KR102153772B1 - 아릴 에테르 및 이의 용도 - Google Patents

아릴 에테르 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102153772B1
KR102153772B1 KR1020167009164A KR20167009164A KR102153772B1 KR 102153772 B1 KR102153772 B1 KR 102153772B1 KR 1020167009164 A KR1020167009164 A KR 1020167009164A KR 20167009164 A KR20167009164 A KR 20167009164A KR 102153772 B1 KR102153772 B1 KR 102153772B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
fluoro
alkyl
compound
chloro
Prior art date
Application number
KR1020167009164A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160055199A (ko
Inventor
대릴 데이비드 딕슨
요나스 그리나
존 에이. 호세
제임스 피. 리찌
스티븐 티. 쉴라터
엘리 엠. 웰레이스
빈 왕
폴 웬
루이 수
한비아오 양
Original Assignee
펠로톤 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 펠로톤 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 펠로톤 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20160055199A publication Critical patent/KR20160055199A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102153772B1 publication Critical patent/KR102153772B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/263—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings the aromatic rings being non-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/275—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having all ether-oxygen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/285—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Abstract

본 발명은 HIF-2α 저해제, 그 저해제의 제조 방법과 암 치료에 그 저해제를 이용하는 방법에 관한 것이다. 특정 화합물이 HIF-2α 섬광 근접 분석, 루시퍼라아제 분석, 및 VEGF ELISA 분석에서 효능이 있었으며, 생체 내 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 종양 크기 감소 및 퇴화를 유도하였다.

