BR112016005262B1 - Compostos aril éteres, uso dos mesmos e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Compostos aril éteres, uso dos mesmos e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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Grina Jonas
A. Josey John
P. Rizzi James
T. Schlachter Stephen
M. Wallace Eli
Wang Bin
Wehn Paul
Xu Rui
Yang Hanbiao
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Abstract

aril éteres e usos dos mesmos. a presente invenção se relaciona a inibidores de hif-2(alfa) e método de produção e uso dos mesmos para tratamento de câncer. certos compostos foram potentes em ensaio de proximidade de cintilação de hif-2(alfa), ensaio de luciferase, e ensaio de vegf elisa, e conduz a redução de tamanho do tumor e regressão em camundongos suportando xenoenxerto de 786-o in vivo.

Description

[0001] Esta invenção foi, em parte, subsidiada através de um financiamento do Instituto de Pesquisa de Prevenção do Câncer do Texas (Número do financiamento R1009).
[0002] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos No. de Série 61/875.674, depositado em 9 de setembro de 2013, e 61/978.421, depositado em 11 de abril de 2014, os conteúdos totais de cada pedido sendo, desse modo, incorporado por referência.
[0003] A hipoxia intratumoral é uma força de acionamento na progressão de câncer, e está intimamente ligada ao pobre prognóstico do paciente e resistência a tratamento de quimioterapia e de radiação. O progresso nas várias últimas décadas no mapeamento dos mecanismos moleculares que capacita a adaptação celular à carência crônica de oxigênio tem intensificado o interesse na identificação de fármacos que bloqueiam efetivamente a trajetória de resposta hipóxica em tumores. Fatores indutíveis por hipoxia (HIF-lα e HIF-2a) são fatores de transcrição que desempenham papéis centrais nesta trajetória, e, desse modo, representam alvos atrativos para intervenção terapêutica de meia- vida de proteínas HIF-α é rigorosamente regulada pelo estado oxidativo no interior da célula. Sob condições normóxicas, resíduos específicos de prolina nas proteínas HTF são hidroxilatados pelas prolil-hidroxilases (PHD) específicas de HIF sensíveis à oxigênio. A proteína supressora de tumor von Hippel-Lindau (VHL) se liga aos resíduos de prolina hidroxilatados específicos e recruta complexo de E3 ubiquition-ligase que tem como alvo proteínas HIF-α para degradação proteassomal. Devido aos PHDs requererem que o oxigênio funcione, sob condições hipóxicas, as proteínas HIF-α se acumulam, e entram nos núcleos para ativar expressão de gene. As mutações genéticas do gene VHL que resultam na perda de função conduzem a proteínas HIF-α constitutivamente ativas, indiferente dos níveis de oxigênio. Sob ativação, estes fatores de transcrição estimulam a expressão de genes que coordenadamente regulam o metabolismo anaeróbico, angiogênese, proliferação de célula, sobrevivência da célula, remodelagem de matriz extracelular, homeostase de pH, metabolismo de amino ácido e de nucleotídeo, e instabilidade genômica de Enquanto que muitos produtos de gene envolvidos na resposta hipóxica foram explorados individualmente como alvos terapêuticos para câncer, a inibição ampla da trajetória através do direcionamento direto de proteína HIF-α oferece uma oportunidade excitante de atacar tumores em muitas frentes (Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012).
[0004] Ambos HTF-1α e HIF-2α formam um complexo dimérico HIF-1β (ou ARNT: translocador nuclear de receptor de hidrocarboneto arila) e, subsequentemente, se ligam a elementos de resposta de hipoxia (HRE) em genes alvos. Devido ao nível de HIF-lβ ser inafetado pelos níveis de oxigênio ou VHL, a atividade transcricional do complexo é grandemente acionada pela disponibilidade das proteínas de HIF-α. Enquanto que HIF-lα e HIF-2α compartilham homologia de sequência significante, elas diferem na distribuição de tecido, sensibilidade a hipoxia, regulação de ativação, e especificidade de gene alvo (Hu, et al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 and Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Onde o mRNA de HIF-lα é ubiquamente expresso, a expressão de mRNA de HTF-2α é verificada principalmente em fibroblastos do rim, hepatócitos, e células epiteliais de lúmen intestinais. Consistente com a regulação limitada das proteínas de HIF-α sob uma fisiologia normal, nenhuma é detectada em tecido normal com a exceção de HIF-2α em macrófagos (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 41 1-421, 2000). Contudo, a proteína de HIF-2α foi detectada em vários tumores humanos da bexiga, mama, cólon, fígado, ovários, pâncreas, próstata e rim, bem como macrófagos associados a tumor (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). A HIF-lα foi reportada para dar uma resposta transcricional aguda transiente a hipoxia, enquanto que a HIF-2α proporciona atividade transcricional mais prolongada. Além disso, a HIF-2α tem maior atividade transcricional do que a HIF-lα sob condições moderadamente hipóxicas similares àquelas encontradas em capilares terminais (Holmquist- Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). Onde alguns genes regulados por hipoxia são controlados por ambas HIF-lα e HIF-2α, alguns são somente responsivos a proteínas de HIF-α específicas. Por exemplo, lactato dehidrogenase A (LDHA), fosfoglicerato cinase (PG) e piruvato dehidrogenase cinase 1 (PDK1) são unicamente controladas por HIF-lα onde Oct-4 e eritropoietina (EPO) por HIF-2α. Frequentemente, as contribuições relativas das proteínas de HIF-α para transcrição de gene são de tipo de célula e específicas de doença. Mais importantemente, as proteínas de HIF-α podem desempenhar papéis contrastantes na tumorigênese. Por exemplo, o MYC de oncogene é um fator de transcrição que controla a transição Gl/S de ciclo de célula. O MYC é sobre expresso em 40% de câncer humano. Foi mostrado que a atividade de HIF- 2α aumenta a atividade de transcrição de MYC onde a HIF-lα inibe a atividade de MYC. Como um resultado, em tumores acionados por MYC, a inibição da HIF-2α reduz a proliferação onde a inibição de HIF-lα aumenta o crescimento (Gordan, et al. Cancer Cell 11: 335-347, 2007 and Koshiji et al. EMBO J. 23: 1949-1956, 2004).Portanto, a identificação de moléculas pequenas efetivas para modular a atividade de HIF-2α, é desejável.
Resumo
[0005] Em um aspecto, a presente revelação proporciona um composto deFórmula I
Figure img0001
ou a sal farmaceuticamente aceitável deste, no qual:R1 é arila ou heteroarila;R2 é nitro, carboxialdeído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonila, alquila, ou heteroalquila;R3 é hidrogênio, halo, ciano, alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, alquilamino, carboxialdeído, ácido carboxílico, oxima, éster, amido ou acila, ou R2/R3 e átonos que eles são fixados formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hibridizado sp3;R4 é nitro, halo, ciano, alquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinila; e R5 é hidrogênio, halo ou alquila.
[0006] Em outro aspecto, a presente revelação proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito, e um carreador farmaceuticamente aceitável, ou excipiente. I composto pode existir em uma forma amorfa, uma forma cristalina, ou como um sal, solvato, ou hidrato.
[0007] Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método de tratamento de carcinoma de célula renal por administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto aqui descrito, ou uma composição farmacêutica deste a um indivíduo em necessidade de tal tratamento. Em algumas concretizações, o indivíduo é um humano.
[0008] Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método de inibição das atividades de HIF-2α em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade efetiva de um composto aqui descrito.
[0009] Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um kit compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito, e um carreador farmaceuticamente aceitável, ou excipiente, e uma instrução para uso da composição para tratar um indivíduo que sofre de câncer. Em algumas concretizações, o câncer é carcinoma de célula renal.
Breve Descrição das Figuras
[0010] A Figura 1 mostra tratamento de carcinoma de célula renal em camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veh"), 10 mg/kg, 30 mg/kg, e 100 mg/kg de Composto 15 três vezes cada a intervalos de 12 horas. A Figura 1 mostra que o tratamento com Composto 15 de carcinoma de célula renal de camundongos que suportam xenoenxerto 7860 reduz os níveis de mRNA de HIF-2α e genes regulados de HIF-2α (PAI-1, CCND1, VEGFA, e GLUT1) em tumor. O Composto 15 não tem efeito significante no nível de mRNA de HIF-lα ou genes não-regulados HIF-2α (PGK1 e PDK1).
[0011] A Figura 2 mostra o tratamento de carcinoma de célula renal de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veículo") e 10 mg/kg de Composto 163 três vezes cada a intervalos de 12 hora. A Figura 2 mostra que o tratamento com Composto 163 de carcinoma de célula renal de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 reduz os níveis de mRNA de HIF-2α e genes não-regulados de HIF-2α (PAI-1 e CCNDl) em tumor. O Composto 163 não tem efeito significante nos níveis de mRNA de HIF-α e genes não-regulados de HIF-2α (PG 1 e PDK1).
[0012] A Figura 3 mostra o tratamento de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veh"), 10 mg/kg, 30 mg/kg, e 100 mg/kg de Composto 15 três vezes cada a intervalos de 12 horas. A Figura 3 mostra que o tratamento com Composto 15 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 reduz expressão de gene EPO regulado de HIF-2α no rim do camundongo, mas não tem efeito significante na expressão de gene PGK1 regulado de HIF-lα.
[0013] A Figura 4 mostra o tratamento de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veh"), 10 mg/kg, 30 mg kg, e 100 mg/kg de Composto 15 três vezes cada a intervalos de 12 horas. A Figura 4 mostra que o tratamento com Composto 15 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 reduz os níveis de HIF-2α e proteínas CyclinDl em tumor.
[0014] A Figura 5 mostra os níveis de VEGF humano de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 antes de (denotado como "Antes do Tratamento") e após tratamento (denotado como "12 horas pós tratamento") a 0 mg/kg (denotado como "Veículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg, e 100 mg/kg de Composto 15 três vezes cada a intervalos de 12 horas. A Figura 5 mostra que o tratamento com Composto 15 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 reduz o nível de plasma de VEGFA humano.
[0015] A Figura 6 mostra o tratamento de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veículo") e 10 mg/kg de Composto 163 três vezes cada a intervalos de 12 horas. A Figura 6 mostra que o tratamento com Composto 163 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 reduz o nível de plasma de VEGFA humano.
[0016] A Figura 7 mostra o tratamento de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veículo"), 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg kg, e 100 mg/kg de Composto 15 BID e 40 mg/kg de sutent QD, respectivamente, por 20 dias. A Figura 7 mostra que o tratamento com Composto 15 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 como um agente único conduz a redução do tamanho do tumor e regressão.
[0017] A Figura 8 mostra que o tratamento com Composto 163 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 a 0 mg/kg (denotado como "Veículo"), e 10 mg/kg BID de Composto 163 BID por 28 dias. A Figura 8 mostra que o tratamento com Composto 163 de camundongos que suportam xenoenxerto 786-0 como um agente único conduz a redução do tamanho do tumor e regressão.
Descrição Detalhada da Invenção
[0018] Para a proposta de interpretação desta revelação, as seguintes definições se aplicarão.
[0019] O termo "HIF-2α" se refere a uma proteína monomélica que contém vários domínios estruturados conservados: hélice-volta-hélice básica (bHLH), e dois domínios Per-ARNT-Sim (PAS) designados PAS-A e PAS-B, em adição às regiões regulatórias C-terminais. A "HIF-2α" é também alternativamente conhecida por vários outros nomes na literatura científica, incluindo Proteína de Domínio PAS Endotelial 1 (EPAS 1), HIF2A, PASD2, HIF-2-Alpha, HIF2-Alpha, HLF, Fator Indutível de Hipoxia 2-Alfa, HIF-1 alfa-Fator Similar, e MOP2. Como um membro da família bHLH/PAS de fatores de transcrição, a "HIF-2α" forma um complexo de fator de transcrição heterodimérico por ligação à proteína de ARNT (também conhecida como HIF-1β) através de interações não-covalentes.
[0020] O termo "indivíduo" inclui, mas não é limitado a, humanos de qualquer grupo de idade, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, recém-nascido, criança ou adolescente), ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de idade média, ou adulto de idade avançada)), e/ou outros primatas (por exemplo, macacos cynomolgus ou macacos rhesus); mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes, tais como gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos, e/ou cães; e/ou pássaros, incluindo pássaros comercialmente relevantes, tais como galinhas, partos, gansos, codornas, e/ou perus.
[0021] O termo "ensaio de proximidade de cintilação" (SPA) se refere a um ensaio homogêneo em que luz é emitida quando um ligante radioetiquetado é trazido em grande proximidade a uma esfera radio sensível. O ensaio tipicamente contém uma proteína alvo que contém uma etiqueta (por exemplo, Etiqueta His, Etiqueta Glutationa 5-transferase). A etiqueta na proteína é usada para ligar a proteína alvo à esfera de cintilação. O ligante radio-etiquetado (por exemplo, etiquetado com trítio) que se liga à proteína está agira em grande proximidade à esfera, e quando a radio-etiqueta (por exemplo, trítio) decai, a alta partícula de energia colide com a esfera, resultando na emissão de luz que é detectada por um detector, tal como tubo fotomultiplicador tube ou câmera de CCD. Quando ligantes não-etiquetados ou compostos que se ligam à proteína são usados no ensaio, eles deslocam o ligante radio-etiquetado, resultando em perda de sinal. Para uma referência geral que descreve o ensaio, ver Park, et al. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 7999.
[0022] Atividade de HIF-2α, conforme aqui usado, tem seu significado ordinário na técnica de atividade de HIF-2α, por exemplo, inclui ativação de transcrição de gene mediada por HIF-2α.
[0023] O termo "inibição de atividade de HIF-2α", conforme aqui usado, se refere uma diminuição, redução, alteração, bem como eliminação completamente e/ou prevenção de atividade de HIF-2α.
[0024] Conforme aqui usado, o termos "tratamento", "tratando", "paliação" e "melhora" são usados intercambiavelmente aqui. Estes termos se referem a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo, mas não são limitados a, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico é significativo erradicação ou melhora do distúrbio subjacente sendo tratado. Também, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio subjacente, tal que um aperfeiçoamento observado no paciente, não obstante que o paciente possa ainda ser afligido com o distúrbio subjacente. Para benefícios profiláticos, as composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente reportando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo embora um diagnóstico desta doença não possa ter sido feito.
[0025] O termo "alquila” se refere a uma radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada compreendendo átomos de carbono e de hidrogênio, não contendo insaturação, e tendo de um a dez átomos de carbono (isto é, C1-C10 alquila). Sempre que aqui aparece, uma faixa numérica, tal como "1 a 10" se refere a cada inteiro na dada faixa; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "alquila” onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas concretizações, ele é um grupo C1 -C4 alquila. Grupos alquila típicos incluem, mas são em nenhum modo limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, secbutila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, septila, e similares. O alquila é fixado ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é, opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa, —SRa, —OC(=O—Ra,—OC(=O)ORa,— OC(=O)n(Ra)2,— N(Ra)2,— C(=O)OR—C(=O)R—C(=O)n(Ra)2,— N(Ra)C(=O)ORa,— (Ra)C(=O)n(Ra)2— N(Ra)C(=O)Ra, —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— N(Ra)S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),—S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),— OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio) ou— OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0026] O termo "aromático" ou "arila" se refere a um radical aromático com seis a dez átomos de anel (isto é, C6-C10 aromático ou C6-C10 arila) que tem pelo menos um anel tendo um sistema de elétron pi conjugado que é carbocíclico (por exemplo, fenila, fluorenila e naftila). Sempre que ele aparece aqui, uma faixa numérica, tal como "6 a 10" se refere a cada inteiro na dada faixa; por exemplo, "6 a 10 átomos de anel" significa que o grupo arila pode consistir em 6 átomos de anel, 7 átomos de anel, etc., até e incluindo 10 átomos de anel. O termo inclui grupo de anel monocíclico ou anel policíclico fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de anel). A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, uma fração arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente alquila, heteroalquila, alquenila, alinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa, —SRa, —OC(=O)—Ra, —OC(=O)ORa,— OC(=O)n(Ra)2, — N(Ra)2, —C(=O)Ra, —C(=I)ORa, —C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)ORa, —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)Ra, —(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),— (Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou—OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou— OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0027] O termo "heteroarila" ou, alternativamente, "heteroaromático", se refere a um radical aromático de 5 a 18 membros (isto é, C5-C18 heteroarila) que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico. Sempre que ele aparece aqui, uma faixa numérica, tal como "5 a 18" se refere a cada inteiro na faixa dada; por exemplo, "5 a 18 átomos de anel" significa que o grupo heteroarila pode consistir em 5 átomos de anel, 6 átomos de anel, etc., até e incluindo 18 átomos de anel. Um "heteroaromático" contendo N, ou fração "heteroarila" se refere a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. O grupo heteroarila policíclico pode ser fundido ou não-fundido. O(s) heteroátomo(s) no radical heteroarila, por exemplo, nitrogênio ou enxofre, é, opcionalmente, oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são, opcionalmente, quaternizados. O heteroarila é fixado ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(is). Exemplos de heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzooxazolila, benzo[t]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[d][l,4]dioxepinila, benzo[6][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzoxazolila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzofurazanila, benzotiazolila, benzotienila, benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[ d]pirimidinila, 6,7-dihidro-5H- ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6- dihidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furazanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9, 10-hexahydrocicloocta[d]pirimidinila,5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinila, 5,6,7,8,9, 10-hexahydrocicloocta[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6- naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7, 8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila,5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, tiapiranila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-c]pirimidinila, tieno[2,3-c]pridinila, e tiofenila (isto, é tienil). A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um heteroarila heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —SRa,— OC(=O)—Ra, —OC(=O)ORa, — N(Ra)2, — C(=O)ORa, —OC(=O)n(Ra)2, —C(=O)R —C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)ORa, — N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)Ra, —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), — N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),—S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou— OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, ciclolalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Exemplos de heteroarilas monocíclicas incluem, mas não são limitados a, imidazolila, piridinila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, tiazolila, furanila e tienila.
[0028] O termo "acila" se refere a um radical — (C=O)R, no qual R é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalquila, ou heterocicloalquila, que são conforme aqui descritos. O grupo R é unido ao carbonil através de uma ligação simples carbono-carbono. Em algumas concretizações, ele é um radical acila C1C10 que se refere ao número total de cadeia ou átomos de anel da porção de alquila, cicloalquila, arila, heteroalquila, heteroarila ou heterocicloalquila do grupo acila mais o carbono carbonil de acila, isto é, átomos de anel ou de cadeia mais carbonil. Se o radical R é heteroarila ou heterocicloalquila, o anel hetero ou átomos de cadeia contribuem para o número total de átomos de cadeia ou átomos de anel. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, o R de um grupo acila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, trifluormetila, trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanila, —ORa, —SRa, —OC(=O)—Ra, —OC(=O)ORa,— N(Ra)2, —C(=O)Ra, —C(=O)ORa, —OC(=O)n(Ra)2, —C(=O)n(Ra)2, — N(Ra)C(=O)ORa, —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, — N(Ra)C(=O)R—N(Ra)S(=O),Ra (onde t é 1 ou 2), —N(Ra)S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),—S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), — S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou—P(=O)(ORa)2, no qual cada de Ra é independentemente, hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0029] O termo "halo", "haleto", ou alternativamente, "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os termos "haloalquila” se referem a estruturas de alquila que são substituídas com um ou mais grupos halo, ou combinações destes. Os termos "haloalcoxi" se refere a estruturas de alcoxi que são substituídas com um ou mais grupos halo ou combinações destes. Os termos "fluoralquila” e "fluoralcoxi" se referem a grupos haloalquila e haloalcoxi, respectivamente, em que o halo é flúor. Exemplos de fluoralquila incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CF2CH3, —CH2CF3, e —CF2CF3.
[0030] O termo “ciano” se refere a um radical -CN.
[0031] O termo "alcoxi" se refere a um radical —O— alquila, no qual alquila é conforme aqui descrito, e contém 1 a 10 carbonos (isto é, alcoxi-C10). Sempre que ele aparece aqui, uma faixa numérica, tal como "1 a 10" se refere a cada inteiro na faixa dada; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em algumas concretizações, ele é um grupo C1-C4 alcoxi. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, uma fração alcoxi pode ser substituída por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para um radical alquila.
[0032] O termo "carbono hibridizado sp3" se refere a um átomo de carbono que é ligado a quatro outros átomos, a hibridização sp3 resulta a partir da combinação do orbital s e todos os três orbitais p no segundo nível de energia de carbono. Ele resulta em quatro orbitais equivalentes, e o arranjo geométrico destes quatro orbitais é tetrahedral.
[0033] O termo "sulfonila" se refere a um radical —S(=O)2—R, no qual R é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroalquila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heterocicloalquila (ligado através de um carbono de anel). A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, o grupo R pode ser substituído por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para um radical alquila, arila ou heteroarila.
[0034] O termo "sulfoximinila" se refere a um radical —S(=O)(=NRa)—Rb, no qual Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, ciano, carbamoila, acila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heterocicloalquila (ligado através de um carbono de anel), e Rb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroalquila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heterocicloalquila (ligado através de um carbono de anel). A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, o grupo Ra e Rb podem ser substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para um radical alquila, arila ou heteroarila.
[0035] O termo "sulfonamida" se refere a um radical —S(=O)2—N(Ra)2, no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e pelo menos um Raé hidrogênio.
[0036] O termo "cicloalquila” se refere a um radical monocíclico ou policíclico não-aromático que contém carbono e hidrogênio, e pode ser saturado, ou parcialmente insaturado. Grupos cicloalquila incluem grupos tendo de 3 a 10 átomos de anel (isto é, C3-C10 cicloalquila). Sempre que ele aparece aqui, uma faixa numérica tal como "3 a 10" se refere a cada inteiro na faixa dada; por exemplo, "3 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo cicloalquila pode consistir em 3 átomos de anel de carbono. Em algumas concretizações, ele é um radical C3-C5 cicloalquila. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, as seguintes frações: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloseptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, e similares. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa, —SRa, —OC(=O—Ra, — OC(=O)ORa, — OC(=O)n(Ra)2, —N(Ra)2, —C(=O)Ra, —C(=O)ORa, —C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)ORa, —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)Ra, —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), — N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),— S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), —S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),— OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0037] O termo "heterociclila" ou "heterocicloalquila” se refere a radical de um anel de 3 a 18 membros aromático estável e não totalmente aromático (isto é, C3-C18 heterocicloalquila) que compreende dois a doze átomos de carbono de anel, e de um a seis heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Sempre que ela aparece aqui, a faixa numérica tal como "3 a 18" se refere a cada inteiro na faixa dada; por exemplo, "3 a 18 átomos de anel" significa que o grupo heterocicloalquila pode consistir em 3 átomos de anel, 4 átomos de anel, etc., até e incluindo 18 átomos de anel. Em algumas concretizações, ele é um C5-C10 heterocicloalquila. Em algumas concretizações, ele é um C4-C10 heterocicloalquila. Em algumas concretizações, ele é um C3-C10 heterocicloalquila. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, podem, opcionalmente, serem quaternizados. O radical heterocicloalquila pode ser parcialmente ou totalmente saturado. O heterocicloalquila pode ser fixado ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(is). Exemplos de tais radicais heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, 6,7-dihidro-5H- ciclopenta[b]piridina, dioxolanila, tienil[l,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, uma fração heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que independentemente são: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa, —SRa, —OC(=O)—Ra, —OC(=O)OR —OC(=O)n(Ra)2, —N(Ra)2, —C(=O)Ra, —C(=O)ORa, — C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)ORa, —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)Ra, —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), —N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),— S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),—S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0038] Os termos "heteroalquila”, "heteroalquenila" e "heteroalquinila" incluem radicais alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídos, que respectivamente têm um ou mais átomos de cadeia de esqueleto selecionados a partir de um átomo outro do que carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, ou combinações destes. Uma faixa numérica, que se refere ao comprimento de cadeia no total, pode ser dada. Por exemplo, C3-C4 heteroalquila tem um comprimento de cadeia de 3-4 átomos. Por exemplo, um radical —CH2OCH2CH3 é referido como um "C4 heteroalquila”, que inclui o heteroátomo na descrição de comprimento de cadeia de átomo. A conexão ao restante da molécula é através de um carbono na cadeia heteroalquila. Um heteroalquila pode ser uma alquila substituída. A mesma definição se aplica ao heteroalquenila ou heteroalquinila. A menos que de outro modo citado no relatório descritivo, um grupo heteroalquila pode ser substituído com um ou mais substituintes que independentemente são: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa, — SRa, —OC(=O)—Ra, — OC(=O)ORa, —OC(=O)n(Ra)2, —(Ra)2, —C(=O)Ra, —C(=O)ORa, —C(=O)n(Ra)2, — N(Ra)C(=O)ORa, — N(Ra)C(=O)n(Ra)2, — N(Ra)C(=O)Ra, —(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),—S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), — S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0039] O termo "amino" ou "amina" se refere a um grupo de radical —NH2.
[0040] O termo "aciloxi" se refere a um radical R(C=O)O—, no qual R é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila, que são conforme aqui descritos. Em algumas concretizações, ele é um radical C2-C4 aciloxi, no qual o C2-C4 se refere ao número total, isto é, 1-3 dos átomos de cadeia ou átomos de anel da porção de alquila, cicloalquila, arila, heteroalquila, heteroarila ou heterocicloalquila do grupo aciloxi mais o carbono carbonil de acila, isto é, os átomos de anel ou átomos de cadeia mais carbonil. Se o radical R é heteroarila ou heterocicloalquila, os átomos de anel hetero ou átomos de cadeia contribuem para o número de átomos de cadeia ou átomos de anel. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, o R de um grupo aciloxi é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila,— ORa —SRa,— OC(=O)—Ra —OC(=O)ORa, —OC(=O)n(Ra)2, — N(Ra)2, —C(=O)Ra,— C(=O)ORa, —C(=O)n(Ra)2,— N(Ra)C(=O)ORa —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, — N(Ra)C(=O)Ra —N(Ra)S(=O),Ra (onde t é 1 ou 2), — N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),—S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), —S(=O),N(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada deRaé independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0041] O termo "alquenila" se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada compreendendo átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma dupla ligação, e tendo de dois a dez átomos de carbono (isto é, C2-C10 alquenila). Sempre que ela aparece aqui, a faixa numérica tal como "2 a 10" se refere a cada inteiro na faixa dada; por exemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquenila contém 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas concretizações, um alquenila compreende dois a oito átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquenila). Em outras concretizações, um alquenila compreende dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquenila). O alquenila é fixado ao restante da molécula por uma ligação dupla, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-l,4-dienila, e similares. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa, — SRa, —OC(=O)—Ra, — OC(=O)ORa, —OC(=O)n(Ra)2, — N(Ra)2, —C(=O)Ra, —C(=O)ORa, —C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)Ra, —N(Ra)C(=O)ORa, —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), —N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —S(=O),Ra (onde t é 1 ou 2), —S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), — OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada de Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0042] O termo "alquinila" se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada compreendendo átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, e tendo de dois a dez átomos de carbono (isto é, C2-C10 alquinila). Em algumas concretizações, um grupo alquinila pode conter uma ou mais ligações duplas. Sempre que ela aparece aqui, uma faixa numérica tal como "2 a 10" se refere a cada inteiro na faixa dada; por exemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquinila pode conter 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas concretizações, um alquinila compreende dois a oito átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquinila). Em outras concretizações, um alquinila tem dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquinila). O alquinila é fixado ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituinte s: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila, —ORa — SRa, —OC(=O) —Ra —OC(=O)ORa,— OC(=O)n(Ra)2,— (Ra)2,— C(=O)Ra,—C(=O)ORa, —C(=O)n(Ra)2) —(Ra)C(=O)ORa, —N(Ra)C(=O)Ra, —N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), —(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2), —S(=O)tN(R)2 (onde t é 1 ou 2), —OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OPO3Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
[0043] O termo "alquilamino" se refere a uma fração química com fórmula—N(Ra)2, no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, e pelo menos um Ra não é hidrogênio. Dois Ras podem opcionalmente formatem um anel de 3-8 membros.
[0044] O termo "amida" ou "amido" se refere a uma fração química com fórmula —C(=O)n(Ra)2 ou— NRaC(=O)Ra, no qual cada de Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heterocicloalquila. Dois Ras, juntos com os átomos que eles são fixados a, opcionalmente, formam um anel de 5-10 membros. Em algumas concretizações, ele é um radical C1-C4 amido ou amida, que inclui o carbonil amida no número total de carbonos no radical. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um grupo amido é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais dos substituintes conforme aqui descritos por alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila. Um amino ácido ou uma molécula de peptídeo pode ser fixado a um composto tendo uma amina ou uma fração de ácido carboxílico, formando, desse modo, um pró-fármaco. Os procedimentos e grupos específicos para produzir tais amidas são conhecidos àqueles técnicos no assunto, e podem prontamente serem encontrados nas fontes de referência tais como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Síntese, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
[0045] "Carboxialdeído" se refere a um radical —(C=O)H.
[0046] "Ácido carboxílico" se refere a um radical —(C=O)OH.
[0047] "Éster" se refere a um radical químico de fórmula —C(=O)OR, onde R é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel), e heteroalquila (ligado através de um carbono de anel). Uma fração de hidroxi ou ácido carboxílico nos compostos aqui descritos podem ser esterificadas. Os procedimentos e grupos específicos para produzir tais ésteres são conhecidos àqueles técnicos no assunto, e podem prontamente serem encontrados nas fontes de referência tais como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. A menos que de outro modo citado especificamente no relatório descritivo, um grupo éster é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanila,— ORa, —SRa, —OC(=O)—Ra— OC(=O)ORa —OC(=O)n(Ra)2, —N(Ra)2, — C(=O)Ra —C(=O)ORa, — C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)ORa, — N(Ra)C(=O)n(Ra)2, —N(Ra)C(=O)Ra —N(Ra)S(=O)tRa (onde t é 1 ou 2),— N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2),—S(=O),ORa (onde t é 1 ou 2),— S(=O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), —OPO3WY (onde W e Y são independentemente hidrogênio, metila, etila, alquila, lítio, sódio ou potássio), ou —OP03Z (onde Z é cálcio, magnésio ou ferro), no qual cada de Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila.
[0048] "Imino" se refere a um radical =N— Ra, no qual Ra é hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ciano, arila, heterocicloalquila ou heteroarila.
[0049] "Isocianato" se refere a um radical —NCO.
[0050] "Isotiocianato" se refere a um radical —NCS.
[0051] "Mercaptil" se refere a um radical (alquila)S— ou (H)S.
[0052] "Fração" se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula.
[0053] Frações químicas são frequentemente entidades químicas reconhecidas embutidas em ou anexas a uma molécula.
[0054] "Hidroxi" se refere a um radical —OH.
[0055] "Oxa" se refere a um radical -O.
[0056] "Oxo" se refere a um radical =O.
[0057] "Nitro" se refere a um radical -NO2.
[0058] "Oxima" se refere a um radical C(=N-OH)—R, onde R é hidrogênio ou alquila.
[0059] "Sulfinila" se refere a um radical —S(=O)—R, onde R é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroalquila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heterociclila (ligado através de um carbono de anel). Em algumas concretizações, R é fluoralquila.
[0060] "Sulfoxila" se refere a um radical — S(=O)2OH.
[0061] "Sulfonato" se refere a um radical —S(=O)2—OR, onde R é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroalquila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heteroalquila (ligado através de um carbono de anel). O grupo R é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes descritos para alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, respectivamente.
[0062] "Tiocianato" se refere a um radical —CNS.
[0063] "Tioxo" se refere a um radical =S.
[0064] "Substituído" significa que o grupo referenciado pode ser substituído com um ou mais grupo(s) adicional(is) individualmente e independentemente selecionados de acila, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, éster, tiocarbonila, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquila, perfluoralquila, fosfato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, sulfoximinila, alquilamino, e amino, e os derivados protegidos destes. Os próprios substituintes podem ser substituídos, por exemplo, um substituinte cicloalquila pode ter um haleto substituído em um ou mais carbonos de anel, e similares. Os grupos de proteção que podem formar os derivados de proteção dos substituintes acima são conhecidos àqueles técnicos no assunto, e podem ser encontrados nas fontes de referência tais como Greene and Wuts aqui citadas.
[0065] O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento subsequentemente descrito, ou circunstância, pode ou não pode ocorrer, e inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre, e exemplos em que ele não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída com" envolve ambos "alquila” e "alquila” substituída com grupos conforme aqui definido. Será compreendido por aqueles técnicos no assunto, com relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não são pretendidos para introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que seriam considerados inaceitáveis por um técnico no assunto.
[0066] Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos tendo a estrutura de fórmulas aqui descrita, bem como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em adição, os compostos aqui descritos podem existir em formas não-solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares. As formas solvatadas dos compostos aqui apresentados são também consideradas para serem aqui reveladas.
[0067] Os compostos aqui descritos podem exibir sua abundância isotópica natural, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrada na natureza. A presente invenção é significativa para incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos aqui descritos. Por exemplo, o hidrogênio tem três isótopos que ocorrem naturalmente, denotados 1H (prótio), 2H (deutério), e 3H (trítio). O prótio é o isótipo mais abundante na natureza. O enriquecimento para o deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tal como aumento na meia-vida in vivo e/ou exposição, ou pode proporcionar um composto útil para investigação de rotas in vivo de eliminação e metabolismo de fármaco.
[0068] Os compostos isotopicamente enriquecidos podem ser preparados por técnicas convencionais bem conhecidas àqueles técnicos no assunto, ou por processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos aqui usando reagentes e/ou intermediários isotopicamente enriquecidos apropriados. Ver Pleiss and Voger, Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Vol. 7, Wiley, ISBN-10: 0471495018, publicado em 14 de março de 2001.
[0069] A menos que de outro modo especificado, as entidades químicas aqui descritas podem incluir, mas não são limitadas a, quando possível, seus isômeros óticos, tais como enantiômeros e diastereômeros, misturas de enantiômeros, incluindo racematos, misturas de diastereômeros, e outras misturas destes, a extensão que eles podem ser produzidos por um técnico no assunto por experimentação de rotina. Nestas situações, os enantiômeros simples ou diastereômeros, isto é, formas opticamente ativas, podem ser obtidas por síntese assimétrica, ou por resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros. A resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros, se necessário, podem ser acompanhadas, por exemplo, por métodos convencionais, tal como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Em adição, as entidades químicas tendo duplas ligações carbono-carbono ou duplas ligações carbono-nitrogênio podem existir na forma Z ou isoforma (ou forma cis- ou trans-). Além disso, algumas entidades podem existir em várias formas tautoméricas. A menos que de outro modo especificado, as entidades químicas aqui descritas são pretendidas incluírem todas as formas Z-, E- e tautoméricas também.
[0070] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa que uma entidade química, tal como um composto, um carreador, um aditivo, ou um sal, é aceitável para ser administrado a um indivíduo.
[0071] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados de bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou bases orgânicas, e ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas podem ser selecionados, por exemplo, de sais de alumínio, de amônia, de cálcio, de cobre, férrico, ferroso, de lítio, de magnésio, mangânico, manganoso, de potássio, de sódio, e de zinco. Adicionalmente, por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases inorgânicas podem ser selecionados de sais de amônia, de cálcio, de magnésio, de potássio, e de sódio. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionadas, por exemplo, de sais de aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil- morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, e trometamina.
[0072] Quando as entidades químicas aqui reveladas são básicas, os sais podem ser preparados usando pelo menos um ácido farmaceuticamente aceitável, selecionado de ácidos inorgânicos e orgânicos. Tal ácido pode ser selecionado, por exemplo, de ácido acético, ácido benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanosulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, e ácido p-toluenosulfônico. Em algumas concretizações, tal ácido pode ser selecionado, por exemplo, de ácido cítrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, e ácido tartárico.
[0073] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" conforme aqui usado, significa um diluente, excipiente, material de encapsulamento, ou auxiliar de formulação, que podem ser não-tóxicos, e inertes, que podem não ter efeitos indesejáveis em um indivíduo, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, ou que pode ser adequado para distribuição de um agente ativo ao local alvo sem afetar a atividade do agente.
[0074] O termo "excesso enantiomérico", conforme aqui usado, é a percentagem de excesso de um enantiômero comparado àquele do outro enantiômero em uma mistura, e pode ser calculado usando a seguinte equação: excesso enantiomérico = ((R-S) / (R+S)) x 100 = %(R*) - %(S*), no qual R e S são o número de moles de cada enantiômero na mistura, e R* e S* são as respectivas frações de mole dos enantiômeros na mistura. Por exemplo, para uma mistura com 87% de enantiômero R e 13% de enantiômero S, o excesso enantiomérico é 74%.
[0075] O termo "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva" se refere a uma quantidade de um composto ou composição farmacêutica aqui descrita que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida incluindo, mas não limitada a, tratamento de doença, conforme ilustrado abaixo. A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou o indivíduo e condição de doença sendo tratada, por exemplo, o peso e idade do indivíduo, a severidade da condição da doença, a maneira de administração e similares, que podem prontamente serem determinados por um técnico no assunto. A dose específica variará dependendo de, por exemplo, os compostos particulares escolhidos, o regime de dosagem a ser seguido, se ela é administrada em combinação com outros agentes, a regulação de administração, o tecido ao qual ela é administrada, e o sistema de distribuição físico em que ela é efetuada.
[0076] O termo "cerca de" se refere a ±10% de um número citado ou valor.
[0077] As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados completamente:DAST = Dietilaminosulfur trifluoretoDCM = DiclorometanoMTBE = Metil t-butil éterHATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N' -tetrametilurôniohexafluorfosfatoNBS = N-Bromosuccinimida NMP = N-Metil-2-pirrolidonae.e. ou ee = Excesso enantioméricoPPTS = Piridinium p-toluenosulfonatoDMAP = 4-DimetilaminopiridinaDMF = N -Dimetilformamida
Compostos
[0078] Quando " é traçado através de uma ligação, ele denota onde uma desconexão de ligação ou fixação ocorre. Por exemplo, na estrutura química mostrada abaixo,
Figure img0002
[0079] O grupo R1 é fixado à posição para de um anel fluorfenila através de uma ligação simples. Quando R1 é fenila, ela pode também ser representada como
Figure img0003
[0080] A linha ondulada ’ significa uma ligação com esteroquímica indefinida. Por exemplo
Figure img0004
representa uma mistura de
Figure img0005
[0081] Quando uma ligação é representada através de um anel, ela significa substituição em um átomo de anel não-específico ou posição. Por exemplo, na estrutura mostrada abaixo,
Figure img0006
R2 pode ser fixado a qualquer um do -CH2- no anel de cinco membros.
[0082] Em um aspecto, a presente revelação proporciona um composto tendo a estrutura de Fórmula I
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no qual:R1 é arila ou heteroarila;R2 é nitro, carboxialdeído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonila ou alquila;R3 é hidrogênio, halo, ciano, alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, alquilamino, carboxialdeído, ácido carboxílico, oxima, éster, amido ou acila, ou R2/R3 e átomos que eles são fixados formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hibridizado sp3;R4 é nitro, halo, ciano, alquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila ou sulfoximinila; eR5 é hidrogênio, halo ou alquila.
[0083] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica.
[0084] Em algumas concretizações adicionais, R1 é fenila ou piridila, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, alcoxi, e ciano. Em uma concretização adicional, o substituinte(s) é selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0085] Em algumas concretizações, R1 é
Figure img0008
no qual o anel arila pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ciano, halo, alquila e alcoxi. Em uma concretização adicional, o substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1 -C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0086] Em algumas concretizações, R1 é
Figure img0009
no qual X é N ou CR7, R6 é ciano, halo, alquila ou alcoxi, e R7 éhidrogênio, ciano, halo, alquila ou alcoxi. Em uma concretização adicional, R6 é ciano, halo, C1-C4 alquila ou C1 -C4 alcoxi, e R7 é hidrogênio, ciano, halo, C1C4 alquila, ou C1-C4 alcoxi.
[0087] Em algumas concretizações, R1 é piridila N-óxido. Em uma concretização adicional, o piridila N-óxido é substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0088] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica. Em uma concretização adicional, a heteroarila bicíclica é substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0089] Em algumas concretizações, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0010
e os anéis especificados para R1 podem, opcionalmente, serem substituídos por um ou mais substituintes descritos para arila e heteroarila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0090] Em algumas concretizações, R2 é ciano, halo ou alquila. Em algumas concretizações, R2 é halo ou alquila. Em algumas concretizações, R2 é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas concretizações, R2 é fluoralquila. Em algumas concretizações adicionais, R2 é —CH2F, —CHF2 ou -CF3.
[0091] Em algumas concretizações, R3 é hidrogênio, halo, ciano, alquila, heteroalquila ou acila; ou R2/R3 e átomos que eles são fixados podem opcionalmente formarem um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hibridizado sp3. Em uma concretização adicional, R3 é halo, ciano, ou alquila.
[0092] Em ainda uma concretização adicional, R3 é —(CH2)nOH, no qual n é 1, 2, ou 3. Em ainda uma concretização adicional, n é 1.
[0093] Em algumas concretizações, R2/R3 e átomos que eles são fixados formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono sp3. Compostos representativos com o carbociclo incluem, mas não são limitados a, os seguintes:
Figure img0011
no qual o carbociclo formado por ligação de R2 e R3 pode ser opcionalmente substituído com flúor, cloro, hidroxi, alquila, ou heteroalquila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0094] Em algumas concretizações, R3 é hidrogênio, R4 é —S(=O)2Ra ou — S(=O)(=NRb)Rc, no qual Ra é fluoralquila, Rb é hidrogênio, ciano ou alquila, e RCé alquila. Em uma concretização adicional, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure img0012
no qual:X é N ou CR7, R6 é ciano, halo, alquila ou alcoxi, e R7 é hidrogênio,ciano, halo, alquila ou alcoxi; e
Figure img0013
pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ciano, halo, alquila e alcoxi. Em uma concretização adicional, o alquila é C1-C4 alquila. Em outra concretização adicional, o alcoxi é C1-C4 alcoxi.
[0095] Em algumas concretizações, R4 é halo, ciano, fluoralquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila ou sulfoximinila. Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila. Em algumas concretizações, R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinila.
[0096] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3. Em ainda uma concretização adicional, Ra é metila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores.
[0097] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)(=NRb)Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila, eRbé hidrogênio, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3.
[0098] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2 —N(Ra)2, no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, e pelo menos um Ra é hidrogênio. Em uma concretização adicional, ambos Ras são hidrogênio. Em outra concretização adicional, um Ra é hidrogênio e o outro Raé C1-C4 alquila.
[0099] Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3 — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, — S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0100] Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio. Em algumas outras concretizações, R5 é Cl-C4 alquila. Em uma concretização adicional, R5 é metila.
[0101] Em algumas concretizações, cada um de R2 e R3 é independentemente alquila, e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila.
[0102] Em algumas concretizações, R3 é— CH2OH. Em uma concretização adicional, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila, e R5 é hidrogênio. Em ainda uma concretização adicional, R2 é ciano, halo, ou alquila.
[0103] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica; R2 é nitro, halo, ciano ou alquila; R3 é halo, ciano ou alquila; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, — S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=NCN)CH2F, — S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3. Em ainda uma concretização adicional, R5 é hidrogênio.
[0104] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica; R2 é nitro, halo, ciano ou alquila; R3 é halo, ciano ou alquila; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila; e R5 é hidrogênio.
[0105] Em algumas concretizações, R1 é fenila, heteroarila monocíclica, ou heteroarila bicíclica; R2 é halo, ciano ou alquila; R3 é halo, ciano ou alquila; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila ou sulfoximinila; R5 é hidrogênio; e R3 é— CH2OH.
[0106] Em algumas concretizações, R2 e R3 e os átomos que eles são fixados formam um carbociclo de 6 membros com pelo menos um carbono sp3; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila ou sulfoximinil; e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica.
[0107] Em outra concretização adicional, R1 é heteroarila bicíclica.
[0108] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto tendo a estrutura de Fórmula IIa
Figure img0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no qual:R é nitro, carboxialdeído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonila ou alquila;R3 é hidrogênio, halo, ciano, oxima, alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, alquilamino, ou acila, ou R2/R3, e átomos que eles são fixados para formar um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hidridizado sp3;R4 é nitro, halo, ciano, alquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinil;R5 é hidrogênio, halo ou alquila.X é N ou CR7;R6 é ciano, halo, alquila, ou alcoxi; e R7 é hidrogênio, ciano, halo, alquila, ou alcoxi.
[0109] Em algumas concretizações, R2 é ciano, halo, ou alquila. Em algumas concretizações, R2 é halo ou alquila. Em algumas concretizações, R2 é flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em algumas concretizações, R2 é fluoralquila. Em algumas concretizações adicionais, R2 é —CH2F, —CHF2, ou —CF3.
[0110] Em algumas concretizações, R3 é hidrogênio, halo, ciano, alquila, heteroalquila, ou acila; ou R2/R3 e átomos que eles são fixados podem, opcionalmente, formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hibridizado sp3.
[0111] Em algumas concretizações, R3 é halo, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, R3 é -(CH2)nOH, no qual n é 1, 2 ou 3.
[0112] Em algumas concretizações, R2/R3 e átomos que eles são fixados formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono sp3. Compostos representativos com o carbociclo incluem, mas não são limitados a, os seguintes:
Figure img0015
no qual o carbociclo formado por ligação a R2 e R3 pode ser opcionalmente substituído com flúor, cloro, hidroxi, alquila, ou heteroalquila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0113] Em algumas concretizações, R3 é hidrogênio, R4 é —S(=O)2Ra ou — S(=O)(=NRb)Ra, no qual Ra é fluoralquila e Rbé hidrogênio, ciano, ou alquila.
[0114] Em algumas concretizações, R4 é halo, ciano, fluoralquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila ou sulfoximinila. Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila. Em algumas concretizações, R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinila.
[0115] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3. Em ainda uma concretização adicional, Ra é metila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores.
[0116] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)(=NRb)Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila, e Rbé hidrogênio, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3, e -CF2CH3.
[0117] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2 —N(Ra)2, no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, e pelo menos um Ra é hidrogênio. Em uma concretização adicional, ambos Ras são hidrogênio. Em outra concretização adicional, um Ra é hidrogênio e o outro Raé C1-C4 alquila.
[0118] Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0119] Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio. Em algumas outras concretizações, R5 é Cl-C4 alquila. Em uma concretização adicional, R5 é metila.
[0120] Em algumas concretizações, R6 é ciano, halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcoxi.
[0121] Em algumas concretizações, R7 é hidrogênio, ciano, halo, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcoxi.
[0122] Em algumas concretizações, R2 R3 e átomos que eles são fixados formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono sp3 e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida.
[0123] Em algumas concretizações, R3 é— CH2OH e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R2 é halo, ciano, ou alquila. Em ainda uma concretização adicional, R5 é hidrogênio.
[0124] Em algumas concretizações, R2 é halo, ciano ou alquila; R3 é — CH2OH; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinil; R5 é hidrogênio; X é N ou CR7; R7 é halo, ciano ou C1-C4 alquila; e R6 é halo, ciano ou C1-C4 alquila. Em uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, — S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0125] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto tendo a estrutura de Fórmula IIbou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no qual:
Figure img0016
R2 é nitro, carboxialdeído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonila, ou alquila;R3 é hidrogênio, halo, ciano, oxima, alquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, alquilamino, ou acila; ou R2 R3 e átomos que eles são fixados formam um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hibridizado sp;R4 é nitro, halo, ciano, alquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinil;R5 é hidrogênio, halo ou alquila;n é 1, 2, 3, ou 4; eRCé hidrogênio, ciano, halo, alquila ou alcoxi.
[0126] Em algumas concretizações, R2 é ciano, halo, ou alquila. Em algumas concretizações, R2 é halo ou alquila. Em algumas concretizações, R2 é flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em algumas concretizações, R2 é fluoralquila. Em algumas concretizações adicionais, R2 é —CH2F, —CHF2 ou —CF3.
[0127] Em algumas concretizações, R3 é hidrogênio, halo, ciano, alquila, heteroalquila, ou acila; ou R2/R3 e átomos que eles são fixados podem opcionalmente formar um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono hibridizado sp. Em uma concretização adicional, R3 é halo, ciano ou alquila. Em ainda uma concretização adicional, R3 é —(CH2)nOH, no qual n é 1, 2 ou 3.
[0128] Em algumas concretizações, R2/R3 e átomos que eles são fixados para formar um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono sp3. Compostos representativos com o carbociclo incluem, mas não são limitados a, os seguintes:
Figure img0017
no qual o carbociclo formado por ligação de R2 e R3 pode ser opcionalmente substituído com flúor, cloro, hidroxi, alquila ou heteroalquila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0129] Em algumas concretizações, R3 é hidrogênio, R4 é —S(=O)2Ra ou — S(=O)(=NRb)Rd, no qual Raé fluoralquila, Rbé hidrogênio, ciano ou alquila, e Rd é alquila.
[0130] Em algumas concretizações, R4 é halo, ciano, fluoralquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila ou sulfoximinila. Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila ou sulfoximinila. Em algumas concretizações, R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfonila ou sulfoximinila.
[0131] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3. Em ainda uma concretização adicional, Ra é metila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores.
[0132] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)(=NRb)Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila, eRbé hidrogênio, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CHFCH3, CF2CH3.
[0133] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2— N(Ra)2, no qual cada de Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila; e pelo menos um Ra é hidrogênio. Em uma concretização adicional, ambos Ras são hidrogênio. Em outra concretização adicional, um Ra é hidrogênio e o outro Raé C1-C4 alquila.
[0134] Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0135] Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio. Em algumas outras concretizações, R5 é Cl-C4 alquila. Em uma concretização adicional, R5 é metila.
[0136] Em algumas concretizações, R3 é —CH2OH e R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R2 é halo, ciano, ou alquila. Em ainda uma concretização adicional, R5 é hidrogênio.
[0137] Em algumas concretizações, R2 é halo, ciano, ou alquila; R3 é — CH2OH; R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinil; R5 é hidrogênio; e RCé halo, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, — S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, — S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3) — S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F,—S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N- CN)CF3.
[0138] Em algumas concretizações, R2/R3 e átomos que eles são fixados para formar um carbociclo de 5 ou 6 membros com pelo menos um carbono sp3 e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=NCN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, — S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=NCN)CF3. Em ainda uma concretização adicional, R5 é hidrogênio.
[0139] Em algumas concretizações, RCé ciano, halo, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcoxi.
[0140] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto tendo a estrutura de Fórmula III
Figure img0018
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no qual:n é 1, 2, 3 ou 4;R1 é arila ou heteroarila;R4 é nitro, halo, ciano, alquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinil;R5 é hidrogênio, halo ou alquila;R8 é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alquilamino, ou amino;R9 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou alquinila, ou R8 e R9 em combinação formam oxo ou oxima; e cada de R10 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, hidroxi, alquila, e heteroalquila, com a condição que quando R10 é hidroxi, n é 1 ou 2; ou dois R10 e o(s) átomo(s) de carbono que eles dão fixados formam um cicloalquila de 3 a 8 membros ou heterocicloalquila.
[0141] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica. Em algumas concretizações adicionais, R1 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, alcoxi, e ciano. Em uma concretização adicional, R1 é
Figure img0019
no qual o anel arila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ciano, halo, alquila, e alcoxi. Em outra concretização adicional,
Figure img0020
no qual X é N ou CR7, R6 é ciano, halo, alquila, ou alcoxi, e R7 é hidrogênio, ciano, halo, alquila, ou alcoxi.
[0142] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica.
[0143] Em algumas concretizações, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0021
e os anéis especificados para R1 podem opcionalmente serem substituídos com um ou mais substituintes descritos para abril e heteroarila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0144] Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila.
[0145] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3. Em ainda uma concretização adicional, Ra é metila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores.
[0146] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)(=NRb)Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila, eRbé hidrogênio, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, -CHFCH3, e -CF2CH3.
[0147] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2 —(Ra)2, no qual cada deRa é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, e pelo menos um Ra é hidrogênio. Em uma concretização adicional, ambos Ras são hidrogênio. Em outra concretização adicional, um Ra é hidrogênio e o outro Raé C1-C4 alquila.
[0148] Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3 —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e — S(=O)(=N-CN)CF3.
[0149] Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio ou alquila. Em algumas outras concretizações, R5 é alquila. Em uma concretização adicional, R5 é C1-C4 alquila.
[0150] Em algumas concretizações, R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R8 é hidroxi. Em outra concretização adicional, R8 é amino.
[0151] Em algumas concretizações, R10 é flúor. Em uma concretização adicional, n é 1, 2 ou 3.
[0152] Em algumas concretizações, R1 é arila monocíclico ou heteroarila monocíclica, e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R10 é flúor. Em ainda uma concretização adicional, n é 1, 2 ou 3.
[0153] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica, R8 é hidroxi ou amino, R10 é flúor, n é 1, 2 ou 3, e R5 é hidrogênio.
[0154] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R10 é flúor. Em ainda uma concretização adicional, n é 1, 2 ou 3.
[0155] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica, R8 é hidroxi ou amino, R10 é flúor, n é 1, 2 ou 3, e R5 é hidrogênio.
[0156] Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila, e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R9 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R10 é flúor. Em ainda uma concretização adicional, n é 1, 2 ou 3.
[0157] Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinil; R8 é hidroxi ou amino; R10 é flúor; n é 1, 2 ou 3; e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R9 é hidrogênio.
[0158] Em algumas concretizações, R8 é hidroxi ou amino, e R9 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R10 é flúor. Em ainda uma concretização adicional, n é 1, 2 ou 3.
[0159] Em algumas concretizações, R8 é hidroxi ou amino, R9 é hidrogênio, R10 é flúor, n é 1, 2 ou 3, e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)2CH3, — S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3 —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, — S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, — S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN) CHF2, e —S(=O)(=N- CN)CF3.
[0160] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto tendo a estrutura de Fórmula IVa, IVb, IVc, ou IVd:
Figure img0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,no qual:R1 é arila ou heteroarila;R4 é nitro, halo, ciano, alquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinil;R5 é hidrogênio, halo ou alquila; eR8 é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alquilamino ou amino.
[0161] Em algumas concretizações, R1 é arila monocíclico ou heteroarila monocíclica. Em algumas concretizações adicionais, R1 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, alcoxi, e ciano. Em uma concretização adicional, R1 é
Figure img0023
no qual o anel arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ciano, halo, alquila, e alcoxi. Em outra concretização adicional, R1 é
Figure img0024
no qual X é N ou CR7, R6 é ciano, halo, alquila ou alcoxi, e R7 é hidrogênio, ciano, halo, alquila, ou alcoxi.
[0162] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica tendo pelo menos um átomo de N.
[0163] Em algumas concretizações, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0025
e os anéis especificados para R1 podem opcionalmente serem substituídos por um ou mais substituintes descritos para arila e heteroarila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0164] Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfinila, sulfonamida, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R4 é fluoralquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila, ou sulfoximinila.
[0165] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de fluoralquila incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, CH2CHF2, - CH2CH2F, -CHFCH3, e -CF2CH3. Em ainda uma concretização adicional, Ra é metila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores.
[0166] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)(=NRb)Ra no qual Raé alquila ou cicloalquila, e Rb é hidrogênio, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de fluoralquila incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3 e —CF2CH3.
[0167] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2 —N(Ra)2, no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, e pelo menos um Ra é hidrogênio. Em uma concretização adicional, ambos Ras são hidrogênio. Em outra concretização adicional, um Ra é hidrogênio e o outro Raé C1-C4 alquila.
[0168] Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3) —S(=O)CH3 —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0169] Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio ou alquila. Em algumas outras concretizações, R5 é alquila. Em uma concretização adicional, R5 é C1-C4 alquila.
[0170] Em algumas concretizações, R8 é hidroxi. Em algumas outras concretizações, R8 é amino.
[0171] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfamila, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, — S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, — S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0172] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfamila, ou sulfoximinila: R8 é hidroxi ou amino; e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R8 é hidroxi. Em outra concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, — S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, — S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=NCN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, — S(=O)(=N-CN)CHF2 e —S(=O)(=NCN)CF3.
[0173] Em algumas concretizações, R1 é fenila, ou heteroarila monocíclica e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfamila, sulfonila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, — S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2 —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, — S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0174] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfamila, sulfonila ou sulfoximinila; R8 é hidroxi ou amino; e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R8 é hidroxi. Em outra concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2 H2— S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F,— S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=NCN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=NCN)CF3.
[0175] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R5 é alquila. Em ainda uma concretização adicional, R5 é C1-C4 alquila.
[0176] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R5 é alquila. Em ainda uma concretização adicional, R5 é C1 -C4 alquila.
[0177] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto tendo a estrutura de Fórmula Va, Vb, Vc ou Vd:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,no qual:R1 é arila ou heteroarila;R4 é halo, ciano, alquila, sulfonamida, sulfinila, sulfonila ou sulfoximinila;R5 é hidrogênio, halo ou alquila; eR8 é hidroxi ou amino.
[0178] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica. Em algumas concretizações adicionais, R1 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, alcoxi, e ciano. Em uma concretização adicional, R1 é
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no qual o anel arila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ciano, halo, alquila, ou alcoxi. Em outra concretização adicional, R1 é
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no qual X é N ou CR7, R6 é ciano, halo, alquila, ou alcoxi, e R7 é hidrogênio, ciano, halo, alquila, ou alcoxi.
[0179] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica.
[0180] Em algumas concretizações, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0029
e os anéis especificados para R1 podem opcionalmente serem substituídos por um ou mais substituintes descritos para arila e heteroarila. Em uma concretização adicional, o(s) substituinte(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo consistindo em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, e ciano.
[0181] Em algumas concretizações, R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinila.
[0182] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2Ra, no qual Ra é alquila ou cicloalquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3. Em ainda uma concretização adicional, Ra é metila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores.
[0183] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)(= Rb)Ra, no qual Raé alquila ou cicloalquila, e Rb é hidrogênio, ciano, ou alquila. Em uma concretização adicional, Ra é C1-C4 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais flúores. Exemplos adequados de C1-C4 alquila substituída com flúor incluem, mas não são limitados a, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2CF3, —CH2CHF2, —CH2CH2F, —CHFCH3, e —CF2CH3.
[0184] Em algumas concretizações, R4 é —S(=O)2 —N(Ra)2, no qual cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, e pelo menos um Ra é hidrogênio. Em uma concretização adicional, ambos Ras são hidrogênio. Em outra concretização adicional, um Ra é hidrogênio e o outro Raé C1-C4 alquila.
[0185] Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0186] Em algumas concretizações, R5 é hidrogênio ou alquila. Em algumas outras concretizações, R5 é alquila. Em uma concretização adicionais, R5 é C1-C4 alquila.
[0187] Em algumas concretizações, R8 é hidroxi. Em algumas outras concretizações, R8 é amino.
[0188] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em ainda uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3 — S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0189] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinil; R8 é hidroxi ou amino; e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R8 é hidroxi. Em ainda uma concretização adicionais, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3 —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=NCN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, — S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=NCN)CF3.
[0190] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica e R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinila. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em ainda uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, — S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, — S(=O)(=NH)CF3 —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=NCN)CH2F, —S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0191] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica; R4 é ciano, fluoralquila, sulfonamida, sulfonila, sulfinila, ou sulfoximinil; R8 é hidroxi ou amino; e R5 é hidrogênio. Em uma concretização adicional, R8 é hidroxi. Em ainda uma concretização adicional, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, — S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, — S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, — S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=NCN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3.
[0192] Em algumas concretizações, R1 é fenila ou heteroarila monocíclica e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R1 é alquila. Em ainda uma concretização adicional, R5 é C1-C4 alquila.
[0193] Em algumas concretizações, R1 é heteroarila bicíclica e R8 é hidroxi ou amino. Em uma concretização adicional, R5 é hidrogênio. Em outra concretização adicional, R5 é alquila. Em ainda uma concretização adicional, R5 é C1 -C4 alquila.
[0194] Em algumas concretizações, um composto de qualquer uma das Fórmulas Va-Vd tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 81, pelo menos cerca de 82%, pelo menos cerca de 83%, pelo menos cerca de 84%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 86%, pelomenos cerca de 87%, pelo menos cerca de 88%, pelo menos cerca de 89%, pelomenos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelomenos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelomenos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou ainda mais alto. Em algumas concretizações, um composto de qualquer uma das Fórmulas Va-Vd tem excesso enantiomérico de cerca de 80%, cerca de 81%, cerca de 82%, cerca de 83%, cerca de 84%, cerca de 85%, cerca de 86%, cerca de 87%, cerca de 88%, cerca de 89%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, ou cerca de 99%.
[0195] Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um composto ou sal farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes compostos:
[0196] Estrutura de Número de Exemplo
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Método de Uso
[0197] As entidades químicas aqui descritas são úteis para o tratamento, ou na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por HIF-2α, incluindo, mas não são limitadas a, câncer. Um papel de HIF-2α na tumorigênese e progressão de tumor foi implicado em muitos cânceres humanos. Uma das ligações mais fortes entre atividade de HIF-2α e doença está no carcinoma de célula renal (RCC), incluindo carcinoma de célula renal de célula clara (ccRCC) (revisto em Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). Mais do que oitenta por cento de ccRCC têm VHL defectivo, ou através de anulação, mutação ou modificação pós-translacional. O VHL defectivo em ccRCC resulta em proteínas de HIF-α constitutivamente ativas, indiferente do nível de oxigênio. Uma série de estudos usando abordagens de ganho de função e de perda de função em modelos de camundongo de xenoenxerto demonstrou claramente que HIF-2α é o substrato oncogênico chave de VHL (Kondo, et al. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo, et al. PLoS Biology 1: 439-444, 2002; Maranchi, et al. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer, et al. Mol. Cancer Res 2: 89-95, 2004). Nestes estudos, knockdown biológico de HIF-2α em tumores de VHL nulo inibiu a formação de tumor em uma maneira análoga a reintrodução de VHL. E, sobre expressão de HIF-2α supera o papel supressivo do tumor de VHL. Em adição, polimorfismo de nucleotídeo único em HIF-2α que torna HIF-2α refratário a degradação mediada por PHD foi ligado a risco aumentado de câncer do rim. Além disso, análises de imunohistoquímica de células tubulares renais morfologicamente normais mostram ativação de HIF, suportando, desse modo, um papel patológico dominante precoce na doença (Mandriota, et al. Cancer Cell 1: 459-468, 2002; Raval, et al. Mol. Cell. Biol. 25: 5675-5686, 2005). Em adição ao seu papel na iniciação do tumor, o eixo de VHL-HIF-2a foi implicado em metástase de tumor de ccRCC (Vanharanta et al. Nature Medicine 19: 50-59, 2013). Estudos genéticos no HIF- lα têm conduzido a hipótese que o HIF-lα age como um supressor de tumor em câncer de rim. O HIF-lα reside em um cromossomo frequentemente anulado em ccRCC e anulação de HIF-lα aumenta o crescimento de tumor em camundongos (revisto em Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18- 25, 2013). Tomados juntos, estes dados suportam maioritariamente a utilidade terapêutica potencial de agentes direcionados de HIF-2α para o tratamento de ccRCC.
[0198] A doença de VHL é uma síndrome dominante autossomal que não somente predispõe pacientes a câncer de rim (-70% de risco de tempo de vida), mas também para hemangioblastomas, feocromocitoma e tumores neuroendócrinos pancreáticos. A doença de VHL resulta em tumores com proteínas de HIF-α constitutivamente ativas com a maioria destas dependentes da atividade de HIF-2α (Maker, et al. Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF- 2α foram ligados a cânceres da retina, glândula adrenal e pâncreas através de ambas doença de VHL e ativação de mutações. Recentemente, mutações de HIF- 2α de ganho de função foram identificadas em eritrocitose e paraganglioma com policitemia (Zhuang, et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358: 162-168, 2008; and Percy, et al. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). Notavelmente, um número de produtos de gene de alvo de HIF-2α conhecidos (por exemplo, VEGF, PDGF, e ciclina Dl) foi mostrado para desempenhar um papel central em cânceres derivados de rim, fígado, cólon, pulmão, e cérebro. De fato, terapias direcionadas contra um dos produtos de gene regulados por HIF-2α chaves, VEGF, foram aprovadas para o tratamento destes cânceres.
[0199] Devido a pobre vascularização, os ambientes intratumor de tumores que crescem rapidamente são normalmente hipóxicos, uma condição que ativa HIF-α que suporta sobrevivência e proliferação de célula de tumor. Estudos têm demonstrado uma correlação entre sobre expressão de HIF-2α e pobre prognose em cânceres múltiplos incluindo astrocitoma, câncer de mama, cervical, coloretal, glioblastoma, glioma, de cabeça e pescoço, hepatocelular, de pulmão de célula pequena, melanoma, neuroblastoma, ovariano, e de próstata, proporcionando, desse modo, suporte para HIF-2α como um alvo terapêutico para estas doenças (revisto em Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Também, inativação epigenética de expressão de VHL e, desse modo, ativação constitutiva de proteínas de HIF-α foi verificada em muitos cânceres incluindo RCC, mieloma múltiplo, retinoblastoma, NSCLC, tumores endócrinos pancreáticos, carcinoma de célula escamosa, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástica, e carcinoma de célula escamosa esofageal (revisto em Nguyen, et al. Arch. Pharm. Res 36: 252-263, 2013).
[0200] Especificamente, o HIF-2α foi demonstrado desempenhar um papel importante no câncer coloretal mutante de APC através do controle de genes envolvidos na proliferação, utilização de ferro, e inflamação (Xue, et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; andXue and Shah, Carcinogenesis 32: 163- 169, 2013). Em carcinoma hepatocelular (HCC), knock-down de HTP-2α em modelos pré- clínicos reduz a expressão de VEGF e genes D1 de ciclina ambos in vitro e in vivo, resultando na inibição de proliferação de célula e crescimento de tumor (He, et al. Cancer Sci. 103: 528-534, 2012). Adicionalmente, cinquenta por cento de pacientes de NSCLC têm sobre expressão de proteína de HIF-2α, que se correlaciona fortemente com expressão de VEGF e, mais importantemente, pobre sobrevivência total. HIF-I α é também sobre expresso em muitos pacientes de câncer de pulmão. Contudo, em contraste a HEF-2α, a expressão de HIF-lα não se correlaciona com sobrevivência total reduzida (Giatromanolaki, et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 200 J). Em camundongos projetados com ambos HIF-2α não-degradável e tumores de KRAS mutantes, carga de tumor aumentada e sobrevivência diminuída foram observadas quando comparado a camundongos com somente expressão de KRAS mutante (Kim, et al. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009). Esta pesquisa demonstra que HIF-2α contribui para o crescimento de tumor e progressão no câncer de pulmão, e sugere um relacionamento com prognose clínica em NSCLC. Além disso, a atividade de HIF-2α foi ligada a progressão de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e câncer de pulmão em modelos de camundongo (Karoor, et al. Cancer Prev. Res. 5: 1061-1071, 2012). Contudo, anulação genética de HIF-2α em modelo de camundongo mutante de KRAS aumenta o crescimento do tumor através da redução de gene supressor de tumor Scgb3al (Mazumdar, et al. PNAS 107: 14182-14187, 2010). No total, estes estudos implicam em HIF-2α na progressão de câncer de pulmão, mas sugerem que a manutenção do nível basal de HIF-2α pode ser benéfica. A atividade de HIF-2α foi também demonstrada ser importante em cânceres do sistema nervoso central (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413- 423, 2006 e Li, et al. Cancer Cell 15: 501 -513, 2009). Em modelos de animal pré- clínicos de neuroblastoma, knockdown de HIF-2α reduz o crescimento de tumor. Adicionalmente, altos níveis de proteína de HIF-2α foram correlacionados com doença avançada pobre prognose e altos níveis de VEGF. Similarmente, pobre sobrevivência em glioma se correlacionada com expressão de HIF-2α. E, inibição de HIF-2α em células tronco de glioma reduz proliferação de célula, e sobrevivência in vitro e iniciação de tumor in vivo. Interessantemente, enquanto que HIF-lα é expresso em ambos progenitores neurais e células tronco de tumor de cérebro, o HIF-2α é somente expresso no último. Além disso, a sobrevivência de glioma está correlacionada a HIF-2α, mas não a níveis de HIF-lα.
[0201] Aproximadamente 50% de pacientes de câncer recebem tratamento de radiação, ou sozinhos ou em combinação com outras terapias. A hipoxia do tumor tem sido há muito associada com resistência a terapia de radiação. Portanto, a inibição de HIF-2α pode aperfeiçoar a reposta de radiação de células de câncer/tumor. Bhatt e co-operadores mostraram que a diminuição de níveis de HDF-2α conduz a sensibilidade aumentada para radiação de ionização em linhas de célula de carcinoma de célula renal (Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008). Além disso, Bertout e co-operadores demonstraram que a inibição de HIF- 2α intensifica a eficiência de radiação através de apoptose dependente de p53 aumentada (Bertout, et al. PNAS 106: 14391 - 14396, 2009).
[0202] Grupos múltiplos têm reportado tentativas de descobrir inibidores de atividade de HIF-α. Estes esforços incluem inibidores irreversíveis, moléculas pequenas, peptídeos cíclicos, e produtos naturais (Cardoso, et al. Protein Sci. 21: 1885-1896, 2012, Miranda, et al. 2013, Mooring, et al. J. Am. Chem. Soc. 135: 10418-10425, 2011, Tan, et al. Cancer Res. 65: 605-612, 2005, e WO2013011033 e WO2013057101). Algumas abordagens não-específicas indiretas para bloquear atividade de proteína de HIF-α foram também descritas (Zimmer, et al. Mole Cell 32: 838-848, 2008 e Carew, et al. PLoSONA 7: e31 120, 2012). Os mecanismos moleculares reportados destas abordagens incluem níveis de mRNA diminuídos de HIF-lα, síntese de proteína de HIF-lα diminuída, degradação de HIF-lα aumentada, heterodimerização de subunidade de HTF diminuída, ligação de HIF aumentada a DNA, e atividade transcricional de HIF diminuída. Por exemplo, acriflavina, um agente antibacterial, é reportada para se ligar diretamente ao domínio de PAS-B de HIF-lα e HIF-2α, e bloquear sua interação com HIF-lβ, bloqueando, desse modo, transcrição de gene dependente de HIF, e conduzindo a crescimento de tumor prejudicado e vascularização (Lee, et al. PNAS 106: 17910- 1791, 2009). Além disso, a síntese de proteína de HIF-lα tem reportado ser bloqueada por várias moléculas incluindo rapamicina, temsirolimus, everolimus, glicosídeos cardíacos, agentes de direcionamento de microtúbulo (taxotere), e inibidores de topoisômeroase (topotecan). Os fármacos que induzem degradação de HIF-lα incluem inibidores de HSP90, por exemplo, 17- alilamino-17-demetoxigeldanamicina, e antioxidantes, tal como ascorbato. Antraciclinas, tais como doxorubicina e daunorubicina, se ligam a DNA, e bloqueiam a ligação de HIF-lα e HIF-2α em células cultivadas, e também bloqueiam expressão dependente de HIF-lα de fatores de crescimento angiogênicos, conduzindo a crescimento de tumor prejudicado (Semenza. Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214. 2012). Contudo, tentativas para identificar moléculas seletivas que interferem diretamente com a função de HIF-2α foram encontradas com pouco sucesso, evidenciado pela escassez atual de programas clínicos (ou pré-clínicos) que direcionam este fator de transcrição.
