ES2739433T3 - Aril éteres y usos de los mismos - Google Patents

Aril éteres y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2739433T3
ES2739433T3 ES14842085T ES14842085T ES2739433T3 ES 2739433 T3 ES2739433 T3 ES 2739433T3 ES 14842085 T ES14842085 T ES 14842085T ES 14842085 T ES14842085 T ES 14842085T ES 2739433 T3 ES2739433 T3 ES 2739433T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
compound
alkyl
fluoro
etoac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14842085T
Other languages
English (en)
Inventor
Darryl David Dixon
Jonas Grina
John A Josey
James P Rizzi
Stephen T Schlachter
Eli M Wallace
Bin Wang
Paul Wehn
Rui Xu
Hanbiao Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peloton Therapeutics Inc
Original Assignee
Peloton Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peloton Therapeutics Inc filed Critical Peloton Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2739433T3 publication Critical patent/ES2739433T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/263—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings the aromatic rings being non-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/285—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/275—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having all ether-oxygen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula III:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1, 2, 3 o 4; R1 es fenilo o piridilo, en donde dichos fenilo o piridilo están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno, halo o alquilo sin sustituir; R8 es hidrógeno, hidroxi, alquilamino sin sustituir, alcoxi sin sustituir o amino; R9 es hidrógeno, alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir; o R8 y R9 juntos forman oxo u oxima; y cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi y alquilo sin sustituir; o dos R10 y el átomo o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sin sustituir o un heterocicloalquilo sin sustituir de 3 a 8 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Aril éteres y usos de los mismos
La presente invención se financió por medio de una subvención del Cáncer Prevention Research Institute de Texas (Subvención número R1009).
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos con n.° de serie 61/875.674, presentada el 9 de septiembre de 2013 y 61/978.421, presentada el 11 de abril de 2014.
La hipoxia intratumoral es una fuerza impulsora en la progresión del cáncer y está estrechamente relacionada con un mal pronóstico del paciente y la resistencia a la quimioterapia y al tratamiento con radiación. El progreso en las últimas décadas en el mapeo de los mecanismos moleculares que permiten la adaptación celular a la privación crónica de oxígeno ha intensificado el interés en la identificación de medicamentos que bloquean de manera efectiva la vía de respuesta hipóxica en los tumores. Los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1a y HIF-2a) son factores de transcripción que juegan un papel central en esta vía y por lo tanto representan dianas atractivas para la intervención terapéutica. La vida media de las proteínas HIF-a está estrechamente regulada por el estado oxidativo dentro de la célula. En condiciones normóxicas, se hidroxilan restos de prolina específicos en las proteínas HIF por medio de las prolil-hidroxilasas (PHD) específicas para HIF sensibles al oxígeno. La proteína von Hippel-Lindau (VHL) supresora de tumores se une a los restos de prolina hidroxilados específicos y recluta el complejo de ubiquitina-ligasa E3 que dirige a las proteínas HIF-a a la degradación proteasomal. Debido a que las PHD requieren oxígeno para funcionar, en condiciones de hipoxia, las proteínas HIF-a se acumulan y entran en el núcleo para activar la expresión génica. Las mutaciones genéticas del gen VHL que dan como resultado la pérdida de la función dan lugar a proteínas HIF-a constitutivamente activas, independientemente de los niveles de oxígeno. Tras la activación, estos factores de transcripción estimulan la expresión de genes que regulan coordinadamente el metabolismo anaeróbico, la angiogénesis, la proliferación celular, la supervivencia celular, la remodelación de matriz extracelular, la homeostasia del pH, el metabolismo de aminoácidos y nucleótidos y la inestabilidad genómica. Si bien se han explorado individualmente muchos productos génicos implicados en la respuesta hipóxica como dianas terapéuticas para el cáncer, la amplia inhibición de la vía a través del direccionamiento directo de las proteínas HIF-a ofrece una oportunidad emocionante para atacar tumores en múltiples frentes (Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012).
Tanto HIF-1a como HIF-2a forman un complejo dimérico con HIF-1p (o ARNT: translocador nuclear del receptor de hidrocarburos de arilo) y posteriormente se unen a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en los genes diana. Debido a que el nivel de HIF-1 p no se ve afectado por los niveles de oxígeno o VHL, la actividad transcripcional del complejo se impulsa en gran medida por la disponibilidad de las proteínas HIF-a. Si bien HIF-1a y HIF-2a comparten una homología de secuencia significativa, se diferencian en la distribución tisular, la sensibilidad a la hipoxia, el tiempo de activación y la especificidad de genes diana (Hu, et al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 y Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Mientras que el ARNm de HIF-1a se expresa de forma ubicua, la expresión del ARNm de HIF-2a se encuentra principalmente en los fibroblastos de riñón, los hepatocitos y las células epiteliales de la luz intestinal. De manera acorde con la estricta regulación de las proteínas HIF-a en condiciones fisiológicas normales, no se detecta ninguna en el tejido normal, con la excepción de HIF-2a en macrófagos (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421,2000). Sin embargo, se ha detectado proteína HIF-2a en varios tumores humanos de la vejiga, mama, colon, hígado, ovarios, páncreas, próstata y riñón, así como en macrófagos asociados a tumores (Talks, et al. Am. J. Pathol.
157: 411-421, 2000). Se ha informado de que HIF-1 a proporciona una respuesta transcripcional aguda y transitoria frente a la hipoxia, mientras que HIF-2a proporciona una actividad transcripcional más prolongada. Además, HIF-2 a tiene una mayor actividad transcripcional que HIF-1a en condiciones moderadamente hipóxicas, como las que se encuentran en los capilares terminales (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). Si bien algunos genes regulados por hipoxia están controlados tanto por HIF-1a como por HIF-2a, algunos solo responden a proteínas HIF-a específicas. Por ejemplo, la lactato deshidrogenasa A (LDHA), la fosfoglicerato cinasa (PGK) y la piruvato deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1) se controlan únicamente por HIF-1a mientras que Oct-4 y eritropoyetina (EPO) por HIF-2a. A menudo, las contribuciones relativas de las proteínas HIF-a a la transcripción de genes son específicas del tipo celular y de la enfermedad. Más importante aún, las proteínas HIF-a pueden desempeñar funciones de contraste en la tumorigénesis. Por ejemplo, El oncogén MYC es un factor de transcripción que controla la transición Gl/S del ciclo celular. MYC está sobreexpresado en el 40 % de los cánceres humanos. Se ha demostrado que la actividad de HIF-2a aumenta la actividad de transcripción de MYC, mientras que HIF-1a inhibe la actividad de MYC. Como resultado, en los tumores impulsados por MYC, La inhibición de HIF-2a redujo la proliferación, mientras que la inhibición de HIF-1a aumentó el crecimiento (Gordan, et al. Cancer Cell 11: 335-347, 2007 y Koshiji et al. EMBO J. 23: 1949-1956, 2004).
Por tanto, es deseable la identificación de moléculas pequeñas efectivas para modular la actividad de HIF-2a.
El documento WO 2007/071441 describe ciertas arenosulfonamidas sustituidas que actúan como inhibidores del receptor de quimiocinas CC 9 (CCR9). Se ha informado de que la expresión de CCR9 se correlaciona con la capacidad de los linfocitos T periféricos para alojarse en el intestino delgado. Se ha demostrado que ciertas arenosulfonamidas descritas inhiben CCR9 en un ensayo in vitro.
Sumario
En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula III
-loln
Figure imgf000003_0001
8
III
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
n es 1,2, 3 o 4;
R1 es fenilo o piridilo, en donde dicho fenilo o piridilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano;
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo sin sustituir;
R8 es hidrógeno, hidroxi, alquilamino sin sustituir, alcoxi sin sustituir o amino;
Rg es hidrógeno, alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir; o R8 y Rg en combinación forman oxo u oxima y
cada uno de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi y alquilo sin sustituir; o dos R10 y el átomo o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros sin sustituir o un heterocicloalquilo sin sustituir.
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede existir en una forma amorfa, una forma cristalina o como una sal, solvato o hidrato.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso como un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL).
En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso como un medicamento para el tratamiento del hemangioblastoma, el feocromocitoma, el tumor neuroendocrino pancreático o el carcinoma de células renales.
En un quinto aspecto, La presente divulgación proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso como un medicamento para el tratamiento del carcinoma de células renales.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el tratamiento ratones portadores de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales a 0 mg/kg (indicado como "Veh"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 1 muestra que el tratamiento con el compuesto 15 de los ratones portadores de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales los redujo los niveles de ARNm de HIF-2a y los genes regulados por HIF-2a (PAI-1, CCND1, VEGFA y GLUT1) en el tumor. El compuesto 15 no tuvo un efecto significativo en el nivel de ARNm de los genes regulados por HIF-1a o no regulados por HIF-2a (PGK1 y PDK1). Figura 2 muestra el tratamiento del carcinoma de células renales 786-O ratones con xenoinjerto a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo") y 10 mg/kg de compuesto 163 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 2 muestra que el tratamiento con el compuesto 163 de los ratones portadores de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales los redujo los niveles de ARNm de los genes regulados por HIF-2a y HIF-2a (PAI-1 y CCND1) en tumores. El compuesto 163 no tuvo un efecto significativo en los niveles de ARNm de los genes regulados por HIF-1a y no regulados por HIF-2a (PGK1 y PDK1).
La figura 3 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 3 muestra que el tratamiento con compuesto 15 de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 redujo la expresión del gen de EPO regulada por HIF-2a en riñón de ratón, pero no tuvo un efecto significativo en la expresión del gen PGK1 regulado por HIF-1a.
La figura 4 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 4 muestra que el compuesto 15 el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 redujo los niveles de proteínas HIF-2a y ciclina D1 en el tumor.
La figura 5 muestra los niveles de VEGF humano de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 antes (indicado como "Antes del tratamiento") y después del tratamiento (indicado como "12 h después del tratamiento") a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 5 muestra que el tratamiento con compuesto 15 de ratones con xenoinjerto de 786-O redujo el nivel plasmático de VEGFA humano.
Figura 6 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo") y 10 mg/kg de compuesto 163 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 6 muestra que el tratamiento con compuesto 163 de ratones con xenoinjerto de 786-0 redujo el nivel plasmático de VEGFA humano.
La figura 7 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 BID y 40 mg/kg de sutent QD, respectivamente, durante 20 días. La figura 7 muestra que el tratamiento con compuesto 15 de ratones con xenoinjerto de 786-O como agente único dio lugar a la reducción del tamaño y la regresión tumoral.
La figura 8 muestra el tratamiento con compuesto 163 de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo") y 10 mg/kg BID de compuesto 163 BID por 28 días. La figura 8 muestra que el tratamiento con compuesto 163 de ratones con xenoinjerto de 786-O como agente único dio lugar a la reducción del tamaño y la regresión tumoral.
Descripción detallada de la invención
Con el objetivo de interpretar la presente divulgación, se aplicarán las siguientes definiciones.
El término "HIF-2 a" se refiere a una proteína monomérica que contiene varios dominios estructurados conservados: hélice-bucle-hélice básico (bHLH) y dos dominios Per-ARNT-Sim (PAS) denominados PAS-A y PAS-B, además de las regiones reguladoras C-terminales. "HIF-2a" también se conoce por otros nombres alternativos en la bibliografía científica, incluyendo la proteína de dominio de PAS endotelial 1 (EpAS1), HIF2A, PASD2, HIF-2-alfa, HIF2-alfa, HLF, factor inducido por hipoxia 2-alfa, factor similar a HIF-1alfa y MOP2. Como miembro de la familia de factores de transcripción bHLH/PAS, "HIF-2a" forma un complejo de factor de transcripción heterodimérico activo al unirse a la proteína ARNT (también conocida como HIF-1 p) mediante interacciones no covalentes.
El término "sujeto" incluye seres humanos de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, bebé, niño o adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor) y/u otros primates (por ejemplo, monos cinomolgos o monos rhesus); mamíferos, incluyendo mamíferos comercialmente relevantes, tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros; y/o aves, incluyendo aves comercialmente relevantes, tales como pollos, patos, gansos, codornices y/o pavos.
El término "ensayo de proximidad de centelleo" (SPA) se refiere a un ensayo homogéneo en el que se emite luz cuando un ligando radiomarcado se acerca a una perla radiosensible. El ensayo generalmente contiene una proteína diana que contiene un marcador (por ejemplo, marcador His, marcador de glutatión S-transferasa). El marcador de la proteína se usa para unir la proteína diana a la perla de centelleo. El ligando radiomarcado (por ejemplo, marcado con tritio) que se une a la proteína se encuentra entonces muy cerca de la perla y cuando el radiomarcador (por ejemplo, tritio) se desintegra, la partícula de alta energía golpea la perla, dando como resultado la emisión de luz que se detecta por un detector, tal como un tubo fotomultiplicador o una cámara CCD. Cuando en el ensayo se usan ligandos o compuestos no marcados que se unen a la proteína, desplazan al ligando radiomarcado, dando como resultado pérdida de señal. Para una referencia general que describe el ensayo, véase Park, et al. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 1999.
La actividad de HIF-2 a como se usa en el presente documento tiene su significado convencional en la técnica. La actividad de HIF-2a, por ejemplo, Incluye la activación de la transcripción génica mediada por HIF-2a.
La expresión "inhibición de la actividad de HIF-2a", como se usa en el presente documento, se refiere a ralentizar, reducir, alterar, así como a eliminar completamente y/o prevenir la actividad de HIF-2a.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", "paliar" y "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Asimismo, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o el alivio de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, independientemente de que el paciente siga viéndose afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un paciente que comunica uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aun cuando pueda no haberse realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
El término "alquilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a diez átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo” en donde no se designa un intervalo numérico. En algunas realizaciones, es un grupo alquilo C1-C4. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo. Es grupo alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "aromático" o "arilo” se refiere a un radical aromático con de seis a diez átomos en el anillo (es decir, aromático C6-C10 o arilo C6-C10) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 6 a 10 átomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos en el anillo). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, allinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) u -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "heteroarilo” o, como alternativa, "heteroaromático" se refiere a un radical de 5 a 18 miembros aromático (es decir, heteroarilo C5-C18) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo, por ejemplo, nitrógeno o azufre, está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del o de los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[d][1,4]dioxepinilo, benzo[d][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]cinnolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[d]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-c]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-c]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir tienilo). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, ciclolalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos incluyen imidazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo.
El término "acilo" se refiere a un radical -(C=O)R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. El grupo R se une al carbonilo mediante un enlace sencillo carbono-carbono. En algunas realizaciones, es un radical acilo C1-C10 que se refiere al número total de átomos en la cadena o el anillo de la porción alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo acilo más el carbono carbonilo del acilo, es decir, los átomos de la cadena o el anillo más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos de la cadena o del anillo hetero contribuyen al número total de átomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, la R de un grupo acilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o -P(=O)(ORa)2, en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "halo", "haluro" o como alternativa, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo” se refiere a estructuras alquilo que están sustituidas con uno o más grupos halo o combinaciones de los mismos. Los términos "haloalcoxi" se refiere a estructuras alcoxi que están sustituidos con uno o más grupos halo o combinaciones de los mismos. Los términos "fluoroalquilo” y "fluoroalcoxi" se refieren a grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor. Los ejemplos de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3 y -CF2CF3.
El término "ciano" se refiere a un radical -CN.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo, en donde alquilo es como se describe en el presente documento y contiene de 1 a 10 carbonos (es decir, alcoxi C1-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, es un grupo alcoxi C1-C4. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto alcoxi puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo.
El término "carbono hibridado sp3" se refiere a un átomo de carbono que está unido a otros cuatro átomos. La hibridación sp3 se debe a la combinación del orbital s y los tres orbitales p en el segundo nivel de energía del carbono. Da como resultado cuatro orbitales equivalentes y la disposición geométrica de esos cuatro orbitales es tetrahédrica.
El término "sulfonilo” se refiere a un radical -S(=O)2-R, en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el grupo R puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo, uno arilo o uno heteroarilo.
El término "sulfoximinilo” se refiere a un radical -S(=O)(=NRa)-Rb, en donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, carbamoílo, acilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono) y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el grupo Ra y Rb puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo, uno arilo o uno heteroarilo.
El término "sulfonamida" se refiere a un radical -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno.
El término "cicloalquilo” se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico que contiene carbono e hidrógeno y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono en el anillo, 4 átomos de carbono en el anillo, 5 átomos de carbono en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono en el anillo. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C5. Los ejemplos ilustrativos de grupo cicloalquilo incluyen los siguientes restos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "heterociclilo" o "heterocicloalquilo” se refiere a un radical anillo de 3 a 18 miembros estable y no completamente aromático (es decir, heterocicloalquilo C3-C18) que comprende de dos a doce átomos de carbono en el anillo y de uno a seis heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir en 3 átomos en el anillo, 4 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C5-C10. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C3-C10. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, pueden estar opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo puede estar parcial o totalmente saturado. El heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
Los términos "heteroalquilo”, "heteroalquenilo” y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos, que tienen respectivamente uno o más átomos en la cadena esquelética seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Puede darse un intervalo numérico, que se refiere a la longitud de la cadena en total. Por ejemplo, el heteroalquilo C3-C4 tiene una longitud de cadena de 3 a 4 átomos. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina "heteroalquilo C4”, que incluye el heteroátomo en la descripción de la longitud de la cadena atómica. La conexión al resto de la molécula es a través de un carbono en la cadena heteroalquilo. Un heteroalquilo puede ser un alquilo sustituido. Se aplica la misma definición a heteroalquenilo o heteroalquinilo. A menos que se indique de otra manera en la memoria descriptiva, un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(R)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -NH2,
El término "aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, es un radical aciloxi C2-C4, en donde el C2-C4 se refiere al número total, es decir, de 1 a 3 de los átomos de la cadena o el anillo de la porción alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo del acilo, es decir, los átomos del anillo o la cadena más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos de la cadena o del anillo hetero contribuyen al número total de átomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, la R de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituida con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquenilo” se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8). En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C5). El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C10). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo puede contener uno o más dobles enlaces. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C8). En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cinco átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C5). El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(R)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquilamino" se refiere a un resto químico con la fórmula -N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra no es hidrógeno. Dos Ra pueden formar opcionalmente un anillo de 3 a 8 miembros.
El término "amida" o "amido" se refiere a un resto químico con la fórmula -C(=O)N(Ra)2 o -NRaC(=O)Ra, en donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo. Dos Ra, junto con los átomos a los que están unidos, opcionalmente forman un anillo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, es un radical amido o amida C1-C4, que incluye el carbonilo de la amida en el número total de los carbonos en el radical. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo amido está opcionalmente sustituido independientemente por uno o más de los sustituyentes tal como se describen en el presente documento para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Un aminoácido o una molécula peptídica puede estar unido a un compuesto que tiene una amina o un resto de ácido carboxílico, formando de este modo un profármaco. Los procedimientos y grupos específicos para fabricar dichas amidas son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Son, Nueva York, N. Y., 1999.
"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.
"Ácido carboxílico" se refiere a un radical -(C=O)OH.
"Éster" se refiere a un radical químico de fórmula -C(=O)OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heteroalquilo (unido a través de un anillo de carbono). Se puede esterificar un resto hidroxi o ácido carboxílico en los compuestos descritos en el presente documento. Los procedimientos y grupos específicos para fabricar dichos ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Son, Nueva York, N. Y., 1999. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo éster está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
"Imino" se refiere a un radical =N-Ra, en el que Ra es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, ciano, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
"Isocianato" se refiere a un radical -NCO.
"Isotiocianato" se refiere a un radical -NCS.
"Mercaptilo" se refiere a un radical (alquil)S- o (H)S-.
"Resto" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Habitualmente los restos químicos son entidades químicas reconocidas incrustadas en, o adjuntadas a, una molécula.
"Hidroxi" se refiere a un radical -OH.
"Oxa" se refiere a un radical -O-.
"Oxo" se refiere a un radical =O.
"Nitro" se refiere a un radical -NO2.
"Oxima" se refiere a un radical -C(=N-OH)-R, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Sulfinilo” se refiere a un radical -S(=O)-R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterociclilo (unido a través de un anillo de carbono). En algunas realizaciones, R es fluoroalquilo.
"Sulfoxilo” se refiere a un radical -S(=O)2OH.
"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)2-OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heteroalquilo (unido a través de un anillo de carbono). El grupo R está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo respectivamente.
"Tiocianato" se refiere a un radical -CNS.
"Tioxo" se refiere a un radical =S.
"Sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados de forma individual e independiente entre acilo, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, sulfoximinilo, alquilamino y amino y los derivados protegidos de los mismos. Los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos del anillo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, mencionada en el presente documento. El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede o no tener lugar e incluye casos donde el suceso o la circunstancia tiene lugar y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido con" abarcan tanto "alquilo” como "alquilo” sustituido con grupos como los definidos en el presente documento. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que un experto en la técnica consideraría inaceptables.
Los métodos y formulaciones descritas en el presente documento incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos( o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen la estructura de las fórmulas descritas en el presente documento. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua o etanol. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se considera que están desveladas en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden mostrar su abundancia isotópica natural o uno o más de los átomos pueden enriquecerse de manera artificial en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el hidrógeno tiene tres isótopos naturales, denominados 1H (protio), 2H (deuterio) y 3H (tritio). El protio es el isótopo más abundante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tales como semivida y/o exposición in vivo aumentadas o puede proporcionar un compuesto útil en la investigación in vivo de vías de eliminación y metabolismo de los fármacos. Los compuestos enriquecidos isotópicamente pueden prepararse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos del presente documento usando reactivos enriquecidos isotópicamente y/o intermedios apropiados. Véase Pleiss y Voger, Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compouds, vol. 7, Wiley, ISBN- 10: 0471495018, publicado el 14 de marzo de 2.001.
A menos que se especifique de otra manera, las entidades químicas descritas en el presente documento pueden incluir, cuando sea posible, sus isómeros ópticos, tales como enantiómeros y diastereómeros, mezclas de enantiómeros, incluyendo racematos, mezclas de diastereómeros y otras mezclas de los mismos, en la medida en que puedan realizarse por un experto en la técnica mediante experimentación rutinaria. En esas situaciones, los diastereómeros o enantiómeros sencillos, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos o las mezclas de diastereómeros. La resolución de los racematos o de las mezclas de diastereómeros, si es necesario, puede realizarse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Además, las entidades químicas que tienen dobles enlaces carbono-carbono o carbono-nitrógeno pueden existir en forma Z- o E- (o forma cis- o trans-. Además, algunas entidades químicas pueden existir en diversas formas tautoméricas. A menos que se especifique de otra manera, las entidades químicas descritas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas Z-, E- y tautoméricas.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que una entidad química, tal como un compuesto, un vehículo, un aditivo o una sal, es aceptable para administrase a un sujeto.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse, por ejemplo, entre sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Además, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse entre sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse, por ejemplo, entre sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, W-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando las entidades químicas divulgadas en el presente documento son básicas, pueden prepararse las sales usando al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, trifluoroacético y p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, dichos ácidos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento significa un diluyente, excipiente, material de encapsulación o auxiliar de formulación, que puede ser no tóxico e inerte, que puede no tener efectos indeseables en un sujeto, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano o que puede ser adecuado para administrar un ingrediente activo al sitio diana sin afectar la actividad del ingrediente.
La expresión "exceso enantiomérico", tal como se usa en el presente documento, es el exceso en porcentaje de un enantiómero comparado con el del otro enantiómero en una mezcla y puede calcularse usando la ecuación siguiente: exceso enantiomérico = ((R-S) / (R+S)) x 100 = % (R*) - % (S*), en donde R y S son el número de moles de cada enantiómero en la mezcla y R* y S* son las fracciones molares respectivas de los enantiómeros en la mezcla. Por ejemplo, para una mezcla con un 87 % del enantiómero R y un 13 % del enantiómero S, el exceso enantiomérico es del 74 %.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación prevista incluyendo el tratamiento de una enfermedad, tal como se ilustra a continuación. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo) o del sujeto y la afección de la enfermedad a tratar, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección de la enfermedad, forma de administración, que pueden determinarse con facilidad por un experto en la técnica. La dosis específica variará dependiendo de, por ejemplo, los compuestos particulares seleccionados, el régimen de dosificación seguido, si se administra junto con otros agentes, la periodicidad de administración, el tejido al que se administra y el sistema de suministro físico en el que se transporta.
El término "aproximadamente" se refiere a ± 10 % de un número o un valor establecido.
Las abreviaturas y términos siguientes tienen los significados indicados en todas partes:
DAST = trifluoruro de dimetilaminoazufre
DCM = diclorometano
MTBE = éter metil t-butílico
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azoM-¡l)-A/,W,W'W-tetrametiluron¡o
NBS = W-bromosuccinimida
NMP = W-metil-2-pirrolidona
e.e. o ee = exceso enantiomérico
PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = W,W-dimetilformamida
Compuestos
Cuando se dibuja “ ' ” a través de un enlace, este representa donde se produce una desconexión de un enlace o una unión. Por ejemplo, en la estructura química mostrada a continuación,
Figure imgf000011_0001
el grupo Ri está unido a la posición para de un anillo fluorofenilo a través de un enlace sencillo. Cuando Ri es fenilo, también se puede dibujar como
Figure imgf000011_0002
La línea ondulada significa un enlace con estereoquímica indefinida. Por ejemplo,
Figure imgf000011_0003
representa una mezcla de
Figure imgf000011_0004
Cuando se dibuja un enlace a través de un anillo, este significa una sustitución en un átomo o posición no específica del anillo. Por ejemplo, en la estructura mostrada a continuación,
i i
Figure imgf000012_0001
R2 puede estar unido a uno cualquiera de los -CH2- del anillo de cinco miembros.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I
Figure imgf000012_0002
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es nitro, carboxaldehído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonilo o alquilo;
R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, carboxaldehído, ácido carboxílico, oxima, éster, amido o acilo o R2/R3 y los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3;
R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo; y R5 es hidrógeno, halo o alquilo. En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico. En algunos casos más, R1 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R1 es
Figure imgf000012_0003
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo y alcoxi. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R1 es
Figure imgf000012_0004
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi. En un caso más, R6 es ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C l-C 4 o alcoxi C1-C4. En algunos casos, R1 es N-óxido de piridilo. En un caso más, el N-óxido de piridilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico. En un caso más, el heteroarilo bicíclico está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
y
y los anillos especificados para Ri opcionalmente pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R2 es ciano, halo o alquilo. En algunos casos, R2 es halo o alquilo. En algunos casos, R2 es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunos casos, R2 es fluoroalquilo. En algunos casos más, R2 es -CH2F, -CHF2 o -CF3. En algunos casos, R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3. En un caso más, R3 es halo, ciano o alquilo.
En aún otro caso más, R3 es -(CH2)nOH, en donde n es 1, 2 o 3. En aún otro caso más, n es 1.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3. Los compuestos representativos con el carbociclo incluyen los siguientes:
Figure imgf000014_0001
en donde el carbociclo formado enlazando R2 y R3 opcionalmente puede estar sustituido con flúor, cloro, hidroxi, alquilo o heteroalquilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4 , C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, R4 es -S(=O)2Ra o -S(=O)(=NRb)Rc, en donde Ra es fluoroalquilo, Rb es hidrógeno, ciano o alquilo y Rc es alquilo. En un caso más, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0002
en donde:
X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi; y
Figure imgf000014_0003
opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo y alcoxi. En un caso más, el alquilo es alquilo C l-C 4. En otro caso más, el alcoxi es alcoxi C1-C4.
En algunos casos, R4 es halo, ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos,
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo
C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, S(=O)(=NH)CFa, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno. En algunos casos más, R5 es alquilo C1-C4. En un caso más, R5 es metilo. En algunos casos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R3 es -CH2OH. En un caso más, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo y R5 es hidrógeno. En aún otro caso más, R2 es ciano, halo o alquilo.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico; R2 es nitro, halo, ciano o alquilo; R3 es halo, ciano o alquilo; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico; R2 es nitro, halo, ciano o alquilo; R3 es halo, ciano o alquilo; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo y R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R1 es fenilo, heteroarilo monocíclico o heteroarilo bicíclico; R2 es halo, ciano o alquilo; R3 es halo, ciano o alquilo; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno y R3 es -CH2OH.
En algunos casos, R2 y R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico. En otro caso más, R1 es heteroarilo bicíclico.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IIa
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es nitro, carboxaldehído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonilo o alquilo;
R3 es hidrógeno, halo, ciano, oxima, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino o acilo o R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3; R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo.
X es N o CR7;
R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi; y
R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R2 es ciano, halo o alquilo. En algunos casos, R2 es halo o alquilo. En algunos casos, R2 es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunos casos, R2 es fluoroalquilo. En algunos casos más, R2 es -CH2F, -CHF2 o -CF3. En algunos casos, R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3. En algunos casos, R3 es halo, ciano o alquilo. En un caso más, R3 es -(CH2)nOH, en donde n es 1,2 o 3.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3. Los compuestos representativos con el carbociclo incluyen los siguientes:
Figure imgf000016_0001
en donde el carbociclo formado enlazando R2 y R3 opcionalmente puede estar sustituido con flúor, cloro, hidroxi, alquilo o heteroalquilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, R4 es -S(=O)2Ra o -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es fluoroalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo.
En algunos casos, R4 es halo, ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos,
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso má opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo
C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno. En algunos casos más, R5 es alquilo C1-C4. En un caso más, R5 es metilo.
En algunos casos, R6 es ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
En algunos casos, R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3 y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R3 es -CH2OH y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más,
R2 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R2 es halo, ciano o alquilo; R3 es -CH2OH; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno; X es N o CR7; R7 es halo, ciano o alquilo C1-C4; y R6 es halo, ciano o alquilo C1-C4.
En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IIb
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es nitro, carboxaldehído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonilo o alquilo;
R3 es hidrógeno, halo, ciano, oxima, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3; R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo;
n es 1,2, 3 o 4; y
Rc es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R2 es ciano, halo o alquilo. En algunos casos, R2 es halo o alquilo. En algunos casos, R2 es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunos casos, R2 es fluoroalquilo. En algunos casos más, R2 es -CH2F, -CHF2 o -CF3.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3. En un caso más, R3 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R3 es -(CH2)nOH, en el que n es 1,2 o 3.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3. Los compuestos representativos con el carbociclo Incluyen los siguientes:
Figure imgf000017_0002
en donde el carbociclo formado enlazando R2 y R3 opcionalmente puede estar sustituido con flúor, cloro, hidroxi, alquilo o heteroalquilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, R4 es -S(=O)2Ra o -S(=O)(=NRb)Rd, en donde Ra es fluoroalquilo, Rb es hidrógeno, ciano o alquilo y Rd es alquilo.
En algunos casos, R4 es halo, ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno. En algunos casos más, R5 es alquilo C1-C4. En un caso más, R5 es metilo.
En algunos casos, R3 es -CH2OH y R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más, R2 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R2 es halo, ciano o alquilo; R3 es -CH2OH; R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno; y Rc es halo, ciano o alquilo. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3 y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, Rc es ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula III
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
n es 1,2, 3 o 4;
R1 es fenilo o piridilo, en donde dicho fenilo o piridilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano;
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo sin sustituir;
R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi sin sustituir, alquilamino sin sustituir o amino;
Rg es hidrógeno, alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir o R8 y Rg juntos forman oxo u oxima; y
cada uno de R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi y alquilo sin sustituir; o dos R10 y el átomo o átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sin sustituir de 3 a 8 miembros o un heterocicloalquilo sin sustituir.
En una realización adicional, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunas realizaciones, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En una realización adicional, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En otra realización más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunas realizaciones, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En una realización adicional, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunas realizaciones, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En una realización adicional, ambos Ra son hidrógeno. En otra realización adicional, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunas realizaciones, R8 es hidroxi o amino. En una realización adicional, R8 es hidroxi. En otra realización adicional, R8 es amino.
En algunas realizaciones, R10 es flúor. En una realización adicional, n es 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo y R8 es hidroxi o amino. En una realización adicional, Rg es hidrógeno. En otra realización adicional, R10 es flúor. En otra realización más, n es 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; R10 es flúor; n es 1,2 o 3; y R5 es hidrógeno. En una realización adicional, Rg es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R8 es hidroxi o amino y Rg es hidrógeno. En una realización adicional, R10 es flúor. En otra realización más, n es 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, R8 es hidroxi o amino, Rg es hidrógeno, R10 es flúor, n es 1,2 o 3 y R5 es hidrógeno. En una realización adicional, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IVa, IVb, IVc o IVd:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilamino o amino.
En algunos casos, R1 es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico. En algunos casos más, R1 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En un caso más, R1 es
Figure imgf000019_0002
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo y alcoxi. En otro caso más, R1 es
Figure imgf000020_0001
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico que tiene al menos un átomo N.
En algunos casos, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0002
y los anillos especificados para R1 opcionalmente pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno o alquilo. En algunos casos más, R5 es alquilo. En un caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R8 es hidroxi. En algunos casos más, R8 es amino.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R8 es hidroxi. En otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R8 es hidroxi. En otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N- CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R5 es alquilo. En aún otro caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R5 es alquilo. En aún otro caso más, R5 es alquilo C1-C4.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Va, Vb, Vc o Vd:
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R4 es halo, ciano, alquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8 es hidroxi o amino.
En algunos casos, Ri es fenilo o heteroarilo monocíclico. En algunos casos más, Ri es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En un caso más, Ri es
Figure imgf000022_0001
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo o alcoxi. En otro caso más, R1 es
Figure imgf000022_0002
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico.
En algunos casos, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0003
y los anillos especificados para R1 opcionalmente pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno o alquilo. En algunos casos más, R5 es alquilo. En un caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R8 es hidroxi. En algunos casos más, R8 es amino.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más, R5 es hidrógeno. En aún otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R8 es hidroxi. En aún otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más, R5 es hidrógeno. En aún otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R8 es hidroxi. En aún otro caso más, R4se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N- CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R5 es alquilo. En aún otro caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R5 es alquilo. En aún otro caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, un compuesto de una cualquiera de las fórmulas Va-Vd tiene un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 81 %, al menos aproximadamente el 82 %, al menos aproximadamente el 83 %, al menos aproximadamente el 84 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 86 %, al menos aproximadamente el 87 %, al menos aproximadamente el 88 %, al menos aproximadamente el 89 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 91 %, al menos aproximadamente el 92 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 94 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o incluso mayor. En algunos casos, un compuesto de una cualquiera de las fórmulas Va-Vd tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99%.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
Figure imgf000024_0001
(continuación)
Figure imgf000025_0001
(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
(continuación)
Figure imgf000031_0001
(continuación)
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0001
Métodos de uso
Las entidades químicas descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por HIF-2a, incluyendo el cáncer. Se ha relacionado un papel de HIF-2a con la tumorigénesis y la progresión tumoral en muchos cánceres humanos. Uno de los vínculos más fuertes entre la actividad de HIF-2a y la enfermedad es en el carcinoma de células renales (RCC), incluyendo carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) (revisado en Shen y Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). Más del ochenta por ciento de los ccRCC tiene VHL defectuosa ya sea mediante eliminación, mutación o modificación postraduccional. La VHL defectuosa en ccRCC da como resultado proteínas HIF-a constitutivamente activas, independientemente del nivel de oxígeno. Una serie de estudios que utilizan enfoques de ganancia de función y pérdida de función en modelos de ratones con xenoinjertos han demostrado claramente que HIF-2a es el sustrato oncogénico clave de VHL (Kondo, et al. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo, et al. PLoS Biology 1: 439-444, 2002; Maranchi, et al. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer, et al. Mol. Cancer Res 2: 89-95, 2004). En estos estudios, la supresión génica biológica de HIF-2a en los tumores nulos para VHL inhibió la formación de tumores de manera análoga a la reintroducción de VHL y la sobreexpresión de HIF-2a superó la función supresora de tumores de VHL. Además, se ha relacionado el polimorfismo de un solo nucleótido en HIF-2a que hace a HIF-2a refractaria a la degradación mediada por PHD con un mayor riesgo de cáncer de riñón. Además, los análisis inmunohistoquímicos de células tubulares renales morfológicamente normales muestran activación de HIF, lo que respalda un papel patológico temprano dominante en la enfermedad (Mandriota et al. Cancer Cell 1: 459-468, 2002; Raval, et al. Mol. Cell. Biol. 25: 5675-5686, 2005). Además de su papel en la iniciación tumoral, el eje VHL-HIF-2a se ha relacionado con la metástasis del tumor de ccRCC (Vanharanta et al. Nature Medicine 19: 50-59, 2013). Los estudios genéticos sobre HIF-1a han llevado a la hipótesis de que HIF-1a actúa como un supresor de tumores en el cáncer de riñón. HIF-1a reside en un cromosoma frecuentemente eliminado en el ccRCC y la eliminación de HIF-1a aumenta el crecimiento del tumor en ratones (revisado en Shen y Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). En conjunto, estos datos respaldan de manera abrumadora la potencial utilidad terapéutica de los agentes dirigidos contra HIF-2a para el tratamiento del ccRCC.
La enfermedad VHL es un síndrome autosómico dominante que no solo predispone a los pacientes al cáncer de riñón (~70 % de riesgo de por vida), sino también a los hemangioblastomas, feocromocitoma y tumores neuroendocrinos pancreáticos. La enfermedad de VHL da como resultado tumores con proteínas HIF-a constitutivamente activas, la mayoría de las cuales dependen de la actividad de HIF-2a (Maher, et al. Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF-2a se ha relacionado con los cánceres de la retina, la glándula suprarrenal y el páncreas a través tanto de la enfermedad de VHL como de mutaciones activadoras. Recientemente, se han identificado mutaciones de HIF-2a de ganancia de función en la eritrocitosis y el paraganglioma con policitemia (Zhuang, et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358: 162-168, 2008; y Percy, et al. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). De forma destacable, se ha demostrado que una serie de productos génicos diana de HIF- 2a (por ejemplo, VEGF, PDGF y ciclina D1) desempeñan papeles cruciales en los cánceres procedentes del riñón, hígado, colon, pulmón y cerebro. De hecho, se han aprobado para el tratamiento de estos cánceres terapias dirigidas contra uno de los productos génicos clave regulados por HlF-2a, VEGF.
Debido a la mala vascularización, el ambiente intratumoral de los tumores de rápido crecimiento es normalmente hipóxico, una condición que activa HIF-a que apoya la supervivencia y proliferación de células tumorales. Los estudios han demostrado una correlación entre la sobreexpresión de HIF-2 a y un pronóstico desfavorable en varios cánceres, incluyendo astrocitoma, mamario, cervical, colorrectal, glioblastoma, glioma, cabeza y cuello, hepatocelular, no microcítico de pulmón, melanoma, neuroblastoma, ovario y próstata, refrendando a HIF-2a como diana terapéutica para estas enfermedades (revisado en Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Asimismo, Se ha observado en muchos cánceres la inactivación epigenética de la expresión de VHL y, por lo tanto, la activación constitutiva de las proteínas HIF-a, incluyendo el RCC, mieloma múltiple, retinoblastoma, NSCLC, tumores endocrinos pancreáticos, carcinoma de células escamosas, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y carcinoma de células escamosas esofágico (revisado en Nguyen, et al. Arch. Pharm. Res 36: 252-263, 2013).
Específicamente, se ha demostrado que HIF-2 a desempeña un papel importante en el cáncer colorrectal mutante para APC a través del control de genes implicados en la proliferación, la utilización del hierro y la inflamación (Xue, et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; y Xue y Shah, Carcinogenesis 32: 163-169, 2013). En el carcinoma hepatocelular (HCC), la supresión génica de HIF-2a en modelos preclínicos redujo la expresión de los genes de VEGF y ciclina D1, tanto in vitro como in vivo, dando como resultado la inhibición de la proliferación celular y el crecimiento tumoral (He, et al. Cancer Sci. 103: 528-534, 2012). Además, el cincuenta por ciento de los pacientes con NSCLC tienen sobreexpresión de la proteína HIF-2a, que se correlaciona fuertemente con la expresión de VEGF y, lo que es más importante, con una escasa supervivencia global. HIF-1a también está sobreexpresado en muchos pacientes con cáncer de pulmón. Sin embargo, a diferencia de HIF-2a, la expresión de HIF-1a no se correlaciona con una reducción global de la supervivencia (Giatromanolaki, et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 2001). En ratones modificados por ingeniería genética con tumores con HIF-2a no degradable y KRAS mutante, se observó una mayor carga tumoral y una menor supervivencia en comparación con los ratones con solo expresión de KRAS mutante (Kim, et al. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009). Esta investigación demuestra que HIF-2a contribuye al crecimiento del tumor y a la progresión en el cáncer de pulmón y sugiere una relación con el pronóstico clínico en el NSCLC. Además, la actividad de HIF-2a se ha relacionado con la progresión de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el cáncer de pulmón en modelos de ratón (Karoor, et al. Cáncer Prev. Res. 5: 1061-1071,2012). Sin embargo, la eliminación genética de HIF-2a en un modelo de ratón con KRAS mutante aumentó el crecimiento tumoral a través de la reducción del gen supresor de tumores Scgb3a1 (Mazumdar, et al. PNAS 107: 14182-14187, 2010). En total, estos estudios relacionan a HIF-2a con la progresión del cáncer de pulmón, pero sugieren que el mantenimiento del nivel basal de HIF-2a puede ser beneficioso. También se ha demostrado que la actividad de HIF-2a es importante en los cánceres del sistema nervioso central (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006 y Li, et al. Cancer Cell 15: 501-513, 2009). En modelos animales preclínicos de neuroblastoma, la supresión génica de HIF-2a redujo el crecimiento tumoral. Además, se correlacionaron los altos niveles de proteína de HIF-2a con la enfermedad avanzada, un mal pronóstico y niveles elevados de VEGF. De manera similar, la escasa supervivencia en el glioma se correlacionó con la expresión de HIF-2 a y la inhibición de HIF-2a en células madre de glioma redujo la proliferación celular y la supervivencia in vitro e la iniciación tumoral in vivo. Curiosamente, aunque HIF-1a se expresa tanto en progenitores neurales como en células madre de tumores cerebrales, HIF-2a solo se expresa en estas últimas. Además, la supervivencia del glioma está correlacionada con los niveles de HIF-2a pero no con los de HIF-1a.
Aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer reciben radioterapia, ya sea sola o en combinación con otras terapias. La hipoxia tumoral se ha asociado durante mucho tiempo a la resistencia a la radioterapia. Por tanto, la inhibición de HIF-2a podría mejorar la respuesta a la radiación de las células cancerosas/tumorales. Bhatt y colaboradores demostraron que la disminución de los niveles de HIF-2a da lugar a una mayor sensibilidad a la radiación ionizante en líneas celulares de carcinoma de células renales (Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008). Además, Bertout y sus colaboradores demostraron que la inhibición de HIF-2a aumenta la eficacia de la radiación a través de un aumento de la apoptosis dependiente de p53 (Bertout, et al. PNAS 106: 14391-14396, 2009).
Múltiples grupos han informado de intentos para descubrir inhibidores de la actividad de HIF-a. Estos esfuerzos incluyen inhibidores irreversibles, moléculas pequeñas, péptidos cíclicos y productos naturales (Cardoso, et al. Protein Sci. 21: 1885-1896, 2012, Miranda, et al. 2013, Mooring, et al. J. Am. Chem. Soc. 135: 10418-10425, 2011, Tan, et al. Cancer Res. 65: 605-612, 2005, y los documentos WO2013011033 y WO2013057101). También se han descrito algunas estrategias indirectas no específicas para bloquear la actividad de la proteína HIF-a (Zimmer, et al. Mole Cell 32: 838-848, 2008 y Carew, et al. PLoS ONE 7: e31120, 2012). Los mecanismos moleculares informados de estos enfoques incluyen niveles disminuidos de ARNm de HIF-1a, disminución de la síntesis de proteínas HIF-1a, aumento de la degradación de HIF-1a, reducción de la heterodimerización de subunidades de HIF, reducción de la unión de HIF al ADN y reducción de la actividad transcripcional de HIF. Por ejemplo, se ha informado de que la acriflavina, un agente antibacteriano, se une directamente al dominio PAS-B de HlF-1a y HIF-2a y bloquea su interacción con HIF-1 p, bloqueando de este modo la transcripción del gen dependiente de HIF y dando lugar a un deterioro del crecimiento del tumor y la vascularización (Lee, et al. PNAS 106: 17910-17915, 2009). Además, se ha informado de que la síntesis de proteínas HIF-1 a se bloquea por varias moléculas que incluyen rapamicina, temsirolimus, everolimus, glicósidos cardíacos, agentes dirigidos a los microtúbulos (taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (topotecan). Los fármacos que inducen la degradación de HIF-1 a incluyen inhibidores de HSP90, por ejemplo, 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina y antioxidantes, tales como ascorbato. Las antraciclinas, tales como doxorrubicina y daunorrubicina, se unen al ADN y bloquean la unión de HIF-1a y HIF-2a en células cultivadas y también bloquean la expresión dependiente de HIF-1a de los factores de crecimiento angiogénicos, lo que da lugar a un deterioro del crecimiento del tumor (Semenza, Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214, 2012). Sin embargo, se ha obtenido un éxito limitado en los intentos de identificar moléculas selectivas que interfieren directamente con la función de HIF-2a, lo que se evidencia por la escasez de programas clínicos (o preclínicos) que se dirijan a este factor de transcripción.
Los trabajos recientes de los profesores Kevin Gardner y Richard Bruick en el Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas han revelado un bolsillo de unión a ligando único en un dominio seleccionado de HIF-2a que es necesario para la actividad transcripcional de HIF-2a. Los datos estructurales de alta resolución recogidos frente a uno de los dominios PAS de HIF-2a, tanto de manera individual como en complejos, revelaron una gran cavidad interna hidratada (280 A3) - altamente inusual para una proteína de este tamaño (Scheuermann et al. PNAS 106: 450-455, 2009 y Key et al. J. Am. Chem. Soc., 131: 17647-17654, 2009). Además, se han identificado moléculas de unión de molécula pequeña al dominio B de PAS de HIF-2a (Rogers, et al. J. Med. Chem. 56: 1739-1747, 2013). La unión de estos ligandos da lugar a la inhibición de la actividad transcripcional de HIF-2a en las células (Scheuermann, et al. Nat Chem Biol. 9: 271-276, 2013).
En un aspecto, los compuestos o sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles como inhibidores de HIF-2 a. Por tanto, sin desear quedar ligados a ninguna teoría en particular, los compuestos o sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde se asocia la activación de HIF-2a y/o uno o más procesos aguas abajo asociados a la activación o la sobreactivación de HIF-2a con la enfermedad, afección o trastorno. Por consiguiente, en el presente documento se describe un método para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde está implicada la activación o sobreactivación de HIF-2a con la patología.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar el carcinoma de células renales de un sujeto con un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El RCC es una de las formas de cáncer de riñón más comunes que surge a partir del túbulo convolucionado proximal. El RCC también se conoce como hipernefroma. El tratamiento inicial normalmente es una nefrectomía radical o parcial y sigue siendo la principal pauta de tratamiento curativo. En los casos donde el tumor está confinado al parénquima renal, la tasa de supervivencia a los 5 años es del 60-70 %, pero se reduce considerablemente cuando se ha dispersado la metástasis. El RCC es generalmente resistente a la radioterapia y la quimioterapia, aunque algunos casos responden a la inmunoterapia. Las terapias dirigidas contra el cáncer, tales como sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, axitinib, pazopanib, interferón alfa y sorafenib han mejorado la perspectiva para el RCC (supervivencia libre de progresión), aunque todavía no se ha demostrado una mejor tasa de supervivencia. Los subtipos de RCC incluyen el carcinoma de células renales de células claras, carcinoma papilar de células renales y carcinoma cromofóbico de células renales.
Composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas
Puede formularse un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una composición farmacéutica antes de su administración a un sujeto. La composición farmacéutica puede comprender aditivos adicionales, tales como excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agentes de procesado y modificadores del suministro de fármacos, por ejemplo, etilenglicol, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropilp-ciclodextrina, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico, así como combinaciones de dos cualesquiera o más de los mismos.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía entérica, por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, por vía rectal o por vía tópica en una dosis unitaria que contiene excipientes, portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables. Generalmente, la dosis unitaria es una dosis suficiente para que el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable logre el efecto terapéutico deseado. Los modos adecuados de administración incluyen oral, subcutánea, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, subdural, vaginal, gastrointestinal.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento puede estar en cualquier forma adecuada para el propósito de administración previsto, incluyendo, por ejemplo, una forma farmacéutica sólida o líquida. La forma farmacéutica líquida puede incluir una solución, suspensión, gel suave, jarabe, elixir o emulsión. En la preparación de soluciones, suspensiones y emulsiones normalmente se usan portadores líquidos. Los portadores líquidos contemplados para su uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, etilenglicol, propilenglicol, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, así como mezclas de dos o más de los mismos. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como etanol y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol. Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso, tal como miristato de isopropilo. Las composiciones de la presente invención también pueden estar en forma de nanopartículas, micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales, así como combinaciones de dos cualesquiera o más de los mismos. Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, puede mezclarse el compuesto activo con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
En los casos de una forma farmacéutica sólida, los ejemplos de dosis diarias de los compuestos descritos en el presente documento que pueden usarse son una cantidad eficaz dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal o de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg por kilogramo de peso corporal. Cuando se administran por vía oral o por inhalación, los ejemplos de dosis diarias son una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 70 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 90 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 700 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 800 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 900 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g o de aproximadamente 20 mg a 300 mg o de aproximadamente 20 mg a 500 mg o de aproximadamente 20 mg a 700 mg o de aproximadamente 20 mg a 1000 mg o de aproximadamente 50 mg a 1500 mg o de aproximadamente 50 mg a 2000 mg. Las dosis diarias fijas incluyen aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1500 mg o aproximadamente 2000 mg, independientemente del peso corporal. Sin embargo, se entiende que los pacientes pediátricos pueden requerir dosis menores y, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del estado del paciente, las dosis pueden variar. El compuesto se administrará preferentemente una vez al día, pero pueden administrarse dos, tres o cuatro veces al día o cada dos días o una o dos veces a la semana.
Cuando se formula como un líquido, la concentración de los compuestos descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 0,1 mg/ml o de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, pero también puede ser de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml o de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. La formulación líquida podría ser una solución o una suspensión. Cuando se formula como un sólido, por ejemplo, como un comprimido o como un polvo para inhalación, la concentración, expresada como el peso de un compuesto dividido entre el peso total, normalmente será de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 %, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 40 %, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 80 % o de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 100 %.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Tal como se conoce en la técnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos mono o multilamelares hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes y/o excipientes. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Se conocen en la técnica métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volumen XIV, ISBN: 978-0-12-564114-2, Academic Press, Nueva York, N.W., pág. 33 (1976) y Medina, Zhu y Kairemo, "Targeted liposomal drug delivery in cancer", Current Pharm. Des. 10: 2981-2989, 2004. Para obtener información adicional sobre la formulación y administración de medicamentos, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, ISBN- 10: 0781746736, 21.a edición (2005).
Método de elaboración
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden prepararse mediante las rutas descritas a continuación. Los materiales usados en el presente documento están disponibles en el mercado o se preparan mediante métodos de síntesis habitualmente conocidos en la técnica. Aunque en los esquemas 1-12 se describen y representan diversas etapas, en algunos casos las etapas pueden llevarse a cabo en un orden distinto al orden mostrado. Se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y se sugerirán al experto en la técnica con referencia a la divulgación contenida en esta memoria descriptiva. Las numeraciones o los grupos R en cada esquema no corresponden necesariamente a los de las reivindicaciones o a los de otros esquemas o tablas.
Esquema 1
Figure imgf000040_0001
Los compuestos de fórmula 1-9 se pueden preparar de acuerdo con las etapas descritas en el esquema 1. La síntesis comienza con el fenol 1-1. La reacción de 1-1 con el cloruro 1-2 (en donde R1 y R2 son independientemente alquilo) proporciona el intermedio 1-3. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico adecuado en presencia de una base. Las bases adecuadas para la reacción incluyen bases orgánicas, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, carbonato sódico y carbonato potásico. El compuesto 1-3 se somete después a una reacción de reordenamiento para dar el compuesto 1-4. Es necesaria temperatura elevada para que la reordenación tenga lugar. La temperatura puede estar en el intervalo de 100 °C a 300 °C. En algunos casos, está en el intervalo de 180 °C a 240 °C. La hidrólisis del compuesto 1-4 proporciona el tiofenol 1-5, que se alquila para proporcionar el compuesto 1-6. Se puede introducir diversos grupos alquilo. En algunos casos, R3 es un alquilo C1-C4. En un caso más, R3 es un fluoroalquilo C1-C4. La oxidación del compuesto 1-6 se puede llevar a cabo mediante diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo oxidación catalizada con RuCh en presencia de NaIO4, oxidación con ácido mcloroperbenzoico (mCPBA) y oxidación con Oxone®. La cetona en 1-7 se reduce después para dar el alcohol 1-8, el cual se somete después a una reacción de sustitución aromática nucleófila (SNAr) con un sustrato adecuado R4OH (en donde R4 es arilo o heteroarilo) para dar compuestos de fórmula 1-9. La temperatura para llevar a cabo la reacción SNAr puede depender de R4OH y/o del compuesto 1-8. La reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta 200 °C. En algunos casos, el intervalo de temperatura es desde temperatura ambiente hasta 60 °C. En otros casos más, el intervalo de temperatura es desde 60 °C hasta 100 °C. En otros casos más, el intervalo de temperatura es desde 100 °C hasta 200 °C.
Esquema 2
Figure imgf000040_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula 1-9 se pueden preparar asimétricamente para dar compuestos de fórmula 2-2 (Esquema 2). Por ejemplo, puede llevarse a cabo reducción asimétrica directa de la cetona 1-7 (Etapa A) química o enzimáticamente. Para una revisión reciente de la reducción enzimática de las cetonas, véase Moore, et al. Acc. Chem. Res. 40: 1412-1419, 2007. Los ejemplos de reducción asimétrica química de las cetonas incluyen la reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS), la hidrogenación asimétrica y la hidrogenación asimétrica por transferencia. En algunos casos, la hidrogenación asimétrica por transferencia se cataliza mediante rutenio. Para ejemplos de métodos y catalizadores para hidrogenación por transferencia catalizada por rutenio, véanse las patentes de EEUU 6.184.381 y 6.887.820. Los catalizadores a modo de ejemplo para hidrogenación asimétrica por transferencia incluyen los siguientes (mostrados como la configuración R, R):
Figure imgf000041_0001
RuCI(FsDPEN)(p-cimeno) RuCI(TsDPEN)(p-cim eno) RuCI(TsDPEN)(m esitileno)
Figure imgf000041_0002
La hidrogenación asimétrica por transferencia puede realizarse a, o por debajo de, temperatura ambiente. En algunos casos, la hidrogenación asimétrica por transferencia se lleva a cabo a aproximadamente 4 °C. El producto alcohólico puede tener un exceso enantiomérico de al menos el 90 %, al menos el 91 %, al menos el 92 %, al menos el 93 %, al menos el 94 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 % o incluso superior. El experto en la técnica entiende bien que cambiar la configuración del catalizador conducirá a un producto con la configuración opuesta. El alcohol quiral 2-1 puede acoplarse con un sustrato adecuado, por ejemplo un fenol, para dar compuestos de fórmula 2-2 sin una pérdida significativa de exceso enatiomérico. La pérdida de exceso enantiomérico (ee) en la etapa de acoplamiento durante 2-2 puede ser inferior a aproximadamente un 1 %, inferior a aproximadamente un 2 %, inferior a aproximadamente un 3 %, inferior a aproximadamente un 4 %, inferior a aproximadamente un 5 %, inferior a aproximadamente un 6 % o inferior a aproximadamente un 8 %.