Description

아릴 에테르 및 이의 용도{ARYL ETHERS AND USES THEREOF}
본 발명은 텍사스의 암 예방 연구소(Cancer Prevention Research Institute of Texas)의 보조금(Grant number R1009)에 의해 부분적으로 재정 지원되었다.
본 출원은 미국 가출원 연속 번호 61/875,674(2013년 9월 9일자 출원됨), 및 61/978,421(2014년 4월 11일자 출원됨)에 대한 우선권 주장의 익을 청구한 것이며, 각 출원의 전체 내용은 본원에서 참고 인용된다.
종양내 저산소증은 암 진행의 원동력이며, 불량한 환자 예후 및 화학요법 및 방사선 치료에 대한 내성과 밀접하게 연관되어 있다. 만성 산소 부족에 대한 세포 적응을 가능하게 하는 분자 메커니즘의 맵핑에서의 지난 수십 년에 걸친 진보는 종양에서 저산소 반응 경로를 효과적으로 차단하는 약물의 확인에 강화된 관심을 갖고 있다. 저산소증 유도성 인자(HIF-1α 및 HIF-2α)는 그러한 경로에서 중심 역할을 하는 전사 인자이며, 따라서 치료적 개입을 위한 매력적인 표적을 나타낸다. HIF-α 단백질의 반감기는 세포 내의 산화 상태에 의하여 긴밀하게 조절된다. 정상 산소 조건하에서, HTF 단백질 상의 특이적 프롤린 잔기는 산소 민감성의 HIF-특이적 프롤릴-히드록실라제(PHD)에 의해 히드록시화된다. 종양 억제제 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau)(VHL) 단백질은 특정 히드록실화 프롤린 잔기에 결합하고, 프로테아좀 분해를 위한 HIF-α 단백질을 표적하는 E3 유비퀴티온-리가제 복합체를 모집한다. PHD가 작용하기 위해 산소를 필요로 하기 때문에, 저산소 조건하에서, HIF-α 단백질은 축적되어 유전자 발현을 활성화하기 위하여 축적되고 핵에 들어간다. 기능의 손실을 결과로 초래하는 VHL 유전자의 유전자 돌연변이는 산소 레벨에 상관없이 구성적 활성 HIF-α 단백질을 유도한다. 활성화 시에, 그러한 전사 인자는 혐기성 대사, 혈관형성, 세포 증식, 세포 생존, 세포외 기질 리모델링, pH 항상성, 아미노산 및 뉴클레오티드 대사, 및 게놈 불안정성을 대등하게 조절하는 유전자의 발현을 자극한다. 저산소 반응에 관련된 많은 유전자 제품이 암에 대한 치료 표적으로서 개별적으로 조사되고 있지만, HIF-α 단백질의 직접 표적화를 통한 그 경로의 폭넓은 저해는 다중 전방에서 종양을 공격하는 흥미로운 기회를 제공한다(Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22,2012).
HTF-1α 및 HIF-2α 양자는 HIF-1β(또는 ARNT: 아릴 탄화수소 수용체 핵 전이체)와 이량체 복합체를 형성하고 후속하여 표적 유전자에서 저산소증 반응 요소(HRE)에 결합한다. HIF-1β의 레벨이 산소 레벨 또는 VHL에 영향을 받지 않기 때문에, 복합체의 전사 활성은 HIF-α 단백질의 이용성에 의해 주로 구동된다. HIF-lα 및 HIF-2α가 유의적인 서열 상동성을 공유하지만, 이들은 조직 분포, 저산소증에 대한 민감도, 활성화 시기 및 표적 유전자 특이성에서 차이가 있다(Hu , et al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 및 Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22,2012). HIF-lα mRNA는 편재적으로 발현되는 반면에, HTF-2α mRNA의 발현은 신장 섬유아세포, 간세포 및 장 내강 상피 세포에서 주로 발견된다. 정상 생리기능하에 HIF-α 단백질의 엄격한 조절과 일관 되게, 대식세포에서 HIV-2α를 제외하고 정상 조직에서 그 둘 어느 것도 검출되지 않는다(Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). 그러나, HIF-2α 단백질은 방광, 유방, 대장, 간, 난소, 췌장, 전립선 및 신장의 다양한 인간 종양에서 뿐만 아니라 종양 관련된 대식세포에서 검출되어 왔다.(Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). HIF-lα는 저산소증에 일시적인 급성 전사 반응을 부여하고, 한편 HIF-2α는 더 연장된 전사 활성을 제공하는 것으로 보고되었다. 더욱이, HIF-2α는 최종 모세혈관에서 만나게 되는 것과 같은 적당한 저산소 조건하에서 HIF-lα보다 더 큰 전사 활성을 갖는다.(Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). 일부 저산소증 조절된 유전자가 HIF-lα 및 HIF-2α 양자에 의해 제어되는 반면에, 일부는 특이적 HIF-α 단백질에만 반응한다. 예를 들어, 락테이트 탈수소효소 A(LDHA), 포스포글리세레이트 키나아제(PGK) 및 피루베이트 탈수소효소 키나아제 1(PDK1)은 유일하게 HIF-lα에 의해 제어되고, 반면에 Oct-4 및 에리트로포이에틴(EPO)은 HIF-2α에 의해 제어된다. 종종 유전자 전사에 대한 HIF-α 단백질의 상대적인 기여는 세포 유형- 및 질환-특이적이다. 더 중요하게, HIF-α 단백질은 종양형성에서 대조적인 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 발암유전자 MYC는 세포 주기 Gl/S 전이를 제어하는 전사 인자이다. MYC는 인간 암의 40%에서 과발현된다. HIF-2α 활성은 MYC 전사 활성을 증가시키고, 반면에 HIF-lα는 MYC 활성을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, MYC 유도된 종양에서, HIF-2α 저해는 증식을 감소시키고, 반면에 HIF-lα 저해는 성장을 증가시켰다(Gordan , et al. Cancer Cell 11: 335-347, 2007 and Koshiji et al. EMBO J. 23:1949-1956, 2004).
그러므로, HIF-2α의 활성을 조절하기에 효과적인 소분자를 발견하는 것이 요구된다.
개요
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016033417661-pct00001
상기 식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2는 니트로, 카르복스알데히드, 카르복실산, 에스테르, 아미도, 시아노, 할로, 술포닐, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 카르복스알데히드, 카르복실산, 옥심, 에스테르, 아미도 또는 아실이거나, 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하며;
R4는 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이고;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화합물은 무정형, 결정형, 또는 염, 용매화물 또는 수화물로 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에서 기술된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상에게 투여함에 의한 신장 세포 암종의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에서 기술된 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 HIF-2α 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이 조성물을 사용하여 암을 앓고 대상을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 신장 세포 암종이다.
도 1은 0mg/kg("Veh"로서 나타냄), 10mg/kg, 30mg/kg, 및 100mg/kg의 화합물 15로 각기 3회 12시간 간격으로 신장 세포 암종 786-O 이종이식편을 갖는 마우스를 치료하는 것을 나타낸다. 도 1은 신장 세포 암종 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 15 치료가 종양에서 HIF-2α 및 HIF-2α-조절 유전자(PAI-1, CCND1, VEGFA, 및 GLUT1)의 mRNA 레벨을 감소시키는 것을 나타낸다. 화합물 15는 HIF-1α 또는 비-HIF-2α-조절 유전자(PGK1 및 PDK1)의 mRNA 레벨에 대한 유의적인 효과가 없다.
도 2는 0mg/kg("비히클"로서 나타냄) 및 10mg/kg의 화합물 163으로 각기 3회 12시간 간격으로 신장 세포 암종 786-O 이종이식편을 갖는 마우스를 치료하는 것을 나타낸다. 도 2는 신장 세포 암종 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 163 치료가 종양에서 HIF-2α 및 HIF-2α-조절 유전자(PAI-1 및 CCND1)의 mRNA 레벨을 감소시키는 것을 나타낸다. 화합물 163은 HIF-1α 및 비-HIF-2α-조절 유전자(PGK1 및 PDK1)의 mRNA 레벨에 대한 유의적인 효과가 없다.
도 3은 0mg/kg("Veh"로서 나타냄), 10mg/kg, 30mg/kg, 및 100mg/kg의 화합물 15로 각기 3회 12시간 간격으로 786-O 이종이식편을 갖는 마우스를 치료하는 것을 나타낸다. 도 3은 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 15 치료가 마우스 신장에서의 HIF-2α-조절 EPO 유전자 발현을 감소시키지만 HIF-lα-조절 PGK1 유전자의 발현에 대한 유의적인 효과가 없는 것을 나타낸다.
도 4는 0mg/kg("Veh"로서 나타냄), 10mg/kg, 30mg/kg, 및 100mg/kg의 화합물 15로 각기 3회 12시간 간격으로 786-O 이종이식편을 갖는 마우스를 치료하는 것을 나타낸다. 도 4는 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 15 치료가 종양에서의 HIF-2α 및 사이클린Dl 단백질 레벨을 감소시키는 것을 나타낸다.
도 5는 0mg/kg("비히클"로서 나타냄), 10mg/kg, 30mg/kg, 및 100mg/kg의 화합물 15로 각기 3회 12시간 간격으로 치료 전("치료 전"으로서 나타냄) 및 치료 후("치료 12시간 후"로서 나타냄) 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 인간 VEGF 레벨을 나타낸다. 도 5는 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 15 치료가 인간 VEGFA의 혈장 레벨을 감소시키는 것을 나타낸다.
도 6은 0mg/kg("비히클"로서 나타냄) 및 10mg/kg의 화합물 163으로 각기 3회 12시간 간격으로 786-O 이종이식편을 갖는 마우스를 치료하는 것을 나타낸다. 도 6은 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 163 치료가 인간 VEGFA의 혈장 레벨을 감소시키는 것을 나타낸다.
도 7은 0mg/kg("비히클"로서 나타냄), 3mg/kg, 10mg/kg, 30mg/kg, 및 100mg/kg의 화합물 15 BID 및 40mg/kg의 수텐트 QD로, 각기, 20일 동안 786-O 이종이식편을 갖는 마우스를 치료하는 것을 나타낸다. 도 7은 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 15 치료가 단일 제제로서 종양 크기 감소 및 퇴화를 유도하는 것을 나타낸다.
도 8은 0mg/kg("비히클"로서 나타냄) 및 10mg/kg BID의 화합물 163 BID로 28일 동안 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 163 치료를 나타낸다. 도 8은 단일 제제로서 786-O 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 163 치료가 종양 크기 감소 및 퇴화를 유도하는 것을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 해석을 위한 목적으로, 하기의 정의들이 적용될 것이다.
용어 "HIF-2α"는 여러 보존된 구조화 도메인: C-말단 조절 영역 이외에 염기성 나선 고리 나선 구조(bHLH), 및 PAS-A 및 PAS-B로 지정된 2가지 Per-ARNT-Sim(PAS) 도메인을 포함하는 단량체 단백질을 의미한다. "HIF-2α"는 대안적으로 또한 내피 PAS 도메인 단백질 1(EPAS 1), HIF2A, PASD2, HIF-2-알파, HIF2-알파, HLF, 저산소증-유도성 인자 2-알파, HIF-1 알파-유사 인자, 및 MOP2를 포함하는 과학 문헌내 여러 다른 이름으로 공지되어 있다. 전사 인자의 bHLH/PAS 패밀리의 구성원으로서, "HIF-2α"는 비공유 상호작용을 통해 ARNT(HIF-1β로서도 또한 공지됨) 단백질에 결합함으로써 활성 헤테로이량체 전사 인자 복합체를 형성한다.
용어 "대상"은 모든 연령 군의 인간, 예컨대, 소아 대상(예, 유아, 어린이 또는 청소년) 또는 성인 대상(예, 젊은 성인, 중년의 성인 또는 고령의 성인)) 및/또는 기타 영장류(예, 사이노멀거스 원숭이 또는 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기, 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류를 포함하는 조류를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "섬광 근접 분석"(SPA: scintillation proximity assay)은 방사성 표지화된 리간드가 방사성 감수성 비드에 인접하게 다가갈 때 광이 방출되는 동질성 분석(homogeneous assay)을 의미한다. 이 분석은 전형적으로 태그(예컨대, His 태그, 글루타티온 5-트랜스퍼라제 태그)를 함유하는 타겟 단백질을 함유한다. 단백질 상의 태그는 섬광 비드에 타겟 단백질을 결합시키기 위해 사용된다. 단백질에 결합하는 방사성 표지된 리간드(예컨대, 삼중수소로 표지화됨)가 비드에 바로 인접하게 존재하고, 방사성 표지(예컨대, 삼중수소)가 붕괴될 때, 고에너지 입자가 비드에 충돌하는데, 이는 광전 증폭관 또는 CCD 카메라와 같은 검출기에 의해 검출되는 광의 방출을 결과적으로 야기하게 된다. 단백질에 결합하는 비표지화된 리간드 또는 화합물이 그 분석에 사용될 때, 이들은 방사성 표지화된 리간드를 대체하는데, 이는 신호의 손실을 결과적으로 초래한다. 그 분석을 기술하는 일반적인 참고를 위해서, 문헌[Park, et al. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 7999]을 참조할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 HIF-2α 활성은 해당 기술 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. HIF-2α 활성은, 예를 들어, HIF-2α에 의해 매개된 유전자 전사의 활성화를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "HIF-2α 활성을 저해하는"은 HIF-2α 활성을 감속, 감소, 변경할 뿐만 아니라 완전 제거 및/또는 방지하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료", "치료하는", "경감하는" 및 "완화하는"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익(이들에 국한되는 것은 아님)을 포함하는 유익하거나 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 치료적 이익이란 치료 중인 기저 장애의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 그 기저 장애를 앓을 수 있음에도 불구하고, 개선이 그 환자에서 관찰될 정도로 그 기저 장애와 연관된 생리적 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 완화로 달성된다. 예방적 이익을 위해서, 약제학적 조성물은 특정 질환이 전개될 위험에 처해 있는 환자에게, 또는 어떤 질환의 생리적 증상들 중 하나 이상을 갖는 것으로 보고된 환자에게, 그러한 질환의 진단이 수행되지 않을 수 있다고 해도, 투여될 수 있다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자를 포함하고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(즉, C1-C10 알킬)을 의미한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하고, 하지만 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되어 있지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포괄한다. 일부 실시양태에서, 그것은 C1-C4 알킬기이다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 셉틸 등을 포함하지만, 이들에 어떠한 방식으로도 국한되지 않는다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 다음의 치환기들: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)ORa, ―C(=O)Ra, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "방향족" 또는 "아릴"은 카르보시클릭(예컨대, 페닐, 플루오레닐, 및 나프틸)인 공액 π 전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 라디칼(즉, C6-C10 방향족 또는 C6-C10 아릴)을 의미한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "6 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "6 내지 10개의 고리 원자"는 아릴기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자 등, 최대 10개의 고리 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 그 용어는 모노시클릭 또는 축합 고리 폴리시클릭(즉, 인접한 고리원자쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴 잔기(moiety)는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알리닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 또는 ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하고 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있는 5- 내지 18-원 방향족 라디칼(즉, C5-C18 헤테로아릴)을 의미한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "5 내지 18"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "5 내지 18개의 고리 원자"는 헤테로아릴기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 등, 최대 18 개의 고리 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 골격 원자들 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족기를 의미한다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 축합 또는 비축합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들), 예컨대, 질소 또는 황은 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재한다면, 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][l,4]디옥세피닐, 벤조[b][l,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[l,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[l,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-lH-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉 티에닐)을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―N(Ra)2, ―C(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 푸라닐 및 티에닐을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "아실"은 R이 본원에서 기술된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 -(C=0)R 라디칼을 의미한다. 그 R 기는 탄소-탄소 단일 결합을 통해 카르보닐에 연결된다. 일부 실시양태에서, 그것은 아실기의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 부분의 사슬 또는 고리 원자 + 아실의 카르보닐 탄소, 즉 고리 또는 사슬 원자 + 카르보닐의 총수를 의미하는 C1-C10 아실 라디칼이다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 사슬 원자는 사슬 또는 고리 원자의 총수에 기여한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아실기의 R은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 또는 ―P(=O)(ORa)2인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "할로", "할라이드" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬 구조를 의미한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된 알콕시 구조를 의미한다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로알킬 및 할로알콕시 기를 의미하며, 여기서 할로는 플루오로이다. 플루오로알킬의 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CF2CH3 , ―CH2CF3, 및 ―CF2CF3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "시아노"는 ―CN 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 본원에서 기술된 바와 같으며 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 것인 -O-알킬 라디칼(즉, C1-C10 알콕시)를 의미한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 그것은 C1-C4 알콕시기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 잔기는 알킬 라디칼의 경우에 적당한 치환기로서 기술된 치환기들 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
용어 "sp3 하이브리드화 탄소"는 4개의 다른 원자에 결합되는 탄소 원자를 의미한다. sp3 하이브리드화는 탄소의 s 오비탈과 제2 에너지 준위에서의 총 3개의 p 오비탈과의 조합에 기인한다. 그것은 4개의 동등한 오비탈을 생성하며, 이들 4개의 오비탈의 기하학적 배열은 사면체이다.
용어 "술포닐"은 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 -S(=0)2-R 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 그 R 기는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 경우에 적당한 치환기로서 기술된 치환기들 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
용어 "술폭시미닐"은 Ra가 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 카르바모일, 아실, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고 Rb가 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 -S(=0)(=NRa)-Rb 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 그 Ra 및 Rb 기는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼의 경우에 적당한 치환기로서 기술된 치환기들 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
용어 "술폰아미드"는 각각의 Ra가 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 하나 이상의 Ra는 수소인 ―S(=O)2―N(Ra)2 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소를 함유하며, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기(즉, C3-C10 시클로알킬)를 포함한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "3 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "3 내지 10개의 탄소 원자"는 시클로알킬기가 3개의 탄소 고리 원자, 4개의 탄소 고리 원자, 5개의 탄소 고리 원자 등, 최대 10개의 탄소 고리 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 그것은 C3-C5 시클로알킬 라디칼이다. 시클로알킬기의 대표적인 예는 다음의 잔기들: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로셉틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 2 내지 12개의 고리 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 포함하는 안정하고 완전 방향족이 아닌 3원 내지 18원 고리(즉, C3-C18 헤테로시클로알킬)을 의미한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "3 내지 18"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "3 내지 18개의 고리 원자"는 헤테로시클로알킬기가 3개의 고리 원자, 4개의 고리 원자 등, 최대 18개의 고리 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 그것은 C5-C10 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 그것은 C4-C10 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 그것은 C3-C10 헤테로시클로알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 축합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼 내의 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재한다면, 임의로 4급화 될 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 일부 또는 전부 포화될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘, 디옥솔라닐, 티에닐[l,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 잔기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 각기 갖는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 전체 사슬 길이를 의미하는 수치 범위가 주어질 수 있다. 예를 들어, C3-C4 헤테로알킬은 3-4개 원자의 사슬 길이를 갖는다. 예를 들어, ―CH2OCH2CH3 라디칼은 "C4 헤테로알킬"이라고 칭하고, 원자 사슬 길이 설명에서의 헤테로원자를 포함한다. 분자의 나머지로의 연결은 헤테로알킬 사슬 내의 탄소를 통해 이루어진다. 헤테로알킬은 치환된 알킬일 수 있다. 동일한 정의가 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐에 적용된다. 본 명세서에서 달리 언급이 없다면, 헤테로알킬기는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "아미노" 또는 "아민"은 -NH2 라디칼기를 의미한다.
용어 "아실옥시"는 R이 본원에서 기술된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 R(C=0)0- 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 그것은 C2-C4 아실옥시 라디칼이며, 여기서 C2-C4는 총수, 즉, 아실옥시기의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1-3의 사슬 또는 고리 원자 + 아실의 카르보닐 탄소, 즉 고리 또는 사슬 원자 + 카르보닐의 총수를 의미한다. 그 R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬일 때, 헤테로 고리 또는 사슬 원자는 사슬 또는 고리 원자의 총수에 기여한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아실옥시기의 R은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "알케닐"은 탄소 및 수소 원자를 포함하고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기(즉, C2-C10 알케닐)를 의미한다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "2 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "2 내지 10 탄소 원자"는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-C8 알케닐)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 5개의 탄소 원자(즉, C2-C5 알케닐)를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-l-에닐, 부트-l-에닐, 펜트-l-에닐, 펜타-l,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 다음의 치환기들: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며 , 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "알키닐"은 탄소 및 수소를 포함하고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기(즉, C2-C10 알키닐)를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알키닐기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 그 용어가 본원에서 나타날 때마다, "2 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 의미한다. 예를 들면, "2 내지 10개의 탄소 원자"는 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8 탄소 원자(즉, C2-C8 알키닐)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2-5 탄소 원자(즉, C2-C5 알키닐)를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐기는 다음의 치환기들: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임) 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
용어 "알킬아미노"는 각각의 Ra가 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 Ra가 수소가 아닌 것인 식 ―N(Ra)2을 갖는 화학 잔기를 의미한다. 2개의 Ra는 임의로 3-8원 고리를 형성할 수 있다.
용어 "아미드" 또는 "아미도"는 각각의 Ra가 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 식 ―C(=O)N(Ra)2 또는 ―NRaC(=O)Ra를 갖는 화학 잔기를 의미한다. 2개의 Ra는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 임의로 5-10원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 그것은 라디칼내 총 탄소수로 아미드 카르보닐을 포함하는 C1-C4 아미도 또는 아미드 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아미도기는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬에 대하여 본원에서 기술된 바와 같은 치환기들 중 하나 이상에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 아미노산 또는 펩티드 분자가 아민 또는 카르복실산 잔기를 갖는 화합물에 부착될 수 있으며, 이로써 프로드러그를 형성한다. 이러한 아미드를 제조하기 위한 절차 및 특정기는 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]과 같은 참고 문헌에서 용이하게 확인할 수 있다.
"카르복스알데히드"는 -(C=0)H 라디칼을 의미한다.
"카르복실산"은-(C=0)OH 라디칼을 의미한다.
"에스테르"는 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 식-C(=0)OR의 화학 라디칼을 의미한다. 본원에서 기술된 화합물에 대한 히드록시 또는 카르복실산 잔기는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 제조하기 위한 절차 및 특정기는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]과 같은 참고 문헌에서 용이하게 확인할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 에스테르기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, ―ORa, ―SRa, ―OC(=O)―Ra, ―OC(=O)ORa, ―OC(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)2, ―C(=O)Ra, ―C(=O)ORa, ―C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)ORa, ―N(Ra)C(=O)N(Ra)2, ―N(Ra)C(=O)Ra, ―N(Ra)S(=O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), ―N(Ra)S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), ―S(=O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), ―OPO3WY(여기서, W 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알킬, 리튬, 나트륨 또는 칼륨임) 또는 ―OPO3Z(여기서, Z은 칼슘, 마그네슘 또는 철임)인 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"이미노"는 Ra가 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 =N―Ra 라디칼을 의미한다.
"이소시아네이토"는 -NCO 라디칼을 의미한다.
"이소티오시아네이토"는 -NCS 라디칼을 의미한다.
"메르캅틸"은 (알킬)S- 또는 (H)S- 라디칼을 의미한다.
"잔기(moiety)"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 의미한다. 화학 잔기는 분자에 부착되거나 또는 포함된 화학적 실체인 것으로 종종 인식된다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =0 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -N02 라디칼을 의미한다.
"옥심"은 R이 수소 또는 알킬인 -C(=N-OH)-R 라디칼을 의미한다.
"술피닐"은 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클릴(고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 -S(=0)-R 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, R은 플루오로알킬이다.
"술폭실"은 -S(=0)2OH 라디칼을 의미한다.
"술포네이트"는 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알킬(고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 ―S(=O)2―OR 라디칼을 의미한다. R기는 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에 대하여 각기 기술된 치환기들 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다.
"티오시아네이토"는 -CNS 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"치환된"은 언급된 기가 아실, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 에스테르, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 포스페이트, 실릴, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 술폭시미닐, 알킬아미노, 및 아미노, 및 이들의 보호 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 기(들)에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 치환기 자체는 치환될 수 있으며, 예를 들어, 시클로알킬 치환기는 하나 이상의 고리 탄소에서 치환된 할라이드 등을 가질 수 있다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 본원에서 인용된 문헌[Greene and Wuts]과 같은 참고문헌에서 확인할 수 있다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 사건 또는 상황이 일어나는 경우 또는 일어나지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "로(또는 에 의해) 임의로 치환된 알킬"은 "알킬"과 본원에 정의된 바와 같은 기로 치환된 "알킬" 양자를 포함한다. 당업자라면, 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 관하여, 이러한 기는 당업자에 의해 허용될 수 없다고 판단되는 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하는 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 기술된 방법 및 제제는 본원에서 기술된 화학식의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드, 결정 형태(또한 다형체로서도 공지됨), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 그러한 화합물들의 활성 대사산물을 이용하는 것을 포함한다. 또한, 본원에서 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 의한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 존재하는 화합물의 용매화 형태도 또한 본원에서 개시된 것으로 간주된다.
본원에서 기술된 화합물은 그의 자연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 하나 이상은 인공적으로 동일 원자 번호를 갖지만, 자연에서 주로 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 원자수를 갖는 특정 동위원소가 인공적으로 농후할 수 있다. 본 발명은 본원에서 기술된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소는 1H(경수소), 2H(중수소), 및 3H(삼중수소)로 표기된 3가지 자연 발생 동위원소를 갖는다. 경수소는 자연에서 가장 풍부한 동위원소이다. 중수소의 농후화는 생체 내 반감기 및/또는 노출의 증가와 같은 특정 치료적 이점을 제공할 수 있거나, 또는 약물 제거 및 대사의 생체 내 경로의 조사를 위한 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소 농후화된 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 적당한 동위원소 농후화된 시약 및/또는 중간체를 사용하는 본원의 도식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 문헌[Pleiss and Voger, Synthesis and Applications of lsotopically Labeled Compoounds, Vol. 7, Wiley, ISBN-10: 0471495018, published on March 14, 2001]을 참조할 수 있다.
달리 특정되어 있지 않다면, 본원에서 기술된 화학적 실체는, 가능한 경우, 일반적인 실험을 통해 당업자에 의해 제조될 수 있는 정도로, 그의 광학 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 라세미체를 포함하는 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함할 수 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 이러한 상황에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉, 광학 활성 형태는, 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 분할에 의해 수득 될 수 있다. 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 분할은, 필요한 경우, 예를 들어, 분할제의 존재하에서의 결정화, 또는 예를 들어, 키랄성 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학적 실체는 Z-형태 또는 E-형태(또는 cis-형태 또는 trans-형태)로 존재할 수 있다. 더욱이, 일부 화학적 실체는 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 특정되어 있지 않다면, 본원에서 기술된 화학적 실체는 모든 Z-, E- 및 호변이성질체 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물, 담체, 첨가제 또는 염과 같은 화학적 실체가 대상에게 투여되는 것이 허용 가능하다는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예를 들어, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 제2 망간, 제1 망간, 칼륨, 나트륨, 및 아연염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어, 무기 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용 가능한 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨염으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유도된 염은, 예를 들어, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, Ν,Ν'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 및 트로메타민의 염으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 개시된 화학적 실체가 염기성일 때, 염은 무기 및 유기산으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 산은, 예를 들어, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 비독성 및 불활성일 수 있으며, 대상, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에게 바람직하지 못한 영향을 미칠 수 없거나, 또는 제제의 활성에 영향을 주지 않으면서 표적 부위에 활성 제제를 전달하기에 적당할 수 있는 희석제, 부형제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "거울상 이성질체 과잉률"은 혼합물 중의 다른 거울상 이성질체의 것과 비교하여 한 거울상 이성질체의 과잉 퍼센트이며, 다음의 방정식: 거울상 이성질체 과잉률 =((R-S)/(R+S))x100 =%(R*)-%(S*)을 이용하여 계산될 수 있으며, 식 중 R 및 S는 혼합물 중의 각각의 거울상 이성질체의 몰 수이며, R* 및 S*는 혼합물 중에 있는 거울상 이성질체의 각각의 몰 분율이다. 예를 들어, 87% R 거울상 이성질체 및 13% S 거울상 이성질체를 지닌 혼합물에 있어서, 거울상 이성질체 과잉률은 74%이다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 하기에서 설명되는 바와 같이, 질환 치료(이에 국한되는 것은 아님)를 포함하는 의도된 적용을 수행하기에 충분한 본원에서 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관 내 또는 생체 내), 또는 치료 중인 대상 및 질환 상태, 예컨대, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 투여 방식 등에 따라 변할 수 있다. 구체적인 용량은 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 따라야 할 투약 섭생, 다른 제제와 조합으로 투여되는 지의 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 변할 것이다.
용어 "약"은 언급된 수 또는 값의 ±10%를 의미한다.
하기 약어 및 용어는 명세서 전반에 걸쳐 지시된 의미를 갖는다:
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCM = 디클로로메탄
MTBE = 메틸 t-부틸 에테르
HATU = 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N,N'-테트라메틸루로니움 헥사플루오로포스페이트
NBS = N-브로모숙신이미드
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
e.e. 또는 ee = 거울상 이성질체 과잉률
PPTS = 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
화합물
"
Figure 112016033417661-pct00002
"가 결합을 가로질러 도시될 때, 그것은 결합 절단 또는 부착이 발생한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 다음:
Figure 112016033417661-pct00003
에 도시된 화학 구조에서, R1 기는 단일 결합을 통해 플루오로페닐 고리의 파라 위치에 부착된다. R1기가 페닐일 때, 그것은 또한 "
Figure 112016033417661-pct00004
"로서 도시될 수 있다.
파선 "
Figure 112016033417661-pct00005
"은 정의되지 않은 입체화학을 갖는 결합을 의미한다. 예를 들어,
Figure 112016033417661-pct00006
은
Figure 112016033417661-pct00007
와
Figure 112016033417661-pct00008
의 혼합물을 나타낸다.
결합이 고리를 가로질러 도시될 때, 그것은 비특이적 고리 원자 또는 위치에서의 치환을 의미한다. 예를 들어, 다음:
Figure 112016033417661-pct00009
에 도시된 구조에서, R2는 5원 고리에서 -CH2- 중의 임의의 하나에 부착될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016033417661-pct00010
상기 식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R2는 니트로, 카르복스알데히드, 카르복실산, 에스테르, 아미도, 시아노, 할로, 술포닐 또는 알킬이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 카르복스알데히드, 카르복실산, 옥심, 에스테르, 아미도 또는 아실이거나, 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하며;
R4는 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이고;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 추가의 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00011
이며, 여기서 아릴 고리는 시아노, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00012
이며, 여기서 X는 N 또는 CR7이고, R6은 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이며, R7은 수소, 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이다. 추가의 실시양태에서, R6은 시아노, 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고, R7은 수소, 시아노, 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 피리딜 N-옥시드이다. 추가의 실시양태에서, 피리딜 N-옥시드는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1에 대하여 특정된 고리는 아릴 및 헤테로아릴에 대하여 기술된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 시아노, 할로 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로알킬이다. 일부 추가의 실시양태에서, R2는 ―CH2F, ―CHF2, 또는 ―CF3이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬 또는 아실이거나; 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 임의로 형성할 수 있다. 추가의 실시양태에서, R3은 할로, 시아노 또는 알킬이다. 또다른 추가의 실시양태에서, R3은 n이 1, 2, 또는 3인 ―(CH2)nOH이다. 또다른 추가의 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 탄소와 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성한다. 카르보사이클을 갖는 대표적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112016033417661-pct00014
식중, R2 및 R3을 연결시킴으로써 형성된 카르보사이클은 플루오로, 클로로, 히드록시, 알킬, 또는 헤테로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이고, R4는 ―S(=O)2Ra 또는 ―S(=O)(=NRb)Rc이며, 여기서 Ra는 플루오로알킬이고, Rb는 수소, 시아노 또는 알킬이며, Rc는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00015
및
Figure 112016033417661-pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 N 또는 CR7이고, R6은 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이며, R7은 수소, 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이고;
Figure 112016033417661-pct00017
은 시아노, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 알콕시는 C1-C4 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로, 시아노, 플루오로알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또다른 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)(=NRb)Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3 , ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2―N(Ra)2이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 하나 이상의 Ra는 수소이다. 추가의 실시양태에서, 2개의 Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 Ra는 수소이고 다른 Ra는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 다른 실시양태에서, R5는 Cl-C4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 알킬이고, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 ―CH2OH이다. 추가의 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이며 R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R2는 시아노, 할로, 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; R2는 니트로, 할로, 시아노 또는 알킬이며; R3은 할로, 시아노 또는 알킬이고; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이며; R2는 니트로, 할로, 시아노 또는 알킬이고; R3은 할로, 시아노 또는 알킬이며; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이고; R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; R2는 할로, 시아노 또는 알킬이며; R3은 할로, 시아노 또는 알킬이고; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이며; R5는 수소이고; R3은 ―CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하며; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이고; R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016033417661-pct00018
상기 식 중,
R2는 니트로, 카르복스알데히드, 카르복실산, 에스테르, 아미도, 시아노, 할로, 술포닐 또는 알킬이며;
R3은 수소, 할로, 시아노, 옥심, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노 또는 아실이거나, 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하고;
R4는 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐, 또는 술폭시미닐이며;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이고.
X는 N 또는 CR7이며;
R6은 시아노, 할로, 알킬, 또는 알콕시이고;
R7은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R2는 시아노, 할로, 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 일부 추가의 실시양태에서, R2는 플루오로알킬이다. 일부 추가의 실시양태에서, R2는 ―CH2F, ―CHF2, 또는 ―CF3이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 또는 아실이거나; 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 임의로 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 할로, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R3은 -(CH2)nOH이며, 식중 n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 탄소와 함께 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성한다. 카르보사이클이 있는 대표적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112016033417661-pct00019
여기에서, R2 및 R3 연결에 의해 형성된 카르보사이클은 플루오로, 클로로, 히드록시, 알킬, 또는 헤테로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이고, R4는 ―S(=O)2Ra 또는 ―S(=O)(=NRb)Ra이며, 여기서 Ra는 플루오로알킬이고, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로, 시아노, 플루오로알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2Ra이고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)(=NRb)Ra이고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이며, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, 및 -CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2―N(Ra)2이고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 하나 이상의 Ra는 수소이다. 추가의 실시양태에서, 2개의 Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 Ra는 수소이고 다른 Ra는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 다른 실시양태에서, R5는 Cl-C4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R6은 시아노, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R7은 수소, 시아노, 할로, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 탄소와 함께 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하며, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 ―CH2OH이고 R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R2는 할로, 시아노, 또는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, 시아노 또는 알킬이며; R3은 ―CH2OH이고; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 또는 술폭시미닐이며; R5는 수소이고; X는 N 또는 CR7이며; R7은 할로, 시아노 또는 C1-C4 알킬이고; R6은 할로, 시아노 또는 C1-C4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3 , ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016033417661-pct00020
상기 식 중,
R2는 니트로, 카르복스알데히드, 카르복실산, 에스테르, 아미도, 시아노, 할로, 술포닐, 또는 알킬이며;
R3은 수소, 할로, 시아노, 옥심, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 또는 아실이거나; 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하고;
R4는 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐, 또는 술폭시미닐이고;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이며;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
Rc는 수소, 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R2는 시아노, 할로, 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 일부 실시양태에서, R2는 플루오로알킬이다. 일부 추가의 실시양태에서, R2는 ―CH2F, ―CHF2 또는 ―CF3이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 또는 아실이거나; 또는 R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 하이브리드화 탄소를 지닌 5- 또는 6-원 카르보사이클을 임의로 형성할 수 있다. 추가의 실시양태에서, R3은 할로, 시아노 또는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R3은 ―(CH2)nOH이며, 여기서 n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 탄소와 함께 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성한다. 카르보사이클을 갖는 대표적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112016033417661-pct00021
식중, R2 및 R3 연결에 의해 형성된 카르보사이클은 플루오로, 클로로, 히드록시, 알킬, 또는 헤테로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이고, R4는 ―S(=O)2Ra 또는 ―S(=O)(=NRb)Rd이며, 여기서 Ra는 플루오로알킬이고, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이며, Rd는 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로, 시아노, 플루오로알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다. 일부 실시양태에서, R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2Ra이고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)(=NRb)Ra이고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이며, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 , -CH2CH2F, -CHFCH3, 및 -CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2―N(Ra)2이고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 하나 이상의 Ra는 수소이다. 추가의 실시양태에서, 2개의 Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 Ra는 수소이고 다른 Ra는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 다른 실시양태에서, R5는 Cl-C4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3는 ―CH2OH이고 R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R2는 할로, 시아노, 또는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로, 시아노, 또는 알킬이고; R3는 ―CH2OH이며; R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이고; R5는 수소이며; R6은 할로, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R4는 ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2/R3 및 이들이 부착되는 원자는 하나 이상의 sp3 탄소와 함께 5- 또는 6-원 카르보사이클을 형성하며, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3 , ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, Rc는 시아노, 할로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112016033417661-pct00022
상기 식 중,
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4는 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이고;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이며;
R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 또는 아미노이고;
R9는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소 또는 옥심을 형성하며;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R10이 히드록시일 때, n은 1 또는 2이고; 또는 2개의 R10 및 그들이 부착된 탄소 원자(들)은 3-내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 추가의 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00023
이고, 여기서, 아릴 고리는 시아노, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00024
이고, 여기서 X는 N 또는 CR7이고, R6은 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이며, R7은 수소, 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1에 대하여 구체화된 고리는 아릴 및 헤테로아릴에 대하여 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)(=NRb)Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3 , ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2―N(Ra)2이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 하나 이상의 Ra는 수소이다. 추가의 실시양태에서, 2개의 Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 Ra는 수소이고 다른 Ra는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, R5는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R8은 아미노이다.
일부 실시양태에서, R10은 플루오로이다. 추가의 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고, R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R10은 플루오로이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, R8은 히드록시 또는 아미노이고, R10은 플루오로이며, n은 1, 2 또는 3이고, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이고, R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R10은 플루오로이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이고, R8은 히드록시 또는 아미노이며, R10은 플루오로이고, n은 1, 2 또는 3이며, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이고, R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R9는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R10은 플루오로이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이며; R8은 히드록시 또는 아미노이고; R10은 플루오로이며; n은 1, 2 또는 3이고; R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R9는 수소이다.
일부 실시양태에서, R8은 히드록시 또는 아미노이고 R9는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R10은 플루오로이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R8은 히드록시 또는 아미노이고, R9는 수소이며, R10은 플루오로이고, n은 1, 2 또는 3이며, R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016033417661-pct00026
상기 식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이며;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이고;
R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노 또는 아미노이다.
일부 실시양태에서, R1은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 추가의 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00027
이고, 여기서 아릴 고리는 시아노, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00028
이고, 여기서 X는 N 또는 CR7이고, R6은 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이며, R7은 수소, 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00029
,
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1에 대하여 구체화된 고리는 아릴 및 헤테로아릴에 대하여 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술피닐, 술폰아미드, 술포닐 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R4는 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 플루오로알킬의 적당한 예는, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)(=NRb)Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 플루오로알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2―N(Ra)2이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 하나 이상의 Ra는 수소이다. 추가의 실시양태에서, 2개의 Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 Ra는 수소이고 다른 Ra는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, R5는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 추가의 실시양태에서, R8은 아미노이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이며 R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이며; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이고: R8은 히드록시 또는 아미노이며; R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이고; R8은 히드록시 또는 아미노이고; R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고 R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이고 R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Va, Vb, Vc 또는 Vd의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016033417661-pct00030
상기 식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4는 할로, 시아노, 알킬, 술폰아미드, 술피닐, 술포닐 또는 술폭시미닐이고;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이며;
R8은 히드록시 또는 아미노이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 추가의 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00031
이고, 여기서 아릴 고리는 시아노, 할로, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00032
이고, 여기서 X는 N 또는 CR7이고, R6은 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이며, R7은 수소, 시아노, 할로, 알킬 또는 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112016033417661-pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1에 대하여 구체화된 고리는 아릴 및 헤테로아릴에 대하여 기술된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 치환기(들)은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐 또는 술폭시미닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)(=NRb)Ra이며, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이고, Rb는 수소, 시아노, 또는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 불소-치환된 C1-C4 알킬의 적당한 예는 ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2CF3, ―CH2CHF2, ―CH2CH2F, ―CHFCH3, 및 ―CF2CH3을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R4는 ―S(=O)2―N(Ra)2이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 하나 이상의 Ra는 수소이다. 추가의 실시양태에서, 2개의 Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 하나의 Ra는 수소이고 다른 Ra는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, R5는 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 일부 다른 실시양태에서, R8은 아미노이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이며 R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이며; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이고: R8은 히드록시 또는 아미노이며; R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고, R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; R4는 시아노, 플루오로알킬, 술폰아미드, 술포닐, 술피닐, 또는 술폭시미닐이고; R8은 히드록시 또는 아미노이고; R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R8은 히드록시이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고 R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이고 R8은 히드록시 또는 아미노이다. 추가의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 Va-Vd의 어느 하나의 화합물은 약 80% 이상, 약 81% 이상, 약 82% 이상, 약 83% 이상, 약 84% 이상, 약 85% 이상, 약 86% 이상, 약 87% 이상, 약 88% 이상, 약 89% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 심지어 그 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 식 Va-Vd중 어느 하나의 화합물은 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016033417661-pct00034
Figure 112016033417661-pct00035
Figure 112016033417661-pct00036
Figure 112016033417661-pct00037
Figure 112016033417661-pct00038
Figure 112016033417661-pct00039
Figure 112016033417661-pct00040
Figure 112016033417661-pct00041
Figure 112016033417661-pct00042
Figure 112016033417661-pct00043
Figure 112016033417661-pct00044
Figure 112016033417661-pct00045
Figure 112016033417661-pct00046
Figure 112016033417661-pct00047
Figure 112016033417661-pct00048
Figure 112016033417661-pct00049
Figure 112016033417661-pct00050
Figure 112016033417661-pct00051
Figure 112016033417661-pct00052
Figure 112016033417661-pct00053
사용 방법
본원에서 기술된 화학적 실체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 암을 포함하는 HIF-2α 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 또는 치료에 유용하다. 종양형성 및 종양 진행의 HIF-2α의 역할은 많은 인간의 암에 관여하고 있다. HIF-2α 활성 및 질환 간의 가장 강력한 연관중의 하나는 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC)을 포함하는 신장 세포 암종(RCC)이다(reviewed in Shen and Kaelin , Seminars in Cancer Biology 23:18-25, 2013). 80% 초과의 ccRCC는 결실, 돌연변이 또는 번역 후 변형을 통해 결함이 있는 VHL을 갖는다. ccRCC에서 결함이 있는 VHL은 산소 레벨에 상관없이 구조적으로 활성인 HIF-α 단백질을 초래한다. 이종이식 마우스 모델에서 기능 획득 및 기능 손실을 사용한 일련의 연구는 HIF-2α가 VHL의 중요한 종양형성 기질임을 명백히 나타내었다(Kondo , et al. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo , et al. PLoS Biology 1: 439-444, 2002; Maranchi , et al. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer , et al. Mol . Cancer Res 2: 89-95, 2004). 이들 연구에서, VHL-널(null) 종양에서의 HIF-2α의 생물학적 녹다운은 VHL의 재도입과 유사한 방식으로 종양 형성을 저해하였다. 그리고, HIF-2α의 과발현은 VHL의 종양 억제 역할을 극복하였다. 또한, PHD-매개 분해에 저항력이 있는 HIF-2α가 되게 하는 HIF-2α에서 단일 뉴클레오티드 다형성은 신장암의 증가된 위험에 연관되어 있다. 더욱이, 형태학적으로 정상인 신세뇨관 세포의 면역조직화학 분석은 HIF 활성화를 나타내며, 이에 의해 초기에, 질환의 지배적인 병리 역할을 지원한다(Mandriota, et al. Cancer Cell 1: 459-468, 2002; Raval , et al. Mol . Cell. Biol. 25: 5675-5686, 2005). 종양 개시에서 그들의 역할에 추가하여, VHL-HIF-2α 축은 ccRCC 종양 전이에 관여하여왔다(Vanharanta et al. Nature Medicine 19: 50-59, 2013). HIF-lα에 대한 유전 연구는 HIF-lα가 신장 암에서 종양 억제제로서 작용한다는 가설을 유도하였다. HIF-1α는 빈번하게 ccRCC의 결실된 염색체에 있으며 HIF-lα의 결실은 마우스에서 종양 성장을 증가시킨다(reviewed in Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23:18-25, 2013s). 종합하면, 이들 자료는 ccRCC의 치료를 위한 HIF-2α 타겟 제제의 잠재적인 치료적 유용성을 압도적으로 지지한다.
VHL 질환은 신장암(~70% 수명 위험) 뿐만 아니라, 혈관모세포종, 갈색세포종 및 췌장 신경내분비 종양이 있는 환자에게 걸리기 쉬운 상염색체 우성 증후군이다. VHL 질환은 HIF-2α 활성에 의존하는 이들 다수가 있는 구조적으로 활성인 HIF-α 단백질이 있는 종양을 초래한다(Maher, et al. Eur . J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF-2α는 VHL 질환 및 돌연변이 활성화 양자를 통한 망막, 부신 및 췌장의 암에 연관되어 있다. 최근, 기능 획득 HIF-2α 돌연변이는 적혈구과다증 및 적혈구증가증이 있는 부신경절종에서 확인되었다(Zhuang , et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358:162-168, 2008; and Percy, et al. Am. J. Hematol . 87: 439-442,2012). 특히, 다수의 공지된 HIF-2α 타겟 유전자 생성물(예컨대, VEGF, PDGF, 및 사이클린 Dl)은 신장, 간, 대장, 폐, 및 뇌로부터 유도된 암에서 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 사실상, 주요 HIF-2α 조절 유전자 생성물, VEGF 중의 하나에 대하여 타겟화된 치료는 이들 암의 치료를 위해 승인되었다.
불량한 혈관신생으로 인하여, 빠르게 성장하는 종양의 종양 내 환경은 일반적으로 종양 세포 생존 및 증식을 지원하는 HIF-α를 활성화하는 조건인 조산소 상태이다. 연구는 성상세포종, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 아교모세포종, 신경교종, 두경부암, 간세포암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신경모세포종, 난소암, 및 전립선암을 포함하는 여러 암에서의 불량한 예후 및 HIF-2α 과발현 간의 상관관계를 나타내어, 이들 질환을 위한 치료 타겟으로서 HIF-2α에 대한 지원을 제공한다(reviewed in Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22,2012). 또한, VHL 발현의 후성적 불활성화 및 따라서 HIF-α 단백질의 구조 활성화는 RCC, 다발성 골수종, 망막모세포종, NSCLC, 췌장 내분비 종양, 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 식도 편평 세포 암종을 포함하는 많은 암에서 발견되었다(reviewed in Nguyen , et al. Arch. Pharm . Res 36: 252-263, 2013).
구체적으로, HIF-2α는 증식, 철 이용 및 염증에 포함된 유전자의 조절을 통해 APC 돌연변이 대장암에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Xue , et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; and Xue and Shah, Carcinogenesis 32:163-169, 2013). 간세포 암종(HCC)에서, 임상전 모델의 HIF-2α의 녹다운은 세포 증식 및 종양 성장의 억제를 초래하는 시험관 내 및 생체 내 양자에서 VEGF 및 사이클린 Dl 유전자의 발현을 감소시킨다(He, et al. Cancer Sci . 103: 528-534, 2012). 추가적으로, NSCLC 환자의 50%가 HIF-2α 단백질의 과발현을 가지며, 이것은 VEGF 발현 및 가장 중요하게는 불량한 전체 생존률과 강한 상관관계가 있다. HIF-1α는 또한 많은 폐암 환자에서 과발현된다. 그러나, HIF-2α와는 대조적으로, HIF-1α 발현은 감소된 전체 생존률과 상관관계가 없다(Giatromanolaki , et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 2001). 비분해성 HIF-2α 및 돌연변이 KRAS 종양 양자로 변형된 마우스에서, 증가된 종양 부담 및 감소된 생존이 돌연변이 KRAS 발현만 있는 마우스와 비교할 때 관측되었다(Kim, et al. J. Clin . Invest. 119: 2160-2170, 2009). 이러한 연구는 HIF-2α가 종양 성장 및 폐암의 진행에 기여함을 나타내며, NSCLC에서 임상 예후와의 관계를 암시한다. 더욱이, HIF-2α 활성은 마우스 모델에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 폐암의 진행과 연관되어 있다(Karoor , et al. Cancer Prev . Res. 5:1061-1071, 2012). 그러나, KRAS 돌연변이 마우스 모델에서 HIF-2α의 유전적 결실은 Scgb3al 종양 억제 유전자의 감소를 통해 종양 성장이 증가 되었다(Mazumdar , et al. PNAS 107:14182-14187, 2010). 전체적으로, 이들 연구는 폐암 진행에서 HIF-2α가 연루되었음을 보여주지만 기저 HIF-2α 레벨의 유지는 유익할 수 있음을 시사한다. HIF-2α 활성은 또한 중추 신경계 암에서 중요한 것으로 나타났다(Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006 and Li , et al. Cancer Cell 15: 501-513, 2009). 신경모세포종의 임상 전 동물 모델에서, HIF-2α 녹다운은 종양 성장을 감소시킨다. 추가적으로, HIF-2α의 높은 단백질 레벨은 오래된 질환, 불량한 예후 및 높은 VEGF 레벨과 상관관계가 있다. 유사하게, 신경교종에서 불량한 생존률은 HIF-2α 발현과 상관관계가 있다. 그리고, 신경교종 줄기 세포에서 HIF-2α의 저해는 세포 증식과, 시험관 내 생존률 및 생체 내 종양 개시를 감소시킨다. 흥미롭게도, HIF-1α는 신경계 전구 및 뇌 종양 줄기세포 양자에서 발현되는 한편, HIF-2α는 후자에서만 발현된다. 더욱이, 신경교종 생존률은 HIF-2α와 상관관계가 있지만 HIF-lα레벨과는 상관관계가 없다.
대략 50%의 암 환자가 단독으로 또는 다른 요법과 함께 방사선 치료를 받는다. 종양 저산소증은 방사선 치료에 대한 내성과 오랫동안 연관되어 왔다. 그러므로, HIF-2α의 저해는 암/종양 세포의 방사선 반응을 개선할 수 있다. 바트(Bhatt) 및 동료들은 HIF-2α의 레벨 감소가 신장 세포 암종 세포주에서 이온화 방사선에 대한 감도 증가를 초래한다는 것을 밝혔다(Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008). 더욱이, 베르타우트(Bertout) 및 동료들은 HIF-2α 저해가 증가된 p53-의존적 아폽토시스를 통해 방사선의 효과를 증가시킴을 나타내었다(Bertout, et al. PNAS 106:14391-14396, 2009).
HIF-α 활성의 저해제를 발견하기 위한 시도를 다수의 그룹이 보고하였다. 이들 노력은 비가역적 저해제, 소분자, 시클릭 펩티드 및 천연 생성물을 포함한다(Cardoso, et al. Protein Sci. 21:1885-1896, 2012, Miranda, et al. 2013, Mooring, et al. J. Am. Chem . Soc. 135:10418-10425, 2011, Tan, et al. Cancer Res. 65: 605-612,2005, 및 WO2013011033 및 WO2013057101). HIF-α 단백질 활성을 차단하기 위한 일부 간접적인, 비특이적 접근이 또한 기술되어 있다(Zimmer , et al. Mole Cell 32: 838-848, 2008 and Carew , et al. PLoS ONE 7: e31120, 2012). 이들 접근의 보고된 분자 메커니즘은 감소된 HIF-1α mRNA 레벨, 감소된 HIF-1α 단백질 합성, 증가된 HIF-1α 분해, 감소된 HIF 서브유닛 헤테로 이량체화, DNA로의 감소된 HIF 결합, 및 감소된 HIF 전사 활성을 포함한다. 예를 들어, 아크리플라빈, 항균제는 HIF-1α 및 HIF-2α의 PAS-B 도메인에 직접적으로 결합하고 HIF-1β와의 이들의 상호작용을 차단하여, HIF-의존 유전자 전사를 차단하고 종양 성장 및 혈관신생을 손상시키는 것으로 보고되어 있다(Lee, et al. PNAS 106:17910-1791, 2009). 더욱이, HIF-1α 단백질 합성은 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 강심 배당체, 미세소관 타겟팅제(탁소텔), 및 토포이소머라제 저해제(토포테칸)을 포함하는 다양한 분자에 의해 차단되는 것으로 보고되었다. HIF-1α의 분해를 유도하는 약물은 HSP90 저해제, 예컨대, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 및 산화방지제, 예컨대 아스코르베이트를 포함한다. 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 및 다우노루비신은 DNA에 결합하고 배양된 세포에서 HIF-1α 및 HIF-2α의 결합을 차단하며 또한 혈관신생 성장 인자의 HIF-1α-의존성 발현을 차단하여, 손상된 종양 성장을 초래한다(Semenza . Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214. 2012). 그러나, HIF-2α 기능으로 직접적으로 방해하는 선택적인 분자를 확인하기 위한 시도는 이러한 전사 인자를 타겟팅하는 임상(또는 전임상)프로그램의 현행 부족에 의해 입증된 작은 성공으로 충족되었다.
텍사스대학교 사우스웨스턴 메디컬 센터에서 케빈 가드너(Kevin Gardner) 및 리처드 부뤽(Richard Bruick) 교수의 최근 작업은 HIF-2α 전사 활성에 필요한 HIF-2α의 선택 도메인 내의 독특한 리간드-결합 포켓을 나타내었다. 단독 및 복합체 양자로, 단리된 HIF-2α PAS 도메인 중 하나에 대하여 수집된 고 해상도 구조 데이터는, 큰 내부 수화된 캐비티를 나타내었다(280A3)--이 크기의 단백질에 대하여 매우 이례적인 것임(Scheuermann et al. PNAS 106: 450-455, 2009 and Key et al. J. Am. Chem . Soc, 131:17647-17654, 2009). 더욱이, 소분자 HIF-2α PAS B 도메인 바인더는 확인되었다(Rogers, et al. J. Med . Chem. 56:1739-1747, 2013). 이들 리간드의 결합은 세포에서 HIF-2α 전사 활성의 저해를 초래한다(Scheuermann , et al. Nat Chem Biol. 9: 271-276, 2013).
한 양태에서, 본원에서 기술된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 HIF-2α의 저해제로서 유용하다. 그러므로, 특정 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본원에서 기술된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 HIF-2α의 활성화 및/또는 HIF-2α의 활성화 또는 과 활성화와 연관된 하나 이상의 다운스트림 과정이 질환, 상태, 또는 장애와 연루되어 있는 경우, 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 경감하기 위해 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 HIF-2α의 활성화 또는 과활성화가 질환 상태에 연루되어 있는 경우 중증도의 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 대상의 신장 세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다. RCC는 근위 세뇨관으로부터 발생하는 신장암의 가장 일반적인 형태 중의 하나이다. RCC는 부신종으로서도 공지되어 있다. 초기 치료는 일반적으로 근치적 또는 부분 신장절제술이며 중심 요법으로 남아있다. 종양이 신장 실질로 한정된 경우, 5년 생존률이 60-70%이지만, 이것은 전이가 확산되는 경우 상당히 저하된다. RCC는 일부 경우 면역치료에 반응하지만, 일반적으로 방사선 치료 및 화학요법에 내성이 있다. 타겟화된 암 치료제, 예컨대 수니티닙, 템시롤리무스, 베바시주맙, 액시티닙, 파조파닙, 인터페론-알파, 및 소라페닙은 이들이 아직 개선된 생존률이 입증되지는 않았지만, RCC에 대한 전망을 향상시켰다(무진행 생존율). RCC의 서브 타입은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 투명 세포 신장 세포 암종, 유두모양 신장 세포 암종, 및 난염성 신장 세포 암종을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투약 형태
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상에게 투여하기 전에 약제학적 조성물로서 배합될 수 있다. 약제학적 조성물은 추가적인 첨가제 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 및 비히클을 포함할 수 있다. 적당한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 및 비히클은 처리제 및 약물 전달 개질제, 예를 들어, 에틸렌글리콜, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로오스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스, 이온 교환 수지 등,뿐만아니라 이들의 2 이상의 조합을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 비히클을 함유하는 단위 투약으로 장내, 경구, 비경구, 설하, 직장 내, 국소로 투여될 수 있다. 일반적으로, 단위 투약은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대하여 충분한 용량이다. 적당한 투여 방식은 경구, 피하, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 비강 내, 안구 내, 경막하, 질, 위장 내, 등을 포함한다. 화합물 또는 이의 염은 또한 프로드러그로서 투여될 수 있으며, 여기에서 프로드러그는 치료될 환자의 신체에서 치료 활성 성분을 형성하도록 변형이 진행된다.
본원에서 기술된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 고체 또는 액체 투약 형태를 포함하는 투여 목적을 위한 적당한 형태일 수 있다. 액체 투약 형태는 용액, 현탁액, 소프트젤, 시럽, 엘릭시르, 또는 에멀션을 포함할 수 있다. 액체 담체는 전형적으로 용액, 현탁액, 및 에멀션의 제조에 전형적으로 사용된다. 본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되는 액체 담체는, 예를 들어, 물, 염수, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매, 약제학적으로 허용 가능한 유지류, 등, 뿐만아니라 2이상의 이의 혼합물을 포함한다. 액체 담체는 다른 적당한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 예컨대 가용화제, 유화제, 영양제, 완충제, 보존제, 현탁제, 증점제, 점도 조절제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 적당한 유기 용매는, 예를 들어, 에탄올과 같은 일가 알콜, 및 글리콜과 같은 다가 알콜을 포함한다. 적당한 오일은, 예를 들어, 대두유, 코코넛유, 올리브유, 잇꽃유, 면실유, 해바라기유, 등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 이소-프로필 미리스테이트 등과 같은 유성 에스테르일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 나노입자, 마이크로 입자, 마이크로캡슐, 리포솜 캡슐화, 등의 형태뿐만 아니라 이의 2 이상의 조합일 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 다른 추가 물질, 예컨대, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제도 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제도 또한 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
고체 투약 형태의 경우, 사용될 수 있는 본원에서 기술된 화합물의 일일 투여량의 예는 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 2mg, 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 5mg, 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 10mg, 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 20mg, 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 50mg, 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 100mg, 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 200mg, 또는 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 300mg의 투여량 범위 내의 유효량이다. 경구 또는 흡입으로 투여될 때, 일일 투여량의 예는 약 0.1mg 내지 약 10mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 20mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 30mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 40mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 50mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 60mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 70mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 80mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 90mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 100mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 200mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 300mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 400mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 500mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 600mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 700mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 800mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 900mg, 또는 약 0.1mg 내지 약 1g, 또는 약 20mg 내지 300mg, 또는 약 20mg 내지 500mg, 또는 약 20mg 내지 700mg, 또는 약 20mg 내지 1000mg, 또는 약 50mg 내지 1500mg, 또는 약 50mg 내지 2000mg의 투여량 범위 내의 유효량이다. 바람직한 고정된 일일 용량은 독립적으로 체중의 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 12mg, 약 15mg, 약 18mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1500mg, 또는 약 2000mg을 포함한다. 그러나, 소아 환자는 더 적은 용량이 필요할 수 있으며, 환자의 질환 및 상태의 중증도에 따라, 투여량은 변할 수 있음을 알 수 있다. 화합물은 바람직하게는 하루에 1회 투여될 것이지만, 매일, 또는 격일로 2회, 3회 또는 4회, 또는 매주 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
액체로서 제형화될 때, 본원에서 기술된 화합물의 농도는 약 0.01mg/ml 내지 약 0.1mg/ml 또는 약 0.1mg/ml 내지 약 1mg/ml일 수 있지만, 또한 약 1mg/ml 내지 약 10mg/ml 또는 약 10mg/ml 내지 약 100mg/ml일 수 있다. 액체 제형은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 고체로서, 예를 들어 흡입을 위한 분말 또는 정제로서, 제형화될 때, 총 중량으로 나눈 화합물의 중량으로서 표시된 농도는, 전형적으로 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 100%일 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 또한 투여될 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에서 분산된 단일-또는 다층 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 비 독성의, 생리학적으로 허용 가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제, 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이며, 양자는 천연 및 합성이다. 리포솜을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volume XIV, ISBN: 978-0-12-564114-2, Academic Press, New York, N.W., p. 33(1976) and Medina, Zhu, and Kairemo, "Targeted liposomal drug delivery in cancer", Current Pharm . Des. 10: 2981-2989, 2004]을 참조할 수 있다. 약물 제형 및 투여에 관한 추가 정보에 대하여, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ISBN-10: 0781746736, 21st Edition(2005)]을 참조할 수 있다.
제조 방법
본원에서 개시된 화합물은 하기 기술된 방식에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 물질은 시판되거나 또는 당업계에 일반적으로 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 도식은 설명적인 목적을 위해 사용된, 명시된 화합물 또는 특정 치환기로 제한되는 것은 아니다. 다양한 단계가 도식 1-12에 기술 및 도시되어 있지만, 일부 경우 단계는 나타낸 순서와 상이한 순서로 수행될 수 있다. 이들 합성 반응 도식에 대하여 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본 출원에 함유된 개시 내용을 참고로 당업자에게 제안될 것이다. 각 도식에서 넘버링 또는 R 기는 청구범위 또는 다른 도식 또는 표에 일치할 필요는 없다.
도식 1
Figure 112016033417661-pct00054
일부 실시양태에서, 식 1-9의 화합물은 도식 1에서 간략화된 단계에 따라 제조된다. 합성은 페놀 1-1과 함께 시작한다. 클로라이드 1-2(식중 R1 및 R2는 독립적으로 알킬이다)와 1-1의 반응은 중간체 1-3을 제공한다. 반응은 염기의 존재하에 적당한 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응을 위한 적당한 염기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, l,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 및 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 탄산세슘, 중탄산세슘, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨을 포함한다. 화합물 1-3은 그 후 전위 반응이 수행되어 화합물 1-4를 제공한다. 상승된 온도는 전위가 발생하기 위해 필요할 수 있다. 온도는 100℃ 내지 300℃ 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 온도는 180℃ 내지 240℃ 범위이다. 화합물 1-4의 가수분해는 티오페놀 1-5를 제공하며, 이것은 알킬화하여 화합물 1-6을 제공한다. 다양한 알킬기가 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R3은 C1-C4 플루오로알킬이다. 화합물 1-6의 산화는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, NaI04의 존재하에 RuCl3 촉매 산화, m-클로로퍼벤조산(mCPBA)과의 산화 및 옥손®과의 산화를 포함하는 다양한 공지의 방법에 의해 달성될 수 있다. 1-7에서 케톤은 그 후 환원되어 알콜 1-8을 제공하며, 이것은 그 후 적당한 기질 R4OH(여기서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴임)과 함께 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응이 수행되어 식 1-9의 화합물을 제공한다. SNAr 반응을 수행하기 위한 온도는 R4OH 및/또는 화합물 1-8 양자의 반응성에 의존할 것이다. 반응은 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 온도 범위는 실온 내지 60℃이다. 일부 다른 실시양태에서, 온도 범위는 60℃ 내지 100℃이다. 일부 다른 실시양태에서, 온도 범위는 100℃ 내지 200℃이다.
도식 2
Figure 112016033417661-pct00055
일부 다른 실시양태에서, 식 1-9의 화합물은 비대칭적으로 제조되어 식 2-2(도식 2)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 케톤 1-7의 직접적인 비대칭 환원(단계 A)은 화학적으로 또는 효소적으로 달성될 수 있다. 케톤의 효소 환원에 대한 최근의 리뷰에 대하여는 문헌[Moore, et al. Acc . Chem . Res. 40:1412-1419, 2007]을 참조할 수 있다. 케톤의 화학적 비대칭 환원의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 코리-박시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata)(CBS) 환원, 비대칭 수소화, 및 비대칭 전이 수소화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비대칭 전이 수소화는 루테늄으로 촉매화된다. 예를 들어 루테늄 촉매 전이 수소화를 위한 방법 및 촉매는, US 특허 6,184,381 및 6,887,820를 참조할 수 있다. 비대칭 전이 수소화를 위한 대표적인 촉매는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다(R,R 배열로서 나타냄):
Figure 112016033417661-pct00056
Figure 112016033417661-pct00057
비대칭 전이 수소화는 실온에서 또는 실온 미만에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비대칭 전이 수소화는 약 4℃에서 수행된다. 알콜 생성물은 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 또는 심지어 그보다 높은 거울상 이성질체 과잉률을 가질 수 있다. 촉매 배위의 변화는 반대 배위를 갖는 생성물을 유도할 것임은 당업자에 의해 이해될 것이다. 키랄 알콜 2-1은 적당한 기질, 예를 들어 페놀과 커플링되어, 거울상 이성질체 과잉률의 유의한 손실 없이 식 2-2의 화합물을 제공할 수 있다. 2-2를 위한 커플링 단계에서 거울상 이성질체 과잉률(ee)의 손실은 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 또는 약 8% 미만일 수 있다.
도식 3
Figure 112016033417661-pct00058
일부 실시양태에서, 3-6의 화합물은 도식 3에 따라 제조된다. 1-7에서 케톤은 케탈로서 보호되어, 각각의 R4 및 R5가 독립적으로 알킬기인 화합물 3-1을 제공한다. 또한, R4 및 R5는 임의로 연결되어 시클릭 케탈을 형성할 수 있다. 케탈 3-1의 대표적인 구조는 하기를 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112016033417661-pct00059
케탈 3-1 및 적당한 기질 R1OH(식중 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다)는 친핵성 방향족 치환 반응(SNAr)이 수행되어 비아릴 에테르 3-2를 제공할 수 있다. 도식 1의 단계 G에서 기술된 SNAr 반응과 유사하게, 반응 온도는 케탈 3-1 및/또는 R1OH의 반응성에 의존할 수 있다. 3-2에서 케탈의 탈보호에 이어, 수득한 케톤 3-3는 아민과 축합되어 R6이 알킬인 이민 3-4를 형성한다. 3-4에서 이민 작용기는 E,Z 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 3-4의 플루오르화는 플루오르화 시약, 예를 들어, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트로 달성되어, 산 가수분해 후 디플루오로케톤 3-5를 제공할 수 있다. 마지막으로, 수소화물 공여체와 3-5의 케톤의 환원은 식 3-6의 화합물을 제공한다.
도식 4
Figure 112016033417661-pct00060
유사하게, 식 4-1의 화합물은 도식 2에서 간략화한 바와 같이 비대칭 환원에 의해 비대칭 방식으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비대칭 환원은 약 80% 이상, 약 81% 이상, 약 82% 이상, 약 83% 이상, 약 84% 이상, 약 85% 이상, 약 86% 이상, 약 87% 이상, 약 88% 이상, 약 89% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 심지어 더 높은 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 식 4-1의 화합물을 제공한다. 식 2-2 및 4-1의 화합물의 거울상 이성질체 과잉률은 키랄 HPLC 또는 모셔(Mosher) 에스테르 분석에 의해 구할 수 있다. 모셔 에스테르로 ee를 측정하는 것에 대하여, 문헌[Hoye , et al. Natural Protocol, 2: 2451, 2007.]을 참조할 수 있다.
도식 5
Figure 112016033417661-pct00061
대안적으로, 식 4-1의 화합물은 도식 5에 따라 제조된다. 5-1에서 케톤은 플루오르화되어 모노플루오로케톤 5-2을 제공하며, 이것은 그 후 실릴에놀 에테르, 예컨대, TBS 에놀 에테르 5-3으로 전환된다. 다른 실릴 보호기, 예를 들어, 트리이소-프로필실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴도 또한 사용될 수 있다. 수득한 에놀 에테르는 더 플루오르화되어 디플루오로케톤 5-4를 제공하며, 이것은 비대칭 환원, 예컨대 본원에서 기술된 바와 같은 비대칭 전이 수소화가 수행되어 키랄 알콜 5-5를 제공한다. 히드록시 잔기의 보호, 이어서 SNAr 반응 및 그 후 탈보호는 식 4-1의 화합물을 제공한다.
도식 6
Figure 112016033417661-pct00062
대안적으로, 식 3-6의 화합물은 도식 6에 따라 제조된다. 히드록시드 원과의 아릴 플루오로 3-1의 처리는 페놀 6-1을 제공한다. 적당한 히드록시드 원은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함한다. 반응을 위한 적당한 용매는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, DMSO, DMA, DMF 또는 EtOH를 포함한다. 페놀 6-1은 SNAr 반응을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응하여 비아릴 에테르 3-2를 제공할 수 있으며, 이것은 도식 3에서 기술된 바와 같이 식 3-6의 화합물로 전환될 수 있다.
도식 7
Figure 112016033417661-pct00063
식 7-3 및 7-4의 화합물은 도식 7에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고 R2가 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬인 디플루오로케톤 7-1과 NH2R3의 축합은 중간체 7-2를 제공한다. 일부 실시양태에서, R3은 키랄 보조제이다. 대표적인 키랄 보조제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:
Figure 112016033417661-pct00064
, 및 그의 거울상 이성질체. 중간체 7-2의 수소화물 환원은 7-3을 산출한다. 이 단계에서, 키랄 보조제는 적당한 조건, 예컨대, 수소화 또는 산 처리 하에 절단되어, 키랄 이차 아민 7-4를 제공할 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, R3이 수소가 아닌 식 7-3의 화합물이 바람직할 때, 비대칭 수소화 또는 비대칭 전이 수소화는 중간체 7-2에 적용되어 식 7-3의 화합물을 제공한다. 비대칭 수소화 및 비대칭 전이 수소화에 대한 리뷰에 대하여, 문헌[Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Inc., 2000, ISBN 0-471-29805-0.]을 참조할 수 있다.
도식 8
Figure 112016033417661-pct00065
일부 실시양태에서, 식 8-2의 화합물은 도식 8에 따라 제조된다. 예를 들어, 식 3-3의 케톤은 모노플루오르화되어 식 8-1의 모노플루오로케톤을 제공한다. 모노플루오르화는 염기의 존재 또는 부재하에 다양한 플루오르화 시약, 예컨대, N-플루오로-o-벤젠디술폰이미드, 아세틸 하이포플루오라이트, Accufluor®, Selectluor®, Selectfluor® Π, 또는 N-플루오로벤젠술폰이미드로 달성될 수 있다. 식 8-1의 화합물은 환원되어 식 8-2의 화합물을 제공한다. 일부 경우에, 환원은 매우 부분입체선택적이어서 80% 초과, 82% 초과, 84% 초과, 86% 초과, 88% 초과, 90% 초과, 92% 초과, 94% 초과, 96% 초과, 또는 심지어 96% 초과의 부분입체선택성을 갖는 식 8-2의 화합물을 제공한다. 일부 경우, 환원은 매우 거울상 이성질체 선택적이어서 80% 초과, 82% 초과, 84% 초과, 86% 초과, 88% 초과, 90% 초과, 92% 초과, 94% 초과, 96% 초과, 또는 심지어 96% 초과의 거울상 이성질체 선택성을 갖는 식 8-2의 화합물을 제공한다. 높은 거울상 이성질체 선택성을 달성하기 위한 환원 조건은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 본원에서 기술된 바와 같은 비대칭 전이 수소화 및 효소 환원을 포함한다.
도식 9
Figure 112016033417661-pct00066
일부 실시양태에서, 식 9-6의 화합물은 R4가 수소, 알킬 또는 플루오로인 도식 9에 따라 제조된다. 식 9-1의 화합물에서 히드록시기는 예컨대, 아실 또는 메톡시메틸 에테르(MOM)로 보호되어, 식 9-2의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 B에서 벤질 브롬화는 라디칼 개시제, 예컨대, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN) 또는 벤조일 퍼옥시드의 존재하에 브롬화물 원, 예컨대, N-브로모숙신이미드와 함께 수행될 수 있다. 식 9-3의 화합물에서 브롬화물은 은(silver) 염, 예컨대, Ag2C03 또는 AgCl04 또는 AgBF4의 존재하에 물을 포함하는 용매 내에서 히드록시기로 대체될 수 있다. 마지막으로, 식 9-4에서 히드록시기의 플루오르화에 이어 탈보호를 제공하여 식 9-6의 화합물을 제공한다. 일부 경우에, 직접적인 벤질 산화는 식 9-2의 화합물을 식 9-4의 화합물로 전환하기 위해 사용될 수 있으며, 이와 같이 하여 중간체 브롬화 단계를 바이패싱 한다.
도식 10
Figure 112016033417661-pct00067
일부 실시양태에서, 식 10-7의 화합물은 도식 10에 따라 제조된다. 예를 들어, 식 10-3의 화합물은 도식 9에서 간략화된 바와 같은 유사한 순서를 따라 식 3-2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 추가의 작용기 조작은 식 10-7의 화합물을 유도한다.
도식 11
Figure 112016033417661-pct00068
대안적으로, 식 10-3의 화합물은 탈보호되어 디케톤 11-1을 제공하며, 이것은 플루오르화되어 디플루오로 디케톤 11-2를 제공한다. 11-2의 비대칭 환원은 디올 11-2를 제공한다. 일부 실시양태에서, 히드록시기 중의 하나는 선택적으로 플루오르화되어 식 10-7의 화합물을 제공한다.
도식 12
Figure 112016033417661-pct00069
대안적으로, 식 10-7의 화합물은 도식 12에 따라 제조된다. 예를 들어, 디플루오로케톤 12-2는 환원되어 히드록시케톤 12-3을 제공한다. 환원은 본원에서 기술된 바와 같이 Ru-촉매를 사용한 전이 수소화 조건하에서 거울상 이성질체 선택적일 수 있다. 아릴 불소 중의 하나는 알킬 티올로 선택적으로 대체되어 식 12-4의 화합물을 제공할 수 있다. 산화, 플루오르화, 이어서 친핵성 방향족 치환은 식 10-7의 화합물을 제공한다.
도식 13
Figure 112016033417661-pct00070
일부 실시양태에서, 식 13-4의 화합물은 도식 13에 따라 제조된다. 아릴 술피드 13-1은, 아세토니트릴과 같은 적당한 용매에서 H2N-R3 및 산화제, 예컨대, 디아세톡시요오도벤젠 또는 디피발로일옥시요오도벤젠으로 처리되어, 아릴 술핀이미드 13-2를 수득한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 R2 치환기가 있는 식 13-1의 화합물에 대하여, 산화마그네슘과 함께 로듐(II) 아세테이트 또는 Rh2(esp)2 촉매의 존재는 도움이 된다. 아릴 술핀이미드 13-2의 치환된 술폭시민 13-3으로의 산화는 적당한 용매, 예컨대 물, 아세토니트릴, 및 사염화탄소의 혼합물에서 촉매 루테늄(III) 클로라이드 및 과요오드산나트륨으로 달성될 수 있다. 치환된 술폭시민 13-3은 그 후 도식 3 및 4에서 기술된 바와 같이 유사하게 조작되어 부분입체이성질체 혼합물로서 식 13-4의 술폭시민을 제공한다. 부분입체이성질체는 컬럼 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
실험
하기 실시예는 순수하게 예시적으로 의도된 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주 되어서는 안된다. 노력은 사용되는 수치(예를 들어, 양, 온도, 등)에 대하여 정확성을 보장하기 위해 이루어졌지만 일부 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다.
중간체 및 예시된 화합물의 1H 및 19F NMR 분석은 애질런트 테크놀로지스 400/54 마그넷 시스템(399.85MHz 또는 376.24MHz에서 작동)에서 수행되었다. Vnmrj 버전 3.2 소프트웨어 펄스 시퀀스는 디폴트 실험 세트로부터 선택되었다. 기준 주파수는 내부 표준으로서 TMS를 사용하여 설정하였다. 전형적인 중수소화된 용매는 개별 실험에서 나타낸 바와 같이 이용되었다.
중간체 및 예시된 화합물의 LCMS 분석은 애질런트 테크놀로지스 6150 쿼드러폴 LC/MS 검출기에 결합된 애질런트 테크놀로지스 1200 시리즈 HPLC 시스템 상에서 수행되었다. 분석물질은 220 및 254 nm에서 UV 흡광도에 의해 검출되었다. 분석물질 이온은 음 및 양 모드 양자에서 질량 분광분석법에 의해 검출되었다(110-800 amu 스캔 범위, API-ES 이온화). 긴 HPLC 방법은 Phenomenex® Kinetex 2.6μm C18 100Å, 30x3.00 mm 컬럼에서 수행되었다. 컬럼 온도는 40℃로 설정되었다. UV 흡수는 220 및 254 nm에서 검출되었다. 샘플은 약 1:1(v/v) 아세토니트릴: 물 혼합물에서 용액으로서 제조되었다. 유속은 약 0.80 mL/분이었다. 용리 용매는 각기 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물이다. 일반적인 실행에서, 12분에 걸쳐 5% 아세토니트릴 및 95% 물로 시작하여 95% 아세토니트릴 및 5% 물로 종료하는 선형 구배가 수행되었다. 각 실행의 말기에, 컬럼은 2분 동안 95% 아세토니트릴 및 5% 물로 세척하였다.
거울상 이성질체 과잉률은 모셔 에스테르 분석 또는 키랄 HPLC로 결정하였다. 키랄 HPLC 분석은 애질런트 테크놀로지스 1200 시리즈 HPLC 시스템상에서 수행되었다. 분석물질은 220 및 254nm에서 UV 흡광도로 검출하였다. 분석 방법의 상세한 설명은 하기에 제공된다:
컬럼: Lux® 5u 셀룰로오스-45.0㎛ 1000Å, 150x4.60mm
유속:1.5mL/분
이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
강한 니들 세척: 90% 아세토니트릴, 10% 물
약한 니들 세척:10% 물, 90% 아세토니트릴
주입 용량: 2μL
컬럼 온도: 40℃
오토샘플러 온도: 실온
실행 시간: 5.0분
구배: 60% 이동상 A 및 40% 이동상 B
일반적인 크로마토그래피 정제는 바이오타지 이소렐라 원 오토메이티드 시스템스 런닝 바이오타지 이소렐라 원(Biotage Isolera One automated systems running Biotage Isolera One) 2.0.6 소프트웨어(Biotage LLC, Charlotte, NC)를 사용하여 수행하였다. 유속은 사용시 특정 컬럼에 대하여 구체화된 디폴트 값이었다. 역상 크로마토그래피는 다양한 크기의 KP-C18-HS 플래시+컬럼(Biotage LLC) 상에서 물 및 아세토니트릴의 용리 구배를 사용하여 수행되었다. 전형적인 로딩은 중량으로 1:50 내지 1:1000의 미정제 샘플: RP Si02 이었다. 정상 크로마토그래피는 다양한 용매(예컨대, 헥산, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세톤, 클로로포름, MTBE, 등)의 용리 구배를 사용하여 수행되었다. 컬럼은 다양한 크기의 KP-SIL 또는 SNAP 울트라(25 ㎛ 구형 입자)를 함유하는 SNAP 카트리지(Biotage LLC)이었다. 전형적인 로딩은 중량으로 1:10 내지 1:150의 미정제 샘플:Si02 이었다.
화합물 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw ultra)13.0.0.3015 또는 오픈아이 사이언티픽 소프트웨어(OpenEye Scientific Software's) mol2nam 적용으로 생성되었다.
실시예 1
Figure 112016033417661-pct00071
(R)4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 1 )
단계 A: 0-(7- 플루오로 -3-옥소-인단-4-일)- N,N - 디메틸카르바모티오에이트의 제조: 4-플루오로-7-히드록시-인단-l-온(17.0g, 102mmol), DMF(340mL), N,N-디메틸카르바모티오일 클로라이드(37.9g, 307mmol), 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(34.4g, 307mmol)의 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득한 고체는 1:1 헥산:EtOAc(240mL)로 재결정화하여 0-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트를 백색 고체(12.0g)로서 생성하였다. 모액은 농축하고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-1% EtOAc)로 정제하여 고체를 생성하였고, 이것은 4:1 헥산:EtOAc로 분쇄되어 추가의 0-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트(6.9g, 합계 18.9g, 수율 73%)를 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 254(Μ+Η).
단계 B: S-(7- 플루오로 -3-옥소-인단-4-일)- N,N - 디메틸카르바모티오에이트의 제조: 0-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트(18.9g, 74.6mmol) 및 디페닐 에테르(200mL)의 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 220℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 헥산으로 희석하였다. 혼합물은 헥산으로 용리하는 짧은 실리카겔 패드를 통과시켜 디페닐 에테르를 제거하였다. EtOAc를 사용한 추가의 용리는 미정제 생성물을 생성하였으며, 이것은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 고체로서 S-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트(18.0g, 95%)를 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 254(Μ+Η).
단계 C: 4- 플루오로 -7- 술파닐 -인단-l-온의 제조 : 5-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트(25.0g, 98.7mmol), 95% 에탄올(490mL) 및 3Ν NaOH(173mL, 691mmol)의 교반된 혼합물을 질소 하에 30분 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 빙조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 3N HCl을 적가하여 4-5로 pH를 조정하였다. 대부분의 에탄올은 감압 하에 증발시켰다. 침전된 고체는 여과로 수집하고, 물로 세척하며, 건조하여 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(17.0g, 95%)을 생성하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 7-( 디플루오로메틸술파닐 )-4- 플루오로 -인단-1-온의 제조: 아세토니트릴(490mL) 중의 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(단계 C로부터의 미정제 물질, 17.0g, 93.3mmol)의 교반 용액에 물(490mL) 중의 KOH(104.7g, 1866mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소로 퍼지하고, 이어서 -78℃로 냉각하였다. 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(33.2mL, 187mmol)는 한 번에 모두 첨가하였다. 수득한 혼합물은 주위 온도로 가온하여 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물 은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 10% EtOAc로 용리하는 짧은 실리카겔 패드를 통과함에 의해 정제되어 7-(디플루오로메틸술파닐)-4-플루오로-인단-1-온(18.3g, 84%)을 생성하였으며, 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 233(M+H).
단계 E: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-온의 제조: 과요오드산나트륨(41.9g, 196mmol)은 아세토니트릴(392mL)/사염화탄소(392mL)/물(392mL) 중의 7-(디플루오로메틸술파닐)-4-플루오로-인단-1-온(18.2g,78.4mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(0.41g, 2.0mmol)에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 고체는 셀라이트를 통해 여과로 제거하고 CH2C12로 세정하였다. 유기층은 분리하였다. 수성 층은 CH2C12로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 짧은 실리카겔 패드에 통과시켜 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온(18.8g, 91%)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 265(M+H).
단계 F: (lR )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-4- 플루오로 -인단-l-올의 제조: 배 모양 플라스크에 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온(992mg, 3.75mmol), 포름산(0.178mL, 4.69mmol), 트리에틸아민(0.576mL, 4.13mmol), 및 디클로로메탄(25mL)을 충전하였다. 반응 혼합물은 질소로 다시 채웠다. RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](48mg, 0.08mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물은 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 (lR)-7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-올(990mg, 99%)을 고체로서 생성하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 l9F NMR 분석에 의해 98%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(+)m/z 267(M+H); ESI(-)m/z 311(M-H+46).
단계 G: (R)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 1 )의 제조: 주위 온도에서 NMP(1mL) 중의 3-클로로-5-플루오로-페놀(24mg, 0.17mmol) 및 (lR)-7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-올(40mg, 0.15mmol) 용액을 NaHC03(37mg, 0.45mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 4시간 동안 질소 하에 90℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 10-60% CH3CN/물)로 정제되어 화합물 1(25mg, 42%)을 생성하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 98%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(+)m/z 393(M+H); ESI(-)m/z 437, 439(M-H+46); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 7.00-6.89(m, 3H), 6.73-6.71(m, 1H), 6.35(t, 1H), 5.66-5.65(m, 1H), 3.19-3.13(m, 2H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.30-2.24(m, 1H).
4- 플루오로 -7- 술파닐 -인단-1-온의 대안적인 합성:
단계 A: 1,4-디옥산(3mL) 중의 (7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)트리플루오로메탄술포네이트(237.0mg, 0.79mmol) 및 잔트포스(50.6mg, 0.09mmol)의 용액은 3분 동안 질소로 살포하였다. 이어서, 반응 혼합물은 연속 질소 흐름 하에서 S-칼륨 티오아세테이트(136.1mg, 1.19mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(36.4mg, 0.04mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 용기는 밀봉하고 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 여과하여 린스로 사용된 CH2Cl2로 불용물질을 제거하였다. 여액은 농축하고 10%-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래로 정제하여 S-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)에탄티오에이트(99mg, 0.44mmol, 46% 수율)를 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 225(M+H).
단계 B: 4.4mL의 탈기된 THF(5분 동안 질소로 살포함)에 용해된 S-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)에탄티오에이트(99.0mg, 0.4400mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 수산화암모늄(620μL, 4.45mmol)을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 40분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타내고 LCMS는 원하는 생성물을 식별한다. 반응 혼합물은 농축하여 과잉 THF를 제거하고, 이어서 1mL의 1M NaOH 및 15mL의 물에 붓고 2x20mL의 CH2C12로 세정하였다. 잔류하는 수성상은 10mL의 1M HCl로 산성화하고 3x20mL의 CH2C12로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 MgS04로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되어 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(44mg, 0.24mmol, 55% 수율)을 생서하였다.
실시예 2
Figure 112016033417661-pct00072
(R)-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 2 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 3,5-디플루오로-페놀을 사용하여 실시예 1에서 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 377(M+H); ESI(-)m/z 421(M-H+46); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.73-6.68(m, 1H), 6.62-6.61(m, 2H), 6.36(t, 1H), 5.66-5.65(m, 1H), 3.22-3.10(m, 2H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.29-2.24(m, 1H).
실시예 3
Figure 112016033417661-pct00073
(R)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-lH-인덴-1-올( 화합물 3 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 5-클로로피리딘-3-올을 사용하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 376, 378(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.49(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.44-7.43(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.36(t, 1H), 5.67-5.66(m, 1H), 3.23-3.16(m, 2H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H), 2.32-2.25(m, 1H).
실시예 4
Figure 112016033417661-pct00074
(R)-5- ( (7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 4 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 5-히드록시니코티노니트릴을 사용하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 367(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.76(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.65-7.64(m, 1H), 6.93(d, 1H), 6.38(t, 1H), 5.71-5.65(m, 1H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.37-2.24(m, 1H).
실시예 5
Figure 112016033417661-pct00075
(R)-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-((5- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 )-2,3- 디히 드로-1H-인덴-l-올( 화합물 5 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 5-플루오로피리딘-3-올을 사용하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 360(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ8.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.22-7.17(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.37(t, 1H), 5.70-5.60(m, 1H), 3.23-3.18(m, 2H), 2.99-2.97(m, 1H), 2.54-2.40(m, 1H), 2.34-2.22(m, 1H).
실시예 6
Figure 112016033417661-pct00076
(R)-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3- 플루오로 -5- 메톡시펜옥시 )-2,3- 디히드 로-1H-인덴-1-올( 화합물 6 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 3-플루오로-5-메톡시페놀을 사용하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 433(M-H+46);); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.77(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.54-6.50(m, 1H), 6.42-6.38(m, 2H), 6.39(t, 1H), 5.67-5.63(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.23-3.15(m, 2H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.50-2.45(m, 1H), 2.30-2.23(m, 1H).
실시예 7
Figure 112016033417661-pct00077
단계 A: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4- 플루오로 -3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 인 덴-1-올의 제조: 실온에서 메탄올(5mL) 중의 단계 A)의 4-플루오로-7-히드록시-2,3-디히드로-1-H-인덴-1-온 대신에 4-플루오로-7-히드록시-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 사용하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사하게 제조된 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-3-메틸-인단-1-온(55mg, 0.2mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(15mg, 0.4mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응물은 TLC 분석에 의해 출발 물질이 사라질 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물은 MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 1-메틸-2-피리돈(2mL) 중의 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-3-메틸-인단-1-올(55mg, 0.2mmol, 단계 A로부터 미정제 물질), 3-클로로-5-플루오로-페놀(57mg, 0.39mmol), 및 중탄산세슘(76mg, 0.39mmol)의 혼합물은 1시간 동안 90℃에서 N2하에 가열하였다. LCMS는 반응 혼합물 중의 생성물 및 출발 물질 양자의 존재를 나타내었다. 플라스크를 다시 밀봉하고 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 염수로 희석하며, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. EtOAc/헥산(10%)을 사용하여 분취용 TLC에 이어 물/아세토니트릴(10% 내지 90%)을 사용한 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 화합물 7a(2.4mg, 단계 A로부터 3%) 및 라세미 화합물 7b(0.7mg, 단계 A로부터 1%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 254(M+H). 7a에 대한 특성: LCMS ESI(+)m/z 429, 431(M+Na); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 7.01-6.98(m, 1H), 6.91-6.89(m, 2H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.34(t, 1H), 5.58-5.53(m, 1H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.22(d, 1H), 2.66-2.59(m, 1), 1.98-1.93(m, 1H), 1.46(d, 3H). 7b에 대한 특성: LCMS ESI(+)m/z 429, 431(M+Na);1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.73-6.69(m, 1H), 6.38(t, 1H), 5.70-5.67(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.25(d, 1H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.14-2.06(m, 1H), 1,36(d, 3H).
실시예 8
Figure 112016033417661-pct00078
단계 A: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4- 플루오로 -2,3- 디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3] 디옥솔란]( 화합물 8 )의 제조: 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온(114mg, 0.43mmol), 에틸렌글리콜(4mL, 0.43mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(4mg, 0.02mmol) 및 톨루엔(20mL)의 혼합물은 딘-스탁 트랩을 사용한 H20의 공비 제거로 환류하였다. 반응물은 LCMS로 모니터하고 에틸렌글리콜을 2회 첨가(각회 4mL)하였다. 약 6시간 동안 환류 후, LCMS는 약 50% 전환을 나타내었다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHC03로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, 10-50% CH3CN/물)로 정제하여 출발 물질 및 생성물의 불완전한 분리를 부여하였다. 출발 물질 및 생성물을 함유하는 분획을 합하고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS ESI(+)m/z 309(M+H).
단계 B: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디 히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란]의 제조. 7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올 대신에 7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]을 사용하여 실시예 7의 단계 B와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 435/437(M+H).
단계 C: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )인단-1-온의 제조: 실온에서 아세톤(1mL) 중의 4-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](5mg, 0.012mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(PPTS, 3 작은 결정) 및 물(0.2mL)을 첨가하였다. 반응물은 1시간 동안 밀봉된 관에서 85℃로 가열하였다. LCMS는 약 1:1의 생성물: 출발 물질의 혼합물이 깨끗한 반응임을 나타내었다. 아세톤(3mL) 중의 추가의 4-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](45mg)에 이어 PPTS(20mg, 0.08mmol) 및 물(0.3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 농축하며, C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, 10-90% CH3CN/물)로 정제하여 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-l-온(42mg, 0.11mmol, 94% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 391/393(M+H).
단계 D: ( E,Z )-N-부틸-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-이민의 제조: 벤젠(1.2mL) 중의 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-1-온(42mg, 0.11mmol), 4Å 분자체(300mg, 0.11mmol), 트리플루오로아세트산(5방울) 및 부탄-1-아민(840mg, 11.5mmol)의 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 밀봉된 관에서 질소 하에 가열하였다. 반응은 1H NMR 분석으로 완료하지 못하였다. 반응 혼합물은 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 추가의 벤젠(20mL) 및 부탄-1-아민(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 딘-스탁 트랩을 사용한 물의 공비 제거로 환류하였다. 1시간 후, 추가의 벤젠(10mL) 및 부탄-1-아민(0.5mL)을 첨가하였다. 절차는 1회 이상 반복하였다. 추가의 2시간 동안 환류 후에, 반응 혼합물은 농축한 후, t-부틸 에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층은 포화 수성 NaHC03, 이어서 염수로 세척한 후, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 이민(E,Z)-N-부틸-4-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 E: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-2,2- 디 플루오로-인단-1-온의 제조: 무수 아세토니트릴(10mL) 중의 (E,Z)-N-부틸-4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-l-이민(48mg, 0.11mmol, 단계 D로부터 미정제 물질), 황산나트륨(200mg, 0.11mmol) 및 Selectfluor®(95mg, 0.27mmol)의 혼합물을 85℃에서 N2하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, HCl(37%, 1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 15분 동안 실온에서 교반하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHC03 및 염수로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 444/446(M+NH4).
단계 F: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -인단-1-올( 화합물 8 )의 제조: 메탄올(4mL)중의 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-인단-1-온(단계 E로 부터의 미정제 물질)의 용액에 수소화붕소나트륨(100mg, 2.64mmol)을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 염수에 붓고, EtOAc로 추출하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(15%)을 사용하여 분취용 TLC로 2회 정제하여 화합물 8(14mg, 단계 E로부터 30%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 429, 431(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.94-6.92(m, 1H), 6.78-6.74(m, 1H), 6.42(t, 1H), 5.50(d, 1H), 3.61-3.43(m, 2H), 3.24(s, 1H).
실시예 9
Figure 112016033417661-pct00079
7-( 디플루오로메틸술포닐 )-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -인단-1-올( 화합물 9 ): 실시예 8에서 화합물 8에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 413(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.80-6.73(m, 1H), 6.70-6.63(m, 2H), 6.43(t, 1H), 5.50(m, 1H), 3.60-3.43(m, 2H), 3.30(d, 1H).
실시예 10
Figure 112016033417661-pct00080
7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 디플루오로메틸술포닐 )인단-1-올( 화합물 10 )
단계 A: 4- 브로모 -7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )인단-1-온의 제조: l-메틸-2-피롤리돈(1.5mL) 중의 4-브로모-7-플루오로-인단-1-온(50mg, 0.22mmol), 3-클로로-5-플루오로-페놀(48mg, 0.33mmol) 및 중탄산세슘(50.8mg, 0.26mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. LCMS는 약 40%의 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물은 또 다른 2시간 110℃에서 가열하고 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, 10-80% CH3CN/물)로 직접적으로 정제하여 4-브로모-7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)인단-1-온(27mg, 0.08mmol, 35% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 355, 357, 359(M+H).
단계 B: S-[7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1-옥소-인단-4-일] 에탄티오에이 트의 제조: 4-브로모-7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)인단-1-온(22mg, 0.06mmol), Pd2(dba)3(2.8mg), 잔트포스(3.58mg, 0.01mmol) 및 S-칼륨 티오아세테이트(17.7mg, 0.15mmol)의 혼합물은 150℃에서 N2 하에 30분 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하고, EtOAc/헥산(0% 내지 30%)의 플래시 크로마토그래피로 정제되어 S-[7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-l-옥소-인단-4-일] 에탄티오에이트(8.3mg, 0.02mmol, 38% 수율)를 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 351, 353(M+H).
단계 C: 7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4- 술파닐 -인단-1-온의 제조: 질소 하의 실온에서 테트라히드로푸란(6mL) 중의 S-[7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-l-옥소-인단-4-일] 에탄티오에이트(8.3mg, 0.02mmol)의 용액에 수산화암모늄(0.2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc에 용해 및 1N HCl로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(-)m/z 307, 309(M-H).
단계 D: 7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 디플루오로메틸술파닐 )인단-1-온의 제조: 물(0.4mL) 및 아세토니트릴(1.5mL)의 혼합물 중의 KOH(13.27mg, 0.24mmol) 및 7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-술파닐-인단-1-온(7.3mg, 0.02mmol)의 혼합물에 -5℃에서 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(0.01mL, 0.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하고, 염수로 희석하며, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(0% 내지 40%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(디플루오로메틸술파닐)인단-1-온(3.5mg, 0.01mmol, 41% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m z 359, 361(M+H).
단계 E: 7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 디플루오로메틸술포닐 )인단-1-온의 제조: 아세토니트릴(1mL), 사염화탄소(1mL), 및 물(2mL)의 혼합물 중의 7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(디플루오로메틸술파닐)인단-1-온(3.5mg, 0.01mmol), 루테늄 트리클로라이드(0.1mg), 및 과요오드산나트륨(6.3mg, 0.03mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(0% 내지 60%)의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(디플루오로메틸술파닐)인단-1-온(3.5mg, 0.01mmol, 정량)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 391, 393(M+H).
단계 F: 7-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 디플루오로메틸술포닐 )인단-1-올( 화합물 10 )의 제조: 메탄올(1mL) 중의 7-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(디플루오로메틸술포닐)인단-1-온(4mg, 0.01mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨(10mg, 0.26mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하고 EtOAc/헥산(35%)을 사용하여 분취용 TLC로 직접적으로 정제하여 화합물 10(2.8mg, 0.007mmol, 70% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 375, 377(M-OH). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 6.18(t, 1H), 5.58-5.53(m, 1H), 3.59-3.50(m, 1H), 3.34-3.26(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.31(d, 1H), 2.21-2.13(m, 1H).
실시예 11
Figure 112016033417661-pct00081
3-[7-( 디플루오로메틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 11 ): 화합물 8에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 437(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.94(d, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.00(d, 1H), 6.43(t, 1H), 5.51(d, 1H), 3.60-3.43(m, 2H), 3.30(br s, 1H).
실시예 12
Figure 112016033417661-pct00082
l-알릴-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-4-(3,5- 디플루오로펜옥시)-2 ,2- 디플루오로 -인단-1-올( 화합물 12 ): N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중의 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-인단-1-온(실시예 8의 절차와 유사하게 제조됨, 24mg, 0.06mmol), 3-요오도프로프-l-엔(0.05mL, 0.58mmol), 및 인듐(67mg, 0.58mmol) 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 1:1 물/염수로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(30%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 화합물 12(9.7mg, 0.02mmol, 37% 수율)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 451(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.82-6.55(m, 4H), 5.76-5.64(m, 1H), 5.35-5.26(m, 2H), 3.54-3.44(m, 2H), 3.31-3.18(m, 1H), 3.06-2.96(m, 2H).
실시예 13
Figure 112016033417661-pct00083
3-[7-( 디플루오로메틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -1-히드록시-1- 메틸 -인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 13 ): 테트라히드로푸란(4mL) 중의 3-[7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(4.8mg, 0.01mmol) 용액에 실온에서 디메틸아연(0.01mL, 0.01mmol)을 첨가하였다. 반응물은 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc/헥산(30%)을 사용하여 분취용 TLC로 직접적으로 정제하여 화합물 13(2.1mg, 0.005mmol, 42% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 451(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.0(d, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.62(m, 1H), 3.58-3.49(m, 2H), 3.34-3.20(m, 1H), 1.84-1.82(m, 3H).
실시예 14
Figure 112016033417661-pct00084
2- [7-(3,5-디플루오로펜옥시) -3-히드록시-인단-4-일] 술포닐아세토니트릴 (화합물 14)
단계 A: 2-(7- 플루오로 -3-옥소-인단-4-일) 술파닐아세토니트릴의 제조: 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(실시예 1의 단계 C에 따라 1g의 S-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트로부터 제조됨), 탄산나트륨(1g, 9.43mmol) 및 브로모아세토니트릴(719.7mg, 6mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(0% 내지 30%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)술파닐아세토니트릴을 갈색 고체(980mg, 정량적 수율)로서 생성하였다.
단계 B-F: 2-[7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-히드록시-인단-4-일]술포닐아세토니트릴(화합물 14)은 실시예 1의 절차와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 364(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.9(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.73-6.67(m 1H), 6.64-6.58(m, 1H), 5.83-5.79(m, 1H), 6.57-6.53(m, 1H), 4.22(d, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H).
실시예 15
Figure 112016033417661-pct00085
3-[(1S-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -1-히드록시-인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 15 )
단계 A: 3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 - l,2 '-[1,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: l-메틸-2-피롤리돈(1.8mL) 중의 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(1,33g, 9.7mmol), 7'-(디플루오로메틸술포닐)-4'-플루오로-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](1.0g, 3.24mmol), 및 중탄산세슘(1.26g, 6.5mmol)의 혼합물은 N2 하에서 110℃(마이크로파)에서 1시간 5분 동안 가열하였다. 반응은 10회 반복하였다. 반응 혼합물을 합하고, EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 2회 세척하였다. 합한 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물은 합하고, 염수로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하여 약 100mL로 현탁액을 생성하였다. 현탁액은 여과하여 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴을 회백색 고체(6.25g)로서 제공되었다. 여액은 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척(3X), Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(0% 내지 40%)을 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(3.3g, 69% 합계 수율)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 426(M+H).
단계 B: 3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-l-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 아세톤(100mL)/물(15mL) 중의 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(10.9g, 25.6mmol) 및 PPTS(667mg, 2.66mmol)의 혼합물은 82℃에서 5시간 동안, 이어서 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하며, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHC03로 세척하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 수득된 고체는 간단하게 진공 하에 50℃에서 건조시킨 후, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(8g)을 생성하였다. EtOAc/헥산(0% 내지 80%)을 사용한 실리카겔 상의 모액의 플래시 컬럼 크로마토그래피는 추가의 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴을 생성하였다(1,3g, 합계 9.3g, 정량적 수율). LCMS ESI(+)m/z 382(Μ+Η).
단계 C: ( E,Z )-3-((l-( 부틸이미노 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 벤젠(40mL) 중의 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(1.42g, 3.72mmol), 부틸아민(6.0mL) 및 5방울의 트리플루오로아세트산(~ 0.1mL)의 혼합물은 딘-스탁 트랩을 사용하여 물을 제거하면서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하고, 메틸 t-부틸 에테르로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 3-((7-( (디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -1-옥소-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: (E,Z)-3-((l-(부틸이미노)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(1.29g, 3mmol, 단계 C로부터 미정제 물질), Selectfluor®(2.62g, 7.4mmol) 및 황산나트륨(4g, 28.2mmol)의 혼합물은 N2 하에 82℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 진한 HCl(37%, 3mL)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 메틸 t-부틸 에테르로 희석하고, 반 포화 수성 NaHC03, 이어서 염수로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하며, EtOAc/헥산으로 분쇄하여 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴을 회백색 고체(0.5g)로서 생성하였다. 모액은 EtOAc/헥산(5% 내지 40%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(0.13g, 51% 합계 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 418(M+H) 및 435(M+NH4).
단계 E: (S)-3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 15 )의 제조: 디클로로메탄(0.2mL) 중의 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.6mg)의 빙냉 용액은 주사기로 질소 하에 디클로로메탄(0.5mL) 중의 3-[7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(28mg, 0.07mmol), 트리에틸아민(18.7μL, 0.13mmol) 및 포름산(7.6μL, 0.2mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 이어서 4℃에서 냉장고에 밤새 두었다. 반응 혼합물은 EtOAc/헥산(40%)을 사용하여 분취용 TLC로 직접적으로 정제하여 화합물 15(23.4mg, 0.06mmol, 83% 수율)를 생성하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 95% 초과인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(+)m/z 420(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.94(d, 1H), 7.33-6.98(m, 4H), 6.44(t, 1H), 5.51(d, 1H), 3.61-3.45(m, 2H).
실시예 16
Figure 112016033417661-pct00086
(S)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-lH-인덴-1-올( 화합물 16 ): 단계 F에서 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] 대신에 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN]을 사용하여 실시예 1에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 96% 초과인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(+)m/z 393(M+H); ESI(-)m/z 437/439(M-H+46); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.94(d, 1H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.74-6.71(m, 1H), 6.35(t, 1H), 5.67-5.65(m, 1H), 3.21-3.13(m, 2H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H), 2.30-2.23(m, 1H).
실시예 17
Figure 112016033417661-pct00087
