ES2784454T3 - Aril éteres y usos de los mismos - Google Patents

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Darryl David Dixon
Jonas Grina
John A Josey
James P Rizzi
Stephen T Schlachter
Eli M Wallace
Bin Wang
Paul Wehn
Rui Xu
Hanbiao Yang
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Abstract

Un compuesto de fórmula Vb: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es arilo o heteroarilo; R4 es halo, ciano, alquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno, halo o alquilo y R8 es hidroxi, alquilamino, alcoxi o amino.

Description

DESCRIPCIÓN
Aril éteres y usos de los mismos
La presente invención se financió por medio de una subvención del Cáncer Prevention Research Institute de Texas (Subvención número R1009).
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos con n.° de serie 61/875.674, presentada el 9 de septiembre de 2013 y 61/978.421, presentada el 11 de abril de 2014.
La hipoxia intratumoral es una fuerza impulsora en la progresión del cáncer y está estrechamente relacionada con un mal pronóstico del paciente y la resistencia a la quimioterapia y al tratamiento con radiación. El progreso en las últimas décadas en el mapeo de los mecanismos moleculares que permiten la adaptación celular a la privación crónica de oxígeno ha intensificado el interés en la identificación de medicamentos que bloquean de manera efectiva la vía de respuesta hipóxica en los tumores. Los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1a y HIF-2a) son factores de transcripción que juegan un papel central en esta vía y por lo tanto representan dianas atractivas para la intervención terapéutica. La vida media de las proteínas HIF-a está estrechamente regulada por el estado oxidativo dentro de la célula. En condiciones normóxicas, se hidroxilan restos de prolina específicos en las proteínas HIF por medio de las prolil-hidroxilasas (PHD) específicas para HIF sensibles al oxígeno. La proteína von Hippel-Lindau (VHL) supresora de tumores se une a los restos de prolina hidroxilados específicos y recluta el complejo de ubiquitina-ligasa E3 que dirige a las proteínas HIF-a a la degradación proteasomal. Debido a que las PHD requieren oxígeno para funcionar, en condiciones de hipoxia, las proteínas HIF-a se acumulan y entran en el núcleo para activar la expresión génica. Las mutaciones genéticas del gen VHL que dan como resultado la pérdida de la función dan lugar a proteínas HIF-a constitutivamente activas, independientemente de los niveles de oxígeno. Tras la activación, estos factores de transcripción estimulan la expresión de genes que regulan coordinadamente el metabolismo anaeróbico, la angiogénesis, la proliferación celular, la supervivencia celular, la remodelación de matriz extracelular, la homeostasia del pH, el metabolismo de aminoácidos y nucleótidos y la inestabilidad genómica. Si bien se han explorado individualmente muchos productos génicos implicados en la respuesta hipóxica como dianas terapéuticas para el cáncer, la amplia inhibición de la vía a través del direccionamiento directo de las proteínas HIF-a ofrece una oportunidad emocionante para atacar tumores en múltiples frentes (Keith, et al. Nature Rev. Cáncer 12: 9-22, 2012).
Tanto HIF-1a como HIF-2a forman un complejo dimérico con HIF-1p (o ARNT: translocador nuclear del receptor de hidrocarburos de arilo) y posteriormente se unen a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en los genes diana. Debido a que el nivel de HIF-1 p no se ve afectado por los niveles de oxígeno o VHL, la actividad transcripcional del complejo se impulsa en gran medida por la disponibilidad de las proteínas HIF-a. Si bien HIF-1a y HIF-2a comparten una homología de secuencia significativa, se diferencian en la distribución tisular, la sensibilidad a la hipoxia, el tiempo de activación y la especificidad de genes diana (Hu, et al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 y Keith, et al. Nature Rev. Cancer l2: 9-22, 2012). Mientras que el ARNm de HIF-1a se expresa de forma ubicua, la expresión del ARNm de HIF-2a se encuentra principalmente en los fibroblastos de riñón, los hepatocitos y las células epiteliales de la luz intestinal. De manera acorde con la estricta regulación de las proteínas HIF-a en condiciones fisiológicas normales, no se detecta ninguna en el tejido normal, con la excepción de HIF-2a en macrófagos (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). Sin embargo, se ha detectado proteína HIF-2a en varios tumores humanos de la vejiga, mama, colon, hígado, ovarios, páncreas, próstata y riñón, así como en macrófagos asociados a tumores (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). Se ha informado de que HIF-1 a proporciona una respuesta transcripcional aguda y transitoria frente a la hipoxia, mientras que HIF-2a proporciona una actividad transcripcional más prolongada. Además, HIF-2 a tiene una mayor actividad transcripcional que HIF-1a en condiciones moderadamente hipóxicas, como las que se encuentran en los capilares terminales (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). Si bien algunos genes regulados por hipoxia están controlados tanto por HIF-1a como por HIF-2a, algunos solo responden a proteínas HIF-a específicas. Por ejemplo, la lactato deshidrogenasa A (LDHA), la fosfoglicerato cinasa (PGK) y la piruvato deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1) se controlan únicamente por HIF-1a mientras que Oct-4 y eritropoyetina (EPO) por HIF-2a. A menudo, las contribuciones relativas de las proteínas HIF-a a la transcripción de genes son específicas del tipo celular y de la enfermedad. Más importante aún, las proteínas HIF-a pueden desempeñar funciones de contraste en la tumorigénesis. Por ejemplo, El oncogén MYC es un factor de transcripción que controla la transición Gl/S del ciclo celular. MYC está sobreexpresado en el 40 % de los cánceres humanos. Se ha demostrado que la actividad de HIF-2a aumenta la actividad de transcripción de MYC, mientras que HIF-1a inhibe la actividad de MYC. Como resultado, en los tumores impulsados por MYC, La inhibición de HIF-2a redujo la proliferación, mientras que la inhibición de HIF-1a aumentó el crecimiento (Gordan, et al. Cancer Cell 11: 335-347, 2007 y Koshiji et al. EMBO J. 23: 1949-1956, 2004).
Por tanto, es deseable la identificación de moléculas pequeñas efectivas para modular la actividad de HIF-2a.
El documento WO 2007/071441 describe ciertas arenosulfonamidas sustituidas que actúan como inhibidores del receptor de quimiocinas CC 9 (CCR9). Se ha informado de que la expresión de CCR9 se correlaciona con la capacidad de los linfocitos T periféricos para alojarse en el intestino delgado. Se ha demostrado que ciertas arenosulfonamidas descritas inhiben CCR9 en un ensayo in vitro.
Sumario
En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula Vb
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R4 es halo, ciano, alquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo y
R8 es hidroxi, alquilamino alcoxi o amino.
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede existir en una forma amorfa, una forma cristalina o como una sal, un solvato o un hidrato.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso como medicamento para el tratamiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL).
En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso como medicamento para el tratamiento del hemangioblastoma, el feocromocitoma, el tumor neuroendocrino pancreático o el carcinoma de células renales.
En un quinto aspecto, La presente divulgación proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso como medicamento para el tratamiento del carcinoma de células renales.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el tratamiento ratones portadores de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales a 0 mg/kg (indicado como "Veh"), 10mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 1 muestra que el tratamiento con el compuesto 15 de los ratones portadores de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales los redujo los niveles de ARNm de HIF-2a y los genes regulados por HIF-2a (PAI-1, CCND1, VEGFA y GLUT1) en el tumor. El compuesto 15 no tuvo un efecto significativo en el nivel de ARNm de los genes regulados por HIF-1a o no regulados por HIF-2a (PGK1 y PDK1).
Figura 2 muestra el tratamiento del carcinoma de células renales 786-O ratones con xenoinjerto a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo") y 10 mg/kg de compuesto 163 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 2 muestra que el tratamiento con el compuesto 163 de los ratones portadores de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales los redujo los niveles de ARNm de los genes regulados por HIF-2a y HIF-2a (PAI-1 y CCND1) en tumores. El compuesto 163 no tuvo un efecto significativo en los niveles de ARNm de los genes regulados por HIF-1a y no regulados por HIF-2a (PGK1 y PDK1).
La figura 3 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 3 muestra que el tratamiento con compuesto 15 de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 redujo la expresión del gen de EPO regulada por HIF-2a en riñón de ratón, pero no tuvo un efecto significativo en la expresión del gen PGK1 regulado por HlF-1a.
La figura 4 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 4 muestra que el compuesto 15 el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 redujo los niveles de proteínas HIF-2a y ciclina D1 en el tumor.
La figura 5 muestra los niveles de VEGF humano de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 antes (indicado como "Antes del tratamiento") y después del tratamiento (indicado como "12 h después del tratamiento") a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 5 muestra que el tratamiento con compuesto 15 de ratones con xenoinjerto de 786-O redujo el nivel plasmático de VEGFA humano.
Figura 6 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo") y 10 mg/kg de compuesto 163 tres veces cada uno a intervalos de 12 horas. La figura 6 muestra que el tratamiento con compuesto 163 de ratones con xenoinjerto de 786-0 redujo el nivel plasmático de VEGFA humano.
La figura 7 muestra el tratamiento de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo"), 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto 15 BID y 40 mg/kg de sutent QD, respectivamente, durante 20 días. La figura 7 muestra que el tratamiento con compuesto 15 de ratones con xenoinjerto de 786-O como agente único dio lugar a la reducción del tamaño y la regresión tumoral.
La figura 8 muestra el tratamiento con compuesto 163 de ratones portadores de xenoinjerto de 786-0 a 0 mg/kg (indicado como "Vehículo") y 10 mg/kg BID de compuesto 163 BID por 28 días. La figura 8 muestra que el tratamiento con compuesto 163 de ratones con xenoinjerto de 786-O como agente único dio lugar a la reducción del tamaño y la regresión tumoral.
Descripción detallada de la invención
Con el objetivo de interpretar la presente divulgación, se aplicarán las siguientes definiciones.
El término "HIF-2 a" se refiere a una proteína monomérica que contiene varios dominios estructurados conservados: hélice-bucle-hélice básico (bHLH) y dos dominios Per-ARNT-Sim (PAS) denominados PAS-A y PAS-B, además de las regiones reguladoras C-terminales. "HIF-2a" también se conoce por otros nombres alternativos en la bibliografía científica, incluyendo la proteína de dominio de PAS endotelial 1 (EPAS1), HIF2A, PASD2, HIF-2-alfa, HIF2-alfa, HLF, factor inducido por hipoxia 2-alfa, factor similar a HIF-1alfa y MOP2. Como miembro de la familia de factores de transcripción bHLH/PAS, "HIF-2a" forma un complejo de factor de transcripción heterodimérico activo al unirse a la proteína ARNT (también conocida como HIF-1 p) mediante interacciones no covalentes.
El término "sujeto" incluye seres humanos de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, bebé, niño o adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor) y/u otros primates (por ejemplo, monos cinomolgos o monos rhesus); mamíferos, incluyendo mamíferos comercialmente relevantes, tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros; y/o aves, incluyendo aves comercialmente relevantes, tales como pollos, patos, gansos, codornices y/o pavos.
El término "ensayo de proximidad de centelleo" (SPA) se refiere a un ensayo homogéneo en el que se emite luz cuando un ligando radiomarcado se acerca a una perla radiosensible. El ensayo generalmente contiene una proteína diana que contiene un marcador (por ejemplo, marcador His, marcador de glutatión S-transferasa). El marcador de la proteína se usa para unir la proteína diana a la perla de centelleo. El ligando radiomarcado (por ejemplo, marcado con tritio) que se une a la proteína se encuentra entonces muy cerca de la perla y cuando el radiomarcador (por ejemplo, tritio) se desintegra, la partícula de alta energía golpea la perla, dando como resultado la emisión de luz que se detecta por un detector, tal como un tubo fotomultiplicador o una cámara CCD. Cuando en el ensayo se usan ligandos o compuestos no marcados que se unen a la proteína, desplazan al ligando radiomarcado, dando como resultado pérdida de señal. Para una referencia general que describe el ensayo, véase Park, et al. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 1999.
La actividad de HIF-2 a como se usa en el presente documento tiene su significado convencional en la técnica. La actividad de HIF-2a, por ejemplo, Incluye la activación de la transcripción génica mediada por HIF-2a.
La expresión "inhibición de la actividad de HIF-2a", como se usa en el presente documento, se refiere a ralentizar, reducir, alterar, así como a eliminar completamente y/o prevenir la actividad de HIF-2a.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", "paliar" y "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Asimismo, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o el alivio de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, independientemente de que el paciente siga viéndose afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un paciente que comunica uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aun cuando pueda no haberse realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
El término "alquilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a diez átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo” en donde no se designa un intervalo numérico. En algunas realizaciones, es un grupo alquilo C1-C4. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo. Es grupo alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "aromático" o "arilo” se refiere a un radical aromático con de seis a diez átomos en el anillo (es decir, aromático C6-C10 o arilo C6-C10) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 6 a 10 átomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos en el anillo). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, allinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) u -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "heteroarilo” o, como alternativa, "heteroaromático" se refiere a un radical de 5 a 18 miembros aromático (es decir, heteroarilo C5-C18) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo, por ejemplo, nitrógeno o azufre, está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del o de los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[d][1,4]dioxepinilo, benzo[d][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]cinnolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[d]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-c]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir tienilo). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, ciclolalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos incluyen imidazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, furanilo y tienilo.
El término "acilo" se refiere a un radical -(C=O)R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. El grupo R se une al carbonilo mediante un enlace sencillo carbono-carbono. En algunas realizaciones, es un radical acilo C1-C10 que se refiere al número total de átomos en la cadena o el anillo de la porción alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo acilo más el carbono carbonilo del acilo, es decir, los átomos de la cadena o el anillo más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos de la cadena o del anillo hetero contribuyen al número total de átomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, la R de un grupo acilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o -P(=O)(ORa)2, en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "halo", "haluro" o como alternativa, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo” se refiere a estructuras alquilo que están sustituidas con uno o más grupos halo o combinaciones de los mismos. Los términos "haloalcoxi" se refiere a estructuras alcoxi que están sustituidos con uno o más grupos halo o combinaciones de los mismos. Los términos "fluoroalquilo” y "fluoroalcoxi" se refieren a grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor. Los ejemplos de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3 y -CF2CF3.
El término "ciano" se refiere a un radical -CN.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo, en donde alquilo es como se describe en el presente documento y contiene de 1 a 10 carbonos (es decir, alcoxi C1-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, es un grupo alcoxi C1-C4. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto alcoxi puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo.
El término "carbono hibridado sp3" se refiere a un átomo de carbono que está unido a otros cuatro átomos. La hibridación sp3 se debe a la combinación del orbital s y los tres orbitales p en el segundo nivel de energía del carbono. Da como resultado cuatro orbitales equivalentes y la disposición geométrica de esos cuatro orbitales es tetrahédrica.
El término "sulfonilo” se refiere a un radical -S(=O)2-R, en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el grupo R puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo, uno arilo o uno heteroarilo.
El término "sulfoximinilo” se refiere a un radical -S(=O)(=NRa)-Rb, en donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, carbamoílo, acilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono) y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono). A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el grupo Ra y Rb puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para un radical alquilo, uno arilo o uno heteroarilo.
El término "sulfonamida" se refiere a un radical -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno.
El término "cicloalquilo” se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico que contiene carbono e hidrógeno y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono en el anillo, 4 átomos de carbono en el anillo, 5 átomos de carbono en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono en el anillo. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C5. Los ejemplos ilustrativos de grupo cicloalquilo incluyen los siguientes restos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "heterociclilo" o "heterocicloalquilo” se refiere a un radical anillo de 3 a 18 miembros estable y no completamente aromático (es decir, heterocicloalquilo C3-C18) que comprende de dos a doce átomos de carbono en el anillo y de uno a seis heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir en 3 átomos en el anillo, 4 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C5-C10. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C3-C10. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, pueden estar opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo puede estar parcial o totalmente saturado. El heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
Los términos "heteroalquilo”, "heteroalquenilo” y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos, que tienen respectivamente uno o más átomos en la cadena esquelética seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Puede darse un intervalo numérico, que se refiere a la longitud de la cadena en total. Por ejemplo, el heteroalquilo C3-C4 tiene una longitud de cadena de 3 a 4 átomos. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina "heteroalquilo C4”, que incluye el heteroátomo en la descripción de la longitud de la cadena atómica. La conexión al resto de la molécula es a través de un carbono en la cadena heteroalquilo. Un heteroalquilo puede ser un alquilo sustituido. Se aplica la misma definición a heteroalquenilo o heteroalquinilo. A menos que se indique de otra manera en la memoria descriptiva, un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(R)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -NH2,
El término "aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- en donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, es un radical aciloxi C2-C4, en donde el C2-C4 se refiere al número total, es decir, de 1 a 3 de los átomos de la cadena o el anillo de la porción alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo del acilo, es decir, los átomos del anillo o la cadena más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos de la cadena o del anillo hetero contribuyen al número total de átomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, la R de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituida con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquenilo” se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8). En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C5). El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C10). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo puede contener uno o más dobles enlaces. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C8). En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cinco átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C5). El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(R)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquilamino" se refiere a un resto químico con la fórmula -N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra no es hidrógeno. Dos Ra pueden formar opcionalmente un anillo de 3 a 8 miembros.
El término "amida" o "amido" se refiere a un resto químico con la fórmula -C(=O)N(Ra)2 o -NRaC(=O)Ra, en donde cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo. Dos Ra, junto con los átomos a los que están unidos, opcionalmente forman un anillo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, es un radical amido o amida C1-C4, que incluye el carbonilo de la amida en el número total de los carbonos en el radical. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo amido está opcionalmente sustituido independientemente por uno o más de los sustituyentes tal como se describen en el presente documento para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Un aminoácido o una molécula peptídica puede estar unido a un compuesto que tiene una amina o un resto de ácido carboxílico, formando de este modo un profármaco. Los procedimientos y grupos específicos para fabricar dichas amidas son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Son, Nueva York, N. Y., 1999.
"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.
"Ácido carboxílico" se refiere a un radical -(C=O)OH.
"Éster" se refiere a un radical químico de fórmula -C(=O)OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heteroalquilo (unido a través de un anillo de carbono). Se puede esterificar un resto hidroxi o ácido carboxílico en los compuestos descritos en el presente documento. Los procedimientos y grupos específicos para fabricar dichos ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Son, Nueva York, N. Y., 1999. A menos que se indique de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo éster está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(=O)-Ra, OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (donde t es 1 o 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -S(=O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(=O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -OPO3WY (donde W e Y son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, alquilo, litio, sodio o potasio) u -OPO3Z (donde Z es calcio, magnesio o hierro), en donde cada uno de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
"Imino" se refiere a un radical =N-Ra, en el que Ra es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, ciano, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
"Isocianato" se refiere a un radical -NCO.
"Isotiocianato" se refiere a un radical -NCS.
"Mercaptilo" se refiere a un radical (alquil)S- o (H)S-.
"Resto" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Habitualmente los restos químicos son entidades químicas reconocidas incrustadas en, o adjuntadas a, una molécula.
"Hidroxi" se refiere a un radical -OH.
"Oxa" se refiere a un radical -O-.
"Oxo" se refiere a un radical =O.
"Nitro" se refiere a un radical -NO2.
"Oxima" se refiere a un radical -C(=N-OH)-R, donde R es hidrógeno o alquilo.
"Sulfinilo” se refiere a un radical -S(=O)-R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterociclilo (unido a través de un anillo de carbono). En algunas realizaciones, R es fluoroalquilo.
"Sulfoxilo” se refiere a un radical -S(=O)2OH.
"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)2-OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heteroalquilo (unido a través de un anillo de carbono). El grupo R está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo respectivamente.
"Tiocianato" se refiere a un radical -CNS.
"Tioxo" se refiere a un radical =S.
"Sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados de forma individual e independiente entre acilo, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, sulfoximinilo, alquilamino y amino y los derivados protegidos de los mismos. Los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos del anillo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, mencionada en el presente documento.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede o no tener lugar e incluye casos donde el suceso o la circunstancia tiene lugar y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido con" abarcan tanto "alquilo” como "alquilo” sustituido con grupos como los definidos en el presente documento. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que un experto en la técnica consideraría inaceptables.
Los métodos y formulaciones descritas en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen la estructura de las fórmulas descritas en el presente documento, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua o etanol. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se consideran divulgadas en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden mostrar su abundancia isotópica natural o uno o más de los átomos pueden enriquecerse de manera artificial en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el hidrógeno tiene tres isótopos naturales, denominados 1H (protio), 2H (deuterio) y 3H (tritio). El protio es el isótopo más abundante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tales como semivida y/o exposición in vivo aumentadas o puede proporcionar un compuesto útil en la investigación in vivo de vías de eliminación y metabolismo de los fármacos. Los compuestos enriquecidos isotópicamente pueden prepararse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos del presente documento usando reactivos enriquecidos isotópicamente y/o intermedios apropiados. Véase Pleiss y Voger, Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compouds, vol. 7, Wiley, ISBN- 10: 0471495018, publicado el 14 de marzo de 2001.
A menos que se especifique de otra manera, las entidades químicas descritas en el presente documento pueden incluir, cuando sea posible, sus isómeros ópticos, tales como enantiómeros y diastereómeros, mezclas de enantiómeros, incluyendo racematos, mezclas de diastereómeros y otras mezclas de los mismos, en la medida en que puedan realizarse por un experto en la técnica mediante experimentación rutinaria. En esas situaciones, los diastereómeros o enantiómeros sencillos, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos o las mezclas de diastereómeros. La resolución de los racematos o de las mezclas de diastereómeros, si es necesario, puede realizarse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Además, las entidades químicas que tienen dobles enlaces carbono-carbono o carbono-nitrógeno pueden existir en forma Z- o E- (o forma cis- o trans-. Además, algunas entidades químicas pueden existir en diversas formas tautoméricas. A menos que se especifique de otra manera, las entidades químicas descritas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas Z-, E- y tautoméricas.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que una entidad química, tal como un compuesto, un vehículo, un aditivo o una sal, es aceptable para administrase a un sujeto.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse, por ejemplo, entre sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Además, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse entre sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse, por ejemplo, entre sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, A/-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando las entidades químicas divulgadas en el presente documento son básicas, pueden prepararse las sales usando al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, trifluoroacético y p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, dichos ácidos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento significa un diluyente, excipiente, material de encapsulación o auxiliar de formulación, que puede ser no tóxico e inerte, que puede no tener efectos indeseables en un sujeto, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano o que puede ser adecuado para administrar un ingrediente activo al sitio diana sin afectar la actividad del ingrediente.
La expresión "exceso enantiomérico", tal como se usa en el presente documento, es el exceso en porcentaje de un enantiómero comparado con el del otro enantiómero en una mezcla y puede calcularse usando la ecuación siguiente: exceso enantiomérico = ((R-S) / (R+S)) x 100 = % (R*) - % (S*), en donde R y S son el número de moles de cada enantiómero en la mezcla y R* y S* son las fracciones molares respectivas de los enantiómeros en la mezcla. Por ejemplo, para una mezcla con un 87% del enantiómero R y un 13% del enantiómero S, el exceso enantiomérico es del 74 %.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación prevista incluyendo el tratamiento de una enfermedad, tal como se ilustra a continuación. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo) o del sujeto y la afección de la enfermedad a tratar, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección de la enfermedad, forma de administración, que pueden determinarse con facilidad por un experto en la técnica. La dosis específica variará dependiendo de, por ejemplo, los compuestos particulares seleccionados, el régimen de dosificación seguido, si se administra junto con otros agentes, la periodicidad de administración, el tejido al que se administra y el sistema de suministro físico en el que se transporta.
El término "aproximadamente" se refiere a ± 10 % de un número o un valor establecido.
Las abreviaturas y términos siguientes tienen los significados indicados en todas partes:
DAST = trifluoruro de dimetilaminoazufre
DCM = diclorometano
MTBE = éter metil t-butílico
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azoM-¡l)-W,W,W'W-tetrametiluron¡o
NBS = W-bromosuccinimida
NMP = W-metil-2-pirrolidona
e.e. o ee = exceso enantiomérico
PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = W,W-dimetilformamida
Compuestos
Cuando se dibuja “ ' ” a través de un enlace, este representa donde se produce una desconexión de un enlace o una unión. Por ejemplo, en la estructura química mostrada a continuación,
Figure imgf000011_0001
el grupo Ri está unido a la posición para de un anillo fluorofenilo a través de un enlace sencillo. Cuando Ri es fenilo, también se puede dibujar como
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
La línea ondulada significa un enlace con estereoquímica indefinida. Por ejemplo,
Figure imgf000011_0004
representa una mezcla de
Figure imgf000011_0005
Cuando se dibuja un enlace a través de un anillo, este significa una sustitución en un átomo o posición no específica del anillo. Por ejemplo, en la estructura mostrada a continuación,
Figure imgf000012_0001
R2 puede estar unido a uno cualquiera de los -CH2- del anillo de cinco miembros.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I
Figure imgf000012_0002
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es nitro, carboxaldehído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonilo o alquilo;
R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, carboxaldehído, ácido carboxílico, oxima, éster, amido o acilo o R2/R3 y los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3;
R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo; y R5 es hidrógeno, halo o alquilo.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico. En algunos casos más, R1 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R1 es
Figure imgf000012_0003
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo y alcoxi. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R1 es
Figure imgf000012_0004
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi. En un caso más, R6 es ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
En algunos casos, R1 es N-óxido de piridilo. En un caso más, el N-óxido de piridilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico. En un caso más, el heteroarilo bicíclico está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
y los anillos especificados para Ri opcionalmente pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R2 es ciano, halo o alquilo. En algunos casos, R2 es halo o alquilo. En algunos casos, R2 es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunos casos, R2 es fluoroalquilo. En algunos casos más, R2 es -CH2F, -CHF2 o -CF3. En algunos casos, R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3. En un caso más, R3 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R3 es -(CH2)nOH, en donde n es 1, 2 o 3. En aún otro caso más, n es 1.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3. Los compuestos representativos con el carbociclo incluyen los siguientes:
Figure imgf000014_0001
en donde el carbociclo formado enlazando R2 y R3 opcionalmente puede estar sustituido con flúor, cloro, hidroxi, alquilo o heteroalquilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, R4 es -S(=O)2Ra o -S(=O)(=NRb)Rc, en donde Ra es fluoroalquilo, Rb es hidrógeno, ciano o alquilo y Re es alquilo. En un caso más, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0002
en donde:
X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi y
Figure imgf000014_0003
opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo y alcoxi. En un caso más, el alquilo es alquilo C1-C4. En otro caso más, el alcoxi es alcoxi C1-C4. En algunos casos, R4 es halo, ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo Cl-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno. En algunos casos más, R5 es alquilo C1-C4. En un caso más, R5 es metilo.
En algunos casos, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R3 es -CH2OH. En un caso más, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo y R5 es hidrógeno. En aún otro caso más, R2 es ciano, halo o alquilo.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico; R2 es nitro, halo, ciano o alquilo; R3 es halo, ciano o alquilo; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico; R2 es nitro, halo, ciano o alquilo; R3 es halo, ciano o alquilo; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo y R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R1 es fenilo, heteroarilo monocíclico o heteroarilo bicíclico; R2 es halo, ciano o alquilo; R3 es halo, ciano o alquilo; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno y R3 es -CH2OH.
En algunos casos, R2 y R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico. En otro caso más, R1 es heteroarilo bicíclico.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IIa
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es nitro, carboxaldehído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonilo o alquilo;
R3 es hidrógeno, halo, ciano, oxima, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino o acilo o R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3; R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo.
X es N o CR7;
R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi; y
R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R2 es ciano, halo o alquilo. En algunos casos, R2 es halo o alquilo. En algunos casos, R2 es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunos casos, R2 es fluoroalquilo. En algunos casos más, R2 es -CH2F, -CHF2 o -CF3.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3.
En algunos casos, R3 es halo, ciano o alquilo. En un caso más, R3 es -(CH2)nOH, en donde n es 1,2 o 3.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3. Los compuestos representativos con el carbociclo incluyen los siguientes:
Figure imgf000016_0001
en donde el carbociclo formado enlazando R2 y R3 opcionalmente puede estar sustituido con flúor, cloro, hidroxi, alquilo o heteroalquilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, R4 es -S(=O)2Ra o -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es fluoroalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo.
En algunos casos, R4 es halo, ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos,
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo
C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno. En algunos casos más, R5 es alquilo C1-C4. En un caso más, R5 es metilo.
En algunos casos, R6 es ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
En algunos casos, R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3 y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R3 es -CH2OH y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más,
R2 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R2 es halo, ciano o alquilo; R3 es -CH2OH; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno; X es N o CR7; R7 es halo, ciano o alquilo C1-C4; y R6 es halo, ciano o alquilo C1-C4.
En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IIb
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es nitro, carboxaldehído, ácido carboxílico, éster, amido, ciano, halo, sulfonilo o alquilo;
R3 es hidrógeno, halo, ciano, oxima, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3;
R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo;
n es 1,2, 3 o 4; y
Rc es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R2 es ciano, halo o alquilo. En algunos casos, R2 es halo o alquilo. En algunos casos, R2 es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunos casos, R2 es fluoroalquilo. En algunos casos más, R2 es -CH2F, -CHF2 o -CF3.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo, heteroalquilo o acilo; o R2/R3 y los átomos a los que están unidos pueden formar opcionalmente un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono hibridado sp3. En un caso más, R3 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R3 es -(CH2)nOH, en el que n es 1,2 o 3.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3. Los compuestos representativos con el carbociclo Incluyen los siguientes:
Figure imgf000017_0002
en donde el carbociclo formado enlazando R2 y R3 opcionalmente puede estar sustituido con flúor, cloro, hidroxi, alquilo o heteroalquilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, C1-C4 alcoxi y ciano.
En algunos casos, R3 es hidrógeno, R4 es -S(=O)2Ra o -S(=O)(=NRb)Rd, en donde Ra es fluoroalquilo, Rb es hidrógeno, ciano o alquilo y Rd es alquilo.
En algunos casos, R4 es halo, ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos,
R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En algunos casos, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno. En algunos casos más, R5 es alquilo C1-C4. En un caso más, R5 es metilo.
En algunos casos, R3 es -CH2OH y R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más, R2 es halo, ciano o alquilo. En aún otro caso más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R2 es halo, ciano o alquilo; R3 es -CH2OH; R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno; y Rc es halo, ciano o alquilo. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R2/R3 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 o 6 miembros con al menos un carbono sp3 y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3. En aún otra realización más, R5 es hidrógeno.
En algunos casos, Rc es ciano, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula III
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
n es 1,2, 3 o 4;
R1 es arilo o heteroarilo;
R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo; y
R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilamino o amino.
Rg es hidrógeno, alquilo alquenilo o alquinilo o R8 y Rg en combinación forman oxo u oxima y
cada uno de R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi, alquilo y heteroalquilo con la condición de que cuando R10 es hidroxi, n es 1 o 2
o dos R10 y el átomo o átomos de carbono al cual están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un heterocicloalquilo.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico. En algunos casos más, R1 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En un caso más, R1 es
Figure imgf000019_0001
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo y alcoxi. En otro caso más, Ri es
Figure imgf000019_0002
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrogeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico.
En algunos casos, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0003
y los anillos especificados para R1 se pueden sustituir opcionalmente por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo. En un caso más, R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno o alquilo. En algunos casos más, R5 es alquilo. En un caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R8 es hidroxi o amino. En otro caso más, R8 es hidroxi. En otro caso más R8 es amino.
En algunos casos, R1 es fluoro. En otro caso más n es 1,2 o 3.
En algunos casos R1 es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico y R8 es hidroxi o amino. En otro caso más R10 es fluoro. En aun otro caso más, n es 1,2 o 3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, R8 es hidroxi o amino, R10 es fluoro, n es 1,2 o 3 y R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más R10 es fluoro. Es aún otro caso más, n es 1, 2 o 3.
En algunos casos más, R1 es heteroarilo bicíclico, R8 es hidroxi o amino, R10 es fluoro, n es 1, 2 o 3 y R5 es hidrógeno.
En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo y R8 es hidroxi o amino. En otro caso más, Rg es hidrógeno. En aún otro caso más, R10 es fluoro. En aún otro caso más, n es 1,2 o 3.
En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; R10 es fluoro; n es 1,2 o 3 y R5 es hidrógeno. En otro caso más, Rg es hidrógeno.
En algunos casos, R8 es hidroxi o amino y Rg es hidrógeno. En un caso más, R10 es fluoro. Es aún otro caso más, n es 1, 2 o 3.
En algunos casos, R5 es hidroxi o amino, Rg es hidrógeno, R10 es fluoro, n es 1, 2 o 3 y R5 es hidrógeno. En otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N/-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2, y -S(=O)(=N-CN)CF3.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación también proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IVa, IVb, IVc o IVd:
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Ri es arilo o heteroarilo;
R4 es nitro, halo, ciano, alquilo, sulfinilo, sulfonamida, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo y
R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquialmino o amino.
En algunos casos, Ri es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico. En algunos casos más, Ri es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En un caso más, Ri es
Figure imgf000021_0001
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo o alcoxi. En otro caso más, Ri es
Figure imgf000021_0002
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunos casos, Ri es heteroarilo bicíclico que tiene al menos un átomo de N.
En algunos casos, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0003
2i
Figure imgf000022_0001
y los anillos especificados para Ri opcionalmente pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En un caso más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunos casos, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más R4 es fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otro caso más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunos casos, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En un caso más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de fluoroalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunos casos, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En un caso más, ambos Ra son hidrógeno. En otro caso más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R4 se selecciona del grupo que consite en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R5 es hidrógeno o alquilo. En algunos casos más, R5 es alquilo. En un caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R8 es hidroxi. En algunos casos más, R8 es amino.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más, R5 es hidrógeno. En aún otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N- CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R8 es hidroxi. En aún otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En un caso más, R5 es hidrógeno. En aún otro caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En un caso más, R8 es hidroxi. En un caso más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N- CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunos casos, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R5 es alquilo. En aún otro caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunos casos, R1 es heteroarilo bicíclico y R8 es hidroxi o amino. En un caso más, R5 es hidrógeno. En otro caso más, R5 es alquilo. En aún otro caso más, R5 es alquilo C1-C4.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula Vb:
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R4 es halo, ciano, alquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo y
R8 es hidroxi o amino.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico. En otras realizaciones más, R1 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi y ciano. En una realización más, R1 es
Figure imgf000023_0002
en donde el anillo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo o alcoxi. En otra realización más, R1 es
Figure imgf000023_0003
en donde X es N o CR7, R6 es ciano, halo, alquilo o alcoxi y R7 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo o alcoxi.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo bicíclico.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
y los anillos especificados para Ri opcionalmente pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes descritos para arilo y heteroarilo. En una realización más, el o los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
En algunas realizaciones, R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo.
En algunas realizaciones, R4 es -S(=O)2Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo. En una realización más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituido con flúor incluyen, pero no se limitan a -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3. En aún otra realización más, Ra es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunas realizaciones, R4 es -S(=O)(=NRb)Ra, en donde Ra es alquilo o cicloalquilo y Rb es hidrógeno, ciano o alquilo. En una realización más, Ra es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Los ejemplos adecuados de alquilo C1-C4 sustituidos con flúor incluyen, pero sin limitación, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2F, -CHFCH3 y -CF2CH3.
En algunas realizaciones, R4 es -S(=O)2-N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y al menos un Ra es hidrógeno. En una realización más, ambos Ra son hidrógeno. En otra realización más, un Ra es hidrógeno y el otro Ra es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno o alquilo. En algunas realizaciones más, R5 es alquilo. En una realización más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R8 es hidroxi. En algunas realizaciones más, R8 es amino.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo bicíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En una realización más, R5 es hidrógeno. En aún otra realización más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N- CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo bicíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En una realización más, R8 es hidroxi. En aún otra realización más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo. En una realización más, R5 es hidrógeno. En aún otra realización más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfonilo, sulfinilo o sulfoximinilo; R8 es hidroxi o amino; y R5 es hidrógeno. En una realización más, R8 es hidroxi. En una realización más, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N- CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo o heteroarilo monocíclico y R8 es hidroxi o amino. En una realización más, R5 es hidrógeno. En otra realización más, R5 es alquilo. En aún otra realización más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo bicíclico y R8 es hidroxi o amino. En una realización más, R5 es hidrógeno. En otra realización más, R5 es alquilo. En aún otra realización más, R5 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula Vb tiene un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente menos aproximadamente el 82 %, al menos aproximadamente el 83 %, al menos aproximadamente menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 86 %, al menos aproximadamente menos aproximadamente el 88 %, al menos aproximadamente el 89 %, al menos aproximadamente menos aproximadamente el 91 %, al menos aproximadamente el 92 %, al menos aproximadamente menos aproximadamente el 94 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente
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menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o incluso mayor. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula Vb tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99%.
Como se describe en el presente documento, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
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Métodos de uso
Las entidades químicas descritas en el presente documento son útiles para el tratamiento o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por HIF-2a, incluyendo el cáncer. Se ha relacionado un papel de HIF-2a con la tumorigénesis y la progresión tumoral en muchos cánceres humanos. Uno de los vínculos más fuertes entre la actividad de HIF-2a y la enfermedad es en el carcinoma de células renales (RCC), incluyendo carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) (revisado en Shen y Kaelin, Seminars in Cáncer Biology 23: 18-25, 2013). Más del ochenta por ciento de los ccRCC tiene VHL defectuosa ya sea mediante eliminación, mutación o modificación postraduccional. La VHL defectuosa en ccRCC da como resultado proteínas HIF-a constitutivamente activas, independientemente del nivel de oxígeno. Una serie de estudios que utilizan enfoques de ganancia de función y pérdida de función en modelos de ratones con xenoinjertos han demostrado claramente que HIF-2a es el sustrato oncogénico clave de VHL (Kondo, et al. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo, et al. PLoS Biology 1: 439­ 444, 2002; Maranchi, et al. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer, et al. Mol. Cancer Res 2: 89-95, 2004). En estos estudios, la supresión génica biológica de HIF-2a en los tumores nulos para VHL inhibió la formación de tumores de manera análoga a la reintroducción de VHL y la sobreexpresión de HIF-2a superó la función supresora de tumores de VHL. Además, se ha relacionado el polimorfismo de un solo nucleótido en HIF-2a que hace a HIF-2a refractaria a la degradación mediada por PHD con un mayor riesgo de cáncer de riñón. Además, los análisis inmunohistoquímicos de células tubulares renales morfológicamente normales muestran activación de HIF, lo que respalda un papel patológico temprano dominante en la enfermedad (Mandriota et al. Cancer Cell 1: 459-468, 2002; Raval, et al. Mol. Cell. Biol. 25: 5675-5686, 2005). Además de su papel en la iniciación tumoral, el eje VHL-HIF-2a se ha relacionado con la metástasis del tumor de ccRCC (Vanharanta et al. Nature Medicine 19: 50-59, 2013). Los estudios genéticos sobre HIF-1a han llevado a la hipótesis de que HIF-1a actúa como un supresor de tumores en el cáncer de riñón. HIF-1a reside en un cromosoma frecuentemente eliminado en el ccRCC y la eliminación de HIF-1a aumenta el crecimiento del tumor en ratones (revisado en Shen y Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). En conjunto, estos datos respaldan de manera abrumadora la potencial utilidad terapéutica de los agentes dirigidos contra HIF-2a para el tratamiento del ccRCC.
La enfermedad VHL es un síndrome autosómico dominante que no solo predispone a los pacientes al cáncer de riñón (~70 % de riesgo de por vida), sino también a los hemangioblastomas, feocromocitoma y tumores neuroendocrinos pancreáticos. La enfermedad de VHL da como resultado tumores con proteínas HIF-a constitutivamente activas, la mayoría de las cuales dependen de la actividad de HIF-2a (Maher, et al. Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF-2a se ha relacionado con los cánceres de la retina, la glándula suprarrenal y el páncreas a través tanto de la enfermedad de VHL como de mutaciones activadoras. Recientemente, se han identificado mutaciones de HIF-2a de ganancia de función en la eritrocitosis y el paraganglioma con policitemia (Zhuang, et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358: 162-168, 2008; y Percy, et al. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). De forma destacable, se ha demostrado que una serie de productos génicos diana de HIF- 2a (por ejemplo, VEGF, PDGF y ciclina D1) desempeñan papeles cruciales en los cánceres procedentes del riñón, hígado, colon, pulmón y cerebro. De hecho, se han aprobado para el tratamiento de estos cánceres terapias dirigidas contra uno de los productos génicos clave regulados por HIF-2a, VEGF.
Debido a la mala vascularización, el ambiente intratumoral de los tumores de rápido crecimiento es normalmente hipóxico, una condición que activa HIF-a que apoya la supervivencia y proliferación de células tumorales. Los estudios han demostrado una correlación entre la sobreexpresión de HIF-2a y un pronóstico desfavorable en varios cánceres, incluyendo astrocitoma, mamario, cervical, colorrectal, glioblastoma, glioma, cabeza y cuello, hepatocelular, no microcítico de pulmón, melanoma, neuroblastoma, ovario y próstata, refrendando a HIF-2a como diana terapéutica para estas enfermedades (revisado en Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Asimismo, Se ha observado en muchos cánceres la inactivación epigenética de la expresión de VHL y, por lo tanto, la activación constitutiva de las proteínas HIF-a, incluyendo el RCC, mieloma múltiple, retinoblastoma, NSCLC, tumores endocrinos pancreáticos, carcinoma de células escamosas, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y carcinoma de células escamosas esofágico (revisado en Nguyen, et al. Arch. Pharm. Res 36: 252­ 263, 2013).
Específicamente, se ha demostrado que HIF-2a desempeña un papel importante en el cáncer colorrectal mutante para APC a través del control de genes implicados en la proliferación, la utilización del hierro y la inflamación (Xue, et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; y Xue y Shah, Carcinogenesis 32: 163-169, 2013). En el carcinoma hepatocelular (HCC), la supresión génica de HIF-2a en modelos preclínicos redujo la expresión de los genes de VEGF y ciclina D1, tanto in vitro como in vivo, dando como resultado la inhibición de la proliferación celular y el crecimiento tumoral (He, et al. Cancer Sci. 103: 528-534, 2012). Además, el cincuenta por ciento de los pacientes con NSCLC tienen sobreexpresión de la proteína HIF-2a, que se correlaciona fuertemente con la expresión de VEGF y, lo que es más importante, con una escasa supervivencia global. HIF-1a también está sobreexpresado en muchos pacientes con cáncer de pulmón. Sin embargo, a diferencia de HIF-2a, la expresión de HlF-1a no se correlaciona con una reducción global de la supervivencia (Giatromanolaki, et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 2001). En ratones modificados por ingeniería genética con tumores con HIF-2a no degradable y KRAS mutante, se observó una mayor carga tumoral y una menor supervivencia en comparación con los ratones con solo expresión de KRAS mutante (Kim, et al. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009). Esta investigación demuestra que HIF-2a contribuye al crecimiento del tumor y a la progresión en el cáncer de pulmón y sugiere una relación con el pronóstico clínico en el NSCLC. Además, la actividad de HIF-2a se ha relacionado con la progresión de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el cáncer de pulmón en modelos de ratón (Karoor, et al. Cancer Prev. Res. 5: 1061-1071,2012). Sin embargo, la eliminación genética de HIF-2a en un modelo de ratón con KRAS mutante aumentó el crecimiento tumoral a través de la reducción del gen supresor de tumores Scgb3a1 (Mazumdar, et al. PNAS 107: 14182-14187, 2010). En total, estos estudios relacionan a HIF-2a con la progresión del cáncer de pulmón, pero sugieren que el mantenimiento del nivel basal de HIF-2a puede ser beneficioso. También se ha demostrado que la actividad de HIF-2a es importante en los cánceres del sistema nervioso central (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006 y Li, et al. Cancer Cell 15: 501-513, 2009). En modelos animales preclínicos de neuroblastoma, la supresión génica de HIF-2a redujo el crecimiento tumoral. Además, se correlacionaron los altos niveles de proteína de HIF-2a con la enfermedad avanzada, un mal pronóstico y niveles elevados de VEGF. De manera similar, la escasa supervivencia en el glioma se correlacionó con la expresión de HIF-2a y la inhibición de HIF-2a en células madre de glioma redujo la proliferación celular y la supervivencia in vitro e la iniciación tumoral in vivo. Curiosamente, aunque HIF-1a se expresa tanto en progenitores neurales como en células madre de tumores cerebrales, HIF-2a solo se expresa en estas últimas. Además, la supervivencia del glioma está correlacionada con los niveles de HIF-2a pero no con los de HIF-1a.
Aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer reciben radioterapia, ya sea sola o en combinación con otras terapias. La hipoxia tumoral se ha asociado durante mucho tiempo a la resistencia a la radioterapia. Por tanto, la inhibición de HlF-2 a podría mejorar la respuesta a la radiación de las células cancerosas/tumorales. Bhatt y colaboradores demostraron que la disminución de los niveles de HIF-2a da lugar a una mayor sensibilidad a la radiación ionizante en líneas celulares de carcinoma de células renales (Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008). Además, Bertout y sus colaboradores demostraron que la inhibición de HIF-2a aumenta la eficacia de la radiación a través de un aumento de la apoptosis dependiente de p53 (Bertout, et al. PNAS 106: 14391-14396, 2009).
Múltiples grupos han informado de intentos para descubrir inhibidores de la actividad de HIF-a. Estos esfuerzos incluyen inhibidores irreversibles, moléculas pequeñas, péptidos cíclicos y productos naturales (Cardoso, et al. Protein Sci. 21: 1885-1896, 2012, Miranda, et al. 2013, Mooring, et al. J. Am. Chem. Soc. 135: 10418-10425, 2011, Tan, et al. Cancer Res. 65: 605-612, 2005, y los documentos WO2013011033 y WO2013057101). También se han descrito algunas estrategias indirectas no específicas para bloquear la actividad de la proteína HIF-a (Zimmer, et al. Mole Cell 32: 838-848, 2008 y Carew, et al. PLoS ONE 7: e3ll20, 2012). Los mecanismos moleculares informados de estos enfoques incluyen niveles disminuidos de ARNm de HIF-1a, disminución de la síntesis de proteínas HIF-1a, aumento de la degradación de HIF-1a, reducción de la heterodimerización de subunidades de HIF, reducción de la unión de HIF al ADN y reducción de la actividad transcripcional de HIF. Por ejemplo, se ha informado de que la acriflavina, un agente antibacteriano, se une directamente al dominio PAS-B de HIF-1a y HIF-2a y bloquea su interacción con HIF-1 p, bloqueando de este modo la transcripción del gen dependiente de HIF y dando lugar a un deterioro del crecimiento del tumor y la vascularización (Lee, et al. PNAS 106: 17910-17915, 2009). Además, se ha informado de que la síntesis de proteínas HIF-1 a se bloquea por varias moléculas que incluyen rapamicina, temsirolimus, everolimus, glicósidos cardíacos, agentes dirigidos a los microtúbulos (taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (topotecan). Los fármacos que inducen la degradación de HIF-1a incluyen inhibidores de HSP90, por ejemplo, 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina y antioxidantes, tales como ascorbato. Las antraciclinas, tales como doxorrubicina y daunorrubicina, se unen al a Dn y bloquean la unión de HIF-1a y HIF-2a en células cultivadas y también bloquean la expresión dependiente de HIF-1a de los factores de crecimiento angiogénicos, lo que da lugar a un deterioro del crecimiento del tumor (Semenza, Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214, 2012). Sin embargo, se ha obtenido un éxito limitado en los intentos de identificar moléculas selectivas que interfieren directamente con la función de HIF-2a, lo que se evidencia por la escasez de programas clínicos (o preclínicos) que se dirijan a este factor de transcripción.
Los trabajos recientes de los profesores Kevin Gardner y Richard Bruick en el Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas han revelado un bolsillo de unión a ligando único en un dominio seleccionado de HIF-2a que es necesario para la actividad transcripcional de HIF-2a. Los datos estructurales de alta resolución recogidos frente a uno de los dominios PAS de HIF-2a, tanto de manera individual como en complejos, revelaron una gran cavidad interna hidratada (280 A3) - altamente inusual para una proteína de este tamaño (Scheuermann et al. PNAS 106: 450-455, 2009 y Key et al. J. Am. Chem. Soc., 131: 17647-17654, 2009). Además, se han identificado moléculas de unión de molécula pequeña al dominio B de PAS de HIF-2a (Rogers, et al. J. Med. Chem. 56: 1739-1747, 2013). La unión de estos ligandos da lugar a la inhibición de la actividad transcripcional de HIF-2a en las células (Scheuermann, et al. Nat Chem Biol. 9: 271-276, 2013).
En un aspecto, los compuestos o sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles como inhibidores de HIF-2 a. Por tanto, sin desear quedar ligados a ninguna teoría en particular, los compuestos o sus composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde se asocia la activación de HIF-2a y/o uno o más procesos aguas abajo asociados a la activación o la sobreactivación de HIF-2a con la enfermedad, afección o trastorno. Por consiguiente, en el presente documento se describe un método para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde está implicada la activación o sobreactivación de HIF-2a con la patología.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar el carcinoma de células renales de un sujeto con un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El RCC es una de las formas de cáncer de riñón más comunes que surge a partir del túbulo convolucionado proximal. El RCC también se conoce como hipernefroma. El tratamiento inicial normalmente es una nefrectomía radical o parcial y sigue siendo la principal pauta de tratamiento curativo. En los casos donde el tumor está confinado al parénquima renal, la tasa de supervivencia a los 5 años es del 60-70 %, pero se reduce considerablemente cuando se ha dispersado la metástasis. El RCC es generalmente resistente a la radioterapia y la quimioterapia, aunque algunos casos responden a la inmunoterapia. Las terapias dirigidas contra el cáncer, tales como sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, axitinib, pazopanib, interferón alfa y sorafenib han mejorado la perspectiva para el RCC (supervivencia libre de progresión), aunque todavía no se ha demostrado una mejor tasa de supervivencia. Los subtipos de RCC incluyen el carcinoma de células renales de células claras, carcinoma papilar de células renales y carcinoma cromofóbico de células renales.
Composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas
Puede formularse un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una composición farmacéutica antes de su administración a un sujeto. La composición farmacéutica puede comprender aditivos adicionales, tales como excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agentes de procesado y modificadores del suministro de fármacos, por ejemplo, etilenglicol, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropilp-ciclodextrina, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico, así como combinaciones de dos cualesquiera o más de los mismos.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía entérica, por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, por vía rectal o por vía tópica en una dosis unitaria que contiene excipientes, portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables. Generalmente, la dosis unitaria es una dosis suficiente para que el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable logre el efecto terapéutico deseado. Los modos adecuados de administración incluyen oral, subcutánea, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, subdural, vaginal, gastrointestinal.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento puede estar en cualquier forma adecuada para el propósito de administración previsto, incluyendo, por ejemplo, una forma farmacéutica sólida o líquida. La forma farmacéutica líquida puede incluir una solución, suspensión, gel suave, jarabe, elixir o emulsión. En la preparación de soluciones, suspensiones y emulsiones normalmente se usan portadores líquidos. Los portadores líquidos contemplados para su uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, etilenglicol, propilenglicol, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, así como mezclas de dos o más de los mismos. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como etanol y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol. Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso, tal como miristato de isopropilo. Las composiciones de la presente divulgación también pueden estar en forma de nanopartículas, micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales, así como combinaciones de dos cualesquiera o más de los mismos. Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, puede mezclarse el compuesto activo con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
En los casos de una forma farmacéutica sólida, los ejemplos de dosis diarias de los compuestos descritos en el presente documento que pueden usarse son una cantidad eficaz dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal o de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg por kilogramo de peso corporal. Cuando se administran por vía oral o por inhalación, los ejemplos de dosis diarias son una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 70 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 90 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 700 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 800 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 900 mg o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g o de aproximadamente 20 mg a 300 mg o de aproximadamente 20 mg a 500 mg o de aproximadamente 20 mg a 700 mg o de aproximadamente 20 mg a 1000 mg o de aproximadamente 50 mg a 1500 mg o de aproximadamente 50 mg a 2000 mg. Las dosis diarias fijas incluyen aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1500 mg o aproximadamente 2000 mg, independientemente del peso corporal. Sin embargo, se entiende que los pacientes pediátricos pueden requerir dosis menores y, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del estado del paciente, las dosis pueden variar. El compuesto se administrará preferentemente una vez al día, pero pueden administrarse dos, tres o cuatro veces al día o cada dos días o una o dos veces a la semana.
Cuando se formula como un líquido, la concentración de los compuestos descritos en el presente documento puede ser de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 0,1 mg/ml o de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, pero también puede ser de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml o de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. La formulación líquida podría ser una solución o una suspensión. Cuando se formula como un sólido, por ejemplo, como un comprimido o como un polvo para inhalación, la concentración, expresada como el peso de un compuesto dividido entre el peso total, normalmente será de aproximadamente un 0 ,01 % a aproximadamente un 0 ,1 %, de aproximadamente un 0 ,1 % a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 40 %, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 %, de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 80 % o de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 100 %.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Tal como se conoce en la técnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos mono o multilamelares hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes y/o excipientes. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Se conocen en la técnica métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volumen XIV, ISBN: 978-0-12-564114-2, Academic Press, Nueva York, N.W., pág. 33 (1976) y Medina, Zhu y Kairemo, "Targeted liposomal drug delivery in cancer", Current Pharm. Des. 10: 2981-2989, 2004. Para obtener información adicional sobre la formulación y administración de medicamentos, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, ISBN- 10: 0781746736, 21.a edición (2005).
Método de elaboración
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden prepararse mediante las rutas descritas a continuación. Los materiales usados en el presente documento están disponibles en el mercado o se preparan mediante métodos de síntesis habitualmente conocidos en la técnica. Aunque en los esquemas 1-12 se describen y representan diversas etapas, en algunos casos las etapas pueden llevarse a cabo en un orden distinto al orden mostrado. Se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y se sugerirán al experto en la técnica con referencia a la divulgación contenida en esta memoria descriptiva. Las numeraciones o los grupos R en cada esquema no corresponden necesariamente a los de las reivindicaciones o a los de otros esquemas o tablas.
Es uema 1
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Los compuestos de fórmula 1-9 se pueden preparar de acuerdo con las etapas descritas en el esquema 1. La síntesis comienza con el fenol 1-1. La reacción de 1-1 con el cloruro 1-2 (en donde R1 y R2 son independientemente alquilo) proporciona el intermedio 1-3. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico adecuado en presencia de una base. Las bases adecuadas para la reacción incluyen bases orgánicas, por ejemplo, trietilamina, W,W-diisopropiletilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, carbonato sódico y carbonato potásico. El compuesto 1-3 se somete después a una reacción de reordenamiento para dar el compuesto 1-4. Es necesaria temperatura elevada para que la reordenación tenga lugar. La temperatura puede estar en el intervalo de 100 °C a 300 °C. En algunos casos, está en el intervalo de 180 °C a 240 °C. La hidrólisis del compuesto 1-4 proporciona el tiofenol 1-5, que se alquila para proporcionar el compuesto 1-6. Se puede introducir diversos grupos alquilo. En algunos casos, R3 es un alquilo C1-C4. En un caso más, R3 es un fluoroalquilo C1-C4. La oxidación del compuesto 1-6 se puede llevar a cabo mediante diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo oxidación catalizada con RuCl3 en presencia de NaIO4, oxidación con ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) y oxidación con Oxone®. La cetona en 1-7 se reduce después para dar el alcohol 1-8, el cual se somete después a una reacción de sustitución aromática nucleófila (SNAr) con un sustrato adecuado R4OH (en donde R4 es arilo o heteroarilo) para dar compuestos de fórmula 1-9. La temperatura para llevar a cabo la reacción SNAr puede depender de R4OH y/o del compuesto 1-8. La reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta 200 °C. En algunos casos, el intervalo de temperatura es desde temperatura ambiente hasta 60 °C. En otros casos más, el intervalo de temperatura es desde 60 °C hasta 100 °C. En otros casos más, el intervalo de temperatura es desde 100 °C hasta 200 °C.
Esquema 2
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Como alternativa, los compuestos de fórmula 1-9 se pueden preparar asimétricamente para dar compuestos de fórmula 2-2 (Esquema 2). Por ejemplo, puede llevarse a cabo reducción asimétrica directa de la cetona 1-7 (Etapa A) química o enzimáticamente. Para una revisión reciente de la reducción enzimática de las cetonas, véase Moore, et al. Acc. Chem. Res. 40: 1412-1419, 2007. Los ejemplos de reducción asimétrica química de las cetonas incluyen la reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS), la hidrogenación asimétrica y la hidrogenación asimétrica por transferencia. En algunos casos, la hidrogenación asimétrica por transferencia se cataliza mediante rutenio. Para ejemplos de métodos y catalizadores para hidrogenación por transferencia catalizada por rutenio, véanse las patentes de EEUU 6.184.381 y 6.887.820. Los catalizadores a modo de ejemplo para hidrogenación asimétrica por transferencia incluyen los siguientes (mostrados como la configuración R, R):
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La hidrogenación asimétrica por transferencia puede realizarse a, o por debajo de, temperatura ambiente. En algunos casos, la hidrogenación asimétrica por transferencia se lleva a cabo a aproximadamente 4 °C. El producto alcohólico puede tener un exceso enantiomérico de al menos el 90 %, al menos el 91 %, al menos el 92 %, al menos el 93 %, al menos el 94 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 % o incluso superior. El experto en la técnica entiende bien que cambiar la configuración del catalizador conducirá a un producto con la configuración opuesta. El alcohol quiral 2-1 puede acoplarse con un sustrato adecuado, por ejemplo un fenol, para dar compuestos de fórmula 2-2 sin una pérdida significativa de exceso enantiomérico. La pérdida de exceso enantiomérico (ee) en la etapa de acoplamiento durante 2 - 2 puede ser inferior a aproximadamente un 1 %, inferior a aproximadamente un 2 %, inferior a aproximadamente un 3 %, inferior a aproximadamente un 4 %, inferior a aproximadamente un 5 %, inferior a aproximadamente un 6 % o inferior a aproximadamente un 8 %.
Esquema 3
Figure imgf000043_0001
Los compuestos de fórmula 3-6 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3. La cetona en 1-7 se protege con un cetal para dar el compuesto 3-1, en donde cada uno de R4 y R5 es independientemente un grupo alquilo. Además, R4 y R5 opcionalmente pueden estar conectados para formar un cetal cíclico. Las estructuras a modo de ejemplo del cetal 3-1 incluyen los siguientes:
Figure imgf000043_0002
El cetal 3-1 y un sustrato R1OH adecuado (en donde R1 es arilo o heteroarilo) pueden someterse a una reacción de sustitución aromática nucleófila (SNAr) para dar el éter de biarilo 3-2. De forma análoga a la reacción SNAr descrita en la etapa G del esquema 1, la temperatura de reacción puede depender de la reactividad del cetal 3-1 y/o de R1OH. Después de la desprotección del cetal en 3-2, la cetona 3-3 resultante se condensa con una amina para formar la imina 3-4, en la que R6 es alquilo. El grupo funcional imina en 3-4 pueden existir en forma de una mezcla de isómeros E, Z. La fluoración de 3-4 puede realizarse con un reactivo de fluoración, por ejemplo, ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, para dar la difluorocetona 3-5 después de hidrólisis ácida. Por último, la reducción de la cetona en 3-5 con un donante de hidruro proporciona compuestos de fórmula 3-6.
Esquema 4
De forma análoga, los compuestos de fórmula 4-1 pueden prepararse de forma asimétrica mediante reducción asimétrica como se describe en el esquema 2. La reducción asimétrica puede dar compuestos de fórmula 4-1 con un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 81 %, al menos aproximadamente el 82%, al menos aproximadamente el 83%, al menos aproximadamente el 84%, al menos aproximadamente el 85%, al menos aproximadamente el 8 6 %, al menos aproximadamente el 87%, al menos aproximadamente el 8 8 %, al menos aproximadamente el 89%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 91 %, al menos aproximadamente el 92 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 94 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o incluso superior. El exceso enantiomérico de los compuestos 2-2 y 4-1 se puede determinar mediante HPLC o análisis de éster de Mosher. Para la determinación del ee con éster de Mosher, véase Hoye, et al. Natural Protocol, 2: 2451,2007.
Esquema 5
Figure imgf000044_0001
Como alternativa, los compuestos de fórmula 4-1 se preparan de acuerdo con el esquema 5. La cetona en 5-1 se fluora para dar la monofluorocetona 5-2, que después se convierte en un éter de sililenol, por ejemplo, el TBS enol éter 5-3. Otros grupos protectores de sililo, por ejemplo, triisopropilsililo o difenil-t-butilsililo, también se pueden utilizar. El enol éter resultante también se fluora para dar la difluorocetona 5-4, que se somete a una reducción asimétrica, tal como hidrogenación asimétrica por transferencia como se describe en el presente documento, para dar el alcohol quiral 5-5. La protección del resto hidroxilo, seguido de reacción SNAr y después desprotección proporciona compuestos de fórmula 4-1.
Esquema 6
Figure imgf000044_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula 3-6 se preparan de acuerdo con el esquema 6. El tratamiento del fluoroarilo 3-1 con una fuente de hidróxido proporciona el fenol 6-1. Las fuentes de hidróxido adecuadas incluyen hidróxido sódico e hidróxido potásico. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen DMSO, DMA, DMF o EtOH. El fenol 6-1 puede reaccionar con un haluro arilo o heteroarilo mediante una reacción SNAr para dar el éter de biarilo 3-2, que puede convertirse en compuestos de fórmula 3-6 tal como se describe en el esquema 3.
Esquema 7
Figure imgf000045_0001
Los compuestos de fórmula 7-3 y 7-4 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 7. Por ejemplo, la condensación de NH2R3 con la difluorocetona 7-1, en donde R1 es arilo o heteroarilo y R2 es arilo, heteroarilo, alquilo, heteroalquilo, heterociclo o cicloalquilo, da el intermedio 7-2. En algunos casos, R3 es un auxiliar quiral. Los ejemplos de auxiliares quirales incluyen los siguientes:
Figure imgf000045_0002
y sus enantiómeros. La reducción de hidruro del intermedio 7-2 proporciona 7-3. En esta fase, el auxiliar quiral puede escindirse en las condiciones apropiadas, por ejemplo, hidrogenación o tratamiento ácido, para dar la amina secundaria quiral 7-4. En algunos casos más, cuando los compuestos de fórmula 7-3 son deseables, en donde R3 no es hidrógeno, la hidrogenación asimétrica o la hidrogenación asimétrica por transferencia se aplica al intermedio 7-2 para dar compuestos de fórmula 7-3. Para una revisión de la hidrogenación asimétrica y la hidrogenación asimétrica por transferencia, véase Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetnc Synthesis, Wiley-VCH, Inc., 2000, ISBN 0-471-29805­ 0.