Esquema 3
Los compuestos de fórmula 3-6 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3. La cetona en 1-7 se protege con un cetal para dar el compuesto 3-1, en donde cada uno de R4 y R5 es independientemente un grupo alquilo. Además, R4 y R5 opcionalmente pueden estar conectados para formar un cetal cíclico. Las estructuras a modo de ejemplo del cetal 3-1 incluyen los siguientes:
Figure imgf000042_0001
el cetal 3-1 y un sustrato R1OH adecuado (en donde R1 es arilo o heteroarilo) pueden someterse a una reacción de sustitución aromática nucleófila (SNAr) para dar el éter de biarilo 3-2. De forma análoga a la reacción SNAr descrita en la etapa G del esquema 1, la temperatura de reacción puede depender de la reactividad del cetal 3-1 y/o de R1OH. Después de la desprotección del cetal en 3-2, la cetona 3-3 resultante se condensa con una amina para formar la imina 3-4, en la que R6 es alquilo. El grupo funcional imina en 3-4 pueden existir en forma de una mezcla de isómeros E, Z. La fluoración de 3-4 puede realizarse con un reactivo de fluoración, por ejemplo, ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, para dar la difluorocetona 3-5 después de hidrólisis ácida. Por último, la reducción de la cetona en 3-5 con un donante de hidruro proporciona compuestos de fórmula 3-6.
Esquema 4
Figure imgf000042_0002
De forma análoga, los compuestos de fórmula 4-1 pueden prepararse de forma asimétrica mediante reducción asimétrica como se describe en el esquema 2. La reducción asimétrica puede dar compuestos de fórmula 4-1 con un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 81 %, al menos aproximadamente el 82 %, al menos aproximadamente el 83 %, al menos aproximadamente el 84 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 86 %, al menos aproximadamente el 87 %, al menos aproximadamente el 88 %, al menos aproximadamente el 89 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 91 %, al menos aproximadamente el 92 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 94 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o incluso superior. El exceso enantiomérico de los compuestos 2-2 y 4-1 se puede determinar mediante HPLC o análisis de éster de Mosher. Para la determinación del ee con éster de Mosher, véase Hoye, et al. Natural Protocol, 2 : 2451, 2007.
Esquema 5
Figure imgf000043_0001
Como alternativa, los compuestos de fórmula 4-1 se preparan de acuerdo con el esquema 5. La cetona en 5-1 se fluora para dar la monofluorocetona 5-2, que después se convierte en un éter de sililenol, por ejemplo, el TBS enol éter 5-3. Otros grupos protectores de sililo, por ejemplo, triisopropilsililo o difenil-t-butilsililo, también se pueden utilizar. El enol éter resultante también se fluora para dar la difluorocetona 5-4, que se somete a una reducción asimétrica, tal como hidrogenación asimétrica por transferencia como se describe en el presente documento, para dar el alcohol quiral 5-5. La protección del resto hidroxilo, seguido de reacción SNAr y después desprotección proporciona compuestos de fórmula 4-1.
Esquema 6
Figure imgf000043_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula 3-6 se preparan de acuerdo con el esquema 6. El tratamiento del fluoroarilo 3-1 con una fuente de hidróxido proporciona el fenol 6-1. Las fuentes de hidróxido adecuadas incluyen hidróxido sódico e hidróxido potásico. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen DMSO, DMA, DMF o EtOH. El fenol 6-1 puede reaccionar con un haluro arilo o heteroarilo mediante una reacción SNAr para dar el éter de biarilo 3-2, que puede convertirse en compuestos de fórmula 3-6 tal como se describe en el esquema 3.
Esquema 7
Figure imgf000043_0003
Los compuestos de fórmula 7-3 y 7-4 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 7. Por ejemplo, la condensación de NH2R3 con la difluorocetona 7-1, en donde R1 es arilo o heteroarilo y R2 es arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, heterociclo o cicloalquilo, da el intermedio 7-2. En algunos casos, R3 es un auxiliar quiral. Los ejemplos de auxiliares quirales incluyen los siguientes:
Figure imgf000043_0004
y sus enantiómeros. La reducción de hidruro del intermedio 7-2 proporciona 7-3. En esta fase, el auxiliar quiral puede escindirse en las condiciones apropiadas, por ejemplo, hidrogenación o tratamiento ácido, para dar la amina secundaria quiral 7-4. En algunos casos más, cuando los compuestos de fórmula 7-3 son deseables, en donde R3 no es hidrógeno, la hidrogenación asimétrica o la hidrogenación asimétrica por transferencia se aplica al intermedio 7-2 para dar compuestos de fórmula 7-3. Para una revisión de la hidrogenación asimétrica y la hidrogenación asimétrica por transferencia, véase Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Inc., 2000, ISBN 0-471-29805­ 0.
Esquema 8
Figure imgf000044_0001
Los compuestos de fórmula 8-2 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 8. Por ejemplo, las cetonas de fórmula 3-3 pueden fluorarse para dar monofluorocetonas de fórmula 8-1. Puede lograrse la monofluoración con diversos reactivos de fluoración, por ejemplo, N-fluoro-o-bencenodisulfonimida, hipofluorito de acetilo, Accufluor®, Selectfluor®, Selectfluor® II o N-fluorobencenosulfonimida, en presencia o ausencia de una base. Los compuestos de fórmula 8-1 se reducen para dar compuestos de fórmula 8-2. En algunos casos, la reducción es altamente diastereoselectiva para dar compuestos de fórmula 8-2 con más del 80 %, más del 82 %, más del 84 %, más del 86 %, más del 88 %, más del 90 %, más del 92 %, más del 94 %, más del 96 % o incluso más del 96 % de diastereoselectividad. En algunos casos, la reducción es altamente enantioselectiva para dar compuestos de fórmula 8 -2 con más del 80 %, más del 82 %, más del 84 %, más del 86 %, más del 88 %, más del 90 %, más del 92 %, más del 94 %, más del 96 % o incluso más del 96 % de enantioselectividad. Las condiciones de reducción para conseguir alta enantioselectividad incluyen hidrogenación asimétrica por transferencia y reducción enzimática tal como se describen en el presente documento.
Esquema 9
Figure imgf000044_0002
Los compuestos de fórmula 9-6 se pueden preparar de acuerdo con el esquema 9, en donde R4 es hidrógeno, alquilo o flúor. El grupo hidroxi en los compuestos de fórmula 9-1 se pueden proteger con, por ejemplo, acilo o éter de metoximetilo (MOM), para dar compuestos de fórmula 9-2. La bromación bencílica en la etapa B puede realizarse con una fuente de bromuro, por ejemplo, N- bromosuccinimida, en presencia de un iniciador radical, por ejemplo, 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN) o peróxido de benzoílo. El bromuro de los compuestos de fórmula 9-3 se puede sustituir con un grupo hidroxi en un disolvente que comprende agua en presencia de una sal de plata, por ejemplo, Ag2CO3 o AgClO4 o AgBF4. Por último, la fluoración del grupo hidroxi de la fórmula 9-4 seguida de desprotección proporciona compuestos de fórmula 9-6. En algunos casos, puede usarse oxidación bencílica directa para convertir los compuestos de fórmula 9-2 a compuestos de fórmula 9-4, pasando por alto de este modo una etapa intermedia de bromación.
Esquema 10
Figure imgf000045_0001
Los compuestos de fórmula 10-7 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 10. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 10-3 pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 3-2 siguiendo una secuencia similar a la descrita en el esquema 9. Otras manipulaciones de grupos funcionales conducen a compuestos de Fórmula 10-7.
Esquema 11
Figure imgf000045_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula 10-3 pueden desprotegerse para dar la dicetona 11-1, que se fluoran para dar la difluoro dicetona 11-2. La reducción asimétrica de 11-2 proporciona el diol 11-3. Uno de los grupos hidroxi puede fluorarse de manera selectiva para dar compuestos de fórmula 10-7.
Esquema 12
Figure imgf000046_0001
Como alternativa, los compuestos de fórmula 10-7 se preparan de acuerdo con el esquema 12. Por ejemplo, la difluorocetona 12-2 se reduce para dar la hidroxicetona 12-3. La reducción puede ser enantioselectiva en condiciones de hidrogenación por transferencia con un catalizador de Ru tal como se describe en el presente documento. Uno de los fluoroarilo puede desplazarse selectivamente con un tiolalquilo para dar compuestos de fórmula 12-4. Oxidación, fluoración, seguida de sustitución aromática nucleófila da compuestos de fórmula 10-7.
Esquema 13
Figure imgf000046_0002
Los compuestos de fórmula 13-4 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 13. Los sulfuros de arilo 13-1 se tratan con H2N-R3 y un antioxidante, por ejemplo, diacetoxiyodobenceno o dipivaloiloxiyodobenceno, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, para obtener las aril sulfimidas 13-2. En algunos casos, para los compuestos de fórmula 13-1 con sustituyentes de R2 fluoroalquilo, la presencia de catalizador de acetato de rodio (II) o de Rh2(esp)2, junto con óxido de magnesio, el útil. La oxidación de las aril sulfinimidas 13-2 a las sulfoximinas sustituidas 13-3 se pueden llevar a cabo con catalizador de cloruro de rutenio (III) y peryodato sódico en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de agua, acetonitrilo y tetracloruro de carbono. Las sulfoximinas sustituidas 13-3 se manipulan después de manera similar a la descrita en los esquemas 3 y 4 para proporcionar sulfoximinas de fórmula 13-4 en forma de una mezcla diastereomérica. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía en columna.
Experimentos
Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
Los análisis por RMN 1H y 19F de los intermedios y de los compuestos de los ejemplos se realizaron en un sistema magnético 400/54 de Agilent Technologies (que opera a 399,85 MHz o a 376,24 MHz). Se seleccionaron secuencias de pulsos del software Vnmrj VERSION 3.2 de secuencias de pulso a partir de la serie de experimentos por defecto. La frecuencia de referencia se ajustó usando TMS como patrón interno. Los disolventes deuterados típicos se utilizaron como se indica en los ejemplos individuales.
El análisis por LCMS de los intermedios y los compuestos de los ejemplos se realizó en un sistema de HPLC 1200 Series de Agilent Technologies acoplado a un detector de LC/MS 6150 Quadrapole de Agilent Technologies. Los analitos se detectaron mediante absorbancia UV a 220 y 254 nm. Los iones analito se detectaron mediante espectrometría de masas en ambos modos, negativo y positivo (intervalo de escaneo 110 - 800 amu, ionización API ES). Se llevó a cabo un método largo de HPLC en una columna de 30 x 3,00 mm Kinetex 2,6 |jm C18 100 A de Phenomenex®. La temperatura de la columna se ajustó a 40 °C. Las absorciones de UV se detectaron a 220 y 254 nm. Las muestras se prepararon en forma de una solución en una mezcla de aproximadamente 1:1 (v/v) acetonitrilo:agua. El caudal era de aproximadamente 0,80 ml/minuto. Los disolventes de elución fueron acetonitrilo y agua, conteniendo cada uno el 0,1 % de ácido fórmico. En un proceso típico, se llevó a cabo un gradiente lineal comenzando con acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % y finalizando con acetonitrilo al 95 % y agua al 5 % durante 12 minutos. Al final de cada proceso, la columna se lavó con acetonitrilo al 95 % y agua al 5 % durante 2 minutos.
El exceso enantiomérico se determinó mediante análisis de éster de Mosher o con HPLC quiral. El análisis por HPLC quiral se realizó en un sistema HPLC 1200 Series de Agilent Technologies. Los analitos se detectaron mediante absorbancia UV a 220 y 254 nm. A continuación se proporciona una descripción detallada del método analítico:
Columna: Lux® 5u Cellulose-4 5,0 jm 1000 A, 150 x 4,60 mm
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Lavado de aguja fuerte: acetonitrilo al 90 %, agua al 10 %
Lavado de aguja débil: agua al 10 %, acetonitrilo al 90 %
Volumen de inyección: 2 j l
Temperatura de la columna: 40 °C
Temperatura del automuestreador: Temperatura ambiente
Tiempo de ejecución: 5,0 min
Gradiente: fase móvil A al 60 % y fase móvil B al 40 %
Se realizó purificación cromatográfica de rutina usando sistemas automatizados Biotage Isolera One que ejecutan el software Biotage Isolera One 2.0.6 (Biotage LLC, Charlotte, NC). Los caudales fueron los valores por defecto especificados para la columna particular en uso. La cromatografía de fase inversa se realizó usando gradientes de elución de agua y acetonitrilo en columnas Flash+ KP-C18-HS (Biotage LLC) de diversos tamaños. La carga típica era de entre 1:50 y 1:1000 de muestra en bruto: RP SiO2 en peso. Se realizó cromatografía de fase normal usando gradientes de elución de diversos disolventes (por ejemplo, hexano, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol, acetona, cloroformo, MTBE, etc.). Las columnas eran cartuchos SNAP que contenían KP-SIL o SNAP Ultra (partículas esféricas de 25 jm ) de diversos tamaños (Biotage LLC). La carga típica estaba entre 1:10 a 1:150 de muestra en bruto: SiO2 en peso.
El nombre del compuesto se generó con la aplicación mol2nam del sofware ultra 13.0.0.3015 u OpenEye Scientific de ChemBioDraw.
Ejemplo 1
Figure imgf000047_0001
(R)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 1)
Etapa A: Preparación de O-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-W,A/-dimetilcarbamotioato: Una mezcla de 4-fluoro-7-hidroxiindan-1-ona (17,0 g, 102mmol), DMF (340 ml), cloruro de W,W-dimetilcarbamotioílo (37,9 g, 307 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (34,4 g, 307 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua fría y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El sólido resultante se recristalizó en hexano:EtOAc 1:1 (240 ml) para dar O-(7-fluoro-3-oxoindan-4-il)-W,A/-dimetilcarbamotioato en forma de un sólido de color blanco (12,0 g). Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-1 % de EtOAc en diclorometano) para dar un sólido, que se trituró con 4:1 de hexano:EtOAc para dar más O-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato (6,9 g, rendimiento combinado 18,9 g, 73 %). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
Etapa B: Preparación de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato: Una mezcla de O-(7-fluoro-3-oxoindan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato (18,9 g, 74,6 mmol) y difenil éter (200 ml) se calentó a 220 °C en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con hexano. La mezcla se pasó a través de un lecho de gel de sílice pequeño eluyendo con hexano para eliminar el difenil éter. Más elución con EtOAc proporcionó el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato (18,0 g, 95%) en forma de un sólido. LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
Etapa C: Preparación de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona: Una mezcla en agitación de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N, N-dimetilcarbamotioato (25,0 g, 98,7 mmol), etanol al 95 % (490 ml) y NaOH 3 N (173 ml, 691 mmol) se calentó en atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C usando un baño de hielo. Se añadió HCl 3 N gota a gota para ajustar el pH a 4-5. La mayoría del etanol se evaporó a presión reducida. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (17,0 g, 95 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona: A una solución en agitación de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (en bruto de la etapa C, 17,0 g, 93,3 mmol) en acetonitrilo (490 ml) se le añadió una solución de KOH (104,7 g, 1866 mmol) en agua (490 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y después se enfrió a -78 °C. Se añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (33,2 ml, 187 mmol) de una vez. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó pasando a través de un lecho de gel de sílice pequeño eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona (18,3 g, 84%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS ESI (+) m/z 233 (M+H).
Etapa E: Preparación de 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió peryodato de sodio (41,9 g, 196 mmol) de una vez a 7-(difluorometilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona (18,2 g, 78,4 mmol) y cloruro de rutenio (III) (0,41 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (392 ml) / tetracloruro de carbono (392 ml) / agua (392 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de Celite y se aclararon con CH2Cl2. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2O 2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pasó a través de un lecho de gel de sílice pequeño eluyendo con EtOAc al 30 % /hexano para dar 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (18,8 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 265 (M+H).
Etapa F: Preparación de (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol: Se cargó un matraz con forma de pera con 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (992 mg, 3,75 mmol), ácido fórmico (0,178 ml, 4,69 mmol), trietilamina (0,576 ml, 4,13 mmol) y diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (48 mg, 0,08 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5-20 % en hexanos) para dar (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoroindan-1-ol (990 mg, 99 %) en forma de un sólido. Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis por RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46). Etapa G: Preparación de (R)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 1): Se trató una solución de 3-cloro-5-fluoro-fenol (24 mg, 0,17 mmol) y (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol (40 mg, 0,15 mmol) en NMP (1 ml) a temperatura ambiente con NaHCo3 (37 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One unit, de Biotage Isolera, CH3CN al 10-60 %/agua) para dar el compuesto 1 (25 mg, 42 %). Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis por RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46); RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 87,81 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H).
Síntesis alternativa de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona:
Etapa A: Una solución de trifluorometanosulfonato de (7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (237,0 mg, 0,79 mmol) y Xantphos (50,6 mg, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se roció con nitrógeno durante 3 min. La mezcla de reacción se trató después secuencialmente con tioacetato de S-potasio (136,1 mg, 1,19 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (36,4 mg, 0,04 mmol) en corriente continua de nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar los insolubles con CH2Cl2 usado como enjuague. El filtrado se concentró y se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando EtOAc al 10 %-30 % /hexano para dar etanotioato de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (99 mg, O, 44 mmol, 46% de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 225 (M+H).
Etapa B: A un matraz de fondo redondo que contenía etanotioato de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (99,0 mg, 0,4400 mmol) disuelto en 4,4 ml de THF desgasificado (salpicado con nitrógeno durante 5 min) se le añadió hidróxido de amonio (620 pl, 4,45 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 40 minutos en atmósfera de nitrógeno. La TLC indica el consumo del material de partida y la LCMS identifica el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el exceso de THF y después se vertió en 1 ml de NaOH 1 M y 15 ml de agua y se aclaró con 2 x 20 ml de CH2Ch. La fase acuosa restante se acidificó con 10 ml de HCl 1 M y se extrajo con 3 x 20 ml de CH2O 2. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se usó sin purificación adicional para dar 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (44 mg, 0,24 mmol, 55 % de rendimiento).
Ejemplo 2
Figure imgf000049_0001
(R)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 2): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando 3,5-d¡fluoro-fenol en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+H); ESI (-) m/z 421 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,81 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,62-6,61 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H).
Ejemplo 3
Figure imgf000049_0002
(R)-4-((5-dorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 3): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando 5-clorop¡r¡d¡n-3-ol en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 376, 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,36 (t, 1H), 5,67-5,66 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).
Ejemplo 4
Figure imgf000049_0003
(R)-5-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 4): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando 5-h¡drox¡n¡cot¡non¡tr¡lo en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,76 (s, 1H), 8 ,66 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H).
Ejemplo 5
Figure imgf000049_0004
(R)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 5): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando 5-fluorop¡r¡d¡n-3-ol en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H).
Ejemplo 6
(R)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3-fluoro-5-metox¡fenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 6): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando 3-fluoro-5-metox¡fenol en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (-) m/z 433 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,42­ 6,38 (m, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H).
Ejemplo 7
Figure imgf000050_0001
Etapa A: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-3-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: A una soluc¡ón de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-3-met¡l-¡ndan-1-ona (55 mg, 0,2 mmol, preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando 4-fluoro-7-h¡drox¡-3-met¡l-2, 3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en lugar de 4-fluoro-7-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en la etapa A) en metanol (5 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (15 mg, 0,4 mmol) en porc¡ones. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que desaparec¡ó el mater¡al de part¡da según anál¡s¡s por TLC. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. El extracto comb¡nado se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n purificación ad¡c¡onal.
Etapa B: Una mezcla de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-3-met¡l-¡ndan-1-ol (55 mg, 0,2 mmol, en bruto de la etapa A), 3-cloro-5-fluoro-fenol (57 mg, 0,39 mmol) y b¡carbonato de ces¡o (76 mg, 0,39 mmol) en 1-met¡l-2-p¡r¡dona (2 ml) se calentó en atmósfera de N2 a 90 °C durante 1 hora. La LCMS ¡nd¡có la presenc¡a tanto de producto como de mater¡al de part¡da en la mezcla de reacc¡ón. El matraz se volv¡ó a cerrar hermét¡camente y se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón con TLC preparat¡va con EtOAc/hexano (10%) segu¡da de cromatografía de fase ¡nversa con agua/aceton¡tr¡lo (10 % a 90 %) d¡o el compuesto 7a racém¡co (2,4 mg, 3 % de la etapa A) y el compuesto 7b racém¡co (0,7 mg, 1 % de la etapa A). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H). Caracter¡zac¡ón para 7a: LCMS Esi (+) m/z 429, 431 (M+Na); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,81 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,66-2,59 (m, 1), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,46 (d, 3H). Caracter¡zac¡ón para 7b: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,81 (d, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).
Ejemplo 8
Figure imgf000050_0002
Etapa A: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (Compuesto 8): Una mezcla de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (114 mg, 0,43 mmol), et¡lengl¡col (4 ml, 0,43 mmol), ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (4 mg, 0 ,02 mmol) y tolueno (20 ml) se calentó a reflujo con el¡m¡nac¡ón azeotróp¡ca del H2O usando una trampa Dean-Stark. La reacc¡ón se controló por LCMS y se añad¡ó et¡lengl¡col dos veces (4 ml cada vez). Después de someter a reflujo durante aprox¡madamente 6 horas, la LCMS ¡nd¡có convers¡ón de aprox¡madamente el 50 %. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (One un¡t de B¡otage Isolera, C ^C N al 10-50%/agua) para dar separac¡ón ¡ncompleta del mater¡al de part¡da y el producto. Las fracc¡ones que contenían el mater¡al de part¡da y el producto se comb¡naron y se usaron en la s¡gu¡ente etapa. LCMS ESI (+) m/z 309 (M+H). Etapa B: Preparac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]. Preparado de manera análoga a la etapa B del ejemplo 7 usando 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] en lugar de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-3-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H inden-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 435/437 (M+H).
Etapa C: Preparación de 4-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona: A una solución de 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (5 mg, 0,012 mmol) en acetona (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS, 3 cristales pequeños) y agua (0,2 ml). La reacción se calentó a 85 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 1 hora. La Lc Ms indicó una reacción limpia con una mezcla de aproximadamente 1:1 de producto: material de partida. Se añadió más 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (45 mg) en acetona (3 ml), seguido de PPTS (20 mg, 0,08 mmol) y agua (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (One unit de Biotage Isolera, 10-90% de CH3CN /agua) para dar 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol, 94 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 391/393 (M+H).
Etapa D: Preparación de (E, Z)-N-butil-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Una mezcla de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol), tamices moleculares 4 Á (300 mg, 0,11 mmol), ácido trifluoroacético (5 gotas) y butan-1-amina (840 mg, 11,5 mmol) en benceno (1,2 ml) se calentó en atmósfera de nitrógeno en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 2 horas. La reacción no se completó según análisis por RMN 1H. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo. Se añadieron más benceno (20 ml) y butan-1-amina (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua usando una trampa Dean-Stark. Después de una hora, se añadieron más benceno (10 ml) y butan-1-amina (0,5 ml). El procedimiento se repitió una vez más. Después de calentar a reflujo durante dos horas más, la mezcla de reacción se concentró y después se disolvió en t-butil etil éter. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La imina en bruto (E, Z)-N-butil-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona: Una mezcla de (E, Z)-N-butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-imina (48 mg, 0,11 mmol, en bruto de la etapa D), sulfato sódico (200 mg, 0,11 mmol) y Selectfluor® (95 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se calentó a 85 °C en atmósfera de N2 durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió HCl (37 %, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS ESI (+) m/z 444/446 (M+NH4).
Etapa F: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Compuesto 8): A una solución de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (en bruto de la etapa E) en metanol (4 ml) se le añadió borohidruro sódico (100 mg, 2,64 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó dos veces mediante TLC preparativa con EtOAc/hexano (15% ) para dar el compuesto 8 (14 mg, 30% de la etapa E). LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+H). RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 87,90 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 3,61-3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 1H).
Ejemplo 9
Figure imgf000051_0001
7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Compuesto 9): Preparado de manera análoga a la del procedimiento para el compuesto 8 del ejemplo 8. LCMS ESI (+) m/z 413 (M+H); Rm N 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 6,43 (t, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,30 (d, 1H).
Ejemplo 10
Figure imgf000052_0001
7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Compuesto 10)
Etapa A: Preparación de 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1-ona: Una mezcla de 4-bromo-7-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (48 mg, 0,33 mmol) y bicarbonato de cesio (50,8 mg, 0,26 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,5 ml) se calentó a 100 °C durante 2 horas. la LCMS indicó conversión de aproximadamente el 40%. La mezcla de reacción se calentó durante otras 2 horas a 110 °C y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (One unit de Biotage Isolera, 10-80% de CHaCN/agua) para dar 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1-ona (27 mg, 0,08 mmol, 35% de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 355, 357, 359 (M+H).
Etapa B: Preparación de etanotioato de S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-4-ilo]: Una mezcla de 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1-ona ( 22 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (2 ,8 mg), xantphos (3,58 mg, 0 ,01 mmol) y tioacetato de S-potasio (17,7 mg, 0,15 mmol) se calentó en un microondas a 150 °C en atmósfera de N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 30 %) para dar etanotioato de S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-4-ilo] (8,3 mg, 0,02 mmol, 38 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 351.353 (M+H).
Etapa C: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-sulfanil-indan-1-ona: A una solución de etanotioato de S-[7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-1-oxo-indan-4-ilo] (8,3 mg, 0,02 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidróxido de amonio (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS ESI (-) m/z 307, 309 (M-H).
Etapa D: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona: A una mezcla de KOH (13,27 mg, 0,24 mmol) y 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-sulfanil-indan-1-ona (7,3 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de agua (0,4 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a -5 °C se le añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (0,01 ml, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 40 %) para dar 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol, 41 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H). Etapa E: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona: Una mezcla de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol), tricloruro de rutenio (0,1 mg) y peryodato sódico (6,3 mg, 0,03 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (1 ml), tetracloruro de carbono (1 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 60 %) para dar 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol, cuant.). LCMS e S i (+) m/z 391, 393 (M+H).
Etapa F: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Compuesto 10): A una solución de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfonil)indan-1-ona (4 mg, 0,01 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió borohidruro sódico (10 mg, 0,26 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se purificó directamente por TLC preparativa con EtOAc/hexano (35 %) para dar el compuesto 10 (2,8 mg, 0,007 mmol, 70 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 375, 377 (M-OH). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,85 (d, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H).
Ejemplo 11
Figure imgf000052_0002
3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 11): Preparado de forma análoga al procedimiento para el compuesto 8. lCm S ESI (+) m/z 437 (M+NH4); Rm N 1 H (400 MHz, CDCh): 8 7,94 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,30 (s a, 1H).
Ejemplo 12
Figure imgf000053_0001
1-alil-7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Compuesto 12): Una mezcla de 7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-indan-1-ona (preparada de forma análoga a los procedimientos del ejemplo 8, 24 mg, 0,06 mmol), 3-yodoprop-1-eno (0,05 ml, 0,58 mmol) e indio (67 mg, 0,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua/salmuera 1:1 y se extrajo con EtoAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (30 %) para dar el compuesto 12 (9,7 mg, 0,02 mmol, 37 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 451 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,01 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,82-6,55 (m, 4H), 5,76-5,64 (m, 1H), 5,35-5,26 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H).
Ejemplo 13
Figure imgf000053_0002
3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-1-metil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 13): A una solución de 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (4,8 mg, 0,01 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió dimetilcinc (0,01 ml, 0,01 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa con EtOAc/hexano (30 %) para dar el compuesto 13 (2,1 mg, 0,005 mmol, 42 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 451 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,0 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,34-3,20 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 3H).
Ejemplo 14
Figure imgf000053_0003
2-[7-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetonitrilo (Compuesto 14)
Etapa A: Preparación de 2-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)sulfanilacetonitrilo: Una mezcla de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (preparada a partir de 1 g de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato de acuerdo con la etapa C del ejemplo 1), carbonato sódico (1 g, 9,43 mmol) y bromoacetonitrilo (719,7 mg, 6 mmol) se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 30 %) para dar 980 mg de 2-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)sulfanilacetonitrilo en forma de un sólido de color pardo (rendimiento cuant.).
Etapas B-F: Se preparó 2-[7-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetonitrilo (Compuesto 14) de manera análoga a los procedimientos del ejemplo 1. LCMS ESI (-) m/z 364 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,9 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,83-5,79 (m, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,20­ 3,10 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H).
Ejemplo 15
Figure imgf000054_0001
3-[(1S)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 15)
Etapa A: Preparación de 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una mezcla de 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (1,33 g, 9,7 mmol), 7'-(difluorometilsulfonil)-4'-fluoroespiro[1,3-dioxolano-2,1'-indano] (1,0 g, 3,24 mmol) y bicarbonato de cesio (1,26 g, 6,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (1,8 ml) se calentó en atmósfera de N2 a 110 °C (microondas) durante 1 hora y 5 minutos. La reacción se repitió diez veces. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con EtOAc y se lavaron dos veces con NaOH 1 N. La capa acuosa combinada se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta aproximadamente 100 ml para dar una suspensión. La suspensión se filtró para dar 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido de color blanquecino (6,25 g). El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (del 0 % al 40 %) para dar más 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (3,3 g, 69 % de rendimiento combinado) en forma de un sólido de color blanco. Lc Ms ESI (+) m/z 426 (M+H).
Etapa B: Preparación de 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una mezcla de 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (10,9 g, 25,6 mmol) y PPTS (667 mg, 2,66 mmol) en acetona (100 ml)/agua (15 ml) se calentó a 82 °C durante 5 horas y después a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se filtró y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó brevemente al vacío a 50 °C y después se trituró con EtOAc/hexano para dar 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (8 g). La cromatografía ultrarrápida en columna del licor madre sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (del 0 % al 80 %) proporcionó más 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (1,3 g, 9,3 g combinado, rendimiento cuant.). Lc Ms ESI (+) m/z 382 (M+H).
Etapa C: Preparación de (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una mezcla de 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (1,42 g, 3,72 mmol), butilamina (6,0 ml) y 5 gotas de ácido trifluoroacético (~ 0,1 ml) en benceno (40 ml) se calentó a reflujo durante una noche con eliminación de agua usando un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con metil ferc-butil éter, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una mezcla de (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (1,29 g, 3 mmol, en bruto de la etapa C), Selectfluor® (2,62 g, 7,4 mmol) y sulfato sódico (4 g, 28,2 mmol) en atmósfera de N2 se calentó a 82 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió. HCl concentrado (37 %, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metil t-butil éter, se lavó con NaHCO3 acuoso semisaturado y después salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se trituró con EtOAc/hexano para dar 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido de color blanquecino (0,5 g). Las aguas madre se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 5% al 40% ) para dar más 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (0,13 g, 51 % de rendimiento combinado). LCMS ESI (+) m/z 418 (M+H) y 435 (M+NH4).
Etapa E: Preparación de (S)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 15): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg) en diclorometano (0,2 ml) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada con hielo de 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (28 mg, 0,07 mmol), trietilamina (18,7 |jl, 0,13 mmol) y ácido fórmico (7,6 |jl, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente en TLC preparativa con EtOAc/hexano (40 %) para dar el compuesto 15 (23,4 mg, 0,06 mmol, 83 % de rendimiento). Se determinó que el ee fue superior al 95 % mediante análisis por r Mn 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 420 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,94 (d, 1H), 7,33-6,98 (m, 4H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,61-3,45 (m, 2H).
Ejemplo 16
Figure imgf000055_0001
(S)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 16): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 usando RuCl(p-c¡meno)[(S,S)-Ts-DPEN] en lugar del RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] en la etapa F. Se determ¡nó que el ee fue del 96 % med¡ante anál¡s¡s por RMN 19F del éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437/439 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,81 (d, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,67-5,65 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H).
Ejemplo 17
Figure imgf000055_0002
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 17)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (110 mg, 0,42 mmol) en metanol (4 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (24 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl gota a gota. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol (100 mg, 90%), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
Etapa B: Preparac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 17): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1 etapa G usando 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol en lugar de (1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); e S i (-) m/z 437, 439 (M-H+46).
Ejemplo 18
Figure imgf000055_0003
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 18): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol Compuesto 17 (23 mg, 0,06 mmol) en d¡clorometano (1 ml) se le añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (37 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-20 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 18 (20 mg, 87 %) en forma de un sól¡do de color blanco. lCm S ESI (+) m/z 391.393 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,15 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H).
Ejemplo 19
Figure imgf000056_0001
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Compuesto 19)
Etapa A: Preparadón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparada como se descr¡be en el ejemplo 18 usando (R)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 2) en lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 17). LCMS ESI (+) m/z 375 (M+H).
Etapa B: Preparadón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Compuesto 19): Se ag¡tó una mezcla de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) y NH4OAC (51 mg, 0,67 mmol) en /-PrOH (0,77 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó NaB^CN (17 mg, 0,27 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfr¡ar, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (2 - 1 2 % de MeOH en d¡clorometano) para dar el compuesto 19, que se conv¡rt¡ó en sal de HCl med¡ante tratam¡ento con HCl 4 N en d¡oxano (4 mg, 16 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 376 (M+H). RMN 1H para la base l¡bre (400 MHz, CDCls): 8 7,81 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,63-6,59 (m, 2H), 4,96-4,94 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,30-2,00 (m, 3H).
Ejemplo 20
Figure imgf000056_0002
4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno (Compuesto 20): A una mezcla de ((1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)¡ndan-1-ol (Compuesto 2) (25 mg, 0,07 mmol), tr¡et¡ls¡lano (0,13 ml, 0,80 mmol) y EtOH (0,7 ml) se le añad¡ó Pd(OH)2/C (carga del 20 % sobre el carbono, 5 mg). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One un¡t, de B¡otage Isolera, 30-95 % de C^CN/agua) para proporc¡onar el compuesto 20 (10 mg, 42%) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69­ 6,63 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,20-2,17 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 21
Figure imgf000056_0003
4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1H-¡ndeno (Compuesto 21): Una mezcla de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)¡ndan-1-ol (60 mg, 0,16 mmol), ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (9,1 mg, 0,05 mmol) y tolueno (1,6 ml) se calentó a 100 °C durante 5 horas. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One un¡t, de B¡otage Isolera, 20-60 % de CHsCN/agua) para proporc¡onar el compuesto 21 (50 mg, 88 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do. LCMS ESI (+) m/z 359 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,88 (d, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,71­ 6,60 (m, 3H), 6,22 (t, 1H), 3,49-3,48 (m, 1H).
Ejemplo 22
Figure imgf000057_0001
4-((difluorometil)sulfonil)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (Compuesto 22)
Etapa A: Preparación de 2-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-fe]ox¡reno: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1H-¡ndeno (Compuesto 21) (30 mg, 0,08 mmol) en d¡clorometano (0,4 ml) se le añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (38 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 40 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó después con d¡clorometano, se lavó con carbonato sód¡co al 20%, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 15 % en hexano) para proporc¡onar 2-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-b]ox¡reno (24 mg, 77 %). LCMS ESI (-) m/z 357 (M-H-16).
Etapa B: Preparac¡ón de 4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-ol (Compuesto 22): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-8]ox¡reno (24 mg, 0,06 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0,6 ml) se le añad¡ó d¡yodoc¡nc (31 mg, 0,1 mmol) y c¡anoboroh¡druro sód¡co (8,1 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de enfr¡ar, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-30 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 22 (7 mg, 29 %). LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,79 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 2H), 6,19 (t, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 3H), 3,21-2,99 (m, 2H).
Ejemplo 23
Figure imgf000057_0002
C¡s-(±)7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1,2-d¡ol (Compuesto 23): Se a¡slaron dos d¡oles en forma de una mezcla de dos d¡astereómeros a part¡r del ejemplo 22 etapa B med¡ante otra eluc¡ón de la columna de gel de síl¡ce con EtOAc al 50 % en hexano. La mezcla se volv¡ó a pur¡f¡car por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One un¡t, de B¡otage Isolera, 20-50 % de C^CN/agua) para dar el compuesto 23 (4 mg, 16 %) en forma de un sól¡do. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,83 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,37 (s a, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 3,45­ 3,39 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 24
Figure imgf000057_0003
(7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol (Compuesto 24)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-carbaldehído: Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (soluc¡ón 1,0 M en THF, 0,32 ml, 0,32 mmol) gota a gota a una suspens¡ón en ag¡tac¡ón de cloruro de (metox¡ met¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (103 mg, 0,30 mmol) en THF seco (1 ml) a 0°C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. Se añad¡ó una soluc¡ón de 7-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol) en THF (1 ml) gota a gota. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó agua y la mezcla se repart¡ó entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml). Se añadió HCl concentrado (0,11 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc/hexano) para dar 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbaldehído (24 mg, 45 %). LCMS ESI (-) m/z 245 (M-H).
Etapa B: Preparación de (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol: A una solución en agitación de 7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbaldehído (24 mg, 0,10 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió borohidruro sódico (5,5 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua gota a gota para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-50% de EtOAc/hexano) para dar (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (17 mg, 70 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 247 (M-H).
Etapa C: Preparación de (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol: A una solución en agitación de (7-((difluorometil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (17 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (0,7 ml) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (35 mg, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución acuosa saturada de Na2S2O3 y después se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-30 % de EtOAc/hexano) para dar (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (14 mg, 73 %). LCMS ESI (+) m/z 281 (M+H).
Etapa D: Preparación de (7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (Compuesto 24): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 etapa G usando (7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol en lugar de (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoroindan-1-ol. LCMS ESI (+) 391 m/z (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,77 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 6,62-6,36 (m, 2H), 6,23 (t, 1H), 3,94-3,71 (m, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 25
Figure imgf000058_0001
(S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ol (Compuesto 25)
Etapa A: Preparación de 3-cloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina: Se combinó 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (3,0 g, 9,7 mmol) con 5-cloropiridin-3-ol (1,89 g, 14,6 mmol) y bicarbonato sódico (2,45 g, 29,2 mmol), después los sólidos se suspendieron en N-metilpirrolidinona (28,5 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 14 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 34 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con agua, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color crema (4,36 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 418, 420.
Etapa B: Preparación de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona: Se disolvió 3-cloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina (5,07 g, 12,1 mmol) en 6:1 de acetona/agua (100 ml) y se trató con p-toluenosulfonato de piridinio (304 mg, 1,21 mmol). La mezcla se calentó a 82 °C durante 22 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas. La mezcla de reacción se trató con más p-toluenosulfonato de piridinio (304 mg, 1,21 mmol) y recalentó a 90 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. La capa acuosa restante se trató con NaHCO3 saturado y acetato de etilo, después se separó. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color castaño (4,25 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 374, 376.
Etapa C: Preparación de W-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Se suspendió 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona (4,25 g, 11,4 mmol) en benceno (250 ml) y se trató con butilamina (45 ml, 454 mmol) y ácido trifluoroacético (0,44 ml, 5,7 mmol). El matraz de reacción se calentó a través de un purgador Dean-Stark mientras se controlaba la reacción mediante RMN 1H. Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío, después el residuo se disolvió de nuevo en MTBE y agua. Tras la separación, la capa orgánica se lavó tres veces con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color castaño (4,8 g).
Etapa D: Preparación de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 ona: Se disolvió A/-but¡l-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na (4,8 g, 11,2 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (1 l0 ml) y se trató con Selectfluo® (9,9 g, 28 mmol) y sulfato sód¡co (16 g, 112 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 8 horas, después se ag¡tó durante 3 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla se trató con HCl acuoso concentrado (14 ml, 169 mmol) y se ag¡tó durante 10 m¡nutos. La mezcla se concentró al vacío, después la suspens¡ón resultante se d¡luyó con agua (250 ml) y acetato de et¡lo. Tras la separac¡ón, la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de et¡lo y la capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sem¡sól¡do oscuro. El producto en bruto se d¡solv¡ó de nuevo en cloruro de met¡leno y se cromatografló sobre S¡O2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. El mater¡al deseado se recog¡ó y se concentró al vacío hasta un sól¡do de color crema (1,76 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 409,9 / 411,9.
Etapa E: Preparac¡ón de (S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1 -ol (Compuesto 25): Se d¡solv¡ó 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (1,76 g, 4,3 mmol) en cloruro de met¡leno (46 ml), se trató con tr¡et¡lam¡na (1,2 ml, 8,6 mmol) y ác¡do fórm¡co (0,49 ml, 12,9 mmol), después se enfr¡ó a 0 °C. La soluc¡ón se trató con RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] sól¡do (27 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacc¡ón homogénea se transf¡r¡ó al refr¡gerador y se dejó reposar a 4 °C durante 14 horas. La mezcla se concentró al vacío y se cromatografló sobre S¡O2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo y hexanos. Después de la cromatografía, el producto deseado se concentró al vacío. El ace¡te restante se d¡solv¡ó en Et2O, se concentró al vacío y se secó a alto vacío para dar el compuesto 25 en forma de una espuma de color blanco (1,64 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 410, 412. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,55-8,54 (m, 1H), 8,40-8,39 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,35 (d, 1H).
Síntes¡s alternat¡va de 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparac¡ón de 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 18 usando (R)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 3) en lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 17). LCMS ESI (+) m/z 374, 376 (M+H).
Ejemplo 26
Figure imgf000059_0001
(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 26)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,4-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una mezcla de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (100 mg, 0,38 mmol), metanol (4 ml) y Accufluor® (50 % sobre óx¡do de alum¡n¡o, 158 mg, 0,490 mmol) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfr¡ar, el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano y se f¡ltró. El f¡ltrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-25% de EtOAc/hexano) para dar 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,4-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (55 mg, 51 %). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de ferc-but¡l((4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,7-d¡fluoro-1H-¡nden-3-¡l)ox¡)d¡met¡ls¡lano: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,4-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (352 mg, 1,25 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,04 ml, 7,48 mmol) en d¡clorometano (10 ml) se le añad¡ó gota a gota trifluorometanosulfonato de [terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡lo] (0,43 ml, 1,87 mmol) a 0 °C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2,4-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de terc-but¡l((4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,7-d¡fluoro-1H-¡nden-3-¡l)ox¡)d¡met¡ls¡lano (en bruto, 494 mg, 1,25 mmol) en aceton¡tr¡lo (12 ml) se le añad¡ó Selectfluor® (574 mg, 1,62 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. El d¡solvente se evaporó al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (8-28 % de EtOAc en hexano) para dar 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2,4-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (315 mg, 84 %). LCMS ESI (+) m/z 301 (M+H).
Etapa D: Preparac¡ón de (S)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2,4-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: Preparado de forma análoga al proced¡m¡ento para el ejemplo 1 etapa F. LCMS ESI (-) m/z 347 (M-H+46).
Etapa E: Preparac¡ón de (S)-terc-but¡l((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2,4-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)ox¡)d¡met¡ls¡lano: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (S)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2,4-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden1-ol (140 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió 2,6-dimetilpiridina (0,21 ml, 1,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a -78 °C. Se añadió [ferc-butil(dimetil)silil]trifluorometanosulfonato (0,27 ml, 1,2 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2-10 % de EtOAc en hexano) para dar (S)-ferc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (155 mg, 80 %). LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H).
Etapa F: Preparación de (S)-ferc-butil((4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano: Una mezcla de (S)-ferc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (100 mg, 0,24 mmol), 3-cloro-4-fluoro-fenol (70 mg, 0,48 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (61 mg, 0,72 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,8 ml) se calentó a 70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (3-15 % de EtOAc/hexano) proporcionando (S)-ferc-butil((4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (41 mg, 31 %). LCMS ESI (-) m/z 541.543 (M-H).
Etapa G: Preparación de (S)-4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol (Compuesto 26): A una solución en agitación de (S)-ferc-butil((4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (41 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (0,8 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M solución en THF, 0,08 ml, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One unit, de Biotage Isolera, 20-95 % de CHaCN/agua) para dar el compuesto 26 (17 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. Se determinó que el ee era >95 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) m/z 473, 475 (M- H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,86 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,26 (s a, 1H).
Ejemplo 27
Figure imgf000060_0001
(S)-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 27): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 26 usando 5-hidroxinicotinonitrilo en lugar del 3-cloro-4-fluorofenol de la etapa F. LCMS ESI (+) m/z 403 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 28
Figure imgf000060_0002
2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 28)
Etapa A: Preparación de 2-bromo-3-cloro-4-((trifluorometil)tio)anilina: A una solución en agitación de 3-cloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (3,0 g, 13,2 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de NBS (2,7 g, 15,2 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-5 % de EtOAc en hexano) para dar 2-bromo-3-cloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (1,10 g, 27 %). LCMS ESI (-) m/z 304, 306, 308 (M-H).
Etapa B: Preparación de (3-bromo-2,4-diclorofenil)(trifluorometil)sulfano: A una solución en agitación de 2-bromo-3-cloro-4-((trifluorometil)tio)anilina (0,80 g, 2,61 mmol) en ácido acético (8 ml) se le añadió HCl concentrado (4 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de NaNO2 (0,216 g, 3,13 mmol) en agua (2 ml) gota a gota. En un matraz independiente, se preparó una solución de CuCl (388 mg, 3,92 mmol) en HCl concentrado (4 ml). Después la mezcla de reacción de la sal de diazonio preparada de antemano se añadió rápidamente a la solución de la sal de cobre. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y después se evaporaron. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-3 % de EtOAc en hexano) para producir (3-bromo-2,4-diclorofenil)(trifluorometil)sulfano (0,38 g, 47 %). LCMS ESI (-) m/z 319, 321.323 (M-H).
Etapa C: Preparación de 2,6-dicloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilo: A una solución de (3-bromo-2,4-diclorofenil)(trifluorometil)sulfano (68 mg, 0,21 mmol) en NMP (1 ml) en un recipiente de reacción de microondas se le añadió CuCN (22 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 190 °C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2-5 % de EtOAc/hexano) para dar 2,6-dicloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (25 mg, 44 %).
Etapa D: Preparación de 2,6-dicloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo: A una mezcla en agitación de 2,6-dicloro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (35 mg, 0,13 mmol), acetonitrilo (3 ml), CCU (3 ml) y agua (6 ml) se le añadió NaIO4 (69 mg, 0,32 mmol) y RuCh (1 mg, 0,003 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2-10% de EtOAc/hexano) para dar 2,6-dicloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (25 mg, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,31 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Etapa E: Preparación de 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 28): A un matraz con forma de pera se le añadió 2,6-dicloro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (25 mg, 0,082 mmol), 3-cloro-5-fluorofenol (12 mg, 0,08 mmol) y NMP (1 ml). Se añadió Cs2CO3 (16 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One unit, de Biotage Isolera, 20-100 % de C^CN/agua) para dar el compuesto 28 (18 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 412, 414 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,27 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 29
Figure imgf000061_0001
2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 29): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 28 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo en lugar del 3-cloro-5-fluorofenol de la etapa E. LCMS ESI (-) m/z 403/405 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,31 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 30
Figure imgf000061_0002
2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 30)
Etapa A: Preparación de 3-bromo-2,4-diclorobencenotiol: A una solución en agitación de trifenilfosfina (2,43 g, 9,25 mmol) en diclorometano (8 ml) y DMF (0,5 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-bromo-2,4-diclorobencen-1-sulfonilo (1,00 g, 3,08 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar de forma gradual a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadió solución 1 N de NaOH y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl 3 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando 3-bromo-2,4-diclorobencenotiol (0,207 g, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 255, 257, 259 (M-H).
Etapa B: Preparación de (3-bromo-2,4-diclorofenil)(trifluorometil)sulfano: Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 etapa D usando 3-bromo-2,4-diclorobencenotiol en lugar de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
Etapa C: Preparación de (2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 30): Preparado de forma análoga a los procedimientos para el compuesto 28 del ejemplo de referencia 28 etapa C a etapa E. LCMS ESI (-) m/z 385, 387 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,28 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31­ 7,26 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 31
Figure imgf000062_0001
6-(3-cianofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 31)
Etapa A: 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo: Se añadió 2-fluoro-6-metil-benzonitrilo (1000 mg, 7,4 mmol) a ácido trifluorometanosulfónico (4,98 ml, 56,2 mmol) enfriado en hielo. La solución fría resultante se trató con N-bromosuccinimida (1380 mg, 7,8 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con 2 porciones de diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para producir 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (1560 mg, 7,3 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro que se solidificó.
Etapa B: Etanotioato de S-(3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenilo): A una solución de 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (1500 mg, 7,0 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) se le añadió acetilsulfanilpotasio (840 mg, 7,4 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno y después se añadieron (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenil-fosfano (487 mg, 0,8 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (3523 mg, 0,4 mmol). Se detuvo el rociado y el matraz se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 4,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera, se filtró y se separó. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de 50 g SNAP de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron para proporcionar etanotioato de S-(3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenilo) (441 mg, 2,1 mmol, 30 % de rendimiento).
Etapa C: 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrilo: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (265 mg, 6,3 mmol) a una solución desgasificada (N2) de etanotioato de S-(3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenilo) (441 mg, 2,1 mmol) en metanol (12 ml) y agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo acuoso se neutralizó con HCl 10 % y la mezcla se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrilo (370 mg, 2,2 mmol, 100 % de rendimiento).
Etapa D: 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo: Se añadió hidróxido de potasio (1862 mg, 33 mmol) a una suspensión congelada desgasificada de 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrilo (370 mg, 2,2 mmol) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (886 mg, 3,3 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y agua (6 ml) enfriada en hielo seco/acetona en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre MTBE y salmuera. El MTBE se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color amarillo. Este se cromatografió en una columna de 50 g SNAP de Biotage con un gradiente del 0 % al 40 % de EtOAc:hexano. Se obtuvo 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro (239 mg, 1,1 mmol, 50 % de rendimiento). Etapa E: 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (740 mg, 3,3 mmol) a una solución de 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (239 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (246 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico acuoso (1 M), agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este se cromatografió en una columna de 25 g SNAP de Biotage con un gradiente del 20 % al 60 % de EtOAc:hexano. Se obtuvo 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo en forma de un sólido de color blanco (138 mg, 0,6 mmol, 50 % de rendimiento).
Etapa F: 6-(3-cianofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 31): Se añadió 3-hidroxibenzonitrilo (7,17 mg, 0,06 mmol) a una solución de 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (15 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (10 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 50 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 31 en forma de un sólido de color blanco (18,4 mg, 0,05 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,14 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,48-7,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,98 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 374.
Ejemplo de referencia 32
Figure imgf000063_0001
6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 32): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 31, Etapa F, sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol por 3-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla):
8 8,15 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES- API-neg) [M-1] = 374
Ejemplo de referencia 33
Figure imgf000063_0002
6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 33): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 31, Etapa F, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo por 3-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,20 (d, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 2,90 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-1] = 365.
Ejemplo de referencia 34
Figure imgf000063_0003
3-((difluorometil)sulfonil)-6-(3,5-difluorofenoxi)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 34): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 31, Etapa F, sustituyendo 3,5-difluorofenol por 3-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,15 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES-API- neg) [M-1] = 358.
Ejemplo de referencia 35
Figure imgf000063_0004
6-(3-doro-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(hidroximetil)benzonitrilo (Compuesto 35)
Etapa A: 2-(bromometil)-6-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrilo: Se añadió N-bromosuccinimida (24 mg, 0,14 mmol) a una solución de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)-2-metilbenzonitrilo Compuesto 32 (50,8 mg, 0,14 mmol) en tetracloruro de carbono (3 ml). La suspensión se trató con AIBN (1,1 mg, 0,01 mmol) y se calentó a reflujo durante 9 días, añadiéndose más N-bromosuccinimida y AIBN según sea necesario para completar la reacción. Por último, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir un cristal incoloro. Este se cromatografió en una columna de 10 g SNAP de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Se obtuvo 2-(bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrilo en forma de un sólido de color blanco (26,4 mg, 0,06 mmol, 43 % de rendimiento).
Etapa B: Acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-ciano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo: Se trató 2-(bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrilo (12 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,50 ml) con acetato potásico (13,2 mg, 0,13 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo. Este se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-ciano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo (4,4 mg, 0,01 mmol, 38 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Etapa C: 6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(hidroximetil)benzonitrilo (Compuesto 35): Se añadió hidróxido de litio hidrato (0,85 mg, 0,02 mmol) a una solución de acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-ciano-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo (4,4 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,80 ml) y agua (0,40 ml). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se trató con unas gotas de HCl 1 M y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar una película de color blanco. Este se cromatografió en una columna de 10 g SNAP de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Se completó una purificación más usando una placa de TLC preparativa de 2 mm y se desarrolló 4 veces con 4:1 de diclorometano:hexano para dar el compuesto 35 (1,0 mg, 0,003 mmol, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, CDCh): 88,07 (d, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,60 (s, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-1] = 391.
Ejemplo de referencia 36
Figure imgf000064_0001
6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-((dimetilamino)metil)benzonitrilo (Compuesto 36): Se añadió W,W-dimetilamina en THF (1,0 M, 0,02 ml, 0,02 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-(bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrilo (10 mg, 0,02 mmol) y trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo. Este se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 36 (4,1 mg, 0,01 mmol, 45 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,29 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,01­ 6,99 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,34 (s, 6H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 419.
Ejemplo de referencia 37
Figure imgf000064_0002
6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfinil)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 37)
Etapa A: (3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oxido-sulfonio: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (740 mg, 3,3 mmol) a una solución de 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (239 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (246 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico acuoso (1 M), agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (138 mg, 0,55 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y (3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oxido-sulfonio (28,7 mg, 0,12 mmol, 11 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro.
Etapa B: 6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfinil)-2-metilbenzonitrilo (Compuesto 37): Se añadió 3-cloro-5-fluoro-fenol (0,0022 ml, 0,0200 mmol) a una solución de (3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluorometil)-oxido-sulfonio (5,0 mg, 0,02 mmol) y carbonato potásico (4,4 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 75 min, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 37 (6 , 8 mg, 0,02 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,07 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,15 (t, 1H), 2,68 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 358.