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시-7 -(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 17 )
단계 A: 7-( 디플루오로메틸술포닐 )-4- 플루오로 -인단-1-올의 제조: 메탄올(4mL) 중의 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온(110mg, 0.42mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(24mg, 0.62mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 적가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 진공에서 농축되어 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-올(100mg, 90%)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 267(M+H); ESI(-)m/z 311(M-H+46).
단계 B: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디 히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 17 )의 제조: (lR)-7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-올 대신에 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-올을 사용하여 실시예 1 단계 G에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 393(M+H); ESI(-)m/z 437, 439(M-H+46).
실시예 18
Figure 112016033417661-pct00088
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-온( 화합물 18 ): 디클로로메탄(1mL) 중의 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-1-올 화합물 17(23mg, 0.06mmol)의 교반 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(37mg, 0.09mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배ㅎ하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 화합물 18(20mg, 87%)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 391, 393(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.15(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.80-6.76(m, 1H), 3.23-3.20(m, 2H), 2.90-2.87(m, 2H).
실시예 19
Figure 112016033417661-pct00089
7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-아민( 화합물 19 )
단계 A: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드 로-1H- 인덴 -1-온의 제조: 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-1-올(화합물 17) 대신에 (R)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(화합물 2)을 사용하여 실시예 18에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 375(Μ+Η).
단계 B: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드 로-lH-인덴-l-아민( 화합물 19 )의 제조: i-PrOH(0.77mL) 중의 7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(25mg, 0.07mmol) 및 NH4OAC(51mg, 0.67mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(17mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물은 포화 수성 NaHC03 용액의 첨가로 켄칭되었다. 수성 층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2-12% MeOH)로 정제하여 화합물 19를 생성하였으며, 이것은 디옥산 중에서 4N HCl로 처리하여 HCl 염으로 전환시켰다(4mg, 16% 수율). LCMS ESI(+)m/z 376(M+H). 유리 염기에 대한 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.72-6.67(m, 1H), 6.62(t, 1H), 6.63-6.59(m, 2H), 4.96-4.94(m, 1H), 3.18-3.10(m, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.30-2.00(m, 3H).
실시예 20
Figure 112016033417661-pct00090
4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴( 화합물 20 ): ((lR)-7-(디플루오로메틸술포닐)-4-(3,5-디플루오로펜옥시)인단-1-올(화합물 2)(25mg, 0.07mmol), 트리에틸실란(0.13mL, 0.80mmol), 및 EtOH(0.7mL)의 혼합물에 Pd(OH)2/C(탄소상에 20% 로드, 5mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 농축하였다. 잔류물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 30-95% CH3CN/물)로 정제하여 화합물 20(10mg, 42%)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 361(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.76(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.69-6.63(m, 1H), 6.60-6.55(m, 2H), 6.18(t, 1H), 3.37(t, 2H), 2.93(t, 2H), 2.20-2.17(m, 2H).
실시예 21
Figure 112016033417661-pct00091
4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )- lH - 인덴( 화합물 21 ): 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-(3,5-디플루오로펜옥시)인단-1-올(60mg, 0.16mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(9.1mg, 0.05mmol) 및 톨루엔(1.6mL)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 20-60% CH3CN/물)로 정제하여 화합물 21(50mg, 88% 수율)을 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 359(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.88(d, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 6.93-6.90(m, 2H), 6.71-6.60(m, 3H), 6.22(t, 1H), 3.49-3.48(m, 1H).
실시예 22
Figure 112016033417661-pct00092
4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-2-올( 화합물 22 )
단계 A: 2-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-5-(3,5- 디플루오로펜옥시 )- 1a,6a - 디히드로 -6H-인데노[1,2-b]옥시렌의 제조: 디클로로메탄(0.4mL) 중의 4-(디플루오로메틸술포닐)-7-(3,5-디플루오로펜옥시)-lH-인덴(화합물 21)(30mg, 0.08mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼벤조산(38mg, 0.17mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고, 20% 탄산나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 2-((디플루오로메틸)술포닐)-5-(3,5-디플루오로펜옥시)-la,6a-디히드로-6H-인데노[l,2-b]옥시렌(24mg, 77%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 357(Μ-Η-16).
단계 B: 4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드 로-lH-인덴-2-올( 화합물 22 )의 제조: 1,2-디클로로에탄(0.6mL) 중의 2-((디플루오로메틸)술포닐)-5-(3,5-디플루오로펜옥시)-1a,6a-디히드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌(24mg, 0.06mmol) 교반 용액에 디요오도아연(31mg, 0.1mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(8.1mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응물은 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물은 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10-30% EtOAc)로 정제하여 화합물 22(7mg, 29%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 421(M-H+46); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.72-6.66(m, 1H), 6.64-6.57(m, 2H), 6.19(t, 1H), 4.85-4.81(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.21-2.99(m, 2H).
실시예 23
Figure 112016033417661-pct00093
cis-(±)7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드 로-lH-인덴-l,2-디올( 화합물 23 ): 두 디올은 헥산 중의 50% EtOAc로 실리카겔 컬럼의 추가 용리에 의해 실시예 22 단계 B로부터 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 혼합물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 20-50% CH3CN/물)로 더 정제하여 화합물 23(4mg, 16%)을 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 437(M-H+46); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.83(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.74-6.69(m, 1H), 6.64-6.62(m, 2H), 6.36(t, 1H), 5.37(brs, 1H), 4.65-4.63(m, 1H), 3.45-3.39(m, 2H), 2.92-2.88(m, 1H).
실시예 24
Figure 112016033417661-pct00094
(7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-1-일)메탄올( 화합물 24 )
단계 A: 7-(( 디플루오로메틸 ) 티오 )-4- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -l- 카르 발데히드의 제조: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1.0M 용액, 0.32mL, 0.32mmol)를 무수 THF(1mL) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(103mg, 0.30mmol) 교반 현탁액에 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(1mL) 중의 7-(디플루오로메틸술파닐)-4-플루오로-인단-1-온(50mg, 0.22mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물은 0℃ 1시간 동안 및 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물은 EtOAc와 염수 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하였다. 진한 HCl(0.11mL)은 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 7-((디플루오로메틸)티오)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-카르발데히드(24mg, 45%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 245(Μ-Η).
단계 B: (7-(( 디플루오로메틸 ) 티오 )-4- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-일)메탄올의 제조: MeOH(1mL) 중의 7-((디플루오로메틸)티오)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-카르발데히드(24mg, 0.10mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(5.5mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물은 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10-50% EtOAc/헥산)로 정제하여(7-((디플루오로메틸)티오)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)메탄올(17mg, 70% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 247(Μ-Η).
단계 C: (7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-일)메탄올의 제조: 디클로로메탄(0.7mL) 중의 (7-((디플루오로메틸)티오)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)메탄올(17mg, 0.07mmol) 교반 용액에 3-클로로퍼벤조산(35mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03 용액 및 포화 수성 Na2S203 용액의 첨가로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)로 정제하여(7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)메탄올(14mg, 73%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 281(Μ+Η).
단계 D: (7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-l-일)메탄올( 화합물 24 )의 제조: (lR)-7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-올 대신에(7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)메탄올을 사용하여 실시예 1 단계 G에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) 391M/z(M+H);1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.77(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.71-6.65(m, 1H), 6.62-6.36(m, 2H), 6.23(t, 1H), 3.94-3.71(m, 3H), 2.97-2.89(m, 2H), 2.84(s, 1H), 2.40-2.22(m, 2H).
실시예 25
Figure 112016033417661-pct00095
(S)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 25 )
단계 A: 3- 클로로 -5-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[1,3]디옥솔란]-4-일)옥시)피리딘의 제조: 7-((디플루오로메틸)술포닐)-4-플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](3.0g, 9.7mmol)은 5-클로로피리딘-3-올(1.89g, 14.6mmol) 및 중탄산나트륨(2.45g, 29.2mmol)과 합하고, 이어서 고체는 N-메틸피롤리디논(28.5mL)에 현탁시켰다. 혼합물은 90℃로 14시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 34시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 층은 분리하였다. 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기층은 물, 포화 NaCl로 5회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 크림색 고체를 수득하였다(4.36g). LCMS ESI(+)m/z(Μ+Η) 418, 420.
단계 B: 4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디 히드로-lH-인덴-1-온의 제조: 3-클로로-5-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)피리딘(5.07g, 12.1mmol)을 6:1 아세톤/물(100mL)에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(304mg, 1.21mmol)로 처리하였다. 혼합물은 82℃로 22시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 38시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 추가의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(304mg, 1.21mmol)로 처리하고 90℃로 24시간 동안 재가열하였다. 반응물은 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류하는 수성 물질은 포화 NaHC03 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 이어서 분리하였다. 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 황갈색 고체(4.25g)를 수득하였다. LCMS ESI(+)m/z(M+H) 374, 376.
단계 C: N-부틸-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민의 제조: 4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(4.25g, 11.4mmol)은 벤젠(250mL)에서 현탁시키고 부틸아민(45mL, 454mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.44mL, 5.7mmol)으로 처리하였다. 반응 플라스크는 딘-스탁 트랩을 통해 가열하고 한편 1H NMR로 반응을 모니터링하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물은 냉각하고, 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물은 MTBE 및 물에 재용해하였다. 분리 후, 유기층은 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 3회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 황갈색 고체(4.8g)를 수득하였다.
단계 D: 4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디 플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온의 제조: N-부틸-4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민(4.8g, 11.2mmol)을 무수 아세토니트릴(110mL)에 용해시키고 Selectfluor®(9.9g, 28mmol) 및 황산나트륨(16g, 112mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 100℃로 8시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 진한 수성 HCl(14mL, 169mmol)로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 수득한 현탁액은 물(250mL) 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리 후, 수성 물질은 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 합한 유기층은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 어두운 반-고체로 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 메틸렌 클로라이드 중에 재용해하고, 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 물질은 수집하고 크림색 고체(1.76g)로 진공에서 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z(M+H) 409.9 / 411.9.
단계 E: (S)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올( 화합물 25 )의 제조: 4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(1.76g, 4.3mmol)은 메틸렌 클로라이드(46mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.2mL, 8.6mmol) 및 포름산(0.49mL, 12.9mmol)으로 처리하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 용액은 고체 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](27mg, 0.04mmol)으로 처리하였다. 균일한 반응 혼합물은 냉장고로 옮기고 4℃에서 14시간 동안 방치하였다. 혼합물은 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 후, 원하는 생성물은 진공에서 농축하였다. 잔류하는 오일은 Et20에 용해시키고, 진공에서 농축하며, 고 진공하에 건조하여 화합물 25를 백색 발포체(1.64g)로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z(M+H) 410, 412. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.55-8.54(m, 1H), 8.40-8.39(m, 1H), 7.91(d, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 6.93(d, 1H), 6.44(t, 1H), 5.53-5.49(m, 1H), 3.64-3.48(m, 2H), 3.35(d, 1H).
4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온의 대안적인 합성:
4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-온의 제조: 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-1-올(화합물 17) 대신에 (R)-4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(화합물 3)을 사용하여 실시예 18에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 374, 376(Μ+Η).
실시예 26
Figure 112016033417661-pct00096
(S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루 오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 26 )
단계 A: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,4- 디플루오로 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온의 제조: 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온(100mg, 0.38mmol), 메탄올(4mL) 및 Accufluor®(산화 알루미늄 상에서 50%, 158mg, 0.490mmol)의 혼합물은 5시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해시키고 여과하였다. 여액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,4-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(55mg, 51)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 283(M+H).
단계 B: t- 부틸 ((4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,7- 디플루오로 - lH - 인덴 -3-일)옥시)디메틸실란의 제조: 디클로로메탄(10mL) 중의 7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,4-디플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(352mg, 1.25mmol) 및 트리에틸아민(1.04mL, 7.48mmol)의 교반 용액에 [t-부틸(디메틸)실릴]트리플루오로메탄술포네이트(0.43mL, 1.87mmol)을 O℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 397(M+H).
단계 C: 7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2,4- 트리플루오로 -2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-온의 제조: 아세토니트릴(12mL) 중의 t-부틸((4-((디플루오로메틸)술포닐)-2,7-디플루오로-lH-인덴-3-일)옥시)디메틸실란(미정제, 494mg, 1.25mmol)의 교반 용액에 Selectfluor®(574mg, 1.62mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 8-28% EtOAc)로 정제하여 7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2,4-트리플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(315mg, 84%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 301(Μ+Η).
단계 D: (S)-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐 2,2,4- 트리플루오로 -2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-올의 제조: 실시예 1 단계 F에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
LCMS ESI(-)m/z 347(Μ-Η+46).
단계 E: (S)-t- 부틸 ((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2,4- 트리플루오로 -2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)디메틸실란의 제조: 디클로로메탄(5mL) 중의 (S)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2,4-트리플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(140mg, 0.46mmol) 교반 용액에 질소 하에 2,6-디메틸피리딘(0.21mL, 1.9mmol)을 첨가하였다. 반응물은 -78℃로 냉각하였다. [t-부틸(디메틸)실릴]트리플루오로메탄술포네이트(0.27mL, 1.2mmol)는 적가하였다. 수득한 혼합물은 주위 온도로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 2-10% EtOAc)로 정제하여 (S)-t-부틸((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2,4-트리플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)디메틸실란(155mg, 80%)을 정제하였다. LCMS ESI(+)m/z 417(Μ+Η).
단계 F: (S)-t- 부틸((4-(3-클로로-4-플루오로펜옥시) -7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)옥시)디메틸실란의 제조: l-메틸-2-피롤리돈(0.8mL) 중의 (S)-t-부틸((7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2,4-트리플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)옥시)디메틸실란(100mg, 0.24mmol), 3-클로로-4-플루오로-페놀(70mg, 0.48mmol) 및 탄산수소나트륨(61mg, 0.72mmol)의 혼합물은 70℃에서 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(3-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-t-부틸((4-(3-클로로-4-플루오로펜옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)옥시)디메틸실란(41mg, 31%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 541, 543(Μ-Η).
단계 G: (S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 26 )의 제조: 테트라히드로푸란(0.8mL) 중의 (S)-t-부틸((4-(3-클로로-4-플루오로펜옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)옥시)디메틸실란(41mg,0.08mmol) 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M 용액, 0.08mL, 0.08mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 20-95% CH3CN/물)로 정제하여 화합물 26(17mg, 53%)을 백색 고체로서 생성하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 >95%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-)m/z 473, 475(M-H+46); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.86(d, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.05-6.95(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.41(t, 1H), 5.51-5.47(m, 1H), 3.58-3.51(m, 2H), 3.26(brd s, 1H).
실시예 27
Figure 112016033417661-pct00097
(S)-5- ( (7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 27 ): 단계 F에서 3-클로로-4-플루오로-페놀 대신에 5-히드록시니코티노니트릴을 사용하여 실시예 26에서 기술된 바와 유사하에 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 403(M+H);1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.82(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.44(t, 1H), 5.55-5.50(m, 1H), 3.60-3.51(m, 2H), 3.29(d, 1H).
실시예 28
Figure 112016033417661-pct00098
2- 클로로 -6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 28 )
단계 A: 2- 브로모 -3- 클로로 -4-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 )아닐린의 제조: DMF(60mL) 중의 3-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)아닐린(3.0g, 13.2mmol) 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 DMF(30mL) 중의 NBS(2.7g, 15.2mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 1-5% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-3-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)아닐린(1.10g, 27%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 304, 306, 308(M-H).
단계 B: (3- 브로모 -2,4- 디클로로페닐 )( 트리플루오로메틸 )술판의 제조 : 아세트산(8mL) 중의 2-브로모-3-클로로-4-((트리플루오로메틸)티오)아닐린(0.80g, 2.61mmol) 교반 용액에 진한 HCl(4mL)을 적가하였다. 반응 혼합물은 10분 동안 교반하였다. 물(2mL) 중의 NaN02(0.216g, 3.13mmol)용액을 적가하였다. 별도의 플라스크에, 진한 HCl(4mL) 중의 CuCl(388mg, 3.92mmol) 용액을 제조하였다. 이어서, 미리 제조된 디아조늄염의 반응 혼합물은 구리염의 용액에 신속하게 적가하였다. 수득한 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 빙냉된 물에 붓고 수성상은 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 1-3% EtOAc)로 정제하여 (3-브로모-2,4-디클로로페닐)(트리플루오로메틸)술판(0.38g, 47%)을 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 319, 321, 323(M-H).
단계 C: 2,6- 디클로로 -3-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 )벤조니트릴의 제조: 마이크로파 반응 용기 내에 있는 NMP(1mL) 중의 (3-브로모-2,4-디클로로페닐)(트리플루오로메틸)술판(68mg, 0.21mmol) 용액에 CuCN(22mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 190℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(2-5% EtOAc/헥산)로 정제하여 2,6-디클로로-3-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(25mg, 44%)을 생성하였다.
단계 D: 2,6- 디클로로 -3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴의 제조: 2,6-디클로로-3-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(35mg, 0.13mmol), 아세토니트릴(3mL), CC14(3mL) 및 물(6mL)의 교반된 혼합물에 NaI04(69mg, 0.32mmol) 및 RuCl3(1mg, 0.003mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(2-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 2,6-디클로로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴(25mg, 64%)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.31(d, 1H), 7.75(d, 1H).
단계 E: 2- 클로로 -6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 28 )의 제조: 배 모양 플라스크에 2,6-디클로로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴(25mg, 0.082mmol), 3-클로로-5-플루오로페놀(12mg, 0.08mmol) 및 NMP(1mL)를 첨가하였다. Cs2C03(16mg, 0.05mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 20-100% CH3CN/물)로 정제하여 화합물 28(18mg, 53%)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 412, 414(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.27(d, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.03-7.02(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.88-6.85(m, 1H).
실시예 29
Figure 112016033417661-pct00099
2- 클로로 -6-(3-시아노-5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 29 ): 단계 E에서 3-클로로-5-플루오로페놀 대신에 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴을 사용하여 실시예 28에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 403/405(M-H);1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.31(d, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.32-7.31(m, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 6.97(d, 1H).
실시예 30
Figure 112016033417661-pct00100
2- 클로로 -6-(3-시아노-5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 30 )
단계 A: 3- 브로모 -2,4- 디클로로벤젠티올의 제조: 디클로로메탄(8mL) 및 DMF(0.5mL) 중의 트리페닐포스핀(2.43g, 9.25mmol) 교반 용액에 디클로로메탄(8mL) 중의 3-브로모-2,4-디클로로벤젠-l-술포닐클로라이드(1.00g, 3.08mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 서서히 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물에 1N NaOH 용액을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 수성 층은 3N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조(MgS04), 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2,4-디클로로벤젠티올(0.207g, 26%)을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 255, 257, 259(M-H).
단계 B: (3- 브로모 -2,4- 디클로로페닐 )( 트리플루오로메틸 )술판의 제조: 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온 대신에 3-브로모-2,4-디클로로벤젠티올을 사용하여 실 시예 1의 단계 D에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.57(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.90(t, 1H).
단계 C: (2- 클로로 -6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 30 )의 제조: 실시예 28의 단계 C 내지 단계 E에서 화합물 28에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 385, 387(M-H);1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.28(d, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.45(t, 1H).
실시예 31
Figure 112016033417661-pct00101
6-(3- 시아노펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2- 메틸벤조니트릴 ( 화합물 31 )
단계 A: 3- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메틸 -벤조니트릴: 2-플루오로-6-메틸-벤조니트릴(1000mg, 7.4mmol)을 얼음에서 냉각된 트리플루오로메탄술폰산(4.98mL, 56.2mmol)에 첨가하였다. 수득한 냉각된 용액은 N-브로모숙신이미드(1380mg, 7.8mmol)로 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 빙수에 붓고 2분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴(1560mg, 7.3mmol, 98% 수율)을 고형화된 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: S-(3- 시아노 -4- 플루오로 -2- 메틸 -페닐) 에탄티오에이트 : 1,4-디옥산(35mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴(1500mg, 7.0mmol) 용액에 아세틸술파닐칼륨(840mg, 7.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 질소로 살포하고, 이어서 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판(487mg, 0.8mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(3523mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 살포를 정지하고, 플라스크는 질소하에 가열 환류하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc 및 염수로 희석하고, 여과하며, 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다.
잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 50g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획을 함유하는 생성물은 합한 S-(3-시아노-4-플루오로-2-메틸-페닐)에탄티오에이트(441mg, 2.1mmol, 30% 수율)를 생성하였다.
단계 C: 6- 플루오로 -2- 메틸 -3- 술파닐 -벤조니트릴: 수산화리튬 일수화물(265mg. 6.3mmol)을 메탄올(12mL) 및 물(3mL) 중의 S-(3-시아노-4-플루오로-2-메틸-페닐)에탄티오에이트(441mg, 2.1mmol)의 탈기된(N2) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 질소 하에 주위 온도에서 교반하였다. 45분 후, 반응 혼합물은 증발시키고, 수성 잔류물은 10% HCl로 중화하고, 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 6-플루오로-2-메틸-3-술파닐-벤조니트릴(370mg, 2.2mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 3-( 디플루오로메틸술파닐 )-6- 플루오로 -2- 메틸 -벤조니트릴: 수산화칼륨(1862mg, 33mmol)을 질소 하에 드라이 아이스/아세톤 내의 냉각된 아세토니트릴(6mL) 및 물(6mL) 중의 6-플루오로-2-메틸-3-술파닐-벤조니트릴(370mg, 2.2mmol) 및 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(886mg, 3.3mmol)의 탈기된 냉동 슬러리에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 20분 후, 반응 혼합물은 MTBE와 염수 사이에 분배하였다. MTBE는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것은 0% 내지 40% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 50g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 3-(디플루오로메틸술파닐)-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴을 담황색 오일(239mg, 1.1mmol, 50% 수율)로서 수득하였다.
단계 E: 3-( 디플루오로메틸술포닐 )-6- 플루오로 -2- 메틸 -벤조니트릴: 3-클로로퍼벤조산(740mg, 3.3mmol)은 디클로로메탄(10mL) 중의 3-(디플루오로메틸술파닐)-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴(239mg, 1.1mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산(246mg, 1.1mmol)을 첨가하고 혼합물은 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 수성 티오황산나트륨(1M), 물, 염수의 혼합물로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 생성하였다. 이것은 20% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 3-(디플루오로메틸술포닐)-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴은 백색 고체(138mg, 0.6mmol, 50% 수율)로서 수득하였다.
단계 F: 6-(3- 시아노펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2- 메틸벤조니트릴 ( 화합물 31 ): 3-히드록시벤조니트릴(7.17mg, 0.06mmol)은 바이알 내에 있는 DMF(0.5mL) 중의 3-(디플루오로메틸술포닐)-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴(15mg, 0.06mmol) 및 탄산수소나트륨(10mg, 0.12mmol) 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 50℃에서 가열하였다. 50분 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 31을 백색 고체(18.4mg, 0.05mmol, 88% 수율)로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.14(d, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.48-7.47(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.24(t, 1H), 2.98(s, 3H).m/z(ES-API-neg) [M-H] = 374.
실시예 32
Figure 112016033417661-pct00102
6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2- 메틸벤조니트 릴( 화합물 32 ): 3-히드록시벤조니트릴을 3-클로로-5-플루오로페놀로 대체하여 실시 예 31, 단계 F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.15(d, 1H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.85-6.81(m, 1H), 6.24(t, 1H), 2.97(s, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-1] = 374
실시예 33
Figure 112016033417661-pct00103
6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2- 메틸벤조니트 릴( 화합물 33 ): 3-히드록시벤조니트릴을 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 31, 단계 F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.20(d, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.20-7.16(m, 1H), 6.90(d, 1H), 6.26(t, 1H), 2.90(s, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-1] = 365.
실시예 34
Figure 112016033417661-pct00104
3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-6-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2- 메틸벤조니트릴 ( 화합물 34 ): 3-히드록시벤조니트릴을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 31, 단계 F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.15(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85-6.79(m, 1H), 6.77-6.70(m, 2H), 6.24(t, 1H), 2.97(s, 3H).m /z(ES-API-neg) [M-1] = 358.
실시예 35
Figure 112016033417661-pct00105
6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2-( 히드록시메 틸)벤조니트릴( 화합물 35 )
단계 A: 2-( 브로모메틸 )-6-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-3-( 디플루오로메틸 술포닐)벤조니트릴: N-브로모숙신이미드(24mg, 0.14mmol)는 사염화탄소(3mL) 중의 6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-3-(디플루오로메틸술포닐)-2-메틸벤조니트릴 화합물 32(50.8mg, 0.14mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액은 AIBN(1.1mg, 0.01mmol)으로 처리하고 반응 완료를 추진하기 위해 필요시 추가의 N-브로모숙신이미드 및 AIBN을 첨가하면서, 9일 동안 가열 환류하였다. 마지막으로, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하며, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 2-(브로모메틸)-6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-3-(디플루오로메틸술포닐)벤조니트릴은 백색 고체(26.4mg, 0.06mmol, 43% 수율)로서 수득하였다.
단계 B: [3-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 시아노 -6-( 디플루오로메틸술포 닐)페닐]메틸 아세테이트; DMF(0.50mL) 중의 2-(브로모메틸)-6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-3-(디플루오로메틸술포닐)벤조니트릴(12mg, 0.03mmol)은 아세트산 칼륨(13.2mg, 0.13mmol)으로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-시아노-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 아세테이트(4.4mg, 0.01mmol, 38% 수율)를 생성하였다. m/z(ES-API-pos)[M+H] = 451.
단계 C: 6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2-( 히 드록시메틸)벤조니트릴( 화합물 35 ): 수산화리튬 수화물(0.85mg, 0.02mmol)을 메탄올(0.80mL) 및 물(0.40mL) 중의 [3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-시아노-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸아세테이트(4.4mg, 0.01mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물은 수 방울의 1M HCl로 처리하고 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 백색 필름을 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 추가의 정제는 2mm 분취용 TLC 플레이트를 사용하여 완료하였으며 4:1 디클로로메탄:헥산으로 4회 전개하여 화합물 35(1.0mg, 0.003mmol, 25% 수율)를 백색 고체로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(d, 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 7.04-6.95(m, 2H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.26(t, 1H), 5.60(s, 2H). m/z(ES-API-neg) [M-1] = 391.
실시예 36
Figure 112016033417661-pct00106
6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2-((디메틸아미노)메틸)벤조니트릴( 화합물 36) : THF(1.0M, 0.02mL, 0.02mmol) 중의 N,N-디메틸아민은 테트라히드로푸란(1mL) 중의 2-(브로모메틸)-6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-3-(디플루오로메틸술포닐)벤조니트릴(10mg, 0.02mmol) 및 트리에틸아민(0.01mL, 0.07mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 36(4.1mg, 0.01mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.29(d, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.02(t, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.96(d, 1H), 6.86-6.82(m, 1H), 4.11(s, 2H), 2.34(s, 6H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 419
실시예 37
Figure 112016033417661-pct00107
6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 ) 술피닐 )-2- 메틸벤조니트 릴( 화합물 37 )
단계 A: (3- 시아노 -4- 플루오로 -2- 메틸 -페닐)-( 디플루오로메틸 )- 옥시도 - 술포 늄; 3-클로로퍼벤조산(740mg, 3.3mmol)을 디클로로메탄(10mL) 중의 3-(디플루오로메틸술파닐)-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴(239mg, 1.1mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산(246mg, 1.1mmol)을 첨가하고 혼합물은 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 수성 티오황산나트륨(1M)의 혼합물, 물, 염수로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것은 20% 내지 60% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-(디플루오로메틸술포닐)-6-플루오로-2-메틸-벤조니트릴(138mg, 0.55mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 및 (3-시아노-4-플루오로-2-메틸-페닐)-(디플루오로메틸)-옥시도-술포늄(28.7mg, 0.12mmol, 11% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다.
단계 B: 6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 ) 술피닐 )-2- 메틸벤조니트릴 ( 화합물 37 ); 3-클로로-5-플루오로-페놀(0.0022mL, 0.0200mmol)은 바이알 내의 DMF(0.5mL) 중의 (3-시아노-4-플루오로-2-메틸-페닐)-(디플루오로메틸)-옥시도-술포늄(5.0mg, 0.02mmol) 및 탄산칼륨(4.4mg, 0.03mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 50℃에서 가열하였다. 75분 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 lOg SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 37(6.8mg, 0.02mmol, 88% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(d, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.96-6.94(m, 1H), 6.81-6.77(m, 1H), 6.15(t, 1H), 2.68(s, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 358.
실시예 38
Figure 112016033417661-pct00108
2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 38 )
단계 A: 2- 클로로 -3- 플루오로 -6- 술파닐 -벤조니트릴: DMF(10mL) 중의 2-클로로-3,6-디플루오로-벤조니트릴(2.0g, 11.5mmol) 용액을 함유하는 플라스크는 질소로 살포하고, 빙냉 및 소디오술파닐나트륨(944mg, 12.1mmol)으로 처리하였다. 황색 현탁액은 교반하고 서서히 주위 온도로 가온하였다. 45분 후, 반응 혼합물은 1M NaOH로 희석하고, 2분량의 디클로로메탄으로 세척하며, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 2분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄은 2분량의 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 2-클로로-3-플루오로-6-술파닐-벤조니트릴(1.44g, 7.7mmol, 67% 수율)을 왁스상 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H] = 186.
단계 B: 2- 클로로 -6-( 디플루오로메틸술파닐 )-3- 플루오로 -벤조니트릴:
브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(384mg, 1.44mmol)는 질소 하에 드라이 아이스/아세톤으로 냉각된 아세토니트릴(4mL) 및 물(4mL) 중의 2-클로로-3-플루오로-6-술파닐-벤조니트릴(180mg, 0.96mmol) 및 수산화칼륨(807mg, 14.4mmol)의 탈기된 냉각 슬러리에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 20분 후, 반응 혼합물은 MTBE와 염수 사이에서 분배하였다. MTBE는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-벤조니트릴(77mg, 0.33mmol, 34% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다.
단계 C: 2- 클로로 -6-( 디플루오로메틸술포닐 )-3- 플루오로 -벤조니트릴; 디클로로메탄(10mL) 중의 2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-벤조니트릴(77mg, 0.33mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(197mg, 1.14mmol) 용액은 밤새 가열 환류하였다. 추가의 100mg 3-클로로퍼벤조산은 첨가하고 밤새 계속 환류시켰다. 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 1M 티오황산나트륨의 혼합물, 물, 염수로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(디플루오로메틸술포닐)-3-플루오로-벤조니트릴(68mg, 0.25mmol, 76% 수율)을 왁스상 백색 고체로서 생성하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H] = 266.
단계 D: (2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄올( 화합물 38 ): 아세토니트릴(0.5mL) 중의 2-클로로-6-(디플루오로메틸술포닐)-3-플루오로-벤조니트릴(10mg, 0.04mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-페놀(0.004mL, 0.04mmol) 용액을 탄산수소나트륨(6mg, 0.07mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 50℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 lOg SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 38(6.8mg, 0.02mmol, 46% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.12-7.08(m, 1H), 6.96-6.94(m, 1H), 6.81-6.77(m, 1H), 6.41(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+18] = 413.
실시예 39
Figure 112016033417661-pct00109
2- 클로로 -3-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 39 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀을 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴로 대체하여 실시예 38, 단계 D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.09(d, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.14-7.10(m, 1H), 6.43(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+18] = 404.
실시예 40
Figure 112016033417661-pct00110
2- 클로로 -3-(3- 시아노펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 40 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀을 3-히드록시-벤조니트릴로 대체하여 실시예 38, 단계 D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.17(d, 1H), 6.41(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+18] = 386.
실시예 41
Figure 112016033417661-pct00111
(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄올( 화합물 41 )
단계 A: 2- 클로로 -6-( 디플루오로메틸술파닐 )-3- 플루오로 - 벤즈알데히드;
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(1.18mL, 1.18mmol, 헵탄 중 1M)은 디클로로메탄(5mL) 중의 2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-벤조니트릴(200mg, 0.84mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 ~2mL 메탄올, 이어서 2mL 10% HCl로 처리하였다. 이것은 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 농축하고, 수성 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용한 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-벤즈알데히드(124mg, 0.5mmol, 61% 수율)를 무색 유리로서 생성하였다.
단계 B: [2- 클로로 -6-( 디플루오로메틸술파닐 )-3- 플루오로 -페닐]메탄올: 수소화붕소나트륨(29mg, 0.77mmol)을 메탄올(10mL) 중의 2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-벤즈알데히드(124mg, 0.52mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 천천히 가온하였다. 1.5시간 후, 반응물은 포화 수성 NH4C1 로 켄칭하고, 농축하였다. 수성 슬러리는 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 [2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-페닐]메탄올(110mg, 0.45mmol, 88% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: [2- 클로로 -6-( 디플루오로메틸술포닐 )-3- 플루오로 -페닐]메탄올: 3-클로로퍼벤조산(235mg, 1,36mmol)은 디클로로메탄(10mL) 중의 [2-클로로-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-페닐]메탄올(110mg, 0.45mmol) 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 45℃에서 가열하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 1M 티오황산나트륨의 혼합물, 이어서 물, 염수로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 고형화된 무색 오일을 수득하였다. 이것은 10% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [2-클로로-6-(디플루오로메틸술포닐)-3-플루오로-페닐]메탄올(94mg, 0.34mmol, 76% 수율)을 왁스상 백색 고체로서 생성하였다.
단계 E: (2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 -6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄올( 화합물 41 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀(0.004mL, 0.04mmol)은 바이알내에 있는 DMF(0.5mL) 중의 [2-클로로-6-(디플루오로메틸술포닐)-3-플루오로-페닐]메탄올(10mg, 0.04mmol) 및 탄산수소나트륨(6.12mg, 0.07mmol) 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 80℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 41(8.8mg, 0.02mmol, 60% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 6.76-6.71(m, 1H), 6.47(t, 1H), 5.21(d, 2H), 2.69(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
실시예 42
Figure 112016033417661-pct00112
3-(2- 클로로 -4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )-5- 플루오 로벤조니트릴( 화합물 42 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀을 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴로 대체하여 실시예 41, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.06(d, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.15-7.12(m, 2H), 7.07-7.03(m, 1H), 6.50(t, 1H), 5.21(d, 2H), 2.70(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 436.
실시예 43
Figure 112016033417661-pct00113
3-(2- 클로로 -4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )벤조니트릴( 화합물 43 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀을 3-히드록시-벤조니트릴로 대체하여 실 시예 41, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.00(d, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.00(d, 1H), 6.48(t, 1H), 5.22(d, 2H), 2.71(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 418.
실시예 44
Figure 112016033417661-pct00114
2- 클로로 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-( 메 톡시메틸)벤젠( 화합물 44 )
단계 A: 2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-6-( 디플루오로메틸술포 닐)페닐]메틸 메탄술포네이트; 메탄술포닐 클로라이드(0.0039mL, 0.05mmol)는 디클로로메탄(2mL) 중의 [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메탄올(화합물 41, 16.9mg, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(0.01mL, 0.11mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도로 천천히 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하며, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발시켜 [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 메탄술포네이트를 무색 필름으로서 수득하였다.
단계 B: 2- 클로로 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-(메톡시메틸)벤젠( 화합물 44 ): 메탄올(0.01mL, 0.04mmol) 중의 25% 나트륨 메탄올레이트 용액은 메탄올(1mL) 중의 [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 메탄술포네이트(20mg, 0.04mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 가열하였다. 메탄올 중의 25% 나트륨 메톡시드의 또 다른 당량을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc와 묽은 염수 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 44를 무색 필름(0.9mg, 0.002mmol, 5% 수율)으로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 6.76-6.71(m, 1H), 6.47(t, 1H), 5.21(d, 2H), 2.69(t, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
실시예 45
Figure 112016033417661-pct00115
l-(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 벤 질)-lH-이미다졸( 화합물 45 ): 이미다졸(15.8mg, 0.23mmol)은 테트라히드로푸란(2mL) 중의 미정제 [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 메탄술포네이트(37mg, 0.08mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. l-(2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-((디플루오로메틸)술포닐)벤질)-lH-이미다졸을 함유하는 원하는 분획은 농축하여 무색 유리(18.8mg, 0.04mmol, 54% 수율)로서 화합물 45를 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.06(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.12-7.03(m, 4H), 6.93(s, 1H), 6.77(br d, 1H), 5.92(t, 1H), 5.76(d, 2H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 451.
실시예 46
Figure 112016033417661-pct00116
2- 클로로 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 클로로메틸 )-4-(( 디플루오로메 틸)술포닐)벤젠( 화합물 46 ): 실시예 45의 부산물로서 단리하였다. 화합물 46은 무색 유리(1.7mg, 0.004mmol, 5%수율)로서 수득되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.78-6.74(m, 1H), 6.42(t, 1H), 5.26(d, 2H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 463.
실시예 47
Figure 112016033417661-pct00117
N-(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 벤질 )-2,2,2-트리플루오로에탄-l-아민( 화합물 47 ): 2,2,2-트리플루오로에틸아민(8.68mg, 0.09mmol)은 바이알 내에 있는 테트라히드로푸란(1mL) 중의 [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 메탄술포네이트(28mg, 0.06mmol) 및 트리에틸아민(0.02mL, 0.12mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 밤새 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 47(28mg, 0.06mmol)을 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.90-6.89(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.43(t, 1H), 4.50(br s, 2H) 3.40-3.30(m, 2H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 482.
실시예 48
Figure 112016033417661-pct00118
N-(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 벤 질)테트라히드로-2H-피란-4-아민( 화합물 48 ): 4-아미노테트라히드로피란(0.02mL, 0.2mmol)은 DMF(1mL) 중의 [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 메탄술포네이트(23.8mg, 0.05mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 60℃에서 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 수성 NaCl 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 이것은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 48(15mg, 0.03mmol, 62% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.07(t, 2H), 7.03-6.99(m, 2H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.74-6.70(m, 1H), 4.40(s, 2H), 4.05-3.98(m, 2H) 3.48-3.40(m, 2H), 2.89-2.81(m, 1H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.52-1.41(m, 3H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 484.
실시예 49
Figure 112016033417661-pct00119
N-(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 벤질 )테트라히드로-2H-피란-3-아민( 화합물 49 ): [2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-(디플루오로메틸술포닐)페닐]메틸 메탄술포네이트(20mg, 0.04mmol)는 DMF(0.5mL) 중의 미정제 테트라히드로피란-3-일아민(17mg, 0.17mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 이것은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 49(14mg, 0.03mmol, 69% 수율)를 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.09(t, 2H), 7.03-7.00(m, 2H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.74-6.70(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.94-3.89(m, 1H) 3.78-3.71(m, 1H), 3.56-3.49(m, 1H), 3.39-3.33(m, 1H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.66-1.46(m, 3H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 484.
실시예 50
Figure 112016033417661-pct00120
6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 메틸 -3-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 50 )
단계 A: 6- 플루오로 -2- 메틸 -3- 메틸술파닐 -벤조니트릴: 디메틸 술페이트(0.13mL, 1,38mmol)는 DMF(5mL) 중의 탄산칼륨(273mg, 1.97mmol) 및 6-플루오로-2-메틸-3-술파닐-벤조니트릴(220mg, 1,32mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이것은 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 6-플루오로-2-메틸-3-메틸술파닐-벤조니트릴(220mg, 1.2mmol, 92% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 6- 플루오로 -2- 메틸 -3- 메틸술포닐 -벤조니트릴; 3-클로로퍼벤조산(628mg, 3.64mmol)은 디클로로메탄(20mL) 중의 6-플루오로-2-메틸-3-메틸술파닐-벤조니트릴(220mg, 1.2mmol) 용액에 첨가하였다. 용액은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 1M 티오황산나트륨의 혼합물, 이어서 물, 염수로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 6-플루오로-2-메틸-3-메틸술포닐-벤조니트릴(250mg, 1.17mmol, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 메틸 -3-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 50 ): 3-클로로-5-플루오로페놀(0.01mL, 0.05mmol)은 바이알 내에 있는 DMF(0.5mL) 중의 탄산수소나트륨(7.9mg, 0.09mmol) 및 6-플루오로-2-메틸-3-메틸술포닐-벤조니트릴(10mg, 0.05mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 50℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 50(7.7mg, 0.02mmol, 48% 수율)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.20(d, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.96-6.94(m, 1H), 6.87(d, 1H), 6.81-6.77(m, 1H), 3.12(s, 3H), 2.97(s, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 338.
실시예 51
Figure 112016033417661-pct00121
6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 메틸 -3-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 51 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀을 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴로 대체하여 실 시예 50, 단계 C에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.25(d, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.22-7.20(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 3.13(s, 3H), 2.98(s, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 329.
실시예 52
Figure 112016033417661-pct00122
6-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2- 메틸 -3-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 52 ): 3-클로로-5-플루오로페놀을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 50의 단계 C에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.20(d, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 6.81-6.75(m, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.97(s, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 322.
실시예 53
Figure 112016033417661-pct00123
l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-3- 메틸 -4-( 메틸술포닐 )벤젠( 화합물 53 )
단계 A: 6-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -3- 메틸술포닐 - 벤즈알데히 드; 헵탄(0.45mL, 0.45mmol) 중의 1M DIBAL은 디클로로메탄(5mL) 중의 6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-3-메틸술포닐-벤조니트릴 화합물 50(109mg, 0.32mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 1.5mL 메탄올, 이어서 1.5mL 10% HCl로 처리하였다. l 시간 동안 교반한 후, 혼합물은 농축하고 수성 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-3-메틸술포닐-벤즈알데히드(99.1mg, 0.3mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 444.
단계 B: l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-3- 메틸 -4-( 메틸술포닐 )벤젠( 화합물 53 ): 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.084mL, 0.64mmol)는 디클로로메탄(10mL) 중의 6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-3-메틸술포닐-벤즈알데히드(99.1mg, 0.29mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 에탄올(0.001mL, 0.01mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드는, LC/MS에 의해 측정되었을 때, 출발 알데히드가 소비될 때까지 2일에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 NaHC03로 처리하였다. 디클로로메탄층은 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 53(65mg, 0.18mmol, 62% 수율)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.18(br d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.89-6.84(m, 2H), 6.71-6.67(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.95(t, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 363.
실시예 54
Figure 112016033417661-pct00124
(3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-6-( 메틸술포닐 )페닐)메탄올( 화합물 54 )
단계 A: 3-( 브로모메틸 )-l-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-4-메틸술포닐벤젠: 벤조일 퍼옥시드(1.84mg, 0.01mmol)는 사염화탄소(4mL) 중의 l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-(디플루오로메틸)-3-메틸-4-메틸술포닐-벤젠 화합물 53(55.5mg, 0.15mmol) 및 N-브로모숙신이미드(27mg, 0.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 출발 물질이 소비될 때까지 첨가된 추가의 벤조일 퍼옥시드 및 N-브로모숙신이미드와 함께, 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-(브로모메틸)-l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-(디플루오로메틸)-4-메틸술포닐벤젠(40.2mg, 0.09mmol, 60% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다.
단계 B: [3-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-6- 메틸술포닐 -페닐]메틸 아세테이트: DMF(1.5mL) 중의 3-(브로모메틸)-1-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-(디플루오로메틸)-4-메틸술포닐-벤젠(40.2mg, 0.09mmol)은 아세트산 칼륨(44mg, 0.45mmol)으로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 [3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-(디플루오로메틸)-6-메틸술포닐-페닐]메틸 아세테이트(38mg, 0.09mmol, 100% 수율)를 수득하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H] = 421.
단계 C: (3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시) -2-( 디플루오로메틸 )-6-( 메틸술포닐)페닐)메탄올( 화합물 54 ): 수산화리튬 수화물(11.3mg, 0.27mmol)을 메탄올(4mL) 및 물(1mL) 중의 [3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-(디플루오로메틸)-6-메틸술포닐-페닐]메틸 아세테이트(38mg, 0.09mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증류하고, 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 54(25.2mg, 0.07mmol, 74% 수율)를 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.21(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.74-6.70(m, 1H), 5.27(d, 2H), 3.30(s, 3H), 2.96-2.91(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 425.
실시예 55
Figure 112016033417661-pct00125
(R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 55 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸술파닐 )인단-1-온: 메틸 비올로겐 디클로라이드 수화물(22.6mg, 0.09mmol) 및 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(320mg, 1.76mmol)을 바이알 내에 있는 DMF(3mL)에 용해시켰다. 용액은 드라이 아이스/아세톤에서 냉각시키고 트리플루오로메틸 요오다이드 가스(688mg, 3.5mmol)는 냉각 용액으로 응축하였다. 트리에틸아민(0.34mL, 2.46mmol)을 첨가하고 바이알은 밀봉하였다. 이것은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 50g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술파닐)인단-1-온(130mg, 0.52mmol, 30% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H] = 281.
단계 B: 4- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸술포닐 )인단-1-온; 과요오드산나트륨(457.8mg, 2.14mmol)은 사염화탄소(2mL), 아세토니트릴(2mL), 및 물(4mL) 중의 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(130mg, 0.71mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(4.44mg, 0.02mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하였다. 디클로로메탄은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-1-온(127mg, 0.45mmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다.
단계 C: (1R)-4- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸술포닐 )인단-1-올: 디클로로메탄(5mL) 중의 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-1-온(127mg, 0.45mmol)의 용액에 포름산(0.02mL, 0.56mmol) 및 트리에틸아민(0.07mL, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소로 살포하고, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](5.7mg, 0.01mmol)은 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 (lR)-4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-1-올(115mg, 0.4mmol, 90% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 19F NMR(CDC13)는 모셔 에스테르 CF3 공명을 근거로 e.e. >93%를 나타내었다.
단계 D: (R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 55 ): 3,5-디플루오로페놀(8.66mg, 0.07mmol)은 DMF(0.5mL) 중의 (1R)-4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-1-올(17.2mg, 0.06mmol) 및 탄산수소나트륨(10.17mg, 0.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 이것은 80℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 5% 내지 40% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 불순한 생성물을 생성하였다. 이것은 40% 내지 100% 디클로로메탄:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 재크로마토그래피하여 소량의 불순물을 갖는 생성물을 생성하였다. 이것은 5% 내지 35% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 재크로마토그래피하여 화합물 55(6.5mg, 0.02mmol, 27% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.84(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.76-6.70(m, 1H), 6.66-6.60(m, 2H), 5.65-5.60(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.00-2.92(m, 1H) 2.47-2.28(m, 2H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 393.
실시예 56
Figure 112016033417661-pct00126
(R)-4-[3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 56 ): 3,5-디플루오로페놀을 3-클로로-5-플루오로페놀로 대체하여 실시예 55, 단계 D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.84(d, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.93(d, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 5.65-5.61(m, 1H), 3.24-3.15(m, 2H), 3.01-2.92(m, 1H) 2.47-2.28(m, 2H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 455.
실시예 57
Figure 112016033417661-pct00127
(R)-3- 플루오로 -5-(1-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 57 ): 3,5-디플루오로페놀을 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 55, 단계 D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.88(d, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.96(d, 1H), 5.66-5.62(m, 1H), 3.23-3.13(m, 2H), 2.99-2.90(m, 1H) 2.47-2.29(m, 2H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 446.
실시예 58
Figure 112016033417661-pct00128
(R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-( 트리플루오로메틸 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올( 화합물 58 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸 )인단-1-온; 마이크로파 바이알 내에 있는 DMF(15mL) 중의 7-브로모-4-플루오로-인단-1-온(1.00g, 4.37mmol) 용액은 요오드화구리(I)(1.66g, 8.73mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트(2.78mL, 21.8mmol)로 처리하였다. 바이알은 밀봉하고 밤새 100℃의 가열 조에서 가열하였다. 주의: 방출된 C02로부터 압력 축적 가능성이 있다. 추가의 분취량의 메틸 2,2-디플루오로-2-술포닐아세테이트 및 CuI를 첨가하고, 바이알은 재밀봉하였으며, 또 다른 24시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물은 물 및 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여 층 분리하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% 디클로로메탄:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 50g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸)인단-1-온(209mg, 0.96mmol, 22% 수율)을 황갈색 고체로서 생성하였다.
단계 B: (lR )-4- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸 )인단-1-올: 디클로로메탄(7mL) 중의 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸)인단-1-온(209mg, 0.96mmol) 용액에 포름산(0.05mL, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(0.15mL, 1.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소로 살포하고, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](12.2mg, 0.02mmol)을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 5% 내지 30% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 (lR)-4-플루오로-7-(트리플루오로메틸)인단-1-올(169mg, 0.77mmol, 80% 수율)을 황갈색 고체로서 생성하였다. 메톡시 신호 적분의 모셔 에스테르 분석(1H NMR(CDCl3))은 90% 거울상 이성질체 과잉률을 나타내었다.
단계 C: (R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-( 트리플루오로메틸 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 58 ): 3,5-디플루오로페놀(13mg, 0.10mmol)은 DMF(0.5mL) 중의 (lR)-4-플루오로-7-(트리플루오로메틸)인단-1-올(21mg, 0.10mmol) 및 탄산세슘(46.6mg, 0.14mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 135℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 0.3M 수성 NaOH 사이에서 분배하였다. EtOAc는 묽은 수성 NaOH, 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 5% 내지 40% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 불순한 생성물을 생성하였다. 이것은 5% 내지 30% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 재크로마토그래피하고, 이어서 20% 내지 90% 아세토니트릴: 물 구배를 사용하여 바이오타지 12M RP 컬럼 상에서 재크로마토그래피하여 화합물 58(2.4mg, 0.007mmol, 8% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.53-7.49(m, 1H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.62-6.55(m, 1H), 6.53-6.46(m, 2H), 5.53(br s, 1H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H) 2.25-2.18(m, 1H), 2.04(br s, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 329.
실시예 59
Figure 112016033417661-pct00129
(R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-올( 화합물 59 )
단계 A: 4- 플루오로 -7- 메틸술피닐 -인단-1-온: 3-클로로퍼벤조산(37mg, 0.15mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 4-플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(30mg, 0.15mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 1M 티오황산나트륨의 혼합물, 물, 염수로 2회 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 4-플루오로-7-메틸술피닐-인단-1-온(26mg, 0.12mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 213.
단계 B: 4- 플루오로 -7-( 플루오로메틸술파닐 )인단-1-온: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(5.5mL, 41.9mmol)는 디클로로메탄(140mL) 중의 4-플루오로-7-메틸술피닐-인단-1-온(1480mg, 7mmol) 및 트리클로로스티반(795mg, 3.5mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물은 포화 수성 NaHC03의 적가로 켄칭하였다. 혼합물은 디클로로메탄으로 희석 및 포화 수성 NaHC03, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 4-플루오로-7-(플루오로메틸술파닐)인단-1-온(1550mg, 7.24mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 4- 플루오로 -7-( 플루오로메틸술포닐 )인단-1-온: 3-클로로퍼벤조산(5.35g, 21.7mmol)은 디클로로메탄(145mL) 중의 4-플루오로-7-(플루오로메틸술파닐)인단-1-온(1550mg, 7.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 4.5시간 후, 추가의 3-클로로퍼벤조산(5.35g, 21.7mmol)을 첨가하였다. 6.5시간 후, 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하며, 2분량의 1M Na2S203 및 포화 수성 NaHC03의 혼합물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 이것은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 100g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-온(700mg, 2.84mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 247.
단계 D: 4- 플루오로 -7-( 플루오로메틸술포닐 )인단-1-올: 4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-온(17.9mg, 0.07mmol)은 메탄올(2mL) 중에서 수소화붕소나트륨(4.13mg, 0.11mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 1.25시간 후, 반응물은 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 농축하였다. 수성 슬러리는 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-올(15.3mg, 0.06mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 E: 4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 59 ): 3,5-디플루오로페놀(12.0mg, 0.09mmol)은 DMF(1mL) 중의 4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-l-올(15.3mg, 0.06mmol) 및 탄산 수소 세슘(23.9mg, 0.12mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 총 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 NaOH 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 40% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 불순한 생성물을 생성하였다. 이것은 20% 내지 90% ACN:물 구배를 사용하여 바이오타지 12M RP 컬럼 상에서 재크로마토그래피하여 화합물 59(1.7mg, 0.005mmol, 8% 수율)를 무색 유리로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.70-6.64(m, 1H), 6.61-6.55(m, 2H), 5.70-5.66(m, 1H), 5.41-5.14(m, 2H), 3.29(d, 1H), 3.18-3.09(m, 1H), 2.92-2.83(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H) 2.27-2.19(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
실시예 60
Figure 112016033417661-pct00130
(R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-((플루오로 메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-올( 화합물 60 )
단계 A: (1R)-4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-올; 디클로로메탄(10mL) 중의 4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-온(227mg, 0.92mmol)의 용액에 포름산(0.04mL, 1.15mmol) 및 트리에틸아민(0.14mL, 1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소로 살포하고 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](11.7mg, 0.02mmol)을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 10% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여(lR)-4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-올(230mg, 0.93mmol, 100% 수율)을 방치시 고형화되는 무색 오일로서 생성하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 293.0. 19F NMR(CDCl3)은 모셔 에스테르 트리플루오로메틸 공명을 근거로 > 90%의 거울상 이성질체 과잉률을 나타내었다.
단계 B: (R)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-lH-인덴-1-올( 화합물 60 ): 3,5-디플루오로페놀(15.7mg, 0.12mmol)을 DMF(1mL) 중의 (lR)-4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-올(20mg, 0.08mmol) 및 탄산수소나트륨(20.3mg, 0.24mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 교반 및 밤새 80℃에서, 이어서 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 NaOH 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 50% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 60(10.5mg, 0.03mmol, 36% 수율)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.70-6.64(m, 1H), 6.61-6.55(m, 2H), 5.70-5.66(m, 1H), 5.42-5.13(m, 2H), 3.30(d, 1H), 3.18-3.09(m, 1H), 2.92-2.83(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H) 2.27-2.19(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
실시예 61
Figure 112016033417661-pct00131
(R)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 61 ): 3,5-디플루오로페놀을 3-클로로-5-플루오로페놀로 대체하여 실시예 60, 단계 B에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 6.71-6.67(m, 1H), 5.71-5.66(m, 1H), 5.42-5.13(m, 2H), 3.30(d, 1H), 3.18-3.09(m, 1H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.51-2.41(m, 1H) 2.28-2.19(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 419.
실시예 62
Figure 112016033417661-pct00132
(R)-3- 플루오로 -5-((7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 62 ): 3,5-디플루오로페놀을 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 60, 단계 B에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 7.23-7.19(m, 2H), 7.13-7.11(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.98(d, 1H), 5.72-5.67(m, 1H), 5.44-5.12(m, 2H), 3.29(d, 1H), 3.16-3.07(m, 1H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.29-2.20(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 410.
실시예 63
Figure 112016033417661-pct00133
(S)-3-((2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 63 )
단계 A: 4'- 플루오로 -7'- (플루오로메틸술포닐)스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.1mL, 0.570mmol)는 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(50mL) 중의 4-플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)인단-1-온(700mg, 2.8mmol) 및 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(1.4mL, 5.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 5.5시간 후, 반응 혼합물은 트리에틸아민(1.58mL, 11.4mmol)으로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 묽은 NaCl 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 4'-플루오로-7'-(플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](630mg, 2.2mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3- 플루오로 -5-[7'- (플루오로메틸술포닐)스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]-4'-일]옥시-벤조니트릴: 바이알 내의 DMF(3mL) 중의 탄산수소나트륨(108.5mg, 1.29mmol), 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(85.0mg, 0.62mmol), 및 4'-플루오로-7'-(플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](150mg, 0.52mmol)의 용액은 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 NaOH 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-플루오로-5-[7'-(플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-벤조니트릴(101mg, 0.25mmol, 48% 수율)을 무색 유리로서 생성하였다.
단계 C: 3- 플루오로 -5-[7-( 플루오로메틸술포닐 )-1-옥소-인단-4-일] 옥시 -벤조니트릴; 3-플루오로-5-[7'-(플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-벤조니트릴(101mg, 0.25mmol)은 바이알 내의 아세톤(6mL) 및 물(0.75mL) 중의 4-메틸벤젠술포네이트 피리딘-l-윰(62.3mg, 0.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 혼합물은 85℃에서 가열하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-플루오로-5-[7-(플루오로메틸술포닐)-l-옥소-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(84.5mg, 0.23mmol, 94% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 364.
단계 D: 3-( E,Z )-l- 부틸이미노 -7-( 플루오로메틸술포닐 )인단-4-일] 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴: 트리플루오로아세트산(0.0036mL, 0.05mmol)은 벤젠(10mL) 중의 3-플루오로-5-[7-(플루오로메틸술포닐)-l-옥소-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(84.5mg, 0.23mmol) 및 부탄-1-아민(2.3mL, 23.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 부착된 딘-스탁 트랩으로 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-[(E,Z)-l-부틸이미노-7-(플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(99mg, 0.24mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 E: 3-[2,2- 디플루오로 -7-( 플루오로메틸술포닐 )-l-옥소-인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴; l-(클로로메틸)-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2. 2]옥탄디테트라플루오로보레이트(209mg, 0.59mmol)는 바이알 내의 아세토니트릴(6mL) 중의 3-[(E,Z)-l-부틸이미노-7-(플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(99mg, 0.240mmol) 및 황산나트륨(33.6mg, 0.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 ~1mL 6M HCl로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-[2,2-디플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(37.2mg, 0.09mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다.
단계 F: (S)-3-((2,2- 디플루오로 -7-( 플루오로메틸 )술포닐)-1-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 63 ): RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.19mg, 0.002mmol)은 디클로로메탄(6mL) 중의 3-[2,2-디플루오로-7-(플루오로메틸술포닐)-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(37.2mg, 0.09mmol), 포름산(0.0044mL, 0.12mmol), 및 트리에틸아민(0.014mL, 0.10mmol)의 질소 살포된 용액에 첨가하였다. 이것은 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 10% 내지 40% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 63(30.8mg, 0.08mmol, 82% 수율)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.20-7.19(m, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 7.00(d, 1H), 5.59-5.13(m, 3H), 3.58-3.38(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 446. 19F NMR(CDCl3)는 트리플루오로메틸 공명의 모셔 에스테르 분석을 근거로 89%의 e.e.를 나타내었다.
실시예 64
Figure 112016033417661-pct00134
(S)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 64 ): 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 63, 단계 B-F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.77-6.71(m, 1H), 6.67-6.60(m, 2H), 5.58-5.12(m, 3H), 3.58-3.38(m, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 439. 거울상 이성질체 과잉률 > 93%.
실시예 65
Figure 112016033417661-pct00135
(S)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 65 ): 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3-클로로-5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 63, 단계 B-F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 5.58-5.12(m, 3H), 3.59-3.39(m, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 455. 모셔 에스테르 분석에 의해 구한 거울상 이성질체 과잉률: 86%.
실시예 66
Figure 112016033417661-pct00136
(R)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4- 카르보니 트릴( 화합물 66 )
단계 A: 7- 플루오로 -3-옥소-인단-4- 카르보니트릴: l-메틸-2-피롤리돈(11mL) 중의 7-브로모-4-플루오로-인단-1-온(500mg, 2.2mmol) 및 시안화구리(254mg, 2.8mmol)의 혼합물은 190℃에서 45분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물은 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하며, EtOAc 층은 2분량의 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 7-플루오로-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(300mg, 1.7mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-옥소-인단-4- 카르보니트릴: 3,5-디플루오로페놀(48.0mg, 0.370mmol)은 DMF(2mL) 중의 탄산수소나트륨(51.6mg, 0.61mmol) 및 7-플루오로-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(53.8mg, 0.310mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 수성 NaCl 사이에서 분배하였다. EtOAc는 묽은 수성 NaOH, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc :헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(32.2mg, 0.11mmol, 37% 수율)을 생성하였다.
단계 C: (R)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-카르보니트릴 화합물 66 ; RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](13.4mg, 0.020mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(30mg, 0.11mmol), 트리에틸아민(0 02mL, 0.12mmol), 및 포름산(0.005mL, 0.13mmol)의 질소 살포된 용액에 첨가하였다. 혼합물은 4시간 동안 질소 하에서 주위 온도에서 교반 및 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 66(27.2mg, 0.09mmol, 90% 수율)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.55-7.52(m, 1H), 6.90(d, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 6.55-6.49(m, 2H), 5.56-5.51(m, 1H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.68-2.64(m, 1H) 2.60-2.50(m, 1H), 2.17-2.08(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 286. 19F NMR(CDCl3)는 모셔 에스테르 트리플루오로메틸 공명의 분석을 근거로 95%의 e.e.를 나타냈다.
실시예 67
Figure 112016033417661-pct00137
(S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-카르보니트릴( 화합물 67 )
단계 A: (E,Z )-3- 부틸이미노 -7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )인단-4- 카르보니트릴: 벤젠(20mL) 중에 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(82.7mg, 0.29mmol), 부탄-1-아민(2.87mL, 29mmol), 및 트리플루오로아세트산(0.0044mL, 0.058mmol)의 용액을 부착된 딘-스탁 트랩으로 9시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc와 묽은 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 (E,Z)-3-부틸이미노-7-(3,5-디플루오로펜옥시)인단-4-카르보니트릴(92mg, 0.27mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-옥소-인단-4- 카르보니 트릴: 1-(클로로메틸)-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(239mg, 0.68mmol)는 바이알 내에 있는 아세토니트릴(6mL) 중의 (E,Z)-3-부틸이미노-7-(3,5-디플루오로펜옥시)인단-4-카르보니트릴(92mg,0.27mmol) 및 황산나트륨(38.4mg, 0.270mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 ~1mL 6M HCl로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(29.8mg, 0.09mmol, 34% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다. m/z(ES-API-pos)[M+H+18]= 339.
단계 C: (S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-카르보니트릴( 화합물 67 ): RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.2mg, 0.002mmol)은 디클로로메탄(6mL) 중의 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-인단-4-카르보니트릴(29.8mg, 0.09mmol), 포름산(0.004mL, 0.12mmol), 및 트리에틸아민(0.014mL, 0.100mmol)의 질소 살포된 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 왁스상 백색 결성성 고체로서 화합물 67(24.5mg, 0.08mmol, 82% 수율)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.62(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.72-6.67(m, 1H), 6.61-6.54(m, 2H), 5.36-5.30(m, 1H), 3.54-3.30(m, 2H), 3.13-3.10(m, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 368.　19F NMR(CDCl3)은 트리플루오로메틸 공명의 모셔 에스테르 분석을 근거로 50%의 e.e.를 나타냈다.
실시예 68
Figure 112016033417661-pct00138
(N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 68 )
단계 A: N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일](메틸)-λ4-술파닐리덴)시안아미드:(디아세톡시요오도)벤젠(902mg, 2.8mmol)을 아세토니트릴(25mL) 중의 4-플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(500mg, 2.55mmol) 및 시안아미드(128mg, 3.1mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 빙조 온도에서 40분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온하였다. 6시간 후, 반응 혼합물은 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 원하는 생성물(600mg, 2.5mmol, 100% 수율)을 수득하였다. m/z(LCMS ESI-pos) [Μ+Η] = 237.
단계 B: N-((7- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)( 메틸 )(옥소)- λ 6 -술파닐리덴)시안아미드; 과요오드산나트륨(271mg, 1.27mmol)은 사염화탄소(4mL), 아세토니트릴(4mL), 및 물(8mL) 중의 (E,Z)-N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)-λ4-술파닐리덴)시안아미드(100mg, 0.42mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(2.63mg, 0,013mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하였다. 디클로로메탄은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 원하는 생성물(100mg; 0.4mmol; 94% 수율)을 수득하였다. m/z(LCMS ESI-pos) [Μ+Η] = 253.
단계 C: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 탄산수소나트륨(60mg, 0.71mmol)은 DMF(1.5mL) 중의 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(65mg, 0.48mmol) 및 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(60mg, 0.48mmol)의 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 밀봉된 바이알은 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 NaCl 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 30% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(3.0mg; 0.008mmol; 3% 수율)을 생성하였다. m/z(LCMS ESI-pos) [Μ+Η] = 370.
단계 D: N-((7-3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 68 ): 수소화붕소나트륨(0.4mg, 0.007mmol)은 메탄올(1mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(2.6mg, 0.007mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 68(1.2mg, 0.003mmol, 46% 수율)을 생성하였다. m/z(LCMS ESI-pos) [M+H] = 372; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.87(d, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.15-7.13(m, 1H), 7.08-6.97(m, 2H), 5.86-5.80(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.19-3.06(m, 2H), 2.95-2.78(m, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.27-2.14(m, 1H).
실시예 69
Figure 112016033417661-pct00139
2- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( (디플루오로메틸)술폰이미도일) 벤젠( 화합물 69 )
단계 A: 2- 브로모 -4-(( 디플루오로메틸 ) 술피닐 )-1- 플루오로벤젠: 0℃로 냉각된 MeOH(10mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)(디플루오로메틸)술판(530mg, 2.06mmol)의 용액에 8mL의 물 중의 OXONE®(633.7mg, 1.03mmol)을 용액으로서 첨가하였다. OXONE® 용액은 각기 15분 간격으로 2분량으로 첨가하였다. 수득한 현탁액은 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 1ml의 1M 티오황산나트륨 용액은 남아있는 여분의 산화제를 켄칭하기 위해 첨가하였고, 이어서 휘발물질은 감압 하에 농축에 의해 제거하였다. 잔존하는 잔류물은 90mL의 물로 가용화하고 3x40mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 용리액으로서 0-30% EtOAc/헥산을 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 달성되어 원하는 생성물(100mg, 18% 수율)을 생성하였다.
단계 B: 2- 브로모 -4-(S-( 디플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-l- 플루오로벤젠: 1.7mL의 디클로로메탄 중의 2-브로모-4-((디플루오로메틸)술피닐)-l-플루오로벤젠(100mg, 0.37mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(83mg, 0.73mmol), 비스(로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-l,3-벤젠디프로피온산))(11mg, 4 mol%), 및 산화마그네슘(74mg, 1.83mmol)의 현탁액은 디아세톡시 요오도벤젠(236mg, 0.73mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축 건조시킨 후, 4mL의 MeOH 중에 재용해하였다. 수득한 반응 혼합물은 K2C03(5mg)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축 건조하고, 잔류물은 용리액으로서 50-100% CH2Cl2/헥산인 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-(S-(디플루오로메틸)술폰이미도일)-l-플루오로벤젠(73mg, 0.25mmol, 69% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 288, 290(M+H).
단계 C: 2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 ) 술폰 이미도일)벤젠( 화합물 69 ): 2-브로모-4-(S-(디플루오로메틸)술폰이미도일)-l-플루오로벤젠(35mg, 0.12mmol) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(23mg, 0.16mmol)을 0.5mL의 DMF에 용해시키고 탄산세슘(48mg, 0.146mmol)으로 처리하였다. 반응물은 90℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 60mL의 물에 붓고, 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물은 용리액으로서 0-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 화합물 69(29mg, 0.70mmol, 58% 수율)를 투명한 오일로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 414, 416, 418(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.34(d, 1H), 7.96(m, 1H), 7.08(d, 1H), 6.99(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.70(m, 1H), 6.16(t, 1H), 3.35(br s, 1H).
실시예 70
Figure 112016033417661-pct00140
N- 메틸 -2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(S-( 디플루오로메틸 ) 술폰 이미도일)벤젠( 화합물 70 ): DMF(0.5mL)에 용해된 2-브로모-1-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((디플루오로메틸)술폰이미도일)벤젠(20mg, 0.20mmol)을 함유하는 플라스크는 탄산칼륨(8.0mg, 0.24mmol) 및 요오도메탄(4μL, 0.236mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 수득한 현탁액은 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 잔류물은 10-100% CH3CN/물을 사용한 정제를 위한 역상 컬럼에 직접적으로 첨가하여 화합물 70(1.0mg, 5% 수율)을 투명한 오일로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 428, 430, 432(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.26(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.98(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.70(m, 1H), 6.22(t, 1H), 2.98(s, 3H).
실시예 71
Figure 112016033417661-pct00141
2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도 일)벤젠( 화합물 71 )
단계 A: l- 플루오로 -2- 브로모 -4-(( 트리플루오로메틸 ) 술피닐 )벤젠: MeOH(10mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)술판(530mg, 1.93mmol)의 용액에 25℃에서 8mL의 물 중의 OXONE®(592mg, 0.96mmol)을 용액으로서 첨가하였다. OXONE® 용액은 각기 15분 간격으로 2분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 1ml의 1M 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 잔존 산화제를 켄칭하였다. 휘발성 용매는 감압 농축으로 제거하였다. 잔류물은 60mL의 물로 가용화하고, 3x30mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물은 용리액으로서 0-20% EtOAC/헥산을 사용한 실리카겔 상에서 정제하였다(90mg, 16%).
단계 B: (3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )(이미노)( 트리플루오로메틸 )- λ 6 - 술파논: l-플루오로-2-브로모-4-((트리플루오로메틸)술피닐)벤젠(88mg, 0.30mmol)의 샘플은 0.6mL의 발연 황산(20% S03)에 용해시키고, 0℃로 냉각, 및 아지드화 나트륨(21mg, 0.32mmol)으로 처리하였다. 샘플은 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다.(주의: 폭발 가능성, 적절한 주의 및 보호 장치 사용). LCMS에 의해 판단된 바의 불완전한 전환으로 인하여, 반응 혼합물은 0℃로 다시 냉각하고, 추가 부분의 아지드화 나트륨(21mg, 0.32mmol)으로 처리하며 재가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 얼음에 부으며, 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 20mL의 염수로 세정하며, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물은 용리액으로서 0-40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상에서 정제하였다. (3-브로모-4-플루오로페닐)(이미노)(트리플루오로메틸)-λ6-술파논은 베이지색 오일로서 단리되었다(54.6mg, 0.18mmol, 59% 수율). LCMS ESI(-) m/z 304, 306(M-H).
단계 C: 2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 ) 술 폰이미도일)벤젠: 화합물 69에 대한 제조의 단계 C에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 용리액으로서 0-15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 투명한 오일로서 화합물 71을 생성하였다(45mg, 0.10mmol, 58% 수율). LCMS ESI(-) m/z 430, 432, 434(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.42(d, 1H), 8.03(m, 1H), 7.07(d, 1H), 7.01(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.73(m, 1H), 3.65(br s, 1H)
실시예 72
Figure 112016033417661-pct00142
2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )벤조니트릴( 화합물 72 ): 2-브로모-1-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((트리플루오로메틸)술폰이미도일)벤젠(23mg, 0.05mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(dppf) 메틸렌 클로라이드 부가물(16mg, 0.02mmol) 및 디시아노아연(5mg, 0.05mmol)은 0.4mL의 DMF에 용해시켰다. 수득한 혼합물은 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 170℃로 가열하였다. 수득한 현탁액은 용리액으로서 30-90% ACN/물을 사용한 DMF 중의 용액으로서 역상 컬럼 상으로 직접 주입에 의해 정제하여 화합물 72를 베이지색 오일(6.1mg, 31%)로서 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 377, 379(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.47(d, 1H), 8.23(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.07(d, 1H), 7.00(m, 1H), 6.84(m, 1H), 3.74(br s, 1H).
실시예 73
Figure 112016033417661-pct00143
2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )벤조니트릴( 화합물 73 ): 2-브로모-1-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((트리플루오로메틸)술폰이미도일)벤젠(22.7mg, 0.05mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(dppf) 메틸렌 클로라이드 부가물(16.3mg, 0.020mmol) 및 디시아노아연(5mg, 0.05mmol)은 0.4mL의 DMF에 용해시켰다. 수득한 혼합물은 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 170℃로 가열하였다. 수득한 현탁액은 용리액으로서 30-90% ACN/물을 사용한 DMF 중의 용액으로서 역상 컬럼 상으로 직접 주입에 의해 정제하여 화합물 73을 베이지색 오일(5.2mg, 27%)로서 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 368(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.50(d, 1H), 8.28(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.09(d, 1H), 3.78(br s, 1H).
실시예 74
Figure 112016033417661-pct00144
(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄올( 화합물 74 ): 화합물 102의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. 반응 혼합물은 DMF 반응 용액의 주사에 의해 역상으로 직접적으로 정제하였다. 40%-80% CH3CN/물은 용리액으로서 사용되어 화합물 74(22.3mg, 0.05mmol, 49% 수율)를 백색 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 462, 464, 466(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.06(d, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.48(t, 1H), 5.25(d, 2H), 2.69(t, 1H).
실시예 75
Figure 112016033417661-pct00145
(3- 브로모 -2- 클로로 -4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )페닐)(이미노)( 트리플루오로메틸 )-λ 6 -술파논( 화합물 75 )
단계 A: 2- 브로모 - l,3 - 디클로로 -4-(( 트리플루오로메틸 ) 술피닐 )벤젠: 디클로로메탄(4.1mL) 중의 2-브로모-l,3-디클로로-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠(135mg, 0.41mmol)의 용액은 25℃에서 3-클로로퍼벤조산(92.8mg, 0.41mmol)으로 처리하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반 후, 추가의 3-클로로퍼벤조산(30.9mg, 0.33당량)을 첨가하고, 반응물은 2일 이상 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 10mL의 1N NaOH에 붓고 3x10mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: (3- 브로모 -2,4- 디클로로페닐 )(이미노)( 트리플루오로메틸 )- λ 6 - 술파 논: 화합물 71에 대한 제조로부터의 단계 B를 참조한다. 미정제 잔류물은 용리액으로서 0-> 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 원하는 생성물(24.8mg, 0.07mmol, 17% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z: 356, 358, 360.
단계 C: (3- 브로모 -2- 클로로 -4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )페닐)(이미노)(트리플루오로메틸)-λ 6 -술파논: DMF(0.7mL) 중의 3-클로로-5-플루오로-페놀(10.2mg, 0.070mmol) 및 (3-브로모-2,4-디클로로페닐)(이미노)(트리플루오로메틸)-λ6-술파논(24.8mg, 0.07mmol)의 용액은 실온에서 탄산칼륨(325 메쉬, 9.6mg, 0.07mmol)으로 처리하고 LCMS에 의해 완료될 때 까지(~1시간) 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 DMF 반응 용액의 주입에 의해 역상에서 직접적으로 정제되었다. 30%-100% CH3CN/물은 용리액으로서 사용되었다. 재정제는 40%-100% CH2Cl2/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 75를 유리질 고체로서 생성하였다(1.6mg, 5% 수율). LCMS ESI(-) m/z 464, 466, 468(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.33(d, 1H), 7.03(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.90(m, 1H), 6.74(m, 1H), 3.88(br s, 1H).
실시예 76
Figure 112016033417661-pct00146
2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 76 ): 화합물 98의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 441, 443, 445(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.03(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.72(m, 1H), 6.33(t, 1H).
실시예 77
Figure 112016033417661-pct00147
2- 브로모 -3-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 77 ): 화합물 98의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 432, 434(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.06(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.28(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.36(t, 1H).
실시예 78
Figure 112016033417661-pct00148
3-((7-( 디디플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일) 옥 시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 78 ): 페놀 성분으로서 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 사용한 화합물 1의 합성에서 단계 G에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 401(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.86(d, 1H), 7.16(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.37(t, 1H), 5.69-5.65(m, 1H), 3.21-3.11(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.32-2.23(m, 1H).
실시예 79
Figure 112016033417661-pct00149
2-아세틸-6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 79 ): DMF(0.25mL) 중의 2-클로로-6-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤조니트릴(10mg, 0.025mmol) 및 비스(디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(1.8mg, 0.003mmol)의 용액은 트리부틸(l-에톡시비닐)스타난(16.7μL, 0.05mmol)으로 처리하고 마이크로파 조사에 의해 15분 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 10mL의 물에 붓고 3x15mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물은 2mL의 디옥산에 용해하고 10% HCl(1mL)로 처리하였다. 진한 HCl(1.5mL)은 반응 완료를 추진하기 위하여 첨가하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHC03의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물은 20mL의 염수에 붓고, 3x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 용리액으로서 10%-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 79를 베이지색 오일(1.1mg, 11%)로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.16(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.06(d, 1H), 2.79(s, 3H).
실시예 80
Figure 112016033417661-pct00150
3-(2- 브로모 -4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )-5- 플루오 로벤조니트릴( 화합물 80 ): 화합물 102의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴은 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 페놀 성분으로서 사용하였다. LCMS ESI(+) m/z 453, 455(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.11(d, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.15-7.13(m, 1H), 7.09(d, 1H), 7.05(m, 1H), 6.50(t, 1H), 5.25(d, 2H), 2.69(t, 1H).
실시예 81
Figure 112016033417661-pct00151
3-(2- 브로모 -4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )벤조니트릴( 화합물 81 ): 화합물 102의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. 3-히드록시-벤조니트릴은 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 페놀 성분으로서 사용하였다. LCMS ESI(+) m/z 435, 437(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.39-7.37(m, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.48(t, 1H), 5.26(d, 2H), 2.70(t, 1H).
실시예 82
Figure 112016033417661-pct00152
메틸 2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6- ((디플루오로메틸)술피닐) 벤조에이트( 화합물 82 )
단계 A: 메틸 2- 브로모 -6-(( 디플루오로메틸 ) 술피닐 )-3- 플루오로벤조에이트. 화합물 96의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. 정제는 용리액으로서 5%-25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상에서 달성하였다(88mg, 53% 수율).
단계 B: 메틸 2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술피닐)벤조에이트. 화합물 69의 제조로부터 단계 C를 참조한다. 용리액으로서 5%-25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 82를 무색 오일(13.2mg, 11% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 457, 459, 461(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.05(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.96(m, 1H), 6.83-6.81(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.58(m, 1H), 4.04(t, 3H).
실시예 83
Figure 112016033417661-pct00153
t-부틸(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6- ((디플루오로메틸)술포 닐)벤질)카르바메이트( 화합물 83 )
단계 A: t- 부틸 (2- 브로모 -6-(( 디플루오로메틸 ) 티오 )-3- 플루오로벤질 ) 카르바 메이트의 제조: 2-브로모-6-((디플루오로메틸)티오)-3-플루오로벤조니트릴은 화합물 98의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. 테트라히드로푸란(1mL) 중의 2-브로모-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-벤조니트릴(45mg, 0.16mmol)의 용액은 디메틸술포니오보라누이드(46.6μL, 0.48mmol)로 처리하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디옥산 중의 1mL의 MeOH 및 0.8mL의 4M HCl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수득한 혼합물은 실온에서 15분 동안 및 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 2mL의 포화 NaHC03를 첨가하여 켄칭하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 10mL의 1:1 CH2Cl2/물로 가용화하였다. 2상 혼합물은 t-부톡시카르보닐 t-부틸 카르보네이트(34.8mg, 0.16mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 CHCl3 중의 3x15mL 30% 이소-프로필 알콜로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조시켰다. 정제는 용리액으로서 5%-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 원하는 생성물(56mg, 91% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 286, 288 [MH+-CO2-C4H8].
단계 B: t-부틸-(2-브로모-6-((디플루오로메틸)술포닐)-3-플루오로벤질)카르바메이트의 제조. 실시예 1의 단계 E와 유사한 절차를 수행하였다. LCMS ESI(+) m/z 362, 364 [MH+-C4H8].
단계 C: t-부틸-(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메 틸)술포닐)벤질)카르바메이트의 제조: 실시예 1의 단계 F와 유사한 절차를 수행하였다. 정제는 5%-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 83을 투명한 필름(51mg, 51% 수율)으로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 488, 490, 492 [MH+-C4H8]; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 1H), 7.02(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.62(br t, 1H), 5.22(br s, 1H), 4.95(d, 2H), 1.45(s, 9H).
실시예 84
Figure 112016033417661-pct00154
7-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 -(4-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 이소벤조푸란 -l(3H)-온( 화합물 84 )
단계 A: [2-브로모-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-페닐]메탄올의 제조. 실시예 1의 단계 D와 유사한 절차를 수행하였다. LCMS ESI(+) m/z 269, 271(M+H-16).
단계 B: 4-(디플루오로메틸술파닐)-7-플루오로-3H-이소벤조푸란-1-온의 제조. l-메틸-2-피롤리돈(0.8mL) 중의 [2-브로모-6-(디플루오로메틸술파닐)-3-플루오로-페닐]메탄올(51mg, 0.18mmol)의 용액은 시안화구리(I)(19.1mg, 0.21mmol)로 처리하고 160℃에서 마이크로파 조사에 의해 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 반응 용액의 주입에 의해 역상에서 직접적으로 정제하였다. 10%-70% CH3CN/물은 용리액으로 사용되어 4-(디플루오로메틸술파닐)-7-플루오로-3H-이소벤조푸란-1-온(18mg, 0.08mmol, 43% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 235(M+H).
단계 C: 4-((디플루오로메틸)술포닐)-7-플루오로이소벤조푸란-l(3H)-온의 제조. 디클로로메탄(2mL) 중의 3-클로로퍼벤조산(60.3mg, 0.27mmol)의 용액은 0℃에서 4-(디플루오로메틸술파닐)-7-플루오로-3H-이소벤조푸란-1-온(18mg, 0.08mmol)로 처리하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 10mL의 1M NaOH에 붓고 3x20mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조시켰다. 정제는 10%-40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 4-((디플루오로메틸)술포닐)-7-플루오로이소벤조푸란-l(3H)-온(19mg, 0.07mmol, 92% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 265(Μ-Η).
단계 D: 7-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 이소벤 조푸란-1(3H)-온의 제조: 실시예 1의 단계 F와 유사한 절차를 수행하였다. 중탄산나트륨은 탄산칼륨 대신에 사용되었다. 정제는 5%-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 84를 백색 고체(21.7mg, 78% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 393, 395(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(d, 1H), 7.11(m, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 6.87(m, 1H), 6.26(t, 1H), 5.61(d, 2H).
실시예 85
Figure 112016033417661-pct00155
(2-브로모-3- (3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄아민( 화합물 85 ): 디클로로메탄(1mL) 중의 t-부틸(2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-((디플루오로메틸)술포닐)벤질)카르바메이트(49mg, 0.09mmol)의 용액은 25℃에서 0.5mL의 TFA로 처리하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축으로 제거하였다. 잔류물은 15mL의 30% 이소-프로필 알콜/CHCl3로 가용화 하고 10mL의 포화 NaHC03에 부었다. 유기상은 분리하고 수성 물질은 3x10mL 30% 이소-프로필 알콜/CHCl3로 더 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조하여 화합물 85를 투명한 필름(35mg, 87% 수율)으로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 444, 446, 448(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.02(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.89(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.66(t, 1H), 4.45(br s, 2H).
실시예 86
Figure 112016033417661-pct00156
N-(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 벤 질)아세트아미드( 화합물 86 ): 디클로로메탄(1mL) 중의 ((2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-((디플루오로메틸)술포닐)페닐)메탄아민(15.4mg, 0.03mmol) 및 트리에틸아민(9.6μL, 0.07mmol)의 용액은 25℃에서 아세트산 무수물(4.0μL, 0.04mmol)로 처리하고 25℃에서 LCMS에 의해 완료될 때 까지(~1시간) 교반하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 NaHC03에 붓고 3x10mL 30% 이소-프로필 알콜/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키고, 여과하며, 농축 건조하여 화합물 86을 백색 고체(16.7mg, 99% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 486, 488, 490(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 1H), 7.03(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.90(m, 1H), 6.74(m, 1H), 6.66(t, 1H), 6.11(br s, 1H), 5.05(d, 2H), 2.00(s, 3H).
실시예 87
Figure 112016033417661-pct00157
(3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-( ( 디플루오로메틸 )술포닐)-1,2- 페닐렌 ) 디 메탄올( 화합물 87 ): 테트라히드로푸란(2mL) 중의 7-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((디플루오로메틸)술포닐)이소벤조푸란-l(3H)-온(20mg, 0.05mmol)의 용액은 0℃에서 수소화 알루미늄 리튬(THF 중 1.0M, 0.1mL, 0.10mmol)으로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 워크업은 20% 타르타르산나트륨칼륨 용액(1mL) 첨가, 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거함으로써 달성되었다. 잔존 반응 혼합물은 20mL의 물에 붓고 3x10mL 이소-프로필 알콜/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10%-50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 87을 백색 고체(10mg, 49% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 379, 381(M+H-16); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.07(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.00(m, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.46(t, 1H), 5.18(d, 2H), 5.01(d, 2H), 3.01(t, 1H), 2.76(t, 1H).
실시예 88
Figure 112016033417661-pct00158
7-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-1,3- 디히드로이 소벤조푸란-1-올( 화합물 88 ): 테트라히드로푸란(2mL) 중의 7-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((디플루오로메틸)술포닐)이소벤조푸란-l(3H)-온(20mg, 0.05mmol)의 용액은 0℃에서 수소화 알루미늄 리튬(THF 중 1.0M, 0.1mL, 0.10mmol)으로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 워크업은 20% 타르타르산나트륨칼륨 용액(1mL) 첨가하고, 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거함으로써 달성되었다. 잔존 반응 혼합물은 20mL의 물에 붓고 3x10mL 이소-프로판올/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10%-50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 88을 투명한 고체(0.8mg, 4% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 377, 379(M+H-16); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H), 7.03(m, 1H), 6.97-6.94(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.20(t, 1H), 5.57(m, 1H), 5.39(d, 1H), 3.33(d, 1H).
실시예 89
Figure 112016033417661-pct00159
(2- 브로모 -6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 펜옥시 )페닐)메탄올( 화합물 89 ): 화합물 102의 제조에서 서술된 절차의 유사한 설정으로 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 478, 480(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.63-7.55(m, 2H), 7.41-7.38(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.90(d, 1H), 6.47(t, 1H), 5.26(d, 2H), 2.73(t, 1H).
실시예 90
Figure 112016033417661-pct00160
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올( 화합물 90 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-올 : 메탄올(2.2mL) 중의 4-플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(88mg, 0.45mmol)의 용액은 25℃에서 수소화붕소나트륨(25mg, 0.67mmol)으로 처리하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발물질은 감압 하에 7농축으로 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 물에 붓고 3x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득한 생성물 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. LCMS ESI(+) m/z 181(M+H-16).
단계 B: 4- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -l-올: 4-플루오로-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-올(0.45mmol)은 디클로로메탄(2.2mL)에 용해시키고 3-클로로퍼벤조산(301.5mg, 1.35mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 10mL의 1N NaOH에 붓고 3x20mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조(35mg, 34% 수율)하였다. 수득한 생성물은 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. LCMS ESI(+) m/z 213(M+H-16).
단계 C: : 4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-올: 1-메틸-2-피롤리돈(0.5mL) 중의 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(12mg, 0.05mmol), 3-클로로-5-플루오로-페놀(7.6mg, 0.05mmol), 및 중탄산세슘(11.1mg, 0.06mmol)의 현탁액은 145℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 20mL의 물에 붓고 3x10mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20%-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 90을 박막(4.9mg, 26% 수율)으로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 339, 341(M+H-16); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.93(m, 1H), 6.84-6.82(m, 1H), 6.66(m, 1H), 5.68(m, 1H), 3.64(d, 1H), 3.20(s, 3H), 3.15-3.06(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.53-2.43(m, 1H), 2.27-2.18(m, 1H).
실시예 91
Figure 112016033417661-pct00161