[0203] O trabalho recente dos Professores Kevin Gardner e Richard Bruick na University of Texas Southwestern Medical Center revelaram uma bolsa de ligação de ligante única em um domínio de seleção de HIF-2α que é requerida para atividade de transcrição de HIF-2α. Os dados estruturais de alta resolução reunidos contra um dos domínios de HIF-2α PAS isolados, ambos sozinho e em complexos, revelaram uma grande cavidade hidratada interna (280 A3) ~ altamente não-usual para uma proteína deste tamanho (Scheuermann et al. PNAS 106: 450-455, 2009 and Key et al. J. Am. Chem. Soc, 131: 17647-17654, 2009). Além disso, ligantes de domínio HIF-2α PASB de molécula pequena foram identificados (Rogers, et al. J. Med. Chem. 56: 1739-1747, 2013). A ligação destes ligantes conduz a inibição de atividade transcricional de HIF-2α em células (Scheuermann, et al. Nat Chem Biol. 9: 271-276, 2013).
[0204] Em um aspecto, os compostos, ou suas composições farmacêuticas aqui descritas são úteis como inibidores de HIF-2α. Desse modo, sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, os compostos, ou suas composições farmacêuticas aqui descritas, são particularmente úteis para tratamento ou encurtamento da severidade de uma doença, condição, ou distúrbio, onde ativação de HIF-2α e/ou um ou mais processos à jusantes associados com a ativação ou sobre a ativação de HIF-2α, são implicados na doença, condição, ou distúrbio. Consequentemente, a presente invenção proporciona um método para tratamento ou encurtamento da severidade de uma doença, condição, ou distúrbio, onde ativação ou sobre ativação de HIF-2α é implicada no estado da doença.
[0205] Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método de tratamento de carcinoma de célula renal de um indivíduo com um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. RCC é uma das forma mais comuns de câncer de rim que decorrem do túbulo contorcido proximal. RCC é também conhecido como hipernefroma. O tratamento inicial é comumente uma nefrectomia radical e parcial, e permanece o alicerce de tratamento curativo. Onde o tumor é confinado ao parênquima renal, a taxa de sobrevivência de 5 anos é 60-70%, mas esta é abaixada consideravelmente onde a metástase se espalhou. RCC é geralmente resistente a terapia de radiação e quimioterapia, embora alguns casos respondam a imunoterapia.
[0206] As terapias de câncer alvos, tais como sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, axitinib, pazopanib, interferon-alfa, e sorafenib, têm aperfeiçoado a perspectiva para RCC (sobrevivência livre de progressão), embora não têm demonstrado taxa de sobrevivência aperfeiçoada. Os subtipos de RCC incluem, mas não são limitados a, carcinoma de célula renal de célula clara, carcinoma de célula renal papilar, e carcinoma de célula renal de cromófobo.Composições Farmacêuticas e Formas de Dosagem
[0207] Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser formulado como uma composição farmacêutica antes de ser administrada a um indivíduo. A composição farmacêutica pode compreender aditivos adicionais, tais como excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, e veículos. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados, carreadores, e veículos incluem, mas não são limitados a, agentes de processamento e modificadores de distribuição de fármaco, por exemplo, etileno glicol, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulose, hidroxipropil celulose, sódio carboximetil celulose, dextrose, hidroxipropil-β-ciclodextrina, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão, resinas de troca de íon, e similares, bem como combinações de qualquer dois ou mais destes.
[0208] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrada enteralmente, oralmente, parenteralmente, sublingualmente, retalmente, ou topicamente em uma dosagem unitária contendo excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, ou veículos. Geralmente, a dosagem unitária é uma dose suficiente para o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, alcançar efeito terapêutico desejado. Modos adequados de administração incluem oral, subcutânea, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, subdural, vaginal, gastrointestinal, e similares. O composto, ou seu sal, pode também ser administrado como pró-fármacos, no qual os pró-fármacos suportam transformação no corpo do indivíduo tratado para formar um ingrediente terapeuticamente ativo.
[0209] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito, pode estar em qualquer forma adequada para a proposta pretendida de administração, incluindo, por exemplo, uma forma de dosagem sólida ou líquida. A forma de dosagem líquida pode incluir solução, suspensão, gelatina mole, xarope, elixir, ou emulsão. Carreadores líquidos são tipicamente usados na preparação de soluções, suspensões, e emulsões. Os carreadores líquidos contemplados para uso na prática da presente invenção incluem, por exemplo, água, salina, etileno glicol, propileno glicol, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis, e similares, bem como misturas de dois ou mais destes. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como solubilizadores, emulsificantes, nutrientes, tampões, conservantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, reguladores de viscosidade, estabilizadores, e similares. Os solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, álcoois monohídricos, tal como etanol, e álcoois polihídricos, tais como glicóis. Óleos adequados incluem, por exemplo, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de semente de algodão, e similares. Para administração parenteral, o carreador pode também ser um éster oleoso, tal como isopropil miristato, e similares. As composições da presente invenção podem também estarem na forma de nanopartículas, micropartículas, microcápsulas, encapsulados lipossomais, e similares, bem como combinações de qualquer dois ou mais destes. As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsula, comprimido, pílula, pó, e grânulo. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose, ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender substâncias adicionais outras do que diluentes inertes, por exemplo, agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem também compreenderem agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente serem preparados com revestimentos entéricos.
[0210] Em casos de uma forma de dosagem sólida, exemplos de dosagens diárias dos compostos aqui descritos que podem ser usadas são uma quantidade efetiva dentro da faixa de dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2 mg por quilograma de peso corpóreo, cerca de 0,001 mg a cerca de 5 mg por quilograma de peso corpóreo, cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corpóreo, cerca de 0,001 mg a cerca de 20 mg por quilograma de peso corpóreo, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corpóreo, cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corpóreo, cerca de 0,001 mg a cerca de 200 mg por quilograma de peso corpóreo, ou cerca de 0,001 mg a cerca de 300 mg por quilograma de peso corpóreo. Quando administradas oralmente ou por inalação, exemplos de dosagens diárias são uma quantidade efetiva dentro da faixa de dosagem de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 40 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 70 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 80 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 90 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 400 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de500 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 600 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de700 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 800 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de900 mg, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g, ou cerca de 20 mg a 300 mg, ou cercade 20 mg a 500 mg, ou cerca de 20 mg a 700 mg, ou cerca de 20 mg a 1000 mg, ou cerca de 50 mg a 1500 mg, ou cerca de 50 mg a 2000 mg. As doses diárias fixas preferidas incluem cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 15 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 10 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1500 mg, ou cerca de 2000 mg, independentemente do peso corpóreo. Contudo, é compreendido que pacientes pediátricos podem requerer dosagens menores, e, dependendo da severidade da doença e condição do paciente, as dosagens podem variar. O composto será preferivelmente administrado uma vez diariamente, mas pode ser administrado duas, três ou quatro vezes diariamente, ou dia sim, dia não, ou uma vez ou duas vezes por semana.
[0211] Quando formulado como um líquido, a concentração dos compostos aqui descritos pode ser cerca de 0,01 mg/ml a cerca de 0,1 mg/ml, ou cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 1 mg/ml, mas pode também ser cerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, ou cerca de 10 mg/ml a cerca de 100 mg/ml. A formulação líquida pode ser uma solução ou uma suspensão. Quando formulada como um sólido, por exemplo, como um comprimido ou como um pó para inalação, a concentração, expressa como o peso de um composto dividido pelo peso total, será tipicamente cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 80%, ou cerca de 80% a cerca de 100%.
[0212] Os compostos da presente invenção podem também serem administrados na forma de lipossomos. Conforme é conhecido na técnica, os lipossomos são geralmente derivados de fosfolipídeos, ou outras substâncias de lipídeo. Os lipossomos são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomos, pode ser usado. As presentes composições na forma de lipossomo podem conter, em adição a um composto da presente invenção, estabilizadores, conservantes, excipientes, e similares. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidil colinas (lecitinas), ambos naturais e sintéticos. Métodos para formar lipossomos são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volume XIV, ISBN: 978-0-12-5641 14-2, Academic Press, New York, N.W., p. 33 (1976) and Medina, Zhu, and Kairemo, "Targeted liposomal drug delivery in cancer", Current Pharm. Des. 10: 2981-2989, 2004. Para informação adicional relacionada a formulação e administração de fármaco, ver "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ISBN- 10: 0781746736, 21^ Edição (2005).
Método de Produção
[0213] Os compostos aqui revelados podem ser preparados por rotas aqui descritas abaixo. Materiais aqui usados são, ou comercialmente disponíveis, ou preparados por métodos sintéticos geralmente conhecidos na técnica. Estes esquemas não são limitados aos compostos listados, ou por quaisquer substituintes particulares, que são empregados para proposta ilustrativa. Embora várias etapas sejam descritas e representadas nos Esquemas 1-12, as etapas, em alguns casos, podem ser realizadas em uma ordem diferente do que a ordem mostrada. Várias modificações a estes esquemas de reação sintéticos podem ser feitas, e serão sugeridas a um técnico no assunto tendo se referido a revelação contida neste Pedido. Numerações ou grupos R em cada esquema não correspondem necessariamente àqueles de acordo com as reivindicações ou outros esquemas ou tabelas.Esquema 1
Figure img0046
[0214] Em algumas concretizações, os compostos de Fórmula 1-9 são preparados de acordo com as Etapas esboçadas no Exemplo 1. A síntese começa com fenol 1-1. A reação de 1-1 com cloreto 1-2 (no qual R1 e R2 são independentemente alquila), proporciona intermediário 1-3. A reação pode ser efetuada em um solvente orgânico adequado na presença de uma base. Bases adequadas para a reação incluem, mas não são limitadas a, bases orgânicas, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, e bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de césio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio. O Composto 1-3 é, em seguida, submetido a uma reação de rearranjo para dar composto 14. Temperatura elevada pode ser necessária para o rearranjo ocorrer. A temperatura pode estar em uma faixa de 100°C a 300°C. Em algumas concretizações, a temperatura está em uma faixa de 180°C a 240°C. A hidrólise do composto 1-4 proporciona tiofenol 1-5, que é alquilatado para proporcionar composto 1-6. Uma variedade de grupo alquila pode ser introduzida. Em algumas concretizações, R3 é um C1-C4 alquila. Em uma concretização adicional, R3 é um C1-C4 fluoralquila.
[0215] Oxidação de composto 1-6 pode ser acompanhada por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, incluindo, mas não são limitados a, oxidação catalisada por RuCl3 na presença de NaIO4, oxidação com ácido mcloroperbenzóico (mCPBA) e oxidação com Oxone®. A cetona no 1-7 é, em seguida, reduzida para dar álcool 1-8, que, em seguida, suporta uma reação de substituição de aromático nucleofílico (SNAr) com um substrato adequado R4OH (no qual R4 é arila ou heteroarila), para dar compostos de Fórmula 1 -9. A temperatura para efetuar a reação de SNAr pode depender da reatividade de ambos R4OH e/ou composto 1-8. A reação pode ser efetuada em uma faixa de temperatura de temperatura ambiente a 200°C. Em algumas concretizações, a faixa de temperatura é de temperatura ambiente a 60°C. Em algumas outras concretizações, a faixa de temperatura é de 60°C a 100°C. Em algumas outras concretizações, a faixa de temperatura é de 100°C a 200 °C.Esquema 2
Figure img0047
[0216] Em algumas outras concretizações, os compostos de Fórmula 1-9 são preparados assimetricamente para dar compostos de Fórmula 2-2 (Esquema 2). Por exemplo, redução assimétrica direta de cetona 1-7 (Etapa A) pode ser acompanhada quimicamente ou enzimaticamente. Para uma revisão recente na redução enzimática de cetonas, ver Moore, et al. Acc. Chem. Res. 40: 1412-1419, 2007. Exemplos de redução assimétrica química de cetona incluem, mas não são limitados a, redução de Corey-Bakshi-Shibata (CBS), hidrogenação assimétrica, e hidrogenação de transferência assimétrica. Em algumas concretizações, a hidrogenação de transferência assimétrica é catalisada por rutênio. Para exemplos de métodos e catalisadores para hidrogenação de transferência catalisada por rutênio, ver patentes dos Estados Unidos 6.184.381 e 6.887.820. Catalisadores exemplares para hidrogenação de transferência assimétrica incluem, mas não são limitados a, os seguintes (mostrados como a configuração R, R):
Figure img0048
[0217] A hidrogenação de transferência assimétrica pode ser efetuada a ou abaixo da temperatura ambiente. Em algumas concretizações, a hidrogenação de transferência assimétrica é efetuada a cerca de 4°C. O produto de álcool pode ter um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, ou ainda mais alto. É bem compreendido por um técnico no assunto que a mudança da configuração do catalisador conduzirá a um produto com a configuração oposta. O álcool quiral 2-1 pode ser acoplado com um substrato adequado, por exemplo, um fenol, para dar compostos de Fórmula 2-2 sem perda significante de excesso enantiomérico. A perda de excesso enantiomérico (ee) na etapa de acoplamento para 2-2 pode ser menor do que cerca de 1%, menor do que cerca de 2%, menor do que cerca de 3%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 5%, menor do que cerca de 6%, ou menor do que cerca de 8%.Esquema 3
Figure img0049
[0218] Em algumas concretizações, os compostos de Fórmula 3-6 são preparados de acordo com o Esquema 3. A cetona no 1-7 é protegida como um cetal para dar composto 3-1, no qual cada de R4 e R5 é independentemente um grupo alquila. Em adição, R4 e R5 podem opcionalmente serem conectados para formar um cetal cíclico. Estruturas exemplares de cetal 3-1 incluem, mas não são limitados a, o seguinte:
Figure img0050
[0219] Cetal 3-1 e um substrato adequado R1OH (no qual R1 é arila ou heteroarila) podem suportar uma reação de substituição de aromático nucleofílico (SNAr) para dar biaril éter 3-2. Similarmente à reação de SNAr descrita na Etapa G do Esquema 1, a temperatura de reação pode depender da reatividade de cetal 3-1 e/ou R1OH. Após desproteção do cetal em 3-2, a cetona 3-3 resultante é condensada com uma amina para formar imina 3-4, no qual R6 é alquila. O grupo funcional imina no 3-4 pode existir como uma mistura de isômeros E, Z. A fluorinação de 3-4 pode ser acompanhada com um reagente de fluorinação, por exemplo, 1-(clorometil)-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluorborato, para dar difluorcetona 3-5 após hidrólise ácida. Finalmente, a redução da cetona no 3-5 com um doador de hidreto dá compostos de Fórmula 3-6.Esquema 4
Figure img0051
[0220] Similarmente, os compostos de Fórmula 4-1 podem ser preparados em modo assimétrico por redução assimétrica conforme esboçado no Exemplo 2. Em algumas concretizações, a redução assimétrica dá compostos de Fórmula 4-1 com um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 81%, pelo menos cerca de 82%, pelo menos cerca de 83%, pelo menoscerca de 84%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 86%, pelo menoscerca de 87%, pelo menos cerca de 88%, pelo menos cerca de 89%, pelo menoscerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menoscerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menoscerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou ainda mais alto. O excesso enantiomérico de compostos de Fórmulas 2-2 e 4-1 pode ser determinado por HPLC quiral ou Análise de éster de Mosher. Para determinação de ee com éster de Mosher, ver Hoye, et al. Natural Protocol, 2: 2451, 2007.Esquema 5
Figure img0052
[0221] Alternativamente, os compostos de Fórmula 4-1 são preparados de acordo com o Esquema 5. A cetona no 5-1 é fluorinatada para dar monofluorcetona 5-2, que é, em seguida, convertida a um sililenol éter, por exemplo, TBS enol éter 5-3. Outros grupos de proteção de silila, por exemplo, triisopropilsilil ou difenil-t-butilsilila, podem também serem usados. O enol éter resultante é adicionalmente fluorinatado para dar difluorcetona 5-4, que suporta uma redução assimétrica, tal como hidrogenação de transferência assimétrica conforme aqui descrito, para dar álcool quiral 5-5. A proteção da fração de hidroxi, seguida por reação de SNAr e, em seguida, desproteção proporciona compostos de Fórmula 4-1.Esquema 6
Figure img0053
[0222] Alternativamente, os compostos de Fórmula 3-6 são preparados de acordo com o Esquema 6.
[0223] Tratamento de aril flúor 3-1 com uma fonte de hidróxido dá fenol 61. Fontes de hidróxido adequadas incluem, mas não são limitadas a, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Solventes adequados para a reação incluem, mas não são limitados a, DMSO, DMA, DMF ou EtOH. O fenol 6-1 pode reagir com uma arila ou haleto de heteroarila, via uma reação de SNAr para dar biarila éter 3-2, que pode ser convertido a compostos de Fórmula 3-6 conforme descrito no Esquema 3.Esquema 7
Figure img0054
[0224] Os Compostos de Fórmula 7-3 e 7-4 podem ser preparados de acordo com o Esquema 7. Por exemplo, condensação de NH2R3 com difluorcetona 7-1, no qual R1 é arila ou heteroarila, e R2 é arila, heteroarila, alquila, heteroalquila, heterociclo, ou cicloalquila, dá intermediário 7-2. Em algumas concretizações, R3 é um quiral auxiliar. Quirais auxiliares exemplares incluem, mas não são limitados a, o seguinte:
Figure img0055
e seus enantiômeros deste. A redução de hidreto do intermediário 7-2 produz 7-3. Neste estágio, o quiral auxiliar pode ser clivado sob condições apropriadas, por exemplo, hidrogenação ou tratamento ácido, para dar amina quiral secundária 7-4. Em algumas outras concretizações, quando os compostos de Fórmula 7-3 são desejáveis, no qual R3 não é hidrogênio, hidrogenação assimétrica ou hidrogenação de transferência assimétrica é aplicada no intermediário 7-2 para dar compostos de Fórmula 7-3. Para uma revisão na hidrogenação assimétrica e hidrogenação de transferência assimétrica, ver Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley- VCH, Inc., 2000, ISBN 0-471 - 29805-0.Esquema 8
Figure img0056
[0225] Em algumas concretizações, os compostos de Fórmula 8-2 são preparados de acordo com o Esquema 8. Por exemplo, cetonas de Fórmula 3-3 são monofluorinatadas para dar monofluorcetonas de Fórmula 8- 1. A monofluorinação pode ser alcançada com uma variedade de reagentes de fluorinação, por exemplo, N- fluoro-o-benzenodisulfonimida, acetil hipofluorito.
[0226] Accufluor®, Selectluor®, Selectfluor® π, ou N-Fluorbenzenosulfonimida, na presença ou ausência de uma base. Os compostos de Fórmula 8-1 são reduzidos para dar compostos de Fórmula 8-2. Em alguns casos, a redução é altamente diasteroseletiva para dar compostos de Fórmula 8- 2 com mais do que 80%, mais do que 82%, mais do que 84%, mais do que 86%, mais do que 88%, mais do que 90%, mais do que 92%, mais do que 94%, mais do que 96%, ou ainda mais do que 96% de diasteroseletividade. Em alguns casos, a redução é altamente enantioseletiva para dar compostos de Fórmula 8-2 com mais do que 80%, mais do que 82%, mais do que 84%, mais do que 86%, mais do que 88%, mais do que 90%, mais do que 92%, mais do que 94%, mais do que 96%, ou ainda mais do que 96% de enantioseletividade. As condições de redução para alcançar alta enantioseletividade incluem, mas não são limitadas a, hidrogenação de transferência assimétrica e redução enzimática conforme aqui descrito.Esquema 9
Figure img0057
[0227] Em algumas concretizações, os compostos de Fórmula 9-6 são preparados de acordo com o Esquema 9, no qual R4 é hidrogênio, alquila ou flúor. O grupo hidroxi nos compostos de Fórmula 9-1 pode ser protegido com, por exemplo, acila ou metoximetil éter (MOM), para dar compostos de Fórmula 9-2. A brominação benzílica na Etapa B pode ser efetuada com uma fonte de brometo, por exemplo, N-bromosuccinimida, na presença de um iniciador de radical, por exemplo, 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN) ou peróxido de benziol. O brometo nos compostos de Fórmula 9-3 pode ser substituído com um grupo hidroxi em um solvente compreendendo água na presença de um sal de prata, por exemplo, Ag2CO3 ou AgClO4 ou AgBF4. Finalmente, a fluorinação do grupo hidroxi na Fórmula 9-4, seguida por desproteção dá compostos de Fórmula 9-6. Em alguns casos, oxidação benzílica direta pode ser usada para converter compostos de Fórmula 9-2 a compostos de Fórmula 9-4, derivando, desse modo, uma etapa de brominação intermediária.Esquema 10
Figure img0058
[0228] Em algumas concretizações, os compostos de Fórmula 10-7 sãopreparados de acordo com o Esquema 10. Por exemplo, os compostos deFórmula 10-3 podem ser preparados de compostos de Fórmula 3-2 por seguir uma sequência similar conforme esboçada no Exemplo 9. As manipulações de grupo funcional adicionais conduzem a compostos de Fórmula 10-7.Esquema 11
Figure img0059
[0229] Alternativamente, os compostos de Fórmula 10-3 são desprotegidos para dar dicetona 11-1, que é fluorinatada para dar difluorodicetona 11-2. A redução assimétrica de 11-2 proporciona diol 11-2. Em algumas concretizações, um dos grupos hidroxis é seletivamente fluorinatado para dar compostos de Fórmula 10-7.Esquema 12
Figure img0060
[0230] Alternativamente, os compostos de Fórmula 10-7 são preparados de acordo com o Esquema 12. Por exemplo, difluorocetona 12-2 é reduzida para dar hidroxicetona 12-3. A redução pode ser enantioseletiva sob condições de hidrogenação de transferência com um catalisador Ru conforme aqui descrito. Um do aril flúor pode ser seletivo deslocado com um alquil tiol para dar compostos de Fórmula 12-4. Oxidação, fluorinação, seguida por substituição de aromático nucleofílico dá compostos de Fórmula 10-7.Esquema 13
Figure img0061
[0231] Em algumas concretizações, os compostos de Fórmula 13-4 são preparados de acordo com o Esquema 13. Aril sulfetos 13-1 são tratados com H2N-R3 e um oxidante, por exemplo, diacetoxiiodobenzeno ou dipivaloiloxiiodobenzeno, em um solvente adequado, tal como acetoniltrila, para obter arila sulfmimidas 13-2. Em algumas concretizações, para os compostos de Fórmula 13-1 com fluoroalquila R2 substituintes, a presença de acetato de ródio(II) ou de catalisador de RH2(esp)2, junto com óxido de magnésio, é proveitosa. A oxidação das arila sulfmimidas 13-2 a sulfoximinas substituídas 13-3 pode ser acompanhada com cloreto de rutênio(III) catalítico e periodato de sódio em um solvente adequado, tal como uma mistura de água, acetonitrila, e tetracloreto de carbono. Sulfoximinas substituídas 13-3 são, em seguida, manipuladas similarmente conforme descrito nos Esquemas 3 e 4 para proporcionar sulfoximinas de Fórmula 13-4 como uma mistura diastereomérica de diastereômeros podem ser separados por cromatografia de coluna.
Experimentos
[0232] Os exemplos abaixo são pretendidos para serem puramente exemplares e não devem ser considerados para serem, de qualquer modo, limitantes. Esforços foram feitos para assegurar precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser levados em consideração.
[0233] Análise de 1H e 19F NMR de intermediários e compostos exemplificados foram realizados em um sistema de magneto de Agilent Technologies 400/54 (operando a 399,85 MHz ou 376,24 MHz). Sequências de pulso de software Vnmrj VERSION 3.2 foram selecionadas de conjunto de experimento de falta. A frequência de referência foi ajustada usando TMS como um padrão interno. Solventes deuteratados típicos foram utilizados conforme indicado nos exemplos individuais.
[0234] A análise de LCMS de intermediários e compostos exemplificados foi realizada em um sistema de Agilent Technologies 1200 Series HPLC acoplado a um detector de Agilent Technologies 6150 Quadrapole LC/MS. Analitos foram detectados por absorvência de UV a 220 e 254 nm. Íons de analito foram detectados por espectrometria de massa em ambos modos negativos e positivos (110 - 800 faixa de scan amu, ionização API-ES). Um método de HPLC longo foi operado em uma coluna Phenomenex® Kinetex 2,6 μm CI 8 Petição 870160008480, de 09/03/2016, pág. 97/480 87/422100A, 30 x 3,00 mm. A temperatura da coluna foi ajustada a 40°C. Absorções de UV foram detectadas a 220 e 254 nm. Amostras foram preparadas como uma solução em cerca de 1:1 (v/v) de mistura de acetonitrila: água. A taxa de fluxo foi cerca de 0,80 mL/minuto. Os solventes de eluição foram acetonitrila e água cada contendo 0,1% de ácido fórmico. Em uma operação típica, um gradiente linear começando com 5% de acetonitrila e 95% de água, e terminando com 95% de acetonitrila e 5% de água por 12 minutos foi efetuado. No final de cada operação, a coluna foi lavada com 95% de acetonitrila e 5% de água por 2 minutos.
[0235] Excesso enantiomérico foi determinado por Análise de éster de Mosher ou com HPLC quiral. A análise de HPLC quiral foi realizada em um sistema de Agilent Technologies 1200 Series HPLC. Analitos foram detectados por absorvência de UV a 220 e 254 nm. Uma descrição detalhada do método analítico é proporcionada abaixo:Coluna: Lux® 5u Celulose-45,0 μm 1000 Â, 150 x 4,60 mmTaxa de fluxo: 1,5 mL/minFase móvel A: 0,1% de Ácido fórmico em águaFase móvel B: 0,1% de Ácido fórmico em acetonitrilaLavagem de agulha forte: 90% de Acetonitrila, 10% de Água Lavagem de agulha fraca: 10% de Água, 90% de Acetonitrila Volume de injeção: 2Temperatura da coluna: 40°C Temperatura do autoamostrador: Temperatura ambienteTempo de operação: 5,0 minGradiente: 60% de fase móvel A e 40% de fase móvel B
[0236] Purificação cromatográfica de rotina foi realizada usando sistemas automáticos de Biotage Isolera Ona operando em software Biotage Isolera Ona 2.0.6 (Biotage LLC, Charlotte, NC). As taxas de fluxo foram os valores padrões especificados para a coluna particular em uso. Cromatografia de fase reversa foi realizada usando gradientes de eluição de água e acetonitrila em KP-C18-HS Flash+ colunas (Biotage LLC) de vários tamanhos. Carregamento típico foi entre 1 :50 e 1:1000 de amostra bruta: RP SiO2 por peso. Cromatografia de fase normal foi realizada usando gradientes de eluição de vários solventes (por exemplo, hexano, acetato de etila, cloreto de metileno, metanol, acetona, clorofórmio, MTBE, etc.). As colunas foram Cartuchos SNAP contendo KP-SIL ou SNAP Ultra (partículas esféricas de 25 μm) de vários tamanhos (Biotage LLC). O carregamento típico foi entre 1:10 a 1:150 de amostra bruta: SiO2 por peso.
[0237] Os nomes do composto foram gerados com aplicação de Software ChemBioDraw ultra 13.0.0.3015 ou OpenEye Scientific mol2nam.Exemplo 1
Figure img0062
(R)-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 1)
[0238] Etapa A: Preparação de O-(7- fluoro-3-oxo-indan-4-il-N,N- dimetilcarbamotioato: Uma mistura de 4-fluoro-7-hidroxi-indan-1-ona (17,0 g, 102 mmol), DMF (340 mL), NN-cloreto de dimetilcarbamotioil (37,9 g, 307 mmol), e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (34,4 g, 307 mmol) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi derramada em água fria e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O sólido resultante foi recristalizado de 1:1 hexano:EtOAc (240 mL) para dar O-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N- dimetilcarbamotioato como um sólido branco (12,0 g). O líquido mãe foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (0-1% de EtOAc em diclorometano) para dar um sólido, que triturado com 4: 1 hexano:EtOAc para dar 0-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-ol)-N,N-dimetilcarbamotioato adicional (6,9 g, rendimento combinado 18,9 g, 73%). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
[0239] Etapa B: Preparação de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N- dimetilcarbamotioato: Uma mistura de O-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N- dimetilcarbamotioato (18,9 g, 74,6 mmol) e difenil éter (200 mL) foi aquecida a 220°C sob nitrogênio por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com hexano. A mistura foi passada através de uma almofada de gel de sílica curta eluindo com hexano para remover difenil éter. Eluição adicional com EtOAc proporcionou o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (15-40% EtOAc/hexano) para proporcionar S-(7- fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato (18,0 g, 95%) como um sólido. LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
[0240] Etapa C: Preparação de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona: Uma mistura agitada de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato (25,0 g, 98,7 mmol), 95% de etanol (490 mL), e NaOH 3N (173 mL, 691 mmol) foi aquecida sob nitrogênio a refluxo por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi resfriada a 0°C usando um banho de gelo. HCl 3N foi adicionado gota a gota para ajustar o pH a 4-5. Mais etanol foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado para dar 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (17,0 g, 95%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0241] Etapa D: Preparação de 7-(difluormetilsulfanil)-4-fluoro-indan-1- ona: À uma solução agitada de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (brita da Etapa C, 17,0 g, 93,3 mmol) em acetonitrila (490 mL), foi adicionada uma solução de KOH (104,7 g, 1866 mmol) em água (490 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e, em seguida, resfriada a -78°C. Bromodifluormetil dietilfosfonato (33,2 mL, 187 mmol) foi adicionado todo de uma vez. A mistura resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente e vigorosamente agitada por 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi purificado por passagem através de uma almofada de gel de sílica curta eluindo com 10% EtOAc em hexano para dar 7-(difluormetilsulfanil)-4-fluoro- indan-1-ona (18,3 g, 84%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 233 (M+H).
[0242] Etapa E: Preparação de 7-((difluormetil)sulfonil-4-fluoro-23-dihidro- 1H-inden-1-ona: Periodato de sódio (41,9 g, 196 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 7-(difluormetilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona (18,2 g, 78,4 mmol) e cloreto de rutênio(III) (0,41 g, 2,0 mmol) em acetonitrila (392 mL)/tetracloreto de carbono (392 mL)/água (392 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Os sólidos foram removidos por filtração através de Celite e enxaguados com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi passado através de uma almofada de gel de sílica curta eluindo com 30% de EtOAc/hexano para dar 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1- ona (18,8 g, 91%) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 265 (M+H).
[0243] Etapa F: Preparação de (1R)-7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan- lol: Um frasco em forma de pera foi carregado com 7-(difluormetilsulfonil)-4- fluoro-indan-1-ona (992 mg, 3,75 mmol), ácido fórmico (0,178 mL, 4,69 mmol), trietilamina (0,576 mL, 4,13 mmol), e diclorometano (25 mL). A mistura de reação foi preenchida com nitrogênio. RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (48 mg, 0,08 mmol) foi adicionado em uma porção, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-20% EtOAc em hexanos) para dar (1R)-7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoroindan- l-ol (990 mg, 99%) como um sólido. O ee foi determinado para ser 98% por análise de l9F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 31 1 (M-H+46).
[0244] Etapa G: Preparação de (R)-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7- ((difluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 1): Uma solução de 3-cloro-5-fluoro-fenol (24 mg, 0,17 mmol) e (l(R))-7-(difluormetilsulfonil)-4- fluoroindan-1-ol (40 mg, 0,15 mmol) em NMP (1 mL) à temperatura ambiente foi tratada com NaHCO3 (37 mg, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C sob nitrogênio por 4 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, Coluna 12+M Instantânea CI 18, 10- 60% de CH3CN/água), para dar Composto 1 (25 mg, 42%). O ee foi determinado para ser 98% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,81 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,35 (t, 1 H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,30-2,24 (m, 1H).Síntese alternativa de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona:
[0245] Etapa A: Uma solução de (7-fluoro-3-oxo-indan-4-il) trifluormetanosulfonato (237,0 mg, 0,79 mmol) e Xantphos (50,6 mg, 0,09 mmol) em 1,4-Dioxano (3 mL) foi aspergida com nitrogênio por 3 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, sequencialmente tratada com S-Tioacetato de Potássio (136,1 mg, 1,19 mmol) e Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (36,4 mg, 0,04 mmol) sob corrente contínua de nitrogênio. O vaso foi vedado e aquecido a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada para remover insolúveis com CH2Cl2 usado como um enxague. O filtrado foi concentrado, e purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-30% de EtOAc hexano para dar S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il) etanotioato (99 mg, 0,44 mmol, 46% de rendimento). LCMS ESI (+) m z 225 (M+H).
[0246] Etapa B: À um frasco de fundo redondo contendo S-(7-fluoro-3- oxoindan-4-il), etanotioato (99,0 mg, 0,4400 mmol) dissolvido em 4,4 mL de THF desgaseificado (aspergido com nitrogênio por 5 min), foi adicionado hidróxido de amônia (620 uL, 4,45 mmol). A mistura resultante de reação agitada por 40 minutos sob atmosfera de nitrogênio. TLC indica consumo de material de partida, e LCMS identifica o produto desejado. A mistura de reação foi concentrada para remover excesso de THF e, em seguida, derramada em 1 mL de NaOH 1 M e 15 mL de água, e enxaguada com 2 x 20 mL de CH2Cl2. A fase aquosa remanescente foi acidificada com 10 mL de HCl 1M e extraída com 3x 20 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto foi usado sem purificação adicional para dar 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (44 mg, 0,24 mmol, 55% de rendimento). Exemplo 2
Figure img0063
[0247] (R)-7-((Difluormetilsulfonil-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ol (Composto 2): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 3,5-difluorofenol no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+H); ESI (-) m/z 421 (M-H+46); 1N NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,81 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,62-6,61 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H).Exemplo 3
Figure img0064
[0248] (R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ol (Composto 3): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 5-cloropiridin-3-ol no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G. LCMS ESI (+) m/z 376, 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,36 (t, 1H), 5,67-5,66 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).Exemplo 4
Figure img0065
[0249] (R)-5-((7-('(Difluormetil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)nicotinonitrila (Composto 4): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 5-hidroxinicotinonitrila no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G. LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,71 - 5,65 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H).Exemplo 5
Figure img0066
[0250] (R)-7-((difluormetilsulfonil-4-((5-fluorpiridin-3-il)oxi)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ol (Composto 5): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 5-fluoropiridin-3-ol no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H).Exemplo 6
Figure img0067
[0251] (R)-7-((difluormetil)sulfonil)-4-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 6): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 3-fluoro-5-metoxifenol no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G, LCMS ESI (-) m/z 433 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H).Exemplo 7
Figure img0068
[0252] Etapa A: Preparação de 7-((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: À uma solução de 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-3- metil-indan-1-ona (55 mg, 0,2 mmol, preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 4-fluoro-7-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona no lugar de 4-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona na Etapa A) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado borohidreto de sódio (15 mg, 0,4 mmol) porção à porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente até que o material de partida desaparecesse por análise de TLC. A mistura de reação foi diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. O extrato combinado foi secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0253] Etapa B: Uma mistura de 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-3-metil- indan-1-ol (55 mg, 0,2 mmol, bruto da etapa A), 3-cloro-5-fluoro-fenol (57 mg, 0,39 mmol), e bicarbonato de césio (76 mg, 0,39 mmol) em 1-metil-2-piridona (2 mL) foi aquecida sob N2 a 90°C por 1 hora. LCMS indica a presença de produto de caldo e material de partida na mistura de reação. O frasco foi vedado novamente e aquecido a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. Purificação com TLC preparativa com EtOAc/hexano (10%), seguida por cromatografia de coluna de fase reversa com água/acetonitrila (10% a 90%) deu Composto racêmico 7a (2,4 mg, 3% de etapa A) e Composto racêmico 7b (0,7 mg, 1% de etapa A). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H). Caracterização para 7a: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); 1H MR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,66-2,59 (m, 1), 1,98- 1,93 (m, 1H), 1,46 (d, 3H), Caracterização para 7b: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,81 (d, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,736,69 (m, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 3,71 -3,64 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 2,472,41 (m, 1H), 2,14- 2,06 (m, 1H), 1,36 (d, 3,H).Exemplo 8
Figure img0069
[0254] Etapa A: Preparação de 7-((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-2,3- dihidroespirorindeno-1.2'-[1,3]dioxolano] (Composto 8): Uma mistura de 7- (difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (114 mg, 0,43 mmol), etileno glicol (4 mL, 0,43 mmol), ácido p-toluenosulfônico monohidrato (4 mg, 0,02 mmol) e tolueno (20 mL) foi refluxada com remoção azeotrópica de H2O usando uma armadilha de Dean-Stark. A reação foi monitorada por LCMS e etileno glicol foi adicionado duas vezes (4 mL cada vez). Após refluxo por cerca de 6 horas, LCMS indica cerca de 50% de conversão. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, 10-50% de CH3CN/água), para dar separação incompleta de material de partida e produto. Frações contendo material de partida e produto foram combinadas e usadas na próxima etapa. LCMS ESI (+) m/z 309 (M+H).
[0255] Etapa B: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetil) sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1.2'-[1,3]dioxolano]. Preparadaanalogamente à Etapa B do Exemplo 7 usando 7-((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro- 2,3-dihidroespiro[ indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] no lugar de 7-((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 435/437 (M+H).
[0256] Etapa C: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonilndan-1-ona: À uma solução de 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7- ((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolano] (5 mg, 0,012 mmol) em acetona (1 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado piridinium p-toluenosulfonato (PPTS, 3 cristais pequenos) e água (0,2 mL). A reação foi aquecida a 85°C em um tubo vedado por 1 hora. LCMS indica uma reação limpa com cerca de mistura de produto:material de partida 1:1. 4-(3- cloro-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'- [l,3]dioxolano] adicional (45 mg) em acetona (3 mL) foi adicionado, seguido por PPTS (20 mg, 0,08 mmol) e água (0,3 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 4 horas, concentrada, e purificado por cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, 10-90% de CH3CN/água) para dar 4- (3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)indan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol, 94% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 391/393 (M+H).
[0257] Etapa D: Preparação de (E,Z)-N-butil-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7- ((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Uma mistura de 4-(3- cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)indan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol), peneiras moleculares de 4 A (300 mg, 0,1 1 mmol), ácido trifluoracético (5 gotas) e butan-1-amina (840 mg, 11,5 mmol) em benzeno (1,2 mL) foi aquecida sob nitrogênio em um tubo vedado a 80°C por 2 horas. The reação não foi completa por análise de 1HNMR. A mistura de reação foi transferida para um frasco de fundo redondo. Benzeno adicional (20 mL) e butano-1-amina (0,5 mL) foram adicionado. A mistura de reação foi refluxada com remoção azeotrópica de água usando uma armadilha de Dean-Stark. Após uma hora, benzeno adicional (10 mL) e butano-1-amina (0,5 mL) foram adicionados. O procedimento foi repetido uma mais vezes. Após refluxo por duas horas adicionais, a mistura de reação foi concentrada e, em seguida, dissolvida em t-butil etil éter. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso separado, e, em seguida, salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. A imina bruta (E, Z)-Nbutil-4-(3-cloro-5- fluorfenoxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-limina foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
[0258] Etapa E: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7- (difluormetilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-ona: Uma mistura de (E,Z)-N-butil-4- (3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)indan-1-imina (48 mg, 0,11 mmol, bruta de Etapa D), sulfato de sódio (200 mg, 0,11 mmol) e Selectfluor® (95 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila anidra (10 mL), foi aquecida a 85°C sob N2 por 4 horas. Após a mistura de reação ser resfriada à temperatura ambiente, HCl (37%, 1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado, e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 444/446 (M+NH4).
[0259] Etapa F: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-ol (Composto 8): À uma solução de 4- (3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-ona (bruta da Etapa E) em metanol (4 mL), foi adicionado borohidreto de sódio (100 mg, 2,64 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi derramada em salmoura, extraída com EtOAc, secada sobre MgSO), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado vezes por TLC preparativa com EtOAc/hexano (15%) para dar Composto 8 (14 mg, 30% da Etapa E). LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 3,61-3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 1H).Exemplo 9
Figure img0070
[0260] 7-(difluormetilsulfonil)-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoroindan-1-ol(Composto 9): Preparada analogamente ao procedimento para o Composto 8 no Exemplo 8. LCMS ESI (+) m/z 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 6,43 (t, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,30 (d, 1H).Exemplo 10
Figure img0071
7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluormetilsulfonil)indan-1-ol (Composto10)
[0261] Etapa A: Preparação de 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan- 1-ona: Uma mistura de 4-bromo-7-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol), 3- cloro-5-fluoro-fenol (48 mg, 0,33 mmol), e bicarbonato de césio (50,8 mg, 0,26 mmol) em l-metil-2-pirrolidone (1,5 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas. LCMS indica cerca de 40% de conversão. A mistura de reação foi aquecida por outras 2 horas a 110 °C e diretamente purificada por cromatografia instantânea de fase reversa C 18 (Biotage Isolera Ona unit, 10-80% CH3CN/água), para dar 4-bromo- 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1-ona (27 mg, 0,08 mmol, 35% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 355, 357, 359 (M+H).
[0262] Etapa B: Preparação de S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan- 4-il] etanotioato: Uma mistura de 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1- ona (22 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg), xantfos (3,58 mg, 0,01 mmol) e Stioacetato de potássio (17,7 mg, 0,15 mmol) foi aquecida em um micro-ondas a 150°C sob N2 por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea com EtOAc/hexano (0% a 30%) para dar S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-4-il] etanotioato (8,3 mg, 0,02 mmol, 38% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 351, 353 (M+H).
[0263] Etapa C: Preparação de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-sulfanil-indanl- ona: À uma solução de S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-4-il] etanotioato (8,3 mg, 0,02 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado hidróxido de amônia (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e, em seguida, concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com HCl 1N, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (-) m/z 307, 309 (M-H).
[0264] Etapa D: Preparação de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluormetilsulfanil)indan-1-ona: À uma mistura de KOH (13,27 mg, 0,24 mmol) e 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-sulfanil-indan-1-ona (7,3 mg, 0,02 mmol) em uma mistura de água (0,4 mL) e acetonitrila (1,5 mL) a -5°C, foi adicionado bromodifluormetildietilfosfonato (0,01 mL, 0,07 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, diluída com salmoura, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc/hexano (0% a 40%) para dar 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (difluormetilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol, 41% de rendimento). LCMS ESI (+) m z 359, 361 (M+H).
[0265] Etapa E: Preparação de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (difluormetilsulfonil)indan-1-ona: Uma mistura de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (difluormetilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol), tricloreto de rutênio (0,1 mg), e periodato de sódio (6,3 mg, 0,03 mmol) em uma mistura de acetonitrila (1 mL), tetracloreto de carbono (1 mL), e água (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com salmoura, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc hexano (0% a 60%) para dar 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (difluormetilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol, quant.). LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H).
[0266] Etapa F: Preparação de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (difluormetilsulfonil)indan-1-ol (Composto 10): À uma solução de 7-(3-cloro-5- fluoro-fenoxi)-4-(difluormetilsulfonil)indan-1-ona (4 mg, 0,01 mmol) em metanol (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado borohidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol) porção à porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e diretamente purificada por TLC preparativa com EtOAc/hexano (35%) para dar Composto 10 (2,8 mg, 0,007 mmol, 70% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 375, 377 (M-OH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,21-2,13(m, 1H).Exemplo 11
Figure img0072
[0267] 3-[7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-indan-4-inoxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 11): Preparada analogamente ao procedimento para o Composto 8.
[0268] LCMS ESI (+) m/z 437 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,94 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,30 (br s, 1H).Exemplo 12
Figure img0073
[0269] 1-alil-7-(difluormetilsulfonil)-4-(3,5-difluorfenoxi-2-difluoroindan-1- ol (Composto 12): Uma mistura de 7-(difluormetilsulfonil)-4-(3,5-difluorfenoxi)- 2,2-difluoroindan-1-ona (preparada analogamente ao procedimentos no Exemplo 8, 24 mg, 0,06 mmol), 3-iodoprop-1-eno (0,05 mL, 0,58 mmol), e índio (67 mg, 0,58 mmol) em NN-dimetilformamida (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 1:1 água/salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc/hexano (30%) para dar Composto 12 (9,7 mg, 0,02 mmol, 37% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 451 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,82-6,55 (m, 4H), 5,76-5,64 (m, 1H), 5,355,26 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H).Exemplo 13
Figure img0074
[0270] 3-[7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoro1-hidroxi-1-metil-indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 13): À uma solução de 3-[7- (difluormetilsulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (4,8 mg, 0,01 mmol) em tetrahidrofurano (4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado dimetilzinco (0,01 mL, 0,01 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura de reação foi diretamente purificada por TLC preparativa com EtOAc/hexano (30%) para dar Composto 13 (2,1 mg, 0,005 mmol, 42% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 451 (M+NRj); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,0 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,34-3,20 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 3H).Exemplo 14
Figure img0075
2-[7-(3,5-difluorfenoxi)-3-hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetonitrila (Composto 14)
[0271] Etapa A: Preparação de 2-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)sulfanil]acetonitrila: Uma mistura de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (preparada de 1 g de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato, de acordo com a Etapa C do Exemplo 1), carbonato de sódio (1 g, 9,43 mmol) e bromoacetonitrila (719,7 mg, 6 mmol), foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc/hexano (0% a 30%) para dar 980 mg de 2-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)sulfanilacetonitrila como um sólido castanho (quant, de rendimento).
[0272] Etapas B-F: 2-[7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetonitrila (Composto 14) foi preparada analogamente aos procedimentos no Exemplo 1. LCMS ESI (-) m/z 364 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,9 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,73-6,67 (m 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,83-5,79 (m, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H).Exemplo 15
Figure img0076
3-[(1S)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-indan-4-il]iloxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 15)
[0273] Etapa A: Preparação de 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Umamistura de 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila (1,33 g, 9,7 mmol), 7'- (difluormetilsulfonil)-4'-fluoroespiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (1,0 g, 3,24 mmol), e bicarbonato de césio (1,26 g, 6,5 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (1,8 mL) foi aquecida sob N2 a 110°C (microondas) por 1 hora e 5 minutos. A reação foi repetida dez vezes. As misturas de reação foram combinadas, diluídas com EtOAc, e lavadas duas vezes com NaOH 1 N. A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram combinados e lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a cerca de 100 mL, para dar uma suspensão. A suspensão foi filtrada para dar 3-((7- ((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila como um sólido não-branco (6,25 g). O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com salmoura (3X), secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em gel de sílica com EtOAc/hexano (0% a 40%) para dar 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,2- difluoro2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila adicional (3,3 g, 69% de rendimento combinado) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
[0274] Etapa B: Preparação de 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il-)oxi)-fluorbenzonitrila: Uma mistura de 3-((7- ((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (10,9 g, 25,6 mmol) e PPTS (667 mg, 2,66 mmol) em acetona (100 mL)/água (15 mL) foi aquecida a 82°C por 5 horas e, em seguida, 75°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado. O resíduo foi filtrado e lavado com água. O sólido obtido foi brevemente secado sob vácuo a 50°C e, em seguida, triturado com EtOAc/hexano, para dar 3-((7-((difluormetil) sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (8 g).Cromatografia de coluna instantânea do licor mãe em gel de sílica com EtOAc/hexano (0% a 80%) provido 3-((7- ((difluormetil)sulfonil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-inden- 4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila adicional (1,3 g, combinado 9,3 g, quant, de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 382 (M+H).
[0275] Etapa C: Preparação de (E,Z)-3-((l-(butilimino)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma mistura de 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (1,42 g, 3,72 mmol), butilamina (6,0 mL) e 5 gotas de ácido trifluoracético (~ 0,1 mL) em benzeno (40 mL), foi refluxada durante a noite com remoção de água usando uma armadilha Dean-Stark. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com metil terc-butil éter, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0276] Etapa D: Preparação de 3-((7-(fdifluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro1- oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma mistura de (E,Z)-3- ((l-(butilimino)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (1,29 g, 3 mmol, bruto da etapa C), Selectfluor® (2,62 g, 7,4 mmol) e sulfato de sódio (4 g, 28,2 mmol) sob N2 foi aquecida a 82°C por 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, HCl concentrado (37%, 3 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com metil t- butil éter, lavado com NaHCO3 aquoso meio saturado e, em seguida, salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado, e triturado com EtOAc/hexano, para dar 3-((7- ((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-l H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila como um sólido não-branco (0,5 g). O licor mãe foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc hexano (5% a 40%), para dar 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila adicional (0,13 g, 51% de rendimento combinado). LCMS ESI (+) m/z 418 (M+H) e 435 (M+NH4).
[0277] Etapa E: Preparação de (S)-3-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro- 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 15): Uma solução resfriada em gelo de RuCl(p-cimeno)((R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg) em diclorometano (0,2 mL) foi adicionada por seringa sob nitrogênio a uma solução resfriada em gelo de 3-[7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoro-1-oxoindan-4-il]oxi- 5-fluoro-benzonitrila (28 mg, 0,07 mmol), trietilamina (18,7 μL, 0,13 mmol) e ácido fórmico (7,6 μL, 0,2 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e, em seguida, colocada em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada em TLC preparativa com EtOAc/hexano (40%), para dar Composto 15 (23,4 mg, 0,06 mmol, 83% de rendimento). O ee foi determinado para ser maior do que 95% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 420 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,33-6,98 (m, 4H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,61-3,45 (m, 2H).Exemplo 16
Figure img0077
[0278] (5)-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetilsulfonil-2,3-dihidro- lHinden-1-ol (Composto 16): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] no lugar de RuCl(p- cimeno)(R,R)-Ts-DPEN] na Etapa F. O e.e. foi determinado para ser 96% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m z 437/439 (M-H+46); H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,81 (d, 1 H), 7,00-6,98 (m, 1 H), 6,94 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,71 (m, 1 H), 6,35 (t, 1 H), 5,67-5,65 (m, 1 H), 3,21 -3,13 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1 H).Exemplo 17
Figure img0078
4-(3-cloro-5-fluorfenoxi-7-((difluormetilsulfonil-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 17)
[0279] Etapa A: Preparação de 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol: À uma solução agitada de 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (110 mg, 0,42 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (24 mg, 0,62 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Solução de NH4Cl aquosa saturada foi adicionada gota a gota. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas em vácuo para dar 7-(difluormetilsulfonil)- 4-fluoro-indan-1-ol (100 mg, 90%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 31 1 (MH+ 46).
[0280] Etapa B: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 17): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 Etapa G usando 7-(difluormetilsulfonil)-4- fluoro-indan-1-ol no lugar de (l/R)-7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46).Exemplo 18
Figure img0079
[0281] 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 18): À uma solução agitada de 4-(3-cloro-5-fluoro- fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)indan-1-ol Composto 17 (23 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (1 mL), foi adicionado Dess-Martin periodinano (37 mg, 0,09 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-20% de EtOAc em hexano), para dar Composto 18 (20 mg, 87%) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H); 'H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,12 (t, 1H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,96-6,93 (m, 1 H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H).Exemplo 19
Figure img0080
7-((difluormetilsulfonil-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1- amina (Composto 19)
[0282] Etapa A: Preparação de 7-((dtfluormetil)sulfonil)-4-(3,5- difluorfenoxi)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Preparada conforme descrito no Exemplo 18 usando (R)-7-((difluormetil)sulfonil)-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 2) no lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7- (difluormetilsulfonil)indan-1-ol (Composto 17). LCMS ESI (+) m/z 375 (M+H).
[0283] Etapa B: Preparação de 7-((difluormetil)sulfonil)-4-(3,5- difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (Composto 19): Uma mistura de 7- ((difluormetil)sulfonil)-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) e NH4OAC (51 mg, 0,67 mmol) em i-PrOH (0,77 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. NaBH3CN (17 mg, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento, a reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (2-12% de MeOH em diclorometano), para dar Composto 19, que foi convertido a sal de HCl por tratamento com HCl 4 N em dioxano (4 mg, 16% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 376 (M+H). 1H NMR para base livre (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,63-6,59 (m, 2H), 4,96-4,94 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1 H), 2,992,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,30-2,00 (m, 3H).Exemplo 20
Figure img0081
[0284] 4-((Difluormetil)sulfonil)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno (Composto 20): À uma mistura de ((l/R)-7-(difluormetilsulfonil)-4-(3,5- difluorfenoxi)indan-1-ol (Composto 2) (25 mg, 0,07 mmol), trietilsilano (0,13 mL, 0,80 mmol), e EtOH (0,7 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (20% de carga em carbono, 5 mg). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante a noite. Após resfriamento, a mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, coluna12+M Rash CI 8, 30-95% de CH3CN/água), para proporcionar Composto 20 (10 mg, 42%) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H); H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,20-2,17 (m, 2H).Exemplo 21
Figure img0082
[0285] 4-((Difluormetil)sulfonil)-7-(3,5-difluorfenoxi)-1H-indeno(Composto 21): Uma mistura de 7-(difluormetilsulfonil)-4-(3,5- difluorfenoxi)indan-lol (60 mg, 0,16 mmol), ácido p-toluenosulfônico monohidrato (9,1 mg, 0,05 mmol) e tolueno (1,6 mL) foi aquecida a 100°C por 5 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, Coluna 12+M Instantânea C18, 20-60% de CH3CN/água), para proporcionar Composto 21 (50 mg, 88% de rendimento) como um sólido. LCMS ESI (+) m/z 359 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,71-6,60 (m, 3H), 6,22 (t, 1H), 3,49-3,48 (m, 1H).Exemplo 22
Figure img0083
4-((Difluormetil)sulfonil)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol(Composto 22)
[0286] Etapa A: Preparação de 2-((difluormetil)sulfonil)-5-(3,5- difluorfenoxi)-1 a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-b]oxireno: À uma solução agitada de 4-(difluormetilsulfonil)-7-(3,5-difluorfenoxi)-1H-indeno (Composto 21) (30 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (0,4 mL), foi adicionado ácido 3- cloroperbenzóico (38 mg, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada por 40 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação em seguida diluída com diclorometano, lavada com 20% de carbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (15% de EtOAc em hexano), para proporcionar 2-((difluormetil)sulfonil)-5-(3,5-difluorfenoxi)-l a,6a-dihidro-6H- indeno[ 1,2-b]oxireno (24 mg, 77%). LCMS ESI (-) m/z 357 (M-H- 16).
[0287] Etapa B: Preparação de 4-((difluormetil)sulfonil)-7-(3,5- difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (Composto 22): À uma solução agitada de 2-((difluormetil)sulfonil)-5-(3,5-difluorfenoxi)-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2- b]oxireno (24 mg, 0,06 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,6 mL) foi adicionado diiodozinco (31 mg, 0,1 mmol) e cianoborohidreto de sódio (8,1 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 horas. Após resfriamento, a reação foi extinta pela adição de HCl 1 N. A mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-30% de EtOAc em hexano), para dar Composto 22 (7 mg, 29%). LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 6,90 (d, 1 H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 2H), 6,19 (t, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 3H), 3,21 -2,99 (m, 2H).Exemplo 23
Figure img0084
[0288] cis-(±)7-((Difluormetilsulfonil-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro- lHindeno-1,2-diol (Composto 23): Dois dióis foram isolados como uma mistura de dois diastereômeros do Exemplo 22 Etapa B por eluição adicional da coluna de gel de sílica com 50% de EtOAc em hexano. A mistura foi adicionalmente purificada por cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, Coluna 12+M Instantânea CI 18, 20-50% de CH3CN/água), para dar Composto 23 (4 mg, 16%) como um sólido. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,37 (brs, 1H), 4,65-4,63 (m, 1 H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,922,88 (m, 1 H).Exemplo 24
Figure img0085
(7-((Difluormetil)sulfonil)-4-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il)metanol (Composto 24)
[0289] Etapa A: Preparação de 7-((difluormemil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro- 1H-indeno-1-carbaldeído: Lítio bis(trimetilsilil)amida (solução 1,0 M em THF, 0,32 mL, 0,32 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de (metoxi metil)cloreto de trifenilfosfônio (103 mg, 0,30 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Uma solução de 7- (difluormetilsulfanil)-4-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi repartida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 mL). HCl concentrado (0,1 1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura 109/422 ambiente por 4 horas, e, em seguida, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-50% de EtOAc/hexano), para dar 7-((difluormetil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-indenol- carbaldeído (24 mg, 45%). LCMS ESI (-) m/z 245 (M-H).
[0290] Etapa B: Preparação de (7-((difluormetil)tio)-4-dihidro-1H-inden-1- il)metanol: À uma solução agitada de 7-((difluormetil)tio)-4-fluoro-23-dihidro- lHindeno-1-carbaldeído (24 mg, 0,10 mmol) em MeOH (1 mL), foi adicionado borohidreto de sódio (5,5 mg, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada gota a gota para extinguir a reação. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-50% de EtOAc/hexano), para dar (7-((difluormetil)tio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-lil) metanol (17 mg, 70% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 247 (M-H).
[0291] Etapa C: Preparação de (7-((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-2.3- dihidro-1H-inden-1-il)metanol: À uma solução agitada de (7-((difluormetil)tio)- 4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (17 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (0,7 mL), foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (35 mg, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução aquosa saturada de Na2S2O3, e, em seguida, extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-30% de EtOAc hexano), para dar (7-((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-2,3- dihidro-1H-inden-1-il)metanol (14 mg, 73%). LCMS ESI (+) m/z 281 (M+H).
[0292] Etapa D: Preparação de (7-((difluormetil)sulfonil)-4-(3,5- difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (Composto 24): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 Etapa G usando (7- ((difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol no lugar de (1R)-7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol. LCMS ESI (+) 391 m/z (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 6,62-6,36 (m, 2H), 6,23 (t, 1H), 3,94-3,71 (m, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H).Exemplo 25
Figure img0086
(S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetilsulfonil-2,2-difluoro2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 25)
[0293] Etapa A: Preparação de 3-cloro-5-((7-((difluormetilsulfonil-2,3- dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina: 7-((Difluormetil)sulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] (3,0 g, 9,7 mmol) foi combinado com 5-cloropiridin-3-ol (1,89 g, 14,6 mmol) e bicarbonato de sódio (2,45 g, 29,2 mmol), em seguida os sólidos foram suspensos em N-metilpirrolidinona (28,5 mL). A mistura foi aquecida a 90°C por 14 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente por 34 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água, e as camadas foram separadas. O aquoso foi lavado com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas cinco vezes com água, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo a um sólido de cor creme (4,36 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 418, 420.
[0294] Etapa B: Preparação de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-Cloro-5-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina (5,07 g, 12,1 mmol) foi dissolvido em 6:1 de acetona/água (100 mL) e tratado com piridinium ptoluenosulfonato (304 mg, 1,21 mmol). A mistura foi aquecida a 82°C por 22 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente por 38 horas. A mistura de reação foi tratada com piridinium p-toluenosulfonato adicional (304 mg, 1,21 mmol) e reaquecida a 90°C por 24 horas. A reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O aquoso remanescente foi tratado com NaHCO3 saturado e acetato de etila, em seguida separado. O aquoso foi lavado com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavadas com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo a um sólido bronze (4,25 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 374, 376.
[0295] Etapa C: Preparação de N-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7- ((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: 4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)- 7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4,25 g, 11,4 mmol) foi suspensa em benzeno (250 mL) e tratada com butilamina (45 mL, 454 mmol) e ácido trifluoracético (0,44 mL, 5,7 mmol). O frasco de reação foi aquecido através de armadilha de Dean-Stark enquanto que monitorando a reação por 'H NMR. Após 3,5 horas, a mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo, em seguida o resíduo foi redissolvido em MTBE e água. Após separação, a camada orgânica foi lavada três vezes com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo a um sólido bronze (4,8 g).
[0296] Etapa D: Preparação de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil) sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: N-Butil-4-((5-cloropiridin-3- il)oxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (4,8 g, 11,2 mmol) foi dissolvido em acetonitrila seca (110 mL) e tratado com Selectfluor® (9,9 g, 28 mmol) e sulfato de sódio (16 g, 112 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 8 horas, em seguida agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com HQ aquoso concentrado (14 mL, 169 mmol), e agitada por 10 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida a suspensão resultante foi diluída com água (250 mL) e acetato de etila. Após separação, o aquoso foi lavado duas vezes com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo a um semi-sólido escuro. O produto bruto foi redissolvido em cloreto de metileno e cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano. O material desejado foi coletado e concentrado em vácuo a um sólido de cor creme (1,76 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 409,9/411,9.
[0297] Etapa E: Preparação de (S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7- ((difIuorometil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 25): 4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1 H- inden-1-ona (1,76 g, 4,3 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (46 mL), tratado com trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) e ácido fórmico (0,49 mL, 12,9 mmol), em seguida resfriado a 0°C. A solução foi tratada com sólido RuCl(p- cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (27 mg, 0,04 mmol).
[0298] A mistura de reação homogênea foi transferida para o refrigerador e permitida assentar a 4°C por 14 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e cromatografada em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila e hexanos. Após cromatografia, o produto desejado foi concentrado em vácuo. O óleo remanescente foi dissolvido em Et2O, concentrado em vácuo, e secado sob alto vácuo para dar Composto 25 como uma espuma branca (1,64 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 410, 412. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55-8,54 (m, 1 H), 8,40-8,39 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52-7,49 (m, 1 H), 6,93 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,53-5,49 (m, 1 H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,35 (d, 1H).Síntese alternativa de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil) sulfonil)- 2,3-dihidro- lH-inden-1-ona:
[0299] Preparação de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 18 usando (R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 3) no lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)- 7- (difluormetilsulfonil)indan-1-ol (Composto 17). LCMS ESI (+) m/z 374, 376 (M+H).Exemplo 26
Figure img0087
(S)-4-(3-Cloro-4-fluorfenoxi)-7-((difluormetilsulfonil-2,2-difluoro2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 26)
[0300] Etapa A: Preparação de 7-(fdifluormetil)sulfonil)-2,4-difluoro2,3- dihidro-1 H-inden-1-ona: Uma mistura de 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro- indan-lona (100 mg, 0,38 mmol), metanol (4 mL) e Accufluor® (50% em óxido de alumínio, 158 mg, 0,490 mmol) foi aquecida a refluxo por 5 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em diclorometano e filtrado. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-25% EtOAc/hexano) para dar 7-((difluoromefenil)sulfonil)- 2,4-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (55 mg, 51). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
[0301] Etapa B: Preparação de terc-butil((4-((difluormetil)sulfonil)-2,7- difluoro-1-H-inden-3-il)oxi)dimetilsilano: À uma solução agitada de 7- ((difluormetil) sulfonil)-2,4-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (352 mg, 1,25 mmol) e trietilamina (1,04 mL, 7,48 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado gota a gota [terc-butil(dimetil)silil] trifluormetanosulfonato (0,43 mL, 1,87 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitar por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secada e concentrada. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+H).
[0302] Etapa C: Preparação de 7-((difluormetilsulfonil-2,2,4-trifluoro-2,3- dihidro- 1H-inden-1-ona: À uma solução agitada de terc-butil((4- ((difluormetil)sulfonil)-2,7-difluoro-1-H-inden-3-il)oxi)dimetilsilano (bruto, 494 mg, 1,25 mmol) em acetonitrila (12 mL), foi adicionado Selectfluor® (574 mg, 1,62 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SCO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (8-28% de EtOAc em hexano) para dar 7-((difluormetil)sulfonil)- 2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro- lH-inden-1-ona (315 mg, 84%). LCMS ESI (+) m/z 301 (M+H).
[0303] Etapa D: Preparação de (S)-7-((difluormetil)sulfonil-2,2,4-trifluoro- 2,3-dihidro- 1H-inden-1-ol: Preparada analogamente ao procedimento no Exemplo 1 Etapa F.
[0304] LCMS ESI (-) m/z 347 (M-H+46).
[0305] Etapa E: Preparação de (S)-terc-butil-((7-((difluormetil)sulfonil)- 2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano: À uma solução agitada de (5)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (140 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado 2,6-dimetilpiridina (0,21 mL, 1,9 mmol) sob nitrogênio. A reação foi resfriada a -78°C. [terc- Butil(dimetil) silil]trifluormetanosulfonato (0,27 mL, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavadas com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em gel de sílica (2- 10% de EtOAc em hexano) para dar (S)-terc-butil((7-((difluormetil)sulfonil)- 2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsiIane (155 mg, 80%). LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H).
[0306] Etapa F: Preparação de (S)-ferc-butil((4-(3-cloro-4-fluorfenoxi)-7- ((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano: Uma mistura de (S)-terc-butil((7-((difluormetil)sulfonil)-2,2,4-trifluoro-2,3- dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (100 mg, 0,24 mmol), 3-cloro-4-fluoro- fenol (70 mg, 0,48 mmol) e sódio hidrogênio carbonato (61 mg, 0,72 mmol) em lmetil-2-pirrolidona (0,8 mL) foi aquecido a 70°C sob nitrogênio por 3 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (3-15% de EtOAc/hexano) proporcionando (S)-terc-butil((4-(3-cloro-4-fluorfenoxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (41 mg, 31%). LCMS ESI (-) m/z 541, 543 (M-H).
[0307] Etapa G: Preparação de (S)-4-(3-cloro-4-fluorfenoxi)-7- ((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 26): À uma solução agitada de (S)-terc-butil((4-(3-cloro-4-fluorfenoxi)-7- ((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-l -il)oxi)dimetilsilano (41 mg, 0,08 mmol) em tetrahidrofurano (0,8 mL), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônia (solução em THF 0,1 M, 0,08 mL, 0,08 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi, em seguida, repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por C 18 cromatografia instantânea de fase reversa (Biotage Isolera Ona unit, CIS Flash 12+M coluna, 2095% CH3CN/água) para dar Composto 26 (17 mg, 53%) como um sólido branco. O ee foi determinado para ser >95% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) m/z 473, 475 (M-H+46); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,26 (brd s, 1H).Exemplo 27
Figure img0088
[0308] (S)-5-((7-((Difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2.3-dihidro- lHinden-4-il)oxi))nicotinonitrila (Composto 27): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 26 usando 5-hidroxinicotinonitrila no lugar de 3- cloro-4-fluoro-fenol na Etapa F. LCMS ESI (+) m/z 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).Exemplo 28
Figure img0089
2-Cloro-6-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila(Composto 28)
[0309] Etapa A: Preparação de 2-bromo-3-cloro-4-((trifluormetil)tio)anilina: À uma solução agitada de 3-cloro-4- ((trifluormetil)tio)anilina (3,0 g, 13,2 mmol) em DMF (60 mL), foi adicionada gota a gota uma solução de NBS (2,7 g, 15,2 mmol) em DMF (30 mL) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (1-5% de EtOAc em hexano) para dar 2-bromo-3-cloro-4- ((trifluormetil)tio)anilina (1,10 g, 27%). LCMS ESI (-) m/z 304, 306, 308 (M-H).
[0310] Etapa B: Preparação de (3-bromo-2,4-diclorofenil)(trifluormetil) sulfano: À uma solução agitada de 2-bromo-3-cloro-4-((trifluormetil)tio)anilina (0,80 g, 2,61 mmol) em ácido acético (8 mL), foi adicionado HCl concentrado (4 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Uma solução de NaNO2 (0,216 g, 3,13 mmol) em água (2 mL) foi adicionada gota a gota. Em um frasco separado, uma solução de CuCl (388 mg, 3,92 mmol) em HCl concentrado (4 mL) foi preparada. A mistura de reação do sal de diazônio preparada antes foi, em seguida, rapidamente adicionada gota a gota à solução do sal de cobre. A mistura resultante de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi, em seguida, derramada em água resfriada em gelo, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e, em seguida, evaporadas. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (1-3% de EtOAc em hexano) para produzir (3-bromo- 2,4- diclorofenil)(trifluormetil)sulfano (0,38 g, 47%). LCMS ESI (-) m/z 319, 321, 323 (M-H).
[0311] Etapa C: Preparação de 2,6-dicloro-3-((trifluormetil)tio)benzonitrila: À uma solução de (3-bromo-2,4-diclorofenil)(trifluormetil)sulfano (68 mg, 0,21 mmol) em NMP (1 mL) em um vaso de reação de microondas foi adicionado CuCN (22 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 190°C em um reator de microondas por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (2-5% de EtOAc hexano), para dar 2,6-dicloro-3-((trifluormetil)tio)benzonitrila (25 mg, 44%).
[0312] Etapa D: Preparação de 2,6-dicloro-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila: À uma mistura agitada de 2,6-dicloro-3- ((trifluormetil)tio)benzonitrila (35 mg, 0,13 mmol), acetonitrila (3 mL), CCl4 (3 mL) e água (6 mL), foram adicionados NaIO4 (69 mg, 0,32 mmol) e RuCl3 (1 mg, 0,003 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (2-10% de EtOAc hexano), para dar 2,6-dicloro-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (25 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,75 (d, 1 H).