Ejemplo de referencia 38
Figure imgf000065_0001
2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 38)
Etapa A: 2-cloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrilo: Un matraz que contenía una solución de 2-cloro-3,6-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 11,5 mmol) en DMF (10 ml) se roció con nitrógeno, se enfrió en hielo y se trató con sodiosulfanilsodio (944 mg, 12,1 mmol). La suspensión de color amarillo se agitó y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 45 min, la mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1 M, se lavó con 2 porciones de diclorometano, se acidificó a pH 2 con HCl conc. y se extrajo con 2 porciones de diclorometano. El diclorometano se lavó con dos porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 2-cloro-3-fluoro-6 -sulfanil-benzonitrilo (1,44 g, 7,7 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso de color amarillo claro. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 186.
Etapa B: 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo: Se añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (384 mg, 1,44 mmol) a una suspensión congelada desgasificada de 2-cloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrilo (180 mg, 0,96 mmol) e hidróxido potásico (807 mg, 14,4 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y agua (4 ml) enfriada en hielo seco/acetona en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 min, la mezcla de reacción se repartió entre MTBE y salmuera. El MTBE se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color amarillo. Este se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorobenzonitrilo (77 mg, 0,33 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa C: 2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrilo: Una solución de 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo (77 mg, 0,33 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (197 mg, 1,14 mmol) en diclorometano (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron 100 mg más de ácido 3-cloroperbenzoico y se calentó por reflujo continuado durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar 2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrilo (68 mg, 0,25 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso de color blanco. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 266.
Etapa D: (2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Compuesto 38): Una solución de 2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrilo (10 mg, 0,04 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (0,004 ml, 0,04 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se trató con hidrogenocarbonato sódico (6 mg, 0,07 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 38 (6 ,8 mg, 0,02 mmol, 46 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,03 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12­ 7,08 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,41 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H 18] = 413.
Ejemplo de referencia 39
Figure imgf000066_0001
2-doro-3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 39): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 38, etapa D, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,09 (d, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,43 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 404.
Ejemplo de referencia 40
Figure imgf000066_0002
2-cloro-3-(3-cianofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 40): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 38, etapa D, sustituyendo 3-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluoro-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,03 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,41 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 386.
Ejemplo de referencia 41
Figure imgf000066_0003
(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Compuesto 41)
Etapa A: 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehído: Se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,18 ml, 1,18 mmol, 1 M en heptano) a una solución enfriada con hielo de 2 -cloro-6 -(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo (200 mg, 0,84 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con ~2 ml de metanol, después 2 ml de HCl al 10 %. Esta se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo acuoso se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. Este se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehído (124 mg, 0,5 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro.
Etapa B: [2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol: Se añadió borohidruro sódico (29 mg, 0,77 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehído (124 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se concentró. La suspensión acuosa se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir [2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluorofenil]metanol (110 mg, 0,45 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa D: [2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (235 mg, 1,36 mmol) a una solución de [2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol (110 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (10 ml). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 45 °C. Después de 4,5 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M, después con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro que se solidificó. Este se cromatografió en una columna SNAp de 10 g de Biotage con un gradiente del 10% al 80% de EtOAc:hexano para dar [2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol (94 mg, 0,34 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso de color blanco.
Etapa E: (2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Compuesto 41): Se añadió 3 cloro-5-fluoro-fenol (0,004 ml, 0,04 mmol) a una solución de [2-doro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol (10 mg, 0,04 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (6,12 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 41 (8 ,8 mg, 0,02 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Ejemplo de referencia 42
Figure imgf000067_0001
3-(2-cloro-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroximetil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 42): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 41, Etapa E, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluoro-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,06 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 436.
Ejemplo de referencia 43
Figure imgf000067_0002
3-(2-cloro-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroximetil)fenoxi)benzonitrilo (Compuesto 43): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 41, Etapa E, sustituyendo 3-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluoro-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,00 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,22 (d, 2H), 2,71 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 418.
Ejemplo de referencia 44
Figure imgf000067_0003
2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(metoximetil)benceno (Compuesto 44)
Etapa A: Metanosulfonato de 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo: Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0039 ml, 0,05 mmol) a una solución enfriada con hielo de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6 -(difluorometilsulfonil)fenil]metanol (Compuesto 41, 16,9 mg, 0,04 mmol) y trietilamina (0,01 ml, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo en forma de una película incolora.
Etapa B: 2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(metoximetil)benceno (Compuesto 44): Se añadió una solución de metanolato de sodio al 25 % en metanol (0,01 ml, 0,04 mmol) a una solución de metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo (20 mg, 0,04 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se calentó a 50 °C. Se añadió otro equivalente de metóxido sódico al 25 % en metanol. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera diluida. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc: hexano para dar el compuesto 44 en forma de una película incolora (0,9 mg, 0,002 mmol, 5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Ejemplo de referencia 45
Figure imgf000068_0001
1-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)-1H-imidazol (Compuesto 45): Se añadió imidazol (15,8 mg, 0,23 mmol) a una solución de metanosulfonato [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluorometilsulfonil)fenil]metilo en bruto (37 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de 10 g SNAP de Biotage con un gradiente del 10 % al 100 % de EtOAc:hexano. Las fracciones deseadas que contenían 1-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)-1H-imidazol se concentraron para dar el compuesto 45 en forma de un cristal incoloro (18,8 mg, 0,04 mmol, 54 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,06 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (d a, 1H), 5,92 (t, 1H), 5,76 (d, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Ejemplo de referencia 46
Figure imgf000068_0002
2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(clorometil)-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 46): Aislado en forma de un subproducto del ejemplo de referencia 45. Se obtuvo el compuesto 46 en forma de un cristal incoloro (1,7 mg, 0,004 mmol, 5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,93­ 6,91 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,26 (d, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 463.
Ejemplo de referencia 47
Figure imgf000068_0003
W-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (Compuesto 47): Se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina (8 ,68 mg, 0,09 mmol) a una solución de metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6 -(difluorometilsulfonil)fenil]metilo (28 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (0 , 02 ml, 0 , 12 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) en un recipiente. La mezcla se calentó a 80 °C durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 47 (28 mg, 0,06 mmol) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,04 (d, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,50 (s a, 2H) 3,40-3,30 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 482.
Ejemplo de referencia 48
Figure imgf000069_0001
W-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (Compuesto 48): Se añadió 4-am¡notetrah¡drop¡rano (0,02 ml, 0,2 mmol) a una soluc¡ón de metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6 -(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (23,8 mg, 0,05 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se calentó a 60 °C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaCl acuoso d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un cr¡stal ¡ncoloro. Este se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 48 (15 mg, 0,03 mmol, 62 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 3H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 484.
Ejemplo de referencia 49
Figure imgf000069_0002
W-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-am¡na (Compuesto 49): Se añad¡ó metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (20 mg, 0,04 mmol) a una soluc¡ón de tetrah¡drop¡ran-3-¡lam¡na en bruto (17 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un cr¡stal ¡ncoloro. Este se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 49 (14 mg, 0,03 mmol, 69 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 484.
Ejemplo de referencia 50
Figure imgf000069_0003
6-(3-cloro-5 -fluorofenox¡)-2-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 50)
Etapa A: 6-fluoro-2-met¡l-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó sulfato de d¡met¡lo (0,13 ml, 1,38 mmol) a una mezcla de carbonato potás¡co (273 mg, 1,97 mmol) y 6-fluoro-2-met¡l-3-sulfan¡l-benzon¡tr¡lo (220 mg, 1,32 mmol) en DMF (5 ml). Este se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 6 -fluoro-2-met¡l-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo (220 mg, 1,2 mmol, 92 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño.
Etapa B: 6-fluoro-2-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (628 mg, 3,64 mmol) a una soluc¡ón de 6-fluoro-2-met¡l-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo (220 mg, 1,2 mmol) en d¡clorometano (20 ml). La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M, después con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrilo (250 mg, 1,17 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: 6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonilbenzonitrilo (Compuesto 50): Se añadió 3-cloro-5-fluorofenol (0,01 ml, 0,05 mmol) a una solución de hidrogenocarbonato sódico (7,9 mg, 0,09 mmol) y 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrilo (10 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 50 (7,7 mg, 0,02 mmol, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,20 (d, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 338.
Ejemplo de referencia 51
Figure imgf000070_0001
6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 51): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 50, Etapa C, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo por 3-cloro-5-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,25 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Ejemplo de referencia 52
Figure imgf000070_0002
6-(3,5-difluorofenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 52): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 50, Etapa C, sustituyendo 3,5-difluorofenol por 3-cloro-5-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,20 (d, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 322.
Ejemplo de referencia 53
Figure imgf000070_0003
1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-(metilsulfonil)benceno (Compuesto 53)
Etapa A: 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehído: Se añadió DIBAL 1 M en heptano (0,45 ml, 0,45 mmol) a una solución enfriada con hielo de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrilo Compuesto 50 (109 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se trató con 1,5 ml de metanol, después 1,5 ml de HCl al 10 %. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró y el residuo acuoso se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehído (99,1 mg, 0,3 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 444.
Etapa B: 1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-(metilsulfonil)benceno (Compuesto 53): Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,084 ml, 0,64 mmol) a una solución de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldehído (99,1 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de la adición, se añadió etanol (0,001 ml, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más trifluoruro de dietilaminoazufre durante 2 días hasta que el aldehido de partida se consumió, según se determinó por LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se trató con NaHCO3 acuoso saturado. La capa de diclorometano se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 53 (65 mg, 0,18 mmol, 62 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,18 (d a, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (t, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 363.
Ejemplo de referencia 54
Figure imgf000071_0001
(3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)fenil)metanol (Compuesto 54)
Etapa A: 3-(bromometil)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonilbenceno: Se añadió peróxido de benzoílo (1,84 mg, 0,01 mmol) a una solución de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-3-metil-4-metilsulfonilbenceno Compuesto 53 (55,5 mg, 0,15 mmol) y N-bromosuccinimida (27 mg, 0,15 mmol) en tetracloruro de carbono (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, añadiendo más peróxido de benzoílo y N-bromosuccinimida hasta que el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-(bromometil)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonilbenceno (40,2 mg, 0,09 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro.
Etapa B: Acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonil-fenil]metilo: Se trató 3-(bromometil)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-4-metilsulfonil-benceno (40,2 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,5 ml) con acetato potásico (44 mg, 0,45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-6-metilsulfonil-fenil]metilo (38 mg, 0,09 mmol, 100 % de rendimiento). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 421.
Etapa C: (3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)fenil)metanol (Compuesto 54): Se añadió hidróxido de litio hidrato (11,3 mg, 0,27 mmol) a una solución de acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluorometil)-6 -metilsulfonil-fenil]metilo (38 mg, 0,09 mmol) en metanol (4 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 54 (25,2 mg, 0,07 mmol, 74 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,27 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 425.
Ejemplo 55
Figure imgf000071_0002
(R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 55)
Etapa A: 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona: Se disolvieron dicloruro de metil viológeno hidrato (22,6 mg, 0,09 mmol) y 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (320 mg, 1,76 mmol) en DMF (3 ml) en un recipiente. La solución se enfrió en hielo seco/acetona y se condensó yoduro de trifluorometilo gaseoso (688 mg, 3,5 mmol) en la solución enfriada. Se añadió trietilamina (0,34 ml, 2,46 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. Este se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 50 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona (130 mg, 0,52 mmol, 30 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 281.
Etapa B: 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona: Se añadió peryodato de sodio (457,8 mg, 2,14 mmol) a una mezcla de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol) y cloruro de rutenio (III) (4,44 mg, 0,02 mmol) en tetracloruro de carbono (2 ml), acetonitrilo (2 ml) y agua (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Etapa C: (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol: A una solución de 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido fórmico (0,02 ml, 0,56 mmol) y trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,7 mg, 0,01 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol (115 mg, 0,4 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. La RMN 19F (CDCh) mostró un e.e. >93 % basándose en resonancias del éster de Mosher de CF3.
Etapa D: (R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 55): Se añadió 3,5-difluorofenol (8 ,66 mg, 0,07 mmol) a una solución de (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol (17,2 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (10,17 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 ml). Esta se calentó a 80 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar un producto impuro. Este se volvió a cromatografiar en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 40 % al 100 % de diclorometano:hexano para dar un producto con una pequeña cantidad de impureza. Este se volvió a cromatografiar en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 35 % de EtOAc: hexano para dar el compuesto 55 (6,5 mg, 0,02 mmol, 27 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,76­ 6,70 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 393.
Ejemplo 56
Figure imgf000072_0001
(R)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 56): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 55, etapa D sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol por 3,5-difluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,84 (d, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455.
Ejemplo 57
Figure imgf000072_0002
(R)-3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 57): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 55, etapa D sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo por 3,5-difluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,88 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,66-5,62 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H) 2,47-2,29 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.
Ejemplo 58
Figure imgf000073_0001
(R)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-7-(tr¡fluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1 -ol (Compuesto 58)
Etapa A: 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ona: Se trató una solución de 7-bromo-4-fluoro-¡ndan-1-ona (1,00 g, 4,37 mmol) en DMF (15 ml) en un rec¡p¡ente de m¡croondas con yoduro de cobre (I) (1,66 g, 8,73 mmol) y 2,2-d¡fluoro-2-fluorosulfon¡l-acetato de met¡lo (2,78 ml, 21,8 mmol). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó en un baño cal¡ente a 100 °C durante una noche. PRECAUCIÓN: Es probable que se acumule pres¡ón deb¡do a la l¡berac¡ón de CO2. Se añad¡eron más alícuota de 2,2-d¡fluoro-2-sulfon¡lacetato de met¡lo y Cul, se volv¡ó a cerrar hermét¡camente el rec¡p¡ente y el calentam¡ento cont¡nuó durante otras 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y EtOAc, se f¡ltró a través de cel¡te y las capas se separaron. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 50 g de B¡otage con un grad¡ente del 10% al 60% de d¡clorometano:hexano para dar 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol, 22 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño.
Etapa B: (1R)-4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ol: A una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol) en d¡clorometano (7 ml) se le añad¡ó ác¡do fórm¡co (0,05 ml, 1,2 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,15 ml, 1,05 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con n¡trógeno y se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (12,2 mg, 0,02 mmol) en una porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche en atmósfera de n¡trógeno. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 25 g de B¡otage con un grad¡ente del 5% al 30% de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ol (169 mg, 0,77 mmol, 80 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño. El anál¡s¡s del éster de Mosher (RMN 1H (CDCh)) de las ¡ntegrac¡ones de la señal de metox¡ ¡nd¡có un exceso enant¡omér¡co del 90 %.
Etapa C: (R)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-7-(tr¡fluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 58): Se añad¡ó 3,5-d¡fluorofenol (13 mg, 0,10 mmol) a una mezcla de (1R)-4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ol (21 mg, 0,10 mmol) y carbonato de ces¡o (46,6 mg, 0,14 mmol) en DMF (0,5 ml) en un rec¡p¡ente. El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó a 135 °C durante 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaOH acuoso 0,3 M. El EtOAc se lavó con NaOH acuoso d¡lu¡do, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 5 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar un producto ¡mpuro. Este se volv¡ó a cromatograf¡ar en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 5 % al 30 % de EtOAc:hexano segu¡do de recromatografía en una columna RP 12M de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 90 % de aceton¡tr¡lo:agua para dar el compuesto 58 (2,4 mg, 0,007 mmol, 8 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,53-7,49 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 2H), 5,53 (s a, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,25­ 2,18 (m, 1H), 2,04 (s a, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Ejemplo 59
Figure imgf000073_0002
(R)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 59)
Etapa A: 4-fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-1-ona: Se añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (37 mg, 0,15 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de 4-fluoro-7-met¡lsulfan¡l-¡ndan-1-ona (30 mg, 0,15 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Después de 5 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y t¡osulfato sód¡co 1 M, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 4-fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-1-ona (26 mg, 0,12 mmol, 80 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 213.
Etapa B: 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona: Se añad¡ó tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre (5,5 ml, 41,9 mmol) gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de 4-fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-1-ona (1480 mg, 7 mmol) y tr¡cloroest¡bano (795 mg, 3,5 mmol) en d¡clorometano (140 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 3 horas la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con la ad¡c¡ón gota a gota de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para produc¡r 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona (1550 mg, 7,24 mmol, 100 % de rend¡m¡ento).
Etapa C: 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona: Se añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (5,35 g, 21,7 mmol) a una solución de 4-fluoro-7-(fluorometilsulfanil)indan-1-ona (1550 mg, 7,24 mmol) en diclorometano (145 ml). Después de 4,5 horas, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (5,35 g, 21,7 mmol). Después de 6,5 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con 2 porciones de una mezcla de Na2S2O3 1 M y NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color castaño. Este se cromatografió en una columna SNAP de 100 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (700 mg, 2,84 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 247.
Etapa D: 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol: Se añadió 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (17,9 mg, 0,07 mmol) a una solución de borohidruro sódico (4,13 mg, 0,11 mmol) en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 1,25 horas, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se concentró. La suspensión acuosa se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (15,3 mg, 0,06 mmol, 85 % de rendimiento).
Etapa E: 4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 59): Se añadió 3,5-difluorofenol (12,0 mg, 0,09 mmol) a una mezcla de 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (15,3 mg, 0,06 mmol) e hidrógeno carbonato de cesio (23,9 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante un total de 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH diluido. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar un producto impuro. Este se volvió a cromatografiar en una columna RP 12M de Biotage con un gradiente del 20 % al 90 % de ACN:agua para dar el compuesto 59 (1,7 mg, 0,005 mmol, 8 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,18­ 3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Ejemplo 60
Figure imgf000074_0001
(R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 60)
Etapa A: (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol: A una solución de 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (227 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido fórmico (0,04 ml, 1,15 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (11,7 mg, 0,02 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 80% de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (230 mg, 0,93 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que se solidificó después de un periodo de reposo. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 293,0. La RMN 19F (CDCh) mostró un exceso enantiomérico de > 90 % basándose en las resonancias del éster de Mosher de trifluorometilo.
Etapa B: (R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 60): Se añadió 3,5-difluorofenol (15,7 mg, 0,12 mmol) a una mezcla de (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (20 mg, 0,08 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (20,3 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 80 °C durante una noche, después a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH diluido. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 50 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 60 (10,5 mg, 0,03 mmol, 36 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Ejemplo 61
Figure imgf000074_0002
(R)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 61): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 60, etapa B, sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol por 3,5-difluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,81 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,42­ 5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H) 2,28-2,19 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M- H+46] = 419.
Ejemplo 62
Figure imgf000075_0001
(R)-3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 62): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 60, etapa B, sust¡tuyendo 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo por 3,5-d¡fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,85 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,44-5,12 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 410.
Ejemplo 63
Figure imgf000075_0002
(S)-3-((2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 63)
Etapa A: 4'-fluoro-7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano]: Se añad¡ó tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (0,1 ml, 0,570 mmol) a una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (700 mg, 2,8 mmol) y tr¡met¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡lox¡etox¡)s¡lano (1,4 ml, 5,7 mmol) en d¡clorometano (50 ml) enfr¡ado a -78 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de 5,5 horas, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con tr¡et¡lam¡na (1,58 ml, 11,4 mmol) y se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NaCl d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 4'-fluoro-7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (630 mg, 2,2 mmol, 76 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: 3-fluoro-5-[7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndan]-4'-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de h¡drogenocarbonato sód¡co (108,5 mg, 1,29 mmol), 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (85,0 mg, 0,62 mmol) y 4'-fluoro-7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (150 mg, 0,52 mmol) en DMF (3 ml) en un rec¡p¡ente se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaOH d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 25 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-fluoro-5-[7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndan]-4'-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (101 mg, 0,25 mmol, 48 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro.
Etapa C: 3-fluoro-5-[7-(fluoromet¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó 3-fluoro-5-[7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndan]-4'-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (101 mg, 0,25 mmol) a una soluc¡ón de 4-met¡lbencenosulfonato de p¡r¡d¡n-1-¡o (62,3 mg, 0,25 mmol) en acetona (6 ml) y agua (0,75 ml) en un rec¡p¡ente. El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y la mezcla se calentó a 85 °C. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para produc¡r 3-fluoro-5-[7-(fluoromet¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (84,5 mg, 0,23 mmol, 94 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 364.
Etapa D: 3-[E,Z)-1-but¡l¡m¡no-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,0036 ml, 0,05 mmol) a una soluc¡ón de 3-fluoro-5-[7-(fluoromet¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (84,5 mg, 0,23 mmol) y butan-1-am¡na (2,3 ml, 23,3 mmol) en benceno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas con un purgador Dean-Stark un¡do. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para produc¡r 3-[(E,Z)-1-but¡l¡m¡no-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (99 mg, 0,24 mmol, 100 % de rend¡m¡ento).
Etapa E: 3-[2,2-d¡fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2,2.2]octano (209 mg, 0,59 mmol) a una soluc¡ón de 3-[(£,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (99 mg, 0,240 mmol) y sulfato sódico (33,6 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (6 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se trató con ~1 ml de HCl 6 M y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (37,2 mg, 0,09 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa F: (S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 63): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,19 mg, 0,002 mmol) a una solución rociada con nitrógeno de 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (37,2 mg, 0,09 mmol), ácido fórmico (0,0044 ml, 0,12 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol) en diclorometano (6 ml). Esta se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 63 (30,8 mg, 0,08 mmol, 82 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20­ 7,19 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,59-5,13 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446. La RMN 19F (CDCla) mostró un e.e. del 89 % basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 64
Figure imgf000076_0001
(S)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 64): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 63, etapas B-F, sustituyendo 3,5-difluorofenol por 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 5,58­ 5,12 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 3h ). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 439. Exceso enantiomérico > 93 %.
Ejemplo 65
Figure imgf000076_0002
(S)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 65): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 63, etapas B-F, sustituyendo 3-cloro-5-difluorofenol por 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,90 (d, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,39 (m, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455. Exceso enantiomérico determinado por análisis del éster de Mosher: 86 %.
Ejemplo 66
Figure imgf000076_0003
(R)-7-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbonitrilo (Compuesto 66)
Etapa A: 7-fluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo: Una mezcla de 7-bromo-4-fluoro-indan-1-ona (500 mg, 2,2 mmol) y cianuro de cobre (254 mg, 2,8 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (11 ml) se calentó a 190 °C durante 45 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, se filtró a través de celite y la capa de EtOAc se lavó con 2 porciones de agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 7-fluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (300 mg, 1,7 mmol, 79 % de rendimiento).
Etapa B: 7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-indan-4-carbonitrilo: Se añadió 3,5-difluorofenol (48,0 mg, 0,370 mmol) a una mezcla de hidrogenocarbonato sódico (51,6 mg, 0,61 mmol) y 7-fluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (53,8 mg, 0,310 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. El EtOAc se lavó con NaOH acuoso diluido, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (32,2 mg, 0,11 mmol, 37 % de rendimiento).
Etapa C: (R)-7-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbonitrilo Compuesto 66: Se añadió RuCl(pcimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (13,4 mg, 0,020 mmol) a una solución rociada con nitrógeno de 7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (30 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,02 ml, 0,12 mmol) y ácido fórmico (0,005 ml, 0,13 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20% al 80 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 66 (27,2 mg, 0,09 mmol, 90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,55-7,52 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 2H), 5,56-5,51 (m, 1H), 3,08­ 3,00 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 286. La RMN 19F (CDCh) mostró un e.e. del 95 % basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 67
Figure imgf000077_0001
(S)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbonitrilo (Compuesto 67)
Etapa A: (£,Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoxi)indan-4-carbonitrilo: Una solución de 7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxoindan-4-carbonitrilo (82,7 mg, 0,29 mmol), butan-1-amina (2,87 ml, 29 mmol) y ácido trifluoroacético (0,0044 ml, 0,058 mmol) en benceno (20 ml) se calentó a reflujo durante 9 horas con un purgador Dean-Stark unido. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoxi)indan-4-carbonitrilo (92 mg, 0,27 mmol, 93 % de rendimiento).
Etapa B: 7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (239 mg, 0,68 mmol) a una solución de (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoxi)indan-4-carbonitrilo (92 mg, 0,27 mmol) y sulfato sódico (38,4 mg, 0,270 mmol) en acetonitrilo (6 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se trató con ~1 ml de HCl 6 M y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (29,8 mg, 0,09 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 339.
Etapa C: (S)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbonitrilo (Compuesto 67): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol) a una solución rociada con nitrógeno de 7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (29,8 mg, 0,09 mmol), ácido fórmico (0,004 ml, 0,12 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 0,100 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 67 (24,5 mg, 0,08 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino ceroso de color blanco. r Mn 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,62 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 368. La RMN 19F (CDCh) mostró un e.e. del 50 % basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 68
Figure imgf000078_0001
(W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 68)
Etapa A: A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó (d¡acetox¡yodo)benceno (902 mg, 2,8 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de 4-fluoro-7-met¡lsulfan¡l-¡ndan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) y c¡anam¡da (128 mg, 3,1 mmol) en aceton¡tr¡lo (25 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura de baño de h¡elo durante 40 m¡nutos y se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de 6 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar el producto deseado (600 mg, 2,5 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). m/z (LCMS ESI- pos) [M+H] = 237.
Etapa B: W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó peryodato de sod¡o (271 mg, 1,27 mmol) a una mezcla de (E,Z)-W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (100 mg, 0,42 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (2,63 mg, 0,013 mmol) en tetracloruro de carbono (4 ml), aceton¡tr¡lo (4 ml) y agua (8 ml). La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre d¡clorometano y agua. El d¡clorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar el producto deseado (100 mg; 0,4 mmol; rend¡m¡ento del 94 %). m/z (LCMS ESI- pos) [M+H] = 253.
Etapa C: W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó h¡drogenocarbonato de sod¡o (60 mg, 0,71 mmol) a un rec¡p¡ente que contenía una soluc¡ón de 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (65 mg, 0,48 mmol) y A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (60 mg, 0,48 mmol) en d Mf (1,5 ml). El rec¡p¡ente cerrado hermét¡camente se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaCl d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 30% al 100% de EtOAc:hexano para dar el producto deseado (3,0 mg; 0,008 mmol; rend¡m¡ento del 3 %). m/z (LCMS ESI- pos) [M+H] = 370.
Etapa D: W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 68): Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (0,4 mg, 0,007 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (2,6 mg, 0,007 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso saturado y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20% al 80% de EtOAc:hexano para dar el compuesto 68 (1,2 mg, 0,003 mmol, 46 % de rend¡m¡ento). m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 372; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,87 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,95­ 2,78 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 69
Figure imgf000078_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (Compuesto 69)
Etapa A: 2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-1-fluorobenceno: A una soluc¡ón de (3-bromo-4-fluorofen¡l)(d¡fluoromet¡l)sulfano (530 mg, 2,06 mmol) en MeOH (10 ml) enfr¡ada a 0 °C se le añad¡ó OXONE® (633,7 mg, 1,03 mmol) en forma de una soluc¡ón en 8 ml de agua. La soluc¡ón de OXONE® se añad¡ó en 2 porc¡ones cada 15 m¡nutos. La suspens¡ón resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó un m¡l¡l¡tro de una soluc¡ón 1 M de t¡osulfato de sod¡o para ¡nact¡var cualqu¡er resto de ox¡dante, después se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo sobrante se solub¡l¡zó con 90 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 40 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce usando EtOAC/hexano al 0-30 % como eluyente para dar el producto deseado ( 100 mg, 18 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: 2-bromo-4-(S-(d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-fluorobenceno: Una suspens¡ón de 2-bromo-4 ((difluorometil)sulfinil)-1-fluorobenceno (100 mg, 0,37 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (83 mg, 0,73 mmol), bis(rodio(ácido a,a,a',a'-tetrametil-1,3-bencenodipropiónico )) (11 mg, 4 mol%), y óxido de magnesio (74 mg, 1,83 mmol) en 1,7 ml de diclorometano se trató con diacetoxi yodobenceno (236 mg, 0,73 mmol) y se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró a sequedad y después volvió a disolverse en 4 ml de MeOH. La mezcla de reacción resultante se trató con K2CO3 (5 mg) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice 50-100% de CH2Cl2/hexano como eluyente para dar 2-bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenceno (73 mg, 0,25 mmol, 69 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 288, 290 (M+H).
Etapa C: 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benceno (Compuesto 69): Se disolvieron 2-bromo-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)-1-fluorobenceno (35 mg, 0,12 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (23 mg, 0,16 mmol) en 0,5 ml de DMF y se trataron con carbonato de cesio (48 mg, 0,146 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 60 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó sobre sílice usando EtOAc/hexano al 0-30 % como eluyente para dar el compuesto 69 (29 mg, 0,70 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (+) m/z 414, 416, 418 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,34 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 6 , 86 (m, 1H), 6,70 (m, 1 H), 6,16 (t, 1H), 3,35 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 70
Figure imgf000079_0001
W-metil-2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(S-(difluorometil)sulfonimidoil)benceno (Compuesto 70): Un matraz que contenía 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonimidoil)benceno (20 mg, 0,20 mmol) disuelto en DMF (0,5 ml) se trató secuencialmente con carbonato potásico (8,0 mg, 0,24 mmol) y yodometano (4 pl, 0,236 mmol). La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El residuo en bruto se aplicó directamente a una columna de fase inversa para purificación usando 10 - 100 % de C^CN/agua para dar el compuesto 70 (1,0 mg, 5 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (+) m/z 428, 430, 432 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 68,26 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 6 ,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 71
Figure imgf000079_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benceno (Compuesto 71)
Etapa A: 1-fluoro-2-bromo-4-((trifluorometil)sulfinil)benceno: A una solución de (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (530 mg, 1,93 mmol) en MeOH (10 ml) a 25 °C se le añadió OXONE® (592 mg, 0,96 mmol) en forma de una solución en 8 ml de agua. La solución de OXONE® se añadió en 2 porciones cada 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante una noche. Se añadió un mililitro de solución 1 M de tiosulfato sódico para inactivar cualquier resto de oxidante. Los disolventes volátiles se eliminaron mediante concentración a presión reducida. El residuo se solubilizó con 60 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 30 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice usando EtOAC/hexano al 0-20 % como eluyente (90 mg, 16 %).
Etapa B: (3-bromo-4-fluorofenil)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona: Una muestra de 1-fluoro-2-bromo-4-((trifluorometil)sulfinil)benceno (88 mg, 0,30 mmol) se disolvió en 0,6 ml de ácido sulfúrico fumante (SO3 al 20 %), se enfrió a 0 °C y se trató con azida sódica (21 mg, 0,32 mmol). La muestra se calentó a 70 °C durante 1,5 horas (PRECAUCIÓN: posible explosión, usar aparatos de precaución y protección adecuados). Debido a la conversión incompleta según se determinó mediante LCMS, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se trató con una porción más de azida sódica (21 mg, 0,32 mmol) y se recalentó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó sobre sílice usando EtOAc/hexano al 0-40 % como eluyente. Se aisló (3-bromo-4-fluorofenil)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona en forma de un aceite de color beis (54,6 mg, 0,18 mmol, 59 % de rendimiento). LCm S ESI (-) m/z 304, 306 (M-H).
Etapa C: 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benceno: Preparado de forma análoga a la descrita en la etapa C de la preparación para el compuesto 69. Purificado por cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 0-15 % como eluyente para dar el compuesto 71 en forma de un aceite transparente (45 mg, 0,10 mmol, 58 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 430, 432, 434 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,42 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1 H), 3,65 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 72
Figure imgf000080_0001
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzonitrilo (Compuesto 72): Se disolvieron 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benceno (23 mg, 0,05 mmol), cloruro de paladio (II) (dppf) aducto de cloruro de metileno (16 mg, 0,02 mmol) y dicianocinc (5 mg, 0,05 mmol) en 0,4 ml de d Mf . La mezcla resultante se calentó a 170 °C mediante irradiación con microondas durante 30 minutos. La suspensión resultante se purificó directamente mediante inyección en una columna de fase inversa en forma de solución en DMF usando 30-90 % de ACN/agua como eluyente para dar el compuesto 72 en forma de un aceite de color beis (6,1 mg, 31 %). LCMS ESI (-) m/z 377, 379 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,47 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 3,74 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 73
Figure imgf000080_0002
2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonimidoil)benzonitrilo (Compuesto 73): Se disolvieron 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonimidoil)benceno (22,7 mg, 0,05 mmol), cloruro de paladio (II) (dppf) aducto de cloruro de metileno (16,3 mg, 0,020 mmol) y dicianocinc (5 mg, 0,05 mmol) en 0,4 ml de d Mf . La mezcla resultante se calentó a 170 °C mediante irradiación con microondas durante 30 minutos. La suspensión resultante se purificó directamente mediante inyección en una columna de fase inversa en forma de solución en DMF usando 30-90 % de ACN/agua como eluyente para dar el compuesto 73 en forma de un aceite de color beis (5,2 mg, 27 %). LCMS ESI (-) m/z 368 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,50 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1 H), 3,78 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 74
Figure imgf000080_0003
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Compuesto 74): Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 102. La mezcla de reacción se purificó directamente en la fase inversa mediante inyección de la solución de reacción de DMF. Se usó 40 %-80 % de C^CN/agua como eluyente para dar el compuesto 74 (22,3 mg, 0,05 mmol, 49 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 462, 464, 466 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 6 8,06 (d, 1H), 7,04­ 6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,25 (d, 2 H), 2,69 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 75
Figure imgf000081_0001
(3-bromo-2-doro-4-(3-doro-5-fluorofenoxi)fenil)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona (Compuesto 75)
Etapa A: 2-bromo-1,3-didoro-4-((trifluorometil)sulfinil)benceno: Se trató una solución de 2-bromo-1,3-dicloro-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (135 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (4,1 ml) a 25 °C con ácido 3-cloroperbenzoico (92,8 mg, 0,41 mmol) y se agitó a 25 °C durante una noche. Después de agitar durante una noche, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (30,9 mg, 0,33 equivalente) y la reacción se dejó en agitación durante 2 días más. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 1 N y se extrajo con CH2Cl23 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa B: (3-bromo-2,4-diclorofenil)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona: Véase la etapa B de la preparación para el compuesto 71. El residuo en bruto se purificó sobre sílice usando EtOAc/hexano al 0 -> 25 % como eluyente para dar el producto deseado (24,8 mg, 0,07 mmol, 17 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z: 356, 358, 360.
Etapa C: (3-bromo-2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)fenil)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona: Una solución de 3-cloro-5-fluoro-fenol (10,2 mg, 0,070 mmol) y (3-bromo-2,4-diclorofenil)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona (24,8 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,7 ml) a temperatura ambiente se trató con carbonato potásico (325 mesh, 9,6 mg, 0,07 mmol) y se agitó a 85 °C hasta que se completó según LCMS (~1 hora). La mezcla de reacción se purificó directamente en la fase inversa mediante inyección de la solución de reacción de DMF. Se usó 30 %-100 % de CHaCN/agua como eluyente. Se volvió a realizar purificación mediante cromatografía sobre sílice usando 40 %-100 % de CH2Cl2/hexano para dar el compuesto 75 en forma de un sólido vidrioso (1,6 mg, 5 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 464, 466, 468 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,33 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,88 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 76
Figure imgf000081_0002
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 76): Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 98. LCMS ESI (+) m/z 441, 443, 445 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,33 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 77
Figure imgf000081_0003
2-bromo-3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 77): Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 98. LCMS ESI (+) m/z 432, 434 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,06 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,36 (t, 1H).
Ejemplo 78
Figure imgf000082_0001
3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 78): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con la etapa G en la síntes¡s del compuesto 1 usando 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo como el componente fenol. LCMS ESI (+) m/z 401 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 7,86 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 79
Figure imgf000082_0002
2-acet¡l-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 79): Una soluc¡ón de 2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (10 mg, 0,025 mmol) y b¡s(d¡-tercbut¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (1,8 mg, 0,003 mmol) en DMF (0,25 ml) se trató con tr¡but¡l(1-etox¡v¡n¡l)estannano (16,7 pl, 0,05 mmol) y se calentó a 160 °C durante 15 m¡nutos por ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo en bruto se d¡solv¡ó en 2 ml de d¡oxano y se trató con HCl al 10 % (1 ml). Se añad¡ó HCl concentrado (1,5 ml) para llevar la reacc¡ón a su f¡nal¡zac¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón cu¡dadosa de NaHCO3 saturado. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 20 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 10 %-30 % como eluyente para dar el compuesto 79 en forma de un ace¡te de color be¡s (1,1 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,16 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 80
Figure imgf000082_0003
3-(2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)fenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 80): Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 102. Se usó 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo como el componente fenol en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol. LCMs ESI (+) m/z 453, 455 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,11 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,25 (d, 2H), 2,69 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 81
Figure imgf000083_0001
3-(2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-3-(hidroximetil)fenoxi)benzonitrilo (Compuesto 81): Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 102. Se usó 3-hidroxi-benzonitrilo como el componente fenol en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol. LCMS ESI (+) m/z 435, 437 (M+NH4); RM 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,05 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 82
Figure imgf000083_0002
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfinil)benzoato de metilo (Compuesto 82)
Etapa A: 2-bromo-6-((difluorometil)sulfinil)-3-fluorobenzoato de metilo. Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 96. Se realizó purificación sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-25 % como eluyente (88 mg, 53 % de rendimiento).
Etapa B: 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfinil)benzoato de metilo. Véase la etapa C de la preparación del compuesto 69. Purificado por cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-25 % como eluyente para dar el compuesto 82 en forma de un aceite incoloro (13,2 mg, 11 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 457, 459, 461 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6 , 66 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,04 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 83
Figure imgf000083_0003
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 83)
Etapa A: Preparación de (2-bromo-6-((difluorometil)tio)-3-fluorobencil)carbamato de ferc-butilo. Se preparó 2-bromo-6-((difluorometil)tio)-3-fluorobenzonitrilo mediante un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 98. Una solución de 2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo (45 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con dimetilsulfonioboranuide (46,6 pl, 0,48 mmol) y se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a 50 °C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 2 ml de NaHCO3 saturado y después se concentró a presión reducida. El residuo se solubilizó con 10 ml de CH2Ch/agua 1:1. La mezcla bifásica se trató con carbonato de terc-butoxicarbonilo terc-butilo (34,8 mg, 0,16 mmol) y se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCl33 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-30 % como eluyente para dar el producto deseado (56 mg, 91 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 286, 288 [MH+-CO2-C4Hs].
Etapa B: Preparación de ferc-butil-(2-bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-fluorobencil)carbamato. Se siguió un procedimiento similar al de la etapa E del ejemplo 1. LCMS ESI (+) m/z 362, 364 [MH+-C4H8].
Etapa C: Preparación de ferc-butil-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)carbamato: Se siguió un procedimiento similar al de la etapa F del ejemplo 1. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-30 % para dar el compuesto 83 en forma de una película transparente (51 mg, 51 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 488, 490, 492 [MH+-C4H8]; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (t a, 1H), 5,22 (s a, 1H), 4,95 (d, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 84
Figure imgf000084_0001
7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)isobenzofuran-1(3H)-ona (Compuesto 84)
Etapa A: Preparación de [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol. Se siguió un procedimiento similar al de la etapa D del ejemplo 1. lCm S ESI (+) m/z 269, 271 (M+H-16).
Etapa B: Preparación de 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona. Se trató una solución de [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol (51 mg, 0,18 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,8 ml) con cianuro de cobre (I) (19,1 mg, 0,21 mmol) y se agitó a 160 °C por irradiación con microondas durante 35 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente en fase inversa mediante inyección de la solución de reacción. Se usó 10 %-70 % de CHaCN/agua como eluyente para dar 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (18 mg, 0,08 mmol, 43 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 235 (M+H).
Etapa C: Preparación de 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona. Se trató una solución de ácido 3- cloroperbenzoico (60,3 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C con 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (18 mg, 0,08 mmol) y se dejó en agitación 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 1 M y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 % -40 % proporcionando 4- ((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (19 mg, 0,07 mmol, 92 % de rendimiento). Lc MS ESI (-) m/z 265 (M-H).
Etapa D: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)isobenzofuran-1(3H)-ona: Se siguió un procedimiento similar al de la etapa F del ejemplo 1. Se usó bicarbonato de sodio en lugar de bicarbonato de potasio. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-30 % para dar el compuesto 84 en forma de un sólido de color blanco (21,7 mg, 78 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,07 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,61 (d, 2H).
Ejemplo de referencia 85
Figure imgf000084_0002
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (Compuesto 85): Se trató una solución de (2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)carbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (1 ml) a 25 °C con 0,5 ml de TFA. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida. El residuo se solubilizó con 15 ml de alcohol isopropílico al 30 %/CHCl3 y se vertió en 10 ml de NaHCO3 saturado. La fase orgánica se separó y la acuosa se volvió a extraer con alcohol isopropílico al 30%/CHCl3 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto 85 en forma de una película transparente (35 mg, 87 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 444, 446, 448 (M+H); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 58,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6 , 66 (t, 1H), 4,45 (s a, 2H).
Ejemplo de referencia 86
Figure imgf000085_0001
W-(2-bromo-3-(3-doro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)bencil)acetam¡da (Compuesto 86): Una solución de (2-bromo-3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (15,4 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (9,6 pl, 0,07 mmol) en diclorometano (1 ml) a 25 °C se trató con anhídrido acético (4,0 pl, 0,04 mmol) y se agitó a 25 °C hasta que se completó según LCMS (~1 hora). La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCÜ3 saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 %/CHCl3 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto 86 en forma de un sólido de color blanco (16,7 mg, 99 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 486, 488, 490 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,04 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6 , 66 (t, 1H), 6,11 (s a, 1H), 5,05 (d, 2H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 87
Figure imgf000085_0002
(3-(3-doro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1,2-fen¡leno)d¡metanol (Compuesto 87): Se trató una solución de 7-(3-doro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0 °C con hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 0,1 ml, 0,10 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se realizó el tratamiento añadiendo solución al 20 % de tartrato de potasio y sodio (1 ml), agitando durante 20 min y concentrando después la mezcla de reacción para eliminar el THF. La mezcla de reacción restante se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropíNco/CHCh 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 %-50 % para dar el compuesto 87 en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 49 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 379, 381 (M+H- 16); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,46 (t, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,01 (d, 2H), 3,01 (t, 1H), 2,76 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 88
Figure imgf000085_0003
7-(3-doro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-ol (Compuesto 88): Se trató una solución de 7-(3-doro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0 °C con hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 0,1 ml, 0,10 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se realizó el tratamiento añadiendo solución al 20 % de tartrato de sodio y potasio (1 ml), agitando durante 20 minutos y concentrando después la mezcla de reacción para eliminar el THF. La mezcla de reacción restante se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con /so-propanol/CHCl33x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 %-50 % para dar el compuesto 88 en forma de un sólido transparente (0,8 mg, 4 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 377, 379 (M H-16); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,89 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,20 (t, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 3,33 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 89
Figure imgf000086_0001
(2-bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)metanol (Compuesto 89): Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 102. LCMS ESI (+) m/z 478, 480 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,01 (d, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,73 (t, 1H).
Ejemplo 90
Figure imgf000086_0002
4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 90)
Etapa A: 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Se trató una solución de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (88 mg, 0,45 mmol) en metanol (2,2 ml) a 25 °C con borohidruro sódico (25 mg, 0,67 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 1 ml de agua. Los volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto resultante se usó de forma inmediata sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 181 (M+H-16).
Etapa B: 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Se disolvió 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol (0,45 mmol) en diclorometano (2,2 ml) y se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (301,5 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 1 N y se extrajo con CH2Cl2 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad (35 mg, 34 % de rendimiento). El producto resultante se usó de forma inmediata sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 213 (M+H-16).
Etapa C: 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Una suspensión de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol ( 12 mg, 0,05 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (7,6 mg, 0,05 mmol) y bicarbonato de cesio (11,1 mg, 0,06 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se calentó a 145 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 20 %-60 % para dar el compuesto 90 en forma de una película fina (4,9 mg, 26 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 339, 341 (M+H-16); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,80 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6 , 66 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Ejemplo 91
Figure imgf000086_0003
4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-(etilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 91): Se siguió un conjunto de procedimientos análogo para la preparación del compuesto 90. En la etapa A, se sustituyó el yodometano con yodoetano. En la etapa F, la mezcla de reacción se purificó directamente en fase inversa mediante inyección de la solución de reacción. Se usó 20 %-80 % de CHaCN/agua como eluyente. LCMS ESI (+) m/z 353, 355 (M-OH); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,74 (d, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6 , 66 (m, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 92
Figure imgf000087_0001
3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 92)
Etapa A: 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benceno: Se trató una solución de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldehído (5 g, 22,6 mmol) en diclorometano (113 ml) a 0 °C con trifluoruro de dietilaminoazufre (7,17 ml, 54.3 mmol). Se retiró el baño de hielo de la mezcla de reacción resultante y esta se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición cuidadosa de 60 ml de NaHCO3 acuoso saturado (se produjo evolución de CO2). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió otra porción de 30 ml de NaHCO3 acuoso saturado y la reacción se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl23 x 40 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benceno. El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa B: 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrilo: Se trató una solución de 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluorobenceno (5,12 g, 21,1 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (42 ml) con cianuro de cobre (I) (2,45 g, 27,4 mmol) y se agitó a 180 °C durante 1 hora y 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de éter. La suspensión resultante se filtró a través de celite. El filtrado se vertió en 500 ml de agua, se separó y se extrajo con Et2O 3 x 70 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 50 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando CH2Ch/hexano al 20 %-70 %. El producto es un sólido de color blanco que puede sublimar tras exposición prologada a alto vacío (3,0 g, 15,9 mmol, 76 % de rendimiento).
Etapa C: 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrilo: A una solución de 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrilo (5,27 g, 27,9 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se le añadió metilsulfanilsodio (2,05 g, 29.3 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 8 horas y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (50 ml) y MTBE (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrilo (6 g, 27,6 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Como alternativa, se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 %-35 %. LCMS ESI (+) m/z 218 (M+H). Etapa D: 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrilo: Una suspensión de 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrilo (6,3 g, 29 mmol), Oxone® (53,56 g, 87,01 mmol) en acetonitrilo (70 ml) y agua (35 ml) se agitó a 56 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con MTBE (200 ml). Se eliminó el disolvente volátil del filtrado a presión reducida. La solución resultante se extrajo con MTBE (400 ml), se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en hexano/MTBE 2:1 (150 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido de color blanco resultante se recogió por filtración y se secó para dar 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonilbenzonitrilo (4,46 g, 17,9 mmol, 62 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H).
Etapa E: 3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitrilo: Una solución de 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrilo (150 mg, 0,6 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (88,2 mg, 0,6 mmol) y bicarbonato de cesio (116,7 mg, 0,6 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua que contenía 1 ml de NaOH 1 M y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 %-40 % como eluyente para dar el compuesto 92 en forma de un sólido de color blanco (121 mg, 53 % de rendimiento). LCMS e S i (+) m/z 393, 395 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,29-8,25 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 93
Figure imgf000087_0002
2-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenoxi)-6-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 93): El producto se preparó de forma similar de acuerdo con la etapa E en la síntesis del compuesto 92 usando 3,5-difluorofenol como el componente fenol. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,29-8,25 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,80 (tt, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 94
Figure imgf000088_0001
3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-6-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 94): El producto se preparó de forma similar de acuerdo con la etapa E en la síntesis del compuesto 92 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo como el componente fenol. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,34-8,30 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 95
Figure imgf000088_0002
3-fluoro-5-((5-hidroxi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 95)
Etapa A: 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona: La cristalería se secó a la llama antes de la reacción. Se trató una solución de 8-bromo-5-metoxi-tetralin-1-ona (510,2 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) con tricloruro de aluminio (1173,4 mg, 8,8 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 85 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en 34 ml de HCl 10 % y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 22 ml de CH2Cl2 y se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró a través de celite para eliminar los materiales insolubles de color negro para dar 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona (198 mg de producto en bruto), que se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 241.243 (M+H).
Etapa B: 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Una suspensión de 3,5-difluorobenzonitrilo (211,2 mg, 1,52 mmol), 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona (183 mg, 0,76 mmol) y bicarbonato de cesio (161,9 mg, 0,83 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (3,0 ml) se agitó a 150 °C por irradiación con microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (71,5 mg producto en bruto). El producto se aisló en forma de una mezcla de derivados de bromo y des-bromo y se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 360, 362 (M+H).
Etapa C: 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrilo: Una solución de 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (51,5 mg, 0,14 mmol), sal sódica del ácido metanosulfínico (16,1 mg, 0,16 mmol) y yoduro de cobre (I) (136,2 mg, 0,7 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) se calentó a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción, mientras se agitaba vigorosamente, se diluyó con 4 ml de Et2O y después se diluyó con 2 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de celite y la torta de filtro se aclaró extensamente con Et2O. El filtrado se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 %-50 % para dar 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrilo (31,8 mg, 0,15 mmol, 62 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Etapa D: 3-fluoro-5-((5-hidroxi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrilo: Se siguió un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo 90. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 20 %- 60 % para dar el compuesto 95 en forma de una película fina (10 mg, 84 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 87,98 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 96
Figure imgf000089_0001
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-yodobenzonitrilo (Compuesto 96)
Etapa A: Preparación de ácido 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzoico: Se combinó ácido 2-bromo-3-fluoro-benzoico (7,5 g, 34,3 mmol) con acetato de paladio (II) (384 mg, 1,7 mmol), yodo (8,7 g, 34,3 mmol), diacetoxi yodobenceno (11,0 g, 34,3 mmol) y DMF (165 ml). La suspensión resultante se calentó a 120 °C durante 28 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se concentró para eliminar la mayor parte del DMF, después se vertió el residuo en HCl 0,1 M (dando como resultado pH <3) y se extrajo con Et2O. Se añadió Na2S2O3 sólido para disipar algo del color de yodo. Tras la separación, la capa acuosa se lavó tres veces con Et2O (100 ml cada vez), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 1 M para eliminar el color púrpura presente. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se solidificó tras permanecer al vacío (8 g, 67 %).
Etapa B: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzamida: Se disolvió ácido 2-Bromo-3-fluoro-6-yodobenzoico (2,33 g, 6,76 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a 0 °C. La solución se trató con DMF (10 gotas) seguido de la adición gota a gota de cloruro de tionilo (1,0 ml, 10,1 mmol), después se agitó durante 10 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar a 0 °C y se trató con hidróxido de amonio concentrado (5 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con el baño y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío después se volvió a disolver en NaHCO3 saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar un sólido de color blanco (2,20 g, 94%).
Etapa C: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzonitrilo: Se suspendió 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzamida (10 g, 29 mmol) en oxicloruro de fósforo (41 ml), se trató con trietilamina (12,2 ml, 87,2 mmol), después la mezcla se calentó a 75 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente con el baño y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para retirar el exceso de POCl3, después el residuo semiseco se trató con hielo y algo de agua. La mezcla se agitó hasta que se fundió el hielo y el sólido de color beis se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire (8,04 g, cuant.).
Etapa D: Preparación de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-yodobenzonitrilo (Compuesto 96): Se combinó 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzonitrilo (25,2 mg, 0,08 mmol) con 3-cloro-5-fluorofenol (11 mg, 0,08 mmol) y carbonato potásico 325 mesh (13 mg, 0,09 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml). La mezcla se calentó a 210 °C en un reactor de microondas Initiator® durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con Et2O y agua, después se separó. La fase acuosa se lavó con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con Na2CO3 al 10%, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió en fase inversa sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de MeCN/agua. El primer material eluido de la columna se concentró al vacío, después el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto 96 (10 mg, 27 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,85 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 97
Figure imgf000089_0002
2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(trifluorometil)benceno (Compuesto 97)
Etapa A: Preparación de 2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benceno: Se trató 1,3-dicloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,50 g, 1,9 mmol) con carbonato de cesio (1,25 g, 3,9 mmol) y se suspendió en NMP (4 ml). La suspensión se enfrió a 0 °C y se trató con 3-fluoro-5-clorofenol (282 mg, 1,9 mmol) disuelto en NMP (2 ml). La mezcla se agitó mientras el baño de hielo se calentaba a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se separó el Et2O. La capa acuosa se lavó con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con Na2CO3 al 10 %, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material se cromatografió en SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano y las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío hasta un sólido de color blanco (125 mg, 17 %).
Etapa B: Preparación de 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)anilina: Se disolvió 2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-nitro-1-(trifluorometil)benceno (110 mg, 0,30 mmol) en etanol al 95 % (2 ml) y se trató con cloruro de estaño (II) pentahidrato (335 mg, 1,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 55 horas. La mezcla se concentró al vacío, después se volvió a disolver en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con NaOH al 10 %, agua, NaHCOa saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un aceite de color claro (105 mg, cuant.).
Etapa C: Preparación de 2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(trifluorometil)benceno (Compuesto 97): Se disolvió 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(trifluorometil)anilina (102 mg, 0,30 mmol)) en dioxano (0,7 ml), se diluyó con HCl concentrado (0,7 ml), después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una solución de nitrito sódico (21 mg, 0,30 mmol) en agua (50 pl) gota a gota, después se agitó durante 15 minutos tras la adición. El intermedio de diazonio se trató con una solución enfriada (0 °C) de bromuro de cobre (I) (52 mg, 0,36 mmol) disuelto en HCl 6 N (0,34 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se calentó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió con agua y acetato de etilo y la capa acuosa se separó de la capa orgánica oscura. La capa orgánica se lavó varias veces con NH4Cl saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 97 en forma de un aceite incoloro (55 mg, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 7,68 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 98
Figure imgf000090_0001
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 98)
Etapa A: Preparación de etanotioato de S-(3-bromo-2-ciano-4-fluorofenilo): 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzonitrilo [Compuesto 96, etapa C] (6,5 g, 19,9 mmol) y Xantphos (1,38 g, 2,39 mmol) se suspendieron en tolueno/acetona 2:1 (80 ml). La mezcla se roció con argón, después se trató con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (1,0 g, 1,1 mmol) y etanotioato de potasio (2,84 g, 24,9 mmol). La mezcla se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 70 °C durante 3 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró a través de celite, los sólidos retenidos se lavaron con cloruro de metileno y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre S O 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexano. Todas las fracciones (incluyendo los materiales de Rf superior e inferior) que contenían el material deseado se recogieron y se concentraron hasta un sólido de color marrón oscuro en bruto (4,0 g, 73 %). Este material se usó sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrilo: Se disolvió etanotioato de S-(3-bromo-2-ciano-4-fluorofenilo) (4,0 g, 14,6 mmol) en THF (130 ml) y la solución se roció con gas argón durante 10 minutos. se añadió hidróxido de amonio concentrado (15 M, 18 ml) y la solución resultante se roció durante otros 5 minutos, después se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío después se volvió a disolver en Et2O y un poco de agua mas NH4OH al 10 % para ajustar a pH 10. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con Et2O. La capa acuosa se ajustó a pH 2 con KHSO41 M, después se extrajo tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color castaño (1,92 g, 56 %).