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-( 에틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올( 화합물 91 ): 화합물 90의 제조에 대한 유사한 설정의 절차를 수행하였다. 단계 A에서, 요오도메탄은 요오도에탄으로 대체하였다. 단계 F에서, 반응 혼합물은 반응 용액의 주사에 의해 역상에서 직접적으로 정제하였다. 20%-80% CH3CN/물은 용리액으로서 사용하였다. LCMS ESI(+) m/z 353, 355(M-OH); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.74(d, 1H), 6.95-6.92(m, 2H), 6.84-6.82(m, 1H), 6.66(m, 1H), 5.65-5.60(m, 1H), 3.70(d, 1H), 3.35-3.19(m, 2H), 3.15-3.06(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.27-2.19(m, 1H), 1.34(t, 3H).
실시예 92
Figure 112016033417661-pct00162
3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-6-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 92 )
단계 A: 2 - 브로모 -3-( 디플루오로메틸 )-1,4- 디플루오로 -벤젠: 디클로로메탄(113mL) 중의 2-브로모-3,6-디플루오로-벤즈알데히드(5g, 22.6mmol)의 용액은 0℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(7.17mL, 54.3mmol)로 처리하였다. 빙조는 수득한 반응 혼합물로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 60mL의 포화 수성 NaHC03(C02 방출 발생)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물은 격렬하게 30분 동안 교반하였다. 30mL의 포화 수성 NaHC03의 추가 부분은 첨가하고 반응물은 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물은 3x40mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조하여 2-브로모-3-(디플루오로메틸)-l,4-디플루오로-벤젠을 생성하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 2-( 디플루오로메틸 )-3,6- 디플루오로벤조니트릴: 1-메틸-2-피롤리돈(42mL)중의 2-브로모-3-(디플루오로메틸)-l,4-디플루오로-벤젠(5.12g, 21.1mmol)의 용액은 시안화구리(I)(2.45g, 27.4mmol)로 처리하고 180℃에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 200mL의 에테르로 희석하였다. 수득한 현탁액 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 500mL의 물에 붓고, 분리하며, 3x70mL의 Et20로 더 추출하였다. 합한 유기물은 50mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20%-70% CH2Cl2/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성되었다. 생성물은 고진공에 장기간 노출하에 승화될 수 있는 백색 고체이었다(3.0g, 15.9mmol, 76% 수율).
단계 C: 2-( 디플루오로메틸 )-3- 플루오로 -6- 메틸술파닐 -벤조니트릴: 테트라히드로푸란(120mL) 중의 2-(디플루오로메틸)-3,6-디플루오로-벤조니트릴(5.27g, 27.9mmol)의 용액에 메틸술파닐나트륨(2.05g, 29.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물은 0℃에서 8시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 밤새 가온하였다. 물(50mL) 및 MTBE(100mL)를 첨가하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-6-메틸술파닐-벤조니트릴(6g, 27.6mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 생성하였으며, 이것은 다음 단계에서 정제 없이 직접적으로 사용되었다. 대안적으로, 정제는 10%-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성되었다. LCMS ESI(+) m/z 218(M+H).
단계 D: 2-( 디플루오로메틸 )-3- 플루오로 -6- 메틸술포닐 -벤조니트릴: 아세토니트릴(70mL) 및 물(35mL) 중의 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-6-메틸술파닐-벤조니트릴(6.3g, 29mmol), Oxone®(53.56g, 87.01mmol)의 현탁액은 56℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 고체는 여과로 제거하고 MTBE(200mL)로 세척하였다. 휘발성 용매는 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 수득한 용액은 MTBE(400mL)로 추출하고, 염수로 세척하며, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체는 2:1 헥산/MTBE(150mL)에 현탁시키고, 10분 동안 교반하였다. 수득한 백색 고체는 여과로 수집하고, 건조하여 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-6-메틸술포닐-벤조니트릴(4.46g, 17.9mmol, 62% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 250(M+H).
단계 E: 3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-6-( 메틸술포닐 )벤조니트릴: DMF(1.5mL) 중의 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-6-메틸술포닐-벤조니트릴(150mg, 0.6mmol), 3-클로로-5-플루오로-페놀(88.2mg, 0.6mmol), 및 중탄산세슘(116.7mg, 0.6mmol)의 용액은 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1mL의 1M NaOH를 함유하는 50mL의 물에 붓고 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 용리액으로서 10%-40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 92를 백색 고체(121mg, 53% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 393, 395(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.29-8.25(m, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.22(t, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.76(m , 1H), 3.35(s, 3H).
실시예 93
Figure 112016033417661-pct00163
2-( 디플루오로메틸 )-3-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-6-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 93 ): 생성물은 페놀 성분으로서 3,5-디플루오로페놀을 사용하여 화합물 92에 대한 합성인 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 377(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.29-8.25(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.22(t, 1H), 6.80(tt, 1H), 6.69-6.63(m, 2H), 3.35(s, 3H).
실시예 94
Figure 112016033417661-pct00164
3-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-6-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 94 ): 생성물은 페놀 성분으로서 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴을 사용하여 화합물 92에 대한 합성인 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 384(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.34-8.30(m, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.21(t, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.11(m, 1H), 3.36(s, 3H).
실시예 95
Figure 112016033417661-pct00165
3- 플루오로 -5-((5-히드록시-4-( 메틸술포닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -l-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 95 )
단계 A: 8- 브로모 -5-히드록시- 테트랄린 -1-온: 유리 제품은 반응 전에 화염 건조시켰다. 1,2-디클로로에탄(10mL) 중의 8-브로모-5-메톡시-테트랄린-1-온(510.2mg, 2mmol)의 용액은 삼염화알루미늄(1173.4mg, 8.8mmol)으로 처리하고, 수득한 현탁액은 85℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 34mL의 10% HCl에 조심스럽게 붓고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 22mL의 CH2Cl2로 희석하고, 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 셀라이트를 통한 여과로 흑색 불용성 물질을 제거하여 8-브로모-5-히드록시-테트랄린-1-온(198mg 미정제 생성물)을 생성하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+) m/z 241, 243(M+H).
단계 B: 3-(8- 브로모 -1-옥소- 테트랄린 -5-일) 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴: l-메틸-2-피롤리돈(3.0mL) 중의 3,5-디플루오로벤조니트릴(211.2mg, 1.52mmol), 8-브로모-5-히드록시-테트랄린-1-온(183mg, 0.76mmol), 및 중탄산세슘(161.9mg, 0.83mmol)의 현탁액은 150℃에서 마이크로파 조사로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 40mL의 물에 붓고, 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조하여 3-(8-브로모-l-옥소-테트랄린-5-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(71.5mg 미정제 생성물)을 생성하였다. 생성물은 브로모 및 몇몇-브로모 유도체의 혼합물로서 단리 되었으며 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+) m/z 360, 362(M+H).
단계 C: 3- 플루오로 -5-((4-( 메틸술포닐 )-5-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈 렌-1-일)옥시)벤조니트릴: 디메틸 술폭시드(1mL) 중의 3-(8-브로모-l-옥소-테트랄린-5-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(51.5mg, 0.14mmol), 메탄술핀산 나트륨염(16.1mg, 0.16mmol) 및 요오드화구리(I)(136.2mg, 0.7mmol)의 용액은 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물은, 격렬하게 교반하면서, 4mL의 Et20로 희석하고, 이어서 2mL의 물로 희석하였다. 수득한 현탁액은 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크는 Et20로 광범위하게 세정하였다. 여액은 20mL의 물에 붓고 3x10mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10%-50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-플루오로-5-((4-(메틸술포닐)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-l-일)옥시)벤조니트릴(31.8mg, 0.15mmol, 62% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 360(M+H).
단계 D: 3- 플루오로 -5-((5-히드록시-4-( 메틸술포닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로나 프탈렌-1-일)옥시)벤조니트릴: 실시예 90의 단계 C와 유사한 절차를 수행하였다. 정제는 20%-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 95를 박막(10mg, 84% 수율)으로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 379(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.95(d, 1H), 5.44-5.39(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.58-2.47(m, 1H), 2.29-2.22(m, 1H), 2.16-2.03(m, 1H), 1.91-1.73(m, 2H).
실시예 96
Figure 112016033417661-pct00166
2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6- 요오도벤조니트릴 ( 화합물 96 )
단계 A: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6- 요오도벤조산의 제조: 2-브로모-3-플루오로-벤조산(7.5g, 34.3mmol)은 팔라듐(II) 아세테이트(384mg, 1.7mmol), 요오드(8.7g, 34.3mmol), 디아세톡시 요오도벤젠(11.0g, 34.3mmol) 및 DMF(165mL)과 합하였다. 수득한 현탁액은 120℃에서 28시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물은 농축하여 대부분의 DMF를 제거하고, 이어서 잔류물은 0.1M HCl(결과의 pH <3)에 붓고 Et20로 추출하였다. 고체 Na2S203는 요오드 색의 일부가 없어지도록 첨가하였다. 분리 후, 수성 물질은 Et20(각기 100mL)로 3회 세척하고, 이어서 합한 유기층은 1M Na2S203로 세척하여 잔류하는 보라색을 제거하였다. 유기층은 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 진공하에 방치 후 고형화되었다(8g, 67%).
단계 B: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6- 요오도벤즈아미드의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-요오도벤조산(2.33g, 6.76mmol)은 THF(20mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 용액은 DMF(10 방울)로 처리하고 이어서 염화 티오닐(1.0mL, 10.1mmol)을 적가한 후 10분 동안 교반하였다. 반응물은 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 0℃로 재냉각시키고 진한 수산화암모늄(5mL)으로 처리하며 혼합물은 배쓰를 사용하여 주위 온도로 가온하여 밤새 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축한 후, 포화 NaHC03 및 에틸아세테이트 중에 재용해하였다. 층은 분리하고 유기상은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 백색 고체(2.20g, 94%)를 생성하였다.
단계 C: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6- 요오도벤조니트릴의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-요오도벤즈아미드(10g, 29mmol)는 옥시염화인(41mL)으로 현탁시키고, 트리에틸아민(12.2mL, 87.2mmol)으로 처리하고, 이어서 혼합물은 75℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물은 배쓰를 사용하여 주위 온도로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축하여 과잉 POCl3를 제거하고, 이어서 반건조 잔류물은 얼음 및 약간의 물로 처리하였다. 혼합물은 얼음이 용융될 때까지 교반하고 베이지색 고체는 여과로 수집하며, 물로 세척 및 공기 건조시켰다(8.04g, 정량).
단계 D: 2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6- 요오도벤조니트릴( 화합 물 96 )의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-요오도벤조니트릴(25.2mg, 0.08mmol)은 아세토니트릴(0.25mL) 중의 3-클로로-5-플루오로페놀(11mg, 0.08mmol) 및 325-메쉬 탄산칼륨(13mg, 0.09mmol)과 합하였다. 혼합물은 Initiator® 마이크로파 반응기에서 30분 동안 210℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물은 Et20로 희석하고, 이어서 물은 분리하였다. 수성상은 Et20로 세척하고 합한 유기층은 10% Na2C03 , 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 MeCN/물의 구배로 용리하는 역상 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 컬럼으로부터 용리하는 첫 번째 물질은 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층은 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 화합물 96(10mg, 27%)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.74-6.73(m, 1H), 6.61-6.57(m, 1H).
실시예 97
Figure 112016033417661-pct00167
2- 브로모 -3- 클로로 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠( 화합물 97 )
단계 A: 2- 클로로 -4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-니트로-1-( 트리플루오로 메틸)벤젠의 제조: 1,3-디클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.50g, 1.9mmol)은 탄산세슘(1.25g, 3.9mmol)으로 처리하고 NMP(4mL) 중에 슬러리화하였다. 현탁액은 0℃로 냉각하고 NMP(2mL) 내에 용해된 3-플루오로-5-클로로페놀(282mg, 1.9mmol)로 처리하였다. 혼합물은 빙조가 주위 온도로 가온되는 동안 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물 및 Et20로 희석시킨 후, 분리하였다. 수성 물질은 Et20로 세척하고 합한 유기층은 10% Na2C03, 포화 NaCl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하고 원하는 물질을 함유하는 분획은 백색 고체(125mg, 17%)로 진공에서 농축하였다.
단계 B: 2- 클로로 -6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )아닐린의 제조: 2-클로로-4-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-3-니트로-l-(트리플루오로메틸)벤젠(110mg, 0.30mmol)은 95% 에탄올(2mL)에 용해시키고 염화 주석(II) 5수화물(335mg, 1.2mmol)로 처리하였다. 혼합물은 환류로 5시간 동안 가열한 후, 주위 온도에서 55시간 동안 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축한 후, 에틸 아세테이트 중에 재용해하였다. 유기층은 10% NaOH, 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 3회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 밝은 색 오일로 진공에서 농축하였다(105mg, 정량).
단계 C: 2- 브로모 -3- 클로로 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( 트리플루오로 메틸)벤젠( 화합물 97 )의 제조: 2-클로로-6-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(102mg, 0.30mmol))은 디옥산(0.7mL) 중에 용해시키고, 농축HCl(0.7mL)로 희석시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 물(50μL) 중의 아질산나트륨(21mg, 0.30mmol)의 용액은 적가하고, 이어서 첨가 후 15분 교반하였다. 디아조늄 중간체는 6N HCl(0.34mL) 내에 용해된 브롬화 구리(I)(52mg, 0.36mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 처리하였다. 혼합물은 15분 동안 교반하고, 이어서 16시간 동안 60℃로 가온하였다. 반응물은 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하고 수성 층은 어두운 유기층으로부터 분리하였다. 유기층은 포화 NH4Cl, 포화 NaCl로 수회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 97을 무색 오일로서(55mg, 45%) 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.68(d, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.85-6.84(m, 1H), 6.71-6.67(m, 1H).
실시예 98
Figure 112016033417661-pct00168
2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 98 )
단계 A: S-(3- 브로모 -2- 시아노 -4- 플루오로페닐 ) 에탄티오에이트의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-요오도벤조니트릴 [화합물 96, 단계 C](6.5g, 19.9mmol) 및 잔트포스(1.38g, 2.39mmol)는 2:1 톨루엔/아세톤(80mL)에 현탁시켰다. 혼합물은 아르곤으로 살포한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.0g, 1.1mmol) 및 칼륨 에탄티오에이트(2.84g, 24.9mmol)로 처리하였다. 혼합물은 아르곤 하에서 밀봉하고 70℃로 3시간 동안 가열하며, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과하고, 보유된 고체는 메틸렌 클로라이드로 세척하며 여액은 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 물질을 함유하는 모든 분획(고급 및 저급 Rf 물질 포함)은 수집하고 미정제 암갈색 고체(4.0g, 73%)로 농축하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6- 메르캅토벤조니트릴의 제조: 5-(3-브로모-2-시아노-4-플루오로페닐)에탄티오에이트(4.0g, 14.6mmol)를 THF(130mL)에 용해하며, 용액은 10분 동안 아르곤 가스로 살포하였다. 진한 수산화암모늄(15M, 18mL)은 첨가하고, 수득한 용액은 추가로 5분 동안 살포하고 이어서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축한 후, Et20 중에 재용해하고, 일부 물 + 10% NH4OH로 pH 10으로 조정하였다. 수성 층은 분리하고 Et20로 2회 세척하였다. 수성 층은 1M KHSO4를 사용하여 pH 2로 조정하고, 이어서 Et20로 3회 추출하였다. 합한 유기물은 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 황갈색 고체(1.92g, 56%)로 진공에서 농축하였다.
단계 C: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 )벤조니트릴의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-메르캅토벤조니트릴(1.92g, 8.3mmol)은 DMF(11mL) 중에 용해시키고 메틸 비올로겐 디클로라이드(213mg, 0.83mmol) 및 트리에틸아민(2.9mL, 20.7mmol)으로 처리하였다. 이 용액은 -78℃로 냉각하고 과잉 요오드화 트리플루오로메틸 가스(18.5g)는 용액으로 응축하였다. 반응 용기는 밀봉하고, 주위 온도로 직접적으로 가온하며 18시간 동안 교반하였다. 반응물은 -78℃로 냉각하고, 조심스럽게 개방하며 휘발성 시약은 용액을 통해 격렬한 질소 흐름으로 제거하였다. 혼합물은 포화 NaCl에 붓고, Et20로 희석 및 분리하였다. 수성상은 Et20로 3회 세척하고 합한 유기물은 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 정제하여 2-브로모-3-플루오로-6-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(2.46g, 정량)을 생성하였다.
단계 D: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(145mg, 0.48mmol)은 MeCN, CCl4 및 물(1:1:2, 4.8mL)의 혼합물에 용해하고, 이어서 루테늄(III) 클로라이드(3mg, 0.01mmol) 및 과요오드산나트륨(310mg, 1.45mmol)을 첨가하였다. 현탁액은 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액은 분리하고 수성 층은 새로운 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합한 유기 추출물은 작은 패드의 Florisil®(메틸렌 클로라이드로 미리 습윤됨)을 통해 통과시켰다. 필터 매질은 메틸렌 클로라이드로 세척하한 후, 합한 여액은 백색 고체(145mg, 정량)로 진공에서 농축하였다.
단계 E: 2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 98 )의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴(26mg, 0.08mmol)은 아세토니트릴(0.25mL) 중의 중탄산나트륨(13mg, 0.16mmol)과 합하고 현탁액은 0℃로 냉각하였다. 아세토니트릴(0.25mL) 중의 3-클로로-5-플루오로페놀(11mg, 0.08mmol)의 용액은 차가운 현탁액에 적가하였다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 6시간 동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 분리하였다. 유기층은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 자유 유동성 백색 고체(22.7mg, 62%)로서 화합물 98을 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z(M-H) 456, 458; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.12(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.14-7.11(m, 1H), 6.97-6.96(m, 1H), 6.82-6.79(m, 1H).
실시예 99
Figure 112016033417661-pct00169
2- 브로모 -3-(3- 시아노펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 99 ): 3-히드록시벤조니트릴(52%)을 이용하여 화합물 98, 단계 E에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+NH4) 448, 450; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.12(d, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.46-7.45(m, 1H), 7.41-7.38(m, 1H), 7.11(d, 1H).
실시예 100
Figure 112016033417661-pct00170
2- 브로모 -3-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 100 ): 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴(>90%)을 이용하여 실시예 98, 단계 E에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+NH4) 466, 468; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.17(d, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.24-7.23(m, 1H), 7.22(d, 1H), 7.16-7.13(m, 1H).
실시예 101
Figure 112016033417661-pct00171
2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6- ((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈 알데히드( 화합물 101 )
단계 A: 2- 브로모 -3- 플루오로 -6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 벤즈알데히드의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤조니트릴(500mg, 1.5mmol) [화합물 98, 단계 D]은 디클로로메탄(8mL)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 용액은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헵탄 중 1M, 1.81mL, 1.81mmol)의 용액으로 천천히 처리하고 혼합물은 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헵탄 중 1M, 0.3mL, 0.3mmol)는 적가하고 반응 혼합물은 0℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 0℃에서 차가운 1N HCl(8mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 현탁액은 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 고체 NaHC03의 첨가로 중화되며 수득한 침전물은 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액은 분리하고, 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 원하는 생성물(458mg, 90%)을 생성하였다.
단계 B: 2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤즈알데히드의 제조: 2-브로모-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드(458mg, 1,37mmol)는 중탄산나트륨(230mg, 2.73mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-페놀(210mg, 1.44mmol)로 처리하고 고체는 아세토니트릴(4mL) 중에 슬러리화하고, 이어서 혼합물은 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물은 질소 가스의 흐름에서 농축하고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층은 분리하고 수성 물질은 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기층은 10% K2C03, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 3회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 담황색 오일로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 101을 무색 오일로서(525mg, 83%) 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.31(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.96-6.94(m, 1H), 6.81-6.77(m, 1H).
실시예 102
Figure 112016033417661-pct00172
(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄올( 화합물 102 ): 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드[화합물 101](16.5mg, 0.04mmol)은 95% EtOH(0.5mL)에 용해하고 한 분량으로 수소화붕소나트륨(2.7mg, 0.07mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 1N HCl(0.5mL)로 켄칭, 및 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 Et20로 희석하고, 분리하였다. 수성 물질은 Et20로 세척하고 합한 유기물은 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 고체는 헥산/메틸렌 클로라이드에서 분쇄하고 수득한 고체는 여과하며, 헥산으로 세척하고, 공기 건조하여 화합물 102(8mg, 43%)를 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.77(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.83-6.82(m, 1H), 6.70-6.67(m, 1H), 5.43(s, 2H).
실시예 103
Figure 112016033417661-pct00173
l-(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)에탄-1-올( 화합물 103 ): 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드[화합물 101](23mg, 0.05mmol)은 THF(0.2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하며 디메틸아연(헵탄 중 1M, 0.22mL, 0.22mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 혼합물은 80℃로 25시간 동안 가열하고. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물은 차가운 1N HCl(1mL)에 첨가하였다. 몇 분 동안 교반 후, 수성 층은 포화 NaHC03를 사용하여 pH 8-9로 조정하였다. 수성 현탁액은 Et20로 3회 추출하였다. 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 20:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 103을 백색 고체(8.7mg, 36%)로서 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z(M-H) 475, 477; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.11(d, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.92-6.91(m, 1H), 6.77-6.74(m, 1H), 5.88(m, 1H), 3.38(d, 1H), 1.81(d, 3H).
실시예 104
Figure 112016033417661-pct00174
l-(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)에탄-1-온( 화합물 104 ): l-[2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]에탄-1-올(10mg, 0.02mmol)[화합물 103]은 메틸렌 클로라이드(0.2mL)에 용해하고 데스-마틴 퍼요오디난(11.5mg, 0.03mmol)으로 처리하며, 용액은 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응물은 포화 NaHC03 및 10% 수성 티오황산나트륨로 희석한 후 10분 동안 교반하였다. 수성 물질은 Et20로 3회 세척하고, 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 화합물 104를 반고체(11mg, 정량)로서 생성하였다. LCMS ESI (-) m/z (M-H) 473, 475; LCMS ESI (+) m/z (M+H) 474.8 / 476.7; 1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.97-7.94 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
실시예 105
Figure 112016033417661-pct00175
3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 시아노 -6-(( 트리플루오로메틸 술포닐)벤조산( 화합물 105 ): 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드(44mg, 0.10mmol) [화합물 101]은 NMP(0.5mL) 중의 시안화구리(I)(8.6mg, 0.1mmol)와 합하고, 기포가 발생하는 아르곤 가스로 퍼징한 후, 혼합물은 Initiator® 마이크로파 반응기 내에서 60분 동안 190℃로 가열하였다. 냉각 후, 대부분의 NMP는 질소 가스의 흐름으로 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 층은 분리하고 유기층은 물, 포화 NaCl로 5회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 105를 황갈색 고체(45% 수율)로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z(M+H) 424, 426; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.35(d, 1H), 7.84(brd s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.04-7.03(m, 1H), 6.89-6.86(m, 1H).
실시예 106
Figure 112016033417661-pct00176
l-(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)에탄-1-온 옥심 ( 화합물 106 ): 히드록실아민 히드로클로라이드(16mg, 0.23mmol)는 아세트산 나트륨(18.6mg, 0.23mmol)과 합하고, 95% EtOH(0.9mL)에 용해시킨 l-[2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]에탄온[화합물 104](45mg, 0.09mmol)의 용액은 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 질소 가스의 흐름을 사용하여 제거하고 잔류물은 1M Na2C03 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상은 분리하고 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기층은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 무색 필름으로 진공에서 농축하여 화합물 106을 담황색 오일(44mg, 정량)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 492, 494; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95-7.94(m, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.96-6.95(m, 1H), 6.80-6.77(m, 1H), 2.70(s, 3H).
실시예 107
Figure 112016033417661-pct00177
2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 벤즈 알데히드 옥심 ( 화합물 107 ): 히드록실아민 히드로클로라이드(5.8mg, 0.08mmol)는 95% EtOH(0.5mL) 중의 아세트산 나트륨(6.8mg, 0.08mmol) 및 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드[화합물 101](16mg, 0.03mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 질소 가스의 흐름으로 농축한 후 1M Na2C03 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층의 분리 후, 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 유기층은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 화합물 107을 무색 필름(23mg, 정량)으로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 476, 478; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.39(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.94-6.93(m, 1H), 6.79-6.76(m, 1H).
실시예 108
Figure 112016033417661-pct00178
2-((2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤질)아미노)에탄-1-올( 화합물 108 ): 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드[화합물 101](10mg, 0.02mmol)는 1,2-디클로로에탄(0.1mL)에 용해시키고, 에탄올아민(1.4μL, 0.02mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(14mg, 0.06mmol)로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 혼합물이 산성(pH<2)으로 남아있을 때까지 10% HCl을 적가하여 켄칭하였다. 이 혼합물은 1시간 동안 교반 한 후 포화 NaHC03를 사용하여 pH 8-9로 재조정하고, Et20 및 물로 희석하였다. 분리 후, 수성 물질은 Et20로 2회 세척하였다. 합한 유기층은 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 108을 무색 오일(3mg, 29%)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 506, 508; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(d, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.93-6.92(m, 1H), 6.78-6.74(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.72(t, 2H), 2.97(t, 2H).
실시예 109
Figure 112016033417661-pct00179
l-(2- 브로모 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)-N-메틸메탄아민(화합물 109): 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드(30mg, 0.06mmol)[화합물 101]은 오르토포름산 트리메틸(0.3mL)에 용해시키고, 메틸아민 히드로클로라이드(4.4mg, 0.07mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(17μL, 0.06mmol)로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 MeOH(0.25mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(41mg, 0.19mmol)로 처리하고 3일 동안 교반하였다. 반응물은 수소화붕소나트륨(10mg)으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 혼합물이 산성(pH<2)으로 남을 때까지 10% HCl의 적가로 켄칭하였다. 이 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHC03를 사용하여 pH 8-9로 재조정한 후 Et20 및 물로 희석하였다. 분리 후, 수성 물질은 Et20로 2회 세척하였다. 합한 유기층은 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 109를 무색 오일(2mg, 7%)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 476, 478; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.06(d, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.25(s, 2H), 2.57(s, 3H).
실시예 110
Figure 112016033417661-pct00180
N- 벤질 -l- (2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시) -6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄아민( 화합물 110 ): 2-브로모-3-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-6-(트리플루오로메틸술포닐)벤즈알데히드(44mg, 0.10mmol)[화합물 101]은 1,2-디클로로에탄(0.4mL)에 용해시키고 벤질아민(11μL, 0.10mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(61mg, 0.29mmol)로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 용매는 질소 가스의 흐름을 사용하여 제거하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 110을 백색 고체로서(14.8mg, 27%) 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 552, 554; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.39-7.31(m, 4H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.94(d, 1H), 6.91-6.89(m, 1H), 6.75-6.72(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.96(s, 2H).
실시예 111
Figure 112016033417661-pct00181
2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴 화합물 111 )
단계 A: 2- 클로로 -3- 플루오로 -6- 메르캅토벤조니트릴의 제조: DMF(38mL) 중의 2-클로로-3,6-디플루오로-벤조니트릴(7.35g, 42.4mmol)은 질소 가스로 5분 동안 살포, 0℃로 냉각, 및 황화 나트륨(3.47g, 44.5mmol)로 처리하였다. 황색 현탁액은 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물은 메틸렌 클로라이드 및 1M NH4OH로 희석하였다. 분리 후, 수성 물질은 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 수성 물질은 10% KHS04를 사용하여 pH 2로 조정한 후 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기물은 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 담황색 오일(6.1g, 75%)로 진공에서 농축하였다.
단계 B: 2- 클로로 -3- 플루오로 -6-(( 트리플루오로메틸 ) 티올 )벤조니트릴의 제조: 2-클로로-3-플루오로-6-메르캅토벤조니트릴(6.1g, 32mmol)은 DMF(42mL)에 용해시키고, 메틸 비올로겐 디클로라이드(0.42g, 1.6mmol)로 처리하였다. 이 현탁액은 -78℃로 냉각하고 트리에틸아민(11.3mL, 81mmol)으로 처리한 후 트리플루오로메틸요오다이드 가스(5.2g)는 용액으로 응축하였다. 반응 용기는 밀봉하고 혼합물은 주위 온도로 직접적으로 가온하고 14시간 동안 교반하였다. 반응 용기는 조심스럽게 개방하고, 이어서 휘발성 시약은 용액으로 흐르는 격렬한 질소로 제거하였다. 혼합물은 포화 NaCl에 붓고, Et20로 희석 및 분리하였다. 수성상은 Et20로 3회 세척하고, 합한 유기층은 포화 NaCl로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 어두운 오일(4.9g)로 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물은 담황색 오일(3.0g, 37%)로서 수득하였다.
단계 C: 2- 클로로 -3- 플루오로 -6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴의 제조: 2-클로로-3-플루오로-6-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(0.38g, 1.5mmol)은 MeCN, CC14 및 물(부피비 1:1:2, 15mL)의 혼합물에 용해시키고 루테늄(III) 클로라이드(9.1mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 과요오드산나트륨(0.94g, 4.4mmol)은 한분량으로 첨가하고 혼합물은 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액은 분리하고 수성 물질은 새로운 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합한 추출물은 Florisil®(메틸렌 클로라이드로 미리 습윤됨)의 패드를 통과시켰다. 패드는 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 이어서 합한 무색 여액은 어두운 오일로 진공에서 약하게 농축하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물은 방치시 백색 고체가 형성되는 밝은 색 오일로서 수득되었다(145mg, 33%).
단계 D: 2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴의 제조: 2-클로로-3-플루오로-6-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴(1.08g, 3.75mmol)은 아세토니트릴(10mL) 중에서 중탄산나트륨(573mg, 6.82mmol)과 합하고, 현탁액은 0℃로 냉각하였다. 3-클로로-5-플루오로-페놀(0.5g, 3.4mmol)은 현탁액에 첨가하고, 혼합물은 주위 온도로 가온하여 60시간 동안 교반하였다. 반응물은 10% Na2C03 및 에틸 아세테이트로 희석한 후, 분리하였다. 유기층은 10% Na2C03로 3회 세척하고, 포화 NaHCO3, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 111을 무색 오일(339mg, 21%)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+NH4) 431, 433; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14-7.11(m, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.83-6.79(m, 1H).
실시예 112
Figure 112016033417661-pct00182
2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6- ((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈알데히드 ( 화합물 112 ): 2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴[화합물 111](339mg, 0.82mmol)은 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, -20℃로 냉각하였다. 용액은 헵탄(0.9mL, 0.9mmol) 중의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 적하 처리하고 -20℃에서 90분 동안 교반한 후 0℃로 가온 및 90분 동안 교반하였다. 반응물은 0℃에서 10% HCl(약 3mL)로 서서히 첨가하여 켄칭하고, 이어서 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석한 후 분리하였다. 수성 물질은 메틸렌 클로라이드로 세척하고 합한 유기층은 물, 1/2 포화 NaHC03로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 초기에 용리하는 생성물은 수집 및 농축하여 화합물 112를 무색 오일(67mg, 19%)로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.43(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.95-6.94(m, 1H), 6.80-6.77(m, 1H).
실시예 113
Figure 112016033417661-pct00183
l-(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)-N-메틸메탄아민( 화합물 113 ): 2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈알데히드[화합물 112](20mg, 0.05mmol)는 1,2-디클로로에탄(0.15mL)에 용해하고 메틸아민 히드로클로라이드(3.6mg, 0.05mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(9.2μL, 0.05mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(30mg, 0.14mmol)로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 10% HCl로 켄칭하고 20분 동안 교반하였다. 산은 포화 NaHC03로 중화하고, 이어서 현탁액은 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석하였다. 분리 후, 수성 물질은 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 합한 유기층은 1/2 포화 NaHC03, 물로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고. 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트의 단차 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 113을 무색 오일로서(9mg, 41%) 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 432, 434; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.02(d, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.22(s, 2H), 2.56(s, 3H).
실시예 114
Figure 112016033417661-pct00184
N-(2- 클로로 -3-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤질)-2-플루오로에탄-l-아민( 화합물 114 ): 2-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-6-((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈알데히드[화합물 112](20mg, 0.05mmol)는 1,2-디클로로에탄(0.15mL)에 용해하고 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드(5.2μL, 0.05mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(30mg, 0.14mmol)로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 10% HCl로 켄칭하고 20분 동안 교반하였다. 산은 포화 NaHC03로 중화한 후 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석하였다. 분리 후, 수성 물질은 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 합한 유기층은 1/2 포화 NaHC03, 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트의 단차 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 114를 무색 오일(5.9mg, 25%)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 464, 466; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.02(d, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.92(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 4.64(t, 1H), 4.52(t, 1H), 4.34(s, 2H), 3.11-3.09(m, 1H), 3.04-3.02(m, 1H).
실시예 115
Figure 112016033417661-pct00185
(S)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 115 )
단계 A: 4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-1-온의 제조: 3-클로로-5-((7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)피리딘[3-클로로-5-히드록시피리딘을 이용하여 실시예 8, 단계 B에서 기술된 바와 유사하게 제조됨](340mg, 0.89mmol)은 6:1 아세톤/물(4.4mL)에 용해하고 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(22.4mg, 0.090mmol)로 처리하였다. 혼합물은 밀봉된 병에서 18시간 동안 82℃로 가열하였다. 반응물은 냉각 및 질소 가스의 흐름에서 농축하였다. 수득한 고체는 에틸 아세테이트 중에 재용해하고, 유기상은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 백색 고체(300mg, 정량)로 진공에서 농축하였다.
단계 B: (( E,Z )-N-부틸-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-1H-인덴-1-이민의 제조: 4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(300mg, 0.89mmol)은 벤젠(10mL)에 용해하고 부틸아민(1.67mL, 16.9mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.03mL, 0.44mmol)으로 처리한 후, 혼합물은 2.5시간 동안 딘-스탁 트랩을 통해 환류시켰다. 반응의 진행은 1H NMR로 이어졌다. 반응 혼합물은 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트 중에 재용해한 후, 포화 NaHC03로 분리하였다. 유기층은 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 점착질 잔류물(355mg)로 진공에서 농축하였다. 이 물질의 1H NMR은 이민 이성질체 양자가 존재하는 것으로 나타났다.
단계 C: 4-((5- 클로로피르 , 퀀트.이딘 -3-일) 옥시 -2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온의 제조: (E,Z)-N-부틸-4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-이민(150mg, 0.38mmol)은 황산나트륨(542mg, 3.8mmol)으로 처리한 후, 무수 MeCN(4.8mL)에서 용해하였다. 현탁액은 Selectfluor®(338mg, 0.95mmol)로 처리하였다. 플라스크 및 응축기는 아르곤으로 플러싱하고, 아르곤 하에서 5.5 시간 동안 82℃로 가열한 후 9시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물은 진한 염산(0.95mL, 11.4mmol)으로 처리하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 전체 혼합물은 진공에서 농축하여 휘발성 용매를 제거하였다. 수득한 현탁액은 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 분리하였다. 유기층은 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 고체로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 정제하였다. 원하는 물질은 수집 및 백색 고체(91mg, 63%)로 농축하였다.
단계 D: (S)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 제조: 메틸렌 클로라이드(1.1mL) 중에 4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(89mg, 0.24mmol)을 용해하고, 트리에틸아민(0.07mL, 0.48mmol) 및 포름산(0.03mL, 0.7mmol)으로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 용액은 메틸렌 클로라이드(1.1mL)에 용해된 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg)의 차가운 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 냉장고로 옮기고, 4℃에서 60시간 동안 방치하였다. 혼합물은 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 SiO2 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물은 무색 오일로 진공에서 농축하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드 및 헥산에 용해하고 재농축하여 화합물 115를 백색 고체(64mg, 70%)로서 생성하였다. 입체순도는 모셔 에스테르 분석에 의해 측정되었을 때 >95% ee 이었다. LCMS ESI(+) m/z(M+H) 376, 378; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.50-8.49(m, 1H), 8.36-8.35(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.43(t, 1H), 6.93(d, 1H), 5.62-5.58(m, 1H), 3.62-3.40(m, 3H), 3.22(s, 3H).
실시예 116
Figure 112016033417661-pct00186
2- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 116 )
단계 A: (3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )( 트리플루오로메틸 )술판의 제조: 트리플루오로메틸요오다이드(2.84g, 14.5mmol)는 DMF(6.4mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤젠티올(1.00g, 4.8mmol), 메틸 비올로겐 디클로라이드(118mg, 0.48mmol) 및 Et3N(1.68mL, 12.1mmol)을 함유하는 용액으로 -78℃에서 응축하였다. 밀봉된 관은 스레드 테플론 캡으로 신속하게 캡핑하고 단단하게 밀봉하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 39시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각하고 조심스럽게 개방하며, 염수(20mL)에 붓고, Et20(5x40mL)로 추출하며, 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(50g SNAP, 16CV, 1-20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (3-브로모-4-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)술판(1.2g, 90% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2- 브로모 -l- 플루오로 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(2.80g, 13.1mmol)은 MeCN(10mL)/CCl4(10mL)/H20(20mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)술판(1.20g, 4.4mmol) 및 RuCl3(22.6mg, 0.11mmol)에 실온에서 모두 한번에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 염수(30mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 2-20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2-브로모-l-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(1.14g, 85%)을 방치시 백색 고체로 되는 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 116 )의 제조: 탄산세슘(358mg, 1.1mmol)은 NMP(3.0mL) 중의 2-브로모-l-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(307mg, 1.0mmol) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(161mg, 1.1mmol)에 모두 한 번에 첨가한 후 50℃로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 116(389mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 431(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.30(d, 1H), 7.93(m, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.78-6.74(m, 1H).
실시예 117
Figure 112016033417661-pct00187
3-(2- 브로모 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )벤조니트릴( 화합물 117 ): 탄산세슘(38.0mg, 0.12mmol)은 NMP(0.5mL) 중의 2-브로모-l-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(30.0mg, 0.10mmol) 및 3-히드록시벤조니트릴(14.0mg, 0.12mmol)에 첨가한 후, 5시간 동안 50℃로 가온하였다. 20-100% MeCN/물로 용리하는 역상 실리카겔(12+M, 14CV) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 117(35.6mg, 0.09mmol, 90% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 404(M-H).
실시예 118
Figure 112016033417661-pct00188
3-(2- 브로모 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )-5- 플루오로벤조니트릴 ( 화합물 118 ): 탄산세슘(46.0mg, 0.14mmol)은 NMP(0.5mL) 중의 2-브로모-l-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(40.0mg, 0.13mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴(20.0mg, 0.14mmol)에 모두 한 번에 첨가한 후 50℃로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 30-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 118(50mg, 0.12mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 422(M-H).
실시예 119
Figure 112016033417661-pct00189
2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 119 ): Pd(PPh3)4(14.4mg, 0.013mmol)은 NMP(1.0mL) 중의 Zn(CN)2(8.8mg, 0.08mmol) 및 2-브로모-1-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(54.0mg, 0.13mmol)에 질소 하에서 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 진공 처리하고 질소로 5회 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물은 4시간 동안 100℃로 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 물(5mL)로 희석하며, Et20(4x10mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하며, 건조시키며(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 1-24% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔(10g SNAP, 14CV) 상에서 정제하여 화합물 119(28.4mg, 0.08mmol, 60%)를 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 379 (M-H); 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.35(d, 1H), 8.13(m, 1H), 7.16-7.13(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.88-6.85(m, 1H).
실시예 120
Figure 112016033417661-pct00190
2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 120 ): 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.8mg, 0.01mmol)은 NMP(1.0mL) 중의 Zn(CN)2(7.8mg, 0.07mmol) 및 3-(2-브로모-4-((트리플루오로메틸)술포닐)펜옥시)-5-플루오로벤조니트릴(47mg, 0.11mmol)에 한 번에 모두 질소 하에서 첨가한 후 진공 처리 및 질소로 5회 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물은 6시간 동안 100℃로 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 물(5mL)로 희석하며, Et20(4x10mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2SO4), 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 역상 실리카겔(12+M, 20-100% MeCN/물, 14CV) 상에서 정제하고 이어서 실리카겔(10g SNAP, 5-40% EtOAc/헥산, 14CV)로 정제하여 방치시 백색 고체를 형성하는 화합물 120(10mg, 0.03mmol, 24% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI (-) m/z 369 (M-H).
실시예 121
Figure 112016033417661-pct00191
메틸 2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5- ((트리플루오로메틸)술포닐)벤조에이 트( 화합물 12 1): 트리에틸아민(106μL, 0.76mmol)은 일산화탄소로 포화된 MeOH(1.0mL) 및 DMF(1.5mL) 중의 2-브로모-l-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(110mg, 0.25mmol), Pd(OAc)2(5.7mg, 0.025mmol) 및 l,3-비스(디페닐포스피노)프로판(10.5mg, 0.025mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물은 3.5시간 동안 일산화탄소의 벌룬 하에 80℃로 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(25+M, 20-100% MeCN/물, 16CV) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 121(47mg, 45% 수율)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 411(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.58(d, 1H), 8.10-8.07(m, 1H), 7.14(d, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 3.94(s, 3H).
실시예 122
Figure 112016033417661-pct00192
(2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)메탄올( 화합물 122 ): DIBAL(헵탄 중 1M, 174μL, 0.17mmol)은 0℃에서 CH2Cl2(0.5mL) 중의 메틸 2-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-5-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조에이트(24mg, 0.06mmol)에 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 과잉 DIBAL은 조심스럽게 아세톤(0.5mL)을 첨가함에 의해 켄칭하였다. 혼합물은 물(2mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3x5mL)으로 추출하며, 염수(5mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 20-55% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 122(16mg, 0.04mmol, 72% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 383(M-H).
실시예 123
Figure 112016033417661-pct00193
2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5- ((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈알데히드 ( 화합물 123 ): 데스-마틴 퍼요오디난(20mg, 0.05mmol, 1.5당량)은 빙냉된 CH2Cl2(0.5mL)에 용해된 (2-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-5-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)메탄올(12mg, 0.03mmol, 1.0당량)에 한 번에 모두 첨가하고 40분 동안 교반하였다. 반응물은 1:1 포화 NaHC03/Na2S203(2mL)로 켄칭, CH2Cl2(2x5mL)로 추출, 건조(Na2S04), 여과 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 7-60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 123(11mg, 92% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 124
Figure 112016033417661-pct00194
1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2-( 디플루오로메틸 )-4- ( ( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 124 ): (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(10mg, 0.08mmol)는 실온에서 디클로로메탄(0.2mL) 중의 2-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-5-((트리플루오로메틸)술포닐)벤즈알데히드(5.0mg, 0.01mmol)에 첨가하고, 밀봉된 플라스크 내에서 4.5일 동안 교반하였다. 반응물은 포화 NaHC03(1mL)로 켄칭하고, MTBE(3x3mL)로 추출하며, 염수(3mL)로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 2-20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 124(4.0mg, 0.01mmol, 75% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.35-8.34(m, 1H), 8.09-8.05(m, 1H), 7.17-6.90(m, 4H), 6.82-6.78(m, 1H).
실시예 125
Figure 112016033417661-pct00195
2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤즈아미드( 화합물 125 )
단계 A: 2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조산의 제조: 수산화리튬 일수화물(46mg, 1.1mmol, 10당량)은 4:1 THF/물(1.25mL) 중의 메틸 2-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-5-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조에이트(45mg, 0.11mmol, 1.0당량)에 한 번에 모두 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물은 4N HCl(4mL)로 희석하고, EtOAc(3x10mL)로 추출하며, 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 역상 컬럼(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 정제하여 점착질 백색 발포체로서 2-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-5-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조산(27.8mg, 64% 수율)를 수득하였다.
단계 B: 2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤즈아미드( 화합물 125 )의 제조: N-[(디메틸아미노)-lH-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-l-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드, (HATU)(42.0mg, 0.11mmol)는 실온에서 DMF(0.5mL) 중의 2-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-5-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조산(22.0mg, 0.055mmol), NH4Cl(6.0mg, 0.11mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(29μL, 0.165mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 밀봉된 반응 바이알에서 16시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물)상에서 직접적으로 정제하여 화합물 125(15.4mg, 70% 수율)를 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 396(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.95(d, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.21(br s, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.02-7.01(m, 1H), 6.86-6.83(m, 1H), 6.01(br s, 1H).
실시예 126
Figure 112016033417661-pct00196
3-[2-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-5-( 트리플루오로메틸술포닐 )페닐]프로판-1-올( 화합물 126 )
단계 A: 2-알릴-1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 트리플루오로메틸술포닐 )벤젠의 제조: 알릴(트리부틸)스타난(0.13mL, 0.43mmol)은 질소 하에 셉텀이 장착된 마이크로파 바이알에 있는 DMF(2mL) 중의 2-브로모-l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(116mg, 0.27mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30.9mg, 0.03mmol)의 탈기 혼합물에 주사기로 실온에서 첨가하였다. 셉텀은 마이크로파 캡으로 신속하게 대체되고 질소의 블랭킷 하에 밀봉되었다. 이어서, 반응 혼합물은 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 160℃로 가온하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, MTBE(10mL)로 세척 후, 포화 KF(10mL)로 30분 동안 교반하였다. 상은 분리하고, 수성 물질은 MTBE(3x10mL)로 추출 후, 합한 유기물은 염수(20mL)로 세척시키고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 0-25% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 투명한 오일로서 2-알릴-l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(95mg, 0.24mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-[2-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-5-( 트리플루오로메틸술포닐 )페닐]프로판-1-올( 화합물 126 )의 제조: 9-보라비시클로[3.3.1]노난(THF 중 0.4M, 0.25mL, 0.10mmol)은 실온에서 테트라히드로푸란(0.50mL) 중의 2-알릴-l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(26.0mg, 0.07mmol)에 적가하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 -10℃로 냉각하고 이어서 1N NaOH(1mL) 및 30% H202(100μL)의 첨가 및 1시간 동안 교반하였다. 반응물은 EtOAc(3x5mL)로 추출하고, 염수(5mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 12-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 126(6.0mg, 0.015mmol, 22% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.96(d, 1H), 7.84(m, 1H), 7.02-6.98(m, 2H), 6.88-6.87(m, 1H), 6.73-6.69(m, 1H), 3.74-3.60(m, 2H), 2.91-2.87(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.40-1.37(m, 1H).
실시예 127
Figure 112016033417661-pct00197
2-[2-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-5-( 트리플루오로메틸술포닐 )페닐]에탄올( 화합물 127 )
단계 A: 1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 트리플루오로메틸술포닐 )-2-비닐-벤젠의 제조: 트리부틸(비닐)스타난(0.05mL, 0.17mmol)은 질소 하에 실온에서 마이크로파 바이알 내에 있는 DMF(1mL) 중의 2-브로모-l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(64mg, 0.15mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17mg, 0.01mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 셉텀은 크림프 캡으로 신속하게 대체하고, 반응 바이알은 밀봉하였다. 반응 혼합물은 마이크로파 반응기 내에서 45분 동안 160℃로 가온하였다. 미정제 혼합물은 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(트리플루오로메틸술포닐)-2-비닐-벤젠(40mg, 0.1mmol, 67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2-[2-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-5-( 트리플루오로메틸술포닐 )페닐]에탄올( 화합물 127 )의 제조: 9-보라비시클로[3.3.1]노난(THF 중 0.4M, 0.8mL, 0.32mmol)은 실온에서 테트라히드로푸란(0.20mL) 중의 l-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-4-(트리플루오로메틸술포닐)-2-비닐-벤젠(38.0mg, 0.10mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물은 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 빙수(10mL), MTBE(10mL), 3N NaOH(0.5mL) 및 30% H202(100μL)에 조심스럽게 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 MTBE(3x10mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하며, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 2-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 127(9.0mg, 0.02mmol, 22% 수율)을 투명한 무색 오일로서 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 397(M-H); 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.02(d, 1H), 7.86(m, 1H), 7.02-6.99(m, 2H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.74-6.70(m, 1H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.06(t, 2H), 1.50-1.47(m, 1H).
실시예 128
Figure 112016033417661-pct00198
2- 클로로 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 128 )
단계 A: (3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )( 트리플루오로메틸 )술판의 제조: 트리플루오로메틸요오다이드(2.17g, 11.1mmol)는 -78℃에서 DMF(5.0mL) 중에 있는 3-클로로-4-플루오로벤젠티올(0.6g, 3.7mmol, 1.0당량), 메틸 비올로겐 디클로라이드(95mg, 0.37mmol, 0.1당량) 및 Et3N(1.3mL, 9.2mmol, 2.5당량)의 용액으로 응축하였다. 셉텀은 신속하게 스레드 테플론 캡으로 대체하고 단단하게 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각하고, 조심스럽게 개방하며, 염수(20mL)에 붓고, Et20(5x20mL)로 추출하며, 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 저온 수조를 사용하여 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 1-10% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 다음 반응에서 직접적으로 사용된 투명한 무색 오일로서(3-클로로-4-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)술판(600mg)을 수득하였다.
단계 B: 2- 브로모 -1- 플루오로 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(1.80g, 8.4mmol, 3.23당량)은 실온에서 MeCN(6mL)/CCl4(6mL)/H20 (12mL) 중의 (3-클로로-4-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)술판(600mg, 2.6mmol, 1.0당량) 및 RuCl3(13.5mg, 0.065mmol, 0.025당량)에 한 번에 모두 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 필터 케이크는 CH2Cl2(30mL)로 세정하며, 이어서 CH2Cl2(3x30mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 1-20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔(25g SNAP, 14CV) 상에서 정제하여 2-브로모-1-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(530mg, 2단계에 걸쳐 55% 수율)을 -78℃로 냉각 시 백색 고체로 변하는, 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2- 클로로 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 128 )의 제조: 탄산세슘(41.0mg, 0.126mmol)은 NMP(0.5mL) 중의 2-클로로-l-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(30.0mg, 0.11mmol) 및 3-플루오로-5-클로로페놀(18.0mg, 0.13mmol)에 한 번에 모두 첨가한 후 50℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물은 역상 컬럼(12+M, 14CV, 30-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 128(41.6mg, 0.13mmol, 94% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 387(M-H).
실시예 129
Figure 112016033417661-pct00199
l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( 트리플루오로메틸 )-2-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)벤젠( 화합물 129 )
단계 A: (2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)( 트리플루오로메틸 )술판의 제조: 셉텀, 교반 바아 및 메틸 비올로겐 디클로라이드(60mg, 0.24mmol, 0.1당량)가 장착된 압력 용기에 Ar 하에서 DMF(3.0mL), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠티올(500mg, 2.4mmol, 1.0당량) 및 Et3N(819μL, 5.9mmol, 2.5당량)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물은 -78℃로 냉각하고, CF3I(1.38g, 7.1mmol)는 (기포로 배출되는) 용기의 냉각된 벽을 따라 니들이 장착된 타이곤 관을 통해 첨가하였다. 셉텀은 스레드 테플론 캡으로 신속하게 대체하고, 반응 용기는 단단히 밀봉하고, 실온으로 가온하며, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각하고 조심스럽게 개방하였다. 이어서, 용기의 내용물은 물(10mL)에 붓고, Et20(5x10mL)로 추출하며, 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 5-40% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔(25g SNAP, 14CV) 상에서 정제하여 (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(트리플루오로메틸)술판(450mg, 68% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.
단계 B: l- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )-2-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(1.03g, 4.8mmol, 3.0당량)은 실온에서 1/1/2 MeCN/CCl4/H2O(8mL) 중의 (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)(트리플루오로메틸)술폰(450mg, 1.6mmol, 1.0당량) 및 RuCl3(3.3mg, 0.02mmol, 0.01당량)에 한 번에 모두 첨가하고, 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물은 물(20mL)로 희석하고, CH2Cl2(3x20mL)로 추출하며, 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 2-30% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔(10g SNAP, 14CV) 상에서 정제하여 1-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(426mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( 트리플루오로메틸 )-2-(( 트리플루 오로메틸)술포닐)벤젠( 화합물 129 )의 제조: 탄산칼륨(31mg, 0.221mmol, 1.5당량)은 벤젠(2.0mL) 중의 l-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(46mg, 0.147mmol, 1.0당량) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(32mg, 0.221mmol, 1.5당량)에 첨가한 후, 밤새 환류로 가온하였다. 반응물은 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 역상 컬럼(12+M, 14CV, 30-100% MeCN/물) 상에서의 정제는 화합물 129(39.4mg, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 421(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.39-8.38(m, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.95-6.94(m, 1H), 6.80-6.77(m, 1H).
실시예 130
Figure 112016033417661-pct00200
2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( 비닐술포닐 )벤젠( 화합물 130 )
단계 A: 2-((3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 티오 )에틸 아세테이트의 제조: 중탄산나트륨(609mg, 7.24mmol, 3.0당량)은 실온에서 1:1 디옥산/물(14.0mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤젠티올(500mg, 2.42mmol, 1.0당량) 및 2-브로모에틸 아세테이트(807mg, 4.83mmol, 2.0당량)에 한 번에 모두 첨가한 후 질소 하에서 62시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(3x25mL)로 추출하며, 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 농축하였다. 미정제 2-((3-브로모-4-플루오로페닐)티오)에틸 아세테이트는 다음 반응에서 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 2-((3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )술포닐)에틸 아세테이트의 제조: MeOH(12.0mL) 중의 미정제 2-((3-브로모-4-플루오로페닐)티오)에틸 아세테이트(709mg, 2.4mmol, 1.0당량)는 10분에 걸쳐 첨가 깔대기에 의해 물(12.0mL) 중의 Oxone®(3.28g, 5.3mmol, 2.2당량)에 적가한 후, 추가로 2시간 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, MTBE(4x25mL)로 추출하며, 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 10-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 방치 시 백색 고체로 천천히 되는 투명한 오일로서 2-((3-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)에틸 아세테이트(530mg, 2 단계에 걸쳐 67%)를 수득하였다.
단계 C: 2- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( 비닐술포닐 )벤젠( 화합물 130 )의 제조: 탄산세슘(48mg, 0.15mmol, 1.2당량)은 NMP(0.5mL) 중의 2-((3-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)에틸 아세테이트(40mg, 0.12mmol, 1.0당량) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(22mg, 0.15mmol, 1.2당량)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 50℃로 가온하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물), 이어서 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 7-60% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 130(9.5mg, 20% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 389 (M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.18(d, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.82-6.81(m, 1H), 6.70-6.64(m, 2H), 6.54-6.50(m, 1H), 6.13-6.11(m, 1H).
실시예 131
Figure 112016033417661-pct00201
2- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 131 )
단계 A: (3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )( 디플루오로메틸 )술판의 제조: 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(2.58g, 9.66mmol)는 질소 하에 -78℃에서 MeCN(24.0mL) 및 물(24.0mL) 중의 3-브로모-5-플루오로벤젠티올(1.00g, 4.8mmol) 및 KOH(5.42g, 96.6mmol)의 탈기 혼합물에 주사기로 한 번에 모두 첨가하였다. 냉각조는 즉시 제거하고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물은 물(20mL)로 희석하고, MTBE(4x50mL)로 추출하며, 염수(50mL)로 세척하고, 건조ㅅ시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 (3-브로모-4-플루오로페닐)(디플루오로메틸)술판(1.24g)은 하기 반응에서 직접적으로 사용되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.82-7.80(m, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 7.15(t, 1H), 6.80(t, 1H).
단계 B: 2- 브로모 -1- 플루오로 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(2.58g, 12.06mmol)은 실온에서 MeCN(10mL)/CCl4(10mL)/H20(20mL) 중의 (3-브로모-4-플루오로페닐)(디플루오로메틸)술판(1.24g, 4.83mmol) 및 RuCl3(25mg, 0.12mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 필터 케이크는 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서 유기 여액은 염수(30mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 5-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2-브로모-l-플루오로-4-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠(1.16g, 2단계에 걸쳐 83% 수율)을 방치 시 백색 고체가 되는 투명한, 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 131 )의 제조: 탄산세슘(358mg, 1.1mmol)은 NMP(3.0mL) 중의 2-브로모-4-((디플루오로메틸)술포닐)-l-플루오로벤젠(289mg, 1.0mmol) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(161mg, 1.1mmol)에 한 번에 모두 첨가한 후, 50℃로 가온하고 2시간 45분 동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 131(369mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 413(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.26(d, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.07(d, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.90-6.89(m, 1H), 6.75-6.72(m, 1H), 6.21(t, 1H).
실시예 132
Figure 112016033417661-pct00202
3-(2- 브로모 -4-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )-5- 플루오로벤조니트릴 ( 화합물 132 )
3-(2- 브로모 -4-(( 디플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )-5- 플루오로벤조니트릴( 화합 물 132 )의 제조: 탄산세슘(76.0mg, 0.23mmol)은 NMP(0.5mL) 중의 2-브로모-4-((디플루오로메틸)술포닐)-l-플루오로벤젠(61.0mg, 0.21mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴(32.0mg, 0.23mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 50℃로 가온하여 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 132(76mg, 0.19mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 404(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.30(d, 1H), 7.95-7.93(m, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 7.15-7.13(m, 2H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.24(t, 1H).
실시예 133
Figure 112016033417661-pct00203
2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 133 ): 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15.6mg, 0.014mmol)은 질소하에서 NMP(0.6mL) 중의 Zn(CN)2(9.5mg, 0.08mmol) 및 2-브로모-l-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-((디플루오로메틸)술포닐)벤젠(56.0mg, 0.14mmol)에 한 번에 모두 첨가하였다. 플라스크는 진공 처리하고 질소로 5회 재충전하였다. 반응 혼합물은 100℃로 22시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 물(5mL)로 희석하며, Et20(4x10mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 역상 실리카겔(12+M, 15-100% MeCN/물, 14CV) 상에서 정제하여 화합물 133(4.6mg, 0.01mmol, 9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 360(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.34(d, 1H), 8.15-8.12(m, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.26(t, 1H).
실시예 134
Figure 112016033417661-pct00204
2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 134 )
단계 A: 2- 플루오로 -5- 메르캅토벤조니트릴의 제조: CH2Cl2(24.0mL) 중의 3-시아노-4-플루오로벤젠-l-술포닐 클로라이드(5.00g, 22.77mmol, 1.0당량)는 CH2Cl2(24.0mL) 및 DMF(1.3mL) 중의 PPh3(17.91g, 68.30mmol, 3.0당량)의 빙냉 용액에 20분에 걸쳐 첨가 깔대기에 의해 적가하고, 이어서 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물은 1N HCl(50mL)로 희석하고, CH2Cl2(3x50mL)로 추출한 후 농축하였다. MTBE(200mL)는 첨가하고, Ph3PO는 여과로 제거하였으며, 필터 케이크는 MTBE(150mL)로 세정하고, 유기물은 합하여 농축하였다. 실리카겔(100g SNAP, 14CV, 12-80% CH2Cl2/헥산) 상의 정제는 2-플루오로-5-메르캅토벤조니트릴(2.90g, 83% 수율)을 보슬보슬한 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 5-(( 디플루오로메틸 ) 티오 )-2- 플루오로벤조니트릴의 제조: 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(1.66g, 6.2mmol, 2.0당량)는 질소 하에 -78℃에서 MeCN(15.0mL) 및 물(15.0mL) 중의 2-플루오로-5-메르캅토벤조니트릴(475mg, 3.1mmol, 1.0당량) 및 KOH(3.48g, 62mmol, 20.0당량)의 탈기 혼합물에 주사기로 한 번에 모두 첨가하였다. 반응물은 냉각조로부터 즉시 제거하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 물(10mL)로 희석하고, MTBE(4x20mL)로 추출하며, 염수(30mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 5-((디플루오로메틸)티오)-2-플루오로벤조니트릴(630mg)은 하기 반응에 직접적으로 사용되었다.
단계 C: 5-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2- 플루오로벤조니트릴의 제조: 과요오드산나트륨(1.66g, 7.8mmol, 2.5당량)은 실온에서 1:1:2 MeCN/CCl4/물(30mL) 중에서 5-((디플루오로메틸)티오)-2-플루오로벤조니트릴(630mg, 3.1mmol, 1.0당량) 및 RuCl3(16mg, 0.078mmol, 0.025당량)에 한번에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물은 여과하고, CH2Cl2(30mL)로 필터 케이크를 세척하며, CH2Cl2(2x25mL)로 추출하고, 염수(25mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), Florisil®의 3cm 패드를 통해 여과하며, 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 7-60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 5-((디플루오로메틸)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴(528mg, 2단계에 걸쳐 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-5-(( 디플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 134 )의 제조: 탄산세슘(70.0mg, 0.22mmol)은 NMP(0.5mL) 중의 2-브로모-4-((디플루오로메틸)술포닐)-l-플루오로벤젠(46.0mg, 0.20mmol) 및 5-((디플루오로메틸)술포닐)-2-플루오로벤조니트릴(30.0mg, 0.22mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 50℃로 가온 및 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물)상에서 직접적으로 정제하여 화합물 134(44.8mg, 0.13mmol, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 351(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.34(d, 1H), 8.15-8.12(m, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.26(t, 1H).
실시예 135
Figure 112016033417661-pct00205
l-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 디플루오로메틸술포닐 )-2- 메틸 -벤젠( 화합물 135 )
단계 A: 4-( 디플루오로메틸술파닐 )-l- 플루오로 -2- 메틸 -벤젠의 제조: 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(1.88g, 7.0mmol)은 질소 하에 -78℃에서 아세토니트릴(15mL) 및 물(15mL) 중의 4-플루오로-3-메틸-벤젠티올(500.0mg, 3.5mmol) 및 수산화칼륨(3.95g, 70.33mmol)의 탈기 혼합물에 주사기로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물은 즉시 실온으로 가온하고 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 EtOAc(3x20mL)로 추출하고, 염수(20mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과 및 진공에서 농축하였다. 미정제 4-(디플루오로메틸술파닐)-l-플루오로-2-메틸-벤젠은 다음 반응에서 그 자체로 사용하였다.
단계 B: 4-( 디플루오로메틸술포닐 )-1- 플루오로 -2- 메틸 -벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(1.51g, 7.0mmol)은 실온에서 사염화탄소(8mL)/아세토니트릴(8mL)/물(16mL) 중의 4-(디플루오로메틸술파닐)-l-플루오로-2-메틸-벤젠(676mg, 3.52mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(18.25mg, 0.09mmol)에 한 번에 모두 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 물(20mL)로 희석하며, CH2Cl2(3x20mL)로 세척하고, 염수(20mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하여 4-(디플루오로메틸술포닐)-l-플루오로-2-메틸-벤젠(480mg, 2.14mmol, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-4-( 디플루오로메틸술포닐 )-2- 메틸 -벤젠( 화합물 135 )의 제조: 탄산세슘(80mg, 0.25mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(1.0mL) 중의 4-(디플루오로메틸술포닐)-l-플루오로-2-메틸-벤젠(50mg, 0.22mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-페놀(36mg, 0.25mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 반응 바이알은 스레드 캡으로 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물은 50℃로 가온하고, 이 온도에서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이어서 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 135(43.6mg, 0.12mmol, 53% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 349(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.86(d, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.84-6.83(m, 1H), 6.69-6.65(m, 1H), 6.19(t, 1H), 2.39(s, 3H).
실시예 136
Figure 112016033417661-pct00206
3-4-( 디플루오로메틸술포닐 )-2- 메틸 - 펜옥시] -5- 플루오로 -벤조니트릴(화합물 136): 탄산세슘(8mg, 0.25mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(1.0mL) 중의 4-(디플루오로메틸술포닐)-l-플루오로-2-메틸-벤젠(50mg, 0.22mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(34mg, 0.25mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 반응 바이알은 스레드 캡으로 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물은 50℃로 가온하고, 이 온도에서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이어서 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물)으로 직접적으로 정제하여 화합물 136(27mg, 0.08mmol, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 340(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.85-7.82(m, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.21(t, 1H), 2.39(s, 3H).
실시예 137
Figure 112016033417661-pct00207
2- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 137 )
단계 A: (플루오로메틸 )(4- 플루오로페닐 )술판의 제조:
CH2Cl2(1.8mL) 중에 용해된(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(1.46mL, 11.1mmol)는 질소 하에 -5℃에서 CH2Cl2(32mL) 중에 l-플루오로-4-(메틸술피닐)벤젠(l.Og, 6.3mmol) 및 SbCl3(43mg, 0.190mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 실온으로 서서히 가온하면서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHC03(10mL)의 적가로 조심스럽게 켄칭하고, 30분 동안 교반하며, CH2Cl2(2x30mL)로 추출하고, 염수(30mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 5-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (플루오로메틸)(4-플루오로페닐)술판(748mg, 74% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: l- 플루오로 -4-(( 플루오로메틸 )술포닐)벤젠의 제조:
MeOH(20.0mL) 중의 (플루오로메틸)(4-플루오로페닐)술판(748mg, 4.7mmol)은 격렬하게 교반하면서 물(20.0mL) 중의 Oxone®(6.32g, 10.3mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 추가로 14시간 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 여액은 염수(50mL)로 희석하며, EtOAc(3x50mL)로 추출하고, 염수(50mL)로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 여과하며, 농축하였다. 미정제 생성물은 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 정제하여 l-플루오로-4-((플루오로메틸)술포닐)벤젠을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2- 브로모 -1- 플루오로 -4-(( 플루오로메틸 )술포닐)벤젠의 제조: N-브로모숙신이미드(228mg, 1.28mmol)는 실온에서 30분에 걸쳐 동등한 두 분량으로H2S04(1.2mL) 중의 l-플루오로-4-((플로오로메틸)술포닐)벤젠(205mg, 1.07mmol)에 첨가하고 이어서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음에 붓고, 디클로로메탄(4x10mL)으로 추출하며, 3N NaOH(10mL), 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 정제하여 2-브로모-l-플루오로-4-((플루오로메틸)술포닐)벤젠(217mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 137 )의 제조: 탄산세슘(47mg, 0.144mmol)은 NMP(0.5mL) 중의 2-브로모-l-플루오로-4-((플루오로메틸)술포닐)벤젠(30mg, 0.11mmol) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(21mg, 0.144mmol)에 첨가하고, 이어서 100℃로 1시간 동안 가온하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 후 역상 컬럼(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 정제하여 화합물 137(31.7mg, 72% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 395(M-H).1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.25(d, 1H), 7.89-7.86(m, 1H), 7.09(d, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.87-6.86(m, 1H), 6.72-6.69(m, 1H), 5.17(d, 2H).
실시예 138
Figure 112016033417661-pct00208
2- 브로모 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-( 메틸술포닐 )벤젠( 화합물 138 )
단계 A: 2- 브로모 -1- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 )벤젠의 제조: N-브로모숙신이미드(579mg, 3.25mmol, 1.1당량)는 실온에서 30분에 걸쳐 동등한 두 분량으로 진한 H2S04(3.0mL) 중의 l-플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠(515mg, 2.96mmol)에 30분에 걸쳐 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물은 얼음 및 물(10mL)에 조심스럽게 붓고, CH2Cl2(4x15mL)로 추출하며, 3N NaOH(10mL), 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 6-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠(530mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2- 브로모 -l-(3-클로로-5- 플루오로펜옥시 )-4-( 메틸술포닐 )벤젠( 화합물 138 )의 제조: 탄산세슘(176mg, 0.54mmol)은 NMP(2.0mL) 중의 2-브로모-l-플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠(114mg, 0.45mmol) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(79mg, 0.54mmol)에 첨가하고, 이어서 50℃로 20시간 동안 가온하였다. 미정제 반응 혼합물은 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 정제하여 화합물 138(113mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 377(M-H).
실시예 139
Figure 112016033417661-pct00209
2-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-5-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 139 ): 시안화구리(I)(11mg, 0.126mmol)는 마이크로파 바이알 내의 NMP(0.4mL) 중의 2-브로모-l-(3-클로로-5-플루오로펜옥시)-4-(메틸술포닐)벤젠(40mg, 0.105mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 밀봉한 후 190℃로 30분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가온하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이어서 역상 컬럼(12+M, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 139(9mg, 25% 수율)를 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 370(M+HCO2 -), 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.29-8.28(m, 1H), 8.09-8.06(m, 1H), 7.10-7.06(m, 2H), 6.97-6.96(m, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 3.10(s, 3H).
실시예 140
Figure 112016033417661-pct00210
3- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포 닐)벤젠( 화합물 140 )
단계 A: 2,4- 디브로모 -3- 메틸 - 벤젠술포닐 클로라이드의 제조: 1,3-디브로모-2-메틸-벤젠(5.5mL, 40mmol)은 실온에서 클로로황산(10mL, 150mmol)에 10분에 걸쳐 첨가 깔대기로 적가하고 2시간 동안 교반 후 40℃로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 조심스럽게 물/얼음(250mL)에 붓고 회백색 고체는 여과로 수집하며, 물로 세척한 후 진공 하에 건조시켰다. 미정제 2,4-디브로모-3-메틸-벤젠술포닐 클로라이드(13.3g, 91%)는 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 2,4- 디브로모 -3- 메틸 - 벤젠티올의 제조: 디클로로메탄(20mL) 중의 2,4-디브로모-3-메틸-벤젠술포닐 클로라이드(5g, 14.4mmol)의 용액은 디클로로메탄(20mL) 및 DMF(1.2mL) 중의 트리페닐포스핀(8.28g, 31.57mmol)의 빙냉 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 4시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 혼합물은 1N HCl(30mL)로 켄칭하고, CH2Cl2(3x30mL)로 추출하며, 염수(20mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. Ph3PO는 MTBE(100mL) 중의 미정제 생성물을 교반하여 제거한 후, 여과하였다. 여액은 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(50g SNAP, 14CV, 0-20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2,4-디브로모-3-메틸-벤젠티올(1.7g, 5.7mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C:1,3- 디브로모 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술파닐 )벤젠의 제조: 트리플루오로메틸 요오다이드(1.77g, 9.0mmol)는 셉텀을 통해 버블러로 통기된 압력 용기 내의 -78℃에서 DMF(8.2mL) 중의 2,4-디브로모-3-메틸-벤젠티올(850mg, 3.0mmol), 트리에틸아민(1.05mL, 7.5mmol) 및 메틸 비올로겐 디클로라이드 수화물(77.5mg, 0.3mmol)의 탈기 용액으로 응축하였다. 이어서, 반응 용기는 신속하게 스레드 테플론 캡으로 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물은 Et20(50mL)로 희석하고, 포화 NaHC03(20mL)로 세척하며, 수성상은 Et20(3x30mL)로 다시 추출하고, 염수(20mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 1,3-디브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠은 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 D:1,3- 디브로모 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 )벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(1,34g, 6.3mmol)은 실온에서 아세토니트릴(7mL)/사염화탄소(7mL)/물(14mL) 중의 l,3-디브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠(1g, 2.9mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(14.8mg, 0.07mmol)에 한 번에 모두 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 물(20mL)로 희석하며, CH2Cl2(3x20mL)로 세척하고, 염수(20mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하여 1,3-디브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(660mg, 1.7mmol, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: 3- 브로모 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로 메틸술포닐)벤젠( 화합물 140 )의 제조: 탄산 수소 세슘(183mg, 0.94mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(3.5mL) 중의 1,3-디브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(328mg, 0.86mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-페놀(138mg, 0.94mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 반응 바이알은 스레드 캡으로 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물은 50℃로 가온하고 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 이 온도에서 계속 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 후 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 140(140mg, 0.3mmol, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 445(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(d, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.94(d, 1H), 6.87-6.86(m, 1H), 6.72-6.68(m, 1H), 2.52(s, 3H).
실시예 141
Figure 112016033417661-pct00211
3-[3- 브로모 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 ) 펜옥시] -5- 플루오로 -벤조니트릴( 화합물 141 ): 탄산세슘(51.2mg, 0.16mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(1.0mL) 중의 l,3-디브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(100.0mg, 0.26mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(35.9mg, 0.26mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 반응 바이알은 스레드 캡으로 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물은 50℃로 가온하고, 이 온도에서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지(20시간) 계속 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 후 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 141(71mg, 0.15mmol, 59% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 438(M+H).
실시예 142
Figure 112016033417661-pct00212
3- 플루오로 -5-[3-(3- 히드록시프로프 -1- 이닐 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 )펜옥시]벤조니트릴( 화합물 142 ): 요오드화구리(I)(4.4mg, 0.02mmol) 및 디클로로팔라듐 트리페닐포스판(8.2mg, 0.01mmol)은 질소 흐름 하에서 DMF(0.90mL) 중의 3-[3-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)펜옥시]-5-플루오로-벤조니트릴 (51mg, 0.12mmol), 트리에틸아민(0.16mL, 1.16mmol) 및 프로파르길 알콜(0.02mL, 0.30mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 셉텀은 신속하게 크림프 캡으로 대체하고 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물은 100℃로 20시간 동안 가온하였다. 미정제 생성물은 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 142(4.7mg, 0.01mmol, 10% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 412(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.00(d, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.12-7.11(m, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.97(d, 1H), 4.62(d, 2H), 2.49(s, 3H), 1.96-1.91(m, 1H).
실시예 143
Figure 112016033417661-pct00213
3- 클로로 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포 닐)벤젠( 화합물 143 )
단계 A: 1,3- 디클로로 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술파닐 )벤젠의 제조: 트리플루오로메틸 요오다이드(3.6g, 18.3mmol)는 -78℃의 압력 용기 내에서 DMF(8.2mL) 중의 2,4-디클로로-3-메틸-벤젠티올(1.18g, 6.1mmol), 트리에틸아민(2.1mL, 15.3mmol) 및 메틸 비올로겐 디클로라이드 수화물(157mg, 0.6mmol)의 탈기된 용액으로 응축하였다. 이어서, 반응 용기는 스레드 테플론 캡으로 신속하게 밀봉하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물은 Et20(50mL)로 희석하고, 포화 NaHC03(20mL)로 세척하며, 수성 물질은 Et20(3x30mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층은 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 1,3-디클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠(1.59g, 6.1mmol, 99.6% 수율)은 정량적인 수율로 가정하고 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 B: 1,3- 디클로로 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 )벤젠의 제조: 과요오드산나트륨(3.26g, 15.2mmol)은 실온에서 아세토니트릴(15mL)/사염화탄소(15mL)/물(30mL) 중의 l,3-디클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠(1.59g, 6.1mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(31.6mg, 0.15mmol)에 한 번에 모두 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 물(20mL)로 희석하며, CH2Cl2(3x20mL)로 세척하고, 염수(20mL)로 세척하며, 건조시키고(Na2S04), 여과하며, 진공에서 농축하여 1,3-디클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(1.2g, 4.1mmol, 2단계에 걸쳐 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 3- 클로로 -l-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로 메틸술포닐)벤젠( 화합물 143 )의 제조: 탄산세슘(71mg, 0.22mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(1mL) 중의 1,3-디클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(70mg, 0.24mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-페놀(32mg, 0.22mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 45분 동안 교반, 50℃로 가온 및 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 30-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 143(67mg, 0.16mmol, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 401(M-H). 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.90(d, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 6.72-6.69(m, 1H), 2.47(s, 3H).
실시예 144
Figure 112016033417661-pct00214
3- 플루오로 -5-[3- 클로로 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 ) 펜옥시 ]벤조니트릴( 화합물 144 ): 탄산세슘(71mg, 0.22mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(1mL) 중의 1,3-디클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(70mg, 0.24mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(30mg, 0.22mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 45분 동안 교반하며, 50℃로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 역상 컬럼(25+M, 14CV, 30-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 약간 불순한 생성물을 수득하였으며, 이것은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 2-26% EtOAc/헥산) 상에서 더 정제되어 화합물 144(33mg, 0.08mmol, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 392(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.05(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.94-6.91(m, 1H), 2.46(s, 3H).
실시예 145
Figure 112016033417661-pct00215
3- 플루오로 -5-[3- 포르밀 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 ) 펜옥시 ]벤조니트릴( 화합물 145 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 )-3-비닐- 펜옥시 ]벤조니트릴의 제조: 트리부틸(비닐)스타난(300μL, 1.0mmol)은 실온에서 DMF (3.6mL) 중의 3-[3-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)펜옥시]-5-플루오로-벤조니트릴(250mg, 0.63mmol) 및 비스(디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(45mg, 0.06mmol)의 탈기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 마이크로파 바이알은 진공 처리하고 질소로 3회 재충전하였다. 셉텀은 크림프 캡으로 신속하게 대체하고, 밀봉 후 반응물은 160℃로 30분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가온하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물은 MTBE(5mL) 및 포화 KF(10mL)로 희석하고 이어서 30분 동안 교반하였다. 수성 층은 MTBE(3x10mL)로 추출하고, 염수(10mL)로 세척하며, NaS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 2-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3-플루오로-5-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)-3-비닐-펜옥시]벤조니트릴(179mg, 0.46mmol, 73% 수율)을 투명한, 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3- 플루오로 -5-[3- 포르밀 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 ) 펜옥시 ]벤조니트릴( 화합물 145 )의 제조: 테트라옥소오스뮴(0.07mL, 0.01mmol)은 실온에서 테트라히드로푸란(0.9mL) 및 물(0.3mL) 중의 3-플루오로-5-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)-3-비닐-펜옥시]벤조니트릴(85mg, 0.22mmol) 및 과요오드산나트륨(142mg, 0.66mmol)에 주사기로 적가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 혼합물은 물(5mL)로 희석하고, EtOAc(3x10mL)로 추출하며, 염수(10mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔(25g SNAP, 14CV, % EtOAc/헥산) 상에서의 정제는 화합물 145(50mg, 0.13mmol, 59% 수율)를 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 386(M-H); 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.62(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.16-7.15(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 2.40(s, 3H).
실시예 146
Figure 112016033417661-pct00216
3- 플루오로 -5-[3-( 히드록시메틸 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸술포닐 ) 펜옥시 ]벤조니트릴( 화합물 146 ): 수소화붕소나트륨(2mg, 0.05mmol)은 실온에서 메탄올(0.4mL) 중의 미정제 3-플루오로-5-[3-포르밀-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)펜옥시]벤조니트릴(5mg, 0.01mmol)에 한 번에 모두 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응물은 1방울의 1N HCl로 켄칭하고, 물(5mL)로 희석하며, EtOAc(3x5mL)로 추출하고, 염수(5mL)로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 미정제 생성물은 분취용 TLC(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 146(2mg, 0.005mmol, 40% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 434(M+HCO2 -); 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ8.01(d, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.12-7.11(m, 1H), 7.03-6.99(m, 2H), 4.99(d, 2H), 2.50(s, 3H).
실시예 147
Figure 112016033417661-pct00217
메틸( E)-3-[3-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸술 포닐)페닐]프로프-2-에노에이트( 화합물 147 ): 트리에틸아민(0.06mL, 0.45mmol) 및 DMF(1mL)는 교반 바아가 장착된 반응 바이알 내의 3-[3-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐)펜옥시]-5-플루오로-벤조니트릴(65mg, 0.15mmol)에 첨가하고, 이어서 진공 처리하며 질소로 3회 재충전하였다. 메틸 프로프-2-에노에이트(0.07mL, 0.74mmol) 및 디-μ-클로로비스[5-히드록시-2-[l-(히드록시이미노)에틸)페닐]-팔라듐 이량체(8.7mg, 0.01mmol)를 첨가하였다. 셉텀은 크림프 캡으로 신속하게 대체하고 밀봉하였다. 반응 혼합물은 120℃로 16시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물은 프리트를 통해 여과하고, 역상 실리카겔(25+M, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 147(38mg, 0.08mmol, 54% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 442(M-H). 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.02(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.16-7.15(m, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.03(d, 1H), 3.85(s, 3H), 2.34(s, 3H).
실시예 148
Figure 112016033417661-pct00218
에틸(E)-3- (3-(3-시아노-5-플루오로펜옥시) -2- 메틸 -6-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)페닐)아크릴레이트( 화합물 148 )
단계 A: (E)-3-[3-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸술포닐 )페닐]프로프-2-엔산의 제조: 수산화리튬 일수화물(66.31mg, 1.58mmol)은 실온에서 테트라히드로푸란(1mL) 및 물(1mL) 중의 메틸(E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-에노에이트(140mg, 0.32mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 1N HCl(1mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x5mL)로 추출하며, 염수(5mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 (E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-엔산(120mg, 0.28mmol, 88% 수율)은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 에틸(E)-3- (3-(3-시아노-5-플루오로펜옥시) -2- 메틸 -6-(( 트리플루오 로메틸)술포닐)페닐)아크릴레이트( 화합물 148 )의 제조: [(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-l-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드,(HATU)(14.7mg, 0.04mmol)는 실온에서 DMF(0.20mL) 중의 (E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-엔산(11mg, 0.03mmol), Ν,Ν-디이소프로필에틸아민(6.6mg, 0.05mmol) 및 에탄올(5.9mg, 0.13mmol)에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반한 후 역상 컬럼(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 148(6.7mg, 0.015mmol, 57% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 458(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.02(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.16-7.15(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.02(d, 1H), 4.31(q, 2H), 2.34(s, 3H), 1.36(t, 3H).
실시예 149
Figure 112016033417661-pct00219
(E)-N- 벤질 -3-(3-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 메틸 -6-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)페닐)아크릴아미드( 화합물 149 ); [(디메틸아미노)-1H-l,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-l-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HATU,13.3mg, 0.03mmol)는 실온에서 DMF(0.2mL) 중의 (E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-엔산(10mg, 0.02 mmol), Ν,Ν-디이소프로필에틸아민(6mg, 0.05mmol) 및 벤질아민(5mg, 0.05mmol)에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물은 13시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물은 역상 컬럼(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 149(5.1mg, 0.01mmol, 42% 수율)를 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 519(M+H). 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.06-6.02(m, 2H), 4.60(d, 2H), 2.33(s, 3H).
실시예 150
Figure 112016033417661-pct00220
3- 플루오로 -5-[2- 메틸 -3-[(E)-2-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)비닐]-4-( 트리플루 오로메틸술포닐)펜옥시]벤조니트릴( 화합물 150 )
단계 A: (E)-3-[3-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸술포닐 )페닐]프로프-2-엔히드라지드의 제조: 이소부틸 클로로포르메이트(17μL, 0.13mmol)는 0℃에서 테트라히드로푸란(1.2mL) 중의 (E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-엔산(50mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민(49μL, 0.35mmol)에 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 히드라진 일수화물(28.25μL, 0.5800mmol)은 0℃에서 첨가하고 추가로 2시간 교반하였다. 반응물은 물(2mL)로 희석하고, EtOAc(3x5mL)로 추출하며, 염수(5mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축한 후 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 3- 플루오로 -5-[2- 메틸 -3-[(E)-2-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)비닐]-4-(트리플루오로메틸술포닐)펜옥시]벤조니트릴( 화합물 150 )의 제조: p-톨루엔술폰산 일수화물(2mg, 0.01mmol)은 트리에틸오르토포르메이트(460μL, 3.0mmol) 중의 (E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-엔히드라지드(23mg, 0.05mmol)의 잘 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 90℃로 반응 혼합물을 가온하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 후 진공에서 농축하였다. 이어서, 반응 혼합물은 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 150(21mg, 0.05mmol, 89% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 454(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.47(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 7.01(d, 1H), 6.72(d, 1H), 2.42(s, 3H).
실시예 151
Figure 112016033417661-pct00221
3- 플루오로 -5-[2- 메틸 -3-[(E)-2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 비닐l -4-( 트리플루오로메틸술포닐 )펜옥시]벤조니트릴( 화합물 151 ): p-톨루엔술폰산 일수화물(1.7mg, 0.01mmol)은 트리에틸 오르토아세테이트(400μL, 2.2mmol) 중의 (E)-3-[3-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]프로프-2-엔히드라지드(20mg, 0.05mmol)의 잘 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 90℃로 반응 혼합물을 가온하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 151(1.3mg, 0.003mmol, 6% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 468(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.18-7.17(m, 1H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.62(d, 1H), 2.63(s, 3H), 2.40(s, 3H).
실시예 152
Figure 112016033417661-pct00222
2- 클로로 -6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 152 )
단계 A: 3- 브로모 -2,4- 디클로로 - 벤젠술포닐 클로라이드의 제조: 2-브로모-l,3-디클로로-벤젠(5.0g, 22.1mmol)은 클로로황산(6.68mL, 66mmol)에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물은 82℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물은 빙수(200mL)에 격렬한 교반과 함께 천천히 첨가하였다. 형성된 고체는 여과로 수집하고, 건조시켜 3-브로모-2,4-디클로로-벤젠술포닐 클로라이드(5.9g, 18.2mmol, 82% 수율)를 고체로서 생성하였다.
단계 B: 3- 브로모 -2,4- 디클로로 - 벤젠티올의 제조: CH2Cl2(80mL) 중의 3-브로모-2,4-디클로로-벤젠술포닐 클로라이드(24.3g, 74.9mmol)는 0℃에서 CH2Cl2(80mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.8mL, 75mmol) 중의 트리페닐포스핀(58.94g, 225mmol) 에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물은 주위 온도로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 염산(1N, 80mL) 및 CH2Cl2(50mL)를 첨가하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키며, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 고체는 1:5 MTBE/헥산(200mL) 중에서 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 100mL의 1:5 헥산/MTBE로 세척하였다. 여액은 1N 탄산칼륨 용액(3x50mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층은 MTBE(2x50mL)로 추출하였다. 수성 물질은 1N HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화하고 MTBE(200mL)로 추출하였다. 유기물은 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 1:1 헥산/CH2Cl2로 용리하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2,4-디클로로-벤젠티올(17.6g, 68mmol, 91% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 C: 2- 브로모 -1,3- 디클로로 -4- 메틸술파닐 -벤젠의 제조: 요오도메탄(1.45mL, 23.3mmol)은 주위 온도에서 DMF(5mL) 중의 3-브로모-2,4-디클로로-벤젠티올(2.0g, 7.8mmol) 및 탄산칼륨(2.14g, 15.5mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(30mL)는 첨가하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-l,3-디클로로-4-메틸술파닐-벤젠(2.08g, 7.6mmol, 98% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 D: 2,6- 디클로로 -3- 메틸술파닐 -벤조니트릴의 제조: NMP(14mL) 중의 2-브로모-l,3-디클로로-4-메틸술파닐-벤젠(2.08g, 7.7mmol) 및 시안화구리(I)(0.82g, 9.2mmol)의 혼합물은 190℃의 마이크로파에서 30분 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물(30mL) 및 MTBE(50mL)를 첨가하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고(황산나트륨), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 15:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디클로로-3-메틸술파닐-벤조니트릴(1.2g, 5.5mmol, 71% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 E: 2,6- 디클로로 -3- 메틸술포닐 -벤조니트릴의 제조: 과요오드산나트륨(1.87g, 8.7mmol)은 주위 온도에서 아세토니트릴(10mL), 사염화탄소(10mL) 및 물(22mL)의 혼합물 중의 2,6-디클로로-3-메틸술파닐-벤조니트릴(0.76g, 3.5mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(0.02g, 0.09mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 MTBE(30mL)로 세척하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 15:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디클로로-3-메틸술포닐-벤조니트릴(0.3g, 1.2mmol, 34% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 F: 2- 클로로 -6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 메틸술포닐 )벤조니트릴( 화합물 152 )의 제조: 1-메틸-2-피롤리돈(0.5mL) 중의 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(27.41mg, 0.2mmol)의 용액은 l-메틸-2-피롤리돈(0.5mL) 중의 2,6-디클로로-3-메틸술포닐-벤조니트릴(50.0mg, 0.2mmol) 및 탄산세슘(39mg, 0.12mmol)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 50℃로 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각한 후 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 152(38mg, 0.1mmol, 51% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 349(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.32(d, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.26-7.25(m, 1H), 7.18-7.15(m, 1H), 6.97(d, 1H), 3.30(s, 3H).
실시예 153
Figure 112016033417661-pct00223
6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 153 )
단계 A: 3- 브로모 -2,6- 디플루오로벤조니트릴의 제조: 진한 황산(25mL) 중의 2,6-디플루오로벤조니트릴(5.0g, 36mmol)의 용액은 0℃에서 NBS(7.0g, 29.5mmol)로 처리하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 얼음(약 100g)은 반응 혼합물에 첨가하였다. 용융 후, 혼합물은 MTBE(100mL)로 추출하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 5:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 3-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(5.5g, 70% 수율) 및 고체로서 3-브로모-2,6-디플루오로벤즈아미드(2.1g, 25%) 양자를 생성하였다.
단계 B: 2,6- 디플루오로 -3- 메르캅토벤조니트릴의 제조: p-디옥산(30mL) 중의 3-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(4.4g, 20mmol), 칼륨 에탄티오에이트(2.88g, 25mmol), Pd2(dba)3(0.555g, 0.61mmol) 및 잔트포스(0.70g, 1.2mmol)의 혼합물은 102℃에서 15시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 28% 수성 수산화암모늄(12.3g, 202mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50mL) 및 2:1 MTBE/헥산(200mL)을 첨가하였다. 수성 층은 분리하고, 1N HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화하며, MTBE(50mL)로 추출하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고(황산나트륨), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 3:1 헥산/CH2Cl2로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오로-3-메르캅토벤조니트릴(0.74g, 21%)을 고체로서 생성하였다.
단계 C: 2,6- 디플루오로 -3-(( 트리플루오로메틸 ) 티오 )벤조니트릴의 제조:
트리플루오로메틸요오다이드(2.29g, 11.7mmol)는 -78℃의 밀봉된 관 내의 DMF(4.0mL) 중의 2,6-디플루오로-3-메르캅토벤조니트릴(0.50g, 2.9mmol), 메틸 비올로겐 디클로라이드(75mg, 0.29mmol) 및 Et3N(1.0mL, 7.3mmol)의 탈기된 용액으로 응축하였다. 셉텀은 신속하게 스레드 테플론 캡으로 대체하고 단단하게 밀봉하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각하고 조심스럽게 개방하며, 염수(10mL)에 붓고, Et20(5x20mL)로 추출하며, 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), Florisil®의 4cm 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 2,6-디플루오로-3-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(698mg)은 하기 반응에서 정제없이 사용되었다.
단계 D: 2,6- 디플루오로 -3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴의 제조: 과요오드산나트륨(1.56g, 7.3mmol)은 실온에서 MeCN(7mL)/CCl4(7mL)/물(14mL) 중의 미정제 2,6-디플루오로-3-((트리플루오로메틸)티오)벤조니트릴(698mg, 2.92mmol) 및 RuCl3(15 mg, 0.073 mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 물(20mL)로 희석하고, CH2Cl2(4x25mL)로 추출하며, 염수(25mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 20-60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2,6-디플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴(560mg, 2단계에 걸쳐 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: 6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤조니트릴( 화합물 153 )의 제조: 중탄산나트륨(17mg, 0.2mmol)은 MeCN(0.5mL) 중의 3-클로로-5-플루오로페놀(15mg, 0.1mmol) 및 2,6-디플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤조니트릴(27.6mg, 0.1mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 50℃로 가온하여 추가의 7시간 동안 교반하였다. 혼합물은 농축한 후 역상 실리카겔(12+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 정제하여 화합물 153(14mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 396(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.94-6.92(m, 1H), 6.80-6.77(m, 1H).
실시예 154
Figure 112016033417661-pct00224
6-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2-(2- 히드록시에틸아미노 )-3-( 트리플루오로 메틸술포닐)벤조니트릴( 화합물 154 ): 반응 바이알 내의 6-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤조니트릴(30mg, 0.08mmol)에 에탄올아민(20mg, 0.33mmol) 이어서 THF(100μL)를 첨가하였다. 반응 바이알은 밀봉한 후 반응 혼합물은 50℃로 18시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물은 80% Et20/헥산으로 용리하는 분취용 TLC로 직접적으로 정제하여 화합물 154(12mg, 0.026mmol, 34% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 437(M-H) 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.44-7.40(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 6.74-6.73(m, 1H), 6.62-6.58(m, 1H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 1.71-1.69(m, 1H).
실시예 155
Figure 112016033417661-pct00225
3-[( lR )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-l-히드록시-인단-4-일] 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴( 화합물 155 )의 제조: 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴을 사용하여 실시예 1에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 98%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-)m/z 428(M+HCO2 -). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.17-7.15(m, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.37(t, 3H), 5.68-5.65(m, 1H), 3.20-3.11(m, 2H), 2.94-2.87(m, 1H), 2.51-2.41(m, 1H), 2.31-2.25(m, 1H).
실시예 156
Figure 112016033417661-pct00226
3- [(lR)-7-(디플루오로메틸술포닐) -l-히드록시-인단-4-일] 옥시벤조니트릴 ( 화합물 156 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 3-히드록시벤조니트릴을 사용하여 실시예 1에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 98%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-)m/z 410(M+HCO2 -); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.80(d, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.39-7.30(m, 2H), 6.88-6.84(m, 1H), 6.38(t, 1H), 5.68-5.66(m, 1H), 3.22-3.13(m, 2H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H), 2.32-2.22(m, 1H).
실시예 157
Figure 112016033417661-pct00227
( lR )-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 펜옥시 )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )인단-1-올( 화합물 157 ): 단계 G에서 3-클로로-5-플루오로-페놀 대신에 3-클로로-4-플루오로-페놀을 사용하여 실시예 1에서 기술된 바와 유사하게 제조하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 98%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-) 437 (M+HCO2 -).
실시예 158
Figure 112016033417661-pct00228
( lS )-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7-( 디플루오로메틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -인단-1-올( 화합물 158 ): CH2Cl2(0.20mL) 중의 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.51mg, 0.08mmol)의 빙냉 용액은 CH2Cl2(0.20mL) 중의 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-인단-1-온(17mg, 0.04mmol), 트리에틸아민(11μL, 0.08mmol) 및 포름산(4.5μL, 0.12mmol)의 빙냉 용액에 주사기로 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알은 4℃ 냉장고에 밤새 두었다. 미정제 반응 혼합물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 5-50% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 158(8mg, 0.02mmol, 46% 수율)을 수득하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 91%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-) 473(M+HCO2 -). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.94-6.93(m, 1H), 6.78-6.75(m, 1H), 6.43(t, 1H), 5.52-5.48(m, 1H), 3.64-3.43(m, 2H), 3.29(s, 1H).
