EA032124B1 - Арилэфиры и их применения - Google Patents

Арилэфиры и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA032124B1
EA032124B1 EA201690549A EA201690549A EA032124B1 EA 032124 B1 EA032124 B1 EA 032124B1 EA 201690549 A EA201690549 A EA 201690549A EA 201690549 A EA201690549 A EA 201690549A EA 032124 B1 EA032124 B1 EA 032124B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cyano
sulfonyl
halogen
mmol
Prior art date
Application number
EA201690549A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690549A1 (ru
Inventor
Дэррил Дэвид Диксон
Джонас Грина
Джон А. Джоуси
Джеймс П. Рицци
Стефен Т. Шлахтер
Эли М. Уоллэйс
Бинь Ван
Пол Вень
Жуй Сюй
Ханьбяо Ян
Original Assignee
Пелотон Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пелотон Терапьютикс, Инк. filed Critical Пелотон Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201690549A1 publication Critical patent/EA201690549A1/ru
Publication of EA032124B1 publication Critical patent/EA032124B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/263—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings the aromatic rings being non-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/285—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/275—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having all ether-oxygen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам HIF-2α и к способам их получения и применения для лечения злокачественной опухоли. Определенные соединения были активны в сцинтилляционном анализе сближения HIF-2α, люциферазном методе анализа и ELISA-анализе VEGF и приводили к уменьшению размера и регрессии опухолей у мышей с ксенотрансплантатом 786-O in vivo.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам ΗΙΓ-2α и к способам их получения и применения для лечения злокачественной опухоли. Определенные соединения были активны в сцинтилляционном анализе сближения ΗΙΕ-2α, люциферазном методе анализа и ЕЫ8А-анализе УЕСгЕ и приводили к уменьшению размера и регрессии опухолей у мышей с ксенотрансплантатом 786-0 ίηνίνο.
Настоящее изобретение частично финансировалось из средств гранта, полученного от Сапсег Ргеуспбоп Кекеагсй 1п8Ши1е οί Техак (№ гранта Н1009).
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками США №№ 61/875674, зарегистрированной 9 сентября 2013 г., и 61/978421, зарегистрированной 11 апреля 2014 г., причем полное содержание каждой заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.
Внутриопухолевая гипоксия представляет собой движущую силу в прогрессии злокачественной опухоли и тесно связана с неблагоприятным прогнозом для пациента и резистентностью к химиотерапии или лучевой терапии. Наблюдаемый в последние несколько десятилетий прогресс в картировании молекулярных механизмов, которые обеспечивают клеточную адаптацию к хроническому кислородному голоданию, усилил интерес к определению лекарств, которые эффективно блокируют метаболический путь реакции на гипоксию в опухолях. Факторы, индуцируемые гипоксией (ΗΙΡ-1α и ΗΙΡ-2α), представляют собой транскрипционные факторы, которые играют ключевые роли в указанном метаболическом пути, и, таким образом, представляют собой выгодные мишени для терапевтического воздействия. Время полужизни ΗΙΡ-α белков строго регулируется окислительным балансом в пределах клетки. При нормоксических условиях специфические остатки пролина на ΗΙΡ белках гидроксилируются ΗΙΡ-специфическими пролилгидроксилазами (ΡΗΌ), чувствительными к кислороду. Белок опухолевого супрессора фон Гиппеля-Ландау (УПЬ) связывается со специфическими гидроксилированными остатками пролина и вовлекает Е3 убиквитин-лигазный комплекс, который приводит ΗΙΡ-α белки к протеасомальной деградации. Поскольку ΡΗΌ требуют кислорода для функционирования, в условиях гипоксии ΗΙΡ-α белки накапливаются и проникают в ядро для активации генной экспрессии. Генетические мутации ΥΗΡ гена, которые приводят к потере функции, ведут к конститутивно активным ΗΙΡ-α белкам независимо от уровней кислорода. После активации указанные транскрипционные факторы стимулируют экспрессию генов, которые координационно регулируют анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию, выживание клетки, ремоделирование внеклеточного матрикса, рН гомеостаз, метаболизм аминокислот и нуклеотидов и геномную нестабильность. Хотя многие генетические продукты, вовлеченные в гипоксический ответ, были индивидуально исследованы в качестве терапевтических мишеней при злокачественной опухоли, широкое ингибирование метаболического пути посредством прямого воздействия на ΗΙΡ-α белки предлагает перспективную возможность атаковать опухоли по нескольким фронтам (КейН. е! а1. Ха1иге Неу. Сапсег 12: 9-22, 2012).
Как ΗΙΡ-1α, так и ΗΙΡ-2α образуют димерный комплекс с ΗΙΡ-1β (или ΑΚ.ΝΤ: арил-углеводородный рецептор ядерный транслокатор) и затем связываются с элементами гипоксического ответа (ΗΚΕ) в генах мишенях. Поскольку уровень ΗΙΡ-1β не зависит от уровней кислорода или ΥΗΡ, транскрипционная активность комплекса в значительной степени обуславливается доступностью ΗΙΡ-α белков. Хотя и ΗΙΡ1 α, и ΗΙΡ-2α имеют существенную гомологию последовательностей, они отличаются по тканевому распределению, чувствительности к гипоксии, времени активации и специфичности гена мишени Щи, е! а1. Мо1. Се11 Вю1. 23: 9361-9374, 2003 и КейЬ, е! а1. Уинге Неу. Сапсег 12: 9-22, 2012). Тогда как мРНК ΗΙΡ1α экспрессируется повсеместно, экспрессия мРНК ΗΙΡ-2α обнаруживается главным образом в фибробластах почек, гепатоцитах и эпителиальных клетках просвета кишечника. В соответствии со строгим регулированием ΗΙΡ-α белков при нормальной физиологии ни один из них не определяется в нормальной ткани за исключением ΗΙΡ-2α в макрофагах (Та1кк, е! а1. Ат. 1. Ра!1о1. 157: 411-421, 2000). Однако ΗΙΡ2α белок был обнаружен у людей при различных опухолях мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, печени, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и почек, а также в опухоль-ассоциированных макрофагах (Та1кк, е! а1. Ат. 1. Ра11ю1. 157: 411-421, 2000). Сообщалось, что ΗΙΡ1α дает транзиторный острый транскрипционный ответ на гипоксию, тогда как ΗΙΡ-2α обеспечивает более пролонгированную транскрипционную активность. Кроме того, ΗΙΡ-2α обладает большей транскрипционной активностью, чем ΗΙΡ-1α, при умеренно гипоксических условиях, например таковых, встречающихся в концевых капиллярах (Ηο1т^ш8!-Μеηде1Ь^е^, е! а1. Сапсег Се11 10: 413-423, 2006). Тогда как некоторые гены, регулируемые гипоксией, контролируются обоими ΗΙΡ-1α и ΗΙΡ-2α, некоторые чувствительны только к специфическим ΗΙΡ-α белкам. Например, лактатдегидрогеназа А (ΕΌΗΑ), фосфоглицераткиназа (РОК) и пируватдегидрогеназа киназа 1 (ΡΌΚ1) контролируются исключительно ΗΙΡ1α, тогда как Ос!-4 и эритропоэтин (ЕРО) контролируются ΗΙΡ-2α. Часто относительные вклады ΗΙΡ-α белков в транскрипцию генов являются специфичными для типа клеток и заболевания. Более важно, что ΗΙΡ-α белки возможно играют противоположные роли в онкогенезе. Например, онкоген МУС представляет собой транскрипционный фактор, который регулирует переход 01/8 клеточного цикла. МУС оверэкспрессирован в 40% случаев злокачественных опухолей человека. Было продемонстрировано, что активность ΗΙΡ-2α увеличивает транскрипционную активность МУС, тогда как ΗΙΡ-1α ингибирует активность МУС. В результате при МУС-обусловленных опухолях ингибирование ΗΙΡ-2α снижало пролиферацию, а ингибирование ΗΙΡ-1α увеличивало рост (Оогбап, е! а1. Сапсег Се11. 11: 335-347, 2007 и Кокйгр е! а1. ЕМВО 1. 23: 1949-1956,2004).
Поэтому желательно определение эффективных малых молекул, модулирующих активность ΗΙΡ-2α.
- 1 032124
Сущность настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы I Я5 I или его фармацевтически приемлемой соли, где
Κι представляет собой арил или гетероарил;
К2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил, алкил или гетероалкил;
Κ представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, оксим, сложный эфир, амидо или ацил, или Κ2/Κ3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3гибридизованным атомом углерода;
Κ.·ι представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил и
К5 представляет собой водород, галоген или алкил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Соединение согласно настоящему изобретению может существовать в аморфной форме, в кристаллической форме или в виде соли, сольвата или гидрата.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы путем введения терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный субъект представляет собой человека.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу ингибирования эффектов ΗΙΕ2а в клетке, включающему в себя приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к набору, включающему в себя фармацевтическую композицию, содержащую описанное в настоящем документе соединение и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, и инструкцию по применению композиции для лечения субъекта, страдающего от злокачественной опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления злокачественная опухоль представляет собой почечно-клеточную карциному.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами, обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 15 в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фиг. 1 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 15 снижала уровни ιηΚ,ΝΛ ΗΙΕ-2α и ШЕ-2а-регулируемых генов (ΡΑΙ-1, €.'€.'N01. УЕСЕА и СЬиТ1) в опухоли. Соединение 15 не оказывало существенного эффекта на уровень ιηΚΝ.Α Н1Е-1а-регулируемых генов или отличных от ΗΙΕ2а-регулируемых генов (РСК1 и ΡΌΚ1).
На фиг. 2 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 163 в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель) и 10 мг/кг. На фиг. 2 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 163 снижала уровни ιηΚΝ.Α ΗΙΕ-2α и ΗΙΕ-2αрегулируемых генов (ΡΑΙ-1 и ΕΕΝΩ1) в опухоли. Соединение 163 не оказывало существенного эффекта на уровень ιηΚΝ.Α ΗΙΕ-1α или отличных от ШЕ-2а-регулируемых генов (РСК1 и ΡΌΚ1).
На фиг. 3 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фиг. 3 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 снижала экспрессию ШЕ-2а-регулируемого гена ЕРО в почке мыши, но не оказывала существенного эффекта на экспрессию ШЕ-1а-регулируемого гена РСК1.
На фиг. ι представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фигуре ι показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 снижала содержание белков ШЕ-2а и циклина Ό1 в опухоли.
На фиг. 5 представлены результаты трехкратного, с 12-часовыми интервалами измерения уровней УЕСЕ человека у мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О до обработки (обозначено как до обработки) и после обработки (обозначено как через 12 ч после обработки) соединением 15 в дозе 0
- 2 032124 мг/кг (обозначено как носитель), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фиг. 5 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 мышей снижала уровни УЕСЕА человека в плазме крови.
На фиг. 6 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель) и 10 мг/кг. На фиг. 6 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 снижала уровни УЕСЕА человека в плазме крови.
На фиг. 7 представлены результаты обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 ВГО в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель), 3 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг и 40 мг/кг сутента ΟΌ. соответственно, в течение 20 дней. На фиг. 6 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 в качестве единственного средства приводила к снижению размера и регрессии опухоли.
На фиг. 8 показана обработка соединением 163 мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 ВГО в дозе 0 мг/кг (обозначено как носитель) и 10 мг/кг в течение 28 дней. На фиг. 8 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 в качестве единственного средства приводила к снижению размера и регрессии опухоли.
Подробное описание настоящего изобретения
Для целей толкования настоящего раскрытия будут использованы следующие определения.
Термин Н1Е-2а относится к мономерному белку, который содержит несколько консервативно структурированных доменов: основной спираль-петля-спираль (ЬНЬН), и два Рег-ΑΡΝΤ-δίιη (РА8) домена, обозначаемых РА8-А и РА8-В, в дополнение к С-концевым регуляторным областям. Термин Н1Е2а также альтернативно известен в научной литературе под несколькими другими названиями, включая белок эндотелиального РА8 домена 1 (ЕРА81), Н1Е2А, РА§И2, ΗΙΕ-2-α, Н1Е2-а, НЬЕ, фактор, индуцируемый гипоксией, 2а, Н1Е-1а-подобный фактор и МОР2. В качестве представителя семейства ЬНЬН/РА8 транскрипционных факторов Н1Е-2а образует активный комплекс гетеродимерных транскрипционных факторов путем связывания с белком ΑΚΝΤ (также известного как Н1Е-1Р) посредством нековалентных взаимодействий.
Термин субъект включает в себя без ограничения людей любой возрастной группы, например педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка или подростка) или взрослого субъекта (например, молодого совершеннолетнего, взрослого среднего возраста или пожилого человека) и/или других приматов (например, яванских макак или макак-резус); млекопитающих, включая коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птиц, включая коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси, перепела и/или индейки.
Термин сцинтилляционный анализ сближения (8РА) относится к гомогенному методу анализа, при котором свет испускается, если меченный радиоактивным изотопом лиганд находится в близком соседстве с радиочувствительной сферой. Указанный метод анализа, как правило, содержит белокмишень, который содержит метку (например, гистидиновую метку, метку глутатион-5-трансферазы). Метка на белке используется для связывания белка-мишени со сцинтилляционной сферой. Меченный радиоактивным изотопом (например, меченный тритием) лиганд, который связывается с белком, становится находящимся в близком соседстве со сферой, и когда радиоактивная метка (например, тритий) распадается, частица с высокой энергией ударяет сферу, приводя к эмиссии света, которая определяется детектором, таким как фотоэлектронный умножитель или ССГО-камера. Если в методе анализа используются немеченые лиганды или соединения, которые связываются с белком, то они смещают меченный радиоактивным изотопом лиганд, приводя к потере сигнала. В качестве общей ссылки, описывающей указанный метод анализа, см. Рагк, е! а1. Аиа1у11еа1 ВюскетМгу 269: 94-104, 7999.
Используемый в настоящем документе термин активность Н1Е-2а имеет свое обычное значение в данной области техники. Активность Н1Е-2а, например, включает в себя активацию генной транскрипции, опосредованную Н1Е-2а.
Используемый в настоящем документе термин ингибирование активности Н1Е-2а относится к замедлению, снижению, изменению, а также к полному элиминированию и/или предотвращению активности Н1Е-2а.
Используемые в настоящем документе термины обработка, лечение, ослабление и облегчение используются в настоящем документе взаимозаменяемо. Указанные термины относятся к концепции получения благоприятных или желаемых результатов, включая без ограничения терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой подразумевается устранение или облегчение основного заболевания, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается при устранении или облегчении одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с основным заболеванием, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от основного заболевания. Для профилактической пользы фармацевтические композиции могут быть введены пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту,
- 3 032124 сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз такого заболевания не был поставлен.
Термин алкил относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему атомы углерода и водорода, не характеризующемуся ненасыщенностью и содержащему от 1 до 10 атомов углерода (т.е. С1-С1оалкил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 1-10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, 1-10 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п. до 10 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает появление термина алкил, для которого числовой диапазон не указан. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С1-С4 алкильную группу. Типичные алкильные группы включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, септил и т.п. Алкил присоединен к оставшейся части молекулы при помощи простой связи. Если в описании конкретно не указано иное, то алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОКа, 8Ка, -ОС(=О)-Ка, -ОС(=О)ОКа, -ОС(=О)\(1П., -Ν( 1А)?. -С(=О)ОКа, -С(=О)Ка, -С(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(=О)ОКа, -Ы(Ка)С(==О)Ы(Ка)2, Ы(Ка)С(=О)Ка, -Ы(Ка)8(=О)1Ка (где ΐ равно 1 или 2), Ы(1а)8(=О)1М(К.а)2 (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)1Ка (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)1Ы(Ка)2 (где ΐ равно 1 или 2), -ОРО3АУ (где А и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО^ (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый 1а независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин ароматический или арильный относится к ароматическому радикалу с 6-10 кольцевыми атомами (т. е. С6-С10ароматический или С6-С10арильный), который содержит по меньшей мере одно кольцо, содержащее систему конъюгированных π-электронов, которая является карбоциклической (например, фенил, флуоренил и нафтил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 6-10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, 6-10 кольцевых атомов означает, что арильная группа может состоять из 6 кольцевых атомов, 7 кольцевых атомов, и т. п. до 10 кольцевых атомов включительно. Термин включает в себя моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольца, которые имеют общие смежные пары кольцевых атомов). Если в описании конкретно не указано иное, то арильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, аллинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОКа, -8Ка, -ОС(=О)-Ка, -ОС(=О)ОКа, -ОС(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)2, -С(=О)Ка, -С(=О)ОКа, С(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(=О)ОКа, -Ы(1а)С(==О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(=О)Ка, -Ы(1а)8(=О)1М(Ка)2 (где ΐ равно 1 или 2), -Ы(К.а)8(=О) 1Ка (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)1Ка (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)МК)2 (где ΐ равно 1 или 2) или -ОРО3АΥ (где А и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО^ (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый 1а независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин гетероарильный или в качестве альтернативны гетероароматический относится к 5-18членному ароматическому радикалу (т.е. С5-С18гетероарилу), который включает в себя один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и который может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему. В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 5-18, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, 5-18 кольцевых атомов означает, что гетероарильная группа может состоять из 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов и т. п. до 18 кольцевых атомов включительно. Ν-содержащий гетероароматический или гетероарильный фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсированной. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале, например азот или серы, необязательно окислен(ы). Один или несколько атомов азота, при наличии, необязательно кватернизованы. Гетероарил присоединен к оставшейся части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры гетероарилов включают в себя без ограничения азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензооксазолил, бензо [б]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо [Ь][1,4]диоксепинил, бензо[Ь][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензоксазолил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензофуразанил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотиено[3,2-б]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[б]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,З-б]пиримидинил, 5,6дигидробензо[й]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[й]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта [1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуразанил, фуранонил, фуро[3,2с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[й]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[б]пи- 4 032124 ридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[й]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[й]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотриазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-й]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-й]пиримидинил, пиридо[3,4-й]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3й] пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-й]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиапиранил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-й] пиримидинил, тиено[3,2-й]пиримидинил, тиено[2,3-с] пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, то гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -8Яа, -ОС(=О)-Яа, -ОС(=О)ОЯа, -Ы(Яа)2, С(=О)ОЯа, -ОС(=О)Ы(Яа)2, -С(=О)Яа, -С(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Яа)С(=О)ОЯа, -Ы(Яа) С(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Яа)С(=О)Яа, -Ы(Ка)8(=О)1Ка (где I равно 1 или 2), -Ы(Яа)8(=О)1М(Яа)2 (где I равно 1 или 2), -8(=О)4Яа (где I равно 1 или 2), -8(=О)1Ы(Яа)2 (где I равно 1 или 2), -ОРОзДУУ (где и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО3Й (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Яа независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Примеры моноциклических гетероарилов включают в себя без ограничения имидазолил, пиридинил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, фуранил и тиенил.
Термин ацил относится к -(С=О)Я радикалу, где Я представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалкил или гетероциклоалкил, которые описаны в настоящем документе. Группа Я присоединена к карбонилу через простую углерод-углеродную связь. Согласно некоторым вариантам осуществления она представляет собой С1-С10ацильный радикал, который относится к общему числу атомов цепи или кольца алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероалкильной, гетероарильной или гетероциклоалкильной части ацильной группы плюс карбонильный атом ацила, т. е. атомы кольца или цепи плюс карбонил. Если радикал Я представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, то атомы гетерокольца или цепи составляют общее число атомов цепи или кольца. Если в описании конкретно не указано иное, то Я ацильной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ОЯа, -8Яа, -ОС(=О)-Яа, -ОС(=О)ОЯа, -Ы(Яа)2, -С(=О)Яа, -С(=О)ОЯа, -ОС(=О)Ы(Яа)2, -С(=О)Ы(Яа)2, -Ы(Яа)С(=О)ОЯа, -Ы(Яа)С(==О)Ы(Яа)2, -Ы(Яа)С(=О)Яа, -Ы(Яа)8(=О)1Яа (где I равно 1 или 2), -Ы(Яа)8(=О)1М(Яа)2 (где I равно 1 или 2), -8(=О)4Яа (где I равно 1 или 2), -8(=О)4М(Яа)2 (где I равно 1 или 2) или -Р(=О)(ОЯа)2, где каждый из Яа независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин гало, галогенид или в качестве альтернативны галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термины галогеналкил относятся к алкильным структурам, которые замещены одной или несколькими галогеновыми группами или их комбинациями. Термины галогеналкокси относятся к алкоксиструктурам, которые замещены одной или несколькими галогеновыми группами или их комбинациями. Термины фторалкил и фторалкокси относятся к галогеналкильным и галогеналкоксигруппам, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор. Примеры фторалкила включают в себя без ограничения -СН2Е, -СНЕ2, -СЕ3, -СЕ2СН3, -СН2СЕ3 и -СЕ2СЕ3.
Термин циано относится к -СЫ радикалу.
Термин алкокси относится к -О-алкильному радикалу, где алкил описан в настоящем документе и содержит 1-10 атомов углерода (т.е. С4-С40алкокси). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 1-10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например 1-10 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т. п. до 10 атомов углерода включительно. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С1-С4алкоксигруппу. Если в описании конкретно не указано иное, то алкоксифрагмент может быть замещен одним или несколькими заместителями, которые описаны в качестве подходящих заместителей для алкильного радикала.
Термин 8р3-гибридизованный атом углерода относится к атому углерода, который связан с четырьмя другими атомами, 8р3-гибридизация является результатом объединения 8-орбитали и всех трех рорбиталей на втором энергетическом уровне атома углерода. Это приводит к четырем эквивалентным орбиталям, и геометрическим расположением этих четырех орбиталей является тетраэдрическое.
Термин сульфонил относится к -8(=О)2-Я радикалу, где Я выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Если в описании конкретно не указано иное, то Я группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые описаны в качестве
- 5 032124 подходящих заместителей для алкильного, арильного или гетероарильного радикала.
Термин сульфоксиминил относится к -8(=О)(=ИКа)-Вь радикалу, где Ва выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, циано, карбамоила, ацила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила (связанного через кольцевой атом углерода), и ВЬ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Если в описании конкретно не указано иное, то Ва и К1’ группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые описаны в качестве подходящих заместителей для алкильного, арильного или гетероарильного радикала.
Термин сульфонамид относится к -8(=Ο)2-Ν(Βα)2 радикалу, где каждый Ва независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ва представляет собой водород.
Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, который содержит атомы углерода и водорода и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов (т.е. С3-С10циклоалкил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 3-10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например 3-10 атомов углерода означает, что циклоалкильная группа может состоять из 3 углеродных кольцевых атомов, 4 углеродных кольцевых атомов, 5 углеродных кольцевых атомов и т.п. до 10 углеродных кольцевых атомов включительно. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С3-С5циклоалкильный радикал. Типичные примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения следующие фрагменты: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогкксил, циклосептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, то циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОВа, -ЗВа, -ОС(=О)-Ва, ОС(=О)ОВа, -ОС(=О)^Ва)2, -Ν(Κα)2, -С(=О)Ва, -С(=О)ОВа, С( О)\'(К':);. А'(К':)С(О)ОК':. -\'(К':)С( О)\'(К':);. -\'(К':)С(О)К':. -Ν(Ρ':)8( О).В': (где ΐ равно 1 или 2), -МВ'')8(=О)МВ''); (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)1Ка (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)^(Ва)2 (где ΐ равно 1 или 2), -ОРОДУУ (где и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРОУ (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ва независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин гетероциклил или гетероциклоалкил относится к стабильному и неполностью ароматическому 3-18-членному кольцевому (т.е. С3-С18гетероциклоалкильному) радикалу, который содержит от 2 до 12 кольцевых атомов углерода и от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 3-18, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например 3-18 кольцевых атомов означает, что гетероциклоалкильная группа может состоять из 3 кольцевых атомов, 4 кольцевых атомов и т.п. до 18 кольцевых атомов включительно. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С5С10гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С4С10гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С3С10гетероциклоалкил. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероциклоалкильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать в себя конденсированные кольцевые системы или кольцевые системы с мостиковыми связями. Гетероатомы в гетероциклоалкильном радикале могут быть необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, при наличии, могут быть необязательно кватернизованными. Гетероциклоалкильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Гетероциклоалкил может быть присоединен к оставшейся части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают в себя без ограничения 6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагироиндолил, октагидроизоиндолил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОВа, -ЗВа, -ОС(=О)-Ва, -ОС(=О)ОВа, ОС(=О)^Ва)2, ^(Ва)2, -С(=О)Ва, -С(=О)ОВа, -С(=О)^Ва)2, ^Ва)С(=О)ОВа, -ΝΑίΟ ОУ(1П, ^(Ва)С(=О)Ва, -^В^З^ОЖ (где ΐ равно 1 или 2), -^Ва)8(=О)^(Ва)2 (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)4Ва (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)^(Ва)2 (где ΐ равно 1 или 2), -ΟРΟ3\VΥ (где и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРОУ (где Ζ представляет собой кальций, магний или
- 6 032124 железо), где каждый К3 независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термины гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил включают в себя необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые соответственно содержат один или несколько скелетных атомов цепи, выбранных из атома, отличного от атома углерода, например атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинации. Может быть указан числовой диапазон, который относится к общей длине цепи. Например, С3-С4гетероалкил обладает длиной цепи 3-4 атома. Например, -СН2ОСН2СНз радикал называют С4гетероалкилом, который включает в себя гетероатом в описании длины цепи атомов. Соединение с оставшейся частью молекулы происходит через атом углерода в гетероалкильной цепи. Гетероалкилом может быть замещенный алкил. То же определение применимо к гетероалкенилу или гетероалкинилу. Если в описании не указано иное, то гетероалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОКа, 8Ка, -ОС(=О)-Ка, -ОС(=О)ОКа, -ОС(=О)Ы(Ка)2, -Ν(Κα)2, -С(=О)Ка, -С(=О)ОКа, -С(=О)^Ка)2, -^К.а)С(=О)ОК.а, -^К.а)С(=О)^К.а)2, ^Ка)С(=О)К.а, -Ν(Η':)8( О).К': (где ΐ равно 1 или 2), -^К.а)8(=О)^(К.а)2 (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)1Ка (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)^(Ка)2 (где ΐ равно 1 или 2), -ОРОЛУУ (где У и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО32 (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин амино или амин относится к -ΝΗ2 радикальной группе.
Термин ацилокси относится к К(С=О)О- радикалу, где К представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, которые описаны в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, он представляет собой С2-С4ацилоксирадикал, где С2-С4 относится к общему числу, т. е. 1-3 атома цепи или кольца алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероалкильной, гетероарильной или гетероциклоалкильной части ацилоксигруппы плюс карбонильный атом ацила, т.е. атомы цепи или кольца плюс карбонил. Если радикал К представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, то атомы гетерокольца или цепи составляют общее число атомов цепи или кольца. Если в описании конкретно не указано иное, то К ацилоксигруппы необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОКа, 8Ка, -ОС(=О)-Ка, -ОС(=О)ОКа, -ОС(О)УК':), -ЖКа)2, -С(=О)Ка, -С(=О)ОКа, -С( О)М1У), -^К.а)С(=О)ОК.а, -ΝίΙΗι ()ιΝιΚ ί.·, -^Ка)С(=О)Ка, -^К.а)8(=ОХК.а (где ΐ равно 1 или 2), -^К.а)8(=О)^(К.а)2 (где ΐ равно 1 или 2), -8(=ОХКа (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)^(Ка)2 (где ΐ равно 1 или 2), -ОРОЛУУ (где У и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО3Х (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый из Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин алкенил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной радикальной группе, содержащей атомы углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и включающей в себя от 2 до 10 атомов углерода (т.е. С2-Сюалкенил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 2-10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например 2-10 атомов углерода означает, что алкенильная группа может содержать 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.п. до 10 атомов углерода включительно. Согласно определенным вариантам осуществления алкенил содержит от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8алкенил). Согласно другим вариантам осуществления алкенил содержит от 2 до 5 атомов углерода (т.е. С2-С5алкенил). Алкенил присоединен к оставшейся части молекулы при помощи простой связи, например этенил (т.е. винил), проп1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, то алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОКа, 8К'1. -ОС(=О)-Ка, -ОС(=О)ОКа, -ОС(=О)^К.а)2, -Ν(Βη)2. -С(=О)Ка, -С(=О)ОКа, -С(=О)^К.а)2, -^К.а)С(=О)К.а, А'(К':)С(=О)ОКа, -Ν(ΙΓΓ ОУПт, -^К.а)8(=ОХК.а (где ΐ равно 1 или 2), -^К.а)8(=О)^(К.а)2 (где ΐ равно 1 или 2), -8(=ОХК.а (где ΐ равно 1 или 2), -8(=О)МВ)2 (где ΐ равно 1 или 2), -ОРОЛУУ (где У и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО^ (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый из Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин алкинил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной радикальной группе, содержащей атомы углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь и включающей в себя от 2 до 10 атомов углерода (т.е. С2-С!0алкннил). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа может содержать одну или несколько тройных связей. В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как 2-10, относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например 2-10 атомов углерода означает, что алкинильная группа мо- 7 032124 жет содержать 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.п. до 10 атомов углерода включительно. Согласно определенным вариантам осуществления алкинил содержит от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2С8алкинил). Согласно другим вариантам осуществления алкинил содержит от 2 до 5 атомов углерода (т.е. С2-С5алкинил). Алкинил присоединен к оставшейся части молекулы при помощи простой связи, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, то алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОЯа, 8Яа, -ОС(=О)-Яа, -ОС(=О)ОЯа, -ОС(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)2, -С(=О)Яа, -С(=О)ОЯа, -С(=О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(=О)ОКа, -Ы(Ка)С(=О)Ка,
-М(Ка)С(=О)М(Ка)2, -Ы(Ка)§(=О)1Ка (где ί равно 1 или 2), -\(Я:)8(О).\(1С); (где ί равно 1 или 2), -8(=О)1Ка (где ί равно 1 или 2), -8(=О)1Ы(Ка)2 (где ί равно 1 или 2), -ОРОАУУ (где У и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРО32 (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Яа независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин алкиламино относится к химическому фрагменту формулы -Ы(Ка)2, где каждый Яа независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Яа не является водородом. Два Яа могут необязательно формировать 3-8-членное кольцо.
Термин амид или амидо относится к химическому фрагменту формулы -С(=О)М(Яа)2 или -ИК.аС(=О)Яа, где каждый Яа независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила. Два Яа необязательно формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-10-членное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С1 -С4амидо или амидный радикал, который включает в себя карбонил амида в общем числе атомов углерода в радикале. Если в описании конкретно не указано иное, то амидогруппа необязательно независимо замещена одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем документе для алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила. Аминокислота или пептидная молекула могут быть присоединены к соединению, содержащему фрагмент амина или карбоновой кислоты, образуя тем самым пролекарство. Процедуры и конкретные группы для получения таких амидов известны специалистам в данной области техники и легко могут быть представлены в справочных материалах, таких как Сгееие аий ХУиК РгсИссНус Сгоирз ίη Огдашс 8уиШез13, 3гй Ей., 1оЬп \Уйеу & 8оиз, №\ν ΥοΑ, Ν.Υ., 1999.
Карбоксальдегид относится к -(С=О)Н радикалу.
Карбоновая кислота относится к -(С=О)ОН радикалу.
Сложный эфир относится к химическому радикалу формулы -С(=О)ОЯ, где Я выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Гидроксифрагмент или фрагмент карбоновой кислоты в описанных соединениях может быть эстерифицирован. Методики и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области техники и могут быть легко обнаружены в справочных материалах, таких как Сгеепе аий ХУиК РгсИссЦус Сгоирз ίη Огдашс 8уи1Пе818, 3гй Ей., 1оЬи \УПеу & 8оиз, Νον Уогк, Ν.Υ., 1999. Если в описании конкретно не указано иное, то сложноэфирная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ОЯа, -8Яа, -ОС(=О)-Яа, -ОС(=О)ОЯа, -ОС(=()ι\ιΚί·, -\(Я:С -С(=О)Яа, -С(=О)ОЯа, -С( О)\(Я:), -Л(Яа)С(=О)ОЯа, -\(Я:)С( О)\(Я:), -Л(Яа)С(=О)Яа, -\(Я:)8( О)-Я: (где ί равно 1 или 2), -\(Я:)8( О).\(ЯЯ (где ί равно 1 или 2), -8(=О\ОЯа (где ί равно 1 или 2), -8 (=Θ)ίΝ (Яа) 2 (где ί равно 1 или 2), -ОРО3,\VУ (где У и Υ независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -ОРОзΖ (где Ζ представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Яа независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Имино относится к радикалу =Ν-ΡΗ, где Яа представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, циано, арил, гетероциклоалкил или гетероарил.
Изоцианато относится к радикалу -ЛСО.
Изотиоцианато относится к радикалу -ЛС8.
Меркаптил относится к радикалу (алкил)8- или (Н)8-.
Фрагмент относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты представляют собой часто встречающиеся химические структурные единицы, включенные в состав молекулы или присоединенные к ней.
Гидрокси относится к радикалу -ОН.
Окса относится к радикалу -О-.
Оксо относится к радикалу =О.
Нитро относится к радикалу -ΝΘ2.
Оксим относится к радикалу -С(=№ОН)-Я, где Я представляет собой водород или алкил.
Сульфинил относится к радикалу -8(=О)-Я, где Я выбирают из группы, состоящей из алкила,
- 8 032124 циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклила (связанного через кольцевой атом углерода). Согласно некоторым вариантам осуществления К представляет собой фторалкил.
Сульфоксил относится к радикалу -8(=О)2ОН.
Сульфонат относится к радикалу -8(=О)2-ОК, где К выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Группа К необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными для алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила соответственно.
Тиоцианато относится к радикалу -ΟΝ8.
Тиоксо относится к радикалу =8.
Замещенный означает, что упоминаемая группа может быть замещена одной или несколькими дополнительной(ыми) группой(ами), отдельно и независимо выбранными из ацила, алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, сложного эфира, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, пергалогеналкила, перфторалкила, фосфата, силила, сульфинила, сульфонила, сульфонамида, сульфоксиминила, алкиламино и амино, и из производных с защитными группами. Заместители сами могут быть замещены, например, циклоалкильный заместитель может содержать галогенид, замещенный по одному или нескольким кольцевым атомам углерода и т.п. Защитные группы, которые могут формировать защитные производные вышеуказанных заместителей, известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены по ссылкам, таким как Стееие апб ХУиК процитированным в настоящем документе.
Термин необязательный или необязательно означает, что описанное далее событие или условие может происходить или не происходить и включает в себя случаи, когда событие или условие происходит, и случаи, когда не происходит. Например, алкил, необязательно замещенный охватывает и алкил, и алкил, замещенный группами, определенными в настоящем документе. Применительно к любой группе, содержащей один или несколько заместителей, специалистам в данной области техники следует понимать, что такие группы не предназначены для осуществления любого замещения или комплекса замещения, которые считались бы неприемлемыми специалистом в данной области техники.
Описанные в настоящем документе способы и составы включают в себя применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, характеризующихся структурой формул, описанных в настоящем документе, а также активных метаболитов таких соединений, характеризующихся тем же типом активности. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, представленных в настоящем документе, также считаются раскрытыми в настоящем документе.
Описанные в настоящем документе соединения могут характеризоваться своим природным изотопным составом, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом с тем же атомным числом, но атомная масса или массовое число которого отличается от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающихся в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все подходящие изотопные вариации описанных соединений. Например, водород имеет три изотопа природного происхождения, обозначаемые 1Н (протий), 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий). Протий является наиболее распространенным изотопом в природе. Обогащение дейтерием может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, такие как повышенный период полураспада и/или воздействия ίη νίνο, или может предоставлять соединение, применимое для исследования путей выведения лекарственного средства и метаболизма ίη νίνο. Изотопно обогащенные соединения могут быть получены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в схемах и примерах настоящего документа с применением подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов (см. Р1е188 апб Уодет, 8уп!йе818 апб Αρρίίοαίίοηκ οί Ιδοίορίοαίΐν ЬаЬе1еб Сотроипбз, Уо1. 7, ХУПеу, Ι8ΒΝ-10: 0471495018, опубликованный 14 марта 2001 г.).
Если не указано иное, то описанные в настоящем документе химические структурные единицы могут включать в себя без ограничения (если это возможно) свои оптические изомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, смеси энантиомеров, включая рацематы, смеси диастереомеров и другие их смеси, при условии, что они могут быть получены специалистом в данной области техники стандартными экспериментальными процедурами. В таких случаях простые энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметрического синтеза или расщепления рацематов или смесей диастереомеров. Расщепление рацематов или смесей диастереомеров, при необходимости, может быть выполнено, например, традиционными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента, или хроматография с применением, например, хиральной колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС). Кроме того, химические структурные еди
- 9 032124 ницы, содержащие двойные углерод-углеродные связи или двойные углерод-азотные связи, могут существовать в Ζ- или Е-форме (или цис-, или транс-форме). Более того, некоторые химические структурные единицы могут существовать в различных таутомерных формах. Если не указано иное, то подразумевается, что описанные в настоящем документе химические структурные единицы также включают в себя все Ζ-, Е- и таутомерные формы.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что химические структурные единицы, такие как соединение, носитель, добавка или соль, являются подходящими для введения субъекту.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
Если описанные в настоящем документе химические структурные единицы являются основными, то соли могут быть получены с использованием по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромисто-водородной, соляной, изэтионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, трифторуксусной кислоты и паратолуолсульфоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонной, бромисто-водородной, соляной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель означает разбавитель, наполнитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательный ингредиент состава, который может быть нетоксичным и инертным, не оказывающим нежелательное воздействие на субъект, предпочтительно на млекопитающее, более предпочтительно на человека, и который может быть подходящим для доставки активного агента к нужному участку, не влияя на активность агента.
Используемый в настоящем описании термин энантиомерный избыток представляет собой процентный избыток одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером в смеси и может быть рассчитан с применением следующего уравнения: энантиомерный избыток=((К-8)/(К+8))х100=%(К*)%(8*), где К. и 8 представляют собой число молей каждого энантиомера в смеси, и К* и 8* представляют собой соответствующие мольные доли энантиомеров в смеси. Например, для смеси с 87% К-энантиомера и 13% 8-энантиомера энантиомерный избыток составляет 74%.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения или фармацевтической композиции, описанного в настоящем документе, которого достаточно для осуществления предусмотренного применения, включая без ограничения лечение заболевания, что представлено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предусмотренного применения (ίη νίΐτο или ίη νίνο) или субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, например веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т. п., что может быть легко установлено специалистом в данной области техники. Конкретная доза будет варьировать, например, в зависимости от выбранных конкретных соединений, назначенного режима дозирования, вводится ли соединение в комбинации с другими агентами, времени введения, ткани, в которую вводится соединение, и системы физической доставки, в которой соединение переносят.
Термин приблизительно относится к ±10% от заявленного числа или значения.
Следующие аббревиатуры и термины характеризуются указанными значениями на всем протяжении документа:
ΌΆ8Τ = трифторид диэтиламиносеры.
ЭСМ = дихлорметан.
МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир.
НАТИ = гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония.
ΝΒ8 = Ν-бромсукцинимид.
ΝΜΡ = №метил-2-пирролидон.
э. и. или эи = энантиомертный избыток.
- 10 032124
ΡΡΤ8 = паратолуолсульфонат пиридиния.
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин.
ΌΜΕ = Ν,Ν'-диметилформамид.
Соединения.
Если « '» нарисовано поперек связи, то это обозначает место разрыва или присоединения связи. Например, в представленной ниже химической структуре
Κι группа присоединена в пара-положении фторфенильного кольца посредством простой связи. Ес ли Κι представляет собой фенил, то она также может быть изображена как
Волнистая линия « » означает связь с неопределенной стереохимией. Например, в пред ставляет собой смесь в и в с.
Если связь нарисована поперек кольца, то это означает замещение по не указанному конкретно кольцевому атому или положению. Например, в представленной ниже структуре
В
Κ2 может быть присоединен к любому из -СН2- в пятичленном кольце.
Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к соединению структуры формулы Ι
I.
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Κ1 представляет собой арил или гетероарил;
Κ2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил или алкил;
Κ3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, оксим, сложный эфир, амидо или ацил, или Κ2/Κ3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3гибридизованным атомом углерода;
Κ4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил; и
Κ5 представляет собой водород, галоген или алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления Κ1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления, Κι представляет собой где арильное кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления, Κι представляет собой
А, где X представляет собой Ν или ΟΚ7, Не представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси и Κ7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси. Согласно дополнительному варианту
- 11 032124 осуществления К6 представляет собой циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, и К7 представляет собой водород, циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления К! представляет собой пиридил-№оксид. Согласно дополнительному варианту осуществления пиридил-№оксид замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κι представляет собой бициклический гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления бициклический гетероарил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κι выбирают из группы, состоящей из
и кольца, указанные для Κι могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой циано, галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 представляет собой галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 представляет собой фторалкил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления Κ2 представляет собой -СН2Е, -СНЕ2 или -СЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил или ацил; или Κ2/Κ3 и атомы, к которым они присоединены, могут необязательно формировать 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним зр3-гибридизованным атомом углерода. Согласно дополнительному варианту осуществления К3 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления К3 представляет собой -(СН2)ПОН, где η равно 1, 2 или 3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления η равно 1.
Согласно некоторым вариантам осуществления К2/К3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-гибридизованным атомом углерода. Характерные соединения с карбоциклом включают в себя без ограничения следующее:
где карбоцикл, образованный связыванием К2 и К3, может быть необязательно замещен фтором, хлором,
- 12 032124 гидрокси, алкилом или гетероалкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой водород, К4 представляет собой -3(=О)2Ка или -8 (=Ο)(=ΝΚ|:ι)Η:· где представляет собой фторалкил, Кь представляет собой водород, циано или алкил и Кс представляет собой алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления, Κι выбирают из группы, состоящей из
где X представляет собой N или СК7, Кб представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси и К7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси; и
может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно дополнительному варианту осуществления алкил представляет собой С1-С4алкил. Согласно другому дополнительному варианту осуществления алкокси представляет собой С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления К-ι представляет собой галоген, циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления, К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -3(=О)2Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -СЩЕ. -С№2, -С.Т3. -СИгСРз, -СЩСОТ^ ^Η^Η2Ρ, -СОТСЩ и -СГгСЩ. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -§(=О)(=МНь)Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил, и Кь представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1 -С4алкила включают в себя без ограничения -СВД -ϋΗΡ* -СТ3, -СΗ2СΡз, -СЩСОТ^ -С^СЩ и ^СЩ.
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой -3(=О)2-И(Ка)2, где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ка представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ка представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один представляет собой водород, а другой Ка представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К·, выбирают из группы, состоящей из -С№, -СГ3, -3(=О)СН3, З^О^СЩ, -3( О/СПА -3( О)3СП1А -3( ОНТ/, -3( (ΑΑΝΙ А, -3(==Ο)2NПСΗ3, -β^^ΝΗ)^, ^(^^ΝΗ^ΗΡ, -8(=Ο)(=NП)СΗΡ2, -β^^ΝΗ^, -З^К-СВД,
-8(=Ο)(=N-СN)СΗ2Ρ, 8(=Ο)(=N-СN)СΗΡ2 и -Β^^Ν-εΝ)^.
Согласно некоторым вариантам осуществления К5 представляет собой водород. Согласно некоторым другим вариантам осуществления К5 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам осуществления каждый К2 и К3 независимо представляют собой алкил, и К-ι представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой -СН2ОН. Согласно дополнительному варианту осуществления К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, и К5 представляет собой водород. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления К2 представляет собой циано, галоген или алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; К2 представляет собой нитро, галоген, циано или алкил; К3 представляет собой галоген, циано или алкил; К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления К4 выбирают из группы, состоящей из -€Ν, -СТ3, -ЗС^^^, -З^О^СЩ, ^^Г, -3(=Ο)2СΗр2, -3(^^3, -З(=Ο)2NП2, -З(=Ο)2NПСΗз, -β^^ΝΗ)^, -3(=Ο)(=NП)СΗ2Ρ, 3(=Ο)(=NП)СΗр2, -β^^ΝΗ^, -3(=Ο)(=N-СN)СΗз, -3(^)(=^ СКЮТ^, -3(=Ο)(=N-СN)СΗΡ2 и -3(=Ο)(=N-СN)СΡ3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой водород.
- 13 032124
Согласно некоторым вариантам осуществления Κι представляет собой бициклический гетероарил; Κ2 представляет собой нитро, галоген, циано или алкил; Κ3 представляет собой галоген, циано или алкил; Κ4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; и Κ5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ1 представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил; Κ2 представляет собой галоген, циано или алкил; Κ3 представляет собой галоген, циано или алкил; Κ4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; Κ5 представляет собой водород; и Κ3 представляет собой -СН2ОН.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 и Κ3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-атомом углерода; Κ4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; и Κ5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Κι представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Κ представляет собой бициклический гетероарил.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы Па
или к его фармацевтически приемлемой соли, где
Κ2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил или алкил;
Κ3 представляет собой водород, галоген, циано, оксим, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алкиламино или ацил, или Κ2/Κ3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-гибридизованным атомом углерода;
Κ4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
Κ5 представляет собой водород, галоген или алкил;
X представляет собой Ν или СР-;
Κ6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси;
Κ7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 представляет собой циано, галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 представляет собой галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2 представляет собой фторалкил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления Κ2 представляет собой -ΟΗ2Ε, -ΟΗΕ2 или -СЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил или ацил; или Κ2/Κ3 и атомы, к которым они присоединены, могут необязательно формировать 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-гибридизованным атомом углерода.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ3 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Κ3 представляет собой -(ΟΗ2)ηΟΗ, где η равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ2/Κ3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-атомом углерода. Характерные соединения с карбоциклом включают в себя без ограничения следующее:
где карбоцикл, сформированный Κ2 и Κ3 соединения, может быть необязательно замещен фтором, хлором, гидрокси, алкилом или гетероалкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
- 14 032124
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой водород, К4 представляет собой -§(=О)2Ка или -8(=О)(=№Ь)Ка, где К, представляет собой фторалкил и КЬ представляет собой водород, циано или алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К, представляет собой галоген, циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -СН2Е, -СНЕ2, -СЕ3, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, -СН2СН2Е, -СНЕСН3 и -СЕ2СН3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления К, представляет собой -8(=О)(=NΚЬ)Κа, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил, и КЬ представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1 -С4алкила включают в себя без ограничения -СН2Е, -СНЕ2, -СЕ3, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, -СН2СН2Е, -СНЕСН3 и -СЕ2СН3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К, представляет собой -8(=О)2-^Ка)2, где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ка представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ка представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ка представляет собой водород, а другой Ка представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К, выбирают из группы, состоящей из -ΟΝ, -СЕ3, -8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Е, -8(=О)2СНЕ2, -8(=О)2СЕ3, -8(=О)2Ь1Н2, -8(=О)21МНСН3,
-8(=О)(=^)СН3, -8(=О)(=Ь1Н)СН2Е, 8(=О)(=МН)СНЕ2, -8(=О)(=МН)СЕ3, -8(=О)(=^С^СН3, -8(=О)(=^ СХЮЩЕ, 8(=О)(=^СХ)СНЕ2 и -8(=О)(=^СК)СЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К5 представляет собой водород. Согласно некоторым другим вариантам осуществления К5 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К6 представляет собой циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления К7 представляет собой водород, циано, галоген, С1С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления К2/К3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-атомом углерода, и К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой -СН2ОН, и К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления К2 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой галоген, циано или алкил; К3 представляет собой -СН2ОН; К, представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил; К5 представляет собой водород; X представляет собой N или СК7; К7 представляет собой галоген, циано или С1-С4алкил; и К6 представляет собой галоген, циано или С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления К, выбирают из группы, состоящей из -С№, -СЕ3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Е, -8(=О)2СНЕ2, 8(=О)2СЕ3, -8(=О)21МН2, -8 (=О)2МНСН3, -8(=О)(=МН)СН3, -8(=О)(=^)СН2Е, -8(=О)(=МН)СНЕ2, -8(=О)(=МН)СЕ3, 8(=О)(=^СХ)СН3, -8(=О)(=^СХ)СН2Е,
-8(=О)(=№СХ)СНЕ2 и -8(=Θ)(=Ν-€Ν)€Ε3.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы 11Ь
или его фармацевтически приемлемой соли, где
К2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил или алкил;
К3 представляет собой водород, галоген, циано, оксим, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алкиламино или ацил; или К2/К3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбо
- 15 032124 цикл по меньшей мере с одним §р3-гибридизованным атомом углерода;
К4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
К5 представляет собой водород, галоген или алкил;
η равно 1, 2, 3 или 4; и
Кс представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой циано, галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления К2 представляет собой фторалкил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления К2 представляет собой -СН2Е, -СН12 или -СЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил или ацил; или К2/К.3 и атомы, к которым они присоединены, могут необязательно формировать 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-гибридизованным атомом углерода. Согласно дополнительному варианту осуществления К3 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления К3 представляет собой -(СН2)ПОН, где η равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К2/К.3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-атомом углерода. Характерные соединения с карбоциклом включают в себя без ограничения следующее:
где карбоцикл, сформированный К2 и К3 соединения, может быть необязательно замещен фтором, хлором, гидрокси, алкилом или гетероалкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой галоген, К4 представляет собой -8(=О)2Ка или 8(=О)(=Ж|:1)Е,|. где Ка представляет собой фторалкил, Еь представляет собой водород, циано или алкил, и Κ.,ι представляет собой алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К представляет собой галоген, циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2Ка, где К представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -СН21, -СН12, -С13, -СН2С13, -СН2СН12, -СН2СН21, -СНЕСН3 и -С12СН3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)(=ЫКь)Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил, и Κ представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1 -С4алкила включают в себя без ограничения -СН21, -СН12, -С13, -СН2С13, -СН2СН12, -СН2СН21, -СН1СН3 и -С12СН3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2-Ы(Ка)2, где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; и по меньшей мере один Ка представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ка представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ка представляет собой водород, а другой Ка представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κι выбирают из группы, состоящей из -СЫ, -СЕ3, -8(=О)СНз, 8(=О)2СНз, -8(=ОуСНК -8(=ОуСШ'Ъ -8( ОНТЪ -Б^О^КТО, -8(=ОГОНСШ -8(=О)(=ЫН)СНз, -8(=О)(=ЫН)СН2Е, -8(==О)(=\1Ι)(ΊΙ1·\ -8(=О)(=ЫН)СЕз, -8(=О)(=Ы-СМ)СНз,
- 16 032124
-8(=О)(=^СК)СН2Е, -8(=О)(=^СК)СН?2 и -8(=О)(=^СК)СЕэ.
Согласно некоторым вариантам осуществления 15 представляет собой водород. Согласно некоторым другим вариантам осуществления 15 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления 15 представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам осуществления 13 представляет собой -СН2ОН, и 14 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления 12 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления 15 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления 12 представляет собой галоген, циано, или алкил; 13 представляет собой -СН2ОН; 14 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; представляет собой водород; и К, представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления 14 выбирают из группы, состоящей из -СЕ3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Е, -8(=О)2СНЕ2, -8(=О)2СЕ3, -8(=О)2Б1Н2, -8(=О)^НСН3, -8(=Θ)(=ΝΗ) СН3, -8(=О)(=МН)СН2Е, -8(=О)(=МН)СНЕ2, -8(=О)(=:Ж)СЕ3) -8(=О)(=^СК)СН3, -8(=О)(=^СК)СН2Е, -8(=О)(=№С№)СНЕ2) и -8(=О)(=^СК)СЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления 12/13 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-атомом углерода, и 14 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления 14 выбирают из группы, состоящей из -ΟΝ, -СЕ3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, -5(О)3С1131;. -8(=О)2СН?2, -8(=О)2С?3, 8(=О)21ЧН2, -8(=О)2Б1НСН3, -8(=О)(=МН)СН3, -8(=О) (\11)С1131;. 8(=О)(=МН)СН?2, -8(=О)(=МН)СЕ3, -8(=О)(=^СК)СН3, -8(=О)(=^СК)СН2р, 8(=О)(=^ С№)СНЕ2 и -8(=О)(=№С№)СЕ3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления 15 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления 1с представляет собой циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы III
н5 III, или его фармацевтически приемлемой соли, где η равно 1, 2, 3 или 4;
представляет собой арил или гетероарил;
К4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
представляет собой водород, галоген или алкил;
представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкиламино или амино;
представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил, или 18 и 19 формируют в комбинации оксо или оксим; и каждый 110 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидрокси, алкила и гетероалкила, при условии, что если 110 представляет собой гидрокси, то η равно 1 или 2;
или два 110 и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют 3-8-членный цик лоалкил или гетероциклоалкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления 11 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления 1 1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному варианту осуществления 1| представляет собой - где арильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления К представляет собой * · где X представляет собой Ν или С17, 16 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси, и 17 представляет собой во
ЙБ.
дород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления 11 представляет собой бициклический гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления 11 выбирают из группы, состоящей из
- 17 032124
и кольца, указанные для К1, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления К4 представляет фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2Ка, где представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -СН21, -СН12, -С13, -СН2С13, -СН2СН12, -СН2СН21, -СН1СН3 и -С12СН3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)(=ИКЬ)Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил и КЬ представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1 -С4алкила включают в себя без ограничения -СЩЕ, -СН1У -СЕ3, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, -СН2СН2Е, -СНЕСН3 и -СЕ2СН3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2-4(Ка)2, где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ка представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ка представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ка представляет собой водород, а другой Ка представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 выбирают из группы, состоящей из -ΟΝ, -С13, -8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, -8(=ОьСНА -8( ОйСШУ -8(=ОПТУ 8( ОгУНСЮ -8(=О) (=N4)043, -8(=О)(=МН)СН2Е, -8(=О)(=МН)СНЕ2, -8(=О)(=МН)СЕ3, -δ^^Ν-εΝ^, -δ^^Ν-ϋΝ) СНУ/ -8(=О)(=N-СN)СНΕ2 и -δ(=Θ)(=Ν-€Ν)€Ε3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К5 представляет собой водород или алкил. Согласно некоторым другим вариантам осуществления К5 представляет собой алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления К8 представляет собой гидрокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления К8 представляет собой амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления К10 представляет собой фтор. Согласно дополнительному варианту осуществления п равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой моноциклический арил или моноциклический гетероарил, и К8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления К10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления п равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, К8 представляет собой гидрокси или амино, К10 представляет собой фтор, η равно 1, 2 или 3, и К5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой бициклический гетероарил, и
- 18 032124
Κ.8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Κ10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления η равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ! представляет собой бициклический гетероарил, Κ.8 представляет собой гидрокси или амино, Κ10 представляет собой фтор, η равно 1, 2 или 3, и Κ5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, и Κ8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Κ9 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Κ10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления η равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; Κ8 представляет собой гидрокси или амино; Κ10 представляет собой фтор; η равно 1, 2 или 3; и Κ5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Κ9 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ8 представляет собой гидрокси или амино, и Κ9 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Κ10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления η равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ8 представляет собой гидрокси или амино, Κ9 представляет собой водород, Κ10 представляет собой фтор, η равно 1, 2 или 3, и Κ5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Κ4 выбирают из группы, состоящей из <Ν, -СЕэ, -8(=Ο^Η3, -8(=Ο)2^Ε, -8(=Ο^ΗΕ2, -8( ΟΗΤΧ -8(=Ο)2ΝΗ2, -δ^Ο^ΝΗ^, -8(=Ο)(=ΝΗ) 0Η3, -8(=Ο)(=ΝΗ^Η2Ε, -8(=Ο)(=ΝΗ^ΗΕ2, -8(=Ο)(=ΝΗ^Ε3, -8(=Ο)(=Ν^Ν^Η3, -8(=Ο)(=Ν<Ν)№2Ε, -8(=Ο)(=Ν^Ν^ΗΕ2 и -8(=Ο)(=Ν^Ν^Ε3.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы ГУа, ΙΥΒ, !Уе или ΙΥά
Р д-р Р Р Р \Ьр р 1=
Κι°ΥΎ ₽е Ка в“
ϋ Л. 11
Йд т Йд
А6 «5 «5
1Уа 1УЬ !Ус ΐνά
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Κ1 представляет собой арил или гетероарил;
Κ4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
Κ5 представляет собой водород, галоген или алкил и
Κ8 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкиламино или амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κι представляет собой моноциклический арил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления Κ1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному ХУ варианту осуществления Κι представляет собой р , где арильное кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Κι представляет со‘ХУ' бой х , где X представляет собой Ν или СР-, Еб представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси и Κ7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κι представляет собой бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом Ν.
Согласно некоторым вариантам осуществления Κ1 выбирают из группы, состоящей из
- 19 032124
и кольца, указанные для К1, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления К4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторалкила включают в себя без ограничения -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СН2СНР2, -СН2СН2Р, -СНРСН3 и -СР2СН3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)(=ЯКь)Ка, где Ка представляет собой алкил или циклоалкил, и Кь представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторалкила включают в себя без ограничения -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СН2СР3, -СН2СНР2, -СН2СН2Р, -СНРСН3 и -СР2СН3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К4 представляет собой -8(=О)2-И(Ка)2, где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ка представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ка представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ка представляет собой водород, а другой Ка представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Кд выбирают из группы, состоящей из -ΟΝ, -СР3, -8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Р, -8(=О)2СНР2, -8(=О)2СР3, -8(=Ο)2ΝΉ2, -8(=О)21\1НСН3, -8(=О) (=МН)СНз, -8(=О)(=МН)СН2?, -8(=О)(=МН)СН?2, -8(=О)(=Р1Н)СРз, -8(=О)(=^СЩСНз, -8(=О)(=^СЩ СЩР, -8(=О)(=^С^СН?2 и -8(=О)(=№СЫ)СРз.
Согласно некоторым вариантам осуществления К5 представляет собой водород или алкил. Согласно некоторым другим вариантам осуществления К5 представляет собой алкил. Согласно дополнительным вариантам осуществления К5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления К8 представляет собой гидрокси. Согласно некоторым другим вариантам осуществления К8 представляет собой амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой бициклический гетероарил, и К4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления К4 выбирают из группы, состоящей из -ΟΝ, -СР3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Р, -8(=О)2СНР2, -8(=О)2СР3, -8(=О)2Р1Н2, -8(=О)21\1НСН3, -8(=О)(=Р1Н)СН3, -8(=О)(=№)СН2?, -8(=О)(=МН)СН?2, -8(=О)(=Р1Н)СРз, -8(=О)(=^СЩСНз, -8(=О)(=^С^СН2р, -8(=О) (=^С^СН?2 и -8(=О)(=№СЫ)СРз.
Согласно некоторым вариантам осуществления Кд представляет собой бициклический гетероарил; Кд представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; К8
- 20 032124 представляет собой гидрокси или амино; и В5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления В8 представляет собой гидрокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления В4 выбирают из группы, состоящей из ΌΝ, -С13, -З(=О)СН3, -З(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Е, -8(=О)2СНЕ2, -8(=О)2СЕ3, -8(=О)21ЧН2, -8(=О)2МНСН3, -8(=О)(=МН)СН3, -8(=О)(=МН)СН2Е, -З(=О) (\Н)С1 ПУ -8(=Ο)(=NΗ)СΕз, -8(=О)(=^СЩСН3, 8(=О)(=^СЩСН2Е, -8(=О)(=^СЩСН?2) и -З(=О) (=^СЩС?3.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и В4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления В4 выбирают из группы, состоящей из -ΟΝ, -СЕ3, -З(=О)СН3, -З(=О)2СН3, -З( ОаСНУ -8(О);С1 ПУ ^ОаСТА -8(=О^Н2, -8(=О)2МНСН3, -З(=О) (=N^0^, -8(=О)(=МН)СН2?, -8(=О)(=МН)СН?2, -8(=О)(=МН)С?3, -8(=О)(=^СЩСН3, -8(=О)(=^ СЩСН2Е, -8(=О)(=№СЩСНЕ2 и -8(=О)(=^СЩСЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; В4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; В8 представляет собой гидрокси или амино; и В5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления В8 представляет собой гидрокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления В4 выбирают из группы, состоящей из -6Ν, -С13, -З(=О)СН3, -З(=О)2СН3, -8(=О)2СН2?, -8(=О)2СН?2, -§(=ОПТА З^ОЦМЩ, -8(=О)2МНСН3, -8(=О)(=МН)СН3, -З(О)( N11)С1 Ы-А -8(=О)(=№)СН?2, -8(=О)(=МН)С?3, -8(=О)(=^СЩСН3, -8(=О)(=^СЩСН2Е, -8(=О)(=^СЩСНр2 и -8(=О)(=^СЩСЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и В8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 представляет собой бициклический гетероарил, и В8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления В5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы Уа, УЬ, Ус или Уб
Е Е уц Е р X
/Υ'Β· К,'0' В|
γ К»
«5 В5 н5
Уа ’ УЬ ’ Ус ’ Уб
или его фармацевтически приемлемой соли, где
В1 представляет собой арил или гетероарил;
В4 представляет собой галоген, циано, алкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфокси минил;
В5
В8 представляет собой водород, галоген или алкил; и представляет собой гидрокси или амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления В1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному варианту осуществления В1 представляет собой > где арильное кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила или ал'ΥΎ' кокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления В! представляет собой χ , где X представляет собой Ν или СВ7, В6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси, и
В7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 представляет собой бициклический гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления В1 выбирают из группы, состоящей из
- 21 032124
и кольца, указанные для Я1, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я4 представляет собой -8(=О)2Яа, где Яа представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Яа представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -СН2Е, -СН12, -С13, -СН2С13, -СН2СН12, -СН2СН2Е, -СНЕСН3 и -С12СН3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Яа представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я4 представляет собой -8(=О)(=ЫКь)Яа, где Яа представляет собой алкил или циклоалкил, и Яь представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Яа представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1 -С4алкила включают в себя без ограничения -СЩЕ, -СН1У -СЕ3, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, -СН2СН2Е, -СНЕСН3 и -СЕ2СН3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я4 представляет собой -8(=О)2-Ы(Яа)2, где каждый Яа независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Яа представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Яа представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Яа представляет собой водород, а другой Яа представляет собой С4-С4алкнл.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я4 выбирают из группы, состоящей из -СЫ, -С13, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, -8(=О)4С1141;. -8(=ОуСНВ. -8(=ОНТ;. -8(=О)4\Н, -8(=О)4\НСН;. -8(=О) (=ЫН)СН3, -8(=О)(=Ы 1)СН41;. -8(=О)(=ЫН)СН?2, -8(=О)(=ЫН)С?3, -8(=О)(=Ы-СЫ)СН3, -8(=О)(=Ы-СЫ) СЩЕ, -8(=О)(=Ы-СЫ)СН?2 и -8 (=О)(=Ы-СЫ)С?3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я5 представляет собой водород или алкил. Согласно некоторым другим вариантам осуществления Я5 представляет собой алкил. Согласно дополнительным вариантам осуществления Я5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я8 представляет собой гидрокси. Согласно некоторым другим вариантам осуществления Я8 представляет собой амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я1 представляет собой бициклический гетероарил, и Я4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления Я5 представляет собой водород. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Я4 выбирают из группы, состоящей из -СЫ, -С13, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, 8( О)4С1141;. -8( ОуСНВ. -8( О)4СТ;. -8(=О)2ЫН2, -8(=О)2ЫНСН3, -8(=О) (=ЫН)СН3, -8(=О)(=ЫН)СН2?, -8(=О)(=ЫН)СН?2, 8( О)( -8(=О)(=Ы-СЫ)СН3, -8(=О)(=Ы-СЫ)
СЩЕ, -8(=О)(=Ы-СЫ)СН?2 и 8(=О)(=Ы-СЫ)С?3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Я4 представляет собой бициклический гетероарил; Я4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; Я8
- 22 032124 представляет собой гидрокси или амино; и К5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления К8 представляет собой гидрокси. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления К, выбирают из группы, состоящей из ΌΝ, -СЕ3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, 8(=О)2СН2Е, -8(=О)2СНЕ2, -8(=О)2СЕ3, -8(=О)21МН2, -8(=О)2№СН3, -8(=О)(=МН)СН3, -8(=О)(=1ХН) СН2Е, -8(=О)(=^)СНЕ2, -8(=О)(=МН)СЕ3, -8(=О)(=^СК) СН3, -8(=О)(=^СК) СН2Е, -8(=О)(=^С^СНЕ2) и -8(=О)(=^С^СЕэ·
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и К, представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой водород. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления К, выбирают из группы, состоящей из -ϋΝ, -СЕ3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, 8( ОуСНУ -8(=ОЬСНЕ2, -8(=ОЬСЕ3, -8(=ОЬМН2, -8(=ОЬМНСН3, -8(=О)(=^)СН3, -8(=О)(=МН)СНЕ, 8(=О)(=МН)СНЕ2, -8(=О)(=МН)СЕ3, -8(=О)(=^СК)СН3, -8(=О)(=^ СХ)СН2Е, -8(=О)(=№СХ)СНЕ2 и -8(=О)(=^СК)СЕ3.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; К, представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; К8 представляет собой гидрокси или амино; и К5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления К8 представляет собой гидрокси. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления К, выбирают из группы, состоящей из -С№, -СЕ3, -8(=О)СН3, -8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2Е, -8(=О)2СНЕ2, -8(=ОЬСЕ3, -8(=О)№, -8(=ОЬМНСН3, -8(=О)(=МН)СН3, -8(=О)(=^)СН2Е, -8(=О)(=МН)СНЕ2, -8(=О)(=Ь1Н)СЕ3, -8(=О)(=^С^СНэ, -8(=О)(=^СК)СН2Е, -8(=О) (=^СХ)СНЕ2 и -8(=О)(=^С^СЕэ·
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и К8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой С1-С,алкнл.
Согласно некоторым вариантам осуществления К1 представляет собой бициклический гетероарил, и К8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления К5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, К5 представляет собой С1-С,алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединение любой из формул Уа-Уб характеризуется энантиомерным избытком по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 8,%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 9,%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или даже более. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение любой из формул Уа-Уб характеризуется энантиомерным избытком приблизительно 80%, приблизительно 81%, приблизительно 82%, приблизительно 83%, приблизительно 8,%, приблизительно 85%, приблизительно 86%, приблизительно 87%, приблизительно 88%, приблизительно 89%, приблизительно 90%, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 9,%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению или фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, состоящей из следующих соединений:
- 23 032124
Пример № Структура
1 ТУ С1 ζίζ*» Ли X
2 V АЛ4® 1 1 о < А// л
6 Я, т т л 0 ъ
9 ρ оЛ
9 Т /Хг
11 Уд «^’о
15 УСГ СуХ
17 ху С1 ОЁ л
25 Щх-. Ху ХУ ΐ УЛ^он Ул о ю
- 24 032124
26 'Ъ Р
27
55 ρ'^<--χ°-'--<^+/^'0Η 71¾
56 ? ί'γ; г Ε
57
58 Р Е
59 ί ά' 'о
60
61
62
- 25 032124
63
64 Ρ
У А
65 Р
67 Р Р
Р
115 ν-αα°υυ^
Т ^О< ά оЛо
155 р ^^.0. оо ||| 5х О'- Ό
158 05 Г оо
О 1 О ТР оО
159 от г Ί,ρ ίτ
м
г оО
160 Г ж от р |^Р по
о ОО
01 о/Ло
161 Р ΙΟ Ло
о Мт
р οζ чо
- 26 032124
162 Тд Ρ ур С1 οζ 0
163 Ε _!,₽ Кд™
о Ρ οζ ο
Α.
165 Υ1 X 0Ζ 40
166 А
-Дау XX
167 ιΟι
С1 ά7 %
185
186 Ρ ψ ΙΧ,Λ; С1 к Ά
187 Ρ νΖ-ϊ;/οχ ι,/'·» С1 °' '°
188 Ρ V о* г
191 Ρ ρ Ρ'^ψ^Χγ^0<χν^—°Π 4
- 27 032124
192 Ρ οΖ/ ''νη
196 Ρ е Χ., 3^·ΟΗ
РЛЛ <η ρ
198 Ε
РАЛ АА5х--р
о/чо
200 •Го-А
206 -ГО
Т °Ζζ Ά
215
221 Р ? ’ϊΥύΎΑ II 1 1 II μ-ρ 0х хо
223 Р _>δχΚ 0х \)
224 Р аА 1 о'Р
225 σ'
- 28 032124
227 V
228 5 Е А?:
V. Е Ϊ,Ρ
229 Ύ ХХХ° г Че
230 Е
X 1 к! 4/ οζ о
231 Р V ₽ ОН I Ϊ 1
1 кх< Οζ О
232 Е Ν^. / \ 7 0^
233 Е Ό7 %
234 νΧ 41
235 сак 1 с' ^0 ιΐι N
2зе 0* X
- 29 032124
237 όχ.
Ρ Χ-Ε
240 ψ Ρ „°. 1 %4 Γ4 Ο ο ι ζ
241
Ρ Χ-Ε
245 1 Ύ СЕ || ΧΛΟΗ
Ρ '^;зХ 0 Ν-ΟΝ
247 ΪΓ γΧ υθ
Λ
251 ρ _ο^ I ХхХ-’СН ιτχ л
ρ
252 X V '1<Д, ,ΝΗ, /%
254 Υ
256 τ χ Ε π™ Χχ<
260 0 Ί ΑΛ
266 Ν=η нкХд. ΥΎ X υ ο ο « χ
Υ
267 Θο,®- Ν^τ „0. ,χζΥ-ΟΠ Х3.СЕ,
ΟΝ όΜο
270 ΙΙΙ ο. Γ ι Ρ 'γΓ
- 30 032124
273 Ν·κ. Ρ \^ρ ·~. Υ+Υ“0Η / ιΧρ ρ τ
274 Τγ Ρ ХХС7
II Ν ΗΝΖ
275 [ΓΊ Ρ Ϊ,Γ XX
II Ν
276 'η ρ Χ$7
I Ν
277 χ Ρ
ί Ν
285 Υ Ν Ρ Ϊ,Ε χχ7 ΧΧ5-^
286 χτ Ρ υζ^Ρ Ν=—ΝΖ
289 χχ л τ,, . '4·® τ ϊ Λι 0 0
290 χχχ II Ν χ,ρ χχ δ Α-Υ5><ρ «ΥΎ
292 χΧ ΡνΛ·Ρ ,О.,_у.^Л^ОН
οχ
302
303 Ууг \ 7.Α« 1Д.Р
304 Вг^, .О ϊ Т
Ь
305 ΪΎ [Γ 4У0Н АСР*
ΟΝ ο'νη
Λρ
306 ψ I ζζΛ·ΟΗ Д3.СР,
ΟΝ ο'νη
309 туг рУр
310 уу ό УУу>° рУр
314 Τ Ρ +-.У.¥о 'чХ -8^ рУр
315 τ -+чУ.%0 Р-Ут
316 нсугу0' АУ он ( ,0
Ρ N Х 0Ν
\Υρ
317 ζ ο У 0 /к/’ОН 1 Т о ν' 'ον
336 Ν^, ΤίΎ УТ
ρ 6ЛУ
338 Ρ Ε Р ί О’1'о
342 опй /А || N
Способ применения.
