C2-3알키닐의 예로는 , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “헤테로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 일정한 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단으로 구성된 안정적인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 원자단 또는 이의 조성물을 나타낸다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 임의로 4차 암모늄화된다. 다른 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로 원자단은 -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 및 -S(=O)N(H)-에서 선택된다. 일부 실시 형태에 있어서, 상기 헤테로알킬은 C1-6헤테로알킬이며; 다른 일부 실시 형태에 있어서, 상기 헤테로알킬은 C1-3헤테로알킬이다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 해당 알킬과 분자의 나머지 부분이 연결되는 위치를 포함하여 헤테로알킬의 임의의 내부 위치에 있을 수 있지만, 용어 “알콕시”는 관용적인 표현으로 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(=O)-CH3, -CH2-CH2-S(=O)2-CH3, 및 예를 들어 -CH2-NH-OCH3과 같은 최대 2개의 헤테로 원자가 연속적일 수 있는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알콕시”는 1개의 산소를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함), 펜틸옥시(n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 네오펜틸옥시를 포함), 헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시”는 1개의 산소를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3알콕시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-3알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-6알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3알킬아미노 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-3알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬티오”는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬티오는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬티오 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-6알킬티오의 예로는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬티오”는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬티오는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3알킬티오 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-3알킬티오의 예로는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C3-6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리 및 이중 고리계이며, 상기 C3-6사이클로알킬은 C3-5, C4-5 또는 C5-6사이클로알킬 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “3 내지 6원 헤테로사이클릴”은 자체로 또는 다른 용어와 연합하여 각각 3 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형 기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 이는 단일 고리 및 이중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리계는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 또한, 상기 “3 내지 6원 헤테로사이클릴”의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클릴과 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 4원 내지 6원, 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클릴 등을 포함한다. 3원 내지 6원 헤테로사이클릴의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,3-디옥솔란, , , 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 다이옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 연합하여 각각 5 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형 기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 이는 단일 고리 및 이중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리계는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 또한, 상기 “5원 내지 6원 헤테로사이클릴”의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클릴과 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 5원 및 6원 헤테로사이클릴을 포함한다. 5원 내지 6원 헤테로사이클릴의 예로는 1,3-다이옥솔레인, , 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 다이옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 용어 “5원 내지 6원 헤테로아릴 고리” 및 “5원 내지 6원 헤테로아릴”은 상호 교환하여 사용할 수 있고, 용어 “5원 내지 6원 헤테로아릴”은 공액 π-전자 시스템을 가지는 5 내지 6개의 고리 원자로 구성된 단일고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 5 내지 6원 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 5원 및 6원 헤테로아릴을 포함한다. 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴의 예로는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등을 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피라졸릴 등을 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등을 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등을 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등을 포함), 테트라졸릴, 이소옥사졸릴(3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴 및 5-이소옥사졸릴 등을 포함), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등을 포함), 푸라닐(2-푸라닐 및 3-푸라닐 등을 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등을 포함), 피리디닐(2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐 등을 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 경우를 포함하며, 예를 들어 C1-12는C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m 중 임의의 하나의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하며, 또한 n 내지 n+m 중 임의의 하나의 범위를 포함하고, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 5원 내지 10원 고리, 6원 내지 7원고리, 6원 내지 8원 고리, 6원 내지 9원 고리 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친화성 치환 반응)을 통하여 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트과 같은 술포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다
용어 “보호기”는 “아미노 보호기”, “하이드록실 보호기” 또는 “메르캅토 보호기”를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 “아미노 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀; 예를 들어 알카노일(예를 들어 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플푸오로아세틸)과 같은 아실; tert-부톡시카보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐; 벤질(Bn), 트리페닐메틸(Tr), 1,1-비스-(4’-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 “하이드록실 보호기”는 하이드록실의 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 하이드록실 보호기로는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예를 들어 아세틸)과 같은 아실; 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(디페닐메틸, DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
당업자는 일부 식(I)으로 표시되는 화합물이 하나 또는 복수 개의 카이랄 중심을 포함할 수 있으므로 두 개 또는 복수 개의 입체 이성질체가 존재함을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단일 입체 이성질체(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 및 라세미체와 같은 이의 임의의 비율의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 적절한 경우, 이의 호변 이성질체 및 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유된 혼합물과 같은 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하며, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 속한다.
본문에서 사용되는 용어 “입체 이성질체”는 동일한 화학 구성을 가지고 있지만 원자 또는 기의 공간 배열이 다른 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 형태 이성질체 등을 포함한다.
본문에서 사용되는 용어 “거울상 이성질체”는 화합물이 서로 중첩되지 않는 거울상인 두 가지 입체 이성질체를 지칭한다.
본문에서 사용되는 용어 “부분입체 이성질체”는 두 개 또는 복수 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며, 분자 사이는 비대칭 거울상 관계인 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 융점, 끓는점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성과 같은 상이한 물리적 특성을 가지고 있다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동과 같은 고해상도 분석 방법 및 HPLC와 같은 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다.
입체 화학 정의 및 규칙은 S. P. Parker 편집, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E.와 Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따를 수 있다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D와 L 또는 R과 S는 카이랄 중심에 대한 분자의 절대 배치를 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물이 평면 편광을 회전시키는 기호를 나타내며, 여기서 (-) 또는 l는 해당 화합물이 좌회전임을 나타낸다. (+) 또는 d의 접두사가 붙은 화합물은 우회전이다. 주어진 화학 구조에 대해 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하면 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체라고도 하며, 이러한 이성질체의 혼합물은 통상적으로 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 하며, 이는 화학 반응 또는 방법에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 “라세미 혼합물” 및 “라세미체”는 광학적 활성을 갖지 않는 두 가지 거울상 이성질체의 등몰 혼합물을 지칭한다.
라세미 혼합물은 그 자체로 사용되거나 단일 이성질체로 분할되어 사용될 수 있다. 분할을 통해 입체 화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 또는 복수의 이성질체가 풍부한 혼합물을 수득할 수 있다. 이성질체를 분리하는 방법은 잘 알려져 있으며(Allinger N. L. 및 Eliel E. L., “Topics in Stereochemistry”, 제6권, Wiley Interscience, 1971을 참조), 카이랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함한다. 카이랄 전구체로부터 카이랄 형태의 단일 이성질체를 제조할 수 있다. 또는 카이랄 산(예를 들어 10-캄포술폰산, 캄포르산, α-브로모캄포르산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 사과산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 단일 거울상 이성질체)과 부분입체 이성질체 염을 형성하여 혼합물로부터 화학적 분리하여 단일 이성질체를 수득하고 상기 염을 분급 결정화한 다음 분할된 염기 중 하나 또는 두 개를 유리하고, 이 과정을 선택적으로 반복함으로써 하나 또는 두 개의 실질적으로 다른 하나의 이성질체를 포함하지 않는 이성질체, 즉 광학 순도가 중량 기준으로 예를 들어 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%인 필요한 이성질체를 수득할 수 있다. 또는, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 라세미체를 카이랄 화합물(보조물)에 공유 결합시켜 부분입체 이성질체를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정적으로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형태”는 실온에서 상이한 관능기를 갖는 이성질체가 동적 평형 상태에 처해 있고 신속하게 상호 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능할 경우(예를 들어 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(프로토트로픽 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재결합에 의한 상호전환을 포함한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성체화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온의 두 호변 이성질체 사이의 상호전환이다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 치환하여 중수소화 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하며, 중수소화 약물은 비중수소화 약물에 비해 독성 부작용을 줄이고 약물 안정성을 높이고 효능을 향상시키며 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등의 이점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “임의로” 또는 “선택적으로”는 후술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아니며, 해당 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시 형태, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성된 실시 형태 및 당업자에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시 형태로는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록 명칭을 사용한다.
본 발명에 개시된 화합물은 하나 또는 복수의 카이랄 중심을 가질 수 있으며, 각각의 카이랄 중심은 각각 독립적으로 R 배열 또는 S 배열을 가진다. 본 발명에 개시된 일부 화합물의 카이랄 중심은 *R, *S, R* 또는 S*로 표지되고 해당 화합물의 해당 카이랄 중심의 절대적 배열이 검증되지 않았음을 나타내지만, 해당 화합물이 카이랄 분할되고 해당 카이랄 중심은 단일 배열의 카이랄 중심이며, 해당 화합물은 단일 배열의 거울상 이성질체 단량체, 또는 단일 배열의 부분입체 이성질체 단량체, 또는 해당 카이랄 중심 배열이 단일한 부분입체 이성질체 혼합물(예를 들어: 다른 카이랄 중심 배열은 분할되지 않음)이다. 본 발명에 개시된 화합물의 카이랄 중심의 절대적 배열(R 배열, 또는 S 배열)이 검증되지 않은 경우, 이러한 유형의 화합물은 해당 크로마토그래피 컬럼의 조건(예를 들어 크로마토그래피 컬럼 모델, 크로마토그래피 컬럼 패킹, 크로마토그래피 컬럼 크기, 이동상 등)에서 대응하는 머무름 시간(RT)에 따라 확인할 수 있다.
아래 구체적인 실시예에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 예시일 뿐 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 명시되어 있지 않은 실험 방법은 일반적으로 이러한 반응의 통상적인 조건을 따르거나 제조업체가 제시하는 조건을 따른다. 달리 설명하지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량 백분율 및 중량 부수이다. 달리 설명하지 않는 한, 액체의 비율은 체적비이다.
구체적으로 정의되지 않은 본문에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다.
도 1은 화합물 3A의 X-ray 단결정 회절 패턴이다.
아래 실시예를 통하여 본 출원을 상세하게 설명하지만, 본 출원에 대한 어떠한 불리한 제한이 있음을 의미하는 것이 아니다. 본문에서는 본 출원을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시예도 개시하였으나 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
하기 실시예에서 사용된 실험 재료 및 시약은 특별한 설명이 없는 한 모두 시판으로부터 얻을 수 있다.
모든 실시예에서, 1H-NMR, 13C-NMR 및 19F-NMR 스펙트럼은 Bruker Ascend 400mHz 핵자기 공명 기기를 사용하여 기록하고, Topspin 소프트웨어를 사용하여 스펙트럼을 처리하며, 중수소화 용매를 내부 듀테륨 락(Deuterium lock)으로 한다. 여기서 13C-NMR 및 19F-NMR은 1H에 대해 디커플링(Decoupling)을 수행한다. 명확한 화학적 이동/커플링 모드에 따라, 또는 2D Cosy, HMBC, HSQC 또는 NOESY 실험에 따라 분배를 수행한다. 피크의 다중성은 다음과 같이 정의된다. s는 단일 피크이고, d는 이중 피크이고, t는 삼중 피크이고, q는 사중 피크이고, m은 다중 피크이고, br은 넓은 피크이고, br.s는 넓은 단일 피크이며; 커플링 상수(J)는 0.1Hz까지 정확하다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1260(ESI)형 또는 Shimadzu LC-MS-2020(ESI형) 또는 Agilent 6215(ESI)형 질량 분석기를 사용하여 기록하고; 역상 분취용 HPLC 분리는 Agilent 1290 자외선에 의해 유도된 완전 자동 정제 시스템(Xtimate ®Prep C18 OBDTM 21.2×250mm 10μm 컬럼) 또는 Gilson G×281에 의해 유도된 완전 자동 정제 시스템(xBridge ®Prep C18 OBDTM 19×250mm 10μm 컬럼) 또는 Waters QDa에 의해 유도된 완전 자동 정제 시스템(SunFire ®Prep C18 OBD 29×250mm 10μm 컬럼)을 사용하여 수행한다. 달리 명시하지 않는 한, 분리는 SepaFlash 사전 포장된 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd), TLC 분석 플레이트(Yantai Jiangyou Silica Gel Development Co., Ltd., 모델: HSGF254, 규격: 2.5×5cm)를 사용하며, 용출액의 비율은 모두 체적비이다.
여기서 화학식이나 영문 약자로 표시되는 시약의 명칭은 다음과 같다.
CD3OD는 중수소화 메탄올을 나타내고; DMSO-d6은 중수소화 디메틸설폭사이드를 나타내고; Chloroform-d 또는 CDCl3은 중수소화 클로로포름을 나타내고; AcOH는 아세트산을 나타내고; AlCl3은 삼염화알루미늄을 나타내고; Aq는 수용액을 나타내고; N2는 질소 가스를 나타내고; Ar은 아르곤 가스를 나타내고; B2Pin2는 비스(피나콜라토)디보론을 나타내고; BBr3은 삼브롬화붕소를 나타내고; BH3은 보란을 나타내고; (Boc)2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 나타내고; Et3SiH는 트리에틸실란을 나타내고; HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸을 나타내고; K2CO3은 탄산칼륨을 나타내고; KOAc는 아세트산칼륨을 나타내고; MeONa는 나트륨메톡사이드를 나타내고; LDA는 리튬디이소프로필아미드를 나타내고; LiHMDS는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드를 나타내고; LiOH는 수산화리튬을 나타내고; m-CPBA는 m-클로로퍼옥시벤조산을 나타내고; Na2CO3은 탄산나트륨을 나타내고; NaBH4는 수소화붕소나트륨을 나타내고; NaCl은 염화나트륨을 나타내고; NaHCO3은 탄산수소나트륨을 나타내고; NaOH는 수산화나트륨을 나타내고; Na2SO4는 황산나트륨을 나타내고; NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고; n-BuLi는 n-부틸리튬을 나타내고; NH4Cl은 염화암모늄을 나타내고; NMP는 N-메틸-2-피롤리돈을 나타내고; PBr3은 삼브롬화인을 나타내고; Pd(dppf)Cl2 또는 PdCl2(dppf)는 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐을 나타내고; Pd(OAc)2는 아세트산 팔라듐을 나타내고; conc.는 농도를 나타내고; (COCl)2는 염화옥살릴을 나타내고; Cs2CO3은 탄산세슘을 나타내고; CuCl은 염화제일구리를 나타내고; CuI은 요오드화제일구리를 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; Dioxane 또는 1,4-dioxane은 1,4-다이옥세인을 나타내고; MeCN, ACN 또는 CH3CN은 아세토니트릴을 나타내고; MeOH 또는 methanol은 메탄올을 나타내고; EtOH 또는 ethanol은 에탄올을 나타내고; DEA는 디에틸아민을 나타내고; DIPEA 또는 DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고; EA 또는 EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고; Toluene 또는 tol.은 톨루엔을 나타내고; SOCl2는 염화티오닐을 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; FA는 포름산을 나타내고; TMSCN은 트리메틸실릴시아나이드를 나타내고; H2O는 물을 나타내고; HCl은 염화수소 가스를 나타내고; HCl aq.는 염산 수용액을 나타내고; ℃는 섭씨를 나타내고; rt 또는 RT는 실온을 나타내고; h는 시간을 나타내고; min은 분을 나타내고; g는 그램을 나타내고; mg은 밀리그램을 나타내고; mL은 밀리리터를 나타내고; mmol은 밀리몰을 나타내고; M은 몰을 나타내고; cm은 센티미터를 나타내고; mm은 밀리미터를 나타내고; μm은 마이크로미터를 나타내고; nm은 나노미터를 나타내고; mL/min은 분당 밀리리터를 나타내고; Hz는 헤르츠를 나타내고; MHz는 메가헤르츠를 나타내고; bar는 압력 단위 바를 나타내고; psi는 압력 단위 평방 인치당 파운드를 나타내고; N2는 질소 가스를 나타내고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피법을 나타내고; I.D.는 내부 직경을 나타내고; LCMS 또는 LC-MS는 액체 크로마토그래피-질량 분석법을 나타내고; m/z는 질량-전하 비율을 나타내고; ESI는 전기분무 이온화를 나타내고; CO2는 이산화탄소를 나타내고; TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내고; UV는 자외선을 나타내고; MC는 메틸셀룰로오스를 나타내고, SBECD는 설베타사이클로덱스트린 나트륨을 나타낸다.
실시예 1: 화합물 1A 및 1B의 제조
화합물 1-4의 제조
화합물 1-1(28.2g, 96mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(100mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 메틸리튬(1.6M, 120mL, 192mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 점차적으로 0℃로 승온시켜 3시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시키고, 이어서 반응계에 화합물 1-3(15g, 60mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 1-4(10g)는 담황색 액체이고, 수율은 33%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.15 (s, 2F).
화합물 1-6의 제조
화합물 철(III) 아세틸아세토네이트(Iron(III) acetylacetonate)(2.2g, 6.3mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(80mL), 화합물 1-4(10g, 31.6mmol) 및 TMEDA(1.5g, 12.6mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응계를 5분 동안 교반하고, 그리냐르 시약 4-메톡시페닐브롬화마그네슘의 THF 용액 1-5(0.5M, 102mL, 50.6mmol)을 3구 플라스크에 천천히 적가하고, 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 1-6(2.1g)은 담황색 액체이고, 수율은 23%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.34 (s, 2F).
화합물 1-8의 제조
화합물 1-7(1.1g, 5.6mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(15mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 3.5mL, 5.6mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 1-6(1.5g, 5.1mmol)이 용해된 무수 에틸에테르 용액(10mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 1-8(1.6g)은 황색 고체이고, 수율은 86%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.77 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -99.65 (d, J = 13.4 Hz, 1F), -103.94 (q, J = 13.8 Hz, 1F), -107.21 (d, J = 14.8 Hz, 2F).
화합물 1-10의 제조
화합물 1-8(300mg, 0.8mmol)을 디클로로메탄(5.0mL) 및 물(2.0mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄 1-9(272mg, 1.2mmol) 및 고체 수산화나트륨(66mg, 1.7mmol)을 가하고, 반응계를 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 1-10(275mg)을 수득하며, 수율은 89%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 (qd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 6H).
화합물 1의 제조
화합물 1-10(275mg, 0.73mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸 1-11(102mg, 1.5mmol) 및 탄산칼륨(151mg, 1.1mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 1(100mg, 수율 31%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 1-12(50mg, 수율 16%)를 수득하였다.
화합물 1: LC-MS (ESI): m/z 447.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (brs, 1H), 2.04 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 1-12: LC-MS (ESI): m/z 447.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 4H), 5.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H).
화합물 1A 및 1B의 제조
화합물 1(70mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3·H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~5min)하여 표제 화합물 1A(28mg) 및 1B(28mg)를 수득하였다.
화합물 1A: LC-MS (ESI): m/z 447.2 [M-H]-. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 4분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 1.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.413min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.69 (m, 4H), 5.45 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 1B: LC-MS (ESI): m/z 447.2 [M-H]-. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 4분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 1.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt=2.743min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.94 - 6.73 (m, 4H), 5.45 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H).
실시예 2: 화합물 2A 및 2B의 제조
화합물 2-1의 제조
화합물 1-8(1.8g, 4.95mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고 아세트산(5mL), 브롬화수소 수용액(48wt.% in H2O, 5mL)을 가하고, 95℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 회전 건조시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 2-1(1.3g)은 황갈색 액체이고, 수율은 72%였다. LC-MS (ESI): m/z 348.8 [M-H]-.
화합물 2-2의 제조
화합물 2-1(500mg, 1.4mmol)을 DMF(3mL) 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(296mg, 2.1mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(500mg, 2.1mmol)를 가하고, 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 2-2(340mg)는 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 55%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.77 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.5, 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.33 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.96 (s, 3F), -99.55 (d, J = 13.6 Hz, 1F), -103.71 - -104.08 (m, 1F), -107.08 - -107.36 (d, 2F).
화합물 2-3의 제조
화합물 2-2(340mg, 0.79mmol)를 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(433mg, 1.97mmol) 및 수산화나트륨(79mg, 1.97mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 2-3(260mg)은 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 73%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (tdd, J = 7.9, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 4.32 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.96 (s, 3F), -107.46 (d, J = 8.6 Hz, 1F), -108.26 (dt, J = 11.9, 8.1 Hz, 1F), -110.91 (dd, J = 48.7, 9.6 Hz, 2F).
화합물 2의 제조
1,2,4-트리아졸(171mg, 2.48mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(99mg, 2.48mmol)를 가하고, 30분 동안 반응시킨 후, 화합물 2-3(221mg, 0.49mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율: 12분 이내에 55%에서 75%로 높이고; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 2(106mg, 수율 42%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 516.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 6.77 (ddd, J = 11.4, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (brs, 1H), 5.22 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H).
화합물 2A 및 2B의 제조
화합물 2를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.1% NH3.H2O); 용출 구배: B 10%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm ; 주기: ~4.40min)하여 표제 화합물 2A(44mg) 및 2B(42.6mg)를 수득하였다.
화합물 2A: LC-MS (ESI): m/z 516.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.557min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 2H), 6.62 - 6.55 (m, 3H), 6.50 (ddd, J = 11.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (brs, 1H), 4.95 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.65 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 2B: LC-MS (ESI): m/z 516.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.298min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 6.76 (ddd, J = 12.1, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 5.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 2-P1의 제조
화합물 2-P1-2의 제조
화합물 2(100mg, 0.19mmol), 화합물 2-P1-1(N-메틸-N-(3-[((N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)아세톡시)메틸]피리딘-2-일)카르밤산(1-클로로에틸)에스테르, CAS: 338990-31-1, 103mg, 0.25mmol), 요오드화나트륨(38mg, 0.25mmol), EtOAc(1.5mL)를 50℃의 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 2-P1-2(80mg, 수율 47%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 895.50 [M-Cl]+.
화합물 2-P1의 제조
화합물 2-P1-2(80mg, 0.09mmol), EtOAc(1.0mL)를 반응 플라스크에 가하고, 0℃의 온도에서 염산의 1,4-다이옥세인 용액(4.0M, 1mL)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 수상을 합병하고, 동결 건조시켜 수득된 표제 화합물 2-P1(36mg, 수율 50%)은 담황색의 고체였다. 화합물 2-P1: LC-MS (ESI): m/z 795.40 [M-Cl]+.
실시예 3: 화합물 3A 및 3B의 제조
화합물 3의 제조
화합물 2-3(260mg, 0.58mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(82mg, 1.2mmol), 탄산칼륨(121mg, 0.87mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 3(120mg, 수율 40%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 3-1(61mg, 수율 20%)을 수득하였다.
화합물 3: LC-MS (ESI): m/z 514.8 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.76 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.77 (brs, 1H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 3-1: LC-MS (ESI): m/z 515.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 4H), 5.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.23 (brs, 1H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 3A 및 3B의 제조
화합물 3(55mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG ?SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak IC, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상 A는 CO2 B는 에탄올(0.1% 암모니아수를 함유); 용출 구배: B 15%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~4min)하여 표제 화합물 3A(22mg) 및 3B(27mg)를 수득하였다.
화합물 3A: LC-MS (ESI): m/z 517.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.547min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.93 - 6.77 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H).
화합물 3B: LC-MS (ESI): m/z 515.0 [M-H]-. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.166min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
화합물 3A는 단결정에 의해 배양되어 X-ray 단결정 회절로 카이랄 중심의 절대 배열이 R-배열임을 확인하였다(도 1).
화합물 3A-P1의 제조
화합물 3A-P1의 제조
화합물 3A(100mg, 0.19mmol)를 밀봉된 반응 튜브에 가하고, 이에 NaH(38mg, 0.95mmol), THF(1mL)를 가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시키고, 포스포러스 옥시클로라이드(0.5mL)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 3A-P1(40mg, 수율 35%)을 수득하였다.
화합물 3A-P1: LC-MS (ESI): m/z 597.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.06 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.59 (m, 3F), -101.67 (m, 1F), -108.07 (m, 2F), -110.19 (m, 1F).
화합물 3A-P2의 제조
화합물 3A-2의 제조
화합물 3A(100mg, 0.19mmol)를 DMF(5.0mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(190mg, 0.58mmol)을 가하고, 15분 동안 반응시킨 후 화합물 3A-1(127mg, 0.39mmol)을 가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 25% 내지 45% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 3A-2(80mg, 수율: 51%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 807.3 [M+H]+.
화합물 3A-P2의 제조
화합물 3A-2(70mg, 0.09mmol)를 메탄올(5.0mL)에 용해시키고, 습식 팔라듐 탄소(10%, 10mg)를 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 수소 가스로 2회 치환하고, 실온에서 3시간 동안 수소화 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 25% 내지 45% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 3A-P2(50mg, 수율: 92%)를 수득하였다.
화합물 3A-P2: LC-MS (ESI): m/z 625.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.80 (td, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 12.1, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.5, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.65 - 5.47 (m, 3H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.67 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H).
실시예 4: 화합물 4A 및 4B의 제조
화합물 4-1의 제조
화합물 2-2(362mg, 0.84mmol)를 THF(2mL)에 용해시키고, 2-메틸프로필-2-티아민(304mg, 2.5mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(573mg, 2.5mmol)를 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시킨 후 증류수(0.2mL)를 가하여 반응을 퀀칭시키고, 용매를 회전 건조시키고, 잔류물에 DCM(10mL)을 가하여 용해시키고 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 15%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 4-1(336mg)은 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 75%였다. LC-MS (ESI): m/z 536.2 [M+H]+.
화합물 4-2의 제조
화합물 4-1(316mg, 0.59mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고, 플루오르화세슘(134mg, 0.88mmol) 및 TMSCN(88mg, 0.88mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 4-2(330mg)를 수득하며, 수율은 99%였다. LC-MS (ESI): m/z 563.0 [M+H]+.
화합물 4-3 의 제조
화합물 4-2(310mg, 0.55mmol)를 MeOH(5mL)에 용해시켰다. 반응계를 0℃로 냉각시키고 반응 용액에 NiCl2(141mg, 1.1mmol)를 가하고, 이어서 수소화붕소나트륨(314mg, 8.3mmol)을 배치로 가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액에 증류수(100mL)를 가하고, EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 규조토로 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 4-3(159mg)은 고체이며, 수율은 51%였다. LC-MS (ESI): m/z 567.0 [M+H]+.
화합물 4-4의 제조
화합물 4-3(159mg, 0.28mmol)을 마이크로파 튜브 중 AcOH(5mL) 용액에 용해시키고, 이에 트리메틸 오르토포르메이트(149mg, 1.4mmol), 아세트산나트륨(23mg, 0.28mmol) 및 TMSN3(323mg, 2.81mmol)을 가하고, 마이크로파 튜브를 밀봉하고, 75℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 4-4(180mg)를 수득하며, 수율은 99%였다. LC-MS (ESI): m/z 618.2 [M-H]-.
화합물 4의 제조
화합물 4-4(180mg, 0.29mmol)를 메탄올(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반한 다음, 염산 다이옥세인 용액(4M, 2mL)을 적가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계에 포화 NaHCO3 수용액(5mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상 용매를 농축하고, 메탄올을 가하여 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 생성물 4(50mg, 수율: 33%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 516.2 [M+H]+.
화합물 4A 및 4B의 제조
화합물 4(75mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC (SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 4A(23.3mg) 및 4B(17.2mg)를 수득하였다.
화합물 4A: LC-MS (ESI): m/z 516.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.69 (td, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.76 (m, 4H), 5.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H).
화합물 4B: LC-MS (ESI): m/z 516.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=4.285min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.69 (td, J = 9.3, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.93 - 6.78 (m, 4H), 5.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H).
실시예 5: 화합물 5의 제조
화합물 5-2의 제조
화합물 5-1(3.1g, 14.8mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(20mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 9.3mL, 14.8mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 1-6(4.0g, 13.5mmol)이 용해된 무수 에틸에테르 용액(20mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 5-2(2.9g)는 황색 고체이며, 수율은 56%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).
화합물 5-3의 제조
화합물 5-2(2.9g, 7.62mmol)를 밀봉된 튜브에 가하고, 아세트산(15mL) 및 브롬화수소 수용액(48wt.% in H2O, 15mL)을 가하고, 95℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 회전 건조시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 5-3(1.4g)은 황갈색 고체이며, 수율은 50%였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 2.11 (s, 6H).
화합물 5-4의 제조
화합물 5-3(1.0g, 2.7mmol)을 DMF(5mL) 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(376mg, 4.1mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(949mg, 4.1mmol)를 가하고, 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 5-4(350mg)는 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 28%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H).
화합물 5-5의 제조
화합물 5-4(450mg, 1.0mmol)를 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(441mg, 2.0mmol) 및 수산화나트륨(80mg, 2.0mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 5-5(450mg)는 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 97%였다. TLC 분석(EtOAc:PE=1:20):Rf=0.2.
화합물 5의 제조
1,2,4-트리아졸(149mg, 2.1mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(86mg, 60%, 2.1mmol)를 가하고, 30분 동안 반응시킨 후, 화합물 5-5(200mg, 0.43mmol)를 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 5(130mg, 수율 56%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.47 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.77 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.56 (t, 3F), -104.23 (d, 1F), -109.32 (dd, 2F).
실시예 6: 화합물 6A 및 6B의 제조
화합물 6-1의 제조
화합물 1-7(0.732g, 3.8mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(10mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(2.5M, 1.52mL, 3.8mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 1-4(1.0g, 3.16mmol)가 용해된 무수 에틸에테르 용액(10mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 6-1(0.8g)은 무색의 오일 상태 물질이며, 수율은 66%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 2.51 (s, 6H).
화합물 6-2의 제조
화합물 6-1(0.8g, 2.08mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 메탄올(10mL)을 가하고, 25℃의 냉각 온도에서 트리-tert-부틸실란(0.543g, 2.71mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 25℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응이 완료됨을 LC-MS로 검출한 후, 반응계에 2g의 실리카겔을 가하고 농축하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 6-2(0.4g)는 무색의 오일 상태 물질이며, 수율은 74%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.00 (s, 6H).
화합물 6-3의 제조
화합물 6-2(400mg, 1.55mmol)를 디클로로메탄(5.0mL) 및 물(2.0mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(1.36g, 6.20mmol) 및 고체 수산화나트륨(372mg, 9.29mmol)을 가하고, 반응계를 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 6-3(400mg)은 무색의 오일 상태 물질이며, 수율은 95%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.52 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 3.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 6H).
화합물 6의 제조
화합물 6-3(400mg, 1.47mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(514mg, 7.35mmol) 및 탄산칼륨(1.02g, 7.35mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃의 온도 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 6(170mg, 수율 34%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 6-4(75mg)를 수득하였다.
화합물 6: LC-MS (ESI): m/z 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (s, 1H) 7.02 - 7.00 (m, 1H), 5.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 3H), 1.57 - 1.54 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.14 (m, 1F), -109.63 (d, 1F), -109.72 (m, 2F).
위치 이성질체 화합물 6-4: LC-MS (ESI): m/z 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 3H), 1.56 - 1.53 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.72 (m, 1F), -109.43 (m, 2F), -110.09 (d, 1F).
화합물 6A 및 6B의 제조
화합물 6(170mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC (SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 6A(69.6mg, 단일 거울상 이성질체) 및 6B(76mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 6A: LC-MS (ESI): m/z 343.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 3H), 1.57 - 1.55 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -103.03 - -103.25 (m, 1F), -109.61 - -109.63 (m, 1F), -109.72 - -109.75 (m, 2F).
화합물 6B: LC-MS (ESI): m/z 343.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 3H), 1.57 - 1.55 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -103.04 - -103.25 (m, 1F), -109.61 - -109.63 (m, 1F) , -109.72 - -109.75 (m, 2F).
실시예 7: 화합물 7A 및 7B의 제조
화합물 7의 제조
화합물 5-5(250mg, 0.54mmol)를 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(189mg, 2.7mmol), 탄산칼륨(373mg, 2.7mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 7(120mg, 수율 34%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 7-1(56mg, 수율 20%)을 수득하였다.
화합물 7: LC-MS (ESI): m/z 532.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.75 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.81 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.56 (m, 3F), -104.65 (m, 1F), -109.14 (d, 2F).
위치 이성질체 화합물 7-1: LC-MS (ESI): m/z 533.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 5.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.71 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.57 (s, 3F), -104.28 (dd, 1F), -108.88 (m, 2F).
화합물 7A 및 7B의 제조
화합물 7(110mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 15%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~16min)하여 표제 화합물 7A(54mg, 단일 거울상 이성질체) 및 7B(51mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 7A: LC-MS (ESI): m/z 533.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 4분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 1.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt=2.072min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.84 -1.70 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.57 (s, 3F), -103.06 - -105.12 (m, 1F), -107.63 - -112.35 (m, 2F).