Esquema 8
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Los compuestos de fórmula 8-2 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 8. Por ejemplo, las cetonas de fórmula 3-3 pueden fluorarse para dar monofluorocetonas de fórmula 8-1. Puede lograrse la monofluoración con diversos reactivos de fluoración, por ejemplo, N-fluoro-o-bencenodisulfonimida, hipofluorito de acetilo, Accufluor®, Selectfluor®, Selectfluor® II o N-fluorobencenosulfonimida, en presencia o ausencia de una base. Los compuestos de fórmula 8-1 se reducen para dar compuestos de fórmula 8-2. En algunos casos, la reducción es altamente diastereoselectiva para dar compuestos de fórmula 8-2 con más del 80 %, más del 82 %, más del 84 %, más del 86 %, más del 88 %, más del 90 %, más del 92 %, más del 94 %, más del 96 % o incluso más del 96 % de diastereoselectividad. En algunos casos, la reducción es altamente enantioselectiva para dar compuestos de fórmula 8-2 con más del 80 %, más del 82 %, más del 84 %, más del 86 %, más del 88 %, más del 90 %, más del 92 %, más del 94 %, más del 96 % o incluso más del 96 % de enantioselectividad. Las condiciones de reducción para conseguir alta enantioselectividad incluyen hidrogenación asimétrica por transferencia y reducción enzimática tal como se describen en el presente documento.
Esquema 9
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Los compuestos de fórmula 9-6 se pueden preparar de acuerdo con el esquema 9, en donde R4 es hidrógeno, alquilo o flúor. El grupo hidroxi en los compuestos de fórmula 9-1 se pueden proteger con, por ejemplo, acilo o éter de metoximetilo (MOM), para dar compuestos de fórmula 9-2. La bromación bencílica en la etapa B puede realizarse con una fuente de bromuro, por ejemplo, N- bromosuccinimida, en presencia de un iniciador radical, por ejemplo, 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN) o peróxido de benzoílo. El bromuro de los compuestos de fórmula 9-3 se puede sustituir con un grupo hidroxi en un disolvente que comprende agua en presencia de una sal de plata, por ejemplo, Ag2CO3 o AgClO4 o AgBF4. Por último, la fluoración del grupo hidroxi de la fórmula 9-4 seguida de desprotección proporciona compuestos de fórmula 9-6. En algunos casos, puede usarse oxidación bencílica directa para convertir los compuestos de fórmula 9-2 a compuestos de fórmula 9-4, pasando por alto de este modo una etapa intermedia de bromación.
Esquema 10
Figure imgf000046_0002
Los compuestos de fórmula 10-7 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 10. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 10-3 pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 3-2 siguiendo una secuencia similar a la descrita en el esquema 9. Otras manipulaciones de grupos funcionales conducen a compuestos de Fórmula 10-7.
Esquema 11
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Como alternativa, los compuestos de fórmula 10-3 pueden desprotegerse para dar la dicetona 11-1, que se fluoran para dar la difluoro dicetona 11-2. La reducción asimétrica de 11-2 proporciona el diol 11-3. Uno de los grupos hidroxi puede fluorarse de manera selectiva para dar compuestos de fórmula 10-7.
Esquema 12
Figure imgf000047_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula 10-7 se preparan de acuerdo con el esquema 12. Por ejemplo, la difluorocetona 12-2 se reduce para dar la hidroxicetona 12-3. La reducción puede ser enantioselectiva en condiciones de hidrogenación por transferencia con un catalizador de Ru tal como se describe en el presente documento. Uno de los fluoroarilo puede desplazarse selectivamente con un tiolalquilo para dar compuestos de fórmula 12-4. Oxidación, fluoración, seguida de sustitución aromática nucleófila da compuestos de fórmula 10-7.
Esquema 13
Los compuestos de fórmula 13-4 pueden prepararse de acuerdo con el esquema 13. Los sulfuros de arilo 13-1 se tratan con H2N-R3 y un antioxidante, por ejemplo, diacetoxiyodobenceno o dipivaloiloxiyodobenceno, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, para obtener las aril sulfimidas 13-2. En algunos casos, para los compuestos de fórmula 13-1 con sustituyentes de R2 fluoroalquilo, la presencia de catalizador de acetato de rodio (II) o de Rh2(esp)2, junto con óxido de magnesio, el útil. La oxidación de las aril sulfinimidas 13-2 a las sulfoximinas sustituidas 13-3 se pueden llevar a cabo con catalizador de cloruro de rutenio (III) y peryodato sódico en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de agua, acetonitrilo y tetracloruro de carbono. Las sulfoximinas sustituidas 13-3 se manipulan después de manera similar a la descrita en los esquemas 3 y 4 para proporcionar sulfoximinas de fórmula 13-4 en forma de una mezcla diastereomérica. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía en columna.
Experimentos
Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
Los análisis por RMN 1 H y 19F de los intermedios y de los compuestos de los ejemplos se realizaron en un sistema magnético 400/54 de Agilent Technologies (que opera a 399,85 MHz o a 376,24 MHz). Se seleccionaron secuencias de pulsos del software Vnmrj VERSION 3.2 de secuencias de pulso a partir de la serie de experimentos por defecto. La frecuencia de referencia se ajustó usando TMS como patrón interno. Los disolventes deuterados típicos se utilizaron como se indica en los ejemplos individuales.
El análisis por LCMS de los intermedios y los compuestos de los ejemplos se realizó en un sistema de HPLC 1200 Series de Agilent Technologies acoplado a un detector de LC/MS 6150 Quadrapole de Agilent Technologies. Los analitos se detectaron mediante absorbancia UV a 220 y 254 nm. Los iones analito se detectaron mediante espectrometría de masas en ambos modos, negativo y positivo (intervalo de escaneo 110 - 800 amu, ionización API­ ES). Se llevó a cabo un método largo de HPLC en una columna de 30 x 3,00 mm Kinetex 2,6 pm C18 100 A de Phenomenex®. La temperatura de la columna se ajustó a 40 °C. Las absorciones de UV se detectaron a 220 y 254 nm. Las muestras se prepararon en forma de una solución en una mezcla de aproximadamente 1:1 (v/v) acetonitrilo:agua. El caudal era de aproximadamente 0,80 ml/minuto. Los disolventes de elución fueron acetonitrilo y agua, conteniendo cada uno el 0,1 % de ácido fórmico. En un proceso típico, se llevó a cabo un gradiente lineal comenzando con acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % y finalizando con acetonitrilo al 95 % y agua al 5 % durante 12 minutos. Al final de cada proceso, la columna se lavó con acetonitrilo al 95 % y agua al 5 % durante 2 minutos. El exceso enantiomérico se determinó mediante análisis de éster de Mosher o con HPLC quiral. El análisis por HPLC quiral se realizó en un sistema HPLC 1200 Series de Agilent Technologies. Los analitos se detectaron mediante absorbancia UV a 220 y 254 nm. A continuación se proporciona una descripción detallada del método analítico: Columna: Lux® 5u Cellulose-45,0 pm 1000 A, 150 x 4,60 mm
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Lavado de aguja fuerte: acetonitrilo al 90 %, agua al 10 %
Lavado de aguja débil: agua al 10 %, acetonitrilo al 90 %
Volumen de inyección: 2 pl
Temperatura de la columna: 40 °C
Temperatura del automuestreador: Temperatura ambiente
Tiempo de ejecución: 5,0 min
Gradiente: fase móvil A al 60 % y fase móvil B al 40 %
Se realizó purificación cromatográfica de rutina usando sistemas automatizados Biotage Isolera One que ejecutan el software Biotage Isolera One 2.0.6 (Biotage LLC, Charlotte, NC). Los caudales fueron los valores por defecto especificados para la columna particular en uso. La cromatografía de fase inversa se realizó usando gradientes de elución de agua y acetonitrilo en columnas Flash+ KP-C18-HS (Biotage LLC) de diversos tamaños. La carga típica era de entre 1:50 y 1:1000 de muestra en bruto: RP SiO2 en peso. Se realizó cromatografía de fase normal usando gradientes de elución de diversos disolventes (por ejemplo, hexano, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol, acetona, cloroformo, MTBE, etc.). Las columnas eran cartuchos SNAP que contenían KP-SIL o SNAP Ultra (partículas esféricas de 25 pm) de diversos tamaños (Biotage LLC). La carga típica estaba entre 1:10 a 1:150 de muestra en bruto: SiO2 en peso.
El nombre del compuesto se generó con la aplicación mol2nam del sofware ultra 13.0.0.3015 u OpenEye Scientific de ChemBioDraw.
Ejemplo de referencia 1
Figure imgf000049_0001
(R)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 1)
Etapa A: Preparac¡ón de 0-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-MN-d¡met¡lcarbamot¡oato: Una mezcla de 4-fluoro-7-h¡drox¡-¡ndan-1-ona (17.0 g. 102 mmol). DMF (340 ml). cloruro de W,W-d¡met¡lcarbamot¡oílo (37.9 g. 307 mmol) y 1,4-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octano (34.4 g. 307 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La reacc¡ón se vert¡ó en agua fría y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El sól¡do resultante se recr¡stal¡zó en hexano:EtOAc 1 : 1 (240 ml) para dar 0-(7-fluoro-3- oxo-¡ndan-4-¡l)-W,W-d¡met¡lcarbamot¡oato en forma de un sól¡do de color blanco (12.0 g). Las aguas madre se concentraron y se pur¡f¡caron por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (0-1 % de EtOAc en d¡clorometano) para dar un sól¡do. que se tr¡turó con 4:1 de hexano:EtOAc para dar más 0-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4- ¡l)-W,W-d¡met¡lcarbamot¡oato (6.9 g. rend¡m¡ento comb¡nado 18.9 g. 73 %). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H). Etapa B: Preparac¡ón de S-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-N.A/-d¡met¡lcarbamot¡oato: Una mezcla de 0-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-N.N-d¡met¡lcarbamot¡oato (18.9 g. 74.6 mmol) y d¡fen¡l éter (200 ml) se calentó a 220 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡nutos. Después de enfr¡ar. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con hexano. La mezcla se pasó a través de un lecho de gel de síl¡ce pequeño eluyendo con hexano para el¡m¡nar el d¡fen¡l éter. Más eluc¡ón con EtOAc proporc¡onó el producto en bruto. que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (15-40% de EtOAc/hexano) para proporc¡onar S-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-W,A/-d¡met¡lcarbamot¡oato (18.0 g. 95 %) en forma de un sól¡do. LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-sulfan¡l-¡ndan-1-ona: Una mezcla en ag¡tac¡ón de S-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-N.N-d¡met¡lcarbamot¡oato (25.0 g. 98.7 mmol). etanol al 95% (490 ml) y NaOH 3N (173 ml. 691 mmol) se calentó en atmósfera de n¡trógeno a reflujo durante 30 m¡nutos. Después de enfr¡ar. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C usando un baño de h¡elo. Se añad¡ó HCl 3 N gota a gota para ajustar el pH a 4-5. La mayoría del etanol se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. se lavó con agua y se secó para dar 4-fluoro-7-sulfan¡l-¡ndan-1-ona (17.0 g. 95 %). que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Etapa D: Preparac¡ón de 7-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-fluoro-7-sulfan¡l-¡ndan-1-ona (en bruto de la etapa C. 17.0 g. 93.3 mmol) en aceton¡tr¡lo (490 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de KOH (104.7 g. 1866 mmol) en agua (490 ml). La mezcla de reacc¡ón se purgó con n¡trógeno y después se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó d¡et¡lfosfonato de bromod¡fluoromet¡lo (33.2 ml. 187 mmol) de una vez. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó v¡gorosamente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có pasando a través de un lecho de gel de síl¡ce pequeño eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano para dar 7-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (18.3 g. 84 %). que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS ESI (+) m/z 233 (M+H).
Etapa E: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se añad¡ó peryodato de sod¡o (41.9 g. 196 mmol) de una vez a 7-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (18.2 g. 78.4 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (0.41 g. 2.0 mmol) en aceton¡tr¡lo (392 ml) / tetracloruro de carbono (392 ml) / agua (392 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón a través de Cel¡te y se aclararon con CH2Cl2. La capa orgán¡ca se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2O 2. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pasó a través de un lecho de gel de síl¡ce pequeño eluyendo con EtOAc al 30 % /hexano para dar 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (18.8 g. 91 %) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 265 (M+H).
Etapa F: Preparac¡ón de (1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol: Se cargó un matraz con forma de pera con 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (992 mg. 3.75 mmol). ác¡do fórm¡co (0.178 ml. 4.69 mmol). tr¡et¡lam¡na (0.576 ml. 4.13 mmol) y d¡clorometano (25 ml). La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó a llenar con n¡trógeno. Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R.R)-Ts-DPEN] (48 mg. 0.08 mmol) en una porc¡ón y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 5-20 % en hexanos) para dar (1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro¡ndan-1-ol (990 mg. 99 %) en forma de un sól¡do. Se determ¡nó que el ee era del 98 % med¡ante anál¡s¡s por RMN 19F del éster de Mosher correspondente. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
Etapa G: Preparac¡ón de (R)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 1): Se trató una soluc¡ón de 3-cloro-5-fluoro-fenol (24 mg. 0.17 mmol) y (1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol (40 mg. 0.15 mmol) en NMP (1 ml) a temperatura amb¡ente con NaHCO3 (37 mg. 0.45 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 4 horas. Después de enfr¡ar. la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One unit, de Biotage Isolera, CH3CN al 10-60 %/agua) para dar el compuesto 1 (25 mg, 42 %). Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis por RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. Lc Ms ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437, 439 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,81 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H).
Síntesis alternativa de 4-fluoro-7-sulfanil-¡ndan-1-ona:
Etapa A: Una solución de trifluorometanosulfonato de (7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (237,0 mg, 0,79 mmol) y Xantphos (50,6 mg, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se roció con nitrógeno durante 3 min. La mezcla de reacción se trató después secuencialmente con tioacetato de S-potasio (136,1 mg, 1,19 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (36,4 mg, 0,04 mmol) en corriente continua de nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar los insolubles con CH2O 2 usado como enjuague. El filtrado se concentró y se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando EtOAc al 10%-30% /hexano para dar etanotioato de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (99 mg, 0,44 mmol, 46% de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 225 (M+H).
Etapa B: A un matraz de fondo redondo que contenía etanotioato de S-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-ilo) (99,0 mg, 0,4400 mmol) disuelto en 4,4 ml de THF desgasificado (salpicado con nitrógeno durante 5 min) se le añadió hidróxido de amonio (620 pl, 4,45 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 40 minutos en atmósfera de nitrógeno. La TLC indica el consumo del material de partida y la LCMS identifica el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el exceso de THF y después se vertió en 1 ml de NaOH 1 M y 15 ml de agua y se aclaró con 2 x 20 ml de CH2Cl2. La fase acuosa restante se acidificó con 10 ml de HCl 1 M y se extrajo con 3 x 20 ml de CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se usó sin purificación adicional para dar 4-fluoro-7-sulfanilindan-1-ona (44 mg, 0,24 mmol, 55 % de rendimiento).
Ejemplo de referencia 2
Figure imgf000050_0001
(ffl-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dil'iidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 2): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 3,5-difluoro-fenol en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+H); ESI (-) m/z 421 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,81 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,62-6,61 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,66-5,65 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 3
Figure imgf000050_0002
(ffl-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 3): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 5-cloropiridin-3-ol en lugar del 3-cloro-5-fluoro-fenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 376, 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7 ,44 -7 ,43 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,36 (t, 1H), 5,67-5,66 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 4
Figure imgf000050_0003
(ffl-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-1-l'iidroxi-2,3-dil'iidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 4): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 5-hidroxinicotinonitrilo en lugar del 3-cloro-5-fluorofenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,76 (s, 1H), 8 ,66 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 5
Figure imgf000051_0001
(ft)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 5): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 5-fluoropiridin-3-ol en lugar del 3-cloro-5-fluorofenol de la etapa G. LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 6
Figure imgf000051_0002
(ft)-7-((difluorometil)sulfonil)-4-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 6 ) : Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de refencia 1 usando 3-fluoro-5-metoxifenol en lugar del 3-cloro-5-fluorofenol de la etapa G. LCMS ESI (-) m/z 433 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,54­ 6,50 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 7
Figure imgf000051_0003
Etapa A: Preparación de 7-((difluorometil)sulfonil)-4-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: A una solución de 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-3-metil-indan-1-ona (55 mg, 0,2 mmol, preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 4-fluoro-7-hidroxi-3-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona en lugar de 4-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en la etapa A) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió borohidruro sódico (15 mg, 0,4 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que desapareció el material de partida según análisis por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Una mezcla de 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-3-metil-indan-1-ol (55 mg, 0,2 mmol, en bruto de la etapa A), 3-cloro-5-fluoro-fenol (57 mg, 0,39 mmol) y bicarbonato de cesio (76 mg, 0,39 mmol) en 1-metil-2-piridona (2 ml) se calentó en atmósfera de N2 a 90 °C durante 1 hora. La LCMS indicó la presencia tanto de producto como de material de partida en la mezcla de reacción. El matraz se volvió a cerrar herméticamente y se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación con TLC preparativa con EtOAc/hexano (10 %) seguida de cromatografía de fase inversa con agua/acetonitrilo (10 % a 90 %) dio el compuesto 7a racémico (2,4 mg, 3 % de la etapa A) y el compuesto 7b racémico (0,7 mg, 1 % de la etapa A). LCMS ESI (+) m/z 254 (M+H). Caracterización para 7a: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,81 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,34 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,66-2,59 (m, 1), 1,98­ 1,93 (m, 1H), 1,46 (d, 3H). Caracterización para 7b: LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+Na); RMN 1 H (400 MHz, CDCI3): 57,81 (d, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 6,38 (t, 1H), 5,70­ 5,67 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 8
Figure imgf000052_0001
Etapa A: Preparación de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1.31d¡oxolano1 (Compuesto 8 ): Una mezcla de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (114 mg, 0,43 mmol), et¡lengl¡col (4 ml, 0,43 mmol), ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (4 mg, 0,02 mmol) y tolueno (20 ml) se calentó a reflujo con el¡m¡nac¡ón azeotróp¡ca del H2O usando una trampa Dean-Stark. La reacc¡ón se controló por LCMS y se añad¡ó et¡lengl¡col dos veces (4 ml cada vez). Después de someter a reflujo durante aprox¡madamente 6 horas, la LCMS ¡nd¡có convers¡ón de aprox¡madamente el 50 %. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (One un¡t de B¡otage Isolera, CH3CN al 10-50%/agua) para dar separac¡ón ¡ncompleta del mater¡al de part¡da y el producto. Las fracc¡ones que contenían el mater¡al de part¡da y el producto se comb¡naron y se usaron en la s¡gu¡ente etapa. LCMS ESI (+) m/z 309 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-f1,31d¡oxolano1. Preparado de manera análoga a la etapa B del ejemplo de referencia 7 usando 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] en lugar de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-3-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H- ¡nden-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 435/437 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona: A una soluc¡ón de 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,31dioxolano1 (5 mg, 0,012 mmol) en acetona (1 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó p-toluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (PPTS, 3 cr¡stales pequeños) y agua (0,2 ml). La reacc¡ón se calentó a 85 °C en un tubo cerrado hermét¡camente durante 1 hora. La LCMS ¡nd¡có una reacc¡ón l¡mp¡a con una mezcla de aprox¡madamente 1:1 de producto: mater¡al de part¡da. Se añad¡ó más 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,31dioxolano1 (45 mg) en acetona (3 ml), segu¡do de PPTS (20 mg, 0,08 mmol) y agua (0,3 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 4 horas, se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (One un¡t de B¡otage Isolera, 10-90 % de CH3CN /agua) para dar 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol, 94 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 391/393 (M+H).
Etapa D: Preparac¡ón de (E,Z)-N-butil-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡m¡na: Una mezcla de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (42 mg, 0,11 mmol), tam¡ces moleculares 4 A (300 mg, 0,11 mmol), ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5 gotas) y butan-1-am¡na (840 mg, 11,5 mmol) en benceno (1,2 ml) se calentó en atmósfera de n¡trógeno en un tubo cerrado hermét¡camente a 80 °C durante 2 horas. La reacc¡ón no se completó según anál¡s¡s por RMN 1 H. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a un matraz de fondo redondo. Se añad¡eron más benceno (20 ml) y butan-1-am¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo con el¡m¡nac¡ón azeotróp¡ca del agua usando una trampa Dean-Stark. Después de una hora, se añad¡eron más benceno (10 ml) y butan-1-am¡na (0,5 ml). El proced¡m¡ento se rep¡t¡ó una vez más. Después de calentar a reflujo durante dos horas más, la mezcla de reacc¡ón se concentró y después se d¡solv¡ó en t-but¡l et¡l éter. La capa orgán¡ca se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La ¡m¡na en bruto (E,Z)-N-but¡l-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1 -¡m¡na se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa E: Preparac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡f¡uoromet¡lsulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-¡ndan-1-ona: Una mezcla de (EZ)-N-butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-imina (48 mg, 0,11 mmol, en bruto de la etapa D), sulfato sód¡co (200 mg, 0,11 mmol) y Selectfluor® (95 mg, 0,27 mmol) en aceton¡tr¡lo anh¡dro (10 ml) se calentó a 85 °C en atmósfera de N2 durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ase a temperatura amb¡ente, se añad¡ó HCl (37 %, 1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos y se concentró. El res¡duo se d¡luyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS ESI (+) m/z 444/446 (M+NH4).
Etapa F: Preparac¡ón de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-¡ndan-1-ol (Compuesto 8): A una soluc¡ón de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)-2,2-difluoro-indan-1-ona (en bruto de la etapa E) en metanol (4 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (100 mg, 2,64 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có dos veces med¡ante TLC preparat¡va con EtOAc/hexano (15 %) para dar el compuesto 8 (14 mg, 30 % de la etapa E). LCMS ESI (+) m/z 429, 431 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,90 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 3,61-3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 9
Figure imgf000053_0001
7-(difluorometilsulfonil)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-indan-1-ol (Compuesto 9): Preparado de manera análoga a la del procedimiento para el compuesto 8 en el ejemplo de referencia 8. LCMS ESI (+) m/z 413 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 6,43 (t, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,60­ 3,43 (m, 2H), 3,30 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 10
Figure imgf000053_0002
7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 10)
Etapa A: Preparación de 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)¡ndan-1-ona: Una mezcla de 4-bromo-7-fluoro-indan-1-ona (50 mg, 0,22 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (48 mg, 0,33 mmol) y bicarbonato de cesio (50,8 mg, 0,26 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (1,5 ml) se calentó a 100 °C durante 2 horas. la LCMS indicó conversión de aproximadamente el 40%. La mezcla de reacción se calentó durante otras 2 horas a 110 °C y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (One unit de Biotage Isolera, 10-80% de CH3CN/agua) para dar 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1-ona (27 mg, 0,08 mmol, 35 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 355, 357, 359 (M+H).
Etapa B: Preparación de etanotioato de S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-1-oxo-¡ndan-4-¡lo1: Una mezcla de 4-bromo-7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)indan-1-ona ( 22 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (2 ,8 mg), xantphos (3,58 mg, 0 ,01 mmol) y tioacetato de S-potasio (17,7 mg, 0,15 mmol) se calentó en un microondas a 150 °C en atmósfera de N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 30 %) para dar etanotioato de S-[7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-4-ilo] (8,3 mg, 0,02 mmol, 38 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 351.353 (M+H).
Etapa C: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-sulfan¡l-¡ndan-1-ona: A una solución de etanotioato de S-[7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-1-oxo-indan-4-ilo] (8,3 mg, 0,02 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidróxido de amonio (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS ESI (-) m/z 307, 309 (M-H).
Etapa D: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona: A una mezcla de KOH (13,27 mg, 0,24 mmol) y 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-sulfanil-indan-1-ona (7,3 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de agua (0,4 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a -5 °C se le añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (0,01 ml, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 40 %) para dar 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol, 41 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H). Etapa E: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona: Una mezcla de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluorometilsulfanil)indan-1-ona (3,5 mg, 0,01 mmol), tricloruro de rutenio (0,1 mg) y peryodato sódico (6,3 mg, 0,03 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (1 ml), tetracloruro de carbono (1 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 60 %) para dar 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4(difluorometilsulfanil)indan-l-ona (3,5 mg, 0,01 mmol, cuant.). LCMS ESI (+) m/z 391, 393 (M+H).
Etapa F: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 10): A una solución de 7-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(difluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (4 mg, 0,01 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió borohidruro sódico (10 mg, 0,26 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se purificó directamente por TLC preparativa con EtOAc/hexano (35 %) para dar el compuesto 10 (2,8 mg, 0,007 mmol, 70 % de rendimiento). LCmS ESI (+) m/z 375, 377 (M-OH). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,85 (d, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,18 (t, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,21­ 2,13 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 11
Figure imgf000054_0001
3-[7-íd¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzonitr¡lo (Compuesto» 11): Preparado de forma análoga al procedimiento para el compuesto 8. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+NH4); RMN 1 H (400 m Hz , CDCh): 57,94 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,60­ 3,43 (m, 2H), 3,30 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 12
Figure imgf000054_0002
1-al¡l-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-¡ndan-1-ol (Compuesto 12): Una mezcla de 7­ (d¡fluorometilsulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-¡ndan-1-ona (preparada de forma análoga a los procedimientos del ejemplo de referencia 8 , 24 mg, 0,06 mmol), 3-yodoprop-1-eno (0,05 ml, 0,58 mmol) e indio (67 mg, 0,58 mmol) en W,A/-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua/salmuera 1 : 1 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (30 %) para dar el compuesto 12 (9,7 mg, 0,02 mmol, 37 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 451 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,01 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,82-6,55 (m, 4H), 5,76-5,64 (m, 1H), 5,35-5,26 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 13
Figure imgf000054_0003
3-[7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-1-met¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 13): A una solución de 3-[7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (4,8 mg, 0,01 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió dimetilcinc (0,01 ml, 0,01 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa con EtOAc/hexano (30%) para dar el compuesto 13 (2,1 mg, 0,005 mmol, 42 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 451 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCb): 58,0 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,34-3,20 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 14
Figure imgf000055_0001
2-[7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l1sulfon¡laceton¡tr¡lo (Compuesto 14)
Etapa A: Preparac¡ón de 2-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)sulfan¡laceton¡tr¡lo: Una mezcla de 4-fluoro-7-sulfan¡l-¡ndan-1-ona (preparada a part¡r de 1 g de S-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)-W,A/-d¡met¡lcarbamot¡oato de acuerdo con la etapa C del ejemplo de referenc¡a 1). carbonato sód¡co (1 g. 9.43 mmol) y bromoaceton¡tr¡lo (719.7 mg. 6 mmol) se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da con EtOAc/hexano (del 0 % al 30 %) para dar 980 mg de 2-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l)sulfan¡laceton¡tr¡lo en forma de un sól¡do de color pardo (rend¡m¡ento cuant.).
Etapas B-F: Se preparó 2-[7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l1sulfon¡laceton¡tr¡lo (Compuesto 14) de manera análoga a los proced¡m¡entos del ejemplo de referenc¡a 1. LCMS ESI (-) m/z 364 (M-H); RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 57.9 (d. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.73-6.67 (m. 1H). 6.64-6.58 (m. 1H). 5.83-5.79 (m. 1H). 6.57-6.53 (m. 1H). 4.22 (d. 1H). 3.20-3.10 (m. 1H). 2.95-2.85 (m. 2H). 2.60-2.50 (m. 1H). 2.25-2.16 (m. 1H).
Ejemplo de referencia 15
Figure imgf000055_0002
3-[(1S)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 15)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (1.33 g. 9.7 mmol). 7'-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4'-fluoroesp¡ro[1.3-d¡oxolano-2.1'-¡ndano1 (1.0 g. 3.24 mmol) y b¡carbonato de ces¡o (1.26 g. 6.5 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (1.8 ml) se calentó en atmósfera de N2 a 110 °C (m¡croondas) durante 1 hora y 5 m¡nutos. La reacc¡ón se rep¡t¡ó d¡ez veces. Las mezclas de reacc¡ón se comb¡naron. se d¡luyeron con EtOAc y se lavaron dos veces con NaOH 1 N. La capa acuosa comb¡nada se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se comb¡naron y se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron hasta aprox¡madamente 100 ml para dar una suspens¡ón. La suspens¡ón se filtró para dar 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (6.25 g). El filtrado se d¡luyó con EtOAc. se lavó con salmuera (3 x). se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce con EtOAc/hexano (del 0 % al 40 %) para dar más 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (3.3 g. 69 % de rend¡m¡ento comb¡nado) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (10.9 g. 25.6 mmol) y PPTS (667 mg. 2.66 mmol) en acetona (100 ml)/agua (15 ml) se calentó a 82 °C durante 5 horas y después a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se concentró a pres¡ón reduc¡da. se d¡luyó con EtOAc. se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. El res¡duo se filtró y se lavó con agua. El sól¡do obten¡do se secó brevemente al vacío a 50 °C y después se tr¡turó con EtOAc/hexano para dar 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (8 g). La cromatografía ultrarráp¡da en columna del l¡cor madre sobre gel de síl¡ce con EtOAc/hexano (del 0 % al 80 %) proporc¡onó más 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (1.3 g. 9.3 g comb¡nado. rend¡m¡ento cuant.). LCMS ESI (+) m/z 382 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de (E,Z)-3-((1-(but¡l¡m¡no)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (1.42 g. 3.72 mmol). but¡lam¡na (6.0 ml) y 5 gotas de ác¡do tr¡fluoroacét¡co (~ 0.1 ml) en benceno (40 ml) se calentó a reflujo durante una noche con el¡m¡nac¡ón de agua usando un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. se d¡luyó con met¡l ferc-but¡l éter. se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: Preparación de 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una mezcla de (E,Z)-3-((1-(butilimino)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (1.29 g. 3 mmol. en bruto de la etapa C). Selectfluor® (2.62 g. 7.4 mmol) y sulfato sódico (4 g.
28.2 mmol) en atmósfera de N2 se calentó a 82 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente. se añadió. HCl concentrado (37%. 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metil t-butil éter. se lavó con NaHCO3 acuoso semisaturado y después salmuera. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se trituró con EtOAc/hexano para dar 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido de color blanquecino (0.5 g). Las aguas madre se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 5% al 40%) para dar más 3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (0.13 g. 51 % de rendimiento combinado). LCMS ESI (+) m/z 418 (M+H) y 435 (M+NH4).
Etapa E: Preparación de (S)-3-((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-1-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 15): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R.R)-Ts-DPEN] (0.6 mg) en diclorometano (0.2 ml) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada con hielo de 3-[7-(difluorometilsulfonil)-2.2-difluoro-1-oxo-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (28 mg. 0.07 mmol). trietilamina (18.7 pl. 0.13 mmol) y ácido fórmico (7.6 pl. 0.2 mmol) en diclorometano (0.5 ml) y después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente en TLC preparativa con EtOAc/hexano (40 %) para dar el compuesto 15 (23.4 mg. 0.06 mmol. 83 % de rendimiento). Se determinó que el ee fue superior al 95 % mediante análisis por RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 420 (M+H); RMN 1 H (400 MHz. CDCls): 8 7.94 (d. 1H). 7.33-6.98 (m. 4H). 6.44 (t. 1H). 5.51 (d. 1H). 3.61­ 3.45 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 16
Figure imgf000056_0001
(S)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 16): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando RuCl(p-cimeno)[(S.S)-Ts-DPEN] en lugar del RuCl(p-cimeno)[(R.R)-Ts-DPEN] en la etapa F. Se determinó que el ee fue del 96 % mediante análisis por RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437/439 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 7.81 (d. 1H). 7.00-6.98 (m. 1H). 6.94 (d. 1H). 6.89-6.88 (m. 1H). 6.74-6.71 (m. 1H). 6.35 (t. 1H).
5.67-5.65 (m. 1H). 3.21-3.13 (m. 2H). 2.96-2.89 (m. 1H). 2.50-2.41 (m. 1H). 2.30-2.23 (m. 1H).
Ejemplo de referencia 17
Figure imgf000056_0002
4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 17)
Etapa A: Preparación de 7-(d¡fluorometilsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol: A una solución en agitación de 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (110 mg. 0.42 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió borohidruro sódico (24 mg. 0.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl gota a gota. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron al vacío para dar 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoroindan-1-ol (100 mg. 90%). que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS ESI (+) m/z 267 (M+H); ESI (-) m/z 311 (M-H+46).
Etapa B: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 17): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 etapa G usando 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol en lugar de (1R)-7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ol. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H); ESI (-) m/z 437. 439 (M-H+46).
Ejemplo de referencia 18
Figure imgf000057_0001
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 18): A una solución en agitación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol Compuesto 17 (23 mg. 0.06 mmol) en d¡clorometano (1 ml) se le añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (37 mg. 0.09 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-20 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto l8 (20 mg. 87 %) en forma de un sól¡do de color blanco. lCm S ESI (+) m/z 391.393 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 8.15 (d. 1H). 7.14 (d. 1H). 7.12 (t. 1H). 7.07-7.04 (m. 1H). 6.96-6.93 (m. 1H). 6.80-6.76 (m. 1H).
3.23-3.20 (m. 2H). 2.90-2.87 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 19
Figure imgf000057_0002
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Compuesto 19)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparada como se descr¡be en el ejemplo de referencia 18 usando (R)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 2) en lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 17). LCMS ESI (+) m/z 375 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Compuesto 19): Se ag¡tó una mezcla de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (25 mg. 0.07 mmol) y NH4OAc (51 mg. 0.67 mmol) en /-PrOH (0.77 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó NaB^CN (17 mg. 0.27 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfr¡ar. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (2-12 % de MeOH en d¡clorometano) para dar el compuesto 19, que se conv¡rt¡ó en sal de HCl med¡ante tratam¡ento con HCl 4 N en d¡oxano (4 mg. 16 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 376 (M+H). RMN 1H para la base l¡bre (400 MHz. CDCla): 8 7.81 (d. 1H). 6.92 (d. 1H). 6.72-6.67 (m. 1H). 6.62 (t. 1H). 6.63-6.59 (m. 2H). 4.96-4.94 (m. 1H). 3.18­ 3.10 (m. 1H). 2.99-2.92 (m. 1H). 2.51-2.41 (m. 1H). 2.30-2.00 (m. 3H).
Ejemplo de referencia 20
Figure imgf000057_0003
4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno (Compuesto 20): A una mezcla de ((1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)¡ndan-1-ol (Compuesto 2) (25 mg. 0.07 mmol). tr¡et¡ls¡lano (0.13 ml.
0.80 mmol) y EtOH (0.7 ml) se le añad¡ó Pd(OH)2/C (carga del 20 % sobre el carbono. 5 mg). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfr¡ar. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M. One un¡t. de B¡otage Isolera. 30-95 % de C^CN/agua) para proporc¡onar el compuesto 20 (10 mg. 42%) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H); RMN 1 H (400 MHz. CDCh): 8 7.76 (d. 1H). 6.87 (d. 1H). 6.69-6.63 (m. 1H). 6.60-6.55 (m. 2H). 6.18 (t. 1H). 3.37 (t. 2H). 2.93 (t. 2H). 2.20-2.17 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 21
Figure imgf000058_0001
4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1H-¡ndeno (Compuesto 21): Una mezcla de 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-(3,5-difluorofenoxi)indan-1-ol (60 mg, 0,16 mmol), ácido p-toluenosulfón¡co monohidrato (9,1 mg, 0,05 mmol) y tolueno (1,6 ml) se calentó a 100 °C durante 5 horas. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One un¡t, de B¡otage Isolera, 20-60 % de CH3CN/agua) para proporc¡onar el compuesto 21 (50 mg, 88 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do. LCMS ESI (+) m/z 359 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,88 (d, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,71-6,60 (m, 3H), 6,22 (t, 1H), 3,49-3,48 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 22
Figure imgf000058_0002
4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-ol (Compuesto 22)
Etapa A: Preparac¡ón de 2-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-8]ox¡reno: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1H-¡ndeno (Compuesto 21) (30 mg, 0,08 mmol) en d¡clorometano (0,4 ml) se le añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (38 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 40 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó después con d¡clorometano, se lavó con carbonato sód¡co al 20 %, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 15% en hexano) para proporc¡onar 2-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-8 ]ox¡reno (24 mg, 77 %). LCMS ESI (-) m/z 357 (M-H-16).
Etapa B: Preparac¡ón de 4:;íjdjf!uoromet¡DsuJfonjJ_)z7z{3,5zdjf!uorojBnox¡_); 2J3zdjhjdrozlH-¡nden; 2; ol_ÍCom£uesto 22): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-8 ]ox¡reno (24 mg, 0,06 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0,6 ml) se le añad¡ó d¡yodoc¡nc (31 mg, 0,1 mmol) y c¡anoboroh¡druro sód¡co (8,1 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de enfr¡ar, la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-30 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 22 (7 mg, 29 %). LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,79 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 2H), 6,19 (t, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 3H), 3,21-2,99 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 23
Figure imgf000058_0003
C¡s-(±)7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1,2-d¡ol (Compuesto 23): Se a¡slaron dos d¡oles en forma de una mezcla de dos d¡astereómeros a part¡r del ejemplo de referencia 22 etapa B med¡ante otra eluc¡ón de la columna de gel de síl¡ce con EtOAc al 50 % en hexano. La mezcla se volv¡ó a pur¡f¡car por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One un¡t, de B¡otage Isolera, 20-50 % de CHaCN/agua) para dar el compuesto 23 (4 mg, 16 %) en forma de un sól¡do. LCMS ESI (-) m/z 437 (M-H+46); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,83 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 2H), 6,36 (t, 1H), 5,37 (s a, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 24
Figure imgf000059_0001
(7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol (Compuesto 24)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-carbaldehído: Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (soluc¡ón 1.0 M en THF. 0.32 ml. 0.32 mmol) gota a gota a una suspens¡ón en ag¡tac¡ón de cloruro de (metox¡ met¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (103 mg. 0.30 mmol) en THF seco (1 ml) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. Se añad¡ó una soluc¡ón de 7-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona (50 mg. 0.22 mmol) en THF (1 ml) gota a gota. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó agua y la mezcla se repart¡ó entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El producto en bruto se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (2 ml). Se añad¡ó HCl concentrado (0.11 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-50% de EtOAc/hexano) para dar 7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-carbaldehído (24 mg. 45 %). LCMS ESI (-) m/z 245 (M-H).
Etapa B: Preparac¡ón de (7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-carbaldehído (24 mg. 0.10 mmol) en MeOH (1 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (5.5 mg. 0.15 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó agua gota a gota para ¡nact¡var la reacc¡ón. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-50% de EtOAc/hexano) para dar (7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol (17 mg. 70 % de rend¡m¡ento). LCm S ESI (-) m/z 247 (M-H).
Etapa C: Preparac¡ón de (7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (7-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol (17 mg. 0.07 mmol) en d¡clorometano (0.7 ml) se le añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (35 mg. 0.21 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y soluc¡ón acuosa saturada de Na2S2O3 y después se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-30% de EtOAc/hexano) para dar (7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol (14 mg. 73 %). LCMS ESI (+) m/z 281 (M+H).
Etapa D: Preparac¡ón de (7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol (Compuesto 24): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 1 etapa G usando (7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)metanol en lugar de (1R)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ol. LCMS ESI (+) 391 m/z (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 8 7.77 (d. 1H). 6.90 (d. 1H). 6.71­ 6.65 (m. 1H). 6.62-6.36 (m. 2H). 6.23 (t. 1H). 3.94-3.71 (m. 3H). 2.97-2.89 (m. 2H). 2.84 (s. 1H). 2.40-2.22 (m.
2H).
Ejemplo de referencia 25
Figure imgf000059_0002
(S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 25)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-cloro-5-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na: Se comb¡nó 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolano1 (3.0 g.
9.7 mmol) con 5-clorop¡r¡d¡n-3-ol (1.89 g. 14.6 mmol) y b¡carbonato sód¡co (2.45 g. 29.2 mmol). después los sól¡dos se suspend¡eron en N-met¡lp¡rrol¡d¡nona (28.5 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 14 horas. después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 34 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con agua, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color crema (4,36 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 418, 420.
Etapa B: Preparación de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se disolvió 3-cloro-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolan]-4-il)oxi)piridina (5,07 g, 12.1 mmol) en 6:1 de acetona/agua (100 ml) y se trató con p-toluenosulfonato de piridinio (304 mg, 1,21 mmol). La mezcla se calentó a 82 °C durante 22 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas. La mezcla de reacción se trató con más p-toluenosulfonato de piridinio (304 mg, 1,21 mmol) y recalentó a 90 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. La capa acuosa restante se trató con NaHCO3 saturado y acetato de etilo, después se separó. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color castaño (4,25 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 374, 376.
Etapa C: Preparación de N-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina: Se suspendió 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4,25 g, 11,4 mmol) en benceno (250 ml) y se trató con butilamina (45 ml, 454 mmol) y ácido trifluoroacético (0,44 ml, 5,7 mmol). El matraz de reacción se calentó a través de un purgador Dean-Stark mientras se controlaba la reacción mediante RMN 1 H. Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío, después el residuo se disolvió de nuevo en MTBE y agua. Tras la separación, la capa orgánica se lavó tres veces con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color castaño (4,8 g).
Etapa D: Preparación de 4-££5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-(£d]fluorometil)suijoniD-2,2-d]1TuoiQz2i3-dlhidro-1^y-inden-1I ona: Se disolvió A/-butil-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (4,8 g, 11.2 mmol) en acetonitrilo seco (110 ml) y se trató con Selectfluor® (9,9 g, 28 mmol) y sulfato sódico (16 g, 112 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 8 horas, después se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con HCl acuoso concentrado (14 ml, 169 mmol) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío, después la suspensión resultante se diluyó con agua (250 ml) y acetato de etilo. Tras la separación, la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un semisólido oscuro. El producto en bruto se disolvió de nuevo en cloruro de metileno y se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El material deseado se recogió y se concentró al vacío hasta un sólido de color crema (1,76 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 409,9 / 411,9.
Etapa E: Preparación de (S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 25): Se disolvió 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (1,76 g, 4,3 mmol) en cloruro de metileno (46 ml), se trató con trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) y ácido fórmico (0,49 ml, 12,9 mmol), después se enfrió a 0 °C. La solución se trató con RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] sólido (27 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción homogénea se transfirió al refrigerador y se dejó reposar a 4 °C durante 14 horas. La mezcla se concentró al vacío y se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexanos. Después de la cromatografía, el producto deseado se concentró al vacío. El aceite restante se disolvió en Et2O, se concentró al vacío y se secó a alto vacío para dar el compuesto 25 en forma de una espuma de color blanco (1,64 g). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 410, 412. RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 88,55-8,54 (m, 1H), 8,40-8,39 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 3,64­ 3,48 (m, 2H), 3,35 (d, 1H).
Síntesis alternativa de 4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona:
Preparación de 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 18 usando (R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 3) en lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-(difluorometilsulfonil)indan-1-ol (Compuesto 17). LCMS ESI (+) m/z 374, 376 (M+H).
Ejemplo de referencia 26
Figure imgf000060_0001
(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 26)
Etapa A: Preparación de 7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.4-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una mezcla de 7-(difluorometilsulfonil)-4-fluoro-indan-1-ona (100 mg, 0,38 mmol), metanol (4 ml) y Accufluor® (50 % sobre óxido de aluminio, 158 mg, 0,490 mmol) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10­ 25 % de EtOAc/hexano) para dar 7-((difluorometil)sulfonil)-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (55 mg, 51 %). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
Etapa B: Preparación de terc-butil((4-((difluorometil)sulfonil)-2.7-difluoro-1H-inden-3-il)oxi)dimetilsilano: A una solución en agitación de 7-((difluorometil)sulfonil)-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (352 mg. 1.25 mmol) y trietilamina (1.04 ml. 7.48 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de [ferc-butil(dimetil)sililo] (0.43 ml. 1.87 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+H).
Etapa C: Preparación de 7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: A una solución en agitación de ferc-butil((4-((difluorometil)sulfonil)-2.7-difluoro-1H-inden-3-il)oxi)dimetilsilano (en bruto. 494 mg.
1.25 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se le añadió Selectfluor® (574 mg. 1.62 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (8-28 % de EtOAc en hexano) para dar 7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (315 mg. 84 %). LCMS ESI (+) m/z 301 (M+H).
Etapa D: Preparación de (S)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol: Preparado de forma análoga al procedimiento para el ejemplo de referencia 1 etapa F. LCMS ESI (-) m/z 347 (M-H+46).
Etapa E: Preparación de (S)-terc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-¡l)oxi)d¡met¡ls¡lano: A una solución en agitación de (S)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (140 mg. 0.46 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió 2.6-dimetilpiridina (0.21 ml. 1.9 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a -78 °C. Se añadió [ferc-butil(dimetil)silil]trifluorometanosulfonato (0.27 ml. 1.2 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (2­ 10 % de EtOAc en hexano) para dar (S)-ferc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (155 mg. 80 %). LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H).
Etapa F: Preparación de (S)-terc-butil((4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano: Una mezcla de (S)-ferc-butil((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -il)oxi)dimetilsilano ( 100 mg. 0.24 mmol). 3-cloro-4-fluoro-fenol (70 mg. 0.48 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (61 mg. 0.72 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0.8 ml) se calentó a 70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (3-15 % de EtOAc/hexano) proporcionando (S)-ferc-butil((4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (41 mg. 31 %). LCMS ESI (-) m/z 541.543 (M-H).
Etapa G: Preparación de (S)-4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 26): A una solución en agitación de (S)-ferc-butil((4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)dimetilsilano (41 mg. 0.08 mmol) en tetrahidrofurano (0.8 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M solución en THF. 0.08 ml. 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M. One unit. de Biotage Isolera. 20-95 % de CHaCN/agua) para dar el compuesto 26 (17 mg. 53 %) en forma de un sólido de color blanco. Se determinó que el ee era >95 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) m/z 473. 475 (M- H+46); RMN 1H (400 MHz. CDCls): 8 7.86 (d. 1H). 7.26-7.22 (m. 2H). 7.05-6.95 (m. 1H). 6.86 (d. 1H). 6.41 (t. 1H). 5.51-5.47 (m.
1H). 3.58-3.51 (m. 2H). 3.26 (s a. 1H).
Ejemplo de referencia 27
Figure imgf000061_0001
(S)-5-((7-((difluorometil)sulfonil)-2.2-difluoro-1-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 27): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 26 usando 5-hidroxinicotinonitrilo en lugar del 3-cloro-4-fluorofenol de la etapa F. LCMS ESI (+) m/z 403 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 8 8.82 (s. 1H). 8.71 (s.
1H). 7.95 (d. 1H). 7.73-7.71 (m. 1H). 6.95 (d. 1H). 6.44 (t. 1H). 5.55-5.50 (m. 1H). 3.60-3.51 (m. 2H). 3.29 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 28
Figure imgf000062_0001
2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 28)
Etapa A: Preparac¡ón de 2-bromo-3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)an¡l¡na: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)an¡l¡na (3,0 g, 13,2 mmol) en DMF (60 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de NBS (2,7 g, 15,2 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (1-5% de EtOAc en hexano) para dar 2-bromo-3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)an¡l¡na (1,10 g, 27 %). LCMS ESI (-) m/z 304, 306, 308 (M-H).
Etapa B: Preparac¡ón de (3-bromo-2.4-d¡clorofen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-bromo-3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)an¡l¡na (0,80 g, 2,61 mmol) en ác¡do acét¡co (8 ml) se le añad¡ó HCl concentrado (4 ml) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón de NaNO2 (0,216 g, 3,13 mmol) en agua (2 ml) gota a gota. En un matraz ¡ndepend¡ente, se preparó una soluc¡ón de CuCl (388 mg, 3,92 mmol) en HCl concentrado (4 ml). Después la mezcla de reacc¡ón de la sal de d¡azon¡o preparada de antemano se añad¡ó ráp¡damente a la soluc¡ón de la sal de cobre. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y después se evaporaron. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (1-3 % de EtOAc en hexano) para produc¡r (3-bromo-2,4-d¡clorofen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano (0,38 g, 47 %). LCMS ESI (-) m/z 319, 321.323 (M-H).
Etapa C: Preparac¡ón de 2.6-d¡cloro-3-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo: A una soluc¡ón de (3-bromo-2,4-d¡clorofen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano (68 mg, 0,21 mmol) en NMP (1 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas se le añad¡ó CuCN (22 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 190 °C en un reactor de m¡croondas durante 30 m¡nutos. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (2-5 % de EtOAc/hexano) para dar 2,6-d¡cloro-3-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo (25 mg, 44 %).
Etapa D: Preparac¡ón de 2.6-d¡cloro-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo: A una mezcla en ag¡tac¡ón de 2,6-d¡cloro-3-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo (35 mg, 0,13 mmol), aceton¡tr¡lo (3 ml), CCU (3 ml) y agua (6 ml) se le añad¡ó NaIO4 (69 mg, 0,32 mmol) y RuCh (1 mg, 0,003 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (2-10% de EtOAc/hexano) para dar 2,6-d¡cloro-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (25 mg, 64%). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,31 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Etapa E: Preparac¡ón de 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 28): A un matraz con forma de pera se le añad¡ó 2,6-d¡cloro-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (25 mg, 0,082 mmol), 3-cloro-5-fluorofenol ( 12 mg, 0,08 mmol) y NMP (1 ml). Se añad¡ó Cs2CO3 (16 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y después se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One un¡t, de B¡otage Isolera, 20-100% de C^CN/agua) para dar el compuesto 28 (18 mg, 53%) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 412, 414 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,27 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 29
2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 29): Preparado de forma similar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 28 usando 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo en lugar del 3-cloro-5-fluorofenol de la etapa E. LCMS ESI (-) m/z 403/405 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,31 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,32­ 7,31 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 30
Figure imgf000063_0001
2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 30)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-bromo-2,4-d¡clorobencenot¡ol: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de tr¡fen¡lfosf¡na (2,43 g, 9,25 mmol) en d¡clorometano (8 ml) y DMF (0,5 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de cloruro de 3-bromo-2,4-d¡clorobencen-1-sulfon¡lo (1,00 g, 3,08 mmol) en d¡clorometano (8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar de forma gradual a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró. Al res¡duo se le añad¡ó soluc¡ón 1 N de NaOH y se extrajo con éter. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl 3 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce proporc¡onando 3-bromo-2,4-d¡clorobencenot¡ol (0,207 g, 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 255, 257, 259 (M-H).
Etapa B: Preparac¡ón de (3-bromo-2.4-d¡clorofen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano: Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 1 etapa D usando 3-bromo-2,4-d¡clorobencenot¡ol en lugar de 4-fluoro-7-sulfan¡l-¡ndan-1-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
Etapa C: Preparac¡ón de (2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 30): Preparado de forma análoga a los proced¡m¡entos para el compuesto 28 del ejemplo de referenc¡a 28 etapa C a etapa E. LCMS ESI (-) m/z 385, 387 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,28 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 31
Figure imgf000063_0002
6-(3-c¡anofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 31)
Etapa A: 3-bromo-6-fluoro-2-met¡l-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó 2-fluoro-6-met¡l-benzon¡tr¡lo (1000 mg, 7,4 mmol) a ác¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (4,98 ml, 56,2 mmol) enfr¡ado en h¡elo. La soluc¡ón fría resultante se trató con N-bromosucc¡n¡m¡da (1380 mg, 7,8 mmol). La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo y se extrajo con 2 porc¡ones de d¡clorometano. Las capas de d¡clorometano comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se evaporaron para produc¡r 3-bromo-6-fluoro-2-met¡l-benzon¡tr¡lo (1560 mg, 7,3 mmol, 98 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color pardo claro que se sol¡d¡f¡có.
Etapa B: Etanot¡oato de S-(3-c¡ano-4-fluoro-2-met¡l-fen¡lo): A una soluc¡ón de 3-bromo-6-fluoro-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (1500 mg, 7,0 mmol) en 1,4-d¡oxano (35 ml) se le añad¡ó acet¡lsulfan¡lpotas¡o (840 mg, 7,4 mmol). La mezcla se roc¡ó con n¡trógeno y después se añad¡eron (5-d¡fen¡lfosfan¡l-9,9-d¡met¡l-xanten-4-¡l)-d¡fen¡l-fosfano (487 mg, 0,8 mmol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (3523 mg, 0,4 mmol). Se detuvo el roc¡ado y el matraz se calentó a reflujo en atmósfera de n¡trógeno. Después de 4,5 horas, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y salmuera, se f¡ltró y se separó. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó.
El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna de 50 g SNAP de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron para proporc¡onar etanot¡oato de S-(3-c¡ano-4-fluoro-2-met¡l-fen¡lo) (441 mg, 2,1 mmol, 30 % de rend¡m¡ento).
Etapa C: 6-fluoro-2-met¡l-3-sulfan¡l-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (265 mg, 6,3 mmol) a una soluc¡ón desgas¡f¡cada (N2) de etanot¡oato de S-(3-c¡ano-4-fluoro-2-met¡l-fen¡lo) (441 mg, 2,1 mmol) en metanol (12 ml) y agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo acuoso se neutralizó con HCl 10 % y la mezcla se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrilo (370 mg, 2,2 mmol, 100 % de rendimiento).
Etapa D: 3-(d¡fluorometilsulfan¡l)-6-fluoro-2-met¡l-benzon¡tr¡lo: Se añadió hidróxido de potasio (1862 mg, 33 mmol) a una suspensión congelada desgasificada de 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrilo (370 mg, 2,2 mmol) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (886 mg, 3,3 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y agua (6 ml) enfriada en hielo seco/acetona en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre MTBE y salmuera. El MTBE se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color amarillo. Este se cromatografió en una columna de 50 g SNAP de Biotage con un gradiente del 0 % al 40 % de EtOAc:hexano. Se obtuvo 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro (239 mg, 1,1 mmol, 50 % de rendimiento).
Etapa E: 3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-6-fluoro-2-metil-benzon¡tr¡lo: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (740 mg, 3,3 mmol) a una solución de 3-(difluorometilsulfanil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (239 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (246 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico acuoso (1 M), agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este se cromatografió en una columna de 25 g SNAP de Biotage con un gradiente del 20% al 60% de EtOAc:hexano. Se obtuvo 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo en forma de un sólido de color blanco (138 mg, 0,6 mmol, 50 % de rendimiento).
Etapa F: 6-(3-c¡anofenox¡)-3-((d¡fluorometil)sulfon¡l)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 31): Se añadió 3-hidroxibenzonitrilo (7,17 mg, 0,06 mmol) a una solución de 3-(difluorometilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-benzonitrilo (15 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (10 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 50 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 31 en forma de un sólido de color blanco (18,4 mg, 0,05 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,14 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,48-7,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,98 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 374.
Ejemplo de referencia 32
Figure imgf000064_0001
6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluorometil)sulfon¡l)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 32): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 31, Etapa F, sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol por 3-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,15 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,24 (t, 1H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-1] = 374
Ejemplo de referencia 33
Figure imgf000064_0002
6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfonil)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 33): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 31, Etapa F, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo por 3-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,20 (d, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 2,90 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-1] = 365.
Ejemplo de referencia 34
Figure imgf000065_0001
3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-6-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 34): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 31, Etapa F. sust¡tuyendo 3,5-d¡fluorofenol por 3-h¡drox¡benzon¡tr¡lo. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 58.15 (d. 1H). 6.91 (d. 1H). 6,85-6,79 (m. 1H). 6,77-6,70 (m. 2H). 6.24 (t. 1H). 2.97 (s. 3H). m/z (ES-API-neg) [M-1] = 358.
Ejemplo de referencia 35
Figure imgf000065_0002
6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 35)
Etapa A: 2-(bromomet¡l)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (24 mg. 0.14 mmol) a una soluc¡ón de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo Compuesto 32 (50.8 mg. 0.14 mmol) en tetracloruro de carbono (3 ml). La suspens¡ón se trató con AIBN (1.1 mg. 0,01 mmol) y se calentó a reflujo durante 9 días. añad¡éndose más N-bromosucc¡n¡m¡da y AIBN según sea necesar¡o para completar la reacc¡ón. Por últ¡mo, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano, se lavó con agua. salmuera. se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para produc¡r un cr¡stal ¡ncoloro. Este se cromatograf¡ó en una columna de 10 g SNAP de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Se obtuvo 2-(bromomet¡l)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (26,4 mg. 0,06 mmol. 43 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: Acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-c¡ano-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l1met¡lo: Se trató 2-(bromomet¡l)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (12 mg. 0,03 mmol) en DMF (0,50 ml) con acetato potás¡co (13,2 mg. 0,13 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un res¡duo. Este se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar acetato de [3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-c¡ano-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l1met¡lo (4.4 mg. 0,01 mmol. 38 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Etapa C: 6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 35): Se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o h¡drato (0,85 mg. 0,02 mmol) a una soluc¡ón de acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-c¡ano-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (4.4 mg. 0,01 mmol) en metanol (0,80 ml) y agua (0,40 ml). Después de 15 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se trató con unas gotas de HCl 1 M y se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar una película de color blanco. Este se cromatograf¡ó en una columna de 10 g SnAp de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Se completó una pur¡f¡cac¡ón más usando una placa de TLC preparat¡va de 2 mm y se desarrolló 4 veces con 4:1 de d¡clorometano:hexano para dar el compuesto 35 (1.0 mg. 0,003 mmol.
25 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. RmN 1H (400 MHz. CDCh): 58,07 (d. 1H). 7,13-7,05 (m. 1H). 7,04-6,95 (m. 2H). 6,89-6,85 (m. 1H). 6,26 (t. 1H). 5,60 (s. 2H). m/z (ES-API-neg) [M-1] = 391.
Ejemplo de referencia 36
Figure imgf000065_0003
6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 36): Se añad¡ó ^W-dimetilamina en THF (1,0 M, 0,02 ml, 0,02 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-(bromometil)-6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-3-(difluorometilsulfonil)benzonitrilo (10 mg, 0,02 mmol) y trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo. Este se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 36 (4,1 mg, 0,01 mmol, 45 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,29 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,34 (s, 6 H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 419.
Ejemplo de referencia 37
Figure imgf000066_0001
6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 37)
Etapa A: (3-c¡ano-4-fluoro-2-met¡l-fen¡l)-(d¡fluoromet¡l)-ox¡do-sulfon¡o: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (740 mg, 3,3 mmol) a una solución de 3-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-6-fluoro-2-met¡l-benzon¡tr¡lo (239 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (246 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico acuoso (1 M), agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-6-fluoro-2-met¡l-benzon¡tr¡lo (138 mg, 0,55 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y ^-ciano^-fluoro^-metil-fenNHdifluorometi^-oxidosulfonio (28,7 mg, 0,12 mmol, 11 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro.
Etapa B: 6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 37): Se añadió 3-cloro-5-fluoro-fenol (0,0022 ml, 0,0200 mmol) a una solución de ^-ciano^-fluoro^-metil-fenNHdifluorometil)-oxido-sulfonio (5,0 mg, 0,02 mmol) y carbonato potásico (4,4 mg, 0,03 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 75 min, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 37 (6 ,8 mg, 0,02 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,07 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,15 (t, 1H), 2,68 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 358.
Ejemplo de referencia 38
Figure imgf000066_0002
2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 38)
Etapa A: 2-cloro-3-fluoro-6-sulfan¡l-benzon¡tr¡lo: Un matraz que contenía una solución de 2-cloro-3,6-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 11,5 mmol) en DMF (10 ml) se roció con nitrógeno, se enfrió en hielo y se trató con sodiosulfanilsodio (944 mg, 12,1 mmol). La suspensión de color amarillo se agitó y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 45 min, la mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1 M, se lavó con 2 porciones de diclorometano, se acidificó a pH 2 con HCl conc. y se extrajo con 2 porciones de diclorometano. El diclorometano se lavó con dos porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 2-cloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrilo (1,44 g, 7,7 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso de color amarillo claro. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 186.
Etapa B: 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-3-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (384 mg, 1,44 mmol) a una suspensión congelada desgasificada de 2-cloro-3-fluoro-6-sulfanil-benzonitrilo (180 mg, 0,96 mmol) e hidróxido potásico (807 mg, 14,4 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y agua (4 ml) enfriada en hielo seco/acetona en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 min, la mezcla de reacción se repartió entre MTBE y salmuera. El MTBE se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color amarillo. Este se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo (77 mg, 0,33 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa C: 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡lsulfonil)-3-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una solución de 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo (77 mg, 0,33 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (197 mg, 1,14 mmol) en diclorometano (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron 100 mg más de ácido 3-cloroperbenzoico y se calentó por reflujo continuado durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20% al 80% de EtOAc:hexano para dar 2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrilo (68 mg, 0,25 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso de color blanco. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 266.
Etapa D: (2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)metanol (Compuesto 38): Una solución de 2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluoro-benzonitrilo (10 mg, 0,04 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (0,004 ml, 0,04 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se trató con hidrogenocarbonato sódico (6 mg, 0,07 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 38 (6 ,8 mg, 0,02 mmol, 46 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,03 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,41 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H 18] = 413.
Ejemplo de referencia 39
Figure imgf000067_0001
2-cloro-3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 39): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 38, etapa D, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,09 (d, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,43 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 404.
Ejemplo de referencia 40
Figure imgf000067_0002
2-cloro-3-(3-c¡anofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 40): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 38, etapa D, sustituyendo 3-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluoro-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,03 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,41 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+18] = 386.
Ejemplo de referencia 41
Figure imgf000067_0003
(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)metanol (Compuesto 41)
Etapa A: 2-cloro-6-(d¡fluorometilsulfan¡l)-3-fluoro-benzaldehído: Se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,18 ml, 1,18 mmol, 1 M en heptano) a una solución enfriada con hielo de 2 -cloro-6 -(difluoromet¡lsulfan¡l)-3-fluoro-benzon¡tr¡lo (200 mg, 0,84 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con ~2 ml de metanol, después 2 ml de HCl al 10 %. Esta se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo acuoso se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. Este se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 2-cloro-6-(difluorometilsulfan¡l)-3-fluoro-benzaldehído (124 mg, 0,5 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro.
Etapa B: [2-cloro-6-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-3-fluoro-fen¡l]metanol: Se añadió borohidruro sódico (29 mg, 0,77 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-cloro-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzaldehído (124 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se concentró. La suspensión acuosa se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir [2-cloro-6-(difluoromet¡lsulfan¡l)-3-fluorofen¡l]metanol (110 mg, 0,45 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa D: [2-cloro-6-(d¡fluorometilsulfon¡l)-3-fluoro-fen¡l1metanol: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (235 mg, 1,36 mmol) a una solución de [2-cloro-6-(d¡fluorometilsulfan¡l)-3-fluoro-fen¡l]metanol (110 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (10 ml). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 45 °C. Después de 4,5 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M, después con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro que se solidificó. Este se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar [2-cloro-6-(difluorometilsulfonil)-3-fluorofenil]metanol (94 mg, 0,34 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso de color blanco.
Etapa E: (2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluorometil)sulfon¡l)fen¡l)metanol (Compuesto 41): Se añadió 3-cloro-5-fluoro-fenol (0,004 ml, 0,04 mmol) a una solución de [2-cloro-6-(difluoromet¡lsulfon¡l)-3-fluoro-fen¡l]metanol (10 mg, 0,04 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (6,12 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 41 (8 ,8 mg, 0,02 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Ejemplo de referencia 42
Figure imgf000068_0001
3-(2-cloro-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)fenoxi)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 42): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 41, Etapa E, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxi-benzon¡tr¡lo por 3-cloro-5-fluoro-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,06 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,70 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 436.