Etapa C: Preparación de 2-bromo-3 -fluoro-6 -((trifluorometil)tio)benzonitrilo: Se disolvió 2-bromo-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrilo (1,92 g, 8,3 mmol) en DMF (11 ml) y se trató con dicloruro de metil viológeno (213 mg, 0,83 mmol) y trietilamina (2,9 ml, 20,7 mmol). Esta solución se enfrió a -78 °C y el exceso de gas trifluorometilyoduro (18,5 g) se condensó en la solución. El recipiente de reacción se cerró herméticamente, se calentó directamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió a -78 °C, se abrió cuidadosamente y los reactivos volátiles se eliminaron con corriente vigorosa de nitrógeno a través de la solución. La mezcla se vertió en NaCl saturado, se diluyó con Et2O y se separó. La fase acuosa se lavó tres veces con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre S O 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (2,46 g, cuant.).
Etapa D: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo: Se disolvió 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (145 mg, 0,48 mmol) en una mezcla de MeCN, CCU y agua (1:1:2, 4,8 ml), después se añadieron cloruro de rutenio (III) (3 mg, 0,01 mmol) y peryodato sódico (310 mg, 1,45 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno recién preparado. Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un pequeño lecho de Florisil® (humedecido previamente con cloruro de metileno). El medio filtrante se lavó con cloruro de metileno, después los filtrados combinados se concentraron al vacío hasta un sólido de color blanco (145 mg, cuant.).
Etapa E: Preparación de 2-bromo-3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 98): Se combinó 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (26 mg, 0,08 mmol) con bicarbonato sódico (13 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de 3-cloro-5-fluorofenol (11 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml) gota a gota a la suspensión fría. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, después se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano para dar el compuesto 98 en forma de un sólido de color blanco que fluye libremente (22,7 mg, 62%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 456, 458; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 99
Figure imgf000091_0001
2-bromo-3-(3-cianofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 99): Preparado de forma similar a la descrita en el compuesto 98, etapa E utilizando 3-hidroxibenzonitrilo (52 %). lCm S ESI (+) m/z (M+NH4) 448, 450; RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 8,12 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 100
Figure imgf000091_0002
2-bromo-3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 100): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 98, etapa E utilizando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (>90 %). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 466, 468; RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,17 (d, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16­ 7,13 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 101
Figure imgf000091_0003
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído (Compuesto 101)
Etapa A: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído: 2-bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzonitrilo (500 mg, 1,5 mmol) [Compuesto 98, Etapa D] se disolvió en diclorometano (8 ml) y se enfrió a 0 °C. La solución se trató lentamente con una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en heptano, 1,81 ml, 1,81 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 horas. Se añadió más hidruro de diisobutilaluminio (1 M en heptano, 0,3 ml, 0,3 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas más. La reacción se interrumpió a 0 °C mediante la adición de HCl 1 N frío (8 ml). La suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido y el precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó, el extracto acuoso se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (458 mg, 90 %).
Etapa B: Preparación de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído: Se trató 2-bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído (458 mg, 1,37 mmol) con bicarbonato sódico (230 mg, 2,73 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (210 mg, 1,44 mmol) y los sólidos se suspendieron en acetonitrilo (4 ml), después la mezcla se agitó a 50 °C durante 20 horas. La reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno, después se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con K2CO3 al 10 %, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo claro. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 101 en forma de un aceite incoloro (525 mg, 83%). RMN 1H (400 MHz, CDCh):8 10,31 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 102
Figure imgf000092_0001
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Compuesto 102): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído [Compuesto 101] (16,5 mg, 0,04 mmol) en EtOH al 95 % (0,5 ml) y se trató con borohidruro sódico (2,7 mg, 0,07 mmol) en una única porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se inactivó con HCl 1 N (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con Et2O y se separó. El extracto acuoso se lavó con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se trituró en hexanos/cloruro de metileno y el sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó al aire para dar el compuesto 102 (8 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,77 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 103
Figure imgf000092_0002
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-ol (Compuesto 103): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído [Compuesto 101] (23 mg, 0,05 mmol) en THF (0,2 ml), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una solución de dimetilcinc (1 M en heptano, 0,22 ml, 0,22 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 25 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a HCl frío 1 N (1 ml). Después de agitar durante varios minutos, la capa acuosa se ajustó a pH 8-9 con NaHCO3 saturado. La suspensión acuosa se extrajo tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con hexano/acetato de etilo 20:1 para dar el compuesto 103 en forma de un sólido de color blanco (8,7 mg, 36 %). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 475, 477; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,11 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,38 (d, 1H), 1,81 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 104
Figure imgf000092_0003
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-ona (Compuesto 104): Se disolvió 1-[2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etan-1-ol (10 mg, 0,02 mmol) [Compuesto 103] en cloruro de metileno (0 , 2 ml) y se trató con peryodinano de Dess-Martin (11,5 mg, 0,03 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y tiosulfato sódico acuoso al 10 %, después se agitó durante 10 minutos. El extracto acuoso se lavó tres veces con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto 104 en forma de un semisólido (11 mg, cuant.). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 473, 475; LCMS ESI (+) m/z (M+H) 474,8 / 476,7; RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,97-7,94 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80­ 6,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 105
Figure imgf000093_0001
Ácido 3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-2-ciano-6-((trifluorometil)sulfonil)benzoico (Compuesto 105): Se combinó 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído (44 mg, 0,10 mmol) [Compuesto 101] con cianuro de cobre (I) (8 ,6 mg, 0,1 mmol) en NMP (0,5 ml), se purgó burbujeando gas argón, después la mezcla se calentó a 190 °C durante 60 minutos en el reactor de microondas Initiator®. Después del enfriamiento, se eliminó la mayoría del NMP en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó cinco veces con agua, NaCI saturado, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiÜ2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 105 en forma de un sólido de color castaño (45 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 424, 426; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,35 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 106
Figure imgf000093_0002
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)etan-1-ona oxima (Compuesto 106): Se combinó clorhidrato de hidroxilamina (16 mg, 0,23 mmol) con acetato sódico (18,6 mg, 0,23 mmol) y se añadió una solución de 1-[2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanona [Compuesto 104] (45 mg, 0,09 mmol) disuelta en EtOH al 95 % (0,9 ml), después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó usando una corriente de gas nitrógeno y el residuo se diluyó con Na2CO31 M y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta una película incolora para dar el compuesto 106 en forma de un aceite de color amarillo claro (44 mg, cuant.). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 492, 494; RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 7,95-7,94 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,95 (m, 1H), 6,80­ 6,77 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 107
Figure imgf000093_0003
2- bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído oxima (Compuesto 107): Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,8 mg, 0,08 mmol) a una suspensión de acetato sódico (6 , 8 mg, 0,08 mmol) y 2-bromo-3- (3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído [Compuesto 101] (16 mg, 0,03 mmol) en EtOH al 95 % (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno, después se diluyó con Na2CO31 M y acetato de etilo. Tras la separación de las capas, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y concentraron al vacío para dar el compuesto 107 en forma de una película incolora (23 mg, cuant.). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 108
Figure imgf000094_0001
2-((2-bromo-3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)bencil)amino)etan-1-ol (Compuesto 108): Se disolvió 2-bromo-3-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído [Compuesto 101] (10 mg, 0,02 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) y se trató con etanolamina (1,4 pl, 0,02 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (14 mg, 0,06 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl al 10 % hasta que se acidificó la mezcla (pH <2). Esta mezcla se agitó durante 1 hora, después se volvió a ajustar a pH 8-9 con NaHCO3 saturado y se diluyó con Et2O y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 108 en forma de un aceite incoloro (3 mg, 29 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 506, 508; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93­ 6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,97 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 109
Figure imgf000094_0002
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-W-metilmetanamina (Compuesto 109): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído (30 mg, 0,06 mmol) [Compuesto 101] en ortoformiato de trimetilo (0,3 ml) y se trató con clorhidrato de metilamina (4,4 mg, 0,07 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (17 pl, 0,06 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se trató con MeOH (0,25 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (41 mg, 0,19 mmol) y se agitó durante 3 días. La reacción se trató con borohidruro sódico (10 mg) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl al 10 % hasta que la mezcla se acidificó (pH < 2). Esta mezcla se agitó durante 1 hora, se volvió a ajustar a pH 8-9 con NaHCO3 saturado después se diluyó con Et2O y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 109 en forma de un aceite incoloro (2 mg, 7 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,06 (d, 1H), 7,05­ 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 110
Figure imgf000094_0003
W-bencil-1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (Compuesto 110): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído (44 mg, 0,10 mmol) [Compuesto 101] en 1,2-dicloroetano (0,4 ml) y se trató con bencilamina (11 pl, 0,10 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (61 mg, 0,29 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se eliminó usando una corriente de gas nitrógeno. El producto en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 110 en forma de un sólido de color blanco (14,8 mg, 27 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 552, 554; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,96 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 111
Figure imgf000095_0001
2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo Compuesto 111)
Etapa A: Preparación de 2-cloro-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrilo: Se roció 2-cloro-3,6-difluoro-benzonitrilo (7,35 g, 42,4 mmol) en DMF (38 ml) con gas nitrógeno durante 5 minutos, se enfrió a 0 °C y se trató con sulfuro de sodio (3,47 g, 44,5 mmol). La suspensión de color amarillo se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y NH4OH 1 M. Tras la separación, la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con KHSO4 al 10 %, después se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un aceite de color amarillo claro (6,1 g, 75 %).
Etapa B: Preparación de 2-cloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrilo: Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrilo (6,1 g, 32 mmol) en DMF (42 ml) y se trató con dicloruro de metil viológeno (0,42 g, 1,6 mmol). Esta suspensión se enfrió a -78 °C, se trató con trietilamina (11,3 ml, 81 mmol), después se condensó gas trifluorometilyoduro (5,2 g) en la solución. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó directamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El recipiente de reacción se abrió cuidadosamente, después se eliminaron los reactivos volátiles con corriente vigorosa de nitrógeno en la solución. La mezcla se vertió en NaCl saturado, se diluyó con Et2O y se separó. La fase acuosa se lavó tres veces con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite oscuro (4,9 g). El producto en bruto se cromatografió sobre SO 2, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El producto deseado se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (3,0 g, 37 %).
Etapa C: Preparación de 2-cloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo: Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (0,38 g, 1,5 mmol) en una mezcla de MeCN, CCU y agua (relación de volumen 1:1:2, 15 ml) y se añadió cloruro de rutenio (III) (9,1 mg, 0,04 mmol). Se añadió peryodato de sodio (0,94 g, 4,4 mmol) en una única porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno recién preparado. Los extractos combinados se pasaron a través de una capa de Florisil® (humedecida previamente con cloruro de metileno). El lecho se lavó con cloruro de metileno, después los filtrados incoloros combinados se concentraron suavemente al vacío hasta un aceite oscuro. El producto en bruto se cromatografió sobre SO 2, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. Se obtuvo el producto en forma de un aceite claro que formó un sólido de color blanco después de un periodo de reposo (145 mg, 33 %). Etapa D: Preparación de 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo: Se combinó 2-cloro-3 -fluoro-6 -((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (1,08 g, 3,75 mmol) con bicarbonato sódico (573 mg, 6,82 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió 3-cloro-5-fluoro-fenol (0,5 g, 3,4 mmol) a la suspensión y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La reacción se diluyó con Na2CO3 al 10 % y acetato de etilo, después se separó. La capa orgánica se lavó tres veces con Na2CO3 al 10 %, NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 111 en forma de un aceite incoloro (339 mg, 21 %). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 431, 433; RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 112
Figure imgf000095_0002
2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído (Compuesto 112): Se disolvió 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo [Compuesto 111] (339 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (5 ml) y se enfrió a -20 °C. La solución se trató gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio 1 M en heptanos (0,9 ml, 0,9 mmol) y se agitó a -20 °C durante 90 minutos, después se calentó a 0 °C y se agitó durante 90 minutos. La reacción se interrumpió a 0 °C mediante la adición gradual de HCl al 10 % (aprox. 3 ml), después se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y agua, después se separó. La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3 medio saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo. El producto de elución temprana se recogió y se concentró para dar el compuesto 112 en forma de un aceite incoloro (67 mg, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,43 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09­ 7,07 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 113
Figure imgf000096_0001
1- (2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-W-metilmetanamina (Compuesto 113): Se disolvió 2- cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído [Compuesto 112] (20 mg, 0,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,15 ml) y se trató con clorhidrato de metilamina (3,6 mg, 0,05 mmol), N,N-diisopropiletilamina (9,2 pl, 0,05 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (30 mg, 0,14 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con HCl al 10 % y se agitó durante 20 minutos. El ácido se neutralizó con NaHCO3 saturado, después se diluyó la suspensión con cloruro de metileno y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 medio saturado, agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre SiO2, eluyendo con un gradiente escalonado de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 113 en forma de un aceite incoloro (9 mg, 41 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 432, 434; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,02 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 114
Figure imgf000096_0002
W-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)bencil)-2-fluoroetan-1-amina (Compuesto 114): Se disolvió 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído [Compuesto 112] (20 mg, 0,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,15 ml) y se trató con clorhidrato de 2-fluoroetilamina (5,2 pl, 0,05 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (30 mg, 0,14 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con HCl al 10 % y se agitó durante 20 minutos. El ácido se neutralizó con NaHCO3 saturado, después se diluyó con cloruro de metileno y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 medio saturado, agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre SO 2, eluyendo con un gradiente escalonado de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 114 en forma de un aceite incoloro (5,9 mg, 25 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 464, 466; RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 8 8,02 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,11-3,09 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H).
Ejemplo 115
Figure imgf000096_0003
(S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 115)
Etapa A: Preparación de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-cloro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina [preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo 8 , etapa B utilizando 3-cloro-5-hidroxipiridina.] (340 mg, 0,89 mmol) se disolvió en acetona/agua 6:1 (4,4 ml) y se trató con p-toluenosulfonato de piridinio (22,4 mg, 0,090 mmol). La mezcla se calentó a 82 °C en una botella cerrada herméticamente durante 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El sólido resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color blanco (300 mg, cuant.).
Etapa B: Preparación de (E,Z)-W-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Se disolvió 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (300 mg, 0,89 mmol) en benceno (10 ml) y se trató con butilamina (1,67 ml, 16,9 mmol) y ácido trifluoroacético (0,03 ml, 0,44 mmol), después la mezcla se calentó a reflujo a través de un purgador Dean-Stark durante 2,5 horas. El progreso de la reacción se siguió mediante RMN 1 H. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y NaHCO3 saturado, después se separó. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un residuo pegajoso (355 mg). la RMN 1H de este material mostró que estaban presentes ambos isómeros de imina.
Etapa C: Preparación de 4-((5-cloropir, cuant.idin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se trató (E, Z)-W-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (150 mg, 0,38 mmol) con sulfato sódico (542 mg, 3,8 mmol), después se disolvió MeCN seco (4,8 ml). La suspensión se trató con Selectfluor® (338 mg, 0,95 mmol). El matraz y el condensador se lavaron con argón y se calentaron a 82 °C durante 5,5 horas en corriente de argón, después se agitaron durante 9 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,95 ml, 11,4 mmol) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Toda la mezcla se concentró al vacío para eliminar los disolventes volátiles. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo y agua, después se separó. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido. El material en bruto se purificó sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El material deseado se recogió y se concentró hasta un sólido de color blanco (91 mg, 63 %). Etapa D: Preparación de (S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Se disolvió 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (89 mg, 0,24 mmol) en cloruro de metileno (1,1 ml), se trató con trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol) y ácido fórmico (0,03 ml, 0,7 mmol), después se enfrió hasta 0 °C. La solución se trató con una solución fría de RuCl(p-cimeno)[(E,E)-Ts-DPEN] (1,5 mg) disuelto en cloruro de metileno (1,1 ml). La mezcla de reacción se transfirió al refrigerador y se dejó reposar a 4 °C durante 60 horas. La mezcla se concentró al vacío y se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El producto se concentró al vacío hasta un aceite incoloro. El aceite se disolvió en cloruro de metileno y hexano y se volvió a concentrar para dar el compuesto 115 en forma de un sólido de color blanco (64 mg, 70 %). La estereopureza era > 95 % de ee, según se determinó mediante análisis del éster de Mosher. Lc Ms ESI (+) m/z (M+H) 376, 378; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,50-8,49 (m, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 3,62-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 116
Figure imgf000097_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 116)
Etapa A: Preparación de (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano: Se condensó trifluorometilyoduro (2,84 g, 14,5 mmol) en una solución se contenía 3-bromo-4-fluorobencenotiol (1,00 g, 4,8 mmol), dicloruro de metil viológeno (118 mg, 0,48 mmol) y Et3N (1,68 ml, 12,1 mmol) en DMF (6,4 ml) a -78 °C. El tubo cerrado de cierre hermético se tapó rápidamente con un tapón de teflón roscado y se cerró herméticamente. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 39 horas. La mezcla de reacción se enfrió a-78 °C y se abrió cuidadosamente, se vertió en salmuera (20 ml), se extrajo con Et2O (5 x 40 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (50 g SNAP, 16 CV, 1-20% de EtOAc/hexanos) proporcionando (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (1,2 g, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente, incoloro.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (2,80 g, 13,1 mmol) de una vez a (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (1,20 g, 4,4 mmol) y RuCh (22,6 mg, 0,11 mmol) en MeCN (10 ml)/CCU (10 ml)/H2O (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 2-20% de EtOAc/hexano) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (1,14 g, 85 %) en forma de un aceite transparente, incoloro que se convirtió en un sólido de color blanco después de un periodo de reposo. Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 116): Se añadió carbonato de cesio (358 mg, 1,1 mmol) de una vez a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (307 mg, 1,0 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) en NMP (3,0 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 116 (389 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS e S i (-) m/z 431 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,30 (d, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,78-6,74 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 117
Figure imgf000098_0001
3-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoxi)benzonitrilo (Compuesto 117): Se añadió carbonato de cesio (38,0 mg, 0,12 mmol) a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (30,0 mg, 0,10 mmol) y 3-hidroxibenzonitrilo (14,0 mg, 0,12 mmol) en NMP (0,5 ml) y después se calentó a 50 °C durante 5 horas. Se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV) eluyendo con 20-100 % de MeCN/agua proporcionando el compuesto 117 (35,6 mg, 0,09 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite de color blanco. lCm S ESI (-) m/z 404 (M-H). Ejemplo de referencia 118
Figure imgf000098_0002
3-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 118): Se añadió carbonato de cesio (46,0 mg, 0,14 mmol) de una vez a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (40,0 mg, 0,13 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (20,0 mg, 0,14 mmol) en NMP (0,5 ml) y después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 118 (50 mg, 0,12 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 422 (M-H).
Ejemplo de referencia 119
Figure imgf000098_0003
2-(3 -cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 119): Se añadió Pd(PPh3)4 (14,4 mg, 0,013 mmol) de una vez a Zn(CN)2 (8,8 mg, 0,08 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (54,0 mg, 0,13 mmol) en NMP (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno, después se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cinco veces. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con Et2O (4 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 1-24 % de EtOAc/hexano proporcionando el compuesto 119 (28,4 mg, 0,08 mmol, 60 %) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 379 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 88,35 (d, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,16-7,13 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 120
2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 120): Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (12,8 mg, 0,01 mmol) de una vez a Zn(CN)2 (7,8 mg, 0,07 mmol) y 3-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (47 mg, 0,11 mmol) en NMP (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno, después se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cinco veces. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con Et2O (4 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 20-100 % de MeCN/agua, 14 CV), después gel de sílice (10 g SNAP, 5-40 % de EtOAc/hexano, 14 CV) proporcionando el compuesto 120 (10 mg, 0,03 mmol, 24 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente que formó un sólido de color blanco después de un periodo de reposo. LCMS ESI (-) m/z 369 (M-H).
Ejemplo de referencia 121
Figure imgf000099_0001
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoato de metilo (Compuesto 121): Se añadió trietilamina (106 |jl, 0,76 mmol) gota a gota a una mezcla de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (110 mg, 0,25 mmol), Pd(OAc)2 (5,7 mg, 0,025 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (10,5 mg, 0,025 mmol) en DMF (1,5 ml) y MeOH (1,0 ml) que se había saturado con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó después a 80 °C a presión de un globo de monóxido de carbono durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 20-100 % de MeCN/agua, 16 CV) proporcionando el compuesto 121 (47 mg, 45 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro. LCMS ESI (-) m/z 411 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,58 (d, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,91-6,90 (m, 1 H), 6,77-6,73 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 122
Figure imgf000099_0002
(2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (Compuesto 122): Se añadió DIBAL (1 M en heptanos, 174 jl, 0,17 mmol) gota a gota a 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoato de metilo (24 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 hora. El exceso de DIBAL se inactivó mediante la adición cuidadosa de acetona (0,5 ml). La mezcla se diluyó con agua (2 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-55 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 122 (16 mg, 0,04 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Ejemplo de referencia 123
Figure imgf000099_0003
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído (Compuesto 123): Se añadió peryodinano de Dess-Martin (20 mg, 0,05 mmol, 1,5 equivalente) de una vez a (2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanol (12 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en CH2Cl2 enfriado en hielo (0,5 ml) y se agitó durante 40 minutos. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado/Na2S2O31:1 (2 ml), se extrajo con CH2O 2 (2 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 7 60% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 123 (11 mg, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
Ejemplo de referencia 124
Figure imgf000100_0001
1-(3-doro-5-fluorofenoxi)-2-(difluorometil)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 124): Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (10 mg, 0,08 mmol) a 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído (5,0 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (0,2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 días en un matraz cerrado herméticamente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado (1 ml), se extrajo con MTBE (3 x 3 ml), se lavó con salmuera (3 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 2-20% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 124 (4,0 mg, 0,01 mmol, 75% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,35-8,34 (m, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,17-6,90 (m, 4 H), 6,82-6,78 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 125
Figure imgf000100_0002
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzamida (Compuesto 125)
Etapa A: Preparación de ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoico: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (46 mg, 1,1 mmol, 10 equivalente) de una vez de 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoato de metilo (45 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en THF/agua 4:1 (1,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con HCl 4 N (4 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) para proporcionar ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzoico (27,8 mg, 64 % de rendimiento) en forma de una espuma pegajosa de color blanco. Etapa B: Preparación de 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometil)sulfonil)benzamida (Compuesto 125): Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-£)]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio, (HATU) (42,0 mg, 0,11 mmol) de una vez a una solución de ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)- 5-((trifluorometil)sulfonil)benzoico (22,0 mg, 0,055 mmol), NH4Cl (6,0 mg, 0,11 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (29 |jl, 0,165 mmol) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 16 horas en un recipiente de reacción cerrado herméticamente. La purificación directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20­ 100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 125 (15,4 mg, 70 % de rendimiento). LCMS Esi (-) m/z 396 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,95 (d, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,21 (s a, 1 H), 7,15-7,12 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,02-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,01 (s a, 1 H).
Ejemplo de referencia 126
Figure imgf000100_0003
3-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]propan-1-ol (Compuesto 126)
Etapa A: Preparación de 2-alil-1-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)benceno: Se añadió alil(tributil)estannano (0,13 ml, 0,43 mmol) mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 2-bromo-1-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (116 mg, 0,27 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30,9 mg, 0,03 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente a un recipiente de microondas equipado con un septo en atmósfera de nitrógeno. Los septos se sustituyeron rápidamente con un tapón de microondas y se cerraron herméticamente bajo un manto de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MTBE (10 ml), después se agitó con KF saturado (10 ml) durante 30 minutos. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 0-25 % de EtOAc/hexano) proporcionando 2-alil-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (95 mg, 0,24 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. Etapa B: Preparación de 3-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]propan-1-ol (Compuesto 126): Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,4 M en THF, 0,25 ml, 0,10 mmol) gota a gota a 2-alil-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (26,0 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a-10 °C seguido de la adición de NaOH 1 N (1 ml) y H2O2 al 30 % (100 |jl) y se agitó durante 1 hora. La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 12-100% de EtoAc/hexano) proporcionando el compuesto 126 (6,0 mg, 0,015 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS ESI (-) m/z 457 (M+HCO2'); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 7,96 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 2,91-2,87 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,40-1,37 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 127
Figure imgf000101_0001
2-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanol (Compuesto 127)
Etapa A: Preparación de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benceno: Se añadió tributil(vinil)estannano (0,05 ml, 0,17 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (64 mg, 0,15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg, 0,01 mmol) en DMF (1 ml) en un recipiente de microondas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El septo se reemplazó rápidamente con una tapa de engarce y el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó después a 160 °C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla en bruto se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benceno (40 mg, 0,1 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B: Preparación de 2-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-5-(trifluorometilsulfonil)fenil]etanol (Compuesto 127): Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,4 M en THF, 0,8 ml, 0,32 mmol) gota a gota a 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)- 4-(trifluorometilsulfonil)-2-vinil-benceno (38,0 mg, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (0,20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Después se añadió la mezcla de reacción cuidadosa mente a agua helada (10 ml), MTBE (10 ml), NaOH 3 N (0,5 ml) y H2O2 al 30 % (100 j l) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 2-40% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 127 (9,0 mg, 0 , 02 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro. LCMS ESI (-) m/z 397 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,02 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 3,98-3,93 (m, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,50-1,47 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 128
2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 128)
Etapa A: Preparación de (3-doro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano: Se condensó trifluorometilyoduro (2,17 g, 11,1 mmol) en una solución de 3-doro-4-fluorobencenotiol (0,6 g, 3,7 mmol, 1,0 equiv.), dicloruro de metil viológeno (95 mg, 0,37 mmol, 0,1 equiv.) y Et3N (1,3 ml, 9,2 mmol, 2,5 equiv.) en DMF (5,0 ml) a -78 °C. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de teflón roscado y se cerró herméticamente. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se abrió cuidadosamente, se vertió en salmuera (20 ml), se extrajo con Et2O (5 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío usando un baño de agua a baja temperatura. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 1-10% de EtOAc/hexano) proporcionando (3-cloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (600 mg) en forma de un aceite transparente incoloro que se usó inmediatamente en la reacción siguiente.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,80 g, 8,4 mmol, 3,23 equiv.) de una vez a (3-cloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (600 mg, 2,6 mmol, 1,0 equiv.) y RuCl3 (13,5 mg, 0,065 mmol, 0,025 equiv.) en MeCN (6 ml)/CCU (6 ml)/H2O (12 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se aclaró con CH2Cl2 (30 ml), después se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 1-20 % de EtOAc/hexano proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (530 mg, 55 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un aceite transparente incoloro que se convirtió en un sólido de color blanco tras enfriarlo a -78 °C. Etapa C: Preparación de 2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 128): Se añadió carbonato de cesio (41,0 mg, 0,126 mmol) de una vez a 2-cloro-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (30,0 mg, 0,11 mmol) y 3-fluoro-5-clorofenol (18,0 mg, 0,13 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 30-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 128 (41,6 mg, 0,13 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 387 (M-H).
Ejemplo de referencia 129
Figure imgf000102_0001
1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 129)
Etapa A: Preparación de (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfano: A un recipiente de presión equipado con un septo, una barra de agitación y dicloruro de metil viológeno (60 mg, 0,24 mmol, 0,1 equiv.) en atmósfera de Ar se le añadió DMF (3,0 ml), 2-cloro-5-(trifluorometil)bencenotiol (500 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv.) y Et3N (819 pl, 5,9 mmol, 2,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió después a -78 °C donde se añadió CF3I (1,38 g, 7,1 mmol) a través de un tubo Tygon equipado con una aguja a lo largo de la pared refrigerada del recipiente (abierta a un burbujeador). El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de teflón roscado y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a temperatura ambiente, donde se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se abrió cuidadosamente. Después los contenidos del recipiente se vertieron en agua (10 ml), se extrajeron con Et2O (5 x 10 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 5-40 % de EtOAc/hexano proporcionando (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfano (450 mg, 68 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo claro.
Etapa B: Preparación de 1-cloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,03 g, 4,8 mmol, 3,0 equiv.) de una vez a (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfona (450 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) y RuCh (3,3 mg, 0,02 mmol, 0 , 01 equiv.) en 1 / 1 / 2 MeCN/CCU/^O (8 ml) a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con CH2O 2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 2-30% de EtOAc/hexano proporcionando 1-cloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno (426 mg, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: Preparación de 1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 129): Se añadió carbonato potásico (31 mg, 0,221 mmol, 1,5 equiv.) a 1-cloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno (46 mg, 0,147 mmol, 1,0 equiv.) y 3-cloro-5-fluorofenol (32 mg, 0,221 mmol, 1,5 equiv.) en benceno (2,0 ml), después se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 30-100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 129 (39,4 mg, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,39-8,38 (m, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 6,95-6,94 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 130
Figure imgf000103_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(vinilsulfonil)benceno (Compuesto 130)
Etapa A: Preparación de acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etilo: Se añadió bicarbonato de sodio (609 mg, 7,24 mmol, 3,0 equiv.) de una vez a 3-bromo-4-fluorobencenotiol (500 mg, 2,42 mmol, 1,0 equiv.) y acetato de 2-bromoetilo (807 mg, 4,83 mmol, 2,0 equiv.) en 1:1 dioxano/agua (14,0 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 62 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etilo se usó sin purificación en la reacción siguiente.
Etapa B: Preparación de acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etilo: Se añadió acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etilo (709 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (12,0 ml) gota a gota a Oxone® (3,28 g, 5,3 mmol, 2,2 equiv.) en agua (12,0 ml) mediante un embudo de adición durante 10 minutos, después se agitó 2 horas más. La mezcla de reacción se filtró, se extrajo con MTBE (4 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 10-100% de EtOAc/hexano) proporcionando acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etilo (530 mg, 67 % en 2 etapas) en forma de un aceite transparente que se solidificó lentamente a un sólido de color blanco después de un periodo de reposo.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(vinilsulfonil)benceno (Compuesto 130): Se añadió carbonato de cesio (48 mg, 0,15 mmol, 1, 2 equiv.) de una vez a acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etilo (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) and 3-cloro-5-fluorofenol (22 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv.) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) después gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% de EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto 130 (9,5 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,18 (d, 1 H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,97-6,94 (m, 1 H), 6,82-6,81 (m, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2 H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 131
Figure imgf000103_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 131)
Etapa A: Preparación de (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfano: Se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (2,58 g, 9,66 mmol) de una vez mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 3-bromo-5-fluorobencenotiol (1,00 g, 4,8 mmol) y KOH (5,42 g, 96,6 mmol) en MeCN (24,0 ml) y agua (24,0 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró inmediatamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con MTBE (4 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se usó (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfano (1,24 g) directamente en la reacción siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,82­ 7,80 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,80 (t, 1H).
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (2,58 g, 12,06 mmol) de una vez a (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfano (1,24 g, 4,83 mmol) y RuCh (25 mg, 0,12 mmol) en MeCN (10 ml)/CCU (10 ml)/H2O (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con diclorometano, después se lavó el filtrado orgánico con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 5-40% de EtOAc/hexanos) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (1,16 g, 83 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un aceite transparente incoloro que se convirtió en un sólido de color blanco después de un periodo de reposo.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 131): Se añadió carbonato de cesio (358 mg, 1,1 mmol) de una vez a 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenceno (289 mg, 1,0 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) en NMP (3,0 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas y 45 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 131 (369 mg, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCm S ESI (-) m/z 413 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,26 (d, 1 H), 7,89-7,87 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,90-6,89 (m, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 132
Figure imgf000104_0001
3-(2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 132)
Preparación de 3-(2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 132): Se añadió carbonato de cesio (76,0 mg, 0,23 mmol) de una vez a 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenceno (61,0 mg, 0,21 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (32,0 mg, 0,23 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 132 (76 mg, 0,19 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,30 (d, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,24 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 133
Figure imgf000104_0002
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 133): Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15,6 mg, 0,014 mmol) de una vez a Zn(CN)2 (9,5 mg, 0,08 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (56,0 mg, 0,14 mmol) en NMP (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cinco veces. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con Et2O (4 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 15-100% de MeCN/agua, 14 CV) proporcionando el compuesto 133 (4,6 mg, 0,01 mmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS ESI (-) m/z 360 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 134
Figure imgf000104_0003
2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 134)
Etapa A: Preparación de 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrilo: Se añadió cloruro de 3-ciano-4-fluorobencen-1-sulfonilo (5,00 g, 22,77 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (24,0 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 20 minutos a una solución enfriada con hielo de PPh3 (17,91 g, 68,30 mmol, 3,0 equiv.) en CH2O 2 (24,0 ml) y DMF (1,3 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con HCl 1 N (50 ml), se extrajo con CH2Ch (3 x 50 ml), después se concentró. Se añadió MTBE (200 ml), el Ph^Po se eliminó por filtración, la torta de filtro se aclaró con MTBE (150 ml), y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron. La purificación sobre gel de sílice (100 g SNAP, 14 CV, 12-80% de CH2Cl2/hexanos) proporcionó 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrilo (2,90 g, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido esponjoso de color blanco.
Etapa B: Preparación de 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrilo: Se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1,66 g, 6,2 mmol, 2,0 equiv.) de una vez mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrilo (475 mg, 3,1 mmol, 1,0 equiv.) y KOH (3,48 g, 62 mmol, 20,0 equiv.) en MeCN (15,0 ml) y agua (15,0 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se retiró inmediatamente del baño de refrigeración y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con MTBE (4 x 20 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrilo (630 mg) en bruto se usó directamente en la reacción siguiente.
Etapa C: Preparación de 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrilo: Se añadió peryodato de sodio (1,66 g, 7,8 mmol, 2,5 equiv.) de una vez a 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrilo (630 mg, 3,1 mmol, 1,0 equiv.) y RuCh (16 mg, 0,078 mmol, 0,025 equiv.) en MeCN/CCl^agua 1:1:2 (30 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se filtró, se lavó la torta de filtro con CH2Ch (30 ml), se extrajo con CH2O 2 (2 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de 3 cm de Florisil® y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 7-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrilo (528 mg, 72 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D: Preparación de 2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 134): Se añadió carbonato de cesio (70,0 mg, 0,22 mmol) de una vez a 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenceno (46,0 mg, 0,20 mmol) y 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrilo (30,0 mg, 0,22 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 134 (44,8 mg, 0,13 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 351 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 135
Figure imgf000105_0001
1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-benceno (Compuesto 135)
Etapa A: Preparación de 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benceno: Se añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (1,88 g, 7,0 mmol) mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 4-fluoro-3-metilbencenotiol (500,0 mg, 3,5 mmol) e hidróxido potásico (3,95 g, 70,33 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó inmediatamente a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benceno se usó tal cual en la reacción siguiente.
Etapa B: Preparación de 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,51 g, 7,0 mmol) de una vez a 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benceno (676 mg, 3,52 mmol) y cloruro de rutenio (III) (18,25 mg, 0,09 mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml)/acetonitrilo (8 ml)/agua (16 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío proporcionando 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benceno (480 mg, 2,14 mmol, 61 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-benceno (Compuesto 135): Se añadió carbonato de cesio (80 mg, 0,25 mmol) de una vez a 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metilbenceno (50 mg, 0,22 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (36 mg, 0,25 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,0 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con una tapa roscada. Después se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se continuó la agitación a esta temperatura hasta que se determinó por LC-MS que había finalizado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 135 (43,6 mg, 0,12 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,86 (d, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,84-6,83 (m, 1 H), 6,69-6,65 (m, 1 H), 6,19 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 136
Figure imgf000106_0001
3-[4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-fenoxi]-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 136): Se añadió carbonato de cesio (8 mg, 0,25 mmol) de una vez a 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benceno (50 mg, 0,22 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (34 mg, 0,25 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,0 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón roscado. Después se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se continuó la agitación a esta temperatura hasta que se determinó por LC-MS que había finalizado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 136 (27 mg, 0,08 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,93 (d, 1 H), 7,85-7,82 (m, 1 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 137
Figure imgf000106_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 137)
Etapa A: Preparación de (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfano: Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,46 ml, 11,1 mmol) disuelto en CH2Cl2 ( 1, 8 ml) gota a gota a una solución de 1-fluoro-4-(metilsulfinil)benceno ( 1, 0 g, 6.3 mmol) y SbCl3 (43 mg, 0,190 mmol) en CH2Cl2 (32 ml) a -5 °C en atmósfera de nitrógeno, después se agitó durante 14 horas mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de NaHCÜ3 saturado (10 ml), se agitó durante 30 minutos, se extrajo con CH2O 2 (2 x 30 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se lavó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 5-50% de EtOAc/hexano) proporcionando (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfano (748 mg, 74 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B: Preparación de 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfano (748 mg, 4,7 mmol) en MeOH (20,0 ml) gota a gota a una solución enfriada con hielo de Oxone® (6,32 g, 10.3 mmol) en agua (20,0 ml), con agitación vigorosa. Después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 14 horas más. Los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se diluyó con salmuera (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno en forma de un aceite transparente.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió N-bromosuccinimida (228 mg, 1,28 mmol) en dos porciones iguales durante 30 minutos a 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (205 mg, 1,07 mmol) en H2SO4 (1,2 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con diclorometano (4 x 10 ml), se lavó con NaOH 3 N (10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (217 mg, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 137): Se añadió carbonato de cesio (47 mg, 0,144 mmol) a 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (30 mg, 0,11 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (21 mg, 0,144 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 137 (31,7 mg, 72 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,25 (d, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 5,17 (d, 2 H).
Ejemplo de referencia 138
Figure imgf000107_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(metilsulfonil)benceno (Compuesto 138)
Etapa A: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno: Se añadió N-bromosuccinimida (579 mg, 3,25 mmol, 1, 1 equiv.) en dos porciones iguales durante 30 minutos a temperatura ambiente a 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (515 mg, 2,96 mmol) en H2SO4 concentrado (3,0 ml) y se agitó durante 6 horas. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y agua (10 ml), se extrajo con CH2O 2 (4 x 15 ml), se lavó con NaOH 3 N (10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 6-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (530 mg, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(metilsulfonil)benceno (Compuesto 138): Se añadió carbonato de cesio (176 mg, 0,54 mmol) a 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (114 mg, 0,45 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (79 mg, 0,54 mmol) en NMP (2,0 ml), después se calentó a 50 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción en bruto se purificó en fase inversa de gel de sílice (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 138 (113 mg, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H).
Ejemplo de referencia 139
Figure imgf000107_0002
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 139): Se añadió cianuro de cobre (I) (11 mg, 0,126 mmol) de una vez a una solución de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(metilsulfonil)benceno (40 mg, 0,105 mmol) en NMP (0,4 ml) en un recipiente de microondas, se cerró herméticamente, después se calentó a 190 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 139 (9 mg, 25 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 370 (M+HCO2-), RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,29-8,28 (m, 1 H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 6,97-6,96 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 140
Figure imgf000107_0003
3-bromo-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (Compuesto 140)
Etapa A: Preparación de cloruro de 2,4-dibromo-3-metil-bencenosulfonilo: Se añadió 1,3-dibromo-2-metil-benceno (5,5 ml, 40 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 minutos a ácido sulfuroclorhídrico (10 ml, 150 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, después se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se vertió cuidadosamente en agua/hielo (250 ml) y se recogió un sólido de color blanquecino por filtración, se lavó con agua después se secó al vacío. El cloruro de 2,4-dibromo-3-metilbencenosulfonilo (13,3 g, 91%) se usó sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 2,4-dibromo-3-metil-bencenotiol: Se añadió una solución de cloruro de 2,4-dibromo-3-metil-bencenosulfonilo (5 g, 14,4 mmol) en diclorometano (20 ml) gota a gota durante 20 minutos a una solución enfriada en hielo de trifenilfosfina (8,28 g, 31,57 mmol) en diclorometano (20 ml) y DMF (1,2 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se inactivó con HCl 1 N (30 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se eliminó el Ph3PO mediante agitación del producto en bruto en MTBE (100 ml) y después se filtró. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (50 g SNAP, 14 CV, 0-20% de EtOAc/hexanos) proporcionando 2,4-dibromo-3-metil-bencenotiol (1,7 g, 5,7 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: Preparación de 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno: Se condensó yoduro de trifluorometilo (1,77 g, 9,0 mmol) en una solución desgasificada de 2,4-dibromo-3-metil-bencenotiol (850 mg, 3,0 mmol), trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmol) y dicloruro de metil viológeno hidrato (77,5 mg, 0,3 mmol) en DMF (8,2 ml) a -78 °C en un recipiente de presión a través de un septo abierto a un burbujeador. El recipiente de reacción rápidamente se cerró de forma hermética con un tapón de teflón hermético y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), la fase acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se usó 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno en bruto sin más purificación en la reacción siguiente.
Etapa D: Preparación de 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,34 g, 6,3 mmol) de una vez a 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (1 g, 2,9 mmol) y cloruro de rutenio (III) (14,8 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo (7 ml)/tetracloruro de carbono (7 ml)/agua (14 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con CH2O 2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío proporcionando 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (660 mg, 1,7 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E: Preparación de 3-bromo-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (Compuesto 140): Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (183 mg, 0,94 mmol) de una vez a 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (328 mg, 0,86 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (138 mg, 0,94 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (3,5 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón roscado. Después se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se continuó la agitación a esta temperatura hasta que se determinó por LC-MS que había finalizado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 140 (140 mg, 0,3 mmol, 35 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 445 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,07 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,68 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 141
Figure imgf000108_0001
3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 141): Se añadió carbonato de cesio (51,2 mg, 0,16 mmol) de una vez a 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (100,0 mg, 0,26 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (35,9 mg, 0,26 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,0 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón roscado. Después la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se continuó agitando a esta temperatura hasta que la LC-MS determinó que había finalizado (20 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 141 (71 mg, 0,15 mmol, 59 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS ESI (+) m/z 438 (M+H).
Ejemplo de referencia 142
Figure imgf000108_0002
3-fluoro-5-[3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 142): Se añadieron yoduro de cobre (I) (4,4 mg, 0,02 mmol) y trifenilfosfano de dicloropaladio (8,2 mg, 0,01 mmol) a una mezcla desgasificada de 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]-5-fluorobenzonitrilo (51 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,16 ml, 1,16 mmol) y alcohol propargílico (0,02 ml, 0,30 mmol) en DMF (0,90 ml) en una corriente de nitrógeno. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de engarce y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 20 horas. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 142 (4,7 mg, 0,01 mmol, 10 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. LCm S ESI (-) m/z 412 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,00 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,96-1,91 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 143
Figure imgf000109_0001
3-doro-1-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (Compuesto 143)
Etapa A: Preparación de 1,3-didoro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno: Se condensó yoduro de trimetilo (3,6 g, 18,3 mmol) en una solución desgasificada de 2,4-didoro-3-metN-bencenotiol (1,18 g, 6,1 mmol), trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y dicloruro de metil viológeno hidrato (157 mg, 0,6 mmol) en DMF (8,2 ml) a -78 °C en un recipiente de presión. El recipiente de reacción rápidamente se cerró de forma hermética con un tapón de teflón hermético y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con NaHCO3 (20 ml) saturado, la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se usó 1.3- dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (1,59 g, 6,1 mmol, 99,6 % de rendimiento) sin más purificación en la reacción siguiente, suponiendo un rendimiento cuantitativo.
Etapa B: Preparación de 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (3,26 g, 15,2 mmol) de una vez a 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (1,59 g, 6,1 mmol) y cloruro de rutenio (III) (31,6 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (15 ml)/tetracloruro de carbono (15 ml)/agua (30 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío proporcionando 1.3- dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (1,2 g, 4,1 mmol, 67 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: Preparación de 3-cloro-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (Compuesto 143): Se añadió carbonato de sodio (71 mg, 0,22 mmol) de una vez a una solución de 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (70 mg, 0,24 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (32 mg, 0,22 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 30-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 143 (67 mg, 0,16 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,03 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6 ,88 -6 , 86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 144
Figure imgf000109_0002
3-fluoro-5-[3-cloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 144): Se añadió carbonato de cesio (71 mg, 0,22 mmol) de una vez a una solución de 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (70 mg, 0,24 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (30 mg, 0,22 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/agua) proporcionando un producto ligeramente impuro que se purificó de nuevo sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 2­ 26 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 144 (33 mg, 0,08 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 392 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,05 (m, 1 H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 145
3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 145)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoxi]benzonitrilo: Se añadió tributil(vinil)estannano (300 pl, 1,0mmol) a una mezcla desgasificada de 3-[3-cloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]-5-fluorobenzonitrilo (250 mg, 0,63 mmol) y bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (45 mg, 0,06 mmol) en DMF (3,6 ml) a temperatura ambiente. Después se vació el recipiente de microondas y de volvió a llenar con nitrógeno tres veces. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de engarce, se cerró herméticamente, después la reacción se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (5 ml) y KF saturado (10 ml) seguido de agitación durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con MTBE (3x10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 2-50 % de EtOAc/hexano) proporcionando 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoxi]benzonitrilo (179 mg, 0,46 mmol, 73 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro.
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 145): Se añadió tetraoxoosmio (0,07 ml, 0,01 mmol) gota a gota mediante una jeringa a 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)-3-vinil-fenoxi]benzonitrilo (85 mg, 0,22 mmol) y peryodato sódico (142 mg, 0,66 mmol) en tetrahidrofurano (0,9 ml) y agua (0,3 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3x10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 145 (50 mg, 0,13 mmol, 59 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 386 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,62 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 146
Figure imgf000110_0001
3-fluoro-5-[3-(hidroximetil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 146): Se añadió borohidruro sódico (2 mg, 0,05 mmol) de una vez a 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo en bruto (5 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con 1 gota de HCl 1 N, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3x5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 25 %/hexano) proporcionando el compuesto 146 (2 mg, 0,005 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 434 (M+HCO2-); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,01 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 4,99 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 147
Figure imgf000110_0002
(E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoato de metilo (Compuesto 147): Se añadieron trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) y DMF (1 ml) a 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]-5-fluorobenzonitrilo (65 mg, 0,15 mmol) en un recipiente de reacción equipado con una barra de agitación, después se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadieron prop-2-enoato de metilo (0,07 ml, 0,74 mmol) y dímero di-|j-clorobis[5-hidroxi-2-[1-(hidroxiimino)etil)fenil]-paladio (8,7 mg, 0,01 mmol). El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de engarce y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una frita y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 147 (38 mg, 0,08 mmol, 54 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. lCm S ESI (-) m/z 442 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,05 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 148
Figure imgf000111_0001
(£)-3-(3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (Compuesto 148)
Etapa A: Preparación de ácido (£)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (66,31 mg, 1,58 mmol) de una vez a (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoato de metilo (140 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 N (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se usó ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (120 mg, 0,28 mmol, 88 % de rendimiento)sin más purificación.
Etapa B: Preparación de (E)-3-(3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)acrilato de etilo (Compuesto 148): Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio, (HATU) (14,7 mg, 0,04 mmol) de una vez a ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (11 mg, 0,03 mmol), N,N-diisopropiletilamina (6 ,6 mg, 0,05 mmol) y etanol (5,9 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 148 (6,7 mg, 0,015 mmol, 57 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28­ 7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 4,31 (c, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (t, 3 H).
Ejemplo de referencia 149
Figure imgf000111_0002
(£)-N-bencil-3-(3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)acrilamida (Compuesto 149): Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU, 13,3 mg, 0,03 mmol) de una vez a ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (10 mg, 0,02 mmol), N,N-diisopropiletilamina (6 mg, 0,05 mmol) y bencilamina (5 mg, 0,05 mmol) en d Mf (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 13 horas. El producto en bruto se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 149 (5,1 mg, 0,01 mmol, 42 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 519 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,01 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,39-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,06-6,02 (m, 2 H), 4,60 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 150
Figure imgf000112_0001
3-fluoro-5-[2-metil-3-[(£)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 150)
Etapa A: Preparación de (£)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida: Se añadió cloroformiato de isobutilo (17 pl, 0,13 mmol) gota a gota a ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (50 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (49 pl, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Se añadió hidrazina monohidrato (28,25 pl, 0,5800 mmol) a 0 °C y se agitó 2 horas más. La reacción se diluyó con agua (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, después se usó el producto en bruto sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 150): Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2 mg, 0,01 mmol) a una solución bien agitada de (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (23 mg, 0,05 mmol) en ortoformiato de trietilo (460 pl, 3,0 mmol) seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C hasta su finalización según determinó la LC-MS. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se concentró al vacío. Después se purificó la mezcla de reacción directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 150 (21 mg, 0,05 mmol, 89 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 454 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,47 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,18 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 151
Figure imgf000112_0002
3-fluoro-5-[2-metil-3-[(£)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)vinil)-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 151): Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,7 mg, 0,01 mmol) a una solución bien agitada de (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida ( 20 mg, 0,05 mmol) en ortoacetato de trietilo (400 pl, 2,2 mmol) seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C hasta que se completó según se determinó por LC-MS. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 151 (1,3 mg, 0,003 mmol, 6 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 468 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,03 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,17 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 152
Figure imgf000112_0003
2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 152)
Etapa A: Preparación de cloruro de 3-bromo-2,4-dicloro-bencenosulfonilo: Se añadió 2-bromo-1,3-dicloro-benceno (5,0 g, 22,1 mmol) a ácido sulfuroclorhídrico (6 , 68 ml, 66 mmol) lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó a 82 °C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se añadió lentamente a agua helada (200 ml) con agitación vigorosa. El sólido que se formó se recogió por filtración y se secó para dar cloruro de 3-bromo-2,4-dicloro-bencenosulfonilo (5,9 g, 18,2 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido. Etapa B: Preparación de 3-bromo-2,4-dicloro-bencenotiol: Se añadió cloruro de 3-bromo-2,4-diclorobencenosulfonilo (24,3 g, 74,9 mmol) en CH2O 2 (80 ml) a trifenilfosfina (58,94 g, 225 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) y N,N-dimetilformamida (5,8 ml, 75 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadieron ácido clorhídrico (1 N, 80 ml) y CH2O 2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en MTBE/hexano 1:5 (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con 100 ml de hexano/MTBE 1:5. El filtrado se extrajo con solución 1 N de carbonato potásico (3x50 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con MTBE (2x50 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH~5 y se extrajo con MTBE (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/ CH2Ch 1:1 para dar 3-bromo-2,4-dicloro-bencenotiol (17,6 g, 68 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1,3-dicloro-4-metilsulfanil-benceno: Se añadió yodometano (1,45 ml, 23,3 mmol) a una mezcla de 3-bromo-2,4-dicloro-bencenotiol (2,0 g, 7,8 mmol) y carbonato potásico (2,14 g, 15,5 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1 para dar 2-bromo-1,3-dicloro-4-metilsulfanil-benceno (2,08 g, 7,6 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa D: Preparación de 2,6-dicloro-3-metilsulfanil-benzonitrilo: Una mezcla de 2-bromo-1,3-dicloro-4-metilsulfanilbenceno (2,08 g, 7,7 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,82 g, 9,2 mmol) en NMP (14 ml) se agitó a 190 °C en un microondas durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (30 ml) y MTBE (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 15:1 para dar 2,6-dicloro-3-metilsulfanil-benzonitrilo (1,2 g, 5,5 mmol, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa E: Preparación de 2,6-dicloro-3-metilsulfonil-benzonitrilo: Se añadió peryodato de sodio (1,87 g, 8,7 mmol) a 2,6-dicloro-3-metilsulfanil-benzonitrilo (0,76 g, 3,5 mmol) y cloruro de rutenio (III) (0,02 g, 0,09 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml), tetracloruro de carbono (10 ml) y agua (22 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MTBE (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 15:1 para dar 2,6-dicloro-3-metilsulfonil-benzonitrilo (0,3 g, 1,2 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa F: Preparación de 2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 152): Se añadió una solución de 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (27,41 mg, 0,2 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,5 ml) gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de 2,6-dicloro-3-metilsulfonil-benzonitrilo (50,0 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (39 mg, 0,12 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante dos horas, después se calentó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 152 (38 mg, 0,1 mmol, 51 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,32 (d, 1 H), 7,38-7,35 (m, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,30 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 153
Figure imgf000113_0001
6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 153)
Etapa A: Preparación de 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo: Se trató una solución de 2,6-difluorobenzonitrilo (5,0 g, 36 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) con NBS (7,0 g, 29,5 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió hielo (aproximadamente 100 g) a la mezcla de reacción. Después de derretirse, la mezcla se extrajo con MTBE (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo de 5:1 a 1:2 para dar tanto 3-bromo-2,6difluorobenzonitrilo (5,5 g, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido como 3-bromo-2,6-difluorobenzamida (2,1 g, 25 %) en forma de un sólido.
Etapa B: Preparación de 2,6-difluoro-3-mercaptobenzonitrilo: Una mezcla de 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo (4,4 g, 20 mmol), etanotioato de potasio (2,88 g, 25 mmol), Pd2(dba)3 (0,555 g, 0,61 mmol) y Xantphos (0,70 g, 1.2 mmol) en p-dioxano (30 ml) se agitó a 102 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, Se añadió hidróxido de amonio acuoso al 28 % (12,3 g, 202 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua (50 ml) y MTBE/hexanos 2:1 (200 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con HCl 1 N a pH~5 y se extrajo con MTBE (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/C^Ch 3:1 para dar 2,6-difluoro-3-mercaptobenzonitrilo (0,74 g, 21%) en forma de un sólido.
Etapa C: Preparación de 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilo: Se condensó trifluorometilyoduro (2,29 g, 11,7 mmol) en una solución desgasificada de 2,6-difluoro-3-mercaptobenzonitrilo (0,50 g, 2,9 mmol), dicloruro de metil viológeno (75 mg, 0,29 mmol) y Et3N (1,0 ml, 7,3 mmol) en DMF (4,0 ml) a -78 °C en un tubo cerrado herméticamente. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de teflón roscado y se cerró herméticamente. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se abrió cuidadosamente, se vertió en salmuera (10 ml), se extrajo con Et2O (5 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de 4 cm de Florisil® y se concentró al vacío. El 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilo (698 mg) en bruto se usó sin purificación en la reacción siguiente.