[0313] Etapa E: Preparação de 2-cloro-6-(3-cloro-fluorfenoxi)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 28): À um frasco em forma de pera foram adicionados 2,6-dicloro-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (25 mg, 0,082 mmol), 3-cloro-5-fluorofenol (12 mg, 0,08 mmol) e NMP (1 mL). Cs2CO3 (16 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por CIS cromatografia instantânea de fase reversa (Biotage Isolera One unit, Coluna 12+M Instantânea C18, 20-100% de CH3CN/água), para dar Composto 28 (18 mg, 53%) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 412, 414 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H).Exemplo 29
Figure img0090
[0314] 2-Cloro-6-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 29): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 28 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila no lugar de 3-cloro-5-fluorfenol na Etapa E. LCMS ESI (-) m/z 403/405 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H).Exemplo 30
Figure img0091
2-Cloro-6-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-((difluormetil)sulfonil)benzonitrila(Composto 30)
[0315] Etapa A: Preparação de 3-bromo-2,4-diclorobenzenotiol: À uma solução agitada de trifenilfosfina (2,43 g, 9,25 mmol) em diclorometano (8 mL) e DMF (0,5 mL), foi adicionado gota a gota uma solução de 3-bromo-2,4- diclorobenzeno-1-sulfonil cloreto (1,00 g, 3,08 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0°C. A mistura de reação foi permitida aquecer gradualmente à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado solução de NaOH 1 N, e extraído com éter. A camada aquosa foi acidificada com HCl 3 N, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica proporcionando 3-bromo-2,4-diclorobenzenotiol (0,207 g, 26%) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 255, 257, 259 (M-H).
[0316] Etapa B: Preparação de (3-bromo-2,4-diclorofenil(trifluormetil)sulfano: Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 Etapa D usando 3-bromo-2,4-diclorobenzenotiol no lugar de 4-fluoro- 7-sulfanil-indan-lona. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
[0317] Etapa C: Preparação de (2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3- ((difluoromethvDsulfonil)benzonitrila (Composto 30): Preparada analogamente aos procedimentos para Composto 28 no Exemplo 28 Etapa C a Etapa E. LCMS ESI (-) m/z 385, 387 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (d, 1H), 7,42- 7,40 (m, lH), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,97 (d, 1 H), 6,45 (t, 1H).Exemplo 31
Figure img0092
6-(3-Cianofenoxi)-3-((difluormetil)sulfonil)-2-metilbenzonitrila (Composto31)
[0318] Etapa A: 3-Bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrila: 2-fluoro-6-metil- benzonitrila (1000 mg, 7,4 mmol) foi adicionada a ácido trifluormetanosulfônico (4,98 mL, 56,2 mmol) resfriada em gelo. A solução fria resultante foi tratada com N-bromosuccinimida (1380 mg, 7,8 mmol). A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi derramada em água gelada e extraída com 2 porções de diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, e evaporadas para produzir 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (1560 mg, 7,3 mmol, 98% de rendimento) como um óleo marrom claro que solidifica.
[0319] Etapa B: S-(3-Ciano-4-fluoro-2-metil-fenil) etanotioato: À uma solução de 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (1500 mg, 7,0 mmol) em 1,4- dioxano (35 mL), foi adicionado acetilsulfanilpotássio (840 mg, 7,4 mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio e, em seguida, (5-difenilfosfanil-9,9- dimetilxanteno-4-il)-difenil-fosfano (487 mg, 0,8 mmol) etris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (3523 mg, 0,4 mmol) foram adicionados. O aspergimento foi cessado, e o frasco foi aquecido a refluxo sob nitrogênio. Após 4,5 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e salmoura, filtrada, e repartida. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado.
[0320] O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 50 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano. O produto contendo frações foram combinados para proporcionar S-(3-ciano-4-fluoro-2-metil- fenil)etanotioato (441 mg, 2,1 mmol, 30% de rendimento).
[0321] Etapa C: 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila: Hidróxido de lítio monohidrato (265 mg. 6,3 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada (N2) de S-(3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenil) etanotioato (441 mg, 2,1 mmol) em metanol (12 mL) e água (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 45 minutos, a mistura de reação foi evaporada, o resíduo aquoso foi neutralizado com 10% de HCl, e a mistura foi extraída com EtOAc. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila (370 mg, 2,2 mmol, 100% de rendimento).
[0322] Etapa D: 3-(Difluormetilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila: Hidróxido de potássio (1862 mg, 33 mmol) foi adicionado a uma pasta fluida congelada desgaseificada de 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila (370 mg, 2,2 mmol) e bromodifluormetil dietilfosfonato (886 mg, 3,3 mmol) em acetonitrila (6 mL) e água (6 mL) resfriada em gelo seco/acetona sob nitrogênio. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 20 minutos, a mistura de reação foi repartida entre MTBE e salmoura. O MTBE foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado para produzir um óleo amarelo. Este foi cromatografado em uma Biotage 50 g SNAP coluna com 0% a 40% de Gradiente de EtOAc:hexano.
[0323] 3-(DifIuorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila foi obtido como um óleo amarelo pálido (239 mg, 1,1 mmol, 50 % de rendimento).
[0324] Etapa E: 3-(Difluormetilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila: ácido 3-cloroperbenzóico (740 mg, 3,3 mmol) foi adicionado à uma solução de 3- (difluormetilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (239 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Ácido 3-cloroperbenzóico adicional (246 mg, 1,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e tiosulfato de sódio aquoso (1 M), água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar um sólido branco. Este foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP coluna com 20% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano. 3-(Difluormetilsulfonil)-6-fluoro-2-metil- benzonitrila foi obtido como um sólido branco (138 mg, 0,6 mmol, 50% de rendimento).
[0325] Etapa F: 6-(3-Cianofenoxi)-3-((difluormetilsulfonil-2-metilbenzonitrila (Composto 31): 3-Hidroxibenzonitrila (7,17 mg, 0,06 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-(difluormetilsulfonil)-6-fluoro-2-metil- benzonitrila (15 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (10 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 50°C. Após 50 minutos, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 31 como um sólido branco (18,4 mg, 0,05 mmol, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,48-7,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 374.Exemplo 32
Figure img0093
[0326] 6-(3-Cloro-5-fluorofenoxi-3-((difluormetilsulfonil)-2-metilbenzonitrila (Composto 32): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 31, Etapa F, substituindo 3-cloro-5-fluorfenol por 3-hidroxibenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 7,01-6,99 (m, 1 H), 6,89 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1 H), 6,24 (t, 1 H), 2,97 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-l] = 374. Exemplo 33
Figure img0094
[0327] 6-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-3-((difluormetil)sulfonil)-2-metilbenzonitrila (Composto 33): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 31, Etapa F, substituindo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila por 3- hidroxibenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 2,90 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M- l] = 365.Exemplo 34
Figure img0095
[0328] 3-((Difluormetil)sulfonil)-6-(3,5-difluorfenoxi)-2-metilbenzonitrila (Composto 34): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 31, Etapa F, substituindo 3,5-difluorfenol por 3-hidroxibenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 2H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-l] = 358.Exemplo 35
Figure img0096
6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-3-((difluormetil)sulfonil)-2-(hidroximetil) benzonitrila (Composto 35)
[0329] Etapa A: 2-(Bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluormetilsulfonil) benzonitrila: N-Bromosuccinimida (24 mg, 0,14 mmol) foi adicionada à uma solução de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluormetilsulfonil)- 2-metilbenzonitrila Composto 32 (50,8 mg, 0,14 mmol) em tetracloreto de carbono (3 mL). A suspensão foi tratada com AIBN (1,1 mg, 0,01 mmol) e aquecida a refluxo por 9 dias, com N-bromosuccinimida adicional, e AIBN sendo adicionado conforme necessário para levar a reação à completação. Finalmente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para produzir um vidro incolor. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano. 2-(Bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3- (difluormetilsulfonil)benzonitrila foi obtida como um sólido branco (26,4 mg, 0,06 mmol, 43% de rendimento).
[0330] Etapa B: [3-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-ciano-6-(difluormetilsulfonil)fenillmacetato de etila; 2-(Bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro- fenoxi)-3-(difluormetilsulfonil)benzonitrila (12 mg, 0,03 mmol) em DMF (0,50 mL) foi tratada com acetato de potássio (13,2 mg, 0,13 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar um resíduo. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano para dar [3-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-ciano-6- (difluormetilsulfonil) fenil]macetato de etila (4,4 mg, 0,01 mmol, 38% de rendimento), m/z (ESAPI- pos) [M+H] = 451.
[0331] Etapa C: 6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-3-((dif1iiorometil)sulfonil)-2- (hidroximetil) benzonitrila (Composto 35): Hidróxido de lítio hidrato (0,85 mg, 0,02 mmol) foi adicionado à uma solução de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-ci- ano-6-(difluormetilsulfonil)fenil]macetato de etila (4,4 mg, 0,01 mmol) em metanol (0,80 mL) e água (0,40 mL). Após 15 minutos, a mistura de reação foi tratada com a poucas gotas de HCl 1 M e evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar uma película branca que foi cromatografada em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano. Purificação adicional foi completada usando uma placa preparativa de TLC de 2 mm e desenvolvida 4 vezes com 4:1 de diclorometano:hexano, para dar Composto 35 (1,0 mg, 0,003 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1 H), 7,13-7,05 (m, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1 H), 6,26 (t, 1 H), 5,60 (s, 2H), m/z (ESAPI- neg) [M-l] = 391.Exemplo 36
Figure img0097
[0332] 6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-3-((difluormetil)sulfonil-2-((dimetilamino)metil)benzonitrila (Composto 36): N, N-Dimetilamina em THF (1,0 M, 0,02 mL, 0,02 mmol) foi adicionada a uma solução resfriada em gelo de 2-(bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluormetilsulfonil)benzonitrila (10 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL). A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. OEtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar um resíduo. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc: hexano, para dar Composto 36 (4,1 mg, 0,01 mmol, 45% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1 H), 7,13-7,09 (m, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1 H), 4,1 1 (s, 2H), 2,34 (s, 6H), m/z (ES-API-pos) [M+H] = 419.Exemplo 37
Figure img0098
6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi-3-((difluormetil)sulfinil)-2-metilbenzonitrila (Composto 37)
[0333] Etapa A: (3-Ciano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluormetil)-oxido- sulfônio; ácido 3-cloroperbenzóico (740 mg, 3,3 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-(difluormetilsulfanil])-6-fluoro-2-metil-benzonitrila (239 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Ácido 3-cloroperbenzóico adicional (246 mg, 1,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e tiosulfato de sódio aquoso (1 M), água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar um sólido branco. Este foi cromatografado em uma Biotage 25g SNAP coluna com 20% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 3-(difluormetilsulfonil)-6- fluoro-2-metil-benzonitrila (138 mg, 0,55 mmol, 50% de rendimento), como um sólido branco e (3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenil)-(difluormetil)-oxido-sulfônio (28,7 mg, 0,12 mmol, 11% de rendimento) como um vidro incolor.
[0334] Etapa B: 6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-3-((difluormetil)sulfinil)-2- metilbenzonitrila (Composto 37); 3-Cloro-5-fluoro-fenol (0,0022 mL, 0,0200 mmol) foi adicionado à uma solução de (3-ciano-4-fluoro-2-metil-fenil)- (difluormetil)-oxido-sulfônio (5,0 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (4,4 mg, 0,03 mmol) em DMF (0,5 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 50°C. Após 75 min, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage l0g SNAP coluna com 10% ao 60% de gradiente de EtOAc: hexano, para dar Composto 37 (6,8 mg, 0,02 mmol, 88% de rendimento), como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1 H), 6,96-6,94 (m, 1 H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,15 (t, 1 H), 2,68 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 358.Exemplo 38
Figure img0099
2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6- ((difluormetil)sulfonil)benzonitrila(Composto 38)
[0335] Etapa A: 2-Cloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrila: Um frasco contendo uma solução de 2-cloro-3,6-difluorobenzonitrila (2,0 g, 11,5 mmol) em DMF (10 mL) foi aspergida com nitrogênio, resfriada em gelo, e tratada com sodiosulfanilsódio (944 mg, 12,1 mmol). A suspensão amarela foi agitada e vagarosamente permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 45 min, a mistura de reação foi diluída com NaOH 1 M, lavada com 2 porções de diclorometano, acidificada a pH 2 com HCl conc., e extraída com 2 porções de diclorometano. O diclorometano foi lavado com duas porções de salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir 2-cloro-3-fluoro-6- sulfanil-benzonitrila (1,44 g, 7,7 mmol, 67% de rendimento) como um sólido amarelo pálido ceroso, m/z (ES-API-neg) [M-H] = 186.Etapa B: 2-Cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrila:
[0336] Bromodifluormetil dietilfosfonato (384 mg, 1,44 mmol) foi adicionado a uma pasta fluida congelada desgaseificada de 2-cloro-3-fluoro-6- sulfanil-benzonitrila (180 mg, 0,96 mmol) e hidróxido de potássio (807 mg, 14,4 mmol) em acetonitrila (4 mL) e água (4 mL) resfriada em gelo seco/acetona sob nitrogênio. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 20 min, a mistura de reação foi repartida entre MTBE e salmoura. O MTBE foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir a óleo amarelo. Este foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 2-cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3- fluoro-benzonitrila (77 mg, 0,33 mmol, 34% de rendimento) como um óleo incolor.
[0337] Etapa C: 2-Cloro-6-(difluormetilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrila; Uma solução de 2-cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrila (77 mg, 0,33 mmol) e ácido 3-cloroperbenzóico (197 mg, 1,14 mmol) em diclorometano (10 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Um adicional de 100 mg de ácido 3- cloroperbenzóico foi adicionado e refluxo continuado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado tiosulfato de sódio 1 M, água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar um sólido branco. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 2-cloro-6-(difluormetilsulfonil)-3-fluoro- benzonitrila (68 mg, 0,25 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco ceroso. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 266.
[0338] Etapa D: (2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi-6-((difluormetil)sulfonil) fenil)metanol (Composto 38): Uma solução de 2-cloro-6-(difluormetilsulfonil)-3- fluoro-benzonitrila (10 mg, 0,04 mmol) e 3-cloro-5-fluoro-fenol (0,004 mL, 0,04 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi tratada com hidrogenocarbonato de sódio (6 mg, 0,07 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C. Após 3 horas, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage l0 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOA:hexano, para dar Composto 38 (6,8 mg, 0,02 mmol, 46% de rendimento), como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 8,03 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,966,94 (m, 1 H), 6,81 -6,77 (m, 1 H), 6,41 (t, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 413.Exemplo 39
Figure img0100
[0339] 2-Cloro-3-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)fenil)benzonitrila (Composto 39): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 38, Etapa D, substituindo 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila por 3-cloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, 1H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,22- 7,21 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,43 (t, 1 H), m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 404.Exemplo 40
Figure img0101
[0340] 2-Cloro-3-(3-cianofenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 40): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 38, Etapa D, substituindo 3-hidroxi-benzonitrila por 3-cloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,41 (t, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 386.Exemplo 41
Figure img0102
(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi-6-((difluormetil)sulfonil)fenil)metanol (Composto 41)
[0341] Etapa A: 2-Cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro-benzaldeído;
[0342] Solução de cloreto de diisobutilalumínio (1,18 mL, 1,18 mmol, 1M em heptano) foi adicionada a uma solução resfriada em gelo de 2-cloro-6- (difluormetilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrila (200 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (5 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi tratada com ~2 mL de metanol, em seguida 2 mL de HCl 10%. Esta foi agitada por l hora. A mistura foi concentrada e o resíduo aquoso foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar um óleo amarelo pálido. Este foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 2- cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro-benzaldeído (124 mg, 0,5 mmol, 61% de rendimento) como um vidro incolor.
[0343] Etapa B: [2-cloro-6-(difluormetilsulfanil-3-fluoro-fenil]metanol: Borohidreto de sódio (29 mg, 0,77 mmol) foi adicionado a uma solução resfriad em gelo de 2-cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro-benzaldeído (124 mg, 0,52 mmol) em metanol (10 mL). A mistura de reação foi permitida aquecer vagarosamente à temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e concentrada. A pasta fluida aquosa foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir [2-cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro- fenil] metanol (110 mg, 0,45 mmol, 88% de rendimento) como um óleo incolor.
[0344] Etapa D: [2-cloro-6-(difluormetilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol: ácido 3-cloroperbenzóico (235 mg, 1,36 mmol) foi adicionado à uma solução de [2-cloro-6-(difluormetilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol (110 mg, 0,45 mmol) em diclorometano (10 mL). O frasco foi vedado e aquecido a 45°C. Após 4,5 horas, a mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e tiosulfato de sódio 1 M, em seguida, com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada para proporcionar um óleo incolor que solidifica. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano para dar [2-cloro-6-(difluormetilsulfonil)-3-fluoro-fenil]metanol (94 mg, 0,34 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco ceroso.
[0345] Etapa E: (2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi-6-((difluormetil)sulfonil)fenil)metanol (Composto 41): 3-Cloro-5-fluoro-fenol (0,004 mL, 0,04 mmol) foi adicionado à uma solução de [2-cloro-6- (difluormetilsulfonil)-3-fluoro-fenil]] metanol (10 mg, 0,04 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (6,12 mg, 0,07 mmol) em DMF (0,5 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 80°C. Após 3 horas, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 41 (8,8 mg, 0,02 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.Exemplo 42
Figure img0103
[0346] 3-(2-Cloro-4-((difluormetil)sulfonil)-3-(hidroximetil)fenoxi)-5- fluorbenzonitrila (Composto 42): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 41, Etapa E, substituindo 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila por 3-cloro-5- fluorofenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,157,12 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H), m/z (ESAPI- neg) [M-H+46] = 436.Exemplo 43
Figure img0104
[0347] 3-(2-Cloro-4-((difluormetil)sulfonil)-3-(hidroximetil)fenoxi)benzonitrila (Composto 43): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 41, Etapa E, substituindo 3-hidroxi-benzonitrila por 3- cloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,22 (d, 2H), 2,71 (t, 1H), m/z (ES-APIneg) [M-H+46J = 418.Exemplo 44
Figure img0105
2-Cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonil)-3-(metoximetil) benzeno (Composto 44)
[0348] Etapa A: 2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metil metanosulfonato; Metanosulfonil cloreto (0,0039 mL, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo de [2- cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metanol (Composto 41, 16,9 mg, 0,04 mmol) e trietilamina (0,01 mL, 0,11 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi permitida aquecer vagarosamente à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metil metanosulfonato como uma película incolor.
[0349] Etapa B: 2-Cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonil)- 3-(metoximetil)benzeno (Composto 44): Uma solução de 25% de metanolato de sódio em metanol (0,01 mL, 0,04 mmol) foi adicionada à uma solução de [2- cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metil etanosulfonato (20 mg, 0,04 mmol) em metanol (1 mL). A mistura foi aquecida a 50°C. Outro equivalente de 25% de metóxido de sódio em metanol foi adicionado. Após 2 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e salmoura diluta. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 44 como uma película incolor (0,9 mg, 0,002 mmol, 5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1 H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.Exemplo 45
Figure img0106
[0350] l-(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)- lH-imidazole (Composto 45): Imidazole (15,8 mg, 0,23 mmol) foi adicionado à uma solução de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metil metanosulfonato bruto (37 mg, 0,08 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL). A mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com de 10% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano. Frações desejadas contendo l-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)- 6-((difluormetil)sulfonil)benzil)-1H-imidazole foram concentradas para dar Composto 45 como um vidro incolor (18,8 mg, 0,04 mmol, 54% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,93 (s, 1 H), 6,77 (br d, 1H), 5,92 (t, 1 H), 5,76 (d, 2H), m/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.Exemplo 46
Figure img0107
[0351] 2-Cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-(clorometil)-4-((difluormetil)sulfonil) benzeno (Composto 46): Isolado como um subproduto do Exemplo 45. O Composto 46 foi obtido como um vidro incolor (1,7 mg, 0,004 mmol, 5% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 463.Exemplo 47
Figure img0108
[0352] N-(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)-2,2,2-trifluoroetan-l -amina (Composto 47): 2,2,2- Trifluoroetilamina (8,68 mg, 0,09 mmol) foi adicionado à uma solução de [2- cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenili]metilmetanosulfonato (28 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) em um frasco. A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 47 (28 mg, 0,06 mmol) como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,50 (br s, 2H)3,40-3,30 (m, 2H), m/z (ES-API-pos) [M+H] = 482.Exemplo 48
Figure img0109
[0353] N-(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (Composto 48): 4- Aminotetrahidropiran (0,02 mL, 0,2 mmol) foi adicionado à uma solução de [2- cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metil metanosulfonato (23,8 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi aquecida a 60°C. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaCl aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar um vidro incolor. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 48 (15 mg, 0,03 mmol, 62% de rendimento) como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 4,40 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H) 3,48-3,40 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,521,41 (m, 3H), m/z (ES-APIpos) [M+H] = 484.Exemplo 49
Figure img0110
[0354] N-(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fiuorofenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)tetrahidro-2H-piran-3-amina (Composto 49): [2- Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-(difluormetilsulfonil)fenil]metil metanosulfonato (20 mg, 0,04 mmol) foi adicionado à uma solução de tetrahidropiran-3-ilamina bruta (17 mg, 0,17 mmol) em DMF (0,5 mL). A mistura foi permitida agitar a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar um vidro incolor. Este foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexanoe, para dar Composto 49 (14 mg, 0,03 mmol, 69% de rendimento) como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H) 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1 H), 2,862,79 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1 H), 1,66- 1,46 (m, 3H), m/z (ES- API-pos) [M+H] = 484.Exemplo 50
Figure img0111
6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitrila (Composto 50)
[0355] Etapa A: 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrila: Dimetil sulfato (0,13 mL, 1,38 mmol) foi adicionado à uma mistura de carbonato de potássio (273 mg, 1,97 mmol) e 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrila (220 mg, 1,32 mmol) em DMF (5 mL). Esta foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrila (220 mg, 1,2 mmol, 92% de rendimento) como um sólido bronze.
[0356] Etapa B: 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrila; ácido 3- cloroperbenzóico (628 mg, 3,64 mmol) foi adicionado à uma solução de 6-fluoro- 2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrila (220 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (20 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado e tiosulfato de sódio 1 M, em seguida com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar 6- fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrila (250 mg, 1,17 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco.
[0357] Etapa C: 6-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitrila (Composto 50): 3-Cloro-5-fluorofenol (0,01 mL, 0,05 mmol) foi adicionado à uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (7,9 mg, 0,09 mmol) e 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrila (10 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 50°C. Após 3 horas, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 50 (7,7 mg, 0,02 mmol, 48% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1 H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1 H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 338.Exemplo 51
Figure img0112
[0358] 6-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitrila (Composto 51): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 50, Etapa C, substituindo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila por 3-cloro-5-fluoro-fenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.Exemplo 52
Figure img0113
[0359] 6-(3,5-Difluorfenoxi)-2-metil-3-(metilsulfonil)benzonitrila(Composto 52): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 50, Etapa C, substituindo 3,5-difluorfenol por 3-cloro-5-fluorofenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 322.Exemplo 53
Figure img0114
l-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-(difluormetil)-3-metil-4-(metilsulfonil) benzeno(Composto 53)
[0360] Etapa A: 6-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-metilsulfonil- benzaldeído; DIBAL 1 M em heptano (0,45 mL, 0,45 mmol) foi adicionado à uma solução resfriada em gelo de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3- metilsulfonilbenzonitrila Composto 50 (109 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (5 mL). Após 30 min, a mistura de reação foi tratada com 1,5 mL de metanol, em seguida 1,5 mL de 10% de HCl. Após agitação por l h, a mistura foi concentrada, e o resíduo aquoso foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 6-(3- cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-metilsulfonil-benzaldeído (99,1 mg, 0,3 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 444.
[0361] Etapa B: l-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-(difluormetil)-3-metil-4- (metilsulfonil)benzeno (Composto 53): Dietilaminosulfur trifluoreto (0,084 mL, 0,64 mmol) foi adicionado à uma solução de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil- 3-metilsulfonil-benzaldeído (99,1 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (10 mL). Após adição, etanol (0,001 mL, 0,01 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Dietilaminosulfur trifluoreto adicional foi adicionado por 2 dias até que o aldeído de partida foi consumido, conforme determinado por LC/MS. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e tratada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada de diclorometano foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 53 (65 mg, 0,18 mmol, 62% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (br d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (t, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 363.Exemplo 54
Figure img0115
(3-(3-Cloro-5-fluorfenoxi-(difluormetil)-6- (metilsulfonil)fenil)metanol(Composto 54)
[0362] Etapa A: 3-(Bromometil)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluormetil)-4-metilsulfonilbenzeno: Peróxido de benzoila (1,84 mg, 0,01 mmol) foi adicionado à uma solução de l-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2- (difluormetil)-3-metil-4-metilsulfonil-benzeno Composto 53 (55,5 mg, 0,15 mmol) e N-bromosuccinimida (27 mg, 0,15 mmol) em tetracloreto de carbono (4 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante a noite, com peróxido de benzoila adicional e N-bromosuccinimida adicionado até que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar um óleo incolor. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 3-(bromometil)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2- (difluormetil)-4-metilsulfonilbenzeno (40,2 mg, 0,09 mmol, 60% de rendimento) como um vidro incolor.
[0363] Etapa B: [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluormetil)-6-metilsulfonilfenillmacetato de etila: 3-(Bromometil)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)- 2-(difluormetil)-4-metilsulfonil-benzeno (40,2 mg, 0,09 mmol) em DMF (1,5 mL) foi tratado com acetato de potássio (44 mg, 0,45 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar [3-(3-cloro- 5-fluoro-fenoxi)-2- (difluormetil)-6-metilsulfonil-fenil]macetato de etila (38 mg, 0,09 mmol, 100% de rendimento), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 421.
[0364] Etapa C: (3-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-(difluormetil)-6-(metilsulfonil) fenil)metanol (Composto 54): Hidróxido de lítio hidrato (11,3 mg, 0,27 mmol) foi adicionado à uma solução de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(difluormetil)-6- metilsulfonil-fenil]macetato de etila (38 mg, 0,09 mmol) em metanol (4 mL) e água (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 54 (25,2 mg, 0,07 mmol, 74% de rendimento), e como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,27 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 1H), m/z (ESAPI- neg) [M-H+46] = 425.Exemplo 55
Figure img0116
(R)-4-(3,5-Difluorfenoxi-7-((trifluormetilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 55)
[0365] Etapa A: 4-fluoro-7-(trifluormetilsulfanil)indan-1-ona: Metil viologen dicloreto hidrato (22,6 mg, 0,09 mmol) e 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1- ona (320 mg, 1,76 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) em um frasco. A solução foi resfriada em gelo seco/acetona, e gás de iodeto de trifluormetil (688 mg, 3,5 mmol) foi condensado na solução resfriada. Trietilamina (0,34 mL, 2,46 mmol) foi adicionada, e o frasco foi vedado. Este foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 50 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 4-fluoro-7- (trifluormetilsulfanil) indan-1-ona (130 mg, 0,52 mmol, 30% de rendimento) como um vidro incolor, m/z (ES-API-neg) [M-H] = 281.
[0366] Etapa B: 4-fluoro-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1-ona; Periodato de sódio (457,8 mg, 2,14 mmol) foi adicionado à uma mistura de 4-fluoro-7- sulfanilindan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol) e cloreto de rutênio(III) (4,44 mg, 0,02 mmol) em tetracloreto de carbono (2 mL), acetonitrila (2 mL), e água (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. O diclorometano foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 4-fluoro-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1- ona (127 mg, 0,45 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco.
[0367] Etapa C: (1R)-4-fluoro-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1-ol: À uma solução de 4-fluoro-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado ácido fórmico (0,02 mL, 0,56 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,7 mg, 0,01 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar (1R)-4-fluoro-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1-ol (115 mg, 0,4 mmol, 90% de rendimento) como um óleo incolor. 19F NMR (CDC13) mostrou e.e. >93% baseado em ressonâncias de Mosher éster CF3.
[0368] Etapa D: (R)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-((trifluormetilsulfonil-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 55): 3,5-Difluorfenol (8,66 mg, 0,07 mmol) foi adicionado à uma solução de (1R)-4-fluoro-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1-ol (17,2 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (10,17 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL). Esta foi aquecida a 80°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 5% a 40% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar um produto impuro. Este foi recromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 40% a 100% de gradiente de diclorometano:hexano, para dar um produto com uma pequena quantidade de impureza. Este foi recromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 5% a 35% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 55 (6,5 mg, 0,02 mmol, 27% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,002,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H), m/z (ES-API-neg) [MH] = 393.Exemplo 56
Figure img0117
[0369] (R)-4-(3-Cloro-5-fluorfenoxil)-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 56): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 55, Etapa D, substituindo 3-cloro-5-fluorofenol por 3,5-difluorfenol. 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 7,84 (d, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,92- 6,90 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455.Exemplo 57
Figure img0118
[0370] (R)-3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 57): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 55, Etapa D, substituindo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila por 3,5- difluorfenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,197,17 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,66-5,62 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H) 2,47-2,29 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.Exemplo 58
Figure img0119
(R)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-(trifluormetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 58)
[0371] Etapa A: 4-fluoro-7-(trifluormetil-indan-1-ona; Uma solução de 7- bromo-4-fluoro-indan-1-ona (1,00 g, 4,37 mmol) em DMF (15 mL) em um frasco de microondas foi tratada com iodeto de cobre(I) (1,66 g, 8,73 mmol) e metil 2,2- difluoro2-fluorosulfonil-acetato (2,78 mL, 21,8 mmol). O frasco foi vedado e aquecida em um banho de aquecimento a 100°C durante a noite. CAUTION: Formação de pressão de CO2 liberado é provável. Alíquotas adicionais de metil 2,2-difluoro2-sulfonilacetato e Cul foram adicionadas, o frasco foi liberado, e aquecimento continuado por outras 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc, filtrada através de Celite, e as camadas separadas. OEtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 50 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de diclorometano:hexano, para dar 4-fluoro-7- (trifluormetil)indan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol, 22% de rendimento) como um sólido bronze.
[0372] Etapa B: (1R)-4-fluoro-7-(trifluormetil)indan-1-ol: À uma solução de 4-fluoro-7-(trifluormetil)indan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol) em diclorometano (7 mL), foi adicionado ácido fórmico (0,05 mL, 1,2 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio, e RuCl(p- cimeno)[(R/R)-Ts-DPEN] (12,2 mg, 0,02 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 5% a 30% de gradiente de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(trifluormetil)indan-1-ol (169 mg, 0,77 mmol, 80% de rendimento) como um sólido bronze. Análise de éster de Mosher (1H NMR (CDCl3)) das integrações de sinal de metoxi indicadas a 90% de excesso enantiomérico.
[0373] Etapa C: (R)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-(trifluormetil)-2,3-dihidro- lHinden-1-ol (Composto 58): 3,5-Difluorfenol (13 mg, 0,10 mmol) foi adicionado à uma mistura de (l(R))-4-fluoro-7-(trifluormetil)indan-1-ol (21 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (46,6 mg, 0,14 mmol) em DMF (0,5 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 135°C por 24 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaOH aquoso 0,3 M. O EtOAc foi lavado com NaOH aquoso diluto, água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 5% a 40% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar um produto impuro. Este foi recromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 5% a 30% de gradiente de EtOAc:hexano, seguido por re-cromatografia em uma Biotage 12M RP de coluna com 20% a 90% de gradiente de acetonitrila:água, para dar Composto 58 (2,4 mg, 0,007 mmol, 8% de rendimento) como um óleo incolor. 1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,49 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 2H), 5,53 (br s, 1H), 3,1 1 -3,01 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,41 -2,31 (m, 1 H) 2,25-2,18 (m, 1 H), 2,04 (br s, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.Exemplo 59
Figure img0120
(R)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol(Composto 59)
[0374] Etapa A: 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-ona: ácido 3- cloroperbenzóico (37 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (30 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (5 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso saturado, e tiosulfato de sódio 1 M, água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-ona (26 mg, 0,12 mmol, 80% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 213.
[0375] Etapa B: 4-fluoro-7-(fluormetilsulfanil)indan- 1-ona:Dietilaminosulfurtrifluoreto (5,5 mL, 41,9 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada em gelo de 4-fluoro-7-metilsulfinil-indan-1-ona (1480 mg, 7 mmol) e triclorostibano (795 mg, 3,5 mmol) em diclorometano (140 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi extinta com adição gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada para produzir 4-fluoro-7- (fluormetilsulfanil)indan-1-ona (1550 mg, 7,24 mmol, 100% de rendimento).
[0376] Etapa C: 4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan- 1-ona: ácido 3- cloroperbenzóico (5,35 g, 21,7 mmol) foi adicionado à uma solução de 4-fluoro- 7- (fluormetilsulfanil)indan-1-ona (1550 mg, 7,24 mmol) em diclorometano (145 mL). Após 4,5 horas, ácido 3-cloroperbenzóico adicional (5,35 g, 21,7 mmol) foi adicionado. Após 6,5 horas, a mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com 2 porções de uma mistura de Na2S2O3 1M e NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar um sólido bronze. Este foi cromatografado em uma Biotage 100 g SNAP de coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 4- fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan-1-ona (700 mg, 2,84 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco, m/z (ES-API-pos) [M+H] = 247.
[0377] Etapa D: 4-fluoro-7-fluormetilsulfonilindan-l -ol: 4-fluoro-7- (fluormetilsulfonil)indan-1-ona (17,9 mg, 0,07 mmol) foi adicionada à uma solução de borohidreto de sódio (4,13 mg, 0,11 mmol) em metanol (2 mL). A mistura de reação foi permitida agitar à temperatura ambiente. Após 1,25 horas, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado, e concentrada. A pasta fluida aquosa foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir 4-fluoro-7- (fluormetilsulfonil)indan-1-ol (15,3 mg, 0,06 mmol, 85% de rendimento).
[0378] Etapa E: 4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-((fluormetilsulfonil-2,3-dihidro-lHinden-1-ol (Composto 59): 3,5-Difluorfenol (12,0 mg, 0,09 mmol) foi adicionado à uma mistura de 4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan-1-ol (15,3 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato de césio (23,9 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada a 80°C por um total de 6 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaOH diluto. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 40% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar um produto impuro. Este foi recromatografado em uma Biotage 12M RP de coluna com 20% a 90% de gradiente de ACN:água, para dar Composto 59 (1,7 mg, 0,005 mmol, 8% de rendimento) como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3, 18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H), m/z (ES-APIneg) [M-H+46] = 403.Exemplo 60
Figure img0121
(R)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-((fluormetil)sulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 60)
[0379] Etapa A: (1R)-4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil) indan-1-ol; À uma solução de 4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan-1-ona (227 mg, 0,92 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido fórmico (0,04 mL, 1,15 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1 mmol). A mistura de reação foi aspergida com nitrogênio e RuCl(p-cimeno)[R,R)-Ts-DPEN] (11,7 mg, 0,02 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 10% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan-1- ol (230 mg, 0,93 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor que solidifica em assentamento, m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 293.0. 19FNMR (CDCI3) mostrou um excesso enantiomérico de > 90% baseado nas ressonâncias de éster trifluormetil de Mosher.
[0380] Etapa B: (R)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-7-((fluormetilsulfonil-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ol (Composto 60): 3,5-Difluorfenol (15,7 mg, 0,12 mmol) foi adicionado à uma mistura de (1/R)-4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan-1-ol (20 mg, 0,08 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (20,3 mg, 0,24 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C durante a noite, em seguida a 100°C por 24 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaOH diluto. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 50% de gradiente de EtOAc:hexano para dar Composto 60 (10,5 mg, 0,03 mmol, 36% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1 H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,272,19 (m, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.Exemplo 61
Figure img0122
[0381] (R)-4-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-7-((fluormetilsulfonil-2,3-dihidro-lHinden-1-ol (Composto 61): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 60, Etapa B, substituindo 3-cloro-5-fluorofenol por 3,5-difluorfenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1 H), 6,71-6,67 (m, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H) 2,28-2,19 (m, 1 H), m/z (ES-APIneg) [M- H+46] = 419.Exemplo 62
Figure img0123
[0382] (R)-3-fluoro-5-((7-((fluormetilsulfonil-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-il)oxi)benzonitrila (Composto 62): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 60, Etapa B, substituindo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila por 3,5- difluorfenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,137,11 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,72-5,67 (m, 1 H), 5,44-5,12 (m, 2H), 3,29 (d, 1 H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,292,20 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 410.Exemplo 63
Figure img0124
(S)-3-((2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-lHinden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 63)
[0383] Etapa A: 4'-fluoro-7'-(fluormetilsulfonil)espiroro[1,3-dioxolano-2,1- indano]: Trimetilsilil trifluormetanosulfonato (0,1 mL, 0,570 mmol) foi adicionado à uma solução de 4-fluoro-7-(fluormetilsulfonil)indan-1-ona (700 mg, 2,8 mmol) e trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (1,4 mL, 5,7 mmol) em diclorometano (50 mL) resfriada a -78°C. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 5,5 horas, a mistura de reação foi extinta com trietilamina (1,58 mL, 11,4 mmol) e evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e NaCl diluto. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 4'-fluoro-7'-(fluormetilsulfonil) espiro[l,3-dioxolano-2,-indano] (630 mg, 2,2 mmol, 76% de rendimento).
[0384] Etapa B: 3-fluoro-5-[7'-(fluormetilsulfonil)espiro[1,3-dioxolano-2,1- indano]-4'-il]oxi-benzonitrila: Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (108,5 mg, 1,29 mmol), 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila (85,0 mg, 0,62 mmol), e 4'-fluoro-7'-(fluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (150 mg, 0,52 mmol) em DMF (3 mL) em um frasco foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaOH diluto. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 3-fluoro-5-[7'-(fluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano]-4'-il]oxi-benzonitrila (101 mg, 0,25 mmol, 48% de rendimento) como um vidro incolor.
[0385] Etapa C: 3-fluoro-5-l7-(fluormetilsulfonil)-1 -oxo-indan-4-il]oxi- benzonitrila; 3-fluoro-5-[7'-(fluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano]- 4'-il]oxi-benzonitrila (101 mg, 0,25 mmol) foi adicionado à uma solução de 4- metilbenzenosulfonato piridin-1-ium (62,3 mg, 0,25 mmol) em acetona (6 mL) e água (0,75 mL) em um frasco. O frasco foi vedado, e a mistura foi aquecida a 85°C. Após 2,5 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir 3-fluoro-5-[7-(fluormetilsulfonil)-loxo- indan-4-il]oxi-benzonitrila (84,5 mg, 0,23 mmol, 94% de rendimento), m/z (ES- API-pos) [M+H] = 364.
[0386] Etapa D: 3-(E,Z)-1-Butilimino-7-(fluormetilsulfonil)indan-4-iloxi-5- fluoro-benzonitrila: Ácido trifluoracético (0,0036 mL, 0,05 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-fluoro-5-[7-(fluormetilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il]oxi- benzonitrila (84,5 mg, 0,23 mmol) e butan-1-amina (2,3 mL, 23,3 mmol) em benzeno (10 mL). A mistura foi aquecida a refluxo por 5 horas com uma armadilha de Dean-Stark fixada. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir 3-[(E, Z)-1- butilimino-7-(fluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (99 mg, 0,24 mmol, 100% de rendimento).
[0387] Etapa E: 3-[2,2-Difluoro7-(fluormetilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il]oxo- 5-fluoro-benzonitrila; l-(Clorometil)-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluorborato (209 mg, 0,59 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-[(E, Z)-lbutilimino-7-(fluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (99 mg, 0,240 mmol) e sulfato de sódio (33,6 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (6 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi tratada com ~1 mL de HC1 6 M, e agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 3-[2,2-difluoro7-(fluormetilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrila (37,2 mg, 0,09 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco.
[0388] Etapa F: (S)-3-((2,2-difluoro7-((fluormetilsulfonil-1-hidroxi-2.3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 63): RuCl(p- cimeno)[(R/R)-Ts-DPEN] (1,19 mg, 0,002 mmol) foi adicionado a uma solução aspergida com nitrogênio de 3-[2,2-difluoro7-(fluormetilsulfonil)-1-oxo-indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (37,2 mg, 0,09 mmol), ácido fórmico (0,0044 mL, 0,12 mmol), e trietilamina (0,014 mL, 0,10 mmol) em diclorometano (6 mL). Este foi agitado à temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 40% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 63 (30,8 mg, 0,08 mmol, 82% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,307,26 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,59-5,13 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446. 19F NMR (CDCl3) mostrou um e.e. de 89% baseado na análise de éster de Mosher da ressonância de trifluormetil.Exemplo 64
Figure img0125
[0389] (S)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 64): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 63, Etapas B-F, substituindo 3,5-difluorfenol por 3-fluoro-5- hidroxibenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,776,71 (m, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 3H). m/z (ES- APIneg) [M-H+46]= 439. Excesso enantiomérico > 93%.Exemplo 65
Figure img0126
[0390] (S)-4-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 65): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 63, Etapas B-F, substituindo 3-cloro-5-difluorfenol por 3-fluoro-5- hidroxi-benzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,39 (m, 3H), m/z (ES-API-neg) [M-H+46]= 455. Excesso enantiomérico determinado por Análise de éster de Mosher: 86%.Exemplo 66
Figure img0127
(R)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrila (Composto 66)
[0391] Etapa A: 7-fluoro-3-oxo-indano-4-carbonitrila: Uma mistura de 7- bromo-4-fluoro-indan-1-ona (500 mg, 2,2 mmol) e cianeto de cobre (254 mg, 2,8 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (11 mL) foi aquecida a 190°C por 45 minutos em microondas. A mistura de reação foi repartida entre água e EtOAc, filtrada através de Celite, e a camada de EtOAc foi lavada com 2 porções de água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para produzir 7-fluoro- 3- oxo-indano-4-carbonitrila (300 mg, 1,7 mmol, 79% de rendimento).
[0392] Etapa B: 7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-carbonitrila: 3,5- Difluorfenol (48,0 mg, 0,370 mmol) foi adicionado à uma mistura de hidrogenocarbonato de sódio (51,6 mg, 0,61 mmol) e 7-fluoro-3-oxo-indano-4- carbonitrila (53,8 mg, 0,310 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaCl aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com NaOH aquoso diluto, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 7- (3,5-difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-carbonitrila (32,2 mg, 0,11 mmol, 37% de rendimento).
[0393] Etapa C: (R)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno- 4-carbonitrila (Composto 66): RuCl(p-cimeno)[(R/R)-Ts-DPEN] (13,4 mg, 0,020 mmol) foi adicionado a uma solução aspergida com nitrogênio de 7-(3,5- difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-carbonitrila (30 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,02 mL, 0,12 mmol), e ácido fórmico (0,005 mL, 0,13 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 4 horas e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 66 (27,2 mg, 0,09 mmol, 90% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,52 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 2H), 5,56-5,51 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H) 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,17-2,08 (m, 1H), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 286. 19F NMR (CDC13) mostrou um e.e. de 95% baseado na análise da ressonância de éster trifluormetil de Mosher.Exemplo 67
Figure img0128
(S)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2.3-dihidro-1H-indeno-4- carbonitrila (Composto 67)
[0394] Etapa A: (E,Z)-3-Butilimino-7-(3,5-difluorfenoxi)indano-4-carbonitrila: Uma solução de 7-(3,5-difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-carbonitrila (82,7 mg, 0,29 mmol), butan-1-amina (2,87 mL, 29 mmol), e ácido trifluoracético (0,0044 mL, 0,058 mmol) em benzeno (20 mL), foi aquecida a refluxo por 9 horas com uma armadilha de Dean-Stark fixada. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 diluto. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar(E,Z)-3- butilimino-7-(3,5-difluorfenoxi)indano-4-carbonitrila (92 mg,0,27 mmol, 93% de rendimento).
[0395] Etapa B: 7-(3,5-Difluorofenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-indano-4-carbonitrila: 1-(Clorometil)-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octanoditetrafluorborato (239 mg, 0,68 mmol) foi adicionado à uma solução de (E,Z)-3- butilimino-7-(3,5-difluorfenoxi)indano-4-carbonitrila (92 mg, 0,27 mmol) e sulfato de sódio (38,4 mg, 0,270 mmol) em acetonitrila (6 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 100°C por 6 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi tratada com ~1 mL de HCl 6 M, e agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar 7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-indano-4-carbonitrila (29,8 mg, 0,09 mmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ESAPI-pos) [M+H+18]= 339.
[0396] Etapa C: (S)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro- 1H- indeno-4-carbonitrila (Composto 67): RuCl(p-cimeno)[(R/R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol) foi adicionado a uma solução aspergida com nitrogênio de 7- (3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-indano-4-carbonitrila (29,8 mg, 0,09 mmol), ácido fórmico (0,004 mL, 0,12 mmol), e trietilamina (0,014 mL, 0,100 mmol) em diclorometano (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 67 (24,5 mg, 0,08 mmol, 82% de rendimento) como um sólido cristalino branco ceroso. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1 H), 6,94 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 3,543,30 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, lH). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 368. 19F NMR (CDCl3) mostrou um e.e. de 50% baseado na Análise de éster de Mosher da ressonância de trifluormetil.Exemplo 68
Figure img0129
(N-((7-(3-Ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 68)
[0397] Etapa A: N -((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il(metil-À4- sulfanilideno) cianamida; (Diacetoxiiodo)benzeno (902 mg, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) e cianamida (128 mg, 3,1 mmol) em acetonitrila (25 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura de banho de gelo por 40 minutos, e permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar o produto desejado (600 mg, 2,5 mmol, 100% de rendimento), m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 237.
[0398] Etapa B: N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil(oxo)- À6- sulfanilideno)cianamida; Periodato de sódio (271 mg, 1,27 mmol) foi adicionado à uma mistura de (E,Z)-N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(metil)- À4-sulfanilideno)cianamida (100 mg, 0,42 mmol) e cloreto de rutênio(III) (2,63 mg, 0,013 mmol) em tetracloreto de carbono (4 mL), acetonitrila (4 mL), e água (8 mL). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. O diclorometano foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar o produto desejado (100 mg; 0,4 mmol; 94% de rendimento), m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 253.
[0399] Etapa C: N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden 4- il)(metil(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida: Hidrogenocarbonato de sódio (60 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a um frasco contendo uma solução de 3-fluoro- 5- hidroxi-benzonitrila (65 mg, 0,48 mmol) e N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (60 mg, 0,48 mmol) em DMF (1,5 mL). O frasco vedado foi aquecido a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaCldiluto. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 30% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar o produto desejado (3,0 mg; 0,008 mmol; 3% de rendimento), m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 370.
[0400] Etapa D: N-((7-3-Ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden- 4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 68): Borohidreto de sódio (0,4 mg, 0,007 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de N- ((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (2,6 mg, 0,007 mmol) em metanol (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para dar Composto 68 (1,2 mg, 0,003 mmol, 46% de rendimento), m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 372; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,86-5,80 (m, 1 H), 3,51 (s, 3H), 3,193,06 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1 H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H).Exemplo 69
Figure img0130
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonimidoil) benzeno (Composto 69)
[0401] Etapa A: 2-bromo-4-((difluormetil)sulfinil)- 1-fluorbenzeno: À uma solução de (3-bromo-4-fluorfenil)(difluormetil)sulfano (530 mg, 2,06 mmol) em MeOH (10 mL) resfriada a 0°C foi adicionado OXONE® (633,7 mg, 1,03 mmol) como uma solução em 8 mL de água. A solução de OXONE® foi adicionada em 2 porções cada 15 minutos à parte. A suspensão resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente por 2 horas. Um mililitro de solução de tiossulfato de sódio 1 M foi adicionado para extinguir qualquer oxidante, em seguida, os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo restante foi solubilizado com 90 mL de água, e extraído com 3 x 40 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em gel de sílica usando 0-30% de EtOAC hexano como eluente, para dar o produto desejado (100 mg, 18% de rendimento).
[0402] Etapa B: 2-bromo-4-(5-(difluormetil)sulfonimidoil)-1-fluorbenzeno: A suspensão de 2-bromo-4-((difluormetil)sulfinil)-1-fluorbenzeno (100 mg, 0,37 mmol), 2,2,2-trifluoracetamida (83 mg, 0,73 mmol), bis(ródio(a, α,α', a'- tetrametil-ácido 1,3-benezenodipropiônico)) (1 1 mg, 4 mol%), e óxido de magnésio (74 mg, 1,83 mmol) em 1,7 mL de diclorometano foi tratada com diacetoxi iodobenzeno (236 mg, 0,73 mmol) e deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada à secura, e, em seguida, redissolvida em 4 mL de MeOH. A mistura resultante de reação foi tratada com K2CO3 (5 mg) e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada à secura, e o resíduo purificado por cromatografia em sílica 50-100% de CH2Cl2/hexano como eluente, para dar 2- bromo-4-(5-(difluormetil) sulfonimidoil)-1-fluorbenzeno (73 mg, 0,25 mmol, 69% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 288, 290 (M+H).
[0403] Etapa C: 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonimidoil)benzeno (Composto 69): 2-Bromo-4-(S-(difluormetil)sulfonimidoil)-lfluorbenzeno (35 mg, 0,12 mmol) e 3-cloro-5- fluorofenol (23 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em 0,5 mL de DMF e tratados com carbonato de césio (48 mg, 0,146 mmol). A reação foi aquecida a 90°C por 1,5 horas. A mistura de reação foi derramada em 60 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de Et20. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica usando 0-30% de EtOAc/hexano como eluente, para dar Composto 69 (29 mg, 0,70 mmol, 58% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (+) m/z 414, 416, 418 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1H), 7,96 (m, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,99 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1 H), 6,16 (t, 1H), 3,35 (br s, 1H).Exemplo 70
Figure img0131
[0404] N-metil-2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-(S-(difluormetil)sulfonimidoil)benzeno (Composto 70): Um frasco contendo 2- bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonimidoil)benzeno (20 mg, 0,20 mmol) dissolvido em DMF (0,5 mL) foi sequencialmente tratado com carbonato de potássio (8,0 mg, 0,24 mmol) e iodometano (4 μL, 0,236 mmol). A suspensão resultante agitada durante a noite à temperatura ambiente. O resíduo bruto foi aplicado diretamente à uma coluna de fase reversa para purificação usando 10-100% de CH3CN/Água, para dar Composto 70 (1,0 mg, 5% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (+) m/z 428, 430, 432 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,07 (d, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H).Exemplo 71
Figure img0132
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonimidoil) benzeno (Composto 71)
[0405] Etapa A: l-fluoro-2-bromo-4-((trifluormetil)sulfinil)benzeno: À uma solução de (3-bromo-4-fluorfenil)(trifluormetil)sulfano (530 mg, 1.93 mmol) em MeOH (10 mL) a 25°C, foi adicionado OXONE® (592 mg, 0,96 mmol) como uma solução em 8 mL de água. A solução de OXONE® foi adicionada em 2 porções cada 15 minutos à parte. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e deixada agitar durante a noite. Um mililitro de solução de tiosulfato de sódio 1 M foi adicionado para extinguir qualquer oxidante. Solventes voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi solubilizado com 60 mL de água, e extraído com 3 x 30 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílica usando 020% de EtOAC/hexano como eluente (90 mg, 16%).
[0406] Etapa B: 3-bromo-4-fluorfenil)imino trifluormetil)-À6-sulfanona: Uma amostra de l-fluoro-2-bromo-4-((trifluormetil)sulfinil)benzeno (88 mg, 0,30 mmol) foi dissolvida em 0,6 mL de ácido sulfúrico fumante (20% de SO3), resfriada a 0°C, e tratada com azida de sódio (21 mg, 0,32 mmol). A amostra foi aquecida a 70°C por 1,5 horas (PRECAUÇÃO: potencial de explosão, cuidado apropriado de uso e aparelho protetor). Devido a conversão incompleta conforme julgada por LCMS, a mistura de reação foi resfriada de volta a 0°C e tratada com uma porção adicional de azida de sódio (21 mg, 0,32 mmol) e reaquecida. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, derramada em gelo, e extraída com 3 x 20 mL de Et20. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica usando 0-40% de EtOAc/hexano como eluente. (3-Bromo-4-fluorfenil)(imino)(trifluormetil)-À6- sulfanona foi isolada como um óleo bege (54,6 mg, 0,18 mmol, 59% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 304, 306 (M-H).
[0407] Etapa C: 2-bromo- 1 -(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonimidoil)benzeno: Preparado analogamente conforme descrito na Etapa C da preparação para Composto 69. Purificado por cromatografia em sílica usando 0-15% de EtOAc/hexano como eluente, para dar Composto 71 como um óleo claro (45 mg, 0,10 mmol, 58% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 430, 432, 434 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,42 (d, 1H), 8,03 (m, 1 H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1 H), 3,65 (br s, 1 H).Exemplo 72
Figure img0133
[0408] 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonimidoil)benzonitrila (Composto 72): 2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonimidoil) benzeno (23 mg, 0,05 mmol), cloreto de paládio (II) (dppf) aduto de cloreto de metileno (16 mg, 0,02 mmol) e dicianozinco (5 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em 0,4 mL de DMF. A mistura resultante foi aquecida a 170 °C por irradiação de micro-ondas por 30 minutos. A suspensão resultante foi purificada diretamente por injeção em uma coluna de fase reversa como solução em DMF usando 30-90% de ACN/Água como eluente, para dar Composto 72 como um óleo bege (6,1 mg, 31%). LCMS ESI (-) m/z 377, 379 (MH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,00 (m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 3,74 (br s, 1H).Exemplo 73
Figure img0134
[0409] 2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonimidoil)benzonitrila (Composto 73): 2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonimidoil)benzeno (22,7 mg, 0,05 mmol), cloreto de paládio (II) (dppf) aduto de cloreto de metileno (16,3 mg, 0,020 mmol) e dicianozinco (5 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em 0,4 mL de DMF. A mistura resultante foi aquecida a 170°C por irradiação de micro-ondas por 30 minutos. A suspensão resultante foi purificada diretamente por injeção em uma coluna de fase reversa como solução em DMF usando 30-90% de ACN/Água como eluente, para dar Composto 73 como um óleo bege (5,2 mg, 27%). LCMS ESI (-) m/z 368 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 8,28 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 3,78 (br s, 1 H). Exemplo 74
Figure img0135
[0410] (2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)fenil)metanol (Composto 74): Preparado por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 102. A mistura de reação foi purificada diretamente em fase reversa por injeção da solução de reação de DMF. 40%-80% de CH3CNA/Água foi usado como eluente, para dar Composto 74 (22,3 mg, 0,05 mmol, 49% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 462, 464, 466 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1 H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,25 (d, 2 H), 2,69 (t, 1H).Exemplo 75
Figure img0136
(3-bromo-2-cloro-4-F3-cloro-5-fluorfenoxi)fenil)(imino)(trifluormetil) À6-sulfanona (Composto 75)
[0411] Etapa A: 2-bromo-l,3-dicloro-4-((trifluormetil)sulfinil)benzeno: Uma solução de 2-bromo-l,3-dicloro-4-(trifluormetilsulfanil)benzeno (135 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (4,1 mL) a 25°C foi tratada com ácido 3- cloroperbenzóico (92,8 mg, 0,41 mmol), e agitada a 25°C durante a noite. Após agitação durante a noite, um ácido 3-cloroperbenzóico adicional (30,9 mg, 0,33 equivalente)foi adicionado, e a reação foi deixada agitar por 2 mais dias. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaOH 1 N, e extraída com 3 x 10 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto foi usado sem purificação adicional.
[0412] Etapa B: (3-bromo-2,4-diclorofenil)(imino)(trifluormetil)-À6- sulfanona: Ver etapa B da preparação do Composto 71. O resíduo bruto foi purificado em sílica usando 0 -> 25% de EtOAc/hexano como eluente para dar o Produto desejado (24,8 mg, 0,07 mmol, 17% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z: 356, 358, 360.
[0413] Etapa C: (3-bromo-2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)fenil)(imino)(trifluormetil)-À6-sulfanona: Uma solução de 3-cloro-5- fluoro-fenol (10,2 mg, 0,070 mmol) e (3-bromo-2,4-diclorofenil)(imino)(trifluormetil)-À6-sulfanona (24,8 mg, 0,07 mmol) em DMF (0,7 mL) à temperatura ambiente foi tratada com carbonato de potássio (malha 325, 9,6 mg, 0,07 mmol) e agitada a 85°C até que completa por LCMS (~1 hora). A mistura de reação foi purificada diretamente em fase reversa por injeção da solução de reação de DMF. 30%-100% de CH3CN/Água foi usado como eluente. Repurificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 40%-100% de CH2Cl2/hexano para dar Composto 75 como sólido vítreo (1,6 mg, 5% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 464, 466, 468 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,88 (br s, 1H).Exemplo 76
Figure img0137
[0414] 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 76): Preparada por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 98. LCMS ESI (+) m/z 441, 443, 445 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,33 (t, 1H).Exemplo 77
Figure img0138
[0415] 2-Bromo-3-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 77): Preparada por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 98. LCMS ESI (+) m/z 432, 434 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,36 (t, 1H).Exemplo 78
Figure img0139
[0416] 3-((7-((Difluormetilsulfonil-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)- 5-fluorbenzonitrila (Composto 78): Preparada similarmente de acordo com a Etapa G na síntese de Composto 1 usando 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila como o componente de fenol. LCMS ESI (+) m/z 401 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7,86 (d, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,21-3,1 1 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,32- 2,23 (m, 1 H).Exemplo 79
Figure img0140
[0417] 2-Acetil-6-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 79): Uma solução de 2-cloro-6-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-(trifluorometilsulfonil) benzonitrila (10 mg, 0,025 mmol) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (1,8 mg, 0,003 mmol) em DMF (0,25 mL) foi tratada com tributil(l-etoxivinil)estanano (16,7 L, 0,05 mmol) e aquecida a 160°C por 15 minutos por irradiação de microondas. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de água, e extraída com 3 x 15 mL de Et20. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo bruto foi dissolvido em 2 mL de dioxano, e tratado com 10% de HCl (1 mL). HCl concentrado (1,5 mL) foi adicionado para levar a reação à completação. A mistura de reação foi extinta pela adição cuidadosa de NaHCO3 saturado. A mistura de reação foi derramada em 20 mL de salmoura, e extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-30% de EtOAc/hexano como eluente, para dar Composto 79 como um óleo bege (1,1 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1 H), 7,06 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).Exemplo 80
Figure img0141
[0418] 3-(2-Bromo-4-((difluormetil)sulfonil)-3-(hidroximetil)fenoxi)-5- fluorbenzonitrila (Composto 80): Preparada por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 102. 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila foi usada como o componente de fenol no lugar de 3-cloro-5- fluorofenol. LCMS ESI (+) m/z453, 455 (M+NH4);H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,11 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,25 (d, 2H), 2,69 (t, 1H).Exemplo 81
Figure img0142
[0419] 3-(2-Bromo-4-((difluormetil)sulfonil-3-(hidroximetil)fenoxi)benzonitrila (Composto 81): Preparada por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 102. 3- Hidroxi-benzonitrila foi usada como o componente de fenol no lugar de 3-cloro- 5-fluoro-fenol. LCMS ESI (+) m/z 435, 437 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).Exemplo 82
Figure img0143
Metil 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil) benzoato (Composto 82)
[0420] Etapa A: Metil 2-bromo-6-((difluormetil)sulfinil)-3-fluorbenzoato.
[0421] Preparado por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 96. Purificação foi alcançada em sílica usando 5%- 25% de EtOAc/hexano como eluente (88 mg, 53% de rendimento).
[0422] Etapa B: Metil 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil) sulfinil)benzoato. Ver etapa C da preparação de Composto 69.
[0423] Purificado por cromatografia em sílica usando 5%-25% de EtOAc/hexano como eluente, para dar Composto 82 como um óleo incolor (13,2 mg, 11 % de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 457, 459, 461 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1 H), 6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 6,58 (m, 1H), 4,04 (t, 3H).Exemplo 83
Figure img0144
terc-Butil (2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6- ((difluormetil)sulfonil)benzil)carbamato (Composto 83)
[0424] Etapa A: Preparação de terc-butil (2-bromo-6-((difluormetil)tio)-3- fluorbenzil)carbamato. 2-Bromo-6-((difluormetil)tio)-3-fluorbenzonitrila foi preparada por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 98. Uma solução de 2-bromo-6-(difluormetilsulfanil)- 3-fluorobenzonitrila (45 mg, 0,16 mmol) em tetrahidrofurano (ImL) foi tratada com dimetilsulfonioboranuida (46,6 μL, 0,48 mmol) e agitada a 60°C por 4 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de 1 mL de MeOH e 0,8 mL de HCl 4M em dioxano. A mistura resultante agitada por 15 minutos à temperatura ambiente e 30 minutos a 50°C. A mistura de reação foi extinta pela adição de 2 mL de NaHCO3 saturado e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi solubilizado com 10 mL de CH2Cl2/água 1:1. A mistura bifásica foi tratada com terc-butoxicarbonil terc-butil carbonato (34,8 mg, 0,16 mmol) e deixada agitar por 1 hora. A mistura de reação foi extraída com 3 x 15 mL de 30% de álcool isopropil em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5%-30% de EtOAc/hexano como eluente, para dar o produto desejado (56 mg, 91% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 286, 288 [MH+-C02-C4H8].
[0425] Etapa B: Preparação de terc-butil-(2-bromo-6-((difluormetil)sulf/onil)-3-fluorobenzil)carbamato. Um procedimento similar à Etapa E no Exemplo 1 foi seguido. LCMS ESI (+) m/z 362, 364 [MH+-C4H8].
[0426] Etapa C: Preparação de terc-butil-(2-bromo-3-(3-cloro-5- fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)carbamato: Um procedimento similar à Etapa F no Exemplo 1 foi seguido. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5%-30% de EtOAc/hexano, para dar Composto 83 como uma película clara (51 mg, 51% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 488, 490, 492 [MH+-C4H8]; H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (br t, 1H), 5,22 (br s, 1H), 4,95 (d, 2H), 1,45 (s, 9H).Exemplo 84
Figure img0145
7-(3-Cloro-5-fluorfenoxi-4-((difluormetil)sulfonil)isoberizofuranl(3H)-ona (Composto 84)
[0427] Etapa A: Preparação de [2-bromo-6-(difluormetilsulfanil)-3- fluorofenil]metanol. Um procedimento similar à Etapa D no Exemplo 1 foi seguido. LCMS ESI (+) m/z 269, 271 (M+H-16).
[0428] Etapa B: Preparação de 4-(difluormetilsulfanil)-7-fluoro-3H- isobenzofuran-1-ona. Uma solução de [2-bromo-6-(difluormetilsulfanil)-3- fluoro-fenil]metanol (51 mg, 0,18 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (0,8 mL) foi tratada com cianeto de cobre(I) (19,1 mg, 0,21 mmol) e agitada a 160°C por irradiação de microondas por 35 minutos. A mistura de reação foi purificada diretamente em fase reversa por injeção da solução de reação. 10%-70% de CH3CN/Água foi usado como eluente, para dar 4-(difluormetilsulfanil)-7-fluoro- 3H-isobenzofuran-1-ona (18 mg, 0,08 mmol, 43% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 235 (M+H).
[0429] Etapa C: Preparação de 4-((difluormetil)sulfonil)-7-fluorisobenzofuran-l (3H)-ona. Uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (60,3 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0°C foi tratada com 4- (difluormetilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (18 mg, 0,08 mmol), e deixada agitar 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaOH 1 M, e extraída com 3 x 20 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10% -40% de EtOAc/hexano que proporcionou 4-((difluormetil)sulfonil)-7-fluorisobenzofuran-l (3H)-ona (19 mg, 0,07 mmol, 92% de rendimento).LCMS ESI (-) m/z 265 (M-H).
[0430] Etapa D: Preparação de 7-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil) sulfonil)isobenzofuran-1(3H)-ona: Um procedimento similar à Etapa F do Exemplo 1 foi seguido. Bicarbonato de sódio foi usado no lugar de carbonato de potássio.
[0431] Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5%- 30% de EtOAc/hexano, para dar Composto 84 como um sólido branco (21,7 mg, 78% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,1 1 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1 H), 6,26 (t, 1 H), 5,61 (d, 2H).Exemplo 85
Figure img0146
[0432] (2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)fenil)metanamina (Composto 85): Uma solução de terc-butil (2-bromo-3-(3- cloro-5- fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)carbamato (49 mg, 0,09 mmol) em diclorometano (1 mL) a 25°C foi tratada com 0,5 mL de TFA. A mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora. Voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi solubilizado com 15 mL de 30% de álcool isopropil /CHCl3, e derramado em 10 mL de NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi separada e o aquoso extraído adicionalmente com 3x10 mL de 30% de álcool isopropil/CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura, para dar Composto 85 como uma película clara (35 mg, 87% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 444, 446, 448 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1 H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (m, 1 H), 6,73 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,45 (br s, 2H).Exemplo 86
Figure img0147
[0433] N-(2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)benzil)acetamida (Composto 86): Uma solução de (2- bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((difluormetil)sulfonil)fenil)metanamina (15,4 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (9,6 μL, 0,07 mmol) em diclorometano (1 mL) a 25°C foi tratada com anidrido acético (4,0 μL, 0,04 mmol), e agitada a 25°C até que completa por LCMS (-1 hora). A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 saturado, e extraída com 3x 10 mL de 30% de álcool isopropil/CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura, para dar Composto 86 como um sólido branco (16,7 mg, 99% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 486, 488, 490 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (t, 1 H), 6,1 1 (br s, 1 H), 5,05 (d, 2H), 2,00 (s, 3H).Exemplo 87
Figure img0148
[0434] (3-(3-Cloro-5-fluorfenoxi-6-((difluormetil)sulfonil)-1,2-fenileno)dimetanol (Composto 87): Uma solução de 7-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- ((difluormetil)sulfonil)isobenzofuran-l(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) a 0°C foi tratada com lítio hidreto de alumínio (1,0 M em THF, 0,1 mL, 0,10 mmol), e agitada a 0°C por 2 horas. Operação foi alcançada por adição de 20% de solução de sódio tartrato de potássio (1 mL), agitação por 20 min, e, em seguida, concentrando a mistura de reação para remover THF. A mistura de reação restante foi derramada em 20 mL de água, e extraída com 3x10 mL de álcool isopropil/CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-50% de EtOAc/hexano, para dar Composto 87 como um sólido branco (10 mg, 49% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 379, 381 (M+H-16); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 1 H), 6,75- 6,71 (m, 1H), 6,46 (t, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,01 (d, 2H), 3,01 (t, 1H), 2,76 (t, 1 H).Exemplo 88
Figure img0149
[0435] 7-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonil)-1,3-dihidroisobenzofuran-l -ol (Composto 88): Uma solução de 7-(3-cloro-5- fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonil)isobenzofuran-l(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) a 0°C foi tratada com lítio hidreto de alumínio (1,0 M em THF, 0,1 mL, 0,10 mmol), e agitada a 0°C por 2 horas. Operação foi alcançada por adição de 20% de solução de sódio tartrato de potássio (1 mL), agitação por 20 minutos, e, em seguida, concentrando a mistura de reação para remover THF. A mistura de reação restante foi derramada em 20 mL de água, e extraída com 3x10 mL de isopropanol/CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-50% de EtOAc/hexano, para dar Composto 88 como um sólido claro (0,8 mg, 4% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 377, 379 (M+H-16); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,20 (t, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 3,33 (d, 1H).Exemplo 89
Figure img0150
[0436] (2-Bromo-6-((difluormetil)sulfonil)-3-(3-(trifluormetil)fenoxi)fenil) metanol (Composto 89): Preparado por um conjunto análogo de procedimentos delineados na preparação de Composto 102. LCMS ESI (+) m/z 478, 480 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,73 (t, 1H).Exemplo 90
Figure img0151
4-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol(Composto 90)
[0437] Etapa A: 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Uma solução de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (88 mg, 0,45 mmol) em metanol (2,2 mL) a 25°C foi tratada com borohidreto de sódio (25 mg, 0,67 mmol), e agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta pela adição de 1 mL de água. Voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto resultante foi usado imediatamente sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 181 (M+H-16).
[0438] Etapa B: 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: 4- fluoro- 7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (0,45 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,2 mL) e tratado com ácido 3-cloroperbenzóico (301,5 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 25°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaOH 1 N, e extraída com 3 x 20 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura (35 mg, 34% de rendimento). O produto resultante foi usado imediatamente sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 213 (M+H-16).
[0439] Etapa C: 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ol: Uma suspensão de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-l H-inden-1- ol (12 mg, 0,05 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (7,6 mg, 0,05 mmol), e bicarbonato de césio (1 1,1 mg, 0,06 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (0,5 mL), foi aquecida a 145°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em 20 mL de água, e extraída com 3x 10 mL de Et20. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20%-60% de EtOAc/hexano para dar Composto 90 como uma película delgada (4,9 mg, 26% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 339, 341 (M+H-16); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1HY 2,27-2, 18 (m; 1 H).Exemplo 91
Figure img0152
[0440] 4-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-7-(etilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 91): Um conjunto análogo de procedimentos para a preparação de Composto 90 foi seguido. Na Etapa A, iodometano foi substituído por iodoetano. Na Etapa F, a mistura de reação foi purificada diretamente em fase reversa por injeção da solução de reação. 20%-80% de CH3CNA/Águar foi usado como eluente. LCMS ESI (+) m/z 353, 355 (M-OH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,84-6,82 (m, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1 H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).Exemplo 92
Figure img0153
3-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-(difluormetil)-6-(metilsulfonil)benzonitrila(Composto 92)
[0441] Etapa A: 2-bromo-3-(difluormetil)-1,4-difluorobenzeno: Uma solução de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldeído (5 g, 22,6 mmol) em diclorometano (113 mL) a 0°C foi tratada com dietilaminosulfur trifluoreto (7,17 mL, 54,3 mmol). O banho de gelo foi removido de uma mistura resultante de reação, e agitado por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, e extinta pela adição cuidadosa de 60 mL de NaHCO3 aquoso saturado (evolução de CO2 ocorreu). A mistura de reação foi vigorosamente agitada por 30 minutos. Uma porção adicional de 30 mL de NaHCO3 aquoso saturado foi adicionada, e a reação agitada por um adicional de 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com 3 x 40 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura, para dar 2-bromo-3-(difluormetil)-l,4-difluorobenzeno. O produto foi usado sem purificação adicional.
[0442] Etapa B: 2-(difluormetil)-3,6-difluorbenzonitrila: Uma solução de 2- bromo-3-(difIuorometil)-l,4-difluorobenzeno (5,12 g, 21,1 mmol) em 1-metil-2- pirrolidona (42 mL), foi tratada com cianeto de cobre(I) (2,45 g, 27,4 mmol), e agitada a 180°C por 1 hora e 45 minutos. A mistura de reaç ao foi resfriada à temperatura ambiente e diluía com 200 mL de éer. A suspensã resultante foi filtrada atravé de Celite. O filtrado foi derramado em 500 mL de áua, separado, e extraío adicionalmente com 3 x 70 mL de Et20. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 50 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20%-70% de CH2Cl2/hexano. O produto é um sólido branco que pode sublimar sob exposição prolongada a alto vácuo (3,0 g, 15,9 mmol, 76% de rendimento).
[0443] Etapa C: 2-(difluormetil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrila: À uma solução de 2-(difluormetil)-3,6-difluorobenzonitrila (5,27 g, 27,9 mmol) em tetrahidrofurano (120 mL), foi adicionado metilsulfanilsódio (2,05 g, 29,3 mmol) a 0°C. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0°C por 8 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente durante a noite. Água (50 mL) e MTBE (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar 2-(difluormetil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrila (6 g, 27,6 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. Alternativamente, purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-35% de EtOAc/hexano. LCMS ESI (+) m/z 218 (M+H).
[0444] Etapa D: 2-(difluormetil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzonitrila: A suspensão de 2-(difluormetil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrila (6,3 g, 29 mmol), Oxone® (53,56 g, 87,01 mmol) em acetonitrila (70 mL), e água (35 mL), foi agitada a 56°C por 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração e lavado com MTBE (200 mL). O solvente volátil foi removido sob pressão reduzida a partir do filtrado. A solução resultante foi extraída com MTBE (400 mL), lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em hexano/MTBE 2:1 (150 mL) e agitado por 10 minutos. O sólido branco resultante foi coletado por filtração e secado, para dar 2-(difluormetil)-3-fluoro- 6-metilsulfonil-benzonitrila (4,46 g, 17,9 mmol, 62% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H).
[0445] Etapa E: 3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-2-(difluormetil)-6-(metilsulfonil)benzonitrila: Uma solução de 2-(difluormetil)-3-fluoro-6- metilsulfonil-benzonitrila (150 mg, 0,6 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (88,2 mg, 0,6 mmol), e bicarbonato de césio (1 16,7 mg, 0,6 mmol) em DMF (1,5 mL), foi agitada a 50°C por 6 horas. A mistura de reação foi derramada em 50 mL de água contendo 1 mL de NaOH 1 M, e extraída com 3 x 20 mL de Et20. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-40% de EtOAc/hexano como eluente, para dar Composto 92 como um sólido branco (121 mg, 53% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+NtL,); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,25 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,22 (t, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H).Exemplo 93
Figure img0154
[0446] 2-(Difluormetil)-3-(3,5-difluorfenoxi)-6-(metilsulfonil)benzonitrila (Composto 93): O produto foi preparado similarmente de acordo com a Etapa E na síntese para Composto 92 usando 3,5-difluorfenol como o componente de fenol. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,25 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,80 (tt, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).Exemplo 94
Figure img0155
[0447] 3-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-2-(difluormetil)-6- (metilsulfonil)benzonitrila (Composto 94): O produto foi preparado similarmente de acordo com a Etapa E na síntese para Composto 92 usando 3- fluoro-5-hidroxibenzonitrila como o componente de fenol. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34-8,30 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,21 -7,18 (m, 1H), 7,1 1 (m, lH), 3,36 (s, 3H).Exemplo 95
Figure img0156
3-fluoro-5-((5-hidroxi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-lil)oxi)benzonitrila (Composto 95)
[0448] Etapa A: 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona: Vidraria foi secada por chama antes da reação. Uma solução de 8-bromo-5-metoxi-tetralin-1-ona (510,2 mg, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi tratada com tricloreto de alumínio (1173,4 mg, 8,8 mmol) e a suspensão resultante foi agitada a 85°C por 3,5 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente derramada em 34 mL de 10% de HCl e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com 22 mL de CH2Cl2 e vigorosamente agitada. A mistura foi filtrada através de Celite para remover materiais insolúveis de cor negra para dar 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona (198 mg de produto bruto), que foi usada sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 241, 243 (M+H).
[0449] Etapa B: 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila: Uma suspensão de 3,5-difluorbenzonitrila (211,2 mg, 1,52 mmol), 8-bromo-5- hidroxi-tetralin-1-ona (183 mg, 0,76 mmol), e bicarbonato de césio (161,9 mg, 0,83 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (3,0 mL), foi agitada a 150°C por irradiação de microondas por 30 minutos. A mistura de reação foi derramada em 40 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura, para dar 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila (71,5 mg de produto bruto). O produto foi isolado como uma mistura de bromo e derivados de des-bromo, e usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 360, 362 (M+H).
[0450] Etapa C: 3-fluoro-5-((4-metilsulfonil)-5-oxo-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrila: Uma solução de 3-(8-bromo-1-oxo- tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (51,5 mg, 0,14 mmol), sal de sódio ácido metanosulfínico (16,1 mg, 0,16 mmol) e iodeto de cobre(I) (136,2 mg, 0,7 mmol) em dimetil sulfóxido (1 mL), foi aquecida a 100°C por 30 minutos. A mistura de reação, enquanto que vigorosamente agitada, foi diluída com 4 mL de Et2O e, em seguida, diluída com 2 mL de água. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite, e o bolo do filtro enxaguado extensivamente com Et2O. O filtrado foi derramado em 20 mL de água, e extraído com 3 x 10 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-50% de EtOAc/hexano, para dar 3-fluoro-5-((4- (metilsulfonil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrila (31,8 mg, 0,15 mmol, 62% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
[0451] Etapa D: 3-fluoro-5-((5-hidroxi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrila: Um procedimento similar à Etapa C do Exemplo 90 foi seguido. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20%-60% de EtOAc/hexano, para dar Composto 95 como uma película delgada (10 mg, 84% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,582,47 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H).Exemplo 96
Figure img0157
2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-iodobenzonitrila (Composto 96)
[0452] Etapa A: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-ácido iodobenzóico: 2- Bromo-3-fluoro-ácido benzóico (7,5 g, 34,3 mmol) foi combinado com acetato de paládio(III) (384 mg, 1,7 mmol), iodo (8,7 g, 34,3 mmol), diacetoxi iodobenzeno (11,0 g, 34,3 mmol) e DMF (165 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 120°C por 28 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente por 40 horas. A reação foi concentrada para remover muito do DMF, em seguida o resíduo foi derramado em HCl 0,1 M (pH resultante <3), e extraído com Et2O. Na2S2O3 sólido foi adicionado para dissipar alguma da cor do iodo. Após separação, o aquoso foi lavado três vezes com Et2O (100 mL cada), em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 1 M para remover a cor púrpura remanescente. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto solidifica após assentamento sob vácuo (8 g, 67%).
[0453] Etapa B: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-iodobenzamida: 2- Bromo-3-fluoro-6-ácido iodobenzóico (2,33 g, 6,76 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL), e resfriado a 0°C. A solução foi tratada com DMF (10 gotas), seguido por adição gota a gota de cloreto de tionila (1,0 mL, 10,1 mmol), em seguida agitada por 10 minutos. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e tratada com hidróxido de amônia concentrado (5 mL), e a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente com o banho e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida redissolvida em NaHCO3 saturado, e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo, para dar um sólido branco (2,20 g, 94%).
[0454] Etapa C: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-iodobenzonitrila: 2- Bromo-3-fluoro-6-iodobenzamida (10 g, 29 mmol) foi suspenda em oxiclorerto de fósforo (41 mL), tratada com trietilamina (12,2 mL, 87,2 mmol), em seguida a mistura foi aquecida a 75°C por 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente com o banho e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo para remover excesso de POCl3, em seguida o resíduo semi-seco foi tratada com gelo e alguma água. A mistura foi agitada até que o gelo derretesse, e o sólido bege foi coletado por filtração, lavado com água e secado com ar (8,04 g, quant.).
[0455] Etapa D: Preparação de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6- iodobenzonitrila (Composto 96): 2-Bromo-3-fluoro-6-iodobenzonitrila (25,2 mg, 0,08 mmol) foi combinada com 3-cloro-5-fluorofenol (11 mg, 0,08 mmol) e carbonato de potássio de malha 325 (13 mg, 0,09 mmol) em acetonitrila (0,25 mL). A mistura foi aquecida a 210°C em um reator de microondas Initiator® por 30 minutos. Após resfriamento, a reação foi diluída com Et2O e água, em seguida separada. A fase aquosa foi lavada com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 10% de Na2CO3, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo. O produto bruto foi cromatografado em eluição de SiO2 de fase reversa eluindo com um gradiente de MeCN/água. O primeiro material a eluir a partir da coluna foi concentrado em vácuo, em seguida o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo, para dar Composto 96 (10 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,93-6,90 (m, 1 H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,61 -6,57 (m, 1 H).Exemplo 97
Figure img0158
2-Bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi-4-(trifluormetil)benzeno(Composto 97)
[0456] Etapa A: Preparação de 2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-nitro-1-(trifluormetil)benzeno: 1,3-Dicloro-2-nitro-4-(trifluormetil)benzeno (0,50 g, 1,9 mmol) foi tratado com carbonato de césio (1,25 g, 3,9 mmol) e fluidificado em NMP (4 mL). A suspensão foi resfriada a 0°C e tratada com 3-fluoro-5-clorofenol (282 mg, 1,9 mmol) dissolvido em NMP (2 mL). A mistura foi agitada enquanto que o banho de gelo aqueceu à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com água e Et2O, em seguida separada. O aquoso foi lavado com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 10% de Na2CO3, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo. O material foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano, e as frações contendo o material desejado foram concentradas em vácuo a um sólido branco (125 mg, 17%).
[0457] Etapa B: Preparação de 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3- (trifluormetil) anilina: 2-Cloro-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-nitro-l -(trifluormetil)benzeno (110 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 95% de etanol (2 mL) e tratado com pentahidrato de cloreto de estanho (II) (335 mg, 1,2 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 5 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente por 55 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida redissolvida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada três vezes com 10% de NaOH, água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo a um óleo claro (105 mg, quant.).
[0458] Etapa C: Preparação de 2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- (trifluormetil)benzeno (Composto 97): 2-Cloro-6-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3- (trifluormetil)anilina (102 mg, 0,30 mmol)) foi dissolvida em dioxano (0,7 mL), diluída com HCl concentrado (0,7 mL), em seguida resfriada a 0°C. Uma solução de nitrito de sódio (21 mg, 0,30 mmol) em água (50 μX) foi adicionada gota a gota, em seguida agitada 15 minutos após a adaição. O intermediário de diazônio foi tratado com uma solução resfriada (0°C) de brometo de cobre (I) (52 mg, 0,36 mmol) dissolvido em HCl 6 N (0.34 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos, em seguida aquecida a 60°C por 16 horas. A reação foi extinta com água e acetato de etila, e a camada aquosa foi separada a partir da camada orgânica escura. A camada orgânica foi lavada várias vezes com NH4Cl saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 97 como um óleo incolor (55 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H).Exemplo 98
Figure img0159
2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 98)
[0459] Etapa A: Preparação de S-(3-bromo-2-ciano-4-fluorfenil) etanotioato: 2-Bromo-3-fluoro-6-iodobenzonitrila [Composto 96, Etapa C] (6,5 g, 19,9 mmol) e Xantphos (1,38 g, 2,39 mmol) foram suspensos em 2:1 de tolueno/ acetona (80 mL). A mistura foi aspergida com argônio, em seguida tratada com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,0 g, 1,1 mmol) e etanotioato de potássio (2,84 g, 24,9 mmol). A mistura foi vedada sob argônio e aquecida a 70°C por 3 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite, os sólidos retidos foram lavados com cloreto de metileno, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila e hexano. Todas as frações (incluindo materiais de Rf mais altos e mais baixos) contendo o material desejado foram coletadas e concentradas a um sólido castanho escuro bruto (4,0 g, 73%). Este material foi usado sem purificação adicional.
[0460] Etapa B: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrila: 5-(3-Bromo-2-ciano-4-fluorfenil) etanotioato (4,0 g, 14,6 mmol) foi dissolvido em THF (130 mL), e a solução foi aspergida com gás argônio por 10 minutos. Hidróxido de amônia concentrado (15M, 18 mL) foi adicionado, e a solução resultante foi aspergida por um adicional de 5 minutos, em seguida agitada por 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida redissolvida em Et2O e alguma água, mais 10% de NH4OH, para ajustar a pH 10. A camada aquosa foi separada e lavada duas vezes com Et2O. A camada aquosa foi ajustada a pH 2 com KHSO4 1 M, em seguida extraída três vezes com Et2O. Os orgânicos combinados foram lavados com água, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo a um sólido bronze (1,92 g, 56%).
[0461] Etapa C: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluormetil)tio)benzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrila (1,92 g, 8,3 mmol) foi dissolvida em DMF (1 1 mL) e tratada com metil viologen dicloreto (213 mg, 0,83 mmol) e trietilamina (2,9 mL, 20,7 mmol). Esta solução foi resfriada a -78°C e excesso de gás de trifluormetiliodeto (18,5 g) foi condensado na solução. O vaso de reação foi vedado, aquecido diretamente à temperatura ambiente, e agitado por 18 horas. A reação foi resfriada a -78°C, aberta cuidadosamente, e os reagentes voláteis foram removidos com fluxo de nitrogênio vigoroso através da solução. A mistura foi derramada em NaCl saturado, diluída com Et2O, e separada. A fase aquosa foi lavada três vezes com Et2O, e os orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila e hexano, para dar 2-bromo-3- fluoro-6-((trifluormetil)tio)benzonitrila (2,46 g, quant.).
[0462] Etapa D: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluormetil)sulfonil) benzonitrila: 2-Bromo-3-fluoro-6-((trifluorrnetil)tio)benzonitrila (145 mg, 0,48 mmol) foi dissolvida em uma mistura de MeCN, CCl4 e água (1:1:2, 4,8 mL), em seguida cloreto de rutênio (III) (3 mg, 0,01 mmol) e periodato de sódio (310 mg, 1,45 mmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi separado, e a camada aquosa foi lavada com cloreto de metileno fresco. Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma almofada pequena de Florisil® (pré-umedecida com cloreto de metileno). O meio de filtro foi lavado com cloreto de metileno, em seguida os filtrados combinados foram concentrados em vácuo a um sólido branco (145 mg, quant.).
[0463] Etapa E: Preparação de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6- ((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 98): 2-Bromo-3-fluoro-6- ((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (26 mg, 0,08 mmol) foi combinada com bicarbonato de sódio (13 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (0,25 mL), e uma suspensão foi resfriada a 0°C. Uma solução de 3-cloro-5-fluorofenol (11 mg, 0,08 mmol) em acetonitrila (0,25 mL) foi adicionada gota a gota à suspensão fria. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida aquecida à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e água, em seguida separada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 98 como um sólido branco de escoamento livre (22,7 mg, 62%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 456, 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,14-7,1 1 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H).Exemplo 99
Figure img0160
[0464] 2-Bromo-3-(3-cianofenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila(Composto 99): Preparada similarmente conforme descrito no Composto 98, Etapa E utilizando 3-hidroxibenzonitrila (52%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 448, 450; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,46- 7,45 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).Exemplo 100
Figure img0161
[0465] 2-Bromo-3-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 100): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 98, Etapa E utilizando 3-fluoro-5- hidroxibenzonitrila (>90%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 466, 468; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (d, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H).Exemplo 101
Figure img0162
2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzaldeído (Composto 101)
[0466] Etapa A: Preparação de 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluormetil)sulfonil) benzaldeído: 2-Bromo-3-fluoro-6- (trifluormetilsulfonil)benzonitrila (500 mg, 1,5 mmol) [Composto 98, Etapa D] foi dissolvida em diclorometano (8 mL) e resfriada a 0°C. A solução foi tratada vagarosamente com uma solução de diisobutilhidreto de alumínio (1M em heptano, 1,81 mL, 1,81 mmol), e a mistura foi agitada a 0°C por 5 horas. Diisobutilhidreto de alumínio adicional (1M em heptano, 0,3 mL, 0,3 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas adicionais. A reação foi extinta a 0°C por adição de HCl 1 N frio (8 mL). A suspensão foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi neutralizada por adição de NaHCO3 sólido, e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi separado, o aquoso foi lavado com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavadas com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo, para dar o produto desejado (458 mg, 90%).
[0467] Etapa B: Preparação de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6- ((trifluormetil) sulfonil)benzaldeído: 2-Bromo-3-fluoro-6-(trifluormetilsulfonil)benzaldeído (458 mg, 1,37 mmol) foi tratado com bicarbonato de sódio (230 mg, 2,73 mmol) e 3-cloro-5-fluoro-fenol (210 mg, 1,44 mmol), e os sólidos foram fluidizados em acetonitrila (4 mL), em seguida a mistura foi agitada a 50°C por 20 horas. A reação foi concentrada em uma corrente de gás nitrogênio, em seguida diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas, e o aquoso foi lavado três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com 10% de K2CO3, NaHC03 saturado, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo a um óleo amarelo claro. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de hexano/acetato de etila, para dar Composto 101 como um óleo incolor (525 mg, 83%). lH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,31 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H).Exemplo 102
Figure img0163
[0468] (2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)metanol (Composto 102): 2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluormetilsulfonil)benzaldeído [Composto 101] (16,5 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 95% de EtOH (0,5 mL) e tratado com borohidreto de sódio (2,7 mg, 0,07 mmol) em uma porção única. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, extinta com HCl 1 N (0,5 mL), e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi diluída com Et2O e separada. O aquoso foi lavado com Et2O, e os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O bruto sólido foi triturado em hexanos/cloreto de metileno, e o sólido resultante foi filtrado, lavado com hexano e secado em ar para dar Composto 102 (8 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H).Exemplo 103
Figure img0164
[0469] l-(2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)etan-1-ol (Composto 103): 2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluormetilsulfonil)benzaldeído [Composto 101] (23 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em THF (0,2 mL), resfriado 0°C e tratado gota a gota com uma solução de dimetilzinco (1M em heptano, 0,22 mL, 0,22 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 25 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a HCl 1 N frio (1 mL). Após agitação por vários minutos, a camada aquosa foi ajustada a pH 8-9 com NaHCO3 saturado. A suspensão aquosa foi extraída três vezes com Et2O. Os orgânicos combinados foram lavadas com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com 20:1 hexano/ acetato de etila, para dar Composto 103 como um sólido branco (8,7 mg, 36%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 475, 477; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,1 1 (d, 1H), 7,067,03 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,38 (d, 1H), 1,81 (d, 3H).Exemplo 104
Figure img0165
[0470] l-(2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)etan-1-ona (Composto 104): l-[2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6(trifluormetilsulfonil)fenil]etan-1-ol (10 mg, 0,02 mmol) [Composto 103] foi dissolvido em cloreto de metileno (0,2 mL), e tratado com Dess-Martin periodinano (11,5 mg, 0,03 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi diluída com NaHCO3 saturado, e 10% de tiosulfato de sódio aquoso, em seguida agitada por 10 minutos. O aquoso foi lavado três vezes com Et2O, e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secado sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo para dar Composto 104 como um semi-sólido (11 mg, quant.). LCMS ESI (-) m/z (MH) 473, 475; LCMS ESI (+) m/z (M+H) 474,8/476,7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).Exemplo 105
Figure img0166
[0471] 3-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-2-ciano-6-((trifluormetil sulfonil)ácidobenzóico (Composto 105): 2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluormetilsulfonil)benzaldeído (44 mg, 0,10 mmol) [Composto 101] foi combinado com cianeto de cobre(I) (8,6 mg, 0,1 mmol) em NMP (0,5 mL), purgado com gás argônio em borbulhamento, em seguida a mistura foi aquecida a 190°C por 60 minutos no reator de microondas Initiator®. Após resfriamento, muito do NMP foi removido em uma corrente de gás nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada cinco vezes com água, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 105 como um sólido bronze (45% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 424, 426; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,84 (brd s, 1H), 7,26 (d, 1 H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1 H), 6,89-6,86 (m, 1H).Exemplo 106
Figure img0167
[0472] l-(2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil) etan-1-ona oxima (Composto 106): Hidroxilamina hidrocloreto (16 mg, 0,23 mmol) foi combinado com acetato de sódio (18,6 mg, 0,23 mmol) e uma solução de l-[2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6- (trifluormetilsulfonil)fenil]etanona [Composto 104] (45 mg, 0,09 mmol) dissolvido em 95% de EtOH (0,9 mL), foi adicionado, em seguida, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido usando uma corrente de gás de nitrogênio, e o resíduo foi diluído com Na2CO3 1 M e acetato de etila. As fases foram separadas, e o aquoso foi lavado com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo a uma película incolor, para dar Composto 106 como um óleo amarelo claro (44 mg, quant.). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 492, 494; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,94 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,95 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).Exemplo 107
Figure img0168
[0473] 2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldeído oxima (Composto 107): Hidroxilamina hidrocloreto (5,8 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a uma suspensão de acetato de sódio (6,8 mg, 0,08 mmol) e 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6- (trifluormetilsulfonil)benzaldeído [Composto 101] (16 mg, 0,03 mmol) em 95% de EtOH (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em uma corrente de gás nitrogênio, em seguida diluída com Na2CO3 1 M e acetato de etila. Após separação das camadas, o aquoso foi lavado com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para dar Composto 107 como uma película incolor (23 mg, quant.). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H).Exemplo 108
Figure img0169
[0474] 2-((2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzil)amino)etan-1-ol (Composto 108): 2-Bromo-3-(3- cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluormetilsulfonil)benzaldeído [Composto 101] (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (0,1 mL) e tratado com etanolamina (1,4 μL, 0,02 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (14 mg, 0,06 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi extinta por adição gota a gota de 10% de HCl até que a mistura permanecesse ácida (pH <2). Esta mistura foi agitada por 1 hora, em seguida, reajustada a pH 8-9 com NaHCO3 saturado, e diluída com Et2O e água. Após separação, o aquoso foi lavado duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 108 como óleo incolor (3 mg, 29%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 506, 508; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,786,74 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,97 (t, 2H).Exemplo 109
Figure img0170
[0475] l-(2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)- N-metilmetanamina (Composto 109): 2-Bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6- (trifluormetilsulfonil)benzaldeído (30 mg, 0,06 mmol) [Composto 101] foi dissolvido em trimetil ortoformato (0,3 mL) e tratado com metilamina hidrocloreto (4,4 mg, 0,07 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (17 μL, 0,06 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi tratada com MeOH (0,25 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (41 mg, 0,19 mmol) e agitada por 3 dias. A reação foi tratada com borohidreto de sódio (10 mg) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C e extinta por adição gota a gota de 10% de HCl até que a mistura permanecesse ácida (pH<2). Esta mistura foi agitada por 1 hora, reajustada a pH 8-9 com NaHCO3 saturado, em seguida diluída com Et2O e água. Após separação, o aquoso foi lavado duas vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de hexano/acetato de etila para dar Composto 109 como óleo incolor (2 mg, 7%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1 H), 6,91 -6,90 (m, 1 H), 6,76-6,72 (m, 1 H), 4,25 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).Exemplo 110
Figure img0171
[0476] N-Benzil-1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil) fenil)metanamina (Composto 110): 2-Bromo-3-(3-cloro- 5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluormetilsulfonil)benzaldeído (44 mg, 0,10 mmol) [Composto 101] foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (0,4 mL), e tratado com benzilamina (11 μL, 0,10 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (61 mg, 0,29 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, e o solvente foi removido usando uma corrente de gás de nitrogênio. O produto bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano para dar Composto 110 como um sólido branco (14,8 mg, 27%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 552, 554; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,94 (d, 1H), 6,91 -6,89 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,96 (s, 2H).Exemplo 111
Figure img0172
2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrilaComposto 111)
[0477] Etapa A: Preparação de 2-cloro-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrila: 2- Cloro-3,6-difluorobenzonitrila (7,35 g, 42,4 mmol) em DMF (38 mL) foi aspergida com gás de nitrogênio por 5 minutos, resfriada 0°C, e tratada com sulfito de sódio (3,47 g, 44,5 mmol). A suspensão amarela foi agitada a 0°C por 45 minutos. A reação foi diluída com cloreto de metileno e NH4OH 1 M. Após separação, o aquoso foi lavado com cloreto de metileno. O aquoso foi ajustado a pH 2 com 10% de KHSO4, em seguida extraído duas vezes com cloreto de metileno. Os orgânicos combinados foram lavados com água, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo a óleo amarelo claro (6,1 g, 75%).
[0478] Etapa B: Preparação de 2-cloro-3-fluoro-6-((trifluorometiltio)benzonitrila: 2-Cloro-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrila (6,1 g, 32 mmol) foi dissolvida em DMF (42 mL), e tratada com metil viologen dicloreto (0,42 g, 1,6 mmol). Esta suspensão foi resfriada a -78°C, tratada com trietilamina (11,3 mL, 81 mmol), em seguida gás de trifluormetiliodeto (5,2 g) foi condensado na solução. O vaso de reação foi vedado, e a mistura foi aquecida diretamente à temperatura ambiente e agitada por 14 horas. O vaso de reação foi aberto cuidadosamente, em seguida os reagentes voláteis foram removidos com fluxo vigoroso de nitrogênio na solução. A mistura foi derramada em NaCl saturado, diluída com Et2O, e separada. A fase aquosa foi lavada três vezes com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo a óleo escuro (4,9 g). O produto bruto foi cromatografado em SiO2, eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo claro (3,0 g, 37%).
[0479] Etapa C: Preparação de 2-cloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)sulfonil) benzonitrila: 2-Cloro-3-fluoro-6-((trifluormetil)tio)benzonitrila (0,38 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeCN, CCl4 e água (proporção de volume 1:1:2, 15 mL), e cloreto de rutênio (III) (9,1 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. Periodato de sódio (0,94 g, 4,4 mmol) foi adicionado em uma porção única, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi separado, e o aquoso foi lavado com cloreto de metileno fresco. Os extratos combinados foram passados através de uma almofada de Florisil® (pré- aquecida com cloreto de metileno). A almofada foi lavada com cloreto de metileno, em seguida os filtrados incolores combinados foram brandamente concentrados em vácuo a um óleo escuro. O produto bruto foi cromatografado em SiO2, eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano. O produto foi obtido como um óleo claro que formou um sólido branco em assentamento (145 mg, 33%).
[0480] Etapa D: Preparação de 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6- ((trifluormetil) sulfonil)benzonitrila: 2-Cloro-3-fluoro-6-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (1,08 g, 3,75 mmol) foi combinada com bicarbonato de sódio (573 mg, 6,82 mmol) em acetonitrila (10 mL), e uma suspensão foi resfriada a 0°C. 3-Cloro-5-fluoro-fenol (0,5 g, 3,4 mmol) foi adicionado à suspensão, e a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 60 horas. A reação foi diluída com 10% de Na2CO3 e acetato de etila, em seguida separada. A camada orgânica foi lavada três vezes com 10% de Na2CO3, NaHCO3 saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano para dar Composto 111 como óleo incolor (339 mg, 21%). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 431, 433; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,1 1 (m, 1 H), 6,98-6,96 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H).Exemplo 112
Figure img0173
[0481] 2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetilsulfonil)benzaldeído (Composto 112): 2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil) benzonitrila [Composto 111] (339 mg, 0,82 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 mL) e resfriada a -20°C. A solução foi tratada gota a gota com diisobutilhidreto de alumínio 1 M em heptanos (0,9 mL, 0,9 mmol) e agitada a -20°C por 90 minutos, em seguida, aquecida a 0°C e agitada por 90 minutos. A reação foi extinta a 0°C por adição gradual de 10% de HCl (cerca de 3 mL), em seguida, a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e água, em seguida separada. O aquoso foi lavado com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaHCO3, meio-saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de hexano/acetato de etila. O produto que elui anteriormente foi coletado e concentrado para dar Composto 112 como um óleo incolor (67 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,43 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H).Exemplo 113
Figure img0174
[0482] l-(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)-N-metilmetanamina (Composto 113): 2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6- ((trifluormetil)sulfonil)benzaldeído [Composto 112] (20 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (0,15 mL) e tratado com metilamina hidrocloreto (3,6 mg, 0,05 mmol), N,N-diisopropiletilamina (9,2 μL, 0,05 mmol), e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi extinta com 10% de HCl, e agitada por 20 minutos. O ácido foi neutralizado com NaHCO3 saturado, em seguida, a suspensão foi diluída com cloreto de metileno e água. Após separação, o aquoso foi lavado duas vezes com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 meio-saturado, água, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2, eluindo com um gradiente escalonado de hexano/acetato de etila, para dar Composto 113 como um óleo incolor (9 mg, 41%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 432, 434; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).Exemplo 114
Figure img0175
[0483] N-(2-Cloro-3-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzil)-2-fluoroetan-1-amina (Composto 114): 2-Cloro-3- (3-cloro-5-fluorfenoxi)-6-((trifluormetil)sulfonil)benzaldeído [Composto 112] (20 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (0,15 mL) e tratado com 2-fluoretilamina hidrocloreto (5,2 mL, 0,05 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,14 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi extinta com 10% de HCl, e agitada por 20 minutos. O ácido foi neutralizado com NaHCO3 saturado, em seguida diluído com cloreto de metileno e água. Após separação, o aquoso foi lavado duas vezes com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 meio- saturado, água, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2, eluindo com um gradiente escalonado de hexano/acetato de etila, para dar Composto 114 como um óleo incolor (5,9 mg, 25%). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 464, 466; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,06- 7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,1 1 -3,09 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H).Exemplo 115
Figure img0176
(S)-4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ol (Composto 115)
[0484] Etapa A: Preparação de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 3-Cloro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina [Preparadasimilarmente conforme descrito no Exemplo 8, Etapa B utilizando 3-cloro-5- hidroxipiridina] (340 mg, 0,89 mmol) foi dissolvida em 6:1 de acetona/água (4,4 mL) e tratada com piridinium p-toluenosulfonato (22,4 mg, 0,090 mmol). A mistura foi aquecida a 82°C em uma garrafa vedada por 18 horas. A reação foi resfriada e concentrada em uma corrente de gás nitrogênio. O sólido resultante foi redissolvido em acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo a um sólido branco (300 mg, quant).
[0485] Etapa B: Preparação de (E,Z)-N-butil-4-(5-cloropiridin-3-il)oxi)-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: 4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (300 mg, 0,89 mmol) foi dissolvida em benzeno (10 mL) e tratada com butilamina (1,67 mL, 16,9 mmol) e ácido trifluoracético (0,03 mL, 0,44 mmol), em seguida a mistura foi refluxada através de uma armadilha de Dean-Stark por 2,5 horas. O progresso da reação foi seguido por 1H NMR. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila e NaHCO3 saturado, em seguida separado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo a um resíduo pegajoso (355 mg). 1H NMR deste material mostrou que ambos isômeros de imina estavam presentes.
[0486] Etapa C: Preparação de 4-((5-cloropir, quant.idin-3-il)oxi)-2,2- difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (E,Z)-N-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (150 mg, 0,38 mmol) foi tratada com sulfato de sódio (542 mg, 3,8 mmol), em seguida dissolvida em MeCN seco (4,8 mL). A suspensão foi tratada com Selectfluor® (338 mg, 0,95 mmol). O frasco e condensador foram inundados com argônio, e aquecido a 82°C por 5,5 horas sob argônio, em seguida agitado por 9 horas à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com ácido hidroclórico concentrado (0,95 mL, 11,4 mmol), e agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura total foi concentrada em vácuo para remover solventes voláteis. A suspensão resultante foi diluída com acetato de etila e água, em seguida separada. A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo a um sólido. O material bruto foi purificado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano. O material desejado foi coletado e concentrado a um sólido branco (91 mg, 63%).
[0487] Etapa D: Preparação de (S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: 4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (89 mg, 0,24 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno (1,1 mL), tratada com trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) e ácido fórmico (0,03 mL, 0,7 mmol), em seguida resfriada a 0°C. A solução foi tratada com uma solução fria de RuCl(p-cimeno)[(R/R)-Ts-DPEN] (1,5 mg) dissolvida em cloreto de metileno (1,1 mL). A mistura de reação foi transferida ao refrigerador e permitida assentar a 4°C por 60 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, e cromatografada em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano. O produto foi concentrado em vácuo a um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em cloreto de metileno e hexano, e re-concentrado, para dar Composto 115 como um sólido branco (64 mg, 70%). A estereopureza foi >95% de ee, conforme determinado por análise de éster de Mosher. LCMS ESI (+) m/z (M+H) 376, 378; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,50-8,49 (m, 1 H), 8,368,35 (m, 1H), 7,89 (d, 1 H), 7,43 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 3,62-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).Exemplo 116
Figure img0177
2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 116)
[0488] Etapa A: Preparação de (3-bromo-4-fluorfenil)(trifluormetil)sulfano: Trifluormetiliodeto (2,84 g, 14,5 mmol) foi condensado em uma solução contendo 3-bromo-4-fluorbenzenotiol (1,00 g, 4,8 mmol), metil viologen dicloreto (118 mg, 0,48 mmol) e Et3N (1,68 mL, 12,1 mmol) em DMF (6,4 mL) a - 78°C. O tubo vedado foi rapidamente coberto com uma tampa rosqueada de Teflon e hermeticamente vedado. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida à temperatura ambiente, e agitada por 39 horas. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e aberta cuidadosamente, derramada em salmoura (20 mL), extraída com Et2O (5 x 40 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (50 g SNAP, 16 CV, 1-20% de EtOAc/hexanos) proporcionando (3- bromo-4- fluorfenil)(trifluormetil)sulfano (1,2 g, 90% de rendimento) como um óleo incolor claro.
[0489] Etapa B: Preparação de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluormetil)sulfonil) benzeno: Periodato de sódio (2,80 g, 13,1 mmol) foi adicionado todo de uma vez a (3-bromo-4-fluorfenil)(trifluormetil)sulfano (1,20 g, 4,4 mmol) e RuCl3 (22,6 mg, 0,11 mmol) em MeCN (10 mL)/CCl4 (10 mL)/H2O (20 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 220% de EtOAc hexano) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4- ((trifluormetil)sulfonil)benzeno (1,14 g, 85%) como um óleo incolor claro que tornou-se um sólido branco após assentamento.
[0490] Etapa C: Preparação de 2-bromo- 1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- ((trifluorometil) sulfonil)benzeno (Composto 116): Carbonato de césio (358 mg, 1,1 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2-bromo-1-fluoro-4- ((trifluormetil)sulfonil) benzeno (307 mg, 1,0 mmol) e 3-cloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) em NMP (3,0 mL), em seguida aquecido a 50°C e agitado por 1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 116 (389 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 31 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,78-6,74 (m, 1 H).Exemplo 117
Figure img0178
[0491] 3-(2-Bromo-4-((trifluormetil)sulfonil)fenoxi)benzonitrila (Composto117): Carbonato de césio (38,0 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a 2-bromo-1- fluoro-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (30,0 mg, 0,10 mmol) e 3- hidroxibenzonitrila (14,0 mg, 0,12 mmol) em NMP (0,5 mL) e, em seguida, aquecido a 50°C por 5 horas. Purificado diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV) eluindo com 20-100% de MeCN/água, proporcionando Composto 117 (35,6 mg, 0,09 mmol, 90% de rendimento) como um óleo branco. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H).Exemplo 118
Figure img0179
[0492] 3-(2-Bromo-4-((trifluormetil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 118): Carbonato de césio (46,0 mg, 0,14 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluormetil)sulfoni])benzeno (40,0 mg, 0,13 mmol) e 3-fluoro-5- hidroxibenzonitrila (20,0 mg, 0,14 mmol) em NMP (0,5 mL) e, em seguida, aquecido a 50°C e agitado por 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/água), proporcionando o Composto 118 (50 mg, 0,12 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 422 (M- H).Exemplo 119
Figure img0180
[0493] 2-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetilsulfonil)benzonitrila(Composto 119): Pd(PPH3)4 (14,4 mg, 0,013 mmol) foi adicionado todo de uma vez a Zn(CN)2 (8,8 mg, 0,08 mmol) e 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- ((trifluormeti])sulfonil)benzeno (54,0 mg, 0,13 mmol) em NMP (1,0 mL) sob nitrogênio, em seguida evacuado e realimentado com nitrogênio cinco vezes. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), extraída com Et2O (4 x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV) eluindo com 1-24% de EtOAc/hexano, proporcionando o Composto 119 (28,4 mg, 0,08 mmol, 60%) como um óleo claro. LCMS ESI (-) m/z 379 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,16-7,13 (m, 1 H), 7,1 1 (d, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 6,88- 6,85 (m, 1 H).Exemplo 120
Figure img0181
[0494] 2-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila(Composto 120): Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,8 mg, 0,01 mmol) foi adicionado todo de uma vez a Zn(CN)2 (7,8 mg, 0,07 mmol) e 3-(2-bromo-4- ((trifluormetil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorbenzonitrila (47 mg, 0,11 mmol) em NMP (1,0 mL) sob nitrogênio, em seguida evacuada e realimentada com nitrogênio cinco vezes. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), extraída com Et2O (4 x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica de fase reversa (12+M, 20-100% de MeCN/água, 14 CV), em seguida gel de sílica (10 g SNAP, 50% de EtOAc hexano, 14 CV), proporcionando Composto 120 (10 mg, 0,03 mmol, 24% de rendimento) como um óleo claro que formou um sólido branco após assentamento. LCMS ESI (-) m/z 369 (M-H).Exemplo 121
Figure img0182
[0495] Metil 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)benzoato (Composto 121): Trietilamina (106 μL, 0,76 mmol) foi adicionada gota a gota à uma mistura de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil) benzeno (110 mg, 0,25 mmol), Pd(OAc)2 (5,7 mg, 0,025 mmol) e l,3- bis(difenilfosfino) propano (10,5 mg, 0,025 mmol) em DMF (1,5 mL) e MeOH (1,0 mL) que foi saturada com monóxido de carbono. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 80°C sob um balão de monóxido de carbono por 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diretamente purificada em gel de sílica de fase reversa (25+M, 20-100% de MeCN/água, 16 CV), proporcionando Composto 121 (47 mg, 45% de rendimento) como um óleo incolor claro. LCMS ESI (-) m/z 411 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (d, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,91-6,90 (m, 1 H), 6,776,73 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).Exemplo 122
Figure img0183
[0496] (2-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetilsulfonil)fenil)metanol(Composto 122): DIBAL (1 M em heptanos, 174 μL, 0,17 mmol) foi adicionado gota a gota a metil 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)benzoato (24 mg, 0,06 mmol) em CH2CL2 (0,5 mL) a 0°C, e agitado por 1 hora. Excesso de DIBAL foi extinto pela adição cuidadosa de acetona (0,5 mL). A mistura foi diluída com água (2 mL), extraída com diclorometano (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 20-55% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 122 (16 mg, 0,04 mmol, 72% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).Exemplo 123
Figure img0184
[0497] 2-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)benzaldeído (Composto 123): Dess-Martin periodinano (20 mg, 0,05 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado todo de uma vez a (2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil) sulfonil)fenil)metanol (12 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv) dissolvido em CH2Cl2 (0,5 mL) resfriado com gelo, e agitado por 40 minutos. A reação foi extinta com 1:1 de NaHCO3 saturado/Na2S2O3 (2 mL), extraída com CH2Cl2 (2 x 5 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 123 (11 mg, 92% de rendimento) como um óleo claro.Exemplo 124
Figure img0185
[0498] l-3-Cloro-5-fluorfenoxi-(difluormetil)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzeno (Composto 124): (Dietilamino)sulfur trifluoreto (10 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5- ((trifluormetil)sulfonil)benzaldeído (5,0 mg, 0,01 mmol) em diclorometano (0,2 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 4,5 dias em um frasco vedado. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado (1 mL), extraída com MTBE (3 x 3 mL), lavada com salmoura (3 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 2-20% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 124 (4,0 mg, 0,01 mmol, 75% de rendimento) como um óleo claro. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35-8,34 (m, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,17-6,90 (m, 4 H), 6,82-6,78 (m, 1 H).Exemplo 125
Figure img0186
2-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)benzamida (Composto125)
[0499] Etapa A: Preparação de 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil) sulfonil)ácido benzóico: Hidróxido de lítio monohidrato (46 mg, 1,1 mmol, 10 equivalentes) adicionado todo de uma vez a metil 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5- ((trifluormetil)sulfonil)benzoato (45 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv) em 4:1 de THF/água (1,25 mL), e agitado à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi diluída com HCl 4 N (4 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), para proporcionar 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)ácidobenzoico (27,8 mg, 64% de rendimento) como uma espuma branca pegajosa.
[0500] Etapa B: Preparação de 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluorometil) sulfonil)benzamida (Composto 125): N [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo- [4,5,b]piridin-1-ilmetilenol-N-metilmetanamina hexafluorfosfato N-óxido, (HATU) (42,0 mg, 0,11 mmol) foi adicionado todo imediatamente à uma solução de 2-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-5-((trifluormetil)sulfonil)ácido benzóico (22,0 mg, 0,055 mmol), NH4Cl (6,0 mg, 0,11 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (29 μL, 0,165 mmol) em DMF (0,5 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitada por 16 horas em um frasco de reação vedado. Purificação diretamente em coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 125 (15,4 mg, 70% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,95 (d, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,15-7,12 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,02-7,01 (m, 1 H), 6,86- 6,83 (m, 1 H), 6,01 (br s, 1 H).Exemplo 126
Figure img0187
3-[2-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-5-(trifluormetilsulfonilfenil]propan-1-ol(Composto 126)
[0501] Etapa A: Preparação de 2-alil-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (trifluormetilsulfonil) benzeno: Alil(tributil)estanano (0,13 mL, 0,43 mmol) foi adicionado por seringa a uma mistura desgaseificada de 2-bromo-1-(3-cloro-5- fluorofenoxi)-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (116 mg, 0,27 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (30,9 mg, 0,03 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente a um frasco de microondas equipado com um septo sob nitrogênio. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa de microondas e vedado sob uma manta de nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 160°C por 30 minutos em um reator de microondas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite, lavada com MTBE (10 mL), em seguida agitada com KF saturado (10 mL) por 30 minutos. As fases foram separadas, o aquoso extraído com MTBE (3 x 10 mL), em seguida, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 0-25% de EtOAc/hexano), proporcionando 2-alil-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (95 mg, 0,24 mmol, 90% de rendimento) como um óleo claro.
[0502] Etapa B: Preparação de 3-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-5- (trifluormetilsulfonil)fenil]propan-1-ol (Composto 126): 9-Borabiciclo[3,3,1 ]nonano (0,4 M em THF, 0,25 mL, 0,10 mmol) foi adicionado gota a gota a 2-alil- 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (26,0 mg, 0,07 mmol) em tetrahidrofurano (0,50 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a -10°C, seguida pela adição de NaOH 1 N (1 mL) e 30% H2O2 (100 lL), e agitada por 1 hora. A reação foi extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 12-100% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 126 (6,0 mg, 0,015 mmol, 22% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS ESI (-) m/z 457 (M+HCO2-); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,026,98 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 3,74-3,60 (m, 2 H), 2,91-2,87 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,40-1,37 (m, 1 H).Exemplo 127
Figure img0188
2-[2-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-5-(trifluormetilsulfonil)fenil]etanol(Composto 127)
[0503] Etapa A: Preparação de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (trifluormetilsulfonil)-2-vinil-benzeno: Tributil(vinil)estanano (0,05 mL, 0,17 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 2-bromo-l -(3-cloro-5- fluoro-fenoxi)-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (64 mg, 0,15 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (17 mg, 0,01 mmol) em DMF (1 mL) em um frasco de microondas à temperatura ambiente sob nitrogênio. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa encrespada, e o frasco de reação foi vedado. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 160°C por 45 minutos em um reator de microondas. A mistura bruta foi purificada diretamente em coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando l-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(trifluormetilsulfonil)-2-vinil-benzeno (40 mg, 0,1 mmol, 67% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0504] Etapa B: Preparação de 2-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-5- (trifluormetilsulfonil) fenilletanol (Composto 127): 9-Borabiciclo[3,3,1]nonano (0,4 M em THF, 0,8 mL, 0,32 mmol) foi adicionado gota a gota a l-(3-cloro-5- fluoro-fenoxi)-4-(trifluormetilsulfonil)-2-vinil-benzeno (38,0 mg, 0,10 mmol) em tetrahidrofurano (0,20 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 20 horas. A mistura de reação foi, em seguida, adicionada cuidadosamente à água gelada (10 mL), MTBE (10 mL), NaOH 3 N (0,5 mL) e 30% de H2O2 (100 μL), e agitada por 30 minutos. A mistura foi extraída com MTBE (3 x 10 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 2-40% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 127 (9,0 mg, 0,02 mmol, 22% de rendimento) como um óleo incolor claro. LCMS ESI (-) m/z 397 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 6,896,87 (m, 1 H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 3,98-3,93 (m, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,50-1,47 (m, 1 H).Exemplo 128
Figure img0189
2-Cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi-4-((trifluormetil)sulfonil benzeno(Composto 128)
[0505] Etapa A: Preparação de (3-cloro-4-fluorfenil)(trifluormetil)sulfano: Trifluormetiliodeto (2,17 g, 11,1 mmol) foi condensado em uma solução de 3- cloro-4-fluorbenzenotiol (0,6 g, 3,7 mmol, 1,0 equiv), metil viologen dicloreto (95 mg, 0,37 mmol, 0,1 equiv) e Et3N (1,3 mL, 9,2 mmol, 2,5 equiv) em DMF (5,0 mL) a -78°C. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa de Teflon rosqueada e hermeticamente vedado. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida à temperatura ambiente, e agitada por 60 horas. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e cuidadosamente aberta, derramada em salmoura (20 mL), extraída com Et2O (5 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo usando um banho de água de baixa temperatura. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 1-10% de EtOAc/hexano), proporcionando (3-cloro-4-fluorfenil)(trifluormetil) sulfano (600 mg) como um óleo incolor claro que foi usado na próxima reação imediatamente.
[0506] Etapa B: Preparação de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluormetil)sulfonil) benzeno: Periodato de sódio (1,80 g, 8,4 mmol, 3,23 equiv) foi adicionado todo de uma vez a (3-cloro-4-fluorfenil)(trifluormetil)sulfano (600 mg, 2,6 mmol, 1,0 equiv) e RuCl3 (13,5 mg, 0,065 mmol, 0,025 equiv) em MeCN (6 mL)/CCl4 (6 mL)/H2O (12 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, o bolo do filtro enxaguado com CH2Cl2 (30 mL), em seguida extraído com CH2Cl2 (3 x 30 mL), lavado com salmoura (20 mL), secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV), eluindo com 1-20% de EtOAc/hexano, proporcionando 2- bromo-1-fluoro-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (530 mg, 55% de rendimento por 2 etapas) como um óleo incolor claro que se transformou em um sólido branco após resfriamento a —78°C.
[0507] Etapa C: Preparação de 2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- ((trifluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 128): Carbonato de césio (41,0 mg, 0,126 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2-cloro-1-fluoro-4-((trifluormetil) sulfonil)benzeno (30,0 mg, 0,11 mmol) e 3-fluoro-5-clorofenol (18,0 mg, 0,13 mmol) em NMP (0,5 mL), em seguida aquecido a 50°C e agitado por 1,5 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi purificada diretamente na coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 128 (41,6 mg, 0,13 mmol, 94% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (-) m/z 387 (M-H).Exemplo 129
Figure img0190
l-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-4-(trifluormetil)-2-((trifluormetil)sulfonil) benzeno (Composto 129)
[0508] Etapa A: Preparação de (2-cloro-5-(trifluormetil)fenil(trifluormetil) sulfano: À um vaso de pressão equipado com um septo, barra de agitar e metil viologen dicloreto (60 mg, 0,24 mmol, 0,1 equiv) sob Ar, foi adicionado DMF (3,0 mL), 2-cloro-5-(trifluormetil)benzenotiol (500 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv) e Et3N (819 μL, 5,9 mmol, 2,5 equiv) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada a -78°C onde CF3I (1,38 g, 7,1 mmol) foi adicionado através de tubos de tygon equipado com uma agulha ao longo da parede resfriada do vaso (ventiada a um borbulhador). O septo foi, em seguida, rapidamente substituído com uma tampa de Teflon rosqueada, e o vaso de reação foi hermeticamente vedado e aquecido à temperatura ambiente onde ele foi agitado por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e cuidadosamente aberta. Os conteúdos do vaso foram, em seguida, derramados em água (10 mL), extraídos com Et2O (5 x 10 mL), lavados com salmoura (20 mL), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV), eluindo com 5-10% de EtOAc/hexano, proporcionando (2- cloro-5-(trifluormetil)fenil)(trifluormetil)sulfano (450 mg, 68% de rendimento) como um líquido amarelo pálido.
[0509] Etapa B: Preparação de l-cloro-4-(trifluormetil)-2-((trifluormetil)sulfonil) benzeno: Periodato de sódio (1,03 g, 4,8 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado todo de uma vez a (2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(trifluormetil)sulfona (450 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv) e RuCl3 (3,3 mg, 0,02 mmol, 0,01 equiv) em 1/1/2 MeCN/CCl4/H2O (8 mL) à temperatura ambiente, e agitado vigorosamente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV), eluindo com 2-30% de EtOAc/hexano, proporcionando 1-cloro-4-(trifluormetil)-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (426 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco.
[0510] Etapa C: Preparação de l-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-(trifluormetil)-2- ((trifluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 129): Carbonato de potássio (31 mg, 0,221 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado à l-cloro-4-(trifluormetil)-2-((trifluormetil) sulfonil)benzeno (46 mg, 0,147 mmol, 1,0 equiv) e 3-cloro-5-fluorofenol (32 mg, 0,221 mmol, 1,5 equiv) em benzeno (2,0 mL), em seguida, aquecido a refluxo durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Purificação em coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 30- 100% de MeCN/água) produziu o Composto 129 (39,4 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,398,38 (m, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 6,95-6,94 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).Exemplo 130
Figure img0191
2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-(vinilsulfonil)benzeno (Composto 130)
[0511] Etapa A: Preparação de 2-((3-bromo-4-fluorfenil)tio)acetato de etila: Bicarbonato de sódio (609 mg, 7,24 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado todo de uma vez a 3-bromo-4-fluorbenzenotiol (500 mg, 2,42 mmol, 1,0 equiv) e 2- bromoacetato de etila (807 mg, 4,83 mmol, 2,0 equiv) em 1:1 de dioxano/água (14,0 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitada por 62 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), extraída com EtOAc (3 x 25 mL), lavada com salmoura (25 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. 2-((3-bromo-4-fluorfenil)tio)acetato de etila bruto foi usado sem purificação na próxima reação.
[0512] Etapa B: Preparação de 2-((3-bromo-4-fluorfenil)sulfonil)acetato de etila: 2-((3-bromo-4-fluorfenil)tio)acetato de etila bruto (709 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (12,0 mL) foi adicionado gota a gota a Oxone® (3,28 g, 5,3 mmol, 2,2 equiv) em água (12,0 mL) por funil de adição por 10 minutos, em seguida agitado um adicional de 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, extraída com MTBE (4 x 25 mL), lavada com salmoura (25 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 10-100% de EtOAc/hexano), proporcionando 2-((3-bromo-4- fluorfenil)sulfonil)acetato de etila (530 mg, 67% por 2 etapas) como um óleo claro que torna-se vagarosamente um sólido branco após assentamento.
[0513] Etapa C: Preparação de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- (vinilsulfonil) benzeno (Composto 130): Carbonato de césio (48 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado todo de uma vez a 2-((3-bromo-4-fluorfenil)sulfonil) acetato de etila (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv) e 3-cloro-5-fluorofenol (22 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv) em NMP (0,5 mL), em seguida desaparecido a 50°C, e agitado por 16 horas. A mistura de reação resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), em seguida gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% de EtOAc/hexanos), proporcionando Composto 130 (9,5 mg, 20% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1 H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,97-6,94 (m, 1 H), 6,82-6,81 (m, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2 H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,13-6,1 1 (m, 1H).Exemplo 131
Figure img0192
2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetilsulfonilbenzeno (Composto 131)
[0514] Etapa A: Preparação de (3-bromo-4-fluorfenil)(difluormetil)sulfano: Dietil (bromodifluormetil)fosfonato (2,58 g, 9,66 mmol) foi adicionado todo de uma vez por seringa a uma mistura desgaseificada de 3-bromo-5- fluorbenzenotiol (1,00 g, 4,8 mmol) e KOH (5,42 g, 96,6 mmol) em MeCN (24,0 mL) e água (24,0 mL) a -78°C sob nitrogênio. O banho de resfriamento foi remido imediatamente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi diluída com água (20 mL), extraída com MTBE (4 x 50 mL), lavada com salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. (3- bromo-4-fluorfenil)(difluormetil)sulfano Bruto (1,24 g) foi usado diretamente na seguinte reação. 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,80 (t, 1H).
[0515] Etapa B: Preparação de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluormetil)sulfonil) benzeno: Periodato de sódio (2,58 g, 12,06 mmol) foi adicionado todo de uma vez a (3-bromo-4-fluorfenil)(difluormetil)sulfano (1,24 g, 4,83 mmol) e RuCl3 (25 mg, 0,12 mmol) em MeCN (10 mL)/CCl4 (10 mL)/H2O (20 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, o bolo do filtro lavado com diclorometano, em seguida o filtrado orgânico foi lavado com salmoura (30 mL), secado (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluormetil)sulfonil) benzeno (1,16 g, 83% de rendimento por 2 etapas) como um óleo incolor claro que tornou-se um sólido branco após assentamento.
[0516] Etapa C: Preparação de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- ((difluorometil) sulfonil)benzeno (Composto 131): Carbonato de césio (358 mg, 1,1 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2-bromo-4-((difluormetil)sulfonil)- 1-fluorbenzeno (289 mg, 1,0 mmol) e 3-cloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) em NMP (3,0 mL), em seguida aquecido a 50°C e agitado por 2 horas e 45 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 131 (369 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 13 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1 H), 7,89-7,87 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,90-6,89 (m, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H).Exemplo 132
Figure img0193
3-(2-Bromo-4-((difluormetil)sulfonilfenoxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 132)
[0517] Preparação de 3-(2-bromo-4-((difluormetil)sulfonil)fenoxi)-5 fluorbenzonitrila (Composto 132): Carbonato de césio (76,0 mg, 0,23 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2-bromo-4-((difluormetil)sulfonil)-1-fluorbenzeno (61,0 mg, 0,21 mmol) e 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila (32,0 mg, 0,23 mmol) em NMP (0,5 mL), em seguida aquecida a 50°C e agitada por 2,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 132 (76 mg, 0,19 mmol, 88% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,24 (t, 1 H).Exemplo 133
Figure img0194
[0518] 2-(3-Cloro-5-fluorofenoxi)-5-((difluormetil)sulfonil)benzonitrila(Composto 133): Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (15,6 mg, 0,014 mmol) foi adicionado todo de uma vez a Zn(CN)2 (9,5 mg, 0,08 mmol) e 2-bromo-1-(3- cloro-5-fluorfenoxi)-4-((difluormetil)sulfonil)benzeno (56,0 mg, 0,14 mmol) em NMP (0,6 mL) sob nitrogênio. O frasco foi evacuado e enchido novamente com nitrogênio cinco vezes. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 100°C por 22 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), extraída com Et2O (4 x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica de fase reversa (12+M, 15-100% de MeCN/água, 14 CV), proporcionando Composto 133 (4,6 mg, 0,01 mmol, 9% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS ESI (-) m/z 360 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31- 7,29 (m, 1 H), 7,227,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).Exemplo 134
Figure img0195
2-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-5-((difluorometil)sulfonil)benzonitrila (Composto 134)
[0519] Etapa A: Preparação de 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrila: 3-Ciano- 4-fluorbenzeno-1-sulfonil cloreto (5,00 g, 22,77 mmol, 1,0 equiv) em CH2Cl2 (24,0 mL) foi adicionado gota a gota por funil de adição por 20 minutos a uma solução resfriada em gelo de PPH3 (17,91 g, 68,30 mmol, 3,0 equiv) em CH2Cl2 (24,0 mL) e DMF (1,3 mL), em seguida agitada à temperatura ambiente por 60 horas. A mistura foi diluída com HCl 1 N (50 mL), extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL), em seguida concentrada. MTBE (200 mL) foi adicionado, PH3PO foi removido por filtração, o bolo do filtro enxaguado com MTBE (150 mL), e os orgânicos foram combinados e concentrados. Purificação em gel de sílica (100 g SNAP, 14 CV, 1280% de CH2Cl2/hexanos) proporcionou 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrila (2,90 g, 83% de rendimento) como um sólido branco macio.
[0520] Etapa B: Preparação de 5-((difluormetil)tio)-2-fluorbenzonitrila: Dietil (bromodifluormetil)fosfonato (1,66 g, 6,2 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado todo de uma vez por seringa a uma mistura desgaseificada de 2-fluoro-5- mercaptobenzonitrila (475 mg, 3,1 mmol, 1,0 equiv) e KOH (3,48 g, 62 mmol, 20,0 equiv) em MeCN (15,0 mL) e água (15,0 mL) a -78°C sob nitrogênio. A reação foi imediatamente removida a partir do banho de resfriamento e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi diluída com água (10 mL), extraída com MTBE (4 x 20 mL), lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. 5-((difluormetil)tio)-2-fluorbenzonitrila bruta (630 mg) foi usada diretamente na seguinte reação.
[0521] Etapa C: Preparação de 5-((difluormetil)sulfonil)-2-fluorbenzonitrila: Periodato de sódio (1,66 g, 7,8 mmol, 2,5 equiv) foi adicionado todo de uma vez a 5-((difluormetil)tio)-2-fluorbenzonitrila (630 mg, 3,1 mmol, 1,0 equiv) e RuCl3 (16 mg, 0,078 mmol, 0,025 equiv) em 1:1:2 de MeCN/CCl4/água (30 mL) à temperatura ambiente, e agitada por 1 hora. A reação foi filtrada, lavada o bolo do filtro com CH2Cl2 (30 mL), extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL), lavada com salmoura (25 mL), secada (Na2SO4), filtrada através de uma almofada de 3 cm de Florisil®, e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 7-60% de EtOAc/hexano, proporcionando 5-((difluormetil)sulfonil)- 2-fluorbenzonitrila (528 mg, 72% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco.
[0522] Etapa D: Preparação de 2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-5-((difluormetil) sulfonil)benzonitrila (Composto 134): Carbonato de césio (70,0 mg, 0,22 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2-bromo-4-((difluormetil)sulfonil)-1- fluorbenzeno (46,0 mg, 0,20 mmol) e 5-((difluormetil)sulfonil)-2- fluorbenzonitrila (30,0 mg, 0,22 mmol) em NMP (0,5 mL), em seguida aquecida a 50°C e agitada por 1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 134 (44,8 mg, 0,13 mmol, 65% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 351 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).Exemplo 135
Figure img0196
l-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluormetilsulfonil)-2-metil-benzeno(Composto 135)
[0523] Etapa A: Preparação de 4-(difluormetilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzeno: Bromodifluormetil dietilfosfonato (1,88 g, 7,0 mmol) foi adicionado por seringa a uma mistura desgaseificada de 4-fluoro-3-metil-benzenotiol (500,0 mg, 3,5 mmol) e hidróxido de potássio (3,95 g, 70,33 mmol) em acetonitrila (15 mL) e água (15 mL) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, imediatamente aquecida à temperatura ambiente, e agitada vigorosamente por 30 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. 4- (difluormetilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzeno bruto foi usado como está na próxima reação.
[0524] Etapa B: Preparação de 4-(difluormetilsulfonil)-1-fluoro-2-metil- benzeno: Periodato de sódio (1,51 g, 7,0 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4-(difluormetilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benzeno (676 mg, 3,52 mmol) e cloreto de rutênio(III) (18,25 mg, 0,09 mmol) em tetracloreto de carbono (8 mL)/acetonitrila (8 mL)/água (16 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 3 horas. A mistura foi filtrada, diluída com água (20 mL), lavada com CH2Cl2 (3 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo, proporcionando 4-(difluormetilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzeno (480 mg, 2,14 mmol, 61 % de rendimento).
[0525] Etapa C: Preparação de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4- (difluormetilsulfonil)-2-metil-benzeno (Composto 135): Carbonato de césio (80 mg, 0,25 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4-(difluormetilsulfonil)-1- fluoro-2-metil-benzeno (50 mg, 0,22 mmol) e 3-cloro-5-fluoro-fenol (36 mg, 0,25 mmol) em lmetil-2-pirrolidona (1,0 mL) à temperatura ambiente, em seguida o frasco de reação foi vedado com uma tampa rosqueada. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 50 °C e continuada a agitar nesta temperatura até completação conforme julgado por LC-MS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada diretamente na coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 135 (43,6 mg, 0,12 mmol, 53% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,986,95 (m, 1 H), 6,84-6,83 (m, 1 H), 6,69-6,65 (m, 1 H), 6,19 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).Exemplo 136
Figure img0197
[0526] 3-[4-(Difluormetilsulfonil)-2-metil-fenoxi]-5-fluoro-benzonitrila(Composto 136): Carbonato de césio (8 mg, 0,25 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4-(difluormetilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benzeno (50 mg, 0,22 mmol) e 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila (34 mg, 0,25 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (1,0 mL) à temperatura ambiente, em seguida o frasco de reação foi vedado com uma tampa rosqueada. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 50°C e continuada a agitar esta temperatura até completação conforme julgado por LC- MS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada diretamente na coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 136 (27 mg, 0,08 mmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,85-7,82 (m, 1 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).Exemplo 137
Figure img0198
2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((fluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 137)
[0527] Etapa A: Preparação de (fluormetil)(4-fluorfenil)sulfano: (Dietilamino) sulfur trifluoreto (1,46 mL, 11,1 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (1,8 mL) foi adicionado goda a gota à uma solução de l-fluoro-4- (metilsulfinil)benzeno (l,0 g, 6,3 mmol) e SbCl3 (43 mg, 0,190 mmol) em CH2Cl2 (32 mL) a -5°C sob nitrogênio, em seguida agitada por 14 horas enquanto que gradualmente aquecendo à temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta pela adição gota a gota de NaHCO3 saturado (10 mL), agitada por 30 minutos, extraída com CH2Cl2 (2 x 30 mL), lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 5-50% de EtOAc/hexano), proporcionando (fluormetil)(4-fluorfenil)sulfano (748 mg, 74% de rendimento) como um óleo amarelo.
[0528] Etapa B: Preparação de l-fluoro-4-((fluormetil)sulfonil)benzeno: (Fluormetil)(4-fluorfenil)sulfano (748 mg, 4,7 mmol) em MeOH (20,0 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada em gelo de Oxone® (6.32 g, 10,3 mmol) em água (20,0 mL) com agitação vigorosa. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida à temperatura ambiente, e agitada 14 horas adicionais. Os sólidos foram removidos por filtração, o filtrado foi diluído com salmoura (50 mL), extraído com EtOAc (3 x 50 mL), lavado com salmoura (50 mL), secado (MgSO4), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado em coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando l-fluoro- 4-((fluormetil)sulfonil)benzeno como um óleo claro.
[0529] Etapa C: Preparação de 2-bromo-1-fluoro-4-((fluormetil)sulfonil) benzeno: N-Bromosuccinimida (228 mg, 1,28 mmol) foi adicionada em duas porções iguais por 30 minutos a l-fluoro-4-((fluormetil)sulfonil)benzeno (205 mg, 1,07 mmol) em H2SO4 (1,2 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitada durante a noite. A mistura de reação foi derramada em gelo, extraída com diclorometano (4 x 10 mL), lavada com NaOH 3N (10 mL), salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando 2-bromo- l-fluoro-4-((fluormetil)sulfonil)benzeno (217 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco.
[0530] Etapa D: Preparação de 2-bromo- l-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- ((fluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 137): Carbonato de césio (47 mg, 0,144 mmol) foi adicionado a 2-bromo-1-fluoro-4-((fluormetil)sulfonil)benzeno (30 mg, 0,11 mmol) e 3-cloro-5-fluorofenol (21 mg, 0,144mmol) em NMP (0,5 mL), em seguida aquecido a 100 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada em coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 20100% de MeCN/água), proporcionando Composto 137 (31,7 mg, 72% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,726,69 (m, 1 H), 5,17 (d, 2 H).Exemplo 138
Figure img0199
2-Bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-(metilsulfonil)benzeno (Composto138)
[0531] Etapa A: Preparação de 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzeno: N-Bromosuccinimida (579 mg, 3,25 mmol, 1,1 equiv) foi adicionada em duas porções iguais por 30 minutos à temperatura ambiente a l-fluoro-4- (metilsulfonil) benzeno (515 mg, 2,96 mmol) em H2SO4 concentrado (3,0 mL) e agitada por 6 horas. A mistura foi cuidadosamente derramada em gelo e água (10 mL), extraída com CH2Cl2 (4 x 15 mL), lavada com NaOH 3 N (10 mL), salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 6-50% de EtOAc/hexano), para proporcionar 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzeno (530 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco.
[0532] Etapa B: Preparação de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4- (metilsulfonil) benzeno (Composto 138): Carbonato de césio (176 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benzeno (114 mg, 0,45 mmol) e 3-cloro-5-fluorofenol (79 mg, 0,54 mmol) em NMP (2,0 mL), em seguida aquecido a 50°C por 20 horas. A mistura de reação bruta foi purificada em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 138 (113 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H).Exemplo 139
Figure img0200
[0533] 2-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-5-(metilsulfonil)benzonitrila (Composto 139): Cianeto de cobre(I) (11 mg, 0,126 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-(metilsulfonil)benzeno (40 mg, 0,105 mmol) em NMP (0,4 mL) em um frasco de microondas, vedado, em seguida aquecido a 190°C por 30 minutos em um reator de microondas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada diretamente em coluna de fase reversa (12+M, 20-100% de MeCN/água) proporcionando Composto 139 (9 mg, 25% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 370 (M+HCO2), 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,28 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 6,97-6,96 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H).Exemplo 140
Figure img0201
3-Bromo-l -(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (Composto 140)
[0534] Etapa A: Preparação de 2,4-dibromo-3-metil-benzenosulfonil cloreto: 1,3-dibromo-2-metil-benzeno (5,5 mL, 40 mmol) foi adicionado gota a gota por funil de adição por 10 minutos a ácido sulfuroclorídico (10 mL, 150 mmol) à temperatura ambiente, e agitado por 2 horas, em seguida aquecido a 40°C e agitado por um adicional de 2 horas. A mistura foi cuidadosamente derramada em água/gelo (250 mL), e um sólido não-branco foi coletado por filtração, lavado com água, em seguida secado sob vácuo. 2,4-dibromo-3-metil- benzenosulfonil cloreto bruto (13,3 g, 91%) foi usado sem purificação adicional.
[0535] Etapa B: Preparação de 2,4-dibromo-3-metil-benzenotiol: Uma solução de 2,4-dibromo-3-metil-benzenosulfonil cloreto (5 g, 14,4 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada gota a gota por 20 minutos a uma solução de água fria de trifenilfosfina (8,28 g, 31,57 mmol) em diclorometano (20 mL) e DMF (1,2 mL). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi extinta com HCl 1 N (30 mL), extraída com CH2Cl2 (3 x 30 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. PH3PO foi removido por agitação do produto bruto em MTBE (100 mL) e, em seguida, filtrado. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (50 g SNAP, 14 CV, 0-20% de EtOAc/hexanos), proporcionando 2,4-dibromo-3-metil-benzenotiol (1,7 g, 5,7 mmol, 40% de rendimento) como um sólido branco.
[0536] Etapa C: Preparação de 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfanil) benzeno: Trifluormetil iodeto (1,77 g, 9,0 mmol) foi condensado em uma solução desgaseificada de 2,4-dibromo-3-metil-benzenotiol (850 mg, 3,0 mmol), trietilamina (1,05 mL, 7,5 mmol) e metil viologen dicloreto hidrato (77,5 mg, 0,3 mmol) em DMF (8,2 mL) a -78°C em um vaso de pressão através de um septo ventilado a um borbulhador. O vaso de reação foi, em seguida, rapidamente vedado com uma tampa de Teflon rosqueada, e agitado à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi diluída com Et2O (50 mL), lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), a fase aquosa foi extraída com Et2O (3 x 30 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. 1,3- dibromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfanil)benzeno bruto foi usado sem purificação adicional na próxima reação.
[0537] Etapa D: Preparação de 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil) benzeno: Periodato de sódio (1,34 g, 6,3 mmol) foi adicionado todo de uma vez a l,3-dibromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfanil)benzeno (1 g, 2,9 mmol) e cloreto de rutênio(III) (14,8 mg, 0,07 mmol) em acetonitrila (7 mL)/tetracloreto de carbono (7 mL)/água (14 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 16 horas. A mistura foi filtrada, diluída com água (20 mL), lavada com CH2Cl2 (3 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo, proporcionando 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (660 mg, 1,7 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco.
[0538] Etapa E: Preparação de 3-bromo-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil- 4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (Composto 140): Hidrogenocarbonato de césio (183 mg, 0,94 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 1,3-dibromo-2-metil-4- (trifluormetilsulfonil)benzeno (328 mg, 0,86 mmol) e 3-cloro-5-fluoro-fenol (138 mg, 0,94 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (3,5 mL) à temperatura ambiente, em seguida o frasco de reação foi vedado com a tampa rosqueada. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 50°C e continuada a agitar nesta temperatura até completação conforme julgado por LC-MS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada diretamente na coluna de fase reversa (25+M, 14 CV. 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 140 (140 mg, 0,3 mmol, 35% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 445 (MH); 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 8,07 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,68 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H).Exemplo 141
Figure img0202
[0539] 3-[3-Bromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi1-5-fluoro-benzonitrila (Composto 141): Carbonato de césio (51,2 mg, 0,16 mmol) foi adicionado todo de uma vez a l,3-dibromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (100,0 mg, 0,26 mmol) e 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila (35,9 mg, 0,26 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (1,0 mL) à temperatura ambiente, em seguida o frasco de reação foi vedado com a tampa rosqueada. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 50°C e continuada agitar nesta temperatura até completação conforme julgado por LC-MS (20 horas). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada diretamente em coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 141 (71 mg, 0,15 mmol, 59% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS ESI (+) m/z 438 (M+H).Exemplo 142
Figure img0203
[0540] 3-fluoro-5-[3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil) fenoxi]benzonitrila (Composto 142): Iodeto de cobre (I) (4,4 mg, 0,02 mmol) e dicloropaládio trifenilfosfano (8,2 mg, 0,01 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi]-5- fluoro-benzonitrila (51 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,16 mL, 1,16 mmol) e propargil álcool (0,02 mL, 0,30 mmol) em DMF (0,90 mL) sob uma corrente de nitrogênio. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa encrespada e vedado. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 100°C por 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 142 (4,7 mg, 0,01 mmol, 10% de rendimento) como um óleo marrom. LCMS ESI (-) m/z 412 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,1 1 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,96-1,91 (m, 1 H).Exemplo 143
Figure img0204
3-Cloro-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (Composto 143)
[0541] Etapa A: Preparação de 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluormetilsulfanil) benzeno: Trifluormetil iodeto (3,6 g, 18,3 mmol) foi condensado em uma solução desgaseificada de 2,4-dicloro-3-metil-benzenotiol (1,18 g, 6,1 mmol), trietilamina (2,1 mL, 15,3 mmol) e metil viologen dicloreto hidrato (157 mg, 0,6 mmol) em DMF (8,2 mL) a -78°C em um vaso de pressão. O vaso de reação foi, em seguida, rapidamente vedado com uma tampa de Teflon rosqueada, e agitado à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi diluída com Et2O (50 mL), lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), o aquoso foi extraído com Et2O (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. 1,3-Dicloro-2-metil-4- (trifluormetilsulfanil)benzeno (1,59 g, 6,1 mmol, 99,6% de rendimento) foi usado sem purificação adicional na próxima reação assumindo rendimento quantitativo.
[0542] Etapa B: Preparação de 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzeno: Periodato de sódio (3,26 g, 15,2 mmol) foi adicionado todo de uma vez a l,3-dicloro-2-metil-4-(trifluormetilsulfanil)benzeno (1,59 g, 6,1 mmol) e cloreto de rutênio (III) (31,6 mg, 0,15 mmol) em acetonitrila (15 mL)/tetracloreto de carbono (15 mL)/água (30 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, diluída com água (20 mL), lavada com CH2Cl2 (3 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo, proporcionando 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil) benzeno (1,2 g, 4,1 mmol, 67% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco.
[0543] Etapa C: Preparação de 3-cloro-1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-metil- 4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (Composto 143): Carbonato de césio (71 mg, 0,22 mmol) adicionado todo de uma vez à uma solução de 1,3-dicloro-2-metil- 4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (70 mg, 0,24 mmol) e 3-cloro-5-fluoro-fenol (32 mg, 0,22 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (1 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 45 minutos, aquecido a 50°C e agitado por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 143 (67 mg, 0,16 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,88-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H).Exemplo 144
Figure img0205
[0544] 3-fluoro-5-[3-cloro-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 144): Carbonato de césio (71 mg, 0,22 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de 1,3-dicloro- 2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)benzeno (70 mg, 0,24 mmol) e 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila (30 mg, 0,22 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (1 mL) à temperatura ambiente, e agitada por 45 minutos, aquecida a 50°C e agitada por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente na coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/água), proporcionando um produto levemente impuro que foi adicionalmente purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 2-26% de EtOAc hexano), proporcionando Composto 144 (33 mg, 0,08 mmol, 36% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 392 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (m, 1 H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H).Exemplo 145
Figure img0206
3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 145)
[0545] Etapa A: Preparação de 3-fluoro-5-[2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)- 3-vinil-fenoxi]benzonitrila: Tributil(vinil)estanano (300 μL, 1,0 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 3-[3-cloro-2-metil-4- (trifluormetilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-benzonitrila (250 mg, 0,63 mmol) e bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (45 mg, 0,06 mmol) em DMF (3,6 mL) à temperatura ambiente. O frasco de microondas foi, em seguida, evacuado e enchido com nitrogênio três vezes. O septo foi rapidamente substituído com um tampa encrespada, vedado, em seguida a reação foi aquecida a 160°C por 30 minutos em um reator de microondas. Uma vez resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MTBE (5 mL) e KF saturado (10 mL), seguido por agitação por 30 minutos. A camada aquosa foi extraída com MTBE (3x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre NaSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 2-50% de EtOAc/hexano), proporcionando 3- fluoro-5-[2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)-3-vinil-fenoxi]benzonitrila (179 mg, 0,46 mmol, 73% de rendimento) como um óleo incolor claro.
[0546] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4- (trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 145): Tetraoxoósmio (0,07 mL, 0,01 mmol) foi adicionado gota a gota por seringa a 3-fluoro-5-[2-metil-4- (trifluormetilsulfonil)-3-vinil-fenoxi]benzonitrila (85 mg, 0,22 mmol) e periodato de sódio (142 mg, 0,66 mmol) em tetrahidrofurano (0,9 mL) e água (0,3 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 mL), extraída com EtOAc (310 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Purificada em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, % de EtOAc/hexano) proporcionando Composto 145 (50 mg, 0,13 mmol, 59% de rendimento). LCMS ESI (-) m/z 386 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,62 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H).Exemplo 146
Figure img0207
[0547] 3-fluoro-5-[3-(hidroximetil-2-metil-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 146): Borohidreto de sódio (2 mg, 0,05 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4- (trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila bruta (5 mg, 0,01 mmol) em metanol (0,4 mL) à temperatura ambiente, e agitada por 5 minutos. A reação foi extinta com 1 gota de HCl 1 N, diluída com água (5 mL), extraída com EtOAc (3x5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (25% EtOAc/hexano), proporcionando Composto 146 (2 mg, 0,005 mmol, 40% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (-) m/z 434 (M+HCO2); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 4,99 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).Exemplo 147
Figure img0208
[0548] Metil (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-enoato (Composto 147): Trietilamina (0,06 mL, 0,45 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados a 3-[3-bromo-2-metil-4- (trifluormetilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-benzonitrila (65 mg, 0,15 mmol) em um frasco de reação equipado com uma barra de agitar, em seguida evacuada e preenchida com nitrogênio três vezes. Metil prop-2-enoato (0,07 mL, 0,74 mmol) e dímero clorobis[5-hidroxi-2-[l-(hidroxiimino)etil)fenil]-paládio (8,7 mg, 0,01 mmol) foram adicionados. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa encrespada, e vedado. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma frita, e purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (25+M, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 147 (38 mg, 0,08 mmol, 54% de rendimento) como um óleo claro. LCMS ESI (-) m/z 442 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,05 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).Exemplo 148
Figure img0209
Etil (E)-3-(3-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-metil-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)acrilato (Composto 148)
[0549] Etapa A: Preparação de (E)-3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6- (trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-ácido enóico: Hidróxido de lítio monohidrato (66,31 mg, 1,58 mmol) foi adicionado todo de uma vez a metil (E)-3-[3-(3-ciano- 5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-enoato (140 mg, 0,32 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) e água (1 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitado por 2 horas. A reação foi extinta com HCl 1N (1 mL), extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-ácido enóico (120 mg, 0,28 mmol, 88% de rendimento) foi usado sem purificação adicional.
[0550] Etapa B: Preparação de etil (E)-3-(3-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-metil- 6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)acrilato (Composto 148): [(Dimetilamino)-1H 1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido, (HATU) (14,7 mg, 0,04 mmol) foi adicionado todo de uma vez a (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-ácido enóico (11 mg, 0,03 mmol), N,N- diisopropiletilamina (6,6 mg, 0,05 mmol) e etanol (5,9 mg, 0,13 mmol) em DMF (0,20 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, em seguida purificada diretamente na coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água) proporcionando Composto 148 (6,7 mg, 0,015 mmol, 57% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 4,31 (q, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (t, 3 H).Exemplo 149
Figure img0210
[0551] (E)-N-Benzil-3-(3-(3-ciano-5-fluorfenoxi-metil-6-((trifluormetil)sulfonil)fenil)acrilamida (Composto 149); [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmethanaminiumhexafluorfosfato N-óxido (HATU,13,3 mg, 0,03 mmol) foi adicionado todo de uma vez a (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-ácido enóico (10 mg, 0,02 mmol), N,N- diisopropiletilamina (6 mg, 0,05 mmol) e benzilamina (5 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 13 horas. O produto bruto foi purificado diretamente em coluna de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 149 (5,1 mg, 0,01 mmol, 42% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 519 (M+H). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,39-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,147,13 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,06-6,02 (m, 2 H), 4,60 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H).Exemplo 150
Figure img0211
3-Fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)vinil]-4- (trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 150)
[0552] Etapa A: Preparação de (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6- (trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida: Isobutil cloroformato (17 μL, 0,13 mmol) adicionado gota a gota a (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil- 6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-ácido enóico (50 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (49 μL, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano (1,2 mL) a 0°C, e agitado por 1 hora. Hidrazina monohidrato (28,25 μL, 0,5800 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado um adicional de 2 horas. A reação foi diluída com água (2 mL), extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada, em seguida o produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0553] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oxadiazol- 2-il)vinil]-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 150): ácido p- toluenosulfônico monohidrato (2 mg, 0,01 mmol) foi adicionado a uma solução bem agitada de (E) -3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (23 mg, 0,05 mmol) em trietil ortoformato (460 μL, 3,0 mmol), seguido por aquecimento da mistura de reação a 90°C até completação conforme julgado por LC-MS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. A mistura de reação foi, em seguida, purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 150 (21 mg, 0,05 mmol, 89% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 454 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,18 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,42 (s, 3 H).Exemplo 151
Figure img0212
[0554] 3-fluoro-5-[2-metil-3-(E)-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluormetilsulfonil)fenoxi]benzonitrila (Composto 151): ácido p- toluenosulfônico monohidrato (1,7 mg, 0,01 mmol) foi adicionado a uma solução bem agitada de (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluormetilsulfonil)fenil] prop-2-enehidrazida (20 mg, 0,05 mmol) em trietil ortoacetato (400 μL, 2,2 mmol), seguido por aquecimento da mistura de reação a 90°C até completação conforme julgado por LC-MS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. A mistura de reação foi purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 151 (1,3 mg, 0,003 mmol, 6% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 468 (M+H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,17 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).Exemplo 152
Figure img0213
2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-(metilsulfonil)benzonitrila (Composto 152)
[0555] Etapa A: Preparação de 3-bromo-2,4-dicloro-benzenosulfonil cloreto: 2-Bromo-l,3-dicloro-benzeno (5,0 g, 22,1 mmol) foi adicionado a ácido sulfuroclorídrico (6,68 mL, 66 mmol) vagarosamente. Após adição, a mistura foi agitada a 82°C por 3 horas. Após resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi adicionado vagarosamente à água gelada (200 mL) com agitação vigorosa. O sólido que se formou foi coletado por filtração e secado para dar 3- bromo-2,4- dicloro-benzenosulfonil cloreto (5,9 g, 18,2 mmol, 82% de rendimento) como sólido.
[0556] Etapa B: Preparação de 3-bromo-2,4-dicloro-benzenotiol: 3-bromo- 2,4-dicloro-benzenosulfonil cloreto (24,3 g, 74,9 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) foi adicionado a trifenilfosfina (58,94 g, 225 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) e N,N- dimetilformamida (5,8 mL, 75 mmol) a 0°C. Após adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Ácido hidroclórico (1 N, 80 mL) e CH2Cl2 (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em 1:5 de MTBE/hexano (200 mL), e agitado por 30 minutos. O sólido foi removido por filtração e lavado com 100 mL 1:5 de hexano/MTBE. O filtrado foi extraído com solução 1 N de carbonato de potássio (3x50 mL). A camada aquosa combinada foi extraída com MTBE (2x50 mL). O aquoso foi acidificado com HCl 1 N a pH~5, e extraído com 3V1TBE (200 mL). O orgânico foi lavado com salmoura, secado (sulfato de sódio), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo com 1:1 de hexanos/CH2Cl2 para dar 3- bromo-2,4-dicloro-benzenotiol (17,6 g, 68 mmol, 91% de rendimento) como sólido.
[0557] Etapa C: Preparação de 2-bromo-1,3-dicloro-4-metilsulfanil- benzeno: Iodometano (1,45 mL, 23,3 mmol) foi adicionado à uma mistura de 3- bromo-2,4-dicloro-benzenotiol (2,0 g, 7,8 mmol) e carbonato de potássio (2,14 g, 15,5 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Água (20 mL) e acetato de etila (30 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica, eluindo com 1:1 de hexano/acetato de etila, para dar 2-bromo-l,3-dicloro-4-metilsulfanil-benzeno (2,08 g, 7,6 mmol, 98% de rendimento) como sólido.
[0558] Etapa D: Preparação de 2,6-dicloro-3-metilsulfanil-benzonitrila: Uma mistura de 2-bromo-l ,3-dicloro-4-metilsulfanil-benzeno (2,08 g, 7,7 mmol) e cianeto de cobre(I) (0,82 g, 9,2 mmol) em NMP (14 mL) foi agitada a 190°C em um microondas por 30 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, água (30 mL) e MTBE (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo com 15:1 de hexanos/acetato de etila para dar 2,6-dicloro- 3-mefhylsulfanil-benzonitrila (1,2 g, 5,5 mmol, 71% de rendimento) como sólido.
[0559] Etapa E: Preparação de 2,6-dicloro-3-metilsulfonil-benzonitrila: Periodato de sódio (1,87 g, 8,7 mmol) foi adicionado a 2,6-dicloro-3- metilsulfanil-benzonitrila (0,76 g, 3,5 mmol) e cloreto de rutênio (III) (0,02 g, 0,09 mmol) em uma mistura de acetonitrila (10 mL), tetracloreto de carbono (10 mL) e água (22 mL), à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e lavada com MTBE (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo com 15:1 de hexano/acetato de etila para dar 2,6-dicloro-3- metilsulfonil-benzonitrila (0,3 g, 1,2 mmol, 34% de rendimento) como sólido.
[0560] Etapa F: Preparação de 2-cloro-6-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3- (metilsulfonil)benzonitrila (Composto 152): Uma solução de 3-fluoro-5- hidroxibenzonitrila (27,41 mg, 0,2 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (0,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura resfriada em gelo de 2,6-dicloro-3- metilsulfonil-benzonitrila (50,0 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (39 mg, 0,12 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C por duas horas, em seguida aquecida a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida diretamente purificada em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 152 (38 mg, 0,1 mmol, 51% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, 1 H), 7,38-7,35 (m, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,30 (s, 3 H).Exemplo 153
Figure img0214
6-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 153)
[0561] Etapa A: Preparação de 3-bromo-2,6-difluorbenzonitrila: Uma solução de 2,6-difluorbenzonitrila (5,0 g, 36 mmol) em ácido silfúrico concen-trado (25 mL) foi tratada com NBS (7,0 g, 29,5 mmol) a 0°C, e agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Gelo (cerca de 100 g) foi adicionado à mistura de reação. Após fusão, a mistura foi extraída com MTBE (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo com 5:1 a 1:2 de hexanos/acetato de etila, para dar ambos 3-bromo-2,6-difluorbenzonitrila (5,5 g, 70% de rendimento) como sólido, e 3-bromo-2,6-difluorbenzamida (2,1 g, 25%) como sólido.
[0562] Etapa B: Preparação de 2,6-difluoro3-mercaptobenzonitrila: Uma mistura de 3-bromo-2,6-difluorbenzonitrila (4,4 g, 20 mmol), etanotioato de potássio (2,88 g, 25 mmol), Pd2(dba)3 (0,555 g, 0,61 mmol) e Xantphos (0,70 g, 1,2 mmol) em p-dioxano (30 mL) foi agitada a 102°C por 15 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, 28% de hidróxido de amônia aquoso (12,3 g, 202 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água (50 mL) e 2:1 de MTBE/hexanos (200 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi separada, acidificada com HCl 1 N a pH~5, e extraída com MTBE (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo com 3:1 de hexano/CH2Cl2 para dar 2,6-difluor-3-mercaptobenzonitrila (0,74 g, 21 %) como sólido.
[0563] Etapa C: Preparação de 2,6-difluoro3-((trifluormetil)tio)benzonitrila: Trifluormetiliodeto (2,29 g, 11,7 mmol) foi condensado em uma solução desgaseificada de 2,6-difluoro3-mercaptobenzonitrila (0,50 g, 2,9 mmol), metil viologen dicloreto (75 mg, 0,29 mmol) e Et3N (1,0 mL, 7,3 mmol) em DMF (4,0 mL) a -78°C em um tubo vedado. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa de Teflon rosqueada, e hermeticamente vedado. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida à temperatura ambiente, e agitada por 60 horas. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e cuidadosamente aberta, derramada em salmoura (10 mL), extraída com Et2O (5 x 20 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada através de um obturador de 4 cm de Florisil®, e concentrada em vácuo. 2,6-difluoro3-((trifluormetil)tio)benzonitrila bruta (698 mg) foi usada sem purificação na seguinte reação.
[0564] Etapa D: Preparação de 2,6-difluoro3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila: Periodato de sódio (1,56 g, 7,3 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 2,6-difluoro3-((trifluormetil)tio)benzonitrila bruta (698 mg, 2,92 mmol) e RuCl3 (15 mg, 0,073 mmol) em MeCN (7 mL)/CCl4 (7 mL)/água (14 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitado vigorosamente por 2 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com CH2Cl2 (4 x 25 mL), lavada com salmoura (25 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 20-60% de EtOAc/hexanos) proporcionando 2,6-difluoro3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (560 mg, 71% de rendimento por 2 etapas) como um sólido branco.
[0565] Etapa E: Preparação de 6-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (Composto 153): Bicarbonato de sódio (17 mg, 0,2 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 3-cloro-5-fluorofenol (15 mg, 0,1 mmol) e 2,6-difluoro3-((trifluormetil)sulfonil)benzonitrila (27,6 mg, 0,1 mmol) em MeCN (0,5 mL), em seguida agitado à temperatura ambiente por 1,5 horas, em seguida aquecido a 50°C e agitado por 7 horas adicionais. A mistura foi concentrada, em seguida purificada em gel de sílica de fase reversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando Composto 153 (14 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).Exemplo 154
Figure img0215
[0566] 6-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-(2-hidroxietilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzonitrila (Composto 154): À 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)- 2-fluoro-3-(trifluormetilsulfonil)benzonitrila (30 mg, 0,08 mmol) em um frasco de reação foi adicionado etanolamina (20 mg, 0,33 mmol), seguido por THF (100 μL). O frasco de reação foi vedado, em seguida a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por TLC preparativa eluindo com 80% de Et2O/hexano, proporcionando Composto 154 (12 mg, 0,026 mmol, 34% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,73 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 1 H), 3,95-3,91 (m, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 1,71-1,69 (m, 1 H).Exemplo 155
Figure img0216
[0567] Preparação de 3 (l-7-(difluormetilsulfonil)-1-hidroxi-indan-4-il)oxi-5- fluoro-benzonitrila (Composto 155): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila no lugar de 3-cloro-5- fluorofenol na Etapa G. O ee foi determinado para ser 98% por análise de I9F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2-). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,15 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (t, 3 H), 5,68-5,65 (m, 1 H), 3,20-3, 1 1 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,51-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H).Exemplo 156
Figure img0217
[0568] 3-[(1R)-7-(Difluormetilsulfonil)-1-hidroxi-indan-4-il]oxibenzonitrila (Composto 156): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 1 usando 3-hidroxibenzonitrila no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G. O ee foi determinado para ser 98% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) m/z 410 (M+HCO2-); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 5,68-5,66 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,22 (m, 1 H).Exemplo 157
Figure img0218
[0569] (1/R)-4-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)indan-1-ol(Composto 157): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 1__ usando 3-cloro-4-fluoro-fenol no lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol na Etapa G. O ee foi determinado para ser 98% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) 437 (M+HCO2 -).Exemplo 158
Figure img0219
[0570] (1S)-4-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)-2.2-difluoroindan-1-ol (Composto 158): Uma solução resfriada em gelo de RuCl(p- cimeno)[(R/R)-Ts-DPEN] (0,51 mg, 0,08 mmol) em CH2Cl2 (0,20 mL) foi adicionada por seringa a uma solução resfriada em gelo de 4-(3-cloro-5-fluoro- fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-ona (17 mg, 0,04 mmol), trietilamina (11 μL, 0,08 mmol) e ácido fórmico (4,5 μL., 0,12 mmol) em CH2Cl2 (0,20 mL). O frasco de reação foi, em seguida, colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação bruta purificada diretamente no gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 5-50% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 158 (8 mg, 0,02 mmol, 46% de rendimento). O ee foi determinado para ser 91% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) 473 (M+HCO2 - ). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94-6,93 (m, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 5,52-5,48 (m, 1 H), 3,64-3,43 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H). Exemplo 159
Figure img0220
4-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- ol (Composto 159)
[0571] Etapa A: Preparação de 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden- lona: A mistura agitada de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-N,N- dimetilcarbamotioato (50 g, 199 mmol), 95% de etanol (690 mL) e solução de NaOH 3 N (398 mL, 1,6 mol) foram aquecidos a refluxo por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi resfriada a 0°C usando um banho de gelo. Iodometano (16 mL, 259 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação.
[0572] A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
[0573] Etapa B: Preparação de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihdro-1H- inden-1-ona: Uma solução de Oxone® (117 g, 191 mmol) em água (580 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro- lHinden-1 -ona (bruto da Etapa A, 17 g, 86,6 mmol) em metanol (580 mL) à temperatura ambiente. A temperatura aumentou levemente durante a adição. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Sólidos residuais foram removidos por filtração e lavados com EtOAc. Os orgânicos foram removidos a partir do filtrado em vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc (3x), lavado com salmoura e secado. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo. O sólido resultante foi triturado com EtOAc/hexano (1:5) para dar 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1 -ona como um sólido branco (16,8 g). O licor mãe foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10- 80% de EtOAc em hexano), para proporcionar 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ona adicional (2,30 g, combinado 19,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
[0574] Etapa C: Preparação de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidroespirorindeno-1,2-[1,3]dioxolano]: Trimetilsilil trifluormetanosulfonato (4,8 mL, 26,6 mmol) foi adicionado gota a gota à uma solução de 4-fluoro-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (19,1 g, 83,6 mmol) e trimetil(2- trimetilsililoxietoxi)silano (28,5 mL, 116 mmol) em diclorometano (30 mL), que foi resfriada a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 6 horas, a reação foi extinta com trietilamina (46,6 mL, 334 mmol) e evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. Diclorometano foi adicionado ao resíduo que fez com que um sólido se formasse. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com 50% de diclorometano/hexanos e secado com ar para proporcionar 4-fluoro-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2-[l,3]dioxolano] (9,95 g). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano) para dar 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] adicional (4,58 g, combinado 14,5 g, 64%). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
[0575] Etapa D: Preparação de 4-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoro7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden- l-ol (Composto 159): Borohidreto de sódio (3,03 mg, 0,08 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4-(3,5-difluorfenoxi)-2,2- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ona (15,0 mg, 0,04 mmol, preparado de 4-fluoro- 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l ,3]dioxolano] apósprocedimentos no Exemplo 8) em metanol (0,5 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 5 minutos. A reação foi extinta com HCl 1 N (1 mL), extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 20-100% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 159 (9 mg, 0,024 mmol, 60% de rendimento). LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2 -); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).Exemplo 160
Figure img0221
(1S)-4-(3-Cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ol (Composto 160)
[0576] Etapa A: Preparação de 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7'- metilsulfonilespiro[1,3]-dioxolano-2,1 '-indano]: Hidrogenocarbonato de césio (320 mg, 1,65 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil- espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano] (300 mg, 1,1 mmol) e 3-cloro-5-fluoro-fenol (242 mg, 1,65 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (4,4 mL) à temperatura ambiente em um frasco de reação de micro-ondas equipado com uma barra de agitar, inundado com nitrogênio, em seguida vedado com uma tampa encrespada. A mistura de reação foi aquecida a 160°C por 2 horas usando aquecimento com microondas. CsHCO3 adicional (100 mg) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 160°C por um adicional de 30 minutos. O produto bruto foi purificado diretamente em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7'-metilsulfonil- espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano] (303 mg, 0,76 mmol, 69% de rendimento).
[0577] Etapa B: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7- metilsulfonilindan-1-ona: Piridinium para-toluenosulfonato (191 mg, 0,76 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7'- metilsulfonil-espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (303 mg, 0,76 mmol) em acetona (4 mL)/água (1 mL) à temperatura ambiente, em seguida aquecida a refluxo por 5 horas. A reação foi concentrada em vácuo, em seguida purificada em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% de EtOAc/hexanos), proporcionando 4-(3- cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona (263 mg, 0,74 mmol, 97% de rendimento).
[0578] Etapa C: Preparação de N-butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7- metilsulfonil-indan-1-imina: Butan-1 -amina (2,93 mL, 29,65 mmol) foi adicionada a 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona (263 mg, 0,74 mmol) e ácido trifluoracético (11,35 μL, 0,15 mmol) em benzeno (10 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a refluxo com a remoção azeotrópica de água por um aparelho Dean-Stark por 4 horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL), extraído com MTBE (3 x 10 mL), lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi usado sem purificação na próxima etapa imediatamente.
[0579] Etapa D: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro7- metilsulfonil-indan-1-ona: Selectfluor® (654 mg, 1,85 mmol) foi adicionado a N- butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-imina bruta (303 mg, 0,74 mmol) e sulfato de sódio (157 mg, 1,1 mmol) em acetonitrila (8 mL), em seguida aquecido a refluxo por 6 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, HCl concentrado (1 mL, 12 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A solução foi diluída com água (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 20-100% de EtOAc/hexano), proporcionando 4-(3-cloro-5-fluoro- fenoxi)-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ona (200 mg, 0,5 mmol, 6% de rendimento).
[0580] Etapa E: Preparação de (1S)-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro7- metilsulfonil-indan-1-ol (Composto 160): Uma solução resfriada em gelo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg, 0,0017 mmol) em diclorometano (0,9 mL) foi adicionado por seringa a uma solução resfriada em gelo de 4-(3-cloro-5- fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ona (68 mg, 0,17 mmol), trietilamina (48,4 μL, 0,35 mmol) e ácido fórmico (19,7 μL, 0,52 mmol) em diclorometano (0,9 mL). O reator foi vedado, em seguida colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. O produto bruto foi purificado diretamente em gel de sílica (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 160 (60 mg, 0,15 mmol, 87% de rendimento). O ee foi determinado para ser >99% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,907,87 (m, 1 H), 7,01-6,97 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 5,615,57 (m, 1 H), 3,57-3,37 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).Exemplo 161
Figure img0222
[0581] (S)-4-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H- inden-1-ol (Composto 161): Uma solução resfriada em gelo de RuCl(p- cimeno)[( R/R)-Ts-DPEN] (0,85 mg, 0,01 mmol) em CH2Cl2 (0,6 mL) foi adicionado por seringa a uma solução resfriada em gelo de 4-(3,5-difluorfenoxi)-2,2- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, preparado de acordo com os procedimentos nos Exemplos 8 e 160), trietilamina (37 μL, 0,27 mmol) e ácido fórmico (15 μL, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (0,60 mL), em seguida colocada em um refrigerador a 4°C durante a noite. O produto bruto foi purificado diretamente em gel de sílica (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% de EtOAc hexano), proporcionando Composto 161 (37 mg, 0,1 mmol, 73% de rendimento). O ee foi determinado para ser >96% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2-); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1 H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).Exemplo 162
Figure img0223
[0582] 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il)oxibenzonitrila (Composto 162): Uma solução resfriada em gelo de RuCl(p- cimeno)[( R/R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,02 mmol) em CH2Cl2 (0,9 mL) foi adicionada por seringa a uma solução resfriada em gelo de 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil- l- oxo-indan-4-il)oxibenzonitrila (70 mg, 0,19 mmol, preparada similarmente de acordo com os procedimentos nos Exemplos 8 e 160), trietilamina (53,7 μL, 0,39 mmol) e ácido fórmico (21,8 μL, 0,58 mmol) em CH2Cl2 (0,9 mL), em seguida colocada em um refrigerador a 4°C durante a noite. O produto bruto foi purificado diretamente em gel de sílica (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 162 (56 mg, 0,15 mmol, 78% de rendimento). O ee foi determinado para ser >99% por análise de 19F NMR do éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (-) 410 (M+HCO2 -).Exemplo 163
Figure img0224
(S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorobenzonitrila (Composto 163)
[0583] Etapa A: Preparação de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoxi)-7'- metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolano-2,1'-indano]: Hidrogenocarbonato de césio (142 mg, 0,73 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil- espiro[l,3-dioxolano-2,-indano] (100 mg, 0,37 mmol) e 3-bromo-5-fluoro-fenol (105 mg, 0,55 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (1,5 mL) à temperatura ambiente em um frasco de microondas de reação equipado com uma barra de agitar. O frasco foi inundado com nitrogênio, em seguida vedado com uma tampa encrespada. A reação foi aquecida a 150°C por 7 horas, resfriada à temperatura ambiente, em seguida purificada diretamente em gel de sílica de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água), proporcionando 4'-(3-bromo-5-fluoro- fenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (118 mg, 0,26 mmol, 72% de rendimento).
[0584] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3- dioxolano-2,1'-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila: Aduto de Dicloro[l;-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (784 mg, 0,97 mmol) foi rapidamente adicionado a uma mistura desgaseificada de 4'-(3-bromo-5-fluoro- fenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano] (4,3 g, 9,7 mmol), cianeto de zinco (1,14 g, 9,7 mmol) e pó de zinco (761 mg, 11,6 mmol) em DMF (60 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 110°C por 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com água (100 mL), extraído com MTBE (5 x 100 mL), lavado com salmoura (100 mL), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (100 g SNAP, 14 CV, 15100% de EtOAc/hexanos), em seguida purificado novamente em gel de sílica (25 g Ultra SNAP, 14 CV, 0-20% de diclorometano/EtOAc), proporcionando 3-fluoro- 5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolano-2,l'-indano]-4-il)oxi-benzonitrila (3,77 g, 9,7 mmol, 100% de rendimento).
[0585] Etapa C: Preparação de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxi-benzonitrila: Piridinium para-toluenosulfonato (354 mg, 1,4 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de 3-fluoro-5-(7'- metilsulfonilespiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (550 mg, 1,4 mmol) em acetona (6 mL)/água (2 mL) à temperatura ambiente, e em seguida, aquecida a refluxo até completação. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida purificada em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% de EtOAc/hexano), proporcionando 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxi-benzonitrila (450 mg, 1,3 mmol, 92% de rendimento).
[0586] Etapa D: Preparação de 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan- 4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila: Butan-1-amina (5,15 mL, 52 mmol) foi adicionada a 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (450 mg, 1,3 mmol) e ácido trifluoracético (19,96 μL, 0,26 mmol) em benzeno (10 mL) à temperatura ambiente, em seguida aquecida a refluxo com a remoção azeotrópica de água por um aparelho Dean-Stark. O progresso da reação foi monitorado por 1HNMR. Quando completa, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL), extraído com MTBE (3 x 10 mL), lavado com salmoura, e secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila bruta foi usada imediatamente sem purificação na próxima etapa.
[0587] Etapa E: Preparação de 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan- 4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila: Selectfluor® (1,15 g, 3,25 mmol) foi adicionado a 3- [(E,Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila bruta (520 mg, 1,3 mmol) e sulfato de sódio (369 mg, 2,6 mmol) em acetonitrila (10 mL), em seguida aquecida a refluxo por 6 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, HCl concentrado (1,0 mL, 12 mmol) foi adicionado, e agitada por 15 minutos. A mistura foi diluída com água (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado em gel de sílica (25 g SNAP, 14 CV, 20-100% de EtOAc/hexano) proporcionou 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (437 mg, 1,2 mmol, 88% de rendimento).
[0588] Etapa F: Preparação de (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto163): Uma solução resfriada em gelo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (40,7 mg, 0,06 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado por seringa sob nitrogênio a uma solução resfriada em gelo de 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (2,44 g, 6,4 mmol), trietilamina (1,78 mL, 12,8 mmol) e ácido fórmico (724 μL, 19,2 mmol) em CH2Cl2 (30 mL). A reação foi colocada em um refrigerador a 4°C por 16 horas. A mistura foi concentrada a 10 mL, em seguida purificada diretamente em gel de sílica (25 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-50% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 163 (2,15 g, 5,6 mmol, 87% de rendimento). Excesso enantiomérico (98%) foi determinado por HPLC quiral. Tempo de retenção para (S)-enantiômero: 1,93 minutos; tempo de retenção para (R)-enantiômer: 2,32 minutos. LCMS ESI (-) 428 (M+HCI2 -). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
[0589] Protocolo alternativo para a síntese de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolano-2,1’-indano]-4’-il)oxi-benzonitrila: Hidrogenocarbonato de césio (320,48 mg, 1,65 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (300 mg, 1,1 mmol) e 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila (227 mg, 1,65 mmol) em l-metil-2- pirrolidona (4,4 mL) à temperatura ambiente em um frasco de reação de micro-ondas equipado com uma barra de agitar, inundado com nitrogênio, em seguida vedado com uma tampa encrespada. A mistura de reação foi aquecida a 160°C por 2 horas em um reator de microondas. CsHCO3 adicional (100 mg) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 160°C por 30 minutos em um reator de microondas. A mistura foi purificada diretamente em coluna de fase reversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/água) proporcionando 3-fluoro-5-(7'- metilsulfonilespiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (104 mg, 0,26 mmol, 24% de rendimento).
[0590] Preparação alternativa de 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[1 ,3]dioxolan1-4-il)oxi)benzonitrila
Figure img0225
7-(Metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-ol
[0591] Etapa A: Preparação de 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno- 1,2'-[1,3]dioxolan]-4-ol: Hidróxido de sódio (3 M, 62,4 mL, 187,3 mmol) foi adicionado por seringa à uma solução de 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[l,3- dioxolano-2,l'-indano] (25,5 g, 93,6 mmol) em DMSO (280 mL) sob nitrogênio, em seguida a mistura foi aquecida a 75°C até completa conforme julgado por LCMS (5 horas). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida derramada em KHSO4 0,7 M resfriado com gelo (255 mL), ajustada a pH 5-6 com NaHCO3 saturado, em seguida extraída com EtOAc (5 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo proporcionando 7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l ,3]dioxolan]- 4-ol (24,6 g, 97% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H).
Figure img0226
3-fluoro-5-((7-metilsulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolan]- 4-il)oxi)benzonitrila
[0592] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)benzonitrila: Carbonato de césio (6,33 g, 19,4 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de 3,5- difluorbenzonitrila (5,4 g, 38,85 mmol) e 7'-metilsulfonilespiro[l,3-dioxolano-2, - indano]-4'-ol (3,50 g, 13 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 110°C sob nitrogênio até completa conforme julgado por LC-MS (3 horas). A mistura de reação foi diluída com NaOH 3 N (10 mL) e água (20 mL), extraída com EtOAc (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-80% de EtOAc/hexanos), proporcionando 3- fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (3,70 g, 9,5 mmol, 73% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
[0593] Protocolo alternativo para a síntese de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil- loxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila:
[0594] Etapa A: Preparação de 2-hidroxi-5-(metiltio)benzaldeído: À uma suspensão de 4-metilsulfanilfenol (50 g, 357 mmol), paraformaldeído (72,3 g, 2407 mmol), e cloreto de magnésio anidro (50,9 g, 535 mmol) em acetonitrila (500 mL), foi adicionada trietil amina (186 mL, 1337 mmol) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 5 horas. Após resfriamento a 0°C, HCl 1 N foi adicionado vagarosamente até que duas fases separadas (cerca de 1,5 L). MTBE (700 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo com 1:1 de hexano/diclorometano, para dar 2-hidroxi-5-metilsulfanil-benzaldeído (50,5 g, 300 mmol, 84% de rendimento) como semisólido.
[0595] Etapa B: Preparação de 3-(2-hidroxi-5-(metiltio)fenil)ácido propanóico: Trietilamina (2,5 mL, 17,8 mmol) foi adicionada vagarosamente a ácido fórmico (1,55 mL, 41,0 mmol) a 0°C. Em seguida, 2,2-dimetil-l,3-dioxano- 4,6-diona (1,84 g, 12,9 mmol) foi adicionada, seguido por uma solução de 2- hidroxi-5-metilsulfanil-benzaldeído (2,0 g, 11,9 mmol) em N,N-dimetilacetamida (4 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, em seguida, foi agitada a 100°C por 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, água (100 mL) foi adicionada, e o pH foi ajustado com NaOH 3 N a pH~9. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi separada, em seguida acidificada com hidrogeno sulfato de potássio saturado a pH-3. Esta camada aquosa foi extraída com MTBE (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica com 1:l de hexano/acetato de etila para dar 3-(2-hidroxi-5- metilsulfanil-fenil ácido propanóico (1,67 g, 7,9 mmol, 66% de rendimento) como sólido.
[0596] Etapa C: Preparação de 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5- metilsulfanil-fenil]ácido propanóico: A suspensão de 3-(2-hidroxi-5-metilsulfanil- fenil) ácido propanóico (2,14 g, 10 mmol), 3,5-difluorbenzonitrila (3,51 g, 25 mmol), e carbonato de césio (9,85 g, 30 mmol) em sulfolano (36 mL) e s-butanol (4 mL), foi agitada a 105°C por 4 horas. Após resfriada à temperatura ambiente, água (100 mL) e MTBE (100 mL) foram adicionados. A camada líquida foi separada, acidificada com hidrogeno sulfato de potássio saturado a pH~3-4, e extraída com MTBE. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo. O sólido filtrado foi suspenso em 3:1 de hexano/MTBE (-20 mL), e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com hexano, e secado para dar 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]]ácido propanóico (2,9 g, 8,8 mmol, 87% de rendimento) como sólido.
[0597] Etapa D: Preparação de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4- il)oxi-benzonitrila: À uma solução de 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5- metilsulfanil- fenil]ácido propanóico (8,44 g, 25,5 mmol) em diclorometano (50 mL), foi adicionada um gota de DMF, em seguida, seguido por adição de oxalil cloreto (2,62 mL, 30,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Diclorometano (20 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi adicionada vagarosamente a uma suspensão de tricloroalumano (6,79 g, 50,0 mmol) em diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0°C. HCl 1 N aquoso (20 mL) foi adicionado vagarosamente, seguido por água (50 mL) e diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio saturado, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (7,98 g, 25,5 mmol, 100% de rendimento) como sólido.
[0598] Etapa E: Preparação de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4- il)oxi-benzonitrila: A suspensão de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4- il)oxi-benzonitrila (7,98 g, 25,5 mmol), Oxone® (53,6 g, 87 mmol) em acetonitrila (40 mL) e água (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Sólido foi removido por filtração e lavado com diclorometano (40 mL). Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. Acetona (20 mL) e água (40 mL) foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração e secado para dar 3-fluoro-5-(7- metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (7,3 g, 21 mmol, 83% de rendimento) como sólido.Exemplo 164
Figure img0227
3-[(1R)-1-Amino-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-4-iloxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 164)
[0599] Etapa A: Preparação de (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2- difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida: Tetraetóxido de titânio (54,98 μL, 0,26 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (40 mg, 0,1 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (14 mg, 0,12 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio em seguida aquecida a 45°C por 8 horas. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada a 0°C, seguido pela adição de borohidreto de sódio (4 mg, 0,1 mmol). Após agitação por 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com água (0,2 mL) à temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e lavados com EtOAc (20 mL), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% de EtOAc hexano), proporcionando (S)-N-((R)- 4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol, 47% de rendimento).
[0600] Etapa B: Preparação de 3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro7-metilsulfonil- indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 164): Cloreto de hidrogênio (solução em dioxano 4,0 M, 103 μL, 0,41 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (20 mg, 0,04 mmol) em metanol (0,4 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitada por 30 minutos. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado (1 mL) cuidadosamente, extraída com EtOAc (3x5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% de EtOAc hexano) proporcionando Composto 164 (11 mg, 0,03 mmol, 70% de rendimento) como uma espuma branca de LCMS ESI (+) 383 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-1,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).Exemplo 165
Figure img0228
3-[(1S)-1-Amino-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 165)
[0601] Etapa A: Preparação de (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2- difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida: Tetraetóxido de titânio (49,5 μL, 0,24 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (30 mg, 0,08 mmol) e (5)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (11 mg, 0,09 mmol) em tetrahidrofurano (0,8 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio, em seguida aquecido a 45°C por 8 horas. A reação foi extinta com água (0,1 mL) à temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração, lavados com EtOAc (20 mL), e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% de EtOAc/hexano), proporcionando (R)-N- (4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol, 63% de rendimento).
[0602] Etapa B: Preparação de (R)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2- difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida: Borohidreto de sódio (5,6 mg, 0,15 mmol) foi adicionado todo de uma vez a uma solução resfriada em gelo de (R)-N-[4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL), em seguida agitada até completa conforme julgado por LC-MS. Extinta com água (1 mL), extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 18100% de EtOAc/hexano) proporcionando (R)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)- 2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol, 29% de rendimento).
[0603] Etapa C: Preparação de 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro7- metilsulfonilindan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 165): Cloreto de hidrogênio (solução em dioxano 4,0 M, 0,2 mL, 0,8 mmol) foi adicionado gota a gota à uma solução de (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol) em metanol (0,2 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitada por 30 minutos. A reação foi cuidadosamente extinta por adição gota a gota de NaHCO3 saturado (2 mL), extraída com EtOAc (3 x 5 mL), lavada com salmoura (5 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 165 (2,3 mg, 0,006 mmol, 42% de rendimento). LCMS ESI (+) 383 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,974,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).Exemplo 166
Figure img0229
[0604] (S)-3-((2,2-Difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-lHinden- 4-il)oxi)-5-metilbenzonitrila (Composto 166): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 63, Etapas B-F, substituindo 3-hidroxi-5- metilbenzonitrila por 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 442; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,16 (br d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,44 (m, 3H). Excesso enantiomérico foi 95% conforme determinado por Análise de éster de Mosher.Exemplo 167
Figure img0230
[0605] (S)-3-Cloro-5-((2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3- dihidro- lH-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 167): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 63, Etapas B-F, substituindo 3-cloro-5- hidroxibenzonitrila por 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila. m/z (ES-API-neg) [M- H+46] = 462; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, 1 H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,327,27 (m, 1H), 6,97 (d, 1 H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,62-3,38 (m, 3H). Excesso enantiomérico 95% conforme determinado por Análise de éster de Mosher.Exemplo 168
Figure img0231
[0606] (2-Cloro-6-((difluormetil)sulfonil)-3-(3,5-difluorfenoxi)fenil)metanol (Composto 168): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 41, Etapa E, substituindo 3,5-difluorfenol por 3-cloro-5-fluoro-fenol. m/z (ES-APIneg) [M- H+46] = 429; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1H), 7,09 (d, 1 H), 6,77-6,67 (m, 1 H), 6,64-6,61 (m, 2H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1 H).Exemplo 169
Figure img0232
[0607] 2-Bromo-1-(3,4-diclorofenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno(Composto 169): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 3,4-diclorofenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1 H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 (s, 1 H), 6,99 (m, 2H).Exemplo 170
Figure img0233
[0608] 2-Bromo-1-(5-cloro-2-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 170): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3-cloro-5-fluorofenol com 5-cloro-2-fluorofenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1 H), 7,88 (d, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 6,90 (d, 1H).Exemplo 171
Figure img0234
[0609] l-(2-Bromo-4-((trifluormetil)sulfonil)fenoxi)-3-cloro-2-metilbenzeno (Composto 171): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 3-cloro-2-metilfenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, d6- DMSO): δ 8,40 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,13 (s, 3H).Exemplo 172
Figure img0235
[0610] 2-Bromo-1-(3,5-diclorofenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno(Composto 172): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 3,5-diclorofenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (m, 3H).Exemplo 173
Figure img0236
[0611] 2-Bromo-1-(3,5-dimetilfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno(Composto 173): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 3,5-dimetilfenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).Exemplo 174
Figure img0237
[0612] 2-Bromo-1-(5-cloro-2-metilfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 174): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3-cloro-5-fluorofenol com 5-cloro-2-metilfenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,16 (s, 3H).Exemplo 175
Figure img0238
[0613] 2-(2-Bromo-4-((trifluormetil)sulfonil)fenoxi)-l,3-difluorbenzeno (Composto 175): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 3,5-difluorfenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, d6- DMSO): δ 8,40 (s, 1 H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,1 1 (d, 1H).Exemplo 176
Figure img0239
[0614] 2-Bromo-1-(2,4-difluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno(Composto 176): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 2,6-difluorfenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, d6- DMSO): δ 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 1 H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H).Exemplo 177
Figure img0240
[0615] (3-(2-Bromo-4-((trifluormetil)sulfonil)fenoxi)-5-fluorfenil)metanol(Composto 177): Preparado similarmente como no Exemplo 116 substituindo 3- cloro-5-fluorofenol com 5-fluoro-3-(hidroximetil)fenol na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,75 (d, 2H), 1,83 (t, 1H).Exemplo 178
Figure img0241
[0616] (E)-6-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-3-((difluormetil)sulfonil)-2-(prop-1-en- 1-il)benzonitrila (Composto 178): Alil(tributil)estanano (0,08 mL, 0,25 mmol) foi adicionado por seringa a uma mistura desgaseificada de 2-cloro-6-(3-ciano- 5- fluoro-fenoxi)-3-(difluormetilsulfonil)benzonitrila (Composto 30, 48 mg, 0,12 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (14 mg, 0,01 mmol) em DMF (0,6 mL) à temperatura ambiente a um frasco de microondas equipado com um septo sob nitrogênio. O septo foi rapidamente substituído com uma tampa de microondas e vedado sob uma manta de nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 160°C por 30 minutos em um reator de microondas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com MTBE (10 mL) e, em seguida, agitado com solução saturada de KF (10 mL) por 30 minutos. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com MTBE. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (2-5% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 178 (46 mg, 94%) como um sólido branco. LCMS ESI (-) m/z 391 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,56-6,47 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,08- 2,06 (m. 1H).Exemplo 179
Figure img0242
[0617] 2-Bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-4-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (Composto 179): Preparado analogamente aos procedimentos para Composto 28 omitindo a Etapa C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H).Exemplo 180
Figure img0243
[0618] 2-Cloro-6-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-(S-metilsulfonimidoil)benzonitrila (Composto 180): Preparada por um conjunto análogo de procedimentos descritos para a preparação de Compostos 69 e 152. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94 (br s, 1H).Exemplo 181
Figure img0244
[0619] 3-((6,6-Difluoro5-hidroxi-4-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- l-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 181): Preparada por um conjunto análogo de procedimentos descritos para a preparação de Composto 8. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,63-2,45 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H).Exemplo 182
Figure img0245
[0620] 4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 182): Preparada no Exemplo 25, Etapa D.Exemplo 183
Figure img0246
N-(3-Clorofenil-4,6-t2)-4-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-amina(Composto 183)
[0621] Etapa A: Síntese de 3-clorobenzen-4,6-t2-amina: 3-Cloro-4,6- diiodoanilina (100 mg,) foi dissolvida em metanol (3 mL) e adicionada com trietilamina (0,1 mL) e submetida durante a noite a titulação usando 50Ci de gás trítio, à temperatura ambiente. Trítio lábil foi removido por dissolução da mistura de reação bruta em metanol (3 mL), e trazendo a secura sob vácuo. Remoção do lábil foi feita em dupicata. O material tritiado bruto foi purificado por TLC preparativa (Gel de sílica, 1000 μ) usando hexano:etilacetato:AcOH (85:14:1). A banda do produto foi eluída com etilacetato para dar 3-clorobenzen- 4,6-t2-amina (rendimento = 600 mCi, a pureza radioquímica foi >98%).
[0622] Etapa B: Síntese de Composto 183: A mistura agitada de 5-cloro-4- nitro-2,1,3-benzoxadiazole (20 mg, 0,1 mmol), 3-clorobenzen-4,6-t2-amina (600 mCi) e Cs2CO3 (65 mg, 0,20 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 60°C por l h. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna de ACE-5 CI 8 Semiprep, 250 x 10 mm, 100 Â. Eluição foi efetuada isocraticamente usando 0,1% de TFA em água/Acetonitrila (35:65) para dar Composto 183 (478 mCi, 80%).Exemplo 184
Figure img0247
[0623] (R)-4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-7-[(( trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 184): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 55, Etapa D, substituindo 3-cloro-5-hidroxipiridina por 3,5- difluorfenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,64-5,59 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H) 2,46-2,26 (m, 2H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394.Exemplo 185
Figure img0248
(S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro-lHinden- 4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 185)
[0624] Etapa A: 3-fluoro-5-((l-oxo-7-((trifluormetilsulfonil)-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)benzonitrila: Dess Martin periodinano (192 mg, 0,45 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila, Composto 57 (121 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar 3-fluoro-5-((l-oxo-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (102 mg, 0,26 mmol, 85% de rendimento) como um vidro incolor. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 400.
[0625] Etapa B: (E, Z)-3-((l-(Butilimino)-7-((trifluormetilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il oxi)-5-fluorbenzonitrila: Ácido trifluoracético (0,0039 mL, 0,05 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-fluoro-5-((l-oxo-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (102 mg, 0,26 mmol) e butan-1-amina (1,26 mL, 12,8 mmol) em benzeno (15 mL). A mistura foi aquecida a refluxo com um Hickman fixado. Após 6 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir (E, Z)-3-((l-(butilimino)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (100 mg, 0,2 mmol, 86% de rendimento) como uma película verde.
[0626] Etapa C: 3-((2,2-Difluoro1-oxo-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: 1-(Clorometil)-4-fluoro- 1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (195 mg, 0,55 mmol) foi adicionado à uma mistura de (E,Z)-3-((l-(butilimino)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila bruta (100 mg, 0,22 mmol) e sulfato de sódio (31 mg, 0,22 mmol) em acetonitrila (8 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 5 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi tratada com HCl 6 M (1 mL) e água (1 mL), e agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar 3-((2,2- difluoro-1-oxo-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (55 mg, 0,13 mmol, 58% de rendimento) como um óleo incolor.
[0627] Etapa D: (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 185); RuCl(p- cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada com gelo aspergida com nitrogênio de 3-((2,2-difluoro-1-oxo-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (55 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (0,006 mL, 0,16 mmol), e trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) em diclorometano (5 mL). O frasco foi vedado e armazenado a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar Composto 185 (45 mg, 0,1 mmol, 81% de rendimento) como um vidro incolor que solidifica a um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,15-7,1 1 (m, 1 H), 6,99 (d, 1H), 5,46-5,39 (m, 1 H), 3,63-3,41 (m, 2H), 3,36 (d, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 436. 93% de e.e. baseado na Análise de éster de Mosher da ressonância de trifluormetil.Exemplo 186
Figure img0249
[0628] (S)-4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 186): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 185, Etapas A-D, substituindo (R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol, Exemplo 184, por 3-fluoro-5- [(1R)-1-hidroxi-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila, Composto 57. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52 (t, 1 H), 6,94 (d, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 3,85 (d, 1 H), 3,66-3,47 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 430. 95% de e.e. baseado na Análise de éster de Mosher da ressonância de trifluormetil.Exemplo 187
Figure img0250
[0629] (S)-4-((5-Cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 187): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 63, Etapas B-F, substituindo 3-cloro-5-hidroxipiridina por 3- fluoro-5-hidroxi-benzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1 H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (t, 1 H), 6,93 (d, 1H), 5,61-5,1 1 (m, 3H), 3,94 (d, 1H), 3,623,42 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394, 88% de e.e. baseado na Análise de éster de Mosher da ressonância de trifluormetil.Exemplo 188
Figure img0251
Composto 188
[0630] (S)-2,2-Difluoro7-((fluormetilsulfonil-4-(3,4,5-trifluorfenoxi)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 188): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 63, Etapas B-F, substituindo 3,4,5-trifluorofenol por 3-fluoro-5- hidroxi- behzonitrila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 7,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1 H), 6,82-6,71 (m, 2H), 5,59-5,1 1 (m, 3H), 3,59-3,38 (m, 3H). m/z (ES-API-neg) [M- H+46] = 457. 89% de e.e. baseado na Análise de éster de Mosher da ressonância de trifluormetil.Exemplo 189
Figure img0252
N-((7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)- À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 189)
[0631] Etapa A: N -((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilmetil)-À4- sulfanilideno)cianamida: (Diacetoxiiodo)benzeno (903 mg, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) e cianamida (128 mg, 3,1 mmol) em acetonitrila (25 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura de banho de gelo. Após 6 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-À4-sulfanilideno)cianamida (600 mg; 2,5 mmol; 99% de rendimento). m/z (ESAPI- pos) [M+H] = 237.
[0632] Etapa B: N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)- À6-sulfanilideno)cianamida: Periodato de sódio (1358 mg, 6,4 mmol) foi adicionado à uma mistura de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(metil)-À4- sulfanilideno)cianamida e cloreto de rutênio (III) (13,2 mg, 0,06 mmol) em tetracloreto de carbono (10 mL), acetonitrila (10 mL), e água (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano e água. O diclorometano foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar N-((7- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (510 mg; 2 mmol; 96% de rendimento), m/z (ES-API-pos) [M+H] = 253.
[0633] Etapa C: N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Borohidreto de sódio (42 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3- dihidro-1 H inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (280 mg, 1,1 mmol) em metanol (10 mL). A mistura foi agitada em um banho de gelo. Após 15 minutos, a mistura de reação foi tratada com NH4CI aquoso saturado e evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir N-((7- fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (290 mg, 1,14 mmol, 100% de rendimento), m/z (ES-API- pos) [M+H] = 255.
[0634] Etapa D: N-((7-(3,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Hidrogenocarbonato de sódio (70 mg, 0,83 mmol) foi adicionado à uma solução de 3,5-difluorfenol (81,2 mg, 0,62 mmol) e N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)À6- sulfanilideno)cianamida (100 mg, 0,42 mmol) em DMF (2 mL). O frasco foi vedado e aquecido a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano. Eluição manual adocional com 4:1 de EtOAc:hexano proporcionou Composto 189 (103 mg, 0,28 mmol, 68% de rendimento) como um vidro âmbar que solidifica a um sólido bronze. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,80 (m, 1H), 6,97 (d, 1 H), 6,72-6,65 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,83-5,76 (m, 1H), 3,57 (s, 1 H), 3,51 (s, 3H), 3,18- 3,07 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,602,47 (m, 1H), 2,23-2,1 1 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 365.Exemplo 190
Figure img0253
[0635] (7-(3,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (Composto 190): Trifluoroanidrido acético (0,02 mL, 0,16 mmol) foi adicionado à uma solução de água fria de N-((7-(3,5- difluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (Composto 189, 10 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (0,5 mL). A mistura foi permitida aquecer vagarosamente à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi evaporada, dissolvida em metanol (0,5 mL), e tratada com carbonato de potássio (19 mg, 0,14 mmol), e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP coluna com de 10% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar Composto 190 (2,6 mg, 0,008 mmol, 28% de rendimento) como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,81 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,57-6,51 (m, 2H), 5,66-5,59 (m, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 1 H), 2,27-2,13 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 340.Exemplo 191
Figure img0254
N-((7-(3,5-difluorofenoxi-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 191)
[0636] Etapa A: N-((7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluor-3-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Dess-Martin periodinano (192 mg, 0,45 mmol) foi adicionado à uma solução de N-((7-(3,5-difluorfenoxi)- 3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 189, 86 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado para proporcionar N-((7-(3,5-difluorfenoxi)-3-oxo- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (95 mg, 0,26 mmol, 100% de rendimento) como um vidro incolor, m/z (ES-API-pos) [M+H] = 363.
[0637] Etapa B: N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Ácido trifluoracético (0,004 mL, 0,05 mmol) foi adicionado à uma solução de N-((7-(3,5-difluorfenoxi)-3- oxo- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (95 mg, 0,26 mmol) e butan-l -amina (1,3 mL, 13 mmol) em benzeno (15 mL). Esta foi refluxada com um Hickman fixado por 6 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo verde escuro repartido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar N-((3- (butilimino)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (110 mg; 0,26 mmol; 100% de rendimento).
[0638] Etapa C: N-((7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-2,3-dihidro- 1Hinden-4-il)(metil(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: l-(Clorometil)-4-fluoro-l ,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (231 mg, 0,65 mmol) foi adicionado à uma mistura de N-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3- dihidro-l H inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (109 mg, 0,26 mmol) e sulfato de sódio (37 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (8 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 8 horas e tratada com 6 M HQ (1 mL) e água (1 mL), e agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 20% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar N-((7- (3,5- difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-i])(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (5,7 mg, 0,014 mmol, 5% de rendimento) como um vidro amarelo pálido, m/z (ES-API-pos) [M+H] = 399.
[0639] Etapa D: N-((7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 191):Borohidreto de sódio (108 mg, 0,03 mmol) foi adicionado à uma solução de N- ((7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(metil)(oxo)-À6-sulfanlideno)cianamida (5,7 mg, 0,01 mmol) em metanol (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 20% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar Composto 191 (3,5 mg, 0,009 mmol, 61% de rendimento) como um vidro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98- 7,91 (m, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,80-6,73 (m, 1 H), 6,69-6,61 (m, 2H), 5,73- 5,63 (m, 1H), 3,60 (s, 1 H), 3,58-3,40 (m, 5H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 401.Exemplo 192
Figure img0255
((S)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluor-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (Composto 192)
[0640] Etapa A: (7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(imino)(metil)-À6-sulfanona: Dess-Martin periodinano (192 mg, 0,452 mmol) foi adicionado à uma solução de (7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro- l H inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (Composto 190, 69 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 15 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e uma mistura de tiosulfato de sódio 1 M e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 80% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar o produto de cetona desejado. Um aduto do produto desejado e o periodinano (49 mg) foi também obtido. O aduto foi retirado em metanol (3 mL) e tratado com HCl 1 M (10 gotas). Após 10 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 diluto. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 80% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano. Frações desejadas foram evaporadas e combinadas com o produto previamente obtido, para proporcionar (7-(3,5- difluorfenoxi)-3- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (36 mg, 0,11 mmol, 53% de rendimento) como um sólido branco, m/z (ES-APIpos) [M+H] =338.
[0641] Etapa B: (3-(Butilimino)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)(imino) (metil)-À6-sulfanona: Ácido trifluoracético (0,0013 mL, 0,02 mmol) foi adicionado à uma solução de (7-(3,5-difluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (27,9 mg, 0,08 mmol) e butan-1-amina (0,41 mL, 4,1 mmol) em benzeno (10 mL). A mistura foi refluxada com um Hickman fixado. Após 6 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar (3- (butilimino)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-À6- sulfanona (32 mg, 0,08 mmol, 100% de rendimento) como uma película amarela.
[0642] Etapa C: (7-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona: 1-(Clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (72 mg, 0,2 mmol) foi adicionado à uma mistura de (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(imino)(metil)-À6-sulfanona bruta (32 mg, 0,08 mmol) e sulfato de sódio (11,6 mg, 0,08 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 6 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com HCl 6 M (0,5 mL) e água (1 mL), e agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 40% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar (7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2- difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (13,7 mg, 0,04 mmol, 45% de rendimento) como um vidro alarelo pálido, m/z (ES-API pos) [M+H] =374.
[0643] Etapa D: ((S)-7-[3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (Composto 192): RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,47 mg, 0,0007 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo aspergida em nitrogênio de (7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2- difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-À6-sulfanona (13,7 mg, 0,037 mmol), ácido fórmico (0,0035 mL, 0,09 mmol), e trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura foi armazenada a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 40% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar Composto 192 (10 mg, 0,028 mmol, 76% de rendimento), como uma película incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96- 7,89 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,62- 5,56 (m, 1H), 5,47-5,41 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,24-2,88 (m, 1H). m/z (ES- API-pos) [M+H =376.Exemplo 193
Figure img0256
[0644] 4-(3-Bromo-4-fluorfenoxi)-7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 193): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapas A-D, utilizando 3-bromo-4-fluorofenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91 (t, 1 H), 3,67 (t, 2H).Exemplo 194
Figure img0257
[0645] (S)-4--Bromo-4-fluorfenoxi)-7-((difluormetilsulfonil-2,2-difluoro2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 194): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapa E, utilizando o Composto 193. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH- H): 517, 519; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,37- 7,35 (m, 1H), 7,257,21 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51 -5,47 (m, 1H), 3,633,47 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).Exemplo 195
Figure img0258
[0646] 7-((Difluormetil)sulfonil)-4-(3,4-difluorfenoxi)-2,2-difluoro2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 195): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapas A-D, utilizando 3,4-difluorfenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,32 (q, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).Exemplo 196
Figure img0259
[0647] (S)-7-((Difluormetil)sulfonil)-4-(3,4-difluorfenoxi)-2,2-difluoro2,3-dihidro- lH-inden-1-ol (Composto 196): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapa E, utilizando Composto 195. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH- H) 457; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,27 (d, 1H).Exemplo 197
Figure img0260
[0648] 7-((Difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 197): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapas A-D, utilizando 4-fluoro-3-metilfenol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 2,33 (m, 3H).Exemplo 198
Figure img0261
[0649] (S)-7-((Difluormetil)sulfonil-2,2-difluoro4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 198): Preparado similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapa E, utilizando Composto 197. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 452.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,936,88 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 2,31 (m, 3H).Exemplo 199
Figure img0262
[0650] 7-((Difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro4-(4-fluoro-3-metilfenoxi-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 199): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapas A-D, utilizando 2-fluoro-5-hidroxibenzonitrila. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,11 (d, in), 6,92 (t, 1H), 3,68 (t, 2H).Exemplo 200
Figure img0263
[0651] (S)-5-7-Difluormetilsulfonil-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)-2-fluorbenzonitrila (Composto 200): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 25, Etapa E, utilizando o Composto 199. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 464; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,29 (d, 1H).Exemplo 201
Figure img0264
[0652] (S)-2,2-Difluoro4-((6-metilpirazin-2-il)oxi)-7-((metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 201): Preparado similarmente de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 163 utilizando 7-(metilsulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[1 ,3]dioxolan]-4-ol e 2-cloro-6-metilpirazina. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1 H), 5,61 -5,58 (m, 1 H), 3,57 (d, 1H), 3,51- 3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).Exemplo 202
Figure img0265
3-((7-((Difluormetilsulfonil-1-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (Composto 202)
[0653] Etapa A: Preparação de 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (preparada conformedescrito pelo Exemplo 25, Etapas A e B) (30 mg, 0,08 mmol) foi fluidizada em 1,2-dicloroetano (0,5 mL), resfriada a 0°C, e tratada com borohidreto de sódio (5,9 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com 10% de ácido cítrico e diluída com MTBE. Após separação, a camada aquosa foi lavada com MTBE, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3, saturado NaCl saturado, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo a uma película incolor. O material bruto foi cromatografado em Si02 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano. 3-((7-((Difluormetil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila foi isolada como uma película incolor (14,5 mg). LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 428.
[0654] Etapa B: Preparação de 3-((7-((difluormetil)sulfonil)-1-fluoro-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: 3-((7-((difluormetil)sulfonil)- 1 - hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (14,5 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno (0,2 mL) e resfriada a 0°C. A solução foi tratada com (dietilamino)sulfur trifluoreto (DAST) (7 μL, 0,05 mmol), e agitada a 0°C por 30 minutos. Uma alíquota adicional de (dietilamino)sulfur trifluoreto (3 μl, 0,025 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0°C por uma hora adicional. A reação foi extinta com água, diluída com cloreto de metileno, e separada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, duas vezes com NaHCO3 meio-saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O óleo incolor bruto foi cromatografado em Si02 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano para dar Composto 202 como um óleo incolor (10,3 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18 (brd s, 1 H), 7,087,03 (m, 2H), 6,64-6,47 (m, 1 H), 6,34 (t, 1H), 3,23-3,14 (m, 1 H), 3,04-2,95 (m, 1 H), 2,57-2,42 (m, 2H).Exemplo 203
Figure img0266
[0655] 2-Cloro-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-nitro-1-(trifluormetil)benzeno (Composto 203): 1,3-dicloro-2-nitro-4-(trifluorometil benzeno (0,15 g, 0,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1,8 mL) e tratado com bicarbonato de sódio (0,10 g, 1,18 mmol), seguido por 3-cloro-5-fluorofenol (0,09 g, 0,6 mmol) e carbonato de césio (383 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 9 dias. A mistura de reação foi concentrada com uma corrente de gás de nitrogênio, em seguida redissolvida em Et2O e água. Após separação, o aquoso foi lavado com Et2O, em seguida os orgânicos combinados foram lavadas com Na2CO3 1 M, NaHCO3, saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo a um óleo amarelo que vagarosamente solidifica a um sólido branco. O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano para dar Composto 203 como um óleo incolor que solidifica, sob vácuo, durante a noite, a sólido branco livre de escoamento (35 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,75 (m, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1 H), 6,93-6,92 (m, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1H).Exemplo 204
Figure img0267
[0656] 2-Cloro-4-(3-clorofenoxi)-3-nitro-1-(trifluormetil)benzeno 1,3-dicloro-2-nitro-4-(trifluormetil)benzeno (Composto 204): Preparado analogamente aos procedimentos para o Composto 203 substituindo 3-cloro-5- fluorofenol por 3-clorofenol. LCMS ESI (-) m/z 350, 352, 354 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,037,00 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).Exemplo 205
Figure img0268
3-((7-(Etilsulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 205)
[0657] Etapa A: Preparação de 7-(etilsulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: Preparado similarmente como no Exemplo 159 substituindo iodometano com bromoetano na Etapa A.
[0658] Etapa B: Preparação de 3-((7-(etilsulfonil)- 1-oxo-2,3-dihidro- 1Hinden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Preparada similarmente como no Exemplo 163 substituindo 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'- [l,3]dioxolano] por 7-(etilsulfonil)-4-fluoro-2,3-dihidroespiro[indeno-1 ,2'-[1 ,3]dioxolano].
[0659] Etapa C: Preparação de 3-((7-(etilsulfonil)- 1-hodroxi-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il]oxi)-5-fluorbenzonitrila: À uma solução de 3-((7-(etilsulfonil)-loxo- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (0,03 g, 0,083 mmol) em MeOH (2 mL), foi adicionado borohidreto de sódio (0,003 g, 0,83 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Água (50 mL) e diclorometano (20 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica para dar Composto 205 (0,02 g, 67%) como sólido. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,36 (t, 3H).Exemplo 206
Figure img0269
[0660] (S)-3-((7-(Etilsurfonil)-2,2-difluoro1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 206): Preparada similarmente como no Exemplo 163 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi- benzonitrila com 3-((7-(etilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila na Etapa D. LC-MS ESI (-) m/z 442 (M+HCO2). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (m, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,55-5,51 (m, 1 H), 3,61-3,27 (m, 5 H), 1,35 (t, 3 H).Exemplo 207
Figure img0270
(S)-3-((1-Amino-7-difluormetil)sulfonil)-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 207)
[0661] Etapa A: Uma solução de 3-[7-(difluormetilsulfonil)-2,2-difluoro-1- oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (40 mg, 0,1 mmol) e etóxido de titânio(IV) (60 μL, 0,3 mmol) em tetrahidrofurano (1,0 mL) foi tratada com (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (14 mg, 0,12 mmol) e aquecida por irradiação de microondas a 90°C por 30 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (31 mg, 0,14 mmol), e permitida agitar por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com 1 mL de salmoura, e a suspensão resultante foi vigorosamente agitada por 10 minutos. O filtrado foi enxaguado com água, e a fase aquosa restante foi extraída com 2x20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 0%-40% de EtOAc/CHCl3. (R)- N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-7-((difluormetil) sulfonil)-2,2-difluoro2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi isolado como uma película verde escura levemente impura (11 mg, 0,02 mmol, 21% de rendimento). LCMS ESI (+) m/z 523 (M+H).
[0662] Etapa B: Uma solução de N-[(1S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7- (difluormetilsulfonil)-2,2-difluoroindan-1-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (11 mg da etapa A, 0,02 mmol) em metanol (0,4 mL) a 25°C foi tratada com cloreto de hidrogênio (solução em dioxano 4,0 M, 0,2 mL, 0,81 mmol), e agitada a 25°C. Após 3 horas, os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3x10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10%-35% de EtOAc/hexano para dar Composto 207 (4,4 mg, 0,01 mmol, 52% de rendimento). ESI (+) m/z 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 1,91 (br s, 2H).Exemplo 208
Figure img0271
3-[((7-(Ciclobutilsulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (Composto 208)
[0663] Etapa A: Preparação de 7-(ciclobutiltio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H- inden-1-ona: À uma solução de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (2,5 g, 13,7 mmol) em DMSO (25 mL), foi adicionado t-BuOK à temperatura ambiente, e agitada por 10 minutos. Em seguida, bromociclobutano (2,78 g, 20,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 7-(ciclobutilthio)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona a ser usada diretamente na próxima etapa sem purificação.
[0664] Etapa B: Preparação de 3-((7-(ciclobutilsulfonil)-1-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 208): Preparada similarmente como no Exemplo 205 substituindo 4-fluoro-7-(etilsulfonil)-2,3- dihidro-espiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] por 7-(ciclobutiltio)-4-fluoro-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona na Etapa A. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (m 1H), 2,26 (m, 3H), 2,06 (m, 2H).Exemplo 209
Figure img0272
[0665] (S)-3-((7-(Ciclobutilsulfonil)-2,2-difluoro-1- -hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 209): Preparada similarmente com o no Exemplo 163 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi- benzonitrila por 3-((7-(ciclobutilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila na Etapa D. LC-MS ESI (-) m/z 468 (M+HC02). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 5,50-5,45 (m, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,55- 3,34 (m, 2 H), 2,67-2,50 (m, 2 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 2,08-2,01 (m, 2 H).Exemplo 210
Figure img0273
[0666] (S)-3-((2,2-Difluoro-1-metoxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 210): À uma solução agitada de (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila, Composto 163 (20 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados carbonato de césio (34 mg, 0,1 mmol) e Mel (0,02 mL, 0,26 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C sob nitrogênio por 16 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-35% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 210 (6 mg, 29%) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 398 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 2H), 3,19 (s, 3H).Exemplo 211
Figure img0274
7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-N-metil-2,3-dihidro-1H-indeno-4- sulfonamida (Composto 211)
[0667] Etapa A: Preparação de 7-fluoro-3-oxo-indano-4-sulfonil cloreto: À uma mistura de N-clorosuccinimida (2,95 g, 22 mmol), acetonitrila (18 mL) e HCl 2 N (3,6 mL) resfriada em um banho de água gelada, foi adicionado O-(7-fluoro- 3-oxo-indan-4-il)-N,N-dimetilcarbamotioato (1,40 g, 5,5 mmol) em porções pequenas para manter a temperatura entre 5 a 10°C. A mistura de reação foi agitada no banho de água fria por 3 horas. A mistura de reação foi, em seguida, derramada em salmoura meio-saturada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 249, 251 (M+H).
[0668] Etapa B: Preparação de 7-fluoro-N-metil-3-oxo-indano-4- sulfonamida: À uma mistura agitada de 7-fluoro-3-oxo-indano-4-sulfonil cloreto (520 mg, 2,1 mmol) e hidrocloreto de metilamina (169 mg, 2,5 mmol) em diclorometano (21 mL), foi adicionada gota a gota trietilamina (0,87 mL, 6,27 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com diclorometano, lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-60% de EtOAc/hexano) para dar 7-fluoro-N-metil-3-oxo-indano-4-sulfonamida (102 mg, 20%). LCMS ESI (+) m/z 244 (M+H).
[0669] Etapa C: Preparação de 7-(3,5-difluorfenoxi)-3-hidroxi-N-metil- 2,3- dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida: Preparada analogamente aos procedimentos para o Composto 17. LCMS ESI (-) m/z 354 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 2H), 5,77-5,71 (m, 1 H), 5,02-4,95 (m, 1 H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,65 (d, 3H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H).Exemplo 212
Figure img0275
4-(4-Fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol(Composto 212)
[0670] Etapa A: Preparação de 4-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: Trimetilsilil trifluormetanosulfonato (10,6 g, 47,8 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-fluoro-7- (trifluormetilsulfonil)indan-1-ona (27,0 g, 95,7 mmol) e trimetil(2- trimetilsiililoxietoxi)silano (23,7 g, 114,8 mmol) em diclorometano (500 mL) a - 78°C. Após adição, a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 2 horas à temperatura ambiente, a reação foi extinta com trietilamina, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 mL), lavado com água (2 x 200 mL), salmoura (500 mL), secado (sulfato de sódio), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em gel de sílica eluindo com 20% de acetato de etila em hexano para dar 4-fluoro-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] (25,0 g, 80%) como um sólido branco.
[0671] Etapa B: Preparação de 4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidroespiro[indeno- 1 ,2'-[1,3]dioxolano]: Uma solução de 4'-fluoro-7'- (trifluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,-indano] (0,16 g, 0,5 mmol) e 4- fluorofenol (0,056 g, 0,5 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (10 mL) foi tratada com carbonato de césio (0,33 g, 1,0 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 100°C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, secada (sulfato de magnésio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica eluindo 20% de acetato de etila em hexano para dar 4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolano] (0,12 g, 57%) como óleo.
[0672] Etapa C: Preparação de 4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: À uma solução de 4'-(4-fluorfenoxi)-7'- (trifluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano] (0,12 g, 0,29 mmol) em metanol (5 mL), HCl 2 N (2,0 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Água (50 mL) e acetato de etila (25 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica para dar 4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (0,09 g, 84%) como sólido.
[0673] Etapa D: Preparação de 4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 212): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 205 substituindo 3-((7-(etilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila com 4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona na Etapa C. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 1 H), 7,05-7,26 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1 H), 3,173,30 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1 H).Exemplo 213
Figure img0276
[0674] 3-((2,2-Difluoro-1-hidroxi-6-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 213): Preparada similarmente como o Exemplo 163. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,25 (m, 1H), 7,08 e 7,12 (m 1H), 6,98-7,04 (m 1H), 6,80 (s, 1H), 5,58 e 5,78 (m 1H), 3,69 (d, 1H), 3,20 e 3,23 (s, 3H), 3,08-3,47 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).Exemplo 214
Figure img0277
[0675] 4-(3,4-Difluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- indenl-ol (Composto 214): Preparado similarmente como o Exemplo 212. 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,87 (d, 1H), 7,51 -7,64 (m, 2H), 7,1 1 -7,16 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,51 (m, lH), 5,30 (d, 1H), 3,04-3,31 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H),2,1 1 -2,30 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H).Exemplo 215
Figure img0278
[0676] (S)-3-((7-((Clorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro- lHinden- 4-il]oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 215): Separada como uma impureza menor na etapa final para a preparação de Composto 163. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,34-3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 1H).Exemplo 216
Figure img0279
[0677] 2-fluoro-5-((l-hidroxi-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)oxi)benzonitrila (Composto 216): Preparada similarmente como o Exemplo 212. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,83 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,64 (dd, lH), 3,16-3,25 (m, 2H), 3,00-3,04 (m 1H), 2,34-2,42 (m, 2H),Exemplo 217
Figure img0280
[0678] 3-Fluoro-5-((1’-hidroxi-7'-(metilsulfonil)- 1,3]-dihidroespirofciclopropano-1,2'-inden]-4'-il)oxi)benzonitrila (Composto 217): À uma solução de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (0,l g, 0,29 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,04 mL, 0,43 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL), foi adicionado NaH 60% (17,34 mg, 0,72 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Metanol (2 mL) foi adicionado, seguido por borohidreto de sódio (21,9 mg, 0,58 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água (10 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel 2:1 de hexano/acetato de etila para dar Composto 217 (0,01 g, 0,025 mmol, 9% de rendimento) como sólido. LCMS ESI (-) 418 (M+HCO2-); 1H -NMR (400 MHz, CDCl3): 7,88 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 3,20 (m, 5H), 2,60 (d, 1H), 1,18-1,32 (m, 2H), 0,68-0,87 (m, 2H).Exemplo 218
Figure img0281
[0679] 4-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ol (Composto 218): Preparado similarmente como o Exemplo 212. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,63 (m 1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 2,96-3,05 (m 1H), 2,29-2,46 (m, 2H).Exemplo 219
Figure img0282
3-fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)oxi)benzonitrila (Composto 219)
[0680] Etapa A: Preparação de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído: À uma solução de 4-bromo-2-fluoro-fenol (10 g, 52,4 mmol) em ácido trifluoracético (50 mL), foi adicionada hexametilenotetramina (14,7 g, 105 mmol) em três porções por 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e, em seguida, aquecida a 90°C, e agitada a 90°C por 13 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Água (60 mL) e solução de ácido sulfúrico aquosa 50% (30 mL) foram sequencialmente adicionadas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido hidroclórico 1 N, salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Etanol (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com etanol e secado para dar 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (7,0 g, 61%).
[0681] Etapa B: Preparação de 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3- fluorfenil)ácido propanóico: Preparado similarmente como na síntese de 3-[2- (3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]ácido propanóico na Etapa B.
[0682] Etapa C: Preparação de metil 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)- 3-fluorfenil)propanoato: À uma solução de 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5- fluorfenoxi)-3-fluorfenil)ácido propanóico (3,0 g, 7,85 mmol) em metanol (50 mL), foi adicionado H2SO4 concentrado (0,01 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 70°C, e agitada nesta temperatura por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com água, salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica para dar metil 3-(5-bromo-2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-fluorfenil)propanoato (2,2 g, 71 %) como sólido.
[0683] Etapa D: Preparação de metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-ciano-5- fluorfenoxi)-3-fluorfenil)propanoato: Uma mistura de metil 3-[5-bromo-2-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-fenil]propanoato (2,2 g, 5,6 mmol), CH3COSK (0,95 g, 8,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,51 g, 0,56 mmol) e Xantphos (0,48 g, 0,83 mmol) em tolueno (40 mL) e acetona (20 mL) foi agitada a 100°C em um tubo vedado por 5 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica para dar metil metil 3(5- (acetiltio)-2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-fluorfenil)propanoato (1,0 g, 46%).
[0684] Etapa E: Preparação de metil 3-(2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-fluoro- 5-(metiltio)fenil)propanoato: À uma solução de metil 3-[5-acetilsulfanil-2-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-fenil]propanoato (1,0 g, 2,55 mmol) em metanol (50 mL), foi adicionado Cs2CO3 (1,25 g, 3,83 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 hora, Mel (0,72 g, 5,11 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada for 2 horas adicionais à temperatura ambiente. Água e diclorometano foram adicionados, e a camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica para dar metil metil 3-(2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propanoato (0,6 g, 64%) como sólido.
[0685] Etapa F: Preparação de 3-(2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-fluoro-5- (metiltio)fenil)ácido propanóico: À uma solução de metil 3-[2-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-3-fluoro-5-metilsulfanil-fenil]propanoato (0,60 g, 1,65 mmol) em metanol (10 mL) e água (10 mL), LiOH (0,079 g, 3,3 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, ela foi acidificada por HCL 1 N a pH-3, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 3-(2-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3- fluoro-5-(metiltio)fenil)ácido propanóico (0,4 g, 69%).
[0686] Etapa G: Preparação de 3-fluoro-5-((2,2,5-trifluoro-1-hidroxi-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 219): Preparada similarmente como Exemplo 163. 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1 H), 7,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).Exemplo 220
Figure img0283
[0687] 5-((1-Hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)nicotinonitrila (Composto 220): Preparada similarmente como Exemplo 212.Exemplo 221
Figure img0284
[0688] (S)-4-(3-Cloro-4-fluorfenoxi)2,2-difluoro7-((trifluormetilsulfonil-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 221): Preparado em uma maneira similar como na síntese de Composto 185. LC-MS ESI (-) m/z 445, 447 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 5,43-5,39 (m, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,26 (d, 1 H).Exemplo 222
Figure img0285
[0689] 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (Composto 222): Borohidreto de sódio (6,6 mg, 0,17 mmol) foi adicionado todo de uma vez à uma solução de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-loxo- indan-4-il)oxi-benzonitrila (20,0 mg, 0,06 mmol) em metanol (1 mL) à temperatura ambiente, em seguida agitado por 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 20-100% de acetato de etila/hexano), para proporcionar Composto 222 (11 mg, 0,032 mmol, 55% de rendimento). LC-MS ESI (-) m/z 392 (M+HCO2 -); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,00-6,97 (m, 2 H), 5,71-5,68 (m, 1 H), 3,64 (d, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H).Exemplo 223
Figure img0286
[0690] 3-((2,2-Difluoro1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 223): Borohidreto de sódio (40 mg, 1,1 mmol) adicionado todo de uma vez a 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan- 4-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila (200 mg, 0,52 mmol) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, extinta com HCl 1 N, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% de acetato de etila:hexanos), para proporcionar Composto 223 (146 mg, 0,38 mmol, 73% de rendimento), como uma espuma branca. LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2 -); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,635,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).Exemplo 224
Figure img0287
[0691] (S)-2,2-Difluoro4-(il-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 224): Preparado em uma maneira similar como na síntese de Composto 185. LC-MS ESI (+) m/z 399 (M+H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 3,21 (d, 1 H).Exemplo 225
Figure img0288
5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 225)
[0692] Etapa A: Preparação de 5-[7'-(trifluormetilsulfonil)espiror[1,3- dioxolano-2,1’-indano]-4'-il]oxipiridina-3-carbonitrila: Carbonato de césio (1,93 g, 5,94 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 4'-fluoro-7'- (trifluormetilsulfonil)espiro[l ,3-dioxolano-2,1’-indano] (775 mg, 2,38 mmol) e 3- ciano-5-hidroxipiridina (371 mg, 3,1 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (15 mL), em seguida aquecido a 100°C por 90 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com metil t-butil éter, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. 5-[7'-(trifluormetilsulfonil)espiro[l,3- dioxolano-2, -indano]-4'-il]oxipiridina-3-carbonitrila bruta foi usada sem purificação adicional. LC-MS ESI (+) m/z 427 (M+H).
[0693] Etapa B: Preparação de 5-[1-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4- il)oxipiridina-3-carbonitrila: HCl concentrado (3,24 mL, 9,38 mmol) foi adicionado a 5-[7'-(trifluormetilsulfonil)espiro[l ,3-dioxolano-2,-indano]-4'- il]oxipiridina-3-carbonitrila (1,0 g, 2,35 mmol) em acetona (15 mL) à temperatura ambiente, e agitado por 4 horas. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% de acetato de etila/hexano), proporcionando 5-[l-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxipiridina-3-carbonitrila (737 mg, 1,93 mmol, 82% de rendimento). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+H).
[0694] Etapa C: Preparação de 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il)oxipiridina-3-carbonitrila: l-Clorometil-4-fluoro- l,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (499 mg, 1,4 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 5-[l-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4- il]oxipiridina-3-carbonitrila (269 mg, 0,7 mmol) em 2-propanol (10 mL) à temperatura ambiente, em seguida aquecido a refluxo até que a reação foi completa conforme julgado por LC-MS. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e secada em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (10 g SNAP Ultra, 14 CY, 20-100% de acetato de etila/hexano), proporcionando 5-[2-fluoro- 1-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxipiridina-3-carbonitrila (260 mg, 0,65 mmol, 92% de rendimento). LC-MS ESI (-) m/z 399 (M-H).
[0695] Etapa D: Preparação de 5-[(1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7- (trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxipiridina-3-carbonitrila (Composto 225): Cloro {[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil] (4-toluenosulfonil)amido} (p-cimeno)rutênio(II) (2,1 mg, 0,007 mmol) foi adicionado todo de uma vez a uma mistura resfriada com gelo de 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4- il]oxipiridina-3-carbonitrila (130 mg, 0,32 mmol), trietilamina (91 μL, 0,65 mmol) e ácido fórmico (37 μL, 0,97 mmol) em diclorometano (5 mL), em seguida vedado com uma tampa de teflon, e colocado em um refridgerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi purificada diretamente em gel de sílica (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% de acetato de etila/hexano), proporcionando Composto 225 (112 mg, 0,28 mmol, 86% de rendimento). LC-MS ESI (-) m/z 401 (M-H); 1H- NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,64-5,59 (m, 1 H), 5,46-5,31 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 2 H), 3,19 (d, 1 H).Exemplo 226
Figure img0289
[0696] (R)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 226): Preparada similarmente de acordo com a Etapa F na síntese de Composto 163 substituindo cloro {[(1S,2S)-(-)-2- amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutênio(II) por cloro {[(1R,2R)-(-)-2-amino-1 ,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutênio(II). LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2-); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).Exemplo 227
Figure img0290
3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 227):
[0697] Preparada similarmente de acordo com o Composto 225, Etapas A-D. LC-MS ESI (-) m/z 464 (M+HC02-); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,1 1-7,08 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 5,40-5,27 (m, 1 H), 3,40-3,26 (m, 2 H), 3,20 (d, 1 H).Exemplo 228
Figure img0291
[0698] (S)-5-((2,2-Difluoro1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)-2-fluorbenzonitrila (Composto 228): Preparada em uma maneira similar como na síntese de Composto 185. LC-MS ESI m/z 436 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,42-7,30 (m, 3 H), 6,86 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,58-3,47 (m, 2 H), 3,32 (d, 1 H).Exemplo 229
Figure img0292
3-[(1S)-1-Deutério-2,2-difluoro1-hidroxi-7-(trideuteriometilsulfonil)indan- 4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 229)
[0699] Etapa A: Preparação de 2-hidroxi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldeído: À uma suspensão de 4- (trideuteriometilsulfanil)fenol (13,9 g, 77,4 mmol) e paraformaldeído (13,9 g, 464 mmol) em acetonitrila (55 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de magnésio (11,8 g, 124 mmol) seguido por trietilamina (27 mL, 193 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 68°C em um banho de óleo até que completa conforme julgado por LC-MS (2,5 horas). A mistura de reação amarela foi resfriada a 0°C, em seguida, extinta pela adição gota a gota de HCl 1 N (60 mL), e extraída com metil t-butil éter (3 x 60 mL). Os sólidos foi removidos por filtração. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi separado, e lavado com metil t- butil éter e, em seguida, secado em vácuo proporcionando 2-hidroxi-5- (trideuteriometilsulfanil)benzaldeído. O material bruto remanescente no licor mãe foi purificado em gel de sílica (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 5-100% de acetato de etila/hexano), proporcionando 2-hidroxi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldeído como um sólido amarelo.
[0700] Etapa B: Preparação de 2-oxo-6-(trideuteriometilsulfanil)cromeno-3 ácido carboxílico: À uma solução de 2-hidroxi-5-(trideuteriometilsulfanil)benzaldeído (4,65 g, 27 mmol) e 2,2-dimetil-l,3- dioxano-4,6-diona (3,91 g, 27 mmol) em 95% de etanol (70 mL), foi adicionado fosfato de potássio tribásico (0,58 g, 2,7 mmol) em água (210 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora (levemente exotérmica). A mistura de reação foi acidificada com HCl 1 N a pH 3-4. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e, em seguida, 5:1 de hexano/metil t-butil éter, e secado para dar 2-oxo-6-(trideuteriometilsulfanil)cromeno-3-ácido carboxílico (5,95 g, 25 mmol, 92% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0701] Etapa C: Preparação de 3-[2-hidroxi-5-(trideuteriometilsulfanil) ácido fenilpropanóico: Trietilamina (8,3 mL, 60 mmol) foi adicionado vagarosamente a ácido fórmico (5,6 mL, 149 mmol) em N, N-dimetilformamida (12 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida a 100°C (interna), em seguida 2-oxo-6- (trideuteriometilsulfanil) cromeno-3-ácido carboxílico (5,95 g, 24,9 mmol) foi adicionado em 5 porções (~1,2 g por 5 minutos). Após a adição (cerca de 30 minutos), a mistura de reação foi agitada a 100°C (interna) por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, NaOH 6 N (49,74 mL, 149,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Metil t-butil éter (40 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi separada, acidificada com HCl concentrado a pH 3-4, e extraída com metil t-butil éter (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para dar 3-[2-hidroxi-5- (trideuteriometilsulfanil)fenil]ácido propanóico (4,8 g, 22,4 mmol, 90% de rendimento), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
[0702] Etapa D: Preparação de 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 5(trideuteriometilsulfanil) fenillácido propanóico: A suspensão de 3-[2-hidroxi- 5-(trideuteriometilsulfanil) fenil]ácido propanóico (4,82 g, 22,4 mmol), 3,5- difluorbenzonitrila (6,23 g, 44,8 mmol), e carbonato de césio (16,1 g, 49,3 mmol) em dimetil sulfóxido (22 mL) foi agitada a 72,6°C (interna) por 7 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, água (50 mL) e MTBE (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi acidificada com HCl 1N a pH~3-4 com agitação, e extraída com acetato de etila (3x50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo, proporcionando 3-[2- (3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]ácido propanóico, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS ESI (-) m/z 333 (MH).
[0703] Etapa E: Preparação de 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oxi-benzonitrila: DMF (10 μL) foi adicionado a 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]ácidopropanóico (7,48 g, 22,4 mmol) em diclorometano (40 mL) à temperatura ambiente, seguido por oxalil cloreto (2,1 mL, 24,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2,5 horas, em seguida adicionada gota a gota a tricloroalumano (5,97 g, 44,7 mmol) em diclorometano (40 mL), e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada a 0°C, extinta gota a gota com HCl 1N (20 mL), e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (50 mL), salmoura (30 mL), secada sobre MgSO4, filtrada através de uma almofada de gel de sílica, lavada com 1:1 de diclorometano/metil t-butil éter, e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em 2:1 de acetonitrila/ água (35 mL), e agitada por 30 minutos, filtrada, lavada com 2:1 de MeCN/água (10 mL), e, em seguida, secada em vácuo, proporcionando 3-fluoro- 5-[l -oxo-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oxi-benzonitrila (5,0 g, 15,8 mmol, 71% de rendimento por duas etapas). LC-MS ESI (+) m/z 317 (M+H).
[0704] Etapa F: Preparação de 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila: Oxone® (21,4 g, 34,8 mmol) foi adicionado todo de uma vez a uma suspensão de 3-fluoro-5-[l-oxo-7 (trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oxi-benzonitrila (5,0 g, 15,8 mmol) em uma mistura de acetonitrila (50 mL) e água (25 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtração, em seguida a acetonitrila foi removida em vácuo. O resíduo foi suspendo em água (25 mL) e agitado por 30 minutos. O sólido resultante foi enxaguado com água (100 mL), lavado com metil t-butil éter (50 mL), e, em seguida, secado em vácuo, proporcionando 3-fluoro-5-[l-oxo-7- (trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila (4,8 g,l 3,8 mmol, 87% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS ESI (+) m/z 349 (M+H).
[0705] Etapa G: Preparação de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil) indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila: 3-Metoxipropan- 1-amina (913 μL, 9,0 mmol) foi adicionada a 3-fluoro-5-[l-oxo-7- (trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxibenzonitrila (2,6 g, 7,5 mmol) e ácido 2,2- dimetilpropanóico (76 mg, 0,75 mmol) em uma mistura de ciclohexano (40 mL) e tolueno (40 mL) à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a refluxo com a remoção azeotrópica de água, via uma armadilha de Dean-Stark por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma frita, e, em seguida, concentrada em vácuo para dar 3-fluoro-5-[(lE/Z)-1- (3-metoxipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila bruta. Uma solução de 3-fluoro-5-[(lE/Z)-1-(3-metoxipropilimino)-7- (trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila (3,13 g, 7,5 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada gota a gota por seringa a Selectfluor® (6,6 g, 18,7 mmol) e sulfato de sódio (2,12 g, 14,9 mmol) em acetonitrila (40 mL) a 60°C, em seguida, agitada até que completa conforme julgado por LC-MS (1 hora). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e diluída com 50 mL of água. HCl concentrado (2,5 mL, 30 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Acetonitrila foi removida em vácuo, em seguida sólidos foram filtrados, lavados com água, metil t-butil éter e, em seguida, secados em vácuo, proporcionando 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriornetilsulfonil)indan- 4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (2,2 g, 5,7 mmol, 77% de rendimento). LC-MS ESI (+) m/z 402 (M+ H4+).
[0706] Etapa H: Preparação de 3-[(1S)-1-deutério-2,2-difluoro1-hidroxi-7- (trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 229): RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (58 mg, 0,09 mmol) foi adicionado todo de uma vez a uma solução resfriada em gelo de 3-[2,2-difluoro 1-oxo-7- (trideuteriometilsulfonil) indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (3,53 g, 9,17 mmol), trietilamina (2,56 mL, 18,4 mmol) e deutério deuterioformato (1,09 mL, 27,6 mmol). O frasco de reação foi vedado com um septo de borracha com um balão e colocado em um refridgerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo até que -10 mL de solvente permaneceu, em seguida purificada diretamente em gel de sílica (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-60% de EtOAc/hexano), proporcionando Composto 229, que foi adicionalmente purificado por dissolução em refluxo de 95% de etanol (10 mL), em seguida vagarosamente resfriado à temperatura ambiente com agitação para dar um sólido cristalino branco (2,44 g, 6,3 mmol, 69% de rendimento). LC-MS ESI (-) m/z 432 (M+HCO2 -); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H).Exemplo 230
Figure img0293
[0707] (S)-2,2-Difluoro4-(4-fluorfenoxi)-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 230): Preparado em uma maneira similar como para a síntese de Composto 185. LC-MS ESI (-) m/z 41 1 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1 H), 7,19-7,08 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H).Exemplo 231
Figure img0294
3-fluoro-5-(((1S,2R-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lHinden- 4-il)oxi)benzonitrila (Composto 231)
[0708] Etapa A: Preparação de 3-fluoro-5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: Selectfluor® (18,1 g, 51 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxibenzonitrila (11 g, 31,9 mmol) em metanol (300 mL) à temperatura ambiente e, em seguida, aquecida a refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e filtrada. Os sólidos foram lavados com acetato de etila, em seguida o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com HCl 1 N e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo proporcionando 3-fluoro-5-(2-fluoro- 7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila como uma espuma amarela clara que foi usada sem purificação adicional. LC-MS ESI (+) m/z 364 (M+H).
[0709] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 231): RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (203 mg, 0,32 mmol) foi adicionado todo de uma vez a uma solução resfriada em gelo de 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1- oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (11,6 g, 31,8 mmol), trietilamina (8,9 mL, 63,7 mmol) e ácido fórmico (3,6 mL, 95,5 mmol) em diclorometano (200 mL). O frasco de reação foi vedado com um septo equipado com um balão e colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em NaHCO3 saturado, extraída com diclorometano, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo até que 25 mL de solvente permaneceu. Aproximadamente 50% do material precipitado no topo da coluna (100 g SNAP Ultra, 14 CV, 15-80% de acetato de etila/hexanos). O sólido foi removido, e o material absorvido na coluna foi purificado. O material precipitado foi dissolvido em 250-300 mL de diclorometano quente, em seguida purificado em um obturador de gel de sílica eluindo com 50%, em seguida 60% de acetato de etila/hexano, proporcionando Composto 231 (9,65 g, 26,4 mmol, 83% de rendimento sobre duas etapas) como um sólido não-branco.
[0710] Excesso enantiomérico foi determinado por HPLC quiral (>99% ee). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4 +); 1HNMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,217,20 (m, 1 H), 7,12-7,1 1 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,465,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).Exemplo 232
Figure img0295
[0711] 3-fluoro-5-((2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 232): Borohidreto de sódio (5,2 mg, 0,14 mmol) foi adicionado todo de uma vez a 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1- oxoindan-4-il)oxi-benzonitrila (25 mg, 0,07 mmol) em metanol (0,5 mL) à temperatura ambiente, e agitado até completada conforme julgado por LC-MS. A mistura de reação foi concentrado em vácuo, diluída com água, extraída com metil t-butil éter, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificada em gel de sílica (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20- 100% de acetato de etila/hexano) proporcionando Composto 232 (14 mg, 0,04 mmol, 56% de rendimento) como o cis isômero. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4 +). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,127,1 1 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 5,71-5,65 (m, 1 H), 5,46-5,33 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,27-3,05 (m, 2 H).Exemplo 233
Figure img0296
[0712] (S)-4-(3,4-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 233): Preparado em uma maneira similar como na síntese de Composto 185. LC-MS ESI (-) m/z 429 (M-H); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,22 (d, 1 H).Exemplo 234
Figure img0297
[0713] (S)-3-Cloro-5-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro- lHinden-il)oxi)benzonitrila (Composto 234): Preparada similarmente de acordo com as Etapas A-F na síntese para Composto 163. LC-MS ESI (-) m/z 444 (M+HCO2-). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,52-7,51 (m, 1 H), 7,327,31 (m, 1 H), 7,25-7,24 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).Exemplo 235
Figure img0298
[0714] (S)-5-((2,2-Difluoro1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi) nicotinonitrila (Composto 235): Preparada em uma maneira similar como na síntese de Composto 163. LC-MS ESI (-) m/z 419 (M-H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,75-7,74 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,45 (dd, 1 H), 3,64-3,48 (m, 2 H), 3,31 (d, 1 H).Exemplo 236
Figure img0299
[0715] (S)-3-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 236): Preparada similarmente como na síntese de Composto 15. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,63-5,45 (m, 2H), 3,37 (d, 1H).Exemplo 237
Figure img0300
[0716] (R)-3-((7-((difluormetil)sulfonil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 237): Preparada similarmente como na síntese de Composto 15, exceto por substituição de RuCl(p-cimeno)[( R,R)-Ts-DPEN] com RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN]. HPLC quiral, tempo de retenção: 2,19 minutos.Exemplo 238
Figure img0301
4-((1H-Indazol-5-il)oxi)-2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 238)
[0717] Etapa A: 4-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: Trimetilsilil trifluormetanosulfonato (10,6 g, 47,8 mmol) foi adicionado gota a gota à uma solução de 4-fluoro-7- (trifluormetilsulfonil)indan-1-ona (27 g, 95,7 mmol) e trimetil(2- trimetilsililoxietoxi)silano (23,7 g, 115 mmol) em diclorometano (500 mL) a - 78°C. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi, em seguida, extinta com trietilamina e evaporada. O resíduo foi retirado em EtOAc (500 mL), e a camada orgânica foi lavada com 2 x 200 mL de água, em seguida 1 x 500 mL de solução saturada de salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (NaSO4), e concentrada à secura. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea eluindo com 20% de EtOAc em hexano para dar 4-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] (2,1 g, 6,4 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco.
[0718] Etapa B: 5-((7-((Trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno- 1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazole: Hidrogenocarbonato de sódio (64,4 mg, 0,77 mmol) foi adicionado a um frasco contendo 4-fluoro-7-((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inderie-1,2'-[l,3]dioxolano] (100 mg, 0,31 mmol) e lH- indazol-5-ol (61,7 mg, 0,46 mmol) em DMF (2,5 mL). O frasco vedado foi aquecido a 80°C por um total de 10,5 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e o sólido resultante foi coletado por filtração à vácuo. O sólido foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar 5-((7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazole (59 mg, 0,133 mmol, 43% de rendimento, m/z (ES-API-pos ) [M+l ] = 441.
[0719] Etapa C: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Ácido hidroclórico (6 M, 0,066 mL, 0,4 mmol) foi adicionado à uma solução de 5-((7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazole (59 mg, 0,13 mmol) em acetona (3,0 mL) e água (0,50 mL). A mistura foi agitada a 50°C. Após 3,5 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg, 0,12 mmol, 91% de rendimento como uma película amarela pálida. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 397.
[0720] Etapa D: (E/Z)-4-((1H-Indazol-5-il)oxi)-N-(3-metoxipropil-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: ácido 2,2-dimetilpropanóico (2,5 mg, 0,024 mmol) foi adicionado à uma mistura de 4-((1H- indazol-5-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg, 0,12 mmol) e 3-metoxipropan-1-amina (0,03 mL, 0,3 mmol) em tolueno (4 mL) e ciclohexano (4 mL). A mistura de reação foi refluxada com um Hickman fixado. Após 5 horas, a mistura de reação resfriada foi evaporada, e o resíduo foi usado como está na próxima etapa.
[0721] Etapa E: 4-(((1H-Indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 1-(Clorometil)-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (Selectfluor®, 106 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a um frasco contendo (E/Z)-4-((1H-indazol-5-il)oxi)-N-(3- metoxipropil)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (56 mg, 0,12 mmol) e sulfato de sódio (43 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila (5 mL). Este foi aquecido a 60°C. Após 30 minutos, ácido hidroclórico 1 M (0,36 mL, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos, e, em seguida, repartida entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2,2- difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (31 mg, 0,073 mmol, 61% de rendimento), m/z (ESAPI-pos ) [M+H] = 433.
[0722] Etapa F: 4-((1H-Indazol-5-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 238): Borohidreto de sódio (1,6 mg, 0,043 mmol) foi adicionado à uma solução de 4-((1H-indazol- 5-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (18 mg, 0,043 mmol) em metanol (3 mL). Após 10 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar Composto 238 (18 mg, 0,042 mmol, 98% de rendimento) como uma película incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,35 (br s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,51 (d, 1H), 7,21 -7,17 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,40 (br s, 1 H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.Exemplo 239
Figure img0302
[0723] 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 239): Borohidreto de sódio (0,45 mg, 0,01 mmol) foi adicionado à uma solução de 4-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4,1 mg, 0,01 mmol) (Exemplo 242, Etapa B) em metanol (2 mL). Após 20 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar Composto 239 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7,78 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,37 (t, 1H), 7,23 (d, 1 H), 7,00 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,73-5,68 (m, 1 H), 5,38-5,12 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H) 3,07-2,99 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+ácido fórmico] = 459.Exemplo 240
Figure img0303
Isômero 1 de N-(((S)-7-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 240)
[0724] Etapa A: N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Hidrogenocarbonato de sódio (79,3 mg, 0,94 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila (86,27mg, 0,63 mmol) e N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (80 mg, 0,31 mmol) (Exemplo 189, Etapa C) em DMF (3 mL). O frasco foi vedado e aquecido a 100°C por um final de semana. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaOH aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com água, duas porções de salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25M de coluna de fase reversa com 20% a 90% de ACN:água de gradiente para proporcionar N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (80 mg, 0,21 mmol, 69% de rendimento), m/z (ES-API-pos) [M+H] = 372.
[0725] Etapa B: N-((7-(3-ciano-5-fluordenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)(metil)(oxo)-À6-surfanilideno)cianamida: Dess-Martin periodinano (192 mg, 0,45 mmol) foi adicionado à uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (200 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (50 mL). Após 10 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e tiosulfato de sódio aquoso e NaHCO3 aquoso saturado. A camada de EtOAc foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar N-((7- (3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (174 mg, 0,47 mmol, 88% de rendimento) como uma película incolor, m/z (ES-API-pos ) [M+H] = 370.
[0726] Etapa C: (E/Z)-N-(((7-3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-[(3-metoxipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Ácido piválico (9,4 mg, 0,09 mmol) foi adicionado à uma mistura de N-((7-(3-ciano-5- fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (170 mg, 0,46 mmol) e 3-metoxipropilamina (0,12 mL, 1,2 mmol) em ciclohexano (7 mL) e tolueno (7 mL). A mistura foi aquecida a refluxo com um Hickman fixado. Após 1 hora, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi usado como está na próxima etapa.
[0727] Etapa D: N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il (metil)(oxo)-À6-sulfanilideno cianamida: l-Clorometil-4- fluoro-1-, 4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (406 mg, 1,15 mmol) foi adicionado à uma mistura de (E/Z)-N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-((3- metoxipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (202 mg, 0,46 mmol) e sulfato de sódio (162 mg, 1,15 mmol) em acetonitrila (5 mL). A mistura foi aquecida a 70°C. Após 3,5 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi retirado em EtOAc, absorvido em gel de sílica, e cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 50% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (48 mg, 0,1 18 mmol, 26% de rendimento, m/z (ES-API-pos ) [M+H] = 406.
[0728] Etapa E: N-(((S)-7-3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3- dihidro-1 H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 240): RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,020 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada com gelo aspergida com nitrogênio de N-((7-(3-ciano-5- fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6- sulfanilideno) cianamida (49 mg, 0,120 mmol), trietilamina (0,022 mL, 0,16 mmol), e ácido fórmico (0,01 mL, 0,24 mmol) em diclorometano (5 mL). O frasco foi colocado em um refrigerador a 4°C por um final de semana. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP Ultra de coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar um sólido, que foi triturado duas vezes com clorofórmio para proporcionar Composto 240 (8,6 mg, 0,021 mmol, 18% de rendimento) como um diastereômero único em 93% de rendimento por cromatografia quiral. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,01 (d, 1 H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,40- 7,36 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1 H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.Exemplo 241
Figure img0304
2,2-Difluoro4-([7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 241)
[0729] Etapa A: 2,2-difluoro4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil) sulfonol)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona: 1-(Clorometil)-4-fluoro- 1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (129 mg, 0,36 mmol) foi adicionado a um frasco contendo (E/Z)-4-((1H-indazol-4-il)oxi)-N-(3- metoxipropil)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (68 mg, 0.15 mmol) (Exemplo 243, Etapa C) e sulfato de sódio (52 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 6 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. Ácido hidroclórico (1 M, 0,44 mL, 0,440 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 20 minutos, e repartida entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSCO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar 2,2-difluoro4-((7-fluoro-1H- indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol, 14% de rendimento); m/z (ES-API-neg) [M-H] = 449; 4-((1H-indazol- 4-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (12 mg, 0,03 mmol, 19% de rendimento), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 431; e 2,2- difluoro4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ona (10 mg, 0,023 mmol, 16% de rendimento); m/z (ES-API-neg) [MH] = 449.
[0730] Etapa B: 2,2-Difluoro4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil) sulfonil)-23-dihidro- lH-inden-1-ol (Composto 241): Borohidreto de sódio (0,76 mg, 0,020 mmol) foi adicionado à uma solução de 2,2-difluoro4- ((7-fluoro-1-H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-ona (9 mg, 0,02 mmol) em metanol (3 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP Ultra coluna com 0% a 50% de EtOAc:diclorometano de gradiente para proporcionar Composto 241 (3,4 mg, 0,0075 mmol, 38% de rendimento) como uma película incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,55 (br s, 1H), 7,94 (d, 1 H), 7,83 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,34 (br s, 1 H); m/z (ES-API-pos) [M+l] = 453.Exemplo 242
Figure img0305
4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- lH-inden-1-ol (Composto 242)
[0731] Etapa A: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1 ,2'-[1,3]dioxolano]: Hidrogenocarbonato de sódio (51 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a um frasco contendo 4'-fluoro-7'- (fluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (70 mg, 0,24 mmol) (Exemplo 63, Etapa A) e benzotiofen-4-ol (65 mg, 0,43 mmol) em DMF (1,5 mL). O frasco foi vedado e aquecido a 110°C por 9,5 horas, em seguida agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com 2 porções de salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP de coluna com 10% a 80% de EtOAc/hexano de gradiente para proporcionar 4- (benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'- [l,3]dioxolano] (62 mg, 0,15 mmol, 61% de rendimento).
[0732] Etapa B: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetilsulfonil-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona: Piridin-1-ium-4-metilbenzenosulfonato (43 mg, 0,17 mmol) foi adicionado à uma solução de 4-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetil) sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] (62 mg, 0,15 mmol) em acetona (4 mL) e água (0,50 mL) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 12+M coluna de fase reversa com a 20% a 80% de ACN:água de gradiente para proporcionar 4-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ona (27 mg, 0,072 mmol, 49% de rendimento), m/z (ES-APIpos) [M+H] = 377.
[0733] Etapa C: (E/Z)-4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7- ((fluormetil)sulfonil)-N- (3-metoxipropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: ácido 2,2-dimetilpropanóico (2,21 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a um frasco contendo uma suspensão de 4- (benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (27 mg, 0,072 mmol) e 3-metoxipropan-1-amina (0,01 mL, 0,11 mmol) em uma mistura de tolueno (3 mL) e ciclohexano (3 mL). Esta foi refluxada com um Hickman fixado. Após 5 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o produto bruto foi usado como está na próxima etapa.
[0734] Etapa D: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: 1-(Clorometil)-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano ditetrafluorborato (63 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a um frasco contendo (E/Z)-4-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-7- ((fluormetil)sulfonil)-N-(3-metoxipropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (32 mg, 0,07 mmol) e sulfato de sódio (25 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (3 mL). O frasco foi vedado e aquecido a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi tratada com água (1 mL) e HCl (6 M, 0,5 mL), agitada por 1 minuto, e a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g SNAP Ultra de coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar 4-(benzo[b]tiofen-4-iloxi)-2,2- difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4 mg, 0,01 mmol, 14% de rendimento), m/z (ESAPI- pos) [M+H+H20] = 430.
[0735] Etapa E: 4-(Benzo[b]tiofen-4-iloxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 242): Borohidreto de sódio (0,5 mg, 0,012 mmol) foi adicionado à uma solução de 4-(benzo[b]tiofen- 4-iloxi)-2,2-difluoro7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4 mg, 0,012 mmol) em metanol (2 mL). Após 20 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar Composto 242 (3,6 mg, 0,009 mmol, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,76 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,21-7,19 (m, 1 H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,61 -5,1 1 (m, 3H), 3,71 -3,57 (m, 2H), 3,30 (br s, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+ácido fórmico] = 459.Exemplo 243
Figure img0306
[0736] 4-(1H-Indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetilsulfonil-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (Composto 243): Preparada similarmente conforme descrito para o Composto 241. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,45 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,44 (br s, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.Exemplo 244
Figure img0307
[0737] 2,2-Difluoro4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 244): Preparado similarmente conforme descrito para o Composto 241. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,35 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,36 (br s, 1H), m/z (ES- API-pos) [M+H] = 453.Exemplo 245
Figure img0308
[0738] Isômero 2 de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3- hidroxi-2,3-dihidro-1 H -inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 245): Isolada em 69% de pureza julgada por cromatografia quiral (contaminada pelo Composto 240). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,22 (br s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H) m/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.Exemplo 246
Figure img0309
[0739] 4-((3,8a-Dihidroimidazo[1,2a-]piridin-8-il)oxi)-2,2-difluoro7- ((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 246): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 238, substituindo 3,8a- dihidroimidazo[1,2 a ]piridin-8-ol por 1 H-indazol-5-ol na Etapa B. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,43 (d, 1H), 3,76-3,63 (m, 2H), 3,51 (br s, 1H), m/z (ESAPI- pos) [M+H] = 435.Exemplo 247
Figure img0310
[0740] (S)-3-((2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden- 4-il-d)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 247): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 229. O ee foi determinado para ser >99% por análise de NMR do éster de Mosher correspondente. Tempo de retenção em coluna quiral de HPLC: 2,05 min. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,24 (s, 3H).Exemplo 248
Figure img0311
3-((7-Bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (Composto 248)
[0741] Etapa A: Preparação de 3-(4-bromo-3-formilfenoxi)-5- fluorbenzonitrila: Uma solução de 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído (1,50 g, 7,46 mmol) e 3,5-difluorbenzonitrila (3,11 g, 22,4 mmol) em dimetil sulfóxido (15,5 mL) foi tratada com fosfato de potássio tribásico (1,90 g, 8,95 mmol) e agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 150 mL de água e extraída com 3 x 30 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-10% de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(4-bromo-3-formilfenoxi)-5-fluorbenzonitrila (1,06 g, 44%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 320, 322.
[0742] Etapa B: Preparação de 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorvinil)fenoxi)-5- fluorobenzonitrila: Uma solução de 3-(4-bromo-3-formil-fenoxi)-5-fluoro- benzonitrila (317,0 mg, 0,99 mmol), clorodifluoracetato de sódio (452,9 mg, 2,97 mmol), e trifenilfosfina (259,7 mg, 0,99 mmol) em DMF (4,95 mL) foi aquecida a 90°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-15% de EtOAc/hexano para proporcionar 3- (4-bromo-3-(2,2- difluorovinil)fenoxi)-5-fluorbenzonitrila como um óleo amarelo (273 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,1 1-7,08 (m, 1H), 7,047,01 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1 H).
[0743] Etapa C: Preparação de 3-((7-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma solução de 3-[4-bromo-3-(2,2- difluorovinil)fenoxi]-5-fluioro-benzonitrila (273 mg, 0-77 mmol) em diglima (anidra, 0,8 mL) a 180°C foi tratada com clorodifluoracetato de sódio (353 mg, 2,3 mmol) como uma solução em diglima (anidro, 1,2 mL) por adição gota a gota por 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida por 12 horas a 180°C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, derramada em 20 mL de água, e extraída com 3x20 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-15% de EtOAc/hexano para proporcionar Composto 248 como um óleo claro (34,4 mg, 11). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 402, 404; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,70 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1 H), 7,02 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,50 (t, 2H).Exemplo 249
Figure img0312
3-(Difluormetil)-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (Composto 249)
[0744] Etapa A: Preparação de 3-(difluormetil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: 3-(Difluormetil)-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolano-2,1'-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (preparada similarmente de acordo com o Exemplo 162 (18 mg, 0,043 mmol) foi dissolvida em 2 mL de THF e tratada com 1 mL de HCl 1 M. A solução resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação remanescente foi derramada em 20 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3 x 10 mL de EtOAc. A camada orgânica combinada foi enxaguada com 10 mL de salmoura, secada com MgSCO4, filtrada, e concentrada à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-60% de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(difluormetil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (11,1 mg, 69%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 378.
[0745] Etapa B: Preparação de 3-(difluormetil)-5-((l -hidroxi-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 249): Uma solução de 3-(difluormetil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (11 mg, 0,03 mmol) em metanol (l mL) a 0°C, foi tratada com borohidreto de sódio (1 mg, 0,03 mmol), e agitada a 0°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição de 0,5 mL de água e 0,25 mL de NH4Cl saturado. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaOH 0,5 M, e extraída com 3 x 15 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação com cromatografia de sílica usando 25-70% de EtOAc/hexano, seguida por Cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, C18 Flash 12+M coluna, 20-70% de CH3CN/água) deu Composto 249 como um sólido branco (5,4 mg, 48%). LCMS ESI (+) (M+NH4) m/z 397; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 3,64 (br d, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H).Exemplo 250
Figure img0313
3-((2,2-Difluor-1-hidroxi-7-((2-hidroxietil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 250)
[0746] Etapa A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila: À uma suspensão de 3-fIuoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (16,0 g, 51,1 mmol) em ácido fórmico (68 mL), foi adicionado gota a gota 30% de solução de peróxido de hidrogênio em água (3,6 mL, 56,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água (300 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado em vácuo para dar 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (16,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 330 (M+H).
[0747] Etapa B: 3-fluoro-5-1-oxo-7-sulfanil-indan-4-il)oxi-benzonitrila: Trifluoranidrido acético (57,8 mL, 416 mmol) foi adicionado gota a gota à uma solução de 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (16,1 g, 48,9 mmol) em diclorometano (400 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 5 horas. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (50 mL) e Et3N (50 mL), e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. Os solventes foram evaporados em vácuo. O resíduo foi repartido entre metil t-butil éter e NaOH 1 N. A camada aquosa foi separada, e o pH foi ajustado a 3-4 por adição gota a gota de HCl 3 N. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas para dar 3-fluoro-5-(l-oxo-7-sulfanil-indan-4-il)oxi-benzonitrila (8,6 g, 59%), que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (-) m/z 298 (M-H).
[0748] Etapa C: 3-[7-[2-terc-butil(dimetil)silil]oxietilsulfanil-1-oxo-indan-4- il)oxi-5-fluoro-benzonitrila: Uma mistura de 3-fluoro-5-(l-oxo-7-sulfanil-indan-4- il)oxi-benzonitrila (300 mg, 1,00 mmol), carbonato de césio (653 mg, 2,00 mmol), 2-bromoetoxi-terc-butil-dimetil-silano (0,32 mL, 1,5 mmol) e 1-metil-2- pirrolidona (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi, em seguida, repartida entre metil t-butil éter e água. A camada aquosa foi extraída com metil t-butil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-20% de EtOAc/hexano), para proporcionar 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilsulfanil]- 1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (272 mg, 59%). LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).
[0749] Etapa D: 3-[7-[2-[terc-butil(dimetilsilil)oxietilsulfonil1-1-oxo-indan- 4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila: Periodato de sódio (259 mg, 1,21 mmol) foi adicionado à uma solução agitada de 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilsulfanil]-loxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (222 mg, 0,49 mmol) e cloreto de rutênio (in) (2,5 mg, 0,01 mmol) em acetonitrila (0,30 mL)/tetracloreto de carbono (0,30 mL)/água (0,60 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração e enxaguados com EtOAc. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (1035% de EtOAc/hexano), para proporcionar 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilsulfonil]-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (202 mg, 85%) como um sólido branco. LCMS ESI (+) m/z 490 (M+H).
[0750] Etapa E: 3-[2,2-difluoro7-(2-hidroxietilsulfonil)-1-oxo-indan-4-iloxi- 5-fluoro-benzonitrila: Uma mistura de 3-[7-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilsulfonil]-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (111 mg, 0,230 mmol), 3-metoxipropan-1-amina (0,070 mL, 0,68 mmol), ácido 2,2- dimetilpropanóico (2,3 mg, 0,020 mmol), tolueno (0,7 mL) e ciclohexano (0,7 mL), foi aquecida a refluxo com a remoção azeotrópica de água, via uma armadilha de Dean-Stark por 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL). Sulfato de sódio (64 mg, 0,45 mmol) e Selectfluor® (211 mg, 0,570 mmol) foram sequencialmente adicionados. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, HCl 1 N (0,91 mL, 0,91 mmol) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, em seguida, repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc hexanos), para dar 3-[2,2-difluoro7-(2- hidroxietilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (68 mg, 73%). LCMS ESI (-) m/z 410 (M-H).
[0751] Etapa F: 3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((2-hidroxietil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 250): À uma solução de 3-[2,2-difluoro7-(2-hidroxietilsulfonil)-l -oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (10 mg, 0,020 mmol) em metanol (0,4 mL), foi adicionado borohidreto de sódio (1,4 mg, 0,040 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos, a reação foi extinta por água. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (30-70% de EtOAc/hexanos) para dar Composto 250 (5 mg, 50%). LCMS ESI (+) m/z 414 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,62 (d, 1 H), 4,00-4,16 (m, 2 H), 3,30-3,74 (m, 4 H).Exemplo 251
Figure img0314
(S)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-N-metil-2,3-dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 251)
[0752] Etapa A: 7-(3,5-difluorfenoxi)-N-metil-3-oxo-indano-4-sulfonamida: Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 18 usando 7-(3,5- difluorfenoxi)-3-hidroxi-N-metil-2,3-dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 11) no lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluormetilsulfonil)indan-l-ol (Composto 17). LCMS ESI (+) m/z 354 (M+H).
[0753] Etapa B: (S)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-N-metil-2,3- dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 251): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 163 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-loxo- indan-4-il)oxi-benzonitrila por 7-(3,5-difluorfenoxi)-N-metil-3-oxo-indano-4- sulfonamida na Etapa D. LCMS ESI (+) m/z 392 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,64-6,54 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,64 (d, 3H). Exemplo 252
Figure img0315
(S)-7-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro-lHindeno-4- sulfonamida (Composto 252)
[0754] Etapa A: 7-fluoro-3-oxo-indano-4-sulfonamida: Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 211 substituindo hidrocloreto de metilamina com solução de amônia em dioxano na Etapa B. LCMS ESI (+) m/z 230 (M+H).
[0755] Etapa B: 7'-fluoroespiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida: Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 8 substituindo 7- (difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona por 7-fluoro-3-oxo-indano-4- sulfonamida na Etapa A. LCMS ESI (+) m/z 274 (M+H).
[0756] Etapa C: (S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3- dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 252): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 163 substituindo 4'-fluoro-7'-metilsulfonil- espiro[l,3-dioxolano-2’-indano] por 7'-fluoroespiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]- 4'-sulfonamida na Etapa A. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,74-5,66 (m, 1H), 5,28 (br s, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H).Exemplo 253
Figure img0316
[0757] (S)-7-((5-Cianopiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro- lHindeno-4-sulfonamida (Composto 253): Preparada similarmenteconformedescrito no Exemplo 15 substituindo 7'-(difluormetilsulfonil)-4'-fluoro- espiro[l,3-dioxolano-2’-indano] por 7'-fluorespiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'- sulfonamida, e substituindo 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila por 5-hidroxinicotinonitrila na Etapa A. LCMS ESI (+) m/z 368 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,54 (d, 2H), 3,50-3,24 (m, 2H).Exemplo 254
Figure img0317
(S)-7-(3-Ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-N-metil-2,3-dihidro-1H- indeno-4-sulfonamida (Composto 254)
[0758] Etapa A: 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonil cloreto. Uma solução de 3-fluoro-5-(l-oxo-7-sulfanil-indan-4-il)oxi-benzonitrila (0,91 g, 3,0 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de N-clorosuccinimida (1,62 g, 12,2 mmol) em acetonitrila (4 mL) e HCl 2 M (2 mL), enquanto que mantendo a temperatura interna abaixo de 15°C usando um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e, em seguida, repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura, secadas, e concentradas em vácuo, para dar 7-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonil cloreto bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 366 (M+H).
[0759] Etapa B: 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-N-metil-3-oxo-indano-4- sulfonamida: Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 211 substituindo 7-fluoro-3-oxo-indano-4-sulfonil cloreto por 7-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonil cloreto na Etapa B. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H).
[0760] Etapa C: (S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-N-metil- 2,3-dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 254): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 163 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1- oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila por 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-N-metil-3- oxo- indano-4-sulfonamida na Etapa D. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,68-5,56 (m, 1H), 5,05 (br s, 1H), 3,58-3,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H).Exemplo 255
Figure img0318
4-(3-Cloro-5-fluorfenoxi)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto255)
[0761] Etapa A: 7-nitroindano- 1,4-diol: Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 17 substituindo 7-(difluormetilsulfonil)-4-fluoro-indan-lona por 4-hidroxi-7-nitro-indan-1-ona na Etapa A. LCMS ESI (-) m/z 194 (M-H).
[0762] Etapa B: 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 255): Uma mistura de (3-cloro-5-fluoro-fenil)ácido borônico (670 mg, 3,84 mmol), peneiras moleculares de 4 A (1 g), 7-nitroindano-1,4-diol (250 mg, 1,28 mmol) e acetato de cobre (233 mg, 1,28 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) foi agitada por 5 minutos. Trietilamina (0,45 mL, 3,2 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura de reação foi agitada por 36 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado à secura. O produto foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-25% de EtOAc/hexano), para dar Composto 255 (72 mg, 17%). LCMS ESI (-) m/z 322 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,203,12 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).Exemplo 256
Figure img0319
(S)-7-(3,5-Difluorfenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4- sulfonamida (Composto 256)
[0763] Etapa A: 7-(3,5-difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonamida:Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 15, Etapas A a B, substituindo 7'-(difluormetilsulfonil)-4'-fluoro-espiro[l,3-dioxolano-2,-indano] por 7'-fluoroespiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida, e substituindo 3- fluoro-5-hidroxi-benzonitrila por 3,5-difluorfenol. LCMS ESI (+) m/z 340 (M+H).
[0764] Etapa B: (S)-7-(3,5-difluorfenoxi)-2,2-difiuoro-3-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 256): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 163 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxi-benzonitrila por 7-(3,5-difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonamida na Etapa D. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); lH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 5,72-5,64 (m, 1H), 5,29 (br s, 2H), 3,56-3,34 (m, 2H).Exemplo 257
Figure img0320
[0765] 7-(3,5-Difluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-sulfonamida (Composto 257): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 25 substituindo 3-[2,2-difluoro7-(2-hidroxietilsulfonil)-1-oxo-indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila por 7-(3,5-difluorfenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonamida na Etapa F. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,55-6,50 (m, 2H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,34 (br s, 2H), 3,1 1 -3,03 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H).Exemplo 258
Figure img0321
3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 258)
[0766] Etapa A: Preparação de 4-fluoro-7-((trifluormetil)sulfinil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona: Uma solução de 4-fluoro-7-(trifluormetilsulfanil)indan- 1-ona (350 mg, 1,4 mmol) em metanol (7,0 mL) e água (5,6 mL) foi tratada com Oxone® (430 mg, 0,70 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 60°C por 18 horas. Após 6 horas, uma porção adicional de Oxone® (215 mg, 0,35 mmol) foi adicionada. Uma vez completa, os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 40 mL de água e extraída com 3 x 20 mL de 30% de álcool isopropil/CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto foi usado sem purificação adicional (360 mg, 96%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 267.
[0767] Etapa B: Preparação de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(trifluormetil)-À4-sulfanilideno)acetamida: A suspensão de 4-fluoro-7- (trifluormetilsulfinil)indan-1-ona (60 mg, 0,23 mmol) e 2,6-bis(l,l-dimetiletil)-4- metil-piridina (23,1 mg, 0,11 mmol) em acetonitrila (0,29 mL, 5,63 mmol) a -20°C foi tratada com anidrido trifluormetanosulfônico (57 μL, 0,34 mmol) e mantida a -20°C durante a noite (por classificação no freezer). A mistura de reação foi, em seguida, retirada a partir do freezer, e imediatamente extinta pela adição de 0,5 mL de água. A mistura resultante foi permitida agitar por 30 minutos. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-70% de EtOAc/hexano, para proporcionar N -((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluormetil)-À4- sulfanilideno)acetamida como um sólido não-branco (33 mg, 48%) LCMS ESI (+) (M+H) m/z 308.
[0768] Etapa C: Preparação de N-(7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il(oxo)(trifluormetil)-À6-sulfanilideno)acetamida: Uma solução de N -((7-fluoro- 3- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(trifluormetil)-À4-sulfanilideno)acetamida (33 mg, 0,11 mmol) e cloreto de rutênio(III) (0,6 mg, 0,0027 mmol) em uma mistura de água (1,0 mL), tetracloreto de carbono (1,0 mL), e acetonitrila (1,0 mL) foi tratada com periodato de sódio (57 mg, 0,27 mmol), e agitada a 60°C por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de 10 mL de solução saturada de Na2S2O3. A mistura agitada por 10 minutos e foi, em seguida, derramada em 20 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-70% de EtOAc/hexano, para proporcionar N -((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluormetil)-À6- sulfanilideno)acetamida como um sólido branco (20 mg, 58%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 324.
[0769] Etapa D: Preparação de 4-fluoro-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)- 2,3-dihidro-1H-inden-l -ilacetato e N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden- 4-il)(oxo)(trifluormetil)-À6-sulfanilideno)acetamida: Uma solução de N-((7- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluormetil)-À6- sulfanilideno)acetamida (20 mg, 0,062 mmol) em metanol (1,0 mL) a 0°C foi tratada com borohidreto de sódio (1,2 mg, 0,031 mmol), e agitada a 0°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição de 0,5 mL de água e 0,5 mL de NH4Cl aquoso saturado. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-50% de EtOAc/hexano, para proporcionar 4-fluoro-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3- dihidro-1H-inden-l -il acetato como um sólido branco (9,0 mg, 45%) e N-((7- fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro- l H -inden-4-il)(ox o)(trifluormetil)-À6-sulfanilideno)acetamida como um sólido branco (6,7 mg, 33%). Dados para 4- fluoro-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetato: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (dd, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). Dados para N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro- lH- inden-4-il)(oxo)(trifluormetil)-À6-sulfanilideno)acetamida: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (dd, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
[0770] Etapa E: Preparação de 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 258): Uma solução de 4-fluoro-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-il acetato (9,0 mg, 0,028 mmol), 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila (3,8 mg, 0,028 mmol), e bicarbonato de césio (5,4 mg, 0,028 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90°C por 3 horas. A mistura de reação foi derramada em 50 mL de água e extraída com 3 x 20 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-25% de EtOAc/hexano, para proporcionar um derivado de intermediário acetato: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. O resíduo do produto foi dissolvido em 0,5 mL de acetonitrila, e tratado com 1,0 mL de 22,5% HCl em água. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-30% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 258 como um sólido branco (3,7 mg, 33%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 5,59 (d, 1 H), 4,59 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,18 (dt, 1H), 2,96 (ddd, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H). Tempo de retenção = 5,55 min (método de HPLC longo). Exemplo 259
Figure img0322
[0771] 3-fluoro-5-((l-hidroxi-7-(5-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 259): 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S- (trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila foipreparada similarmente de acordo com o Exemplo 258, Etapa E, substituindo N- ((7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H -inden-4-il)(oxo)(trifluorometil)-À6- sulfanilideno)acetamida (preparda no Exemplo 258, Etapa D) por 4-fluoro-7-(5- (trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il acetato. Purificação do intermediário acetato foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-30% de EtOAc/hexano: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-25% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 259 como um sólido branco (0,6 mg, 7%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 7,17-7,14 (m, 1 H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96 (d, 1 H), 5,78-5,73 (m, 1 H), 3,96-3,93 (m, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,13 (dt, 1H), 2,87 (ddd, 1 H), 2,52-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,23 (m, 1 H). Tempo de retenção = 5,27 min (método de HPLC longo).Exemplo 260
Figure img0323
[0772] (S)-3-Cloro-5-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)piridina 1-óxido (Composto 260): Uma solução de (S)- 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ol (14 mg, 0,032 mmol) em diclorometano (1,0 mL) foi tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (77%, 9,8 mg, 0,040 mmol), e agitada a 45°C for 8 horas. Uma porção adicional de ácido 3-cloroperbenzóico (77%, 4,9 mg, 0,020 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação deixada agitar por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em 20 mL de uma mistura 1:1 de NaHCO3 aquoso saturado e Na2S2O3 aquoso saturado, e extraída com 3x10 mL de 30% de álcool isopropil/CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 50-100% de EtOAc/hexano, para produzir Composto 260 como um sólido branco (8,5 mg, 60%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 446, 448; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,1 1 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 3H).Exemplo 261
Figure img0324
4-((6,7-Difluor-1H-indazol-4-il)oxi)-2,2-difluor-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 261)
[0773] Etapa A: Preparação de 6-fluoro-4-((7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespirorindeno-1,2'[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazole: Uma mistura de 4'-fluoro-7'-(trifluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano] (151 mg, 0,46 mmol), 6-fluoro-1H-indazol-4-ol (47 mg, 0,31 mmol) e carbonato de césio (150 mg, 0,77 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc/hexano (0% a 60%), para dar 6-fluoro-4-((7-((trifluormetil) sulfonil)- 2,3-dihidroespiro[indeno- l ,2'-[l,3]dioxolan]-4-il)oxi)-1H-indazole (141 mg, 0,31 mmol, rendimento quantativo). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 459.
[0774] Etapa B: Preparação de 4-(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona: À uma solução de 6-fluoro- 4-((7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno- 1 ,2'-[1,3]dioxolan]-4- il)oxi)-1H-indazole (141 mg, 0,31 mmol) em acetona (3mL) e água (0,5 mL) à temperatura ambiente foi tratada com HCl concentrado (37%, 0,06 mL, 0,31 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc/hexano (0% a 80%), para produzir 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil) sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (16 mg, 0,039 mmol, 12% de rendimento). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 415.
[0775] Etapa C: Preparação de (E, Z)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4- il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: À uma solução de 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-ona (16 mg, 0,04 mmol) em benzeno (15 mL), foi adicionada butilamina (0,5 mL) e, em seguida, ácido trifluoracético (0,1 mL). A reação foi colocada em refluxo com remoção de água com uma armadilha de Dean-Stark. Após cerca de 1,5 horas, butilamina adicional (0,5 mL) e ácido trifluoracético (0,1 mL) foram adicionados. A reação foi colocada em refluxo por 2 horas adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0776] Etapa D: Preparação de 4-(6,7-difluoro-1-H-indazol-4-il)oxi)-2,2- difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona e 2,2-difluoro4- ((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- ona: Uma mistura de (E, Z)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7- ((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (bruto da Etapa C), sulfato de sódio (100 mg) e SelectFluor® (34 mg, 0,1 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi agitada a 80°C por 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, HCl concentrado (0,15 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc e água. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secados sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com EtOAc/hexano (30%) para dar 2,2-difluoro4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1 mg, 0,002 mmol, 12% de rendimento), LCMS ESI (+) (+H) m/z 451 e 4-((6,7-difluoro-1-H-indazol-4-il)oxi)-2, 2-difluoro7- ((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol, 6% de rendimento), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 469.
[0777] Etapa E: Preparação de 4-((6,7-difluoro-1-H-indazol-4-il)oxi)-2,2- difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 261): À uma solução de 4-((6,7-difluoro-1-H-indazoI-4-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (10 mg, 0,47 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada por TLC preparativa com EtOAc/hexano (60%), para dar Composto 261 (0,6 mg, 0,001 mmol, 30% de rendimento). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 471; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 -7,87 (m, 2H), 6,95 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 1H).Exemplo 262
Figure img0325
[0778] 2,2-Difluoro4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 262): Preparado similarmente conforme descrito na Etapa E do Exemplo 261. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 -7,88 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,26 (br s, 1H).Exemplo 263
Figure img0326
[0779] (S)-4-((1H-Indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 263): À uma solução de 2,2-difluoro4-(1H- indazol-4-iloxi)-7-(trifluormetilsulfonil)indan-1-ona (43 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (1,5 mL) a 0°C, foram adicionados trietilamina (55 μL, 0,39 mmol), ácido fórmico (22 μL, 0,58 mmol) e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (20 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada por TLC preparativa com 60% de EtOAc/hexano (60%), seguido por cromatografia de coluna de fase reversa com acetonitrila/água (20% a 80%), para dar Composto 263 (2,5 mg, 0,006 mmol, 6% de rendimento). HPLC quiral, tempo de retenção: 1,82 minutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,48- 7,42 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1 H), 5,46 (d, 1 H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,28 (brs, 1 H).Exemplo 264
Figure img0327
[0780] (S)-2,2-Difluoro4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 264): Preparado similarmente conforme descrito para o Composto 263. HPLC quiral, tempo de retenção: 1,78 minutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,84 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68- 3,69 (m, 2H), 3,29 (br s, 1 H).Exemplo 265
Figure img0328
Diastereômero 1 de 3-((l-amino-2-fluoro-7-((trifluorornetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 265)
[0781] Etapa A: Diastereômero 1 de N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro- 7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida: À uma mistura agitada de 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-oxo-7- (trifluormetilsulfonil) indan-4-il]oxi-benzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) e (S)-(-)-2- metil-2-propanosulfinamida (52 mg, 0,43 mmol) em tetrahidrofurano (3,6 mL), etóxido de titânio (226 μL, 1,08 mmol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 60°C, e agitada durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, água foi adicionada. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com EtOAc. A fase orgânica do filtrado foi separada, lavada com salmoura, secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-20% de EtOAc/hexano), para dar o produto desejado, que foi adicionalmente purificado por Cromatografia instantânea de fase reversa CI 8 (Biotage Isolera Ona unit, CI 8 Flash, 25+M coluna, 10-95% de CH3CN/água), para proporcionar diastereômero 1 de N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (74 mg, 40%). LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
[0782] Etapa B: (S)-N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-7-((trifluormetil) sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida: À umasolução agitada do diastereômero 1 de N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (59 mg, 0,11 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL), foi adicionado borohidreto de sódio (17 mg, 0,45 mmol) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 10 minutos e, em seguida, extinta pela adição de água. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-50% de EtOAc/hexano), para dar (S)-N-(4-(3-ciano- 5-fluorfenoxi)-2-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida (46 mg, 78%) como uma mistura de dois diastereômeros. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
[0783] Etapa C: Diastereômero de 3-((l-amino-2-fluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 265): À uma solução agitada de (S)-N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2- fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida do Exemplo 265, Etapa B (46 mg, 0,09 mmol) em metanol (0,6 mL), HCl 4 N em dioxano (0,44 mL, 1,8 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, e, em seguida, evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-30% de EtOAc hexanos), para dar Composto 265 (33 mg, 90%) como o produto maior. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); lH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,19 (br s, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,44-5,26 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 3,40-3,24 (m, 2 H), 1,95 (br s, 2H).Exemplo 266
Figure img0329
[0784] (S)-2,2-difluoro4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 266): Preparado similarmente como Composto 263. HPLC quiral, tempo de retenção: 1,81 minutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,28 (br s, 1H).Exemplo 267
Figure img0330
[0785] (S)-3-ciano-5-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)piridina]-óxido (Composto 267): Preparado similarmente como o Composto 260. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 40-90% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 267 como um sólido bege (1,4 mg, 9%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 435; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 3,64-3,42 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).Exemplo 268
Figure img0331
Diastereômero 2 de 3-((l-amino-2-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 268)
[0786] Etapa A: Diastereômero 2 de N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro- 7-(trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida: À uma mistura agitada de 3-fluoro-5-[2-fIuoro-1-oxo-7- (trifluormetilsul-fonil)indan-4-il]oxi-benzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) e (R)-(-)-2- Metil-2-propanosulfinamida (65 mg, 0,54 mmol) em tolueno (3,6 mL), etóxido de titânio (301 μL, 1,44 mmol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 60°C, e agitada durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, água foi adicionada. Os sólidos foram removidos por filtração, e lavados com EtOAc. A fase orgânica do filtrado foi separada, lavada com salmoura, secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-20% de EtOAc/hexano), para proporcionar diastereômero 2 de N-(4-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (102 mg, 54%) como o diastereômero menos polar. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
[0787] Etapa B: Diastereômero de 3-((1-amino-fluoro-7-((trifluormetilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-4-i])oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 268). À uma solução agitada de diastereômero 2 de N-(4-(3-ciano-5- fluorfenoxi)-2-fluoro-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (102 mg, 0,2 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL), borohidreto de sódio (30 mg, 0,78 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e, em seguida, extinta pela adição de água. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,3 mL), e HCl 4 N em dioxano (0,98 mL, 3,9 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 30 minutos, e, em seguida, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em EtOAc, lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-50% de EtOAc/hexano), para dar Composto 268 (15 mg, 18%). LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,255,12 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 3,52-3,46 (m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 1 H), 1,73 (br s, 2H).Exemplo 269
Figure img0332
[0788] 3-((2-cloro-2-fluoro-7-(metilsulfonil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 269): Trimetilsilil trifluormetanosulfonato (60 μL, 0,33 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo de 3-fluoro- 5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (da Etapa A, Composto 231) (100 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (46 μL, 0,33 mmol) em diclorometano (1,0 mL) sob nitrogênio, em seguida agitada por 1,5 h. N- Clorosuccinimida (44 mg, 0,33 mmol) foi adicionada todo de uma vez como um sólido, e a mistura de reação foi agitada até completa conforme julgado por LC- MS (1 hora). A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O resíduo foi purificado em gel de sílica (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100% de acetato de etila/hexanos), proporcionando Composto 269 (54 mg, 0,14 mmol, 42% de rendimento). LC-MS ESI (+) m/z 398/400 (M+NH4+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 3,97-3,78 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H).Exemplo 270
Figure img0333
[0789] 3-(((S)-2-cloro-2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 270): Preparada em uma maneira similar como na síntese de Composto 163. O Composto 270 foi isolado como uma mistura inseparável de diastereômeros. ESI (+) m/z 417/419 (M+NH4 +); 1H- NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,91 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,14- 7,13 (m, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 5,80-5,78 (m, 0,5 H), 5,65-5,61 (m, 0,5 H), 3,81-3,55 (m, 3,5 H), 3,25 (s, 1,5 H), 3,24 (s, 1,5 H).Exemplo 271
Figure img0334
[0790] 3-fluoro-5-[((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 271): Isolada como um produto menor a partir da preparação de Composto 231, Etapa B. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4 +); 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 5,62-5,56 (m, 1 H), 5,44-5,29 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,493,35 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,17-3,06 (m, 1 H).Exemplo 272
Figure img0335
3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfinil-indan-4-iloxi-5-fluoro- benzonitrila (Composto 272)
[0791] Etapa A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila: Ácido 3-cloroperbenzóico (734 mg, 3,19 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (1000 mg, 3,19 mmol) (Exemplo 163) em diclorometano (30 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi diluída com DCM, e foi lavada com 2 porções de mistura de NaHCO3 aquoso saturado/Na2S2O3, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada, para proporcionar 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-i])oxi- benzonitrila (1030 mg, 3,13 mmol, 98% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. (ES-API-pos) [M+H] = 330.
[0792] Etapa B: (E, Z)-3-fluoro-5-[1-(3-metoxipropilimino)-7-metilsulfinilindan-4-iloxi-benzonitrila: Ácido piválico (64 mg, 0,63 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-fluoro-5-(7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi- benzonitrila (1030 mg, 3,13 mmol) e 3-metoxipropilamina (1,6 mL, 15,6 mmol) em tolueno (30 mL) e ciclohexano (20 mL). A mistura foi aquecida a refluxo com uma armadilha de Dean-Stark fixada. Após 5 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi usado como está.
[0793] Etapa C: 3-(2,2-Difluoro7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila: l-Clorometil-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octanobis(tetrafluoroborato) (2769 mg, 7,82 mmol) foi adicionado à uma solução de (E, Z)-3-fluoro-5-[l-(3-metoxipropilimino)-7-metilsulfinil-indan-4-il]oxi-benzonitrila bruta (1252 mg, 3,13 mmol) em acetonitrila (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 70°C. Após 1 h, a mistura de reação resfriada foi tratada com HCl 1 M (9,38 mL, 9,38 mmol), agitada por 15 minutos, e evaporada. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 50 g SNAP de coluna com 30% a 100% de gradiente de EtOAc: hexano, para proporcionar 3-(2,2-difluoro7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5- fluoro-benzonitrila (430 mg, 1,18 mmol, 38% de rendimento). (ES-API-pos) [M+H] =366.
[0794] Etapa D: 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfinil-indan-4-iloxi- 5-fluoro-benzonitrila (Composto 272): RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN1 (5,2 mg, 0.01 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo aspergida com nitrogênio de 3-(2,2-difluoro7-metilsulfinil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila (108 mg, 0,27 mmol), ácido fórmico (0,04 mL, 1,09 mmol), e trietilamina (0,1 mL, 0,68 mmol) em diclorometano (5 mL). O frasco foi vedado e mantido em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g ultra SNAP de coluna com 60% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar Composto 272 (85 mg, 0,23 mmol, 85% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,80 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,08-7,06 (m, 1 H), 7,00-6,96 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 3,49-3,27 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), (ES-API-pos) [M+l] = 368.Exemplo 273
Figure img0336
3-[(1S)-2,2-Difluoro1-hidroxi-7-(trifluormetil)indan-4-iloxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 273)
[0795] Etapa A: 7-Iodo-4-metoxi-indan-1-ona: 1-Clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (1970 mg, 5,6 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de iodo (1721 mg, 6,8 mmol) em acetonitrila (100 mL). A solução resultante foi agitada a 0°C por uns poucos minutos, em seguida 4-metoxiindanona (1000 mg, 6,17 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e tiosulfato de sódio aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com tiosulfato de sódio aquoso saturado, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado para proporcionar 7-iodo-4-metoxi-indan-1-ona (1310 mg, 4,6 mmol, 74% de rendimento). (ES-APIpos) [M+H] = 289.
[0796] Etapa B: 4-Hidroxi-7-iodo-indan-1-ona: Cloreto de trimetilamônia (1260 mg, 13,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão resfriada em gelo de cloreto de alumínio (3638 mg, 27,3 mmol) em DCM (10 mL). Esta suspensão amarela foi agitada em gelo. Após 3 horas de aquecimento vagarosamente à temperatura ambiente, o líquido resultante foi adicionado à uma solução de 7- iodo-4-metoxi-indan-1-ona (1310 mg, 4,55 mmol) em DCM (40 mL). A mistura de reação se transformou em um cor marrom clara. O frasco foi aquecido a 50°C durante a noite. A mistura foi pipetada em 40 mL de HCl 1 M com agitação. A suspensão bronze foi extraída com duas porções de EtOAc. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para produzir 4- hidroxi-7-iodo-indan-1-ona (1260 mg, 4,6 mmol, rendimento quantitativo). (ES- API-neg) [M-H] = 273.
[0797] Etapa C: 7-Iodoindano-1,4-diol: Borohidreto de sódio (345 mg, 9,1 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de 4-hidroxi-7-iodo-indan-lona (1250 mg, 4,6 mmol) em metanol (100 mL). Borohidreto de sódio adicional foi adicionado até que o LC MS mostrou redução completa. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e dilute HC1. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 7- iodoindano-l,4-diol (1230 mg, 4,5 mmol, 98% de rendimento). (ES-API-neg) [MH] = 275, 311.
[0798] Etapa D: 3-fluoro-5-(l-hidroxi-7-iodo-indan-4-il)oxi-benzonitrila: Carbonato de potássio (300 mg, 2,2 mmol) foi adicionado a um frasco contendo uma solução de 7-iodoindano-l,4-diol (200 mg, 0,72 mmol) e 3,5- difluorbenzonitrila (151 mg, 1,1 mmol) em DMF (5 mL). O frasco vedado foi aquecido durante a noite a 110°C. A mistura de reação resfriada foi tratada com NaCl aquoso diluto, e extraída com 2 porções de EtOAc. O EtOAc foi lavado com 2 porções de salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP de coluna com 10% a 60% de EtOAc:hexano, para proporcionar 3-fluoro-5-(l-hidroxi-7-iodo-indan-4-il)oxi- benzonitrila (180 mg, 0,46 mmol, 63% de rendimento). (ES-API-pos) [M+H] = 378.
[0799] Etapa E: 3-fluoro-5-(7-iodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila: Dess-Martin periodinano (192 mg, 0,45 mmol) foi adicionado à uma solução de 3- fluoro-5-(l-hidroxi-7-iodo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (180 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (20 mL). Após 15 minutos, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e tiosulfato de sódio aquoso e NaHCO3 aquoso saturado. O EtOAc foi lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 3-fluoro-5-(7-iodo-1-oxo-indan-4-il)oxi- benzonitrila (170 mg, 0,43 mmol, 95% de rendimento) como uma película incolor. (ES-API-pos) [M+H] = 394.
[0800] Etapa F: (E, Z)-3-fluoro-5-[7-iodo-1-(3-metoxipropilimino)indan-4- il]oxi-benzonitrila: Ácido piválico (8,83 mg, 0,090 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-fluoro-5-(7-iodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (170 mg, 0,430 mmol) e 3-metoxipropilamina (0,22 mL, 2,16 mmol) em tolueno (10 mL) e ciclohexano (5 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante a noite com uma armadilha de Dean-Stark fixada. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi usado como está na próxima etapa.
[0801] Etapa G: 3-(2,2-Difluoro7-iodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila: Uma solução de l-clorometil-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluorborato) (381 mg, 1,1 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com sulfato de sódio (122 mg, 0,86 mmol) e aquecida a 70°C. A esta foi adicionada gota a gota, uma solução de (E, Z)-3- fluoro-5-[7-iodo-1-(3-metoxipropilimino)indan-4-il]oxi-benzonitrila bruta (200 mg, 0,43 mmol) em acetonitrila (5 mL). Após 1 hora, a mistura de reação resfriada foi tratada com HCl 1 M (1,29 mL, 1,29 mmol), e agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g ultra SNAP de coluna com 5% a 50% de EtOAc:DCM, para proporcionar 3-(2,2- difluoro7-iodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (73 mg, 0,17 mmol, 39 % de rendimento). (ES-APIpos) [M+H] = 430.
[0802] Etapa H: 3-[2,2-Difluoro-1-oxo-7-(trifluormetil)indan-4-il]oxi-5- fluorobenzonitrila: Metil 2,2-difluoro2-fluorosulfonil-acetato (0,089 mL, 0,7 mmol) foi adicionado a um frasco (equipado com um balão enchido com nitrogênio) contendo 3-(2,2-difluoro7-iodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila (60 mg, 0,14 mmol) e iodeto de cobre(I) (53 mg, 0,28 mmol) em DMF (3 mL). O frasco vedado foi aquecido a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaCl aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com 2 porções de salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g ultra SNAP de coluna com 5% a 50% de EtOAc:hexano, para proporcionar 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluormetil)indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (29 mg, 0,078 mmol, 56% de rendimento). (ES-API- pos) [M+H] = 372.
[0803] Etapa I: 3-[(1S)-2,2-Difluoro-1-hidroxi-7- (trifluormetil)indan-4-iloxi- 5-fluoro-benzonitrila (Composto 273): RuCl(p-cumeno)[(R,R)-Ts-DPENl (1,5 mg, 0,0082 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada com gelo aspergida com nitrogênio de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluormetil)indan-4-il]oxi-5-fluoro- benzonitrila (29 mg, 0,078 mmol), ácido fórmico (0,01 17 mL, 0,31 mmol), e trietilamina (0,027 mL, 0,195 mmol) em diclorometano (2 mL). O frasco foi vedado e mantido em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g ultra SNAP de coluna com 5% a 60% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar Composto 273 (25 mg, 0,066 mmol, 85% de rendimento) em 98% de e.e. por análise de HPLC quiral. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (d, 1 H), 7,21 -7,18 (m, 1H), 7,1 1 -7,09 (m, 1 H), 7,03-6,97 (m, 2H), 5,29 (d, 1 H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,76 (br s, 1H), m/z (ES-API-neg) [M+formato-H] = 418.Exemplos 274 e 275
Figure img0337
Composta 274 Composto 275
[0804] Isômero 1 de 3-(((1S)-2,2-difluoro7-(5-(fluormetil)sulfonimidoil)- lhidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrila (Composto 274) e isômero 2 de 3-(((1S)-2,2-difluoro7-(5-(fluormetil)sulfonimidoil)-1-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 275)
[0805] Etapa A: Preparação de (N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil-À4-sulfanilideno)cianamida: 3-fluoro-5-((7- ((fluormetil) tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila foi preparada similarmente de acordo com o Exemplos 272 e 59. Uma solução de 3-fluoro-5- ((7-((fluormetil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (620 mg, 1,87 mmol), bis(terc-butilcarboniloxi)iodobenzeno (1140 mg, 2,8 mmol), óxido de magnésio (302 mg, 7,48 mmol), e cianamida (157 mg, 3,74 mmol) em diclorometano (25 mL), foi tratada com bis[ródio(a, α, α', a'-tetrametil-ácido l,3- benzenodipropiônico)] (14,3 mg, 0,019 mmol). O vaso foi vedado e deixada agitar a 25°C por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada, e usada sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 372.
[0806] Etapa B: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Umasolução de (N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil) À4-sulfanilideno)cianamida (691 mg, 1,87 mmol) e cloreto de rutênio(III) (9,7 mg, 0,047 mmol) em uma mistura de água (18,6 mL), tetracloreto de carbono (18,6 mL), e acetonitrila (18,6 mL) foi tratada com periodato de sódio (1,19 g, 5,58 mmol) e agitada a 25°C por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de 20 mL de solução saturada de Na2S2O3. A mistura foi agitada por 10 minutos e, em seguida, derramada em 40 mL de água, e extraída com 3 x 30 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSCO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-55% de EtOAc hexano, para proporcionar N-((7-(3-ciano-5-flu- orfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (630 mg, 87%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 388.
[0807] Etapa C: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)-2,2,2- trifluoracetamida: Uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)À6-sulfanilideno)cianamida (94 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (4,9 mL) a 25°C foi tratada com trifluoranidrido acético (0,10 mL, 0,73 mmol), e agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi usado sem purificação adicional após secagem por 1 hora sob alto vácuo. LCMS ESI (-) (MH) m/z 457.
[0808] Etapa D: Preparação de (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(5-(fluormetil)sulfonimidoil)-1-((3-metoxipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila: Uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)-2,2,2- trifluoracetamida (110 mg, 0,24 mmol) e ácido 2,2-dimetilpropanóico (4,9 mg, 0,048 mmol) em uma mistura de tolueno (2,4 mL) e ciclohexano (2,4 mL), foi tratada com 3-metoxipropan-1-amina (74 μL, 0,72 mmol). O vaso de reação foi equipado com um Hickman e um condensador de refluxo, e aquecido a 104°C por 2,5 h. A análise de LCMS foi alcançada tomando-se uma alíquota da mistura de reação, e adicionando a mesma à uma solução de MeOH contendo excesso de NaBHt. LCMS indicou formação da amina, via redução de imina. Uma vez completada, os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 436.
[0809] Etapa E: Preparação de 3-((2,2-difluoro7-(5-(fluormetil)sulfonimidoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma solução de (E, Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluormetil)sulfonimidoil)-l -((3-metoxipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (104 mg, 0,24 mmol) e sulfato de sódio (85 mg, 0,60 mmol) em acetonitrila (2,4 mL) foi tratada com 1-(clorometil)-4-fluoro-l,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluorborato (213 mg, 0,60 mmol) e agitada a 70°C por 2 h. A mistura de reação foi tratada com 1 mL de 10% de solução aquosa de HCl, e agitada por 20 minutos. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-65% de EtOAc/hexano, para dar 3-((2,2-difluoro7-(S- (fluormetil)sulfonimidoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila como um sólido bege (21 mg, 21%). LCMS ESI (+) (+H) m/z 399.
[0810] Etapa F: Preparação de 3-(((1S)-2,2-difluoro7-(5-(fluormetil)sulfonimidoil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma solução de 3-((2,2-difluoro7-(5-(fluormetil)sulfonimidoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (20,5 mg, 0,052 mmol) em diclorometano (2,1 mL) foi resfriada a 0°C, e aspergida com nitrogênio por 5 minutos. Durante este tempo, ácido fórmico (5,8 μL, 0,15 mmol) e trietilamina (14,3 μL, 0,10 mmol) foram sequencialmente adicionados. Uma vez que a aspersão foi completada, RuCl(p- cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,0 mg, 3 mol%) foi adicionado à mistura de reação sob uma corrente contínua de nitrogênio. O vaso de reação foi vedado e armazenado a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3 x 15 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-55% de EtOAc/hexano para proporcionar dois isômeros.
[0811] Dados para o isômero 1 (Composto 274): 3,7 mg (18% de rendimento); HPLC Tempo de retenção (método longo) = 4,28 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,20 (br d, 1H).
[0812] Dados para o isômero 2 (Composto 275): 8,4 mg (41% de rendimento); HPLC Tempo de retenção (método longo) = 4,39 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 3,62-3,38 (m, 2H), 3,33 (br s, 1H).Exemplo 276 e 277
Figure img0338
[0813] Isômero 1 de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi-fluoro-3-hidroxi- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 276) e Isômero 2 de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 277)
[0814] Etapa A: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (103 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila (3,0 mL) foi tratada com Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) e aquecida a 84°C por 3 horas. Uma porção adicional de Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida por um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi derramada em 40 mL de água, e extraída com 3 x 15 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando 20-55% de EtOAc/hexano, para proporcionar N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (51 mg, 47%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 406.
[0815] Etapa B: Preparação de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2- fluoro-3-hidroxi-2-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)À6- sulfanilideno)cianamida: Uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro- 3-oxo-2,3-dihidro-1 H -inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfaniliidene)cianamida (50,6 mg, 0,125 mmol) em diclorometano (4,0 mL) foi resfriada a 0°C e aspergida com nitrogênio por 5 minutos. Durante este tempo, ácido fórmico (14,1 μL, 0,375 mmol) e trietilamina (34,6 μL, 0,250 mmol) foram sequencialmente adicionados. Uma vez que a aspersão foi completada, RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,4 mg, 3 mol%) foi adicionado sob uma corrente contínua de nitrogênio. O vaso de reação foi vedado e mantido a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3x15 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação por cromatografia em sílica usando 15-55% de EtOAc/hexano (25 g de Biotage Ultra) proporcionou dois isômeros.
[0816] Dados para o isômero 1 (Composto 276): 5,8 mg (11 % de rendimento); HPLC tempo de retenção (método longo) = 4,46 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 3,43-3,18 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H).
[0817] Dados para o isômero 2 (Composto 277): 7,8 mg (15% de rendimento); HPLC tempo de retenção (método longo) = 4,58 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1 H), 7,31 (ddd, 1 H), 7,247,22 (m, 1 H), 7,11 (dt, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,27 (dd, 1 H), 5,75-5,69 (m, 1 H), 5,55 (dd, 1 H), 5,56-5,39 (m, 1 H), 3,45-3,22 (m, 2H), 3,12 (t, 1 H).Exemplo 278
Figure img0339
terc-butil(cis-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluormetil) sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato (Composto 278)
[0818] Etapa A: Preparação de 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: Omaterial de partida diaril éter, 4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolano], foi preparado similarmente de acordo com o Exemplo 212, Etapas A-B, substituindo 3-bromo-5-fluorofenol por 4-fluorofenol. Uma solução de 4'-(3-bromo-5-fluoro- fenoxi)-7'-(trifluormetilsulfonil)espiro[l,3-dioxolano-2,-indano] (930 mg, 1,87 mmol) e N-bromosuccinimida (399 mg, 2,24 mmol) in tetracloreto de carbono (12,5 mL) foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos, e tratada com peróxido de benzoila (91 mg, 0,37 mmol). O vaso de reação foi assentado com um condensador de refluxo. O condensador foi inundado com nitrogênio por 5 minutos. O vaso foi, em seguida, vedado, colocado sob atmosfera de nitrogênio, e agitado a 88°C por 1 dia. Uma porção adicional de peróxido de benzoila (91 mg, 0,37 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida por um dia adicional. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaOH 1 M, e extraída com 3 x 20 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-70% de CH2Cl2/hexano, para proporcionar 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] (448 mg, 42%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 575, 577, 579.
[0819] Etapa B: Preparação de 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: Umasolução de 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolano] (448 mg, 0,78 mmol) em DMF (4,0 mL) a 25°C foi tratada com azida de sódio (50,6 mg, 0,78 mmol), e agitada a 25°C por 1 hora. A mistura de reação foi derramada em 40 mL de água, e extraída com 3x15 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M-N2+H) m/z: 510, 512.
[0820] Etapa C: Preparação de 4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolan]-3-amina: Uma solução de 3-azido-4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolano] (675 mg, 1,25 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (6,0 mL) e água (0,4 mL) a 25°C foi tratada com solução de trimetilfosfina (-1,0 M em THF, 1,5 mL, 1,5 mmol), e agitada por 30 minutos. A evolução do gás foi observada durante este tempo. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 2 h. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi secado sob alto vácuo durante a noite. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 1-9% de MeOH/CH2Cl2 + 1% de NH4OH, para proporcionar 4-(3-bromo- 5-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'- [l,3]dioxolan]-3-amina (630 mg, 98%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 512, 514.
[0821] Etapa D: Preparação de terc-butil(4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2’-[1,3]dioxalan]-3- il]carbamato: Uma solução de 4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,2'-[l,3]dioxolan]-3-amina (65 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (2,0 mL) a 25°C foi tratada com di-terc-butil pirocarbonato (30,5 mg, 0,14 mmol), e agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo do produto foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 610, 612.
[0822] Etapa E: Preparação de terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-3-oxo- 4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato: Em um tubo de pressão, uma amostra de terc-butil(4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-7- ((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolan]-3-il)carbamato (77 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em uma mistura de ácido acético (1,0 mL), tetrahidrofurano (0,5 mL), e água (0,5 mL). A mistura de reação foi vedada e aquecida a 80°C por 14 horas. A análise de LCMS indica uma reação relativamente limpa com formação do produto desejado, material de partida não-reagido, e os materiais desprotegidos Boc correspondentes predominam. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo restante foi derramado em 20 mL de NaHCO3 saturado, e extraído com 3 x 15 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de CH2Cl2 e tratado com di-terc-butil pirocarbonato (13,8 mg, 0,063 mmol). A mistura foi deixada agitar durante a noite. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-35% de EtOAc/hexano, para proporcionar terc- butil(7-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-3-oxo-4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il)carbamato (50 mg, 70%). LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 566, 568.
[0823] Etapa F: Preparação de terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-3- hidroxi-4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato: Umasolução de terc-butil (7-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-3-oxo-4-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3- dihidro-1H-inden-1-il)carbamato (50 mg, 0,088 mmol) em metanol (2,0 mL) a 25°C foi tratada com borohidreto de sódio (3,3 mg, 0,088 mmol), e agitada a 25°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição de 0,5 mL de NH4Cl aquoso saturado, e agitada por 5 minutos. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de água, e extraída com 3x 10 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-35% de EtOAc/hexano, para proporcionar terc-butil(cis-7-(3-bromo- 5-fluorfenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il)carbamato (25 mg, 50%) como uma película sólida clara. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 568, 570.
[0824] Etapa G: Preparação de terc-butil(cis-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3- hidroxi-4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato (Composto 278): Uma solução de terc-butil (cis-7-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-3- hidroxi-4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato (20,5 mg, 0,036 mmol) e cianeto de zinco (4,6 mg, 0,04 mmol) em DMF (0,36 mL) foi aspergida com nitrogênio por 3 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, sequencialmente tratada com aduto de dicloro[l;l'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) diclorometano (2,9 mg, 10 mol%) e pó de zinco (2,8 mg, 0,043 mmol) sob corrente contínua de nitrogênio. O vaso foi vedado e aquecido a 110°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-30% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 278 como um sólido branco (13,4 mg, 72%). LCMS ESI (- ) (M+Cf) m/z: 551, 553; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 5,12 (br d, 1H), 3,33 (br s, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,35 (s, 9H).Exemplo 279
Figure img0340
[0825] 3-((cis-3-amino-1-hodroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-lHinden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 279): Uma solução de terc- butil(cis-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-hidroxi-4-((trifluormetil)sulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-il)carbamato (10,5 mg, 0,020 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 25°C foi tratada com ácido trifluoracético (0,5 mL) e agitada a 25°C por 1 hora. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3 x 10 mL de 30% de álcool isopropil em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura, para proporcionar Composto 279 (6,5 mg, 77%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 417; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16 (dt, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,35-1,95 (m, 4H).Exemplos 280 e 281
Figure img0341
[0826] 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-metileno-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ol (Composto 280) e (1R,3S)-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3- (hidroximetil)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto281)
[0827] Etapa A: Preparação de 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: Uma solução de 7'-bromo-4'-fluoro- espiro[l,3]-dioxolano-2, -indano] (2,55 g, 9,34 mmol) e AπBN (23 mg, 0,14 mmol) em tetracloreto de carbono (65 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (1,99 g, 11,2 mmol). A mistura resultante foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos. O vaso de reação foi vedado e aquecido a 80°C por 3 horas. A mistura de reação foi derramada em 50 mL de água, e extraída com 3 x 30 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1 H), 5,41 (dd, 1 H), 4,47-4,33 (m, 2H), 4,19-4,08 (m, 2H), 2,91-2,88 (dd, 1 H), 2,76 (dd, 1H).
[0828] Etapa B: Preparação de 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidroespiroiindeno- 1.2'-[l,31dioxolanol-3-carbonitrila: Uma solução de 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3- dihidroespiro[indeno-1,2'-[l ,3]dioxolano] (3,27 g, 9,3 mmol) em DMF (9,3 mL) foi tratada com cianeto de sódio (501 mg, 10,2 mmol) e agitada a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 150 mL de água, e extraída com 3 x 50 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-40% de EtOAc/hexano, para proporcionar 7-bromo-4-fluoro-2,3-dihidroespiro[indeno1,2'-[l ,3]dioxolano]-3- carbonitrila (750 mg, 27%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 298, 300.
[0829] Etapa C: Preparação de 4-bromo-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H- indeno-1-ácido carboxílico: Uma solução de 7-bromo-4-fluoro-2,3- dihidroespiro[indeno-l ,2'-[l,3]dioxolano]-3-carbonitrila (166 mg, 0,56 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi tratada com solução aquosa concentrada de HCl (1,9 mL), e agitada a 105°C por 1 hora. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação remanescente foi derramada em 20 mL de água, e extraída com 3 x 15 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura.O produto foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 273, 275.
[0830] Etapa D: Preparação de cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol: Uma solução de 4-bromo-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro- lHindeno-1-ácido carboxílico (581 mg, 2,1 mmol) em tetrahidrofurano (10,6 mL) foi tratada com complexo de borano dimetil sulfeto (504 μL, 5,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada, e uma porção adicional de complexo de borano dimetil sulfeto (504 μL, 5,3 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta pela adição cuidadosa gota a gota de água. Uma vez que a efervescência tenha cessado, a mistura de reação foi derramada em 20 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 4 x 10 mL de 30% de álcool isopropil em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 15-80% de EtOAc/hexano, para proporcionar cis- 7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil))-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (210 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36 (dd, 1 H), 6,87 (dt, 1 H), 5,13-5,06 (m, l H), 4,00 (dd, 1 H), 3,91 -3,83 (m, 1 H), 3,81 (dd, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1 H), 2,60 (ddd, 1H), 2,00 (d, 1 H).
[0831] Etapa E: Preparação de cis-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol: Uma solução de cis-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (195 mg, 0,75 mmol) e diacetato de paládio (5,0 mg, 0,022 mmol) e (R)-Josiphos (12,3 mg, 0,022 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2.0 mL) foi aspergida com nitrogênio por 3 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, tratada com tiometóxido de sódio (78,5 mg, 1,12 mmol) sob corrente contínua de nitrogênio. O vaso foi vedado e aquecido a 110°C por 2 dias. A mistura de reação foi derramada em 20 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de 30% de álcool isopropil em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-60% de EtOAc/hexano, para proporcionar cis-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 18%). LCMS ESI (+) (M+Na) m/z 251.
[0832] Etapa F: Preparação de cis-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Uma solução de cis-4-fluoro-3- (hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (2,7 mL) a 25°C foi tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (82 mg, 0,33 mmol), e agitada a 25°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de solução de NaOH aquosa 1 M, e extraída com 3 x 10 mL de 30% de álcool isopropil em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 40-100% de EtOAc/hexano, para proporcionar cis-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 66%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 261.
[0833] Etapa G: Preparação de 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-metileno-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol(Composto 280) e cis-4-(3-cloro-5- fluorfenoxi)-3-(hidroximetil)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 281): Uma solução de cis-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 0,089 mmol) e 3-cloro-5-fluorofenol (13 mg, 0,089 mmol) em l-metil-2-pirrolidona (0,9 mL) foi tratada com bicarbonato de césio (21 mg, 0,11 mmol), e agitada a 145°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 30-100% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 280 como um sólido branco (1,3 mg, 4%), Composto 281 como uma película delgada (3,2 mg, 9%).
[0834] Dados para 4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-metileno-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 280): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 369, 371; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 1 H), 6,98 (ddd, 1 H), 6,91 (d, 1H),6,91-6,89 (m, 1 H), 6,74 (dt, 1H), 5,97 (t, 1H), 5,68 (dt, 1H), 5,41 (t, 1 H), 3,75 (d, 1H), 3,263,17 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H).
[0835] Dados para cis-4-(3-cloro-5-fluorfenoxi)-3-(hidroximetil)-7-((trifluormetilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 281): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 387, 389; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,70 (dt, 1 H), 5,65 (d, 1H), 4,24-4,06 (br m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (ddd, 1 H), 2,662,48 (br m, 1H), 2,12 (d, 1H).Exemplos 282 e 283
Figure img0342
Composto 282 Composto 283
[0836] Isômero 1 de N-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 282) e isômero 2 de N-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 283): Uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)- À6-sulfanilideno)cianamida (85 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (2,2 mL) foi resfriada a 0°C e aspergida com nitrogênio por 5 minutos. Durante este tempo, ácido fórmico (25 μL, 0,66 mmol) e trietilamina (31 μL, 0,44 mmol) foram sequencialmente adicionados. Uma vez que a aspersão foi completada, RuCl(p- cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (4,2 mg, 3 mol%) foi adicionado sob uma corrente contínua de nitrogênio. O vaso de reação foi vedado e armazenado a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3x15 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-45% de EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar dois isômeros.
[0837] Dados para o isômero 1 (Composto 282): 17,9 mg (21 %); HPLC Tempo de retenção (método longo) = 4,75 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1 H), 7,20-7,18 (m, 1 H), 7,08 (dt, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,98 (dd, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 5,49 (dd, 1 H), 3,17 (dt, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 2,86 (d, 1 H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H).
[0838] Dados para o isômero 2 (Composto 283): 14 mg (16%); HPLC Tempo de retenção (método longo) = 4,69 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (d, 1 H), 7,27 (ddd, 1H), 7,19-7,16 (m, 1 H), 7,06 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,15 (ddd, 1 H), 2,97 (d, 1 H), 2,89 (ddd, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).Exemplo 284
Figure img0343
N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-il(fluormetiloxo)-À6-sulfanilideno metanosulfonamida (Composto 284)
[0839] Etapa A: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)-À4-sulfanilideno)metanosulfonamida: 3-fluoro-5-((7-((fluormetil)thio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila foi preparada similarmente de acordo com o Exemplos 272 e 59. Uma solução de 3-fluoro-5-((7-((fluormetil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (106 mg, 0,32 mmol), bis(terc-butilcarboniloxi)iodobenzeno (196 mg, 0,48 mmol), óxido de magnésio (52 mg, 1,28 mmol), e metanosulfonamida (61 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi tratada com bis[ródio(a, α, α', a' -tetrametil-ácido l,3-benzenodipropiônico)] (12 mg, 5 mol%). O vaso foi vedado e agitado a 25°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada, e usada sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 425.
[0840] Etapa B: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil (oxo-À6-sulfanilideno)metanosulfonamida: Uma solução de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro- lH-inden-4- il)(fluormetil)À4-sulfanilideno)metanosulfonamida (170 mg, 0,4 mmol) e cloreto de rutênio(III) (2,1 mg, 0,01 mmol) em uma mistura de água (2,0 mL), tetracloreto de carbono (2,0 mL), e acetonitrila (2,0 mL) foi tratada com periodato de sódio (257 mg, 1,2 mmol) e agitada a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e extinta pela adição de 10 mL de solução saturada de Na2S2O3. A mistura foi agitada por 10 minutos e, em seguida, derramada em 20 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-65% de EtOAc/hexano, para proporcionar N- ((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6- sulfanilideno)metanosulfonamida (110 mg, 62%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 441.
[0841] Etapa C: Preparação de (E, Z)-N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)(3-((3- metoxipropilimino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno) metanosulfonamida: Realizada similarmente conforme descrito na Etapa D do Exemplo 274, exceto que 1,5 equivalentes de 3-metoxipropilamina foram usados. Análise de LCMS foi alcançada tomando-se uma alíquota da mistura de reação e aducionando a mesma à uma solução de MeOH contendo excesso de NaBH4. LCMS indicou a formação da amina, via redução de imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 514.
[0842] Etapa D: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro 3- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil')foxo)-À6- sulfanilideno)metanosulfonamida: Realizada similarmente conforme descrito na Etapa E do Exemplo 274. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 25-55% de EtOAc/hexano, para proporcionar N-((7-(3-ciano-5- fluorfenoxi)-2,2-difluoro3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-À6- sulfanilideno)metanosulfonamida (54 mg, 47%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477.
[0843] Etapa E: Preparação de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2- difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il(fluormetiloxo-À6- sulfanilideno)metanosulfonamida (Composto 284): Realizada similarmente conforme descrito na Etapa F do Exemplo 274. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-55% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 284 como película delgada (24 mg, 44%). HPLC tempo de retenção (método longo) = 4,82 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 479; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1 H), 7,30 (ddd, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (dt, 1 H), 7,01 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,61 -3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).Exemplos 285 e 286
Figure img0344
[0844] Isômero 1 de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 285) e isômero 2 de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro- 3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 286)
[0845] Preparação de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluormetil)(oxo)À6-sulfanilideno)cianamida: Pequenas quantidades de dois isômeros foram isoladas durante a purificação do Exemplo 275, Etapa B.
[0846] Dados para o isômero 1 (Composto 285): 1,1 mg (2% de rendimento); HPLC tempo de retenção (método longo) = 4,91 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426; 1H MR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H).
[0847] Dados para o isômero 2 (Composto 286): 1,0 mg (2% de rendimento); HPLC tempo de retenção (método longo) = 4,89 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,267,24 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,65-5,59 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H).Exemplo 287
Figure img0345
[0848] 3-fluoro-5-[(1/R)-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrila (Composto 287): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 163 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-l -oxo-indan-4-il)oxi- benzonitrila por 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila na Etapa D. LCMS ESI (-) m/z 392 (M+ HCO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,01 -6,96 (m, 2H), 5,71 -5,67 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,52- 2,42 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).Exemplo 288
Figure img0346
3-[(1R)-3,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 288)
[0849] Etapa A: [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1- il]acetato: À uma solução agitada de 3-fluoro-5-[(1R)-1-hidroxi-7-metilsulfonil- indan- 4-il]oxi-benzonitrila (1,05 g, 3,0 mmol) em DCM (29 mL), foi adicionado 4- (dimetilamino)piridina (0,369 g, 3,0 mmol) e trietilamina (0,84 mL, 6,1 mmol). Acetil cloreto (0,43 mL, 6,1 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar [(1R)-4-(3-ciano- 5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (0,72 g, 61%). LCMS ESI (-) m/z 434 (M+ HCO2 -).
[0850] Etapa B: [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1R)-4-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (720 mg, 1,85 mmol) em tetracloreto de carbono (18 mL), foi adicionado N-bromosuccinimida (362 mg, 2,0 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrila (3 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (10-40% de EtOAc/hexanos), para dar [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)- 7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (514 mg, 59%) e uma 1:2 mistura de (1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1- il] acetato e [(1R,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan- 1-il] acetato (360 mg, 41 %). LCMS ESI (-) m/z: 512, 514 (M+ HC02~).
[0851] Etapa C: [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1R,3R)-3-bromo-4- (3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (423 mg, 0,9 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (2 mL), foi adicionado carbonato de prata (374 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secada e concentrada. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2-).
[0852] Etapa D: [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-3-oxo- indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (366 mg, 0,9 mmol) em DCM (9 mL), foi adicionado Dess-Martin periodinano (574 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-50% de EtOAc/hexano), para dar [(1R)-4-(3-ciano- 5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-3-oxo-indan-1-il] acetato (320 mg, 88%). LCMS ESI (-) m/z 402 (M-H).
[0853] Etapa E: [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: À um tubo plástico contendo [(1R)-4-(3-ciano- 5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-3-oxo-indan-1-il] acetato (109 mg, 0,27 mmol) e DCM (1,2 mL), foi adicionado 4-(terc-butil)-2,6-dimetilfenil sulfur trifluoreto (1 15 mg, 0,46 mmol) sob nitrogênio. Fluoreto de hidrogênio piridina (70%, 0,02 mL, 0,27 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (10-50% de EtOAc/hexano), para dar [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (97 mg, 84%). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
[0854] Etapa F: [(1/R)-3,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi- 5-fluoro-benzonitrila (Composto 288): À uma solução agitada de [(1/R)-4-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (97 mg, 0,23 mmol) em tetrahidrofurano (1,5 mL), foi adicionado solução de LiOH 0,5 N (0,68 mL, 0,34 mmol) a 0°C sob nitrogêio. A mistura de reaç ao foi agitada a 0°C por 1 hora. A reaç ao foi, em seguida, repartida entre EtOAc e áua. A camada aquosa foi extraía com EtOAc. As camadas orgâicas combinadas foram lavadas com áua e salmoura, secadas e concentradas. O resíuo foi purificado por cromatografia instantâea de gel de síica (30-70% de EtOAc/hexano), para dar Composto 288 (75 mg, 86%). LCMS ESI (-) m/z 428 (M+ HCO2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, 1 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 7,19 (brs, 1 H), 7,15-7,08 (m, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 5,78-5,70 (m, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1 H), 2,80-2,64 (m, 1 H).Exemplo 289
Figure img0347
3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5- fluorobenzonitrila (Composto 289)
[0855] Etapa A: [(1S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il acetato: À uma solução agitada de 3-fluoro-5-[(1S,2R)-2- fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrila (2,00 g, 5,47 mmol) em DCM (27 mL), foi adicionado 4-(dimetilamino)piridina (0,2 g, 1,64 mmol) e trietilamina (1,53 mL, 10,9 mmol). Anidrido acético (1,00 mL, 10,9 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-40% EtOAc/hexano), para dar [(1S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7- metilsulfonil-indan-1-il] acetato (1,95 g, 87%). LCMS ESI (+) m/z 408 (M+H).
[0856] Etapa B: [(1S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7- metilsulfonil-indan-1-il] acetato e [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-]-il] acetato (1,95 g, 4,79 mmol) em 1,2-dicloroetano (24 mL), foi adicionada N- bromosuccinimida (0,94 g, 5,27 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrila (8 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (20-30% de EtOAc hexano), para dar [(1S,2S,3S)-3-bromo- 4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (1,52 g, 65%). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H). Eluição adicional com 30-50% de EtOAc/hexano deu o produto mais polar [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (0,583 g, 25%). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H).
[0857] Etapa C: [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi- 7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: À uma mistura combinada de [(1S,2S,3S)-3- bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato e [(1S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan- 1-il] acetato, preparada na Etapa B (2,05 g, 4,22 mmol) foram adicionados 1,2- dimetoxietano (28 mL) e água (0,050 mL), seguido por perclorato de prata hidrato (1,42 g, 6,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50%) para dar [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi- 7- metilsulfonil-indan-1-il] acetato (0,416 g, 23%) como o produto menos polar. LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4 +). Eluição adicional com 60% de EtOAc/hexano deu [(1S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil- indan-1-il] acetato (0,58 g, 32%). LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4+).
[0858] Etapa D: [(1S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)2,3-difluoro7- metilsulfonil- indan-1-il acetato: À uma solução agitada de [(1S,2R,3S)-4-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (416 mg, 0,98 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado (dietilamino)sulfur trifluoreto (DAST) (0,26 mL, 2,0 mmol) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0°C, e agitada por 15 minutos. A reação foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-40% de EtOAc/hexano), para dar [(1S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro7-metilsulfonil-indan-l -il] acetato (310 mg, 74%). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
[0859] Etapa E: 3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan- 4-il)oxi-5-fluorobenzonitrila (Composto 289): Preparada conforme descrito no Exemplo 288, Etapa F, substituindo [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato por [(1S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-2,3-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, 1H), 7,31-7,25 (m, 1 H), 7,23-7,19 (m, 1 H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,09-5,91 (m, 1 H), 5,87-5,80 (m, 1 H), 5,25-5,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95 (d, 1H).Exemplo 290
Figure img0348
[0860] 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-5- fluoro-benzonitrila (Composto 290): Preparada conforme descrito no Exemplo 165 usando 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-5- fluorobenzonitrila no lugar de 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4- il)oxi-5-fluoro-benzonitrila na Etapa A. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,94 (d, 1 H), 4,85 (d, 1H), 3,65-3,41 (m, 2H).Exemplo 291
Figure img0349
3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroxietilamino-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 291)
[0861] Etapa A: 3-[(1S)-1-[2-terc-butil(dimetilsulfonil]oxietilamino]-2,2- difluoro7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-inoxi-5-fluoro-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-[(1S)-1-amino-2,2-difluoro7-(trifluormetilsulfonil)indan-4- il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (18 mg, 0,04 mmol) e 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacetaldeído (36 mg, 0,21 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,4 mL), foi adicionado NaB(OAc)3H (306 mg, 1,44 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-20% de EtOAc/hexano), para dar 3-[(1S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilamino]-2,2- difluoro7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (7 mg, 29%). LCMS ESI (+) m/z 595 (M+H).
[0862] Etapa B: 3-[(1S)-2,2-difluoro-1-(2-hidroxietilamino)-7-(trifluormetilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 291): Uma mistura de 3-[(1S)-1-[2-terc-butil(dimetil)silil]oxietilamino]-2,2-difluoro7- (trifluormetilsulfonil) indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (7 mg, 0,01 mmol) em DCM (0,2 mL), foi tratada com HCl 5 N em isopropanol (0,07 mL, 0,35 mmol) por 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi retirado em EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (20-50% de EtOAc/hexano), para dar Composto 291 (5 mg, 88%). LCMS ESI (+) m/z 481 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 1 H), 4,59 (d, 1 H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,06 (t, 2H).Exemplo 292
Figure img0350
3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4- il]oxibenzonitrila (Composto 292)
[0863] Etapa A: (1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-7- metilsulfonil-indan-1-il] acetato e [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2- difluoro3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (1,0 g, 2,35 mmol) em DCE (24 mL), foram adicionados N-bromosuccinimida (0,46 g, 2,59 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrila (4 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (11 mL) e água (0,11 mL). Perclorato de prata hidrato (0,35 g, 1,55 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar [(1S,35)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro3- hidroxi-7-metilsulfonil-indan-l -il] acetato (39 mg, 9% de rendimento) como o produto menos polar. LCMS ESI (+) m/z 459 (M+Nl). Eluição adicional deu [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan- 1-il] acetato (80 mg, 18%). LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NtL).
[0864] Etapa B: [(1S,3R)-4-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato: Preparado conforme descrito no Exemplo 289, Etapa D, substituindo [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi- 7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato com [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2- difluoro3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato. LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
[0865] Etapa C: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1 -hidroxi-7-metilsulfonilindan-4-il]oxi-benzonitrila: Preparada conforme descrito no Exemplo 288, Etapa F, substituindo [(1/R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato por [(1S,3/R)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14-8,1 1 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,91 -5,75 (m, 1H), 5,71 -5,65 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
[0866] Síntese alternativa 1 de 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi- 7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrila (Composto 292)
[0867] Etapa A: 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolano-2,1'-indano]-4'-il)oxo-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-fluoro- 5-(7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (1,0 g, 2,48 mmol) e trietilamina (2,07 mL, 14,9 mmol) em DCM (24,8 mL), foi adicionado gota a gota [terc-butil(dimetil)silil] trifluormetanosulfonato (0,85 mL, 3,7 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O bruto foi dissolvido em acetonitrila (25 mL). Selectfluor® (1,14 g, 3,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em DCM, lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'- metilsulfonil-3'-oxo-espiro[l ,3-dioxolano-2,r-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (0,81 g, 78%). LCMS ESI (+) m/z 422 (M+H).
[0868] Etapa B: 3-(2',2'-difluoro7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolano-2,[-indano]-4'-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[l,3-dioxolano-2,-indano]-4'- il)oxi-benzonitrila (455 mg, 1,08 mmol) e trietilamina (0,90 mL, 6,5 mmol) em DCM (11 mL), foi adicionado gota a gota [terc-butil(dimetil)silil]trifluormetanosulfonato (0,37 mL, 1,6 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O bruto foi dissolvido em acetonitrila (11 mL). Selectfluor® (612 mg, 1,73 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em DCM, lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc hexano), para dar 3-(2',2'-difluoro7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[l,3-dioxolano- 2,1’-indano]-4'-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (337 mg, 71 %). LCMS ESI (+) m/z 440 (M+H).
[0869] Etapa C: 3-[(3S)-2’,2'-difluoro3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[1,3- dioxolano-2,1'-indano]-4'-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila: Ácido fórmico (0,087 mL, 2,3 mmol) foi adicionado vagarosamente à uma solução de trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C. 3-(2’,2'-difluoro7'-metilsulfonil-3’- oxoespiro[l,3-dioxolano-2,-indano]-4'-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (337 mg, 0,77 mmol) foi, em seguida, adicionado, seguido por adição de RuCl(p-cimeno)[(R,R)- Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) sob nitrogênio. O frasco foi, em seguida, colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexanos), para dar 3-[(3S)-2',2'-difluoro3'-hidroxi-7'-metilsulfonil- espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano]-4'-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (335 mg, 99%). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
[0870] Etapa D: 3-fluoro-5-[(3R)-2’,2',3’-trifluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3]-dioxolano-2,1'-indano]-4'-iloxi-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-[(3S)-2',2'-difluoro3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano]-4'-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (285 mg, 0,650 mmol) em DCM (6 mL), foi adicionado (dietilamino)sulfur trifluoreto (DAST) (0,17 mL, 1,3 mmol) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0°C e agitada por 30 minutos. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar 3-fluoro-5-[(3R)-2',2',3'-trifluoro-7'- metilsulfonil-espiro[l ,3-dioxolano-2,-indano]-4'-il]oxi-benzonitrila (248 mg, 87%). LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
[0871] Etapa E: 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan- 4-il]oxi-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-fluoro-5-[(3’R)-2',2',3'-trifluoro- 7'-metilsulfonil-espiro[l,3-dioxolano-2,1’-indano]-4'-il]oxi-benzonitrila (286 mg, 0,65 mmol) em DCM (6 mL), foi adicionado 70% de ácido perclórico (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (30-60% de EtOAc/hexanos), para dar 3-fluoro-5-[(3’R)-2,2,3- trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrila (145 mg, 56%). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
[0872] Etapa F: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-l -hidroxi-7-metilsulfonilindan-4-il]oxi-benzonitrila (Composto 292): À uma solução agitada de 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrila (144 mg, 0,36 mmol) em DCM (3,6 mL) foi adicionado ácido fórmico (0,041 mL, 1,1 mmol), seguido por trietilamina (0,1 mL, 0,72 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio. RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco de reação foi, em seguida, colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar Composto 292 (92 mg, 64%).
[0873] Síntese alternativa 2 de 3-fluoro-5-[(l S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi- 7- metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrila (Composto 292)
[0874] Etapa A: 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-oxo- espiro[l,3-dioxolano-2,l'-indano]-4'-il)oxi-benzonitrila (500 mg, 1,24 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL), foi adicionado HCl 4 N (3,1 mL, 12 mol). A reação foi aquecida a refluxo por 2 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
[0875] Etapa B: 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-l,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5- fluoro-benzonitrila: À uma solução agitada de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-l,3- dioxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (produto bruto da Etapa A, 445 mg, 1,24 mmol) em acetonitrila (12 mL) a 25°C, foi adicionado carbonato de sódio anidro (289 mg, 2,72 mmol) sob nitrogênio. Selectfluor® (965 mg, 2,72 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar 3-(2,2-difluoro7-metilsulfonil-l,3- dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila (230 mg, 47%). LCMS ESI (+) m/z 396 (M+H).
[0876] Etapa C: 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan- 4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila: Ácido fórmico (0,049 mL, 1,3 mmol) foi adicionado vagarosamente à uma solução de trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) em DCM (4 mL) a 0°C. 3-(2,2-Difluoro7-metilsulfonil-l,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro- benzonitrila (170 mg, 0,43 mmol) foi, em seguida, adicionada, seguido por adição de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) sob nitrogênio. O frasco foi, em seguida, colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar 3-[(1S,3S)-2,2- difluoro-1-,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrila (70 mg, 41 %) e 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro-1-,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi- 5-fluoro-benzonitrila (65 mg, 38%). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
[0877] Etapa D: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonilindan-4-il)oxi-benzonitrila (Composto 292): À uma solução agitada de 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1-,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro- benzonitrila (70 mg, 0,18 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado (dietilamino)súlfur trifluoreto (DAST) (0,058 mL, 0,44 mmol) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer a -20°C, e agitada por 1 hora. A reação foi extinta pela adição de saturado, e foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar Composto 292 (31 mg, 44%).Exemplo 293
Figure img0351
[0878] 3-fluoro-5-[(1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4- il]oxi-benzonitrila (Composto 293): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 292, Etapa B a C, substituindo [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)- 2,2-difluoro3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato por [(1S,3R)-4-(3- ciano- 5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato na Etapa B. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4 +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-8,07 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,07-5,90 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).Exemplo 294
Figure img0352
[0879] 3-[(1S,25.3S)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-iloxi-5-fluoro-benzonitrila (Composto 294): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 289 substituindo [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3- hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato com [(1S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato na Etapa D. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); 1H MR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09-8,06 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,30-6,12 (m, 1H), 5,96-5,89 (m, 1H), 5,46-5,27 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H).Exemplo 295
Figure img0353
3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4- iloxibenzonitrila (Composto 295)
[0880] Etapa A: [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonilindan-1-il] acetato: Preparado conforme descrito no Exemplo 288, Etapa C, substituindo [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7- metilsulfonil-indan-1-il] acetato por [(1/R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 7-metilsulfonilindan-1-il] acetato. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2).
[0881] Etapa B: [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1/R)-4-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (306 mg, 0,75 mmol) em DCM (8 mL), foi adicionado (dietilamino)sulfur trifluoreto (DAST) (0,2 mL, 1,5 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (20-40% de EtOAc/hexano), para dar [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (144 mg, 47%) como o produto menos polar e [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonil- indan-1-il] acetato (82 mg, 27%) como o produto mais polar.
[0882] Etapa C: 3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil- indan-4- il]oxi-benzonitrila (Composto 295): Preparada conforme descrito no Exemplo 288, Etapa F, substituindo [(1/R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato por [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato. LCMS ESI (+) m/z 383 (M+NH4 +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04-8,01 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,09-5,79 (m, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H).Exemplo 296
Figure img0354
[0883] 3-fluoro-5-[(1S,2R,3R)-2-fluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan- 4-iloxi-benzonitrila (Composto 296): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 288, Etapa F, substituindo [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3- difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato com [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+N%+); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,05 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,197,17 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,18-5,01 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).Exemplo 297
Figure img0355
Isômero 1 de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)difluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 297)
[0884] Etapa A: Preparação de 3-fluoro-5-((7-mercapto-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: Uma mistura de 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila e 3-fluoro-5-((7-(metilsulfinil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (cerca de proporção de 1:2) foi dissolvida em cloreto de metileno (100 mL) sob nitrogênio. Trifluoroanidrido acético (21,1 mL, 152 mmol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após cerca de duas horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (25 mL). Trietilamina (25 mL, 179 mmol) foi adicionado vagarosamente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi repartido entre NaOH 1 N e MTBE, e a camada aquosa foi separada. O aquoso foi resfriado a 0°C, e o pH foi ajustado a 3-4 usando 10% de HSO4. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi usado na alquilação subsequente sem retardo. LCMS ESI (+) m/z 300 (M+H).
[0885] Etapa B: Preparação de 3-((7-((difluormetiltio-1-oxo-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: 3-Fluoro-5-(l-oxo-7-sulfanil-indan-4-il)oxibenzonitrila (4,54 g, 15,2 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (54 mL) e tratada com uma solução de KOH (17,0 g, 303 mmol) em água (54 mL). A mistura foi purgada com argônio, resfriada a -20°C, em seguida tratada com bromodifluormetildietilfosfonato (5,4 mL, 30,4 mmol). A mistura resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente, e agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada brandamente para remover MeCN, em seguida MTBE e água foram adicionados (cerca de 50-70 mL de cada). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo, e ajustada a pH 3-4 com 10% de HSO4. O aquoso foi tratado com MTBE/acetato de etila (1:1, cerca de 200 mL) e separado. O aquoso foi extraído com acetato de etila, em seguida os orgânicos combinados foram lavados com água, NaHCO3 saturado, água, NaCl saturado, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4, e em seguida concentrados em vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 10 g), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar o produto desejado como um sólido rosa (cerca de 650 mg). As frações misturadas foram re-cromatografadas em SiO2 (Biotage SNAP 50g) com clorofórmio, para dar o produto desejado (0,87 g, rendimento combinado de 29%). LCMS ESI (+) m/z 350 (M+H).
[0886] Etapa C: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(difluormetil)-À4-sulfanilideno)cianamida: Uma solução de 3-((7-((difluormetil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (573 mg, 1,64 mmol), bis(terc-butilcarboniloxi)iodobenzeno (1330 mg, 3,28 mmol), óxido de magnésio (264 mg, 6,56 mmol), e cianamida (138 mg, 3,28 mmol) em diclorometano (22 mL), foi tratada com bis[ródio (α, α, α\α'- tetrametil-ácido l,3-benzenopropiônico)] (100 mg, 0,13 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A reação foi filtrada através de Celite, lavada com diclorometano e concentrada em vácuo. O resíduo foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
[0887] Etapa D: Preparação de N-((7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-3-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(difluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno cianamida: [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-(difluormetil)-À4- sulfanilideno]cianamida (638 mg, 1,64 mmol) foi dissolvida em uma mistura de tetracloreto de carbono (4 mL), acetonitrila (4 mL) e água (8 mL). Esta solução foi tratada com tricloreto de rutênio (III) (6,8 mg, 0,03 mmol), seguido por periodato de sódio (1,05 g, 4,92 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Tricloreto de rutênio (III) adicional (6,8 mg, 0,03 mmol) e periodato de sódio (1,05 g, 4,92 mmol) foram adicionados, e agitação foi continuada por 24 horas adicionais. A mistura heterogênea foi diluída com cloreto de metileno e solução de tiosulfato de sódio meio-saturada, e agitada por 1 hora, em seguida filtrada através de uma almofada de celite. A camada aquosa foi lavada com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com tiosulfato de sódio diluto, água, em seguida secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 25g) com um gradiente de acetato de etila/hexano, para proporcionar o produto desejado (304 mg). LCMS ESI (+) m/z 406 (M+H).
[0888] Etapa E: Preparação de N-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3- oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida: Uma solução de ciano-[[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-(difluormetil)- oxo-À6-sulfanilideno]amônia (136 mg, 0,33 mmol) em acetonitrila (3,8 mL) foi tratada com [l-fluoro-4-hidroxi-l,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) em óxido de alumínio (Accufluor® 50 peso %), e agitada a refluxo por 9 horas, em seguida permitida resfriar com o banho e agitada durante a noite. O solvente foi removido com uma corrente de gás de nitrogênio. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 10 g) com um gradiente de acetato de etila/hexano, para proporcionar o produto desejado (78 mg). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
[0889] Etapa F: Preparação de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2- fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inderi-4-il)(difluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 297): N-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluormetil)(oxo)-À6- sulfanilideno)cianamida (78 mg, 0,18 mmol) (contendo algum N-((7-(3-ciano-5- fluorfenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)À6- sulfanilideno)cianamida a partir da reação anterior) foi dissolvido em isopropanol (0,9 mL) e tratado com trietilamina (0,05 mL, 0,37 mmol), ácido fórmico (0,02 mL, 0,55 mmol) e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada em uma corrente de nitrogênio, em seguida cromatografada em SiO2 (Biotage SNAP 10 g) com um gradiente de acetato de etila/hexano. Uma segunda purificação em SiO2 (Biotage SNAP 25 g Ultra) com um gradiente de acetato de etila/hexano, para proporcionar Composto 297 (2,7 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,23 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,59 (t, 1H), 3,46-3,18 (m, 2H).Exemplo 298
Figure img0356
3-fluoro-5-(1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 298)
[0890] Etapa A: Preparação de 3-fluoro-5-((2-fluoro-2-metil-7- (metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: 3-fluoro-5-(2- fluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (192 mg, 0,53 mmol) foi dissolvida em DMF (1,5 mL) e tratada com carbonato de césio (343 mg, 1,06 mmol). Iodometano (0,16 mL, 2,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foi aspergida com gás de nitrogênio por vários minutos, em seguida diluída com cloreto de metileno/acetato de etila (1:1). A suspensão foi filtrada através de papel e, em seguida, o filtrado foi diluído com água e misturado brandamente. Após a separação lenta, a camada orgânica foi lavada duas vezes com água, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo (315 mg). O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 g) com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar o produto desejado como óleo incolor (61 mg). LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H).
[0891] Etapa B : Preparação de 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-2- metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto298): 3-fluoro-5-(2-fluoro-2-metil-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (61 mg, 0,16 mmol) foi suspensa em cloreto de metileno (1,2 mL), resfriada a 0°C e tratada com trietilamina (0,05 mL, 0,32 mmol), ácido fórmico (0,02 mL, 0,48 mmol) e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,03 mg, 0,002 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 20 horas. O solvente foi removido por exposição a uma corrente de gás de nitrogênio. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com 2% de MeOH/cloreto de metileno, para dar Composto 298 (8,6 mg). LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 5,29- 5,23 (m, 1H), 3,573,53 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,70 (d, J = 22 Hz, 3H).Exemplo 299
Figure img0357
[0892] Isômero 2 de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2-fluoro-3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluormetil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 299): Preparada conforme descrito no Exemplo 297 (2,2 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,01 (t, J = 53 Hz, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,45- 3,34 (m, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H).Exemplo 300
Figure img0358
[0893] 3-fluoro-5-(((1S,2/R)-2-fluoro-1-hidroi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 300): Preparada conforme descrito no Exemplo 298. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NtL); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1 H), 7,21 -7,19 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 1 H), 3,32 (s, 3H), 2,95-2,84 (tn, 1 H), 1,70 (d, 3H).Exemplo 301
Figure img0359
3-fluoro-5-(((1R,2R)-1-hidroxi-2-metil-7-[metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 301)
[0894] Etapa A: Preparação de 3-fluoro-5-((2-metil-7-(metilsulfonil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: Uma solução de diisopropilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) em THF (2 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com n-BuLi (2,26 M em hexanos, 0,83 mL, 1,9 mmol), em seguida agitada por 15 minutos. Os solventes foram removidos a partir da mistura sob alto vácuo, enquanto que mantendo o frasco a 0°C. O sólido branco resultante foi dissolvido em THF fresco (1,8 mL). Esta solução foi adicionada gota a gota a um frasco contendo uma solução de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (500 mg, 1,45 mmol) dissolvida em uma uma mistura de THF (2 mL) e l,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL) que foi resfriada a -40°C. A solução escura foi agitada por 30 minutos a -40°C, em seguida, iodometano (0,13 mL, 2,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente com o banho, e agitada por 10 horas. A mistura de reação escura foi resfriada a 0°C e derramada em 10% de KHSO4 frio, e agitada por vários minutos. Acetato de etila foi adicionado. O pH do aquoso foi ajustado a cerca de 8 com NaHCO3 sólido, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 25g) com um gradiente de acetato de etila/hexano. O material desejado foi isolado como um sólido branco (55 mg). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
[0895] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-(((1R,2R)- 1-hidri-2-metil-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 301): 3- fluoro-5-(2-metil-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila (26 mg, 0,07 mmol) foi suspensa em isopropanol (0,2 mL), e tratada com trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol), ácido fórmico (0,01 mL, 0,22 mmol) e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts- DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Cloreto de metileno adicional (cerca de 100 μL) foi adicionado. A mistura de reação foi tratada com trietilamina fresca (0,02 mL, 0,14 mmol), ácido fórmico (0,01 mL, 0,22 mmol), e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts- DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol) e agitação foi continuada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em uma corrente de gás nitrogênio e, em seguida, cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 10 g) com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 301 (19 mg). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (d, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).Exemplo 302
Figure img0360
N-(((2R,3S)-7-[3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-v])(metil)(oxo)À6-sulfanilideno)cianamida (Composto 302)
[0896] Etapa A: Preparação de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3- oxoindan-4-vn-metil-oxoÀ6-sulfanilideno]cianamida: [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-À6sulfanilideno]cianamida (250 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL), e tratado com Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 24 horas. MeOH fresco adicional (3 mL) foi adicionado, seguido por Selectfluor® (365 mg, 1,03 mmol), e a mistura foi aquecida por 30 horas adicionais. A mistura foi diluída com acetato de etila e água e, em seguida, separada. A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para dar um sólido castanho (297 mg). O material bruto foi cromatografado on SiO2 (Biotage SNAP l0 g) com um gradiente de 10% de acetato de etila em cloreto de metileno, para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros (17 mg). LCMS ESI (-) m/z 432 (M+HCOO).
[0897] Etapa B: Preparação de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorfenoxi)-2- fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 302): [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro- 3-oxo-indan-4-il]-metiloxo- À6-sulfanilideno]cianamida (17 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno (0,14 mL), resfriada a 0°C, e tratada com trietilamina (12 μL, 0,09 mmol) e ácido fórmico (5 μL, 0,13 mmol). Uma solução separada contendo RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,28 mg, 0,0004 mmol) dissolvida em diclorometano (0,14 mL) foi resfriada a 0°C e, em seguida, adicionada à primeira solução. A mistura de reação foi transferida a um refrigerador (4°C), e permitida assentar por 120 horas. A mistura de reação foi concentrada em uma corrente de gás nitrogênio e, em seguida, cromatografada em SiO2 com um gradiente escalonado de hexano/acetato de etila (3:1, 3:2, 1:1, 2:3), para dar Composto 302 (8,8 mg) como uma mistura de isômeros em enxofre. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 7,01 (d, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,54-5,50 (m, 0,5H), 5,40-5,37 (m, 0,5H), 3,50 (d, J = 42 Hz, 3H), 3,39-3,11 (m, 3H).Exemplo 303
Figure img0361
[0898] 5-[(1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(trifluormetil)indan-4-il]oxipiridina-3- carbonitrila (Composto 303): Preparada similarmente conforme descrito para o Composto 273, substituindo 5-fluornicotinonitrila por 3,5-difluorbenzonitrila na Etapa D. O produto foi determinado ter 98% de e.e. por análise de HPLC quiral. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,597,57 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 3,55-3,32 (m, 2H); 2,86-2,82 (m; 1 H). m/z (ES-APT-pos ) [M+H] = 357.Exemplo 304
Figure img0362
[0899] (S)-4-(3-bromo-5-fluorfenoxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 304): Preparado em uma maneira similar como na síntese de Composto 163. LC-MS ESI (+) m/z 437, 439 (M+H+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 1 H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 5,61-5,56 (m, 1 H), 3,57-3,36 (m 3 H), 3,22 (s, 3 H).Exemplos 305 e 306
Figure img0363
[0900] Isômero 1 de 3-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S-trifluormetilsulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrila (Composto305) e isômero 2 de 3-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S- (trifluormetilsulfonimidoil)-2-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 306)
[0901] Etapa A: Preparação de (7-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il(imino)(trifluormetil)À6-sulfanona: Uma mistura de N-((7-fluoro-3-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)(oxo)(trifluormetil)-À6-sulfanilideno)acetamida e 4-fluoro- 7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-l -il acetato (469 mg, 1,44 mmol) em acetonitrila (7,2 mL) a 25°C foi tratada com 22,5% de Solução aquosa de HCl(3,6 mL), e agitada a 25°C durante a noite. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água e extraída com 3x20 mL de 30% de álcool isopropil em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo do produto foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 284.
[0902] Etapa B: Preparação de 3-fluoro-5-((1-hidroxi-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: Umasolução de (7-fluoro- 3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(trifluormetil)- À6-sulfanona (428 mg, 1,5 mmol), 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrila (207 mg, 1,5 mmol), e bicarbonato de césio (322 mg, 1,66 mmol) em DMF (6,0 mL) foi agitada a 90°C por 4,5 horas. Um adicional de 40 mg de bicarbonato de césio foi adicionado, e a mistura de reação aquecida por uma hora adicional. A mistura de reação foi derramada em 60 mL de água, e extraída com 3x20 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 20 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-35% de EtOAc/hexano, para proporcionar 3- fluoro-5-((l-hidroxi-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (171 mg, 28%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401.
[0903] Etapa C: Preparação de 3-fluoro-5-(l-oxo-7-(S-(trifluormetilsulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: Umasolução de 3-fluoro-5-((1Hidroxi- 7-(S-trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (171 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (8,5 mL) a 0°C foi tratada com Dess-Martin periodinano (217 mg, 0,51 mmol). A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente por 2 horas. Um adicional de 40 mg de Dess-Martin periodinano foi adicionado para levar a reação à completação. Após agitação por 2 horas adicionais, a mistura de reação foi extinta pela adição de 10 mL de Na2S2O3 aquoso saturado, e 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A bifase resultante foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi derramada em 20 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-40% de EtOAc/hexano, para proporcionar 3- fluoro-5-((l-oxo-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila (123 mg, 72%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
[0904] Etapa D: Preparação de (E, Z)-3-fluoro-5(((1-((3-metoxipropil)imino)-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)benzonitrila: Uma solução de 3-fluoro-5-((l-oxo-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (52,5 mg, 0,13 mmol) e 3-metoxipropan-lamina (61 μL, 0,59 mmol) em uma mistura de tolueno (2,6 mL) e ciclohexano (2,6 mL) foi tratada com ácido 2,2- dimetilpropanóico (8 mg, 0,08 mmol). O vaso de reação foi equipado com um Hickman e um condensador de refluxo, e aquecido a 104°C por 2,5 h. Análise de LCMS foi alcançada tomando-se uma alíquota da mistura de reação e adicionando a mesma à uma solução de MeOH contendo NaBFL; LCMS indicou a formação da amina via redução de imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 472. Uma vez completada, os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo do produto foi usado sem purificação adicional.
[0905] Etapa E: Preparação de 3-((2,2-difluoro1-oxo-7-(S-(trifluormetil) sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Umprocedimento similar conforme descrito na Etapa E do Exemplo 274 foi seguido. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-35% de EtOAc/hexano, para dar 3-((2,2-difluoro-1-oxo-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (32 mg, 56%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435.
[0906] Etapa F: Preparação de 3-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(S- (trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma solução de 3-((2,2-difluoro-1-oxo-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (32 mg, 0,074 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi resfriada a 0°C, e aspergida com nitrogênio por 5 minutos. Durante este tempo, ácido fórmico (8,3 μL, 0,22 mmol) e trietilamina (20,4 μL, 0,15 mmol) foram sequencialmente adicionados. Uma vez que a aspersão foi completa, RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,4 mg, 3 mol%) foi adicionado sob uma corrente contínua de nitrogênio. O vaso de reação foi vedado e mantido a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3 x 20 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-40% de EtOAc/hexano como eluente, para proporcionar dois isômeros.
[0907] Dados para o isômero 1 (Composto 305): 12 mg (38% de rendimento); HPLC quiral Tempo de retenção = 2,25 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, 1 H), 7,32 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1 H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (d, 1 H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H).
[0908] Dados para o isômero 2 (Composto 306): 17 mg (52%); HPLC quiral Tempo de retenção = 2,08 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, 1 H), 7,30 (ddd, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 7,1 1 (dt, 1 H), 6,98 (d, 1H), 5,59 (ddd, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,61 -3,39 (m, 2H).Exemplos 307 e 308
Figure img0364
[0909] Isômero 1 de 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,2- difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 307) e isômero 2 de 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro- 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila (Composto 308)
[0910] Etapa A: Preparação de 3-((7-(N-alil-S- (trifluormetil)sulfonimidoil)- 2,2-difluoro1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Umasolução de 3-fluoro-5-((l-oxo-7-(5-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)benzonitrila (25,7 mg, 0,064 mmol) e Selectfluor® (50,3 mg, 0,14 mmol) em DMF (3,0 mL) a 25°C foi tratada com carbonato de césio (46,3 mg, 0,14 mmol), e agitada a 25°C. Após 1 hora, alil iodo (7,1 μl, 0,077 mmol) e carbonato de césio (23,1 mg, 0,071 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante agitada por 1 hora e foi, em seguida, derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSCO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5%-35% de EtOAc/hexano, para proporcionar 3-((7-(N-alil-S- (trifluormetil) sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (4,5 mg, 16%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 475.
[0911] Etapa B: Preparação de 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)-5-fluorbenzonitrila: Uma solução de 3-((7-(N-alil-S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5- fluorbenzonitrila (4,5 mg, 0,01 mmol) em diclorometano (1,0 mL) foi resfriada a 0°C e aspergida com nitrogênio por 5 minutos. Durante este tempo, ácido fórmico (1,1 μL, 0,029 mmol) e trietilamina (2,6 μL, 0,019 mmol) foram sequencialmente adicionados. Uma vez que o aspergimento foi completado, RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,2 mg, 3 mol%) foi adicionado sob uma corrente contínua de nitrogênio. O vaso de reação foi armazenado a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 10 mL de NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com 3 x 10 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-25% de EtOAc/hexano, para proporcionar dois isômeros.
[0912] Dados para o isômero 1 (Composto 307): Tempo de retenção (HPLC quiral) = 3,50 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,045,93 (m, 1H), 5,35-5,28 (m, 2H), 5,21 (dq, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 2H).
[0913] Dados para o isômero 2 (Composto 308): Tempo de retenção (HPLC quiral) = 3,05 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,98 (ddt, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,34 (dq, 1H), 5,19 (dq, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H).Exemplo 309
Figure img0365
[0914] (S)-2,2-difluoro4-((5-fluorpiridin-3-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 309): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 212. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 5-35% de EtOAc/hexano para proporcionar Composto 309 como um óleo bege (430 mg, 99%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 414; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,26 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, 1H).Exemplo 310
Figure img0366
[0915] (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxonio)-5-fluoropiridina1-óxido (Composto 310): Uma solução de (S)-2,2-difluoro4-((5-fluorpiridin-3-il)oxi)-7-((trifluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ol (324 mg, 0,78 mmol) e ureia peróxido de hidrogênio (155 mg, 1,65 mmol) em acetonitrila (7,9 mL) foi resfriada a 0°C, e tratada com trifluoroanidrido acético (217 μl, 1,57 mmol). Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido, e a reação deixada agitar por 1 hora. A reação foi extinta pela adição de 3 mL de Na2S2O3 aquoso saturado. A mistura agitada bifásica resultante por 15 minutos, e foi, em seguida, derramada em 20 mL de água, e extraída com 4x15 mL de 30% de isopropil álcool em CHCl3. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 70-100% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 310 como um sólido branco (310 mg, 92%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 430; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,1 1-8,08 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,62-3,41 (m, 2H).Exemplo 311
Figure img0367
[0916] 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-iloxi-5- fluoro-benzonitrila (Composto 311): Preparada conforme descrito no Exemplo 292, Síntese alternativa 2, Etapa C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12- 7,07 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,81 -5,74 (m, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (m, 1H).Exemplo 312
Figure img0368
[0917] 3-[(1S,3R)-2,2-difluoro1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5- fluoro-benzonitrila (Composto 312): Preparada conforme descrito no Exemplo 292. Síntese alternativa 2, Etapa C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1 H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1 H), 5,22-5,15 (m, 1 H), 3,53-3,48 (m, 1 H), 3,24 (s, 3H), 2,73 (d, 1H).Exemplo 313
Figure img0369
5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)nicotinonitrila (Composto 313)
[0918] Etapa A: Preparação de 4-fluoro-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-ona: S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)n,N-dimetilcarbamotioato (10 g, 37 mmol) foi suspenso em 95% de etanol (140 mL) e tratado com hidróxido de sódio aquoso 4 M (79 mL, 320 mmol), em seguida a mistura foi aquecida a refluxo por 30 minutos. A reação foi resfriada a 0°C e tratada gota a gota com iodometano (3,2 mL, 51,5 mmol), e a mistura foi agitada por 1 hora a 0°C. A mistura foi concentrada em vácuo, e, em seguida, o resíduo foi repartido entre acetato de etila e água. Após separação, o aquoso foi lavado com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas. O acetato de etila foi lavado três vezes com água, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo a um sólido escuro (7,1 g). O material bruto foi cromatografado em SiO2 eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar um sólido escuro (5,9 g). LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
[0919] Etapa B: Preparação de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ona: 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (5,9 g, 30 mmol) foi dissolvida em MeOH (200 mL), e a reação foi tratada gota a gota com uma solução de Oxone® (40,8 g, 66,3 mmol) que foi dissolvida em água (200 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada, os sólidos foram lavados com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O filtrado aquoso foi extraído três vezes com acetato de etila, em seguida os orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo a um sólido bronze (9,43 g). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
[0920] Etapa C: Preparação de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolano]: 4-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (6,58 g, 28,8 mmol) e trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (9,9 mL, 40,4 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (105 mL), resfriados a -78°C, em seguida a reação foi tratada gota a gota com trimetilsilil trifluormetanosulfonato (1,67 mL, 9,23 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente sem o banho e agitada por 4,5 horas. A reação foi extinta por adição de trietilamina (16,1 mL, 115 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo escuro foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaCl meio-saturado. O aquoso foi lavado com acetato de etila e os orgânicos combinados foram lavadas com água, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo, para dar um resíduo escuro. O semi-sólido pegajoso foi suspenso em 3:1 de hexano/acetato de etila (250 mL) e agitado por uma hora. Os sólidos escuros foram coletados por filtração, lavados com 3:1 hexano/acetato de etila, e secados com ar a um sólido esverdeado (4,66 g). O filtrado foi concentrado e triturado com acetona (cerca de 25 mL) e agitado por 20 minutos. A mistura foi diluída com aproximadamente uma porção igual de hexanos, em seguida filtrada. O sólido foi lavado com 9:1 de hexano/acetato de etila e secado com ar, para dar produto adicional como um sólido verde mais claro (1,1 g). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
[0921] Etapa D: Preparação de 5-((7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespirorindeno-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)nicotinonitrila: 4'-fluoro-7'- metilsulfonil-espiro[l,3]-dioxolano-2,l'-indano] (2,0 g, 7,4 mmol) foi combinado com 3-ciano-5-hidroxipiridina (1,06 g, 8,8 mmol) em NMP (14 mL), e a solução foi tratada com fosfato de potássio tribásico (4,68 g, 22 mmol) em uma porção única. A reação foi aquecida a 120°C por 14 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila (50-70 mL), e os sólidos nãodissolvidos foram removidos por filtração através de uma frita, e lavados com acetato de etila adicional. O filtrado foi diluído com um volume igual de água. Isto faz com que alguns sólidos escuros se formem na mistura. Adição de 25% de isopropanol/cloreto de metileno redissolve os sólidos, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada cinco vezes com água, NaCl saturado, secada sobre Na2SO4 em seguida concentrada a um sólido escuro (1,15 g). O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 50g) e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano. O produto desejado foi concentrado a um sólido rosa claro (0,50 g). LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H).
[0922] Etapa E: Preparação de 5-[((7-(metilsulfonil- 1-oxo-2,3-dihidro- 1Hinden-4-il)oxi)nicotinonitrila: 5-(7'-Metilsulfonilespiro[l,3-dioxolano-2,-indano]-4'-il)oxipiridina-3-carbonitrila (0,5 g, 1,3 mmol) foi fluidizada em acetona (6 mL) e tratada com 10% de HCl aquoso (2,3 mL, 6,7 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi ajustada a pH 8 com NaHCO3 saturado, em seguida concentrado em vácuo para remover acetona. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secados com ar (0,44 g). LCMS ESI (+) m/z 329,1 (M+H).
[0923] Etapa F: Preparação de 5-((2-fluoro-7-(metilsulfonil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila: 5-(7-Metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxipiridina-3-carbonitrila (0,44 g, 1,3 mmol) foi dissolvida em MeOH (4 mL) e tratada com Selectfluor® (760 mg, 2,2 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 40 horas. Acetonitrila (2 mL) foi adicionada, e aquecimento continuado por 7 horas adicionais. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida diluída com água, acetato de etila e cloreto de metileno. A suspensão foi filtrada, e os sólidos foram lavados com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo, em seguida a água residual foi tratada com acetona (2 mL) e 10% de HCl (2 mL), e aquecida a 50°C por 30 minutos. A mistura foi ajustada a pH 8 com NaHCO3 sólido, em seguida concentrada em vácuo. O aquoso resultante foi lavado duas vezes com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo a um óleo amarelo claro (447 mg). O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 25g) e eluído com um gradiente de MeOH/cloreto de metileno. O material desejado foi concentrado a uma película amarela (274 mg). LCMS ESI (-) m/z 345,0 (M-H).
[0924] Etapa G: Preparação de 5-(((1S,2R-2-fluoro-1-hidroxi-7- (metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 313): 5- (2-fluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxipiridina-3-carbonitrila (274 mg, 0,79 mmol) foi suspensa em cloreto de metileno (3 mL), resfriada a 0°C, em seguida tratada com trietilamina (0,22 mL, 1,6 mmol), ácido fórmico (0,09 mL, 2,4 mmol) e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5 mg, 0,01 mmol). A mistura de reação foi permitida assentar a 0°C por 15 horas. A mistura foi concentrada e cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 10 g) e eluída com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 313 como um sólido branco (120 mg). LCMS ESI (+) m/z 349 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,75-8,72 (m, 1H), 8,66-8,64 (m, 1 H), 7,92 (d, 1H), 7,61 -7,59 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,73- 5,65 (m, 1 H), 5,51 -5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71 -3,68 (m, 1H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).Exemplos 314 e 315
Figure img0370
Composto 314 Composto 315
[0925] 5-(((1S)-2,2-difluoro1-hidroxi-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2- dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 314) e 5-(((1S)-2,2-difluoro- 1-hidroxi-7-(5-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 315): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 163, Etapa F, substituindo 5-((2,2-difluoro-1-oxo-7-(5- (trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila por 3- (2,2-difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila. 5-((2,2-Difluoro1-oxo-7-(5-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)nicotinonitrila foi preparada similarmente de acordo com os Exemplos 305 e 306.
[0926] Dados para 5-(((1S)-2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(5-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxo nicotinonitrila(Composto 314): Tempo de retenção HPLC (método longo) = 4,46 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,83 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,02 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1H), 6,95 (d, 1 H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,70 (m s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H).
[0927] Dados para 5-(((1S)-2,2-difluoro-1- -hidroxi-7-(S-(trifluormetil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 315): Tempo de retenção HPLC (método longo) = 4,17 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,82 (d, 1H), 8,71 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,72 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (br s, 1 H), 3,65-3,43 (m, 2H). Exemplos 316, 317, e 318
Figure img0371
[0928] Isômero 1 de [[(1R,3S-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi-1,2,2-trifluoro-3- hidroxi-indan-4-il]-metil-oxoÀ6-sulfanilideno]cianamida (Composto 316), isômero 2 de [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi- indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 317), e isômero 1 de [[(1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 318).
[0929] Etapa A: Preparação de 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan- lona: Dietilaminosulfur trifluoreto (0,089 mL, 0,67 mmol) foi adicionada a uma solução de água fria de 2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (139 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Dietilaminosulfur trifluoreto adicional foi adicionado após 1 hora para permitir que a reação se complete. A mistura foi tratada cuidadosamente com NaHCO3 aquoso, e repartida entre EtOAc e água. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSCO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar 2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg, 0,48 mmol, 86% de rendimento) como um óleo laranja. m/z (ES-APIpos) [M+H] = 250.
[0930] Etapa B : Preparação de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo- indan-4-il]-À4-sulfanilideno]cianamida: (Diacetoxoiodo)benzeno (170 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de 2,2,3,4-tetrafluoro-7- metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg, 0,48 mmol) e cianamida (24 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi tratada com bis[ródio(a, α, α', a'-tetrametil-ácido l,3-benzenodipropiônico)] (3,6 mg, 0,0048 mmol) e permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e tiosulfato de sódio aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]À4- sulfanilideno] cianamida (100 mg, 0,35 mmol, 72% de rendimento) como uma espuma marrom, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] =309.
[0931] Etapa C: Preparação de [metil-oxo-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan- 4-il]-À6-sulfanilideno]cianamida: Cloreto de rutênio(III) (1,4 mg, 0,007 mmol) foi adicionado a uma mistura resfriada com gelo de [metil-[1,2,2,7-tetrafluoro-3- oxoindan-4-il]À4-sulfanilideno]cianamida (100 mg, 0,34 mmol) e periodato de sódio (221 mg, 1,0 mmol) em uma mistura de tetracloreto de carbono (4 mL), acetonitrila (4 mL), e água (8 mL). A mistura foi agitada vigorosamente em um banho de gelo. Após 45 minutos, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, e foi lavada com solução aquosa de tiosulfato de sódio diluto. O diclorometano foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar [metil-oxo-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4- il]À6- sulfanilideno]cianamida (70 mg, 0,23 mmol, 66% de rendimento). m/z (ESAPI- pos) [M+H+18] =325.
[0932] Etapa D: Preparação de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro- 3- oxo-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida: Bicarbonato de césio (88,6 mg, 0,46 mmol) foi adicionado à uma solução de 3-fluoro-5-hidroxi- benzonitrila (40,7 mg, 0,3 mmol) e [metil-oxo-[1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan- 4-il]- À6-sulfanilideno]cianamida (70 mg, 0,23 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 25 minutos, a mistura e reação foi repartida entre EtOAc e NaCl aquoso diluto. O EtOAc foi lavado com 2 porções de salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado.
[0933] O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g ultra SNAP coluna com 20% a 80% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar [[7-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxoÀ6- sulfanilideno] cianamida (35,5 mg, 0,084 mmol, 37% de rendimento) como uma mistura diastereomérica, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 442.
[0934] Etapa E: Preparação de isômero 1 de [[(1R,3S-7-(3-ciano-5- fluorofenoxi-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6- sulfanilideno]cianamida (Composto 316). Isômero 2 de [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxoÀ6- sulfanilideno]cianamida (Composto 317), e isômero 1 de [[(1S,3S)-7-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)-l ,2,2-trifluoro-3-hidroxiindan-4-il]-metil-oxoÀ6-sulfanilideno]cianamida (Composto 318): RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 mg, 0,0025 mmol) foi adicionado a uma solução de ágia fria aspergida com nitrogênio de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]- metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (35,5 mg, 0,084 mmol), ácido fórmico (0,013 mL, 0,34 mmol), e trietilamina (0,029 mL, 0,21 mmol) em diclorometano (5 mL). O frasco foi vedado e mantido a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em Biotage ultra SNAP colunas com gradiente de EtOAc:hexanos, para proporcionar 3 isômeros.
[0935] Dados para o isômero 1 [(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2- trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 316; 1,9 mg: 0,0045 mmol: 5% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,21 (dd, 1 H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 1 H), 7,46 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
[0936] Dados para o isômero 2 [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2- trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida Composto 317: 3,4 mg: 0,008 mmol: 10% de rendimento : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23-8,20 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,21 -7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1 H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES- API-pos) [M+H] = 426.
[0937] Dados para o isômero 1 de [[(1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 318; 3,4 mg; 0,008 mmol: 10% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (dd, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,08-5,84 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,54 (s, 3H); m/z (ES-APIpos) [M+H] = 426.Exemplos 319, 320, 321, e 322
Figure img0372
[0938] Isômero 1 de [[(1R,3S)-7-[(5-Ciano-3-piridil)oxil]-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 319);isômero 1 de [(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi- indan-4-il]- metil-oxo-À6- sulfanilideno]cianamida (Composto 320; isômero 1 de [(1R,3S)-7-(3-ciano-3-piridil)oxil]-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo- À6-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6- (Composto 321); e isômero 2 de [[( l R ,3 S )- 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6- sulfanilideno] cianamida (Composto 322)
[0939] Etapa A: Preparação de (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil- indan-1-ona: Uma solução de (35)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) em acetonitrila (40 mL) a 0°C foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos, e tratada com tiometóxido de sódio (354 mg, 5,05 mmol). O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com 2 porções adicionais de EtOAc. Os extratos combinados de EtOAc foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados, e evaporados. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 100 g SNAP de coluna com 10% a 60% de EtOAc:hexano, para proporcionar (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanilindan-1-ona (870 mg, 3,51 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amarelo, m/z (ES-API-pos) [M+H] = 249.
[0940] Etapa B: Preparação de (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil- indan-1-ona: Dietilaminosulfur trifluoreto (0,08 mL, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indanl- ona (100 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma pequena quantidade de dietilaminosulfur trifluoreto adicional foi adicionada, e agitação continuada. Após 1 hora, a mistura foi tratada cuidadosamente com NaHCO3 aquoso, agitada por 10 minutos, e concentrada. A pasta fluida aquosa foi repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso siluto. A camada aquosa foi extraída com outra porção de EtOAc. O EtOAc combinado foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil- indan-1-ona (99 mg, 0,4 mmol, 98% de rendimento) como um sólido semi- cristalino amarelo , m/z (ES-API-pos) [M+H] = 250.
[0941] Etapa C: Preparação de diastereômeros de [metil-[(1R)-1,2,2,7- tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]À4-sulfanilideno]cianamida: Bis[ródia(a, α, α', α‘- tetrametil-l,3-ácido benzenodipropiônico)] (3,05 mg, 0,004 mmol) foi adicionado a uma solução de água fria de (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-lona (100 mg, 0,4 mmol), cianamida (33,6 mg, 0,8 mmol), e (diacetoxiiodo)benzeno (155 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g ultra SNAP coluna com 50% a 100% de EtOAc:hexano, para proporcionar dois isômeros de [metil-[(1/R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]À4-sulfanilideno]cianamida (isômero A: 59,5 mg, 0.21 mmol, 51 % de rendimento, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 309; isômero B: 39.2 mg, 0,135 mmol, 34% de rendimento, m/z (ES- API-pos) [M+H+18] = 309).
[0942] Etapa D: Preparação de [metil-oxo-[(1R)-l ,2,2,7-tetrafluoro-3- oxoindan-4-il]-À6-sulfanilideno]cianamida: (Reações paralelas com isômeros separados da Etapa C), Cloreto de rutênio(III) (0,85 mg, 0,004 mmol) foi adicionada a uma mistura resfriada com gelo de isômero A de [metil-[(1R)- 1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-À4-sulfanilideno]cianamida (59,5 mg, 0,21 mmol) e periodato de sódio (131 mg, 0,62 mmol) em tetracloreto de carbono (3 mL), acetonitrila (3 mL), e água (6 mL). A mistura foi agitada vigorosamente em gelo. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de tiossulfato de sódio diluta. A camada aquosa foi extraída com outra porção de EtOAc. O EtOAc foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado, para proporcionar isômero A de [metil-oxo-[(1 R )-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-À6- sulfanilideno]cianamida (55,2 mg, 0,18 mmol, 88% de rendimento). m/z (ES-API- pos) [M+H+18] = 325. Isômero B de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo- indan-4-il]-À6-sulfanilideno] cianamida foi preparada em uma maneira similar, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 325.
[0943] Etapa E: Preparação de [[(1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil]-1,2,2- trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida: (Reações paralelas com cada isômero da Etapa D) Isômero A de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7- tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-À6-sulfanilideno]cianamida (47,7 mg, 0,16 mmol) foi adicionado à uma solução de bicarbonato de césio (45 mg, 0,23 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 10 minutos, em seguida adicionada à uma solução de 3-ciano-5-hidroxipiridina (24,3 mg, 0,2 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi repartido entre EtOAc e NaCl aquoso diluto. A camada aquosa foi extraída com outra porção de EtOAc. O EtOAc combinado foi lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e evaporado. O resíduo foi cromatografado em uma Biotage 10 g ultra SNAP coluna 1,2,2-trifluoro-3-oxo- indan-4-il]-metil-oxoÀ6-sulfanilideno]cianamida (52 mg, 0,13 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco, m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 425. Isômero B de [[(1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil- oxoÀ6-sulfanilideno]cianamida foi preparado em uma maneira similar, m/z (ES- APIpos) [M+H+18] = 425.
[0944] Etapa F: Preparação de [[(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2- trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 319); [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil- oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 320); [[(1R,3 S )-7-f(5-ciano-3- piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxoÀ6- sulfanilideno]cianamida (Composto 321); e [[(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxiindan-4-il]-metil-oxoÀ6-surfanilideno]cianamida (Composto 322) (Reações paralelas com cada isômero da Etapa E) RuCl(p- cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,44 mg, 0,0038 mmol) foi adicionada a uma solução aspergida com nitrogênio resfriada em gelo de isômero A de [[(1R)-7-[(5-ciano- 3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-À6- sulfanilideno]cianamida (52 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (0,019 mL, 0,51 mmol), e trietilamina (0,045 mL, 0,32 mmol) em diclorometano (10 mL). O frasco foi vedado e armazenado a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado em uma Biotage 25 g SNAP ultra coluna com 50% a 100% de gradiente de EtOAc:hexano, para proporcionar 2 produtos isoméricos.
[0945] Dados para o isômero 1 de [[(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2- trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 319): (25,5 mg, 0,062 mmol, 49% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,95 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,72-5,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H); m z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
[0946] Dados para o isômero 1 de [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida(Composto 320): (8,1 mg, 0.02 mmol, 16% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,96-8,95 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,51-6,31 (m, 2H), 5,90-5,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
[0947] Compostos 321 e 322 foram sintetizados em uma maneira similar.
[0948] Dados para o isômero 2 de [[(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridinoxil-1,2,2- trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 321): (12,1 mg, 0,03 mmol, 40% de rendimento); lH NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,97-8,96 (m, 1H), 8,96-8,94 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (brs, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,68-5,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
[0949] Dados para o isômero 2 de [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il]-metil-oxo-À6-sulfanilideno]cianamida (Composto 322): (4,9 mg, 0,012 mmol, 16% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,95-8,94 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,50-6,28 (m, 2H), 5,90-5,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H); m/z (ESAPI- pos) [M+H] = 409.Exemplo 323
Figure img0373
4-((5-Bromopiridin-3-il)-oxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H- inden-1-ona (Composto 323)
[0950] Etapa A: Preparação de 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 313, Etapa D e E, substituindo 5-bromopiridin-3-ol por 3-ciano-5- hidroxipiridina. LCMS ESI (-) m/z 380, 382 (M-H).
[0951] Etapa B: Preparação de 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 163, Etapa D e E, substituindo 4-((5-bromopiridin- 3-il)oxi)-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona por 3-fluoro-5-(7- metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrila. LCMS ESI (+) m/z 418, 420 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,65-8,63 (m, 1H), 8,60-8,59 (m, 1H), 8,158,12 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1 H), 7,60-7,57 (m, 1 H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).Exemplo 324
Figure img0374
[0952] (S)-4-((5-Bromopiridin-3-il-oxi)-2,2-difluoro7-(metilsulfonil-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 324): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 163, Etapa F, substituindo 4-((5-bromopiridin-3- il)oxi)-2,2-difluoro7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona por 3-(2,2- difluoro7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrila. LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,61 -8,59 (m, 1H), 8,41-8,39(m, 1 H), 7,91 -7,87 (d, 1H), 7,61-7,58 (m, 1 H), 6,95-6,9A (d, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 3H), 3,23 (s, 3H).Exemplo 325
Figure img0375
[0953] (S)-5-((2,2-Difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 325): (1S)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]- 2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,028 g, 0,066 mmol) foi combinado com pó de zinco (7,3 mg, 0,11 mmol) e cianeto de zinco (11 mg, 0,093 mmol) em DMF seco (0,25 mL), em seguida a suspensão foi aspergida com argônio por vários minutos. A solução foi tratada com aduto de dicloro[l,-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) diclorometano (2,7 mg, 0,003 mmol), e a mistura foi aspargida novamente por vários minutos, em seguida aquecida a 100°C por 3 horas no reator de microondas, em seguida permitida assentar durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Celite, e os sólidos filtrados foram lavados com DMF, em seguida com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em uma corrente de gás nitrogênio a um resíduo laranja. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 10 g), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar Composto 325 como um sólido branco (17 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76-8,75 (m, 1 H), 8,67-8,66 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 6,98 (d, 1 H), 5,60 (d, 1 H), 3,57-3,35 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).Exemplo 326
Figure img0376
[0954] (1S,2R)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 326): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 231, substituindo 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona por 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo- indan-4-il)oxi-benzonitrila, para proporcionar Composto 326. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,57-8,56 (m, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,51- 5,47 (m, 0,5H), 5,38-5,34 (m, 0,5H), 3,71-3,69 (m, 1 H), 3,38-3,09 (m, 3H), 3,29 (s, 3H).Exemplo 327
Figure img0377
2-fluoro-5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila (Composto 327)
[0955] Etapa A: Preparação de 4,7-difluoro1H-indeno- 1,3(2H)-diona: Uma solução de anidrido 3,6 difluorftálico (4,25 g, 23,1 mmol), terc-butil 3- oxobutanoato (4,29 mL, 25,9 mmol) e anidrido acético (21,0 mL, 221,6 mmol) a 25°C foi tratada com trietilamina (11,7 mL, 84,3 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e tratada com 10% de ácido hidroclórico (65 mL, 21 1 mmol) por adição gota a gota. Uma vez que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido, e a mistura agitada à ambiente por 10 minutos. A mistura foi, em seguida, aquecida a 75°C por 10 minutos. Durante este tempo, evolução de gás foi observada. A suspensão foi vagarosamente quebrada para formar uma mistura vermelha clara. A mistura de reação foi derramada em 100 mL de água, e extraída com 3 x 50 mL de CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto foi usado sem purificação adicional.
[0956] Etapa B: Preparação de 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-indeno-1,3(2H)- diona: Uma solução da 4,7-difluoro-1-H-indeno-l,3(2H)-diona não-purificada (4,2 g, 23,1 mmol) em acetonitrila (100 mL) resfriada em banho de água a 25°C foi tratada com carbonato de sódio (5,38 g, 50,7 mmol). Selectfluor® (17,97 g, 50,7 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi derramado em 100 mL de HCl 0,1%, e extraído com 3 x 50 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 40 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica 1:1 hexano/acetato de etila, para dar 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-indeno-l,3(2H)-diona (3,5 g, 70%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (t, 2H).
[0957] Etapa C: Preparação de (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-2.3-dihidro- 1H-inden-1-ona: À uma solução de 2,2,4,7-tetrafluoro-1H-indeno-l,3(2H)-diona (3,48 g, 16,0 mmol) em diclorometano (150 mL) a 0°C, foi adicionado ácido fórmico (600 μL, 16,0 mmol) e trietilamina (1,55 mL, 11,2 mmol). A mistura resultante foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos e, em seguida, RuCl(p- cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] (203,6 mg, 0,32 mmol) foi adicionado. O vaso de reação foi vedado, e posto em um refrigerador a 4°C para assentar por 18 horas. A mistura de reação foi derramada em 40 mL de HCl 1 N. A camada de CH2Cl2 foi separada, e a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel usando 25% de EtOAc/hexano, para dar (S)-2,2,4,7- tetrafluoro-3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,9 g, 83%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (ddd, 1 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 5,44 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1 H).
[0958] Etapa D: Preparação de (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metiltio)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona: Uma solução de (S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) em acetonitrila (40 mL) a 0°C foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos, e tratada com tiometóxido de sódio (353,7 mg, 5,05 mmol). O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi permitida agitar à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo repartido entre 40 mL de EtOAc e 40 mL de água. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com 2 x 40 mL de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados, e evaporados. O resíduo foi cromatografado em sílica usando 10-60% de EtOAc/hexano, para proporcionar (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metiltio)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (870 mg, 80%) como um sólido amarelo. LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H).
[0959] Etapa E: Preparação de (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7- (metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (400 mg, 1,6 mmol) foi dissolvida em MeOH (10 mL), e a reação foi tratada gota a gota com uma solução de Oxone® (2,18 g, 3,55 mmol) dissolvida em água (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi filtrada, os sólidos foram lavados com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O filtrado aquoso foi extraído 3 x 30 mL de EtOAc e, em seguida, os orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo a um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional (467 mg). LCMS ESI (+) m/z 281,1 (M+H).
[0960] Etapa F: Preparação de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1 -ona: (S)-2,2,4-irifiuoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona (450 mg, 1,6 mmol) foi dissolvida em diclorometano (16 mL), resfriada a 0°C, e tratada gota a gota com dietilaminosulfur trifluoreto (0,32 mL, 2,4 mmol), e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas, em seguida, a mistura de reação homogênea total foi colocada no refrigerador durante a noite. A reação foi tratada com dietilaminosulfur trifluoreto adicional (0,32 mL, 2,4 mmol), e agitação continuada por 6 horas a 0°C. A reação fria foi tratada com NaHCO3 saturado (10 mL), e agitada vigorosamente por 20 minutos. A mistura foi diluída com cloreto de metileno adicional, e as camadas foram separadas. O aquoso foi re-extraído com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo a um sólido amarelo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP Ultra), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexanos. O material desejado foi concentrado a um sólido amarelo pálido (258 mg). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
[0961] Etapa G: Preparação de (R)-2-fluoro-5-((2,2,3-trifluoro-7- (metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila: (3R)-2,2,3,4-Tetrafluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (0,066 g, 0,24 mmol) e 2-fluoro-5- hidroxibenzenocarbonitrila (35 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e tratados com bicarbonato de césio (59 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi concentrada em uma corrente de nitrogênio para remover muito do DMF, em seguida, redissolvida em diclorometano. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano. O produto foi concentrado a óleo incolor (97 mg). LCMS ESI (+) m/z 400,1 (M+H).
[0962] Etapa H: Preparação de 2-fluoro-5-(((1S,2R)-2,2,3-trifluoro-1- hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrila Composto 327): 2-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrila (0,097 g, 0,24 mmol) foi suspensa em cloreto de metileno (1,6 mL), resfriada a 0°C, e tratada com trietilamina (0,068 mL, 0,49 mmol), ácido fórmico (0,027 mL, 0,73 mmol) e RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,002 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C no refrigerador por 14 horas. A mistura foi concentrada em uma corrente de gás nitrogênio, em seguida cromatografada em SiO2(Biotage SNAP), e eluída com um gradiente de acetato de etila/hexano, para proporcionar Composto 327 como sólido não-branco (26 mg). LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-8,06 (m,1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 5,95-5,91 (m, 0,5H ), 5,81 -5,78 (m, 0,5H), 5,70-5,64 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).Exemplo 328
Figure img0378
(1S,2S,3R)-4-((5-Bromopiridin-3-il)oxi)-2,3-difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 328)
[0963] Etapa A: Preparação de (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2- fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 313, Etapas D-G, substituindo 5- bromopiridin-3-ol por 3-ciano-5-hidroxipiridina na Etapa D. LCMS ESI (+) m/z 402, 404 (M+H).
[0964] Etapa B : Preparação de (1S,2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2- fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetato: (1S,2R)-4-[(5-Bromo- 3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan- l-ol (0,88 g, 2,2 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (21 mL), tratado com 4-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,66 mmol)e trietilamina (0,61 mL, 4,4 mmol), em seguida resfriado a 0°C. A mistura foi tratada gota a gota com anidrido acético (0,41 mL, 4,4 mmol), em seguida permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno adicional e lavada com água, KHSO4 1 N, água, uma metade de NaHCO3 saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo à sólido branco (0,97 g). LCMS ESI (+) m/z 444, 446 (M+H).
[0965] Etapa C: Preparação de (1S,2S)-3-bromo-4-((5-bromopiridin-3- il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetato: [(1S,2R)-4-[(5- Bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (0,97 g, 2,2 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (13 mL), e tratado com N- bromosuccinimida recentemente recristalizada (427 mg, 2,4 mmol) e azobisisobutironitrila (36 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, e aquecida a 80°C por 30 minutos. Duas porções adicionais de azobisisobutironitrila recente (36 mg, 0,22 mmol) foram adicionadas a intervalos de 30 minutos. Após 100 minutos, a reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido com cloreto de metileno, lavado com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo à resíduo laranja. Estes isômeros de mistura brutos (1,1 g), foram usados sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 522, 524, 526 (M+H).
[0966] Etapa D: Preparação de (1S,2R,3S)-4-((5-bromopiridin-3-il-oxi-2- fluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetato: [(1S,2S)-3- Bromo-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (1,1 g, 2,1 mmol) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (15 mL) e água (0,07 mL), e a solução foi tratada com perclorato de prata hidrato (710 mg, 3,2 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 1,5 horas. A reação foi resfriada, diluída com hexano, em seguida com acetato de etila, e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo a um resíduo insolúvel. O sólido oleoso foi dissolvido em acetato de etila/cloreto de metileno, e concentrado em Na2SO4 em pó. A carga seca foi colocada no topo de uma coluna pré-equilibrada com 20% de acetato de etila/hexano, e cromatografada em SiO2 (Biotage SNAP Ultra l00 g), eluindo com um gradiente de MeOH/cloreto de metileno. As frações misturadas a partir da primeira coluna foram concentradas a um óleo amarelo e re- cromatografadas em SiO2 (Biotage SNAP Ultra 25 g), e eluídas com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar um óleo incolor (33 mg). LCMS ESI (+) m/z 460, 462 (M+H).
[0967] Etapa E: Preparação de (1S,2S,3R-4-((5-bromopiridin-3-il-oxi)- 2,3- difluoro7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acetato: [(1S,2R,3S)-4-[(5- Bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (0,053 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,2 mL), resfriado a 0°C, e tratado gota a gota com dietilaminosulfur trifluoreto (0,023 mL, 0,17 mmol), em seguida agitado a 0°C por 1 hora.
[0968] A mistura foi removida a partir do banho de gelo, e permitida aquecer à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida a reação foi resfriada a 0°C, tratada com NaHCO3 saturado (5 mL), e agitada vigorosamente por 20 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano adicional, e separada. O aquoso foi lavado duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP Ultra l0 g), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano, para dar uma película incolor (47 mg). LCMS ESI (+) m/z 462, 464 (M+H).
[0969] Etapa F: Preparação de (1S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,3- difluoro7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 328): [(1S,2S,3R)- 4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2,3-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-il] acetato (0,046 g, 0,10 mmol) foi dissolvido em THF MeOH (1:1, 1,25 mL), resfriado a 0°C, e tratado com uma solução contendo hidróxido de lítio hidrato (7,9 mg, 0,20 mmol) em água (0,65 mL). A reação foi agitada a 0°C por 90 minutos. A reação foi extinta a 0°C com 10% de ácido cítrico a pH 4, em seguida NaHCO3 saturado foi adicionado a pH 8. O aquoso foi extraído três vezes com acetato de etila, e os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O material bruto foi cromatografado em SiO2 (Biotage SNAP 10 g), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano. As frações foram ensaiadas por LCMS e aquelas contendo produto puro foram combinadas e concentradas em vácuo para dar Composto 328 como película branca (28 mg). LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63-8,61 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,1 1 -8,07 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,13-6,1 1 (m, 0,5H), 5,99-5,97 (m, 0,5H), 5,86-5,82 (m, 1 H), 5,24-5,04 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H).Exemplo 329
Figure img0379
[0970] (1S,3S)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluorpiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 329): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 327 substituindo 5-fluorpiridin-3-ol por 2-fluoro-5- hidroxibenzenocarbonitrila na Etapa C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49-8,47 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1 H), 8,11 -8,07 (m, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,96-5,93 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,715,65 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).Exemplo 330
Figure img0380
[0971] (1S,3S)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluorpiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 330): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 327 substituindo 5-fluorpiridin-3-ol por 2-fluoro-5- hidroxibenzenocarbonitrila na Etapa C. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49-8,46 (m, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 8,288,24 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,99-5,95 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H). Exemplo 331
Figure img0381
[0972] (1S,3R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 331): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 327 substituindo 5-cloropiridin-3-ol por 2-fluoro-5- hidroxibenzenocarbonitrila na Etapa C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,56-8,55 (m, 1H), 8,44-8,43 (m, 1H), 8,1 1 -8,08 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,96-5,92 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,25 (s, 3H).Exemplo 332
Figure img0382
[0973] (1S,3S)-4-((5-cloropiridin-3-il-oxi)-2,2,3-trifluoro-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Composto 332): Preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 327 substituindo 5-cloropiridin-3-ol por 2-fluoro-5- hidroxibenzenocarbonitrila na Etapa C. LCMS ESI (+) m/z 394, 396 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,56-8,54 (m, 1 H), 8,43-8,41 (m, 1 H), 8,08-8,04 (m, 1 H), 7,52-7,50 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,98-5,94 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1 H), 3,26 (s, 3H).Exemplo 333
Figure img0383
[0974] 5-(((1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lHinden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 333): (1S,2S,3R)-4-[(5-Bromo-3- piridil)oxi]-2,3-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ol (0,015 g, 0,035 mmol) foi combinado com pó de zinco (4,0 mg, 0,06 mmol) e cianeto de zinco (5,9 mg, 0,05 mmol) em DMF seco (0,25 mL), em seguida a suspensão foi aspergida com argônio por vários minutos. A solução foi tratada com aduto de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (1,4 mg, 0,0018 mmol), e a mistura foi aspergida novamente por vários minutos, em seguida aquecida a 150°C por 2 horas no reator de microondas. O solvente foi removido em uma corrente de gás nitrogênio. O resíduo foi cromatografado em SiO2 (Biotage NAP 10), e eluído com um gradiente de acetato de etila/hexano. O material desejado foi concentrado para proporcionar Composto 333 como sólido branco (8,5 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,88-8,86 (m, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,33 (d, 1 H), 6,21-6,18 (m, 0,5H), 6,076,04 (m, 0,5H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,36- 5,29 (m, 0,5H), 5,25-5,16 (m, 0,5H), 5,075,04 (m, 1H), 3,33 (s, 3H).Exemplo 334
Figure img0384
[0975] (2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indano-4- sulfonamida (Composto 334): Preparada similarmente conforme descrito no Exemplo 231 substituindo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi- benzonitrila com 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indano-4-sulfonamida na Etapa A. LCMS ESI (-) m/z 365 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,87 (d, 1 H), 7,42-7,35 (m, 1 H), 7,26-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 1 H), 5,63-5,51 (m, 1 H), 5,40- 5,18 (m, 1 H), 3,20-3,15 (m, 2H).Exemplo 335
Figure img0385
(1S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro3-hidroxi-indano-4- sulfonamida (Composto 335)
[0976] Etapa A: [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2- fluoro-indan-1H-acetato: À uma solução agitada de (2R,3S)-7-(3-ciano-5- fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indano-4-sulfonamida (0,1 15 g, 0,32 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionada 4-(dimetilamino)piridina (0,012 g, 0,097 mmol) e trietilamina (0,090 mL, 0,64 mmol). Anidrido acético (0,01 mL, 0,64 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar [(1S,2R)-7-(acetilsulfamoil)- 4-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-indan-1-il] acetato (0,111 g, 77%). LCMS ESI (-) m/z 449 (M-H).
[0977] Etapa B: [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1S,2R)-7- (acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-indan-1-il] acetato (111 mg, 0,25 mmol) em DCE (2,7 mL), foi adicionada N-bromosuccinimida (66 mg, 0,37 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrila (0,8 mg, 0,005 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (30-75% de EtOAc/hexano), para dar [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo- 4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-indan-1-il] acetato (144 mg). LCMS ESI (-) m/z 527/529 (M-H).
[0978] Etapa C: [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 2-fluoro-3-hidroxi-indan-l-il] acetato e [(1S,2 R ,3 S )-7-(acetilsulfamoil)-4-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2- fluoroindan-1-il] acetato (0,144 g, 0,272 mmol) em 1,2-dimetoxietano (0,90 mL) e água (0,090 mL), foi adicionado perclorato de prata hidrato (0,092 g, 0,41 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (30-60% de EtOAc hexano), para dar [(1S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-il]acetato, que foi adicionalmente purificado por cromatografia instantânea de fase reversa C18 (Biotage Isolera Ona unit, C18 Flash) com 20-60% de CH3CN/água, proporcionando [(1S,2R,3S)-7- (acetilsulfamoil)- 4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-il]acetato (0,032 g, 25%). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H). Eluição adicional da coluna de gel de sílica com 60-80% de EtOAc/hexano deu [(1S,2R,3R)-7- (acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1- il]acetato (0,023 g, 18%). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H).
[0979] Etapa D: [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 2,3-difluoroindan-1-il] acetato: À uma solução agitada de [(1S,2R,3R)-7- (acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-il] acetato (23 mg, 0,050 mmol) em DCM (0,5 mL), foi adicionado (dietilamino)sulfur trifluoreto (DAST) (0,013 mL, 0,099 mmol) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0°C e agitada por 15 minutos. A reação foi extinta por solução de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexanos) para dar [(1S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoroindan-1-il]acetato (20 mg, 87%). LCMS ESI (-) m/z 467 (M-H).
[0980] Etapa E: N-[(1S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro3- hidroxi-indan-4-il]sulfonilacetamida: À uma solução agitada de (1S,2S,3S)-7- (acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoroindan-1-il] acetato (20 mg, 0,043 mmol) em tetrahidrofurano (0,3 mL), foi adicionado solução de LiOH 0,5 N (0,26 mL, 0,13 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (+) m/z 425 (M+H).
[0981] Etapa F: (1S,2S,3S)-7-[3-ciano-5-fluoro-fenoxi 1,2-difluoro3-hidroxiindano-4-sulfonamida (Composto 335): À uma solução agitada de N- [(1S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro3-hidroxi-indan-4- il]sulfonilacetamida (18 mg, 0,042 mmol) em tetrahidrofurano (0,3 mL), foi adicionado HCl 3 N (0,084 mL, 9,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 12 horas. Após resfriamento, a reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar Composto 335 (8 mg, 49%). LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, 1 H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,31 -7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,18 (d, 1H), 6,30-6,1 1 (m, lH), 5,80 (t, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H).Exemplo 336
Figure img0386
[0982] (1R,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro3-hidroxi-indano- 4-sulfonamida (Composto 336): Preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 323 usando [(1S,2R,35)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-il]acetato no lugar de [(1S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)- 4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-il] acetato na Etapa D. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).Exemplo 337
Figure img0387
(1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro1,3-dihidroxi-indano-4- sulfonamida (Composto 337)
[0983] Etapa A: 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1 ,3-dioxolano-2,3'- indano1-4'-sulfonamida: À uma solução agitada de 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 3-oxo-indano-4-sulfonamida (2,80 g, 8,1 mmol) em DCM (54 mL), foi adicionado trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (2,78 mL, 11,3 mmol). A mistura de reação foi resfriada a -78°C. Trimetilsilil trifluormetanosulfonato (0,58 mL, 3,2 mmol) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas, trimetil(2- trimetilsililoxietoxi)silano adicional (1,40 mL, 5,60 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora adicional. Trietilamina (3,38 mL, 24,3 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação por 10 minutos, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida (1,41 g, 45%). LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H).
[0984] Etapa B: 1'-bromo-7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolano- 2,3'-indano1-4'-sulfonamida: À uma solução agitada de 7'-(3-ciano-5-fluoro- fenoxi)espiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida (1,41 g, 3,61 mmol) em DCE (24 mL), foi adicionada N-bromosuccinimida (0,707 g, 3,97 mmol) e 2,2'- azobisisobutironitrila (0,006 g, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar 1’-bromo-7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[l,3- dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida (1,19 g, 70%). LCMS ESI (+) m/z 467, 469 (M-H).
[0985] Etapa C: 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-l'-hidroxi-espiro[1,3-dioxolano- 2,3'-indano1-4'-sulfonamida: À uma solução agitada de l'-bromo-7'-(3-ciano-5- fluoro-fenoxi)espiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida (1,19 g, 2,54 mmol) em 1,2-dimetoxietano (21 mL) e água (7 mL), foi adicionado dicarbonato de prata (1,05 g, 3,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado e concentrado. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (-) m/z 405 (MH).
[0986] Etapa D: 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1'-oxo-espiro[1,3-dioxolano- 2.3'-indanol-4'-sulfonamida: À uma solução agitada de 7'-(3-ciano-5-f]uoro- fenoxi)-l'-hidroxi-espiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida (1,03 g, 2,53 mmol) em DCM (25 mL), foi adicionada Dess-Martin periodinano (1,61 g, 3,80 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-l'-oxo-espiro[l,3-dioxolano- 2,3'-indano]-4'-sulfonamida (0,460 g, 45%). LCMS ESI (-) m/z 403 (M-H).
[0987] Etapa E: 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,3-dioxo-indano-4-sulfonamida: À uma solução agitada de 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-oxo- espiro[l,3-dioxolano-2,3'-indano]-4'-sulfonamida (250 mg, 0,620 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) foi adicionado HCl 4 N (1,55 mL, 6,18 mmol). A reação foi aquecida a 60°C por 1 hora. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS ESI (-) m/z 359 (M-H).
[0988] Etapa F: 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro1,3-dioxo-indano-4- sulfonamida: À uma solução agitada de 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-l,3-dioxo- indano-4-sulfonamida (223 mg, 0,620 mmol) em acetonitrila (6 mL), foi adicionado carbonato de sódio (144 mg, 1,36 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Selectfluor® (482 mg, 1,36 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexanos) para dar 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1-,3-dioxo- indano-4-sulfonamida (161 mg, 66%). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H).
[0989] Etapa G: (1R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro1,3- dihidroxi-indano-4-sulfonamida (Composto 337): Ácido fórmico (0,092 mL, 2,4 mmol) foi adicionado vagarosamente à uma solução de trietilamina (0,227 mL, 1,63 mmol) em DCM (4 mL) a 0°C. 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1-,3- dioxo-indano-4-sulfonamida (161 mg, 0,410 mmol) foi, em seguida, adicionada, seguido pela adição de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (7,8 mg, 0,012 mmol) sob nitrogênio. O frasco foi colocado em um refrigerador a 4°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc hexano) para dar (1S,3S)-7-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1-,3-dihidroxi-indano-4-sulfonamida (43 mg, 26%). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). Eluição adicional proporcionou Composto 337 (26 mg, 16%). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, 1 H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,29-7,24 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 5,46 (d, 1H), 5,06 (d, 1 H).Exemplo 338
Figure img0388
[0990] (1R/3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indano-4-sulfonamida (Composto 338): À uma solução agitada de (1S,3S)-7-(3- ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro],3-dihidroxi-indano-4-sulfonamida (43 mg, 0,11 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado (dietilamino)sulfur trifluoreto (DAST) (0,028 mL, 0,21 mmol) a -78°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0°C, e agitada por 1 hora. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL). HCl 5 N em isopropanol (0,3 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexano), para dar Composto 338 (16 mg, 37%). LCMS ESI (-) m/z 401 (MH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03-8,00 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 1H), 5,54-5,48 (m, 1H).Exemplo 339
Figure img0389
[0991] (1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indano- 4-sulfonamida (Composto 339): O composto título foi preparado similarmente conforme descrito no Exemplo 338 de (1R,35)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2- difluoro-1-,3-dihidroxi-indano-4-sulfonamida. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,09-8,05 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H).Exemplo 340
Figure img0390
(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridvnoxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indano-4-sulfonamida (Composto 340)
[0992] Etapa A: (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona:À uma mistura agitada de (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (250 mg, 1,14 mmol) e carbonato de césio (555 mg, 1,7 mmol) em DMF (8 mL), foi adicionado gota a gota benzil mercaptan (0,15 mL, 1,3 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. A reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-40% de EtOAc/hexano), para dar (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3- hidroxi-indan-1-ona (350 mg, 95%). LCMS ESI (+) m/z 342 (M+NH4+).
[0993] Etapa B: (3R)7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona: À uma solução agitada de (3S)-7-benzilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (350 mg, 1,08 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado gota a gota (dietilamino) sulfur trifluoreto (DAST) (0,228 mL, 1,73 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5 horas. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (5-20% de EtOAc/hexano), para dar (3R)-1-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (210 mg, 60%). LCMS ESI (- ) m/z 325 (M-H).
[0994] Etapa C: (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indano-4-sulfonamida: À uma suspensão agitada de (3R)-7-benzilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (290 mg, 0,89 mmol) em ácido acético (9 mL) e água (1 mL), foi adicionado N- clorosuccinimida (356 mg, 2,67 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. O bruto foi dissolvido em DCM (3 mL), e adicionado gota a gota à uma solução agitada de amônia 0,5 N em dioxano (8,9 mL, 4,4 mmol) 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-50% de EtOAc/hexanos), para dar (1/R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3- oxo-indano-4-sulfonamida (142 mg, 56%). LCMS ESI (+) m/z 284 (M+H).
[0995] Etapa D: (1R)-7-[(5-ciano-3-piridinoxil-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indano- 4-sulfonamida: Uma mistura de (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indano-4- sulfonamida (66 mg, 0,23 mmol), 3-ciano-5-hidroxipiridina (42 mg, 0,35 mmol) e bicarbonato de césio (59 mg, 0,3 mmol) em NMP (2,3 mL), foi aquecida a 60°C por 1 hora. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (30-80% de EtOAc/hexano), para dar (1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo- ndano-4-sulfonamida (19 mg, 21 %). LCMS ESI (-) m/z 382 (M-H).
[0996] Etapa E: (l/R,3S)-7-(5-ciano-3-piridinoxil- 1,2,2-trifluoro-3- hidroxiindano-4-sulfonamida (Composto 340): À uma solução agitada de (1/R)- 7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indano-4-sulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) em DCM (0,5 mL), foram adicionados ácido fórmico (0,0056 mL, 0,15 mmol) e trietilamina (0,014 mL, 0,10 mmol), seguido por RuCl(p-cimeno)[(R,R)- Ts-DPEN] (0,6 mg, 0,001 mmol) sob nitrogênio. O frasco foi, em seguida, colocado em um refrigerador a 4 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar Composto 340 (7 mg, 37%). LCMS ESI (-) m/z 384 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,81 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 8,1 1-8,07 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,18 (d, 1 H), 6,04-5,86 (m, 1H), 5,575,51 (m, 1H).Exemplo 341
Figure img0391
(1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-r(5-fluoro-3-piridil)oxil-3-hidroxi-indano-4- sulfonamida (Composto 341)
[0997] Etapa A: (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridinoxil-3-oxo-indano- 4-sulfonamida: Uma mistura de (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indano-4- sulfonamida (70 mg, 0,25 mmol), 3-fluoro-5-hidroxipiridina (42 mg, 0,37 mmol) e bicarbonato de césio (62 mg, 0,32 mmol) em NMP (1,2 mL), foi aquecida a 60°C por 8 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (30-70% de EtOAc hexano), para dar (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-oxo- indano- 4-sulfonamida (28 mg, 30%). LCMS ESI (-) m/z 375 (M-H).
[0998] Etapa B: (1R,3S)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxil-3-hidroxi- indano-4-sulfonamida (Composto 341): À uma solução agitada de (1R)-1,2,2- trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxil-3-oxo-indano-4-sulfonamida (28 mg, 0,070 mmol) em DCM (0,7mL) foram adicionados ácido fórmico (0,0084 mL, 0,22 mmol) e trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol), seguido por RuCl(p-cimeno)[(R,R)- Ts-DPEN] (1 mg, 0,002 mmol) sob nitrogênio. O frasco foi, em seguida, colocado em um refrigerador a 4 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de gel de sílica (20-60% de EtOAc/hexano), para dar Composto 341 (12 mg, 43%). LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,03-5,85 (m, 1H), 5,56-5,50 (m, 1 H).Exemplos 342 e 343
Figure img0392
[0999] 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-fmetilsulfonil)-2,3-dihidro- lHinden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 342) e 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1- hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 343):
[1000] Preparados similarmente de acordo com o Exemplo 327, etapas C-H, substituindo RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] por RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts- DPEN] na Etapa C, e 3-ciano-5-hidroxipiridina por 2-fluoro-5- hidroxibenzenocarbonitrila na Etapa G.
[1001] Dados para 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 342): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,82 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,14 (dd, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 5,87 (dd, 1 H), 5,73-5,66 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
[1002] Dados para 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 343): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8,89 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,21 (dd, 1 H), 8,1 1 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,36 (ddd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).Exemplos 344 e 345
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[1003] 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluormetil)sulfonil-1-hidroxi-2,3-dihi- dro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 344) e 5-(((1S,3S)-2,2,3- trifluoro-7-((fluormetil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)oxi)nicotinonitrila (Composto 345)
[1004] Etapa A: Preparação de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metiltio)-2,3- dihidro-1H-inden-1-ona: Uma solução de (S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7- (metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (402 mg, 1,62 mmol) em diclorometano (16,2 mL) a 0°C foi tratada com dietilaminosulfur trifluoreto (390 μL, 2,92 mmol). O banho de gelo foi removido de uma mistura resultante de reação, e a mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 30 mL de EtOAc, resfriado a 0°C, e extinto pela adição de 20 mL de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura de reação foi vigorosamente agitada por 30 minutos e, em seguida, extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. O produto foi usado sem purificação adicional. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 251.
[1005] Etapa B: Preparação de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluormetil)tio)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Uma solução de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-(metiltio)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (393 mg, 1,57 mmol) em acetonitrila (15,7 mL) a 0°C foi tratada com Selectfluor® (584,3 mg, 1,65 mmol), e agitada a 0°C por 2 horas. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-30% de EtOAc/hexano, para proporcionar (R)- 2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluormetil)tio)-2,3-dihidro-lHinden-1-ona (153 mg, 36%) como um óleo amarelo. LCMS ESI (+) (M-F) m/z 249.
[1006] Etapa C: Preparação de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Uma solução de (R)-2,2,3,4- tetrafluoro- 7-((fluormetil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (91,8 mg, 0,34 mmol) em uma mistura de metanol (3,4 mL) e água (3,4 mL) foi tratada com Oxone® (252,5 mg, 0,41 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 60°C durante a noite. Oxone® adicional (252,5 mg, 0,41 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação aquecida por 6 horas adicionais. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. A mistura de reação foi derramada em 100 mL de água, e extraída com 3 x 25 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-40% de EtOAc/hexano, para proporcionar (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7- ((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona como um sólido branco (73 mg, 71 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 301.
[1007] Etapa D: Preparação de (R)-5-((2,2,3-trifluoro-7-((fluormetil)sulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila: Uma solução de (R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-((fluormetil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-ona (36,9 mg, 0,12 mmol) e 3-ciano-5-hidroxipiridina (14,8 mg, 0,12 mmol) em DMF (1,2 mL) foi tratada com bicarbonato de césio (28,6 mg, 0,15 mmol), e agitada a 35°C por 3 horas. A mistura de reação foi derramada em 30 mL de água, e extraída com 3 x 10 mL de Et2O. Os orgânicos combinados foram enxaguados com 10 mL de salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados à secura. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-60% de EtOAc/hexano, para proporcionar (R)-5-((2,2,3-trifluoro-7-((fluormetil)sulfonil)- loxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (43,4 mg, 88%) como um sólido. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H+H20).
[1008] Etapa E: Preparação de 5-(((1S,3R)-2,2,3-trifluoro-7-((fluormetil) sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 344) e 5-(((1S,3S)-2,2,3-trifluoro-7-((fluormetilsulfonil-1-hidroxi-2,3-dihidro-lHinden- 4-il)oxi)nicotinonitrila (Composto 345): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 327, etapa H. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 20-45% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 344 (27,3 mg, 59%) e Composto 345 (4,2 mg, 9%).
[1009] Dados para o Composto 344: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,84 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,15 (dd, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5:43 (dd, 1H), 5,31 (dd, 1 H), 3,43 (dd, 1H).
[1010] Dados para o Composto 345: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO): δ 8,93 (dd, 1 H), 8,90 (dd, 1 H), 8,26 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,38 (d, 1 H), 6,39 (ddd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,80 (ddd, 1 H), 5,61 (dd, 1 H).Exemplo 346
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[1011] (1S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-(3-fluoro-5-(iminometil)fenoxi)-7- (metilsulfonil)-2,3-dihidro- lH-inden-1-amina (Composto 346): Preparada similarmente de acordo com o Exemplo 265. Purificação foi alcançada por cromatografia em sílica usando 10-65% de EtOAc/hexano, para proporcionar Composto 346 como um sólido branco (10,2 mg, 86%). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,14 (dd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, lH), 7,14 (dt, 1H), 6,98 (d, 1 H), 5,77 (dd, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,82(br d, 2H).Exemplo 347: Análise de éster de Mosher
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[1012] Análise de éster de Mosher foi tipicamente efetuada por preparação dos ésteres diastereoméricos em um tubo de NMR. Um exemplo típico: 4- (Dimetilamino)piridina (0,56 mg, 0,0046 mmol) foi adicionada a (1S)-4-(3-cloro- 5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro7-metilsulfonil-indan-1-ol (1,8 mg, 0,0046 mmol) e (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenil-propanoilcloreto (1,74 mg, 0,0069 mmol) em CDCl3 (0,5 mL) em um tubo de NMR, seguido por N,N-diisopropiletilamina (1,18 mg, 0,0092 mmol). A mistura de reação foi levemente sacudida por 2 minutos, em seguida analisada por 19FNMR e/ou 1HNMR, para determinar o ee do álcool correspondente. Os picos de diagnóstico são entre 5,70-5,50 ppm para 1H-NMR e -68 a -75 ppm para 19F-NMR. Os compostos que são mais do que 95% de ee geralmente têm um conjunto de picos observados correspondentes ao éster de Mosher, bem como um pico correspondente a excesso de (2R)-3,3,3- trifluoro-2-metoxi-2-fenil-propanoil cloreto.
[1013] Um procedimento alternativo: À um frasco de reação equipado com uma barra de agitar foi adicionado (1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2,2 difluoro7- metilsulfonil-indan-1-ol (3,6 mg, 0,0092 mmol), DMAP (1,12 mg, 0,0092 mmol), CDCl3 (1,0 mL), (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenil-propanoilcloreto (3,48 mg, 0,0138 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (2,36 mg, 0,0184 mmol) desta ordem, em seguida, uma mistura foi agitada até 24 horas. Uma alíquota pode ser tomada para análise por 19FNMR e/ou 1HNMR, para determinar o ee do álcool correspondente, ou a mistura de reação pode ser diluída com água, extraída com diclorometano (2 x 3 mL), lavada com NaHCO3 saturado (2 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura bruta é, em seguida, analisada por 19FNMR e/ou 1HNMR, para determinar o ee do álcool correspondente.Exemplo 348: Ensaio de Proximidade de Cintilação de HIF-2ot (SPA)
[1014] O volume de ensaio total foi cerca de 100 μL na seguinte configuração: 2 μL de composto em 100% de DMSO, 88 μL de tampão com proteína e sonda, e 10 μL de esferas de SPA. O composto foi diluído em uma placa principal consistindo em uma resposta de dose de 10 pontos com uma diluição de composto 3 vezes de 100 μM a 5 nM. Os ensaios foram operados em uma placa de 96 cavidades em que uma coluna, designada como o sinal de controle alto, continha DMSO com nenhum composto, e outra coluna, designada como o sinal de controle baixo, não continha proteína. Antes do revestimento do composto, uma solução tampão, consistindo em 25 mM de TRIS pH 7,5 (Sigma), 150 mM de NaCl (Sigma), 15% de Glicerol (Sigma), 0,15% de BSA (Sigma), 0,001% de Tween-20 (Sigma), 150 nM de Composto 183, e 100 nM de Domínio de HIF-2α HIS TAG-PASB, foi produzida e permitida equilibrar por 30 minutos. Os compostos que foram para serem testados foram, em seguida, colocados em uma placa Isoplate-96 SPA de fundo claro branco de 96 cavidades (Perkin Elmer). Aos compostos, 88 μL da solução tampão foi, em seguida, adicionado, a placa foi coberta com uma tampa plástica e, em seguida, folha de alumínio, colocada em um oscilador e equilibrada por 1 hora. Após equilíbrio, 10 μL de 2 mg/mL de solução de esferas rotuladas com YSi Cu His (Perkin Elmer) foram, em seguida, adicionados a cada cavidade da placa, coberta e equilibrada por outras 2 horas. As placas foram, em seguida, removidas a partir do oscilador, colocadas em um 1450 LSC e contador de luminescência MicroBeta Trilux (Perkin Elmer) para medir a extensão de deslocamento de sonda. A percentagem de inibição foi determinada, e valores IC50 foram calculados usando o sistema Dotmatics baseado na seguinte equação: % de inibição = [(alto controle - amostra)/ (alto controle - baixo controle)] x 100.
[1015] A Tabela 1 mostra IC50s de Compostos em Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA).Tabela 1. IC50s do Composto em SPA
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[1016] SD: desvio padrão. SDs e Médias foram calculados usando a linguagem de programação python versão 2.7.5 com biblioteca numpy 1.7.1. Quando um composto foi testado múltiplas vezes, qualquer número menor do que 5 nM ou maior do que 100 μM foi excluído do desvio padrão ou cálculo de EC50. N/A: SD não é calculado para compostos com IC5o menor do que 5 nM, ou tendo um ponto de dado único.
[1017] Os seguintes compostos foram sintetizados e testados em SPA, e foram verificados terem um valor de IC50 de mais do que 100 μM:
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[1018] Os seguintes compostos foram sintetizados e testados em SPA, eforam verificados terem um valor de IC50 entre 25 e 100 μM:
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Exemplo 349: Ensaio ELISA de VEGF
[1019] Cerca de 7500 de 786-O células em 180 μL de meio de crescimentoforam semeadas em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades com fundoclaro branco no primeiro dia (07-200-566), Fisher scientific) em um layoutconforme abaixo:
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[1020] Quatro horas mais tarde, diluições em série de 10x estoques de composto foram produzidas no meio de crescimento de 500x de estoques de DMSO, e 20 μL daqueles estoques l0x foram adicionados a cada cavidade para produzir concentrações finais conforme segue (μM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001, e 0. Cada concentração tem cavidades duplicadas. Cerca de 20 horas mais tarde, o meio foi removido por sucção, e cada cavidade foi suprida com 180 μL de meio de crescimento. Cerca de 20 μL de estoques de composto recentemente produzidos 10x foram adicionados a cada cavidade. Cerca de 24 horas mais tarde, o meio de cultura de célula foi removido para a determinação de concentração de VEGFA usando um kit ELISA comprado de R&D systems seguido o método sugerido pelo fabricante. O EC50 foi calculado por GraphPad Prism usando a equação de inibição de resposta de dose (quatro parâmetros). A placa semeada com célula foi, em seguida, submetida a ensaio de viabilidade de célula de luminescência Cell-Titer-Glo (Promega) por adição de 50 μL de reagente Celltiter Glo em cada cavidade, e sacudindo a placa por 8 minutos a 550 rpm (Thermomixer R, Eppendorf), em seguida leitura de sinal de luminescência na leitora de placa (3 segundos de retardo, tempo de integração de 0,5 segundo/cavidade, leitora Synergy 2 multi Detection Microplate) imediatamente.
[1021] A Tabela 2 mostra EC50s de compostos selecionados em Ensaio ELISA de VEGF.Tabela 2. EC50s de Compostos Selecionados de Ensaio ELISA de VEGF
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[1022] SD: desvio padrão. SDs e Médias foram calculados usando a linguagem de programação de python versão 2.7.5 com biblioteca numpy 1.7.1. Quando um composto foi testado múltiplas vezes, qualquer número menor do que 5 nM ou mais do que 100 μM foi excluído do desvio padrão ou cálculo de EC50. N/A: SD não é calculado para compostos com EC50 menor do que 5 nM, ou tendo um ponto de dados únicos.Exemplo 350: Ensaio de Luciferase
[1023] As células de clone únicas de 786-O-Hif-Luc foram obtidas por infecção de células 786-O (ATCC®CRL-1932™) com lentivírus comercial que distribui um gene de luciferase acionado por elementos responsivos de HIF múltiplos (Cignal Lent1HIF Reporter (luc): CLS-007L, Qiagen) em Multiplicidade de Infecção (MOI) de 25 por 24 horas e, em seguida, as células foram reabastecidas com meio fresco (Meio Dulbecco's Modified Eagle's (DMEM, D5796, Sigma), e suplementadas com 10% de FBS (F6178, Sigma), 100 unidades de penicilina e 100 μg de estreptomicina/mL (P4333, Sigma)) por outras 24 horas. Um grupo de células infectadas foi, em seguida, selecionado contra 2 μg/mL de puromicina (P8833, Sigma) por 10 dias, seguido por diluição limitada para selecionar clones únicos. Os clones foram testados para sua resposta a inibidores de HIF2 e os inibidores que mostraram a maior faixa dinâmica (786-0- Hif-Luc) foram expandidos e usados para o ensaio de luciferase. Para o ensaio de luciferase, cerca de 7500 de células 786-O-Hif-Luc em 90 μL de meio de crescimento foram semeadas em cada cavidade de uma placa opaca branca de 96 cavidades (08-771-26, Fisher scientific) um dia antes do tratamento com a disposição abaixo:
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[1024] No dia do tratamento, diluições em série de 10x de estoques de composto foram feitas no meio de crescimento de 500x de estoques de DMSO, e 10 μL dos estoques l0x foram adicionados a cada cavidade para produzir concentrações finais conforme segue (μM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001, e 0. Cada concentração foi testada em triplicata. Após cerca de 24 horas, a atividade de luciferase foi determinada usando Reagente de Ensaio de Luciferase ONA-Glo (E61 10, Promega) após o procedimento recomendado pelo fabricante. Os EC50s foram calculados pelo uso do softwareDotmatics.
[1025] A Tabela 3 mostra EC50s de compostos selecionados de Ensaio de Luciferase.Tabela 3. EC50s de Compostos Selecionados em Ensaio de Luciferase
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[1026] SD: desvio padrão. SDs e Médias foram calculados usando a linguagem de programação de python versão 2.7.5 com biblioteca numpy 1.7.1. Quando um composto foi testado múltiplas vezes, qualquer número menor do que 5 nM ou mais do que 100 μM foi excluído do desvio padrão ou cálculo de EC50. N/A: SD não é calculado para compostos com EC50 menor do que 5 nM, ou tendo um ponto de dados únicos.Exemplo 351: Estudo In Vivo de PK/PD
[1027] Estudo de PK/PD para Composto 15: Composto 15 foi formulado com 10% de etanol absoluto, 30% de PEG400, 60% de água contendo 0,5% de metil celulose e 0,5% de Tween80®. Cerca de 5x l06 de células de tumor de carcinoma de célula renal 786-0 (ATCC® CRL- 1932™, linha de célula nula de VHL e HIF-lα) em PBS e Matrigel (1:1 em volume) foram injetadas subcutaneamente nos flancos direitos de camundongos SCID/Biege a 6-7 semanas de idade para desenvolvimento de xenoenxerto. Quando os xenoenxertos alcançam cerca de 450 mm3 de tamanho, os camundongos suportando o tumor foram aleatoriamente divididos em 4 grupos (n=4). O plasma foi coletado antes do tratamento por sangramento retro-orbital. Os animais foram tratados com, ou veículo, ou Composto 15, na dose indicada (10, 30, ou 100 mg/kg) por alimentação oral (três vezes em intervalos de 12 horas). Todos os animais foram sacrificados a 12 horas pós última dose. Tumor, rim, e plasma foram coletados de cada animal. O RNA total foi extraído a partir dos tumores e rins. Os níveis de mRNA de HTP-lα, HIF-2α, e seus respectivos genes alvos, foram determinados por qRT-PCR (Figura 1).
[1028] Estudo de PK/PD para Composto 163: O protocolo para Composto 15 foi seguido. Os animais foram tratados com, ou veículo, ou Composto 163, a 10 mg/kg por alimentação oral (três vezes em intervalos de 12 horas), e níveis de mRNA de genes alvos foram determinados por qRT-PCR (Figura 2).
[1029] mRNA de tumor para HIF-2α, dois genes alvos específicos de HIF- 2α (PAI-1 e CCND1) e dois genes regulados por ambos HIF-lα e HIF-2α (VEGFA e GLUT1) revelam uma redução significante na resposta para tratamento com Composto 15 (Figura 1). Os níveis de mRNA para dois genes alvos específicos de HIF-lα (PGKl e PDKl) não exibiram mudanças significantes em resposta ao tratamento com Composto 15. Similarmente, o tratamento com Composto 163 (Figura 2) conduziu a uma redução significante de mRNA para PAI-1, CCND1 e HIF-2α, enquanto que nenhuma mudança significante foi observada para HIF-lα, PGKl e PDKl. Estes dados indicam que o Composto 15 e Composto 163 inibem seletivamente as expressões de genes regulados por HIF-2α no xenoenxerto 7860. No rim do camundongo, o nível de mRNA EPO, um produto de transcrição de um HIF-2α que especificamente regula gene, foi reduzido com tratamento com Composto 15, onde o nível de mRNA de PGKl, um gene direcionado de HIF-lα, permaneceu não-mudado (Figura 3).
[1030] A Figura 4 mostra níveis de proteína para animais tratados com Composto 15. A proteína total foi extraída a partir dos tumores, e níveis de HIF- 2α e proteínas CyclinDl foram determinados por western-blot com ERK1/2 como controle de carregamento de proteína. As amostras de tumor foram cortadas em peças pequenas e homogeneizadas em tampão RIPA (50 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM de NaCl, 1% de Igepal CA-630, 0,25% de deoxicolato de sódio, e 0,1% de SDS), suplementadas com coquetel de inibidor de protease (complete, EDTA free, Roche Applied Science), e lisadas a 4°C com agitação por 10 minutos. Os lisatos de amostra foram, em seguida, submetidos a centrífuga (Centrifuge 5424R, Eppendorf) a 13000 rpm por 10 minutos a 4°C. Os sobrenadantes claros foram tomados e a concentração de proteína foi medida por ensaio de proteína de BCA (Thermo Scientific). Cerca de 80 μg de proteína total por amostra foi carregado em 4-15% de gel de gradiente (4-15% de Criterion TGX precast gel, Bio-Rad Laboratories), e transferidos para membrana de PVDF (Bio-Rad Laboratories). A membrana foi, em seguida, bloqueada em 5% de leite sem gordura em TBST (salina baseada em Tris com 0,1% de Tween 20®) por 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, sondada com anticorpo primário em ou 5% de leite sem gordura em TBST (para HIF-2α, diluição 1:500, NB 100-122, Novus Biolo gicals), ou em 5% de BSA (Bovine Serum Albumin) em TBST (para ERKl/2 total (4695S) e cyclinDl (2978S), ambos usam diluição 1:1000, Cell Signaling Technology, Inc) durante a noite a 4°C. A membrana foi, em seguida, lavada três vezes com TBST (intervalo de 15, 5, e 5 minutos) e, em seguida, sondada com anticorpo secundário (Perox-AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc) em 5% de leite sem gordura em TBST por 1 hora à temperatura ambiente. A membrana foi, em seguida, lavada três vezes com TBST, e incubada com Substrato de Manchamento Pierce ECL 2 Western (Thermo Scientific). Ambos níveis de proteína de HJP-2α e CyclinDl foram reduzidos pelo tratamento com Composto 15 em uma maneira dependente da dose.
[1031] A Figura 5 e Figura 6 mostram o nível de plasma de VEGFA humano para veículo, animais tratados com Composto 15 ou Composto 163 determinados por ensaio ELISA. Ambos tratamento com Composto 15 (Figura 5) e Composto 163 (Figura 6) conduziu a uma redução significante de VEGFA humana no plasma de camundongos que suportam tumor 786-0.Exemplo 352: Estudo de Eficácia In Vivo
[1032] Estudo de eficácia para Composto 15: Composto 15 e Sutent® formulados com 10% de etanol absoluto, 30% de PEG400, 60% de água contendo 0,5% de metil celulose e 0,5% de Tween 80®. Cerca de 5xl06 de células de carcinoma de célula renal 786-0 (ATCC® CRL-1932™) em PBS e Matrigel (1:1 em volume) foram inoculados subcutaneamente no flanco direito para camundongos SCID/Biege a 6-7 semanas de idade para desenvolvimento de tumor. Quando os xenoenxertos alcançaram cerca de 200 mm3 de tamanho, os camundongos que suportam tumor foram aleatoriamente agrupados em seis grupos (n=8) e tratados por alimentação oral com veículo (BID), Composto 15 (3, 10, 30 e 100 mg/kg, BID), e Sutent (40 mg/kg, QD), respectivamente, por 20 dias. Os tamanhos do tumor foram medidos duas vezes semanalmente em duas dimensões usando um calibrador, e o volume foi expresso em mm3 usando a fórmula V=0,5 x a x b2 no qual a e b foram os diâmetros longos e curtos do tumor, respectivamente.
[1033] Estudo de eficácia para Composto 163: O mesmo protocolo para o Composto 15 foi seguido, exceto que todos os animais foram tratados com, ou Composto 163 (10 mg/kg BID), ou veículo, por 28 dias.
[1034] Os estudos de eficácia mostraram que tratamento com Composto 15 (Figura 7 e Tabela 4) e Composto 163 (Figura 8 e Tabela 5) conduziram a uma redução estatisticamente significante de tamanho de tumor para todos os grupos de tratamento neste modelo de xenoenxerto de carcinoma de célula renal 786-0 (todos os dados revelados como Média com o erro padrão da média (SEM). O t-Test foi usado para análise de dados).Tabela 4. Estudo de Xenoenxerto de Composto 15 786-0: Tamanhos do tumor após 20 dias de dosagem.
Figure img0440
Tabela 5. Estudo de Xenoenxerto do Composto 163 786-0: Tamanhos do tumor após 28 dias de dosagem.
Figure img0441

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula III:
Figure img0442
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:n é 1, 2, 3 ou 4;R1 é fenila ou piridila, em que a referida fenila ou piridila é substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, e ciano;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, —S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3;R5 é hidrogênio;R8 é hidróxi ou amino;R9 é hidrogênio; ecada um de R10 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro e hidróxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 é flúor e n é 1, 2 ou 3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que presenta a Fórmula Va, Vb, Vc ou Vd:
Figure img0443
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em —CN, —CF3, —S(=O)CH3, —S(=O)2CH3, —S(=O)2CH2F, —S(=O)2CHF2, —S(=O)2CF3, —S(=O)2NH2, —S(=O)2NHCH3, —S(=O)(=NH)CH3, —S(=O)(=NH)CH2F, —S(=O)(=NH)CHF2, — S(=O)(=NH)CF3, —S(=O)(=N-CN)CH3, —S(=O)(=N-CN)CH2F, —S(=O)(=N-CN)CHF2, e —S(=O)(=N-CN)CF3; eR8 é hidróxi ou amino.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidróxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)óxi)- 5-fluorobenzonitrila, que apresenta a fórmula:
Figure img0444
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deser 3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidróxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]óxi-5- fluorobenzonitrila, que apresenta a fórmula:
Figure img0445
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deser 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidróxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)óxi)benzonitrila, que apresenta a fórmula:
Figure img0446
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:(a) 3-[(1S)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-1-hidróxi-indan-4-il]óxi-5- fluorobenzonitrila, que apresenta a formula:
Figure img0447
(b) N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenóxi)-2,2-difluoro-3-hidróxi-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)(metil)(oxo)-À6-sulfanilideno)cianamida, que apresenta a formula:
Figure img0448
(c) 3-[(1S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidróxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]óxi-5- fluorobenzonitrila, que apresenta a formula:
Figure img0449
(d) 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidróxi-7-metilsulfonil-indan-4- il]óxibenzonitrila, que apresenta a formula:
Figure img0450
(e) 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidróxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H- inden-4-il)óxi)benzonitrila, que apresenta a formula:
Figure img0451
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento com uma dosagem terapeuticamente eficaz para o tratamento de carcinoma de célula renal (RCC).
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