Химические структурные единицы, описанные в настоящем документе, применимы для лечения или для приготовления лекарственного средства для лечения опосредованных Н1Р-2а заболеваний, включая без ограничения злокачественные опухоли. Роль Н1Р-2а в онкогенезе и прогрессии опухоли была подтверждена во многих случаях злокачественных опухолей у людей. Одна из наиболее сильных связей между Н1Р-2а активностью и заболеванием представлена при почечно-клеточной карциноме (КСС), включая светлоклеточную почечно-клеточную карциному (ссКСС) (сообщено в 8Нсп апй Каейп, 8етшаг8 ίη Сапсег Βίοίοβν 23: 18-25, 2013). Более чем 80% ссКСС имеют дефективный УНЬ как посредством делеции, мутации, так и посредством посттрансляционной модификации. Дефективный УНЬ при ссКСС приводит к конститутивно активным НГР-α белкам вне зависимости от уровня кислорода. Серии исследований с использованием подходов приобретения функции и потери функции на ксенотрансплантатных моделях мышей ясно продемонстрировали, что НГР-2а представляет собой ключевой онкогенный субстрат УНЬ (Κοηάο, е! а1. Сапсег Се11. 1: 237-246, 2002; Κοηάο, е! а1. ΡΕο8 Βίο1ο§γ 1: 439-444, 2002; МагапсЫ, е! а1. Сапсег Се11. 1: 247-255, 2002; ΖΩΜη-κι; е! а1. Μο1. Сапсег Кек 2: 89-95, 2004). В этих исследованиях биологический нокдаун НГР-2а в опухолях нуль-мутантных по УНЬ ингибировал образование опухоли способом, аналогичным реинтродукции УНЬ. И оверэкспрессия НГР-2а пересилила супрессирующую опухоль роль УНЬ. Кроме того, единичный нуклеотидный полиморфизм в НГР-2а, который приводил НГР-2а устойчивость к РНЭ-опосредованной деградации, был ассоциирован с повышенным риском злокачественной опухоли почки. Кроме того, иммуногистохимические анализы морфологически нормальных канальцевых клеток почки демонстрируют Н1Р активацию, таким образом подтверждая раннюю доминантную патологическую роль в заболевании (Мапйгю1а, е! а1. Сапсег Се11. 1: 459-468, 2002; Каνа1, е! а1. Μο1. Се11. Βίο1. 25: 5675-5686, 2005). В дополнение к их роли в инициации опухоли ось УНЬНГР-2а была вовлечена в метастазирование ссКСС опухоли (Уапйагап!а е! а1. №11иге Мейюте 19: 50-59, 2013). Генетические исследования НГР-1а привели к гипотезе, что НГР-1а действует в качестве супрессора опухоли при злокачественной опухоли почки. НГР-1а локализуется на хромосоме, часто подверженной делеции при ссКСС, и делеция НГР-1а увеличивала рост опухоли у мышей (сообщено в 8йеп апй Каейп, 8ет1пагк ίη Сапсег Βίο1ο§γ 23: 18-25, 2013). Говоря в целом, эти данные полностью поддерживают потенциальную терапевтическую ценность средств, нацеленных на НГР-2а, для лечения ссКСС.
УНЬ заболевание представляет собой аутосомный доминантный синдром, который предрасполагает пациентов не только к злокачественной опухоли почки (-70% пожизненный риск), но также к гемангиобластомам, феохромацитоме и нейроэндокринным опухолям поджелудочной железы. УНЬ заболевание приводит к опухолям с конститутивно активными НГР-α белками, причем большинство из них зависит от НГР-2а активности (Макег, е! а1. Еиг. ί. Нит. Сенек 19: 617-623, 2011). НГР-2а был ассоциирован со злокачественными опухолями сетчатки, надпочечников и поджелудочной железы, посредством как УНЬ заболевания, так и активации мутаций. Недавно НГР-2а мутации приобретения функции были определены при эритроцитозе и параганглиоме с полицитемией ^йиапд, е! а1. МЕГМ 367: 922-930, 2012; Регсу, е! а1. МЕГМ 358: 162-168, 2008; и Регсу, е! а1. Ат. 1. НетаЮк 87: 439-442, 2012). В частности, было показано, что ряд известных генных продуктов мишеней НГР-2а (например, УЕСР, РЭСР и циклин Ό1) играет определяющие роли в злокачественных опухолях, полученных из почек, печени, толстого кишечника, легких и головного мозга. Фактически, лекарственные средства, направленные против одного из ключевых генных продуктов, регулируемых НГР-2а, УЕСР, были одобрены для лечения указанных злокачественных опухолей.
В связи с низкой васкуляризацией внутриопухолевая среда быстро растущих опухолей закономерно находится в состоянии гипоксии, состоянии, которое активирует НГР-α, что поддерживает выживание опухолевых клеток и пролиферацию. Исследования продемонстрировали корреляцию между оверэкспрессией НГР-2а и плохим прогнозом при множественных злокачественных опухолях, включая астроцитому, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль шейки матки, колоректальную злокачественную опухоль, глиобластому, глиому, злокачественную опухоль головы и шеи, гепато
- 33 032124 целлюлярную злокачественную опухоль, немелкоклетоный рак легких, меланому, нейробластому, злокачественную опухоль яичников и предстательной железы, таким образом обеспечивая подтверждение для Н1Р-2а в качестве терапевтической мишени при указанных заболеваниях (сообщено в Кейй, с1 а1. Ыа!иге Яеу. Сапсег 12: 9-22, 2012). Также эпигенетическая инактивация УНЬ экспрессии и, следовательно, конститутивная активация Н1Р-а белков была обнаружена при многих злокачественных опухолях, включая ЯСС, множественную миелому, ретинобластому, Ы8СЬС, эндокринные опухоли поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и плоскоклеточную карциному пищевода (сообщено в Ыдиуеп, е1 а1. Агсй. Рйагт. Яе§ 36: 252-263, 2013).
Более конкретно, было продемонстрировано, что Н1Р-2а играет важную роль при АРС-мутантном колоректальной злокачественной опухоли посредством контроля генов, вовлеченных в пролиферацию, использование железа и воспаление (Хие, е! а1. Сапсег Яе§ 72: 2285-2293, 2072; и Хие апй 8йай, Сагсшодепехй 32: 163-169, 2013). При гепатоцеллюлярной карциноме (НСС) нокдаун Н1Р-2а в доклинических моделях снижал экспрессию генов УЕСР и циклина Ό1 как ίη νίίτο, так и ίη νΐνο, приводя к ингибированию клеточной пролиферации и роста опухоли (Не, с! а1. Сапсег 8с1. 103: 528-534, 2012). Кроме того, 50% Ы8СЬС пациентов имеют оверэкспрессию Н1Р-2а белка, которая тесно коррелирует с УЕСР экспрессией и, что более важно, с низкой общей выживаемостью. Н1Р-1а также оверэкспрессируется у многих пациентов с злокачественной опухолью легких. Однако в противоположность Н1Р-2а, экспрессия Н1Р-1а не коррелирует со сниженной общей выживаемостью (С1айотапо1ак1, с! а1. Вг. ί. Сапсег 85: 881-890, 2001). У мышей смоделированных сразу с недеградируемым Н1Р-2а и мутантными КЯА8 опухолями, наблюдалась увеличенная опухолевая масса и сниженная выживаемость по сравнению с мышами, смоделированными только с мутантной КЯА8 экспрессией (К1т, е! а1. ί. Сйп. 1пуе51. 119: 2160-2170, 2009). Это исследование демонстрирует, что Н1Р-2а способствует опухолевому росту и прогрессии при злокачественной опухоли легких и предполагает взаимосвязь с клиническим прогнозом при Ы8СЬС. Кроме того, Н1Р2а активность была ассоциирована с прогрессией хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ) и злокачественной опухоли легких в моделях на мышах (Кагоог, е! а1. Сапсег Ргеу. Яе§. 5: 1061-1071, 2012). Однако генетическая деления Н1Р-2а в модели на мышах мутантных по КЯА8 увеличивала рост опухоли посредством редукции 8сдЬ3а1 гена опухолевого супрессора (Махитйаг е! а1. РЫА8 107: 14182-14187, 2010). В целом, эти исследования связывают Н1Р-2а с прогрессией злокачественной опухоли легких, но предполагают, что сохранение базального уровня Н1Р-2а может быть благоприятным. Также было продемонстрировано, что Н1Р-2а активность является важной при злокачественных опухолях центральной нервной системы (Но1тдш8!-Мепде1Ыег, е! а1. Сапсег Се11. 10: 413-423, 2006 и Ь1, е! а1. Сапсег Се11. 15: 501-513, 2009). В доклинических животных моделях нейробластомы нокдаун Н1Р-2а снижал опухолевый рост. Кроме того, высокие белковые уровни Н1Р-2а были скоррелированы с тяжелым заболеванием, плохим прогнозом и высокими уровнями УЕСР. Аналогично, низкая выживаемость при глиоме коррелировала с Н1Р-2а экспрессией. И ингибирование Н1Р-2а в стволовых клетках глиомы снижало клеточную пролиферацию и опухолевую выживаемость 1п νίίΐΌ и инициацию 1п νί\Ό. Что интересно, тогда как Н1Р1 а экспрессируется как в нейрональных клетках-предшественницах, так и в стволовых клетках опухоли головного мозга, Н1Р-2а экспрессируется только в последних. Кроме того, выживаемость при глиоме коррелирует с Н1Р-2а, но не с уровнями Н1Р-1а.
Приблизительно 50% пациентов со злокачественными опухолями получают лучевую терапию как отдельно, так и в сочетании в другими лекарственными средствами. Опухолевая гипоксия долгое время была ассоциирована с резистентностью к лучевой терапии. Поэтому ингибирование Н1Р-2а может улучшить ответ на облучение раковых/опухолевых клеток. Вйай и его коллеги продемонстрировали, что снижение уровней Н1Р-2а ведет к увеличенной чувствительности к ионизирующему облучению в клеточных линиях почечно-клеточной карциномы (Вйай, е! а1. ВШ 1п1. 102: 358-363, 2008). Кроме того, Вег!ои! и его коллеги продемонстрировали, что ингибирование Н1Р-2а усиливает эффективность облучения посредством увеличенного р53-зависимого апоптоза (Вейои!, е! а1. РЫА8 106: 14391-14396, 2009).
Множество групп сообщало о попытках обнаружить ингибиторы Н1Р-а активности. Эти попытки включают в себя необратимые ингибиторы, малые молекулы, циклические пептиды и природные вещества (Сагйоко, е! а1. Рго!ет 8с1. 21: 1885-1896, 2012, Мйапйа, е! а1. 2013, Мооппд, е! а1. 1. Ат. Сйет. 8ос. 135: 10418-10425, 2011, Тап, с! а1. Сапсег Яе§. 65: 605-612, 2005, и \\'О 2013011033 и \\'О 2013057101). Также были описаны некоторые косвенные неспецифические подходы к блокированию активности Н1Ра белков ^1ттег, е! а1. Мо1е Се11. 32: 838-848, 2008 и Сагете, е! а1. РЬо8 ОЫЕ 7: е31120, 2012). Известные молекулярные механизмы таких подходов включают в себя сниженные уровни мРНК Н1Р-1а, сниженный белковый синтез Н1Р-1а, увеличенную деградация Н1Р-1а, сниженную гетеродимеризацию Н1Р субъединиц, сниженное связывание Н1Р с ДНК и сниженную транскрипционную активность Н1Р. Например, было сообщено, что акрифлавин, антибактериальное средство, связывается непосредственно с РА8-В доменом Н1Р-1а и Н1Р-2а и блокирует их взаимодействие с Н1Р-13, блокируя, таким образом, Н1Р-зависимую генную транскрипцию и ведя к замедлению роста опухоли и васкуляризации (Ьее, е! а1. РЫА8 106: 17910-17915, 2009). Кроме того, было сообщено, что белковый синтез Н1Р-1а блокируется
- 34 032124 различными молекулами, включая рапамицин, темсиролимус, эверолимус, сердечные гликозиды, средства, нацеленные на микротрубочки (таксотер) и ингибиторы топоизомеразы (топотекан). Лекарства, которые индуцируют деградацию Н1Е-1а, включают в себя ингибиторы Н8Р90, например 17-аллиламино-17деметоксигелданамицин, и антиоксиданты, такие как аскорбат. Антрациклины, такие как доксорубицин и даунорубицин, связываются с ДНК и блокируют связывание Н1Е-1а и Н1Е-2а в культивируемых клетках и также блокируют Н1Е-1а-зависимую экспрессию ангиогенных факторов роста, приводя к замедленному росту опухоли (Зетеп/а, Тгепбз РБагтасо1. 8с1. 33: 207-21,. 2012). Однако попытки определить селективные молекулы, которые непосредственно препятствуют функции Н1Е-2а, принесли мало успеха, что подтверждено текущей нехваткой клинических (или доклинических) программ, имеющих целью этот транскрипционный фактор.
Недавняя работа профессора Кевина Гарднера и профессора Ричарда Бруика в юго-западном Медицинском центре Техасского университета обнаружила уникальную область связывания лиганда на выбранном домене Н1Е-2а, которая необходима для транскрипционной активности Н1Е-2а. Структурные данные с высоким разрешением, полученные в отношении одного из выделенных Н1Е-2а РА8 доменов как отдельно, так и в комплексах, выявили большую внутреннюю гидратированную полость (280 А3) крайне необычную для белка такого размера (8сБеиегтапп е! а1. РNΑ8 106: ,50-,55, 2009 и Кеу е! а1. 1. Ат. С11ет. 8ос, 131: 176,7-1765,, 2009). Кроме того, были определены низкомолекулярные вещества, связующие Н1Е-2а РА8 В домен (Кодегк, е! а1. 1. Меб. СЬет. 56: 1739-17,7, 2013). Связывание этих лигандов ведет к ингибированию Н1Е-2а транскипционной активности в клетках (БсБеиегтапп, е! а1. №11 СЬет Вю1. 9: 271-276, 2013).
Согласно одному аспекту соединения или их фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве ингибиторов Н1Е-2а. Поэтому, не желая быть ограниченными какой-либо конкретной теорией, соединения или их фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, особенно применимы для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при котором активация Н1Е-2а и/или одного или нескольких последующих процессов, ассоциированных с активацией, или чрезмерная активация Н1Е-2а вовлечена в заболевание, состояние или нарушение.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при котором активация или чрезмерная активация Н1Е-2а вовлечена в болезненное состояние.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы у субъекта с использованием соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. КСС представляет собой одну из наиболее часто встречающихся форм злокачественной опухоли почки, возникающей в проксимальном извитом канальце. КСС также известен как гипернефрома. Первоначальное лечение, как правило, представляет собой радикальную или частичную нефроэктомию и остается поддержание радикального лечения. Если опухоль ограничивается почечной паренхимой, то 5-летний коэффициент выживания составляет 60-70%, но он значительно снижается при распространении метастазов. КСС в целом резистентен к лучевой терапии и химиотерапии, хотя в некоторых случаях есть отклик на иммунотерапию. Направленные противораковые лекарственные средства, такие как сунитиниб, темсиролимус, бевацизумаб, акситиниб, пазопаниб, интерферон-а и сорафениб улучшили перспективу КСС (выживаемость без прогрессирования), хотя они пока не продемонстрировали улучшенный коэффициент выживания. Подтипы КСС включают в себя без ограничения светлоклеточную почечно-клеточную карциному, папиллярную почечно-клеточную карциному и хромофобную почечно-клеточную карциному.
Фармацевтнческне композиции и лекарственные формы.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль может быть составлена в виде фармацевтической композиции перед введением субъекту. Фармацевтическая композиция может содержать дополнительные добавки, такие как фармацевтически приемлемые наполнители, носители и основы. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, носители и основы включают в себя без ограничения эмульгаторы и модификаторы доставки лекарственного средства, например этиленгликоль, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстроза, гидроксипропил-Рциклодекстрин, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски, ион-обменные смолы и т.п., а также сочетания любых двух или нескольких из них.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, может быть введена энтерально, перорально, парентерально, сублингвально, ректально или местно в стандартной лекарственной форме, содержащей фармацевтически приемлемые наполнители, носители или основы. В целом, стандартная лекарственная форма представляет собой дозу, достаточную для соединения или его фармацевтически приемлемой соли для достижения желаемого терапевтического эффекта. Подходящие пути введения включают в себя пероральный, подкожный, интраартериальный, внутримышечный, интраперитонеальный, интраназальный, интраокулярный, субдуральный, вагиналь
- 35 032124 ный, желудочно-кишечный и т. п. Соединение или его соль может быть введено в виде пролекарств, причем пролекарства подвергаются преобразованию в организме субъекта подлежащего лечению с образованием терапевтически активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, может быть в виде любой формы, подходящей для предполагаемой цели введения, включая, например, твердую или жидкую лекарственную форму. Жидкая лекарственная форма может включать в себя раствор, суспензию, мягкий гель, сироп, эликсир или эмульсию. Жидкие носители, как правило, используются для приготовления растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие носители, предусмотренные для применения на практике согласно настоящему изобретению, включают в себя, например, воду, солевой раствор, этиленгликоль, пропиленгликоль, фармацевтически приемлемые органические растворители, фармацевтически приемлемые масла или жиры, и т.п., а также смеси двух или нескольких из них. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, средства, способствующие суспендированию, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Подходящие органические растворители включают в себя, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Подходящие масла включают в себя, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло и т. п. Для парентерального введения, носитель также может представлять собой жирный сложный эфир, такой как изопропилмиристат и т. п. Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме наночастиц, микрочастиц, микрокапсул, липосомальных инкапсулятов и т.п., а также сочетаний любых двух или нескольких из них. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя капсулу, таблетку, пилюлю, порошок и гранулу. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазки, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные средства. Таблетки и пилюли могут быть приготовлены дополнительно с кишечнорастворимым покрытием.
В случаях твердой лекарственной формы примеры суточных дозировок соединений, описанных в настоящем документе, которые могут быть использованы, представляют собой эффективное количество в пределах диапазона доз приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 2 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 5 мг на 1кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 10 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 20 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 50 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 100 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 200 мг на 1 кг массы тела или приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 300 мг на 1 кг массы тела. При пероральном введении или введении посредством ингаляции примеры суточных дозировок представляют собой эффективное количество в пределах диапазона доз приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 10 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 20 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 30 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 40 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 50 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 60 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 70 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 80 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 90 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 100 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 200 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 300 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 400 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 500 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 600 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 700 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 800 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 900 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 1 г, или приблизительно от 20 мг до 300 мг, или приблизительно от 20 мг до 500 мг, или приблизительно от 20 мг до 700 мг, или приблизительно от 20 мг до 1000 мг, или приблизительно от 50 мг до 1500 мг, или приблизительно от 50 мг до 2000 мг. Предпочтительные фиксированные суточные дозы содержат приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1500 мг или приблизительно 2000 мг независимо от массы тела. Однако следует понимать, что педиатрические пациенты могут нуждаться в меньших дозировках, и в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента дозировки могут варьировать. Указанное соединение будет предпочтительно введено однократно в сутки, но может
- 36 032124 быть введено два, три или четыре раза в сутки, или через сутки, или один или два раза в неделю.
Будучи составленными в виде жидкости, концентрация соединений, описанных в настоящем документе, может составлять приблизительно от 0,01 мг/мл приблизительно до 0,1 мг/мл или приблизительно от 0,1 мг/мл приблизительно до 1 мг/мл, но также может составлять приблизительно от 1 мг/мл приблизительно до 10 мг/мл или приблизительно от 10 мг/мл приблизительно до 100 мг/мл. Жидкая лекарственная форма может представлять собой раствор или суспензию. Будучи составленными в виде твердой лекарственной формы, например в виде таблетки или в виде порошка для ингаляции, концентрация, выражаемая как вес соединения, деленный на общий вес, будет, как правило, составлять приблизительно от 0,01% приблизительно до 0,1%, приблизительно от 0,1% приблизительно до 1%, приблизительно от 1% приблизительно до 10%, приблизительно от 10% приблизительно до 20%, приблизительно от 20% приблизительно до 40%, приблизительно от 40% приблизительно до 60%, приблизительно от 60% приблизительно до 80% или приблизительно от 80% приблизительно до 100%.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируются моно- или мультиламеллярными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный формировать липосомы. Композиции согласно настоящему изобретению в липосомальной форме могут содержать в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению стабилизаторы, консерванты, наполнители и т.п. Предпочтительные липиды представляют собой фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как натуральные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны в данной области техники. См., например, Ргексой, Εά., МеБюйк ίη Се11 Вю1о§у, уо1ите XIV, Ι8ΒΝ: 978-0-12-564114-2, Асайетк Ргекк, Νο\ν Уогк, Ν.Α., р. 33 (1976) и Мейта, Ζΐιιι. апб Капето, Тагде1ей 11рокота1 йгид йеБуегу ίη сапсег, СиггегИ Рйагт. Эек. 10: 2981-2989, 2004. Для дополнительной информации касательно составления лекарства и введения см. Кетшдоп: ТНе 8аепсе апб Ргасйсе о£ Рйагтасу, Ырртсой Аййатк & Айктк, РЫ1айе1рЫа, ΚΒΝ10: 0781746736, 21κΐ Еййюп (2005).
Способ получения.
Раскрытые в настоящем документе соединения могут быть получены путями, описанными ниже. Используемые в настоящем документе вещества либо являются коммерчески доступными, либо получены способами синтеза, как правило, известными в данной области техники. Указанные схемы не ограничиваются указанными соединениями или какими-либо конкретными заместителями, которые используют в иллюстративных целях. Несмотря на то, что различные стадии описаны и представлены на схемах 1-12, в некоторых случаях стадии могут быть выполнены в порядке, отличном от представленного. Различные модификации указанных схем реакций синтеза могут быть сделаны или предложены специалисту в данной области техники со ссылкой на раскрытие, содержащееся в настоящей заявке. Нумерация или группы К в каждой схеме необязательно соответствуют таковым, представленным в формуле изобретения или других схемах или таблицах.
Схема 1
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 1-9 получали согласно стадиям, представленным на схеме 1. Синтез начинают с фенола 1-1. Путем осуществления взаимодействия соединения 1-1 с хлоридом 1-2 (где Κι и К2 независимо представляют собой алкил) получают промежуточный продукт 1-3. Реакция может проводиться в подходящем органическом растворителе в присутствии основания. Подходящие для реакции основания включают в себя, без ограничения, органические основания, например триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, и неорганические основания, например гидроксид натрия, карбонат цезия, бикарбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия. Соединение 1-3 затем подвергают реакции перегруппировки с получением соединения
- 37 032124
1-4. Для проведения реакции перегруппировки может быть необходима повышенная температура. Температура может быть в диапазоне 100-300°С. Согласно некоторым вариантам осуществления температура находится в диапазоне 180-240°С. Гидролизом соединения 1-4 получают тиофенол 1-5, который алкилируют с получением соединения 1-6. Могут быть введены различные алкильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления К3 представляет собой С1-С4фторалкил. Окисление соединения 1-6 может быть выполнено различными способами, известными в данной области техники, включая, без ограничения, катализируемое КиС13 окисление в присутствии окисление метахлорпербензойной кислотой (тСРВА) и окисление Оxοηе®. Кетон в соединении 1-7 затем восстанавливают с получением спирта 1-8, который затем подвергают реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре (8ΝΑγ) подходящим субстратом К4ОН (где К4 представляет собой арил или гетероарил) с получением соединений формулы 1-9. Температура для проведения реакции 8ΝΑγ может зависеть от реакционной способности и К4ОН, и/или соединения 1-8. Реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до 200°С. Согласно некоторым вариантам осуществления диапазон температур составляет от комнатной температуры до 60°С. Согласно некоторым другим вариантам осуществления диапазон температур составляет от 60 до 100°С. Согласно некоторым другим вариантам осуществления диапазон температур составляет от 100 до 200°С.
Схема 2
Согласно некоторым другим вариантам осуществления соединения формулы 1-9 получают асимметрически с получением соединений формулы 2-2 (схема 2). Например, прямое асимметрическое восстановление кетона 1-7 (стадия А) может быть выполнено химически или ферментативным путем. Новейший обзор ферментативного восстановления кетонов см. у ΜοοίΌ, е1 а1. Асе. СНет. Кек. 40: 1412-1419, 2007. Примеры химического асимметрического восстановления кетона включают в себя, без ограничения, восстановление Кори-Бакши-Шибата (СВ8), асимметрическое гидрирование и асимметрическое гидрирование с переносом водорода. Согласно некоторым вариантам осуществления асимметрическое гидрирование с переносом водорода катализируют рутением. Примеры способов и катализаторов для катализируемого рутением асимметрического гидрирования с переносом водорода см. патенты США №№ 6184381 и 6887820. Типичные катализаторы для асимметрического гидрирования с переносом водорода включают в себя, без ограничения, следующие (показано в К,К-конфигурации):
КиСКГзЦРЕЫ) (пара- КиС1 (ТзЦРЕЫ) (параКиС1 (ΤξΏΡΕΝ) (мезитилен) цимол) цимол)
КиСУ™ Тз-ϋΕΝΕΒ
Асимметрическое гидрирование с переносом водорода может быть проведено при комнатной температуре или при температуре ниже комнатной. Согласно некоторым вариантам осуществления асимметрическое гидрирование с переносом водорода проводят приблизительно при 4°С. Спиртовой продукт может характеризоваться энантиомерным избытком по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97% или даже более. Специалисту в данной области техники будет хорошо понятно, что изменение конфигурации катализатора приведет к продукту с противоположной конфигу
- 38 032124 рацией. Хиральный спирт 2-1 может быть соединен с подходящим субстратом, например с фенолом, с получением соединений формулы 2-2 без существенной потери энантиомерного избытка. Потеря энантиомерного избытка (э.и.) на стадии сочетания для соединения 2-2 может составлять менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 2%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 4%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 6% или менее чем приблизительно 8%.
Схема 3
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 3-6 получают согласно схеме 3. Кетон в соединении 1-7 защищают как кеталь с получением соединения 3-1, где каждый К4 и К5 независимо представляет собой алкильную группу. Кроме того, К4 и К5 могут быть необязательно соединены с формированием циклического кеталя. Типичные структуры кеталя 3-1 включают в себя, без ограничения, следующие:
Кеталь 3-1 и подходящий субстрат Κ^Η (где К1 представляет собой арил или гетероарил) могут повергаться реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре (3ΝΑγ) с получением биарильного эфира 3-2. Подобно реакции 3ΝΑγ, описанной на стадии О схемы 1, температура реакции может зависеть от реакционной способности кеталя 3-1 и/или КОИ После снятия защитных групп с кеталя в соединении 3-2 полученный в результате кетон 3-3 конденсируют с амином с образованием имина 3-4, где Кб представляет собой алкил. Иминовая функциональная группа в соединении 3-4 может существовать как смесь Е-, Ζ-изомеров. Фторирование соединения 3-4 может быть выполнено при помощи фторирующего реагента, например дитетрафторбората 1-(хлорметил)-4-фтор-1, 4-диазониабицикло[2.2.2]октана, с получением дифторкетона 3-5 после кислого гидролиза. В конечном итоге восстановлением кетона в соединении 3-5 гидридным донором получают соединения формулы 3-6.
Схема 4
Е
О гУ
ΒΌ° - Β’ΟΥΎ
050гйз
3-5 Формула 4-1
По аналогии, соединения формулы 4-1 могут быть получены асимметрическим способом путем асимметрического восстановления, как представлено на схеме 2. Согласно некоторым вариантам осуществления путем асимметрического восстановления соединения формулы 4-1 получают с энантиомерным избытком по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по
- 39 032124 меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 9,%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или даже более. Энантиомерный избыток соединений формул 2-2 и ,-1 может быть определен методом хиральной НРЬС или путем анализа сложного эфира Мошера. Для определения э.и. со сложным эфиром Мошера см. Ноуе, е! а1. ΝιΙηγι1 Рго!осо1, 2: 2,51, 2007.
В качестве альтернативы соединения формулы ,-1 получают согласно схеме 5. Кетон в соединении 5-1 фторируют с получением монофторкетона 5-2, который затем преобразуют до силиленольного эфира, например ТВ8-енольного эфира 5-3. Также могут быть использованы другие силилзащитные группы, например триизопропилсилил или дифенил-трет-бутилсилил. Полученный енольный эфир затем фторируют с получением дифторкетона 5-,, который подвергают асимметрическому восстановлению, такому как описанное в настоящем документе асимметрическое гидрирование с переносом водорода, с получением хирального спирта 5-5. Защитой гидроксифрагмента с последующей реакцией ^Аг с последующим снятием защитных групп получают соединения формулы ,-1.
Схема 6
¢.1 3-2 Формула 3-6
В качестве альтернативы соединения формулы 3-6 получают согласно схеме 6. Обработкой фторарила 3-1 источником гидроксида получают фенол 6-1. Подходящие источники гидроксида включают в себя, без ограничения, гидроксид натрия и гидроксид калия. Подходящие растворители для реакции включают в себя без ограничения ЭМ§О, ЭМА, ЭМЕ или Е!ОН. Фенол 6-1 может реагировать с арильным или гетероарильным галогенидом в реакции ^Аг с получением биарильного эфира 3-2, который может быть преобразован до соединения формулы 3-6, как описано на схеме 3.
Схема 7
Соединения формулы 7-3 и 7-, могут быть получены согласно схеме 7. Например, путем конденсирования Ν^Β-, с дифторкетоном 7-1, где К1 представляет собой арил или гетероарил, и К2 представляет собой арил, гетероарил, алкил, гетероалкил, гетероцикл или циклоалкил, получают промежуточный продукт 7-2. Согласно некоторым вариантам осуществления К3 представляет собой хиральный вспомога тельный элемент. Приводимые в качестве примера хиральные вспомогательные элементы включают в себя без ограничения следующее:
Г / и их энантиомеры. Путем восстановления гидридом промежуточного соединения 7-2 получают соединение 7-3. На этой стадии хиральный вспомогательный элемент может быть удален в соответствующих условиях, например, путем гидрирования или обработки кислотой, с получением хирального вторичного
- ,0 032124 амина 7-4. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, если целевыми являются соединения формулы 7-3, где В3 не представляет собой водород, то асимметрическое гидрирование или асимметрическое гидрирование с переносом водорода применяют к промежуточному соединению 7-2 с получением соединений формулы 7-3. Для обзора асимметрического гидрирования и асимметрического гидрирования с переносом водорода, см. Ι\ν;·ιο Орша еб. Са1а1у11с ЛзутшсПчс §упШе818, ^Неу-УСН, 1пс., 2000, Ι8ΒΝ 0-471-29805-0.
Схема 8
3-3 3-1 8-2
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 8-2 получают согласно схеме 8. Например, кетоны формулы 3-3 монофторируют с получением монофторкетонов формулы 8-1. Монофторирование может быть выполнено при помощи различных фторирующих реагентов, например Νфторортобензолдисульфонамида, ацетилгипофторита, АссиДиог®, 8е1есДиог®, 8е1ес1Пиог® II или Νфторбензолсульфонамида, в присутствии или при отсутствии основания. Соединения формулы 8-1 восстанавливают с получением соединений формулы 8-2. В некоторых случаях восстановление является высокодиастереоселективным с получением соединений формулы 8-2 с диастереоселективностью более чем 80, более чем 82, более чем 84, более чем 86, более чем 88, более чем 90, более чем 92, более чем 94, более чем 96 или даже более чем 96%. В некоторых случаях восстановление является высокоэнантиоселективным с получением соединений формулы 8-2 с энантиоселективностью более чем 80, более чем 82, более чем 84, более чем 86, более чем 88, более чем 90, более чем 92, более чем 94, более чем 96 или даже более чем 96%. Условия восстановления для получения высокой энантиоселективности включают в себя, без ограничения, асимметрическое гидрирование с переносом водорода и ферментативное восстановление, описанные в настоящем документе.
Схема 9
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 9-6 получают согласно схеме 9, где В4 представляет собой водород, алкил или фтор. Гидроксигруппа в соединениях формулы 9-1 может быть защищена, например, ацилом или метоксиметиловым эфиром (МОМ) с получением соединений формулы 9-2. Бензиловое бромирование на стадии В может проводиться с источником бромида, например Ν-бромсукцинимидом, в присутствии радикального инициатора, например 2,2'-азобис(2метилпропионитрила) (ΑΒΝ) или бензоилпероксида. Бромид в соединениях формулы 9-3 может быть заменен гидроксигруппой в растворителе, содержащем воду, в присутствии соли серебра, например Ад2СО3, или АдС1О4, или АдВБ4. В конечном итоге, путем фторирования гидроксигруппы соединения формулы 9-4 с последующим снятием защитных групп получают соединения формулы 9-6. В некоторых случаях для преобразования соединений формулы 9-2 в соединения формулы 9-4 может быть прямое окисление бензила использовано, обходя, тем самым, стадию бромирования промежуточного продукта.
- 41 032124
Схема 10
10-4 10-5 10-6 10-7
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 10-7 получают согласно схеме 10. Например, соединения формулы 10-3 могут быть получены из соединений формулы 3-2 в последовательности, представленной на схеме 9. Дальнейшие манипуляции с функциональной группой приводят к соединениям формулы 10-7.
Схема 11
В качестве альтернативы с соединений формулы 10-3 были сняты защитные группы с получением дикетона 11-1, который фторируют с получением дифтордикетона 11-2. Асимметрическим восстановлением соединения 11-2 получают диол 11-2. Согласно некоторым вариантам осуществления одну из гидроксигрупп селективно фторируют с получением соединений формулы 10-7.
Схема 12
В качестве альтернативы соединения формулы 10-7 получают согласно схеме 12. Например, дифторкетон 12-2 восстанавливают с получением гидроксикетона 12-3.
Восстановление может быть энантиоселективным в условиях гидрирования с переносом водорода с Ки-катализатором, описанным в настоящем документе. Один из фторарилов может быть селективно заменен алкилтиолом с получением соединений формулы 12-4. Окислением фторированием с последующим нуклеофильным замещением в ароматическом ядре получают соединения формулы 10-7.
- 42 032124
Схема 13
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 13-, получают согласно схеме 13. Арилсульфиды 13-1 обрабатывают Н2№К3 и окислителем, например диацетоксийодбензолом или дипивалоилоксийодбензолом, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, с получением арилсульфинимидов 13-2. Согласно некоторым вариантам осуществления для соединений формулы 13-1 с фторалкильными К2 заместителями полезно присутствие ацетата родия(11) или катализатора КЬ2(е8р)2 вместе с оксидом магния. Окисление арилсульфинимидов 13-2 до замещенных сульфоксиминов 13-3 может быть выполнено с каталитическим хлоридом рутения(Ш) и перийодатом натрия в подходящем растворителе, таком как смесь воды, ацетонитрила и тетрахлорида углерода. Замещенные сульфоксимины 13-3 затем обрабатывают по аналогии с описанным на схемах 3 и ,, с получением сульфоксиминов формулы 13-, в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры могут быть разделены методом колоночной хроматографии.
Экспериментальные исследования.
Представленные ниже примеры предназначены лишь для целей иллюстрации, и их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие. Были приложены усилия для соблюдения точности в отношении используемых чисел (например, количества, температура и т.п.), но следует принимать во внимание некоторые погрешности и отклонения эксперимента.
1Н- и 19Е-НМР анализ промежуточных продуктов и соединений примеров выполняли на спектрометре АдПеп1 ТесЬпо1од1е§ ,00/5, (работающем при 399,85 МГц или 376,2, МГц). Последовательности импульсов выбирали из экспериментального набора по умолчанию программного обеспечения Уптг| VЕΚ§IОN 3.2. Эталонную частоту установливали с использованием ТМ8 в качестве внутреннего стандарта. Использовали обычные дейтерированные растворители, как указано в отдельных примерах.
ЬСМ8-анализ промежуточных продуктов и соединений примеров выполняли на НРЬС-системе АдПеп! Тес11по1од1е5 1200 Зепес соединенной с ЬСМ8-детектором АдПеп! ТесЬпо1од1е§ 6150 Онабгаро1е. Аналиты обнаруживали по УФ-поглощению при 220 и 25, нм. Ионы аналитов обнаруживали методом масс-спектрометрии как в отрицательном, так и в положительном режимах обнаружения (диапазон сканирования 110-800 а.е.м., АР1-Е8-ионизация). Долгий НРЬС-способ проводили на колонке РЬепотепех Кте!ех 2,6 мкм С18 100 А, 30x3,00 мм. Температуру колонки установливали на ,0°С. УФ-поглощение определяли при 220 и 25, нм. Образцы получали в виде раствора в смеси ацетонитрил/вода=~1/1 (об./об.). Скорость потока составляла приблизительно 0,80 мл/мин. Растворителями для элюирования служили ацетонитрил и вода, каждый из которых содержал 0,1% муравьиной кислоты. При типичном прогоне использовали градиентный режим, начиная с 5% ацетонитрила и 95% воды и заканчивая 95% ацетонитрила и 5% воды в течение 12 мин. В конце каждого прогона колонку промывали 95% ацетонитрилом и 5% воды в течение 2 мин.
Энантиомерный избыток определяли при помощи анализа сложного эфира Мошера или при помощи хиральной НРЬС. Анализ методом хиральной НРЬС выполняли на НРЬС-системе АдПеп! ТесЬпо1од1е§ 1200 Зепес Аналиты обнаруживали по УФ-поглощению при 220 и 25, нм. Подробное описание аналитического способа представлено ниже.
Колонка: Ьих® 5μ Се11и1о5е-, 5,0 мкм 1000 А, 150х,,60 мм.
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в воде.
Подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Сильная промывка иглы: 90% ацетонитрила, 10% воды.
Слабая промывка иглы: 10% воды, 90% ацетонитрила.
Вводимый объем: 2 мкл.
Температура колонки: ,0°С.
Температура автодозатора: комнатная температура.
Время выполнения: 5,0 мин.
Градиент: 60% подвижной фазы А и ,0% подвижной фазы В.
Рутинную хроматографическую очистку проводили с применением автоматизированных систем Вю!аде 1ко1ега Опе на программном обеспечении Вю!аде 1ко1ега Опе 2.0.6 (Вю!аде ЬЬС, СЬаг1о!!е, ΝΟ). Скорости потока соответствовали значениям по умолчанию, установленным для конкретно используемой колонки. Хроматографию с обращенной фазой выполняли с использованием градиентного элюирования водой и ацетонитрилом на колонках КР-С18-НЗ Е1акЬ+ (Вю!аде ЬЬС) разного размера. Типичная загрузка неочищенного образца составляла от 1/50 до 1/1000 по массе от КР §Ю2. Хроматографию с
- ,3 032124 нормальной фазой выполняли с использованием градиентного элюирования различными растворителями (например, гексан, этилацетат, хлористый метилен, метанол, ацетон, хлороформ, МТВЕ и т.п.). Колонки представляют собой картриджи 8ΝΑΓ, содержащие КРАБ или ААР ИЙта (сферические частицы размером 25 мкм), различных размеров (ВЮаде ЬЬС). Типичная загрузка неочищенного образца составляла от 1/10 до 1/150 по массе от 8Ю2.
Названия соединений были сгенерированы при помощи С11етВ|оОга\\· и11га 13.0.0.3015 или программы то12пат научно-исследовательского программного обеспечения ОрепЕуе.
Пример 1.
Р (К)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 1).
Стадия А. Получение О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-И,№диметилкарбамотиоата.
Смесь 4-фтор-7-гидроксииндан-1-она (17,0 г, 102 ммоль), ΌΜΕ (340 мл), Ν,Ν-диметилкарбамотиоилхлорида (37,9 г, 307 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (34,4 г, 307 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в холодную воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/ЕЮАс=1/1 (240 мл) с получением О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№диметилкарбамотиоата в виде белого твердого вещества (12,0 г). Маточный раствор концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (0-1% ЕЮАс в дихлорметане) с получением твердого вещества, которое растирали со смесью гексан/ЕЮАс=4/1 с получением дополнительного количества О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№ диметилкарбамотиоата (6,9 г, общий выход 18,9 г, 73%). ЬСМ8 Е8Д+) ш/ζ 254 (М+Н).
Стадия В. Получение 8-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№диметилкарбамотиоата.
Смесь О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№диметилкарбамотиоата (18,9 г, 74,6 ммоль) и дифенилового эфира (200 мл) нагревали при 220°С в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли гексаном. Смесь пропускали через тонкий слой силикагеля, элюируя гексаном для удаления дифенилового эфира. После дополнительного элюирования ЕЮАс получали неочищенный продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (15-40% ЕЮАс в гексане) с получением 8-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№диметилкарбамотиоата (18,0 г, 95%) в виде твердого вещества. ЬСМ8 Е8Ц+) ш/ζ 254 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она.
Перемешанную смесь 8-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№диметилкарбамотиоата (25,0 г, 98,7 ммоль), 95% этанола (490 мл) и 3н. №ОН (173 мл, 691 ммоль) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь охлаждали до 0°С с использованием бани со льдом. По каплям добавляли 3н. НС1 для корректировки до рН 4-5. Большую часть этанола выпаривали в условиях пониженного давления. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (17,0 г, 95%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό. Получение 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-она.
К перемешанному раствору 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (неочищенное вещество со стадии С, 17,0 г, 93,3 ммоль) в ацетонитриле (490 мл) добавляли раствор КОН (104,7 г, 1866 ммоль) в воде (490 мл). Реакционную смесь продували азотом, а затем охлаждали до -78°С. Одной порцией добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (33,2 мл, 187 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и энергично перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали путем пропускания через тонкий слой силикагеля, элюируя 10% ЕЮАс в гексане, с получением 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-она (18,3 г, 84%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е8Ц+) ш/ζ 233 (М+Н).
Стадия Е. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Перйодат натрия (41,9 г, 196 ммоль) одной порцией добавляли к 7-(дифторметилсульфанил)-4фториндан-1-ону (18,2 г, 78,4 ммоль) и хлориду рутения(Ш) (0,41 г, 2,0 ммоль) в смеси ацетонитрил (392 мл)/тетрахлорид углерода (392 мл)/вода (392 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования через целит и промывали СН2С12. Органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт пропускали через тонкий слой силикагеля, элюируя 30%
- 44 032124
ЕЮАс в гексане, с получением 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (18,8 г, 91%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 265 (М+Н).
Стадия Р. Получение (1Я)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола.
В грушевидную колбу загружали 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-он (992 мг, 3,75 ммоль), муравьиную кислоту (0,178 мл, 4,69 ммоль), триэтиламин (0,576 мл, 4,13 ммоль) и дихлорметан (25 мл). Реакционную смесь обратно заполняли азотом. Одной порцией добавляли ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Тз-ЭРЕЩ (48 мг, 0,08 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс в гексанах) с получением (1Я)-7(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола (990 мг, 99%) в виде твердого вещества. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19Р-НМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 267 (М+Н); Е81(-) т/ζ 311 (М-Н+46).
Стадия С. Получение (Я)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ола (соединение 1).
Раствор 3-хлор-5-фторфенола (24 мг, 0,17 ммоль) и (1Я)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан1-ола (40 мг, 0,15 ммоль) в ΝΜΡ (1 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали NаНСОз (37 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде 1зо1ега Опе, колонка С18 ПазН 12+М, 10-60% СНзСN в воде) с получением соединения 1 (25 мг, 42%).
Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% методом 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 393 (М+Н); Е81(-) т/ζ 437, 439 (М-Н+46);
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,81 (д, 1Н), 7,00-6,89 (м, 3Н), 6,73-6,71 (м, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 5,66-5,65 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н).
Альтернативный синтез 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она.
Стадия А. Раствор (7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)трифторметансульфоната (237,0 мг, 0,79 ммоль) и ХагИрНоз (50,6 мг, 0,09 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) барботировали азотом в течение 3 мин. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывали 8-калия тиоацетатом (136,1 мг, 1,19 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (36,4 мг, 0,04 ммоль) под непрерывной струей азота. Сосуд герметизировали и нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ с использованием СН2С12 в качестве жидкости для промывки. Фильтрат концентрировали и проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-30% ЕЮАс в гексане с получением 8-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)этантиоата (99 мг, 0,44 ммоль, выход 46%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 225 (М+Н).
Стадия В. В круглодонную колбу с 8-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)этантиоатом (99,0 мг, 0,4400 ммоль), растворенным 4,4 мл дегазированного ТНР (барботировали азотом в течение 5 мин), добавляли гидроксид аммония (620 мкл, 4,45 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин в атмосфере азота. Методом ТЬС обнаруживали расходование исходного вещества, и методом ЬСМ8 обнаруживали целевой продукт. Реакционную смесь концентрировали для удаления избытка ТНР, а затем вливали в 1 мл 1М №ЮН и 15 мл воды и промывали 2x20 мл СН2С12. Оставшуюся водную фазу подкисляли добавлением 10 мл 1М НС1 и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки с получением 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (44 мг, 0,24 ммоль, выход 55%).
Пример 2.
Р (Я)-7-( (Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 2).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3,5-дифторфенола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 377 (М+Н); Е81(-) т/ζ 421 (М-Н+46);
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,81 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 6,62-6,61 (м, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 5,66-5,65 (м, 1Н), 3,22-3,10 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,29-2,24 (м, 1Н).
Пример 3.
(Я)-4-((5-хлорпиридин-3 -ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соеди
- 45 032124 нение 3).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 5-хлорпиридин-3-ола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 376, 378 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,49 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,44-7,43 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,36 (т, 1Н), 5,67-5,66 (м, 1Н), 3,23-3,16 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н).
Пример 4.
(К)-5-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 4).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 5гидроксиникотинонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 367 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,76 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,65-7,64 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,20-3,16 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,37-2,24 (м, 1Н).
Пример 5.
(К)-7-((дифторметил)сульфонил)-4-((5-фторпиридин-З-ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 5).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 5-фторпиридин-3-ола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 360 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,41 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 5,70-5,60 (м, 1Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 2,99-2,97 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 1Н), 2,34-2,22 (м, 1Н).
Пример 6.
Е (К)-7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3 -фтор-5-метоксифенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 6).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-фтор-5-метоксифенола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 433 (М-Н+46);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,77 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,54-6,50 (м, 1Н), 6,42-6,38 (м, 2Н), 6,39 (т, 1Н), 5,67-5,63 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,50-2,45 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н).
Пример 7.
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
К раствору 7-(дифторметилсульфонил)-4-фтор-3-метилиндан-1-она (55 мг, 0,2 ммоль; получен способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 4-фтор-7-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро1Н-инден-1-она вместо 4-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она на стадии А) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре порциями добавляли боргидрид натрия (15 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества согласно анализу методом ТЬС. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенный экстракт сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-фтор-3-метилиндан-1-ола (55 мг, 0,2 ммоль, неочищенное вещество со стадии А), 3-хлор-5-фторфенола (57 мг, 0,39 ммоль) и бикарбонат цезия (76 мг, 0,39 ммоль) в 1-метил-2-пиридоне (2 мл) нагревали в атмосфере Ν2 при 90°С в течение 1 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали присутствие и продукта, и исходного вещества в реакционной смеси. Колбу повторно
- 46 032124 герметизировали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушили над Мд3О4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом препаративной ТЬС (10% Е!ОАс в гексане), а затем методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (10-90% вода в ацетонитриле) получали рацемическое соединение 7а (2,4 мг, 3% от стадии А) и рацемическое соединение 7Ь (0,7 мг, 1% от стадии А). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 254 (М+Н).
Характеристики для 7а: ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 429, 431 (М+№);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,81 (д, 1Н), 7,01-6,98 (м, 1Η), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,75-6,71 (м, 1Η), 6,34 (т, 1Η), 5,58-5,53 (м, 1Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 3,22 (д, 1Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,46 (д, 3Н).
Характеристики для 7Ь: ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 429, 431 (М+№);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,81 (д, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Η), 6,89-6,88 (м, 1Η), 6,73-6,69 (м, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 5,70-5,67 (М, 1Η), 3,71-3,64 (М, 1Η), 3,25 (д, 1Н), 2,47-2,41 (м, 1Η), 2,14-2,06 (М, 1Η), 1,36 (д, 3Н).
Пример 8.
С1 он
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'- [1.3] диоксолан] (соединение 8).
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (114 мг, 0,43 ммоль), этиленгликоля (4 мл, 0,43 ммоль), моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (4 мг, 0,02 ммоль) и толуола (20 мл) нагревали с обратным холодильником с азеотропным удалением Н2О с использованием ловушки Дина-Старка. Проводили мониторинг реакционной смеси методом ЬСМ3, и дважды добавляли этиленгликоль (каждый раз по 4 мл). После перемешивания с обратным холодильником приблизительно в течение 6 ч методом ЬСМ3 обнаруживали преобразование приблизительно 50%. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным NаПСΟ3 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю!аде [8о1ега Опе, 10-50% СЩС^ в воде) с неполным разделением исходного вещества и продукта. Фракции, содержащие исходное вещество и продукт, объединяли и использовали на следующей стадии. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 309 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана].
Получали по аналогии со стадией В примера 7 с использованием 7-((дифторметил)сульфонил)-4фтор-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана] вместо 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-3 -метил-
2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 435/437 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-она.
К раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'- [1.3] диоксолана] (5 мг, 0,012 ммоль) в ацетоне (1 мл) при комнатной температуре добавляли пиридиния паратолуолсульфонат (РРТ3, 3 небольших кристалла) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в герметизированной пробирке в течение 1 ч. Методом ЬСМ3 обнаруживали прозрачный раствор со смесью 1/1 продукта и исходного вещества. Дополнительно добавляли 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан] (45 мг) в ацетоне (3 мл), а затем РРТ3 (20 мг, 0,08 ммоль) и воду (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю!аде [8о1ега Опе, 10-90% СЩС^ в воде) с получением 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1она (42 мг, 0,11 ммоль, выход 94%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 391/393 (М+Н).
Стадия Ό. Получение (Е^)-Н-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-имина.
Смесь 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-индан-1-она (42 мг, 0,11 ммоль), 4 А молекулярных сит (300 мг, 0,11 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 капель) и бутан-1-амин (840 мг, 11,5 ммоль) в бензоле (1,2 мл) нагревали в атмосфере азота в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. Реакция была незавершенной согласно данным 1 Н-ЯМР анализа. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу. Дополнительно добавляли бензол (20 мл) и бутан-1-амин (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с азеотропным удалением воды с использованием ловушки Дина-Старка. Спустя 1 ч дополнительно добавляли бензол (10 мл) и бутан-1-амин (0,5 мл). Процедуру повторяли еще 1 раз. После перемешивания с обратным холодильником в течение еще 2 ч, реакционную смесь концентрировали а затем растворяли в трет-бутилэтиловом эфире. Органический слой промывали насыщенным водным NаПСΟ3 а затем солевым раствором, сушили над ^^О^ фильт
- 47 032124 ровали и концентрировали. Неочищенный (ЕУ)-Ы-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имин использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Е. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1она.
Смесь (ЕУ)-Ы-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-имина (48 мг, 0,11 ммоль, неочищенное вещество со стадии Ό), сульфат натрия (200 мг, 0,11 ммоль) и 8е1ес1Г1иог® (95 мг, 0,27 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) нагревали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли НС1 (37%, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным NаΗСΟ3 и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 444/446 (М+ИН4).
Стадия 1. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-ола (соединение 8).
К раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-она (неочищенное вещество со стадии Е) в метаноле (4 мл) добавляли боргидрид натрия (100 мг, 2,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в солевой раствор, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток дважды очищали методом препаративной ТЬС (15% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 8 (14 мг, 30% от стадии Е). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 429, 431 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) : δ 7,90 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 3,61-3,43 (м, 2Н), 3,24 (с, 1Н).
Пример 9.
Г
7-(Дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифториндан-1-ол (соединение 9).
Получали по аналогии с методикой получения соединения 8 в примере 8. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 413 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 5 7,90 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,70-6,63 (м, 2Н), 6,43 (т, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 3,60-3,43 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н).
Пример 10.
7-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-ол (соединение 10).
Стадия А. Получение 4-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)индан-1-она.
Смесь 4-бром-7-фториндан-1-она (50 мг, 0,22 ммоль), 3-хлор-5-фторфенола (48 мг, 0,33 ммоль) и бикарбоната цезия (50,8 мг, 0,26 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Методом ЬСМ8 обнаруживали преобразование приблизительно 40%. Реакционную смесь нагревали еще в течение 2 ч при 110°С и немедленно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде 1§о1ега Опе, 10-80% СН3С/И в воде) с получением 4-бром-7-(3-хлор-5фторфенокси)индан-1-она (27 мг, 0,08 ммоль, выход 35%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 355, 357, 359 (М+Н).
Стадия В. Получение 8-[7-(3-хлор-5-фторфенокси)-1-оксоиндан-4-ил]этантиоата.
Смесь 4-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)индан-1-она (22 мг, 0,06 ммоль), Рб2(бЬа)3 (2,8 мг), Хап1р1ю5 (3,58 мг, 0,01 ммоль) и 8-калия тиоацетата (17,7 мг, 0,15 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом флэш-хроматографии (0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 8-[7(3-хлор-5-фторфенокси)-1-оксоиндан-4-ил]этантиоата (8,3 мг, 0,02 ммоль, выход 38%). ЬСМЗ Е81(+) т/ζ 351, 353 (М+Н).
Стадия С. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-сульфанилиндан-1-она.
К раствору 8-[7-(3-хлор-5-фторфенокси)-1-оксоиндан-4-ил]этантиоата (8,3 мг, 0,02 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли гидроксид аммония (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем концентри
- 48 032124 ровали. Остаток растворяли в Е!ОАс, промывали 1н. НС1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 307, 309 (М-Н).
Стадия Ό. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-она.
К смеси КОН (13,27 мг, 0,24 ммоль) и 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-сульфанилиндан-1-она (7,3 мг, 0,02 ммоль) в смеси воды (0,4 мл) и ацетонитрила (1,5 мл) при -5°С добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (0,01 мл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли солевым раствором и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (0-40% Е!ОАс в гексане) с получением 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-она (3,5 мг, 0,01 ммоль, выход 41%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 359, 361 (М+Н).
Стадия Е. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-она.
Смесь 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-она (3,5 мг, 0,01 ммоль), трихлорида рутения (0,1 мг) и перйодата натрия (6,3 мг, 0,03 ммоль) в смеси ацетонитрила (1 мл), тетрахлорида углерода (1 мл) и воды (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором, экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (0-60% Е!ОАс в гексане) с получением 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-он (3,5 мг, 0,01 ммоль, колич.). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 391, 393 (М+Н).
Стадия Р. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 10).
К раствору 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-она (4 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре порциями добавляли боргидрид натрия (10 мг, 0,2 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и немедленно очищали методом препаративной ТЬС (35% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 10 (2,8 мг, 0,007 ммоль, выход 70%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 375, 377 (М-ОН).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,97-6,95 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,18 (т, 1Н), 5,58-5,53 (м, 1Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,31 (д, 1Н), 2,21-2,13(м, 1Н).
Пример 11.
Е
3-[7-(Дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 11).
Получали по аналогии с методикой получения соединения 8. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 437 (М+ΝΉΑ
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,94 (д, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 3,60-3,43 (м, 2Н), 3,30 (ушир. с, 1Н).
Пример 12.
Е
1-Аллил-7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифториндан-1-ол (соединение 12).
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифториндан-1-она (получали методиками, аналогичными описанным в примере 8, 24 мг, 0,06 ммоль), 3-йодпроп-1-ена (0,05 мл, 0,58 ммоль) и индия (67 мг, 0,58 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью вода/солевой раствор = 1/1 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (30% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 12 (9,7 мг, 0,02 ммоль, выход 37%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 451 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,82-6,55 (м, 4Н), 5,76-5,64 (м, 1Н), 5,35-5,26 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 3,31-3,18 (м, 1Н), 3,06-2,96 (м, 2Н).
- 49 032124
Пример 13.
3-[7-(Дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1-метилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 13).
К раствору 3-[7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (,,8 мг, 0,01 ммоль) в тетрагидрофуране (, мл) при комнатной температуре добавляли диметилцинк (0,01 мл, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной ТЬС (30% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 13 (2,1 мг, 0,005 ммоль, выход ,2%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,51 (М+NΗ4);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,0 (д, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 3,58-3,,9 (м, 2Н), 3,3,-3,20 (м, 1Н), 1,8,-1,82 (м, 3Н).
Пример 1,.
2-[7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидроксииндан-4-ил]сульфонилацетонитрил (соединение 1,).
Стадия А. Получение 2-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)сульфанилацетонитрила.
Смесь ,-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (получали из 1 г 8-(7-фтор-3-оксоиндан-,-ил)-^№ диметилкарбамотиоата в соответствии со стадией С примера 1), карбоната натрия (1 г, 9,,3 ммоль) и бромацетонитрила (719,7 мг, 6 ммоль) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии (0-30% Е!ОАс в гексане) с получением 980 мг 2-(7-фтор-3-оксоиндан-,-ил)сульфанилацетонитрила в виде коричневого твердого вещества (колич. выход).
Стадии В-Е. 2-[7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидроксииндан-4-ил]сульфонилацетонитрил (соединение 1,) получали методиками, аналогичными описанным в примере 1. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 36, (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,9 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 6,6,-6,58 (м, 1Н), 5,83-5,79 (м, 1Н), 6,57-6,53 (м, 1Н), ,,22 (д, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н).
Пример 15.
3-[(18)-7-(Дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 15).
Стадия А. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (1,33 г, 9,7 ммоль), 7'-(дифторметилсульфонил)-,'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (1,0 г, 3,2, ммоль) и бикарбоната цезия (1,26 г, 6,5 ммоль) в 1-метил-2пирролидоне (1,8 мл) нагревали в атмосфере Ν2 при 110°С (микроволны) в течение 1 ч и 5 мин. Реакцию повторяли 10 раз. Реакционную смесь объединяли, разбавляли Е!ОАс и дважды промывали 1н. №аОН. Объединенный водный слой экстрагировали Е!ОАс. Е!ОАс-экстракты объединяли и промывали солевым раствором, сушили над №28О,, фильтровали и концентрировали приблизительно до 100 мл с получением суспензии. Суспензию фильтровали с получением 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-,-ил)окси)-5-фторбензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества (6,25 г). Фильтрат разбавляли Е!ОАс, промывали солевым раствором (3х), сушили над №28О, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-,0% Е!ОАс в гексане) с получением дополнительного количества 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидроспиро[инден-1, 2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (3,3 г, общий выход 69%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,26 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрила.
- 50 032124
Смесь 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-5фторбензонитрила (10,9 г, 25,6 ммоль) и ΡΡΤ8 (667 мг, 2,66 ммоль) в смеси ацетон (100 мл)/вода (15 мл) нагревали при 82°С в течение 5 ч, а затем при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным NаΗСΟз, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество кратко сушили в условиях вакуума при 50°С, а затем растирали со смесью ЕЮАс/гексан с получением 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) окси)-5-фторбензонитрила (8 г). Методом колоночной флэш-хроматографии маточного раствора на силикагеле (0-80% ЕЮАс/гексан) дополнительно получали 3-((7((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (1,3 г, всего 9,3 г, колич. выход). ЬСМ8 Е8И+) т/ζ 382 (М+Н).
Стадия С. Получение (Е,2)-3-((1-(бутилимино)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь 3 -((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (1,42 г, 3,72 ммоль), бутиламина (6,0 мл) и 5 капель трифторуксусной кислоты (~0,1 мл) в бензоле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи с удалением воды с использованием ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром, промывали насыщенным водным NаΗСΟз и солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь (Е,2)-3-((1-(бутилимино)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрила (1,29 г, 3 ммоль, неочищенное вещество со стадии С), 8е1есД1иог®(2,62 г, 7,4 ммоль) и сульфата натрия (4 г, 28,2 ммоль) в атмосфере Ν2 нагревали при 82°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли концентрированную ΗΟ1 (37%, 3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром, промывали полунасыщенным водным NаΗСΟз, а затем солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и растирали со смесью ЕЮАс/гексан с получением 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г). Маточный раствор очищали методом колоночной флэш-хроматографии (5-40% ЕЮАс в гексане) с получением дополнительного количества 3-((7((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (0,13 г, общий выход 51%). ЬСМ8 Е8Д+) т/ζ 418 (М+Н) и 435 (Μ+ΝΗ4).
Стадия Е. Получение (8)-3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 15).
Ледяной раствор ЕиС1 (парацимол) [(ЮЮ-Тк-ОРЕН] (0,6 мг) в дихлорметане (0,2 мл) шприцем добавляли в атмосфере азота к ледяному раствору 3-[7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-оксоиндан-
4-ил]окси-5-фторбензонитрила (28 мг, 0,07 ммоль), триэтиламина (18,7 мкл, 0,13 ммоль) и муравьиной кислоты (7,6 мкл, 0,2 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), а затем помещали в холодильник при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной ТЬС (40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 15 (23,4 мг, 0,06 ммоль, выход 83%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным >95% методом 19Ε-ΗΜΡ анализу соответствующего эфира Мошера. ЕСМ8 Е8Д+) т/ζ 420 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,94 (д, 1Н), 7,33-6,98 (м, 4Н), 6,44 (т, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 3,61-3,45 (м, 2Н).
Пример 16.
Е (8)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение
16).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием ΕιιΟΊ (парацимол) [(8,8)Τ8-^ΡЕN] вместо ΕιιΟΊ (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ8-^ΡЕN] на стадии Е. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 96% методом 19Ε-ΗΜΡ анализу соответствующего эфира Мошера. ЕС Μ 8 Е8Н+) т/ζ 393 (М+Н); Е8Д-) т/ζ 437/439 (М-Н+46);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,81 (д, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,89-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,71 (м, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 5,67-5,65 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 2,96-2,89 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н).
- 51 032124
Пример 17.
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
17).
Стадия А. Получение 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола.
К перемешанному раствору 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (110 мг, 0,42 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли боргидрид натрия (24 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. По каплям добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением 7-(дифторметилсульфонил)-4фториндан-1-ола (100 мг, 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 267 (М+Н); Е81(-) т/ζ 311 (М-Н+46).
Стадия В. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ола (соединение 17).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, стадия О, с использованием 7(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1 -ола вместо (1Κ)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1 ола. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 393 (М+Н); Е81(-) т/ζ 437, 439 (М-Н+46).
Пример 18.
Р
4- (3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение
18).
К перемешанному раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17, 23 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (37 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 18 (20 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 391, 393 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 8,15 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,93 (м, 1Н), 6,80-6,76 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н).
Пример 19.
Р
7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -амин (соединение
19).
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1она.
Получали, как описано в примере 18, с использованием (К)-7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 2) вместо 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 375 (М+Н).
Стадия В. Получение 7- ((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-
1-амина (соединение 19).
Смесь 7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (25 мг, 0,07 ммоль) и ЫН4ОАс (51 мг, 0,67 ммоль) в ί-РгОН (0,77 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли №1ВН3С.'Ы (17 мг, 0,27 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (2-12% МеОН в дихлорметане) с получением соединения 19, которое преобразовывали в гидрохлорид путем обработки 4н. НС1 в диоксане (4 мг, выход 16%) . ЬСМ8 Е81(+) т/ζ
- 52 032124
376 (М+Н).
Ή-ЯМР для свободного основания (400 МГц, СПС13): δ 7,81 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 6,62 (т, 1Н), 6,63-6,59 (м, 2Н), 4,96-4,94 (м, 1Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,30-2,00 (м, 3Н).
Пример 20.
Р
4-((Дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден (соединение 20).
К смеси ((1Я)-7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)индан-1-ола (соединение 2) (25 мг, 0,07 ммоль), триэтилсилана (0,13 мл, 0,80 ммоль) и Е!ОН (0,7 мл) добавляли Рй(ОН)2/С (20% на угле, 5 мг). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде 1§о1ега Опе, колонка С18 Р1а§й 12+М, 30-95% СН3СЫ в воде) с получением соединения 20 (10 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 361 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,76 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 6,60-6,55 (м, 2Н), 6,18 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 2,20-2,17 (м, 2Н).
Пример 21.
4- ((Дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-1Н-инден (соединение 21).
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)индан-1-ола (60 мг, 0,16 ммоль), моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (9,1 мг, 0,05 ммоль) и толуола (1,6 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде 1§о1ега Опе, колонка С18 Р1а§й 12+М, 20-60% СН3СЫ в воде) с получением соединения 21 (50 мг, выход 88%) в виде твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 359 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,88 (д, 1Н), 7,47-7,45 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 2Н), 6,71-6,60 (м, 3Н), 6,22 (т, 1Н), 3,49-3,48 (м, 1Н).
Пример 22.
ОН
Р
4-((Дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ол (соединение 22).
Стадия А. Получение 2-((дифторметил)сульфонил)-5-(3,5-дифторфенокси)-1а,6а-дигидро-6Ниндено[1,2-Ь]оксирен.
К перемешанному раствору 4-(дифторметилсульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-1Н-индена (соединение 21) (30 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (38 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 20% карбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (15% Е!ОАс в гексане) с получением
2-((дифторметил)сульфонил)-5-(3,5-дифторфенокси)-1а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-Ь]оксирена (24 мг, 77%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 357 (М-Н-16).
Стадия В. Получение 4-((дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2ола (соединение 22). К перемешанному раствору 2-((дифторметил)сульфонил)-5-(3,5-дифторфенокси)1а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-Ь]оксирена (24 мг, 0,06 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,6 мл) добавляли дийодцинк (31 мг, 0,1 ммоль) и цианборгидрид натрия (8,1 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10
- 53 032124
30% БЮАе в гексане) с получением соединения 22 (7 мг, 29%). ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 421 (М-Н+46);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,79 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 6,64-6,57 (м, 2Н), 6,19 (т, 1Н), 4,85-4,81 (м, 1Н), 3,60-3,44 (м, 3Н), 3,21-2,99 (м, 2Н).
Пример 23.
ОН
Е цис-(±)7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1,2-диол (соединение 23).
Два диола выделяли в виде смеси двух диастереоизомеров из соединения примера 22, стадия В, путем дополнительного элюирования колонки с силикагелем 50% ΕΐОΑс в гексане. Смесь дополнительно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде Ικο^ι Опе, колонка С18 ПакН 12+М, 20-50% СИзС^ в воде) с получением соединения 23 (4 мг, 16%) в виде твердого вещества. 1.СМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 437 (М-Н+46);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,83 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,64-6,62 (м, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 5,37 (ушир. с, 1Н), 4,65-4,63 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 2,92-2,88 (м, 1Н).
Пример 24.
Е (7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)метанол (соединение 24).
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбальдегид.
К перемешанной суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (103 мг, 0,30 ммоль) в безводном ТН1 (1 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в ТН1, 0,32 мл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По каплям добавляли раствор 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-она (50 мг, 0,22 ммоль) в ТН1 (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду и распределяли смесь между ΕΐОΑс и солевым раствором. Водный слой экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли концентрированную НС1 (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, а затем экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% ΕΐОΑс в гексане) с получением 7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбальдегида (24 мг, 45%). ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 245 (М-Н).
Стадия В. Получение (7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола.
К перемешанному раствору 7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбальдегида (24 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли боргидрид натрия (5,5 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. По каплям добавляли воду для гашения реакционной смеси. Смесь экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (10-50% БЮАе в гексане) с получением (7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола (17 мг, выход 70%). ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 247 (М-Н).
Стадия С. Получение (7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола.
К перемешанному раствору (7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола (17 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (35 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NаНСО3 и насыщенного водного раствора ^^О^ а затем дважды экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-30% БЮАе в гексане) с получением (7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)метанола (14 мг, 73%). ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 281 (М+Н).
Стадия Ό. Получение (7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-
1-ил)метанола (соединение 24).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, стадия С, с использованием (7
- 54 032124 ((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3 -дигидро-1Н-инден-1 -ил)метанола вместо (1В)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола. ЬСМ8 Е81(+) 391 т/ζ (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,77 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 6,62-6,36 (м, 2Н), 6,23 (т, 1Н), 3,94-3,71 (м, 3Н), 2,97-2,89 (м, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 2,40-2,22 (м, 2Н).
Пример 25.
(8)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-
1-ол (соединение 25).
Стадия А. Получение 3-хлор-5-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)пиридина.
7-((Дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан] (3,0 г, 9,7 ммоль) объединяли с 5-хлорпиридин-3-олом (1,89 г, 14,6 ммоль) и бикарбонатом натрия (2,45 г, 29,2 ммоль), затем твердые вещества суспендировали в Ν-метилпирролидиноне (28,5 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 14 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 34 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом и объединенные органические слои 5 раз промывали водой, насыщенным №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума до кремового твердого вещества (4,36 г). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 418, 420.
Стадия В. Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-она.
3- Хлор-5-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ил)окси) пиридин (5,07 г, 12,1 ммоль) растворяли в смеси ацетон/вода = 6/1 (100 мл) и обрабатывали пиридиния паратолуолсульфонатом (304 мг, 1,21 ммоль). Смесь нагревали до 82°С в течение 22 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 38 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством пиридиния паратолуолсульфоната (304 мг, 1,21 ммоль) и повторно нагревали до 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Оставшуюся водную фазу обрабатывали насыщенным NаΗСΟ3, а затем отделяли этилацетат.
Водный слой промывали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным №С1, сушили над №ь8О3 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (4,25 г). ьСм8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 374, 376.
Стадия С. Получение №бутил-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-имина.
4- ((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -он (4,25 г, 11,4 ммоль) суспендировали в бензоле (250 мл) и обрабатывали бутиламином (45 мл, 454 ммоль) и трифторуксусной кислотой (0,44 мл, 5,7 ммоль). Реакционную колбу нагревали с ловушкой Дина-Старка, отслеживая реакцию методом 1Н-ЯМР. Спустя 3,5 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума, а затем остаток повторно растворяли в МТВЕ и воде. После разделения органический слой трижды промывали водой, насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным №С1, сушили над №ь8О3 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (4,8 г).
Стадия Ό. Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3дигидро-1Н-инден-1-она.
№Бутил-4-((5-хлорпиридин-3 -ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -имин (4,8 г, 11,2 ммоль) растворяли в безводном ацетонитрил (110 мл) и обрабатывали 8е1есЙ1иог® (9,9 г, 28 ммоль) и сульфатом натрия (16 г, 112 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 8 ч, а затем перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали концентрированной водной НС1 (14 мл, 169 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем полученную суспензию разбавляли водой (250 мл) и этилацетатом. После разделения водный слой дважды промывали этилацетатом и объединенный органический слой промывали насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным №С1, сушили над №ь8О3 и концентрировали в условиях вакуума до темного полутвердого вещества. Неочищенный продукт повторно растворяли в хлористом метилене и подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество собирали и концентрировали в условиях вакуума до кремового твердого вещества (1,76 г) . ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 409,9/411,9.
Стадия Е. Получение (8)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-
2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 25).
4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
- 55 032124 (1,76 г, 4,3 ммоль) растворяли в хлористом метилене (46 мл), обрабатывали триэтиламином (1,2 мл, 8,6 ммоль) и муравьиной кислотой (0,49 мл, 12,9 ммоль), а затем охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали твердым КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ8-^ΡΕN] (27 мг, 0,04 ммоль). Гомогенную реакционную смесь переносили в холодильник и оставляли отстаиваться при 4°С в течение 14 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума и подвергали хроматографии на 31О2, элюируя градиентом этилацетата и гексанов. После хроматографии целевой продукт концентрировали в условиях вакуума. Оставшееся масло растворяли в Е!2О, концентрировали в условиях вакуума и сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 25 в виде белой пены (1,64 г). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ (М+Η) 410, 412.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,55-8,54 (м, 1Н), 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,53-5,49 (м, 1Н), 3,64-3,48 (м, 2Н), 3,35 (д, 1Н).
Альтернативный синтез 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1 Н-инден-1-она.
Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1она.
Получали способом, сходным с описанным в примере 18, с использованием (К)-4-((5-хлорпиридин3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 3) вместо 4-(3-хлор-5фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 374, 376 (М+Η).
Пример 26.
(3)-4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 26).