실시예 159
Figure 112016033417661-pct00229
4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-올( 화합물 159 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-온의 제조: S-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트(50g, 199mmol), 95% 에탄올(690mL) 및 3Ν NaOH 용액(398mL, 1.6 mol)의 교반된 혼합물은 30분 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 빙조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 요오도메탄(16mL, 259mmol)은 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+) m/z 197(M+H).
단계 B: 4- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온의 제조: 물(580mL) 중의 Oxone®(117g, 191mmol)의 용액은 주위 온도에서 메탄올(580mL) 중의 4-플루오로-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(단계 A로부터의 미정제 물질, 17g, 86.6mmol)의 현탁액에 적가하였다. 온도는 첨가하는 동안 약간 증가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 잔류 고체는 여과로 제거, EtOAc로 세척하였다. 유기물은 진공에서 여액으로부터 제거하였다. 잔류물은 EtOAc(3x)로 추출하고, 염수로 세척하며, 건조시켰다. 수성 층은 디클로로메탄(2x)으로 더 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 수득한 고체는 EtOAc/헥산(1:5)으로 분쇄하여 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온을 백색 고체(16.8g)로서 생성하였다. 모액은 농축하고 실리카겔(헥산 중 10-80% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 추가의 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(2.30g, 합계 19.1g, 96%)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 229(Μ+Η).
단계 C: 4- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란 ]의 제조: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(4.8mL, 26.6mmol)는 질소 하에서 -78℃로 냉각된 디클로로메탄(310mL) 중의 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(19.1g, 83.6mmol) 및 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(28.5mL, 116mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 6시간 후, 반응물은 트리에틸아민(46.6mL, 334mmol)으로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 염수 사이에서 분배하였다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 디클로로메탄은 고체를 형성하도록 야기하는 잔류물에 첨가하였다. 침전된 생성물은 여과로 수집하고, 50% 디클로로메탄/헥산으로 세척하며, 공기 건조하여 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](9.95g)을 수득하였다. 여액은 농축하고, 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 추가의 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](4.58g, 합계 14.5g, 64%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 273(Μ+Η).
단계 D: 4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히 드로-lH-인덴-1-올( 화합물 159 )의 제조: 수소화붕소나트륨(3.03mg, 0.08mmol)은 메탄올(0.5mL) 중에서 실시예 8)의 절차에 따라 실온에서 4-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-온(15.0mg, 0.04mmol, 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란으로부터 제조됨]에 한 번에 모두 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응물은 1N HCl(1mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x5mL)로 추출하며, 염수(5ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 20-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 159(9mg, 0.024mmol, 60% 수율)를 수득하였다. LCMS ESI(-) 421(M+HCO2 -); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.89(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.74-6.68(m, 1H), 6.62-6.58(m, 2H), 5.61-5.57(m, 1H), 3.54-3.40(m, 3H), 3.22(s, 3H).
실시예 160
Figure 112016033417661-pct00230
(1S)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-1-올( 화합물 160 )
단계 A: 4'-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7'- 메틸술포닐 - 스피로[1,3-디옥솔 란-2,1'-인단]의 제조: 탄산 수소 세슘(320mg, 1.65mmol)은 실온에서 교반 바아가 장착된 마이크로파 반응 바이알 내에서 1-메틸-2-피롤리돈(4.4mL) 중의 4'-플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](300mg, 1.1mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-페놀(242mg, 1.65mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 질소로 플러싱한 후 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물은 마이크로파 가열을 사용하여 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 CsHC03(100mg)를 첨가하고 반응물은 160℃로 추가의 30분 동안 가열하였다. 미정제 생성물은 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 4'-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](303mg, 0.76mmol, 69% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7- 메틸술포닐 -인단-1-온의 제조: 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트(191mg, 0.76mmol)는 실온에서 아세톤(4mL)/물(1mL) 중의 4'-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7'-메틸술포닐-스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-인단](303mg, 0.76mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 환류로 5시간 동안 가온하였다. 반응물은 진공에서 농축한 후, 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 20-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-1-온(263mg, 0.74mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 C: N-부틸-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7- 메틸술포닐 -인단-1-이민의 제조: 부탄-1-아민(2.93mL, 29.65mmol)은 실온에서 벤젠(10mL) 중의 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-1-온(263mg, 0.74mmol) 및 트리플루오로아세트산(11,35μL, 0.15mmol)에 첨가하였다. 반응물은 4시간 동안 딘-스탁 장치에 의해 물의 공비 제거와 함께 환류로 가온하고, 이어서 실온으로 냉각 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 물(10mL)로 희석하고, MTBE(3x10mL)로 추출하며, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 D: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-1-온의 제조: Selectfluor®(654mg, 1.85mmol)은 아세토니트릴(8mL) 중의 미정제 N-부틸-4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-이민(303mg, 0.74mmol) 및 황산나트륨(157mg, 1.1mmol)에 첨가하고, 이어서 환류로 6시간 동안 가온하였다. 반응물은 실온으로 냉각하고, 진한 HCl(1mL, 12mmol)을 첨가하며, 혼합물은 15분 동안 교반하였다. 용액은 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(3x10mL)로 추출하며, 염수(10mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 20-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-온(200mg, 0.5mmol, 6% 수율)을 수득하였다.
단계 E: ( lS )-4-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-1-올( 화합물 160 )의 제조: 디클로로메탄(0.9mL) 중의 RuCl(p-시멘)[(R/R)-Ts-DPEN](1.1mg, 0.0017mmol)의 빙냉 용액은 디클로로메탄(0.9mL) 중의 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-온(68mg, 0.17mmol), 트리에틸아민(48.4μL, 0.35mmol) 및 포름산(19.7μL, 0.52mmol)의 빙냉 용액에 주사기로 첨가하였다. 반응기는 밀봉한 후 4℃의 냉장고에 밤새 두었다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 10-60% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 160(60mg, 0.15mmol, 87% 수율)을 수득하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 >99%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(+) m/z 393(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90-7.87(m, 1H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.88-6.87(m, 1H), 6.73-6.69(m, 1H), 5.61-5.57(m, 1H), 3.57-3.37(m, 3H), 3.22(s, 3H).
실시예 161
Figure 112016033417661-pct00231
(S)-4-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 161 ): CH2Cl2(0.6mL) 중의 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.85mg, 0.01mmol)의 빙냉 용액은 CH2Cl2(0.60mL) 중의 4-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-온(50mg, 0.13mmol, 실시예 8 및 160의 절차에 따라 제조됨), 트리에틸아민(37μL, 0.27mmol) 및 포름산(15μL, 0.40mmol)의 빙냉 용액에 주사기로 첨가하고, 이어서 4℃에서 밤새 냉장고에 두었다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 10-60% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 161(37mg, 0.1mmol, 73% 수율)을 수득하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 >96%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-) 421(M+HCO2 -); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.89(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.74-6.68(m, 1H), 6.62-6.58(m, 2H), 5.61-5.57(m, 1H), 3.54-3.40(m, 3H), 3.22(s, 3H).
실시예 162
Figure 112016033417661-pct00232
3-[(1S)-2,2-디플루오로-l-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시벤조니트릴( 화합물 162 ): CH2Cl2(0.9mL) 중의 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.2mg, 0.02mmol)의 빙냉 용액은 CH2Cl2(0.9mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시벤조니트릴(70mg, 0.19mmol, 실시예 8 및 160의 절차에 따라 유사하게 제조됨), 트리에틸아민(53.7μL, 0.39mmol) 및 포름산(21.8μL, 0.58mmol)의 빙냉 용액에 주사기로 첨가하고, 이어서 4℃에서 밤새 냉장고에 두었다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 10-60% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 162(56mg, 0.15mmol, 78% 수율)를 수득하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 19F NMR 분석에 의해 >99%인 것으로 측정되었다. LCMS ESI(-) 410(M+HCO2 -).
실시예 163
Figure 112016033417661-pct00233
(S)-3-(2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 163 )
단계 A: 4'-(3- 브로모 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7'- 메틸술포닐 - 스피로[1,3-디옥솔 란-2,1'-인단]의 제조: 탄산 수소 세슘(142mg, 0.73mmol)은 실온에서 교반 바아가 장착된 마이크로파 반응 바이알 내에 있는 l-메틸-2-피롤리돈(1.5mL) 중의 4'-플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](100mg, 0.37mmol) 및 3-브로모-5-플루오로-페놀(105mg, 0.55mmol)에 한 번에 모두 첨가하였다. 플라스크는 질소로 플러싱한 후 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응물은 150℃로 7시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각한 후 역상 실리카겔(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 4'-(3-브로모-5-플루오로-펜옥시)-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](118mg, 0.26mmol, 72% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3- 플루오로 -5-(7'- 메틸술포닐스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴의 제조: 디클로로[l;1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II 디클로로메탄 부가물(784mg, 0.97mmol)은 질소 하에 DMF(60mL) 중의 4'-(3-브로모-5-플루오로-펜옥시)-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](4.3g, 9.7mmol), 시안화아연(1.14g, 9.7mmol) 및 아연 분말(761mg, 11.6mmol)의 탈기 혼합물에 신속하게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물은 110℃로 2시간 동안 가온하였다. 냉각 후, 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액은 물(100mL)로 희석하고, MTBE(5x100mL)로 추출하며, 염수(100mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(100g SNAP, 14CV, 15-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제한 후 실리카겔(25g 울트라 SNAP, 14CV, 0-20% 디클로로메탄/EtOAc)상에서 다시 정제하여 3-플루오로-5-(7'-메틸술포닐스피로[1,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(3.77g, 9.7mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 3- 플루오로 -5-(7- 메틸술포닐 -1-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴의 제조: 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트(354mg, 1.4mmol)는 실온에서 아세톤(6mL)/물(2mL) 중의 3-플루오로-5-(7'-메틸술포닐스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(550mg, 1.4mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 완료될 때까지 환류로 가온하였다. 혼합물은 진공에서 농축한 후 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 20-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(450mg, 1,3mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 3-[( E,Z )-l- 부틸이미노 -7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴의 제조: 부탄-l-아민(5.15mL, 52mmol)은 실온에서 벤젠(10mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(450mg, 1,3mmol) 및 트리플루오로아세트산(19.96μL, 0.26mmol)에 첨가하고, 이어서 딘-스탁 장치에의해 물을 공비 제거하면서 환류로 가온하였다. 반응의 진행은 1H NMR로 모니터하였다. 완료되었을 때, 반응물은 실온으로 냉각하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물은 물(10mL)로 희석하고, MTBE(3x10mL)로 추출하며, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 3-[(E,Z)-1-부틸이미노-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴은 다음 단계에서 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 E: 3-(2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -1-옥소-인단-4-일) 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴의 제조: Selectfluor®(1.15g, 3.25mmol)은 아세토니트릴(10mL) 중의 미정제 3-[(E,Z)-l-부틸이미노-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(520mg, 1,3mmol) 및 황산나트륨(369mg, 2.6mmol)에 첨가하고, 이어서 환류로 6시간 동안 가온하였다. 반응물은 실온으로 냉각하고, 진한 HCl(1.0mL, 12mmol)을 첨가하며 15분 동안 교반하였다. 혼합물은 물(10mL)로 희석하고, EtOAc(3x10mL)로 추출하며, 염수(10mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(25g SNAP, 14CV, 20-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(437mg, 1.2mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
단계 F: (S)-3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 163 )의 제조: CH2Cl2(30mL) 중의 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](40.7mg, 0.06mmol)의 빙냉 용액은 CH2Cl2(30mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(2.44g, 6.4mmol), 트리에틸아민(1.78mL, 12.8mmol) 및 포름산(724μL, 19.2mmol)의 빙냉 용액에 질소 하에 주사기로 첨가하였다. 반응물은 4℃에서 16시간 동안 냉장고에 두었다. 혼합물은 10mL로 농축한 후 실리카겔(25g SNAP 울트라, 14CV, 10-50% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 163(2.15g, 5.6mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 거울상 이성질체 과잉률(98%)은 키랄 HPLC에 의해 측정하였다. (S)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간: 1.93분; (R)-거울상 이성질체에 대한 체류 시간: 2.32분. LCMS ESI(-) 428(M+HCO2 -). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.15-7.14(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.00(d, 1H), 5.63-5.58(m, 1H), 3.56-3.35(m, 3H), 3.24(s, 3H).
3- 플루오로 -5-(7'- 메틸술포닐스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]-4'-일] 옥시 -벤조니트릴의 합성에 대한 대안적인 프로토콜: 탄산수소세슘(320.48mg, 1.65mmol)은 실온에서 교반 바아가 장착된 마이크로파 반응 바이알 내에 있는 l-메틸-2-피롤리돈(4.4mL) 중의 4'-플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](300mg, 1.1mmol) 및 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(227mg, 1.65mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 질소로 플러싱 후 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물은 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 추가의 CsHC03(100mg)는 첨가하고 혼합물은 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물은 역상 컬럼(25+M, 14CV, 20-100% MeCN/물) 상에서 직접적으로 정제하여 3-플루오로-5-(7'-메틸술포닐스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(104mg, 0.26mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
3- 플루오로 -5-((7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[1, 3]디옥솔란 ]-4-일)옥시)벤조니트릴의 대안적인 제조
Figure 112016033417661-pct00234
7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 - l,2 '-[1, 3]디옥솔란 ]-4-올
단계 A: 7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[1, 3]디옥솔란 ]-4-올의 제조: 수산화나트륨(3M, 62.4mL, 187.3mmol)은 질소 하에 DMSO(280mL) 중의 4'-플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](25.5g, 93.6mmol)의 용액에 주사기로 첨가하고, 이어서 혼합물은 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지(5시간) 75℃로 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이어서 빙냉된 0.7M KHS04(255mL)에 붓고, 포화 NaHC03로 pH 5-6으로 조정한 후, EtOAc(5x300mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하여 7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-올(24.6g, 97% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 271(M+H).
Figure 112016033417661-pct00235
3- 플루오로 -5-((7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 - l,2 '-[1, 3]디옥솔란 ]-4-일)옥시)벤조니트릴
단계 B: 3- 플루오로 -5-((7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 - l,2 '-[1,3]디옥솔란]-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 탄산세슘(6.33g, 19.4mmol)은 실온에서 l-메틸-2-피롤리돈(45mL) 중의 3,5-디플루오로벤조니트릴(5.4g, 38.85 mmol) 및 7'-메틸술포닐스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-올(3.50g, 13mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물은 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지(3시간) 질소 하에 110℃로 가온하였다. 반응 혼합물은 3N NaOH(10mL) 및 물(20mL)로 희석하고, EtOAc(5x30mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수(30mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(100g SNAP 울트라, 14CV, 10-80% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3-플루오로-5-(7'-메틸술포닐스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(3.70g, 9.5mmol, 73% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 390(M+H).
3- 플루오로 -5-(7- 메틸술포닐 -l-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴의 합성에 대한 대안적인 프로토콜:
단계 A: 2-히드록시-5-( 메틸티오 ) 벤즈알데히드의 제조: 아세토니트릴(500mL) 중의 4-메틸술파닐페놀(50g, 357mmol), 파라포름알데히드(72.3g, 2407mmol), 및 무수 염화마그네슘(50.9g, 535mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 트리에틸 아민(186mL, 1337mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물은 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 1N HCl은 두 상이 분리될 때까지 천천히 첨가하였다(약 1.5 L). MTBE(700mL)는 첨가하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물은 1:1 헥산/디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-히드록시-5-메틸술파닐-벤즈알데히드(50.5g, 300mmol, 84% 수율)를 반고체로서 생성하였다.
단계 B: 3-(2-히드록시-5-( 메틸티오 )페닐) 프로판산의 제조: 트리에틸아민(2.5mL, 17.8mmol)은 0℃에서 포름산(1.55mL, 41.0mmol)에 천천히 첨가하였다. 이어서, 2,2-디메틸-l,3-디옥산-4,6-디온(1.84g, 12.9mmol)에 이어 N,N-디메틸아세트아미드(4mL) 중의 2-히드록시-5-메틸술파닐-벤즈알데히드(2.0g, 11.9mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물(100mL)은 첨가하고 pH는 3N NaOH로 pH ~9로 조정하였다. 에틸 아세테이트(50mL)는 첨가하였다. 수성 층을 분리한 후, pH ~3으로 포화 황산수소칼륨을 사용하여 산성화하였다. 이 수성 층은 MTBE(50mL)로 추출하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물은 l:l 헥산/에틸 아세테이트와 함께 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-히드록시-5-메틸술파닐-페닐)프로판산(1.67g, 7.9mmol, 66% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 C: 3-[2-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-5- 메틸술파닐 -페닐] 프로판산의 제조: 술포란(36mL) 및 s-부탄올(4mL) 중의 3-(2-히드록시-5-메틸술파닐-페닐)프로판산(2.14g, 10mmol), 3,5-디플루오로벤조니트릴(3.51g, 25mmol), 및 탄산세슘(9.85g, 30mmol)의 현탁액은 105℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물(100mL) 및 MTBE(100mL)를 첨가하였다. 액체층은 분리하고, pH ~3-4로 포화 황산수소칼륨을 사용하여 산성화하며, MTBE로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 물(50mL)은 첨가하고 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 고체는 여과로 수집하고, 진공 하에서 건조시켰다. 여과된 고체는 3:1 헥산/MTBE(~20mL) 중에 현탁시키고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고체는 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하며, 건조하여 3-[2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-5-메틸술파닐-페닐]프로판산(2.9g, 8.8mmol, 87% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 D: 3- 플루오로 -5-(7- 메틸술파닐 -1-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄(50mL) 중의 3-[2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-5-메틸술파닐-페닐]프로판산(8.44g, 25.5mmol)의 용액에 한 방울의 DMF를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드(2.62mL, 30.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매는 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄(20mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 디클로로메탄(50mL) 중의 트리클로로알루만(6.79g, 50.0mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하였다. 수성 1N HCl(20mL)은 천천히 첨가하고, 이어서 물(50mL) 및 디클로로메탄(100mL)을 첨가하였다. 유기층은 분리하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하며, 건조시키고(황산나트륨), 여과하며, 감압 하에 농축하여 3-플루오로-5-(7-메틸술파닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(7.98g, 25.5mmol, 100% 수율)을 고체로서 생성하였다.
단계 E: 3- 플루오로 -5-(7- 메틸술파닐 -l-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴(40mL) 및 물(20mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술파닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(7.98g, 25.5mmol), Oxone®(53.6g, 87mmol)의 현탁액은 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고 디클로로메탄(40mL)으로 세척하였다. 유기물은 감압 하에 제거하였다. 아세톤(20mL) 및 물(40mL)을 첨가하였다. 수득한 현탁액은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고체는 여과로 수집하고, 건조하여 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(7.3g, 21mmol, 83% 수율)을 고체로서 생성하였다.
실시예 164
Figure 112016033417661-pct00236
3-[(1R)-1-아미노-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴( 화합물 164 )
단계 A: (S)-N-((R)-4-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조: 티타늄 테트라에톡시드(54.98μL, 0.26mmol)는 실온에서 질소 하에 테트라히드로푸란(1mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(40mg, 0.1mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(14mg, 0.12mmol)에 적가하고, 이어서 45℃로 8시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(4mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 실온에서 물(0.2mL)로 켄칭하고, 고체는 여과로 제거하고, EtOAc(20mL)로 세척하며, 여액은 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 15-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (S)-N-((R)-4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(24mg, 0.05mmol, 47% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-[(1R)-1-아미노-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 164 )의 제조: 염화수소(디옥산 중의 4.0M 용액, 103μL, 0.41mmol)는 실온에서 메탄올(0.4mL) 중의 (S)-N-((R)-4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(20mg, 0.04mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 반응물은 포화 NaHC03(1mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc(3x5mL)로 추출하며, 염수(5mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 20-80% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 164(11mg, 0.03mmol, 70% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS ESI(+) 383(M+H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93-7.91(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 6.96(d, 1H), 4.97-4.93(m, 1H), 3.55-3.37(m, 2H), 3.32(s, 3H).
실시예 165
Figure 112016033417661-pct00237
3-[(1S)-l-아미노-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴( 화합물 165 )
단계 A: (R)-N-(4-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포 닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조: 티타늄 테트라에톡시드(49.5μL, 0.24mmol)는 실온에서 질소 하에 테트라히드로푸란(0.8mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(30mg, 0.08mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(11mg, 0.09mmol)에 적가하고, 이어서 45℃로 8시간 동안 가온하였다. 반응물은 실온에서 물(0.1mL)로 켄칭하고, 고체는 여과로 제거하며, EtOAc(20mL)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 15-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (R)-N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(24mg, 0.05mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
단계 B: (R)-N-((S-4-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조: 수소화붕소나트륨(5.6mg, 0.15mmol)은 테트라히드로푸란(0.5mL) 중의 (R)-N-[4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(24mg, 0.05mmol)의 빙냉 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 교반하였다. 물(1mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x5mL)로 추출하며, 염수(5mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과 하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 18-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (R)-N-((S)-4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-l-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(7mg, 0.01mmol, 29% 수율)를 수득하였다.
단계 C: 3-[(1S)-l-아미노-2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 165 )의 제조: 염화수소(디옥산 중의 4.0M 용액, 0.2mL, 0.8mmol)는 실온에서 메탄올(0.2mL) 중의 (R)-N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(7mg, 0.01mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 반응물은 조심스럽게 포화 NaHC03(2mL)의 적가에 의해 켄칭하고, EtOAc(3x5mL)로 추출하며, 염수(5mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 15-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 화합물 165(2.3mg, 0.006mmol, 42% 수율)를 수득하였다. LCMS ESI(+) 383(M+H). 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93-7.91(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 6.96(d, 1H), 4.97-4.93(m, 1H), 3.55-3.37(m, 2H), 3.32(s, 3H).
실시예 166
Figure 112016033417661-pct00238
(S)-3-((2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-메틸벤조니트릴( 화합물 166 ): 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3-히드록시-5-메틸벤조니트릴로 대체하여, 실시예 63, 단계 B-F에 따라 유사하게 제조하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 442; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.87(d, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.16(br d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.58-5.12(m, 3H), 3.59-3.44(m, 3H).
거울상 이성질체 과잉률은 모셔 에스테르 분석에 의해 측정된 바로는 95%이었다.
실시예 167
Figure 112016033417661-pct00239
(S)-3- 클로로 -5-((2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 167 ): 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 63, 단계 B-F에 따라 유사하게 제조하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 462; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.92(d, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 6.97(d, 1H), 5.58-5.12(m, 3H), 3.62-3.38(m, 3H).
거울상 이성질체 과잉률은 모셔 에스테르 분석에 의해 구한 바로 95%이었다.
실시예 168
Figure 112016033417661-pct00240
(2- 클로로 -6-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-3-(3,5- 디플루오로펜옥시 )페닐)메탄올( 화합물 168 ): 3-클로로-5-플루오로-페놀을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 41, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 429; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.01(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.77-6.67(m, 1H), 6.64-6.61(m, 2H), 6.47(t, 1H), 5.21(d, 2H), 2.70(t, 1H).
실시예 169
Figure 112016033417661-pct00241
2- 브로모 -l-(3,4- 디클로로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 169 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 3,4-디클로로페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H- NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.30(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.26(s, 1H), 6.99(m, 2H).
실시예 170
Figure 112016033417661-pct00242
2- 브로모 -l-(5- 클로로 -2- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 170 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 5-클로로-2-플루오로페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.21-7.31(m, 3H), 6.90(d, 1H).
실시예 171
Figure 112016033417661-pct00243
l-(2- 브로모 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )-3- 클로로 -2-메틸벤젠( 화합물 171 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 3-클로로-2-메틸페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 8.40(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.20(d, 1H), 6.95(d, 1H), 2.13(s, 3H).
실시예 172
Figure 112016033417661-pct00244
2- 브로모 -l-(3,5- 디클로로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 172 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 3,5-디클로로페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.30(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.04(m, 3H).
실시예 173
Figure 112016033417661-pct00245
2- 브로모 -l-(3,5- 디메틸펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 173 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 3,5-디메틸페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.26(d, 1H), 7.81(d, 1H), 6.95(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.74(s, 2H), 2.35(s, 6H).
실시예 174
Figure 112016033417661-pct00246
2- 브로모 -l-(5- 클로로 -2- 메틸펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 174 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 5-클로로-2-메틸페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.29(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.78(d, 1H), 2.16(s, 3H).
실시예 175
Figure 112016033417661-pct00247
2-(2- 브로모 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )- l,3 - 디플루오로벤젠 ( 화합물 175 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 8.40(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.11(d, 1H).
실시예 176
Figure 112016033417661-pct00248
2- 브로모 -l-(2,4- 디플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 176 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 2,6-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 8.30(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.08-7.14(m, 2H), 6.85(d, 1H).
실시예 177
Figure 112016033417661-pct00249
(3-(2- 브로모 -4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐) 펜옥시 )-5- 플루오로페닐 )메탄올( 화합물 177 ): 단계 C에서 3-클로로-5-플루오로페놀을 5-플루오로-3-(히드록시메틸)페놀로 대체하여 실시예 116과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.29(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.77(m, 1H), 4.75(d, 2H), 1.83(t, 1H).
실시예 178
Figure 112016033417661-pct00250
(E)-6-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2-( 프로프 -l-엔-1-일)벤조니트릴( 화합물 178 ): 알릴(트리부틸)스타난(0.08mL, 0.25mmol)은 질소 하에 셉텀이 장착된 마이크로파 바이알에 있는 주위 온도에서 DMF(0.6mL) 중의 2-클로로-6-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-(디플루오로메틸술포닐)벤조니트릴(화합물 30, 48mg, 0.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14mg, 0.01mmol)의 탈기된 혼합물에 주사로 첨가하였다. 셉텀은 마이크로파 캡으로 신속하게 대체하고 질소 블랭킷 하에 밀봉하였다. 반응 혼합물은 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 160℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 MTBE(10mL)로 세척하고, 이어서 포화 KF 용액(10mL)과 함께 30분 동안 교반하였다. 유기상은 분리하였다. 수성상은 MTBE로 추출하였다. 합한 유기물은 염수(20mL)로 세척하고, 건조시키며(Na2S04), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔(2-5% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 178(46mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(-) m/z 391(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.18(d, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.07-7.02(m, 1H), 6.90(d, 1H), 6.56-6.47(m, 1H), 6.22(t, 1H), 2.08-2.06(m. 1H).
실시예 179
Figure 112016033417661-pct00251
2- 브로모 -3- 클로로 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-4-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)벤젠( 화합물 179 ): 단계 C를 생략하여 화합물 28에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.13(d, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.95-6.93(m, 2H), 6.79-6.76(m, 1H).
실시예 180
Figure 112016033417661-pct00252
2- 클로로 -6-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-(S- 메틸술폰이미도일 )벤조니트릴( 화합물 180) : 화합물 69 및 152의 제조에 대하여 기술된 유사한 설정의 절차에 의해 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 359, 361(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.33(d, 1H), 7.09(m, 1H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.94(d, 1H), 6.81(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.94(br s, 1H).
실시예 181
Figure 112016033417661-pct00253
3-((6,6- 디플루오로 -5-히드록시-4-( 메틸술포닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -l-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 181 ): 화합물 8의 제조에 대하여 기술된 유사한 설정의 절차에 의해 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 359, 361(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.12-7.10(m, 1H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.07(d, 1H), 5.54-5.49(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.63-2.45(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H).
실시예 182
Figure 112016033417661-pct00254
4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -2,3-디히드로-lH-인덴-1-온( 화합물 182 ): 실시예 25, 단계 D에서 제조하였다.
실시예 183
Figure 112016033417661-pct00255
N-(3- 클로로페닐 -4,6-t2)-4- 니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 -5- 아민 ( 화합물 183 )
단계 A: 3-클로로벤젠-4,6-t2-아민의 합성: 3-클로로-4,6-디요오도아닐린(100mg)은 메탄올(3mL) 중에 용해하고 트리에틸아민(0.1mL)을 첨가하며 실온에서 50Ci의 삼중수소 가스를 사용하여 밤새 삼중수소화를 수행하였다. 불안정한 삼중수소는 메탄올(3mL) 중에 미정제 반응 혼합물을 용해하고 진공 하에서 건조를 수행하여 제거하였다. 불안정한 제거는 이중으로 이루어졌다. 삼중수소화된 미정제 물질은 헥산:에틸아세테이트:AcOH(85:14:1)를 사용하여 분취용 TLC(실리카겔, 1000μ)로 정제하였다. 생성물 밴드는 에틸아세테이트로 용리하여 3-클로로벤젠-4,6-t2-아민(수율=600mCi, 방사화학적 순도는 >98%이었다)을 생성하였다.
단계 B: 화합물 183의 합성: DMF(1mL) 중의 5-클로로-4-니트로-2,1,3-벤즈옥사디아졸(20mg, 0.1mmol), 3-클로로벤젠-4,6-t2-아민(600mCi) 및 Cs2C03(65mg, 0.20mmol)의 교반된 혼합물은 60℃에서 l시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 ACE-5 C18 세미-프렙 컬럼, 250x10mm, 100Å에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 용리는 물/아세토니트릴(35:65) 중의 0.1% TFA를 사용하여 등용매적으로 수행되어 화합물 183(478mCi, 80%)을 생성하였다.
실시예 184
Figure 112016033417661-pct00256
(R)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히 드로-lH-인덴-1-올( 화합물 184 ): 3,5-디플루오로페놀을 3-클로로-5-히드록시피리딘으로 대체하여 실시예 55, 단계 D에따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.47(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.45(t, 1H), 6.88(d, 1H), 5.64-5.59(m, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.02-2.93(m, 1H) 2.46-2.26(m, 2H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 394.
실시예 185
Figure 112016033417661-pct00257
(S)-3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 185 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-((l-옥소-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴: 데스 마르틴 퍼요오디난(192mg, 0.45mmol)은 디클로로메탄(4mL) 중의 3-플루오로-5-[(lR)-l-히드록시-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴 화합물 57(121mg, 0.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-플루오로-5-((l-옥소-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(102mg, 0.26mmol, 85% 수율)을 무색 유리로서 수득하였다.
m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 400
단계 B: (E,Z )-3-((l-( 부틸이미노 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴: 트리플루오로아세트산(0.0039mL, 0.05mmol)은 벤젠(15mL) 중의 3-플루오로-5-((l-옥소-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(102mg, 0.26mmol) 및 부탄-1-아민(1.26mL, 12.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 부착된 히크만 스틸(Hickman still)로 가열 환류하였다. 6시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 (E,Z)-3-((l-(부틸이미노)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(100mg, 0.2mmol, 86% 수율)을 녹색 필름으로서 수득하였다.
단계 C: 3-((2,2- 디플루오로 -1-옥소-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴: 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(195mg, 0.55mmol)는 아세토니트릴(8mL) 중의 미정제 (E,Z)-3-((l-(부틸이미노)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(100mg, 0.22mmol) 및 황산나트륨(31mg, 0.22mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 5시간 동안 가열한 후 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 6M HCl(1mL) 및 물(1mL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-((2,2-디플루오로-l-옥소-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(55mg, 0.13mmol, 58% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: (S)-3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 185 ); RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.6mg, 0.0025mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 3-((2,2-디플루오로-l-옥소-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(55mg, 0.13mmol), 포름산(0.006mL, 0.16mmol), 및 트리에틸아민(0.02mL, 0.14mmol)의 질소 살포된 빙냉 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물은 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 185(45mg, 0.1mmol, 81% 수율)를 백색 고체로 고형화되는 무색 유리로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95(d, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.99(d, 1H), 5.46-5.39(m, 1H), 3.63-3.41(m, 2H), 3.36(d, 1H). m/z(ES-API-neg) [M-H] = 436. 트리플루오로메틸 공명의 모셔 에스테르 분석을 근거로 93% e.e.
실시예 186
Figure 112016033417661-pct00258
(S)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 186 ): 3-플루오로-5-[(lR)-l-히드록시-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴 화합물 57을 (R)-4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올 실시예 184로 대체하여 실시예 185, 단계 A-D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.55(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.52(t, 1H), 6.94(d, 1H), 5.46-5.40(m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.66-3.47(m, 2H). m/z(ES-API-pos) [M+H]=430. 트리플루오로메틸 공명의 모셔 에스테르 분석을 근거로 95% e.e..
실시예 187
Figure 112016033417661-pct00259
(S)-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 187 ): 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3-클로로-5-히드록시피리딘으로 대체하여 실시예 63, 단계 B-F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.51(d, 1H), 8.37(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.48(t, 1H), 6.93(d, 1H), 5.61-5.11(m, 3H), 3.94(d, 1H), 3.62-3.42(m, 2H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 394. 트리플루오로메틸 공명의 모셔 에스테르 분석을 근거로 88% e.e..
실시예 188
Figure 112016033417661-pct00260
화합물 188
(S)-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,4,5- 트리플루오로펜옥 시)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 188 ): 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3,4,5-트리플루오로페놀로 대체하여 실시예 63, 단계 B-F에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.89(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.82-6.71(m, 2H), 5.59-5.11(m, 3H), 3.59-3.38(m, 3H). m/z(ES-API-neg) [M-H+46] = 457. 트리플루오로메틸 공명의 모셔 에스테르 분석을 근거로 89 % e.e..
실시예 189
Figure 112016033417661-pct00261
N-((7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)( 메 틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 189 )
단계 A: N-((7- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일( 메틸 )- λ 4 - 술파 닐리덴)시안아미드: (디아세톡시요오도)벤젠(903mg, 2.8mmol)은 아세토니트릴(25mL) 중의 4-플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(500mg, 2.55mmol) 및 시안아미드(128mg, 3.1mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 빙조 온도에서 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)-λ4-술파닐리덴)시안아미드(600mg; 2.5mmol; 99% 수율)를 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 237.
단계B:N -((7- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)( 메틸 )(옥소)- λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 과요오드산나트륨(1358mg, 6.4mmol)은 사염화탄소(10mL), 아세토니트릴(10mL), 및 물(20mL) 중의 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)-λ4-술파닐리덴)시안아미드 및 루테늄(III) 클로라이드(13.2mg, 0.06mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하였다. 디클로로메탄은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(510mg; 2.mmol; 96% 수율)를 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[Μ+Η] = 253.
단계 C: N-((7- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)( 메틸 )(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 수소화붕소나트륨(42mg, 1.1mmol)은 메탄올(10mL) 중의 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(280mg, 1.1mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물은 빙조에서 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물은 포화 수성 NH4Cl로 처리하고 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(290mg, 1.14mmol, 100% 수율)를 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 255.
단계 D: N-((7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 탄산수소나트륨(70mg, 0.83mmol)은 DMF(2mL) 중의 3,5-디플루오로페놀(81.2mg, 0.62mmol) 및 N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(100mg, 0.42mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 포화 수성 NaHC03, 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 4:1 EtOAc:헥산을 사용한 추가의 매뉴얼 용리는 황갈색 고체로 고형화되는 앰버 유리로서 화합물 189(103mg, 0.28mmol, 68% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.88-7.80(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.72-6.65(m, 1H), 6.63-6.55(m, 2H), 5.83-5.76(m, 1H), 3.57(s, 1H), 3.51(s, 3H), 3.18-3.07(m, 1H), 2.93-2.79(m, 1H), 2.60-2.47(m, 1H), 2.23-2.11(m, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 365.
실시예 190
Figure 112016033417661-pct00262
(7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(이미노)(메틸)-λ 6 -술파논( 화합물 190 ): 트리플루오로아세트산 무수물(0.02mL, 0.16 mmol)은 디클로로메탄(0.5mL) 중의 N-((7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(화합물 189, 10mg, 0.03mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도로 천천히 가온하였다. 2시간 후, 혼합물은 증발, 메탄올(0.5mL) 에서 용해하고, 탄산칼륨(19mg, 0.14mmol)으로 처리 및 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 190(2.6mg, 0.008mmol, 28% 수율)을 무색 유리로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.89-7.81(m, 1H), 6.99-6.94(m, 1H), 6.66-6.60(m, 1H), 6.57-6.51(m, 2H), 5.66-5.59(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.24(s, 1H), 3.15-3.01(m, 1H), 2.87-2.71(m, 1H), 2.55-2.41(m, 1H), 2.27-2.13(m, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 340.
실시예 191
Figure 112016033417661-pct00263
N-((7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 191 )
단계 A: N-((7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 데스-마틴 퍼요오디난(192mg, 0.45mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 N-((7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(화합물 189, 86mg, 0.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 N-((7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(95mg, 0.26mmol, 100% 수율)를 무색 유리로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 363.
단계 B: N-((3-( 부틸이미노 )-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 트리플루오로아세트산(0.004mL, 0.05mmol)은 벤젠(15mL) 중의 N-((7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(95mg, 0.26mmol) 및 부탄-l-아민(1.3mL, 13mmol)의 용액에 첨가하였다. 이것은 6시간 동안 부착된 히크만 스틸로 환류하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 암녹색 잔류물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 N-((3-(부틸이미노)-7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(110mg; 0.26mmol; 100% 수율)을 수득하였다.
단계 C: N-((7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: l-(클로로메틸)-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(231mg, 0.65 mmol)는 아세토니트릴(8mL) 중의 N-((3-(부틸이미노)-7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(109mg, 0.26mmol) 및 황산나트륨(37mg, 0.26mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 8시간 동안 가열하고, 6M HCl(1mL) 및 물(1mL)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 N-((7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(5.7mg, 0.014mmol, 5% 수율)를 담황색 유리로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 399.
단계 D: N-((7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 191 ): 수소화붕소나트륨(1.08mg, 0.03mmol)은 메탄올(1mL) 중의 N-((7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(5.7mg, 0.01mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 191(3.5mg, 0.009mmol, 61% 수율)을 무색 유리로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.98-7.91(m, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.80-6.73(m, 1H), 6.69-6.61(m, 2H), 5.73-5.63(m, 1H), 3.60(s, 1H), 3.58-3.40(m, 5H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 401.
실시예 192
Figure 112016033417661-pct00264
((S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ 6 -술파논( 화합물 192 )
단계 A: ( 7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(이미노)(메틸)-λ 6 -술파논: 데스-마틴 퍼요오디난(192mg, 0.452mmol)은 디클로로메탄(10mL) 중의 (7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(화합물 190, 69mg, 0.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 1M 티오황산나트륨 및 포화 수성 NaHC03의 혼합물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 포화 수성 NaHC03, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 80% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 원하는 케톤 생성물을 수득하였다. 원하는 생성물 및 퍼요오디난(49mg)의 부가물도 또한 수득하였다. 부가물은 메탄올(3mL)에 용해시키고, 1M HCl(10방울)로 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc 및 묽은 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 80% 내지 100% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획은 증발시키고, 미리 수득된 생성물과 합하여 (7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(36mg, 0.11mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] =338.
단계 B: (3-( 부틸이미노 )-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(이미노(메틸)-λ 6 -술파논: 트리플루오로아세트산(0.0013mL, 0.02mmol)은 벤젠(10mL) 중의 (7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(27.9mg, 0.08mmol) 및 부탄-1-아민(0.41mL, 4.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 부착된 히크만 스틸로 환류하였다. 6시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc 및 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 (3-(부틸이미노)-7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(32mg, 0.08mmol, 100% 수율)을 황색 필름으로서 수득하였다.
단계 C: (7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ 6 -술파논: 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(72mg, 0.2mmol)는 아세토니트릴(3mL) 중의 미정제 (3-(부틸이미노)-7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(32mg, 0.08mmol) 및 황산나트륨(11.6mg, 0.08mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 6시간 동안 가열한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 6M HCl(0.5mL) 및 물(1mL)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 40% 내지 100% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 (7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(13.7mg, 0.04mmol, 45% 수율)을 담황색 유리로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 374.
단계 D: ((S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ 6 -술파논( 화합물 192 ): RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.47mg, 0.0007mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 (7-(3,5-디플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(메틸)-λ6-술파논(13.7mg, 0.037mmol), 포름산(0.0035mL, 0.09mmol), 및 트리에틸아민(0.01mL, 0.07mmol)의 질소 살포된 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물은 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 40% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 192(10mg, 0.028mmol, 76% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.96-7.89(m, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.73-6.66(m, 1H), 6.63-6.55(m, 2H), 5.62-5.56(m, 1H), 5.47-5.41(m, 1H), 3.57-3.30(m, 2H), 3.28(s, 3H) 3.24-2.88(m, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] =376.　
실시예 193
Figure 112016033417661-pct00265
4-(3- 브로모 -4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -2,3-디히드로-lH-인덴-l-온( 화합물 193 ): 3-브로모-4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 25, 단계 A-D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 1H), 7.41-7.39(m, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.91(t, 1H), 3.67(t, 2H).
실시예 194
Figure 112016033417661-pct00266
(S)-4- 브로모 -4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오 로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 194 ): 화합물 193을 이용하여 실시예 25, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z(M+HCOOH-H): 517, 519; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.41(t, 1H), 5.51-5.47(m, 1H), 3.63-3.47(m, 2H), 3.25(d, 1H).
실시예 195
Figure 112016033417661-pct00267
7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,4- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -2,3-디히드로-lH-인덴-1-온( 화합물 195 ): 3,4-디플루오로페놀을 이용하여 실시예 25, 단계 A-D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.16(d, 1H), 7.32(q, 1H), 7.13(d, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.90(t, 1H), 3.67(t, 2H).
실시예 196
Figure 112016033417661-pct00268
(S)-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-4-(3,4- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 196 ): 화합물 195를 이용하여 실시예 25, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z(M+HCOOH-H) 457; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(d, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 6.41(t, 1H), 5.51-5.47(m, 1H), 3.63-3.47(m, 2H), 3.27(d, 1H).
실시예 197
Figure 112016033417661-pct00269
7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -4-(4- 플루오로 -3- 메틸펜옥시 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온( 화합물 197 ): 4-플루오로-3-메틸페놀을 이용하여 실시 예 25, 단계 A-D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.14(d, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 6.99-6.91(m, 2H), 6.92(t, 1H), 3.67(t, 2H), 2.33(m, 3H).
실시예 198
Figure 112016033417661-pct00270
(S)-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -4-(4- 플루오로 -3- 메틸펜옥 시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올( 화합물 198 ): 화합물 197을 이용하여 실시예 25, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z(M+HCOOH-H) 452.9; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.82(d, 1H), 7.09(t, 1H), 6.93-6.88(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.40(t, 1H), 5.48(m, 1H), 3.63-3.48(m, 2H), 3.25(d, 1H), 2.31(m, 3H).
실시예 199
Figure 112016033417661-pct00271
7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -4-(4- 플루오로 -3- 메틸펜옥시 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온( 화합물 199 ): 2-플루오로-5-히드록시벤조니트릴을 이용하여 실시예 25, 단계 A-D에 따라 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.20(d, 1H), 7.47-7.38(m, 3H), 7.11(d, 1H), 6.92(t, 1H), 3.68(t, 2H).
실시예 200
Figure 112016033417661-pct00272
(S)-5-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴( 화합물 200 ): 화합물 199를 이용하여 실시예 25, 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z(M+HCOOH-H) 464; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.89(d, 1H), 7.41-7.32(m, 3H), 6.85(d, 1H), 6.43(t, 1H), 5.57-5.48(m, 1H), 3.59-3.49(m, 2H), 3.29(d, 1H).
실시예 201
Figure 112016033417661-pct00273
(S)-2,2- 디플루오로 -4-((6- 메틸피라진 -2-일) 옥시 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-올( 화합물 201 ): 7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[1,3]디옥솔란]-4-올 및 2-클로로-6-메틸피라진을 이용하여 실시예 163에서 요약된 절차에 따라 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z(M+HCOOH-H) 401;1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.31(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.33(d, 1H), 5.61-5.58(m, 1H), 3.57(d, 1H), 3.51-3.28(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.44(s, 3H).
실시예 202
Figure 112016033417661-pct00274
3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-l- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일] 옥시 )-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 202 )
단계 A: 3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-1-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(실시예 25, 단계 A 및 B에서 기술된 바와 같이 제조됨)(30mg, 0.08mmol)은 1,2-디클로로에탄(0.5mL) 중에서 슬러리화하고, 0℃로 냉각하며, 수소화붕소나트륨(5.9mg, 0.16mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 10% 시트르산으로 켄칭하고, MTBE로 희석하였다. 분리 후, 수성 층은 MTBE로 세척하고, 합한 유기층은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 무색 필름으로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하였다. 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴은 무색 필름(14.5mg)으로서 단리하였다. LCMS ESI(-) m/z(M+HCOOH-H) 428.
단계 B: 3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-l- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 3-((7-((디플루오로메틸)술포닐)-1-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(14.5mg, 0.04mmol)을 메틸렌 클로라이드(0.2mL) 내에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 용액은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(7μL, 0.05mmol)로 처리 및 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(3μL, 0.025mmol)의 추가의 분취량을 첨가하고 혼합물은 추가적인 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물은 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하며, 분리하였다. 유기층은 물로 2회, 1/2 포화 NaHC03로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 무색 오일은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 202를 무색 오일(10.3mg)로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.95(d, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.18(brd s, 1H), 7.08-7.03(m, 2H), 6.64-6.47(m, 1H), 6.34(t, 1H), 3.23-3.14(m, 1H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.57-2.42(m, 2H).
실시예 203
Figure 112016033417661-pct00275
2- 클로로 -4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-니트로-l- (트리플루오로메틸)벤 젠( 화합물 203 ): 1,3-디클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.15g, 0.6 mmol)은 아세토니트릴(1.8mL)에 용해시키고 중탄산나트륨(0.10g, 1.18mmol)에 이어 3-클로로-5-플루오로페놀(0.09g, 0.6mmol) 및 탄산세슘(383mg, 1.2mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 9일 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 질소 가스의 흐름으로 농축하고, 이어서 Et20 및 물에 재용해하였다. 분리 후, 수성 물질은 Et20로 세척하고, 이어서 합한 유기물은 1M Na2C03, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 백색 고체로 천천히 고형화되는 황색 오일로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02 상에서 크로마토그래피하여 자유 유동성 백색 고체(35mg)로 밤새 진공 하에 고형화되는 화합물 203을 무색 오일로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.78-7.75(m, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.93-6.92(m, 1H), 6.78-6.75(m, 1H).
실시예 204
Figure 112016033417661-pct00276
2- 클로로 -4-(3- 클로로펜옥시 )-3-니트로-l-( 트리플루오로메틸 )벤젠 1,3- 디클 로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠( 화합물 204 ): 3-클로로-5-플루오로페놀을 3-클로로페놀로 대체하여 화합물 203에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z 350, 352, 354(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.71(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.14(t, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.91(d, 1H).
실시예 205
Figure 112016033417661-pct00277
3-((7-( 에틸술포닐 )-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일] 옥시 )-5- 플루오 로벤조니트릴( 화합물 205 )
단계 A: 7-( 에틸술포닐 )-4- 플루오로 -2,3- 디히드로스피로[인덴-l,2'-[1,3]디 옥솔란]의 제조: 단계 A에서 요오도메탄을 브로모에탄으로 대체하여 실시예 159와 유사하게 제조하였다.
단계 B: 3-((7-( 에틸술포닐 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥시 )-5- 플 루오로벤조니트릴의 제조: 4-플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]을 7-(에틸술포닐)-4-플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란]으로 대체하여 실시예 163에서와 같이 유사하게 제조하였다.
단계 C: 3-((7-( 에틸술포닐 )-1-히드록시-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥시 )-5-플루오로벤조니트릴의 제조: MeOH(2mL) 중의 3-((7-(에틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(0.03g, 0.083mmol)의 용액에 주위 온도에서 수소화붕소나트륨(0.003g, 0.83mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물(50mL) 및 디클로로메탄(20mL)은 첨가하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 205(0.02g, 67%)를 고체로서 생성하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.79(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.98(m, 2H), 5.65(m, 1H), 3.69(d, 1H), 3.29(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.36(t, 3H).
실시예 206
Figure 112016033417661-pct00278
(S)-3-((7-( 에틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -1-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 206 ): 단계 D에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 3-((7-(에틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴로 대체하여 실시예 163에서와같이 유사하게 제조하였다. LC-MS ESI(-) m/z 442(M+HCO2 _). 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.86(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.99(d, 1H), 5.55-5.51(m, 1H), 3.61-3.27(m, 5H), 1.35(t, 3H).
실시예 207
Figure 112016033417661-pct00279
(S)-3-((l-아미노-7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 207 )
단계 A: 테트라히드로푸란(1.0mL) 중의 3-[7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(40mg, 0.1mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드(60μL, 0.3mmol)의 용액은 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(14mg, 0.12mmol)로 처리하고 마이크로파 조사에 의해 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(31mg, 0.14mmol)로 처리하며, 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물은 1mL의 염수로 켄칭하고, 수득한 현탁액은 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 여액은 물로 세정하고 잔존 수성상은 2x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 0%-40% EtOAc/CHCl3를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 달성되었다. (R)-N-((S)-4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-7-((디플루오로메틸)술포닐)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드는 약간 불순한 암녹색 필름(11mg, 0.02mmol, 21% 수율)으로서 단리하였다. LCMS ESI(+) m/z 523(M+H).
단계 B: 메탄올(0.4mL) 중의 N-[(lS)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-인단-l-일]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드(단계 A로부터 11mg, 0.02mmol)의 용액은 25℃에서 염화수소(디옥산 중 4.0M 용액, 0.2mL, 0.81mmol)로 처리하고 25℃에서 교반하였다. 3시간 후, 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 수성 포화 NaHC03에 붓고 3x10mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10%-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 207을 생성하였다(4.4mg, 0.01mmol, 52% 수율). ESI(+) m/z 419(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.94(d, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.12-7.07(m, 1H), 6.94(d, 1H), 6.83(t, 1H), 4.91(d, 1H), 3.60-3.40(m, 2H), 1.91(br s, 2H).
실시예 208
Figure 112016033417661-pct00280
3-((7-( 시클로부틸술포닐 )-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일] 옥시 )-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 208 )
단계 A: 7-( 시클로부틸티오 )-4- 플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-온의 제조: DMSO(25mL) 중의 4-플루오로-7-술파닐-인단-1-온(2.5g, 13.7mmol)의 용액에 t-BuOK를 주위 온도에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 브로모시클로부탄(2.78g, 20.6mmol)을 첨가하고 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 분리하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하여 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 7-(시클로부틸티오)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온을 생성하였다.
단계 B: 3-((7-( 시클로부틸술포닐 )-l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 208 )의 제조: 단계 A에서 4-플루오로-7-(에틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]을 7-(시클로부틸티오)-4-플루오로-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 205와 유사하게 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.73(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.08(s, 1H), 6.95(m, 2H), 5.62(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(s, 1H), 3.07(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.61(m, 2H), 2.45(m 1H), 2.26(m, 3H), 2.06(m, 2H).
실시예 209
Figure 112016033417661-pct00281
(S)-3-((7-( 시클로부틸술포닐 )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 209 ): 단계 D에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 3-((7-(시클로부틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴로 대체하여 실시예 163과 유사하게 제조하였다. LC-MS ESI(-)m/z 468(M+HCO2 -). 1HNMR(400MHz, CDCl3):δ 7.81(d, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.15-7.14(m, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.96(d, 1H), 5.50-5.45(m, 1H), 3.70(d, 1H), 3.55-3.34(m, 2H), 2.67-2.50(m, 2H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.08-2.01(m, 2H).
실시예 210
Figure 112016033417661-pct00282
(S)-3-((2,2- 디플루오로 -l- 메톡시 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 210 ): DMF(0.5mL) 중의 (S)-3-((2,2-디플루오로-l-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 화합물 163(20mg, 0.05mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(34mg, 0.1mmol) 및 MeI(0.02mL, 0.26mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소 하에 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-35% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 210(6mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 　LCMS ESI(+)m/z 398(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.13(br s, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 6.99(d, 1H), 5.31(d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.53-3.32(m, 2H), 3.19(s, 3H).
실시예 211
Figure 112016033417661-pct00283
7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-N- 메틸 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-술폰아미드( 화합물 211 )
단계 A: 7- 플루오로 -3-옥소-인단-4-술포닐 클로라이드의 제조: 빙수조에서 냉각된 N-클로로숙신이미드(2.95g, 22mmol), 아세토니트릴(18mL) 및 2N HCl(3.6mL)의 혼합물에 0-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)-N,N-디메틸카르바모티오에이트(1.40g, 5.5mmol)를 5 내지 10℃의 온도를 유지하면서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 빙수조 내에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 1/2-포화 염수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 포화 수성 NaHC03 용액 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+) m/z 249, 251(M+H).
단계 B: 7- 플루오로 -N- 메틸 -3-옥소-인단-4-술폰아미드의 제조: 디클로로메탄(21mL) 중의 7-플루오로-3-옥소-인단-4-술포닐 클로라이드(520mg, 2.1mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드(169mg, 2.5mmol)의 교반된 혼합물에 질소 하에 0℃에서트리에틸아민(0.87mL, 6.27mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-N-메틸-3-옥소-인단-4-술폰아미드(102mg, 20%)를 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 244(M+H).
단계 C: 7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-N- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-술폰아미드의 제조: 화합물 17에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z 354(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.75(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 6.54-6.52(m, 2H), 5.77-5.71(m, 1H), 5.02-4.95(m, 1H), 3.23-3.18(m, 1H), 3.12-3.04(m, 1H), 2.84-2.70(m, 1H), 2.65(d, 3H), 2.57-2.47(m, 1H), 2.19-2.11(m, 1H).
실시예 212
Figure 112016033417661-pct00284
4-(4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올( 화합물 212 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로[인덴 -l,2'-[1,3]디옥솔란]의 제조: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(10.6g, 47.8mmol)는 -78℃에서 디클로로메탄(500mL) 중의 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-1-온(27.0g, 95.7mmol) 및 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(23.7g, 114.8mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 2시간 후 주위 온도에서, 반응물은 트리에틸아민으로 켄칭하고, 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(500mL)로 용해하고, 물(2x200mL), 염수(500mL)로 세척하며, 건조시키고(황산나트륨), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](25.0g, 80%)을 백색 고체로서 생성하였다.
단계 B: 4-(4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3] 디옥솔란]의 제조: 1-메틸-2-피롤리돈(10mL) 중의 4'-플루오로-7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](0.16g,0.5mmol) 및 4-플루오로페놀(0.056g, 0.5mmol)은 주위 온도에서 탄산세슘(0.33g, 1.0mmol)으로 처리하였다. 반응물은 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하고 수득한 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 물로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](0.12g, 57%)을 오일로서 생성하였다.
단계 C: 4-(4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-온의 제조: 메탄올(5mL) 중의 4'-(4-플루오로펜옥시)-7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](0.12g, 0.29mmol)의 용액에 2N HCl(2.0mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(25mL)를 첨가하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(0.09g, 84%)을 고체로서 생성하였다.
단계 D: 4-(4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-l-올( 화합물 212 )의 제조: 단계 C에서 3-((7-(에틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴을 4-(4-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 205에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.77(d, 1H), 7.05-7.26(m, 4H), 6.75(d, 1H), 5.62(m, 1H), 3.17-3.30(m, 2H), 2.98-3.07(m, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.28-2.37(m, 1H).
실시예 213
Figure 112016033417661-pct00285
3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-6- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 213 ): 실시예 163과 유사하게 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.22-7.25(m, 1H), 7.08 및 7.12(m 1H), 6.98-7.04(m 1H), 6.80(s, 1H), 5.58 및 5.78(m 1H), 3.69(d, 1H), 3.20 및 3.23(s, 3H), 3.08-3.47(m, 2H), 2.68(s, 3H).
실시예 214
Figure 112016033417661-pct00286
4-(3,4- 디플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-올( 화합물 214 ): 실시예 212와 유사하게 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): 7.87(d, 1H), 7.51-7.64(m, 2H), 7.11-7.16(m, 1H), 6.96(d, 1H), 5.51(m, 1H), 5.30(d, 1H), 3.04-3.31(m, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 2.11-2.30(m, 1H), 1.99-2.09(m, 1H).
실시예 215
Figure 112016033417661-pct00287
(S)-3-((7-(( 클로로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 215 ): 화합물 163의 제조에 대하여 최종 단계에서 소수 불순물로서 분리되었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.92(d, 1H), 7.27(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.99(d, 1H), 5.63(dd, 1H), 4.92(d, 1H), 4.65(d, 1H), 3.34-3.49(m, 2H), 3.21(s, 1H).
실시예 216
Figure 112016033417661-pct00288
2- 플루오로 -5-((l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 216 ): 실시예 212와 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.83(d. 1H), 7.26-7.38(m, 3H), 6.81(d, 1H), 5.64(dd,1H), 3.16-3.25(m, 2H), 3.00-3.04(m 1H), 2.34-2.42(m, 2H),
실시예 217
Figure 112016033417661-pct00289
3- 플루오로 -5-((1'-히드록시-7'-( 메틸술포닐 )-1',3'- 디히드로스피로 [시클로프로판-l,2'-인덴]-4'-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 217 ): N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(0.1g, 0.29mmol) 및 1,2-디브로모에탄(0.04mL, 0.43mmol)의 용액에 주위 온도에서 60% NaH(17.34mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(2mL)을 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨(21.9mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)는 첨가하였다. 유기층은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 217(0.01g, 0.025mmol, 9% 수율)을 고체로서 생성하였다. LCMS ESI(-) 418(M+HCO2 -); 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.88(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.06(m, 2H), 5.07(d, 1H), 3.20(m, 5H), 2.60(d, 1H), 1.18-1.32(m, 2H), 0.68-0.87(m, 2H).
실시예 218
Figure 112016033417661-pct00290
4-(3- 클로로 -4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-올( 화합물 218) : 실시예 212와 유사하게 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 7.80(d, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 6.97-7.01(m, 1H), 6.80(d, 1H), 5.63(m 1H), 3.16-3.29(m, 2H), 2.96-3.05(m 1H), 2.29-2.46(m, 2H).
실시예 219
Figure 112016033417661-pct00291
3- 플루오로 -5-((2,2,5- 트리플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-일]옥시)벤조니트릴( 화합물 219 )
단계 A: 5- 브로모 -3- 플루오로 -2- 히드록시벤즈알데히드의 제조: 트리플루오로아세트산(50mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-페놀(10g, 52.4mmol)의 용액에 헥사메틸렌테트라민(14.7g, 105mmol)을 실온에서 20분에 걸쳐 3분량으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 90℃로 가열 및 90℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 물(60mL) 및 50% 황산 수용액(30mL)은 순차적으로 실온에서 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 1N 염산 용액, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 에탄올(20mL)은 첨가하고 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물은 여과하였다. 수집된 고체는 에탄올로 세척하고, 건조하여 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드(7.0g, 61%)를 생성하였다.
단계 B: 3-(5- 브로모 -2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 프로판산의 제조: 단계 B에서 3-[2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-5-메틸술파닐-페닐]프로판산의 합성과 유사하게 제조하였다.
단계 C: 메틸 3-(5- 브로모 -2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3- 플루오로페닐 )프로파노에이트의 제조: 메탄올(50mL) 중의 3-(5-브로모-2-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-플루오로페닐)프로판산(3.0g, 7.85mmol)의 용액에 실온에서 진한 H2SO4(0.01mL)를 첨가하였다. 반응물은 70℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(50mL)에 용해하고, 물, 염수로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(5-브로모-2-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-플루오로페닐)프로파노에이트(2.2g, 71%)를 고체로서 생성하였다.
단계 D: 메틸 3-(5-( 아세틸티오 )-2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3- 플루오로 페닐)프로파노에이트의 제조: 톨루엔(40mL) 및 아세톤(20mL) 중의 메틸 3-[5-브로모-2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-플루오로-페닐]프로파노에이트(2.2g, 5.6 mmol), CH3COSK(0.95g, 8.3mmol), Pd2(dba)3(0.51g, 0.56mmol) 및 잔트포스(0.48g, 0.83mmol)의 혼합물은 100℃의 밀봉된 관 내에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 고체는 여과로 제거하였다. 여액은 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 메틸 3-(5-(아세틸티오)-2-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-플루오로페닐)프로파노에이트(1.0g, 46%)를 생성하였다.
단계 E: 메틸 3-(2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3- 플루오로 -5-( 메틸티오 )페닐)프로파노에이트의 제조: 메탄올(50mL) 중의 메틸 3-[5-아세틸술파닐-2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-플루오로-페닐]프로파노에이트(1.0g, 2.55mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3(1.25g, 3.83mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeI(0.72g, 5.11mmol)를 첨가하고 반응물은 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고 유기층은 분리하고, 물, 염수로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 여과하며, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 메틸 3-(2-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-플루오로-5-(메틸티오)페닐)프로파노에이트(0.6g, 64%)를 고체로서 생성하였다.
단계 F: 3-(2-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3- 플루오로 -5-( 메틸티오 )페닐) 프 로판산의 제조: 메탄올(10mL) 및 물(10mL) 중의 메틸 3-[2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-플루오로-5-메틸술파닐-페닐]프로파노에이트(0.60g, 1.65mmol)의 용액에 실온에서 LiOH(0.079g, 3.3mmol)를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. pH ~3으로 1N HCl에 의해 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고 감압 하에 농축하여 3-(2-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-플루오로-5-(메틸티오)페닐)프로판산(0.4g, 69%)을 생성하였다.
단계 G: 3- 플루오로 -5-((2,2,5- 트리플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 219 )의 제조: 실시예 163과 유사하게 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):δ 7.85(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.46(d, 1H), 6.85(d, 1H), 5.38(dd, 1H), 3.40-3.49(m, 2H), 3.40(s, 3H).
실시예 220
Figure 112016033417661-pct00292
5-( (l-히드록시-7- (( 트리플루오로메틸 )술포닐-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일) 옥 시)니코티노니트릴( 화합물 220 ): 실시예 212와 유사하게 제조하였다.
실시예 221
Figure 112016033417661-pct00293
(S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 221 ): 화합물 185의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI(-) m/z 445, 447(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.97(d, 1H), 7.28-7.22(m, 2H), 7.02(d, 1H), 6.87(d, 1H), 5.43-5.39(m, 1H), 3.64-3.47(m, 2H), 3.26(d, 1H).
실시예 222
Figure 112016033417661-pct00294
3- 플루오로 -5-((l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일) 옥 시)벤조니트릴( 화합물 222) : 수소화붕소나트륨(6.6mg, 0.17mmol)은 실온에서 메탄올(1mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(20.0mg, 0.06mmol)의 용액에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 화합물 222(11mg, 0.032mmol, 55% 수율)를 수득하였다. LC-MS ESI(-) m/z 392(M+HCO2 -); 1HNMR(400MHz, CDCl3):δ 7.84(d, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.00-6.97(m, 2H), 5.71-5.68(m, 1H), 3.64(d, 1H), 3.21(s, 3H), 3.12-3.04(m, 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.52-2.43(m, 1H), 2.27-2.19(m, 1H).
실시예 223
Figure 112016033417661-pct00295
3-((2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 223 ): 수소화붕소나트륨(40mg, 1.1mmol)은 실온에서 메탄올(5mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(200mg, 0.52mmol)에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물은 10분 동안 교반하고, 1N HCl로 켄칭하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP, 14CV, 20-80% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 화합물 223(146mg, 0.38mmol, 73% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS ESI(-) m/z 428(M+HCO2 -); 1HNMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.15-7.14(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.00(d, 1H), 5.63-5.58(m, 1H), 3.56-3.35(m, 3H), 3.24(s, 3H).
실시예 224
Figure 112016033417661-pct00296
(S)-2,2- 디플루오로 -4-((l- 메틸 - lH - 피라졸 -4-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 224 ): 화합물 185의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI(+)m/z 399(M+H); 1HNMR(400MHz, CDCl3):δ 7.87(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.08(d, 1H), 5.42-5.38(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.59-3.52(m, 2H), 3.21(d, 1H).
실시예 225
Figure 112016033417661-pct00297
5- (((1S,2R) -2- 플루오로 -l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 225 )
단계 A: 5-[7'- (트리플루오로메틸술포닐)스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]-4'-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴의 제조: 탄산세슘(1.93g, 5.94mmol)은 l-메틸-2-피롤리돈(15mL) 중의 4'-플루오로-7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](775mg, 2.38mmol) 및 3-시아노-5-히드록시피리딘(371mg, 3.1mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 100℃로 90분 동안 가온하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하며, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 5-[7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴은 추가의 정제 없이 사용되었다. LC-MS ESI(+)m/z 427(M+H).
단계 B: 5-[1-옥소-7-( 트리플루오로메틸술포닐 )인단-4-일] 옥시피리딘 -3- 카르 보니트릴의 제조: 진한 HCl(3.24mL, 9.38mmol)은 실온에서 아세톤(15mL) 중의 5-[7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴(1.0g, 2.35mmol)에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHC03로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(25g SNAP 울트라, 14CV, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 5-[l-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴(737mg, 1.93mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LC-MS ESI(+)m/z 383(M+H).
단계 C: 5-[2- 플루오로 -l-옥소-7-( 트리플루오로메틸술포닐 )인단-4-일] 옥시피리딘 -3-카르보니트릴의 제조: l-클로로메틸-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(499mg, 1.4mmol)은 실온에서 2-프로판올(10mL) 중의 5-[l-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴(269mg, 0.7mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 반응물은 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 환류로 가온하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 5-[2-플루오로-l-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴(260mg, 0.65mmol, 92% 수율)을 수득하였다. LC-MS ESI(-) m/z 399(M-H).
단계 D: 5-[( 1S,2R )-2- 플루오로 -1-히드록시-7-( 트리플루오로메틸술포닐 )인단-4-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴( 화합물 225 )의 제조: 클로로{[(1R,2R)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔술포닐)아미도}(p-시멘)루테늄(II)(2.1mg, 0.007 mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 5-[2-플루오로-l-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시피리딘-3-카르보니트릴(130mg, 0.32mmol), 트리에틸아민(91μL, 0.65mmol) 및 포름산(37μL, 0.97mmol)의 빙냉된 혼합물에 한 번에 모두 첨가하고, 이이서 테플론 캡으로 밀봉하며 4℃의 냉장고에 밤새 두었다. 반응 혼합물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 225(112mg, 0.28mmol, 86% 수율)를 수득하였다. LC-MS ESI(-) m/z 401(M-H); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.82(d, 1H), 8.70(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 6.94(d, 1H), 5.64-5.59(m, 1H), 5.46-5.31(m, 1H), 3.36-3.27(m, 2H), 3.19(d, 1H).
실시예 226
Figure 112016033417661-pct00298
(R)3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 226 ): 클로로{[(IR,2R)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔술포닐)아미도}(p-시멘)루테늄(II)을 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-l,2-디페닐에틸](4-톨루엔술포닐)아미도}(p-시멘)루테늄(II)로 대체하여 화합물 163의 합성에서 단계 F에 따라 유사하게 제조하였다. LC-MS ESI(-)m/z 428(M+HCO2 -); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.15-7.14(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.00(d, 1H), 5.63-5.58(m, 1H), 3.56-3.35(m, 3H), 3.24(s, 3H).
실시예 227
Figure 112016033417661-pct00299
3- 플루오로 -5-((( 1S,2R )-2- 플루오로 -1-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 227 ):
화합물 225, 단계 A-D에 따라 유사하게 제조하였다. LC-MS ESI(-) m/z 464(M+HCO2 -); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.94(d, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 6.98(d, 1H), 5.62-5.58(m, 1H), 5.40-5.27(m, 1H), 3.40-3.26(m, 2H), 3.20(d, 1H).
실시예 228
Figure 112016033417661-pct00300
(S)-5-((2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴( 화합물 228 ): 화합물 185의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI m/z 436(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 6.86(d, 1H), 5.42(dd, 1H), 3.58-3.47(m, 2H), 3.32(d, 1H).
실시예 229
Figure 112016033417661-pct00301
3-[(1S)-1- 듀테리오 -2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-( 트리듀테리오메틸술포닐 )인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 229 )
단계 A: 2-히드록시-5-( 트리듀테리오메틸술파닐 ) 벤즈알데히드의 제조: 아세토니트릴(55mL) 중의 4-(트리듀테리오메틸술파닐)페놀(13.9g, 77.4mmol) 및 파라포름알데히드(13.9g, 464mmol)의 현탁액에 0℃에서 염화마그네슘(11.8g, 124mmol)에 이어 트리에틸아민(27mL, 193mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물은 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지(2.5시간) 유조에서 68℃로 가온하였다. 황색 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고, 이어서 1N HCl(60mL)을 적가하여 켄칭하며, 메틸 t-부틸 에테르(3x60mL)로 추출하였다. 고체는 여과로 제거하였다. 유기층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 분리하며, 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 이어서 진공에서 건조하여 2-히드록시-5-(트리듀테리오메틸술파닐)벤즈알데히드를 수득하였다. 잔류하는 모액 중의 미정제 물질은 실리카겔(100g SNAP 울트라, 14CV, 5-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 2-히드록시-5-(트리듀테리오메틸술파닐)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2-옥소-6-( 트리듀테리오메틸술파닐 ) 크로멘 -3 카르복실산의 제조: 95% 에탄올(70mL) 중의 2-히드록시-5-(트리듀테리오메틸술파닐)벤즈알데히드(4.65g, 27mmol) 및 2,2-디메틸-l,3-디옥산-4,6-디온(3.91g, 27mmol)의 용액에 주위 온도에서 물(210mL) 중의 제삼인산칼륨(0.58g, 2.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다(약간 발열성). 반응 혼합물은 pH ~3-4로 1N HCl을 사용하여 산성화하였다. 고체는 여과로 수집하고, 물, 이어서 5:1 헥산/메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 2-옥소-6-(트리듀테리오메틸술파닐)크로멘-3-카르복실산(5.95g, 25mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 생성하였다.
단계 C: 3-[2-히드록시-5-( 트리듀테리오메틸술파닐 )페닐] 프로판산의 제조: 트리에틸아민(8.3mL, 60mmol)은 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중의 포름산(5.6mL, 149mmol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물은 100℃(내부)로 가온한 후 2-옥소-6-(트리듀테리오메틸술파닐)크로멘-3-카르복실산(5.95g, 24.9mmol)을 5 분량(5분당 ~1.2g)으로 첨가하였다. 첨가 후(약 30분), 반응 혼합물은 100℃(내부)에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 6Ν NaOH(49.74mL, 149.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 t-부틸 에테르(40mL)를 첨가하였다. 수성 층은 분리하고, pH ~3-4로 진한 HCl을 사용하여 산성화및 메틸 t-부틸 에테르(3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-[2-히드록시-5-(트리듀테리오메틸술파닐)페닐]프로판산(4.8g, 22.4mmol, 90% 수율)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 D: 3-[2-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )- 5(트리듀테리오메틸술파닐)페 닐]프로판산의 제조: 디메틸 술폭시드(22mL) 중의 3-[2-히드록시-5-(트리듀테리오메틸술파닐)페닐]프로판산(4.82g, 22.4mmol), 3,5-디플루오로벤조니트릴(6.23g, 44.8mmol), 및 탄산세슘(16.1g, 49.3mmol)의 현탁액은 72.6℃(내부)에서 7h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물(50mL) 및 MTBE(50mL)를 첨가하였다. 유기층은 분리하고, 수성 층은 교반하면서 pH ~3-4로 1N HCl을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기층은 합하고, 염수(30mL)로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하여 3-[2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-5-(트리듀테리오메틸술파닐)페닐]프로판산을 수득하며, 이것은 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LC-MS ESI(-)m/z 333(M-H).
단계 E: 3- 플루오로 -5-[1-옥소-7-( 트리듀테리오메틸술파닐 )인단-4-일] 옥시 -벤조니트릴의 제조: DMF(10μL)는 실온에서 디클로로메탄(40mL) 중의 3-[2-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-5-(트리듀테리오메틸술파닐)페닐]프로판산(7.48g, 22.4 mmol)에 이어 옥살릴 클로라이드(2.1mL, 24.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄(40mL) 중의 트리클로로알루만(5.97g, 44.7mmol)에 적가하며 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고, 1N HCl(20mL)로 켄칭 적하하며, 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하였다. 유기층은 포화 NaHC03(50mL), 염수(30mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 1:1 디클로로메탄/메틸 t-부틸 에테르로 세척하며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 2:1 아세토니트릴/물(35mL)로 현탁시키고, 30분 동안 교반하며, 여과하고, 2:1 MeCN/물(10mL)로 세척하고, 이어서 진공에서 건조하여 3-플루오로-5-[l-옥소-7-(트리듀테리오메틸술파닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(5.0g, 15.8mmol, 2 단계에 걸쳐 71% 수율)을 수득하였다. LC-MS ESI(+)m/z 317(M+H).
단계 F: 3- 플루오로 -5-[1-옥소-7-( 트리듀테리오메틸술포닐 )인단-4-일] 옥시 -벤조니트릴의 제조: Oxone®(21.4g, 34.8mmol)은 실온에서 아세토니트릴(50mL) 및 물(25mL)의 혼합물 중의 3-플루오로-5-[l-옥소-7(트리듀테리오메틸술파닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(5.0g, 15.8mmol)의 현탁액에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하였다. 고체는 여과로 제거하고, 이어서 아세토니트릴은 진공에서 제거하였다. 잔류물은 물(25mL)에서 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 수득한 고체는 물(100mL)로 세정하고, 메틸 t-부틸 에테르(50mL)로 세척한 후, 진공에서 건조하여 3-플루오로-5-[l-옥소-7-(트리듀테리오메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(4.8g, 13.8mmol, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS ESI(+)m/z 349(M+H).
단계 G: 3-[2,2- 디플루오로 -l-옥소-7-( 트리듀테리오메틸술포닐 )인단-4-일] 옥 시-5-플루오로-벤조니트릴의 제조: 3-메톡시프로판-l-아민(913μL, 9.0mmol)은 실온에서 시클로헥산(40mL) 및 톨루엔(40mL)의 혼합물 중의 3-플루오로-5-[l-옥소-7-(트리듀테리오메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(2.6g, 7.5mmol) 및 2,2-디메틸프로판산(76mg, 0.75mmol)에 첨가하고, 이어서 3시간 동안 딘-스탁 트랩을 통해 물의 공비 제거와 함께 환류로 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 프리트를 통해 여과하며, 이어서 진공에서 농축하여 미정제 3-플루오로-5-[(lE/Z)-l-(3-메톡시프로필이미노)-7-(트리듀테리오메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴을 생성하였다. 아세토니트릴(10mL) 중의 3-플루오로-5-[(lE/Z)-l-(3-메톡시프로필이미노)-7-(트리듀테리오메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(3.13g, 7.5mmol)의 용액은 60℃에서 아세토니트릴(40mL) 중의 Selectfluor®(6.6g, 18.7mmol) 및 황산나트륨(2.12g, 14.9mmol)에 주사기로 적가하고, 이어서 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지(1시간) 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 50mL의 물로 희석하였다. 진한 HCl(2.5mL, 30mmol)은 첨가하고 반응 혼합물은 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거한 후 고체는 여과하고, 물, 메틸 t-부틸 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조하여 3-[2,2-디플루오로-l-옥소-7-(트리듀테리오메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(2.2g, 5.7mmol, 77% 수율)을 수득하였다. LC-MS ESI(+)m/z 402(M+NH4 +).
단계 H: 3-[(1S)-1- 듀테리오 -2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-( 트리듀테리오메 틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 229 )의 제조: RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](58mg, 0.09mmol)은 3-[2,2-디플루오로-1-옥소-7-(트리듀테리오메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(3.53g, 9.17mmol), 트리에틸아민(2.56mL, 18.4mmol) 및 듀테리오 듀테리오포르메이트(1.09mL, 27.6mmol)의 빙냉 용액에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 플라스크는 림프 벌룬이 있는 고무 셉텀으로 밀봉하고 4℃의 냉장고에 밤새 두었다. 반응 혼합물은 ~10mL의 용매가 남아있을 때 까지 진공에서 농축하고, 이어서 실리카겔(25g SNAP 울트라, 14CV, 10-60% EtOAc/헥산) 상에서 직접적으로 정제하여 화합물 229를 수득하고, 이것은 환류하는 95% 에탄올(10mL) 중에 용해하여 더 정제하고, 이어서 교반 하면서 실온으로 천천히 냉각하여 백색 결정성 고체(2.44g, 6.3mmol, 69% 수율)를 생성하였다. LC-MS ESI(-) m/z 432(M+HCO2 -); 1HNMR(400MHz, CDCl3):δ 7.92(d, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 7.01(d, 1H), 3.56-3.35(m, 3H).
실시예 230
Figure 112016033417661-pct00302
(S)-2,2- 디플루오로 -4-(4- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 230 ): 화합물 185의 합성에 관한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI(-)m/z 411(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H), 7.19-7.08(m, 4H), 6.83(d, 1H), 5.42(dd, 1H), 3.65-3.49(m, 2H), 3.25(dd, 1H).
실시예 231
Figure 112016033417661-pct00303
3- 플루오로 -5-((( 1S,2R )-2- 플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 231 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-((2- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-l-옥소-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: Selectfluor®(18.1g, 51mmol)은 실온에서 메탄올(300mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(11g, 31.9mmol)에 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 환류로 24시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 고체는 에틸 아세테이트로 세척한 후 여액은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해하고, 1N HCl 및 염수로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하여 3-플루오로-5-(2-플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 추가의 정제 없이 사용되는 담황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS ESI(+)m/z 364(M+H).
단계 B: 3- 플루오로 -5-((( lS,2R )-2- 플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 231 )의 제조: RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](203mg, 0.32mmol)은 디클로로메탄(200mL) 중의 3-플루오로-5-(2-플루오로-7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(11.6g, 31.8mmol), 트리에틸아민(8.9mL, 63.7mmol) 및 포름산(3.6mL, 95.5mmol)의 빙냉 용액에 한 번에 모두 첨가하였다. 반응 플라스크는 림프 벌룬이 장착된 셉텀으로 밀봉하고 4℃의 냉장고에 밤새 두었다. 반응 혼합물은 포화 NaHC03에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하며, ~25mL의 용매가 남을 때까지 진공에서 농축하였다. 대략 50%의 물질은 컬럼(100g SNAP 울트라, 14CV, 15-80% 에틸 아세테이트/헥산)의 상부에 침전되었다. 고체는 제거하고 컬럼 상에 흡수된 물질은 정제되었다. 침전된 물질은 250-300mL의 따뜻한 디클로로메탄에 용해한 후 50%, 이어서 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카겔의 플러그 상에서 정제하여 화합물 231(9.65g, 26.4mmol, 2 단계에 걸쳐 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 거울상 이성질체 과잉률은 키랄 HPLC로 측정하였다(>99% ee). LC-MS ESI(+)m/z 383(M+NH4 +); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.92(d, 1H), 7.21-7.20(m, 1H), 7.12-7.11(m, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 5.71-5.65(m, 1H), 5.46-5.33(m, 1H), 3.66(dd, 1H), 3.31(s, 3H), 3.27-3.05(m, 2H).
실시예 232
Figure 112016033417661-pct00304
3- 플루오로 -5-((2- 플루오로 -1-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 인 덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 232 ): 수소화붕소나트륨(5.2mg, 0.14mmol)은 실온에서 메탄올(0.5mL) 중의 3-플루오로-5-(2-플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(25mg, 0.07mmol)에 한 번에 모두 첨가하고 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하고, 물로 희석하며, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하며, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 화합물 232(14mg, 0.04mmol, 56% 수율)를 cis 이성질체로서 수득하였다. LC-MS ESI(+) m/z 383(M+NH4 +). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.92(d, 1H), 7.21-7.20(m, 1H), 7.12-7.11(m, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 5.71-5.65(m, 1H), 5.46-5.33(m, 1H), 3.66(dd, 1H), 3.31(s, 3H), 3.27-3.05(m, 2H).
실시예 233
Figure 112016033417661-pct00305
(S)-4-(3,4- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 233 ): 화합물 185의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI(-) m/z 429(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.88(d, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.91-6.86(m, 2H), 5.42(dd, 1H), 3.64-3.47(m, 2H), 3.22(d, 1H).
실시예 234
Figure 112016033417661-pct00306
(S)-3- 클로로 -5-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 234 ): 화합물 163에 대한 합성에서 단계 A-F에 따라 유사하게 제조하였다. LC-MS ESI(-) m/z 444(M+HCO2 -). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.92(d, 1H), 7.52-7.51(m, 1H), 7.32-7.31(m, 1H), 7.25-7.24(m, 1H), 6.98(d, 1H), 5.62-5.58(m, 1H), 3.56-3.35(m, 3H), 3.24(s, 3H).
실시예 235
Figure 112016033417661-pct00307
(S)-5-((2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-일)옥시 니코티노니트릴 ( 화합물 235 ): 화합물 163의 합성에서와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI(-) m/z 419(M-H). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.84(d, 1H), 8.73(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 6.95(d, 1H), 5.45(dd, 1H), 3.64-3.48(m, 2H), 3.31(d, 1H).
실시예 236
Figure 112016033417661-pct00308
(S)-3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 236 ): 화합물 15의 합성에서와 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 419(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.89(d, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 6.90(d, 1H), 6.44(t, 1H), 5.51(dd, 1H), 5.63-5.45(m, 2H), 3.37(d, 1H).
실시예 237
Figure 112016033417661-pct00309
(R)-3-((7-(( 디플루오로메틸 )술포닐)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 237 ): RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN]을 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN]으로 대체한다는 것만 제외하고 화합물 15의 합성과 유사하게 제조하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 2.19분.
실시예 238
Figure 112016033417661-pct00310
4-(( lH - 인다졸 -5-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 238 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[1,3]디옥솔란]: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(10.6g, 47.8 mmol)은 -78℃에서 디클로로메탄(500mL) 중의 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-l-온(27g, 95.7mmol) 및 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(23.7g, 115mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하였다. 이어서, 2시간 후, 반응물은 트리에틸아민으로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc(500mL)에 용해하고, 유기층은 2x200mL 물, 이어서 1x500mL 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층은 분리하고, 건조시키며(Na2S04), 농축 건조시켰다. 미정제 물질은 헥산 중에 20% EtOAc로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](2.1g, 6.4mmol, 55% 수율)을 백색 고체로서 생성하였다.
단계 B: 5-((7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[1,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-lH-인다졸: 탄산수소나트륨(64.4mg, 0.77mmol)은 DMF(2.5mL) 중의 4-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](100mg, 0.31mmol) 및 lH-인다졸-5-올(61.7mg, 0.46mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 밀봉된 바이알은 총 10.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 수득한 고체는 진공 여과로 수집하였다. 고체는 10% 내지 80% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 5-((7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l, 3]디옥솔란]-4-일)옥시)-lH-인다졸(59mg, 0.133mmol, 43% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+l]=441.
단계 C: 4-(( lH - 인다졸 -5-일] 옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히 드로-lH-인덴-1-온: 염산(6M, 0.066mL, 0.4mmol)은 아세톤(3.0mL) 및 물(0.50mL) 중의 5-((7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-lH-인다졸(59mg, 0.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 교반하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 묽은 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 4-((lH-인다졸-5-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(48mg, 0.12mmol, 91% 수율)을 담황색 필름으로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[Μ+Η]=397.
단계 D: (E,Z )-4-(( lH - 인다졸 -5-일) 옥시 )-N-(3- 메톡시프로필 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민: 2,2-디메틸프로판산(2.5mg, 0.024mmol)은 톨루엔(4mL) 및 시클로헥산(4mL) 중의 4-((lH-인다졸-5-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(48mg, 0.12mmol) 및 3-메톡시프로판-1-아민(0.03mL, 0.3mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 부착된 히크만 스틸로 환류하였다. 5시간 후, 냉각된 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 다음 단계에서 그 자체로 사용되었다.
단계 E: 4-(( lH - 인다졸 -5-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온: 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(Selectfluor®, 106mg, 0.3mmol)는 아세토니트릴(5mL) 중의 (/ZE)-4-((lH-인다졸-5-일)옥시)-N-(3-메톡시프로필)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민(56mg, 0.12mmol) 및 황산나트륨(43mg, 0.30mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 이것은 60℃에서 가열하였다. 30분 후, 1M 염산(0.36mL, 0.36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 20분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-((lH-인다졸-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(31mg, 0.073mmol, 61% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[Μ+Η]=433.
단계 F: 4-(( lH - 인다졸 -5-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 238 ): 수소화붕소나트륨(1.6mg, 0.043mmol)은 메탄올(3mL) 중의 4-((lH-인다졸-5-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(18mg, 0.043mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 화합물 238(18mg, 0.042mmol, 98% 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.35(br s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 6.82(d, 1H), 5.44(d, 1H), 3.70-3.57(m, 2H), 3.40(br s, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 435.
실시예 239
Figure 112016033417661-pct00311
4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올( 화합물 239 ): 수소화붕소나트륨(0.45mg, 0.01mmol)은 메탄올(2mL) 중의 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(4.1mg, 0.01mmol)(실시예 242, 단계 B)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 화합물 239(3.6mg, 0.009mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.78(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.71(d, 1H), 5.73-5.68(m, 1H), 5.38-5.12(m, 2H), 3.37-3.33(m, 1H), 3.32-3.22(m, 1H) 3.07-2.99(m, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.35-2.24(m, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+포름산] = 459.
실시예 240
Figure 112016033417661-pct00312
N-((S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 1( 화합물 240 )
단계 A: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 탄산수소나트륨(79.3mg, 0.94mmol)은 DMF(3mL) 중의 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(86.27mg, 0.63mmol) 및 N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(80mg, 0.31mmol)(실시예 189, 단계 C)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 주말 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 수성 NaOH 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 2분량의 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 90% ACN:물 구배로 바이오타지 25M 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(80mg, 0.21mmol, 69% 수율)를 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[Μ+Η] = 372.
단계 B: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 데스-마틴 퍼요오디난(192mg, 0.45mmol)은 디클로로메탄(50mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(200mg, 0.54mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 수성 티오황산나트륨 및 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(174mg, 0.47mmol, 88% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[Μ+Η] = 370.
단계 C: (E/Z)-N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-((3- 메톡시프로필 )이미노)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드: 피발산(9.4mg, 0.09mmol)은 시클로헥산(7mL) 및 톨루엔(7mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(170mg, 0.46mmol) 및 3-메톡시프로필아민(0.12mL, 1.2mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 부착된 히크만 스틸로 가열 환류하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 다음 단계에서 그 자체로서 사용되었다.
단계 D: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-옥소-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴 시안아미드: l-클로로메틸-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(406mg, 1.15mmol)은 아세토니트릴(5mL) 중의 (E/Z)-N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-((3-메톡시프로필)이미노)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(202mg, 0.46mmol) 및 황산나트륨(162mg, 1.15mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 70℃에서 가열하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 중에 용해하고, 실리카겔 상에서 흡수하며, 50% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(48mg, 0.118mmol, 26% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[M+H] = 406.
단계 E: N-(((S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 240 ):
RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg, 0.020mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(49mg, 0.120mmol), 트리에틸아민(0.022mL, 0.16mmol), 및 포름산(0.01mL, 0.24mmol)의 질소 살포된 빙냉 용액에 첨가하였다. 플라스크는 주말 동안 4℃ 냉장고에 두었다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 울트라 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득하며, 이것은 클로로포름으로 분쇄하여 키랄 크로마토그래피에 의해 93% d.e.의 단일 부분입체이성질체로서 화합물 240(8.6mg, 0.021mmol, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.01(d, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 5.56(d, 1H), 3.78-3.61(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.55-3.47(m, 1H). m/z (ES-API- pos) [M+H] = 408.
실시예 241
Figure 112016033417661-pct00313
2,2- 디플루오로 -4-((7- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일] 옥시 )-7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 241 )
단계 A: 2,2- 디플루오로 -4-((7- 플루오로 -1H- 인다졸 -4-일] 옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온: 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(129mg, 0.36mmol)는 아세토니트릴(5mL) 중의 (E/Z)-4-((lH-인다졸-4-일)옥시)-N-(3-메톡시프로필)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민(68mg, 0.15mmol)(실시예 243, 단계 C) 및 황산나트륨(52mg, 0.36mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물은 6시간 동안 70℃에서 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 염산(1M, 0.44mL, 0.440mmol)은 첨가하였다. 수득한 혼합물은 20분 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2,2-디플루오로-4-((7-플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(9mg, 0.02mmol, 14% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-neg)[Μ-Η] = 449; 4-((lH-인다졸-4-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(12mg, 0.03mmol, 19% 수율), m/z(ES-API-neg)[Μ-Η] = 431; 및 2,2-디플루오로-4-((5-플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(10mg, 0.023mmol, 16% 수율); m/z(ES-API-neg)[Μ-Η] = 449.