Etapa D: Preparación de 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo: Se añadió peryodato de sodio (1,56 g, 7.3 mmol) de una vez a 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)tio)benzonitrilo en bruto (698 mg, 2,92 mmol) y RuCh (15 mg, 0,073 mmol) en MeCN (7 ml)/CCl4 (7 ml)/agua (14 ml) a temperatura ambiente, después se agitó vigorosamente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con CH2O 2 (4 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 20-60% de EtOAc/hexanos) proporcionó 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (560 mg, 71 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E: Preparación de 6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 153): Se añadió bicarbonato de sodio (17 mg, 0,2 mmol) de una vez a 3-cloro-5-fluorofenol (15 mg, 0,1 mmol) y 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (27,6 mg, 0,1 mmol) en MeCN (0,5 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 7 horas más. La mezcla se concentró, después se purificó sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 153 (14 mg, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H). RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,01 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 154
Figure imgf000114_0001
6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(2-hidroxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 154): A 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitrilo (30 mg, 0,08 mmol) en un recipiente de reacción se le añadió etanolamina (20 mg, 0,33 mmol) seguido de THF (100 pl). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, después la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa eluyendo con Et2O al 80 %/hexano proporcionando el compuesto 154 (12 mg, 0,026 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H). Rm N 1H (400 MHz, CDCh): 87,44­ 7,40 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,73 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 1 H), 3,95-3,91 (m, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 1,71-1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 155
Figure imgf000114_0002
Preparación de 3-[(1R)-7-(difluorometilsulfonil)-1-hidroxi-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 155): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo en lugar de 3-cloro-5-fluorofenol en la etapa G. Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2"). RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 7,85 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,15 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (t, 3 H), 5,68-5,65 (m, 1 H), 3,20-3,11 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,51-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H).
Ejemplo 156
Figure imgf000115_0001
3-[(1R)-7-(difluorometilsulfonil)-1-hidroxi-indan-4-il]oxibenzonitrilo (Compuesto 156): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 3-hidroxibenzonitrilo en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol en la etapa G. Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) m/z 410 (M+HCO2-); RMN 1H-(400 MHz, CDCla): 8 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 5,68-5,66 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,22 (m, 1 H).
Ejemplo 157
Figure imgf000115_0002
(1R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Compuesto 157): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 3-cloro-4-fluorofenol en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol en la Etapa G. Se determinó que el ee era del 98% mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS e S i (-) 437 (M+HCO2' ).
Ejemplo 158
Figure imgf000115_0003
(1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Compuesto 158): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,51 mg, 0,08 mmol) en CH2Cl2 (0,20 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (17 mg, 0,04 mmol), trietilamina (11 pl, 0,08 mmol) y ácido fórmico (4,5 pl, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (0,20 ml). Después se colocó el recipiente de reacción en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 5-50 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 158 (8 mg, 0,02 mmol, 46 % de rendimiento). Se determinó que el ee era del 91 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 473 (M+HCO2-). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,90 (d, 1 H), 7,06­ 7,03 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94-6,93 (m, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 5,52-5,48 (m, 1 H), 3,64-3,43 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H).
Ejemplo 159
Figure imgf000116_0001
4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 159)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una mezcla en ag¡tac¡ón de S-(7-fluoro-3- oxo¡ndan-4-¡l)-W,W-d¡met¡lcarbamot¡oato (50 g, 199 mmol), 95% etanol (690 ml) y soluc¡ón 3 N de NaOH (398 ml, 1,6 mol) se calentó a reflujo durante 30 m¡nutos. Después del enfr¡am¡ento, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C usando un baño de h¡elo. Se añad¡ó yodometano (16 ml, 259 mmol) gota a gota a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y después se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el EtOH. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de Oxone® (117 g, 191 mmol) en agua (580 ml) se añad¡ó gota a gota a una suspens¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (en bruto de la etapa A, 17 g, 86 , 6 mmol) en metanol (580 ml) a temperatura amb¡ente. La temperatura aumentó l¡geramente durante la ad¡c¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Los sól¡dos res¡duales se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con EtOAc. Los extractos orgán¡cos se el¡m¡naron del f¡ltrado al vacío. El res¡duo se extrajo con EtOAc (3 x), se lavó con salmuera y se secó. La capa acuosa se volv¡ó a extraer con d¡clorometano (2 x). Las capas orgán¡cas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sól¡do resultante se tr¡turó con EtOAc/hexano (1:5) para dar 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3- d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en forma de un sól¡do de color blanco (16,8 g). Las aguas madre se concentraron y se pur¡f¡caron por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-80 % de EtOAc en hexano) para proporc¡onar más 4- fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (2,30 g, comb¡nado 19,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]: Se añad¡ó tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (4,8 ml, 26,6 mmol) gota a gota a una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3- d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (19,1 g, 83,6 mmol) y tr¡met¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡lox¡etox¡)s¡lano (28,5 ml, 116 mmol) en d¡clorometano (310 ml) que se enfr¡ó a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de 6 horas, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con tr¡et¡lam¡na (46,6 ml, 334 mmol) y se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y salmuera. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. Se añad¡ó d¡clorometano al res¡duo, lo que provocó que se formara un sól¡do. El producto prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con d¡clorometano al 50 %/hexanos y se secó al a¡re para proporc¡onar 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (9,95 g). El f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar más 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (4,58 g, comb¡nado 14,5 g, 64%). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
Etapa D: Preparac¡ón de 4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 159): Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (3,03 mg, 0,08 mmol) de una vez a 4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ona (15,0 mg, 0,04 mmol, preparada a part¡r de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] s¡gu¡endo los proced¡m¡entos del ejemplo 8 ) en metanol (0,5 ml) a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con HCl 1 N (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporc¡onando el compuesto 159 (9 mg, 0,024 mmol, 60 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2-); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplo 160
(1S)-4-(3-doro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (Compuesto 160)
Etapa A: Preparación de 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano]: Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (320 mg, 1,65 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (300 mg, 1,1 mmol) y 3-doro-5-fluoro-fenol (242 mg, 1,65 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (4,4 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación, se lavó con nitrógeno, después se cerró herméticamente con un tapón de engarce. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 2 horas usando calentamiento por microondas. Se añadió más CsHCO3 (100 mg) y la reacción se calentó a 160 °C durante 30 minutos más. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 4'-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (303 mg, 0,76 mmol, 69 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona: Se añadió para-toluenosulfonato de piridinio (191 mg, 0,76 mmol) de una vez a una solución de 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1 '-indano] (303 mg, 0,76 mmol) en acetona (4 ml)/agua (1 ml) a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se concentró al vacío, después se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexanos) proporcionando 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona (263 mg, 0,74 mmol, 97 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de N-butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-imina: Se añadió butan-1-amina (2,93 ml, 29,65 mmol) a 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona (263 mg, 0,74 mmol) y ácido trifluoroacético (11,35 pl, 0,15 mmol) en benceno (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua mediante un aparato Dean-Stark durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó sin purificación inmediatamente en la etapa siguiente.
Etapa D: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona: Se añadió Selectfluor® (654 mg, 1,85 mmol) a N-butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-imina en bruto (303 mg, 0,74 mmol) y sulfato sódico (157 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (8 ml), después se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (1 ml, 12 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (200 mg, 0,5 mmol, 69 % de rendimiento).
Etapa E: Preparación de (1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (Compuesto 160): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg, 0,0017 mmol) en diclorometano (0,9 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (68 mg, 0,17 mmol), trietilamina (48,4 pl, 0,35 mmol) y ácido fórmico (19,7 pl, 0,52 mmol) en diclorometano (0,9 ml). El reactor se cerró herméticamente, después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 160 (60 mg, 0,15 mmol, 87 % de rendimiento). Se determinó que el ee era >99 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,90-7,87 (m, 1 H), 7,01-6,97 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 5,61-5,57 (m, 1 H), 3,57-3,37 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplo 161
Figure imgf000117_0001
(S)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 161): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,85 mg, 0,01 mmol) en CH2Cl2 (0,6 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, preparada de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 8 y 160), trietilamina (37 pl, 0,27 mmol) y ácido fórmico (15 pl, 0,40 mmol) en CH2O 2 (0,60 ml), después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 161 (37 mg, 0,1 mmol, 73 % de rendimiento). Se determinó que el ee era >96 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2'); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54­ 3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplo 162
Figure imgf000118_0001
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxibenzonitrilo (Compuesto 162): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,02 mmol) en CH2CI2 (0,9 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (70 mg, 0,19 mmol, preparado de forma similar de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 8 y 160), trietilamina (53,7 pl, 0,39 mmol) y ácido fórmico (21,8 pl, 0,58 mmol) en CH2Ch (0,9 ml), después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10­ 60 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 162 (56 mg, 0,15 mmol, 78 % de rendimiento). Se determinó que el ee era >99 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 410 (M+HCO2' ).
Ejemplo 163
Figure imgf000118_0002
(S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 163)
Etapa A: Preparación de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano]: Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (142 mg, 0,73 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (100 mg, 0,37 mmol) y 3-bromo-5-fluoro-fenol (105 mg, 0,55 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,5 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación. El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno, después se cerró herméticamente con un tapón de engarce. La reacción se calentó a 150 °C durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 4'-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (118 mg, 0,26 mmol, 72 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo: Se añadió rápidamente aducto de diclorometano y dicloro[1;1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (784 mg, 0,97 mmol) a una mezcla desgasificada de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan] (4,3 g, 9,7 mmol), cianuro de cinc (1,14 g, 9,7 mmol) y polvo de cinc (761 mg, 11,6 mmol) en DMF (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después a 110 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con MTBE (5 x 100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (100 g SNAP, 14 CV, 15-100 % de EtOAc/hexanos), después se purificó de nuevo sobre gel de sílice (25 g Ultra SNAP, 14 CV, 0-20% de diclorometano/EtOAc) proporcionando 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (3,77 g, 9,7 mmol, 100 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: Se añadió paratoluenosulfonato de piridinio (354 mg, 1,4 mmol) de una vez a una solución de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (550 mg, 1,4 mmol) en acetona (6 ml)/agua (2 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo hasta que se completó. La mezcla se concentró al vacío, después se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxoindan-4-il)oxi-benzonitrilo (450 mg, 1,3 mmol, 92 % de rendimiento).
Etapa D: Preparación de 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-iloxi-5-fluoro-benzonitrilo: Se añadió butan-1-amina (5,15 ml, 52 mmol) a 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (450 mg, 1,3 mmol) y ácido trifluoroacético (19,96 pl, 0,26 mmol) en benceno (10 ml) a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua mediante un aparato Dean-Stark. El progreso de la reacción se controló por RMN 1 H. Cuando se completó, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo en bruto se usó inmediatamente sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa E: Preparación de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Se añadió Selectfluor® (1,15 g, 3,25 mmol) a 3-[(E, Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo en bruto (520 mg, 1,3 mmol) y sulfato sódico (369 mg, 2,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml), después se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (1,0 ml, 12 mmol) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionó 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (437 mg, 1,2 mmol, 88 % de rendimiento).
Etapa F: Preparación de (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 163): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (40,7 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada con hielo de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (2,44 g, 6,4 mmol), trietilamina (1,78 ml, 12,8 mmol) y ácido fórmico (724 pl, 19,2 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). La reacción se puso en un refrigerados a 4 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta 10 ml, después se purificó directamente sobre gel de sílice (25 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-50 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 163 (2,15 g, 5,6 mmol, 87 % de rendimiento). El exceso enantiomérico (98 %) se determinó por HPLC quiral. Tiempo de retención para el enantiómero (S): 1,93 minutos; tiempo de retención para el enantiómero (R): 2,32 minutos. LCMS ESI (-) 428 (M+HCO2-). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Protocolo alternativo para la síntesis de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxibenzonitrilo: Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (320,48 mg, 1,65 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (300 mg, 1,1 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (227 mg, 1,65 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (4,4 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación, se lavó con nitrógeno, después se cerró herméticamente con un tapón de engarce. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 2 horas en un reactor de microondas. Se añadió más CsHCO3 (100 mg) y la mezcla se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se purificó directamente en una columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionando 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (104 mg, 0,26 mmol, 24 % de rendimiento).
Preparación alternativa de 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)benzonitrilo
Figure imgf000119_0001
7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-ol
Etapa A: Preparación de 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-ol: Se añadió hidróxido de sodio (3 M, 62,4 ml, 187,3 mmol) mediante una jeringa a una solución de 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (25,5 g, 93,6 mmol) en DMSO (280 ml) en atmósfera de nitrógeno, después la mezcla se calentó a 75 °C hasta que se completó según se determinó por LC-MS (5 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se vertió en KHSO40,7 M (255 ml) enfriado en hielo, se ajustó a pH 5-6 con NaHCO3 saturado, después se extrajo con EtOAc (5 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-ol (24,6 g, 97 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H).
Figure imgf000119_0002
3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,31dioxolan]-4-il)oxi)benzonitrilo
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)benzonitrilo: Se añadió carbonato de cesio (6,33 g, 19,4 mmol) de una vez a una solución de 3,5-difluorobenzonitrilo (5,4 g, 38,85 mmol) y 7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-ol (3,50 g, 13 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno hasta que se completó según se determinó por LCMS (3 horas). La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 3 N (10 ml) y agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (5 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-80% de EtOAc/hexanos) proporcionando 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1 '-indan]-4'-il)oxibenzonitrilo (3,70 g, 9,5 mmol, 73 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
Protocolo alternativo para la síntesis de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo:
Etapa A: Preparación de 2-hidroxi-5-(metiltio)benzaldehído: A una suspensión de 4-metilsulfanilfenol (50 g, 357 mmol), paraformaldehído (72,3 g, 2407 mmol) y cloruro de magnesio anhidro (50,9 g, 535 mmol) en acetonitrilo (500 ml) se le añadió trietil amina (186 ml, 1337 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 horas. Después de enfriar a 0 °C, se añadió lentamente HCl 1 N hasta que se separaron las dos fases (aprox. 1,5 l). Se añadió MTBE (700 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/diclorometano 1:1 para dar 2-hidroxi-5-metilsulfanil-benzaldehído (50,5 g, 300 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un semisólido.
Etapa B: Preparación de ácido 3-(2-hidroxi-5-(metiltio)fenil)propanoico: Se añadió trietilamina (2,5 ml, 17,8 mmol) lentamente a ácido fórmico (1,55 ml, 41,0 mmol) a 0 °C. Después se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (1,84 g, 12,9 mmol), seguido de una solución de 2-hidroxi-5-metilsulfanil-benzaldehído (2,0 g, 11,9 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agitó a 100 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó con NaOH 3 N a pH~9. Se añadió acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separó, después se acidificó con hidrógeno sulfato de potasio saturado a pH~3. Esta capa acuosa se extrajo con MTBE (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo 1:1 para dar ácido 3-(2-hidroxi-5-metilsulfanil-fenil)propanoico (1,67 g, 7,9 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido. Etapa C: Preparación de ácido 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]propanoico: Una suspensión de ácido 3-(2-hidroxi-5-metilsulfanil-fenil)propanoico (2,14 g, 10 mmol), 3,5-difluorobenzonitrilo (3,51 g, 25 mmol) y carbonato de cesio (9,85 g, 30 mmol) en sulfolano (36 ml) y s-butanol (4 ml) se agitó a 105 °C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron agua (100 ml) y MTBE (100 ml). La capa líquida se separó, se acidificó con hidrógeno sulfato de potasio saturado a pH~3-4 y se extrajo con MTBE. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido filtrado se suspendió en hexano/MTBE 3:1 (~20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar ácido 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]propanoico (2,9 g, 8,8 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido. Etapa D: Preparación de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: A una solución de ácido 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]propanoico (8,44 g, 25,5 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió una gota de DMF, seguido después de adición de cloruro de oxalilo (2,62 ml, 30,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se añadió lentamente a una suspensión de tricloroalumano (6,79 g, 50,0 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente HCl acuoso 1 N (20 ml), seguido de agua (50 ml) y diclorometano (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (7,98 g, 25,5 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa E: Preparación de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: Una suspensión de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (7,98 g, 25,5 mmol), Oxone® (53,6 g, 87 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y agua (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se eliminó filtración y se lavó con diclorometano (40 ml). Los extractos orgánicos se eliminaron a presión reducida. Se añadieron acetona (20 ml) y agua (40 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (7,3 g, 21 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Ejemplo 164
Figure imgf000120_0001
3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 164)
Etapa A: Preparación de (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Se añadió tetraóxido de titanio (54,98 pl, 0,26 mmol) gota a gota a 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (40 mg, 0,1 mmol) y (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (14 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después se calentó a 45 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 °C seguido de la adición de borohidruro sódico (4 mg, 0,1 mmol). Después de agitar durante 30 minutos la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,2 ml) a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con EtOAc (20 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 15-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol, 47 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 164): Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4,0 M en dioxano, 103 pl, 0,41 mmol) de una vez a una solución de (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (20 mg, 0,04 mmol) en metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado (1 ml) cuidadosamente, se extrajo con EtOAc (3x5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-80 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 164 (11 mg, 0,03 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS ESI (+) 383 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Ejemplo 165
Figure imgf000121_0001
3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 165)
Etapa A: Preparación de (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Se añadió tetraetóxido de titanio (49,5 pl, 0,24 mmol) gota a gota a 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (30 mg, 0,08 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (11 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (0,8 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después se calentó a 45 °C durante 8 horas. La reacción se interrumpió con agua (0,1 ml) a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con EtOAc (20 ml) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 15-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol, 63 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de (R)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida: Se añadió borohidruro sódico (5,6 mg, 0,15 mmol) de una vez a una solución enfriada con hielo de (R)-N-[4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), después se agitó hasta que se completó según se determinó por LC-MS. Se inactivó con agua (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 18-100% de EtOAc/hexano) proporcionando (R)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol, 29 % de rendimiento). Etapa C: Preparación de 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 165): Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4,0 M en dioxano, 0,2 ml, 0,8 mmol) gota a gota a una solución de (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de NaHCO3 saturado (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 15-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 165 (2,3 mg, 0,006 mmol, 42 % de rendimiento). LCMS ESI (+) 383 (M+H). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Ejemplo 166
(S)-3-((2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 166): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 63, etapas B-F, sust¡tuyendo 3-h¡drox¡-5-met¡lbenzon¡tr¡lo por 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 442; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,87 (d, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,16 (d a, 1H), 6 , 88 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,44 (m, 3H). El exceso enant¡omér¡co fue del 95% según se determ¡nó por el anál¡s¡s del éster de Mosher.
Ejemplo 167
Figure imgf000122_0001
(S)-3-cloro-5-((2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 167): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 63, etapas B-F, sust¡tuyendo 3-cloro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo por 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 462; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,92 (d, 1H), 7,36­ 7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,62-3,38 (m, 3H). Exceso enant¡omér¡co del 95 % según se determ¡nó por anál¡s¡s del éster de Mosher.
Ejemplo de referencia 168
Figure imgf000122_0002
(2-cloro-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)metanol (Compuesto 168): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 41, etapa E, sust¡tuyendo 3,5-d¡fluorofenol por 3-cloro-5-fluorofenol. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 429; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,01 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,77-6,67 (m, 1H), 6,64-6,61 (m, 2H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 169
Figure imgf000122_0003
2-bromo-1-(3,4-d¡clorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 169): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referencia 116 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,4-d¡clorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 170
Figure imgf000122_0004
2-bromo-1-(5-cloro-2-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 170): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referencia 116 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 5-cloro-2-fluorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 6,90 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 171
Figure imgf000123_0001
1-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoxi)-3-doro-2-metilbenceno (Compuesto 171): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3-cloro-2-metilfenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 8 8,40 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,13 (s, 3H). Ejemplo de referencia 172
Figure imgf000123_0002
2-bromo-1-(3,5-diclorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 172): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,5-diclorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,30 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 173
Figure imgf000123_0003
2-bromo-1-(3,5-dimetilfenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 173): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,5-dimetilfenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,26 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,35 (s, 6 H).
Ejemplo de referencia 174
Figure imgf000123_0004
2-bromo-1-(5-cloro-2-metilfenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 174): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 5-cloro-2-metilfenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 175
Figure imgf000123_0005
2-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoxi)-1,3-difluorobenceno (Compuesto 175): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,5-difluorofenol en la etapa C. RMN 1 H (400 MHz, d6-DMSO): 8 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 176
Figure imgf000124_0001
2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 176): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 2,6-difluorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 8 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 177
Figure imgf000124_0002
(3-(2-bromo-4-((trifluorometil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorofenil)metanol (Compuesto 177): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 5-fluoro-3-(hidroximetil)fenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,29 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,75 (d, 2H), 1,83 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 178
Figure imgf000124_0003
(£)-6-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((difluorometil)sulfonil)-2-(prop-1-en-1-il)benzonitrilo (Compuesto 178): Se añadió alil(tributil)estannano (0,08 ml, 0,25 mmol) mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 2-cloro-6-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrilo (Compuesto 30, 48 mg, 0,12 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (14 mg, 0,01 mmol) en DMF (0,6 ml) a temperatura ambiente a un recipiente de microondas equipado con un septo en atmósfera de nitrógeno. Los septos se sustituyeron rápidamente con un tapón de microondas y se cerraron herméticamente bajo un manto de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con MTBE (10 ml) y después se agitó con solución de KF saturada (10 ml) durante 30 minutos. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con MTBE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2-5 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 178 (46 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 391 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,18 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,56-6,47 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,08-2,06 (m. 1H).
Ejemplo de referencia 179
Figure imgf000124_0004
2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 179): Preparado de forma análoga a los procedimientos para el compuesto 28 omitiendo la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,13 (d, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 180
Figure imgf000125_0001
2-doro-6-(3-doro-5-fluorofenoxi)-3-(S-metilsulfonimidoil)benzonitrilo (Compuesto 180): Preparado mediante un conjunto de procedimientos análogo a los descritos para la preparación de los compuestos 69 y 152. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,33 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 181
Figure imgf000125_0002
3-((6,6-difluoro-5-hidroxi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 181): Preparado mediante un conjunto de procedimientos análogo a los descritos para la preparación del compuesto 8. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03­ 6,99 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,63-2,45 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H).
Ejemplo 182
Figure imgf000125_0003
4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Compuesto 182): Preparado en el ejemplo 25, etapa D.
Ejemplo de referencia 183
Figure imgf000125_0004
N-(3-dorofenil-4,6-t2)-4-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-amina (Compuesto 183)
Etapa A: Síntesis de 3-clorobenzen-4,6-f2-amina: Se disolvió 3-cloro-4,6-diyodoanilina (100 mg,) en metanol (3 ml) y se añadió trietilamina (0,1 ml) y se sometió a tritiación durante una noche usando 50 Ci de gas tritio, a temperatura ambiente. El tritio lábil se eliminó disolviendo la mezcla de reacción en bruto en metanol (3 ml) y llevándola a sequedad al vacío. La eliminación de lábiles se realizó por duplicado. El material tritiado en bruto se purificó por TLC preparativa (gel de Sílice, 1000 p) usando hexano:etilacetato:AcOH (85:14:1). La banda de producto se eluyó con acetato de etilo para dar 3-clorobenzen-4,6-f2-amina (rendimiento = 600 mCi, la pureza radioquímica era >98 %).
Etapa B: Síntesis del compuesto 183: Una mezcla en agitación de 5-cloro-4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol (20 mg, 0,1 mmol), 3-clorobenzen-4,6-t2-amina (600 mCi) y Cs2CO3 (65 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna Semi-prep ACE-5 C18, 250 x 10 mm, 100 A. La elución se llevó a cabo isocráticamente usando TFA al 0,1 % en agua/ acetonitrilo (35:65) para dar el compuesto 183 (478 mCi, 80 %).
Ejemplo 184
Figure imgf000126_0001
(R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 184): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 55, etapa D sustituyendo 3-cloro-5-hidroxipiridina por 3,5-difluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6 ,88 (d, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H) 2,46-2,26 (m, 2H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394.
Ejemplo 185
Figure imgf000126_0002
(S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 185)
Etapa A: 3-fluoro-5-((1-oxo-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Se añadió peroyodinano de Dess Martin (192 mg, 0,45 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo Compuesto 57 (121 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-fluoro-5-((1-oxo-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (102 mg, 0 , 26 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 400
Etapa B: (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Se añadió ácido trifluoroacético (0,0039 ml, 0,05 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (102 mg, 0,26 mmol) y butan-1-amina (1,26 ml, 12,8 mmol) en benceno (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un destilador Hickman unido. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (100 mg, 0,2 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de una película de color verde.
Etapa C: 3-((2,2-difluoro-1-oxo-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (195 mg, 0,55 mmol) a una mezcla de (E, Z)-3-((1-(butilimino)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo en bruto (100 mg, 0,22 mmol) y sulfato sódico (31 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con HCl 6 M (1 ml) y agua (1 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-((2,2-difluoro-1-oxo-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (55 mg, 0,13 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa D: (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 185): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) a una solución enfriada en hielo, rociada con nitrógeno de 3-((2,2-difluoro-1-oxo-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (55 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (0,006 ml, 0,16 mmol) y trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol) en diclorometano (5 ml). El recipiente se cerró herméticamente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto 185 (45 mg, 0,1 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro que se solidificó a un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 2H), 3,36 (d, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 436. 93 % de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 186
Figure imgf000127_0001
(S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H7-inden-1-ol (Compuesto 186): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 185, etapas A-D, sustituyendo (R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol Ejemplo 184 con 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo Compuesto 57. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,55 (d, 1h ), 8,40 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,66-3,47 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 430. 95 % de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 187
Figure imgf000127_0002
(S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 187): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 63, etapas B-F, sustituyendo 3-cloro-5-hidroxipiridina con 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,94 (d, 1H), 3,62-3,42 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394. 88 % de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 188
Figure imgf000127_0003
(S)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-4-(3,4,5-trifluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 188): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 63, etapas B-F, sustituyendo 3,4,5-trifluorofenol con 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,82-6,71 (m, 2H), 5,59-5,11 (m, 3H), 3,59-3,38 (m, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 457. 89 % de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo 189
Figure imgf000128_0001
W-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 189)
Etapa A: A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó (d¡acetox¡yodo)benceno (903 mg, 2,8 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de 4-fluoro-7-met¡lsulfan¡l-¡ndan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) y c¡anam¡da (128 mg, 3,1 mmol) en aceton¡tr¡lo (25 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura de baño de h¡elo. Después de 6 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (600 mg; 2,5 mmol; rend¡m¡ento del 99 %). m/z (ES-API- pos) [M+H] = 237.
Etapa B: W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó peryodato de sod¡o (1358 mg, 6,4 mmol) a una mezcla de W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da y cloruro de ruten¡o (III) (13,2 mg, 0,06 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml), aceton¡tr¡lo (10 ml) y agua (20 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre d¡clorometano y agua. El d¡clorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (510 mg; 2. mmol; rend¡m¡ento del 96 %). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 253.
Etapa C: W-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (42 mg, 1,1 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (280 mg, 1,1 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla se ag¡tó en un baño de h¡elo. Después de 15 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se trató con NH4Cl acuoso saturado y se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para produc¡r W-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (290 mg, 1,14 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 255.
Etapa D: A/-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó h¡drogenocarbonato de sod¡o (70 mg, 0,83 mmol) a una soluc¡ón de 3,5-d¡fluorofenol (81,2 mg, 0,62 mmol) y W-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (100 mg, 0,42 mmol) en DMF (2 ml). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Otra eluc¡ón manual con EtOAc:hexano 4:1 proporc¡onó el compuesto 189 (103 mg, 0,28 mmol, 68 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal de color ámbar que sol¡d¡f¡có en un sól¡do de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,88-7,80 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,72­ 6,65 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,83-5,76 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 365.
Ejemplo 190
Figure imgf000128_0002
(7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (Compuesto 190): Se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,02 ml, 0,16 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de W-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 189, 10 mg, 0,03 mmol) en d¡clorometano (0,5 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente. Después de 2 horas, la mezcla se evaporó, se d¡solv¡ó en metanol (0,5 ml) y se trató con carbonato potás¡co (19 mg, 0,14 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar el compuesto 190 (2,6 mg, 0,008 mmol, 28 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,89-7,81 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,57-6,51 (m, 2H), 5,66-5,59 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 340.
Ejemplo 191
Figure imgf000129_0001
N-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 191)
Etapa A: W-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (192 mg, 0,45 mmol) a una soluc¡ón de W-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 189, 86 mg, 0,24 mmol) en d¡clorometano (5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar W-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (95 mg, 0,26 mmol, l00 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 363.
Etapa B: N-((3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,004 ml, 0,05 mmol) a una soluc¡ón de N-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (95 mg, 0,26 mmol) y butan-1-am¡na (1,3 ml, 13 mmol) en benceno (15 ml). Esta se calentó a reflujo con un condensador H¡ckman un¡do durante 6 horas y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo de color verde oscuro se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar W-((3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (110 mg; 0,26 mmol; rend¡m¡ento del 100 %).
Etapa C: A/-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (231 mg, 0,65 mmol) a una mezcla de N-((3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (109 mg, 0,26 mmol) y sulfato sód¡co (37 mg, 0,26 mmol) en aceton¡tr¡lo (8 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 8 horas y se trató con HCl 6 M (1 ml) y agua (1 ml) y se ag¡tó durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar N-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (5,7 mg, 0,014 mmol, 5 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal de color amar¡llo claro. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 399.
Etapa D: A/-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 191): Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (1,08 mg, 0,03 mmol) a una soluc¡ón de W-((7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (5,7 mg, 0,01 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar el compuesto 191 (3,5 mg, 0,009 mmol, 61 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,98-7,91 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,69-6,61 (m, 2H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,58-3,40 (m, 5H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 401.
Ejemplo 192
Figure imgf000129_0002
((S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (Compuesto 192)
Etapa A: (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona: Se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Martin (192 mg, 0,452 mmol) a una solución de (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona (Compuesto 190, 69 mg, 0,2 mmol) en d¡clorometano (10 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 15 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y una mezcla de t¡osulfato sód¡co 1 M y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 80 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar el producto de cetona deseado. Tamb¡én se obtuvo un aducto del producto deseado y el peryod¡nano (49 mg). El aducto se recog¡ó en metanol (3 ml) y se trató con HCl 1 M (10 gotas). Después de 10 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 80 % al 100 % de EtOAc:hexano. Las fracc¡ones deseadas se evaporaron y se comb¡naron con el producto obten¡do prev¡amente para proporc¡onar (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (36 mg, 0,11 mmol, 53 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] =338.
Etapa B: (3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona: Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,0013 ml, 0,02 mmol) a una soluc¡ón de (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (27,9 mg, 0,08 mmol) y butan-1-am¡na (0,41 ml, 4,1 mmol) en benceno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un condensador H¡ckman un¡do. Después de 6 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar (3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (32 mg, 0,08 mmol, 100 % de rend¡m¡ento) en forma de una película de color amar¡llo. Etapa C: (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona: Se añad¡ó d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (72 mg, 0,2 mmol) a una mezcla de (3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona en bruto (32 mg, 0,08 mmol) y sulfato sód¡co (11,6 mg, 0,08 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 6 horas, Después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se trató con HCl 6 M (0,5 ml) y agua (1 ml) y se ag¡tó durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 40 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (13,7 mg, 0,04 mmol, 45 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal de color amar¡llo claro. m/z (ES-API-pos) [M+H] =374.
Etapa D: ((S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (Compuesto 192): Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,47 mg, 0,0007 mmol) a una soluc¡ón roc¡ada con n¡trógeno, enfr¡ada en h¡elo de (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (13,7 mg, 0,037 mmol), ác¡do fórm¡co (0,0035 ml, 0,09 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,01 ml, 0,07 mmol) en d¡clorometano (5 ml). La mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 40% al 100% de EtOAc:hexano para proporc¡onar el compuesto 192 (10 mg, 0,028 mmol, 76 % de rend¡m¡ento) en forma de una película ¡ncolora. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,96-7,89 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,47-5,41 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,24-2,88 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] =376.
Ejemplo 193
Figure imgf000130_0001
4-(3-bromo-4-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 193): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapas A-D, ut¡l¡zando 3-bromo-4-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 68,18 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Ejemplo 194
(S)-4-(3-bromo-4-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 194): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapa E, ut¡l¡zando el compuesto 193. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H): 517, 519; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,86 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Ejemplo 195
Figure imgf000131_0001
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 195): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapas A-D, ut¡l¡zando 3,4-d¡fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,16 (d, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Ejemplo 196
Figure imgf000131_0002
(S)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)-4-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 196): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapa E, ut¡l¡zando el compuesto 195. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 457; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,86 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,27 (d, 1H).
Ejemplo 197
Figure imgf000131_0003
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 197): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapas A-D, ut¡l¡zando 4-fluoro-3-met¡lfenol. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,14 (d, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 2,33 (m, 3H).
Ejemplo 198
Figure imgf000131_0004
(S)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)-2,2-d¡fluoro-4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 198): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapa E, ut¡l¡zando el compuesto 197. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 452,9; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,82 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 2,31 (m, 3H).
Ejemplo 199
Figure imgf000132_0001
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 199): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapas A-D, ut¡l¡zando 2-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,20 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 3,68 (t, 2H).
Ejemplo 200
Figure imgf000132_0002
(S)-5-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-2-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 200): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 25, etapa E, ut¡l¡zando el compuesto 199. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 464; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,89 (d, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,57­ 5,48 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 201
Figure imgf000132_0003
(S)-2,2-d¡fluoro-4-((6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 201): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con proced¡m¡entos ¡nd¡cados en el ejemplo 163 ut¡l¡zando 7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolan]-4-ol y 2-cloro-6-met¡lp¡raz¡na. Lc Ms ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 401; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 202
Figure imgf000132_0004
3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 202)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se suspend¡ó 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (preparado como se descr¡be para el ejemplo 25, etapas A y B) (30 mg, 0,08 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0,5 ml), se enfr¡ó a 0 °C y se trató con boroh¡druro sód¡co (5,9 mg, 0,16 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con ác¡do cítr¡co al 10 % y se d¡luyó con MTBE. Después de la separac¡ón, la capa acuosa se lavó con MTBE y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta una película ¡ncolora. El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre S¡O2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. Se a¡sló 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en forma de una película ¡ncolora (14,5 mg). LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 428.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se disolvió 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (14,5 mg, 0,04 mmol) en cloruro de met¡leno (0,2 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. La soluc¡ón se trató con tr¡fluoruro de (d¡et¡lam¡no)azufre ñ(DAST) (7 pl, 0,05 mmol) y se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó una alícuota más de tnfluomro de (d¡et¡lam¡no)azufre (3 pl, 0,025 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante una hora más. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua, se d¡luyó con cloruro de met¡leno y se separó. La capa orgán¡ca se lavó dos veces con agua, dos veces con NaHCO3 sem¡saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El ace¡te ¡ncoloro en bruto se cromatograf¡ó sobre SO 2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano para dar el compuesto 202 en forma de un ace¡te ¡ncoloro (10,3 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,95 (d, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,64-6,47 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,57­ 2,42 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 203
Figure imgf000133_0001
2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-n¡tro-1-(tr¡fluoromet¡l)benceno (Compuesto 203): Se d¡solv¡ó 1,3-d¡cloro-2-n¡tro-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno (0,15 g, 0,6 mmol) en aceton¡tr¡lo (1,8 ml) y se trató con b¡carbonato sód¡co (0,10 g, 1,18 mmol) segu¡do de 3-cloro-5-fluorofenol (0,09 g, 0,6 mmol) y carbonato de ces¡o (383 mg, 1,2 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 9 días. La mezcla de reacc¡ón se concentró con una comente de gas n¡trógeno, después se volv¡ó a d¡solver Et2O y agua. Tras la separac¡ón, el extracto acuoso se lavó con Et2O, después los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con Na2CO31 M, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un ace¡te de color amar¡llo que lentamente se sol¡d¡f¡có a un sól¡do de color blanco. El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre SO 2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano para dar el compuesto 203 en forma de un ace¡te ¡ncoloro que se sol¡d¡f¡có, al vacío durante una noche, hasta un sól¡do de color blanco que fluye l¡bremente (35 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,78-7,75 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 204
Figure imgf000133_0002
2-cloro-4-(3-clorofenox¡)-3-n¡tro-1-(tr¡fluoromet¡l)bencen 1,3-d¡cloro-2-n¡tro-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno (Compuesto 204): Preparado de forma análoga a los proced¡m¡entos para el compuesto 203 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3-clorofenol. LCMS ESI (-) m/z 350, 352, 354 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,71 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31­ 7,26 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
Ejemplo 205
Figure imgf000133_0003
3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 205)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-(et¡lsulfon¡l)-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]: Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo 159 sust¡tuyendo yodometano con bromoetano en la etapa A.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo 163 sust¡tuyendo 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] con 7-(et¡lsulfon¡l)-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano].
Etapa C: Preparac¡ón de 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: A una soluc¡ón de 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (0,03 g, 0,083 mmol) en Me-OH (2 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (0,003 g, 0,83 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto 205 (0,02 g, 67 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,79 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,36 (t, 3H).
Ejemplo 206
Figure imgf000134_0001
(S)-3-((7-(etilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 206): Preparado de forma similar a la del ejemplo 163 sustituyendo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo con 3-((7-(etilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo en la etapa D. LC-MS ESI (-) m/z 442 (M+HCO2). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,86 (m, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,55-5,51 (m, 1 H), 3,61-3,27 (m, 5 H), 1,35 (t, 3 H).
Ejemplo 207
Figure imgf000134_0002
(S)-3-((1-amino-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 207)
Etapa A: Una solución de 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (40 mg, 0,1 mmol) y etóxido de titanio (IV) (60 pl, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se trató con (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (14 mg, 0,12 mmol) y calentó por irradiación con microondas a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se trató con triacetoxiborohidruro sódico (31 mg, 0,14 mmol) y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 1 ml de salmuera y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos. El filtrado se aclaró con agua y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc 2x20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando 0 %-40 % de EtOAc/CHCh. Se aisló (R)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida en forma de una película de color verde oscuro ligeramente impura (11 mg, 0,02 mmol, 21 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 523 (M+H). Etapa B: Una solución de N-[(1S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (11 mg de la etapa A, 0,02 mmol) en metanol (0,4 ml) a 25 °C se trató con cloruro de hidrógeno (solución 4,0 M en dioxano, 0,2 ml, 0,81 mmol) y se agitó a 25 °C. Después de 3 horas, los volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando 10 %-35 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 207 (4,4 mg, 0,01 mmol, 52 % de rendimiento). ESI (+) m/z 419 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,94 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,22­ 7,19 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 1,91 (s a, 2H).
Ejemplo 208
Figure imgf000135_0001
3-((7-(c¡clobut¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 208)
Etapa A: Preparadón de 7-(c¡clobut¡lt¡o)-4-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: A una soluc¡ón de 4-fluoro-7-sulfan¡l¡ndan-1-ona (2,5 g, 13,7 mmol) en DMSO (25 ml) se le añad¡ó f-BuOK a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Después se añad¡ó bromoc¡clobutano (2,78 g, 20,6 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se separó, se secó (sulfato sód¡co), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar 7-(c¡clobut¡lt¡o)-4-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona para usarse d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((7-(c¡clobut¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 208): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo 205 sust¡tuyendo 4-fluoro-7-(et¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] con 7-(c¡clobut¡lt¡o)-4-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en la etapa A. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,73 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (m 1H), 2,26 (m, 3H), 2,06 (m, 2H).
Ejemplo 209
Figure imgf000135_0002
(S)-3-((7-(c¡clobut¡lsulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 209): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡benzon¡tr¡lo con 3-((7-(c¡clobut¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en la etapa D. LC-MS ESI (-) m/z 468 (M+HCO2). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,81 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 5,50-5,45 (m, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,55-3,34 (m, 2 H), 2,67-2,50 (m, 2 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 2,08-2,01 (m, 2 H).
Ejemplo 210
Figure imgf000135_0003
(S)-3-((2,2-d¡fluoro-1-metox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 210): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (S)-3-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo Compuesto 163 (20 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añad¡ó carbonato de ces¡o (34 mg, 0,1 mmol) y Mel (0,02 ml, 0,26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 16 horas. Después del enfr¡am¡ento, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-35 % de EtOAc/hexano) proporc¡onando el compuesto 210 (6 mg, 29 %) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 398 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,95 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53­ 3,32 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).
Ejemplo 211
Figure imgf000136_0001
7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-A/-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 211)
Etapa A: Preparac¡ón de cloruro de 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo: A una mezcla de A/-clorosucc¡n¡m¡da (2,95 g, 22 mmol), aceton¡tr¡lo (18 ml) y HCl 2 N (3,6 ml) enfr¡ada en un baño de h¡elo-agua se le añad¡ó O-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-W,A/-d¡met¡lcarbamot¡oato (1,40 g, 5,5 mmol) en porc¡ones pequeñas para mantener la temperatura entre 5 a 10 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en el baño de agua fría durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó después en salmuera sem¡saturada y se extrajo con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ones. LCMS ESI (+) m/z 249, 251 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 7-fluoro-N-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: A una mezcla en ag¡tac¡ón de cloruro de 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo (520 mg, 2,1 mmol) y clorh¡drato de met¡lam¡na (169 mg, 2,5 mmol) en d¡clorometano (21 ml) se le añad¡ó gota a gota tr¡et¡lam¡na (0,87 ml, 6,27 mmol) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano, se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-60% de EtOAc/hexano) para dar 7-fluoro-N-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da (102 mg, 20 %). LCMS ESI (+) m/z 244 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-W-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da: Preparada de forma análoga a los proced¡m¡entos para el compuesto 17. LCMS ESI (-) m/z 354 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 2H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,65 (d, 3H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H).
Ejemplo 212
Figure imgf000136_0002
4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 212)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]: Se añad¡ó tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (10,6 g, 47,8 mmol) gota a gota a una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (27,0 g, 95,7 mmol) y tr¡met¡l(2-tr¡met¡ls¡¡l¡lox¡etox¡)s¡lano (23,7 g, 114,8 mmol) en d¡clorometano (500 ml) a -78 °C. Después de la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de 2 horas a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con tr¡et¡lam¡na y la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (500 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (500 ml), se secó (sulfato sód¡co), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 20 % en hexano para dar 4-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (25,0 g, 80% ) en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa B: Preparac¡ón de 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]: Una soluc¡ón de 4'-fluoro-7'-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (0,16 g, 0,5 mmol) y 4-fluorofenol (0,056 g, 0,5 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (10 ml) se trató con carbonato de ces¡o (0,33 g, 1,0 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua, se secó (sulfato de magnes¡o), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 20 % en hexano para dar 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (0,12 g, 57%) en forma de un ace¡te.
Etapa C: Preparac¡ón de 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: A una soluc¡ón de 4'-(4-fluorofenox¡)-7'-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (0,12 g, 0,29 mmol) en metanol (5 ml), se le añad¡ó HCl 2 N (2,0 ml) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron agua (50 ml) y acetato de et¡lo (25 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnes¡o), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce para dar 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (0,09 g, 84 %) en forma de un sól¡do.
Etapa D: Preparación de 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 212): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 205 sustituyendo 3-((7-(et¡lsulfonil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-4-il)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo con 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,77 (d, 1H), 7,05-7,26 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H).
Ejemplo 213
Figure imgf000137_0001
3-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-6-met¡l-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 213): Preparado de forma similar a la del ejemplo 163. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,22-7,25 (m, 1H), 7,08 y 7,12 (m 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,58 y 5,78 (m 1H), 3,69 (d, 1H), 3,20 y 3,23 (s, 3H), 3,08-3,47 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo 214
Figure imgf000137_0002
4-(3,4-d¡fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 214): Preparado de forma similar a la del ejemplo 212. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 7,87 (d, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 3,04-3,31 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H).
Ejemplo 215
Figure imgf000137_0003
(S)-3-((7-((cloromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 215): Separado como una impureza secundaria en la etapa final para la preparación del compuesto 163. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 7,92 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,34­ 3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 1H).
Ejemplo 216
Figure imgf000137_0004
2-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 216): Preparado de forma similar a la del ejemplo 212. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 7,83 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,16-3,25 (m, 2H), 3,00-3,04 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 2H),
Ejemplo 217
Figure imgf000138_0001
3-fluoro-5-((1'-hidroxi-7'-(metilsulfonil)-1',3'-dihidroespiro[ciclopropan-1,2'-inden]-4'-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 217): A una solución de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (0,1 g, 0,29 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,04 ml, 0,43 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml) se le añadió NaH al 60 % (17,34 mg, 0,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol (2 ml), seguido de borohidruro sódico (21,9 mg, 0,58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice hexano/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto 217 (0,01 g, 0,025 mmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS ESI (-) 418 (M+HCO2"); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 7,88 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,20 (m, 5H), 2,60 (d, 1H), 1,18-1,32 (m, 2H), 0,68-0,87 (m, 2H).
Ejemplo 218
Figure imgf000138_0002
4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 218): Preparado de forma similar a la del ejemplo 212. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 7,80 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,63 (m 1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 1H), 2,29-2,46 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 219
Figure imgf000138_0003
3-fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 219)
Etapa A: Preparación de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído: A una solución de 4-bromo-2-fluoro-fenol (10 g, 52,4 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml) se le añadió hexametilentetramina (14,7 g, 105 mmol) en tres porciones durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se calentó a 90 °C y se agitó a 90 °C durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron de forma secuencial agua (60 ml) y una solución acuosa al 50 % de ácido sulfúrico (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución 1 N de ácido clorhídrico, salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró. El sólido recogido se lavó con etanol y se secó para dar 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (7,0 g, 61 %).
Etapa B: Preparación de ácido 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofenil)propanoico: Preparado de forma similar a la de la síntesis de ácido 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]propanoico en la etapa B. Etapa C: Preparación de 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofenil)propanoato de metilo: A una solución de ácido 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofenil)propanoico (3,0 g, 7,85 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió H2SO4 concentrado (0,01 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 70 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofenil)propanoato de metilo (2,2 g, 71 %) en forma de un sólido.
Etapa D: Preparación de 3-(5-(acetiltio)-2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofenil)propanoato de metilo: Una mezcla de 3-[5-bromo-2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-fenil]propanoato de metilo (2,2 g, 5,6 mmol), CH3COSK (0,95 g, 8,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,51 g, 0,56 mmol) y Xantphos (0,48 g, 0,83 mmol) en tolueno (40 ml) y acetona (20 ml) se agitó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofenil)propanoato de metilo (1,0 g, 46 %).
Etapa E: Preparación de 3-(2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoato de metilo: A una solución de 3-[5-acetilsulfanil-2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-fenil]propanoato de metilo (1,0 g, 2,55 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,25 g, 3,83 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió Mel (0,72 g, 5,11 mmol) y la reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y diclorometano y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar metil 3-(2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoato de metilo (0,6 g, 64 %) en forma de un sólido. Etapa F: Preparación de ácido 3-(2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoico: A una solución de 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-5-metilsulfanil-fenil]propanoato de metilo (0,60 g, 1,65 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml), se le añadió LiOH (0,079 g, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se acidificó con HCl 1 N a pH~3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar ácido 3-(2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoico (0,4 g, 69 %).
Etapa G: Preparación de 3-fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 219): Preparado de forma similar a la del ejemplo 163. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 87,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 220
Figure imgf000139_0001
5-((1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 220): Preparado de forma similar a la del ejemplo 212.
Ejemplo 221
Figure imgf000139_0002
(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 221): Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto 185. LC-MS ESI (-) m/z 445, 447 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,97 (d, 1 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 5,43-5,39 (m, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,26 (d, 1 H).
Ejemplo 222
Figure imgf000139_0003
3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 222): Se añadió borohidruro sódico (6,6 mg, 0,17 mmol) de una vez a una solución de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (20,0 mg, 0,06 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 222 (11 mg, 0,032 mmol, 55 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 392 (M+HCO2-); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,84 (d, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,00-6,97 (m, 2 H), 5,71-5,68 (m, 1 H), 3,64 (d, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,27­ 2,19 (m, 1 H).
Ejemplo 223
Figure imgf000140_0001
3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 223): Se añadió borohidruro sódico (40 mg, 1,1 mmol) de una vez a 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se inactivó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-80 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto 223 (146 mg, 0,38 mmol, 73% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2-); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 224
Figure imgf000140_0002
(S)-2,2-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 224): Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto 185. LC-MS ESI (+) m/z 399 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,87 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 3,21 (d, 1 H).
Ejemplo 225
Figure imgf000140_0003
5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo
(Compuesto 225)
Etapa A: Preparación de 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxipiridin-3-carbonitrilo: Se añadió carbonato de cesio (1,93 g, 5,94 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-¡ndano] (775 mg, 2,38 mmol) y 3-ciano-5-hidroxipiridina (371 mg, 3,1 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (15 ml), después se calentó hasta 100 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con metil t-butil éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se usó 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxipiridin-3-carbonitrilo en bruto sin más purificación. LC-MS ESI (+) m/z 427 (M+H).
Etapa B: Preparación de 5-[1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo: Se añadió HCl concentrado (3,24 ml, 9,38 mmol) a 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxipiridin-3carbonitrilo (1,0 g, 2,35 mmol) en acetona (15 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando 5-[1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (737 mg, 1,93 mmol, 82 % de rendimiento). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+H).
Etapa C: Preparación de 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo: Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (499 mg, 1,4 mmol) de una vez a 5-[1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (269 mg, 0,7 mmol) en 2-propanol (10 ml) a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo hasta que la reacción se completó según se determinó mediante LC-MS. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se secó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (260 mg, 0,65 mmol, 92 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 399 (M-H).
Etapa D: Preparación de 5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (Compuesto 225): Se añadió cloro{[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II) (2,1 mg, 0,007 mmol) de una vez a una mezcla enfriada en hielo de 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (130 mg, 0,32 mmol), trietilamina (91 |jl, 0,65 mmol) y ácido fórmico (37 j l, 0,97 mmol) en diclorometano (5 ml), después se selló con un tapón de teflón y se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando el compuesto 225 (112 mg, 0,28 mmol, 86 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 401 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,82 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,64-5,59 (m, 1 H), 5,46-5,31 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 2 H), 3,19 (d, 1 H).
Ejemplo 226
Figure imgf000141_0001
(R)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 226): Preparado de forma similar de acuerdo con la etapa F en la síntesis del compuesto 163 sustituyendo cloro {[(1 S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II) por cloro {[(1R,2R)-(-)-2-am¡no-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II). LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2'); RMN 1H (400 m Hz , CDCl3): 57,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Ejemplo 227
Figure imgf000141_0002
3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 227): Preparado de forma similar de acuerdo con el compuesto 225, etapas A-D. LC-MS ESI (-) m/z 464 (M+HCO2'); RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,94 (d, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62­ 5,58 (m, 1 H), 5,40-5,27 (m, 1 H), 3,40-3,26 (m, 2 H), 3,20 (d, 1 H).
Ejemplo 228
Figure imgf000142_0001
(S)-5-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-2-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 228): Preparado de un modo s¡m¡lar al de la síntes¡s del compuesto 185. LC-MS ESI m/z 436 (M- H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,90 (d, 1 H), 7,42-7,30 (m, 3 H), 6,86 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,58-3,47 (m, 2 H), 3,32 (d, 1 H).
Ejemplo 229
Figure imgf000142_0002
3-[(1S)-1-deuter¡o-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 229)
Etapa A: Preparac¡ón de 2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)benzaldehído: A una suspens¡ón de 4-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fenol (13,9 g, 77,4 mmol) y paraformaldehído (13,9 g, 464 mmol) en aceton¡tr¡lo (55 ml) a 0 °C se le añad¡ó cloruro de magnes¡o (11,8 g, 124 mmol) segu¡do de tr¡et¡lam¡na (27 ml, 193 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó después a 68 °C en un baño de ace¡te hasta que se completó según se determ¡nó med¡ante LC-MS (2,5 horas). La mezcla de reacc¡ón de color amar¡llo se enfr¡ó a 0 °C, después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de HCl 1 N (60 ml) y se extrajo con met¡l t-but¡l éter (3 x 60 ml). Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se separó y se lavó con met¡l t-but¡l éter y después se secó al vacío proporc¡onando 2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)benzaldehído. El mater¡al en bruto restante en las aguas madre se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 5-100 % de acetato de et¡lo/hexano) proporc¡onando 2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)benzaldehído en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do 2-oxo-6-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)cromen-3 carboxíl¡co: A una soluc¡ón de 2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)benzaldehído (4,65 g, 27 mmol) y 2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxan-4,6-d¡ona (3,91 g, 27 mmol) en etanol al 95 % (70 ml) se le añad¡ó fosfato potás¡co tr¡bás¡co (0,58 g, 2,7 mmol) en agua (210 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora (l¡geramente exotérm¡co). La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 1 N a pH ~3-4. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y después hexano/met¡l t-but¡l éter 5:1 y se secó para dar ác¡do 2-oxo-6-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)cromen-3-carboxíl¡co (5,95 g, 25 mmol, 92 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Etapa C: Preparac¡ón de ác¡do 3-[2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co: Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (8,3 ml, 60 mmol) lentamente a ác¡do fórm¡co (5,6 ml, 149 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (12 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a 100 °C (¡nternos), después se añad¡ó ác¡do 2-oxo-6-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)cromen-3-carboxíl¡co (5,95 g, 24,9 mmol) en 5 porc¡ones (~1,2 g cada 5 m¡nutos). Después de la ad¡c¡ón (aprox. 30 m¡nutos), la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C (¡nternos) durante 1 hora. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó NaOH 6 N (49,74 ml, 149,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó met¡l t-but¡l éter (40 ml). La capa acuosa se separó, se ac¡d¡f¡có con HCl concentrado a pH ~3-4 y se extrajo con met¡l t-but¡l éter (3x50 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó (sulfato sód¡co), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar ác¡do 3-[2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co (4,8 g, 22,4 mmol, 90 % de rend¡m¡ento), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa D: Preparac¡ón de ác¡do 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co: Una suspens¡ón de ác¡do 3-[2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co (4,82 g, 22,4 mmol), 3,5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (6,23 g, 44,8 mmol) y carbonato de ces¡o (16,1 g, 49,3 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (22 ml) se ag¡tó a 72,6 °C (¡nternos) durante 7 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡eron agua (50 ml) y MTBE (50 ml). La capa orgán¡ca se separó, la capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl 1 N a pH~3-4 con ag¡tac¡ón y se extrajo con acetato de et¡lo (3x50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío proporc¡onando ác¡do 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LC-MS ESI (-) m/z 333 (M-H).
Etapa E: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)¡ndan-4-¡llox¡-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó DMF (10 pl) a ác¡do 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co (7,48 g, 22,4 mmol) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente seguido de cloruro de oxalilo (2,1 ml, 24,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas, después se añadió gota a gota a tricloroalumano (5,97 g, 44,7 mmol) en diclorometano (40 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 °C, se inactivó gota a gota con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3x50 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con diclorometano/metil t-butil éter 1:1 y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetonitrilo/agua 2:1 (35 ml) y se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con MeCN/agua 2:1 (10 ml) y después se secó al vacío proporcionando 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo (5,0 g, 15,8 mmol, 71 % de rendimiento en dos etapas). LC-MS ESI (+) m/z 317 (M+H).