Ejemplo de referencia 43
Figure imgf000068_0002
3-(2-cloro-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(h¡drox¡metil)fenox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 43): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 41, Etapa E, sustituyendo 3-hidroxi-benzonitrilo por 3-cloro-5-fluoro-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,00 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,22 (d, 2H), 2,71 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 418.
Ejemplo de referencia 44
Figure imgf000069_0001
2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(metox¡met¡l)benceno (Compuesto 44)
Etapa A: Metanosulfonato de 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo: Se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0,0039 ml, 0,05 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l1metanol (Compuesto 41, 16,9 mg, 0,04 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,01 ml, 0,11 mmol) en d¡clorometano (2 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente. Después de 2 horas, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo en forma de una película ¡ncolora.
Etapa B: 2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(metox¡met¡l)benceno (Compuesto 44): Se añad¡ó una soluc¡ón de metanolato de sod¡o al 25% en metanol (0,01 ml, 0,04 mmol) a una soluc¡ón de metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (20 mg, 0,04 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se calentó a 50 °C. Se añad¡ó otro equ¡valente de metóx¡do sód¡co al 25 % en metanol. Después de 2 horas, la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y salmuera d¡lu¡da. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc: hexano para dar el compuesto 44 en forma de una película ¡ncolora (0,9 mg, 0,002 mmol, 5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,21 (d, 2H), 2,69 (t, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 445.
Ejemplo de referencia 45
Figure imgf000069_0002
1-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)-1H-¡m¡dazol (Compuesto 45): Se añad¡ó ¡m¡dazol (15,8 mg, 0,23 mmol) a una soluc¡ón de metanosulfonato [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo en bruto (37 mg, 0,08 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna de 10 g SNAP de B¡otage con un grad¡ente del 10% al 100% de EtOAc:hexano. Las fracc¡ones deseadas que contenían 1-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)-1H-¡m¡dazol se concentraron para dar el compuesto 45 en forma de un cr¡stal ¡ncoloro (18,8 mg, 0,04 mmol, 54 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,06 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (d a, 1H), 5,92 (t, 1H), 5,76 (d, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 451.
Ejemplo de referencia 46
Figure imgf000069_0003
2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-(cloromet¡l)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 46): A¡slado en forma de un subproducto del ejemplo de referencia 45. Se obtuvo el compuesto 46 en forma de un cr¡stal ¡ncoloro (1,7 mg, 0,004 mmol, 5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,26 (d, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 463.
Ejemplo de referencia 47
Figure imgf000070_0001
N-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetan-1-am¡na (Compuesto 47): Se añadió 2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡na (8 ,68 mg, 0,09 mmol) a una soluc¡ón de metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6 -(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (28 mg, 0,06 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0 ,02 ml, 0 , 12 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) en un rec¡p¡ente. La mezcla se calentó a 80 °C durante toda la noche. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60% de EtOAc:hexano para dar el compuesto 47 (28 mg, 0,06 mmol) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 4,50 (s a, 2H) 3,40-3,30 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 482.
Ejemplo de referencia 48
Figure imgf000070_0002
N-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (Compuesto 48): Se añad¡ó 4-am¡notetrah¡drop¡rano (0,02 ml, 0,2 mmol) a una soluc¡ón de metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (23,8 mg, 0,05 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se calentó a 60 °C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaCl acuoso d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un cr¡stal ¡ncoloro. Este se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 48 (15 mg, 0,03 mmol, 62 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 3H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 484.
Ejemplo de referencia 49
Figure imgf000070_0003
N-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-am¡na (Compuesto 49): Se añad¡ó metanosulfonato de [2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]met¡lo (20 mg, 0,04 mmol) a una soluc¡ón de tetrah¡drop¡ran-3-¡lam¡na en bruto (17 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un cr¡stal ¡ncoloro. Este se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 49 (14 mg, 0,03 mmol, 69 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 3H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 484.
Ejemplo de referencia 50
Figure imgf000071_0001
6-(3-cloro-5 -fluorofenox¡)-2-metil-3-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 50)
Etapa A: 6-fluoro-2-metil-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo: Se añadió sulfato de dimetilo (0,13 ml, 1,38 mmol) a una mezcla de carbonato potásico (273 mg, 1,97 mmol) y 6-fluoro-2-metil-3-sulfanil-benzonitrilo (220 mg, 1,32 mmol) en DMF (5 ml). Este se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrilo (220 mg, 1,2 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.
Etapa B: 6-fluoro-2-metil-3-met¡lsulfon¡l-benzon¡tr¡lo: Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (628 mg, 3,64 mmol) a una solución de 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfanil-benzonitrilo (220 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (20 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M, después con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonilbenzonitrilo (250 mg, 1,17 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: 6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-met¡l-3-(metilsulfon¡lbenzon¡tr¡lo (Compuesto 50): Se añadió 3-cloro-5-fluorofenol (0,01 ml, 0,05 mmol) a una solución de hidrogenocarbonato sódico (7,9 mg, 0,09 mmol) y 6-fluoro-2-metil-3-metilsulfonil-benzonitrilo (10 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10% al 6 0 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 50 (7,7 mg, 0,02 mmol, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,20 (d, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 338.
Ejemplo de referencia 51
Figure imgf000071_0002
6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-met¡l-3-(metilsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 51): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 50, Etapa C, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo por 3-cloro-5-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,25 (d, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,98 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Ejemplo de referencia 52
Figure imgf000071_0003
6-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2-met¡l-3-(metilsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 52): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 50, Etapa C, sustituyendo 3,5-difluorofenol por 3-cloro-5-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,20 (d, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 322.
Ejemplo de referencia 53
Figure imgf000072_0001
1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluorometil)-3-met¡l-4-(met¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 53)
Etapa A: 6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-benzaldehído: Se añad¡ó DIBAL 1 M en heptano (0,45 ml, 0,45 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-benzon¡tr¡lo Compuesto 50 (109 mg, 0,32 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Después de 30 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se trató con 1,5 ml de metanol, después 1,5 ml de HCl al 10 %. Después de ag¡tar durante 1 h, la mezcla se concentró y el res¡duo acuoso se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-benzaldehído (99,1 mg, 0,3 mmol, 90 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 444.
Etapa B: 1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-3-met¡l-4-(met¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 53): Se añad¡ó tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre (0,084 ml, 0,64 mmol) a una soluc¡ón de 6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-benzaldehído (99,1 mg, 0,29 mmol) en d¡clorometano (10 ml). Después de la ad¡c¡ón, se añad¡ó etanol (0,001 ml, 0,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó más tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre durante 2 días hasta que el aldehido de part¡da se consum¡ó, según se determ¡nó por LC/MS. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano y se trató con NaHCO3 acuoso saturado. La capa de d¡clorometano se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar el compuesto 53 (65 mg, 0,18 mmol, 62 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,18 (d a, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (t, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 363.
Ejemplo de referencia 54
Figure imgf000072_0002
(3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-6-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)metanol (Compuesto 54)
Etapa A: 3-(bromomet¡l)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-4-met¡lsulfon¡lbenceno: Se añad¡ó peróx¡do de benzoílo (1,84 mg, 0,01 mmol) a una soluc¡ón de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-3-met¡l-4-met¡lsulfon¡l-benceno Compuesto 53 (55,5 mg, 0,15 mmol) y N-bromosucc¡n¡m¡da (27 mg, 0,15 mmol) en tetracloruro de carbono (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, añad¡endo más peróx¡do de benzoílo y N- bromosucc¡n¡m¡da hasta que el mater¡al de part¡da se consum¡ó. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un ace¡te ¡ncoloro. El res¡duo se cromatograf¡ó con una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-(bromomet¡l)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-4-met¡lsulfon¡lbenceno (40,2 mg, 0,09 mmol, 60 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro.
Etapa B: Acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡lsulfon¡l-fen¡l1met¡lo: Se trató 3-(bromomet¡l)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-4-met¡lsulfon¡l-benceno (40,2 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,5 ml) con acetato potás¡co (44 mg, 0,45 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡lsulfon¡l-fen¡l]met¡lo (38 mg, 0,09 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 421.
Etapa C: (3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-6-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)metanol (Compuesto 54): Se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o h¡drato (11,3 mg, 0,27 mmol) a una soluc¡ón de acetato de [3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-6 -met¡lsulfon¡l-fen¡l]met¡lo (38 mg, 0,09 mmol) en metanol (4 ml) y agua (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 54 (25,2 mg, 0,07 mmol, 74 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,27 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 425.
Ejemplo de referencia 55
Figure imgf000073_0001
fR)-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 55)
Etapa A: 4-fluoro-7-(trifluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona: Se disolvieron dicloruro de metil viológeno hidrato (22,6 mg, 0,09 mmol) y 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (320 mg, 1,76 mmol) en DMF (3 ml) en un recipiente. La solución se enfrió en hielo seco/acetona y se condensó yoduro de trifluorometilo gaseoso (688 mg, 3,5 mmol) en la solución enfriada. Se añadió trietilamina (0,34 ml, 2,46 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. Este se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 50 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfanil)indan-1-ona (130 mg, 0,52 mmol, 30 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. m/z (ES-API-neg) [M-H] = 281.
Etapa B: 4-fluoro-7-(trifluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona: Se añadió peryodato de sodio (457,8 mg, 2,14 mmol) a una mezcla de 4-fluoro-7-sulfanil-indan-1-ona (130 mg, 0,71 mmol) y cloruro de rutenio (III) (4,44 mg, 0,02 mmol) en tetracloruro de carbono (2 ml), acetonitrilo (2 ml) y agua (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol: A una solución de 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (127 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido fórmico (0,02 ml, 0,56 mmol) y trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,7 mg, 0,01 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 60% de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol (115 mg, 0,4 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. La RMN 19F (CDCl3) mostró un e.e. >93 % basándose en resonancias del éster de Mosher de CF3.
Etapa D: (R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 55): Se añadió 3,5-difluorofenol (8 ,66 mg, 0,07 mmol) a una solución de (1R)-4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ol (17,2 mg, 0,06 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (10,17 mg, 0,12 mmol) en d Mf (0,5 ml). Esta se calentó a 80 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar un producto impuro. Este se volvió a cromatografiar en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 40% al 100% de diclorometano:hexano para dar un producto con una pequeña cantidad de impureza. Este se volvió a cromatografiar en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 35 % de EtOAc: hexano para dar el compuesto 55 (6,5 mg, 0,02 mmol, 27 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 57,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,25­ 3,15 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 393.
Ejemplo de referencia 56
(R)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 56): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 55, etapa D sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol por 3,5-d¡fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,84 (d, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,75­ 6,71 (m, 1H), 5,65-5,61 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H) 2,47-2,28 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455.
Ejemplo de referencia 57
Figure imgf000074_0001
(R)-3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 57): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 55, etapa D sust¡tuyendo 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo por 3,5-d¡fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,88 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,66-5,62 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H) 2,47-2,29 (m, 2H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 446.
Ejemplo de referencia 58
Figure imgf000074_0002
(R)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-7-(tr¡fluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 58)
Etapa A: 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ona: Se trató una soluc¡ón de 7-bromo-4-fluoro-¡ndan-1-ona (1,00 g, 4,37 mmol) en DMF (15 ml) en un rec¡p¡ente de m¡croondas con yoduro de cobre (I) (1,66 g, 8,73 mmol) y 2,2-d¡fluoro-2-fluorosulfon¡l-acetato de met¡lo (2,78 ml, 21,8 mmol). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó en un baño cal¡ente a 100 °C durante una noche. PRECAUCIÓN: Es probable que se acumule pres¡ón deb¡do a la l¡berac¡ón de CO2. Se añad¡eron más alícuota de 2,2-d¡fluoro-2-sulfon¡lacetato de met¡lo y Cul, se volv¡ó a cerrar hermét¡camente el rec¡p¡ente y el calentamiento cont¡nuó durante otras 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y EtOAc, se f¡ltró a través de cel¡te y las capas se separaron. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 50 g de B¡otage con un grad¡ente del 10% al 60% de d¡clorometano:hexano para dar 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol, 22 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño. Etapa B: (1R)-4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ol: A una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ona (209 mg, 0,96 mmol) en d¡clorometano (7 ml) se le añad¡ó ác¡do fórm¡co (0,05 ml, 1,2 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,15 ml, 1,05 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con n¡trógeno y se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (12,2 mg, 0,02 mmol) en una porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche en atmósfera de n¡trógeno. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 25 g de B¡otage con un grad¡ente del 5 % al 30 % de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ol (169 mg, 0,77 mmol, 80% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño. El anál¡s¡s del éster de Mosher (RMN 1H (CDC^)) de las ¡ntegrac¡ones de la señal de metox¡ ¡nd¡có un exceso enant¡omér¡co del 90 %. Etapa C: (R)-4-(3,5-d¡fluorofenox¡)-7-(tr¡fluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 58): Se añad¡ó 3,5-d¡fluorofenol (13 mg, 0,10 mmol) a una mezcla de (1R)-4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-1-ol (21 mg, 0,10 mmol) y carbonato de ces¡o (46,6 mg, 0,14 mmol) en DmF (0,5 ml) en un rec¡p¡ente. El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se calentó a 135 °C durante 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaOH acuoso 0,3 M. El EtOAc se lavó con NaOH acuoso d¡lu¡do, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 5 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar un producto ¡mpuro. Este se volv¡ó a cromatograf¡ar en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 5 % al 30 % de EtOAc:hexano segu¡do de recromatografía en una columna RP 12M de B¡otage con un grad¡ente del 20% al 90% de aceton¡tr¡lo:agua para dar el compuesto 58 (2,4 mg, 0,007 mmol, 8 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,53-7,49 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,62-6,55 (m, 1H), 6,53-6,46 (m, 2H), 5,53 (s a, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,04 (s a, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 329.
Ejemplo de referencia 59
Figure imgf000075_0001
(ffl-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 59)
Etapa A: 4-fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-1-ona: Se añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (37 mg. 0.15 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de 4-fluoro-7-met¡lsulfan¡l-¡ndan-1-ona (30 mg. 0.15 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Después de 5 m¡nutos. la mezcla de reacc¡ón se concentró. se d¡luyó con EtOAc. se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y t¡osulfato sód¡co 1 M. agua. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 4-fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-1-ona (26 mg. 0.12 mmol. 80 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 213.
Etapa B: 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona: Se añad¡ó tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre (5.5 ml. 41.9 mmol) gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de 4-fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-1-ona (1480 mg. 7 mmol) y tr¡cloroest¡bano (795 mg. 3.5 mmol) en d¡clorometano (140 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 3 horas la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con la ad¡c¡ón gota a gota de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó para produc¡r 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona (1550 mg. 7.24 mmol. 100 % de rend¡m¡ento).
Etapa C: 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona: Se añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (5.35 g. 21.7 mmol) a una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona (1550 mg. 7.24 mmol) en d¡clorometano (145 ml). Después de 4.5 horas. se añad¡ó más ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (5.35 g. 21.7 mmol). Después de 6.5 horas. la mezcla de reacc¡ón se concentró. se d¡luyó con EtOAc. se lavó con 2 porc¡ones de una mezcla de Na2S2O31 M y NaHCO3 acuoso saturado. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un sól¡do de color castaño. Este se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 100 g de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para dar 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (700 mg. 2.84 mmol. 39 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 247.
Etapa D: 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol: Se añad¡ó 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (17.9 mg.
0.07 mmol) a una soluc¡ón de boroh¡druro sód¡co (4.13 mg. 0.11 mmol) en metanol (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Después de 1.25 horas. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con NH4Cl acuoso saturado y se concentró. La suspens¡ón acuosa se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó para produc¡r 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (15.3 mg. 0.06 mmol. 85 % de rend¡m¡ento).
Etapa E: 4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 59): Se añad¡ó 3.5-d¡fluorofenol (12.0 mg. 0.09 mmol) a una mezcla de 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (15.3 mg. 0.06 mmol) e h¡drógeno carbonato de ces¡o (23.9 mg. 0.12 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante un total de 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaOH d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con agua. salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar un producto ¡mpuro. Este se volv¡ó a cromatograf¡ar en una columna RP 12M de B¡otage con un grad¡ente del 20 % al 90 % de ACN:agua para dar el compuesto 59 (1.7 mg. 0.005 mmol. 8 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro. RMN 1 H (400 MHz. CDCl3): 8 7.81 (d. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.70-6.64 (m. 1H). 6.61-6.55 (m. 2H). 5.70-5.66 (m. 1H). 5.41-5.14 (m. 2H).
3.29 (d. 1H). 3.18-3.09 (m. 1H). 2.92-2.83 (m. 1H). 2.51-2.42 (m. 1H) 2.27-2.19 (m. 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Ejemplo de referencia 60
Figure imgf000075_0002
(ffl-4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 60)
Etapa A: (1ffl-4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol: A una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ona (227 mg. 0.92 mmol) en d¡clorometano (10 ml) se le añad¡ó ác¡do fórm¡co (0.04 ml. 1.15 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.14 ml. 1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con n¡trógeno y se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R.R)-Ts-DPEN] (11.7 mg. 0.02 mmol) en una porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10% al 80% de EtOAc:hexano para dar (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (230 mg, 0,93 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que se solidificó después de un periodo de reposo. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 293,0. La RMN 19F (CDCh) mostró un exceso enantiomérico de > 90 % basándose en las resonancias del éster de Mosher de trifluorometilo.
Etapa B: (R)-4-(3,5-difluorofenoxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 60): Se añadió 3,5-difluorofenol (15,7 mg, 0,12 mmol) a una mezcla de (1R)-4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ol (20 mg, 0,08 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (20,3 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 80 °C durante una noche, después a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH diluido. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió con una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 50 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 60 (10,5 mg, 0,03 mmol, 36 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 5,70-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18­ 3,09 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H) 2,27-2,19 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 403.
Ejemplo de referencia 61
Figure imgf000076_0001
(R)-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 61): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 60, etapa B, sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol por 3,5-difluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,81 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,42-5,13 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H) 2,28-2,19 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 419.
Ejemplo de referencia 62
Figure imgf000076_0002
(R)-3-fluoro-5-((7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 62): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 60, etapa B, sustituyendo 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo por 3,5-difluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,85 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,44-5,12 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 410.
Ejemplo de referencia 63
Figure imgf000076_0003
(S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 63]
Etapa A: 4'-fluoro-7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndano1: Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,1 ml, 0,570 mmol) a una solución de 4-fluoro-7-(fluorometilsulfonil)indan-1-ona (700 mg, 2,8 mmol) y trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (1,4 ml, 5,7 mmol) en diclorometano (50 ml) enfriado a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 5,5 horas, la mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,58 ml, 11,4 mmol) y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y NaCl diluido. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (630 mg, 2,2 mmol, 76 % de rendimiento).
Etapa B: 3-fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,T-indan1-4'-il1oxi-benzonitrilo: Una solución de hidrogenocarbonato sódico (108,5 mg, 1,29 mmol), 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (85,0 mg, 0,62 mmol) y 4'-fluoro-7'-(fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] (150 mg, 0,52 mmol) en DMF (3 ml) en un recipiente se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH diluido. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan1-4'-il]oxi-benzonitrilo (101 mg, 0,25 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro.
Etapa C: 3-fluoro-5-[7-(fluoromet¡lsulfon¡l)-1-oxo-indan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió 3-fluoro-5-[7'-(fluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan1-4'-il]oxi-benzonitrilo (101 mg, 0,25 mmol) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de piridin-1-io (62,3 mg, 0,25 mmol) en acetona (6 ml) y agua (0,75 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 85 °C. Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 3-fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il1oxi-benzonitrilo (84,5 mg, 0,23 mmol, 94 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H1 = 364.
Etapa D: 3-[E.Z)-1-but¡l¡m¡no-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió ácido trifluoroacético (0,0036 ml, 0,05 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-[7-(fluorometilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il1oxibenzonitrilo (84,5 mg, 0,23 mmol) y butan-1-amina (2,3 ml, 23,3 mmol) en benceno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas con un purgador Dean-Stark unido. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il1oxi-5-fluoro-benzonitrilo (99 mg, 0,24 mmol, 100 % de rendimiento).
Etapa E: 3-[2.2-d¡fluoro-7-(fluoromet¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2.21octano (209 mg, 0,59 mmol) a una solución de 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-(fluorometilsulfonil)indan-4-il1oxi-5-fluoro-benzonitrilo (99 mg, 0,240 mmol) y sulfato sódico (33,6 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (6 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se trató con ~1 ml de HCl 6 M y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il1oxi-5-fluoro-benzonitrilo (37,2 mg, 0,09 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa F: (S)-3-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 63): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN1 (1,19 mg, 0,002 mmol) a una solución rociada con nitrógeno de 3-[2,2-difluoro-7-(fluorometilsulfonil)-1-oxo-indan-4-il1oxi-5-fluoro-benzonitrilo (37,2 mg, 0,09 mmol), ácido fórmico (0,0044 ml, 0,12 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol) en diclorometano (6 ml). Esta se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 40 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 63 (30,8 mg, 0,08 mmol, 82 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,93 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,59-5,13 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+461 = 446. La Rm N 19F (cDch) mostró un e.e. del 89 % basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo de referencia 64
Figure imgf000077_0001
(S)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 64): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 63, etapas B-F, sustituyendo 3,5-difluorofenol por 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H+461 = 439. Exceso enantiomérico > 93 %.
Ejemplo de referencia 65
Figure imgf000078_0001
(S)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 65): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 63, etapas B-F. sust¡tuyendo 3-cloro-5-d¡fluorofenol por 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo. RMN 1H (400 MHz. CDCh): 57.90 (d. 1H). 7,03-7,00 (m. 1H). 6.98 (d.
1H). 6.91-6.90 (m. 1H). 6.76-6.72 (m. 1H). 5.58-5.12 (m. 3H). 3.59-3.39 (m. 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 455. Exceso enant¡omér¡co determ¡nado por anál¡s¡s del éster de Mosher: 86 %.
Ejemplo de referencia 66
Figure imgf000078_0002
(E)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-carbon¡tr¡lo (Compuesto 66 )
Etapa A: 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo: Una mezcla de 7-bromo-4-fluoro-¡ndan-1-ona (500 mg. 2.2 mmol) y c¡anuro de cobre (254 mg. 2.8 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (11 ml) se calentó a 190 °C durante 45 m¡nutos en un m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua y EtOAc. se f¡ltró a través de cel¡te y la capa de EtOAc se lavó con 2 porc¡ones de agua. salmuera. se secó sobre MgSO^ se f¡ltró y se evaporó para produc¡r 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo (300 mg. 1.7 mmol. 79 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: 7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo: Se añad¡ó 3.5-d¡fluorofenol (48.0 mg. 0.370 mmol) a una mezcla de h¡drogenocarbonato sód¡co (51.6 mg. 0.61 mmol) y 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo (53.8 mg.
0.310 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaCl acuoso d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con NaOH acuoso d¡lu¡do. salmuera. se secó sobre MgSO^ se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo (32.2 mg. 0.11 mmol. 37 % de rend¡m¡ento).
Etapa C: (E)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-carbon¡tr¡lo Compuesto 66 : Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (13.4 mg. 0.020 mmol) a una soluc¡ón roc¡ada con n¡trógeno de 7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo (30 mg. 0 .11 mmol). tr¡et¡lam¡na (0 .02 ml. 0 .12 mmol) y ác¡do fórm¡co (0.005 ml. 0.13 mmol) en d¡clorometano (5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno durante 4 horas y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20% al 80% de EtOAc:hexano para dar el compuesto 66 (27.2 mg. 0.09 mmol. 90 % de rend¡m¡ento). RMN 1 H (400 MHz. CDOs): 57.55-7.52 (m. 1H). 6.90 (d. 1H). 6.65-6.60 (m. 1H). 6.55-6.49 (m. 2H).
5.56-5.51 (m. 1H). 3.08-3.00 (m. 1H). 2.80-2.71 (m. 1H). 2.68-2.64 (m. 1H). 2.60-2.50 (m. 1H). 2.17-2.08 (m. 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 286. La RmN 19F (cDch) mostró un e.e. del 95 % basándose en el anál¡s¡s del éster de Mosher de la resonanc¡a de tr¡fluoromet¡lo.
Ejemplo de referencia 67
Figure imgf000078_0003
(S)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-carbon¡tr¡lo (Compuesto 67)
Etapa A: (E.Z)-3-but¡l¡m¡no-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)¡ndan-4-carbon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-carbon¡tr¡lo (82.7 mg. 0.29 mmol). butan-1-am¡na (2.87 ml. 29 mmol) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.0044 ml.
0.058 mmol) en benceno (20 ml) se calentó a reflujo durante 9 horas con un purgador Dean-Stark un¡do. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (E,Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoxi)indan-4-carbonitrilo (92 mg, 0,27 mmol, 93 % de rendimiento).
Etapa B: 7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-oxo-indan-4-carbon¡tr¡lo: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (239 mg, 0,68 mmol) a una solución de (E, Z)-3-butilimino-7-(3,5-difluorofenoxi)indan-4-carbonitrilo (92 mg, 0,27 mmol) y sulfato sódico (38,4 mg, 0,270 mmol) en acetonitrilo (6 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se trató con ~1 ml de HCl 6 M y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar 7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (29,8 mg, 0,09 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 339.
Etapa C: (S)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbonitrilo (Compuesto 67): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol) a una solución rociada con nitrógeno de 7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-indan-4-carbonitrilo (29,8 mg, 0,09 mmol), ácido fórmico (0,004 ml, 0,12 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 0,100 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para dar el compuesto 67 (24,5 mg, 0,08 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino ceroso de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,62 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 3,54­ 3,30 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 368. La RMN 19F (CDCla) mostró un e.e. del 50 % basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo de referencia 68
Figure imgf000079_0001
(N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 68 )
Etapa A: A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-A4-sulfanilideno)cianamida: Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (902 mg, 2,8 mmol) a una solución enfriada en hielo de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) y cianamida (128 mg, 3,1 mmol) en acetonitrilo (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de baño de hielo durante 40 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (600 mg, 2,5 mmol, 100 % de rendimiento). m/z (LCMS ESI- pos) [M+h ] = 237.
Etapa B: N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida: Se añadió peryodato de sodio (271 mg, 1,27 mmol) a una mezcla de (E,Z)-W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-A4-sulfanilideno)cianamida (100 mg, 0,42 mmol) y cloruro de rutenio (III) (2,63 mg, 0,013 mmol) en tetracloruro de carbono (4 ml), acetonitrilo (4 ml) y agua (8 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (100 mg; 0,4 mmol; rendimiento del 94 %). m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 253.
Etapa C: N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (60 mg, 0,71 mmol) a un recipiente que contenía una solución de 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (65 mg, 0,48 mmol) y W-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (60 mg, 0,48 mmol) en d Mf (1,5 ml). El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl diluido. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 30% al 100% de EtOAc:hexano para dar el producto deseado (3,0 mg; 0,008 mmol; rendimiento del 3 %). m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 370.
Etapa D: A/-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 68 ): Se añadió borohidruro sódico (0,4 mg, 0,007 mmol) a una solución enfriada en hielo de N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (2,6 mg, 0,007 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20% al 80% de EtOAc:hexano para dar el compuesto 68 (1,2 mg, 0,003 mmol, 46 % de rendimiento). m/z (LCMS ESI-pos) [M+H] = 372; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,87 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 69
Figure imgf000080_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluorometil)sulfon¡m¡do¡l)benceno (Compuesto 69)
Etapa A: 2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-1-fluorobenceno: A una soluc¡ón de (3-bromo-4-fluorofen¡l)(d¡fluoromet¡l)sulfano (530 mg, 2,06 mmol) en MeOH (10 ml) enfr¡ada a 0 °C se le añad¡ó OXONE® (633,7 mg, 1,03 mmol) en forma de una soluc¡ón en 8 ml de agua. La soluc¡ón de OXONE® se añad¡ó en 2 porc¡ones cada 15 m¡nutos. La suspens¡ón resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó un m¡l¡l¡tro de una soluc¡ón 1 M de t¡osulfato de sod¡o para ¡nact¡var cualqu¡er resto de ox¡dante, después se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo sobrante se solub¡l¡zó con 90 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 40 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce usando EtOAC/hexano al 0-30 % como eluyente para dar el producto deseado ( 100 mg, 18 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: 2-bromo-4-(S-(d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-fluorobenceno: Una suspens¡ón de 2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-1-fluorobenceno (100 mg, 0,37 mmol), 2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (83 mg, 0,73 mmol), b¡s(rod¡o(ác¡do a,a,a',a'-tetramet¡l-1,3-bencenod¡prop¡ón¡co )) (11 mg, 4 mol%), y óx¡do de magnes¡o (74 mg, 1,83 mmol) en 1,7 ml de d¡clorometano se trató con d¡acetox¡ yodobenceno (236 mg, 0,73 mmol) y se dejó en ag¡tac¡ón durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, se concentró a sequedad y después volv¡ó a d¡solverse en 4 ml de MeOH. La mezcla de reacc¡ón resultante se trató con K2CO3 (5 mg) y se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce 50-100% de CH2Cl2/hexano como eluyente para dar 2-bromo-4-(S-(d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-fluorobenceno (73 mg, 0,25 mmol, 69 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 288 , 290 (M+H).
Etapa C: 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (Compuesto 69): Se d¡solv¡eron 2-bromo-4-(S-(d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-fluorobenceno (35 mg, 0,12 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (23 mg, 0,16 mmol) en 0,5 ml de DMF y se trataron con carbonato de ces¡o (48 mg, 0,146 mmol). La reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 60 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 0-30 % como eluyente para dar el compuesto 69 (29 mg, 0,70 mmol, 58 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te transparente. LCMS ESI (+) m/z 414, 416, 418 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,34 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 6 ,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1 H), 6,16 (t, 1H), 3,35 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 70
Figure imgf000080_0002
N-met¡l-2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-(S-(d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (Compuesto 70): Un matraz que contenía 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (20 mg, 0,20 mmol) d¡suelto en DMF (0,5 ml) se trató secuenc¡almente con carbonato potás¡co (8,0 mg, 0,24 mmol) y yodometano (4 pl, 0,236 mmol). La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. El res¡duo en bruto se apl¡có d¡rectamente a una columna de fase ¡nversa para pur¡f¡cac¡ón usando 10 - 100 % de C^CN/agua para dar el compuesto 70 (1,0 mg, 5 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te transparente. LCMS ESI (+) m/z 428, 430, 432 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,26 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 6 ,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 71
Figure imgf000081_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (Compuesto 71)
Etapa A: 1-fluoro-2-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)benceno: A una soluc¡ón de (3-bromo-4-fluorofen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano (530 mg, 1,93 mmol) en MeOH (10 ml) a 25 °C se le añad¡ó OXONE® (592 mg, 0,96 mmol) en forma de una soluc¡ón en 8 ml de agua. La soluc¡ón de OXONE® se añad¡ó en 2 porc¡ones cada 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó en ag¡tac¡ón durante una noche. Se añad¡ó un m¡l¡l¡tro de soluc¡ón 1 M de t¡osulfato sód¡co para ¡nact¡var cualqu¡er resto de ox¡dante. Los d¡solventes volát¡les se el¡m¡naron med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se solub¡l¡zó con 60 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 30 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce usando EtOAC/hexano al 0-20 % como eluyente (90 mg, 16 %).
Etapa B: (3-bromo-4-fluorofen¡l)(¡m¡no')(tr¡fluoromet¡l)-Á6-sulfanona: Una muestra de 1-fluoro-2-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)benceno (88 mg, 0,30 mmol) se d¡solv¡ó en 0,6 ml de ác¡do sulfúr¡co fumante (SO3 al 20 %), se enfr¡ó a 0 °C y se trató con az¡da sód¡ca (21 mg, 0,32 mmol). La muestra se calentó a 70 °C durante 1,5 horas (PRECAUCIÓN: pos¡ble explos¡ón, usar aparatos de precauc¡ón y protecc¡ón adecuados). Deb¡do a la convers¡ón ¡ncompleta según se determ¡nó med¡ante LCMS, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó de nuevo a 0 °C y se trató con una porc¡ón más de az¡da sód¡ca (21 mg, 0,32 mmol) y se recalentó. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se vert¡ó en h¡elo y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de b¡carbonato sód¡co acuoso saturado, se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 0-40 % como eluyente. Se a¡sló (3-bromo-4-fluorofen¡l)(¡m¡no)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfanona en forma de un ace¡te de color be¡s (54,6 mg, 0,18 mmol, 59 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (-) m/z 304, 306 (M-H). Etapa C: 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno: Preparado de forma análoga a la descr¡ta en la etapa C de la preparac¡ón para el compuesto 69. Pur¡f¡cado por cromatografía sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 0-15 % como eluyente para dar el compuesto 71 en forma de un ace¡te transparente (45 mg, 0,10 mmol, 58 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (-) m/z 430, 432, 434 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 5 8,42 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1 H), 3,65 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 72
Figure imgf000081_0002
2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 72): Se d¡solv¡eron 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (23 mg, 0,05 mmol), cloruro de palad¡o (II) (dppf) aducto de cloruro de met¡leno (16 mg, 0 ,02 mmol) y d¡c¡anoc¡nc (5 mg, 0,05 mmol) en 0,4 ml de d Mf . La mezcla resultante se calentó a 170 °C med¡ante ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas durante 30 m¡nutos. La suspens¡ón resultante se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante ¡nyecc¡ón en una columna de fase ¡nversa en forma de soluc¡ón en DMF usando 30-90 % de ACN/agua como eluyente para dar el compuesto 72 en forma de un ace¡te de color be¡s (6,1 mg, 31 %). LCMS ESI (-) m/z 377, 379 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,47 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 3,74 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 73
2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfonim¡do¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 73): Se disolvieron 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((trifluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)benceno (22,7 mg, 0,05 mmol), cloruro de paladio (II) (dppf) aducto de cloruro de metileno (16,3 mg, 0,020 mmol) y dicianocinc (5 mg, 0,05 mmol) en 0,4 ml de DMF. La mezcla resultante se calentó a 170 °C mediante irradiación con microondas durante 30 minutos. La suspensión resultante se purificó directamente mediante inyección en una columna de fase inversa en forma de solución en DMF usando 30­ 90 % de ACN/agua como eluyente para dar el compuesto 73 en forma de un aceite de color beis (5,2 mg, 27 %). LCMS ESI (-) m/z 368 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,50 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, 1 H), 3,78 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 74
Figure imgf000082_0001
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluorometil)sulfon¡l)fen¡l)metanol (Compuesto 74): Preparado por un conjunto de procedimientos análogo al delineado en la preparación del compuesto 102. La mezcla de reacción se purificó directamente en la fase inversa mediante inyección de la solución de reacción de DMF. Se usó 40 %-80 % de CHaCN/agua como eluyente para dar el compuesto 74 (22,3 mg, 0,05 mmol, 49 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 462, 464, 466 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 8,06 (d, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,25 (d, 2 H), 2,69 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 75
Figure imgf000082_0002
Etapa A: 2-bromo-1.3-d¡cloro-4-((trifluoromet¡l)sulf¡n¡l)benceno: Se trató una solución de 2-bromo-1,3-dicloro-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (135 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (4,1 ml) a 25 °C con ácido 3-cloroperbenzoico (92,8 mg, 0,41 mmol) y se agitó a 25 °C durante una noche. Después de agitar durante una noche, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (30,9 mg, 0,33 equivalente) y la reacción se dejó en agitación durante 2 días más. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 1 N y se extrajo con CH2O 23 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa B: (3-bromo-2.4-d¡clorofen¡l)(¡m¡no)(tr¡fluoromet¡l)-Á6-sulfanona: Véase la etapa B de la preparación para el compuesto 71. El residuo en bruto se purificó sobre sílice usando EtOAc/hexano al 0 -> 25 % como eluyente para dar el producto deseado (24,8 mg, 0,07 mmol, 17 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z: 356, 358, 360. Etapa C: (¿-bromo-2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)fen¡l)(¡mino)(tr¡fluoromet¡l)-Á6-sulfanona: Una solución de 3-cloro-5-fluoro-fenol (10,2 mg, 0,070 mmol) y (3-bromo-2,4-diclorofen¡l)(¡m¡no)(tr¡fluoromet¡l)-Á6-sulfanona (24,8 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,7 ml) a temperatura ambiente se trató con carbonato potásico (325 mesh, 9,6 mg, 0,07 mmol) y se agitó a 85 °C hasta que se completó según LCMS (~1 hora). La mezcla de reacción se purificó directamente en la fase inversa mediante inyección de la solución de reacción de DMF. Se usó 30 %-100% de C^CN/agua como eluyente. Se volvió a realizar purificación mediante cromatografía sobre sílice usando 40 %-100 % de CH2Cl2/hexano para dar el compuesto 75 en forma de un sólido vidrioso (1,6 mg, 5 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 464, 466, 468 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,33 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,88 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 76
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 76): Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 98. LCMS ESI (+) m/z 441, 443, 445 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,33 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 77
Figure imgf000083_0001
2-bromo-3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 77): Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 98. LCMS ESI (+) m/z 432, 434 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,06 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,36 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 78
Figure imgf000083_0002
3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 78): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con la etapa G en la síntes¡s del compuesto 1 usando 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo como el componente fenol. LCMS ESI (+) m/z 401 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 7,86 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 79
Figure imgf000083_0003
2-acet¡l-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 79): Una soluc¡ón de 2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (10 mg, 0,025 mmol) y b¡s(d¡-tercbut¡l(4-d¡met¡lam¡nofen¡l)fosf¡na)d¡cloropalad¡o (II) (1,8 mg, 0,003 mmol) en DMF (0,25 ml) se trató con tr¡but¡l(1-etox¡v¡n¡l)estannano (16,7 pl, 0,05 mmol) y se calentó a 160 °C durante 15 m¡nutos por ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo en bruto se d¡solv¡ó en 2 ml de d¡oxano y se trató con HCl al 10 % (1 ml). Se añad¡ó HCl concentrado (1,5 ml) para llevar la reacc¡ón a su f¡nal¡zac¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón cu¡dadosa de NaHCO3 saturado. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 20 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 10 %-30 % como eluyente para dar el compuesto 79 en forma de un ace¡te de color be¡s (1,1 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,16 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 80
Figure imgf000084_0001
3-(2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)fenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 80): Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 102. Se usó 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo como el componente fenol en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol. LCMS ESI (+) m/z 453, 455 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDOs): 58,11 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,25 (d, 2H), 2,69 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 81
Figure imgf000084_0002
3-(2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 81): Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 102. Se usó 3-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo como el componente fenol en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol. LCMS ESI (+) m/z 435, 437 (M+NH4); RM 1 H (400 MHz, CDCh): 5 8,05 (d, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,26 (d, 2H), 2,70 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 82
Figure imgf000084_0003
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)benzoato de met¡lo (Compuesto 82)
Etapa A: 2-bromo-6-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-3-fluorobenzoato de met¡lo. Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 96. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 5 %-25 % como eluyente (88 mg, 53 % de rend¡m¡ento).
Etapa B: 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)benzoato de met¡lo. Véase la etapa C de la preparac¡ón del compuesto 69. Pur¡f¡cado por cromatografía sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 5 %-25 % como eluyente para dar el compuesto 82 en forma de un ace¡te ¡ncoloro (13,2 mg, 11 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 457, 459, 461 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,04 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 83
Figure imgf000084_0004
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)carbamato de terc-but¡lo (Compuesto 83) Etapa A: Preparac¡ón de (2-bromo-6-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-3-fluorobenc¡l)carbamato de ferc-but¡lo. Se preparó 2-bromo-6-((d¡fluoromet¡l)t¡o)-3-fluorobenzon¡tr¡lo med¡ante un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparación del compuesto 98. Una solución de 2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-benzonitrilo (45 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con dimetilsulfonioboranuide (46,6 pl, 0,48 mmol) y se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 1 ml de MeOH y 0,8 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a 50 °C. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 2 ml de NaHCO3 saturado y después se concentró a presión reducida. El residuo se solubilizó con 10 ml de CH2Ch/agua 1:1. La mezcla bifásica se trató con carbonato de ferc-butoxicarbonilo ferc-butilo (34,8 mg, 0,16 mmol) y se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con alcohol isopropílico al 30% en CHCh 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-30 % como eluyente para dar el producto deseado (56 mg, 91 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 286, 288 [MH+-CO2-C4H8].
Etapa B: Preparación de ferc-butil-(2-bromo-6-((difluorometil)sulfonil)-3-fluorobencil)carbamato. Se siguió un procedimiento similar al de la etapa E del ejemplo de referencia 1. LCMS ESI (+) m/z 362, 364 [MH+-C4Ha]. Etapa C: Preparación de ferc-butil-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((difluorometil)sulfonil)bencil)carbamato: Se siguió un procedimiento similar al de la etapa F del ejemplo de referencia 1. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-30 % para dar el compuesto 83 en forma de una película transparente (51 mg, 51 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 488, 490, 492 [MH+-C4Ha]; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,62 (t a, 1H), 5,22 (s a, 1H), 4,95 (d, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 84
Figure imgf000085_0001
7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)isobenzofuran-1(3H)-ona (Compuesto 84)
Etapa A: Preparación de [2-bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-feninmetanol. Se siguió un procedimiento similar al de la etapa D del ejemplo de referencia 1. LCMS ESI (+) m/z 269, 271 (M+H-16).
Etapa B: Preparación de 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona. Se trató una solución de [2 -bromo-6-(difluorometilsulfanil)-3-fluoro-fenil]metanol (51 mg, 0,18 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,8 ml) con cianuro de cobre (I) (19,1 mg, 0,21 mmol) y se agitó a 160 °C por irradiación con microondas durante 35 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente en fase inversa mediante inyección de la solución de reacción. Se usó 10 %-70 % de CHaCN/agua como eluyente para dar 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (18 mg, 0,08 mmol, 43 % de rendimiento). LCm S ESI (+) m/z 235 (M+H).
Etapa C: Preparación de 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona. Se trató una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (60,3 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0°C con 4-(difluorometilsulfanil)-7-fluoro-3H-isobenzofuran-1-ona (18 mg, 0,08 mmol) y se dejó en agitación 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 1 M y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10% -40% proporcionando 4-((difluorometil)sulfonil)-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (19 mg, 0,07 mmol, 92 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 265 (M-H).
Etapa D: Preparación de 7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)isobenzofuran-1(3H)-ona: Se siguió un procedimiento similar al de la etapa F del ejemplo de referencia 1. Se usó bicarbonato de sodio en lugar de bicarbonato de potasio. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 5 %-30 % para dar el compuesto 84 en forma de un sólido de color blanco (21,7 mg, 78 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+H); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 8,07 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,61 (d, 2H).
Ejemplo de referencia 85
(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fenil)metanam¡na (Compuesto 85): Se trató una solución de (2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benc¡l)carbamato de ferc-butilo (49 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (1 ml) a 25 °C con 0,5 ml de TFA. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida. El residuo se solubilizó con 15 ml de alcohol isopropílico al 30 %/CHCl3 y se vertió en 10 ml de NaHCO3 saturado. La fase orgánica se separó y la acuosa se volvió a extraer con alcohol isopropílico al 30%/CHCl3 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto 85 en forma de una película transparente (35 mg, 87 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 444, 446, 448 (M+H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6 ,66 (t, 1H), 4,45 (s a, 2H).
Ejemplo de referencia 86
Figure imgf000086_0001
N-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfonil)benc¡l)acetam¡da (Compuesto 86 ): Una solución de (2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfonil)fen¡l)metanam¡na (15,4 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (9,6 |jl, 0,07 mmol) en diclorometano (1 ml) a 25 °C se trató con anhídrido acético (4,0 jl, 0,04 mmol) y se agitó a 25 °C hasta que se completó según LCMS (~1 hora). La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 %/CHCl33x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto 86 en forma de un sólido de color blanco (16,7 mg, 99 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 486, 488, 490 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6 ,66 (t, 1H), 6,11 (s a, 1H), 5,05 (d, 2H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 87
Figure imgf000086_0002
(3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1,2-fen¡leno)d¡metanol (Compuesto 87): Se trató una solución de 7-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0 °C con hidruro de litio y aluminio (1 , 0 M en THF, 0 ,1 ml, 0,10 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se realizó el tratamiento añadiendo solución al 20 % de tartrato de potasio y sodio (1 ml), agitando durante 20 min y concentrando después la mezcla de reacción para eliminar el THF. La mezcla de reacción restante se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropílico/CHCl33x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10 %-50 % para dar el compuesto 87 en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 49% de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 379, 381 (M+H-16); RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 8 8,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,46 (t, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,01 (d, 2H), 3,01 (t, 1H), 2,76 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 88
Figure imgf000086_0003
7-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-ol (Compuesto 88): Se trató una solución de 7-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (20 mg. 0.05 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) a 0 °C con h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o (1.0 M en THF. 0.1 ml. 0.10 mmol) y se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas. Se real¡zó el tratam¡ento añad¡endo soluc¡ón al 20 % de tartrato de sod¡o y potas¡o (1 ml). ag¡tando durante 20 m¡nutos y concentrando después la mezcla de reacc¡ón para el¡m¡nar el THF. La mezcla de reacc¡ón restante se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con /so-propanol/CHCh 3x10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO^ se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 10%-50% para dar el compuesto 88 en forma de un sól¡do transparente (0.8 mg. 4 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 377. 379 (M+H-16); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 7.89 (d. 1H). 7.03 (m. 1H). 6.97-6.94 (m. 2H). 6.80 (m. 1H). 6.67 (m. 1H). 6.20 (t.
1H). 5.57 (m. 1H). 5.39 (d. 1H). 3.33 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 89
Figure imgf000087_0001
(2-bromo-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)metanol (Compuesto 89): Preparado por un conjunto de proced¡m¡entos análogo al del¡neado en la preparac¡ón del compuesto 102. LCMS ESI (+) m/z 478. 480 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz. CDCla): 8 8.01 (d. 1H). 7.63-7.55 (m. 2H). 7.41-7.38 (m. 1H). 7.28 (m. 1H). 6.90 (d.
1H). 6.47 (t. 1H). 5.26 (d. 2H). 2.73 (t. 1H).
Ejemplo de referencia 90
Figure imgf000087_0002
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 90)
Etapa A: 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: Se trató una soluc¡ón de 4-fluoro-7-met¡lsulfan¡l-¡ndan-1-ona (88 mg. 0.45 mmol) en metanol (2.2 ml) a 25 °C con boroh¡druro sód¡co (25 mg. 0.67 mmol) y se ag¡tó a 25 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 1 ml de agua. Los volát¡les se el¡m¡naron por concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto resultante se usó de forma ¡nmed¡ata s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) m/z 181 (M+H-16).
Etapa B: 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: Se d¡solv¡ó 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1 -ol (0.45 mmol) en d¡clorometano (2.2 ml) y se trató con ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (301.5 mg. 1.35 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 25 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaOH 1 N y se extrajo con CH2Ch 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad (35 mg. 34 % de rend¡m¡ento). El producto resultante se usó de forma ¡nmed¡ata s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMs ESI (+) m/z 213 (M+H-16).
Etapa C: 4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: Una suspens¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (12 mg. 0.05 mmol). 3-cloro-5-fluoro-fenol (7.6 mg. 0.05 mmol) y b¡carbonato de ces¡o (11.1 mg. 0.06 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (0.5 ml) se calentó a 145 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando EtOAc/hexano al 20 %-60 % para dar el compuesto 90 en forma de una película f¡na (4.9 mg. 26 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 339.
341 (M+H-16); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 8 7.80 (d. 1H). 6.95 (d. 1H). 6.93 (m. 1H). 6.84-6.82 (m. 1H). 6.66 (m.
1H). 5.68 (m. 1H). 3.64 (d. 1H). 3.20 (s. 3H). 3.15-3.06 (m. 1H). 2.83 (m. 1H). 2.53-2.43 (m. 1H). 2.27-2.18 (m.
1H).
Ejemplo de referencia 91
Figure imgf000088_0001
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-(et¡lsulfonil)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 91): Se siguió un conjunto de procedimientos análogo para la preparac¡ón del compuesto 90. En la etapa A, se sust¡tuyó el yodometano con yodoetano. En la etapa F, la mezcla de reacción se purificó directamente en fase inversa mediante inyección de la solución de reacción. Se usó 20 %-80 % de CH3CN/agua como eluyente. LCMS ESI (+) m/z 353, 355 (M-OH); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 7,74 (d, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6 ,66 (m, 1H), 5,65-5,60 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 92
Figure imgf000088_0002
3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluoromet¡l)-6-(metilsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 92)
Etapa A: 2-bromo-3-(d¡fluoromet¡l)-1,4-d¡fluoro-benceno: Se trató una solución de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldehído (5 g, 22,6 mmol) en diclorometano (113 ml) a 0 °C con trifluoruro de dietilaminoazufre (7,17 ml, 54.3 mmol). Se retiró el baño de hielo de la mezcla de reacción resultante y esta se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición cuidadosa de 60 ml de NaHCO3 acuoso saturado (se produjo evolución de CO2). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se añadió otra porción de 30 ml de NaHCO3 acuoso saturado y la reacción se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl23 x 40 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 2 -bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluoro-benceno. El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa B: 2-(d¡fluoromet¡l)-3,6-d¡fluorobenzon¡tr¡lo: Se trató una solución de 2-bromo-3-(difluorometil)-1,4-difluorobenceno (5,12 g, 21,1 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (42 ml) con cianuro de cobre (I) (2,45 g, 27,4 mmol) y se agitó a 180 °C durante 1 hora y 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de éter. La suspensión resultante se filtró a través de celite. El filtrado se vertió en 500 ml de agua, se separó y se extrajo con Et2O 3 x 70 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 50 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando C^C^/hexano al 20 %-70 %. El producto es un sólido de color blanco que puede sublimar tras exposición prologada a alto vacío (3,0 g, 15,9 mmol, 76 % de rendimiento).
Etapa C: 2-(d¡fluorometil)-3-fluoro-6-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo: A una solución de 2-(difluorometil)-3,6-difluorobenzonitrilo (5,27 g, 27,9 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se le añadió metilsulfanilsodio (2,05 g, 29.3 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 8 horas y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (50 ml) y MTBE (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2-(difluoromet¡l)-3-fluoro-6-met¡lsulfanil-benzon¡tr¡lo (6 g, 27,6 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Como alternativa, se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10%-35%. LCMS ESI (+) m/z 218 (M+H).
Etapa D: 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-6-metilsulfon¡l-benzon¡tr¡lo: Una suspensión de 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfanil-benzonitrilo (6,3 g, 29 mmol), Oxone® (53,56 g, 87,01 mmol) en acetonitrilo (70 ml) y agua (35 ml) se agitó a 56 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con MTBE (200 ml). Se eliminó el disolvente volátil del filtrado a presión reducida. La solución resultante se extrajo con MTBE (400 ml), se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en hexano/MTBE 2:1 (150 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido de color blanco resultante se recogió por filtración y se secó para dar 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-met¡lsulfon¡lbenzonitrilo (4,46 g, 17,9 mmol, 62 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H).
Etapa E: 3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluorometil)-6-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo: Una solución de 2-(difluorometil)-3-fluoro-6-metilsulfonil-benzon¡tr¡lo (150 mg, 0,6 mmol), 3-cloro-5-fluoro-fenol (88,2 mg, 0,6 mmol) y bicarbonato de cesio (116,7 mg, 0,6 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua que contenía 1 ml de NaOH 1 M y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10%-40% como eluyente para dar el compuesto 92 en forma de un sólido de color blanco (121 mg, 53 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 393, 395 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 8,29-8,25 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 93
Figure imgf000089_0001
2-(d¡fluoromet¡l)-3-(3.5-d¡fluorofenoxi)-6-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 93): El producto se preparó de forma similar de acuerdo con la etapa E en la síntesis del compuesto 92 usando 3,5-difluorofenol como el componente fenol. LCMS ESI (+) m/z 377 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,29-8,25 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,80 (tt, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 94
Figure imgf000089_0002
3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluorometil)-6-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 94): El producto se preparó de forma similar de acuerdo con la etapa E en la síntesis del compuesto 92 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo como el componente fenol. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 88,34-8,30 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,36 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 95
Figure imgf000089_0003
3-fluoro-5-((5-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 95)
Etapa A: 8-bromo-5-hidrox¡-tetral¡n-1-ona: La cristalería se secó a la llama antes de la reacción. Se trató una solución de 8-bromo-5-metoxi-tetralin-1-ona (510,2 mg, 2 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) con tricloruro de aluminio (1173,4 mg, 8 ,8 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 85 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en 34 ml de HCl 10 % y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 22 ml de CH2Cl2 y se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró a través de celite para eliminar los materiales insolubles de color negro para dar 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona (198 mg de producto en bruto), que se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 241.243 (M+H).
Etapa B: 3-(8-bromo-1-oxo-tetral¡n-5-il)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una suspensión de 3,5-difluorobenzonitrilo (211,2 mg, 1,52 mmol), 8-bromo-5-hidroxi-tetralin-1-ona (183 mg, 0,76 mmol) y bicarbonato de cesio (161,9 mg, 0,83 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (3,0 ml) se agitó a 150 °C por irradiación con microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (71,5 mg producto en bruto). El producto se aisló en forma de una mezcla de derivados de bromo y des-bromo y se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 360, 362 (M+H).
Etapa C: 3-fluoro-5-((4-(met¡lsulfon¡l)-5-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una solución de 3-(8-bromo-1-oxo-tetralin-5-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (51,5 mg, 0,14 mmol), sal sódica del ácido metanosulfínico (16,1 mg, 0,16 mmol) y yoduro de cobre (I) (136,2 mg, 0,7 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) se calentó a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción, mientras se agitaba vigorosamente, se diluyó con 4 ml de Et2O y después se diluyó con 2 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a través de celite y la torta de filtro se aclaró extensamente con Et2O. El filtrado se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 10%-50% para dar 3-fluoro-5-((4-(metilsulfonil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)benzonitrilo (31,8 mg, 0,15 mmol, 62 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Etapa D: 3-fluoro-5-((5-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-1-il)ox¡)benzon¡tr¡lo: Se siguió un procedimiento similar al de la etapa C del ejemplo de referencia 90. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano al 20 %- 60 % para dar el compuesto 95 en forma de una película fina (10 mg, 84 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 8 7,98 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 96
Figure imgf000090_0001
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-yodobenzon¡tr¡lo (Compuesto 96)
Etapa A: Preparación de ácido 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzoico: Se combinó ácido 2-bromo-3-fluoro-benzoico (7,5 g, 34,3 mmol) con acetato de paladio (II) (384 mg, 1,7 mmol), yodo (8,7 g, 34,3 mmol), diacetoxi yodobenceno (11,0 g, 34,3 mmol) y d Mf (165 ml). La suspensión resultante se calentó a 120 °C durante 28 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se concentró para eliminar la mayor parte del DMF, después se vertió el residuo en HCl 0,1 M (dando como resultado pH <3) y se extrajo con Et2O. Se añadió Na2S2O3 sólido para disipar algo del color de yodo. Tras la separación, la capa acuosa se lavó tres veces con Et2O (100 ml cada vez), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 1 M para eliminar el color púrpura presente. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se solidificó tras permanecer al vacío (8 g, 67 %).
Etapa B: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzamida: Se disolvió ácido 2-Bromo-3-fluoro-6-yodobenzoico (2,33 g, 6,76 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a 0 °C. La solución se trató con DMF (10 gotas) seguido de la adición gota a gota de cloruro de tionilo (1,0 ml, 10,1 mmol), después se agitó durante 10 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar a 0 °C y se trató con hidróxido de amonio concentrado (5 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con el baño y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío después se volvió a disolver en NaHCO3 saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar un sólido de color blanco (2,20 g, 94%).
Etapa C: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzon¡tr¡lo: Se suspendió 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzamida (10 g, 29 mmol) en oxicloruro de fósforo (41 ml), se trató con trietilamina (12,2 ml, 87,2 mmol), después la mezcla se calentó a 75 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente con el baño y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para retirar el exceso de POCl3, después el residuo semiseco se trató con hielo y algo de agua. La mezcla se agitó hasta que se fundió el hielo y el sólido de color beis se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire (8,04 g, cuant.).
Etapa D: Preparación de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-yodobenzon¡tr¡lo (Compuesto 96): Se combinó 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzonitrilo (25,2 mg, 0,08 mmol) con 3-cloro-5-fluorofenol (11 mg, 0,08 mmol) y carbonato potásico 325 mesh (13 mg, 0,09 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml). La mezcla se calentó a 210 °C en un reactor de microondas Initiator® durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con Et2O y agua, después se separó. La fase acuosa se lavó con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con Na2CO3 al 10 %, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió en fase inversa sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de MeCN/agua. El primer material eluido de la columna se concentró al vacío, después el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto 96 (10 mg, 27 %). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,85 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,93­ 6,90 (m, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 97
Figure imgf000091_0001
2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno (Compuesto 97)
Etapa A: Preparación de 2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-nitro-1-(tr¡fluoromet¡l)benceno: Se trató 1,3-dicloro-2-nitro-4-(trifluoromet¡l)benceno (0,50 g, 1,9mmol) con carbonato de cesio (1,25 g, 3,9 mmol) y se suspendió en NMP (4 ml). La suspensión se enfrió a 0 °C y se trató con 3-fluoro-5-clorofenol (282 mg, 1,9 mmol) disuelto en NMP (2 ml). La mezcla se agitó mientras el baño de hielo se calentaba a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se separó el Et2O. La capa acuosa se lavó con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con Na2CO3 al 10%, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material se cromatografió en S¡O2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano y las fracciones que contenían el material deseado se concentraron al vacío hasta un sólido de color blanco (125 mg, 17 %).
Etapa B: Preparación de 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na: Se disolvió 2-cloro-4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-nitro-1-(tr¡fluoromet¡l)benceno (110 mg, 0,30 mmol) en etanol al 95 % (2 ml) y se trató con cloruro de estaño (II) pentahidrato (335 mg, 1,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 55 horas. La mezcla se concentró al vacío, después se volvió a disolver en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con NaOH al 10%, agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un aceite de color claro (105 mg, cuant.).
Etapa C: Preparación de 2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno (Compuesto 97): Se disolvió 2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-(trifluoromet¡l)an¡l¡na (102 mg, 0,30 mmol)) en dioxano (0,7 ml), se diluyó con HCl concentrado (0,7 ml), después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una solución de nitrito sódico (21 mg, 0,30 mmol) en agua (50 pl) gota a gota, después se agitó durante 15 minutos tras la adición. El intermedio de diazonio se trató con una solución enfriada (0 °C) de bromuro de cobre (I) (52 mg, 0,36 mmol) disuelto en HCl 6 N (0,34 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se calentó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió con agua y acetato de etilo y la capa acuosa se separó de la capa orgánica oscura. La capa orgánica se lavó varias veces con NH4Cl saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 97 en forma de un aceite incoloro (55 mg, 45%). RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 57,68 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 98
Figure imgf000091_0002
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 98)
Etapa A: Preparación de etanotioato de S-(3-bromo-2-ciano-4-fluorofen¡lo): 2-bromo-3-fluoro-6-yodobenzonitrilo [Compuesto 96, etapa C] (6,5 g, 19,9 mmol) y Xantphos (1,38 g, 2,39 mmol) se suspendieron en tolueno/acetona 2:1 (80 ml). La mezcla se roció con argón, después se trató con tris(d¡benc¡lidenoacetona)d¡palad¡o (1,0 g, 1,1 mmol) y etanotioato de potasio (2,84 g, 24,9 mmol). La mezcla se cerró herméticamente en atmósfera de argón y se calentó a 70 °C durante 3 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró a través de celite, los sólidos retenidos se lavaron con cloruro de metileno y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexano. Todas las fracciones (incluyendo los materiales de Rf superior e inferior) que contenían el material deseado se recogieron y se concentraron hasta un sólido de color marrón oscuro en bruto (4,0 g, 73 %). Este material se usó sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-mercaptobenzonitr¡lo: Se disolvió etanotioato de S-(3-bromo-2-ciano-4-fluorofenilo) (4,0 g, 14,6 mmol) en THF (130 ml) y la solución se roció con gas argón durante 10 minutos. se añadió hidróxido de amonio concentrado (15 M, 18 ml) y la solución resultante se roció durante otros 5 minutos, después se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío después se volvió a disolver en Et2O y un poco de agua mas NH4OH al 10 % para ajustar a pH 10. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con Et2O. La capa acuosa se ajustó a pH 2 con KHSO41 M, después se extrajo tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color castaño (1,92 g, 56 %).
Etapa C: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-((tr¡fluorometil)t¡o)benzon¡tr¡lo: Se disolvió 2-bromo-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrilo (1,92 g, 8,3 mmol) en DMF (11 ml) y se trató con dicloruro de metil viológeno (213 mg, 0,83 mmol) y trietilamina (2,9 ml, 20,7 mmol). Esta solución se enfrió a -78 °C y el exceso de gas trifluorometilyoduro (18,5 g) se condensó en la solución. El recipiente de reacción se cerró herméticamente, se calentó directamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió a -78 °C, se abrió cuidadosamente y los reactivos volátiles se eliminaron con corriente vigorosa de nitrógeno a través de la solución. La mezcla se vertió en NaCl saturado, se diluyó con Et2O y se separó. La fase acuosa se lavó tres veces con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre SO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 2-bromo-3-fluoro-6-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo (2,46 g, cuant.).
Etapa D: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo: Se disolvió 2-bromo-3-fluoro-6-((trifluorometil^io^enzonitrilo (145 mg, 0,48 mmol) en una mezcla de MeCN, CCU y agua (1:1:2, 4,8 ml), después se añadieron cloruro de rutenio (III) (3 mg, 0,01 mmol) y peryodato sódico (310 mg, 1,45 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno recién preparado. Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un pequeño lecho de Florisil® (humedecido previamente con cloruro de metileno). El medio filtrante se lavó con cloruro de metileno, después los filtrados combinados se concentraron al vacío hasta un sólido de color blanco (145 mg, cuant.).
Etapa E: Preparación de 2 -bromo-3-(^ :cjQrQ-5-fiu^:Qfen^<ij-6-((trrfiû :Qmetir)suJfQnjr)ben^3njtrjto_(GQmEuestQ 98): Se combinó 2-bromo-3-fluoro-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (26 mg, 0,08 mmol) con bicarbonato sódico (13 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de 3-cloro-5-fluorofenol (11 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml) gota a gota a la suspensión fría. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, después se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano para dar el compuesto 98 en forma de un sólido de color blanco que fluye libremente (22,7 mg, 62%). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 456, 458; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,12 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 99
Figure imgf000092_0001
2-bromo-3-(3-c¡anofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 99): Preparado de forma similar a la descrita en el compuesto 98, etapa E utilizando 3-hidroxibenzonitrilo (52 %). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 448, 450; RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,12 (d, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 100
Figure imgf000092_0002
2-bromo-3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 100): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 98, etapa E utilizando 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (>90 %). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 466, 468; RMN 1 H (400 MHz, CDCls): 88,17 (d, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 101
Figure imgf000092_0003
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzaldehído (Compuesto 101)
Etapa A: Preparación de 2-bromo-3-fluoro-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzaldehído: 2-bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfoni^benzonitrilo (500 mg, 1,5 mmol) [Compuesto 98, Etapa D] se disolvió en diclorometano (8 ml) y se enfrió a 0 °C. La solución se trató lentamente con una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en heptano, 1,81 ml, 1,81 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 horas. Se añadió más hidruro de diisobutilaluminio (1 M en heptano, 0,3 ml, 0,3 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas más. La reacción se interrumpió a 0 °C mediante la adición de HCl 1 N frío (8 ml). La suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido y el precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó, el extracto acuoso se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (458 mg, 90 %).