화합물 7B: LC-MS (ESI): m/z 533.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 4분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 1.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt=2.445min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.57 (s, 3F), -103.06 - -105.12 (m, 1F), -107.63 - -112.35 (m, 2F).
실시예 8: 화합물 8A 및 8B의 제조
화합물 8-1의 제조
화합물 2-1(1.0g, 2.85mmol)을 100mL의 3구 플라스크에 가하고, 각각 DMF (10mL), N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(1.33g, 3.43mmol), TEA(866mg, 8.56mmol)를 가하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 실온에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 물(20mL)을 가하고, EtOAc(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 8-1(900mg)은 갈색 고체이며, 수율은 65%였다. TLC 분석(EtOAc:PE=1:20):Rf=0.2.
화합물 8-2의 제조
화합물 8-1(300mg, 0.62mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고, DMF(3mL), 시안화아연(87mg, 0.75mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(36mg, 0.03mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 80℃의 마이크로파에서 40시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 물을 가하고(10mL), EtOAc(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 8-2(110mg)는 황색 고체이고, 수율은 49%였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
화합물 8-3의 제조
화합물 8-2(110mg, 0.30mmol)를 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(202mg, 0.91mmol) 및 수산화나트륨(37mg, 0.91mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 8-3(110mg, 수율 96%)은 담황색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 374.2 [M+H]+.
화합물 8의 제조
화합물 8-3(110mg, 0.29mmol)을 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(103mg, 1.47mmol), 탄산칼륨(203mg, 1.47mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 8(40mg, 수율 30%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 8-4(10mg, 수율 7%)를 수득하였다.
화합물 8: LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.14 (m, 6H), 5.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 9.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.33 - -109.44 (m, 2F), -112.88 - -113.99 (m, 1F), -118.19 (d, 1F).
화합물 8-4: LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.18 (m, 6H), 5.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 9.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.78 (m, 2F), -112.97 (m, 1F), -118.53 (d, 1F).
화합물 8A 및 8B의 제조
화합물 8(110mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~4min)하여 표제 화합물 8A(48mg, 단일 거울상 이성질체) 및 8B(48mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 8A: LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt=3.242min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.76 - -103.20 (m, 1F), -109.37 - -109.47 (m, 1F), -109.48 - -109.61 (m, 2F).
화합물 8B: LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt=2.878min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 5.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.76 - -103.20 (m, 1F), -109.37 - -109.47 (m, 1F), -109.48 - -109.61 (m, 2F).
실시예 9: 화합물 9A 및 9B의 제조
화합물 9-2의 제조
화합물 9-1(2.5g, 13.0mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(20mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(2.5M, 5.7mL, 14.3mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 1-6(4.2g, 14.3mmol)이 용해된 무수 에틸에테르 용액(20mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 9-2(1.9g)는 황색 고체이고, 수율은 63%였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).
화합물 9-3의 제조
화합물 9-2(1.9g, 5.2mmol)를 밀봉된 튜브에 가하고, 아세트산(15mL) 및 브롬화수소 수용액(48wt.% in H2O, 15mL)을 가하고, 95℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 회전 건조시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0% 내지 30%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 9-3(1.4g)은 황갈색 고체이며, 수율은 77%였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H).
화합물 9-4의 제조
화합물 9-3(300mg, 0.86mmol)을 DMF(5mL) 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(178mg, 1.29mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(299mg, 1.29mmol)를 가하고, 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 9-4(130mg)는 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 35%였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 - 4.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
화합물 9-5의 제조
화합물 9-4(130mg, 0.3mmol)를 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(198mg, 0.9mmol) 및 수산화나트륨(36mg, 0.9mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM(30mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 9-5(110mg)는 담황색의 오일 상태 물질이며, 수율은 82%였다. TLC 분석(EtOAc:PE = 1: 20): Rf =0.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 6H).
화합물 9의 제조
화합물 9-5(130mg, 0.29mmol)를 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(102mg, 1.45mmol) 및 탄산칼륨(200mg, 1.45mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃의 온도 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배:60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 9(36mg, 수율 24%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 9-6(10mg, 수율 6%)를 수득하였다.
화합물 9: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.0, 2H), 5.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.32 (s, 3F), -103.09 (m, 1F), -109.23 (d, 2F), -109.60 (d, 1F).
화합물 9-6: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.0, 2H), 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.32 (s, 3F), -102.56 - -102.78 (m, 1F), -108.90 - -109.11 (m, 2F), -109.96 (d, 1F).
화합물 9A 및 9B의 제조
화합물 9(96mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 10%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~5.2min)하여 표제 화합물 9A(23mg, 단일 거울상 이성질체) 및 9B(23mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 9A: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt =2.838min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 9.6, 3H), 1.81 (d, J = 9.6, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.57 (s, 3F), -108.73 - -108.96 (m, 2F), -113.15 - -113.47 (m, 1F), -118.27 - -118.42 (m, 1F).
화합물 9B: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.108min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 9.2, 3H), 1.81 (d, J = 9.6, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.57 (s, 3F) , -108.71 - -108.96 (m, 2F), -113.13 - -113.47 (m, 1F), -118.27 - -118.42 (m, 1F).
실시예 10: 화합물 10A 및 10B의 제조
화합물 10의 제조
화합물 1,2,4-트리아졸(380mg, 5.51mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(133mg, 5.51mmol)을 가하고, 30분 동안 반응시켰다. 화합물 6-3(300mg, 1.1mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 40% 내지 60% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 10(130mg, 수율 34%)을 수득하였다.
화합물 10: LC-MS (ESI): m/z 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.76 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 3H), 1.54 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.60 - -102.82 (m, 1F), -109.85 (d, 1F), -109.95 (s, 1F), -110.57 (d, 1F).
화합물 10A 및 10B의 제조
화합물 10(130mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 10A(59mg, 단일 거울상 이성질체) 및 10B(65mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 10A: LC-MS (ESI): m/z 342.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -102.60 - -102.81 (m, 1F), -109.84 - -109.95 (m, 2F), -110.56 - -110.58 (m, 1F).
화합물 10B: LC-MS (ESI): m/z 342.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -102.60 - -102.82 (m, 1F), -109.84 - -109.95 (m, 2F), -110.56 - -110.58 (m, 1F).
실시예 11: 화합물 11의 제조
화합물 11-1의 제조
화합물 요오드화트리메틸설폭소늄(790mg, 3.59mmol)을 THF(10mL) 및 DMSO(6mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 칼륨 tert-부톡사이드(402.8mg, 3.59mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0℃로 온도를 낮추고 화합물 6-1(1.25g, 3.26mmol)을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 염산 수용액(1M, 1mL)을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응계를 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=0% 내지 100%)를 통해 담황색 액체(480mg, 수율 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.90 - 2.89 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 6H).
화합물 11의 제조
화합물 11-1(230mg, 0.58mmol)을 DMF 용액(3.0mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(48.1mg, 0.69mmol) 및 탄산칼륨(91.8mg, 0.66mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃의 온도 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 기기: Gilson-GX-281, 유속: 25mL/min, 이동상: 아세토니트릴, 0.1%FA 수용액, 방법: 5% 내지 73% 아세토니트릴, Agilent Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm 컬럼, 피크 시간; 9.0 내지 9.6min)하여 표제 화합물 11(34.7mg) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 11-2(17.7mg)를 수득하였다.
화합물 11: LC-MS (ESI): m/z 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 2.30 (dd, J = 9.2, 2 Hz, 3H), 2.09 (dd, J = 9.2, 2 Hz, 3H).
화합물 11-2: LC-MS (ESI): m/z 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 2.30 (dd, J = 9.2, 2 Hz, 3H), 2.09 (dd, J = 9.2, 2 Hz, 3H).
실시예 12: 화합물 12의 제조
화합물 12-2의 제조
화합물 12-1(4g, 25.62mmol)을 디클로로메탄 용액(50mL)에 용해시키고, 반응계를 -10℃로 냉각시키고, 이에 트리에틸아민(3.88g, 38.39mmol)을 가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응계에 TMSOTf(6.38g, 30.71mmol)를 천천히 적가하였다. 반응계를 -10℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 디클로로메탄 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 석유 에테르(100mL)를 가하고, 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 12-2(4.4g, 수율 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.57 - 7.51 (m, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 4.96 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 0.25 (s, 9H).
화합물 12-4의 제조
화합물 12-3(4g, 23.51mmol)을 디클로로메탄 용액(50mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMAP(0.574g, 4.7mmol), N-하이드록시프탈이미드(4.22g, 25.9mmol)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. EDCI(6.78g, 35.3mmol)를 가하였다. 반응계를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄 유기상을 분리하고, 건조시키고 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 12-4(6g, 수율 81%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (s, 6H).
화합물 12-5의 제조
화합물 12-4(3.3g, 10.5mmol), 화합물 12-2(4.78g, 20.9mmol), 트리스(2-페닐피리딘)이리듐(III)(CAS 번호: 94928-86-6, 69mg, 0.1mmol)을 DMF 용액(50mL)에 용해시키고, 아르곤 가스를 3분 동안 통과시켜 공기를 치환하였다. 반응 용액을 12w의 청색광 조사 하에 24시간 동안 반응시켰다(LED 고정 트랙 조명기구, Zhongshan Huifan Lighting Co., Ltd., 제품 모델 G1006-12W). 반응계를 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 12-5(900mg, 수율 30%)는 무색의 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 - 7.86 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H).
화합물 12-6의 제조
화합물 12-5(0.55g, 2.0mmol), N-플루오로비스(페닐설폰일)아민(NFSI, 2.5g, 7.9mmol), 1,3-디메틸-2-이미다졸리논(1.0g, 8.7mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(15mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 LiHMDS(1.3M, 7.5mL, 9.9mmol)를 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 10분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응계에 25%의 티오황산나트륨 수용액(20mL)을 한 방울씩 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응계를 0.5시간 동안 교반한 후 실온으로 점차적으로 승온시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 12-6(300mg, 수율 48%)은 황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -99.15 (s, 1F), -103.57 - -103.80 (m, 1F), -107.43 (s, 1F), -107.48 (s, 1F).
화합물 12-7의 제조
화합물 12-6(300mg, 0.95mmol)을 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(835mg, 3.8mmol) 및 수산화나트륨(227mg, 5.7mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 12-7(313mg, 조질의 생성물, 수율 100%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 담황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 - 7.48 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 6H).
화합물 12-8의 제조
화합물 12-7(300mg, 0.9mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(20mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 메틸 마그네슘 브로마이드(3.0M, 1.2mL, 3.6mmol)를 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응이 완료됨을 LC-MS로 검출한 후, 반응계에 포화 염화암모늄(5mL) 용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 12-8(300mg, 조질의 생성물, 수율 100%)은 황색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 6H), 1.13 (s, 6H).
화합물 12의 제조
화합물 12-8(300mg, 0.9mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸 1-11(191mg, 2.72mmol) 및 탄산칼륨(376mg, 2.7mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 35% 내지 55% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 12(60mg, 수율 16%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 12-9(12mg, 수율 4%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 12: LC-MS (ESI): m/z 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.39 (d, J = 14.4Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.56 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 2.4 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.90 - -103.14 (m, 1F), -103.18 (d, J = 9.6 Hz, 1F), -109.26 (d, J = 11.3 Hz, 1F), -109.80 (d, J = 9.5 H, 1F).
화합물 12-9: LC-MS (ESI): m/z 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 1.55 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 2.4 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.58 - -102.21 (m, 1F), -102.76 (dd, J = 21.9, 9.4 Hz, 1F), -109.00 - -109.20 (m, 1F), -110.16 (d, J = 9.5 Hz, 1F).
실시예 13: 화합물 13의 제조
화합물 13-1의 제조
화합물 11-1(3g, 7.5mmol), 비스(피나콜라토)디보론(4.21g, 22.6mmol)을 3구 플라스크에 가하고 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(150mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 tert-부틸리튬(1.3M, 17.4mL, 22.6mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 120분 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계에 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물(1.2g, 수율 40%)은 무색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 3.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 6H), 1.22 (s, 12H).
화합물 13-2의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸 1-11(439mg, 6.3mmol) 및 탄산칼륨(0.867g, 6.3mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 조질의 생성물인 혼합 화합물 13-2를 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 469.2 [M+H]+.
화합물 13의 제조
혼합 화합물 13-2(580mg, 1.47mmol, 조질의 생성물)를 테트라하이드로푸란(15mL), 물(5mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응계를 -5℃로 냉각시켰다. 과붕산나트륨 삼수화물(441mg, 4.4mmol)을 배치로 가하였다. 5분 동안 교반하고, 반응이 완료됨을 LC-MS로 검출하였다. 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고 물로 세척하고 건조시키고, 유기상을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 30% 내지 50% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 13(200mg, 수율 47%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 13-3(100mg, 수율 23%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 13: LC-MS (ESI): m/z 359.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (br.s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.34 (br.s, 1H), 5.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.76 (m, 3H), 1.55 - 1.53 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.07 - -103.29 (m, 1F), -106.29 (s, 1F), -106.39 (s, 1F), -109.73- -109.75 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 13-3: LC-MS (ESI): m/z 359.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.57 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 3H), 1.54 - 1.52 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.69 - -102.91 (m, 1F), -105.98 - -106.15 (m, 2F), -109.11 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 14: 화합물 14A 및 14B의 제조
화합물 14-1의 제조
화합물 12-3(4g, 23.5mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하였다. 이어서 테트라하이드로푸란(40mL)을 가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 보레인 디메틸설파이드(2M in THF, 13mL, 26mmol)를 천천히 적가하였다. 완료된 후, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10mL의 메탄올을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 회전 건조시켜 표제 화합물 14-1(3.6g, 수율 98.0%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.98 (s, 6H).
화합물 14-2의 제조
화합물 14-1(3.3g, 21.1mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.83g, 25.4mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하였다. 이어서 디클로로메탄(40mL)을 가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(2.57g, 25.4mmol)을 천천히 적가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 유기상을 회전 건조시키고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 50%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 14-2(5.5g, 수율 84%)는 백색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.72 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
화합물 14-3의 제조
수소화알루미늄리튬(0.7g, 19.33mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하였다. 이어서 무수 테트라하이드로푸란(40mL)을 가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 화합물 14-2(3g, 9.67mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(15mL) 용액에 용해시키고, 반응계에 천천히 적가하였다. 완료된 후, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응계에 물(0.7mL), 수산화나트륨 수용액(15%, 0.7mL), 물(2.1mL)을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 무수 황산마그네슘을 가하고, 격렬하게 교반하고 여과하고, 여액을 회전 건조시켜 수득된 표제 화합물 14-3(0.950g, 수율 87%)은 무색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.54 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.16 (s, 3H).
화합물 14-4의 제조
화합물 14-3(0.950g, 8.47mmol)을 3구 플라스크에 가하였다. 이어서 사염화탄소(15mL), 헥산니트릴(15mL), 물(15mL)을 가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 과요오드산 나트륨(7.25g, 33.88mmol), RuCl3의 3수화물(0.332g, 1.3mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기상을 회전 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고 유기상을 회전 건조시키고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 50%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 14-5(0.750g, 수율 70%)는 백색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (br.s, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.19 (s, 3H).
화합물 14-5의 제조
화합물 14-4(0.750g, 5.95mmol)를 디클로로메탄 용액(15mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 이에 DMAP(0.145g, 1.19mmol), N-하이드록시프탈이미드(1.16g, 7.13mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반하였다. 이에 EDCI(1.71g, 8.92mmol)를 계속하여 가하였다. 반응계를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로롤메탄 상을 분리하고, 건조시키고, 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 14-5(1.3g, 수율 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).
화합물 14-6의 제조
화합물 14-5(2.9g, 10.69mmol), 화합물 12-2(4.88g, 21.38mmol), 트리스(2-페닐피리딘)이리듐(III)(703mg, 1.07mmol)을 DMF 용액(25mL)에 용해시키고, 아르곤 가스로 3분 동안 치환하였다. 반응 용액을 12w의 청색광(LED 고정 트랙 조명기구, Zhongshan Huifan Lighting Co., Ltd., 제품 모델 G1006-12W) 조사 하에 24시간 동안 반응시켰다. 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 14-6(230mg, 수율 9%)은 무색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.10 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.11 (s, 3H).
화합물 14-7의 제조
화합물 14-6(0.230g, 0.973mmol), N-플루오로비스(페닐설폰일)아민(NFSI, 1.23g, 3.89mmol), 1,3-디메틸-2-이미다졸리논(0.333g, 2.92mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(15mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 LiHMDS(1.3M, 3.89mL, 5.1mmol)를 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 10분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 이어서 반응계에 25%의 티오황산나트륨 수용액(20mL)을 한 방울씩 적가하여 반응을 퀀칭시키고, 교반하면서 천천히 실온으로 승온시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 14-6(150mg, 수율 57%)은 황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.20 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -100.02 (m, 1F), -104.21 (m, 1F), -107.36 (d, J = 13.4 Hz, 2F).
화합물 14-8의 제조
화합물 14-7(150mg, 0.555mmol)을 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(363mg, 1.65mmol) 및 수산화나트륨(99mg, 2.48mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM(30mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 14-8(150mg, 수율 100%, 조질의 생성물, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 담황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 - 7.43 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 6H), 1.07 (s, 3H).
화합물 14의 제조
화합물 14-8(150mg, 0.523mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸 1-11(183mg, 2.72mmol) 및 탄산칼륨(362mg, 2.62mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 14(90mg, 수율 48.0%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 이의 위치 이성질체 화합물 14-9(45mg, 수율 24.0%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 14: LC-MS (ESI): m/z 357.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.38 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.04 - -103.26 (m, 1F), -109.17 - -109.28 (m, 2F), -109.82 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 14-9: LC-MS (ESI): m/z 357.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 3H), 1.41 - 1.38 (m, 3H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.64--102.86 (m, 1F), -108.82 - -109.04 (m, 2F), -110.19 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 14A 및 14B의 제조
화합물 14(90mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC(SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 14A(43mg, 단일 거울상 이성질체) 및 14B(41mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 14A: LC-MS (ESI): m/z 357.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -103.04- -103.26 (m, 1F), -109.18 - -109.28 (m, 2F), -109.82 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 14B: LC-MS (ESI): m/z 357.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=6.026min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -103.04- -103.26 (m, 1F), -109.18 - -109.28 (m, 2F) , -109.84 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 15: 화합물 15의 제조
화합물 15-1의 제조
화합물 12-6(600mg, 1.9mmol)을 암모니아의 메탄올 용액(7.0M, 6mL)에 용해시켰다. 밀봉된 튜브에서 80℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 15-1(420mg, 수율 73%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 302.2 [M+H]+.
화합물 15-2의 제조
화합물 15-1(420mg, 1.39mmol)을 DMF(4mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 0℃에서 염화시아누르(386mg, 2.09mmol)를 가하였다. 반응계를 실온으로 천천히 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 15-2(180mg, 수율 45%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 284.1 [M+H]+.
화합물 15-3의 제조
화합물 15-2(180mg, 0.63mmol)를 디클로로메탄(5.0mL) 및 물(2.0mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄 1-9(209mg, 0.95mmol) 및 고체 수산화나트륨(38mg, 0.95mmol)을 가하고, 반응계를 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 15-3(180mg, 수율 95%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 298.1 [M+H]+.
화합물 15의 제조
화합물 15-3(180mg, 0.73mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸 1-11(222mg, 3.18mmol) 및 탄산칼륨(439mg, 3.18mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 85% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 15(75mg, 수율 33%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 15-4(35mg, 수율 16%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 15: LC-MS (ESI): m/z 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 6.84 (m, 1H), 5.30 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 3H), 2.12 - 1.78 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.74 - -103.17 (m, 1F), -109.14 (m, 1F), -109.95 (m, 1F), -110.05 (s, 1F).
화합물 15-4: LC-MS (ESI): m/z 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.29 - -102.88 (m, 1F), -109.34 - -109.55 (m, 1F), -109.60 - -109.97 (m, 2F).
실시예 16: 화합물 16의 제조
화합물 16-1의 제조
화합물 15(50mg, 0.14mmol)를 메탄올(2.0mL)에 용해시키고, 각각 DIPEA(26mg, 0.2mmol), 염산 하이드록실아민(14mg, 0.2mmol)을 가하였다. 밀봉된 튜브에서 80℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 건조시키고 농축하여 표제 화합물 16-1(54mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 401.2 [M+H]+.
화합물 16의 제조
화합물 16-1(54mg, 0.14mmol)을 트리메틸 오르토포르메이트(1.0mL)에 용해시키고, TFA를 한 방울 가하였다. 반응계를 60℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 회전 건조시켜 수득된 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 16(20mg, 수율 36%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 16: LC-MS (ESI): m/z 411.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.94 (m, 1F), -109.36 (m, 1F), -109.73 (m, 2F).
실시예 17: 화합물 17의 제조
화합물 17-2의 제조
화합물 1-1(100g, 336.9mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(500mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 메틸리튬(1.6M, 421mL, 673.8mmol)을 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 0℃로 점차적으로 승온시키고 3시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시키고, 이어서 반응계에 화합물 트리에틸붕소(1.0M, 16.8mmol, 16.8mL) 및 화합물 17-1(38.4g, 168mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(500mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 17-2(32g, 수율 64%)는 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.14 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 17-3의 제조
화합물 철(III) 아세틸아세토네이트(7.9g, 21.7mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 순차적으로 3구 플라스크에 무수THF(80mL), 화합물 17-2(32g, 108.8mmol) 및 TMEDA(5.0g, 43.52mmol)를 가하였다. 반응계를 5분 동안 교반하고, 그리냐르 시약 화합물 4-메톡시페닐브롬화마그네슘의 THF 용액(0.5M, 435mL, 217.6mmol)을 3구 플라스크에 천천히 적가하고, 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(300mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 17-3(8.0g, 수율 26.8%)은 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 4.16 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.65 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.28 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 17-4의 제조
화합물 17-3(5.5g, 20mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(50mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 LDA(2.0M, 20mL, 40mmol)를 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 N-플루오로비스(페닐설폰일)아민(NFSI, 10.3g, 40mmol)이 용해된 무수 THF 용액(50mL)을 한 방울씩 적가하고 12시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 17-4(3.2g, 수율 54.7%)는 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 4.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 6H), 1.58 - 1.52 (m, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 17-5의 제조
화합물 2,4-디플루오로브로모벤젠(2.5g, 13.1mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(15mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 8.2mL, 13.1mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 17-4(3.2g, 10.9mmol)가 용해된 무수 에틸에테르 용액(10mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 17-5(2.8g, 수율 71%)는 황색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 7.94 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (s, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 3H)
화합물 17-6의 제조
화합물 요오드화트리메틸설폭소늄(1.8g, 8.3mmol)를 DMSO(15.0mL) 및 THF(5.0mL)에 용해시킨 후, NaH(60% purity, 319mg, 8.3mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 17-5(1.0g, 2.77mmol)가 용해된 DMSO 용액(5mL)을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 17-6(580mg, 수율 55%, 두 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 - 3.32 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 6H), 1.50 - 1.44 (m, 3H).
화합물 17의 제조
화합물 17-6(240mg, 0.64mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(90mg, 1.28mmol) 및 탄산칼륨(132mg, 0.96mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 17(56.5mg, 수율 19.8%, 두 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 17: LC-MS (ESI): 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.11 (s, 1H), 8. 11 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.12 - 7.09 (m, 4H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.87 - 1.83 (m, 6H), 1.68 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (d, J = 12 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 8 Hz, 3H).
실시예 18: 화합물 18A 및 18B의 제조
화합물 18-1의 제조
화합물 17-3(29g, 105.8mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 각각 아세트산(300mL) 및 브롬화수소산 수용액(300mL)을 가하였다. 반응계를 110℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 디클로로메탄(100mL)을 가하여 슬러리화하고, 여과하여 수득된 표제 화합물 18-1(22g, 수율 89%)은 갈색 고체였다. LC-MS (ESI): 233.2 [M+H]+.
화합물 18-2의 제조
화합물 18-1(22g, 94.8mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 DCM(200mL) 및 DMF(2mL)를 순차적으로 가하였다. 반응계를 5분 동안 교반하고, 염화옥살릴(12.1mL, 142.2mmol)을 3구 플라스크에 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 회전 건조시키고, DCM(80mL)으로 용해시킨 후, 에탄올(150mL)이 포함된 3구 플라스크에 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 물(100mL)에 붓고, EtOAc(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 18-2(18g, 수율 73%)는 담황색 액체였다. LC-MS (ESI): 261.2 [M+H]+.
화합물 18-3의 제조
화합물 18-2(18g, 69.2mmol)를 3구 플라스크에 가한 후, 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(CAS: 6226-25-1, 24.08g, 103.8mmol) 및 탄산칼륨(19.1g, 138.4mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후, DMF(120mL)를 가하였다. 반응계를 70℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응계에 물(500mL)을 가하고, EtOAc(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 18-3(15g, 수율 63.3%)은 담황색 액체였다. LC-MS (ESI): 343.0 [M+H]+.
화합물 18-4의 제조
화합물 18-3(15g, 43.8mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(150mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 LDA(2.0M, 44mL, 88mmol)를 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 N-플루오로비스(페닐설폰일)아민(NFSI, 22.6g, 87.6mmol)이 용해된 무수 THF 용액(100mL)을 한 방울씩 적가하고, 실온으로 천천히 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(300mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 18-4(5g, 수율 31%)는 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 6H), 1.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 18-5의 제조
화합물 2,4-디플루오로브로모벤젠(3.0g, 15.9mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(30mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 10mL, 16.0mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 18-4(4.8g, 13.3mmol)가 용해된 무수 에틸에테르 용액(20mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 수용액(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 18-5(4.6g, 수율 80%)는 황색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 6H), 1.64 (d, J = 30 Hz, 3H)
화합물 18-6의 제조
화합물 요오드화트리메틸설폭소늄(8.1g, 37.3mmol)를 DMSO(15.0mL) 및 THF(10.0mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 NaH(60%의 순도, 1.4g, 37.3mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 18-5(4.5g, 10.5mmol)가 용해된 DMSO(20.0mL) 용액을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 수용액(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 18-6(1.5g, 수율 32%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 6H), 1.47 (d, J = 30 Hz, 3H).
화합물 18-7의 제조
화합물 18-6(1.5g, 3.39mmol)을 NH3/MeOH(7.0M, 70mL, 490mmol)에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 80℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 C18 컬럼(ACN/H2O = 0 내지 50%)으로 수득된 표제 화합물 18-7(450mg, 수율 32%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 황색 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): 460.2 [M+H]+.
화합물 18의 제조
화합물 18-7(450mg, 0.98mmol)을 HOAc 용액(3mL)에 용해시키고, 각각 아세트산나트륨(80mg, 0.98mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(311mg, 2.94mmol) 및 TMSN3(87.4mg, 4.9mmol)을 가하였다. 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 18(380mg, 수율 75%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 18: LC-MS (ESI): 513.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 20 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 3H) , 1.66 (d, J = 8.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -100.27 (m, 1F), -111.20 (m, 2F), -112.38 (m, 1F) , -154.99 (m, 3F).
화합물 18A 및 18B의 제조
화합물 18(360mg, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 40%; 유속: 100mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~9.5min)하여 표제 화합물 18A(164mg, 단일 거울상 이성질체) 및 표제 화합물 18B(167mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 18A: LC-MS (ESI): 513.2 [M+H]+. 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak OD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음, 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.464min). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.10 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 16 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.70 - 1.68 (m, 3H), 1.54 (d, J = 20 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -100.45 (m, 1F), -111.24 (m, 3F), -155.15 (m, 3F).
화합물 18B: LC-MS (ESI): 513.2 [M+H]+. 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak OD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.509min). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.70 - 1.68 (m, 3H), 1.54 (d, J = 20 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -100.43 (m, 1F), -111.25 (m, 3F), -155.05 (m, 3F).
실시예 19: 화합물 19의 제조
화합물 19-3의 제조
실온에서 화합물 19-1(2.9g, 14.45mmol), 용매 DMF(20mL), K2CO3(4.0g, 28.9mmol) 및 화합물 19-2(3.4g, 17.34mmol)를 반응 플라스크에 순차적으로 가하고, 해당 반응계를 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수(5mL)를 가하고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 여과하고, 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 19-3(2.9g, 수율 71%)은 무색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H).
화합물 19-4의 제조
실온에서 화합물 19-3(2.9g, 10.1mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(3.95g, 40.3mmol), TEA(5mL), DMF(15mL), Pd(PPh3)2Cl2(0.7g, 1.0mmol) 및 CuI(95.3mg, 0.5mmol)를 반응 플라스크에 순차적으로 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 80℃에서 15시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수(5mL)를 가하고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 여과하고, 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 19-4(1.66g, 수율 54%)는 무색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 0.24 (s, 9H).
화합물 19-5의 제조
실온에서 화합물 19-4(4.0g, 13.1mmol)를 THF(40mL) 및 MeOH(40mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 이에 K2CO3(18.1g, 131mmol)을 가하였다. 반응계를 실온에서 6시간 동안 교반하고, 빙수(5mL)를 가하고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 건조시키고 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 19-5(1.8g, 수율 59%)는 무색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.00 (s, 1H).
화합물 19-6의 제조
실온에서 화합물 12-6(316mg, 1.0mmol)을 THF(6mL) 및 H2O(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이에 LiOH(48mg, 2mmol)를 가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시키고, 반응이 끝난 후, 염산 수용액(1.0M)으로 반응계를 약 pH=3으로 조절하고, DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 19-6(0.23g, 수율 76%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 303.0 [M+H]+.
화합물 19-7의 제조
실온에서 화합물 19-6(0.23g, 0.76mmol)을 DCM(20mL) 용액에 용해시키고, 이에 화합물 N-하이드록시프탈이미드(124mg, 0.76mmol), DMAP(9.3mg, 0.076mmol) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(106mg, 0.84mmol)를 각각 가하였다. 반응계를 질소 가스의 보호 하에 16시간 동안 반응시키고, 반응이 끝난 후 빙수(5mL)를 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 건조시키고 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 19-7(0.17g, 수율 50%)은 무색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.91 - 7.79 (m, 5H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 2.53 (s, 6H).
화합물 19-8의 제조
실온에서 화합물 CuCl(0.85mg, 0.0086mmol), Cu(acac)2(2.25mg, 0.0086mmol) 및 화합물 19-7(50mg, 0.11mmol)을 반응 플라스크에 각각 가하고, 이에 THF(5mL) 용매를 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 화합물 19-5(20mg, 0.086mmol) 및 TEA(21.8mg, 0.215mmol)를 순차적으로 더 가하고, 다시 질소 가스로 3회 치환하고, 해당 반응 용액을 Blue LED lamp 조사 하에 20시간 동안 반응시키고, 반응이 끝난 후, 반응계는 실리카겔을 사용하여 시료를 혼합하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 19-8(5mg, 수율 11.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).
화합물 19-9의 제조
실온에서 화합물 요오드화트리메틸설폭소늄(24.2mg, 0.11mmol) 및 시약 칼륨 tert-부톡사이드(12.1mg, 0.11mmol)를 THF(5mL) 및 DMSO(3mL)의 혼합 용매에 각각 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응계의 온도를 0℃로 낮추었다. 이에 화합물 19-8(50mg, 0.10mmol)을 가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 빙수(5mL)를 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고 여과하고, 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0% 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 19-9(45mg, 수율 87.1%)는 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.68 - 7.36 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 3H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 6H).
화합물 19의 제조
실온에서 화합물 19-9(40mg, 0.08mmol)를 DMF(3mL) 용매에 가하고, 이에 1-H테트라졸(7.23mg, 0.10mmol) 및 탄산칼륨(13.1mg, 0.095mmol)을 각각 가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반하며서 반응시켰다. 빙수(5mL)를 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고 건조시키고 농축하고, 역상 크로마토그래피 컬럼으로 제조하여 표제 화합물 19(3.25mg) 및 이의 위치 이성질체 화합물 19-10(1.98mg)을 수득하였다.