Etapa F: Preparación de 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo: Se añadió Oxone® (21,4 g, 34,8 mmol) de una vez a una suspensión de 3-fluoro-5-[1-oxo-7(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oxibenzonitrilo (5,0 g, 15,8 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y agua (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los sólidos se eliminaron por filtración, después el acetonitrilo se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en agua (25 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aclaró con agua (100 ml), se lavó con metil t-butil éter (50 ml) y después se secó al vacío proporcionando 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo (4,8 g, 13,8 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC-m S ESI (+) m/z 349 (M+H).
Etapa G: Preparación de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Se añadió 3-metoxipropan-1-amina (913 pl, 9,0 mmol) a 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxibenzonitrilo (2,6 g, 7,5 mmol) y ácido 2,2-dimetilpropanoico (76 mg, 0,75 mmol) en una mezcla de ciclohexano (40 ml) y tolueno (40 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua mediante un purgador Dean-Stark durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una frita y después se concentró al vacío para dar 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoxipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo en bruto. Se añadió una solución de 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoxipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo (3,13 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) gota a gota mediante una jeringa a Select-fluor® (6,6 g, 18,7 mmol) y sulfato sódico (2,12 g, 14,9 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 60 °C, después se agitó hasta que se completó según se determinó mediante LC-MS (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. Se añadió HCl concentrado (2,5 ml, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El acetonitrilo se eliminó al vacío, después se filtraron los sólidos, se lavó con agua, metil t-butil éter y después se secó al vacío proporcionando 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (2,2 g, 5,7 mmol, 77 % de rendimiento). LC-MS ESI (+) m/z 402 (M+NH4+).
Etapa H: Preparación de 3-[(1S)-1-deuterio-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 229): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (58 mg, 0,09 mmol) de una vez a una solución enfriada con hielo de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (3,53 g, 9,17 mmol), trietilamina (2,56 ml, 18,4mmol) y deuterioformiato de deuterio (1,09 ml, 27,6 mmol). El matraz de reacción se cerró herméticamente con un septo de goma con un globo flexible y se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta que quedaron ~10 ml de disolvente, después se purificó directamente sobre gel de sílice (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 229, que se purificó adicionalmente disolviendo en reflujo etanol al 95 % (10 ml), enfriando después lentamente hasta temperatura ambiente con agitación para dar un sólido cristalino de color blanco (2,44 g, 6,3 mmol, 69 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 432 (M+HCO2-); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,92 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H).
Ejemplo 230
Figure imgf000143_0001
(S)-2,2-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 230): Preparado de una forma similar a como para la síntesis del compuesto 185. LC-MS ESI (-) m/z 411 (M-H); Rm N 1H (400 MHz, CDCla): 87,85 (d, 1 H), 7,19-7,08 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H).
Ejemplo 231
Figure imgf000144_0001
3-fiuoro-5-(((1S,2R)-2-fiuoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tnlo (Compuesto 231)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-((2-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tnlo: Se añad¡ó Selectfluor® (18,1 g, 51 mmol) de una vez a 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (11 g, 31,9 mmol) en metanol (300 ml) a temperatura amb¡ente y después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se filtró. Los sól¡dos se lavaron con acetato de et¡lo, después el filtrado se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío proporc¡onando 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo en forma de una espuma de color amar¡llo claro que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LC-MS ESI (+) m/z 364 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 3-fiuoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 231): Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (203 mg, 0,32 mmol) de una vez a una soluc¡ón enfilada con h¡elo de 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (11,6 g, 31,8 mmol), tr¡et¡lam¡na (8,9 ml, 63,7 mmol) y ác¡do fórm¡co (3,6 ml, 95,5 mmol) en d¡clorometano (200 ml). El matraz de reacc¡ón se cerró hermét¡camente con un septo equ¡pado con un globo flex¡ble y se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NaHCO3 saturado, se extrajo con d¡clorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío hasta que quedaron ~25 ml de d¡solvente. Aprox¡madamente el 50 % del mater¡al prec¡p¡tó en la parte super¡or de la columna (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 15-80 % de acetato de et¡lo/hexanos). El sól¡do se el¡m¡nó y el mater¡al absorb¡do en la columna se pur¡f¡có. El mater¡al prec¡p¡tado se d¡solv¡ó en 250-300 ml de d¡clorometano templado, después se pur¡f¡có sobre un lecho de gel de síl¡ce eluyendo con 50 %, después 60 % de acetato de et¡lo/hexano proporc¡onando el compuesto 231 (9,65 g, 26,4 mmol, 83 % de rend¡m¡ento en dos etapas) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. El exceso enant¡omér¡co se determ¡nó med¡ante HPLC qu¡ral (>99 % de ee). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,92 (d, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).
Ejemplo 232
Figure imgf000144_0002
3-fiuoro-5-((2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡trilo (Compuesto 232): Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (5,2 mg, 0,14 mmol) de una vez a 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (25 mg, 0,07 mmol) en metanol (0,5 ml) a temperatura amb¡ente y se ajustó hasta que se completó según se determ¡nó med¡ante LC-MS. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, se d¡luyó con agua, se extrajo con met¡l t-but¡l éter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de et¡lo/hexano) proporc¡onando el compuesto 232 (14 mg, 0,04 mmol, 56 % de rend¡m¡ento) como el ¡sómero cis. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,92 (d, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).
Ejemplo 233
Figure imgf000144_0003
(S)-4-(3,4-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfoml)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 233): Preparado de un modo s¡m¡lar al de la síntes¡s del compuesto 185. LC-MS ESI (-) m /z429 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,88 (d, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,22 (d, 1 H).
Ejemplo 234
Figure imgf000145_0001
(S)-3-doro-5-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfoml)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzomtr¡lo (Compuesto 234): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con las etapas A-F en la síntes¡s del compuesto 163. LC-MS ESI (-) m/z 444 (M+HCO2-). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,92 (d, 1 H), 7,52-7,51 (m, 1 H), 7,32-7,31 (m, 1 H), 7,25-7,24 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Ejemplo 235
Figure imgf000145_0002
(S)-5-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfoml)-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-4-¡l)ox¡)mcot¡nomtr¡lo (Compuesto 235): Preparado de un modo s¡m¡lar al de la síntes¡s del compuesto 163. LC-MS ESI (-) m /z419 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,84 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,75-7,74 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 3,64-3,48 (m, 2 H), 3,31 (d, 1 H).
Ejemplo 236
Figure imgf000145_0003
(S)-3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-4-¡l)ox¡)benzomtr¡lo (Compuesto 236): Preparado de forma s¡m¡lar a la de la síntes¡s del compuesto 15. LCMS ESI (+) m /z419 (M+NH4); Rm N 1H (400 MHz, CDCh): 87,89 (d, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,63-5,45 (m, 2H), 3,37 (d, 1H).
Ejemplo 237
Figure imgf000145_0004
(R)-3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzomtr¡lo (Compuesto 237): Preparado de forma similar a la de la síntesis del compuesto 15 salvo por que se sustituyó el RuCl(pcimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] con RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN]. Tiempo de retención de la HPLC: 2,19 minutos.
Ejemplo de referencia 238
Figure imgf000146_0001
4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 238)
Etapa A: 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano]: Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (10,6 g, 47,8 mmol) gota a gota a una solución de 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-l-ona (27 g, 95,7 mmol) y trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (23,7 g, 115 mmol) en diclorometano (500 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se inactivó con trietilamina y se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc (500 ml) y la capa orgánica se lavó con 2 x 200 ml de agua, después 1 x 500 ml de solución saturada de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (NaSO4) y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20 % en hexano para dar 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (2,1 g, 6,4 mmol, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa B: 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazol: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (64,4 mg, 0,77 mmol) a un vial que contenía 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (100 mg, 0,31 mmol) y 1H-indazol-5-ol (61,7 mg, 0,46 mmol) en DMF (2,5 ml). El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 80 °C durante un total de 10,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío. El sólido se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazol (59 mg, 0,133 mmol, 43 % de rendimiento. m/z (ES-API-pos) [M+1] = 441.
Etapa C: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 0,066 ml, 0,4 mmol) a una solución de 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazol (59 mg, 0,13 mmol) en acetona (3,0 ml) y agua (0,50 ml). La mezcla se agitó a 50 °C. Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg, 0,12 mmol, 91 % de rendimiento en forma de una película de color amarillo claro. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 397.
Etapa D: (E/Z)-4-((1H-Indazol-5-il)oxi)-W-(3-metoxipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Se añadió ácido 2,2-dimetilpropanoico (2,5 mg, 0,024 mmol) a una mezcla de 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg, 0,12 mmol) y 3-metoxipropan-1-amina (0,03 ml, 0,3 mmol) en tolueno (4 ml) y ciclohexano (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con un Hickman todavía unido. Después de 5 horas, la mezcla de reacción enfriada se evaporó y el residuo se usó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa E: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®, 106 mg, 0,3 mmol) a un matraz que contenía (/ZE)-4-((1H-indazol-5-il)oxi)-A/-(3-metoxipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (56 mg, 0,12 mmol) y sulfato sódico (43 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Este se calentó a 60 °C. Después de 30 minutos, se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,36 ml, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (31 mg, 0,073 mmol, 61 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 433.
Etapa F: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 238): Se añadió borohidruro sódico (1,6 mg, 0,043 mmol) a una solución de 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (18 mg, 0,043 mmol) en metanol (3 ml). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto 238 (18 mg, 0,042 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de una película incolora. r Mn 1H (400 MHz, CDCh): 810,35 (s a, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,40 (s a, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.
Ejemplo de referencia 239
Figure imgf000147_0001
4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 239): Se añadió borohidruro sódico (0,45 mg, 0,01 mmol) a una soluc¡ón de 4-(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (4,1 mg, 0,01 mmol) (Ejemplo 242, etapa B) en metanol (2 ml). Después de 20 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar el compuesto 239 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,78 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,73-5,68 (m, 1H), 5,38-5,12 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,35­ 2,24 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+ác¡do fórm¡co] = 459.
Ejemplo 240
Figure imgf000147_0002
Isómero 1 de N-((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 240)
Etapa A: N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3--h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó h¡drogenocarbonato de sod¡o (79,3 mg, 0,94 mmol) a una soluc¡ón de 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (86,27 mg, 0,63 mmol) y N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (80 mg, 0,31 mmol) (Ejemplo 189, etapa C) en DMF (3 ml). El v¡al se cerró hermét¡camente y se calentó a 100 °C durante un f¡n de semana. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaOH acuoso d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua, dos porc¡ones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna de fase ¡nversa 25M de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 90 % de ACN:agua para proporc¡onar N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (80 mg, 0,21 mmol, 69 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 372.
Etapa B: N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (192 mg, 0,45 mmol) a una soluc¡ón de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (200 mg, 0,54 mmol) en d¡clorometano (50 ml). Después de 10 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y t¡osulfato sód¡co acuoso y NaHCO3 acuoso saturado. La capa de EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (174 mg, 0,47 mmol, 88 % de rend¡m¡ento) en forma de una película ¡ncolora. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 370.
Etapa C: (E/Z)-N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó ác¡do p¡vál¡co (9,4 mg, 0,09 mmol) a una mezcla de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (170 mg, 0,46 mmol) y 3-metox¡prop¡lam¡na (0,12 ml, 1,2 mmol) en c¡clohexano (7 ml) y tolueno (7 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un H¡ckman todavía un¡do. Después de 1 hora, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se usó tal cual en la etapa s¡gu¡ente.
Etapa D: A/-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añad¡ó b¡s(tetrafluoroborato) de 1-cloromet¡l-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (406 mg, 1,15 mmol) a una mezcla de (E/Z)-W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (202 mg, 0,46 mmol) y sulfato sód¡co ( 162 mg, 1,15 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml). La mezcla se calentó a 70 °C. Después de 3,5 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc, se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 25 g de B¡otage con un grad¡ente del 50% al 100% de EtOAc:hexano para proporc¡onar N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (48 mg, 0,118 mmol, 26 % de rend¡m¡ento. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 406.
Etapa E: W-(((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6 sulfanilideno)cianamida (Compuesto 240): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,020 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada con hielo de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (49 mg, 0,120 mmol), trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmol) y ácido fórmico (0,01 ml, 0,24 mmol) en diclorometano (5 ml). El matraz se puso en un refrigerador a 4 °C durante un fin de semana. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar un sólido, que se trituró dos veces con cloroformo para proporcionar el compuesto 240 (8,6 mg, 0,021 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un único diastereómero con un 93 % de e.d. mediante cromatografía quiral. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 68,01 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.
Ejemplo de referencia 241
Figure imgf000148_0001
2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 241)
Etapa A: 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (129 mg, 0,36 mmol) a un matraz que contenía (E/Z)-4-((1H-indazol-4-il)oxi)-A/-(3-metoxipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (68 mg, 0,15 mmol) (Ejemplo de referencia 243, etapa C) y sulfato sódico (52 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0,44 ml, 0,440 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol, 14 % de rendimiento); m/z (ES-API-neg) [M-H] = 449; 4-((1H-indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (12 mg, 0,03 mmol, 19 % de rendimiento), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 431 y 2,2-difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (10 mg, 0,023 mmol, 16 % de rendimiento); m/z (ES-ApI-neg) [M-H] = 449.
Etapa B: 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 241): Se añadió borohidruro sódico (0,76 mg, 0,020 mmol) a una solución de 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H- indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol) en metanol (3 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP Ultra de 10 g de Biotage con un gradiente del 0 % al 50 % de EtOAc:diclorometano para proporcionar el compuesto 241 (3,4 mg, 0,0075 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de una película incolora. r Mn 1H (400 MHz, cDch): 6 10,55 (s a, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72­ 3,59 (m, 2H), 3,34 (s a, 1H); m/z (ES-API-pos) [M+1] = 453.
Ejemplo de referencia 242
Figure imgf000148_0002
4-(benzo[6]tiofen-4-iloxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 242)
Etapa A: 4-(benzo[6]tiofen-4-iloxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano]: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (51 mg, 0,6 mmol) a un recipiente que contenía 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (70 mg, 0,24 mmol) (Ejemplo 63, etapa A) y benzotiofen-4-ol (65 mg, 0,43 mmol) en DMF (1,5 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 9,5 horas, después se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar 4(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2’-[1,3]d¡oxolano] (62 mg, 0,15 mmol, 61 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: 4-(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se añad¡ó p¡r¡d¡n-1-¡o-4-met¡lbencenosulfonato (43 mg, 0,17 mmol) a una soluc¡ón de 4-(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2’-[1,3]d¡oxolano] (62 mg, 0,15 mmol) en acetona (4 ml) y agua (0,50 ml) en un rec¡p¡ente. El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna de fase ¡nversa 12+M de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 80 % de ACN:agua para proporc¡onar 4-(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (27 mg, 0,072 mmol, 49 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 377.
Etapa C: (E/Z)-4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-Ñ-(3-metox¡prop¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na: Se añad¡ó ác¡do 2,2-d¡met¡lpropano¡co (2,21 mg, 0,02 mmol) a un matraz que contenía una suspens¡ón de 4-(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (27 mg, 0,072 mmol) y 3-metox¡propan-1-am¡na (0,01 ml, 0,11 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml) y c¡clohexano (3 ml). Este se calentó a reflujo con un H¡ckman todavía un¡do. Después de 5 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el producto en bruto se usó tal cual en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa D: 4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡lox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se añad¡ó d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (63 mg, 0,18 mmol) a un rec¡p¡ente que contenía (E/Z)-4-(benzo[8]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-A/-(3-metox¡prop¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na en bruto (32 mg, 0,07 mmol) y sulfato sód¡co (25 mg, 0,18 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml). El v¡al se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se trató con agua (1 ml) y HCl (6 M, 0,5 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos y la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP Ultra de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano grad¡ente para proporc¡onar 4-(benzo[b]t¡ofen-4-¡lox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (4 mg, 0,01 mmol, 14 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-pos) [M+H+H2O] = 430.
Etapa E: 4-(benzo[b]t¡ofen-4-¡lox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 242): Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (0,5 mg, 0,012 mmol) a una soluc¡ón de 4-(benzo[b]t¡ofen-4-¡lox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (4 mg, 0,012 mmol) en metanol (2 ml). Después de 20 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar el compuesto 242 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,83-7,76 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,30 (s a, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+ác¡do fórm¡co] = 459.
Ejemplo de referencia 243
Figure imgf000149_0001
4-((1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 243): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta para el compuesto 241. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 810,45 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,44 (s a, 1H). m/z (ES- API-pos) [M+H] = 435.
Ejemplo de referencia 244
Figure imgf000149_0002
2,2-d¡fluoro-4-((5-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 244): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta para el compuesto 241. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 810,35 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,36 (s a, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 453.
Ejemplo 245
Figure imgf000150_0001
Isómero 2 de W-((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 245): A¡slado con un 69 % de pureza determ¡nada por cromatografía qu¡ral (contam¡nado con el compuesto 240). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 68,01 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,22 (s a, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.
Ejemplo de referencia 246
Figure imgf000150_0002
4-((3,8a-d¡h¡dro¡m¡dazo[,2-a]p¡r¡d¡n-8-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 246): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 238, sust¡tuyendo 3,8ad¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-8-ol por 1H-¡ndazol-5-ol en la etapa B. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,43 (d, 1H), 3,76-3,63 (m, 2H), 3,51 (s a, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.
Ejemplo 247
Figure imgf000150_0003
(S)-3-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l-1-d)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 247): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 229. Se determ¡nó que el ee era >99 % med¡ante anál¡s¡s por RMN 19F del éster de Mosher correspondente. T¡empo de retenc¡ón en la columna de HPLC qu¡ral: 2,05 m¡n. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,93 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 248
Figure imgf000150_0004
3-((7-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 248)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-(4-bromo-3-form¡lfenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se trató una soluc¡ón de 2-bromo-5-h¡drox¡-benzaldehído (1,50 g, 7,46 mmol) y 3,5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (3,11 g, 22,4 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (15,5 ml) con fosfato potás¡co tr¡bás¡co (1,90 g, 8,95 mmol) y se ag¡tó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vertió en 150 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 30 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-10 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(4-bromo-3-formilfenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (1,06 g, 44 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 320, 322.
Etapa B: Preparación de 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una solución de 3-(4-bromo-3-formil-fenoxi)-5-fluoro-benzonitrilo (317,0 mg, 0,99 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (452,9 mg, 2,97 mmol) y trifenilfosfina (259,7 mg, 0,99 mmol) en DMF (4,95 ml) se calentó a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-15 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo en forma de un aceite amarillo claro (273 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,62 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H).
Etapa C: Preparación de 3-((7-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una solución de 3-[4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoxi]-5-fluoro-benzonitrilo (273 mg, 0,77 mmol) en diglima (anhidra, 0,8 ml) a 180 °C se trató con clorodifluoroacetato de sodio (353 mg, 2,3 mmol) en forma de una solución en diglima (anhidra, 1,2 ml) mediante adición gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 180 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5­ 15 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 248 en forma de un aceite transparente (34,4 mg, 11 %). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 402, 404; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,70 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,02 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,50 (t, 2H).
Ejemplo 249
Figure imgf000151_0001
3-(difluorometil)-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 249)
Etapa A: Preparación de 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Se disolvió 3-(difluorometil)-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 162 (18 mg, 0,043 mmol) en 2 ml de THF y se trató con 1 ml de HCl 1 M. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción restante se vertió en 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. La capa orgánica combinada se aclaró con 10 ml de salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-60 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (11,1 mg, 69 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 378.
Etapa B: Preparación de 3-(difluorometil)-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 249): Se trató una solución de 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (11 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C con borohidruro sódico (1 mg, 0,03 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 ml de agua y 0,25 ml de NH4Cl saturado. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 0,5 M y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación con cromatografía sobre sílice usando 25-70 % de EtOAc/hexano seguido de cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One unit de Biotage Isolera, 20-70 % de C^CN/agua) dio el compuesto 249 en forma de un sólido de color blanco (5,4 mg, 48 %). LCMS ESI (+) (M+NH4) m/z 397; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,83 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 3,64 (d a, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H).
Ejemplo 250
Figure imgf000152_0001
-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 250)
Etapa A: 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: A una suspens¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfan¡l-1- oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (16,0 g, 51,1 mmol) en ác¡do fórm¡co (68 ml) se le añad¡ó gota a gota soluc¡ón al 30 % peróx¡do de h¡drógeno en agua (3,6 ml, 56,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó agua (300 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos. El sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al vacío para dar para dar 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (16,1 g, 96 %). LCMS ESI (+) m/z 330 (M+H).
Etapa B: 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (57,8 ml, 416 mmol) gota a gota a una soluc¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (16,1 g, 48,9 mmol) en d¡clorometano (400 ml) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (50 ml) y Et3N (50 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Los d¡solventes se evaporaron al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre met¡l t-but¡l éter y NaOH 1 N. La capa acuosa se separó y el pH se ajustó a 3-4 med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de HCl 3 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para dar 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡benzon¡tr¡lo (8,6 g, 59 %), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (-) m/z 298 (M-H).
Etapa C: 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfan¡l]-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (300 mg, 1,00 mmol), carbonato de ces¡o (653 mg, 2,00 mmol), 2- bromoetox¡-ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lano (0,32 ml, 1,5 mmol) y 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Después la mezcla se repart¡ó entre met¡l t-but¡l éter y agua. La capa acuosa se extrajo con met¡l t-but¡l éter. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-20 % de EtOAc/hexano) para proporc¡onar 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfan¡l]-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (272 mg, 59 %). LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).
Etapa D: 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfon¡l]-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó peryodato de sod¡o (259 mg, 1,21 mmol) a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfan¡l]-1-oxo¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (222 mg, 0,49 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (2,5 mg, 0,01 mmol) en aceton¡tr¡lo (0,30 ml)/tetracloruro de carbono (0,30 ml)/agua (0,60 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se aclararon con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-35 % EtOAc/hexano) para proporc¡onar 3-[7-[2-[fercbut¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfon¡l]-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (202 mg, 85 %) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 490 (M+H).
Etapa E: 3-[2,2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfon¡l]-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (111 mg, 0,230 mmol), 3-metox¡propan-1-am¡na (0,070 ml, 0,68 mmol), ác¡do 2,2-d¡met¡lpropano¡co (2,3 mg, 0,020 mmol), tolueno (0,7 ml) y c¡clohexano (0,7 ml) se calentó a reflujo con la el¡m¡nac¡ón azeotróp¡ca del agua med¡ante un purgador Dean-Stark durante 4 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, los d¡solventes se evaporaron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (2 ml). Se añad¡eron sulfato de sod¡o (64 mg, 0,45 mmol) y Selectfluor® (211 mg, 0,570 mmol) de forma secuenc¡al. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó HCl 1 N (0,91 ml, 0,91 mmol)a la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Después la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (20-60 % de EtOAc/hexanos) para dar 3-[2,2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (68 mg, 73 %). LCMS ESI (-) m/z 410 (M-H).
Etapa F: 3-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 250): A una soluc¡ón de 3-[2,2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (10 mg, 0,020 mmol) en metanol (0,4 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (1,4 mg, 0,040 mmol) a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar durante 30 m¡nutos, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (30-70 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 250 (5 mg, 50 %). LCMS ESI (+) m/z 414 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,90 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16 (s a, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,62 (d, 1 H), 4,00-4,16 (m, 2 H), 3,30-3,74 (m, 4 H).
Ejemplo 251
Figure imgf000153_0001
(S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-W-met¡l-2,3-d¡hi¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 251)
Etapa A: 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-A/-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a como se descr¡be en el ejemplo 18 usando 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-W-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 11) en lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 17). LCMS ESI (+) m/z 354 (M+H).
Etapa B: (S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-W-met¡l-2,3-d¡hi¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 251): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-A/-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 392 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,64-6,54 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,64 (d, 3H).
Ejemplo 252
Figure imgf000153_0002
(S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡hi¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 252)
Etapa A: 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 211 sust¡tuyendo clorhidrato de met¡lam¡na con soluc¡ón de amon¡aco en d¡oxano en la Etapa B. LCMS ESI (+) m/z 230 (M+H).
Etapa B: 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 8 sust¡tuyendo 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona con 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa A. LCMS ESI (+) m/z 274 (M+H).
Etapa C: (S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡hi¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 252): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163 sust¡tuyendo 4'-fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] con 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da en la etapa A. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDChs): 57,93 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,74­ 5,66 (m, 1H), 5,28 (s a, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H).
Ejemplo 253
Figure imgf000153_0003
(S)-7-((5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡hi¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 253): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 15 sust¡tuyendo 7'-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4'-fluoro-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] con 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da y sust¡tuyendo 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo con 5-h¡drox¡n¡cot¡non¡tr¡lo en la etapa A. LCMS ESI (+) m/z 368 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDChs): 58,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,54 (d, 2H), 3,50-3,24 (m, 2H).
Ejemplo 254
Figure imgf000154_0001
(S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-N-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 254)
Etapa A: Cloruro de 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (0,91 g, 3,0 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se añad¡ó gota a gota a una suspens¡ón de N-clorosucc¡n¡m¡da (1,62 g, 12,2 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) y HCl 2 M (2 ml) m¡entras se mantenía la temperatura ¡nterna por debajo de 15 °C usando un baño de h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar cloruro de 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo en bruto, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) m/z 366 (M+H).
Etapa B: 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-W-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 211 sust¡tuyendo cloruro de 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo con cloruro de 7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo en la etapa B. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H).
Etapa C: (S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-W-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 254): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-A/-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa D. LC- MS ESI (+) m/z 399 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,85 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,68-5,56 (m, 1H), 5,05 (s a, 1H), 3,58-3,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 255
Figure imgf000154_0002
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 255)
Etapa A: 7-n¡tro¡ndan-1,4-d¡ol: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 17 sust¡tuyendo 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona con 4-h¡drox¡-7-n¡tro-¡ndan-1-ona en la etapa A. LCMS ESI (-) m/z 194 (M-H).
Etapa B: 4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 255): Una mezcla de ác¡do (3-cloro-5-fluoro-fen¡l)borón¡co (670 mg, 3,84 mmol), tam¡ces moleculares 4 A (1 g), 7-n¡tro¡ndan-1,4-d¡ol (250 mg, 1,28 mmol) y acetato de cobre (233 mg, 1,28 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (10 ml) se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,45 ml, 3,2 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 36 horas a temperatura amb¡ente a pres¡ón atmosfér¡ca. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a sequedad. El producto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-25 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 255 (72 mg, 17 %). LCMS ESI (-) m/z 322 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,06 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).
Ejemplo 256
(S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 256)
Etapa A: 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 15 etapas A a B sust¡tuyendo 7'-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4'-fluoro-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] con 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da y sust¡tuyendo 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo con 3,5-d¡fluorofenol. LCMS ESI (+) m/z 340 (M+H).
Etapa B: (S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 256): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,89 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 5,72-5,64 (m, 1H), 5,29 (s a, 2H), 3,56-3,34 (m, 2H).
Ejemplo 257
Figure imgf000155_0001
7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 257): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 25 sust¡tuyendo 3-[2,2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo con 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa F. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,82 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,55-6,50 (m, 2H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,34 (s a, 2H), 3,11­ 3,03 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H).
Ejemplo 258
Figure imgf000155_0002
3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 258)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona (350 mg, 1,4 mmol) en metanol (7,0 ml) y agua (5,6 ml) se trató con Oxone® (430 mg, 0,70 mmol). La suspens¡ón resultante se calentó a 60 °C durante 18 horas. Después de 6 horas, se añad¡ó otra porc¡ón de Oxone® (215 mg, 0,35 mmol). Una vez completa, se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 40 ml de agua y se extrajo con alcohol ¡sopropíl¡co al 30 %/CHCl33 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón (360 mg, 96 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 267.
Etapa B: Preparac¡ón de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(tr¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)acetam¡da: Se trató una suspens¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulf¡n¡l)¡ndan-1-ona (60 mg, 0,23 mmol) y 2,6-b¡s(1,1-d¡met¡let¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡na (23,1 mg, 0,11 mmol) en aceton¡tr¡lo (0,29 ml, 5,63 mmol) a -20 °C con anhídr¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (57 pl, 0,34 mmol) y se mantuvo a -20 °C durante una noche (almacenándola en el congelador). La mezcla de reacc¡ón se sacó después del congelador y se ¡nact¡vó ¡nmed¡atamente med¡ante la ad¡c¡ón de 0,5 ml de agua. La mezcla resultante se dejó en ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-70 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(tr¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)acetam¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (33 mg, 48 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 308.
Etapa C: Preparac¡ón de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da: Una soluc¡ón de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(tr¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)acetam¡da (33 mg, 0,11 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (0,6 mg, 0,0027 mmol) en una mezcla de agua (1,0 ml), tetracloruro de carbono (1,0 ml) y aceton¡tr¡lo (1,0 ml) se trató con peryodato sód¡co (57 mg, 0,27 mmol) y se ag¡tó a 60 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 10 ml de soluc¡ón saturada de Na2S2O3. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-70 % de EtOAc/hexano para proporcionar N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 58 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 324.
Etapa D: Preparación de acetato de 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo y N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida: Se trató una solución de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida (20 mg, 0,062 mmol) en metanol (1,0 ml) a 0 °C con borohidruro sódico (1,2 mg, 0,031 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 ml de agua y 0,5 ml de NH4Cl acuoso saturado. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-50 % de EtOAc/hexano para proporcionar acetato de 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo en forma de un sólido de color blanco (9,0 mg, 45 %) y N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida en forma de un sólido de color blanco (6,7 mg, 33 %). Datos para el acetato de 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 68,07 (dd, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,66 (s a, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). Datos para la A/-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida: LC-MS ESI (+) (M+H) m/z 326; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (dd, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etapa E: Preparación de 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 258): Una solución de acetato de 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo (9,0 mg, 0,028 mmol), 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (3,8 mg, 0,028 mmol) y bicarbonato de cesio (5,4 mg, 0,028 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-25 % de EtOAc/hexano para proporcionar un derivado de acetato intermedio: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. El resto de producto se disolvió en 0,5 ml de acetonitrilo y se trató con 1,0 ml de HCl al 22,5 % en agua. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-30 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 258 en forma de un sólido de color blanco (3,7 mg, 33 %). LCMS ESI (-) (M- H) m/z 399; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,96 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,18 (dt, 1H), 2,96 (ddd, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H). Tiempo de retención = 5,55 min (método lardo de HPLC).
Ejemplo 259
Figure imgf000156_0001
3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 259): Se preparó 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo de forma similar de acuerdo con el ejemplo 258 etapa E, sustituyendo N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida (preparada en el ejemplo 258 etapa D) por acetato de 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo. Se consiguió la purificación del acetato intermedio mediante cromatografía sobre sílice usando 5-30 % de EtOAc/hexano: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-25 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 259 en forma de un sólido de color blanco (0,6 mg, 7 %). LCMS ESI (-) (M- H) m/z 399; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 68,01 (d, 1H), 7,25­ 7,21 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,78-5,73 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,13 (dt, 1H), 2,87 (ddd, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H). Tiempo de retención = 5,27 min (método lardo de HPLC).
Ejemplo 260
Figure imgf000157_0001
1-óxido de (S)-3-cloro-5-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na (Compuesto 260): Se trató una soluc¡ón de (S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (14 mg, 0,032 mmol) en d¡clorometano (1,0 ml) con ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (77 %, 9,8 mg, 0,040 mmol) y se ag¡tó a 45 °C durante 8 horas. Se añad¡ó una porc¡ón más de ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (77 %, 4,9 mg, 0,020 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 2 días a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 20 ml de una mezcla 1:1 de NaHCO3 acuoso saturado y Na2S2O3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol ¡sopropíl¡co al 30 %/CHCl3 3x10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 50-100 % de EtOAc/hexano para produc¡r el compuesto 260 en forma de un sól¡do de color blanco (8,5 mg, 60 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 446, 448; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 261
Figure imgf000157_0002
4-((6,7-d¡fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 261)
Etapa A: Preparac¡ón de 6-fluoro-4-((7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2’-[1,3]d¡oxolan]-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol: Una mezcla de 4'-fluoro-7'-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (151 mg, 0,46 mmol), 6-fluoro-1H-¡ndazol-4-ol (47 mg, 0,31 mmol) y carbonato de ces¡o (150 mg, 0,77 mmol) en DMF (4 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da con EtOAc/hexano (del 0 % al 60 %) para dar 6-fluoro-4-((7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolan]-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol (141 mg, 0,31 mmol, rend¡m¡ento cual¡tat¡vo). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 459.
Etapa B: Preparac¡ón de 4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de 6-fluoro-4-((7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2’-[1,3]d¡oxolan]-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol (141 mg, 0,31 mmol) en acetona (3 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura amb¡ente se trató con Hcl concentrado (37 %, 0,06 ml, 0,31 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 55 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da con EtOAc/hexano (del 0 % al 80 %) para produc¡r 4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (16 mg, 0,039 mmol, 12 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 415.
Etapa C: Preparac¡ón de (E, Z)-N-but¡l-4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na: A una soluc¡ón de 4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (16 mg, 0,04 mmol) en benceno (15 ml) se le añad¡ó but¡lam¡na (0,5 ml) y después ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,1 ml). La reacc¡ón se calentó a reflujo con el¡m¡nac¡ón del agua con un purgador Dean-Stark. Después de aprox¡madamente 1,5 horas, se añad¡eron más but¡lam¡na (0,5 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,1 ml). La reacc¡ón se calentó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se d¡luyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Etapa D: Preparac¡ón de 4-((6,7-d¡fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona y 2,2-d¡fluoro-4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una mezcla de (E, Z)-N-but¡l-4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na (en bruto de la etapa C), sulfato sód¡co (100 mg) y SelectFluor® (34 mg, 0,1 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 4 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó HCl concentrado (0,15 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se d¡luyó con EtOAc y agua. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da con EtOAc/hexano (30 %) para dar 2,2-d¡fluoro-4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro 1H-inden-1-ona (1 mg, 0,002 mmol, 12 % de rendimiento), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 451 y 4-((6,7-difluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol, 6 % de rendimiento), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 469.
Etapa E: Preparación de 4-((6,7-d¡fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 261): A una solución de 4-((6,7-difluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2,2-difluoro-7-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (10 mg, 0,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa con EtOAc/hexano (60 %) para dar el compuesto 261 (0,6 mg, 0,001 mmol, 30 % de rendimiento). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 471; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,95 -7,87 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,66­ 3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 262
Figure imgf000158_0001
2,2-d¡fluoro-4-((6-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 262): Preparado de forma similar a la descrita en la etapa E del ejemplo de referencia 261. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,91 -7,88 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,26 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 263
Figure imgf000158_0002
(S)-4-((1H-Indazol-4-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 263): A una solución de 2,2-d¡fluoro-4-(1H-¡ndazol-4-¡lox¡)-7-(trifluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (43 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1,5 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (55 pl, 0,39 mmol), ácido fórmico (22 pl, 0,58 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (20 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa con 60 % de EtOAc/hexano (60 %) seguido de cromatografía en columna de fase inversa con acetonitrilo/agua (del 20 % al 80 %) para dar el compuesto 263 (2,5 mg, 0,006 mmol, 6 % de rendimiento). Tiempo de retención de la HPLC: 1,82 minutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,28 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 264
Figure imgf000158_0003
(S)-2,2-d¡fluoro-4-((5-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 264): Preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 263. Tiempo de retención de la HPLC: 1,78 minutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,93 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,29 (s a, 1H).
Ejemplo 265
Figure imgf000159_0001
Diastereómero 1 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 265)
Etapa A: D¡astereómero 1 de W-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da: A una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (150 mg, 0,36 mmol) y (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (52 mg, 0,43 mmol) en tetrah¡drofurano (3,6 ml), se le añad¡ó etóx¡do de t¡tan¡o (226 pl, 1,08 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se ag¡tó durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con EtOAc. La fase orgán¡ca del f¡ltrado se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-20 % de EtOAc/hexano) para dar el producto deseado, que se volv¡ó a pur¡f¡car por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna 25+M, C18 Flash, One un¡t de B¡otage Isolera, 10-95 % de CHaCN/agua) para proporc¡onar el d¡astereómero 1 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (74 mg, 40 %). LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Etapa B: (S)-A/-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del d¡astereómero 1 de W-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (59 mg, 0,11 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (17 mg, 0,45 mmol) a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 10 m¡nutos y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-50 % de EtOAc/hexano) para dar (S)-W-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (46 mg, 78 %) en forma de una mezcla de dos d¡astereómeros. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Etapa C: D¡astereómero 1 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 265): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (S)-W-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da del ejemplo 265 etapa B (46 mg, 0,09 mmol) en metanol (0,6 ml), se le añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (0,44 ml, 1,8 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc, se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-30 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 265 (33 mg, 90 %) como producto pr¡nc¡pal. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,19 (s a, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,44-5,26 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 3,40-3,24 (m, 2 H), 1,95 (s a, 2H).
Ejemplo de referencia 266
Figure imgf000159_0002
(S)-2,2-d¡fluoro-4-((7-fluoro-1 H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1 -ol (Compuesto 266): Preparado de forma s¡m¡lar a la del compuesto 263. T¡empo de retenc¡ón de la HPLC: 1,81 m¡nutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,28 (s a, 1H).
Ejemplo 267
Figure imgf000160_0001
1-óxido de (S)-3-c¡ano-5-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na (Compuesto 267): Preparado de forma s¡m¡lar a la del compuesto 260. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 40-90 % de EtOAc/hexano para propordonar el compuesto 267 en forma de un sól¡do de color be¡ge (1,4 mg, 9 %). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 435; RMN 1H (400 MHz, CDOs): 58,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Ejemplo 268
Figure imgf000160_0002
D¡astereómero 2 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 268)
Etapa A: D¡astereómero 2 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da: A una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (150 mg, 0,36 mmol) y (R)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (65 mg, 0,54 mmol) en tolueno (3,6 ml), se le añad¡ó etóx¡do de t¡tan¡o (301 |jl, 1,44 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se ag¡tó durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con EtOAc. La fase orgán¡ca del f¡ltrado se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-20 % de EtOAc/hexano) para proporc¡onar el d¡astereómero 2 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (102 mg, 54 %) como el d¡astereómero menos polar. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Etapa B: D¡astereómero 2 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 268): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del d¡astereómero 2 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (102 mg, 0,2 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml), se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (30 mg, 0,78 mmol) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (1,3 ml) y se añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (0,98 ml, 3,9 mmol) gota a gota a la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc, se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 268 (15 mg, 18 %). LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,22 (s a, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,25-5,12 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 1H), 1,73 (s a, 2H).
Ejemplo 269
Figure imgf000161_0001
3-((2-cloro-2-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 269): Se añadió tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (60 |jl, 0,33 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (de la etapa A, compuesto 231) (100 mg, 0,28 mmol) y tr¡et¡lam¡na (46 jl, 0,33 mmol) en d¡clorometano (1,0 ml) en atmósfera de n¡trógeno, después se ag¡tó durante 1,5 h. Se añad¡ó N-clorosucc¡n¡m¡da (44 mg, 0,33 mmol) de una vez en forma de un sól¡do y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó hasta que se determ¡nó que se había completado por LC-MS (1 hora). La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua, se extrajo con acetato de et¡lo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sód¡co. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onando el compuesto 269 (54 mg, 0,14 mmol, 42 % de rend¡m¡ento). LC-MS ESI (+) m/z 398/400 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCb): 58,23-8,21 (m, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 3,97-3,78 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H).
Ejemplo 270
Figure imgf000161_0002
3-(((1S)-2-cloro-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 270): Preparado de un modo s¡m¡lar al de la síntes¡s del compuesto 163. El compuesto 270 se a¡sló en forma de una mezcla ¡nseparable de d¡astereómeros. ESI (+) m/z 417/419 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,95-7,91 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 5,80-5,78 (m, 0,5 H), 5,65-5,61 (m, 0,5 H), 3,81-3,55 (m, 3,5 H), 3,25 (s, 1,5 H), 3,24 (s, 1,5 H).
Ejemplo 271
Figure imgf000161_0003
3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 271): A¡slado como producto secundar¡o a part¡r de la preparac¡ón del compuesto 231, etapa B. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,87 (d, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 5,62­ 5,56 (m, 1 H), 5,44-5,29 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,49-3,35 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,17-3,06 (m, 1 H).
Ejemplo 272
Figure imgf000161_0004
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfinil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 272)
Etapa A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (734 mg, 3,19 mmol) a una solución enfriada en hielo de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (1000 mg, 3,19 mmol) (Ejemplo 163) en diclorometano (30 ml). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con 2 porciones de una mezcla acuosa saturada de NaHCO3/Na2S2O3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (1030 mg, 3,13 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. (ES-API-pos) [M+H] = 330.
Etapa B: (E,Z)-3-fluoro-5-[1-(3-metoxipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo: Se añadió ácido piválico (64 mg, 0,63 mmol) a una suspensión de 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (1030 mg, 3,13 mmol) y 3-metoxipropilamina (1,6 ml, 15,6 mmol) en tolueno (30 ml) y ciclohexano (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark unido. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se usó tal cual.
Etapa C: 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (2769 mg, 7,82 mmol) a una solución de (E,Z)-3-fluoro-5-[1-(3-metoxipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo en bruto (1252 mg, 3,13 mmol) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción enfriada se trató con HCl 1 M (9,38 ml, 9,38 mmol), se agitó durante 15 minutos y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 50 g de Biotage con un gradiente del 30 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (430 mg, 1,18 mmol, 38 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 366.
Etapa D: 3-[(1s)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfinil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 272): Se añadió Ru-Cl(p-cimeno)[(E,E)-Ts-DPEN] (5,2 mg, 0,01 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada con hielo de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (108 mg, 0,27 mmol), ácido fórmico (0,04 ml, 1,09 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,68 mmol) en diclorometano (5 ml). El matraz se cerró herméticamente y se mantuvo en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP ultra de 10 g de Biotage con un gradiente del 60 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto 272 (85 mg, 0,23 mmol, 85 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,84-7,80 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 3,49-3,27 (m, 2H), 2,93 (s, 3H). (ES-API-pos) [M+1] = 368.
Ejemplo 273
Figure imgf000162_0001
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 273)
Etapa A: 7-yodo-4-metoxi-indan-1-ona: Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1970 mg, 5,6 mmol) a una solución enfriada en hielo de yodo (1721 mg, 6,8 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La solución resultante se agitó a 0 °C durante unos minutos, después se añadió 4-metoxiindanona (1000 mg, 6,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y tiosulfato sódico acuoso diluido. El EtOAc se lavó con tiosulfato sódico acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 7-yodo-4-metoxi-indan-1-ona (1310 mg, 4,6 mmol, 74 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 289. Etapa B: 4-hidroxi-7-yodo-indan-1-ona: Se añadió cloruro de trimetilamonio (1260 mg, 13,2 mmol) en una suspensión enfriada en hielo de cloruro de aluminio (3638 mg, 27,3 mmol) en DCM (10 ml). Esta suspensión de color amarillo se agitó en hielo. Después de 3 horas de calentar lentamente a temperatura ambiente, el líquido resultante se añadió a una solución de 7-yodo-4-metoxi-indan-1-ona (1310 mg, 4,55 mmol) en DCM (40 ml). La mezcla de reacción se volvió de color pardo oscuro. El matraz se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla se pipeteó en 40 ml de HCl 1 M con agitación. La suspensión de color castaño se extrajo con dos porciones de EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 4-hidroxi-7-yodo-indan-1-ona (1260 mg, 4,6 mmol, rendimiento cuantitativo). (ES-API-neg) [M-H] = 273. Etapa C: 7-yodoindan-1,4-diol: Se añadió borohidruro sódico (345 mg, 9,1 mmol) a una solución enfriada en hielo de 4-hidroxi-7-yodoindan-1-ona (1250 mg, 4,6 mmol) en metanol (100 ml). Se añadió más borohidruro sódico hasta que la LC/MS mostró reducción completa. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 7-yodoindan-1,4 diol (1230 mg, 4,5 mmol, 98 % de rendimiento). (ES-API-neg) [M-H] = 275, 311.
Etapa D: 3-fluoro-5-(1-hidroxi-7-yodo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: Se añadió carbonato potásico (300 mg, 2,2 mmol) a un recipiente que contenía una solución de 7-yodoindan-1,4-diol (200 mg, 0,72 mmol) y 3,5-difluorobenzonitrilo (151 mg, 1,1 mmol) en DMF (5 ml). El recipiente cerrado al vacío se calentó durante una noche a 110 °C. La mezcla de reacción enfriada se trató con NaCl acuoso diluido y se extrajo con 2 porciones de EtOAc. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-fluoro-5-(1-hidroxi-7-yodo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (180 mg, 0,46 mmol, 63 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 378. Etapa E: 3-fluoro-5-(7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: Se añadió peryodinano de Dess-Martin (192 mg, 0,45 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-(1-hidroxi-7-yodo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (180 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y tiosulfato sódico acuoso y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 3-fluoro-5-(7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (170 mg, 0,43 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de una película incolora. (ES-API-pos) [M+H] = 394.
Etapa F: (E, Z)-3-fluoro-5-[7-yodo-1-(3-metoxipropilimino)indan-4-il]oxi-benzonitrilo: Se añadió ácido piválico (8,83 mg, 0,090 mmol) a una suspensión de 3-fluoro-5-(7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (170 mg, 0,430 mmol) y 3-metoxipropilamina (0,22 ml, 2,16 mmol) en tolueno (10 ml) y ciclohexano (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche con un purgador Dean-Stark unido. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se usó tal cual en la etapa siguiente.
Etapa G: 3-(2,2-difluoro-7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Una solución de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (381 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con sulfato sódico (122 mg, 0,86 mmol) y se calentó a 70 °C. A esto se le añadió gota a gota, una solución de (E, Z)-3-fluoro-5-[7-yodo-1-(3-metoxipropilimino)indan-4-il]oxi-benzonitrilo en bruto (200 mg, 0,43 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción enfriada se trató con HCl 1 M (1,29 ml, 1,29 mmol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 50 % de EtOAc:DCM para proporcionar 3-(2,2-difluoro-7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (73 mg, 0,17 mmol, 39 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 430.
Etapa H: 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Se añadió 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetato de metilo (0,089 ml, 0,7 mmol) a un recipiente (equipado con un globo lleno de nitrógeno) que contenía 3-(2,2-difluoro-7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) y yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 ml). El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 50 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (29 mg, 0,078 mmol, 56 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 372.
Etapa I: 3-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 273): Se añadió Ru-Cl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,0082 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada en hielo de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (29 mg, 0,078 mmol), ácido fórmico (0,0117 ml, 0,31 mmol) y trietilamina (0,027 ml, 0,195 mmol) en diclorometano (2 ml). El matraz se cerró herméticamente y se mantuvo en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna ultraSNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto 273 (25 mg, 0,066 mmol, 85 % de rendimiento) en un 98 % de e.e. según análisis por HPLC quiral. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,63 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 5,29 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,76 (s a, 1H). m/z (ES-API-neg) [M+formiato-H] = 418.
Ejemplos 274 y 275
Figure imgf000163_0001
Isómero 1 de 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 274) e isómero 2 de 3-(((1S)-2,2-difluoro-7-(S-(fluorometil)sulfonimidoil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 275)
Etapa A: Preparación de (A/-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)-A4-sulfanilideno)cianamida: Se preparó 3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo de forma s¡m¡lar de acuerdo con los ejemplos 272 y 59. Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (620 mg, 1,87 mmol), b¡s(terc-but¡lcarbon¡lox¡)yodobenceno (1140 mg, 2,8 mmol), óx¡do de magnes¡o (302 mg, 7,48 mmol) y c¡anam¡da (157 mg, 3,74 mmol) en d¡clorometano (25 ml) se trató con b¡s[rod¡o(ác¡do a,a,a',a'-tetramet¡l-1,3-bencenod¡prop¡ón¡co)] (14,3 mg, 0,019 mmol). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se dejó en ag¡tac¡ón a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, se concentró y se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 372.
Etapa B: Preparac¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Una soluc¡ón de (W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (691 mg, 1,87 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (9,7 mg, 0,047 mmol) en una mezcla de agua (18,6 ml), tetracloruro de carbono (18,6 ml) y aceton¡tr¡lo (18,6 ml) se trató con peryodato sód¡co (1,19 g, 5,58 mmol) y se ag¡tó a 25 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de soluc¡ón saturada de Na2S2O3. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se vert¡ó en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 30 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-55 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (630 mg, 87 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 388.
Etapa C: Preparac¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (94 mg, 0,24 mmol) en d¡clorometano (4,9 ml) a 25 °C se trató con anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,10 ml, 0,73 mmol) y se ag¡tó durante una noche. Los volát¡les se el¡m¡naron med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da y el sól¡do resultante se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón después de secar durante 1 hora a alto vacío. LCMS ESI (-) (M-H) m/z 457.
Etapa D: Preparac¡ón de (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡den)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (110 mg, 0,24 mmol) y ác¡do 2,2-d¡met¡lpropano¡co (4,9 mg, 0,048 mmol) en una mezcla de tolueno (2,4 ml) y c¡clohexano (2,4 ml) se trató con 3-metox¡propan-1-am¡na (74 pl, 0,72 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se equ¡pó con un dest¡lador H¡ckman y un condensador de reflujo y se calentó a 104 °C durante 2,5 h. El anál¡s¡s de la LCMS se logró tomando una alícuota de la mezcla de reacc¡ón y añad¡éndola a una soluc¡ón de MeOH que contenía exceso de NaBH4. La LCMS ¡nd¡có formac¡ón de am¡na med¡ante reducc¡ón de ¡m¡na. Una vez completa, se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 436.
Etapa E: Preparac¡ón de 3-((2,2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (104 mg, 0,24 mmol) y sulfato sód¡co (85 mg, 0,60 mmol) en aceton¡tr¡lo (2,4 ml) se trató con d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (213 mg, 0,60 mmol) y se ag¡tó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con 1 ml de soluc¡ón acuosa al 10 % de HCl y se ag¡tó durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-65 % de EtOAc/hexano para dar 3-((2,2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en forma de un sól¡do de color be¡ge (21 mg, 21 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
Etapa F: Preparac¡ón de 3-(((1s)-2,2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-((2,2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (20,5 mg, 0,052 mmol) en d¡clorometano (2,1 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Durante este t¡empo se añad¡eron secuenc¡almente ác¡do fórm¡co (5,8 pl, 0,15 mmol) y tr¡et¡lam¡na (14,3 pl, 0,10 mmol). Una vez se completó el roc¡ado, se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,0 mg, 3 mol %) a la mezcla de reacc¡ón en una comente cont¡nua de n¡trógeno. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl23 x 15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-55 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar dos ¡sómeros.
Datos para el ¡sómero 1 (Compuesto 274): 3,7 mg (18 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,28 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,95 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,17­ 7,15 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,20 (d a, 1H).
Datos para el ¡sómero 2 (Compuesto 275): 8,4 mg (41 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,39 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,96 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18­ 7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 3,62-3,38 (m, 2H), 3,33 (s a, 1H).
Ejemplos 276 y 277
Figure imgf000165_0001
Isómero 1 de W-(((2R,3S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 276) e ¡sómero 2 de W-(((2R,3S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 277)
Etapa A: Preparac¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (103 mg, 0,27 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,0 ml) se trató con Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) y se calentó a 84 °C durante 3 horas. Se añad¡ó una porc¡ón más de Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante otras 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-55 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (51 mg, 47 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 406. Etapa B: Preparac¡ón de W-(((2R,3S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (50,6 mg, 0,125 mmol) en d¡clorometano (4,0 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Durante este t¡empo se añad¡eron secuenc¡almente ác¡do fórm¡co (14,1 pl, 0,375 mmol) y tr¡et¡lam¡na (34,6 pl, 0,250 mmol). Una vez se completó el roc¡ado, se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,4 mg, 3 mol %) en una corr¡ente cont¡nua de n¡trógeno. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se mantuvo a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl23x15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 15-55 % de EtOAc/hexano (25 g B¡otage Ultra) proporc¡onó dos ¡sómeros.
Datos para el ¡sómero 1 (Compuesto 276): 5,8 mg (11 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,46 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 68,00 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 3,43-3,18 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H).
Datos para el ¡sómero 2 (Compuesto 277): 7,8 mg (15 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,58 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,04 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,75-5,69 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,56-5,39 (m, 1H), 3,45-3,22 (m, 2H), 3,12 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 278
Figure imgf000165_0002
(C/s-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (Compuesto 278)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]: El mater¡al de part¡da éter de d¡ar¡lo, 4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano], se preparó de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 212, etapas A-B, sust¡tuyendo 3-bromo-5-fluorofenol por 4-fluorofenol. Una soluc¡ón de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenox¡)-7'-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (930 mg, 1,87 mmol) y W-bromosucc¡n¡m¡da (399 mg, 2,24 mmol) en tetracloruro de carbono (12,5 ml) se roció con nitrógeno durante 5 minutos y se trató con peróxido de benzoílo (91 mg, 0,37 mmol). El recipiente de reacción se equipó con un condensador de reflujo. El condensador se lavó con nitrógeno durante 5 minutos. Después se cerró herméticamente el recipiente, se colocó en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 88 °C durante 1 día. Se añadió otra porción de peróxido de benzoílo (91 mg, 0,37 mmol) y la reacción se calentó durante un día más. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 1 M y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-70 % de CH2Cl2/hexano para proporcionar 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (448 mg, 42 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 575, 577, 579.
Etapa B: Preparación de 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1.3] dioxolano]: Una solución de 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (448 mg, 0,78 mmol) en DMF (4,0 ml) a 25 °C se trató con azida sódica (50,6 mg, 0,78 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se utilizó sin más purificación. LCMS ESI (+) (M-N2+H) m/z: 510, 512.
Etapa C: Preparación de 4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1.3] dioxolan]-3-amina: Una solución de 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (675 mg, 1,25 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (6,0 ml) y agua (0,4 ml) a 25 °C se trató con solución de trimetilfosfina (~1,0 M en THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Durante este tiempo se observó la evolución del gas. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida. El residuo resultante se secó a alto vacío durante una noche. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 1-9 % de MeOH/CH2Cl2 1 % de NH4OH para proporcionar 4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-3-amina (630 mg, 98 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 512, 514.
Etapa D: Preparación de (4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1.3] dioxolan]-3-il)carbamato de ferc-butilo: Una solución de 4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-3-amina (65 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a 25 °C se trató con pirocarbonato de di-ferc-butilo (30,5 mg, 0,14 mmol) y se agitó durante una noche. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. El residuo del producto se usó sin más purificación. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 610, 612.
Etapa E: Preparación de (7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-oxo-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo: En un tubo de presión, se disolvió una muestra de (4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-3-il)carbamato de ferc-butilo (77 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de ácido acético (1,0 ml), tetrahidrofurano (0,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 14 horas. El análisis por LCMS indica una reacción relativamente limpia con formación del producto deseado, material de partida sin reaccionar y predominando los correspondientes materiales no protegidos por Boc. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. El residuo sobrante se vertió en 20 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en 3 ml de CH2Ch y se trató con pirocarbonato de di-ferc-butilo (13,8 mg, 0,063 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante una noche. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-35 % de EtOAc/hexano para proporcionar (7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-oxo-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (50 mg, 70 %). LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 566, 568.