Etapa B: Preparación de 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzaldehído: Se trató 2-bromo-3-fluoro-6-(trifluorometilsulfonil)benzaldehído (458 mg, 1,37 mmol) con bicarbonato sódico (230 mg, 2,73 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (210 mg, 1,44 mmol) y los sólidos se suspendieron en acetonitrilo (4 ml), después la mezcla se agitó a 50 °C durante 20 horas. La reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno, después se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con K2CO3 al 10 %, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo claro. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 101 en forma de un aceite incoloro (525 mg, 83%). RMN 1 H (400 MHz, CDCh):8 10,31 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 102
Figure imgf000093_0001
^-bromo^-P-cloro^-fluorofenoxO^-fflrifluorometiDsulfomDfeniDmetanol (Compuesto 102): Se disolvió 2-bromo-3-^-cloro^-fluoro-fenoxi^^trifluorometilsulfoni^benzaldehído [Compuesto 101] (16,5 mg, 0,04 mmol) en EtOH al 95 % (0,5 ml) y se trató con borohidruro sódico (2,7 mg, 0,07 mmol) en una única porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se inactivó con HCl 1 N (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con Et2O y se separó. El extracto acuoso se lavó con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se trituró en hexanos/cloruro de metileno y el sólido resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó al aire para dar el compuesto 102 (8 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,77 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 103
Figure imgf000093_0002
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)etan-1-ol (Compuesto 103): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzaldehído [Compuesto 101] (23 mg, 0,05 mmol) en THF (0,2 ml), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una solución de dimetilcinc (1 M en heptano, 0,22 ml, 0,22 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 25 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a HCl frío 1 N (1 ml). Después de agitar durante varios minutos, la capa acuosa se ajustó a pH 8-9 con NaHCO3 saturado. La suspensión acuosa se extrajo tres veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con hexano/acetato de etilo 20:1 para dar el compuesto 103 en forma de un sólido de color blanco (8,7 mg, 36 %). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 475, 477; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,11 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,38 (d, 1H), 1,81 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 104
Figure imgf000094_0001
1-í2-bromo-3-í3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-íítr¡fluoromet¡l)sulfonil)fen¡l)etan-1-ona (Compuesto 104): Se disolvió 1-[2-bromo-3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]etan-1-ol (10 mg, 0,02 mmol) [Compuesto 103] en cloruro de metileno (0,2 ml) y se trató con peryodinano de Dess-Martin (11,5 mg, 0,03 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y tiosulfato sódico acuoso al 10 %, después se agitó durante 10 minutos. El extracto acuoso se lavó tres veces con Et2O y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto 104 en forma de un semisólido (11 mg, cuant.). LCMS ESI (-) m/z (M-H) 473, 475; LCMS ESI (+) m/z (M+H) 474,8 / 476,7; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,97-7,94 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,80­ 6,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 105
Figure imgf000094_0002
Ácido 3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-c¡ano-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzo¡co (Compuesto 105): Se combinó 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzaldehído (44 mg, 0,10 mmol) [Compuesto 101] con cianuro de cobre (I) (8 ,6 mg, 0,1 mmol) en NMP (0,5 ml), se purgó burbujeando gas argón, después la mezcla se calentó a 190 °C durante 60 minutos en el reactor de microondas Initiator®. Después del enfriamiento, se eliminó la mayoría del NMP en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó cinco veces con agua, NaCI saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 105 en forma de un sólido de color castaño (45 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 424, 426; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,35 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,89­ 6 ,86 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 106
Figure imgf000094_0003
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)etan-1-ona oxima (Compuesto 106): Se combinó clorhidrato de hidroxilamina (16 mg, 0,23 mmol) con acetato sódico (18,6 mg, 0,23 mmol) y se añadió una solución de 1-[2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-6-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l]etanona [Compuesto 104] (45 mg, 0,09 mmol) disuelta en EtOH al 95 % (0,9 ml), después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó usando una corriente de gas nitrógeno y el residuo se diluyó con Na2CO31 M y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta una película incolora para dar el compuesto 106 en forma de un aceite de color amarillo claro (44 mg, cuant.). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 492, 494; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,95-7,94 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96­ 6,95 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 107
Figure imgf000095_0001
2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfonil)benzaldehído oxima (Compuesto 107): Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,8 mg, 0,08 mmol) a una suspensión de acetato sódico (6 ,8 mg, 0,08 mmol) y 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(tr¡fluorometilsulfon¡l)benzaldehído [Compuesto 101] (16 mg, 0,03 mmol) en EtOH al 95 % (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno, después se diluyó con Na2CO31 M y acetato de etilo. Tras la separación de las capas, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y concentraron al vacío para dar el compuesto 107 en forma de una película incolora (23 mg, cuant.). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 108
Figure imgf000095_0002
2-((2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benc¡l)am¡no)etan-1-ol (Compuesto 108): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluoromet¡lsulfon¡l)benzaldehído [Compuesto 101] (10 mg, 0,02 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,1 ml) y se trató con etanolamina (1,4 pl, 0,02 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (14 mg, 0,06 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl al 10 % hasta que se acidificó la mezcla (pH <2). Esta mezcla se agitó durante 1 hora, después se volvió a ajustar a pH 8-9 con NaHCO3 saturado y se diluyó con Et2O y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 108 en forma de un aceite incoloro (3 mg, 29 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 506, 508; RMN 'H (400 MHz, CDCl3): 8 8,07 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,97 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 109
Figure imgf000095_0003
1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanam¡na (Compuesto 109): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(trifluoromet¡lsulfon¡l)benzaldehído (30 mg, 0,06 mmol) [Compuesto 101] en ortoformiato de trimetilo (0,3 ml) y se trató con clorhidrato de metilamina (4,4 mg, 0,07 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (17 pl, 0,06 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se trató con MeOH (0,25 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (41 mg, 0,19 mmol) y se agitó durante 3 días. La reacción se trató con borohidruro sódico (10 mg) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl al 10 % hasta que la mezcla se acidificó (pH < 2). Esta mezcla se agitó durante 1 hora, se volvió a ajustar a pH 8-9 con NaHCO3 saturado después se diluyó con Et2O y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 109 en forma de un aceite incoloro (2 mg, 7 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 476, 478; RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 8 8,06 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 110
Figure imgf000096_0001
N-benc¡l-1-(2-bromo-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)metanamina (Compuesto 110): Se disolvió 2-bromo-3-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-6-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzaldehído (44 mg, 0,10 mmol) [Compuesto 101] en 1,2-dicloroetano (0,4 ml) y se trató con bencilamina (11 pl, 0,10 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (61 mg, 0,29 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se eliminó usando una corriente de gas nitrógeno. El producto en bruto se cromatografió sobre SO 2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 110 en forma de un sólido de color blanco (14,8 mg, 27 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 552, 554; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,04 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,96 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 111
Figure imgf000096_0002
2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo Compuesto 111)
Etapa A: Preparación de 2-cloro-3-fluoro-6-mercaptobenzonitr¡lo: Se roció 2-cloro-3,6-difluoro-benzonitrilo (7,35 g, 42,4 mmol) en DMF (38 ml) con gas nitrógeno durante 5 minutos, se enfrió a 0 °C y se trató con sulfuro de sodio (3,47 g, 44,5 mmol). La suspensión de color amarillo se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y NH4OH 1 M. Tras la separación, la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con KHSO4 al 10 %, después se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un aceite de color amarillo claro (6,1 g, 75 %).
Etapa B: Preparación de 2-cloro-3-fluoro-6-((tr¡fluorometil)t¡o)benzon¡tr¡lo: Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-6-mercaptobenzonitrilo (6,1 g, 32 mmol) en DMF (42 ml) y se trató con dicloruro de metil viológeno (0,42 g, 1,6 mmol). Esta suspensión se enfrió a -78 °C, se trató con trietilamina (11,3 ml, 81 mmol), después se condensó gas trifluorometilyoduro (5,2 g) en la solución. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó directamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El recipiente de reacción se abrió cuidadosamente, después se eliminaron los reactivos volátiles con corriente vigorosa de nitrógeno en la solución. La mezcla se vertió en NaCl saturado, se diluyó con Et2O y se separó. La fase acuosa se lavó tres veces con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite oscuro (4,9 g). El producto en bruto se cromatografió sobre S¡O2, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El producto deseado se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (3,0 g, 37 %).
Etapa C: Preparación de 2-cloro-3-fluoro-6-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo: Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-6-((trifluorometil)t¡o)benzon¡tr¡lo (0,38 g, 1,5 mmol) en una mezcla de MeCN, CCU y agua (relación de volumen 1:1:2, 15 ml) y se añadió cloruro de rutenio (III) (9,1 mg, 0,04 mmol). Se añadió peryodato de sodio (0,94 g, 4.4 mmol) en una única porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno recién preparado. Los extractos combinados se pasaron a través de una capa de Florisil® (humedecida previamente con cloruro de metileno). El lecho se lavó con cloruro de metileno, después los filtrados incoloros combinados se concentraron suavemente al vacío hasta un aceite oscuro. El producto en bruto se cromatografió sobre S¡O2, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano. Se obtuvo el producto en forma de un aceite claro que formó un sólido de color blanco después de un periodo de reposo (145 mg, 33 %).
Etapa D: Preparación de 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-6-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo: Se combinó 2-cloro-3 -fluoro-6 -((trifluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (1,08 g, 3,75 mmol) con bicarbonato sódico (573 mg, 6,82 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió 3-cloro-5-fluoro-fenol (0,5 g, 3.4 mmol) a la suspensión y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La reacción se diluyó con Na2CO3 al 10% y acetato de etilo, después se separó. La capa orgánica se lavó tres veces con Na2CO3 al 10 %, NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 111 en forma de un aceite incoloro (339 mg, 21 %). LCMS ESI (+) m/z (M+NH4) 431, 433; RMN 1 H (400 MHz, CDCI3): 88,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 112
Figure imgf000097_0001
2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzaldehído (Compuesto 112): Se disolvió 2-cloro-3-(3-doro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo [Compuesto 111] (339 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (5 ml) y se enfrió a -20 °C. La solución se trató gota a gota con hidruro de diisobutilaluminio 1 M en heptanos (0,9 ml, 0,9 mmol) y se agitó a -20 °C durante 90 minutos, después se calentó a 0 °C y se agitó durante 90 minutos. La reacción se interrumpió a 0 °C mediante la adición gradual de HCl al 10 % (aprox. 3 ml), después se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y agua, después se separó. La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCÜ3 medio saturado, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo. El producto de elución temprana se recogió y se concentró para dar el compuesto 112 en forma de un aceite incoloro (67 mg, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 10,43 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 113
Figure imgf000097_0002
1- (2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-N-metilmetanamina (Compuesto 113): Se disolvió 2- cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído [Compuesto 112] (20 mg, 0,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,15 ml) y se trató con clorhidrato de metilamina (3,6 mg, 0,05 mmol), N,N-diisopropiletilamina (9,2 |jl, 0,05 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (30 mg, 0,14 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con HCl al 10 % y se agitó durante 20 minutos. El ácido se neutralizó con NaHCÜ3 saturado, después se diluyó la suspensión con cloruro de metileno y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 medio saturado, agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre SiO2, eluyendo con un gradiente escalonado de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 113 en forma de un aceite incoloro (9 mg, 41 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 432, 434; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,02 (d, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 114
Figure imgf000097_0003
N-(2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)bencil)-2-fluoroetan-1-amina (Compuesto 114): Se disolvió 2-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-6-((trifluorometil)sulfonil)benzaldehído [Compuesto 112] (20 mg, 0,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,15 ml) y se trató con clorhidrato de 2-fluoroetilamina (5,2 jl, 0,05 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (30 mg, 0,14 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con HCl al 10 % y se agitó durante 20 minutos. El ácido se neutralizó con NaHCÜ3 saturado, después se diluyó con cloruro de metileno y agua. Tras la separación, la fase acuosa se lavó dos veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 medio saturado, agua, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre SiO2, eluyendo con un gradiente escalonado de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 114 en forma de un aceite incoloro (5,9 mg, 25 %). LCMS ESI (+) m/z (M+H) 464, 466; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,02 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77­ 6,73 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,11-3,09 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 115
Figure imgf000098_0001
(S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 115)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: 3-cloro-5-((7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolan]-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na [preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referenc¡a 8 , etapa B ut¡l¡zando 3-cloro-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na ] (340 mg, 0,89 mmol) se d¡solv¡ó en acetona/agua 6:1 (4,4 ml) y se trató con p-toluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (22,4 mg, 0,090 mmol). La mezcla se calentó a 82 °C en una botella cerrada hermét¡camente durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró en una comente de gas n¡trógeno. El sól¡do resultante se d¡solv¡ó de nuevo en acetato de et¡lo y la fase orgán¡ca se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sól¡do de color blanco (300 mg, cuant.).
Etapa B: Preparac¡ón de (E,Z)-N-but¡l-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na: Se d¡solv¡ó 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (300 mg, 0,89 mmol) en benceno (10 ml) y se trató con but¡lam¡na (1,67 ml, 16,9 mmol) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,03 ml, 0,44 mmol), después la mezcla se calentó a reflujo a través de un purgador Dean-Stark durante 2,5 horas. El progreso de la reacc¡ón se s¡gu¡ó med¡ante RMN 1 H. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó de nuevo en acetato de et¡lo y NaHCO3 saturado, después se separó. La capa orgán¡ca se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un res¡duo pegajoso (355 mg). la RMN 1H de este mater¡al mostró que estaban presentes ambos ¡sómeros de ¡m¡na.
Etapa C: Preparac¡ón de 4-((5-clorop¡r, cuant.¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se trató (E,Z)-A/-but¡l-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡m¡na (150 mg, 0,38 mmol) con sulfato sód¡co (542 mg, 3,8 mmol), después se d¡solv¡ó MeCN seco (4,8 ml). La suspens¡ón se trató con Selectfluor® (338 mg, 0,95 mmol). El matraz y el condensador se lavaron con argón y se calentaron a 82 °C durante 5,5 horas en comente de argón, después se ag¡taron durante 9 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla se trató con ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,95 ml, 11,4 mmol) y se ag¡tó durante 20 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Toda la mezcla se concentró al vacío para el¡m¡nar los d¡solventes volát¡les. La suspens¡ón resultante se d¡luyó con acetato de et¡lo y agua, después se separó. La capa orgán¡ca se lavó con agua, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sól¡do. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có sobre SO 2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. El mater¡al deseado se recog¡ó y se concentró hasta un sól¡do de color blanco (91 mg, 63 %).
Etapa D: Preparac¡ón de (S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol: Se d¡solv¡ó 4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (89 mg, 0,24 mmol) en cloruro de met¡leno (1,1 ml), se trató con tr¡et¡lam¡na (0,07 ml, 0,48 mmol) y ác¡do fórm¡co (0,03 ml, 0,7 mmol), después se enfr¡ó hasta 0 °C. La soluc¡ón se trató con una soluc¡ón fría de RuCl(p-c¡meno)[(E,E)-Ts-DPEN] (1,5 mg) d¡suelto en cloruro de met¡leno (1,1 ml). La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó al refr¡gerador y se dejó reposar a 4 °C durante 60 horas. La mezcla se concentró al vacío y se cromatograf¡ó sobre SO 2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. El producto se concentró al vacío hasta un ace¡te ¡ncoloro. El ace¡te se d¡solv¡ó en cloruro de met¡leno y hexano y se volv¡ó a concentrar para dar el compuesto 115 en forma de un sól¡do de color blanco (64 mg, 70 %). La estereopureza era > 95 % de ee, según se determ¡nó med¡ante anál¡s¡s del éster de Mosher. LCMS ESI (+) m/z (M+H) 376, 378; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,50-8,49 (m, 1H), 8,36­ 8,35 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 3,62-3,40 (m, 3H), 3,22 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 116
Figure imgf000098_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 116)
Etapa A: Preparación de í3-bromo-4-fluorofen¡lWtr¡fluorometil)sulfano: Se condensó trifluorometilyoduro (2,84 g, 14,5 mmol) en una solución se contenía 3-bromo-4-fluorobencenotiol (1,00 g, 4,8 mmol), dicloruro de metil viológeno (l18 mg, 0,48 mmol) y Et3N (1,68 ml, 12,1 mmol) en DMF (6,4 ml) a -78 °C. El tubo cerrado de cierre hermético se tapó rápidamente con un tapón de teflón roscado y se cerró herméticamente. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 39 horas. La mezcla de reacción se enfrió a-78 °C y se abrió cuidadosamente, se vertió en salmuera (20 ml), se extrajo con Et2O (5 x 40 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (50 g SNAP, 16 CV, 1-20% de EtOAc/hexanos) proporcionando (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (1,2 g, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente, incoloro.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno: Se añadió peryodato de sodio (2,80 g, 13,1 mmol) de una vez a (3-bromo-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (1,20 g, 4,4 mmol) y RuCh (22,6 mg, 0,11 mmol) en MeCN (10 ml)/CCU (10 ml)/H2O (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 2-20 % de EtOAc/hexano) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (1,14 g, 85 %) en forma de un aceite transparente, incoloro que se convirtió en un sólido de color blanco después de un periodo de reposo. Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 116): Se añadió carbonato de cesio (358 mg, 1,1 mmol) de una vez a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (307 mg, 1,0 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) en NMP (3,0 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 116 (389 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 431 (M-H). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,30 (d, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 6,78-6,74 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 117
Figure imgf000099_0001
3-(2-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fenox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 117): Se añadió carbonato de cesio (38,0 mg, 0,12 mmol) a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (30,0 mg, 0,10 mmol) y 3-hidroxibenzonitrilo (14,0 mg, 0,12 mmol) en NMP (0,5 ml) y después se calentó a 50 °C durante 5 horas. Se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV) eluyendo con 20-100 % de MeCN/agua proporcionando el compuesto 117 (35,6 mg, 0,09 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite de color blanco. lCm S ESI (-) m/z 404 (M-H). Ejemplo de referencia 118
Figure imgf000099_0002
3-(2-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 118): Se añadió carbonato de cesio (46,0 mg, 0,14 mmol) de una vez a 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (40,0 mg, 0,13 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (20,0 mg, 0,14 mmol) en NMP (0,5 ml) y después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 30-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 118 (50 mg, 0,12 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Lc Ms ESI (-) m/z 422 (M-H).
Ejemplo de referencia 119
Figure imgf000100_0001
2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzonitr¡lo (Compuesto 119): Se añadió Pd(PPh3)4 (14,4 mg, 0,013 mmol) de una vez a Zn(CN)2 (8,8 mg, 0,08 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (54,0 mg, 0,13 mmol) en NMP (1,0 ml) en atmósfera de n¡trógeno, después se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cinco veces. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con Et2O (4 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 1-24% de EtOAc/hexano proporcionando el compuesto 119 (28,4 mg, 0,08 mmol, 60 %) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 379 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,35 (d, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,16-7,13 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 120
Figure imgf000100_0002
2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-5-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo_____ (Compuesto_____ 120): Se añadió tetrakis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (O) (12,8 mg, 0,01 mmol) de una vez a Zn(CN)2 (7,8 mg, 0,07 mmol) y 3-(2-bromo-4-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)fenoxi)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (47 mg, 0,11 mmol) en NMP (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno, después se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cinco veces. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con Et2O (4 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 20-100 % de MeCN/agua, 14 CV), después gel de sílice (10 g SNAP, 5-40 % de EtOAc/hexano, 14 CV) proporcionando el compuesto 120 (10 mg, 0,03 mmol, 24 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente que formó un sólido de color blanco después de un periodo de reposo. LCMS ESI (-) m/z 369 (M-H).
Ejemplo de referencia 121
Figure imgf000100_0003
2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)benzoato de metilo (Compuesto 121): Se añadió trietilamina (106 |jl, 0,76 mmol) gota a gota a una mezcla de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (110 mg, 0,25 mmol), Pd(OAc)2 (5,7 mg, 0,025 mmol) y 1,3-bis(difen¡lfosf¡no)propano (10,5 mg, 0,025 mmol) en DMF (1,5 ml) y MeOH (1,0 ml) que se había saturado con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó después a 80 °C a presión de un globo de monóxido de carbono durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 20-100 % de MeCN/agua, 16 CV) proporcionando el compuesto 121 (47 mg, 45 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro. LCMS ESI (-) m/z 411 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 88,58 (d, 1 H), 8,10-8,07 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,91-6,90 (m, 1 H), 6,77-6,73 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 122
Figure imgf000101_0001
(2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfonil)fen¡l)metanol (Compuesto 122): Se añadió DIBAL (1 M en heptanos, 174 pl, 0,17 mmol) gota a gota a 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzoato de metilo (24 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 hora. El exceso de DIBAL se inactivó mediante la adición cuidadosa de acetona (0,5 ml). La mezcla se diluyó con agua (2 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-55 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 122 (16 mg, 0,04 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Ejemplo de referencia 123
Figure imgf000101_0002
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzaldehído (Compuesto 123): Se añadió peryodinano de Dess-Martin (20 mg, 0,05 mmol, 1,5 equivalente) de una vez a (2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((trifluorometil)sulfon¡l)fen¡l)metanol (12 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en CH2Cl2 enfriado en hielo (0,5 ml) y se agitó durante 40 minutos. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado/Na2S2O3 1:1 (2 ml), se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAp , 14 CV, 7-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 123 (11 mg, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
Ejemplo de referencia 124
Figure imgf000101_0003
1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-(d¡fluorometil)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 124): Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (10 mg, 0,08 mmol) a 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)benzaldehído (5,0 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (0,2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 días en un matraz cerrado herméticamente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado (1 ml), se extrajo con MTBE (3 x 3 ml), se lavó con salmuera (3 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 2-20% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 124 (4,0 mg, 0,01 mmol, 75% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. r Mn 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,35-8,34 (m, 1 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,17-6,90 (m, 4 H), 6,82-6,78 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 125
Figure imgf000101_0004
2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzam¡da (Compuesto 125)
Etapa A: Preparación de ácido 2-í3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-íítr¡fluoromet¡l)sulfonil)benzo¡co: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (46 mg, 1,1 mmol, 10 equivalente) de una vez de 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometi^sulfoniObenzoato de metilo (45 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en THF/agua 4:1 (1,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con HCl 4 N (4 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) para proporcionar ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-5-((trifluorometi^sulfoniObenzoico (27,8 mg, 64 % de rendimiento) en forma de una espuma pegajosa de color blanco.
Etapa B: Preparación de 2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzam¡da (Compuesto 125): Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azol-[4,5-6]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡len]-N-met¡lmetanam¡n¡o, (HATU) (42,0 mg, 0,11 mmol) de una vez a una solución de ácido 2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)- 5-((trifluorometiOsulfoni^benzoico (22,0 mg, 0,055 mmol), NH4Cl (6,0 mg, 0,11 mmol) y N^-diisopropiletilamina (29 pl, 0,165 mmol) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 16 horas en un recipiente de reacción cerrado herméticamente. La purificación directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 125 (15,4 mg, 70 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,95 (d, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,21 (s a, 1 H), 7,15-7,12 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,02-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,01 (s a, 1 H).
Ejemplo de referencia 126
Figure imgf000102_0001
3-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-5-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l1propan-1-ol (Compuesto 126)
Etapa A: Preparación de 2-al¡l-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno: Se añadió alil(tributil)estannano (0,13 ml, 0,43 mmol) mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 2-bromo-1-(3-cloro^-fluoro-fenoxi^-^rifluorometilsulfoniObenceno (116 mg, 0,27 mmol) y tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (30,9 mg, 0,03 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente a un recipiente de microondas equipado con un septo en atmósfera de nitrógeno. Los septos se sustituyeron rápidamente con un tapón de microondas y se cerraron herméticamente bajo un manto de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MTBE (10 ml), después se agitó con KF saturado (10 ml) durante 30 minutos. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 0-25 % de EtOAc/hexano) proporcionando 2-al¡l-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno (95 mg, 0,24 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
Etapa B: Preparación de 3-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-5-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l1propan-1-ol (Compuesto 126): Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,4 M en THF, 0,25 ml, 0,10 mmol) gota a gota a 2-alil-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi^-^rifluorometilsulfoniÓbenceno (26,0 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a-10 °C seguido de la adición de NaOH 1 N (1 ml) y H2O2 al 30 % (100 pl) y se agitó durante 1 hora. La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice ( 10 g s Na P, 14 Cv , 12 - 10 0 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 126 (6 ,0 mg, 0,015 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Lc MS ESI (-) m/z 457 (M+HCO2"); Rm N 1 H (400 MHz, CDCla): 87,96 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 3,74­ 3,60 (m, 2 H), 2,91-2,87 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,40-1,37 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 127
Figure imgf000103_0001
2-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-5-(tr¡fluorometilsulfon¡l)fen¡l1etanol (Compuesto 127)
Etapa A: Preparación de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(tr¡fluoromet¡lsulfonil)-2-v¡n¡l-benceno: Se añadió tributil(v¡n¡l)estannano (0,05 ml, 0,17 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(trifluorometilsulfon¡l)benceno (64 mg, 0,15 mmol) y tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (17 mg, 0,01 mmol) en DMF (1 ml) en un recipiente de microondas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El septo se reemplazó rápidamente con una tapa de engarce y el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó después a 160 °C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla en bruto se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(tr¡fluoromet¡lsulfonil)-2-v¡n¡l-benceno (40 mg, 0,1 mmol, 67 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B: Preparación de 2-[2-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-5-(tr¡fluorometilsulfon¡l)fen¡l1etanol (Compuesto 127): Se añadió 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,4 M en THF, 0,8 ml, 0,32 mmol) gota a gota a 1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(trifluorometilsulfon¡l)-2-v¡n¡l-benceno (38,0 mg, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (0,20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Después se añadió la mezcla de reacción cuidadosa mente a agua helada (10 ml), MTBE (10 ml), NaOH 3 N (0,5 ml) y H2O2 al 30 % (100 pl) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 2-40% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 127 (9,0 mg, 0 ,02 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro. LCMS ESI (-) m/z 397 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,02 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 6,74-6,70 (m, 1 H), 3,98-3,93 (m, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,50-1,47 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 128
Figure imgf000103_0002
2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 128)
Etapa A: Preparación de (3-cloro-4-fluorofenil)(tr¡fluoromet¡l)sulfano: Se condensó trifluorometilyoduro (2,17 g, 11,1 mmol) en una solución de 3-cloro-4-fluorobencenotiol (0,6 g, 3,7 mmol, 1,0 equiv.), dicloruro de metil viológeno (95 mg, 0,37 mmol, 0,1 equiv.) y Et3N (1,3 ml, 9,2 mmol, 2,5 equiv.) en DMF (5,0 ml) a -78 °C. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de teflón roscado y se cerró herméticamente. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se abrió cuidadosamente, se vertió en salmuera (20 ml), se extrajo con Et2O (5 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío usando un baño de agua a baja temperatura. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 1-10 % de EtOAc/hexano) proporcionando (3-cloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (600 mg) en forma de un aceite transparente incoloro que se usó inmediatamente en la reacción siguiente.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,80 g, 8,4 mmol, 3,23 equiv.) de una vez a (3-cloro-4-fluorofenil)(trifluorometil)sulfano (600 mg, 2,6 mmol, 1,0 equiv.) y RuCh (13,5 mg, 0 ,065 mmol, 0,025 equiv.) en MeCN (6 ml)/CCU (6 ml)/H2O (12 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se aclaró con CH2Ch (30 ml), después se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 1-20 % de EtOAc/hexano proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (530 mg, 55 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un aceite transparente incoloro que se convirtió en un sólido de color blanco tras enfriarlo a -78 °C.
Etapa C: Preparación de 2-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 128): Se añadió carbonato de cesio (41,0 mg, 0,126 mmol) de una vez a 2-cloro-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (30,0 mg, 0,11 mmol) y 3-fluoro-5-clorofenol (18,0 mg, 0,13 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 30-100% de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 128 (41,6 mg, 0,13 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 387 (M-H).
Ejemplo de referencia 129
Figure imgf000104_0001
1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 129)
Etapa A: Preparación de (2-cloro-5-(tr¡fluorometil)fen¡l)(tr¡fluoromet¡l)sulfano: A un recipiente de presión equipado con un septo, una barra de agitación y dicloruro de metil viológeno (60 mg, 0,24 mmol, 0,1 equiv.) en atmósfera de Ar se le añadió DMF (3,0 ml), 2-cloro-5-(trifluorometil)bencenotiol (500 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv.) y Et3N (819 |jl, 5,9 mmol, 2,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió después a -78 °C donde se añadió CF3I (1,38 g, 7,1 mmol) a través de un tubo Tygon equipado con una aguja a lo largo de la pared refrigerada del recipiente (abierta a un burbujeador). El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de teflón roscado y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a temperatura ambiente, donde se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se abrió cuidadosamente. Después los contenidos del recipiente se vertieron en agua (10 ml), se extrajeron con Et2O (5 x 10 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 5-40% de EtOAc/hexano proporcionando (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfano (450 mg, 68 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo claro.
Etapa B: Preparación de 1-cloro-4-(tr¡fluorometil)-2-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,03 g, 4,8 mmol, 3,0 equiv.) de una vez a (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(trifluorometil)sulfona (450 mg, 1,6 mmol, 1 ,0 equiv.) y RuCh (3,3 mg, 0 ,02 mmol, 0,01 equiv.) en 1 / 1 / 2 MeCWCCU/^O (8 ml) a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV) eluyendo con 2-30% de EtOAc/hexano proporcionando 1-cloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno (426 mg, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: Preparación de 1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-(tr¡fluorometil)-2-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 129): Se añadió carbonato potásico (31 mg, 0,221 mmol, 1,5 equiv.) a 1-cloro-4-(trifluorometil)-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno (46 mg, 0,147 mmol, 1,0 equiv.) y 3-cloro-5-fluorofenol (32 mg, 0,221 mmol, 1,5 equiv.) en benceno (2,0 ml), después se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 30-100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 129 (39,4 mg, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 421 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,39-8,38 (m, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 6,95-6,94 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 130
Figure imgf000104_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(v¡n¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 130)
Etapa A: Preparación de acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)t¡o)et¡lo: Se añadió bicarbonato de sodio (609 mg, 7,24 mmol, 3,0 equiv.) de una vez a 3-bromo-4-fluorobencenotiol (500 mg, 2,42 mmol, 1,0 equiv.) y acetato de 2-bromoetilo (807 mg, 4,83 mmol, 2,0 equiv.) en 1:1 dioxano/agua (14,0 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 62 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)tio)etilo se usó sin purificación en la reacción siguiente.
Etapa B: Preparación de acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfon¡l)et¡lo: Se añadió acetato de 2-((3-bromo-4fluorofenil)tio)etilo (709 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (12,0 ml) gota a gota a Oxone® (3,28 g, 5,3 mmol, 2 , 2 equiv.) en agua (12 , 0 ml) mediante un embudo de adición durante 10 minutos, después se agitó 2 horas más. La mezcla de reacción se filtró, se extrajo con MTBE (4 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 10-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etilo (530 mg, 67 % en 2 etapas) en forma de un aceite transparente que se solidificó lentamente a un sólido de color blanco después de un periodo de reposo.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(v¡n¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 130): Se añadió carbonato de cesio (48 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv.) de una vez a acetato de 2-((3-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)etilo (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) and 3-cloro-5-fluorofenol (22 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv.) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) después gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 7-60 % de EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto 130 (9,5 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 389 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,18 (d, 1 H), 7,83-7,80 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,97-6,94 (m, 1 H), 6,82-6,81 (m, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2 H), 6,54­ 6,50 (m, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 131
Figure imgf000105_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 131)
Etapa A: Preparación de (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfano: Se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (2,58 g, 9,66 mmol) de una vez mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 3-bromo-5-fluorobencenotiol (1,00 g, 4,8 mmol) y KOH (5,42 g, 96,6 mmol) en MeCN (24,0 ml) y agua (24,0 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró inmediatamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con MTBE (4 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se usó (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfano (1,24 g) directamente en la reacción siguiente. RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 6 7,82-7,80 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,80 (t, 1H).
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno: Se añadió peryodato de sodio (2,58 g, 12,06 mmol) de una vez a (3-bromo-4-fluorofenil)(difluorometil)sulfano (1,24 g, 4,83 mmol) y RuCh (25 mg, 0,12 mmol) en MeCN (10 ml)/CCU (10 ml)/H2O (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtro se lavó con diclorometano, después se lavó el filtrado orgánico con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 5-40 % de EtOAc/hexanos) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((trifluorometil)sulfonil)benceno (1,16 g, 83 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un aceite transparente incoloro que se convirtió en un sólido de color blanco después de un periodo de reposo.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 131): Se añadió carbonato de cesio (358 mg, 1,1 mmol) de una vez a 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenceno (289 mg, 1,0 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (161 mg, 1,1 mmol) en NMP (3,0 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas y 45 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 131 (369 mg, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 413 (M-H); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 6 8,26 (d, 1 H), 7,89-7,87 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,90-6,89 (m, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 132
Figure imgf000105_0002
3-(2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 132)
Preparación de 3-(2-bromo-4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 132): Se añadió carbonato de cesio (76,0 mg, 0,23 mmol) de una vez a 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenceno (61,0 mg, 0,21 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (32,0 mg, 0,23 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 132 (76 mg, 0,19 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 404 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,30 (d, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,24 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 133
Figure imgf000106_0001
2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-((d¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo_____ (Compuesto_____ 133): Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15,6 mg, 0,014 mmol) de una vez a Zn(CN)2 (9,5 mg, 0,08 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (56,0 mg, 0,14 mmol) en NMP (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno cinco veces. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con Et2O (4 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 15-100% de MeCN/agua, 14 CV) proporcionando el compuesto 133 (4,6 mg, 0,01 mmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS ESI (-) m/z 360 (M-H); RMN YH (400 MHz, CDCl3): 8 8,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 134
Figure imgf000106_0002
2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-5-((d¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 134)
Etapa A: Preparación de 2-fluoro-5-mercaptobenzonitr¡lo: Se añadió cloruro de 3-ciano-4-fluorobencen-1-sulfonilo (5,00 g, 22,77 mmol, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (24,0 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 20 minutos a una solución enfriada con hielo de PPh3 (17,91 g, 68,30 mmol, 3,0 equiv.) en CH2Cl2 (24,0 ml) y DMF (1,3 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con HCl 1 N (50 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), después se concentró. Se añadió MTBE (200 ml), el Ph3PO se eliminó por filtración, la torta de filtro se aclaró con MTBE (150 ml), y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron. La purificación sobre gel de sílice (100 g SNAP, 14 CV, 12-80 % de CH2Cl2/hexanos) proporcionó 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrilo (2,90 g, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido esponjoso de color blanco. Etapa B: Preparación de 5-((d¡fluoromet¡l)tio)-2-fluorobenzon¡tr¡lo: Se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1,66 g, 6,2 mmol, 2,0 equiv.) de una vez mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 2-fluoro-5-mercaptobenzonitrilo (475 mg, 3,1 mmol, 1,0 equiv.) y KOH (3,48 g, 62 mmol, 20,0 equiv.) en MeCN (15,0 ml) y agua (15,0 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se retiró inmediatamente del baño de refrigeración y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con MTBE (4 x 20 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrilo (630 mg) en bruto se usó directamente en la reacción siguiente.
Etapa C: Preparación de 5-((d¡fluoromet¡l)sulfonil)-2-fluorobenzon¡tr¡lo: Se añadió peryodato de sodio (1,66 g, 7,8 mmol, 2,5 equiv.) de una vez a 5-((difluorometil)tio)-2-fluorobenzonitrilo (630 mg, 3,1 mmol, 1,0 equiv.) y RuCl3 (16 mg, 0,078 mmol, 0,025 equiv.) en MeCN/CCU/agua 1:1:2 (30 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se filtró, se lavó la torta de filtro con CH2Cl2 (30 ml), se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de 3 cm de Florisil® y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 7-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrilo (528 mg, 72 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D: Preparación de 2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-5-((d¡fluorometil)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 134): Se añadió carbonato de cesio (70,0 mg, 0,22 mmol) de una vez a 2-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)-1-fluorobenceno (46,0 mg, 0,20 mmol) y 5-((difluorometil)sulfonil)-2-fluorobenzonitrilo (30,0 mg, 0,22 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 134 (44,8 mg, 0,13 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 351 (M-H). RMN Yl (400 MHz, CDCh): 88,34 (d, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,26 (t, 1 H).
Ejemplo de referencia 135
Figure imgf000107_0001
1-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2-met¡l-benceno (Compuesto 135)
Etapa A: Preparación de 4-(d¡fluoromet¡lsulfan¡l)-1-fluoro-2-met¡l-benceno: Se añadió dietilfosfonato de bromodifluorometilo (1,88 g, 7,0 mmol) mediante una jeringa a una mezcla desgasificada de 4-fluoro-3-metilbencenotiol (500,0 mg, 3,5 mmol) e hidróxido potásico (3,95 g, 70,33 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó inmediatamente a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benceno se usó tal cual en la reacción siguiente.
Etapa B: Preparación de 4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-1-fluoro-2-met¡l-benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,51 g, 7,0 mmol) de una vez a 4-(difluorometilsulfanil)-1-fluoro-2-metil-benceno (676 mg, 3,52 mmol) y cloruro de rutenio (III) (18,25 mg, 0,09 mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml)/acetonitrilo (8 ml)/agua (16 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío proporcionando 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benceno (480 mg, 2,14 mmol, 61 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de 1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-4-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2-met¡l-benceno (Compuesto 135): Se añadió carbonato de cesio (80 mg, 0,25 mmol) de una vez a 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metilbenceno (50 mg, 0,22 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (36 mg, 0,25 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,0 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con una tapa roscada. Después se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se continuó la agitación a esta temperatura hasta que se determinó por LC-MS que había finalizado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 135 (43,6 mg, 0,12 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 87,86 (d, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,98-6,95 (m, 1 H), 6,84-6,83 (m, 1 H), 6,69­ 6,65 (m, 1 H), 6,19 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 136
Figure imgf000107_0002
3-r4-(difluorometilsulfonil)-2-metil-fenoxil-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 136): Se añadió carbonato de cesio (8 mg, 0,25 mmol) de una vez a 4-(difluorometilsulfonil)-1-fluoro-2-metil-benceno (50 mg, 0,22 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (34 mg, 0,25 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,0 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón roscado. Después se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se continuó la agitación a esta temperatura hasta que se determinó por LC-MS que había finalizado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 136 (27 mg, 0,08 mmol, 34% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,93 (d, 1 H), 7,85­ 7,82 (m, 1 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,03-6,98 (m, 1 H), 6,21 (t, 1 H), 2,39 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 137
Figure imgf000108_0001
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((fluoromet¡l)sulfonil)benceno (Compuesto 137)
Etapa A: Preparación de (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfano: Se añadió trifluoruro de (d¡et¡lam¡no)azufre (1,46 ml, 11,1 mmol) disuelto en CH2Cl2 (1 ,8 ml) gota a gota a una solución de 1-fluoro-4-(metilsulfinil)benceno (1 , 0 g, 6.3 mmol) y SbCh (43 mg, 0,190 mmol) en CH2Cl2 (32 ml) a -5 °C en atmósfera de nitrógeno, después se agitó durante 14 horas mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de NaHCO3 saturado (10 ml), se agitó durante 30 minutos, se extrajo con CH2O 2 (2 x 30 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se lavó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 5-50% de EtOAc/hexano) proporcionando (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfano (748 mg, 74 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B: Preparación de 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfon¡l)benceno: Se añadió (fluorometil)(4-fluorofenil)sulfano (748 mg, 4,7 mmol) en MeOH (20,0 ml) gota a gota a una solución enfriada con hielo de Oxone® (6,32 g, 10.3 mmol) en agua (20,0 ml), con agitación vigorosa. Después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 14 horas más. Los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se diluyó con salmuera (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno en forma de un aceite transparente.
Etapa C: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfon¡l)benceno: Se añadió N-bromosuccinimida (228 mg, 1,28 mmol) en dos porciones ¡guales durante 30 minutos a 1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (205 mg, 1,07 mmol) en H2SO4 (1,2 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con diclorometano (4 x 10 ml), se lavó con NaOH 3 N (10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20 -100 % de MeCN/agua) proporcionando 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (217 mg, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-((fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 137): Se añadió carbonato de cesio (47 mg, 0,144 mmol) a 2-bromo-1-fluoro-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (30 mg, 0,11 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (21 mg, 0,144 mmol) en NMP (0,5 ml), después se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 137 (31,7 mg, 72% de rendimiento). Lc Ms ESI (-) m/z 395 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,25 (d, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1 H), 5,17 (d, 2 H).
Ejemplo de referencia 138
Figure imgf000108_0002
2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(met¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 138)
Etapa A: Preparación de 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfon¡l)benceno: Se añadió N-bromosuccinimida (579 mg, 3,25 mmol, 1 , 1 equiv.) en dos porciones ¡guales durante 30 minutos a temperatura ambiente a 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (515 mg, 2,96 mmol) en H2SO4 concentrado (3,0 ml) y se agitó durante 6 horas. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y agua (10 ml), se extrajo con CH2Cl2 (4 x 15 ml), se lavó con NaOH 3 N (10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 6-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (530 mg, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa B: Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(met¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 138): Se añadió carbonato de cesio (176 mg, 0,54 mmol) a 2-bromo-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (114 mg, 0,45 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (79 mg, 0,54 mmol) en NMP (2,0 ml), después se calentó a 50 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción en bruto se purificó en fase inversa de gel de sílice (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 138 (113 mg, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 377 (M-H).
Ejemplo de referencia 139
Figure imgf000109_0001
2-í3-cloro-5-fluorofenox¡)-5-ímet¡lsulfon¡l)benzonitr¡lo (Compuesto 139): Se añadió cianuro de cobre (I) (11 mg, 0,126 mmol) de una vez a una solución de 2-bromo-1-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-4-(metilsulfonil)benceno (40 mg, 0,105 mmol) en NMP (0,4 ml) en un recipiente de microondas, se cerró herméticamente, después se calentó a 190 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionó el compuesto 139 (9 mg, 25% de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 370 (M+HCO2'), RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 8,29-8,28 (m, 1 H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2 H), 6,97-6,96 (m, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 140
Figure imgf000109_0002
3-bromo-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 140)
Etapa A: Preparación de cloruro de 2.4-d¡bromo-3-met¡l-bencenosulfon¡lo: Se añadió 1,3-dibromo-2-metilbenceno (5,5 ml, 40 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 minutos a ácido sulfuroclorhídrico (10 ml, 150 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, después se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se vertió cuidadosamente en agua/hielo (250 ml) y se recogió un sólido de color blanquecino por filtración, se lavó con agua después se secó al vacío. El cloruro de 2,4-dibromo-3-metil-bencenosulfonilo (13,3 g, 91%) se usó sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 2.4-d¡bromo-3-met¡l-bencenot¡ol: Se añadió una solución de cloruro de 2,4-dibromo-3-metil-bencenosulfonilo (5 g, 14,4 mmol) en diclorometano (20 ml) gota a gota durante 20 minutos a una solución enfriada en hielo de trifenilfosfina (8,28 g, 31,57 mmol) en diclorometano (20 ml) y DMF (1,2 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se inactivó con HCl 1 N (30 ml), se extrajo con CH2Ch (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se eliminó el Ph^PO mediante agitación del producto en bruto en MTBE (100 ml) y después se filtró. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (50 g SNAP, 14 CV, 0-20 % de EtOAc/hexanos) proporcionando 2,4-dibromo-3-metil-bencenotiol (1,7 g, 5,7 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: Preparación de 1.3-d¡bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfan¡l)benceno: Se condensó yoduro de trifluorometilo (1,77 g, 9,0 mmol) en una solución desgasificada de 2,4-dibromo-3-metil-bencenotiol (850 mg, 3,0 mmol), trietilamina (1,05 ml, 7,5 mmol) y dicloruro de metil viológeno hidrato (77,5 mg, 0,3 mmol) en DMF (8,2 ml) a -78 °C en un recipiente de presión a través de un septo abierto a un burbujeador. El recipiente de reacción rápidamente se cerró de forma hermética con un tapón de teflón hermético y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), la fase acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se usó 1,3-d¡bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfan¡l)benceno en bruto sin más purificación en la reacción siguiente.
Etapa D: Preparación de 1.3-d¡bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno: Se añadió peryodato de sodio (1,34 g, 6,3 mmol) de una vez a 1,3-d¡bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfan¡l)benceno (1 g, 2,9 mmol) y cloruro de rutenio (III) (14,8 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo (7 ml)/tetracloruro de carbono (7 ml)/agua (14 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con agua (20 ml), se lavó con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío proporcionando 1,3-dibromo^-metil^trifluorometilsulfoni^benceno (660 mg, 1,7 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E: Preparación de 3; bromo; t ;(3:;cJoro; 5iíluoroií§noxi);2; meti]; 4;£trrfjuorometilsuJfonjt)benceno_{ComBuesto 140): Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (183 mg, 0,94 mmol) de una vez a 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (328 mg, 0,86 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (138 mg, 0,94 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (3,5 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón roscado. Después se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se continuó la agitación a esta temperatura hasta que se determinó por LC-MS que había finalizado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 140 (140 mg, 0,3 mmol, 35 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 445 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,07 (d, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,87-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,68 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H). Ejemplo de referencia 141
Figure imgf000110_0001
3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi1-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 141): Se añadió carbonato de cesio (51,2 mg, 0,16 mmol) de una vez a 1,3-dibromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (100,0 mg, 0,26 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (35,9 mg, 0,26 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,0 ml) a temperatura ambiente, después el recipiente de reacción se cerró herméticamente con un tapón roscado. Después la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se continuó agitando a esta temperatura hasta que la LC-MS determinó que había finalizado (20 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 141 (71 mg, 0,15 mmol, 59 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. lCm S ESI (+) m/z 438 (M+H).
Ejemplo de referencia 142
Figure imgf000110_0002
3-fluoro-5-[3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi1benzonitrilo (Compuesto 142): Se añadieron yoduro de cobre (I) (4,4 mg, 0,02 mmol) y trifenilfosfano de dicloropaladio (8,2 mg, 0,01 mmol) a una mezcla desgasificada de 3-[3-bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fenoxi]-5-fluorobenzon¡tr¡lo (51 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,16 ml, 1,16 mmol) y alcohol propargílico (0,02 ml, 0,30 mmol) en DMF (0,90 ml) en una corriente de nitrógeno. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de engarce y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C durante 20 horas. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 142 (4,7 mg, 0,01 mmol, 10% de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. LCMS ESI (-) m/z 412 (M-H); Rm N 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,00 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,96-1,91 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 143
Figure imgf000110_0003
3-cloro-1-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-metil-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno (Compuesto 143)
Etapa A: Preparación de 1.3-d¡cloro-2-metil-4-(tr¡fluoromet¡lsulfan¡l)benceno: Se condensó yoduro de trimetilo (3,6 g, 18,3 mmol) en una solución desgasificada de 2,4-dicloro-3-metil-bencenotiol (1,18 g, 6,1 mmol), trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y dicloruro de metil viológeno hidrato (157 mg, 0,6 mmol) en DMF (8,2 ml) a -78 °C en un recipiente de presión. El recipiente de reacción rápidamente se cerró de forma hermética con un tapón de teflón hermético y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con NaHCO3 (20 ml) saturado, la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Se usó 1,3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (1,59 g, 6,1 mmol, 99,6 % de rendimiento) sin más purificación en la reacción siguiente, suponiendo un rendimiento cuantitativo.
Etapa B: Preparación de 1.3-d¡cloro-2-metil-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno: Se añadió peryodato de sodio (3,26 g. 15.2 mmol) de una vez a l^-dicloro^-metiM-^rifluoroirietilsulfamObenceno (1.59 g. 6.1 mmol) y cloruro de rutenio (III) (31.6 mg. 0.15 mmol) en acetonitrilo (15 ml)/tetracloruro de carbono (15 ml)/agua (3o ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró. se diluyó con agua (20 ml). se lavó con CH2Cl2 (3 x 20 ml). se lavó con salmuera (20 ml). se secó (Na2SO4). se filtró y se concentró al vacío proporcionando 1,3-d¡cloro-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno (1.2 g. 4.1 mmol. 67 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa C: Preparación de 3zcioroz1::(3zcÍQrQz5zfiû ^Qzfen^<i):2 zm ^ ^ ^ :£trrf]^rQmetilsujfonij_)ben^5n^_(GQmEuestQ 143): Se añadió carbonato de sodio (71 mg. 0.22 mmol) de una vez a una solución de 1.3-dicloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfoniObenceno (70 mg. 0.24 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (32 mg. 0.22 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M. 14 CV. 30-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 143 (67 mg. 0.16 mmol.
72 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H). RMN ^H (400 MHz. CDCla): 88.03 (d. 1 H). 7.03-7.00 (m. 1 H). 6.90 (d. 1 H). 6.88 -6.86 (m. 1 H). 6.72-6.69 (m. 1 H). 2.47 (s. 3 H).
Ejemplo de referencia 144
Figure imgf000111_0001
3-fluoro-5-[3-cloro-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡1benzon¡tr¡lo (Compuesto 144): Se añadió carbonato de cesio (71 mg. 0.22 mmol) de una vez a una solución de 1,3-d¡cloro-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)benceno (70 mg.
0.24 mmol) y 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (30 mg. 0.22 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente en columna de fase inversa (25+M. 14 CV. 30-100 % de MeCN/agua) proporcionando un producto ligeramente impuro que se purificó de nuevo sobre gel de sílice ( 10 g SNAP. 14 CV. 2-26% de EtoAc/hexano) proporcionando el compuesto 144 (33 mg. 0.08 mmol. 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 392 (M-H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 8.05 (m. 1 H). 7.29-7.26 (m. 1 H). 7.14 (s. 1 H). 7.05-7.02 (m. 1 H). 6.94-6.91 (m. 1 H). 2.46 (s. 3 H).
Ejemplo de referencia 145
Figure imgf000111_0002
3-fluoro-5-[3-form¡l-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡1benzon¡tr¡lo (Compuesto 145)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-[2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)-3-v¡n¡l-fenox¡1benzon¡tr¡lo: Se añadió tributi^vini êstannano (300 pl. 1.0 mmol) a una mezcla desgasificada de 3-[3-cloro-2-metil-4-(trifluorometilsulfonilfenoxij^-fluorobenzonitrilo (250 mg. 0.63 mmol) y bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenilfosfina^icloropaladio (II) (45 mg. 0.06 mmol) en DMF (3.6 ml) a temperatura ambiente. Después se vació el recipiente de microondas y de volvió a llenar con nitrógeno tres veces. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de engarce. se cerró herméticamente. después la reacción se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Una vez enfriado a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (5 ml) y KF saturado (10 ml) seguido de agitación durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con MTBE (3x10 ml). se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP. 14 CV. 2-50% de EtOAc/hexano) proporcionando 3-fluoro-5-[2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)-3-v¡n¡l-fenox¡]benzon¡tr¡lo (179 mg.
0.46 mmol. 73 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro.
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-[3-form¡l-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡1benzon¡tr¡lo (Compuesto 145): Se añadió tetraoxoosmio (0.07 ml. 0.01 mmol) gota a gota mediante una jeringa a 3-fluoro-5-[2-metil-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)-3-v¡n¡l-fenox¡]benzon¡tr¡lo (85 mg. 0.22 mmol) y peryodato sódico (142 mg. 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (0.9 ml) y agua (0.3 ml) a temperatura ambiente. después se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (5 ml). se extrajo con EtOAc (3x10 ml). se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. Se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP. 14 CV. % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 145 (50 mg, 0,13 mmol, 59 % de rendimiento). LCMS ESI (-) m/z 386 (M-H); RMN *H (400 MHz, CDCl3): 8 10,62 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,07­ 7,03 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 146
Figure imgf000112_0001
3-fluoro-5-[3-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡1benzon¡tr¡lo (Compuesto 146): Se añadió borohidruro sódico (2 mg, 0,05 mmol) de una vez a 3-fluoro-5-[3-formil-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenox¡1benzonitrilo en bruto (5 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con 1 gota de HCl 1 N, se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc (3x5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 25 %/hexano) proporcionando el compuesto 146 (2 mg, 0,005 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCm S ESI (-) m/z 434 (M+HCO2"); RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 8 8,01 (d, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,12-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 2 H), 4,99 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 147
Figure imgf000112_0002
(E)-3-[3-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-6-(tr¡fluorometilsulfon¡l)fen¡l1prop-2-enoato de metilo (Compuesto 147): Se añadieron trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) y DMF (1 ml) a 3-[3-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]-5-fluorobenzonitrilo (65 mg, 0,15 mmol) en un recipiente de reacción equipado con una barra de agitación, después se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadieron prop-2-enoato de metilo (0,07 ml, 0,74 mmol) y dímero di-p-clorobis[5-hidroxi-2-[1-(hidroxiimino)etil)fenil]-paladio (8,7 mg, 0,01 mmol). El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de engarce y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una frita y se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 147 (38 mg, 0,08 mmol, 54 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. LCMS ESI (-) m/z 442 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,05 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 148
Figure imgf000112_0003
(E)-3-(3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)acr¡lato de etilo (Compuesto 148)
Etapa A: Preparación de ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (66,31 mg, 1,58 mmol) de una vez a (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoato de metilo (140 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 N (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se usó ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico ( 120 mg, 0,28 mmol, 88 % de rendimiento)sin más purificación.
Etapa B: Preparación de (E)-3-(3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)acr¡lato de etilo (Compuesto 148): Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio, (HATU) (14,7 mg, 0,04 mmol) de una vez a ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (11 mg, 0,03 mmol), N,N-diisopropiletilamina (6 ,6 mg, 0,05 mmol) y etanol (5,9 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 148 (6,7 mg, 0,015 mmol, 57 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 4,31 (c, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (t, 3 H).
Ejemplo de referencia 149
Figure imgf000113_0001
(E)-N-benc¡l-3-(3-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-met¡l-6-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)acr¡lam¡da (Compuesto 149): Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU, 13,3 mg, 0,03 mmol) de una vez a ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (10 mg, 0,02 mmol), N,N-diisopropiletilamina (6 mg, 0,05 mmol) y bencilamina (5 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 13 horas. El producto en bruto se purificó directamente en columna de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 149 (5,1 mg, 0,01 mmol, 42 % de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 519 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,01 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,39-7,29 (m, 5 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,06-6,02 (m, 2 H), 4,60 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 150
Figure imgf000113_0002
3-fluoro-5-[2-met¡l-3-[(E)-2-(1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)v¡n¡l1-4-(tr¡fluoromet¡lsulfonil)fenox¡1benzon¡tr¡lo (Compuesto 150)
Etapa A: Preparación de (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida: Se añadió cloroformiato de isobutilo (17 pl, 0,13 mmol) gota a gota a ácido (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enoico (50 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (49 pl, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Se añadió hidrazina monohidrato (28,25 pl, 0,5800 mmol) a 0 °C y se agitó 2 horas más. La reacción se diluyó con agua (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, después se usó el producto en bruto sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-[2-metil-3-[(E)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)vinil]-4-(trifluorometilsulfonil)fenoxi]benzonitrilo (Compuesto 150): Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2 mg, 0,01 mmol) a una solución bien agitada de (E)-3-[3-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometilsulfonil)fenil]prop-2-enehidrazida (23 mg, 0,05 mmol) en ortoformiato de trietilo (460 pl, 3,0 mmol) seguido de calentamiento de la mezcla de reacción a 90 °C hasta su finalización según determinó la LC-MS. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se concentró al vacío. Después se purificó la mezcla de reacción directamente sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 150 (21 mg, 0,05 mmol, 89% de rendimiento). LCMS ESI (+) m/z 454 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,47 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,18 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 151
Figure imgf000114_0001
3-fluoro-5-[2-met¡l-3-[(E)-2-(5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)v¡n¡l)-4-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡1benzon¡tr¡lo (Compuesto 151): Se añad¡ó ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (1.7 mg, 0.01 mmol) a una soluc¡ón b¡en ag¡tada de (E)-3-[3-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)fen¡l1prop-2-eneh¡draz¡da (20 mg. 0,05 mmol) en ortoacetato de tr¡et¡lo (400 pl. 2.2 mmol) segu¡do de calentam¡ento de la mezcla de reacc¡ón a 90 °C hasta que se completó según se determ¡nó por LC-MS. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente después se concentró al vacío. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente sobre gel de síl¡ce de fase ¡nversa (12+M. 14 CV. 20-100 % de MeCN/agua) proporc¡onando el compuesto 151 (1.3 mg. 0.003 mmol. 6 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 468 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 8.03 (d. 1 H). 7.85 (d. 1 H). 7.30-7.27 (m. 1 H). 7.18-7.17 (m. 1 H). 7.09-7.05 (m. 1 H). 6.99 (d. 1 H). 6.62 (d. 1 H). 2.63 (s. 3 H). 2.40 (s. 3 H).
Ejemplo de referencia 152
Figure imgf000114_0002
2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 152)
Etapa A: Preparac¡ón de cloruro de 3-bromo-2.4-d¡cloro-bencenosulfon¡lo: Se añad¡ó 2-bromo-1.3-d¡cloro-benceno (5.0 g. 22.1 mmol) a ác¡do sulfuroclorhídr¡co (6.68 ml. 66 mmol) lentamente. Después de la ad¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó a 82 °C durante 3 horas. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente. la mezcla se añad¡ó lentamente a agua helada (200 ml) con ag¡tac¡ón v¡gorosa. El sól¡do que se formó se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó para dar cloruro de 3-bromo-2.4-d¡cloro-bencenosulfon¡lo (5.9 g. 18.2 mmol. 82 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do. Etapa B: Preparac¡ón de 3-bromo-2.4-d¡cloro-bencenot¡ol: Se añad¡ó cloruro de 3-bromo-2.4-d¡clorobencenosulfon¡lo (24.3 g. 74.9 mmol) en CH2O 2 (80 ml) a tr¡fen¡lfosf¡na (58.94 g. 225 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) y N.N-d¡met¡lformam¡da (5.8 ml. 75 mmol) a 0 °C. Después de la ad¡c¡ón. la mezcla se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 horas. Se añad¡eron ác¡do clorhídr¡co (1 N. 80 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do resultante se suspend¡ó en MTBE/hexano 1:5 (200 ml) y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. El sól¡do se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón y se lavó con 100 ml de hexano/MTBE 1:5. El f¡ltrado se extrajo con soluc¡ón 1 N de carbonato potás¡co (3x50 ml). Las capas acuosas comb¡nadas se extrajeron con MTBE (2x50 ml). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl 1 N a pH~5 y se extrajo con MTBE (200 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con hexanos/ CH2Cl21:1 para dar 3-bromo-2.4-d¡cloro-bencenot¡ol (17.6 g. 68 mmol.
91 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do.
Etapa C: Preparac¡ón de 2-bromo-1.3-d¡cloro-4-met¡lsulfan¡l-benceno: Se añad¡ó yodometano (1.45 ml.
23.3 mmol) a una mezcla de 3-bromo-2.4-d¡cloro-bencenot¡ol (2.0 g. 7.8 mmol) y carbonato potás¡co (2.14 g.
15.5 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron agua (20 ml) y acetato de et¡lo (30 ml). La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con hexano/acetato de et¡lo 1:1 para dar 2-bromo-1.3-d¡cloro-4-met¡lsulfan¡l-benceno (2.08 g. 7.6 mmol. 98 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do.
Etapa D: Preparac¡ón de 2.6-d¡cloro-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 2-bromo-1.3-d¡cloro-4-met¡lsulfan¡l-benceno (2.08 g. 7.7 mmol) y c¡anuro de cobre (I) (0.82 g. 9.2 mmol) en NMP (14 ml) se ag¡tó a 190 °C en un m¡croondas durante 30 m¡nutos. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se añad¡eron agua (30 ml) y MTBE (50 ml). La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con hexanos/acetato de et¡lo 15:1 para dar 2.6-d¡cloro-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo (1.2 g. 5.5 mmol. 71 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do.
Etapa E: Preparación de 2.6-d¡cloro-3-metilsulfon¡l-benzon¡tr¡lo: Se añadió peryodato de sodio (1,87 g, 8,7 mmol) a 2.6-d¡cloro-3-met¡lsulfan¡l-benzon¡tr¡lo (0.76 g. 3.5 mmol) y cloruro de rutenio (III) (0.02 g. 0.09 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml). tetracloruro de carbono (10 ml) y agua (22 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MTBE (30 ml). La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sódico). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 15:1 para dar 2,6-d¡cloro-3-met¡lsulfon¡l-benzon¡tr¡lo (0.3 g. 1.2 mmol. 34 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa F: Preparación de 2-cloro-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 152): Se añadió una solución de 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (27.41 mg. 0.2 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0.5 ml) gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de 2,6-d¡cloro-3-met¡lsulfon¡l-benzon¡tr¡lo (50.0 mg. 0.2 mmol) y carbonato de cesio (39 mg. 0.12 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante dos horas. después se calentó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. después se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M. 14 CV. 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 152 (38 mg. 0.1 mmol. 51 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 349 (M-H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 8.32 (d. 1 H). 7.38-7.35 (m. 1 H). 7.26-7.25 (m. 1 H). 7.18-7.15 (m. 1 H). 6.97 (d. 1 H). 3.30 (s. 3 H).
Ejemplo de referencia 153
Figure imgf000115_0001
6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 153)
Etapa A: Preparación de 3-bromo-2.6-d¡fluorobenzon¡tr¡lo: Se trató una solución de 2.6-difluorobenzonitrilo (5.0 g.
36 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) con NBS (7.0 g. 29.5 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió hielo (aproximadamente 100 g) a la mezcla de reacción. Después de derretirse. la mezcla se extrajo con MTBE (100 ml). La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sódico). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo de 5:1 a 1:2 para dar tanto 3-bromo-2.6-difluorobenzonitrilo (5.5 g. 70 % de rendimiento) en forma de un sólido como 3-bromo-2.6-difluorobenzamida (2.1 g. 25 %) en forma de un sólido.
Etapa B: Preparación de 2.6-d¡fluoro-3-mercaptobenzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-bromo-2.6-difluorobenzonitrilo (4.4 g. 20 mmol). etanotioato de potasio (2.88 g. 25 mmol). Pd2(dba)3 (0.555 g. 0.61 mmol) y Xantphos (0.70 g.
1.2 mmol) en p-dioxano (30 ml) se agitó a 102 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de amonio acuoso al 28 % (12.3 g. 202 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua (50 ml) y MTBE/hexanos 2:1 (200 ml). La capa acuosa se separó. se acidificó con HCl 1 N a pH~5 y se extrajo con MTBE (50 ml). La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sódico). se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/cH2Cl23:1 para dar 2.6-difluoro-3-mercaptobenzonitrilo (0.74 g. 21%) en forma de un sólido.