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-2,4-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (100 мг, 0,38 ммоль), метанола (4 мл) и АссиПиог® (50% на оксиде алюминия, 158 мг, 0,490 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток поглощали дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-25% Е!ОАс в гексане) с получением 7-((дифторметил)сульфонил)-2,4-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (55 мг, 51%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 283 (М+Н).
Стадия В. Получение трет-бутил-((4-((дифторметил)сульфонил)-2,7-дифтор-1Н-инден-3ил)окси)диметилсилана.
К перемешанному раствору 7-((дифторметил)сульфонил)-2,4-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (352 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина (1,04 мл, 7,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли [трет-бутил-(диметил)силил]трифторметансульфонат (0,43 мл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным водным раствором NаПСΟ3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 397 (М+Н).
Стадия С. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К перемешанному раствору трет-бутил-((4-((дифторметил)сульфонил)-2,7-дифтор-1Н-инден-3ил)окси)диметилсилана (неочищенное вещество, 494 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли 3е1ес1(1иог® (574 мг, 1,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель упаривали в условиях вакуума. Остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Nа23Ο4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (8-28% Е!ОАс в гексане) с получением 7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (315 мг, 84%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 301 (М+Н).
Стадия Ό. Получение (3)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
Получали методикой, аналогичной описанной в примере 1, стадия Ρ. ЬСМ3 Ε3Ι(-) т/ζ 347 (МН+46).
Стадия Е. Получение (3)-трет-бутил((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)окси)диметилсилана.
К перемешанному раствору (3)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-
1-ола (140 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли 2,6-диметилпиридин (0,21 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли [трет-бутил-(диме
- 56 032124 тил)силил]трифторметансульфонат (0,27 мл, 1,2 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2-10% ЕЮАс в гексане) с получением (8)-трет-бутил-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)окси)диметилсилана (155 мг, 80%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 417 (М+Н).
Стадия Р. Получение (8)-трет-бутил((4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)окси)диметилсилана.
Смесь (8)-трет-бутил((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)окси)диметилсилана (100 мг, 0,24 ммоль), 3-хлор-4-фторфенола (70 мг, 0,48 ммоль) и гидрокарбоната натрия (61 мг, 0,72 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над №ь8О.-| и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (315% ЕЮАс в гексане) с получением (8)-трет-бутил-((4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) окси)диметилсилана (41 мг, 31%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 541, 543 (М-Н).
Стадия С. Получение (8)-4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 26).
К перемешанному раствору (8)-трет-бутил-((4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)диметилсилана (41 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0М раствор в ТНР, 0,08 мл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии с обращенной фазой С18 (комплект ВЮаде 1зо1ега Опе, колонка С18 Е1азН 12+М, 20-95% СН3С№ в воде) с получением соединения 26 (17 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным >95% методом 19Р-НМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 473, 475 (М-Н+46);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,05-6,95 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,26 (ушир. с, 1Н).
Пример 27.
(8)-5-((7-(( Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 27).
Получали способом, сходным с описанным в примере 26, с использованием 5гидроксиникотинонитрила вместо 3-хлор-4-фторфенола на стадии Р. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 403 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,82 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,55-5,50 (м, 1Н), 3,60-3,51 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н).
Пример 28.
ΟΝ
Р
2-Хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 28).
Стадия А. Получение 2-бром-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина.
К перемешанному раствору 3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина (3,0 г, 13,2 ммоль) в ОМЕ (60 мл) по каплям добавляли раствор ΝΒ8 (2,7 г, 15,2 ммоль) в ОМЕ (30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (1-5% ЕЮАс в гексане) с получением 2-бром-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина (1,10 г, 27%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 304, 306, 308 (М-Н).
Стадия В. Получение (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана.
- 57 032124
К перемешанному раствору 2-бром-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина (0,80 г, 2,61 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) по каплям добавляли концентрированную НС1 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. По каплям добавляли раствор NаNО2 (0,216 г, 3,13 ммоль) в воде (2 мл). В отдельной колбе приготавливали раствор СиС1 (388 мг, 3,92 ммоль) в концентрированной НС1 (4 мл). Полученную заранее реакционную смесь соли диазония по каплям быстро добавляли к раствору соли меди. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в охлажденную на льду воду и дважды экстрагировали водную фазу ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали, а затем упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% ЕЮАс в гексане) с получением (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана (0,38 г, 47%). ЬСМ8 Е8Ц-) ш/ζ 319, 321, 323 (М-Н).
Стадия С. Получение 2,6-дихлор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила.
К раствору (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана (68 мг, 0,21 ммоль) в ИМР (1 мл) в реакционном сосуде для микроволновой обработки добавляли СиСN (22 мг, 0,2 5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 190°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-5% ЕЮАс в гексане) с получением 2,6-дихлор-
3-((трифторметил)тио)бензонитрила (25 мг, 44%).
Стадия Ό. Получение 2,6-дихлор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
К перемешанной смеси 2,6-дихлор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила (35 мг, 0,13 ммоль) , ацетонитрила (3 мл), СС14 (3 мл) и воды (6 мл) добавляли NаЮ4 (69 мг, 0,32 ммоль) и КиС1з (1 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-10% ЕЮАс в гексане) с получением 2,6-дихлор-3((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (25 мг, 64%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н).
Стадия Е. Получение 2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 28).
В грушевидную колбу добавляли 2,6-дихлор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (25 мг, 0,082 ммоль), 3-хлор-5-фторфенол (12 мг, 0,08 ммоль) и ЯМР (1 мл). Добавляли Ск2СО3 (16 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, а затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1;ще !ко1ега Опе, колонка С18 Е1акЕ 12+М, 20100% ^ΑΝ в воде) с получением соединения 28 (18 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 ЕМ(-) ш/ζ 412, 414 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,27 (д, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 7,03-7,02 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н).
Пример 29.
ΟΝ
Е
2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 29).
Получали способом, сходным с описанным в примере 28, с использованием 3-фтор-5гидроксибензонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии Е. ЬСМ8 Е8Ц-) ш/ζ 403/405 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н).
Пример 30.
2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 30). Стадия А. Получение 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола.
К перемешанному раствору трифенилфосфина (2,43 г, 9,25 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и ИМЕ
- 58 032124 (0,5 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 3-бром-2,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида (1,00 г, 3,08 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 1н. раствор №1ОН и экстрагировали эфиром. Водный слой подкисляли добавлением 3н. НС1 и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола (0,207 г, 26%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 255, 257, 259 (М-Н).
Стадия В. Получение (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана.
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, стадия Ό, с использованием 3-бром-2,4дихлорбензолтиола вместо 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,57 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н).
Стадия С. Получение (2-хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 30).
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 28 в примере 28, стадии С-Е. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 385, 387 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28 (д, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,45 (т, 1Н).
Пример 31.
6-(3-Цианфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 31).
Стадия А. 3-Бром-6-фтор-2-метилбензонитрил.
2-Фтор-6-метилбензонитрил (1000 мг, 7,4 ммоль) добавляли к охлажденной на льду трифторметансульфоновой кислоте (4,98 мл, 56,2 ммоль). Полученный холодный раствор обрабатывали Νбромсукцинимидом (1380 мг, 7,8 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин реакционную смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали 2 порциями дихлорметана. Объединенные дихлорметановые слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила (1560 мг, 7,3 ммоль, выход 98%) в виде светло-коричневого масла, которое отверждалось.
Стадия В. 8-(3-циан-4-фтор-2-метилфенил)этантиоат.
К раствору 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила (1500 мг, 7,0 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли ацетилсульфанилкалий (840 мг, 7,4 ммоль). Смесь барботировали азотом, а затем добавляли (5дифенилфосфанил-9,9-диметилксантен-4-ил)дифенилфосфан (4 87 мг, 0,8 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3523 мг, 0,4 ммоль). Барботирование останавливали и нагревали колбу с обратным холодильником в атмосфере азота. Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и солевым раствором, фильтровали и распределяли. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали.
Остаток подвергали хроматографии на колонке Вю!аде 8NАΡ (50 г) с градиентом 10-60% Е!ОАс в гексане. Содержащие продукт фракции объединяли с получением 8-(3-циан-4-фтор-2метилфенил)этантиоата (441 мг, 2,1 ммоль, выход 30%).
Стадия С. 6-Фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрил.
К дегазированному (Ν2) раствору 8-(3-циан-4-фтор-2-метилфенил)этантиоата (441 мг, 2,1 ммоль) в метаноле (12 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (265 мг, 6,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Спустя 45 мин реакционную смесь упаривали, водный остаток нейтрализовали добавлением 10% НС1 и экстрагировали смесь Е!ОАс. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 6-фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрила (370 мг, 2,2 ммоль, 100% выход).
Стадия Ό. 3-(Дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрил.
К дегазированной замороженной суспензии 6-фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрила (370 мг, 2,2 ммоль) и бромдифторметилдиэтилфосфоната (886 мг, 3,3 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и воде (6 мл), охлажденной на сухом льде в ацетоне, в атмосфере азота добавляли гидроксид калия (1862 мг, 33 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 20 мин реакционную смесь распределяли между МТВЕ и солевым раствором. МТВЕ-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Масло подвергали хроматографии колонке на Вю1;ще 8NАΡ (50 г) с градиентом 0-40% Е!ОАс в гексане. Получали 3(дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрил в виде бледно-желтого масла (239 мг, 1,1 ммоль,
- 59 032124 выход 50%).
Стадия Е. 3-(Дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрил.
К раствору 3-(дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (239 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (7,0 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (2,6 мг, 1,1 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2, ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли Е!ОАс, дважды промывали смесью насыщенного водного NаΗСОз и водного тиосульфата натрия (1М), водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. Вещество подвергали хроматографии на колонке Вю!аде ^АР (25 г) с градиентом 20-60% Е!ОАс в гексане. Получали 3(дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрил в виде белого твердого вещества (138 мг, 0,6 ммоль, выход 50%).
Стадия Е. 6-(3-Цианфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 31).
К раствору 3-(дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (15 мг, 0,06 ммоль) и гидрокарбоната натрия (10 мг, 0,12 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) во флаконе добавляли 3-гидроксибензонитрил (7,17 мг, 0,06 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 50°С. Спустя 50 мин реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке Вю!аде ^АР (10 г) с градиентом 20-80% Е!ОАс в гексане с получением соединения 31 в виде белого твердого вещества (18,, мг, 0,05 ммоль, выход 88%).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,1, (д, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,,8-7,,7 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,2, (т, 1Н), 2,98 (с, 3Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н]=37,.
Пример 32.
ΟΝ
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 32).
Получали способом, сходным с описанным в примере 31, стадия Е, заменяя 3-хлор-5-фторфенолом
3-гидроксибензонитрил.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,15 (д, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 7,01-6,99 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,85-6,81 (м, 1Н), 6,2, (т, 1Н), 2,97 (с, 3Н). т/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-1]=37,.
Пример 33.
6-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 33).
Получали способом, сходным с описанным в примере 31, стадия Е, заменяя 3-фтор-5гидроксибензонитрилом 3-гидроксибензонитрил.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,20 (д, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 2,90 (с, 3Н). т/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-1]=365.
Пример 3,.
ΟΝ
3-((Дифторметил)сульфонил)-6-(3,5-дифторфенокси)-2-метилбензонитрил (соединение 3,).
Получали способом, сходным с описанным в примере 31, стадия Е, заменяя 3,5-дифторфенолом 3гидроксибензонитрил.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,15 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,77-6,70 (м, 2Н), 6,2, (т, 1Н), 2,97 (с, 3Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-1]=358.
- 60 032124
Пример 35.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-(гидроксиметил)бензонитрил (соединение 35).
Стадия А. 2-(Бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрил.
К раствору 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензонитрила (соединение 32, 50,8 мг, 0,14 ммоль) в тетрахлориде углерода (3 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (24 мг, 0,14 ммоль). Суспензию обрабатывали ΑΙΒΝ (1,1 мг, 0,01 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 9 суток, при необходимости добавляя Ν-бромсукцинимид и ΑΙΒΝ для завершения реакции. В завершение реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного стекловидного вещества. Вещество подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАе в гексане. 2(Бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрил получали в виде белого твердого вещества (26,4 мг, 0,06 ммоль, выход 43%).
Стадия В. [3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилацетат.
2-(Бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрил (12 мг, 0,03 ммоль) в ΌΜΡ (0,50 мл) обрабатывали ацетатом калия (13,2 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин реакционную смесь распределяли между ЕЮАе и водой. ЕЮАе-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАе в гексане с получением [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилацетат (4,4 мг, 0,01 ммоль, 38% выход), т/ζ (Е§-ΑРI-положнт.) [М+Н]=451.
Стадия С. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-(гидроксиметил)бензонитрил (соединение 35).
К раствору [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилацетата (4,4 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,80 мл) и воде (0,40 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (0,85 мг, 0,02 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь обрабатывали несколькими каплями 1М НС1 и упаривали. Остаток распределяли между ЕΐОΑс и водой. ЕΐОΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением белой пленки. Пленку подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕΐОΑс в гексане.
Проводили дополнительную очистку с использованием 2-мм препаративной ТЬС-пластины и четырежды проявляли смесью дихлорметан/гексан = 4/1 с получением соединения 35 (1,0 мг, 0,003 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,89-6,85 (м, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 5,60 (с, 2Н). т/ζ (Е§-ΑРI-отрицат.) [М-1]=391.
Пример 36.
ΟΝ4Ν^
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-((диметиламино)метил)бензонитрил (соединение 36).
К ледяному раствору 2-(бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрила (10 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли Ν,Ν-диметиламин в ТНБ (1,0М, 0,02 мл, 0,02 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали. Остаток распределяли между ЕΐОΑс и водой. ЕΐОΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕΐОΑс в гексане с получением соединения 36 (4,1 мг, 0,01 ммоль, выход 45%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,29 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,01-6,99 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 6Н). т/ζ (Е§-ΑРI-положнт.) [М+Н]=419.
- 61 032124
Пример 37.
ΟΝ
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфинил)-2-метилбензонитрил (соединение 37). Стадия А. (3-Циан-,-фтор-2-метилфенил)(дифторметил)оксилосульфоний.
К раствору 3-(дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (239 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (7,0 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (2,6 мг, 1,1 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2, ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли Е!ОАс, дважды промывали смесью насыщенного водного NаΗСОз и водного тиосульфата натрия (1М), водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. Вещество подвергали хроматографии на Вю!аде ^АР (25 г) с градиентом 20-60% Е!ОАс в гексане с получением 3(дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (138 мг, 0,55 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества и (3-циан-,-фтор-2-метилфенил)(дифторметил)оксилосульфония (28,7 мг, 0,12 ммоль, выход 11%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия В. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфинил)-2-метилбензонитрил (соединение 37).
Во флаконе к раствору (3-циан-,-фтор-2-метилфенил)(дифторметил)оксилосульфония (5,0 мг, 0,02 ммоль) и карбоната калия (,,, мг, 0,03 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,0022 мл, 0,0200 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 50°С. Спустя 75 мин реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде ^АР (10 г) с градиентом 1060% Е!ОАс в гексане с получением соединения 37 (6,8 мг, 0,02 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96-6,9, (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 2,68 (с, 3Н). т/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-Н]=358.
Пример 38.
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 38).
Стадия А. 2-Хлор-3-фтор-6-сульфанилбензонитрил.
Колбу с раствором 2-хлор-3,6-дифторбензонитрила (2,0 г, 11,5 ммоль) в ОМЕ (10 мл) барботировали азотом, охлаждали на льду и обрабатывали кобюкиПапукобшт (9„ мг, 12,1 ммоль). Желтую суспензию перемешивали и оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя ,5 мин реакционную смесь разбавляли 1М №1ОН, промывали двумя порциями дихлорметана, подкисляли до рН 2 добавлением конц. НС1 и экстрагировали двумя порциями дихлорметана. Дихлорметановый слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-3-фтор-6-сульфанилбензонитрила (Е,, г, 7,7 ммоль, выход 67%) в виде восковидного бледно-желтого твердого вещества, т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н]=186.
Стадия В. 2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрил.
К дегазированной замороженной суспензии 2-хлор-3-фтор-6-сульфанилбензонитрила (180 мг, 0,96 ммоль) и гидроксида калия (807 мг, 1,,, ммоль) в ацетонитриле (, мл) и воде (, мл), охлажденной в сухом льде в ацетоне, в атмосфере азота добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (38, мг, 1,,, ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 20 мин реакционную смесь распределяли между МТВЕ и солевым раствором. МТВЕ-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Масло подвергали хроматографии на В1о!аде ^АР (25 г) с градиентом 10-60% Е!ОАс в гексане с получением 2-хлор-6(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (77 мг, 0,33 ммоль, выход 3,%) в виде бесцветного масла.
Стадия С. 2-Хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторбензонитрил.
Раствор 2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (77 мг, 0,33 ммоль) и 3хлорпероксибензойной кислоты (197 мг, 1,1, ммоль) в дихлорметане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Дополнительно добавляли 100 мг 3-хлорпероксибензойной кислоты и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали,
- 62 032124 разбавляли ЕЮАс, дважды промывали смесью насыщенного водного ЫаНСО3 и 1М тиосульфата натрия, водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. Вещество подвергали хроматографии на ВЮадс 8ΝΛΡ (10 г) с градиентом 20-80% ЕЮАс в гексане с получением 2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторбензонитрила (68 мг, 0,25 ммоль, выход 76%) в виде восковидного белого твердого вещества, т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н]=266.
Стадия Ό. (2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 38).
Раствор 2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторбензонитрила (10 мг, 0,04 ммоль) и 3-хлор-5фторфенола (0,004 мл, 0,04 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) обрабатывали гидрокарбонатом натрия (6 мг, 0,07 ммоль). Смесь нагревали при 50°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1адс 8ЫАР (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 38 (6,8 мг, 0,02 ммоль, выход 46%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 6,41 (т, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+18]=413.
Пример 39.
2-Хлор-3-(3-циан-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 39).
Получали способом, сходным с описанным в примере 38, стадия Ό, заменяя 3-фтор-5гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,09 (д, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,22-7,21 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,43 (т, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+18]=404.
Пример 40.
2-Хлор-3-(3-цианфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 40).
Получали способом, сходным с описанным в примере 38, стадия Ό, заменяя 3гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 1Н) 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+18]=386.
Пример 41.
(2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 41).
Стадия А. 2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензальдегид.
К ледяному раствору 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (200 мг, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор диизобутилалюминия гидрида (1,18 мл, 1,18 ммоль, 1М в гептане). Спустя 1 ч реакционную смесь обрабатывали ~2 мл метанола, а затем 2 мл 10% НС1. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и распределяли водный остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением бледно-желтого масла. Масло подвергали хроматографии на ВЮадс 8ЫАР (25 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензальдегида (124 мг, 0,5 ммоль, выход 61%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия В. [2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанол.
К ледяному раствору 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензальдегида (124 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (29 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ЫН4С1 и концентрировали. Водную суспензию распределяли между ЕЮАс и
- 63 032124 водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали с получением [2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола (110 мг, 0,45 ммоль, 88% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия Ό. [2-Хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторфенил]метанол.
К раствору [2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола (110 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (235 мг, 1,36 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 45°С. Спустя 4,5 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли ЕЮАс, дважды промывали смесью насыщенного водного NаΗСО3 и 1М тиосульфата натрия, затем водой, солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного масла, которое отверждалось. Масло подвергали хроматографии на Вю1аде ААР (10 г) с градиентом 10-80% ЕЮАс в гексане с получением [2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторфенил]метанола (94 мг, 0,34 ммоль, выход 76%) в виде восковидного белого твердого вещества.
Стадия Е. (2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 41).
Во флаконе к раствору [2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторфенил]метанола (10 мг, 0,04 ммоль) и гидрокарбоната натрия (6,12 мг, 0,07 ммоль) в ИМР (0,5 мл) добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,004 мл, 0,04 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным NаΗСО3. ЕЮ Ас-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде ААР (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 41 (8,8 мг, 0,02 ммоль, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н). ш/ζ (ЕЗ-АРЬотрицат.) [М-Н+46]=445.
Пример 42.
3-(2-Хлор-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 42).
Получали способом, сходным с описанным в примере 41, стадия Е, заменяя 3-фтор-5гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,70 (т, 1Н). ш/ζ (ЕЗ-АРЬотрицат.) [М-Н+46]=436.
Пример 43.
3-(2-Хлор-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)бензонитрил (соединение 43).
Получали способом, сходным с описанным в примере 41, стадия Е, заменяя 3гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,38-7,37 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 5,22 (д, 2Н), 2,71 (т, 1Н). ш/ζ (ЕЗ-АРЬотрицат.) [М-Н+46]=418.
Пример 44.
С1 О''
2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(метоксиметил)бензол (соединение 44).
Стадия А. 2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфонат.
К ледяному раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метанола
- 64 032124 (соединение 41, 16,9 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,11 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,0039 мл, 0,05 ммоль). Смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением [2-хлор-3-(3-хлор5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфоната в виде бесцветной пленки.
Стадия В. 2-Хлор-1 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(метоксиметил)бензол (соединение 44).
К раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфоната (20 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 25% раствор метанолята натрия в метаноле (0,01 мл, 0,04 ммоль). Смесь нагревали при 50°С. Дополнительно добавляли эквивалент 25% метоксида натрия в метаноле. Спустя 2 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е!ОАс и разбавленным солевым раствором. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде 8ЫАР (10 г) с градиентом 1060% Е!ОАс в гексане с получением соединения 44 в виде бесцветной пленки (0,9 мг, 0,002 ммоль, выход 5%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=445.
Пример 45.
1-(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)-1Н-имидазол (соединение 45).
К раствору неочищенного [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфоната (37 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли имидазол (15,8 мг, 0,23 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде 8ЫАР (10 г) с градиентом 10-100% Е!ОАс в гексане. Целевые фракции, содержащие 1-(2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)-1Нимидазол, концентрировали с получением соединения 45 в виде бесцветного стекловидного вещества (18,8 мг, 0,04 ммоль, выход 54%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,12-7,03 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н), 6,77 (ушир. д, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,76 (д, 2Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=451.
Пример 46.
2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(хлорметил)-4-((дифторметил)сульфонил)бензол (соединение 46). Выделяли в качестве побочного продукта соединения примера 45. Соединение 46 получали в виде бесцветного стекловидного вещества (1,7 мг, 0,004 ммоль, выход 5%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 5,26 (д, 2Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=463.
Пример 47.
Ы-(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)-2,2,2-трифторэтан-1 амин (соединение 47).
Во флаконе к раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфоната (28 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл)
- 65 032124 добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (8,68 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 3NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% Е!ОАс в гексане с получением соединения 47 (28 мг, 0,06 ммоль) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,90-6,89 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 4,50 (ушир. с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н).
т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=482.
Пример 48.
N-(2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-4амин (соединение 48).
К раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфоната (23,8 мг, 0,05 ммоль) в ЭМЕ (1 мл) добавляли 4-аминотетрагидропиран (0,02 мл, 0,2 ммоль).
Смесь нагревали при 60°С. Спустя 1,5 ч, реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и разбавленным водным №С1. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного стекловидного вещества. Вещество подвергали хроматографии на Вю1аде 3NΑΡ (10 г) с градиентом 20-80% Е!ОАс в гексане с получением соединения 48 (15 мг, 0,03 ммоль, выход 62%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 2,89-2,81 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 2Н), 1,52-1,41 (м, 3Н). т/ζ (ЕБ-АРТ-положит.) [М+Н]=484.
Пример 49.
№(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-3 амин (соединение 49).
К раствору неочищенного тетрагидропиран-3-иламина (17 мг, 0,17 ммоль) в ИМЕ (0,5 мл)добавляли [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфонат (20 мг, 0,04 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного стекловидного вещества. Вещество подвергали хроматографии на Вю1аде 3NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% Е!ОАс в гексане с получением соединения 49 (14 мг, 0,03 ммоль, выход 69%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,89-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 1Н), 3,39-3,33 (м, 1Н), 2,86-2,79 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,66-1,46 (м, 3Н). т/ζ (Е3-АРАположит.) [М+Н]=484.
Пример 50.
ΟΝ
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 50).
Стадия А. 6-Фтор-2-метил-3-метилсульфанилбензонитрил.
К смеси карбоната калия (273 мг, 1,97 ммоль) и 6-фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрила (220 мг, 1,32 ммоль) в ИМТ (5 мл) добавляли диметилсульфат (0,13 мл, 1,38 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАсслой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением 6-фтор-2-метил-3-метилсульфанилбензонитрила (220 мг, 1,2 ммоль, выход 92%) в виде рыжеватого твер
- 66 032124 дого вещества.
Стадия В. 6-Фтор-2-метил-3-метилсульфонилбензонитрил.
К раствору 6-фтор-2-метил-3-метилсульфанилбензонитрила (220 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (628 мг, 3,64 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ЕЮАс, дважды промывали смесью насыщенного водного NаΗСΟ3 и 1М тиосульфата натрия, затем водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 6-фтор-2-метил-3метилсульфонилбензонитрила (250 мг, 1,17 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 50).
Во флаконе к раствору гидрокарбоната натрия (7,9 мг, 0,09 ммоль) и 6-фтор-2-метил-3метилсульфонилбензонитрила (10 мг, 0,05 ммоль) в ΌΜΕ (0,5 мл) добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,01 мл, 0,05 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 50°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным NаΗСΟ3. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΑР (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 50 (7,7 мг, 0,02 ммоль, выход 48%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,20 (д, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н]=338.
Пример 51.
0Ν
6-(3-Циан-5-фторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 51).
Получали способом, сходным с описанным в примере 50, стадия С, заменяя 3-фтор-5гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,25 (д, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 6,936,89 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н]=329.
Пример 52.
0Ν
6-(3,5-Дифторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 52).
Получали способом, сходным с описанным в примере 50, стадия С, заменяя 3,5-дифторфенолом 3хлор-5-фторфенол.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,20 (д, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,81-6,75 (м, 1Н), 6,72-6,65 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н]=322.
Пример 53.
1- (3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-3-метил-4-(метилсульфонил)бензол (соединение 53).
Стадия А. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензальдегид.
К ледяному раствору 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензонитрила (соединение 50, 109 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1М О1ВАЬ в гептане (0,45 мл, 0,45 ммоль). Спустя 30 мин реакционную смесь обрабатывали 1,5 мл метанола, а затем 1,5 мл 10% НС1. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрировали и распределяли водный остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензальдегида (99,1 мг, 0,3 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=444.
Стадия В. 1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-3-метил-4-(метилсульфонил)бензол (соединение 53).
К раствору 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензальдегида (99,1 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,084 мл, 0,64 ммоль). После этого добавляли этанол (0,001 мл, 0,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно в течение 2 суток добавляли трифторид диэтиламиносеры до расходования исходного альдегида согласно данным ЬС/М8. Реакционную смесь разбавляли
- 67 032124 дихлорметаном и обрабатывали насыщенным водным NаΗСΟз. Дихлорметановый слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 53 (65 мг, 0,18 ммоль, выход 62%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,18 (ушир. д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Η), 6,89-6,84 (м, 2Η), 6,71-6,67 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 2,95 (т, 3Н). т/ζ (Е8-АРБотрицат.) [М-Н]=363.
Пример 54.
он
(3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)фенил)метанол (соединение 54).
Стадия А. 3-(Бромметил)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-метилсульфонилбензол. К раствору 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-3-метил-4-метилсульфонилбензола (соединение 53, 55,5 мг, 0,15 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (27 мг, 0,15 ммоль) в тетрахлориде углерода (4 мл) добавляли бензоилпероксид (1,84 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, дополнительно добавляя бензоилпероксид и Ν-бромсукцинимид до расходования исходного вещества. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного масла. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 3-(бромметил)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-метилсульфонилбензола (40,2 мг, 0,09 ммоль, выход 60%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия В. [3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-метилсульфонилфенил]метилацетат.
3-(Бромметил)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-метилсульфонилбензол (40,2 мг, 0,09 ммоль) в ΌΜΡ (1,5 мл) обрабатывали ацетатом калия (44 мг, 0,45 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-метилсульфонилфенил]метилацетата (38 мг, 0,09 ммоль, выход 100%). т/ζ (Е8-ΑΡI-отрицат.) [Μ-Η]=421.
Стадия С. (3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)фенил)метанол (соединение 54).
К раствору [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-метилсульфонилфенил]метилацетата (38 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (4 мл) и воде (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (11,3 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Μ^8Ο4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 54 (25,2 мг, 0,07 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε,): δ 8,21 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 5,27 (д, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,96-2,91 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АРБотрицат.) [М-Н+46]=425.
Пример 55.
(Κ)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 55).
Стадия А. 4-Фтор-7-(трифторметилсульфанил)индан-1-он.
Во флаконе метилвиологена дихлорид гидрат (22,6 мг, 0,09 ммоль) и 4-фтор-7-сульфанилиндан-1он (320 мг, 1,76 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (3 мл). Раствор охлаждали в сухом льду в ацетоне и конденсировали газообразный трифторметилйодид (688 мг, 3,5 ммоль) введением в охлажденный раствор. Добавляли триэтиламин (0,34 мл, 2,46 ммоль) и герметизировали флакон. Смеси перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΑΡ (50 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 4-фтор-7-(трифторметилсульфанил)индан-1-она (130 мг, 0,52 ммоль, выход 30%) в виде бесцветного стекловидного вещества, т/ζ (Е^-АРБотрицат.) [М-Н]=281.
Стадия В. 4-Фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-он.
- 68 032124
К смеси 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (130 мг, 0,71 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (4,44 мг, 0,02 ммоль) в тетрахлориде углерода (2 мл), ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл) добавляли перйодат натрия (457,8 мг, 2,14 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде δΝΑΡ (25 г) с градиентом 10-60% НЮАе в гексане с получением 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил) индан-1-она (127 мг, 0,45 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. (1К)-4-Фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол.
К раствору 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (127 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,02 мл, 0,56 ммоль) и триэтиламин (0,07 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом и одной порцией добавляли КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ5-ΌΡΕΝ] (5,7 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1аде δΝΑΡ (25 г) с градиентом 10-60% ΕΐОΑс в гексане с получением (1К)-4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ола (115 мг, 0,4 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла. Методом 191-ЯМР (СОС13) обнаруживали э.и. >93% на основе данных резонанса С13 в эфире Мошера.
Стадия Ό. (К)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 55).
К раствору (1К)-4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ола (17,2 мг, 0,06 ммоль) и гидрокарбоната натрия (10,17 мг, 0,12 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (8,66 мг, 0,07 ммоль). Смесь нагревали при 80°С. Спустя 2 ч реакционную смесь распределяли между ΕΐОΑс и водой. ΕΐОΑсслой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде δΝΑΡ (10 г) с градиентом 5-40% Ε^Αο в гексане с получением содержащего примеси продукта. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Вю1аде δΝΑΡ (10 г) с градиентом 40-100% дихлорметана в гексане с получением продукта, содержащего небольшое количество примесей. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Вю1аде δΝΑΡ (10 г) с градиентом 5-35% ΕΐОΑс в гексане с получением соединения 55 (6,5 мг, 0,02 ммоль, выход 27%) в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,84 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,66-6,60 (м, 2Н), 5,65-5,60 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 2,47-2,28 (м, 2Н). т/ζ (Εδ-ΑΡΙ-отрицат.) [М-Н]=393.
Пример 56.
(К)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 56).
Получали способом, сходным с описанным в примере 55, стадия Ό, заменяя 3-хлор-5-фторфенолом 3,5-дифторфенол.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,84 (д, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 5,65-5,61 (м, 1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,47-2,28 (м, 2Н). т/ζ (Εδ-ΑΡΙ-отрицат.) [МН+46]=455.
Пример 57.
(К)-3-Фтор-5-((1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 57).
Получали способом, сходным с описанным в примере 55, стадия Ό, заменяя 3-фтор-5гидроксибензонитрилом 3,5-дифторфенол.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,88 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,66-5,62 (м, 1Н), 3,23-3,13 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,47-2,29 (м, 2Н). т/ζ (Εδ-ΑΡΙ-отрицат.) [МН+46]=446.
- 69 032124
Пример 58.
Е (Κ)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 58).
Стадия А. ,-Фтор-7-(трифторметил)индан-1-он.
Раствор 7-бром-,-фториндан-1-она (1,00 г, ,,37 ммоль) в ОМЕ (15 мл) во флаконе для микроволновой обработки обрабатывали йодидом меди(1) (1,66 г, 8,73 ммоль) и метил-2,2-дифтор-2фторсульфонилацетатом (2,78 мл, 21,8 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали на бане при 100°С в течение ночи. ВНИМАНИЕ: вероятно повышение давления вследствие выделения СО2. Дополнительно добавляли аликвоты метил-2,2-дифтор-2-сульфонилацетата и Си1, флакон повторно герметизировали и продолжали нагревание еще в течение 2, ч. Реакционную смесь разбавляли водой и Е!ОАс, фильтровали через целит и разделяли слои. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде ^АР (50 г) с градиентом 1060% дихлорметана в гексане с получением ,-фтор-7-(трифторметил)индан-1-она (209 мг, 0,9 6 ммоль, выход 22%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия В. (1К)-,-фтор-7-(трифторметил)индан-1-ол.
К раствору ,-фтор-7-(трифторметил)индан-1-она (209 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,05 мл, 1,2 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,05 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом и одной порцией добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ЭРЕК| (12,2 мг, 0,02 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю!аде ^АР (25 г) с градиентом 530% Е!ОАс в гексане с получением (1К)-,-фтор-7-(трифторметил)индан-1-ола (169 мг, 0,7 7 ммоль, выход 80%) в виде рыжеватого твердого вещества. Путем анализа (1Н-ЯМР (СЭСЕ,)) суммирования сигналов метокси в эфире Мошера обнаруживали энантиомерный избыток 90%.
Стадия С. (Κ)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 58).
Во флаконе к смеси (1К)-,-фтор-7-(трифторметил)индан-1-ола (21 мг, 0,10 ммоль) и карбоната цезия (,6,6 мг, 0,1, ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (13 мг, 0,10 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 135°С в течение 2, ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и 0,3М водным №ЮН. Е!ОАс-слой промывали разбавленным водным №1ОН, водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде ^АР (10 г) с градиентом 5-,0% Е!ОАс в гексане с получением содержащего примеси продукта. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Вю!аде ^АР (10 г) с градиентом 5-30% Е!ОАс в гексане, а затем повторной хроматографии на Вю!аде 12М КР с градиентом 20-90% ацетонитрила в воде, с получением соединения 58 (2,, мг, 0,007 ммоль, выход 8%) в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,53-7,,9 (м, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 6,53-6,,6 (м, 2Н), 5,53 (ушир. с, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,8,-2,76 (м, 1Н), 2,,1-2,31 (м, 1Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 2,0, (ушир. с, 1Н). т/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-Н]=329.
Пример 59.
(Κ)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 59). Стадия А. ,-Фтор-7-метилсульфинилиндан-1-он.
К ледяному раствору ,-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (30 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (37 мг, 0,15 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь концентрировали, разбавляли Е!ОАс, дважды промывали смесью насыщенного водного NаΗСОз и 1М тиосульфата натрия, водой, солевым раствором, сушили над МдЗО,, фильтровали и упаривали с получением ,-фтор-7-метилсульфинилиндан-1-она (26 мг, 0,12 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=213.
Стадия В. ,-Фтор-7-(фторметилсульфанил)индан-1-он.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфинилиндан-1-она (1,80 мг, 7 ммоль) и РзсЫогокПЬапе (795 мг, 3,5 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (5,5 мл, ,1,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 3 ч реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного водного NаΗСОз. Смесь разбавляли дихлорметаном и про
- 70 032124 мывали насыщенным водным NаНСΟз, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 4-фтор-7-(фторметилсульфанил)индан-1-она (1550 мг, 7,24 ммоль, выход 100%).
Стадия С. 4-Фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-он.
К раствору 4-фтор-7-(фторметилсульфанил)индан-1-она (1550 мг, 7,24 ммоль) в дихлорметане (145 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,35 г, 21,7 ммоль). Спустя 4,5 ч дополнительно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,35 г, 21,7 ммоль). Спустя 6,5 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли Е!ОАс, промывали двумя порциями смеси 1М №282О3 и насыщенного водного ΝαΗ№3, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением рыжеватого твердого вещества. Это вещество подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΛΡ (100 г) с градиентом 2080% Е!ОАс в гексане с получением 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-она (700 мг, 2,84 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества. т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=247.
Стадия Ό. 4-Фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ол.
К раствору боргидрида натрия (4,13 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 4-фтор-7(фторметилсульфонил)индан-1-он (17,9 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Спустя 1,25 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ΝΗ.·|ί.Ί и концентрировали. Водную суспензию распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАсслой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 4фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (15,3 мг, 0,06 ммоль, выход 85%).
Стадия Е. 4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 59).
К смеси 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (15,3 мг, 0,06 ммоль) и гидрокарбоната цезия (23,9 мг, 0,12 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (12,0 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и разбавленным №1ОН. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NАΡ (10 г) с градиентом 10-40% Е!ОАс в гексане с получением содержащего примеси продукта. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Вю!аде 12М КР с градиентом 20-90% АСN в воде с получением соединения 59 (1,7 мг, 0,005 ммоль, выход 8%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,81 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 6,61-6,55 (м, 2Н), 5,70-5,66 (м, 1Н), 5,41-5,14 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=403.
Пример 60.
(К)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 60). Стадия А. (1К)-4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ол.
К раствору 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-она (227 мг, 0,92 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,04 мл, 1,15 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом и одной порцией добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Тк-ОРЕК| (11,7 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1аде 8NАΡ (25 г) с градиентом 10-80% Е!ОАс в гексане с получением (1К)-4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (230 мг, 0,93 ммоль, выход 100%) в виде бесцветного масла, которое отверждалось при отстаивании, т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=293,0. Методом 19Р-ЯМР (СЭС13) обнаруживали энантиомерный избыток >90% на основе данных резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Стадия В. (К)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 60).
К смеси (1К)-4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (20 мг, 0,0 8 ммоль) и гидрокарбоната натрия (20,3 мг, 0,24 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (15,7 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи, а затем при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и разбавленным №1ОН. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΛΡ (10 г) с градиентом 10-50% Е!ОАс в гексане с получением соединения 60 (10,5 мг, 0,03 ммоль, выход 36%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,81 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 6,61-6,55 (м, 2Н), 5,70-5,66 (м, 1Н), 5,42-5,13 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=403.
- 71 032124
Пример 61.
(Я)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 61).
Получали способом, сходным с описанным в примере 60, стадия В, заменяя 3-хлор-5-фторфенолом 3,5-дифторфенол.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 6,71-6,67 (м, 1Н), 5,715,66 (м, 1Н), 5,42-5,13 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,28-2,19 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=419.
Пример 62.
(Я)-3-Фтор-5-((7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 62).
Получали способом, сходным с описанным в примере 60, стадия В, заменяя 3-фтор-5гидроксибензонитрилом 3,5-дифторфенол.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (д, 1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,72-5,67 (м, 1Н), 5,44-5,12 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=410.
Пример 63.
(8)-3-((2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 63).
Стадия А. 4'-Фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан].
К раствору 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-она (700 мг, 2,8 ммоль) и триметил-(2триметилсилилоксиэтокси)силана (1,4 мл, 5,7 ммоль) в охлажденном до -78°С дихлорметане (50 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,1 мл, 0,570 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 5,5 ч реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина (1,58 мл, 11,4 ммоль) и упаривали. Остаток распределяли между ЕЮАс и разбавленным №С1. ЕЮАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 4'-фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (630 мг, 2,2 ммоль, выход 76%).
Стадия В. 3-Фтор-5-[7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксибензонитрил.
Во флаконе раствор гидрокарбоната натрия (108,5 мг, 1,29 ммоль), 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (85,0 мг, 0,62 ммоль) и 4'-фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (150 мг, 0,52 ммоль) в ОМЕ (3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и разбавленным №ОН. ЕЮАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NАΡ (25 г) с градиентом 1060% ЕЮАс в гексане с получением 3-фтор-5-[7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]4'-ил]оксибензонитрила (101 мг, 0,25 ммоль, выход 48%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия С. 3-Фтор-5-[7-(фторметилсульфонил)-1 -оксоиндан-4-ил]оксибензонитрил.
Во флаконе к раствору 4-метилбензолсульфонатпиридин-1-ия (62,3 мг, 0,25 ммоль) в ацетоне (6 мл) и воде (0,75 мл) добавляли 3-фтор-5-[7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'ил]оксибензонитрил (101 мг, 0,25 ммоль). Флакон герметизировали и смесь нагревали при 85°С. Спустя 2,5 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 3-фтор-5-[7(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрила (84,5 мг, 0,23 ммоль, выход 94%). т/ζ (Е8АР1-положит.) [М+Н]=364.
- 72 032124
Стадия Ό. 3-[(Е,2)-1-Бутилимино-7-(фторметилсульфонил)индан-4-ил] окси-5 -фторбензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-[7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрила (84,5 мг, 0,23 ммоль) и бутан-1-амина (2,3 мл, 23,3 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,0036 мл, 0,05 ммоль). Смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и насыщенным водным NаΗСО3. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали с получением 3-[(Е,2)-1-бутилимино-7-(фторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (99 мг, 0,24 ммоль, выход 100%).
Стадия Е. 3-[2,2-Дифтор-7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Во флаконе к раствору 3-[(Е,2)-1-бутилимино-7-(фторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (99 мг, 0,240 ммоль) и сульфата натрия (33,6 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (209 мг, 0,59 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали ~1 мл 6М НС1 и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде ЗЩАР (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 3[2,2-дифтор-7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (37,2 мг, 0,09 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества.
Стадия Р. (З)-3-((2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 63).
К барботированному азотом раствору 3-[2,2-дифтор-7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4ил]окси-5-фторбензонитрила (37,2 мг, 0,09 ммоль), муравьиной кислоты (0,0044 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,014 мл, 0,10 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Тк-^РΕN] (1,19 мг, 0,002 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1аде ЗЩАР (10 г) с градиентом 1040% ЕЮАс в гексане с получением соединения 63 (30,8 мг, 0,08 ммоль, выход 82%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,20-7,19 (м, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,59-5,13 (м, 3Н), 3,58-3,38 (м, 1Н). ш/ζ (ЕЗ-АИ-отрицат.) [М-Н+46]=446. Методом 19Р-НМР (СЭС13) обнаруживали э.и.=89% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 64.
(З)-4-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 64).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-Р, заменяя 3,5-дифторфенолом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,77-6,71 (м, 1Н), 6,67-6,60 (м, 2Н), 5,58-5,12 (м, 3Н), 3,58-3,38 (м, 3Н). ш/ζ (ЕЗ-АИ-отрицат.) [М-Н+46]=439. Энантиомерный избыток >93%.
Пример 65.
(З)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 65).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-Р, заменяя 3-хлор-5дифторфенолом 3-фтор-5 -гидроксибензонитрил.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 5,58-5,12 (м, 3Н), 3,59-3,39 (м, 3Н). ш/ζ (ЕЗ-АИ-отрицат.) [М-Н+46]=455. Энантиомерный избыток определяли путем анализа эфира Мошера: 86%.
- 73 032124
Пример 66.
Ε (К)-7-(3,5-Днфторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 66).
Стадия А. 7-Фтор-3-оксоиндан-4-карбонитрил.
Смесь 7-бром-4-фториндан-1-она (500 мг, 2,2 ммоль) и цианида меди (254 мг, 2,8 ммоль) в 1-метил2-пирролидоне (11 мл) нагревали при 190°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕΐОΑс, фильтровали через целит, ЕΐОΑс-слой промывали двумя порциями водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 7-фтор-3оксоиндан-4-карбонитрила (300 мг, 1,7 ммоль, выход 79%).
Стадия В. 7-(3,5-Днфторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрил.
К смеси гидрокарбоната натрия (51,6 мг, 0,61 ммоль) и 7-фтор-3-оксоиндан-4-карбонитрила (53,8 мг, 0,310 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (48,0 мг, 0,370 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕΐОΑс и разбавленным водным №С1. ЕΐОΑс-слой промывали разбавленным водным №ОН, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 1060% ЕΐОΑс в гексане с получением 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрила (32,2 мг, 0,11 ммоль, выход 37%).
Стадия С. (К)-7-(3,5-Днфторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 66).
К барботированному азотом раствору 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрилаа (30 мг, 0,11 ммоль), триэтиламина (0,02 мл, 0,12 ммоль) и муравьиной кислоты (0,005 мл, 0,13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ОРЕП| (13,4 мг, 0,020 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 4 ч и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 20-80% ЕΐОΑс в гексане с получением соединения 66 (27,2 мг, 0,09 ммоль, выход 90%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,55-7,52 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,55-6,49 (м, 2Н), 5,565,51 (м, 1Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,68-2,64 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 1Н). т/ζ (Έδ-ΑΡΙ-отрицат.) [М-Н]=286. Методом 19Е-НМР (СЭС13) обнаруживали э.и.=95% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 67.
(8)-7-(3,5-Днфторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 67).
Стадия А. (Е^)-3-Бутилимино-7-(3,5-дифторфенокси)индан-4-карбонитрил.
Раствор 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрила (82,7 мг, 0,29 ммоль), бутан-1-амина (2,87 мл, 29 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,0044 мл, 0,058 ммоль) в бензоле (20 мл) нагревали в течение 9 ч с обратным холодильником с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕΐОΑс и разбавленным NаΗСО3. ЕΐОΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением (Е^)-3-бутилимино-7-(3,5дифторфенокси)индан-4-карбонитрила (92 мг, 0,27 ммоль, выход 93%).
Стадия В. 7-(3,5-Днфторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-карбонитрил.
Во флаконе к раствору (Е^)-3-бутилимино-7-(3,5-дифторфенокси)индан-4-карбонитрила (92 мг, 0,27 ммоль) и сульфата натрия (38,4 мг, 0,270 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (239 мг, 0,68 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали ~1 мл 6М НС1 и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕΐОΑс и водой. ЕΐОΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ЕΐОΑс в гексане с получением 7-(3,5дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-карбонитрила (29,8 мг, 0,09 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества, т/ζ (Е8-ΑРI-положнт.) [М+Н+18]=339.
Стадия С. (8)-7-(3,5-Днфторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 67).
- 74 032124
К барботированному азотом раствору 7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксоиндан-4карбонитрила (29,8 мг, 0,09 ммоль), муравьиной кислоты (0,004 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,014 мл, 0,100 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Т8-ЭРЕЫ] (1,2 мг, 0,002 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на В1о!аде 8ЫАР (10 г) с градиентом 10-60% Е!ОАс в гексане с получением соединения 67 (24,5 мг, 0,08 ммоль, выход 82%) в виде восковидного белого кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,62 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 6,61-6,54 (м, 2Н), 5,36-5,30 (м, 1Н), 3,54-3,30 (м, 2Н), 3,13-3,10 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=368. Методом 19Р-НМР (СЭСЙ) обнаруживали э.и.=50% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 68.
(Ы-((7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (соединение 68).
Стадия А. Ы-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-Х4-сульфанилиден)цианамид.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (500 мг, 2,55 ммоль) и цианамида (128 мг, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (902 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре бани со льдом в течение 40 мин и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали. Остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением целевого продукта (600 мг, 2,5 ммоль, выход 100%). т/ζ (ЬСМ8 Е81-положит.) [М+Н]=237.
Стадия В. Ы-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси (Е^)-Ы-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-Х4-сульфанилиден)цианамида (100 мг, 0,42 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (2,63 мг, 0,013 ммоль) в тетрахлориде углерода (4 мл), ацетонитриле (4 мл) и воде (8 мл) добавляли пероксийодат натрия (271 мг, 1,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением целевого продукта (100 мг; 0,4 ммоль; выход 94%). т/ζ (ЬСМ8 Е81-положит.) [М+Н]=253.
Стадия С. Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден) цианамид.
Во флакон с раствором 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (65 мг, 0,48 ммоль) и Ы-((7-фтор-3-оксо2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (60 мг, 0,48 ммоль) в ЭМР (1,5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (60 мг, 0,71 ммоль). Герметизированный флакон нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и разбавленным ЫаС1. Е!ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде 8ЫАР (10 г) с градиентом 30-100% Е!ОАс в гексане с получением целевого продукта (3,0 мг; 0,008 ммоль; выход 3%). т/ζ (ЬСМ8 Е81-положит.) [М+Н]=370.
Стадия Ό. Ы-((7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамид (соединение 68).
К ледяному раствору Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (2,6 мг, 0,007 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли боргидрид натрия (0,4 мг, 0,007 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ЫН4С1 и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде 8ЫАР (10 г) с градиентом 20-80% Е!ОАс в гексане с получением соединения 68 (1,2 мг, 0,003 ммоль, выход 46%). т/ζ (ЬСМ8 Е81-положит.) [М+Н]=372;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,87 (д, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,08-6,97 (м, 2Н), 5,865,80 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,19-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,78 (м, 1Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,27-2,14 (м, 1Н).
- 75 032124
Пример 69.
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 69).
Стадия А. 2-Бром-4-((дифторметил)сульфинил)-1-фторбензол.
К охлажденному до 0°С раствору (3-бром-4-фторфенил)(дифторметил)сульфана (530 мг, 2,06 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли ОХОЯЕ® (633,7 мг, 1,03 ммоль) в виде раствора в 8 мл воды. Раствор ОХО№Е® добавляли двумя порциями с интервалом в 15 мин. Полученную суспензию оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли 1 мл 1М раствора тиосульфата натрия для гашения оставшего окислителя, затем летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшийся остаток солюбилизировали 90 мл воды и экстрагировали 3x40 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-30% ЕЮАС в гексане с получением целевого продукта (100 мг, выход 18%).
Стадия В. 2-Бром-4-(3-(дифторметил)сульфонимидоил)-1-фторбензол.
Суспензию 2-бром-4-((дифторметил)сульфинил)-1-фторбензола (100 мг, 0,37 ммоль), 2,2,2 трифторацетамида (83 мг, 0,73 ммоль), бис(родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислоты)) (11 мг, 4 мол.%) и оксида магния (74 мг, 1,83 ммоль) в 1,7 мл дихлорметана обрабатывали диацетоксийодбензолом (236 мг, 0,73 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали досуха, а затем повторно растворяли в 4 мл МеОН. Полученную реакционную смесь обрабатывали К2СО3 (5 мг) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 50-100% СШСЕ в гексане с получением 2-бром-4-(3(дифторметил)сульфонимидоил)-1-фторбензола (73 мг, 0,25 ммоль, выход 69%) . ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 288, 290 (М+Н).
Стадия С. 2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 69).
2-Бром-4-(3-(дифторметил)сульфонимидоил)-1-фторбензол (35 мг, 0,12 ммоль) и 3-хлор-5фторфенол (23 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 0,5 мл ^ΜΡ и обрабатывали карбонатом цезия (48 мг, 0,146 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в 60 мл воды и экстрагировали 3x20 мл ЕьО. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-30% ЕЮАс в гексане с получением соединения 69 (29 мг, 0,70 ммоль, выход 58%) в виде прозрачного масла. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 414, 416, 418 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,34 (д, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,16 (т, 1Н), 3,35 (ушир. с, 1Н).
Пример 70.
N-метил-2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(3-(дифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 70).
Колбу с 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонимидоил)бензолом (20 мг, 0,20 ммоль), растворенным в ИМС (0,5 мл), последовательно обрабатывали карбонатом калия (8,0 мг, 0,24 ммоль) и йодметаном (4 мкл, 0,236 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный остаток немедленно наносили на колонку с обращенной фазой для очистки с использованием 10-100% СЩСИ в воде с получением соединения 70 (1,0 мг, выход 5%) в виде прозрачного масла. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 428, 430, 432 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,26 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,22 (т, 1Н), 2,98 (с, 3Н).
- 76 032124
Пример 71.
Вг
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 71).
Стадия А. 1-Фтор-2-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензол.
К раствору (3-бром-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана (530 мг, 1,93 ммоль) в МеОН (10 мл) при 25°С добавляли ОХОЫЕ® (592 мг, 0,96 ммоль) в виде раствора в 8 мл воды. Раствор ОХОЫЕ® добавляли двумя порциями с интервалом в 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 50°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. Добавляли 1 мл 1М раствора тиосульфата натрия для гашения оставшегося окислителя. Летучие растворители удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток солюбилизировали 60 мл воды и экстрагировали 3x30 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-2 0% ЕЮАС в гексане (90 мг, 16%).
Стадия В. (3-Бром-4-фторфенил)(имино)(трифторметил)-Х6-сульфанон.
Образец 1-фтор-2-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензола (88 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 0,6 мл дымящей серной кислоты (20% 8О3), охлажденной до 0°С, и обрабатывали азидом натрия (21 мг, 0,32 ммоль). Образец нагревали до 70°С в течение 1,5 ч (ВНИМАНИЕ: возможность взрыва, используйте соответствующие меры предосторожности и защитный аппарат). Вследствие неполного преобразования, согласно данным ЬСМ8, реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, обрабатывали дополнительной порцией азида натрия (21 мг, 0,32 ммоль) и повторно нагревали. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и экстрагировали 3x20 мл ЕьО. Объединенные органические слои промывали 20 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-40% ЕЮАс в гексане. Выделяли (3-бром-4-фторфенил)(имино) (трифторметил)-Х6-сульфанон в виде бежевого масла (54,6 мг, 0,18 ммоль, выход 59%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 304, 306 (М-Н).
Стадия С. 2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол.
Получали способом, аналогичным описанному на стадии С способа получения соединения 69. Очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-15% ЕЮАс в гексане с получением соединения 71 в виде прозрачного масла (45 мг, 0,10 ммоль, выход 58%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 430, 432, 434 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,42 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 3,65 (ушир. с, 1Н).
Пример 72.
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонимидоил)бензонитрил (соединение 72).
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол (23 мг, 0,05 ммоль), аддукт хлорид палладия(П)-(брр£)· хлористый метилен (16 мг, 0,02 ммоль) и дицианоцинк (5 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 0,4 мл ИМЕ. Полученную смесь нагревали до 170°С путем микроволнового облучения в течение 30 мин. Полученную суспензию немедленно очищали путем нанесения на колонку с обращенной фазой в виде раствора в ИМЕ с использованием в качестве элюента 30-90% АСЫ в воде с получением соединения 72 в виде бежевого масла (6,1 мг, 31%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 377, 379 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,47 (д, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 3,74 (ушир. с, 1Н).
Пример 73.
2-(3 -Циан-5 -фторфенокси)-5 -((трифторметил)сульфонимидоил)бензонитрил (соединение 73).
- 77 032124
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол (22,7 мг, 0,05 ммоль), аддукт хлорид палладня(II)·(άррί)·хлористый метилен (16,3 мг, 0,020 ммоль) и дицианоцинк (5 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 0,, мл ОМЕ. Полученную смесь нагревали до 170°С путем микроволнового облучения в течение 30 мин. Полученную суспензию немедленно очищали путем нанесения на колонку с обращенной фазой в виде раствора в ОМЕ с использованием в качестве элюента 30-90% ΑСN в воде с получением соединения 73 в виде бежевого масла (5,2 мг, 27%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 368 (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,50 (д, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 3,78 (ушир. с, 1Н).
Пример 7,.
Вг ОН
(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-( (дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 7,). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. Реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора в ОМЕ. В качестве элюента использовали ,0-80% СΗзСN в воде с получением соединения 7, (22,3 мг, 0,05 ммоль, выход ,9%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,62, ,6,, ,66 (М+NΗ4);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1Н), 7,0,-6,99 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6Д8 (т, 1Н), 5,25 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н).
Пример 75.
(3 -Бром-2-хлор-,-(3 -хлор-5-фторфенокси)фенил)(имино)(трифторметил)-Х6-сульфанон (соединение 75).
Стадия А. 2-Бром-1,3-дихлор-4-((трифторметил)-сульфинил)бензол.
Раствор 2-бром-1,3-дихлор-4-(трифторметилсульфанил)бензола (135 мг, 0,,1 ммоль) в дихлорметане (,,1 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (92,8 мг, 0,,1 ммоль) при 25°С и перемешивали при 25°С в течение ночи. После перемешивания в течение ночи дополнительно добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (30,9 мг, 0,33 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться еще в течение 2 суток. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1н. №аОН и экстрагировали 3x10 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. (3-Бром-2,4-дихлорфенил)(имино)(трифторметил)-λ6-сульфанон.
См. стадию В способа получения соединения 71. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-25% Е!ОАс в гексане с получением целевого продукта (2,,8 мг, 0,07 ммоль, выход 17%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ: 356, 358, 360.
Стадия С. (3-Бром-2-хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-фенил)(имино)(трифторметил)-λ6-сульфанон.
Раствор 3-хлор-5-фторфенола (10,2 мг, 0,070 ммоль) и (3-бром-2,4-дихлорфенил)(имино)(трифторметил)-Х6-сульфанона (2,,8 мг, 0,07 ммоль) в ОМЕ (0,7 мл) при комнатной температуре обрабатывали карбонатом калия (325 меш, 9,6 мг, 0,07 ммоль) и перемешивали при 85°С до завершения реакции согласно данным ЬСМ8 (~1 ч). Реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора в ОМЕ. В качестве элюента использовали 30-100% СΗзСN в воде. Проводили повторную очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием ,0-100% СН2С12 в гексане с получением соединения 75 в виде стекловидного твердого вещества (1,6 мг, выход 5%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,6,, ,66, ,68 (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,33 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,7, (м, 1Н), 3,88 (ушир. с, 1Н).
Пример 76.
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 76).
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 98.
- 78 032124
ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 441, 443, 445 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,33 (т, 1Н).
Пример 77.
N
2-Бром-3-(3-циан-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 77).
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 98. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 432, 434 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,36 (т, 1Н).
Пример 78.
N
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 78).
Получали способом, сходным с описанным на стадии С синтеза соединения 1, с использованием 3фтор-5-гидроксибензонитрила в качестве фенольного компонента. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 401 (М+ИН4);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (д, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 5,695,65 (м, 1Н), 3,21-3,11 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н).
Пример 79.
2-Ацетил-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 79).
Раствор 2-хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрила (10 мг, 0,025 ммоль) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (1,8 мг, 0,003 ммоль) в ΌΜΕ (0,25 мл) обрабатывали трибутил-(1-этоксивинил)станнаном (16,7 мкл, 0,05 ммоль) и нагревали до 160°С в течение 15 мин путем микроволнового излучения. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x15 мл ЕьО. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в 2 мл диоксана и обрабатывали 10% НС1 (1 мл). Добавляли концентрированную НС1 (1,5 мл) для способствования завершению реакции. Реакционную смесь гасили путем осторожного введения насыщенного NаΗСΟ3. Реакционную смесь вливали в 20 мл содевого раствора и экстрагировали 3x20 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 10-30% ЕЮАс в гексане с получением соединения 79 в виде бежевого масла (1,1 мг, 11%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,16 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 2,79 (с, 3Н).
Пример 80.
Вг ОН
3-(2-Бром-4-((дифторметил)сульфонил)-3 -(гидроксиметил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 80).
- 79 032124
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. В качестве фенольного компонента вместо 3-хлор-5-фторфенола использовали 3-фтор-5-гидроксибензонитрил. ЕСМ8 Β8Ι(+) т/ζ 453, 455 (Μ+ΝΗ4);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,11 (д, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,25 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н).
Пример 81.
Вг ОН
N
3-(2-Бром-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)бензонитрил (соединение 81). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. В качестве фенольного компонента вместо 3-хлор-5-фторфенола использовали 3-гидроксибензонитрил. ΕΟΜ8 Е8И+) т/ζ 435, 437 (Μ+ΝΗ4);
1 Η-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05 (д, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 5,26 (д, 2Н), 2,70 (т, 1Н).
Пример 82.
Е. ίΎ°Ί Вг Γι О •'ΌΜθ
IX 1 II
С1 о
Метил-2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфинил)бензоат (соединение 82). Стадия А. Метил-2-бром-6-((дифторметил)сульфинил)-3-фторбензоат.
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 96. Проводили очистку на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-25% ЕЮАс в гексане (88 мг, выход 53%).
Стадия В. Метил-2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфинил)бензоат.
См. стадию С способа получения соединения 69. Очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-25% ЕЮАс в гексане с получением соединения 82 в виде бесцветного масла (13,2 мг, выход 11%). ΕΟΜ8 Е8И+) т/ζ 457, 459, 461 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 4,04 (т, 3Н).
Пример 83.
Вг ΝΗΒοο
трет-Бутил-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)карбамат (соединение 83).
Стадия А. Получение трет-бутил-(2-бром-6-( (дифторметил)тио)-3-фторбензил)карбамата.
2-Бром-6-((дифторметил)тио)-3-фторбензонитрил получали набором методик, аналогичных описанным при получении соединения 98. Раствор 2-бром-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (45 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывали ά^теΐйуки1£оη^оЬо^аηи^άе (46,6 мкл, 0,48 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл МеОН и 0,8 мл 4М ΗΟΊ в диоксане. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и 30 мин при 50°С. Реакционную смесь гасили добавлением 2 мл насыщенного NаΗСΟз, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток солюбилизировали 10 мл смеси СΗ2С12/вода=1/1. Двухфазную смесь обрабатывали трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонатом (34,8 мг, 0,16 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3x15 мл 30% изопропилового спирта в ΟΉΟ’Ε. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-30% ЕЮАс в гексане с получением целевого продукта (56 мг, выход 91%). ЬСМ8 Е8И+) т/ζ 286, 288 [МН+-СО2-С4Н8].
Стадия В. Получение трет-бутил-(2-бром-6-((дифторметил)сульфонил)-3-фторбензил)карбамата. Следовали методике, сходной с описанной на стадии Е в примере 1. ЕСМ8 Е8И+) т/ζ 362, 364 [МН+С4Н8].
Стадия С. Получение трет-бутил-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфо
- 80 032124 нил)бензил)карбамата.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии Р в примере 1. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-30% ЕЮАс в гексане с получением соединения 83 в виде прозрачной пленки (51 мг, выход 51%). ЬСМЗ ЕЗД+) ш/ζ 488, 490, 492 [МН+-С4Н8];
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,62 (Ьг 1, 1Н), 5,22 (ушир. с, 1Н), 4,95 (д, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 84.
7-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-он (соединение 84).
Стадия А. Получение [2-бром-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола. Следовали методике, сходной с описанной на стадии Ό в примере 1. ЬСМЗ ЕЗД+) ш/ζ 269, 271 (М+Н-16).
Стадия В. Получение 4-(дифторметилсульфанил)-7-фтор-3Н-изобензофуран-1-она.
Раствор [2-бром-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола (51 мг, 0,18 ммоль) в 1-метил2-пирролидоне (0,8 мл) обрабатывали цианидом медиД) (19,1 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали при 160°С путем микроволнового излучения в течение 35 мин. Реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора, использовали 10-70% СΗ3СN в воде с получением в качестве элюента 4-(дифторметилсульфанил)-7-фтор-3Н-изобензофуран-1-он (18 мг, 0,08 ммоль, выход 43%). ЬСМЗ ΕЗI (+) ш/ζ 235 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-((дифторметил)сульфонил)-7-фторизобензофуран-1(3Н)-она.
Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (60,3 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С обрабатывали 4-(дифторметилсульфанил)-7-фтор-3Н-изобензофуран-1-оном (18 мг, 0,08 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1М №1ОН и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% ЕЮАс в гексане с получением 4((дифторметил)сульфонил)-7-фторизобензофуран-1(3Н)-она (19 мг, 0,07 ммоль, выход 92%). ЬСМЗ ЕЗД-) ш/ζ 265 (М-Н).
Стадия Ό. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)она.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии Р примера 1. Бикарбонат натрия использовали вместо карбоната калия. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 530% ЕЮАс в гексане с получением соединения 84 в виде белого твердого вещества (21,7 мг, выход 78%). ЬСМЗ ЕЗЦ+) ш/ζ 393, 395 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,87 (м, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 5,61 (д, 2Н).
Пример 85.
(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанамин (соединение 85).
Раствор трет-бутил-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)карбамата (49 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 25°С обрабатывали 0,5 мл ТРА. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток солюбилизировали 15 мл 30% изопропилового спирта в СНС13 и вливали в 10 мл насыщенного NаΗСО3. Органическую фазу разделяли и дополнительно экстрагировали водную фазу 3x10 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 85 в виде прозрачной пленки (35 мг, выход 87%). ЬСМЗ ЕЗИ+) ш/ζ 444, 446, 448 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 4,45 (ушир. с, 2Н).
- 81 032124
Пример 86.
№(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)ацетамид (соединение
86).
Раствор (2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанамина (15,4 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламина (9,6 мкл, 0,07 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 25°С обрабатывали уксусным ангидридом (4,0 мкл, 0,04 ммоль) и перемешивали при 25°С до завершения реакции согласно данным ЬСМ8 (~1 ч). Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного NаНСОз и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 86 в виде белого твердого вещества (16,7 мг, выход 99%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 486, 488, 490 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 6,11 (ушир. с, 1Н), 5,05 (д, 2Н), 2,00 (с, 3Н).
Пример 87.
(3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)-1,2-фенилен)диметанол (соединение 87).
Раствор 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-она (20 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С обрабатывали алюмогидридом лития (1,0М в ТНР, 0,1 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Проводили обработку 20% раствором виннокислым натрием-калием (1 мл), перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали реакционную смесь для удаления ТНР. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% ЕЮАс в гексане с получением соединения 87 в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 49%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 379, 381 (М+Н-16);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 5,18 (д, 2Н), 5,01 (д, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,76 (т, 1Н).
Пример 88.
7-(3 -Хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)-1,3-дигидроизобензофуран-1 -ол (соединение 88).
Раствор 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-она (20 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С обрабатывали алюмогидридом лития (1,0М в ТНР, 0,1 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Проводили обработку 20% раствором виннокислым натрием-калием (1 мл), перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали реакционную смесь для удаления ТНР. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл изопроанола в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% ЕЮАс в гексане с получением соединения 88 в виде прозрачного твердого вещества (0,8 мг, выход 4%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 377, 379 (М+Н-16);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 5,39 (д, 1Н), 3,33 (д, 1Н).
- 82 032124
Пример 89.
(2-Бром-6-((дифторметил)сульфонил)-3-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол (соединение 89). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 478, 480 (М+Ν^);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,26 (д, 2Н), 2,73 (т, 1Н).
Пример 90.
Р Ме
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 90).
Стадия А. 4-Фтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
Раствор 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (88 мг, 0,45 ммоль) в метаноле (2,2 мл) при 25°С обрабатывали боргидридом натрия (25 мг, 0,67 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл воды. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x20 мл ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный продукт использовали немедленно, без дополнительной очистки. 1.СМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 181 (М+Н-16).
Стадия В. 4-Фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
4-Фтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (0,45 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,2 мл) и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (301,5 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1н. №1ОН и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха (35 мг, выход 34%). Полученный продукт использовали немедленно, без дополнительной очистки. ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 213 (М+Н-16).
Стадия С. 4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
Суспензию 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (12 мг, 0,05 ммоль), 3-хлор-5фторфенола (7,6 мг, 0,05 ммоль) и бикарбоната цезия (11,1 мг, 0,06 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) нагревали до 145°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл БьО. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% ΕΐОΑс в гексане с получением соединения 90 в виде тонкой пленки (4,9 мг, выход 26%). 1.СМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 339, 341 (М+Н-16);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,80 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,84-6,82 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н).
Пример 91.
С1
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(этилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 91).
Следовали набору методик, аналогичных описанным для получения соединения 90. На стадии А йодметан заменяли йодэтаном. На стадии 1 реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора 20-80%. В качестве элюента использовали СН3СN в воде. ЬСМ8 ΕδΙ(+) т/ζ 353, 355 (М-ОН);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,74 (д, 1Н), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,84-6,82 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 5,65-5,60 (м, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,35-3,19 (м, 2Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,49-2,39 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 1,34 (т, 3Н).
- 83 032124
Пример 92.
3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 92).
Стадия А. 2-Бром-3-(дифторметил)-1,4-дифторбензол.
Раствор 2-бром-3,6-дифторбензальдегида (5 г, 22,6 ммоль) в дихлорметане (113 мл) при 0°С обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (7,17 мл, 54,3 ммоль). Баню со льдом удаляли с полученной реакционной смеси и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем осторожного добавления 60 мл насыщенного водного NаПСΟ3 (происходило выделение СО2). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 30 мл порцию насыщенного водного NаПСΟ3 и перемешивали реакционную смесь еще в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали 3x40 мл СЩСк. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2-бром-3-(дифторметил)-1,4-дифторбензола. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. 2-(Дифторметил)-3,6-дифторбензонитрил.
Раствор 2-бром-3-(дифторметил)-1,4-дифторбензола (5,12 г, 21,1 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (42 мл) обрабатывали цианидом медиД) (2,45 г, 27,4 ммоль) и перемешивали при 180°С в течение 1 ч и 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 200 мл эфира. Полученную суспензию фильтровали через целит. Фильтрат вливали в 500 мл воды, разделяли и дополнительно экстрагировали 3x70 мл ЕьО. Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-70% СШСЕ в гексане. Продукт представлял собой белое твердое вещество, которое могло возгоняться в условиях продолжительного воздействия высокого вакуума (3,0 г, 15,9 ммоль, выход 76%).
Стадия С. 2-(Дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфанилбензонитрил.
К раствору 2-(дифторметил)-3,6-дифторбензонитрила (5,27 г, 27,9 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) при 0°С добавляли метилсульфанилнатрий (2,05 г, 29,3 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч, а затем нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (100 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфанилбензонитрила (6 г, 27,6 ммоль, выход 99%) в виде желтого твердого вещества, которое немедленно использовали на следующей стадии без очистки. В качестве альтернативы проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% ЕЮАс в гексане. ЬСМ3 Ε3Ι (+) т/ζ 218 (М+Н).
Стадия Ό. 2-(Дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфонилбензонитрил.
Суспензию 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфанилбензонитрила (6,3 г, 29 ммоль), Охопе® (53,56 г, 87,01 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) и воде (35 мл) перемешивали при 56°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали МТВЕ (200 мл). Летучий растворитель удаляли из фильтрата в условиях пониженного давления. Полученный раствор экстрагировали МТВЕ (400 мл), промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси гексан/МТВЕ=2/1 (150 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 2-(дифторметил)-3-фтор6-метилсульфонилбензонитрила (4,46 г,17,9 ммоль, выход 62%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 250 (М+Н).
Стадия Е. 3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)- 6-(метилсульфонил)бензонитрил.
Раствор 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфонилбензонитрила (150 мг, 0,6 ммоль), 3-хлор-5фторфенола (88,2 мг, 0,6 ммоль) и бикарбоната цезия (116,7 мг, 0,6 ммоль) в ИМ^ (1,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды, содержащей 1 мл 1М NаΟΗ, и экстрагировали 3x20 мл БьО. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 10-40% ΕΐΟΑс в гексане с получением соединения 92 в виде белого твердого вещества (121 мг, выход 53%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 393, 395 (М+ΝΗ^;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,29-8,25 (м, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 6,936,91 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н).
- 84 032124
Пример 93.
2-(Дифторметил)-3-(3,5-дифторфенокси)-6-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 93).
Продукт получали по аналогии со стадией Е в способе синтеза соединения 92 с использованием 3,5дифторфенола в качестве фенольного компонента. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 377 (М+ИН4);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,29-8,25 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,80 (11, 1Н), 6,69-6,63 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н).
Пример 94.
3-(3-Циан-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 94).
Продукт получали по аналогии со стадией Е в способе синтеза соединения 92 с использованием 3фтор-5-гидроксибензонитрила в качестве фенольного компонента. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 384 (М+ИН4);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,34-8,30 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,217,18 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н). Пример 95.