화합물 19: LC-MS: m/z= 574.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 2H), 7.61 - 7.59 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 4H), 5.55 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 3H).
화합물 19-10: LC-MS: m/z= 574.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 4H), 5.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.08 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 3H).
실시예 20: 화합물 20A 및 20B의 제조
화합물 20-1의 제조
화합물 2-1(1.2g, 3.43mmol)을 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(3.02g, 13.7mmol) 및 수산화나트륨(549mg, 13.7mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 염산으로 pH=6 내지 7로 조절하고, DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 20-1(1.17g, 수율 94%)은 담황색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 363.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.67 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -107.77 - -107.88 (m, 1F), -108.07 - -108.22 (m, 1F), -108.71 - -108.81 (m, 1F), -108.93 - -109.06 (m, 1F).
화합물 20의 제조
화합물 20-1(1.17g, 3.21mmol)을 DMF 용액(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(225mg, 12.9mmol) 및 탄산칼륨(444mg, 12.9mmol)을 각각 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 40% 내지 60% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 20(500mg, 수율 36%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 이의 대응되는 위치 이성질체 화합물 20-2(200mg, 수율 14%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 20: LC-MS (ESI): m/z 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (br.s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.67 - 6.58 (m, 2H), 5.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.72 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.85 - -103.32 (m, 1F), -109.01 - -109.42 (m, 2F), -109.67 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 20-2: LC-MS (ESI): m/z 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.69 - 6.55 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.71 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.38 - -102.95 (m, 1F), -108.69 - -109.22 (m, 2F), -110.02 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 20A 및 20B의 제조
화합물 20(100mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~5min)하여 표제 화합물 20A(48mg, 단일 거울상 이성질체) 및 20B(46mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 20A: LC-MS (ESI): 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (br.s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (br.s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.71 - 6.55 (m, 2H), 5.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.72 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.17 - -109.27 (m, 2F), -109.67 (d, J = 8.9 Hz, 1F).
화합물 20B: LC-MS (ESI): 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (br.s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (br.s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 5.41 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.72 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.18 - -109.28 (m, 2F), -109.68 (d, J = 9.5 Hz, 1F).
실시예 21: 화합물 21A 및 21B의 제조
화합물 21의 제조
1,2,4-트리아졸(415mg, 6mmol)을 DMF(6mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(240mg, 6mmol)를 가하고, 10분 동안 반응시킨 후, 20-1(364mg, 1mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 21(194mg, 수율 45%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 434.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (br.s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.62 (m, 4H), 5.28 (br.s, 1H), 5.21 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H).
화합물 21A 및 21B의 제조
화합물 21(115mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG II preparative SFC (SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올; 용출 구배: B 35%; 유속: 80mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~3min)하여 표제 화합물 21A(36mg, 단일 거울상 이성질체) 및 21B(40mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 21A: LC-MS (ESI): 434.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.262min). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -105.26 (d, J = 42.5 Hz, 1F), -108.38 (d, J = 13.8 Hz, 1F), -110.73 (d, J = 45.7 Hz, 1F), -111.11 (d, J = 13.4 Hz, 1F).
화합물 21B: LC-MS (ESI): 434.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=0.969min). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (td, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -105.20 (d, J = 49.2 Hz, 1F), -108.36 (d, J = 13.8 Hz, 1F) , -110.73 (d, J = 46.3 Hz, 1F), -111.08 (d, J = 12.9 Hz, 1F).
실시예 22: 화합물 22A 및 22B의 제조
화합물 22의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(247mg, 1.15mmol) 및 탄산칼륨(159mg, 1.15mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 22(35mg, 수율 30%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 22: LC-MS (ESI): m/z 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.35 (tt, J = 56, 4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 16, 4 Hz, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.51 - -103.44 (m, 1F), -108.76 - -109.48 (m, 1F), -109.38 - -110.30 (m, 2F), -125.74 (s, 2F).
화합물 22A 및 22B의 제조
화합물 22(100mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~4.33min)하여 표제 화합물 22A(45mg) 및 22B(43mg)를 수득하였다.
화합물 22A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.465min). LC-MS (ESI): m/z 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.54 - 6.12 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.51 - -103.44 (m, 1F), -109.19 - -109.64 (m, 3F), -125.74 (s, 2F) .
화합물 22B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.134min). LC-MS (ESI): m/z 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.54 - 6.12 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.20 - -109.64 (m, 3F), -125.73 (s, 2F) .
실시예 23: 화합물 23의 제조
화합물 23의 제조
화합물 21(100mg, 0.23mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(247mg, 1.15mmol) 및 탄산칼륨(159mg, 1.15mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물23(20mg, 수율 17%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 23: LC-MS (ESI): m/z 498.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.35 (tt, J = 56, 4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 16, 4 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.34 - -102.94 (m, 1F), -109.33 - -109.70 (m, 2F), -110.34 - -110.60 (m, 1F), -125.73 (s, 2F).
실시예 24: 화합물 24의 제조
화합물 24의 제조
화합물 20(60mg, 0.14mmol), 은 트리플루오로메탄설포네이트(177mg, 0.69mmol), 셀렉트플루어(SelectFluor, 98mg, 0.276mmol), N-플루오로비스(페닐설폰일)아민(NFSI, 87mg, 0.28mmol), 불화세슘(126mg, 0.83mmol)을 각각 3구 플라스크에 가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하였다. 이어서 트리플루오로톨루엔(5mL), 톨루엔(2.5mL), 2-플루오로피리딘(67mg, 0.69mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(98mg, 0.69mmol)을 가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물24(10mg, 수율 16.0%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 24: LC-MS (ESI): m/z 503.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H).
실시예 25: 화합물 25의 제조
화합물 25의 제조
화합물 21(50mg, 0.137mmol), 은 트리플루오로메탄설포네이트(70mg, 0.274mmol), 셀렉트플루어(SelectFluor, 121mg, 0.343mmol), N-플루오로비스(페닐설폰일)아민(NFSI, 108mg, 0.343mmol), 불화세슘(104mg, 0.686mmol)을 각각 3구 플라스크에 가하고, 아르곤 가스로 3회 치환하였다. 이어서 트리플루오로톨루엔(5mL), 톨루엔(2.5mL), 2-플루오로피리딘(66mg, 0.686mmol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란(97mg, 0.686mmol)을 가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물25(3.5mg, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 3H), 1.82 - 1.80 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -56.80 (s, 3F), -102.51 - -102.62 (m, 1F), -109.55--109.66 (m, 2F), -110.40 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 26: 화합물 26의 제조
화합물 26의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 THF(3.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(19mg, 0.46mmol)를 가하고, 5분 후 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(140mg, 0.69mmol)를 가하고, 실온에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물26(4mg, 수율 3.6%)을 수득하였다.
화합물 26: LC-MS: 485.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.45 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -80.80 (s, 2F), -106.83 (d, J = 9.5 Hz, 1F), -110.19 - -110.31 (m, 2F) , -110.44 - -110.48 (m, 1F).
실시예 27: 화합물 27, 27A, 27B, 27A-P1 및 27A-P2의 제조
화합물 27의 제조
화합물 1,2,4-트리아졸(101mg, 1.47mmol)을 DMF 용액(2.0mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(60%, 59mg, 1.47mmol)을 가하고, 30분 동안 반응시켰다. 화합물 8-3(110mg, 0.29mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 70% 내지 90% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 27(77mg, 수율 59%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 27: LC-MS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.19 - -102.99 (m, 1F), -109.38 - -109.93 (m, 2F), -110.23 - -110.53 (m, 1F).
화합물 27A 및 27B의 제조
화합물 27(70mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~2.8min)하여 표제 화합물 27A(30mg, 단일 거울상 이성질체) 및 27B(35mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 27A: LC-MS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.226min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.19 - -102.99 (m, 1F), -109.38 - -109.93 (m, 2F), -110.23 - -110.53 (m, 1F).
화합물 27B: LC-MS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.000min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.19 - -102.99 (m, 1F), -109.38 - -109.93 (m, 2F), -110.23 - -110.53 (m, 1F).
화합물 27A-P1의 제조
화합물 27A(100mg, 0.23mmol)를 THF(1mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(45mg, 1.13mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 계속하여 반응시키고, 포스포러스 옥시클로라이드(0.5mL)를 적가하고, 실온에 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 20% 내지 40% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 27A-P1(40mg, 수율: 35%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 523.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (s, 1H), 7.98 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 6.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4) δ -101.27 - -101.95 (m, 2F), -108.52 - -108.97 (m, 1F), -111.67 (d, 1F).
화합물 27A-P2의 제조
화합물 27A-1의 제조
화합물 27A(200mg, 0.45mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고, 디페닐클로로메틸포스페이트(294mg, 0.9mmol) 및 Cs2CO3(440mg, 1.35mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 추출하고 회전 건조시켜 표제 화합물 27A-1을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
화합물 27A-P2의 제조
화합물 27A-1(200mg, 0.45mmol)을 MeOH(2mL)에 용해시키고, 팔라듐 탄소(20mg)를 가하고, 반응계를 수소 가스로 3회 치환하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 15% 내지 35% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 27A-P2를 수득하였다: LC-MS (ESI): m/z 553.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 3H).
실시예 28: 화합물 28A 및 28B의 제조
화합물 28-1의 제조
화합물 9-3(1.21g, 3.4mmol), 트리에틸아민(1.04g, 10.4mmol) 및 DMF(10mL)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 반응계를 0℃에서 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(CAS: 37595-74-7, 1.6g, 4.5mmol)를 천천히 가하였다. 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화나트륨 용액(20mL)을 가하고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 28-1(1.2g, 수율 72%)은 황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 2.24 (s, 6H).
화합물 28-2의 제조
화합물 28-1(1.46g, 3.02mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고 DMF(5mL), 시안화아연(0.43g, 3.63mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.17g, 0.15mmol)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 80℃의 마이크로파에서 40시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 물(10mL)을 가하고, EtOAc(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 28-2(0.66g, 수율 61%)는 황색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
화합물 28-3의 제조
화합물 28-2(0.66g, 1.84mmol)를 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(1.21g, 5.52mmol) 및 수산화나트륨(0.22g, 5.52mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 28-3(560mg, 수율 82%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 담황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 3.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.15 (s, 6H).
화합물 28의 제조
화합물 28-3(110mg, 0.29mmol)을 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(103mg, 1.47mmol), 탄산칼륨(203mg, 1.47mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 28(30mg, 수율 22%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 28-4(10mg, 수율 7%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 28: LC-MS (ESI): m/z 444.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 6H), 5.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.80 - -109.14 (m, 2F), -113.09 - -113.50 (m, 1F), -118.23 (d, 1F).
화합물 28-4: LC-MS (ESI): m/z 444.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 5.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 9.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.31 - -109.09 (m, 2F), -112.79 - -113.19 (m, 1F), -118.54 (d, 1F).
화합물 28A 및 28B의 제조
화합물 28(147mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 25%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~3min)하여 표제 화합물 28A(78mg, 단일 거울상 이성질체) 및 28B(76mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 28A: LC-MS (ESI): m/z 444.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.464min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 5.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.94 - -109.04 (m, 2F), -113.06 - -113.59 (m, 1F), -118.21 (d, 1F).
화합물 28B: LC-MS (ESI): m/z 444.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.025min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 5.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.94 - -109.04 (m, 2F), -113.06 - -113.59 (m, 1F), -118.21 (m, 1F).
실시예 29: 화합물 29A 및 29B의 제조
화합물 29의 제조
화합물 28-3(110mg, 0.29mmol)을 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 1,2,4-트리아졸(103mg, 1.47mmol), 탄산칼륨(203mg, 1.47mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 29(50mg, 수율 36%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 29: LC-MS (ESI): m/z 443.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 9.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.99 - -109.54 (m, 2F), -112.51 - -113.38 (m, 1F), -118.79 (d, 1F).
화합물 29A 및 29B의 제조
화합물 29(45mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~4min)하여 표제 화합물 29A(12mg, 단일 거울상 이성질체) 및 29B(18mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 29A: LC-MS (ESI): m/z 443.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; Rt =3.135min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 9.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.18 - -109.28 (m, 2F) , -112.68 - -113.21 (m, 1F), -118.79 (d, J = 22.6 Hz, 1F).
화합물 29B: LC-MS (ESI): m/z 443.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.753min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 9.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.18 - -109.27 (m, 2F), -112.73 - -113.17 (m, 1F), -118.79 (d, J = 18.8 Hz, 1F).
실시예 30: 화합물 30의 제조
화합물 30-1의 제조
화합물 철(III) 아세틸아세토네이트(2.2g, 6.3mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 순차적으로 3구 플라스크에 무수THF(80mL), 화합물 1-4(10g, 31.6mmol) 및 TMEDA(1.5g, 12.6mmol)를 가하였다. 반응계를 5분 동안 교반하고, 그리냐르 시약 3-메톡시페닐브롬화마그네슘의 THF 용액(1.0M, 51mL, 51mmol)을 3구 플라스크에 천천히 적가하고, 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 30-1(2.1g, 수율 23%)은 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 3H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 30-2의 제조
화합물 2,4-디플루오로브로모벤젠(1.1g, 5.6mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(15mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 3.5mL, 5.6mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 30-1(1.5g, 5.1mmol)이 용해된 무수 에틸에테르 용액(10mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 30-2(1.6g, 수율 86%)는 황색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
화합물 30-3의 제조
화합물 30-2(1.8g, 4.95mmol)를 마이크로파 튜브에 가하고 아세트산(5mL), 브롬화수소 수용액(48wt% 수용액, 5mL)을 가하고, 95℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 회전 건조시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0-30%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 30-3(1.3g, 수율 72%)은 황갈색 액체였다. LC-MS (ESI): m/z 349.0 [M-H]-.
화합물 30-4의 제조
화합물 30-3(1.0g, 2.85mmol)을 100mL의 3구 플라스크에 가하고, 각각 DMF(10mL), N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(1.33g, 3.43mmol), TEA(866mg, 8.56mmol)를 가하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 실온에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 물(20mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 30-4(450mg, 수율 33%)는 갈색 고체였다. LC-MS (ESI): m/z 483.0 [M+H]+.
화합물 30-5의 제조
화합물 30-4(300mg, 0.62mmol)를 마이크로파 튜브에 가하고 DMF(3mL), 시안화아연(87mg, 0.75mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(36mg, 0.03mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 80℃의 마이크로파에서 40시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 물(10mL)을 가하고, EtOAc(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 30-5(110mg, 수율 49%)는 황색 고체였다. LC-MS (ESI): m/z 376.0 [M+H2O-H]-.
화합물 30-6의 제조
화합물 30-5(110mg, 0.30mmol)를 디클로로메탄(3mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(202mg, 0.91mmol) 및 수산화나트륨(37mg, 0.91mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM(10mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 30-6(110mg, 수율 96%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 담황색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 374.2 [M+H]+.
화합물 30의 제조
화합물 30-6(300mg, 0.80mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(281mg, 4.0mmol), 탄산칼륨(555mg, 4.0mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 30(110mg, 수율 30%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 30-7(55mg, 수율 15%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 30: LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 5.50 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.67 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.81 - -103.30 (m, 1F), -109.26 - -109.42 (m, 1F), -109.42 - -109.65 (m, 2F).
화합물 30-7: LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.31 - -102.85 (m, 1F), -108.91 - -109.33 (m, 2F), -109.81 - -110.08 (m, 1F).
실시예 31: 화합물 31의 제조
화합물 31-1의 제조
화합물 30-3(700mg, 2mmol)을 DMF(8mL) 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(552mg, 4mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(928mg, 4mmol)를 가하고, 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 31-1(750mg, 수율 87%)은 무색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 431.0 [M-H]-.
화합물 31-2의 제조
화합물 31-1(750mg, 1.74mmol)을 디클로로메탄(15.0mL) 및 물(5.0mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(1.53g, 6.94mmol) 및 고체 수산화나트륨(278mg, 6.94mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 65℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 31-2(540mg, 수율 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 3H), 4.74 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 6H).
화합물 31의 제조
화합물 31-2(540mg, 1.2mmol)를 DMF 용액(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(339mg, 4.84mmol) 및 탄산칼륨(668mg, 4.84mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 12시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배:60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 31(310mg, 수율 50%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 31-3(120mg, 수율 19%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 31: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.59 (s, 3F) , -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.27 - -109.38 (m, 2F), -109.59 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 31-3: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.57 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.59 (s, 3F) , -102.54 - -102.76 (m, 1F), -108.93 - -109.13 (m, 2F), -109.94 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 32: 화합물 32A 및 32B의 제조
화합물 32-1의 제조
화합물 8-1(500mg, 1.04mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(CAS: 51364-51-3, 95mg, 0.1mmol), 2-(디-tert-부틸포스핀)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-1-프로필-1,1'-디페닐(t-BuBrettPhos, 101mg, 0.21mmol), 염화칼륨(156mg, 2.07mmol) 및 불화칼륨(30mg, 0.52mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 1,4-다이옥세인(15mL)을 용매로 가하였다. 반응계를 마이크로파에서 120℃의 온도 하에 2시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 32-1(260mg, 수율 68%)은 무색 액체였다. LC-MS (ESI): m/z 385.0 [M+H2O-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 5H), 2.20 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -99.53 - -100.21 (m, 1F), -105.17 - -105.88 (m, 1F), -106.37 - -107.02 (m, 2F).
화합물 32-2의 제조
화합물 32-1(250mg, 0.68mmol)을 디클로로메탄(8mL) 및 물(8mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(598mg, 2.72mmol) 및 수산화나트륨(109mg, 2.72mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 32-2(210mg, 수율 81%)는 담황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.08 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -107.77 (d, J = 8.8 Hz, 1F), -108.18 (q, J = 11.1 Hz, 1F), -108.83 (dd, J = 61.0, 12.2 Hz, 2F).
화합물 32의 제조
화합물 32-2(200mg, 0.52mmol)를 DMF 용액(5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(73mg, 1.05mmol) 및 탄산칼륨(145mg, 1.05mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 32(110mg, 수율 46%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 32-3(47mg, 수율 20%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 32: LC-MS (ESI): m/z 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.82 - -103.26 (m, 1F), -109.26 - -109.50 (m, 2F), -109.58 (d, J = 9.5 Hz, 1F).
화합물 32-3: LC-MS (ESI): m/z 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.42 - -102.83 (m, 1F), -108.87 - -109.32 (m, 2F), -109.93 (d, J = 9.4 Hz, 1F).
화합물 32A 및 32B의 제조
화합물 32(90mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3·H2O); 용출 구배: B 15%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~3.5min)하여 표제 화합물 32A(54mg, 단일 거울상 이성질체) 및 32B(44mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 32A: LC-MS (ESI): m/z 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.81 - -103.31 (m, 1F), -109.22 - -109.51 (m, 2F), -109.57 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 32B: LC-MS (ESI): m/z 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.81 - -103.35 (m, 1F), -109.25 - -109.50 (m, 2F), -109.58 (d, J = 9.3 Hz, 1F).
실시예 33: 화합물 33의 제조
그리냐르 시약 33-2의 제조
마그네슘 칩(2.9g, 120mmol) 및 단체 아이오딘(I2)(1정)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(100mL)를 가하고, 78℃의 온도에서 화합물 33-1(12.46g, 62mmol)이 용해된 THF(50mL) 용액을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 78℃에서 30분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 점차적으로 실온으로 냉각시켜 표제 화합물 33-2의 THF(0.62M, 100mL) 용액을 수득하며, 옅은 브라운 액체였다.
화합물 33-3의 제조
화합물 철(III) 아세틸아세토네이트(871mg, 2.4mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수THF(20mL), 화합물 1-4(3.9g, 12.34mmol) 및 TMEDA(572 mg , 4.9mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응계를 5분 동안 교반하고, 상기 제조된 그리냐르 시약인 화합물 33-2를 3구 플라스크에 천천히 적가하고, 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 15%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 33-3(0.65g, 수율 17%)은 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.76 - 6.74 (m, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz , 2H), 2.14 (s, 6H), 1.37 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 33-4의 제조
화합물 1-브로모-2, 4-디플루오로벤젠 1-7(405mg, 2.1mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(15mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 1.3mL, 2.1mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 33-3(550mg, 1.77mmol)이 용해된 무수 에틸에테르 용액(10mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 33-4(400mg, 수율 59.7%)는 황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.00 - 7.92 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 2.14 (s, 6H).
화합물 33-5의 제조
화합물 33-4(400mg, 1.0mmol)를 디클로로메탄(5.0mL) 및 물(2.0mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄 1-9(544mg, 2.4mmol) 및 고체 수산화나트륨(132mg, 3.4mmol)을 가하고, 반응계를 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 33-5(360mg, 수율 91%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 - 7.55 (m, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.82 - 6.59 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.94 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 6H).
화합물 33의 제조
화합물 33-5(360mg, 0.91mmol)를 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸 1-11(102mg, 1.5mmol) 및 탄산칼륨(151mg, 1.1mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 33(106mg, 수율 25%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 화합물 33-6(28mg, 수율 6.5%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 33: LC-MS (ESI): 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 1H) , 7.15 - 7.02 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 7.00- 6.98 (m, 1H), 6.80- 6.78 (m, 1H), 6.56- 6.54 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.44- 5.41 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.02- 4.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.98- 1.95 (m, 3H) , 1.76- 1.73 (m, 3H).
화합물 33-6: LC-MS (ESI): 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H) 7.26 - 7.24 (m, 1H) 7.19 - 6.99 (m, 1H) 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.62 - 5.59 (m, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 3H).
실시예 34: 화합물 34A 및 34B의 제조
화합물 34의 제조
화합물 20(120mg, 0.28mmol)을 아세토니트릴(5.0mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(76mg, 0.55mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 2-브로모-N-메틸아세트아미드(84mg, 0.55mmol)를 가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 34(105mg, 수율: 75%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.18 (m, 1F), -109.21 - -109.31 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 34A 및 34B의 제조
화합물 34(100mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: Thar 80 preparative SFC(SFC-17); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O ); 용출 구배: B 40%; 유속: 80mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~5.1min)하여 표제 화합물 34A(50mg, 단일 거울상 이성질체) 및 34B(49mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 34A: LC-MS (ESI): 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.19 - -109.30 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 34B: LC-MS (ESI): 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 35: 화합물 35A 및 35B의 제조
화합물 35의 제조
화합물 21(100mg, 0.23mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(32mg, 0.46mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 2-브로모-N-메틸아세트아미드(35mg, 0.46mmol)를 가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 35(90mg, 수율 77%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.41 - -102.89 (m, 1F), -109.28 - -109.73 (m, 2F), -110.46 (d, J = 9.5 Hz, 1F).
화합물 35A 및 35B의 제조
화합물 35(87mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3·H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~11.5min)하여 표제 화합물 35A(39mg, 단일 거울상 이성질체) 및 35B(39mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 35A: LC-MS (ESI): m/z 505.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (td, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.37 - -102.91 (m, 1F), -109.30 - -109.68 (m, 2F), -110.46 (d, J = 8.5 Hz, 1F).
화합물 35B: LC-MS (ESI): 505.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.41 - -102.88 (m, 1F), -109.27 - -109.75 (m, 2F), -110.46 (d, J = 9.1 Hz, 1F).
실시예 36: 화합물 36A 및 36B의 제조
화합물 36의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 탄산칼륨(127mg, 0.92mmol), 이소부틸렌옥사이드(CAS: 558-30-5, 132mg, 1.84mmol), 아세토니트릴(1mL)을 가하고, 70℃의 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 36(55mg, 수율 47%)을 수득하였다.
화합물 36: LC-MS (ESI): 507.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (br.s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.04 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -106.95 (m, 1F), -110.15 (m, 2F), -110.33 (m, 1F).
화합물 36A 및 36B의 제조
화합물 36(150mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05%DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~2.8min)하여 표제 화합물 36A(70mg, 단일 거울상 이성질체) 및 36B(67mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 36A: LC-MS (ESI): 507.00 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05%DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 70mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.490min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.16 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.67 - -103.41 (m, 1F), -108.99 - -109.37 (m, 2F), -109.64 (m, 1F).
화합물 36B: LC-MS (ESI): 507.00 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05%DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 70mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.989min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.16 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.42 - -103.89 (m, 1F), -109.08 - -109.43 (m, 2F), -109.64 (m, 1F).
실시예 37: 화합물 37A 및 37B의 제조
화합물 37의 제조
화합물 21(100mg, 0.23mmol)을 밀봉된 시험 튜브에 가하고, 이어서 탄산칼륨(127mg, 0.92mmol), 이소부틸렌옥사이드(CAS: 558-30-5, 132mg, 1.84mmol), DMF(1mL)를 순차적으로 가하고, 100℃의 온도로 유지하면서 반응계를 2일 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 37(61mg, 수율 53%)을 수득하였다.
화합물 37: LC-MS (ESI): m/z 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (br.s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 4H), 5.34 (br.s, 1H), 5.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.90 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -104.77 - 105.49 (m, 1F), -108.21 - 108.62 (m, 1F), -110.53 - 111.25 (m, 2F).
화합물 37A 및 37B의 제조
화합물 37(50mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IG, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~5min)하여 표제 화합물 37A(23mg, 단일 거울상 이성질체) 및 37B(25mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 37A: LC-MS (ESI): m/z 506.00 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H); 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 30%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.528min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.96 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.51 - -102.73 (m, 1F), -109.42 - -109.52 (m, 2F), -110.47 - -110.49 (m, 1F).
화합물 37B: LC-MS (ESI): m/z 506.20 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H); 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 30%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.516min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.96 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.51 - -102.73 (m, 1F), -109.42 - -109.52 (m, 2F), -110.46 - -110.49 (m, 1F).
실시예 38: 화합물 38의 제조
화합물 38-2의 제조
화합물 브롬화메틸트리페닐포스포늄(CAS: 1779-49-3, 4.86g, 12mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 THF(50mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 7.5mL, 12mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 30분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 38-1(2g, 10mmol)의 THF(10mL) 용액을 가한 다음, 실온으로 천천히 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 빙수(10mL)를 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 38-2(1.2g, 수율 60%)는 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.74 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
화합물 38-3의 제조
화합물 38-2(1.2g, 6.1mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 순차적으로 3구 플라스크에 무수 DCM(20mL)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 m-CPBA(85%의 순도, 1.84g, 9.15mmol)를 가하였다. 반응계를 3분 동안 교반한 후, 포화 아황산나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시키고 여과하고, 여액을 회전 건조시킨 후, 석유 에테르(20mL)를 가하여 슬러리화하고 여과하고, 여액을 농축하여 수득된 표제 화합물 38-3(800mg, 수율 26.8%)은 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.74 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
화합물 38-4의 제조
화합물 38-3(35mg, 0.16mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 20(50mg, 0.11mmol) 및 탄산세슘(72mg, 0.22mmol)을 가하였다. 반응계를 60℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 물(20mL)에 붓고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 농축하여 수득된 표제 화합물 38-4(68mg, 조질의 생성물)는 황색의 오일 상태 물질이었다. 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 648.3 [M+H]+.
화합물 38-5의 제조
화합물 38-4(68mg, 조질의 생성물)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 염산 메탄올 용액(4.0M, 10mL)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 수득된 표제 화합물 38-5(60mg, 조질의 생성물)는 황색의 오일 상태 물질이며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+.
화합물 38의 제조
화합물 38-5(60mg, 조질의 생성물)를 MeOH(3.0mL)에 용해시키고, 포름알데히드 수용액(40%, 0.5mL, 8.3mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이어서 나트륨 시아노수소화붕소(20.7mg, 0.33mmol)를 가하였다. 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 15% 내지 45% in 12min; 유속 30mL/min)하여 수득된 표제 화합물 38(6.4mg, 수율 49.6%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)은 백색 고체였다.
화합물 38: LC-MS (ESI): m/z 562.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 3H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 5.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (br.s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.19 (m, 1F), -109.21 - -109.31 (m, 2F), -109.64 (m, 1F).
실시예 39: 화합물 39의 제조
화합물 39-2의 제조
화합물 39-1(500mg, 2.84mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화알루미늄리튬(140mg, 3.69mmol)을 배치로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 빙수를 한 방울씩 적가하여 퀀칭시키고, 반응계를 EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 수득된 조질의 생성물인 표제 화합물 380mg을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 196.2 [M+NH4]+.
화합물 39-3의 제조
화합물 39-2(380mg, 2.13mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(0.74mL)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(816mg, 4.27mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 39-3(260mg, 수율 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).
화합물 39-4의 제조
화합물 39-3(100mg, 0.23mmol)을 DMF(5.0mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(150mg, 0.46mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 20(99mg, 0.3mmol)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 39-4(280mg, 수율 20%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 595.2 [M+H]+.
화합물 39의 제조
화합물 39-4(28mg, 0.05mmol)를 메탄올(5mL) 및 포름산(0.5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 10%의 습식 팔라듐 탄소(5mg)를 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 39(10mg, 수율: 42%, 두 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 39: LC-MS (ESI): m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 2.24 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.96 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.65 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 40: 화합물 40A 및 40B의 제조
화합물 40-2의 제조
화합물 40-1(500mg, 5.68mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(1mL)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.19g, 6.25mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물 40-2(1g, 조질의 생성물)를 수득하며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
화합물 40의 제조
화합물 20(120mg, 0.28mmol)을 DMF(5mL) 용매에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(180mg, 0.55mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 40-2(134mg, 0.55mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 40(54mg, 수율: 39%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.21 - -109.32 (m, 2F), -109.65 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 40A 및 40B의 제조
화합물 40(50mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250Х30mm I.D. 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~7min)하여 표제 화합물 40A(25mg, 단일 거울상 이성질체) 및 40B(23mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 40A: LC-MS (ESI): 505.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.20 - -109.31 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 40B: LC-MS (ESI): 505.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.93 - 3.66 (m, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.20 - -109.31 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 41: 화합물 41A 및 41B의 제조
화합물 41-2의 제조
화합물 41-1(500mg, 5.68mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(1mL)을 적가하고, 반응계를 10분 동안 교반한 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.19g, 6.25mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물 41-2(1g, 조질의 생성물)를 수득하며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
화합물 41의 제조
화합물 20(120mg, 0.28mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(180mg, 0.55mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 41-2(134mg, 0.55mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 41(88mg, 수율: 63%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.47 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 3H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 167.1, 14.5 Hz, 2H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.21 - -109.31 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 41A 및 41B의 제조
화합물 41(88mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250Х30mm I.D. 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~10min)하여 표제 화합물 41A(38mg, 단일 부분입체 이성질체) 및 41B(41mg, 단일 부분입체 이성질체)를 수득하였다.
화합물 41A: LC-MS (ESI): 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.51 - 4.90 (m, 3H), 3.92 - 3.64 (m, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.19 - -109.30 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 41B: LC-MS (ESI): 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 5.53 - 4.89 (m, 3H), 3.93 - 3.66 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.19 - -109.30 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 42: 화합물 42의 제조
화합물 42-2의 제조
화합물 42-1(574mg, 5.68mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(1mL)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.19g, 6.25mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물인 조질의 생성물 800mg을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다.
화합물 42의 제조
화합물 20(120mg, 0.28mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(180mg, 0.55mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 42-2(140mg, 0.55mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 42(74mg, 수율: 52%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 42: LC-MS (ESI): m/z 518.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (dt, J = 8.0, 2.8 Hz, 3H), 6.82 - 6.68 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 3H), 2.36 - 2.17 (m, 5H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.65 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 43: 화합물 43의 제조
화합물 43-2의 제조
화합물 43-1(574mg, 5.68mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(1mL)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.19g, 6.25mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후, 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 700mg을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다.
화합물 43의 제조
화합물 20(120mg, 0.28mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(180mg, 0.55mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 43-2(140mg, 0.55mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 43(82mg, 수율: 57%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 43: LC-MS (ESI): m/z 518.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.21 - -109.31 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 44: 화합물 44의 제조
화합물 44-2의 제조
화합물 44-1(500mg, 2.89mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(321mg, 3.18mmol)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(550mg, 2.89mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 44-2(0.9g, 수율 95%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
화합물 44-3의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(97mg, 0.299mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 44-2(150mg, 0.460mmol)를 가하고, 50℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제하고 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 44-3(70mg, 수율 52%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 590.2 [M+H]+.