Etapa C: Preparación de 2.6-d¡fluoro-3-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo: Se condensó trifluorometilyoduro (2.29 g.
11.7 mmol) en una solución desgasificada de 2.6-difluoro-3-mercaptobenzonitrilo (0.50 g. 2.9 mmol). dicloruro de metil viológeno (75 mg. 0.29 mmol) y Et3N (1.0 ml. 7.3 mmol) en DMF (4.0 ml) a -78 °C en un tubo cerrado herméticamente. El septo se reemplazó rápidamente con un tapón de teflón roscado y se cerró herméticamente. Después. la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se abrió cuidadosamente. se vertió en salmuera (10 ml). se extrajo con Et2O (5 x 20 ml). se lavó con salmuera (20 ml). se secó (Na2SO4). se filtró a través de una almohadilla de 4 cm de Florisil® y se concentró al vacío. El 2,6-d¡fluoro-3-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo (698 mg) en bruto se usó sin purificación en la reacción siguiente.
Etapa D: Preparación de 2.6-d¡fluoro-3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo: Se añadió peryodato de sodio (1.56 g.
7.3 mmol) de una vez a 2,6-d¡fluoro-3-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)benzon¡tr¡lo en bruto (698 mg. 2.92 mmol) y RuCh (15 mg. 0.073 mmol) en MeCN (7 ml)/CCU (7 ml)/agua (14 ml) a temperatura ambiente. después se agitó vigorosamente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml). se extrajo con CH2Cl2 (4 x 25 ml). se lavó con salmuera (25 ml). se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (25 g s Na P. 14 CV. 20-60% de EtOAc/hexanos) proporcionó 2.6-difluoro-3-((trifluorometi^sulfom^benzonitrilo (560 mg. 71 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E: Preparación de 6- j^ :cÍQrQ-5-f]^rQfen^<i):2 -f]^rQ-3-((trrfiû :QmetiJjsuJj;Qnjr)ben^2nitrjlQ_{^omBu^5tQ 153): Se añadió bicarbonato de sodio (17 mg. 0.2 mmol) de una vez a 3-cloro-5-fluorofenol (15 mg. 0.1 mmol) y 2,6-difluoro-3-((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (27,6 mg, 0,1 mmol) en MeCN (0,5 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 7 horas más. La mezcla se concentró, después se purificó sobre gel de sílice de fase inversa (12+M, 14 CV, 20-100% de MeCN/agua) proporcionando el compuesto 153 (14 mg, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 396 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,01 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 154
Figure imgf000116_0001
6-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-3-(tr¡fluorometilsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 154): A 6-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzonitrilo (30 mg, 0,08 mmol) en un recipiente de reacción se le añadió etanolamina (20 mg, 0,33 mmol) seguido de THF (100 pl). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, después la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa eluyendo con Et2O al 80 %/hexano proporcionando el compuesto 154 (12 mg, 0,026 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. Lc MS ESI (-) m/z 437 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,44-7,40 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 6,74-6,73 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 1 H), 3,95­ 3,91 (m, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 1,71-1,69 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 155
Figure imgf000116_0002
Preparación de 3-[(1ffl-7-(difluorometilsulfonil)-1-hidroxi-indan-4-illoxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 155): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo en lugar de 3-cloro-5-fluorofenol en la etapa G. Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2 ). RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 87,85 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,15 (m, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (t, 3 H), 5,68-5,65 (m, 1 H), 3,20-3,11 (m, 2 H), 2,94-2,87 (m, 1 H), 2,51-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 156
Figure imgf000116_0003
3-[(1ft)-7-(difluorometilsulfonil)-1-hidroxi-indan-4-illoxibenzonitrilo (Compuesto 156): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 3-hidroxibenzonitrilo en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol en la etapa G. Se determinó que el ee era del 98 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) m/z 410 (M+HCO2'); RMN 1H-(400 MHz, CDCh): 8 7,80 (d, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 7,39-7,30 (m, 2 H), 6,88-6,84 (m, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 5,68-5,66 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,32-2,22 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 157
Figure imgf000116_0004
(1ffl-4-(3-cloro-4-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluorometilsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 157): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1 usando 3-cloro-4-fluorofenol en lugar de 3-cloro-5-fluoro-fenol en la Etapa G. Se determinó que el ee era del 98% mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 437 (M+HCO2').
Ejemplo de referencia 158
Figure imgf000117_0001
(1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-¡ndan-1-ol (Compuesto 158): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,51 mg, 0,08 mmol) en CH2Cl2 (0,20 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-¡ndan-1-ona (17 mg, 0,04 mmol), trietilamina (11 pl, 0,08 mmol) y ácido fórmico (4,5 pl, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (0,20 ml). Después se colocó el recipiente de reacción en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 5-50 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 158 (8 mg, 0,02 mmol, 46 % de rendimiento). Se determinó que el ee era del 91 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 473 (M+HCO2'). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,90 (d, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94-6,93 (m, 1 H), 6,78-6,75 (m, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 5,52-5,48 (m, 1 H), 3,64­ 3,43 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 159
Figure imgf000117_0002
4-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 159)
Etapa A: Preparación de 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una mezcla en agitación de S-(7-fluoro-3-oxo¡ndan-4-¡l)-W,W-d¡met¡lcarbamot¡oato (50 g, 199 mmol), 95% etanol (690 ml) y solución 3 N de NaOH (398 ml, 1,6 mol) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C usando un baño de hielo. Se añadió yodometano (16 ml, 259 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida para eliminar el EtOH. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
Etapa B: Preparación de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una solución de Oxone® (117 g, 191 mmol) en agua (580 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-ona (en bruto de la etapa A, 17 g, 86 ,6 mmol) en metanol (580 ml) a temperatura ambiente. La temperatura aumentó ligeramente durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los sólidos residuales se eliminaron por filtración y se lavaron con EtOAc. Los extractos orgánicos se eliminaron del filtrado al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x), se lavó con salmuera y se secó. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sólido resultante se trituró con EtOAc/hexano (1:5) para dar 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en forma de un sólido de color blanco (16,8 g). Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-80% de EtOAc en hexano) para proporcionar más 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (2,30 g, combinado 19,1 g, 96%). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
Etapa C: Preparación de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolano1: Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (4,8 ml, 26,6 mmol) gota a gota a una solución de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (19,1 g, 83,6 mmol) y trimetilp-trimetilsililoxietoxOsilano (28,5 ml, 116 mmol) en diclorometano (310 ml) que se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la reacción se interrumpió con trietilamina (46,6 ml, 334 mmol) y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se añadió diclorometano al residuo, lo que provocó que se formara un sólido. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano al 50 %/hexanos y se secó al aire para proporcionar 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (9,95 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar más 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (4,58 g, combinado 14,5 g, 64 %). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
Etapa D: Preparación de 4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 159): Se añadió borohidruro sódico (3,03 mg, 0,08 mmol) de una vez a 4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (15,0 mg, 0,04 mmol, preparada a partir de 4-fluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] siguiendo los procedimientos del ejemplo de referencia 8 ) en metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con HCl 1 N (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 159 (9 mg, 0,024 mmol, 60 % de rendimiento). LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2-); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 6 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 160
Figure imgf000118_0001
(1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (Compuesto 160)
Etapa A: Preparación de 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndano1: Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (320 mg, 1,65 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (300 mg, 1,1 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-fenol (242 mg, 1,65 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (4,4 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación, se lavó con nitrógeno, después se cerró herméticamente con un tapón de engarce. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 2 horas usando calentamiento por microondas. Se añadió más CsHCO3 (100 mg) y la reacción se calentó a 160 °C durante 30 minutos más. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 4'-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (303 mg, 0,76 mmol, 69 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ona: Se añadió para-toluenosulfonato de piridinio (191 mg, 0,76 mmol) de una vez a una solución de 4'-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1 '-indano] (303 mg, 0,76 mmol) en acetona (4 ml)/agua (1 ml) a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se concentró al vacío, después se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 c V, 20-100 % de EtOAc/hexanos) proporcionando 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-metilsulfonil-indan-1-ona (263 mg, 0,74 mmol, 97 % de rendimiento).
Etapa C: Preparación de N-but¡l-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡m¡na: Se añadió butan-1-amina (2,93 ml, 29,65 mmol) a 4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ona (263 mg, 0,74 mmol) y ácido trifluoroacético (11,35 pl, 0,15 mmol) en benceno (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua mediante un aparato Dean-Stark durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó sin purificación inmediatamente en la etapa siguiente.
Etapa D: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ona: Se añadió Selectfluor® (654 mg, 1,85 mmol) a N-butil-4-(3-cloro-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-imina en bruto (303 mg, 0,74 mmol) y sulfato sódico (157 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (8 ml), después se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (1 ml, 12 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La solución se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (200 mg, 0,5 mmol, 69 % de rendimiento).
Etapa E: Preparación de (1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (Compuesto 160): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg, 0,0017 mmol) en diclorometano (0,9 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (68 mg, 0,17 mmol), trietilamina (48,4 pl, 0,35 mmol) y ácido fórmico (19,7 pl, 0,52 mmol) en diclorometano (0,9 ml). El reactor se cerró herméticamente, después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 160 (60 mg, 0,15 mmol, 87 % de rendimiento). Se determinó que el ee era >99 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (+) m/z 393 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 7,90-7,87 (m, 1 H), 7,01-6,97 (m, 2 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 6,73-6,69 (m, 1 H), 5,61-5,57 (m, 1 H), 3,57-3,37 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 161
Figure imgf000119_0001
(S)-4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 161): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,85 mg, 0,01 mmol) en CH2Cl2 (0,6 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 4-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, preparada de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos de referencia 8 y 160), trietilamina (37 |jl, 0,27 mmol) y ácido fórmico (15 jl, 0,40 mmol) en CH2Cl2 (0,60 ml), después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 161 (37 mg, 0,1 mmol, 73 % de rendimiento). Se determinó que el ee era >96 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 421 (M+HCO2'); RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,74-6,68 (m, 1 H), 6,62-6,58 (m, 2 H), 5,61-5,57 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 162
Figure imgf000119_0002
3-[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡benzon¡tr¡lo (Compuesto 162): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,02 mmol) en CH2Cl2 (0,9 ml) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (70 mg, 0,19 mmol, preparado de forma similar de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos de referencia 8 y 160), trietilamina (53,7 jl, 0,39 mmol) y ácido fórmico (21,8 jl, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (0,9 ml), después se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-60% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 162 (56 mg, 0,15 mmol, 78% de rendimiento). Se determinó que el ee era >99 % mediante análisis de RMN 19F del éster de Mosher correspondiente. LCMS ESI (-) 410 (M+HCO2').
Ejemplo de referencia 163
Figure imgf000119_0003
(S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 163)
Etapa A: Preparación de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenox¡)-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndano1: Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (142 mg, 0,73 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (100 mg, 0,37 mmol) y 3-bromo-5-fluoro-fenol (105 mg, 0,55 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (1,5 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación. El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno, después se cerró herméticamente con un tapón de engarce. La reacción se calentó a 150 °C durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente, después se purificó directamente sobre gel de sílice de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 4'-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (118 mg, 0,26 mmol, 72 % de rendimiento). Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(7'-met¡lsulfon¡lesp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-il)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió rápidamente aducto de diclorometano y d¡cloro[1;1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) (784 mg, 0,97 mmol) a una mezcla desgasificada de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenoxi)-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan] (4,3 g, 9,7 mmol), cianuro de cinc (1,14 g, 9,7 mmol) y polvo de cinc (761 mg, 11,6 mmol) en DMF (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después a 110 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con MTBE (5 x 100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (100 g SNAP, 14 CV, 15-100 % de EtOAc/hexanos), después se purificó de nuevo sobre gel de sílice (25 g Ultra SNAP, 14 CV, 0-20 % de diclorometano/EtOAc) proporcionando 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (3,77 g, 9,7 mmol, 100 % de rendimiento). Etapa C: Preparación de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-indan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió paratoluenosulfonato de piridinio (354 mg, 1,4 mmol) de una vez a una solución de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (550 mg, 1,4 mmol) en acetona (6 ml)/agua (2 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo hasta que se completó. La mezcla se concentró al vacío, después se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionando 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (450 mg, 1,3 mmol, 92 % de rendimiento).
Etapa D: Preparación de 3-[(E.Z)-1-but¡l¡m¡no-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡loxi-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió butan-1-amina (5,15 ml, 52 mmol) a 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (450 mg, 1,3 mmol) y ácido trifluoroacético (19,96 pl, 0,26 mmol) en benceno (10 ml) a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua mediante un aparato Dean-Stark. El progreso de la reacción se controló por RMN 1 H. Cuando se completó, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con MTBE (3 x 10 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo en bruto se usó inmediatamente sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa E: Preparación de 3-(2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió Selectfluor® (1,15 g, 3,25 mmol) a 3-[(E,Z)-1-butilimino-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo en bruto (520 mg, 1,3 mmol) y sulfato sódico (369 mg, 2,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml), después se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (1,0 ml, 12 mmol) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de EtOAc/hexano) proporcionó 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (437 mg, 1,2 mmol, 88 % de rendimiento).
Etapa F: Preparación de (S)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 163): Se añadió una solución enfriada en hielo de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (40,7 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada con hielo de 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (2,44 g, 6,4 mmol), trietilamina (1,78 ml, 12,8 mmol) y ácido fórmico (724 pl, 19,2 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). La reacción se puso en un refrigerados a 4 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta 10 ml, después se purificó directamente sobre gel de sílice (25 g SNAP ULTRA, 14 CV, 10-50 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 163 (2,15 g, 5,6 mmol, 87 % de rendimiento). El exceso enantiomérico (98 %) se determinó por HPLC quiral. Tiempo de retención para el enantiómero (S): 1,93 minutos; tiempo de retención para el enantiómero (R): 2,32 minutos. LCMS ESI (-) 428 (M+HCO2'). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Protocolo alternativo para la síntesis de 3-fluoro-5-(7'-met¡lsulfon¡lesp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-¡l)ox¡benzon¡tr¡lo: Se añadió hidrogenocarbonato de cesio (320,48 mg, 1,65 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (300 mg, 1,1 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (227 mg, 1,65 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (4,4 ml) a temperatura ambiente en un recipiente de reacción de microondas equipado con una barra de agitación, se lavó con nitrógeno, después se cerró herméticamente con un tapón de engarce. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 2 horas en un reactor de microondas. Se añadió más CsHCO3 (100 mg) y la mezcla se calentó a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se purificó directamente en una columna de fase inversa (25+M, 14 CV, 20-100 % de MeCN/agua) proporcionando 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (104 mg, 0,26 mmol, 24 % de rendimiento).
Preparación alternativa de 3-fluoro-5-((7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000120_0001
7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-ol
Etapa A: Preparac¡ón de 7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-ol: Se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (3 M. 62.4 ml. 187.3 mmol) med¡ante una jer¡nga a una soluc¡ón de 4'-fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'- ¡ndano] (25.5 g. 93.6 mmol) en DMSO (280 ml) en atmósfera de n¡trógeno. después la mezcla se calentó a 75 °C hasta que se completó según se determ¡nó por LC-MS (5 horas). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se vert¡ó en KHSO4 0.7 M (255 ml) enfr¡ado en h¡elo. se ajustó a pH 5-6 con NaHCO3 saturado. después se extrajo con EtOAc (5 x 300 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua ( 100 ml) y salmuera ( 100 ml). se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío proporc¡onando 7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.3]d¡oxolan1-4-ol (24.6 g. 97 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H).
Figure imgf000121_0001
3-fluoro-5-((7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
Etapa B: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-((7-(met¡lsulfon¡l-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó carbonato de ces¡o (6.33 g. 19.4 mmol) de una vez a una soluc¡ón de 3.5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (5.4 g.
38.85 mmol) y 7'-met¡lsulfon¡lesp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-ol (3.50 g. 13 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (45 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 110 °C en atmósfera de n¡trógeno hasta que se completó según se determ¡nó por LCMS (3 horas). La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con NaOH 3 N (10 ml) y agua (20 ml). se extrajo con EtOAc (5 x 30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (100 g SNAP Ultra. 14 CV.
10-80% de EtOAc/hexanos) proporc¡onando 3-fluoro-5-(7'-met¡lsulfon¡lesp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1 '-¡ndan1-4'-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (3.70 g. 9.5 mmol. 73 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
Protocolo alternat¡vo para la síntes¡s de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo:
Etapa A: Preparac¡ón de 2-h¡drox¡-5-(met¡lt¡o)benzaldehído: A una suspens¡ón de 4-met¡lsulfan¡lfenol (50 g.
357 mmol). paraformaldehído (72.3 g. 2407 mmol) y cloruro de magnes¡o anh¡dro (50.9 g. 535 mmol) en aceton¡tr¡lo (500 ml) se le añad¡ó tr¡et¡l am¡na (186 ml. 1337 mmol) a temperatura amb¡ente. Después de la ad¡c¡ón. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 5 horas. Después de enfr¡ar a 0 °C. se añad¡ó lentamente HCl 1 N hasta que se separaron las dos fases (aprox. 1.5 l). Se añad¡ó MTBE (700 ml). La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con hexano/d¡clorometano 1 : 1 para dar 2-h¡drox¡-5-met¡lsulfan¡l-benzaldehído (50.5 g. 300 mmol. 84 % de rend¡m¡ento) en forma de un sem¡sól¡do.
Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do 3-(2-h¡drox¡-5-(met¡lt¡o)fen¡l)propano¡co: Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (2.5 ml. 17.8 mmol) lentamente a ác¡do fórm¡co (1.55 ml. 41.0 mmol) a 0 °C. Después se añad¡ó 2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-4.6-d¡ona (1.84 g. 12.9 mmol). segu¡do de una soluc¡ón de 2-h¡drox¡-5-met¡lsulfan¡l-benzaldehído (2.0 g. 11.9 mmol) en N.N- d¡met¡lacetam¡da (4 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se ag¡tó a 100 °C durante 6 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se añad¡ó agua (100 ml) y el pH se ajustó con NaOH 3 N a pH~9. Se añad¡ó acetato de et¡lo (50 ml). La capa acuosa se separó. después se ac¡d¡f¡có con h¡drógeno sulfato de potas¡o saturado a pH~3. Esta capa acuosa se extrajo con MTBE (50 ml). La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce con hexano/acetato de et¡lo 1:1 para dar ác¡do 3-(2-h¡drox¡-5-met¡lsulfan¡l-fen¡l)propano¡co (1.67 g. 7.9 mmol. 66 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do.
Etapa C: Preparac¡ón de ác¡do 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5-met¡lsulfan¡l-fen¡l1propano¡co: Una suspens¡ón de ác¡do 3-(2-h¡drox¡-5-met¡lsulfan¡l-fen¡l)propano¡co (2.14 g. 10 mmol). 3.5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (3.51 g. 25 mmol) y carbonato de ces¡o (9.85 g. 30 mmol) en sulfolano (36 ml) y s-butanol (4 ml) se ag¡tó a 105 °C durante 4 horas. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente. se añad¡eron agua (100 ml) y MTBE (100 ml). La capa líqu¡da se separó. se ac¡d¡f¡có con h¡drógeno sulfato de potas¡o saturado a pH~3-4 y se extrajo con MTBe . La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua (50 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío. El sól¡do f¡ltrado se suspend¡ó en hexano/MTBE 3:1 (~20 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. se lavó con hexano y se secó para dar ác¡do 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5-met¡lsulfan¡l-fen¡l1propano¡co (2.9 g. 8.8 mmol. 87 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do.
Etapa D: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfan¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: A una soluc¡ón de ác¡do 3-[2 (3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]propanoico (8,44 g, 25,5 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió una gota de DMF, seguido después de adición de cloruro de oxalilo (2,62 ml, 30,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se añadió lentamente a una suspensión de tricloroalumano (6,79 g, 50,0 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente HCl acuoso 1 N (20 ml), seguido de agua (50 ml) y diclorometano (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxoindan-4-il)oxi-benzonitrilo (7,98 g, 25,5 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa E: Preparación de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfan¡l-1-oxo-indan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Una suspensión de 3-fluoro-5-(7-metilsulfanil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (7,98 g, 25,5 mmol), Oxone® (53,6 g, 87 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y agua (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se eliminó filtración y se lavó con diclorometano (40 ml). Los extractos orgánicos se eliminaron a presión reducida. Se añadieron acetona (20 ml) y agua (40 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (7,3 g, 21 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Ejemplo de referencia 164
Figure imgf000122_0001
3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il1oxi-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 164)
Etapa A: Preparación de (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulf¡nam¡da: Se añadió tetraóxido de titanio (54,98 |jl, 0,26 mmol) gota a gota a 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (40 mg, 0,1 mmol) y (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (14 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después se calentó a 45 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 °C seguido de la adición de borohidruro sódico (4 mg, 0,1 mmol). Después de agitar durante 30 minutos la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,2 ml) a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con EtOAc (20 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% de EtOAc/hexano) proporcionando (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol, 47 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de 3-[(1R)-1-amino-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-4-il1oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 164): Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4,0 M en dioxano, 103 jl, 0,41 mmol) de una vez a una solución de (S)-N-((R)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (20 mg, 0,04 mmol) en metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado (1 ml) cuidadosamente, se extrajo con EtOAc (3x5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-80% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 164 (11 mg, 0,03 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS ESI (+) 383 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 165
Figure imgf000122_0002
3-[(1S)-1-am¡no-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 165)
Etapa A: Preparación de (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il¡den)-2-met¡lpropan-2-sulfinam¡da: Se añadió tetraetóxido de titanio (49,5 jl, 0,24 mmol) gota a gota a 3-(2,2difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (30 mg, 0,08 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (11 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (0,8 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después se calentó a 45 °C durante 8 horas. La reacción se interrumpió con agua (0,1 ml) a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con EtOAc (20 ml) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% de EtOAc/hexano) proporcionando (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol, 63 % de rendimiento).
Etapa B: Preparación de (Á)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulfinam¡da: Se añadió borohidruro sódico (5,6 mg, 0,15 mmol) de una vez a una solución enfriada con hielo de (R)-N-[4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (24 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), después se agitó hasta que se completó según se determinó por LC-MS. Se inactivó con agua (1 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 18-100% de EtOAc/hexano) proporcionando (R)-N-((S)-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol, 29 % de rendimiento). Etapa C: Preparación de 3-[(1S)-1-am¡no-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 165): Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4,0 M en dioxano, 0,2 ml, 0,8 mmol) gota a gota a una solución de (R)-N-(4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (7 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,2 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de NaHCO3 saturado (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 15-100% de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 165 (2,3 mg, 0,006 mmol, 42 % de rendimiento). LCMS ESI (+) 383 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,93-7,91 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 3,55-3,37 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 166
Figure imgf000123_0001
ÍSj-3-((2^-djfJ^ro-7-j(flu^:omet¡r)sulj;onjlj-l^i^rox^2,3-djh^ro-lH-jnd^]^^]jox¡):5^n^^)en^3nijtr¡Jo__ÍCompu^sto 166): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 63, etapas B-F, sustituyendo 3-hidroxi-5-metilbenzonitrilo por 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 442; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,87 (d, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,16 (d a, 1H), 6 ,88 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,59-3,44 (m, 3H). El exceso enantiomérico fue del 95 % según se determinó por el análisis del éster de Mosher.
Ejemplo de referencia 167
Figure imgf000123_0002
(S)-3-cloro-5-((2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 167): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 63, etapas B-F, sustituyendo 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo por 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 462 ; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,92 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,58-5,12 (m, 3H), 3,62-3,38 (m, 3H). Exceso enantiomérico del 95 % según se determinó por análisis del éster de Mosher.
Ejemplo de referencia 168
Figure imgf000123_0003
(2-cloro-6-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-3-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)metanol (Compuesto 168): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 41, etapa E. sust¡tuyendo 3,5-d¡fluorofenol por 3-cloro-5-fluorofenol. m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 429; RMN 1H (400 MHz. CDCls) 8 8.01 (d. 1H). 7.09 (d. 1H). 6,77-6,67 (m, 1H). 6,64-6,61 (m, 2H). 6.47 (t. 1H). 5,21 (d. 2H). 2,70 (t. 1H).
Ejemplo de referencia 169
Figure imgf000124_0001
2-bromo-1-(3.4-d¡clorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 169): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referencia 116 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,4-d¡clorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.30 (d. 1H). 7.89 (d. 1H). 7,54 (d. 1H). 7,26 (s. 1H). 6.99 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 170
Figure imgf000124_0002
2-bromo-1-(5-cloro-2-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 170): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referencia 116 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 5-cloro-2-fluorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz. CDCh): 88.30 (s. 1H). 7.88 (d. 1H). 7,21-7,31 (m. 3H). 6,90 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 171
Figure imgf000124_0003
1-(2-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-3-cloro-2-met¡lbenceno (Compuesto 171): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referencia 116 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3-cloro-2-met¡lfenol en la etapa C. RMN 1 H (400 MHz. d6-DMSO): 88,40 (d. 1H). 8,02 (d. 1H). 7,45 (d. 1H). 7,35 (t. 1H). 7,20 (d. 1H). 6,95 (d. 1H). 2,13 (s. 3H). Ejemplo de referencia 172
Figure imgf000124_0004
2-bromo-1-(3.5-d¡clorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 172): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referencia 116 sust¡tuyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,5-d¡clorofenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz. CDCh): 8 8,30 (d. 1H). 7,93 (d. 1H). 7,31 (d. 1H). 7,04 (m. 3H).
Ejemplo de referencia 173
Figure imgf000125_0001
2-bromo-1-(3.5-d¡met¡lfenox¡)-4-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)benceno (Compuesto 173): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3,5-dimetilfenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 8 8.26 (d. 1H). 7.81 (d. 1H). 6.95 (s. 1H). 6.91 (d. 1H). 6.74 (s. 2H). 2,35 (s. 6 H).
Ejemplo de referencia 174
Figure imgf000125_0002
2-bromo-1-(5-cloro-2-met¡lfenoxi)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 174): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 5-cloro-2-metilfenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 8 8.29 (d. 1H). 7.84 (d. 1H). 7.22-7.27 (m. 2H). 7.06 (s. 1H). 6.78 (d. 1H). 2.16 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 175
Figure imgf000125_0003
2-(2-bromo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfonil)fenox¡)-1.3-d¡fluorobenceno (Compuesto 175): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3.5-difluorofenol en la etapa C. RMN 1 H (400 MHz. d6-DMSO): 88.40 (s. 1H). 8.03 (d. 1H). 7.58 (m. 2H). 7.23 (m. 1H). 7.11 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 176
Figure imgf000125_0004
2-bromo-1-(2.4-d¡fluorofenoxi)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 176): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 2.6-difluorofenol en la etapa C. RMN 1 H (400 MHz. d6-DMSO): 88.30 (s. 1H). 7.88 (d. 1H). 7.27-7.32 (m. 1H). 7.08-7.14 (m. 2H). 6.85 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 177
Figure imgf000125_0005
(3-(2-bromo-4-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)fenox¡)-5-fluorofen¡l)metanol (Compuesto 177): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 116 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 5-fluoro-3-(hidroximetil)fenol en la etapa C. RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.29 (d. 1 H). 7.87 (m. 1 H). 7.06 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.94 (d. 1H). 6.77 (m. 1H). 4.75 (d. 2H). 1.83 (t. 1H).
Ejemplo de referencia 178
Figure imgf000126_0001
(E)-6-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2-(prop-1-en-1-¡l)benzon¡trilo (Compuesto 178): Se añadió alil(tributil)estannano (0,08 ml, 0,25 mmol) med¡ante una jer¡nga a una mezcla desgas¡f¡cada de 2-cloro-6-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-3-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 30, 48 mg, 0,12 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (14 mg, 0,01 mmol) en DMF (0,6 ml) a temperatura amb¡ente a un rec¡p¡ente de m¡croondas equ¡pado con un septo en atmósfera de n¡trógeno. Los septos se sust¡tuyeron ráp¡damente con un tapón de m¡croondas y se cerraron herméticamente bajo un manto de n¡trógeno. Después, la mezcla de reacc¡ón se calentó a 160 °C durante 30 m¡nutos en un reactor de m¡croondas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te. El filtrado se lavó con MTBE (10 ml) y después se ag¡tó con soluc¡ón de KF saturada (10 ml) durante 30 m¡nutos. La fase orgán¡ca se separó. La fase acuosa se extrajo con MTBE. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera ( 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (2-5 % de EtOAc/hexano) proporc¡onando el compuesto 178 (46 mg, 94 %) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS ESI (-) m/z 391 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,18 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,56-6,47 (m, 1H), 6,22 (t, 1H), 2,08-2,06 (m. 1H).
Ejemplo de referencia 179
Figure imgf000126_0002
2-bromo-3-cloro-1-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (Compuesto 179): Preparado de forma análoga a los procedimientos para el compuesto 28 omitiendo la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,13 (d, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 180
Figure imgf000126_0003
2-cloro-6-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-(S-met¡lsulfonim¡do¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto 180): Preparado mediante un conjunto de procedimientos análogo a los descritos para la preparación de los compuestos 69 y 152. LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDOs): 58,33 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 181
Figure imgf000126_0004
3-((6.6-d¡fluoro-5-h¡drox¡-4-(met¡lsulfon¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-1-il)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 181): Preparado mediante un conjunto de procedimientos análogo a los descritos para la preparación del compuesto 8.
LCMS ESI (+) m/z 359, 361 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03­ 6,99 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,54-5,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,63-2,45 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 182
Figure imgf000127_0001
4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,2-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 182): Preparado en el ejemplo de referencia 25, etapa D.
Ejemplo de referencia 183
Figure imgf000127_0002
N-(3-clorofen¡l-4.6-t2)-4-n¡trobenzofc1f1.2.51oxad¡azol-5-am¡na (Compuesto 183)
Etapa A: Síntes¡s de 3 -clorobenzen-4 ,6 -t2-am¡na: Se d¡solv¡ó 3-cloro-4,6-d¡yodoan¡l¡na (100 mg,) en metanol (3 ml) y se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,1 ml) y se somet¡ó a tr¡t¡ac¡ón durante una noche usando 50 C¡ de gas tr¡t¡o, a temperatura amb¡ente. El tr¡t¡o láb¡l se el¡m¡nó d¡solv¡endo la mezcla de reacc¡ón en bruto en metanol (3 ml) y llevándola a sequedad al vacío. La el¡m¡nac¡ón de láb¡les se real¡zó por dupl¡cado. El mater¡al tr¡t¡ado en bruto se pur¡f¡có por TLC preparat¡va (gel de Síl¡ce, 1000 |j) usando hexano:et¡lacetato:AcOH (85:14:1). La banda de producto se eluyó con acetato de et¡lo para dar 3 -clorobenzen-4 ,6 -t2-am¡na (rend¡m¡ento = 600 mC¡, la pureza rad¡oquím¡ca era >98 %).
Etapa B: Síntes¡s del compuesto 183: Una mezcla en ag¡tac¡ón de 5-cloro-4-n¡tro-2,1,3-benzoxad¡azol (20 mg, 0,1 mmol), 3 -clorobenzen-4 ,6 -t2-am¡na (600 mC¡) y Cs2CO3 (65 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de un per¡odo de refr¡gerac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en una columna Sem¡-prep ACE-5 C18, 250 x 10 mm, 100 A. La eluc¡ón se llevó a cabo ¡socrát¡camente usando TFA al 0,1 % en agua/ aceton¡tr¡lo (35:65) para dar el compuesto 183 (478 mC¡, 80 %).
Ejemplo de referencia 184
Figure imgf000127_0003
(R)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 184): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 55, etapa D sust¡tuyendo 3-cloro-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na por 3,5-d¡fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6 ,88 (d, 1H), 5,64­ 5,59 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H) 2,46-2,26 (m, 2H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394.
Ejemplo de referencia 185
Figure imgf000128_0001
(S)-3-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 185)
Etapa A: 3-fluoro-5-((1-oxo-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó peroyod¡nano de Dess Mart¡n (192 mg. 0.45 mmol) a una soluc¡ón de 3-fluoro-5-[(1R)-1-h¡drox¡-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo Compuesto 57 (121 mg. 0.3 mmol) en d¡clorometano (4 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 1 hora. la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 20% al 80% de EtOAc:hexano para proporc¡onar 3-fluoro-5-((1-oxo-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (102 mg.
0.26 mmol. 85 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro.
m/z (ES-API-pos) [M+H] = 400
Etapa B: E.Z)-3-((1-(but¡l¡m¡no)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.0039 ml. 0.05 mmol) a una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (102 mg. 0.26 mmol) y butan-1-am¡na (1.26 ml.
12.8 mmol) en benceno (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un dest¡lador H¡ckman un¡do. Después de 6 horas. la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó para produc¡r (E,Z)-3-((1-(but¡l¡m¡no)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (100 mg. 0.2 mmol. 86 % de rend¡m¡ento) en forma de una película de color verde.
Etapa C: 3-((2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se añad¡ó d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1.4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (195 mg. 0.55 mmol) a una mezcla de (E,Z)-3-((1-(but¡l¡m¡no)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en bruto (100 mg. 0.22 mmol) y sulfato sód¡co (31 mg. 0.22 mmol) en aceton¡tr¡lo (8 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 5 horas. después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se trató con HCl 6 M (1 ml) y agua (1 ml) y se ag¡tó durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar 3-((2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (55 mg. 0.13 mmol. 58 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa D: (S)-3-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 185): Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R.R)-Ts-DPEN] (1.6 mg. 0.0025 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo. roc¡ada con n¡trógeno de 3-((2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (55 mg. 0.13 mmol). ác¡do fórm¡co (0.006 ml. 0.16 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.02 ml. 0.14 mmol) en d¡clorometano (5 ml). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar el compuesto 185 (45 mg. 0.1 mmol. 81 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal ¡ncoloro que se sol¡d¡f¡có a un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 7.95 (d. 1H). 7.35-7.31 (m. 1H). 7.26-7.23 (m. 1H). 7.15-7.11 (m. 1H). 6.99 (d. 1H). 5.46-5.39 (m. 1H).
3.63-3.41 (m. 2H). 3.36 (d. 1H). m/z (ES-API-neg) [M-H] = 436. 93 % de e.e. basándose en el anál¡s¡s del éster de Mosher de la resonanc¡a de tr¡fluoromet¡lo.
Ejemplo de referencia 186
Figure imgf000128_0002
(S)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 186): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 185, etapas A-D. sust¡tuyendo (R)-4-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)- 7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol Ejemplo de referencia 184 con 3-fluoro-5 [(1R)-1-hidroxi-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo Compuesto 57. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,66-3,47 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 430. 95 % de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo de referencia 187
Figure imgf000129_0001
(S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 187): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 63, etapas B-F, sustituyendo 3-cloro-5-hidroxipiridina con 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,5l (d, iH), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,61-5,11 (m, 3H), 3,94 (d, 1H), 3,62-3,42 (m, 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 394.
88 % de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo de referencia 188
Figure imgf000129_0002
(S)-2.2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-4-(3.4.5-trifluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 188): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 63, etapas B-F, sustituyendo 3,4,5-trifluorofenol con 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,82-6,71 (m, 2H), 5,59-5,11 (m, 3H), 3,59-3,38 (m, 3H). m/z (ES-API-neg) [M-H+46] = 457. 89% de e.e. basándose en el análisis del éster de Mosher de la resonancia de trifluorometilo.
Ejemplo de referencia 189
Figure imgf000129_0003
Etapa A: A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metiD-A4-sulfanilideno)cianamida: Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (903 mg, 2,8 mmol) a una solución enfriada en hielo de 4-fluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (500 mg, 2,55 mmol) y cianamida (128 mg, 3,1 mmol) en acetonitrilo (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de baño de hielo. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar A/-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-A4-sulfanilideno)cianamida (600 mg; 2,5 mmol; rendimiento del 99 %). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 237.
Etapa B: N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metiD(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida: Se añadió peryodato de sodio (1358 mg, 6,4 mmol) a una mezcla de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)-A4-sulfanilideno)cianamida y cloruro de rutenio (111) (13,2 mg, 0,06 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml), acetonitrilo (10 ml) y agua (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6sulfanilideno)cianamida (510 mg; 2. mmol; rendimiento del 96 %). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 253.
Etapa C: N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡lideno)c¡anam¡da: Se añadió borohidruro sódico (42 mg. 1.1 mmol) a una solución enfriada en hielo de W-((7-fluoro-3-oxo-2.3-dih¡dro-1H-inden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)cianam¡da (280 mg. 1.1 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó en un baño de hielo. Después de 15 minutos. la mezcla de reacción se trató con NH4Cl acuoso saturado y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para producir W-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfanilideno)c¡anam¡da (290 mg. 1.14 mmol. 100 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 255.
Etapa D: A/-((7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡lideno)c¡anam¡da: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (70 mg. 0.83 mmol) a una solución de 3.5-difluorofenol (81.2 mg.
0.62 mmol) y A/-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(metil)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (100 mg.
0.42 mmol) en DMF (2 ml). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. agua. salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano. Otra elución manual con EtOAc:hexano 4:1 proporcionó el compuesto 189 (103 mg. 0.28 mmol. 68 % de rendimiento) en forma de un cristal de color ámbar que solidificó en un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz. CDCh): 87.88-7.80 (m.
1H). 6.97 (d. 1H). 6.72-6.65 (m. 1H). 6.63-6.55 (m. 2H). 5.83-5.76 (m. 1H). 3.57 (s. 1H). 3.51 (s. 3H). 3.18-3.07 (m. 1H). 2.93-2.79 (m. 1H). 2.60-2.47 (m. 1H). 2.23-2.11 (m. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 365.
Ejemplo de referencia 190
Figure imgf000130_0001
anhídrido trifluoroacético (0.02 ml. 0.16 mmol) a una solución enfriada en hielo de W-((7-(3.5-difluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 189, 10 mg. 0.03 mmol) en diclorometano (0.5 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas. la mezcla se evaporó. se disolvió en metanol (0.5 ml) y se trató con carbonato potásico (19 mg. 0.14 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto 190 (2.6 mg. 0.008 mmol. 28 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 87.89-7.81 (m. 1H). 6.99-6.94 (m. 1H). 6.66-6.60 (m. 1H). 6.57-6.51 (m. 2H). 5.66-5.59 (m. 1H). 3.28 (s. 3H).
3.24 (s. 1H). 3.15-3.01 (m. 1H). 2.87-2.71 (m. 1H). 2.55-2.41 (m. 1H). 2.27-2.13 (m. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 340.
Ejemplo de referencia 191
Figure imgf000130_0002
N-((7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(metil)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 191)
Etapa A: N-((7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡lideno)c¡anam¡da: Se añadió peryodinano de Dess-Martin (192 mg. 0.45 mmol) a una solución de W-((7-(3.5-difluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 189. 86 mg. 0.24 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar A/-((7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(metil)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (95 mg. 0.26 mmol. 100 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 363.
Etapa B: N-((3-(but¡l¡m¡no)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡lideno)c¡anam¡da: Se añadió ácido trifluoroacético (0,004 ml, 0,05 mmol) a una solución de N-((7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (95 mg, 0,26 mmol) y butan-1-amina (1,3 ml, 13 mmol) en benceno (15 ml). Esta se calentó a reflujo con un condensador Hickman unido durante 6 horas y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo de color verde oscuro se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar W-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (110 mg; 0,26 mmol; rendimiento del 100 %).
Etapa C: A/-((7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (231 mg, 0,65 mmol) a una mezcla de W-((3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (109 mg, 0,26 mmol) y sulfato sódico (37 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 8 horas y se trató con HCl 6 M (1 ml) y agua (1 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20% al 100% de EtOAc:hexano para proporcionar W-((7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (5,7 mg, 0,014 mmol, 5 % de rendimiento) en forma de un cristal de color amarillo claro. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 399.
Etapa D: A/-((7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da (Compuesto 191): Se añadió borohidruro sódico (1,08 mg, 0,03 mmol) a una solución de W-((7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (5,7 mg, 0,01 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20% al 100% de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto 191 (3,5 mg, 0,009 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,98-7,91 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,69-6,61 (m, 2H), 5,73-5,63 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,58-3,40 (m, 5H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 401.
Ejemplo de referencia 192
Figure imgf000131_0001
((iSj-7-í3,5-djfJ^rojBn^<¡j-2^-djfJ^ro-3-h¡drox^2,3-djhjdro-lH-¡n^3n^^ljíjm¡n^¡jmet¡l):Af-suJján^]^__ÍCompu^sto 192)
Etapa A: (7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona: Se añadió peryodinano de Dess-Martin (192 mg, 0,452 mmol) a una solución de (7-(3,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona (Compuesto 190, 69 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y una mezcla de tiosulfato sódico 1 M y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 80 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar el producto de cetona deseado. También se obtuvo un aducto del producto deseado y el peryodinano (49 mg). El aducto se recogió en metanol (3 ml) y se trató con HCl 1 M (10 gotas). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 80 % al 100 % de EtOAc:hexano. Las fracciones deseadas se evaporaron y se combinaron con el producto obtenido previamente para proporcionar (7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona (36 mg, 0,11 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H] =338.
Etapa B: (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona: Se añadió ácido trifluoroacético (0,0013 ml, 0,02 mmol) a una solución de (7-(3,5-difluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona (27,9 mg, 0,08 mmol) y butan-1-amina (0,41 ml, 4,1 mmol) en benceno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un condensador Hickman unido. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (3-(butilimino)-7-(3,5-difluorofenoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona (32 mg, 0,08 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de una película de color amarillo.
Etapa C: (7-(3,5-difluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(imino)(metil)-A6-sulfanona: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(dorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabicido[2.2.2]octano (72 mg, 0,2 mmol) a una mezcla de (3-(but¡l¡m¡no)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona en bruto (32 mg, 0,08 mmol) y sulfato sód¡co (11,6 mg, 0,08 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 6 horas, Después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se trató con HCl 6 M (0,5 ml) y agua (1 ml) y se ag¡tó durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 40 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (13,7 mg, 0,04 mmol, 45 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal de color amar¡llo claro. m/z (ES-API-pos) [M+H] =374.
Etapa D: ((S)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (Compuesto 192): Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,47 mg, 0,0007 mmol) a una soluc¡ón rodada con n¡trógeno, enfr¡ada en h¡elo de (7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(met¡l)-A6-sulfanona (13,7 mg, 0,037 mmol), ác¡do fórm¡co (0,0035 ml, 0,09 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,01 ml, 0,07 mmol) en d¡clorometano (5 ml). La mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 40 % al 100% de EtOAc:hexano para proporc¡onar el compuesto 192 (10 mg, 0,028 mmol, 76 % de rend¡m¡ento) en forma de una película ¡ncolora. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,96-7,89 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,63-6,55 (m, 2H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,47-5,41 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,24-2,88 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] =376.
Ejemplo de referencia 193
Figure imgf000132_0001
4-(3-bromo-4-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 193): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapas A-D, ut¡l¡zando 3-bromo-4-fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 68,18 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 194
Figure imgf000132_0002
(S)-4-(3-bromo-4-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 194): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapa E, ut¡l¡zando el compuesto 193. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H): 517, 519; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 67,86 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,25 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 195
Figure imgf000132_0003
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.4-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 195): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapas A-D, ut¡l¡zando 3,4-d¡fluorofenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 68,16 (d, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,67 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 196
Figure imgf000133_0001
(S)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-4-(3.4-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 196): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapa E. ut¡l¡zando el compuesto 195. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 457; RMN 1H (400 MHz. CDCls) 87.86 (d. 1H). 7.30-7.24 (m, 1H). 7.02-6.97 (m, 1H). 6.89-6.86 (m. 2H). 6.41 (t. 1H). 5.51-5.47 (m. 1H). 3.63-3.47 (m. 2H). 3.27 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 197
Figure imgf000133_0002
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 197): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapas A-D. ut¡l¡zando 4-fluoro-3-met¡lfenol. RMN 1H (400 MHz. CDCla) 88.14 (d. 1H). 7.15-7.05 (m. 2H). 6.99-6.91 (m. 2H). 6.92 (t. 1H). 3.67 (t. 2H).
2.33 (m. 3H).
Ejemplo de referencia 198
Figure imgf000133_0003
(S)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 198): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapa E. ut¡l¡zando el compuesto 197. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 452.9; RMN 1H (400 MHz. CDCla) 87.82 (d. 1H). 7.09 (t. 1H). 6.93-6.88 (m. 2H).
6.82 (d. 1H). 6.40 (t. 1H). 5.48 (m. 1H). 3.63-3.48 (m. 2H). 3.25 (d. 1H). 2.31 (m. 3H).
Ejemplo de referencia 199
Figure imgf000133_0004
7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 199): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapas A-D. ut¡l¡zando 2-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 88.20 (d. 1H). 7.47-7.38 (m. 3H). 7.11 (d. 1H). 6.92 (t. 1H). 3.68 (t.
2H).
Ejemplo de referencia 200
Figure imgf000134_0001
(S)-5-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-2-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 200): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 25, etapa E. ut¡l¡zando el compuesto 199. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 464; RMN 1H (400 MHz. CDCls) 87.89 (d. 1H). 7.41-7.32 (m. 3H). 6.85 (d.
1H). 6.43 (t. 1H). 5.57-5.48 (m. 1H). 3.59-3.49 (m. 2H). 3.29 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 201
Figure imgf000134_0002
(S)-2.2-d¡fluoro-4-((6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)ox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 201): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con proced¡m¡entos ¡nd¡cados en el ejemplo de referencia 163 ut¡l¡zando 7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.3]d¡oxolan]-4-ol y 2-cloro-6-met¡lp¡raz¡na. LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 401; Rm N 1H (400 MHz. CDCla) 88.31 (s. 1H). 8.28 (s. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.33 (d. 1H). 5.61-5.58 (m. 1H). 3.57 (d. 1H). 3.51­ 3.28 (m. 2H). 3.24 (s. 3H). 2.44 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 202
Figure imgf000134_0003
3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 202)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se suspend¡ó 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (preparado como se descr¡be para el ejemplo de referencia 25, etapas A y B) (30 mg. 0.08 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (0.5 ml). se enfr¡ó a 0 °C y se trató con boroh¡druro sód¡co (5.9 mg. 0.16 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con ác¡do cítr¡co al 10% y se d¡luyó con MTBE. Después de la separac¡ón. la capa acuosa se lavó con MTBE y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO3 saturado. NaCl saturado. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta una película ¡ncolora. El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre S¡O2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. Se a¡sló 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en forma de una película ¡ncolora (14.5 mg). LCMS ESI (-) m/z (M+HCOOH-H) 428.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se d¡solv¡ó 3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (14.5 mg.
0.04 mmol) en cloruro de met¡leno (0.2 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. La soluc¡ón se trató con tr¡fluoruro de (d¡et¡lam¡no)azufre (DAST) (7 pl. 0.05 mmol) y se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó una alícuota más de tr¡fluoruro de (d¡et¡lam¡no)azufre (3 pl. 0.025 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante una hora más. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua. se d¡luyó con cloruro de met¡leno y se separó. La capa orgán¡ca se lavó dos veces con agua. dos veces con NaHCO3 sem¡saturado. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El ace¡te ¡ncoloro en bruto se cromatograf¡ó sobre S¡O2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano para dar el compuesto 202 en forma de un ace¡te ¡ncoloro (10.3 mg). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 87.95 (d. 1H). 7.28-7.26 (m. 1H). 7.18 (s a. 1H). 7.08-7.03 (m. 2H). 6.64-6.47 (m. 1H). 6.34 (t. 1H). 3.23-3.14 (m. 1H). 3.04-2.95 (m. 1H).
2.57-2.42 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 203
Figure imgf000135_0001
2-cloro-4-í3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-nitro-1-ítr¡fluoromet¡l)benceno (Compuesto 203): Se disolvió 1,3-dicloro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (0,15 g, 0,6 mmol) en acetonitrilo (1,8 ml) y se trató con bicarbonato sódico (0,10 g, 1,18 mmol) seguido de 3-cloro-5-fluorofenol (0,09 g, 0,6 mmol) y carbonato de cesio (383 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 días. La mezcla de reacción se concentró con una corriente de gas nitrógeno, después se volvió a disolver Et2O y agua. Tras la separación, el extracto acuoso se lavó con Et2O, después los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2CO3 1 M, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo que lentamente se solidificó a un sólido de color blanco. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 203 en forma de un aceite incoloro que se solidificó, al vacío durante una noche, hasta un sólido de color blanco que fluye libremente (35 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,78-7,75 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 204
Figure imgf000135_0002
2-cJoro;4;í^;cJorojBn^<ij-3-nitro;1^trifju^;ometir)ben^3n_J,3;dicJoro;2-nitro;4-(trifju^;ometir)bencen^_ÍC^mfiu^sto 204): Preparado de forma análoga a los procedimientos para el compuesto 203 sustituyendo 3-cloro-5-fluorofenol con 3-clorofenol. LCMS ESI (-) m/z 350, 352, 354 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,71 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 205
Figure imgf000135_0003
3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 205)
Etapa A: Preparación de 7-(et¡lsulfon¡l)-4-fluoro-2.3-d¡h¡droesp¡rô ¡nden-1.2'-^1.31d¡oxolano1: Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 159 sustituyendo yodometano con bromoetano en la etapa A.
Etapa B: Preparación de 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 163 sustituyendo 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]dioxolano] con 7-(et¡lsulfon¡l)-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano].
Etapa C: Preparación de 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: A una solución de 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (0,03 g, 0,083 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,003 g, 0,83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto 205 (0,02 g, 67 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,79 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,36 (t, 3H).
Ejemplo de referencia 206
Figure imgf000136_0001
(S)-3-((7-(et¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 206): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo de referenc¡a 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 3-((7-(et¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en la etapa D. LC-MS ESI (-) m/z 442 (M+HCO2). RMN 1H (400 MHz. CDCls): 87.86 (m, 1 H). 7.27-7.24 (m, 1 H). 7.16-7.14 (m. 1 H). 7.07­ 7.04 (m. 1 H). 6.99 (d. 1 H). 5.55-5.51 (m. 1 H). 3.61-3.27 (m. 5 H). 1.35 (t. 3 H).
Ejemplo de referencia 207
Figure imgf000136_0002
(S)-3-((1-am¡no-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 207)
Etapa A: Una soluc¡ón de 3-[7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (40 mg.
0.1 mmol) y etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (60 pl. 0.3 mmol) en tetrah¡drofurano (1.0 ml) se trató con (R)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (14 mg. 0.12 mmol) y calentó por ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas a 90 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó después a temperatura amb¡ente. se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (31 mg.
0.14 mmol) y se dejó en ag¡tac¡ón durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con 1 ml de salmuera y la suspens¡ón resultante se ag¡tó v¡gorosamente durante 10 m¡nutos. El f¡ltrado se aclaró con agua y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc 2x20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando 0 %-40 % de EtOAc/CHCl3. Se a¡sló (R)-N-((S)-4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da en forma de una película de color verde oscuro l¡geramente ¡mpura (11 mg. 0.02 mmol. 21 % de rend¡m¡ento). LCMS ESI (+) m/z 523 (M+H).
Etapa B: Una soluc¡ón de N-[(1S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-¡ndan-1-¡l]-2-met¡l-propan-2-sulf¡nam¡da (11 mg de la etapa A. 0.02 mmol) en metanol (0.4 ml) a 25 °C se trató con cloruro de h¡drógeno (soluc¡ón 4.0 M en d¡oxano. 0.2 ml. 0.81 mmol) y se ag¡tó a 25 °C. Después de 3 horas. los volát¡les se el¡m¡naron por concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc 3x10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando 10 %-35 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 207 (4.4 mg. 0.01 mmol.
52 % de rend¡m¡ento). ESI (+) m/z 419 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.94 (d. 1H). 7.32-7.28 (m. 1H).
7.22-7.19 (m. 1H). 7.12-7.07 (m. 1H). 6.94 (d. 1H). 6.83 (t. 1H). 4.91 (d. 1H). 3.60-3.40 (m. 2H). 1.91 (s a. 2H).
Ejemplo de referencia 208
Figure imgf000136_0003
3-((7-(c¡clobut¡lsulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 208)
Etapa A: Preparac¡ón de 7-(c¡clobut¡lt¡o)-4-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: A una soluc¡ón de 4-fluoro-7-sulfan¡l¡ndan-1-ona (2.5 g. 13.7 mmol) en DMSO (25 ml) se le añad¡ó f-BuOK a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 10 m¡nutos. Después se añad¡ó bromoc¡clobutano (2.78 g. 20.6 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 7-(ciclobutiltio)-4-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona para usarse directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa B: Preparación de 3-((7-(ciclobutilsulfonil)-1-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 208): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 205 sustituyendo 4-fluoro-7-(etilsulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.3]dioxolano] con 7-(ciclobutiltio)-4-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona en la etapa A. RMN 1H (400 MHz. CDCls): 87.73 (d. 1H). 7.18 (d. 1H). 7.08 (s. 1H). 6.95 (m. 2H). 5.62 (m. 1H).
4.02 (m. 1H). 3.77 (s. 1H). 3.07 (m. 1H). 2.81 (m. 1H). 2.61 (m. 2H). 2.45 (m 1H). 2.26 (m. 3H). 2.06 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 209
Figure imgf000137_0001
(S)-3-((7-(ciclobutilsulfonil)-2.2-difluoro-1-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 209): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 163 sustituyendo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo con 3-((7-(ciclobutilsulfonil)-1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo en la etapa D. LC-MS ESI (-) m/z 468 (M+HCO2). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.81 (d. 1 H). 7.27-7.24 (m. 1 H). 7.15-7.14 (m. 1 H). 7.06-7.03 (m. 1 H). 6.96 (d. 1 H). 5.50-5.45 (m. 1 H). 3.70 (d. 1 H). 3.55-3.34 (m. 2 H). 2.67-2.50 (m. 2 H). 2.29­ 2.17 (m. 2 H). 2.08-2.01 (m. 2 H).
Ejemplo de referencia 210
Figure imgf000137_0002
(S)-3-((2.2-difluoro-1-metoxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 210): A una solución en agitación de (S)-3-((2.2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo Compuesto 163 (20 mg. 0.05 mmol) en DMF (0.5 ml) se le añadió carbonato de cesio (34 mg.
0.1 mmol) y Mel (0.02 ml. 0.26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después del enfriamiento. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-35 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 210 (6 mg. 29%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ESI (+) m/z 398 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 87.95 (d. 1H). 7.24 (d. 1H). 7.13 (s a. 1H). 7.05-7.01 (m. 1H). 6.99 (d. 1H). 5.31 (d. 1H). 3.78 (s.
3H). 3.53-3.32 (m. 2H). 3.19 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 211
Figure imgf000137_0003
7-(3.5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-N-metil-2.3-dihidro-1H-inden-4-sulfonamida (Compuesto 211)
Etapa A: Preparación de cloruro de 7-fluoro-3-oxo-indan-4-sulfon¡lo: A una mezcla de W-clorosuccinimida (2.95 g.
22 mmol). acetonitrilo (18 ml) y HCl 2 N (3.6 ml) enfriada en un baño de hielo-agua se le añadió 0-(7-fluoro-3-oxo-indan-4-il)-W,W-dimetilcarbamotioato (1.40 g. 5.5 mmol) en porciones pequeñas para mantener la temperatura entre 5 a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó en el baño de agua fría durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió después en salmuera semisaturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificaciones. LCMS ESI (+) m/z 249, 251 (M+H).
Etapa B: Preparación de 7-fluoro-N-metil-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: A una mezcla en agitación de cloruro de 7-fluoro-3-oxo-indan-4-sulfonilo (520 mg, 2,1 mmol) y clorhidrato de metilamina (169 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (21 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (0,87 ml, 6,27 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-60% de EtOAc/hexano) para dar 7-fluoro-N-metil-3-oxo-indan-4-sulfonamida (102 mg, 20 %). LCMS ESI (+) m/z 244 (M+H).
Etapa C: Preparación de 7-(3,5-difluorofenoxi)-3-l'iidroxi-A/-metil-2,3-dil'iidro-1H-inden-4-sulfonamida: Preparada de forma análoga a los procedimientos para el compuesto 17. LCMS ESI (-) m/z 354 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 2H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 1H), 2,65 (d, 3H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 212
Figure imgf000138_0001
4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 212)
Etapa A: Preparación de 4-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolano1: Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (10,6 g, 47,8 mmol) gota a gota a una solución de 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (27,0 g, 95,7 mmol) y trimetil(2-trimetilsiililoxietoxi)silano (23,7 g, 114,8 mmol) en diclorometano (500 ml) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con trietilamina y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (500 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 % en hexano para dar 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (25,0 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa B: Preparación de 4-(4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolano1: Una solución de 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (0,16 g, 0,5 mmol) y 4-fluorofenol (0,056 g, 0,5 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (10 ml) se trató con carbonato de cesio (0,33 g, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 % en hexano para dar 4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (0,12 g, 57%) en forma de un aceite.
Etapa C: Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-1-ona: A una solución de 4'-(4-fluorofenoxi)-7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (0,12 g, 0,29 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió HCl 2 N (2,0 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (0,09 g, 84 %) en forma de un sólido.
Etapa D: Preparación de 4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 212): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 205 sustituyendo 3-((7-(etilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo con 4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona en la etapa C. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,77 (d, 1H), 7,05-7,26 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 213
Figure imgf000139_0001
3-íí2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-6-met¡l-7-ímet¡lsulfon¡h-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 213): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 163. RMN '’H (400 MHz, CDCI3): 57,22-7,25 (m, 1H), 7,08 y 7,12 (m 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,58 y 5,78 (m 1H), 3,69 (d, 1H), 3,20 y 3,23 (s, 3H), 3,08-3,47 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 214
Figure imgf000139_0002
4-(3.4-d¡fIuorofenox¡)-7-((tr¡fIuoromet¡I)suIfon¡I)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-oI (Compuesto 214): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo ' de referencia 212. RMN 'H (400 MHz, ds-DMSO): 7,87 (d, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 3,04-3,31 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 215
Figure imgf000139_0003
(S)-3-((7-((cIoromet¡I)suIfon¡I)-2.2-d¡fIuoro-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡I)ox¡)-5-fIuorobenzon¡tr¡Io (Compuesto 215): Separado como una ¡mpureza secundaría en la etapa f¡nal para la preparac¡ón del compuesto 163. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 7,92 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,34-3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 216
Figure imgf000139_0004
-fIuoro-5-((1-h¡drox¡-7-((tr¡fIuoromet¡I)suIfon¡I)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡I)px¡)benzon¡tr¡Io____ (Compuesto_____ 216): Preparado' de forma simular a la del ejemplo ' de referencia 212. RMN ' 1H (400 MHz, CDCh): 7,83" (d, 1H), 7,26-7,3'8 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,16-3,25 (m, 2H), 3,00-3,04 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 2H),
Ejemplo de referencia 217
Figure imgf000140_0001
3-fluoro-5-((1'-h¡drox¡-7'-(met¡lsulfon¡l)-1'.3'-d¡h¡droesp¡ro[c¡clopropan-1.2'-¡nden1-4'-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 217): A una soluc¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (0.1 g. 0.29 mmol) y 1,2-d¡bromoetano (0.04 ml. 0.43 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (2 ml) se le añad¡ó NaH al 60 % (17.34 mg. 0.72 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó metanol (2 ml). segu¡do de boroh¡druro sód¡co (21.9 mg. 0.58 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡eron agua (10 ml) y acetato de et¡lo (20 ml). La capa orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó (sulfato sód¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce hexano/acetato de et¡lo 2:1 para dar el compuesto 217 (0.01 g. 0.025 mmol. 9 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do. LCMS ESI (-) 418 (M+HCO2'); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 7.88 (d. 1H). 7.17 (d. 1H). 7.09 (s.
1H). 7.06 (m. 2H). 5.07 (d. 1H). 3.20 (m. 5H). 2.60 (d. 1H). 1.18-1.32 (m. 2H). 0.68-0.87 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 218
Figure imgf000140_0002
4-(3-cloro-4-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 218): Preparado de forma s¡m¡lar a la del ejemplo' de referencia 212. RMN 'H (400 MHz. CDCl3): 7.¿0 (d. 1H). 7.18-7.23 (m. 2H). 6.97-7.01 (m. 1H). 6.80 (d. 1H). 5.63 (m 1H). 3.16-3.29 (m. 2H). 2.96-3.05 (m. 1H). 2.29-2.46 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 219
Figure imgf000140_0003
3-fluoro-5-((2.2.5-tr¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 219)
Etapa A: Preparac¡ón de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído: A una soluc¡ón de 4-bromo-2-fluoro-fenol (10 g.
52.4 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (50 ml) se le añad¡ó hexamet¡lentetram¡na (14.7 g. 105 mmol) en tres porc¡ones durante 20 m¡nutos a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos y después se calentó a 90 °C y se ag¡tó a 90 °C durante 13 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron de forma secuenc¡al agua (60 ml) y una soluc¡ón acuosa al 50 % de ác¡do sulfúr¡co (30 ml) a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante dos horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co. salmuera. se secó (sulfato magnés¡co). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó etanol (20 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla resultante se f¡ltró. El sól¡do recog¡do se lavó con etanol y se secó para dar 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (7.0 g. 61 %).
Etapa B: Preparac¡ón de ác¡do 3-(5-bromo-2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluorofen¡l)propano¡co: Preparado de forma s¡m¡lar a la de la síntes¡s de ác¡do 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5-met¡lsulfan¡l-fen¡l1propano¡co en la etapa B.
Etapa C: Preparac¡ón de 3-(5-bromo-2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluorofen¡l)propanoato de met¡lo: A una soluc¡ón de ác¡do 3-(5-bromo-2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluorofen¡l)propano¡co (3.0 g. 7.85 mmol) en metanol (50 ml) se le añad¡ó H2SO4 concentrado (0.01 ml) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se calentó a 70 °C y se ag¡tó a esta temperatura durante 2 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (50 ml). se lavó con agua. salmuera. se secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce para dar 3-(5-bromo-2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluorofen¡l)propanoato de met¡lo (2.2 g. 71 %) en forma de un sól¡do.
Etapa D: Preparación de 3-(5-(acetilt¡o)-2-(3-c¡ano-5-fluorofenoxi)-3-fluorofen¡l)propanoato de metilo: Una mezcla de 3-[5-bromo-2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-fen¡l]propanoato de metilo (2,2 g, 5,6 mmol), CH3COSK (0,95 g, 8,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,51 g, 0,56 mmol) y Xantphos (0,48 g, 0,83 mmol) en tolueno (40 ml) y acetona (20 ml) se agitó a 100 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar metil 3-(5-(acetiltio)-2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluorofenil)propanoato de metilo (1,0 g, 46 %).
Etapa E: Preparación de 3-(2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluoro-5-(metilt¡o)fen¡l)propanoato de metilo: A una solución de 3-[5-acetilsulfanil-2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-fluoro-fen¡l]propanoato de metilo (1,0 g, 2,55 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,25 g, 3,83 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió Mel (0,72 g, 5,11 mmol) y la reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y diclorometano y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar metil 3-(2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-fluoro-5-(met¡lt¡o)fen¡l)propanoato de metilo (0,6 g, 64 %) en forma de un sólido.