단계 B: 2,2- 디플루오로 -4-((7- 플루오로 -1H- 인다졸 -4-일] 옥시 7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 241 ): 수소화붕소나트륨(0.76mg, 0.020mmol)은 메탄올(3mL) 중의 2,2-디플루오로-4-((7-플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(9mg, 0.02mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 0% 내지 50% EtOAc:디클로로메탄 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 울트라 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 241(3.4mg, 0.0075mmol, 38% 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.55(br s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.16-7.10(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.83-6.78(m, 1H), 5.46(d, 1H), 3.72-3.59(m, 2H), 3.34(br s, 1H); m/z(ES-API-pos)[M+1] = 453.
실시예 242
Figure 112016033417661-pct00314
4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 242 )
단계 A: 4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란]: 탄산수소나트륨(51mg, 0.6mmol)은 DMF(1.5mL) 중의 4'-플루오로-7'-(플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](70mg, 0.24mmol)(실시예 63, 단계 A) 및 벤조티오펜-4-올(65mg, 0.43mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 110℃에서 9.5시간 동안 가열한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 2분량의 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](62mg, 0.15mmol, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-1H-인덴-1-온: 피리딘-l-윰-4-메틸벤젠술포네이트(43mg, 0.17mmol)은 바이알 내에서 아세톤(4mL) 및 물(0.50mL) 중의 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](62mg, 0.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% ACN:물 구배를 사용하여 바이오타지 12+M 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(27mg, 0.072mmol, 49% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [Μ+Η] = 377.
단계 C: (E/Z)-4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-N-(3-메톡시프로필)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민: 2,2-디메틸프로판산(2.21mg, 0.02mmol)은 톨루엔(3mL) 및 시클로헥산(3mL)의 혼합물 중의 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(27mg, 0.072mmol) 및 3-메톡시프로판-1-아민(0.01mL, 0.11mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 이것은 부착된 히크만 스틸로 환류하였다. 5시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 미정제 생성물은 다음 단계에서 그 자체로서 사용되었다.
단계 D: 4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온: 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(63mg, 0.18mmol)는 아세토니트릴(3mL) 중의 미정제 (E/Z)-4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-7-((플루오로메틸)술포닐)-N-(3-메톡시프로필)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-이민(32mg, 0.07mmol) 및 황산나트륨(25mg, 0.18mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알은 밀봉하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 물(1mL) 및 HCl(6M, 0.5mL)로 처리하고, 15분 동안 교반하며, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g SNAP 울트라 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-2,2-디플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(4mg, 0.01mmol, 14% 수율)을 수득하였다. m/z(ES-API-pos)[Μ+Η+Η20] = 430.
단계 E: 4-( 벤조[b]티오펜 -4- 일옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 242 ): 수소화붕소나트륨(0.5mg, 0.012mmol)은 메탄올(2mL) 중의 4-(벤조[b]티오펜-4-일옥시)-2,2-디플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(4mg, 0.012mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 화합물 242(3.6mg, 0.009mmol, 87% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.83-7.76(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 7.05(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.61-5.11(m, 3H), 3.71-3.57(m, 2H), 3.30(br s, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+포름산] = 459.
실시예 243
Figure 112016033417661-pct00315
4-(1H- 인다졸 -4-일] 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온( 화합물 243 ): 화합물 241에 대하여 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.45(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 5.46(d, 1H), 3.72-3.59(m, 2H), 3.44(br s, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 435.
실시예 244
Figure 112016033417661-pct00316
2,2- 디플루오로 -4-((5- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 244 ): 화합물 241에 대하여 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.35(br s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.39-7.33(m, 1H), 6.81(dd, 1H), 5.46(d, 1H), 3.74-3.59(m, 2H), 3.36(br s, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 453
실시예 245
Figure 112016033417661-pct00317
N-((S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히 드로-1H-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 2( 화합물 245 ): 키랄 크로마토그래피에 의해 판단된 69% 순도로 단리됨(화합물 240에 의해 오염됨). 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.22-7.20(m, 1H), 7.14-7.09(m, 1H), 7.02(d, 1H), 5.67(d, 1H), 4.22(br s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.60-3.40(m, 2H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 408.
실시예 246
Figure 112016033417661-pct00318
4-((3,8a- 디히드로이미다조[1,2-a]피리딘 -8-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 246 ): 단계 B에서 1Η-인다졸-5-올을 3,8a-디히드로이미다조[l,2-a]피리딘-8-올로 대체하여, 실시예 238에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.15(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.99(d, 1H), 6.88-6.81(m, 2H), 5.43(d, 1H), 3.76-3.63(m, 2H), 3.51(br s, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 435.
실시예 247
Figure 112016033417661-pct00319
(S)-3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일-l-d)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 247 ): 실시예 229에 따라 유사하게 제조하였다. ee는 상응하는 모셔 에스테르의 NMR 분석에 의해 >99%인 것으로 측정되었다. 키랄 HPLC 컬럼 상에서 체류 시간: 2.05분. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 385; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.16-7.13(m, 1H), 7.07-6.98(m, 2H), 3.56-3.34(m, 3H), 3.24(s, 3H).
실시예 248
Figure 112016033417661-pct00320
3-((7- 브로모 -2,2,3,3- 테트라플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일) 옥시 )-5-플루오로벤조니트릴(화합물 248)
단계 A: 3-(4- 브로모 -3- 포르밀펜옥시 )-5- 플루오로벤조니트릴의 제조: 디메틸 술폭시드(15.5mL) 중의 2-브로모-5-히드록시-벤즈알데히드(1.50g, 7.46mmol) 및 3,5-디플루오로벤조니트릴(3.11g, 22.4mmol) 용액은 제삼인산칼륨(1.90g, 8.95mmol)으로 처리하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 150mL의 물에 붓고 3x30mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5-10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-(4-브로모-3-포르밀펜옥시)-5-플루오로벤조니트릴(1.06g, 44%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 320, 322.
단계 B: 3-(4- 브로모 -3-(2,2- 디플루오로비닐 ) 펜옥시 )-5- 플루오로벤조니트릴의 제조: DMF(4.95mL) 중의 3-(4-브로모-3-포르밀-펜옥시)-5-플루오로-벤조니트릴(317.0mg, 0.99mmol), 클로로디플루오로아세트산 나트륨(452.9mg, 2.97mmol), 및 트리페닐포스핀(259.7mg, 0.99mmol)의 용액은 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하며 30mL의 물에 붓고 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5-15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-(4-브로모-3-(2,2-디플루오로비닐)펜옥시)-5-플루오로벤조니트릴을 엷은 황색 오일(273mg, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.62(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.93(dt, 1H), 6.82(dd, 1H), 5.70(dd, 1H).
단계 C: 3-((7- 브로모 -2,2,3,3- 테트라플루오로 -2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 디글라임(무수, 0.8mL) 중의 3-[4-브로모-3-(2,2-디플루오로비닐)펜옥시]-5-플루오로-벤조니트릴(273mg, 0.77mmol)의 용액은 180℃에서 30분에 걸친 적가에 의해 디글라임(무수, 1.2mL) 중의 용액으로서 클로로디플루오로아세트산 나트륨(353mg, 2.3mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 12시간 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하며, 20mL의 물에 붓고, 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5-15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 달성되어 화합물 248을 투명한 오일(34.4mg, 11%)로서 수득하였다. LCMS ESI(-)(M-H)m/z 402, 404; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.70(d, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 7.02(dt, 1H), 6.86(d, 1H), 3.50(t, 2H).
실시예 249
Figure 112016033417661-pct00321
3-( 디플루오로메틸 )-5-((1-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 249 )
단계 A: 3-( 디플루오로메틸 )-5-((7-( 메틸술포닐 )-l-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 3-(디플루오로메틸)-5-(7'-메틸술포닐스피로[ 1,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(실시예 162에 따라 유사하게 제조됨)(18mg, 0.043mmol)은 2mL의 THF에 용해하고 1mL의 1M HCl로 처리하였다. 수득한 용액은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축으로 제거하였다. 잔류하는 반응 혼합물은 20mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 3x10mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 10mL의 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-(디플루오로메틸)-5-((7-(메틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(11.1mg, 69%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 378.
단계 B: 3-( 디플루오로메틸 )-5-((l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 249 )의 제조: 메탄올(lmL) 중의 3-(디플루오로메틸)-5-((7-(메틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(11mg, 0.03mmol)의 용액은 0℃에서 수소화붕소나트륨(1mg, 0.03mmol)으로 처리하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0.5mL의 물 및 0.25mL의 포화 NH4Cl의 첨가로 켄칭하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 0.5M NaOH에 붓고 3x15mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 25-70% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 크로마토그래피에 이어 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시 12+M 컬럼, 20-70% CH3CN/물)를 사용한 정제는 화합물 249를 백색 고체로서(5.4mg, 48%) 생성하였다. LCMS ESI(+)(M+NH4) m/z 397; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.83(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.94(d, 1H), 6.65(t, 1H), 5.72-5.68(m, 1H), 3.64(br d, 1H), 3.22(s, 3H), 3.14-3.04(m, 1H), 2.81(ddd, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.28-2.19(m, 1H).
실시예 250
Figure 112016033417661-pct00322
3-((2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-((2- 히드록시에틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 250 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-(7- 메틸술피닐 -1-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴: 포름산(68mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술파닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(16.0g, 51.1mmol)의 현탁액에 물 중의 30% 과산화수소 용액(3.6mL, 56.2mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(300mL)을 첨가하고, 반응 혼합물은 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체는 여과로 수집하고, 물로 세척하며, 진공에서 건조하여 3-플루오로-5-(7-메틸술피닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(16.1g, 96%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 330(Μ+Η).
단계 B: 3- 플루오로 -5-(1-옥소-7- 술파닐 -인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴: 트리플루오로아세트산 무수물(57.8mL, 416mmol)은 질소 하에 주위 온도에서 디클로로메탄(400mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술피닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(16.1g, 48.9mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물은 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 MeOH(50mL) 및 Et3N(50mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 메틸 t-부틸 에테르와 1N NaOH 사이에서 분배하였다. 수성 층은 분리하고 pH는 3N HCl의 적가에 의해 3-4로 조정하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하여 3-플루오로-5-(l-옥소-7-술파닐-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(8.6g, 59%)을 제공하며, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(-) m/z 298(M-H).
단계 C: 3-[7-[2-[t- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시에틸술파닐 ]-l-옥소-인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴: 3-플루오로-5-(l-옥소-7-술파닐-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(300mg, 1.00mmol), 탄산세슘(653mg, 2.00mmol), 2-브로모에톡시-t-부틸-디메틸-실란(0.32mL, 1.5mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈(10mL)의 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물은 메틸 t-부틸 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(5-20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-[7-[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸술파닐]-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(272mg, 59%)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 458(M+H).
단계 D: 3-[7-[2-[t- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시에틸술포닐 ]-l-옥소-인단-4-일] 옥 시-5-플루오로-벤조니트릴: 과요오드산나트륨(259mg, 1.21mmol)은 아세토니트릴(0.30mL)/사염화탄소(0.30mL)/물(0.60mL) 중의 3-[7-[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸술파닐]-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(222mg, 0.49mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(2.5mg, 0.01mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고체는 여과로 제거 및 EtOAc로 세정하였다. 유기층은 분리하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 실리카겔 (10-35% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-[7-[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸술포닐]-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(202mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 490(M+H).
단계 E: 3-[2,2- 디플루오로 -7-(2- 히드록시에틸술포닐 )-l-옥소-인단-4-일] 옥 시-5-플루오로-벤조니트릴: 3-[7-[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸술포닐]-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(111mg, 0.230mmol), 3-메톡시프로판-l-아민(0.070mL, 0.68mmol), 2,2-디메틸프로판산(2.3mg, 0.020mmol), 톨루엔(0.7mL) 및 시클로헥산(0.7mL)의 혼합물은 4시간 동안 딘-스탁 트랩을 통해 물의 공비 제거와 함께 가열 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매는 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 아세토니트릴(2mL) 중에 용해하였다. 황산나트륨(64mg, 0.45mmol) 및 Selectfluor®(211mg, 0.570mmol)은 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 가열 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 1N HCl(0.91mL, 0.91mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-[2,2-디플루오로-7-(2-히드록시에틸술포닐)-1-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(68mg, 73%)을 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 410(M-H).
단계 F: 3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-((2- 히드록시에틸 )술포닐)-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 250 ): 메탄올(0.4mL) 중의 3-[2,2-디플루오로-7-(2-히드록시에틸술포닐)-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(10mg, 0.020mmol)의 용액에 주위 온도에서 수소화붕소나트륨(1.4mg, 0.040mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 반응물은 물로 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-70% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 250(5mg, 50%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 414(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.16(br s, 1H), 7.06(d, 1H), 7.00(d, 1H), 5.62(d, 1H), 4.00-4.16(m, 2H), 3.30-3.74(m, 4H).
실시예 251
Figure 112016033417661-pct00323
(S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-N- 메틸 -2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 251 )
단계 A: 7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-N- 메틸 -3-옥소-인단-4-술폰아미드: 4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-7-(디플루오로메틸술포닐)인단-1-올(화합물 17) 대신에 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-히드록시-N-메틸-2,3-디히드로-lH-인덴-4-술폰아미드(화합물 11)를 사용하여 실시예 18에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 354(Μ+Η).
단계 B: (S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-N- 메틸 -2,3-디히드로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 251 ): 단계 D에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-N-메틸-3-옥소-인단-4-술폰아미드로 대체하여 실시예 163에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 392(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.82(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.69(t, 1H), 6.64-6.54(m, 2H), 5.62(d, 1H), 5.04-4.96(m, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 2.64(d, 3H).
실시예 252
Figure 112016033417661-pct00324
(S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 252 )
단계 A: 7- 플루오로 -3-옥소-인단-4-술폰아미드: 단계 B에서 메틸아민 히드로클로라이드를 디옥산 중의 암모니아 용액으로 대체하여 실시예 211에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 230(Μ+Η).
단계 B: 7'- 플루오로스피로 [ l,3 - 디옥솔란 -2,3'-인단]-4'-술폰아미드: 단계 A에서 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온을 7-플루오로-3-옥소-인단-4-술폰아미드로 대체하여 실시예 8에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 274(M+H).
단계 C: (S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 252 ): 단계 A에서 4'-플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]을 7'-플루오로스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드로 대체하여 실시예 163에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z 383(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.12(br s, 1H), 7.04-6.96(m, 2H), 5.74-5.66(m, 1H), 5.28(br s, 2H), 3.50-3.32(m, 2H).
실시예 253
Figure 112016033417661-pct00325
(S)-7-((5- 시아노피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 253 ): 단계 A에서 7'-(디플루오로메틸술포닐)-4'-플루오로-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]을 7'-플루오로스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드로 대체하고, 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 5-히드록시니코티노니트릴로 대체하여 실시예 15에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 368(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.67(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.54(d, 2H), 3.50-3.24(m, 2H).
실시예 254
Figure 112016033417661-pct00326
(S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-N- 메틸 -2,3-디히드로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 254 )
단계 A: 7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-3-옥소-인단-4-술포닐 클로라이드: 아세토니트릴(4mL) 중의 3-플루오로-5-(l-옥소-7-술파닐-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(0.91g, 3.0mmol) 용액은 빙조를 사용하여 15℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서 아세토니트릴(4mL) 및 2M HCl(2mL) 중의 N-클로로숙신이미드(1.62g, 12.2mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 진공에서 농축하여 미정제 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-술포닐 클로라이드을 생성하였으며, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+) m/z 366(M+H).
단계 B: 7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-N- 메틸 -3-옥소-인단-4-술폰아미드: 단계 B에서 7-플루오로-3-옥소-인단-4-술포닐 클로라이드를 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-술포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 211에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 361(M+H).
단계 C: (S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-N-메틸-2,3-디히드로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 254 ): 단계 D에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-N-메틸-3-옥소-인단-4-술폰아미드로 대체하여 실시예 163 에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 399(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 7.25-7.18(m, 1H), 7.13(brs, 1H), 7.08-6.92(m, 2H), 5.68-5.56(m, 1H), 5.05(br s, 1H), 3.58-3.30(m, 2H), 2.65(s, 3H).
실시예 255
Figure 112016033417661-pct00327
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-니트로-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -l-올( 화합물 255 )
단계 A: 7- 니트로인단 -1,4- 디올 : 단계 A에서 7-(디플루오로메틸술포닐)-4-플루오로-인단-1-온을 4-히드록시-7-니트로-인단-1-온으로 대체하여 실시예 17에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z 194(Μ-Η).
단계 B: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-7-니트로-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올( 화합물 255 ): 무수 디클로로메탄(10mL) 중의 (3-클로로-5-플루오로-페닐)보론산(670mg, 3.84mmol), 4Å 분자 체(1g), 7-니트로인단-1,4-디올(250mg, 1.28mmol) 및 아세트산 구리(233mg, 1.28mmol)의 혼합물은 5분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.45mL, 3.2mmol)은 적가하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 공기 분위기하에 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하였다. 여액은 농축 건조시켰다. 생성물은 실리카겔(5-25% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 255(72mg, 17%)를 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 322(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.06(d, 1H), 6.97-6.93(m, 1H), 6.85-6.83(m, 1H), 6.69-6.66(m, 1H), 3.37(d, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.52-2.43(m, 1H), 2.32-2.25(m, 1H).
실시예 256
Figure 112016033417661-pct00328
(S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-술폰아미드( 화합물 256 )
단계 A: 7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-옥소-인단-4-술폰아미드:
7'-(디플루오로메틸술포닐)-4'-플루오로-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]을 7'-플루오로스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드로 대체하고, 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 15 단계 A 내지 B에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 340(Μ+Η).
단계 B: (S)-7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히 드로-lH-인덴-4-술폰아미드( 화합물 256 ): 단계 D에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-인단-4-술폰아미드로 대체하여 실시예 163에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 378(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.89(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.72-6.60(m, 1H), 6.62-6.52(m, 2H), 5.72-5.64(m, 1H), 5.29(br s, 2H), 3.56-3.34(m, 2H).
실시예 257
Figure 112016033417661-pct00329
7-(3,5- 디플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-술폰아미드( 화합물 257 ): 단계 F에서 3-[2,2-디플루오로-7-(2-히드록시에틸술포닐)-l-옥소-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴을 7-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-옥소-인단-4-술폰아미드로 대체하여 실시예 25에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z 340(M-H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.82(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.62(t, 1H), 6.55-6.50(m, 2H), 5.84-5.80(m, 1H), 5.34(br s, 2H), 3.11-3.03(m, 1H), 2.83-2.75(m, 1H), 2.61-2.52(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H).
실시예 258
Figure 112016033417661-pct00330
3- 플루오로 -5-((1-히드록시-7-(S- 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 -2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 258 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 ) 술피닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온의 제조: 메탄올(7.0mL) 및 물(5.6mL) 중의 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술파닐)인단-1-온(350mg, 1.4mmol)의 용액은 Oxone®(430mg, 0.70mmol)로 처리하였다. 수득한 현탁액은 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 6시간 후, 추가 분량의 Oxone®(215mg, 0.35mmol)을 첨가하였다. 완료되면, 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 40mL의 물에 붓고 3x20mL 30% 이소프로필 알콜/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용하였다(360mg, 96%). LCMS ESI(+)(M+H) m/z 267.
단계 B: N-((7- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)( 트리플루오로메틸 )-λ 4 -술파닐리덴)아세트아미드의 제조: 아세토니트릴(0.29mL, 5.63mmol) 중의 4-플루오로-7-(트리플루오로메틸술피닐)인단-1-온(60mg, 0.23mmol) 및 2,6-비스(l,l-디메틸에틸)-4-메틸-피리딘(23.1mg, 0.11mmol)의 현탁액은 -20℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(57μL, 0.34mmol)로 처리하고 -20℃ 밤새 유지하였다(냉동고에 저장함에 의해). 이어서, 반응 혼합물은 냉동고에서 꺼내어 0.5mL의 물을 첨가함에 의해 즉시 켄칭 하였다. 수득한 혼합물은 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 3x10mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-70% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(트리플루오로메틸)-λ4-술파닐리덴)아세트아미드를 회백색 고체(33mg, 48%)로서 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 308.
단계 C: N-((7- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)(옥소)( 트리플루오로메틸 )-λ 6 -술파닐리덴)아세트아미드의 제조:
물(1.0mL), 사염화탄소(1.0mL), 및 아세토니트릴(1.0mL)의 혼합물 중의 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(트리플루오로메틸)-λ4-술파닐리덴)아세트아미드(33mg, 0.11mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(0.6mg, 0.0027mmol)의 용액은 과요오드산나트륨(57mg, 0.27mmol)로 처리하고 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 10mL의 포화 Na2S203 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물은 10분 동안 교반하며 20mL의 물에 붓고 3x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-70% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ6-술파닐리덴)아세트아미드를 백색 고체로서(20mg, 58%) 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 324.
단계 D: 4- 플루오로 -7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-l-일 아세테이트 및 N-((7- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ 6 -술파닐리덴)아세트아미드의 제조: 메탄올(1.0mL) 중의 N-((7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ6-술파닐리덴)아세트아미드(20mg, 0.062mmol)의 용액은 0℃에서 수소화붕소나트륨(1.2mg, 0.031mmol)으로 처리하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0.5mL의 물 및 0.5mL의 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 켄칭하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 물에 붓고 3x10mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 4-플루오로-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일 아세테이트를 백색 고체로서(9.0mg, 45%) 및 N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ6-술파닐리덴)아세트아미드를 백색 고체로서(6.7mg, 33%) 수득하였다. 4-플루오로-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일 아세테이트에 대한 데이터: LCMS ESI(+)(M+H) m/z 326; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(dd, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.69(d, 1H), 3.66(br s, 1H), 3.15(dt, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.50-2.34(m, 1H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.02(s, 3H). N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ6-술파닐리덴)아세트아미드에 대한 데이터: LCMS ESI(+)(M+H) m/z 326; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.83(dd, 1H), 7.22(t, 1H), 5.70-5.64(m, 1H), 3.30-3.19(m, 2H), 3.06-2.97(dd, 1H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.27(s, 3H).
단계 E: 3- 플루오로 -5-((1-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 258 )의 제조: DMF(0.5mL) 중의 4-플루오로-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일 아세테이트(9.0mg, 0.028mmol), 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(3.8mg, 0.028mmol), 및 중탄산세슘(5.4mg, 0.028mmol)의 용액은 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 50mL의 물에 붓고 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5-25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 중간체 아세테이트 유도체를 수득하였다: LCMS ESI(+)(M+H)m/z 443. 생성물 잔류물은 0.5mL의 아세토니트릴에 용해시키고 물 중에 있는 1.0mL의 22.5% HCl로 처리하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 물에 붓고 3x10mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 258을 백색 고체로서(3.7mg, 33%) 수득하였다. LCMS ESI(-)(M-H)m/z 399; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.96(d, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.18-7.15(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 6.97(d, 1H), 5.59(d, 1H), 4.59(s, 1H), 3.89(s, 1H), 3.18(dt, 1H), 2.96(ddd, 1H), 2.43-2.27(m, 2H). 체류 시간 = 5.55 분(긴 HPLC 방법).
실시예 259
Figure 112016033417661-pct00331
3- 플루오로 -5-((l-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 259 ): 3-플루오로-5-((1-히드록시-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴은 4-플루오로-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-일 아세테이트를 N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ6-술파닐리덴)아세트아미드(실시예 258 단계 D에서 제조됨)로 대체하여, 실시예 258 단계 E에 따라 유사하게 제조하였다. 중간체 아세테이트의 정제는 5-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 달성되었다: LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 443. 정제는 5-25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 달성되어 화합물 259를 백색 고체(0.6mg, 7%)로서 수득하였다. LCMS ESI(-)(M-H) m/z 399; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.06-7.01(m, 1H), 6.96(d, 1H), 5.78-5.73(m, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.73(s, 1H), 3.13(dt, 1H), 2.87(ddd, 1H), 2.52-2.41(m, 1H), 2.31-2.23(m, 1H). 체류 시간 = 5.27분(긴 HPLC 방법).
실시예 260
Figure 112016033417661-pct00332
(S)-3- 클로로 -5-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)피리딘 1- 옥시드 ( 화합물 260 ): 디클로로메탄(1.0mL) 중의 (S)-4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올(14mg, 0.032mmol)의 용액은 3-클로로퍼벤조산(77%, 9.8mg, 0.040mmol)으로 처리하고 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 3-클로로퍼벤조산(77%, 4.9mg, 0.020mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 실온에서 2일 동한 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 수성 NaHC03 및 포화 수성 Na2S203의 1:1 혼합물 20mL에 붓고 3x10mL 30% 이소프로필 알콜/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 50-100% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 260을 백색 고체(8.5mg, 60%)로서 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 446, 448; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.17(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.08(s, 1H), 5.44(dd, 1H), 3.64-3.42(m, 3H).
실시예 261
Figure 112016033417661-pct00333
4-((6,7- 디플루오로 -1H- 인다졸 -4-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 261 )
단계 A: 6- 플루오로 -4-((7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로스피로 [인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-1H-인다졸의 제조: DMF(4mL) 중의 4'-플루오로-7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](151mg, 0.46mmol), 6-플루오로-lH-인다졸-4-올(47mg, 0.31mmol) 및 탄산세슘(150mg, 0.77mmol)의 혼합물은 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하며, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(0% 내지 60%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-4-((7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-lH-인다졸(141mg, 0.31mmol, 정량적인 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 459.
단계 B : 4-((6- 플루오로 -1H- 인다졸 -4-일] 옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온의 제조: 아세톤(3mL) 및 물(0.5mL) 중의 6-플루오로-4-((7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란]-4-일)옥시)-1H-인다졸(141mg, 0.31mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl(37%, 0.06mL, 0.31mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층은 Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(0% 내지 80%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((6-플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(16mg, 0.039mmol, 12% 수율)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 415.
단계 C: (E,Z )-N-부틸-4-((6- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-이민의 제조: 벤젠(15mL) 중의 4-((6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(16mg, 0.04mmol)의 용액에 부틸아민(0.5mL), 이어서 트리플루오로아세트산(0.1mL)을 첨가하였다. 반응물은 딘-스탁 트랩으로 물의 제거와 함께 환류하였다. 약 1.5시간 후, 추가의 부틸아민(0.5mL) 및 트리플루오로아세트산(0.1mL)을 첨가하였다. 반응물은 추가의 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하고, EtOAc로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 D: 4-((6,7- 디플루오로 - lH - 인다졸 -4-일] 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온 및 2,2-디플루오로-4-((6-플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온의 제조: 아세토니트릴(4mL) 중의 (E,Z )-N-부틸-4-((6- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-이민(단계 C로부터의 미정제 물질), 황산나트륨(100mg) 및 SelectFluor®(34mg, 0.1mmol)의 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 진한 HCl(0.15mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 혼합물은 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층은 Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(30%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2-디플루오로-4-((6-플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-온(1mg, 0.002mmol, 12% 수율), LCMS ESI(+)(M+Η)m/z 451 및 4-((6,7-디플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(2mg, 0.004mmol, 6% 수율), LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 469를 수득하였다.
단계 E: 4-((6,7- 디플루오로 - lH - 인다졸 -4-일] 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리 플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 261 )의 제조: 테트라히드로푸란(2mL) 중의 4-((6,7-디플루오로-lH-인다졸-4-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(2mg, 0.004mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(10mg, 0.47mmol)를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc/헥산(60%)을 사용하여 분취용 TLC에 의해 직접적으로 정제하여 화합물 261(0.6mg, 0.001mmol, 30% 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 471; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95-7.87(m, 2H), 6.95(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 5.46(d, 1H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.25(m, 1H).
실시예 262
Figure 112016033417661-pct00334
2,2- 디플루오로 -4-((6- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 262 ): 실시예 261의 단계 E에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 453; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.91-7.88(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.46(d, 1H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.26(br s, 1H).
실시예 263
Figure 112016033417661-pct00335
(S)-4-(( lH - 인다졸 -4-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 263 ): 디클로로메탄(1.5mL) 중의 2,2-디플루오로-4-(lH-인다졸-4-일옥시)-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-1-온(43mg, 0.1mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(55μL, 0.39mmol), 포름산(22μL, 0.58mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](20mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 60% EtOAc/헥산(60%)을 사용하여 분취용 TLC에 이어 아세토니트릴/물(20% 내지 80%)을 사용한 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 263(2.5mg, 0.006mmol, 6% 수율)을 생성하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 1.82분. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 435; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.92(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.46(d, 1H), 3.68-3.59(m, 2H), 3.28(br s, 1H).
실시예 264
Figure 112016033417661-pct00336
(S)-2,2- 디플루오로 -4-((5- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일] 옥시 )-7-(( 트리플루오로 메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 264 ): 화합물 263에 대하여 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 1.78분. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 453; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.13(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.46(d, 1H), 3.68-3.69(m, 2H), 3.29(br s, 1H).
실시예 265
Figure 112016033417661-pct00337
3-((l-아미노-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 부분입체이성질체 1( 화합물 265 )
단계 A: N-(4-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입체이성질체 1; 테트라히드로푸란(3.6mL) 중의 3-플루오로-5-[2-플루오로-l-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(150mg, 0.36mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(52mg, 0.43mmol)의 교반된 혼합물에 티타늄 에톡시드(226μL, 1.08mmol)를 질소 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물은 60℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 고체는 여과로 제거, EtOAc로 세척하였다. 여액의 유기상은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하며, 이것은 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시, 25+M 컬럼, 10-95% CH3CN/물)로 더 정제하여 N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-7-((트리플루오로 메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(74mg, 40%)의 부분입체이성질체 1을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 521(Μ+Η).
단계 B: (S)-N-(4-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오 로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드; 테트라히드로푸란(1mL) 중의 N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(59mg, 0.11mmol)의 부분입체이성질체 1의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(17mg, 0.45mmol)을 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(5-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(S)-N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(46mg, 78%)를 두 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 521(Μ+Η).
단계 C: 3-((l-아미노-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 부분입체이성질체 1( 화합물 265 ): 메탄올(0.6mL) 중의 실시예 265 단계 B로부터의 (S)-N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(46mg, 0.09mmol)의 교반된 용액에 디옥산(0.44mL, 1.8mmol) 중의 4Ν HCl을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc에 용해, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-30% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 265(33mg, 90%)를 주 생성물로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 419(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.19(br s, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.92(d, 1H), 5.44-5.26(m, 1H), 4.93(t, 1H), 3.40-3.24(m, 2H), 1.95(br s, 2H).
실시예 266
Figure 112016033417661-pct00338
(S)-2,2- 디플루오로 -4-((7- 플루오로 - lH - 인다졸 -4-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로 메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 266 ): 화합물 263과 유사하게 제조하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 1.81분. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 453; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.96(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.36(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.47(d, 1H), 3.74-3.65(m, 2H), 3.28(br s, 1H).
실시예 267
Figure 112016033417661-pct00339
(S)-3- 시아노 -5-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)피리딘 1- 옥시드 ( 화합물 267 ): 화합물 260과 유사하게 제조하였다. 정제는 40-90% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 달성되어 화합물 267을 베이지색 고체(1.4mg, 9%)로서 수득하였다. LCMS ESI(-)(M-H)m/z 435; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.32(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.46(dd, 1H), 3.64-3.42(m, 2H), 3.25(d, 1H).
실시예 268
Figure 112016033417661-pct00340
3-((l-아미노-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -1H- 인 덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 부분입체이성질체 2( 화합물 268 )
단계 A: N-(4-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입 체이성질체 2: 톨루엔(3.6mL) 중의 3-플루오로-5-[2-플루오로-1-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(150mg, 0.36mmol) 및 (R)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(65mg, 0.54mmol)의 교반된 혼합물에, 티타늄 에톡시드(301μL, 1.44mmol)를 질소 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물은 60℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 고체는 여과로 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액의 유기상은 분리하며, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-IH-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입체이성질체 2(102mg, 54%)를 덜 극성인 부분입체이성질체로서 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 521(Μ+Η).
단계 B: 3-((1-아미노-2- 플루오로 -7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 부분입체이성질체 2( 화합물 268 ); 테트라히드로푸란(2mL) 중에 있는 N-(4-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-IH-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 부분입체이성질체 2(102mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에, 수소화붕소나트륨(30mg, 0.78mmol)을 질소 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 10분 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 MeOH(1.3mL) 중에 용해하고, 디옥산(0.98mL, 3.9mmol) 중의 4N HCl은 반응 혼합물로 주위 온도에서 적가하였다. 반응물은 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc에서 용해시키고, 포화 수성 NaHC03 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 268(15mg, 18%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 419(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.22(br s, 1H), 7.12-7.08(m, 1H), 6.95(d, 1H), 5.25-5.12(m, 1H), 4.95(d, 1H), 3.52-3.46(m, 1H), 3.29-3.18(m, 1H), 1.73(br s, 2H).
실시예 269
Figure 112016033417661-pct00341
3-((2- 클로로 -2- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 -l-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 269 ): 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(60μL, 0.33mmol)는 디클로로메탄(1.0mL) 중의 3-플루오로-5-(2-플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(단계 A로부터 화합물 231)(100mg, 0.28mmol) 및 트리에틸아민(46μL, 0.33mmol)의 빙냉 용액에 질소 하에 첨가하고, 이어서 1.5시간 동안 교반하였다. N-클로로숙신이미드(44mg, 0.33mmol)는 고체로서 한 번에 모두 첨가하고 반응 혼합물은 LC-MS에 의해 판단하면서 완료될 때까지(1시간) 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물은 실리카겔(10g SNAP 울트라, 14CV, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 화합물 269(54mg, 0.14mmol, 42% 수율)를 수득하였다. LC-MS ESI(+)m/z 398/400(M+NH4 +); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.23-8.21(m, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.14-7.10(m, 1H), 3.97-3.78(m, 2H), 3.43(s, 3H).
실시예 270
Figure 112016033417661-pct00342
3-(((1S)-2- 클로로 -2- 플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH -인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 270 ): 화합물 163의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물 270은 부분입체이성질체의 분리할 수 없는 혼합물로서 단리되었다. ESI(+)m/z 417/419(M+NH4 +); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95-7.91(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 5.80-5.78(m, 0.5H), 5.65-5.61(m, 0.5H), 3.81-3.55(m, 3.5H), 3.25(s, 1.5H), 3.24(s, 1.5H).
실시예 271
Figure 112016033417661-pct00343
3- 플루오로 -5-((( 1S,2S )-2- 플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드 로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 271 ): 화합물 231, 단계 B의 제조로부터의 소수 생성물로서 단리되었다. LC-MS ESI(+)m/z 383(M+NH4 +); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.87(d, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.13-7.12(m, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 5.62-5.56(m, 1H), 5.44-5.29(m, 1H), 3.66(dd, 1H), 3.49-3.35(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.17-3.06(m, 1H).
실시예 272
Figure 112016033417661-pct00344
3-[( lS )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술피닐 -인단-4-일] 옥시 -5- 플루오 로-벤조니트릴( 화합물 272 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-(7- 메틸술피닐 -l-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴: 3-클로로퍼벤조산(734mg, 3.19mmol)은 디클로로메탄(30mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술파닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(1000mg, 3.19mmol)(실시예 163)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고 2분량의 포화 수성 NaHC03/Na2S203 혼합물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-플루오로-5-(7-메틸술피닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(1030mg, 3.13mmol, 98% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.(ES-API-pos) [M+H] = 330.
단계 B: (E,Z)-3- 플루오로 -5-[1-(3- 메톡시프로필이미노 )-7- 메틸술피닐 -인단-4-일]옥시-벤조니트릴: 피발산(64mg, 0.63mmol)은 톨루엔(30mL) 및 시클로헥산(20mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술피닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(1030mg, 3.13mmol) 및 3-메톡시프로필아민(1.6mL, 15.6mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 부착된 딘-스탁 트랩으로 가열 환류하였다. 5시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 그 자체로서 사용하였다.
단계 C: 3-(2,2- 디플루오로 -7- 메틸술피닐 -l-옥소-인단-4-일) 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴: l-클로로메틸-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(2769mg, 7.82mmol)는 아세토니트릴(50mL) 중의 미정제 (E,Z)-3-플루오로-5-[l-(3-메톡시프로필이미노)-7-메틸술피닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(1252mg, 3.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 교반하였다. 1시간 후, 냉각된 반응 혼합물은 1M HCl(9.38mL, 9.38mmol)로 처리, 15분 동안 교반, 및 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc 층은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 30% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 50g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술피닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(430mg, 1.18mmol, 38% 수율)을 수득하였다. (ES-API-pos) [M+H] = 366.
단계 D: 3-[( lS )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술피닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 272 ): RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](5.2mg, 0.01mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술피닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(108mg, 0.27mmol), 포름산(0.04mL, 1.09mmol), 및 트리에틸아민(0.1mL, 0.68mmol)의 질소 살포된 빙냉 용액에 첨가하였다. 플라스크는 밀봉하고 밤새 냉장고에서 4℃로 유지하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 60% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 화합물 272(85mg, 0.23mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.84-7.80(m, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.08-7.06(m, 1H), 7.00-6.96(m, 1H), 5.40(d, 1H), 4.48-4.36(m, 1H), 3.49-3.27(m, 2H), 2.93(s, 3H).(ES-API-pos) [M+1] = 368.
실시예 273
Figure 112016033417661-pct00345
3-[(1S)-2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-( 트리플루오로메틸 )인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 273 )
단계 A: 7- 요오도 -4- 메톡시 -인단-1-온: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1970mg, 5.6mmol)는 아세토니트릴(100mL) 중의 요오드(1721mg, 6.8mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 수득한 용액은 0℃에서 수 분 동안 교반한 후, 4-메톡시인단온(1000mg, 6.17mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 묽은 수성 티오황산나트륨 사이에서 분배하였다. EtOAc는 포화 수성 티오황산나트륨, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 7-요오도-4-메톡시-인단-1-온(1310mg, 4.6mmol, 74% 수율)을 수득하였다.(ES-API-pos) [M+H] = 289.
단계 B: 4-히드록시-7- 요오도 -인단-1-온: 트리메틸암모늄 클로라이드(1260mg, 13.2mmol)는 DCM(10mL) 중의 염화 알루미늄(3638mg, 27.3mmol)의 빙냉 현탁액에 첨가하였다. 이러한 황색 현탁액은 얼음에서 교반하였다. 실온으로 천천히 가온 3시간 후, 수득한 액체는 DCM(40mL) 중의 7-요오도-4-메톡시-인단-1-온(1310mg, 4.55mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 암갈색으로 변하였다. 플라스크는 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물은 교반하면서 40mL 1M HCl로 피펫팅하였다. 황갈색 현탁액은 2분량의 EtOAc로 추출하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 4-히드록시-7-요오도-인단-1-온(1260mg, 4.6mmol, 정량적 수율)을 수득하였다.(ES-API-neg ) [M-H] = 273.
단계 C: 7- 요오도인단 -1,4- 디올: 수소화붕소나트륨(345mg, 9.1mmol)은 메탄올(100mL) 중의 4-히드록시-7-요오도-인단-1-온(1250mg, 4.6mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 추가의 수소화붕소나트륨은 LC/MS가 환원 완료를 나타낼 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 묽은 HCl 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 7-요오도인단-l,4-디올(1230mg, 4.5mmol, 98% 수율)을 수득하였다. (ES-API-neg)[M-H]=275, 311.
단계 D: 3- 플루오로 -5-(l-히드록시-7- 요오도 -인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴: 탄산칼륨(300mg, 2.2mmol)은 DMF(5mL) 중의 7-요오도인단-l,4-디올(200mg, 0.72mmol) 및 3,5-디플루오로벤조니트릴(151mg, 1.1mmol)의 용액을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 밀봉된 바이알은 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 묽은 수성 NaCl로 처리하고 2 분량의 EtOAc로 추출하였다. EtOAc는 2분량의 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산을 사용하여 바이오타지 25g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-플루오로-5-(l-히드록시-7-요오도-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(180mg, 0.46mmol, 63% 수율)을 수득하였다. (ES-API-pos) [M+H] = 378.
단계 E: 3- 플루오로 -5-(7- 요오도 -1-옥소-인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴: 데스-마틴 퍼요오디난(192mg, 0.45mmol)은 디클로로메탄(20mL) 중의 3-플루오로-5-(l-히드록시-7-요오도-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(180mg, 0.46mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 수성 티오황산나트륨 및 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. EtOAc는 물, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-플루오로-5-(7-요오도-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(170mg, 0.43mmol, 95% 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다.(ES-API-pos)[M+H] = 394.
단계 F: (E,Z )-3- 플루오로 -5-[7- 요오도 -l-(3- 메톡시프로필이미노 )인단-4-일]옥시-벤조니트릴: 피발산(8.83mg, 0.090mmol)은 톨루엔(10mL) 및 시클로헥산(5mL) 중의 3-플루오로-5-(7-요오도-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(170mg, 0.430 mmol) 및 3-메톡시프로필아민(0.22mL, 2.16mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 부착된 딘-스탁 트랩으로 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 다음 단계에서 그 자체로서 사용되었다.
단계 G: 3-(2,2- 디플루오로 -7- 요오도 -1-옥소-인단-4-일) 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴: 아세토니트릴(5mL) 중의 l-클로로메틸-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(381mg, 1.1mmol)의 용액은 황산나트륨(122mg, 0.86mmol)으로 처리하고 70℃로 가열하였다. 여기에 아세토니트릴(5mL) 중의 미정제 (E,Z)-3-플루오로-5-[7-요오도-l-(3-메톡시프로필이미노)인단-4-일]옥시-벤조니트릴(200mg, 0.43mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 냉각된 반응 혼합물은 1M HCl(1.29mL, 1.29mmol)로 처리하고 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 5% 내지 50% EtOAc: DCM을 사용하여 바이오타지 25g 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-(2,2-디플루오로-7-요오도-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(73mg, 0.17mmol, 39% 수율)을 수득하였다.(ES-API-pos)[M+H] = 430.
단계 H: 3-[2,2- 디플루오로 -l-옥소-7-( 트리플루오로메틸 )인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴: 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트(0.089mL, 0.7mmol)는 DMF(3mL) 중의 3-(2,2-디플루오로-7-요오도-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(60mg, 0.14mmol) 및 요오드화구리(I)(53mg, 0.28mmol)를 함유하는 바이알(질소-충진된 벌룬이 장착됨)에 첨가하였다. 밀봉된 바이알은 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 수성 NaCl 사이에서 분배하였다. EtOAc는 2분량의 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 5% 내지 50% EtOAc:헥산을 사용하여 바이오타지 10g 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 3-[2,2-디플루오로-l-옥소-7-(트리플루오로메틸)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(29mg, 0.078mmol, 56% 수율)을 수득하였다.(ES-API-pos) [M+H] = 372.
단계 I: 3-[(1S)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 트리플루오로메틸 )인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 273 ): RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg, 0.0082mmol)은 디클로로메탄(2mL) 중의 3-[2,2-디플루오로-l-옥소-7-(트리플루오로메틸)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(29mg, 0.078mmol), 포름산(0.0117mL, 0.31mmol), 및 트리에틸아민(0.027mL, 0.195mmol)의 질소 살포된 빙냉 용액에 첨가하였다. 플라스크는 밀봉하고 밤새 냉장고에서 4℃로 유지하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 5% 내지 60% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 10g 울트라SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 키랄 HPLC 분석에 의해 98% e.e.인 화합물 273(25mg, 0.066mmol, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.63(d, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.03-6.97(m, 2H), 5.29(d, 1H), 3.51-3.28(m, 2H), 2.76(br s, 1H). m/z(ES-API-neg)[M+포르메이트-H] = 418.
실시예 274 및 275
Figure 112016033417661-pct00346
화합물 274 화합물 275
3-(((1S)-2,2- 디플루오로 -7-(S-( 플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 이성질체 1( 화합물 274 ) 및 3-(((1S)-2,2- 디플루오로 -7-(S-( 플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-l-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 이성질체 2( 화합물 275 )
단계 A: (N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸-λ 4 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 3- 플루오로 -5-((7-(( 플루오로메틸 )티오)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴은 실시예 272 및 59에 따라 유사하게 제조하였다. 디클로로메탄(25mL) 중의 3-플루오로-5-((7-((플루오로메틸)티오)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(620mg, 1.87mmol), 비스(t-부틸카르보닐옥시)요오도벤젠(1140mg, 2.8mmol), 산화마그네슘(302mg, 7.48mmol), 및 시안아미드(157mg, 3.74mmol)의 용액은 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-l,3-벤젠디프로피온산)](14.3mg, 0.019mmol)으로 처리하였다. 용기는 밀봉하고 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하며, 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 372.
단계 B: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 물(18.6mL), 사염화탄소(18.6mL), 및 아세토니트릴(18.6mL)의 혼합물 중에 있는 (N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)λ4-술파닐리덴)시안아미드(691mg, 1.87mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(9.7mg, 0.047mmol)의 용액은 과요오드산나트륨(1.19g, 5.58mmol)으로 처리하고 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 20mL의 포화 Na2S203 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물은 10분 동안 교반하고, 이어서 40mL의 물에 붓고 3x30mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-55% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(630mg, 87%)를 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 388.
단계 C: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조: 디클로로메탄(4.9mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(94mg, 0.24mmol)의 용액은 25℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.10mL, 0.73mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하고 수득한 고체는 고 진공하에서 1시간 동안 건조시킨 후 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS ESI(-)(Μ-Η)m/z 457.
단계 D: ( E,Z )-3- 플루오로 -5-((7-(S-( 플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-l-((3- 메 톡시프로필)이미노)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 톨루엔(2.4mL) 및 시클로헥산(2.4mL) 혼합물 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(110mg, 0.24mmol) 및 2,2-디메틸프로판산(4.9mg, 0.048mmol)의 용액은 3-메톡시프로판-1-아민(74μL, 0.72mmol)으로 처리하였다. 반응 용기는 히크만 스틸 및 환류 응축기가 장착되어 있으며 104℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 분취량의 반응 혼합물을 취하고 이것을 과잉 NaBH4를 함유하는 MeOH의 용액에 첨가하여 달성되었다. LCMS는 이민 환원을 통한 아민의 형성을 나타내었다. 완료되면, 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 잔류물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 436.
단계 E: 3-((2,2- 디플루오로 -7-(S-( 플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴(2.4mL) 중의 (E,Z)-3-플루오로-5-((7-(S-(플루오로메틸)술폰이미도일)-l-((3-메톡시프로필)이미노)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(104mg, 0.24mmol) 및 황산나트륨(85mg, 0.60mmol)의 용액은 1-(클로로메틸)-4-플루오로-l,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트(213mg, 0.60mmol)로 처리하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1mL의 10% HCl 수용액으로 처리하고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 3x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-65% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-((2,2-디플루오로-7-(S-(플루오로메틸)술폰이미도일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴을 베이지색 고체(21mg, 21%)로서 생성하였다. LCMS ESI(+)(M+Η)m/z 399.
단계 F: 3-(((1S)-2,2- 디플루오로 -7-(S-( 플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄(2.1mL) 중의 3-((2,2-디플루오로-7-(S-(플루오로메틸)술폰이미도일)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(20.5mg, 0.052mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 질소로 5분 동안 살포하였다. 이 시간 동안 포름산(5.8μL, 0.15mmol) 및 트리에틸아민(14.3μL, 0.10mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 일단 살포가 완료되면, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.0mg, 3mol%)은 질소의 연속 흐름 하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기는 밀봉하고 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 3x15mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-55% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1( 화합물 274 )에 대한 데이터: 3.7mg(18% 수율);HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.28분;　LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95(d, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.17-7.15(m, 1H), 7.06(dt, 1H), 7.00(d, 1H), 5.62-5.56(m, 1H), 5.37(dd, 1H), 5.24(dd, 1H), 4.26(d, 1H), 3.57-3.34(m, 2H), 3.20(br d, 1H).
이성질체 2( 화합물 275 )에 대한 데이터: 8.4mg(41% 수율);HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.39분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.96(d, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 7.06(dt, 1H), 7.01(d, 1H), 5.42(dd, 1H), 5.27(dd, 1H), 5.15(dd, 1H), 5.04-5.02(m, 1H), 3.62-3.38(m, 2H), 3.33(br s, 1H).
실시예 276 및 277
Figure 112016033417661-pct00347
화합물 276 화합물 277
N-((( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 1( 화합물 276 ) 및 N-(((2R,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 2( 화합물 277 )
단계 A: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일](플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 아세토니트릴(3.0mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(103mg, 0.27mmol)의 용액은 Accufluor®(171mg, 0.27mmol)로 처리하고 84℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 Accufluor®(171mg, 0.27mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 추가 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 40mL의 물에 붓고 3x15mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 20-55% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(51mg, 47%)를 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 406.
단계 B: N-((( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 디클로로메탄(4.0mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(50.6mg, 0.125mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 5분 동안 질소로 살포하였다. 이 시간 동안 포름산(14.1μL, 0.375mmol) 및 트리에틸아민(34.6μL, 0.250mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 살포가 완료되면, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](2.4mg, 3 mol%)은 질소의 연속 흐름 하에서 첨가하였다. 반응 용기는 밀봉하고 4℃로 밤새 유지하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 3x15mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 15-55% EtOAc/헥산(25g 바이오타지 울트라)을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1( 화합물 276 )에 대한 데이터: 5.8mg(11% 수율); HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.46분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 408; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.00(d, 1H), 7.30(ddd, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 7.09(dt, 1H), 6.99(d, 1H), 5.92(dd, 1H), 5.76-5.69(m, 1H), 5.65(dd, 1H), 5.55-5.37(m, 1H), 3.43-3.18(m, 2H), 3.22(dd, 1H).
이성질체 2( 화합물 277 )에 대한 데이터: 7.8mg(15% 수율); HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.58분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 408; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.31(ddd, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.11(dt, 1H), 7.00(d, 1H), 6.27(dd, 1H), 5.75-5.69(m, 1H), 5.55(dd, 1H), 5.56-5.39(m, 1H), 3.45-3.22(m, 2H), 3.12(t, 1H).
실시예 278
Figure 112016033417661-pct00348
t-부틸(cis-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트( 화합물 278 )
단계 A: 3- 브로모 -4-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]의 제조: 디아릴 에테르 출발 물질, 4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]은 4-플루오로페놀을 3-브로모-5-플루오로페놀로 대체하여 실시예 212, 단계 A-B에 따라 유사하게 제조하였다. 사염화탄소(12.5mL) 중의 4'-(3-브로모-5-플루오로-펜옥시)-7'-(트리플루오로메틸술포닐)스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](930mg, 1.87mmol) 및 N-브로모숙신이미드(399mg, 2.24mmol)의 용액은 5분 동안 질소로 살포하고 벤조일 퍼옥시드(91mg, 0.37mmol)로 처리하였다. 반응 용기는 환류 응축기로 장착되어 있다. 응축기는 5분 동안 질소로 플러싱되었다. 이어서, 용기는 밀봉하고, 질소 대기 하에 두며 1일 동안 88℃에서 교반하였다. 추가 분량의 벤조일 퍼옥시드(91mg, 0.37mmol)를 첨가하고 반응물은 추가적인 날 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 10mL의 1M NaOH에 붓고 3x20mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-70% CH2Cl2/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-브로모-4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](448mg, 42%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z: 575, 577, 579.
단계 B: 3- 아지도 -4-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,2'-[l,3]디옥솔란]의 제조: DMF(4.0mL) 중의 3-브로모-4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](448mg, 0.78mmol)의 용액은 25℃에서 아지드화 나트륨(50.6mg, 0.78mmol)으로 처리하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 40mL의 물에 붓고 3x15mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(M-N2+H) m/z: 510, 512.
단계 C: 4-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-3-아민의 제조: 테트라히드로푸란(6.0mL) 및 물(0.4mL)의 혼합물 중의 3-아지도-4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](675mg, 1.25mmol)의 용액은 25℃에서 트리메틸포스핀 용액(THF 중의 ~1.0M, 1.5mL, 1.5mmol)으로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 가스 방출은 이 시간 동안 관측되었다. 반응 혼합물은 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 수득한 잔류물은 밤새 고 진공하에 건조시켰다. 정제는 1-9% MeOH/CH2Cl2 + 1% NH4OH을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-3-아민(630mg, 98%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z: 512, 514.
단계 D: t- 부틸 (4-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 )-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)카르바메이트의 제조: 디클로로메탄(2.0mL) 중의 4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-3-아민(65mg, 0.13mmol)의 용액은 25℃에서 디-t-부틸 피로카르보네이트(30.5mg, 0.14mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 생성물 잔류물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(-)(M-H) m/z: 610, 612.
단계 E: t- 부틸 (7-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-4-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트의 제조: 압력 튜브에서, t-부틸(4-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-3-일)카르바메이트(77mg, 0.13mmol)의 샘플은 아세트산(1.0mL), 테트라히드로푸란(0.5mL), 및 물(0.5mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물은 밀봉하고 80℃로 14시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 원하는 생성물, 미반응 출발 물질, 및 상응하는 우세한 Boc 탈보호 물질의 형성과 함께 비교적 깨끗한 반응을 나타낸다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 잔존하는 잔류물은 20mL의 포화 NaHCO3에 붓고 3x15mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 3mL의 CH2Cl2에 용해 및 디-t-부틸 피로카르보네이트(13.8mg, 0.063mmol)로 처리하였다. 혼합물은 밤새 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 정제는 5-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 t-부틸(7-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트(50mg, 70%)을 수득하였다. LCMS ESI(-)(Μ-Η) m/z: 566, 568.
단계 F: t-부틸(cis-7-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트의 제조: 메탄올(2.0mL) 중의 t-부틸(7-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트(50mg, 0.088mmol)의 용액은 25℃에서 수소화붕소나트륨(3.3mg, 0.088mmol)으로 처리하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0.5mL의 수성 포화 NH4Cl의 첨가로 켄칭하고 5분 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 물에 붓고 3x10mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 t-부틸(cis-7-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트(25mg. 50%)를 투명한 고체 필름으로서 수득하였다. LCMS ESI(-)(Μ-Η)m/z: 568, 570.
단계 G: t-부틸(cis-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트( 화합물 278 )의 제조: DMF(0.36mL) 중의 t-부틸(cis-7-(3-브로모-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트(20.5mg, 0.036mmol) 및 시안화아연(4.6mg, 0.04mmol)의 용액은 3분 동안 질소로 살포하였다. 이어서, 반응 혼합물은 연속하는 질소 흐름 하에서 디클로로[l;l'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(2.9mg, 10mol%) 및 아연 분말(2.8mg, 0.043mmol)로 순차적으로 처리하였다. 용기는 밀봉하고 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 3x10mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 달성되어 화합물 278을 백색 고체(13.4mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS ESI(-)(M+Cl-)m/z: 551, 553; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.97(d, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.07(dt, 1H), 7.02(d, 1H), 5.54(dd, 1H), 5.49-5.41(m, 1H), 5.12(br d, 1H), 3.33(br s, 1H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.22(d, 1H), 1.35(s, 9H).
실시예 279
Figure 112016033417661-pct00349
3-((cis-3-아미노-1-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴( 화합물 279 ): 디클로로메탄(0.5mL) 중의 t-부틸(cis-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-히드록시-4-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일)카르바메이트(10.5mg, 0.020mmol)의 용액은 25℃에서 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 처리하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 CHCl3 중의 30% 이소-프로필 알콜 3x10mL로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조하여 화합물 279(6.5mg, 77%)를 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 417; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.31(ddd, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.16(dt, 1H), 6.94(d, 1H), 5.53(d, 1H), 4.59(d, 1H), 2.69-2.61(m, 1H), 2.35-1.95(m, 4H).
실시예 280 및 281
Figure 112016033417661-pct00350
화합물 280 화합물 281
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-메틸렌-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-올( 화합물 280 ) 및 (lR,3S )-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 히드록시메틸 )-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 281 )
단계 A: 3,7- 디브로모 -4- 플루오로 -2,3- 디히드로스피로[인덴-1,2'-[1,3]디옥 솔란]의 제조: 사염화탄소(65mL) 중의 7'-브로모-4'-플루오로-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단](2.55g, 9.34mmol) 및 AIBN(23mg, 0.14mmol)의 용액은 N-브로모숙신이미드(1.99g, 11.2mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물은 5분 동안 질소로 살포하였다. 반응 용기는 밀봉하고 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 50mL의 물에 붓고 3x30mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.52(dd, 1H), 6.98(dt, 1H), 5.41(dd, 1H), 4.47-4.33(m, 2H), 4.19-4.08(m, 2H), 2.91-2.88(dd, 1H), 2.76(dd, 1H).
단계 B: 7- 브로모 -4- 플루오로 -2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[ l,3]디옥솔 란]-3-카르보니트릴의 제조: DMF(9.3mL) 중의 3,7-디브로모-4-플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란](3.27g, 9.3mmol)의 용액은 시안화나트륨(501mg, 10.2mmol)으로 처리하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 150mL의 물에 붓고 3x50mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 7-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-3-카르보니트릴(750mg, 27%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z: 298, 300.
단계 C: 4- 브로모 -7- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -l- 카르복실산의 제조: 1,4-디옥산(2.5mL) 중의 7-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로스피로[인덴-l,2'-[l,3]디옥솔란]-3-카르보니트릴(166mg, 0.56mmol)의 용액은 진한 HCl 수용액(1.9mL)으로 처리하고 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 잔류하는 반응 혼합물은 20mL의 물에 붓고 3x15mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z: 273, 275.
단계 D: cis-7- 브로모 -4- 플루오로 -3-( 히드록시메틸 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올의 제조: 테트라히드로푸란(10.6mL) 중의 4-브로모-7-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-l-카르복실산(581,mg, 2.1mmol)의 용액은 보란 디메틸 술피드 착물(504μL, 5.3mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물은 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각하고 추가 분량의 보란 디메틸 술피드 착물(504μL, 5.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물은 물의 조심스러운 적가에 의해 켄칭하였다. 비등이 중단되면, 반응 혼합물은 20mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고, CHCl3 중의 30% 이소-프로필알콜 4x10mL로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 15-80% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 cis-7-브로모-4-플루오로-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-올(210mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.36(dd, 1H), 6.87(dt, 1H), 5.13-5.06(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.66-3.60(m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.60(ddd, 1H), 2.00(d, 1H).
단계 E: cis-4- 플루오로 -3-( 히드록시메틸 )-7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-올의 제조: 1,2-디메톡시에탄(2.0mL) 중의 cis-7-브로모-4-플루오로-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-올(195mg, 0.75mmol) 및 팔라듐 디아세테이트(5.0mg, 0.022mmol) 및 (R)-조시포스(Josiphos)(12.3mg, 0.022mmol)의 용액은 3분 동안 질소로 살포하였다. 이어서, 반응 혼합물은 연속적인 질소 흐름 하에서 나트륨 티오메톡시드(78.5mg, 1.12mmol)로 처리하였다. 용기는 밀봉하고 110℃로 2일에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물은 20mL의 물에 붓고 CHCl3 중의 30% 이소-프로필 알콜 3x10mL로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 cis-4-플루오로-3-(히드록시메틸)-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(31mg, 18%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+Na) m/z 251.
단계 F: cis-4- 플루오로 -3-( 히드록시메틸 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-올의 제조: 디클로로메탄(2.7mL) 중의 cis-4-플루오로-3-(히드록시메틸)-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(31mg, 0.13mmol)의 용액은 25℃에서 3-클로로퍼벤조산(82mg, 0.33mmol)으로 처리하고 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 10mL의 1M NaOH 수용액에 붓고 CHCl3 중의 30% 이소-프로필 알콜 3x10mL로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 40-100% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 cis-4-플루오로-3-(히드록시메틸)-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(23mg, 66%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z: 261.
단계 G: 4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-메틸렌-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히 드로-lH-인덴-1-올( 화합물 280 ) 및 cis-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 히드록시메틸 )-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 281 )의 제조: l-메틸-2-피롤리돈(0.9mL) 중의 cis-4-플루오로-3-(히드록시메틸)-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-l-올(23mg, 0.089mmol) 및 3-클로로-5-플루오로페놀(13mg, 0.089mmol)의 용액은 중탄산세슘(21mg, 0.11mmol)으로 처리하고 145℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 3x10mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 30-100% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 280을 백색 고체(1,3mg, 4%)로서 화합물 281을 박막(3.2mg, 9%)으로서 수득하였다.
4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-메틸렌-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-올( 화합물 280 )에 대한 데이터: LCMS ESI(+)(M+H)m/z: 369, 371; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.79(d, 1H), 6.98(ddd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.91-6.89(m, 1H), 6.74(dt, 1H), 5.97(t, 1H), 5.68(dt, 1H), 5.41(t, 1H), 3.75(d, 1H), 3.26-3.17(m, 1H), 3.20(s, 3H), 2.91-2.84(m, 1H).
cis-4-(3- 클로로 -5- 플루오로펜옥시 )-3-( 히드록시메틸 )-7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 281 )에 대한 데이터: LCMS ESI(+)(M+H)m/z: 387, 389; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 6.95(ddd, 1H), 6.92(d, 1H), 6.88-6.85(m, 1H), 6.70(dt, 1H), 5.65(d, 1H), 4.24-4.06(br m, 1H), 4.08(dd, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.64-3.59(m, 1H), 3.26(s, 3H), 2.69(ddd, 1H), 2.66-2.48(br m, 1H), 2.12(d, 1H).
실시예 282 및 283
Figure 112016033417661-pct00351
화합물 282 화합물 283
N-(((R)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 1( 화합물 282 ) 및 N-(((R)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 2( 화합물 283 ): 디클로로메탄(2.2mL) 중의 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(85mg, 0.22mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 5분 동안 질소로 살포하였다. 이 시간 동안 포름산(25μL, 0.66mmol) 및 트리에틸아민(31μL, 0.44mmol)은 순차적으로 첨가하였다. 살포가 완료되면, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](4.2mg, 3mol%)을 질소의 연속 흐름 하에 첨가하였다. 반응 용기는 밀봉하고 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 3x15mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-45% EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1 (화합물 282) 에 대한 데이터: 17.9mg(21%); HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.75분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 390; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.93(d, 1H), 7.27(ddd, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.08(dt, 1H), 7.00(d, 1H), 5.98(dd, 1H), 5.80-5.75(m, 1H), 5.49(dd, 1H), 3.17(dt, 1H), 2.94(ddd, 1H), 2.86(d, 1H), 2.62-2.51(m, 1H), 2.29-2.20(m, 1H).
이성질체 2 (화합물 283) 에 대한 데이터: 14mg(16%); HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.69분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 390; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.91(d, 1H), 7.27(ddd, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.06(dt, 1H), 6.98(d, 1H), 5.85-5.79(m, 1H), 5.72(dd, 1H), 5.61(dd, 1H), 3.15(ddd, 1H), 2.97(d, 1H), 2.89(ddd, 1H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.27-2.18(m, 1H).
실시예 284
Figure 112016033417661-pct00352
N-(((S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)메탄술폰아미드( 화합물 284 )
단계 A: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸)-λ 4 -술파닐리덴)메탄술폰아미드의 제조: 3-플루오로-5-((7-((플루오로메틸)티오)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴은 실시 예 272 및 59에 따라 유사하게 제조하였다. 디클로로메탄(3.0mL) 중의 3-플루오로-5-((7-((플루오로메틸)티오)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(106mg, 0.32mmol), 비스(t-부틸카르보닐옥시)요오도벤젠(196mg, 0.48mmol), 산화마그네슘(52mg, 1.28mmol), 및 메탄술폰아미드(61mg, 0.64mmol)의 용액은 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-l,3-벤젠디프로피온산)](12mg, 5mol%)으로 처리하였다. 용기는 밀봉하고 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하며, 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 425.
단계 B: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(플루오로메틸(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)메탄술폰아미드의 제조: 물(2.0mL), 사염화탄소(2.0mL), 및 아세토니트릴(2.0mL)의 혼합물 중에 있는 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)-λ4-술파닐리덴)메탄술폰아미드(170mg, 0.4mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(2.1mg, 0.01mmol)의 용액은 과요오드산나트륨(257mg, 1.2mmol)으로 처리하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 10mL의 포화 Na2S203 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물은 10분 동안 교반하고, 이어서 20mL의 물에 붓고 3x20mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-65% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)메탄술폰아미드(110mg, 62%)를 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 441.
단계 C: (E,Z)-N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-((3-메톡시프로필)이미노)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)메탄술폰아미드의 제조: 1.5당량의 3-메톡시프로필아민이 사용되었다는 것만 제외하고 실시예 274의 단계 D에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS 분석은 분취량의 반응 혼합물을 취하고 과잉 NaBH4를 함유하는 MeOH의 용액에 첨가하여 달성되었다. LCMS는 이민 환원을 통한 아민의 형성을 나타내었다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 514.
단계 D: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-옥소-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)메탄술폰아미드의 제조: 실시예 274의 단계 E에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 정제는 25-55% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)메탄술폰아미드(54mg, 47%)를 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 477.
단계 E: N-(((S)-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)메탄술폰아미드( 화합물 284 )의 제조: 실시예 274의 단계 F에 기술된 것과 유사하게 수행하였다. 정제는 20-55% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 284를 박막(24mg, 44%)으로서 수득하였다. HPLC 체류시간(긴 방법)=4.82분; LCMS ESI(+)(M+H) m/z 479; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.30(ddd, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.10(dt, 1H), 7.01(d, 1H), 5.97(dd, 1H), 5.70(dd, 1H), 5.60(dd, 1H), 3.68(d, 1H), 3.61-3.39(m, 2H), 3.23(s, 3H).
실시예 285 및 286
Figure 112016033417661-pct00353
화합물 285 화합물 286
N-(((S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 1( 화합물 285 ) 및 N-(((S)-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 2( 화합물 286 )
N-(((S)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)(플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 소량의 2가지 이성질체는 실시예 275, 단계 B로부터 정제하는 동안 단리하였다.
이성질체 1( 화합물 285 )에 대한 데이터: 1.1mg(2% 수율); HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.91분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 426; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.01(d, 1H), 5.75(dd, 1H), 5.71-5.65(m, 1H), 5.61(dd, 1H), 3.64-3.45(m, 2H), 3.14(dd, 1H).
이성질체 2( 화합물 286 )에 대한 데이터: 1.0mg(2% 수율); HPLC 체류 시간(긴 방법) = 4.89분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 426; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.14(dt, 1H), 7.02(d, 1H), 6.02(dd, 1H), 5.65-5.59(m, 1H), 5.54(dd, 1H), 3.66-3.48(m, 2H), 3.30(dd, 1H).
실시예 287
Figure 112016033417661-pct00354
3- 플루오로 -5-[( lR )-l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -벤조니트릴( 화합물 287 ): 단계 D에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 3-플루오로-5-((7-(메틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴로 대체하여 실시예 163에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 392(M+ HCO2 -); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.83(d, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 7.01-6.96(m, 2H), 5.71-5.67(m, 1H), 3.64(d, 1H), 3.21(s, 3H), 3.12-3.02(m, 1H), 2.84-2.75(m, 1H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.27-2.18(m, 1H).
실시예 288
Figure 112016033417661-pct00355
3-[( lR )-3,3- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5- 플루오 로-벤조니트릴( 화합물 288 )
단계 A: [( lR )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7- 메틸술포닐 -인단-1-일]아세테이트: DCM(29mL) 중의 3-플루오로-5-[(lR)-l-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(1.05g, 3.0mmol)의 교반된 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.369g, 3.0mmol) 및 트리에틸아민(0.84mL, 6.1mmol)을 첨가하였다. 아세틸 클로라이드(0.43mL, 6.1mmol)는 질소 하에서 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(0.72g, 61%)를 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 434(M+ HCO2 -).
단계 B: [( lR,3R )-3- 브로모 -4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7- 메틸술포닐 -인단-1-일]아세테이트: 사염화탄소(18mL) 중의 [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(720mg, 1.85mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(362mg, 2.0mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(3mg, 0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-40% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(lR,3R)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(514mg, 59%)와 (lR,3R)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트 및 [(lR,3S)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(360mg, 41%)의 1:2 혼합물을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z: 512, 514(M+ HCO2 -).
단계 C: [( lR,3S )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-3-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-1-일]아세테이트: 1,2-디메톡시에탄(5mL) 및 물(2mL) 중의 [(lR,3R)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(423mg, 0.9mmol)의 교반된 용액에 탄산은(374mg, 1,35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(-) m/z 450(M+ HCO2 -).
단계 D: [(1R)-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-7- 메틸술포닐 -3-옥소-인단-1-일]아세테이트: DCM(9mL) 중의 [(lR,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(366mg, 0.9mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(574mg, 1,35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 실리카겔(10-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(1R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-3-옥소-인단-l-일]아세테이트(320mg, 88%)를 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 402(M-H).
단계 E: [( lR )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-3,3- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-1-일]아세테이트: [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-3-옥소-인단-l-일]아세테이트(109mg, 0.27mmol) 및 DCM(1.2mL)을 함유하는 플라스틱 튜브에 4-(t-부틸)-2,6-디메틸페닐 설퍼 트리플루오라이드(115mg, 0.46mmol)를 질소하에 첨가하였다. 플루오르화 수소 피리딘(70%, 0.02mL, 0.27mmol)을 첨가하고, 혼합물은 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔류물은 EtOAc에서 용해시키고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(10-50% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(97mg, 84%)를 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 426(M+H).
단계 F: [( lR )-3,3- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 288 ): 테트라히드로푸란(1.5mL) 중의 [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(97mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 0.5N LiOH 용액(0.68mL, 0.34mmol)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-70% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 288(75mg, 86%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 428(M+ HCO2 -); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.08(d, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.19(brs, 1H), 7.15-7.08(m, 1H), 7.02(d, 1H), 5.78-5.70(m, 1H), 3.89(d, 1H), 3.23(s, 3H), 3.17-3.02(m, 1H), 2.80-2.64(m, 1H).
실시예 289
Figure 112016033417661-pct00356
3-[( 1S,2S,3R )-2,3- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 289 )
단계 A: [( 1S,2R )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-l-일]아세테이트: DCM(27mL) 중의 3-플루오로-5-[(1S,2R)-2-플루오로-l-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(2.00g, 5.47mmol)의 교반된 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.2g, 1.64mmol) 및 트리에틸아민(1.53mL, 10.9mmol)을 첨가하였다. 아세트산 무수물(1.00mL, 10.9mmol)을 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(lS,2R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(1.95g, 87%)를 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 408(M+H).
단계 B: [( 1S,2S,3S )-3- 브로모 -4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 플루오로 -7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트 및 [( 1S,2S,3R )-3- 브로모 -4-(3- 시아노 -5- 플루 오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트: 1,2-디클로로에탄(24mL) 중의 [(1S,2R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트(1.95g, 4.79mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(0.94g, 5.27mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(8mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-30% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(lS,2S,3S)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(1.52g, 65%)를 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 486, 488(M+H). 30-50% EtOAc/헥산을 사용한 추가의 용리는 더 극성 생성물 [(lS,2S,3R)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(0.583g, 25%)를 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 486, 488(M+H).
단계 C: [( 1S,2R,3S )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트: 단계 B에서 제조된 [(1S,2S,3S)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트 및 [(1S,2S,3R)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트의 합한 혼합물(2.05g, 4.22mmol)에 1,2-디메톡시에탄(28mL) 및 물(0.050mL)에 이어 과염소산은 수화물(1.42g, 6.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(20-50%)로 정제하여 [(1S,2R,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트(0.416g, 23%)를 덜 극성인 생성물로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 441(M+NH4 +). 60% EtOAc/헥산을 사용한 추가의 용리는 [(1S,2R,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(0.58g, 32%)를 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 441(M+NH4 +).
단계 D: ( 1S,2S,3R )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,3- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-l-일]아세테이트: DCM(10mL) 중의 [(1S,2R,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(416mg, 0.98mmol)의 교반된 용액에(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.26mL, 2.0mmol)를 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 가온하여 15분 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03로 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(1S,2S,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(310mg, 74%)를 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 426(M+H).
단계 E: 3-[( 1S,2S,3R )-2,3- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 289 ): [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트를 [(1S,2S,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 288 단계 F에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 384(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.13(d, 1H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 7.14-7.09(m, 1H), 7.04(d, 1H), 6.09-5.91(m, 1H), 5.87-5.80(m, 1H), 5.25-5.05(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.95(d, 1H).
실시예 290
Figure 112016033417661-pct00357
3-[(1S)-1-아미노-2,2- 디플루오로 -7-( 트리플루오로메틸술포닐 )인단-4-일] 옥 시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 290 ): 단계 A에서 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴 대신에 3-[2,2-디플루오로-l-옥소-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴을 사용하여 실시예 165에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 437(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.92(d, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.14-7.10(m, 1H), 6.94(d, 1H), 4.85(d, 1H), 3.65-3.41(m, 2H).
실시예 291
Figure 112016033417661-pct00358
3-[(1S)-2,2- 디플루오로 -l-(2- 히드록시에틸아미노 -7-( 트리플루오로메틸술포 닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 291 )
단계 A: 3-[(1S)-l-[2-[t- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시에틸아미노 ]-2,2- 디플루오로 -7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴: 1,2-디클로로에탄(0.4mL) 중의 3-[(lS)-l-아미노-2,2-디플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(18mg, 0.04mmol) 및 2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시아세트알데히드(36mg, 0.21mmol)의 교반된 용액에 NaB(OAc)3H(306mg, 1.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(5-20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-[(1R)-l-[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸아미노]-2,2-디플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(7mg, 29%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 595(M+H).
단계 B: 3-[(1S)-2,2- 디플루오로 -l-(2- 히드록시에틸아미노 )-7-( 트리플루오로 메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 291 ): DCM(0.2mL) 중의 3-[(1S)-l-[2-[t-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸아미노]-2,2-디플루오로-7-(트리플루오로메틸술포닐)인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(7mg, 0.01mmol)의 혼합물은 이소프로판올(0.07mL, 0.35mmol) 중에서 1시간 동안 5N HCl로 처리하였다. 용매는 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc에서 용해시키고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 291(5mg, 88%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 481(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.95(d, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.14-7.10(m, 1H), 6.95(d, 1H), 4.59(d, 1H), 3.77-3.52(m, 2H), 3.42(t, 2H), 3.06(t, 2H).
실시예 292
Figure 112016033417661-pct00359
3- 플루오로 -5-[( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -1-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-벤조니트릴( 화합물 292 )
단계 A: [( lS,3S )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트 및 [( lS,3R )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥 시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트: DCE(24mL) 중의 [(1S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(1.0g, 2.35mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(0.46g, 2.59mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(4mg, 0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물은 1,2-디메톡시에탄(11mL) 및 물(0.11mL)에 용해시켰다. 과염소산은 수화물(0.35g, 1.55mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(1S,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(39mg, 9% 수율)을 덜 극성인 생성물로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 459(M+NH4 +). 추가의 용리는 [(1S,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트(80mg, 18%)를 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 459(M+NH4 +).
단계 B: [( 1S,3R )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2,3- 트리플루오로 -7- 메 틸술포닐-인단-1-일]아세테이트: [(lS,2R,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트를 [(1S,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 289 단계 D에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 444(M+H).
단계 C: 3- 플루오로 -5-[( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -1-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-벤조니트릴: [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트를 [(1S,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2,3-트리플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트로 대체하여 실시예 288 단계 F에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+) m/z 419(M+NH4 +); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.14-8.11(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 7.05(d, 1H), 5.91-5.75(m, 1H), 5.71-5.65(m, 1H), 3.39(d, 1H), 3.25(s, 3H).
3-플루오로-5-[(1S,3R)-2,2,3-트리플루오로-l-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(화합물 292)의 대안적인 합성 1
단계 A: 3- 플루오로 -5-(2'- 플루오로 -7'- 메틸술포닐 -3'-옥소- 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴: DCM(24.8mL) 중의 3-플루오로-5-(7'-메틸술포닐-3'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(1.0g, 2.48mmol) 및 트리에틸아민(2.07mL, 14.9mmol)의 교반된 용액에 [t-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄술포네이트(0.85mL, 3.7mmol)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응물은 주위 온도로 가온하여 밤새 교반하였다. 반응물은 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 용액 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하였다. 미정제 물질은 아세토니트릴(25mL)에 용해시켰다. Selectfluor®(1.14g, 3.2mmol)은 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-5-(2'-플루오로-7'-메틸술포닐-3'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(0.81g, 78%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 422(M+H).
단계 B: 3-(2',2'- 디플루오로 -7'- 메틸술포닐 -3'-옥소- 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,1'-인단]-4'-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴: DCM(11mL) 중의 3-플루오로-5-(2'-플루오로-7'-메틸술포닐-3'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(455mg, 1.08mmol) 및 트리에틸아민(0.90mL, 6.5mmol)의 교반된 용액에 [t-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄술포네이트(0.37mL, 1.6mmol)를 0℃에서 질소하에 적가하였다. 반응물은 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물은 EtOAc로 희석하며, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 아세토니트릴(11mL)에 용해시켰다. Selectfluor®(612mg, 1.73mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(2',2'-디플루오로-7'-메틸술포닐-3'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(337mg, 71%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 440(M+H).
단계 C: 3-[( 3'S )-2',2'- 디플루오로 -3'-히드록시-7'- 메틸술포닐 - 스피로 [1,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴: 포름산(0.087mL, 2.3mmol)은 DCM(8mL) 중의 트리에틸아민(0.21mL, 1.5mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 3-(2',2'-디플루오로-7'-메틸술포닐-3'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(337mg, 0.77mmol)은 질소 하에 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](5.5mg, 0.01mmol)의 첨가를 수행하였다. 이어서, 플라스크는 밤새 4℃ 냉장고에 두었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-[(3'S)-2',2'-디플루오로-3'-히드록시-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(335mg, 99%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 424(M+H).
단계 D: 3- 플루오로 -5-[( 3'R )-2',2',3'- 트리플루오로 -7'- 메틸술포닐 - 스피 로[1,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-벤조니트릴: DCM(6mL) 중의 3-[(3'S)-2',2'-디플루오로-3'-히드록시-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(285mg, 0.650mmol)의 교반된 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.17mL, 1,3mmol)를 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 가온하여 30분 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-5-[(3'R)-2',2',3'-트리플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-벤조니트릴(248mg, 87%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 444(M+H).
단계 E: 3- 플루오로 -5-[(3R)-2,2,3- 트리플루오로 -7- 메틸술포닐 -1-옥소-인단-4-일]옥시-벤조니트릴: DCM(6mL) 중의 3-플루오로-5-[(3'R)-2',2',3'-트리플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일]옥시-벤조니트릴(286mg, 0.65mmol)의 교반된 용액에 70% 과염소산(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응물은 EtOAc로 희석하며, 물, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-5-[(3R)-2,2,3-트리플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(145mg, 56%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 400(M+H).
단계 F: 3- 플루오로 -5-[( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포 닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴( 화합물 292 ): DCM(3.6mL) 중의 3-플루오로-5-[(3R)-2,2,3-트리플루오로-7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(144mg, 0.36mmol)의 교반된 용액에 포름산(0.041mL, 1.1mmol)에 이어 트리에틸아민(0.1mL, 0.72mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소로 퍼징하였다. RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.1mg)은 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알은 밤새 4℃ 냉장고에 두었다. 용매는 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 292(92mg, 64%)를 생성하였다.
3-플루오로-5-[(1S,3R)-2,2,3-트리플루오로-l-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(화합물 292)의 대안적인 합성 2
단계 A: 3- 플루오로 -5-(7- 메틸술포닐 -1,3- 디옥소 -인단-4-일) 옥시 -벤조니트릴: 테트라히드로푸란(6mL) 중의 3-플루오로-5-(7'-메틸술포닐-3'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단]-4'-일)옥시-벤조니트릴(500mg, 1.24mmol)의 교반된 용액에 4N HCl(3.1mL, 12mmol)을 첨가하였다. 반응물은 2시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 360(M+H).
단계 B: 3-(2,2- 디플루오로 -7- 메틸술포닐 - l,3 - 디옥소 -인단-4-일) 옥시 -5- 플루오로 -벤조니트릴: 아세토니트릴(12mL) 중의 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l,3-디옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(단계 A로부터의 미정제 생성물, 445mg, 1.24mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 질소 하에 무수 탄산나트륨(289mg, 2.72mmol)을 첨가하였다. Selectfluor®(965mg, 2.72mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l,3-디옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(230mg, 47%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 396(M+H).
단계 C: 3-[( 1S,3S )-2,2- 디플루오로 -1,3-디히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴: 포름산(0.049mL, 1,3mmol)은 DCM(4mL) 중의 트리에틸아민(0.12mL, 0.86mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-l,3-디옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴(170mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 이어서 질소 하에 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](5.5mg, 0.01mmol)의 첨가를 수행하였다. 이어서, 플라스크는 밤새 4℃ 냉장고에 두었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-[(1S,3S)-2,2-디플루오로-l,3-디히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(70mg, 41%) 및 3-[(lS,3R)-2,2-디플루오로-l,3-디히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(65mg, 38%)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 400(M+H).
단계 D: 3- 플루오로 -5-[( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포 닐-인단-4-일]옥시-벤조니트릴( 화합물 292 ): DCM(2mL) 중의 3-[(1S,3S)-2,2-디플루오로-l,3-디히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴(70mg, 0.18mmol)의 교반된 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.058mL, 0.44mmol)를 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 -20℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 292(31mg, 44%)를 생성하였다.
실시예 293
Figure 112016033417661-pct00360
3- 플루오로 -5-[( 1S,3S )-2,2,3- 트리플루오로 -1-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-벤조니트릴( 화합물 293 ): 단계 B에서 [(1S,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트를 [(lS,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 292 단계 B 내지 C에 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 419(M+NH4 +); 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 7.02(d, 1H), 6.07-5.90(m, 1H), 5.87-5.80(m, 1H), 3.95(d, 1H), 3.26(s, 3H).
실시예 294
Figure 112016033417661-pct00361
3-[( 1S,2S,3S )-2,3- 디플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 294 ): 단계 D에서 [(1S,2R,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트를 [(1S,2R,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 289에서 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 384(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.09-8.06(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 7.04(d, 1H), 6.30-6.12(m, 1H), 5.96-5.89(m, 1H), 5.46-5.27(m, 1H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.27(s, 3H).
실시예 295
Figure 112016033417661-pct00362
3- 플루오로 -5-[( 1R,3S )-3- 플루오로 -1-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -벤조니트릴( 화합물 295 )