화합물 44의 제조
화합물 44-3(70mg, 0.119mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 염산 다이옥세인(4.0M, 1mL)을 가하고, 15분 동안 반응시켰다. 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 44(30mg, 수율 51%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 44: LC-MS (ESI): m/z 490.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.76 - 1.74 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95- -103.16 (m, 1F), -109.18 - -109.31 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 45: 화합물 45의 제조
화합물 45의 제조
화합물 44(60mg, 0.122mmol)를 메탄올(6mL)에 용해시키고, 교반하면서 포름알데히드(37mg, 38%의 수용액)를 가하고, 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(78mg, 0.367mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 농축하여 대부분의 메탄올 용액을 제거하고, 잔류물을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 45(25mg, 수율: 40%, 한 쌍의 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 45: LC-MS (ESI): m/z 490.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 3H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.76 - 1.74 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.98- -103.19 (m, 1F), -109.21 - -109.32 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 46: 화합물 46A 및 46B의 제조
화합물 46-2의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 사이클로펜틸 메틸에테르(10mL) 용매에 용해시키고, 화합물 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(cataCXium A, CAS: 321921-71-5, 90mg, 0.25mmol), 탄산세슘(1.23g, 3.77mmol), 산화제일구리(179mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(159mg, 1.15mmol), 화합물 46-1(482mg, 1.88mmol), 물(2mL)을 각각 가하였다. 아르곤 가스의 보호 하에, 120℃의 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 46-2(280mg, 수율 49%)는 갈색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 6H).
화합물 46의 제조
화합물 46-2(180mg, 0.4mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(141mg, 2.0mmol), 탄산칼륨(278mg, 2.0mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 46(110mg, 수율 24%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 46-3(15mg, 수율 7%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 46: LC-MS (ESI): m/z 518.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.35 (s, 3F), -102.53 - -103.49 (m, 1F), -108.89 - -109.97 (m, 3F).
화합물 46-3: LC-MS (ESI): m/z 518.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.34 (s, 3F), -102.15 - -103.52 (m, 1F), -108.66 - -109.53 (m, 2F), -109.67 - -110.90 (m, 1F).
화합물 46A 및 46B의 제조
화합물 46(40mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250Х30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~2.8min)하여 표제 화합물 46A(18mg, 단일 거울상 이성질체) 및 46B(17mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 46A: LC-MS (ESI): m/z 518.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.456min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m. 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.35 (s, 3F), -102.53 - -103.49 (m, 1F), -108.89 - -109.97 (m, 3F).
화합물 46B: LC-MS (ESI): m/z 518.0 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.133min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m. 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.35 (s, 3F), -102.53 - -103.49 (m, 1F), -108.89 - -109.97 (m, 3F).
실시예 47: 화합물 47의 제조
화합물 47의 제조
화합물 1,2,4-트리아졸(77mg, 1.12mmol)을 DMF 용액(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(60%, 27mg, 1.12mmol)을 가하고, 30분 동안 반응시켰다. 화합물 46-2(100mg, 0.22mmol)를 가하였다. 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 70% 내지 90% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 47(25mg, 수율 21%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 47: LC-MS (ESI): m/z 517.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br.s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (br.s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.34 (m, 3F), -101.77 - -103.67 (m, 1F), -109.02 - -109.95 (m, 2F), -109.86 - -111.01 (m, 1F).
실시예 48: 화합물 48, 48A 및 48B의 제조
화합물 48-2의 제조
화합물 1-1(200g, 0.68mol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 이어서 이에 무수 에틸에테르(500mL)를 가하고, -78℃에서 반응계에 메틸리튬(1.6M, 850mL, 1.36 mol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후, 반응계를 0℃로 옮겨 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 이어서 이에 요오도아세트산에틸(73g, 0.34mol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-2(32g, 수율 16.8%)는 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 48-3의 제조
3구 플라스크에 철(III) 아세틸아세토네이트(7.7g, 0.02mol)를 가하고, 질소 가스의 보호 하에 THF(300mL), 화합물 48-2(32g, 0.11mol) 및 TMEDA(5.2g, 0.05mol)를 각각 가하고, 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 그리냐르 시약 4-메톡시페닐브롬화마그네슘의 THF 용액 1-5(0.5M, 176mL, 0.18mol)를 반응계에 천천히 적가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-3(17g, 수율 57%)은 담황색 액체였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 - 7.07 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 6.87 - 6.82 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 48-4의 제조
화합물 48-3(17.0g, 65.4mmol) 및 용매 무수 테트라하이드로푸란(150mL)을 단구 플라스크에 순차적으로 가하고, 이어서 반응계에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(3.2g, 85.1mmol)을 배치로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 빙수(5.0mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0-10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-4(7.1g, 수율 50%)는 무색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 219.2 [M+H]+.
화합물 48-5의 제조
화합물 48-4(7.1g, 32.5mmol)를 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 이어서 이에 디클로로메탄(100mL)을 가하고, 0℃에서 데스-마틴 산화제(15.2g, 78.5mmol)를 천천히 가하고, 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-5(4.5g, 수율 64%)는 담황색 액체였다. LC-MS (ESI): m/z 217.2 [M+H]+.
화합물 48-6의 제조
화합물 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(12.1g, 62.4mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(150mL)를 가하고, -78℃의 냉각 온도에서 n-부틸리튬(1.6M, 39mL, 62.4mmol)을 한 방울씩 적가하였다. 반응계를 -78℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시키고, 이어서 반응계에 화합물 48-5(4.5g, 20.8mmol)가 용해된 무수 에틸에테르 용액(10mL)을 한 방울씩 적가하고 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 15%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-6(3.5g, 수율 50%)은 황색 고체였다. LC-MS (ESI): m/z 313.2 [M-H2O+H]+.
화합물 48-7의 제조
화합물 48-6(3.5g, 10.6mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 0℃에서 디클로로메탄(50mL), 데스-마틴 산화제(9.1g, 21.2mmol)를 각각 가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-7(3.2g, 수율 91%)은 담황색 액체였다. LC-MS (ESI): m/z 329.2 [M+H]+.
화합물 48-8의 제조
화합물 48-7(3.2g, 9.7mmol), 아세트산(15mL) 및 브롬화수소산 수용액(15mL)을 밀봉된 반응 튜브에 순차적으로 가하고, 반응계를 100℃에서 60시간 반응시켰다. 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-8(2.4g, 수율 78%)은 담황색 액체였다. LC-MS (ESI): m/z 313.0 [M-H]-.
화합물 48-9의 제조
화합물 48-8(2.4g, 7.1mmol)을 DCM(5mL) 용매에 용해시키고, 탄산칼륨(3.5g, 10.8mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(2.5g, 10.8mmol)를 가하였다. 반응계를 밀봉된 시험 튜브에서 65℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 15%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-9(1.2g, 수율 40%)는 담황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.84 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 7.04 - 6.87 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 4.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 6H).
화합물 48-10의 제조
화합물 요오드화트리메틸설폭소늄(1.98g, 9.0mmol), NaH(216mg, 9.0mmol) 및 DMSO(10mL)를 3구 플라스크에 각각 가하였다. 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시키고, 이어서 화합물 48-9(1.2g, 3.0mmol)가 용해된 DMSO 용액(3mL)을 반응계에 적가하고, 50℃를 유지하면서 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응계를 실온으로 냉각시키고, DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 15%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 48-9(456mg, 수율 36%)는 담황색의 오일 상태 물질이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 4.76 - 4.62 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.99 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 6H).
화합물 48의 제조
화합물 48-10(70mg, 0.17mmol)을 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 이어서 1-H테트라졸(60mg, 0.85mmol), 탄산칼륨(277mg, 0.85mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 48(29.5mg, 수율 36%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 48-11(11, 7mg, 수율 14%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 48: LC-MS (ESI): m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.96 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.59 (s, 3F), -108.56 (m, 2F), -111.88 (m, 2F).
화합물 48-11: LC-MS (ESI): m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 3H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.02 - 4.87 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.60 (s, 3F) , -108.82 (d, 2F), -112.19 (d, 2F).
화합물 48A 및 48B의 제조
화합물 48(26mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: Thar 80 preparative SFC(SFC-17); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 80mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 254nm; 주기: ~7min)하여 표제 화합물 48A(7.9mg) 및 48B(7.9mg)를 수득하였다.
화합물 48A: 카이랄 분석 방법 (크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 용출 구배: B 25%; 유속: 2.5mL/min, 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃, 컬럼 압력: 1500psi; RT=1.435min). LC-MS (ESI): m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.84 - 6.69 (m, 4H), 4.69 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.58 (dd, J = 15.2, 2.2 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 9.6, 1.7 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 9.6, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.00 (s, 3F), -108.80 - -108.82 (d, 1F), -109.28 - -109.30 (d, 1F).
화합물 48B: 카이랄 분석 방법 (크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 용출 구배: B 25%; 유속: 2.5mL/min, 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃, 컬럼 압력: 1500psi; Rt =1.663min). LC-MS (ESI): m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.84 - 6.69 (m, 4H), 4.69 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 2.74 (br.s, 1H), 2.58 (dd, J = 15.2, 2.3 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 9.6, 1.7 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.00 (s, 3F), -108.80 - -108.82 (d, 1F), -109.28 - -109.30 (d, 1F).
실시예 49: 화합물 49, 49A 및 49B의 제조
화합물 49의 제조
1,2,4-트리아졸(38mg, 0.55mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(60%, 22mg, 0.55mmol)를 가하고, 30분 동안 반응시킨 후, 반응계에 화합물 48-10(45mg, 0.11mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 49(9.5mg, 수율 21%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 49: LC-MS (ESI): m/z 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.67 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.60 (s, 3F), -108.50 (d, J = 7.5 Hz, 2F), -112.48 (d, J = 7.5 Hz, 2F).
화합물 49A 및 49B의 제조
화합물 49(90mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250×30mm I.D. 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 15%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~16min)하여 표제 화합물 49A(48mg) 및 49B(22mg)를 수득하였다.
화합물 49A: LC-MS (ESI): m/z 480.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 6.78 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 4.67 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 9.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.59 (s, 3F), -108.50 (d, 1F), -112.47 (d, 1F).
화합물 49B: LC-MS (ESI): m/z 480.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 6.78 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 4.67 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 9.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.59 (s, 3F), -108.50 (d, 1F), -112.47 (d, 1F).
실시예 50: 화합물 50, 50A 및 50B의 제조
화합물 50-2의 제조
화합물 50-1(400mg, 3.57mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(433mg, 4.28mmol)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(816mg, 4.28mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 수득된 조질의 생성물 1g을 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 50-2(300mg, 수율 31%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 4.27 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (br, 1H).
화합물 50의 제조
화합물 20(80mg, 0.184mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(120mg, 0.386mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 50-2(73mg, 0.276mmol)를 가하고, 50℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 50(6mg, 수율: 6%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 50: LC-MS (ESI): m/z 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.72 (td, J = 13.8, 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 3H), 1.78 - 1.76 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95--103.17 (m, 1F), -109.21- -109.32 (m, 2F), -109.62 (d, J = 9.6 Hz, 1F), -114.06 (s, 1F).
화합물 50A 및 50B의 제조
화합물 50(160mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 50A(37mg) 및 50B(68mg)를 수득하였다.
화합물 50A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.817min). LC-MS (ESI): m/z 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 5.63 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.72 (td, J = 13.8, 6.2 Hz, 2H), 2.0-1.97 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -102.95- -103.16 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.7 Hz , 1F), -114.05 (s, 2F).
화합물 50B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.342min). LC-MS (ESI): m/z 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.63 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.72 (td, J = 13.8, 6.2 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -102.95- -103.16 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.7 Hz , 1F), -114.05 (s, 2F).
실시예 51: 화합물 51, 51A, 51B, 51C 및 51D의 제조
화합물 51의 제조
화합물 20(80mg, 0.18mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(51mg, 0.37mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판(31mg, 0.28mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51(62mg, 수율: 62%, 두 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 51: LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.22 - -109.32 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
화합물 51A, 51B, 51C 및 51D의 제조
화합물 51(62mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올; 용출 구배: B 20%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~4min)하여 표제 화합물 51A(11mg), 51B(10mg), 51C(12mg) 및 51D(9mg)를 수득하였다.
화합물 51A: LC-MS (ESI): 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=4.257min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.22 - -109.32 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 51B: LC-MS (ESI): 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B:이소프로필알코올 (0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=3.764min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 51C: LC-MS (ESI): 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak AD-3, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=4.090min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.33 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 51D: LC-MS (ESI): 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=3.761min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -103.04 - -103.16 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 51E의 제조
화합물 20(0.2g, 0.46mmol)을 아세토니트릴(2mL) 용매에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(0.127g, 0.922mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS 번호: 143142-90-9, 67mg, 0.6mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51E(0.14g, 수율: 56%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 51E: LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 51A 및 51C의 제조
화합물 51E(0.14g)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250×30mm I.D. 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~11min)하여 표제 화합물 51A(60mg) 및 51C(57mg)를 수득하였다.
화합물 51F의 제조
화합물 20(0.2g, 0.46mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(0.127g, 0.922mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 (S)-(-)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판(CAS 번호: 130025-34-2, 67mg, 0.6mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51F(0.13g, 수율: 52%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -76.06 (s, 3F), -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 51B 및 51D의 제조
화합물 51F(0.13g)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250×30mm I.D. 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~11min)하여 표제 화합물 51B(47mg) 및 51D(48mg)를 수득하였다.
화합물 51A-P1-1의 제조
화합물 51A(1g, 1.83mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 수소화나트륨(81mg, 2.01mmol)을 가하고, 15분 동안 반응시킨 후 화합물 브롬화벤질(342mg, 2.01mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 빙수에 붓고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 51A-P1-1(760mg, 수율 65%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 637.2 [M+H]+.
화합물 51A-P1-3의 제조
화합물 51A-P1-1(320mg, 0.50mmol)을 DMF(8mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(492mg, 1.51mmol)을 가하고, 15분 동안 반응시킨 후 화합물 51A-P1-2(329mg, 1.0mmol)를 가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 60% 내지 90% in 9min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51A-P1-3(220mg, 수율 47%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 927.2 [M+H]+.
화합물 51A-P1의 제조
화합물 51A-P1-3(220mg, 0.24mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 10%의 습식 팔라듐탄소(22mg)를 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 다시 수소 가스로 2회 치환하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 25% 내지 45% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51A-P1(65mg, 수율: 42%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 657.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O (한 방울)) δ 9.81 (s, 1H), 7.94 - 7.67 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.73 - 5.26 (m, 4H), 4.45 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H).
화합물 51A-P2-1의 제조
화합물 51A-P1-1(300mg, 0.47mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 질소 가스의 보호 하에 0℃에서 NaH(135mg, 3.39mmol), THF(3mL)를 가하고, 30분 동안 반응시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드(0.5mL)를 천천히 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액이 약알칼리성으로 될 때까지 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 적가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 80% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51A-P2-1(200mg, 수율: 59%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 717.20 [M+H]+.
화합물 51A-P2의 제조
화합물 51A-P2-1(200mg, 0.28mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 10%의 습식 팔라듐탄소(20mg)를 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 다시 수소 가스로 2회 치환하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 25% 내지 45% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 51A-P2(82mg, 수율: 46%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 627.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.72 - 6.50 (m, 3H), 6.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz) δ -76.07 (s, 3F), -101.37 - -101.99 (m, 1F), -107.82 - -109.04 (m, 2F), -109.70 - -111.38 (m, 1F).
실시예 52: 화합물 52의 제조
화합물 52-1의 제조
화합물 20(200mg, 0.46mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 화합물 (S)-(+)-에피클로로하이드린(CAS: 67843-74-7, 64mg, 0.69mmol), Cs2CO3(225mg, 0.69mmol), DMF(1mL)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 회전 건조시켜 조질의 생성물인 표제 화합물 52-1(200mg, 수율 89%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 491.00 [M+H]+.
화합물 52의 제조
상기 조질의 생성물인 화합물 52-1(200mg, 0.41mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 암모니아 메탄올 용액(7.0M, 1.5mL)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 52(160mg, 수율 77%)를 수득하였다.
화합물 52: LC-MS (ESI): m/z 508.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (br.s, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.67 (br.s, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.16 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.66 - -103.37 (m, 1F), -108.96 - -109.47 (m, 2F), -109.65 (d, J = 9.5 Hz, 1F).
실시예 53: 화합물 53의 제조
화합물 53의 제조
화합물 52-1(112mg, 0.23mmol)을 마이크로파 튜브에 배치하고, 이에 DMF(5.0mL)를 가하고, 과량의 이소프로필아민(0.5mL)을 적가하고, 마이크로파에서 100℃ 하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 15% 내지 35% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 53(35mg, 총 수율: 28%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 53: LC-MS (ESI): m/z 550.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.93 - -103.14 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.68 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 54: 화합물 54의 제조
화합물 54-1의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(150mg, 0.46mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 (R)-(-)-에피클로로하이드린(CAS: 51594-55-9, 43mg, 0.46mmol)을 가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료됨을 LC-MS로 추적한 후 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 491.2 [M+H]+.
화합물 54의 제조
이전 단계의 여액을 마이크로파 튜브에 배치하고, 과량의 이소프로필아민(0.5mL)을 적가하고, 마이크로파에서 100℃ 하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 15% 내지 35% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 54(22mg, 총 수율: 17%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 54: LC-MS (ESI): m/z 550.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.92 - -103.14 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.68 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 55: 화합물 55의 제조
화합물 55의 제조
화합물 54-1(200mg, 0.41mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 NaOH(1.0M, 0.3mL), DMF(1mL)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 55(130mg, 수율 53%)를 수득하였다.
화합물 55: LC-MS (ESI): m/z 536.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.00 (br.s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.23 (br.s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.81 - -103.33 (m, 1F), -109.25 (d, J = 37.6 Hz, 2F), -109.63 (d, J = 9.4 Hz, 1F).
실시예 56: 화합물 56의 제조
화합물 56의 제조
화합물 52-1(200mg, 0.41mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 NaOH 수용액(1.0M, 0.3mL), DMF(1.0mL)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물(130mg, 수율 53%)을 수득하였다.
화합물 56: LC-MS (ESI): m/z 536.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (br.s, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 3H), 2.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.23 (br.s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.62 - -103.43 (m), -108.96 - -109.46 (m), -109.65 (d, J = 9.6 Hz).
실시예 57: 화합물 57의 제조
화합물 57-1의 제조
화합물 20(200mg, 0.46mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 에피클로로하이드린(CAS: 106-89-8, 64mg, 0.69mmol), CS2CO3(225mg, 0.69mmol), DMF(1mL)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 회전 건조시켜 표제 화합물 57-1(200mg, 수율 89%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 491.00 [M+H]+.
화합물 57의 제조
화합물 57-1(200mg, 0.41mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 모르폴린(0.3mL), 에탄올(1mL)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 57(147mg, 수율 60%, 두 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 57: LC-MS (ESI): m/z 578.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.12 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.88 (br.s, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.48 - 2.22 (m, 4H), 1.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.94 - -103.15 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.69 (d, J = 9.4 Hz, 1F).
실시예 58: 화합물 58의 제조
화합물 58의 제조
화합물 52-1(200mg, 0.41mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 모르폴린(0.3mL), 에탄올(1mL)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 58(147mg, 수율 60%)을 수득하였다.
화합물 58: LC-MS (ESI): m/z 578.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.86 (br.s, 1H), 4.14 - 3.78 (m, 4H), 3.61 (m, 5H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.63- -109.66 (m, 1F).
실시예 59: 화합물 59의 제조
화합물 59의 제조
화합물 54-1(200mg, 0.41mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, 밀봉된 튜브에 암모니아 메탄올 용액(7.0M, 1.5mL)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고 추출하고 회전 건조시켜 조질의 생성물인 화합물 59-1을 수득하였다. 조질의 생성물인 화합물 59-1을 정제 없이 직접 밀봉된 튜브에 옮기는 동시에, 밀봉된 튜브에 탄산칼륨(54mg, 0.40mmol), CDI(32mg, 0.40mmol), THF(1.5mL)를 가하고, 70℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 59(40mg, 수율 38%)를 수득하였다.
화합물 59: LC-MS (ESI): m/z 534.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.22 - 3.89 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.94 (m, 1F) , -109.25 (m, 2F), -109.62 (m, 1F).
실시예 60: 화합물 60의 제조
화합물 60의 제조
화합물 52(100mg, 0.20mmol)를 밀봉된 시험 튜브에 가하고, 상기 밀봉된 시험 튜브에 탄산칼륨(54mg, 0.40mmol), CDI(32mg, 0.40mmol) 및 THF(1.5mL) 용매를 각각 가하였다. 해당 반응계를 70℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 60(40mg, 수율 38%)을 수득하였다.
화합물 60: LC-MS (ESI): m/z 534.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz) δ -102.54 - -103.49 (m, 1F), -109.26 (d, J = 36.8 Hz, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 61: 화합물 61의 제조
화합물 61의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(90mg, 0.276mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 1-브로모-3-메톡시프로판(42mg, 0.253mmol)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 61(60mg, 수율: 50%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 61: LC-MS (ESI): m/z 507.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.99 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 14.74 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95- -103.16 (m, 1F), -109.18 - -109.28 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 62: 화합물 62의 제조
화합물 62-2의 제조
화합물 62-1(100mg, 1.32mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(266mg, 2.64mmol)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(276mg, 1.45mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 수득된 조질의 생성물인 표제 화합물 62-2(150mg, 수율 49%)를 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다.
화합물 62의 제조
화합물 20(50mg, 0.12mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(78mg, 0.24mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 62-2(42mg, 0.18mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 62(33mg, 수율: 30%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 62: LC-MS (ESI): m/z 493.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.63 - -109.66 (m, 1F).
실시예 63: 화합물 63의 제조
화합물 63의 제조
화합물 20(80mg, 0.18mmol)을 3구 플라스크에 가한 후, 탄산세슘(176mg, 0.54mmol), 브로모에탄올(45mg, 0.36mmol) 및 DMF(2mL)를 순차적으로 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후, 반응 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 35% 내지 55% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 63(13.9mg, 수율 16.1%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 63: LC-MS (ESI): m/z 479.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7. 57 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 3H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 3H), 1.77 - 1.74 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.19 -109.29 (m, 2F), -109.65 - -109.67 (m, 1F).
실시예 64: 화합물 64의 제조
화합물 64-2의 제조
화합물 64-1(100mg, 1.12mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(266mg, 2.24mmol)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(276mg, 1.68mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 수득된 조질의 생성물인 표제 화합물 64-2(170mg)를 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다.
화합물 64의 제조
화합물 20(50mg, 0.12mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(78mg, 0.24mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 64-2(42mg, 0.17mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 64(2.5mg, 수율: 2%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 64: LC-MS (ESI): m/z 506.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.18 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.63- -109.65 (m, 1F).
실시예 65: 화합물 65의 제조
화합물 65의 제조
화합물 20(120mg, 0.28mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(180mg, 0.55mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 N-(2-클로로에틸)모르폴린(83mg, 0.55mmol)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 15% 내지 35% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 65(65mg, 수율: 43%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 65: LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (br.s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 66: 화합물 66의 제조
화합물 66-1의 제조
화합물 20(150mg, 0.35mmol)을 THF(1.5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(72mg, 0.52mmol) 및 화합물 tert-부틸 브로모아세테이트(134mg, 0.69mmol)를 가하고, 60℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 회전 건조시켜 수득된 화합물 66-1(110mg, 수율 57%)을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 549.2 [M+H]+.
화합물 66의 제조
화합물 66-1(110mg, 0.2mmol)을 DCM(3.0mL)에 용해시키고, 반응계에 0℃의 냉각 환경에서 TFA(3.0mL)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용매를 회전 건조시키고, MeOH로 용해시키고, 여과하여 수득된 조질의 생성물을 제조하고 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 20% 내지 40% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 66(37mg, 수율 38%)을 수득하였다.
화합물 66: LC-MS (ESI): m/z 493.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 6.78 - 6.66 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.96 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95--103.16 (m, 1F), -109.19--109.71 (m, 3F).
실시예 67: 화합물 67의 제조
화합물 67의 제조
마이크로파 반응 튜브에 화합물 66(25mg, 0.05mmol), 용매 아세토니트릴(2.0mL), 화합물 N-메틸이미다졸(8mg, 0.1mmol), 3-하이드록시아제티딘 염산염(CAS: 18621-18-6, 8mg, 0.07mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(18mg, 0.06mmol)를 각각 가하고, 실온에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 30% 내지 50% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 67(13.8mg, 수율 50%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.9, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 3H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 5.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.07 (ddd, J = 41.1, 32.2, 9.3 Hz, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.0 Hz, 1F).
실시예 68: 화합물 68의 제조
화합물 68의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 THF(1.5mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(14mg, 0.35mmol)를 가하고, 반응계를 5분 동안 교반한 후, 클로로술폰아미드(CAS: 7778-42-9, 53mg, 0.46mmol)를 가하고, 실온에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 35% 내지 55% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 68(41mg, 수율 34%)을 수득하였다.
화합물 68: LC-MS: m/z 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.91 (br.s, 2H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.94 - -103.16 (m, 1F), -109.28 - -109.39 (m, 2F), -109.57 (d, J = 9.3 Hz, 1F).
실시예 69: 화합물 69의 제조
화합물 69의 제조
화합물 20(50mg, 0.12mmol)을 THF(1.0mL)에 용해시키고, 반응계를 0℃의 환경에서 NaH(9mg, 0.23mmol)를 가하고, 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 브로모아세토니트릴(27mg, 0.23mmol)을 가하고, 실온에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 69(24mg, 수율 42%)를 수득하였다.
화합물 69: LC-MS: m/z= 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.94 - 6.79 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (br.s, 1H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -106.88 (d, J = 9.6 Hz, 1F), -110.21 (d, J = 47.4 Hz, 2F), -110.41 (d, J = 15.4 Hz, 1F).
실시예 70: 화합물 70의 제조
화합물 70의 제조
반응 튜브에 화합물 66(30mg, 0.06mmol), 용매 아세토니트릴(2.0mL), N-메틸이미다졸(10mg, 0.12mmol), 모르폴린(11mg, 0.12mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(CAS: 94790-35-9, 23mg, 0.08mmol)를 각각 가하고, 실온에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 70(24.6mg, 수율 73%)을 수득하였다.
화합물 70: LC-MS: m/z= 562.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.62 (td, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 4H), 2.01 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -107.06 (d, J = 9.2 Hz, 1F), -110.21 (d, J = 47.3 Hz, 2F), -110.39 (d, J = 16.3 Hz, 1F).
실시예 71: 화합물 71의 제조
화합물 71의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(48mg, 0.35mmol) 및 2-플루오로피리딘(34mg, 0.35mmol)을 가하고, 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 여과하여 수득된 조질의 생성물을 제조하고 정제(제조 방법: 이동상: A:0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 71(3mg, 수율 2.5%)을 수득하였다.
화합물 71: LC-MS: m/z 512.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.9, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 4H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.06 (ddd, J = 40.8, 31.8, 9.4 Hz, 1F), -109.23 - -109.34 (m, 2F), -109.61 (d, J = 9.5 Hz, 1F).
실시예 72: 화합물 72의 제조
화합물 72의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(110mg, 0.8mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염(90mg, 0.35mmol)을 가하고, 실온에서 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 여과하여 수득된 조질의 생성물을 제조하고 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 40% 내지 60% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 72(44mg, 수율 36%)를 수득하였다.
화합물 72: LC-MS: m/z 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.07 (ddd, J = 41.8, 32.8, 9.2 Hz, 1F), -109.03 - -109.50 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.3 Hz, 1F).
실시예 73: 화합물 73의 제조
화합물 73의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol), 화합물 2-하이드록시메틸티아졸(40mg, 0.35mmol) 및 트리페닐포스핀(121mg, 0.46mmol)을 각각 3구 플라스크에 가하고 아세토니트릴(5mL)을 용매로 가하고, 질소 가스의 보호 하에, 빙수욕에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(93mg, 0.46mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 73(24mg, 수율: 20%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 73: LC-MS (ESI): m/z 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 5H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.21 - -109.32 (m, 2F), -109.63 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 74: 화합물 74의 제조
화합물 74-1의 제조
화합물 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(CAS: 158407-04-6, 53mg, 0.19mmol)를 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 20(70mg, 0.16mmol) 및 탄산세슘(72mg, 0.22mmol)을 가하였다. 반응계를 60℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 물(20mL)에 부은 다음, EtOAc(15mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고, 농축하여 수득된 표제 화합물 74-1(90mg)은 황색의 오일 상태 물질이며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 632.3 [M+H]+.
화합물 74-2의 제조
상기 조질의 생성물인 화합물 74-1(90mg)을 반응 플라스크에 가하고, 이에 염산 메탄올 용액(4.0M, 10mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 수득된 표제 화합물 74-2(60mg)는 황색의 오일 상태 물질이며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 532.2 [M+H]+.
화합물 74의 제조
상기 조질의 생성물인 화합물 74-2(60mg)를 MeOH(3.0mL)에 용해시킨 후, 포름알데히드 수용액(40%, 0.25mL , 4.2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노수소화붕소(18.9mg, 0.30mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 25% 내지 45% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 수득된 표제 화합물 74(20.8mg, 세 단계 수율 23.8%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)는 백색 고체였다.
화합물 74: LC-MS (ESI): m/z 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 3H) , 7.82 - 6.79 (m, 2H), 5.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (m, 6H), 1.31 - 1.28 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.20 - -109.30 (m, 2F), -109.64 - -109.67 (m, 1F).
실시예 75: 화합물 75의 제조
화합물 75-1의 제조
화합물 tert-부틸 3-(브로모메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(22.4mg, 0.090mmol)를 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 20(30mg, 0.069mmol) 및 탄산세슘(72mg, 0.22mmol)을 가하였다. 반응계를 60℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 물(20mL)에 부은 후, EtOAc(15 mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고, 회전 건조시켜 수득된 표제 화합물 75-1(33mg, 조질의 생성물)은 황색의 오일 상태 물질이며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응에 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 604.2 [M+H]+.
화합물 75-2의 제조
화합물 75-1(33mg, 조질의 생성물)을 반응 플라스크에 가하고, 이에 HCl/MeOH(4.0M, 10mL)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 수득된 표제 화합물 75-2(28mg, 조질의 생성물)는 황색의 오일 상태 물질이었고, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 504.2 [M+H]+.
화합물 75의 제조
화합물 75-2(28mg, 조질의 생성물)를 MeOH(3.0mL)에 용해시킨 후, 포름알데히드 수용액(40%, 0.25mL, 4.2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노수소화붕소(18.9mg, 0.30mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 40% 내지 60% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 수득된 표제 화합물 75(11.49mg, 세 단계 수율 23.8%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)는 백색 고체였다.
화합물 75: LC-MS (ESI): m/z 518.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 3H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 5.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.01 - 3.00 (m, 2 H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 3H), 1.77 - 1.74 (m, 3H), 1.24 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.20 - -109.31 (m, 2F), -109.63 - -109.66 (m, 1F).
실시예 76: 화합물 76의 제조
화합물 76-2의 제조
화합물 76-1(100mg, 0.98mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(198mg, 1.96mmol)을 적가하고, 10분 동안 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(276mg, 1.47mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 수득된 조질의 생성물인 표제 화합물(155mg)을 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다.
화합물 76의 제조
화합물 20(50mg, 0.12mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(80mg, 0.24mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 76-2(42mg, 0.18mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 76(5.6mg, 수율: 5%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 76: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.26 (m, 2F), -109.63 (m, 1F).
실시예 77: 화합물 77의 제조
화합물 77-1의 제조
단구 플라스크에 화합물 8-2(650mg, 1.81mol)를 가하고, 염산 메탄올(4M, 10mL) 용액을 가하고, 반응 용액을 50℃로 승온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물 77-1(400mg, 조질의 생성물)을 수득하며, 상기 조질의 생성물인 화합물을 직접 다음 단계의 반응에 원료로 사용하였다.