Etapa F: Preparación de ácido 3-(2-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-fluoro-5-(met¡ltio)fen¡l)propano¡co: A una solución de 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-5-met¡lsulfan¡l-fen¡l]propanoato de metilo (0,60 g, 1,65 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml), se le añadió LiOH (0,079 g, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se acidificó con HCl 1 N a pH~3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar ácido 3-(2-(3-ciano-5-fluorofenox¡)-3-fluoro-5-(met¡ltio)fen¡l)propano¡co (0,4 g, 69 %).
Etapa G: Preparación de 3-fluoro-5-((2,2,5-tr¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzonitr¡lo (Compuesto 219): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 163. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 7,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 220
Figure imgf000141_0001
5-((1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡trilo (Compuesto 220): Preparado de forma similar a la del ejemplo de referencia 212.
Ejemplo de referencia 221
Figure imgf000141_0002
(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 221 : Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto' 185. LC-MS ESI (-) m/z 445, 447 (M-H); RMN 'H (400 MHz, CDCl3): 87,97 (d, 1 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 5,43-5,39 (m, 1 H), 3,64-3,47 (m, 2 H), 3,26 (d, 1 H).
Ejemplo de referencia 222
Figure imgf000141_0003
3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzonitr¡lo (Compuesto 222): Se añadió borohidruro sódico (6,6 mg, 0,17 mmol) de una vez a una solución de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzonitrilo (20,0 mg, 0,06 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente, después se agitó durante 15 minutos.
La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 222 (11 mg, 0,032 mmol, 55% de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 392 (M+HCO2"); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,84 (d, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,00-6,97 (m, 2 H), 5,71-5,68 (m, 1 H), 3,64 (d, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,27-2,19 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 223
Figure imgf000142_0001
3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 223): Se añadió borohidruro sódico (40 mg, 1,1 mmol) de una vez a 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (200 mg, 0,52 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se inactivó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP, 14 CV, 20-80 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto 223 (146 mg, 0,38 mmol, 73% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2'); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Ejemplo de referencia 224
Figure imgf000142_0002
(S)-2,2-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 224): Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto 185. LC-MS ESI (+) m/z 399 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,87 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,59­ 3,52 (m, 2 H), 3,21 (d, 1 H).
Ejemplo 225
Figure imgf000142_0003
5-(((1S,2ffl-2-fluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 225)
Etapa A: Preparación de 5-[7'-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-¡l1ox¡p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo: Se añadió carbonato de cesio (1,93 g, 5,94 mmol) de una vez a 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-¡ndano] (775 mg, 2,38 mmol) y 3-ciano-5-hidroxipiridina (371 mg, 3,1 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (15 ml), después se calentó hasta 100 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con metil t-butil éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se usó 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxipiridin-3-carbonitrilo en bruto sin más purificación. LC-MS ESI (+) m/z 427 (M+H).
Etapa B: Preparación de 5-[1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1oxip¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo: Se añadió HCl concentrado (3,24 ml, 9,38 mmol) a 5-[7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (1,0 g, 2,35 mmol) en acetona (15 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando 5-[1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (737 mg, 1,93 mmol, 82 % de rendimiento). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+H).
Etapa C: Preparación de 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1oxip¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo: Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-cloromet¡l-4-fluoro-1,4-d¡azon¡abic¡clo[2.2.2]octano (499 mg, 1,4 mmol) de una vez a 5-[1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il1oxipiridin-3-carbonitrilo (269 mg, 0,7 mmol) en 2-propanol (10 ml) a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo hasta que la reacción se completó según se determinó mediante LC-MS. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se secó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il1oxipiridin-3-carbonitrilo (260 mg, 0,65 mmol, 92 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 399 (M-H).
Etapa D: Preparación de 5-[(1S.2^)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo (Compuesto 225): Se añadió cloro{[(1R,2R)-(-)-2-am¡no-1,2-d¡fen¡let¡l](4-toluenosulfonil)am¡do}(p-c¡meno)ruten¡o (II) (2,1 mg, 0,007 mmol) de una vez a una mezcla enfriada en hielo de 5-[2-fluoro-1-oxo-7-(trifluorometilsulfonil)indan-4-il]oxipiridin-3-carbonitrilo (130 mg, 0,32 mmol), trietilamina (91 pl, 0,65 mmol) y ácido fórmico (37 pl, 0,97 mmol) en diclorometano (5 ml), después se selló con un tapón de teflón y se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre gel de sílice (10 g SNAP Ultra, 14 CV, 20-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando el compuesto 225 (112 mg, 0,28 mmol, 86 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 401 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,82 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,64-5,59 (m, 1 H), 5,46-5,31 (m, 1 H), 3,36-3,27 (m, 2 H), 3,19 (d, 1 H).
Ejemplo de referencia 226
Figure imgf000143_0001
(ft)-3-((2,2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 226): Preparado de forma similar de acuerdo con la etapa F en la síntesis del compuesto 163 sustituyendo cloro {[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II) por cloro {[(1R,2R)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II). LC-MS ESI (-) m/z 428 (M+HCO2'); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,15-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H).
Ejemplo 227
Figure imgf000143_0002
3-fluoro-5-(((1S,2ffl-2-fluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 227): Preparado de forma similar de acuerdo con el compuesto 225, etapas A-D. LC-MS ESI (-) m/z 464 (M+HCO2'); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,94 (d, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 5,40-5,27 (m, 1 H), 3,40-3,26 (m, 2 H), 3,20 (d, 1 H).
Ejemplo de referencia 228
Figure imgf000144_0001
(S)-5-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)oxi)-2-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 228): Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto 185. ' LC-MS ESI m/z 436 (M-H): RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 87.90 (d. 1 H). 7.42-7.30 (m. 3 H). 6.86 (d. 1 H). 5.42 (dd. 1 H). 3.58-3.47 (m. 2 H). 3.32 (d. 1 H).
Ejemplo de referencia 229
Figure imgf000144_0002
3-[(1S)-1-deuter¡o-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1oxi-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 229)
Etapa A: Preparación de 2-h¡droxi-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)benzaldehído: A una suspensión de 4-(trideuteriomet¡lsulfan¡l)fenol (13.9 g. 77.4 mmol) y paraformaldehído (13.9 g. 464 mmol) en acetonitrilo (55 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de magnesio (11.8 g. 124 mmol) seguido de trietilamina (27 ml. 193 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 68 °C en un baño de aceite hasta que se completó según se determinó mediante LC-MS (2.5 horas). La mezcla de reacción de color amarillo se enfrió a 0 °C. después se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl 1 N (60 ml) y se extrajo con metil t-butil éter (3 x 60 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se separó y se lavó con metil t-butil éter y después se secó al vacío proporcionando 2-hidrox¡-5-(trideuteriomet¡lsulfan¡l)benzaldehído. El material en bruto restante en las aguas madre se purificó sobre gel de sílice (100 g SNAP Ultra. 14 CV. 5-100 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando 2-hidrox¡-5-(trideuteriomet¡lsulfan¡l)benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa B: Preparación de ácido 2-oxo-6-(trideuter¡omet¡lsulfan¡l)cromen-3 carboxílico: A una solución de 2-hidroxi-5-(trideuteriomet¡lsulfan¡l)benzaldehído (4.65 g. 27 mmol) y 2.2-dimetil-1.3-d¡oxan-4.6-d¡ona (3.91 g. 27 mmol) en etanol al 95 % (70 ml) se le añadió fosfato potásico tribásico (0.58 g. 2.7 mmol) en agua (210 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (ligeramente exotérmico). La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N a pH ~3-4. El sólido se recogió por filtración. se lavó con agua y después hexano/metil t-butil éter 5:1 y se secó para dar ácido 2-oxo-6-(trideuteriomet¡lsulfan¡l)cromen-3-carboxíl¡co (5.95 g. 25 mmol. 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa C: Preparación de ácido 3-[2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co: Se añadió trietilamina (8.3 ml. 60 mmol) lentamente a ácido fórmico (5.6 ml. 149 mmol) en W,W-dimetilformamida (12 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a 100 °C (internos). después se añadió ácido 2-oxo-6-(trideuteriomet¡lsulfan¡l)cromen-3-carboxíl¡co (5.95 g. 24.9 mmol) en 5 porciones (~1.2 g cada 5 minutos). Después de la adición (aprox. 30 minutos). la mezcla de reacción se agitó a 100 °C (internos) durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente. se añadió NaOH 6 N (49.74 ml. 149.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió metil t-butil éter (40 ml). La capa acuosa se separó. se acidificó con HCl concentrado a pH ~3-4 y se extrajo con metil t-butil éter (3x50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera. se secó (sulfato sódico). se filtró y se concentró a presión reducida para dar ácido 3-[2-hidrox¡-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil1propanoico (4.8 g. 22.4 mmol. 90 % de rendimiento). que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa D: Preparación de ácido 3-[2-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-5(tr¡deuteriomet¡lsulfan¡l)fen¡l1propano¡co: Una suspensión de ácido 3-[2-h¡drox¡-5-(tr¡deuter¡ometilsulfan¡l)fen¡l]propano¡co (4.82 g. 22.4 mmol). 3.5-difluorobenzonitrilo (6.23 g. 44.8 mmol) y carbonato de cesio (16.1 g. 49.3 mmol) en dimetilsulfóxido (22 ml) se agitó a 72.6 °C (internos) durante 7 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. se añadieron agua (50 ml) y MTBE (50 ml). La capa orgánica se separó. la capa acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH~3-4 con agitación y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando ácido 3-[2-(3-ciano-5-fluorofenox¡)-5-(tr¡deuter¡omet¡lsulfan¡l)fen¡l]propano¡co. que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS ESI (-) m/z 333 (M-H).
Etapa E: Preparación de 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfanil)¡ndan-4-¡llox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió DMF (10 pl) a ácido 3-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-5-(trideuteriometilsulfanil)fenil]propanoico (7,48 g, 22,4 mmol) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente seguido de cloruro de oxalilo (2,1 ml, 24,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas, después se añadió gota a gota a tricloroalumano (5,97 g, 44,7 mmol) en diclorometano (40 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 °C, se inactivó gota a gota con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3x50 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con diclorometano/metil t-butil éter 1:1 y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetonitrilo/agua 2:1 (35 ml) y se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con MeCN/agua 2:1 (10 ml) y después se secó al vacío proporcionando 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfanil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo (5,0 g, 15,8 mmol, 71 % de rendimiento en dos etapas). LC-MS ESI (+) m/z 317 (M+H).
Etapa F: Preparación de 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfon¡l)indan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió Oxone® (21,4 g, 34,8 mmol) de una vez a una suspensión de 3-fluoro-5-[1-oxo-7(trideuteriometilsulfanil)indan-4-¡l]oxibenzon¡tr¡lo (5,0 g, 15,8 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y agua (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los sólidos se eliminaron por filtración, después el acetonitrilo se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en agua (25 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aclaró con agua (100 ml), se lavó con metil t-butil éter (50 ml) y después se secó al vacío proporcionando 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo (4,8 g, 13,8 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS ESI (+) m/z 349 (M+H).
Etapa G: Preparación de 3-[2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-il1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió 3-metoxipropan-1-amina (913 pl, 9,0 mmol) a 3-fluoro-5-[1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxibenzonitrilo (2,6 g, 7,5 mmol) y ácido 2,2-dimetilpropanoico (76 mg, 0,75 mmol) en una mezcla de ciclohexano (40 ml) y tolueno (40 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua mediante un purgador Dean-Stark durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una frita y después se concentró al vacío para dar 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoxipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo en bruto. Se añadió una solución de 3-fluoro-5-[(1E/Z)-1-(3-metoxipropilimino)-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-benzonitrilo (3,13 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) gota a gota mediante una jeringa a Select-fluor® (6,6 g, 18,7 mmol) y sulfato sódico (2,12 g, 14,9 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 60 °C, después se agitó hasta que se completó según se determinó mediante LC-MS (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. Se añadió HCl concentrado (2,5 ml, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El acetonitrilo se eliminó al vacío, después se filtraron los sólidos, se lavó con agua, metil t-butil éter y después se secó al vacío proporcionando 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (2,2 g, 5,7 mmol, 77 % de rendimiento). LC-MS ESI (+) m/z 402 (M+NH4+).
Etapa H: Preparación de 3-[(1S)-1-deuter¡o-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡deuter¡omet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 229): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (58 mg, 0,09 mmol) de una vez a una solución enfriada con hielo de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trideuteriometilsulfonil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (3,53 g, 9,17 mmol), trietilamina (2,56 ml, 18,4 mmol) y deuterioformiato de deuterio (1,09 ml, 27,6 mmol). El matraz de reacción se cerró herméticamente con un septo de goma con un globo flexible y se colocó en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta que quedaron ~10 ml de disolvente, después se purificó directamente sobre gel de sílice (25 g SNAP Ultra, 14 CV, 10-60 % de EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto 229, que se purificó adicionalmente disolviendo en reflujo etanol al 95 % (10 ml), enfriando después lentamente hasta temperatura ambiente con agitación para dar un sólido cristalino de color blanco (2,44 g, 6,3 mmol, 69 % de rendimiento). LC-MS ESI (-) m/z 432 (M+HCO2"); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,92 (d, 1 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,06-7,03 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,56-3,35 (m, 3 H).
Ejemplo de referencia 230
Figure imgf000145_0001
(S)-2,2-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 230): Preparado de una forma similar a como para la ' síntesis del compuesto 185. LC-MS ESI (-) m/z 411 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,85 (d, 1 H), 7,19-7,08 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H), 5,42 (dd, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H).
Ejemplo 231
Figure imgf000146_0001
3-fluoro-5-(((1S.2R)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 231)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-((2-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó Selectfluor® (18.1 g. 51 mmol) de una vez a 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (11 g. 31.9 mmol) en metanol (300 ml) a temperatura amb¡ente y después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró. Los sól¡dos se lavaron con acetato de et¡lo. después el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo. se lavó con HCl 1 N y salmuera. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró al vacío proporc¡onando 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo en forma de una espuma de color amar¡llo claro que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LC-MS ESI (+) m/z 364 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-(((1S.2R)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 231): Se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R.R)-Ts-DPEN] (203 mg. 0.32 mmol) de una vez a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (11.6 g. 31.8 mmol). tr¡et¡lam¡na (8.9 ml. 63.7 mmol) y ác¡do fórm¡co (3.6 ml. 95.5 mmol) en d¡clorometano (200 ml). El matraz de reacc¡ón se cerró hermét¡camente con un septo equ¡pado con un globo flex¡ble y se colocó en un refr¡gerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NaHCO3 saturado. se extrajo con d¡clorometano. se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró al vacío hasta que quedaron ~25 ml de d¡solvente. Aprox¡madamente el 50 % del mater¡al prec¡p¡tó en la parte super¡or de la columna (100 g SNAP Ultra. 14 CV. 15-80 % de acetato de et¡lo/hexanos). El sól¡do se el¡m¡nó y el mater¡al absorb¡do en la columna se pur¡f¡có. El mater¡al prec¡p¡tado se d¡solv¡ó en 250-300 ml de d¡clorometano templado. después se pur¡f¡có sobre un lecho de gel de síl¡ce eluyendo con 50 %. después 60 % de acetato de et¡lo/hexano proporc¡onando el compuesto 231 (9.65 g. 26.4 mmol. 83 % de rend¡m¡ento en dos etapas) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. El exceso enant¡omér¡co se determ¡nó med¡ante HPLC qu¡ral (>99 % de ee). LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz. CDCL): 57.92 (d. 1 H). 7.21-7.20 (m. 1 H). 7.12-7.11 (m. 1 H).
7.03-6.98 (m. 2 H). 5.71-5.65 (m. 1 H). 5.46-5.33 (m. 1 H). 3.66 (dd. 1 H). 3.31 (s. 3 H). 3.27-3.05 (m. 2 H).
Ejemplo de referencia 232
Figure imgf000146_0002
3-fluoro-5-((2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 232): Se añad¡ó boroh¡druro sód¡co (5.2 mg. 0.14 mmol) de una vez a 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (25 mg. 0.07 mmol) en metanol (0.5 ml) a temperatura amb¡ente y se ajustó hasta que se completó según se determ¡nó med¡ante LC-MS. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. se d¡luyó con agua. se extrajo con met¡l t-but¡l éter. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO^ se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (10 g SNAP Ultra. 14 CV. 20-100 % de acetato de et¡lo/hexano) proporc¡onando el compuesto 232 (14 mg. 0.04 mmol. 56 % de rend¡m¡ento) como el ¡sómero cis. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+). RMN 1H (400 MHz. CDCh): 57.92 (d. 1 H). 7.21-7.20 (m. 1 H). 7.12-7.11 (m. 1 H). 7.03-6.98 (m. 2 H). 5.71-5.65 (m.
1 H). 5.46-5.33 (m. 1 H). 3.66 (dd. 1 H). 3.31 (s. 3 H). 3.27-3.05 (m. 2 H).
Ejemplo de referencia 233
Figure imgf000146_0003
(S)-4-(3.4-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 233): Preparado de un modo similar al de la síntesis del compuesto 185. LC-MS ESI (-) m/z 429 (M-H); RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 57.88 (d. 1 H). 7,32-7,25 (m. 1 H). 7,03-6,98 (m. 1 H). 6,91-6,86 (m. 2 H). 5.42 (dd. 1 H). 3,64­ 3,47 (m. 2 H). 3,22 (d. 1 H).
Ejemplo de referencia 234
Figure imgf000147_0001
(S)-3-cloro-5-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 234): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con las etapas A-F en la síntes¡s del compuesto 163. LC-MS ESI (-) m/z 444 (M+HCO2"). RMN 1H (400 MHz. CDOs): 57,92 (d. 1 H). 7,52-7,51 (m. 1 H). 7,32-7,31 (m. 1 H). 7,25-7,24 (m. 1 H).
6,98 (d. 1 H). 5,62-5,58 (m. 1 H). 3,56-3,35 (m. 3 H). 3,24 (s. 3 H).
Ejemplo de referencia 235
Figure imgf000147_0002
(S)-5-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡nonitr¡lo (Compuesto 235): Preparado de un modo s¡m¡lar al de la síntesis del ' compuesto 163. LC-MS ESI (-) m/z 419 (M-H). RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 58,84 (d. 1 H). 8,73 (d. 1 H). 7,96 (d. 1 H). 7,75-7,74 (m. 1 H). 6,95 (d. 1 H). 5,45 (dd. 1 H). 3,64­ 3,48 (m. 2 H). 3,31 (d. 1 H).
Ejemplo de referencia 236
Figure imgf000147_0003
(S)-3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 236): Preparado de forma similar a la de la síntesis del compuesto 15. LCMS ' ESI (+) m/z 419 (M+Nh4); RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 57,89 (d. 1H). 7,62-7,57 (m. 2H). 7,42 (s. 1H). 7,39-7,34 (m. 1H). 6,90 (d. 1H). 6,44 (t. 1H). 5,51 (dd. 1H). 5,63-5,45 (m. 2H). 3,37 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 237
Figure imgf000147_0004
(R)-3-((7-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 237): Preparado de forma similar a la de la síntesis del compuesto 15 salvo por que se sustituyó el RuCl(pcimeno)[(R,R)-Ts-DPEN1 con RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN1. Tiempo de retención de la HPLC: 2,19 minutos.
Ejemplo de referencia 238
Figure imgf000148_0001
4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 238)
Etapa A: 4-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31dioxolano1: Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (10.6 g. 47.8 mmol) gota a gota a una solución de 4-fluoro-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (27 g. 95.7 mmol) y trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (23.7 g. 115 mmol) en diclorometano (500 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas. la reacción se inactivó con trietilamina y se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc (500 ml) y la capa orgánica se lavó con 2 x 200 ml de agua. después 1 x 500 ml de solución saturada de salmuera. La capa orgánica se separó. se secó (NaSO4) y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20 % en hexano para dar 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.3]dioxolano1 (2.1 g. 6.4 mmol. 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa B: 5-((7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31dioxolan1-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (64.4 mg. 0.77 mmol) a un vial que contenía 4-fluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.31dioxolano1 (100 mg. 0.31 mmol) y 1H-indazol-5-ol (61.7 mg. 0.46 mmol) en DMF (2.5 ml). El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 80 °C durante un total de 10.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío. El sólido se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.31dioxolan1-4-il)oxi)-1H-indazol (59 mg. 0.133 mmol. 43 % de rendimiento. m/z (ES-API-pos) [M+11 = 441.
Etapa C: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió ácido clorhídrico (6 M. 0.066 ml. 0.4 mmol) a una solución de 5-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.31dioxolan1-4-il)oxi)-1H-indazol (59 mg. 0.13 mmol) en acetona (3.0 ml) y agua (0.50 ml). La mezcla se agitó a 50 °C. Después de 3.5 horas. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso diluido. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg. 0.12 mmol. 91 % de rendimiento en forma de una película de color amarillo claro. m/z (ES-API-pos) [M+H1 = 397.
Etapa D: (E/Z)-4-((1H-Indazol-5-il)oxi)-N-(3-metoxipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-imina: Se añadió ácido 2.2-dimetilpropanoico (2.5 mg. 0.024 mmol) a una mezcla de 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (48 mg. 0.12 mmol) y 3-metoxipropan-1-amina (0.03 ml.
0.3 mmol) en tolueno (4 ml) y ciclohexano (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con un Hickman todavía unido. Después de 5 horas. la mezcla de reacción enfriada se evaporó y el residuo se usó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa E: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1.4-diazoniabiciclo[2.2.21octano (Selectfluor®. 106 mg. 0.3 mmol) a un matraz que contenía (/ZE)-4-((1H-indazol-5-il)oxi)-A/-(3-metoxipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-imina (56 mg. 0.12 mmol) y sulfato sódico (43 mg. 0.30 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Este se calentó a 60 °C. Después de 30 minutos. se añadió ácido clorhídrico 1 M (0.36 ml. 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (31 mg. 0.073 mmol. 61 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H1 = 433.
Etapa F: 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 238): Se añadió borohidruro sódico (1.6 mg. 0.043 mmol) a una solución de 4-((1H-indazol-5-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (18 mg. 0.043 mmol) en metanol (3 ml). Después de 10 minutos. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto 238 (18 mg.
0.042 mmol. 98% de rendimiento) en forma de una película incolora. Rm N 1H (400 MHz. CDCh): 8 10.35 (s a.
1H). 8.14 (s. 1H). 7.82 (d. 1H). 7.61 (d. 1H). 7.51 (d. 1H). 7.21-7.17 (m. 1H). 6.82 (d. 1H). 5.44 (d. 1H). 3.70-3.57 (m. 2H). 3.40 (s a. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H1 = 435.
Ejemplo de referencia 239
Figure imgf000149_0001
4-(benzofb1t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluorometil)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 239): Se añadió borohidruro sódico (0.45 mg. 0.01 mmol) a una soluc¡ón de 4-(benzo[¿>]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (4.1 mg. 0.01 mmol) (Ejemplo de referencia 242, etapa B) en metanol (2 ml). Después de 20 minutos. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtoAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto 239 (3.6 mg. 0.009 mmol. 87 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz. CDCh): 57.78 (d. 1H). 7.68 (d. 1H). 7.44 (d. 1H). 7.37 (t. 1H). 7.23 (d. 1H). 7.00 (d.
1H). 6.71 (d. 1H). 5.73-5.68 (m. 1H). 5.38-5.12 (m. 2H). 3.37-3.33 (m. 1H). 3.32-3.22 (m. 1H). 3.07-2.99 (m. 1H).
2.56-2.46 (m. 1H). 2.35-2.24 (m. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+ácido fórmico] = 459.
Ejemplo de referencia 240
Figure imgf000149_0002
Isómero 1 de N-((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-hidrox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da (Compuesto 240)
Etapa A: N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3--h¡drox¡-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (79.3 mg. 0.94 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-hidroxi-benzon¡tr¡lo (86.27 mg. 0.63 mmol) y N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (80 mg. 0.31 mmol) (Ejemplo de referencia 189. etapa C) en DMF (3 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante un fin de semana. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH acuoso diluido. El EtOAc se lavó con agua. dos porciones de salmuera. se secó sobre MgSO^ se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de fase inversa 25M de Biotage con un gradiente del 20 % al 90 % de ACN:agua para proporcionar N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡droxi-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da (80 mg. 0.21 mmol. 69 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 372.
Etapa B: N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se añadió peryodinano de Dess-Martin (192 mg. 0.45 mmol) a una solución de N-((7-(3-ciano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡hidro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (200 mg. 0.54 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de 10 minutos. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y tiosulfato sódico acuoso y NaHCO3 acuoso saturado. La capa de EtOAc se lavó con agua. salmuera. se secó sobre MgSO^ se filtró y se evaporó para proporcionar N-((7-(3-ciano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)(metil)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (174 mg. 0.47 mmol. 8 8 % de rendimiento) en forma de una película incolora. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 370.
Etapa C: (EZ)-N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((3-metox¡prop¡l)im¡no)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da: Se añadió ácido piválico (9.4 mg. 0.09 mmol) a una mezcla de N-((7-(3-ciano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (170 mg. 0.46 mmol) y 3-metoxipropilamina (0.12 ml. 1.2 mmol) en ciclohexano (7 ml) y tolueno (7 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un Hickman todavía unido. Después de 1 hora. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se usó tal cual en la etapa siguiente.
Etapa D: N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-difluoro-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da: Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1.4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (406 mg. 1.15 mmol) a una mezcla de (£Z)-N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-((3-metoxiprop¡l)¡m¡no)-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)cianam¡da (202 mg. 0.46 mmol) y sulfato sódico ( 16 2 mg. 1.15 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml). La mezcla se calentó a 70 °C. Después de 3.5 horas. la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO^ se filtró y se evaporó. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc. se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-oxo-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (48 mg.
0.118 mmol. 26 % de rendimiento. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 406.
Etapa E: N-(((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡droxi-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfanilideno)c¡anam¡da (Compuesto 240): Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R.R)-Ts-DPEN] (1.5 mg. 0.020 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada con hielo de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (49 mg, 0,120 mmol), trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmol) y ácido fórmico (0,01 ml, 0,24 mmol) en diclorometano (5 ml). El matraz se puso en un refrigerador a 4 °C durante un fin de semana. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar un sólido, que se trituró dos veces con cloroformo para proporcionar el compuesto 240 (8,6 mg, 0,021 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un único diastereómero con un 93 % de e.d. mediante cromatografía quiral. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 68,01 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 5,56 (d, 1H), 3,78-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.
Ejemplo de referencia 241
Figure imgf000150_0001
2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 241)
Etapa A: 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (129 mg, 0,36 mmol) a un matraz que contenía (£Z)-4-((1H-indazol-4-il)oxi)-A/-(3-metoxipropil)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (68 mg, 0,15 mmol) (Ejemplo de referencia 243, etapa C) y sulfato sódico (52 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0,44 ml, 0,440 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol, 14 % de rendimiento); m/z (ES-ApI-neg) [M-H] = 449; 4-((1H-indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (12 mg, 0,03 mmol, 19 % de rendimiento), m/z (ES-API-neg) [M-H] = 431 y 2,2-difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (10 mg, 0,023 mmol, 16 % de rendimiento); m/z (ES-ApI-neg) [M-H] = 449.
Etapa B: 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 241): Se añadió borohidruro sódico (0,76 mg, 0,020 mmol) a una solución de 2,2-difluoro-4-((7-fluoro-1H- indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (9 mg, 0,02 mmol) en metanol (3 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP Ultra de 10 g de Biotage con un gradiente del 0 % al 50 % de EtOAc:diclorometano para proporcionar el compuesto 241 (3,4 mg, 0,0075 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de una película incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,55 (s a, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,34 (s a, 1H); m/z (ES-API-pos) [M+1] = 453.
Ejemplo de referencia 242
Figure imgf000150_0002
4-(benzo[Miofen-4-iloxi)-2,2-difluoro-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 242)
Etapa A: 4-(benzo[Miofen-4-iloxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespironnden-1,2'-[1,3]dioxolano]: Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (51 mg, 0,6 mmol) a un recipiente que contenía 4'-fluoro-7'-(fluorometilsulfonil)espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indano] (70 mg, 0,24 mmol) (Ejemplo de referencia 63, etapa A) y benzotiofen-4-ol (65 mg, 0,43 mmol) en DMF (1,5 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 9,5 horas, después se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 80% de EtOAc:hexano para proporcionar 4-(benzo[6]tiofen-4-iloxi)-7-((fluorometil)sulfonil)-2,3-dihidroespiro[inden-1,2'-[1,3]dioxolano] (62 mg, 0,15 mmol, 61 % de rendimiento).
Etapa B: 4-(benzor¿1t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluorometil)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se añadió piridin-1 -io-4-metilbencenosulfonato (43 mg. 0.17 mmol) a una solución de 4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡loxi)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-dihidroesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (62 mg. 0.15 mmol) en acetona (4 ml) y agua (0.50 ml) en un recipiente. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de fase inversa 12+M de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de ACN:agua para proporcionar 4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡loxi)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (27 mg. 0,072 mmol. 49 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 377.
Etapa C: í£/Z)-4-íbenzorM¡ofen-4-¡lox¡)-7-íífluoromet¡l)sulfon¡l)-N-í3-metox¡prop¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡mina: Se añadió ácido 2,2-dimetilpropanoico (2,21 mg. 0,02 mmol) a un matraz que contenía una suspensión de 4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluorometil)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (27 mg. 0,072 mmol) y 3-metoxipropan-1-amina (0,01 ml. 0,11 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml) y ciclohexano (3 ml). Este se calentó a reflujo con un Hickman todavía unido. Después de 5 horas. la mezcla de reacción se evaporó y el producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa D: 4-íbenzorM¡ofen-4-¡lox¡)-2.2-d¡fluoro-7-íífluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡ciclo[2.2.2]octano (63 mg. 0.18 mmol) a un recipiente que contenía (£/Z)-4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡lox¡)-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-A/-(3-metoxiprop¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡mina en bruto (32 mg. 0,07 mmol) y sulfato sódico (25 mg. 0.18 mmol) en acetonitrilo (3 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se trató con agua (1 ml) y HCl (6 M. 0.5 ml). se agitó durante 15 minutos y la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP Ultra de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano gradiente para proporcionar 4-(benzo[b]t¡ofen-4-¡lox¡)-2,2-d¡fluoro-7-((fluorometil)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (4 mg.
0,01 mmol. 14 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H+H2O] = 430.
Etapa E: 4-íbenzorblt¡ofen-4-¡lox¡)-2.2-d¡fluoro-7-íífluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 242): Se añadió borohidruro sódico (0.5 mg. 0,012 mmol) a una solución de 4-(benzo[6]t¡ofen-4-¡lox¡)-2.2-d¡fluoro-7-((fluorometil)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (4 mg. 0,012 mmol) en metanol (2 ml). Después de 20 minutos. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto 242 (3.6 mg.
0,009 mmol. 87% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,83-7,76 (m. 2H). 7,47 (d. 1H). 7,40 (t. 1H).
7,21-7,19 (m. 1H). 7,05 (d. 1H). 6,76 (d. 1H). 5,61-5,11 (m. 3H). 3,71-3,57 (m. 2H). 3,30 (s a. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+ácido fórmico] = 459.
Ejemplo de referencia 243
Figure imgf000151_0001
4-((1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (Compuesto 243): Preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 241. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 810,45 (s a, 1H), 7,93 (s. 1H). 7,84 (d. 1H). 7,48-7,41 (m. 2H). 6,92 (d. 1H). 6,86 (dd. 1H). 5,46 (d. 1H). 3,72-3,59 (m. 2H). 3,44 (s a. 1H). m/z (ES- API-pos) [M+H] = 435.
Ejemplo de referencia 244
Figure imgf000151_0002
2.2-d¡fluoro-4-((5-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 244): Preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 241. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 810,35" (s a, 1H), 7,96 (s. 1H). 7,84 (d. 1H). 7,47-7,43 (m. 1H). 7,39-7,33 (m. 1H). 6,81 (dd. 1H). 5,46 (d. 1H). 3,74-3,59 (m. 2H). 3,36 (s a.
1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 453.
Ejemplo de referencia 245
Figure imgf000152_0001
Isómero 2 de A/-((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 245): A¡slado con un 69 % de pureza determ¡nada por cromatografía qu¡ral (contam¡nado con el compuesto 240). RMN 1H (400 MHz. CDCh): 58.01 (d. 1H). 7.32-7.28 (m. 1H). 7.22-7.20 (m.
1H). 7.14-7.09 (m. 1H). 7.02 (d. 1H). 5.67 (d. 1H). 4.22 (s a. 1H). 3.65 (s. 3H). 3.60-3.40 (m. 2H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 408.
Ejemplo de referencia 246
Figure imgf000152_0002
4-((3.8a-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-8-¡l)ox¡)-2.2-d¡fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 246): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 238, sust¡tuyendo 3.8ad¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-8-ol por 1H-¡ndazol-5-ol en la etapa B. RMN 1H (400 MHz. CDCh): 58.15 (d. 1H). 7.82 (d. 1H). 7.72 (s. 1H). 7.65 (s. 1H). 6.99 (d. 1H). 6.88-6.81 (m. 2H). 5.43 (d. 1H). 3.76-3.63 (m. 2H). 3.51 (s a. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 435.
Ejemplo de referencia 247
Figure imgf000152_0003
(S)-3-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l-1-d)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 247): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 229. Se determ¡nó que el ee era >99 % med¡ante anál¡s¡s por RMN 19F del éster de Mosher correspondente. T¡empo de retenc¡ón en la columna de HPLC quírai: 2.05 m¡n. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; RMN 1H (400 MHz. CDOs): 57.93 (d. 1H). 7.27-7.23 (m. 1H). 7.16­ 7.13 (m. 1H). 7.07-6.98 (m. 2H). 3.56-3.34 (m. 3H). 3.24 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 248
Figure imgf000152_0004
3-((7-bromo-2.2.3.3-tetrafluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 248)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-(4-bromo-3-form¡lfenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se trató una soluc¡ón de 2-bromo-5-h¡drox¡-benzaldehído (1.50 g. 7.46 mmol) y 3.5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo (3.11 g. 22.4 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (15.5 ml) con fosfato potás¡co tr¡bás¡co (1.90 g. 8.95 mmol) y se ag¡tó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 150 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 30 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-10 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(4-bromo-3-formilfenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (1,06 g, 44 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 320, 322.
Etapa B: Preparación de 3-(4-bromo-3-(2.2-d¡fluorov¡nil)fenox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una solución de 3-(4-bromo-3-formil-fenoxi)-5-fluoro-benzonitrilo (317,0 mg, 0,99 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (452,9 mg, 2,97 mmol) y trifenilfosfina (259,7 mg, 0,99 mmol) en DMF (4,95 ml) se calentó a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-15 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo en forma de un aceite amarillo claro (273 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,62 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H).
Etapa C: Preparación de 3-((7-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo: Una solución de 3-[4-bromo-3-(2,2-difluorovinil)fenoxi]-5-fluoro-benzonitrilo (273 mg, 0,77 mmol) en diglima (anhidra, 0,8 ml) a 180 °C se trató con clorodifluoroacetato de sodio (353 mg, 2,3 mmol) en forma de una solución en diglima (anhidra, 1,2 ml) mediante adición gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 180 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-15 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 248 en forma de un aceite transparente (34,4 mg, 11 %). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 402, 404; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,70 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,02 (dt, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,50 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 249
Figure imgf000153_0001
3-(difluorometil)-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitnlo (Compuesto 249)
Etapa A: Preparación de 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo: Se disolvió 3-(difluorometil)-5-(7'-metilsulfonilespiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 162 (18 mg, 0,043 mmol) en 2 ml de THF y se trató con 1 ml de HCl 1 M. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción restante se vertió en 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. La capa orgánica combinada se aclaró con 10 ml de salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-60 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (11,1 mg, 69 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 378.
Etapa B: Preparación de 3-(difluorometil)-5-((1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dil'iidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitnlo (Compuesto 249): Se trató una solución de 3-(difluorometil)-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (11 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C con borohidruro sódico (1 mg, 0,03 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 ml de agua y 0,25 ml de NH4Cl saturado. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaOH 0,5 M y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación con cromatografía sobre sílice usando 25-70 % de EtOAc/hexano seguido de cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (columna C18 Flash 12+M, One unit de Biotage Isolera, 20-70 % de C^CN/agua) dio el compuesto 249 en forma de un sólido de color blanco (5,4 mg, 48 %). LCMS ESI (+) (M+NH4) m/z 397; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,83 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (t, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 3,64 (d a, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 250
Figure imgf000154_0001
-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 250)
Etapa A: 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: A una suspens¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfan¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (16.0 g. 51.1 mmol) en ác¡do fórm¡co (68 ml) se le añad¡ó gota a gota soluc¡ón al 30 % peróx¡do de h¡drógeno en agua (3.6 ml. 56.2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó agua (300 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos. El sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. se lavó con agua y se secó al vacío para dar para dar 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (16.1 g. 96 %). Lc Ms ESI (+) m/z 330 (M+H).
Etapa B: 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (57.8 ml.
416 mmol) gota a gota a una soluc¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (16.1 g.
48.9 mmol) en d¡clorometano (400 ml) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 horas. Después. la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (50 ml) y Et3N (50 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Los d¡solventes se evaporaron al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre met¡l t-but¡l éter y NaOH 1 N. La capa acuosa se separó y el pH se ajustó a 3-4 med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de HCl 3 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron para dar 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡benzon¡tr¡lo (8.6 g. 59 %). que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (-) m/z 298 (M-H).
Etapa C: 3-[7-[2-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡et¡lsulfan¡ll-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (300 mg. 1.00 mmol). carbonato de ces¡o (653 mg.
2.00 mmol). 2-bromoetox¡-ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lano (0.32 ml. 1.5 mmol) y 1-met¡l-2-p¡rrol¡dona (10 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Después la mezcla se repart¡ó entre met¡l t-but¡l éter y agua. La capa acuosa se extrajo con met¡l t-but¡l éter. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-20 % de EtOAc/hexano) para proporc¡onar 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡et¡lsulfan¡l]-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (272 mg. 59 %). LCMS ESI (+) m/z 458 (M+H).
Etapa D: 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡et¡lsulfon¡ll-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó peryodato de sod¡o (259 mg. 1.21 mmol) a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-[7-[2-[fercbut¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡et¡lsulfan¡ll-1-oxo¡ndan-4-¡llox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (222 mg. 0.49 mmol) y cloruro de ruten¡o (111) (2.5 mg. 0.01 mmol) en aceton¡tr¡lo (0.30 ml)/tetracloruro de carbono (0.30 ml)/agua (0.60 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se aclararon con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-35 % EtOAc/hexano) para proporc¡onar 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡et¡lsulfon¡ll-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (202 mg. 85 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Lc MS ESI (+) m/z 490 (M+H).
Etapa E: 3-[2.2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una mezcla de 3-[7-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡et¡lsulfon¡ll-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (111 mg. 0.230 mmol). 3-metox¡propan-1-am¡na (0.070 ml. 0.68 mmol). ác¡do 2.2-d¡met¡lpropano¡co (2.3 mg. 0.020 mmol). tolueno (0.7 ml) y c¡clohexano (0.7 ml) se calentó a reflujo con la el¡m¡nac¡ón azeotróp¡ca del agua med¡ante un purgador Dean-Stark durante 4 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. los d¡solventes se evaporaron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (2 ml). Se añad¡eron sulfato de sod¡o (64 mg. 0.45 mmol) y Selectfluor® (211 mg. 0.570 mmol) de forma secuenc¡al. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se añad¡ó HCl 1 N (0.91 ml. 0.91 mmol)a la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Después la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (20-60 % de EtOAc/hexanos) para dar 3-[2.2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (68 mg. 73 %). LCMS ESI (-) m/z 410 (M-H).
Etapa F: 3-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 250): A una soluc¡ón de 3-[2.2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (10 mg. 0.020 mmol) en metanol (0.4 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (1.4 mg. 0.040 mmol) a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar durante 30 m¡nutos. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (30-70 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 250 (5 mg. 50 %). LCMS ESI (+) m/z 414 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.90 (d. 1 H). 7.27-7.24 (m. 1 H). 7.16 (s a. 1 H). 7.06 (d. 1 H). 7.00 (d. 1 H). 5.62 (d, 1 H), 4,00-4,16 (m, 2 H), 3,30-3,74 (m, 4 H).
Ejemplo de referencia 251
Figure imgf000155_0001
(S)-7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-N-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 251)
Etapa A: 7-í3.5-d¡fluorofenox¡)-A/-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a como se descr¡be en el ejemplo de referenc¡a 18 usando 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-W-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 11) en lugar de 4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-1-ol (Compuesto 17). LCMS ESI (+) m/z 354 (M+H).
Etapa B: (Sj-7-í^i5-dlfju^;Gf0n^<l);2,2;dlfju^;G-3-hldrGx^V-m0tll-213;dlhldrG;lH-ln^3^;4;suJfGn^mid^.(GGmpü^stG 251): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-W-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 392 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,64-6,54 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,64 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 252
Figure imgf000155_0002
(S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 252)
Etapa A: 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 211 sust¡tuyendo clorh¡drato de met¡lam¡na con soluc¡ón de amon¡aco en d¡oxano en la Etapa B. LCMS ESI (+) m/z 230 (M+H).
Etapa B: 7'-fluoroesp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.3'-¡ndan1-4'-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 8 sust¡tuyendo 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona con 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa A. LCMS ESI (+) m/z 274 (M+H).
Etapa C: (S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 252): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 163 sust¡tuyendo 4'-fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] con 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da en la etapa A. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,74-5,66 (m, 1H), 5,28 (s a, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 253
Figure imgf000155_0003
(S)-7-((5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da____ (Compuesto_____ 253): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 15 sust¡tuyendo 7'-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4'-fluoro-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] con 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da y sust¡tuyendo 3-fluoro-5-h¡drox¡benzon¡tr¡lo con 5-h¡drox¡n¡cot¡non¡tr¡lo en la etapa A. LCMS ESI (+) m/z 368 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,54 (d, 2H), 3,50-3,24 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 254
Figure imgf000156_0001
(S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-N-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 254)
Etapa A: Cloruro de 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (0.91 g. 3.0 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se añad¡ó gota a gota a una suspens¡ón de N-clorosucc¡n¡m¡da (1.62 g. 12.2 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) y HCl 2 M (2 ml) m¡entras se mantenía la temperatura ¡nterna por debajo de 15 °C usando un baño de h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secaron y se concentraron al vacío para dar cloruro de 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo en bruto. que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) m/z 366 (M+H).
Etapa B: 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-N-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 211 sust¡tuyendo cloruro de 7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo con cloruro de 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfon¡lo en la etapa B. LCMS ESI (+) m/z 361 (M+H).
Etapa C: (S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-N-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 254): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-A/-met¡l-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa D. LC- MS ESI (+) m/z 399 (M+H); RMN j H (400 MHz. CDCls): 87.85 (d. 1H). 7.25-7.18 (m. 1H). 7.13 (s a. 1H). 7.08-6.92 (m. 2H). 5.68-5.56 (m. 1H). 5.05 (s a. 1H). 3.58-3.30 (m. 2H). 2.65 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 255
Figure imgf000156_0002
4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-n¡tro-2.3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-ol (Compuesto 255)
Etapa A: 7-n¡tro¡ndan-1.4-d¡ol: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 17 sust¡tuyendo 7-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4-fluoro-¡ndan-1-ona con 4-h¡drox¡-7-n¡tro-¡ndan-1-ona en la etapa A. LCMS ESI (-) m/z 194 (M-H).
Etapa B: 4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-7-n¡tro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 255): Una mezcla de ác¡do (3-cloro-5-fluoro-fen¡l)borón¡co (670 mg. 3.84 mmol). tam¡ces moleculares 4 A (1 g). 7-n¡tro¡ndan-1.4-d¡ol (250 mg.
1.28 mmol) y acetato de cobre (233 mg. 1.28 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (10 ml) se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.45 ml. 3.2 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 36 horas a temperatura amb¡ente a pres¡ón atmosfér¡ca. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a sequedad. El producto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-25 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 255 (72 mg. 17 %). LCMS ESI (-) m/z 322 (M-H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.06 (d. 1H). 6.97­ 6.93 (m. 1H). 6.85-6.83 (m. 1H). 6.69-6.66 (m. 1H). 3.37 (d. 1H). 3.20-3.12 (m. 1H). 2.93-2.85 (m. 1H). 2.52-2.43 (m. 1H). 2.32-2.25 (m. 1H).
Ejemplo de referencia 256
Figure imgf000157_0001
(S)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-sulfonam¡da (Compuesto 256)
Etapa A: 7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 15 etapas A a B sust¡tuyendo 7'-(d¡fluoromet¡lsulfon¡l)-4'-fluoro-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndano] con 7'-fluoroesp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,3'-¡ndan]-4'-sulfonam¡da y sust¡tuyendo 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo con 3,5-d¡fluorofenol. LCMS ESI (+) m/z 340 (M+H).
Etapa B: (S)-7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 256): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,89 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 5,72-5,64 (m, 1H), 5,29 (s a, 2H), 3,56-3,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 257
Figure imgf000157_0002
7-(3.5-d¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-sulfonam¡da (Compuesto 257): Preparada de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo de referencia 25 sust¡tuyendo 3-[2,2-d¡fluoro-7-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)-1-oxo-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo con 7-(3,5-d¡fluorofenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da en la etapa F. LCMS ESI (-) m/z 340 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,82 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,55-6,50 (m, 2H), 5,84-5,80 (m, 1H), 5,34 (s a, 2H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 258
Figure imgf000157_0003
3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 258)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulf¡n¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfan¡l)¡ndan-1-ona (350 mg, 1,4 mmol) en metanol (7,0 ml) y agua (5,6 ml) se trató con Oxone® (430 mg, 0,70 mmol). La suspens¡ón resultante se calentó a 60 °C durante 18 horas. Después de 6 horas, se añad¡ó otra porc¡ón de Oxone® (215 mg, 0,35 mmol). Una vez completa, se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 40 ml de agua y se extrajo con alcohol ¡sopropíl¡co al 30 %/CHCl33 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón (360 mg, 96 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 267.
Etapa B: Preparac¡ón de N-((7-fluoro-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(tr¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)acetam¡da: Se trató una suspens¡ón de 4-fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulf¡n¡l)¡ndan-1-ona (60 mg, 0,23 mmol) y 2,6-b¡s(1,1-d¡met¡let¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡na (23,1 mg, 0,11 mmol) en aceton¡tr¡lo (0,29 ml, 5,63 mmol) a -20 °C con anhídr¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (57 pl, 0,34 mmol) y se mantuvo a -20 °C durante una noche (almacenándola en el congelador). La mezcla de reacc¡ón se sacó después del congelador y se ¡nact¡vó ¡nmed¡atamente med¡ante la ad¡c¡ón de 0,5 ml de agua. La mezcla resultante se dejó en ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-70 % de EtoAc/hexano para proporc¡onar N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(tr¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)acetam¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (33 mg, 48 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 308.
Etapa C: Preparación de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfanilideno)acetam¡da: Una soluc¡ón de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(tr¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno)acetam¡da (33 mg, 0,11 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (0,6 mg, 0,0027 mmol) en una mezcla de agua (1,0 ml), tetracloruro de carbono (1,0 ml) y aceton¡tr¡lo (1,0 ml) se trató con peryodato sód¡co (57 mg, 0,27 mmol) y se ag¡tó a 60 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 10 ml de soluc¡ón saturada de Na2S2O3. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-70 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da en forma de un sól¡do de color blanco (20 mg, 58 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 324.
Etapa D: Preparac¡ón de acetato de 4-fluoro-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo y N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro~H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da: Se trató una soluc¡ón de N-((7-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da (20 mg, 0,062 mmol) en metanol (1,0 ml) a 0 °C con boroh¡druro sód¡co (1,2 mg, 0,031 mmol) y se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 0,5 ml de agua y 0,5 ml de NH4Cl acuoso saturado. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-50 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar acetato de 4-fluoro-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo en forma de un sól¡do de color blanco (9,0 mg, 45 %) y N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da en forma de un sól¡do de color blanco (6,7 mg, 33 %). Datos para el acetato de 4-fluoro-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 326; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,07 (dd, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,66 (s a, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,02 (s, 3H). Datos para la N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-23-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da: LC-MS eS i (+) (M+H) m/z 326; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,70-5,64 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (dd, 1H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etapa E: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 258): Una soluc¡ón de acetato de 4-fluoro-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo (9,0 mg, 0,028 mmol), 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (3,8 mg, 0,028 mmol) y b¡carbonato de ces¡o (5,4 mg, 0,028 mmol) en DMF (0,5 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 50 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 5-25 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar un der¡vado de acetato ¡ntermed¡o: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. El resto de producto se d¡solv¡ó en 0,5 ml de aceton¡tr¡lo y se trató con 1,0 ml de HCl al 22,5 % en agua. La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante una noche. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-30 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar el compuesto 258 en forma de un sól¡do de color blanco (3,7 mg, 33 %). LCMS ESI (-) (M- H) m/z 399; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,96 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,18 (dt, 1H), 2,96 (ddd, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H). T¡empo de retenc¡ón = 5,55 m¡n (método lardo de Hp LC).
Ejemplo de referencia 259
Figure imgf000158_0001
3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 259): Se preparó 3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 258 etapa E, sust¡tuyendo N-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da (preparada en el ejemplo de referencia 258 etapa D) por acetato de 4-fluoro-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo. Se cons¡gu¡ó la pur¡f¡cac¡ón del acetato ¡ntermed¡o med¡ante cromatografía sobre síl¡ce usando 5-30 % de EtOAc/hexano: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 443. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 5-25 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar el compuesto 259 en forma de un sól¡do de color blanco (0,6 mg, 7%). LCMS ESI (-) (M- H) m/z 399; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,01 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,78-5,73 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,13 (dt, 1H), 2,87 (ddd, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H). T¡empo de retención = 5,27 min (método lardo de HPLC).
Ejemplo de referencia 260
Figure imgf000159_0001
1-óxido de (S)-3-cloro-5-((2.2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)piridina (Compuesto 260): Se trató una solución de (S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (14 mg. 0.032 mmol) en diclorometano (1.0 ml) con ácido 3-cloroperbenzoico (77 %, 9.8 mg.
0.040 mmol) y se agitó a 45 °C durante 8 horas. Se añadió una porción más de ácido 3-cloroperbenzoico (77 %.
4.9 mg. 0.020 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de una mezcla 1:1 de NaHCO3 acuoso saturado y Na2S2O3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 %/CHCl33x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 50-100 % de EtOAc/hexano para producir el compuesto 260 en forma de un sólido de color blanco (8.5 mg. 60 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 446. 448; RMN 1H (400 MHz. CDCh): 58.17 (s. 1H).
8.03 (s. 1H). 7.99 (d. 1H). 7.11 (d. 1H). 7.08 (s. 1H). 5.44 (dd. 1H). 3.64-3.42 (m. 3H).
Ejemplo de referencia 261
Figure imgf000159_0002
4-((6.7-difluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 261)
Etapa A: Preparación de 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.31dioxolan1-4-il)oxi)-1H-indazol: Una mezcla de 4'-fluoro-7'-(trifluorometilsulfonil)espiro[1.3-dioxolan-2.1'-indano1 (151 mg. 0.46 mmol).
6-fluoro-1H-indazol-4-ol (47 mg. 0.31 mmol) y carbonato de cesio (150 mg. 0.77 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 60 %) para dar 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.31dioxolan1-4-il)oxi)-1H-indazol (141 mg. 0.31 mmol. rendimiento cualitativo). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 459.
Etapa B: Preparación de 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Una solución de 6-fluoro-4-((7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidroespiro[inden-1.2'-[1.31dioxolan1-4-il)oxi)-1H-indazol (141 mg. 0.31 mmol) en acetona (3 ml) y agua (0.5 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl concentrado (37 %. 0.06 ml. 0.31 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (del 0 % al 80 %) para producir 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (16 mg. 0.039 mmol. 12 % de rendimiento). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 415.
Etapa C: Preparación de (EZ)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-imina: A una solución de 4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (16 mg. 0.04 mmol) en benceno (15 ml) se le añadió butilamina (0.5 ml) y después ácido trifluoroacético (0.1 ml). La reacción se calentó a reflujo con eliminación del agua con un purgador Dean-Stark. Después de aproximadamente 1.5 horas. se añadieron más butilamina (0.5 ml) y ácido trifluoroacético (0.1 ml). La reacción se calentó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. se diluyó con EtOAc. se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa D: Preparación de 4-((6.7-difluoro-1É-indazol-4-il)oxi)-2.2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona y 2.2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Una mezcla de (EZ)-N-butil-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-¡mina (en bruto de la etapa C). sulfato sódico (100 mg) y SelectFluor® (34 mg. 0.1 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agitó a 80 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente. se añadió HCl concentrado (0.15 ml).
La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y agua. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/hexano (30 %) para dar 2,2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1 mg, 0,002 mmol, 12 % de rendimiento), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 451 y 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol, 6 % de rendimiento), LCMS ESI (+) (M+H) m/z 469.
Etapa E: Preparación de 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 261): A una solución de 4-((6,7-difluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2 mg, 0,004 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (10 mg, 0,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa con EtOAc/hexano (60 %) para dar el compuesto 261 (0,6 mg, 0,001 mmol, 30 % de rendimiento). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 471; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,95 -7,87 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,66­ 3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 262
Figure imgf000160_0001
2,2-difluoro-4-((6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 262): Preparado de forma similar a la descrita en la etapa E del ejemplo de referencia 261. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,91 -7,88 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,66-3,56 (m, 2H), 3,26 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 263
Figure imgf000160_0002
(S)-4-((1H-Indazol-4-il)oxi)-2,2-difluoro-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 263): A una solución de 2,2-difluoro-4-(1H-indazol-4-iloxi)-7-(trifluorometilsulfonil)indan-1-ona (43 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (1,5 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (55 |jl, 0,39 mmol), ácido fórmico (22 |jl, 0,58 mmol) y RuCl(pc¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (20 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa con 60 % de EtOAc/hexano (60 %) seguido de cromatografía en columna de fase inversa con acetonitrilo/agua (del 20 % al 80 %) para dar el compuesto 263 (2,5 mg, 0,006 mmol, 6 % de rendimiento). Tiempo de retención de la HPLC: 1,82 minutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435; RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,28 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 264
Figure imgf000160_0003
(S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 264): Preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 263. Tiempo de retención de la HPLC: 1,78 minutos.
LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,93 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,29 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 265
Figure imgf000161_0001
Diastereómero 1 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 265)
Etapa A: D¡astereómero 1 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da: A una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (150 mg, 0,36 mmol) y (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (52 mg, 0,43 mmol) en tetrah¡drofurano (3,6 ml), se le añad¡ó etóx¡do de t¡tan¡o (226 |jl, 1,08 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se ag¡tó durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con EtOAc. La fase orgán¡ca del filtrado se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-20 % de EtOAc/hexano) para dar el producto deseado, que se volv¡ó a pur¡f¡car por cromatografía ultrarráp¡da de fase ¡nversa C18 (columna 25+M, C18 Flash, One un¡t de B¡otage Isolera, 10-95 % de CH3CN/agua) para proporc¡onar el d¡astereómero 1 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (74 mg, 40 %). LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Etapa B: (S)-N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del d¡astereómero 1 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (59 mg, 0,11 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (17 mg, 0,45 mmol) a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 10 m¡nutos y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-50 % de EtOAc/hexano) para dar (S)-N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (46 mg, 78 %) en forma de una mezcla de dos d¡astereómeros. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Etapa C: D¡astereómero 1 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 265): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (S)-N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da del ejemplo de referencia 265 etapa B (46 mg, 0,09 mmol) en metanol (0,6 ml), se le añad¡ó HCl 4N en d¡oxano (0,44 ml, 1,8 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc, se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-30 % de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 265 (33 mg, 90 %) como producto pr¡nc¡pal. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDOs): 57,90 (d, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,19 (s a, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 5,44-5,26 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 3,40-3,24 (m, 2 H), 1,95 (s a, 2H).
Ejemplo de referencia 266
Figure imgf000161_0002
(S)-2.2-d¡fluoro-4-((7-fluoro-1H-¡ndazol-4-¡l)ox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 266): Preparado de forma s¡m¡lar a la del compuesto 263. T¡empo de retenc¡ón de la HPLC: 1,81 m¡nutos. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 453; RMN 1H (400 MHz, CDOs): 57,96 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,28 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 267
Figure imgf000162_0001
1-óxido de (S)-3-c¡ano-5-((2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na (Compuesto 267): Preparado de forma s¡m¡lar a la del compuesto 260. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 40-90 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar el compuesto 267 en forma de un sól¡do de color be¡ge (1.4 mg. 9 %). LCMS ESI (-) (M-H) m/z 435; RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.32 (s. 1H). 8.23 (s. 1H). 8.03 (d.
1H). 7.23 (s. 1H). 7.13 (d. 1H). 5.46 (dd. 1H). 3.64-3.42 (m. 2H). 3.25 (d. 1H).
Ejemplo de referencia 268
Figure imgf000162_0002
D¡astereómero 2 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 268)
Etapa A: D¡astereómero 2 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da: A una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-fluoro-5-[2-fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (150 mg. 0.36 mmol) y (R)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (65 mg. 0.54 mmol) en tolueno (3.6 ml). se le añad¡ó etóx¡do de t¡tan¡o (301 pl. 1.44 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se ag¡tó durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se añad¡ó agua. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con EtOAc. La fase orgán¡ca del f¡ltrado se separó. se lavó con salmuera. se secó y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-20 % de EtOAc/hexano) para proporc¡onar el d¡astereómero 2 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (102 mg. 54 %) como el d¡astereómero menos polar. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H).
Etapa B: D¡astereómero 2 de 3-((1-am¡no-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 268): A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del d¡astereómero 2 de N-(4-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l¡den)-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (102 mg. 0.2 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml). se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (30 mg. 0.78 mmol) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (1.3 ml) y se añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (0.98 ml. 3.9 mmol) gota a gota a la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc. se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (10-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 268 (15 mg. 18 %). LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.90 (d. 1 H). 7.30-7.28 (m. 1 H). 7.22 (s a. 1 H). 7.12-7.08 (m. 1 H). 6.95 (d. 1 H). 5.25-5.12 (m. 1 H).
4.95 (d. 1 H). 3.52-3.46 (m. 1 H). 3.29-3.18 (m. 1H). 1.73 (s a. 2H).
Ejemplo de referencia 269
Figure imgf000163_0001
3-((2-cloro-2-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 269): Se añadió tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (60 pl. 0.33 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (de la etapa A. compuesto 231) (100 mg. 0.28 mmol) y tr¡et¡lam¡na (46 pl. 0.33 mmol) en d¡clorometano (1.0 ml) en atmósfera de n¡trógeno. después se ag¡tó durante 1.5 h. Se añad¡ó N-clorosucc¡n¡m¡da (44 mg. 0.33 mmol) de una vez en forma de un sól¡do y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó hasta que se determ¡nó que se había completado por LC-MS (1 hora). La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua. se extrajo con acetato de et¡lo. se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sód¡co. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (10 g SNAP Ultra. 14 CV. 20-100 % de acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onando el compuesto 269 (54 mg. 0.14 mmol. 42 % de rend¡m¡ento). LC-MS ESI (+) m/z 398/400 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz. CDCls): 88.23­ 8.21 (m. 1 H). 7.35-7.32 (m. 1 H). 7.26-7.24 (m. 1 H). 7.23-7.21 (m. 1 H). 7.14-7.10 (m. 1 H). 3.97-3.78 (m. 2 H). 3.43 (s. 3 H).
Ejemplo de referencia 270
Figure imgf000163_0002
3-(((1S)-2-cloro-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 270): Preparado de un modo s¡m¡lar al de la síntes¡s del compuesto 163. El compuesto 270 se a¡sló en forma de una mezcla ¡nseparable de d¡astereómeros. ESI (+) m/z 417/419 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.95-7.91 (m. 1 H). 7.26-7.23 (m. 1 H). 7.14-7.13 (m. 1 H). 7.06-7.00 (m. 2 H). 5.80-5.78 (m. 0.5 H). 5.65-5.61 (m. 0.5 H). 3.81­ 3.55 (m. 3.5 H). 3.25 (s. 1.5 H). 3.24 (s. 1.5 H).
Ejemplo de referencia 271
Figure imgf000163_0003
3-fluoro-5-(((1S.2S)-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 271): A¡slado como producto secundar¡o a part¡r de la preparac¡ón del compuesto 231, etapa B. LC-MS ESI (+) m/z 383 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 87.87 (d. 1 H). 7.23-7.21 (m. 1 H). 7.13-7.12 (m. 1 H). 7.05-7.00 (m. 2 H).
5.62-5.56 (m. 1 H). 5.44-5.29 (m. 1 H). 3.66 (dd. 1 H). 3.49-3.35 (m. 1 H). 3.20 (s. 3 H). 3.17-3.06 (m. 1 H).
Ejemplo de referencia 272
Figure imgf000164_0001
3-[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 272)
Etapa A: 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (734 mg.
3.19 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfan¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (1000 mg. 3.19 mmol) (Ejemplo 163) en d¡clorometano (30 ml). Después de 5 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se lavó con 2 porc¡ones de una mezcla acuosa saturada de NaHCO3/Na2S2O3. salmuera. se secó sobre MgSo4. se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (1030 mg. 3.13 mmol. 98 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. (ES-API-pos) [M+H] = 330.
Etapa B: (E.Z)-3-fluoro-5-[1-(3-metox¡prop¡l¡m¡no)-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó ác¡do p¡vál¡co (64 mg. 0.63 mmol) a una suspens¡ón de 3-fluoro-5-(7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (1030 mg. 3.13 mmol) y 3-metox¡prop¡lam¡na (1.6 ml. 15.6 mmol) en tolueno (30 ml) y c¡clohexano (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark un¡do. Después de 5 horas. la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se usó tal cual.
Etapa C: 3-(2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añad¡ó b¡s(tetrafluoroborato) de 1-cloromet¡l-4-fluoro-1.4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.21octano (2769 mg. 7.82 mmol) a una soluc¡ón de (EZ)-3-fluoro-5-[1-(3-metox¡prop¡l¡m¡no)-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo en bruto (1252 mg. 3.13 mmol) en aceton¡tr¡lo (50 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C. Después de 1 h. la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se trató con Hcl 1 M (9.38 ml. 9.38 mmol). se ag¡tó durante 15 m¡nutos y se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO^ se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP de 50 g de B¡otage con un grad¡ente del 30 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar 3-(2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (430 mg. 1.18 mmol. 38 % de rend¡m¡ento). (ES-API-pos) [M+H1 = 366.