Е
3-Фтор-5-((5-гидрокси-4-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)бензонитрил (соединение 95).
Стадия А. 8-Бром-5-гидрокситетралин-1-он.
Перед проведением реакции стекляную посуду сушили над пламенем. Раствор 8-бром-5метокситетралин-1-она (510,2 мг, 2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) обрабатывали трихлоридом алюминия (1173,4 мг, 8,8 ммоль) и перемешивали полученную суспензию при 85°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь осторожно вливали в 34 мл 10% НС1 и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 22 мл СН2С12 и энергично перемешивали. Смесь фильтровали через целит для удаления черных нерастворимых веществ с получением 8-бром-5-гидрокситетралин-1-она (198 мг неочищенного продукта), который использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 241, 243 (М+Н).
Стадия В. 3-(8-Бром-1-оксотетралин-5-ил)окси-5-фторбензонитрил.
Суспензию 3,5-дифторбензонитрила (211,2 мг, 1,52 ммоль), 8-бром-5-гидрокситетралин-1-она (183 мг, 0,76 ммоль) и бикарбоната цезия (161,9 мг, 0,83 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (3,0 мл) перемешивали при 150°С путем микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Е12О. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 3-(8-бром-1оксотетралин-5-ил)окси-5-фторбензонитрила (71,5 мг неочищенного продукта). Продукт выделяли в виде смеси бром- и бек-бром- производных и использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 360, 362 (М+Н).
Стадия С. 3-Фтор-5-((4-(метилсульфонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)бензо нитрил.
Раствор 3-(8-бром-1-оксотетралин-5-ил)окси-5-фторбензонитрила (51,5 мг, 0,14 ммоль), метансульфината натрия (16,1 мг, 0,16 ммоль) и йодида меди(1) (136,2 мг, 0,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) нагревали до 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь при энергичном перемешивании разбавляли 4 мл Е12О, а затем разбавляли 2 мл воды. Полученную суспензию фильтровали через целит и интенсивно промывали Е12О осадок на фильтре. Фильтрат вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Е12О. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% Е1ОАс в гексане с получением 3-фтор-5-((4-(метилсульфонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро
- 85 032124 нафталин-1-ил)окси)бензонитрила (31,8 мг, 0,15 ммоль, выход 62%). ЬСМ8 Е81 (+) т/ζ 360 (М+Н).
Стадия Ό. 3-Фтор-5-((5-гидрокси-4-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)бензонитрил.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии С примера 90. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% Е!ОАс в гексане с получением соединения 95 в виде тонкой пленки (10 мг, выход 8,%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 379 (М+ИЩ);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,98 (д, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,05-7,03 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,,,-5,39 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,0,-2,95 (м, 1Н), 2,58-2,,7 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,91-1,73 (м, 2Н).
Пример 96.
С1
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-йодбензонитрил (соединение 96).
Стадия А. Получение 2-бром-3-фтор-6-йодбензойной кислоты.
2-Бром-3-фторбензойную кислоту (7,5 г, 3,,3 ммоль) объединяли с ацетатом палладия(11) (38, мг, 1,7 ммоль), йодом (8,7 г, 3,,3 ммоль), диацетоксийодбензолом (11,0 г, 3,,3 ммоль) и ОМЕ (165 мл). Полученную суспензию нагревали до 120°С в течение 28 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ,0 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части ОМЕ, а затем вливали остаток в 0,1М НС1 (полученное значение рН<3) и экстрагировали Е!2О. Добавляли твердый Иа282О3 для устранения некоторой части окрашивания йодом. После разделения, водную фазу трижды промывали Е!2О (по 100 мл каждый раз), затем объединенные органические слои промывали 1М Иа282О3 для удаления оставшегося пурпурного увета. Органический слой промывали насыщенным ИаС1, сушили над Ыа28О, и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт отверждался при отстаивании в условиях вакуума (8 г, 67%).
Стадия В. Получение 2-бром-3-фтор-6-йодбензамида.
2-Бром-3-фтор-6-йодбензойную кислоту (2,33 г, 6,76 ммоль) растворяли в ТНЕ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали ОМЕ (10 капель), затем по каплям добавляли тионилхлорид (1,0 мл, 10,1 ммоль), а затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь повторно охлаждали до 0°С, обрабатывали концентрированым гидроксидом аммония (5 мл), смесь оставляли нагреваться на бане до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях вакуума, затем повторно растворяли в насыщенным ЫаНСО3 и этилацетате. Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ИаС1, сушили над Ыа28О, и концентрировали в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (2,20 г, 9,%).
Стадия С. Получение 2-бром-3-фтор-6-йодбензонитрила.
2-Бром-3-фтор-6-йодбензамид (10 г, 29 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора (,1 мл), обрабатывали триэтиламином (12,2 мл, 87,2 ммоль), а затем нагревали смесь до 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях вакуума для удаления избытка РОС13, а затем обрабатывали полутвердый остаток льдом и некоторым количеством воды. Смесь перемешивали до растаивания льда, бежевое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на воздухе (8,0, г, колич.).
Стадия Ό. Получение 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-йодбензонитрила (соединение 96).
2-Бром-3-фтор- 6-йодбензонитрил (25,2 мг, 0,08 ммоль) объединяли с 3-хлор-5-фторфенолом (11 мг, 0,08 ммоль) и карбонатом калия (325 меш, 13 мг, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (0,25 мл). Смесь нагревали до 210°С в микроволновом реакторе 1шПа!ог® в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Е!2О и водой, а затем разделяли. Водную фазу промывали Е!2О, объединенные органические слои дважды промывали 10% Иа2СО3, насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ИаС1, сушили над Ыа28О, и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на 81О2 с обращенной фазой, элюируя градиентом МеСИ/вода. Первое элюируемое из колонки вещество концентрировали в условиях вакуума, а затем распределяли остаток между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным ИаС1, сушили над Ыа28О, и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 96 (10 мг, 27%).
’Н-ЯМР (, 00 МГц, СОС13): δ 7,85 (д, 1Н), 6,9, (д, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 6,7,-6,73 (м, 1Н), 6,61-6,57 (м, 1Н).
- 86 032124
Пример 97.
2-Бром-3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензол (соединение 97).
Стадия А. Получение 2-хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)бензола.
1,3-Дихлор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (0,50 г, 1,9 ммоль) обрабатывали карбонатом цезия (1,25 г, 3,9 ммоль) и суспендировали в ЩМР (4 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали 3фтор-5-хлорфенолом (282 мг, 1,9 ммоль), растворенным в ЩМР (2 мл). Смесь перемешивали до тех пор, пока баня со льдом нагревалась до температуры окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и Е12О, а затем разделяли. Водный слой промывали Е12О, объединенные органические слои дважды промывали 10% №2СО3, насыщенным КаС1, сушили над №2ЗО4 и концентрировали в условиях вакуума. Вещество подвергали хроматографии на З1О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, и концентрировали в условиях вакуума фракции, содержащие целевое вещество, до получения белого твердого вещества (125 мг, 17%).
Стадия В. Получение 2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(трифторметил)анилина.
2-Хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)бензол (110 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 95% этаноле (2 мл) и обрабатывали пентагидратом хлорида олова(11) (335 мг, 1,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 55 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем повторно растворяли в этилацетате. Органический слой трижды промывали 10% №1ОН, водой, насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №2ЗО4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светлого масла (105 мг, колич.).
Стадия С. Получение 2-бром-3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензола (соединение 97).
2-Хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(трифторметил)анилин (102 мг, 0,30 ммоль)) растворяли в диоксане (0,7 мл), разбавляли концентрированной НС1 (0,7 мл), а затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (21 мг, 0,30 ммоль) в воде (50 мкл), а затем перемешивали в течение 15 мин после добавления. Диазониевый промежуточный продукт обрабатывали охлажденным (0°С) раствором бромида меди(1) (52 мг, 0,36 ммоль), растворенным в 6н. НС1 (0,34 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и этилацетатом и отделяли водный слой от темного органического слоя.
Органический слой несколько раз промывали насыщенным ХН4С1, насыщенным №С1, сушили над №2ЗО4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на З1О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 97 в виде бесцветного масла (55 мг, 45%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,68 (д, 1Н), 6,99-6,94 (м, 2Н), 6,85-6,84 (м, 1Н), 6, 71-6,67 (м, 1Н).
Пример 98.
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 98).
Стадия А. Получение З-(3-бром-2-циан-4-фторфенил)этантиоата.
2- Бром-3-фтор-6-йодбензонитрил [соединение 96, стадия С] (6,5 г, 19,9 ммоль) и Хап1р1ю5 (1,38 г, 2,39 ммоль) суспендировали в смеси толуол/ацетон=2/1 (80 мл). Смесь барботировали аргоном, а затем обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием (1,0 г, 1,1 ммоль) и этантиоатом калия (2,84 г, 24,9 ммоль). Смесь герметизировали в атмосфере аргона и нагревали до 70°С в течение 3 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, удержанные твердые вещества промывали хлористым метиленом и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на З1О2, элюируя градиентом этилацетат и гексана. Все фракции (включая вещества с высокими и низкими Кг), содержащие целевое вещество, собирали и концентрировали до получения неочищенного темно-коричневого твердого вещества (4,0 г, 73%). Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 2-бром-3-фтор-6-меркаптобензонитрила.
3- (3-Бром-2-циан-4-фторфенил)этантиоат (4,0 г, 14,6 ммоль) растворяли в ТНР (130 мл) и барботировали раствор аргоном в течение 10 мин. Добавляли концентрированный гидроксид аммония (15М, 18
- 87 032124 мл), полученный раствор дополнительно барботировали в втечение 5 мин, а затем перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем повторно растворяли в ЕьО и некотором количестве воды с 10% ЫН4ОН для корректировки до рН 10. Водный слой разделяли и дважды промывали ЕГО. Водный слой корректировали до рН 2 добавлением 1М КН8О4, а затем трижды экстрагировали ЕьО. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (1,92 г, 56%).
Стадия С. Получение 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрила.
2-Бром-3-фтор-6-меркаптобензонитрил (1,92 г, 8,3 ммоль) растворяли в ИМЕ (11 мл) и обрабатывали дихлоридом метилвиологена (213 мг, 0,83 ммоль) и триэтиламином (2,9 мл, 20,7 ммоль). Этот раствор охлаждали до -78°С и конденсировали в растворе избыток газообразного трифторметилйодида (18,5 г). Реакционный сосуд герметизировали, сразу нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали и удаляли летучие реагенты под сильным потоком азота через раствор. Смесь вливали в насыщенный ЫаС1, разбавляли ЕьО и разделяли. Водную фазу трижды промывали ЕьО, объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на 81О2, элюируя градиентом этилацетата и гексана, с получением 2-бром-3-фтор-6((трифторметил)тио)бензонитрила (2,46 г, колич.).
Стадия Ό. Получение 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
2-Бром-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрил (145 мг, 0,48 ммоль) растворяли в смеси МеСЫ, СС14 и воды (1/1/2, 4,8 мл), а затем добавляли хлорид рутения(Ш) (3 мг, 0,01 ммоль) и перйодат натрия (310 мг, 1,45 ммоль). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли и промывали водный слой свежим хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты пропускали через тонкий слой Е1ог1811® (предварительно увлажненный хлористым метиленом). Фильтрат промывали хлористым метиленом, а затем концентрировали объединенные фильтраты в условиях вакуума до получения белого твердого вещества (145 мг, колич.).
Стадия Е. Получение 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 98).
2-Бром-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (26 мг, 0,08 ммоль) объединяли с бикарбонатом натрия (13 мг, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (0,25 мл) и охлаждали суспензию до 0°С. К холодной суспензии по каплям добавляли раствор 3-хлор-5-фторфенола (11 мг, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (0,25 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой, а затем разделяли. Органический слой дважды промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетат в гексане, с получением соединения 98 в виде сыпучего белого твердого вещества (22,7 мг, 62%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М-Н) 456, 458;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,12 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,97-6,96 (м, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н).
Пример 99.
2-Бром-3-(3-цианфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 99).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 98, стадия Е, с использованием 3гидроксибензонитрила (52%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+ЫН4) 448, 450;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,12 (д, 1Н), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,46-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н).
Пример 100.
Г
2-Бром-3-(3-циан-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)-сульфонил)бензонитрил (соединение 100).
Получали способом, сходным с описанным в примере 98, стадия Е, с использованием 3-фтор-5гидроксибензонитрила (>90%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+ЫН4) 466, 468;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,17 (д, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,24-7,23 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н).
- 88 032124
Пример 101.
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид (соединение 101).
Стадия А. Получение 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)-сульфонил)бензальдегида.
2-Бром-3-фтор-6-(трифторметилсульфонил)бензонитрил (500 мг, 1,5 ммоль) [соединение 98, стадия Ό] растворяли в дихлорметане (8 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор медленно обрабатывали раствором диизобутилалюминийгидрида (1М в гептане, 1,81 мл, 1,81 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 5 ч. Дополнительно по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (1М в гептане, 0,3 мл, 0,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь при 0°С гасили добавлением холодного 1н. НС1 (8 мл). Суспензию нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали путем добавления твердого NаНСΟз, полученный осадок фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат разделяли, водный слой промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NаНСΟз, насыщенным №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (458 мг, 90%).
Стадия В. Получение 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бенз альдегида.
2-Бром-3-фтор-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (458 мг, 1,37 ммоль) обрабатывали бикарбонатом натрия (230 мг, 2,73 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолом (210 мг, 1,44 ммоль), твердые вещества суспендировали в ацетонитриле (4 мл), а затем перемешивали смесь при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и трижды промывали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои трижды промывали 10% К2СОз, насыщенным NаНСΟз, насыщенным №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светло-желтого масла. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 101 в виде бесцветного масла (525 мг, 83%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,31 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м,
1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н). Пример 102.
(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 102).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид [соединение 101] (16,5 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 95% Е!ОН (0,5 мл) и обрабатывали одной порцией боргидрида натрия (2,7 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, гасили добавлением 1н. НС1 (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь разбавляли Е!2О и разделяли. Водный слой промывали Е!2О, объединенные органические слои дважды промывали водой, насыщенным NаНСΟ3, насыщенным №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное твердое вещество растирали в гексанах/хлористом метилене, полученное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили на воздухе с получением соединения 102 (8 мг, 43%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,77 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,83-6,82 (м, 1Н), 6,70-6,67 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н).
Пример 103.
Вг ОН
Р
1- (2-Бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)этан-1 -ол (соединение
103).
2- Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид [соединение 101] (23 мг, 0,05 ммоль) растворяли в охладенном до 0°С ТНР (0,2 мл) и обрабатывали по каплям раствором диметилцинка (1М в гептане, 0,22 мл, 0,22 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 25 ч. После охлаж
- 89 032124 дения до температуры окружающей среды смесь добавляли к холодному 1н. НС1 (1 мл). После перемешивания в течение нескольких минут водный слой корректировали до рН 8-9 добавлением насыщенного ЫаНСО3. Водную суспензию трижды экстрагировали Е!2О. Объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя смесью гексан/этилацетат=20/1 с получением соединения 103 в виде белого твердого вещества (8,7 мг, 36%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М-Н) 475, 477;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,11 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,92-6,91 (м, 1Н), 6,77-6,74 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 1,81 (д, 3Н).
Пример 104.
Вг О
Е
1-(2-Бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)этан-1 -он (соединение
104).
1-[2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)фенил]-этан-1-ол (10 мг, 0,02 ммоль) [соединение 103] растворяли в хлористом метилене (0,2 мл) и обрабатывали перйодинаном ДессМартина (11,5 мг, 0,03 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным ЫаНСО3 и 10% водным тиосульфатом натрия, а затем перемешивали в течение 10 мин. Водный слой трижды промывали Е!2О, объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 104 в виде полутвердого вещества (11 мг, колич.). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М-Н) 473, 475; ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 474,8/476,7;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н).
Пример 105.
ΟΝ О
СК „СТ А
ΓΎ ΪΊ ΌΗ
&О2СЕЗ
Г
3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-((трифторметил)-сульфонил)бензойная кислота (соединение
105).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (44 мг, 0,10 ммоль) [соединение 101] объединяли с цианидом меди(1) (8,6 мг, 0,1 ммоль) в ЫМР (0,5 мл), барботировали ар гоном, а затем нагревали смесь до 190°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе 1шйа!ог®. После охлаждения большую часть ЫМР удаляли под струей азота. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Слои разделяли, органический слой промывали 5 раз водой, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 105 в виде рыжеватого твердого вещества (выход 45%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 424, 426;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,35 (д, 1Н), 7,84 (ушир. с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,04-7,03 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н). Пример 106.
1-(2-Бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-( (трифторметил)сульфонил)фенил)этан-1 -оноксим (соединение 106).
Гидроксиламина гидрохлорид (16 мг, 0,23 ммоль) объединяли с ацетатом натрия (18,6 мг, 0,23 ммоль), добавляли раствор 1-[2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)фенил]этанона [соединение 104] (45 мг, 0,09 ммоль) в 95% Е!ОН (0,9 мл), а затем перемешивали полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель удаляли с использованием струи азота и разбавляли остаток 1М Ыа2СО3 и этилацетатом. Фазы разделяли и промывали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения бесцветной пленки с получением со
- 90 032124 единения 106 в виде светло-желтого масла (44 мг, колич.). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 492, 494;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95-7,94 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96-6,95 (м, 1Н), 6,806,77 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н).
Пример 107.
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегидоксим (соединение
107).
К суспензии ацетата натрия (6,8 мг, 0,08 ммоль) и 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6(трифторметилсульфонил)бензальдегида [соединение 101] (16 мг, 0,03 ммоль) в 95% ЕЮН (0,5 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (5,8 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем разбавляли 1М №ьСО3 и этилацетатом. После разделения слоев, водный слой промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 107 в виде бесцветной пленки (23 мг, колич.). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 476, 478;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,39 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 6,79-6,76 (м, 1Н).
Пример 108.
Вт ΗΝ'^^'°Η
Р
2-((2-Бром-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензил)амино)этан-1 -ол (соединение 108).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид [соединение 101] (10 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,1 мл) и обрабатывали этаноламином (1,4 мкл, 0,02 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (14 мг, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением по каплям 10% НС1 до получения кислой смеси (рН<2). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем корректировали до рН 8-9 добавлением насыщенного NаΗСО3 и разбавляли ЕьО и водой. После разделения водный слой дважды промывали ЕьО. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 8Ю2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 108 в виде бесцветного масла (3 мг, 29%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 506, 508;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н).
Пример 109.
Вг ΗΝ
Р
1- (2-Бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)-Н-метилметанамин (соединение 109).
2- Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (30 мг, 0,06 ммоль) [соединение 101] растворяли в триметилортоформиате (0,3 мл) и обрабатывали метиламина гидрохлоридом (4,4 мг, 0,07 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (17 мкл, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь обрабатывали МеОН (0,25 мл) и триацетоксиборгидридом натрия (41 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь обрабатывали боргидридом натрия (10 мг) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям 10% НС1 до получениея кислой смеси (рН<2). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, корректировали до рН 8-9 добавлением насыщенного NаΗСО3, а затем разбавляли ЕьО и водой. После разделения, водный слой дважды промывали ЕьО. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 8Ю2, элюи
- 91 032124 руя градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 109 в виде бесцветного масла (2 мг, 7%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 476, 478;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 2,57 (с, 3Н).
Пример 110.
Р
Ы-Бензил-1 -(2-бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанамин (соединение 110).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (44 мг, 0,10 ммоль) [соединение 101] растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,4 мл) и обрабатывали бензиламином (11 мкл, 0,10 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (61 мг, 0,29 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и удаляли растворитель с использованием струи азота. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 110 в виде белого твердого вещества (14,8 мг, 27%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 552, 554;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,39-7,31 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н).
Пример 111.
Р
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 111).
Стадия А. Получение 2-хлор-3-фтор-6-меркаптобензонитрила.
2-Хлор-3,6-дифторбензонитрил (7,35 г, 42,4 ммоль) в ЭМР (38 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, охлаждали до 0°С и обрабатывали сульфидом натрия (3,47 г, 44,5 ммоль). Желтую суспензию перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и 1М ЫН4ОН. После разделения водный слой промывали хлористым метиленом. Водный слой корректировали до рН 2 добавлением 10% КН8О4, а затем дважды экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светло-желтого масла (6,1 г, 75%).
Стадия В. Получение 2-хлор-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрила.
2-Хлор-3-фтор-6-меркаптобензонитрил (6,1 г, 32 ммоль) растворяли в ЭМР (42 мл) и обрабатывали дихлоридом метилвиологена (0,42 г, 1,6 ммоль). Эту суспензию охлаждали до -78°С, обрабатывали триэтиламином (11,3 мл, 81 ммоль), а затем конденсировали газообразный трифторметилйодид (5,2 г) путем введения в раствор. Реакционный сосуд герметизировали, смесь немедленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 14 ч. Реакционный сосуд осторожно открывали, а затем удаляли летучие реагенты из раствора под сильной струей азота. Смесь вливали в насыщенный ЫаС1, разбавляли ЕьО и разделяли. Водную фазу трижды промывали Е12О, объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения темного масла (4,9 г). Неочищенный продукт подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Целевой продукт получали в виде светло-желтого масла (3,0 г, 37%).
Стадия С. Получение 2-хлор-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
2-Хлор-3-фтор-6-((трифторметил)тио)-бензонитрил (0,38 г, 1,5 ммоль) растворяли в смеси МеСЫ, СС14 и воды (объемное соотношение 1/1/2, 15 мл) и добавляли хлорид рутения(Ш) (9,1 мг, 0,04 ммоль). Одной процией добавляли пероксийодат натрия (0,94 г, 4,4 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли и промывали водный слой свежим хлористым метиленом. Объединенные экстракты пропускали через слой Р1ог1311® (предварительно увлажненный хлористым метиленом). Слой промывали хлористым метиленом, затем объединенные бесцветные фильтраты осторожно концентрировали в условиях вакуума до получения темного масла. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Продукт получали в виде светлого масла, которое при отстаивании давало белое твердое вещество (145 мг, 33%).
Стадия Ό. Получение 2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
2-Хлор-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (1,08 г, 3,75 ммоль) объединяли с бикар
- 92 032124
бонатом натрия (573 мг, 6,82 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и охлаждали суспензию до 0°С. К суспензии добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,5 г, 3,4 ммоль), смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% №2СО3 и этилацетатом, а затем разделяли. Органический слой трижды промывали 10% №2СО3, насыщенным NаΗСΟ3, сушили над №128О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 111 в виде бесцветного масла (339 мг, 21%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+ИН4) 431, 433;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,08 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,98-6,96 (м, 1Н), 6,83-6,79 (м, 1Н).
Пример 112.
С1 сно
8О2СЕЗ
Е
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид (соединение 112).
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил [соединение 111] (339 мг, 0,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали до -20°С. Раствор по каплям обрабатывали 1М диизобутилалюминийгидридом в гептанах (0,9 мл, 0,9 ммоль), перемешивали при -20°С в течение 90 мин, а затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили при 0°С постепенным добавлением 10% НС1 (~3 мл), а затем перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли хлористым метиленом и водой, а затем разделяли. Водный слой промывали хлористым метиленом, объединенные органические слои промывали водой, полунасыщенным NаΗСΟ3, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом гексана в этилацетате. Выходящий первым продукт собирали и концентрировали с получением соединения 112 в виде бесцветного масла (67 мг, 19%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,43 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 6,95-6,94 (м, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н).
Пример 113.
С1 нгГО
1- (2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)-Н-метилметанамин (соединение 113).
2- Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид [соединение 112] (20 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,15 мл) и обрабатывали метиламина гидрохлоридом (3,6 мг, 0,05 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (9,2 мкл, 0,05 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (30 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением 10% НС1 и перемешивали в течение 20 мин. Кислоту нейтрализовали добавлением насыщенного NаΗСΟ3, а затем разбавляли суспензию хлористым метиленом и водой. После разделения водный слой дважды промывали хлористым метиленом, объединенные органические слои промывали полунасыщенным NаΗСΟ3, водой, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали хроматографии на 81О2, элюируя ступенчатым градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 113 в виде бесцветного масла (9 мг, 41%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 432, 434;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (д, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н).
Пример 114.
С1 ΗΝ
Е №(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензил)-2-фторэтан-1 -амин (соединение 114).
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид [соединение 112] (20 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,15 мл) и обрабатывали 2-фторэтиламина гидрохлоридом (5,2 мкл, 0,05 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (30 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением 10% НС1 и перемешивали в
- 93 032124 течение 20 мин. Кислоту нейтрализовали насыщенным NаΗСО3, а затем разбавляли хлористым метиленом и водой. После разделения водный слой дважды промывали хлористым метиленом, объединенные органические слои промывали полунасыщенным NаΗСО3, водой, сушили над №2ЗО4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали хроматографии на З1О2, элюируя ступенчатым градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 114 в виде бесцветного масла (5,9 мг, 25%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ (М+Н) 464, 466;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,77-6,73 (м, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,11-3,09 (м, 1Н), 3,04-3,02 (м, 1Н).
Пример 115.
С1 (З)-4-((5-Хлорпиридин-3 -ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 115).
Стадия А. Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1она.
3- Хлор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)пиридин [получали способом, сходным с описанным в примере 8, стадия В, с использованием 3-хлор-5гидроксипиридина] (340 мг, 0,89 ммоль) растворяли в смеси ацетон/вода=6/1 (4,4 мл) и обрабатывали пиридиния паратолуолсульфонатом (22,4 мг, 0,090 ммоль). Смесь нагревали до 82°С в герметизированной бутыли в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под струей азота. Полученное твердое вещество повторно растворяли в этилацетате, органическую фазу дважды промывали насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №ьЗО4 и концентрировали в условиях вакуума до получения белого твердого вещества (300 мг, колич.).
Стадия В. Получение (Е,2)-Ы-бутил-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-имина.
4- ((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (300 мг, 0,89 ммоль) растворяли в бензоле (10 мл) и обрабатывали бутиламином (1,67 мл, 16,9 ммоль) и трифторуксусной кислотой (0,03 мл, 0,44 ммоль), а затем нагревали смесь с обратным холодильником с ловушкой ДинаСтарка в течение 2,5 ч. Развите реакции отслеживали методом Ή-ЯМР. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в этилацетате и насыщенном NаΗСО3, а затем разделяли. Органический слой промывали насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №ьЗО4 и концентрировали в условиях вакуума до получения липкого остатка (355 мг). Анализ этого вещества методом Ή-ЯМР обнаруживал наличие обоих иминоизомеров.
Стадия С. Получение 4-((5-хлорпирролидин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-она.
(Е,2)-Ы-бутил-4-((5-хлорпиридин-3 -ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имин (150 мг, 0,38 ммоль) обрабатывали сульфатом натрия (542 мг, 3,8 ммоль), а затем растворяли в безводном МеСN (4,8 мл) . Суспензию обрабатывали Зе1ес(Пиог® (338 мг, 0,95 ммоль). Колбу и обратный холодильник продували аргоном и нагревали до 82°С в течение 5,5 ч в атмосфере аргона, а затем перемешивали в течение 9 ч при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали концентрированой соляной кислотой (0,95 мл, 11,4 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Всю смесь концентрировали в условиях вакуума для удаления летучих растворителей. Полученную суспензию разбавляли этилацетатом и водой, а затем разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №2ЗО4 и концентрировали в условиях вакуума до получения твердого вещества. Неочищенное вещество очищали на З1О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество собирали и концентрировали до получения белого твердого вещества (91 мг, 63%).
Стадия Ό. Получение (З)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ола.
4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (89 мг, 0,24 ммоль) растворяли в хлористом метилене (1,1 мл), обрабатывали триэтиламином (0,07 мл, 0,48 ммоль) и муравьиной кислотой (0,03 мл, 0,7 ммоль), а затем охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали холодным раствором КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ЭРЕК| (1,5 мг), растворенного в хлористом метилене (1,1 мл). Реакционную смесь переносили в холодильник и оставляли отстаиваться при 4°С в течение 60 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума и подвергали хроматографии на З1О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Продукт концентрировали в условиях вакуума до получения бесцветного масла. Масло растворяли в хлористом метилене и гексане и повторно концентрировали с получением соедине
- 94 032124 ния 115 в виде белого твердого вещества (6, мг, 70%). Стереочистота составила э.и. >95% согласно анализу эфира Мошера. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ (М+Н) 376, 378;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,50-8,,9 (м, 1Н), 8,36-8,35 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7Д3 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,62-5,58 (м, 1Н), 3,62-3,,0 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 116.
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 116).
Стадия А. Получение (3-бром-,-фторфенил)(трифторметил)сульфана.
Трифторметилйодид (2,8, г, М,5 ммоль) конденсировали при -78°С введением в раствор, содержащий 3-бром-,-фторбензолтиол (1,00 г, ,,8 ммоль), дихлорид метилвиологена (118 мг, 0,,8 ммоль) и Е!3И (1,68 мл, 12,1 ммоль) в ОМЕ (6,, мл). Пробирку быстро закрывали тефлоновой крышкой с резьбой и тщательно герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 39 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали, вливали в солевой раствор (20 мл), экстрагировали Е!2О (5х,0 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Иа28О,) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (50 г 8ИАР, 16 объемов колонки, 1-20% Е!ОАс в гексанах) с получением (3-бром-,фторфенил)(трифторметил)сульфана (1,2 г, выход 90%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Стадия В. Получение 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (3-бром-,-фторфенил)(трифторметил)сульфану (1,20 г, ,,, ммоль) и КиС13 (22,6 мг, 0,11 ммоль) в смеси МеСИ (10 мл)/СС1, (10 мл)/Н2О (20 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (2,80 г, 13,1 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Иа28О,), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г 8ИАР, 1, объемов колонки, 2-20% Е!ОАс в гексане) с получением 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензола (1,1, г, 85%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое при отстаивании становилось белым твердым веществом.
Стадия С. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (соединение 116).
К 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензолу (307 мг, 1,0 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (161 мг, 1,1 ммоль) в ИМР (3,0 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (358 мг, 1,1 ммоль), затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 1, объемов колонки, 20-100% МеСИ в воде) с получением соединения 116 (389 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,31 (М-Н).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,30 (д, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,78-6,7, (м, 1Н).
Пример 117.
Вг
3-(2-Бром-,-((трифторметил)сульфонил)фенокси)бензонитрил (соединение 117).
К 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензолу (30,0 мг, 0,10 ммоль) и 3гидроксибензонитрилу (М,0 мг, 0,12 ммоль) в ИМР (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (38,0 мг, 0,12 ммоль), а затем нагревали до 50°С в течение 5 ч. Немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 1, объемов колонки), элюируя 20-100% МеСИ в воде с получением соединения 117 (35,6 мг, 0,09 ммоль, выход 90%) в виде белого масла. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,0, (М-Н).
Пример 118.
Вг
3-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 118).
К 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензолу (,0,0 мг, 0,13 ммоль) и 3-фтор-5- 95 032124 гидроксибензонитрилу (20,0 мг, 0,14 ммоль) в ΝΜΡ (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (46,0 мг, 0,14 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 30-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 118 (50 мг, 0,12 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. Ε0Μ8 Е8И-) т/ζ 422 (М-Н).
Пример 119.
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 119).
К Ζη(Ο’Ν)2 (8,8 мг, 0,08 ммоль) и 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил) бензолу (54,0 мг, 0,13 ммоль) в ΝΜΡ (1,0 мл) в атмосфере азота одной порцией добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (14,4 мг, 0,013 ммоль), а затем 5 раз удаляли воздух/заполняли азотом. Затем реакционную смесь нагревали до
100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали Еΐ2Ο (4x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8NΑΡ, 14 объемов колонки), элюируя 1-24% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 119 (28,4 мг, 0,08 ммоль, 60%) в виде прозрачного масла. ЕСМ8 Е8Д-) т/ζ 379 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,35 (д, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03-7,01 (м, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н).
Пример 120.
2-(3 -Циан-5 -фторфенокси)-5 -((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 120).
К Ζη(Ο’Ν); (7,8 мг, 0,07 ммоль) и 3-(2-бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-5фторбензонитрилу (47 мг, 0,11 ммоль) в ΝΜΡ (1,0 мл) в атмосфере азота одной порцией добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12,8 мг, 0,01 ммоль), а затем 5 раз удаляли воздух/заполняли азотом. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали Е1Ю (4x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 20-100% ΜеСN в воде, 14 объемов колонки), а затем на силикагеле (10 г 8NΑΡ, 5-40% ЕЮАс в гексане, 14 объемов колонки) с получением соединения 120 (10 мг, 0,03 ммоль, выход 24%) в виде прозрачного масла, которое при отстаивании давало белое твердое вещество. ЕСМ8 Е8И-) т/ζ 369 (М-Н).
Пример 121.
О
Метил-2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензоат (соединение 121).
К смеси 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (110 мг, 0,25 ммоль), РйЮАсЬ (5,7 мг, 0,025 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (10,5 мг, 0,025 ммоль) в ΌΜΕ (1,5 мл) и МеОН (1,0 мл), которая была насыщена монооксилдом углерода, по каплям добавляли триэтиламин (106 мкл, 0,76 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3,5 ч с подачей из баллона монооксила углерода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 20-100% ΜеСN в воде, 16 объемов колонки) с получением соединения 121 (47 мг, выход 45%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЕСМ8 Е8И-) т/ζ 411 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,58 (д, 1Н), 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,77-6, 73 (м, 1Н), 3, 94 (с, 3Н).
- 96 032124
Пример 122.
(2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 122).
К метил-2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензоату (24 мг, 0,06 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) при 0°С по каплям добавляли ΟΚΑΕ (1М в гептанах, 174 мкл, 0,17 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Избыток Ό^ΑΣ гасили осторожным добавлением ацетона (0,5 мл). Смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили (ИагЗОд), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ΝΑΡ, 14 объемов колонки, 20-55% ΕΐОΑс в гексане) с получением соединения 122 (16 мг, 0,04 ммоль, выход 72%) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 383 (М-Н).
Пример 123.
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид (соединение 123).
К (2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанолу (12 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв.), растворенному в ледяном СН2С12 (0,5 мл), одной порцией добавляли перйодинан Десс-Мартина (20 мг, 0,05 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили добавлением смеси насыщенный NаНСО3/Nа282О3=1/1 (2 мл), экстрагировали СН2С12 (2x5 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10 г 8ΝΑΡ, 14 объемов колонки, 7-60% ΕΐОΑс в гексане) с получением соединения 123 (11 мг, выход 92%) в виде прозрачного масла.
Пример 124.
С1
1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 124).
К 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензальдегиду (5,0 мг, 0,01 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) при комнатной температуре добавляли трифторид (диэтиламино)серы (10 мг, 0,08 ммоль) и перемешивали в течение 4,5 суток в герметизированной колбе. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NаНСОз (1 мл), экстрагировали МТВЕ (3x3 мл), промывали солевым раствором (3 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ΝΑΡ, 14 объемов колонки, 2-20% Ε^Αο в гексане) с получением соединения 124 (4,0 мг, 0,01 ммоль, выход 75%) в виде прозрачного масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : δ 8,35-8,34 (м, 1Н), 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,17-6,90 (м, 4Н), 6,82-6,78 (м, 1Н).
Пример 125.
С1
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензамид (соединение 125).
Стадия А. Получение 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензойной кислоты.
К метил-2-(3-хлор-5-фторфенокси) -5-((трифторметил) сульфонил)бензоату (45 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТНГ/вода=4/1 (1,25 мл) одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (46 мг, 1,1 ммоль, 10 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляли 4н. НС1 (4 мл), экстрагировали ΕΐОΑс (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензойной кислоты (27,8 мг, 64% выход) в виде липкой белой пены.
Стадия В. Получение 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-( (трифторметил)сульфонил)бензамида (соедине
- 97 032124 ние 125).
К раствору 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензойной кислоты (22,0 мг, 0,055 ммоль), ΝΗ-ΑΊ (6,0 мг, 0,11 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (29 мкл, 0,165 ммоль) в ИМТ (0,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридин-1-илметилен]-Ы-метилметанаминия гексафторфосфата Ν-оксид, (ΗΑΤυ) (42,0 мг, 0,11 ммоль), а затем перемешивали в течение 16 ч в герметизированном реакционном флаконе. Немедленно проводили очистку на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 125 (15,4 мг, выход 70%). ЬСМ3 Ε3Ι(-) т/ζ 396 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,95 (д, 1Н), 8,07-8,04 (м, 1Н), 7,21 (ушир. с, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,02-7,01 (м, 1Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 6,01 (ушир. с, 1Н).
Пример 126.
С1
3-[2-(3 -Хлор-5 -фторфенокси)-5 -(трифторметилсульфонил)фенил] пропан-1-ол (соединение 126). Стадия А. Получение 2-аллил-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола.
В оснащенном септой флаконе в атмосфере азота к дегазированной смеси 2-бром-1-(3-хлор-5фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола (116 мг, 0,27 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30,9 мг, 0,03 ммоль) в ИМТ (2 мл) при комнатной температуре шприцем добавляли аллил(трибутил)станнан (0,13 мл, 0,43 ммоль). Септу быстро заменяли устойчивой к микроволнам крышкой и герметизировали флакон с азотом над жидкостью. Затем реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали МТВЕ (10 мл), а затем перемешивали с насыщенным ΚΡ (10 мл) в течение 30 мин. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили (^гБОд), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 3NΑΡ, 14 объемов колонки, 025% ΕΐΟΑс в гексане) с получением 2-аллил-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола (95 мг, 0,24 ммоль, выход 90%) в виде прозрачного масла.
Стадия В. Получение 3-[2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]пропан-1-ола (соединение 126).
К 2-аллил-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензолу (26,0 мг, 0,07 ммоль) в тетрагидрофуране (0,50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,4М в ТОТ, 0,25 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°С, затем добавляли 1н. NаΟΗ (1 мл) и 30% Н2О2 (100 мкл), перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили ^а^ОД фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 3NΑΡ, 14 объемов колонки, 12-100% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 126 (6,0 мг, 0,015 ммоль, выход 22%) в виде бесцветного масла. ЬСМ3 Ε3Ι(-) т/ζ 457 (Μ+ΗСΟ2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,96 (д, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 3,74-3,60 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 1,97-1,90 (м, 2Н), 1,40-1,37 (м, 1Н).
Пример 127.
ОН
2-[2-(3 -Хлор-5 -фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил] этанол (соединение 127).
Стадия А. Получение 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)-2-винилбензола.
Во флаконе для микроволновой обработки при комнатной температуре в атмосфере азота к дегазированной смеси 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола (64 мг, 0,15 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (17 мг, 0,01 ммоль) в ИМТ (1 мл) добавляли трибутил(винил)станнан (0,05 мл, 0,17 ммоль). Септу быстро заменяли обжимной крышкой и герметизировали реакционный флакон. Затем реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную смесь немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)-2винилбензола (40 мг, 0,1 ммоль, выход 67%) в виде желтого масла.
- 98 032124
Стадия В. Получение 2-[2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]этанола (соединение 127).
К 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)-2-винилбензолу (38,0 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (0,20 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,4М в ТНР, 0,8 мл, 0,32 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Затем реакционную смесь осторожно добавляли к ледяной воде (10 мл), МТВЕ (10 мл), 3н. №1ОН (0,5 мл) и 30% Н2О2 (100 мкл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г ЗНАР, 14 объемов колонки, 2-40% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 127 (9,0 мг, 0,02 ммоль, выход 22%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЬСМ8 ЕЗ1(-) т/ζ 397 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,02-6,99 (м, 2Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 1,50-1,47 (м, 1Н).
Пример 128.
С1
2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 128).
Стадия А. Получение (3-хлор-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана.
Трифторметилйодид (2,17 г, 11,1 ммоль) конденсировали введением при -78°С в раствор 3-хлор-4фторбензолтиола (0,6 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), дихлорида метилвиологена (95 мг, 0,37 ммоль, 0,1 экв.) и Е!дЫ (1,3 мл, 9,2 ммоль, 2,5 экв.) в ЭМР (5,0 мл). Септу быстро заменяли на тефлоновую винтовую крышку и тщательно герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали, вливали в солевой раствор (20 мл), экстрагировали Е!2О (5x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№ьЗО4) и концентрировали в условиях вакуума с использованием низкотемпературной водяной бани. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г ^АР, 14 объемов колонки, 1-10% Е!ОАс в гексане) с получением (3-хлор-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана (600 мг) в виде прозрачного бесцветного масла, которое немедленно использовали в следующей реакции.
Стадия В. Получение 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (3-хлор-4-фторфенил)(трифторметил)сульфану (600 мг, 2,6 ммоль, 1,0 экв.) и КиС13 (13,5 мг, 0,065 ммоль, 0,025 экв.) в смеси ΜеСN (6 мл)/СС14 (6 мл)/Н2О (12 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,80 г, 8,4 ммоль, 3,23 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали СН2С12 (30 мл), затем экстрагировали СН2С12 (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г 8NΛΡ, 14 объемов колонки), элюируя 1-20% Е!ОАс в гексане, с получением 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (530 мг, выход 55% в 2 приема) в виде прозрачного бесцветного масла, которое преобразовывалось в белое твердое вещество при охлаждении до -78°С.
Стадия С. Получение 2-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (соединение 128).
К 2-хлор-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензолу (30,0 мг, 0,11 ммоль) и 3-фтор-5-хлорфенолу (18,0 мг, 0,13 ммоль) в ИМР (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (41,0 мг, 0,126 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 30-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 128 (41,6 мг, 0,13 ммоль, выход 94%) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 ЕЗ1(-) т/ζ 387 (М-Н).
Пример 129.
С1
1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение
129).
Стадия А. Получение (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(трифторметил)сульфана:
В толстостенный сосуд с септой, мешальником и дихлоридом метилвиологена (60 мг, 0,24 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли ЭМР (3,0 мл), 2-хлор-5
- 99 032124 (трифторметил)бензолтиол (500 мг, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) и Е13Ы (819 мкл, 5,9 ммоль, 2,5 экв.). Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, после чего через оснащенные иглой трубки Тудоп по стенке сосуда (с подсоединенным барботером) добавляли СЕ31 (1,38 г, 7,1 ммоль). Затем септу быстро заменяли тефлоновой винтовой крышкой, реакционный сосуд плотно герметизировали и нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и осторожно открывали. Затем содержимое сосуда вливали в воду (10 мл), экстрагировали ЕьО (5x10 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г 8ЫАР, 14 объемов колонки), элюируя 5-40% ЕЮАс в гексане, с получением (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(трифторметил)сульфана (450 мг, выход 68%) в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия В. Получение 1-хлор-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(трифторметил)сульфону (450 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) и КиС13 (3,3 мг, 0,02 ммоль, 0,01 экв.) в смеси МеСЫ/СС14/Н2О=1/1/2 (8 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,03 г, 4,8 ммоль, 3,0 экв.) и энергично перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали СН2С12 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ЫАР, 14 объемов колонки), элюируя 2-30% ЕЮАс в гексане, с получением
1-хлор-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил)бензола (426 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Получение 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил) бензола (соединение 129).
К 1-хлор-4-(трифторметил)-2-( (трифторметил)сульфонил)бензолу (46 мг, 0,147 ммоль, 1,0 экв.) и 3хлор-5-фторфенолу (32 мг, 0,221 ммоль, 1,5 экв.) в бензоле (2,0 мл) добавляли карбонат калия (31 мг, 0,221 ммоль, 1,5 экв.), а затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Проводили очистку на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 30-100% МеСЫ в воде) с получением соединения 129 (39,4 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 421 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,39-8,38 (м, 1Н), 7,98-7,95 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,956,94 (м, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н).
Пример 130.
Вг
2-Бром-1-(3-хлор-5 -фторфенокси)-4-(винилсульфонил)бензол (соединение 130).
Стадия А. Получение 2-((3-бром-4-фторфенил)тио)этилацетата.
К 3-бром-4-фторбензолтиолу (500 мг, 2,42 ммоль, 1,0 экв.) и 2-бромэтилацетату (807 мг, 4,83 ммоль, 2,0 экв.) смеси диоксан/вода=1/1 (14,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли бикарбонат натрия (609 мг, 7,24 ммоль, 3,0 экв.), а затем перемешивали в течение 62 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный 2-((3-бром-4фторфенил)тио)этилацетат использовали без очистки в следующей реакции.
Стадия В. Получение 2-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)этилацетат.
К Охопе® (3,28 г, 5,3 ммоль, 2,2 экв.) в воде (12,0 мл) по каплям через капельную воронку в течение 10 мин добавляли неочищенный 2-((3-бром-4-фторфенил)тио)этилацетат (709 мг, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (12,0 мл), а затем перемешивали дополнительно в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, экстрагировали МТВЕ (4x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 10100% ЕЮАс в гексане) с получением 2-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)этилацетата (530 мг, 67% в 2 приема) в виде прозрачного масла, которое при отстаивании медленно становилось белым твердым веществом.
Стадия С. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(винилсульфонил)бензола (соединение 130).
К 2-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)этилацетату (40 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлор-5фторфенолу (22 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) в ЫМР (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (48 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.), затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСЫ в воде), а затем на силикагеле (10 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 7-60% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 130 (9,5 мг, выход 20%) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 389 (М-Н);
- 100 032124 ’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,18 (д, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,97-6,9, (м, 1Н), 6,82-6,81 (м, 1Н), 6,70-6,6, (м, 2Н), 6,5,-6,50 (м, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1Н).
Пример 131.
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)бензол (соединение 131).
Стадия А. Получение (3-бром-,-фторфенил)(дифторметил)сульфана.
К дегазированной смеси 3-бром-5-фторбензолтиола (1,00 г, ,,8 ммоль) и КОН (5,,2 г, 96,6 ммоль) в МеСИ (2,,0 мл) и воде (2,,0 мл) при -78°С в атмосфере азота одной порцией шприцем добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (2,58 г, 9,66 ммоль).
Охлаждающую баню немедленно удаляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали МТВЕ (,х50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили (Иа28О,), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный (3-бром-4-фторфенил)(дифторметил)сульфан (1,2, г) немедленно использовали в следующей реаккции.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,5,-7,50 (м, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н).
Стадия В. Получение 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (3-бром-,-фторфенил)(дифторметил)сульфану (1,2, г, ,,83 ммоль) и КиС13 (25 мг, 0,12 ммоль) в смеси МеСИ (10 мл)/СС1, (10 мл)/Н2О (20 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (2,58 г, 12,06 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали дихлорметаном, затем органический фильтрат промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Иа28О,), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г 8ИАР, 1, объемов колонки, 5-,0% Е!ОАс в гексанах) с получением 2-бром-1-фтор-,-((трифторметил)сульфонил)бензола (1,16 г, выход 83% в 2 приема) в виде прозрачного бесцветного масла, которое при отстаивании становилось белым твердым веществом.
Стадия С. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)бензола (соединение 131).
К 2-бром-,-( (дифторметил)сульфонил)-1-фторбензолу (289 мг, 1,0 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (161 мг, 1,1 ммоль) в ИМР (3,0 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (358 мг, 1,1 ммоль), затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч и ,5 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 1, объемов колонки, 20-100% МеСИ в воде) с получением соединения 131 (369 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,13 (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,26 (д, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,0,-7,00 (м, 1Н), 6,90-6,89
3-(2-Бром-4-((дифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 132).
Получение 3-(2-бром-4-((дифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрила (соединение 132).
К 2-бром-,-((дифторметил)сульфонил)-1-фторбензолу (61,0 мг, 0,21 ммоль) и 3-фтор-5гидроксибензонитрилу (32,0 мг, 0,23 ммоль) в ИМР (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (76,0 мг, 0,23 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 1, объемов колонки, 20-100% МеСИ в воде) с получением соединения 132 (76 мг, 0,19 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,0, (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,30 (д, 1Н), 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 7,067,03 (м, 1Н), 6,2, (т, 1Н).
Пример 133.
ΟΝ р о''о
- 101 032124
2-(3 -Хлор-5 -фторфенокси)-5 -((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 133).
К Ζπ(ΟΝ)3 (9,5 мг, 0,08 ммоль) и 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил) бензолу (56,0 мг, 0,14 ммоль) в ЫМР (0,6 мл) в атмосфере азота одной порцией добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15,6 мг, 0,014 ммоль). Из колбы 5 раз откачивали воздух/обратно заполняли азотом. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали ЕеО (4x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 15%-100% МеСЫ в воде, 14 объемов колонки) с получением соединения 133 (4,6 мг, 0,01 ммоль, выход 9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 360 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,34 (д, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,22-
2-(3 -Циан-5 -фторфенокси)-5 -((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 134).
Стадия А. Получение 2-фтор-5-меркаптобензонитрила.
К ледяному раствору РРН3 (17,91 г, 68,30 ммоль, 3,0 экв.) в СН2С12 (24,0 мл) и ИМР (1,3 мл) по каплям через капельную воронку в течение 20 мин добавляли 3-циан-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (5,00 г, 22,77 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (24,0 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь разбавляли 1н. НС1 (50 мл), экстрагировали СН2С12 (3x50 мл), а затем концентрировали. Добавляли МТВЕ (200 мл), РН3РО удаляли путем фильтрования, остаток на фильтре промывали МТВЕ (150 мл), органические фазы объединяли и концентрировали. Проводили очистку на силикагеле (100 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 12-80% СН2С12 в гексанах) с получением 2-фтор-5меркаптобензонитрила (2,90 г, выход 83%) в виде рыхлого белого твердого вещества.
Стадия В. Получение 5-((дифторметил)тио)-2-фторбензонитрила.
К дегазированной смеси 2-фтор-5-меркаптобензонитрила (475 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и КОН (3,48 г, 62 ммоль, 20,0 экв.) в МеСЫ (15,0 мл) и воде (15,0 мл) при -78°С в атмосфере азота одной порцией шприцем добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (1,66 г, 6,2 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь немедленно удаляли с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали МТВЕ (4x20 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 5((дифторметил)тио)-2-фторбензонитрил (630 мг) немедленно использовали в следующей реакции.
Стадия С. Получение 5-((дифторметил)сульфонил)-2-фторбензонитрила.
К 5-((дифторметил)тио)-2-фторбензонитрилу (630 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и ЯиС13 (16 мг, 0,078 ммоль, 0,025 экв.) в смеси МеСЫ/СС14/вода=1/1/2 (30 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,66 г, 7,8 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали остаток на фильтре СН2С12 (30 мл), экстрагировали СН2С12 (2x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали через 3 см слой Р1ог1311® и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 7-60% ЕЮАс в гексане) с получением 5-((дифторметил)сульфонил)-2-фторбензонитрила (528 мг, выход 72% в 2 приема) в виде белого твердого вещества.
Стадия Ό. Получение 2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-((дифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 134).
К 2-бром-4-((дифторметил)сульфонил)-1-фторбензолу (46,0 мг, 0,20 ммоль) и 5((дифторметил)сульфонил)-2-фторбензонитрилу (30,0 мг, 0,22 ммоль) в ЫМР (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (70,0 мг, 0,22 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСЫ в воде) с получением соединения 134 (44,8 мг, 0,13 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 351 (М-Н).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,34 (д, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,227,19 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,26 (т, 1Н).
- 102 032124
Пример 135.
1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензол (соединение 135).
Стадия А. Получение 4-(дифторметилсульфанил)-1-фтор-2-метилбензола.
К дегазированной смеси 4-фтор-3-метилбензолтиола (500,0 мг, 3,5 ммоль) и гидроксида калия (3,95 г, 70,33 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и воде (15 мл) при -78°С в атмосфере азота шприцем добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (1,88 г, 7,0 ммоль). Затем реакционную смесь немедленно нагревали до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 4-(дифторметилсульфанил)-1-фтор-2-метилбензол использовали в полученном виде в следующей реакции.
Стадия В. Получение 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензола.
К 4-(дифторметилсульфанил)-1-фтор-2-метилбензолу (676 мг, 3,52 ммоль) и хлориду рутения(Ш) (18,25 мг, 0,09 ммоль) в смеси тетрахлорид углерода (8 мл)/ацетонитрил (8 мл)/вода (16 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,51 г, 7,0 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой (20 мл), промывали СН2С12 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензола (480 мг, 2,14 ммоль, выход 61%).
Стадия С. Получение 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензола (соединение 135).
К 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензолу (50 мг, 0,22 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (36 мг, 0,25 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (80 мг, 0,25 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным ЬС-МЗ. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением соединения 135 (43,6 мг, 0,12 ммоль, выход 53%) в виде коричневого масла. ЬСМЗ ЕЗ1(-) ш/ζ 349 (М-Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (д, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,84-6,83 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 1Н), 6,19 (т, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 136.
Ме
3-[4-(Дифторметилсульфонил)-2-метилфенокси]-5-фторбензонитрил (соединение 136).
К 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензолу (50 мг, 0,22 ммоль) и 3-фтор-5гидроксибензонитрилу (34 мг, 0,25 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (8 мг, 0,25 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным ЬС-МЗ. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20100% МеСN в воде) с получением соединения 136 (27 мг, 0,08 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ ЕЗ1(-) ш/ζ 340 (М-Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,21 (т, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 137.
Вг
2-Бром-1-(3-хлор-5 -фторфенокси)-4-((фторметил)сульфонил)бензол (соединение 137).
Стадия А. Получение (фторметил)(4-фторфенил)сульфана.
К раствору 1-фтор-4-(метилсульфинил)бензола (1,0 г, 6,3 ммоль) и ЗЬС13 (43 мг, 0,190 ммоль) в СН2С12 (32 мл) при -5°С в атмосфере азота по каплям добавляли трифторид(диэтиламино) серы (1,46 мл,
- 103 032124
11,1 ммоль), растворенный в СН2С12 (1,8 мл), а затем перемешивали в течение 14 ч в процессе постепенного нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением по каплям насыщенного NаΗСΟ3 (10 мл), перемешивали в течение 30 мин, экстрагировали СН2С12 (2x30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г 8NΑΡ, 14 объемов колонки, 5-50% Е1ОАс в гексане) с получением (фторметил)(4-фторфенил)сульфана (748 мг, 74% выход) в виде желтого масла.
Стадия В. Получение 1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола.
К ледяному раствору Охопе® (6,32 г, 10,3 ммоль) в воде (20,0 мл) при энергичном перемешивании по каплям добавляли (фторметил)(4-фторфенил)сульфан (748 мг, 4,7 ммоль) в МеОН (20,0 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно 14 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат разбавляли солевым раствором (50 мл), экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20100% ΜеСN в воде) с получением 1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола в виде прозрачного масла.
Стадия С. Получение 2-бром-1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола.
К 1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензолу (205 мг, 1,07 ммоль) в Н28О4 (1,2 мл) при комнатной температуре двумя равными порциями в течение 30 мин добавляли Ν-бромсукцинимид (228 мг, 1,28 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед, экстрагировали дихлорметаном (4x10 мл), промывали 3н. №1ОН (10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением 2-бром-1-фтор-4((фторметил)сульфонил)бензола (217 мг, 75% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия Ό. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((фторметил)сульфонил)бензола (соединение 137).
К 2-бром-1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензолу (30 мг, 0,11 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (21 мг, 0,144 ммоль) в ΝΜΡ (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (47 мг, 0,144 ммоль), а затем нагревали до 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 137 (31,7 мг, выход 72%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 395 (М-Н), ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,25 (д, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,87-6,86
2-Бром-1 -(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(метилсульфонил)бензол (соединение 138).
Стадия А. Получение 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола.
К 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензолу (515 мг, 2,96 ммоль) в концентрированой Н28О4 (3,0 мл) двумя равными порциями в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли Ν-бромсукцинимид (579 мг, 3,25 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали в течение 6 ч. Смесь осторожно вливали в воду со льдом (10 мл), экстрагировали СН2С12 (4x15 мл), промывали 3н. №1ОН (10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (10 г 8NΑΡ, 14 объемов колонки, 6-50% Е1ОАс в гексане) с получением 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (530 мг, 71% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(метилсульфонил)бензола (соединение 138).
К 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензолу (114 мг, 0,45 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (79 мг, 0,54 ммоль) в ИМР (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (176 мг, 0,54 ммоль), а затем нагревали до 50°С в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 138 (113 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 377 (М-Н).
Пример 139.
ΟΝ
С1
2-(3 -Хлор-5 -фторфенокси)-5 -(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 139).
Во флаконе для микроволновой обрабоки к раствору 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4- 104 032124 (метилсульфонил)бензола (40 мг, 0,105 ммоль) в ΝΜΡ (0,4 мл) одной порцией добавляли цианид меди(£) (11 мг, 0,126 ммоль), герметизировали, а затем нагревали до 190°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 139 (9 мг, выход 25%). ЬСМ8 Е8Ц-) т/ζ 370 (Μ·ΙΙ(Ό·),
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,29-8,28 (м, 1Н), 8,09-8,06 (м, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,97-6,96 (м, 1Н), 6,83-6,79 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н).
Пример 140.
С1
3-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензол (соединение 140).
Стадия А. Получение 2,4-дибром-3-метилбензолсульфонилхлорида.
К хлорсульфоновой кислоте (10 мл, 150 ммоль) при комнатной температуре через капельную воронку в течение 10 мин по каплям добавляли 1,3-дибром-2-метилбензол (5,5 мл, 40 ммоль), перемешивали в течение 2 ч, затем нагревали до 40°С и перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь осторожно вливали в смесь воды со льдом (250 мл), грязно-белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях вакуума. Неочищенный 2,4-дибром-3-метилбензолсульфонилхлорид (13,3 г, 91%) использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 2,4-дибром-3-метилбензолтиола.
К ледяному раствору трифенилфосфина (8,28 г, 31,57 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и ΌΜΕ (1,2 мл) по каплям в течение 20 мин добавляли раствор 2, 4-дибром-3-метилбензолсульфонилхлорида (5 г, 14,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч. Смесь гасили добавлением 1н. ΗΟΊ (30 мл), экстрагировали ΟΗ2α2 (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Ρ1ι3ΡΟ удаляли путем перемешивания неочищенного продукта в МТВЕ (100 мл), а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (50 г 8NΑΡ, 14 объемов колонки, 0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением 2,4-дибром-3-метилбензолтиол (1,7 г, 5,7 ммоль, 40% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Получение 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензол.
Трифторметилйодид (1,77 г, 9,0 ммоль) конденсировали введением при 78°С в дегазированный раствор 2,4-дибром-3-метилбензолтиола (850 мг, 3,0 ммоль), триэтиламина (1,05 мл, 7,5 ммоль) и гидрата дихлорида метилвиологена (77,5 мг, 0,3 ммоль) в ΌΜΕ (8,2 мл) в толстостенный сосуд через септу, подсоединенную к барботеру. Реакционный сосуд быстро герметизировали тефлоновой винтовой крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли Е1Ю (50 мл), промывали насыщенным NаΗСΟ3 (20 мл), водную фазу снова экстрагировали Е1Ю (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензол использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия Ό. Получение 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола.
К 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензолу (1 г, 2,9 ммоль) и хлориду рутения(Ш) (14,8 мг, 0,07 ммоль) в смеси ацетонитрил (7 мл)/тетрахлорид углерода (7 мл)/вода (14 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,34 г, 6,3 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой (20 мл), промывали ΟΗ2α2 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (660 мг, 1,7 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия Е. Получение 3-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (соединение 140).
К 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензолу (328 мг, 0,86 ммоль) и 3-хлор-5фторфенолу (138 мг, 0,94 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (3,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли гидрокарбонат цезия (183 мг, 0,94 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным Εί'.'-Μ8. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 140 (140 мг, 0,3 ммоль, выход 35%). ЬСМ8 Е8Д-) т/ζ 445 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,87-6,86 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н).
- 105 032124
Пример 141.
3-[3-Бром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фторбензонитрил (соединение 141).
К 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензолу (100,0 мг, 0,26 ммоль) и 3-фтор-5гидроксибензонитрилу (35,9 мг, 0,26 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (51,2 мг, 0,16 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным ЬС-М8 (20 ч). Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением соединения 141 (71 мг, 0,15 ммоль, выход 59%) в виде бесцветного масла. ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 438 (М+Н).
Пример 142.
3-Фтор-5-[3-(3 -гидроксипроп-1 -инил)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 142).
К дегазированной смеси 3-[3-бром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фторбензонитрила (51 мг, 0,12 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,16 ммоль) и пропаргилового спирта (0,02 мл, 0,30 ммоль) в ОМЕ (0,90 мл) под струей азота добавляли йодид медиД) (4,4 мг, 0,02 ммоль) и дихлорпалладия трифенилфосфан (8,2 мг, 0,01 ммоль). Септу быстро заменяли обжимной крышкой и герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением соединения 142 (4,7 мг, 0,01 ммоль, выход 10%) в виде коричневого масла. ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 412 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,96-1,91 (м, 1Н).
Пример 143.
3-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензол (соединение 143).
Стадия А. Получение 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензола.
В толстостенном сосуде при 78°С трифторметилйодид (3,6 г, 18,3 ммоль) конденсировали введением в дегазированный раствор 2,4-дихлор-3-метилбензолтиола (1,18 г, 6,1 ммоль), триэтиламина (2,1 мл, 15,3 ммоль) и гидрата дихлорида метилвиологена (157 мг, 0,6 ммоль) в ОМЕ (8,2 мл). Реакционный сосуд затем быстро герметизировали тефлоновой винтовой крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли ШуО (50 мл), промывали насыщенным NаНСО3 (20 мл), водную фазу снова экстрагировали ШьО (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. 1,3-Дихлор-2метил-4-(трифторметилсульфанил)бензол (1,59 г, 6,1 ммоль, выход 99,6%) использовали без дополнительной очистки в следующей реакции, предполагая количественный выход.
Стадия В. Получение 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола.
К 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензолу (1,59 г, 6,1 ммоль) и хлориду руьения(Ш) (31,6 мг, 0,15 ммоль) в смеси ацетонитрил (15 мл)/тетрахлорид углерода (15 мл)/вода (30 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (3,26 г, 15,2 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли водой (20 мл), промывали СН2С12 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (№28О4) , фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (1,2 г, 4,1 ммоль, выход 67% в 2 приема) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Получение 3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (соединение 143).
К раствору 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (70 мг, 0,24 ммоль) и 3-хлор-5
- 106 032124 фторфенола (32 мг, 0,22 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (71 мг, 0,22 ммоль), перемешивали в течение 45 мин, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 30-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 143 (67 мг, 0,16 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 401 (М-Н).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,88-6,86 (м, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н).
Пример 144.
3-Фтор-5-[3-хлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 144).
К раствору 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (70 мг, 0,24 ммоль) и 3-фтор-5гидроксибензонитрила (30 мг, 0,22 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (71 мг, 0,22 ммоль), перемешивали в течение 45 мин, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 30-100% ΜеСN в воде) с получением продукта с небольшим количеством примесей, который дополнительно очищали на силикагеле (10 г 8ΝΑΡ, 14 объемов колонки, 2-26% ЕΐОΑс в гексане) с получением соединения 144 (33 мг, 0,08 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 392 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,94-6,91 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 145.
Ме О
3-Фтор-5-[3-формил-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 145).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)-3-винилфенокси]бензонитрила.
К дегазированной смеси 3-[3-хлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фторбензонитрила (250 мг, 0,63 ммоль) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (45 мг, 0,06 ммоль) в ОМЕ (3,6 мл) при комнатной температуре добавляли трибутил(винил)станнан (300 мкл, 1,0 ммоль). Затем из флакона для микроволновой обработки трижду откачивали воздух/заполняли азотом. Септу быстро заменяли обжимной крышкой, герметизировали, а затем нагревали реакционную смесь до 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли МТВЕ (5 мл) и насыщенным КЕ (10 мл), а затем перемешивали в течение 30 мин. Водный слой экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ΝΑΡ, 14 объемов колонки, 2-50% ЕΐОΑс в гексане) с получением 3-фтор-5-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)-3-винилфенокси]бензонитрила (179 мг, 0,46 ммоль, выход 73%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-[3-формил-2-метил-4-(трифторметилсульфонил) фенокси] бензонитрила (соединение 145).
К 3-фтор-5-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)-3-винилфенокси]бензонитрилу (85 мг, 0,22 ммоль) и пероксийодату натрия (142 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (0,9 мл) и воде (0,3 мл) при комнатной температуре по каплям шприцем добавляли тетраоскоосмий (0,07 мл, 0,01 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали ЕΐОΑс (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку на силикагеле (25 г 8ΝΑΡ, 14 объемов колонки, % ЕΐОΑс в гексане) с получением соединения 145 (50 мг, 0,13 ммоль, выход 59%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 386 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,62 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н).
- 107 032124
Пример 146.
Ме НО
3-Фтор-5-[3-(гидроксиметил)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 146).
К неочищенному 3-фтор-5-[3-формил-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрилу (5 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (2 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1 капли 1н. НС1, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали Е!ОАс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТЬС (25% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 146 (2 мг, 0,005 ммоль, выход 40%) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 434 (М+НСО2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 4,99 (д, 2Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример 147.
Метил-(Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еноат (соединение 147).
В раекционном флаконе, оснащенном мешальником, к 3-[3-бром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фторбензонитрилу (65 мг, 0,15 ммоль) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,45 ммоль) и ЭМР (1 мл), а затем трижды удаляли воздух/заполняли азотом. Добавляли метилпроп-2еноат (0,07 мл, 0,74 ммоль) и димер ди-ц-хлорбис[5-гидрокси-2-[1-(гидроксиимино)этил)фенил]палладия (8,7 мг, 0,01 ммоль). Септу быстро заменяли обжимной крышкой и герметизировали флакон. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через фритту и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 20-100% МеСЫ в воде) с получением соединения 147 (38 мг, 0,08 ммоль, выход 54%) в виде прозрачного масла. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 442 (М-Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,03 (д, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 148.
Этил-(Е)-3-(3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)акрилат (соединение 148).
Стадия А. Получение (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил] проп-2-еновой кислоты.
К метил-(Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2еноату (140 мг, 0,32 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (66,31 мг, 1,58 ммоль), а затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. НС1 (1 мл), экстрагировали Е!ОАс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную (Е)3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновую кислоту (120 мг, 0,28 ммоль, выход 88%) использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение этил-(Е)-3-(3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)акрилата (соединение 148).
К (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновой кислте (11 мг, 0,03 ммоль), Ы,Ы-диизопропилэтиламину (6,6 мг, 0,05 ммоль) и этанолу (5,9 мг, 0,13 ммоль) в ЭМР (0,20 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли [(диметиламино)-1Н-1,2,3
- 108 032124 триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-Ы-метилметанаминия гексафторфосфата Ν-оксид (НАТИ) (14,7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением соединения 148 (6,7 мг, 0,015 ммоль, выход 57%) в виде желтого масла. ЬСМЗ ЕЗ1(+) т/ζ 458 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 4,31 (кв, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,36 (т, 3Н).
Пример 149.
(Е)-Ы-Бензил-3-(3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)акриламид (соединение 149).
К (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновой кислоте (10 мг, 0,02 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламину (6 мг, 0,05 ммоль) и бензиламину (5 мг, 0,05 ммоль) в ИМР (0,2 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли [(диметиламино)-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-Ы-метилметанаминия гексафторфосфата Ν-оксид (НАТИ, 13,3 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 13 ч. Неочищенный продукт немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением соединения 149 (5,1 мг, 0,01 ммоль, выход 42%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 519 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,39-7,29 (м, 5Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,06-6,02 (м, 2Н), 4,60 (д, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 150.
3-Фтор-5-[2-метил-3-[(Е)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)винил]-4-(трифторметилсульфонил)фенокси] бензонитрил (соединение 150).
Стадия А. Получение (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил] проп-2-енгидразида.
К (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновой кислоте (50 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламину (49 мкл, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) при 0°С по каплям добавляли изобутилхлороформиат (17 мкл, 0,13 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. При 0°С добавляли гидразина моногидрат (28,25 мкл, 0,5800 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали, а затем использовали неочищенный продукт без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-[2-метил-3-[(Е)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)винил]-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрила (соединение 150).
К хорошо перемешанному раствору (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-енгидразида (23 мг, 0,05 ммоль) в триэтилортоформиате (460 мкл, 3,0 ммоль) добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (2 мг, 0,01 ммоль), а затем нагревали реакционную смесь до 90°С до завершения реакции согласно данным ЬС-МЗ. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях вакуума. Затем реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением соединения 150 (21 мг, 0,05 ммоль, выход 89%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 454 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,47 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,18 (м, 1Н), 7,10 -7,07 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
- 109 032124
Пример 151.
3-Фтор-5-[2-метил-3-[(Е)-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)винил]-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 151).
К хорошо перемешанному раствору (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-енгидразида (20 мг, 0,05 ммоль) в триэтилортоацетате (400 мкл, 2,2 ммоль) добавляли паратолуолсульфоновой кислоты моногидрат (1,7 мг, 0,01 ммоль), а затем нагревали реакционную смесь до 90°С до завершения реакции согласно данным ЬС-М3. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях вакуума. Реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 151 (1,3 мг, 0,003 ммоль, выход 6%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 468 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,18-7,17 (м, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Пример 152.
2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 152).
Стадия А. Получение 3-бром-2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида.
К хлорсульфоновой кислоте (6,68 мл, 66 ммоль) медленно добавляли 2-бром-1,3-дихлорбензол (5,0 г, 22,1 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 82°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь при энергичном перемешивании медленно добавляли к воде со льдом (200 мл). Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-бром-2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (5,9 г, 18,2 ммоль, выход 82%) в виде твердого вещества.
Стадия В. Получение 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола.
К трифенилфосфину (58,94 г, 225 ммоль) в СЩСЕ (80 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (5,8 мл, 75 ммоль) при 0°С добавляли 3-бром-2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (24,3 г, 74,9 ммоль) в СШСЕ (80 мл). После добавления смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли соляную кислоту (1н., 80 мл) и СЩСЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси МТВЕ/гексан=1/5 (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали 100 мл смеси гексан/МТВЕ=1/5. Фильтрат экстрагировали 1н. раствором карбоната калия (3x50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали МТВЕ (2x50 мл). Водный слой подкисляли до рН ~5 добавлением 1н. ΗΟ и экстрагировали МТВЕ (200 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны/СЩСкШИ, с получением 3-бром-2,4дихлорбензолтиола (17,6 г, 68 ммоль, выход 91%) в виде твердого вещества.
Стадия С. Получение 2-бром-1,3-дихлор-4-метилсульфанилбензола.
К смеси 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола (2,0 г, 7,8 ммоль) и карбоната калия (2,14 г, 15,5 ммоль) в ИМТ (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли йодметан (1,45 мл, 23,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат=1/1, с получением 2-бром-1,3дихлор-4-метилсульфанилбензола (2,08 г, 7,6 ммоль, выход 98%) в виде твердого вещества.
Стадия Ό. Получение 2,6-дихлор-3-метилсульфанилбензонитрила.
Смесь 2-бром-1,3-дихлор-4-метилсульфанилбензола (2,08 г, 7,7 ммоль) и цианида медиД) (0,82 г, 9,2 ммоль) в КМ? (14 мл) перемешивали при 190°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (30 мл) и МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле,
- 110 032124 элюируя смесью гексаны/этилацетат=15/1 с получением 2,6-дихлор-3-метилсульфанилбензонитрила (1,2 г, 5,5 ммоль, выход 71%) в виде твердого вещества.
Стадия Е. Получение 2,6-дихлор-3-метилсульфонилбензонитрила.
К 2,6-дихлор-3-метилсульфанилбензонитрила (0,76 г, 3,5 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,02 г, 0,09
окружающей среды добавляли пероксийодат натрия (1,87 г, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали МТВЕ (30 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат=15/1 с получением 2,6-дихлор3-метилсульфонилбензонитрила (0,3 г, 1,2 ммоль, выход 3,%) в виде твердого вещества.