단계 A: [( lR )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-3-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-l-일]아세테이트: [(1R,3R)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트를 [(lR)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 288 단계 C에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(-) m/z 450(M+HCO2 -).
단계 B: [( 1R,3S )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-3- 플루오로 -7- 메틸술포닐 -인단-l-일]아세테이트: DCM(8mL) 중의 [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(306mg, 0.75mmol)의 교반된 용액에(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.2mL, 1.5mmol)를 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-40% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(lR,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(144mg, 47%)를 덜 극성인 생성물로서 및[(1R,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-일]아세테이트(82mg, 27%)를 더 극성인 생성물로 생성하였다.
단계 C: 3- 플루오로 -5-[( 1R,3S )-3- 플루오로 -l-히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-벤조니트릴( 화합물 295 ): [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트를 [(1R,3S)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 288 단계 F에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 383(M+NH4 +); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04-8.01(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 7.11-7.06(m, 1H), 7.00(d, 1H), 6.09-5.79(m, 1H), 5.69-5.61(m, 1H), 3.54(d, 1H), 3.23(s, 3H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.52-2.41(m, 1H).
실시예 296
Figure 112016033417661-pct00363
3- 플루오로 -5-[( lS,2R,3R )-2- 플루오로 -1,3-디히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일]옥시-벤조니트릴( 화합물 296 ): [(lR)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트를 [(lS,2R,3R)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트로 대체하여 실시예 288 단계 F에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 399(M+NH4 +); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.05(d, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.12-7.07(m, 1H), 7.05(d, 1H), 5.76-5.70(m, 1H), 5.30-5.24(m, 1H), 5.18-5.01(m, 1H), 3.29(s, 3H).
실시예 297
Figure 112016033417661-pct00364
N-((( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 -1H-인덴-4-일)(디플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질체 1( 화합물 297 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-((7- 메르캅토 -l-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일] 옥시 )벤조니트릴의 제조: 3-플루오로-5-((7-(메틸술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴 및 3-플루오로-5-((7-(메틸술피닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(약 1:2 비)의 혼합물은 질소 하에 메틸렌 클로라이드(100mL)에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(21.1mL, 152mmol)은 주위 온도에서 적가하였다. 약 2시간 후, 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 MeOH(25mL)에 용해하였다. 트리에틸아민(25mL, 179mmol)은 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 30분 동안 교반 한 후 진공에서 농축하였다.잔류물은 1N NaOH와 MTBE 사이에서 분배하고 수성 층은 분리하였다. 수성 물질은 0℃로 냉각하고 pH는 10% KHSO4를 사용하여 3-4로 조정하였다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 지체 없이 후속하는 알킬화에 사용하였다. LCMS ESI(+)m/z 300(M+H).
단계 B: 3-((7-(( 디플루오로메틸 ) 티오 )-1-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 3-플루오로-5-(l-옥소-7-술파닐-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(4.54g, 15.2mmol)은 아세토니트릴(54mL)에 용해하고 물(54mL) 중의 KOH(17.0g, 303mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물은 아르곤으로 퍼징하고, -20℃로 냉각한 후 브로모디플루오로메틸디에틸포스포네이트(5.4mL, 30.4mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물은 주위 온도로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 완만하게 농축하여 MeCN을 제거하고, 이어서 MTBE 및 물을 첨가하였다(각기 약 50-70mL). 층은 분리하였다. 수성 층은 빙조로 냉각하고 10% KHSO4를 사용하여 pH 3-4로 조정하였다. 수성 물질은 MTBE/에틸 아세테이트(1:1, 약 200mL)로 처리 및 분리하였다. 수성 물질은 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합한 유기물은 물, 포화 NaHC03, 물, 포화 NaCl, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 SiO2(바이오타지 SNAP lOg) 및 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리되는 크로마토그래피로 원하는 생성물을 분홍색을 띤 고체(약 650mg)로서 생성하였다. 혼합된 분획은 클로로포름으로 Si02(바이오타지 SNAP 50g) 상에서 재 크로마토그래피하여 원하는 생성물(0.87g, 29%의 합계 수율)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 350(M+H).
단계 C: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)(디플루오로메틸)-λ 4 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 디클로로메탄(22mL) 중의 3-((7-((디플루오로메틸)티오)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(573mg, 1.64mmol), 비스(t-부틸카르보닐옥시)요오도벤젠(1330mg, 3.28mmol), 산화마그네슘(264mg, 6.56mmol), 및 시안아미드(138mg, 3.28mmol)의 용액은 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-l,3-벤젠프로피온산)](100mg, 0.13mmol)으로 처리하였다. 반응물은 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+) m/z 390(Μ+Η).
단계 D: N-((7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-3-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(디플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴 시안아미드의 제조: [[7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-일]-(디플루오로메틸)-λ4-술파닐리덴]시안아미드(638mg, 1.64mmol)는 사염화탄소(4mL), 아세토니트릴(4mL) 및 물(8mL)의 혼합물에 용해하였다. 이 용액은 루테늄(III) 트리클로라이드(6.8mg, 0.03mmol)에 이어 과요오드산나트륨(1.05g, 4.92mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 루테늄(III) 트리클로라이드(6.8mg, 0.03mmol) 및 과요오드산나트륨(1.05g, 4.92mmol)을 첨가하고 추가의 24시간 동안 계속 교반하였다. 불균질 혼합물은 메틸렌 클로라이드 및 1/2 포화 티오황산나트륨 용액으로 희석하고 1시간 동안 교반한 후 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 수성 층은 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합한 유기층은 묽은 티오황산나트륨, 물로 세척 후, Na2S04 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 Si02(바이오타지 SNAP 25g) 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(304mg)을 수득하였다. LCMS ESI(+)m/z 406(Μ+Η).
단계 E: N-(((R)-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-옥소-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)(디플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 아세토니트릴(3.8mL) 중의 시아노-[[7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-일]-(디플루오로메틸)-옥소-λ6-술파닐리덴]암모늄(136mg, 0.33mmol)의 용액은 산화 알루미늄(Accufluor® 50중량%) 상에서 [l-플루오로-4-히드록시-l,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로 처리하고 환류에서 9시간 동안 교반한 후 조로 냉각하고 밤새 교반하였다. 용매는 질소 가스의 흐름으로 제거하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 Si02(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물(78mg)을 수득하였다. LCMS ESI(+)m/z 424(Μ+Η).
단계 F: N-(((2R,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일](디플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 297 )의 제조:
N-(((R)-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2-플루오로-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(디플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드(78mg,0.18mmol)(이전의 반응으로부터 일부 N-((7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-3-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(디플루오로메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드를 함유)는 이소프로판올(0.9mL)에 용해시키고 트리에틸아민(0.05mL, 0.37mmol), 포름산(0.02mL, 0.55mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.2mg, 0.002mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 질소의 흐름 중에서 농축한 후 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 Si02(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용한 Si02(바이오타지 SNAP 25g 울트라) 상의 제2 정제는 화합물 297(2.7mg)을 수득하였다. LCMS ESI(+) m/z 426(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.23(t, J=54Hz, 1H), 7.14-7.10(m, 1H), 7.00(d, 1H), 5.71-5.63(m, 1H), 5.56-5.52(m, 0.5H), 5.43-5.39(m, 0.5H), 3.59(t, 1H), 3.46-3.18(m, 2H).
실시예 298
Figure 112016033417661-pct00365
3- 플루오로 -5-( lS,2S )-2- 플루오로 -l-히드록시-2- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 298 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-((2- 플루오로 -2- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-l-옥소-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 3-플루오로-5-(2-플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(192mg, 0.53mmol)은 DMF(1.5mL) 중에 용해하고 탄산세슘(343mg, 1.06mmol)으로 처리하였다. 요오도메탄(0.16mL, 2.6mmol)은 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 수분 동안 질소 가스로 살포하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)로 희석하였다. 현탁액은 페이퍼를 통해 여과하고, 이어서 여액은 물로 희석 및 완만하게 혼합하였다. 천천히 분리한 후, 유기층은 물, 포화 NaCl로 2회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다(315mg). 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 Si02(바이오타지 SNAP 울트라 lOg) 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 무색 오일(61mg)로서 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 378(M+H)
단계 B : 3- 플루오로 -5-((( 1S,2S )-2- 플루오로 -1-히드록시-2- 메틸 -7-( 메틸술 포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 298 )의 제조: 3-플루오로-5-(2-플루오로-2-메틸-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(61mg, 0.16mmol)은 메틸렌 클로라이드(1.2mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하며, 트리에틸아민(0.05mL, 0.32mmol), 포름산(0.02mL, 0.48mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.03mg, 0.002mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매는 질소 가스의 흐름에 노출하여 제거하였다. 잔류물은 2% MeOH/메틸렌 클로라이드를 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하여 화합물 298(8.6mg)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 397(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 5.29-5.23(m, 1H), 3.57-3.53(m, 1H), 3.26-3.04(m, 2H), 3.19(s, 3H), 1.70(d, J=22Hz, 3H)
실시예 299
Figure 112016033417661-pct00366
N-((( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)(디플루오로메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 이성질 체 2 (화합물 299) : 실시예 297(2.2mg)에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 426(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.03(d, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.01(t, J=53Hz, 1H), 6.99(d, 1H), 5.73-5.66(m, 1H), 5.56-5.52(m, 0.5H), 5.43-5.39(m, 0.5H), 3.45-3.34(m, 1H), 3.35-3.19(m, 2H)
실시예 300
Figure 112016033417661-pct00367
3- 플루오로 -5-((( 1S,2R )-2- 플루오로 -1-히드록시-2- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 300 ): 실시예 298에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 397(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 6.99(dt, 1H), 6.98(d, 1H), 5.40-5.35(m, 1H), 3.79-3.77(m, 1H), 3.36-3.27(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.95-2.84(m, 1H), 1.70(d, 3H)
실시예 301
Figure 112016033417661-pct00368
3- 플루오로 -5-((( lR,2R )-1-히드록시-2- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 301 )
단계 A: 3- 플루오로 -5-((2- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-l-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 인 덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: THF(2mL) 중의 디이소프로필아민(0.28mL, 2.0mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 n-BuLi(헥산 중 2.26M, 0.83mL, 1.9mmol)로 처리한 후 15분 동안 교반하였다. 용매는 플라스크를 0℃로 유지하면서 고 진공하에서 혼합물로부터 제거하였다. 수득한 백색 고체는 새로운 THF(1.8mL)에 용해시켰다. 이 용액은 -40℃로 냉각된 THF(2mL) 및 l,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(lH)-피리미디논(1mL)의 혼합물에 용해된 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(500mg, 1.45mmol)을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 검은색 용액은 -40℃에서 30분 동안 교반한 후 요오도메탄(0.13mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 조를 사용하여 주의 온도로 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 검은색 반응 혼합물은 0℃로 냉각하며, 차가운 10% KHSO4 에 붓고 수 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 물질의 pH는 고체 NaHC03를 사용하여 약 8로 조정하였으며, 층은 분리하였다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용한 Si02(바이오타지 SNAP 25g) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 물질은 백색 고체(55mg)로서 단리되었다. LCMS ESI(+) m/z 360(M+H).
단계 B : 3- 플루오로 -5-((( 1R,2R )-1-히드록시-2- 메틸 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 301 )의 제조: 3-플루오로-5-(2-메틸-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴(26mg, 0.07mmol)은 이소프로판올(0.2mL)에 현탁시키고 트리에틸아민(0.02mL, 0.14mmol), 포름산(0.01mL, 0.22mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.46mg, 0.001mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸렌 클로라이드(약 100μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 새로운 트리에틸아민(0.02mL, 0.14mmol), 포름산(0.01mL, 0.22mmol), 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.46mg, 0.001mmol)로 처리하고 주위 온도에서 계속 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 질소 가스의 흐름에서 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 Si02(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하여 화합물 301(19mg)을 생성하였다. LCMS ESI(+) m/z 379(M+NH4); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.84(d, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.07-7.06(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.97(dt, 1H), 5.46-5.43(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.08(d, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.68-2.53(m, 2H), 1.25(d, 3H).
실시예 302
Figure 112016033417661-pct00369
N-((( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 302 )
단계 A: [[7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 플루오로 -3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 제조: [[7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드(250mg, 0.69mmol)는 MeOH(3mL)에 용해하고 Selectfluor®(365mg, 1.03mmol)로 처리하였다. 혼합물은 환류로 24시간 동안 가열하였다. 추가의 새로운 MeOH(3mL), 이어서 Selectfluor®(365mg, 1.03mmol)를 첨가하고 혼합물은 추가의 30시간 동안 가열하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 분리하였다. 유기층은 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 갈색 고체(297mg)를 생성하였다. 미정제 물질은 메틸렌 클로라이드 중의 10% 에틸 아세테이트의 구배로 SiO2(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 이성질체의 혼합물(17mg)로서 생성하였다. LCMS ESI(-) m/z 432(M+HCOO-).
단계 B : N-((( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드( 화합물 302 )의 제조: [[7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드(17mg, 0.04mmol)는 메틸렌 클로라이드(0.14mL) 중에서 용해, 0℃로 냉각, 및 트리에틸아민(12μL, 0.09mmol) 및 포름산(5μL, 0.13mmol)으로 처리하였다. 디클로로메탄(0.14mL) 중에 용해된 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.28mg, 0.0004mmol)을 함유하는 별도의 용액은 0℃로 냉각시킨 후 첫 번째 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 냉장고(4℃)로 옮기고 120시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물은 질소 가스의 흐름에서 농축하고, 이어서 헥산/에틸 아세테이트의 단계-구배(3:1, 3:2, 1:1, 2:3)로 Si02 상에서 크로마토그래피하여 화합물 302(8.8mg)을 황에서의 이성질체 혼합물로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 390(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.00(d, J=8.7Hz, 0.5H), 7.95(d, J=8.7Hz, 0.5H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 7.01(d, 1H), 5.78-5.69(m, 1H), 5.54-5.50(m, 0.5H), 5.40-5.37(m, 0.5H), 3.50(d, J=42Hz, 3H), 3.39-3.11(m, 3H).
실시예 303
Figure 112016033417661-pct00370
5-[( lS )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 트리플루오로메틸 )인단-4-일] 옥시피리딘 -3-카르보니트릴( 화합물 303 ): 단계 D에서 3,5-디플루오로벤조니트릴을 5-플루오로니코티노니트릴로 대체하여 화합물 273에 대하여 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 생성물은 키랄 HPLC 분석에 의해 98% e.e.를 갖는 것으로 측정되었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.72(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.59-7.57(m, 1H), 6.97(d, 1H), 5.33-5.28(m, 1H), 3.55-3.32(m, 2H), 2.86-2.82(m, 1H). m/z(ES-API-pos) [M+H] = 357.
실시예 304
Figure 112016033417661-pct00371
(S)-4-(3- 브로모 -5- 플루오로펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디 히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 304 ): 화합물 163의 합성에서와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS ESI(+)m/z 437, 439(M+H+); 1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.88(d, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.77-6.74(m, 1H), 5.61-5.56(m, 1H), 3.57-3.36(m 3H), 3.22(s, 3H).
실시예 305 및 306
Figure 112016033417661-pct00372
화합물 305 화합물 306
3-(((1S)-2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 이성질체 1( 화합물 305 ) 및 3-(((1S)-2,2- 디플루오로 -1-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴 이성질체 2( 화합물 306 )
단계 A: (7- 플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)(이미노)( 트리플루오로메틸 )-λ 6 -술파논의 제조: 아세토니트릴(7.2mL) 중의 N-((7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(옥소)(트리플루오로메틸)-λ6-술파닐리덴)아세트아미드 및 4-플루오로-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일 아세테이트(469mg, 1.44mmol)의 혼합물은 25℃에서 22.5% HCl 수용액(3.6mL)으로 처리하고 25℃에서 밤새 교반하였다. 휘발물질은 감압하에 농축으로 제거하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 CHCl3 중에 있는 30% 이소-프로필 알콜 3x20mL로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물 잔류물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 284.
단계 B : 3- 플루오로 -5-((1-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도 일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: DMF(6.0mL) 중의 (7-플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)(이미노)(트리플루오로메틸)-λ6-술파논(428mg, 1.5mmol), 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(207mg, 1.5mmol), 및 중탄산세슘(322mg, 1.66mmol)은 90℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 추가적인 40mg의 중탄산세슘을 첨가하고 반응 혼합물은 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 60mL의 물에 붓고 3x20mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 20mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-플루오로-5-((l-히드록시-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(171mg, 28%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 401.
단계 C: 3- 플루오로 -5-((l-옥소-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄(8.5mL) 중의 3-플루오로-5-((l-히드록시-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(171mg, 0.43mmol)의 용액은 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(217mg, 0.51mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 가온하였다. 추가의 40mg의 데스-마틴 퍼요오디난은 반응 완료를 추진하도록 첨가되었다. 추가의 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 Na2S203 및 10mL의 포화 수성 NaHC03의 첨가로 켄칭하였다. 수득한 2 상은 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 20mL의 물에 붓고 3x20mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-플루오로-5-((l-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(123mg, 72%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 399.
단계 D: (E,Z )-3- 플루오로 -5-((1-((3- 메톡시프로필 )이미노)-7-(S-( 트리플루오로메틸 )술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 톨루엔(2.6mL) 및 시클로헥산(2.6mL)의 혼합물 중 3-플루오로-5-((l-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(52.5mg, 0.13mmol) 및 3-메톡시프로판-l-아민(61μL, 0.59mmol)의 용액은 2,2-디메틸프로판산(8mg, 0.08mmol)으로 처리하였다. 반응 용기는 히크만 스틸 및 환류 응축기가 장착되었으며 104℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 분취량의 반응 혼합물을 취하고 NaBH4를 함유하는 MeOH의 용액에 첨가하여 달성되었다. LCMS는 이민 환원을 통한 아민의 형성을 나타내었다. LCMS ESI(+)(M+H) m/z 472. 완료되면, 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 생성물 잔류물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 E: 3-((2,2- 디플루오로 -1-옥소-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 실시예 274의 단계 E에서 기술된 것과 유사한 절차를 수행하였다. 정제는 10-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-((2,2-디플루오로-l-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(32mg, 56%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 435.
단계 F: 3-(((1S)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄(1.5mL) 중의 3-((2,2-디플루오로-l-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(32mg, 0.074mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 질소로 5분 동안 살포하였다. 이 시간 동안 포름산(8.3μL, 0.22mmol) 및 트리에틸아민(20.4μL, 0.15mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 살포가 완료되면, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.4mg, 3mol%)은 질소의 연속 흐름 하에서 첨가하였다. 반응 용기는 밀봉하고 4℃로 밤새 유지하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 3x20mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 용리액으로서 5-40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1( 화합물 305 )에 대한 데이터: 12mg(38% 수율); 키랄 HPLC 체류 시간 = 2.25분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 437; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.01(d, 1H), 7.32(ddd, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.12(dt, 1H), 6.99(d, 1H), 5.35(dd, 1H), 4.73-4.71(m, 1H), 3.97(br s, 1H), 3.63-3.46(m, 2H).
이성질체 2( 화합물 306 )에 대한 데이터: 17mg(52%); 키랄 HPLC 체류 시간 = 2.08분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 437; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.07(d, 1H), 7.30(ddd, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.11(dt, 1H), 6.98(d, 1H), 5.59(ddd, 1H), 3.97(d, 1H), 3.81(br s, 1H), 3.61-3.39(m, 2H).
실시예 307 및 308
Figure 112016033417661-pct00373
화합물 307 화합물 308
3-(((1S)-7-(N-알릴-S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 이성질체 1( 화합물 307 ) 및 3-(((1S)-7-(N-알릴-S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 이성질 체 2( 화합물 308 )
단계 A: 3-((7-(N-알릴-S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,2- 디플루오로 -1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: DMF(3.0mL) 중의 3-플루오로-5-((l-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(25.7mg, 0.064mmol) 및 Selectfluor®(50.3mg, 0.14mmol)의 용액은 25℃에서 탄산세슘(46.3mg, 0.14mmol)으로 처리하고 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 요오드화 알릴(7.1μL, 0.077mmol) 및 탄산세슘(23.1mg, 0.071mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물은 1시간 동안 교반하며 30mL의 물에 붓고 3x10mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5%->35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 3-((7-(N-알릴-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,2-디플루오로-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(4.5mg, 16%)을 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η) m/z 475.
단계 B : 3-(((1S)-7-(N-알릴-S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,2- 디플 루오로-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄(1.0mL) 중의 3-((7-(N-알릴-S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,2-디플루오로-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(4.5mg, 0.01mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 질소로 5분 동안 살포하였다. 이 시간 동안 포름산(1.1μL, 0.029mmol) 및 트리에틸아민(2.6μL, 0.019mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 살포가 완료되면, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.2mg, 3 mol%)을 질소의 연속 흐름 하에서 첨가하였다. 반응 용기는 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물은 10mL의 포화 수성 NaHC03에 붓고 3x10mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 5-25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 달성되어 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1( 화합물 307 )에 대한 데이터: 체류 시간(키랄 HPLC) = 3.50분;　LCMS ESI(+)(M+H)m/z 477; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.99(d, 1H), 7.30(ddd, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.10(dt, 1H), 6.98(d, 1H), 6.04-5.93(m, 1H), 5.35-5.28(m, 2H), 5.21(dq, 1H), 4.87(br s, 1H), 4.16-4.09(m, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.61-3.44(m, 2H).
이성질체 2( 화합물 308 )에 대한 데이터: 체류 시간(키랄 HPLC) = 3.05분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 477; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.04(d, 1H), 7.29(ddd, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 7.09(dt, 1H), 6.97(d, 1H), 5.98(ddt, 1H), 5.58(dd, 1H), 5.34(dq, 1H), 5.19(dq, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 4.03-3.95(m, 1H), 3.59-3.33(m, 3H).
실시예 309
Figure 112016033417661-pct00374
(S)-2,2- 디플루오로 -4-((5- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-(( 트리플루오로메 틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올(화합물 309): 실시예 212에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. 정제는 5-35% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 309를 베이지색 오일(430mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 414; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.49(d, 1H), 8.37(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.26(dt, 1H), 6.95(d, 1H), 5.44(dd, 1H), 3.67-3.48(m, 2H), 3.42(d, 1H).
실시예 310
Figure 112016033417661-pct00375
(S)-3-((2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(( 트리플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디 히드로-lH-인덴-4-일)옥소니오)-5-플루오로피리딘 1- 옥시드 ( 화합물 310 ): 아세토니트릴(7.9mL) 중의 (S)-2,2-디플루오로-4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-7-((트리플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올(324mg, 0.78mmol) 및 우레아 과산화수소(155mg, 1.65mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 무수물(217μL, 1.57mmol)로 처리하였다. 15분 후, 빙조는 제거하고 반응물은 1시간 동안 교반하였다. 반응물은 3mL의 포화 수성 Na2S203의 첨가로 켄칭하였다. 수득한 2 상 혼합물은 15분 동안 교반한 후, 20mL의 물에 붓고 CHCl3 중의 30% 이소프로필 알콜 4x15mL로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 70-100% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 310을 백색 고체(310mg, 92%)로서 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 430; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.11-8.08(m, 1H), 8.01-7.97(m, 2H), 7.14(d, 1H), 6.90(dt, 1H), 5.43(dd, 1H), 3.95(d, 1H), 3.62-3.41(m, 2H).
실시예 311
Figure 112016033417661-pct00376
3-[( 1S,3S )-2,2- 디플루오로 -1,3-디히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 311 ): 실시예 292의 대안적인 합성 2 단계 C에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 400(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.00(d, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.12-7.07(m, 1H), 7.03(d, 1H), 5.81-5.74(m, 1H), 5.43-5.36(m, 1H), 3.81(d, 1H), 3.25(s, 3H), 2.71(m, 1H).
실시예 312
Figure 112016033417661-pct00377
3-[( 1S,3R )-2,2- 디플루오로 -1,3-디히드록시-7- 메틸술포닐 -인단-4-일] 옥시 -5-플루오로-벤조니트릴( 화합물 312 ): 실시예 292의 대안적인 합성 2 단계 C에서 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 400(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.05(d, 1H), 7.29-7.20(m, 2H), 7.15-7.10(m, 1H), 7.05(d, 1H), 5.63-5.57(m, 1H), 5.22-5.15(m, 1H), 3.53-3.48(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.73(d, 1H).
실시예 313
Figure 112016033417661-pct00378
5-( ((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7- ( 메틸술포닐 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 313 )
단계 A: 4- 플루오로 -7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-온의 제조: S-(7-플루오로-3-옥소-인단-4-일)N,N-디메틸카르바모티오에이트(10g, 37mmol)은 95% 에탄올(140mL) 중에 현탁시키고 4M 수성 수산화나트륨(79mL, 320mmol)으로 처리한 후 혼합물은 환류로 30분 동안 가열하였다. 반응물은 0℃로 냉각하고 요오도메탄(3.2mL, 51.5mmol)으로 적하 처리하며 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 분리 후, 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하고 유기층은 합하였다. 에틸 아세테이트는 물, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 3회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 검은색 고체(7.1g)로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02상에서 크로마토그래피하여 검은색 고체를 생성하였다(5.9g). LCMS ESI(+)m/z 197(M+H).
단계 B: 4- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-온의 제조: 4-플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(5.9g, 30mmol)은 MeOH(200mL)에 용해하고 반응물은 물(200mL)에 용해된 Oxone®(40.8g, 66.3mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 고체는 에틸 아세테이트로 세척하며 여액은 진공에서 농축하였다. 수성 여액은 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이어서 합한 유기물은 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 황갈색 고체(9.43g)로 진공에서 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z 229(M+H).
단계 C: 4- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로[인덴-l,2'-[1,3]디옥솔란 ]의 제조: 4-플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-온(6.58g, 28.8mmol) 및 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(9.9mL, 40.4mmol)은 디클로로메탄(105mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각한 후 반응물은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(1.67mL, 9.23mmol)로 적하 처리하였다. 첨가 후, 반응 혼합물은 조 없이 주위 온도로 가온하여 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물은 주위 온도에서 트리에틸아민(16.1mL, 115mmol)의 첨가로 켄칭하고, 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. 검은색 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고 1/2 포화 NaCl로 세척하였다. 수성 물질은 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기물은 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 검은색 잔류물을 생성하였다. 점착질 반-고체는 3:1 헥산/에틸 아세테이트(250mL) 중에서 현탁시키고 1시간 동안 교반하였다. 검은색 고체는 여과로 수집, 3:1 헥산 /에틸 아세테이트로 세척 및 녹색을 띤 고체(4.66g)로 공기 건조시켰다. 여액은 농축하고 아세톤(약 25mL)으로 분쇄하며 20분 동안 교반하였다. 혼합물은 대략 같은 분량의 헥산으로 희석한 후 여과하였다. 고체는 9:1 헥산/에틸 아세테이트로 세척 및 공기 건조하여 추가 생성물을 더 밝은 녹색(1.1g)으로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 273(M+H).
단계 D: 5-((7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [ 인덴 -1,2'-[ l,3]디옥솔란 ]-4-일)옥시)니코티노니트릴의 제조: 4'-플루오로-7'-메틸술포닐-스피로[l,3-디옥솔란-2,l'-인단](2.0g, 7.4mmol)은 NMP(14mL) 중의 3-시아노-5-히드록시피리딘(1.06g, 8.8mmol)과 합하고, 용액은 단일 분량의 제삼인산칼륨(4.68g, 22mmol)으로 처리하였다. 반응물은 120℃로 14시간 동안 가열하였다. 혼합물은 주위 온도로 냉각한 후 에틸 아세테이트(50-70mL)로 희석하고 용해되지 않은 고체는 프릿을 통해 여과에 의해 제거하고 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액은 동일 부피의 물로 희석하였다. 이것은 혼합물 내에서 일부 검은색 고체를 초래하였다. 추가의 25% 이소프로판올/메틸렌 클로라이드는 고체를 재용해하고 층은 분리하였다. 유기층은 물, 포화 NaCl로 5회 세척하고, Na2S04 상에서 건조시킨 후, 검은색 고체(1.15g)로 농축하였다. 미정제 물질은 Si02(바이오타지 SNAP 50g) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하였다. 원하는 생성물은 밝은 분홍색 고체(0.50g)로 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z 373(M+H)
단계 E: 5-((7-( 메틸술포닐 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥시 ) 니코티노니트릴의 제조: 5-(7'-메틸술포닐스피로[l,3-디옥솔란-2,1'-인단]-4'-일)옥시피리딘-3-카르보니트릴(0.5g, 1,3mmol)은 아세톤(6mL) 중에 슬러리화하고 10% 수성 HCl(2.3mL, 6.7mmol)로 처리하였다. 용액은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHC03를 사용하여 pH 8로 조정하고, 이어서 진공에서 농축하여 아세톤을 제거하였다. 수득한 고체는 여과로 수집하고 공기 건조(0.44g)하였다. LCMS ESI(+)m/z 329.1(M+H).
단계 F: 5-((2- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4-일)옥시)니코티노니트릴의 제조: 5-(7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일)옥시피리딘-3-카르보니트릴(0.44g, 1,3mmol)은 MeOH(4mL)에 용해시키고 Selectfluor®(760mg, 2.2mmol)로 처리하였다. 혼합물은 환류로 40시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴(2mL)은 첨가하고 추가로 7시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물은 밤새 주위 온도에서 교반한 후 물, 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 현탁액은 여과하고 고체는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액은 진공에서 농축 후 잔류물은 아세톤(2mL) 및 10% HCl(2mL)로 처리하고 50℃로 30분 동안 가온하였다. 혼합물은 고체 NaHC03를 사용하여 pH 8로 조정한 후 진공에서 농축하였다. 수득한 수성액은 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 담황색 오일(447mg)로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 Si02(바이오타지 SNAP 25g) 상에서 크로마토그래피하고 MeOH/메틸렌 클로라이드의 구배로 용리하였다. 원하는 물질은 황색 필름(274mg)으로 농축하였다. LCMS ESI(-)m/z 345.0(M-H).
단계 G: 5- (((1S,2R) -2- 플루오로 -1-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 313 )의 제조: 5-(2-플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시피리딘-3-카르보니트릴(274mg, 0.79mmol)은 메틸렌 클로라이드(3mL) 중에서 현탁시키고, 0℃로 냉각 후, 트리에틸아민(0.22mL, 1.6mmol), 포름산(0.09mL, 2.4mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](5mg, 0.01mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 15시간 동안 방치하였다. 혼합물은 농축하고 Si02(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하며 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하여 화합물 313을 백색 고체(120mg)로서 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 349(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.75-8.72(m, 1H), 8.66-8.64(m, 1H), 7.92(d, 1H), 7.61-7.59(m, 1H), 6.95(d, 1H), 5.73-5.65(m, 1H), 5.51-5.47(m, 0.5H), 5.38-5.34(m, 0.5H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.36-3.38(m, 2H), 3.31(s, 3H).
실시예 314 및 315
Figure 112016033417661-pct00379
화합물 314 화합물 315
5-(((1S)-2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 314 ) 및 5-(((1S)-2,2-디플루오로-l-히드록시-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 315 ): 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴을 5-((2,2-디플루오로-l-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴로 대체하여 실시예 163, 단계 F에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 5-((2,2-디플루오로-1-옥소-7-(S-(트리플루오로메틸)술폰이미도일)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴은 실시예 305 및 306에 따라 유사하게 제조하였다.
5-(((1S)-2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시 니코티노니트릴( 화합물 314 )에 대한 데이터: 체류 시간 HPLC(긴 방법) = 4.46분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 420; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.83(d, 1H), 8.72(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 5.35(dd, 1H), 4.73-4.70(m s, 1H), 3.99(br s, 1H), 3.67-3.49(m, 2H).
5- (((lS) -2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-(S-( 트리플루오로메틸 ) 술폰이미도일 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 315 )에 대한 데이터 : 체류 시간 HPLC(긴 방법) = 4.17분; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 420; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.82(d, 1H), 8.71(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 5.63-5.57(m, 1H), 3.97(d, 1H), 3.82(br s, 1H), 3.65-3.43(m, 2H).
실시예 316, 317, 및 318
Figure 112016033417661-pct00380
화합물 316 화합물 317 화합물 318
[( 1R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 -1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 1( 화합물 316 ), [(1R,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 2( 화합물 317 ), 및 [(1S,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 1( 화합물 318 )
단계 A: 2,2,3,4- 테트라플루오로 -7- 메틸술파닐 -인단-1-온의 제조: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.089mL, 0.67mmol)는 디클로로메탄(10mL) 중의 2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-메틸술파닐-인단-l-온(139mg, 0.56mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 추가의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드는 1시간 후에 첨가되어 반응이 완료되도록 한다. 혼합물은 조심스럽게 수성 NaHC03로 처리하고 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 2,2,3,4-테트라플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(120mg, 0.48mmol, 86% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 250.
단계 B : [ 메틸 -[( lR )-1,2,2,7- 테트라플루오로 -3-옥소-인단-4-일]- λ 4 - 술파 닐리덴]시안아미드의 제조: (디아세톡시요오도)벤젠(170mg, 0.53mmol)은 디클로로메탄(10mL) 중의 2,2,3,4-테트라플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(120mg, 0.48mmol) 및 시안아미드(24mg, 0.58mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-l,3-벤젠디프로피온산)](3.6mg, 0.0048mmol)으로 처리하고 주위 온도로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc와 묽은 수성 티오황산나트륨 사이에서 분배시켰다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 [메틸-[l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ4-술파닐리덴]시안아미드(100mg, 0.35mmol, 72% 수율)를 갈색 발포체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] =309.
단계 C: [ 메틸 -옥소-[1,2,2,7- 테트라플루오로 -3-옥소-인단-4-일]- λ 6 - 술파닐리덴 ]시안아미드의 제조: 루테늄(III) 클로라이드(1.4mg, 0.007mmol)는 사염화탄소(4mL), 아세토니트릴(4mL), 및 물(8mL)의 혼합물 중에 [메틸-[l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]λ4-술파닐리덴]시안아미드(100mg, 0.34mmol) 및 과요오드산나트륨(221mg, 1.0mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 빙조 내에서 격렬하게 교반하였다. 45분 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고 묽은 티오황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 [메틸-옥소-[1,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ6-술파닐리덴]시안아미드(70mg, 0.23mmol, 66% 수율)를 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 325.
단계 D: [[7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )- l,2 ,2- 트리플루오로 -3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴)시안아미드의 제조: 중탄산세슘(88.6mg, 0.46mmol)은 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 3-플루오로-5-히드록시-벤조니트릴(40.7mg, 0.3mmol) 및 [메틸-옥소-[l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ6-술파닐리덴]시안아미드(70mg, 0.23mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 25분 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 묽은 수성 NaCl 사이에서 분배시켰다. EtOAc는 2분량의 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 20% 내지 80% EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 10g 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [[7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드(35.5mg, 0.084mmol, 37% 수율)를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 442.
단계 E: [[(lR,3S)-7- (3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )- l,2 ,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 1( 화합물 316 ), [[( lR,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )- l,2 ,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 2( 화합물 317 ), 및 [[(lS,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-l,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 1( 화합물 318 )의 제조: RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.6mg, 0.0025mmol)은 디클로로메탄(5mL) 중의 [[7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드(35.5mg, 0.084mmol), 포름산(0.013mL, 0.34mmol), 및 트리에틸아민(0.029mL, 0.21mmol)의 질소 살포된 빙냉 용액에 첨가하였다. 플라스크는 밀봉하고 4℃로 밤새 유지하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 EtOAc:헥산 구배로 바이오타지 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 세 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1 [[( lR,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 316 ; 1.9mg: 0.0045mmol: 5% 수율)에 대한 데이터:1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.21(dd, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.54-7.53(m, 1H), 7.46(dt, 1H), 7.25(d, 1H), 6.00(dd, 1H), 5.60-5.56(m, 1H), 3.64(s, 3H);m/z(ES-API-pos) [M+H] = 426
이성질체 2 [[( lR,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 317 ; 3.4mg: 0.008mmol: 10% 수율)에 대한 데이터: 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.23-8.20(m, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.09(d, 1H), 5.90(dd, 1H), 5.71-5.66(m, 1H), 3.90-3.88(m, 1H), 3.64(s, 3H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 426.
이성질체 1 [[( lS,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 318 ; 3.4mg; 0.008mmol:10% 수율)에 대한 데이터: 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.13(dd, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.05(d, 1H), 6.08-5.84(m, 2H), 4.08(d, 1H), 3.54(s, 3H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 426.
실시예 319, 320, 321, 및 322
Figure 112016033417661-pct00381
화합물 319 화합물 320 화합물 321 화합물 322
[[( lR,3S )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 1( 화합물 319 ); [[(lR,3R)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 1( 화합물 320 ); [[( lR,3S )-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 2( 화합물 321 ); 및 [[(lR,3R)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 2( 화합물 322 )
단계 A: (3S)-2,2,4- 트리플루오로 -3-히드록시-7- 메틸술파닐 -인단-1-온의 제조: 아세토니트릴(40mL) 중의 (3S)-2,2,4,7-테트라플루오로-3-히드록시-인단-1-온(966mg, 4.39mmol)의 용액은 0℃에서 질소로 5분 동안 살포하고 나트륨 티오메톡시드(354mg, 5.05mmol)로 처리하였다. 빙조는 제거하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 2 추가 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10% 내지 60% EtOAc:헥산을 사용하여 바이오타지 100g SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 (3S)-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-메틸술파닐-인단-1-온(870mg, 3.51mmol, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 249.
단계 B : (3R)-2,2,3,4- 테트라플루오로 -7- 메틸술파닐 -인단-1-온의 제조: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.08mL, 0.6mmol)는 디클로로메탄(10mL) 중의 (3S)-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-메틸술파닐-인단-1-온(100mg, 0.4mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 소량의 추가적인 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드는 첨가하고 계속 교반하였다. 1시간 후, 혼합물은 수성 NaHC03로 조심스럽게 처리하고, 10분 동안 교반하고, 농축하였다. 수성 슬러리는 EtOAc와 묽은 수성 NaHC03 사이에서 분배하였다. 수성 층은 또 다른 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 (3R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(99mg, 0.4mmol, 98% 수율)을 황색 반-결정성 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H] = 250.
단계 C: [ 메틸 -[(1R)-1,2,2,7- 테트라플루오로 -3-옥소-인단-4-일]- λ 4 - 술파닐 리덴]시안아미드 부분입체이성질체의 제조: 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-l,3-벤젠디프로피온산)](3.05mg, 0.004mmol)은 디클로로메탄(10mL) 중의 (3R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-메틸술파닐-인단-1-온(100mg, 0.4mmol), 시안아미드(33.6mg, 0.8mmol), 및 (디아세톡시요오도)벤젠(155mg, 0.48mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 50% 내지 100% EtOAc:헥산을 사용하여 바이오타지 25g 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [메틸-[(lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ4-술파닐리덴]시안아미드의 2가지 이성질체(이성질체 A: 59.5mg, 0.21mmol, 51% 수율, m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 309; 이성질체 B: 39.2mg, 0.135mmol, 34% 수율 m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 309)를 수득하였다.
단계 D: [ 메틸 -옥소-[( lR )- l,2 ,2,7- 테트라플루오로 -3-옥소-인단-4-일]- λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 제조: (단계 C로부터 분리된 이성질체와의 평행 반응) 루테늄(III) 클로라이드(0.85mg, 0.004mmol)는 사염화탄소(3mL), 아세토니트릴(3mL), 및 물(6mL) 중의 [메틸-[(lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ4-술파닐리덴]시안아미드(59.5mg, 0.21mmol)의 이성질체 A 및 과요오드산나트륨(131mg, 0.62mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 격렬하게 얼음에서 교반하였다. 빙조는 제거하고 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석 및 묽은 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층은 또 다른 분량의 EtOAc로 추출하였다. EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 [메틸-옥소-[(lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ6-술파닐리덴]시안아미드(55.2mg, 0.18mmol, 88% 수율)의 이성질체 A를 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 325. [메틸-옥소-[(lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ6-술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 B는 유사한 방식으로 제조하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 325.
단계 E: [[( lR )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]- l,2 ,2- 트리플루오로 -3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 제조: (단계 D로부터의 각각의 이성질체와의 평행 반응) [메틸-옥소-[(1R)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-일]-λ6-술파닐리덴]시안아미드(47.7mg, 0.16mmol)의 이성질체 A는 테트라히드로푸란(5mL) 중의 중탄산세슘(45mg, 0.23mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물은 10분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(5mL) 중의 3-시아노-5-히드록시피리딘(24.3mg, 0.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EtOAc와 묽은 수성 NaCl 사이에서 분배하였다. 수성 층은 또 다른 분량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc는 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 50% 내지 100% EtOAc:헥산을 사용하여 바이오타지 10g 울트라 SNAP 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 [[(lR)-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 A(52mg, 0.13mmol, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 425. [[(lR)-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 B는 유사한 방식으로 제조하였다. m/z(ES-API-pos) [M+H+18] = 425.
단계 F: [[( 1R,3S )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 319 ); [[( 1R,3R )-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 320 ); [[(1R,3S)-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-1,2,2-트리플루오로-3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 321 ); 및 [[( 1R,3R )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 -1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 322 )의 제조: (단계 E로부터 각각의 이성질체와의 평행 반응) RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](2.44mg, 0.0038mmol)는 디클로로메탄(10mL) 중의 [[(lR)-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-일]-메틸-옥소-λ6-술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 A(52mg, 0.13mmol), 포름산(0.019mL, 0.51mmol), 및 트리에틸아민(0.045mL, 0.32mmol)의 빙냉 질소 살포된 용액에 첨가하였다. 플라스크는 밀봉하고 4℃에서 밤새 저장하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 50% 내지 100% EtOAc:헥산 구배를 사용하여 바이오타지 25g SNAP 울트라 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 2가지 이성질체 생성물을 수득하였다.
[[( 1R,3S )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 319 )의 이성질체 1에 대한 데이터: (25.5mg, 0.062mmol, 49% 수율); 1H NMR(400MHz, CD3COCD3):δ 8.95(d, 1H), 8.94(d, 1H), 8.34-8.32(m, 1H), 8.23-8.20(m, 1H), 7.45(d, 1H), 6.43-6.40(m, 1H), 6.15(dd, 1H), 5.72-5.66(m, 1H), 3.69(s, 3H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 409.
[[( 1R,3R )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 -1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드( 화합물 320 )의 이성질체 1에 대한 데이터 : (8.1mg, 0.02mmol, 16% 수율); 1H NMR(400MHz, CD3COCD3):δ 8.96-8.95(m, 1H), 8.94-8.92(m, 1H), 8.34-8.32(m, 1H), 8.24-8.20(m, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 6.51-6.31(m, 2H), 5.90-5.83(m, 1H), 3.81(s, 3H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 409.
화합물 321 및 322는 유사한 방식으로 합성하였다.
[[( 1R,3S )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 2( 화합물 321 )에 대한 데이터: (12.1mg, 0.03mmol, 40% 수율); 1H NMR(400MHz, CD3COCD3):δ 8.97-8.96(m, 1H), 8.96-8.94(m, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 6.50(brs, 1H), 6.16(dd, 1H), 5.68-5.30(m, 1H), 3.80(s, 3H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 409.
[[( 1R,3R )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 -1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-일]-메틸-옥소-λ 6 -술파닐리덴]시안아미드의 이성질체 2( 화합물 322 )에 대한 데이터: (4.9mg, 0.012mmol, 16% 수율); 1H NMR(400MHz, CD3COCD3):δ 8.95-8.94(m, 1H), 8.94-8.92(m, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.19(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.50-6.28(m, 2H), 5.90-5.85(m, 1H), 3.70(s, 3H); m/z(ES-API-pos) [M+H] = 409.
실시예 323
Figure 112016033417661-pct00382
4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드 로-lH-인덴-1-온( 화합물 323 )
단계 A: 4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온의 제조: 3-시아노-5-히드록시피리딘을 5-브로모피리딘-3-올로 대체하여 실시예 313, 단계 D 및 E에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 380, 382(Μ-Η).
단계 B: 4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온의 제조: 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 163, 단계 D 및 E에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 418, 420(M+H); 1H NMR(400MHz, CD3COCD3):δ 8.65-8.63(m, 1H), 8.60-8.59(m, 1H), 8.15-8.12(m, 1H), 8.02-8.00(m, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.39(s, 3H).
실시예 324
Figure 112016033417661-pct00383
(S)-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디 히드로-1H-인덴-l-올( 화합물 324 ): 3-(2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일)옥시-5-플루오로-벤조니트릴을 4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-2,2-디플루오로-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 163, 단계 F에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 420, 422(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.61-8.59(m, 1H), 8.41-8.39(m, 1H), 7.91-7.87(d, 1H), 7.61-7.58(m, 1H), 6.95-6.9`(d, 1H), 5.63-5.57(m, 1H), 3.61-3.40(m, 3H), 3.23(s, 3H).
실시예 325
Figure 112016033417661-pct00384
(S)-5- ( (2,2- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 325 ): (1S)-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-올(0.028g, 0.066mmol)은 무수 DMF(0.25mL) 중의 아연 분말(7.3mg, 0.11mmol) 및 시안화아연(11mg, 0.093mmol)과 합한 후, 현탁액은 수 분 동안 아르곤으로 살포하였다. 용액은 디클로로[l,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Π) 디클로로메탄 부가물(2.7mg, 0.003mmol)로 처리하고 혼합물은 다시 수분 동안 살포한 후, 마이크로파 반응기 내에서 100℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 밤새 주위 온도에서 방치하였다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과하고 여과된 고체는 DMF, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액은 질소 가스의 흐름 내에서 유기 잔류물로 농축하였다. 미정제 물질은 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하는 Si02(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하여 화합물 325를 백색 고체로서(17mg) 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 367(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.76-8.75(m, 1H), 8.67-8.66(m, 1H), 7.95(d, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 6.98(d, 1H), 5.60(d, 1H), 3.57-3.35(m, 3H), 3.22(s, 3H).
실시예 326
Figure 112016033417661-pct00385
( lS,2R )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디 히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 326 ): 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 231에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여 화합물 326을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 402, 404(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.57-8.56(m, 1H), 8.39-8.38(m, 1H), 7.88(d, 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 6.91(d, 1H), 5.72-5.65(m, 1H), 5.51-5.47(m, 0.5H), 5.38-5.34(m, 0.5H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.38-3.09(m, 3H), 3.29(s, 3H)
실시예 327
Figure 112016033417661-pct00386
2- 플루오로 -5-((( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 327 )
단계 A: 4,7- 디플루오로 -1H- 인덴 -1,3(2H)- 디온의 제조: 3,6 디플루오로프탈산 무수물(4.25g, 23.1mmol), t-부틸 3-옥소부타노에이트(4.29mL, 25.9mmol) 및 아세트산 무수물(21.0mL, 221.6mmol)의 용액은 25℃에서 트리에틸아민(11.7mL, 84.3mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 적가에 의해 10% 염산(65mL, 211mmol)으로 처리하였다. 첨가가 완료되면, 빙조는 제거하고 혼합물은 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물은 75℃로 10분 동안 가열하였다. 이 시간 동안 가스 방출이 관측되었다. 현탁액은 천천히 용해시켜 투명한 적색 혼합물이 형성되었다. 반응 혼합물은 100mL의 물에 붓고 3x50mL CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물은 MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: 2,2,4,7- 테트라플루오로 - lH - 인덴 -1,3(2H)- 디온의 제조: 25℃ 수조 내에서 냉각된 아세토니트릴(100mL) 중의 비정제된 4,7-디플루오로-lH-인덴-l,3(2H)-디온(4.2g, 23.1mmol)의 용액은 탄산나트륨(5.38g, 50.7mmol)으로 처리하였다. Selectfluor®(17.97g, 50.7mmol)은 첨가하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 제거하며 잔류물은 100mL의 0.1% HCl에 붓고 3x50mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 40mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물은 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,4,7-테트라플루오로-lH-인덴-l,3(2H)-디온(3.5g, 70%)을 고체로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.70(t, 2H).
단계 C: (S)-2,2,4,7- 테트라플루오로 -3-히드록시-2,3- 디히드로 - lH - 인덴 -1-온의 제조: 디클로로메탄(150mL) 중의 2,2,4,7-테트라플루오로-lH-인덴-l,3(2H)-디온(3.48g, 16.0mmol)의 용액에 0℃에서 포름산(600μL, 16.0mmol) 및 트리에틸아민(1.55mL, 11.2mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 질소로 5분 동안 살포하고, 이어서 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN](203.6mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응 용기는 밀봉하고 4℃ 냉장고에 두어 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물은 40mL 1N HCl에 부었다. CH2Cl2층은 분리하고 수성 층은 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기물은 Na2S04로 건조시키며, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 25% EtOAc/헥산을 사용한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여로 정제하여 (S)-2,2,4,7-테트라플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(2.9g, 83%)을 오일로서 생성하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.51(ddd, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 5.44(dd, 1H), 2.79(dd, 1H).
단계 D: (S)-2,2,4- 트리플루오로 -3-히드록시-7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로 - lH -인덴-1-온의 제조: 아세토니트릴(40mL) 중의 (S)-2,2,4,7-테트라플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(966mg, 4.39mmol)의 용액은 0℃에서 질소로 5분 동안 살포하고 나트륨 티오메톡시드(353.7mg, 5.05mmol)로 처리하였다. 빙조는 제거하고 반응 혼합물은 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고 잔류물은 40mL의 EtOAc와 40mL의 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 2x40mL의 EtOAc로 더 추출하였다. 합한 유기 추출물은 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 10-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여(S)-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(870mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(+)m/z 249(Μ+Η).
단계 E: (S)-2,2,4- 트리플루오로 -3-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-온의 제조: (S)-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(400mg, 1.6mmol)은 MeOH(10mL)에 용해시키고 반응물은 물(10mL)에 용해된 Oxone®(2.18g, 3.55mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 고체는 에틸 아세테이트로 세척하며 여액은 진공에서 농축하였다. 수성 여액은 3x30mL의 EtOAc로 추출하고 이어서 합한 유기물은 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 추가의 정제 없이 사용되는 황색 고체(467mg)로 진공에서 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z 281.1(M+H).
단계 F: (R)-2,2,3,4- 테트라플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -IH- 인덴 -1-온의 제조: (S)-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(450mg, 1.6mmol)은 디클로로메탄(16mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.32mL, 2.4mmol)로 적하처리하며 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 전체 균일한 반응 혼합물은 냉장고에 밤새 두었다. 반응물은 추가의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.32mL, 2.4mmol)로 처리하고 0℃에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 차가운 반응물은 포화 NaHC03(10mL)로 처리하고 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 층은 분리하였다. 수성 물질은 메틸렌 클로라이드로 재추출하고, 합한 유기층은 Na2S04 상에서 건조시키며, 황색 고체로 진공에서 농축하였다. 미정제 물질은 Si02(바이오타지 SNAP 울트라) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하였다. 원하는 물질은 담황색 고체(258mg)로 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z 283(M+H).
단계 G: (R)-2- 플루오로 -5-((2,2,3- 트리플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: (3R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-온(0.066g, 0.24mmol) 및 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르보니트릴(35mg, 0.26mmol)은 DMF(1mL)에 용해시키고 중탄산세슘(59mg, 0.31mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물은 질소의 흐름에서 농축하여 대부분의 DMF를 제거한 후, 디클로로메탄 중에 재용해하였다. 미정제 물질은 Si02(바이오타지 SNAP) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하였다. 생성물은 무색 오일(97mg)로 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z 400.1(M+H).
단계 H: 2- 플루오로 -5-((( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술 포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴( 화합물 327 )의 제조: 2-플루오로-5-[(3R)-2,2,3-트리플루오로-7-메틸술포닐-l-옥소-인단-4-일]옥시-벤조니트릴(0.097g, 0.24mmol)은 메틸렌 클로라이드(1.6mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하며 트리에틸아민(0.068mL, 0.49mmol), 포름산(0.027mL, 0.73mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1.5mg, 0.002mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 0℃ 냉장고에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물은 질소 가스의 흐름에서 농축한 후 Si02(바이오타지 SNAP) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하여 화합물 327을 회백색 고체(26mg)로서 생성하였다.　LCMS ESI(+)m/z 402(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.10-8.06(m, 1H), 7.44-7.32(m, 3H), 6.91(d, 1H), 5.95-5.91(m, 0.5H), 5.81-5.78(m, 0.5H), 5.70-5.64(m, 1H), 4.00-3.97(m, 1H), 3.24(s, 3H).
실시예 328
Figure 112016033417661-pct00387
( 1S,2S,3R )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2,3- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 328 )
단계 A: (lS,2R )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -7-( 메틸술포 닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 제조: 단계 D에서 3-시아노-5-히드록시피리딘을 5-브로모피리딘-3-올로 대체하여 실시예 313, 단계 D-G에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 402, 404(Μ+Η).
단계 B: (1R,2R )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -7-( 메틸술포 닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일 아세테이트의 제조: (1S,2R)-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-올(0.88g, 2.2mmol)은 디클로로메탄(21mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(80mg, 0.66mmol) 및 트리에틸아민(0.61mL, 4.4mmol)으로 처리한 후 0℃로 냉각하였다. 혼합물은 아세트산 무수물(0.41mL, 4.4mmol)로 적하처리한 후 주위 온도로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 1N KHSO4, 물, 1/2 포화 NaHC03로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 백색 고체(0.97g)로 진공에서 농축하였다. LCMS ESI(+)m/z 444, 446(M+H).
단계 C: (1S,2S )-3- 브로모 -4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -7-( 메 틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일 아세테이트의 제조: [(lS,2R)-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(0.97g, 2.2mmol)은 1,2-디클로로에탄(13mL)에 용해시키고 새롭게 재결정화된 N-브로모숙신이미드(427mg, 2.4mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(36mg, 0.22mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 아르곤 대기하게 두고 80℃로 30분 동안 가열하였다. 2 추가 분량의 새로운 아조비스이소부티로니트릴(36mg, 0.22mmol)은 30분 간격으로 첨가하였다. 100분 후, 반응물은 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하며, Na2S04 상에서 건조시키고, 오렌지색 잔류물로 진공에서 농축하였다. 이러한 미정제 혼합물 이성질체(1.1g)는 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 522, 524, 526(M+H).
단계 D : (1S,2R,3S )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-일 아세테이트의 제조: [(1S,2S)-3-브로모-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2-플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(1.1g, 2.1mmol)는 1,2-디메톡시에탄(15mL) 및 물(0.07mL)에 용해시키고 용액은 과염소산은 수화물(710mg, 3.2mmol)로 처리하였다. 혼합물은 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물은 냉각시키고, 헥산 그후 에틸 아세테이트로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 불용성 잔류물로 진공에서 농축하였다. 오일성 고체는 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드에 용해시키고 분말화된 Na2S04로 농축하였다. 건조 로딩은 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 예비평형화된 컬럼 상부에 두고 MeOH/메틸렌 클로라이드의 구배로 용리하는 Si02(바이오타지 SNAP 울트라 lOOg)으로 크로마토그래피하였다. 제1 컬럼으로부터의 혼합된 분획은 황색 오일로 농축되고 Si02(바이오타지 SNAP 울트라 25g) 상에서 재크로마토그래피하며 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하여 무색 오일(33mg)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 460, 462(M+H).
단계 E: (1S,2S,3R )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2,3- 디플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-일 아세테이트의 제조: [(1S,2R,3S)-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2-플루오로-3-히드록시-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(0.053g, 0.12mmol)은 디클로로메탄(1.2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.023mL, 0.17mmol)로 적하 처리후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 빙조에서 제거하고 주위 온도로 30분 동안 가온하고, 이어서 반응물은 0℃로 재냉각하고, 포화 NaHC03(5mL)로 처리하며, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 분리하였다. 수성 물질은 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기층은 Na2S04 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물은 Si02(바이오타지 SNAP 울트라 lOg) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하여 무색 필름(47mg)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 462, 464(M+H).
단계 F: (lS,2S,3R )-4-((5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-2,3- 디플루오로 -7-( 메틸 술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올( 화합물 328 )의 제조: [(1S,2S,3R)-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-l-일]아세테이트(0.046g, 0.10mmol)는 THF MeOH(1:1, 1.25mL)에 용해, 0℃로 냉각, 및 물(0.65mL) 중의 수산화리튬 수화물(7.9mg, 0.20mmol)을 함유하는 용액으로 처리하였다. 반응물은 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물은 10% 시트르산으로 0℃에서 켄칭하여 pH 4로하고 이어서 포화 NaHC03는 첨가하여 pH 8로 되었다. 수성 물질은 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기물은 포화 NaHC03, 포화 NaCl로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키며, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질 Si02(바이오타지 SNAP lOg) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하였다. 분획은 LCMS에 의해 분석되었으며 순수한 생성물을 함유하는 것들은 합하고, 진공에서 농축하여 화합물 328을 백색 필름(28mg)으로서 생성하였다.　LCMS ESI(+)m/z 420, 422(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.63-8.61(m, 1H), 8.45-8.43(m, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 7.66-7.64(m, 1H), 6.96(d, 1H), 6.13-6.11(m, 0.5H), 5.99-5.97(m, 0.5H), 5.86-5.82(m, 1H), 5.24-5.04(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.03-3.00(m, 1H).
실시예 329
Figure 112016033417661-pct00388
( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -4-((5- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 329 ): 단계 C에서 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르보니트릴을 5-플루오로피리딘-3-올로 대체하여 실시예 327에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 378(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.49-8.47(m, 1H), 8.39-8.37(m, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.00(d, 1H), 5.96-5.93(m, 0.5H), 5.83-5.79(m, 0.5H), 5.71-5.65(m, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.24(s, 3H).
실시예 330
Figure 112016033417661-pct00389
( 1S,3S )-2,2,3- 트리플루오로 -4-((5- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 )-7-( 메틸술포 닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 330 ): 단계 C에서 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르보니트릴을 5-플루오로피리딘-3-올로 대체하여 실시예 327에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 378(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.49-8.46(m, 1H), 8.39-8.36(m, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 8.28-8.24(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.12-6.08(m, 0.5H), 5.99-5.95(m, 0.5H), 5.88-5.81(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.26(s, 3H).
실시예 331
Figure 112016033417661-pct00390
( lS,3R )-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2,3- 트리플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 331 ): 단계 C에서 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르보니트릴을 5-클로로피리딘-3-올로 대체하여 실시예 327에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 394, 396(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.56-8.55(m, 1H), 8.44-8.43(m, 1H), 8.11-8.08(m, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 6.99(d, 1H), 5.96-5.92(m, 0.5H), 5.83-5.79(m, 0.5H), 5.71-5.65(m, 1H), 3.66-3.64(m, 1H), 3.25(s, 3H).
실시예 332
Figure 112016033417661-pct00391
( 1S,3S )-4-((5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,2,3- 트리플루오로 -7-( 메틸술포닐 )-2,3-디히드로-lH-인덴-1-올( 화합물 332 ): 단계 C에서 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르보니트릴을 5-클로로피리딘-3-올로 대체하여 실시예 327에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS ESI(+)m/z 394, 396(M+H); 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.56-8.54(m, 1H), 8.43-8.41(m, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 7.52-7.50(m, 1H), 6.96(d, 1H), 6.12-6.08(m, 0.5H), 5.98-5.94(m, 0.5H), 5.88-5.81(m, 1H), 4.02-3.99(m, 1H), 3.26(s, 3H).
실시예 333
Figure 112016033417661-pct00392
5-((( 1S,2S,3R )-2,3- 디플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 333 ): (1S,2S,3R)-4-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-2,3-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-올(0.015g, 0.035mmol)은 무수 DMF(0.25mL) 중에 있는 아연 분말(4.0mg, 0.06mmol) 및 시안화아연(5.9mg, 0.05mmol)과 합한 후, 현탁액은 수 분 동안 아르곤으로 살포하였다. 용액은 디클로로[l,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(1.4mg, 0.0018mmol)로 처리하고 혼합물은 다시 수 분 동안 살포한 후 마이크로파 반응기 내에서 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매는 질소 가스의 흐름으로 제거하였다. 잔류물은 Si02(바이오타지 SNAP 10) 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리하였다. 원하는 물질은 농축하여 화합물 333을 백색 고체(8.5mg)로서 수득하였다. LCMS ESI(+)m/z 367(M+H); 1H NMR(400MHz, CD3COCD3):δ 8.88-8.86(m, 1H), 8.82-8.80(m, 1H), 8.13-8.08(m, 2H), 7.33(d, 1H), 6.21-6.18(m, 0.5H), 6.07-6.04(m, 0.5H), 5.83-5.79(m, 1H), 5.36-5.29(m, 0.5H), 5.25-5.16(m, 0.5H), 5.07-5.04(m, 1H), 3.33(s, 3H).
실시예 334
Figure 112016033417661-pct00393
( 2R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 334 ): 단계 A에서 3-플루오로-5-(7-메틸술포닐-1-옥소-인단-4-일)옥시-벤조니트릴을 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-술폰아미드로 대체하여 실시예 231에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 365(M-H); 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 7.87(d, 1H), 7.42-7.35(m, 1H), 7.26-7.13(m, 2H), 7.08(d, 1H), 5.63-5.51(m, 1H), 5.40-5.18(m, 1H), 3.20-3.15(m, 2H).
실시예 335
Figure 112016033417661-pct00394
( 1S,2S,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2- 디플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 335 )
단계 A: [( 1S,2R )-7-( 아세틸술파모일 )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2- 플루오로 -인단-l-일]아세테이트: DCM(3mL) 중의 (2R,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-4-술폰아미드(0.115g, 0.32mmol)의 교반된 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.012g, 0.097mmol) 및 트리에틸아민(0.090mL, 0.64mmol)을 첨가하였다. 아세트산 무수물(0.061mL, 0.64mmol)은 질소하 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(lS,2R)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-인단-l-일]아세테이트(0.111g, 77%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 449(M-H).
단계 B: (1S,2S )-7-( 아세틸술파모일 )-3- 브로모 -4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2-플루오로-인단-l-일]아세테이트: DCE(2.7mL) 중의 [(1S,2R)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-인단-l-일]아세테이트(111mg, 0.25mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(66mg, 0.37mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(0.8mg, 0.005mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하며, 건조시키고, 축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-75% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(1S,2S)-7-(아세틸술파모일)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-인단-l-일]아세테이트(144mg)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 527/529(M-H).
단계 C: [( 1S,2R,3R )-7-( 아세틸술파모일 )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트 및 [( lS,2R,3S )-7-( 아세틸술파모일 )-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트: 1,2-디메톡시에탄(0.90mL) 및 물(0.090mL) 중의 [(1S,2S)-7-(아세틸술파모일)-3-브로모-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-인단-l-일]아세테이트(0.144g, 0.272mmol)의 교반된 용액에 과염소산은 수화물(0.092g, 0.41mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-60% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(lS,2R,3S)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트를 생성하였으며, 이것은 20-60% CH3CN/물을 사용한 C18 역상 플래시 크로마토그래피(바이오타지 이소렐라 원 유닛, C18 플래시)에의해 더 정제하여 [(lS,2R,3S)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-1-일]아세테이트(0.032g, 25%)를 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 465(M-H). 60-80% EtOAc/헥산을 사용한 실리카겔컬럼의 추가의 용리는 [(lS,2R,3R)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트(0.023g, 18%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 465(M-H).
단계 D: [( lS,2S,3S )-7-( 아세틸술파모일 )-4-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,3-디플루오로-인단-1-일]아세테이트: DCM(0.5mL) 중의 [(1S,2R,3R)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트(23mg, 0.050mmol)의 교반된 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.013mL, 0.099mmol)를 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 가온하여 15분 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03 용액으로 켄칭하였다. 혼합물 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(lS,2S,35)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,3-디플루오로-인단-l-일]아세테이트(20mg, 87%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 467(M-H).
단계 E: N-[( 1S,2S,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2- 디플루오로 -3-히드록시-인단-4-일l술포닐아세트아미드: 테트라히드로푸란(0.3mL) 중의 (1S,2S,3S)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,3-디플루오로-인단-l-일]아세테이트(20mg, 0.043mmol)의 교반된 용액에 0.5N LiOH 용액(0.26mL, 0.13mmol)을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)m/z 425(M+H).
단계 F: ( 1S,2S,3S )-7-([3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2- 디플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 335 ): 테트라히드로푸란(0.3mL) 중의 N-[(1S,2S,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-1,2-디플루오로-3-히드록시-인단-4-일]술포닐아세트아미드(18mg, 0.042mmol)의 교반된 용액에 3N HCl(0.084mL, 9.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 12시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 335(8mg, 49%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 383(M-H); 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.04(d, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.30-6.11(m, 1H), 5.80(t, 1H), 5.37-5.17(m, 1H).
실시예 336
Figure 112016033417661-pct00395
( 1R,2S,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2- 디플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 336 ): 단계 D에서 [(1S,2R,3R)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트 대신에 [(1S,2R,3S)-7-(아세틸술파모일)-4-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2-플루오로-3-히드록시-인단-l-일]아세테이트를 사용하여 실시예 323에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 383(M-H).
실시예 337
Figure 112016033417661-pct00396
( lR,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -1,3-디히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 337 )
단계 A: 7'- (3-시아노-5-플루오로-펜옥시)스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,3'-인단]-4'-술폰아미드: DCM(54mL) 중의 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-3-옥소-인단-4-술폰아미드(2.80g, 8.1mmol)의 교반된 용액에 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(2.78mL, l1.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.58mL, 3.2mmol)는 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가의 트리메틸(2-트리메틸실릴옥시에톡시)실란(1.40mL, 5.60mmol)을 첨가하고 반응물은 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(3.38mL, 24.3mmol)은 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물은 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(1.41g, 45%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 389(M-H).
단계 B: 1'- 브로모 -7'- (3-시아노-5-플루오로-펜옥시)스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,3'-인단]-4'-술폰아미드: DCE(24mL) 중의 7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(1.41g, 3.61mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(0.707g, 3.97mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(0.006g, 0.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-브로모-7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(1.19g, 70%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 467, 469(M-H).
단계 C: 7'-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-l'-히드록시- 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,3'-인단]-4'-술폰아미드: 1,2-디메톡시에탄(21mL) 및 물(7mL) 중의 l'-브로모-7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(1.19g, 2.54mmol)의 교반된 용액에 디실버 카르보네이트(1.05g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(-)m/z 405(M-H).
단계 D: 7'-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1'-옥소- 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,3'-인단]-4'-술폰아미드: DCM(25mL) 중의 7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-l'-히드록시-스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(1.03g, 2.53mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(1.61g, 3.80mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 포화 수성 NaHC03. 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-l'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(0.460g, 45%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 403(M-H).
단계 E: 7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,3- 디옥소 -인단-4-술폰아미드: 테트라히드로푸란(3mL) 중의 7'-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-1'-옥소-스피로[l,3-디옥솔란-2,3'-인단]-4'-술폰아미드(250mg, 0.620mmol)의 교반된 용액에 4N HCl(1.55mL, 6.18mmol)을 첨가하였다. 반응물은 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(-)m/z 359(M-H).
단계 F: 7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -1,3- 디옥소 -인단-4-술폰아미드: 아세토니트릴(6mL) 중의 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-l,3-디옥소-인단-4-술폰아미드(223mg, 0.620mmol)의 교반된 용액에 탄산나트륨(144mg, 1.36mmol)을 질소 하에 주위 온도에서 첨가하였다. Selectfluor®(482mg, 1.36mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-l,3-디옥소-인단-4-술폰아미드(161mg, 66%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 395(M-H).
단계 G: (1R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-2,2- 디플루오로 -1,3-디히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 337 ): 포름산(0.092mL, 2.4mmol)은 DCM(4mL) 중의 트리에틸아민(0.227mL, 1.63mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-l,3-디옥소-인단-4-술폰아미드(161mg, 0.410mmol)는 첨가한 후, RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](7.8mg, 0.012mmol)을 질소하에 첨가하였다. 플라스크는 밤새 4℃ 냉장고에 두었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하며, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(lS,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-l,3-디히드록시-인단-4-술폰아미드(43mg, 26%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 399(M-H). 추가의 용리는 화합물 337(26mg, 16%)을 수득하였다. LCMS ESI(-)m/z 399(M-H). 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.00(d, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.14(d, 1H), 5.46(d, 1H), 5.06(d, 1H).
실시예 338
Figure 112016033417661-pct00397
( 1R,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 338 ): DCM(1mL) 중의 (1S,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-1,3-디히드록시-인단-4-술폰아미드(43mg, 0.11mmol)의 교반된 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.028mL, 0.21mmol)를 -78℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 DCM(1mL)에 용해시켰다. 이소프로판올(0.3mL) 중의 5N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물은 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 338(16mg, 37%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 401(M-H); 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.03-8.00(m, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.17-7.15(m, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.96(d, 1H), 5.82-5.65(m, 1H), 5.54-5.48(m, 1H).
실시예 339
Figure 112016033417661-pct00398
( 1S,3S )-7-(3- 시아노 -5- 플루오로 - 펜옥시 )-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 339 ): 표제 화합물은 (1R,3S)-7-(3-시아노-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-l,3-디히드록시-인단-4-술폰아미드로부터 실시예 338에 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다. LCMS ESI(-)m/z 401(M-H); 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.09-8.05(m, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.39-7.38(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.19-6.02(m, 1H), 5.72-5.65(m, 1H).
실시예 340
Figure 112016033417661-pct00399
( 1R,3S )-7-(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 340 )
단계 A: (3S)-7- 벤질술파닐 -2,2,4- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-1-온: DMF(8mL) 중의 (3S)-2,2,4,7-테트라플루오로-3-히드록시-인단-1-온(250mg, 1.14mmol) 및 탄산세슘(555mg, 1.7mmol)의 교반된 혼합물에 벤질 메르캅탄(0.15mL, 1,3mmol)을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3S)-7-벤질술파닐-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-인단-1-온(350mg, 95%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 342(M+NH4 +).
단계 B: (3R)-7- 벤질술파닐 -2,2,3,4- 테트라플루오로 -인단-1-온: DCM(10mL) 중의 (3S)-7-벤질술파닐-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-인단-1-온(350mg, 1.08mmol)의 교반된 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(0.228mL, 1.73mmol)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 NaHC03의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(5-20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피으로 정제하여 (3R)-7-벤질술파닐-2,2,3,4-테트라플루오로-인단-1-온 (210mg, 60%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 325(M-H).
단계 C: (1R)-1,2,2- 테트라플루오로 -3-옥소-인단-4-술폰아미드: 아세트산(9mL) 및 물(1mL) 중의 (3R)-7-벤질술파닐-2,2,3,4-테트라플루오로-인단-1-온(290mg, 0.89mmol)의 교반된 현탁액에 N-클로로숙신이미드(356mg, 2.67mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 미정제 물질은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. 미정제 물질은 DCM(3mL) 중에 용해시키고 디옥산(8.9mL, 4.4mmol) 중의 0.5N 암모니아의 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층은 순차적으로 포화 수성 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-술폰아미드(142mg, 56%)을 생성하였다. LCMS ESI(+)m/z 284(M+H).
단계 D: (lR )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-옥소-인단-4-술폰아미드: NMP(2.3mL) 중의 (lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-술폰아미드(66mg, 0.23mmol), 3-시아노-5-히드록시피리딘(42mg, 0.35mmol) 및 중탄산세슘(59mg, 0.3mmol)의 혼합물은 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-80% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(lR)-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-술폰아미드(19mg, 21%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 382(M-H).
단계 E: (lR,3S )-7-[(5- 시아노 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1,2,2- 트리플루오로 -3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 340 ): DCM(0.5mL) 중의 (lR)-7-[(5-시아노-3-피리딜)옥시]-l,2,2-트리플루오로-3-옥소-인단-4-술폰아미드(19mg, 0.05mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 포름산(0.0056mL, 0.15mmol) 및 트리에틸아민(0.014mL, 0.10mmol)에 이어 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](0.6mg, 0.001mmol)을 첨가하였다. 이어서, 플라스크는 밤새 4℃ 냉장고에 두었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 340(7mg, 37%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 384(M-H); 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.81(d, 1H), 8.73(d, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 8.06-8.04(m, 1H), 7.18(d, 1H), 6.04-5.86(m, 1H), 5.57-5.51(m, 1H).
실시예 341
Figure 112016033417661-pct00400
( lR,3S )-1,2,2- 트리플루오로 -7-[(5- 플루오로 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 341 )
단계 A: (lR )-1,2,2- 트리플루오로 -7-[(5- 플루오로 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-3-옥소-인단-4-술폰아미드: NMP(1.2mL) 중의 (lR)-l,2,2,7-테트라플루오로-3-옥소-인단-4-술폰아미드(70mg, 0.25mmol), 3-플루오로-5-히드록시피리딘(42mg, 0.37mmol) 및 중탄산세슘(62mg, 0.32mmol)의 혼합물은 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(30-70% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(lR)-l,2,2-트리플루오로-7-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시]-3-옥소-인단-4-술폰아미드(28mg, 30%)를 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 375(M-H).
단계 B: (lR,3S )-1,2,2- 트리플루오로 -7-[(5- 플루오로 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-3-히드록시-인단-4-술폰아미드( 화합물 341 ): DCM(0.7mL) 중의 (lR)-l,2,2-트리플루오로-7-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시]-3-옥소-인단-4-술폰아미드(28mg, 0.070mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 포름산(0.0084mL, 0.22mmol) 및 트리에틸아민(0.021mL, 0.15mmol)에 이어 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](1mg, 0.002mmol)을 첨가하였다. 플라스크는 밤새 4℃ 냉장고에 두었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔(20-60% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 341(12mg, 43%)을 생성하였다. LCMS ESI(-)m/z 377(M-H); 1H NMR(400MHz, CD3OD):δ 8.43(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.10-8.06(m, 1H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.03-5.85(m, 1H), 5.56-5.50(m, 1H).
실시예 342 및 343
Figure 112016033417661-pct00401
화합물 342 화합물 343
5-(( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 342 ) 및 5-(((1S,3S)-2,2,3-트리플루오로-l-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 343 ): 단계 C 에서 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN]을 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN]으로 대체하여 및 단계 G에서 2-플루오로-5-히드록시벤젠카르보니트릴을 3-시아노-5-히드록시피리딘으로 대체하여 실시예 327, 단계 C-H에 따라 유사하게 제조하였다.
5-(( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -l-히드록시-7-( 메틸술포닐 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 342 )에 대한 데이터: LCMS ESI(+)(M+H)m/z 385; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.82(d, 1H), 8.74(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 5.87(dd, 1H), 5.73-5.66(m, 1H), 3.58(d, 1H), 3.26(s, 3H).
5-(((1S,3S)-2,2,3-트리플루오로-l-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 343 )에 대한 데이터: LCMS ESI(+)(M+H)m/z 385; 1H NMR(400MHz,(CD3)2CO):δ 8.89(dd, 1H), 8.86(d, 1H), 8.21(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 6.36(ddd, 1H), 6.10(d, 1H), 5.87-5.80(m, 1H), 3.31(s, 3H).
실시예 344 및 345
Figure 112016033417661-pct00402
화합물 344 화합물 345
5- (((1S,3R) -2,2,3- 트리플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 344 ) 및 5-(((1S,3S)-2,2,3-트리플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 345 )
단계 A: (R)-2,2,3,4- 테트라플루오로 -7-( 메틸티오 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온의 제조: 디클로로메탄(16.2mL) 중의 (S)-2,2,4-트리플루오로-3-히드록시-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(402mg, 1.62mmol)의 용액은 0℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(390μL, 2.92mmol)로 처리하였다. 빙조는 수득한 반응 혼합물로부터 제거하고 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 잔류물 30mL의 EtOAc에서 현탁, 0℃로 냉각, 및 20mL의 포화 수성 NaHC03의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물은 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 3x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 251.
단계 B : (R)-2,2,3,4- 테트라플루오로 -7-(( 플루오로메틸 ) 티오 )-2,3- 디히드로 -lH-인덴-1-온의 제조: 아세토니트릴(15.7mL) 중의 (R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-(메틸티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(393mg, 1.57mmol)의 용액은 0℃에서 Selectfluor®(584.3mg, 1.65mmol)로 처리하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 3x20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04로 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 (R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-((플루오로메틸)티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(153mg, 36%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS ESI(+)(M-F)m/z 249.
단계 C: (R)-2,2,3,4- 테트라플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-2,3- 디히드 로-1H-인덴-1-온의 제조: 메탄올(3.4mL) 및 물(3.4mL)의 혼합물 중의 (R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-((플루오로메틸)티오)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(91.8mg, 0.34 mmol)의 용액은 Oxone®(252.5mg, 0.41mmol)로 처리하였다. 수득한 현탁액은 60℃로 밤새 가열하였다. 추가의 Oxone®(252.5mg, 0.41mmol)은 첨가하고 반응 혼합물은 추가의 6시간 동안 가열하였다. 휘발물질은 감압 하에 농축하여 제거하였다. 반응 혼합물은 100mL의 물에 붓고 3x25mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 10-40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 (R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 백색 고체로서(73mg, 71%)로서 수득하였다. LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 301.
단계 D: (R)-5-((2,2,3- 트리플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴의 제조: DMF(1.2mL) 중의 (R)-2,2,3,4-테트라플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-1-온(36.9mg, 0.12mmol) 및 3-시아노-5-히드록시피리딘(14.8mg, 0.12mmol)을 중탄산세슘(28.6mg, 0.15mmol)으로 처리하고 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 30mL의 물에 붓고 3x10mL Et20로 추출하였다. 합한 유기물은 10mL의 염수로 세정하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제는 20-60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 (R)-5-((2,2,3-트리플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-l-옥소-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴(43.4mg, 88%)을 고체로서 수득하였다. LCMS ESI(+)m/z 419(Μ+Η+Η20).
단계 E: 5- (((1S,3R) -2,2,3- 트리플루오로 -7-(( 플루오로메틸 )술포닐)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 344 ) 및 5-(((1S,3S)-2,2,3-트리플루오로-7-((플루오로메틸)술포닐)-l-히드록시-2,3-디히드로-lH-인덴-4-일)옥시)니코티노니트릴( 화합물 345 )의 제조: 실시예 327, 단계 Η에 따라 유사하게 제조하였다. 정제는 20-45% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 344(27.3mg, 59%) 및 화합물 345(4.2mg, 9%)를 수득하였다.
화합물 344에 대한 자료: LCMS ESI(+)(Μ+Η)m/z 403; LCMS ESI(+)(M+H)m/z 403; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.84(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 5.83(dd, 1H), 5.68-5.62(m, 1H), 5.43(dd, 1H), 5.31(dd, 1H), 3.43(dd, 1H).
화합물 345에 대한 자료: LCMS ESI(+)(M+H)m/z 403;1H NMR(400MHz,(CD3)2CO):δ 8.93(dd, 1H), 8.90(dd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 6.39(ddd, 1H), 5.73(dd, 1H), 5.80(ddd, 1H), 5.61(dd, 1H).
실시예 346
Figure 112016033417661-pct00403
( 1S,3R )-2,2,3- 트리플루오로 -4-(3- 플루오로 -5-( 이미노메틸 ) 펜옥시 )-7-( 메틸 술포닐)-2,3-디히드로-lH-인덴-l-아민( 화합물 346 ): 실시예 265에 따라 유사하게 제조하였다. 정제는 10-65% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 달성하여 화합물 346을 백색 고체로서(10.2mg, 86%) 수득하였다. LCMS ESI(+)(M+H)m/z 401; 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.14(dd, 1H), 7.30(ddd, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.14(dt, 1H), 6.98(d, 1H), 5.77(dd, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.82(br d, 2H).
실시예 347: 모셔 에스테르 분석
Figure 112016033417661-pct00404
모셔 에스테르 분석은 전형적으로 NMR 튜브 내에서 부분입체이성질체 에스테르의 제조에 의해 수행되었다. 전형적인 예: 4-(디메틸아미노)피리딘(0.56mg, 0.0046mmol)은 NMR 튜브 내의 CDCl3(0.5mL) 중의 (1S)-4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-올(1.8mg, 0.0046mmol) 및 (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로판오일 클로라이드(1.74mg, 0.0069mmol)에 첨가하고 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.18mg, 0.0092mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 2분 동안 약간 진탕한 후 19F NMR 및/또는 1H NMR에 의해 분석하여 상응하는 알콜의 ee를 측정하였다. 진단 피이크는 1H-NMR에 대하여 5.70-5.50ppm 및 19F- NMR에 대하여 -68 내지-75ppm 사이이다. 95% ee 보다 큰 화합물은 일반적으로 모셔 에스테르에 상응하는 관측된 한 세트의 피이크 뿐만 아니라 과잉 (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로판오일 클로라이드에 상응하는 피이크를 갖는다.
대안적인 절차: 교반 바아가 장착된 반응 바이알에 (1S)-4-(3-클로로-5-플루오로-펜옥시)-2,2-디플루오로-7-메틸술포닐-인단-1-올(3.6mg, 0.0092mmol), DMAP( 1.12mg, 0.0092mmol), CDC13(1.0mL), (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로판오일 클로라이드(3.48mg, 0.0138mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.36mg, 0.0184mmol) 순으로 첨가하고, 이어서 혼합물은 24시간 동안 교반하였다. 분취량은 상응하는 알콜의 ee를 측정하기 위하여 19F NMR 및/또는 1H NMR에 의한 분석을 위하여 취하거나 또는 반응 혼합물은 물로 희석하고, 디클로로메탄(2x3mL)으로 추출하며, 포화 NaHC03(2ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축될 수 있다. 이어서, 미정제 혼합물은 상응하는 알콜의 ee를 측정하기 위하여 19F NMR 및/또는 1H NMR에 의해 분석될 수 있다.
실시예 348: HIF - 2α 섬광 근접 분석(SPA)
전체 분석 부피는 하기 구성으로 약 100μL 이었다: 100% DMSO 중의 화합물 2μL, 단백질 및 프로브가 있는 완충제 88μL 및 SPA 비드 10μL. 화합물은 100μM 에서 5nM의 3배 화합물 희석으로 10-포인트 용량 반응을 구성하는 마스터 플레이트 내에서 희석되었다. 분석은 화합물 없이 DMSO를 함유하는 고 신호 제어로서 지정된 한 컬럼, 및 단백질을 함유하지 않는 저 신호 제어로서 지정된 또 다른 컬럼이 있는 96-웰 플레이트 상에서 실행되었다. 화합물을 플레이트에서 꺼내기 전에, 25mM 트리스 pH 7.5(Sigma), 150mM NaCl(Sigma), 15% 글리세롤(Sigma), 0.15% BSA(Sigma), 0.001% 트윈-20(Sigma), 150nM 화합물 183 및 100nM HIF-2α HIS TAG-PASB 도메인으로 이루어진 완충 용액을 제조하고 30분 동안 평형이 되도록 하였다. 이어서, 시험될 화합물은 96-웰 백색 투명 바닥 이소플레이트-96 SPA 플레이트(Perkin Elmer)에서 평판 배양되었다. 이어서, 화합물에, 88μL의 완충 용액을 첨가하며, 플레이트는 플라스틱 커버, 이어서 알루미늄 호일로 커버하며, 쉐이커 상에 두고 1시간 동안 평형화시켰다. 이어서, 평형 후, YSi CuHis 태그된 SPA 비드(Perkin Elmer)의 2mg/mL 용액의 10μL는 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 커버하며 또 다른 2시간 동안 평형화시켰다. 이어서, 플레이트는 쉐이커에서 제거하고, 1450 LSC 및 루미네센스 카운터 마이크로베타 트릴룩스(MicroBeta Trilux)(Perkin Elmer)에 두어 프로브 변위의 정도를 측정하였다. 저해 백분율을 측정하고 IC50 값은 하기 식을 근거로 도트매틱스(Dotmatics) 시스템을 사용하여 계산하였다: % 저해 = [(고 제어-샘플)/(고 제어-저 제어)]x100.
표 1은 섬광 근접 분석에서 화합물의 IC50을 나타낸다.
Figure 112016033417661-pct00405
Figure 112016033417661-pct00406
Figure 112016033417661-pct00407
Figure 112016033417661-pct00408
Figure 112016033417661-pct00409
Figure 112016033417661-pct00410
Figure 112016033417661-pct00411
Figure 112016033417661-pct00412
Figure 112016033417661-pct00413
Figure 112016033417661-pct00414
Figure 112016033417661-pct00415
Figure 112016033417661-pct00416
Figure 112016033417661-pct00417
Figure 112016033417661-pct00418
Figure 112016033417661-pct00419
SD: 표준 편차. SD 및 평균은 넘피(numpy) 라이브러리 1.7.1이 있는 파이썬 프로그래밍 언어 버전 2.7.5를 사용하여 계산하였다. 화합물이 여러 차례 시험 되었을 때, 5nM 미만 또는 100μM 초과의 수는 표준 편차 또는 EC50 계산에서 제외하였다. N/A: 5nM 미만의 IC50을 갖거나 또는 단일 데이터 포인트를 갖는 화합물에 대하여 SD는 계산되지 않았다.
하기 화합물이 합성되었고 SPA에서 시험 되었으며, 100μΜ 초과의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:
Figure 112016033417661-pct00420
Figure 112016033417661-pct00421
Figure 112016033417661-pct00422
Figure 112016033417661-pct00423
Figure 112016033417661-pct00424
Figure 112016033417661-pct00425
Figure 112016033417661-pct00426
Figure 112016033417661-pct00427
Figure 112016033417661-pct00428
Figure 112016033417661-pct00429
Figure 112016033417661-pct00430
하기 화합물이 합성되었고 SPA에서 시험 되었으며, 25 내지 100μΜ의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:
Figure 112016033417661-pct00431
Figure 112016033417661-pct00432
Figure 112016033417661-pct00433
Figure 112016033417661-pct00434
Figure 112016033417661-pct00435
실시예 349: VEGF ELISA 분석
180uL의 성장 배지 내에서 약 7500의 786-O 세포는 하기 레이아웃으로 첫 번째 날(07-200-566, Fisher scientific)에 백색 투명 바닥을 갖는 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 접종하였다:
Figure 112016033417661-pct00436
4시간 후, 10x 화합물 스톡의 연속 희석은 500x DMSO 스톡으로부터의 성장 배지에서 이루어졌으며, 20μL의 lOx 스톡은 각각의 웰에 첨가하여 하기의 최종 농도를 만들었다(μΜ): 20, 6.67, 2.22, 0.74, 0.25, 0.082, 0.027, 0.009, 0.003, 0.001, 및 0. 각각의 농도는 중복 웰을 갖는다. 약 20시간 후, 배지는 흡인으로 제거하고 각각의 웰은 180μL의 성장 배지를 공급하였다. 약 20μL의 새롭게 만든 lOx 화합물 스톡은 각각의 웰에 첨가하였다. 약 24시간 후, 세포 배양 배지는 제조자의 제안 방법에 따라 R&D 시스템으로부터 구입한 ELISA 키트를 사용하여 VEGFA 농도를 측정하기 위해 제거하였다. EC50은 용량-반응-억제(4개의 파라미터)식을 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의해 계산하였다. 이어서, 세포 접종 플레이트는 50μL의 셀타이터 글리오(Celltiter Glo) 시약을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 8분 동안 550rpm(Thermomixer R, Eppendorf)에서 진탕한 후 즉시 플레이트 판독기에서 루미네센스 신호를 판독하여(3초 지연, 0.5 초/웰 통합 시간, 시너지 2 다중 탐지 마이크로플레이트 판독기) 셀타이터-글리오 루미네센스 세포 생존능 분석(Promega)을 수행하였다.
표 2는 VEGF ELISA 분석에서 선택된 화합물의 EC50을 나타낸다.
Figure 112016033417661-pct00437
Figure 112016033417661-pct00438
Figure 112016033417661-pct00439
Figure 112016033417661-pct00440
SD: 표준 편차. SD 및 평균은 넘피 라이브러리 1.7.1이 있는 파이썬 프로그래밍 언어 버전 2.7.5를 사용하여 계산하였다. 화합물이 여러 차례 시험 되었을 때, 5nM 미만 또는 100μM 초과의 수는 표준 편차 또는 EC50 계산에서 제외하였다. N/A: 5nM 미만의 EC50을 갖거나 또는 단일 데이터 포인트를 갖는 화합물에 대하여 SD는 계산되지 않았다.
실시예 350: 루시퍼라아제 분석
786-O-Hif-Luc 단일 클론 세포는 24시간 동안 25의 감염 다중도(MOI)에서 다중 HIF 반응 요소(Cignal Lenti HIF Reporter(luc): CLS-007L, Qiagen)에 의해 움직이는 루시퍼라아제 유전자를 전달하는 시판의 렌티바이러스로 786-O 세포(ATCC®CRL-1932™)를 감염하여 수득되고, 이어서 세포는 새로운 배지(둘베코의 변형 이글 배지(DMEM, D5796, Sigma)로 다시 채우고 또 다른 24시간 동안 10% FBS(F6178, Sigma), 100 유닛 페니실린 및 100μg 스트렙토마이신/mL(P4333, Sigma))을 보충하였다. 이어서, 감염된 세포의 풀(pool)은 10일 동안 2μg/mL의 퓨로마이신(P8833, Sigma)에 대하여 선택되고 이어서 제한된 희석으로 단일 클론을 선택하였다. 클론은 HIF2 저해제에 대한 그들의 반응에 대하여 시험되었으며, 가장 큰 다이나믹 레인지(786-O-Hif-Luc)를 나타내는 것이 확장되고 루시퍼라아제 분석을 위해 사용되었다. 루시퍼라아제 분석을 위해, 90μL 성장 배지 내에 약 7500의 786-O-Hif-Luc세포가 하기의 레이아웃으로 치료 전날 96웰 백색 불투명 플레이트(08-771-26, Fisher scientific)의 각각의 웰에 접종되었다:
Figure 112016033417661-pct00441
치료 날, 10x 화합물 스톡의 연속 희석은 500x DMSO 스톡으로부터의 성장 배지에서 이루어졌으며, 10μL의 lOx 스톡은 각각의 웰에 첨가되어 하기의 최종 농도를 만들었다(μΜ):20, 6.67, 2.22, 0.74, 0.25, 0.08, 0.027, 0.009, 0.003, 0.001, 및 0. 각각의 농도는 삼중으로 시험되었다. 약 24시간 후, 루시퍼라아제 활성은 제조자의 추전 절차에 따라 원-글로(ONE-Glo) 루시퍼라아제 분석 시약(E6110, Promega)을 사용하여 측정하였다. EC50은 도트매틱스 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
표 3은 루시페라아제 분석에서 선택된 화합물의 EC50을 나타낸다.
Figure 112016033417661-pct00442
Figure 112016033417661-pct00443
Figure 112016033417661-pct00444
Figure 112016033417661-pct00445
Figure 112016033417661-pct00446
Figure 112016033417661-pct00447
Figure 112016033417661-pct00448
Figure 112016033417661-pct00449
Figure 112016033417661-pct00450
SD: 표준 편차. SD 및 평균은 넘피 라이브러리 1.7.1이 있는 파이썬 프로그래밍 언어 버전 2.7.5를 사용하여 계산하였다. 화합물이 여러 차례 시험 되었을 때, 5nM 미만 또는 100μM 초과의 수는 표준 편차 또는 EC50 계산에서 제외하였다. N/A: 5nM 미만의 EC50을 갖거나 또는 단일 데이터 포인트를 갖는 화합물에 대하여 SD는 계산되지 않았다.
실시예 351: 생체 내 PK/PD 연구
화합물 15에 대한 PK/PD 연구: 화합물 15는 10% 무수 에탄올, 30% PEG400, 0.5% 메틸 셀룰로오스를 함유하는 60% 물 및 0.5% 트윈 80®과 배합하였다. PBS 및 매트리젤(부피로 1:1) 내의 약 5x l06 신장 세포 암종 786-O 종양 세포(ATCC® CRL-1932™, VHL 및 HIF-1α 널(null) 세포주)는 이종이식 전개를 위해 6-7 주령의 SCID/비이쥬 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주사하였다. 이종이식이 크기 약 450mm3에 도달되었을 때, 종양을 갖는 마우스는 무작위로 4 그룹(n=4)으로 나누었다. 혈장은 안와 뒤쪽 출혈로 치료 전에 수집하였다. 동물은 경구 주입(12시간 간격으로 3회)에 의해 지시된 용량(10, 30, 또는 100mg/kg)으로 비히클 또는 화합물 15로 처리하였다. 모든 동물은 마지막 용량 12 시간 후에 치사시켰다. 종양, 신장, 및 혈장을 각각의 동물로부터 수집하였다. 전체 RNA는 종양 및 신장으로부터 추출하였다. ΗIF-1α, HIF-2α 및 이들 각각의 타겟 유전자의 mRNA 레벨은 qRT-PCR(도 1)로 측정하였다.
화합물 163에 대한 PK/PD 연구: 화합물 15에 프로토콜을 수행하였다. 동물은 경구 주입(12시간 간격으로 3회)에 의해 10mg/kg의 비히클 또는 화합물 163으로 치료하고 타겟 유전자의 mRNA 레벨은 qRT-PCR(도 2)로 측정하였다.
HIF-2α, 두 HIF-2α 특이적 타겟 유전자(PAI-1 및 CCND1) 및 HIF-1α 및 HIF-2α 양자에 의해 조절되는 두 유전자(VEGFA 및 GLUT1)에 대한 종양 mRNA는 화합물 15(도 1) 치료에 대한 반응으로 유의한 감소를 나타내었다. 두 HIF-1α 특이적 타겟 유전자(PGKl 및 PDKl)에 대한 mRNA의 레벨은 화합물 15 치료에 대한 반응으로 유의한 변화를 나타내지 않았다. 유사하게, 화합물 163(도 2) 치료는 PAI-1, CCND1 및 HIF-2α에 대한 mRNA의 유의한 감소를 유도하였지만 한편 HIF-1α, PGKl 및 PDKl에 대하여 유의한 변화는 관측되지 않았다. 이들 데이터는 화합물 15 및 화합물 163이 786-O 이종이식에서 HIF-2α에 의해 조절되는 유전자의 발현을 선택적으로 저해함을 나타내는 것이다. 마우스 신장에서, HIF-2α 특이적으로 조절되는 유전자의 전사 생성물인 EPO mRNA의 레벨은 화합물 15 치료로 감소되며, 반면 HIF-1α 타겟화된 유전자인 PGKl의 mRNA 레벨은 변하지 않은 것으로 남아있었다(도 3).
도 4는 화합물 15 치료된 동물에 대한 단백질 레벨을 나타낸다. 전체 단백질은 종양으로부터 추출되었으며, HIF-2α 및 사이클린Dl 단백질의 레벨은 단백질 로딩 컨트롤로서 ERK1/2을 사용한 웨스턴-블롯으로 측정하였다. 종양 샘플은 작은 조각으로 절단하고 프로테아제 저해제 칵테일(전체, EDTA 없음, Roche Applied Science)이 보충된 RIPA 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150mM NaCl, 1% Igepal CA-630, 0.25% 데옥시콜린산 나트륨, 및 0.1% SDS)내에서 균질화하고, 10분 동안 교반하면서 4℃에서 용해시켰다. 이어서, 샘플 용해물은 13000rpm에서 10분 동안 4℃에서 원심분리(Centrifuge 5424R, Eppendorf)를 수행하였다. 투명한 상청액을 취하고 단백질 농도는 BCA 단백질 분석(Thermo Scientific)으로 측정하였다. 샘플당 약 80μg의 총 단백질을 4-15% 구배 겔(4-15% Criterion TGX precast gel, Bio-Rad Laboratories)에 로딩하고 PVDF 멤브레인(Bio-Rad Laboratories)으로 이동시켰다. 이어서, 멤브레인은 실온에서 1시간 동안 TBST(0.1% 트윈 20®이 있는 트리스-기재 염수) 중의 5% 무지방 우유에서 차단되고, 이어서 TBST(HIF-2α에 대하여, 1:500 희석, NB100-122, Novus Biologicals) 중의 5% 무지방 우유 또는 TBST(전체 ERKl/2(4695S) 및 사이클린Dl(2978S)에 대하여, 양자는 1:1000 희석 사용. Cell Signaling Technology, Inc) 중의 5% BSA(소 혈청 알부민) 내에서 밤새 4℃에서 1차 항체로 프로브하였다. 이어서, 멤브레인은 TBST(15, 5, 및 5분 간격)로 3회 세척한 후 1시간 동안 실온에서 TBST 중의 5% 무지방 우유 내의 이차 항체(Perox-AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG(H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc)로 프로브하였다. 이어서, 멤브레인은 TBST로 3회 세척하고 피어스(Pierce) ECL 2 웨스턴 블롯팅 기질(Thermo Scientific)로 배양하였다. 양자의 HIF-2α 및 사이클린Dl 단백질 레벨은 용량 의존 방식으로 화합물 15 치료에 의해 감소되었다.
도 5 및 도 6은 ELISA 분석에 의해 측정된 비히클, 화합물 15 또는 화합물 163 치료된 동물에 대한 인간 VEGFA의 혈장 레벨을 나타낸다. 화합물 15(도 5) 및 화합물 163(도 6) 양자의 치료는 786-O 종양을 갖는 마우스의 혈장 내에서 인간 VEGFA의 유의한 감소를 유도하였다.
실시예 352: 생체 내 효능 연구
화합물 15에 대한 효능 연구: 화합물 15 및 수텐트®는 10% 무수 에탄올, 30% PEG400, 0.5% 메틸 셀룰로오스를 함유하는 60% 물 및 0.5% 트윈 80®과 배합하였다. PBS 및 매트리젤(부피로 1:1) 내의 약 5xl06 786-O 신장 세포 암종 세포(ATCC® CRL-1932™)는 종양 전개를 위해 6-7 주령의 SCID/비이쥬 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 이종이식이 크기 약 200mm3에 도달되었을 때, 종양을 갖는 마우스는 무작위로 6 그룹(n=8)으로 그룹화하고, 20일 동안 경구 주입에 의해 각기 비히클(BID), 화합물 15(3, 10, 30 및 100mg/kg, BID), 및 수텐트(40mg/kg, QD)로 치료하였다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하고 체적은 식 V=0.5xaxb2(식중 a 및 b는 각기 종양의 장, 단 직경이다)을 사용하여 mm3으로 표시하였다.
화합물 163에 대한 효능 연구: 모든 동물이 28일 동안 화합물 163(10mg/kg BID) 또는 비히클을 사용하여 치료되었다는 것만 제외하고 화합물 15에 대한 동일한 프로토골이 이어졌다.
효능 연구는 화합물 15(도 7 및 표 4) 및 화합물 163(도 8 및 표 5) 치료가 이러한 신장 세포 암종 786-O 이종이식 모델에서의 모든 치료 그룹에 대하여 종양 크기의 통계적으로 유의한 감소를 유도한다는 것을 나타내었다(모든 데이터는 평균의 표준 오차(SEM)와 함께 평균으로서 나타내었다. t-시험은 데이터 분석을 위하여 사용되었다).
Figure 112016033417661-pct00451
Figure 112016033417661-pct00452