Etapa F: Preparación de (c/s-7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo: Una solución de (7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-oxo-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (50 mg, 0,088 mmol) en metanol (2,0 ml) a 25 °C se trató con borohidruro sódico (3,3 mg, 0,088 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 ml de NH4O acuoso saturado y se agitó durante 5 minutos. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-35 % de EtOAc/hexano para proporcionar (c/s-7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (25 mg, 50 %) en forma de una película sólida transparente. Lc Ms ESI (-) (M-H) m/z: 568, 570.
Etapa G: Preparación de (c/s-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto 278): Una solución de (c/s-7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (20,5 mg, 0,036 mmol) y cianuro de cinc (4,6 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,36 ml) se roció con nitrógeno durante 3 minutos. Después se trató la mezcla de reacción secuencialmente con aducto de dicloro[1;1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (2,9 mg, 10 mol %) y polvo de cinc (2,8 mg, 0,043 mmol) en corriente continua de nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-30 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 278 en forma de un sólido de color blanco (13,4 mg, 72 %). LCMS ESI (-) (M+Cl-) m/z: 551, 553; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,97 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 5,12 (d a, 1H), 3,33 (s a, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 279
Figure imgf000167_0001
3-((c/s-3-am¡no-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 279): Una soluc¡ón de (c/s-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (10,5 mg, 0,020 mmol) en d¡clorometano (0,5 ml) a 25 °C se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ml) y se ag¡tó a 25 °C durante 1 hora. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol ¡sopropíMco al 30 % en CHCl33 x 10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad para proporc¡onar el compuesto 279 (6,5 mg, 77 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 417; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16 (dt, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,35-1,95 (m, 4H).
Ejemplos de referencia 280 y 281
Figure imgf000167_0002
4- (3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-met¡len-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 280) y (1R,3S)-4-(3-cloro-5- fluorofenox¡)-3-(h¡drox¡met¡l)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 281)
Etapa A: Preparac¡ón de 3,7-d¡bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]: Una soluc¡ón de 7'-bromo-4'- fluoro-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (2,55 g, 9,34 mmol) y AIBN (23 mg, 0,14 mmol) en tetracloruro de carbono (65 ml) se trató con N-bromosucc¡n¡m¡da (1,99 g, 11,2 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 50 ml de agua y se extrajo con CH2Cl23 x 30 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,52 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,47-4,33 (m, 2H), 4,19-4,08 (m, 2H), 2,91-2,88 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
Etapa B: Preparac¡ón de 7-bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolan]-3-carbon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3,7-d¡bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (3,27 g, 9,3 mmol) en DMF (9,3 ml) se trató con c¡anuro de sod¡o (501 mg, 10,2 mmol) y se ag¡tó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 150 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 50 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-40 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar 7-bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano]-3-carbon¡tr¡lo (750 mg, 27 %). lCm S ESI (+) (M+H) m/z: 298, 300.
Etapa C: Preparac¡ón de ác¡do 4-bromo-7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-carboxíl¡co: Una soluc¡ón de 7-bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolan]-3-carbon¡tr¡lo (166 mg, 0,56 mmol) en 1,4-d¡oxano (2,5 ml) se trató con soluc¡ón acuosa concentrada de HCl (1,9 ml) y se ag¡tó a 105 °C durante 1 hora. Se el¡m¡naron los volátiles med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón restante se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto se usó s¡n más purificación. LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 273, 275. Etapa D: Preparac¡ón de c/s-7-bromo-4-fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: Una soluc¡ón de ác¡do 4-bromo-7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-carboxíl¡co (581 mg, 2,1 mmol) en tetrah¡drofurano (10,6 ml) se trató con complejo de borano y sulfuro de d¡met¡lo (504 pl, 5,3 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó una porc¡ón más de complejo de borano y sulfuro de d¡met¡lo (504 pl, 5,3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡cc¡ón cuidadosa gota a gota de agua. Una vez cesó la efervescencia, la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCl34 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 15-80 % de EtOAc/hexano para proporcionar c/s-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (210 mg, 38 %). RMN 1H (400 Mhz , CDCl3): 87,36 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,00 (d, 1H).
Etapa E: Preparación de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Una solución de c/s-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (195 mg, 0,75 mmol) y diacetato de paladio (5,0 mg, 0,022 mmol) y (R)-Josifos (12,3 mg, 0,022 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2,0 ml) se roció con nitrógeno durante 3 minutos. Después se trató la mezcla de reacción con tiometóxido de sodio (78,5 mg, 1,12 mmol) en corriente continua de nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCl33 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-60 % de EtOAc/hexano para proporcionar c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 18 %). LCMS ESI (+) (M+Na) m/z 251.
Etapa F: Preparación de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Una solución de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2,7 ml) a 25 °C se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (82 mg, 0,33 mmol) y se agitó a 25 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de solución acuosa 1 M de NaOH y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCl33 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 40-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 66 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 261.
Etapa G: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-metileno-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 280) y c/s-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(hidroximetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 281): Una solución de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 0,089 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (13 mg, 0,089 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,9 ml) se trató con bicarbonato de cesio (21 mg, 0,11 mmol) y se agitó a 145 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 30-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 280 en forma de un sólido de color blanco (1,3 mg, 4 %) compuesto 281 en forma de una película fina (3,2 mg, 9 %).
Datos para 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 280): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 369, 371; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,79 (d, 1H), 6,98 (ddd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,74 (dt, 1H), 5,97 (t, 1H), 5,68 (dt, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H).
Datos para c/s-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(hidroximetil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 281): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 387, 389; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,85 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,70 (dt, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,24-4,06 (m a, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (ddd, 1H), 2,66-2,48 (m a, 1H), 2,12 (d, 1H).
Ejemplos 282 y 283
Figure imgf000168_0001
Isómero 1 de N-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 282) e isómero 2 de N-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 283): Una solución de N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (85 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (2,2 ml) se enfrió a 0 °C y se roció con nitrógeno durante 5 minutos. Durante este tiempo se añadieron secuencialmente ácido fórmico (25 pl, 0,66 mmol) y trietilamina (31 pl, 0,44 mmol). Una vez se completó el rociado, se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (4,2 mg, 3 mol %) en una corriente continua de nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2O 23x15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-45 % de EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar dos isómeros.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 282): 17,9 mg (21 %); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,75 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 3,17 (dt, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,62­ 2,51 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 283): 14 mg (16 %); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,69 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,91 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,89 (ddd, 1H), 2,62­ 2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Ejemplo 284
Figure imgf000169_0001
W-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)metanosulfonamida (Compuesto 284)
Etapa A: Preparación de A/-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-A4-sulfanilideno)metanosulfonamida: Se preparó 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo de forma similar de acuerdo con los ejemplos 272 y 59. Una solución de 3-fluoro-5-((7-((fluorometil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (106 mg, 0,32 mmol), bis(tercbutilcarboniloxi)yodobenceno (196 mg, 0,48 mmol), óxido de magnesio (52 mg, 1,28 mmol) y metanosulfonamida (61 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (3,0 ml) se trató con bis[rodio(ácido a,a,a',a'-tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] (12 mg, 5 mol %). El recipiente se cerró herméticamente y se agitó a 25 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 425.
Etapa B: Preparación de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilidino)metanosulfonamida: Una solución de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)-A4-sulfanilideno)metanosulfonamida (170 mg, 0,4 mmol) y cloruro de rutenio (III) (2,1 mg, 0,01 mmol) en una mezcla de agua (2,0 ml), tetracloruro de carbono (2,0 ml) y acetonitrilo (2,0 ml) se trató con peryodato sódico (257 mg, 1,2 mmol) y se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de 10 ml de solución saturada de Na2S2O3. La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-65 % de EtOAc/hexano para proporcionar A/-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)A6-sulfanilideno)metanosulfonamida (110 mg, 62 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 441.
Etapa C: Preparación de (E, Z)-A/-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((3-metoxipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)metanosulfonamida: Realizada de forma similar a la descrita en la etapa D del ejemplo 274, excepto porque se usaron 1,5 equivalentes de 3-metoxipropil amina. El análisis por LCMS se realizó tomando una alícuota de la mezcla de reacción y añadiéndola a una solución de MeOH que contenía exceso de NaBH4. La LCMS indicó la formación de la amina mediante reducción de imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 514. Etapa D: Preparación de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)metanosulfonamida: Realizada de forma similar a la descrita en la etapa E del ejemplo 274. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 25-55 % de EtOAc/hexano para proporcionar W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)metanosulfonamida (54 mg, 47 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477.
Etapa E: Preparación de A/-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)metanosulfonamida (Compuesto 284): Realizada de forma similar a la descrita en la etapa F del ejemplo 274. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-55 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 284 en forma de una película fina (24 mg, 44 %). Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,82 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 479; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,04 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
Ejemplos 285 y 286
Figure imgf000170_0001
Isómero 1 de A/-(((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)- A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 285) e ¡sómero 2 de A/-(((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 286)
Preparadón de A/-(((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se a¡slaron pequeñas cant¡dades de dos ¡sómeros durante la pur¡f¡cac¡ón del ejemplo 275, Etapa B.
Datos para el ¡sómero 1 (Compuesto 285): 1,1 mg (2 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,91 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,01 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H). Datos para el ¡sómero 2 (Compuesto 286): 1,0 mg (2 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,89 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,03 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,65-5,59 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H). Ejemplo 287
Figure imgf000170_0002
3-fluoro-5-[(1R)-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (Compuesto 287): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 3-fluoro-5-((7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo en la etapa D. LCMS ESI (-) m/z 392 (M+ HCO2'); r Mn 1H (400 MHz, CDCl3): 57,83 (d, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,71-5,67 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Ejemplo 288
Figure imgf000170_0003
3-[(1R)-3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 288)
Etapa A: Acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-fluoro-5-[(1R)-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (1,05 g, 3,0 mmol) en DCM (29 ml) se le añad¡ó 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (0,369 g, 3,0 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,84 ml, 6,1 mmol). Se añad¡ó cloruro de acet¡lo (0,43 ml, 6,1 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (0,72 g, 61 %).
LCMS ESI (-) m/z 434 (M+ HCO2"). Etapa B: Acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfonil-¡ndan-1-¡lo] (720 mg, 1,85 mmol) en tetracloruro de carbono (18 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (362 mg, 2,0 mmol) y 2,2'-azobisisobut¡ron¡tr¡lo (3 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-40 % de EtOAc/hexanos) para dar acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (514 mg, 59 %) y una mezcla 1:2 de acetato de (1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] y acetato de [(1R,3S)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (360 mg, 41 %). LCMS ESI (-) m/z: 512, 514 (M+ HCO2I
Etapa C: Acetato de [(1R,3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-h¡droxi-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (423 mg, 0,9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) y agua (2 ml) se le añadió carbonato de plata (374 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2').
Etapa D: Acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-3-oxo-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R,3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-h¡droxi-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (366 mg, 0,9 mmol) en DCM (9 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (574 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-3-oxo-¡ndan-1-¡lo] (320 mg, 88 %). LCMS ESI (-) m/z 402 (M-H).
Etapa E: Acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3,3-d¡fluoro-7-metilsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A un tubo de plástico que contenía acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-3-oxo-¡ndan-1-¡lo] (109 mg, 0,27 mmol) y DCM (1,2 ml) se le añadió trifluoruro de 4-(ferc-butil)-2,6-d¡met¡lfen¡l azufre (115 mg, 0,46 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió fluoruro de hidrógeno en piridina (70 %, 0,02 ml, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-3,3-difluoro-7-metilsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (97 mg, 84 %). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Etapa F: [(1R)-3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-indan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 288): A una solución en agitación de acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (97 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le añadió solución 0,5 N de LiOH (0,68 ml, 0,34 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-70 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 288 (75 mg, 86 %). LCMS ESI (-) m/z 428 (M+ HCO2'); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,08 (d, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19 (s a, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 1H).
Ejemplo 289
Figure imgf000171_0001
3-[(1S,2S,3R)-2,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]oxi-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 289)
Etapa A: Acetato de [(1S,2R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]oxi-benzon¡tr¡lo (2,00 g, 5,47 mmol) en DCM (27 ml) se le añadió 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (0,2 g, 1,64 mmol) y trietilamina (1,53 ml, 10,9 mmol). Se añadió anhídrido acético (1,00 ml, 10,9 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1 -ilo] (1,95 g, 87 %). LCMS ESI (+) m/z 408 (M+H).
Etapa B: Acetato de [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-7-met¡lsulfonil-¡ndan-1-¡lo] y acetato de [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (1,95 g, 4,79 mmol) en 1,2dicloroetano (24 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (0,94 g, 5,27 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (8 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-30 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (1,52 g, 65 %). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H). Más elución con 30-50 % de EtOAc/hexano dio el producto más polar acetato de [(1 S,2S,3R)- 3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,583 g, 25 %). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H).
Etapa C: Acetato de [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: A una mezcla combinada de acetato de [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] y acetato de [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] preparados en la Etapa B (2,05 g, 4,22 mmol) se le añadió 1,2-dimetoxietano (28 ml) y agua (0,050 ml) seguido de hidrato de perclorato de plata (1,42 g, 6,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 %) para dar acetato de [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,416 g, 23 %) en forma del producto menos polar. LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4+). Más elución con EtOAc al 60 %/hexano dio acetato de [(1S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,58 g, 32 %). LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4+).
Etapa D: Acetato de [(1S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: A una solución en agitación de acetato de [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (416 mg, 0,98 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,26 ml, 2,0 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. La reacción se interrumpió por NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (310 mg, 74 %). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Etapa E: 3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 289): Preparado como se describe en el ejemplo 288.
etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,13 (d, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,09-5,91 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,25-5,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95 (d, 1H).
Ejemplo 290
Figure imgf000172_0001
3-[(1 S)-1-amino-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 290): Preparado como se describe en el ejemplo 165 usando 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo en lugar de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo de la etapa A. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,92 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14­ 7,10 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,65-3,41 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 291
Figure imgf000172_0002
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroxietilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 291)
Etapa A: 3-[(1S)-1-[2-[ferc-butil(dimetil)silil]oxietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo: A una solución en agitación de 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (18 mg, 0,04 mmol) y 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído (36 mg, 0,21 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,4 ml) se le añadió NaB(OAc)3H (306 mg, 1,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5-20 % de EtOAc/hexano) para dar 3-[(1S)-1-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (7 mg, 29 %). LCMS ESI (+) m/z 595 (M+H).
Etapa B: 3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroxietilamino)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 291): Una mezcla de 3-[(1S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilamino]-2,2-difluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (7 mg, 0,01 mmol) en DCM (0,2 ml) se trató con HCl 5 N en isopropanol (0,07 ml, 0,35 mmol) durante 1 hora. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 291 (5 mg, 88 %). Lc Ms ESI (+) m/z 481 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).
Ejemplo 292
Figure imgf000173_0001
3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292)
Etapa A: Acetato de [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] y acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: A una solución en agitación de acetato de [(1S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (1,0 g, 2,35 mmol) en DCE (24 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,46 g, 2,59 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (4 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se disolvió en 1,2-dimetoxietano (11 ml) y agua (0,11 ml). Se añadió hidrato de perclorato de plata (0,35 g, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (39 mg, 9 % de rendimiento) en forma del producto menos polar. LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4+). Más elución dio acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (80 mg, 18 %). LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4+).
Etapa B: Acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: Preparado como se describe en el ejemplo 289 etapa D sustituyendo acetato de [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1 -ilo]. LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
Etapa C: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo: Preparado como se describe en el ejemplo 288 etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,14-8,11 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25­ 7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,91-5,75 (m, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
Síntesis alternativa 1 de 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292)
Etapa A: 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (1,0 g, 2,48 mmol) y trietilamina (2,07 ml, 14,9 mmol) en DCM (24,8 ml) se añadió gota a gota [terc-butil(dimetil)silil] trifluorometanosulfonato (0,85 ml, 3,7 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (25 ml). Se añadió Selectfluor® (1,14 g, 3,2 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxoespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (0,81 g, 78 %). LCMS ESI (+) m/z 422 (M+H).
Etapa B: 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxibenzonitrilo (455 mg, 1,08 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,5 mmol) en DCM (11 ml) se le añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de [terc-butil(dimetil)sililo] (0,37 ml, 1,6 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (11 ml). Se añadió Selectfluor® (612 mg, 1,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (337 mg, 71 %). LCMS ESI (+) m/z 440 (M+H). Etapa C: 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1 '-indan]-4'-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo: Se añadió ácido fórmico (0,087 ml, 2,3 mmol) lentamente a una solución de trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C. Después se añadió 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (337 mg, 0,77 mmol) seguido de la adición de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexanos) para dar 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (335 mg, 99 %). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
Etapa D: 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (285 mg, 0,650 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,17 ml, 1,3 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % EtOAc/hexano) para dar 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-benzonitrilo (248 mg, 87 %). LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
Etapa E: 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-benzonitrilo (286 mg, 0,65 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió ácido perclórico al 70 % (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-60 % de EtOAc/hexanos) para dar 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxibenzonitrilo (145 mg, 56 %). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
Etapa F: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292): A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (144 mg, 0,36 mmol) en DCM (3,6 ml) se le añadió ácido fórmico (0,041 ml, 1,1 mmol) seguido de trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el recipiente de reacción en un refrigerador a 4 °C durante una noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 292 (92 mg, 64 %).
Síntesis alternativa 2 de 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292)
Etapa A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(7'- metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1 '-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (500 mg, 1,24 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió HCl 4 N (3,1 ml, 12 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Etapa B: 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (producto en bruto de la etapa A, 445 mg, 1,24 mmol) en acetonitrilo (12 ml) a 25 °C se le añadió carbonato sódico anhidro (289 mg, 2,72 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió Selectfluor® (965 mg, 2,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (230 mg, 47 %). LCMS ESI (+) m/z 396 (M+H).
Etapa C: 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo: Se añadió ácido fórmico (0,049 ml, 1,3 mmol) lentamente a una solución de trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. Después se añadió 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (170 mg, 0,43 mmol) seguido de la adición de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (70 mg, 41 %) y 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonilindan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (65 mg, 38 %). Lc Ms ESI (+) m/z 400 (M+H).
Etapa D: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292): A una solución en agitación de 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (70 mg, 0,18 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,058 ml, 0,44 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 292 (31 mg, 44 %).
Ejemplo 293
Figure imgf000175_0001
3-fluoro-5-[(1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 293): Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo 292 etapa B a C sustituyendo acetato de [(1 S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] en la etapa B. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,10­ 8,07 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,07-5,90 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 294
Figure imgf000175_0002
3-[(1S,2S,3S)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 294): Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo 289 sustituyendo acetato de [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,09-8,06 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,30-6,12 (m, 1H), 5,96-5,89 (m, 1H), 5,46-5,27 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 295
Figure imgf000175_0003
3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 295)
Etapa A: Acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: Preparado como se describe en el ejemplo 288 etapa C sustituyendo acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1R)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-metilsulfoml-¡ndan-1-¡lo]. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2I
Etapa B: Acetato de [(1R,3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-l^¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (306 mg, 0,75 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,2 ml, 1,5 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R,3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (144 mg, 47 %) en forma del producto menos polar y acetato de [(1R,3R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (82 mg, 27 %) en forma del producto más polar.
Etapa C: 3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-l^¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡t^lo (Compuesto 295): Preparado como se describe en el ejemplo 288 etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] con acetato de [(1R,3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-fluoro-7-met¡lsulfon¡lindan-1-ilo]. LCMS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,04-8,01 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,09-5,79 (m, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H).
Ejemplo 296
Figure imgf000176_0001
3-fluoro-5-[(1 S,2R,3R)-2-fluoro-1,3-d¡l^¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡t^lo (Compuesto 296): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 288 etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] con acetato de [(1S,2R,3R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-l^¡drox¡-7-metilsulfonil-indan-1 -ilo]. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,05 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 297
Figure imgf000176_0002
Isómero 1 de W-(((2R,3S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(d¡fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno^ianamida (Compuesto 297)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-(7-mercapto-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-fluoro-5-((7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo y 3-fluoro-5-((7-(metilsulfinil)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (relación aprox. 1:2) se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió anhídrido trifluoroacético (21,1 ml, 152 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de aproximadamente dos horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml). Se añadió trietilamina (25 ml, 179 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre NaOH 1 N y MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 3-4 usando KHSO4 al 10 %. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se usó en la alquilación siguiente sin demora. LCMS ESI (+) m/z 300 (M+H).
Etapa B: Preparación de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se disolvió 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (4,54 g, 15,2 mmol) en acetonitrilo (54 ml) y se trató con una solución de KOH (17,0 g, 303 mmol) en agua (54 ml). La mezcla se purgó con argón, se enfrió a -20 °C, después se trató con bromodifluorometildietilfosfonato (5,4 ml, 30,4 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró suavemente para eliminar el MeCN, después se añadieron MTBE y agua (aprox. 50-70 ml de cada uno). Las capas se separaron. La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se ajustó a pH 3-4 con KHSO4 al 10 %. La capa acuosa se trató con MTBE/acetato de etilo (1:1, ca. 200 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y después se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en S O 2 (Biotage SNAP 10 g) y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado en forma de un sólido rosado (aprox. 650 mg). Las fracciones mezcladas se volvieron a cromatografiar sobre SiO2 (Biotage SNAP 50 g) con cloroformo para dar el producto deseado (0,87 g, rendimiento combinado del 29 %). LCMS ESI (+) m/z 350 (M+H). Etapa C: Preparación de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)-A4-sulfanilideno)cianamida: Una solución de 3-((7-((difluorometil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (573 mg, 1,64 mmol), bis(ferc-butilcarboniloxi)yodobenceno (1330 mg, 3,28 mmol), óxido de magnesio (264 mg, 6,56 mmol) y cianamida (138 mg, 3,28 mmol) en diclorometano (22 ml) se trató con bis[rodio(ácido a,a,a',a'-tetrametil-1,3-bencenopropiónico)] (100 mg, 0,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se filtró a través de celite, se lavó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se utilizó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
Etapa D: Preparación de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida: Se disolvió [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-(difluorometil)-A4-sulfanilideno]cianamida (638 mg, 1,64 mmol) en una mezcla de tetracloruro de carbono (4 ml), acetonitrilo (4 ml) y agua (8 ml). Esta solución se trató con tricloruro de rutenio (III) (6,8 mg, 0,03 mmol) seguido de peryodato sódico (1,05 g, 4,92 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron más tricloruro de rutenio (III) (6,8 mg, 0,03 mmol) y peryodato sódico (1,05 g, 4,92 mmol) y la agitación se continuó durante 24 horas más. La mezcla heterogénea se diluyó con cloruro de metileno y una solución semisaturada de tiosulfato sódico y se agitó durante 1 hora, después se filtró a través de un lecho de celite. La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato sódico diluido, agua, después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre S O 2 (Biotage SNAP 25 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado (304 mg). LCMS ESI (+) m/z 406 (M+H).
Etapa E: Preparación de W-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida: Una solución de ciano-[[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-(difluorometil)-oxo-A6-sulfanilideno]amonio (136 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (3,8 ml) se trató con bis(tetrafluoroborato) de [1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano en óxido de aluminio (Accufluor® 50 % en peso) y se agitó a reflujo durante 9 horas, después se dejó enfriar con el baño y se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó con una corriente de gas nitrógeno. El material en bruto se cromatografió sobre S O 2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado (78 mg). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
Etapa F: Preparación de W-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 297): Se disolvió W(((R)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (78 mg, 0,18 mmol) (que contenía algo de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida de la reacción anterior) en isopropanol (0,9 ml) y se trató con trietilamina (0,05 ml, 0,37 mmol), ácido fórmico (0,02 ml, 0,55 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, después se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano. Una segunda purificación sobre S O 2 (Biotage SNAP 25 g Ultra) con un gradiente de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto 297 (2,7 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,04 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,23 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,71­ 5,63 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,59 (t, 1H), 3,46-3,18 (m, 2H).
Ejemplo 298
Figure imgf000177_0001
3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 298)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-((2-fluoro-2-metil-7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Se disolvió 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (192 mg, 0,53 mmol) en DMF (1,5 ml) y se trató con carbonato de cesio (343 mg, 1,06 mmol). Se añadió yodometano (0,16 ml, 2,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se roció con gas nitrógeno durante varios minutos, después se diluyó con cloruro de metileno/acetato de etilo (1:1). La suspensión se filtró a través de papel y después el filtrado se diluyó con agua y se mezcló suavemente. Después de la lenta separación, la capa orgánica se lavó dos veces con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío (315 mg). El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (61 mg). LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H)
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 298): Se suspendió 3-fluoro-5-(2-fluoro-2-metil-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (61 mg, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0,05 ml, 0,32 mmol), ácido fórmico (0,02 ml, 0,48 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,03 mg, 0,002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 horas. El disolvente se retiró mediante exposición a una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por TLC preparativa con MeOH al 2 %/cloruro de metileno para dar el compuesto 298 (8,6 mg). LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,85 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,70 (d, J = 22 Hz, 3H)
Ejemplo 299
Figure imgf000178_0001
Isómero 2 de W-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 299): Preparado como se describe en el ejemplo 297 (2,2 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,03 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,01 (t, J = 53 Hz, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H)
Ejemplo 300
Figure imgf000178_0002
3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 300): Preparado como se describe en el ejemplo 298. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); RMN 1H (400 m Hz , c Dc ^): 8 7,90 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 1,70 (d, 3H)
Ejemplo 301
Figure imgf000178_0003
3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 301)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-((2-metil-7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Una solución de diisopropilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) en THF (2 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con n-BuLi (2,26 M en hexanos, 0,83 ml, 1,9 mmol), después se agitó durante 15 minutos. Los disolventes se eliminaron de la mezcla a alto vacío mientras se mantenía el matraz a 0 °C. El sólido de color blanco resultante se disolvió en THF recién preparado (1,8 ml). Esta solución se añadió gota a gota a un matraz que contenía una solución de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (500 mg, 1,45 mmol) disuelto en una mezcla de THF (2 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 ml) que se enfrió a -40 °C. La solución oscura se agitó durante 30 minutos a -40 °C, después se añadió yodometano (0,13 ml, 2,0 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con el baño y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción oscura se enfrió a 0 °C y se vertió en KHSO4 al 10 % y se agitó durante varios minutos. Se añadió acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 8 con NaHCO3 sólido y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP 25 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El material deseado se aisló en forma de un sólido de color blanco (55 mg). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 301): Se suspendió 3-fluoro-5-(2-metil-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (26 mg, 0,07 mmol) en isopropanol (0,2 ml) y se trató con trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol), ácido fórmico (0,01 ml, 0,22 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió más cloruro de metileno (aproximadamente 100 pl). La mezcla de reacción se trató con trietilamina recién preparada (0,02 ml, 0,14 mmol), ácido fórmico (0,01 ml, 0,22 mmol), y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno y después se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 301 (19 mg). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,84 (d, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,07­ 7,06 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
Ejemplo 302
Figure imgf000179_0001
W-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 302)
Etapa A: Preparación de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida: Se disolvió [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (250 mg, 0,69 mmol) en MeOH (3 ml) y se trató con Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió más MeOH recién preparado (3 ml) seguido de Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol) y la mezcla se calentó durante otras 30 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y después se separó. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un sólido de color pardo (297 mg). El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo al 10 % en cloruro de metileno para dar el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros (17 mg). LCMS ESI (-) m/z 432 (M+HCOO').
Etapa B: Preparación de W-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 302): Se disolvió [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (17 mg, 0,04 mmol) en cloruro de metileno (0,14 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (12 pl, 0,09 mmol) y ácido fórmico (5 pl, 0,13 mmol). Una solución separada que contenía RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,28 mg, 0,0004 mmol) se disolvió en diclorometano (0,14 ml), se enfrió a 0 °C y después se añadió a la primera solución. La mezcla de reacción se transfirió a un refrigerador (4 °C) y se dejó reposar durante 120 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno y después se cromatografió sobre S O 2 con un gradiente escalonado de hexano/acetato de etilo (3:1,3:2, 1:1,2:3) para dar el compuesto 302 (8,8 mg) en forma de una mezcla de isómeros en azufre. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,00 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,54-5,50 (m, 0,5H), 5,40-5,37 (m, 0,5H), 3,50 (d, J = 42 Hz, 3H), 3,39-3,11 (m, 3H).
Ejemplo 303
Figure imgf000180_0001
5-[1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitnlo (Compuesto 303): Preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 273, sustituyendo 5-fluoronicotinonitrllo por 3,5-difluorobenzonitrilo en la etapa D. Se determinó que el producto tenía un 98 % de e.e. mediante análisis por HPLC quiral. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 3,55-3,32 (m, 2H), 2,86­ 2,82 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 357.
Ejemplo 304
Figure imgf000180_0002
(S)-4-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 304): Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto 163. LC-Ms ESI (+) m/z 437, 439 (M+H+); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,88 (d, 1 H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 5,61-5,56 (m, 1 H), 3,57-3,36 (m 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplos 305 y 306
Figure imgf000180_0003
Isómero 1 de 3-(((1 S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-(tnfluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 305) e isómero 2 de 3-(((1 S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 306)
Etapa A: Preparación de (7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona: Una mezcla de A/-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(tnfluorometil)-A6-sulfanilideno)acetamida y acetato de 4-fluoro-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo (469 mg, 1,44 mmol) en acetonitrilo (7,2 ml) a 25 °C se trató con solución acuosa al 22,5 % de HCl (3,6 ml) y se agitó a 25 °C durante una noche. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCh 3x20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo del producto se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 284.
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Una solución de (7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluorometil)-A6-sulfanona (428 mg, 1,5 mmol), 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (207 mg, 1,5 mmol) y bicarbonato de cesio (322 mg, 1,66 mmol) en DMF (6,0 ml) se agitó a 90 °C durante 4,5 horas. Se añadieron 40 mg más de carbonato de cesio y la mezcla de reacción se calentó durante otra hora. La mezcla de reacción se vertió en 60 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-35 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (171 mg, 28 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401.
Etapa C: Preparación de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)oxi)benzonitrilo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (171 mg, 0,43 mmol) en d¡clorometano (8,5 ml) a 0 °C se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (217 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron 40 mg más de peryod¡nano de Dess-Mart¡n para completar la reacc¡ón. Después de ag¡tar durante 2 horas más, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 10 ml de Na2S2O3 acuoso saturado y 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La b¡fase resultante se ag¡tó durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con CH2O 23 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-40 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (123 mg, 72 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
Etapa D: Preparac¡ón de (E, Z)-3-fluoro-5-((1-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (52,5 mg, 0,13 mmol) y 3-metox¡propan-1-am¡na (61 pl, 0,59 mmol) en una mezcla de tolueno (2,6 ml) y c¡clohexano (2,6 ml) se trató con ác¡do 2,2-d¡met¡lpropano¡co (8 mg, 0,08 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se equ¡pó con un dest¡lador H¡ckman y un condensador de reflujo y se calentó a 104 °C durante 2,5 h. El análisis por lCMs se real¡zó tomando una alícuota de la mezcla de reacc¡ón y añad¡éndola a una soluc¡ón de MeOH que contenía NaBH4. La LCMS ¡nd¡có la formac¡ón de la am¡na med¡ante reducc¡ón de ¡m¡na. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 472. Una vez completa, se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo del producto se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Etapa E: Preparac¡ón de 3-((2,2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se s¡gu¡ó un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en la etapa E del ejemplo 274. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-35 % de EtOAc/hexano para dar 3-((2,2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (32 mg, 56 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435.
Etapa F: Preparac¡ón de 3-(((1S’)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-((2,2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (32 mg, 0,074 mmol) en d¡clorometano (1,5 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Durante este t¡empo se añad¡eron secuenc¡almente ác¡do fórm¡co (8,3 pl, 0,22 mmol) y tr¡et¡lam¡na (20,4 pl, 0,15 mmol). Una vez se completó el roc¡ado, se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,4 mg, 3 mol %) en una corr¡ente cont¡nua de n¡trógeno. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se mantuvo a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2O 23 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 5-40 % de EtOAc/hexano como eluyente para proporc¡onar dos ¡sómeros.
Datos para el ¡sómero 1 (Compuesto 305): 12 mg (38 % de rend¡m¡ento); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC qu¡ral = 2,25 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,01 (d, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H).
Datos para el ¡sómero 2 (Compuesto 306): 17 mg (52 %); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC qu¡ral = 2,08 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,07 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,59 (ddd, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (s a, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H).
Ejemplos 307 y 308
Figure imgf000181_0001
Isómero 1 de 3-(((1S)-7-(W-al¡l-S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 307) e ¡sómero 2 de 3-(((1S)-7-(A/-al¡l-S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 308)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-((7-(W-al¡l-S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,2-d¡fluoro-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H inden-4-il)oxi)benzonitrilo (25,7 mg, 0,064 mmol) y Selectfluor® (50,3 mg, 0,14 mmol) en DMF (3,0 ml) a 25 °C se trató con carbonato de cesio (46,3 mg, 0,14 mmol) y se agitó a 25 °C. Después de 1 hora, se añadieron yoduro de alilo (7,1 |jl, 0,077 mmol) y carbonato de cesio (23,1 mg, 0,071 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5 %->35 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-((7-(W-alil-S-(tnfluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (4,5 mg, 16 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 475.
Etapa B: Preparación de 3-(((1S)-7-(A/-alil-S-(tnfluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una solución de 3-((7-(N-alil-S-(tnfluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (4,5 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se enfrió a 0 °C y se roció con nitrógeno durante 5 minutos. Durante este tiempo se añadieron secuencialmente ácido fórmico (1,1 jl, 0,029 mmol) y trietilamina (2,6 jl, 0,019 mmol). Una vez se completó el rociado, se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,2 mg, 3 mol %) en una corriente continua de nitrógeno. El recipiente de reacción se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2O 2 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-25 % de EtOAc/hexano para proporcionar dos isómeros.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 307): Tiempo de retención (HPLC quiral) = 3,50 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,99 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,04­ 5,93 (m, 1H), 5,35-5,28 (m, 2H), 5,21 (dc, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 2H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 308): Tiempo de retención (HPLC quiral) = 3,05 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,04 (d, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,98 (ddt, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,34 (dc, 1H), 5,19 (dc, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H).
Ejemplo 309
Figure imgf000182_0001
(S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropindin-3-il)oxi)-7-((tnfluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 309): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 212. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-35 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 309 en forma de un aceite de color beis (430 mg, 99 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 414; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,26 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, 1H).
Ejemplo 310
Figure imgf000182_0002
1-óxido de (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxonio)-5-fluoropindina (Compuesto 310): Una solución de (S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ol (324 mg, 0,78 mmol) y peróxido de hidrógeno urea (155 mg, 1,65 mmol) en acetonitrilo (7,9 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con anhídrido trifluoroacético (217 jl, 1,57 mmol). Después de 15 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de Na2S2O3 acuoso saturado. La mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 minutos y después se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCh 4x15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 70-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 310 en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 92 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 430; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,11-8,08 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,62-3,41 (m, 2H).
Ejemplo 311
Figure imgf000183_0001
3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 311): Preparado como se describe en el ejemplo 292 síntesis alternativa 2 etapa C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,00 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 5,43­ 5,36 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (m, 1H).
Ejemplo 312
Figure imgf000183_0002
3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 312): Preparado como se describe en el ejemplo 292 síntesis alternativa 2 etapa C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 88,05 (d, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 3,53­ 3,48 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,73 (d, 1H).
Ejemplo 313
Figure imgf000183_0003
5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 313)
Etapa A: Preparación de 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se suspendió N,N-dimetilcarbamotioato de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (10 g, 37 mmol) en etanol al 95 % (140 ml) y se trató con hidróxido sódico acuoso 4 M (79 ml, 320 mmol), después se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con yodometano (3,2 ml, 51,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla se concentró al vacío y después el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Tras la separación, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El acetato de etilo se lavó tres veces con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido oscuro (7,1 g). El material en bruto se cromatografió sobre S O 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar un sólido oscuro (5,9 g). LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
Etapa B: Preparación de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se disolvió 4-fluoro-7-metilsulfanilindan-1-ona (5,9 g, 30 mmol) en MeOH (200 ml) y la reacción se trató gota a gota con una solución de Oxone® (40,8 g, 66,3 mmol) que se había disuelto en agua (200 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El filtrado acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo, después los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color castaño (9,43 g). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
Etapa C: Preparación de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano]: Se disolvieron 4-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (6,58 g, 28,8 mmol) y trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (9,9 ml, 40,4 mmol) en diclorometano (105 ml), se enfriaron a -78 °C, después se trató la reacción gota a gota con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,67 ml, 9,23 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente sin el baño y se agitó durante 4,5 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de trietilamina (16,1 ml, 115 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo oscuro se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaCl semisaturado. El extracto acuoso se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar un residuo oscuro. El semisólido pegajoso se suspendió en hexano/acetato de etilo 3:1 (250 ml) y se agitó durante una hora. Los sólidos oscuros se recogieron por filtración, se lavaron con hexano /acetato de etilo 3:1 y se secaron al aire hasta un sólido verdusco (4,66 g). El filtrado se concentró y se trituró con acetona (aprox. 25 ml) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con una porción aproximadamente igual de hexanos, después se filtró. El sólido se lavó con hexano/acetato de etilo 9:1 y se secó al aire para dar un producto adicional en forma de un sólido de color verde más claro (1,1 g). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
Etapa D: Preparación de 5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)nicotinonitrilo: Se combinó 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan] (2,0 g, 7,4 mmol) con 3-ciano-5-hidroxipiridina (1,06 g, 8,8 mmol) en NMP (14 ml) y la solución se trató con fosfato potásico tribásico (4,68 g, 22 mmol) en una única porción. La reacción se calentó a 120 °C durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (50-70 ml) y los sólidos no disueltos se eliminaron por filtración a través de una frita y se lavaron con más acetato de etilo. El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua. Esto provocó que se formaran algunos sólidos oscuros en la mezcla. La adición de isopropanol al 25 %/cloruro de metileno volvió a disolver los sólidos y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó cinco veces con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4, después se concentró hasta un sólido oscuro (1,15 g). El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAp 50 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El producto deseado se concentró hasta un sólido de color rosa claro (0,50 g). LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H)
Etapa E: Preparación de 5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo: Se suspendió 5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4’-il)oxipiridin-3-carbonitrilo (0,5 g, 1,3 mmol) en acetona (6 ml) y se trató con HCl acuoso al 10 % (2,3 ml, 6,7 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con NaHCO3 saturado, después se concentró al vacío para eliminar la acetona. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron al aire (0,44 g). LCMS ESI (+) m/z 329,1 (M+H). Etapa F: Preparación de 5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo: Se disolvió 5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxipiridin-3-carbonitrilo (0,44 g, 1,3 mmol) en MeOH (4 ml) y se trató con Selectfluor® (760 mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. Se añadió acetonitrilo (2 ml) y el calentamiento continuó durante 7 horas más. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente después se diluyó con agua, acetato de etilo y cloruro de metileno. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, después se trató el agua residual con acetona (2 ml) y HCl al 10 % (2 ml) y se calentó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se ajustó a pH 8 con NaHCO3 sólido, después se concentró al vacío. El extracto acuoso resultante se lavó dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo claro (447 mg). El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 25 g) y se eluyó con un gradiente de MeOH/cloruro de metileno. El material deseado se concentró hasta una película de color amarillo (274 mg). LCMS ESI (-) m/z 345,0 (M-H).
Etapa G: Preparación de 5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 313): Se suspendió 5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxipiridin-3-carbonitrilo (274 mg, 0,79 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se enfrió a 0 °C, después se trató con trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol), ácido fórmico (0,09 ml, 2,4 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se dejó en reposo a 0 °C durante 15 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP 10 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 313 en forma de un sólido de color blanco (120 mg). LCMS ESI (+) m/z 349 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,75-8,72 (m, 1H), 8,66-8,64 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,73-5,65 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplos 314 y 315
Figure imgf000184_0001
5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 314) y 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 315): Preparados de una manera similar a la descrita en el ejemplo 163, etapa F, sustituyendo 5-((2,2-difluoro-1-oxo-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo por 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo. Se preparó 5-((2,2-difluoro-1-oxo-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1 W-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo de forma similar de acuerdo con los ejemplos 305 y 306.
Datos para 5-(((1 S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 314): Tiempo de retención de la h PlC (método largo) = 4,46 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,83 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,70 (m s, 1H), 3,99 (s a, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H).
Datos para 5-(((1 S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1 R-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 315): Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,17 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,82 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (s a, 1H), 3,65-3,43 (m, 2H).
Ejemplos 316, 317 y 318
Figure imgf000185_0001
Isómero 1 de [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 316), isómero 2 de [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxiindan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 317) e isómero 1 de [[(1 S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 318)
Etapa A: Preparación de 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,089 ml, 0,67 mmol) a una solución enfriada en hielo de 2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (139 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió más trifluoruro de dietilaminoazufre tras 1 hora para permitir que la reacción se completase. La mezcla se trató cuidadosamente con NaHCO3 acuoso y se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg, 0,48 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 250. Etapa B: Preparación de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A4-sulfanilideno]cianamida: Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (170 mg, 0,53 mmol) a una solución enfriada en hielo de 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanilindan-1-ona (120 mg, 0,48 mmol) y cianamida (24 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se trató con bis[rodio(ácido a,a,a',a'-tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] (3,6 mg, 0,0048 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y tiosulfato sódico acuoso diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A4-sulfanilideno]cianamida (100 mg, 0,35 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de una espuma de color pardo. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] =309.
Etapa C: Preparación de [metil-oxo-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida: Se añadió cloruro de rutenio (III) (1,4 mg, 0,007 mmol) a una mezcla enfriada en hielo de [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxoindan-4-il]-A4-sulfanilideno]cianamida (100 mg, 0,34 mmol) y peryodato sódico (221 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de tetracloruro de carbono (4 ml), acetonitrilo (4 ml), y agua (8 ml). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño de hielo. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa diluida de tiosulfato sódico. El diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar [metil-oxo-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida (70 mg, 0,23 mmol, 66 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H+18] =325.
Etapa D: Preparación de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida: Se añadió bicarbonato de cesio (88,6 mg, 0,46 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (40,7 mg, 0,3 mmol) y [metil-oxo-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida (70 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó.
El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAp de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (35,5 mg, 0,084 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de una mezcla diastereomérica. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 442.
Etapa E: Preparación del isómero 1 de [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 316), isómero 2 de [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 317) e isómero 1 de [[(1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 318): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada en hielo de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (35,5 mg, 0,084 mmol), ácido fórmico (0,013 ml, 0,34 mmol) y trietilamina (0,029 ml, 0,21 mmol) en diclorometano (5 ml). El matraz se cerró herméticamente y se mantuvo a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre columnas ultra SNAP de Biotage con gradientes de EtOAc:hexano para proporcionar 3 isómeros.
Datos para el isómero 1 [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 316; 1,9 mg; 0,0045 mmol; 5 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CD3OD): S 8,21 (dd, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Datos para el isómero 2 [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 317; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh): S 8,23-8,20 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Datos para el isómero 1 de [[(1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 318; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10 % de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CDCh): S 8,13 (dd, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,08-5,84 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,54 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Ejemplos 319, 320, 321 y 322
Figure imgf000186_0001
Isómero 1 de [[(1R,3S)-7-[(5-Ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 319); isómero 1 de [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxiindan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 320); isómero 2 de [[(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 321) e isómero 2 de [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 322)
Etapa A: Preparación de (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Una solución de (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 0 °C se roció con nitrógeno durante 5 minutos y se trató con tiometóxido de sodio (354 mg, 5,05 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones más de EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 100 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (870 mg, 3,51 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. m/z (ES- API-pos) [M+H] = 249.
Etapa B: Preparación de (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,08 ml, 0,6 mmol) a una solución enfriada en hielo de (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una pequeña cantidad adicional de trifluoruro de dietilaminoazufre y la agitación continuó. Después de 1 hora, la mezcla se trató cuidadosamente con NaHCO3 acuoso, se agitó durante 10 minutos y se concentró. La suspensión acuosa se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso diluido. La capa acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. El EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (99 mg, 0,4 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido semicristalino de color amarillo. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 250.
Etapa C: Preparación de diastereómeros de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-¡l]-A4-sulfanilideno]cianamida: Se añadió bis[rodio(ácido a,a,a',a'-tetrametil-1,3-bencenodiprop¡ón¡co)] (3,05 mg, 0,004 mmol) a una solución enfriada en hielo de (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfaml-¡ndan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol), cianamida (33,6 mg, 0,8 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (155 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar dos isómeros de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A4-sulfanilidenofcianamida (isómero A: 59,5 mg, 0,21 mmol, 51 % de rendimiento, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 309; isómero B: 39,2 mg, 0,135 mmol, 34 % de rendimiento, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 309).
Etapa D: Preparación de [met¡l-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da: (Reacciones paralelas con los isómeros separados de la etapa C) Se añadió cloruro de rutenio (III) (0,85 mg, 0,004 mmol) a una mezcla enfriada en hielo del isómero A de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A4-sulfanilidenofcianamida (59,5 mg, 0,21 mmol) y peryodato sódico (131 mg, 0,62 mmol) en tetracloruro de carbono (3 ml), acetonitrilo (3 ml) y agua (6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente en hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución diluida de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el isómero A de [metiloxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da (55,2 mg, 0,18 mmol, 88 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 325. El isómero B de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-¡l]-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da se preparó de una forma similar. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 325.
Etapa E: Preparación de [[(1R)-7-[(5-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)ox¡]-1,2,2-t^fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfanilidenofcianamida: (Reacciones paralelas con cada isómero de la etapa D) Se añadió el isómero A de [metiloxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da (47,7 mg, 0,16 mmol) a una solución de bicarbonato de cesio (45 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 10 minutos, después se añadió a una solución de 3-c¡ano-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na (24,3 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. La capa acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. El EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar el isómero A de [[(1R)-7-[(5-c¡ano-3-p¡^d¡l)ox¡]-1,2,2-t^fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-metil-oxo-A^sulfanilideno^ianamida (52 mg, 0,13 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 425. El isómero B de [[(1R)-7-[(5-c¡ano-3-p¡^d¡l)ox¡]-1,2,2-t^fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da se preparó de una forma similar. m/z (ES-API- pos) [M+H+18] = 425.
Etapa F: Preparación de [[(1R,3S)-7-[(5-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)ox¡]-1,2,2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfanilidenofcianamida (Compuesto 319); [[(1R,3R)-7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-1,2,2-t^fluoro-3-h¡droxHndan-4-i^-metil-oxo-A^sulfamlidenofcianamida (Compuesto 320); [[(1R,3S)-7-[(5-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)ox¡]-1,2,2-t^fluoro-3-hidroxi-indan^-il^metil-oxo-A^sulfanilideno^ianamida (Compuesto 321) y [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da (Compuesto 322) (Reacciones paralelas con cada isómero de la etapa E) Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,44 mg, 0,0038 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada en hielo del isómero A de [[(1R)-7-[(5-c¡ano-3-p¡^d¡l)ox¡]-1,2,2-t^fluoro-3-oxo-indan^-i^-metil-oxo-A^sulfamlidenofcianamida (52 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (0,019 ml, 0,51 mmol) y trietilamina (0,045 ml, 0,32 mmol) en diclorometano (10 ml). El matraz se cerró herméticamente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP ultra de 25 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar 2 productos isoméricos.
Datos para el isómero 1 de [[(1R,3S)-7-[(5-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)ox¡l-1,2,2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfanilidenofcianamida (Compuesto 319): (25,5 mg, 0,062 mmol, 49 % de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 88,95 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,72-5,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409. Datos para el isómero 1 de [[(1R,3R)-7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-1,2,2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da (Compuesto 320): (8,1 mg, 0,02 mmol, 16 % de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 88,96-8,95 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,51-6,31 (m, 2H), 5,90-5,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Los compuestos 321 y 322 se sintetizaron de una forma similar.
Datos para el isómero 2 de [[(1R,3S)-7-[(5-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)ox¡l-1,2,2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfanilidenofcianamida (Compuesto 321): (12,1 mg, 0,03 mmol, 40% de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 88,97-8,96 (m, 1H), 8,96-8,94 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (s a, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,68-5,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Datos para el isómero 2 de [[(1R,3R)-7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-1,2,2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfanilidenofcianamida (Compuesto 322): (4,9 mg, 0,012 mmol, 16 % de rendimiento);); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 88,95-8,94 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,50-6,28 (m, 2H), 5,90-5,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Ejemplo 323
Figure imgf000188_0001
4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 323)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparado de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 313, etapa D y E, sust¡tuyendo 5-bromop¡r¡d¡n-3-ol por 3-c¡ano-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na. LCMS ESI (-) m/z 380, 382 (M-H).
Etapa B: Preparac¡ón de 4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparado de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163, etapa D y E, sust¡tuyendo 4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona por 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo. LCMS ESI (+) m/z 418, 420 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 88,65-8,63 (m, 1H), 8,60-8,59 (m, 1H), 8,15­ 8,12 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 324
Figure imgf000188_0002
(S)-4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 324): Preparados de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 163, etapa F, sust¡tuyendo 4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona por 3-(2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo. LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,61-8,59 (m, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,91-7,87 (d, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 6,95-6,9' (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 3H), 3,23 (s, 3H).
Ejemplo 325
Figure imgf000188_0003
(S)-5-((2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 325): Se comb¡nó (1S)-4-[(5-bromo-3-p¡r¡d¡l)ox¡]-2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (0,028 g, 0,066 mmol) con polvo de c¡nc (7,3 mg, 0,11 mmol) y c¡anuro de c¡nc (11 mg, 0,093 mmol) en DMF seca (0,25 ml), después se roc¡ó la suspens¡ón con argón durante var¡os m¡nutos. La soluc¡ón se trató con aducto de d¡clorometano y d¡cloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) (2,7 mg, 0,003 mmol) y la mezcla se roc¡ó de nuevo durante var¡os m¡nutos, después se calentó a 100 °C durante 3 horas en el reactor de m¡croondas, después se dejó reposar durante una noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y los sól¡dos f¡ltrados se lavaron con DMF, después con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se concentró en una comente de gas n¡trógeno hasta un res¡duo de color naranja. El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre SO 2 (B¡otage SNAP 10 g) y eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano para dar el compuesto 325 en forma de un sól¡do de color blanco (17 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,76-8,75 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,57-3,35 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Ejemplo 326
Figure imgf000189_0001
(1S,2R)-4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 326): Preparado de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 231, sust¡tuyendo 4-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona por 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo para proporc¡onar el compuesto 326. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,57-8,56 (m, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71­ 3,69 (m, 1H), 3,38-3,09 (m, 3H), 3,29 (s, 3H)
Ejemplo 327
Figure imgf000189_0002
2-fluoro-5-(((1 S,3R)-2,2,3-tr¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 327)
Etapa A: Preparac¡ón de 4,7-d¡fluoro-1H-¡nden-1,3(2H)-d¡ona: Una soluc¡ón de anhídr¡do 3,6 d¡fluoroftál¡co (4,25 g, 23,1 mmol), 3-oxobutanoato de terc-but¡lo (4,29 ml, 25,9 mmol) y anhídr¡do acét¡co (21,0 ml, 221,6 mmol) a 25 °C se trató con tr¡et¡lam¡na (11,7 ml, 84,3 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se trató con ác¡do clorhídr¡co al 10 % (65 ml, 211 mmol) med¡ante ad¡c¡ón gota a gota. Una vez se completó la ad¡c¡ón, el baño de h¡elo se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó a amb¡ente durante 10 m¡nutos. Después, la mezcla se calentó a 75 °C durante 10 m¡nutos. Durante este t¡empo se observó evoluc¡ón del gas. La suspens¡ón se romp¡ó lentamente para formar una mezcla de color rojo claro. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 100 ml de agua y se extrajo con CH2Cl23 x 50 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Etapa B: Preparac¡ón de 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-¡nden-1,3(2H)-d¡ona: Una soluc¡ón de la 4,7-d¡fluoro-1H-¡nden-1,3(2H)-d¡ona s¡n pur¡f¡car (4,2 g, 23,1 mmol) en aceton¡tr¡lo (100 ml) enfr¡ada en un baño de agua a 25 °C se trató con carbonato sód¡co (5,38 g, 50,7 mmol). Se añad¡ó Selectfluor® (17,97 g, 50,7 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se el¡m¡naron los volát¡les a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se vert¡ó en 100 ml de HCl al 0,1 % y se extrajo con EtOAc 3 x 50 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 40 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce hexano/acetato de et¡lo 1:1 para dar 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-¡nden-1,3(2H)-d¡ona (3,5 g, 70 %) en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,70 (t, 2H).
Etapa C: Preparac¡ón de (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: A una soluc¡ón de 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-¡nden-1,3(2H)-d¡ona (3,48 g, 16,0 mmol) en d¡clorometano (150 ml) a 0 °C se le añad¡ó ác¡do fórm¡co (600 pl, 16,0 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,55 ml, 11,2 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos y después se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(S,S)-Ts-DPEN] (203,6 mg, 0,32 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se puso en un refr¡gerador a 4 °C para reposar durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 40 ml de HCl 1 N. La capa de CH2Cl2 se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2x50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce usando EtOAc al 25 %/hexano para dar (S)-2.2.4.7- tetrafluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (2,9 g, 83 %) en forma de un ace¡te. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,51 (ddd, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
Etapa D: Preparac¡ón de (S)-2,2,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de (S)-2.2.4.7- tetrafluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) en aceton¡tr¡lo (40 ml) a 0 °C se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos y se trató con t¡ometóx¡do de sod¡o (353,7 mg, 5,05 mmol). El baño de h¡elo se ret¡ró y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre 40 ml de EtOAc y 40 ml de agua. La capa acuosa volv¡ó a extraer con EtOAc 2 x 40 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se evaporaron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre síl¡ce usando 10-60 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar (S)-2,2,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-7-(met¡lt¡o)2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (870 mg, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H).
Etapa E: Preparación de (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se disolvió (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (400 mg, 1,6 mmol) en MeOH (10 ml) y la reacción se trató gota a gota con una solución de Oxone® (2,18 g, 3,55 mmol) disuelto en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El filtrado acuoso se extrajo 3 x 30 ml de EtOAc y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color amarillo que se usó sin más purificación (467 mg). LCMS ESI (+) m/z 281,1 (M+H). Etapa F: Preparación de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se disolvió (s )-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (450 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (16 ml), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con trifluoruro de dietilaminoazufre (0,32 ml, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas, después se puso toda la mezcla de reacción homogénea en el refrigerador durante una noche. La reacción se trató con más trifluoruro de dietilaminoazufre (0,32 ml, 2,4 mmol) y la agitación continuó durante 6 horas a 0 °C. La reacción fría se trató con NaHCO3 saturado (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con más cloruro de metileno y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color amarillo. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo / hexanos. El material deseado se concentró hasta un sólido de color amarillo claro (258 mg). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
Etapa G: Preparación de (R)-2-fluoro-5-((2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Se disolvieron (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (0,066 g, 0,24 mmol) y 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo (35 mg, 0,26 mmol) en DMF (1 ml) y se trataron con bicarbonato de cesio (59 mg, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno para eliminar la mayoría del DMF, después se volvió a disolver en diclorometano. El material en bruto se cromatografió sobre S O 2 (Biotage SNAP) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El producto se concentró hasta un aceite incoloro (97 mg). LCMS ESI (+) m/z 400,1 (M+H).
Etapa H: Preparación de 2-fluoro-5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo Compuesto 327): Se suspendió 2-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (0,097 g, 0,24 mmol) en cloruro de metileno (1,6 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0,068 ml, 0,49 mmol), ácido fórmico (0,027 ml, 0,73 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C en el refrigerador durante 14 horas. La mezcla se concentró en una corriente de gas nitrógeno, después se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto 327 en forma de un sólido blanquecino (26 mg). LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,10-8,06 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 5,95-5,91 (m, 0,5H), 5,81-5,78 (m, 0,5H), 5,70-5,64 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 328
Figure imgf000190_0001
(1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 328)
Etapa A: Preparación de (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 313, etapas D-G sustituyendo 5-bromopiridin-3-ol por 3-ciano-5-hidroxipiridina en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H).
Etapa B: Preparación de acetato de (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió (1S,2R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,88 g, 2,2 mmol) en diclorometano (21 ml), se trató con 4-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,66 mmol) y trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol), después se enfrió a 0 °C. La mezcla se trató gota a gota con anhídrido acético (0,41 ml, 4,4 mmol), después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con más cloruro de metileno y se lavó con agua, KHSO41 N, agua, NaHCO3 semisaturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color blanco (0,97 g). LCMS ESI (+) m/z 444, 446 (M+H).
Etapa C: Preparación de acetato de (1S,2S)-3-bromo-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió [(1S,2R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,97 g, 2,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (13 ml) y se trató con N-bromosuccinimida recién recristalizada (427 mg, 2,4 mmol) y azobisisobutironitrilo (36 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se puso en atmósfera de argón y se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Se añadieron dos porciones más de azobisisobutironitrilo recién preparado (36 mg, 0,22 mmol) a intervalos de 30 minutos. Después de 100 minutos, la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un residuo de color naranja. Esta mezcla de isómeros en bruto (1,1 g), se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 522, 524, 526 (M+h ).
Etapa D: Preparación de acetato de (1S,2R,3S)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió acetato de [(1S,2S)-3-bromo-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-ilo] (1,1 g, 2,1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y agua (0,07 ml) y la solución se trató con hidrato de perclorato de plata (710 mg, 3,2 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con hexano, después con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo insoluble. El sólido oleoso se disolvió en acetato de etilo/cloruro de metileno y se concentró hasta Na2SO4 en polvo. La carga seca se colocó en la parte superior de una columna equilibrada previamente con acetato de etilo al 20 %/hexano y se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra 100 g) eluyendo con un gradiente de MeOH/cloruro de metileno. Las fracciones mezcladas de la primera columna se concentraron hasta un aceite de color amarillo y se volvieron a cromatografiar sobre SO 2 (Biotage SNAP Ultra 25 g) y se eluyeron con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar un aceite incoloro (33 mg). LCMS ESI (+) m/z 460, 462 (M+H).
Etapa E: Preparación de acetato de (1 S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió [(1S,2R,3S)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,053 g, 0,12 mmol) en diclorometano (1,2 ml), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con trifluoruro de dietilaminoazufre (0,023 ml, 0,17 mmol), después se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después la reacción se volvió a enfriar 0 °C, se trató con NaHCO3 saturado (5 ml) y se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con más cantidad de diclorometano y se separó. La capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar una película incolora (47 mg). LCMS ESI (+) m/z 462, 464 (M+H).
Etapa F: Preparación de (1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol (Compuesto 328): Se disolvió acetato de [(1S,2S,3R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2,3-difluoro-7-metilsulfonilindan-1-ilo] (0,046 g, 0,10 mmol) en THF/MeOH (1:1, 1,25 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con una solución que contenía hidróxido de litio hidrato (7,9 mg, 0,20 mmol) en agua (0,65 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 90 minutos. La reacción se interrumpió a 0 °C con ácido cítrico al 10 % hasta pH 4, después se añadió NaHCO3 hasta pH 8. El extracto acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP 10 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se ensayaron por LCMS y las que contenían producto puro se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto 328 en forma de una película de color blanco (28 mg). LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,63-8,61 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,13-6,11 (m, 0,5H), 5,99-5,97 (m, 0,5H), 5,86-5,82 (m, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H).
Ejemplo 329
Figure imgf000191_0001
(1 S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ol (Compuesto 329): Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 327 sustituyendo 5-fluoropiridin-3-ol por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,49-8,47 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,96-5,93 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 330
Figure imgf000191_0002
(1S,3S)-2,2,3-tr¡fluoro-4-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 330): Preparado de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 327 sust¡tuyendo 5-fluorop¡r¡d¡n-3-ol por 2-fluoro-5-h¡drox¡bencenocarbon¡tr¡lo en la etapa C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,49-8,46 (m, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,99-5,95 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 331
Figure imgf000192_0001
(1S,3R)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2,3-tr¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 331): Preparado de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 327 sust¡tuyendo 5-clorop¡r¡d¡n-3-ol por 2-fluoro-5-h¡drox¡bencenocarbon¡tr¡lo en la etapa C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,56-8,55 (m, 1H), 8,44-8,43 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,96-5,92 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 332
Figure imgf000192_0002
(1S,3S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2,3-tr¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 332): Preparado de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 327 sust¡tuyendo 5-clorop¡r¡d¡n-3-ol por 2-fluoro-5-h¡drox¡bencenocarbon¡tr¡lo en la etapa C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,56-8,54 (m, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,98-5,94 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 333
Figure imgf000192_0003
5-(((1 S,2S,3R)-2,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 333): Se comb¡nó (1S,2S,3R)-4-[(5-bromo-3-p¡r¡d¡l)ox¡]-2,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (0,015 g, 0,035 mmol) con polvo de c¡nc (4,0 mg, 0,06 mmol) y c¡anuro de c¡nc (5,9 mg, 0,05 mmol) en DMF seca (0,25 ml), después se roc¡ó la suspens¡ón con argón durante var¡os m¡nutos. La soluc¡ón se trató con aducto de d¡clorometano y d¡cloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) (1,4 mg, 0,0018 mmol) y la mezcla se roc¡ó otra vez durante var¡os m¡nutos, después se calentó a 150 °C durante 2 horas en el reactor de m¡croondas. El d¡solvente se el¡m¡nó en una comente de gas n¡trógeno. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre SO 2 (B¡otage SNAP 10) y se eluyó con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. El mater¡al deseado se concentró para proporc¡onar el compuesto 333 en forma de un sól¡do de color blanco (8,5 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 88,88-8,86 (m, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,21-6,18 (m, 0,5H), 6,07-6,04 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,36-5,29 (m, 0,5H), 5,25-5,16 (m, 0,5H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,33 (s, 3H).
Ejemplo 334
Figure imgf000193_0001
(2R,3S)-7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-hidrox¡-¡ndan-4-sulfonam¡da (Compuesto 334): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 231 sustituyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-indan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa A. LCMS ESI (-) m/z 365 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,87 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 5,40-5,18 (m, 1H), 3,20­ 3,15 (m, 2H).
Ejemplo 335
Figure imgf000193_0002
(1 S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-1,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-indan-4-sulfonam¡da (Compuesto 335)
Etapa A: Acetato de [(1S,2R)-7-(acetilsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-¡ndan-1-ilo]: A una solución en agitación de (2R,3S)-7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-hidrox¡-¡ndan-4-sulfonam¡da (0,115 g, 0,32 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (0,012 g, 0,097 mmol) y trietilamina (0,090 ml, 0,64 mmol). Se añadió anhídrido acético (0,061 ml, 0,64 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1S,2R)-7-(acetilsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro¡ndan-1-¡lo] (0,111 g, 77 %). LCMS ESI (-) m/z 449 (M-H). Etapa B: Acetato de [(1S,2S)-7-(acetilsulfamo¡l)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1S,2R)-7-(acetilsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-¡ndan-1-ilo] (111 mg, 0,25 mmol) en DCE (2,7 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (66 mg, 0,37 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,8 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-75 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2S)-7-(acet¡lsulfamoil)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-¡ndan-1 -ilo] (144 mg). LCMS ESI (-) m/z 527/529 (M-H).
Etapa C: Acetato de [(1S,2R,3R)-7-(acet¡lsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-h¡droxi-¡ndan-1-¡lo] y acetato de [(1S,2R,3S)-7-(acet¡lsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-hidrox¡-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1S,2S)-7-(acetilsulfamo¡l)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-¡ndan-1-¡lo] (0,144 g, 0,272 mmol) en 1,2-dimetoxietano (0,90 ml) y agua (0,090 ml) se le añadió hidrato de perclorato de plata (0,092 g, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-60 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-indan-1-ilo], que se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (Biotage Isolera One unit, C18 Flash) con 20-60 % de CH3CN/agua proporcionando acetato de [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidrox¡-¡ndan-1-¡lo] (0,032 g, 25 %). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H). Más elución de la columna sobre gel de sílice con 60-80 % de EtOAc/hexano dio acetato de [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-h¡droxi-¡ndan-1-¡lo] (0,023 g, 18 %). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H).
Etapa D: Acetato de [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2,3-d¡fluoro-indan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamo¡l)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-indan-1-ilo] (23 mg, 0,050 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,013 ml, 0,099 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. La reacción se interrumpió mediante solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexanos) para dar acetato de [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2,3-difluoro-indan-1-ilo] (20 mg, 87 %). LCMS ESI (-) m/z 467 (M-H).
Etapa E: N-[(1S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetamida: A una solución en agitación de acetato de (1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-indan-1-ilo] (20 mg, 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió solución 0,5 N de LiOH (0,26 ml, 0,13 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 425 (M+H).
Etapa F: (1S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 335): A una solución en agitación de N-[(1S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetamida (18 mg, 0,042 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió HCl 3 N (0,084 ml, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después del enfriamiento, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 335 (8 mg, 49 %). LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,04 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,30-6,11 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H).
Ejemplo 336
Figure imgf000194_0001
(1R,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 336): Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo 323 usando acetato de [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)- 2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo] en lugar de acetato de [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo] en la Etapa D. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Ejemplo 337
Figure imgf000194_0002
(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 337)
Etapa A: 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida: A una solución en agitación de 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-sulfonamida (2,80 g, 8,1 mmol) en DCM (54 ml) se le añadió trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (2,78 ml, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a-78 °C. Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,58 ml, 3,2 mmol) gota a gota en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió más trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (1,40 ml, 5,60 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Se añadió trietilamina (3,38 ml, 24,3 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,41 g, 45 %). LCMS ESI (-) m/z 389 (M- H).
Etapa B: 1'-bromo-7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida: A una solución en agitación de 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,41 g, 3,61 mmol) en DCE (24 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,707 g, 3,97 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,006 g, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 1'-bromo-7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,19 g, 70 %). LCMS ESI (+) m/z 467, 469 (M-H). Etapa C: 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1'-hidroxi-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida: A una solución en agitación de 1'-bromo-7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,19 g, 2,54 mmol) en 1,2-dimetoxietano (21 ml) y agua (7 ml) se le añadió carbonato de diplata (1,05 g, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (-) m/z 405 (M-H).
Etapa D: 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida: A una solución en agitación de 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1'-hidroxi-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,03 g, 2,53 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,61 g, 3,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (0,460 g, 45 %). LCMS ESI (-) m/z 403 (M-H).
Etapa E: 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida: A una solución en agitación de 7'-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-1'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (250 mg, 0,620 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió HCl 4 N (1,55 ml, 6,18 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (-) m/z 359 (M-H).
Etapa F: 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida: A una solución en agitación de 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida (223 mg, 0,620 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió carbonato sódico (144 mg, 1,36 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió Selectfluor® (482 mg, 1,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexanos) para dar 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida (161 mg, 66 %). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H).
Etapa G: (1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 337): Se añadió ácido fórmico (0,092 ml, 2,4 mmol) lentamente a una solución de trietilamina (0,227 ml, 1,63 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. Después se añadió 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida (161 mg, 0,410 mmol) seguido de la adición de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (7,8 mg, 0,012 mmol) en atmósfera de nitrógeno. El matraz se puso en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar (1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (43 mg, 26 %). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). Más elución proporcionó el compuesto 337 (26 mg, 16 %). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,00 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,06 (d, 1H).
Ejemplo 338
Figure imgf000195_0001
(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 338): A una solución en agitación de (1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (43 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,028 ml, 0,21 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (1 ml). se añadió HCl 5 N en isopropanol (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20­ 50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 338 (16 mg, 37 %). LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,03-8,00 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 1H), 5,54-5,48 (m, 1H).
Ejemplo 339
Figure imgf000196_0001
(1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 339): El compuesto del título se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo 338 a partir de (1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,09-8,05 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H).
Ejemplo 340
Figure imgf000196_0002
(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 340)
Etapa A: (3S)-7-bencilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona: A una mezcla en agitación de (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (250 mg, 1,14 mmol) y carbonato de cesio (555 mg, 1,7 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió gota a gota bencilmercaptano (0,15 ml, 1,3 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar (3S)-7-bencilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (350 mg, 95 %). LCMS ESI (+) m/z 342 (M+NH4+).
Etapa B: (3R)-7-bencilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona: A una solución en agitación de (3S)-7-bencilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (350 mg, 1,08 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,228 ml, 1,73 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5-20 % de EtOAc/hexano) para dar (3R)-7-bencilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (210 mg, 60 %). LCMS ESI (-) m/z 325 (M-H).
Etapa C: (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida: A una suspensión en agitación de (3R)-7-bencilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (290 mg, 0,89 mmol) en ácido acético (9 ml) y agua (1 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (356 mg, 2,67 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. El producto en bruto se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de amoniaco al 0,5 N en dioxano (8,9 ml, 4,4 mmol) 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexanos) para dar (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (142 mg, 56 %). LCMS ESI (+) m/z 284 (M+H).
Etapa D: (1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida: Una mezcla de (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (66 mg, 0,23 mmol), 3-ciano-5-hidroxipiridina (42 mg, 0,35 mmol) y bicarbonato de cesio (59 mg, 0,3 mmol) en NMP (2,3 ml) se calentó a 60 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-80 % de EtOAc/hexano) para dar (1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (19 mg, 21 %). LCMS ESI (-) m/z 382 (M-H).
Etapa E: (1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 340): A una solución en agitación de (1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió ácido fórmico (0,0056 ml, 0,15 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol) seguido de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg, 0,001 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 340 (7 mg, 37 %). LCMS ESI (-) m/z 384 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,81 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,04-5,86 (m, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H).
Ejemplo 341
Figure imgf000197_0001
(1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 341)
Etapa A: (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-oxo-indan-4-sulfonamida: Una mezcla de (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (70 mg, 0,25 mmol), 3-fluoro-5-hidroxipiridina (42 mg, 0,37 mmol) y bicarbonato de cesio (62 mg, 0,32 mmol) en NMP (1,2 ml) se calentó a 60 °C durante 8 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-70 % de EtOAc/hexano) para dar (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-oxo-indan-4-sulfonamida (28 mg, 30 %). LCMS ESI (-) m/z 375 (M-h ).
Etapa B: (1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 341): A una solución en agitación de (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-oxo-indan-4-sulfonamida (28 mg, 0,070 mmol) en DCM (0,7 ml) se le añadió ácido fórmico (0,0084 ml, 0,22 mmol) y trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmol) seguido de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1 mg, 0,002 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 341 (12 mg, 43 %). LCMS ESI (-) m/z 377 (M- H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,03-5,85 (m, 1H), 5,56-5,50 (m, 1H).
Ejemplos 342 y 343
Figure imgf000197_0002
5-(((1 S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 342) y 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 343): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo 327, etapas C-H, sustituyendo RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] por RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] en la etapa C y 3-ciano-5-hidroxipiridina por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa G.
Datos para 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 342): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,82 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
Datos para 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 343): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; RMN 1H (400 MHz, (CD3)2CO): 88,89 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,36 (ddd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplos 344 y 345
Figure imgf000198_0001
5-(((1 S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1 W-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 344) y 5-(((1 S,3S)-2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1 W-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 345)
Etapa A: Preparación de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(met¡lt¡o)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una solución de (S)-2,2,4-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (402 mg, 1,62 mmol) en diclorometano (16,2 ml) a 0 °C se trató con trifluoruro de dietilaminoazufre (390 pl, 2,92 mmol). El baño de hielo se retiró de la mezcla de reacción resultante y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. El residuo se suspendió en 30 ml de EtOAc, se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se utilizó sin más purificación. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 251.
Etapa B: Preparación de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)t¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se trató una solución de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metilt¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (393 mg, 1,57 mmol) en acetonitrilo (15,7 ml) a 0 °C con Selectfluor® (584,3 mg, 1,65 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-30 % de EtOAc/hexano para proporcionar (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)t¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (153 mg, 36 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS ESI (+) (m -F) m/z 249.
Etapa C: Preparación de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)sulfonil)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una solución de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluorometil)t¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (91,8 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de metanol (3,4 ml) y agua (3,4 ml) se trató con Oxone® (252,5 mg, 0,41 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante una noche. Se añadió más Oxone® (252,5 mg, 0,41 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 6 horas más. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 25 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-40 % de EtOAc/hexano para proporcionar (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)sulfonil)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en forma de un sólido de color blanco (73 mg, 71 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 301.
Etapa D: Preparación de (R)-5-((22,3-trifluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cotinonitrilo: Una solución de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)sulfonil)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (36,9 mg, 0,12 mmol) y 3-ciano-5-h¡drox¡pir¡d¡na (14,8 mg, 0,12 mmol) en DMF (1,2 ml) se trató con bicarbonato de cesio (28,6 mg, 0,15 mmol) y se agitó a 35 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-60 % de EtOAc/hexano para proporcionar (R)-5-((2,2,3-trifluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 W-inden-4-¡l)oxi)nicotinon¡trilo (43,4 mg, 88 %) en forma de un sólido. LCm S ESI (+) m/z 419 (M+H+H2O). Etapa E: Preparación de 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)ox¡)n¡cotinonitr¡lo (Compuesto 344) y 5-(((1S,3S)-22,3-trifluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cotinon¡trilo (Compuesto 345): Preparados de forma similar de acuerdo con el ejemplo 327, etapa H. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-45 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 344 (27,3 mg, 59 %) y el compuesto 345 (4,2 mg, 9 %).
Datos para el compuesto 344: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,84 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,31 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H).
Datos para el compuesto 345: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; RMN 1H (400 MHz, (CDa^CO): 88,93 (dd, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,39 (ddd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,80 (ddd, 1H), 5,61 (dd, 1H).
Ejemplo 346
Figure imgf000199_0001
(1S,3R)-2,2,3-tr¡fluoro-4-(3-fluoro-5-(¡m¡nomet¡l)fenox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Compuesto 346): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo 265. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-65 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar el compuesto 346 en forma de un sól¡do de color blanco (10,2 mg, 86 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,14 (dd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,82 (d a, 2H).
Ejemplo 347: Análisis del éster de Mosher
Figure imgf000199_0002
El anál¡s¡s del éster de Mosher se llevó a cabo normalmente med¡ante la preparac¡ón de los ésteres d¡astereomér¡cos en un tubo de RMN. Un ejemplo típ¡co: Se añad¡ó 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (0,56 mg, 0,0046 mmol) a (1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (1,8 mg, 0,0046 mmol) y cloruro de (2R)-3,3,3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-fen¡l-propanoílo (1,74 mg, 0,0069 mmol) en CDCl3 (0,5 ml) en un tubo de RMN segu¡do de N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,18 mg, 0,0092 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó suavemente durante 2 m¡nutos, después se anal¡zó med¡ante RMN 19F y/o RMN 1H para determ¡nar el ee del alcohol correspondente. Los p¡cos de d¡agnóst¡co están entre 5,70­ 5,50 ppm para RMN 1H y de -68 a -75 ppm para RMN 19F. Los compuestos que son super¡ores al 95 % de ee normalmente tenían un conjunto de p¡cos observados que correspondían con el éster de Mosher así como un p¡co que correspondía con el exceso de cloruro de (2R)-3,3,3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-fen¡l-propanoílo.
Un proced¡m¡ento alternat¡vo: A un rec¡p¡ente de reacc¡ón equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó (1S)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (3,6 mg, 0,0092 mmol), DMAP (1,12 mg, 0,0092 mmol), CDCl3 (1,0 ml), cloruro de (2R)-3,3,3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-fen¡l-propanoílo (3,48 mg, 0,0138 mmol) y N,N- d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2,36 mg, 0,0184 mmol) en ese orden, después la mezcla se ag¡tó hasta 24 horas. Se puede tomar una alícuota para el anál¡s¡s por RMN 19F y/o RMN 1H para determ¡nar el ee del alcohol correspondente o la mezcla de reacc¡ón se puede d¡lu¡r en agua, extraer con d¡clorometano (2 x 3 ml), lavar con NaHCO3 saturado (2 ml), secar sobre MgSO4, f¡ltrar y concentrar al vacío. La mezcla en bruto se anal¡za después por RMN 19F y/o RMN 1H para determ¡nar el ee del alcohol corresponde nte.
Ejemplo 348: Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de HIF-2a
El volumen total del ensayo fue de aprox¡madamente 100 pl en la s¡gu¡ente conf¡gurac¡ón: 2 pl de compuesto en DMSO al 100%, 88 pl de tampón con proteína y sonda y 10 pl de perlas para SPA. El compuesto se d¡luyó en una placa maestra que cons¡stía en una respuesta a la dos¡s de 10 puntos con una d¡luc¡ón del compuesto de 3 veces desde 100 pM hasta 5 nM. Los ensayos se real¡zaron en una placa de 96 poc¡llos en la que una columna, denom¡nada control de señal alta, contenía DMSO s¡n compuesto y otra columna, denom¡nada control de señal baja, no contenía proteína. Antes de emplacar el compuesto, se preparó una soluc¡ón tampón, que cons¡stía en TRIS 25 mM a pH 7,5 (S¡gma), NaCl 150 mM (S¡gma), gl¡cerol al 15 % (S¡gma), BSA al 0,15 % (S¡gma), Tween-20 al 0,001 % (S¡gma), compuesto 183 150 nM y dom¡n¡o de marcador HIS-PASB de HIF-2a 100 nM y se dejó equ¡l¡brar durante 30 m¡nutos. Los compuestos que se ¡ban a probar se colocaron en una placa Isoplate-96 SPA de 96 poc¡llos con fondo transparente blanco (Perk¡n Elmer). A los compuestos, se les añad¡eron poster¡ormente 88 pl de la soluc¡ón tampón, se cubr¡ó la placa con una cub¡erta de plást¡co y después papel de alum¡n¡o, se colocó en un ag¡tador y se equ¡l¡bró durante 1 hora. Después del equ¡l¡brado, se agregaron poster¡ormente 10 pl de una soluc¡ón de 2 mg/ml de perlas de SPA marcadas con H¡s (Perk¡n Elmer) a cada poc¡llo de la placa, se cubr¡ó y se equ¡l¡bró durante otras 2 horas. Después, se ret¡raron las placas del ag¡tador, y se colocaron en un LSC y contador de lum¡n¡scenc¡a M¡croBeta Tr¡lux 1450 (Perk¡n Elmer) para med¡r el alcance del desplazamiento de la sonda. Se determ¡nó el porcentaje de la ¡nh¡b¡c¡ón y se calcularon los valores de CI50 usando el s¡stema Dotmat¡c basado en la s¡gu¡ente ecuac¡ón: % de ¡nh¡b¡c¡ón = [(control de alta muestra) / (control de alta - control de baja)] x 100.
La tabla 1 muestra las CI50 de los compuestos en el ensayo de proximidad de centelleo (SPA).
Tabla 1. CI 50 del com uesto en SPA
Figure imgf000200_0001
(continuación)
Figure imgf000201_0001
(continuación)
Figure imgf000202_0001
(continuación)
Figure imgf000203_0001
(continuación)
Figure imgf000204_0001
(continuación)
Figure imgf000205_0001
(continuación)
Figure imgf000206_0001
(continuación)
Figure imgf000207_0001
(continuación)
Figure imgf000208_0001
(continuación)
Figure imgf000209_0001
Los siguientes compuestos se sintetizaron y probaron en el SPA y se observó que tenían un valor de CI50 superior a 100 |j M:
Figure imgf000209_0002
(continuación)
Figure imgf000210_0001
(continuación)
Figure imgf000211_0001
(continuación)
Figure imgf000212_0001
(continuación)
Figure imgf000213_0001
(continuación)
Figure imgf000214_0001
(continuación)
Figure imgf000215_0001
Los siguientes compuestos se sintetizaron y se ensayaron en SPA y se encontró que tenían un valor CI50 entre 25 y 100 |j M:
Figure imgf000215_0002
(continuación)
Figure imgf000216_0001
(continuación)
Figure imgf000217_0001
(continuación)
Figure imgf000218_0002
Ejemplo 349: Ensayo ELISA de VEGF
Se sembraron aproximadamente 7500 de las células 786-O en 180 |jl de medio de crecimiento en cada pocilio de una placa de 96 pocillos con fondo transparente en el primer día (07-200-566, Fisher Scientific) en una disposición como se indica a continuación:
Figure imgf000218_0001
Cuatro horas después, se realizaron diluciones en serie de soluciones madre de compuesto 10x en medio de crecimiento a partir de soluciones madre de DMSO 500x y se añadieron 20 j l de aquellas soluciones 10x a cada pocillo para obtener concentraciones finales como se indica a continuación (jM ): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 y 0. Cada concentración tenía pocillos duplicados. Unas 20 horas después, se retiró mediante succión el medio y se suministraron 180 j l de medio de crecimiento a cada pocillo. Se agregaron a cada pocillo aproximadamente 20 j l de soluciones madre de compuestos 10x recién preparadas. Aproximadamente 24 horas después, se retiró el medio de cultivo celular para la determinación de la concentración de VEGFA usando un kit de ELISA adquirido de R&D Systems siguiendo el método sugerido por el fabricante. La CE50 se calculó con GraphPad Prism usando la ecuación (de cuatro parámetros) de inhibición de respuesta a la dosis. La placa sembrada con células se sometió posteriormente a un ensayo de viabilidad celular por luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) agregando 50 j l de reactivo Celltiter Glo en cada pocillo y agitando la placa durante 8 minutos a 550 rpm (Thermomixer R, Eppendorf) y luego se leyó la señal de luminiscencia en el lector de placas (retraso de 3 segundos, tiempo de integración de 0,5 segundos/pocillo, Lector de microplacas de detección múltiple Synergy 2) inmediatamente.
La tabla 2 las CE50 de compuestos seleccionados en el ensayo ELISA de VEGF.
Tabla 2. CE50 de compuestos seleccionados en el ensa o ELISA de VEGF
Figure imgf000218_0003
(continuación)
Figure imgf000219_0001
(continuación)
Figure imgf000220_0001
Ejemplo 350: Ensayo de luciferasa
Se obtuvieron las células de un solo clon de 786-O-Hif-Luc infectando células 786-O (ATCC® CRL-1932™) con un lentivirus comercial que suministra un gen de luciferasa dirigido por múltiples elementos de respuesta a HIF (Cignal Lenti HIF Reporter (luc): CLS-007L, Qiagen) con una multiplicidad de infección (MOI) de 25 durante 24 horas y posteriormente se rellenó con medio fresco (medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, D5796, Sigma) y complementado con FBS al 10% (F6178, Sigma), 100 unidades de penicilina y 100 pg de estreptomicina/ml (P4333, Sigma) durante otras 24 horas. Posteriormente se seleccionó un grupo de células infectadas frente a 2 pg/ml de puromicina (P8833, Sigma) durante 10 días, seguido de dilución limitante para seleccionar clones individuales. Los clones se analizaron para determinar su respuesta a los inhibidores de HIF2 y los que mostraron el mayor rango dinámico (786-0-Hif-Luc) se expandieron y se usaron para el ensayo de luciferasa. Para el ensayo de luciferasa, se sembraron aproximadamente 7500 células 786-O-Hif-Luc en 90 pl de medio de crecimiento en cada pocillo de una placa opaca blanca de 96 pocilios (08-771-26, Fisher scientific) un día antes del tratamiento con la disposición expuesta a continuación:
Figure imgf000221_0002
En el día del tratamiento, se realizaron diluciones en serie de soluciones madre de compuesto 10x en medio de crecimiento a partir de soluciones madre de DMSO 500x y se añadieron 10 ^l de las soluciones 10x a cada pocillo para obtener concentraciones finales como se indica a continuación (^M): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 y 0. Cada concentración se ensayó por triplicado. Después de aproximadamente 24 horas, se determinó la actividad de luciferasa usando el reactivo de ensayo de luciferasa ONE-Glo (E6110, Promega) siguiendo el procedimiento recomendado por el fabricante. Las CE50 se calcularon utilizando el software Dotmatics.
La tabla 3 las CE50 de compuestos seleccionados en el ensayo de luciferasa.
Tabla 3. CE50 de com uestos seleccionados en el ensa o de luciferasa
Figure imgf000221_0001
(continuación)
Figure imgf000222_0001
(continuación)
Figure imgf000223_0001
(continuación)
Figure imgf000224_0001
(continuación)
Figure imgf000225_0001
(continuación)
Figure imgf000226_0001
(continuación)
Figure imgf000227_0001
Ejemplo 351: Estudio PK/PD in vivo
Estudio de PK/PD para el compuesto 15: Se formuló el compuesto 15 con etanol puro al 10 %, PEG400 al 30 %, 60% de agua que contenía metil celulosa al 0,5 % y Tween80® al 0,5 %. Se inyectaron aproximadamente 5x106 células tumorales de carcinoma de células renales 786-O (ATCC® CRL-1932™, línea celular nuligénica para VHL y HIF-1a) en PBS y Matrigel (1:1 en volumen) por vía subcutánea en los lados derechos de ratones SCID/Biege de 6-7 semanas de edad para el desarrollo de xenoinjertos. Cuando los xenoinjertos alcanzaron unos 450 mm3 de tamaño, se dividió a los ratones portadores de tumores en 4 grupos (n=4). Se recogió plasma antes del tratamiento mediante sangrado retroorbital. Se trató a los animales con vehículo o con compuesto 15 a la dosis indicada (10, 30 o 100 mg/kg) mediante sonda oral (tres veces a intervalos de 12 horas). Todos los animales fueron sacrificados 12 horas después de la última dosis. Se recogieron los tumores, riñones y plasma de cada animal. Se extrajo el ARN total de los tumores y riñones. Los niveles de ARNm de HIF-1a, HIF-2a y sus respectivos genes diana se determinaron mediante qRT-PCR (figura 1).
Estudio de PK/PD para el compuesto 163: Se siguió el protocolo para el compuesto 15. Se trató a los animales con vehículo o con compuesto 163 a 10 mg/kg mediante sonda oral (tres veces a intervalos de 12 horas) y se determinaron los niveles de ARNm de los genes diana mediante qRT-PCR (figura 2).
El ARNm tumoral para HIF-2a, dos genes diana específicos de HIF-2a (PAI-1 y CCND1) y dos genes regulados por HIF-1a y HIF-2 a (VEGFA y GLUT1) mostraron una reducción significativa en la respuesta al tratamiento con Compuesto 15 (figura 1). Los niveles de ARNm para dos genes diana específicos de HlF-1a (PGK1 y PDK1) no mostraron cambios significativos en respuesta al tratamiento con compuesto 15. De manera similar, el tratamiento con compuesto 163 (figura 2) dio lugar a una reducción significativa del ARNm para PAI-1, CCND1 y HIF-2a, mientras que no se observó ningún cambio significativo para HIF-1a, PGK1 y PDK1. Estos datos indicaron que el compuesto 15 y el compuesto 163 inhibieron selectivamente la expresión de genes regulados por HIF-2a en el xenoinjerto de 786-O. En riñón de ratón, el nivel de ARNm de EPO, un producto de transcripción de un gen HIF-2a específicamente regulado, se redujo con el tratamiento con compuesto 15, mientras que el nivel de ARNm de PGK1, un gen dirigido a HIF-1a, se mantuvo sin cambios (figura 3).
La figura 4 muestra los niveles de proteína para animales tratados con compuesto 15. Se extrajo de los tumores la proteína total y se determinaron los niveles de proteínas HIF-2a y ciclina D1 mediante transferencia de Western con ERK1/2 como control de carga de proteínas. Las muestras de tumores se cortaron en trozos pequeños y se homogeneizaron en tampón RIPA (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, Igepal CA-630 al 1 %, 0,25% de desoxicolato de sodio y 0,1% de SDS) complementado con un cóctel inhibidor de proteasa (cOmplete, libre de EDTA, Roche Applied Science) y se lisó a 4 °C con agitación durante 10 minutos. Los lisados de la muestra se sometieron posteriormente a centrifugación (Centrifuge 5424R, Eppendorf) a 13000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. Se tomaron los sobrenadantes aclarados y se midió la concentración de proteínas mediante el ensayo de proteínas BCA (Thermo Scientific). Se cargaron aproximadamente 80 |jg de proteína total por muestra en un gel con gradiente del 4-15 % (4­ 15 % de gel precolado Criterion TGX, Bio-Rad Laboratories) y se transfirieron a una membrana de PVDF (Bio-Rad Laboratories). Posteriormente se bloqueó la membrana con leche desnatada al 5 % en TBST (suero salino a base de Tris con Tween 20® al 0,1 %) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se sondó con anticuerpo primario o bien en leche desnatada al 5% en TBST (para HIF-2a, dilución 1:500, NB100-122, Novus Biologicals) o en BSA al 5% (seroalbúmina bovina) en TBST (para ERK1/2 total (4695S) y ciclina D1 (2978S), ambos usan una dilución 1:1000. Cell Signaling Technology, Inc) durante una noche a 4 °C. Después, se lavó tres veces la membrana con TBST (intervalos de 15, 5 y 5 minutos) y luego se sondó con un anticuerpo secundario (IgG de burro anti-conejo Perox-AffiniPure (H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc) en leche desnatada al 5 % en TBST durante 1 hora a temperatura ambiente. La membrana se lavó tres veces con TBST y se incubó con el sustrato de transferencia de Western Pierce ECL 2 (Thermo Scientific). Se redujeron tanto los niveles de proteína HIF-2a como de ciclina D1 mediante el tratamiento con compuesto 15 de forma dependiente de la dosis.
La figura 5 y la figura 6 muestran el nivel plasmático de VEGFA humano para animales tratados con vehículo, compuesto 15 o compuesto 163, determinado mediante ensayo ELISA. El tratamiento tanto con el compuesto 15 (figura 5) como con el compuesto 163 (figura 6) dieron lugar a una reducción significativa de VEGFA humano en el plasma de ratones portadores de tumor de 786-O.
Ejemplo 352: Estudio de eficacia In Vivo
Estudio de eficacia para el compuesto 15: Se formularon el compuesto 15 y Sutent® con etanol puro al 10%, PEG400 al 30%, 60% de agua que contenía metil celulosa al 0,5% y Tween 80 ® al 0,5%. Se inocularon aproximadamente 5x106 células de carcinoma de células renales 786-O (ATCC® CRL-1932™) en PBS y Matrigel (1:1 en volumen) por vía subcutánea en el flanco derecho para ratones SCID/Biege de 6-7 semanas de edad para el desarrollo de tumores. Cuando los xenoinjertos alcanzaron unos 200 mm3 de tamaño, se agrupó aleatoriamente a los ratones portadores de tumores en seis grupos (n=8) y se les trató mediante sonda oral con vehículo (BID), compuesto 15 (3, 10, 30 y 100mg/kg, BID) y Sutent (40 mg/kg, QD), respectivamente, durante 20 días. Los tamaños de los tumores se midieron dos veces por semana en dos dimensiones utilizando un calibre y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula V = 0,5 x a x b2, en donde a y b eran los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente.
Estudio de eficacia para el compuesto 163: Se siguió el mismo protocolo que para el compuesto 15, salvo por que se trató a todos los animales con compuesto 163 (10 mg/kg BID) o vehículo durante 28 días.
Los estudios de eficacia demostraron que el tratamiento con el compuesto 15 (figura 7 y tabla 4) y el compuesto 163 (figura 8 y tabla 5) dieron lugar a una reducción estadísticamente significativa del tamaño tumoral para todos los grupos de tratamiento en este modelo de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales (todos los datos se presentan como media con el error estándar de la media (EEM). Para el análisis de datos se usó la prueba de t).
T l 4. m 1 i x n in r 7 - : T m ñ m r l 2 í ifi i n
Figure imgf000228_0001
Tabla 5. m 1 i x n in r 7 - : T m ñ m r l 2 í osificación
Figure imgf000228_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000229_0001
n es 1, 2, 3 o 4;
R1 es fenilo o piridilo, en donde dichos fenilo o piridilo están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano;
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo sin sustituir;
R8 es hidrógeno, hidroxi, alquilamino sin sustituir, alcoxi sin sustituir o amino;
Rg es hidrógeno, alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir; o R8 y Rg juntos forman oxo u oxima; y
cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi y alquilo sin sustituir; o dos R10 y el átomo o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sin sustituir o un heterocicloalquilo sin sustituir de 3 a 8 miembros.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rg es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R10 es flúor y n es 1, 2 o 3.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno; R8 es hidroxi o amino y Rg es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula IVa:
Figure imgf000229_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, representado por la fórmula Va:
Figure imgf000229_0003
o una sal farmacéuticamente
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; y
R8 es hidroxi, alquilamino sin sustituir, alcoxi sin sustituir o amino.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 o 6, en donde R8 es hidroxi o amino.
8. El compuesto de las reivindicaciones 5 o 6, en donde R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno y R8 es hidroxi o amino.
9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el exceso enantiomérico de dicho compuesto es de al menos aproximadamente el 80 %.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo, representado por la fórmula:
Figure imgf000230_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL).
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento para el tratamiento de hemangioblastoma, feocromocitoma, tumor neuroendocrino pancreático o carcinoma de células renales.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento para el tratamiento del carcinoma de células renales.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en donde dicho carcinoma de células renales es carcinoma de células renales de células claras.
ES14842085T 2013-09-09 2014-09-05 Aril éteres y usos de los mismos Active ES2739433T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361875674P 2013-09-09 2013-09-09
US201461978421P 2014-04-11 2014-04-11
PCT/US2014/054375 WO2015035223A1 (en) 2013-09-09 2014-09-05 Aryl ethers and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2739433T3 true ES2739433T3 (es) 2020-01-31

Family

ID=52628976

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14842085T Active ES2739433T3 (es) 2013-09-09 2014-09-05 Aril éteres y usos de los mismos
ES18185565T Active ES2784454T3 (es) 2013-09-09 2014-09-05 Aril éteres y usos de los mismos
ES18185557T Active ES2823477T3 (es) 2013-09-09 2014-09-05 Aril éteres y usos de los mismos

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18185565T Active ES2784454T3 (es) 2013-09-09 2014-09-05 Aril éteres y usos de los mismos
ES18185557T Active ES2823477T3 (es) 2013-09-09 2014-09-05 Aril éteres y usos de los mismos

Country Status (28)

Country Link
US (7) US9908845B2 (es)
EP (4) EP3417851B1 (es)
JP (4) JP6486940B2 (es)
KR (1) KR102153772B1 (es)
CN (2) CN105530923B (es)
AU (1) AU2014318025B2 (es)
BR (1) BR112016005262B1 (es)
CA (1) CA2919397C (es)
CU (1) CU24385B1 (es)
CY (2) CY1122144T1 (es)
DK (1) DK3043784T3 (es)
EA (1) EA032124B1 (es)
ES (3) ES2739433T3 (es)
HK (1) HK1221667A1 (es)
HR (2) HRP20201701T8 (es)
HU (2) HUE045462T2 (es)
IL (1) IL243888B (es)
LT (2) LT3043784T (es)
MX (1) MX2016002974A (es)
PE (1) PE20160434A1 (es)
PL (2) PL3417851T3 (es)
PT (2) PT3043784T (es)
RS (2) RS60953B1 (es)
SG (1) SG11201601616SA (es)
SI (2) SI3417851T1 (es)
TW (2) TWI657071B (es)
UY (1) UY35731A (es)
WO (1) WO2015035223A1 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150131254A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 크로모셀 코포레이션 통증 치료를 위한 소듐 채널 조절자
LT3043784T (lt) 2013-09-09 2019-08-12 Peloton Therapeutics, Inc. Arilo eteriai ir jų panaudojimo būdai
US20160221974A1 (en) 2013-09-10 2016-08-04 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
EP3203991A4 (en) * 2014-10-10 2018-06-20 The Board of Regents of The University of Texas System Hif-2 inhibitors for treating iron overload disorders
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US20180049995A1 (en) * 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016144826A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10512626B2 (en) * 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
EP3267792A4 (en) * 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105566406A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 江西胜富化工有限公司 一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
WO2018130174A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018160772A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法
US10953036B2 (en) 2017-11-20 2021-03-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of modulating HIF-2A to improve muscle generation and repair
JP2021519282A (ja) * 2018-03-28 2021-08-10 ペロトン セラピューティクス， インコーポレイテッド ＨＩＦ−２−αの阻害薬による消化器系の炎症軽減方法
US11613526B2 (en) 2018-05-18 2023-03-28 Merck Patent Gmbh Thiophene derivatives
EP3866927A4 (en) * 2018-10-17 2022-07-27 Nikang Therapeutics, Inc. INDANE DERIVATIVES USED AS HYPOXIA INDUCTIBLE (ALPHA) FACTOR 2 INHIBITORS
CN112955130A (zh) * 2018-10-30 2021-06-11 佩洛通治疗公司 包含取代茚满的固体分散体和药物组合物及其制备和使用方法
CN109776607B (zh) * 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
SG11202111118YA (en) 2019-04-18 2021-11-29 Nikang Therapeutics Inc Tetrahydro-1h-cyclopenta[cd]indene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
CA3148216A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN112812136B (zh) * 2019-11-15 2022-04-12 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
JP2023505388A (ja) 2019-11-26 2023-02-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低酸素誘導性因子（ｈｉｆ）阻害剤としての濃縮チオフェン誘導体
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023504623A (ja) * 2019-12-04 2023-02-06 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド Ｈｉｆ－２アルファの阻害剤
CN111214484B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 北京工商大学 一种共轭聚合物和聚集诱导发光小分子共掺的纳米粒子及其制备方法和应用
CN113387848B (zh) * 2020-03-12 2022-11-22 上海交通大学 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺
MX2022011534A (es) * 2020-03-19 2022-10-13 Arcus Biosciences Inc Compuestos de tetralina y tetrahidroquinolina como inhibidores de hif-2alfa.
US11420936B2 (en) 2020-04-16 2022-08-23 Nikang Therapeutics, Inc. Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors and their use in the treatment of diseases
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
AU2021287852A1 (en) * 2020-06-11 2023-02-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Bicyclic compound and application thereof
CN115667190A (zh) * 2020-06-17 2023-01-31 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用
KR20230031285A (ko) 2020-06-26 2023-03-07 라퀄리아 파마 인코포레이티드 레티노이드와 암 치료제의 병용 요법이 효과적인 암 환자를 선별하는 방법 및 레티노이드와 암 치료제의 병용 의약
US20230255972A1 (en) 2020-07-15 2023-08-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CN116134017A (zh) * 2020-09-24 2023-05-16 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2022082329A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
WO2022082337A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
CN112724167B (zh) * 2021-01-13 2022-11-11 湖北恒安芙林药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
US11827614B2 (en) 2021-05-21 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Synthetic pathway to belzutifan and crystalline phases of synthetic intermediates
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
CN113651735B (zh) * 2021-08-27 2022-04-15 中国药科大学 一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法
TW202329928A (zh) * 2021-10-18 2023-08-01 美商尼坎醫療公司 用於治療膀胱癌的低氧誘導因子－２（α）抑制劑
WO2023160552A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 南京明德新药研发有限公司 一类螺环类化合物及其应用
CN114656379B (zh) * 2022-04-27 2024-06-04 成都道合尔医药技术有限公司 一种立他司特中间体的合成方法
CN115611847B (zh) * 2022-10-13 2024-04-30 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种Belzutifan的中间体的制备方法
WO2024104932A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl thioethers as hif-2alpha inhibitors
CN118005840B (zh) * 2024-04-08 2024-06-14 西南石油大学 一种热增稠自破胶压裂液稠化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE705530C (de) * 1932-01-23 1941-04-30 Chem Fab Von Heyden Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Polychlorsubstitutionsprodukten des Diphenylaethers
FR1574139A (es) 1968-05-06 1969-07-11
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS4872169A (es) 1971-12-28 1973-09-29
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
GB2017087B (en) 1978-03-03 1982-09-02 Roussel Lab Ltd Process for the preparation of xanthone derivatives
US4214103A (en) 1978-11-30 1980-07-22 Great Lakes Chemical Corporation Purification of brominated organic products
DE2938595A1 (de) 1979-09-24 1981-04-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4505929A (en) 1980-06-12 1985-03-19 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4426385A (en) * 1980-10-16 1984-01-17 Union Carbide Corporation Insecticidal bicyclooxyphenyl ureas
DE3110894A1 (de) * 1981-03-20 1982-09-30 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue nitroaniline
DE3239449A1 (de) 1981-10-27 1983-05-05 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel Phenoxyphenyl- und pyridyloxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPS58124758A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE3209878A1 (de) 1982-03-18 1983-09-29 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4665097A (en) * 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4664097A (en) 1984-05-09 1987-05-12 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Nuclear transplantation in the mammalian embryo by microsurgery and cell fusion
US4705955A (en) * 1985-04-02 1987-11-10 Curt Mileikowsky Radiation therapy for cancer patients
JPS635136A (ja) 1986-06-26 1988-01-11 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関のアイドル回転数制御装置
JPS6351363A (ja) 1986-08-21 1988-03-04 Tekukemu:Kk アミノ基を有するジフエニ−ル化合物の製造方法
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL105777A0 (en) * 1992-06-04 1993-09-22 Great Lakes Chemical Corp Method for the isolation of a partially brominated diphenyl ether product
DE59408838D1 (de) 1993-08-27 1999-11-25 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate
DE4431219A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von Aryluracilen
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
EP0916637B1 (en) 1995-12-06 2005-04-20 Japan Science and Technology Agency Process for preparating optically active compounds
AU6829298A (en) 1997-03-20 1998-10-20 Basf Aktiengesellschaft Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
CA2444578C (en) 2001-04-24 2010-12-14 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Use of hypoxia inducible factor 2alpha for curing neonatal respiratory distress syndrome and as a target for the treatment of pulmonary hypertension
EP1471049A4 (en) * 2002-01-30 2006-08-16 Kissei Pharmaceutical NEW THYROIDIAN HORMONE RECEPTOR LIGAND, MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF
CA2463464A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Auckland Uniservices Limited Methods of treatment and compositions therefor
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005063738A1 (ja) 2003-12-29 2005-07-14 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd 新規２－へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
CN1997643A (zh) 2004-05-28 2007-07-11 斯皮德尔实验股份公司 杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用
EP1791807A1 (en) * 2004-09-10 2007-06-06 Pfizer Products Incorporated Therapeutic diphenyl ether ligands
EP1836183A2 (en) 2004-12-13 2007-09-26 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
WO2006083781A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
MY146514A (en) * 2005-12-05 2012-08-15 Otsuka Pharma Co Ltd Diarylether derivatives as antitumor agents
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0526445D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
SI1976828T1 (sl) 2005-12-29 2017-07-31 Celtaxsys, Inc. Diaminski derivati kot inhibitorji levkotrien A4 hidrolaze
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20070244071A1 (en) 2006-03-07 2007-10-18 Mount Sinai Hospital Treatment of proliferative diseases
JP5271895B2 (ja) * 2006-05-15 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病性の二環式化合物
US8003656B2 (en) * 2006-08-23 2011-08-23 Neurogen Corporation 2-phenoxy pyrimidinone analogues
JP5206669B2 (ja) 2007-03-30 2013-06-12 日本新薬株式会社 ヘテロアリール誘導体
CN101058535B (zh) 2007-05-25 2010-07-21 复旦大学 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用
EA019084B1 (ru) * 2007-06-06 2014-01-30 Торрент Фармасьютикалс Лтд. Новые тиреоидные соединения для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
KR20100099717A (ko) * 2007-12-05 2010-09-13 바스프 에스이 피리딜메틸-술폰아미드 화합물
WO2009093133A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Medichem, S.A. Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
WO2009109477A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminoquinolines
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
BRPI1006128A2 (pt) 2009-01-12 2016-11-01 Cagen Inc derivados de sulfonamida
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
WO2010137620A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 武田薬品工業株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
ES2693687T3 (es) 2009-06-05 2018-12-13 Joan M. Caron Compuestos y composiciones para uso en el tratamiento del cáncer
US8461164B2 (en) 2009-08-31 2013-06-11 Dow Agrosciences, Llc. Pteridines and their use as agrochemicals
JP2013509391A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 グラクソ グループ リミテッド （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態
US8853277B2 (en) * 2009-11-30 2014-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC)
WO2011105603A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 株式会社日本触媒 フタロシアニン誘導体
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556068B1 (en) * 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
WO2011133659A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Emory University Inhibitors of hif and angiogenesis
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2599774B1 (en) 2010-07-29 2016-07-06 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
WO2012170439A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
US8962608B2 (en) 2011-09-22 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
US20140329797A1 (en) 2011-10-17 2014-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
EP2773641B1 (en) * 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
CA2862698A1 (en) 2012-01-28 2013-08-01 Merck Patent Gmbh Azaheterocyclic compounds
JP6198715B2 (ja) 2012-03-06 2017-09-20 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
NZ702974A (en) 2012-06-21 2016-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Novel indanesulfamide derivative
WO2014031933A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
EP2888256A4 (en) 2012-08-24 2016-02-17 Univ Texas HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US20140128365A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
AP2015008364A0 (en) * 2012-11-28 2015-04-30 Boehringer Ingelheim Int New idanyloxydihydrobenzof uranylacetic acids
JP6283862B2 (ja) * 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
LT3043784T (lt) * 2013-09-09 2019-08-12 Peloton Therapeutics, Inc. Arilo eteriai ir jų panaudojimo būdai
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10512626B2 (en) 2015-03-11 2019-12-24 Peloton Therapeautics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US20180049995A1 (en) 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014318025A1 (en) 2016-02-18
EA032124B1 (ru) 2019-04-30
HRP20191298T1 (hr) 2019-10-18
US20170217892A1 (en) 2017-08-03
ES2784454T3 (es) 2020-09-25
EP3043784B9 (en) 2019-11-20
WO2015035223A1 (en) 2015-03-12
US20200190031A1 (en) 2020-06-18
SI3417851T1 (sl) 2020-11-30
BR112016005262B1 (pt) 2021-11-30
CU24385B1 (es) 2019-03-04
EP3417851B1 (en) 2020-07-22
LT3417851T (lt) 2020-11-25
AU2014318025B2 (en) 2020-02-06
US10144711B2 (en) 2018-12-04
PT3043784T (pt) 2019-08-02
EP3043784A1 (en) 2016-07-20
TW201936572A (zh) 2019-09-16
IL243888B (en) 2020-11-30
JP6746733B2 (ja) 2020-08-26
EP3586835A1 (en) 2020-01-01
EP3417851A1 (en) 2018-12-26
PL3043784T3 (pl) 2019-10-31
KR20160055199A (ko) 2016-05-17
US20160251307A1 (en) 2016-09-01
US10597366B2 (en) 2020-03-24
LT3043784T (lt) 2019-08-12
UY35731A (es) 2015-04-30
EP3586835B1 (en) 2023-11-22
CU20160030A7 (es) 2016-07-29
HUE045462T2 (hu) 2019-12-30
BR112016005262A2 (pt) 2017-08-01
RS58960B1 (sr) 2019-08-30
NZ716281A (en) 2021-08-27
EA201690549A1 (ru) 2016-11-30
US20190119214A1 (en) 2019-04-25
CA2919397A1 (en) 2015-03-12
US9969689B2 (en) 2018-05-15
EP3417852A1 (en) 2018-12-26
MX2016002974A (es) 2016-06-02
US9908845B2 (en) 2018-03-06
JP2019089855A (ja) 2019-06-13
US9896418B2 (en) 2018-02-20
IL243888A0 (en) 2016-04-21
US20170217891A1 (en) 2017-08-03
TWI657071B (zh) 2019-04-21
PE20160434A1 (es) 2016-05-25
PT3417851T (pt) 2020-10-12
HUE052080T2 (hu) 2021-04-28
CN105530923B (zh) 2019-07-23
EP3043784A4 (en) 2017-04-05
JP2016534134A (ja) 2016-11-04
RS60953B1 (sr) 2020-11-30
US20180155279A1 (en) 2018-06-07
JP6486940B2 (ja) 2019-03-20
CN105530923A (zh) 2016-04-27
JP2019070043A (ja) 2019-05-09
SI3043784T1 (sl) 2019-08-30
HRP20201701T8 (hr) 2022-01-07
HK1221667A1 (zh) 2017-06-09
KR102153772B1 (ko) 2020-09-09
DK3043784T3 (da) 2019-07-15
EP3043784B1 (en) 2019-05-15
EP3417852B1 (en) 2020-02-19
PL3417851T3 (pl) 2020-12-14
ES2823477T3 (es) 2021-05-07
CN110372550A (zh) 2019-10-25
CN110372550B (zh) 2021-08-24
SG11201601616SA (en) 2016-04-28
HRP20201701T1 (hr) 2021-04-02
TW201605775A (zh) 2016-02-16
CY1122144T1 (el) 2020-11-25
USRE49948E1 (en) 2024-04-30
CA2919397C (en) 2021-05-18
JP6918039B2 (ja) 2021-08-11
CY1123433T1 (el) 2021-12-31
JP2019089856A (ja) 2019-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2739433T3 (es) Aril éteres y usos de los mismos
ES2737148T3 (es) Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
TWI603977B (zh) 作為激酶抑制劑之化合物及組合物
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
BR112017020739B1 (pt) Compostos fundidos tricíclicos de 1-cicloalquil piridin-2-ona, composição farmacêutica e seus usos