Стадия Е. Получение 2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (соединение 152).
К ледяной смеси 2,6-дихлор-3-метилсульфонилбензонитрила (50,0 мг, 0,2 ммоль) и карбоната цезия (39 мг, 0,12 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) по каплям добавляли раствор 3-фтор-5гидроксибензонитрила (27,,1 мг, 0,2 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем нагревали до 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 1, объемов колонки, 20-100% МеСИ в воде) с получением соединения 152 (38 мг, 0,1 ммоль, выход 51%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 3,9 (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,32 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 3,30 (с, 3Н).
Пример 153.
ΟΝ
С1
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 153).
Стадия А. Получение 3-бром-2,6-дифторбензонитрила.
Раствор 2,6-дифторбензонитрил (5,0 г, 36 ммоль) в концентрированной серной кислоте (25 мл) обрабатывали ИВ8 (7,0 г, 29,5 ммоль) при 0°С и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2, ч. К реакционной смеси добавляли лед (приблизительно 100 г). После таяния льда смесь экстрагировали МТВЕ (100 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления.
Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны/этилацетат=5/1^1/2 с получением 3-бром-2,6-дифторбензонитрила (5,5 г, выход 70%) в виде твердого вещества и 3-бром-2,6-дифторбензамида (2,1 г, 25%) в виде твердого вещества.
Стадия В. Получение 2,6-дифтор-3-меркаптобензонитрила.
Смесь 3-бром-2,6-дифторбензонитрила (,,, г, 2 0 ммоль), этантиоата калия (2,88 г, 25 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,555 г, 0,61 ммоль) и Хап1р1ю5 (0,70 г, 1,2 ммоль) в парадиоксане (30 мл) перемешивали при 102°С в течение 15 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 28% водный гидроксид аммония (12,3 г, 202 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь МТВЕ/гексаны=2/1 (200 мл). Водный слой разделяли, подкисляли до рН ~5 добавлением 1н. НС1 и экстрагировали МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/СН2С12=3:1, с получением 2,6-дифтор-3-меркаптобензонитрила (0,7, г, 21%) в виде твердого вещества.
Стадия С. Получение 2,6-дифтор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила.
Трифторметилйодид (2,29 г, 11,7 ммоль) конденсировали введением в дегазированный раствор 2,6дифтор-3-меркаптобензонитрила (0,50 г, 2,9 ммоль), дихлорида метилвиологена (75 мг, 0,29 ммоль) и Е!3И (1,0 мл, 7,3 ммоль) в ОМЕ (,,0 мл) при -78°С в герметизированной пробирке. Септу быстро заменяли на тефлоновую винтовую крышку и плотно ее закрывали. Затем, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали, вливали в солевой раствор (10 мл), экстрагировали Е!2О (5х20 мл), промывали солевым раствором (20 мл) , сушили (Иа28О,) , фильтровали , см слой Е1ог1811® и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 2,6-дифтор-3-((трифторметил)тио)бензонитрил (698 мг) использовали без очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. Получение 2,6-дифтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
К неочищенному 2,6-дифтор-3-((трифторметил)тио)бензонитрилу (698 мг, 2,92 ммоль) и КиС13 (15
- 111 032124 мг, 0,073 ммоль) в смеси ΜеСN (7 мл)/СС14 (7 мл)/вода (14 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,56 г, 7,3 ммоль), а затем энергично перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали СН2С12 (4x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (25 г 8NΛΡ, 14 объемов колонки, 20-60% Е!ОАс в гексанах) с получением 2,6-дифтор-3((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (560 мг, выход 71% в 2 приема) в виде белого твердого веще ства.
Стадия Е. Получение 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 153).
К 3-хлор-5-фторфенолу (15 мг, 0,1 ммоль) и 2,6-дифтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрилу (27,6 мг, 0,1 ммоль) в ΜеСN (0,5 мл) одной порцией добавляли бикарбонат натрия (17 мг, 0,2 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем нагревали до 50°С и перемешивали еще в течение 7 ч. Смесь концентрировали, а затем очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% ΜеСN в воде) с получением соединения 153 (14 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 ЕЗ1(-) т/ζ 396 (М-Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н).
Пример 154.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(2-гидроксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил (соединение 154).
В реакционном сосуде к 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрилу (30 мг, 0,08 ммоль) добавляли этаноламин (20 мг, 0,33 ммоль), а затем ТНР (100 мкл). Реакци онную сосуд герметизировали, а затем нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной ТЬС, элюируя 80% Е!2О в гексане, с получением соединения 154 (12 мг, 0,026 ммоль, выход 34%) в виде желтого масла. ЬСМ8 ЕЗ1(-) т/ζ 437 (М-Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,73 (м, 1Н), 6,62-6,58 (м, 1Н), 3,95-3,91 (м, 2Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 1,71-1,69 (м, 1Н).
Пример 155.
Получение 3 -[(1К)-7-(дифторметилсульфонил)-1-гидроксииндан-4-ил] окси-5 -фторбензонитрила (соединение 155).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-фтор-5гидроксибензонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19Р-НМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 ЕЗ1(-) т/ζ 428 (М+НСО2-).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (д, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,37 (т, 3Н), 5,68-5,65 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 2Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,31-2,25 (м, 1Н).
Пример 156.
3-[(1К)-7-(Дифторметилсульфонил)-1-гидроксииндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 156).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-гидроксибензонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 ЕЗ1(-) т/ζ 410 (М+НСО2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,80 (д, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 5,68-5,66 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н).
- 112 032124
Пример 157.
(1В)-4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ол (соединение 157).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-хлор-4-фторфенола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии С.
Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 Е81(-) 437 (М+НСО2 -).
Пример 158.
(18)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-ол (соединение
158).
Ледяной раствор ВиС1 (парацимол) [(В,В)-Т8-ЭРЕК| (0,51 мг, 0,08 ммоль) в СН2С12 (0,20 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2дифториндан-1-она (17 мг, 0,04 ммоль), триэтиламина (11 мкл, 0,08 ммоль) и муравьиной кислоты (4,5 мкл, 0,12 ммоль) в СН2С12 (0,20 мл). Реакционную сосуд затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенную реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле (10 г 8NΑΡ, 14 объемов колонки, 5-50% Е1ОАс в гексане) с получением соединения 158 (8 мг, 0,02 ммоль, выход 46%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 91% согласно 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. ЬСМ8 Е81(-) 473 (М+НСО2 -).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 6,78-6,75 (м, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,52-5,48 (м, 1Н), 3,64-3,43 (м, 2Н), 3,29 (с, 1Н).
Пример 159.
Р
4-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
159).
Стадия А. Получение 4-фтор-7-(метилтио)-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Перемешанную смесь 8-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоата (50 г, 199 ммоль), 95% этанола (690 мл) и 3н. раствора №1ОН (398 мл, 1,6 моль) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь охлаждали до 0°С с использованием бани со льдом. К реакционной смеси по каплям добавляли йодметан (16 мл, 259 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления для удаления Е1ОН. Остаток распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 197 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К суспензии 4-фтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (неочищенное вещество со стадии А, 17 г, 86,6 ммоль) в метаноле (580 мл) при температуре окружающей среды по каплям добавляли раствор Охопе® (117 г, 191 ммоль) в воде (580 мл). В процессе добавления температура немного возрастала. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Полученные твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали Е1ОАс. Органические слои удаляли из фильтрата в условиях вакуума. Остаток экстрагировали Е1ОАс (3x), промывали солевым раствором и сушили. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Полученное твердое вещество растирали со смесью Е1ОАс/гексан (1/5) с получением 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-она в виде белого твердого вещества (16,8 г). Маточный раствор концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-80% Е1ОАс в гексане) с получением доплнительного количества 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (2,30 г, всего 19,1 г, 96%). ЬСМ8
- 113 032124
Е8Ц+) т/ζ 229 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
К раствору 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (19,1 г, 83,6 ммоль) и триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силана (28,5 мл, 116 ммоль) в дихлорметане (310 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (4,8 мл, 26,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 6 ч реакционную смесь гасили триэтиламином (46,6 мл, 334 ммоль) и упаривали. Остаток распределяли между ЕЮАс и солевым раствором. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали. К остатку, который приводил к образованию твердого вещества, добавляли дихлорметан. Выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали 50% дихлорметаном в гексанах и сушили на воздухе с получением 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (9,95 г). Фильтрат концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане) с получением допонительного количества 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (4,58 г, всего 14,5 г, 64%). ЬСМ8 Е8Ц+) т/ζ 273 (М+Н).
Стадия Ό. Получение 4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ола (соединение 159).
К 4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ону (15,0 мг, 0,04 ммоль, получали из 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] в соответствии с методиками, описанными в примере 8) в метаноле (0,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (3,03 мг, 0,08 ммоль), и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. ΗΟΊ (1 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (8NΑΡ (10 г) иЬТЕА, 14 объемов колонки, 20-100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 159 (9 мг, 0,024 ммоль, выход 60%). ЬСМ8 Е8Д-) 421 (М+НСО2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 6,62-6,58 (м, 2Н), 5,61-5,57 (м, 1Н), 3,54-3,40 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 160.
(18)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (соединение 160).
Стадия А. Получение 4'-(3-хлор-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'индана].
В реакционном сосуде для микроволновой обработки, оснащенном мешальником и продутым одной порцией азота, к 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (300 мг, 1,1 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (242 мг, 1,65 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (4,4 мл) при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат цезия (320 мг, 1,65 ммоль), а затем закрывали обжимной крышкой. Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 2 ч с использованием микроволнового нагрева. Дополнительно добавляли С&ΗСΟ3 (100 мг) и нагревали реакционную смесь до 160°С еще в течение 30 мин. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20100% ΜеСN в воде) с получением 4'-(3-хлор-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан2,1'-индана] (3 03 мг, 0,76 ммоль, выход 69%).
Стадия В. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-она.
К раствору 4'-(3-хлор-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (303 мг, 0,76 ммоль) в смеси ацетон (4 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (191 мг, 0,76 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем очищали на силикагеле (10 г 8NΑΡ, 14 объемов колонки, 20-100% ЕЮАс в гексанах) с получением 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7метилсульфонилиндан-1-она (263 мг, 0,74 ммоль, выход 97%).
Стадия С. Получение N-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-имина.
К 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ону (263 мг, 0,74 ммоль) и трифторуксусной кислоте (11,35 мкл, 0,15 ммоль) в бензоле (10 мл) при комнатной температуре добавляли бутан-1амин (2,93 мл, 29,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды на аппарате Дина-Старка в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт немедленно использовали без очистки на следующей стадии.
- 114 032124
Стадия И. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она.
К неочищенному №бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-имину (303 мг, 0,74 ммоль) и сульфату натрия (157 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли Зе1есЙ1иог® (654 мг, 1,85 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли концентрированную НС1 (1 мл, 12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Раствор разбавляли водой (10 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г ЗNАР, 14 объемов колонки, 20-100% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она (200 мг, 0,5 ммоль, выход 69%).
Стадия Е. Получение (1З)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ола (соединение 160).
Ледяной раствор КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^РΕN] (1,1 мг, 0,0017 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она (68 мг, 0,17 ммоль), триэтиламина (48,4 мкл, 0,35 ммоль) и муравьиной кислоты (19,7 мкл, 0,52 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл). Реактор герметизировали, а затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле (ЗNАР (10 г) иЬТКА, 14 объемов колонки, 10-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 160 (60 мг, 0,15 ммоль, выход 87%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным >99% методом 19Р-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 393 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 5,61-5,57 (м, 1Н), 3,57-3,37 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 161.
Р (З)-4-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 161).
Ледяной раствор КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^РΕN] (0,85 мг, 0,01 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она (50 мг, 0,13 ммоль, получен в соответствии с методиками, описанными в примерах 8 и 160), триэтиламина (37 мкл, 0,27 ммоль) и муравьиной кислоты (15 мкл, 0,40 ммоль) в СН2С12 (0,60 мл) , а затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле (ЗNАР (10 г) ИЬТКА, 14 объемов колонки, 10-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 161 (37 мг, 0,1 ммоль, выход 73%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным >96% методом 19Р-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. ЬСМЗ ЕЗ1(-) 421 (М+НСО2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,89 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 6,62-6,58 (м, 2Н), 5,61-5,57
3-[(1З)-2,2-Дифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил] оксибензонитрил (соединение 162).
Ледяной раствор КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^РΕN] (1,2 мг, 0,02 ммоль) в СН2С12 (0,9 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (70 мг, 0,19 ммоль, получен по аналогии с методиками, описанными в примерах 8 и 160), триэтиламина (53,7 мкл, 0,39 ммоль) и муравьиной кислоты (21,8 мкл, 0,58 ммоль) в СН2С12 (0,9 мл), а затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле (ЗЩАР (10 г) ИЬТКА, 14 объемов колонки, 10-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 162 (56 мг, 0,15 ммоль, выход 78%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным >99% методом 19Р-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. ЬСМЗ ЕЗ1(-) 410 (М+НСО2 -).
- 115 032124
Пример 163.
(8)-3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 163).
Стадия А. Получение 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'индана].
В реакционном сосуде для микроволновой обработки, оснащенном мешальником, к 4'-фтор-7'метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (100 мг, 0,37 ммоль) и 3-бром-5-фторфенолу (105 мг, 0,55 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли гидрокарбонат цезия (142 мг, 0,73 ммоль). Колбу продували азотом, а затем герметизировали обжимной крышкой. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 7 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСЫ в воде) с получением 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3диоксолан-2,1'-индана] (118 мг, 0,26 ммоль, выход 72%).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'ил)оксибензонитрила.
К дегазированной смеси 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'индана] (4,3 г, 9,7 ммоль), цианида цинка (1,14 г, 9,7 ммоль) и цинкового порошка (761 мг, 11,6 ммоль) в ЭМР (60 мл) в атмосфере азота быстро добавляли аддукт дихлор[1;1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и дихлорметана (784 мг, 0,97 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (100 мл), экстрагировали МТВЕ (5x100 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (100 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 15-100% ЕЮАс в гексанах), а затем снова очищали на силикагеле (25 г Шга 8ЫАР, 14 объемов колонки, 0-20% дихлорметан в ЕЮАс) с получением 3-фтор-5-(7'метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (3,77 г, 9,7 ммоль, выход 100%).
Стадия С. Получение 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
К раствору 3 -фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (550 мг, 1,4 ммоль) в смеси ацетон (6 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (354 мг, 1,4 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем очищали на силикагеле (10 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 20-100% ЕЮАс в гексане) с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (450 мг, 1,3 ммоль, выход 92%).
Стадия Ό. Получение 3-[(ЕУ)-1-бутилимино-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила.
К 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилу (450 мг, 1,3 ммоль) и трифторуксусной кислоте (19,96 мкл, 0,26 ммоль) в бензоле (10 мл) при комнатной температуре добавляли бутан-1-амин (5,15 мл, 52 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды на аппарате Дина-Старка. Ход реакции отслеживали методом 1 Н-ЯМР. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный 3-[(Е^)-1-бутилимино-7метилсуль фонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил немедленно использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия Е. Получение 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила.
К неочищенному 3-[(ЕУ)-1-бутилимино-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрилу (520 мг, 1,3 ммоль) и сульфату натрия (369 мг, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 8е1есЙ1иог® (1,15 г, 3,25 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли концентрированную НС1 (1,0 мл, 12 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (25 г 8ЫАР, 14 объемов колонки, 20-100% ЕЮАс в гексане) с получением 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (437 мг, 1,2 ммоль, выход 88%).
Стадия Р. Получение (8)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4
- 116 032124 ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 163).
Ледяной раствор КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ5-ΌΡΕΝ] (40,7 мг, 0,06 ммоль) в СН2С12 (30 мл) шприцем добавляли в атмосфере азота к ледяному раствору 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4ил)окси-5-фторбензонитрила (2,44 г, 6,4 ммоль), триэтиламина (1,78 мл, 12,8 ммоль) и муравьиной кислоты (724 мкл, 19,2 ммоль) в СН2С12 (30 мл). Реакционную смесь помещали на 16 ч в холодильник при 4°С. Смесь концентрировали до 10 мл, а затем немедленно очищали на силикагеле (8ΝΑΡ (25 г) υΕΤΚΑ, 14 объемов колонки, 10-50% ΕΐОΑс в гексане) с получением соединения 163 (2,15 г, 5,6 ммоль, выход 87%). Энантиомерный избыток (98%) определяли методом хиральной НГЬС. Время удерживания для (8)-энантиомера: 1,93 мин; время удерживания для (К)-энантиомера: 2,32 мин. ЬСМ8 ΕδΙ(-) 428 (М+НСО2-).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Альтернативная методика синтеза 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'ил)оксибензонитрила. В реакционном сосуде для микроволновой обработки, оснащенном мешальником и продутом азотом, к 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (300 мг, 1,1 ммоль) и 3-фтор-5-гидроксибензонитрилу (227 мг, 1,65 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (4,4 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли гидрокарбонат цезия (320,48 мг, 1,65 ммоль), а затем герметизировали обжимной крышкой. Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Дополнительно добавляли СкНСО3 (100 мг) и нагревали смесь при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% МеСN в воде) с получением 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (104 мг, 0,26 ммоль, выход 24%).
Альтернативный способ получения 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'[1,3] диоксолан]-4-ил)окси)бензонитрила
7-(Метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ол.
Стадия А. Получение 7-(метилсульфонил)-2, 3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ола.
К раствору 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (25,5 г, 93,6 ммоль) в ЭМ8О (280 мл) в атмосфере азота шприцем добавляли гидроксид натрия (3М, 62,4 мл, 187,3 ммоль), а затем нагревали смесь до 75°С до завершения реакции согласно данным ЬС-М8 (5 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали в ледяной 0,7М КН8О4 (255 мл), корректировали до рН 5-6 насыщенным NаНСО3, а затем экстрагировали Ε^Αο (5x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'[1,3]диоксолан]-4-ола (24,6 г, выход 97%). ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 271 (М+Н).
ΟΝ
3-Фтор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ил)окси)бензонитрил.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]4-ил)окси)бензонитрила.
К раствору 3,5-дифторбензонитрила (5,4 г, 38,85 ммоль) и 7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан2, 1'-индан]-4'-ола (3,50 г, 13 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (45 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (6,33 г, 19,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в атмосфере азота до завершения реакции согласно данным ЬС-М8 (3 ч). Реакционную смесь разбавляли 3н. №1ОН (10 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали Ε^Αο (5x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (100 г 8ΝΑΡ иИга, 14 объемов колонки, 10-80% Ε^Αο в гексанах) с получением 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (3,70 г, 9,5 ммоль, 73% выход). ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 390 (М+Н).
Альтернативная методика синтеза 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
Стадия А. Получение 2-гидрокси-5-(метилтио)бензальдегида.
К суспензии 4-метилсульфанилфенола (50 г, 357 ммоль), параформальдельгида (72,3 г, 2407 ммоль) и безводного хлорида магния (50,9 г, 535 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) при температуре окружающей
- 117 032124 среды добавляли триэтиламин (186 мл, 1337 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения до 0°С медленно добавляли 1н. НС1 до разделения двух фаз (~1,5 л). Добавляли МТВЕ (700 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/дихлорметан=1/1, с получением 2-гидрокси-5-метилсульфанилбензальдегида (50,5 г, 300 ммоль, выход 84%) в виде полутвердого вещества.
Стадия В. Получение 3-(2-гидрокси-5-(метилтио)фенил)пропановой кислоты.
К муравьиной кислоте (1,55 мл, 41,0 ммоль) при 0°С медленно добавляли триэтиламин (2,5 мл, 17,8 ммоль). Затем добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (1,84 г, 12,9 ммоль), а затем раствор 2гидрокси-5-метилсульфанилбензальдегида (2,0 г, 11,9 ммоль) в Ы,Ы-диметилацетамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, а затем перемешивали ее при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли воду (100 мл) и корректировали до рН ~9 добавлением 3н. ЫаОН. Добавляли этилацетат (50 мл). Водный слой разделяли, а затем подкисляли до рН ~3 добавлением насыщенного гидросульфата калия. Этот водный слой экстрагировали МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат=1/1, с получением 3-(2-гидрокси-5-метилсульфанилфенил)пропановой кислоты (1,67 г, 7,9 ммоль, выход 66%) в виде твердого вещества.
Стадия С. Получение 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил]пропановой кислоты.
Суспензию 3-(2-гидрокси-5-метилсульфанилфенил)пропановой кислоты (2,14 г, 10 ммоль), 3,5дифторбензонитрила (3,51 г, 25 ммоль) и карбоната цезия (9,85 г, 30 ммоль) в сульфолане (36 мл) и вторбутаноле (4 мл) перемешивали при 105°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (100 мл). Водный слой разделяли, подкисляли до рН ~3-4 добавлением насыщенного гидросульфата калия и экстрагировали МТВЕ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Добавляли воду (50 мл) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях вакуума. Отфильтрованное твердое вещество суспендировали в смеси гексан/МТВЕ=3/1 (~20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали гексаном и сушили с получением 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил]пропановой кислоты (2,9 г, 8,8 ммоль, выход 87%) в виде твердого вещества.
Стадия Ό. Получение 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
К раствору 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил]пропановой кислоты (8,44 г, 25,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли каплю ИМЕ, а затем добавляли оксалилхлорид (2,62 мл, 30,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие растворители удаляли в условиях пониженного давления. Добавляли дихлорметан (20 мл). Полученную смесь медленно добавляли к суспензии трихлоралюмана (6,79 г, 50,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 1н. водный НС1 (20 мл), а затем воду (50 мл) и дихлорметан (100 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-фтор-5-(7метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (7,98 г, 25,5 ммоль, выход 100%) в виде твердого вещества.
Стадия Е. Получение 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
Суспензию 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (7,98 г, 25,5 ммоль), Охопе® (53,6 г, 87 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и воде (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали дихлорметаном (40 мл). Органические фазы удаляли в условиях пониженного давления. Добавляли ацетон (20 мл) и воду (40 мл). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-фтор-5-(7метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (7,3 г, 21 ммоль, выход 83%) в виде твердого вещества.
Пример 164.
ΝΟ.
Ме
- 118 032124
16,).
3-[(1К)-1-Амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-,-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
Стадия А. Получение (8)-И-((К)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-,-ил)окси-5-фторбензонитрилу (,0 мг, 0,1 ммоль) и (К)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (1, мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли тетраэтоксид титана (5,,98 мкл, 0,26 ммоль), а затем нагревали до ,5°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли боргидрид натрия (, мг, 0,1 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили добавлением воды (0,2 мл) при комнатной температуре, твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали Е!ОАс (20 мл) и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ИАР, 1, объемов колонки, 15-100% Е!ОАс в гексане) с получением (8)-И((К)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2, мг, 0,05 ммоль, выход ,7%).
Стадия В. Получение 3-[(1К)-1-амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-,-ил]окси-5фторбензонитрила (соединение 16,).
К раствору (8)-И-((К)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (20 мг, 0,0, ммоль) в метаноле (0,, мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли хлороводород (,,0М раствор в диоксане, 103 мкл, 0,,1 ммоль), а затем перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного ИаНСО3 (1 мл), экстрагировали Е!ОАс (3х5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над МдЗО,, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ИАР, 1, объемов колонки, 20-80% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 16, (11 мг, 0,03 ммоль, выход 70%) в виде белой пены. ЬСМ8 Е81(+) 383 (М+Н).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,1,-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), ,,97-,,93 (м, 1Н), 3,55-3,37 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Пример 165.
ΝΟ.
-‘'•ΝΗί Л,Ме
165).
3-[(18)-1-Амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-,-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
Стадия А. Получение (К)-И-(,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-,-ил)окси-5-фторбензонитрилу (30 мг, 0,08 ммоль) и (8)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамиду (11 мг, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли тетраэтоксид титана (,9,5 мкл, 0,2, ммоль), а затем нагревали до ,5°С в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,1 мл) при комнатной температуре, твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали Е!ОАс (20 мл) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 8ИАР, 1, объемов колонки, 15-100% Е!ОАс в гексане) с получением (К)-И-(,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2, мг, 0,05 ммоль, выход 63%).
Стадия В. Получение (К)-И-((8)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К ледяному раствору (К)-И-[,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2, мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) одной порцией добавляли боргидрид натрия (5,6 мг, 0,15 ммоль), а затем перемешивали до завершения реакции согласно данным ЬС-М8. Гасили добавлением воды (1 мл), экстрагировали Е!ОАс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над МдЗО,, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (8ИАР (10 г) ИПга, 1, объемов колонки, 18-100% Е!ОАс в гексане) с получением (К)-И-((8)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2метилпропан-2-сульфинамида (7 мг, 0,01 ммоль, выход 29%).
Стадия С. Получение 3-[(18)-1-амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-,-ил]окси-5-фторбензонитрила (соединение 165).
К раствору (К)-И-(,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,2 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли хлороводород (,,0М раствор в диоксане, 0,2 мл, 0,8 ммоль), а затем
- 119 032124 перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением по каплям насыщенного NаПСΟ3 (2 мл), экстрагировали ΕΐΟΑс (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Nа23Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г 3NΑΡ, 14 объемов колонки, 15-100% ΕΐΟΑс в гексане) с получением соединения 165 (2,3 мг, 0,006 ммоль, выход 42%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) 383 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,97-4,93 (м, 1Н), 3,55-3,37 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Пример 166.
(3)-3-((2,2-Дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5метилбензонитрил (соединение 166).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-Ρ, заменяя 3-гидрокси-5метилбензонитрилом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил. т/ζ (Ε3-ΑΡI-отрицат.) [М-Н+46]=442;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,87 (д, 1Н), 7,38 (ушир. с, 1Н), 7,16 (ушир. д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,585,12 (м, 3Н), 3,59-3,44 (м, 3Н). Энантиомерный избыток составлял 95% согласно определению путем анализа эфира Мошера.
Пример 167.
(3)-3-Хлор-5-((2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрил (соединение 167).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-Ρ, заменяя 3-хлор-5гидроксибензонитрилом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил. т/ζ (Ε3-ΑΡI-отрицат.) [М-Н+46]=462;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,92 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,58-5,12 (м, 3Н), 3,62-3,38 (м, 3Н). Энантиомерный избыток 95% согласно определению путем анализа эфира Мошера.
Пример 168.
С1 он
(2-Хлор-6-((дифторметил)сульфонил)-3-(3,5-дифторфенокси)фенил)метанол (соединение 168).
Получали способом, сходным с описанным в примере 41, стадия Е, заменяя 3,5-дифторфенолом 3хлор-5-фторфенол. т/ζ (Ε3-ΑΡI-отрицат.) [М-Н+46]=429;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,01 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,77-6,67 (м, 1Н), 6,64-6,61 (м, 2Н), 6,47 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,70 (т, 1Н).
Пример 169.
Вг
2-Бром-1-(3,4-дихлорфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 169).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,4дихлорфенолом на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,30 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,99 (м, 2Н).
- 120 032124
Пример 170.
2-Бром-1-(5-хлор-2-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 170).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116 заменяя 3-хлор-5-фторфенол 5-хлор-2фторфенолом на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,30 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,21-7,31 (м, 3Н), 6,90 (Д, 1Н).
Пример 171.
1-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-3-хлор-2-метилбензол (соединение 171).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3-хлор-2метилфенолом на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ЭМ8О): δ 8,40 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 172.
2-Бром-1-(3,5-дихлорфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 172).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,5дихлорфенолом на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,30 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,04 (м, 3Н).
Пример 173.
2-Бром-1-(3,5-диметилфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 173).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,5диметилфенолом на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,26 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 2,35 (с, 6Н).
Пример 174.
2-Бром-1-(5-хлор-2-метилфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 174).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 5-хлор-2метилфенолом на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,29 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 2,16 (с, 3Н).
Пример 175.
2-(2-Бром-4-( (трифторметил)сульфонил)фенокси)-1,3-дифторбензол (соединение 175).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,5дифторфенолом на стадии С.
- 121 032124 !Н-ЯМР (400 МГц, б6-ОМ8О): δ 8,40 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н). Пример 176.
2-Бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 176).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 2,6дифторфенолом на стадии С.
!Н-ЯМР (400 МГц, б6-ОМ8О): δ 8,30 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,08-7,14 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н).
Пример 177.
(3-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторфенил)метанол (соединение 177).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 5-фтор-3(гидроксиметил)фенолом на стадии С.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,29 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 4,75 (д, 2Н), 1,83 (т, 1Н).
Пример 178.
(Е)-6-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-(проп-1-ен-1-ил)бензонитрил (соединение 178).
В сосуде для микроволновой обработки, оснащенном септой, в атмосфере азота к дегазированной смеси 2-хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрила (соединение 30, 48 мг, 0,12 ммоль) и тетракнс(трифенилфосфин)палладия(0) (14 мг, 0,01 ммоль) в ОМЕ (0,6 мл) при температуре окружающей среды шприцем добавляли аллил(трибутил)станнан (0,08 мл, 0,25 ммоль). Септу быстро заменяли устойчивой к микроволнам крышкой и герметизировали под слоем азота. Затем реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат промывали МТВЕ (10 мл), а затем перемешивали насыщенным раствором КЕ (10 мл) в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли. Водную фазу экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Па28О4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-5% ЕΐОΑс в гексане) с получением соединения 178 (46 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 391 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,18 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,077,02 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,56-6,47 (м, 1Н), 6,22 (т, 1Н), 2,08-2,06 (т. 1Н).
Пример 179.
Вг
Р
2-Бром-3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 179).
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 28, без стадии С.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,13 (д, 1Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,93 (м, 2Н), 6,79-6,76 (м, 1Н). Пример 180.
- 122 032124
2-Хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(8-метилсульфонимидоил)бензонитрил (соединение 180).
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединений 69 и 152. ЬСМ8
Е81(+) т/ζ 359, 361 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,33 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,97-6,95 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,94 (ушир. с, 1Н).
Пример 181.
ОН
3-((6,6-Дифтор-5-гидрокси-4-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 181).
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 8. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 359, 361 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,54-5,49 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 2,97-2,86 (м, 1Н), 2,63-2,45 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н).
Пример 182.
4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 182).
Получали, как описано в примере 25, стадия Ό.
Пример 183.
С1
N-(3-Хлорфенил-4,6-12)-4-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-амин (соединение 183).
Стадия А. Синтез 3-хлорбензол-4,6-12-амин.
3-Хлор-4,6-дийоданилин (100 мг) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли триэтиламин (0,1 мл) и подвергали титрованию в течение ночи с использованием газообразного трития (50 Ки) при комнатной температуре. Лабильный тритий удаляли путем растворения неочищенной реакционной смеси в метаноле (3 мл) и высушивания досуха в условиях вакуума. Удаление лабильного трития проводили дважды. Неочищенное меченое тритием вещество очищали методом препаративной ТЬС (силикагель, 1000 μ) с использованием смеси гексан/этилацетат/АсОН (85/14/1).
Содержащую продукт полосу элюировали этилацетатом с получением 3-хлорбензол-4,6-12-амина (выход=600 мКи, радиохимическая чистота составила >98%).
Стадия В. Синтез соединения 183.
Перемешанную смесь 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензоксадиазола (20 мг, 0,1 ммоль), 3-хлорбензол-4,6-12амина (600 мКи) и Ск2СО3 (65 мг, 0,20 ммоль) в ОМЕ (1 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной НРЬС на полупрепаративной колонке АСЕ-5 С18, 250x10 мм, 100 А. Элюирование проводили изократически с использованием смеси 0,1% ТЕА в воде/ацетонитрил (35/65) с получением соединения 183 (478 мКи, 80%).
Пример 184.
С1 (В)-4-((5-Хлорпиридин-3 -ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (со- 123 032124 единение 184).
Получали способом, сходным с описанным в примере 55, стадия Ό, заменяя 3-хлор-5гидроксипиридином 3,5-дифторфенол.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,47 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,645,59 (м, 1Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,46-2,26 (м, 2Н); ш/ζ (ЕЗ-АР1-положит. ) [М+Н]=394.
Пример 185.
N0 (З)-3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 185).
Стадия А. 3 -Фтор-5-((1 -оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил.
К раствору 3 -фтор-5-[(1К)-1 -гидрокси-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (соединение 57, 121 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде ЗNАР (10 г) с градиентом 2080% ЕЮАс в гексане с получением 3-фтор-5-((1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила (102 мг, 0,26 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного стекловидного вещества. ш/ζ (ЕЗ-АР1-положит.) [М+Н]=400.
Стадия В. (Е,2)-3-(( 1-(бутилимино)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-((1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (102 мг, 0,26 ммоль) и бутан-1-амина (1,26 мл, 12,8 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,0039 мл, 0,05 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с кубом Хикмана. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и насыщенным водным NаΗСО3. ЕЮ Ас-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали с получением (Е,2)-3-((1-(бутилимино)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-
4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (100 мг, 0,2 ммоль, выход 86%) в виде зеленой пленки.
Стадия С. 3-((2,2-Дифтор-1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил.
К смеси неочищенного (Е,2)-3-((1-(бутилимино)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (100 мг, 0,22 ммоль) и сульфата натрия (31 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (195 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 6М НС1 (1 мл) и водой (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде ЗNАР (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 3((2,2-дифтор-1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (55 мг, 0,13 ммоль, выход 58%) в виде бесцветного масла.
Стадия Ό. (З)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 185).
К продутому азотом ледяному раствору 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (55 мг, 0,13 ммоль), муравьиной кислоты (0,006 мл, 0,16 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ЭРЕ^ (1,6 мг, 0,0025 ммоль). Сосуд герметизировали и хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде ЗNАР (10 г) с градиентом 1060% ЕЮАс в гексане с получением соединения 185 (45 мг, 0,1 ммоль, выход 81%) в виде бесцветного стекловидного вещества, которое отверждалось до белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,46-5,39 (м, 1Н), 3,63-3,41 (м, 2Н), 3,36 (д, 1Н).
ш/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-Н]=436. Э.и.=93% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
- 124 032124
Пример 186.
(8)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 186).
Получали способом, сходным с описанным в примере 185, стадии А-Ό, заменяя (Я)-4-((5хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-олом (соединение примера 184) 3-фтор-5-[(1Я)-1-гидрокси-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 57).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,55 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,46
5,40 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,66-3,47 (м, 2Н).
т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=430. Э.и.=95% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 187.
(8)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 187).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-Р, заменяя 3-хлор-5гидроксипиридином 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,51 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,615,11 (м, 3Н), 3,94 (д, 1Н), 3,62-3,42 (м, 2Н).
т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=394. Э.и.=88% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 188.
(8)-2,2-Дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-4-(3,4,5-трифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 188).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-Р, заменяя 3,4,5трифторфенолом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,82-6,71 (м, 2Н), 5,59-5,11 (м, 3Н), 3,59-3,38 (м, 3Н).
т/ζ (Е8-АР1-отрицат.) [М-Н+46]=457. Э.и.=89% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 189.
Ы-((7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (соединение 189).
Стадия А. Ы-((7-Фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (метил)-Х4-сульфанилиден) цианамид.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (500 мг, 2,55 ммоль) и цианамида (128 мг, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (903 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре бани со льдом. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали и
- 125 032124 распределяли остаток между ΕΐΟΑс и водой. ΕΐΟΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)Х4-сульфанилиден)цианамид (600 мг; 2,5 ммоль; выход 99%). т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=237.
Стадия В. N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси N-((7-Фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-λ4-сульфанилиден)цианамида и хлорида рутения(Ш) (13,2 мг, 0,06 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл), ацетонитриле (10 мл) и воде (20 мл) добавляли пероксийодат натрия (1358 мг, 6,4 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (510 мг; 2. ммоль; выход 96%). т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=253.
Стадия С. N-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6-сульфанилиден)цианамид.
К ледяному раствору N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6сульфанилиден)цианамида (280 мг, 1,1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (42 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали на бане со льдом. Спустя 15 мин реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным NП4С1 и упаривали. Остаток распределяли между ΕΐΟΑс и водой. ΕΐΟΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением N-((7-фтор-3гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (290 мг, 1,14 ммоль, выход 100%). т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=255.
Стадия Ό. N-((7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6сульфанилиден) цианамид.
К раствору 3,5-дифторфенола (81,2 мг, 0,62 ммоль) и N-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (100 мг, 0,42 ммоль) в ИМТ (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (70 мг, 0,83 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ΕΐΟΑс и насыщенным водным NаПСΟ3. ΕΐΟΑс-слой промывали насыщенным водным NаПСΟ3, водой, солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 3NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% ΕΐΟΑс в гексане. Дополнительно вручную элюировали смесью ΕΐΟΑс/гексан=4/1 с получением соединения 189 (103 мг, 0,28 ммоль, выход 68%) в виде янтарного стекловидного вещества, которое отверждалось до рыжеватого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,88-7,80 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,72-6,65 (м, 1Н), 6,63-6,55 (м, 2Н), 5,835,76 (м, 1Н), 3,57 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,18-3,07 (м, 1Н), 2,93-2,79 (м, 1Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,23-2,11 (м, 1Н). т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=365.
Пример 190.
(7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанон (соединение 190).
К ледяному раствору N-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 189, 10 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,02 мл, 0,16 ммоль). Смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды.
Спустя 2 ч смесь упаривали, растворяли в метаноле (0,5 мл), обрабатывали карбонатом калия (19 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ΕΐΟΑс и водой. ΕΐΟΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 3NΑΡ (10 г) с градиентом 10-100% ΕΐΟΑс в гексане с получением соединения 190 (2,6 мг, 0,008 ммоль, выход 28%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,89-7,81 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,66-6,60 (м, 1Н), 6,57-6,51 (м, 2Н), 5,66-5,59 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 3,24 (с, 1Н), 3,15-3,01 (м, 1Н), 2,87-2,71 (м, 1Н), 2,55-2,41 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 1Н). т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=340.
- 126 032124
Пример 191.
И-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамид (соединение 191).
Стадия А. И-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден) цианамид.
К раствору И-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамида (соединение 189, 86 мг, 0,2, ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О,, фильтровали и упаривали с получением И-((7-(3,5-дифторфенокси)-3оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (95 мг, 0,26 ммоль, выход 100%) в виде бесцветного стекловидного вещества, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=363.
Стадия В. И-((3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамид.
К раствору И-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (95 мг, 0,26 ммоль) и бутан-1-амина (1,3 мл, 13 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,00, мл, 0,05 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана в течение 6 ч и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и распределяли темно-зеленый остаток между Е!ОАс и насыщенным водным ИаНСО3. Е!О Ас-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О,, фильтровали и упаривали с получением И-((3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-,ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (110 мг; 0,26 ммоль; выход 100%).
Стадия С. И-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)Х6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси И-((3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамида (109 мг, 0,26 ммоль) и сульфата натрия (37 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (231 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч и обрабатывали 6М НС1 (1 мл) и водой (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАсслой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О,, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде 8ИАР (10 г) с градиентом 20-100% Е!ОАс в гексане с получением И-((7-(3,5дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (5,7 мг, 0,01, ммоль, выход 5%) в виде бледно-желтого стекловидного вещества, т/ζ (Е8-АР1положит.) [М+Н]=399.
Стадия Ό. И-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил) (оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (соединение 191).
К раствору И-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (5,7 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли боргидрид натрия (1,08 мг, 0,03 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на В1о!аде 8ИАР (10 г) с градиентом 20-100% Е!ОАс в гексане с получением соединения 191 (3,5 мг, 0,009 ммоль, выход 61%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,98-7,91 (м, 1Н), 7,0,-7,01 (м, 1Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,69-6,61 (м, 2Н), 5,73-5,63 (м, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,58-3,,0 (м, 5Н).
т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=,01.
Пример 192.
((8)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(имино)(метил)-Х6
- 127 032124 сульфанон (соединение 192).
Стадия А. (7-(3,5-Дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанон.
К раствору (7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6сульфанона (соединение 190, 69 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли перйодинан ДессМартина (192 мг, 0,452 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 15 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е!ОАс и смесью 1М тиосульфата натрия и насыщенного водного NаНСΟ3. Е!ОАс-слой промывали насыщенным водным NаНСΟ3, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на В1о1аде ^АР (10 г) с градиентом 80-100% Е!ОАс в гексане с получением целевого продукта-кетона. Также получали аддукт целевого продукта и перйодинан (49 мг). Аддукт поглощали метанолом (3 мл) и обрабатывали 1М НС1 (10 капель). Спустя 10 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е!ОАс и разбавленным NаНСΟ3. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю!аде ^АР (10 г) с градиентом 80-100% Е!ОАс в гексане. Целевые фракции упаривали и объединяли с ранее полученным продуктом с получением (7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанона (36 мг, 0,11 ммоль, выход 53%) в виде белого твердого вещества, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н] =338.
Стадия В. (3-(Бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6сульфанон.
К раствору (7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6сульфанона (27,9 мг, 0,08 ммоль) и бутан-1-амина (0,41 мл, 4,1 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,0013 мл, 0,02 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е!ОАс и насыщенным водным NаНСΟ3. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением (3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанона (32 мг, 0,08 ммоль, выход 100%) в виде желтой пленки.
Стадия С. (7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)Х6-сульфанон.
К смеси неочищенного (3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанона (32 мг, 0,08 ммоль) и сульфата натрия (11,6 мг, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (72 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь обрабатывали 6М НС1 (0,5 мл) и водой (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на В1о!аде ^АР (10 г) с градиентом 40-100% Е!ОАс в гексане с получением (7-(3,5дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанона (13,7 мг, 0,04 ммоль, выход 45%) в виде бледно-желтого стекловидного вещества, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н] = 374.
Стадия Ό. ((8)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино) (метил)-Х6-сульфанон (соединение 192).
К продутому азотом ледяному раствору (7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)(имино)(метил)-Х6-сульфанона (13,7 мг, 0,037 ммоль), муравьиной кислоты (0,0035 мл, 0,09 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)Τκ-^ΡΕN] (0,47 мг, 0,0007 ммоль). Смесь хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, и подвергали остаток хроматографии на Вю!аде 8NАΡ (10 г) с градиентом 40-100% Е!ОАс в гексане с получением соединения 192 (10 мг, 0,028 ммоль, выход 76%) в виде бесцветной пленки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 6,63-6,55 (м, 2Н), 5,62-5,56 (м, 1Н), 5,47-5,41 (м, 1Н), 3,57-3,30 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н) 3,24-2,88 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н] =376.
Пример 193.
4-(3-Бром-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 193).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии А-Ό, с использованием 3-бром-4фторфенола.
- 128 032124
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,18 (д, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н).
Пример 194.
(8)-4-(3-Бром-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 194).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения 193. Εί'.’Μ8 Е8Ц-) т/ζ (М+НСООН-Н): 517, 519;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (д, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,25 (д, 1Н).
Пример 195.
7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,4-дифторфенокси)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 195).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии А-Ό, с использованием 3,4дифторфенола.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,16 (д, 1Н), 7,32 (кв, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н).
Пример 196.
(8)-7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,4-дифторфенокси)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 196).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения 195. Εί'.’Μ8 Е8Ц-) т/ζ (М+НСООН-Н) 457;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), 6,41 (т, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,27 (д, 1Н).
Пример 197.
7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 197).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии А-Ό, с использованием 4-фтор-3метилфенола.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,14 (д, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,99-6,91 (м, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 2,33 (м, 3Н).
Пример 198.
(8)-7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 198).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения
- 129 032124
197. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М+НСООН-Н) 452,9;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,82 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,93-6,88 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 3,63-3,48 (м, 2Н), 3,25 (д, 1Н), 2,31 (м, 3Н).
Пример 199.
7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 199).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии А-Ό, с использованием 2-фтор-5гидроксибензонитрила.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,20 (д, 1Н), 7,47-7,38 (м, 3Н), 7,11 (д, 1Н), 6, 92 (т, 1Н), 3, 68 (т, 2Н).
Пример 200.
(8)-5-((7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-2фторбензонитрил (соединение 200).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения 199. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М+НСООН-Н) 464;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,89 (д, 1Н), 7,41-7,32 (м, 3Н), 6,85 (д, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,57-5,48 (м, 1Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н).
Пример 201.
(8)-2,2-Дифтор-4-((6-метилпиразин-2-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 201).
Получали методиками, сходными с описанными в примере 163, с использованием 7(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ола и 2-хлор-6-метилпиразина. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М+НСООН-Н) 401;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,31 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 5,61-5,58 (м, 1Н), 3,57 (д, 1Н), 3,51-3,28 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 202.
Е
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 202).
Стадия А. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрила.
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (получен, как описано в примере 25, стадии А и В) (30 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали боргидридом натрия (5,9 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 10% лимонной кислоты и разбавляли МТВЕ. После разделения водный слой промывали МТВЕ, объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения бесцветной пленки. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. 3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4- ил)окси)-5-фторбензонитрил выделяли в виде бесцветной пленки (14,5 мг). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ (М+НСООН-Н) 428.
Стадия В. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5
- 130 032124 фторбензонитрила.
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (14,5 мг, 0,04 ммоль) растворяли в хлористом метилене (0,2 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали трифторидом (диэтиламино)серы (ЭА8Т) (7 мкл, 0,05 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли аликвоту трифторида (диэтиламино)серы (3 мкл, 0,025 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли хлористым метиленом и разделяли. Органический слой дважды промывали водой, дважды полунасыщенным ЫаНСО3, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное бесцветное масло подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 202 в виде бесцветного масла (10,3 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (д, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,18 (ушир. с, 1Н), 7,08-7,03 (м, 2Н), 6,64-6,47 (м, 1Н), 6,34 (т, 1Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,04-2,95 (м, 1Н), 2,57-2,42 (м, 2Н).
Пример 203.
Р
2-Хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)бензол (соединение 203).
1,3-Дихлор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (0,15 г, 0,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,8 мл) и обрабатывали бикарбонатом натрия (0,10 г, 1,18 ммоль), а затем 3-хлор-5-фторфенолом (0,09 г, 0,6 ммоль) и карбонатом цезия (383 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 9 суток. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем повторно растворяли в ЕьО и воде. После разделения водный слой промывали Е12О, затем объединенные органические слои промывали 1М Ыа2СО3, насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концен трировали в условиях вакуума до получения желтого масла, которое медленно отверждалось до получения белого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 203 в виде бесцветного масла, которое отверждалось в условиях вакуума в течение ночи до получения свободно-текучего белого твердого вещества (35 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,93-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,75 (м, 1Н).
Пример 204.
2-Хлор-4-(3 -хлорфенокси)-3 -нитро-1 -(трифторметил)-бензол 1,3-дихлор-2-нитро-4-(трифторметил) бензол (соединение 204).
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 203, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3-хлорфенолом. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 350, 352, 354 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,71 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н).
Пример 205.
3-((7-(Этилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 205).
Стадия А. Получение 7-(этилсульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
Получали способом, сходным с описанным в примере 159, заменяя йодметан бромэтаном на стадии А.
Стадия В. Получение 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрила.
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-7-(этилсульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3] диоксоланом].
Стадия С. Получение 3-((7-(этилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5
- 131 032124 фторбензонитрила.
К раствору 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (0,03 г, 0,083 ммоль) в МеОН (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли боргидрид натрия (0,003 г, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл) и дихлорметан (20 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения 205 (0,02 г, 67%) в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,79 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 5,65 (м, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,36 (т, 3Н).
Пример 206.
Р
(8)-3-((7-(Этилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 206).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрилом на стадии Ό. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 442 (М+НСО2).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,16-7,14 (м, 1Н) , 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,55-5,51 (м, 1Н), 3,61-3,27 (м, 5Н), 1,35 (т, 3Н).
Пример 207.
ΟΝ (8)-3-((1-Амино-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 207).
Стадия А. Раствор 3-[7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-оксоиндан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (40 мг, 0,1 ммоль) и этоксида титана(1У) (60 мкл, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) обрабатывали (В)-2-метилпропан-2-сульфинамидом (14 мг, 0,12 ммоль) и нагревали до 90°С путем микроволнового излучения в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (31 мг, 0,14 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл солевого раствора и энергично перемешивали полученную суспензию в течение 10 мин. Фильтрат промывали водой и экстрагировали полученную водную фазу 2x20 мл Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 0-40% Е1ОАс в СНС13. (В)-Ы-((8)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид выделяли в виде темно-зеленой пленки с небольшим количеством примесей (11 мг, 0,02 ммоль, выход 21%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 523 (М+Н).
Стадия В. Раствор N-[(18)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-
1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (11 мг со стадии А, 0,02 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при 25°С обрабатывали хлороводородом (4,0М раствор в диоксане, 0,2 мл, 0,81 ммоль) и перемешивали при 25°С. Спустя 3 ч летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл водного насыщенного NаΗСΟ3 и экстрагировали 3x10 мл Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 1035% Е1ОАс в гексане с получением соединения 207 (4,4 мг, 0,01 ммоль, выход 52%). Е81(+) т/ζ 419 (М+Н);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,94 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 1,91 (ушир. с, 2Н).
- 132 032124
Пример 208.
3-((7-(Циклобутилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 208).
Стадия А. Получение 7-(циклобутилтио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К раствору 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (2,5 г, 13,7 ммоль) в ЭМ8О (25 мл) при температуре окружающей среды добавляли ΐ-ВиОК, и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли бромциклобутан (2,78 г, 20,6 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу разделяли, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 7(циклобутилтио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она, подлежащего немедленному использованию на следующей стадии без очистки.
Стадия В. Получение 3-((7-(циклобутилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрила (соединение 208).
Получали способом, сходным с описанным в примере 205, заменяя 4-фтор-7-(этилсульфонил)-2,3дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-7-(циклобутилтио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -оном на стадии А.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,73 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 5,62 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,26 (м, 3Н), 2,06 (м, 2Н).
Пример 209.
(8)-3-((7-(Циклобутилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 209). Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1 -оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 3 -((7-(циклобутилсульфонил)-1-оксо-
2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрилом на стадии Ό. ЬС-М8 ΕδΙ(-) т/ζ 468 (М+НСО2).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,50-5,45 (м, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,55-3,34 (м, 2Н), 2,67-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,17 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 2Н).
Пример 210.
(8)-3-((2,2-Дифтор-1-метокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 210).
К перемешанному раствору (8)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 163, 20 мг, 0,05 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (34 мг, 0,1 ммоль) и МеI (0,02 мл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ΕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-35% ΕΐОΑс в гексане) с получением соединения 210 (6 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 398 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,13 (ушир. с, 1Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,53-3,32 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н).
- 133 032124
Пример 211.
Р
ЗОгИНСНэ
211).
7-(3,5-Днфторфенокси)-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение
Стадия А. Получение 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорида.
К смеси Ν-хлорсукцинимида (2,95 г, 22 ммоль), ацетонитрила (18 мл) и 2н. НС1 (3,6 мл), охлажденной на бане со льдом в воде, малыми порциями добавляли О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-Н,№ диметилкарбамотиоат (1,40 г, 5,5 ммоль) для поддержания температуры 5-10°С. Реакционную смесь перемешивали на бане с холодной водой в течение 3 ч. Затем, реакционную смесь вливали в полунасыщенный солевой раствор и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 249, 251 (М+Н).
Стадия В. Получение 7-фтор-Н-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамида.
К перемешанной смеси 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорида (520 мг, 2,1 ммоль) и метиламина гидрохлорида (169 мг, 2,5 ммоль) в дихлорметане (21 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли триэтиламин (0,87 мл, 6,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-60% ЕΐОΑс в гексане) с получением 7-фтор-Н-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамида (102 мг, 20%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 244 (М+Н).
Стадия С. Получение 7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-Ы-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4сульфонамида.
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 17. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 354 (М-Н); !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,75 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,54-6,52 (м, 2Н), 5,77-5,71 (м, 1Н), 5,02-4,95 (м, 1Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,84-2,70 (м, 1Н), 2,65 (д, 3Н), 2,57-2,47 (м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н).
Пример 212.
ОН
4-(4-Фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 212).
Стадия А. Получение 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'[1,3] диоксолана].
К раствору 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (27,0 г, 95,7 ммоль) и триметил-(2триметилсилилоксиэтокси)силана (23,7 г, 114,8 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -78°С по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (10,6 г, 47,8 ммоль). После добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина и концентрировали смесь в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (500 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (25,0 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Получение 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден1,2'-[1,3]диоксолана].
Раствор 4'-фтор-7'-(трифторметилсульфонил)-спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (0,16 г, 0,5 ммоль) и
4-фторфенола (0,056 г, 0,5 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (10 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали карбонатом цезия (0,33 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением 4-(4фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (0,12 г, 57%) в виде масла.
Стадия С. Получение 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
- 134 032124
К раствору 4'-(4-фторфенокси)-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (0,12 г, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл), при температуре окружающей среды добавляли 2н. ΗΟΊ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и этилацетат (25 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (0,09 г, 84%) в виде твердого вещества.
Стадия Ό. Получение 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ола (соединение 212).
Получали способом, сходным с описанным в примере 205, заменяя 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-
2.3- дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-
2.3- дигидро-1Н-инден-1-оном на стадии С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,77 (д, 1Н), 7,05-7,26 (м, 4Н), 6,75 (д, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 3,17-3,30 (м,
2Н), 2,98-3,07 (м, 1Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 2,28-2,37 (м, 1Н).
Пример 213.
3-((2,2-Дифтор-1 -гидрокси-6-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 213).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,08 и 7,12 (м, 1Н), 6,98-7,04 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,58 и 5,78 (м, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,20 и 3,23 (с, 3Н), 3,08-3,47 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н).
Пример 214.
4-(3,4-Дифторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 214). Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): 7,87 (д, 1Н), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 3,04-3,31 (м, 1Н), 2,87-2,95 (м, 1Н), 2,11-2,30 (м, 1Н), 1,99-2,09 (м, 1Н).
Пример 215.
(8)-3-((7-((Хлорметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 215).
Выделяли в качестве основной примеси на финальном этапе получения соединения 163.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,92 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,63 (дд, 1Н), 4,92 (д,
1Н), 4,65 (д, 1Н), 3,34-3,49 (м, 2Н), 3,21 (с, 1Н).
Пример 216.
2-Фтор-5-((1 -гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 216).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,83 (д, 1Н), 7,26-7,38 (м, 3Н), 6,81 (д, 1Н), 5,64 (дд,1Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,00-3,04 (м, 1Н), 2,34-2,42 (м, 2Н).
- 135 032124
Пример 217.
3-Фтор-5-((1'-гидрокси-7'-(метилсульфонил)-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-4'ил)окси)бензонитрил (соединение 217).
К раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (0,1 г, 0,29 ммоль) и 1,2-дибромэтана (0,04 мл, 0,43 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли 60% NаΗ (17,34 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли метанол (2 мл), а затем боргидрид натрия (21,9 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением соединения 217 (0,01 г, 0,025 ммоль, выход 9%) в виде твердого вещества. ЬСМЗ ЕЗ1(-) 418 (М+НСО2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,88 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 5,07 (д, 1Н), 3,20 (м, 5Н), 2,60 (д, 1Н), 1,18-1,32 (м, 2Н), 0,68-0,87 (м, 2Н).
Пример 218.
О О
4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 218).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,80 (д, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,63 (м, 1Н), 3,16-3,29 (м, 2Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,29-2,46 (м, 2Н).
Пример 219.
3-Фтор-5-((2,2,5-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 219).
Стадия А. Получение 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида.
К раствору 4-бром-2-фторфенола (10 г, 52,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл) тремя порциями в течение 20 мин при комнатной температуре добавляли гексаметилентетрамин (14,7 г, 105 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем нагревали до 90°С и перемешивали при 90°С в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При комнатной температуре последовательно добавляли воду (60 мл) и 50% водный раствор серной кислоты (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. раствором соляной кислоты, солевым раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Добавляли этанол (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали этанолом и сушили с получением 5-бром-3фтор-2-гидроксибензальдегида (7,0 г, 61%).
Стадия В. Получение 3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропановой кислоты.
Получали способом, сходным с синтезом 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил] пропановой кислоты на стадии В.
Стадия С. Получение метил-3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноат.
К раствору 3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропановой кислоты (3,0 г, 7,85 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную Н2ЗО4 (0,01 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой, солевым раствором, сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии
- 136 032124 на силикагеле с получением метил-3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноата (2,2 г, 71%) в виде твердого вещества.
Стадия Ό. Получение метил-3-(5-(ацетилтио)-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноата.
Смесь метил-3-[5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил]пропаноата (2,2 г, 5,6 ммоль), СН3СО8К (0,95 г, 8,3 ммоль), Рй2(йЬа)3 (0,51 г, 0,56 ммоль) и Хап1р1ю5 (0,48 г, 0,83 ммоль) в толуоле (40 мл) и ацетоне (20 мл) перемешивали при 100°С в герметизированной пробирке в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением метил-3-(5-(ацетилтио)-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноата (1,0 г, 46%).
Стадия Е. Получение метил-3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропаноата.
К раствору метил-3-[5-ацетилсульфанил-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил]пропаноата (1,0 г, 2,55 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли С§2СО3 (1,25 г, 3,83 ммоль). Спустя 1 ч добавляли Ме1 (0,72 г, 5,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и дихлорметан, органический слой разделяли, промывали водой, солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением метил-3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропаноата (0,6 г, 64%) в виде твердого ве щества.
Стадия Р. Получение 3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропановой кислоты.
К раствору метил-3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-метилсульфанилфенил]пропаноата (0,60 г, 1,65 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) при комнатной температуре добавляли Ь1ОН (0,079 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН ~3 добавлением 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропановой кислоты (0,4 г, 69%).
Стадия С. Получение 3-фтор-5-((2,2,5-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 219).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163.
Ή-ЯМР (400 МГц, йб-ОМ8О): δ 7,85 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,38 (дд, 1Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н).
Пример 220.
5-((1-Гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 220).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
Пример 221.
(8)-4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 221).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 445, 447 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,97 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,43-5,39 (м, 1Н), 3,64-3,47 (м, 2Н), 3,26 (д, 1Н).
Пример 222.
3-Фтор-5-((1 -гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 222).
- 137 032124
К раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (20,0 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (6,6 мг, 0,17 ммоль), а затем перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (10 г 3NΑΡ, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением соединения 222 (11 мг, 0,032 ммоль, выход 55%). ЬС-М3 Ε3Ι(-) т/ζ 392 (Μ+ΗСΟ2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,84 (д, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,00-6,97 (м, 2Н), 5,71-5,68 (м, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н).
Пример 223.
ОН
3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 223).
К 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрилу (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (40 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, гасили добавлением 1н. ΗΟ, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (10 г 3NΑΡ, 14 объемов колонки, 20-80% этилацетат в гексанах) с получением соединения 223 (146 мг, 0,38 ммоль, выход 73%) в виде белой пены. ЬС-М3 Ε3Ι(-) т/ζ 428 ^ЖО^);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 224.
/
ОН
(3)-2,2-Дифтор-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 224).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. ЬС-М3 Ε3Ι(+) т/ζ 399 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,87 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,42-5,38 (м, 1Н),
3,94 (с, 3Н), 3,59-3,52 (м, 2Н), 3,21 (д, 1Н). Пример 225.
5-(((13,2К)-2-Фтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 225).
Стадия А. Получение 5-[7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'ил]оксипиридин-3-карбонитрила.
К 4'-фтор-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (775 мг, 2,38 ммоль) и 3циан-5-гидроксипиридину (371 мг, 3,1 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (15 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (1,93 г, 5,94 ммоль), а затем нагревали до 100°С в течение 90 мин.
Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, промывали солевым раствором, сушили над Nа23Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 5 - [7'-(трифторметилсульфонил)спиро [1,3 -диоксолан-2,1 '-индан]-4'-ил] оксипиридин-3 -карбонитрил использовали без дополнительной очистки. ЬС-М3 Ε3Ι(+) т/ζ 427 (М+Н).
Стадия В. Получение 5-[1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3карбонитрила.
К 5-[7'-(трифторметилсульфонил)спиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксипиридин-3-карбонитрилу (1,0 г, 2,35 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную ΗΟ (3,24 мл, 9,38 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насы
- 138 032124 щенного ЫаНСО3, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (8ЫАР И11га (25 г), 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением 5-[1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила (737 мг, 1,93 ммоль, выход 82%). ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 383 (М+Н).
Стадия С. Получение 5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3карбонитрила.
К 5-[1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрилу (269 мг, 0,7 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли 1-хлорметил-4фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (499 мг, 1,4 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником до завершения реакции согласно данным ЬС-М8. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и сушили в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (8ЫАР (10 г) И11га, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением 5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила (260 мг, 0,65 ммоль, выход 92%). ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 399 (М-Н).
Стадия Ό. Получение 5-[(18,2К)-2-фтор-1-гидрокси-7-(трифторметилсульфонил)индан-4ил]оксипиридин-3-карбонитрил (соединение 225).
К ледяной смеси 5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3карбонитрила (130 мг, 0,32 ммоль) , триэтиламина (91 мкл, 0,65 ммоль) и муравьиной кислоты (37 мкл, 0,97 ммоль) в дихлорметане (5 мл) одной порцией добавляли хлор{[(1Е,2К)-(-)-2-амино-1,2дифенилэтил](4-толуолсульфонил)-амидо}(пара-цимол)рутений(11) (2,1 мг, 0,007 ммоль), затем герметизировали тефлоновой крышкой и и помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле (8ЫАР (10 г) И11га, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением соединения 225 (112 мг, 0,28 ммоль, выход 86%). ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 401 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,82 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,64-5,59 (м, 1Н), 5,46-5,31 (м, 1Н), 3,36-3,27 (м, 2Н), 3,19 (д, 1Н).
Пример 226.
(К)-3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 226).
Получали сходным образом, в соответствии со стадией Е синтеза соединения 163, заменяя хлор{[(18,28)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(парацимол)рутением(11) хлор{[(1К,2К)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(парацимол)рутений(П). ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 428 (М+НСО2 -);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 227.
Р
3-Фтор-5-((( 18,2К)-2-фтор-1 -гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрил (соединение 227).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 225, стадии А-И. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 464 (М+НСО2-);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,94 (д, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н) 7,21 (с, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,62-5,58 (м, 1Н), 5,40-5,27 (м, 1Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 3,20 (д, 1Н).
- 139 032124
Пример 228.
(З)-5-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-2фторбензонитрил (соединение 228).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. ЬС-МЗ ЕЗ1 ш/ζ 436 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 6,86 (д, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 3,58-3,47 (м, 2Н), 3,32 (д, 1Н).
Пример 229.
3-[(1З)-1-Дейтеро-2,2-дифтор-1 -гидрокси-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5фторбензонитрил (соединение 229).
Стадия А. Получение 2-гидрокси-5-(ридейтерометилсульфанил)бензальдегида.
К суспензии 4-(тридейтерометилсульфанил)фенола (13,9 г, 77,4 ммоль) и параформальдегида (13,9 г, 464 ммоль) в ацетонитриле (55 мл) при 0°С добавляли хлорид магния (11,8 г, 124 ммоль), а затем триэтиламин (27 мл, 193 ммоль). Затем, реакционную смесь нагревали до 68°С на масляной бане до завершения реакции согласно данным ЬС-МЗ (2,5 ч). Желтую реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем гасили добавлением по каплям 1н. НС1 (60 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3x60 мл) . Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток разделяли и промывали метил-трет-бутиловым эфиром, а затем сушили в условиях вакуума с получением 2-гидрокси-5(тридейтерометилсульфанил)бензальдегида. Оставшееся неочищенное вещество в маточном расторе очищали на силикагеле (100 г ЗNАР Ь11га, 14 объемов колонки, 5-100% этилацетат в гексане) с получением 2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)бензальдегида в виде желтого твердого вещества.
Стадия В: Получение 2-оксо-6-(тридейтерометилсульфанил)хромен-3-карбоновой кислоты: К раствору 2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)бензальдегида (4,65 г, 27 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,91 г, 27 ммоль) в 95% этаноле (70 мл) добавляли фосфат калия (0,58 г, 2,7 ммоль) в воде (210 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа (слегка экзотермичная реакция). Реакционную смесь подкисляли до рН~3-4 добавлением 1н НС1. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем смесью гексан/метил-трет-бутиловый эфир =5/1 и сушили с получением 2-оксо-6-(тридейтерометилсульфанил)хромен-3-карбоновой кислоты (5,95 г, 25 ммоль, выход 92%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия С. Получение 3-[2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты.
К муравьиной кислоте (5,6 мл, 149 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) при 0°С медленно добавляли триэтиламин (8,3 мл, 60 ммоль). Смесь нагревали до 100°С (внутренняя темп.), а затем 5 порциями (~1,2 г каждые 5 мин) добавляли 2-оксо-6(тридейтерометилсульфанил)-хромен-3-карбоновую кислоту (5,95 г, 24,9 ммоль). После добавления (~30 минут), реакционную смесь перемешивали при 100°С (внутренняя темп.) в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли 6н. №1ОН (49,74 мл, 149,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли метилтрет-бутиловый эфир (40 мл). Водный слой разделяли, подкисляли до рН ~3-4 добавлением концентрированной НС1 и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3x50 мл).
Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-[2-гидрокси-5(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты (4,8 г, 22,4 ммоль, выход 90%), которую немедленно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия Ό. Получение 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты.
Суспензию 3-[2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты (4,82 г, 22,4 ммоль), 3,5-дифторбензонитрила (6,23 г, 44,8 ммоль) и карбоната цезия (16,1 г, 49,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (22 мл) перемешивали при 72,6°С (внутренняя темп.) в течение 7 ч. После охлаждения до
- 140 032124 температуры окружающей среды добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, водный слой подкисляли до рН ~3-4 добавлением 1н. НС1 при перемешивании и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) . Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 3-[2-(3-циан-5фторфенокси)-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 333 (М-Н).
Стадия Е. Получение 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфанил)индан-4-ил]оксибензонитрила.
К 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоте (7,48 г, 22,4 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре добавляли ЭМР (10 мкл), а затем оксалилхлорид (2,1 мл, 24,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем по каплям добавляли к трихлоралюману (5,97 г, 44,7 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением по каплям 1н. НС1 (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали через слой силикагеля, промывали смесью дихлорметан/метил-трет-бутиловый эфир=1/1 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток суспендировали в смеси ацетонитрил/вода=2/1 (35 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали МеСЫ/вода=2/1 (10 мл), а затем сушили в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-[1-оксо-7(тридейтерометилсульфанил)индан-4-ил]оксибензонитрила (5,0 г, 15,8 ммоль, выход 71% в 2 приема). ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 317 (М+Н).
Стадия Р. Получение 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила.
К суспензии 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфанил)индан-4-ил]оксибензонитрила (5,0 г, 15,8 ммоль) в смеси ацетонитрила (50 мл) и воды (25 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли Охопе® (21,4 г, 34,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, а затем удаляли ацетонитрил в условиях вакуума. Остаток суспендировали в воде (25 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество промывали водой (100 мл), промывали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл), а затем сушили в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (4,8 г,13,8 ммоль, выход 87%) в виде желтого твердого вещества. ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 349 (М+Н).
Стадия С. Получение 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5фторбензонитрила.
К 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрилу (2,6 г, 7,5 ммоль) и 2,2-диметилпропановой кислоте (76 мг, 0,75 ммоль) в смеси циклогексана (40 мл) и толуола (40 мл) при комнатной температуре добавляли 3-метоксипропан-1-амин (913 мкл, 9,0 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды с ловушкой Дина-Старка в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фритту, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного 3-фтор-5-[(1Е^)-1-(3-метоксипропилимино)7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила. К 8е1ес1Пиог® (6,6 г, 18,7 ммоль) и сульфату натрия (2,12 г, 14,9 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 60°С по каплям шприцем добавляли раствор 3-фтор-5-[(1Е^)-1 -(3 -метоксипропилимино)-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (3,13 г, 7,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), а затем перемешивали до завершения реакции согласно данным ЬС-М8 (1 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 50 мл воды. Добавляли концентрированную НС1 (2,5 мл, 30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Ацетонитрил удаляли в условиях вакуума, твердые вещества фильтровали, промывали водой, метил-трет-бутиловым эфиром, а затем сушили в условиях вакуума с получением 3-[2,2-дифтор-1-оксо7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (2,2 г, 5,7 ммоль, выход 77%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 402 (М+ЫН4 +).
Стадия Н. Получение 3-[(18)-1-дейтеро-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(тридейтерометилсульфонил) индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (соединение 229).
К ледяному раствору 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (3,53 г, 9,17 ммоль), триэтиламина (2,56 мл, 18,4 ммоль) и дейтеродейтероформиата (1,09 мл, 27,6 ммоль) одной порцией добавляли ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Т8-ЭРЕЫ] (58 мг, 0,09 ммоль). Реакционную колбу герметизировали резиновой септой с мягким баллоном и помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума до объема растворителя ~10 мл, а затем немедленно очищали на силикагеле (8ЫАР (25 г) ИИга, 14 объемов колонки, 10-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 229, которое дополнительно очищали путем растворения в кипящем 95% этаноле (10 мл), а затем медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании с получением белого кристаллического твердого вещества (2,44 г, 6,3 ммоль, выход 69%). ЬС-М8 Е81(-) т/ζ 432 (М+НСО2-);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,92 (д, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 7,01 (д,
- 141 032124
1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н).
Пример 230.
(8)-2,2-Дифтор-4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 230).
Получали способом, сходным с описанным для синтеза соединения 185. Εί'.'-Μ8 Е8И-) т/ζ 411 (МН);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,85 (д, 1Н), 7,19-7,08 (м, 4Н), 6,83 (д, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 3,65-3,49 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н).
Пример 231.
Е
3-Фтор-5-((( 18,2Е)-2-фтор-1 -гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 231).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((2-фтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрила.
К 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилу (11 г, 31,9 ммоль) в метаноле (300 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли 8с1сс1Пиог® (18,1 г, 51 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердые вещества промывали этилацетатом, а затем концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. ΗΟΊ и солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-(2фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила в виде светло-желтой пены, которую использовали без дополнительной очистки. Εί'.’-Μ8 Е8И+) т/ζ 364 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(((18,2Е)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 231).
К ледяному раствору 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (11,6 г, 31,8 ммоль), триэтиламина (8,9 мл, 63,7 ммоль) и муравьиной кислоты (3,6 мл, 95,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли одной порцией ЕиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ8-^ΡЕN] (203 мг, 0,32 ммоль). Реакционную колбу герметизировали септой, оснащенной мягким баллоном, и помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь вливали в насыщенный NаΗСΟ3, экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума до объема растворителя ~25 мл. Приблизительно 50% вещества осаждалось на верху колонки (100 г 8NΑΡ И11га, 14 объемов колонки, 15-80% этилацетат в гексанах). Твердое вещество удаляли и очищали вещество, адсорбированное на колонке. Выпавшее в осадок вещество растворяли в 250-300 мл теплого дихлорметана, а затем очищали на слое силикагеля, элюируя 50-60% этилацетатом в гексане с получением соединения 231 (9,65 г, 26,4 ммоль, выход 83% в 2 приема) в виде грязно-белого твердого вещества. Энантиомерный избыток определяли методом хиральной ΗΡΕ-С (э.и.>99%). Εί'.’-Μ8 Е8И+) т/ζ 383 (Μ+ΝΗ4+);
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,92 (д, 1Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,715,65 (м, 1Н), 5,46-5,33 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27-3,05 (м, 2Н).
Пример 232.
3-Фтор-5-((2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 232).
К 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилу (25 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (0,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (5,2 мг, 0,14
- 142 032124 ммоль) и перемешивали до завершения реакции согласно данным ЬС-М8. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, разбавляли водой, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О,, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (8ИАР (10 г) И1!га, 1, объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением соединения 232 (1, мг, 0,0, ммоль, выход 56%) в виде цис-изомера. ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 383 (М+ИН,+).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,92 (д, 1Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,715,65 (м, 1Н), 5,,6-5,33 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27-3,05 (м, 2Н).
Пример 233.
(8)-,-(3,,-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 233).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ ,29 (М-Н);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,88 (д, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 5Д2 (дд, 1Н), 3,6,-3,,7 (м, 2Н), 3,22 (д, 1Н).
Пример 23,.
(8)-3-Хлор-5-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси)бензонитрил (соединение 23,).
Получали в соответствии со стадиями А-Е способа синтеза соединения 163. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ ,„ (М+НСО2-).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,92 (д, 1Н), 7,52-7,51 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,25-7,2, (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,62-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,2, (с, 3Н).
Пример 235.
О О (8)-5-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси)никотинонитрил (соединение 235).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 163. ЬС-М8 Е81(-) т/ζ ,19 (М-Н).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,8, (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,75-7,7, (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5Д5 (дд, 1Н), 3,6,-3,,8 (м, 2Н), 3,31 (д, 1Н).
Пример 236.
(8)-3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси)бензонитрил (соединение 236).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 15. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,19 (М+ИН,);
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 1Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7Д2 (с, 1Н), 7,39-7,3, (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,„ (т, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 5,63-5,,5 (м, 2Н), 3,37 (д, 1Н).
- 1,3 032124
Пример 237.
(К)-3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 237).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 15, за исключением замены КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ5-ΌΡΕΝ] на КиС1 (парацимол) [(8,8)-Τ5-ΌΡΕΝ]. Время удерживания согласно хиральной НГЬС 2,19 мин.
Пример 238.
4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 238).
Стадия А. 4-Фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан].
К раствору 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (27 г, 95,7 ммоль) и триметил-(2триметилсилилоксиэтокси)силана (23,7 г, 115 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -78°С по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (10,6 г, 47,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 ч реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина и упаривали. Остаток поглощали ΕΐОΑс (500 мл), органический слой промывали 2x200 мл воды, затем 1x500 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой разделяли, сушили (№8О4) и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя 20% Ε^Αο в гексане, с получением 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'- [1.3] диоксолана] (2,1 г, 6,4 ммоль, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. 5-((7-((Трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4ил)окси)-1Н-индазол.
В сосуд с 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксоланом] (100 мг, 0,31 ммоль) и 1Н-индазол-5-олом (61,7 мг, 0,46 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (64,4 мг, 0,77 ммоль). Герметизированный флакон нагревали при 80°С всего в течение 10,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и собирали полученное твердое вещество путем вакуумфильтрования. Твердое вещество подвергали хроматографии на Вю1аде 8ΝΑΡ (10 г) с градиентом 1080% Ε^Αο в гексане с получением 5-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'- [1.3] диоксолан]-4-ил)окси)-1Н-индазола (59 мг, 0,133 ммоль, выход 43%. т/ζ (Εδ-ΑΡΙ-положит.) [М+1]=441.
Стадия С. 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
К раствору 5-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4ил)окси)-1Н-индазола (59 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (3,0 мл) и воде (0,50 мл) добавляли соляную кислоту (6М, 0,066 мл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С. Спустя 3,5 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ΕΐОΑс и разбавленным водным NаНСОз. ΕΐОΑс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-7((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (48 мг, 0,12 ммоль, выход 91%) в виде бледножелтой пленки, т/ζ (Εδ-ΑΡΙ-положит.) [М+Н]=397.
Стадия Ό. (Ε/Ζ)-4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-N-(3-метоксипропил)-7-((трифторметил)сульфонил)2,3-дигидро-1Н-инден-1 -имин.
К смеси 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (48 мг, 0,12 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амина (0,03 мл, 0,3 ммоль) в толуоле (4 мл) и циклогексане (4 мл) добавляли 2,2-диметилпропановую кислоту (2,5 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 5 ч охлажденную реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде в следующей стадии.
Стадия Е. 4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-он.
В колбу с (Ζ/Ε)-4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-N-(3-метоксипропил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-имином (56 мг, 0,12 ммоль) и сульфатом натрия (43 мг, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (8е1есШиог®,
- 144 032124
106 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагревали при 60°С. Спустя 30 мин добавляли 1М соляную кислту (0,36 мл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем распределяли между Е1ОАс и водой. Е1ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8NΑΡ (10 г) с градиентом 10-60% Е1ОАс в гексане с получением 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (31 мг, 0,073 ммоль, выход 61%). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=433.
Стадия Е. 4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 238).
К раствору 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-она (18 мг, 0,043 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (1,6 мг, 0,043 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е1ОАс и водой. Е1ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением соединения 238 (18 мг, 0,042 ммоль, выход 98%) в виде бесцветной пленки.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,35 (ушир. с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 5,44 (д, 1Н), 3,70-3,57 (м, 2Н), 3,40 (ушир. с, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=435.
Пример 239.
4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
239).
К раствору 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4,1 мг, 0,01 ммоль) (пример 242, стадия В) в метаноле (2 мл) добавляли боргидрид натрия (0,45 мг, 0,01 ммоль). Спустя 20 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е1ОАс и водой. Е1ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением соединения 239 (3,6 мг, 0,009 ммоль, выход 87%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,78 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 5,73-5,68 (м, 1Н), 5,38-5,12 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 1Н), 3,32-3,22 (м, 1Н), 3,07-2,99 (м, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н), 2,35-2,24 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+муравьиная кислота]=459.
Пример 240.
Р
ΟΝ
Изомер 1. N-((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 240).
Стадия А. N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6сульфанилиден)цианамид.
К раствору 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (86,27 мг, 0,63 ммоль) и N-((7-фтор-3-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (80 мг, 0,31 ммоль) (пример 189, стадия С) в ОМЕ (3 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (79,3 мг, 0,94 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение выходных дней. Реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и разбавленным водным №1ОН. Е1ОАс-слой промывали водой, двумя порциями солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой на Вю1аде 25М с градиентом 20-90% ΑСN в воде с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (80 мг, 0,21 ммоль, выход 69%). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=372.
Стадия В. N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6сульфанилиден) цианамид.
К раствору N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-λ6сульфанилиден)цианамида (200 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли перйодинан ДессМартина (192 мг, 0,45 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е1ОАс и водным тиосульфатом натрия и насыщенным водным NаΗСΟ3. Е1ОАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением №((7-(3-циан-5фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (174 мг, 0,47 ммоль, выход 88%) в виде бесцветной пленки, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=370.
- 145 032124
Стадия С. (Е/2)-Ы-( (7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((3-метоксипропил)имино)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамида (170 мг, 0,46 ммоль) и 3-метоксипропиламина (0,12 мл, 1,2 ммоль) в циклогексане (7 мл) и толуоле (7 мл) добавляли пивалевую кислоту (9,4 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде в следующей стадии.
Стадия Ό. №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси (Е/2)-Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((3-метоксипропил)имино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (202 мг, 0,46 ммоль) и сульфата натрия (162 мг, 1,15 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (406 мг, 1,15 ммоль). Смесь нагревали при 70°С. Спустя 3,5 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток поглощали ЕЮАс, сорбировали на силикагеле и подвергали хроматографии на Вю1аде ЗNАР (25 г) с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане с получением №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (48 мг, 0,118 ммоль, выход 26%). т/ζ (ЕЗ-АР1-положит.). [М+Н]=406.
Стадия Е. №(((З)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (соединение 240).
К продутому азотом ледяному раствору №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (49 мг, 0,120 ммоль), триэтиламина (0,022 мл, 0,16 ммоль) и муравьиной кислоты (0,01 мл, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^РΕN] (1,5 мг, 0,02 0 ммоль). Колбу помещали на выходные дни в холодильник при 4°С. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1аде ЗNАР (10 г) ийга с градиентом 20-80% ЕЮАс в гексане с получением твердого вещества, которое растирали дважды с хлороформом с получением соединения 240 (8,6 мг, 0,021 ммоль, выход 18%) в виде единственного диастереоизомера с д.и.=93% согласно хиральной хроматографии.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОЮИ): δ 8,01 (д, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 5,56 (д, 1Н), 3,78-3,61 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,55-3,47 (м, 1Н).
ш/ζ (ЕЗ-АР1-положит.) [М+Н]=408.
Пример 241.
2,2-Дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 241).
Стадия А. 2,2-Дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-он.
В колбу с (Е/2)-4-((1Н-индазол-4-ил)окси)-Ы-(3-метоксипропил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-имином (68 мг, 0,15 ммоль) (пример 243, стадия С) и сульфатом натрия (52 мг, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (129 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли соляную кислоту (1М, 0,44 мл, 0,440 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде ЗNАР (10 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 2,2дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -она (9 мг, 0,02 ммоль, выход 14%); ш/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-Н]=449; 4-((1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (12 мг, 0,03 ммоль, выход 19%), ш/ζ (ЕЗ-АИотрицат.) [М-Н]=431; и 2,2-дифтор-4-( (5-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (10 мг, 0,023 ммоль, выход 16%); ш/ζ (ЕЗ-АР1-отрицат.) [М-Н]=449.
Стадия В. 2,2-Дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 241).
К раствору 2,2-дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (9 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (0,76 мг, 0,020 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАсслой промывали солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде ЗNАР (10 г) ИИга с градиентом 0-50% ЕЮАс в дихлорметане с получением
- 146 032124 соединения 241 (3,4 мг, 0,0075 ммоль, выход 38%) в виде бесцветной пленки.
Ή-ЯМР (4 00 МГц, СОС13): δ 10,55 (ушир. с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,83-6,78 (м, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 3,34 (ушир. с, 1Н); т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+1]=453.
Пример 242.
4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 242).
Стадия А. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'- [1,3]диоксолан].
Во флакон с 4'-фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-инданом] (70 мг, 0,24 ммоль) (пример 63, стадия А) и бензотиофен-4-олом (65 мг, 0,43 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (51 мг, 0,6 ммоль).
Флакон герметизировали и нагревали при 110°С в течение 9,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой, промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ЫАР (10 г) с градиентом 10-80% ЕЮАс в гексане с получением 4(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (62 мг, 0,15 ммоль, 61% выход).
Стадия В. 4-(Бензо [Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -он.
Во флаконе к раствору 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (62 мг, 0,15 ммоль) в ацетоне (4 мл) и воде (0,50 мл) добавляли пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфонат (43 мг, 0,17 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой на Вю1аде 12+М с градиентом 20-80% АСЫ в воде с получением 4(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (27 мг, 0,072 ммоль, выход 49%). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=377.
Стадия С. (Е/2)-4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-Ы-(3-метоксипропил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-имин.
В колбу с суспензией 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-она (27 мг, 0,072 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амина (0,01 мл, 0,11 ммоль) в смеси толуола (3 мл) и циклогексана (3 мл) добавляли 2,2-диметилпропановую кислоту (2,21 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 5 ч реакционную смесь упаривали и использовали неочищенный продукт в полученном виде в следующей стадии.
Стадия Ό. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-он.
Во флакон с неочищенным (Е/2)-4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-Ы-(3метоксипропил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имином (32 мг, 0,07 ммоль) и сульфатом натрия (25 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло [2.2.2]октандитетрафторборат (63 мг, 0,18 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой (1 мл) и НС1 (6М, 0,5 мл), перемешивали в течение 15 мин и распределяли реакционную смесь между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде 8ЫАР (10 г) ийга с градиентом 20-80% ЕЮАс в гексане с получением 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4 мг, 0,01 ммоль, выход 14%). т/ζ (Е8АР1-положит.) [М+Н+Н2О]=430.
Стадия Е. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 242).
К раствору 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-она (4 мг, 0,012 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли боргидрид натрия (0,5 мг, 0,012 ммоль). Спустя 20 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали с получением соединения 242 (3,6 мг, 0,009 ммоль, выход 87%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,83-7,76 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 5,61-5,11 (м, 3Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,30 (ушир. с, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+муравьиная кислота]=459.
- 147 032124
Пример 2,3.
4-((1Н-Индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 2,3).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 2,1.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СИС13): δ 10,,5 (ушир. с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,8, (д, 1Н), 7,,8-7,,1 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 5Д6 (д, 1Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 3,„ (ушир. с, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=,35.
Пример 2„.
2,2-Дифтор-4-((5-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 2,,).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 2,1.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СИС13): δ 10,35 (ушир. с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,8, (д, 1Н), 7,,7-7,,3 (м, 1Н), 7,397,33 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 5Д6 (д, 1Н), 3,7,-3,59 (м, 2Н), 3,36 (ушир. с, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=,53.
Пример 2,5.
Р
ΟΝ
Изомер 2. И-((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 2,5).
Выделяли с чистотой 69% согласно данным хиральной хроматографии (с примесью соединения 2,0).
’Н-ЯМР (,00 МГц, СИС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,1,-7,09 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,67 (д, 1Н), ,,22 (ушир. с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,60-3,,0 (м, 2Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=,08.
Пример 2,6.
,-((3,8а-Дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 2,6).
Получали способом, сходным с описанным в примере 238, заменяя 3,8а-дигидроимидазо[1,2а]пиридин-8-олом 1Н-индазол-5-ол на стадии В.
’Н-ЯМР (,00 МГц, СИС13): δ 8,15 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,886,81 (м, 2Н), 5Д3 (д, 1Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 3,51 (ушир. с, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=,35.
Пример 2,7.
(8)-3-((2,2-Дифтор-1 -гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил-1-б)окси)-5фторбензонитрил (соединение 2,7).
Получали способом, сходным с описанным в примере 229. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным >99% методом 19Е-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. Время удерживания на
- 1,8 032124 колонке для хиральной НРЬС: 2,05 мин. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 385;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 7,07-6,98 (м, 2Н), 3,563,34 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 248.
ΟΝ
3-((7-Бром-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение
248).
Стадия А. Получение 3-(4-бром-3-формилфенокси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 2-бром-5-гидроксибензальдегида (1,50 г, 7,46 ммоль) и 3,5-дифторбензонитрила (3,11 г, 22,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (15,5 мл) обрабатывали фосфатом калия (1,90 г, 8,95 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 150 мл воды и экстрагировали 3x30 мл Е!2О. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-10% Е!ОАс в гексане с получением 3-(4-бром-3-формилфенокси)-5-фторбензонитрила (1,06 г, 44%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 320, 322.
Стадия В. Получение 3-(4-бром-3-(2,2-дифторвинил)фенокси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-(4-бром-3-формилфенокси)-5-фторбензонитрила (317,0 мг, 0,99 ммоль), хлордифторацетата натрия (452,9 мг, 2,97 ммоль) и трифенилфосфина (259,7 мг, 0,99 ммоль) в ЭМЕ (4,95 мл) нагревали до 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Е!2О. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-15% Е!ОАс в гексане с получением 3-(4-бром-3-(2,2дифторвинил)фенокси)-5-фторбензонитрила в виде бледно-желтого масла (273 мг, 78%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,62 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,93 (дт, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 5,70 (дд, 1Н).
Стадия С. Получение 3-((7-бром-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-[4-бром-3-(2,2-дифторвинил)фенокси]-5-фторбензонитрила (273 мг, 0,77 ммоль) в диглиме (безводный, 0,8 мл) при 180°С обрабатывали хлордифторацетатом натрия (353 мг, 2,3 ммоль) в виде раствора в диглиме (безводный, 1,2 мл) путем добавления по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 180°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Е!2О. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-15% Е!ОАс в гексане с получением соединения 248 в виде прозрачного масла (34,4 мг, 11%). ЬСМ8 Е81(-) (М-Н) т/ζ 402, 404;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,70 (д, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 7,02 (дт, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 3,50 (т, 2Н).
Пример 249.
3-( Дифторметил)-5-((1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 249).
Стадия А. Получение 3-(дифторметил)-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4л)окси)бензонитрила.
3-( Дифторметил)-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрил (получен способом, сходными с описанным в примере 162, 18 мг, 0,043 ммоль) растворяли в 2 мл ТНР и обрабатывали 1 мл 1М НС1. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного водного №1НСО3 и экстрагировали 3x10 мл Е!ОАс. Объединенный органический слой промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% Е!ОАс в гексане с получением 3-(дифторметил)-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила (11,1 мг, 69%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 378.
- 149 032124
Стадия В. Получение 3-(дифторметил)-5-((1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)окси)бензонитрила (соединение 249).
Раствор 3-(дифторметил)-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (11 мг, 0,03 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°С обрабатывали боргидридом натрия (1 мг, 0,03 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл воды и 0,25 мл насыщенного №Н4С1. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл 0,5М №1ОН и экстрагировали 3x15 мл ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд§О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 2570% ЕΐОΑс в гексане, а затем методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю!аде 1§о1ега Опе, колонка С18 Е1а8Й 12+М, 20-70% СН3СК в воде) с получением соединения 249 в виде белого твердого вещества (5,4 мг, 48%). ЬСМ8 Е81(+) (М+ХН4) т/ζ 397;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,83 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 5,72-5,68 (м, 1Н), 3,64 (ушир. д, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 2,81 (ддд, 1Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,28-2,19 (м, 1Н).
Пример 250.
3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((2-гидроксиэтил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 250).
Стадия А. 3-Фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К суспензии 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (16,0 г, 51,1 ммоль) в муравьиной кислоте (68 мл) по каплям добавляли 30% раствор пероксида водорода в воде (3,6 мл, 56,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (300 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 3фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (16,1 г, 96%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 330 (М+Н).
Стадия В. 3-Фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (16,1 г, 48,9 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (57,8 мл, 416 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и Е+Ν (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворители выпаривали в условиях вакуума. Остаток распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и 1н. №ОН. Водный слой разделяли и корректировали до рН 3-4 добавлением по каплям 3н. НС1. Смесь экстрагировали ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 3-фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрила (8,6 г, 59%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 298 (М-Н).
Стадия С. 3-[7-[2-[трет-Бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфанил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5фторбензонитрил.
Смесь 3-фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрила (300 мг, 1,00 ммоль), карбоната цезия (653 мг, 2,00 ммоль), 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилана (0,32 мл, 1,5 ммоль) и 1-метил-2пирролидона (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем смесь распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и водой. Водный слой экстрагировали метил-третбутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% ЕΐОΑс в гексане) с получением 3-[7-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфанил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (272 мг, 59%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 458 (М+Н).
Стадия Ό. 3 - [7- [2- [трет-Бутил(диметил)силил] оксиэтилсульфонил]-1 -оксоиндан-4-ил]окси-5 фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-[7-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфанил]-1-оксоиндан-4ил]окси-5-фторбензонитрила (222 мг, 0,49 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (2,5 мг, 0,01 ммоль) в смеси ацетонитрил (0,30 мл)/тетрахлорид углерода (0,30 мл)/вода (0,60 мл) добавляли пероксийодат натрия (259 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали ЕΐОΑс. Органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали солевым рас
- 150 032124 твором, сушили над ^гБОд, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-35% ΕΐΟΑс в гексане) с получением 3-[7[2-[трет-бутил(диметил)силил] оксиэтилсульфонил]-1 -оксоиндан-4-ил] окси-5-фторбензонитрила (202 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 490 (М+Н).
Стадия Е. 3-[2,2-Дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Смесь 3 -[7- [2- [трет-бутил(диметил)силил] оксиэтилсульфонил]-1 -оксоиндан-4-ил] окси-5-фторбензонитрила (111 мг, 0,230 ммоль), 3-метоксипропан-1-амина (0,070 мл, 0,68 ммоль), 2,2диметилпропановой кислоты (2,3 мг, 0,020 ммоль), толуола (0,7 мл) и циклогексана (0,7 мл) нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды с ловушкой Дина-Старка в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворители выпаривали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл). Последовательно добавляли сульфат натрия (64 мг, 0,45 ммоль) и 3е1есЙ1иог® (211 мг, 0,570 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли 1н. ΗΟ (0,91 мл, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяли между ΕΐΟΑс и водой. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ΕΐΟΑс в гексанах) с получением 3-[2,2-дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (68 мг, 73%). ЬСМ3 Ε3Ι (-) т/ζ 410 (М-Н).
Стадия Ρ. 3 -((2,2-Дифтор-1 -гидрокси-7-((2-гидроксиэтил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 250).
К раствору 3-[2,2-дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (10 мг, 0,020 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при температуре окружающей среды добавляли боргидрид натрия (1,4 мг, 0,040 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили добавлением воды. Смесь распределяли между ΕΐΟΑс и водой. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (30-70% ΕΐΟΑс в гексанах) с получением соединения 250 (5 мг, 50%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 414 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,16 (ушир. с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 4,00-4,16 (м, 2Н), 3,30-3,74 (м, 4Н).
Пример 251.
Е г—
(3)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-Н-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 251).
Стадия А. 7-(3,5-Дифторфенокси)-Н-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 18, с использованием 7-(3,5-дифторфенокси)3-гидрокси-Ы-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида (соединение 11) вместо 4-(3-хлор-5фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 354 (М+Н).
Стадия В. (3)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-Н-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4сульфонамид (соединение 251).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3,5-дифторфенокси)-Ы-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии Ό. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 392 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,82 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 6,64-6,54 (м, 2Н), 5,62 (д, 1Н), 5,04-4,96 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,64 (д, 3Н).
Пример 252.
(3)-7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 252).
Стадия А. 7-Фтор-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
- 151 032124
Получали способом, сходным с описанным в примере 211, заменяя метиламина гидрохлорид раствором аммиака в диоксане на стадии В. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 230 (М+Н).
Стадия В. 7'-Фторспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 8, заменяя 7-(дифторметилсульфонил)-4фториндан-1-он 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии А. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 274 (М+Н).
Стадия С. (8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4сульфонамид (соединение 252).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 4'-фтор-7'метилсульфонилспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан]-7'-фторспиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамидом на стадии А. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 383 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,12 (ушир. с, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 5,74-5,66 (м, 1Н), 5,28 (ушир. с, 2Н), 3,50-3,32 (м, 2Н).
Пример 253.
(8)-7-((5-Цианпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 253).
Получали способом, сходным с описанным в примере 15, заменяя 7'-(дифторметилсульфонил)-4'фторспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-7'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамидом и заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрил 5-гидроксиникотинонитрилом на стадии А. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 368 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,67 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 5,54 (д, 2Н), 3,50-3,24 (м, 2Н).
Пример 254.
Р
(8)-7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-Ы-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 254).
Стадия А. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорид.
К суспензии Ы-хлорсукцинимида (1,62 г, 12,2 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и 2М НС1 (2 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 15°С с использованием бани со льдом, по каплям добавляли раствор 3-фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрила (0,91 г, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 366 (М+Н).
Стадия В. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-Ы-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 211, заменяя 7-фтор-3-оксоиндан-4сульфонилхлорид 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонилхлоридом на стадии В. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 361 (М+Н).
Стадия С. (8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-Ы-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4сульфонамид (соединение 254).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3-циан-5-фторфенокси)-Ы-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии Ό. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 399 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,85 (д, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,13 (ушир. с, 1Н), 7,08-6,92 (м, 2Н), 5,68-5,56 (м, 1Н), 5,05 (ушир. с, 1Н), 3,58-3,30 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н).
- 152 032124
Пример 255.
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 255).
Стадия А. 7-Нитроиндан-1,4-диол.
Получали способом, сходным с описанным в примере 17, заменяя 7-(дифторметилсульфонил)-4фториндан-1-он 4-гидрокси 7-нитроиндан-1-оном на стадии А. ЬСМ8 Е8Д-) т/ζ 194 (М-Н).
Стадия В. 4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 255).
Смесь (3-хлор-5-фторфенил)бороновой кислоты (670 мг, 3,84 ммоль), 4 А молекулярных сит (1 г), 7-нитроиндан-1,4-диола (250 мг, 1,28 ммоль) и ацетата меди (233 мг, 1,28 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 5 мин. По каплям добавляли триэтиламин (0,45 мл, 3,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 36 ч при температуре окружающей среды в воздушной атмофере. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-25% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 255 (72 мг, 17%). ЬСМ8 Е8Ц-) т/ζ 322 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,85-6,83 (м, 1Н), 6,69-6,66 (м, 1Н), 3,37 (д, 1Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,93-2,85 (м, 1Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н).
Пример 256.
15, стадии А-В, заменяя 7'7'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,3'(8)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 256).
Стадия А. 7-(3,5-Дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере (дифторметилсульфонил)-4'-фторспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан] индан]-4'-сульфонамидом и заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрил 3,5-дифторфенолом. ЬСМ8 Е8Д+) т/ζ 340 (М+Н).
Стадия В. (8)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 256).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии Ό. ЬСМ8 Е8Ц+) т/ζ 378 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,72-6,60 (м, 1Н), 6,62-6,52 (м, 2Н), 5,72-5,64 (м, 1Н), 5,29 (ушир. с, 2Н), 3,56-3,34 (м, 2Н).
Пример 257.
7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 257).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, заменяя 3-[2,2-дифтор-7-(2гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил дан-4-сульфонамидом на стадии Ρ. ЬСМ8 Е8Д-) т/ζ 340 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,82 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,62 (т, 1Н), 6,55-6,50 (м, 2Н), 5,84-5,80 (м, 1Н), 5,34 (ушир. с, 2Н), 3,11-3,03 (м, 1Н), 2,83-2,75 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н).
Пример 258.
7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоин-
3-Фтор-5-((1 -гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрил (соединение 258).
- 153 032124
Стадия А. Получение ,-фтор-7-((трифторметил)сульфинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор ,-фтор-7-(трифторметилсульфанил)индан-1-она (350 мг, 1,, ммоль) в метаноле (7,0 мл) и воде (5,6 мл) обрабатывали Охопе® (,30 мг, 0,70 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 60°С в течение 18 ч. Спустя 6 ч дополнительно добавляли порцию Охопе® (215 мг, 0,35 ммоль). После завершения реакции летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в ,0 мл воды и экстрагировали 3x20 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки (360 мг, 96%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 267.
Стадия В. Получение И-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(трифторметил)-λ4сульфанилиден)ацетамида.
Суспензию ,-фтор-7-(трифторметилсульфинил)индан-1-она (60 мг, 0,23 ммоль) и 2,6-бис(1,1диметилэтил)-,-метилпиридина (23,1 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (0,29 мл, 5,63 ммоль) при -20°С обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (57 мкл, 0,3, ммоль) и выдерживали при -20°С в течение ночи (с хранением в морозильнике). Затем реакционную смесь вынимали из морозильника и немедленно гасили добавлением 0,5 мл воды. Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха.
Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-70% Е!ОАс в гексане с получением И-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(трифторметил)-λ4-сульфанилиден) ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества (33 мг, ,8%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 308.
Стадия С. Получение И-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6сульфанилиден)ацетамида.
Раствор И-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(трифторметил)-Х,-сульфанилиден)ацетамида (33 мг, 0,11 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,6 мг, 0,0 027 ммоль) в смеси воды (1,0 мл), тетрахлорида углерода (1,0 мл) и ацетонитрила (1,0 мл) обрабатывали перйодатом натрия (57 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 10 мл насыщенного раствора Иа282О3. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-70% Е!ОАс в гексане с получением И-((7фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден)ацетамида в виде белого твердого вещества (20 мг, 58%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 32,.
Стадия Ό. Получение ,-фтор-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1илацетата и И-((7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-,-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден) ацетамида.
Раствор И-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден) ацетамида (20 мг, 0,062 ммоль) в метаноле (1,0 мл) при 0°С обрабатывали боргидридом натрия (1,2 мг, 0,031 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл воды и 0,5 мл насыщенного водного ИН.,С1. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% Е!ОАс в гексане с получением ,-фтор-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-илацетата в виде белого твердого вещества (9,0 мг, ,5%) и И-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро1Н-инден-,-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден)ацетамида в виде белого твердого вещества (6,7 мг, 33%).
Данные для ,-фтор-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -илацетата:
ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 326;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,07 (дд, 1Н), 7,30-7,2, (м, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 3,66 (ушир. с, 1Н), 3,15 (дт, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,50-2,3, (м, 1Н), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н).
Данные для И-((7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден)ацетамида: ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 326;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 7,83 (дд, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 5,70-5,6, (м, 1Н), 3,30-3,19 (м, 2Н), 3,06-2,97 (дд, 1Н), 2,,,-2,32 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Стадия Е. Получение 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-,-ил)окси)бензонитрила (соединение 258).
Раствор ,-фтор-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата (9,0 мг, 0,028 ммоль), 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (3,8 мг, 0,028 ммоль) и бикарбоната цезия (5,, мг, 0,028
- 15, 032124 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды и экстрагировали 3x20 мл НьО. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-25% ΕΐОΑс в гексане с получением промежуточного ацетатного производного: ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 443. Остаток продукта растворяли в 0,5 мл ацетонитрила и обрабатывали 1,0 мл 22,5% НС1 в воде. Реакционную смесь и оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x10 мл ΕΏΑ^ Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-30% ΕΐОΑс в гексане с получением соединения 258 в виде белого твердого вещества (3,7 мг, 33%). ЬСМ8 ΕδΙ(-) (М-Н) т/ζ 399;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,96 (д, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,18 (дт, 1Н), 2,96 (ддд, 1Н), 2,43-2,27 (м, 2Н). Время удерживания 5,55 мин (длительный способ НГЬС).
Пример 259.
3-Фтор-5-((1 -гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 259).
3-Фтор-5-((1 -гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил получали способом, сходным с описанным в примере 258, стадия Е, заменяя №((7-фтор-3гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден)ацетамидом (получен в примере 258, стадия Ό) 4-фтор-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-илацетат. Проводили очистку промежуточного ацетата методом хроматографии на силикагеле с использованием 530% ΕΐОΑс в гексане: ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 443. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-25% ΕΐОΑс в гексане с получением соединения 259 в виде белого твердого вещества (0,6 мг, 7%). ЬСМ8 Ε8Ι(·) (М-Н) т/ζ 399;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,78-5,73 (м, 1Н), 3,96-3,93 (м, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 3,13 (дт, 1Н), 2,87 (ддд, 1Н), 2,52-2,41 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н). Время удерживания 5,27 мин (длительный способ НГЬС).
Пример 260.
(8)-3-Хлор-5-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) окси)пиридин-1-оксид (соединение 260).
Раствор (8)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ола (14 мг, 0,032 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (77%, 9,8 мг, 0,040 ммоль) и перемешивали при 45°С в течение 8 ч. Дополнительно добавляли порцию 3-хлорпероксибензойной кислоты (77%, 4,9 мг, 0,020 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 20 мл смеси (1/1) насыщенного водного NаНСО3 и насыщенного водного №282О3 и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 50-100% ΕΐОΑс в гексане с получением соединения 260 в виде белого твердого вещества (8,5 мг, 60%). ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 446, 448;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,17 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,44 (дд, 1Н), 3,64-3,42 (м, 3Н).
- 155 032124
Пример 261.
4-((6,7-Дифтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 261).
Стадия А. Получение 6-фтор-4-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'[1,3] диоксолан]-4-ил)окси)-1Н-индазола.
Смесь 4'-фтор-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (151 мг, 0,46 ммоль), 6-фтор-1Н-индазол-4-ола (47 мг, 0,31 ммоль) и карбоната цезия (150 мг, 0,77 ммоль) в ЭМР (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии с 0-60% ЕЮАс в гексане с получением 6-фтор-4-((7-( (трифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,2'-[ 1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-1Н-индазола (141 мг, 0,31 ммоль, колич. выход). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 459.
Стадия В. Получение 4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1 Н-инден-1-она.
Раствор 6-фтор-4-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4ил)окси)-1Н-индазола (141 мг, 0,31 ммоль) в ацетоне (3 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре обрабатывали концентрированной НС1 (37%, 0,06 мл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с 0-80% ЕЮАс в гексане с получением 4-((6-фтор1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (16 мг, 0,039 ммоль, выход 12%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 415.
Стадия С. Получение (ЕУ)-Ы-бутил-4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -имина.
К раствору 4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-
1-она (16 мг, 0,04 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляли бутиламин (0,5 мл), а затем трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с удалением воды ловушкой Дина-Старка. Спустя приблизительно 1,5 ч дополнительно добавляли бутиламин (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό. Получение 4-((6,7-дифтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она и 2,2-дифтор-4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Смесь (ЕУ)-Ы-бутил-4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-имина (неочищенное вещество со стадии С), сульфата натрия (100 мг) и 8е1ес1Г1иог® (34 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли концентрированную НС1 (0,15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли ЕЮАс и водой. Смесь промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии (30% ЕЮАс в гексане) с получением 2,2-дифтор-4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1 мг, 0,002 ммоль, выход 12%), ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 451 и 4-((6,7-дифтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (2 мг, 0,004 ммоль, выход 6%), ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 469.
Стадия Е. Получение 4-((6,7-дифтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 261).
К раствору 4-((6,7-дифтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (2 мг, 0,004 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной ТЬС с 60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 261 (0,6 мг, 0,001 ммоль, выход 30%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 471;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 - 7,87 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,66-3,58 (м,
- 156 032124
2Н), 3,25 (м, 1Н).
Пример 262.
2,2-Дифтор-4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 262).
Получали способом, сходным с описанным на стадии Е примера 261. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 453;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,91 - 7,88 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 3,66-3,56 (м, 2Н), 3,26 (ушир. с, 1Н).
Пример 263.
(8)-4-((1Н-Индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 263).
К раствору 2,2-дифтор-4-(1Н-индазол-4-илокси)-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (43 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,39 ммоль), муравьиную кислоту (22 мкл, 0,58 ммоль) и ВиС1 (парацимол) [(В,В)-Т8-^ΡЕN] (20 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом препаративной ТЬС с 60% Е1ОАс в гексане, а затем методом колоночной хроматографии с обращенной фазой с 20-80% ацетонитрилом в воде с получением соединения 263 (2,5 мг, 0,006 ммоль, выход 6%). Время удерживания согласно хиральной НРЬС: 1,82 мин. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 435;
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,92 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,28 (ушир. с, 1Н).
Пример 264.
(8)-2,2-Дифтор-4-((5-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 264).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 263. Время удерживания согласно хиральной НРЬС: 1,7 8 мин. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 453;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,68-3,69 (м, 2Н), 3,29 (ушир. с, 1Н).
Пример 265.
Диастереоизомер 1. 3-((1-Амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 265).
Стадия А. Диастереоизомер 1 N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)2,3-дигидро -1 Н-инден-1 -илиден)-2-метилпропан-2 -сульфинамида.
К перемешанной смеси 3-фтор-5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (150 мг, 0,36 ммоль) и (8)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (52 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (3,6 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота по каплям добавляли этоксид титана (226 мкл, 1,08 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промы- 157 032124 вали ЕЮАс. Органическую фазу фильтрата разделяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% ЕЮАс в гексане) с получением целевого продукта, который дополнительно очищали методом флэшхроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде 1§о1ега Опе, колонка С18 Р1а§Ь 25+М, 10-95% ^ΑΝ в воде) с получением диастереоизомера 1 №(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (74 мг, 40%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 521 (М+Н).
Стадия В. (З)-И-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К перемешанному раствору диастереоизомера 1 №(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (59 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (17 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем гасили добавлением воды. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-50% ЕЮАс в гексане) с получением (З)-И-(4(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2метилпропан-2-сульфинамида (46 мг, 78%) в виде смеси двух диастереоизомеров. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 521 (М+Н).
Стадия С. Диастереоизомер 1 3-((1-амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 265).
К перемешанному раствору (З)-И-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (получен в примере 265, стадия В, 46 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (0,6 мл), при температуре окружающей среды добавляли 4н. НС1 в диоксане (0,44 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем упаривали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (10-30% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 265 (33 мг, 90%) в качестве основного продукта. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 419 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,19 (ушир. с, 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,44-5,26 (м, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 3,40-3,24 (м, 2Н), 1,95 (ушир. с, 2Н).
Пример 266.
(З)-2,2-дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ол (соединение 266).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 263. Время удерживания согласно хиральной НРЬС: 1,81 мин. ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ 453;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,96 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,28 (ушир. с, 1Н).
Пример 267.
(З)-3-циан-5-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)пиридин-1-оксид (соединение 267).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 260. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 40-90% ЕЮАс в гексане с получением соединения 267 в виде бежевого твердого вещества (1,4 мг, 9%). ЬСМЗ ЕЗ1(-) (М-Н) ш/ζ 435;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,32 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 5,46 (дд, 1Н), 3,64-3,42 (м, 2Н), 3,25 (д, 1Н).
- 158 032124
Пример 268.
Ρ
Ρ
Диастереоизомер 2. 3 -((1 -Амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 268).
Стадия А. Диастереоизомер 2 N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К перемешанной смеси 3-фтор-5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4ил]оксибензонитрила (150 мг, 0,36 ммоль) и (К)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (65 мг, 0,54 ммоль) в толуоле (3,6 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота по каплям добавляли этоксид титана (301 мкл, 1,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали Е!ОАс. Органическую фазу фильтрата разделяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (10-20% Е!ОАс в гексане) с получением диастереоизомера 2 №(4-(3-циан-
5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-
2-сульфинамида (102 мг, 54%) в виде менее полярного диастереоизомера. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 521 (М+Н).
Стадия В. Диастереоизомер 2 3-((1-амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 268).
К перемешанному раствору диастереоизомера 2 N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (102 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (30 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем гасили добавлением воды. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (1,3 мл) и к реакционной смеси при температуре окружающей среды по каплям добавляли 4н. НС1 в диоксане (0,98 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали Е!ОАс промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% Е!ОАс в гексане) с получением соединения 268 (15 мг, 18%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 419 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,22 (ушир. с, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,25-5,12 (м, 1Н), 4,95 (д, 1Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,29-3,18 (м, 1Н), 1,73 (ушир. с, 2Н).
Пример 269.
3-((2-Хлор-2-фтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 269).
К ледяному раствору 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (стадия А, соединение 231) (100 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (46 мкл, 0,33 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (60 мкл, 0,33 ммоль), а затем перемешивали в течение 1,5 ч. Одной порцией добавляли Ν-хлорсукцинимид (44 мг, 0,33 ммоль) в виде твердого вещества и перемешивали реакционную смесь до завершения реакции согласно данным ЬС-М8 (1 ч). Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на силикагеле (8NАΡ (10 г) И1!га, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексанах) с получением соединения 269 (54 мг, 0,14 ммоль, выход 42%). ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 398/400 (М+ΝΉ/);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,23-8,21 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 3,97-3,78 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н).
- 159 032124
Пример 270.
3-(((18)-2-хлор-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 270).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 163. Соединение 270 выделяли в виде неразделимой смеси диастереоизомеров. Е81(+) т/ζ 417/419 (М+ЫН4 +);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 5,80-5,78 (м, 0,5Н), 5,65-5,61 (м, 0,5Н), 3,81-3,55 (м, 3,5Н), 3,25 (с, 1,5Н), 3,24 (с, 1,5Н).
Пример 271.
3-Фтор-5-(((18,28)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 271).
Выделяли в качестве минорного продукта способа получения соединения 231, стадия В. ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 383 (М+ЫН4 +);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,87 (д, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,12 (м, 1Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 5,625,56 (м, 1Н), 5,44-5,29 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,17-3,06 (м, 1Н).
Пример 272.
3-[(18)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфинилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 272).
Стадия А. 3-Фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К ледяному раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (1000 мг, 3,19 ммоль) (пример 163) в дихлорметане (30 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (734 мг, 3,19 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь разбавляли ИСМ и промывали двумя порциями смеси насыщенного водного ЫаНСО3/Ыа282О3, солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (1030 мг, 3,13 ммоль, выход 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=330.
Стадия В. (Е,2)-3-Фтор-5-[1-(3-метоксипропилимино)-7-метилсульфинилиндан-4-ил]оксибензо нитрил.
К суспензии 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (1030 мг, 3,13 ммоль) и 3-метоксипропиламина (1,6 мл, 15,6 ммоль) в толуоле (30 мл) и циклогексане (20 мл) добавляли пивалевую кислоту (64 мг, 0,63 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Спустя 5 ч реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде.
Стадия С. 3-(2,2-Дифтор-7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил.
К раствору неочищенного (Е,2)-3-фтор-5-[1-(3-метоксипропилимино)-7-метилсульфинилиндан-4ил] оксибензонитрила (1252 мг, 3,13 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (2769 мг, 7,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С. Спустя 1 ч охлажденную реакционную смесь обрабатывали 1М НС1 (9,38 мл, 9,38 ммоль), перемешивали в течение 15 мин и упаривали. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на ВЮаде 8ЫАР (50 г) с градиентом 30-100% ЕЮАс в гексане с получением 3-(2,2-дифтор7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (430 мг, 1,18 ммоль, выход 38%). (Е8АР1-положит.) [М+Н]=366.
- 160 032124
Стадия Ό. 3 -[(18)-2,2-Дифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфинилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 272).
К продутому азотом ледяному раствору 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5фторбензонитрила (108 мг, 0,27 ммоль), муравьиной кислоты (0,04 мл, 1,09 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,68 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ЕиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ8-^ΡЕN] (5,2 мг, 0,01 ммоль). Колбу герметизировали и и выдерживали в течение ночи в холодильнике при 4°С. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1адс иПга 8NΑΡ (10 г) с градиентом 60-100% ЕЮАс в гексане с получением соединения 272 (85 мг, 0,23 ммоль, выход 85%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,08-7,06 (м, 1Н), 7,006,96 (м, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 4,48-4,36 (м, 1Н), 3,49-3,27 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н). ^^В^ложит.) [М+1]=368.
Пример 273.
Е
3-[(18)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 273).
Стадия А. 7-Йод-4-метоксииндан-1-он.
К ледяному раствору йода (1721 мг, 6,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 1-хлорметил-4фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (1970 мг, 5,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение нескольких минут, а затем добавляли 4-метоксиинданон (1000 мг, 6,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 3 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и разбавленным водным тиосульфатом натрия. ЕЮАс-слой промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия, солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением 7-йод-4-метоксииндан-1-она (1310 мг, 4,6 ммоль, выход 74%). ^^В^ложит.) [М+Н]=289.
Стадия В. 4-Гидрокси-7-йодиндан-1-он.
К ледяной суспензии хлорида алюминия (3638 мг, 27,3 ммоль) в ΌΟ'Μ (10 мл) добавляли хлорид триметиламмония (1260 мг, 13,2 ммоль). Эту желтую суспензию перемешивали на льду. После 3 ч медленного нагревания до комнатной температуры, полученную жидкость добавляли к раствору 7-йод-4метоксииндан-1-она (1310 мг, 4,55 ммоль) в ΌΟ'Μ (40 мл). Реакционная смесь становилась темнокоричневой. Колбу нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь при перемешивании пипеткой добавляли к 40 мл 1М ΗΟΊ. Рыжеватую суспензию экстрагировали двумя порциями ЕЮАс. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением 4-гидрокси-7-йодиндан1-она (1260 мг, 4,6 ммоль, колич. выход). (Е8-ΑΡI-отрицат.) [М-Н]=273.
Стадия С. 7-Йодиндан-1,4-диол.
К ледяному раствору 4-гидрокси-7-йодиндан-1-она (1250 мг, 4,6 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (345 мг, 9,1 ммоль). Дополнительно добавляли боргидрид натрия до завершения реакции согласно данным Εί'.'/Μ8. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и разбавленным ΗΟΊ. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением 7-йодиндан-1,4-диола (1230 мг, 4,5 ммоль, выход 98%). (Е8-ΑΡI-отрицат.) [МН]=275, 311.
Стадия Ό. 3-Фтор-5-(1-гидрокси-7-йодиндан-4-ил)оксибензонитрил.
Во флакон с раствором 7-йодиндан-1,4-диола (200 мг, 0,72 ммоль) и 3,5-дифторбензонитрила (151 мг, 1,1 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли карбонат калия (300 мг, 2,2 ммоль). Герметизированный флакон нагревали в течение ночи при 110°С. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали разбавленным раствором ΝαΟΊ и экстрагировали двумя порциями ЕЮАс. ЕЮАс-слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Βίο1адс 8NΑΡ (25 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением 3-фтор-5-(1-гидрокси-7-йодиндан-
4-ил)оксибензонитрила (180 мг, 0,46 ммоль, выход 63%). (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н]=378.
Стадия Е. 3-Фтор-5-(7-йод-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-(1-гидрокси-7-йодиндан-4-ил)оксибензонитрила (180 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,45 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водным тиосульфатом натрия и насыщенным водным Να№Ο3. ЕЮАс-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением 3-фтор-5-(7-йод-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (170 мг, 0,43 ммоль, выход 95%) в виде бесцветной пленки. (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н]=394.
Стадия Ρ. (Е,2)-3-Фтор-5 -[7-йод-1-(3 -метоксипропилимино)индан-4-ил] оксибензонитрил.
К суспензии 3-фтор-5-(7-йод-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (170 мг, 0,430 ммоль) и 3
- 161 032124 метоксипропиламина (0,22 мл, 2,16 ммоль) в толуоле (10 мл) и циклогексане (5 мл) добавляли пивалевую кислоту (8,83 мг, 0,090 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде в следующей стадии.
Стадия С. 3 -(2,2-Дифтор-7-йод-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил.
Раствор 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторбората) (381 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали сульфатом натрия (122 мг, 0,86 ммоль) и нагревали до 70°С. К раствору по каплям добавляли раствор неочищенного (Е,2)-3-фтор-5-[7-йод-1-(3метоксипропилимино)индан-4-ил]оксибензонитрила (200 мг, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Спустя 1 ч охлажденную реакционную смесь обрабатывали 1М НС1 (1,29 мл, 1,29 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде ийга 8ЫАР (25 г) с градиентом 5-50% ЕЮАс в ЭСМ с получением 3-(2,2-дифтор-7-йод-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (73 мг, 0,17 ммоль, выход 39%). (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=430.
Стадия Н. 3-[2,2-Дифтор-1 -оксо-7-(трифторметил)-индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Во флакон (оснащенный заполненным азотом баллоном) с 3-(2,2-дифтор-7-йод-1-оксоиндан-4ил)окси-5-фторбензонитрилом (60 мг, 0,14 ммоль) и йодидом меди(1) (53 мг, 0,28 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли метил-2,2-дифтор-2-фторсульфонилацетат (0,089 мл, 0,7 ммоль).
Герметизированный флакон нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и разбавленным водным ЫаС1. ЕЮАс-слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1аде иНга 8ЫАР (10 г) с градиентом 5-50% ЕЮАс в гексане с получением 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(трифторметил)индан-4ил]окси-5-фторбензонитрила (29 мг, 0,078 ммоль, выход 56%). (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=372.
Стадия I. 3-[(18)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 273).
К продутому азотом ледяному раствору 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (29 мг, 0,078 ммоль), муравьиной кислоты (0,0117 мл, 0,31 ммоль) и триэтиламина (0,027 мл, 0,195 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Т8-ЭРЕЫ] (1,5 мг, 0,0082 ммоль). Колбу герметизировали и выдерживали в течение ночи в холодильнике при 4°С. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1аде ИНга 8ЫАР (10 г) с градиентом
5-60% ЕЮАс в гексане с получением соединения 273 (25 мг, 0,066 ммоль, выход 85%) с э.и.=98% согласно НРЬС-анализу.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,63 (д, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 5,29 (д, 1Н), 3,51-3,28 (м, 2Н), 2,76 (ушир. с, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-отрицат. ) [М+формиат-Н]=418.
Примеры 274 и 275.
ΟΝ θ'ΝΗ
Соединение 274
ΟΝ ό'ΝΗ
Соединение 275
Изомер 1 3-(((18)-2,2-дифтор-7-(8-(фторметил)-сульфонимидоил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 274) и изомер 2 3-((( 18)-2,2-дифтор-7-(8(фторметил)сульфонимидоил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 275).
Стадия А. Получение (Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (фторметил)-Х4-сульфанилиден)цианамида.
3-Фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил получали способом, сходным с описанным в примерах 272 и 59. Раствор 3-фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (620 мг, 1,87 ммоль), бис(трет-бутилкарбонилокси)йодбензола (1140 мг, 2,8 ммоль), оксида магния (302 мг, 7,48 ммоль) и цианамида (157 мг, 3,74 ммоль) в дихлорметане (25 мл) обрабатывали бис[родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислотой)] (14,3 мг, 0,019 ммоль). Сосуд герметизировали и оставляли перемешиваться при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81 (+) (М+Н) т/ζ 372.
Стадия В. Получение Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор (Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)-Х4сульфанилиден)цианамида (691 мг, 1,87 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (9,7 мг, 0,047 ммоль) в смеси во
- 162 032124 ды (18,6 мл), тетрахлорида углерода (18,6 мл) и ацетонитрила (18,6 мл) обрабатывали перйодатом натрия (1,19 г, 5,58 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 20 мл насыщенного раствора №282О3. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x30 мл Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-55% Е1ОАс в гексане с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)Х6-сульфанилиден)цианамида (630 мг, 87%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 388.
Стадия С. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамида.
Раствор N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-λ6сульфанилиден)цианамида (94 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (4,9 мл) при 25°С обрабатывали трифторуксусным ангидридом (0,10 мл, 0,73 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления и использовали полученное твердое вещество без дополнительной очистки после сушки в течение 1 ч в условиях высокого вакуума. ЬСМ8 Е81(-) (М-Н) т/ζ 457.
Стадия Ό. Получение (Е,2)-3-фтор-5-((7-(8-(фторметил)сульфонимидоил)-1-((3-метоксипропил) имино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-λ6сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамида (110 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-диметилпропановой кислоты (4,9 мг, 0,048 ммоль) в смеси толуола (2,4 мл) и циклогексана (2,4 мл) обрабатывали 3-метоксипропан-1-амином (74 мкл, 0,72 ммоль). Реакционный сосуд оснащали кубом Хикмана и обратным холодильником и нагревали при 104°С в течение 2,5 ч. Проводили анализ методом ЬСМ8, отбирая аликвоту реакционной смеси и и добавляя ее к раствору МеОН с избытком NаВΗ4. Методом ЬСМ8 обнаруживали образование амина посредством восстановления имина. После завершения реакции летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 436.
Стадия Е. Получение 3-((2,2-дифтор-7-(8-(фторметил)сульфонимидоил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор (ЕУ)-3-фтор-5-((7-(8-(фторметил)сульфонимидоил)-1-((3-метоксипропил)имино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (104 мг, 0,24 ммоль) и сульфата натрия (85 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (2,4 мл) обрабатывали дитетрафторборатом 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4диазониабицикло[2.2.2]октана (213 мг, 0,60 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1 мл 10% водного раствора НС1 и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-65% Е1ОАс в гексане с получением 3-((2,2-дифтор-7-(8-(фторметил)сульфонимидоил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрила в виде бежевого твердого вещества (21 мг, 21%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 399.
Стадия Е. Получение 3-(((18)-2,2-дифтор-7-(8-(фторметил)сульфонимидоил)-1-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3 -((2,2-дифтор-7-(8-(фторметил)сульфонимидоил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрила (20,5 мг, 0,052 ммоль) в дихлорметане (2,1 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (5,8 мкл, 0,15 ммоль) и триэтиламин (14,3 мкл, 0,10 ммоль). После завершения барботирования к реакционной смеси под постоянной струей азота добавляли ВиС1 (парацимол) [(В,В)-Т8-ОРЕЩ (1,0 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и хранили в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NаΗСΟ3 и экстрагировали 3x15 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-55% Е1ОАс в гексане с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 274): 3,7 мг (18% выход); время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=4,28 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 401;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,95 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,62-5,56 (м, 1Н), 5,37 (дд, 1Н), 5,24 (дд, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 3,57-3,34 (м, 2Н), 3,20 (ушир. д, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 275): 8,4 мг (41% выход); время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=4,39 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 401;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,96 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 5,27 (дд, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 5,04-5,02 (м, 1Н), 3,62-3,38 (м, 2Н), 3,33 (ушир. с, 1Н).
- 163 032124
Пример 276 и 277.
Е Е
Соединение 276 Соединение 277
Изомер 1 И-(((2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 276) и изомер 2 И-(((2К,38)-7-(3-циан5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден) цианамида (соединение 277).
Стадия А. Получение И-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор И-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(фторметил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамида (103 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) обрабатывали АссиПиог® (171 мг, 0,27 ммоль) и нагревали до 8,°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли порцию АссиПиог® (171 мг, 0,27 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в ,0 мл воды и экстрагировали 3x15 мл Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-55% Е!ОАс в гексане с получением И-((7-(3-циан-5фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (51 мг, ,7%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ ,06.
Стадия В. Получение И-(((2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-,-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор И-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (50,6 мг, 0,125 ммоль) в дихлорметане (,,0 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (1,,1 мкл, 0,375 ммоль) и триэтиламин (3,,6 мкл, 0,250 ммоль). После завершения барботирования под постоянной струей азота добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т§-ПРЕИ] (2,, мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и поддерживали в течение ночи при ,°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного ИаНСО3 и экстрагировали 3x15 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О,, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 15-55% Е!ОАс в гексане (Вю!аде И1!га 25 г) с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 276): 5,8 мг (11% выход); время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=,,,6 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ ,08;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,09 (дт, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,76-5,69 (м, 1Н), 5,65 (дд, 1Н), 5,55-5,37 (м, 1Н), 3,,3-3,18 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 277): 7,8 мг (15% выход); время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=,,58 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ ,08;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СЭС13): δ 8,0, (д, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 7,2,-7,22 (м, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,27 (дд, 1Н), 5,75-5,69 (м, 1Н), 5,55 (дд, 1Н), 5,56-5,39 (м, 1Н), 3,,5-3,22 (м, 2Н), 3,12 (т, 1Н).
Пример 278.
ΒοηΗΝ
трет-Бутил-(цис-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-,-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)карбамат (соединение 278).
Стадия А. Получение 3-бром-,-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана].
Исходный диариловый эфир, ,-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан], получали способом, сходным с описанным в примере 212, стадии А-В, заменяя 3-бром-5-фторфенолом ,-фторфенол. Раствор ,'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (930 мг, 1,87 ммоль) и И-бромсукцинимида (399 мг, 2,2, ммоль) в тетрахлориде углерода (12,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали бензоилпероксидом (91 мг, 0,37 ммоль). Реакционный сосуд оснащали обратным холодильником. Обратный холодильник продували азотом в течение 5 мин. Затем сосуд герметизировали, помещали в
- 16, 032124 атмосферу азота и перемешивали при 88°С в течение 1 суток. Дополнительно добавляли порцию бензоилпероксида (91 мг, 0,37 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще в течение 1 суток. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1М №1ОН и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-70% СН2С12 в гексане с получением 3-бром-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'- [1.3] диоксолана] (448 мг, 42%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ: 575, 577, 579.
Стадия В. Получение 3-азидо-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана].
Раствор 3-бром-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден1,2'-[1,3]диоксолана] (448 мг, 0,78 ммоль) в ОМЕ (4,0 мл) при 25°С обрабатывали азидом натрия (50,6 мг, 0,78 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x15 мл ЕьО.
Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) (МΝζ+Н) т/ζ: 510, 512.
Стадия С. Получение 4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-амина.
Раствор 3-азидо-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден1,2'-[1,3]диоксолана] (675 мг, 1,25 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6,0 мл) и воды (0,4 мл) при 25°С обрабатывали раствором триметилфосфина (~1,0М в ТНЕ, 1,5 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. В это время наблюдали выделение газа. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Полученный остаток сушили в условиях высокого вакуума в течение ночи. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 1-9% МеОН в СН2С12+1% ЯН4ОН с получением 4-(3-бром-5фторфенокси)-7-( (трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-амина (630 мг, 98%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ: 512, 514.
Стадия Ό. Получение трет-бутил-(4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-3 -ил)карбамата.
Раствор 4-(3 -бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'- [1.3] диоксолан]-3-амина (65 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при 25°С обрабатывали ди-третбутилпирокарбонатом (30,5 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток продукта использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(-) (М-Н) т/ζ: 610, 612.
Стадия Е. Получение трет-бутил-(7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-оксо-4-((трифторметил)сульфонил)2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)карбамата.
В толстостенной пробирке образец трет-бутил-(4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-ил)карбамата (77 мг, 0,13 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (1,0 мл), тетрагидрофурана (0,5 мл) и воды (0,5 мл). Реакционную смесь герметизировали и нагревали до 80°С в течение 14 ч. Анализ методом ЬСМ8 обнаруживал относительно чистую реакционную смесь с образованием целевого продукта, непрореагировавшего исходного вещества и преобладанием соответствующих Вос-защищенных веществ. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшийся остаток вливали в 20 мл насыщенного NаΗСО3 и экстрагировали 3x15 мл ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в 3 мл СН2С12 и обрабатывали ди-трет-бутилпирокарбонатом (13,8 мг, 0,063 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-35% ЕΐОΑс в гексане с получением трет-бутил-(7-(3 -бром-5-фторфенокси)-3-оксо-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)карбамата (50 мг, 70%). ЬСМ8 Е81(-) (М-Н) т/ζ: 566, 568.
Стадия Е. Получение трет-бутил-(цис-7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата.
Раствор трет-бутил-(7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-оксо-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)карбамата (50 мг, 0,088 ммоль) в метаноле (2,0 мл) при 25°С обрабатывали боргидридом натрия (3,3 мг, 0,088 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл насыщенного водного №Н4С1 и перемешивали в течение 5 мин. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x10 мл ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% ЕΐОΑс в гексане с получением трет-бутил-(цис-7-(3-бром-5фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)карбамата (25 мг,
- 165 032124
50%) в виде прозрачной твердой пленки. ЬСМ3 Ε3Ι(-) (М-Н) т/ζ: 568, 570.
Стадия С. Получение трет-бутил-(цис-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (соединение 278).
Раствор трет-бутил-(цис-7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)-сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (20,5 мг, 0,036 ммоль) и цианид цинка (4,6 мг, 0,04 ммоль) в ИМТ (0,36 мл) барботировали азотом в течение 3 мин. Затем реакционную смесь последовательно под непрерывной струей азота обрабатывали аддуктом дихлор 1;1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (2,9 мг, 10 мол.%) и цинковым порошком (2,8 мг, 0,043 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл НьО. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-30% ΕΐΟΑс в гексане с получением соединения 278 в виде белого твердого вещества (13,4 мг, 72%). ЬСМ3 Ε3Ι(-) (М+С1-) т/ζ: 551, 553;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,97 (д, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 7,07 (дт, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,54 (дд, 1Н), 5,49-5,41 (м, 1Н), 5,12 (ушир. д, 1Н), 3,33 (ушир. с, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,22 (д, 1Н), 1,35 (с, 9Н).
Пример 279.
3-((цис-3 -Амино-1 -гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрил (соединение 279).
Раствор трет-бутил-(цис-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (10,5 мг, 0,020 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) при 25°С обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NаПСΟ3 и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в ^¾. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 279 (6,5 мг, 77%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) (М+Н) т/ζ 417;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,16 (дт, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,53 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,35-1, 95 (м, 4Н).
Примеры 280 и 281.
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3 -метилен-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 280) и (1К,33)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(гидроксиметил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ол (соединение 281).
Стадия А. Получение 3,7-дибром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
Раствор 7'-бром-4'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (2,55 г, 9,34 ммоль) и ΛΙΕΝ (23 мг, 0,14 ммоль) в тетрахлориде углерода (65 мл) обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (1,99 г, 11,2 ммоль). Полученную смесь барботировали азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды и экстрагировали 3x30 мл СЩСк. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,52 (дд, 1Н), 6,98 (дт, 1Н), 5,41 (дд, 1Н), 4,47-4,33 (м, 2Н), 4,19-4,08 (м, 2Н), 2,91-2,88 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 1Н).
Стадия В. Получение 7-бром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-карбонитрила.
Раствор 3,7-дибром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (3,27 г, 9,3 ммоль) в ^ΜΡ (9,3 мл) обрабатывали цианидом натрия (501 мг, 10,2 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 150 мл воды и экстрагировали 3x50 мл Εΐ^. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд3О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% ΕΐΟΑс в гексане с получением 7-бром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-карбонитрила (750 мг, 27%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) (М+Η) т/ζ: 298, 300.
- 166 032124
Стадия С. Получение 4-бром-7-фтор-3-оксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-карбоновой кислоты.
Раствор 7-бром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-карбонитрила (166 мг, 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором НС1 (1,9 мл) и перемешивали при 105°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x15 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки. ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ: 273, 275.
Стадия Ό. Получение цис-7-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
Раствор 4-бром-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбоновой кислоты (581 мг, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10,6 мл) обрабатывали комплексом боран/диметилсульфид (504 мкл, 5,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и дополнительно добавляли порцию комплекса боран/диметилсульфид (504 мкл, 5,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили осторожным добавлением по каплям воды. После завершения выделения газа реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного водного NаΗСО3 и экстрагировали 4x10 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 15-80% ЕЮАс в гексане с получением цис-7-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ола (210 мг, 38%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,36 (дд, 1Н), 6,87 (дт, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,66-3,60 (м, 1Н), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,60 (ддд, 1Н), 2,00 (д, 1Н).
Стадия Е. Получение цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
Раствор цис-7-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (195 мг, 0,75 ммоль) и диацетата палладия (5,0 мг, 0,022 ммоль) и (К)-1о81рйо8 (12,3 мг, 0,022 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) барботировали азотом в течение 3 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали тиометоксидом натрия (78,5 мг, 1,12 ммоль) под непрерывной струей азота. Сосуд герметизировали и нагревали до 110°С в течение 2 суток. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% ЕЮАс в гексане с получением цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (31 мг, 18%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+№) ш/ζ 251.
Стадия Р. Получение цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ола.
Раствор цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (31 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2,7 мл) при 25°С обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (82 мг, 0,33 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1М водный раствор №1ОН и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 40-100% ЕЮАс в гексане с получением цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (23 мг, 66%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ: 261.
Стадия С. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-метилен-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-ола (соединение 280) и цис-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(гидроксиметил)-7-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 281).
Раствор цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (23 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенола (13 мг, 0,089 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,9 мл) обрабатывали бикарбонатом цезия (21 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали при 145°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл ЕьО. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 30-100% ЕЮАс в гексане с получением соединения 280 в виде белого твердого вещества (1,3 мг, 4%) и соединения 281 в виде тонкой пленки (3,2 мг, 9%).
Данные для 4-(3 -хлор-5-фторфенокси)-3 -метилен-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 280): ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ: 369, 371;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,79 (д, 1Н), 6,98 (ддд, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,74 (дт, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 5,68 (дт, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,91-2,84 (м, 1Н).
Данные для цис-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(гидроксиметил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 281): ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ: 387, 389;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (д, 1Н), 6,95 (ддд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н), 6,70 (дт, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 4,24-4,06 (Ьг т, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,69 (ддд, 1Н),
- 167 032124
2,66-2,48 (Ьг т, 1Н), 2,12 (д, 1Н).
Примеры 282 и 283.
СЧ
ΟΝ О I*
Соединение 283
Соединение 282
Изомер 1 Ы-(((Я)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил) (оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 282) и изомер 2 Ы-(((Я)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 283).
Раствор Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6сульфанилиден)цианамида (85 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2,2 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (25 мкл, 0,66 ммоль) и триэтиламин (31 мкл, 0,44 ммоль). После завершения барботирования под непрерывной струей азота добавляли ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Т8-ЭРЕЫ] (4,2 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и хранили в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного ЫаНСО3 и экстрагировали 3x15 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-45% ЕЮАс в СН2С12 с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 282): 17,9 мг (21%); время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=4,75 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 390;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1Н), 7,27 (ддд, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 7,08 (дт, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,98 (дд, 1Н), 5,80-5,75 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 3,17 (дт, 1Н), 2,94 (ддд, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 283): 14 мг (16%); время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=4,69 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 390;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,91 (д, 1Н), 7,27 (ддд, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,85-5,79 (м, 1Н), 5,72 (дд, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 3,15 (ддд, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 2,89 (ддд, 1Н), 2,62-2,52 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н).
Пример 284.
Ы-(((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил) (оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамид (соединение 284).
Стадия А. Получение Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)-Х4-сульфанилиден)метансульфонамид.
3-Фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил получали способом, сходным с описанным в примерах 272 и 59. Раствор 3-фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (106 мг, 0,32 ммоль), бис(трет-бутилкарбонилокси)йодбензола (196 мг, 0,48 ммоль), оксида магния (52 мг, 1,28 ммоль) и метансульфонамида (61 мг, 0,64 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) обрабатывали бис[родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислотой)] (12 мг, 5 мол.%). Сосуд герметизировали и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 425.
Стадия В. Получение Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамида.
Раствор Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)-Х4-сульфанилиден)метансульфонамида (170 мг, 0,4 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (2,1 мг, 0,01 ммоль) в смеси воды (2,0 мл), тетрахлорида углерода (2,0 мл) и ацетонитрила (2,0 мл) обрабатывали перйодатом натрия (2 57 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 10 мл насыщенного раствора Ыа282О3. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-65% ЕЮАс в гексане с получением Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6сульфанилиден)метансульфонамида (110 мг, 62%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 441.
- 168 032124
Стадия С. Получение (Е,2)-Н-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((3-метоксипропил)имино)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамида.
Осуществляли способом, сходным с описанным на стадии Ό примера 274, за исключением использования 1,5 экв. 3-метоксипропиламина. Проводили анализ методом ЬСМ8, отбирая аликвоту реакционной смеси и добавляя ее к раствору МеОН с избытком NаΒН4. Методом ЬСМ8 обнаруживали образование амина посредством восстановления имина. ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 514.
Стадия Ό. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамида.
Осуществляли способом, сходным с описанным на стадии Е примера 274. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 25-55% ΕΐОΑс в гексане с получением Ν-((7-(3циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамида (54 мг, 47%). ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 477.
Стадия Е. Получение N-(((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамида (соединение 284).
Осуществляли способом, сходным с описанным на стадии Е примера 274. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-55% ΕΐОΑс в гексане с получением соединения 284 в виде тонкой пленки (24 мг, 44%). Время удерживания согласно НГЬС (длительный способ)=4,82 мин; ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 479;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,10 (дт, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,97 (дд, 1Н), 5,70 (дд, 1Н), 5,60 (дд, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,61-3,39 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н).
Примеры 285 и 286.
Соединение 285 Соединение 286
Изомер 1 N-(((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 285) и изомер 2 N-(((8)-7-(3-циан-5фторфенокси)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден) цианамида (соединение 286).
Получение N-(((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида.
Небольшие количества двух изомеров выделяли в процессе очистки соединений примера 275, стадия В.
Данные для изомера 1 (соединение 285): 1,1 мг (выход 2%); время удерживания согласно НГЬС (длительный способ)=4,91 мин; ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 426;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,34 (ддд, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,12 (дт, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,75 (дд, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 3,64-3,45 (м, 2Н), 3,14 (дд, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 286): 1,0 мг (выход 2%); время удерживания согласно НГЬС (длительный способ)=4,89 мин; ЬСМ8 Ε8Ι(+) (М+Н) т/ζ 426;
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,34 (ддд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,14 (дт, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,02 (дд, 1Н), 5,65-5,59 (м, 1Н), 5,54 (дд, 1Н), 3,66-3,48 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н).
Пример 287.
3-Фтор-5-[(1К)-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 287).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 3 -фтор-5-((7-(метилсульфонил)-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрилом на стадии Ό. ЬСМ8 ΕδΙ(-) т/ζ 392 (М+НСО2 -);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,83 (д, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 5,715,67 (м, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 2,84-2,75 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н).
- 169 032124
Пример 288.
3-[(1К)-3,3-дифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 288).
Стадия А. [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(1К)-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила (1,05 г, 3,0 ммоль) в ЭСМ (29 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,369 г, 3,0 ммоль) и триэтиламин (0,84 мл, 6,1 ммоль). При 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли ацетилхлорид (0,43 мл, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаНСΟ3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% Е!ОАс в гексане) с получением [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (0,72 г, 61%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 434 (М+НСО2 -).
Стадия В. [(1К,3К)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7 -метилсульфонилиндан-1-ил] ацетат.
К перемешанному раствору [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (720 мг, 1,85 ммоль) в тетрахлориде углерода (18 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (362 мг, 2,0 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаНСΟ3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10-40% Е!ОАс в гексанах) с получением [(1К,3К)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (514 мг, 59%) и смеси (1/2) (1К,3К)-3-бром-4-(3-циан-5фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата и [(1К,38)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7метилсульфонилиндан-1-ил] ацетата (360 мг, 41%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ: 512, 514 (М+НСО2 -).
Стадия С. [(1К,38)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(1К,3К)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетата (423 мг, 0,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат серебра (374 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 450 (М+НСО2 -).
Стадия Ό. [(1К)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонил-3 -оксоиндан-1 -ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(1К,38)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (366 мг, 0,9 ммоль) в ЭСМ (9 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (574 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным NаНСΟ3. Водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% Е!ОАс в гексане) с получением [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонил-3-оксоиндан-1-ил]ацетата (320 мг, 88%). ЬСМ8 Е81 (-) т/ζ 402 (М-Н).
Стадия Е. [(1К)-4-(3 -циан-5 -фторфенокси)-3,3 -дифтор-7-метилсульфонилиндан-1 -ил] ацетат.
В пластиковую пробирку с [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонил-3-оксоиндан-1-ил] ацетатом (109 мг, 0,27 ммоль) и ЭСМ (1,2 мл) в атмосфере азота добавляли 4-(трет-бутил)-2,6диметилфенилсеры трифторид (115 мг, 0,46 ммоль). Добавляли гидрофторид пиридина (70%, 0,02 мл, 0,27 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток поглощали Е!ОАс, промывали насыщенным водным NаНСΟ3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (10-50% Е!ОАс в гексане) с получением [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (97 мг, 84%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 426 (М+Н).
Стадия Р. [(1К)-3,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 288).
К перемешанному раствору [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетата (97 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 0,5н. раствор ЫОН (0,68 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (30-70% Е!ОАс в гексане) с получением соедине
- 170 032124 ния 288 (75 мг, 86%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 428 (М+НСО2 -);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,08 (д, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,19 (ушир. с, 1Н), 7,15-7,08 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,78-5,70 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,17-3,02 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, 1Н).
Пример 289.
N0 'ОН
3-[(18,28,3В)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 289).
Стадия А. [(18,2В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(18,2В)-2-фтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4ил]оксибензонитрила (2,00 г, 5,47 ммоль) в ЭСМ (27 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,2 г, 1,64 ммоль) и триэтиламин (1,53 мл, 10,9 ммоль). При 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли уксусный ангидрид (1,00 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-40% Е1ОАс в гексане) с получением [(18,2В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7метилсульфонилиндан-1-ил] ацетата (1,95 г, 87%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 408 (М+Н).
Стадия В. [(18,28,3 8)-3 -бром-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетат и [(18,28,3В)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(18,2В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетата (1,95 г, 4,79 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (24 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (0,94 г, 5,27 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (8 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаΗСΟ3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-30% Е1ОАс в гексане) с получением [(18,28,38)-3-бром-4-(3-циан-5фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (1,52 г, 65%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 486, 488 (М+Н). После дополнительного элюирования 30-50% Е1ОАс в гексане получали более полярный продукт, [(18,28,3В)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,583 г, 25%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 486, 488 (М+Н).
Стадия С. [(18,2В,3 8)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетат.
К объединенной смеси полученных на стадии В [(18,28,38)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата и [(18,28,3В)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (2,05 г, 4,22 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (28 мл) и воду (0,050 мл), а затем гидрат перхлората серебра (1,42 г, 6,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50%) с получением [(18,2В,38)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (0,416 г, 23%) в виде менее полярного продукта. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 441 (Μ+NΗ4 +). После дополнительного элюирования 60% Е1ОАс в гексане получали [(18,2В,3В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,58 г, 32%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 441 (Μ+NΗ4 +).
Стадия Ό. [(18,28,3В)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1 -ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(18,2В,38)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (416 мг, 0,98 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ЭА8Т) (0,26 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаΗСΟ3. Смесь распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-40% Е1ОАс в гексане) с получением [(18,28,3В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (310 мг, 74%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 426 (М+Н).