화합물 77-2의 제조
화합물 77-1(400mg, 1.02mmol)을 디클로로메탄(5.0mL) 및 물(2.0mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(675mg, 3.06mmol) 및 고체 수산화나트륨(122mg, 3.06mmol)을 가하고, 반응계를 65℃에서 24시간 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 77-2(320mg, 수율 78%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 407.0 [M+H]+.
화합물 77의 제조
화합물 77-2(310mg, 0.76mmol)를 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(300mg, 3.81mmol), 탄산칼륨(1.24g, 3.81mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 농축하여 300mg의 조질의 생성물을 수득하며, 150mg의 조질의 생성물을 취하여 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 60% 내지 80% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 77(38.6mg, 수율 20%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 77-3(38.4mg, 수율 20%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 77: LC-MS (ESI): m/z 477.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 7.08 - 6.94 (m, 1 H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.69 - -103.26 (m, 1F), -109.17 - -109.81 (m, 3F).
화합물 77-3: LC-MS (ESI): m/z 477.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -101.79 - -103.59 (m, 1F), -108.35 - -109.59 (m, 2F), -109.89 (m, 1F).
실시예 78: 화합물 78의 제조
화합물 78의 제조
화합물 77(30mg, 0.06mmol)을 THF(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 수산화나트륨 수용액(1.0N, 0.3mL, 0.3mmol)을 가하고, 반응계를 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 78(17mg, 수율 58%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 78: LC-MS (ESI): m/z 463.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br.s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.39 - -104.01 (m, 1F), -108.86 - -109.97 (m, 3F).
실시예 79: 화합물 79의 제조
화합물 79의 제조
화합물 77(150mg, 0.32mmol)을 메틸아민의 에탄올 용액(3.0mL)에 용해시키고, 반응계를 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 79(70mg, 수율 46%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 79: LC-MS (ESI): m/z 476.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.01 - -103.94 (m, 1F), -109.30 - -109.60 (m, 3F).
실시예 80: 화합물 80의 제조
화합물 80-1의 제조
화합물 12-6(2.6g, 8.2mmol)을 단구 플라스크에 가하고, 이에 용매 THF(30mL) 및 H2O(10mL)를 순차적으로 가하고, 이어서 반응계에 수산화리튬(394mg, 16.4mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 염산 수용액(1.0M)으로 반응계를 pH=5 내지 6으로 조절하였다. EtOAc(60mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하고 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 100%)에 의해 수득된 표제 화합물 80-1(1.62g, 수율 65%)은 황색 고체였다. LC-MS (ESI): m/z 303.1 [M+H]+.
화합물 80-2의 제조
화합물 80-1(1.6g, 5.4mmol)을 3구 반응 플라스크에 가하고, 반응계를 질소 가스로 치환하였다. 반응 플라스크에 무수 THF(20mL)를 가하고, 반응계를 0℃로 낮추고, 이에 테트라하이드로푸란의 보란 용액(1.0M, 6.5mL, 6.4mmol)을 천천히 적가하고 2시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 이어서 반응계에 메탄올(5.0mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(60mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 100%)에 의해 수득된 표제 화합물 80-2(600mg, 수율 40%)는 황색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 289. 0 [M+H]+.
화합물 80-3의 제조
화합물 80-2(200mg, 0.7mmol) 및 용매 DCM(5.0mL)을 단구 플라스크에 순차적으로 가하였다. 반응계를 0℃로 낮추고, 이에 데스-마틴 산화제(CAS: 87413-09-0, 587mg, 1.4mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. DCM(50mL×3)으로 추출하고, 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물 80-3(230mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. 상기 조질의 생성물인 화합물을 정제 없이 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다.
화합물 80-4의 제조
상기 조질의 생성물인 화합물 80-3(230mg), 용매 DCM(5.0mL), 화합물 4-페녹시피페리딘(142mg, 0.8mmol)을 단구 플라스크에 순차적으로 가하고, 이어서 반응계에 아세트산을 한 방울 적가하고 10분 동안 교반하였다. 반응계를 0℃로 낮추고, 이에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(169mg, 0.8mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응계를 DCM(50mL×3)으로 추출하고, 건조시키고 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 100%)에 의해 수득된 표제 화합물 80-4(90mg)는 담황색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+.
화합물 80-5의 제조
실온에서 칼륨 tert-부톡사이드(27mg, 0.24mmol), 요오드화트리메틸설폭소늄(48mg, 0.22mmol), DMSO(2.0mL) 및 THF(3.0mL)를 단구 플라스크에 순차적으로 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응계에 화합물 80-4(90mg, 0.2mmol)를 가하고 2시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 건조시키고 농축한 후 순상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 100%)에 의해 표제 화합물 80-5(65mg, 수율 70%)는 담황색 고체였다. LC-MS (ESI): m/z 462.2 [M+H]+
화합물 80의 제조
화합물 80-5(65mg, 0.14mmol), 1-H테트라졸(20mg, 0.28mmol), 탄산칼륨(30mg, 0.2mmol) 및 용매 DMF(1.0mL)를 마이크로파 반응 튜브에 순차적으로 가하였다. 반응계를 80℃의 온도 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 건조시키고 농축하였다. 농축물을 역상 C18 크로마토그래피 컬럼으로 제조하여 표제 화합물 80(39.81mg, 수율 53%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 위치 이성질체 화합물 80-6(16.51mg, 수율 22%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 80: LC-MS: m/z= 532.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 13.9, 8.5 Hz, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (m, 4H), 5.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.27 - 2.98 (m, 6H), 2.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.67 (m, 4H).
화합물 80-6: LC-MS: m/z= 532.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 15.5, 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 5.57 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.27 - 2.97 (m, 5H), 2.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.68 (m, 4H).
실시예 81: 화합물 81의 제조
화합물 81의 제조
화합물 21(60mg, 0.14mmol)을 DMF 용액(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(36.9mg, 0.18mmol) 및 탄산세슘(137mg, 0.42mmol)을 각각 가하였다. 반응계를 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 81(5.41mg, 수율 8.0%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 81: LC-MS (ESI): m/z 484.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (br.s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 6.45 (t, J = 72 Hz, 1H), 5.37 (br. s, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.92 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -80.74 (m, 2F), -104.89 - -105.02 (m, 1F), -108.22 - -110.19 (m, 2F), -110.77 - -111.73 (m, 1F).
실시예 82: 화합물 82의 제조
화합물 82-1의 제조
화합물 27(50mg, 0.11mmol)을 톨루엔(5mL) 용매에 용해시키고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 -40℃의 온도에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H, 1.0M solution in Hexanes, 0.15mL, 0.15mmol)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물 82-1(50mg, 조질의 생성물)을 수득하였다. 상기 조질의 생성물인 화합물을 정제 없이 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 446.2 [M+H]+.
화합물 82의 제조
화합물 82-1(50mg, 0.11mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 디에틸아민 삼불화황(DAST, 36mg, 0.22mmol)을 적가하였다. 반응계를 25℃로 유지하면서 4시간 동안 반응시켰다. 빙수(5mL)를 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 82(3mg, 수율 6%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 82: LC-MS (ESI): m/z 470.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.60 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 36.4, 15.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -104.30 (d, J = 48.9 Hz, 2F), -106.53 (d, J = 11.3 Hz, 1F), -110.39 (s, 2F), -111.17 (d, J = 48.9 Hz, 1F), -111.57 (m, 1F).
실시예 83: 화합물 83의 제조
화합물 27(49mg, 0.11mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 디에틸아민 삼불화황(DAST, 36mg, 0.22mmol)을 적가하였다. 반응계를 25℃로 유지하면서 4시간 동안 반응시켰다. 빙수(5mL)를 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% - 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 83(3mg, 수율 6%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
화합물 83: LC-MS (ESI): m/z 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H), 7.51 - 7.28 (m, 4H), 7.07 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.09 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 2.05 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -104.26 (br.s, 2F), -107.99 (d, J = 11.3 Hz, 1F), -111.18 (d, J = 41.4 Hz, 1F), -110.86 (m, 1F).
실시예 84: 화합물 84의 제조
화합물 84-2의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol), 화합물 84-1(65mg, 0.35mmol) 및 트리페닐포스핀(121mg, 0.46mmol)을 3구 반응 플라스크에 순차적으로 가하고, 이어서 테트라하이드로푸란(5mL)을 용매로 가하였다. 반응계를 질소 가스의 보호 하에 빙수욕에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(93mg, 0.46mmol)를 적가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물 84-2(80mg, 조질의 생성물)를 수득하며, 상기 조질의 생성물을 정제 없이 직접 다음 단계의 반응 원료로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 604.2 [M+H]+.
화합물 84의 제조
화합물 84-2(80mg, 0.13mmol)를 메탄올(5mL) 용매에 용해시키고, 이에 염산 메탄올 용액(4N, 0.5mL)을 가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 84(20mg, 수율 30%, 한 쌍의 부분입체 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 84: LC-MS (ESI): m/z 504.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 3.07 - 2.69 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 5H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.15 - -109.26 (m, 2F), -109.66 (d, J = 9.2 Hz, 1F).
실시예 85: 화합물 85의 제조
화합물 85-2의 제조
화합물 85-1(120mg, 0.915mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응계에 트리에틸아민(111mg, 1.10mmol)을 적가하고, 10분 동안 교반하면서 반응시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(209mg, 1.1mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 85-2(150mg, 수율 57%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 286.2 [M+H]+.
화합물 85의 제조
화합물 20(100mg, 0.230mmol)을 DMF(2mL) 용매에 용해시키고, 교반하면서 탄산세슘(150mg, 0.46mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 상기 조질의 생성물인 화합물 85-2(98mg, 0.345mmol)를 가하였다. 반응계를 50℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 85(15mg, 수율 12 %, 두 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 85: LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.93 - -103.14 (m, 1F), -109.10 - -109.21 (m, 2F), -109.64 - -119.67 (d, J = 9.4 Hz, 1F) .
실시예 86: 화합물 86의 제조
화합물 86-2의 제조
화합물 86-1(3g, 16.1mmol)을 메탄올(15mL) 용매에 용해시키고, 0℃에서 반응계에 수소화붕소나트륨(1.5g, 40.3mmol)을 가하고, 0℃에서 30분 동안 계속하여 교반한 후, 실온으로 옮겨 4시간 동안 계속하여 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=30 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 86-2는 백색 고체(3g, 수율 98%)였다.
화합물 86-3의 제조
화합물 86-2(0.5g, 2.7mmol)를 DMF(10mL) 용매에 용해시키고, 0℃에서 반응계에 NaH(210mg, 5.3mmol)를 가하고 15분 동안 계속하여 교반한 후, 3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판(600mg, 5.3mmol)을 가하고, 이어서 반응계를 실온으로 옮겨 17시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 86-3은 백색 고체(600mg, 수율 74%)였다. LC-MS (ESI): m/z: 300.2 [M+H]+.
화합물 86-4의 제조
화합물 86-3(563mg, 1.88mmol)을 마이크로파 반응 튜브에 가하고, H2O(0.5mL) 및 사이클로펜틸 메틸 에테르(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 13-1(500mg, 1.26mmol), CataCxium A(90mg, 0.25mmol), Cs2CO3(822mg, 2.52mmol), Cu2O(180mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(28mg, 0.13mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 밀봉된 튜브에서 17시간 동안 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 70%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 86-4는 백색 고체(200mg, 수율 32%)였다. LC-MS (ESI): m/z: 492.0 [M+H]+.
화합물 86의 제조
화합물 86-4(200mg, 0.4mmol)를 마이크로파 튜브에 가하고, DMF(3mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(112mg, 0.8mmol) 및 테트라졸(84mg, 1.2mmol)을 순차적으로 가하고, 75℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 반응계를 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35 % 내지 55 % in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 86(42mg, 수율 19%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: 562.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.23 (td, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 3H), 1.95 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -77.36 (s, 3F), -105.18 (d, 1F) , -106.49 (d, J = 9.7 Hz, 2F), -110.12 - -110.81 (m, 1F).
실시예 87: 화합물 87의 제조
화합물 87의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 THF(1mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(9mg, 0.23mmol)를 가하고, 30분 동안 반응시킨 후, EtOTf(41mg, 0.23mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 87(20mg, 수율: 20%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 463.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.91 - 6.75 (m, 4H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.84 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -107.02 (d, 2F), -109.84 - -110.57 (m, 2F).
실시예 88: 화합물 88의 제조
화합물 88-1의 제조
화합물 13-1(1.0g, 2.51mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(8mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, p-메탄설포닐 브로모벤젠(590mg, 2.51mmol), Cu2O(359mg, 2.51mmol), Pd(OAc)2(56mg, 0.25mmol), cataCxium A(180mg, 0.50mmol) 및 Cs2CO3(2.45g, 7.53mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 88-1(30mg, 수율: 4%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 426.8 [M+H]+.
화합물 88의 제조
화합물 88-1(16mg, 0.036mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(10mg, 0.144mmol) 및 K2CO3(20mg, 0.144mmol)을 가하고, 75℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 화합물 88(5.5mg, 수율: 34%) 및 88-2(1mg, 수율: 6%)를 수득하였다.
화합물 88: LC-MS (ESI): m/z 497.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -106.65 (d, 2F), -110.37 (d, 1F), -110.56 (d, 1F).
화합물 88-2: LC-MS (ESI): m/z 497.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -107.65 (d, 2F), -110.76 (d, 1F), -111.04 (d, 1F).
실시예 89: 화합물 89의 제조
화합물 89-1의 제조
화합물 48-8(500mg, 1.59mmol), 탄산칼륨(439mg, 3.18mmol), 화합물 브롬화벤질(326mg, 1.91mmol)을 ACN(10mL)에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계에 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 89-1(500mg, 수율 77%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 405.2 [M+H]+.
화합물 89-2의 제조
요오드화트리메틸술포늄(1.26g, 6.18mmol)을 DMSO(6mL) 및 THF(2mL)에 용해시키고, 10℃에서 NaH(247mg, 60%, 6.18mmol)를 천천히 가하였다. 30분 동안 교반한 후 89-1(500mg, 0.43mmol)을 가하였다. 반응을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, TLC로 반응이 완료됨을 검출하였다. 반응계에 50mL의 물을 가하고 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 89-2(500mg, 수율 96%)를 수득하였다.
화합물 89-3의 제조
화합물 89-2(80mg, 0.19mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(67mg, 0.95mmol), 탄산칼륨(132mg, 0.95mmol)을 가하고, 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료됨을 검출하고, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(5mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물 89-3(80mg, 수율 85%)을 수득하였다.
화합물 89-4의 제조
화합물 89-3(80mg, 0.16mmol)을 메탄올(2mL) 및 아세토니트릴(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd/C(10%, 10mg)를 가하고, 수소 가스로 기체를 3회 치환하였다. 반응계를 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 여과하고 회전 건조시켜 조질의 생성물인 표제 화합물 89-4(60mg, 수율 91%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 399.0 [M+H]+.
화합물 89의 제조
화합물 89-4(60mg, 0.15mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(41mg, 0.30mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS 번호: 143142-90-9, 20mg, 0.0.18mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배:50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 89(6mg, 수율 7%) 및 이의 대응되는 위치 이성질체 화합물 89-5(5mg, 수율 6%)를 수득하였다.
화합물 89: LC-MS (ESI): m/z 511.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 2.42 (d, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 9.4, 1.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 9.4, 1.5 Hz , 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F) , -108.55 (m, 1F), -111.90 (m, 1F).
화합물 89-5: LC-MS (ESI): m/z 511.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 1H), 7.30-7.13 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06-4.84 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 2.45 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H), 1.47 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F) , -108.81 (m, 1F), -112.21 (m, 1F).
실시예 90: 화합물 90의 제조
화합물 90-1의 제조
화합물 1,2,4-트리아졸(412mg, 5.97mmol)을 DMF(5mL) 용액에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응계에 수소화나트륨(60%, 239mg, 5.97mmol)을 가하고, 30분 동안 반응시킨 후, 화합물 89-2(500mg, 1.19mmol)를 가하였다. 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 50mL의 물을 가하고 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 90-1(300mg, 수율 51%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 488.2 [M+H]+.
화합물 90-2의 제조
화합물 90-1(300mg, 0.62mmol)을 메탄올(2mL) 및 아세토니트릴(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd/C(10%, 30mg)를 가하고, 수소 가스로 기체를 3회 치환하고, 반응계를 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 여과하고 회전 건조시키고, 조질의 생성물을 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 90-2(230mg, 수율 94%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 398.2 [M+H]+.
화합물 90의 제조
화합물 90-2(230mg, 0.58mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(160mg, 1.16mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS: 143142-90-9, 82mg, 0.75mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 생성물 90(160mg, 수율: 54%, 한 쌍의 거울상 이성질체)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 510.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 9.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F) , -108.48 (d, 1F), -112.49 (d, 1F).
화합물 90A 및 90B의 제조
화합물 90(180mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250×30mm I.D. 10μm; 이동상: A: CO2 B:에탄올; 용출 구배: B 30%; 유속: 80mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~3min)하여 표제 화합물 90A(79mg, 단일 거울상 이성질체) 및 90B(77mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 90A: LC-MS (ESI): m/z 510.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.40 -4.23 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 9.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F) , -108.48 (d, 1F), -112.49 (d, 1F).
화합물 90B: LC-MS (ESI): m/z 510.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 9.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F) , -108.48 (d, 1F), -112.49 (d, 1F).
실시예 91: 화합물 91, 91A 및 91B의 제조
화합물 91-1의 제조
화합물 48-8(1.5g, 4.77mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(965mg, 9.55mmol)을 가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응계에 페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(2.0g, 5.7mmol)를 천천히 가하고, 실온으로 옮겨 2시간 동안 반응시켰다. EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 91-1(1.2g, 황색의 오일 상태 물질, 수율 70%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 447.0 [M+H]+.
화합물 91-2의 제조
화합물 91-1(1.2g, 2.69mmol)을 DMF(8mL)에 용해시키고, 시안화아연(629g, 5.38mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.17g, 0.15mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃ 하에 마이크로파에서 40시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 91-2(800mg, 황색 고체, 수율 92%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 324.0 [M+H]+.
화합물 91-3의 제조
요오드화트리메틸술포늄(1.5g, 7.43mmol)을 무수 DMSO(20mL) 및 무수 THF(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, NaH(569mg, 60% purity, 14.86mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반하고, 화합물 91-2(800mg)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 91-3(560mg, 조질, 담황색의 오일 상태 물질)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 338.2 [M+H]+.
화합물 91의 제조
트리아졸(171.8mg, 2.49mmol)을 무수 DMF(10mL)에 용해시키고, NaH(96mg, 60% purity, 2.49mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반하고, 화합물 91-3(560mg)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 91(30mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 407.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (td, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.48 - -108.50 (m, 1F), -112.37 - -112.39 (m, 1F).
화합물 91A 및 91B의 제조
화합물 91(80mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~5min)하여 표제 화합물 91A(34mg) 및 91B(38mg)를 수득하였다.
화합물 91A: LC-MS (ESI): m/z 407.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (td, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.45 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.47 - -108.49 (m, 1F), -112.38 (s, 1F)
화합물 91B: LC-MS (ESI): m/z 407.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.47 - -108.50 (m, 1F), -112.36 (s, 1F).
실시예 92: 화합물 92의 제조
화합물 92-1의 제조
화합물 13-1(2g, 5.03mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(4mL) 및 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 5-브로모-2-메톡시피리딘(1.41g, 7.54mmol), 아세트산 팔라듐(114mg, 0.5mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(360mg, 1.0mmol), 탄산세슘(4.92g, 15.1mmol) 및 산화제일구리(720mg, 5.03mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 92-1(150mg, 담황색의 오일 상태 물질, 수율 6.7%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 380.2 [M+H]+.
화합물 92의 제조
화합물 92-1(110mg, 0.29mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(80mg, 1.14mmol) 및 탄산칼륨(158mg, 1.14mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 92(33mg, 수율 22%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 92-2(9mg, 수율 6.1%)를 수득하였다.
화합물 92: LC-MS (ESI): m/z 450.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.83 - -103.28 (m, 1F), -109.16 - -109.47 (m, 2F), -109.58 (d, J = 9.4 Hz, 1F).
화합물 92-2: LC-MS (ESI): m/z 450.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.80 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.56 - -102.78 (m, 1F), -108.95 - -109.16 (m, 2F), -109.95 (d, J = 9.4 Hz, 1F).
실시예 93: 화합물 93의 제조
화합물 93-1의 제조
화합물 13-1(2g, 5.03mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고, 2-벤질옥시-5-브로모피리딘(2g, 7.54mmol), 아세트산 팔라듐(114mg, 0.5mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(360mg, 1.0mmol), 탄산세슘(4.92g, 15.1mmol) 및 산화제일구리(720mg, 5.03mmol)를 순차적으로 가하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르(16mL) 및 물(4mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 93-1(690mg, 담황색의 오일 상태 물질, 수율 30%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 456.2 [M+H]+.
화합물 93-2의 제조
화합물 93-1(690mg, 1.52mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 10%의 습식 팔라듐 탄소(70mg)를 가하고, 반응계를 수소 가스로 3회 치환한 후 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하여 조질의 생성물인 화합물 93-2(450mg)를 수득하며 직접 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 366.2 [M+H]+.
화합물 93 및 93-3의 제조
화합물 93(450mg, 1.23mmol)을 DMF 용액(10mL)에 용해시키고, 화합물 테트라졸(345mg, 4.93mmol) 및 탄산칼륨(681mg, 4.93mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 25% 내지 45% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 93(140mg, 수율 29%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 168.8, 14.6 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H), 1.71 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.00 - -103.21 (m, 1F), -109.27--109.37 (m, 2F), -109.61 (d, J = 9.0 Hz, 1F).
대응되는 위치 이성질체 화합물 93-3 (58mg, 수율 12%)
LC-MS (ESI): m/z 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 7.10-6.93 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 148.6, 14.2 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H), 1.70 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.58 - -102.80 (m, 1F), -108.92 - -109.12 (m, 2F), -109.97 (d, J = 9.0 Hz, 1F).
실시예 94: 화합물 94의 제조
화합물 94-1의 제조
화합물 13-1(3g, 7.54mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(20mL) 및 물(5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 2-플루오로-5-브로모피리딘(2g, 11.3mmol), 아세트산 팔라듐(170mg, 0.75mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(544mg, 1.51mmol), 탄산세슘(7.42g, 22.6mmol) 및 산화제일구리(1.08g, 7.54mmol)를 마이크로파 튜브에 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 94-1(1.46g, 담황색의 오일 상태 물질, 수율 53%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 368.2 [M+H]+.
화합물 94의 제조
화합물 94-1(1.46g, 3.98mmol)을 DMF 용액(10mL)에 용해시키고, 화합물 테트라졸(1.11g, 15.9mmol) 및 탄산칼륨(2.2g, 15.9mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 94(317mg, 수율 18%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 438.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.80 (s, 1F) , -102.96 - -103.18 (m, 1F), -109.39 - -109.55 (m, 3F).
실시예 95: 화합물 95의 제조
화합물 95의 제조
화합물 94-1(500mg, 1.36mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(272mg, 6.81mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 트리아졸(470mg, 6.81mmol)을 가하고, 반응계를 70℃로 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 95(52mg, 수율: 10%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 486.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.43 - 8.24 (m, 3H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 5.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 9.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.17 - -103.01 (m, 1F), -109.29 - -109.87 (m, 2F), -110.35 (d, 1F).
실시예 96: 화합물 96의 제조
화합물 96의 제조
화합물 94(75mg, 0.173mgmol)를 무수 DMF(2mL)에 용해시키고, 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(90mg, 0.692mgmol) 및 NaH(17mg, 0.692mmol)를 가하고, 반응계를 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 포화 NH4Cl 용액을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 분취(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 25mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 5% 내지 33%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 7.0 내지 7.9min)하여 표제 화합물 96(14.56mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.25 (br.s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.27 (ddd, J = 23.7, 13.2, 8.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.05 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 97: 화합물 97의 제조
화합물 97의 제조
화합물 94(309mg, 2.38mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 수소화나트륨(95mg, 2.38mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 3,3,3-트리플루오로-1,2-프로판디올(260mg, 0.59mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 생성물 97(180mg, 수율: 55%, 두 쌍의 부분입체 이성질체)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 548.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 165.6, 14.6 Hz, 2H), 4.49 - 4.17 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.20 (s, 3F) , -102.86 - -103.08 (m, 1F), -109.31 - -109.81 (m, 3F).
화합물 97A, 97B, 97C 및 97D의 제조
화합물 97(180mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 97A(23mg), 97B(29mg), 97C(29mg) 및 97D(28mg)를 수득하였다.
화합물 97A: LC-MS (ESI): 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 165.6, 14.6 Hz, 2H), 4.49 - 4.17 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.96 - -103.18 (m, 1F), -109.29 - -109.60 (m, 3F).
화합물 97B: LC-MS (ESI): 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 163.4, 14.6 Hz, 2H), 4.52 - 4.17 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.98 - -103.17 (m, 1F), -109.29 - -109.62 (m, 3F).
화합물 97C: LC-MS (ESI): 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 163.4, 14.6 Hz, 2H), 4.52 - 4.17 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.96 - -103.18 (m, 1F), -109.29 - -109.61 (m, 3F).
화합물 97D: LC-MS (ESI): 548.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 163.4, 14.6 Hz, 2H), 4.52 - 4.17 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.97 - -103.16 (m, 1F), -109.29 - -109.62 (m, 3F).
실시예 98: 화합물 98A, 98B, 98C 및 98D의 제조
화합물 98-1의 제조
트리아졸(2.26g, 32.7mmol)을 DMF 용액(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 수소화나트륨(1.31g, 32.7mmol)을 가하고, 30분 동안 반응시킨 후 화합물 94-1(3g, 8.2mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 98-1(800mg, 수율 22%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 437.0 [M+H]+.
화합물 98의 제조
화합물 98-1(954mg, 7.34mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 수소화나트륨(367mg, 9.17mmol)을 가하고, 반응계를 5분 동안 반응시킨 후 화합물 4(800mg, 1.83mmol)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 98(700mg, 수율: 70%, 두 쌍의 부분입체 이성질체)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 547.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 150.2, 14.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.21 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.20 (s, 3F) , -102.51 - -102.73 (m, 1F), -109.51 - -109.61 (m, 2F), -110.40 - -110.43 (m, 1F).
화합물 98A, 98B, 98C 및 98D의 제조
화합물 98(700mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 65mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~6.5min)하여 표제 화합물 98A, 98B, 98C 및 98D를 수득하였다.
화합물 98A: LC-MS (ESI): 547.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.51 (m, 3H), 4.95 (dd, J = 150.0, 14.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.22 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.52 - -102.74 (m, 1F), -109.51 - -109.62 (m, 2F), -110.41 - -110.44 (m, 1F).
화합물 98B: LC-MS (ESI): 547.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.51 (m, 3H), 4.95 (dd, J = 150.0, 14.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.22 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.52 - -102.73 (m, 1F), -109.51 - -109.61 (m, 2F), -110.41 - -110.44 (m, 1F).
화합물 98C: LC-MS (ESI): 547.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 150.2, 14.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.21 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.21 (s, 3F) , -102.62 - -102.73 (m, 1F), -109.50 - -109.60 (m, 2F), -110.42 - -110.44 (m, 1F).
화합물 98D: LC-MS (ESI): 547.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.50 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 150.2, 14.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.20 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.20 (s, 3F) , -102.52 - -102.73 (m, 1F), -109.50 - -109.60 (m, 2F), -110.41 - -110.44 (m, 1F).
실시예 99: 화합물 99A, 99B, 99C 및 99D의 제조
화합물 99-2의 제조
화합물 99-1(3g, 17.34mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 무수 THF(30mL)를 가하고, -60℃에서 LiHMDS(35mL, 34.7mmol, 1.0M in THF)를 적가하고, 반응계를 30분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판(2.9g, 26.01mmol)을 가하고, 실온으로 자연 상승시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 빙수 및 염화암모늄의 혼합물에 붓고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 35%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 99-2(850mg, 황색 고체, 수율: 17%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 285.0 [M+H]+.
화합물 99-3의 제조
화합물 99-2(1g, 3.52mmol)를 사이클로펜틸 메틸 에테르(9mL) 및 물(7mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 13-1(2.1g, 5.28mmol), 아세트산 팔라듐(78mg, 0.352mmol), CatacxiumA(250mg, 0.704mmol), Cu2O(504mg, 3.52mmol) 및 탄산세슘(3.4g, 10.56mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 120℃ 하에 오일 배스에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 35%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 99-3(500mg, 오일 상태의 액체, 수율: 29.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 477.0 [M+H]+.
화합물 99의 제조
화합물 99-3(1.2g, 2.52mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(706mg, 10.08mmol) 및 탄산칼륨(1g, 7.56mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Xbridge C18 21.2×250mm×10μm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.05% 암모니아 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 53 내지 53%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 6.5 내지 10.0min)하여 표제 화합물 99(240mg, 수율: 17.4%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+.
화합물 99A, 99B, 99C 및 99D의 제조
화합물 99(240mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법: 기기 모델: Waters SFC 150; 크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IB, 250×25mm 10μm; 이동상: A: CO2 and B: MeOH(0.1% 7.0mol/L 암모니아 메탄올 용액); 용출 구배: B 40%, 유속: 70mL/min; 컬럼 압력:100bar; 컬럼 온도: RT; 검출 파장: 214nm; 주기: 4min.)하여 표제 화합물 99A(33.25mg), 99B(27.32mg), 99C(32.13mg) 및 99D(35.79mg)를 수득하였다.
화합물 99A: LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IB 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH (0.1% DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=4.274min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 15.9, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 11.9, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 1.96 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 9.3 Hz, 3H).
화합물 99B: LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IB 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH (0.1%DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=4.948min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 9.3 Hz, 3H).
화합물 99C: LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IB 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH (0.1%DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=4.243min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 1.96 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 9.3 Hz, 3H).
화합물 99D: LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IB 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH (0.1%DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=3.881min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 100: 화합물 100의 제조
화합물 100의 제조
화합물 99-3(80mg, 0.168mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 1,2,4-트리아졸(46mg, 0.672mmol) 및 탄산칼륨(70mg, 0.504mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 5 내지 30%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 7.0 내지 10.0min)하여 표제 화합물 100(6.68mg 수율: 7.3%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.97 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 101: 화합물 101의 제조
화합물 101의 제조
화합물 2-아미노-1-사이클로프로필에탄-1-올(126mg, 0.92mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 수소화나트륨(73mg, 1.83mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 화합물 94(100mg, 0.23mmol)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 20% 내지 50% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 101(14mg, 수율: 12%, 두 쌍의 부분입체 이성질체)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 165.4, 14.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.58 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.53 - 0.26 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.79 - -103.27 (m, 1F), -109.12 - -109.50 (m, 2F), -109.64 (d, J = 9.4 Hz, 1F).
실시예 102: 화합물 102의 제조
화합물 102의 제조
화합물 93(80mg, 0.18mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(51mg, 0.37mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후 R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS: 143142-90-9, 27mg, 0.24mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 102(65mg, 수율 65%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 167.6, 14.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 13.4, 9.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -77.19 (s, 3F) , -102.84 - -103.25 (m, 1F), -109.26 - -109.59 (m, 3F).
실시예 103: 화합물 103의 제조
화합물 103-2의 제조
화합물 103-1(2.5g, 10.5mmol)을 THF(20mL)에 용해시킨 후, 탄산세슘(23.7g, 11.4mmol) 및 2,2-디플루오로-1,3-프로판디올(1.76g, 15.75mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 물(100mL)에 부은 후, EA(50mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 5:1)에 의해 수득된 표제 화합물 103-2는 황색 고체(80mg, 수율 2.8%)였다. LC-MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+.
화합물 103-3의 제조
화합물 13-1(131mg, 0.33mmol)을 메틸사이클로펜틸에테르 용액(5mL)에 용해시킨 후, H2O(1mL), 화합물 103-2(80mg, 0.30mmol), 산화제일구리(43mg, 0.30mmol), 아세트산 팔라듐(11.2mg, 0.05mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(35.8mg, 0.1mmol), 탄산세슘(326mg, 1mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 후, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 물(20mL)에 부은 후, EA(15mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 5:1)에 의해 수득된 표제 화합물 103-3(한 쌍의 거울상 이성질체)(50mg, 조질)은 황색의 오일 상태 물질이었다. LC-MS (ESI): m/z 460.2 [M+H]+.
화합물 103의 제조
화합물 103-3(50mg, 조질)을 DMF(5mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(40mg, 0.28mmol) 및 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응계를 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 103(6.5mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 5.76 - 5.61 (m, 1H), 5.41 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 13.8, 6.2 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.62 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -107.51-107.58 (m, 2F), -109.16 --109.52 (m, 1F), -113.58 -113.61 (m, 1F), -114.06 - -114.11 (m, 2F).
실시예 104: 화합물 104의 제조
화합물 104-2의 제조
화합물 104-1(200mg, 1.13mmol)을 단구 플라스크에 가한 후, 피리딘(2mL)을 가하고, 질소 가스로 치환하고, 130℃로 가열하고 40시간 동안 반응시켰다. 반응계를 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0 내지 1:1)에 의해 표제 화합물 104-2(81mg, 수율: 26.7%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 266.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 15.1, 6.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H).
화합물 104-3의 제조
화합물 104-2(73mg, 0.27mmol)를 마이크로파 반응 튜브에 가한 후, 탄산세슘(264mg, 0.81mmol), CataCXiumA(11mg, 0.03mmol), Cu2O(39mg, 0.27mmol) 및 화합물 13-1(161mg, 0.40mmol)을 순차적으로 가하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르(3mL) 및 물(2.4mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 첨가가 완료된 후, 질소 가스로 1분 동안 퍼징하고, 밀봉한 후 120℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 염수(50mL)로 1회 세척하였다. 그 다음 황산나트륨으로 건조시키고 농축하고, 조질의 생성물을 분취용 TLC로 분리(전개 용매: PE:EA=1:1)하여 표제 화합물 104-3(30mg, 수율: 24.0%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 459.1 [M+H]+.
화합물 104의 제조
화합물 104-3(30mg, 0.06mmol)을 마이크로파 반응 튜브에 가하고, DMF(1mL)에 용해시킨 후, 테트라졸(9mg, 0.13mmol) 및 탄산칼륨(14mg, 0.10mmol)을 가하고, 80℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응계를 여과한 후 직접 역상 크로마토그래피 컬럼으로 제조하여 표제 화합물 104(5.2mg)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 529.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 1.96 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 9.5 Hz, 3H).
실시예 105: 화합물 105의 제조
화합물 105-1의 제조
화합물 13-1(565.4mg, 1.42mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(545mg, 2.13mmol), cataCXiumA(105mg, 0.284mmol), 탄산세슘(1388mg, 4.62mmol), 산화제일구리(203.2mg, 1.42mmol) 및 아세트산 팔라듐(32mg, 0.142mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Sunfire C18 21.2×250mm×10μm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 67 내지 68%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 10.2 내지 10.9min)하여 표제 화합물 105-1(77mg, 수율: 13.62%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 448.0 [M+H]+.
화합물 105의 제조
화합물 105-1(70mg, 0.16mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(56mg, 0.8mmol) 및 탄산칼륨(44mg, 0.32mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 25mL/min 이동상: A: 0.1% FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 65 내지 65%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 5.8 내지 7.6min)하여 표제 화합물 105(25.98mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 518.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 11.9, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 106: 화합물 106의 제조
화합물 106-1의 제조
화합물 13-1(2g, 5.03mmol)을 마이크로파 반응 튜브에 가하고, 사이클로펜틸 메틸 에테르(16mL) 및 물(4mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(1.93g, 7.54mmol), 아세트산 팔라듐(114mg, 0.5mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(360mg, 1.0mmol), 탄산세슘(4.92g, 15.1mmol) 및 산화제일구리(720mg, 5.03mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 106-1(150mg, 수율 6.7%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449.2 [M+H]+.
화합물 106의 제조
화합물 106-1(128mg, 0.29mmol)을 DMF 용액(5mL)에 용해시키고, 테트라졸(80mg, 1.14mmol) 및 탄산칼륨(158mg, 1.14mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 106(33mg, 수율 22%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 164.6, 14.4 Hz, 2H), 4.94 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.88 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -72.66 (s, 3F), -102.91 - -103.13 (m, 1F), -109.39 - -109.54 (m, 3F).
실시예 107: 화합물 107A 및 107B의 제조
화합물 107-1의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(10mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 cataCXium A(90mg, 0.25mmol), 탄산세슘(1.23g, 3.77mmol), 산화제일구리(179mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(28mg, 0.13mmol), 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진(484mg, 1.88mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 107-1(160mg, 갈색의 오일 상태 물질, 수율 28%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449.0 [M+H]+.
화합물 107의 제조
화합물 107-1(160mg, 0.35mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(125mg, 1.78mmol) 및 탄산칼륨(246mg, 1.78mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 55% 내지 75% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 107(50mg, 수율 27%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 107-2(20mg, 수율 10%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 107: LC-MS (ESI): m/z 519.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.26 (s, 3F) , -101.09 - -103.60 (m, 1F), -109.42 (s, 1F) , -109.48 - -109.59 (m, 2F).
화합물 107-2: LC-MS (ESI): m/z 519.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H), 1.88 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.27 (s, 3F) , -101.39 - -103.90 (m, 1F)), -108.39 - -109.37 (m, 2F), -109.87 (d, 1F).
화합물 107A 및 107B의 제조
화합물 107(50mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~2min)하여 표제 화합물 107A(24mg, 단일 거울상 이성질체) 및 107B(22mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 107A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA); 용출 구배: B 5 내지 40%%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.174min). LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -72.26 (s, 3F), -101.09 - -103.60 (m, 1F), -109.42 (s, 1F), -109.48 - -109.59 (m, 2F).
화합물 107B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA); 용출 구배: B 5 내지 40%%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.429min). LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -72.26 (s, 3F) , -101.09 - -103.60 (m, 1F), -109.42 (s, 1F) , -109.48 - -109.59 (m, 2F).
실시예 108: 화합물 108의 제조
화합물 108-2의 제조
화합물 108-1(2g, 11.43mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.16g, 22.86mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판(1.66g, 14.86mmol)을 가하고, 반응계를 50℃에서 16시간 동안 반응시키고, 반응계를 냉각시킨 후, 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 108-2(450mg, 수율 13%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 286.4 [M+H]+.
화합물 108-3의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(10mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, cataCXium A(90mg, 0.25mmol), 탄산세슘(1.23g, 3.77mmol), 산화제일구리(179mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(28mg, 0.13mmol) 및 화합물 108-2 (484mg, 1.88mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 108-3(70mg, 갈색의 오일 상태 물질, 수율 8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 479.0 [M+H]+.
화합물 108의 제조
화합물 108-3(70mg, 0.15mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(51mg, 0.73mmol) 및 탄산칼륨(101mg, 0.73mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 40% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 108(5mg, 수율 6%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 108-4(5mg, 수율 6%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 108: LC-MS (ESI): m/z 549.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.87 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -76.15 (s, 3F), -100.63 - -104.89 (m, 1F), -108.54 - -111.43 (m, 3F).
화합물 108-4: LC-MS (ESI): m/z 549.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.08 - 6.91 (m, 1H), 6.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.07 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 9.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.16 (s, 3F) , -100.86 - -104.66 (m, 1F), -108.09 - -109.38 (m, 2F), -109.38 - -110.06 (m, 1F).
실시예 109: 화합물 109의 제조
화합물 109-2의 제조
2,5-디브로모피라진(1g, 4.2mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, TEA(850mg, 8.4mmol) 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(596mg, 4.62mmol)을 가하고, 반응계를 마이크로파에서 100℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계에 물(50mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 109-2(450mg, 수율 37%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 285.6 [M+H]+.
화합물 109-3의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(10mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, cataCXium A(90mg, 0.25mmol), 탄산세슘(1.23g, 3.77mmol), 산화제일구리(179mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(28mg, 0.13mmol) 및 화합물 109-2(484mg, 1.88mmol)를 순차적으로 가하였다. 아르곤 가스의 보호 하에, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 109-3(50mg, 수율 9%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 477.6 [M+H]+.
화합물 109의 제조
화합물 109-3(60mg, 0.11mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(39mg, 0.56mmol) 및 탄산칼륨(77mg, 0.56mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 35% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 109(6mg, 수율 10%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 109-4(2mg, 수율 3%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 109: LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.00 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -76.80 (s, 3F), -102.15 - -103.29 (m, 1F), -109.33 (d, 2F), -109.62 (d, 1F).
위치 이성질체 화합물 109-4: LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 1.98 (d, J = 1.7 Hz,3H), 1.78 (d, J = 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.80 (s, 3F) , -102.51 - -102.95 (m, 1F), -108.57 - -109.52 (m, 2F), -109.96 (d, 1F).
실시예 110: 화합물 110의 제조
화합물 110-1의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(10mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, cataCXium A(90mg, 0.25mmol), 탄산세슘(1.23g, 3.77mmol), 산화제일구리(179mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(29mg, 0.13mmol) 및 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(484mg, 1.88mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응이 끝난 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 110-1(160mg, 갈색의 오일 상태 물질, 수율 28%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449.2 [M+H]+.
화합물 110의 제조
화합물 110-1(160mg, 0.35mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(125mg, 1.78mmol) 및 탄산칼륨(246mg, 1.78mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 110(50mg, 수율 27%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 110-2(20mg, 수율 10%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
화합물 110: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H), 1.90 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.51 (m, 3F) , -102.51 - -103.56 (m, 1F), -109.37 (m, 1F) , -109.47 (m, 1F) , -109.49 - -109.62 (m 1F).
위치 이성질체 화합물 110-2: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.79 - 7.43 (m, 1H), 7.46 - 7.06 (m, 2H), 7.10 - 6.85 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.46 (d, 3F), -108.89 - -109.31 (m, 2F), -109.76 - -110.01 (m, 2F).
화합물 110A 및 110B의 제조
화합물 110(33mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 15%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~7min)하여 표제 화합물 110A(13mg, 단일 거울상 이성질체) 및 110B(16mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 110A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA); 용출 구배: B 20%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.735min). LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -72.51 (m, 3F), -102.51 - -103.56 (m, 1F), -109.37 (m, 1F), -109.47 (m, 1F), -109.49 - -109.62 (m 1F).
화합물 110B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA); 용출 구배: B 20%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.371min). LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -72.51 (m, 3F), -102.51 - -103.56 (m, 1F), -109.37 (m, 1F), -109.47 (m, 1F), -109.49 - -109.62 (m 1F).
실시예 111: 화합물 111의 제조
화합물 111-2의 제조
화합물 111-1(286mg, 2mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 2,2,2-트리플루오로에틸아민(396mg, 4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(516mg, 4mmol)을 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 80℃로 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 111-2(200mg, 수율 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 2H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H).
화합물 111-3의 제조
화합물 13-1(398mg, 1mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 111-2(200mg, 0.78mmol), 산화제일구리(111mg, 0.78mmol), 아세트산 팔라듐(40.3mg, 0.18mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(78mg, 0.22mmol) 및 탄산세슘(1.0g, 3mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 111-3(140mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+.
화합물 111의 제조
화합물 111-3(140mg, 조질)을 DMF(10.0mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(79mg, 0.57mmol) 및 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 111(3.6mg, 두 단계 수율 0.89%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 518.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.88 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.97 (s, 3F), -102.98 - -103.19 (m, 1F), -109.28 - -109.38 (m, 2F), -109.58 - -109.61 (m, 1F).
실시예 112: 화합물 112의 제조
화합물 112-1의 제조
화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, cataCXium A(90mg, 0.25mmol), 탄산세슘(1.23g, 3.77mmol), 산화제일구리(179mg, 1.26mmol), 아세트산 팔라듐(29mg, 0.13mmol) 및 5-브로모-2-메톡시피리미딘(484mg, 1.88mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 112-1(160mg, 수율: 33%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 380.8 [M+H]+.
화합물 112의 제조
화합물 112-1(160mg, 0.35mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(125mg, 1.78mmol) 및 탄산칼륨(246mg, 1.78mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 112(50mg, 수율: 26%) 및 대응되는 위치 이성질체 화합물 112-2(20mg, 수율: 10%)를 수득하였다.
화합물 112: LC-MS (ESI): m/z 450.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.68 - -103.31 (m 1F), -109.16 - -109.48 (m 2F), -109.48 - -109.78 (m 1F).
위치 이성질체 화합물 112-2: LC-MS (ESI): m/z 450.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 9.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.39 - -102.92 (m, 1F), -108.80 - -109.45 (m, 2F), -109.60 - -110.11 (m, 1F).
실시예 113: 화합물 113의 제조
화합물 113-2의 제조
3,3,3-트리플루오로-1,2-프로판디올(673mg, 5.18mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(30mg, 60% 순도, 6mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘(1g, 5.18mmol)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 113-2(560mg, 황색 고체, 수율 37.6%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 288.6 [M+H]+.
화합물 113-3의 제조
화합물 13-1(550mg, 1.43mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 113-2(300mg, 1.11mmol), 산화제일구리(158mg, 1.11mmol), 아세트산 팔라듐(40.3mg, 0.18mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(78mg, 0.22mmol) 및 탄산세슘(1.3g, 3.99mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 113-3(160mg, 황색의 오일 상태 물질)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 479.0 [M+H]+.
화합물 113의 제조
화합물 113-3(160mg, 조질)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(79mg, 0.57mmol) 및 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 113(4.85mg, 두 단계 수율 0.80%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 549.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 3H), 2.08 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.88 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.19 (s, 3F), -102.99 --103.20 (m, 1F), -109.41-109.50 (m, 2F), -109.52 - -109.54 (m, 1F).
실시예 114: 화합물 114의 제조
화합물 114-1의 제조
화합물 114-1(1.0g, 2.51mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(8mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 3-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진(640mg, 2.51mmol), Cu2O(359mg, 2.51mmol), Pd(OAc)2(56mg, 0.25mmol), cataCxium A(180mg, 0.50mmol) 및 Cs2CO3(2.45g, 7.53mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 114-1(30mg, 수율: 3%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449.2 [M+H]+.
화합물 114의 제조
화합물 114-1(16mg, 0.036mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(10mg, 0.144mmol) 및 K2CO3(20mg, 0.144mmol)을 가하고, 반응계를 75℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 화합물 114(5.5mg, 수율: 34%) 및 114-2(1mg, 수율: 6%)를 수득하였다.
화합물 114: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 6.93 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.92 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.29 (s, 3F), -103.09 (d, 2F), -109.48 (m, 2F) .
화합물 114-2: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.29 (s, 3F), -103.09 (d, 2F), -109.48 (m, 2F).
실시예 115: 화합물 115의 제조
화합물 115-1의 제조
화합물 13-1(150mg, 0.37mmol)을 메틸사이클로펜틸에테르 용액(6mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘(100mg, 0.44mmol), 산화제일구리(52.9mg, 0.37mmol), 아세트산 팔라듐(12.4mg, 0.055mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(35.8mg, 0.1mmol) 및 탄산세슘(362mg, 1.11mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 물(20mL)에 부은 후, EtOAc(15mL×3)를 가하여 추출하고, 유기상을 합병하고 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 5:1)에 의해 표제 화합물 115-1(80mg, 수율 51.8%)을 수득하였다.
화합물 115의 제조
화합물 115-1(80mg, 0.19mmol)을 DMF(10.0mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(79mg, 0.57mmol) 및 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하였다. 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 115(24mg, 수율 25.9 %, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.28-66.77 (m, 3F), -102.93 --103.15 (m, 1F), -109.25 -109.54 (m, 2F), -109.71 - -101.07 (m, 1F).
실시예 116: 화합물 116 및 116-4의 제조
화합물 116-2의 제조
화합물 116-1(1g, 5.7mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, 탄산세슘(23.7g, 11.4mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(1,1,1-trifluoro-3-iodopropane)(3.6g, 13.68mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 116-2(560mg, 수율 36.3%)는 황색의 고체 혼합물이었다. LC-MS (ESI): m/z 271.2 [M+H]+.
화합물 116-3의 제조
화합물 13-1(530mg, 1.33mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 116-2(300mg, 1.11mmol), 산화제일구리(158mg, 1.11mmol), 아세트산 팔라듐(40.3mg, 0.18mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(78mg, 0.22mmol) 및 탄산세슘(1.3g, 3.99mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 116-3(180mg, 조질, 황색의 오일 상태)을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 462.2 [M+H]+.
화합물 116 및 116-4의 제조
화합물 116-3(180mg, 조질)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(79mg, 0.57mmol) 및 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 40% 내지 60% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 116(74.8mg, 두 단계 수율 12.6%) 및 116-4(29mg, 두 단계 수율 4.9%)를 수득하였다.
화합물 116: LC-MS (ESI): m/z 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 - 9.02 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 11.2, 6.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -63.55 - -64.06 (m, 3F), -102.95 - -103.17 (m, 1F), -108.19 - -108.35 (m, 2F), -109.47 - -109.57 (m, 1F).
화합물 116-4: LC-MS (ESI): m/z 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.30 (m, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 11.5, 6.9 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -63.55 - -64.06 (m, 3F), -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.47 - -109.57 (m, 2F), -109.47 - -109.57 (m, 1F).
실시예 117: 화합물 117의 제조
화합물 117-2의 제조
화합물 117-1(600mg, 3.41mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, N-메틸피페라진(375mg, 3.75mmol) 및 트리에틸아민(690mg, 6.82mmol)을 가하고, 반응계를 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 117-2(320mg, 담황색 고체, 수율 37%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 255.9 [M+H]+.
화합물 117-3의 제조
화합물 13-1(320mg, 0.80mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Catacxium A(57mg, 0.161mmol), 탄산세슘(782mg, 2.412mmol), 산화제일구리(104mg, 0.804mmol), 아세트산 팔라듐(162mg, 0.724mmol) 및 화합물 117-2(394mg, 1.206mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 117-3(45mg, 담황색 고체, 수율 11%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 448.1 [M+H]+.
화합물 117의 제조
화합물 117-3(45mg, 0.101mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 테트라졸(15mg, 0.201mmol) 및 탄산칼륨(21mg, 0.151mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Sunfire C18 21.2×250mm×10μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 31% 내지 31% 아세토니트릴 in 8.5 내지 9min; 유속: 20mL/min)하여 표제 화합물 117(11.55mg, 수율 22%)을 수득하였다.
화합물 117: LC-MS (ESI): m/z 518.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.3 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.3 Hz, 3H).
실시예 118: 화합물 118의 제조
화합물 118-1의 제조
화합물 13-1(1.0g, 2.51mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고, 메틸사이클로펜틸에테르 용액(8mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, tert-부틸 4-브로모-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(987mg, 3.77mmol), Cu2O(359mg, 2.51mmol), Pd(OAc)2(56mg, 0.25mmol), Catacxium A(180mg, 0.50mmol) 및 Cs2CO3(2.45g, 7.53mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 65% 내지 85% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 118-1(70mg, 수율: 6%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 398.4 [M+H-56]+.
화합물 118-2의 제조
화합물 118-1(70mg, 0.15mmol)을 밀봉된 튜브에 가하고, DMF(1mL) 용매에 용해시키고, 테트라졸(53mg, 0.75mmol) 및 K2CO3(83mg, 0.60mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 118-2(30mg, 수율: 38%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 523.80 [M+H]+.
화합물 118-3의 제조
화합물 118-2(30mg, 0.06mmol)를 DCM(1mL)에 용해시키고, 반응 플라스크에 HCl-디옥산 용액(1mL)을 적가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 건조시켜 20mg의 조질의 생성물인 표제 화합물 118-3을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물 118의 제조
화합물 118-3(20mg, 0.05mmol)을 마이크로파 반응 튜브에 가하고, THF(1mL)에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(15mg, 0.07mmol) 및 K2CO3(21mg, 0.15mmol)을 가하고, 반응계를 35℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 118(5mg)을 수득하였다.
화합물 118: LC-MS (ESI): m/z 506.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.58 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -69.06 (s, 3F) , -105.00 (m, 1F), -107.25 (d, J = 9.7 Hz, 1F), -109.29 - -111.91 (m, 2F).
실시예 119: 화합물 119의 제조
화합물 119-1의 제조
화합물 13-1(1g, 2.5mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(8mL) 및 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(cataCXium A, CAS: 321921-71-5, 180mg, 0.5mmol), 탄산세슘(2.4g, 7.5mmol), 산화제일구리(360mg, 2.5mmol), 아세트산 팔라듐(60mg, 0.25mmol), 4-브로모-2-메톡시티아졸(4-bromo-2-methoxythiazole)(730mg, 3.8mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파에서 120℃ 하에 12시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 119-1(110mg, 갈색 오일 상태 물질)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 386.2 [M+H]+.
화합물 119의 제조
화합물 119-1(110mg, 0.29mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(102mg, 1.4mmol) 및 탄산칼륨(158mg, 1.1mmol)을 가하고, 반응계를 75℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 119(3mg, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 456.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.72 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -105.41 (m, 1 F) , -106.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 F), -110.28 (d, J = 47.2 Hz, 1 F), -110.48 (d, J = 15.2 Hz, 1 F).
실시예 120: 화합물 120의 제조
화합물 120-1의 제조
화합물 13-1(1.0g, 2.51mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(8mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 4-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸(690mg, 3.02mmol), Cu2O(359mg, 2.51mmol), Cs2CO3(2.45g, 7.53mmol), Pd(OAc)2(56mg, 0.25mmol) 및 cataCXium A(180mg, 0.50mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 마이크로파 반응 튜브에서 120℃하에 16시간 동안 마이크로파에서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 75% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 120-1(30mg)을 수득하였다.
화합물 120의 제조
화합물 120-1(30mg, 0.07mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 1-H테트라졸(25mg, 0.36mmol) 및 K2CO3(39mg, 0.28mmol)을 가하고, 반응계를 75℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 120(8mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 491.50 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 5.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 3H), 1.96 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.74 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.32 (s, 3F), -102.47 - -103.56 (m, 1F), -108.57 - -111.38 (m, 3F).
실시예 121: 화합물 121의 제조
화합물 121의 제조
화합물 21(200mg, 0.46mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 화합물 3-브로모메틸-3-플루오로옥세탄(93mg, 0.55mmol) 및 탄산세슘(300mg, 0.92mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 121(170mg, 수율 70%, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 523.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 4H), 4.36 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.71 - -103.40 (m, 1F), -109.02 - -109.42 (m, 2F), -109.62 (d, 1F), -154.39 (m, 1F).
화합물 121A 및 121B의 제조
화합물 121(150mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 35%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~2.5min)하여 표제 화합물 121A(62mg, 단일 거울상 이성질체) 및 121B(68mg, 단일 거울상 이성질체)를 수득하였다.
화합물 121A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 5 내지 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=5.737min). LC-MS (ESI): m/z 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 4H), 4.36 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.71 - -103.40 (m, 1F), -109.02 - -109.42 (m, 2F), -109.62 (d, 1F), -154.39 (m, 1F).
화합물 121B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OD, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: B 5 내지 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=6.106min). LC-MS (ESI): m/z 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 4H), 4.36 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.71 - -103.40 (m, 1F), -109.02 - -109.42 (m, 2F), -109.62 (m, 1F), -154.39 (m, 1F).
실시예 122: 화합물 122의 제조
화합물 l22의 제조
(3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올(146mg, 1.37mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(55mg, 1.37mmol)를 가하고, 15분 후, 반응계에 화합물 94(200mg, 0.46mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 122(59mg, 수율 25%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 524.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (ddt, J = 18.8, 13.7, 5.8 Hz, 6H), 2.04 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 9.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.06 (ddd, J = 41.3, 33.1, 9.4 Hz, 1F), -109.28 (d, J = 5.0 Hz, 1F), -109.37 (s, 1F) , -109.51 (s, 1F), -154.29 (d, J = 20.7 Hz, 1F).
실시예 123: 화합물 123의 제조
화합물 123의 제조
화합물 20(150mg, 0.35mmol)을 THF(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(21mg, 0.52mmol)를 가하고, 15분 동안 계속하여 교반한 후, 반응계에 나트륨 브로모디플루오로아세트산(102mg, 0.52mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 70% 내지 90% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 123(15mg, 수율 8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 4H), 6.90 (ddd, J = 11.9, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 1.95 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4) δ -77.94 (s, 2F) , -103.70 - -104.90 (m, 1F), -110.96 (d, J = 9.2 Hz, 1F), -111.30 - -112.12 (m, 2F).
실시예 124: 화합물 124의 제조
화합물 124의 제조
화합물 2-3(100mg, 0.22mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(90mg, 0.66mmol) 및 이미다졸(44mg, 0.33mmol)을 가하고, 반응계를 70℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 20% 내지 40% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 124(104mg, 수율: 90%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 515.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (br.s, 1H), 7.72 (td, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.29 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -74.00 (s, 3F) , -107.89 (s, 2F) , -109.51 - -110.85 (m, 2F).
실시예 125: 화합물 125, 125A 및 125B의 제조
화합물 125-1의 제조
화합물 17-3(5g, 18.2mmol)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화알루미늄리튬(988mg, 26mmol)을 배치로 가하고, 반응계를 실온으로 천천히 승온시키고 3시간 동안 반응시켰다. 반응계를 0℃로 옮기고, H2O, 수산화나트륨 용액을 순차적으로 적가하고, H2O를 더 적가하고, 반응 용액을 여과하고, 여액을 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 125-1(3g, 수율 70.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 233.2 [M+H]+.
화합물 125-2의 제조
화합물 125-1(3g, 12.9mmol)을 무수 DCM(50mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(6.5g, 15.48mmol)를 배치로 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 125-2(2g, 수율 67.4%)를 수득하였다. 1NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.72 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 3.79 (s, 3H), 2.58 (q, J = 8.0 Hz , 1H), 2.05-2.00 (m, 6H), 1.08 (d, J = 8.0 Hz , 3H).
화합물 125-3의 제조
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(1.92g, 10mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 무수 THF(100mL)를 가하고, -78℃에서 n-부틸리튬(10mL, 10mmol, 1M)을 한 방울씩 적가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 화합물 125-2(2g, 8.69mmol)를 천천히 가하고, 30분 동안 계속하여 교반한 후, 반응계에 염화 암모늄(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 125-3(1.8g, 담황색 액체, 수율 60.2%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 329.4 [M+H-16]+.
화합물 125-4의 제조
화합물 125-3(1.8g, 5.23mmol)을 무수 DCM(50mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(3.18g, 7.5mmol)를 배치로 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 125-4(1.6g, 수율 94.7%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 343.4 [M+H]+.
화합물 125-5의 제조
화합물 125-4(1.6g, 4.67mmol)를 아세트산(30mL) 및 브롬화수소산 수용액(30mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 반응계를 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 125-5(900mg, 갈색 고체, 수율 58%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 329.4 [M+H]+.
화합물 125-6의 제조
트리메틸술포늄 요오드화물(2.79g, 13.7mmol)을 DMSO(15mL) 및 THF(10mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, NaH(60% purity, 525mg, 13.7mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 125-5(900mg, 2.74mmol)의 DMSO(10.0mL) 용액을 가하고, 반응계를 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 125-6(400mg, 황색의 오일 상태 물질, 수율 42%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 343.5 [M+H]+.
화합물 125-7의 제조
1,2,4-트리아졸(2.79g, 13.7mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, NaH(60% purity, 525mg, 13.7mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 125-6(400mg, 1.16mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 125-7(300mg, 황색의 오일 상태 물질, 수율 63%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 412.2 [M+H]+.
화합물 125의 제조
화합물 125-7(300mg, 0.73mmol)을 아세토니트릴(5.0mL)에 용해시키고, R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(112mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 125(38mg, 수율 75%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 524.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (td, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.59 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 4.33 (dt, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.13 (s, 3F) -106.98 - -107.00 (m, 2F), -109.20 - -109.30 (m, 1F), -112.95 - -112.98 (m, 1F).
화합물 125A 및 125B의 제조
화합물 125(38mg, 한 쌍의 거울상 이성질체를 포함)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 40%; 유속: 100mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~9.5min)하여 표제 화합물 125A(8.8mg) 및 125B(6.4mg)를 수득하였다.
화합물 125A: 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Cellulose OD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.266min. LC-MS (ESI): m/z 524.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.74 (m, 3H), 6.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.59 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F) -106.98- -107.00 (m, 1F), -112.96 -112.98 (m, 1F).
화합물 125B: 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Cellulose OD-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 유속 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=0.998min). LC-MS (ESI): m/z 524.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (td, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.59 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 4.33 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.97 (s, 3F) -106.97- -106.99 (m, 1F), -112.95 -112.97 (m, 1F).
실시예 126: 화합물 126의 제조
화합물 126-1의 제조
화합물 125-5(800mg, 2.44mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(492mg, 4.87mmol)을 가하고, 반응계를 0℃에서 5분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(1.45g, 2.9mmol)를 천천히 가하고, 실온으로 옮겨 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 126-1(500mg, 수율 44%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 461.0 [M+H]+.
화합물 126-2의 제조
화합물 126-1(500mg, 1.1mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 시안화아연(629g, 5.38mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(254mg, 0.22mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃ 하에 마이크로파에서 40시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 126-2(220mg, 수율 59%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 338.0 [M+H]+.
화합물 126-3의 제조
요오드화트리메틸술포늄(398mg, 1.95mmol)을 무수 DMSO(20mL) 및 무수 THF(20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, NaH(124mg, 60%의 순도, 3.25mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 화합물 126-2(220mg, 0.65mmol)를 가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시키고, 물(100mL)을 가하고, EA(50mL×3)를 가하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 표제 화합물 126-2(150mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 352.0 [M+H]+.
화합물 126의 제조
트리아졸(88mg, 1.28mmol)을 무수 DMF(10mL)에 용해시키고, NaH(98mg, 60% purity, 2.5mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 화합물 126-2(150mg, 조질)를 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 126(7.32mg, 두 단계 수율 20%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.60 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 1.49 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -106.97 - -106.99 (m, 1F), -112.82 - -112.84 (m, 1F).
실시예 127: 화합물 127의 제조
화합물 127-2의 제조
화합물 127-1(1.1g, 3.56mmol)을 다이옥세인(20mL) 및 H2O(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 2-브로모피리딘(620mg, 3.91mmol), 탄산칼륨(983mg, 7.11mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(260mg, 0.356mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 127-2(600mg, 황색의 오일 상태 물질, 수율: 65%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 261.1 [M+H]+.
화합물 127-3의 제조
화합물 127-2(600mg, 2.299mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(5mL)을 천천히 적가하고, 반응계를 실온으로 옮겨 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 127-3(270mg, 수율: 73%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 161.1 [M+H]+.
화합물 127-4의 제조
화합물 127-3(100mg, 0.594mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 화합물 80-3(170mg, 0.594mmol)을 가하고, 아세트산을 한 방울 적가하고, 반응계를 10분 동안 교반하고, 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(126mg, 0.594mmol)를 천천히 가하고, 실온으로 옮겨 3시간 동안 반응시켰다. EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 127-4(80mg, 수율: 31%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431.1 [M+H]+.
화합물 127-5의 제조
요오드화트리메틸설폭소늄(46mg, 0.205mmol)을 DMSO(2mL) 및 THF(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(22mg, 0.205mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 화합물 127-4(80mg, 0.186mmol)를 천천히 가하고, 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 수득된 표제 화합물 127-5(49mg, 황색 고체, 수율: 90%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 445.2 [M+H]+.
화합물 127의 제조
화합물 127-5(49mg, 0.112mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(16mg, 0.221mmol) 및 탄산칼륨(30mg, 0.213mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A:0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Sunfire C18 21.2×250mm×10μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 23% 내지 25% 아세토니트릴7.5 내지 8.5min; 유속: 20mL/min)하여 표제 화합물 127(5.22mg, 수율 9%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 515.4 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.77 - 3.34 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.02 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H).
실시예 128: 화합물 128의 제조
화합물 128의 제조
화합물 98-1(830mg, 1.90mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, TMSCN(941mg, 9.50mmol) 및 CsF(868mg, 5.71mmol)를 가하고, 반응계를 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 128(4mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 444.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.68 (m, 3H), 5.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 4H), 1.98 - 1.94 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -107.44 (d, J = 9.6 Hz, 2F), -110.95 (m, 2F).
실시예 129: 화합물 129의 제조
화합물 129의 제조
화합물 21(190mg, 0.438mmol)을 마이크로파 튜브에 가하고, 무수 DMF(3mL)에 용해시키고, 탄산세슘(214mg, 0.658mmol), 2-클로로-N-사이클로프로필아세트아미드(64mg, 0.482mmol)를 가하고, 반응계를 120℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 5% 내지 57% 아세토니트릴in 9.5 내지 10.2min; 유속: 25mL/min)하여 표제 화합물 129(138mg, 수율 59%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (ddd, J = 14.5, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.70 (tt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.84 - 1.79 (m, 3H), 0.72 (dt, J = 7.0, 3.4 Hz, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H).
실시예 130: 화합물 130의 제조
화합물 130-2의 제조
화합물 130-1(1.0g, 10.09mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 실온에서 m-CPBA(1.91g, 11.10mmol)를 가하고, 반응계를 4시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응계를 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, DCM(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 유기상을 건조시키고 농축하여 표제 화합물 130-2(500mg)를 수득하며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물 130의 제조
화합물 20(200mg, 0.46mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 화합물 130-2(500mg, 5.0mmol) 및 탄산칼륨(300mg, 0.92mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 회전 건조시킨 후, 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 35% 내지 55% 아세토니트릴 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 130(30mg, 수율 10%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 550.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.04 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.88 - 6.70 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.74 - -103.20 (m, 1F), -108.91 - -109.48 (m, 2F), -109.53 - -109.90 (m, 1F).
실시예 131: 화합물 131, 131A 및 131B의 제조
화합물 131-1의 제조
화합물 20(300mg, 0.69mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘(676mg, 2.07mmol)을 가하고, 반응계를 5분 동안 교반한 후 클로로메틸 메틸설파이드(133mg, 1.38mmol)를 가하고, 50℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 70%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 131-1(200mg, 백색 고체, 수율 59%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 495.4 [M+H]+.
화합물 131의 제조
화합물 131-1(200mg, 0.40mmol)을 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 m-CPBA(139mg, 0.81mmol)를 가하고, 반응계를 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3 용액을 가하여 pH를 약알칼리성으로 조절하고, DCM(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 131(92mg, 수율 43%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 527.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 6.93 (m, 5H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.80 - -103.34 (m, 1F), -109.06 - -109.48 (m, 2F), -109.62 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 131A 및 131B의 제조
화합물 131(87mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~9min)하여 표제 화합물 131A(41mg) 및 131B(42mg)를 수득하였다.
화합물 131A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=2.000min). LC-MS (ESI): m/z 526.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 5H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.23 - -109.33 (m, 2F), -109.62 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
화합물 131B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralPak IC, 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA); 용출 구배: B 40%; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 100bar; 검출 파장: 220nm; RT=1.330min). LC-MS (ESI): m/z 526.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 6.93 (m, 5H), 5.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.23 - -109.33 (m, 2F), -109.62 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 132: 화합물 132A 및 132B의 제조
화합물 132의 제조
화합물 21(460mg, 1.06mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(220mg, 1.59mmol) 및 R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS: 143142-90-9, 143mg, 1.28mmol)을 가하고, 반응계를 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 132(200mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 546.2 [M+H]+.
화합물 132A 및 132B의 제조
화합물 132(200mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3·H2O); 용출 구배: B 10%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~23min)하여 표제 화합물 132A(46.5mg) 및 132B(76.7mg)를 수득하였다.
화합물 132A: 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 1.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.642min). LC-MS (ESI): m/z 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 3H), 6.76 (ddd, J = 12.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.34 (pd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -77.53 (s, 3F) , -104.61 - -105.85 (m, 1F), -108.36 (d, 2F) , -109.57 - -112.18 (m, 1F).
화합물 132B: 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 1.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.254min). LC-MS (ESI): m/z 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.76 (ddd, J = 12.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.34 (pd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -77.53 (s, 3F) , -104.67 - -105.79 (m, 1F), -108.36 (d, 2F) , -109.67 - -112.12 (m, 1F).
실시예 133: 화합물 133의 제조
화합물 133-1의 제조
1,2,4-트리아졸(433mg, 6.28mmol)을 DMF(4mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(251mg, 6.28mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 화합물 13-1(500mg, 1.26mmol)을 가하고, 실온으로 옮겨 16시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 133-1(250mg)을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 468.2 [M+H]+.
화합물 133의 제조
화합물 133-1(250mg, 0.54mmol)을 THF(2mL) 및 포화 NaOH 용액(1mL)에 용해시키고, 반응계를 -10℃에서 H2O2(2mL)를 적가하고, 10분 동안 계속하여 반응시켰다. EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 20% 내지 40% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 133(42mg)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 358.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.38 - -103.20 (m, 1F), -106.55 (d, J = 35.3 Hz, 2F), -110.59 (d, J = 8.7 Hz, 1F).
실시예 134: 화합물 134, 134A 및 134B의 제조
화합물 134-2의 제조
화합물 134-1(382mg, 2mmol)을 MeCN(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(552mmol, 4mmol) 및 R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS 번호: 143142-90-9, 336mg, 3mmol)을 가하고, 반응계를 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5% 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 134-2(300mg, 황색의 오일 상태 물질, 수율 49%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 2.80 (br.s, 1H).
화합물 134-3의 제조
화합물 13-1(398mg, 1mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 134-2(380mg, 0.76mmol), 산화제일구리(111mg, 0.78mmol), 아세트산 팔라듐(40.3mg, 0.18mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(78mg, 0.22mmol) 및 탄산세슘(1.0g, 3mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 134-3(300mg)을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 3H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (td, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 6H).
화합물 134의 제조
화합물 134-3(300mg, 조질)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(167mg, 1.2mmol) 및 테트라졸(125.7mg, 1.82mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 134(89mg, 두 단계 수율 20%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 18.7, 10.1 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 11.0, 7.4, 2.4 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.08 (s, 3F), -102.99 --103.18 (m, 1F), -109.27-109.36 (m, 2F), -109.58 - -109.61 (m, 1F) , -134.44 (s, 1F).
화합물 134A 및 134B의 제조
화합물 134(89mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 20%; 유속: 60mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~4.25min)하여 표제 화합물 134B(24mg) 및 134A(30mg)를 수득하였다.
화합물 134A: 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Cellulose OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.55min). LC-MS (ESI): m/z 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.09 (s, 3F), -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.26 - -109.35 (m, 2F), -109.59 - -110.98 (m, 1F) , -134.45 (s, 1F).
화합물 134B: 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Cellulose OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.04min). LC-MS (ESI): m/z 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.86 (dt, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.09 (s, 3F), -102.97 - -103.18 (m, 1F), -109.25 - -109.35 (m, 2F), -109.59 - -109.61 (m, 1F) , -134.45 (s, 1F).
실시예 135: 화합물 135의 제조
화합물 135의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(48mg, 0.35mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판(31mg, 0.28mmol)을 가하고, 반응계를 65℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 135(41mg, 수율 32%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.64 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.77 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.60 (qd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -76.70 (s, 3F) , -105.45 (m, 1F) , -106.90 (d, J = 9.7 Hz, 2F), -109.05 - -111.80 (m, 1F).
실시예 136: 화합물 136의 제조
화합물 136-1의 제조
화합물 20(50mg, 0.115mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판(26mg, 0.23mmol) 및 탄산세슘(75mg, 0.23mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응계에 염화암모늄 수용액을 가하고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 50%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 136-1(50mg, 수율: 79.6%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 546.9 [M+H]+.
화합물 136의 제조
0℃에서, 화합물 136-1(50mg, 0.092mmol)을 NaH(5.5mg, 0.138mmol)의 무수 THF(1mL) 현탁액에 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 아이오딘화메틸(14mg, 0.1mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 빙수 및 염화암모늄의 혼합물에 붓고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 25mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 5 내지 81%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 7.2 내지 7.7min)하여 표제 화합물 136(2.80mg, 수율: 5.4%)을 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 21.4, 8.3 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.98 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
실시예 137: 화합물 137의 제조
화합물 137-2의 제조
화합물 137-1(5.0g, 2.85mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100mL)에 용해시키고, 디에틸 디플루오로메틸포스페이트(6.89g, 36.62mmol)를 가하였다. 반응계를 질소 가스의 보호 하에, -78℃의 냉각 온도에서 LDA(2.0M, 18.3mL, 36.62mmol)를 한 방울씩 적가하고, 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 포화 NH4Cl 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 137-2(7.5g, 수율 66%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36 - 7.30 (m, 5H), 4.64 - 4.56 (m, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 6H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 6H).
화합물 137-3의 제조
화합물 137-2(7.5g, 22.17mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액(1.0M, 34mL, 34mmol)을 한 방울씩 적가하고, 반응계를 50℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 137-3(3g, 미황색의 오일 상태 물질, 수율 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 - 7.30 (m, 5H), 5.95-5.66 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.25 (br.s, 1H).
화합물 137-4의 제조
화합물 137-3(1g, 4.09mmol)을 무수 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.829g, 8.19mmol)을 가하고, 0℃에서 염화아세틸(0.386g, 4.91mmol)을 한 방울씩 적가하고, 반응계를 50℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 디클로로메탄(50mL)을 가하고, 물(20mL×3)로 세척하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 137-4(0.5g, 미황색의 오일 상태 물질, 수율 50%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36 - 7.30 (m, 5H), 6.11-5.82 (m, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 2H), 2.14, 2.04 (s, 3H).
화합물 137-5의 제조
화합물 137-4(0.5g, 2.05mmol)를 무수 메탄올(10mL)에 용해시키고, 10%의 Pd/C(50mg)를 가하고, 반응계를 수소 가스로 3회 치환하고, 실온에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 규조토로 여과하고, 여액을 농축하여 수득된 조질의 생성물 137-5(0.2g)는 미황색의 오일 상태 물질이며, 조질의 생성물을 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
화합물 137-6의 제조
화합물 137-5(200mg, 1.3mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(262mg, 2.6mmol)을 적가하고, 10분 동안 교반한 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(247mg, 1.3mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 추적한 후 반응계를 DCM(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 실리카겔로 여과하여 표제 화합물 137-6(150mg, 수율 37%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 309.2 [M+H]+.
화합물 137의 제조
화합물 20(60mg, 0.138mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 탄산세슘(90mg, 0.276mmol)을 가하고, 5분 동안 교반한 후 화합물 137-6(43mg, 0.138mmol)을 가하고, 반응계를 60℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계에 메탄올(1mL)을 가하고, 1시간 동안 계속하여 교반하고, 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 30% 내지 60% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 137(5mg, 수율 7%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 529.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.92 - 6.79 (m, 4H), 6.10 - 5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 4H), 2.61 (br.s, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.99 - -103.19 (m, 1F), -108.90 - -109.88 (m, 3F), -128.17 - -131.24 (m, 2F).
실시예 138: 화합물 138의 제조
화합물 138-2의 제조
0℃에서, 화합물 138-1(5.0g, 69.39mmol)의 무수 DCM(120mL) 용액을 에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(26.59g, 76.3mmol)에 5개의 배치로 가한 후, 반응계를 실온으로 옮겨 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 농축하고 회전 건조시키고, 석유 에테르로 용해시키고, 여과하고 여액을 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 25%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 138-2(8.0g, 수율: 81.1%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 (s, 1H), 5.50 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 138-3의 제조
0℃에서, 화합물 138-2(4.0g, 28.13mmol)를 무수 THF(120mL) 용액에 용해시키고, DIBAL-H(1.0M, 112.5mL, 112.5mmol)를 적가하고, 적가가 완료된 후, 반응계를 실온으로 자연 상승시키고 5시간 동안 반응시켰다. 반응계에 5% 타르타르산칼륨나트륨 수용액을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 138-3(860mg, 수율 31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.03 (s, 1H).
화합물 138-4의 제조
0℃에서, 화합물 138-3(550mg, 5.5mmol)을 무수 DCM(14mL)에 용해시키고, 반응계에 TEA(1.39g, 13.74mmol) 및 TsCl(1.10mg, 5.77mmol)를 순차적으로 적가하고, 적가가 완료된 후, 실온으로 자연 상승시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물(1.39g)을 수득하며, 조질의 생성물을 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물 138의 제조
화합물 20(1.58g, 3.64mmol)을 무수 DMF(15mL)에 용해시키고, 화합물 138-4(1.39g, 5.47mmol) 및 Cs2CO3(3.56g, 10.93mmol)을 가하고, 반응계를 50℃로 승온시키고 6시간 동안 교반하였다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1%FA 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Pursuit XRs 10 c18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 65% 내지 85%; 아세토니트릴; 유속: 20mL/min)하여 표제 화합물 138(270mg, 수율 15%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 517.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.9, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 11.9, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 1.98 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 139: 화합물 139의 제조
화합물 139의 제조
화합물 54-1(190mg, 0.387mmol)을 다이옥세인(2mL) 및 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 나트륨 에탄티올레이트(50mg, 0.581mmol) 및 탄산수소나트륨(82mg, 0.968mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 10mmol 탄산수소암모늄 용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Xbridge C18 21.2×250mm×10μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 50% 아세토니트릴8.0 내지 9min; 유속: 20mL/min)하여 표제 화합물 139(56mg, 수율 25%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 585.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 16.1, 8.4 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 14.1, 7.1 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 140: 화합물 140의 제조
화합물 140의 제조
화합물 52-1(190mg, 0.387mmol)을 다이옥세인(2mL) 및 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 나트륨 에탄티올레이트(50mg, 0.581mmol) 및 탄산수소나트륨(82mg, 0.968mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 제조 컬럼: Xbridge C18 21.2×250mm×10μm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.05% 암모니아 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 44 내지 49%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 8.6 내지 9.8min)하여 표제 화합물 140(29.06mg, 수율 12.9%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 585.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.15 (qd, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 1.98 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 141: 화합물 141의 제조
화합물 141-1의 제조
화합물 57-1(102mg, 0.21mmol)을 다이옥세인(2mL) 및 물(1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 나트륨 티오메톡사이드(25.6mg, 0.355mmol) 및 탄산수소나트륨(38.2mg, 1.025mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 건조시키고 농축한 후 실리카겔 플레이트(EtOAc/PE=50%)를 통해 화합물 141-1(62mg, 수율: 60.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 539. 1 [M+H]+.
화합물 141의 제조
화합물 141-1(62mg 0.115mmol)을 DCM(1mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(89.52mg, 0.685mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 25mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 5 내지 49%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 10.0 내지 10.3min)하여 표제 화합물 141(8.3mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 571.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 11.8, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.91 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.98 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 142: 화합물 142A, 142B, 142C 및 142D의 제조
화합물 142의 제조
화합물 20(100mg, 0.230mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(48mg, 0.350mmol) 및 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란(32mg, 0.253mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 제조 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 25mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 64 내지 64%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 8.0 내지 8.4min)하여 표제 화합물 142(27.96mg, 수율: 21.7%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 561.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
화합물 142A, 142B, 142C 및 142D의 제조
화합물 142(80mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법: 기기 모델: Waters SFC 150; 크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALCEL®OZ, 250×25mm 10μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH(0.1% 7.0mol/L 암모니아 메탄올); 용출 구배: B 30%, 유속: 100mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: RT; 검출 파장: 214nm; 주기: 1.8min.)하여 142A와 142B의 혼합물(35mg), 및 142C와 142D의 혼합물(30mg)을 수득하였다.
142A와 142B의 혼합물(35mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법: 기기 모델: Waters SFC 150; 크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IG, 250×25mm 10μm; 이동상: A: CO2 and B for MeOH(0.1% 7.0mol/L 암모니아 메탄올 용액); 용출 구배: B 20%, 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: RT; 검출 파장: 214nm; 주기: 2.4min.)하여 표제 화합물 142A(17.76mg) 및 142B(22.02mg)를 수득하였다.
화합물 142A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IG 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH(0.1% DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=3.912min). LC-MS(ESI): m/z 561.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 16.4, 10.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.98 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
화합물 142B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®IG 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH(0.1% DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=3.713min). LC-MS(ESI): m/z 561.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
142C와 142D의 혼합물(30mg)을 SFC 카이랄 분리 분할(분취 분리 방법: 기기 모델: Waters SFC 150; 크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALCEL®AD, 250*25 mm 10μm; 이동상: A: CO2 and B for MEOH (0.1% 7.0mol/L 암모니아 메탄올 용액); 용출 구배: B 20%, 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: RT; 검출 파장: 214nm; 주기: 2.3min.)하여 화합물 142C(4.49mg) 및 142D(19.49mg)를 수득하였다.
화합물 142C: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®AD 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH(0.1% DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=3.675min). LC-MS(ESI): m/z 561.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.6, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 21.9, 13.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
화합물 142D: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: DAICELCHIRALPAK®AD 100×3mm 3μm; 이동상: A: CO2 B: MeOH (0.1% DEA); 용출 구배: 처음 0.5분 동안 5%B를 유지하고, 0.5 내지 5.5분 동안 5%B에서 40%B로 높이고, 5.5 내지 8분 동안 40%B를 유지함; 유속: 1.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력:1800psi; 검출 파장: 214nm; RT=3.511min). LC-MS(ESI): m/z 561.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 16.7, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.98 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 143: 화합물 143의 제조
화합물 143-2의 제조
화합물 143-1(1.3g, 1.9mmol)을 테트라하이드로푸란(13mL)에 용해시키고, -78℃에서 LiHMDS(3.92mL, 1.3M)를 천천히 적가하고, 반응계를 1시간 동안 교반한 후, 아이오딘화메틸(724mg, 5.10mmol)을 가하고, 2시간 동안 계속하여 반응시킨 후, 반응계에 포화 염화암모늄 용액(30mL)을 가하고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 143-2(400mg, 수율: 29%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 295.4 [M+H]+.
화합물 143-3의 제조
화합물 143-2(400mg, 1.36mmol)를 THF(2mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액(2mL, 1M)을 가하고, 반응계를 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 50%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 143-3(250mg, 수율: 65%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 281.4 [M+H]+.
화합물 143-4의 제조
화합물 143-3(180mg, 0.89mmol)을 tert-부탄올(2mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(90mg, 0.89mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드(245mg, 0.89mmol)를 가하고, 반응계를 4시간 동안 교반한 후, 80℃로 옮겨 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 143-4(150mg, 수율: 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 - 7.75 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.63 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 3H).
화합물 143-5의 제조
요오드화트리메틸술포늄(435mg, 2.13mmol)을 DMSO(3mL) 및 THF (1mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 0℃에서 NaH(85mg, 60%, 2.13mmol)를 천천히 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 화합물 143-4(150mg, 0.43mmol)를 가하고, 50℃로 옮겨 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 143-5(100mg, 수율: 61%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 324.2 [M+H-56]+.
화합물 143-6의 제조
화합물 1,2,4-트리아졸(91mg, 1.32mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 31mg, 1.32mmol)을 가하고, 반응계를 30분 동안 교반하고, 화합물 143-5(100mg, 0.26mmol)를 가하고, 80℃로 옮겨 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, DCM(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 143-6(100mg, 수율: 84%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 393.2 [M+H-56]+.
화합물 143의 제조
화합물 143-6(100mg, 0.22mmol)을 TFA(2mL)에 용해시키고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 건조시키고, 조질의 생성물을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 10% 내지 30% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 143(50mg, 수율 64%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 349.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br.s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.59 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -107.01 (d, 1F), -112.53 (d, 1F).
실시예 144: 화합물 144, 144A, 144B, 144C 및 144D의 제조
화합물 144-1의 제조
화합물 20(200mg, 0.460mmol)을 무수 DMF(3mL)에 용해시키고, 2-브로모-1-사이클로프로필에탄-1-온(83mg, 0.506mmol) 및 탄산세슘(225mg, 0.690mmol)을 가하고, 반응계를 90℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 144-1(150mg, 수율 63%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 517.2 [M+H]+.
화합물 144의 제조
화합물 144-1(150mg, 0.290mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(55mg, 1.45mmol)을 천천히 가하고, 반응계를 2시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응계에 물(5.0mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.05% 암모니아 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Xbridge C18 21.2×250mm×10μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 53 내지 60%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 9.5 내지 10.0min; 유속: 20mL/min)하여 표제 화합물 144(115.54mg, 수율 76%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.90 (s, 1H), 7.63 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (ddd, J = 16.9, 10.0, 4.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 0.97 (qd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 0.64 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.23 (m, 2H).
화합물 144A, 144B, 144C 및 144D의 제조
화합물 144(400mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼 모델: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 10m; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 30%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 38℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~10min)하여 표제 화합물 144A(86mg), 144B(82mg), 144C(85mg) 및 144D(84mg)를 수득하였다.
화합물 144A: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.83 (m, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.67 - -103.41 (m, 2F), -108.96 - -109.46 (m, 1F), -109.64 (d, 1F).
화합물 144B: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.31 - 0.21 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.67 - -103.41 (m, 2F), -108.96 - -109.46 (m, 1F), -109.64 (d, 1F).
화합물 144C: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.31 - 0.21 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.67 - -103.41 (m, 2F), -108.96 - -109.46 (m, 1F), -109.64 (d, 1F).
화합물 144D: LC-MS (ESI): m/z 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.31 - 0.21 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.67 - -103.41 (m, 2F), -108.96 - -109.46 (m, 1F), -109.64 (d, 1F).
실시예 145: 화합물 145의 제조
화합물 145-2의 제조
0℃에서, 화합물 145-1(1g, 8.62mmol)을 NaH(380mg, 9.48mmol)의 무수 THF(10mL) 현탁액에 가하고, 반응계를 30분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 브롬화벤질(1.76g, 10.3mmol)을 가하고, 반응계를 실온으로 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 빙수 및 염화암모늄의 혼합물에 붓고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 145-2(650mg, 오일 상태의 액체, 수율: 36.5%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 4.65 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H).
화합물 145-3의 제조
0℃에서, 화합물 145-2(200mg, 0.97mmol)를 무수 THF(1mL)에 용해시키고, 클로로아세트산나트륨(170mg, 1.46mmol) 및 트리에틸아민(100mg, 0.97mmol)을 가한 후, tert-부틸 염화마그네슘(2.91mL, 2.91mmol, 1M in THF)을 적가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액을 가하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 145-2(80mg, 오일 상태의 액체, 수율: 36.8%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.47 (dt, J = 7.1, 3.3 Hz, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 2H).
화합물 145-4의 제조
화합물 20(231mg, 0.53mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 화합물 145-3(180mg, 0.8mmol) 및 탄산세슘(350mg, 1.06mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액을 가하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 50%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 145-4(300mg, 수율: 91%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 623.2 [M+H]+.
화합물 145-5의 제조
0℃에서, 화합물 145-4(200mg, 0.322mmol)를 EtOH(2mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(25mg, 0.644mmol)을 가하고, 반응계를 10분 동안 계속하여 교반하면서 반응시킨 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액을 가하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고 건조시키고 농축하여 표제 화합물 145-5(150mg, 백색 고체, 수율: 74.6%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 625.3 [M+H]+.
화합물 145의 제조
화합물 145-5(70mg, 0.112mmol)를 EtOAc(5mL)에 용해시키고, Pd/C(35mg)를 가하고, 반응계를 수소 가스로 3회 치환하고, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Sunfire C18 21.2×250mm×10μm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 46 내지 50%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 9.8 내지 10.5min)하여 표제 화합물 145(8.1mg, 수율: 13.5%)를 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z 576.3 [M+H+CH3CN]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 11.9, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 0.62 - 0.45 (m, 4H).
실시예 146: 화합물 146의 제조
화합물 146의 제조
(DHQP)2PHAL(0.75mg, 0.001mmol)를 t-BuOH(2mL) 및 H2O(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, K2OsO4.2H2O(0.075mg, 0.0002mmol), K3Fe(CN)6(98mg, 0.30mmol), K2CO3(40mg, 0.30mmol) 및 MeSO2NH2(10mg, 0.10mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 화합물 138(50mg, 0.10mmol)을 가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계에 포화 NaSO3을 가하여 세척하고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A:0.1%FA 수용액; B:아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent C18 250×21.2μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 5 내지 48%; 아세토니트릴; 유속: 25mL/min)하여 표제 화합물 146(20mg, 수율 38%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 9.1 Hz, 3H).
실시예 147: 화합물 147의 제조
화합물 147-1의 제조
화합물 20(200mg, 0.46mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 에틸 브로모아세테이트(83.4mg, 0.50mmol) 및 탄산세슘(300mg, 0.92mmol)을 가하고, 반응계를 20℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 147-1을 수득하며, 조질의 생성물을 직접 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 521.2 [M+H]+.
화합물 147의 제조
화합물 147-1(230mg, 조질)을 THF(10.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 티타늄 테트라이소프로폭사이드(250mg, 0.88mol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 에틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(2M, 1.3mL, 1.3mmol)을 적가하고, 실온으로 천천히 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 147(7mg, 두 단계 수율 3.0%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.97 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.17 - -109.18 (m, 2F), -109.64 - -109.67 (m, 1F).
실시예 148: 화합물 148의 제조
화합물 148-2의 제조
화합물 148-1(100mg, 1.03mmol)을 DCM(1mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(156mg, 1.50mmol) 및 MsCl(171mg, 1.50mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 148-2(160mg, 수율: 89%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.18 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H).
화합물 148의 제조
화합물 20(100mg, 0.23mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 화합물 148-2(40mg, 1.0mmol) 및 K2CO3(63mg, 2.0mmol)을 가하고, 반응계를 55℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 148(45mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 514.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.06 (ddd, J = 42.5, 33.5, 9.5 Hz, 1F), -109.27 (d, J = 36.8 Hz, 2F), -109.63 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 149: 화합물 149, 149A 및 149B의 제조
화합물 149의 제조
화합물 20(150mg, 0.35mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 149-1(84mg, 0.70mmol , CAS: 1197420-24-8) 및 탄산칼륨(125mg, 0.88mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 역상 크로마토그래피 컬럼으로 제조(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 63 내지 64%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 7.3 내지 8.0min)하여 표제 화합물 149(40.02mg, 수율 22.0%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 555.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
화합물 149A 및 149B의 제조
화합물 149(37mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1), 크로마토그래피 컬럼: Cellulose-2, 250×30mm I.D., 10μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올, 용출 구배: B 40%, 유속: 80mL/min, 컬럼 압력: 100bar, 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 38℃, 검출 파장: 220nm, 주기: ~4min)하여 표제 화합물 149A(14.4mg) 및 149B(15.3mg)를 수득하였다.
화합물 149A: 기기 모델: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H), 크로마토그래피 컬럼: Cellulose-2, 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA), 용출 구배: B 40% , 유속: 2.5mL/min, 컬럼 압력: 100bar, 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃, 검출 파장: 220nm, RT=1.522min. LC-MS (ESI): m/z 555.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.93 - 6.72 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 2.92 - 2.67 (m, 5H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -85.69 - -86.22 (d, 2F), -96.87 (d, J = 201.1 Hz, 2F), -106.89 (d, J = 9.5 Hz, 1F), -108.96 - -111.56 (m, 1F).
화합물 149B: 기기 모델: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H), 크로마토그래피 컬럼: Cellulose-2, 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05%DEA), 용출 구배: B 40% , 유속: 2.5mL/min, 컬럼 압력: 100bar, 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃, 검출 파장: 220nm, RT=1.197min. LC-MS (ESI): m/z 555.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.78 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.78 (dddd, J = 15.1, 10.7, 7.6, 4.7 Hz, 5H), 2.05 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -85.69 - -86.22 (d, 2F), -96.87 (d, J = 201.1 Hz, 2F), -106.89 (d, J = 9.5 Hz, 1F), -108.96 - -111.56 (m, 1F).
실시예 150: 화합물 150, 150A 및 150B의 제조
화합물 150의 제조
화합물 20(200mg, 0.46mmol)을 DMF(6mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(95mg, 0.69mmol)을 가하고, 30분 동안 교반한 후, 반응계에 화합물 150-1(79mg, 0.92mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% NH4HCO3 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 35% 내지 55% 아세토니트릴 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 150(45mg, 수율 18.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 521.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 1.98 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.16 (m, 1F), -109.19 - -109.29 (m, 2F), -109.63 - -109.65 (m, 1F).
화합물 150A 및 150B의 제조
화합물 150(45mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralCel OX, 250×30mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~11.6min)하여 표제 화합물 150A(12.8mg) 및 150B(14.7mg)를 수득하였다.
화합물 150A: LC-MS (ESI): m/z 521.2 [M+H]+. 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak OX-3 100×4.3mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.295min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.21 - -109.31 (m, 2F), -109.62 - -109.65 (m, 1F).
화합물 150B: LC-MS (ESI): m/z 521.2 [M+H]+. 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak OX-3 100×4.3mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=1.258min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 1.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.17 (m, 1F), -109.21 - -109.31 (m, 2F), -109.62 - -109.65 (m, 1F).
실시예 151: 화합물 151의 제조
화합물 151의 제조
화합물 21(50mg, 0.12mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 화합물 150-1(15mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(113mg, 0.35mmol)을 가하고, 반응계를 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 35% 내지 55% in 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 151(16mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 520.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 3H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.30 (br.s, 1H), 5.21 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.06 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 3H), 2.00 (br.s, 1H), 1.91 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -108.36 (d, J = 9.6 Hz, 1F), -110.69 (s, 1F) , -110.81 (s, 1F), -111.03 (d, J = 14.2 Hz, 1F).
실시예 152: 화합물 152의 제조
화합물 152의 제조
0℃에서, 화합물 138(50mg, 0.10mmol)을 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 테트라하이드로푸란(1.0M, 0.2mL, 0.15mmol)을 적가하고, 반응계를 실온으로 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응계에 NaOH 수용액(10%, 0.25mL) 및 30%의 H2O2(0.15mL) 용액을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1%FA 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent C18 250×21.2μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 5 내지 55%; 아세토니트릴; 유속: 25mL/min)하여 표제 화합물 152(4.2mg, 수율 8.1%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 535.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 26.7, 15.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.83 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 9.1 Hz, 3H).
실시예 153: 화합물 153의 제조
화합물 153-1의 제조
화합물 tert-부틸 1-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트(20mg, 0.1mmol)를 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 20(30mg, 0.069mmol) 및 탄산세슘(72mg, 0.22mmol)을 가하고, 반응계를 60℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 153-1(40mg, 황색의 오일 상태 물질)을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 634.3 [M+H]+.
화합물 153-2의 제조
화합물 153-1(40mg, 조질)을 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 HCl/MeOH(4M, 5mL)를 적가하고, 반응계를 실온으로 옮겨 1시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 농축하여 표제 화합물 153-2(28mg, 황색의 오일 상태 물질)를 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
화합물 153의 제조
화합물 153-2(28mg, 조질)를 MeOH(3mL)에 용해시키고, 포름알데히드 수용액(40%, 0.25mL, 4.2mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노수소화붕소(18.9mg, 0.30mmol)를 가하고, 1시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1%FA 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent C18 250×21.2μm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 15 내지 35%; 아세토니트릴; 유속: 25mL/min)하여 표제 화합물 153(6.4 mg, 세 단계 수율 23.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 4H), 2.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.96 (td, J = 11.1, 10.2, 4.2 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.95 - -103.14 (m, 1F), -109.14 - -109.24 (m, 2F), -109.64 - -109.67 (m, 1F).
실시예 154: 화합물 154의 제조
화합물 154-2의 제조
화합물 154-1(1g, 4.24mmol)을 다이옥세인(10mL)에 용해시키고, 티오모르폴린-1, 1-디옥사이드(516mg, 3.82mmol), 아세트산 팔라듐(95mg, 0.424mmol), BINAP(264mg, 0.424mmol) 및 Cs2CO3(4.14g, 12.72mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 반응계를 EtOAc(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 30%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 154-2(370mg, 황색 고체, 수율: 37%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 579.0 [2M+H]+.
화합물 154-3의 제조
화합물 154-2(500mg, 1.73mmol)를 사이클로펜틸 메틸 에테르(8mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 13-1(1g, 2.6mmol), 아세트산 팔라듐(39mg, 0.173mmol), CatacxiumA(124mg, 0.346mmol), 산화제일구리(250mg, 1.73mmol) 및 탄산세슘(1.69g, 5.19mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3분 동안 퍼징하고, 마이크로파 튜브로 120℃의 오일 배스에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 84 내지 84%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 8.0 내지 8.5min)하여 표제 화합물 154-3(35mg, 오일 상태의 액체, 수율: 4.2%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 482.3 [M+H]+.
화합물 154의 제조
화합물 154-3(35mg, 0.073mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 1,2,4-트리아졸(21mg, 0.291mmol) 및 탄산칼륨(41mg, 0.291mmol)을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 60% 내지 65%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 8.8 내지 9.4min)하여 표제 화합물 154(13.49mg, 수율: 33.7%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 15.9, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.9, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 6H), 5.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.07 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.95 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 9.3 Hz, 3H).
실시예 155: 화합물 155의 제조
화합물 20(50mg, 0.12mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, (R)-(+)-글리시돌(15mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(113mg, 0.35mmol)을 가하고, 반응계를 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 30% 내지 50% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 155(16mg, 수율: 32%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 509.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.61 - -103.47 (m, 1F), -108.87 - -109.43 (m, 2F), -109.65 (d, 1F).
실시예 156: 화합물 156의 제조
화합물 156의 제조
화합물 20(50mg, 0.12mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, (S)-글리시돌(15mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(113mg, 0.35mmol)을 가하고, 반응계를 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 30% 내지 50% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 156(16mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 509.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.61 - -103.47 (m, 1F), -108.87 - -109.43 (m, 2F), -109.65 (d, 1F).
실시예 157: 화합물 157의 제조
화합물 157의 제조
화합물 20(150mg, 0.34mmol)을 DMF(50mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(94mg, 0.68mmol)을 가하고, 30분 동안 교반한 후, 3-클로로메틸-5-메틸이소옥사졸(66mg, 0.5mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 157(31.7mg, 수율 17.6%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12.0, 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.97 - -103.19 (m, 1F), -109.22 - -109.32 (m, 2F), -109.62 - -109.66 (m, 1F).
실시예 158: 화합물 158의 제조
화합물 158-2의 제조
화합물 158-1(500mg, 2.48mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(1mL)을 적가하고, 반응계를 10분 동안 교반한 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(568g, 2.98mmol)를 가한 다음, 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시켰다. 반응계를 DCM(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물인 표제 화합물 158-2(500mg)를 수득하며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물 158의 제조
화합물 20(200mg, 0.46mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 화합물 158-2(500mg, 1.41mmol) 및 탄산세슘(300mg, 0.92mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 회전 건조시킨 후, 염산 메탄올 용액(4M, 2mL)을 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하고 회전 건조시켜 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 40% 내지 60% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 158(30mg, 수율 10%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 518.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 3H).
실시예 159: 화합물 159, 159A 및 159B의 제조
화합물 159-2의 제조
화합물 159-1(3g, 16mmol)을 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(60%, 615mg, 48mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반한 후, 에틸 브로모디플루오로아세테이트(4.8g, 24mmol)를 가하고, 반응계를 실온으로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20mL)에 붓고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 159-2(360mg, 황색의 오일 상태 물질, 수율 9.5%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.30 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H).
화합물 159-3의 제조
화합물 13-1(727mg, 1.82mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(10mL) 및 물(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 159-2(360mg, 1.52mmol), 산화제일구리(260mg, 1.82mmol), 아세트산 팔라듐(40.3mg, 0.18mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(130mg, 0.364mmol) 및 탄산세슘(1.5g, 4.56mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(20mL)에 붓고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 159-3(150mg, 황색의 오일 상태 물질)을 수득하였다.
화합물 159의 제조
화합물 159-3(80mg, 0.19mmol)을 DMF(10mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(79mg, 0.57mmol), 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 50% 내지 70% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 159(6.28mg)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.75 (t, J = 75.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -82.12 (m, 2F), -102.94 - -103.15 (m, 1F), -109.28 - -109.41 (m, 2F), -109.59 - -101.61 (m, 1F).
화합물 159A 및 159B의 제조
화합물 159(98mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 크로마토그래피 컬럼: ChiralCel OD, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 이소프로필알코올(0.1% NH3H2O); 용출 구배: B 40%; 유속: 100mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nM; 주기: ~9.5min)하여 표제 화합물 159A(43mg) 및 159B(44mg)를 수득하였다.
화합물 159A: LC-MS (ESI): m/z 499.2 [M+H]+. 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.882min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 75.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.02 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -82.58 (m, 2F), -102.94 - -103.16 (m, 1F), -109.28 - -109.38 (m, 2F), -109.59 - -109.61 (m, 1F).
화합물 159B: LC-MS (ESI): m/z 499.2 [M+H]+. 카이랄 분할(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.8mL/min; 크로마토그래피 컬럼 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.379min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 75.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.02 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -82.58 (m, 2F), -102.94 --103.16 (m, 1F), -109.28 -109.38 (m, 2F), -109.59 - -109.61 (m, 1F).
실시예 160: 화합물 160의 제조
화합물 160-2의 제조
화합물 160-1(1.0g, 5.34mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(60%, 307mg, 8.2mmol)를 가하고, 30분 동안 교반한 후, 반응계에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(1.45g, 6.4mmol)를 가하고, 실온으로 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 160-2(650mg, 황색의 오일 상태 물질, 수율 45.2%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.49 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.83 (q, J = 8.7 Hz, 2H).
화합물 160-3의 제조
화합물 13-1(800mg, 2mmol)을 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 160-2(540mg, 2mmol), 산화제일구리(286mg, 2mmol), 아세트산 팔라듐(45mg, 0.2mmol), 부틸디(1-아다만틸)-포스핀(142mg, 0.4mmol) 및 탄산세슘(2.0g, 6mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃ 하에 마이크로파에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=5 내지 20%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 160-3(80mg, 황색의 오일 상태 물질)을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
화합물 160의 제조
화합물 160-3(80mg, 조질)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(79mg, 0.57mmol) 및 테트라졸(53.2mg, 0.76mmol)을 가하고, 반응계를 70℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 75% 아세토니트릴12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 160(9mg, 두 단계 수율 0.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.54 (td, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H), 1.80 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -72.74 (s, 3F), -103.17 (m, 2F), -109.37 -- -109.63 (m, 2F).
실시예 161: 화합물 161의 제조
화합물 161-2의 제조
화합물 161-1(1.9g, 10.1mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민(1.0g, 10.1mmol)을 가한 후, 나트륨 시아노수소화붕소(0.9g, 15.2mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 161-2(1.4g, 무색의 오일 상태, 수율: 51.9%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 267. 9 [M+H]+.
화합물 161-3의 제조
화합물 161-2(500mg, 1.26mmol)를 사이클로펜틸 메틸 에테르(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 화합물 13-1(507mg, 1.88mmol), cataCXiumA(136mg, 0.38mmol), 탄산세슘(1229mg, 3.78mmol), 산화제일구리(180mg, 1.26mmol) 및 아세트산 팔라듐(42mg, 0.19mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응계를 EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs10 C18 21.2×250mm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1% FA, B: 아세토니트릴; 구배: 62% 내지 65%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간: 8.0 내지 9.0min)하여 화합물 161-3(240mg, 담황색 고체, 수율: 41.6%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 460. 2 [M+H]+.
화합물 161의 제조
화합물 161-3(240mg, 0.52mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(183mg, 2.6mmol) 및 탄산칼륨(216mg, 1.56mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Xbridge C18 21.2×250mm×10μm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.05% 암모니아수, B: 아세토니트릴; 구배: 5 내지 63%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간: 7.5 내지 8.5min)하여 표제 화합물 161(70.3mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 4H), 7.11 - 6.97 (m, 3H), 5.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 (qd, J = 10.2, 7.2 Hz, 2H), 2.85 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 3H).
실시예 162: 화합물 162의 제조
화합물 162-1의 제조
화합물 1-6(3.8g, 12.7mmol)을 브롬화수소산 수용액(20mL)에 용해시키고, 반응계를 100℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후 고체가 석출되고, 여과하고 건조시켜 조질의 생성물인 표제 화합물 162-1(3g, 수율 93%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 255.2 [M+H]+.
화합물 162-2의 제조
화합물 162-1(3g, 11.80mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, TFCH(3.97g, 14.16mmol)를 가하고, 반응계를 5분 동안 교반한 후 NMI(1.45g, 17.70mmol) 및 모르폴린(1.23g, 14.16mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 162-2(1.3g, 수율 37%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 324.2 [M+H]+.
화합물 162-3의 제조
화합물 162-2(1.3g, 4.02mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 피리딘(636mg, 8.04mmol)을 가하고, 5분 동안 반응시킨 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.27g, 8.04mmol)을 가하고, 반응계를 0℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0 내지 5%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 162-3(600mg, 수율 33%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 8H) , 2.30 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -72.81 (s, 2F), -103.36 (s, 3F).
화합물 162-4의 제조
화합물 162-3(600mg, 1.32mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 아세트산 팔라듐(30mg, 0.132mmol), 탄산세슘(1.11g, 3.29mmol), BINAP(164mg, 0.263mmol) 및 N-메틸피페리딘(264mg, 2.64mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 110℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 162-4(270mg, 수율 37%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 8H), 3.14 - 3.12 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -101.78 (s, 2F).
화합물 162-6의 제조
화합물 162-4(270mg, 0.606mmol)를 37%의 농염산(15mL)에 용해시키고, 반응계를 110℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, LCMS로 반응이 완료됨을 나타내고, 반응 용액을 회전 건조시키고, 무수 에탄올(2mL) 및 농황산(1방울)을 가하고, 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨으로 중화시키고, EtOAc(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 100%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 162-6(120mg, 수율 37%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 365.1 [M+H]+.
화합물 162-7의 제조
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(0.083g, 0.428mmol)을 3구 플라스크에 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 3구 플라스크에 무수 에틸에테르(5mL)를 가하고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 0.27mL, 0.428mmol)을 한 방울씩 적가하고, 반응계를 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 반응시킨 후, 화합물 162-6(0.120g, 0.329mmol)이 용해된 무수 에틸에테르 용액(1mL)을 한 방울씩 적가하고, 1시간 동안 계속하여 교반하면서 반응시켰다. 반응계에 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 60%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 162-7(125mg, 무색의 오일 상태 물질)을 수득하며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z 433.1 [M+H]+.
화합물 162-8의 제조
화합물 162-7(125mg, 조질의 생성물)을 디클로로메탄(5mL) 및 물(2mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(254mg, 1.06mmol) 및 수산화나트륨(46mg, 1.16mmol)을 가하고, 반응계를 65℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 반응계를 DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O=5 내지 95%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 162-8(25mg, 무색의 오일 상태 물질)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 447.0 [M+H]+.
화합물 162의 제조
화합물 162-8(25mg, 0.056mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해시키고, 화합물 1H-테트라졸(20mg, 0.280mmol) 및 탄산칼륨(39mg, 0.279mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate® C18 21.2×250mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(10mM/L NH4HCO3)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 162(10mg, 수율 34%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 517.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 5.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.26 - 2.20 (m, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.96 - -103.17 (m, 1F), -109.11 - -109.35 (m, 2F), -109.67 (d, J = 9.6 Hz, 1F).
실시예 163: 화합물 163의 제조
화합물 163의 제조
화합물 154-3(20mg, 0.042mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 1H-테트라졸(4.42mg, 0.063mmol) 및 탄산칼륨(11.61mg, 0.084mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 분취 분리로 정제(분취 컬럼: Pursuit XRs 10 C18 250×21.2mm; 유속: 20mL/min 이동상: A: 0.1%FA 수용액, B: 아세토니트릴; 구배: 60 내지 60%의 아세토니트릴 함량, 머무름시간 8.0 내지 9.0min)하여 표제 화합물 163(3.85mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 552.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.07 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
실시예 164: 화합물 164의 제조
화합물 164의 제조
1,2,4-트리아졸(25mg, 0.35mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(14mg, 0.35mmol)를 가하고, 반응계를 30분 동안 교반하고, 화합물 159-3(30mg, 0.07mmol)을 가하고, 70℃로 옮겨 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% FA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 50% 내지 70% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 164(6.5mg, 수율: 22%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 498.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 74.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 3H), 1.77 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -84.32 (s, 2F), -110.63 (d, 1F), -111.12 (d, 1F), -111.98 (d, 2F).
실시예 165: 화합물 165, 165A 및 165B의 제조
화합물 165-1의 제조
화합물 9-3(1.2g, 3.43mmol)을 디클로로메탄(15mL) 및 물(15mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 요오드화트리메틸설폭소늄(3.02g, 13.7mmol) 및 수산화나트륨(549mg, 13.7mmol)을 가하고, 반응계를 16시간 동안 환류시켰다. 반응계를 실온으로 냉각시킨 후, 반응계를 희염산으로 pH=6 내지 7로 조절하고, DCM(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=0 내지 10%)로 분리하고 정제하여 표제 화합물 165-1(1.17g, 담황색의 오일 상태 물질, 수율 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 5H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 3.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 6H).
화합물 165-2의 제조
화합물 165-1(1.0g, 2.74mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-H테트라졸(961mg, 13.72mmol) 및 탄산칼륨(1.9g, 13.72mmol)을 가하고, 반응계를 80℃ 하에 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 이동상: A: 0.1% 포름산 수용액; B: 아세토니트릴; 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 구배: 45% 내지 65% 아세토니트릴 in 12min; 유속: 30mL/min)하여 표제 화합물 165-2(645mg, 수율 54%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 435.2 [M+H]+.
화합물 165의 제조
화합물 165-2(500mg, 1.15mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.318g, 2.30mmol)을 가하고, 반응계를 5분 동안 교반하고, R-(+)-2-트리플루오로메틸옥시란(CAS:143142-90-9, 167mg, 1.5mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 55% 내지 75% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 생성물 165(350mg, 수율: 56%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 4H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -108.76 (d, J = 9.4 Hz, 1F), -108.85 (s, 1F) , -113.18 - -113.42 (m, 1F), -118.37 (d, J = 18.8 Hz, 1F).
화합물 165A 및 165B의 제조
화합물 165(520mg)를 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220 nm ; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 165A(253mg) 및 165B(260mg)를 수득하였다. 화합물 165A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.575min). LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.38 -4.32 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 3H), 1.2 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.07 (s, 3F) , -108.56 - -109.22 (m, 2F), -113.18 - -113.12 (m, 1F), -118.38 (d, J = 18.1 Hz, 1F).
화합물 165B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.153min). LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.07 (s, 1F) , -108.56 - -109.22 (m, 2F), -113.18 - -113.12 (m, 1F), -118.38 (d, J = 18.1 Hz, 1F).
실시예 166: 화합물 166, 166A 및 166B의 제조
화합물 166의 제조
화합물 165-2(145mg, 0.334mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(92mg, 0.667mmol)을 가하고, 반응계를 5분 동안 교반하고, (S)-(-)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판(CAS: 130025-34-2, 48mg, 0.433mmol)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응계를 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 조질의 여액을 분취 분리로 정제(제조 방법: 크로마토그래피 컬럼: Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm; 컬럼 온도: 25℃; 이동상: 물(0.1% TFA)-아세토니트릴; 이동상 아세토니트릴 비율 45% 내지 65% 12min; 유속 30mL/min)하여 표제 화합물 166(60mg, 수율: 32%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 14.6, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H) , 2.01 - 1.99 (m, 3H) , 1.82 - 1.78 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -108.76 (d, J = 9.4 Hz, 1F), -108.85 (s, 1F) , -113.18 - -113.42 (m, 1F), -118.37 (d, J = 18.8 Hz, 1F).
화합물 166A 및 166B의 분할 제조
화합물 166(60mg)을 SFC 카이랄 분취 분할(분취 분리 방법, 기기 모델: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1); 크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2, 250×30mm I.D., 10μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올; 용출 구배: B 40%; 유속: 70mL/min; 컬럼 압력: 100bar; 컬럼 온도: 35℃; 검출 파장: 220nm; 주기: ~8min)하여 표제 화합물 166A(25mg) 및 166B(24mg)를 수득하였다.
화합물 166A: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=2.624min). LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -108.53 - -109.30 (m, 2F), -113.30 (m, 1F), -118.38 (d, J = 19.1 Hz, 1F).
화합물 166B: 카이랄 분석 방법(크로마토그래피 컬럼 모델: Cellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 용출 구배: 5분 이내에 이동상을 5%B에서 40%B로 높이고 40%B를 유지하면서 2.5분 동안 용출한 다음 2.5분 동안 5%B로 평형화하였다; 유속: 2.5mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 컬럼 압력: 1500psi; 검출 파장: 220nm; RT=3.254min). LC-MS (ESI): m/z 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.06 (s, 3F), -108.53 - -109.30 (m, 2F), -113.30 (m, 1F), -118.38 (d, J = 19.1 Hz, 1F).
실험예 1: 진균 성장에 대한 화합물의 최소 억제 농도(Minimal Inhibitory Concentration, MIC) 시험
(1) 주요 시약:
RPMI1640 배지: 브랜드: Gibco, 제품 번호: 31800-014
사부로드 포도당 한천 배지(Sabouraud dextrose agar, SDA): 브랜드: Hope Bio, 제품 번호: HB0253-81
보리코나졸: 브랜드: Adamas, 제품 번호: 22105A
암포테리신 B: 브랜드: Abcam, 제품 번호: ab141199
(2) 진균 균주는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
(3) 시험 방법:
CLSI M27(효모균용) 및 M38(아스페르길루스용)의 지침 원칙 및 요구 사항에 따라 MIC 시험을 수행하였다.
균주의 준비: 1일 전에 -80℃에 보관된 글리세롤 균주를 SDA 플레이트에 스트리킹하여 접종하였다. 35℃에서, 40 내지 60%의 습도 조건 하에 18 내지 24시간 동안 배양하였다. 아스페르길루스 푸미가투스, 크립토코커스 네오포르만스를 각각 3일 전 및 2일 전에 스트리킹하여 접종하여야 했다.
배양 배지 및 화합물의 준비: 순수한 물을 사용하여 액체 배지 RPMI를 조제하고, 0.165mol/L의 MOPS를 가하여 pH를 7.0으로 조절하고, 0.22μm의 멤브레인 필터로 여과하고 멸균한 후 4℃에서 보관(3개월 이내)하였다. 0.85%의 생리식염수를 121℃에서 30분 동안 고온 멸균한 후 실온에서 보관(1주일 이내)하였다. DMSO를 사용하여 화합물을 12.8mg/mL로 용해시키고, -20℃에서 보관하였다.
효모균의 경우, 시험 당일에 SDA 플레이트에서 3 내지 5개의 콜로니를 선별하여 멸균된 5mL의 0.85% 생리식염수에 완전히 현탁시킨 후 탁도계를 사용하여 세균 현탁액의 탁도를 측정하여 탁도를 약 0.2로 조절하였다. RPMI1640 배지를 사용하여 세균 현탁액을 50배, 20배(총 1000배)로 순차적으로 희석하여, 접종원으로 사용하였다. 최종 접종원의 농도는 500 내지 2500CFU/mL이었다.
아스페르길러스의 경우, 5mL의 생리식염수를 취하여 균사체를 덮고, 스프레더로 포자를 가볍게 긁어낸 후, 포자 현탁액을 멸균된 시험 튜브로 옮겼다. 적당량의 포자 현탁액을 취하여 혈구계를 사용하여 현미경으로 계수하였다. RPMI1640 배지를 사용하여 포자 농도를 약 0.4 내지 5×104포자/mL로 조절하였다.
DMSO를 사용하여 화합물을 최고 800μg/mL(또는 400μg/mL)로 희석하고, 총 11개의 농도로 2배 구배 희석을 10회 수행하였다. 2μL의 구배 희석된 화합물을 96웰 플레이트의 상응하는 웰에 옮기고, 198μL의 접종원을 시험 플레이트에 옮기고, 35℃에서 24시간 동안 배양하였다(아스페르길루스 푸미가투스 및 크립토코커스 네오포르만스를 각각 48시간 및 72시간 동안 배양함).
(4) MIC 평가:
배양이 끝난 후, 진균의 성장을 육안으로 관찰하며, 효모균의 성장을 ≥50%(아스페르길루스 억제 100%)로 억제하는 화합물의 최저 농도 포인트를 최소 억제 농도 MIC(μg/mL)로 정의하였다. 보조로 확대경을 사용하거나 OD530nm를 판독하여 MIC 평가를 수행할 수 있다. 시험 플레이트의 사진을 촬영하여 기록하고 보관하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험예 2: 약물-약물 상호작용 연구, 위내 투여로 CD1 마우스에 각각 투여된 단일 약물 및 병용 약물의 약동학 연구
본 발명의 실시예의 화합물에 대한 약물-약물 상호작용 실험
(1) 투여 용액의 조제
투여 시험 용액은 당일에 조제하며, 적당량의 니페디핀을 정밀하게 칭량하여 원심분리 튜브에 넣고, 적당한 체적의 0.5% MC를 가하고, 용해되도록 볼텍싱하여 농도가 1.5mg/mL인 투여 시험 용액을 수득하였다.
각각 적당량의 케토코나졸 및 이사부코나조늄 황산염(Isavuconazonium Sulfate; CAS# 946075-13-4)을 정밀하게 칭량하여 별도의 원심분리 튜브에 넣고, 적당한 체적의 0.5% MC를 각각 가하고, 용해되도록 볼텍싱하여 농도가 3mg/mL 및 12mg/mL인 투여 시험 용액을 수득하였다.
적당량의 본 발명의 실시예의 화합물을 정밀하게 칭량하여 원심분리 튜브에 넣고, 적당한 체적의 16% SBECD를 가하고, 용해되도록 볼텍싱하여 농도가 10mg/mL인 투여 시험 용액을 수득하였다.
(2) 동물 실험
6 내지 8주령의 수컷 CD1 마우스를 7개의 군으로 나누었다. 단독 투여군 및 상응하는 투여량은 각각 니페디핀(15mg/kg) 단독 투여군, 케토코나졸(30mg/kg) 단독 투여군, 이사부코나조늄 황산염 전구체(120mg/kg) 단독 투여군, 본 발명의 실시예의 화합물(100mg/kg) 단독 투여군이며; 병용 투여군 및 상응하는 투여량은 각각 케토코나졸(30mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군, 이사부코나조늄 황산염 전구체(120mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군, 본 발명의 실시예의 화합물(100mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군이다.
마우스는 투여 전 12시간 이상 금식시키고, 물을 자유롭게 섭취하였다. 투여 4시간 후 균일하게 섭식시켰다.
니페디핀 단독 투여군에서 단일 위내 투여된 니페디핀의 투여량은 15mg/kg이었다.
케토코나졸 단독 투여군에서 단일 위내 투여된 케토코나졸의 투여량은 30mg/kg이었다.
이사부코나조늄 황산염 전구체 단독 투여군에서 단일 위내 투여된 이사부코나조늄 황산염 전구체의 투여량은 120mg/kg(모약물인 이사부코나졸의 용량 64mg/kg에 상당)이었다.
본 발명의 실시예의 화합물 단독 투여군에서 단일 위내 투여된 본 발명의 실시예의 화합물의 투여량은 100mg/kg이었다.
케토코나졸(30mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군: 단일 위내 투여된 케토코나졸의 투여량은 30mg/kg이고, 30분 이후 위내 투여된 니페디핀의 투여량은 15mg/kg이었다.
이사부코나조늄 황산염 전구체(120mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군: 단일 위내 투여된 이사부코나조늄 황산염 전구체의 투여량은 120mg/kg(모약물인 이사부코나졸의 용량 64mg/kg에 상당)이고, 30분 이후 위내 투여된 니페디핀의 투여량은 15mg/kg이었다.
본 발명의 실시예의 화합물(100mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군: 단일 위내 투여된 본 발명의 실시예의 화합물의 투여량은 100mg/kg이고, 30분 이후 위내 투여된 니페디핀의 투여량은 15mg/kg이었다.
(3) 시료의 수집 및 처리
단독 투여군의 마우스에 약물을 투여한 후, 각각 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48시간에 마우스에서 약 30μL의 혈액을 채취하여 헤파린 나트륨 항응고제 튜브에 넣고, 1900g에서 10분 동안 원심분리(4℃)하여 혈장을 분리하고, 시험을 위해 -60℃ 이하에서 보관하였다. 수집부터 혈장 분리까지의 과정은 빙욕의 조건 하에서 작업하였다.
병용 투여군의 마우스에 니페디핀을 투여한 후, 각각 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48시간에 마우스에서 약 30μL의 혈액을 채취하여 헤파린 나트륨 항응고제 튜브에 넣고, 1900g에서 10분 동안 원심분리(4℃)하여 혈장을 분리하고, 시험을 위해 -60℃ 이하에서 보관하였다. 수집부터 혈장 분리까지의 과정은 빙욕의 조건 하에서 작업하였다.
(4) 시료의 분석
LC-MS/MS 분석 방법을 사용하여 본 실험에서 얻은 생물학적 시료 중 니페디핀, 케토코나졸, 모약물 이사부코나졸 및 본 발명의 실시예의 화합물의 농도를 각각 측정하였다.
(5) 약동학적 매개변수 계산 및 데이터 처리
PhoenixWinNonlin8.3의 비구획 모델을 사용하여 약동학적 매개변수를 계산하였다.
(6) 약물-약물 상호작용 실험 결과
케토코나졸(30mg/kg) 단독 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 케토코나졸의 노출량은 케토코나졸(30mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 케토코나졸의 노출량과 유의미한 차이가 없었고;
이사부코나조늄 황산염 전구체(120mg/kg) 단독 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 모약물 이사부코나졸의 노출량은 본 실험 중 이사부코나조늄 황산염 전구체(120mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 모약물 이사부코나졸의 노출량과 유의미한 차이가 없었고;
본 발명의 실시예의 화합물(100mg/kg) 단독 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 본 발명의 실시예의 화합물의 노출량은 본 실험 중 본 발명의 실시예의 화합물(100mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군의 마우스에 대한 PK연구에서 본 발명의 실시예의 화합물의 노출량과 유의미한 차이가 없었으며;
니페디핀(15mg/kg) 단독 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 니페디핀의 노출량 AUCi와 비교하여, 케토코나졸(30mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 니페디핀의 노출량 AUCi가 6.1배 이상 증가하였다.
니페디핀(15mg/kg) 단독 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 니페디핀의 노출량 AUCi와 비교하여, 이사부코나조늄 황산염 전구체(120mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 니페디핀의 노출량 AUCi가 8.2배 이상 증가하였다.
니페디핀(15mg/kg) 단독 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 니페디핀의 노출량 AUCi와 비교하여, 본 발명의 실시예의 화합물(100mg/kg)+니페디핀(15mg/kg)의 병용 투여군의 마우스에 대한 PK 연구에서 니페디핀의 노출량 AUCi 변화가 2배 범위 이내에 있었다.

Claims (16)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    상기 식에서,
    고리 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고;
    고리 B는 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고;
    R3은 OH, NH2, 할로겐, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -NHC(=O)C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬-OP(=O)2(OH)2에서 선택되고;
    R2, R4, R5는 각각 독립적으로 H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    m, y, z는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
    L1은 단일 결합, -NH-, C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    L2는 단일 결합, O, S, NH, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 및 페닐-O-C1-6알킬-에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-O-C1-6알킬-은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    L3은 단일 결합, O, NH, -C(=O)-, -C(=O)NH-, C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, CF3, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, , , C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 벤조 4원 내지 6원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤조 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RL에 의해 임의로 치환되며;
    RL은 CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, NH2, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    상기 C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -O-, -NH-, -N=, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
  2. 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체:
    ,
    상기 식에서, X-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고;
    T는 CH 또는 N에서 선택되고;
    R1은 에서 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬에서 선택되고;
    Rb는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -C(=O)OC1-6알킬 및 페닐에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, -C(=O)C1-6알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -C(=O)OC1-6알킬 및 페닐은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R에 의해 임의로 치환되며;
    R은 각각 독립적으로 CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, , 및 에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    또는, Rb 및 Rc가 함께 연결되어 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 , , CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    고리 B는 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고;
    R3은 OH, NH2, 할로겐, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, -OC(=O)C1-6알킬, -NHC(=O)C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬-OP(=O)2(OH)2에서 선택되고;
    R2, R4, R5는 각각 독립적으로 H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    m, y, z는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
    L1은 단일 결합, -NH-, C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    L2는 단일 결합, O, S, NH, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 및 페닐-O-C1-6알킬-에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬 또는 페닐-O-C1-6알킬-은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    L3은 단일 결합, O, NH, -C(=O)-, -C(=O)NH-, C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 및 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 CN, CF3, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, , , C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 벤조 5원 내지 6원 헤테로사이클릴에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, C3-6사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C1-6알킬-5원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 벤조 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 RL에 의해 임의로 치환되며;
    RL은 CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, , C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬에서 선택되고, 상기 C(=O)C1-6알킬, C(=O)NHC1-6알킬, C(=O)N(C1-6알킬)2, C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, NH2, F, Cl, Br, I 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    상기 C1-6헤테로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 -O-, -NH-, -N=, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 N에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함한다.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A는 , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 OH, F, Cl, Br, I, NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, C1-3알킬티오, , -OC1-3알킬-OP(=O)2(OH)2, -OC(=O)C1-3알킬 및 -NHC(=O)C1-3알킬에서 선택되고;
    선택적으로, 상기 R3은 OH, F, Cl, Br, NH2, OCH3, 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  5. 제2항에 있어서,
    Rb는 H, C1-3알킬, -C(=O)C1-3알킬, -OC(=O)C1-3알킬, -C(=O)OC1-3알킬 및 페닐에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, -C(=O)C1-3알킬, -OC(=O)C1-3알킬, -C(=O)OC1-3알킬 및 페닐은 1, 2 또는 3개의 CN, OH, F, Cl, Br, I 또는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환되며;
    선택적으로, Rb는 H, CH3, , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  6. 제2항에 있어서,
    Rc는 H, -C1-6알킬-OC(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬 및 -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬에서 선택되고, 상기 -C1-6알킬-OC(=O)C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -페닐-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬, -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬 또는 -5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-6알킬-NH-C1-6알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, I, 메톡시 또는 CN에 의해 임의로 치환되며;
    선택적으로, Rc는 H, -C1-3알킬-OC(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -피리딜-C1-6알킬-OC(=O)-C1-6알킬-NH-C1-6알킬 및 피리딜-C1-6알킬-NH-C1-6알킬에서 선택되고, 상기 -C1-3알킬-OC(=O)C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -페닐-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-NH-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬, -피리딜-C1-3알킬-OC(=O)-C1-3알킬-NH-C1-3알킬 또는 -피리딜-C1-3알킬-NH-C1-3알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 F, Cl, Br, I, 메톡시 또는 CN에 의해 임의로 치환되며;
    선택적으로, Rc는 H, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  7. 제2항에 있어서,
    R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    구조단위 는 , , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  9. 제1항에 있어서,
    L1은 단일 결합, -NH-, CH2, , , , , , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  10. 제1항에 있어서,
    L2는 단일 결합, O, S, CH2, NH, NCH3, , , , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  11. 제1항에 있어서,
    L3은 단일 결합, O, NH, CH2, CH2CH2, -C(=O)-, -C(=O)NH-, , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  12. 제1항에 있어서,
    L4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, CH3, CH2CF3, NH2, CHF2, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2CH3, COOH, CONHMe, CONMe2, NMe2, CH2OH, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  13. 제1항에 있어서,
    구조단위 는 H, I, CN, OH, CH3, NHCH3, CF3, C(=O)OH, C(=O)NHMe, C(=O)NMe2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택되는
    화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 호변 이성질체.
  14. 하기 식에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:










    .
  15. 제14항에 있어서,
    하기 식에서 선택되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:



















    .
  16. 항진균 감염 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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