Claims (64)

  1. 하기 화학식 III로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure 112020037689043-pct00478

    상기 식 중,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소이고;
    R8은 수소, 히드록시, 알킬아미노, 또는 아미노이고;
    R9는 수소, 알킬, 또는 알케닐이거나; 또는 R8 및 R9는 조합하여 옥소를 형성하며;
    각각의 R10은 독립적으로 플루오로, 클로로, 히드록시 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R10 및 이들이 부착되는 탄소 원자(들)은 3원 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R8은 히드록시 또는 아미노인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R9는 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R10은 플루오로이고, n은 1, 2 또는 3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Va, Vb, Vc 또는 Vd로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020037689043-pct00479

    상기 식 중,
    R1은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R4는 ―CN, ―CF3, ―S(=O)CH3, ―S(=O)2CH3, ―S(=O)2CH2F, ―S(=O)2CHF2, ―S(=O)2CF3, ―S(=O)2NH2, ―S(=O)2NHCH3, ―S(=O)(=NH)CH3, ―S(=O)(=NH)CH2F, ―S(=O)(=NH)CHF2, ―S(=O)(=NH)CF3, ―S(=O)(=N-CN)CH3, ―S(=O)(=N-CN)CH2F, ―S(=O)(=N-CN)CHF2, 및 ―S(=O)(=N-CN)CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소이고;
    R8은 히드록시, 알킬아미노, 또는 아미노이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시된 (S)-3-((2,2-디플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴인 화합물.
    Figure 112020037689043-pct00480
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시된 3-[(1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로-벤조니트릴인 화합물.
    Figure 112020037689043-pct00481
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시된 3-플루오로-5-(((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴인 화합물.
    Figure 112020037689043-pct00482
  9. 제1항에 있어서, 하기 (a) 내지 (e)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    (a) 하기 화학식으로 표시된 3-[(1S)-7-(디플루오로메틸술포닐)-2,2-디플루오로-1-히드록시-인단-4-일]옥시-5-플루오로벤조니트릴,
    Figure 112020037689043-pct00483

    (b) 하기 화학식으로 표시된 N-(((S)-7-(3-시아노-5-플루오로펜옥시)-2,2-디플루오로-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)(메틸)(옥소)-λ6-술파닐리덴)시안아미드,
    Figure 112020037689043-pct00484

    (c) 하기 화학식으로 표시된 3-[(1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시-5-플루오로벤조니트릴,
    Figure 112020037689043-pct00485

    (d) 하기 화학식으로 표시된 3-플루오로-5-[(1S,3R)-2,2,3-트리플루오로-1-히드록시-7-메틸술포닐-인단-4-일]옥시벤조니트릴, 및
    Figure 112020037689043-pct00486

    (e) 하기 화학식으로 표시된 3-플루오로-5-(((1S,2R)-2-플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴
    Figure 112020037689043-pct00487
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112020037689043-pct00488
    ,
    Figure 112020037689043-pct00489
    ,
    Figure 112020037689043-pct00490
    ,
    Figure 112020037689043-pct00491
    , 및
    Figure 112020037689043-pct00492
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 신장 세포 암종(RCC)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau)(VHL) 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
KR1020167009164A 2013-09-09 2014-09-05 아릴 에테르 및 이의 용도 KR102153772B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361875674P 2013-09-09 2013-09-09
US61/875,674 2013-09-09
US201461978421P 2014-04-11 2014-04-11
US61/978,421 2014-04-11
PCT/US2014/054375 WO2015035223A1 (en) 2013-09-09 2014-09-05 Aryl ethers and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160055199A KR20160055199A (ko) 2016-05-17
KR102153772B1 true KR102153772B1 (ko) 2020-09-09

Family

ID=52628976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167009164A KR102153772B1 (ko) 2013-09-09 2014-09-05 아릴 에테르 및 이의 용도

Country Status (27)

Country Link
US (7) US9908845B2 (ko)
EP (4) EP3417852B1 (ko)
JP (4) JP6486940B2 (ko)
KR (1) KR102153772B1 (ko)
CN (2) CN105530923B (ko)
AU (1) AU2014318025B2 (ko)
CA (1) CA2919397C (ko)
CU (1) CU24385B1 (ko)
CY (2) CY1122144T1 (ko)
DK (1) DK3043784T3 (ko)
EA (1) EA032124B1 (ko)
ES (3) ES2823477T3 (ko)
HK (1) HK1221667A1 (ko)
HR (2) HRP20201701T8 (ko)
HU (2) HUE045462T2 (ko)
IL (1) IL243888B (ko)
LT (2) LT3043784T (ko)
MX (1) MX2016002974A (ko)
PE (1) PE20160434A1 (ko)
PL (2) PL3043784T3 (ko)
PT (2) PT3043784T (ko)
RS (2) RS58960B1 (ko)
SG (1) SG11201601616SA (ko)
SI (2) SI3043784T1 (ko)
TW (2) TWI657071B (ko)
UY (1) UY35731A (ko)
WO (1) WO2015035223A1 (ko)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015022096A8 (pt) 2013-03-15 2019-11-26 Chromocell Corp compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos
SI3043784T1 (sl) 2013-09-09 2019-08-30 Peloton Therapeutics, Inc. Aril etri in njihova uporaba
UA120353C2 (uk) 2013-09-10 2019-11-25 Хромоселл Корпорейшн Модулятори натрієвого каналу для лікування болю і діабету
WO2015095048A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
EP3203991A4 (en) * 2014-10-10 2018-06-20 The Board of Regents of The University of Texas System Hif-2 inhibitors for treating iron overload disorders
US10512626B2 (en) * 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
EP3267792A4 (en) * 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US20180049995A1 (en) * 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105566406A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 江西胜富化工有限公司 一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
WO2018130174A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018160772A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法
EP3713644A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 University of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2& x391; to improve muscle generation and repair
TW202003430A (zh) * 2018-03-28 2020-01-16 美商佩樂敦治療公司 以ＨＩＦ-２-α之抑制劑降低消化系統發炎之方法
AU2019269073A1 (en) 2018-05-18 2021-01-14 Merck Patent Gmbh Thiophene derivatives
US20210380536A1 (en) 2018-10-17 2021-12-09 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
EP3873443A4 (en) * 2018-10-30 2022-07-27 Peloton Therapeutics, Inc. SOLID DISPERSIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SUBSTITUTE INDANE AND METHODS OF PREPARING THEM AND METHODS OF USE
CN109776607B (zh) * 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
BR112021020637A2 (pt) 2019-04-18 2022-02-15 Nikang Therapeutics Inc Derivados de tetra-hidro-1h-ciclopenta[cd]indeno como inibidores de fator -2(alfa) induzível por hipóxia
EP4003974A1 (en) 2019-07-23 2022-06-01 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4051678A1 (en) 2019-10-28 2022-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN112812136B (zh) * 2019-11-15 2022-04-12 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
AU2020393364A1 (en) 2019-11-26 2022-07-07 Merck Patent Gmbh Condensed thiophene derivatives as hypoxia inducible factor (HIF) inhibitors
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163338A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hif-2alpha
CN111214484B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 北京工商大学 一种共轭聚合物和聚集诱导发光小分子共掺的纳米粒子及其制备方法和应用
CN113387848B (zh) * 2020-03-12 2022-11-22 上海交通大学 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺
AU2021240068A1 (en) 2020-03-19 2022-09-08 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
US11420936B2 (en) 2020-04-16 2022-08-23 Nikang Therapeutics, Inc. Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors and their use in the treatment of diseases
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
CN115884966A (zh) * 2020-06-11 2023-03-31 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
CN115667190A (zh) * 2020-06-17 2023-01-31 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用
CA3184767A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Raqualia Pharma Inc. Method for selecting cancer patients for whom combination therapy with retinoid and cancer therapeutic agent is effective, and combination medicament with retinoid and cancer therapeutic agent
AU2021308045A1 (en) 2020-07-15 2023-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
WO2022063115A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2022082329A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
WO2022082337A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
CN112724167B (zh) * 2021-01-13 2022-11-11 湖北恒安芙林药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
US11827614B2 (en) 2021-05-21 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Synthetic pathway to belzutifan and crystalline phases of synthetic intermediates
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
CN113651735B (zh) * 2021-08-27 2022-04-15 中国药科大学 一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法
TW202329928A (zh) * 2021-10-18 2023-08-01 美商尼坎醫療公司 用於治療膀胱癌的低氧誘導因子－２（α）抑制劑
WO2023160552A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 南京明德新药研发有限公司 一类螺环类化合物及其应用
CN114656379A (zh) * 2022-04-27 2022-06-24 成都道合尔医药技术有限公司 一种立他司特中间体的合成方法
CN115611847B (zh) * 2022-10-13 2024-04-30 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种Belzutifan的中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050085541A1 (en) * 2002-01-30 2005-04-21 Hiroaki Shiohara Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
US20100168110A1 (en) * 2007-06-06 2010-07-01 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel Compounds
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE705530C (de) 1932-01-23 1941-04-30 Chem Fab Von Heyden Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Polychlorsubstitutionsprodukten des Diphenylaethers
FR1574139A (ko) 1968-05-06 1969-07-11
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS4872169A (ko) 1971-12-28 1973-09-29
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
GB2017087B (en) 1978-03-03 1982-09-02 Roussel Lab Ltd Process for the preparation of xanthone derivatives
US4214103A (en) * 1978-11-30 1980-07-22 Great Lakes Chemical Corporation Purification of brominated organic products
DE2938595A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4505929A (en) 1980-06-12 1985-03-19 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4426385A (en) * 1980-10-16 1984-01-17 Union Carbide Corporation Insecticidal bicyclooxyphenyl ureas
DE3110894A1 (de) * 1981-03-20 1982-09-30 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue nitroaniline
DE3239449A1 (de) 1981-10-27 1983-05-05 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel Phenoxyphenyl- und pyridyloxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPS58124758A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE3209878A1 (de) * 1982-03-18 1983-09-29 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4665097A (en) * 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4664097A (en) 1984-05-09 1987-05-12 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Nuclear transplantation in the mammalian embryo by microsurgery and cell fusion
US4705955A (en) * 1985-04-02 1987-11-10 Curt Mileikowsky Radiation therapy for cancer patients
JPS635136A (ja) 1986-06-26 1988-01-11 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関のアイドル回転数制御装置
JPS6351363A (ja) 1986-08-21 1988-03-04 Tekukemu:Kk アミノ基を有するジフエニ−ル化合物の製造方法
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL105777A0 (en) * 1992-06-04 1993-09-22 Great Lakes Chemical Corp Method for the isolation of a partially brominated diphenyl ether product
DK0640618T3 (da) 1993-08-27 2000-04-03 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalen-peptidderivater
DE4431219A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von Aryluracilen
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
EP0916637B1 (en) 1995-12-06 2005-04-20 Japan Science and Technology Agency Process for preparating optically active compounds
EP0968188A1 (de) 1997-03-20 2000-01-05 Basf Aktiengesellschaft Substituierte 2-benz(o)ylpyridin derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
CA2444578C (en) 2001-04-24 2010-12-14 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Use of hypoxia inducible factor 2alpha for curing neonatal respiratory distress syndrome and as a target for the treatment of pulmonary hypertension
CA2463464A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Auckland Uniservices Limited Methods of treatment and compositions therefor
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005063738A1 (ja) 2003-12-29 2005-07-14 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd 新規２－へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1791807A1 (en) 2004-09-10 2007-06-06 Pfizer Products Incorporated Therapeutic diphenyl ether ligands
EP1836183A2 (en) 2004-12-13 2007-09-26 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
DE602006008576D1 (de) 2005-01-31 2009-10-01 Merck & Co Inc Antidiabetische bicyclische verbindungen
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
CN101321529B (zh) * 2005-12-05 2012-09-05 大塚制药株式会社 作为抗肿瘤剂的二芳基醚衍生物
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0526445D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
LT1976828T (lt) 2005-12-29 2017-04-25 Celtaxsys, Inc. Diamino dariniai, kaip leukotrieno a4 hidrolazės inhibitoriai
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20070244071A1 (en) 2006-03-07 2007-10-18 Mount Sinai Hospital Treatment of proliferative diseases
JP5271895B2 (ja) * 2006-05-15 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病性の二環式化合物
AU2007288203B2 (en) * 2006-08-23 2013-01-17 Neurogen Corporation 2-phenoxy pyrimidinone analogues
MY151072A (en) 2007-03-30 2014-03-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Heteroaryl derivative
CN101058535B (zh) 2007-05-25 2010-07-21 复旦大学 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
BRPI0820962A2 (pt) * 2007-12-05 2015-07-14 Basf Se Compostos, processo para preparar compostos, composição agrícola, método para combater fungos fitopatogênicos nocivos, uso de compostos, e, sementes
WO2009093133A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Medichem, S.A. Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
JP2011513350A (ja) 2008-03-05 2011-04-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２−アミノキノリン類
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
PT2385938E (pt) 2009-01-12 2015-06-02 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
WO2010137620A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 武田薬品工業株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
CA2763040C (en) 2009-06-05 2018-05-01 Joan M. Caron Methods and compositions for the treatment of cancer
US8461164B2 (en) 2009-08-31 2013-06-11 Dow Agrosciences, Llc. Pteridines and their use as agrochemicals
JP2013509391A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 グラクソ グループ リミテッド （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態
WO2011066537A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitroxide therapy for the treatment of von hippel - lindau disease (vhl) and renal clear cell carcinoma (rcc)
WO2011105603A1 (ja) * 2010-02-26 2011-09-01 株式会社日本触媒 フタロシアニン誘導体
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
JP5787977B2 (ja) * 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤
WO2011133659A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Emory University Inhibitors of hif and angiogenesis
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
BR112013003481A8 (pt) 2010-07-29 2017-12-26 Astellas Pharma Inc composto fundido a anel de piridina
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
MX2013014310A (es) 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
EP2758051B1 (en) 2011-09-22 2018-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
US20140329797A1 (en) 2011-10-17 2014-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
SG11201404217XA (en) 2012-01-28 2014-08-28 Merck Patent Gmbh Azaheterocyclic compounds
WO2013133325A1 (ja) 2012-03-06 2013-09-12 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
PE20150284A1 (es) 2012-06-21 2015-02-21 Eisai Randd Man Co Ltd Derivado de indanosulfamida novedoso
WO2014031933A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US20140128365A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
WO2014078479A2 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System INHIBITION OF HIF-2α HETERODIMERIZATION WITH HIF1β (ARNT)
AU2013351377A1 (en) * 2012-11-28 2015-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
WO2014086712A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
SI3043784T1 (sl) 2013-09-09 2019-08-30 Peloton Therapeutics, Inc. Aril etri in njihova uporaba
WO2015095048A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10512626B2 (en) 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US20180049995A1 (en) 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050085541A1 (en) * 2002-01-30 2005-04-21 Hiroaki Shiohara Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
US20100168110A1 (en) * 2007-06-06 2010-07-01 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel Compounds
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016002974A (es) 2016-06-02
CA2919397A1 (en) 2015-03-12
CN110372550A (zh) 2019-10-25
PE20160434A1 (es) 2016-05-25
TW201605775A (zh) 2016-02-16
KR20160055199A (ko) 2016-05-17
PT3417851T (pt) 2020-10-12
TWI657071B (zh) 2019-04-21
ES2739433T3 (es) 2020-01-31
SI3417851T1 (sl) 2020-11-30
DK3043784T3 (da) 2019-07-15
US20180155279A1 (en) 2018-06-07
UY35731A (es) 2015-04-30
ES2823477T3 (es) 2021-05-07
EP3417851B1 (en) 2020-07-22
AU2014318025B2 (en) 2020-02-06
JP6918039B2 (ja) 2021-08-11
PT3043784T (pt) 2019-08-02
PL3417851T3 (pl) 2020-12-14
RS58960B1 (sr) 2019-08-30
CY1122144T1 (el) 2020-11-25
CU24385B1 (es) 2019-03-04
CN105530923A (zh) 2016-04-27
JP6746733B2 (ja) 2020-08-26
TW201936572A (zh) 2019-09-16
CU20160030A7 (es) 2016-07-29
SG11201601616SA (en) 2016-04-28
LT3417851T (lt) 2020-11-25
US20170217892A1 (en) 2017-08-03
EP3043784A4 (en) 2017-04-05
JP2016534134A (ja) 2016-11-04
LT3043784T (lt) 2019-08-12
EP3586835A1 (en) 2020-01-01
US9908845B2 (en) 2018-03-06
WO2015035223A1 (en) 2015-03-12
US10597366B2 (en) 2020-03-24
EP3417852B1 (en) 2020-02-19
RS60953B1 (sr) 2020-11-30
JP2019089856A (ja) 2019-06-13
HK1221667A1 (zh) 2017-06-09
EA032124B1 (ru) 2019-04-30
EP3043784B1 (en) 2019-05-15
EP3043784B9 (en) 2019-11-20
HUE052080T2 (hu) 2021-04-28
EP3417852A1 (en) 2018-12-26
ES2784454T3 (es) 2020-09-25
SI3043784T1 (sl) 2019-08-30
EA201690549A1 (ru) 2016-11-30
CY1123433T1 (el) 2021-12-31
CN105530923B (zh) 2019-07-23
HRP20191298T1 (hr) 2019-10-18
HRP20201701T8 (hr) 2022-01-07
CA2919397C (en) 2021-05-18
CN110372550B (zh) 2021-08-24
US20200190031A1 (en) 2020-06-18
IL243888A0 (en) 2016-04-21
EP3417851A1 (en) 2018-12-26
JP6486940B2 (ja) 2019-03-20
US9896418B2 (en) 2018-02-20
US20160251307A1 (en) 2016-09-01
NZ716281A (en) 2021-08-27
JP2019070043A (ja) 2019-05-09
US20190119214A1 (en) 2019-04-25
US9969689B2 (en) 2018-05-15
EP3043784A1 (en) 2016-07-20
AU2014318025A1 (en) 2016-02-18
HUE045462T2 (hu) 2019-12-30
HRP20201701T1 (hr) 2021-04-02
US10144711B2 (en) 2018-12-04
JP2019089855A (ja) 2019-06-13
US20170217891A1 (en) 2017-08-03
IL243888B (en) 2020-11-30
USRE49948E1 (en) 2024-04-30
PL3043784T3 (pl) 2019-10-31
EP3586835B1 (en) 2023-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102153772B1 (ko) 아릴 에테르 및 이의 용도
TWI606039B (zh) Ａｐｊ受體之三唑激動劑
EP3083639B1 (en) Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
CN114450274A (zh) 作为lrrk2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑
WO2018151240A1 (ja) ３，６，７，８－テトラヒドロシクロペンタ［ｅ］インドール化合物
BR112016005262B1 (pt) Compostos aril éteres, uso dos mesmos e composição farmacêutica que os compreende

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant