WO2022206862A1 - 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用 - Google Patents

双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2022206862A1
WO2022206862A1 PCT/CN2022/084203 CN2022084203W WO2022206862A1 WO 2022206862 A1 WO2022206862 A1 WO 2022206862A1 CN 2022084203 W CN2022084203 W CN 2022084203W WO 2022206862 A1 WO2022206862 A1 WO 2022206862A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
preparation
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/084203
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
邓刚
姚虞财
刘小斌
李中尧
戴明
桓锐
汤芮
黄道臣
张琼
王宇
叶艳
彭建彪
Original Assignee
上海济煜医药科技有限公司
江西济民可信集团有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海济煜医药科技有限公司, 江西济民可信集团有限公司 filed Critical 上海济煜医药科技有限公司
Priority to JP2023560937A priority Critical patent/JP2024514251A/ja
Priority to AU2022248021A priority patent/AU2022248021A1/en
Priority to BR112023020274A priority patent/BR112023020274A2/pt
Priority to CA3213573A priority patent/CA3213573A1/en
Priority to KR1020237037084A priority patent/KR20230164702A/ko
Priority to EP22779044.1A priority patent/EP4317139A1/en
Priority to CN202280024629.2A priority patent/CN117157279A/zh
Priority to IL307323A priority patent/IL307323A/en
Publication of WO2022206862A1 publication Critical patent/WO2022206862A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a bicyclic compound and its application as an antibacterial agent.
  • the present invention also relates to the compound represented by formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts, and the antifungal application of the compound.
  • Antifungal infection drugs currently in clinical use include azoles, polyenes, and echinocandins.
  • Azole antifungal drugs are the largest class of antifungal drugs, and they are also the most common antifungal drugs in clinical practice. They have broad antibacterial spectrum and less toxicity. So it is the most widely used.
  • ketoconazole has serious side effects and is currently only used as a topical drug.
  • Fluconazole a first-line drug for the treatment of local and deep fungal infections, has limited activity and has developed severe resistance due to long-term use.
  • Itraconazole has poor water solubility and low bioavailability.
  • the cyclodextrin contained in its oral liquid may also cause osmotic diarrhea, which is harmful to patients with renal insufficiency.
  • Posaconazole is a strong CYP3A4 inhibitor.
  • Isavuconazole is a moderately potent CYP3A4 inhibitor and still has problems with drug DDIs.
  • Voriconazole is considered to be the most successful fluconazole derivative. It has strong activity against deep pathogenic fungi including fluconazole-resistant strains such as Candida krusei, Candida parapsilosis, etc. It is the current treatment for fungal infections, especially It is the main optimal drug for invasive fungal diseases caused by Aspergillus. The disadvantage is that it is mainly metabolized by CYP2C19 in the body, and the blood drug concentration is too high due to individual differences in CYP2C19 metabolism, especially for Chinese people, it is easy to cause adverse reactions. Side effects after taking voriconazole, such as abnormal visual response and liver dysfunction, have also been reported one after another.
  • the present invention proposes a compound represented by formula (I), its optical isomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl
  • Ring B is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl
  • R 2 , R 4 , R 5 are each independently selected from H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, 1 or C 1-6 alkyl;
  • n, y, z are independently selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • L 1 is selected from single bond, -NH-, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl base, phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, 1 or C 1-6 alkyl;
  • L 2 is selected from single bond, O, S, NH, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl and phenyl-OC 1- 6 alkyl-, the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl , 3-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl or phenyl-OC 1-6 alkyl-optional Substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl;
  • the present invention also provides the compound represented by formula (II), its optical isomer or tautomer,
  • X - is a pharmaceutically acceptable anion
  • T is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from
  • Ra is independently selected from H and C 1-6 alkyl
  • Rc is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R is independently selected from CN, OH, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl,
  • the C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl;
  • Rb and Rc are joined together to form a 5-6 membered heterocyclyl group, the 5-6 membered heterocyclyl group is optionally composed of 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl substitution;
  • Ring B is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl
  • R 2 , R 4 , R 5 are each independently selected from H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, 1 or C 1-6 alkyl;
  • n, y, z are independently selected from 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • L 1 is selected from single bond, -NH-, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl base, phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, 1 or C 1-6 alkyl;
  • L 2 is selected from single bond, O, S, NH, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl and phenyl-OC 1- 6 alkyl-, the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl , 3-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl or phenyl-OC 1-6 alkyl-optional Substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl;
  • the present invention also provides formula (I-A), its optical isomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Ring A, R 3 , R 4 , R 5 , L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , m, y and z are as defined above, and each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , and R 2e is respectively independently selected from H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, said C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl being any Optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C1-6 alkyl groups.
  • the present invention also provides the compound represented by formula (II-A), its optical isomer or tautomer,
  • each of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d and R 2e are independently selected from H, CN, OH, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl or C 1-6 6heteroalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C1-6 alkyl.
  • the above X - is selected from Cl - , I - , Br - , HSO 4 - , 1/2SO 4 2- , COO - , CH 3 COO - , CF 3 COO - and CF 3 CH 3 COO - .
  • the above-mentioned ring A is selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 3 is selected from OH, F, Cl, Br, NH 2 , OCH 3 ,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above Ra are independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • Rb is selected from H, CH 3 ,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above L 1 is selected from single bond, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkynyl, phenyl, pyridyl, thienyl and oxazolyl, the C 1-3 alkane base, C 2-3 alkynyl, phenyl, pyridyl, thienyl or oxazolyl optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl, The remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 1 is selected from single bond, -NH-, CH 2 ,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above L 2 is selected from single bond, O, S, C 1-3 alkyl, 5-6 membered heterocyclyl, C 5-6 cycloalkyl and phenyl- OC 1-3 Alkyl-, the C 1-3 alkyl, 5-6 membered heterocyclyl, C 5-6 cycloalkyl or phenyl-OC 1-3 alkyl- optionally by 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl substitution, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from single bond, O, S, CH 2 , NH, NCH 3 ,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from a single bond, a 5-6 membered heterocyclic group, a C 5-6 cycloalkyl group, a phenyl group and a pyridyl group, and the 5-6 membered heterocyclic group, C 5 -6 Cycloalkyl, phenyl or pyridyl optionally substituted with 1, 2 or 3 CN, OH, F, Cl, Br, I or C1-3 alkyl, the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above L 4 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, CN, CH 3 , CH 2 CF 3 , NH 2 , CHF 2 , CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 CH 3 , COOH, CONHMe, CONMe 2 , NMe 2 , CH 2 OH,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the present invention also proposes a compound of the following formula, its optical isomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are selected from
  • the present invention also proposes a compound of the following formula, its optical isomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are selected from
  • the present invention also proposes a compound of the following formula, its optical isomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are selected from
  • the present invention also proposes the use of the aforementioned compounds, their optical isomers, tautomers or their pharmaceutically acceptable salts in the preparation of antifungal infection drugs.
  • the phrase "at least one" when referring to a list of one or more elements should be understood to mean at least one element selected from any one or more of the elements in the list of elements, but not necessarily including At least one of each element in the list of elements is specifically listed, and does not exclude any combination of elements in the list of elements.
  • This definition also allows that elements may optionally be present other than the elements specifically identified within the list of elements to which the phrase "at least one" refers, whether related or unrelated to those specifically identified elements.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue , without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable anion refers to an anion of a pharmaceutically acceptable inorganic acid (eg, a mineral acid), such as chloride, bromide, iodide, sulfate, or bisulfate; or from organic acids, such as Aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic or sulfonic acids, such as acetoxy anion, trifluoroacetoxy anion, methanesulfonyloxy anion, and the like.
  • a pharmaceutically acceptable inorganic acid eg, a mineral acid
  • organic acids such as Aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic or sulfonic acids, such as acetoxy anion, trifluoroacetoxy anion, methanesulfonyloxy anion, and the like.
  • salts refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral forms of such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral forms of such compounds with a sufficient amount of acid in solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts including, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, Suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid and similar acids; also includes amino acids such as arginine etc.), and salts of organic acids such as glucuronic acid.
  • Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acid
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the acid or base containing parent compound by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for R in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds. E.g, can be selected from Wait.
  • C1-6 alkylcarbonyl- refers to a C1-6 alkyl group attached to the rest of the molecule through a carbonyl group.
  • "-" may be omitted when the point of attachment of the substituent will be apparent to those skilled in the art, eg, halogen substituents.
  • the dotted line indicates the point of attachment of this group to the rest of the molecule.
  • the dotted line represents a single bond or does not exist, which also means represents a single key or double bond
  • substituted or “substituted by” means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, so long as the valence of the specified atom is normal and The substituted compounds are stable.
  • substituent which may include deuterium and hydrogen variants, so long as the valence of the specified atom is normal and The substituted compounds are stable.
  • optionally substituted or “optionally substituted” means that it can be substituted or unsubstituted, and unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis of chemically achievable of.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with 1 or 2 or 3 R', and in each case R' All have independent options.
  • substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • substituents When the listed substituents do not indicate through which atom it is attached to the substituted group, such substituents may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be through any one of the pyridine ring The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the direction of attachment is arbitrary, for example,
  • the linking group L in the middle is -CH 2 O-, at this time -CH 2 O- can connect phenyl and cyclopentyl in the same direction as the reading order from left to right. It is also possible to link the phenyl and cyclopentyl groups in the opposite direction to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members, eg, "3-6 membered ring” refers to a “ring” of 3-6 atoms arranged around it.
  • C 1-6 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl includes C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 and C 5 alkyl and the like; it can be is monovalent (eg CH 3 ), bivalent (-CH 2 -) or polyvalent (eg secondary ).
  • Examples of C 1-6 alkyl include, but are not limited to, CH 3 , Wait.
  • C 1-4 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl includes C 1-2 , C 1-3 , C 3-4 and C 2-3 alkyl, etc.; it can be monovalent (eg CH 3 ), divalent (-CH 2 - ) or polyvalent (e.g. ).
  • Examples of C 1-4 alkyl groups include, but are not limited to, CH 3 , Wait.
  • C 2-6 alkenyl is used to denote a straight or branched chain hydrocarbon group consisting of 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, a carbon-carbon double bond can be located anywhere in the group.
  • the C 2-6 alkenyl includes C 2-4 , C 2-3 , C 4 , C 3 and C 2 alkenyl, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 2-6 alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexamadienyl, and the like.
  • C 2-3 alkenyl is used to denote a straight or branched chain hydrocarbon group consisting of 2 to 3 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, a carbon-carbon double bond can be located anywhere in the group.
  • the C 2-3 alkenyl group includes C 3 and C 2 alkenyl groups; the C 2-3 alkenyl group may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of C 2-3 alkenyl groups include, but are not limited to Wait.
  • C 2-6 alkynyl is used to denote a straight or branched chain hydrocarbon group consisting of 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, a carbon-carbon triple bond can be located anywhere in the group. It can be monovalent, bivalent or multivalent.
  • the C 2-6 alkynyl group includes C 2-3 , C 2-4 , C 2-5 , C 3-4 , C 3-5 , C 3-6 , C 4-5 , C 4-6 , C 5-6 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkynyl. Examples of C 2-6 alkynyl groups include, but are not limited to Wait.
  • C 2-3 alkynyl is used to denote a straight or branched chain hydrocarbon group consisting of 2 to 3 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, a carbon-carbon triple bond can be located anywhere in the group. It can be monovalent, bivalent or multivalent.
  • the C 2-3 alkynyl groups include C 3 and C 2 alkynyl groups. Examples of C 2-3 alkynyl groups include, but are not limited to Wait.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable straight or branched chain alkyl radical or a combination thereof consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is a C 1-6 heteroalkyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C 1-3 heteroalkyl group.
  • a heteroatom or group of heteroatoms can be located at any internal position of a heteroalkyl group, including where the alkyl group is attached to the rest of the molecule, but the term "alkoxy" is a customary expression that means attachment to the rest of the molecule through an oxygen atom those alkyl groups.
  • C1-6alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-6 alkoxy groups include C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 and C 3 alkoxy groups, etc. .
  • C 1-6 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), butoxy (including n-butoxy, isobutoxy) oxy, s-butoxy and t-butoxy), pentyloxy (including n-pentyloxy, isopentyloxy and neopentyloxy), hexyloxy and the like.
  • C1-3alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-3 , C 1-2 , C 2-3 , C 1 , C 2 and C 3 alkoxy and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • C 1-6 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an amino group.
  • the C 1-6 alkylamino includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkylamino Wait.
  • C 1-6 alkylamino examples include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 2 CH 3 )( CH2CH3 ) , -NHCH2CH2CH3 , -NHCH2 ( CH3 ) 2 , -NHCH2CH2CH2CH3 , etc.
  • C 1-3 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through an amino group.
  • the C 1-3 alkylamino group includes C 1-3 , C 1-2 , C 2-3 , C 1 , C 2 and C 3 alkylamino group and the like.
  • Examples of C 1-3 alkylamino include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -NHCH 2 CH 2 CH 3 , - NHCH 2 (CH 3 ) 2 and the like.
  • C1-6 alkylthio refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through a sulfur atom.
  • the C 1-6 alkylthio group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkanes Sulfur, etc.
  • Examples of C1-6 alkylthio groups include, but are not limited to, -SCH3 , -SCH2CH3 , -SCH2CH2CH3 , -SCH2 ( CH3 ) 2 , and the like.
  • C 1-3 alkylthio refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the remainder of the molecule through a sulfur atom.
  • the C 1-3 alkylthio group includes C 1-3 , C 1-2 , C 2-3 , C 1 , C 2 and C 3 alkylthio groups and the like.
  • Examples of C1-3 alkylthio groups include, but are not limited to, -SCH3 , -SCH2CH3 , -SCH2CH2CH3 , -SCH2 ( CH3 ) 2 , and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms, which are monocyclic and bicyclic ring systems, said C 3-6 cycloalkyl including C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • 3-6 membered heterocyclyl by itself or in combination with other terms denotes a saturated or partially unsaturated cyclic group consisting of 3 to 6 ring atoms, respectively, of which 1, 2, 3 or 4 Ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the remainder are carbon atoms, where the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , where p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, wherein bicyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position at which the heterocyclyl is attached to the rest of the molecule.
  • the 3-6 membered heterocyclyl includes 4-6 membered, 5-6 membered, 4 membered, 5 membered and 6 membered heterocyclyl and the like.
  • Examples of 3-6 membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidine, oxetanyl, thietanyl, 1,3-dioxolane, Pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydrofuranyl Hydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), Linyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolid
  • the term "5-6 membered heterocyclyl” by itself or in combination with other terms denotes a saturated or partially unsaturated cyclic group consisting of 5 to 6 ring atoms, respectively, of which 1, 2, 3 or 4 Ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the remainder are carbon atoms, where the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , where p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, wherein bicyclic ring systems include spiro, paracyclic and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the position at which the heterocyclyl is attached to the rest of the molecule.
  • the 5-6 membered heterocyclyl includes 5-membered and 6-membered heterocyclyl and the like.
  • 5-6 membered heterocyclyl examples include, but are not limited to, 1,3-dioxolane, Pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydrofuranyl Hydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), Linyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, 1,2-oxazinyl, 1,2 -thiazinyl,
  • the terms “5-6 membered heteroaryl ring” and “5-6 membered heteroaryl” are used interchangeably in the present invention, and the term “5-6 membered heteroaryl” means from 5 to 6 ring atoms It is composed of a monocyclic group with a conjugated ⁇ electron system, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl groups include 5- and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4
  • Cn-n+m or Cn - Cn+m includes any particular instance of n to n+ m carbons, eg C1-12 includes C1 , C2 , C3, C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , also including any one range from n to n+m, eg C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12 , etc.; in the same way, n yuan to n +m-membered means that the number of atoms in the ring is from n to n+m, for example, 3-12-membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membered
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, affinity substitution reaction).
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters, etc.; acyloxy, such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (eg, acetyl, trichloroacetyl, or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl groups, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); Arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing hydroxyl side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to: alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl; acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl (eg acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenyl
  • the compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers and therefore exist as two or more stereoisomers. Accordingly, the compounds of the present invention may exist as individual stereoisomers (eg, enantiomers, diastereomers) and mixtures thereof in any ratio, such as racemates, and, where appropriate, It can exist in the form of its tautomers and geometric isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to this within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the claimed invention.
  • stereoisomer refers to compounds that have the same chemical composition, but differ in the arrangement of atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers, and the like.
  • enantiomers refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.
  • diastereomer refers to a stereoisomer having two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties such as melting point, boiling point, spectral properties or biological activity. Diastereomeric mixtures can be separated by high resolution analytical methods such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
  • the racemic mixture can be used as such or resolved into individual isomers. Resolution can yield either stereochemically pure compounds or mixtures enriched in one or more isomers. Methods of separating isomers are well known (see Allinger N.L. and Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), including physical methods, such as chromatography using chiral adsorbents. Individual isomers in chiral form can be prepared from chiral precursors.
  • chiral acids eg, 10-camphorsulfonic acid, camphoric acid, alpha-bromocamphoric acid, tartaric acid, diacetyltartaric acid, malic acid, pyrrolidone-5-carboxylic acid, etc.
  • Chemical separation of the individual isomers from the mixture by forming diastereomeric salts, fractional crystallization of said salts, followed by liberation of one or both of the resolved bases, optionally repeating this process, thereby
  • One or two isomers are obtained that are substantially free of the other isomer, i.e., have an optical purity by weight of, for example, at least 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 99.5% of the desired stereoisomer.
  • a racemate can be covalently attached to a chiral compound (auxiliary) to give diastereomers.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to isomers of different functional groups that are in dynamic equilibrium and are rapidly interconverted at room temperature.
  • a chemical equilibrium of tautomers can be achieved if tautomers are possible (eg, in solution).
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by migration of protons, such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence tautomers include interconversions by recombination of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers, pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • radioisotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • deuterium can be formed by replacing hydrogen with deuterium, and the bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All transformations of the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments enumerated below, embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the compounds disclosed in the present invention may have one or more chiral centers, and each chiral center independently has an R configuration or an S configuration.
  • the chiral center of some compounds disclosed in the present invention is marked as *R, *S, R*, or S*, indicating that the absolute configuration of the chiral center of the compound has not been identified, but the compound has been chirally resolved and the chiral center has not been identified.
  • the center is a chiral center of a single configuration, and the compound is an enantiomeric monomer of a single configuration, or a diastereomeric monomer of a single configuration, or a diastereomer of a single configuration of the chiral center A mixture of isomers (eg: other chiral center configurations are not resolved).
  • the compounds can be classified according to their corresponding chromatographic column conditions (such as chromatographic column type, chromatographic column packing , chromatographic column size, equal flow) to confirm the corresponding retention time (RT ) .
  • chromatographic column conditions such as chromatographic column type, chromatographic column packing , chromatographic column size, equal flow
  • FIG. 1 is an X-ray single crystal diffraction pattern of compound 3A.
  • 1 H-NMR, 13 C-NMR and 19 F-NMR spectra were recorded using a Bruker Ascend 400mHz nuclear magnetic resonance apparatus, and the spectra were processed using Topspin software with deuterated solvents as internal deuterium locks.
  • 13C -NMR and19F - NMR decouple1H Assignments are based on well-defined chemical shifts/coupling modes, or according to 2D Cosy, HMBC, HSQC or NOESY experiments. Peak multiplicity is defined as: s singlet, d doublet, t triplet, q quartet, m multiplet, br broad, br.s broad singlet; coupling constant (J) accurate to 0.1 Hz .
  • Mass spectra were recorded using an Agilent 1260 (ESI) or Shimadzu LC-MS-2020 (ESI) or Agilent 6215 (ESI) mass spectrometer; reversed-phase preparative HPLC separations were performed using an Agilent 1290 UV-guided fully automated purification system ( C18 OBDTM 21.2*250mm 10 ⁇ m column) or a Gilson GX281 UV-guided fully automatic purification system ( C18 OBDTM 19*250mm 10 ⁇ m column) or Waters QDa-guided fully automatic purification system ( C18 OBD 29*250mm 10 ⁇ m column).
  • Agilent 1290 UV-guided fully automated purification system
  • C18 OBDTM 21.2*250mm 10 ⁇ m column or a Gilson GX281 UV-guided fully automatic purification system ( C18 OBDTM 19*250mm 10 ⁇ m column) or Waters QDa-guided fully automatic purification system ( C18 OBD 29*250mm 10 ⁇ m column).
  • CD 3 OD stands for deuterated methanol
  • DMSO-d6 stands for deuterated dimethyl sulfoxide
  • Chloroform-d or CDCl 3 stands for deuterated chloroform
  • AcOH stands for acetic acid
  • AlCl 3 stands for aluminium trichloride
  • Aq stands for aqueous solution
  • N 2 stands for nitrogen gas
  • Ar represents argon
  • B 2 Pin 2 represents pinacol biborate
  • BBr 3 represents boron tribromide
  • BH 3 represents borane
  • (Boc) 2 O represents di-tert-butyl dicarbonate
  • HATU stands for 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
  • HOBt for 1-hydroxybenzotriazole
  • K 2 CO 3 for potassium carbonate
  • KOAc for potassium
  • (COCl) 2 for oxalyl chloride; Cs 2 CO 3 for cesium carbonate; CuCl for cuprous chloride; CuI for cuprous iodide; DCM for dichloromethane; Dioxane or 1,4-dioxane for 1,4-dioxane; MeCN, ACN or CH 3 CN for acetonitrile; MeOH or methanol for methanol; EtOH or ethanol for ethanol; DEA for diethylamine; DIPEA or DIEA for N,N-diisopropylethyl Amine; DMAP for 4-dimethylaminopyridine; DMF for N,N-dimethylformamide; DMSO for dimethyl sulfoxide; EA or EtOAc for ethyl acetate; PE for petroleum ether; THF for tetrahydrofuran; Toluene or tol.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • FA formic acid
  • TMSCN trimethylsilicon cyanide
  • H 2 O stands for water
  • HCl hydrogen chloride gas
  • rt or RT for room temperature; h for hours; min for minutes; g for grams; mg for milligrams; mL for milliliters; mmol for millimoles; M for moles; cm for centimeters; mm for millimeters; ⁇ m for microns; nm stands for nanometers; mL/min stands for milliliters per minute; Hz stands for hertz; MHz stands for megahertz; bar stands for pressure unit bar; psi stands for pressure unit pounds per square inch ; N stands for nitrogen gas; HPLC stands for high performance liquid chromatography; ID stands for Internal diameter; LCMS or LC-MS for liquid chromatography-mass spectrometry; m/z for mass-to-charge ratio; ESI for electrospray ionization; CO2 for carbon dioxide; TLC for thin layer chromatography; UV for ultraviolet; MC for Methylcellulose; SBECD stands for Sodium Sulfobetacyclodextrin
  • the compound iron triacetylacetonate (2.2 g, 6.3 mmol) was added to the three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous THF (80 mL), compound 1-4 (10 g, 31.6 mmol) and TMEDA (1.5 g, 12.6 mmol) were sequentially added to the three-necked flask.
  • the reaction system was stirred for 5 minutes, and the THF solution 1-5 (0.5M, 102mL, 50.6mmol) of Grignard reagent 4-methoxyphenylmagnesium bromide was slowly added dropwise to the there-necked flask, and the stirring reaction was continued for 16 hours at room temperature. .
  • 1,2,4-Triazole (171 mg, 2.48 mmol) was dissolved in DMF (3 mL), NaH (99 mg, 2.48 mmol) was added at 0°C, and after 30 minutes of reaction, compound 2-3 (221 mg, 0.48 mmol) was added. mmol), the reaction system was sealed at 70 °C for 16 hours.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was purified by preparation (chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 40%-60% in 12 min; flow rate 30 mL/min) to give the title compound 2-P1-2 (80 mg, 47% yield).
  • Compound 3A was single-crystal cultured, and X-ray single-crystal diffraction confirmed that the absolute configuration of the chiral center was R-configuration ( Figure 1).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Welch C18 21.2x250mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (10mM/L NH4HCO3 ) -acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 25%-45% in 12min; flow rate 30mL/min) to obtain the title compound 3A-2 ( 80 mg, yield: 51%).
  • 1,2,4-Triazole (149 mg, 2.1 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), NaH (86 mg, 60%, 2.1 mmol) was added at 0 °C, and after 30 minutes of reaction, compound 5-5 ( 200 mg, 0.43 mmol), the reaction system was sealed at 80°C for 16 hours.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% aqueous formic acid; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; gradient: 50%-70% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 6 (170 mg, 34% yield) and the corresponding regioisomer compound 6-4 (75 mg).
  • preparation preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% aqueous formic acid; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; gradient: 50%-70% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 6 (170 mg, 34% yield) and the corresponding regioisomer compound 6-4 (75 mg).
  • the mixed compound 13-2 (580 mg, 1.47 mmol, crude product) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (15 mL) and water (5 mL). The reaction system was cooled to -5°C. Sodium perborate trihydrate (441 mg, 4.4 mmol) was added portionwise. After stirring for 5 minutes, the reaction was detected by LC-MS.
  • Lithium tetrahydroaluminum (0.7 g, 19.33 mmol) was added to a three-necked flask, and argon was replaced three times. Then anhydrous tetrahydrofuran (40 mL) was added, and the reaction solution was cooled to 0°C. Compound 14-2 (3 g, 9.67 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) solution and slowly added dropwise into the reaction system. After completion, the reaction system was stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% formic acid aqueous solution; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; gradient: 55%-85% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 15 (75 mg, 33% yield, including a pair of enantiomers) and the corresponding regioisomer compound 15- 4 (35 mg, 16% yield, contains a pair of enantiomers).
  • preparation preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% formic acid aqueous solution; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; gradient: 55%-85% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title
  • the compound iron triacetylacetonate (7.9 g, 21.7 mmol) was added to the three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous THF (80 mL), compound 17-2 (32 g, 108.8 mmol) and TMEDA (5.0 g, 43.52 mmol) were sequentially added to the three-necked flask.
  • the reaction system was stirred for 5 minutes, the THF solution of the Grignard reagent compound 4-methoxyphenylmagnesium bromide (0.5 M, 435 mL, 217.6 mmol) was slowly added dropwise into the three-necked flask, and the reaction was continued to stir for 16 hours at room temperature.
  • the compound trimethylsulfoxide (8.1 g, 37.3 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DMSO (15.0 mL) and THF (10.0 mL), followed by adding NaH (60% purity, 1.4 g, 37.3 mmol) at room temperature After stirring at low temperature for 1 hour, a solution of compound 18-5 (4.5 g, 10.5 mmol) in DMSO (20.0 mL) was added, and the reaction system was stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was separated and purified by preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% formic acid aqueous solution; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; gradient : 55%-75% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 18 (380 mg, 75% yield, contains a pair of enantiomers).
  • mobile phase A: 0.1% formic acid aqueous solution
  • B acetonitrile
  • chromatographic column Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm
  • column temperature 25°C
  • gradient 55%-75% acetonitrile in 12 min
  • flow rate 30 mL/min
  • compound 19-6 (0.23 g, 0.76 mmol) was dissolved in DCM (20 mL) solution, and compound N-hydroxyphthalimide (124 mg, 0.76 mmol), DMAP (9.3 mg, 0.076 mmol) and N,N'-diisopropylcarbodiimide (106 mg, 0.84 mmol).
  • DCM 20 mL
  • compound N-hydroxyphthalimide 124 mg, 0.76 mmol
  • DMAP 9.3 mg, 0.076 mmol
  • N,N'-diisopropylcarbodiimide 106 mg, 0.84 mmol
  • 1,2,4-Triazole (415 mg, 6 mmol) was dissolved in DMF (6 mL), NaH (240 mg, 6 mmol) was added at 0 °C, and after 10 minutes of reaction, 20-1 (364 mg, 1 mmol) was added, and the reaction was carried out. The system was sealed and reacted at 70°C for 16 hours.
  • Trifluorotoluene (5 mL), toluene (2.5 mL), 2-fluoropyridine (67 mg, 0.69 mmol), (trifluoromethyl)trimethylsilane (98 mg, 0.69 mmol) were then added. The reaction system was stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% aqueous formic acid; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; gradient: 55 %-75% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 24 (10 mg, 16.0% yield, contains a pair of enantiomers).
  • Compound 24 LC-MS (ESI): m/z 503.0 [M+H] + .
  • Trifluorotoluene (5 mL), toluene (2.5 mL), 2-fluoropyridine (66 mg, 0.686 mmol), (trifluoromethyl)trimethylsilane (97 mg, 0.686 mmol) were then added. The reaction system was stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (chromatographic column: Welch C18 21.2x250mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (10mM/L NH4HCO3 ) -acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 55%-75% in 12min; flow rate 30mL/min) to obtain the title compound 25 (3.5mg , containing a pair of enantiomers).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Welch C18 21.2x250mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (10mM/L NH4HCO3 ) -acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 45%-75% in 12min; flow rate 30mL/min) to obtain the title compound 26 (4mg, yield 3.6%).
  • Example 27 Preparation of Compounds 27, 27A, 27B, 27A-P1 and 27A-P2
  • the compound iron triacetylacetonate (2.2 g, 6.3 mmol) was added to the three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous THF (80 mL), compound 1-4 (10 g, 31.6 mmol) and TMEDA (1.5 g, 12.6 mmol) were sequentially added to the three-necked flask.
  • the reaction system was stirred for 5 minutes, and the THF solution of Grignard reagent 3-methoxyphenylmagnesium bromide (1.0 M, 51 mL, 51 mmol) was slowly added dropwise into the three-necked flask, and the reaction was continued to stir for 16 hours at room temperature.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% formic acid aqueous solution; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25 °C; gradient: 60%-80% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 31 (310 mg, 50% yield, including a pair of enantiomers) and the corresponding regioisomer compound 31-3 (120 mg, 19% yield, contains a pair of enantiomers).
  • preparation preparation (preparation method: mobile phase: A: 0.1% formic acid aqueous solution; B: acetonitrile; chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25 °C; gradient: 60%-80% acetonitrile in 12 min; flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 31
  • the compound ferric triacetylacetonate (871 mg, 2.4 mmol) was added to a three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous THF (20 mL), compound 1-4 (3.9 g, 12.34 mmol) and TMEDA (572 mg, 4.9 mmol) were sequentially added to the three-necked flask.
  • the reaction system was stirred for 5 minutes, the Grignard reagent compound 33-2 prepared above was slowly added dropwise to the three-necked flask, and the reaction was continued to stir for 16 hours at room temperature.
  • the compound 1-bromo-2,4-difluorobenzene 1-7 (405 mg, 2.1 mmol) was added to a three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous ether (15 mL) was added to a three-necked flask, and n-butyllithium (1.6 M, 1.3 mL, 2.1 mmol) was added dropwise at a cooling temperature of -78°C. After the reaction system was stirred at -78°C for 45 minutes, a solution of compound 33-3 (550 mg, 1.77 mmol) in anhydrous ether (10 mL) was added dropwise and the stirring was continued for 1 hour.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 40% -60% in 12 min; flow rate 30 mL/min) to give the title compound 34 (105 mg, yield: 75%, contains a pair of enantiomers).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 35% -55% in 12 min; flow rate 30 mL/min) to give the title compound 35 (90 mg, 77% yield, including a pair of enantiomers).
  • Compound 37 (50mg) was subjected to SFC chiral preparative separation (preparative separation method, instrument model: MGIIpreparative SFC (SFC-14); chromatographic column model: ChiralPak IG, 250 ⁇ 30mm ID, 10 ⁇ m; mobile phase: A:CO 2 B: ethanol (0.1% NH 3 H 2 O); elution gradient: B 30%; flow rate: 70 mL/min; column pressure: 100 bar; column temperature: 38°C; detection wavelength: 220 nm; period: ⁇ 5min) to obtain the title Compounds 37A (23 mg, single enantiomer) and 37B (25 mg, single enantiomer).
  • the compound methyltriphenylphosphine bromide (CAS: 1779-49-3, 4.86 g, 12 mmol) was added to a three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous THF 50 mL was added to a three-necked flask, and n-butyllithium (1.6 M, 7.5 mL, 12 mmol) was added dropwise at a cooling temperature of -78°C.
  • the reaction system was stirred at -78 °C for 30 minutes, then a solution of compound 38-1 (2 g, 10 mmol) in THF (10 mL) was added, and then slowly warmed to room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (chromatographic column: Welch C18 21.2x250mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (10mM/L NH4HCO3 ) -acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 15%-45% in 12min; flow rate 30mL/min) to obtain the title compound 38 (6.4mg , the yield was 49.6%, including a pair of enantiomers) as a white solid.
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% TFA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 45% -65% in 12 min; flow rate 30 mL/min) to give the title compound 39-4 (280 mg, 20% yield).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 45% -65% in 12 min; flow rate 30 mL/min) to give the title compound 40 (54 mg, yield: 39%, contains a pair of diastereomers).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% FA)-acetonitrile; mobile phase acetonitrile ratio 45% -65% in 12 min; flow rate 30 mL/min) to give the title compound 41 (88 mg, yield: 63%, including a pair of diastereomers).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% NH 4 HCO 3 )-acetonitrile; mobile phase acetonitrile Ratio 40%-60% in 12 min; flow rate 30 mL/min) afforded the title compound 42 (74 mg, yield: 52%, containing a pair of diastereomers).
  • reaction solution was filtered, and the crude filtrate was separated and purified by preparation (preparation method: chromatographic column: Agilent 10 Prep-C18 250 ⁇ 21.2 mm; column temperature: 25°C; mobile phase: water (0.1% NH 4 HCO 3 )-acetonitrile; mobile phase acetonitrile Ratio 40%-60% in 12 min; flow rate 30 mL/min) afforded the title compound 43 (82 mg, yield: 57%, containing a pair of diastereomers).
  • Compound 46 (40mg) was subjected to SFC chiral preparative separation (preparative separation method, instrument model: MGIIpreparative SFC (SFC-14); chromatographic column model: ChiralPak AD, 250 ⁇ 30mm ID, 10 ⁇ m; mobile phase: A:CO 2 B: ethanol (0.1% NH 3 H 2 O); elution gradient: B20%; flow rate: 60 mL/min; column pressure: 100 bar; column temperature: 38 °C; detection wavelength: 220 nm; period: ⁇ 2.8 min) to obtain the title Compounds 46A (18 mg, single enantiomer) and 46B (17 mg, single enantiomer).
  • the compound 1-bromo-2,4-difluorobenzene (12.1 g, 62.4 mmol) was added to a three-necked flask, and nitrogen was replaced three times.
  • Anhydrous ether 150 mL was added to a three-necked flask, and n-butyllithium (1.6 M, 39 mL, 62.4 mmol) was added dropwise at a cooling temperature of -78°C.
  • the reaction system was stirred at -78°C for 2 hours, and then a solution of compound 48-5 (4.5 g, 20.8 mmol) in anhydrous ether (10 mL) was added dropwise to the reaction system and the stirring was continued for 1 hour.
  • the compound trimethyl sulfoxide (1.98 g, 9.0 mmol), NaH (216 mg, 9.0 mmol) and DMSO (10 mL) were added to a three-necked flask, respectively.
  • the reaction system was stirred at room temperature for 1 hour, and then a DMSO solution (3 mL) dissolved in compound 48-9 (1.2 g, 3.0 mmol) was added dropwise to the reaction system, and the reaction was continued at 50 °C for 2 hours.
  • 1,2,4-Triazole 38 mg, 0.55 mmol was dissolved in DMF (2 mL), NaH (60%, 22 mg, 0.55 mmol) was added at 0°C, and after 30 minutes of reaction, the compound was added to the reaction system 48-10 (45 mg, 0.11 mmol), the reaction system was sealed at 70°C for 16 hours.
  • Example 50 Preparation of Compounds 50, 50A and 50B
  • Example 51 Preparation of Compounds 51, 51A, 51B, 51C and 51D

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，以及该化合物的抗真菌应用。

Description

双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
本申请要求如下优先权：
CN202110354834.2，申请日为2021年03月30日；
CN202110933030.8，申请日为2021年08月13日；
CN202111057765.5，申请日为2021年09月09日；
CN202111512144.1，申请日为2021年12月07日；
CN202210294092.3，申请日为2022年03月23日。
技术领域
本发明涉及双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用。本发明还涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，以及该化合物的抗真菌应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素的长期广泛使用、放化疗的增加、骨髓和器官移植手术的普及、免疫抑制剂使用增多和心脏瓣膜植入等介入性治疗的开展，由念珠菌、曲霉菌和新型隐球菌等引起的临床侵袭性真菌感染发病率和死亡率呈显著上升的趋势。全球范围每年有数千万真菌感染者，至少有150万人因真菌深部侵袭而死亡。
目前临床使用的抗真菌感染药物包括氮唑类、多烯类和棘白菌素类等。氮唑类抗真菌药物是各类抗真菌药物中最大的一类，也是临床上最常见的抗真菌药物，抗菌谱广、毒性较小，与两性霉素B相比，耐受性更好，所以应用最为广泛。
尽管在临床上使用广泛，这些氮唑类抗真菌药物仍然各自有一些缺点和局限。比如酮康唑毒副作用大，目前基本仅作为局部用药使用。氟康唑作为治疗局部和深部真菌感染的一线药物，活性有限，并且因为长期使用而出现了严重的耐药性。伊曲康唑水溶性较差，生物利用度低，其口服液中所含有的环糊精还可能引起渗透性腹泻，对肾功能不全的患者危害大。泊沙康唑是强CYP3A4抑制剂，这种强药物-药物相互作用(DDI)限制了其临床应用，并且其理化性质和代谢性质也很不理想，使其疗效稳定性大为下降。艾莎康唑是个中等强度的CYP3A4抑制剂，仍然存在药物DDI的问题。
伏立康唑被认为是最成功的氟康唑衍生物，它对包括耐氟康唑菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等深部致病真菌均有较强的活性，是目前治疗真菌感染，尤其是曲霉菌引起的侵袭性真菌病的主打最优药物。其劣势在于其在体内主要由CYP2C19代谢，存在由于CYP2C19代谢个体差异导致的血药浓度过高，尤其对中国人易引起不良反应。服用伏立康唑后的副作用如视觉反应异常、肝功能障碍等也已经被陆续报道。
鉴于现有康唑类抗真菌药物的缺陷和局限性，研发活性、代谢和药物相互作用等方面优于现有药物的新型高效、广谱、低毒的CYP51抑制剂类抗真菌药物，克服现有临床药物的局限和缺陷，克服对氟康唑等的耐药，对于治疗与预防各种真菌感染，尤其是念珠菌、曲霉菌导致的深部感染，减少临床侵袭性真菌感染的死亡率，具有极大临床价值。
发明内容
在本发明的第一方面，本发明提出了式(I)所示化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022084203-appb-000001
其中，
环A选自5-6元杂芳基；
环B选自苯基和5-6元杂芳基；
R 3选自OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-NHC(＝O)C 1-6烷基、
Figure PCTCN2022084203-appb-000002
和-OC 1-6烷基-OP(＝O) 2(OH) 2；
R 2、R 4、R 5分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
m、y、z分别独立地选自1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
L 1选自单键、-NH-、C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
L 2选自单键、O、S、NH、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基和苯基-O-C 1-6烷基-，所述C 1- 6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基或苯基-O-C 1-6烷基-任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
L 3选自单键、O、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、CF 3、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、
Figure PCTCN2022084203-appb-000003
C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基和苯并4-6元杂环基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基任选被1、2、3、4或5个R L取代；
R L选自CN、OH、F、Cl、Br、I、NH 2、C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、NH 2、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
所述C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的第二方面，本发明还提出了式(II)所示化合物、其光学异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2022084203-appb-000004
其中，X -为药学上可接受的阴离子；
T选自CH或N；
R 1选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000005
Ra分别独立地选自H和C 1-6烷基；
Rb分别独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基和苯基，所述C 1- 6烷基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基和苯基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
Rc分别独立地选自H、C 1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、
Figure PCTCN2022084203-appb-000006
所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
或，Rb和Rc连接在一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选被1、2或3个
Figure PCTCN2022084203-appb-000007
CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
环B选自苯基和5-6元杂芳基；
R 3选自OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-NHC(＝O)C 1-6烷基、
Figure PCTCN2022084203-appb-000008
和-OC 1-6烷基-OP(＝O) 2(OH) 2；
R 2、R 4、R 5分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
m、y、z分别独立地选自1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
L 1选自单键、-NH-、C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
L 2选自单键、O、S、NH、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基和苯基-O-C 1-6烷基-，所述C 1- 6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基或苯基-O-C 1-6烷基-任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
L 3选自单键、O、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、CF 3、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、
Figure PCTCN2022084203-appb-000009
C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基和苯并5-6元杂环基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基任选被1、2、3、4或5个R L取代；
R L选自CN、OH、F、Cl、Br、I、NH 2、
Figure PCTCN2022084203-appb-000010
C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、NH 2、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
所述C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的再一方面，本发明还提出了式(I-A)、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022084203-appb-000011
其中，
环A、R 3、R 4、R 5、L 1、L 2、L 3、L 4、m、y、z如上述所定义，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代。
在本发明的再一方面，本发明还提出了式(II-A)所示化合物、其光学异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2022084203-appb-000012
其中，
R 1、R 3、R 4、R 5、L 1、L 2、L 3、L 4、T、m、y、z、X -如上述所定义，各R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代。
在本发明的一些方案中，上述X -选自Cl -、I -、Br -、HSO 4 -、1/2SO 4 2-、COO -、CH 3COO -、CF 3COO -和CF 3CH 3COO -。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000013
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自OH、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、-OC(＝O)C 1-3烷基和-NHC(＝O)C 1-3烷基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自OH、F、Cl、Br、I、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、
Figure PCTCN2022084203-appb-000014
-OC 1-3烷基-OP(＝O) 2(OH) 2、-OC(＝O)C 1-3烷基和-NHC(＝O)C 1-3烷基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自OH、F、Cl、Br、NH 2、OCH 3、
Figure PCTCN2022084203-appb-000015
其余变量如本 发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra分别独立地选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb分别独立地选自H、C 1-3烷基、-C(＝O)C 1-3烷基、-OC(＝O)C 1-3烷基、-C(＝O)OC 1-3烷基和苯基，所述C 1-3烷基、-C(＝O)C 1-3烷基、-OC(＝O)C 1-3烷基、-C(＝O)OC 1-3烷基和苯基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb选自H、CH 3、
Figure PCTCN2022084203-appb-000016
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H、-C 1-6烷基-OC(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1- 6烷基、-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基和-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基，所述-C 1-6烷基-OC(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基或-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基任选被1、2、3或4个F、Cl、Br、I、甲氧基或CN取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H、-C 1-3烷基-OC(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-NH-C 1- 3烷基、-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基和吡啶基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基，所述-C 1-3烷基-OC(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基或-吡啶基-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基任选被1、2、3或4个F、Cl、Br、I、甲氧基或CN取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc分别独立地选自H、C 1-6烷基-O-C(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(＝O)OC 1-6烷基、
Figure PCTCN2022084203-appb-000017
各R X1、R X2、R X3、R X4、R X5、R y1、R y2、R y3、R y4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1- 6烷氨基、C 1-6烷基-C(＝O)OC 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基和C 1-6烷基-O-C(＝O)C 1-6烷基-NH 2，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 1-6烷基-C(＝O)OC 1- 6烷基、C 1-6烷基-O-C(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基或C 1-6烷基-O-C(＝O)C 1-6烷基-NH 2任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc分别独立地选自H、C 1-3烷基-O-C(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 1-3烷基-C(＝O)OC 1-3烷基、
Figure PCTCN2022084203-appb-000018
各R X1、R X2、R X3、R X4、R X5、R y1、R y2、R y3、R y4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨 基、C 1-3烷基-C(＝O)OC 1-3烷基、C 1-3烷基-O-C(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基和C 1-3烷基-O-C(＝O)C 1-3烷基-NH 2，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷基-C(＝O)OC 1-3烷基、C 1-3烷基-O-C(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基或C 1-3烷基-O-C(＝O)C 1-3烷基-NH 2任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H、
Figure PCTCN2022084203-appb-000019
Figure PCTCN2022084203-appb-000020
Figure PCTCN2022084203-appb-000021
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000022
Figure PCTCN2022084203-appb-000023
Figure PCTCN2022084203-appb-000024
Figure PCTCN2022084203-appb-000025
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022084203-appb-000026
选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000027
Figure PCTCN2022084203-appb-000028
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 1选自单键、C 1-3烷基、C 2-3炔基、苯基、吡啶基、噻吩基和恶唑基，所述C 1-3烷基、C 2-3炔基、苯基、吡啶基、噻吩基或恶唑基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 1选自单键、-NH-、CH 2、
Figure PCTCN2022084203-appb-000029
Figure PCTCN2022084203-appb-000030
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 2选自单键、O、S、C 1-3烷基、5-6元杂环基、C 5-6环烷基和苯基-O-C 1- 3烷基-，所述C 1-3烷基、5-6元杂环基、C 5-6环烷基或苯基-O-C 1-3烷基-任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 2选自单键、O、S、CH 2、NH、NCH 3、
Figure PCTCN2022084203-appb-000031
Figure PCTCN2022084203-appb-000032
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 3选自单键、5-6元杂环基、C 5-6环烷基、苯基和吡啶基，所述5-6元杂环基、C 5-6环烷基、苯基或吡啶基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 3选自单键、O、NH、CH 2、CH 2CH 2、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、
Figure PCTCN2022084203-appb-000033
Figure PCTCN2022084203-appb-000034
Figure PCTCN2022084203-appb-000035
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、
Figure PCTCN2022084203-appb-000036
C(＝O)C 1- 3烷基、C(＝O)NHC 1-3烷基、C(＝O)N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮基、哌嗪基、苯并-1,3-亚甲二氧五环基、吡啶基、噻唑基、1,2,4-恶二唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和1,3-二氧戊环-2-酮基，所述C(＝O)C 1-3烷基、C(＝O)NHC 1-3烷基、C(＝O)N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮基、哌嗪基、苯并-1,3-亚甲二氧五环基、吡啶基、噻唑基、1,2,4-恶二唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或1,3-二氧戊环-2-酮基任选被1、2、3、4或5个R L取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R L选自CN、OH、F、Cl、Br、I、NH 2、C(＝O)C 1-3烷基、C(＝O)NHC 1-3烷基、C(＝O)N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基和C 1-3烷氨基，所述C(＝O)C 1-3烷基、C(＝O)NHC 1- 3烷基、C(＝O)N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基或C 1-3烷氨基任选被1、2或3个CN、OH、NH 2、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH 3、CH 2CF 3、NH 2、CHF 2、CF 3、OCH 3、OCF 3、OCHF 2、OCH 2CH 3、COOH、CONHMe、CONMe 2、NMe 2、CH 2OH、
Figure PCTCN2022084203-appb-000037
Figure PCTCN2022084203-appb-000038
Figure PCTCN2022084203-appb-000039
Figure PCTCN2022084203-appb-000040
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022084203-appb-000041
选自H、I、CN、OH、COOH、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)NHC 1-6烷基、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、苯并3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-苯基-O-C 1-6烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-C(＝O)NHC 1-6烷基、-苯基-S-C 1-6烷基、-苯基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-O-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-S-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-NH-C 1-6烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-苯基-C(＝O)NHC 1-6烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-C(＝O)OH、-苯基-O-S(＝O) 2NH 2、-C 1-6烷基-O-苯基、-C 1-6烷基-O-苯基-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-苯基、-苯基-3-6元杂环基、-苯基-O-3-6元杂环基、-苯基-O-C 3-6环烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-3-6元杂环基、-苯基-O-C 1-6烷基-C(＝O)-3-6元杂环基、-苯基-O-5-6元杂芳基、-苯基-O-C 1-6烷基-5-6元杂芳基、-苯基-3-6元杂环基-苯基-3-6元杂环基-C 1-6烷基、-苯基-3-6元杂环基--C 1-6烷基、-C 2-6烯基-苯基-O-C 1-6烷基-苯基、-C 2-6烯基-苯基-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-3-6元杂环基-O-苯基、-苯基-5-6元杂芳基、-5-6元杂芳基-3-6元杂环基、-苯基-O-3-6元杂环基-C(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-O-5-6元杂芳基-C(＝O)O-C 1-6烷基和-5-6元杂芳基-5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)NHC 1-6烷基、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、苯并3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-苯基-O-C 1-6烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-C(＝O)NHC 1-6烷基、-苯基-S-C 1-6烷基、-苯基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-O-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-S-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-NH-C 1-6烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-苯基-C(＝O)NHC 1-6烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-C(＝O)OH、-苯基-O-S(＝O) 2NH 2、-C 1-6烷基-O-苯基、-C 1-6烷基-O-苯基-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-苯基、-苯基-3-6元杂环基、-苯基-O-3-6元杂环基、-苯基-O-C 3-6环烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-C 3-6环烷基、-苯基-O-C 1-6烷基-3-6元杂环基、-苯基-O-C 1-6烷基-C(＝O)-3-6元杂环基、-苯基-O-5-6元杂芳基、-苯基-O-C 1-6烷基-5-6元杂芳基、-苯基-3-6元杂环基-苯基-3-6元杂环基-C 1-6烷基、-苯基-3-6元杂环基--C 1-6烷基、-C 2-6烯基-苯基-O-C 1-6烷基-苯基、-C 2-6烯基-苯基-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-3-6元杂环基-O-苯基、-苯基-5-6元杂芳基、-5-6元杂芳基-3-6元杂环基、-苯基-O-3-6元杂环基-C(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-O-5-6元杂芳基-C(＝O)O-C 1-6烷基或-5-6元杂芳基-5-6元杂芳基任选被1、2、3、4、5或6个F、Cl、Br、I、CN、CF 3、OH、COOH、C 1-6烷基或C 1-6杂烷基 取代。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2022084203-appb-000042
选自H、I、CN、OH、CH 3、NHCH 3、CF 3、C(＝O)OH、C(＝O)NHMe、C(＝O)NMe 2、
Figure PCTCN2022084203-appb-000043
Figure PCTCN2022084203-appb-000044
Figure PCTCN2022084203-appb-000045
Figure PCTCN2022084203-appb-000046
Figure PCTCN2022084203-appb-000047
其余变量如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000048
Figure PCTCN2022084203-appb-000049
Figure PCTCN2022084203-appb-000050
Figure PCTCN2022084203-appb-000051
Figure PCTCN2022084203-appb-000052
Figure PCTCN2022084203-appb-000053
Figure PCTCN2022084203-appb-000054
Figure PCTCN2022084203-appb-000055
Figure PCTCN2022084203-appb-000056
Figure PCTCN2022084203-appb-000057
在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000058
Figure PCTCN2022084203-appb-000059
Figure PCTCN2022084203-appb-000060
Figure PCTCN2022084203-appb-000061
Figure PCTCN2022084203-appb-000062
Figure PCTCN2022084203-appb-000063
Figure PCTCN2022084203-appb-000064
Figure PCTCN2022084203-appb-000065
Figure PCTCN2022084203-appb-000066
Figure PCTCN2022084203-appb-000067
在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000068
Figure PCTCN2022084203-appb-000069
Figure PCTCN2022084203-appb-000070
Figure PCTCN2022084203-appb-000071
Figure PCTCN2022084203-appb-000072
Figure PCTCN2022084203-appb-000073
Figure PCTCN2022084203-appb-000074
Figure PCTCN2022084203-appb-000075
Figure PCTCN2022084203-appb-000076
Figure PCTCN2022084203-appb-000077
在本发明的另一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染药物方面的用途。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本发明中，采用的短语“至少一个”在提及一个或多个要素的列表时应理解为意指至少一个选自所述要素列表中的任一个或多个要素的要素，但不必包括所述要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一者，并且不排除所述要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除短语“至少一个”指代的所述要素列表内具体确定的要素以外的要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的阴离子”是指药学可接受的无机酸(例如矿物酸)的阴离子，诸如氯阴离子、溴阴离子、碘阴离子、硫酸根阴离子或硫酸氢根阴离子；或来自有机酸，例如脂族、芳族或芳脂族羧酸或磺酸，诸如乙酰氧基阴离子、三氟乙酰氧基阴离子、甲磺酰氧基阴离子等。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶 剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，
Figure PCTCN2022084203-appb-000078
可以选自
Figure PCTCN2022084203-appb-000079
Figure PCTCN2022084203-appb-000080
等。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C 1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C 1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线
Figure PCTCN2022084203-appb-000081
时，例如在
Figure PCTCN2022084203-appb-000082
中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。当单键上带有
Figure PCTCN2022084203-appb-000083
时，例如在
Figure PCTCN2022084203-appb-000084
中，该虚线代表单键或者不存在，也意味着
Figure PCTCN2022084203-appb-000085
代表了单键
Figure PCTCN2022084203-appb-000086
或者双键
Figure PCTCN2022084203-appb-000087
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个R’所取代，则所述基团可以任选地1个或2个或3个R’所取代，并且每种情况下的R’都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure PCTCN2022084203-appb-000088
中L 1代表单键时表示该结构实际上是
Figure PCTCN2022084203-appb-000089
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2022084203-appb-000090
中连接基团L为-CH 2O-，此时-CH 2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure PCTCN2022084203-appb-000091
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure PCTCN2022084203-appb-000092
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如CH 3)、二价(-CH 2-)或者多价(如次
Figure PCTCN2022084203-appb-000093
)。C 1-6烷基的实例包括但不限于CH 3、
Figure PCTCN2022084203-appb-000094
Figure PCTCN2022084203-appb-000095
等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3、C 3-4和C 2-3烷基等；其可以是一价(如CH 3)、二价(-CH 2-)或者多价(如次
Figure PCTCN2022084203-appb-000096
)。C 1-4烷基的实例包括但不限于CH 3、
Figure PCTCN2022084203-appb-000097
等。
除非另有规定，“C 2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2-6烯基包括C 2-4、C 2-3、C 4、C 3和C 2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，“C 2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2-3烯基包括C 3和C 2烯基；所述C 2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C 2-3烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022084203-appb-000098
等。
除非另有规定，“C 2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C 2-6炔基包括C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、C 5-6、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2炔基。C 2-6炔基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022084203-appb-000099
等。
除非另有规定，“C 2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C 2-3炔基包括C 3和C 2炔基。C 2-3炔基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2022084203-appb-000100
等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于- OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氨基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷氨基等。C 1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷硫基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷硫基等。C 1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷硫基包括C 1-3、C 1-2、C 2-3、C 1、C 2和C 3烷硫基等。C 1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环基等。3-6元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊烷、
Figure PCTCN2022084203-appb-000101
Figure PCTCN2022084203-appb-000102
吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和 或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环基包括5元和6元杂环基等。5-6元杂环基的实例包括但不限于1,3-二氧戊烷、
Figure PCTCN2022084203-appb-000103
吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、5-10元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式 存在。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、 增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022084203-appb-000104
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明所公开化合物可能有一个或多个手性中心，每个手性中心各自独立的具有R构型或者S构型。本发明所公开部分化合物手性中心标记为*R,*S,R*,或S*，表示该化合物该手性中心绝对构型未经鉴定，但是该化合物已经过手性拆分且该手性中心为单一构型的手性中心，该化合物为单一构型对映异构体单体，或单一构型的非对映异构体单体，或该手性中心构型单一的非对映异构体混合物(例如:其它手性中心构型未被拆分)。当本发明所公开化合物手性中心其绝对构型(R构型，或者S构型)未经鉴定时，该类化合物可根据其在相应色谱柱条件下(例如色谱柱型号，色谱柱填充物，色谱柱尺寸，流动相等)所对应保留时间(R T)予以确认。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
附图说明
图1为化合物3A的X-ray单晶衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述,但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
所有实施例中, 1H-NMR, 13C-NMR和 19F-NMR谱图使用Bruker Ascend 400mHz核磁共振仪记录,使用Topspin软件处理谱图,氘代溶剂作为内部氘锁。其中 13C-NMR和 19F-NMR对 1H去耦。根据明确的化学位移/耦合模式,或根据2D Cosy,HMBC,HSQC或NOESY实验进行分配。峰的多重性定义为:s单重峰,d双重峰,t三重峰,q四重峰,m多重峰,br宽峰,br.s宽单重峰；耦合常数(J)精确到0.1Hz。质谱是用Agilent 1260(ESI)型或Shimadzu LC-MS-2020(ESI型)或Agilent 6215(ESI)型质谱仪记录的；反相制备型HPLC分离是用Agilent 1290紫外引导的全自动纯化系统(
Figure PCTCN2022084203-appb-000105
C18 OBDTM 21.2*250mm 10μm柱)或用Gilson GX281紫外引导的全自动纯化系统(
Figure PCTCN2022084203-appb-000106
C18 OBDTM 19*250mm 10μm柱)或Waters QDa引导的全自动纯化系统(
Figure PCTCN2022084203-appb-000107
C18 OBD 29*250mm 10μm柱)进行的。除非另外指定,分离用SepaFlash预装正相硅胶柱(国药集团化学试剂有限公司),TLC分析板(烟台江友硅胶开发有限公司,型号:HSGF254,规格:2.5×5cm),洗脱液的配比均为体积比。
其中,化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下:
CD 3OD代表氘代甲醇；DMSO-d6代表氘代二甲亚砜；Chloroform-d或CDCl 3代表氘代氯仿；AcOH代表醋酸；AlCl 3代表三氯化铝；Aq代表水溶液；N 2代表氮气；Ar代表氩气；B 2Pin 2代表联硼酸频那醇酯；BBr 3代 表三溴化硼；BH 3代表硼烷；(Boc) 2O代表二碳酸二叔丁酯；Et 3SiH代表三乙基硅烷；HATU代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HOBt代表1-羟基苯并三唑；K 2CO 3代表碳酸钾；KOAc代表醋酸钾；MeONa代表甲醇钠；LDA代表二异丙基氨基锂；LiHMDS代表双(三甲基硅基)胺基锂；LiOH代表氢氧化锂；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；Na 2CO 3代表碳酸钠；NaBH 4代表硼氢化钠；NaCl代表氯化钠；NaHCO 3代表碳酸氢钠；NaOH代表氢氧化钠；Na 2SO 4代表硫酸钠；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；n-BuLi代表正丁基锂；NH 4Cl代表氯化铵；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮；PBr 3代表三溴化磷；Pd(dppf)Cl 2或PdCl 2(dppf)代表1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；Pd(OAc) 2代表醋酸钯；conc.代表浓；(COCl) 2代表草酰氯；Cs 2CO 3代表碳酸铯；CuCl代表氯化亚铜；CuI代表碘化亚铜；DCM代表二氯甲烷；Dioxane或1,4-dioxane代表1,4-二氧六环；MeCN,ACN或CH 3CN代表乙腈；MeOH或methanol代表甲醇；EtOH或ethanol代表乙醇；DEA代表二乙胺；DIPEA或DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；Toluene或tol.代表甲苯；SOCl 2代表二氯亚砜；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；TMSCN代表三甲基硅氰；H 2O代表水；HCl代表氯化氢气体；HCl aq.代表盐酸水溶液；℃代表摄氏度；rt或RT代表室温；h代表小时；min代表分钟；g代表克；mg代表毫克；mL代表毫升；mmol代表毫摩尔；M代表摩尔；cm代表厘米；mm代表毫米；μm代表微米；nm代表纳米；mL/min代表毫升每分钟；Hz代表赫兹；MHz代表兆赫兹；bar代表压力单位巴；psi代表压力单位磅每平方英寸；N 2代表氮气；HPLC代表高效液相色谱法；I.D.代表内径；LCMS或LC-MS代表液相色谱法-质谱法联用；m/z代表质荷比；ESI代表电喷雾电离；CO 2代表二氧化碳；TLC代表薄层色谱法；UV代表紫外；MC代表甲基纤维素；SBECD代表磺丁倍他环糊精钠。
实施例1:化合物1A和1B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000108
化合物1-4的制备
将化合物1-1(28.2g,96mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(100mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入甲基锂(1.6M,120mL,192mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应5分钟后,逐渐升温至0℃下继续搅拌反应3小时,随后在反应体系中加入化合物1-3(15g,60mmol),在室温下继续搅拌16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物1-4(10g)为浅黄色液体,产率33％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。 19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.15(s,2F)。
化合物1-6的制备
将化合物三乙酰丙酮铁(2.2g,6.3mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。依次在三口瓶中加入无水THF(80mL),化合物1-4(10g,31.6mmol)和TMEDA(1.5g,12.6mmol)。反应体系搅拌5分钟,将格氏试剂4-甲氧 基苯基溴化镁的THF溶液1-5(0.5M,102mL,50.6mmol)缓慢滴加到三口瓶中,室温下继续搅拌反应16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物1-6(2.1g)为浅黄色液体,产率23％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.19-7.04(m,2H),6.92-6.77(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.16(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。 19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-111.34(s,2F)。
化合物1-8的制备
将化合物1-7(1.1g,5.6mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(15mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,3.5mL,5.6mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物1-6(1.5g,5.1mmol)的无水乙醚溶液(10mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物1-8(1.6g)为黄色固体,产率86％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92-7.77(m,1H),7.18-7.06(m,2H),7.03-6.88(m,2H),6.88-6.80(m,2H),3.79(s,3H),2.21(s,6H)。 19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-99.65(d,J＝13.4Hz,1F),-103.94(q,J＝13.8Hz,1F),-107.21(d,J＝14.8Hz,2F).
化合物1-10的制备
将化合物1-8(300mg,0.8mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液中,加入三甲基碘化亚砜1-9(272mg,1.2mmol)和固体氢氧化钠(66mg,1.7mmol),反应体系在65℃下搅拌48小时。反应结束后,反应体系用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物1-10(275mg),产率89％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(q,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.97-6.89(m,1H),6.88–6.78(m,3H),3.78(s,3H),3.40(d,J＝5.2Hz,1H),2.95(qd,J＝4.0,1.4Hz,1H),2.11–2.00(m,6H)。
化合物1的制备
将化合物1-10(275mg,0.73mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑1-11(102mg,1.5mmol)和碳酸钾(151mg,1.1mmol)。反应体系8 0℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物1(100mg,产率31％)及对应区域异构体化合物1-12(50mg,产率16％)。
化合物1:LC-MS(ESI):m/z 447.0[M-H] -。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(s,1H),7.71–7.58(m,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(m,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.04(d,J＝14.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(brs,1H),2.04(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.85(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物1-12:LC-MS(ESI):m/z 447.0[M-H] -。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(s,1H),7.64(d,J＝6.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.87–6.76(m,4H),5.74(d,J＝14.3Hz,1H),5.28(d,J＝14.3Hz,1H),4.24(s,1H),3.77(s,3H),2.04(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.85(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H)。
化合物1A和1B的制备
将化合物1(70mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3·H 2O)；洗脱梯度:B 30％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5min)得到标题化合物1A(28mg)及1B(28mg)。
化合物1A:LC-MS(ESI):m/z 447.2[M-H] -。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:4分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡1.5分钟；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm； R T＝3.413min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(s,1H),7.64(td,J＝9.1,6.4Hz,1H),7.08–6.91(m,2H),6.91–6.69(m,4H),5.45(d,J＝14.5Hz,1H),5.04(d,J＝14.6Hz,1H),4.03(s,1H),3.76(s,3H),2.03(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.84(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物1B:LC-MS(ESI):m/z 447.2[M-H] -。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:4分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡1.5分钟；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.743min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),7.64(td,J＝9.1,6.6Hz,1H),7.05–6.94(m,2H),6.94–6.73(m,4H),5.45(d,J＝14.5Hz,1H),5.04(d,J＝14.6Hz,1H),3.87(s,1H),3.77(s,3H),2.04(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.85(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H)。
实施例2:化合物2A和2B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000109
化合物2-1的制备
将化合物1-8(1.8g,4.95mmol)加入微波管中,加入醋酸(5mL),溴化氢水溶液(48wt.％in H 2O,5mL),95℃封管反应16小时。冷却后旋干,用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物2-1(1.3g)为棕黄色液体,产率72％。LC-MS(ESI):m/z 348.8[M-H] -。
化合物2-2的制备
将化合物2-1(500mg,1.4mmol)溶于DMF(3mL)溶剂中,加入碳酸钾(296mg,2.1mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(500mg,2.1mmol),65℃封管反应16小时。冷却后用EtOAc萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物2-2(340mg),浅黄色油状物,产率55％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93–7.77(m,1H),7.21–7.10(m,2H),7.00(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),6.93(ddd,J＝9.5,7.9,1.6Hz,1H),6.91–6.86(m,2H),4.33(q,J＝8.1Hz,2H),2.23(s,6H)。 19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-73.96(s,3F),-99.55(d,J＝13.6Hz,1F),-103.71–-104.08(m,1F),-107.08–-107.36(d,2F)。
化合物2-3的制备
将化合物2-2(340mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(433mg,1.97mmol)和氢氧化钠(79mg,1.97mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物2-3(260mg),浅黄色油状物,产率73％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(td,J＝8.3,6.4Hz,1H),7.13–7.07(m,2H),6.93(tdd,J＝7.9,2.6,1.1Hz,1H),6.89–6.80(m,3H),4.32(q,J＝8.1Hz,2H),3.40(d,J＝5.2Hz,1H),2.95(m,1H),2.12–2.01(m,6H)。 19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-73.96(s,3F),-107.46(d,J＝8.6Hz,1F), -108.26(dt,J＝11.9,8.1Hz,1F),-110.91(dd,J＝48.7,9.6Hz,2F)。
化合物2的制备
将1,2,4-三氮唑(171mg,2.48mmol)溶于DMF(3mL)中,0℃下加入NaH(99mg,2.48mmol),反应30分钟后,加入化合物2-3(221mg,0.49mmol),反应体系70℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例:12分钟内由55％升至75％；流速30mL/min)得到标题化合物2(106mg,产率42％)。LC-MS(ESI):m/z 516.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.81–7.67(m,1H),7.10–7.01(m,2H),6.90–6.80(m,3H),6.77(ddd,J＝11.4,8.4,2.5Hz,1H),5.32(brs,1H),5.22(d,J＝14.1Hz,1H),4.85(d,J＝14.1Hz,1H),4.31(q,J＝8.2Hz,2H),2.07(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.91(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H)。
化合物2A和2B的制备
将化合物2进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.1％NH 3.H 2O)；洗脱梯度:B 10％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4.40min)得到标题化合物2A(44mg)及2B(42.6mg)。
化合物2A:LC-MS(ESI):m/z 516.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝2.557min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.54–7.41(m,1H),6.89–6.74(m,2H),6.62–6.55(m,3H),6.50(ddd,J＝11.3,8.4,2.5Hz,1H),5.05(brs,1H),4.95(d,J＝14.2Hz,1H),4.58(d,J＝14.1Hz,1H),4.05(q,J＝8.1Hz,2H),1.81(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.65(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物2B:LC-MS(ESI):m/z 516.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝2.298min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.74(td,J＝9.0,6.4Hz,1H),7.13–7.02(m,2H),6.90–6.80(m,3H),6.76(ddd,J＝12.1,8.4,2.6Hz,1H),5.31(brs,1H),5.20(d,J＝14.2Hz,1H),4.83(d,J＝14.2Hz,1H),4.31(q,J＝8.2Hz,2H),2.07(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.91(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物2-P1的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000110
化合物2-P1-2的制备
将化合物2(100mg,0.19mmol),化合物2-P1-1(N-甲基-N-(3-[((N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶-2-基)氨基甲酸(1-氯乙基)酯,CAS:338990-31-1,103mg,0.25mmol),碘化钠(38mg,0.25mmol),EtOAc(1.5mL),在5 0℃温度下反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物2-P1-2(80mg,产率47％)。LC-MS(ESI):m/z 895.50[M-Cl] +。
化合物2-P1的制备
将化合物2-P1-2(80mg,0.09mmol),EtOAc(1.0mL)加入反应瓶中,在0℃温度下滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4.0M,1mL),室温反应16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(100mL×3)萃取,合并水相,冻干,得到标题化合物2-P1(36mg,产率50％)为浅黄色固体。化合物2-P1:LC-MS(ESI):m/z 795.40[M-Cl] +。
实施例3:化合物3A和3B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000111
化合物3的制备
将化合物2-3(260mg,0.58mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入1-H四氮唑(82mg,1.2mmol),碳酸钾(121mg,0.87mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物3(120mg,产率40％)及对应区域异构体化合物3-1(61mg,产率20％)。
化合物3:LC-MS(ESI):m/z 514.8[M-H] -。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.11–6.98(m,2H),6.93–6.76(m,4H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.30(q,J＝8.1Hz,2H),3.77(brs,1H),2.05(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物3-1:LC-MS(ESI):m/z 515.0[M-H] -。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,1H),7.64(td,J＝9.0,6.5Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.88–6.76(m,4H),5.74(d,J＝14.2Hz,1H),5.28(d,J＝14.2Hz,1H),4.30(q,J＝8.1Hz,2H),4.23(brs,1H),2.05(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物3A和3B的制备
将化合物3(55mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A为CO 2B为乙醇(含0.1％氨水)；洗脱梯度:B 15％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min)得到标题化合物3A(22mg)及3B(27mg)。
化合物3A:LC-MS(ESI):m/z 517.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝2.547min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.93–6.77(m,4H),5.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.30(q,J＝8.1Hz,2H),3.83(s,1H),2.05(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H)。
化合物3B:LC-MS(ESI):m/z 515.0[M-H] -。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝2.166min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.08–7.00(m,2H), 6.92–6.77(m,4H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.30(q,J＝8.1Hz,2H),3.83(s,1H),2.05(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H)。
化合物3A经过单晶培养,X-ray单晶衍射确定该手性中心绝对构型为R-构型(图1)。
化合物3A-P1的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000112
化合物3A-P1的制备
将化合物3A(100mg,0.19mmol)加入封管反应试管中,并在其中加入NaH(38mg,0.95mmol),THF(1mL),在0℃下反应30分钟,加入三氯氧磷(0.5mL),室温下反应16小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000113
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-75％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物3A-P1(40mg,产率35％)。
化合物3A-P1:LC-MS(ESI):m/z 597.00[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.06(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.14(ddd,J＝12.1,9.1,2.7Hz,1H),7.07–6.98(m,3H),6.95–6.90(m,2H),6.17(d,J＝14.4Hz,1H),5.53(d,J＝14.4Hz,1H),4.68(q,J＝8.9Hz,2H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),1.93(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.81–1.75(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.59(m,3F),-101.67(m,1F),-108.07(m,2F),-110.19(m,1F).
化合物3A-P2的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000114
化合物3A-2的制备
将化合物3A(100mg,0.19mmol)溶于DMF(5.0mL),搅拌下加入碳酸铯(190mg,0.58mmol),反应15分钟后再加入化合物3A-1(127mg,0.39mmol),50℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000115
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例25％-45％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物3A-2(80mg,收率:51％)。LC-MS(ESI):m/z 807.3[M+H] +。
化合物3A-P2的制备
将化合物3A-2(70mg,0.09mmol)溶于甲醇(5.0mL),加入湿钯碳(10％,10mg),氮气置换三次后再氢气置换两次,室温氢化反应3小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000116
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例25％-45％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物3A-P2(50mg,收率:92％)。
化合物3A-P2:LC-MS(ESI):m/z 625.0[M-H] -。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.80(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.18(ddd,J＝12.1,9.0,2.7Hz,1H),7.12–7.05(m,2H),7.00(td,J＝8.5,8.0,2.7Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),5.65–5.47(m,3H),5.37–5.27(m,1H),4.67(q,J＝8.9Hz,2H),1.97(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.84(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H).
实施例4:化合物4A和4B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000117
化合物4-1的制备
将化合物2-2(362mg,0.84mmol)溶于THF(2mL)中,加入2-甲丙基-2-硫胺(304mg,2.5mmol)和钛酸四乙脂(573mg,2.5mmol),80℃下封管反应16小时,冷却到室温后加入蒸馏水(0.2mL)淬灭反应,旋干溶剂,残留物加入DCM(10mL)溶解,过滤,滤液浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-15％)分离纯化得到标题化合物4-1(336mg)为浅黄色油状物,产率75％。LC-MS(ESI):m/z 536.2[M+H] +。
化合物4-2的制备
将化合物4-1(316mg,0.59mmol)溶于THF(2mL),加入氟化铯(134mg,0.88mmol)和TMSCN(88mg,0.88mmol),室温反应16小时。用EtOAc萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物4-2(330mg),产率99％。LC-MS(ESI):m/z 563.0[M+H] +。
化合物4-3的制备
将化合物4-2(310mg,0.55mmol)溶解到MeOH(5mL)中。反应体系冷却至0℃并向反应液加入NiCl 2 (141mg,1.1mmol),随后分批加入硼氢化钠(314mg,8.3mmol),并在0℃下搅拌反应3小时。向反应液中加入蒸馏水(100mL),用EtOAc(100mL×3)萃取,有机相用硅藻土过滤,浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(MeOH/DCM＝0-5％)分离纯化得到标题化合物4-3(159mg)为固体,收率51％。LC-MS(ESI):m/z 567.0[M+H] +。
化合物4-4的制备
将化合物4-3(159mg,0.28mmol)溶于微波管中AcOH(5mL)溶液里,并向其中加入原甲酸三甲酯(149mg,1.4mmol),醋酸钠(23mg,0.28mmol)以及TMSN 3(323mg,2.81mmol),微波管封管,75℃反应16小时。冷却后用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物4-4(180mg),收率99％。LC-MS(ESI):m/z 618.2[M-H] -。
化合物4的制备
将化合物4-4(180mg,0.29mmol)溶于甲醇(3mL),0℃下搅拌,然后滴加盐酸二氧六环溶液(4M,2mL),0℃下搅拌反应4小时。反应体系中逐滴加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)淬灭反应,用EtOAc萃取,浓缩有机相溶剂,加入甲醇过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题产物4(50mg,收率:33％)。LC-MS(ESI):m/z 516.2[M+H] +。
化合物4A和4B的制备
将化合物4(75mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物4A(23.3mg)及4B(17.2mg)。
化合物4A:LC-MS(ESI):m/z 516.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(s,1H),7.69(td,J＝9.3,6.3Hz,1H),7.14–6.96(m,2H),6.96–6.76(m,4H),5.47(d,J＝14.4Hz,1H),4.93(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(q,J＝8.1Hz,2H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.83(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H)。
化合物4B:LC-MS(ESI):m/z 516.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝4.285min)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(s,1H),7.69(td,J＝9.3,8.9,6.3Hz,1H),7.09–6.97(m,2H),6.93–6.78(m,4H),5.47(d,J＝14.4Hz,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(q,J＝8.1Hz,2H),2.03(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H)。
实施例5:化合物5的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000118
化合物5-2的制备
将化合物5-1(3.1g,14.8mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(20mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,9.3mL,14.8mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物1-6(4.0g,13.5mmol)的无水乙醚溶液(20mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物5-2(2.9g)为黄色固体,产率56％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77–7.73(m,1H),7.28–7.25(m,1H),7.24–7.21(m,1H),7.14–7.11(m,2H),6.86–6.83(m,2H),3.79(s,3H),2.21(s,6H)。
化合物5-3的制备
将化合物5-2(2.9g,7.62mmol)加入封管中,加入醋酸(15mL)及溴化氢水溶液(48wt.％in H 2O,15mL),95℃封管反应16小时。冷却后旋干,用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物5-3(1.4g)为棕黄色固体,产率50％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),7.82(t,J＝8.1Hz,1H),7.75(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.09–6.99(m,2H),6.74–6.62(m,2H),2.11(s,6H)。
化合物5-4的制备
将化合物5-3(1.0g,2.7mmol)溶于DMF(5mL)溶剂中,加入碳酸钾(376mg,4.1mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(949mg,4.1mmol),65℃封管反应16小时。冷却后用EtOAc萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物5-4(350mg),浅黄色油状物,产率28％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.28(m,1H),7.27–7.24(m,1H),7.19–7.13(m,2H),6.94–6.88(m,2H),4.36(q,J＝8.0Hz,2H),2.25(s,6H)。
化合物5-5的制备
将化合物5-4(450mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(441mg,2.0mmol)和氢氧化钠(80mg,2.0mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物5-5(450mg),浅黄色油状物,产率97％。TLC分析(EtOAc:PE＝1:20):Rf＝0.2。
化合物5的制备
将1,2,4-三氮唑(149mg,2.1mmol)溶于DMF(2mL)中,0℃下加入NaH(86mg,60％,2.1mmol),反应30分钟后,加入化合物5-5(200mg,0.43mmol),反应体系80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物5(130mg,产率56％)。LC-MS(ESI):m/z 532.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.70(s,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.12–7.05(m,2H),6.95(m,3H),5.14(d,J＝14.4Hz,1H),4.87–4.47(m,3H),1.98(m,3H),1.77(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.56(t,3F),-104.23(d,1F),-109.32(dd,2F)。
实施例6:化合物6A和6B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000119
化合物6-1的制备
将化合物1-7(0.732g,3.8mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(10mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(2.5M,1.52mL,3.8mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物1-4(1.0g,3.16mmol)的无水乙醚溶液(10mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束 后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物6-1(0.8g)为无色油状物,产率66％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.83–7.79(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.95–6.90(m,1H),2.51(s,6H)。
化合物6-2的制备
将化合物6-1(0.8g,2.08mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水甲醇(10mL),并在25℃冷却温度下逐滴加入三叔丁基硅烷(0.543g,2.71mmol)。反应体系在25℃下搅拌反应45分钟后,LC-MS检测反应结束后,反应体系中加入2g硅胶,浓缩,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物6-2(0.4g)为无色油状物,产率74％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84–7.80(m,1H),7.00–6.97(m,1H),6.94–6.89(m,1H),2.57(s,1H),2.00(s,6H)。
化合物6-3的制备
将化合物6-2(400mg,1.55mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液中,加入三甲基碘化亚砜(1.36g,6.20mmol)和固体氢氧化钠(372mg,9.29mmol),反应体系在65℃下搅拌48小时。反应结束后,反应体系用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物6-3(400mg)为无色油状物,产率95％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56–7.52(m,1H),6.93–6.90(m,1H),6.85–6.79(m,1H),3.35(d,J＝5.6Hz,1H),2.92–2.90(m,1H),2.45(s,1H),1.88–1.82(m,6H)。
化合物6的制备
将化合物6-3(400mg,1.47mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑(514mg,7.35mmol)和碳酸钾(1.02g,7.35mmol)。反应体系80℃温度下封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物6(170mg,产率34％)及对应区域异构体化合物6-4(75mg)。
化合物6:LC-MS(ESI):m/z 343.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.07(s,1H)7.02–7.00(m,1H),5.38(d,J＝14.4Hz,1H),4.96(d,J＝14.4Hz,1H),2.34(s,1H),1.78–1.75(m,3H),1.57–1.54(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.14(m,1F),-109.63(d,1F),-109.72(m,2F)。
区域异构体化合物6-4:LC-MS(ESI):m/z 343.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.28–7.22(m,1H),7.11(s,1H),7.02–6.97(m,1H),5.56(d,J＝14.0Hz,1H),5.19(d,J＝14.0Hz,1H),2.33(s,1H),1.77–1.74(m,3H),1.56–1.53(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.72(m,1F),-109.43(m,2F),-110.09(d,1F)。
化合物6A和6B的制备
将化合物6(170mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物6A(69.6mg,单一对映异构体)及6B(76mg,单一对映异构体)。
化合物6A:LC-MS(ESI):m/z 343.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.08(s,1H),7.03-6.98(m,1H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.96(d,J＝14.6Hz,1H),2.35(s,1H),1.79-1.76(m,3H),1.57-1.55(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-103.03–-103.25(m,1F),-109.61–-109.63(m,1F),-109.72–- 109.75(m,2F).
化合物6B:LC-MS(ESI):m/z 343.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.08(s,1H),7.03-6.98(m,1H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.96(d,J＝14.6Hz,1H),2.35(s,1H),1.79-1.76(m,3H),1.57-1.55(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-103.04–-103.25(m,1F),-109.61–-109.63(m,1F),-109.72–-109.75(m,2F).
实施例7:化合物7A和7B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000120
化合物7的制备
将化合物5-5(250mg,0.54mmol)溶于DMF(2.5mL)中,加入1-H四氮唑(189mg,2.7mmol),碳酸钾(373mg,2.7mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物7(120mg,产率34％)及对应区域异构体化合物7-1(56mg,产率20％)。
化合物7:LC-MS(ESI):m/z 532.8[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.75–7.33(m,2H),7.30–7.18(m,2H),7.16–7.01(m,2H),7.01–6.81(m,2H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.70(q,J＝8.9Hz,2H),2.00(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.79(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.56(m,3F),-104.65(m,1F),-109.14(d,2F).
区域异构体化合物7-1:LC-MS(ESI):m/z 533.20[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.48(t,J＝8.6Hz,1H),7.40(dd,J＝11.9,2.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.08–6.96(m,2H),6.94–6.78(m,2H),5.54(d,J＝14.2Hz,1H),5.18(d,J＝14.2Hz,1H),4.63(q,J＝8.8Hz,2H),1.92(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.71(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.57(s,3F),-104.28(dd,1F),-108.88(m,2F).
化合物7A和7B的制备
将化合物7(110mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 15％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～16min)得到标题化合物7A(54mg,单一对映异构体)及7B(51mg,单一对映异构体)。
化合物7A:LC-MS(ESI):m/z 533.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:4分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡1.5分钟；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.072min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.58-7.39(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.02-6.89(m,2H),5.43(d,J＝14.4Hz,1H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.70(q,J＝8.9Hz,2H),2.06-1.90(m,3H),1.84-1.70(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.57(s,3F),-103.06–-105.12(m,1F),-107.63–-112.35(m,2F).
化合物7B:LC-MS(ESI):m/z 533.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:4分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡1.5分钟；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.445min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.58–7.39(m,2H),7.27–7.18(m,2H),7.14–7.07(m,2H),7.02–6.89(m,2H),5.43(d,J＝14.4Hz,1H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.70(q,J＝8.9Hz,2H),2.06–1.90(m,3H),1.84–1.70(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.57(s,3F),-103.06–-105.12(m,1F),-107.63–-112.35(m,2F).
实施例8:化合物8A和8B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000121
化合物8-1的制备
将化合物2-1(1.0g,2.85mmol)加入100mL三口瓶中,分别加入DMF(10mL),N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.33g,3.43mmol),TEA(866mg,8.56mmol),反应体系在氮气保护下室温搅拌反应4小时。加水(20mL),用EtOAc(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物8-1(900mg)为棕色固体,产率65％。TLC分析(EtOAc:PE＝1:20):Rf＝0.2。
化合物8-2的制备
将化合物8-1(300mg,0.62mmol)加入微波管中,加入DMF(3mL),氰化锌(87mg,0.75mmol)和四(三苯基磷)钯(36mg,0.03mmol),反应体系在氮气保护下于80℃微波反应40小时。冷却后加水(10mL),用EtOAc(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物8-2(110mg)为黄色固体,产率49％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92–7.82(m,1H),7.68–7.54(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.05–6.96(m,1H),6.99–6.88(m,1H),2.30(s,6H)。
化合物8-3的制备
将化合物8-2(110mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(202mg,0.91mmol)和氢氧化钠(37mg,0.91mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物8-3(110mg,产率96％),浅黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z 374.2[M+H] +。
化合物8的制备
将化合物8-3(110mg,0.29mmol)溶于DMF(2.5mL)中,加入1-H四氮唑(103mg,1.47mmol),碳酸钾(203mg,1.47mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物8(40mg,产率30％)及对应区域异构体化合物8-4(10mg,产率7％)。
化合物8:LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.43–7.14(m,6H),5.45(d,J＝14.4Hz,1H),5.03(d,J＝14.4Hz,1H),2.10(d,J＝9.4Hz,3H),1.90(d,J＝9.4Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.33–-109.44(m,2F),-112.88–-113.99(m,1F),-118.19(d,1F)。
化合物8-4:LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.45–7.18(m,6H),5.63(d,J＝14.2Hz,1H),5.26(d,J＝14.2Hz,1H),2.08(d,J＝9.4Hz,3H),1.88(d,J＝9.4Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.78(m,2F),-112.97(m,1F),-118.53(d,1F)。
化合物8A和8B的制备
将化合物8(110mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min)得到标题化合物8A(48mg,单一对映异构体)及8B(48mg,单一对映异构体)。
化合物8A:LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝3.242min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.79–7.69(m,2H),7.62–7.47(m,1H),7.40–7.24(m,3H),7.21(s,1H),7.08–6.94(m,1H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.19–2.02(m,3H),1.92–1.76(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.76–-103.20(m,1F),-109.37–-109.47(m,1F),-109.48–-109.61(m,2F).
化合物8B:LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.878min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.79–7.69(m,2H),7.62–7.47(m,1H),7.40–7.24(m,3H),7.21(s,1H),7.08–6.94(m,1H),5.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.19–2.02(m,3H),1.92–1.76(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.76–-103.20(m,1F),-109.37–-109.47(m,1F),-109.48–-109.61(m,2F).
实施例9:化合物9A和9B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000122
化合物9-2的制备
将化合物9-1(2.5g,13.0mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(20mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(2.5M,5.7mL,14.3mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物1-6(4.2g,14.3mmol)的无水乙醚溶液(20mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物9-2(1.9g)为黄色固体,产率63％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.91–7.81(m,1H),7.15–7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.01–6.90(m,2H),6.87–6.83(d,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.21(s,6H)。
化合物9-3的制备
将化合物9-2(1.9g,5.2mmol)加入封管中,加入醋酸(15mL)及溴化氢水溶液(48wt.％in H 2O,15mL),95℃封管反应16小时。冷却后旋干,用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物9-3(1.4g)为棕黄色固体,产率77％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),7.93–7.87(m,1H),7.58–7.52(m,1H),7.35–7.30(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),2.11(s,6H)。
化合物9-4的制备
将化合物9-3(300mg,0.86mmol)溶于DMF(5mL)溶剂中,加入碳酸钾(178mg,1.29mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(299mg,1.29mmol),65℃封管反应16小时。冷却后用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物9-4(130mg),浅黄色油状物,产率35％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,1H),7.59–7.53(m,1H),7.36–7.31(m,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),4.77–4.70(q,J＝8.0Hz,2H),2.17(s,6H)。
化合物9-5的制备
将化合物9-4(130mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(198mg,0.9mmol)和氢氧化钠(36mg,0.9mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物9-5(110mg),浅黄色油状物,产率82％。TLC分析(EtOAc:PE＝1:20):Rf＝0.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.65(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.19–7.17(m,1H),7.17–7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),4.72(q,J＝8.8Hz,2H),3.39(d,J＝4.0Hz,1H),3.10(d,J＝4.0Hz,1H),2.04(s,6H)。
化合物9的制备
将化合物9-5(130mg,0.29mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑(102mg,1.45 mmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)。反应体系80℃温度下封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物9(36mg,产率24％)及对应区域异构体化合物9-6(10mg,产率6％)。
化合物9:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝8.0,2H),7.03–6.98(m,1H),6.96(d,J＝8.0,2H),5.45(d,J＝16.0Hz,1H),5.03(d,J＝16.0Hz,1H),4.70(q,J＝8.8Hz,2H),2.00(d,J＝8.0Hz,3H),1.79(d,J＝8.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.32(s,3F),-103.09(m,1F),-109.23(d,2F),-109.60(d,1F)。
化合物9-6:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.09(d,J＝8.0,2H),7.03–6.97(m,1H),6.95(d,J＝8.0,2H),5.63(d,J＝16.0Hz,1H),5.26(d,J＝16.0Hz,1H),4.69(q,J＝8.8Hz,2H),1.99(d,J＝8.0Hz,3H),1.77(d,J＝8.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.32(s,3F),-102.56–-102.78(m,1F),-108.90–-109.11(m,2F),-109.96(d,1F)。
化合物9A和9B的制备
将化合物9(96mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 10％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5.2min)得到标题化合物9A(23mg,单一对映异构体)及9B(23mg,单一对映异构体)。
化合物9A:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.838min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.34–7.20(m,4H),7.12–7.07(m,2H),6.97–6.92(m,2H),5.44(d,J＝14.4Hz,1H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.78–4.61(q,J＝8.8Hz,2H),2.01(d,J＝9.6,3H),1.81(d,J＝9.6,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.57(s,3F),-108.73–-108.96(m,2F),-113.15–-113.47(m,1F),-118.27–-118.42(m,1F).
化合物9B:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.108min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.35–7.20(m,4H),7.12–7.07(m,2H),6.98–6.93(m,2H),5.44(d,J＝14.4Hz,1H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.74–4.67(q,J＝8.8Hz,2H),2.01(d,J＝9.2,3H),1.81(d,J＝9.6,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.57(s,3F),-108.71–-108.96(m,2F),-113.13–-113.47(m,1F),-118.27–-118.42(m,1F).
实施例10:化合物10A和10B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000123
化合物10的制备
将化合物1,2,4-三氮唑(380mg,5.51mmol),溶解于DMF溶液(1.5mL)中,冷却到0℃。加入氢化钠(133mg,5.51mmol),反应半个小时。加入化合物6-3(300mg,1.1mmol)。反应体系80℃搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:40％-60％乙腈in 12min；流速:30mL/min) 得到标题化合物10(130mg,产率34％)
化合物10:LC-MS(ESI):m/z 342.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.68(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.22–7.16(m,1H),6.99–6.94(m,1H),6.81(s,1H),5.09(d,J＝14.4Hz,1H),4.71(d,J＝14.4Hz,1H),2.33(s,1H),1.76(dd,J＝9.6,2.0Hz,3H),1.54(dd,J＝9.6,2.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.60–-102.82(m,1F),-109.85(d,1F),-109.95(s,1F),-110.57(d,1F).
化合物10A和10B的制备
将化合物10(130mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物10A(59mg,单一对映异构体)及10B(65mg,单一对映异构体)。
化合物10A:LC-MS(ESI):m/z 342.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.74(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.88(s,1H),5.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.4Hz,1H),2.39(s,1H),1.83-1.81(m,3H),1.62-1.59(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-102.60–-102.81(m,1F),-109.84–-109.95(m,2F),-110.56–-110.58(m,1F).
化合物10B:LC-MS(ESI):m/z 342.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.74(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.88(s,1H),5.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.4Hz,1H),2.39(s,1H),1.83-1.81(m,3H),1.62-1.59(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-102.60–-102.82(m,1F),-109.84–-109.95(m,2F),-110.56–-110.58(m,1F).
实施例11:化合物11的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000124
化合物11-1的制备
将化合物三甲基亚砜碘化物(790mg,3.59mmol)溶于THF(10mL)和DMSO(6mL)的混合溶剂中,随后加入叔丁醇钾(402.8mg,3.59mmol),室温搅拌1小时后降至0℃加入化合物6-1(1.25g,3.26mmol)并搅拌2小时。加入盐酸水溶液(1M,1mL)淬灭反应。反应体系用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(PE/EtOAc＝0％-100％)得到淡黄色液体(480mg,收率35％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54–7.48(m,1H),6.95–6.82(m,2H),3.34(d,J＝8Hz,1H),2.90–2.89(m,1H),2.36–2.31(m,6H).
化合物11的制备
将化合物11-1(230mg,0.58mmol)溶解于DMF溶液(3.0mL)中,加入化合物1-H四氮唑(48.1mg,0.69mmol)和碳酸钾(91.8mg,0.66mmol)。反应体系80℃温度下封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:仪器:Gilson-GX-281,流速:25mL/min,流动相:乙腈，0.1％FA水溶液,方法:5％-73％乙腈,安捷伦Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm柱子,出峰时间；9.0-9.6min)得到标题化合物11(34.7mg)及对应区域异构体化合物11-2(17.7mg)。
化合物11:LC-MS(ESI):m/z 469.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.87(s,1H),7.58–7.57(m,1H),7.00(m,1H),6.92(m,1H),5.55(d,J＝13.6Hz,1H),4.97(d,J＝13.6Hz,1H)2.30(dd,J＝9.2,2Hz,3H),2.09(dd,J＝9.2,2Hz,3H)。
化合物11-2:LC-MS(ESI):m/z 469.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.46(s,1H),7.58–7.55(m,1H),7.00–6.95(m,1H),6.91–6.87(m,1H),5.68(d,J＝13.6Hz,1H),5.27(d,J＝13.6Hz,1H)2.30(dd,J＝9.2,2Hz,3H),2.09(dd,J＝9.2,2Hz,3H)。
实施例12:化合物12的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000125
化合物12-2的制备
将化合物12-1(4g,25.62mmol),溶解于二氯甲烷溶液(50mL)中,反应体系冷却到-10℃,并向其中加入三乙胺(3.88g,38.39mmol),搅拌0.5小时。随后向反应体系中缓慢滴加TMSOTf(6.38g,30.71mmol)。反应体系在-10℃搅拌反应2小时。反应液中加入水(50mL),分离出二氯甲烷相,无水硫酸钠干燥,加入石油醚(100mL),经硅胶过滤得到标题化合物12-2(4.4g,产率75％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.51(m,1H),6.88–6.77(m,2H),4.96(t,J＝1.2Hz,1H),4.66(t,J＝1.6Hz,1H),0.25(s,9H).
化合物12-4的制备
将化合物12-3(4g,23.51mmol),溶解于二氯甲烷溶液(50mL)中,冷却到0℃。加入DMAP(0.574g,4.7mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.22g,25.9mmol),搅拌反应0.5小时。加入EDCI(6.78g,35.3mmol)。反应体系在0℃搅拌2小时。反应液中加入水(50mL)淬灭反应,分出二氯甲烷有机相,干燥,经硅胶过滤得到标题化合物12-4(6g,产率81％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝5.6,2.8Hz,2H),7.80(dd,J＝5.6,2.8Hz,2H),3.73(s,3H),2.56(s,6H).
化合物12-5的制备
将化合物12-4(3.3g,10.5mmol),化合物12-2(4.78g,20.9mmol),三(2-苯基吡啶)合铱(III)(CAS号:94928-86-6,69mg,0.1mmol),溶解于DMF溶液(50mL)中,通入氩气3分钟以置换空气。反应液在12w蓝光照射下反应24小时(LED固定轨道式灯具,中山市辉繁照明有限公司,产品型号G1006-12W)。反应体系浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物12-5(900mg,产率30％)为无色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.86(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.88-6.82(m,1H),3.64(s,3H),3.15(d,J＝2.8Hz,2H),2.06(s,6H).
化合物12-6的制备
将化合物12-5(0.55g,2.0mmol),N-氟代双苯磺酰胺(NFSI,2.5g,7.9mmol),1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(1.0g,8.7mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(15mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入LiHMDS(1.3M,7.5mL,9.9mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应10分钟后。反应体系中逐滴加入25％硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应。反应体系搅拌0.5小时后逐渐升温到室温。EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物12-6(300mg,产率48％)为黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86-7.80(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.95-6.90(m,1H),3.70(s,3H),2.27(s,6H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-99.15(s,1F),-103.57–-103.80(m,1F),-107.43(s,1F),-107.48(s,1F).
化合物12-7的制备
将化合物12-6(300mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(835mg,3.8mmol)和氢氧化钠(227mg,5.7mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物12-7(313mg,粗品,收率100％,包含一对对映异构体)浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.48(m,1H),6.95–6.89(m,1H),6.87–6.81(m,1H),3.67(s,3H),3.36(d,J＝5.2Hz,1H),2.94–2.89(m,1H),2.15–2.06(m,6H).
化合物12-8的制备
将化合物12-7(300mg,0.9mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(20mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入甲基溴化镁(3.0M,1.2mL,3.6mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,LC-MS检测反应结束,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物12-8(300mg,粗品,产率100％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.52(m,1H),6.93–6.88(m,1H),6.85–6.80(m,1H),3.35(d,J＝5.2Hz,1H),2.97–2.88(m,1H),1.74–1.68(m,6H),1.13(s,6H)。
化合物12的制备
将化合物12-8(300mg,0.9mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑1-11(191mg,2.72mmol)和碳酸钾(376mg,2.7mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:35％-55％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物12(60mg,产率16％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物12-9(12mg,产率4％,包含一对对映异构体)。化合物12:LC-MS(ESI):m/z 401.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.06(s,1H),7.03–6.98(m,1H),5.39(d,J＝14.4Hz,1H),4.97(d,J＝14.4Hz,1H),4.12(s,1H),1.56(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H),1.36(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H),0.92(d,J＝2.4Hz,6H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.90–-103.14(m,1F),-103.18(d,J＝9.6Hz,1F),-109.26(d,J＝11.3Hz,1F),-109.80(d,J＝9.5H,1F).
化合物12-9:LC-MS(ESI):m/z 401.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.54–7.48(m,1H),7.28–7.22(m,1H),7.10(s,1H),7.03–6.98(m,1H),5.57(d,J＝14.4Hz,1H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.11(s,1H),1.55(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.35(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H),0.91(d,J＝2.4Hz,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.58–-102.21(m,1F),-102.76(dd,J＝21.9,9.4Hz,1F),-109.00–-109.20(m,1F),-110.16(d,J＝9.5Hz,1F).
实施例13:化合物13的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000126
化合物13-1的制备
将化合物11-1(3g,7.5mmol),联硼酸频那醇酯(4.21g,22.6mmol),加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(150mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入叔丁基锂(1.3M,17.4mL,22.6mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应120分钟。反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物(1.2g,产率40％)为无色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.52(m,1H),6.92–6.87(m,1H),6.84–6.79(m,1H),3.34(d,J＝5.2Hz,1H),2.92–2.89(m,1H),1.96–1.87(m,6H),1.22(s,12H).
化合物13-2的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑1-11(439mg,6.3mmol)和碳酸钾(0.867g,6.3mmol)。反应体系80℃封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液旋干得到粗品混合化合物13-2,直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 469.2[M+H] +。
化合物13的制备
将混合化合物13-2(580mg,1.47mmol,粗品)溶解于四氢呋喃(15mL),水(5mL)的混合溶剂中。反应体系冷却到-5℃。分批加入过硼酸钠三水合物(441mg,4.4mmol)。搅拌5分钟,LC-MS检测反应完成。乙酸乙酯(30mL×3)萃取,水洗,干燥,有机相浓缩得到粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:30％-50％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物13(200mg,产率47％,包含一对对映异构体)和及对应区域异构体化合物13-3(100mg,产率23％,包含一对对映异构体)。
化合物13:LC-MS(ESI):m/z 359.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.29–7.23(m,1H),7.07(br.s,1H),7.03–6.98(m,1H),6.34(br.s,1H),5.39(d,J＝14.5Hz,1H),4.96(d,J＝14.6Hz,1H),1.78–1.76(m,3H),1.55–1.53(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.07–-103.29(m,1F),-106.29(s,1F),-106.39(s,1F),-109.73–-109.75(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物13-3:LC-MS(ESI):m/z 359.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.28–7.21(m,1H),7.11(s,1H),7.02–6.97(m,1H),6.31(s,1H),5.57(d,J＝14.2Hz,1H),5.19(d,J＝14.2Hz,1H),1.77–1.74(m,3H),1.54–1.52(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.69–-102.91(m,1F),-105.98–-106.15(m,2F),-109.11(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例14:化合物14A和14B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000127
化合物14-1的制备
将化合物12-3(4g,23.5mmol)加入到三口瓶中,氩气置换三次。随后加入四氢呋喃(40mL),反应液冷却到0℃。缓慢滴加硼烷二甲硫醚(2m in THF,13mL,26mmol)。完毕,反应体系室温下搅拌16小时。反应液加入10mL甲醇淬灭反应,旋干得到标题化合物14-1(3.6g,产率98.0％). 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.67(s,3H),3.62(s,2H),1.98(s,6H).
化合物14-2的制备
将化合物14-1(3.3g,21.1mmol),对甲苯磺酰氯(4.83g,25.4mmol),加入到三口瓶中,氩气置换三次。随后加入二氯甲烷(40mL),反应液冷却到0℃。缓慢滴加三乙胺(2.57g,25.4mmol)。反应体系室温下搅拌16小时,随后旋干有机相,并通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-50％)分离纯化得到标题化合物14-2(5.5g,产率84％)为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85–7.72(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.56–7.41(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),4.07(s,2H),3.58(s,3H),2.43(s,3H),1.86(s,6H).
化合物14-3的制备
将四氢铝锂(0.7g,19.33mmol),加入到三口瓶中,氩气置换三次。随后加入无水四氢呋喃(40mL),反应液冷却到0℃。将化合物14-2(3g,9.67mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)溶液中,并缓慢滴加进入反应体系。完毕,反应体系室温下搅拌16小时。在0℃下,往体系中缓慢滴加水(0.7mL),氢氧化钠水溶液(15％,0.7mL),水(2.1mL)以淬灭反应,加入无水硫酸镁,剧烈搅拌,过滤,滤液旋干得到标题化合物14-3(0.950g,产率87％)为无色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.54(s,2H),1.55(s,6H),1.16(s,3H).
化合物14-4的制备
将化合物14-3(0.950g,8.47mmol)加入到三口瓶中。随后加入四氯化碳(15mL),已腈(15mL),水(15mL),反应液冷却到0℃。加入高碘酸钠(7.25g,33.88mmol),RuCl 3的三水化合物(0.332g,1.3mmol),反应体系室温下搅拌16小时。旋干有机相,残留物用二氯甲烷萃取,干燥有机相,过滤旋干有机相,残留物通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-50％)分离纯化得到标题化合物14-5(0.750g,产率70％)为白色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.97(br.s,1H),1.95(s,6H),1.19(s,3H).
化合物14-5的制备
将化合物14-4(0.750g,5.95mmol)溶于二氯甲烷溶液(15mL)中,反应体系冷却到0℃,向其中加入DMAP(0.145g,1.19mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.16g,7.13mmol),反应体系搅拌半个小时。向其中继续加入EDCI(1.71g,8.92mmol)。反应体系0℃搅拌2小时。反应液中加入水(50mL)淬灭反应,分出二氯 甲烷相,干燥,经硅胶过滤得到标题化合物14-5(1.3g,产率80％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.77(m,2H),7.80–7.77(m,2H),2.17(s,6H),1.25(s,3H).
化合物14-6的制备
将化合物14-5(2.9g,10.69mmol),化合物12-2(4.88g,21.38mmol),三(2-苯基吡啶)合铱(III)(703mg,1.07mmol),溶于DMF溶液(25mL)中,通入氩气置换3分钟。反应液在12w蓝光(LED固定轨道式灯具,中山市辉繁照明有限公司,产品型号G1006-12W)照射下反应24小时。浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物14-6(230mg,产率9％)为无色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90–7.84(m,1H),6.97–6.92(m,1H),6.88–6.82(m,1H),3.10(d,J＝2.8Hz,2H),1.60(s,6H),1.11(s,3H).
化合物14-7的制备
将化合物14-6(0.230g,0.973mmol),N-氟代双苯磺酰胺(NFSI,1.23g,3.89mmol),1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.333g,2.92mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(15mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入LiHMDS(1.3M,3.89mL,5.1mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应10分钟后,随后向反应体系中逐滴加入25％硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应,搅拌下逐渐升温至室温。用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物14-6(150mg,产率57％)为黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85–7.77(m,1H),7.00–6.95(m,1H),6.93–6.88(m,1H),1.83(s,6H),1.20(s,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-100.02(m,1F),-104.21(m,1F),-107.36(d,J＝13.4Hz,2F).
化合物14-8的制备
将化合物14-7(150mg,0.555mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(363mg,1.65mmol)和氢氧化钠(99mg,2.48mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物14-8(150mg,产率100％,粗品,包含一对对映异构体)浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.43(m,1H),6.86–6.81(m,1H),6.78–6.72(m,1H),3.27(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H),2.86–2.83(m,1H),1.66–1.56(m,6H),1.07(s,3H).
化合物14的制备
将化合物14-8(150mg,0.523mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑1-11(183mg,2.72mmol)和碳酸钾(362mg,2.62mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物14(90mg,产率48.0％,包含一对对映异构体)及其区域异构体化合物14-9(45mg,产率24.0％,包含一对对映异构体)。化合物14:LC-MS(ESI):m/z 357.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.29–7.22(m,1H),7.03(s,1H),7.02–6.97(m,1H),5.38(d,J＝14.6Hz,1H),4.95(d,J＝14.6Hz,1H),1.61(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H),1.40(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H),1.03(s,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.04–-103.26(m,1F),-109.17–-109.28(m,2F),-109.82(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物14-9:LC-MS(ESI):m/z 357.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.54–7.48(m,1H),7.27–7.21(m,1H),7.07(s,1H),7.01–6.96(m,1H),5.56(d,J＝14.2Hz,1H),5.18(d,J＝14.2Hz,1H),1.61–1.58(m,3H),1.41–1.38(m,3H),1.03(s,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.64–-102.86(m,1F),-108.82–-109.04(m,2F),-110.19(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物14A和14B的制备
将化合物14(90mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL /min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物14A(43mg,单一对映异构体)及14B(41mg,单一对映异构体)。
化合物14A:LC-MS(ESI):m/z 357.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.28–7.22(m,1H),7.03(s,1H),7.02–6.97(m,1H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.95(d,J＝14.6Hz,1H),1.63–1.60(m,3H),1.41–1.39(m,3H),1.03(s,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-103.04–-103.26(m,1F),-109.18–-109.28(m,2F),-109.82(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物14B:LC-MS(ESI):m/z 357.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；R T＝6.026min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.28–7.22(m,1H),7.03(s,1H),7.02–6.96(m,1H),5.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.95(d,J＝14.6Hz,1H),1.63–1.60(m,3H),1.41–1.39(m,3H),1.03(s,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-103.04–-103.26(m,1F),-109.18–-109.28(m,2F),-109.84(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例15:化合物15的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000128
化合物15-1的制备
将化合物12-6(600mg,1.9mmol)溶解在氨的甲醇溶液(7.0M,6mL)中。封管80℃下搅拌16小时。反应结束后,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物15-1(420mg,产率73％)。LC-MS(ESI):m/z 302.2[M+H] +。
化合物15-2的制备
将化合物15-1(420mg,1.39mmol)溶解于DMF(4mL)中,氮气置换三次。在0℃下加入三聚氯氰(386mg,2.09mmol)。反应体系缓慢升温至室温并搅拌2小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物15-2(180mg,产率45％)。LC-MS(ESI):m/z 284.1[M+H] +。
化合物15-3的制备
将化合物15-2(180mg,0.63mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液中,加入三甲基碘化亚砜1-9(209mg,0.95mmol)和固体氢氧化钠(38mg,0.95mmol),反应体系在65℃下搅拌16小时。反应结束后,反应体系用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物15-3(180mg,产率95％)。LC-MS(ESI):m/z 298.1[M+H] +。
化合物15的制备
将化合物15-3(180mg,0.73mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑1-11(222mg, 3.18mmol)和碳酸钾(439mg,3.18mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-85％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物15(75mg,产率33％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物15-4(35mg,产率16％,包含一对对映异构体)。化合物15:LC-MS(ESI):m/z 368.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.55–7.34(m,1H),7.34–7.15(m,2H),7.09–6.84(m,1H),5.30(d,J＝14.6Hz,1H),4.90(d,J＝14.6Hz,1H),2.33–2.11(m,3H),2.12–1.78(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.74–-103.17(m,1F),-109.14(m,1F),-109.95(m,1F),-110.05(s,1F).
化合物15-4:LC-MS(ESI):m/z 368.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.64–7.47(m,1H),7.35(s,1H),7.33–7.22(m,1H),7.05–6.93(m,1H),5.56(d,J＝14.3Hz,1H),5.19(d,J＝14.3Hz,1H),2.31–2.16(m,3H),2.11–1.97(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.29–-102.88(m,1F),-109.34–-109.55(m,1F),-109.60–-109.97(m,2F).
实施例16:化合物16的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000129
化合物16-1的制备
将化合物15(50mg,0.14mmol)溶解在甲醇(2.0mL)中,分别加入DIPEA(26mg,0.2mmol),盐酸羟胺(14mg,0.2mmol)。封管80℃下搅拌16小时。反应结束后,干燥浓缩得标题化合物16-1(54mg,粗品)。LC-MS(ESI):m/z 401.2[M+H] +。
化合物16的制备
将化合物16-1(54mg,0.14mmol)溶解于原甲酸三甲酯(1.0mL)中,加入一滴TFA。反应体系60℃封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,旋干得到粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％–75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物16(20mg,产率36％,包含一对对映异构体)。
化合物16:LC-MS(ESI):m/z 411.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.14(s,1H),7.61–7.49(m,1H),7.35–7.25(m,1H),7.28(s,1H),7.09–6.98(m,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.17(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H),1.96(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.94(m,1F),-109.36(m,1F),-109.73(m,2F).
实施例17:化合物17的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000130
化合物17-2的制备
将化合物1-1(100g,336.9mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(500mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入甲基锂(1.6M,421mL,673.8mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应5分钟后, 逐渐升温至0℃并继续搅拌反应3小时,随后向反应体系中加入化合物三乙基硼(1.0M,16.8mmol,16.8mL)和化合物17-1(38.4g,168mmol),在室温下继续搅拌16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(500mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物17-2(32g,产率64％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.14(q,J＝8.0Hz,2H),2.64(q,J＝8.0Hz,1H),2.24(s,6H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H),1.09(d,J＝8.0Hz,3H)。
化合物17-3的制备
将化合物三乙酰丙酮铁(7.9g,21.7mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。依次在三口瓶中加入无水THF(80mL),化合物17-2(32g,108.8mmol)和TMEDA(5.0g,43.52mmol)。反应体系搅拌5分钟,将格氏试剂化合物4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5M,435mL,217.6mmol)缓慢滴加到三口瓶中,室温下继续搅拌反应16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(300mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物17-3(8.0g,产率26.8％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.14–7.12(m,2H),6.84–6.82(m,2H),4.16(q,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.65(q,J＝8.0Hz,1H),1.92(s,6H),1.28(t,J＝8.0Hz,3H),1.14(d,J＝8.0Hz,3H)。
化合物17-4的制备
将化合物17-3(5.5g,20mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(50mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入LDA(2.0M,20mL,40mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI,10.3g,40mmol)的无水THF溶液(50mL)并继续搅拌反应12小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭,用EtOAc(200mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物17-4(3.2g,产率54.7％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.14–7.12(m,2H),6.86–6.83(m,2H),4.27(q,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.08–2.00(m,6H),1.58–1.52(m,3H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H)。
化合物17-5的制备
将化合物2,4-二氟溴苯(2.5g,13.1mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(15mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,8.2mL,13.1mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物17-4(3.2g,10.9mmol)的无水乙醚溶液(10mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物17-5(2.8g,产率71％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.54(m,1H),7.13–7.11(m,2H),7.94–6.91(m,2H),6.88–6.83(m,2H),3.79(s,3H),2.11–2.01(s,6H),1.67–1.61(m,3H)
化合物17-6的制备
将化合物三甲基碘化亚砜(1.8g,8.3mmol)溶解在DMSO(15.0mL)和THF(5.0mL)中,然后加入NaH(60％purity,319mg,8.3mmol),室温下搅拌1小时后,然后加入溶有化合物17-5(1.0g,2.77mmol)的DMSO溶液(5mL),反应体系在室温下搅拌16小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物17-6(580mg,产率55％,包含两对对映异构体)为黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.53(m,1H),7.26–7.10(m,2H),6.90–6.89(m,2H),6.83–6.77(m,2H),3.78(s,3H),3.32–3.32(m,1H),2.91–2.89(m,1H),2.05–1.96(m,6H),1.50–1.44(m,3H).
化合物17的制备
将化合物17-6(240mg,0.64mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑(90mg,1.28mmol)和碳酸钾(132mg,0.96mmol)。反应体系在80℃下封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18  250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物17(56.5mg,产率19.8％,包含两对对映异构体)
化合物17:LC-MS(ESI):445.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),8.11(br s,1H),7.85(s,1H),7.84–7.81(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.18–7.13(m,3H),7.12–7.09(m,4H),6.97–6.93(m,1H),6.82–6.80(m,4H),6.40(s,1H),6.23(s,1H),5.44(d,J＝16Hz,1H),4.95(d,J＝16Hz,1H),4.05–3.99(m,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),1.87–1.83(m,6H),1.68–1.65(m,6H),1.43(d,J＝12Hz,3H),1.37(d,J＝8Hz,3H).
实施例18:化合物18A和18B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000131
化合物18-1的制备
将化合物17-3(29g,105.8mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中分别加入醋酸(300mL)和氢溴酸水溶液(300mL)。反应体系在110℃下搅拌反应16小时后,将反应液浓缩得粗产品,加入二氯甲烷(100mL)打浆,过滤得到标题化合物18-1(22g,产率89％)为棕色固体。LC-MS(ESI):233.2[M+H] +。
化合物18-2的制备
将化合物18-1(22g,94.8mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。依次在三口瓶中加入无水DCM(200mL)和DMF(2mL)。反应体系搅拌5分钟,将草酰氯(12.1mL,142.2mmol)缓慢滴加到三口瓶中,室温下继续搅拌反应2小时。将反应液旋干,用DCM(80mL)溶解,然后滴加到装有乙醇(150mL)的三口瓶中搅拌2小时。反应结束后,反应体系倒入水(100mL)中,用EtOAc(200mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物18-2(18g,产率73％)为浅黄色液体。LC-MS(ESI):261.2[M+H] +。
化合物18-3的制备
将化合物18-2(18g,69.2mmol)加入三口瓶中,然后加入三氟甲烷磺酸三氟乙酯(CAS:6226-25-1,24.08g,103.8mmol)和碳酸钾(19.1g,138.4mmol),氮气置换三次,然后加入DMF(120mL)。反应体系在70℃下搅拌反应16小时后,,反应体系中加入水(500mL),用EtOAc(200mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物18-3(15g,产率63.3％)为浅黄色液体。LC-MS(ESI):343.0[M+H] +。
化合物18-4的制备
将化合物18-3(15g,43.8mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(150mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入LDA(2.0M,44mL,88mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物N-氟代双苯磺酰胺(NFSI,22.6g,87.6mmol)的无水THF溶液(100mL),缓慢升至室温反应16小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭,用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物18-4(5g,产率31％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18–7.15(m,2H),6.96–6.86(m,2H),4.36–4.27 (m,2H),4.30–4.24(m,2H),2.16–1.93(m,6H),1.57(d,J＝8.0Hz,3H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H)。
化合物18-5的制备
将化合物2,4-二氟溴苯(3.0g,15.9mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(30mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,10mL,16.0mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物18-4(4.8g,13.3mmol)的无水乙醚溶液(20mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物18-5(4.6g,产率80％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.53(m,1H),7.17–7.13(m,2H),7.07–6.96(m,1H),6.95–6.91(m,3H),4.32(q,J＝8.0Hz,2H),2.13–2.10(m,6H),1.64(d,J＝30Hz,3H)
化合物18-6的制备
将化合物三甲基碘化亚砜(8.1g,37.3mmol)溶解在DMSO(15.0mL)和THF(10.0mL)的混合溶剂中,随后加入NaH(60％纯度,1.4g,37.3mmol),室温下搅拌1小时后,然后加入溶有化合物18-5(4.5g,10.5mmol)的DMSO(20.0mL)溶液,反应体系在室温下搅拌16小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物18-6(1.5g,产率32％,包含一对对映异构体)为黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.53(m,1H),7.26–7.10(m,2H),6.90–6.89(m,2H),6.83–6.77(m,2H),4.35–4.29(q,J＝8Hz,2H),3.32(m,1H),2.91–2.89(m,1H),2.05–1.96(m,6H),1.47(d,J＝30Hz,3H).
化合物18-7的制备
将化合物18-6(1.5g,3.39mmol)溶解在NH 3/MeOH(7.0M,70mL,490mmol),然后封管在80℃下反应16小时。反应结束后,将反应夜浓缩得粗产品,通过反相C18柱(ACN/H 2O＝0-50％)到标题化合物18-7(450mg,收率32％,包含一对对映异构体)为黄色油状物。LC-MS(ESI):460.2[M+H] +。
化合物18的制备
将化合物18-7(450mg,0.98mmol)溶解于HOAc溶液(3mL)中,分别加入醋酸钠(80mg,0.98mmol),原甲酸三甲酯(311mg,2.94mmol)和TMSN 3(87.4mg,4.9mmol)。反应体系70℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物18(380mg,产率75％,包含一对对映异构体)。
化合物18:LC-MS(ESI):513.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),7.53–7.49(m,1H),7.18–7.14(m,1H),7.30–7.08(m,2H),7.07–6.92(m,3H),6.24(s,1H),5.45(d,J＝12Hz,1H),4.95(d,J＝20Hz,1H),4.70(q,J＝8.0Hz,2H),1.92–1.89(m,3H),1.87–1.85(m,3H),1.66(d,J＝8.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-100.27(m,1F),-111.20(m,2F),-112.38(m,1F),-154.99(m,3F).
化合物18A和18B的制备
将化合物18(360mg,包含一对对映异构体)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 40％；流速:100mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:35℃；检测波长:220nM；周期:～9.5min)得到标题化合物18A(164mg,单一对映异构体)及标题化合物18B(167mg,单一对映异构体)。
化合物18A:LC-MS(ESI):513.2[M+H] +。手性拆分(色谱柱:Chiralpak OD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟流速；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；R T＝2.464min)。 1H  NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.18–7.12(m,1H),7.06–7.04(m,2H),6.97–6.92(m,3H),6.38(s,1H),5.45(d,J＝16Hz,1H),4.95(q,J＝16Hz,1H),4.70(q,J＝8Hz,2H),1.92–1.89(m,3H),1.70–1.68(m,3H),1.54(d,J＝20Hz,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-100.45(m,1F),-111.24(m,3F),-155.15(m,3F).
化合物18B:LC-MS(ESI):513.2[M+H] +。手性拆分(色谱柱:Chiralpak OD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；R T＝3.509min)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),7.55–7.49(m,1H),7.18–7.16(m,1H),7.15–7.07(m,2H),6.97–6.92(m,3H),6.38(s,1H),5.45(d,J＝16Hz,1H),4.95(d,J＝16Hz,1H),4.69(q,J＝8Hz,2H),1.92–1.89(m,3H),1.70–1.68(m,3H),1.54(d,J＝20Hz,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-100.43(m,1F),-111.25(m,3F),-155.05(m,3F).
实施例19:化合物19的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000132
化合物19-3的制备
室温下,将化合物19-1(2.9g,14.45mmol),溶剂DMF(20mL),K 2CO 3(4.0g,28.9mmol)和化合物19-2(3.4g,17.34mmol)依次加入反应瓶中,该反应体系在80℃下反应3小时。反应结束后,将反应液冷却至室温,加入冰水(5mL),EtOAc(20mL×3)萃取,有机相干燥,过滤,浓缩后经正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-3(2.9g,收率71％)为无色液体。 1H NMR(400MHz,CDC1 3):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),5.12(s,2H)。
化合物19-4的制备
室温下,将化合物19-3(2.9g,10.1mmol),三甲基硅乙炔(3.95g,40.3mmol),TEA(5mL),DMF(15mL),Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.7g,1.0mmol)和CuI(95.3mg,0.5mmol)依次加入反应瓶中,氮气置换三次,在80℃下反应15小时,将反应液冷却至室温,加入冰水(5mL),EtOAc(20mL×3)萃取,有机相干燥,过滤,浓缩后经正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-4(1.66g,收率54％)为无色液体。 1H NMR (400MHz,CDC1 3):δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝9.2Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,2H),5.09(s,2H),0.24(s,9H)。
化合物19-5的制备
室温下,将化合物19-4(4.0g,13.1mmol)溶于THF(40mL)和MeOH(40mL)的混合溶液中,并向其中加入K 2CO 3(18.1g,131mmol)。反应体系在室温下搅拌6小时,加入冰水(5mL),EtOAc(20mL×3)萃取,干燥浓缩后经正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-5(1.8g,收率59％)为无色固体。 1H NMR(400MHz,CDC1 3):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),5.13(s,2H),3.00(s,1H)。
化合物19-6的制备
室温下,将化合物12-6(316mg,1.0mmol)溶于THF(6mL)和H 2O(2mL)的混合溶剂中,并向其中加入LiOH(48mg,2mmol)。反应体系在室温下反应16小时,待反应结束后,用盐酸水溶液(1.0M)调节反应体系至pH＝3左右,用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥,浓缩后经正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-6(0.23g,收率76％)。LC-MS(ESI):303.0[M+H] +。
化合物19-7的制备
室温下,将化合物19-6(0.23g,0.76mmol)溶于DCM(20mL)溶液中,并分别向其中加入化合物N-羟基邻苯二甲酰亚胺(124mg,0.76mmol),DMAP(9.3mg,0.076mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(106mg,0.84mmol)。反应体系在氮气保护下反应16小时,反应结束后加入冰水(5mL)淬灭反应,EtOAc(20mL×3)萃取,干燥浓缩后经正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-7(0.17g,收率50％)为无色固体。 1H NMR(400MHz,CDC1 3):δ7.91–7.79(m,5H),7.04–6.91(m,2H),2.53(s,6H)。
化合物19-8的制备
室温下,将化合物CuCl(0.85mg,0.0086mmol),Cu(acac) 2(2.25mg,0.0086mmol)和化合物19-7(50mg,0.11mmol)分别加入到反应瓶中,再向其中加入THF(5mL)溶剂,用氮气置换三次,再依次加入化合物19-5(20mg,0.086mmol)和TEA(21.8mg,0.215mmol),再次用氮气置换三次,并使该反应液在Blue LED lamp照射下反应20小时,反应结束后,反应体系使用硅胶拌样,过正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-8(5mg,收率11.9％)。 1H NMR(400MHz,CDC1 3):δ7.85–7.82(m,1H),7.59–7.57(m,2H),7.54–7.52(m,2H),7.36–7.34(m,2H),7.01–6.85(m,4H),5.12(s,2H),2.31(s,6H)。
化合物19-9的制备
室温下,将化合物三甲基亚砜碘化物(24.2mg,0.11mmol)及试剂叔丁醇钾(12.1mg,0.11mmol)分别加入到THF(5mL)及DMSO(3mL)的混合溶剂中,室温搅拌1小时后反应体系降温至0℃。向其中加入化合物19-8(50mg,0.10mmol),60℃下反应搅拌12小时。加入冰水(5mL)淬灭反应,EtOAc(20mL×3)萃取,水洗,饱和食盐水洗,干燥,过滤,浓缩后经正相柱(石油醚/乙酸乙酯＝0％-100％)分离纯化得到标题化合物19-9(45mg,收率87.1％)为淡黄色液体。 1H NMR(400MHz,CDC1 3):δ7.68–7.36(m,2H),7.55–7.51(m,3H),7.34–7.32(m,2H),6.92–6.84(m,4H),5.10(s,2H),3.36(d,J＝4Hz,1H),2.91(d,J＝4Hz,1H),2.18–2.12(m,6H).
化合物19的制备
室温下,将化合物19-9(40mg,0.08mmol)加入DMF(3mL)溶剂中,并分别向其中加入1-H四氮唑(7.23mg,0.10mmol)和碳酸钾(13.1mg,0.095mmol)。80℃下反应搅拌16小时。加入冰水(5mL)淬灭反应,EtOAc(20mL×3)萃取,干燥浓缩,经反相色谱柱制备得到标题化合物19(3.25mg)及其区域异构体化合物19-10(1.98mg)。
化合物19:LC-MS:m/z 574.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.89(s,1H),7.74–7.72(m,2H),7.61–7.59(m,3H),7.26–7.24(m,2H),6.93–6.90(m,4H),5.55(d,J＝12Hz,1H),5.17(s,2H),4.95(d,J＝12Hz, 1H),2.10(dd,J＝9.2,1.6Hz,3H),1.89(dd,J＝9.2,1.6Hz,3H)。
化合物19-10:LC-MS:m/z 574.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.46(s,1H),7.14–7.12(m,2H),7.63–7.58(m,3H),7.26–7.24(m,2H),6.97–6.89(m,4H),5.70(d,J＝14.4Hz,1H),5.28(d,J＝14.4Hz,1H),5.18(s,2H),2.08(dd,J＝9.2,1.6Hz,3H),1.87(dd,J＝9.2,1.6Hz,3H).
实施例20:化合物20A和20B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000133
化合物20-1的制备
将化合物2-1(1.2g,3.43mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(3.02g,13.7mmol)和氢氧化钠(549mg,13.7mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用稀盐酸调节pH＝6～7,DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物20-1(1.17g,产率94％)为浅黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z 363.0[M-H] -. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.67(td,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.35(ddd,J＝10.5,9.3,2.6Hz,1H),7.16(tdd,J＝8.5,2.6,0.9Hz,1H),7.02–6.93(m,2H),6.74–6.63(m,2H),3.40–3.36(m,1H),3.11–3.05(m,1H),2.03–1.94(m,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.77–-107.88(m,1F),-108.07–-108.22(m,1F),-108.71–-108.81(m,1F),-108.93–-109.06(m,1F).
化合物20的制备
将化合物20-1(1.17g,3.21mmol)溶解于DMF溶液(10mL)中,分别加入化合物1-H四氮唑(225mg,12.9mmol)和碳酸钾(444mg,12.9mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:40％-60％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物20(500mg,产率36％,包含一对对映异构体)及其对应区域异构体化合物20-2(200mg,产率14％,包含一对对映异构体)。
化合物20:LC-MS(ESI):m/z 435.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(br.s,1H),9.14(s,1H),7.53(m,1H),7.28(m,1H),7.16(s,1H),7.00(m,1H),6.96–6.84(m,2H),6.67–6.58(m,2H),5.42(d,J＝12Hz,1H),5.01(d,J＝12Hz,1H),1.94(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.72(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.85–-103.32(m,1F),-109.01–-109.42(m,2F),-109.67(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物20-2:LC-MS(ESI):m/z 435.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.76(s,1H),7.56(m,1H),7.26(m,1H),7.18(s,1H),7.00(m,1H),6.95–6.85(m,2H),6.69–6.55(m,2H),5.42(d,J＝14.2Hz,1H),5.23(d,J＝14.2Hz,1H),1.93(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.71(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.38–-102.95(m,1F),-108.69–-109.22(m,2F),-110.02(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物20A和20B的制备
将化合物20(100mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5min)得到标题化合物20A(48mg,单一对映异构体)及20B(46mg,单一对映异构体)。
化合物20A:LC-MS(ESI):435.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(br.s,1H),9.13(s,1H),7.53(m,1H),7.28(m,1H),7.25–7.15(br.s,1H),7.00(m,1H),6.96–6.84(m,2H),6.71–6.55(m,2H),5.42(d,J＝12Hz,1H),5.01(d,J＝12Hz,1H),1.94(m,3H),1.72(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.17–-109.27(m,2F),-109.67(d,J＝8.9 Hz,1F).
化合物20B:LC-MS(ESI):435.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(br.s,1H),9.14(s,1H),7.53(m,1H),7.28(m,1H),7.25–7.14(br.s,1H),7.00(m,1H),6.95–6.84(m,2H),6.70–6.57(m,2H),5.41(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),1.94(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.72(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.18–-109.28(m,2F),-109.68(d,J＝9.5Hz,1F).
实施例21:化合物21A和21B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000134
化合物21的制备
将1,2,4-三氮唑(415mg,6mmol)溶于DMF(6mL)中,0℃下加入NaH(240mg,6mmol),反应10分钟后,加入20-1(364mg,1mmol),反应体系70℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000135
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物21(194mg,产率45％,包含一对对映异构体)。LC-MS(ESI):434.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(br.s,1H),7.84(s,1H),7.74(td,J＝9.0,6.5Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),6.88–6.62(m,4H),5.28(br.s,1H),5.21(d,J＝14.2Hz,1H),4.84(d,J＝14.2Hz,1H),2.05(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H).
化合物21A和21B的制备
将化合物21(115mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:甲醇；洗脱梯度:B 35％；流速:80mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～3min)得到标题化合物21A(36mg,单一对映异构体)及21B(40mg,单一对映异构体)。
化合物21A:LC-MS(ESI):434.2[M+H] +.手性分析方法(色谱柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝1.262min). 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.74(td,J＝9.0,6.5Hz,1H),7.06–6.91(m,2H),6.91–6.80(m,1H),6.80–6.68(m,2H),5.29–5.15(m,2H),4.82(d,J＝14.2Hz,1H),2.05(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.97–1.83(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-105.26(d,J＝42.5Hz,1F),-108.38(d,J＝13.8Hz,1F),-110.73(d,J＝45.7Hz,1F),-111.11(d,J＝13.4Hz,1F).
化合物21B:LC-MS(ESI):434.2[M+H] +.手性分析方法(色谱柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝0.969min)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.67(td,J＝9.0,6.5Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),6.82–6.69(m,1H),6.69–6.62(m,2H),5.13(d,J＝14.4Hz,2H),4.76(d,J＝14.2Hz,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.83(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-105.20(d,J＝49.2Hz,1F),-108.36(d,J＝13.8Hz,1F),-110.73(d,J＝46.3Hz,1F),-111.08(d,J＝12.9Hz,1F).
实施例22:化合物22A和22B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000136
化合物22的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(247mg,1.15mmol)和碳酸钾(159mg,1.15mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000137
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物22(35mg,产率30％,包含一对对映异构体)。
化合物22:LC-MS(ESI):m/z 499.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.69–7.47(m,1H),7.36–7.24(m,1H),7.16(s,1H),7.10–6.97(m,3H),6.97–6.84(m,2H),6.35(tt,J＝56,4Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.25(dt,J＝16,4Hz,2H),2.00–1.96(m,3H),1.83–1.70(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.51–-103.44(m,1F),-108.76–-109.48(m,1F),-109.38–-110.30(m,2F),-125.74(s,2F).
化合物22A和22B的制备
将化合物22(100mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4.33min)得到标题化合物22A(45mg)和22B(43mg)。
化合物22A:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.465min)。LC-MS(ESI):m/z 499.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.69-7.47(m,1H),7.36–7.24(m,1H),7.16(s,1H),7.10–6.97(m,3H),6.97–6.84(m,2H),6.54–6.12(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.38–4.13(m,2H),2.00–1.96(m,3H),1.83–1.70(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.51–-103.44(m,1F),-109.19–-109.64(m,3F),-125.74(s,2F).
化合物22B:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.134min)。LC-MS(ESI):m/z 499.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.69-7.47(m,1H),7.36–7.24(m,1H),7.16(s,1H),7.10–6.97(m,3H),6.97–6.84(m,2H),6.54–6.12(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.38–4.13(m,2H),2.00–1.96(m,3H),1.83–1.70(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.20–-109.64(m,3F),-125.73(s,2F).
实施例23:化合物23的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000138
化合物23的制备
将化合物21(100mg,0.23mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(247mg,1.15mmol)和碳酸钾(159mg,1.15mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物23(20mg,产率17％,包含一对对映异构体)。
化合物23:LC-MS(ESI):m/z 498.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.69(s,1H),7.60–7.48(m,1H),7.24–7.14(m,1H),7.11–7.01(m,2H),7.00–6.95(m,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,3H),6.35(tt,J＝56,4Hz,1H),5.14(d,J＝14.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.4Hz,1H),4.24(dt,J＝16,4Hz,2H),2.00–1.93(m,3H),1.78–1.72(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.34–-102.94(m,1F),-109.33–-109.70(m,2F),-110.34–-110.60(m,1F),-125.73(s,2F).
实施例24:化合物24的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000139
化合物24的制备
将化合物20(60mg,0.14mmol),三氟甲磺酸银(177mg,0.69mmol),选择性氟试剂(SelectFluor,98mg,0.276mmol),N-氟代双苯磺酰胺(NFSI,87mg,0.28mmol),氟化铯(126mg,0.83mmol)分别加入到三口瓶中,氩气置换三次。随后加入三氟甲苯(5mL),甲苯(2.5mL),2-氟吡啶(67mg,0.69mmol),(三氟甲基)三甲基硅烷(98mg,0.69mmol)。反应体系室温下搅拌16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物24(10mg,产率16.0％,包含一对对映异构体)。化合物24:LC-MS(ESI):m/z 503.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.29–7.27(m,4H),7.20(s,1H),7.05–7.00(m,1H),5.45(d,J＝14.6Hz,1H),5.04(d,J＝14.6Hz,1H),2.06(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H),1.85(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H).
实施例25:化合物25的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000140
化合物25的制备
将化合物21(50mg,0.137mmol),三氟甲磺酸银(70mg,0.274mmol),选择性氟试剂(SelectFluor,121mg,0.343mmol),N-氟代双苯磺酰胺(NFSI,108mg,0.343mmol),氟化铯(104mg,0.686mmol)分别加入到三口瓶中,氩气置换三次。随后加入三氟甲苯(5mL),甲苯(2.5mL),2-氟吡啶(66mg,0.686mmol),(三氟甲基)三甲基硅烷(97mg,0.686mmol)。反应体系室温下搅拌16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000141
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物25(3.5mg,包含一对对映异构体)。
化合物25: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.69(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.27–7.17(m,5H),7.00–6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.14(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),2.04–2.01(m,3H),1.82–1.80(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.80(s,3F),-102.51–-102.62(m,1F),-109.55–-109.66(m,2F),-110.40(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例26:化合物26的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000142
化合物26的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于THF(3.0mL)中,在0℃下加入NaH(19mg,0.46mmol),5分钟后,加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(140mg,0.69mmol),室温封管反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000143
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物26(4mg,产率3.6％)。
化合物26:LC-MS:485.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.94–6.76(m,2H),6.45(t,J＝73.9Hz,1H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),3.96(s,1H),2.06(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H),1.87(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-80.80(s,2F),-106.83(d,J＝9.5Hz,1F),-110.19–-110.31(m,2F),-110.44–-110.48(m,1F).
实施例27:化合物27、27A、27B、27A-P1和27A-P2的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000144
化合物27的制备
将化合物1,2,4-三氮唑(101mg,1.47mmol)溶解于DMF溶液(2.0mL)中,冷却到0℃。加入氢化钠(60％,59mg,1.47mmol),反应半个小时。加入化合物8-3(110mg,0.29mmol)。反应体系80℃搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:70％-90％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物27(77mg,产率59％,包含一对对映异构体).
化合物27:LC-MS(ESI):m/z 443.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.68–7.55(m,1H),7.47–7.34(m,2H),7.31–7.20(m,1H),7.11–6.94(m,2H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.83(d,J＝14.4Hz,1H),2.23–2.04(m,3H),2.04–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.19–-102.99(m,1F),-109.38–-109.93(m,2F),-110.23–-110.53(m,1F).
化合物27A和27B的制备
将化合物27(70mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.8min)得到标题化合物27A(30mg,单一对映异构体)及27B(35mg,单一对映异构体)。
化合物27A:LC-MS(ESI):m/z 443.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝3.226min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.68–7.55(m,1H),7.47–7.34(m,2H),7.31–7.20(m,1H),7.11–6.94(m,2H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.83(d,J＝14.4Hz,1H),2.23–2.04(m,3H),2.04–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.19–-102.99(m,1F),-109.38–-109.93(m,2F),-110.23–-110.53(m,1F).
化合物27B:LC-MS(ESI):m/z 443.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝ 3.000min). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.68–7.55(m,1H),7.47–7.34(m,2H),7.31–7.20(m,1H),7.11–6.94(m,2H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.83(d,J＝14.4Hz,1H),2.23–2.04(m,3H),2.04–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.19–-102.99(m,1F),-109.38–-109.93(m,2F),-110.23–-110.53(m,1F).
化合物的27A-P1制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000145
将化合物27A(100mg,0.23mmol)溶于THF(1mL)中,在0℃加入NaH(45mg,1.13mmol),反应体系继续反应30分钟,滴加三氯氧磷(0.5mL),转移到室温反应16小时。往反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液,50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000146
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例20％-40％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物27A-P1(40mg,产率:35％)。LC-MS(ESI):m/z 523.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.87(s,1H),7.98(q,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.65–7.57(m,2H),7.31–7.23(m,2H),6.99–6.81(m,2H),6.08(d,J＝15.0Hz,1H),5.36(d,J＝15.0Hz,1H),2.11(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H),1.93(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-101.27–-101.95(m,2F),-108.52–-108.97(m,1F),-111.67(d,1F).
化合物的27A-P2制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000147
化合物的27A-1制备
将化合物27A(200mg,0.45mmol)溶于DMF(2mL)中,加入二苯基氯甲基磷酸酯(294mg,0.9mmol)和Cs 2CO 3(440mg,1.35mmol),反应体系在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液萃取,旋干,得到标题化合物27A-1,直接投下一步反应。
化合物的27A-P2制备
将化合物27A-1(200mg,0.45mmol)溶于MeOH(2mL)中,加入钯碳(20mg),反应体系氢气置换三次,在室温下反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000148
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例15％-35％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物27A-P2:LC-MS(ESI):m/z 553.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.88-7.77(m,1H),7.75-7.67(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(m,2H),7.18-7.10(m,1H),7.01–6.94(m,1H),5.59(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),5.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.16(d,J＝15.3Hz,1H),2.11–2.03(m,3H),1.97–1.87(m,3H).
实施例28:化合物28A和28B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000149
化合物28-1的制备
将化合物9-3(1.21g,3.4mmol),三乙胺(1.04g,10.4mmol)和DMF(10mL)加入三口瓶中,氮气置换三次。反应体系在0℃搅拌反应5分钟后,缓慢加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(CAS:37595-74-7,1.6g,4.5mmol)。反应体系在室温下下搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化钠溶液(20mL),用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物28-1(1.2g,产率72％)为黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.85(m,1H),7.61–7.53(m,1H),7.49–7.41(m,4H),7.37–7.30(m,1H),2.24(s,6H)。
化合物28-2的制备
将化合物28-1(1.46g,3.02mmol)加入微波管中,加入DMF(5mL),氰化锌(0.43g,3.63mmol),四(三苯基磷)钯(0.17g,0.15mmol),氮气保护下80℃微波反应40小时。冷却后加水(10mL),用EtOAc(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物28-2(0.66g,产率61％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90–7.84(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.04–6.91(m,2H),2.30(s,6H)。
化合物28-3的制备
将化合物28-2(0.66g,1.84mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(1.21g,5.52mmol)和氢氧化钠(0.22g,5.52mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物28-3(560mg,产率82％,包含一对对映异构体)为浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.49–7.33(m,5H),3.42(d,J＝4.0Hz,1H),3.20–3.07(m,1H),2.15(s,6H)。
化合物28的制备
将化合物28-3(110mg,0.29mmol)溶于DMF(2.5mL)中,加入1-H四氮唑(103mg,1.47mmol),碳酸钾(203mg,1.47mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物28(30mg,产率22％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物28-4(10mg,产率7％,包含一对对映异构体)。
化合物28:LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.17(m,6H),5.45(d,J＝14.4Hz,1H),5.03(d,J＝14.4Hz,1H),2.10(d,J＝9.2Hz,3H),1.89 (d,J＝9.2Hz,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.80–-109.14(m,2F),-113.09–-113.50(m,1F),-118.23(d,1F)。
化合物28-4:LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.38–7.31(m,3H),7.31–7.22(m,3H),5.63(d,J＝14.4Hz,1H),5.26(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝9.2Hz,3H),1.88(d,J＝9.2Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.31–-109.09(m,2F),-112.79–-113.19(m,1F),-118.54(d,1F)。
化合物28A和28B的制备
将化合物28(147mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 25％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～3min)得到标题化合物28A(78mg,单一对映异构体)及28B(76mg,单一对映异构体)。
化合物28A:LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝1.464min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.21(m,4H),5.45(d,J＝14.4Hz,1H),5.03(d,J＝14.4Hz,1H),2.13–2.07(m,3H),1.93–1.86(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.94–-109.04(m,2F),-113.06–-113.59(m,1F),-118.21(d,1F).
化合物28B:LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝1.025min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.21(m,4H),5.45(d,J＝14.4Hz,1H),5.03(d,J＝14.4Hz,1H),2.13–2.07(m,3H),1.93–1.86(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.94–-109.04(m,2F),-113.06–-113.59(m,1F),-118.21(m,1F).
实施例29:化合物29A和29B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000150
化合物29的制备
将化合物28-3(110mg,0.29mmol)溶于DMF(2.5mL)中,加入1,2,4-三氮唑(103mg,1.47mmol),碳酸钾(203mg,1.47mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物29(50mg,产率36％,包含一对对映异构体)。
化合物29:LC-MS(ESI):m/z 443.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.32–7.25(m,2H),7.24–7.09(m,3H),6.97(s,1H),5.09(d,J＝14.4Hz,1H),4.71(d,J＝14.4Hz,1H),2.01(d,J＝9.2Hz,3H),1.80(d,J＝9.2Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.99–-109.54(m,2F),-112.51–-113.38(m,1F),-118.79(d,1F)。
化合物29A和29B的制备
将化合物29(45mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC- 14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min)得到标题化合物29A(12mg,单一对映异构体)及29B(18mg,单一对映异构体)。
化合物29A:LC-MS(ESI):m/z 443.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝3.135min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29–7.18(m,3H),7.02(s,1H),5.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.78(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝9.2Hz,3H),1.87(d,J＝9.2Hz,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.18–-109.28(m,2F),-112.68–-113.21(m,1F),-118.79(d,J＝22.6Hz,1F)。
化合物29B:LC-MS(ESI):m/z 443.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.753min). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29–7.18(m,3H),7.02(s,1H),5.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.78(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝9.6Hz,3H),1.87(d,J＝9.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.18–-109.27(m,2F),-112.73–-113.17(m,1F),-118.79(d,J＝18.8Hz,1F).
实施例30:化合物30的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000151
化合物30-1的制备
将化合物三乙酰丙酮铁(2.2g,6.3mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。依次在三口瓶中加入无水THF(80mL),化合物1-4(10g,31.6mmol)和TMEDA(1.5g,12.6mmol)。反应体系搅拌5分钟,将格氏试剂3-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(1.0M,51mL,51mmol)缓慢滴加到三口瓶中,室温下继续搅拌反应16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物30-1(2.1g,产率23％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.20(m,1H),6.87–6.77(m,3H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),2.14(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物30-2的制备
将化合物2,4-二氟溴苯(1.1g,5.6mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(15mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,3.5mL,5.6mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物30-1(1.5g,5.1mmol)的无水乙醚溶液(10mL)并继续搅拌反应1小时。反 应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物30-2(1.6g,产率86％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92–7.82(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.05–6.97(m,1H),6.96–6.89(m,1H),6.83–6.77(m,2H),6.75–6.71(m,1H),3.80(s,3H),2.24(s,6H).
化合物30-3的制备
将化合物30-2(1.8g,4.95mmol)加入微波管中,加入醋酸(5mL),溴化氢水溶液(48wt％水溶液,5mL),95℃封管反应16小时。冷却后旋干,用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物30-3(1.3g,产率72％)为棕黄色液体。LC-MS(ESI):m/z 349.0[M-H] -。
化合物30-4的制备
将化合物30-3(1.0g,2.85mmol)加入100mL三口瓶中,分别加入DMF(10mL),N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.33g,3.43mmol),TEA(866mg,8.56mmol),反应体系在氮气保护下室温搅拌反应4小时。加水(20mL)淬灭反应,用EtOAc(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物30-4(450mg,产率33％)为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z 483.0[M+H] +。
化合物30-5的制备
将化合物30-4(300mg,0.62mmol)加入微波管中,加入DMF(3mL),氰化锌(87mg,0.75mmol)和四(三苯基磷)钯(36mg,0.03mmol),反应体系在氮气保护下于80℃微波反应40小时。冷却后加水(10mL),用EtOAc(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物30-5(110mg,产率49％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 376.0[M+H 2O-H] -。
化合物30-6的制备
将化合物30-5(110mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(202mg,0.91mmol)和氢氧化钠(37mg,0.91mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物30-6(110mg,产率96％,包含一对对映异构体)为浅黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z 374.2[M+H] +。
化合物30的制备
将化合物30-6(300mg,0.80mmol)溶于DMF(3mL)中,加入1-H四氮唑(281mg,4.0mmol),碳酸钾(555mg,4.0mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物30(110mg,产率30％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物30-7(55mg,产率15％,包含一对对映异构体)。
化合物30:LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.80–7.72(m,1H),7.72–7.66(m,1H),7.65–7.56(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.40–7.31(m,1H),7.26(s,1H),7.12–7.01(m,1H),5.50(d,J＝14.6Hz,1H),5.08(d,J＝14.6Hz,1H),2.21–2.02(m,3H),2.02–1.67(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.81–-103.30(m,1F),-109.26–-109.42(m,1F),-109.42–-109.65(m,2F).
化合物30-7:LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.73–7.66(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.52–7.43(m,2H),7.32–7.21(m,2H),7.06–6.95(m,1H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.25(d,J＝14.2Hz,1H),2.19–1.98(m,3H),1.90–1.75(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.31–-102.85(m,1F),-108.91–-109.33(m,2F),-109.81–-110.08(m,1F).
实施例31:化合物31的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000152
化合物31-1的制备
将化合物30-3(700mg,2mmol)溶于DMF(8mL)溶剂中,加入碳酸钾(552mg,4mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(928mg,4mmol),65℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,EtOAc(10mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物31-1(750mg,产率87％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z 431.0[M-H] -。
化合物31-2的制备
将化合物31-1(750mg,1.74mmol)溶解于二氯甲烷(15.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中,依次加入三甲基碘化亚砜(1.53g,6.94mmol)和固体氢氧化钠(278mg,6.94mmol),反应体系在65℃下搅拌反应12小时。反应结束后,反应体系用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物31-2(540mg,产率70％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(td,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝10.5,9.3,2.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.11(m,1H),6.98–6.82(m,3H),4.74(q,J＝8.9Hz,2H),3.39(d,J＝4.7Hz,1H),3.09(dt,J＝4.3,1.8Hz,1H),2.07(s,6H).
化合物31的制备
将化合物31-2(540mg,1.2mmol)溶解于DMF溶液(10mL)中,加入化合物1-H四氮唑(339mg,4.84mmol)和碳酸钾(668mg,4.84mmol)。反应体系80℃封管搅拌12小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物31(310mg,产率50％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物31-3(120mg,产率19％,包含一对对映异构体)。化合物31:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.36–7.15(m,3H),7.01(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.95–6.85(m,1H),6.86–6.74(m,2H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.72(q,J＝8.9Hz,2H),2.01(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H),1.80(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.59(s,3F),-102.95–-103.16(m,1F),-109.27–-109.38(m,2F),-109.59(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物31-3:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.57(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.34–7.15(m,3H),7.00(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.89(ddd,J＝8.2,2.6,0.9Hz,1H),6.84–6.74(m,2H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.25(d,J＝14.2Hz,1H),4.72(q,J＝8.9Hz,2H),2.00(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.79(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.59(s,3F),-102.54–-102.76(m,1F),-108.93–-109.13(m,2F),-109.94(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例32:化合物32A和32B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000153
化合物32-1的制备
将化合物8-1(500mg,1.04mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS:51364-51-3,95mg,0.1mmol),2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(t-BuBrettPhos,101mg,0.21mmol),氯化钾(156mg,2.07mmol)和氟化钾(30mg,0.52mmol)加入微波管中,氮气置换三次,1,4-二氧六环(15mL)加入作为溶剂。反应体系在微波120℃温度下反应2小时。冷却后用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物32-1(260mg,产率68％)为无色液体。LC-MS(ESI):m/z 385.0[M+H 2O-H] -. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.86(m,1H),7.62–7.51(m,1H),7.44–7.21(m,5H),2.20(s,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-99.53–-100.21(m,1F),-105.17–-105.88(m,1F),-106.37–-107.02(m,2F).
化合物32-2的制备
将化合物32-1(250mg,0.68mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和水(8mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(598mg,2.72mmol)和氢氧化钠(109mg,2.72mmol),反应体系回流16小时。冷却至室温后,反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物32-2(210mg,产率81％)为浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.60(m,1H),7.44–7.29(m,3H),7.28–7.12(m,3H),3.43–3.37(m,1H),3.13–3.04(m,1H),2.08(s,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.77(d,J＝8.8Hz,1F),-108.18(q,J＝11.1Hz,1F),-108.83(dd,J＝61.0,12.2Hz,2F).
化合物32的制备
将化合物32-2(200mg,0.52mmol)溶解于DMF溶液(5mL)中,加入化合物1-H四氮唑(73mg,1.05mmol)和碳酸钾(145mg,1.05mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物32(110mg,产率46％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物32-3(47mg,产率20％,包含一对对映异构体)。化合物32:LC-MS(ESI):m/z 453.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.37–7.22(m,3H),7.21–7.11(m,3H),7.00(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),2.02(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.80(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.82–-103.26(m,1F),-109.26–-109.50(m,2F),-109.58(d,J＝9.5Hz,1F).
化合物32-3:LC-MS(ESI):m/z 453.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.56(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.24(d,J＝17.3Hz,2H),7.18–7.11(m,2H),6.99(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.61 (d,J＝14.2Hz,1H),5.24(d,J＝14.3Hz,1H),2.00(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.79(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.42–-102.83(m,1F),-108.87–-109.32(m,2F),-109.93(d,J＝9.4Hz,1F).
化合物32A和32B的制备
将化合物32(90mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3·H 2O)；洗脱梯度:B 15％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～3.5min)得到标题化合物32A(54mg,单一对映异构体)及32B(44mg,单一对映异构体)。
化合物32A:LC-MS(ESI):m/z 453.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.37–7.24(m,3H),7.20–7.11(m,3H),7.01(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),2.02(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.80(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.81–-103.31(m,1F),-109.22–-109.51(m,2F),-109.57(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物32B:LC-MS(ESI):m/z 453.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.37–7.23(m,3H),7.22–7.09(m,3H),7.01(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),2.02(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.80(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.81–-103.35(m,1F),-109.25–-109.50(m,2F),-109.58(d,J＝9.3Hz,1F).
实施例33:化合物33的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000154
格氏试剂33-2的制备
将镁屑(2.9g,120mmol)和单质碘(一颗)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(100mL),并在78℃温度下逐滴加入溶有化合物33-1(12.46g,62mmol)的THF(50mL)溶液。反应体系在78℃下搅拌反应30分钟后,逐渐冷却至室温,得到标题化合物33-2的THF(0.62M,100mL)溶液,为浅褐色液体。
化合物33-3的制备
将化合物三乙酰丙酮铁(871mg,2.4mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。依次在三口瓶中加入无水THF(20mL),化合物1-4(3.9g,12.34mmol)和TMEDA(572mg,4.9mmol)。反应体系搅拌5分钟,将如上所制备格氏试剂化合物33-2缓慢滴加到三口瓶中,室温下继续搅拌反应16小时。反应结束后,反应体系用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-15％)分离纯化得到标题化合物33-3(0.65g,产率17％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.76–6.74(m,1H),6.69–6.64(m,2H),5.93(s,2H),4.36(q,J＝8.0Hz,2H),2.14(s,6H),1.37(t,J＝8.0Hz,3H)。
化合物33-4的制备
将化合物1-溴-2,4-二氟苯1-7(405mg,2.1mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(15mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,1.3mL,2.1mmol)。反应体系在-78℃下搅 拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物33-3(550mg,1.77mmol)的无水乙醚溶液(10mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物33-4(400mg,产率59.7％)为黄色油状物。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86–7.85(m,1H),7.00–7.92(m,2H),6.90(s,1H),6.76–6.64(m,2H),5.94(s,2H),2.14(s,6H)。
化合物33-5的制备
将化合物33-4(400mg,1.0mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液中,加入三甲基碘化亚砜1-9(544mg,2.4mmol)和固体氢氧化钠(132mg,3.4mmol),反应体系在65℃下搅拌48小时。反应结束后,反应体系用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物33-5(360mg,产率91％,包含一对对映异构体)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.55(m,1H),6.95–6.93(m,1H),6.92–6.90(m,1H),6.86–6.84(m,1H),6.82–6.59(m,2H),5.92(s,2H),3.40(d,J＝4.0Hz,1H),2.96–2.94(m,1H),2.07–2.00(m,6H)。
化合物33的制备
将化合物33-5(360mg,0.91mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物1-H四氮唑1-11(102mg,1.5mmol)和碳酸钾(151mg,1.1mmol)。反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物33(106mg,收率25％,包含一对对映异构体)和化合物33-6(28mg,收率6.5％,包含一对对映异构体)
化合物33:LC-MS(ESI):463.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.56–7.50(m,1H),7.38–7.21(m,1H),7.15–7.02(m,1H),7.03–7.01(m,1H),7.00–6.98(m,1H),6.80–6.78(m,1H),6.56–6.54(m,1H),5.94(s,2H),5.44–5.41(d,J＝12Hz,1H),5.02–4.99(d,J＝12Hz,1H),1.98–1.95(m,3H),1.76–1.73(m,3H)。
化合物33-6:LC-MS(ESI):463.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.59–7.52(m,1H),7.29–7.27(m,1H)7.26–7.24(m,1H)7.19–6.99(m,1H)6.79–6.77(m,1H),6.72(s,1H),6.56–6.54(m,1H),5.94(s,2H),5.62–5.59(m,1H),5.25–5.22(m,1H),1.96–1.93(m,3H),1.75–1.72(m,3H)。
实施例34:化合物34A和34B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000155
化合物34的制备
将化合物20(120mg,0.28mmol)溶于乙腈(5.0mL),搅拌下加入碳酸钾(76mg,0.55mmol),反应5分钟后再加入2-溴-N-甲基乙酰胺(84mg,0.55mmol),70℃下搅拌反应3小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物34(105mg,收率:75％,包含一对对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 506.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz, 1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–6.96(m,3H),6.89–6.79(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.40(s,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.18(m,1F),-109.21–-109.31(m,2F),-109.63(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物34A和34B的制备
将化合物34(100mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:Thar 80 preparative SFC(SFC-17)；色谱柱型号:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 40％；流速:80mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5.1min)得到标题化合物34A(50mg,单一对映异构体)及34B(49mg,单一对映异构体)。
化合物34A:LC-MS(ESI):506.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.0,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.09–6.95(m,3H),6.90–6.80(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.40(s,2H),2.62(d,J＝4.7Hz,3H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.19–-109.30(m,2F),-109.63(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物34B:LC-MS(ESI):506.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.98(d,J＝4.4Hz,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.10–6.95(m,3H),6.92–6.78(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.40(s,2H),2.62(d,J＝4.7Hz,3H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.63(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例35:化合物35A和35B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000156
化合物35的制备
将化合物21(100mg,0.23mmol)溶于乙腈(5mL),搅拌下加入碳酸钾(32mg,0.46mmol),反应5分钟后再加入2-溴-N-甲基乙酰胺(35mg,0.46mmol),70℃下搅拌反应3小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物35(90mg,收率77％,包含一对对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.99(d,J＝4.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.20(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.97(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.88–6.79(m,2H),5.13(d,J＝14.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.4Hz,1H),4.39(s,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),1.96(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.74(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.41–-102.89(m,1F),-109.28–-109.73(m,2F),-110.46(d,J＝9.5Hz,1F).
化合物35A和35B的制备
将化合物35(87mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3·H 2O)；洗脱梯度:B30％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～11.5min)得到标题化合物 35A(39mg,单一对映异构体)及35B(39mg,单一对映异构体)。
化合物35A:LC-MS(ESI):m/z 505.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.05–7.91(m,1H),7.69(s,1H),7.56(td,J＝8.9,6.7Hz,1H),7.20(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),6.97(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.87–6.81(m,2H),5.14(d,J＝14.5Hz,1H),4.76(d,J＝14.5Hz,1H),4.40(s,2H),2.62(d,J＝4.7Hz,3H),1.96(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.74(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.37–-102.91(m,1F),-109.30–-109.68(m,2F),-110.46(d,J＝8.5Hz,1F).
化合物35B:LC-MS(ESI):505.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.04–7.94(m,1H),7.69(s,1H),7.56(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.20(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.97(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.88–6.80(m,2H),5.14(d,J＝14.5Hz,1H),4.76(d,J＝14.4Hz,1H),4.40(s,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),1.96(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.74(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.41–-102.88(m,1F),-109.27–-109.75(m,2F),-110.46(d,J＝9.1Hz,1F).
实施例36:化合物36A和36B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000157
化合物36的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)加入封管中,在封管中加入碳酸钾(127mg,0.92mmol),甲基环氧丙烷(CAS:558-30-5,132mg,1.84mmol),Acetonitrile(1mL),并在70℃温度下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000158
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物36(55mg,产率47％)。
化合物36:LC-MS(ESI):507.20[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(br.s,1H),7.70–7.59(m,1H),7.04–6.97(m,2H),6.91–6.77(m,4H),5.48(d,J＝14.3Hz,1H),5.05(d,J＝14.4Hz,1H),3.74(s,2H),2.04(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.85(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.32(s,6H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-106.95(m,1F),-110.15(m,2F),-110.33(m,1F).
化合物36A和36B的制备
将化合物36(150mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:Waters UPC2analytical SFC(SFC-H))；色谱柱型号:ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱压:100bar；柱温:35℃；检测波长:220nm；周期:～2.8min)得到标题化合物36A(70mg,单一对映异构体)及36B(67mg,单一对映异构体)。
化合物36A:LC-MS(ESI):507.00[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:70mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝2.490min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.64–7.47(m,1H),7.34–7.21(m,1H),7.14(s,1H),7.07–6.96(m,3H),6.86–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.6Hz,1H),4.59(s,1H),3.63(s,2H),2.06–1.89(m,3H),1.85–1.68(m,3H),1.16(s,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.67–-103.41(m,1F),-108.99–-109.37(m,2F),-109.64(m,1F).
化合物36B:LC-MS(ESI):507.00[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:70mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；Rt＝1.989min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.49(m,1H),7.34–7.24(m,1H),7.14(s,1H),7.06–6.96(m,3H),6.85–6.78(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.59(s,1H),3.64(s,2H),2.02–1.93(m,3H),1.81–1.69(m,3H),1.16(s,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.42–-103.89(m,1F),-109.08–-109.43(m,2F),-109.64(m,1F).
实施例37:化合物37A和37B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000159
化合物37的制备
将化合物21(100mg,0.23mmol)加入封管试管中,随后依次加入碳酸钾(127mg,0.92mmol),甲基环氧丙烷(CAS:558-30-5,132mg,1.84mmol),DMF(1mL),保持反应体系在100℃温度下反应2天。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000160
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物37(61mg,产率53％)。
化合物37:LC-MS(ESI):m/z 506.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(br.s,1H),7.84(s,1H),7.79–7.67(m,1H),7.07–6.98(m,2H),6.88–6.70(m,4H),5.34(br.s,1H),5.21(d,J＝14.4Hz,1H),4.84(d,J＝14.4Hz,1H),3.75(s,2H),2.25(m,1H),2.06(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.90(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.32(s,6H)。 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-104.77–105.49(m,1F),-108.21–108.62(m,1F),-110.53–111.25(m,2F).
化合物37A和37B的制备
将化合物37(50mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5min)得到标题化合物37A(23mg,单一对映异构体)及37B(25mg,单一对映异构体)。
化合物37A:LC-MS(ESI):m/z 506.00[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Waters UPC2analytical SFC(SFC-H)；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 30％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100psi；检测波长:220nm；Rt＝2.528min)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.68(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.22–7.16(m,1H),7.03–6.96(m,3H),6.88(s,1H),6.83–6.79(m,2H),5.13(d,J＝14.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(s,1H),3.63(s,2H),1.96(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.73(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.16(s,6H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.51–-102.73(m,1F),-109.42–-109.52(m,2F),-110.47–-110.49(m,1F).
化合物37B:LC-MS(ESI):m/z 506.20[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:Waters UPC2analytical SFC(SFC-H)；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 30％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100psi； 检测波长:220nm；Rt＝2.516min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.68(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.22–7.16(m,1H),7.03–6.96(m,3H),6.88(s,1H),6.83–6.79(m,2H),5.13(d,J＝14.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(s,1H),3.63(s,2H),1.96(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.73(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.16(s,6H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.51–-102.73(m,1F),-109.42–-109.52(m,2F),-110.46–-110.49(m,1F).
实施例38:化合物38的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000161
化合物38-2的制备
将化合物甲基三苯基溴化膦(CAS:1779-49-3,4.86g,12mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水THF(50mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,7.5mL,12mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应30分钟后,然后加入化合物38-1(2g,10mmol)的THF(10mL)溶液,然后缓慢升至室温反应16小时。反应结束后,加入冰水(10mL)淬灭,EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物38-2(1.2g,产率60％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.74(s,2H),3.42(m,4H),2.18(m,4H),1.47(s,9H)。
化合物38-3的制备
将化合物38-2(1.2g,6.1mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。依次在三口瓶中加入无水DCM(20mL),冷却至0℃,随后加入m-CPBA(85％纯度,1.84g,9.15mmol)。反应体系搅拌3小时后,饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应,过滤,滤液旋干,然后加入石油醚(20mL)打浆,过滤,滤液浓缩,得到标题化合物38-3(800mg,产率26.8％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.74(m,2H),3.46–3.40(m,2H),2.70(s,2H),1.84–1.77(m,2H),1.58(s,9H),1.50–1.42(m,2H)。
化合物38-4的制备
将化合物38-3(35mg,0.16mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物20(50mg,0.11mmol)和碳酸铯(72mg,0.22mmol)。反应体系60℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液倒入水(20mL)中,EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,浓缩得到标题化合物38-4(68mg,粗品)为黄色油状物。该粗品化合物直接用于下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 648.3[M+H] +。
化合物38-5的制备
将化合物38-4(68mg,粗品)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入盐酸甲醇溶液(4.0M,10mL),室温搅拌反应3小时。将反应液浓缩得到标题化合物38-5(60mg,粗品)为黄色油状物,该粗品化合物直接用作下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。
化合物38的制备
将化合物38-5(60mg,粗品)溶解在MeOH(3.0mL)中,并加入甲醛水溶液(40％,0.5mL,8.3mmol),室温下搅拌1小时后,随后加入氰基硼氢化钠(20.7mg,0.33mmol)。反应体系在室温下搅拌1小时。反应结束后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000162
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例15％-45％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物38(6.4mg,产率49.6％,包含一对对映异构体)为白色固体。
化合物38:LC-MS(ESI):m/z 562.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.32–7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.15–6.98(m,3H),6.83–6.81(m,2H),5.43(d,J＝12Hz,1H),5.01(d,J＝12Hz,1H),4.67(br.s,1H),3.70(s,2H),2.54–2.53(m,2H),2.50–2.48(m,2H),1.98–1.96(m,4H),1.77–1.74(m,6H),1.73–1.57(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.19(m,1F),-109.21–-109.31(m,2F),-109.64(m,1F).
实施例39:化合物39的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000163
化合物39-2的制备
将化合物39-1(500mg,2.84mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中,0℃下分批加入氢化铝锂(140mg,3.69mmol),室温反应2小时。TLC跟踪反应至完全后逐滴加入冰水淬灭,反应体系用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到标题化合物粗品380mg,直接用于下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 196.2[M+NH 4] +。
化合物39-3的制备
将化合物39-2(380mg,2.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL),0℃下滴加三乙胺(0.74mL),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(816mg,4.27mmol),室温反应4小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物39-3(260mg,产率37％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.73(m,2H),7.52–7.43(m,2H),7.38–7.22(m,5H),4.55–4.42(m,1H),4.31(s,2H),3.71–3.56(m,1H),2.59–2.51(m,2H),2.42(s,3H),1.98–1.89(m,2H).
化合物39-4的制备
将化合物39-3(100mg,0.23mmol)溶于DMF(5.0mL),搅拌下加入碳酸铯(150mg,0.46mmol),反应5分钟后再加入化合物20(99mg,0.3mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物39-4(280mg,产率20％)。LC-MS(ESI):m/z 595.2[M+H] +。
化合物39的制备
将化合物39-4(28mg,0.05mmol)溶于甲醇(5mL)和甲酸(0.5mL)的混合溶剂中,加入10％的湿钯碳(5mg),氮气置换三次后室温反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent  10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物39(10mg,收率:42％,包含两对对映异构体)。
化合物39:LC-MS(ESI):m/z 505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.53(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.05–6.95(m,3H),6.73–6.63(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.15(d,J＝5.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.81–4.69(m,1H),4.39–4.23(m,1H),2.24(t,J＝5.6Hz,4H),1.96(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.65(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例40:化合物40A和40B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000164
化合物40-2的制备
将化合物40-1(500mg,5.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL),0℃下滴加三乙胺(1mL),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(1.19g,6.25mmol),室温反应4小时。反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物40-2(1g,粗品),该化合物粗品直接用于下一步反应。
化合物40的制备
将化合物20(120mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL)溶剂中,搅拌下加入碳酸铯(180mg,0.55mmol),反应5分钟后再加入化合物40-2(134mg,0.55mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物40(54mg,收率:39％,包含一对非对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07–6.97(m,3H),6.85–6.76(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),3.90–3.67(m,4H),2.24–2.10(m,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.94–1.86(m,1H),1.76(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.21–-109.32(m,2F),-109.65(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物40A和40B的制备
将化合物40(50mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～7min)得到标题化合物40A(25mg,单一对映异构体)及40B(23mg,单一对映异构体)。
化合物40A:LC-MS(ESI):505.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.06–6.96(m,3H),6.83–6.76(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),3.91–3.65(m,4H),2.23–2.11(m,1H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.94–1.85(m,1H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97 –-103.18(m,1F),-109.20–-109.31(m,2F),-109.64(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物40B:LC-MS(ESI):505.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07–6.97(m,3H),6.85–6.76(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.99–4.93(m,1H),3.93–3.66(m,4H),2.24–2.11(m,1H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.95–1.85(m,1H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.18(m,1F),-109.20–-109.31(m,2F),-109.64(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例41:化合物41A和41B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000165
化合物41-2的制备
将化合物41-1(500mg,5.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL),0℃下滴加三乙胺(1mL),反应体系搅拌10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(1.19g,6.25mmol),室温反应4小时。反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物41-2(1g,粗品),该化合物粗品直接用于下一步反应。
化合物41的制备
将化合物20(120mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(180mg,0.55mmol),反应5分钟后再加入化合物41-2(134mg,0.55mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物41(88mg,收率:63％,包含一对非对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.47(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.21(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.02–6.88(m,3H),6.79–6.67(m,2H),5.15(dd,J＝167.1,14.5Hz,2H),4.92–4.86(m,1H),3.84–3.60(m,4H),2.17–2.03(m,1H),1.90(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.87–1.78(m,1H),1.69(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.18(m,1F),-109.21–-109.31(m,2F),-109.64(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物41A和41B的制备
将化合物41(88mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～10min)得到标题化合物41A(38mg,单一非对映异构体)及41B(41mg,单一非对映异构体)。
化合物41A:LC-MS(ESI):505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.1,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.06–6.96(m,3H),6.84–6.76(m,2H),5.51–4.90(m,3H),3.92–3.64(m,4H),2.24–2.11(m,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.94–1.84(m,1H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.18(m,1F),-109.19–-109.30(m,2F),-109.64(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物41B:LC-MS(ESI):505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.06–6.97(m,3H),6.84–6.77(m,2H),5.53–4.89(m,3H),3.93–3.66(m,4H),2.23–2.11(m,1H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.94–1.85(m,1H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.18(m,1F),-109.19–-109.30(m,2F),-109.64(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例42:化合物42的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000166
化合物42-2的制备
将化合物42-1(574mg,5.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL),0℃下滴加三乙胺(1mL),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(1.19g,6.25mmol),室温反应4小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物粗品800mg,直接用做下一步反应原料。
化合物42的制备
将化合物20(120mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(180mg,0.55mmol),反应5分钟后再加入化合物42-2(140mg,0.55mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物42(74mg,收率:52％,包含一对非对映异构体)。
化合物42:LC-MS(ESI):m/z 518.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.00(dt,J＝8.0,2.8Hz,3H),6.82–6.68(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.86–4.71(m,1H),2.75–2.52(m,3H),2.36–2.17(m,5H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.73–1.65(m,1H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.65(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例43:化合物43的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000167
化合物43-2的制备
将化合物43-1(574mg,5.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL),0℃下滴加三乙胺(1mL),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(1.19g,6.25mmol),室温反应4小时。TLC跟踪反应至完全后,反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物粗品700mg,直接用做下一步反应原料。
化合物43的制备
将化合物20(120mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(180mg,0.55mmol),反应5分钟后再加入化合物43-2(140mg,0.55mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物43(82mg,收率:57％,包含一对非对映异构体)。
化合物43:LC-MS(ESI):m/z 518.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.05–6.95(m,3H),6.79–6.72(m,2H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.88–4.73(m,1H),2.83–2.55(m,3H),2.43–2.35(m,1H),2.30–2.21(m,4H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.79–1.69(m,4H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.21–-109.31(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例44:化合物44的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000168
化合物44-2的制备
将化合物44-1(500mg,2.89mmol)溶于二氯甲烷(10mL),0℃下滴加三乙胺(321mg,3.18mmol),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(550mg,2.89mmol),室温反应24小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM萃取,合并有机相,干燥浓缩所得粗品经硅胶过滤得到标题化合物44-2(0.9g,产率95％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.71(m,2H),7.48–7.31(m,2H),5.05–4.96(m,1H),4.12–4.07(m,2H),3.95–3.91(m,2H),2.47(s,3H),1.41(s,9H).
化合物44-3的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(97mg,0.299mmol),反应5分钟后再加入化合物44-2(150mg,0.460mmol),50℃下搅拌反应24小时。反应液过滤,滤液浓缩得粗品,经制备分离纯化经硅胶过滤得到标题化合物44-3(70mg,收率52％,包含一对对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z590.2[M+H] +。
化合物44的制备
将化合物44-3(70mg,0.119mmol)溶于二氯甲烷(5mL),搅拌下加入盐酸二氧六环(4.0M,1mL),反应15分钟后。浓缩得到粗品,经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000169
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物44(30mg,收率51％,包含一对对映异构体)。
化合物44:LC-MS(ESI):m/z 490.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.59–7.48(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.19(s,1H),7.08–6.96(m,3H),6.72–6.64(m,2H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.94–4.84(m,1H),3.74–3.70(m,2H),3.46–3.42(m,2H),1.98–1.95(m,3H),1.76–1.74(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.18–-109.31(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例45:化合物45的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000170
化合物45的制备
将化合物44(60mg,0.122mmol)溶于甲醇(6mL),搅拌下加入甲醛(37mg,38％的水溶液),搅拌15分钟后,加入三乙酰基硼氢化钠(78mg,0.367mmol),搅拌反应1小时。浓缩除去大部分甲醇溶液,残留物经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000171
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物45(25mg,收率:40％,一对对映异构体)。
化合物45:LC-MS(ESI):m/z 490.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.58–7.49(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.14(s,1H),7.02–6.98(m,3H),6.72–6.68(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),3.73–3.65(m,2H),2.95–2.85(m,2H),2.25(s,3H),1.98–1.95(m,3H),1.76–1.74(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.98–-103.19(m,1F),-109.21–-109.32(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例46:化合物46A和46B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000172
化合物46-2的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶解于环戊基甲醚(10mL)溶剂中,分别加入化合物正丁基二(1-金刚烷基)膦(cataCXium A,CAS:321921-71-5,90mg,0.25mmol),碳酸铯(1.23g,3.77mmol),氧化亚铜(179mg,1.26mmol),醋酸钯(159mg,1.15mmol),化合物46-1(482mg,1.88mmol),水(2mL)。氩气保护下,微波120℃反应16小时。待反应体系冷却后,反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物46-2(280mg,产率49％)为棕色油状物。LC-MS(ESI):m/z 448.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.65–7.51(m,1H),7.50–7.38(m,1H),7.03–6.90(m,1H),6.90–6.81(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(q,J＝8.6Hz,2H),3.40(d,J＝5.2Hz,1H),3.00–2.89(m,1H),2.17–2.04(m,6H).
化合物46的制备
将化合物46-2(180mg,0.4mmol)溶于DMF(3mL)中,加入1-H四氮唑(141mg,2.0mmol),碳酸钾(278mg,2.0mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物46(110mg,产率24％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物46-3(15mg,产率7％,包含一对对映异构体)。
化合物46:LC-MS(ESI):m/z 518.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.48(m,2H),7.35–7.24(m,1H),7.21(s,1H),7.10–6.96(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.94(q,J＝9.1Hz,2H),2.05(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.84(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.35(s,3F),-102.53–-103.49(m,1F),-108.89–-109.97(m,3F).
化合物46-3:LC-MS(ESI):m/z 518.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.65–7.48(m,2H),7.25(d,J＝12.8Hz,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.24(d,J＝14.2Hz,1H),4.94(q,J＝9.1Hz,2H),2.04(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.83(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.34(s,3F),-102.15–-103.52(m,1F),-108.66–-109.53(m,2F),-109.67–-110.90(m,1F).
化合物46A和46B的制备
将化合物46(40mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.8min)得到标题化合物46A(18mg,单一对映异构体)及46B(17mg,单一对映异构体)。
化合物46A:LC-MS(ESI):m/z 518.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:AD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.456min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.57(m,1H),7.55–7.48(m.1H),7.35–7.24(m,1H),7.21(s,1H),7.10–6.96(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.94(q,J＝9.1Hz,2H),2.05(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.84(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.35(s,3F),-102.53–-103.49(m,1F),-108.89–-109.97(m,3F).
化合物46B:LC-MS(ESI):m/z 518.0[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.133min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.57(m,1H),7.55–7.48(m.1H),7.35–7.24(m,1H),7.21(s,1H),7.10–6.96(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.94(q,J＝9.1Hz,2H),2.05(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.84(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.35(s,3F),-102.53–-103.49(m,1F),-108.89–-109.97(m,3F).
实施例47:化合物47的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000173
化合物47的制备
将化合物1,2,4-三氮唑(77mg,1.12mmol),溶解于DMF溶液(2mL)中,冷却到0℃。加入氢化钠(60％,27mg,1.12mmol),反应半个小时。加入化合物46-2(100mg,0.22mmol)。反应体系80℃搅拌2小 时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:70％-90％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物47(25mg,产率21％,包含一对对映异构体).
化合物47:LC-MS(ESI):m/z 517.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(br.s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(br.s,1H),7.62–7.51(m,2H),7.25–7.13(m,1H),7.03–6.94(m,1H),6.94–6.84(m,2H),5.14(d,J＝14.5Hz,1H),4.94(q,J＝9.2Hz,2H),4.76(d,J＝14.5Hz,1H),2.04(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.34(m,3F),-101.77–-103.67(m,1F),-109.02–-109.95(m,2F),-109.86–-111.01(m,1F).
实施例48:化合物48、48A和48B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000174
化合物48-2的制备
将化合物1-1(200g,0.68mol)加入到三口反应瓶中,氮气置换三次,随后向其中加入无水乙醚(500mL),并在-78℃下往反应体系中滴加甲基锂(1.6M,850mL,1.36mol),反应5分钟后,将反应体系转移到0℃进行搅拌反应3小时。随后向其中加入碘代乙酸乙酯(73g,0.34mol),室温下反应16小时。EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正向柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物48-2(32g,产率16.8％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.05(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,2H),2.28(s,6H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物48-3的制备
在三口瓶中加入三乙酰丙酮铁(7.7g,0.02mol),并在氮气保护下分别加入THF(300mL),化合物48-2(32g,0.11mol)和TMEDA(5.2g,0.05mol),搅拌反应5分钟后,将格氏试剂4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液1-5(0.5M,176mL,0.18mol)缓慢滴加到反应体系中,室温反应16小时。EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正向柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物48-3(17g,产率57％)为浅黄色液体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.07(dd,J＝6.6,2.2Hz,2H),6.87–6.82(dd,J＝6.6,2.2Hz,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.55(s,2H),1.93(s,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物48-4的制备
在化合物48-3(17.0g,65.4mmol)及溶剂无水四氢呋喃(150mL)依次加入单口反应瓶中,随后反应体系在0℃下分批加入氢化铝锂(3.2g,85.1mmol),室温反应2小时。冰水(5.0mL)淬灭,EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正向柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物48-4(7.1g,产率50％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z 219.2[M+H] +。
化合物48-5的制备
将化合物48-4(7.1g,32.5mmol)加入三口反应瓶中,氮气置换三次,随后向其中加入二氯甲烷(100mL),并在0℃下缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(15.2g,78.5mmol),反应体系在室温下搅拌2小时。二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正向柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物48-5(4.5g,产率64％)为浅黄色液体。LC-MS(ESI):m/z 217.2[M+H]+。
化合物48-6的制备
将化合物1-溴-2,4-二氟苯(12.1g,62.4mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次。在三口瓶中加入无水乙醚(150mL),并在-78℃冷却温度下逐滴加入正丁基锂(1.6M,39mL,62.4mmol)。反应体系在-78℃下搅拌反应2小时,随后向反应体系中逐滴加入溶有化合物48-5(4.5g,20.8mmol)的无水乙醚溶液(10mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-15％)分离纯化得到标题化合物48-6(3.5g,产率50％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 313.2[M-H 2O+H] +。
化合物48-7的制备
将化合物48-6(3.5g,10.6mmol)加入到三口瓶中,氮气置换三次,在0℃下分别加入二氯甲烷(50mL),戴斯-马丁氧化剂(9.1g,21.2mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时。二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正向柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物48-7(3.2g,产率91％)为浅黄色液体。LC-MS(ESI):m/z 329.2[M+H] +。
化合物48-8的制备
将化合物48-7(3.2g,9.7mmol),乙酸(15mL)和氢溴酸水溶液(15mL)依次加入封管反应管中,反应体系在100℃下反应60小时。二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品通过正向柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物48-8(2.4g,产率78％)为浅黄色液体。LC-MS(ESI):m/z 313.0[M-H] -。
化合物48-9的制备
将化合物48-8(2.4g,7.1mmol)溶于DCM(5mL)溶剂中,加入碳酸钾(3.5g,10.8mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.5g,10.8mmol)。反应体系在封管试管中65℃下反应16小时。待反应体系冷却,EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-15％)分离纯化得到标题化合物48-9(1.2g,产率40％)为浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.84(m,1H),7.53–7.36(m,1H),7.34–7.19(m,1H),7.19–7.06(dd,J＝6.6,2.2Hz,2H),7.04–6.87(dd,J＝6.6,2.2Hz,2H),4.71(q,J＝8.8Hz,2H),3.21(d,J＝2.4Hz,2H),1.93(s,6H)。
化合物48-10的制备
将化合物三甲基碘化亚砜(1.98g,9.0mmol),NaH(216mg,9.0mmol)和DMSO(10mL)分别加入到三口瓶中。反应体系在室温下搅拌反应1小时,随后将溶有化合物48-9(1.2g,3.0mmol)的DMSO溶液(3mL)滴加到反应体系,并保持50℃下继续反应2小时。反应体系冷却至室温,DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-15％)分离纯化得到标题化合物48-9(456mg,产率36％)浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.46(m,1H),7.32–7.23(m,1H),7.13–7.06(m,1H),7.07–7.02(m,2H),6.98–6.86(m,2H),4.76–4.62(q,J＝8Hz,2H),2.96(d,J＝5.1Hz,1H),2.81(d,J＝5.1Hz,1H),2.29–2.20(m,1H),1.99(d,J＝14.7Hz,1H),1.78–1.64(m,6H)。
化合物48的制备
将化合物48-10(70mg,0.17mmol)溶于DMF(2.5mL)中,随后依次加入1-H四氮唑(60mg,0.85mmol),碳酸钾(277mg,0.85mmol)。反应体系在80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物48(29.5mg,产率36％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物48-11(11,7mg,产率14％,包含一对对映异构体)。化合物48:LC-MS(ESI):m/z 481.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.43–7.32(m,1H),7.28–7.19(m,1H),7.03–6.94(m,3H),6.93–6.86(m,2H),5.86(s,1H),4.79(d,J＝14.2Hz,1H),4.72–4.63(m,3H),2.46–2.38(m,1H),1.96(d,J＝14.8Hz,1H),1.71–1.61(m,3H),1.56–1.45(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.59(s,3F),-108.56(m,2F),-111.88(m,2F)。
化合物48-11:LC-MS(ESI):m/z 481.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.25–7.18(m,1H),7.00–6.95(m,3H),6.91–6.86(m,2H),5.83(s,1H),5.02–4.87(m,2H),4.72–4.63(m,2H),2.47–2.41(m,1H),2.04(d,J＝14.8Hz,1H),1.68–1.62(m,3H),1.51–1.45(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.60(s,3F),-108.82(d,2F),-112.19(d,2F)。
化合物48A和48B的制备
将化合物48(26mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:Thar 80preparative SFC(SFC-17)；色谱柱型号:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 20％；流速:80mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:254nm；周期:～7min)得到标题化合物48A(7.9mg)和48B(7.9mg)。
化合物48A:手性分析方法(色谱柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA),洗脱梯度:B 25％；流速:2.5mL/min,色谱柱柱温:35℃,柱压:1500psi；Rt＝1.435min)。LC-MS(ESI):m/z 481.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),7.43–7.32(m,1H),6.96–6.88(m,2H),6.84–6.69(m,4H),4.69(d,J＝3.2Hz,2H),4.22(q,J＝8.0Hz,2H),2.76(s,1H),2.58(dd,J＝15.2,2.2Hz,1H),1.86(d,J＝12Hz,1H),1.71(d,J＝9.6,1.7Hz,3H),1.57(d,J＝9.6,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.00(s,3F),-108.80–-108.82(d,1F),-109.28–-109.30(d,1F).
化合物48B:手性分析方法(色谱柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA),洗脱梯度:B 25％；流速:2.5mL/min,色谱柱柱温:35℃,柱压:1500psi；Rt＝1.663min)。LC-MS(ESI):m/z 481.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.55(s,1H),7.43–7.32(m,1H),6.96–6.89(m,2H),6.84–6.69(m,4H),4.69(d,J＝2.8Hz,2H),4.22(q,J＝8.1Hz,2H),2.74(br.s,1H),2.58(dd,J＝15.2,2.3Hz,1H),1.86(d,J＝12Hz,1H),1.71(d,J＝9.6,1.7Hz,3H),1.58(d,J＝1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.00(s,3F),-108.80–-108.82(d,1F),-109.28–-109.30(d,1F).
实施例49:化合物49、49A和49B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000175
化合物49的制备
将1,2,4-三氮唑(38mg,0.55mmol)溶于DMF(2mL)中,0℃下加入NaH(60％,22mg,0.55mmol),反应30分钟后,向反应体系中加入化合物48-10(45mg,0.11mmol),反应体系在70℃下封管反应16小时。待反应体系冷却,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物49(9.5mg,产率21％,包含一对对映异构体)。
化合物49:LC-MS(ESI):m/z 480.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.49–7.41(m,1H),7.23–7.14(m,1H),7.03–6.95(m,3H),6.91–6.86(m,2H),5.65(s,1H),4.67(q,J＝8Hz,2H),4.45(d,J＝3.4Hz,2H),2.38(m,1H),1.89(d,J＝14.8Hz,1H),1.67–1.62(m,3H),1.51–1.45(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.60(s,3F),-108.50(d,J＝7.5Hz,2F),-112.48(d,J＝7.5Hz,2F)。
化合物49A和49B的制备
将化合物49(90mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 15％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～16min)得到标题化合物49A(48mg)和49B(22mg)。
化合物49A:LC-MS(ESI):m/z 480.6[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.59-7.39(m,1H),7.30-7.11(m,1H),7.11-6.78(m,5H),5.66(s,1H),4.67(q,J＝8.9Hz,2H),4.55-4.35(m,2H),2.43-2.30(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.65(d,J＝9.6Hz,3H),1.48(d,J＝9.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.59(s,3F),-108.50(d,1F),-112.47(d,1F).
化合物49B:LC-MS(ESI):m/z 480.6[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.59-7.39(m,1H),7.30-7.11(m,1H),7.11-6.78(m,5H),5.66(s,1H),4.67(q,J＝8.9Hz,2H),4.55-4.35(m,2H),2.43-2.30(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.65(d,J＝9.6Hz,3H),1.48(d,J＝9.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.59(s,3F),-108.50(d,1F),-112.47(d,1F).
实施例50:化合物50、50A和50B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000176
化合物50-2的制备
将化合物50-1(400mg,3.57mmol)溶于二氯甲烷(10mL),在0℃下滴加三乙胺(433mg,4.28mmol),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(816mg,4.28mmol),室温反应24小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品1g,经硅胶过滤得到标题化合物50-2(300mg,产率31％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.79(m,2H),7.41–7.36(m,2H),4.27(t,J＝12.4Hz,2H),3.85(t,J＝12.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.08(br,1H).
化合物50的制备
将化合物20(80mg,0.184mmol)溶于DMF(2mL),搅拌下加入碳酸铯(120mg,0.386mmol),反应5分钟后再加入化合物50-2(73mg,0.276mmol),50℃下搅拌反应24小时。反应液过滤,滤液浓缩得粗品。经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物50(6mg,收率:6％,包含一对对映异构体)。
化合物50:LC-MS(ESI):m/z 529.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.16(s,1H),7.09–6.97(m,3H),6.93–6.87(m,2H),5.65(t,J＝6.2Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.25(t,J＝13.8Hz,2H),3.72(td,J＝13.8,6.2Hz,2H),2.00–1.97(m,3H),1.78–1.76(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.21–-109.32(m,2F),-109.62(d,J＝9.6Hz,1F),-114.06(s,1F).
化合物50A和50B的制备
将化合物50(160mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:35℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物50A(37mg)和50B(68mg)。
化合物50A:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝1.817min)。LC-MS(ESI):m/z529.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.14(s,1H),7.07-6.98(m,3H),6.92-6.88(m,2H),5.63(t,J＝6.2Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.25(t,J＝13.8Hz,2H),3.72(td,J＝13.8,6.2Hz,2H),2.0-1.97(m,3H),1.78-1.76(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.63(d,J＝9.7Hz,1F),-114.05(s,2F).
化合物50B:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝1.342min)。LC-MS(ESI):m/z529.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.14(s,1H),7.09-6.97(m,3H),6.93-6.87(m,2H),5.63(t,J＝6.2Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.25(t,J＝13.8Hz,2H),3.72(td,J＝13.8,6.2Hz,2H),2.00-1.97(m,3H),1.78-1.76(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.63(d,J＝9.7Hz,1F),-114.05(s,2F).
实施例51:化合物51、51A、51B、51C和51D的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000177
化合物51的制备
将化合物20(80mg,0.18mmol)溶于乙腈(5mL),搅拌下加入碳酸钾(51mg,0.37mmol),反应5分钟后再加入化合物1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(31mg,0.28mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物51(62mg,收率:62％,包含两对对映异构体)。
化合物51:LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.0,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–6.96(m,3H),6.92–6.82(m,2H),6.63(d,J＝6.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.35(dt,J＝11.3,6.8Hz,1H),4.12(m,1H),4.01(m,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-102.96–-103.17(m,1F),-109.22–-109.32(m,2F),-109.63(d,J＝9.2Hz,1F).
化合物51A、51B、51C和51D的制备
将化合物51(62mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇；洗脱梯度:B 20％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min)得到标题化合物51A(11mg),51B(10mg),51C(12mg)和51D(9mg)。
化合物51A:LC-MS(ESI):547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm； RT＝4.257min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.36–7.19(m,1H),7.15(s,1H),7.06–7.03(m,2H),7.03–6.98(m,1H),6.93–6.79(m,2H),6.63(d,J＝6.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.44–4.25(m,1H),4.11(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),4.01(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-102.96–-103.17(m,1F),-109.22–-109.32(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物51B:LC-MS(ESI):547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；RT＝3.764min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.48(m,1H),7.33–7.22(m,1H),7.14(s,1H),7.06–7.03(m,2H),7.01–6.98(m,1H),6.91–6.81(m,2H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.42–4.25(m,1H),4.13–4.09(m,1H),4.03–3.99(m,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-102.95–-103.16(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物51C:LC-MS(ESI):547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；RT＝4.090min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.59–7.49(m,1H),7.33–7.22(m,1H),7.14(s,1H),7.06–7.03(m,2H),7.02–6.98(m,1H),6.90–6.82(m,2H),6.62(d,J＝6.4Hz,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.42–4.25(m,1H),4.33–4.09(m,1H),4.03–3.99(m,1H),1.98(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),1.77(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-102.95–-103.16(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物51D:LC-MS(ESI):547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak AD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；RT＝3.761min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.59–7.48(m,1H),7.33–7.23(m,1H),7.13(s,1H),7.08–7.03(m,2H),7.01–6.96(m,1H),6.91–6.82(m,2H),6.61(d,J＝6.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.41–4.27(m,1H),4.13–4.09(m,1H),4.03–3.99(m,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-103.04–-103.16(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
Figure PCTCN2022084203-appb-000178
化合物51E的制备
将化合物20(0.2g,0.46mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中,搅拌下加入碳酸钾(0.127g,0.922mmol)，反应5分钟后再加入化合物R-(+)-2-三氟甲基环氧乙烷(CAS号:143142-90-9,67mg,0.6mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm； 柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物51E(0.14g,收率:56％,包含一对非对映异构体)。
化合物51E:LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.33–7.22(m,1H),7.14(s,1H),7.06–7.03(m,2H),7.03–6.98(m,1H),6.91–6.82(m,2H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.43–4.25(m,1H),4.11(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),4.01(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-102.95–-103.16(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物51A和51C的制备
将化合物51E(0.14g)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～11min)得到标题化合物51A(60mg)和51C(57mg)。
Figure PCTCN2022084203-appb-000179
化合物51F的制备
将化合物20(0.2g,0.46mmol)溶于乙腈(2mL),搅拌下加入碳酸钾(0.127g,0.922mmol)，反应5分钟后再加入化合物(S)-(-)-3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(CAS号:130025-34-2,67mg,0.6mmol)，50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物51F(0.13g,收率:52％,包含一对非对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),7.61–7.47(m,1H),7.35–7.23(m,1H),7.15(s,1H),7.06–7.03(m,2H),7.03–6.98(m,1H),6.92–6.79(m,2H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.43–4.24(m,1H),4.19–4.11(m,1H),4.09–3.92(m,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-76.06(s,3F),-102.95–-103.16(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物51B和51D的制备
将化合物51F(0.13g)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～11min)得到标题化合物51B(47mg)和51D(48mg)。
Figure PCTCN2022084203-appb-000180
化合物51A-P1-1的制备
将化合物51A(1g,1.83mmol)溶于DMF(10mL),0℃搅拌下加入氢化钠(81mg,2.01mmol)，反应15分钟后再加入化合物苄溴(342mg,2.01mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入冰水中，EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩得粗品，通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物51A-P1-1(760mg，收率65％)。LC-MS(ESI):m/z 637.2[M+H] +。
化合物51A-P1-3的制备
将化合物51A-P1-1(320mg,0.50mmol)溶于DMF(8mL),搅拌下加入碳酸铯(492mg,1.51mmol)，反应15分钟后再加入化合物51A-P1-2(329mg,1.0mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(10m M/L NH4HCO3)-乙腈；流动相乙腈比例60％-90％in 9min；流速30mL/min)得到标题化合物51A-P1-3(220mg，收率47％)。LC-MS(ESI):m/z 927.2[M+H] +。
化合物51A-P1的制备
将化合物51A-P1-3(220mg,0.24mmol)溶于甲醇(10mL),加入10％的湿钯碳(22mg)，氮气置换三次后再氢气置换两次，室温反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(10m M/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例25％-45％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物51A-P1(65mg,收率:42％)。LC-MS(ESI):m/z 657.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O(一滴))δ9.81(s,1H),7.94–7.67(m,1H),7.20(ddd,J＝12.0,9.0,2.6Hz,1H),7.10–6.98(m,3H),6.91–6.83(m,2H),5.73–5.26(m,4H),4.45–4.24(m,1H),4.17–3.95(m,2H),1.97(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.85(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H).
Figure PCTCN2022084203-appb-000181
化合物51A-P2-1的制备
将化合物51A-P1-1(300mg,0.47mmol)加入封管中,氮气保护下于0℃加入NaH(135mg,3.39mmol),THF(3mL),反应30分钟后，缓慢加入三氯氧磷(0.5mL),室温下反应16小时。反应液中滴加入饱和碳酸氢钠溶液至反应液呈弱碱性，50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱：Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相：水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙 腈比例55％-80％in 12min；流速30mL/min)，得到标题化合物51A-P2-1(200mg，收率：59％)。LC-MS(ESI):717.20[M+H] +。
化合物51A-P2的制备
将化合物51A-P2-1(200mg,0.28mmol)溶于甲醇(10mL),加入10％的湿钯碳(20mg)，氮气置换三次后再氢气置换两次，室温反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(10m M/L NH4HCO3)-乙腈；流动相乙腈比例25％-45％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物51A-P2(82mg,收率:46％)。LC-MS(ESI):m/z 627.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.26(s,1H),8.16–8.04(m,1H),7.20–7.08(m,1H),7.09–7.01(m,1H),7.05–6.95(m,2H),6.90–6.82(m,2H),6.72–6.50(m,3H),6.17(d,J＝14.4Hz,1H),5.54(d,J＝14.4Hz,1H),4.45–4.23(m,1H),4.11(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),4.00(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),1.92(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz)δ-76.07(s,3F),-101.37–-101.99(m,1F),-107.82–-109.04(m,2F),-109.70–-111.38(m,1F).
实施例52:化合物52的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000182
化合物52-1的制备
将化合物20(200mg,0.46mmol)加入封管中,在封管中加入化合物(S)-(+)-环氧氯丙烷(CAS:67843-74-7,64mg,0.69mmol),Cs 2CO 3(225mg,0.69mmol),DMF(1mL),50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,旋干得标题化合物粗品52-1(200mg,产率89％)。LC-MS(ESI):m/z 491.00[M+H] +。
化合物52的制备
将前述粗品化合物52-1(200mg,0.41mmol)加入封管中,在封管中加入氨甲醇溶液(7.0M,1.5mL),50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物52(160mg,产率77％)。
化合物52:LC-MS(ESI):m/z 508.00[M+H]+。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(t,J＝1.9Hz,1H),7.60–7.47(m,1H),7.35–7.24(m,1H),7.16(br.s,1H),7.08–6.93(m,3H),6.88–6.76(m,2H),6.67(br.s,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.93–3.71(m,3H),2.90–2.61(m,2H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),1.34–1.16(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.66–-103.37(m,1F),-108.96–-109.47(m,2F),-109.65(d,J＝9.5Hz,1F).
实施例53:化合物53的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000183
化合物53的制备
将化合物52-1(112mg,0.23mmol)置于微波管中,向其中加入DMF(5.0ML),并滴加过量的异丙胺(0.5mL),微波100℃下反应2小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例15％-35％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物53(35mg,总收率:28％,包含一对非对映异构体)。
化合物53:LC-MS(ESI):m/z 550.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.31(s,1H),7.54 (td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,2H),7.07–6.96(m,3H),6.87–6.78(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.01–3.79(m,4H),2.93(m,1H),2.81(m,1H),2.69(m,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.3Hz,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.93–-103.14(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.68(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例54:化合物54的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000184
化合物54-1的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(150mg,0.46mmol),反应5分钟后再加入化合物(R)-(-)-环氧氯丙烷(CAS:51594-55-9,43mg,0.46mmol),50℃下搅拌反应2小时。LC-MS跟踪反应至完全后反应液过滤,滤液粗品直接用于下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 491.2[M+H] +。
化合物54的制备
将上一步的滤液置于微波管中,滴加过量的异丙胺(0.5mL),微波100℃下反应2小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例15％-35％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物54(22mg,总收率:17％,包含一对非对映异构体)。
化合物54:LC-MS(ESI):m/z 550.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.31(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,2H),7.10–6.95(m,3H),6.88–6.76(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.04–3.76(m,4H),2.93(m,1H),2.83(m,1H),2.70(m,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.3Hz,6H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.92–-103.14(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.68(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例55:化合物55的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000185
化合物55的制备
将化合物54-1(200mg,0.41mmol)加入封管中,在封管中加入NaOH(1.0M,0.3mL),DMF(1mL),50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000186
C1821.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物55(130mg,产率53％)。
化合物55:LC-MS(ESI):m/z 536.00[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.59–7.48(m,1H),7.33–7.23(m,1H),7.16(s,1H),7.07–6.95(m,3H),6.85–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),5.00(br.s,1H),3.97–3.85(m,2H),3.83–3.74(m,1H),2.26(s,6H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.23(br.s,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.81–-103.33(m,1F),-109.25(d,J＝37.6Hz,2F),-109.63(d,J＝9.4Hz,1F).
实施例56:化合物56的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000187
化合物56的制备
将化合物52-1(200mg,0.41mmol)加入封管中,在封管中加入NaOH水溶液(1.0M,0.3mL),DMF(1.0mL),50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000188
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物(130mg,产率53％)。
化合物56:LC-MS(ESI):m/z 536.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.60–7.48(m,1H),7.34–7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.07–6.96(m,3H),6.86–6.78(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.12(br.s,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.01–3.76(m,3H),2.33(d,J＝6.2Hz,6H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.23(br.s,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.62–-103.43(m),-108.96–-109.46(m),-109.65(d,J＝9.6Hz).
实施例57:化合物57的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000189
化合物57-1的制备
将化合物20(200mg,0.46mmol)加入封管中,在封管中加入环氧氯丙烷(CAS:106-89-8,64mg,0.69mmol),CS 2CO 3(225mg,0.69mmol),DMF(1mL),50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,旋干得标题化合物57-1(200mg,产率89％)。LC-MS(ESI):m/z 491.00[M+H] +。
化合物57的制备
将化合物57-1(200mg,0.41mmol)加入封管中,在封管中加入吗啡啉(0.3mL),乙醇(1mL),80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物57(147mg,产率60％,包含两对对映异构体)。
化合物57:LC-MS(ESI):m/z 578.20[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23–9.12(m,1H),7.60–7.48(m,1H),7.38–7.11(m,2H),7.07–6.95(m,3H),6.86–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.4Hz,1H),5.03(d,J＝14.4Hz,1H),4.88(br.s,1H),4.00–3.83(m,3H),3.83–3.72(m,2H),3.60(m,4H),2.48–2.22(m,4H),1.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.94–-103.15(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.69(d,J＝9.4Hz,1F).
实施例58:化合物58的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000190
化合物58的制备
将化合物52-1(200mg,0.41mmol)加入封管中,在封管中加入吗啡啉(0.3mL),乙醇(1mL),80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000191
C18  21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物58(147mg,产率60％)。
化合物58:LC-MS(ESI):m/z 578.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.60–7.47(m,1H),7.35–7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.08–6.96(m,3H),6.90–6.73(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.86(br.s,1H),4.14–3.78(m,4H),3.61(m,5H),2.76–2.56(m,2H),2.43–2.25(m,2H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.63–-109.66(m,1F).
实施例59:化合物59的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000192
化合物59的制备
将化合物54-1(200mg,0.41mmol)加入封管中,在封管中加入氨甲醇溶液(7.0M,1.5mL),50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,萃取,旋干得化合物59-1粗品。将粗品化合物59-1未经纯化,直接转移进入封管中,同时在封管中加入碳酸钾(54mg,0.40mmol),CDI(32mg,0.40mmol),THF(1.5mL),70℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物59(40mg,产率38％)。
化合物59:LC-MS(ESI):m/z 534.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.69–7.45(m,2H),7.28(m,1H),7.16(s,1H),7.08–6.95(m,3H),6.90–6.80(m,2H),5.42(d,J＝14.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.4Hz,1H),4.92–4.80(m,1H),4.22–3.89(m,2H),3.60(m,1H),3.25(m,1H),1.98(m,3H),1.82–1.70(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.94(m,1F),-109.25(m,2F),-109.62(m,1F).
实施例60:化合物60的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000193
化合物60的制备
将化合物52(100mg,0.20mmol)加入封管试管中,并在该封管试管中分别加入碳酸钾(54mg,0.40mmol),CDI(32mg,0.40mmol)以及THF(1.5mL)溶剂。该反应体系在70℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物60(40mg,产率38％)。
化合物60:LC-MS(ESI):m/z 534.00[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.63–7.48(m,2H),7.36–7.22(m,1H),7.14(s,1H),7.10–6.94(m,3H),6.92–6.79(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.93–4.80(m,1H),4.16–4.00(m,2H),3.58(t,J＝8.9Hz,1H),3.25(m,1H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz)δ-102.54–-103.49(m,1F),-109.26(d,J＝36.8Hz,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例61:化合物61的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000194
化合物61的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(90mg,0.276mmol),反应5分钟后再加入化合物1-溴-3-甲氧基丙烷(42mg,0.253mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物61(60mg,收率:50％,包含一对对映异构体)。
化合物61:LC-MS(ESI):m/z 507.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.15(s,1H),7.04–6.97(m,3H),6.87–6.73(m,2H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(s,3H),1.99–1.96(m,3H),1.91–1.87(m,2H),1.77–14.74(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.18–-109.28(m,2F),-109.64(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例62:化合物62的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000195
化合物62-2的制备
将化合物62-1(100mg,1.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL),0℃下滴加三乙胺(266mg,2.64mmol),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(276mg,1.45mmol),室温反应4小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物62-2粗品(150mg,收率49％),直接用做下一步反应原料。
化合物62的制备
将化合物20(50mg,0.12mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(78mg,0.24mmol),反应5分钟后再加入化合物62-2(42mg,0.18mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物62(33mg,收率:30％,包含一对对映异构体)。
化合物62:LC-MS(ESI):m/z 493.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.59–7.48(m,1H),7.33–7.22(m,1H),7.14(s,1H),7.07–6.96(m,3H),6.88–6.78(m,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.06–3.98(m,2H),3.65–3.58(m,2H),3.28(s,3H),2.01–1.91(m,3H),1.80–1.72(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.63–-109.66(m,1F).
实施例63:化合物63的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000196
化合物63的制备
将化合物20(80mg,0.18mmol)加入三口瓶中,然后依次加入碳酸铯(176mg,0.54mmol),溴乙醇(45mg,0.36mmol)和DMF(2mL),氮气置换三次后,反应液在60℃下搅拌16小时。反应结束后,待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:35％-55％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物63(13.9mg,产率16.1％,包含一对对映异构体)
化合物63:LC-MS(ESI):m/z 479.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.57–7.53(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.18(s,1H),7.04–6.98(m,3H),6.84–6.80(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.83(m,1H),3.91(t,J＝4.0Hz,2H),3.67(t,J＝4.0Hz,2H),1.99–1.96(m,3H),1.77–1.74(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.19–109.29(m,2F),-109.65–-109.67(m,1F).
实施例64:化合物64的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000197
化合物64-2的制备
将化合物64-1(100mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL),0℃下滴加三乙胺(266mg,2.24mmol),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(276mg,1.68mmol),室温反应4小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物64-2粗品(170mg),直接用做下一步反应原料。
化合物64的制备
将化合物20(50mg,0.12mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(78mg,0.24mmol),反应5分钟后再加入化合物64-2(42mg,0.17mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x 21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物64(2.5mg,收率:2％,包含一对对映异构体)。
化合物64:LC-MS(ESI):m/z 506.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.63–7.46(m,1H),7.36–7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.09–6.95(m,3H),6.90–6.73(m,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.03–3.93(m,2H),2.63–2.54(m,2H),2.19(s,6H),1.99–1.94(m,3H),1.84–1.68(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.18(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.63–-109.65(m,1F)。
实施例65:化合物65的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000198
化合物65的制备
将化合物20(120mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(180mg,0.55mmol),反应5分钟后再加入化合物N-(2-氯乙基)吗啉(83mg,0.55mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例15％-35％12min；流速30mL/min)得到标题化合物65(65mg,收率:43％,包含一对对映异构体)。
化合物65:LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(br.s,1H),7.07–6.96(m,3H),6.88–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.02(t,J＝5.8Hz,2H),3.56(t,J＝4.7Hz,4H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.44(t,J＝4.6Hz,4H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.64(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例66:化合物66的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000199
化合物66-1的制备
将化合物20(150mg,0.35mmol)溶于THF(1.5mL)中,加入碳酸钾(72mg,0.52mmol)和化合物溴乙酸叔丁酯(134mg,0.69mmol),60℃封管反应16小时。EtOAc(20mL×3)萃取,旋干得化合物66-1(110mg,产率57％),直接用作下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 549.2[M+H] +。
化合物66的制备
将化合物66-1(110mg,0.2mmol)溶于DCM(3.0mL)中,反应体系在0℃冷却环境下加入TFA(3.0mL),室温反应16小时。旋干反应溶剂,用MeOH溶解,过滤得粗产品通过制备纯化(制备方法:色谱柱:Welch 
Figure PCTCN2022084203-appb-000200
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例20％-40％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物66(37mg,产率38％)。
化合物66:LC-MS(ESI):m/z 493.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.27(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,2H),7.06–6.92(m,3H),6.78–6.66(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.03(d,J＝14.6Hz,1H),4.40(s,2H),1.96(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.19–-109.71(m,3F).
实施例67:化合物67的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000201
化合物67的制备
在微波反应管中分别加入化合物66(25mg,0.05mmol),溶剂乙腈(2.0mL),化合物N-甲基咪唑(8mg, 0.1mmol),3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS:18621-18-6,8mg,0.07mmol)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(18mg,0.06mmol),室温封管反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000202
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例30％-50％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物67(13.8mg,产率50％)。LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.62–7.42(m,1H),7.28(ddd,J＝11.9,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–6.93(m,3H),6.87–6.69(m,2H),5.73(d,J＝6.1Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.53(d,J＝3.1Hz,2H),4.50–4.39(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.07(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.90(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.59(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.07(ddd,J＝41.1,32.2,9.3Hz,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.63(d,J＝9.0Hz,1F).
实施例68:化合物68的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000203
化合物68的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于THF(1.5mL)中,在0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol),反应体系搅拌5分钟后,加入胺基磺酰氯(CAS:7778-42-9,53mg,0.46mmol),室温封管反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:35％-55％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物68(41mg,产率34％)。
化合物68:LC-MS:m/z 514.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.91(br.s,2H),7.54(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.29(ddd,J＝12.0,9.0,2.6Hz,1H),7.23–7.10(m,5H),7.01(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),2.02(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H),1.81(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.94–-103.16(m,1F),-109.28–-109.39(m,2F),-109.57(d,J＝9.3Hz,1F).
实施例69:化合物69的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000204
化合物69的制备
将化合物20(50mg,0.12mmol)溶于THF(1.0mL)中,反应体系在0℃环境下加入NaH(9mg,0.23mmol),搅拌反应5分钟后,加入溴乙腈(27mg,0.23mmol),室温封管反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000205
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物69(24mg,产率42％).
化合物69:LC-MS:m/z 472.0[M-H] -。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.4Hz,1H),7.12–7.01(m,2H),6.94–6.79(m,4H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.96(br.s,1H),2.05(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-106.88(d,J＝9.6Hz,1F),-110.21(d,J＝47.4Hz,2F),-110.41(d,J＝15.4Hz,1F).
实施例70:化合物70的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000206
化合物70的制备
在反应管中,分别加入化合物66(30mg,0.06mmol),溶剂乙腈(2.0mL),N-甲基咪唑(10mg,0.12mmol),吗啡啉(11mg,0.12mmol)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(CAS:94790-35-9,23mg,0.08mmol),室温封管反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000207
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物70(24.6mg,产率73％)。
化合物70:LC-MS:m/z 562.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.55(s,1H),7.62(td,J＝9.1,6.3Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.91–6.77(m,4H),5.45(d,J＝14.6Hz,1H),5.03(d,J＝14.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.10(s,1H),3.70–3.62(m,4H),3.60(dd,J＝12.1,5.3Hz,4H),2.01(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-107.06(d,J＝9.2Hz,1F),-110.21(d,J＝47.3Hz,2F),-110.39(d,J＝16.3Hz,1F).
实施例71:化合物71的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000208
化合物71的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入碳酸钾(48mg,0.35mmol)和2-氟吡啶(34mg,0.35mmol),65℃封管反应16小时。过滤得粗产品通过制备纯化,(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min),得到标题化合物71(3mg,产率2.5％)。
化合物71:LC-MS:m/z 512.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.10(dd,J＝5.1,2.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.9,7.2,2.0Hz,1H),7.55(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.20–7.14(m,2H),7.10(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),7.06–6.94(m,4H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.03(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.81(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.06(ddd,J＝40.8,31.8,9.4Hz,1F),-109.23–-109.34(m,2F),-109.61(d,J＝9.5Hz,1F).
实施例72:化合物72的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000209
化合物72的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入碳酸钾(110mg,0.8mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(90mg,0.35mmol),室温封管反应16小时。过滤得粗产品通过制备纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:40％-60％乙腈in12min；流速:30mL/min),得到标题化合物72(44mg,产率36％)。
化合物72:LC-MS:m/z 526.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.56–8.54(m,1H),7.80 (td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.17(s,1H),7.08–7.01(m,2H),6.99(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.95–6.84(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.13(s,2H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.07(ddd,J＝41.8,32.8,9.2Hz,1F),-109.03–-109.50(m,2F),-109.64(d,J＝9.3Hz,1F).
实施例73:化合物73的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000210
化合物73的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol),化合物2-羟甲基噻唑(40mg,0.35mmol)和三苯基膦(121mg,0.46mmol)分别加入三口瓶中,加入乙腈(5mL)做溶剂,氮气保护,冰水浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(93mg,0.46mmol),反应体系在室温下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物73(24mg,收率:20％,包含一对对映异构体)。
化合物73:LC-MS(ESI):m/z 532.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–6.91(m,5H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.39(s,2H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.18(m,1F),-109.21–-109.32(m,2F),-109.63(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例74:化合物74的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000211
化合物74-1的制备
将化合物4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS:158407-04-6,53mg,0.19mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,加入化合物20(70mg,0.16mmol)和碳酸铯(72mg,0.22mmol)。反应体系在60℃下封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液倒入水(20mL)中,然后加入EtOAc(15mLx3)萃取,合并有机相,浓缩得到标题化合物74-1(90mg)为黄色油状物,该粗品化合物直接用于下步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 632.3[M+H] +。
化合物74-2的制备
将上述粗品化合物74-1(90mg)加入反应瓶中,并在其中加入盐酸甲醇溶液(4.0M,10mL),室温搅拌反应1小时。将反应液浓缩得到标题化合物74-2(60mg)为黄色油状物,该粗品化合物直接用于下步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 532.2[M+H] +。
化合物74的制备
将上述粗品化合物74-2(60mg)溶解在MeOH(3.0mL)中,然后加入甲醛水溶液(40％,0.25mL,4.2 mmol),室温下搅拌1小时后,然后加入氰基硼氢化钠(18.9mg,0.30mmol),反应体系在室温下搅拌反应1小时。反应结束后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:25％-45％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物74(20.8mg,三步产率23.8％,包含一对对映异构体)为白色固体.
化合物74:LC-MS(ESI):m/z 546.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.57–7.55(m,1H),7.31–7.16(m,1H),7.03(br.s,1H),7.01–6.98(m,3H),7.82–6.79(m,2H),5.43(d,J＝12Hz,1H),5.02(d,J＝12Hz,1H),3.66–3.75(m,2H),2.83–2.80(m,2H),2.19(s,3H),1.98–1.93(m,5H),1.77–1.69(m,6H),1.31–1.28(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.20–-109.30(m,2F),-109.64–-109.67(m,1F).
实施例75:化合物75的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000212
化合物75-1的制备
将化合物3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(22.4mg,0.090mmol)溶解于DMF溶液(1.5mL)中,并加入化合物20(30mg,0.069mmol)和碳酸铯(72mg,0.22mmol)。反应体系在60℃下封管搅拌2小时。待反应体系冷却后,反应液倒入水(20mL)中,然后加入EtOAc(15mLx3)萃取,合并有机相,旋干得到标题化合物75-1(33mg,粗品)为黄色油状物,该粗品化合物直接用作原料进行下步反应。LC-MS(ESI):m/z 604.2[M+H] +。
化合物75-2的制备
将化合物75-1(33mg,粗品)加入反应瓶中,并在其中加入HCl/MeOH(4.0M,10mL),室温搅拌反应1小时。将反应液浓缩得到标题化合物75-2(28mg,粗品)为黄色油状物,该粗品化合物直接用于下步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 504.2[M+H] +。
化合物75的制备
将化合物75-2(28mg,粗品)溶解在MeOH(3.0mL)中,然后加入甲醛水溶液(40％,0.25mL,4.2mmol),室温下搅拌1小时后,加入氰基硼氢化钠(18.9mg,0.30mmol),反应体系在室温下搅拌1小时。反应结束后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:40％-60％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物75(11.49mg,三步产率23.8％,包含一对对映异构体)为白色固体.
化合物75:LC-MS(ESI):m/z 518.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.31–7.26(m,1H),7.15(s,1H),7.03–7.01(m,3H),6.84–6.80(m,2H),5.43(d,J＝12Hz,1H),5.02(d,J＝12Hz,1H),4.03–4.01(m,2H),3.01–3.00(m,2H),2.76–2.73(m,1H),2.24(s,3H),2.03–1.96(m,3H),1.77–1.74(m,3H),1.24(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.20–-109.31(m,2F),-109.63–-109.66(m,1F).
实施例76:化合物76的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000213
化合物76-2的制备
将化合物76-1(100mg,0.98mmol)溶于二氯甲烷(5mL),0℃下滴加三乙胺(198mg,1.96mmol),反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(276mg,1.47mmol),室温反应4小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物粗品(155mg),直接用做下一步反应原料。
化合物76的制备
将化合物20(50mg,0.12mmol)溶于DMF(5mL),搅拌下加入碳酸铯(80mg,0.24mmol),反应5分钟后再加入化合物76-2(42mg,0.18mmol),50℃下搅拌反应4小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物76(5.6mg,收率:5％,包含一对非对映异构体)。
化合物76:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.48(m,1H),7.34–7.18(m,1H),7.15(s,1H),7.06–6.97(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),3.94–3.80(m,2H),3.80–3.71(m,1H),3.71–3.60(m,1H),2.02–1.94(m,4H),1.91–1.79(m,2H),1.79–1.72(m,3H),1.69–1.56(m,1H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.26(m,2F),-109.63(m,1F)。
实施例77:化合物77的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000214
化合物77-1的制备
将单口瓶中加入化合物8-2(650mg,1.81mol),加入盐酸甲醇(4M,10mL)溶液,将反应液升温至50℃并反应16小时。反应体系用DCM(20mL x 3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物77-1(400mg,粗品),该粗品化合物作为原料直接用于下一步反应。
化合物77-2的制备
将化合物77-1(400mg,1.02mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液中,加入三甲基碘化亚砜(675mg,3.06mmol)和固体氢氧化钠(122mg,3.06mmol),反应体系在65℃下搅拌24小时。反应结束后,反应体系用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物77-2(320mg,产率78％)。LC-MS(ESI):m/z 407.0[M+H] +。
化合物77的制备
将化合物77-2(310mg,0.76mmol)溶于DMF(2.5mL)中,加入1-H四氮唑(300mg,3.81mmol),碳酸钾(1.24g,3.81mmol),80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品浓缩后得到300mg粗品,取150mg粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％ 甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:60％-80％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物77(38.6mg,产率20％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物77-3(38.4mg,产率20％,包含一对对映异构体)。
化合物77:LC-MS(ESI):m/z 477.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(m,1H),7.91–7.81(m,2H),7.62–7.48(m,1H),7.34–7.17(m,4H),7.08–6.94(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.13–1.98(m,3H),1.94–1.73(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.69–-103.26(m,1F),-109.17–-109.81(m,3F)。
化合物77-3:LC-MS(ESI):m/z 477.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.32–7.22(m,4H),7.04–6.96(m,1H),5.61(d,J＝14.1Hz,1H),5.25(d,J＝14.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.10–2.00(m,3H),1.89–1.76(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-101.79–-103.59(m,1F),-108.35–-109.59(m,2F),-109.89(m,1F)。
实施例78:化合物78的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000215
化合物78的制备
将化合物77(30mg,0.06mmol)溶于THF(2mL)中,在0℃下加入氢氧化钠水溶液(1.0N,0.3mL,0.3mmol),反应体系在25℃下反应2小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物78(17mg,产率58％,包含一对对映异构体)。
化合物78:LC-MS(ESI):m/z 463.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(br.s,1H),9.14(s,1H),7.91–7.78(m,2H),7.62–7.49(m,1H),7.34–7.22(m,3H),7.19(s,1H),7.07–6.96(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.12–2.01(m,3H),1.91–1.78(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.39–-104.01(m,1F),-108.86–-109.97(m,3F)。
实施例79:化合物79的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000216
化合物79的制备
将化合物77(150mg,0.32mmol)溶于甲胺的乙醇溶液(3.0mL)中,反应体系在50℃反应2小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物79(70mg,产率46％,包含一对对映异构体)。
化合物79:LC-MS(ESI):m/z 476.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.46–8.31(m,1H),7.77–7.69(m,2H),7.59–7.49(m,1H),7.36–7.25(m,1H),7.23–7.15(m,3H),7.06–6.96(m,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.75(d,J＝4.5Hz,3H),2.07–2.01(m,3H),1.87–1.80(m,3H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.01–-103.94(m,1F),-109.30–-109.60(m,3F)。
实施例80:化合物80的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000217
化合物80-1的制备
将化合物12-6(2.6g,8.2mmol)加入到单口反应瓶中,在其中依次加入溶剂THF(30mL)及H 2O(10mL),随后向反应体系中缓慢加入氢氧化锂(394mg,16.4mmol),室温下反应16小时。反应完毕,盐酸水溶液(1.0M)调节反应体系至pH＝5-6。EtOAc(60mL x 3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,经正相柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-100％)得到标题化合物80-1(1.62g,收率65％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 303.1[M+H] +。
化合物80-2的制备
将化合物80-1(1.6g,5.4mmol)加入到三口反应瓶中,反应体系置换氮气。向反应瓶中加入无水THF(20mL),反应体系降温至0℃,缓慢向其中滴加硼烷四氢呋喃溶液(1.0M,6.5mL,6.4mmol)并继续搅拌反应2小时。随后向反应体系中加入甲醇(5.0mL)淬灭反应,EtOAc(60mL x 3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩后经正相柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-100％)得到标题化合物80-2(600mg,收率40％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z 289.0[M+H] +。
化合物80-3的制备
将化合物80-2(200mg,0.7mmol)及溶剂DCM(5.0mL)依次加入到单口反应瓶中。反应体系降温至0℃,向其中缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(CAS:87413-09-0,587mg,1.4mmol),室温反应5小时。DCM(50mL x3)萃取,干燥,过滤,浓缩得到标题化合物80-3(230mg,粗品)。该粗品化合物未经纯化直接用于下一步反应原料。
化合物80-4的制备
将前述粗品化合物80-3(230mg),溶剂DCM(5.0mL),化合物4-苯氧基哌啶(142mg,0.8mmol)依次加入单口反应瓶中,随后向反应体系中滴加一滴醋酸并搅拌10分钟。反应体系降温至0℃,缓慢向其中加入三乙酰基硼氢化钠(169mg,0.8mmol),室温反应3小时。反应体系用DCM(50mL x 3)萃取,干燥,浓缩后经正相柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-100％)得到标题化合物80-4(90mg)为淡黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z 448.2[M+H] +。
化合物80-5的制备
室温下将叔丁醇钾(27mg,0.24mmol),三甲基碘化亚砜(48mg,0.22mmol),DMSO(2.0mL)及THF(3.0mL)依次加入单口反应瓶中,室温搅拌1小时。随后向反应体系中缓慢加入化合物80-4(90mg,0.2mmol)并继续搅拌反应2小时。反应体系用EtOAc(50mL x 3)萃取,干燥,浓缩后经正相柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-100％)得到标题化合物80-5(65mg,收率70％)为淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 462.2[M+H] +
化合物80的制备
将化合物80-5(65mg,0.14mmol),1-H四氮唑(20mg,0.28mmol),碳酸钾(30mg,0.2mmol)及溶剂DMF(1.0mL)依次加入到微波反应管中。反应体系在80℃温度下微波反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL x 3)萃取,干燥浓缩。浓缩物经反相C18色谱柱制备得到标题化合物80(39.81mg,收率53％,包含一对对映异构体)及区域异构体化合物80-6(16.51mg,收率22％,包含一对对映异构体)。
化合物80:LC-MS:m/z 532.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.55–7.46(m,1H),7.30(dd,J＝13.9,8.5Hz,3H),7.16(s,1H),6.98(m,4H),5.38(d,J＝14.1Hz,1H),4.98(d,J＝14.5Hz,1H),4.60(m,1H),3.27–2.98(m,6H),2.20(d,J＝11.0Hz,1H),1.99(s,2H),1.88(m,3H),1.67(m,4H).
化合物80-6:LC-MS:m/z 532.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.53(dd,J＝15.5,8.7Hz,1H),7.34–7.24(m,3H),7.21(s,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,4H),5.57(d,J＝14.4Hz,1H),5.21(d,J＝14.4Hz,1H),4.61(m,1H),3.43(s,1H),3.27–2.97(m,5H),2.20(d,J＝13.4Hz,1H),1.99(s,2H),1.87(m,3H),1.68(m,4H).
实施例81:化合物81的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000218
化合物81的制备
将化合物21(60mg,0.14mmol)溶于DMF溶液(1.5mL)中,分别加入化合物2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(36.9mg,0.18mmol)和碳酸铯(137mg,0.42mmol)。反应体系在50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物81(5.41mg,产率8.0％,包含一对对映异构体)。
化合物81:LC-MS(ESI):m/z 484.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(br.s,1H),7.86(s,1H),7.73(m,1H),7.16–7.06(m,2H),7.02(m,2H),6.86–6.75(m,2H),6.45(t,J＝72Hz,1H),5.37(br.s,1H),5.23(d,J＝14.0Hz,1H),4.89(d,J＝14.0Hz,1H),2.08(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.92(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-80.74(m,2F),-104.89–-105.02(m,1F),-108.22–-110.19(m,2F),-110.77–-111.73(m,1F)。
实施例82:化合物82的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000219
化合物82-1的制备
将化合物27(50mg,0.11mmol)溶于甲苯(5mL)溶剂中,反应体系在氮气保护,于-40℃温度下滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H,1.0M solution in Hexanes,0.15mL,0.15mmol),室温下反应2小时。饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭,EtOAc(60mL x 3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物82-1(50mg,粗品)。该粗品化合物未经纯化直接用于下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 446.2[M+H] +。
化合物82的制备
将化合物82-1(50mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,反应体系在氮气保护下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST,36mg,0.22mmol)。保持反应体系25℃反应4小时。加入冰水(5mL)淬灭,EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物82(3mg,收率6％,包含一对对映异构体)。
化合物82:LC-MS(ESI):m/z 470.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.72(s,1H), 7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(td,J＝8.6,6.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),6.93–6.81(m,2H),6.60(t,J＝56.4Hz,1H),5.29(dd,J＝36.4,15.2Hz,1H),4.99(t,J＝16.0Hz,1H),2.14(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.98(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-104.30(d,J＝48.9Hz,2F),-106.53(d,J＝11.3Hz,1F),-110.39(s,2F),-111.17(d,J＝48.9Hz,1F),-111.57(m,1F)。
实施例83:化合物83的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000220
将化合物27(49mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,反应体系在氮气保护下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST,36mg,0.22mmol)。保持反应体系25℃反应4小时。加入冰水(5mL)淬灭,EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物83(3mg,收率6％,包含一对对映异构体)。
化合物83:LC-MS(ESI):m/z 445.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(dd,J＝6.8,1.6Hz,3H),7.51–7.28(m,4H),7.07(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.35–5.09(m,2H),2.21(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),2.05(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-104.26(br.s,2F),-107.99(d,J＝11.3Hz,1F),-111.18(d,J＝41.4Hz,1F),-110.86(m,1F)。
实施例84:化合物84的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000221
化合物84-2的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol),化合物84-1(65mg,0.35mmol)和三苯基膦(121mg,0.46mmol)依次加入三口反应瓶中,随后加入四氢呋喃(5mL)做溶剂。反应体系在氮气保护下,冰水浴中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(93mg,0.46mmol),室温反应16小时。反应液倒入水中,EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得标题化合物84-2(80mg,粗品),该粗品未经纯化直接用做下一步反应原料。LC-MS(ESI):m/z 604.2[M+H] +。
化合物84的制备
将化合物84-2(80mg,0.13mmol)溶于甲醇(5mL)溶剂中,往其中加人盐酸甲醇溶液(4N,0.5mL)。反应体系在室温下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物84(20mg,收率30％,包含一对非对映异构体)。
化合物84:LC-MS(ESI):m/z 504.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.27(ddd,J＝12.1,9.1,2.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.06–6.95(m,3H),6.82–6.72(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.83–4.71(m,1H),3.07–2.69(m,4H),2.05–1.90(m,5H),1.82–1.71(m,3H),1.69–1.63(m,1H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.15–-109.26(m,2F),-109.66(d,J＝9.2Hz,1F).
实施例85:化合物85的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000222
化合物85-2的制备
将化合物85-1(120mg,0.915mmol)溶于二氯甲烷(10mL),反应体系在0℃下滴加三乙胺(111mg,1.10mmol),搅拌反应10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(209mg,1.1mmol),室温反应24小时。反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,经硅胶过滤得到标题化合物85-2(150mg,产率57％)。LC-MS(ESI):m/z 286.2[M+H] +。
化合物85的制备
将化合物20(100mg,0.230mmol)溶于DMF(2mL)溶剂中,搅拌下加入碳酸铯(150mg,0.46mmol),反应5分钟后再加入前述粗品化合物85-2(98mg,0.345mmol)。反应体系在50℃下搅拌反应24小时。反应液过滤,滤液浓缩得粗品。经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物85(15mg,收率12％,包含两对对映异构体)。
化合物85:LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.29–7.23(m,1H),7.11(s,1H),7.06–6.96(m,3H),6.83–6.81(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.92–3.85(m,2H),3.81–3.69(m,2H),3.54–3.48(m,1H),2.75–2.72(m,1H),2.60–2.50(m,1H),2.17(s,3H),2.04–1.92(m,4H),1.87–1.69(m,4H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.93–-103.14(m,1F),-109.10–-109.21(m,2F),-109.64–-119.67(d,J＝9.4Hz,1F).
实施例86:化合物86的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000223
化合物86-2的制备
将化合物86-1(3g,16.1mmol)溶于甲醇(15mL)溶剂中,反应体系在0℃下加入硼氢化钠(1.5g,40.3mmol),并继续在0℃下搅拌30min,后转移到室温下继续反应4h。EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝30-100％)分离纯化得到标题化合物86-2为白色固体(3g,收率98％)。
化合物86-3的制备
将化合物86-2(0.5g,2.7mmol)溶于DMF(10mL)溶剂中,反应体系在0℃下加入NaH(210mg,5.3mmol)并继续搅拌15min后,加入3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(600mg,5.3mmol),随后反应体系转移到室温继续搅拌反应17h。EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物86-3为白色固体(600mg,产率74％)。LC-MS(ESI):m/z:300.2[M+H] +。
化合物86-4的制备
将化合物86-3(563mg,1.88mmol)加入微波反应管中,溶于H 2O(0.5mL)和环戊基甲醚(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物13-1(500mg,1.26mmol),CataCxium A(90mg,0.25mmol),Cs 2CO 3(822mg,2.52mmol),Cu 2O(180mg,1.26mmol),醋酸钯(28mg,0.13mmol),反应体系置换氮气三次,120℃封管反应17h。EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-70％)分离纯化得到标题化合物86-4为白色固体(200mg,产率32％)。LC-MS(ESI):m/z:492.0[M+H] +。
化合物86的制备
将化合物86-4(200mg,0.4mmol)加入微波管中,溶于DMF(3mL)中,依次加入碳酸钾(112mg,0.8mmol)和四氮唑(84mg,1.2mmol),75℃封管反应16小时。冷却后,反应体系过滤,滤液送制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000224
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物86为(42mg,产率19％)。LC-MS(ESI):m/z:562.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.95–6.79(m,2H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.07(d,J＝14.5Hz,1H),4.78(d,J＝1.7Hz,2H),4.23(td,J＝7.2,2.9Hz,1H),4.10(s,1H),3.97(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.81(dd,J＝10.8,7.1Hz,1H),2.14(dd,J＝9.6,2.0Hz,3H),1.95(dd,J＝9.4,2.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-77.36(s,3F),-105.18(d,1F),-106.49(d,J＝9.7Hz,2F),-110.12–-110.81(m,1F).
实施例87:化合物87的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000225
化合物87的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于THF(1mL)中,在0℃下加入NaH(9mg,0.23mmol),反应30分钟后,加入EtOTf(41mg,0.23mmol),反应体系在室温下反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物87(20mg,产率:20％)。
LC-MS(ESI):m/z 463.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.69–7.58(m,1H),7.04–6.96(m,2H),6.91–6.75(m,4H),5.45(d,J＝14.6Hz,1H),5.04(d,J＝14.6Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,1H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.84(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-107.02(d,2F),-109.84–-110.57(m,2F).
实施例88:化合物88的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000226
化合物88-1的制备
将化合物13-1(1.0g,2.51mmol)溶解于环戊基甲醚(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入对甲磺酰基溴苯(590mg,2.51mmol),Cu 2O(359mg,2.51mmol),Pd(OAc) 2(56mg,0.25mmol),cataCxium A(180mg,0.50mmol)和Cs 2CO 3(2.45g,7.53mmol),反应体系在120℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物88-1(30mg,产率:4％)。LC-MS(ESI):m/z 426.8[M+H] +。
化合物88的制备
将化合物88-1(16mg,0.036mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1H-四氮唑(10mg,0.144mmol)和K 2CO 3(20mg,0.144mmol),并在75℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000227
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min),得到化合物88(5.5mg,产率:34％)和88-2(1mg,产率:6％)。
化合物88:LC-MS(ESI):m/z 497.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.70–7.60(m,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),6.94–6.80(m,2H),5.45(d,J＝14.6Hz,1H),5.06(d,J＝14.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.01(s,3H),2.12(dd,J＝9.5,2.0Hz,3H),1.93(dd,J＝9.5,2.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-106.65(d,2F),-110.37(d,1F),-110.56(d,1F).
化合物88-2:LC-MS(ESI):m/z 497.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.71–7.59(m,1H),7.30–7.26(m,2H),6.88–6.77(m,2H),5.75(d,J＝14.2Hz,1H),5.29(d,J＝14.3Hz,1H),4.36(s,1H),3.00(s,3H),2.12(dd,J＝9.5,2.0Hz,3H),1.93(dd,J＝9.4,2.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.65(d,2F),-110.76(d,1F),-111.04(d,1F).
实施例89:化合物89的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000228
化合物89-1的制备
将化合物48-8(500mg,1.59mmol),碳酸钾(439mg,3.18mmol),化合物苄溴(326mg,1.91mmol)溶于ACN(10mL)中,50℃反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系中加入水(20mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物89-1(500mg,产率77％)。LC-MS(ESI):m/z 405.2[M+H] +
化合物89-2的制备
将三甲基碘化硫(1.26g,6.18mmol)溶解于DMSO(6mL)和THF(2mL)中,于10℃下缓慢加入NaH(247mg,60％,6.18mmol).搅拌30分钟后加入89-1(500mg,0.43mmol)。反应于50℃搅拌16小时,TLC检测反应完全。反应体系加水50mL并用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物89-2(500mg,产率96％)。
化合物89-3的制备
将化合物89-2(80mg,0.19mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1-H四氮唑(67mg,0.95mmol),碳酸钾(132mg,0.95mmol),80℃封管反应16小时。TLC检测反应完全,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(5mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品89-3(80mg,产率85％)。
化合物89-4的制备
将化合物89-3(80mg,0.16mmol)溶解于甲醇(2mL)和乙腈(2mL)的混合溶剂中,加入Pd/C(10％,10mg),氢气置换气体三次。反应体系在50℃搅拌16小时。待反应体系冷却后,过滤并旋干得到标题化合物粗品89-(4(60mg,产率91％)。LC-MS(ESI):m/z 399.0[M+H] +。
化合物89的制备
将化合物89-4(60mg,0.15mmol)溶于乙腈(2mL),搅拌下加入碳酸钾(41mg,0.30mmol),反应5分钟后再加入R-(+)-2-三氟甲基环氧乙烷(CAS号:143142-90-9,20mg,0.0.18mmol),50℃下搅拌反应16小时。滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物89(6mg,产率7％)及其对应区域异构体化合物89-5(5mg,产率6％)。
化合物89:LC-MS(ESI):m/z 511.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.45-7.32(m,1H),7.28-7.15(m,1H),7.04-6.91(m,3H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.87(s,1H),4.79(d,J＝14.1Hz,1H),4.68(d,J＝14.2Hz,1H),4.42–4.24(m,1H),4.16–4.05(m,1H),4.05–3.91(m,1H),2.42(d,J＝14.8,2.5Hz,1H),1.96(d,J＝14.7Hz,1H),1.66(d,J＝9.4,1.5Hz,3H),1.50(d,J＝9.4,1.5Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F),-108.55(m,1F),-111.90(m,1F).
化合物89-5:LC-MS(ESI):m/z 511.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.49-7.35(m,1H),7.30-7.13(m,1H),7.04-6.90(m,3H),6.85-6.78(m,2H),6.61(d,J＝6.6Hz,1H),5.82(s,1H),5.06-4.84(m,2H),4.40-4.22(m,1H),4.18-4.04(m,1H),4.03-3.90(m,1H),2.45(d,J＝14.8Hz,1H),2.03(d,J＝14.8Hz,1H),1.64(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H),1.47(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F),-108.81(m,1F),-112.21(m,1F).
实施例90:化合物90的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000229
化合物90-1的制备
将化合物1,2,4-三氮唑(412mg,5.97mmol)溶解于DMF(5mL)溶液中,冷却到0℃。反应体系中加入氢化钠(60％,239mg,5.97mmol),反应半个小时后,加入化合物89-2(500mg,1.19mmol)。反应体系80℃搅拌2小时。待反应体系冷却后,加水50mL并用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物90-1(300mg,产率51％)。LC-MS(ESI):m/z 488.2[M+H] +。
化合物90-2的制备
将化合物90-1(300mg,0.62mmol)溶解于甲醇(2mL)和乙腈(2mL)的混合溶剂中,加入Pd/C(10％,30mg),氢气置换气体三次,反应体系50℃搅拌16小时。待反应体系冷却后,过滤并旋干,粗产品通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物90-2(230mg,产率94％)。LC-MS(ESI):m/z 398.2[M+H] +。
化合物90的制备
将化合物90-2(230mg,0.58mmol)溶于乙腈(2mL),搅拌下加入碳酸钾(160mg,1.16mmol),反应5分钟后再加入(R)-(+)-3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(CAS:143142-90-9,82mg,0.75mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题产物90(160mg,收率:54％,一对对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 510.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.47(q,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.11(m,1H),7.05-6.89(m,3H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H),5.65(s,1H),4.57-4.40(m,2H),4.40-4.23(m,1H),4.09(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),2.38(d,J＝15.0Hz,1H),1.89(d,J＝14.7Hz,1H),1.64(d,J＝9.5Hz,3H),1.48(d,J＝9.5Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F),-108.48(d,1F),-112.49(d,1F).
化合物90A和90B的制备
将化合物90(180mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 30％；流速:80mL /min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～3min)得到标题化合物90A(79mg,单一对映异构体)及90B(77mg,单一对映异构体)。
化合物90A:LC-MS(ESI):m/z 510.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.47(q,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.11(m,1H),7.05-6.89(m,3H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H),5.65(s,1H),4.57-4.40(m,2H),4.40-4.23(m,1H),4.09(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),2.38(d,J＝15.0Hz,1H),1.89(d,J＝14.7Hz,1H),1.64(d,J＝9.5Hz,3H),1.48(d,J＝9.5Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F),-108.48(d,1F),-112.49(d,1F).
化合物90B:LC-MS(ESI):m/z 510.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.47(q,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.11(m,1H),7.05-6.89(m,3H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H),5.65(s,1H),4.57-4.40(m,2H),4.40-4.23(m,1H),4.09(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),2.38(d,J＝15.0Hz,1H),1.89(d,J＝14.7Hz,1H),1.64(d,J＝9.5Hz,3H),1.48(d,J＝9.5Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F),-108.48(d,1F),-112.49(d,1F).
实施例91:化合物91、91A和91B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000230
化合物91-1的制备
将化合物48-8(1.5g,4.77mmol)溶于DMF(10mL)中,加入三乙胺(965mg,9.55mmol),在0℃下搅拌反应5分钟后,反应体系缓慢加入苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.0g,5.7mmol),转移到在室温下反应2小时。用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物91-1(1.2g,黄色油状物,产率70％)。LC-MS(ESI):m/z 447.0[M+H] +。
化合物91-2的制备
将化合物91-1(1.2g,2.69mmol)溶于DMF(8mL)中,加入氰化锌(629g,5.38mmol)和四(三苯基磷)钯(0.17g,0.15mmol),反应体系置换氮气三次,在100℃下微波反应40小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物91-2(800mg,黄色固体,产率92％)。LC-MS(ESI):m/z 324.0[M+H] +。
化合物91-3的制备
将三甲基碘化硫(1.5g,7.43mmol)溶于无水DMSO(20mL)和无水THF(20mL)的混合溶剂中,加入NaH(569mg,60％purity,14.86mmol),反应体系搅拌30分钟,加入化合物91-2(800mg),室温反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品标题化合物91-3(560mg,crude,浅黄色油状物)。LC-MS(ESI):m/z 338.2[M+H] +。
化合物91的制备
将三氮唑(171.8mg,2.49mmol)溶于无水DMF(10mL)中,加入NaH(96mg,60％purity,2.49mmol),反应体系搅拌30分钟,加入化合物91-3(560mg),在50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物91(30 mg)。LC-MS(ESI):m/z 407.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.47(td,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.32–7.13(m,3H),6.99(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.70(s,1H),4.45(d,J＝2.6Hz,2H),2.39(dd,J＝15.0,2.5Hz,1H),1.91(d,J＝14.9Hz,1H),1.72(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.56(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.48–-108.50(m,1F),-112.37--112.39(m,1F).
化合物91A和91B的制备
将化合物91(80mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B20％；流速:70mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:38℃；检测波长:220nM；周期:～5min)得到标题化合物91A(34mg)和91B(38mg)。
化合物91A:LC-MS(ESI):m/z 407.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.47(td,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.29–7.11(m,3H),6.99(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.68(s,1H),4.45(d,J＝2.8Hz,2H),2.45–2.29(m,1H),1.91(d,J＝14.9Hz,1H),1.72(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.56(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.47–-108.49(m,1F),-112.38(s,1F)
化合物91B:LC-MS(ESI):m/z 407.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.47(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.29–7.14(m,3H),6.99(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,2H),2.39(dd,J＝14.8,2.5Hz,1H),1.91(d,J＝14.8Hz,1H),1.72(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H),1.56(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.47–-108.50(m,1F),-112.36(s,1F).
实施例92:化合物92的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000231
化合物92-1的制备
将化合物13-1(2g,5.03mmol)溶解于环戊基甲醚(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中,依次加入5-溴-2-甲氧基吡啶(1.41g,7.54mmol)、醋酸钯(114mg,0.5mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(360mg,1.0mmol)、碳酸铯(4.92g,15.1mmol)和氧化亚铜(720mg,5.03mmol),反应体系氮气置换三次,在120℃微波反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物92-1(150mg,淡黄色油状物,产率6.7％)。LC-MS(ESI):m/z 380.2[M+H] +。
化合物92的制备
将化合物92-1(110mg,0.29mmol)溶于DMF(5mL)中,加入1H-四氮唑(80mg,1.14mmol)和碳酸钾(158mg,1.14mmol),反应体系在80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25,℃；梯度:50％-70％乙腈in 12,min；流速:30mL/min)得到标题化合物92(33mg,产率22％)和对应区域异构体化合物92-2(9mg,产率6.1％)。
化合物92:LC-MS(ESI):m/z 450.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz, 1H),7.58–7.44(m,2H),7.34–7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.01(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.83–-103.28(m,1F),-109.16–-109.47(m,2F),-109.58(d,J＝9.4Hz,1F).
化合物92-2:LC-MS(ESI):m/z 450.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.22(s,1H),7.00(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.24(d,J＝14.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.01(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.80(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.56–-102.78(m,1F),-108.95–-109.16(m,2F),-109.95(d,J＝9.4Hz,1F).
实施例93:化合物93的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000232
化合物93-1的制备
将化合物13-1(2g,5.03mmol)加入微波管中,依次加入2-苄氧基-5-溴吡啶(2g,7.54mmol)、醋酸钯(114mg,0.5mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(360mg,1.0mmol)、碳酸铯(4.92g,15.1mmol)和氧化亚铜(720mg,5.03mmol),溶于环戊基甲醚(16mL)和水(4mL)混合溶剂中,反应体系氮气置换三次,微波120℃反应16小时。冷却后用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物93-1(690mg,淡黄色油状物,产率30％)。LC-MS(ESI):m/z 456.2[M+H] +。
化合物93-2的制备
将化合物93-1(690mg,1.52mmol)溶于甲醇(15mL)中,加入10％的湿钯碳(70mg),反应体系氢气置换三次后室温反应16小时。反应液过滤得粗品化合物93-2(450mg),直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 366.2[M+H] +。
化合物93和93-3的制备
将化合物93(450mg,1.23mmol)溶解于DMF溶液(10mL)中,依次加入化合物四氮唑(345mg,4.93mmol)和碳酸钾(681mg,4.93mmol),反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25,℃；梯度:25％-45％乙腈in 12,min；流速:30mL/min)得到标题化合物93(140mg,产率29％)。
LC-MS(ESI):m/z 436.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.12(s,1H),7.58-7.46(m,1H),7.34-7.22(m,2H),7.14(s,1H),7.06-6.94(m,2H),6.24(dd,J＝9.4,0.6Hz,1H),5.20(dd,J＝168.8,14.6Hz,2H),1.93(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H),1.71(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.00–-103.21(m,1F),-109.27--109.37(m,2F),-109.61(d,J＝9.0Hz,1F).
对应区域异构体化合物93-3(58mg,产率12％)
LC-MS(ESI):m/z 436.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.76(s,1H),7.62-7.47(m,1H),7.35-7.13(m,3H),7.10-6.93(m,2H),6.23(dd,J＝9.4,0.6Hz,1H),5.41(dd,J＝148.6,14.2Hz,2H),1.92(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H),1.70(dd,J＝9.6,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.58–-102.80(m,1F),-108.92–-109.12(m,2F),-109.97(d,J＝9.0Hz,1F).
实施例94:化合物94的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000233
化合物94-1的制备
将化合物13-1(3g,7.54mmol)溶于环戊基甲醚(20mL)和水(5mL)混合溶剂中,依次加入2-氟-5-溴吡啶(2g,11.3mmol)、醋酸钯(170mg,0.75mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(544mg,1.51mmol)、碳酸铯(7.42g,22.6mmol)和氧化亚铜(1.08g,7.54mmol)于微波管中,反应体系置换氮气三次,微波120℃反应16小时。冷却后用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物94-1(1.46g,淡黄色油状物,产率53％)。LC-MS(ESI):m/z 368.2[M+H]+。
化合物94的制备
将化合物94-1(1.46g,3.98mmol)溶解于DMF溶液(10mL)中,加入化合物四氮唑(1.11g,15.9mmol)和碳酸钾(2.2g,15.9mmol),反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物94(317mg,产率18％,包含一对对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 438.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.78(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.35-7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.00(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),2.08(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.87(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.80(s,1F),-102.96–-103.18(m,1F),-109.39–-109.55(m,3F).
实施例95:化合物95的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000234
化合物95的制备
将化合物94-1(500mg,1.36mmol)溶于DMF(5mL)中,在0℃下加入NaH(272mg,6.81mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入三氮唑(470mg,6.81mmol),将反应体系转移到70℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000235
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物95(52mg,产率:10％)。
LC-MS(ESI):m/z 486.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝3.1Hz,1H),8.43–8.24(m,3H),7.92–7.82(m,1H),7.82–7.74(m,1H),7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(q,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.16(m,1H),7.05–6.88(m,2H),5.14(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.3Hz,1H),2.12(d,J＝9.9Hz,3H),1.90(d,J＝9.4 Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.17–-103.01(m,1F),-109.29–-109.87(m,2F),-110.35(d,1F).
实施例96:化合物96的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000236
化合物96的制备
将化合物94(75mg,0.173mgmol)溶于无水DMF(2mL)中,加入3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(90mg,0.692mgmol)和NaH(17mg,0.692mmol),反应体系在50℃下搅拌16h。反应体系中加入饱和NH 4Cl溶液淬灭,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,经反相制备(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:25mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:5％-33％乙腈含量,保留时间7.0-7.9min)得标题化合物96(14.56mg)。
LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.25(br.s,1H),7.93(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.27(ddd,J＝23.7,13.2,8.6Hz,2H),7.03–6.97(m,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.79(s,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),3.02(s,1H),2.89(s,1H),2.05(d,J＝8.2Hz,3H),1.84(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例97:化合物97的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000237
化合物97的制备
将化合物94(309mg,2.38mmol)溶于DMF(5mL),0℃搅拌下加入氢化钠(95mg,2.38mmol),反应5分钟后再加入3,3,3-三氟-1,2-丙二醇(260mg,0.59mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题产物97(180mg,收率:55％,两对非对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 548.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H), 7.58–7.47(m,2H),7.34–7.23(m,1H),7.20(s,1H),7.00(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),5.22(dd,J＝165.6,14.6Hz,2H),4.49–4.17(m,3H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.20(s,3F),-102.86–-103.08(m,1F),-109.31–-109.81(m,3F).
化合物97A、97B、97C和97D的制备
将化合物97(180mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物97A(23mg),97B(29mg),97C(29mg)和97D(28mg)。
化合物97A:LC-MS(ESI):548.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.34–7.23(m,1H),7.20(s,1H),7.00(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),5.22(dd,J＝165.6,14.6Hz,2H),4.49–4.17(m,3H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.96–-103.18(m,1F),-109.29–-109.60(m,3F).
化合物97B:LC-MS(ESI):548.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.97–7.88(m,1H),7.61–7.46(m,2H),7.34–7.22(m,1H),7.07–6.82(m,3H),6.75(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),5.22(dd,J＝163.4,14.6Hz,2H),4.52–4.17(m,3H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.98–-103.17(m,1F),-109.29–-109.62(m,3F).
化合物97C:LC-MS(ESI):548.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.97–7.88(m,1H),7.61–7.46(m,2H),7.34–7.22(m,1H),7.07–6.82(m,3H),6.75(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),5.22(dd,J＝163.4,14.6Hz,2H),4.52–4.17(m,3H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.96–-103.18(m,1F),-109.29–-109.61(m,3F).
化合物97D:LC-MS(ESI):548.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.97–7.88(m,1H),7.61–7.46(m,2H),7.34–7.22(m,1H),7.07–6.82(m,3H),6.75(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),5.22(dd,J＝163.4,14.6Hz,2H),4.52–4.17(m,3H),2.03(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.82(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.97–-103.16(m,1F),-109.29–-109.62(m,3F).
实施例98:化合物98A、98B、98C和98D的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000238
化合物98-1的制备
将三氮唑(2.26g,32.7mmol)溶解于DMF溶液(10mL)中,0℃搅拌下加入氢化钠(1.31g,32.7mmol),反应30分钟后再加入化合物94-1(3g,8.2mmol)。反应体系在80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000239
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物98-1(800mg,产率22％)。LC-MS(ESI):m/z 437.0[M+H] +。
化合物98的制备
将化合物98-1(954mg,7.34mmol)溶于DMF(10mL),0℃搅拌下加入氢化钠(367mg,9.17mmol),反应体系反应5分钟后再加入化合物4(800mg,1.83mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000240
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物98(700mg,收率:70％,两对非对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 547.5[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.63–7.47(m,2H),7.20(ddd,J＝12.0,9.2,2.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.75(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.58(d,J＝6.6Hz,1H),4.95(dd,J＝150.2,14.4Hz,2H),4.49–4.21(m,3H),2.02(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.20(s,3F),-102.51–-102.73(m,1F),-109.51–-109.61(m,2F),-110.40–-110.43(m,1F).
化合物98A、98B、98C和98D的制备
将化合物98(700mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 30％；流速:65mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～6.5min)得到标题化合物98A、98B、98C和98D。
化合物98A:LC-MS(ESI):547.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.63–7.45(m,2H),7.20(ddd,J＝12.0,9.2,2.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.93–6.51(m,3H),4.95(dd,J＝150.0,14.4Hz,2H),4.48–4.22(m,3H),2.02(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.52–-102.74(m,1F),-109.51–-109.62(m,2F),-110.41–-110.44(m,1F).
化合物98B:LC-MS(ESI):547.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.63–7.45(m,2H),7.20(ddd,J＝12.0,9.2,2.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.93–6.51(m,3H),4.95(dd,J＝150.0,14.4Hz,2H),4.48–4.22(m,3H),2.02(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.52–-102.73(m,1F),-109.51–-109.61(m,2F),-110.41–-110.44(m,1F).
化合物98C:LC-MS(ESI):547.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.63–7.47(m,2H),7.20(ddd,J＝12.0,9.2,2.6Hz,1H),6.97(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.75(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.58(d,J＝6.6Hz,1H),4.95(dd,J＝150.2,14.4Hz,2H),4.49–4.21(m,3H),2.02(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.21(s,3F),-102.62–-102.73(m,1F),-109.50–-109.60(m,2F),-110.42–-110.44(m,1F).
化合物98D:LC-MS(ESI):547.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.93(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.61–7.47(m,2H),7.20(ddd,J＝12.0,9.2,2.6Hz,1H),7.01–6.82(m,2H),6.75(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.67–6.50(m,1H),4.95(dd,J＝150.2,14.4Hz,2H),4.49–4.20(m,3H),2.02(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.20(s,3F),-102.52–-102.73(m,1F),-109.50–-109.60(m,2F),-110.41–-110.44(m,1F).
实施例99:化合物99A、99B、99C和99D的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000241
化合物99-2的制备
将化合物99-1(3g,17.34mmol)加入三口瓶中,置换氮气三次,加入无水THF(30mL),在-60℃下滴加LiHMDS(35mL,34.7mmol,1.0M in THF),反应体系搅拌反应30分钟,然后加入1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(2.9g,26.01mmol),自然升到室温反应16小时。将反应液倒入冰水和氯化铵的混合物中,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-35％)分离纯化得到标题化合物99-2(850mg,黄色固体,收率:17％)。LC-MS(ESI):m/z 285.0[M+H] +。
化合物99-3的制备
在化合物99-2(1g,3.52mmol)溶解于环戊基甲醚(9mL)和水(7mL)的混合溶剂中,依次加入化合物13-1(2.1g,5.28mmol)、醋酸钯(78mg,0.352mmol)、CatacxiumA(250mg,0.704mmol)、Cu 2O(504mg,3.52mmol)和碳酸铯(3.4g,10.56mmol),置换氮气三次,反应体系在120℃下油浴下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-35％)分离纯化得到标题化合物99-3(500mg,油状液体,收率:29.8％)。LC-MS(ESI):m/z 477.0[M+H] +。
化合物99的制备
将化合物99-3(1.2g,2.52mmol)溶于DMF(5mL)中,加入1H-四氮唑(706mg,10.08mmol)和碳酸钾(1g,7.56mmol),反应体系在80℃下搅拌反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,经制备分离纯化(制备柱:Xbridge C18 21.2*250mm*10μm；流速:20mL/min流动相:A:0.05％氨水溶液,B:乙腈；梯度:53-53％乙腈含量,保留时间6.5-10.0min)得到标题化合物99(240mg,收率:17.4％)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。
化合物99A、99B、99C和99D的制备
将化合物99(240mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法:仪器型号:Waters SFC 150；色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000242
250*25mm 10μm；流动相:A:CO 2and B:MeOH(0.1％7.0mol/L氨甲醇溶液)；洗脱梯度:B 40％,流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:RT；检测波长:214nm；周期:4min.)得到化标题化合物99A(33.25mg)、99B(27.32mg)、99C(32.13mg)和99D(35.79mg)。
化合物99A:LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000243
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B 到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝4.274min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝15.9,8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.9,9.0,2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.03–6.96(m,1H),6.73(t,J＝5.9Hz,1H),6.52(d,J＝6.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.66–3.58(m,1H),3.26–3.16(m,1H),1.96(d,J＝8.6Hz,3H),1.75(d,J＝9.3Hz,3H).
化合物99B:LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000244
100*3mm3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝4.948min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.28(td,J＝9.3,4.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.03–6.96(m,1H),6.73(t,J＝5.9Hz,1H),6.52(d,J＝6.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.4Hz,1H),4.10(s,1H),3.67–3.57(m,1H),3.22(dd,J＝13.6,5.4Hz,1H),1.96(d,J＝8.6Hz,3H),1.75(d,J＝9.3Hz,3H).
化合物99C:LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000245
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝4.243min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.73(t,J＝5.9Hz,1H),6.52(d,J＝6.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.6Hz,1H),4.16–4.04(m,1H),3.67–3.56(m,1H),3.26–3.15(m,1H),1.96(d,J＝8.6Hz,3H),1.75(d,J＝9.3Hz,3H).
化合物99D:LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000246
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝3.881min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝12.1,9.1,2.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.03–6.97(m,1H),6.73(t,J＝5.9Hz,1H),6.52(d,J＝6.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.6Hz,1H),4.11(d,J＝7.0Hz,1H),3.66–3.58(m,1H),3.22(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),1.96(d,J＝9.3Hz,3H),1.75(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例100:化合物100的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000247
化合物100的制备
将化合物99-3(80mg,0.168mmol)溶于DMF(2mL)中,加入1,2,4-三氮唑(46mg,0.672mmol)和碳酸钾(70mg,0.504mmol),反应体系在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:5-30％乙腈含量,保留时间7.0-10.0min)得到标题化合物100(6.68mg收率:7.3％)。LC-MS(ESI):m/z 546.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,1H),7.24–7.14(m,2H),6.97(td,J＝8.5,2.6Hz,2H),6.74(t,J＝5.9Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(d,J＝14.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.6Hz,1H),4.11(d,J＝3.7Hz,1H),3.65–3.60(m,1H),3.20(d,J＝5.8Hz,1H),1.94(d,J＝8.4Hz,3H),1.73(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例101:化合物101的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000248
化合物101的制备
将化合物2-氨基-1-环丙基乙-1-醇(126mg,0.92mmol)溶于DMF(5mL)中,在0℃搅拌下加入氢化钠(73mg,1.83mmol),反应5分钟后再加入化合物94(100mg,0.23mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例20％-50％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物101(14mg,收率:12％,两对非对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.38(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.59–7.41(m,2H),7.26(ddd,J＝12.0,9.0,2.6Hz,1H),6.99(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(dd,J＝165.4,14.6Hz,2H),4.77–4.58(m,1H),3.04–2.96(m,2H),2.00(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.79(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.13–0.98(m,1H),0.53–0.26(m,4H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.79–-103.27(m,1F),-109.12–-109.50(m,2F),-109.64(d,J＝9.4Hz,1F).
实施例102:化合物102的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000249
化合物102的制备
将化合物93(80mg,0.18mmol)溶于乙腈(5mL),搅拌下加入碳酸钾(51mg,0.37mmol),反应5分钟后再加入(R)-(+)-3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(CAS:143142-90-9,27mg,0.24mmol),50℃下搅拌反应16小时。反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物102(65mg,产率65％,包含一对对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.57–7.47(m,1H),7.42–7.25(m,3H),7.17(s,1H),7.01(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.56(dd,J＝7.2,2.6Hz,1H),6.35(d,J＝9.4Hz,1H),5.21(dd,J＝167.6,14.6Hz,2H),4.28(d,J＝12.6Hz,2H),3.71(dd,J＝13.4,9.8Hz,1H),1.98–1.89(m,3H),1.78–1.68(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-77.19(s,3F),-102.84–-103.25(m,1F),-109.26–-109.59(m,3F).
实施例103:化合物103的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000250
化合物103-2的制备
将化合物103-1(2.5g,10.5mmol)溶解于THF(20mL)中,然后加入碳酸铯(23.7g,11.4mmol)和2,2-二氟-1,3-丙二醇(1.76g,15.75mmol),氮气置换三次后,80℃下反应16小时。反应结束后,将反应体系倒入水(100mL)中,然后加入EA(50mL*3)萃取,合并有机相,浓缩,柱层析(PE:EA＝20:1-5:1)得到标题化合物103-2为黄色固体(80mg,产率2.8％)。LC-MS(ESI):m/z 269.2[M+H] +。
化合物103-3的制备
将化合物13-1(131mg,0.33mmol)溶解于甲基环戊基醚溶液(5mL)中,然后依次加入H 2O(1mL),化合物103-2(80mg,0.30mmol),氧化亚铜(43mg,0.30mmol),醋酸钯(11.2mg,0.05mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(35.8mg,0.1mmol),碳酸铯(326mg,1mmol),反应体系氮气置换三次后,在120℃下微波反应16小时。将反应体系倒入水(20mL)中,然后加入EA(15mL*3)萃取,合并有机相,浓缩,柱层析(PE:EA＝20:1-5:1)得到标题化合物103-3((一对对映异构体)(50mg,crude)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z 460.2[M+H] +。
化合物103的制备
将化合物103-3(50mg,Crude)溶解在DMF(5mL)中,然后加入碳酸钾(40mg,0.28mmol)和四氮唑(53.2mg,0.76mmol),反应体系在70℃下封管搅拌16小时。反应结束后,将反应体系过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物103(6.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z 530.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝11.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.54(td,J＝8.9,6.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.21–7.10(m,3H),5.76–5.61(m,1H),5.41(d,J＝14.7Hz,1H),4.99(d,J＝15.1Hz,1H),4.69(t,J＝13.7Hz,2H),3.78(td,J＝13.8,6.2Hz,2H),1.82(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.62(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.51-107.58(m,2F),-109.16--109.52(m,1F),-113.58-113.61(m,1F),-114.06--114.11(m,2F).
实施例104:化合物104的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000251
化合物104-2的制备
将化合物104-1(200mg,1.13mmol)加入单口瓶中,然后加入吡啶(2mL),氮气置换保护,加热至130℃反应40h。反应体系浓缩,残留物经柱层析(PE:EA＝0-1:1)得到标题化合物104-2(81mg,收率:26.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 266.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.61(d,J＝8.9Hz,1H),5.33(t,J＝4.6Hz,1H),3.78(td,J＝15.1,6.3Hz,2H),3.65–3.57(m,2H).
化合物104-3的制备
将化合物104-2(73mg,0.27mmol)加入微波反应管中,然后依次加入碳酸铯(264mg,0.81mmol),CataCXiumA(11mg,0.03mmol),Cu 2O(39mg,0.27mmol)和化合物13-1(161mg,0.40mmol),溶于环戊基甲醚(3mL)和水(2.4mL)的混合溶剂中,加毕,氮气吹扫一分钟,密封后加热至120℃反应16小时。待反应体系冷却后,EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,盐水(50mL)洗涤一次。然后用硫酸钠干燥,浓缩,粗品经TLC大板分离(展开剂:PE:EA＝1:1)后得到标题化合物104-3(30mg,收率:24.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝459.1[M+H] +。
化合物104的制备
将化合物104-3(30mg,0.06mmol)加入微波反应管中,溶于DMF(1mL),然后加入四氮唑(9mg,0.13mmol)和碳酸钾(14mg,0.10mmol),加热至80℃反应16小时。冷却至室温,反应体系过滤后直接送反相色谱柱制备得到标题化合物104(5.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z 529.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),7.15(s,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.85(t,J＝6.4Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),5.69(t,J＝6.5Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),3.79–3.70(m,2H),3.57–3.52(m,2H),1.96(d,J＝8.2Hz,3H),1.75(d,J＝9.5Hz,3H).
实施例105:化合物105的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000252
化合物105-1的制备
将化合物13-1(565.4mg,1.42mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(3mL)的混合溶剂中,依次加入2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(545mg,2.13mmol)、cataCXiumA(105mg,0.284mmol)、碳酸铯(1388mg,4.62mmol)、氧化亚铜(203.2mg,1.42mmol)和醋酸钯(32mg,0.142mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下微波反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备柱:Sunfire C18 21.2*250mm*10μm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:67-68％乙腈含量,保留时间10.2-10.9min)得到标题化合物105-1(77mg,收率:13.62％)。LC-MS(ESI):m/z 448.0[M+H] +。
化合物105的制备
将化合物105-1(70mg,0.16mmol)溶于DMF(2mL)中,加入1H-四氮唑(56mg,0.8mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol),反应体系在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:25mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:65-65％乙腈含量,保留时间5.8-7.6min)得到标题化合物105(25.98mg)。LC-MS(ESI):m/z 518.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(dd,J＝15.8,9.0Hz,1H),7.41(d,J ＝3.0Hz,1H),7.26(ddd,J＝11.9,9.1,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.02–6.96(m,1H),5.40(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(s,1H),4.79(d,J＝8.9Hz,2H),2.00(d,J＝1.1Hz,3H),1.82(s,3H).
实施例106:化合物106的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000253
化合物106-1的制备
将化合物13-1(2g,5.03mmol)加入微波反应管中,溶于环戊基甲醚(16mL)和水(4mL)的混合溶剂中,依次加入2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(1.93g,7.54mmol)、醋酸钯(114mg,0.5mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(360mg,1.0mmol)、碳酸铯(4.92g,15.1mmol)和氧化亚铜(720mg,5.03mmol),反应体系氮气置换三次,微波120℃反应16小时。待反应体系冷却后用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物106-1(150mg,产率6.7％)。LC-MS(ESI):m/z 449.2[M+H] +。
化合物106的制备
将化合物106-1(128mg,0.29mmol)溶解于DMF溶液(5mL)中,加入四氮唑(80mg,1.14mmol)和碳酸钾(158mg,1.14mmol),反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物106(33mg,产率22％)。LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.56(s,2H),7.63–7.49(m,1H),7.37–7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.03(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.22(dd,J＝164.6,14.4Hz,2H),4.94(q,J＝8.8Hz,2H),2.09(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.88(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-72.66(s,3F),-102.91–-103.13(m,1F),-109.39–-109.54(m,3F).
实施例107:化合物107A和107B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000254
化合物107-1的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶解于环戊基甲醚(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物cataCXium A(90mg,0.25mmol),碳酸铯(1.23g,3.77mmol),氧化亚铜(179mg,1.26mmol),醋酸钯(28mg,0.13mmol),2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪(484mg,1.88mmol)。反应体系置换氮气三次,微波 120℃反应16小时。待反应体系冷却后,加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物107-1(160mg,棕色油状物,产率28％)。LC-MS(ESI):m/z 449.0[M+H] +
化合物107的制备
将化合物107-1(160mg,0.35mmol)溶于DMF(3mL)中,加入1-H四氮唑(125mg,1.78mmol)和碳酸钾(246mg,1.78mmol),反应体系在80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:55％-75％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物107(50mg,产率27％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物107-2(20mg,产率10％,包含一对对映异构体)。
化合物107:LC-MS(ESI):m/z 519.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.20(s,1H),7.08-6.98(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.08-4.94(m,3H),2.10(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.26(s,3F),-101.09–-103.60(m,1F),-109.42(s,1F),-109.48–-109.59(m,2F).
化合物107-2:LC-MS(ESI):m/z 519.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),7.38-7.21(m,2H),7.07-6.91(m,1H),5.62(d,J＝14.1Hz,1H),5.25(d,J＝14.2Hz,1H),5.00(q,J＝9.0Hz,2H),2.09(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H),1.88(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.27(s,3F),-101.39–-103.90(m,1F)),-108.39–-109.37(m,2F),-109.87(d,1F).
化合物107A和107B的制备
将化合物107(50mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2min)得到标题化合物107A(24mg,单一对映异构体)及107B(22mg,单一对映异构体)。
化合物107A:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 5-40％％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.174min)。LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(s,1H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.60–7.49(m,1H),7.35–7.25(m,1H),7.20(s,1H),7.08–6.98(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.08–4.94(m,3H),2.10(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-72.26(s,3F),-101.09–-103.60(m,1F),-109.42(s,1F),-109.48–-109.59(m,2F).
化合物107B:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 5-40％％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.429min)。LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(s,1H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.60–7.49(m,1H),7.35–7.25(m,1H),7.20(s,1H),7.08–6.98(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.08–4.94(m,3H),2.10(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-72.26(s,3F),-101.09–-103.60(m,1F),-109.42(s,1F),-109.48–-109.59(m,2F).
实施例108:化合物108的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000255
化合物108-2的制备
将化合物108-1(2g,11.43mmol)溶于乙腈(10mL)中,加入碳酸钾(3.16g,22.86mmol)和1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(1.66g,14.86mmol),反应体系在50℃下反应16小时,待反应体系冷却后,加入水(50mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物108-2(450mg,产率13％)。LC-MS(ESI):m/z 286.4[M+H] +。
化合物108-3的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶解于环戊基甲醚(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入cataCXium A(90mg,0.25mmol),碳酸铯(1.23g,3.77mmol),氧化亚铜(179mg,1.26mmol),醋酸钯(28mg,0.13mmol)和化合物108-2(484mg,1.88mmol)。反应体系置换氮气三次,微波120℃反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物108-3(70mg,为棕色油状物,产率8％)。LC-MS(ESI):m/z 479.0[M+H] +。
化合物108的制备
将化合物108-3(70mg,0.15mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1-H四氮唑(51mg,0.73mmol)和碳酸钾(101mg,0.73mmol),反应体系在80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:40％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物108(5mg,产率6％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物108-4(5mg,产率6％,包含一对对映异构体)。
化合物108:LC-MS(ESI):m/z 549.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.59–7.48(m,1H),7.35–7.25(m,1H),7.24(s,1H),7.06–6.98(m,1H),6.68(d,J＝6.3Hz,1H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),4.44–4.37(m,1H),4.37–4.30(m,1H),2.08(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.87(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-76.15(s,3F),-100.63–-104.89(m,1F),-108.54–-111.43(m,3F).
化合物108-4:LC-MS(ESI):m/z 549.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.57(q,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.7Hz,2H),7.08-6.91(m,1H),6.69(d,J＝5.8Hz,1H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.24(d,J＝14.2Hz,1H),4.46(d,J＝10.5Hz,1H),4.41(s,1H),4.38–4.32(m,1H),2.07(d,J＝9.3Hz,3H),1.85(d,J＝9.3Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.16(s,3F),-100.86–-104.66(m,1F),-108.09–-109.38(m,2F),-109.38–-110.06(m,1F).
实施例109:化合物109的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000256
化合物109-2的制备
将2,5-二溴吡嗪(1g,4.2mmol)溶于DMF(10mL)中,加入TEA(850mg,8.4mmol)和3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(596mg,4.62mmol),反应体系在微波100℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系中加入水(50mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物109-2(450mg,产率37％)。LC-MS(ESI):m/z 285.6[M+H] +。
化合物109-3的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶解于环戊基甲醚(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入cataCXium A(90mg,0.25mmol),碳酸铯(1.23g,3.77mmol),氧化亚铜(179mg,1.26mmol),醋酸钯(28mg,0.13mmol)和化合物109-2(484mg,1.88mmol),。氩气保护下,微波120℃反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物109-3(50mg,产率9％)。LC-MS(ESI):m/z 477.6[M+H] +。
化合物109的制备
将化合物109-3(60mg,0.11mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1-H四氮唑(39mg,0.56mmol)和碳酸钾(77mg,0.56mmol),反应体系在80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:35％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物109(6mg,产率10％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物109-4(2mg,产率3％,包含一对对映异构体)。
化合物109:LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.62-7.44(m,1H),7.35-7.24(m,2H),7.18(s,1H),7.07-6.95(m,1H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.11(s,1H),3.76–3.54(m,1H),3.24(s,1H),2.00(d,J＝9.3Hz,3H),1.78(d,J＝9.3,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.80(s,3F),-102.15–-103.29(m,1F),-109.33(d,2F),-109.62(d,1F).
区域异构体化合物109-4:LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.76(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.62–7.49(m,1H),7.35–7.23(m,2H),7.21(s,1H),7.06–6.95(m,1H),6.46(d,J＝6.5Hz,1H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.23(d,J＝14.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.67–3.56(m,1H),3.24–3.20(m,1H),1.98(d,J＝1.7Hz,3H),1.78(d,J＝1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.80(s,3F),-102.51–-102.95(m,1F),-108.57–-109.52(m,2F),-109.96(d,1F).
实施例110:化合物110的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000257
化合物110-1的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶解于环戊基甲醚(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入cataCXium A(90mg,0.25mmol),碳酸铯(1.23g,3.77mmol),氧化亚铜(179mg,1.26mmol),醋酸钯(29mg,0.13mmol)和5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(484mg,1.88mmol)。反应体系置换氮气三次,微波120℃反应16小时。待反应体系冷却后,反应结束后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物110-1(160mg,棕色油状物,产率28％)。LC-MS(ESI):m/z 449.2[M+H] +。
化合物110的制备
将化合物110-1(160mg,0.35mmol)溶于DMF(3mL)中,加入1-H四氮唑(125mg,1.78mmol)和碳酸钾(246mg,1.78mmol),反应体系在80℃下封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物110(50mg,产率27％,包含一对对映异构体)及对应区域异构体化合物110-2(20mg,产率10％,包含一对对映异构体)。
化合物110:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.50(s,2H),7.60-7.47(m,1H),7.35-7.20(m,2H),7.06-6.95(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.09-4.92(m,3H),2.10(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H),1.90(dd,J＝9.3,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.51(m,3F),-102.51–-103.56(m,1F),-109.37(m,1F),-109.47(m,1F),-109.49–-109.62(m 1F).
区域异构体化合物110-2:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.50(s,2H),7.79-7.43(m,1H),7.46-7.06(m,2H),7.10-6.85(m,1H),5.61(d,J＝14.2Hz,1H),5.24(d,J＝14.3Hz,1H),4.99(q,J＝9.0Hz,2H),2.09(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.46(d,3F),-108.89–-109.31(m,2F),-109.76–-110.01(m,2F).
化合物110A和110B的制备
将化合物110(33mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 15％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～7min)得到标题化合物110A(13mg,单一对映异构体)及110B(16mg,单一对映异构体)。
化合物110A:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OX,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 20％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.735min)。LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),8.50(s,2H),7.61–7.46 (m,1H),7.36–7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.06–6.93(m,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.07–4.92(m,3H),2.10(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-72.51(m,3F),-102.51–-103.56(m,1F),-109.37(m,1F),-109.47(m,1F),-109.49–-109.62(m 1F).
化合物110B:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OX,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 20％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝1.371min)。LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),8.50(s,2H),7.61–7.46(m,1H),7.36–7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.06–6.93(m,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.07–4.92(m,3H),2.10(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.89(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-72.51(m,3F),-102.51–-103.56(m,1F),-109.37(m,1F),-109.47(m,1F),-109.49–-109.62(m 1F).
实施例111:化合物111的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000258
化合物111-2的制备
将化合物111-1(286mg,2mmol)溶于THF(20mL)中,在0℃下加入2,2,2-三氟乙基胺(396mg,4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(516mg,4mmol),反应体系搅拌30分钟后,转移到80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物111-2(200mg,产率39％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,2H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.06(m,2H).
化合物111-3的制备
将化合物13-1(398mg,1mmol)溶于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物111-2(200mg,0.78mmol),氧化亚铜(111mg,0.78mmol),醋酸钯(40.3mg,0.18mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(78mg,0.22mmol)和碳酸铯(1.0g,3mmol),反应体系氮气置换三次,在120℃下微波反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物111-3(140mg)。LC-MS(ESI):m/z 448.2[M+H] +。
化合物111的制备
将化合物111-3(140mg,Crude)溶于DMF(10.0mL)中,加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和四氮唑(53.2mg,0.76mmol),反应体系在70℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物111(3.6mg,两步产率0.89％)。LC-MS(ESI):m/z 518.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.45(s,2H),7.53(m,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.00(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.07(m,2H),2.08(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.88(dd,J＝9.5,1.8Hz, 3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.97(s,3F),-102.98–-103.19(m,1F),-109.28–-109.38(m,2F),-109.58–-109.61(m,1F).
实施例112:化合物112的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000259
化合物112-1的制备
将化合物13-1(500mg,1.26mmol)溶于溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入cataCXium A(90mg,0.25mmol),碳酸铯(1.23g,3.77mmol),氧化亚铜(179mg,1.26mmol),醋酸钯(29mg,0.13mmol)和5-溴-2-甲氧基嘧啶(484mg,1.88mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下微波反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物112-1(160mg,产率:33％)。LC-MS(ESI):m/z 380.8[M+H] +。
化合物112的制备
将化合物112-1(160mg,0.35mmol)溶于DMF(3mL)中,加入1-H四氮唑(125mg,1.78mmol)和碳酸钾(246mg,1.78mmol),反应体系在80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物112(50mg,产率:26％)和对应区域异构体化合物112-2(20mg,产率:10％)。
化合物112:LC-MS(ESI):m/z 450.8[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.41(s,2H),7.58-7.48(m,1H),7.33-7.19(m,2H),7.04-6.96(m,1H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.11-2.05(m,3H),1.90-1.84(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.68–-103.31(m 1F),-109.16–-109.48(m 2F),-109.48–-109.78(m 1F).
区域异构体化合物112-2:LC-MS(ESI):m/z 450.8[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.41(s,2H),7.62-7.49(m,1H),7.35-7.16(m,2H),7.05-6.93(m,1H),5.61(d,J＝14.1Hz,1H),5.24(d,J＝14.2Hz,1H),3.85(d,J＝1.5Hz,3H),2.07(d,J＝9.3Hz,3H),1.87(d,J＝9.3Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.39–-102.92(m,1F),-108.80–-109.45(m,2F),-109.60–-110.11(m,1F).
实施例113:化合物113的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000260
化合物113-2的制备
将3,3,3-三氟-1,2-丙二醇(673mg,5.18mmol)溶于DMF(20mL)中,在0℃下加入NaH((30mg,60％purity,6mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入5-溴-2-氯嘧啶(1g,5.18mmol),在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物113-2(560mg,黄色固体,产率37.6％)。LC-MS(ESI):m/z 288.6[M+H] +。
化合物113-3的制备
将化合物13-1(550mg,1.43mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物113-2(300mg,1.11mmol),氧化亚铜(158mg,1.11mmol)醋酸钯(40.3mg,0.18mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(78mg,0.22mmol)和碳酸铯(1.3g,3.99mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下微波反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物113-3(160mg,黄色油状物)。LC-MS(ESI):m/z 479.0[M+H] +。
化合物113的制备
将化合物113-3(160mg,Crude)溶于DMF(10mL)中,加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和四氮唑(53.2mg,0.76mmol),反应体系在70℃下封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物113(4.85mg,两步产率0.80％)。LC-MS(ESI):m/z 549.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.45(s,2H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.00(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.67(d,J＝6.5Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.59–4.29(m,3H),2.08(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.88(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.19(s,3F),-102.99--103.20(m,1F),-109.41-109.50(m,2F),-109.52--109.54(m,1F).
实施例114:化合物114的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000261
化合物114-1的制备
将化合物114-1(1.0g,2.51mmol)溶解于环戊基甲醚(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入3-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪(640mg,2.51mmol),Cu 2O(359mg,2.51mmol),Pd(OAc) 2(56mg,0.25mmol),cataCxium A(180mg,0.50mmol)和Cs 2CO 3(2.45g,7.53mmol),反应体系在120℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物114-1(30mg,产率:3％)。LC-MS(ESI):m/z 449.2[M+H] +。
化合物114的制备
将化合物114-1(16mg,0.036mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1H-四氮唑(10mg,0.144mmol)和K 2CO 3(20mg,0.144mmol),反应体系在75℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min),得到化合物114(5.5mg,产率:34％)和114-2(1mg,产率:6％)。化合物114:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝1.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.60–7.48(m,1H),7.41–7.16(m,3H),7.09–6.93(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.12(q,J＝9.0Hz,2H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.14(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.92(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.29(s,3F),-103.09(d,2F),-109.48(m,2F).
化合物114-2:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.67–7.51(m,2H),7.37–7.23(m,3H),7.06–6.95(m,1H),5.62(d,J＝14.2Hz,1H),5.25(d,J＝14.2Hz,1H),5.12(q,J＝9.0Hz,2H),2.12(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.91(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.29(s,3F),-103.09(d,2F),-109.48(m,2F).
实施例115:化合物115的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000262
化合物115-1的制备
将化合物13-1(150mg,0.37mmol)溶解于甲基环戊基醚溶液(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次5-溴-2-三氟甲基吡啶(100mg,0.44mmol),氧化亚铜(52.9mg,0.37mmol)醋酸钯(12.4mg,0.055mmol)正丁基二(1-金刚烷基)膦(35.8mg,0.1mmol)和碳酸铯(362mg,1.11mmol)。反应体系氮气置换三次,在120℃下微 波反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液倒入水(20mL)中,然后加入EtOAc(15mL*3)萃取,合并有机相,浓缩,柱层析(PE:EA＝20:1-5:1)得到标题化合物115-1(80mg,产率51.8％)。
化合物115的制备
将化合物115-1(80mg,0.19mmol)溶解在DMF(10.0mL)中,然后加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和四氮唑(53.2mg,0.76mmol)。反应体系在70℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物115(24mg,产率25.9％,包含一对对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 487.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.66–8.57(m,1H),7.90–7.78(m,2H),7.63–7.52(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.08–6.94(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),2.14(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.93(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.28-66.77(m,3F),-102.93--103.15(m,1F),-109.25-109.54(m,2F),-109.71--101.07(m,1F).
实施例116:化合物116和116-4的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000263
化合物116-2的制备
将化合物116-1(1g,5.7mmol)溶于THF(20mL)中,加入碳酸铯(23.7g,11.4mmol)和1,1,1-trifluoro-3-iodopropane(3.6g,13.68mmol),反应体系置换氮气三次,在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物116-2(560mg,产率36.3％)为黄色固体混合物。LC-MS(ESI):m/z 271.2[M+H] +。
化合物116-3的制备
将化合物13-1(530mg,1.33mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物116-2(300mg,1.11mmol),氧化亚铜(158mg,1.11mmol)醋酸钯(40.3mg,0.18mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(78mg,0.22mmol)和碳酸铯(1.3g,3.99mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下微波反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物116-3(180mg,crude,黄色油状),直接投下步反应。LC-MS(ESI):m/z 462.2[M+H] +。
化合物116和116-4的制备
将化合物116-3(180mg,Crude)溶于DMF(10mL)中,加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和四氮唑(53.2mg,0.76mmol),反应体系在70℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:40％-60％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物116(74.8mg,两步产率12.6％)和116-4(29mg,两步产率4.9％)。
化合物116:LC-MS(ESI):m/z 532.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20–9.02(m,1H),7.68–7.59(m,1H),7.59–7.48(m,1H),7.33–7.14(m,2H),7.00(td,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.08(d,J＝5.8Hz,2H),5.41(d,J＝14.4Hz,1H),5.00(d,J＝14.5Hz,1H),4.05(t,J＝7.0Hz,2H),2.66(dt,J＝11.2,6.9Hz,2H),2.04–1.94(m,3H),1.83–1.71(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.55–-64.06(m,3F),-102.95–-103.17(m,1F),-108.19–-108.35(m,2F),-109.47–-109.57(m,1F).
化合物116-4:LC-MS(ESI):m/z 532.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.66–7.61(m,1H),7.55(td,J＝9.0,6.8Hz,2H),6.99(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.54–6.30(m,1H),6.08(d,J＝7.0Hz,2H),5.60(d,J＝14.2Hz,1H),5.32–5.21(m,1H),4.05(t,J＝7.0Hz,2H),2.66(dt,J＝11.5,6.9Hz,2H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.55–-64.06(m,3F),-102.95–-103.17(m,1F),-109.47–-109.57(m,2F),-109.47–-109.57(m,1F).
实施例117:化合物117的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000264
化合物117-2的制备
将化合物117-1(600mg,3.41mmol)溶于DMF(10mL)中,加入N-甲基哌嗪(375mg,3.75mmol)和三乙胺(690mg,6.82mmol),反应体系在90℃反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物117-2(320mg,淡黄色固体,收率37％)。LC-MS(ESI):m/z 255.9[M+H] +。
化合物117-3的制备
将化合物13-1(320mg,0.80mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中,依次加入Catacxium A(57mg,0.161mmol)、碳酸铯(782mg,2.412mmol)、氧化亚铜(104mg,0.804mmol)、醋酸钯(162mg,0.724mmol)和化合物117-2(394mg,1.206mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃微波反应10小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物117-3(45mg,淡黄色固体,收率11％)。LC-MS(ESI):m/z 448.1[M+H] +。
化合物117的制备
将化合物117-3(45mg,0.101mmol)溶于DMF(3mL)中,加入四氮唑(15mg,0.201mmol)和碳酸钾(21 mg,0.151mmol),反应体系在80℃封管反应16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Sunfire C18 21.2*250mm*10um；柱温:25°C；梯度:31％-31％乙腈in 8.5-9min；流速:20mL/min))得到标题化合物117(11.55mg,收率22％)。
化合物117:LC-MS(ESI):m/z 518.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.36-7.21(m,2H),7.15(s,1H),7.00(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.39(d,J＝5.1Hz,4H),2.35(dd,J＝12.4,7.3Hz,4H),2.19(s,3H),1.98(dd,J＝9.4,1.3Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.3Hz,3H).
实施例118:化合物118的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000265
化合物118-1的制备
将化合物13-1(1.0g,2.51mmol)加入微波管中,溶于甲基环戊基醚溶液(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入4-溴-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(987mg,3.77mmol),Cu 2O(359mg,2.51mmol),Pd(OAc) 2(56mg,0.25mmol),Catacxium A(180mg,0.50mmol)和Cs 2CO 3(2.45g,7.53mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例65％-85％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物118-1(70mg,产率:6％)。LC-MS(ESI):m/z 398.4[M+H-56] +。
化合物118-2的制备
将化合物118-1(70mg,0.15mmol)加入封管中,溶于DMF(1mL)溶剂中,加入四氮唑(53mg,0.75mmol)和K 2CO 3(83mg,0.60mmol),反应体系在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物118-2(30mg,产率:38％)。LC-MS(ESI):m/z 523.80[M+H] +。
化合物118-3的制备
将化合物118-2(30mg,0.06mmol)溶于DCM(1mL)中,在反应瓶中滴加HCl-Dioxane溶液(1mL),反应体系在室温下反应16小时。将反应液旋干得到标题化合物118-3粗品20mg,直接投下一步。
化合物118的制备
将化合物118-3(20mg,0.05mmol)加入微波反应管中,溶于THF(1mL)中,加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(15mg,0.07mmol)和K 2CO 3(21mg,0.15mmol),反应体系在35℃下反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000266
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-75％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物118(5mg)。
化合物118:LC-MS(ESI):m/z 506.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),7.64-7.54(m,1H),6.89-6.77(m,2H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.31-5.24(m,1H),5.00(d,J＝14.6Hz,1H),3.14(q,J＝2.9 Hz,2H),3.01(q,J＝9.6Hz,2H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.01(s,1H),1.99–1.92(m,2H),1.78(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.58(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-69.06(s,3F),-105.00(m,1F),-107.25(d,J＝9.7Hz,1F),-109.29–-111.91(m,2F).
实施例119:化合物119的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000267
化合物119-1的制备
将化合物13-1(1g,2.5mmol)溶解于环戊基甲醚(8mL)和水(1mL)的混合溶剂中,依次加入化合物正丁基二(1-金刚烷基)膦(cataCXium A,CAS:321921-71-5,180mg,0.5mmol),碳酸铯(2.4g,7.5mmol),氧化亚铜(360mg,2.5mmol),醋酸钯(60mg,0.25mmol),4-bromo-2-methoxythiazole(730mg,3.8mmol),反应体系置换氮气三次,在微波120℃下反应12小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物119-1(110mg,棕色油状物)。LC-MS(ESI):m/z 386.2[M+H] +。
化合物119的制备
将化合物119-1(110mg,0.29mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入1-H四氮唑(102mg,1.4mmol)和碳酸钾(158mg,1.1mmol),反应体系在75℃下封管反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物119(3mg,包含一对对映异构体)。LC-MS(ESI):m/z 456.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),7.64(td,J＝9.0,6.3Hz,1H),7.01–6.72(m,2H),6.23(s,1H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.03(d,J＝14.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.83(s,1H),2.07(dd,J＝9.3,1.9Hz,3H),1.89(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-105.41(m,1F),-106.94(d,J＝8.9Hz,1F),-110.28(d,J＝47.2Hz,1F),-110.48(d,J＝15.2Hz,1F).
实施例120:化合物120的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000268
化合物120-1的制备
将化合物13-1(1.0g,2.51mmol)溶解于环戊基甲醚(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(690mg,3.02mmol),Cu 2O(359mg,2.51mmol),Cs 2CO 3(2.45g,7.53mmol),Pd(OAc) 2(56mg,0.25mmol)和cataCXium A(180mg,0.50mmol),反应体系置换氮气三次,在微波反应管中微波120℃反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-75％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物120-1(30mg)。
化合物120的制备
将化合物120-1(30mg,0.07mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1-H四氮唑(25mg,0.36mmol)和K 2CO 3(39mg,0.28mmol),反应体系在75℃下反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱 柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例35％-65％in12min；流速30mL/min),得到标题化合物120(8mg)。
LC-MS(ESI):m/z 491.50[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.60(s,1H),7.58–7.47(m,1H),7.37(d,J＝0.7Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),7.22(s,1H),7.06–6.91(m,1H),5.41(d,J＝14.5Hz,1H),5.10–4.92(m,3H),1.96(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.74(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.32(s,3F),-102.47–-103.56(m,1F),-108.57–-111.38(m,3F).
实施例121:化合物121的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000269
化合物121的制备
将化合物21(200mg,0.46mmol)溶解于乙腈(2mL)中,加入化合物3-(溴甲基)-3-氟噁丁环烷(93mg,0.55mmol)和碳酸铯(300mg,0.92mmol),反应体系在80℃下封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物121(170mg,产率70％,包含一对对映异构体)。
LC-MS(ESI):m/z 523.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.53(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),7.36-7.23(m,1H),7.17(s,1H),7.10-6.96(m,3H),6.93-6.82(m,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.77-4.56(m,4H),4.36(d,J＝22.2Hz,2H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.71–-103.40(m,1F),-109.02–-109.42(m,2F),-109.62(d,1F),-154.39(m,1F).
化合物121A和121B的制备
将化合物121(150mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 35％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.5min)得到标题化合物121A(62mg,单一对映异构体)及121B(68mg,单一对映异构体)。
化合物121A:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 5-40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝5.737min)。LC-MS(ESI):m/z 523.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.53(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),7.36–7.23(m,1H),7.17(s,1H),7.10–6.96(m,3H),6.93–6.82(m,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.77–4.56(m,4H),4.36(d,J＝22.2Hz,2H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.71–-103.40(m,1F),-109.02–-109.42(m,2F),-109.62(d,1F),-154.39(m,1F).
化合物121B:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 5-40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；Rt＝6.106min)。LC-MS(ESI):m/z 523.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.53(dd,J＝9.1, 6.7Hz,1H),7.36–7.23(m,1H),7.17(s,1H),7.10–6.96(m,3H),6.93–6.82(m,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.77–4.56(m,4H),4.36(d,J＝22.2Hz,2H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.71–-103.40(m,1F),-109.02–-109.42(m,2F),-109.62(m,1F),-154.39(m,1F).
实施例122:化合物122的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000270
化合物l22的制备
将(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲醇(146mg,1.37mmol)溶于DMF(2mL)中,在0℃下加入NaH(55mg,1.37mmol),15分钟后,反应体系加入化合物94(200mg,0.46mmol),室温反应16小时。将反应体系过滤,滤液送制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000271
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％12min；流速30mL/min),得到标题化合物122(59mg,产率25％)。LC-MS(ESI):m/z 524.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝3.9Hz,1H),7.97–7.86(m,1H),7.60–7.45(m,2H),7.33–7.15(m,2H),7.01(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.78(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.66(ddt,J＝18.8,13.7,5.8Hz,6H),2.04(d,J＝9.3Hz,3H),1.83(d,J＝9.3Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.06(ddd,J＝41.3,33.1,9.4Hz,1F),-109.28(d,J＝5.0Hz,1F),-109.37(s,1F),-109.51(s,1F),-154.29(d,J＝20.7Hz,1F).
实施例123:化合物123的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000272
化合物123的制备
将化合物20(150mg,0.35mmol)溶于THF(3mL)中,在0℃下加入NaH(21mg,0.52mmol),继续搅拌15min后,反应体系中加入二氟溴乙酸钠(102mg,0.52mmol),室温反应16h。用EtOAc(50mL×3)萃取,干燥浓缩得粗产品,送制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000273
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例70％-90％12min；流速30mL/min),得到标题化合物123(15mg,产率8％)。LC-MS(ESI):m/z 529.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.87(t,J＝2.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.53(dd,J＝8.9,6.5Hz,1H),7.00(s,4H),6.90(ddd,J＝11.9,8.8,2.6Hz,1H),6.81(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.50(d,J＝14.5Hz,1H),4.94(s,1H),1.95(d,J＝8.5Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-77.94(s,2F),-103.70–-104.90(m,1F),-110.96(d,J＝9.2Hz,1F),-111.30–-112.12(m,2F).
实施例124:化合物124的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000274
化合物124的制备
将化合物2-3(100mg,0.22mmol)溶于DMF(1mL)中,加入碳酸钾(90mg,0.66mmol)和咪唑(44mg,0.33mmol),反应体系在70℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例20％-40％12min；流速30mL/min),得到标题化合物124(104mg,产率:90％)。
LC-MS(ESI):m/z 515.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.75(br.s,1H),7.72(td,J＝9.2,6.5Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),6.95(s,1H),6.92–6.84(m,2H),6.84–6.79(m,3H),6.78(s,1H),4.96(s,2H),4.29(q,J＝8.1Hz,2H),2.02(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.79(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-74.00(s,3F),-107.89(s,2F),-109.51–-110.85(m,2F).
实施例125:化合物125、125A和125B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000275
化合物125-1的制备
将化合物17-3(5g,18.2mmol)溶于无水THF(50mL)中,在0℃下分批加入四氢铝锂(988mg,26mmol),反应体系缓慢升至室温反应3小时。将反应体系转移到0℃下,依次滴加H 2O,氢氧化钠溶液,再滴加H 2O,将反应液过滤,滤液用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品标题化合物125-1(3g,产率70.8％)。LC-MS(ESI):m/z 233.2[M+H] +。
化合物125-2的制备
将化合物125-1(3g,12.9mmol)溶于无水DCM(50mL)中,分批加入戴斯-马丁氧化剂(6.5g,15.48mmol),反应体系在室温反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物125-2(2g,产率67.4％)。 1NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.72(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.58(q,J＝8.0Hz,1H),2.05-2.00(m,6H),1.08(d,J＝8.0Hz,3H).
化合物125-3的制备
将1-溴-2,4-二氟苯(1.92g,10mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次,加入无水THF(100mL),在-78℃滴加正丁基锂(10mL,10mmol,1M),反应体系搅拌30分钟后,缓慢加入化合物125-2(2g,8.69mmol),继续搅拌30分钟后,反应体系加入氯化铵淬灭(20mL),用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物125-3(1.8g,浅黄色液体,产率60.2％)。LC-MS(ESI):m/z 329.4[M+H-16] +。
化合物125-4的制备
将化合物125-3(1.8g,5.23mmol)溶于无水DCM(50mL)中,分批加入戴斯马丁氧化剂(3.18g,7.5 mmol),在室温反应16小时。反应体系用EtOAc(200mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物125-4(1.6g,产率94.7％)。LC-MS(ESI):m/z 343.4[M+H] +。
化合物125-5的制备
将化合物125-4(1.6g,4.67mmol)溶于醋酸(30mL)和氢溴酸水溶液(30mL)的混合溶液中,反应体系在110℃下反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物125-5(900mg,棕色固体,产率58％)。LC-MS(ESI):m/z 329.4[M+H] +。
化合物125-6的制备
将三甲基碘化硫(2.79g,13.7mmol)溶于DMSO(15mL)和THF(10mL)的混合溶剂中,然后加入NaH(60％purity,525mg,13.7mmol),反应体系在室温下搅拌1小时,然后加入化合物125-5(900mg,2.74mmol)的DMSO(10.0mL)溶液,反应体系在50℃下反应16小时。反应体系中加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物125-6(400mg,黄色油状物,产率42％)。LC-MS(ESI):m/z 343.5[M+H] +。
化合物125-7的制备
将1,2,4-三氮唑(2.79g,13.7mmol)溶于DMF(5mL)中,加入NaH(60％purity,525mg,13.7mmol),反应体系在室温下搅拌1小时,然后加入化合物125-6(400mg,1.16mmol),氮气置换三次,在50℃下反应16小时。反应体系中加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物125-7(300mg,黄色油状物,产率63％)。LC-MS(ESI):m/z 412.2[M+H] +。
化合物125的制备
将化合物125-7(300mg,0.73mmol)溶于乙腈(5.0mL)中,加入R-(+)-2-三氟甲基环氧乙烷(112mg,1mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol),反应体系置换氮气三次,在70℃下搅拌反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物125(38mg,产率75％)。LC-MS(ESI):m/z 524.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.63(s,1H),7.31(td,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.09(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.86(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.83–6.78(m,2H),6.61(d,J＝6.7Hz,1H),5.38(s,1H),4.59(q,J＝14.3Hz,2H),4.33(dt,J＝11.3,6.8Hz,1H),4.08(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),3.98(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),1.60(dd,J＝9.6,1.6Hz,3H),1.40(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.13(s,3F)-106.98–-107.00(m,2F),-109.20–-109.30(m,1F),-112.95–-112.98(m,1F).
化合物125A和125B的制备
将化合物125(38mg,包含一对对映异构体)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 40％；流速:100mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:35℃；检测波长:220nM；周期:～9.5min)得到标题化合物125A(8.8mg)及125B(6.4mg)。
化合物125A:手性拆分(色谱柱:Cellulose OD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝1.266min。LC-MS(ESI):m/z 524.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.63(s,1H),7.31(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.09(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.90–6.74(m,3H),6.60(d,J＝6.7Hz,1H),5.37(s, 1H),4.59(q,J＝14.3Hz,2H),4.33(s,1H),4.08(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),1.60(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.40(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F)-106.98--107.00(m,1F),-112.96-112.98(m,1F).
化合物125B:手性拆分(色谱柱:Cellulose OD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟流速；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝0.998min)。LC-MS(ESI):m/z 524.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.63(s,1H),7.31(td,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.09(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),6.90–6.77(m,3H),6.60(d,J＝6.7Hz,1H),5.37(s,1H),4.59(q,J＝14.3Hz,2H),4.33(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H),4.08(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),3.98(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),1.60(dd,J＝9.6,1.7Hz,3H),1.40(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.97(s,3F)-106.97--106.99(m,1F),-112.95-112.97(m,1F).
实施例126:化合物126的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000276
化合物126-1的制备
将化合物125-5(800mg,2.44mmol)溶于DMF(10mL)中,加入三乙胺(492mg,4.87mmol),反应体系在0℃搅拌反应5分钟后,缓慢加入苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.45g,2.9mmol),转移到室温下反应2小时。反应体系用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物126-1(500mg,产率44％)。LC-MS(ESI):m/z 461.0[M+H] +。
化合物126-2的制备
将化合物126-1(500mg,1.1mmol)溶于DMF(10mL)中,加入氰化锌(629g,5.38mmol)和四(三苯基磷)钯(254mg,0.22mmol),反应体系置换氮气三次,在100℃下微波反应40小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物126-2(220mg,产率59％)。LC-MS(ESI):m/z 338.0[M+H] +。
化合物126-3的制备
将三甲基碘化硫(398mg,1.95mmol)溶于无水DMSO(20mL)和无水THF(20mL)的混合溶剂中,加入NaH(124mg,60％纯度,3.25mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入化合物126-2(220mg,0.65mmmol)。室温反应16小时,加入水(100mL),加入EA(50mL×3),合并有机相,干燥浓缩得到标题化合物126-2(150mg)。LC-MS(ESI):m/z 352.0[M+H] +。
化合物126的制备
将三氮唑(88mg,1.28mmol)溶于无水DMF(10mL)中,加入NaH(98mg,60％purity,2.5mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入化合物126-2(150mg,crude),在50℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物126(7.32mg,两步产率20％)。LC-MS(ESI):m/z 421.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.74– 7.59(m,3H),7.39–7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),6.85(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),5.45(s,1H),4.60(q,J＝14.4Hz,2H),2.60–2.52(m,1H),1.69(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),1.49(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-106.97–-106.99(m,1F),-112.82–-112.84(m,1F).
实施例127:化合物127的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000277
化合物127-2的制备
将化合物127-1(1.1g,3.56mmol)溶于二氧六环(20mL)和H 2O(2mL)的混合溶剂中,依次加入2-溴吡啶(620mg,3.91mmol)、碳酸钾(983mg,7.11mmol)和Pd(dppf)Cl 2(260mg,0.356mmol),反应体系置换氮气三次,在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物127-2(600mg,黄色油状物,收率:65％)。LC-MS(ESI):m/z 261.1[M+H] +。
化合物127-3的制备
将化合物127-2(600mg,2.299mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,在0℃下缓慢滴加三氟乙酸(5mL),反应体系转移到室温下继续反应2小时。将反应液浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(MeOH/DCM＝0-10％)分离纯化得到标题化合物127-3(270mg,收率:73％)。LC-MS(ESI):m/z 161.1[M+H] +。
化合物127-4的制备
将化合物127-3(100mg,0.594mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入化合物80-3(170mg,0.594mmol),滴加一滴醋酸,反应体系搅拌10分钟,在0℃下缓慢加入三乙酰基硼氢化钠(126mg,0.594mmol),转移到室温反应3小时。用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物127-4(80mg,收率:31％)。LC-MS(ESI):m/z 431.1[M+H] +。
化合物127-5的制备
将三甲基碘化亚砜(46mg,0.205mmol)溶于DMSO(2mL)和THF(3mL)的混合溶剂中,叔丁醇钾(22mg,0.205mmol),反应体系在室温下搅拌1小时,缓慢加入化合物127-4(80mg,0.186mmol),继续反应2小时。用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物127-5(49mg,黄色固体,收率:90％)。LC-MS(ESI):m/z 445.2[M+H] +。
化合物127的制备
将化合物127-5(49mg,0.112mmol)溶于DMF(1mL)中,加入1H-四氮唑(16mg,0.221mmol)和碳酸钾(30mg,0.213mmol),反应体系在80℃反应16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Sunfire C18 21.2*250mm*10um；柱温:25℃；梯度:23％-25％乙腈7.5-8.5min；流速:20mL/min))得到标题化合物127(5.22mg,收率9％)。LC-MS(ESI):m/z 515.4[M+H] +。 1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),8.55(d,J＝4.2Hz,1H),7.87(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.71–7.53(m,2H),7.37(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),7.05–6.95(m,1H),6.95–6.84(m,1H),6.57(s,1H), 5.57(d,J＝14.3Hz,1H),4.97(t,J＝14.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.77–3.34(m,4H),2.95(s,2H),2.02(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.82(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H).
实施例128:化合物128的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000278
化合物128的制备
将化合物98-1(830mg,1.90mmol)溶于DMF(5mL)中,加入TMSCN(941mg,9.50mmol)和CsF(868mg,5.71mmol),反应体系在120℃反应16小时。待反应体系冷却够,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％12min；流速30mL/min),得到标题化合物128(4mg)。LC-MS(ESI):m/z 444.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47–8.39(m,1H),8.00(s,1H),7.70–7.62(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.51(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),6.94–6.68(m,3H),5.37(d,J＝7.8Hz,1H),5.15(d,J＝14.2Hz,1H),2.16(dd,J＝9.4,2.0Hz,4H),1.98–1.94(m,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-107.44(d,J＝9.6Hz,2F),-110.95(m,2F).
实施例129:化合物129的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000279
化合物129的制备
将化合物21(190mg,0.438mmol)加入到微波管中,溶于无水DMF(3mL),加入碳酸铯(214mg,0.658mmol),2-氯-N-环丙基乙酰胺(64mg,0.482mmol),反应体系在120℃下封管反应2小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；柱温:25℃；梯度:5％-57％乙腈in 9.5-10.2min；流速:25mL/min)制备得到标题化合物129(138mg,收率59％)。LC-MS(ESI):m/z 531.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.69–7.63(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(ddd,J＝14.5,8.6,4.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),4.41(s,2H),2.70(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),2.01(d,J＝9.4Hz,3H),1.84–1.79(m,3H),0.72(dt,J＝7.0,3.4Hz,2H),0.56–0.49(m,2H).
实施例130:化合物130的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000280
化合物130-2的制备
将化合物130-1(1.0g,10.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,室温下加入m-CPBA(1.91g,11.10mmol),反应体系继续反应4小时。反应体系用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤,用DCM(50mL×3)萃取,合并有机相, 有机相干燥浓缩得标题化合物130-2(500mg),直接用于下一步。
化合物130的制备
将化合物20(200mg,0.46mmol)溶于乙腈(2mL)中,加入化合物130-2(500mg,5.0mmol)和碳酸钾(300mg,0.92mmol),反应体系80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液旋干后,粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:35％-55％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物130(30mg,产率10％)。LC-MS(ESI):m/z 550.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.04(m,1H),7.86-7.68(m,1H),7.64-7.46(m,1H),7.37-7.23(m,1H),7.16(s,1H),7.04-6.94(m,3H),6.88-6.70(m,2H),5.59(s,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.00(d,J＝9.4Hz,1H),3.79(d,J＝9.5Hz,1H),2.60(d,J＝4.8Hz,3H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H),1.27(s,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.74–-103.20(m,1F),-108.91–-109.48(m,2F),-109.53–-109.90(m,1F).
实施例131:化合物131、131A和131B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000281
化合物131-1的制备
将化合物20(300mg,0.69mmol)溶于DMF(10mL)中,加入碳酸铯(676mg,2.07mmol),反应体系搅拌5分钟后再加入氯甲基甲硫醚(133mg,1.38mmol),在50℃下反应4小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-70％)分离纯化得到标题化合物131-1(200mg,白色固体,产率59％)。LC-MS(ESI):m/z 495.4[M+H] +。
化合物131的制备
将化合物131-1(200mg,0.40mmol)溶于DCM(10mL)中,在0℃下加入m-CPBA(139mg,0.81mmol),反应体系转移到反应16h。将反应液倒入冰水中,加入饱和的NaHCO 3溶液,调节pH至弱碱性,DCM(50mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得粗品,粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％12min；流速30mL/min)得到标题化合物131(92mg,产率43％)。
LC-MS(ESI):m/z 527.6[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.48(m,1H),7.34–7.23(m,1H),7.16(s,1H),7.12–6.93(m,5H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.01(s,3H),1.99(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.78(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.80–-103.34(m,1F),-109.06–-109.48(m,2F),-109.62(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物131A和131B的制备
将化合物131(87mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～9min)得到标题化合物131A(41mg)及131B(42mg)。
化合物131A:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak IC,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇 (0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；RT＝2.000min)。LC-MS(ESI):m/z 526.8[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.35–7.13(m,2H),7.12–6.95(m,5H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.01(s,3H),1.99(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.78(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.23–-109.33(m,2F),-109.62(d,J＝9.6Hz,1F).
化合物131B:手性分析方法(色谱柱型号:ChiralPak IC,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:B 40％；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:100bar；检测波长:220nm；RT＝1.330min)。LC-MS(ESI):m/z 526.8[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.38–7.18(m,2H),7.15–6.93(m,5H),5.43(d,J＝14.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.01(s,3H),1.99(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.78(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.23–-109.33(m,2F),-109.62(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例132:化合物132A和132B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000282
化合物132的制备
将化合物21(460mg,1.06mmol)溶于乙腈(2mL)中,加入碳酸钾(220mg,1.59mmol)和R-(+)-2-三氟甲基环氧乙烷(CAS:143142-90-9,143mg,1.28mmol),反应体系在65℃封管反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,有机相干燥浓缩得粗产品,送制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000283
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％12min；流速30mL/min),得到标题化合物132(200mg)。LC-MS(ESI):m/z 546.2[M+H]+。
化合物132A和132B的制备
将化合物132(200mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.1％NH3·H2O)；洗脱梯度:B 10％；流速:60mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:38℃；检测波长:220nM；周期:～23min)得到标题化合物132A(46.5mg)和132B(76.7mg)。
化合物132A:手性拆分(色谱柱:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡1.5分钟；流速:2.8mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝2.642min)。LC-MS(ESI):m/z 546.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.83(s,1H),7.74(td,J＝9.0,6.4Hz,1H),7.11–7.00(m,2H),6.89–6.81(m,3H),6.76(ddd,J＝12.3,8.4,2.5Hz,1H),5.28(s,1H),5.20(d,J＝14.2Hz,1H),4.82(d,J＝14.2Hz,1H),4.34(pd,J＝6.7,3.4Hz,1H),4.20(dd,J＝10.0,3.4Hz,1H),4.12(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),2.06(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H),1.91(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H).
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-77.53(s,3F),-104.61–-105.85(m,1F),-108.36(d,2F),-109.57–-112.18(m,1F).
化合物132B:手性拆分(色谱柱:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％ DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡1.5分钟；流速:2.8mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝2.254min)。LC-MS(ESI):m/z 546.2[M+H] +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.74(td,J＝9.0,6.5Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),6.88–6.80(m,3H),6.76(ddd,J＝12.3,8.4,2.5Hz,1H),5.29(s,1H),5.20(d,J＝14.2Hz,1H),4.83(d,J＝14.2Hz,1H),4.34(pd,J＝6.7,3.4Hz,1H),4.20(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),4.12(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),2.06(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.91(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-77.53(s,3F),-104.67–-105.79(m,1F),-108.36(d,2F),-109.67–-112.12(m,1F).
实施例133:化合物133的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000284
化合物133-1的制备
将1,2,4-三氮唑(433mg,6.28mmol)溶于DMF(4mL)中,在0℃下加入NaH(251mg,6.28mmol),反应体系搅拌30分钟,然后加入化合物13-1(500mg,1.26mmol),转移到室温继续反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品标题化合物133-1(250mg),直接投下一步。LC-MS(ESI):m/z 468.2[M+H] +。
化合物133的制备
将化合物133-1(250mg,0.54mmol)溶于THF(2mL)和饱和NaOH溶液(1mL)中,反应体系在-10℃下滴加H 2O 2(2mL),继续反应10分钟。用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例20％-40％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物133(42mg)。
LC-MS(ESI):m/z 358.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.67(s,1H),7.56–7.46(m,1H),7.24–7.12(m,1H),7.03–6.92(m,1H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),5.10(d,J＝14.4Hz,1H),4.71(d,J＝14.5Hz,1H),1.75(dd,J＝9.4,1.4Hz,3H),1.52(dd,J＝9.3,1.3Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.38–-103.20(m,1F),-106.55(d,J＝35.3Hz,2F),-110.59(d,J＝8.7Hz,1F).
实施例134:化合物134、134A和134B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000285
化合物134-2的制备
将化合物134-1(382mg,2mmol)溶于MeCN(10mL)中,加入碳酸钾(552mmol,4mmol)和R-(+)-2-三 氟甲基环氧乙烷(CAS号:143142-90-9,336mg,3mmol),反应体系在60℃下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5％-20％)分离纯化得到标题化合物134-2(300mg,黄色油状物,产率49％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.26(m,1H),7.22(ddd,J＝8.7,2.4,1.6Hz,1H),6.89(t,J＝8.7Hz,1H),4.40(td,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.28(dd,J＝10.1,3.3Hz,1H),4.20(dd,J＝10.2,6.4Hz,1H),2.80(br.s,1H).
化合物134-3的制备
将化合物13-1(398mg,1mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物134-2(380mg,0.76mmol),氧化亚铜(111mg,0.78mmol)醋酸钯(40.3mg,0.18mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(78mg,0.22mmol)和碳酸铯(1.0g,3mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下微波反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物134-3(300mg),直接投下步反应。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.32(m,1H),7.27–7.22(m,1H),7.16(td,J＝8.6,2.2Hz,3H),6.98–6.92(m,1H),4.41(dd,J＝7.2,3.4Hz,1H),4.25–4.20(m,1H),4.13(td,J＝6.7,4.1Hz,1H),3.57(s,1H),3.38(d,J＝4.7Hz,1H),3.08(dt,J＝4.4,1.9Hz,1H),2.05(s,6H).
化合物134的制备
将化合物134-3(300mg,Crude)溶于DMF(10mL)中,加入碳酸钾(167mg,1.2mmol)和四氮唑(125.7mg,1.82mmol),反应体系在70℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物134(89mg,两步产率20％).
LC-MS(ESI):m/z 565.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.1,9.1,2.7Hz,1H),7.14(dd,J＝18.7,10.1Hz,2H),7.01(ddd,J＝11.0,7.4,2.4Hz,2H),6.87(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.79–6.57(m,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.39(d,J＝6.9Hz,1H),4.20(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),4.09(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),2.09–1.96(m,3H),1.79(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.08(s,3F),-102.99--103.18(m,1F),-109.27-109.36(m,2F),-109.58--109.61(m,1F),-134.44(s,1F).
化合物134A和134B的制备
将化合物134(89mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 20％；流速:60mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:38℃；检测波长:220nM；周期:～4.25min)得到标题化合物134B(24mg)和134A(30mg)。
化合物134A:手性拆分(色谱柱:Cellulose OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝3.55min)。LC-MS(ESI):m/z 565.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.71–7.45(m,1H),7.28(ddd,J＝12.1,9.1,2.6Hz,1H),7.19–7.07(m,2H),7.07–6.96(m,2H),6.92–6.83(m,1H),6.68(d,J＝6.7Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.00(d,J＝14.6Hz,1H),4.38(dd,J＝7.1,4.4Hz,1H),4.19(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H),4.08(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),1.99(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.78(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.09(s,3F),-102.97–-103.18(m,1F),-109.26–-109.35(m,2F),-109.59–-110.98(m,1F),-134.45(s,1F).
化合物134B:手性拆分(色谱柱:Cellulose OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝3.04min)。LC-MS(ESI):m/z 565.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.53(td,J＝9.1,6.8Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.7Hz,1H), 7.19–7.08(m,2H),7.06–6.95(m,2H),6.86(dt,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.42(d,J＝14.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.38(s,1H),4.19(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),4.08(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),1.99(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.78(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.09(s,3F),-102.97–-103.18(m,1F),-109.25–-109.35(m,2F),-109.59–-109.61(m,1F),-134.45(s,1F).
实施例135:化合物135的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000286
化合物135的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于乙腈(2mL)中,加入碳酸钾(48mg,0.35mmol)和1,1,1-三氟-2,3-环氧丁烷(31mg,0.28mmol),反应体系在65℃封管反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,有机相干燥浓缩得粗产品,送制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000287
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物135(41mg,产率32％)。
LC-MS(ESI):m/z 561.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.64(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.93–6.77(m,4H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.60(qd,J＝6.3,2.8Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,1H),2.96(s,1H),2.04(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H),1.85(dd,J＝9.5,1.8Hz,3H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-76.70(s,3F),-105.45(m,1F),-106.90(d,J＝9.7Hz,2F),-109.05–-111.80(m,1F).
实施例136:化合物136的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000288
化合物136-1的制备
将化合物20(50mg,0.115mmol)溶于DMF(2mL)中,加入1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(26mg,0.23mmol)和碳酸铯(75mg,0.23mmol),反应体系在室温下反应4小时。反应体系中加入氯化铵水溶液,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-50％)分离纯化得到标题化合物136-1(50mg,收率:79.6％)。LC-MS(ESI):m/z 546.9[M+H] +。
化合物136的制备
在0℃下,将化合物136-1(50mg,0.092mmol)加入NaH(5.5mg,0.138mmol)的无水THF(1mL)悬浮液中,反应体系搅拌30分钟后,加入碘甲烷(14mg,0.1mmol),在室温下反应16小时。将反应液倒入冰水和氯化铵的混合物中,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,送制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:25mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:5-81％乙腈含量,保留时间7.2-7.7min)得到标题化合物136(2.80mg,收率:5.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 561.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(t,J＝9.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.02(dd,J＝21.4,8.3Hz,3H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.7Hz,1H),4.37–4.26(m,1H),4.20(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),4.09(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),3.53(s,3H),1.98(d,J＝8.7Hz,3H),1.77(d,J＝9.2Hz,3H).
实施例137:化合物137的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000289
化合物137-2的制备
将化合物137-1(5.0g,2.85mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中,加入二氟甲基磷酸二乙脂(6.89g,36.62mmol)。反应体系在氮气保护下,并在-78℃冷却温度下逐滴加入LDA(2.0M,18.3mL,36.62mmol),搅拌反应2小时后,加入饱和NH 4Cl溶液(20mL)淬灭,用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物137-2(7.5g,产率66％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36-7.30(m,5H),4.64-4.56(m,2H),4.36-4.20(m,6H),3.86-3.70(m,2H),1.44-1.31(m,6H).
化合物137-3的制备
将化合物137-2(7.5g,22.17mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中,并在0℃下逐滴加入甲醇钠的甲醇溶液(1.0M,34mL,34mmol),反应体系在50℃下搅拌反应2小时后。反应体系用EtOAc(100mL×3)萃取,有机相干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物137-3(3g,微黄色油状物,产率67％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.30(m,5H),5.95-5.66(m,1H),4.57(s,2H),3.98–3.85(m,1H),3.71–3.55(m,2H),2.25(br.s,1H).
化合物137-4的制备
将化合物137-3(1g,4.09mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(0.829g,8.19mmol),并在0℃下逐滴加入乙酰氯(0.386g,4.91mmol),反应体系50℃下搅拌反应2小时后。加入二氯甲烷(50mL),用水(20mL×3)洗,分出有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物137-4(0.5g,微黄色油状物,产率50％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.30(m,5H),6.11-5.82(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.62–4.47(m,2H),3.71-3.70(m,2H),2.14,2.04(s,3H).
化合物137-5的制备
将化合物137-4(0.5g,2.05mmol)溶于无水甲醇(10mL)中,加入10％Pd/C(50mg),反应体系氢气置换三次,室温下搅拌反应12小时后。反应体系用硅藻土过滤,滤液浓缩得粗产品137-5(0.2g)为微黄色油状物,粗品直接用于下一步反应。
化合物137-6的制备
将化合物137-5(200mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,在0℃下滴加三乙胺(262mg,2.6mmol),搅拌10分钟后,再加入对甲苯磺酰氯(247mg,1.3mmol),反应体系在室温反应24小时。TLC跟踪反应至完全后反应体系用DCM(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩所得粗品经硅胶过滤得到标题化合物137-6(150mg,产率37％)。LC-MS(ESI):m/z 309.2[M+H] +。
化合物137的制备
将化合物20(60mg,0.138mmol)溶于DMF(5mL)中,加入碳酸铯(90mg,0.276mmol),搅拌5分钟后 再加入化合物137-6(43mg,0.138mmol),反应体系60℃下搅拌反应24小时。反应体系中加入甲醇(1mL),继续搅拌一个小时,反应液过滤,滤液浓缩得粗品,粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例30％-60％12min；流速30mL/min)得到标题化合物137(5mg,收率7％)。LC-MS(ESI):m/z 529.0[M+H] +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.10-6.97(m,2H),6.92-6.79(m,4H),6.10-5.75(m,1H),5.45(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.23–4.01(m,4H),2.61(br.s,1H),2.06–2.00(m,3H),1.86-1.83(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.99–-103.19(m,1F),-108.90–-109.88(m,3F),-128.17–-131.24(m,2F).
实施例138:化合物138的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000290
化合物138-2的制备
在0℃下,将化合物138-1(5.0g,69.39mmol)的无水DCM(120mL)溶液分五批加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(26.59g,76.3mmol)中,然后,将反应体系转移到室温下反应3小时。将反应液直接浓缩旋干,再用石油醚溶解,过滤,滤液干燥、浓缩得到粗品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-25％)分离纯化得到标题化合物138-2(8.0g,收率:81.1％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.64(s,1H),5.50(d,J＝2.7Hz,2H),5.30(dd,J＝2.2,1.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物138-3的制备
在0℃下,将化合物138-2(4.0g,28.13mmol)溶于无水THF(120mL)溶液中,滴加DIBAL-H(1.0M,112.5mL,112.5mmol),滴加完毕后,反应体系自然升温至室温反应5h。反应体系加入5％酒石酸钾钠水溶液淬灭,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物138-3(860mg,收率31％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.77(s,1H),4.70–4.66(m,2H),4.65–4.61(m,2H),4.27(s,2H),2.03(s,1H).
化合物138-4的制备
在0℃下,将化合物138-3(550mg,5.5mmol)溶于无水DCM(14mL)中,反应体系中依次滴加TEA(1.39g,13.74mmol)和TsCl(1.10mg,5.77mmol),滴加完毕后,自然升温至室温反应2h。往反应液加入水淬灭,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品(1.39g),粗品直接用于下一步。
化合物138的制备
将化合物20(1.58g,3.64mmol)溶于无水DMF(15mL)中,加入化合物138-4(1.39g,5.47mmol)和Cs 2CO 3(3.56g,10.93mmol),反应体系升温至50℃搅拌6h。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％FA水溶液；B:乙腈；色谱柱:Pursuit XRs 10 c18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:65％-85％；乙腈；流速:20mL/min)得到标题化合物138(270mg,收率15％)。LC-MS(ESI):m/z 517.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.54(dd,J＝15.9, 8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.9,9.2,2.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.06–6.97(m,3H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.92(s,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.53(d,J＝2.1Hz,4H),1.98(d,J＝8.5Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例139:化合物139的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000291
化合物139的制备
将化合物54-1(190mg,0.387mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中,加入乙硫醇钠(50mg,0.581mmol)和碳酸氢钠(82mg,0.968mmol),反应体系在80℃下反应16小时。用EtOAc(20mL x 3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:10mmol碳酸氢铵溶液；B:乙腈；色谱柱:Xbridge C18 21.2*250mm*10μm；柱温:25℃；梯度:45％-50％乙腈8.0-9min；流速:20mL/min))得到标题化合物139(56mg,收率25％)。LC-MS(ESI):m/z 585.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.59-7.50(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝16.1,8.4Hz,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.66(d,J＝5.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.26(d,J＝5.4Hz,1H),3.91(q,J＝7.4Hz,2H),3.36(d,J＝8.8Hz,1H),3.15(qd,J＝14.1,7.1Hz,3H),1.98(d,J＝9.3Hz,3H),1.77(d,J＝9.3Hz,3H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例140:化合物140的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000292
化合物140的制备
将化合物52-1(190mg,0.387mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中,加入乙硫醇钠(50mg,0.581mmol)和碳酸氢钠(82mg,0.968mmol),反应体系在80℃反应16小时。用EtOAc(20mL x 3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,通过制备分离纯化(制备方法:制备柱:Xbridge C18 21.2*250mm*10μm；流速:20mL/min流动相:A:0.05％氨水溶液,B:乙腈；梯度:44-49％乙腈含量,保留时间8.6-9.8min)得到标题化合物140(29.06mg,收率12.9％)。LCMS(ESI):m/z 585.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),5.66(d,J＝5.6Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.7Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),3.91(d,J＝5.4Hz,2H),3.38–3.33(m,1H),3.15(qd,J＝14.1,7.0Hz,4H),1.98(d,J＝9.3Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H),1.23(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例141:化合物141的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000293
化合物141-1的制备
将化合物57-1(102mg,0.21mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中,加入甲硫醇钠(25.6 mg,0.355mmol)和碳酸氢钠(38.2mg,1.025mmol),反应体系在80℃下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,干燥,浓缩后通过硅胶板(EtOAc/PE＝50％)得到化合物141-1(62mg,收率:60.8％)。LC-MS(ESI):m/z 539.1[M+H] +。
化合物141的制备
将化合物141-1(62mg 0.115mmol)溶于DCM(1mL)中,加入间氯过氧苯甲酸(89.52mg,0.685mmol),反应体系在室温下反应2小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:25mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:5-49％乙腈含量,保留时间10.0-10.3min)得到标题化合物141(8.3mg)。LC-MS(ESI):m/z 571.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(dd,J＝15.8,9.0Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.8,9.1,2.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.07–6.96(m,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.68(s,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.26(s,1H),3.91(d,J＝5.3Hz,2H),3.41–3.36(m,1H),3.20(d,J＝14.6Hz,1H),3.02(s,3H),1.98(d,J＝8.5Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例142:化合物142A、142B、142C和142D的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000294
化合物142的制备
将向化合物20(100mg,0.230mmol)溶于DMF(2mL)中,加入碳酸钾(48mg,0.350mmol)和2-(2,2,2-三氟乙基)环氧乙烷(32mg,0.253mmol),反应体系在80℃下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备方法:制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:25mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:64-64％乙腈含量,保留时间8.0-8.4min)得到标题化合物142(27.96mg,收率:21.7％)。LC-MS(ESI):m/z 561.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.02(dd,J＝15.1,8.2Hz,3H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),5.43(d,J＝14.4Hz,2H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.08(s,1H),3.85(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H),2.53(s,1H),2.38(d,J＝9.5Hz,1H),1.98(d,J＝9.3Hz,3H),1.76(d,J＝9.4Hz,3H).
化合物142A、142B、142C和142D的制备
将化合物142(80mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法:仪器型号:Waters SFC 150；色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000295
250*25mm 10μm；流动相:A:CO 2B:MeOH(0.1％7.0mol/L氨甲醇)；洗脱梯度:B 30％,流速:100mL/min；柱压:100bar；柱温:RT；检测波长:214nm；周期:1.8min.)得到142A和142B的混合物(35mg)，及142C和142D的混合物(30mg)。
将混合物142A和142B混合物(35mg)进行SFC手性制备分离拆分(制备分离方法:仪器型号:Waters SFC 150；色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000296
250*25mm 10μm；流动相:A:CO 2and B for MeOH(0.1％7.0mol/L氨甲醇溶液)；洗脱梯度:B 20％,流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:RT；检测波长:214nm；周期:2.4min.)得到标题化合物142A(17.76mg)和142B(22.02mg)。
化合物142A:手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000297
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B: MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝3.912min)。LC-MS(ESI):m/z 561.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(dd,J＝15.9,9.0Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),7.13(s,1H),7.06–6.98(m,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.40(dd,J＝16.4,10.2Hz,2H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),4.07(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.90–3.80(m,2H),2.55(s,1H),2.42–2.34(m,1H),1.98(d,J＝8.4Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
化合物142B:手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000298
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝3.713min)。LC-MS(ESI):m/z 561.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.58–7.50(m,1H),7.28(dd,J＝15.6,6.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝15.1,8.5Hz,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.40(dd,J＝16.1,10.2Hz,2H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.07(d,J＝8.6Hz,1H),3.90–3.79(m,2H),2.55(s,1H),2.38(d,J＝8.9Hz,1H),1.98(d,J＝9.5Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
将混合物142C和142D的混合物(30mg)进行SFC手性分离拆分(制备分离方法:仪器型号:Waters SFC 150；色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000299
250*25mm 10μm；流动相:A:CO 2and B for MEOH(0.1％7.0mol/L氨甲醇溶液)；洗脱梯度:B 20％,流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:RT；检测波长:214nm；周期:2.3min.)得到化合物142C(4.49mg)和142D(19.49mg)。
化合物142C:手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000300
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝3.675min)。LC-MS(ESI):m/z561.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),7.27(t,J＝10.8Hz,1H),7.12(s,1H),7.02(dd,J＝15.1,8.7Hz,3H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),5.40(dd,J＝17.0,10.2Hz,2H),5.01(d,J＝14.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.89–3.80(m,2H),2.53(s,1H),2.38(dd,J＝21.9,13.2Hz,1H),1.98(d,J＝9.4Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
化合物142D:手性分析方法(色谱柱型号:
Figure PCTCN2022084203-appb-000301
100*3mm 3μm；流动相:A:CO 2,B:MeOH(0.1％DEA)；洗脱梯度:前0.5分钟保持5％B,0.5到5.5分钟5％B到40％B,5.5到8分钟保持40％B；流速:1.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1800psi；检测波长:214nm；RT＝3.511min)。LC-MS(ESI):m/z 561.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(dd,J＝16.7,7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝15.1,8.6Hz,3H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.40(dd,J＝16.6,10.2Hz,2H),5.01(d,J＝14.7Hz,1H),4.07(d,J＝5.6Hz,1H),3.91–3.79(m,2H),2.55(s,1H),2.42–2.33(m,1H),1.98(d,J＝9.4Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例143:化合物143的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000302
化合物143-2的制备
将化合物143-1(1.3g,1.9mmol)溶于四氢呋喃(13mL)中,在-78℃下缓慢滴加LiHMDS(3.92mL,1.3M),反应体系搅拌一小时后,加入碘甲烷(724mg,5.10mmol),继续反应两小时后,反应体系加入饱和氯化铵溶液(30mL),用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物143-2(400mg,产率:29％)。LC-MS(ESI):m/z 295.4[M+H] +。
化合物143-3的制备
将化合物143-2(400mg,1.36mmol)溶于THF(2mL)中,加入氢氧化锂水溶液(2mL,1M),反应体系在室温下反应2小时。反应体系用EtOAc(30mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-50％)分离纯化得到标题化合物143-3(250mg,产率:65％)。LC-MS(ESI):m/z 281.4[M+H] +。
化合物143-4的制备
将化合物143-3(180mg,0.89mmol)溶于叔丁醇(2mL)中,加入三乙胺(90mg,0.89mmol)和叠氮磷酸二苯酯(245mg,0.89mmol),反应体系搅拌4小时后,转移到80℃搅拌16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-5％)分离纯化得到标题化合物143-4(150mg,产率:47％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86–7.75(m,1H),6.98–6.91(m,1H),6.89–6.81(m,1H),4.86(s,1H),3.63(q,J＝6.7Hz,1H),1.93–1.75(m,6H),1.41(s,9H),1.16(dd,J＝6.7,1.1Hz,3H).
化合物143-5的制备
将三甲基碘化硫(435mg,2.13mmol)溶于DMSO(3mL)和THF(1mL)的混合溶剂中,在0℃下缓慢加入NaH(85mg,60％,2.13mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入化合物143-4(150mg,0.43mmol),转移到50℃搅拌16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物143-5(100mg,产率:61％)。LC-MS(ESI):m/z324.2[M+H-56] +。
化合物143-6的制备
将化合物1,2,4-三氮唑(91mg,1.32mmol)溶于DMF(2mL)中,在0℃下加入氢化钠(60％,31mg,1.32mmol),反应体系搅拌30分钟,加入化合物143-5(100mg,0.26mmol),转移到80℃搅拌2小时。待反应体系冷却后,用DCM(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品标题化合物143-6(100mg,产率:84％)。LC-MS(ESI):m/z 393.2[M+H-56] +。
化合物143的制备
将化合物143-6(100mg,0.22mmol)溶于TFA(2mL)中,反应体系在室温下搅拌16小时。将反应液旋干,粗品通过制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000303
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例10％-30％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物143(50mg,产率64％)。LC-MS(ESI):m/z 349.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(br.s,1H),8.22(s,1H),7.62(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.16-7.09(m,1H),6.94-6.79(m,1H),5.60(s,1H),4.59(q,J＝14.4Hz,2H),2.62(d,J＝7.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,3H),1.38(d,J＝9.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.01(d,1F),-112.53(d,1F).
实施例144:化合物144、144A、144B、144C和144D的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000304
化合物144-1的制备
将化合物20(200mg,0.460mmol)溶于无水DMF(3mL)中,加入溴代环丙乙酮(83mg,0.506mmol)和碳酸铯(225mg,0.690mmol),反应体系在90℃封管反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物144-1(150mg,收率63％)。LC-MS(ESI):m/z 517.2[M+H] +。
化合物144的制备
将化合物144-1(150mg,0.290mmol)溶于甲醇(5mL)中,在0℃下缓慢加入硼氢化钠(55mg,1.45mmol),反应体系继续搅拌反应2小时。反应体系中加入水(5.0mL)淬灭反应,用EtOAc(20mL x 3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.05％氨水溶液；B:乙腈；色谱柱:Xbridge C18 21.2*250mm*10μm；柱温:25℃；梯度:53-60％乙腈含量,保留时间9.5-10.0min；流速:20mL/min))得到标题化合物144(115.54mg,收率76％)。LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),7.63(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(ddd,J＝16.9,10.0,4.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.59(d,J＝14.4Hz,1H),4.99(d,J＝14.6Hz,1H),4.01(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H),3.92(dd,J＝9.8,6.9Hz,1H),3.25–3.18(m,1H),2.10–1.96(m,3H),1.83–1.75(m,3H),0.97(qd,J＝8.2,4.1Hz,1H),0.64–0.45(m,2H),0.42–0.23(m,2H).
化合物144A、144B、144C和144D的制备
将化合物144(400mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱型号:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,10m；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 30％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～10min)得到标题化合物144A(86mg),144B(82mg),144C(85mg)和144D(84mg),。
化合物144A:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.63–7.47(m,1H),7.35–7.21(m,1H),7.15(s,1H),7.09–6.95(m,3H),6.87–6.73(m,2H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.0Hz,1H),3.96–3.78(m,2H),3.27–3.21(m,1H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),0.98–0.83(m,1H),0.43–0.33(m,2H),0.31–0.22(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.67–-103.41(m,2F),-108.96–-109.46(m,1F),-109.64(d,1F).
化合物144B:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.59–7.48(m,1H),7.35–7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.08–6.94(m,3H),6.86–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.0Hz,1H),3.96–3.77(m,2H),3.28–3.20(m,1H),1.97(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H), 1.75(dd,J＝9.5,1.6Hz,3H),0.95–0.80(m,1H),0.43–0.31(m,2H),0.31–0.21(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.67–-103.41(m,2F),-108.96–-109.46(m,1F),-109.64(d,1F).
化合物144C:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.49(m,1H),7.33–7.24(m,1H),7.15(s,1H),7.06–6.96(m,3H),6.87–6.78(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.1Hz,1H),3.95–3.78(m,2H),3.28–3.20(m,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),0.95–0.80(m,1H),0.42–0.31(m,2H),0.31–0.21(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.67–-103.41(m,2F),-108.96–-109.46(m,1F),-109.64(d,1F).
化合物144D:LC-MS(ESI):m/z 519.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.49(m,1H),7.33–7.24(m,1H),7.15(s,1H),7.06–6.96(m,3H),6.87–6.78(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.1Hz,1H),3.95–3.78(m,2H),3.28–3.20(m,1H),1.97(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.75(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H),0.95–0.80(m,1H),0.42–0.31(m,2H),0.31–0.21(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.67–-103.41(m,2F),-108.96–-109.46(m,1F),-109.64(d,1F).
实施例145:化合物145的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000305
化合物145-2的制备
在0℃下,将化合物145-1(1g,8.62mmol)加入NaH(380mg,9.48mmol)的无水THF(10mL)悬浮液中,反应体系搅拌反应30分钟,然后加入苄基溴(1.76g,10.3mmol),反应体系转移到室温下反应16小时。将反应体系倒入冰水和氯化铵的混合物中,用EtOAc(30mL x3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物145-2(650mg,油状液体,收率:36.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(d,J＝6.8Hz,5H),4.65(s,2H),3.77(s,3H),1.36(dd,J＝5.9,2.8Hz,2H),1.25(dd,J＝5.9,2.8Hz,2H).
化合物145-3的制备
在0℃下,将化合物145-2(200mg,0.97mmol)溶于无水THF(1mL)中加入氯乙酸钠(170mg,1.46mmol)和三乙胺(100mg,0.97mmol),然后滴加叔丁基氯化镁(2.91mL,2.91mmol,1M in THF),反应体系在室温下反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液,用EtOAc(30mL x 3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-20％)分离纯化得到标题化合物145-2(80mg,油状液体,收率:36.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39–7.31(m,5H),4.58(s,2H),4.53(s,2H),1.47(dt,J＝7.1,3.3Hz,2H),1.40–1.36(m,2H).
化合物145-4的制备
将化合物20(231mg,0.53mmol)溶于DMF(3mL)中,加入化合物145-3(180mg,0.8mmol)和碳酸铯(350mg,1.06mmol),反应体系在室温下反应4小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液,用EtOAc(30mL x3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-50％)分离纯化得到标题化合物145-4(300mg,收率:91％)。LC-MS(ESI):m/z 623.2[M+H] +。
化合物145-5的制备
在0℃下,将化合物145-4(200mg,0.322mmol)溶于EtOH(2mL)中,加入硼氢化钠(25mg,0.644 mmol),反应体系继续搅拌反应10分钟后,向反应液中加入饱和氯化铵溶液,用二氯甲烷萃取(30mL x 3),合并有机相,干燥浓缩得标题化合物145-5(150mg,白色固体,收率:74.6％)。LC-MS(ESI):m/z 625.3[M+H]+。
化合物145的制备
将化合物145-5(70mg,0.112mmol)溶于EtOAc(5mL)中,加入Pd/C(35mg),反应体系置换氢气三次,室温搅拌反应2小时。将反应液过滤,浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备柱:Sunfire C18 21.2*250mm*10μm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:46-50％乙腈含量,保留时间9.8-10.5min)得到标题化合物145(8.1mg,收率:13.5％)
LC-MS(ESI):m/z 576.3[M+H+CH 3CN] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.9,9.1,2.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(dd,J＝15.6,5.6Hz,3H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.42(d,J＝14.4Hz,1H),5.26(s,1H),5.01(d,J＝14.7Hz,1H),4.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.17(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),3.82(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),3.54(t,J＝8.2Hz,1H),1.98(d,J＝9.4Hz,3H),1.76(d,J＝9.3Hz,3H),0.62–0.45(m,4H).
实施例146:化合物146的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000306
化合物146的制备
将(DHQP)2PHAL(0.75mg,0.001mmol)溶于t-BuOH(2mL)和H 2O(2mL)的混合溶剂中,依次加入K 2OsO 4.2H 2O(0.075mg,0.0002mmol),K 3Fe(CN) 6(98mg,0.30mmol),K 2CO 3(40mg,0.30mmol)和MeSO 2NH 2(10mg,0.10mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入化合物138(50mg,0.10mmol),然后在室温下搅拌16h。反应体系中加入饱和NaSO 3洗涤,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％FA水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent C18 250×21.2um；柱温:25℃；梯度:5-48％；乙腈；流速:25mL/min)得到标题化合物146(20mg,收率38％)。LC-MS(ESI):m/z551.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.54(dd,J＝15.8,8.8Hz,1H),7.27(t,J＝9.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,3H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.10(s,1H),5.03(s,1H),4.76(s,1H),3.99(s,1H),3.92–3.77(m,4H),3.58(d,J＝9.2Hz,1H),3.50(d,J＝2.4Hz,1H),1.97(d,J＝9.4Hz,3H),1.76(d,J＝9.1Hz,3H).
实施例147:化合物147的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000307
化合物147-1的制备
将化合物20(200mg,0.46mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入溴乙酸乙酯(83.4mg,0.50mmol)和碳酸铯(300mg,0.92mmol),反应体系在20℃下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品标题化合物147-1,粗品直接投下一步。LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+H] +。
化合物147的制备
将化合物147-1(230mg,crude)溶于THF(10.0mL)中,在0℃下加入钛酸四异丙酯(250mg,0.88mol),反应体系搅拌30分钟后,滴加乙基溴化镁的THF溶液(2M,1.3mL,1.3mmol),缓慢升至室温下搅拌16 小时后。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物147(7mg,两步产率3.0％)。LC-MS(ESI):m/z 505.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.53(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),7.43–7.25(m,1H),7.15(s,1H),7.10–6.94(m,3H),6.92–6.79(m,2H),5.54(s,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.88(s,2H),1.97(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),0.68–0.62(m,2H),0.60–0.55(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.17–-109.18(m,2F),-109.64–-109.67(m,1F).
实施例148:化合物148的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000308
化合物148-2的制备
将化合物148-1(100mg,1.03mmol)溶于DCM(1mL)中,加入三乙胺(156mg,1.50mmol)和MsCl(171mg,1.50mmol),反应体系在室温下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品标题化合物148-2(160mg,产率:89％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.18(s,2H),3.13(s,3H),1.49–1.43(m,2H),1.20–1.14(m,2H).
化合物148的制备
将化合物20(100mg,0.23mmol)溶于DMF(1mL)中,加入化合物148-2(40mg,1.0mmol)和K 2CO 3(63mg,2.0mmol),反应体系在55℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％in 12min；流速30mL/min)得到标题化合物148(45mg)。LC-MS(ESI):m/z 514.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.0,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.10–6.96(m,3H),6.89–6.79(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.96(s,2H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.38–1.28(m,2H),1.16–1.06(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-103.06(ddd,J＝42.5,33.5,9.5Hz,1F),-109.27(d,J＝36.8Hz,2F),-109.63(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例149:化合物149、149A和149B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000309
化合物149的制备
将化合物20(150mg,0.35mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入化合物149-1(84mg,0.70mmol,CAS:1197420-24-8)和碳酸钾(125mg,0.88mmol),置换氮气三次,反应体系在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液经反相色谱柱制备(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:63-64％乙腈含量,保留时间7.3-8.0min)得到标题化合物149(40.02mg,收率22.0％)。LC-MS(ESI):m/z 555.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,3H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.79(s,1H),5.42(d,J＝14.4Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),3.89(s,2H),2.87–2.73(m,2H),2.57(d,J＝13.1Hz,2H),1.98(d,J＝8.4Hz,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,3H).
化合物149A和149B的制备
将化合物149(37mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1),色谱柱:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm,流动相:A:CO 2B:乙醇,洗脱梯度:B 40％,流速:80mL/min,柱压:100bar,色谱柱柱温:38℃,检测波长:220nm,周期:～4min)得到标题化合物149A(14.4mg)和149B(15.3mg)。
化合物149A:仪器型号:Waters UPC2analytical SFC(SFC-H),色谱柱:Cellulose-2,150×4.6mm I.D.,3μm,流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA),洗脱梯度:B 40％,流速:2.5mL/min,柱压:100bar,色谱柱柱温:35℃,检测波长:220nm,Rt＝1.522min.LC-MS(ESI):m/z 555.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.93-6.72(m,4H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.00(s,2H),3.90-3.75(m,1H),2.92-2.67(m,5H),2.05(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.4,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-85.69–-86.22(d,2F),-96.87(d,J＝201.1Hz,2F),-106.89(d,J＝9.5Hz,1F),-108.96–-111.56(m,1F).
化合物149B:仪器型号:Waters UPC2analytical SFC(SFC-H),色谱柱:Cellulose-2,150×4.6mm I.D.,3μm,流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA),洗脱梯度:B 40％,流速:2.5mL/min,柱压:100bar,色谱柱柱温:35℃,检测波长:220nm,Rt＝1.197min.LC-MS(ESI):m/z 555.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54(s,1H),7.65(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),6.92-6.78(m,4H),5.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.05(d,J＝14.6Hz,1H),4.00(s,2H),3.79(s,1H),2.78(dddd,J＝15.1,10.7,7.6,4.7Hz,5H),2.05(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),1.86(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-85.69–-86.22(d,2F),-96.87(d,J＝201.1Hz,2F),-106.89(d,J＝9.5Hz,1F),-108.96–-111.56(m,1F).
实施例150:化合物150、150A和150B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000310
化合物150的制备
将化合物20(200mg,0.46mmol)溶解于DMF(6mL)中,加入碳酸钾(95mg,0.69mmol),搅拌30分钟后,反应体系中加入化合物150-1(79mg,0.92mmol),氮气置换三次,在60℃下反应16小时。将反应液 过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％NH 4HCO 3水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:35％-55％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物150(45mg,产率18.8％)。LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.66–7.50(m,1H),7.28(ddd,J＝12.1,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.10–6.99(m,3H),6.92–6.85(m,2H),5.99(s,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.57–4.39(m,4H),4.03(s,2H),1.98(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.77(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.16(m,1F),-109.19–-109.29(m,2F),-109.63–-109.65(m,1F).
化合物150A和150B的制备
将化合物150(45mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OX,250×30mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:Ethanoal(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:35℃；检测波长:220nM；周期:～11.6min)得到标题化合物150A(12.8mg)和150B(14.7mg)。
化合物150A:LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+H] +。手性拆分(色谱柱:Chiralpak OX-3 100×4.3mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝2.295min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.09-6.98(m,3H),6.95–6.81(m,2H),5.99(s,1H),5.43(d,J＝14.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.53–4.40(m,4H),4.03(s,2H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.21–-109.31(m,2F),-109.62–-109.65(m,1F).
化合物150B:LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+H] +。手性拆分(色谱柱:Chiralpak OX-3 100×4.3mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝1.258min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.13-6.97(m,3H),6.92-6.82(m,2H),5.99(s,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.54–4.34(m,4H),4.03(s,2H),1.98(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.6Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.17(m,1F),-109.21–-109.31(m,2F),-109.62–-109.65(m,1F).
实施例151:化合物151的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000311
化合物151的制备
将化合物21(50mg,0.12mmol)溶于DMF(1mL)中,加入化合物150-1(15mg,0.18mmol)和Cs 2CO 3(113mg,0.35mmol),反应体系在60℃下反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000312
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例35％-55％in 12min；流速30mL/min),得到标题化合物151(16mg,产率:32％)。LC-MS(ESI):m/z 520.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.81–7.68(m,1H),7.10–7.02(m,2H),6.89–6.81(m,3H),6.81–6.73(m,1H),5.30(br.s,1H),5.21(d,J＝14.1Hz,1H),4.85(d,J＝13.7Hz,1H),4.72(d,J＝7.0Hz,2H),4.59–4.53(m,2H),4.21(s,2H),2.06(dd,J＝9.5,1.9Hz,3H),2.00(br.s,1H),1.91(dd,J＝9.4,1.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-108.36(d,J＝9.6Hz,1F),-110.69(s,1F),-110.81(s,1F), -111.03(d,J＝14.2Hz,1F).
实施例152:化合物152的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000313
化合物152的制备
在0℃下,将化合物138(50mg,0.10mmol)溶于THF(5mL)中,滴加硼烷四氢呋喃(1.0M,0.2mL,0.15mmol),反应体系升温至室温搅拌18h。依次向反应体系中滴加NaOH水溶液(10％,0.25mL)溶液和30％H 2O 2(0.15mL)溶液,然后在室温搅拌6h。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗品,通过制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％FA水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent C18 250×21.2um；柱温:25℃；梯度:5-55％；乙腈；流速:25mL/min)得标题化合物152(4.2mg,收率8.1％)。LC-MS(ESI):m/z 535.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(dd,J＝15.5,8.6Hz,1H),7.25(dd,J＝26.7,15.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,3H),6.83(dd,J＝8.3,4.9Hz,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.06(d,J＝22.6Hz,2H),4.11(s,1H),3.89(s,4H),3.67(s,1H),3.55(d,J＝9.1Hz,2H),1.97(d,J＝9.4Hz,3H),1.76(d,J＝9.1Hz,3H).
实施例153:化合物153的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000314
化合物153-1的制备
将化合物1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(20mg,0.1mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入化合物20(30mg,0.069mmol)和碳酸铯(72mg,0.22mmol),反应体系在60℃下封管反应2小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品标题化合物153-1(40mg,黄色油状物),直接投下步反应。LC-MS(ESI):m/z 634.3[M+H] +。
化合物153-2的制备
将化合物153-1(40mg,crude)溶于DCM(5mL)中,在0℃下滴加HCl/MeOH(4M,5mL),反应体系转移到室温反应1小时,将反应液浓缩得到标题化合物153-2(28mg,黄色油状物),直接投下步反应。
化合物153的制备
将化合物153-2(28mg,crude)溶于MeOH(3mL)中,加入甲醛水溶液(40％,0.25mL,4.2mmol),反应体系在室温下搅拌1小时,加入氰基硼氢化钠(18.9mg,0.30mmol),继续反应1小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％FA水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent C18 250×21.2um； 柱温:25℃；梯度:15-35％；乙腈；流速:25mL/min)得到标题化合物153(6.4mg,三步产率23.8％).LC-MS(ESI):m/z 548.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.37–7.18(m,1H),7.14(s,1H),7.09–6.96(m,3H),6.89–6.80(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.84(d,J＝22.0Hz,3H),2.84–2.64(m,4H),2.43(d,J＝5.7Hz,1H),2.33(d,J＝3.4Hz,3H),1.96(td,J＝11.1,10.2,4.2Hz,3H),1.76(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.95–-103.14(m,1F),-109.14–-109.24(m,2F),-109.64–-109.67(m,1F).
实施例154:化合物154的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000315
化合物154-2的制备
将化合物154-1(1g,4.24mmol)溶于二氧六环(10mL)中,依次加入硫代吗啉-1,1-二氧化物(516mg,3.82mmol)、醋酸钯(95mg,0.424mmol)、BINAP(264mg,0.424mmol)和Cs 2CO 3(4.14g,12.72mmol),反应体系置换氮气三次,在100℃下反应16小时。将反应液过滤,反应体系用EtOAc(100mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-30％)分离纯化得到标题化合物154-2(370mg,黄色固体,收率:37％)。LC-MS(ESI):m/z 579.0[2M+H] +。
化合物154-3的制备
将化合物154-2(500mg,1.73mmol)溶解于环戊基甲醚(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物13-1(1g,2.6mmol)、醋酸钯(39mg,0.173mmol)、CatacxiumA(124mg,0.346mmol)、氧化亚铜(250mg,1.73mmol)和碳酸铯(1.69g,5.19mmol),反应体系氮气鼓气3分钟,用微波管在120℃油浴下反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:84-84％乙腈含量,保留时间8.0-8.5min)得到标题化合物154-3(35mg,油状液体,收率:4.2％)。LC-MS(ESI):m/z 482.3[M+H] +。
化合物154的制备
将化合物154-3(35mg,0.073mmol)溶于DMF(2mL)中,加入1,2,4-三氮唑(21mg,0.291mmol)和碳酸钾(41mg,0.291mmol),反应体系在80℃下搅拌反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:60％-65％乙腈含量,保留时间8.8-9.4min)得标题化合物154(13.49mg,收率:33.7％)。LC-MS(ESI):m/z 551.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.68(s,1H),7.57(dd,J＝15.9,9.0Hz,1H),7.18(ddd,J＝11.9,9.2,2.5Hz,1H),7.01–6.88(m,6H),5.13(d,J＝14.3Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),3.70(d,J＝4.8Hz,4H),3.07(d,J＝5.1Hz,4H),1.95(d,J＝9.0Hz,3H),1.74(d,J＝9.3Hz,3H).
实施例155:化合物155的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000316
将化合物20(50mg,0.12mmol)溶于DMF(1mL)中,加入(R)-(+)-缩水甘油(15mg,0.18mmol)和Cs 2CO 3(113mg,0.35mmol),反应体系在60℃下反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000317
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例30％-50％12min；流速30mL/min),得到标题化合物155(16mg,产率:32％)。LC-MS(ESI):m/z 509.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.62–7.48(m,1H),7.31–7.22(m,1H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝8.9,2.7Hz,3H),6.86–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.89(d,J＝4.9Hz,1H),4.63(t,J＝5.7Hz,1H),3.93(dd,J＝9.5,3.9Hz,1H),3.86–3.69(m,2H),3.41(d,J＝5.5Hz,2H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.61–-103.47(m,1F),-108.87–-109.43(m,2F),-109.65(d,1F).
实施例156:化合物156的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000318
化合物156的制备
将化合物20(50mg,0.12mmol)溶于DMF(1mL)中,加入(S)-缩水甘油(15mg,0.18mmol)和Cs 2CO 3(113mg,0.35mmol),反应体系在60℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000319
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例30％-50％12min；流速30mL/min),得到标题化合物156(16mg,产率:32％)。LC-MS(ESI):m/z 509.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.62–7.48(m,1H),7.31–7.22(m,1H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝8.9,2.7Hz,3H),6.86–6.77(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.89(d,J＝4.9Hz,1H),4.63(t,J＝5.7Hz,1H),3.93(dd,J＝9.5,3.9Hz,1H),3.86–3.69(m,2H),3.41(d,J＝5.5Hz,2H),1.97(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.76(dd,J＝9.3,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.61–-103.47(m,1F),-108.87–-109.43(m,2F),-109.65(d,1F).
实施例157:化合物157的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000320
化合物157的制备
将化合物20(150mg,0.34mmol)溶解于DMF(50mL)中,加入碳酸钾(94mg,0.68mmol),搅拌30分钟后,加入3-氯甲基-5-甲基异恶唑(66mg,0.5mmol),反应体系在室温反应16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物157(31.7mg,产率17.6％).LC-MS(ESI):m/z 530.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.53(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.28(ddd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–6.96(m,3H),6.96–6.81(m,2H),6.28(d,J＝1.0Hz,1H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.09(s,2H),5.01(d,J＝14.5Hz,1H),2.38(s,3H),1.97(dd,J＝9.5,1.7 Hz,3H),1.76(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.97–-103.19(m,1F),-109.22–-109.32(m,2F),-109.62–-109.66(m,1F).
实施例158:化合物158的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000321
化合物158-2的制备
将化合物158-1(500mg,2.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL),在0℃下滴加三乙胺(1mL),反应体系搅拌10分钟后再加入对甲苯磺酰氯(568g,2.98mmol),然后转移到室温反应4小时。反应体系用DCM(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得到粗产品标题化合物158-2(500mg),直接用于下一步。
化合物158的制备
将化合物20(200mg,0.46mmol)溶于乙腈(2mL)中,加入化合物158-2(500mg,1.41mmol)和碳酸铯(300mg,0.92mmol),反应体系在80℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液旋干后,加入盐酸甲醇溶液(4M,2mL),反应体系在室温下搅拌16小时,将反应液浓缩旋干得到粗品,通过制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000322
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例40％-60％12min；流速30mL/min)得到标题化合物158(30mg,产率10％)。LC-MS(ESI):m/z 518.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.60-7.49(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19(s,1H),7.09-7.06(m,2H),7.02-7.00(m,1H),6.91-6.85(m,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.19(dd,J＝10.6,3.6Hz,1H),4.03(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),3.91–3.82(m,1H),3.07–3.02(m,2H),2.72–2.64(m,1H),2.17–2.05(m,2H),2.03–1.94(m,3H),1.94–1.83(m,2H),1.79–1.73(m,3H).
实施例159:化合物159、159A和159B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000323
化合物159-2的制备
将化合物159-1(3g,16mmol)溶解于THF(50mL)中,在0℃下加入NaH(60％,615mg,48mmol),反应体系搅拌30分钟后,加入二氟溴乙酸乙酯(4.8g,24mmol),反应体系升至室温搅拌16小时。将反应液倒入水(20mL)中,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物159-2(360mg,黄色油状物,产率9.5％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.45(m,2H),7.31–7.19(m,2H),6.30(t,J＝74.0Hz,1H),4.84(s,2H).
化合物159-3的制备
将化合物13-1(727mg,1.82mmol)溶解于环戊基甲醚(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中,依次加入化合物159-2(360mg,1.52mmol)、氧化亚铜(260mg,1.82mmol)、醋酸钯(40.3mg,0.18mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(130mg,0.364mmol)和碳酸铯(1.5g,4.56mmol),反应体系氮气置换三次,在120℃下微波反应16小时。将反应液倒入水(20mL)中,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物159-3(150mg,黄色油状物)。
化合物159的制备
将化合物159-3(80mg,0.19mmol)溶于DMF(10mL)中,然后加入碳酸钾(79mg,0.57mmol),四氮唑(53.2mg,0.76mmol),反应体系在70℃封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:50％-70％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物159(6.28mg).LC-MS(ESI):m/z 499.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),7.20–7.12(m,3H),7.05–6.97(m,1H),6.75(t,J＝75.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(s,2H),2.02(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-82.12(m,2F),-102.94–-103.15(m,1F),-109.28–-109.41(m,2F),-109.59–-101.61(m,1F).
化合物159A和159B的制备
将化合物159(98mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.1％NH 3H 2O)；洗脱梯度:B 40％；流速:100mL/min；柱压:100bar；色谱柱柱温:35℃；检测波长:220nM；周期:～9.5min)得到标题化合物159A(43mg)和159B(44mg)。
化合物159A:LC-MS(ESI):m/z 499.2[M+H] +。手性拆分(色谱柱:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.8mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝2.882min。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.38–7.24(m,3H),7.24–7.10(m,3H),7.01(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.75(t,J＝75.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.85(s,2H),2.02(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-82.58(m,2F),-102.94–-103.16(m,1F),-109.28–-109.38(m,2F),-109.59–-109.61(m,1F).
化合物159B:LC-MS(ESI):m/z 499.2[M+H] +。手性拆分(色谱柱:Chiralcel OX-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.8mL/min；色谱柱柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nM；RT＝2.379min)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.38–7.23(m,3H),7.21–7.10(m,3H),7.01(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.75(t,J＝75.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(s,2H),2.02(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H),1.81(dd,J＝9.4,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-82.58(m,2F),-102.94--103.16(m,1F),-109.28-109.38(m,2F),-109.59--109.61(m,1F).
实施例160:化合物160的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000324
化合物160-2的制备
将化合物160-1(1.0g,5.34mmol)溶于DMF(20mL)中,在0℃下加入NaH(60％,307mg,8.2mmol),搅拌30分钟后,反应体系加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.45g,6.4mmol),转移到室温反应16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物160-2(650mg,黄色油状物,产率45.2％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49(d,J＝3.8Hz,2H),7.24(d,J＝1.6Hz,2H),4.63(s,2H),3.83(q,J＝8.7Hz,2H).
化合物160-3的制备
将化合物13-1(800mg,2mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物160-2(540mg,2mmol),氧化亚铜(286mg,2mmol),醋酸钯(45mg,0.2mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(142mg,0.4mmol)和碳酸铯(2.0g,6mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下微波反应16小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝5-20％)分离纯化得到标题化合物160-3(80mg,黄色油状物),直接投下步反应。
化合物160的制备
将化合物160-3(80mg,Crude)溶于DMF(10mL)中,加入碳酸钾(79mg,0.57mmol)和四氮唑(53.2mg,0.76mmol),反应体系在70℃下封管搅拌16小时。将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-75％乙腈12min；流速:30mL/min)得到标题化合物160(9mg,两步产率0.8％).LC-MS(ESI):m/z 531.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.54(td,J＝9.0,6.7Hz,1H),7.33–7.21(m,3H),7.21–7.09(m,3H),7.01(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.59(s,2H),4.03(q,J＝9.4Hz,2H),2.02(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H),1.80(dd,J＝9.5,1.7Hz,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.74(s,3F),-103.17(m,2F),-109.37–--109.63(m,2F).
实施例161:化合物161的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000325
化合物161-2的制备
将化合物161-1(1.9g,10.1mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入2,2,2-三氟乙基胺(1.0g,10.1mmol),然后加入氰基硼氢化钠(0.9g,15.2mmol),反应体系在室温搅拌16小时。反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物161-2(1.4g,无色油状,收率:51.9％)。LC-MS(ESI):m/z 267.9[M+H] +。
化合物161-3的制备
将化合物161-2(500mg,1.26mmol)溶解于环戊基甲醚(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中,依次加入化合物13-1(507mg,1.88mmol)、cataCXiumA(136mg,0.38mmol)、碳酸铯(1229mg,3.78mmol)、氧化亚铜(180mg,1.26mmol)和醋酸钯(42mg,0.19mmol),反应体系置换氮气三次,在120℃下反应16小时。待反应体系冷却后,反应体系用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs10 C18 21.2*250mm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA,B:乙腈；梯度:62％-65％乙腈含量,保留时间:8.0-9.0min,)得到化合物161-3(240mg,淡黄色固体,收率:41.6％)。LC-MS(ESI):m/z 460.2[M+H] +。
化合物161的制备
将化合物161-3(240mg,0.52mmol)溶于DMF(3mL)中,加入1H-四氮唑(183mg,2.6mmol)和碳酸钾(216mg,1.56mmol),反应体系置换氮气三次,在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备柱:Xbridge C18 21.2*250mm*10μm；流速:20mL/min流动相:A:0.05％氨水,B:乙腈；梯度:5-63％乙腈含量,保留时间:7.5-8.5min)得到标题化合物161(70.3mg)。LC-MS(ESI):m/z 530.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.32–7.16(m,4H),7.11–6.97(m,3H),5.43(d,J＝14.5Hz,1H),5.03(d,J＝14.6Hz,1H),3.71(d,J＝6.5Hz,2H),3.11(qd,J＝10.2,7.2Hz,2H),2.85(dq,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.04–1.95(m,3H),1.84–1.73(m,3H).
实施例162:化合物162的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000326
化合物162-1的制备
将化合物1-6(3.8g,12.7mmol)溶于氢溴酸水溶液(20mL)中,反应体系在100℃下封管反应16小时。待反应体系冷却后固体析出,将过滤干燥得粗品标题化合物162-1(3g,产率93％)。LC-MS(ESI):m/z 255.2[M+H] +。
化合物162-2的制备
将化合物162-1(3g,11.80mmol)溶于已腈(50mL)中,加入TFCH(3.97g,14.16mmol),反应体系搅拌5分钟后再加入NMI(1.45g,17.70mmol)和吗啡啉(1.23g,14.16mmol),在0℃下反应2小时。将反应液过滤,滤液浓缩得粗品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物162-2(1.3g,产率37％)。LC-MS(ESI):m/z 324.2[M+H] +。
化合物162-3的制备
将化合物162-2(1.3g,4.02mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,加入吡啶(636mg,8.04mmol),反应5分钟后,再加入三氟甲磺酸酐(2.27g,8.04mmol),反应体系在0℃下搅拌反应2小时。将反应液过滤,滤液浓缩得粗品,通过正相硅胶柱(DCM/MeOH＝0-5％)分离纯化得到标题化合物162-3(600mg,产率33％)。LC-MS(ESI):m/z 456.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.27(m,2H),7.23–7.20(m,2H),3.76–3.65(m,8H),2.30(s,6H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-72.81(s,2F),-103.36(s,3F).
化合物162-4的制备
将化合物162-3(600mg,1.32mmol)溶于甲苯(50mL)中,依次加入醋酸钯(30mg,0.132mmol),碳酸铯(1.11g,3.29mmol),BINAP(164mg,0.263mmol)和N-甲基哌啶(264mg,2.64mmol),反应体系在110℃下搅拌反应24小时。待反应体系冷却后,用EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(DCM/MeOH＝0-10％)分离纯化得到标题化合物162-4(270mg,产率37％)。LC-MS(ESI):m/z406.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),3.68–3.58(m,8H),3.14–3.12(m,4H),2.57–2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.12(s,6H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-101.78(s,2F).
化合物162-6的制备
将化合物162-4(270mg,0.606mmol)溶于37％浓盐酸(15mL)中,反应体系在110℃下反应2小时。待反应体系冷却后,LCMS显示反应完成,将反应液旋干,加入无水乙醇(2mL)和浓硫酸(1滴),在反应80℃下搅拌反应2小时。待反应体系冷却后,用碳酸氢钠中和,EtOAc(50mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩 得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-100％)分离纯化得到标题化合物162-6(120mg,收率37％)。LC-MS(ESI):m/z 365.1[M+H] +。
化合物162-7的制备
将1-溴-2,4-二氟苯(0.083g,0.428mmol)加入三口瓶中,氮气置换三次,在三口瓶中加入无水乙醚(5mL),并在-78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M,0.27mL,0.428mmol),反应体系在-78℃下搅拌反应45分钟后,逐滴加入溶有化合物162-6(0.120g,0.329mmol)的无水乙醚溶液(1mL),并继续搅拌反应1小时。往反应体系中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭,用EtOAc(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-60％)分离纯化得到标题化合物162-7(125mg,无色油状物),直接投下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 433.1[M+H] +。
化合物162-8的制备
将化合物162-7(125mg,粗品)溶于二氯甲烷(5mL)和水(2mL)的混合溶液中,加入三甲基碘化亚砜(254mg,1.06mmol)和氢氧化钠(46mg,1.16mmol),反应体系在65℃下反应48小时。反应结束后,反应体系用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过反相柱(CH 3CN/H 2O＝5-95％)分离纯化得到标题化合物162-8(25mg,无色油状物)。LC-MS(ESI):m/z 447.0[M+H] +。
化合物162的制备
将化合物162-8(25mg,0.056mmol)溶于DMF(1.5mL)中,加入化合物1H-四氮唑(20mg,0.280mmol)和碳酸钾(39mg,0.279mmol),反应体系在80℃下封管反应2小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱:Welch
Figure PCTCN2022084203-appb-000327
C18 21.2x250mm；柱温:25℃；流动相:水(10mM/L NH 4HCO 3)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％12min；流速30mL/min)得到标题化合物162(10mg,产率34％)。LC-MS(ESI):m/z 517.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.60–7.50(m,1H),7.33–7.25(m,1H),7.13(s,1H),7.03–7.00(m,1H),6.97–6.92(m,2H),6.83–6.81(m,2H),5.42(d,J＝14.6Hz,1H),5.01(d,J＝14.6Hz,1H),3.08–3.04(m,4H),2.50–2.43(m,4H),2.26–2.20(m,3H),1.96–1.93(m,3H),1.75–1.72(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-102.96–-103.17(m,1F),-109.11–-109.35(m,2F),-109.67(d,J＝9.6Hz,1F).
实施例163:化合物163的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000328
化合物163的制备
将化合物154-3(20mg,0.042mmol)溶于DMF(2mL)中,加入1H-四氮唑(4.42mg,0.063mmol)和碳酸钾(11.61mg,0.084mmol),反应体系置换氮气三次,在80℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将滤液过滤,滤液通过制备分离纯化(制备柱:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm；流速:20mL/min流动相:A:0.1％FA水溶液,B:乙腈；梯度:60-60％乙腈含量,保留时间8.0-9.0min)得到标题化合物163(3.85mg)。LC-MS(ESI):m/z 552.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),7.54(dd,J＝15.8,8.9Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.01(dd,J＝10.9,5.4Hz,3H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.42(d,J＝14.5Hz,1H),5.03(d,J＝14.5Hz,1H),3.71(s,4H),3.07(d,J＝4.6Hz,4H),1.96(d,J＝9.3Hz,3H),1.75(d,J＝9.4Hz,3H).
实施例164:化合物164的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000329
化合物164的制备
将1,2,4-三氮唑(25mg,0.35mmol)溶于DMF(1mL)中,在0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol),反应体系搅拌30分钟,加入化合物159-3(30mg,0.07mmol),转移到70℃下反应16小时。待反应体系冷却后,将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(色谱柱：Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相：水(0.1％FA)-乙腈；流动相乙腈比例50％-70％12min；流速30mL/min),得到标题化合物164(6.5mg，产率:22％)。LC-MS(ESI):m/z 498.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.73(q,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),6.35(t,J＝74.2Hz,2H),5.16(d,J＝14.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.79(d,J＝14.2Hz,1H),1.91(dd,J＝9.5,2.0Hz,3H),1.77(dd,J＝9.4,2.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-84.32(s,2F),-110.63(d,1F),-111.12(d,1F),-111.98(d,2F).
实施例165:化合物165、165A和165B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000330
化合物165-1的制备
将化合物9-3(1.2g,3.43mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中,加入三甲基碘化亚砜(3.02g,13.7mmol)和氢氧化钠(549mg,13.7mmol),反应体系回流16小时。待反应体系冷却至室温后,反应体系用稀盐酸调节pH＝6～7,用DCM(20mL×3)萃取,合并有机相,干燥浓缩得粗产品,通过正相硅胶柱(EtOAc/PE＝0-10％)分离纯化得到标题化合物165-1(1.17g,浅黄色油状物,产率94％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32-7.28(m,1H),7.11–6.95(m,5H),6.78–6.72(m,2H),3.41(d,J＝5.2Hz,1H),3.03–2.93(m,1H),2.09–2.03(m,6H).
化合物165-2的制备
将化合物165-1(1.0g,2.74mmol)溶于DMF(10mL)中,加入化合物1-H四氮唑(961mg,13.72mmol)和碳酸钾(1.9g,13.72mmol),反应体系在80℃下封管搅拌16小时。待反应体系冷却后,反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:流动相:A:0.1％甲酸水溶液；B:乙腈；色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250×21.2mm；柱温:25℃；梯度:45％-65％乙腈in 12min；流速:30mL/min)得到标题化合物165-2(645mg,产率54％)。LC-MS(ESI):m/z 435.2[M+H] +。
化合物165的制备
将化合物165-2(500mg,1.15mmol)溶于乙腈(20mL)中,加入碳酸钾(0.318g,2.30mmol)，反应体系搅拌5分钟，再加入R-(+)-2-三氟甲基环氧乙烷(CAS:143142-90-9,167mg,1.5mmol),在50℃下搅拌反应 16小时。待反应体系冷却后，将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例55％-75％12min；流速30mL/min)得到目标产物165(350mg,收率:56％)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.36–7.21(m,4H),7.12–7.04(m,2H),6.95–6.82(m,2H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.36–4.33(m,1H),4.16-4.10(m,1H),4.03–3.99(m,1H),2.02–1.99(m,3H),1.82–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-108.76(d,J＝9.4Hz,1F),-108.85(s,1F),-113.18–-113.42(m,1F),-118.37(d,J＝18.8Hz,1F).
化合物165A和165B的制备
将化合物165(520mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:35℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物165A(253mg)和165B(260mg)。化合物165A:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝2.575min)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.37–7.16(m,4H),7.12–6.98(m,2H),6.93–6.82(m,2H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.45(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.38–4.32(m,1H),4.14–4.10(m,1H),4.03–3.99(m,1H),2.02–1.99(m,3H),1.2–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.07(s,3F),-108.56–-109.22(m,2F),-113.18–-113.12(m,1F),-118.38(d,J＝18.1Hz,1F).
化合物165B:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝3.153min)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.35–7.19(m,4H),7.10–7.04(m,2H),6.92–6.85(m,2H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.13–4.10(m,1H),4.03–3.99(m,1H),2.02–1.99(m,3H),1.82–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.07(s,1F),-108.56–-109.22(m,2F),-113.18–-113.12(m,1F),-118.38(d,J＝18.1Hz,1F).
实施例166:化合物166、166A和166B的制备
Figure PCTCN2022084203-appb-000331
化合物166的制备
将化合物165-2(145mg,0.334mmol)溶于乙腈(2mL)中,加入碳酸钾(92mg,0.667mmol)，反应体系搅拌5分钟,再加入(S)-(-)-3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(CAS:130025-34-2,48mg,0.433mmol),在50℃下搅拌反应16小时。待反应体系冷却后，将反应液过滤,滤液粗品经制备分离纯化(制备方法:色谱柱:Agilent 10 Prep-C18 250x21.2mm；柱温:25℃；流动相:水(0.1％TFA)-乙腈；流动相乙腈比例45％-65％12min；流速30mL/min)得到标题化合物166(60mg,收率:32％)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.30–7.23(m,4H),7.07–7.04(m,2H),6.89–6.86(m,2H),6.63–6.61(m,1H),5.44(dd,J＝14.6,1.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.36–4.31(m,1H),4.13–4.10(m,1H),4.09–3.99(m,1H),2.01–1.99(m,3H),1.82–1.78(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-108.76(d,J＝9.4Hz,1F),-108.85(s,1F),-113.18–-113.42(m,1F),-118.37(d,J＝18.8Hz,1F).
化合物166A和166B的拆分制备
将化合物166(60mg)进行SFC手性制备拆分(制备分离方法,仪器型号:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱型号:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A:CO 2B:乙醇；洗脱梯度:B 40％；流速:70mL/min；柱压:100bar；柱温:35℃；检测波长:220nm；周期:～8min)得到标题化合物166A(25mg)及166B(24mg)。
化合物166A:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝2.624min)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.34–7.20(m,4H),7.09–7.03(m,2H),6.91–6.84(m,2H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.40–4.30(m,1H),4.14–4.10(m,1H),4.03–3.99(m,1H),2.02–1.99(m,3H),1.82–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-108.53–-109.30(m,2F),-113.30(m,1F),-118.38(d,J＝19.1Hz,1F).
化合物166B:手性分析方法(色谱柱型号:Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱梯度:5分钟内流动相5％B升到40％B并保持40％B洗脱2.5分钟,然后5％B平衡2.5分钟；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；柱压:1500psi；检测波长:220nm；RT＝3.254min)。LC-MS(ESI):m/z 547.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.36–7.19(m,4H),7.09–7.01(m,2H),6.90–6.80(m,2H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.44(d,J＝14.6Hz,1H),5.02(d,J＝14.6Hz,1H),4.44–4.28(m,1H),4.13–4.10(m,1H),4.03–3.99(m,1H),2.02–1.99(m,3H),1.82–1.79(m,3H). 19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.06(s,3F),-108.53–-109.30(m,2F),-113.30(m,1F),-118.38(d,J＝19.1Hz,1F).
测试实例1:化合物对真菌生长的最小抑制浓度(Minimal Inhibitory Concentration,MIC)测试
(1)主要试剂:
RPMI1640培养基:品牌:Gibco,货号:31800-014
沙氏葡萄糖琼脂(Sabouraud dextrose agar,SDA):品牌:海博,货号:HB0253-81
伏立康唑:品牌:Adamas,货号:22105A
两性霉素B:品牌:Abcam,货号:ab141199
(2)真菌菌株见下表1:
表1
Figure PCTCN2022084203-appb-000332
Figure PCTCN2022084203-appb-000333
(3)测试方法:
MIC测试方按照CLSI M27(对于酵母菌)和M38(对于曲霉)的指导原则和要求进行。
菌株准备:提前1天用-80℃保存的甘油菌种在SDA平板上划线接种菌株。在35℃,40-60％湿度条件下培养18-24小时。烟曲霉,新型隐球菌分别需要提前3天和2天划线接种。
培养基及化合物准备:液体培养基RPMI用纯水配制,并加入0.165mol/L MOPS并调节pH至7.0,用0.22μm滤膜的过滤器过滤除菌后于4℃保存(不超过3个月)。0.85％生理盐水121℃30分钟高温灭菌后室温保存(不超过1周)。化合物用DMSO溶解成12.8mg/mL,-20℃保存。
对于酵母菌,测试当天从SDA平板上挑取3-5个菌落,充分混悬入5mL灭菌过的0.85％生理盐水中。用浊度仪测量菌液浑浊度,调整浑浊度至约0.2。用RPMI1640培养基依次稀释菌液50倍,20倍(总共1000倍),作为接种液。最终接种液浓度为500-2500CFU/mL。
对于曲霉,取5mL生理盐水覆盖菌丝,用涂布器轻轻刮下孢子,然后将孢子悬液转移至无菌试管。吸取适量孢子悬液,用血细胞计数板在显微镜下计数。用RPMI1640培养基将孢子浓度调节至约0.4-5x10 4spores/mL。
化合物用DMSO稀释至最高800μg/mL(或400μg/mL),并进行10次2倍梯度稀释,共11个浓度。转移2μL梯度稀释的化合物至96孔板相应孔,再转移198μL接种液至测试板,35℃孵育24小时(烟曲霉及新型隐球菌分别孵育48及72小时)。
(4)MIC评定:
孵育结束后,目测观察真菌生长,酵母菌生长抑制≥50％(曲霉菌抑制100％)的最低化合物浓度点被定义为最小抑菌浓度MIC(μg/mL)。可以用放大镜或读取OD530nm辅助进行MIC判定。测试板拍照记录存档。结果见下表2。
表2:部分优选化合物的体外抗真菌活性结果MIC(μg/mL)
Figure PCTCN2022084203-appb-000334
Figure PCTCN2022084203-appb-000335
Figure PCTCN2022084203-appb-000336
测试实例2:药物--药物相互作用研究,分别灌胃给予CD1小鼠单药及联合用药的药代动力学研究
对本发明实施例化合物，进行药物--药物相互作用实验
(1)给药溶液的配制
给药试液当天配制，精密称取适量的硝苯地平至离心管中，加入适量体积的0.5％MC，涡旋使其溶解，得到浓度为1.5mg/mL的给药试液。
分别精密称取适量的酮康唑及艾莎康唑硫酸盐前药(Isavuconazonium Sulfate；CAS# 946075-13-4)至单独离心管中，分别加入适量体积的0.5％MC，涡旋使其溶解，分别得到浓度为3mg/mL及12mg/mL的给药试液。
精密称取适量的本发明实施例化合物至离心管中，加入适量体积的16％SBECD，涡旋使其溶解，得到浓度为10mg/mL的给药试液。
(2)动物实验
CD1小鼠，6-8周龄,雄性，分成七组。单独给药组及相应给药剂量分别为：硝苯地平(15mg/kg)单药组，酮康唑(30mg/kg)单药组，艾莎康唑硫酸盐前药(120mg/kg)单药组，本发明实施例化合物(100mg/kg)单药组；联合用药组及相应给药剂量分别为：酮康唑(30mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组，艾莎康唑硫酸盐前药(120mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组，本发明实施例化合物(100mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组。
小鼠给药前禁食不少于12h，自由饮水。给药后4h，统一进食。
硝苯地平单药组单次灌胃硝苯地平剂量为15mg/kg。
酮康唑单药组单次灌胃酮康唑剂量为30mg/kg。
艾莎康唑硫酸盐前药单药组单次灌胃艾莎康唑硫酸盐前药剂量为120mg/kg(折合成母药艾莎康唑剂量为64mg/kg)。
本发明实施例化合物单药组单次灌胃本发明实施例化合物剂量为100mg/kg。
酮康唑(30mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组：单次灌胃酮康唑剂量为30mg/kg，半小时后灌胃给予硝苯地平剂量为15mg/kg。
艾莎康唑硫酸盐前药(120mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组：单次灌胃艾莎康唑硫酸盐前药剂量为120mg/kg(折合成母药艾莎康唑剂量为64mg/kg)，半小时后灌胃给予硝苯地平剂量为15mg/kg。
本发明实施例化合物(100mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组：单次灌胃本发明实施例化合物剂量为100mg/kg，半小时后灌胃给予硝苯地平剂量为15mg/kg。
(3)样品采集和处理
单药组小鼠在给予药物后，分别在0.25，0.5，1，2，4,6,8，24,48h小鼠采血约30μL，置肝素钠抗凝试管中，1900g离心10min(4℃)，分离血浆，不高于-60℃保存待测。采集至分离血浆过程在冰浴条件下操作。
联合用药组小鼠在给予硝苯地平后，分别在0.25，0.5，1，2，4,6,8，24,48h小鼠采血约30μL，置肝素钠抗凝试管中，1900g离心10min(4℃)，分离血浆，不高于-60℃保存待测。采集至分离血浆过程在冰浴条件下操作。
(4)样品分析
使用LC-MS/MS分析方法分别对本实验获得的生物样品中硝苯地平，酮康唑，母药艾莎康唑和本发明实施例化合物的浓度进行测定。
(5)药动学参数计算和数据处理
采用PhoenixWinNonlin8.3中的非房室模型计算药代动力学参数。
(6)药物-药物相互作用实验结果
酮康唑(30mg/kg)单药组小鼠PK研究中酮康唑的暴露量，与酮康唑(30mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组小鼠PK研究中酮康唑的暴露量无显著差异；
艾莎康唑硫酸盐前药(120mg/kg)单药组小鼠PK研究中母药艾莎康唑的暴露量，与本实验中艾莎康唑硫酸盐前药(120mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组小鼠PK研究中母药艾莎康唑的暴露量无显著差异；
本发明实施例化合物(100mg/kg)单药组小鼠PK研究中本发明实施例化合物的暴露量，与本实验中本发明实施例化合物(100mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组小鼠PK研究中本发明实施例化合物的暴露量无显著差异；
与硝苯地平(15mg/kg)单药组小鼠PK研究中硝苯地平暴露量AUCi相比较，酮康唑(30mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组小鼠PK研究中硝苯地平暴露量AUCi有大于6.1倍的升高。
与硝苯地平(15mg/kg)单药组小鼠PK研究中硝苯地平暴露量AUCi相比较，艾莎康唑硫酸盐前药(120mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组小鼠PK研究中硝苯地平暴露量AUCi有大于8.2倍的升高。
与硝苯地平(15mg/kg)单药组小鼠PK研究中硝苯地平暴露量AUCi相比较，本发明实施例化合物(100mg/kg)+硝苯地平(15mg/kg)联合用药组小鼠PK研究中硝苯地平暴露量AUCi变化在2倍范围以内。

Claims (16)

  1. 式(I)所示化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022084203-appb-100001
    其中，
    环A选自5-6元杂芳基；
    环B选自苯基和5-6元杂芳基；
    R 3选自OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-NHC(＝O)C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100002
    和-OC 1-6烷基-OP(＝O) 2(OH) 2；
    R 2、R 4、R 5分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    m、y、z分别独立地选自1、2、3或4；
    n选自0、1、2或3；
    L 1选自单键、-NH-、C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    L 2选自单键、O、S、NH、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基和苯基-O-C 1-6烷基-，所述C 1- 6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基或苯基-O-C 1-6烷基-任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    L 3选自单键、O、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、CF 3、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100003
    C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基和苯并4-6元杂环基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基任选被1、2、3、4或5个R L取代；
    R L选自CN、OH、F、Cl、Br、I、NH 2、C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、NH 2、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    所述C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 式(II)所示化合物、其光学异构体或互变异构体，
    Figure PCTCN2022084203-appb-100004
    其中，X -为药学上可接受的阴离子；
    T选自CH或N；
    R 1选自
    Figure PCTCN2022084203-appb-100005
    Ra分别独立地选自H和C 1-6烷基；
    Rb分别独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基和苯基，所述C 1- 6烷基、-C(＝O)C 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基和苯基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    Rc分别独立地选自H、C 1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
    R分别独立地选自CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100006
    所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    或，Rb和Rc连接在一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选被1、2或3个
    Figure PCTCN2022084203-appb-100007
    CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    环B选自苯基和5-6元杂芳基；
    R 3选自OH、NH 2、卤素、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-NHC(＝O)C 1-6烷基、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100008
    和-OC 1-6烷基-OP(＝O) 2(OH) 2；
    R 2、R 4、R 5分别独立地选自H、CN、OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    m、y、z分别独立地选自1、2、3或4；
    n选自0、1、2或3；
    L 1选自单键、-NH-、C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6炔基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    L 2选自单键、O、S、NH、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基和苯基-O-C 1-6烷基-，所述C 1- 6烷基、C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基或苯基-O-C 1-6烷基-任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    L 3选自单键、O、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个CN、CF 3、OH、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100009
    C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷 基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基和苯并5-6元杂环基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷基-5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基任选被1、2、3、4或5个R L取代；
    R L选自CN、OH、F、Cl、Br、I、NH 2、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100010
    C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C(＝O)C 1-6烷基、C(＝O)NHC 1-6烷基、C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个CN、OH、NH 2、F、Cl、Br、I或C 1-6烷基取代；
    所述C 1-6杂烷基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
  3. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
    Figure PCTCN2022084203-appb-100011
    Figure PCTCN2022084203-appb-100012
  4. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，所述R 3选自OH、F、Cl、Br、I、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3烷硫基、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100013
    -OC 1-3烷基-OP(＝O) 2(OH) 2、-OC(＝O)C 1-3烷基和-NHC(＝O)C 1-3烷基；任选地，所述R 3选自OH、F、Cl、Br、NH 2、OCH 3、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100014
  5. 根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，Rb选自H、C 1-3烷基、-C(＝O)C 1-3烷基、-OC(＝O)C 1-3烷基、-C(＝O)OC 1-3烷基和苯基，所述C 1-3烷基、-C(＝O)C 1-3烷基、-OC(＝O)C 1-3烷基、-C(＝O)OC 1-3烷基和苯基任选被1、2或3个CN、OH、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基取代；
    任选地，Rb选自H、CH 3、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100015
  6. 根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，Rc选自H、-C 1-6烷基-OC(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基和-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基，所述-C 1-6烷基-OC(＝O)C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-苯基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基、-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1- 6烷基-NH-C 1-6烷基或-5-6元杂芳基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基任选被1、2、3或4个F、Cl、Br、I、甲氧基或CN取代；
    任选地，Rc选自H、-C 1-3烷基-OC(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1- 3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-6烷基-OC(＝O)-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基和吡啶基-C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基，所述-C 1-3烷基-OC(＝O)C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-苯基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1-3烷基、-吡啶基-C 1-3烷基-OC(＝O)-C 1- 3烷基-NH-C 1-3烷基或-吡啶基-C 1-3烷基-NH-C 1-3烷基任选被1、2、3或4个F、Cl、Br、I、甲氧基或CN取 代；
    任选地，Rc选自H、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100016
    Figure PCTCN2022084203-appb-100017
  7. 根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，R 1选自
    Figure PCTCN2022084203-appb-100018
    Figure PCTCN2022084203-appb-100019
    Figure PCTCN2022084203-appb-100020
  8. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022084203-appb-100021
    选自
    Figure PCTCN2022084203-appb-100022
    Figure PCTCN2022084203-appb-100023
  9. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，L 1选自单键、-NH-、CH 2、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100024
    Figure PCTCN2022084203-appb-100025
  10. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，L 2选自单键、O、S、CH 2、NH、NCH 3、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100026
    Figure PCTCN2022084203-appb-100027
  11. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，L 3选自单键、O、NH、CH 2、CH 2CH 2、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100028
  12. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，L 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH 3、CH 2CF 3、NH 2、CHF 2、CF 3、OCH 3、OCF 3、OCHF 2、OCH 2CH 3、COOH、CONHMe、CONMe 2、NMe 2、CH 2OH、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100029
    Figure PCTCN2022084203-appb-100030
  13. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或互变异构体，其中，结构单元
    Figure PCTCN2022084203-appb-100031
    选自H、I、CN、OH、CH 3、NHCH 3、 CF 3、C(＝O)OH、C(＝O)NHMe、C(＝O)NMe 2、
    Figure PCTCN2022084203-appb-100032
    Figure PCTCN2022084203-appb-100033
    Figure PCTCN2022084203-appb-100034
    Figure PCTCN2022084203-appb-100035
  14. 下式化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2022084203-appb-100036
    Figure PCTCN2022084203-appb-100037
    Figure PCTCN2022084203-appb-100038
    Figure PCTCN2022084203-appb-100039
    Figure PCTCN2022084203-appb-100040
    Figure PCTCN2022084203-appb-100041
    Figure PCTCN2022084203-appb-100042
    Figure PCTCN2022084203-appb-100043
    Figure PCTCN2022084203-appb-100044
    Figure PCTCN2022084203-appb-100045
  15. 根据权利要求14所述的下式化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2022084203-appb-100046
    Figure PCTCN2022084203-appb-100047
    Figure PCTCN2022084203-appb-100048
    Figure PCTCN2022084203-appb-100049
    Figure PCTCN2022084203-appb-100050
    Figure PCTCN2022084203-appb-100051
    Figure PCTCN2022084203-appb-100052
    Figure PCTCN2022084203-appb-100053
    Figure PCTCN2022084203-appb-100054
    Figure PCTCN2022084203-appb-100055
    Figure PCTCN2022084203-appb-100056
    Figure PCTCN2022084203-appb-100057
    Figure PCTCN2022084203-appb-100058
    Figure PCTCN2022084203-appb-100059
    Figure PCTCN2022084203-appb-100060
    Figure PCTCN2022084203-appb-100061
    Figure PCTCN2022084203-appb-100062
    Figure PCTCN2022084203-appb-100063
    Figure PCTCN2022084203-appb-100064
  16. 权利要求1-15任一项所述的化合物、其光学异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染药物方面的用途。
PCT/CN2022/084203 2021-03-30 2022-03-30 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用 WO2022206862A1 (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023560937A JP2024514251A (ja) 2021-03-30 2022-03-30 二環式化合物の製造方法及び抗菌剤としての使用
AU2022248021A AU2022248021A1 (en) 2021-03-30 2022-03-30 Preparation method for bicyclic compound and application as antifungal agent
BR112023020274A BR112023020274A2 (pt) 2021-03-30 2022-03-30 Método de preparo de composto bicíclico e aplicação como agente antifúngico
CA3213573A CA3213573A1 (en) 2021-03-30 2022-03-30 Preparation method for bicyclic compound and application as antifungal agent
KR1020237037084A KR20230164702A (ko) 2021-03-30 2022-03-30 이중 고리계 화합물의 제조 방법 및 항균제로서의 용도
EP22779044.1A EP4317139A1 (en) 2021-03-30 2022-03-30 Preparation method for bicyclic compound and application as antifungal agent
CN202280024629.2A CN117157279A (zh) 2021-03-30 2022-03-30 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
IL307323A IL307323A (en) 2021-03-30 2022-03-30 Preparation method for a bicyclic compound and application as an antifungal agent

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110354834 2021-03-30
CN202110354834.2 2021-03-30
CN202110933030 2021-08-13
CN202110933030.8 2021-08-13
CN202111057765.5 2021-09-09
CN202111057765 2021-09-09
CN202111512144 2021-12-07
CN202111512144.1 2021-12-07
CN202210294092 2022-03-23
CN202210294092.3 2022-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022206862A1 true WO2022206862A1 (zh) 2022-10-06

Family

ID=83458013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/084203 WO2022206862A1 (zh) 2021-03-30 2022-03-30 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4317139A1 (zh)
JP (1) JP2024514251A (zh)
KR (1) KR20230164702A (zh)
CN (1) CN117157279A (zh)
AU (1) AU2022248021A1 (zh)
BR (1) BR112023020274A2 (zh)
CA (1) CA3213573A1 (zh)
IL (1) IL307323A (zh)
WO (1) WO2022206862A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116356563A (zh) * 2023-02-21 2023-06-30 江苏箭鹿毛纺股份有限公司 一种抗菌面料及其制备方法
WO2024067784A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573344A (zh) * 2006-12-29 2009-11-04 大熊制药株式会社 抗真菌的三唑衍生物、其制备方法以及含有其的药物组合物
CN101723980A (zh) * 2009-12-04 2010-06-09 陕西合成药业有限公司 用于治疗的三唑衍生物
US20170173035A1 (en) * 2014-05-09 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573344A (zh) * 2006-12-29 2009-11-04 大熊制药株式会社 抗真菌的三唑衍生物、其制备方法以及含有其的药物组合物
CN101723980A (zh) * 2009-12-04 2010-06-09 陕西合成药业有限公司 用于治疗的三唑衍生物
US20170173035A1 (en) * 2014-05-09 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", 1984, MCGRAW-HILL BOOK COMPANY
CAS, no. 321921-71-5
CAS, no. 51364-51-3
ELIEL E. L.: "Topics in Stereochemistry", vol. 6, 1971, WILEY INTERSCIENCE
ELIEL, EWILEN, S: "Stereochemistry of Organic Compounds", 1994, JOHN WILEY & SONS, INC.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024067784A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法
CN116356563A (zh) * 2023-02-21 2023-06-30 江苏箭鹿毛纺股份有限公司 一种抗菌面料及其制备方法
CN116356563B (zh) * 2023-02-21 2023-11-14 江苏箭鹿毛纺股份有限公司 一种抗菌面料及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230164702A (ko) 2023-12-04
CA3213573A1 (en) 2022-10-06
CN117157279A (zh) 2023-12-01
JP2024514251A (ja) 2024-03-29
AU2022248021A1 (en) 2023-11-09
EP4317139A1 (en) 2024-02-07
BR112023020274A2 (pt) 2023-11-14
IL307323A (en) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021052499A1 (zh) 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
TWI606039B (zh) Ａｐｊ受體之三唑激動劑
CN105209448B (zh) 三环化合物及其用途
KR102153772B1 (ko) 아릴 에테르 및 이의 용도
WO2022206862A1 (zh) 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN108112251B (zh) Nrf2调节剂
TW201726606A (zh) 作為免疫調節劑之化合物
CN114945566A (zh) 作为钠通道调节剂的取代四氢呋喃
TWI781342B (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
TW201904976A (zh) Ｍｃｌ-１抑制劑及其使用方法
TW202200559A (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑、包含該促效劑之醫藥組成物及其製備方法
CN106164047B (zh) 作为阿立新受体拮抗剂的1,2-取代环戊烷
CN113444063A (zh) 氨磺酰基-芳基酰胺和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
TW200948817A (en) Aminocyclohexane derivatives
CN114174278A (zh) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
WO2020147739A1 (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN107646036B (zh) 可用作5-脂氧合酶激活蛋白(flap)抑制剂的吡唑衍生物
CN106470985A (zh) 作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满和二氢吲哚衍生物及其用途
WO2007020936A1 (ja) 抗真菌作用二環性複素環化合物
WO2022117059A1 (zh) 组织蛋白酶c小分子抑制剂及其医药用途
WO2021208918A1 (zh) 作为egfr抑制剂的三环化合物
WO2020239076A1 (zh) 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
CN112566636A (zh) 化合物及其用途
CN115413279A (zh) P2x3调节剂
WO2022188709A1 (zh) 噻吩类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22779044

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3213573

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18552784

Country of ref document: US

Ref document number: 307323

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023560937

Country of ref document: JP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023020274

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 804955

Country of ref document: NZ

Ref document number: AU2022248021

Country of ref document: AU

Ref document number: 2022248021

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20237037084

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022779044

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022248021

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20220330

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022779044

Country of ref document: EP

Effective date: 20231027

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023020274

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20231002