Стадия Е. 3-[(18,28,3В)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 289).
Получали, как описано в примере 288, стадия Е, заменяя [(1В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил] ацетат [(18,28,3В)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифтор-7метилсульфонилиндан-1-ил] ацетатом. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 384 (М+Н);
- 171 032124
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,13 (д, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,09-5,91 (м, 1Н), 5,87-5,80 (м, 1Н), 5,25-5,05 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,95 (д, 1Н).
Пример 290.
Р
3-[(18)-1-Амино-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 290).
Получали, как описано в примере 165, с использованием 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила вместо 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила на стадии А. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 437 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,92 (д, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 3,65-3,41 (м, 2Н).
Пример 291.
3-[(18)-2,2-дифтор-1 -(2-гидроксиэтиламино)-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5фторбензонитрил (соединение 291).
Стадия А. 3 -[(1 8)-1 -[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтиламино]-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-[(18)-1-амино-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4ил]окси-5-фторбензонитрила (18 мг, 0,04 ммоль) и 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиацетальдегида (36 мг, 0,21 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,4 мл) добавляли Ыа^ОАс^Н (306 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[(18)-1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтиламино]-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (7 мг, 29%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 595 (М+Н).
Стадия В. 3 -[(18)-2,2-дифтор-1 -(2-гидроксиэтиламино)-7-(трифторметилсульфонил)индан-4ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 291).
Смесь 3-[(18)-1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтиламино]-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (7 мг, 0,01 ммоль) в ИСМ (0,2 мл) обрабатывали 5н. НС1 в изопропаноле (0,07 мл, 0,35 ммоль) в течение 1 ч. Растворитель упаривали. Остаток поглощали ЕЮАс, промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (20-50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 291 (5 мг, 88%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 481 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,95 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 3,77-3,52 (м, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н).
Пример 292.
3-Фтор-5-[(18,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 292).
Стадия А. [(18,3 8)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1 ил]ацетат и [(18,3К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(18)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетата (1,0 г, 2,35 ммоль) в ИСЕ (24 мл) добавляли Ы-бромсукцинимид (0,46 г, 2,59 ммоль) и 2,2'азобисбутиронитрил (4 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ИСМ, промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым
- 172 032124 раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 1,2-диметоксиэтане (11 мл) и воде (0,11 мл). Добавляли гидрат перхлората серебра (0,35 г, 1,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% Е!ОАс в гексане) с получением [ (18,38),-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (39 мг, выход 9%) в виде менее полярного продукта. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,59 (М+ИН.·,'). После дополнительного элюирования получали [(18,3К)-,-(3-циан-5-фторфенокси) -2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетат (80 мг, 18%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,59 (М+ИН,+).
Стадия В. [(18,3К)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонилиндан-1 -ил]ацетат.
Получали, как описано в примере 289, стадия Ό, заменяя [(18,2К,38)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(18,38)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,„ (М+Н).
Стадия С. 3-Фтор-5-[(18,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-,-ил]оксибензонитрил.
Получали, как описано в примере 288, стадия Е, заменяя [(1К)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(18,3К)-,-(3 -циан-5-фторфенокси)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,19 (М+ИН.·,');
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,1,-8,11 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,91-5,75 (м, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,25 (с, 3Н).
Альтернативный синтез 1. 3-Фтор-5-[(18,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-,ил]оксибензонитрила (соединение 292).
Стадия А. 3-Фтор-5-(2'-фтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-,'-ил)оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан],'-ил)оксибензонитрила (1,0 г, 2,,8 ммоль) и триэтиламина (2,07 мл, М,9 ммоль) в ЭСМ (2,,8 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли [трет-бутил(диметил)силил]трифторметансульфонат (0,85 мл, 3,7 ммоль).
Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в ацетонитриле (25 мл). К реакционной смеси добавляли 8е1ес!Е1иог® (1,1, г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали ЭСМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над Иа28О,, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% Е!ОАс в гексане) с получением 3-фтор-5-(2'-фтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан]-,'-ил)оксибензонитрила (0,81 г, 78%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,22 (М+Н).
Стадия В. 3-(2',2'-Дифтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-,'-ил)окси-5фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(2'-фтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'индан]-,'-ил)оксибензонитрила (,55 мг, 1,08 ммоль) и триэтиламина (0,90 мл, 6,5 ммоль) в ЭСМ (11 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли [трет-бутил-(диметил)силил]трифторметансульфонат (0,37 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в ацетонитриле (11 мл). Добавляли 8е1ес!Е1иог® (612 мг, 1,73 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали ЭСМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над Иа28О,, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2050% Е!ОАс в гексане) с получением 3-(2',2'-дифтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'индан]-,'-ил)окси-5-фторбензонитрила (337 мг, 71%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ „0 (М+Н).
Стадия С. 3-[(3'8)-2',2'-Дифтор-3'-гидрокси-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1 '-индан]-,'ил] окси-5-фторбензонитрил.
К раствору триэтиламина (0,21 мл, 1,5 ммоль) в ЭСМ (8 мл) при 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (0,087 мл, 2,3 ммоль). Затем добавляли 3-(2',2'-дифтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3диоксолан-2,1'-индан]-,'-ил)окси-5-фторбензонитрил (337 мг, 0,77 ммоль), а затем в атмосфере азота добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ЭРЕИ] (5,5 мг, 0,01 ммоль). Колбу затем помещали на ночь в холодильник при ,°С. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным ИаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% Е!ОАс в гексанах) с получением 3-[(3'8)-2',2'-дифтор-3'-гидрокси-7'метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-,'-ил]окси-5-фторбензонитрила (335 мг, 99%). ЬСМ8
- 173 032124
ЕЗ1(+) ш/ζ 424 (М+Н).
Стадия Ό. 3-Фтор-5-[(3'К)-2',2',3'-трифтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'ил]оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-[(3'З)-2',2'-дифтор-3'-гидрокси-7'-метилсульфонилспиро[1,3диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]окси-5-фторбензонитрила (285 мг, 0,650 ммоль) в ИСМ (6 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ИЛЗТ) (0,17 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаΗСО3. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане) с получением 3-фтор-5-[(3'К)-2',2',3'-трифтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'ил] оксибензонитрила (248 мг, 87%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 444 (М+Н).
Стадия Е. 3-Фтор-5-[(3К)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(3'К)-2',2',3'-трифтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан2,1'-индан]-4'-ил]оксибензонитрила (286 мг, 0,65 ммоль) в ИСМ (6 мл) добавляли 70% перхлорную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным водным NаΗСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (3060% ЕЮАс в гексанах) с получением 3-фтор-5-[(3К)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4ил] оксибензонитрила (145 мг, 56%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 400 (М+Н).
Стадия Р. 3-Фтор-5-[(1З,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 292).
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(3К)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4ил] оксибензонитрила (144 мг, 0,36 ммоль) в ИСМ (3,6 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,041 мл, 1,1 ммоль), а затем триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь продували азотом. В атмосфере азота добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ЭРЕ^ (1,1 мг). Реакционную сосуд затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Растворители выпаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 292 (92 мг, 64%).
Альтернативный синтез 2. 3-Фтор-5-[(1З,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4ил]оксибензонитрила (соединение 292).
Стадия А. 3-Фтор-5-(7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]4'-ил)оксибензонитрила (500 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 4н. НС1 (3,1 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 360 (М+Н).
Стадия В. 3-(2,2-Дифтор-7-метилсульфонил-1, 3-диоксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (неочищенный продукт стадии А, 445 мг, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляли безводный карбонат натрия (289 мг, 2,72 ммоль). Добавляли Зе1ес£Е1иог® (965 мг, 2,72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане) с получением 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1,3диоксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (230 мг, 47%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 396 (М+Н).
Стадия С. 3-[(1З,3З)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
К раствору триэтиламина (0,12 мл, 0,86 ммоль) в ИСМ (4 мл) при 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (0,049 мл, 1,3 ммоль). Затем добавляли 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-
4-ил)окси-5-фторбензонитрил (170 мг, 0,43 ммоль), а затем в атмосфере азота добавляли КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^РΕN] (5,5 мг, 0,01 ммоль). Колбу помещвли на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь разбавляли ИСМ, промывали насыщенным водным NаΗСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[(1З,3З)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5фторбензонитрила (70 мг, 41%) и 3-[(1З,3К)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4ил]окси-5-фторбензонитрила (65 мг, 38%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 400 (М+Н).
Стадия Ό. 3-Фтор-5-[(1З,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 292).
К перемешанному раствору 3-[(1З,3З)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4
- 174 032124 ил]окси-5-фторбензонитрила (70 мг, 0,18 ммоль) в ^СΜ (2 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ЭА8Т) (0,058 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -20°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаΗСΟз. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 292 (31 мг, 44%).
Пример 293.
3-Фтор-5-[(18,38)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 293).
Получали способом, сходным с описанным в примере 292, стадии В и С, заменяя [(18,38)-4-(3циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-7 -метилсульфонилиндан-1 -ил]ацетат [ (18,3Е)-4-(3 -циан-5фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом на стадии В. ЕСМ8 Е8И+) т/ζ 419 (Μ+ΝΗ4 +);
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,07-5,90 (м, 1Н), 5,87-5,80 (м, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Пример 294.
3-[(18,28,38)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 294).
Получали способом, сходным с описанным в примере 289, заменяя [(18,2Е,38)-4-(3-циан-5фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(18,2Е,3К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом на стадии Ό. ЕСМ8 Е8И+) т/ζ 384 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,09-8,06 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,30-6,12 (м, 1Н), 5,96-5,89 (м, 1Н), 5,46-5,27 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н).
Пример 295.
3-Фтор-5-[(1Е,38)-3-фтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 295).
Стадия А. [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
Получали, как описано в примере 288, стадия С, заменяя [(1Е,3К)-3-бром-4-(3-циан-5фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1 -ил]ацетат [(1 Е)-3 -бром-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. ЕСМ8 Е8И-) т/ζ 450 (М+НС'Юз-).
Стадия В. [(1Е,38)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7 -метилсульфонилиндан-1-ил] ацетат.
К перемешанному раствору [(1Е)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1ил]ацетата (306 мг, 0,75 ммоль) в ^СΜ (8 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ЭА8Т) (0,2 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаΗСΟз. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% ЕЮАс в гексане) с получением [(1Е,38)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7метилсульфонилиндан-1-ил] ацетата (144 мг, 47%) в виде менее полярного продукта и [(1Е,3К)-4-(3-циан-
5-фторфенокси)-3-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (82 мг, 27%) в виде более полярного продукта.
- 175 032124
Стадия С. 3 -Фтор-5 - [(1К,33)-3-фтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил] оксибензонитрил (соединение 295).
Получали, как описано в примере 288, стадия Ρ, заменяя [(1К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(1К,3 3)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 383 (М+ΝΗ/);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,09-5,79 (м, 1Н), 5,69-5,61 (м, 1Н), 3,54 (д, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,94-2,80 (м, 1Н), 2,52-2,41 (м, 1Н).
Пример 296.
3-Фтор-5-[(13,2К,3К)-2-фтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 296).
Получали способом, сходным с описанным в примере 288, стадия Ρ, заменяя [(1К)-4-(3-циан-5фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(13,2К,3К)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 399 (Μ+NП4 +);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,05 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 5,30-5,24 (м, 1Н), 5,18-5,01 (м, 1Н), 3,29 (с, 3Н).
Пример 297.
Изомер 1 N-(((2Κ,33)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(дифторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 297).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((7-меркапто-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Смесь 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила и 3фтор-5-( (7-(метилсульфинил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соотношение ~1/2) растворяли в хлористом метилене (100 мл) в атмосфере азота. При температуре окружающей среды по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (21,1 мл, 152 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в МеОН (25 мл). В атмосфере азота медленно добавляли триэтиламин (25 мл, 179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток распределяли между 1н. NаΟΗ и МТВЕ и разделяли водный слой. Водный слой охлаждали до 0°С и корректировали до рН 3-4 с использованием 10% К^О^ Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, сушили над Мь3О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт немедленно использовали для следующего алкилирования. ЬСМ3 Ε3Ι (+) т/ζ 300 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-((7-((дифторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5фторбензонитрила.
3-Фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрил (4,54 г, 15,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (54 мл) и обрабатывали раствором КΟΗ (17,0 г, 303 ммоль) в воде (54 мл). Смесь продували аргоном, охлаждали до -20°С, а затем обрабатывали бромдифторметилдиэтилфосфонатом (5,4 мл, 30,4 ммоль).
Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь осторожно концентрировали для удаления ΜеСN, а затем добавляли МТВЕ и воду (каждого по ~50-70 мл). Слои разделяли. Водный слой охлаждали на бане со льдом и и корректировали до рН 3-4 добавлением 10% КП3Ο4. Водный слой обрабатывали смесью МТВЕ/этилацетат (1/1, ~200 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NаПСΟ3, водой, насыщенным №С1, насыщенным NаПСΟ3, насыщенным №С1, сушили над Nа23Ο4, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали хроматографии на 31О2 (В|о1аде 3ΝΑΓ 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта в виде розоватого твердого вещества (~650 мг). Смешанные фракции подвергалди повторной хроматографии на 31О2 (В1о1аде 3ΝΑΓ 50 г) с использованием хлороформа с получением целевого продукта (0,87 г, общий выход 29%). ЬСМ3 Ε3Ι(+) т/ζ 350 (М+Н).
- 176 032124
Стадия С. Получение Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)-Х4-сульфанилиден)цианамида.
Раствор 3 -((7-((дифторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (573 мг, 1,64 ммоль), бис(трет-бутилкарбонилокси)йодбензола (1330 мг, 3,28 ммоль), оксида магния (264 мг, 6,56 ммоль) и цианамида (138 мг, 3,28 ммоль) в дихлорметане (22 мл) обрабатывали бис-[родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолпропионовой кислотой)] (100 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном и концентрировали в условиях вакуума. Остаток использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 390 (М+Н).
Стадия Ό. Получение Ы-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида.
[[7-(3 -Циан-5 -фторфенокси )-3-оксоиндан-4-ил](дифторметил )-Х4-сульфанилиден] цианамид (638 мг, 1,64 ммоль) растворяли в смеси тетрахлорида углерода (4 мл), ацетонитрила (4 мл) и воде (8 мл). Этот раствор обрабатывали трихлоридом рутения(Ш) (6,8 мг, 0,03 ммоль), а затем перйодат натрия (1,05 г, 4,92 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Дополнительно добавляли трихлорид рутения(Ш) (6,8 мг, 0,03 ммоль) и перйодат натрия (1,05 г, 4,92 ммоль) и продолжали перемешивание еще в течение 24 ч. Гетерогенную смесь разбавляли хлористым метиленом и полунасыщенным раствором тиосульфата натрия и перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали через слой целита. Водный слой промывали хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывали разбавленным тиосульфатом натрия, водой, а затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР 25 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта (304 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 406 (М+Н).
Стадия Е. Получение Ы-(((Я)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (дифторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор циан-[[7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-ил](дифторметил)оксо-Х6-сульфанилиден] аммония (136 мг, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (3,8 мл) обрабатывали бис(тетрафторборатом)[1-фтор-4гидрокси-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана на оксиде алюминия (АссиДиог® 50 мас.%) и перемешивали с обратным холодильником в течение 9 ч, а затем оставляли охлаждаться на бане и перемешиваться в течение ночи. Растворитель удаляли струей азота. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (В1о1аде 8ЫАР 10 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта (78 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 424 (М+Н).
Стадия Р. Получение Ы-(((2Я,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (соединение 297).
Ы-(((Я)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)Х6-сульфанилиден)цианамид (78 мг, 0,18 ммоль) (содержащий небольшое количество Ы-((7-(3-циан-5фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)-(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида из предыдущей реакции)растворяли в изопропаноле (0,9 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,05 мл, 0,37 ммоль), муравьиной кислотой (0,02 мл, 0,55 ммоль) и ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Т8-ЭРЕЫ] (1,2 мг, 0,002 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР 10 г) с градиентом этилацетата в гексане. После второй очистки на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР 25 г ИИга) с градиентом этилацетата в гексане получали соединение 297 (2,7 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 426 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,23 (т, 1=54 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,71-5,63 (м, 1Н), 5,56-5,52 (м, 0,5Н), 5,43-5,39 (м, 0,5Н), 3,59 (т, 1Н), 3,463,18 (м, 2Н).
Пример 298.
3-Фтор-5-(((18,28)-2-фтор-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрил (соединение 298).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((2-фтор-2-метил-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила.
3-Фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил (192 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ОМР (1,5 мл) и обрабатывали карбонатом цезия (343 мг, 1,06 ммоль). Добавляли йодметан (0,16 мл, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Реакционную смесь барботировали азотом в течение нескольких минут, а затем разбавляли смесью хлористый
- 177 032124 метилен/этилацетат (1/1). Суспензию фильтровали через бумагу, а затем фильтрат разбавляли водой и осторожно смешивали. После медленного разделения органический слой дважды промывали водой, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума (315 мг). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР ИИга 10 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (61 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 378 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(((18,28)-2-фтор-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 298).
3-Фтор-5-(2-фтор-2-метил-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил (61 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в хлористом метилене (1,2 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (0,05 мл, 0,32 ммоль), муравьиной кислотой (0,02 мл, 0,48 ммоль) и ЯиС1 (парацимол) [(К,Я)-Т§ЭРЕЫ| (1,03 мг, 0,002 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли под воздействием струи азота. Остаток очищали методом препаративной ТЬС с 2% МеОН в хлористом метилене с получением соединения 298 (8,6 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 397 (М+ЫН4);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (д, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,295,23 (м, 1Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 3,26-3,04 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 1,70 (д, 1=22 Гц, 3Н).
Пример 299.
Р
Изомер 2 Ы-(((2Я,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)(дифторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 299).
Получали, как описано в примере 297 (2,2 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 426 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,01 (т, 1=53 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,73-5,66 (м, 1Н), 5,56-5,52 (м, 0,5Н), 5,43-5,39 (м, 0,5Н), 3,45-3,34 (м, 1Н), 3,35-3,19 (м, 2Н).
Пример 300.
3-Фтор-5-((( 18,2Я)-2-фтор-1 -гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрил (соединение 300).
Получали, как описано в примере 298. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 397 (М+ЫН4);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90 (д, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 6,99 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,40-5,35 (м, 1Н), 3,79-3,77 (м, 1Н), 3,36-3,27 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,95-2,84 (м, 1Н), 1,70 (д, 3Н).
Пример 301.
3-Фтор-5-((( 1Я,2Я)-1 -гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 301).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((2-метил-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрила.
Раствор диизопропиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль) в ТНР (2 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали пВиЬ1 (2,26М в гексанах, 0,83 мл, 1,9 ммоль), а затем перемешивали в течение 15 мин. Растворители удаляли из смеси в условиях высокого вакуума, поддерживая в сосуде температуру 0°С. Полученное белое твердое вещество растворяли в свежем ТНР (1,8 мл). Этот раствор по каплям добавляли в колбу с раствор 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилом (500 мг, 1,45 ммоль), растворенном в смеси ТНР (2 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (1 мл), которую охлаждали до 40°С. Темный раствор перемешивали в течение 30 мин при 40°С, а затем добавляли йодметан (0,13 мл, 2,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды на бане и перемешивали в течение 10 ч. Темную реакционную смесь охлаждали до 0°С, вливали в холодный 10% КН8О4 и перемешивали в течение нескольких минут. Добавляли этилацетат. Корректировали водный
- 178 032124 слой приблизительно до рН 8 добавлением твердого NаΗСО3, и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом, объединенные органнческне слои промывали насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №128О4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (Вю!аде 8ΝΑΡ 25 г) с градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество выделяли в виде белого твердого вещества (55 мг). ЬСМ8 Е81 (+) т/ζ 360 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(((1К,2К)-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 301).
3-Фтор-5-(2-метил-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил (26 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в изопропаноле (0,2 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,02 мл, 0,14 ммоль), муравьиной кислотой (0,01 мл, 0,22 ммоль) и КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ЭРЕ^ (0,46 мг, 0,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Дополнительно добавляли хлористый метилен (приблизительно 100 мкл). Реакционную смесь обрабатывали свежим триэтиламином (0,02 мл, 0,14 ммоль), муравьиной кислотой (0,01 мл, 0,22 ммоль) и КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т§ОРЕ^ (0,46 мг, 0,001 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ΝΑΡ 10 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 301 (19 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 379 (М+ЯН4);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,84 (д, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,06 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,97 (дт, 1Н), 5,46-5,43 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 3,08 (д, 1Н), 2,97-2,91 (м, 1Н), 2,68-2,53 (м, 2Н), 1,25 (д, 3Н).
Пример 302.
Е
№(((2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид (соединение 302).
Стадия А. Получение [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-Х6сульфанилиден] цианамида.
[[7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-ил]-метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (250 мг, 0,69 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и обрабатывали 8е1ес1Е1иог® (365 мг, 1,03 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Дополнительно добавляли свежий МеОН (3 мл), а затем 8е1ес1Е1иог® (365 мг, 1,03 ммоль) и нагревали смесь еще в течение 30 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой, а затем разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №128О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением коричневого твердого вещества (297 мг). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (ВюГаде 8ΝΑΡ 10 г) с градиентом 10% этилацетата в хлористом метилене с получением целевого продукта в виде смеси изомеров (17 мг). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 432 (М+НСОО-).
Стадия В. Получение №(((2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)(метил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида (соединение 302).
[[7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (17 мг, 0,04 ммоль) растворяли в хлористом метилене (0,14 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (12 мкл, 0,09 ммоль) и муравьиной кислотой (5 мкл, 0,13 ммоль). Отдельный раствор КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^ΡЕN] (0,28 мг, 0,0004 ммоль) в дихлорметане (0,14 мл) охлаждали до 0°С, а затем добавляли к первому раствору.
Реакционную смесь переносили в холодильник (4°С) и оставляли отстаиваться в течение 120 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем подвергали хроматографии на 81О2 со ступенчатым градиентом гексана в этилацетате (3/1, 3/2, 1/1, 2/3) с получением соединения 302 (8,8 мг) в виде смеси изомеров по атому серы. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 390 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 0,5Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 0,5Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,197,16 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,78-5,69 (м, 1Н), 5,54-5,50 (м, 0,5Н), 5,40-5,37 (м, 0,5Н), 3,50 (д, 1=42 Гц, 3Н), 3,39-3,11 (м, 3Н).
Пример 303.
- 179 032124
5-[(18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(трифторметил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрил (соединение 303).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 273, заменяя 5-фторникотинонитрилом 3,5-дифторбензонитрил на стадии Ό. Продукт характеризовался э.и.=98% согласно анализу методом хиральной НРЬС.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,72 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,33-5,28 (м, 1Н), 3,55-3,32 (м, 2Н), 2,86-2,82 (м, 1Н). т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=357.
Пример 304.
Вг О О (8)-4-(3-Бром-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 304).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 163. ЬС-М8 Е81(+) т/ζ 437, 439 (М+Н+);
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,88 (д, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 7,04-7,02 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,77-6,74 (м, 1Н), 5,61-5,56 (м, 1Н), 3,57-3,36 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Примеры 305 и 306.
Изомер 1 3-(((18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 305) и изомер 2 3-(((18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(8(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 306).
Стадия А. Получение (7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(трифторметил)-Х6сульфанона.
Смесь №((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-Х6-сульфанилиден) ацетамида и 4-фтор-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата (469 мг, 1,44 ммоль) в ацетонитриле (7,2 мл) при 25°С обрабатывали 22,5% водным раствором НС1 (3,6 мл) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток продукта использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 284.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор (7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(трифторметил)-Х6-сульфанона (428 мг, 1,5 ммоль), 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (207 мг, 1,5 ммоль) и бикарбоната цезия (322 мг, 1,66 ммоль) в ОМЕ (6,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 4,5 ч. Дополнительно добавляли 40 мг бикарбоната цезия и нагревали реакционную смесь еще в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в 60 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Е12О. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% Е1ОАс в гексане с получением 3-фтор-5-((1-гидрокси7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (171 мг, 28%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 401.
Стадия С. Получение 3-фтор-5-((1-оксо-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрила (171 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (8,5 мл) при 0°С обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (217 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 40 мг перйодинана Десс-Мартина для способствования завершению реакции. После перемешивания еще в течение в течение 2 ч реакционную смесь гасили добавлением 10 мл насыщенного водного №282О3 и 10 мл насыщенного водного NаΗСΟ3. Полученную двух
- 180 032124 фазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% ЕЮАс в гексане с получением 3-фтор-5-((1-оксо-7-(З(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (123 мг, 72%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) т/ζ 399.
Стадия И. Получение (Е,2)-3-фтор-5-((1-((3-метоксипропил)имино)-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор 3 -фтор-5-((1 -оксо-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) бензонитрила (52,5 мг, 0,13 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амина (61 мкл, 0,59 ммоль) в смеси толуола (2,6 мл) и циклогексана (2,6 мл) обрабатывали 2,2-диметилпропановой кислотой (8 мг, 0,08 ммоль). Реакционный сосуд оснащали кубом Хикмана и обратным холодильником и нагревали до 104°С в течение 2,5 ч. Проводили анализ методом ЬСМЗ, отбирая аликвоту реакционной смеси и добавляя ее к раствору МеОН с NаВΗ4. Методом ЬСМЗ обнаруживали образование амина посредством восстановления имина. ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ 472. После завершения реакции летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток продукта использовали без дополнительной очистки.
Стадия Е. Получение 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии Е примера 274. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% ЕЮАс в гексане с получением 3-((2,2-дифтор-1оксо-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (32 мг, 56%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ 435.
Стадия Р. Получение 3-((( 1З)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)-5-фторбензонитрила (32 мг, 0,074 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (8,3 мкл, 0,22 ммоль) и триэтиламин (20,4 мкл, 0,15 ммоль). После завершения барботирования под непрерывной струей азота добавляли КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Т8-^РΕN] (1,4 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и выдерживали в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NаΗСО3 и экстрагировали 3x20 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с МдЗО4, фильтровали и концентрировали досуха.
Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-40% ЕЮАс в гексане в качестве элюента с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 305): 12 мг (38% выход); время удерживания согласно хиральной НРЬС=2,25 мин; ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ 437;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,01 (д, 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,12 (дт, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,35 (дд, 1Н), 4,73-4,71 (м, 1Н), 3,97 (ушир. с, 1Н), 3,63-3,46 (м, 2Н).
Данные для изомера 2 (соединение 306): 17 мг (52%); время удерживания согласно хиральной НРЬС=2,08 мин; ЬСМЗ ЕЗ1(+) (М+Н) ш/ζ 437;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,07 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,59 (ддд, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,81 (ушир. с, 1Н), 3,61-3,39 (м, 2Н).
Примеры 307 и 308.
Соединение 307 Соединение 308
Изомер 1 3-(((1З)-7-(№аллил-З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 307) и изомер 2 3-(((1З)-7-(№аллил-З(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 308).
Стадия А. Получение 3-((7-(№аллил-6-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3 -фтор-5-((1 -оксо-7-(З-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) бензонитрила (25,7 мг, 0,064 ммоль) и Зе1ес!Р1иог® (50,3 мг, 0,14 ммоль) в ИМР (3,0 мл) при 25°С обрабатывали карбонатом цезия (46,3 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали при 25°С. Спустя 1 ч к реакционной смеси добавляли аллил йодид (7,1 мкл, 0,077 ммоль) и карбонат цезия (23,1 мг, 0,071 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл ЕьО.
- 181 032124
Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-35% ЕЮАс в гексане с получением 3-((7-(Ы-аллил-8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (4,5 мг, 16%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 475.
Стадия В. Получение 3-(((18)-7-(Ы-аллил-8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3 -((7-(Ы-аллил-6-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1 -оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (4,5 мг, 0,01 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (1,1 мкл, 0,029 ммоль) и триэтиламин (2,6 мкл, 0,019 ммоль). После завершения барботирования под непрерывной струей азота добавляли КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ИРЕЫ] (0,2 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного ЫаНСО3 и экстрагировали 3x10 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-25% ЕЮАс в гексане с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 307): время удерживания (хиральная НРЬС)=3,50 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 477;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,99 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,10 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,04-5,93 (м, 1Н), 5,35-5,28 (м, 2Н), 5,21 (д.кв, 1Н), 4,87 (ушир. с, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,61-3,44 (м, 2Н).
Данные для изомера 2 (соединение 308): время удерживания (хиральная НРЬС)=3,05 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 477;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,04 (д, 1Н), 7,29 (ддд, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,09 (дт, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,98 (άάΐ, 1Н), 5,58 (дд, 1Н), 5,34 (д.кв, 1Н), 5,19 (д.кв, 1Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,59-3,33 (м, 3Н).
Пример 309.
(8)-2,2-дифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден1-ол (соединение 309).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-35% ЕЮАс в гексане с получением соединения 309 в виде бежевого масла (430 мг, 99%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 414;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 5 8,49 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,26 (дт, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,44
(8)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)оксонио)5-фторпиридин-1-оксид (соединение 310).
Раствор (8)-2,2-дифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-ола (324 мг, 0,78 ммоль) и пероксигидрата мочевины (155 мг, 1,65 ммоль) в ацетонитриле (7,9 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (217 мкл, 1,57 ммоль). Спустя 15 мин баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 3 мл насыщенного водного Ыа282О3. Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем вливали в 20 мл воды и экстрагировали 4x15 мл 30% изопропилового спирта в СНС13. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 70-100% ЕЮАс в гексане с получением соединения 310 в виде белого твердого вещества (310 мг, 92%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 430;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,11-8,08 (м, 1Н), 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 6,90 (дт, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,62-3,41 (м, 2Н).
- 182 032124
Пример 311.
3-[(18,38)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 311).
Получали, как описано в примере 292 в альтернативном синтезе 2, стадия С. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 400 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00 (д, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 5,81-5,74 (м, 1Н), 5,43-5,36 (м, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,71 (м, 1Н).
Пример 312.
3-[(18,3К)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 312).
Получали, как описано в примере 292 в альтернативном синтезе 2, стадия С. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 400 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,05 (д, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,63-5,57 (м, 1Н), 5,22-5,15 (м, 1Н), 3,53-3,48 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,73 (д, 1Н).
Пример 313.
Р
5-(((18,2К)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 313).
Стадия А. Получение 4-фтор-7-(метилтио)-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-она.
8-(7-Фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоат (10 г, 37 ммоль) суспендировали в 95% этаноле (140 мл) и обрабатывали 4М водным гидроксидом натрия (79 мл, 320 ммоль), а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, по каплям обрабатывали йодметаном (3,2 мл, 51,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 0°С. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем распределяли остаток между этилацетатом и водой. После разделения водный слой промывали этилацетатом и объединяли органические слои. Этилацетатный слой трижды промывали водой, насыщенным NаНСΟ3, насыщенным №С1, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали в условиях вакуума до темного твердого вещества (7,1 г). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2, элюируя градиентом этилацетата в гексане с получением темного твердого вещества (5,9 г). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 197 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
4-Фтор-7-метилсульфанилиндан-1-он (5,9 г, 30 ммоль) растворяли в МеОН (200 мл) и по каплям обрабатывали реакционную смесь раствором Охопе® (40,8 г, 66,3 ммоль), растворенным в воде (200 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали этилацетатом и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Водный фильтрат трижды экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (9,43 г). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 229 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2, 3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
4-Фтор-7-метилсульфонилиндан-1-он (6,58 г, 28,8 ммоль) и триметил-(2-триметилсилил- оксиэтокси)силан (9,9 мл, 40,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (105 мл), охлаждали до -78°С, а затем по каплям обрабатывали реакционную смесь триметилсилилтрифторметансульфонатом (1,67 мл, 9,23 ммоль). После добавления реакционную смесь оставляли без бани нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина (16,1 мл, 115 ммоль) при температуре окружающей среды и концентрировали реакционную смесь в ус
- 183 032124 ловиях вакуума. Темный остаток растворяли в этилацетате и промывали полунасыщенным №С1. Водный слой промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали водой, насыщенным №С1, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях вакуума с получением темного остатка. Липкое полутвердое вещество суспендировали в смеси гексан/этилацетат=3/1 (250 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Темные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали смесью гексан/этилацетат=3/1 и сушили на воздухе до получения зеленоватого твердого вещества (4,66 г). Фильтрат концентрировали, растирали с ацетоном (~25 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь разбавляли приблизительно равной порцией гексанов, а затем фильтровали. Твердое вещество промывали смесью гексан/этилацетат=9/1 и сушили на воздухе с получением допонительного количества продукта в виде светло-зеленого твердого вещества (1,1 г). ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 273 (М+Н).
Стадия Ό. Получение 5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4ил)окси)никотинонитрила.
4'-Фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан] (2,0 г, 7,4 ммоль) объединяли с 3-циан-
5-гидроксипиридином (1,06 г, 8,8 ммоль) в ИМБ (14 мл) и обрабатывали раствор одной порцией фосфата калия (4,68 г, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем разбавляли этилацетатом (50-70 мл), нерастворенные твердые вещества удаляли путем фильтрования через фритту и дополнительно промывали этилацетатом. Фильтрат разбавляли равным объемом воды. Это приводило к образованию в смеси некоторого количества темных твердых веществ. Добавляли 25% изопропанол в хлористом метилене и растворяли твердые вещества и разделяли слои. Органический слой промывали 5 раз водой, насыщенным №С1, сушили над №28О4, а затем концентрировали до темного твердого вещества (1,15 г). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (В1о1аде 8ΝΑΡ 50 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Целевой продукт концентрировали до получения светло-розового твердого вещества (0,50 г). ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 373 (М+Н).
Стадия Е. Получение 5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила.
5-(7'-Метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксипиридин-3-карбонитрил (0,5 г, 1,3 ммоль) суспендировали в ацетоне (6 мл) и обрабатывали 10% водным НС1 (2,3 мл, 6,7 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь корректировали до рН 8 добавлением насыщенного NаНСОз, а затем концентрировали в условиях вакуума для удаления ацетона. Полученные твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили на воздухе (0,44 г). ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 329,1 (М+Н).
Стадия Е. Получение 5-((2-фтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила.
5- (7-Метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксипиридин-3-карбонитрил (0,44 г, 1,3 ммоль) растворяли в МеОН (4 мл) и обрабатывали 8е1ес1Е1иог® (760 мг, 2,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Добавляли ацетонитрил (2 мл) и продолжали нагревание еще в течение 7 ч. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем разбавляли водой, этилацетатом и хлористым метиленом.
Суспензию фильтровали и промывали твердые вещества этилацетатом. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума, затем оставшийся водный слой обрабатывали ацетоном (2 мл) и 10% НС1 (2 мл) и нагревали до 50°С в течение 30 мин. Смесь корректировали до рН 8 добавлением твердого NаНСОз, а затем концентрировали в условиях вакуума. Полученную водную фазу дважды промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NаНСОз, насыщенным №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светло-желтого масла (447 мг). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (В1о1аде 8ΝΑΡ 25 г) и элюировали градиентом МеОН в хлористом метилене. Целевое вещество концентрировали до желтой пленки (274 мг). ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 345,0 (М-Н).
Стадия С. Получение 5-(((18,2К)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)никотинонитрила (соединение 313).
5-(2-Фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксипиридин-3-карбонитрил (274 мг, 0,79 ммоль) суспендировали в хлористом метилене (3 мл), охлаждали до 0°С, затем обрабатывали триэтиламином (0,22 мл, 1,6 ммоль), муравьиной кислотой (0,09 мл, 2,4 ммоль) и КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ5-ΌΡΕΝ] (5 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь оставляли отстаиваться при 0°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали и подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ΝΑΡ 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 313 в виде белого твердого вещества (120 мг). ЬСМ8 Ε8Ι(+) т/ζ 349 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,75-8,72 (м, 1Н), 8,66-8,64 (м, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,61-7,59 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,73-5,65 (м, 1Н), 5,51-5,47 (м, 0,5Н), 5,38-5,34 (м, 0,5Н), 3,71-3,68 (м, 1Н), 3,36-3,38 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н).
- 184 032124
Примеры 31, и 315.
Соединение 314 Соединение 315
5-(((18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)-сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,ил)окси)никотинонитрил (соединение 31,) и 5-(((18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси)никотинонитрил (соединение 315).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, стадия Е, заменяя 5-((2,2-дифтор-1-оксо7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси)никотинонитрилом 3-(2,2дифтор-7 -метилсульфонил-1-оксоиндан-,-ил)окси-5-фторбензонитрил. 5-((2,2-Дифтор-1 -оксо-7-(8(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси)никотинонитрил получали способом, сходным с описанным в примерах 305 и 306.
Данные для 5-(((18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-,-ил)окси)никотинонитрила (соединение 31,): время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=,,,6 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ ,20;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,83 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,35 (дд, 1Н), ,,73-,,70 (м, 8, 1Н), 3,99 (ушир. с, 1Н), 3,67-3,,9 (м, 2Н).
Данные для 5-(((18)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(8-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Нинден-,-ил)окси)никотинонитрила (соединение 315): время удерживания согласно НРЬС (длительный способ)=,,17 мин; ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ ,20;
’Н-ЯМР (,00 МГц, СОС13): δ 8,82 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,635,57 (м, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,82 (ушир. с, 1Н), 3,65-3,,3 (м, 2Н).
Примеры 316, 317 и 318.
Соединение 316 Соединение 317 Соединение 318
Изомер 1 [[(1К,3 8)-7-(3 -циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-,-ил]-метилоксо-Х6сульфанилиден] цианамида (соединение 316), изомер 2 [[(1К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2трифтор-3-гидроксииндан-,-ил]-метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 317) и изомер 1 [[(18,38)-7-(3 -циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3 -гидроксииндан-,-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден] цианамида (соединение 318).
Стадия А. Получение 2,2,3,,-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она.
К ледяному раствору 2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она (139 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,089 мл, 0,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч дополнительно добавляли трифторид диэтиламиносеры для способствования завершению реакции. Смесь осторожно обрабатывали водным ИаНСО3 и распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О/|, фильтровали и упаривали с получением 2,2,3,,-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1она (120 мг, 0,,8 ммоль, выход 86%) в виде оранжевого масла, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=250.
Стадия В. Получение [метил-[(1Κ)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-λ4-сульфанилиден]цианамида.
К ледяному раствору 2,2,3,,-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (120 мг, 0,,8 ммоль) и цианамида (2, мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (170 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали бис-[родий-(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислотой)] (3,6 мг, 0,00,8 ммоль) и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между Е!ОАс и разбавленным водным тиосульфатом натрия. Е!ОАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О.1, фильтровали и упаривали с получением [метил-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-λ4-сульфанилиден]цианамида (100 мг, 0,35 ммоль, выход 72%) в виде коричневой пены, т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н+18] = 309.
Стадия С. Получение [метилоксо-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-λ6-сульфанилиден]цианамида.
- 185 032124
К ледяной смеси [метил-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х4-сульфанилиден]цианамида (100 мг, 0,34 ммоль) и перйодата натрия (221 мг, 1,0 ммоль) в смеси тетрахлорида углерода (4 мл), ацетонитрила (4 мл) и воды (8 мл) добавляли хлорид рутения(Ш) (1,4 мг, 0,007 ммоль). Смесь энергично перемешивали на бане со льдом. Спустя 45 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали разбавленным водным раствором тиосульфата натрия. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали с получением [метилоксо-[1,2,2,7-тетрафтор-3оксоиндан-4-ил]-Х6-сульфанилиден]цианамида (70 мг, 0,23 ммоль, выход 66%). т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н+18]=325.
Стадия Ό. Получение [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-Х6сульфанилиден]цианамида.
К раствору 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (40,7 мг, 0,3 ммоль) и [метилоксо-[1,2,2, 7-тетрафтор-3оксоиндан-4-ил]-Х6-сульфанилиден] цианамида (70 мг, 0,23 ммоль) в Ν, Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли бикарбонат цезия (88,6 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 25 мин реакционную смесь распределяли между ΕΐΟΑс и разбавленным водным №С1. ΕΐΟΑс-слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над Мд3О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на В|о1аде И11га 3ΝΑΡ (10 г) с градиентом 20-80% ΕΐΟΑс в гексане с получением [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден] цианамида (35,5 мг, 0,084 ммоль, 37% выход) в виде смеси диастереоизомеров. т/ζ (Ε3-ΑΡΙположит.) [М+Н+18]=442.
Стадия Е. Получение изомера 1 [[(1В,33)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3гидроксииндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 316), изомера 2 [[(1В,33)-7-(3циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден] цианамида (соединение 317) и изомера 1 [[(13,33)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 318).
К продутому азотом ледяному раствору [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (35,5 мг, 0,084 ммоль), мууравьиной кислоты (0,013 мл, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,029 мл, 0,21 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ВиС1 (парацимол) [(К,В)Τδ-ΌΡΕΝ] (1,6 мг, 0,0025 ммоль). Колбу герметизировали и выдерживали в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь упаривали и очищали остаток методом хроматографии на колонках Вю1аде и11га 3ΝΑΡ ΕΐΟΑс с гексанами с получением 3 изомеров.
Данные для изомера 1 [[(1В,33)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (соединение 316; 1,9 мг; 0,0045 ммоль; выход 5%): Ή-ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,21 (дд, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,53 (м, 1Н), 7,46 (дт, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,00 (дд, 1Н), 5,60-5,56 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н); т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=426.
Данные для изомера 2 [[(1В,33)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (соединение 317; 3,4 мг; 0,008 ммоль; выход 10%): Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,71-5,66 (м, 1Н), 3,90-3,88 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н); т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=426.
Данные для изомера 1 [[(13,33)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (соединение 318; 3,4 мг; 0,008 ммоль; выход 10%): Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,13 (дд, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,28-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,08-5,84 (м, 2Н), 4,08 (д, 1Н), 3,54 (с, 3Н); т/ζ (Ε3-ΑΡI-положит.) [М+Н]=426.
Примеры 319, 320, 321 и 322.
Изомер 1 [[(1В,33)-7-[ (5-Циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-Х6сульфанилиден] цианамида (соединение 319); изомер 1 [[(1В,3В)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 320); изомер 2 [[(1В,33)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]-метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 321) и изомер 2 [[(1В,3В)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден] цианамид (соединение 322).
Стадия А. Получение (33)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она.
Раствор (33)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидроксииндан-1-она (966 мг, 4,39 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали тиометоксидом натрия (354 мг, 5,05 ммоль). Баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей сре
- 186 032124 ды. Спустя 2 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали 2 дополнительными порциями ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс-экстракты промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1адс 8NΑΡ (100 г) с градиентом 10-60% ЕЮАс в гексане с получением (38)-2,2,4-трифтор-3гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она (870 мг, 3,51 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества, т/ζ (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н]=249.
Стадия В. Получение (3Е)-2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она.
К ледяному раствору (38)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она (100 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,08 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Дополнительно добавляли небольшое количество трифторида диэтиламиносеры и продолжали перемешивание. Спустя 1 ч смесь осторожно обрабатывали водным NаΗСΟз, перемешивали в течение 10 мин и концентрировали. Водную суспензию распределяли между ЕЮАс и разбавленным водным NаΗСΟз. Водный слой экстрагировали еще одной порцией ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс-слои промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением (3Е)-2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (99 мг, 0,4 ммоль, выход 98%) в виде желтого полукристаллического твердого вещества, т/ζ (Е8-ΑΡIположит.) [М+Н]=250.
Стадия С. Получение диастереоизомеров [метил-[(1Е)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х4сульфанилиден]цианамида.
К ледяному раствору (3К)-2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (100 мг, 0,4 ммоль), цианамида (33,6 мг, 0,8 ммоль) и (диацетоксийод)бензола (155 мг, 0,4 8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли бис-[родий-(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовую кислоту)] (3,05 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1адс иПга 8NΑΡ (25 г) с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане с получением двух изомеров [метил-[(1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х4сульфанилиден]цианамида (изомер А: 59,5 мг, 0,21 ммоль, выход 51%, т/ζ (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н+18]=309; изомер В: 39,2 мг, 0,135 ммоль, выход 34%, т/ζ (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н+18]=309).
Стадия Ό. Получение [метилоксо-[(1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х6-сульфанилиден]цианамида (параллельные реакции с разделением изомеров на стадии С).
К ледяной смеси изомера А [метил-[(1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х4-сульфанилиден] цианамида (59,5 мг, 0,21 ммоль) и перйодата натрия (131 мг, 0,62 ммоль) в тетрахлориде углерода (3 мл), ацетонитриле (3 мл) и воде (6 мл) добавляли хлорид рутения(Ш) (0,85 мг, 0,004 ммоль). Смесь энергично перемешивали на льду. Баню со льдом удаляли и оставляли смесь нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1,5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали разбавленным раствором тиосульфата натрия. Водный слой экстрагировали еще одной порцией ЕЮАс. ЕЮАс-слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали с получением изомера А [метилоксо-[(1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х6-сульфанилиден]цианамида (55,2 мг, 0,18 ммоль, выход 88%). т/ζ (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н+18]=325. Изомер В [метилоксо-[(1Е)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан4-ил]-Х6-сульфанилиден]цианамида получали сходным образом, т/ζ (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н+18]=325.
Стадия Е. Получение [[(1К)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-х/-сульфанилиден] цианамида (параллельные реакции с каждым изомером со стадии Ό).
К раствору бикарбоната цезия (45 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли изомер А [метилоксо-[(1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-Х6сульфанилиден]цианамида (47,7 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли к раствору 3-циан-5-гидроксипиридина (24,3 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между ЕЮАс и разбавленным водным №С1. Водный слой экстрагировали еще одной порцией ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс-слои промывали солевым раствором, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Вю1адс И11га 8NΑΡ (10 г) с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане с получением изомера А [[(1Е)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3оксоиндан-4-ил]метилоксо-х/-сульфанилиден] цианамида (52 мг, 0,13 ммоль, выход 82%) в виде белого твердого вещества. т/ζ (Е8-ΑΡI-положит.) [М+Н+18]=425. Изомер В [[(1Е)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида получали сходным образом, т/ζ (Е8-ΑρI-положит.) [М+Н+18]=425.
Стадия Ρ. Получение [[(1К,38)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-хЛсульфанилиден] цианамида (соединение 319); [[(1Е,3К)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 320); [[(1Е,38)-7[(5-циан-3 -пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]-метилоксо-Х6-сульфанилиден] цианамида (соединение 321) и [[(1Е,3К)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-х/’-сульфанилиден]цианамида (соединение 322) (параллельные реакции с каждым изомером со стадии Е).
- 187 032124
К продутому азотом ледяному раствору изомера А [[(1Я)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (52 мг, 0,13 ммоль), муравьиной кислоты (0,019 мл, 0,51 ммоль) и триэтиламина (0,045 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-Т8-ЭРЕЫ] (2,44 мг, 0,0038 ммоль). Колбу герметизировали и хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Вю1аде 8ЫАР ц1!га (25 г) с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане с получением 2 изомерных продуктов.
Данные для изомера 1 [[(1Я,38)-7-[(5-циан-3-пиридил) окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 319): (25,5 мг, 0,062 ммоль, выход 49%); Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СОСП3): δ 8,95 (д, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 8,34-8,32 (м, 1Н), 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,436,40 (м, 1Н), 6,15 (дд, 1Н), 5,72-5,66 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н); т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=409.
Данные для изомера 1 [[(1Я,3Я)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамида (соединение 320): (8,1 мг, 0,02 ммоль, выход 16%); Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СОСП3): δ 8,96-8,95 (м, 1Н), 8,94-8,92 (м, 1Н), 8,34-8,32 (м, 1Н), 8,24-8,20 (м, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 6,51-6,31 (м, 2Н), 5,90-5,83 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н); т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=409.
Соединения 321 и 322 синтезировали сходным образом.
Данные для изомера 2 [[(1Я,38)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (соединение 321): (12,1 мг, 0,03 ммоль, выход 40%); Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СОСП3): δ 8,97-8,96 (м, 1Н), 8,96-8,94 (м, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,50 (ушир. с, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 5,68-5,30 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н); т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=409.
Данные для изомера 2 [[(1Я,3Я)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-Х6-сульфанилиден]цианамид (соединение 322): (4,9 мг, 0,012 ммоль, выход 16%); Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СОСП3): δ 8,95-8,94 (м, 1Н), 8,94-8,92 (м, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,50-6,28 (м, 2Н), 5,90-5,85 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н); т/ζ (Е8-АР1-положит.) [М+Н]=409.
Пример 323.
О О
4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 323).
Стадия А. Получение 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1она.
Получали способом, сходным с описанным в примере 313, стадия Ό и Е, заменяя 5-бромпиридин-3олом 3-циан-5-гидроксипиридин. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 380, 382 (М-Н).
Стадия В. Получение 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро1Н-инден-1-она. Получали способом, сходным с описанным в примере 163, стадия Ό и Е, заменяя 4-((5бромпиридин-3 -ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -оном 3 -фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 418, 420 (М+Н); Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СОСП3): δ 8,65-8,63 (м, 1Н), 8,60-8,59 (м, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 8,02-8,00 (м, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н).
Пример 324.
(8)-4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 324).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, стадия Р, заменяя 4-((5-бромпиридин-3ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-оном 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 420, 422 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,61-8,59 (м, 1Н), 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,91-7,87 (д, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 6,95-6,9 (д, 1Н), 5,63-5,57 (м, 1Н), 3,61-3,40 (м, 3Н), 3,23 (с, 3Н).
- 188 032124
Пример 325.
(8)-5-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 325).
(18)-4-[(5-бром-3-пиридил)окси]-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (0,028 г, 0,066 ммоль) объединяли с цинковым порошком (7,3 мг, 0,11 ммоль) и цианидом цинка (11 мг, 0,093 ммоль) в безводном ИМЕ (0,25 мл), а затем продували суспензию аргоном в течение нескольких минут. Раствор обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и дихлорметана (2,7 мг, 0,0 03 ммоль), смесь снова продували в течение нескольких минут, затем нагревали до 100°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе, а затем оставляли отстаиваться в течение ночи при температуре окружающей среды.
Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали отфильтрованные твердые вещества ИМЕ, а затем этилацетатом. Фильтрат концентрировали под струей азота до получения оранжевого остатка. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 325 в виде белого твердого вещества (17 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 367 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,76-8,75 (м, 1Н), 8,67-8,66 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 3,57-3,35 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 326.
Р
(18,2В)-4-((5-Бромпиридин-3 -ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 326).
Получали способом, сходным с описанным в примере 231, заменяя 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -оном 3 -фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил с получением соединения 326. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 402, 404 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,57-8,56 (м, 1Н), 8,39-8,38 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н), 5,51-5,47 (м, 0,5Н), 5,38-5,34 (м, 0,5Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 3,38-3,09 (м, 3Н), 3,29 (с, 3Н).
Пример 327.
2-Фтор-5-(((18,3В)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)бензонитрил (соединение 327).
Стадия А. Получение 4,7-дифтор-1Н-инден-1,3(2Н)-диона.
Раствор 3,6-дифторфталевого ангидрида (4,25 г, 23,1 ммоль), трет-бутил-3-оксобутаноата (4,29 мл, 25,9 ммоль) и уксусного ангидрида (21,0 мл, 221,6 ммоль) при 25°С обрабатывали триэтиламином (11,7 мл, 84,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 10% соляной кислотой (65 мл, 211 ммоль) путем добавления по каплям. После завершения добавления баню со льдом удаляли и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем смесь нагревали до 75°С в течение 10 мин. В течение этого времени наблюдали выделение газа. Суспензия медленно разделялась на пену и прозрачную смесь. Реакционную смесь вливали в 100 мл воды и экстрагировали 3x50 мл СН2С12. Объединенные органические слои сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 2,2,4,7-тетрафтор-1Н-инден-1,3(2Н)-диона.
Раствор неочищенного 4,7-дифтор-1Н-инден-1,3 (2Н)-диона (4,2 г, 23,1 ммоль) в ацетонитриле (100
- 189 032124 мл), охлажденный на водяной бане до 25°С, обрабатывали карбонатом натрия (5,38 г, 50,7 ммоль). Добавляли 8е1ес1Е1иог® (17,97 г, 50,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток вливали в 100 мл 0,1% НС1 и экстрагировали 3x50 мл Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали 40 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле гексан/этилацетат=1/1 с получением 2,2,4,7-тетрафтор-1Нинден-1,3(2Н)-диона (3,5 г, 70%) в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,70 (т, 2Н).
Стадия С. Получение (8)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К раствору 2,2,4,7-тетрафтор-1Н-инден-1,3(2Н)-диона (3,48 г, 16,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С добавляли муравьиную кислоту (600 мкл, 16,0 ммоль) и триэтиламин (1,55 мл, 11,2 ммоль). Полученную смесь барботировали азотом в течение 5 мин, а затем добавляли ВиС1 (парацимол) [(8,8)-Т§ЭРЕЩ (203,6 мг, 0,32 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и помещали на 18 ч в холодильник при 4°С. Реакционную смесь вливали в 40 мл 1н. НС1. СН2С12-слой разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили с №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 25% Е1ОАс в гексане с получением (8)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-1-она (2,9 г, 83%) в виде масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,51 (ддд, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,44 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н).
Стадия Ό. Получение (8)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор (8)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (966 мг, 4,39 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали тиометоксидом натрия (353,7 мг, 5,05 ммоль). Баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между 40 мл Е1ОАс и 40 мл воды. Водный слой дополнительно экстрагировали 2x40 мл Е1ОАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикаегеле с использованием 10-60% Е1ОАс в гексане с получением (8)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (870 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 249 (М+Н).
Стадия Е. Получение (8)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1она.
(8)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (400 мг, 1,6 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и по каплям обрабатывали реакционную смесь раствором Охопе® (2,18 г, 3,55 ммоль), растворенным в воде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали этилацетатом и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Водный фильтрат экстрагировали 3x30 мл Е1ОАс, а затем объединенные органические слои промывали насыщенным №С1, сушили над №-ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (467 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 281,1 (М+Н).
Стадия Е. Получение (В)-2,2,3,4-тетрафтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
(8)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (450 мг, 1,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (16 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям трифторидом диэтиламиносеры (0,32 мл, 2,4 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч, затем всю гомогенную реакционную смесь помещали на ночь в холодильник. Реакционную смесь дополнительно обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,32 мл, 2,4 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 6 ч при 0°С. Холодную реакционную смесь обрабатывали насыщенным NаΗСΟ3 (10 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Смесь дополнительно разбавляли хлористым метиленом и разделяли слои. Водный слой повторно экстрагировали хлористым метиленом, объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения желтого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (В1о1аде 8NΑΡ И11га) и элюировали градиентом этилацетата в гексанах. Целевое вещество концентрировали до получения бледно-желтого твердого вещества (258 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 283 (М+Н).
Стадия 6. Получение (В)-2-фтор-5-((2,2,3-трифтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)бензонитрила.
(3В)-2,2,3,4-Тетрафтор-7-метилсульфонилиндан-1-он (0,066 г, 0,24 ммоль) и 2-фтор-5гидроксибензолкарбонитрил (35 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ОМЕ (1 мл) и обрабатывали бикарбонатом цезия (59 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота для удаления большей части ОМЕ, а затем повторно растворяли в дихлорметане. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8NΑΡ) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Продукт концентрировали до получения бесцветного масла (97 мг). ЬСМ8 Е81 (+) т/ζ 400,1 (М+Н).
- 190 032124
Стадия Н. Получение 2-фтор-5-(((18,3Я)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 327).
2-Фтор-5-[(3Я)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрил (0,097 г, 0,24 ммоль) суспендировали в хлористом метилене (1,6 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (0,068 мл, 0,4 9 ммоль), муравьиной кислотой (0,027 мл, 0,73 ммоль) и ЯиС1 (парацимол) [(Я,Я)-ТзЭРЕЫ| (1,5 мг, 0,002 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в холодильнике в течение 14 ч. Смесь концентрировали под струей азота, затем подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 327 в виде не совсем белого твердого вещества (26 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 402 (М+Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,91 (д, 1Н), 5,95-5,91 (м, 0,5Н), 5,81-5,78 (м, 0,5Н), 5,70-5,64 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 328.
ВгОН
(18,28,3Я)-4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2,3-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 328).
Стадия А. Получение (18,2Я)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ола.
Получали способом, сходным с описанным в примере 313, стадии Ό-С, заменяя 5-бромпиридин-3олом 3-циан-5-гидроксипиридин на стадии Ό. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 402, 404 (М+Н).
Стадия В. Получение (18,2Я)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-илацетата.
(18,2Я)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (0,88 г, 2,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (21 мл), обрабатывали 4-диметиламинопиридином (80 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламином (0,61 мл, 4,4 ммоль), а затем охлаждали до 0°С. Смесь по каплям обрабатывали уксусным ангидридом (0,41 мл, 4,4 ммоль), затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь дополнительно разбавляли хлористым метиленом и промывали водой, 1н. КН8О4, водой, полунасыщенным ЫаНСО3, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения белого твердого вещества (0,97 г). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 444, 446 (М+Н).
Стадия С. Получение (18,28)-3-бром-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата.
[(18,2Я)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,97 г, 2,2 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (13 мл) и обрабатывали свеже перекристаллизованным Ыбромсукцинимидом (427 мг, 2,4 ммоль) и азобисбутиронитрилом (36 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона и нагревали до 80°С в течение 30 мин. С интервалами в 30 мин добавляли две дополнительные порции свежего азобисбутиронитрила (36 мг, 0,22 ммоль). Спустя 100 мин реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли хлористым метиленом, промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным ЫаС1, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в условиях вакуума до получения оранжевого остатка. Эту неочищенную смесь изомеров (1,1 г) использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 522, 524, 526 (М+Н).
Стадия Ό. Получение (18,2Я,38)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-3-гидрокси-7(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -илацетата.
[(18,28)-3-Бром-4-[(5-бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (1,1 г, 2,1 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (0,07 мл) и обрабатывали раствор гидратом перхлората серебра (710 мг, 3,2 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли гексаном, затем этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума до получения нерастворимого остатка. Маслянистое твердое вещество растворяли в смеси этилацетат/хлористый метилен и концентрировали над порошковым Ыа28О4. Сухую загрузку помещали на вершину колонки, предварительно уравновешенную 20% этилацетатом в гексане, и подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР ИНга 100 г), элюируя градиентом МеОН в хлористом метилене. Смешанные фракции из первой колонки концентрировали до получения желтого масла и повторно подвергали хроматографии на 81О2 (Вю1аде 8ЫАР ИИга 25 н) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением бесцветного масла (33 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 460, 462 (М+Н).
Стадия Е. Получение (18,28,3Я)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,3-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-илацетата.
[(18,2Я,38)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат
- 191 032124 (0,053 г, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,2 мл), охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,023 мл, 0,17 ммоль), а затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч.
Смесь удаляли с бани со льдом и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 мин, затем реакционную смесь повтороно охлаждали до 0°С, обрабатывали насыщенным NаΗСО3 (5 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и разделяли. Водный слой дважды промывали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над №ьЗО.-| и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на З1О2 (В1о!аде ЗNАР ЬИга 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением бесцветной пленки (47 мг). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 462, 464 (М+Н).
Стадия Р. Получение (1З,2З,3К)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,3-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 328).
[(1З,2З,3К)-4-[(5-бром-3-пиридил)окси]-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,046 г, 0,10 ммоль) растворяли в смеси ТНР/МеОН (1/1, 1,25 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором гидрата гидроксида лития (7,9 мг, 0,20 ммоль) в воде (0,65 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили при 0°С добавлением 10% лимонной кислоты до рН 4, а затем добавляли насыщенный NаΗСО3 до рН 8. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NаΗСО3, насыщенным №С1, сушили над №ьЗО4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на З1О2 (В1о!аде ЗNАР 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Фракции анализировали методом ЬСМЗ, содержащие чистый продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 328 в виде белой пленки (28 мг). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 420, 422 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,63-8,61 (м, 1Н), 8,45-8,43 (м, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,13-6,11 (м, 0,5Н), 5,99-5,97 (м, 0,5Н), 5,86-5,82 (м, 1Н), 5,24-5,04 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,033,00 (м, 1Н).
Пример 329.
(1З,3К)-2,2,3-трифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 329).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-фторпиридин-3-олом 2-фтор5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 378 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,49-8,47 (м, 1Н), 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,96-5,93 (м, 0,5Н), 5,83-5,79 (м, 0,5Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,65-3,63 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 330.
(1З,3З)-2,2,3-трифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 330).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-фторпиридин-3-олом 2-фтор5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 378 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,39-8,36 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,12-6,08 (м, 0,5Н), 5,99-5,95 (м, 0,5Н), 5,88-5,81 (м, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Пример 331.
(1З,3К)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2,3-трифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 331).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-хлорпиридин-3-олом 2-фтор5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 394, 396 (М+Н);
- 192 032124
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,56-8,55 (м, 1Н), 8,44-8,43 (м, 1Н), 8,11-8,08 (м, 1Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,96-5,92 (м, 0,5Н), 5,83-5,79 (м, 0,5Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,66-3,64 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н).
Пример 332.
(18,38)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2,3-трифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ол (соединение 332).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-хлорпиридин-3-олом 2-фтор5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 394, 396 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,56-8,54 (м, 1Н), 8,43-8,41 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,12-6,08 (м, 0,5Н), 5,98-5,94 (м, 0,5Н), 5,88-5,81 (м, 1Н), 4,02-3,99 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Пример 333.
5-(((18,28,3К)-2,3-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 333).
(18,28,3К)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (0,015 г, 0,035 ммоль) объединяли с цинковым порошком (4,0 мг, 0,06 ммоль) и цианидом цинка (5,9 мг, 0,05 ммоль) в безводном ЭМР (0,25 мл), а затем продували суспензию аргоном в течение минут. Раствор обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и дихлорметана (1,4 мг, 0,0018 ммоль), смесь снова продували в течение нескольких минут, а затем нагревали до 150°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Растворитель удаляли под струей азота. Остаток подвергали хроматографии на 81О2 (В1о!аде 8ЫАР 10г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество концентрировали с получением соединения 333 в виде белого твердого вещества (8,5 мг). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 367 (М+Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СОСП3): δ 8,88-8,86 (м, 1Н), 8,82-8,80 (м, 1Н), 8,13-8,08 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 6,21-6,18 (м, 0,5Н), 6,07-6,04 (м, 0,5Н), 5,83-5,79 (м, 1Н), 5,36-5,29 (м, 0,5Н), 5,25-5,16 (м, 0,5Н), 5,07-5,04 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 334.
(2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 334).
Получали способом, сходным с описанным в примере 231, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии А. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 365 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,87 (д, 1Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 5,63-5,51 (м, 1Н), 5,40-5,18 (м, 1Н), 3,20-3,15 (м, 2Н).
Пример 335.
(18,28,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 335). Стадия А. [(18,2К)-7-(Ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору (2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-4сульфонамида (0,115 г, 0,32 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,012 г, 0,097 ммоль) и триэтиламин (0,090 мл, 0,64 ммоль). При 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли уксусный
- 193 032124 ангидрид (0,061 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаΗСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% ЕΐОΑс в гексане) с получением [(18,2К)-7(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетата (0,111 г, 77%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 449 (М-Н).
Стадия В. [(18,28)-7-(Ацетилсульфамоил)-3 -бром-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1 ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(18,2К)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2фториндан-1-ил] ацетата (111 мг, 0,25 ммоль) в ОСЕ (2,7 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (66 мг, 0,37 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (0,8 мг, 0,005 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаΗСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (30-75% ЕΐОΑс в гексане) с получением [(18,28)-7-(ацетилсульфамоил)-3бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетата (144 мг). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 527/529 (М-Н).
Стадия С. [(18,2К,3К)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1ил]ацетат и [(18,2К,38)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(18,28)-7-(ацетилсульфамоил)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2фториндан-1-ил]ацетата (0,144 г, 0,272 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (0,90 мл) и воде (0,090 мл) добавляли гидрат перхлората серебра (0,0 92 г, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕΐОΑс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (30-60% ЕΐОΑс в гексане) с получением [(18,2К,38)-7(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата, который дополнительно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Вю1аде 1§о1ега Опе, С18 Е1а8Й) с 20-60% СН3СК в воде с получением [(18,2К,38)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата (0,032 г, 25%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 465 (М-Н). После дополнительного элюирования 60-80% ЕΐОΑс в гексане на колонке с силикагелем получали [(18,2К,3К)7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетат (0,023 г, 18%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 465 (М-Н).
Стадия Ό. [(18,28,38)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифториндан-1ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(18,2К,3К)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3гидроксииндан-1-ил]ацетата (23 мг, 0,050 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ЭЛ8Т) (0,013 мл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NаΗСО3. Смесь распределяли между ЕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% ЕΐОΑс в гексанах) с получением [(18,28,38)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифториндан-1-ил]ацетата (20 мг, 87%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 467 (М-Н).
Стадия Е. №[(18,28,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-ил]сульфонилацетамид.
К перемешанному раствору (18,28,38)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3дифториндан-1-ил]ацетата (20 мг, 0,043 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 0,5н. раствор ЫОН (0,26 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 425 (М+Н).
Стадия Е. (18,28,. 38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 335).
К перемешанному раствору №[(18,28,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан4-ил]сульфонилацетамида (18 мг, 0,042 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) добавляли 3н. НС1 (0,084 мл, 9,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ЕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ЕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% ЕΐОΑс в гексане) с получением соединения 335 (8 мг, 49%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 383 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,04 (д, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,18
- 194 032124 (д, 1Н), 6,30-6,11 (м, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 5,37-5,17 (м, 1Н). Пример 336.
(1К,28,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3 -гидроксиинданА-сульфонамид (соединение
336).
Получали способом, сходным с описанным в примере 323 с использованием [(18,2К,38)-7-(ацетилсульфамоил)-,-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3 -гидроксииндан-1 -ил]ацетата вместо [(18,2К,3К)-7(ацетилсульфамоил)-,-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата на стадии Ό. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 383 (М-Н).
Пример 337.
(1К,38)-7-(3 -циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-,-сульфонамид (соединение
337).
Стадия А. 7'-(3-Циан-5-фторфенокси)спиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-,-сульфонамида (2,80 г, 8,1 ммоль) в ЭСМ (5, мл) добавляли триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силан (2,78 мл,11,3 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°С. В атмосфере азота по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,58 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч дополнительно добавляли триметил-(2триметилсилилоксиэтокси)силан (1,,0 мл, 5,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды еще в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтиламин (3,38 мл, 2,,3 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% Е!ОАс в гексане) с получением 7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'-сульфонамида (1,,1 г, ,5%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 389 (М-Н).
Стадия В. 1'-Бром-7'-(3 -циан-5-фторфенокси)спиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'сульфонамида (1,,1 г, 3,61 ммоль) в ОСЕ (2, мл) добавляли И-бромсукцинимид (0,707 г, 3,97 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (0,006 г, 0,0, ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным ИаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% Е!ОАс в гексане) с получением 1'-бром-7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3диоксолан-2,3'-индан]-,'-сульфонамид (1,19 г, 70%). ЬСМ8 Е81(+) т/ζ ,67, ,69 (М-Н).
Стадия С. 7'-(3-Циан-5-фторфенокси)-1'-гидроксиспиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 1'-бром-7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'сульфонамида (1,19 г, 2,5, ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (21 мл) и воде (7 мл) добавляли дикарбонат серебра (1,05 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли Е!ОАс и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,05 (М-Н).
Стадия Ό. 7'-(3-Циан-5-фторфенокси)-1'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7'-(3-циан-5-фторфенокси)-1'-гидроксиспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан],'-сульфонамида (1,03 г, 2,53 ммоль) в ЭСМ (25 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (1,61 г, 3,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и насыщенным водным ИаНСО3. Водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% Е!ОАс в гексане) с получением 7'-(3-циан-5-фторфенокси)-1'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамида (0,,60 г, ,5%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ ,03 (М-Н).
Стадия Е. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-1,3-диоксоиндан-,-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7'-(3-циан-5-фторфенокси)-1'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-,'
- 195 032124 сульфонамида (250 мг, 0,620 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 4н. НС1 (1,55 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ΕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ΕΏΑ^ Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 359 (М-Н).
Стадия Е. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамида (223 мг, 0,620 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли карбонат натрия (144 мг, 1,36 ммоль). Добавляли 8е1ес!Е1иог® (482 мг, 1,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между ΕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ΕΏΑ^ Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2050% ΕΐОΑс в гексанах) с получением 7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамида (161 мг, 66%). ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 395 (М-Н).
Стадия С. (1К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 337).
К раствору триэтиламина (0,227 мл, 1,63 ммоль) в ЭСМ (4 мл) при 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (0,092 мл, 2,4 ммоль). Затем добавляли 7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3диоксоиндан-4-сульфонамид (161 мг, 0,410 ммоль), а затем в атмосфере азота добавляли КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-Τ5-ΌΡΕΝ] (7,8 мг, 0,012 ммоль). Колбу помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным водным NаНСОз и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ΕΐОΑс в гексане) с получением (18,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамида (43 мг, 26%). ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 399 (М-Н). После дополнительного элюирования получали соединение 337 (26 мг, 16%). ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 399 (М-Н).
!Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,00 (д, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н).
Пример 338.
(1К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
338).
К перемешанному раствору (18,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4сульфонамида (43 мг, 0,11 ммоль) в ЭСМ (1 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ΌΑ8Τ) (0,028 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаНСО3. Смесь распределяли между ΕΐОΑс и водой. Водный слой экстрагировали ΕΏΑα Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ (1 мл). Добавляли 5н. НС1 в изопропаноле (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэшхроматографии на силикагеле (20-50% ΕΐОΑс в гексане) с получением соединения 338 (16 мг, 37%). ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 401 (М-Н);
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,82-5,65 (м, 1Н), 5,54-5,48 (м, 1Н).
Пример 339.
(18,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3 -гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
339).
Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным в примере 338, из (1К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамида. ЬСМ8 Ε8Ι(-) т/ζ 401 (М-Н);
- 196 032124
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,39-7,38 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,19-6,02 (м, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н).
Пример 340.
(1К,3З)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси] - 1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 340). Стадия А. (3З)-7-бензилсульфанил-2,2,4-трифтор-3-гидроксииндан-1-он.
К перемешанной смеси (3З)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидроксииндан-1-она (250 мг, 1,14 ммоль) и карбоната цезия (555 мг, 1,7 ммоль) в ИМР (8 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли бензилмеркаптан (0,15 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-40% ЕЮАс в гексане) с получением (3З)-7-бензилсульфанил-2,2,4-трифтор-3-гидроксииндан-1-она (350 мг, 95%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 342 (М+ИН4 +).
Стадия В. (3К)-7-бензилсульфанил-2,2,3,4-тетрафториндан-1-он.
К перемешанному раствору (3З)-7-бензилсульфанил-2,2,4-трифтор-3-гидроксииндан-1-она (350 мг, 1,08 ммоль) в ИСМ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли трифторид (диэтиламино)серы (ИЛЗТ) (0,228 мл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NаΗСО3. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (520% ЕЮАс в гексане) с получением (3К)-7-бензилсульфанил-2,2,3,4-тетрафториндан-1-она (210 мг, 60%). ЬСМЗ ЕЗ1(-) ш/ζ 325 (М-Н).
Стадия С. (1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
К перемешанной суспензии (3К)-7-бензилсульфанил-2,2,3,4-тетрафториндан-1-она (290 мг, 0,89 ммоль) в уксусной кислоте (9 мл) и воде (1 мл) при 0°С добавляли Ν-хлорсукцинимид (356 мг, 2,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенное вещество растворяли в ИСМ (3 мл) и при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешанному раствору 0,5н. аммиака в диоксане (8,9 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NаΗСО3, водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% ЕЮАс в гексанах) с получением (1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4сульфонамида (142 мг, 56%). ЬСМЗ ЕЗ1(+) ш/ζ 284 (М+Н).
Стадия Ό. (1К)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3 -оксоиндан-4-сульфонамид.
Смесь (1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (66 мг, 0,23 ммоль), 3-циан-5гидроксипиридина (42 мг, 0,35 ммоль) и бикарбоната цезия (59 мг, 0,3 ммоль) в NМР (2,3 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения, реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (3080% ЕЮАс в гексане) с получением (1К)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4сульфонамида (19 мг, 21%). ЬСМЗ ЕЗ1(-) ш/ζ 382 (М-Н).
Стадия Е. (1К,3З)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 340).
К перемешанному раствору (1К)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4сульфонамида (19 мг, 0,05 ммоль) в ИСМ (0,5 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,0056 мл, 0,15 ммоль) и триэтиламин (0,014 мл, 0,10 ммоль), а затем в атмосфере азота КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т§ИРЕ^ (0,6 мг, 0,001 ммоль). Колбу помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2060% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 340 (7 мг, 37%). ЬСМЗ ЕЗ1(-) ш/ζ 384 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СОЮИ): δ 8,81 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 8,06-8,04 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,04-5,86 (м, 1Н), 5,57-5,51 (м, 1Н).
- 197 032124
Пример 341.
(1К,38)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3 -гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
341).
Стадия А. (1К)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3 -пиридил)окси]-3 -оксоиндан-4-сульфонамид.
Смесь (1К)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (70 мг, 0,25 ммоль), 3-фтор-5гидроксипиридина (42 мг, 0,37 ммоль) и бикарбоната цезия (62 мг, 0,32 ммоль) в ЫМР (1,2 мл) нагревали при 60°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (30-70% Е1ОАс в гексане) с получением (1К)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-оксоиндан-4-сульфонамида (28 мг, 30%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 375 (М-Н).
Стадия В. (1К,38)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 341).
К перемешанному раствору (1К)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-оксоиндан-4сульфонамида (28 мг, 0,070 ммоль) в ИСМ (0,7 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,0084 мл, 0,22 ммоль) и триэтиламин (0,021 мл, 0,15 ммоль), а затем в атмосфере азота КиС1 (парацимол) [(Κ,Κ)-ΤδИРЕЫ] (1 мг, 0,002 ммоль). Колбу помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2060% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 341 (12 мг, 43%). ЬСМ8 Е81(-) т/ζ 377 (М-Н);
Ή-ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,43 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,03-5,85 (м, 1Н), 5,56-5,50 (м, 1Н).
Примеры 342 и 343.
Соединение 342 Соединение 343
5-(((18,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 342) и 5-(((18,38)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 343).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, стадии С-Н, заменяя КиС1 (парацимол) [(8,8)-Т5-ИРЕЫ] на КиС1 (парацимол) [(К,К)-Т8-ИРЕЫ] на стадии С и 2-фтор-5-гидроксибензолкарбонитрил на 3-циан-5-гидроксипиридин на стадии С.
Данные для 5-(((18,3К)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)никотинонитрила (соединение 342): ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 385;
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,82 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,73-5,66 (м, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Данные для 5-(((18,3 8)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)окси)никотинонитрила (соединение 343): ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 385;
Ή-ЯМР (400 МГц, (СИ3)2СО): δ 8,89 (дд, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 6,36 (ддд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,87-5,80 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н).
Примеры 344 и 345.
Соединение 344 Соединение 345
5-(((18,3К)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) никотинонитрил (соединение 344) и 5-(((18,38)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 345).
- 198 032124
Стадия А. Получение (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор (8)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (402 мг, 1,62 ммоль) в дихлорметане (16,2 мл) при 0°С обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (390 мкл, 2,92 ммоль). Полученную реакционную смесь удаляли с бани со льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали в 30 мл ЕЮАс, охлаждали до 0°С и гасили добавлением 20 мл насыщенного водного ЫаНСО3. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали 3x20 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки. ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 251.
Стадия В. Получение (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-( (фторметил)тио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (393 мг, 1,57 ммоль) в ацетонитриле (15,7 мл) при 0°С обрабатывали 8е1ес1Р1ног® (584,3 мг, 1,65 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-30% ЕЮАс в гексане с получением (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)тио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (153 мг, 36%) в виде желтого масла. ЬСМ8 Е81(+) (М-Р) т/ζ 249.
Стадия С. Получение (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-( (фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1она.
Раствор (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)тио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (91,8 мг, 0,34 ммоль) в смеси метанола (3,4 мл) и воды (3,4 мл) обрабатывали Охопе® (252,5 мг, 0,41 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 60°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Охопе® (252,5 мг, 0,41 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 100 мл воды и экстрагировали 3x25 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% ЕЮАс в гексане с получением (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3дигидро-1Н-инден-1-она в виде белого твердого вещества (73 мг, 71%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 301.
Стадия Ό. Получение (Я)-5-((2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)окси)никотинонитрила.
Раствор (Я)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (36,9 мг, 0,12 ммоль) и 3-циан-5-гидроксипиридина (14,8 мг, 0,12 ммоль) в ЭМР (1,2 мл) обрабатывали бикарбонатом цезия (28,6 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл ЕРО. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% ЕЮАс в гексане с получением (Я)-5-((2,2,3-трифтор-7((фторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (43,4 мг, 88%) в виде твердого вещества. ЬСМ8 Е81(+) т/ζ 419 (М+Н+Н2О).
Стадия Е. Получение 5-(((18,3Я)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 344) и 5-(((18,38)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил) сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 345).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, стадия Н. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-45% ЕЮАс в гексане с получением соединения 344 (27,3 мг, 59%) и соединения 345 (4,2 мг, 9%).
Данные для соединения 344: ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 403;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,84 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,83 (дд, 1Н), 5,68-5,62 (м, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 5,31 (дд, 1Н), 3,43 (дд, 1Н).
Данные для соединения 345: ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 403;
Ή-ЯМР (400 МГц, (СО3)2СО): δ 8,93 (дд, 1Н), 8,90 (дд, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,39 (ддд, 1Н), 5,73 (дд, 1Н), 5,80 (ддд, 1Н), 5,61 (дд, 1Н).
Пример 346.
(18,3Я)-2,2,3-трифтор-4-(3-фтор-5-(иминометил)фенокси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Нинден-1-амин (соединение 346).
- 199 032124
Получали способом, сходным с описанным в примере 265. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-65% Е1ОАс в гексане с получением соединения 346 в виде белого твердого вещества (10,2 мг, 86%). ЬСМ8 Е81(+) (М+Н) т/ζ 401;
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,14 (дд, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,14 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 5,10-5,01 (м, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 1,82 (ушир. д, 2Н).
Пример 347. Анализ сложного эфира Мошера.
С1
Анализ сложного эфира Мошера обычно выполняют путем получения диастереоизомерных сложных эфиров в ампуле для ЯМР-анализа.
Типичный пример. В ампуле для ЯМР-анализа к (18)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7метилсульфонилиндан-1-олу (1,8 мг, 0,0046 ммоль) и (2В)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропаноилхлориду (1,74 мг, 0,0069 ммоль) в СЭС13 (0,5 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,56 мг, 0,0046 ммоль), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,18 мг, 0,0092 ммоль). Реакционную смесь осторожно встряхивали в течение 2 мин, а затем анализировали методами 19Е-ЯМР и/или 1Н-ЯМР с целью определения э.и. соответствующего спирта. Диагностические пики находили в диапазоне 5,70-5,50 м.д. для 1Н-ЯМР и -68 - -75 м.д. для 19Е-ЯМР. Соединения с э.и. >95%, как правило, имели одну наблюдаемую серию пиков, соответствующую сложному эфиру Мошера, а также пик, соответствующий находящемуся в избытке (2В)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропаноилхлориду.
Альтернативная методика.
В реакционный сосуд, оснащенный мешальником, добавляли (18)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (3,6 мг, 0,0092 ммоль), ОМАР (1,12 мг, 0,0092 ммоль), СЭС13 (1,0 мл), (2В)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропаноилхлорид (3,48 мг, 0,0138 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,36 мг, 0,0184 ммоль) в указанном порядке, а затем перемешивали смесь до 24 ч. Для проведения анализа методами 19Е-ЯМР и/или 1Н-ЯМР с целью определения э.и. соответствующего спирта может быть отобрана аликвота; или реакционная смесь может быть разбавлена водой, проэкстрагирована дихлорметаном (2x3 мл), промыта насыщенным NаΗСΟ3 (2 мл), высушена над Мд8О4, профильтрована и сконцентрирована в условиях вакуума. Затем неочищенную смесь анализируют методами 19ЕЯМР и/или 1 Н-ЯМР с целью определения э. и. соответствующего спирта.
Пример 348. Сцинтилляционный анализ сближения (8РА) Н1Е-2а.
Общий анализируемый объем составлял приблизительно 100 мкл согласно следующей схеме: 2 мкл соединения в 100% ОМ8О, 88 мкл буфера с белком и зондом и 10 мкл гранул 8РА. Соединение растворяли в основном планшете, предназначенном для построения кривой доза-ответ по 10 точкам с 3кратным разведением соединения от 100 мкМ до 5 нМ. Анализы выполняли в 96-луночном планшете, в котором одна колонка, обозначенная как контроль с высоким сигналом, содержала ЭМ8О без соединения, а другая колонка, обозначенная как контроль с низким сигналом, не содержала белок. Перед внесением соединения приготавливали буферный раствор, состоящий из 25 мМ ТВ18 с рН 7,5 (81дта), 150 мМ №С1 (81дта), 15% глицерина (81дта), 0,15% В8А (81дта), 0,001% Т\уееп 20 (81дта), 150 нМ соединения 183 и 100 нМ Н18 ТА6-РА8В домена Н1Е-2а, и оставляли уравновешиваться в течение 30 мин. Затем подлежащие тестированию соединения помещали в 96-луночный планшет 1§ор1а1е-96 (Регкш Е1тег) с белым прозрачным дном для 8РА. Затем к соединениям добавляли 88 мкл буферного раствора, планшет накрывали пластиковой крышкой, а затем алюминиевой фольгой, помещали в шейкер и уравновешивали в течение 1 ч. После уравновешивания в каждую лунку планшета добавляли 10 мкл раствора 2 мг/мл Υ81 Си Нщ-меченых гранул (Регкш Е1тег), накрывали и уравновешивали еще 2 ч. Затем планшеты извлекали из шейкера, помещали в 1450 Ь8С со счетчиком люминесценции М1сгоВе1а ТгПих (Регкш Е1тег) для измерения степени замещения зонда. Определяли процент ингибирования и вычисляли значения 1С50 с использованием системы Оо1таРс5 на основании следующего уравнения:
% ингибирования=[(контроль высокого сигнала - образец)/(контроль высокого сигнала контроль низкого сигнала)]x100
В табл. 1 показаны 1С50 соединений в сцинтилляционном анализе сближения (8РА).
- 200 032124
Таблица 1
1С50 соединений в 8РА
Номер соединения Среднее Ю50 в ЗРА (мкМ) 8ϋ
1 0,005 нет данных
2 <0,005 нет данных
3 0, 34 0, 03
4 3,3 нет данных
5 0, 90 0, 08
б <0,005 нет данных
7Ь 3,8 нет данных
7а 0,047 нет данных
8 <0, 005 нет данных
9 <0,005 нет данных
11 <0, 005 нет данных
12 9/ 8 нет данных
13 б, б нет данных
14 5,2 нет данных
15 0,008 0,003
16 0, 98 нет данных
17 0,058 0,059
18 0, 12 нет данных
19 38 нет данных
20 1,1 1, 04
21 0, 14 0,023
22 0,49 нет данных
23 6, 6 нет данных
24 0,92 нет данных
25 0, 029 0,02
26 <0,005 нет данных
27 0,25 0,05
28 49, 9 71
29 0, 022 нет данных
30 0, 018 нет данных
31 0,33 нет данных
32 0, 018 нет данных
33 0, 157 нет данных
34 <0,005 нет данных
35 5, 7 2,3
36 17 нет данных
37 6, 7 нет данных
38 0, 071 нет данных
39 0,23 нет данных
40 0,52 нет данных
41 0, 067 нет данных
42 0,28 нет данных
43 0,42 нет данных
44 6, 8 3, 8
45 6, 1 1, 4
46 0, 4 0,16
47 9 нет данных
48 0,92 нет данных
49 13 нет данных
50 0, 078 нет данных
51 2 нет данных
52 0, 046 нет данных
53 0,33 нет данных
54 0,15 нет данных
55 <0,005 нет данных
56 <0,005 нет данных
57 0, 015 нет данных
- 201
58 <0,005 нет данных
59 <0,005 нет данных
60 <0,005 нет данных
61 0, 039 0, 02
62 <0,005 нет данных
63 <0,005 нет данных
64 <0,005 нет данных
65 <0,005 нет данных
66 5 0,2
67 0, 035 нет данных
68 3, 1 нет данных
69 1,3 нет данных
70 0/ 77 нет данных
71 0, 64 нет данных
72 0, 51 нет данных
73 1,4 нет данных
74 0, 15 нет данных
75 0, 24 нет данных
76 0, 88 нет данных
77 1,9 нет данных
78 0, 88 нет данных
79 1,3 нет данных
80 0, 022 нет данных
81 0, 29 нет данных
82 15 нет данных
83 3,2 нет данных
84 2,8 1, 1
85 2,9 нет данных
86 71 0,0003
87 8,8 нет данных
88 14 нет данных
89 1,4 0, 02
90 0, 23 нет данных
91 0, 28 нет данных
92 0, 037 нет данных
93 0,17 нет данных
94 0, 13 0, 011
95 3, 6 нет данных
96 з, 1 нет данных
97 2,2 нет данных
98 0, 015 0, 011
99 0,17 нет данных
100 0, 094 нет данных
101 0, 026 нет данных
102 0,12 нет данных
103 0,30 нет данных
104 0,27 нет данных
105 12 нет данных
106 1, о нет данных
107 0, 16 нет данных
108 5, 8 2,7
109 2, 1 0, 012
110 1, б 0,32
111 0, 015 0, 008
112 0,04 0, 007
113 2,3 нет данных
114 1, 1 нет данных
115 0,35 нет данных
116 0,15 нет данных
117 0,21 нет данных
118 0,16 нет данных
119 0, 071 нет данных
120 0,34 нет данных
121 16 нет данных
122 1,7 нет данных
123 0, 032 нет данных
124 0, 038 нет данных
125 8 нет данных
202
126 5, 8 нет данных
127 2,8 нет данных
128 0, 15 нет данных
129 2,2 нет данных
130 5, 5 нет данных
131 0, 31 нет данных
132 0, 31 нет данных
133 0, 50 нет данных
134 0, 45 0,17
135 0, 37 нет данных
136 0, 23 нет данных
137 0, 56 нет данных
138 4,0 нет данных
139 2, 6 нет данных
140 0,029 0, 019
141 0,065 нет данных
142 13 1,3
143 0, 02 нет данных
144 0,044 нет данных
145 0,074 нет данных
146 0,073 0, 06
147 0, 11 0, 07
148 0, 22 нет данных
149 5, 7 нет данных
150 1,3 нет данных
151 1, 1 нет данных
152 0, 32 0, 25
153 0, 23 нет данных
154 11,7 0, 54
155 0, 02 нет данных
156 0,073 нет данных
157 0, 29 нет данных
158 <0, 005 нет данных
159 <0, 005 нет данных
160 <0,005 нет данных
161 <0,005 нет данных
162 0, 084 нет данных
163 0,0085 0, 002
164 11 нет данных
165 0, 17 нет данных
166 <0,005 нет данных
167 0, 015 нет данных
168 <0,015 нет данных
169 1/ 9 нет данных
170 1/ 8 нет данных
171 1,2 нет данных
172 0,31 нет данных
173 2, 0 нет данных
174 1/2 нет данных
175 2,5 нет данных
176 3, 4 нет данных
177 18 0,59
178 0,92 нет данных
179 0, 023 нет данных
180 9, 4 нет данных
181 3, 7 нет данных
182 0,38 0, 13
184 0,72 нет данных
185 <0,005 нет данных
186 <0,005 нет данных
187 0, 079 нет данных
188 <0,005 нет данных
189 3, 2 нет данных
190 0,58 нет данных
191 <0,005 нет данных
192 0,18 нет данных
193 0,90 нет данных
194 <0,005 нет данных
203
195 0, 11 нет данных
196 <0,005 нет данных
197 0,77 нет данных
198 0,03 нет данных
199 11,2 нет данных
200 <0,005 нет данных
201 <0,005 нет данных
202 0, 68 нет данных
203 0, 077 0,04
204 0,21 нет данных
205 2, 4 нет данных
206 0, 038 нет данных
207 0, 5 0,15
208 >100 нет данных
209 0,81 нет данных
210 17 8,87
211 2, 1 0, 61
212 0, 67 нет данных
213 0,80 нет данных
214 0,23 нет данных
215 0, 017 нет данных
216 2,7 нет данных
217 3, 2 нет данных
218 0,81 нет данных
219 17 нет данных
220 0, 7 нет данных
221 0, 029 нет данных
222 1/2 нет данных
223 0, 011 0,0008
224 0, 083 нет данных
225 <0,005 нет данных
226 3, 1 1,54
227 0, 013 нет данных
228 0,04 нет данных
229 0, 017 нет данных
230 0, 028 нет данных
231 0, 045 0, 016
232 0, 016 нет данных
233 <0,005 нет данных
234 0, 026 нет данных
235 0, 038 0, 015
236 <0,005 нет данных
237 0, 10 нет данных
238 4, 9 нет данных
239 1, 8 нет данных
240 0, 026 нет данных
241 0, 068 нет данных
242 0,23 нет данных
243 0,25 нет данных
244 1/ о нет данных
245 0, 032 нет данных
246 21 нет данных
247 <0,005 нет данных
248 17 нет данных
249 0,88 нет данных
250 1/3 нет данных
251 0, 031 нет данных
252 0, 076 0, 021
253 18 нет данных
254 0/ 1 нет данных
255 1/ 4 нет данных
256 0, 015 нет данных
257 1/ 9 нет данных
258 0,41 нет данных
259 1,2 нет данных
260 0, 066 нет данных
261 0, 64 0,52
262 4, 9 нет данных
204
205
3Ό и средние значения вычисляли с использованием языка программирования Ρуι11оη версии 2.7.5 с библиотекой NитΡу 1.7.1. Если соединение тестировали несколько раз, то любое число менее 5 нМ или более 100 мкМ исключали из вычисления стандартного отклонения или ЕС50.
Нет данных: 3Ό не вычисляли для соединений с ТС50 менее 5 нМ, или данные получены в единственном повторе.
Следующие соединения синтезировали, тестировали методом 3ΡΑ и обнаружили, что они характеризуются значениями ТС50 более 100 мкМ.
Структура Название по 1НРАС
Ύ о^5=о |) бутил-(Е)-3-[3-(3-циано-5-фтор-фенокси)-2метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]лроп2-еноат
3-[2-бром-4- (трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор- бензойная кислота
СТ 'О Ά О О ут С1 3-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-нитро- бензолсульфонамид
и I оТ Ν-[[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6('дифторметилсульфонил) фенил] метил] тетрагидр офуран-3-амин
о А й (Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил- 6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2- еновая кислота
°-ЧГ'0Н 2- (З-хлор-5-фтор-фенокси)-5- (трифторметилсульфонил)бензойная кислота
- 206 032124
°н χγχχζ СЖ^-'о Й 3-[3-(1, 2-дигидроксиэтил)-2-метил-4- (трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор- бензонитрил
ν·χ 2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6- (дифторметилсульфонил)бензолкарбогидроксамо вал кислота
ψΎ ° Ύ б-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(метиламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензонитрил
Вг 0 ΥΉ ΐ Χ/\\ ρ α οο 2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6- (дифторметилсульфонил)бензамид
χΑ I 3-(7-хлориндан-4-ил)окси-5-фтор-бензонитрил
3-[2-бром-4- (трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор- бензамид
χχ метил-3-[2-бром-4- (трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор- бензоат
У Λ [3-бром-4-хлор-2-(З-хлор-5-фтор- фенокси)фенил]-имино-оксо-(трифторметил)-λδ- сульфан
Ν γτά; Ρ 3-[2-амино-3-хлор-4- (трифторметил)фенокси]бензонитрил
4-(3,5-дифторфенокси)-7-метилсульфонил- индан-1-карбонитрил
- 207 032124
уф 3- (Ί-циклобутилсульфонил-1-гидрокси-индан- 4- ил)окси-5-фтор-бензонитрил
4-(3,5-дифторфенокси)-7-морфолиносульфонил-
V ЧсО индан-1-ол
6γ З-бром-4-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-Ν,Ν-
С1 ο диметил-бензолсульфинамид
Ск,. ,0
χ4 1-(3-хлорфенокси)-З-фтор-2-нитро-бензол
,.ιίνΑχ. 2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-б-
τ ΑΑ (дифторметилсульфонил)бензойная кислота
γο Ф 3-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(дифторметил)-
ΎυττΑ б-(дифторметилсульфонил)-Ν-(2-
гидроксиэтил)бензамид
р о 1 А (Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-
ХА ΧΙΛ б-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-
|| енамид
-уф 2-бром-З- (З-хлор-5-фтор-фенокси)бензонитрил
α ''Ν'' 1-[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-б-
(дифторметилсульфонил)фенил]-Ν,Ν-диметил-
метанамин
(Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-
б-(трифторметилсульфонил)фенил]-Ν-метил-
1 проп-2-енамид
- 208 032124
Ν-[4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7- метилсульфонил-индан-1-ил]-4-фтор-бензамид
у νΑΓ ρ ΟΖ'о Ν-(2-ацетамидоэтил)-2-бром-З-(3,5дифторфенокси)-б-метилсульфонил-бензамид
Р рч/го°ю АА'**2 V ч< 0х У) 4 3-(1-амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонил- индан-4-ил)окси-5-фтор-бензонитрил
Ν-[4-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2,2-дифтор-7метилсульфонил-индан-1-ил]-2-метил-пропан2-сульфинамид
С1 0 б-ацетил-2-бром-З-(3-хлор-5-фторфенокси) бензонитрил
(ί 0х О Ν-[4- (3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7- метилсульфонил-индан-1-ил]ацетамид
1 ιί<ΎΊ бензил-(Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-
метил-б-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-
2-еноат
ί Г
ό а,. °Λρ 2-бром-1-(2-метилфенокси)-4- (трифторметилсульфонил)бензол
ХпУ г 4-(З-хлор-5-фтор-фенокси)индан-1-он
Р 4-(З-хлор-5-фтор-фенокси)индан-1-ол
- 209 032124
3-[2- (З-хлор-5-фтор-фенокси)-5- (трифторметилсульфонил)фенил]пропан-1,2- диол
XX 3-[[5-(дифторметилсульфонил)-8хинолил]окси]бензонитрил
γΑ, 1-[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6- (дифторметилсульфонил)фенил]-Ν- (тетрагидрофуран-3-илметил)метанамин
ϊ XX ρ 4'-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-7' - (дифторметилсульфонил)спиро[1, 3-диоксолан- 2,1'-индан]
3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксо-индан-4- ил)окси-бензонитрил
3-[(1К,2К)-1-амино-2-фтор-7- (трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5фтор-бензонитрил
(1К)-4-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8илокси)-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол
ΥΆ I X X З-фтор-5-(1-гидрокси-5-метил-7- метилсульфонил-индан-4-ил)окси-бензонитрил
3,5-бис[[(15)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7- метилсульфонил-индан-4-ил]окси]бензонитрил
З-фтор-5-(1-гидрокси-6-метил-7- метилсульфонил-индан-4-ил)окси-бензонитрил
- 210 032124
А 'X/ Же X? (15)-2,2-дифтор-4-(3- метилсульфонилфенокси)-7- (трифторметилсульфонил)индан-1-ол
ГХо» □Х хо 4-(1-метилпиразол-4-ил)окси-7- (трифторметилсульфонил)индан-1-ол
N0. О Ν-((В)-7-(З-циано-5-фторфенокси)-3-
¥Т 1 У гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил)(фторметил)-Х4-сульфанилиден)-2,2,2-
трифторацетамид
Аа З-фтор-5-((2-метил-7-(метилсульфонил)-1-
оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
XX иу
Р о''о ил)окси)бензонитрил
НС.. Οχ 77 он З-фтор-5-(((13,23)-1-гидрокси-2-метил-7-
17 ί 7 (метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
Р о''о ил)окси)бензонитрил
Следующие соединения синтезировали, тестировали в 8РА и обнаружили значения 1С50, составляющие от 25 до 100 мкМ.
Структура Название по 113РАС
1 н т Χγ 6-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(2- метоксиэтиламино)-3- (трифторметилсульфонил)бензонитрил
хгбЬ Т Хс 7-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-З-гидрокси-Ν,Ν- диметил-индан-4-сульфонамид
тпф р ж 7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5- дифторфенокси)индан-1-амин
4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7- морфолиносульфонил-индан-1-ол
он 'ОХ/, г ж р [5-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2- (трифторметилсульфонил)фенил]метанол
'У‘7 ά °Ύ 3-[2-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-5- (трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-ин-1- ол
- 211 032124
2-[[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6- (трифторметилсульфонил)фенил]метиламино]э танол
νΑ (1 Οζ% 7-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-4- (дифторметилсульфонил)индан-1-ол
Ί νχχ ί Μ этил-3-[б-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2- циано-3- (дифторметилсульфонил)фенил]пропаноат
Вг Ч он σ>χ 1 Ζ/\\ С1 οο 1-[2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-бметилсульфонил-фенил]этанол
0 νΧ ό Υ-.. Γ^ Τ Ν-[[2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6- (дифторметилсульфонил)фенил]метил]ацетами д
νΧ Ρ ρ4-ρ Ρ 2-хлор-б-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-3- (трифторметилсульфонил)бензонитрил
Ν τ 6-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(этиламино)- 3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил
4Ε 'οΆ'ΰ I οζ 'ο ί 3-[(1К,23)-1-амино-2-фтор-7- (трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5- фтор-бензонитрил
х^Ч/хАЛ* 0 X 4-[(5-метокси-З-пиридил)окси]-7- (трифторметилсульфонил)индан-1-ол
Ρ 'οΆ |ί οζ χ0 3-(2,2-дифтор-1-гидрокси-5-метил-7метилсульфонил-индан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил
- 212 032124
V Р 6/ 0х хо З-фтор-5-(5-фтор-1-гидрокси-7метилсульфонил-индан-4-ил)оксибензонитрил
(35)-7-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2,2-
РД ΧΧ,λαο» дифтор-З-гидрокси-Ν-(2-
гидроксиэтил)индан-4-сульфонамид
Υ ΥΎ З-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксо-индан-
р оА 4-ил)окси-бензонитрил
Тд 1 ДА-он •А'З'' З-фтор-5-(((1К,ЗК)-3-фтор-1-гидрокси-7- (метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
Р о''о ил)окси)бензонитрил
₽ В-Р Ν-(((5)-7-(З-циано-5-фторфенокси)-2,2-
дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
Р О''1! г ил)(фторметил)(оксо)-Х6-
о''о сульфанилиден)метансульфонамид
Р В-Е Ν-(((5)-7-(З-циано-5-фторфенокси)-2,2-
N0, о X Уон ΥΥ ΊιΥ Г дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил)(дифторметил)(оксо)-Х6-
ΌΝ сульфанилиден)цианамид
трет-бутил-Ν- [ (18, ЗК) -7- (З-бром-5-фтор-
фенокси)-З-гидрокси-4-
и* ч Νο (трифторметилсульфонил)индан-1-
ил]карбамат
Пример 349. ЕЫ8А-анализ УЕСР.
В первый день высевали приблизительно 7500 клеток 786-0 в 180 мкл ростовой среды в каждую лунку 96-луночного планшета с белым прозрачным дном (07-200-566, Р18рег 8с1епИПс) по следующей схеме:
ι ζ з 4 & е 7 й з ш
Через 4 ч осуществляли серийные разведения 10х маточных растворов соединения в ростовой среде из 500х маточных растворов ЭМ8О и добавляли 20 мкл этих 10х маточных растворов в каждую лунку до получения следующих конечных концентраций (мкМ): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 и 0. Для каждой концентрации предусматривали лунки в двух повторах. Через приблизительно 20 ч среду удаляли отсасыванием и каждую лунку заполняли 180 мкл ростовой среды. В каждую лунку добавляли приблизительно 20 мкл свежеприготовленных 10х маточных растворов соединения. Через приблизительно 24 ч клеточную культуральную среду удаляли для определения концентрации УЕСРА с использованием набора ЕЫ8А, приобретенного у Я&Э 8уз1ет8, согласно одобренному изготовителем методу. ЕС50 вычисляли с помощью СгарЬРай Рпзт с использованием уравнения зависимого от дозы ингибирования (четыре параметра). Затем засеянный клетками планшет подвергали люминесценцентному анализу для определения жизнеспособности клеток Се11ТИег-С1о (Рготеда) путем добавления 50 мкл реагента Се1Ш1ег С1о в каждую лунку и встряхивания планшета в течение 8 мин при 550 об/мин (ТЬегтот1хег Я, ЕррепйогГ), затем немедленно считывали люминесцентный сигнал в устройстве для считывания планшетов (задержка 3 с, время интегрирования 0,5 с/лунка, устройство 8упегду 2 МиШ Ве1есИоп
- 213 032124
М1сгорЫе Кеабег).
В табл. 2 представлены ЕС50 соединений в Е^I8Α-аналнзе УЕСТ.
Таблица 2
ЕС50 выбранных соединений в анализе VI ''СЕ с помощью ΗΕ.Ι8Α
Номер соединения Среднее ЕСьо в ЕЫЗА-анализе УЕСЕ (мкМ) 3Ώ
1 0,25 0,16
2 0, 062 нет данных
8 0, 033 нет данных
9 0, 006 нет данных
11 0, 015 нет данных
15 0,013 0,004
17 0, 16 нет данных
25 0,037 0,024
34 0, 46 нет данных
41 0,57 нет данных
55 0,035 нет данных
60 0, 04 нет данных
63 0, 02 0,005
64 0,001 нет данных
67 0,22 0, 09
74 0, 32 0,19
78 0,75 нет данных
80 0, 63 нет данных
98 1,58 1,54
99 0,55 0, 065
102 0, 64 нет данных
124 0,40 нет данных
132 0, 68 нет данных
133 1,87 нет данных
155 0,14 нет данных
158 0, 006 нет данных
159 0, 007 нет данных
161 0, 011 нет данных
163 0, 042 0, 002
165 0,56 нет данных
166 0,07 нет данных
167 0, 038 нет данных
179 1, б нет данных
185 0, 004 нет данных
186 0, 013 нет данных
188 0, 088 нет данных
191 0, 13 нет данных
196 0, 047 0, 001
203 0, 7 0,41
225 0, 069 нет данных
228 0, 028 нет данных
230 0, 029 нет данных
231 0, 067 нет данных
233 0, 015 нет данных
234 0,05 нет данных
235 0, 028 нет данных
236 0, 016 нет данных
240 0, 081 нет данных
245 0, 16 нет данных
251 0, 048 нет данных
252 0, 13 нет данных
254 0,18 нет данных
256 0, 065 нет данных
267 0,83 нет данных
274 1,44 нет данных
289 0, 018 нет данных
292 0,0062 нет данных
273 0,0062 нет данных
304 0, 062 нет данных
- 214 032124
8Ώ: стандартное отклонение. 8Ώ и средние значения вычисляли с использованием языка программирования Ру1Еоп версии 2.7.5 с библиотекой ЫишРу 1.7.1. Если соединение тестировали несколько раз, то любое число менее 5 нМ или более 100 мкМ исключали из вычисления стандартного отклонения или ЕС50.
Нет данных: 81) не вычисляли для соединений с ЕС50 менее 5 нМ, или данные получены в единственном повторе.
Пример 350. Люциферазный анализ.
Получали клетки одного клона 786-О-Н1£-Ьис путем инфицирования клеток 786-О (АТСС® СКБ1932™) коммерческим лентивирусом, который доставляет ген люциферазы, управляемый множественными Н1Р-чувствительными элементами (С1§па1 БепЕ Н1Р Яерог1ег (1ис): СБ8-007Б, ^^адеη) при множественности заражения (МО1) из 25 в течение 24 ч, а затем заполняли клетки свежей средой (модифицированной по Дульбекко средой Игла (ОМЕМ, Ώ5796, 8^дша) с добавлением 10% РВ8 (Р6178, 8^дша), 100 единиц пенициллина и 100 мкг стрептомицина/мл (Р4333, 8^дша)) еще на 24 ч. Затем отбирали пул инфицированных клеток по 2 мкг/мл пуромицина (Р8833, 8^дша) в течение 10 дней с последующим граничным разведением для отбора отдельных клонов. Клоны тестировали по их ответу на ингибиторы Н1Р2, и клоны, демонстрирующие наибольший динамический диапазон (786-О-НИ-Еис), наращивали и использовали для люциферазного анализа. Для анализа люциферазы высевали приблизительно 7500 клеток 786-О-НИ-Еис в 90 мл ростовой среды в каждой лунке 96-луночного белого непрозрачного планшета (08-771-26, РхзЕег зшепЕЕс) за день до обработки согласно приведенной ниже схеме
В день обработки приготавливали серийные разведения 10ж маточных растворов соединения в ростовой среде из 500ж маточных растворов ОМ8О и добавляли 10 мкл 10ж маточных растворов в каждую лунку до получения следующих конечных концентраций (мкМ): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 и 0. Каждую концентрацию тестировали в трех повторах. Через приблизительно 24 ч определяли активность люциферазы с использованием реагента для анализа люциферазы ОИЕ-С1о (Е6110, Рготеда) согласно рекомендованной изготовителем процедуре. Вычисляли ЕС50 с использованием программного обеспечения Оо^аЕсз.
В табл. 3 представлены ЕС50 отобранных соединений при люциферазном анализе.
- 215 032124
Таблица 3
ЕС50 отобранных соединений при люциферазном анализе
Номер соединения Среднее ЕС50 люциферазы (мкМ) 5Ό
1 0,11 0, 01
2 0,07 нет данных
3 0,96 нет данных
5 0,42 нет данных
6 0, 075 нет данных
7а 1, о 0, 09
8 0, 017 нет данных
9 0, 009 нет данных
И 0, 016 нет данных
15 0, 007 0,001
16 3, 2 нет данных
17 0,18 0, 06
18 2, 67 нет данных
20 1,91 нет данных
21 1,54 0, 84
22 1,29 0, 76
25 0, 018 0, 03
26 0, 068 нет данных
27 0,16 нет данных
31 2,7 нет данных
32 1, 9 нет данных
33 2, 9 нет данных
34 0,52 нет данных
35 >20 нет данных
38 0,39 нет данных
39 0, 6 нет данных
40 1,2 нет данных
41 0,40 0, 08
42 0,45 0,036
43 0,79 нет данных
46 8, 1 нет данных
50 1, 6 нет данных
52 1, о нет данных
53 3, 3 нет данных
54 0,35 нет данных
55 0, 032 нет данных
56 0, 068 нет данных
57 0, и нет данных
58 0,16 нет данных
59 0,09 0, 08
60 0, 066 нет данных
- 216 032124
61 0,11 нет данных
62 0, 18 нет данных
63 0, 007 0,002
64 0, 005 нет данных
65 0, 006 нет данных
67 0, 074 нет данных
74 0,49 нет данных
75 8, 8 нет данных
80 0,31 0, 06
81 0,85 нет данных
85 11,8 нет данных
90 0,85 0, 09
91 2, 3 нет данных
92 0,49 нет данных
93 0, 68 нет данных
94 0,76 нет данных
98 3, 3 1, 1
99 0,42 нет данных
100 7, 6 3, 1
101 0,32 нет данных
103 3, 3 0, 36
104 12,1 нет данных
107 0,52 нет данных
110 6, 5 нет данных
111 1,38 0,5
112 0,34 нет данных
114 9/ 0 нет данных
115 0, 3 нет данных
116 3, 5 нет данных
117 3, 0 нет данных
118 1/ 5 нет данных
119 6, 9 нет данных
120 7, 4 нет данных
124 0,33 нет данных
128 3, 0 нет данных
131 2, 0 нет данных
132 1/ 4 нет данных
134 2, 3 нет данных
135 5, 4 нет данных
136 2, 4 нет данных
140 2, 4 нет данных
143 1,2 нет данных
144 0,39 нет данных
145 0,43 нет данных
146 0,48 0, 04
147 7, 6 0, 52
148 5, 6 нет данных
151 8, 9 нет данных
152 2, 1 нет данных
155 0, 13 нет данных
156 0,35 нет данных
157 2, 5 нет данных
158 0, 005 нет данных
159 0, 005 0,005
160 0,01 нет данных
161 0, 004 нет данных
162 0, 063 нет данных
163 0, 023 0,006
165 0,24 нет данных
166 0, 034 нет данных
167 0, 016 нет данных
168 0,31 нет данных
172 3,41 нет данных
181 2, 0 нет данных
182 4, 0 нет данных
185 0, 003 нет данных
186 0, 011 нет данных
187 0, 098 нет данных
217
188 0,051 нет данных
190 12,7 нет данных
191 0,053 нет данных
192 0, 28 нет данных
194 0, 33 нет данных
195 2, 56 нет данных
196 0,046 нет данных
198 0, 29 нет данных
200 0, 13 нет данных
201 13, 5 нет данных
202 3, 6 нет данных
203 0, 63 0,26
206 0,062 нет данных
207 0, 83 нет данных
209 1,9 нет данных
212 1, 6 нет данных
213 0, 77 нет данных
214 1,27 нет данных
215 0,022 нет данных
218 3, 5 нет данных
220 2, 1 нет данных
221 0,026 нет данных
222 1, 8 нет данных
223 0,063 нет данных
224 0, 18 нет данных
225 0,025 нет данных
226 3, 5 1/2
227 0,003 нет данных
228 0,033 нет данных
229 0,024 нет данных
230 0,016 нет данных
231 0,036 0,02
232 0,035 нет данных
233 0,013 нет данных
234 0, 041 нет данных
235 0, 015 нет данных
236 0, 011 нет данных
237 0,12 нет данных
240 0, 028 нет данных
241 0,14 нет данных
242 0,51 нет данных
243 0,92 нет данных
244 1,71 нет данных
245 0, 061 нет данных
247 0, 024 нет данных
249 1,47 нет данных
250 2,95 нет данных
251 0, 053 нет данных
252 0, 097 нет данных
253 1,08 нет данных
254 0,12 нет данных
255 1,39 нет данных
256 0, 049 нет данных
258 2, 1 нет данных
259 2, 0 нет данных
260 0, 17 нет данных
261 1, 65 0, 41
263 0,78 нет данных
264 2,73 нет данных
265 0,90 нет данных
266 0,03 нет данных
267 0, 16 нет данных
268 2,45 нет данных
269 19, 4 нет данных
270 0,10 нет данных
271 0,47 нет данных
272 2,28 нет данных
273 0,0046 нет данных
218
274 0, 19 нет данных
275 0, 26 нет данных
276 0, 15 нет данных
277 0,074 нет данных
279 5, 9 нет данных
285 0, 1 нет данных
286 0, 14 нет данных
287 0, 65 нет данных
289 0,0042 нет данных
290 0, 17 0,41
291 3, 1 нет данных
292 0,0031 нет данных
293 0, 78 нет данных
294 1,о нет данных
295 0, 39 нет данных
296 1,3 нет данных
300 2,8 нет данных
301 2,1 нет данных
302 0, 11 нет данных
303 0,035 нет данных
304 0,022 0,41
305 0,013 нет данных
306 0, 03 нет данных
307 1,7 нет данных
308 0, 69 нет данных
309 0,009 нет данных
310 0, 11 нет данных
312 0, 63 нет данных
313 1, 1 нет данных
314 0, 15 нет данных
315 0, 11 нет данных
316 0,012 нет данных
317 0,012 нет данных
324 0, 48 нет данных
325 0,49 нет данных
334 0,22 нет данных
336 0, 067 нет данных
338 0,0061 нет данных
339 0,25 нет данных
342 0, 091 нет данных
8Ό: стандартное отклонение. 8Ό и средние значения вычисляли с использованием языка программирования Ру11юп версии 2.7.5 с библиотекой ИитРу 1.7.1. Если соединение тестировали несколько раз, то любое число менее 5 нМ или более 100 мкМ исключали из вычисления стандартного отклонения или ЕС50.
Нет данных: 8Ό не вычисляли для соединений с ЕС50 менее 5 нМ, или данные получены в единственном повторе.
Пример 351. РК/РЭ исследование ίη у1уо.
РК/РЭ (фармакокинетическое/фармакодинамическое) исследование для соединения 15.
Соединение 15 включали в состав вместе с 10% абсолютного этанола, 30% РЕС00, 60% воды, содержащей 0,5% метилцеллюлозы, и 0,5% Тетееп 80®. Для развития ксенотрансплантата мышам 8СГО/В1еде в возрасте 6-7 недель в правый бок подкожно инъецировали приблизительно 5х106 опухолевых клеток 786-О почечно-клеточной карциномы (АТСС® СКЬ-1932™, линии нулевых по УНЬ и Н1Е1а клеток) в РВ8 и Ма1пде1 (1:1 по объему). Когда ксенотрансплантаты достигали объема приблизительно ,50 мм3, несущих опухоль мышей рандомизированно делили на , группы (п=,). Плазму крови до обработки собирали путем отбора крови из ретроорбитального синуса. Животных обрабатывали либо носителем, либо соединением 15 в указанной дозе (10, 30 или 100 мг/кг) через пероральный зонд (три раза с 12-часовыми интервалами). Всех животных умерщвляли через 12 ч после последней дозы. Собирали опухоль, почки и плазму крови от каждого животного. Экстрагировали общую РНК из опухолей и почек. Определяли уровни тКИА Н1Е-1а, Н1Е-2а и соответствующих им целевых генов с помощью с.|КТ-РСК (фиг. 1).
РК/РЭ исследование соединения 163.
Протокол для соединения 15 был следующим.
Животных обрабатывали либо носителем, либо соединением 163 в дозе 10 мг/кг через пероральный зонд (три раза с 12-часовыми интервалами) и определяли уровень тКИА целевых генов с помощью дКТ- 219 032124
Ρ('Κ (фиг. 2).
тΚNΑ опухоли для ΗΙΡ-2α, двух специфических по ΗΙΡ-2α целевых генов (ГА1-1 и СС^Ор и двух генов, регулируемых как ΗΙΡ-1α, так и ΗΙΡ-2α (УЕСРА и СЬиТ1), демонстрировала существенное снижение в ответ на обработку соединением 15 (фиг. 1). Уровни тΚNΑ для двух специфических по ΗΙΡ-1α целевых генов (ГСК1 и ΡΌΚ1) не показывали значительных изменений в ответ на обработку соединением 15. Подобным образом обработка соединением 163 (фиг. 2) приводила к существенному снижению тΚNΑ для ΡΑI-1, ССN^1 и ΗΙΡ-2α, тогда как не наблюдали значительного изменения для ΗΙΡ-1α, Ρ№1 и ΡΌΚ1. Эти данные указывают на то, что соединение 15 и соединение 163 селективно ингибировали экспрессию генов, регулируемых ΗΙΡ-2α, в ксенотрансплантате 786-О. В почке мыши уровень тΚNΑ ЕΡΟ, продукта транскрипции специфично регулируемого ΗΙΡ-2α гена, снижался при обработке соединением 15, тогда как уровень тΚNΑ ΡΟΚ1, целевого для ΗΙΡ-1α гена, оставался неизменным (фиг. 3).
На фиг. 4 показаны содержания белков обработанных соединением 15 животных. Общий белок экстрагировали из опухолей и определяли содержания белков ΗΙΡ-2α и циклина Ό1 с помощью вестернблоттинга с ЕЕК1/2 в качестве контроля белковой нагрузки. Образцы опухоли нарезали на небольшие срезы и гомогенизировали в буфере ЕША (50 мМ Тг^-Иа, ρΗ 7,4, 150 мМ №С1, 1% [усра1 СА-630, 0,25% дезоксихолата натрия и 0,1% 8Ό8), дополненном коктейлем ингибитора протеазы (полным, без ЕРТА, ЕосНе Аррйей 8аепсе) и лизировали при 4°С с взбалтыванием в течение 10 мин. Затем лизаты образцов подвергали центрифугированию (центрифуга 5424Е, ЕррепйогГ) при 13000 об/мин в течение 10 мин при 4°С. Собирали прозрачные супернатанты и определяли концентрацию белков путем анализа белка с помощью ВСА (бицинхониновой кислоты) (ТНегто 8аепййс). Загружали приблизительно 80 мкг общего белка на образец в 4-15% градиентный гель (4-15% готовый гель Сгйегюп ТСХ, Вю-Еай ЬаЬога(опеЦ и переносили на ΡΥΌΕ мембрану (Вю-Еай ЬаЬогаШпек). Затем мембрану блокировали в 5% обезжиренном молоке в ТВ8Т (солевом растворе на основе ТШ с 0,1% Т\гееп 20®) в течение 1 ч при комнатной температуре, а потом зондировали первичным антителом либо с 5% обезжиренным молоком в ТВ8Т (для ΗΙΡ-2α, разведение 1:500, ΝΒ100-122, №уи5 Вю1одюак), либо с 5% В8А (альбумином бычьей сыворотки) в ТВ8Т (для общего ЕЕК1/2 (46958) и циклина Ό1 (29788), для обоих использовали разведение 1:1000, Се11 81дпа1тд ТесНпо1оду, Шс) в течение ночи при 4°С. Затем мембрану три раза промывали с помощью ТВ8Т (интервалы 15,5 и 5 мин), а потом зондировали вторичным антителом (Ρе^οx-ΑГйтΡи^е Ропкеу Апй-ЕаЬЬй ЩС (Η+Ь), 1аск§оп ШнпипойехеагсН ЬаЬогаШпек, Шс) с 5% обезжиренным молоком в ТВ8Т в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем мембрану три раза промывали с помощью ТВ8Т и инкубировали с субстратом для вестернблоттинга Ρ^е^се ЕСЬ 2 (ТНегто 8с1епййс). Уровни обоих белков ΗΙΡ-2α и циклина Ό1 снижались обработкой соединением 15 в зависимости от дозы.
На фиг. 5 и 6 показано определенное анализом с помощью ЕЫ8А содержание в плазме крови УЕСРА человека для животных, обработанных носителем, соединением 15 или соединением 163. Обработка как соединением 15 (фиг. 5), так и соединением 163 (фиг. 6) приводила к существенному снижению УЕСРА человека в плазме несущих опухоль 786-О мышей.
Пример 352. Исследование эффективности Ш у|уо.
Исследование эффективности соединения 15.
Соединение 15 и сутент® составляли с 10% абсолютного этанола, 30% ΡЕС400, 60% воды, содержащей 0,5% метилцеллюлозы и 0,5% Тетееп 80®. Приблизительно 5х106 клеток почечно-клеточной карциномы 786-О (АТСС® СКЬ-1932™) в ΡΒ8 и Μа(^^де1 (в объеме 1:1) инокулировали подкожно в правый бок мышам 8СШ/В1еде возрастом 6-7 недель для развития опухоли. Когда ксенотрансплантаты достигали объема приблизительно 200 мм3, несущих опухоль мышей рандомизированно делили на шесть групп (п=8) и через пероральный зонд обрабатывали носителем (ВШ), соединением 15 (3, 10, 30 и 100 мг/кг, ВШ) и сутентом (40 мг/кг, φΌ), соответственно, в течение 20 дней. Размеры опухолей измеряли дважды в неделю по двум направлениям с использованием кронциркуля и выражали объем в мм3 с использованием формулы У=0,5хахЬ2, где а и Ь представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли соответственно.
Исследование эффективности соединения 163.
Протокол тот же, что и для соединения 15, за исключением того, что всех животных обрабатывали либо соединением 163 (10 мг/кг ВШ), либо носителем в течение 28 дней.
Исследования эффективности показали, что обработка соединением 15 (фиг. 7 и табл. 4) и соединением 163 (фиг. 8 и табл. 5) приводила к статистически значимому снижению размера опухоли во всех группах с обработкой на этой модели с ксенотрансплантатом почечно-клеточной карциномы линии клеток 786-О (все данные приведены как среднее со стандартной ошибкой среднего (8ЕΜ); для анализа данных применяли (-критерий).
- 220 032124
Таблица 4
Исследование соединения 15 с ксенотрансплантатом 786-О:
размеры опухоли через 20 суток после введения дозы
Группы с обработкой Носитель Соединение 15 Сутент
3 мг/кг ΒΙΌ 10 мг/кг ΒΙϋ 30 мг/кг ΒΙϋ 100 мг/кг ΒΙϋ 40 мг/кг №
Размер опухоли (мм3) Среднее ± СЕМ 475,72+ 31, 85 136,29+ 15, 77 45,36+ 2,22 35,63+ 2, 26 37,11± 0,6 211,59± 10, 36
Таблица 5
Исследование соединения 163 с ксенотрансплантатом 786-О:
размеры опухоли через 28 суток после введения дозы
Группы с обработкой Носитель Соединение 163 (10 мг/кг ΒΙϋ)
Размер опухоли (мм3) Среднее ± ЗЕМ 855,7±78,43 74,66±7,08

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой Ι а2 а8 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Κι представляет собой С6-С10арил или С5-С18гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3;
    К2 представляет собой карбоксальдегид, карбоновую кислоту, циано, галоген, сульфонил или С1С10алкил;
    К3 представляет собой водород, галоген, циано, С1-С10алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, С1С10алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту или оксим; или
    Κ2, Κ3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним §р3-гибридизованным атомом углерода, где указанный карбоцикл необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С1-С10гетероалкила, С1-С10алкиламино, С1-С10алкокси, амино, оксо и оксима, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, Ν, 3 и Р;
    К4 представляет собой циано, С1-С10фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-С10алкила и С1С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, Ν, 3 и Р;
    К5 представляет собой водород, галоген или С1-С10алкил;
    при условии, что если К3 представляет собой водород, то К4 представляет собой -3(=О)2Ка или -3(=Ο)(=NΚь)Κс, где Ка представляет собой С1-С10фторалкил, Кь представляет собой водород, циано или С1-С10алкил и Кс представляет собой С1-С10алкил; и
    А выбран из группы, состоящей из
    - 221 032124 где X представляет собой N или СК-;
    К6 представляет собой циано, галоген, С1-С10алкил или С1-С10алкокси;
    К7 представляет собой водород, циано, галоген, С1-С10алкил или С1-С10алкокси; и где необязательно может быть замещён одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, С1-С10алкила и С1-С10алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2, К3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6членный карбоцикл по меньшей мере с одним кр3-гибридизованным атомом углерода, где упомянутый карбоцикл замещен фтором, хлором, гидрокси, С1-С10алкилом или С1-С10гетероалкилом, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, Ν, 8 и Р.
  3. 3. Соединение по п.1, представленное формулой III или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 1, 2, 3 или 4;
    К8 представляет собой водород, гидрокси, С1-С10алкиламино, С1-Сюалкокси или амино;
    К9 представляет собой водород, С1-С10алкил, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил, или К,8 и К9 формируют в комбинации оксо или оксим; и каждый К10 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, гидрокси и С1-Сюалкила; или два К10 и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют С3-С10циклоалкил или С3-С18гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
  5. 5. Соединение по п.3, где К8 представляет собой гидрокси или амино.
  6. 6. Соединение по п.3, где К9 представляет собой водород.
  7. 7. Соединение по п.3, где К10 представляет собой фтор и п равно 1, 2 или 3.
  8. 8. Соединение по п.3, где
    К4 представляет собой циано, С1-С4фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-С10алкила и С1С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, Ν, 8 и Р;
    К5 представляет собой водород;
    К,8 представляет собой гидрокси или амино и
    К9 представляет собой водород.
  9. 9. Соединение по п.1, представленное формулами 1Уа, 1УЬ, 1Ус или ΙΥά или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К4 представляет собой циано, С1-С10фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-С10алкила и С1С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, Ν, 8 и Р; и
    - 222 032124
    Я8 представляет собой гидрокси, С1-С10алкиламино, С1-С10алкокси или амино.
  10. 10. Соединение по п.9, где Я! представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
  11. 11. Соединение по п.9, где
    Я| представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1С4алкила и С1 -С4алкокси, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано;
    Я4 представляет собой циано, С1-С4фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-С10алкила и С1С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, Ν, 8 и Р;
    Я5 представляет собой водород;
    Я8 представляет собой гидрокси или амино.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил, представленный формулой или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из (а) 3-[(18)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой (Ь) N-(((8)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамида, представленного формулой (с) 3-[(18,28,3Я)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой (б) 3 -фтор-5-[(18,3Я)-2,2,3-трифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила, представленного формулой
    - 223 032124 и
    (е) 3-фтор-5-(((18,2К)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-,-ил)окси) бензонитрила, представленного формулой
    Е и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
    1,. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении злокачественной опухоли.
  14. 15. Способ лечения у субъекта почечно-клеточной карциномы (КСС), включающий введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  15. 16. Соединение, представленное формулой III
    III или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 1, 2, 3 или ,;
    К1 представляет собой моноциклический С6-С10арил или моноциклический С5-С18гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1фалкила, ф-фалкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из И, О и 8;
    К, представляет собой галоген, циано, С1-С10фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-Сюалкила и С1С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, И, 8 и Р;
    К8 представляет собой водород, гидрокси, С1-С10алкокси или амино;
    К9 представляет собой водород, С1-С10алкил, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил, или К8 и К9 формируют в комбинации оксо;
    каждый К10 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, С1-С10алкила и С1С10гетероалкила, где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, И, 8 и Р, при условии, что если К10 представляет собой гидрокси, то η равно 1 или 2.
  16. 17. Соединение по п.16, где К8 представляет собой гидрокси или амино.
  17. 18. Соединение по п.16, где К9 представляет собой водород.
  18. 19. Соединение по п.16, где η равно 1 или 2 и К10 представляет собой фтор.
  19. 20. Соединение по п.16, представленное формулой IV
    Е __к-р
    IV или его фармацевтически приемлемая соль, где К8 представляет собой гидрокси или амино.
    - 22, 032124
EA201690549A 2013-09-09 2014-09-05 Арилэфиры и их применения EA032124B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361875674P 2013-09-09 2013-09-09
US201461978421P 2014-04-11 2014-04-11
PCT/US2014/054375 WO2015035223A1 (en) 2013-09-09 2014-09-05 Aryl ethers and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690549A1 EA201690549A1 (ru) 2016-11-30
EA032124B1 true EA032124B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=52628976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690549A EA032124B1 (ru) 2013-09-09 2014-09-05 Арилэфиры и их применения

Country Status (33)

Country Link
US (7) US9908845B2 (ru)
EP (4) EP3586835B1 (ru)
JP (4) JP6486940B2 (ru)
KR (1) KR102153772B1 (ru)
CN (2) CN105530923B (ru)
AU (1) AU2014318025B2 (ru)
BR (1) BR112016005262B1 (ru)
CA (1) CA2919397C (ru)
CU (1) CU24385B1 (ru)
CY (2) CY1122144T1 (ru)
DK (1) DK3043784T3 (ru)
EA (1) EA032124B1 (ru)
ES (3) ES2739433T3 (ru)
FI (1) FIC20253001I1 (ru)
FR (1) FR25C1018I2 (ru)
HR (2) HRP20201701T8 (ru)
HU (3) HUE045462T2 (ru)
IL (1) IL243888B (ru)
LT (3) LT3043784T (ru)
MX (1) MX2016002974A (ru)
MY (1) MY199426A (ru)
NL (1) NL301327I2 (ru)
NO (1) NO2025022I1 (ru)
PE (1) PE20160434A1 (ru)
PL (2) PL3417851T3 (ru)
PT (2) PT3043784T (ru)
RS (2) RS60953B1 (ru)
SG (1) SG11201601616SA (ru)
SI (2) SI3417851T1 (ru)
SM (1) SMT201900479T1 (ru)
TW (2) TWI657071B (ru)
UY (1) UY35731A (ru)
WO (1) WO2015035223A1 (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2900604A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain
MX2016002974A (es) 2013-09-09 2016-06-02 Peloton Therapeutics Inc Eteres de arilo y sus usos.
AU2014318979B2 (en) 2013-09-10 2019-03-28 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
US10098878B2 (en) * 2014-10-10 2018-10-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α inhibitors for treating iron overload disorders
EP3268362B1 (en) * 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US20180049995A1 (en) * 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016145045A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) * 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
EP3267792A4 (en) * 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016168510A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105566406A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 江西胜富化工有限公司 一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018160772A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法
WO2019100053A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2α to improve muscle generation and repair
EP3774709A4 (en) * 2018-03-28 2021-12-22 Peloton Therapeutics, Inc. METHOD FOR REDUCING INFLAMMATION OF THE DIGESTIVE SYSTEM USING INHIBITORS OF HIF-2-ALPHA
CA3100399A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Ryvu Therapeutics S.A. Thiophene derivatives
US12171741B2 (en) 2018-09-11 2024-12-24 Nikang Therapeutics, Inc. 2,3-dihydrobenzo[b]thiophene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
WO2020081695A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
WO2020092100A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
CN109776607B (zh) * 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
CN118993939A (zh) * 2019-04-18 2024-11-22 尼坎治疗公司 作为缺氧可诱导因子-2(α)抑制剂的四氢-1H-环戊二烯并[CD]茚衍生物
PH12022550179A1 (en) 2019-07-23 2022-11-14 Bayer Ag Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US11576889B2 (en) 2019-09-23 2023-02-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying and treating patients with HIF-2 inhibitor resistance
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN112812136B (zh) * 2019-11-15 2022-04-12 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
US20230024721A1 (en) * 2019-11-26 2023-01-26 Merck Patent Gmbh Thiophene derivatives
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
KR20220110524A (ko) * 2019-12-04 2022-08-08 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Hif-2알파의 억제제
CN111214484B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 北京工商大学 一种共轭聚合物和聚集诱导发光小分子共掺的纳米粒子及其制备方法和应用
CN113387848B (zh) * 2020-03-12 2022-11-22 上海交通大学 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺
CN115298165B (zh) 2020-03-19 2024-09-17 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
US11420936B2 (en) 2020-04-16 2022-08-23 Nikang Therapeutics, Inc. Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors and their use in the treatment of diseases
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
TWI891782B (zh) 2020-05-06 2025-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
CN119431335A (zh) * 2020-06-11 2025-02-14 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2021254417A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用
WO2021261601A1 (ja) 2020-06-26 2021-12-30 ラクオリア創薬株式会社 レチノイドとがん治療薬との併用療法が有効ながん患者の選択方法およびレチノイドとがん治療薬との併用医薬
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
WO2022063115A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2022082329A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
WO2022082337A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
CN112724167B (zh) * 2021-01-13 2022-11-11 湖北恒安芙林药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
US11827614B2 (en) 2021-05-21 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Synthetic pathway to belzutifan and crystalline phases of synthetic intermediates
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
CN113651735B (zh) * 2021-08-27 2022-04-15 中国药科大学 一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法
US12145901B1 (en) 2021-09-17 2024-11-19 Arcus Biosciences, Inc. Process for preparing tetralin compounds
CA3235013A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Jing Lu Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors for the treatment of bladder cancer
WO2023160552A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 南京明德新药研发有限公司 一类螺环类化合物及其应用
CN116178223B (zh) * 2022-04-15 2024-12-03 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种Belzutifan及其中间体的制备方法
CN114656379B (zh) * 2022-04-27 2024-06-04 成都道合尔医药技术有限公司 一种立他司特中间体的合成方法
CN115611847B (zh) * 2022-10-13 2024-04-30 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种Belzutifan的中间体的制备方法
EP4619386A1 (en) * 2022-11-14 2025-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl thioethers as hif-2alpha inhibitors
AU2024249981A1 (en) 2023-04-06 2025-10-16 Pfizer Inc. Substituted indazole propionic acid derivative compounds and uses thereof as ampk activators
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
CN118005840B (zh) * 2024-04-08 2024-06-14 西南石油大学 一种热增稠自破胶压裂液稠化剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050085541A1 (en) * 2002-01-30 2005-04-21 Hiroaki Shiohara Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
US20080312313A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Carballido Herrera Jose M Inhibitors of Ccr9 Activity
US20120295937A1 (en) * 2009-11-30 2012-11-22 USDHHS Office of Technology, NIH Nitroxide therapy for the treatment of von hippel - lindau disease (vhl) and renal clear cell carcinoma (rcc)

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE705530C (de) 1932-01-23 1941-04-30 Chem Fab Von Heyden Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Polychlorsubstitutionsprodukten des Diphenylaethers
FR1574139A (ru) 1968-05-06 1969-07-11
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS4872169A (ru) 1971-12-28 1973-09-29
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
GB2017087B (en) 1978-03-03 1982-09-02 Roussel Lab Ltd Process for the preparation of xanthone derivatives
US4214103A (en) * 1978-11-30 1980-07-22 Great Lakes Chemical Corporation Purification of brominated organic products
DE2938595A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4505929A (en) 1980-06-12 1985-03-19 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4426385A (en) * 1980-10-16 1984-01-17 Union Carbide Corporation Insecticidal bicyclooxyphenyl ureas
DE3110894A1 (de) * 1981-03-20 1982-09-30 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue nitroaniline
DE3239449A1 (de) 1981-10-27 1983-05-05 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel Phenoxyphenyl- und pyridyloxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPS58124758A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE3209878A1 (de) 1982-03-18 1983-09-29 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4665097A (en) * 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4664097A (en) 1984-05-09 1987-05-12 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Nuclear transplantation in the mammalian embryo by microsurgery and cell fusion
US4705955A (en) * 1985-04-02 1987-11-10 Curt Mileikowsky Radiation therapy for cancer patients
JPS635136A (ja) 1986-06-26 1988-01-11 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関のアイドル回転数制御装置
JPS6351363A (ja) 1986-08-21 1988-03-04 Tekukemu:Kk アミノ基を有するジフエニ−ル化合物の製造方法
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL105777A0 (en) 1992-06-04 1993-09-22 Great Lakes Chemical Corp Method for the isolation of a partially brominated diphenyl ether product
ES2138639T3 (es) 1993-08-27 2000-01-16 Hoffmann La Roche Derivados peptidicos de tetrahidronaftaleno.
DE4431219A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von Aryluracilen
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
EP0916637B1 (en) 1995-12-06 2005-04-20 Japan Science and Technology Agency Process for preparating optically active compounds
AU6829298A (en) 1997-03-20 1998-10-20 Basf Aktiengesellschaft Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides
ATE309207T1 (de) 1999-08-27 2005-11-15 Sugen Inc Phosphat-mimetika sowie behandlungsmethoden unter verwendung von phosphatase-inhibitoren
US20050043227A1 (en) 2001-04-24 2005-02-24 Veerle Compernolle Use of hypoxia inducible factor 2alpha for curing neonatal respiratory distress syndrome and as a target for the treatment of pulmonary hypertension
CA2463464A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Auckland Uniservices Limited Methods of treatment and compositions therefor
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
JP4707560B2 (ja) * 2003-12-29 2011-06-22 Ｍｓｄ株式会社 新規２−ヘテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1791807A1 (en) * 2004-09-10 2007-06-06 Pfizer Products Incorporated Therapeutic diphenyl ether ligands
MX2007007103A (es) 2004-12-13 2008-03-10 Lilly Co Eli Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa.
US7759493B2 (en) 2005-01-31 2010-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
CA2630468C (en) * 2005-12-05 2015-01-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal drug
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
PL1976828T3 (pl) 2005-12-29 2017-07-31 Celtaxsys, Inc. Pochodne diaminy jako inhibitory hydrolazy leukotrienu a4
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20070244071A1 (en) 2006-03-07 2007-10-18 Mount Sinai Hospital Treatment of proliferative diseases
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
CN101506210A (zh) * 2006-08-23 2009-08-12 神经能质公司 2-苯氧基嘧啶酮类似物
MX2009010559A (es) 2007-03-30 2009-10-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivados de heteroarilo.
CN101058535B (zh) 2007-05-25 2010-07-21 复旦大学 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用
JP5243537B2 (ja) * 2007-06-06 2013-07-24 トレント ファーマシューティカルズ リミテッド 新規化合物
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
EP2231605A1 (en) * 2007-12-05 2010-09-29 Basf Se Pyridylmethyl-sulfonamide compounds
WO2009093133A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Medichem, S.A. Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
AU2009221375A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-Aminoquinolines
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
EA020460B1 (ru) * 2009-01-12 2014-11-28 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
WO2010137620A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 武田薬品工業株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
US10363229B2 (en) 2009-06-05 2019-07-30 Joan McInyre Caron Methods and compositions for the treatment of cancer
US8461164B2 (en) 2009-08-31 2013-06-11 Dow Agrosciences, Llc. Pteridines and their use as agrochemicals
EP2493874A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Glaxo Group Limited Novel crystalline forms of (3r,6r) -3- (2, 3 -dihydro- 1h- inden- 2 -yl) - 1 - [ (1r) - 1 - (2, 6 - dimethyl - 3 - pyridinyl) - 2 - (4 -morpholinyl) -2-oxoethyl]-6- [(1s) - 1 -methylpropyl]-2,5- piperazinedione
JP4902819B1 (ja) * 2010-02-26 2012-03-21 株式会社日本触媒 フタロシアニン誘導体
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
US9024041B2 (en) * 2010-04-08 2015-05-05 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
WO2011133659A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Emory University Inhibitors of hif and angiogenesis
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101760158B1 (ko) 2010-07-29 2017-07-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축환 피리딘 화합물
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
MX2013014310A (es) 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
AU2012313094B2 (en) 2011-09-22 2017-02-02 Intervet International B.V. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
HK1203946A1 (en) 2011-10-17 2015-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
EP2773641B1 (en) * 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
HK1202543A1 (en) 2012-01-28 2015-10-02 Merck Patent Gmbh Azaheterocyclic compounds
JP6198715B2 (ja) 2012-03-06 2017-09-20 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
DK2865663T3 (en) 2012-06-21 2017-06-19 Eisai R&D Man Co Ltd HIS UNKNOWN INDANSULPHAMIDE DERIVATIVES
WO2014031933A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US20140128365A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
BR112015009376A2 (pt) * 2012-11-28 2017-07-04 Boehringer Ingelheim Int ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos
JP6283862B2 (ja) * 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
MX2016002974A (es) 2013-09-09 2016-06-02 Peloton Therapeutics Inc Eteres de arilo y sus usos.
ES2737148T3 (es) 2013-12-16 2020-01-10 Peloton Therapeutics Inc Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
EP3268362B1 (en) 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US20180049995A1 (en) 2015-03-11 2018-02-22 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050085541A1 (en) * 2002-01-30 2005-04-21 Hiroaki Shiohara Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
US20080312313A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Carballido Herrera Jose M Inhibitors of Ccr9 Activity
US20120295937A1 (en) * 2009-11-30 2012-11-22 USDHHS Office of Technology, NIH Nitroxide therapy for the treatment of von hippel - lindau disease (vhl) and renal clear cell carcinoma (rcc)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PubChem Compound Summary for CID 21110550 1-10 Create Date 2007-12-05 [retrieved on 20 January 2015] Retrieved from the Internet <URL http//pubchem ncbi nlm nih gov/compound/ 21110550> entire document *
PubChem Compound Summary for CID 825455 1-11 Create Date 2005-07-09 [retrieved on 20 January 2015] Retrieved from the Internet <URL http//pubchem ncbi nlm nih gov/compound/ 825455> entire document *

Also Published As

Publication number Publication date
PT3417851T (pt) 2020-10-12
CU24385B1 (es) 2019-03-04
FR25C1018I2 (fr) 2026-02-06
FIC20253001I1 (fi) 2025-05-05
TW201605775A (zh) 2016-02-16
PL3043784T3 (pl) 2019-10-31
JP2019070043A (ja) 2019-05-09
HUS2500021I1 (hu) 2025-05-28
EP3043784A1 (en) 2016-07-20
NO2025022I1 (no) 2025-05-12
US20200190031A1 (en) 2020-06-18
JP2019089855A (ja) 2019-06-13
TW201936572A (zh) 2019-09-16
RS60953B1 (sr) 2020-11-30
JP6918039B2 (ja) 2021-08-11
US9896418B2 (en) 2018-02-20
CN110372550A (zh) 2019-10-25
US20160251307A1 (en) 2016-09-01
AU2014318025B2 (en) 2020-02-06
CA2919397C (en) 2021-05-18
JP6746733B2 (ja) 2020-08-26
EP3417851A1 (en) 2018-12-26
LTPA2025519I1 (ru) 2025-06-10
DK3043784T3 (da) 2019-07-15
UY35731A (es) 2015-04-30
US20170217891A1 (en) 2017-08-03
CY1123433T1 (el) 2021-12-31
US9908845B2 (en) 2018-03-06
KR20160055199A (ko) 2016-05-17
RS58960B1 (sr) 2019-08-30
BR112016005262B1 (pt) 2021-11-30
USRE49948E1 (en) 2024-04-30
HK1221667A1 (en) 2017-06-09
NZ716281A (en) 2021-08-27
SI3417851T1 (sl) 2020-11-30
CN110372550B (zh) 2021-08-24
MX2016002974A (es) 2016-06-02
MY199426A (en) 2023-10-27
US9969689B2 (en) 2018-05-15
WO2015035223A1 (en) 2015-03-12
ES2784454T3 (es) 2020-09-25
EA201690549A1 (ru) 2016-11-30
EP3043784B9 (en) 2019-11-20
LT3417851T (lt) 2020-11-25
HUE052080T2 (hu) 2021-04-28
JP6486940B2 (ja) 2019-03-20
PT3043784T (pt) 2019-08-02
HRP20191298T1 (hr) 2019-10-18
CU20160030A7 (es) 2016-07-29
CN105530923A (zh) 2016-04-27
AU2014318025A1 (en) 2016-02-18
EP3043784A4 (en) 2017-04-05
EP3043784B1 (en) 2019-05-15
EP3417851B1 (en) 2020-07-22
SMT201900479T1 (it) 2019-09-09
NL301327I2 (nl) 2025-07-17
CY1122144T1 (el) 2020-11-25
SG11201601616SA (en) 2016-04-28
US20170217892A1 (en) 2017-08-03
LT3043784T (lt) 2019-08-12
CA2919397A1 (en) 2015-03-12
PL3417851T3 (pl) 2020-12-14
US10597366B2 (en) 2020-03-24
EP3586835A1 (en) 2020-01-01
EP3417852A1 (en) 2018-12-26
US20180155279A1 (en) 2018-06-07
JP2016534134A (ja) 2016-11-04
PE20160434A1 (es) 2016-05-25
ES2823477T3 (es) 2021-05-07
IL243888B (en) 2020-11-30
HRP20201701T8 (hr) 2022-01-07
FR25C1018I1 (fr) 2025-07-18
TWI657071B (zh) 2019-04-21
IL243888A0 (en) 2016-04-21
SI3043784T1 (sl) 2019-08-30
EP3586835B1 (en) 2023-11-22
ES2739433T3 (es) 2020-01-31
HUE045462T2 (hu) 2019-12-30
HRP20201701T1 (hr) 2021-04-02
EP3417852B1 (en) 2020-02-19
CN105530923B (zh) 2019-07-23
US20190119214A1 (en) 2019-04-25
KR102153772B1 (ko) 2020-09-09
BR112016005262A2 (pt) 2017-08-01
JP2019089856A (ja) 2019-06-13
US10144711B2 (en) 2018-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE49948E1 (en) Aryl ethers and uses thereof
EP3083639B1 (en) Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
HK40001422B (en) Aryl ethers and uses thereof
HK40001422A (en) Aryl ethers and uses thereof
HK40012089A (en) Aryl ethers and uses thereof
HK1221667B (en) Aryl ethers and uses thereof