Etapa D: 3-[(1 S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulf¡n¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 272): Se añad¡ó Ru-Cl(p-c¡meno)[(R.R)-Ts-DPEN1 (5.2 mg. 0.01 mmol) a una soluc¡ón roc¡ada con n¡trógeno. enfr¡ada con h¡elo de 3-(2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulf¡n¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (108 mg. 0.27 mmol). ác¡do fórm¡co (0.04 ml. 1.09 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.1 ml. 0.68 mmol) en d¡clorometano (5 ml). El matraz se cerró hermét¡camente y se mantuvo en un refr¡gerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se cromatograf¡ó en una columna SNAP ultra de 10 g de B¡otage con un grad¡ente del 60 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporc¡onar el compuesto 272 (85 mg. 0.23 mmol. 85 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 57.84-7.80 (m. 1H). 7.19-7.16 (m. 1H). 7.10 (d. 1H). 7.08-7.06 (m. 1H). 7.00-6.96 (m. 1H).
5.40 (d. 1H). 4.48-4.36 (m. 1H). 3.49-3.27 (m. 2H). 2.93 (s. 3H). (ES-API-pos) [M+11 = 368.
Ejemplo de referencia 273
Figure imgf000164_0002
3-[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 273)
Etapa A: 7-yodo-4-metox¡-¡ndan-1-ona: Se añad¡ó b¡s(tetrafluoroborato) de 1-cloromet¡l-4-fluoro-1.4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.21octano (1970 mg. 5.6 mmol) a una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de yodo (1721 mg. 6.8 mmol) en aceton¡tr¡lo (100 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 0 °C durante unos m¡nutos. después se añad¡ó 4-metox¡¡ndanona (1000 mg. 6.17 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a la temperatura amb¡ente. Después de 3 horas. la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y t¡osulfato sód¡co acuoso d¡lu¡do. El EtOAc se lavó con t¡osulfato sód¡co acuoso saturado. salmuera. se secó sobre MgSO^ se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar 7-yodo-4-metox¡-¡ndan-1-ona (1310 mg. 4.6 mmol. 74 % de rend¡m¡ento). (ES-API-pos) [M+H1 = 289.
Etapa B: 4-h¡drox¡-7-yodo-¡ndan-1 -ona: Se añad¡ó cloruro de tr¡met¡lamon¡o (1260 mg. 13.2 mmol) en una suspens¡ón enfr¡ada en h¡elo de cloruro de alum¡n¡o (3638 mg. 27.3 mmol) en DCM (10 ml). Esta suspens¡ón de color amar¡llo se ag¡tó en h¡elo. Después de 3 horas de calentar lentamente a temperatura amb¡ente. el líqu¡do resultante se añadió a una solución de 7-yodo-4-metoxi-indan-1-ona (1310 mg, 4,55 mmol) en DCM (40 ml). La mezcla de reacción se volvió de color pardo oscuro. El matraz se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla se pipeteó en 40 ml de HCl 1 M con agitación. La suspensión de color castaño se extrajo con dos porciones de EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó para producir 4-hidroxi-7-yodo-indan-1-ona (1260 mg, 4,6 mmol, rendimiento cuantitativo). (ES-API-neg) [M-H] = 273. Etapa C: 7-yodoindan-1,4-diol: Se añadió borohidruro sódico (345 mg, 9,1 mmol) a una solución enfriada en hielo de 4-hidroxi-7-yodo-indan-1-ona (1250 mg, 4,6 mmol) en metanol (100 ml). Se añadió más borohidruro sódico hasta que la LC/MS mostró reducción completa. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl diluido. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 7-yodoindan-1,4-diol (1230 mg, 4,5 mmol, 98 % de rendimiento). (ES-API-neg) [M-H] = 275, 311.
Etapa D: 3-fluoro-5-(1-h¡drox¡-7-vodo-indan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió carbonato potásico (300 mg, 2,2 mmol) a un recipiente que contenía una solución de 7-yodoindan-1,4-diol (200 mg, 0,72 mmol) y 3,5-difluorobenzonitrilo (151 mg, 1,1 mmol) en DMF (5 ml). El recipiente cerrado al vacío se calentó durante una noche a 110 °C. La mezcla de reacción enfriada se trató con NaCl acuoso diluido y se extrajo con 2 porciones de EtOAc. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-fluoro-5-(1-hidroxi-7-yodo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (180 mg, 0,46 mmol, 63 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 378.
Etapa E: 3-fluoro-5-(7-vodo-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió peryodinano de Dess-Martin (192 mg, 0,45 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-(1-hidroxi-7-yodo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (180 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y tiosulfato sódico acuoso y NaHCO3 acuoso saturado. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 3-fluoro-5-(7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (170 mg, 0,43 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de una película incolora. (ES-API-pos) [M+H] = 394.
Etapa F: (E.Z)-3-fluoro-5-[7-vodo-1-(3-metox¡prop¡l¡m¡no)¡ndan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo: Se añadió ácido piválico (8,83 mg, 0,090 mmol) a una suspensión de 3-fluoro-5-(7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (170 mg, 0,430 mmol) y 3-metoxipropilamina (0,22 ml, 2,16 mmol) en tolueno (10 ml) y ciclohexano (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche con un purgador Dean-Stark unido. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se usó tal cual en la etapa siguiente.
Etapa G: 3-(2.2-d¡fluoro-7-vodo-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Una solución de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (381 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con sulfato sódico (122 mg, 0,86 mmol) y se calentó a 70 °C. A esto se le añadió gota a gota, una solución de (E, Z)-3-fluoro-5-[7-yodo-1-(3-metoxipropilimino)indan-4-il]oxi-benzonitrilo en bruto (200 mg, 0,43 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción enfriada se trató con HCl 1 M (1,29 ml, 1,29 mmol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 50 % de EtOAc:DCM para proporcionar 3-(2,2-difluoro-7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (73 mg, 0,17 mmol, 39 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 430.
Etapa H: 3-[2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-4-¡l1oxi-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acetato de metilo (0,089 ml, 0,7 mmol) a un recipiente (equipado con un globo lleno de nitrógeno) que contenía 3-(2,2-difluoro-7-yodo-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) y yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 ml). El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 50 % de EtOAc:hexano para proporcionar 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (29 mg, 0,078 mmol, 56 % de rendimiento). (ES-API-pos) [M+H] = 372.
Etapa I: 3-[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 273): Se añadió Ru-Cl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 mg, 0,0082 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada en hielo de 3-[2,2-difluoro-1-oxo-7-(trifluorometil)indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (29 mg, 0,078 mmol), ácido fórmico (0,0117 ml, 0,31 mmol) y trietilamina (0,027 ml, 0,195 mmol) en diclorometano (2 ml). El matraz se cerró herméticamente y se mantuvo en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna ultraSNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 5 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar el compuesto 273 (25 mg, 0,066 mmol, 85 % de rendimiento) en un 98 % de e.e. según análisis por HPLC quiral. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,63 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 5,29 (d, 1H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,76 (s a, 1H). m/z (ES-API-neg) [M+formiato-H] = 418.
Ejemplos de referencia 274 y 275
Figure imgf000166_0001
Isómero 1 de 3-(((1S)-2.2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 274) e ¡sómero 2 de 3-(((1S)-2.2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 275)
Etapa A: Preparac¡ón de (N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)-Á4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se preparó 3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo de forma s¡m¡lar de acuerdo con los ejemplos de referencia 272 y 59. Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (620 mg. 1.87 mmol). b¡s(fercbut¡lcarbon¡lox¡)yodobenceno (1140 mg. 2.8 mmol). óx¡do de magnes¡o (302 mg. 7.48 mmol) y c¡anam¡da (157 mg. 3.74 mmol) en d¡clorometano (25 ml) se trató con b¡s[rod¡o(ác¡do a.a.a'.a'-tetramet¡l-1.3-bencenod¡prop¡ón¡co)] (14.3 mg. 0.019 mmol). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se dejó en ag¡tac¡ón a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te. se concentró y se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 372.
Etapa B: Preparac¡ón de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Una soluc¡ón de (W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)-Á4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (691 mg. 1.87 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (9.7 mg. 0.047 mmol) en una mezcla de agua (18.6 ml). tetracloruro de carbono (18.6 ml) y aceton¡tr¡lo (18.6 ml) se trató con peryodato sód¡co (1.19 g. 5.58 mmol) y se ag¡tó a 25 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de soluc¡ón saturada de Na2S2O3. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se vert¡ó en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 30 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-55 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (630 mg. 87 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 388.
Etapa C: Preparac¡ón de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)-2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡lideno)c¡anam¡da (94 mg. 0.24 mmol) en d¡clorometano (4.9 ml) a 25 °C se trató con anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0.10 ml. 0.73 mmol) y se agitó durante una noche. Los volát¡les se el¡m¡naron med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da y el sól¡do resultante se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón después de secar durante 1 hora a alto vacío. LCMS ESI (-) (M-H) m/z 457.
Etapa D: Preparac¡ón de (EZ)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡den)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da (110 mg. 0.24 mmol) y ác¡do 2.2-d¡met¡lpropano¡co (4.9 mg. 0.048 mmol) en una mezcla de tolueno (2.4 ml) y c¡clohexano (2.4 ml) se trató con 3-metox¡propan-1-am¡na (74 pl. 0.72 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se equ¡pó con un dest¡lador H¡ckman y un condensador de reflujo y se calentó a 104 °C durante 2.5 h. El anál¡s¡s de la LCMS se logró tomando una alícuota de la mezcla de reacc¡ón y añad¡éndola a una soluc¡ón de MeOH que contenía exceso de NaBH4. La LCMS ¡nd¡có formac¡ón de am¡na med¡ante reducc¡ón de ¡m¡na. Una vez completa. se el¡m¡naron los volátiles med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 436.
Etapa E: Preparac¡ón de 3-((2.2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de (E.Z)-3-fluoro-5-((7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (104 mg. 0.24 mmol) y sulfato sód¡co (85 mg. 0.60 mmol) en aceton¡tr¡lo (2.4 ml) se trató con d¡tetrafluoroborato de 1-(cloromet¡l)-4-fluoro-1.4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (213 mg. 0.60 mmol) y se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con 1 ml de soluc¡ón acuosa al 10 % de HCl y se ag¡tó durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-65 % de EtOAc/hexano para dar 3-((2.2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo en forma de un sól¡do de color be¡ge (21 mg. 21 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
Etapa F: Preparac¡ón de 3-(((1S)-2.2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-((2.2-d¡fluoro-7-(S-(fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (20.5 mg. 0.052 mmol) en d¡clorometano (2.1 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Durante este t¡empo se añad¡eron secuenc¡almente ác¡do fórm¡co (5.8 pl.
0,15 mmol) y trietilamina (14,3 pl, 0,10 mmol). Una vez se completó el rociado, se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,0 mg, 3 mol %) a la mezcla de reacción en una corriente continua de nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Ch 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-55 % de EtOAc/hexano para proporcionar dos isómeros.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 274): 3,7 mg (18 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,28 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,95 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,17­ 7,15 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,57-3,34 (m, 2H), 3,20 (d a, 1H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 275): 8,4 mg (41 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,39 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,96 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18­ 7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 3,62-3,38 (m, 2H), 3,33 (s a, 1H).
Ejemplos 276 y 277
Figure imgf000167_0001
Isómero 1 de N-(((2R3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)c¡anam¡da (Compuesto 276) e isómero 2 de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 277)
Etapa A: Preparación de N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)cianamida: Una solución de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)cianamida (103 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml) se trató con Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) y se calentó a 84 °C durante 3 horas. Se añadió una porción más de Accufluor® (171 mg, 0,27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando 20-55 % de EtOAc/hexano para proporcionar W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)cianamida (51 mg, 47 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 406.
Etapa B: Preparación de N-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)cianamida: Una solución de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-Á6-sulfanilideno)cianamida (50,6 mg, 0,125 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se enfrió a 0 °C y se roció con nitrógeno durante 5 minutos. Durante este tiempo se añadieron secuencialmente ácido fórmico (14,1 pl, 0,375 mmol) y trietilamina (34,6 pl, 0,250 mmol). Una vez se completó el rociado, se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,4 mg, 3 mol %) en una corriente continua de nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se mantuvo a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 3x15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. La purificación por cromatografía sobre sílice usando 15-55 % de EtOAc/hexano (25 g Biotage Ultra) proporcionó dos isómeros.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 276): 5,8 mg (11 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,46 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,00 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,21­ 7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 3,43-3,18 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 277): 7,8 mg (15 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,58 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 408; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,04 (d, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,24­ 7,22 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 5,75-5,69 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 5,56-5,39 (m, 1H), 3,45-3,22 (m, 2H), 3,12 (t, 1H).
Ejemplo de referencia 278
Figure imgf000168_0001
(C/s-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de tere-butilo (Compuesto 278)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1.31d¡oxolano1: El mater¡al de part¡da éter de d¡ar¡lo, 4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.3]d¡oxolano]. se preparó de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referenc¡a 212, etapas A-B. sust¡tuyendo 3-bromo-5-fluorofenol por 4-fluorofenol. Una soluc¡ón de 4'-(3-bromo-5-fluoro-fenox¡)-7'-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndano] (930 mg. 1.87 mmol) y W-bromosucc¡n¡m¡da (399 mg.
2.24 mmol) en tetracloruro de carbono (12.5 ml) se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos y se trató con peróx¡do de benzoílo (91 mg. 0.37 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se equ¡pó con un condensador de reflujo. El condensador se lavó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Después se cerró hermét¡camente el rec¡p¡ente. se colocó en atmósfera de n¡trógeno y se ag¡tó a 88 °C durante 1 día. Se añad¡ó otra porc¡ón de peróx¡do de benzoílo (91 mg. 0.37 mmol) y la reacc¡ón se calentó durante un día más. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaOH 1 M y se extrajo con CH2Cl2 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-70 % de CH2Cl2/hexano para proporc¡onar 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.3]d¡oxolano1 (448 mg. 42 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 575. 577. 579.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-az¡do-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolano1: Una soluc¡ón de 3-bromo-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (448 mg. 0.78 mmol) en DMF (4.0 ml) a 25 °C se trató con az¡da sód¡ca (50.6 mg. 0.78 mmol) y se ag¡tó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 40 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M-N2+H) m/z: 510. 512.
Etapa C: Preparac¡ón de 4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-3-am¡na: Una soluc¡ón de 3-az¡do-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolano1 (675 mg. 1.25 mmol) en una mezcla de tetrah¡drofurano (6.0 ml) y agua (0.4 ml) a 25 °C se trató con soluc¡ón de tr¡met¡lfosf¡na (~1.0 M en THF. 1.5 ml. 1.5 mmol) y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Durante este t¡empo se observó la evoluc¡ón del gas. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 2 h. Los volát¡les se el¡m¡naron por concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se secó a alto vacío durante una noche. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 1-9 % de MeOH/CH2Cl2 + 1 % de NH4OH para proporc¡onar 4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-3-am¡na (630 mg. 98 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 512. 514.
Etapa D: Preparac¡ón de (4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-3-¡¡)carbamato de (ere-but¡lo: Una soluc¡ón de 4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-3-am¡na (65 mg. 0.13 mmol) en d¡clorometano (2.0 ml) a 25 °C se trató con p¡rocarbonato de d¡-tere-but¡lo (30.5 mg. 0.14 mmol) y se ag¡tó durante una noche. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo del producto se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 610. 612.
Etapa E: Preparac¡ón de (7-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-3-oxo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de (ere-but¡lo: En un tubo de pres¡ón. se d¡solv¡ó una muestra de (4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31d¡oxolan1-3-¡l)carbamato de (ere-but¡lo (77 mg. 0.13 mmol) en una mezcla de ác¡do acét¡co (1.0 ml). tetrah¡drofurano (0.5 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se calentó a 80 °C durante 14 horas. El anál¡s¡s por LCMS ¡nd¡ca una reacc¡ón relat¡vamente l¡mp¡a con formac¡ón del producto deseado. mater¡al de part¡da s¡n reacc¡onar y predom¡nando los correspond¡entes mater¡ales no proteg¡dos por Boc. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo sobrante se vert¡ó en 20 ml de NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en 3 ml de CH2Cl2 y se trató con p¡rocarbonato de d¡-tere-but¡lo (13.8 mg. 0.063 mmol). La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón durante una noche. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 5-35 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar (7-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-3-oxo-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-1-¡l)carbamato de tere-but¡lo (50 mg. 70 %). LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 566. 568.
Etapa F: Preparación de (c/s-7-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡hidro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de tere-butilo: Una soluc¡ón de (7-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-3-oxo-4-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-dihidro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de ferc-butilo (50 mg. 0.088 mmol) en metanol (2.0 ml) a 25 °C se trató con borohidruro sódico (3.3 mg. 0.088 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 0.5 ml de NH4Cl acuoso saturado y se agitó durante 5 minutos. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3x10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-35 % de EtOAc/hexano para proporcionar (c/s-7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-dihidro-1H-¡nden-1-¡l)carbamato de ferc-butilo (25 mg. 50 %) en forma de una película sólida transparente. LCMS ESI (-) (M-H) m/z: 568. 570.
Etapa G: Preparación de (c¡s-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il)carbamato de terc-butilo (Compuesto 278): Una solución de (c/s-7-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-3-hidrox¡-4-((trifluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-1-¡l)carbamato de ferc-butilo (20.5 mg. 0.036 mmol) y cianuro de cinc (4.6 mg. 0.04 mmol) en DMF (0.36 ml) se roció con nitrógeno durante 3 minutos. Después se trató la mezcla de reacción secuencialmente con aducto de dicloro[1;1'-b¡s(d¡fen¡lfosfino)ferroceno]palad¡o (II) y diclorometano (2.9 mg. 10 mol %) y polvo de cinc (2.8 mg. 0.043 mmol) en corriente continua de nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-30 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 278 en forma de un sólido de color blanco (13.4 mg. 72 %). LCMS ESI (-) (M+Cl-) m/z: 551. 553; RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.97 (d. 1H). 7.27­ 7.23 (m. 1H). 7.17-7.13 (m. 1H). 7.07 (dt. 1H). 7.02 (d. 1H). 5.54 (dd. 1H). 5.49-5.41 (m. 1H). 5.12 (d a. 1H). 3.33 (s a. 1H). 2.73-2.64 (m. 1H). 2.22 (d. 1H). 1.35 (s. 9H).
Ejemplo de referencia 279
Figure imgf000169_0001
3-((c/s-3-am¡no-1-h¡drox¡-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 279): Una solución de (c/s-7-(3-c¡ano-5-fluorofenoxi)-3-h¡drox¡-4-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il)carbamato de ferc-butilo (10.5 mg. 0.020 mmol) en diclorometano (0.5 ml) a 25 °C se trató con ácido trifluoroacético (0.5 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCh 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto 279 (6.5 mg. 77 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 417; RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.93 (d. 1H). 7.31 (ddd. 1H). 7.26-7.24 (m. 1H). 7.16 (dt. 1H). 6.94 (d. 1H). 5.53 (d. 1H). 4.59 (d. 1H). 2.69-2.61 (m. 1H). 2.35-1.95 (m. 4H).
Ejemplos de referencia 280 y 281
Figure imgf000169_0002
4- (3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-met¡len-7-(met¡lsulfonil)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 280) y (1R3S)-4-(3-cloro-5- fluorofenox¡)-3-(h¡drox¡met¡l)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfonil)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 281)
Etapa A: Preparación de 3.7-d¡bromo-4-fluoro-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.31dioxolano1: Una solución de 7'-bromo-4'- fluoro-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndano] (2.55 g. 9.34 mmol) y AIBN (23 mg. 0.14 mmol) en tetracloruro de carbono (65 ml) se trató con N-bromosuccinimida (1.99 g. 11.2 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno durante 5 minutos. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con CH2CI2 3 x 30 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se utilizó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,52 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,47-4,33 (m, 2H), 4,19-4,08 (m, 2H), 2,91-2,88 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
Etapa B: Preparación de 7-bromo-4-fluoro-2.3-d¡h¡droesp¡ronnden-1.2'-H.31d¡oxolan1-3-carbon¡trilo: Una solución de 3,7-dibromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[inden-1,2'-[1,3]d¡oxolano] (3,27 g, 9,3 mmol) en DMF (9,3 ml) se trató con cianuro de sodio (501 mg, 10,2 mmol) y se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 150 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 50 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 10-40 % de EtOAc/hexano para proporcionar 7-bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]dioxolano]-3-carbon¡tr¡lo (750 mg, 27 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 298, 300.
Etapa C: Preparación de ácido 4-bromo-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxílico: Una solución de 7-bromo-4-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1,2'-[1,3]dioxolan]-3-carbon¡tr¡lo (166 mg, 0,56 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se trató con solución acuosa concentrada de HCl (1,9 ml) y se agitó a 105 °C durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles mediante concentración a presión reducida. La mezcla de reacción restante se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 273, 275.
Etapa D: Preparación de c/s-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Una solución de ácido 4-bromo-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-1-carboxílico (581 mg, 2,1 mmol) en tetrahidrofurano (10,6 ml) se trató con complejo de borano y sulfuro de dimetilo (504 pl, 5,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una porción más de complejo de borano y sulfuro de dimetilo (504 pl, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adicción cuidadosa gota a gota de agua. Una vez cesó la efervescencia, la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCh 4 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 15-80 % de EtOAc/hexano para proporcionar c/s-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (210 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,36 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,00 (d, 1H).
Etapa E: Preparación de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Una solución de c/s-7-bromo-4-fluoro-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (195 mg, 0,75 mmol) y diacetato de paladio (5,0 mg, 0,022 mmol) y (R)-Josifos (12,3 mg, 0,022 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2,0 ml) se roció con nitrógeno durante 3 minutos. Después se trató la mezcla de reacción con tiometóxido de sodio (78,5 mg, 1,12 mmol) en corriente continua de nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCl3 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-60 % de EtOAc/hexano para proporcionar c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 18 %). LCMS ESI (+) (M+Na) m/z 251.
Etapa F: Preparación de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol: Una solución de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (31 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2,7 ml) a 25 °C se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (82 mg, 0,33 mmol) y se agitó a 25 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de solución acuosa 1 M de NaOH y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCl3 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 40-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol (23 mg, 66 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 261.
Etapa G: Preparación de 4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-met¡leno-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 280) y c/s-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-(h¡drox¡met¡l)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 281): Una solución de c/s-4-fluoro-3-(hidroximetil)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (23 mg, 0,089 mmol) y 3-cloro-5-fluorofenol (13 mg, 0,089 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (0,9 ml) se trató con bicarbonato de cesio (21 mg, 0,11 mmol) y se agitó a 145 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 30-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 280 en forma de un sólido de color blanco (1,3 mg, 4 %) compuesto 281 en forma de una película fina (3,2 mg, 9 %).
Datos para 4-(3-cloro-5-fluorofenoxi)-3-metilen-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 280): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 369, 371; RMN 'H (400 MHz, CDCl3): 87,79 (d, 1H), 6,98 (ddd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,74 (dt, 1H), 5,97 (t, 1H), 5,68 (dt, 1H), 5,41 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H).
Datos para c/s-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-3-(h¡drox¡met¡l)-7-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (Compuesto 281): LCMS ESI (+) (M+H) m/z: 387, 389; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,85 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,70 (dt, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,24-4,06 (m a, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,64­ 3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (ddd, 1H), 2,66-2,48 (m a, 1H), 2,12 (d, 1H).
Ejemplos de referencia 282 y 283
Figure imgf000171_0001
Isómero 1____ de N-(((ffl-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfanil¡deno)cianam¡da (Compuesto 282) e ¡sómero 2 de N-(((ffl-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 283): Una soluc¡ón de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (85 mg, 0,22 mmol) en d¡clorometano (2,2 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Durante este t¡empo se añad¡eron secuenc¡almente ác¡do fórm¡co (25 pl, 0,66 mmol) y tr¡et¡lam¡na (31 pl, 0,44 mmol). Una vez se completó el roc¡ado, se añad¡ó RuCl(p-c¡meno)[(R,R)-Ts-DPEN] (4,2 mg, 3 mol %) en una comente cont¡nua de n¡trógeno. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 3x15 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-45 % de EtOAc/CH2Cl2 para proporc¡onar dos ¡sómeros.
Datos para el ¡sómero 1 (Compuesto 282): 17,9 mg (21 %); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,75 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,93 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H), 3,17 (dt, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H).
Datos para el ¡sómero 2 (Compuesto 283): 14 mg (16 %); T¡empo de retenc¡ón de la HPLC (método largo) = 4,69 m¡n; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 390; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,91 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,89 (ddd, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 284
Figure imgf000171_0002
N-(((S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡deno)metanosulfonam¡da (Compuesto 284)
Etapa A: Preparac¡ón de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)-Á4-sulfan¡l¡deno)metanosulfonam¡da: Se preparó 3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo de forma s¡m¡lar de acuerdo con los ejemplos de referencia 272 y 59. Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((7-((fluoromet¡l)t¡o)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (106 mg, 0,32 mmol), b¡s(fercbut¡lcarbon¡lox¡)yodobenceno (196 mg, 0,48 mmol), óx¡do de magnes¡o (52 mg, 1,28 mmol) y metanosulfonam¡da (61 mg, 0,64 mmol) en d¡clorometano (3,0 ml) se trató con b¡s[rod¡o(ác¡do a,a,a',a'-tetramet¡l-1,3-bencenod¡prop¡ón¡co)] (12 mg, 5 mol %). El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y se agitó a 25 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, se concentró y se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 425.
Etapa B: Preparac¡ón de N-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-Á6-sulfan¡l¡d¡no)metanosulfonam¡da: Una soluc¡ón de W-((7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(fluoromet¡l)-Á4-sulfan¡l¡deno)metanosulfonam¡da (170 mg, 0,4 mmol) y cloruro de ruten¡o (III) (2,1 mg, 0,01 mmol) en una mezcla de agua (2,0 ml), tetracloruro de carbono (2,0 ml) y aceton¡tr¡lo (2,0 ml) se trató con peryodato sód¡co (257 mg, 1,2 mmol) y se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de 10 ml de solución saturada de Na2S2O3. La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-65 % de EtOAc/hexano para proporcionar W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)A6-sulfanilideno)metanosulfonamida (110 mg, 62 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 441.
Etapa C: Preparación de (E.Z)-N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-((3-metoxipropil)imino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)metanosulfonam¡da: Realizada de forma similar a la descrita en la etapa D del ejemplo de referencia 274, excepto porque se usaron 1,5 equivalentes de 3-metoxipropil amina. El análisis por LCMS se realizó tomando una alícuota de la mezcla de reacción y añadiéndola a una solución de MeOH que contenía exceso de NaBH4. La LCMS indicó la formación de la amina mediante reducción de imina. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 514.
Etapa D: Preparación de N-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)metanosulfonam¡da: Realizada de forma similar a la descrita en la etapa E del ejemplo de referencia 274. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 25-55 % de EtOAc/hexano para proporcionar W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)metanosulfonamida (54 mg, 47 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477.
Etapa E: Preparación de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)(fluoromet¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)metanosulfonam¡da (Compuesto 284): Realizada de forma similar a la descrita en la etapa F del ejemplo de referencia 274. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 20-55 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 284 en forma de una película fina (24 mg, 44 %). Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,82 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 479; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,04 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
Ejemplos de referencia 285 y 286
Figure imgf000172_0001
Isómero 1 de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)- A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 285) e isómero 2 de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida (Compuesto 286)
Preparación de N-(((S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(fluorometil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida: Se aislaron pequeñas cantidades de dos isómeros durante la purificación del ejemplo de referencia 275, Etapa B.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 285): 1,1 mg (2 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,91 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,01 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,25­ 7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 286): 1,0 mg (2 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4,89 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 426; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,03 (d, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,26­ 7,24 (m, 1H), 7,14 (dt, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,65-5,59 (m, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,66-3,48 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H).
Ejemplo de referencia 287
Figure imgf000172_0002
3-fluoro-5-[(1R)-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (Compuesto 287): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 163 sust¡tuyendo 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo con 3-fluoro-5-((7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-il)ox¡)benzon¡tr¡lo en la etapa D. LCMS ESI (-) m/z 392 (M+ HCO2'); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,83 (d, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,71­ 5,67 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 288
Figure imgf000173_0001
3-f(1R)-3.3-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-il1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 288)
Etapa A: Acetato de f(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo1: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(1R)-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-benzon¡tr¡lo (1,05 g, 3,0mmol) en DCM (29 ml) se le añadió 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (0,369 g, 3,0 mmol) y trietilamina (0,84 ml, 6,1 mmol). Se añadió cloruro de acetilo (0,43 ml, 6,1 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (0,72 g, 61 %). LCMS ESI (-) m/z 434 (M+ HCO2').
Etapa B: Acetato de [(1R3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (720 mg, 1,85 mmol) en tetracloruro de carbono (18 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (362 mg, 2,0 mmol) y 2,2'-azobis¡sobut¡ron¡tr¡lo (3 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-40 % de EtOAc/hexanos) para dar acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (514 mg, 59 %) y una mezcla 1:2 de acetato de (1R,3R)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] y acetato de [(1R,3S)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (360 mg, 41 %). LCMS eSi (-) m/z: 512, 514 (M+ HCO2I
Etapa C: Acetato de [(1R3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (423 mg, 0,9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) y agua (2 ml) se le añadió carbonato de plata (374 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2').
Etapa D: Acetato de [(1R-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-3-oxo-¡ndan-1-¡lo]: A una solución en agitación de acetato de [(1R,3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (366 mg, 0,9 mmol) en DCM (9 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (574 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-met¡lsulfon¡l-3-oxoindan-1-ilo] (320 mg, 88 %). LCMS ESI (-) m/z 402 (M-H).
Etapa E: Acetato de [(1R-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]: A un tubo de plástico que contenía acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-7-met¡lsulfon¡l-3-oxo-¡ndan-1-¡lo] (109 mg, 0,27 mmol) y DCM (1,2 ml) se le añadió trifluoruro de 4-(ferc-butil)-2,6-dimet¡lfen¡l azufre (115 mg, 0,46 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió fluoruro de hidrógeno en piridina (70 %, 0,02 ml, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (97 mg, 84 %). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Etapa F: [(1R-3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 288): A una solución en agitación de acetato de [(1R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3,3-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo] (97 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se le añadió solución 0,5 N de LiOH (0,68 ml, 0,34 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-70 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 288 (75 mg, 86 %). LCMS ESI (-) m/z 428 (M+ HCO2-); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,08 (d, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19 (s a, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 289
Figure imgf000174_0001
3-[(1 S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 289)
Etapa A: Acetato de [(1 S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(1 S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (2,00 g, 5,47 mmol) en DCM (27 ml) se le añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,2 g, 1,64 mmol) y trietilamina (1,53 ml, 10,9 mmol). Se añadió anhídrido acético (1,00 ml, 10,9 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (1,95 g, 87 %). LCMS ESI (+) m/z 408 (M+H).
Etapa B: Acetato de [(1 S.2S.3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo1 y acetato de [(1 S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo1: A una solución en agitación de acetato de [(1 S,2R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (1,95 g, 4,79 mmol) en 1,2-dicloroetano (24 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (0,94 g, 5,27 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (8 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-30 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (1,52 g, 65 %). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H). Más elución con 30-50 % de EtOAc/hexano dio el producto más polar acetato de [(1 S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,583 g, 25 %). LCMS ESI (+) m/z 486, 488 (M+H).
Etapa C: Acetato de [(1 S.2R.3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo1: A una mezcla combinada de acetato de [(1 S,2S,3S)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] y acetato de [(1 S,2S,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] preparados en la Etapa B (2,05 g, 4,22 mmol) se le añadió 1,2-dimetoxietano (28 ml) y agua (0,050 ml) seguido de hidrato de perclorato de plata (1,42 g, 6,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20­ 50 %) para dar acetato de [(1 S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,416 g, 23 %) en forma del producto menos polar. LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4+). Más elución con EtOAc al 60 %/hexano dio acetato de [(1 S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,58 g, 32 %). LCMS ESI (+) m/z 441 (M+NH4+).
Etapa D: Acetato de [(1 S.2S.3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2.3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo1: A una solución en agitación de acetato de [(1 S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonilindan-1 -ilo] (416 mg, 0,98 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,26 ml, 2 ,0 mmol) a - 78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. La reacción se interrumpió por NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (310 mg, 74 %). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H).
Etapa E: 3-[(1 S,2S,3R)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-i n oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 289): Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 288.
etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1 S,2S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,13 (d, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,09-5,91 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,25-5,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 290
Figure imgf000175_0001
3-[(1S)-1-am¡no-2.2-d¡fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 290): Preparado como se descr¡be en el ejemplo de referencia 165 usando 3-[2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l]ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo en lugar de 3-(2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo de la etapa A. LCMS ESI (+) m/z 437 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 57.92 (d. 1H). 7,34-7,30 (m. 1H). 7,24-7,22 (m.
1H). 7,14-7,10 (m. 1H). 6.94 (d. 1H). 4.85 (d. 1H). 3,65-3,41 (m. 2H).
Ejemplo de referencia 291
Figure imgf000175_0002
3-[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 291)
Etapa A: 3-[(1S)-1-[2-[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡et¡lam¡no1-2.2-d¡fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-[(1S)-1-am¡no-2.2-d¡fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluorobenzon¡tr¡lo (18 mg. 0,04 mmol) y 2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡acetaldehído (36 mg. 0,21 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0.4 ml) se le añad¡ó NaB(OAc)3H (306 mg. 1,44 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (5-20 % de EtOAc/hexano) para dar 3-[(1S)-1-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡et¡lam¡no1-2.2-d¡fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (7 mg. 29 %). LCMS ESI (+) m/z 595 (M+H).
Etapa B: 3-[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 291): Una mezcla de 3-[(1S)-1-[2-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡et¡lam¡no1-2,2-d¡fluoro-7-(tr¡fluoromet¡lsulfon¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (7 mg. 0,01 mmol) en DCM (0.2 ml) se trató con HCl 5 N en ¡sopropanol (0,07 ml. 0,35 mmol) durante 1 hora. El d¡solvente se evaporó. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc. se lavó con NaHcO3 acuoso saturado y salmuera. se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 291 (5 mg. 88 %). LCMS ESI (+) m/z 481 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 57,95 (d. 1H). 7,35-7,31 (m. 1H). 7,24-7,22 (m. 1H). 7,14-7,10 (m. 1H). 6,95 (d. 1H). 4,59 (d. 1H). 3,77-3,52 (m. 2H). 3,42 (t. 2H). 3,06 (t. 2H).
Ejemplo de referencia 292
Figure imgf000175_0003
3-fluoro-5-[(1S.3R)-2.2.3-tr¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo (Compuesto 292)
Etapa A: Acetato de [(1S.3S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2.2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo1 y acetato de [(1S.3R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo1: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de acetato de [(1S)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2,2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo1 (1.0 g. 2,35 mmol) en DCE (24 ml) se le añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (0,46 g. 2,59 mmol) y 2,2'-azob¡s¡sobut¡ron¡tr¡lo (4 mg.
0,02 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante una noche. Después del enfr¡am¡ento, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM. se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secó y se concentró. El producto en bruto se disolvió en 1,2-dimetoxietano (11 ml) y agua (0,11 ml). Se añadió hidrato de perclorato de plata (0,35 g, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20­ 60 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (39 mg, 9 % de rendimiento) en forma del producto menos polar. LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4+). Más elución dio acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonilindan-1-ilo] (80 mg, 18 %). LCMS ESI (+) m/z 459 (M+NH4+).
Etapa B: Acetato de [(1S,3ffl-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]: Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 289 etapa D sustituyendo acetato de [(1S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo1 con acetato de [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-d¡fluoro-3-hidrox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-¡lo]. LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
Etapa C: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo: Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 288 etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenox¡)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-indan-1 -ilo]. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,14-8,11 (m, 1H), 7,33­ 7,29 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,91-5,75 (m, 1H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
Síntesis alternativa 1 de 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292)
Etapa A: 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-3'-oxo-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (1,0 g, 2,48 mmol) y trietilamina (2,07 ml, 14,9 mmol) en DCM (24,8 ml) se añadió gota a gota [ferc-butil(dimetil)silil] trifluorometanosulfonato (0,85 ml, 3,7 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (25 ml). Se añadió Selectfluor® (1,14 g, 3,2 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (0,81 g, 78 %). LCMS ESI (+) m/z 422 (M+H).
Etapa B: 3-(2'.2'-d¡fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-3'-oxo-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(2'-fluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxibenzonitrilo (455 mg, 1,08 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,5 mmol) en DCM (11 ml) se le añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de [íerc-butil(dimetil)sililo] (0,37 ml, 1,6 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (11 ml). Se añadió Selectfluor® (612 mg, 1,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (337 mg, 71 %). LCMS ESI (+) m/z 440 (M+H).
Etapa C: 3-[(3'S)-2'.2'-d¡fluoro-3'-h¡drox¡-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1 '-indanM'-inoxi^-fluorobenzonitrilo: Se añadió ácido fórmico (0,087 ml, 2,3 mmol) lentamente a una solución de trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C. Después se añadió 3-(2',2'-difluoro-7'-metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il)oxi-5-fluorobenzonitrilo (337 mg, 0,77 mmol) seguido de la adición de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexanos) para dar 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (335 mg, 99 %). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
Etapa D: 3-fluoro-5-[(3'R)-2'.2'.3'-tr¡fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndan1-4'-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo: A una solución en agitación de 3-[(3'S)-2',2'-difluoro-3'-hidroxi-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-indan]-4'-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (285 mg, 0,650 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,17 ml, 1,3 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % EtOAc/hexano) para dar 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-trifluoro-7'-metilsulfonil-espiro[1,3-dioxolan-2,1'-¡ndan]-4'-¡l]ox¡-benzon¡trilo (248 mg, 87 %). LCMS ESI (+) m/z 444 (M+H).
Etapa E: 3-fluoro-5-[(3ffl-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrilo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(3'R)-2',2',3'-tr¡fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1,3-d¡oxolan-2,1'-¡ndan]-4'-¡l]ox¡-benzonitr¡lo (286 mg, 0,65 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió ácido perclórico al 70 % (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-60 % de EtOAc/hexanos) para dar 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxibenzonitrilo (145 mg, 56 %). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
Etapa F: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-i n oxi-benzonitrilo (Compuesto 292): A una solución en agitación de 3-fluoro-5-[(3R)-2,2,3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitnlo (144 mg, 0,36 mmol) en DCM (3,6 ml) se le añadió ácido fórmico (0,041 ml, 1,1 mmol) seguido de trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 mg) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el recipiente de reacción en un refrigerador a 4 °C durante una noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 292 (92 mg, 64 %).
Síntesis alternativa 2 de 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (Compuesto 292)
Etapa A: 3-fluoro-5-(7-met¡lsulfon¡l-1.3-d¡oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(7'- metilsulfonil-3'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,1 '-indan]-4'-il)oxi-benzonitrilo (500 mg, 1,24 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió HCl 4 N (3,1 ml, 12 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 360 (m+H).
Etapa B: 3-(2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-1.3-d¡oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: A una solución en agitación de 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (producto en bruto de la etapa A, 445 mg, 1,24 mmol) en acetonitrilo (12 ml) a 25 °C se le añadió carbonato sódico anhidro (289 mg, 2,72 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió Selectfluor® (965 mg, 2,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (230 mg, 47 %). LCMS ESI (+) m/z 396 (M+H).
Etapa C: 3-[(1S.3S)-2.2-d¡fluoro-1.3-d¡h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo: Se añadió ácido fórmico (0,049 ml, 1,3 mmol) lentamente a una solución de trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. Después se añadió 3-(2,2-difluoro-7-metilsulfonil-1,3-dioxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo (170 mg, 0,43 mmol) seguido de la adición de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 mg, 0,01 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluorobenzonitrilo (70 mg, 41 %) y 3-[(1S,3R)-2,2-d¡fluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (65 mg, 38 %). LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H).
Etapa D: 3-fluoro-5-[(1S,3R)-2,2,3-trifluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-i n oxi-benzonitrilo (Compuesto 292): A una solución en agitación de 3-[(1S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il]oxi-5-fluoro-benzonitrilo (70 mg, 0,18 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,058 ml, 0,44 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 292 (31 mg, 44 %).
Ejemplo de referencia 293
Figure imgf000177_0001
3-fluoro-5-[(1S.3S)-2.2.3-tr¡fluoro-1-h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡l1ox¡-benzon¡tr¡lo (Compuesto 293): Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 292 etapa B a C sustituyendo acetato de [(1S,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1S,3R)-4-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2,2-difluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] en la etapa B. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+NH/); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,10-8,07 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,07-5,90 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 294
Figure imgf000178_0001
3-[(1 S,2S,3S)-2,3-difluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-illoxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 294): Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 289 sustituyendo acetato de [(1 S,2R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1 S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,09-8,06 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,30-6,12 (m, 1H), 5,96­ 5,89 (m, 1H), 5,46-5,27 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 295
Figure imgf000178_0002
3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-illoxi-benzonitrilo (Compuesto 295)
Etapa A: Acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilol: Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 288 etapa C sustituyendo acetato de [(1R,3R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1R)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]. LCMS ESI (-) m/z 450 (M+ HCO2-).
Etapa B: Acetato de [(1 R.3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilol: A una solución en agitación de acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (306 mg, 0,75 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,2 ml, 1,5 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-40 % de EtoAc/hexano) para dar acetato de [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (144 mg, 47 %) en forma del producto menos polar y acetato de [(1R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (82 mg, 27 %) en forma del producto más polar.
Etapa C: 3-fluoro-5-[(1R,3S)-3-fluoro-1-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-i n oxi-benzonitrilo (Compuesto 295): Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 288 etapa F sustituyendo acetato de [(1R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1R,3S)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo]. LCMS ESI (+) m/z 383 (M+NH/); RMN 1H (400 MHz, CDCU): 58,04-8,01 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,09-5,79 (m, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 296
Figure imgf000178_0003
3-fluoro-5-[(1 S,2R,3R)-2-fluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-i n oxi-benzonitrilo (Compuesto 296): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 288 etapa F sustituyendo acetato de [(1 R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3,3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] con acetato de [(1 S,2R,3R)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro 3-hidroxi-7-metMsulfonil-indan-1-ilo]. LCMS ESI (+) m/z 399 (M+NH4+); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,05 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,18­ 5,01 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 297
Figure imgf000179_0001
Isómero 1 de M-(((2R3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A -sulfanilideno)c¡anam¡da (Compuesto 297)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-(7-mercapto-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitnlo: Una mezcla de 3-fluoro-5-((7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitnlo y 3-fluoro-5-((7-(metilsulfinil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitnlo (relac¡ón aprox. 1:2) se d¡solv¡ó en cloruro de met¡leno (100 ml) en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (21,1 ml, 152 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente. Después de aprox¡madamente dos horas, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (25 ml). Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (25 ml, 179 mmol) lentamente en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, después se concentró al vacío. El res¡duo se repart¡ó entre NaOH 1 N y MTBE y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se enfr¡ó a 0 °C y el pH se ajustó a 3-4 usando KHSO4 al 10 %. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se usó en la alqu¡lac¡ón s¡gu¡ente s¡n demora. LCMS ESI (+) m/z 300 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((7-((difluorometil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitnlo: Se d¡solv¡ó 3-fluoro-5-(1-oxo-7-sulfan¡l-¡ndan-4-¡l)ox¡-benzon¡tr¡lo (4,54 g, 15,2 mmol) en aceton¡tr¡lo (54 ml) y se trató con una soluc¡ón de KOH (17,0 g, 303 mmol) en agua (54 ml). La mezcla se purgó con argón, se enfr¡ó a -20 °C, después se trató con bromod¡fluoromet¡ld¡et¡lfosfonato (5,4 ml, 30,4 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla se concentró suavemente para el¡m¡nar el MeCN, después se añad¡eron mTb E y agua (aprox. 50-70 ml de cada uno). Las capas se separaron. La capa acuosa se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se ajustó a pH 3-4 con KHSO4 al 10 %. La capa acuosa se trató con MTBE/acetato de et¡lo (1:1, ca. 200 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo, después los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y después se concentró al vacío. El res¡duo se cromatograf¡ó en SO 2 (B¡otage SNAP 10 g) y eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano para dar el producto deseado en forma de un sól¡do rosado (aprox. 650 mg). Las fracc¡ones mezcladas se volv¡eron a cromatograf¡ar sobre SO 2 (B¡otage SNAP 50 g) con cloroformo para dar el producto deseado (0,87 g, rend¡m¡ento comb¡nado del 29 %). LCMS ESI (+) m/z 350 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de A/-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)-A4-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Una soluc¡ón de 3-((7-((difluorometil)tio)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (573 mg, 1,64 mmol), bis(ferc-butilcarboniloxi)yodobenceno (1330 mg, 3,28 mmol), óx¡do de magnes¡o (264 mg, 6,56 mmol) y c¡anam¡da (138 mg, 3,28 mmol) en d¡clorometano (22 ml) se trató con b¡s[rod¡o(ác¡do a,a,a',a'-tetramet¡l-1,3-bencenoprop¡ón¡co)] (100 mg, 0,13 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 90 m¡nutos. La reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, se lavó con d¡clorometano y se concentró al vacío. El res¡duo se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H).
Etapa D: Preparac¡ón de M-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-d¡hidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Se disolvió [[7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-(d¡fluoromet¡l)-A4-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da (638 mg, 1,64 mmol) en una mezcla de tetracloruro de carbono (4 ml), acetonitrilo (4 ml) y agua (8 ml). Esta solución se trató con tricloruro de rutenio (III) (6,8 mg, 0,03 mmol) seguido de peryodato sódico (1,05 g, 4,92 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron más tricloruro de rutenio (III) (6,8 mg, 0,03 mmol) y peryodato sódico (1,05 g, 4,92 mmol) y la agitación se continuó durante 24 horas más. La mezcla heterogénea se diluyó con cloruro de metileno y una solución semisaturada de tiosulfato sódico y se agitó durante 1 hora, después se filtró a través de un lecho de celite. La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato sódico diluido, agua, después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 25 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado (304 mg). LCMS ESI (+) m/z 406 (M+H).
Etapa E: Preparación de M-(((R)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)(d¡fluorometil)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da: Una solución de ciano-[[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-il]-(difluorometil)-oxo-Ab-sulfanilideno]amonio (136 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (3,8 ml) se trató con bis(tetrafluoroborato) de [1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diazoniabicido[2,2,2]octano en óxido de aluminio (Accufluor® 50 % en peso) y se agitó a reflujo durante 9 horas, después se dejó enfriar con el baño y se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó con una corriente de gas nitrógeno. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado (78 mg). LCMS ESI (+) m/z 424 (M+H).
Etapa F: Preparación de M-(((2R3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)(d¡fluoromet¡l)(oxo)-As-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 297):
Se disolvió W(((R)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(d¡fluoromet¡l)(oxo)-Assulfanilideno)cianamida (78 mg, 0,18 mmol) (que contenía algo de W-((7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)-As-sulfanilideno)cianamida de la reacción anterior) en isopropanol (0,9 ml) y se trató con trietilamina (0,05 ml, 0,37 mmol), ácido fórmico (0,02 ml, 0,55 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 mg, 0,002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, después se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano. Una segunda purificación sobre SiO2 (Biotage SNAP 25 g Ultra) con un gradiente de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto 297 (2,7 mg). Lc MS ESI (+) m/z 426 (M+H); RMN Vi (400 MHz, CDCl3): 58,04 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,23 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,59 (t, 1H), 3,46-3,18 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 298
Figure imgf000180_0001
3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 298)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-((2-fluoro-2-metil-7-(metilsulfonil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)ox¡)benzonitr¡lo: Se disolvió 3-fluoro-5-(2-fluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo (192 mg, 0,53 mmol) en DMF (1,5 ml) y se trató con carbonato de cesio (343 mg, 1,06 mmol). Se añadió yodometano (0,16 ml, 2,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se roció con gas nitrógeno durante varios minutos, después se diluyó con cloruro de metileno/acetato de etilo (1:1). La suspensión se filtró a través de papel y después el filtrado se diluyó con agua y se mezcló suavemente. Después de la lenta separación, la capa orgánica se lavó dos veces con agua, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío (315 mg). El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (61 mg). LCMS ESI (+) m/z 378 (M+H)
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(((1S,2S)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)ox¡)benzonitr¡lo (Compuesto 298): Se suspendió 3-fluoro-5-(2-fluoro-2-metil-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxibenzonitrilo (61 mg, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0,05 ml, 0,32 mmol), ácido fórmico (0,02 ml, 0,48 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,03 mg, 0,002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 horas. El disolvente se retiró mediante exposición a una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por TLC preparativa con MeOH al 2 %/cloruro de metileno para dar el compuesto 298 (8,6 mg). LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,85 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,70 (d, J = 22 Hz, 3H)
Ejemplo 299
Figure imgf000180_0002
Isómero 2 de M-(((2R3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(difluorometil)(oxo)Á6-sulfanil¡deno)c¡anam¡daJCompuesto 299): Preparado como se describe en el ejemplo 297 (2,2 mg). LCMS ESI (+) m/z 426 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,03 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,01 (t, J = 53 Hz, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 5,56-5,52 (m, 0,5H), 5,43-5,39 (m, 0,5H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H)
Ejemplo de referencia 300
Figure imgf000181_0001
3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-2-metil-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro- 1H-inden-4-il)oxi)benzonitrílo (Compuesto 300): Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 298. LCMS ESI (+) m/z 397 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,90 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 1,70 (d, 3H)
Ejemplo de referencia 301
Figure imgf000181_0002
3-fluoro-5-(((1R.2R)-1-h¡drox¡-2-met¡l-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (Compuesto 301)
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-5-((2-met¡l-7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una solución de diisopropilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) en THF (2 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con n-BuL¡ (2,26 M en hexanos, 0,83 ml, 1,9 mmol), después se agitó durante 15 minutos. Los disolventes se eliminaron de la mezcla a alto vacío mientras se mantenía el matraz a 0 °C. El sólido de color blanco resultante se disolvió en THF recién preparado (1,8 ml). Esta solución se añadió gota a gota a un matraz que contenía una solución de 3-fluoro-5-(7-metilsulfon¡i-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡benzonitr¡lo (500 mg, 1,45 mmol) disuelto en una mezcla de THF (2 ml) y 1,3-d¡metil-3,4,5,6-tetrah¡dro-2(1H)-p¡r¡m¡d¡nona ( 1 ml) que se enfrió a -40 °C. La solución oscura se agitó durante 30 minutos a -40 °C, después se añadió yodometano (0,13 ml, 2,0 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con el baño y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción oscura se enfrió a 0 °C y se vertió en KHSO4 al 10 % y se agitó durante varios minutos. Se añadió acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 8 con NaHCO3 sólido y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP 25 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El material deseado se aisló en forma de un sólido de color blanco (55 mg). LCMS ESI (+) m/z 360 (M+H).
Etapa B: Preparación de 3-fluoro-5-(((1R.2R)-1-hidrox¡-2-met¡l-7-(met¡lsulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡trilo (Compuesto 301): Se suspendió 3-fluoro-5-(2-metil-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-indan-4-¡l)ox¡-benzonitrilo (26 mg, 0,07 mmol) en ¡sopropanol (0,2 ml) y se trató con trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol), ácido fórmico (0,01 ml, 0,22 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió más cloruro de metileno (aproximadamente 100 |jl). La mezcla de reacción se trató con trietilamina recién preparada (0,02 ml, 0,14 mmol), ácido fórmico (0,01 ml, 0,22 mmol), y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 mg, 0,001 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno y después se cromatografió sobre S¡O2 (Biotage SNAP 10 g) con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 301 (19 mg). LCMS ESI (+) m/z 379 (M+NH4); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,84 (d, 1H), 7,19­ 7,15 (m, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,97­ 2,91 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
Ejemplo 302
Figure imgf000182_0001
A/-(((2R3S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 302)
Etapa A: Preparac¡ón de [[7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfan¡l¡deno1c¡anam¡da: Se d¡solv¡ó [[7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfan¡l¡deno1c¡anam¡da (250 mg. 0.69 mmol) en MeOH (3 ml) y se trató con Selectfluor® (365 mg. 1.03 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añad¡ó más MeOH rec¡én preparado (3 ml) segu¡do de Selectfluor® (365 mg. 1.03 mmol) y la mezcla se calentó durante otras 30 horas. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y agua y después se separó. La capa orgán¡ca se lavó con agua. NaHCO3 saturado. NaCl saturado. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un sól¡do de color pardo (297 mg). El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre S¡O2 (B¡otage SNAP 10 g) con un grad¡ente de acetato de et¡lo al 10 % en cloruro de met¡leno para dar el producto deseado en forma de una mezcla de ¡sómeros (17 mg). LCMS ESI (-) m/z 432 (M+HCOO-).
Etapa B: Preparac¡ón de M-(((2R.3S)-7-(3-c¡ano-5-fluorofenox¡)-2-fluoro-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1R-¡nden-4-¡l)(met¡l)(oxo)-A6-sulfan¡l¡deno)c¡anam¡da (Compuesto 302): Se d¡solv¡ó [[7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡l]-met¡l-oxo-A6-sulfan¡l¡deno]c¡anam¡da (17 mg. 0.04 mmol) en cloruro de met¡leno (0.14 ml). se enfr¡ó a 0 °C y se trató con tr¡et¡lam¡na (12 |jl. 0.09 mmol) y ác¡do fórm¡co (5 |jl. 0.13 mmol). Una soluc¡ón separada que contenía RuCl(p-c¡meno)[(R.R)-Ts-DPEN] (0.28 mg. 0.0004 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (0.14 ml). se enfr¡ó a 0 °C y después se añad¡ó a la pr¡mera soluc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a un refr¡gerador (4 °C) y se dejó reposar durante 120 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró en una comente de gas n¡trógeno y después se cromatograf¡ó sobre S¡O2 con un grad¡ente escalonado de hexano/acetato de et¡lo (3:1.3:2. 1:1.2:3) para dar el compuesto 302 (8.8 mg) en forma de una mezcla de ¡sómeros en azufre. LCMS ESI (+) m/z 390 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 58.00 (d. J = 8.7 Hz. 0.5H). 7.95 (d. J = 8.7 Hz. 0.5H). 7.29-7.25 (m. 1H). 7.19-7.16 (m. 1H). 7.10-7.05 (m. 1H). 7.01 (d. 1H). 5.78-5.69 (m. 1H). 5.54-5.50 (m. 0.5H). 5.40-5.37 (m.
0.5H). 3.50 (d. J = 42 Hz. 3H). 3.39-3.11 (m. 3H).
Ejemplo de referencia 303
Figure imgf000182_0002
5-[1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(tr¡fluoromet¡l)¡ndan-4-¡l1ox¡p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Compuesto 303): Preparado de forma s¡m¡lar a la descr¡ta para el compuesto 273, sust¡tuyendo 5-fluoron¡cot¡non¡tr¡lo por 3.5-d¡fluorobenzon¡tr¡lo en la etapa D. Se determ¡nó que el producto tenía un 98 % de e.e. med¡ante anál¡s¡s por HPLC qu¡ral. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 58.72 (s. 1H). 8.64 (s. 1H). 7.64 (d. 1H). 7.59-7.57 (m. 1H). 6.97 (d. 1H). 5.33-5.28 (m. 1H). 3.55-3.32 (m.
2H). 2.86-2.82 (m. 1H). m/z (ES-API-pos) [M+H] = 357.
Ejemplo de referencia 304
Figure imgf000182_0003
(S)-4-(3-bromo-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1R-¡nden-1-ol (Compuesto 304): Preparado de un ' modo s¡m¡lar al de la síntesis del compuesto 163. LC-MS ESI (+) m/z 437. 439 (M+H+); RMN fH (400 MHz. CDCl3): 57.88 (d. 1 H). 7.17-7.13 (m. 1 H). 7.04-7.02 (m. 1 H). 6.98 (d. 1 H). 6.77-6.74 (m. 1 H). 5.61-5.56 (m. 1 H).
3,57-3,36 (m 3 H), 3,22 (s, 3 H).
Ejemplos de referencia 305 y 306
Figure imgf000183_0001
Isómero 1 de 3-(((1 S)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 305) e ¡somero 2 de 3-(((1S)-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (Compuesto 306)
Etapa A: Preparac¡ón de (7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfanona: Una mezcla de W-((7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(oxo)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfan¡l¡deno)acetam¡da y acetato de 4-fluoro-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lo (469 mg, 1,44 mmol) en aceton¡tr¡lo (7,2 ml) a 25 °C se trató con soluc¡ón acuosa al 22,5 % de HCl (3,6 ml) y se agitó a 25 °C durante una noche. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con alcohol ¡sopropíl¡co al 30 % en CHCh 3x20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo del producto se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 284.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-(1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de (7-fluoro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)(¡m¡no)(tr¡fluoromet¡l)-A6-sulfanona (428 mg, 1,5 mmol), 3-fluoro-5-h¡drox¡-benzon¡tr¡lo (207 mg, 1,5 mmol) y b¡carbonato de ces¡o (322 mg, 1,66 mmol) en DMF (6,0 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 4,5 horas. Se añad¡eron 40 mg más de carbonato de ces¡o y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante otra hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 60 ml de agua y se extrajo con Et2O 3x20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 20 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-35 % de EtoAc/hexano para proporc¡onar 3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (171 mg, 28 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401.
Etapa C: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (171 mg, 0,43 mmol) en d¡clorometano (8,5 ml) a 0 °C se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (217 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron 40 mg más de peryod¡nano de Dess-Mart¡n para completar la reacc¡ón. Después de ag¡tar durante 2 horas más, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 10 ml de Na2S2O3 acuoso saturado y 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La b¡fase resultante se ag¡tó durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 20 ml de agua y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-40 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (123 mg, 72 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 399.
Etapa D: Preparac¡ón de (E.Z)-3-fluoro-5-((1-((3-metox¡prop¡l)¡m¡no)-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (52,5 mg, 0,13 mmol) y 3-metox¡propan-1-am¡na (61 pl, 0,59 mmol) en una mezcla de tolueno (2,6 ml) y c¡clohexano (2,6 ml) se trató con ác¡do 2,2-d¡met¡lpropano¡co (8 mg, 0,08 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se equ¡pó con un dest¡lador H¡ckman y un condensador de reflujo y se calentó a 104 °C durante 2,5 h. El anál¡s¡s por LCMS se real¡zó tomando una alícuota de la mezcla de reacc¡ón y añad¡éndola a una soluc¡ón de MeOH que contenía NaBH4. La LCMS ¡nd¡có la formac¡ón de la am¡na med¡ante reducc¡ón de ¡m¡na. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 472. Una vez completa, se el¡m¡naron los volátiles med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo del producto se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Etapa E: Preparac¡ón de 3-((2,2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Se s¡gu¡ó un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en la etapa E del ejemplo de referencia 274. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-35 % de EtOAc/hexano para dar 3-((2,2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo (32 mg, 56 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 435.
Etapa F: Preparac¡ón de 3-(((1S')-2,2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una soluc¡ón de 3-((2,2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2,3-d¡h¡dro-1Hinden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (32 mg, 0,074 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se enfrió a 0 °C y se roció con nitrógeno durante 5 minutos. Durante este tiempo se añadieron secuencialmente ácido fórmico (8,3 pl, 0,22 mmol) y trietilamina (20,4 pl, 0,15 mmol). Una vez se completó el rociado, se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1,4 mg, 3 mol %) en una corriente continua de nitrógeno. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se mantuvo a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl23 x 20 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-40 % de EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar dos isómeros.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 305): 12 mg (38 % de rendimiento); Tiempo de retención de la HPLC quiral = 2,25 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,01 (d, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 306): 17 mg (52 %); Tiempo de retención de la HPLC quiral = 2,08 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 437; Rm N 'h (400 MHz, CDCla): 88,07 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,11 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,59 (ddd, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (s a, 1H), 3,61-3,39 (m, 2H).
Ejemplos 307 y 308
Figure imgf000184_0001
Isómero 1 de 3-(((1S)-7-(A/-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 307) e isómero 2 de 3-(((1S)-7-(A/-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (Compuesto 308)
Etapa A: Preparación de 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-¡l)oxi)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una solución de 3-fluoro-5-((1-oxo-7-(S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (25,7 mg, 0,064 mmol) y Selectfluor® (50,3 mg, 0,14 mmol) en DMF (3,0 ml) a 25 °C se trató con carbonato de cesio (46,3 mg, 0,14 mmol) y se agitó a 25 °C. Después de 1 hora, se añadieron yoduro de alilo (7,1 pl, 0,077 mmol) y carbonato de cesio (23,1 mg, 0,071 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5 %->35 % de EtOAc/hexano para proporcionar 3-((7-(A/-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (4,5 mg, 16 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 475.
Etapa B: Preparación de 3-(((1S)-7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-¡nden-4-¡l)oxi)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: Una solución de 3-((7-(N-alil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil)-2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo (4,5 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se enfrió a 0 °C y se roció con nitrógeno durante 5 minutos. Durante este tiempo se añadieron secuencialmente ácido fórmico (1,1 pl, 0,029 mmol) y trietilamina (2,6 pl, 0,019 mmol). Una vez se completó el rociado, se añadió RuCl(pcimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,2 mg, 3 mol %) en una corriente continua de nitrógeno. El recipiente de reacción se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 3 x 10 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-25 % de EtOAc/hexano para proporcionar dos isómeros.
Datos para el isómero 1 (Compuesto 307): Tiempo de retención (HPLC quiral) = 3,50 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,99 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,04­ 5,93 (m, 1H), 5,35-5,28 (m, 2H), 5,21 (dc, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,61-3,44 (m, 2H).
Datos para el isómero 2 (Compuesto 308): Tiempo de retención (HPLC quiral) = 3,05 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 477; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,04 (d, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,98 (ddt, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,34 (dc, 1H), 5,19 (dc, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 309
Figure imgf000185_0001
(S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 309): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 212. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 5-35 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 309 en forma de un aceite de color beis (430 mg, 99 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 414; RMN 1H (400 MHz, CDCU): 58,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,26 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 310
Figure imgf000185_0002
1-óxido de (S)-3-((2.2-difluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxonio)-5-fluoropiridina (Compuesto 310): Una solución de (S)-2,2-difluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (324 mg, 0,78 mmol) y peróxido de hidrógeno urea (155 mg, 1,65 mmol) en acetonitrilo (7,9 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con anhídrido trifluoroacético (217 ^l, 1,57 mmol). Después de 15 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de Na2S2O3 acuoso saturado. La mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 minutos y después se vertió en 20 ml de agua y se extrajo con alcohol isopropílico al 30 % en CHCU 4x15 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 10 ml de salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Se realizó purificación por cromatografía sobre sílice usando 70-100 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 310 en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 92 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 430; RMN 1H (400 MHz, CDC^): 5 8,11-8,08 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,90 (dt, 1H), 5,43 (dd, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,62-3,41 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 311
Figure imgf000185_0003
-[(1 S,3S)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-7-metilsulfonil-indan-4-il1oxi-5-fluoro-benzonitrilo (Compuesto 311): Preparado como se describe en el ejemplo de referencia 292 síntesis alternativa 2 etapa C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCU): 58,00 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 312
3-[(1S.3R)-2.2-d¡fluoro-1.3-d¡h¡drox¡-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-4-¡llox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo (Compuesto 312): Preparado como se descr¡be en el ejemplo de referencia 292 síntes¡s alternat¡va 2 etapa C. LCMS ESI (+) m/z 400 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.05 (d. 1H). 7.29-7.20 (m. 2H). 7.15-7.10 (m. 1H). 7.05 (d. 1H). 5.63-5.57 (m. 1H).
5.22-5.15 (m. 1H). 3.53-3.48 (m. 1H). 3.24 (s. 3H). 2.73 (d. 1H).
Ejemplo 313
Figure imgf000186_0001
5-(((1S.2ffl-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 313)
Etapa A: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se suspend¡ó N.N-d¡met¡lcarbamot¡oato de S-(7-fluoro-3-oxo-¡ndan-4-¡lo) (10 g. 37 mmol) en etanol al 95 % (140 ml) y se trató con h¡dróx¡do sód¡co acuoso 4 M (79 ml. 320 mmol). después se calentó la mezcla a reflujo durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se trató gota a gota con yodometano (3.2 ml. 51.5 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla se concentró al vacío y después el res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. Tras la separac¡ón. la capa acuosa se lavó con acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron. El acetato de et¡lo se lavó tres veces con agua. NaHCO3 saturado. NaCl saturado. se secó Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sól¡do oscuro (7.1 g). El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre SO 2 eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano para dar un sól¡do oscuro (5.9 g). LCMS ESI (+) m/z 197 (M+H).
Etapa B: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se d¡solv¡ó 4-fluoro-7-met¡lsulfan¡l-¡ndan-1-ona (5.9 g. 30 mmol) en MeOH (200 ml) y la reacc¡ón se trató gota a gota con una soluc¡ón de Oxone® (40.8 g. 66.3 mmol) que se había d¡suelto en agua (200 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró. los sól¡dos se lavaron con acetato de et¡lo y el f¡ltrado se concentró al vacío. El f¡ltrado acuoso se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. después los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con NaCl saturado. se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sól¡do de color castaño (9.43 g). LCMS ESI (+) m/z 229 (M+H).
Etapa C: Preparac¡ón de 4-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.3ld¡oxolanol: Se d¡solv¡eron 4-fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ona (6.58 g. 28.8 mmol) y tr¡met¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡lox¡etox¡)s¡lano (9.9 ml. 40.4 mmol) en d¡clorometano (105 ml). se enfr¡aron a -78 °C. después se trató la reacc¡ón gota a gota con tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (1.67 ml. 9.23 mmol). Después de la ad¡c¡ón. la mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente s¡n el baño y se ag¡tó durante 4.5 horas. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de tr¡et¡lam¡na (16.1 ml. 115 mmol) a temperatura amb¡ente y la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo oscuro se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo y se lavó con NaCl sem¡saturado. El extracto acuoso se lavó con acetato de et¡lo y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua. NaCl saturado. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar un res¡duo oscuro. El sem¡sól¡do pegajoso se suspend¡ó en hexano/acetato de et¡lo 3:1 (250 ml) y se ag¡tó durante una hora. Los sól¡dos oscuros se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. se lavaron con hexano /acetato de et¡lo 3:1 y se secaron al a¡re hasta un sól¡do verdusco (4.66 g). El f¡ltrado se concentró y se tr¡turó con acetona (aprox. 25 ml) y se ag¡tó durante 20 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con una porc¡ón aprox¡madamente ¡gual de hexanos. después se f¡ltró. El sól¡do se lavó con hexano/acetato de et¡lo 9:1 y se secó al a¡re para dar un producto ad¡c¡onal en forma de un sól¡do de color verde más claro (1.1 g). LCMS ESI (+) m/z 273 (M+H).
Etapa D: Preparac¡ón de 5-((7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡droesp¡ro[¡nden-1.2'-[1.3ld¡oxolanl-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo: Se comb¡nó 4'-fluoro-7'-met¡lsulfon¡l-esp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndanl (2.0 g. 7.4 mmol) con 3-c¡ano-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na (1.06 g. 8.8 mmol) en NMP (14 ml) y la soluc¡ón se trató con fosfato potás¡co tr¡bás¡co (4.68 g. 22 mmol) en una ún¡ca porc¡ón. La reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 14 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con acetato de et¡lo (50-70 ml) y los sól¡dos no d¡sueltos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón a través de una fr¡ta y se lavaron con más acetato de et¡lo. El f¡ltrado se d¡luyó con un volumen ¡gual de agua. Esto provocó que se formaran algunos sól¡dos oscuros en la mezcla. La ad¡c¡ón de ¡sopropanol al 25 %/cloruro de met¡leno volv¡ó a d¡solver los sól¡dos y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó c¡nco veces con agua. NaCl saturado. se secó sobre Na2SO4. después se concentró hasta un sól¡do oscuro (1.15 g). El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre SO 2 (B¡otage SNAP 50 g) y se eluyó con un grad¡ente de acetato de et¡lo/hexano. El producto deseado se concentró hasta un sól¡do de color rosa claro (0.50 g). LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H) Etapa E: Preparac¡ón de 5-((7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo: Se suspend¡ó 5-(7'-met¡lsulfon¡lesp¡ro[1.3-d¡oxolan-2.1'-¡ndanl-4'-¡l)ox¡p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (0.5 g. 1.3 mmol) en acetona (6 ml) y se trató con HCl acuoso al 10 % (2.3 ml. 6.7 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se ajustó a pH 8 con NaHCO3 saturado. después se concentró al vacío para el¡m¡nar la acetona. Los sól¡dos resultantes se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y se secaron al a¡re (0.44 g). LCMs ESI (+) m/z 329,1 (M+H).
Etapa F: Preparación de 5-((2-fluoro-7-(met¡lsulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)nicot¡non¡tr¡lo: Se disolvió 5-(7-metilsulfonil-1 -oxo-indan-4-il)oxipiridin-3-carbonitrMo (0.44 g. 1.3mmol) en MeOH (4 ml) y se trató con Selectfluor® (760 mg, 2.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. Se añadió acetonitrilo (2 ml) y el calentamiento continuó durante 7 horas más. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente después se diluyó con agua. acetato de etilo y cloruro de metileno. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. después se trató el agua residual con acetona (2 ml) y HCl al 10 % (2 ml) y se calentó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se ajustó a pH 8 con NaHCO3 sólido. después se concentró al vacío. El extracto acuoso resultante se lavó dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado. NaCl saturado. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un aceite de color amarillo claro (447 mg). El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP 25 g) y se eluyó con un gradiente de MeOH/cloruro de metileno. El material deseado se concentró hasta una película de color amarillo (274 mg). LCMS ESI (-) m/z 345.0 (M-H).
Etapa G: Preparación de 5-(((1S.2ffl-2-fluoro-1-h¡drox¡-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡nonitr¡lo (Compuesto 313): Se suspendió 5-(2-fluoro-7-met¡lsulfonil-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (274 mg.
0.79 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). se enfrió a 0 °C. después se trató con trietilamina (0.22 ml. 1.6 mmol). ácido fórmico (0.09 ml. 2.4 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R.R)-Ts-DPEN] (5 mg. 0.01 mmol). La mezcla de reacción se dejó en reposo a 0 °C durante 15 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió sobre SO2 (Biotage SNAP 10 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 313 en forma de un sólido de color blanco (120 mg). LCMS ESI (+) m/z 349 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.75-8.72 (m. 1H).
8.66-8.64 (m. 1H). 7.92 (d. 1H). 7.61-7.59 (m. 1H). 6.95 (d. 1H). 5.73-5.65 (m. 1H). 5.51-5.47 (m. 0.5H). 5.38-5.34 (m. 0.5H). 3.71-3.68 (m. 1H). 3.36-3.38 (m. 2H). 3.31 (s. 3H).
Ejemplos de referencia 314 y 315
Figure imgf000187_0001
5-(((1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 314) y 5-(((1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-4-¡l)oxi)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 315): Preparados de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 163, etapa F. sustituyendo 5-((2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfonim¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)oxi)n¡cot¡non¡tr¡lo por 3-(2.2-difluoro-7-met¡lsulfon¡l-1-oxo-¡ndan-4-¡l)ox¡-5-fluoro-benzon¡tr¡lo. Se preparó 5-((2.2-d¡fluoro-1-oxo-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo de forma similar de acuerdo con los ejemplos de referencia 305 y 306.
Datos para 5-(((1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4¡l)oxi)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 314): Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4.46 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 88.83 (d. 1H). 8.72 (d. 1H). 8.02 (d. 1H). 7.73 (dd. 1H). 6.95 (d. 1H). 5.35 (dd. 1H). 4.73-4.70 (m s. 1H). 3.99 (s a. 1H). 3.67-3.49 (m. 2H).
Datos para 5-(((1S)-2.2-d¡fluoro-1-h¡drox¡-7-(S-(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡m¡do¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)oxi)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 315): Tiempo de retención de la HPLC (método largo) = 4.17 min; LCMS ESI (+) (M+H) m/z 420; RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.82 (d. 1H). 8.71 (d. 1H). 8.08 (d. 1H). 7.72 (dd. 1H). 6.93 (d. 1H). 5.63-5.57 (m. 1H). 3.97 (d. 1H). 3.82 (s a. 1H). 3.65-3.43 (m. 2H).
Ejemplos de referencia 316, 317 y 318
Figure imgf000188_0001
Isómero______1______ de_____ [[(1R.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-ill-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 316), isómero 2 de [[(1R.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-ill-metil-oxo-Á6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 317) e isómero 1 de [[(1 S.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-ill-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 318)
Etapa A: Preparación de 2.2.3.4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0.089 ml. 0.67 mmol) a una solución enfriada en hielo de 2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (139 mg. 0.56 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió más trifluoruro de dietilaminoazufre tras 1 hora para permitir que la reacción se completase. La mezcla se trató cuidadosamente con NaHCO3 acuoso y se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar 2.2.3.4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg. 0.48 mmol. 86 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. m/z (ES-API-pos) [M+H] = 250.
Etapa B: Preparación de [metil-[(1R)-1.2.2.7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-ill-A4-sulfanilidenolcianamida: Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (170 mg. 0.53 mmol) a una solución enfriada en hielo de 2.2.3.4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (120 mg. 0.48 mmol) y cianamida (24 mg. 0.58 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se trató con bis[rodio(ácido a.a.a'.a'-tetrametil-1.3-bencenodipropiónico)l (3.6 mg.
0.0048 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora. la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y tiosulfato sódico acuoso diluido. El EtOAc se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar [metil-[1.2.2.7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A4-sulfanilideno]cianamida (100 mg. 0.35 mmol. 72 % de rendimiento) en forma de una espuma de color pardo. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] =309.
Etapa C: Preparación de [metil-oxo-[1.2.2.7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-ill-Á6-sulfanilidenolcianamida: Se añadió cloruro de rutenio (III) (1.4 mg. 0.007 mmol) a una mezcla enfriada en hielo de [metil-[1.2.2.7-tetrafluoro-3-oxoindan-4-il]-A4-sulfanilideno]cianamida (100 mg. 0.34 mmol) y peryodato sódico (221 mg. 1.0 mmol) en una mezcla de tetracloruro de carbono (4 ml). acetonitrilo (4 ml). y agua (8 ml). La mezcla se agitó vigorosamente en un baño de hielo. Después de 45 minutos. la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa diluida de tiosulfato sódico. El diclorometano se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó para proporcionar [metil-oxo-[1.2.2.7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida (70 mg.
0.23 mmol. 66 % de rendimiento). m/z (ES-API-pos) [M+H+18] =325.
Etapa D: Preparación de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-oxo-indan-4-ill-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida: Se añadió bicarbonato de cesio (88.6 mg. 0.46 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (40.7 mg. 0.3 mmol) y [metil-oxo-[1.2.2.7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilidenolcianamida (70 mg. 0.23 mmol) en N.N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 25 minutos. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. El EtOAc se lavó con 2 porciones de salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se evaporó.
El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 20 % al 80 % de EtOAc:hexano para proporcionar [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (35.5 mg. 0.084 mmol. 37 % de rendimiento) en forma de una mezcla diastereomérica. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 442.
Etapa E: Preparación del isómero 1 de [[(1R.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-illmetil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 316), isómero 2 de [[(1R.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-ill-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 317) e isómero 1 de [[(1S.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-ill-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 318): ó RuCl(p-cimeno)[(R.R)-Ts-DPEN] (1.6 mg. 0.0025 mmol) a una solución rociada con nitrógeno. enfriada en hielo de [[7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (35.5 mg. 0.084 mmol). ácido fórmico (0.013 ml. 0.34 mmol) y trietilamina (0.029 ml.
0.21 mmol) en diclorometano (5 ml). El matraz se cerró herméticamente y se mantuvo a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre columnas ultra SNAP de Biotage con gradientes de EtOAc:hexano para proporcionar 3 isómeros.
Datos para el isómero 1 [[(1 R.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2.2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-ill-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 316; 1.9 mg; 0.0045 mmol; 5 % de rendimiento): RMN 1H (400 Mhz . CD3OD): 5 8,21 (dd, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Datos para el isómero 2 [[(1 ff,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 317; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10 % de rendimiento): RMN nH (400 MHz, CDCl3): 5 8,23-8,20 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,64 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Datos para el isómero 1 de [[(1 S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (CompueSto 318; 3,4 mg; 0,008 mmol; 10 % de rendimiento): RMN nH (400 MHz, CDCl3): 5 8,13 (dd, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,08-5,84 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,54 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 426.
Ejemplos de referencia 319, 320, 321 y 322
Figure imgf000189_0001
Isómero______ 1______ de______[[(1ff,3S)-7-[(5-Ciano-3-piridil)oxi1-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 319); isómero 1 de [[(1ff,3ff)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-Á6-sulfanilidenolcianamida (Compuesto 320); isómero 2 de [[(1ff,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 321) e isómero 2 de [[(1ff,3ff)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 322)
Etapa A: Preparación de (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Una solución de (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (966 mg, 4,39 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 0 °C se roció con nitrógeno durante 5 minutos y se trató con tiometóxido de sodio (354 mg, 5,05 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones más de EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió en una columna SNAP de 100 g de Biotage con un gradiente del 10 % al 60 % de EtOAc:hexano para proporcionar (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (870 mg, 3,51 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. m/z (ES- API-pos) [M+H1 = 249.
Etapa B: Preparación de (3ff)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona: Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,08 ml, 0,6 mmol) a una solución enfriada en hielo de (3S)-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-7-metilsulfanil-indan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una pequeña cantidad adicional de trifluoruro de dietilaminoazufre y la agitación continuó. Después de 1 hora, la mezcla se trató cuidadosamente con NaHCO3 acuoso, se agitó durante 10 minutos y se concentró. La suspensión acuosa se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso diluido. La capa acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. El EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (99 mg, 0,4 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido semicristalino de color amarillo. m/z (ES-API-pos) [M+H1 = 250.
Etapa C: Preparación de diastereómeros de [metil-[(1 R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il1-A4-sulfanilideno1cianamida: Se añadió bis[rodio(ácido a,a,a’,a’-tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)1 (3,05 mg, 0,004 mmol) a una solución enfriada en hielo de (3R)-2,2,3,4-tetrafluoro-7-metilsulfanil-indan-1-ona (100 mg, 0,4 mmol), cianamida (33,6 mg, 0,8 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (155 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 25 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar dos isómeros de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il1-A4-sulfanilideno1cianamida (isómero A: 59,5 mg, 0,21 mmol, 51 % de rendimiento, m/z (ES-API-pos) [M+H+181 = 309; isómero B: 39,2 mg, 0,135 mmol, 34 % de rendimiento, m/z (ES-API-pos) [M+H+181 = 309).
Etapa D: Preparación de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il1-A6-sulfanilideno1cianamida: (Reacciones paralelas con los isómeros separados de la etapa C) Se añadió cloruro de rutenio (III) (0,85 mg, 0,004 mmol) a una mezcla enfriada en hielo del isómero A de [metil-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il1-A4-sulfanilideno1cianamida (59,5 mg, 0,21 mmol) y peryodato sódico (131 mg, 0,62 mmol) en tetracloruro de carbono (3 ml), acetonitrilo (3 ml) y agua (6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente en hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución diluida de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el isómero A de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida (55,2 mg, 0,18 mmol, 88 % de rendimiento). m/z (Es-API-pos) [M+H+18] = 325. El isómero B de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida se preparó de una forma similar. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 325.
Etapa E: Preparación de [[(1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi1-1.2.2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilidenolcianamida: (Reacciones paralelas con cada isómero de la etapa D) Se añadió el isómero A de [metil-oxo-[(1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-il]-A6-sulfanilideno]cianamida (47,7 mg, 0,16 mmol) a una solución de bicarbonato de cesio (45 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 10 minutos, después se añadió a una solución de 3-ciano-5-hidroxipiridina (24,3 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso diluido. La capa acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. El EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna ultra SNAP de 10 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar el isómero A de [[(1 R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxoindan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (52 mg, 0,13 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z (ES-API-pos) [M+H+18] = 425. El isómero B de [[(1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida se preparó de una forma similar. m/z (ES-API- pos) [M+H+18] = 425.
Etapa F: Preparación de [[(1R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)ox n -1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-i n -metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 319); [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 320); [[(1 R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)ox n -1,2,2-trifluoro-3~ hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 321) y [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)~ 1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-il1-metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 322) (Reacciones paralelas con cada isómero de la etapa E) Se añadió RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (2,44 mg, 0,0038 mmol) a una solución rociada con nitrógeno, enfriada en hielo del isómero A de [[(1 R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-il]-metil-oxo-A-sulfanilideno]cianamida (52 mg, 0,13 mmol), ácido fórmico (0,019 ml, 0,51 mmol) y trietilamina (0,045 ml, 0,32 mmol) en diclorometano (10 ml). El matraz se cerró herméticamente y se almacenó a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna SNAP ultra de 25 g de Biotage con un gradiente del 50 % al 100 % de EtOAc:hexano para proporcionar 2 productos isoméricos.
Datos para el isómero 1 de [[(1 R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-i n -metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 319): (25,5 mg, 0,062 mmol, 49 % de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 58,95 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,72-5,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Datos para el isómero 1 de [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-i n -metil-oxo-A6-sulfanilideno]cianamida (Compuesto 320): (8,1 mg, 0,02 mmol, 16% de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 58,96-8,95 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,51­ 6,31 (m, 2H), 5,90-5,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Los compuestos 321 y 322 se sintetizaron de una forma similar.
Datos para el isómero 2 de [[(1 R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxH ndan-4-i n -metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 321): (12,1 mg, 0,03 mmol, 40% de rendimiento): RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3): 58,97-8,96 (m, 1H), 8,96-8,94 (m, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (s a, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,68-5,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Datos para el isómero 2 de [[(1R,3R)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-hidroxH ndan-4-i n -metil-oxo-A6-sulfanilideno1cianamida (Compuesto 322): (4,9 mg, 0,012 mmol, 16 % de rendimiento);); RMN 'H (400 MHz, CD3COCD3): 58,95-8,94 (m, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,50-6,28 (m, 2H), 5,90-5,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H); m/z (ES-API-pos) [M+H] = 409.
Ejemplo de referencia 323
Figure imgf000190_0001
4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1R-inden-1-ona (Compuesto 323)
Etapa A: Preparación de 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 313. etapa D y E. sustituyendo 5-bromopiridin-3-ol por 3-ciano-5-hidroxipiridina. LCMS ESI (-) m/z 380. 382 (M-H).
Etapa B: Preparación de 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2.2-difluoro-7-(metilsulfonil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona: Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 163. etapa D y E. sustituyendo 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona por 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo. LCMS ESI (+) m/z 418. 420 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CD3COCD3): 58.65-8.63 (m. 1H). 8.60­ 8.59 (m. 1H). 8.15-8.12 (m. 1H). 8.02-8.00 (m. 1H). 7.60-7.57 (m. 1H). 3.86-3.79 (m. 2H). 3.39 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 324
Figure imgf000191_0001
(S)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2.2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 324): Preparados de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 163, etapa F. sustituyendo 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2.2-difluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona por 3-(2.2-difluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-5-fluoro-benzonitrilo. LCMS ESI (+) m/z 420. 422 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCU): 58.61-8.59 (m. 1H). 8.41-8.39 (m. 1H). 7.91-7.87 (d. 1H). 7.61-7.58 (m. 1H).6.95-6.9’ (d. 1H). 5.63-5.57 (m. 1H). 3.61-3.40 (m. 3H). 3.23 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 325
Figure imgf000191_0002
(S)-5-((2.2-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 325): Se combinó (1 S)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2.2-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0.028 g. 0.066 mmol) con polvo de cinc (7.3 mg. 0.11 mmol) y cianuro de cinc (11 mg. 0.093 mmol) en DMF seca (0.25 ml). después se roció la suspensión con argón durante varios minutos. La solución se trató con aducto de diclorometano y dicloro[1.1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (2.7 mg. 0.003 mmol) y la mezcla se roció de nuevo durante varios minutos. después se calentó a 100 °C durante 3 horas en el reactor de microondas. después se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celite y los sólidos filtrados se lavaron con DMF. después con acetato de etilo. El filtrado se concentró en una corriente de gas nitrógeno hasta un residuo de color naranja. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10 g) y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 325 en forma de un sólido de color blanco (17 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCU): 58.76-8.75 (m. 1H). 8.67-8.66 (m. 1H). 7.95 (d. 1H). 7.70-7.68 (m. 1H).
6.98 (d. 1H). 5.60 (d. 1H). 3.57-3.35 (m. 3H). 3.22 (s. 3H).
Ejemplo 326
Figure imgf000191_0003
(1 S.2R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 326): Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 231. sustituyendo 4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona por 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo para proporcionar el compuesto 326. LCMS ESI (+) m/z 402. 404 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCU): 58.57-8.56 (m. 1H). 8.39-8.38 (m.
1H). 7.88 (d. 1H). 7.56-7.54 (m. 1H). 6.91 (d. 1H). 5.72-5.65 (m. 1H). 5.51-5.47 (m. 0.5H). 5.38-5.34 (m. 0.5H). 3.71­ 3.69 (m. 1H). 3.38-3.09 (m. 3H). 3.29 (s. 3H)
Ejemplo de referencia 327
Figure imgf000192_0001
2-fluoro-5-(((1 S.3R)-2.2.3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo (Compuesto 327)
Etapa A: Preparación de 4,7-difluoro-1 H-inden-1.3(2H)-diona: Una solución de anhídrido 3.6 difluoroftálico (4.25 g.23.1 mmol). 3-oxobutanoato de tere-butilo (4.29 ml. 25.9 mmol) y anhídrido acético (21.0 ml.221.6 mmol) a 25 °C se trató con trietilamina (11.7 ml. 84.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con ácido clorhídrico al 10 % (65 ml. 211 mmol) mediante adición gota a gota. Una vez se completó la adición. el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ambiente durante 10 minutos. Después. la mezcla se calentó a 75 °C durante 10 minutos. Durante este tiempo se observó evolución del gas. La suspensión se rompió lentamente para formar una mezcla de color rojo claro. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con CH2Cl23 x 50 ml. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto se utilizó sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 2.2.4.7-tetrafluoro-1 H-inden-1.3(2H)-diona: Una solución de la 4.7-difluoro-1H-inden-1.3(2H)-diona sin purificar (4.2 g. 23.1 mmol) en acetonitrilo (100 ml) enfriada en un baño de agua a 25 °C se trató con carbonato sódico (5.38 g. 50.7 mmol). Se añadió Selectfluor® (17.97 g. 50.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo se vertió en 100 ml de HCl al 0.1 % y se extrajo con EtOAc 3 x 50 ml. Los extractos orgánicos combinados se aclararon con 40 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice hexano/acetato de etilo 1:1 para dar 2.2.4.7-tetrafluoro-1H-inden-1.3(2H)-diona (3.5 g. 70 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 57.70 (t.2H).
Etapa C: Preparación de (S)-2.2.4.7-tetrafluoro-3-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: A una solución de 2.2.4.7-tetrafluoro-1 H-inden-1.3(2H)-diona (3.48 g. 16.0 mmol) en diclorometano (150 ml) a 0 °C se le añadió ácido fórmico (600 ^l. 16.0 mmol) y trietilamina (1.55 ml. 11.2 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno durante 5 minutos y después se añadió RuCl(p-cimeno)[(S.S)-Ts-DPEN] (203.6 mg. 0.32 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se puso en un refrigerador a 4 °C para reposar durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de HCl 1 N. La capa de CH2Cl2 se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 25 %/hexano para dar (S)-2.2.4.7-tetrafluoro-3-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (2.9 g. 83 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz. CDCU): 57.51 (ddd. 1H). 7.29-7.23 (m. 1H). 5.44 (dd. 1H). 2.79 (dd. 1H).
Etapa D: Preparación de (S)-2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metiltio)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Una solución de (S)-2.2.4.7-tetrafluoro-3-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (966 mg. 4.39 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 0 °C se roció con nitrógeno durante 5 minutos y se trató con tiometóxido de sodio (353.7 mg. 5.05 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre 40 ml de EtOAc y 40 ml de agua. La capa acuosa volvió a extraer con EtOAc 2 x 40 ml. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice usando 10-60 % de EtOAc/hexano para proporcionar (S)-2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metiltio)2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (870 mg. 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H).
Etapa E: Preparación de (S)-2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se disolvió (S)-2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metiltio)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (400 mg. 1.6 mmol) en MeOH (10 ml) y la reacción se trató gota a gota con una solución de Oxone® (2.18 g. 3.55 mmol) disuelto en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró. los sólidos se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El filtrado acuoso se extrajo 3 x 30 ml de EtOAc y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color amarillo que se usó sin más purificación (467 mg). LCMS ESI (+) m/z 281.1 (M+H).
Etapa F: Preparación de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona: Se disolvió (S)-2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona (450 mg. 1.6 mmol) en diclorometano (16 ml). se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con trifluoruro de dietilaminoazufre (0.32 ml. 2.4 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. después se puso toda la mezcla de reacción homogénea en el refrigerador durante una noche. La reacción se trató con más trifluoruro de dietilaminoazufre (0.32 ml. 2.4 mmol) y la agitación continuó durante 6 horas a 0 °C. La reacción fría se trató con NaHCO3 saturado (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con más cloruro de metileno y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta un sólido de color amarillo. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo / hexanos. El material deseado se concentró hasta un sólido de color amarillo claro (258 mg). LCMS ESI (+) m/z 283 (M+H).
Etapa G: Preparación de (ft)-2-fluoro-5-((2.2.3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-4-¡l)oxi)benzon¡tr¡lo: Se disolvieron (3R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ona (0.066 g. 0.24 mmol) y 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo (35 mg. 0.26 mmol) en DMF (1 ml) y se trataron con bicarbonato de cesio (59 mg. 0.31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno para eliminar la mayoría del DMF. después se volvió a disolver en diclorometano. El material en bruto se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El producto se concentró hasta un aceite incoloro (97 mg). LCMS ESI (+) m/z 400.1 (M+H).
Etapa H: Preparación de 2-fluoro-5-(((1S.3ffl-2.2.3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-¡l)oxi)benzon¡tr¡lo Compuesto 327): Se suspendió 2-fluoro-5-[(3R)-2.2.3-trifluoro-7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il]oxi-benzonitrilo (0.097 g. 0.24 mmol) en cloruro de metileno (1.6 ml). se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0.068 ml. 0.49 mmol). ácido fórmico (0.027 ml. 0.73 mmol) y RuCl(p-cimeno)[(R.R)-Ts-DPEN] (1.5 mg.
0.002 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C en el refrigerador durante 14 horas. La mezcla se concentró en una corriente de gas nitrógeno. después se cromatografió sobre SO 2 (Biotage SNAP) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto 327 en forma de un sólido blanquecino (26 mg). LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.10-8.06 (m. 1H). 7.44-7.32 (m. 3H). 6.91 (d. 1H). 5.95-5.91 (m. 0.5H). 5.81-5.78 (m. 0.5H). 5.70-5.64 (m. 1H). 4.00-3.97 (m. 1H). 3.24 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 328
Figure imgf000193_0001
(1S.2S.3ft)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2.3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 328)
Etapa A: Preparación de (1 S.2ffl-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol: Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 313. etapas D-G sustituyendo 5-bromopiridin-3-ol por 3-ciano-5-hidroxipiridina en la etapa D. LCMS ESI (+) m/z 402. 404 (M+H).
Etapa B: Preparación de acetato de (1S.2ffl-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió (1S.2R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0.88 g. 2.2 mmol) en diclorometano (21 ml). se trató con 4-dimetilaminopiridina (80 mg. 0.66 mmol) y trietilamina (0.61 ml. 4.4 mmol). después se enfrió a 0 °C. La mezcla se trató gota a gota con anhídrido acético (0.41 ml. 4.4 mmol). después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con más cloruro de metileno y se lavó con agua. KHSO41 N. agua. NaHCO3 semisaturado. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color blanco (0.97 g). LCMS ESI (+) m/z 444. 446 (M+H).
Etapa C: Preparación de acetato de (1 S.2S)-3-bromo-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió [(1S.2R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0.97 g.
2.2 mmol) en 1.2-dicloroetano (13 ml) y se trató con N-bromosuccinimida recién recristalizada (427 mg.
2.4 mmol) y azobisisobutironitrilo (36 mg. 0.22 mmol). La mezcla de reacción se puso en atmósfera de argón y se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Se añadieron dos porciones más de azobisisobutironitrilo recién preparado (36 mg. 0.22 mmol) a intervalos de 30 minutos. Después de 100 minutos. la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió con cloruro de metileno. se lavó con NaHCO3 saturado. NaCl saturado. se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta un residuo de color naranja. Esta mezcla de isómeros en bruto (1.1 g). se usó sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 522. 524. 526 (M+H).
Etapa D: Preparación de acetato de (1S.2R3S)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2-fluoro-3-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-1-ilo: Se disolvió acetato de [(1S.2S)-3-bromo-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-7-metilsulfonilindan-1-ilo] (1.1 g. 2.1 mmol) en 1.2-dimetoxietano (15 ml) y agua (0.07 ml) y la solución se trató con hidrato de perclorato de plata (710 mg. 3.2 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 1.5 horas. La reacción se enfrió. se diluyó con hexano. después con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un residuo insoluble. El sólido oleoso se disolvió en acetato de etilo/cloruro de metileno y se concentró hasta Na2SO4 en polvo. La carga seca se colocó en la parte superior de una columna equilibrada previamente con acetato de etilo al 20 %/hexano y se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra 100 g) eluyendo con un gradiente de MeOH/cloruro de metileno. Las fracciones mezcladas de la primera columna se concentraron hasta un aceite de color amarillo y se volvieron a cromatografiar sobre SO2 (Biotage SNAP Ultra 25 g) y se eluyeron con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar un aceite incoloro (33 mg). LCMS ESI (+) m/z 460. 462 (M+H).
Etapa E: Preparación de acetato de (1 S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilo: Se disolvió [(1 S,2R,3S)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2-fluoro-3-hidroxi-7-metilsulfonil-indan-1-ilo] (0,053 g, 0,12 mmol) en diclorometano (1,2 ml), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con trifluoruro de dietilaminoazufre (0,023 ml, 0,17 mmol), después se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después la reacción se volvió a enfriar 0 °C, se trató con NaHCO3 saturado (5 ml) y se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con más cantidad de diclorometano y se separó. La capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar una película incolora (47 mg). LCMS ESI (+) m/z 462, 464 (M+H).
Etapa F: Preparación de (1 S,2S,3R)-4-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-2,3-difluoro-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ol (Compuesto 328): Se disolvió acetato de [(1 S,2S,3R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2,3-difluoro-7-metilsulfonilindan-1-ilo] (0,046 g, 0,10 mmol) en THF/MeOH (1:1, 1,25 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con una solución que contenía hidróxido de litio hidrato (7,9 mg, 0,20 mmol) en agua (0,65 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 90 minutos. La reacción se interrumpió a 0 °C con ácido cítrico al 10 % hasta pH 4, después se añadió NaHCO3 hasta pH 8. El extracto acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10 g) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se ensayaron por LCMS y las que contenían producto puro se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto 328 en forma de una película de color blanco (28 mg). LCMS ESI (+) m/z 420, 422 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,63-8,61 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,13-6,11 (m, 0,5H), 5,99-5,97 (m, 0,5H), 5,86-5,82 (m, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 329
Figure imgf000194_0001
(1 S,3R)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 329): Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 327 sustituyendo 5-fluoropiridin-3-ol por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa C. Lc MS ESI (+) m/z 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,49-8,47 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,96-5,93 (m, 0,5H), 5,83­ 5,79 (m, 0,5H), 5,71-5,65 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 330
Figure imgf000194_0002
(1 S,3S)-2,2,3-trifluoro-4-((5-fluoropiridin-3-il)oxi)-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (Compuesto 330): Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 327 sustituyendo 5-fluoropiridin-3-ol por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa C. Lc MS ESI (+) m/z 378 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,49-8,46 (m, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,12-6,08 (m, 0,5H), 5,99­ 5,95 (m, 0,5H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 331
Figure imgf000195_0001
(1 S.3R)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2.2.3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1 R-inden-1-ol (Compuesto 331): Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 327 sustituyendo 5-cloropiridin-3-ol por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa C. LCMS ESI (+) m/z 394. 396 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8.56-8.55 (m. 1H). 8.44-8.43 (m. 1H). 8.11-8.08 (m. 1H). 7.54-7.52 (m. 1H). 6.99 (d. 1H). 5.96-5.92 (m. 0.5H). 5.83­ 5.79 (m. 0.5H). 5.71-5.65 (m. 1H). 3.66-3.64 (m. 1H). 3.25 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 332
Figure imgf000195_0002
(1 S.3S)-4-((5-cloropiridin-3-il)oxi)-2.2.3-trifluoro-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1R-inden-1-ol (Compuesto 332): Preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 327 sustituyendo 5-cloropiridin-3-ol por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa C. LCMS ESI (+) m/z 394. 396 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CDCh): 5 8.56-8.54 (m. 1H). 8.43-8.41 (m. 1H). 8.08-8.04 (m. 1H). 7.52-7.50 (m. 1H). 6.96 (d. 1H). 6.12-6.08 (m. 0.5H). 5.98­ 5.94 (m. 0.5H). 5.88-5.81 (m. 1H). 4.02-3.99 (m. 1H). 3.26 (s. 3H).
Ejemplo de referencia 333
Figure imgf000195_0003
5-(((1 S.2S.3R)-2.3-difluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 333): Se combinó (1 S.2S.3R)-4-[(5-bromo-3-piridil)oxi]-2.3-difluoro-7-metilsulfonil-indan-1-ol (0.015 g. 0.035 mmol) con polvo de cinc (4.0 mg. 0.06 mmol) y cianuro de cinc (5.9 mg. 0.05 mmol) en DMF seca (0.25 ml). después se roció la suspensión con argón durante varios minutos. La solución se trató con aducto de diclorometano y dicloro[1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1.4 mg. 0.0018 mmol) y la mezcla se roció otra vez durante varios minutos. después se calentó a 150 °C durante 2 horas en el reactor de microondas. El disolvente se eliminó en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se cromatografió sobre SiO2 (Biotage SNAP 10) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano. El material deseado se concentró para proporcionar el compuesto 333 en forma de un sólido de color blanco (8.5 mg). LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H); RMN 1H (400 MHz. CD3COCD3): 58.88-8.86 (m. 1H). 8.82-8.80 (m. 1H). 8.13-8.08 (m. 2H). 7.33 (d. 1H). 6.21-6.18 (m. 0.5H). 6.07-6.04 (m. 0.5H). 5.83-5.79 (m. 1H). 5.36-5.29 (m.
0.5H). 5.25-5.16 (m. 0.5H). 5.07-5.04 (m. 1H). 3.33 (s. 3H).
Ejemplo 334
Figure imgf000195_0004
(2R.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 334): Preparado de forma similar a la descrita en el ejemplo 231 sustituyendo 3-fluoro-5-(7-metilsulfonil-1-oxo-indan-4-il)oxi-benzonitrilo con 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-sulfonamida en la etapa A. LCMS ESI (-) m/z 365 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,87 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 5,40-5,18 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 335
Figure imgf000196_0001
(1 S.2S.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 335)
Etapa A: Acetato de [(1 S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-indan-1-ilol: A una solución en agitación de (2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (0,115 g, 0,32 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,012 g, 0,097 mmol) y trietilamina (0,090 ml, 0,64 mmol). Se añadió anhídrido acético (0,061 ml, 0,64 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoroindan-1-ilo] (0,111 g, 77 %). LCMS ESI (-) m/z 449 (M-H). Etapa B: Acetato de [(1 S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-indan-1-ilol: A una solución en agitación de acetato de [(1 S,2R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-indan-1-ilo] (111 mg, 0,25 mmol) en DCE (2,7 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (66 mg, 0,37 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,8 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-75 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoroindan-1 -ilo] (144 mg). LCMS ESI (-) m/z 527/529 (M-H).
Etapa C: Acetato de [(1 S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilol y acetato de [(1 S.2R.3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilol: A una solución en agitación de acetato de [(1 S,2S)-7-(acetilsulfamoil)-3-bromo-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoroindan-1 -ilo] (0,144 g, 0,272 mmol) en 1,2-dimetoxietano (0,90 ml) y agua (0,090 ml) se le añadió hidrato de perclorato de plata (0,092 g, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30-60 % de EtOAc/hexano) para dar acetato de [(1 S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo], que se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida de fase inversa C18 (Biotage Isolera One unit, C18 Flash) con 20-60 % de CH3CN/agua proporcionando acetato de [(1 S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo] (0,032 g, 25 %). LCMS eSi (-) m/z 465 (M-H). Más elución de la columna sobre gel de sílice con 60-80 % de EtOAc/hexano dio acetato de [(1 S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo] (0,023 g, 18 %). LCMS ESI (-) m/z 465 (M-H).
Etapa D: Acetato de [(1 S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-indan-1-ilol: A una solución en agitación de acetato de [(1 S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxiindan-1 -ilo] (23 mg, 0,050 mmol) en Dc M (0,5 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,013 ml, 0,099 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. La reacción se interrumpió mediante solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexanos) para dar acetato de [(1 S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-indan-1 -ilo] (20 mg, 87 %). LCMS ESI (-) m/z 467 (M-H).
Etapa E: N-[(1 S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-i n sulfonilacetamida: A una solución en agitación de acetato de (1 S,2S,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,3-difluoro-indan-1-ilo] (20 mg, 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió solución 0,5 N de LiOH (0,26 ml, 0,13 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (+) m/z 425 (M+H).
Etapa F: (1 S.2S.3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1.2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 335): A una solución en agitación de N-[(1 S,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4il]sulfonilacetamida (18 mg, 0,042 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió HCl 3 N (0,084 ml, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después del enfriamiento, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 335 (8 mg, 49 %). LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 8,04 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,30-6,11 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 336
Figure imgf000197_0001
(1 R,2S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2-difluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 336): Preparada de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 323 usando acetato de [(1 S,2R,3S)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)- 2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo] en lugar de acetato de [(1 S,2R,3R)-7-(acetilsulfamoil)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-indan-1-ilo] en la Etapa D. LCMS ESI (-) m/z 383 (M-H).
Ejemplo de referencia 337
Figure imgf000197_0002
(1 R,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 337)
Etapa A: 7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1.3-dioxolan-2.3’-indan1-4’-sulfonamida: A una solución en agitación de 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-3-oxo-indan-4-sulfonamida (2,80 g, 8,1 mmol) en DCM (54 ml) se le añadió trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (2,78 ml, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a-78 °C. Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,58 ml, 3,2 mmol) gota a gota en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió más trimetil(2-trimetilsililoxietoxi)silano (1,40 ml, 5,60 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Se añadió trietilamina (3,38 ml, 24,3 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (1,41 g, 45 %). LCMS ESI (-) m/z 389 (M- H).
Etapa B: 1’-bromo-7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3’-indan1-4’-sulfonamida: A una solución en agitación de 7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3’-indan]-4’-sulfonamida (1,41 g, 3,61 mmol) en DCE (24 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,707 g, 3,97 mmol) y 2,2’-azobisisobutironitrilo (0,006 g, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar 1’-bromo-7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3’-indan]-4’-sulfonamida (1,19 g, 70 %). lCMs ESI (+) m/z 467, 469 (M-H).
Etapa C: 7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1’-hidroxi-espiro[1.3-dioxolan-2.3’-indan1-4’-sulfonamida: A una solución en agitación de 1’-bromo-7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)espiro[1,3-dioxolan-2,3’-indan]-4’-sulfonamida (1,19 g, 2,54 mmol) en 1,2-dimetoxietano (21 ml) y agua (7 ml) se le añadió carbonato de diplata (1,05 g, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (-) m/z 405 (M-H).
Etapa D: 7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1’-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,3’-indan1-4’-sulfonamida: A una solución en agitación de 7’-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1’-hidroxi-espiro[1,3-dioxolan-2,3’-indan]-4’-sulfonamida (1,03 g, 2,53 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,61 g, 3,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar 7'-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (0,460 g, 45 %). LCMS ESI (-) m/z 403 (M-H).
Etapa E: 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenoxi)-1.3-d¡oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: A una solución en agitación de 7'-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-1'-oxo-espiro[1,3-dioxolan-2,3'-indan]-4'-sulfonamida (250 mg, 0,620 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió HCl 4 N (1,55 ml, 6,18 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS ESI (-) m/z 359 (M-H).
Etapa F: 7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-2.2-d¡fluoro-1.3-d¡oxo-¡ndan-4-sulfonam¡da: A una solución en agitación de 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida (223 mg, 0,620 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió carbonato sódico (144 mg, 1,36 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió Selectfluor® (482 mg, 1,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtoAc/hexanos) para dar 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida (161 mg, 66 %). LCMS ESI (-) m/z 395 (M-H).
Etapa G: (1R3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 337): Se añadió ácido fórmico (0,092 ml, 2,4 mmol) lentamente a una solución de trietilamina (0,227 ml, 1,63 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. Después se añadió 7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dioxo-indan-4-sulfonamida (161 mg, 0,410 mmol) seguido de la adición de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (7,8 mg, 0,012 mmol) en atmósfera de nitrógeno. El matraz se puso en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar (1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (43 mg, 26 %). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). Más elución proporcionó el compuesto 337 (26 mg, 16 %). LCMS ESI (-) m/z 399 (M-H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 68,00 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,06 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 338
Figure imgf000198_0001
(1R3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-1,2,2-trifluoro-3-l'iidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 338): A una solución en agitación de (1S,3S)-7-(3-ciano-5-fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida (43 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,028 ml, 0,21 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (1 ml). se añadió HCl 5 N en isopropanol (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 338 (16 mg, 37 %). LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 68,03-8,00 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,82-5,65 (m, 1H), 5,54-5,48 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 339
Figure imgf000198_0002
(1 S.3S)-7-(3-c¡ano-5-fluoro-fenox¡)-1.2.2-tr¡fluoro-3-h¡drox¡-¡ndan-4-sulfonam¡da (Compuesto 339): El compuesto del título se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo de referencia 338 a partir de (1R,3S)-7-(3-ciano-5fluoro-fenoxi)-2,2-difluoro-1,3-dihidroxi-indan-4-sulfonamida. LCMS ESI (-) m/z 401 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,09-8,05 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,19-6,02 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 340
Figure imgf000199_0001
(1 R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 340)
Etapa A: (3S)-7-bencilsulfanil-2.2.4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona: A una mezcla en agitación de (3S)-2,2,4,7-tetrafluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (250 mg, 1,14 mmol) y carbonato de cesio (555 mg, 1,7 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió gota a gota bencilmercaptano (0,15 ml, 1,3 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40 % de EtOAc/hexano) para dar (3S)-7-bencilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (350 mg, 95 %). LCMS ESI (+) m/z 342 (M+NH4+).
Etapa B: (3R)-7-bencilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona: A una solución en agitación de (3S)-7-bencilsulfanil-2,2,4-trifluoro-3-hidroxi-indan-1-ona (350 mg, 1,08 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,228 ml, 1,73 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5-20 % de EtOAc/hexano) para dar (3R)-7-bencilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (210 mg, 60 %). LCMS ESI (-) m/z 325 (M-H).
Etapa C: (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida: A una suspensión en agitación de (3R)-7-bencilsulfanil-2,2,3,4-tetrafluoro-indan-1-ona (290 mg, 0,89 mmol) en ácido acético (9 ml) y agua (1 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (356 mg, 2,67 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. El producto en bruto se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de amoniaco al 0,5 N en dioxano (8,9 ml, 4,4 mmol) 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-50 % de EtOAc/hexanos) para dar (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (142 mg, 56 %). LCMS ESI (+) m/z 284 (M+H).
Etapa D: (1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida: Una mezcla de (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (66 mg, 0,23 mmol), 3-ciano-5-hidroxipiridina (42 mg, 0,35 mmol) y bicarbonato de cesio (59 mg, 0,3 mmol) en NMP (2,3 ml) se calentó a 60 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-80 % de EtOAc/hexano) para dar (1 R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (19 mg, 21 %). LCMS ESI (-) m/z 382 (M-H).
Etapa E: (1 R,3S)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxil-1,2,2-trifluoro-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 340): A una solución en agitación de (1R)-7-[(5-ciano-3-piridil)oxi]-1,2,2-trifluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió ácido fórmico (0,0056 ml, 0,15 mmol) y trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol) seguido de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 mg, 0,001 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 340 (7 mg, 37 %). LCMS ESI (-) m/z 384 (M-H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,81 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,11-8,07 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,04-5,86 (m, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 341
Figure imgf000200_0001
(1 R3S)-1.2.2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxil-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 341)
Etapa A: (1R)-1.2.2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxil-3-oxo-indan-4-sulfonamida: Una mezcla de (1R)-1,2,2,7-tetrafluoro-3-oxo-indan-4-sulfonamida (70 mg, 0,25 mmol), 3-fluoro-5-hidroxipiridina (42 mg, 0,37 mmol) y bicarbonato de cesio (62 mg, 0,32 mmol) en NMP (1,2 ml) se calentó a 60 °C durante 8 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-70 % de EtOAc/hexano) para dar (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-oxo-indan-4-sulfonamida (28 mg, 30 %). LCMS ESI (-) m/z 375 (M-H).
Etapa B: (1 R.3S)-1.2.2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxil-3-hidroxi-indan-4-sulfonamida (Compuesto 341): A una solución en agitación de (1R)-1,2,2-trifluoro-7-[(5-fluoro-3-piridil)oxi]-3-oxo-indan-4-sulfonamida (28 mg, 0,070 mmol) en DCM (0,7 ml) se le añadió ácido fórmico (0,0084 ml, 0,22 mmol) y trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmol) seguido de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] (1 mg, 0,002 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se colocó el matraz en un refrigerador a 4 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-60 % de EtOAc/hexano) para dar el compuesto 341 (12 mg, 43 %). LCMS ESI (-) m/z 377 (M- H); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,03-5,85 (m, 1H), 5,56-5,50 (m, 1H).
Ejemplos de referencia 342 y 343
Figure imgf000200_0002
5-(((1 S.3R)-2.2.3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1R-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 342) y 5-(((1 S.3S)-2.2.3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 343): Preparado de forma similar de acuerdo con el ejemplo de referencia 327, etapas C-H, sustituyendo RuCl(pcimeno)[(R,R)-Ts-DPEN] por RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] en la etapa C y 3-ciano-5-hidroxipiridina por 2-fluoro-5-hidroxibencenocarbonitrilo en la etapa G.
Datos para 5-(((1 S.3R)-2.2.3-trifluoro-1-hidroyi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1^/-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 342): LCMS ESI (+) (M+H) m/z 385; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,82 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,73-5,66 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,26 (s, 3H).
Datos para 5-(((1 S.3S)-2.2.3-trifluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1R-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo (Compuesto 343): LCMS' ESI (+) (M+H) m/z 385; RMN 1H (400 MHz, (CD3)2CO): 58,89 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,36 (ddd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplos de referencia 344 y 345
Figure imgf000201_0001
5-(((1S.3R)-2.2.3-tr¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 344) y 5-(((1S.3S)-2.2.3-tr¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 345)
Etapa A: Preparac¡ón de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de (S)-2.2.4- tr¡fluoro-3-h¡drox¡-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (402 mg. 1.62 mmol) en d¡clorometano (16.2 ml) a 0 °C se trató con tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre (390 pl. 2.92 mmol). El baño de h¡elo se ret¡ró de la mezcla de reacc¡ón resultante y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se suspend¡ó en 30 ml de EtOAc. se enfr¡ó a 0 °C y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó v¡gorosamente durante 30 m¡nutos y después se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS ESI (+) (M+H) m/z 251.
Etapa B: Preparac¡ón de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)t¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Se trató una soluc¡ón de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-(met¡lt¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (393 mg. 1.57 mmol) en aceton¡tr¡lo (15.7 ml) a 0 °C con Selectfluor® (584.3 mg. 1.65 mmol) y se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 20 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-30 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)t¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (153 mg. 36 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. LCMS ESI (+) (M-F) m/z 249.
Etapa C: Preparac¡ón de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona: Una soluc¡ón de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)t¡o)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (91.8 mg. 0.34 mmol) en una mezcla de metanol (3.4 ml) y agua (3.4 ml) se trató con Oxone® (252.5 mg. 0.41 mmol). La suspens¡ón resultante se calentó a 60 °C durante una noche. Se añad¡ó más Oxone® (252.5 mg. 0.41 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante 6 horas más. Se el¡m¡naron los volát¡les med¡ante concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc 3 x 25 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-40 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar (R)-2.2.3.4- tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona en forma de un sólido de color blanco (73 mg. 71 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 301.
Etapa D: Preparac¡ón de (R)-5-((22.3-tr¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo: Una soluc¡ón de (R)-2.2.3.4-tetrafluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (36.9 mg. 0.12 mmol) y 3-c¡ano-5-h¡drox¡p¡r¡d¡na (14.8 mg. 0.12 mmol) en DMF (1.2 ml) se trató con b¡carbonato de ces¡o (28.6 mg. 0.15 mmol) y se ag¡tó a 35 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 30 ml de agua y se extrajo con Et2O 3 x 10 ml. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se aclararon con 10 ml de salmuera. se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-60 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar (R)-5-((2.2.3-tr¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (43.4 mg. 88 %) en forma de un sól¡do. lCm S ESI (+) m/z 419 (M+H+H2O).
Etapa E: Preparac¡ón de 5-(((1S.3R)-2.2.3-tr¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 344) y 5-(((1S.3S)-22.3-tr¡fluoro-7-((fluoromet¡l)sulfon¡l)-1-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)ox¡)n¡cot¡non¡tr¡lo (Compuesto 345): Preparados de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referenc¡a 327. etapa H. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 20-45 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar el compuesto 344 (27.3 mg. 59 %) y el compuesto 345 (4.2 mg. 9 %).
Datos para el compuesto 344: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 88.84 (d. 1H). 8.75 (d.
1H). 8.15 (dd. 1H). 7.77 (dd. 1H). 7.02 (d. 1H). 5.83 (dd. 1H). 5.68-5.62 (m. 1H). 5.43 (dd. 1H). 5.31 (dd. 1H). 3.43 (dd. 1H).
Datos para el compuesto 345: LCMS ESI (+) (M+H) m/z 403; RMN 1H (400 MHz. (CDâ CO): 88.93 (dd. 1H). 8.90 (dd. 1H). 8.26 (dd. 1H). 8.13 (dd. 1H). 7.38 (d. 1H). 6.39 (ddd. 1H). 5.73 (dd. 1H). 5.80 (ddd. 1H). 5.61 (dd. 1H).
Ejemplo de referencia 346
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(1S.3R)-2.2.3-tr¡fluoro-4-(3-fluoro-5-(¡m¡nomet¡l)fenox¡)-7-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na (Compuesto 346): Preparado de forma s¡m¡lar de acuerdo con el ejemplo de referencia 265. Se real¡zó pur¡f¡cac¡ón por cromatografía sobre síl¡ce usando 10-65 % de EtOAc/hexano para proporc¡onar el compuesto 346 en forma de un sól¡do de color blanco (10,2 mg. 86 %). LCMS ESI (+) (M+H) m/z 401; RMN 1H (400 MHz. CDOs): 58.14 (dd. 1H).
7,30 (ddd. 1H). 7.24-7.22 (m. 1H). 7.14 (dt. 1H). 6.98 (d. 1H). 5.77 (dd. 1H). 5.10-5.01 (m. 1H). 3.45 (s. 3H). 1.82 (d a. 2H).
Ejemplo de referencia 347: Análisis del éster de Mosher
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El anál¡s¡s del éster de Mosher se llevó a cabo normalmente med¡ante la preparac¡ón de los ésteres d¡astereomér¡cos en un tubo de RMN. Un ejemplo de referenc¡a típ¡co: Se añad¡ó 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (0.56 mg.
0.0046 mmol) a (1S)-4-(3-cloro-5-fluoro-fenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (1.8 mg. 0.0046 mmol) y cloruro de (2R)-3.3.3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-fen¡l-propanoílo (1.74 mg. 0.0069 mmol) en CDCl3 (0.5 ml) en un tubo de RMN segu¡do de N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1.18 mg. 0.0092 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó suavemente durante 2 m¡nutos. después se anal¡zó med¡ante RMN 19F y/o RMN 1H para determ¡nar el ee del alcohol correspondente. Los p¡cos de d¡agnóst¡co están entre 5.70-5.50 ppm para RMN 1H y de -68 a -75 ppm para RMN 19F. Los compuestos que son super¡ores al 95 % de ee normalmente tenían un conjunto de p¡cos observados que correspondían con el éster de Mosher así como un p¡co que correspondía con el exceso de cloruro de (2R)-3.3.3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-fen¡lpropanoílo.
Un proced¡m¡ento alternat¡vo: A un rec¡p¡ente de reacc¡ón equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó (1S)-4-(3-cloro-5-fluorofenox¡)-2.2-d¡fluoro-7-met¡lsulfon¡l-¡ndan-1-ol (3.6 mg. 0.0092 mmol). DMAP (1.12 mg. 0.0092 mmol). CDCl3 (1.0 ml). cloruro de (2R)-3.3.3-tr¡fluoro-2-metox¡-2-fen¡l-propanoílo (3.48 mg. 0.0138 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2.36 mg. 0.0184 mmol) en ese orden. después la mezcla se ag¡tó hasta 24 horas. Se puede tomar una alícuota para el anál¡s¡s por RMN 19F y/o RMN 1H para determ¡nar el ee del alcohol correspondente o la mezcla de reacc¡ón se puede d¡lu¡r en agua. extraer con d¡clorometano (2 x 3 ml). lavar con NaHCO3 saturado (2 ml). secar sobre MgSO^ f¡ltrar y concentrar al vacío. La mezcla en bruto se anal¡za después por RMN 19F y/o r Mn 1H para determ¡nar el ee del alcohol correspond¡ente.
Ejemplo 348: Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de HIF-2a
El volumen total del ensayo fue de aprox¡madamente 100 |jl en la s¡gu¡ente conf¡gurac¡ón: 2 |jl de compuesto en DMSO al 100%. 88 j l de tampón con proteína y sonda y 10 j l de perlas para SPA. El compuesto se d¡luyó en una placa maestra que cons¡stía en una respuesta a la dos¡s de 10 puntos con una d¡luc¡ón del compuesto de 3 veces desde 100 jM hasta 5 nM. Los ensayos se real¡zaron en una placa de 96 poc¡llos en la que una columna. denom¡nada control de señal alta. contenía DMSO s¡n compuesto y otra columna. denom¡nada control de señal baja. no contenía proteína. Antes de emplacar el compuesto. se preparó una soluc¡ón tampón. que cons¡stía en TRIS 25 mM a pH 7.5 (S¡gma). NaCl 150 mM (S¡gma). gl¡cerol al 15 % (S¡gma). BSA al 0.15 % (S¡gma). Tween-20 al 0.001 % (S¡gma). compuesto 183150 nM y dom¡n¡o de marcador HIS-PASB de HIF-2a 100 nM y se dejó equ¡l¡brar durante 30 m¡nutos. Los compuestos que se ¡ban a probar se colocaron en una placa Isoplate-96 SPA de 96 poc¡llos con fondo transparente blanco (Perk¡n Elmer). A los compuestos. se les añad¡eron poster¡ormente 88 j l de la soluc¡ón tampón. se cubr¡ó la placa con una cub¡erta de plást¡co y después papel de alum¡n¡o. se colocó en un ag¡tador y se equ¡l¡bró durante 1 hora. Después del equ¡l¡brado. se agregaron poster¡ormente 10 j l de una soluc¡ón de 2 mg/ml de perlas de SPA marcadas con His (Perkin Elmer) a cada pocilio de la placa, se cubrió y se equilibró durante otras 2 horas. Después, se retiraron las placas del agitador, y se colocaron en un LSC y contador de luminiscencia MicroBeta Trilux 1450 (Perkin Elmer) para medir el alcance del desplazamiento de la sonda. Se determinó el porcentaje de la inhibición y se calcularon los valores de CI50 usando el sistema Dotmatic basado en la siguiente ecuación: % de inhibición = [(control de alta - muestra) / (control de alta - control de baja)] x 100.
La tabla 1 muestra las CI50 de los compuestos en el ensayo de proximidad de centelleo (SPA).
Tabla 1. CI del com uesto en SPA
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Los siguientes compuestos se sintetizaron y probaron en el SPA y se observó que tenían un valor de CI50 superior a 100 |j M:
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Los siguientes compuestos se sintetizaron y se ensayaron en SPA y se encontró que tenían un valor CI50 entre 25 y 100 |j M:
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Ejemplo 349: Ensayo ELISA de VEGF
Se sembraron aproximadamente 7500 de las células 786-O en 180 pl de medio de crecimiento en cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo transparente en el primer día (07-200-566, Fisher Scientific) en una disposición como se indica a continuación:
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Cuatro horas después, se realizaron diluciones en serie de soluciones madre de compuesto 10x en medio de crecimiento a partir de soluciones madre de DMSO 500x y se añadieron 20 pl de aquellas soluciones 10x a cada pocillo para obtener concentraciones finales como se indica a continuación (pM): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 y 0. Cada concentración tenía pocillos duplicados. Unas 20 horas después, se retiró mediante succión el medio y se suministraron 180 pl de medio de crecimiento a cada pocillo. Se agregaron a cada pocillo aproximadamente 20 pl de soluciones madre de compuestos 10x recién preparadas. Aproximadamente 24 horas después, se retiró el medio de cultivo celular para la determinación de la concentración de VEGFA usando un kit de ELISA adquirido de R&D Systems siguiendo el método sugerido por el fabricante. La CE50 se calculó con GraphPad Prism usando la ecuación (de cuatro parámetros) de inhibición de respuesta a la dosis. La placa sembrada con células se sometió posteriormente a un ensayo de viabilidad celular por luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) agregando 50 pl de reactivo Celltiter Glo en cada pocillo y agitando la placa durante 8 minutos a 550 rpm (Thermomixer R, Eppendorf) y luego se leyó la señal de luminiscencia en el lector de placas (retraso de 3 segundos, tiempo de integración de 0,5 segundos/pocillo, Lector de microplacas de detección múltiple Synergy 2) inmediatamente.
La tabla 2 las CE50 de compuestos seleccionados en el ensayo ELISA de VEGF.
Tabla 2. CE de com uestos seleccionados en el ensa o ELISA de VEGF
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Ejemplo 350: Ensayo de luciferasa
Se obtuvieron las células de un solo clon de 786-O-Hif-Luc infectando células 786-O (ATCC® CRL-1932™) con un lentivirus comercial que suministra un gen de luciferasa dirigido por múltiples elementos de respuesta a HIF (Cignal Lenti HIF Reporter (luc): CLS-007L, Qiagen) con una multiplicidad de infección (MOI) de 25 durante 24 horas y posteriormente se rellenó con medio fresco (medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, D5796, Sigma) y complementado con FBS al 10% (F6178, Sigma), 100 unidades de penicilina y 100 pg de estreptomicina/ml (P4333, Sigma) durante otras 24 horas. Posteriormente se seleccionó un grupo de células infectadas frente a 2 pg/ml de puromicina (P8833, Sigma) durante 10 días, seguido de dilución limitante para seleccionar clones individuales. Los clones se analizaron para determinar su respuesta a los inhibidores de HIF2 y los que mostraron el mayor rango dinámico (786-0-Hif-Luc) se expandieron y se usaron para el ensayo de luciferasa. Para el ensayo de luciferasa, se sembraron aproximadamente 7500 células 786-O-Hif-Luc en 90 pl de medio de crecimiento en cada pocillo de una placa opaca blanca de 96 pocilios (08-771-26, Fisher scientific) un día antes del tratamiento con la disposición expuesta a continuación:
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1 5
En el día del tratamiento, se realizaron diluciones en serie de soluciones madre de compuesto 10x en medio de crecimiento a partir de soluciones madre de DMSO 500x y se añadieron 10 ^l de las soluciones 10x a cada pocillo para obtener concentraciones finales como se indica a continuación (^M): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 y 0. Cada concentración se ensayó por triplicado. Después de aproximadamente 24 horas, se determinó la actividad de luciferasa usando el reactivo de ensayo de luciferasa ONE-Glo (E6110, Promega) siguiendo el procedimiento recomendado por el fabricante. Las CE50 se calcularon utilizando el software Dotmatics.
La tabla 3 las CE5o de compuestos seleccionados en el ensayo de luciferasa.
Tabla 3. CE50 de com uestos seleccionados en el ensa o de luciferasa
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Ejemplo de referencia 351: Estudio PK/PD in vivo
Estudio de PK/PD para el compuesto 15: Se formuló el compuesto 15 con etanol puro al 10 %, PEG400 al 30 % 60% de agua que contenía metil celulosa al 0,5% y Tween80® al 0,5%. Se inyectaron aproximadamente 5x106 células tumorales de carcinoma de células renales 786-O (ATCC® CRL-1932™, línea celular nuligénica para VHL y HIF-1a) en PBS y Matrigel (1:1 en volumen) por vía subcutánea en los lados derechos de ratones SCID/Biege de 6-7 semanas de edad para el desarrollo de xenoinjertos. Cuando los xenoinjertos alcanzaron unos 450 mm3 de tamaño, se dividió a los ratones portadores de tumores en 4 grupos (n=4). Se recogió plasma antes del tratamiento mediante sangrado retroorbital. Se trató a los animales con vehículo o con compuesto 15 a la dosis indicada (10, 30 o 100 mg/kg) mediante sonda oral (tres veces a intervalos de 12 horas). Todos los animales fueron sacrificados 12 horas después de la última dosis. Se recogieron los tumores, riñones y plasma de cada animal. Se extrajo el ARN total de los tumores y riñones. Los niveles de ARNm de HIF-1a, HIF-2a y sus respectivos genes diana se determinaron mediante qRT-PCR (figura 1).
Estudio de PK/PD para el compuesto 163: Se siguió el protocolo para el compuesto 15. Se trató a los animales con vehículo o con compuesto 163 a 10 mg/kg mediante sonda oral (tres veces a intervalos de 12 horas) y se determinaron los niveles de ARNm de los genes diana mediante qRT-PCR (figura 2).
El ARNm tumoral para HIF-2a, dos genes diana específicos de HIF-2a (PAI-1 y CCND1) y dos genes regulados por HIF-1a y HIF-2 a (VEGFA y GLUT1) mostraron una reducción significativa en la respuesta al tratamiento con Compuesto 15 (figura 1). Los niveles de ARNm para dos genes diana específicos de HlF-1a (PGK1 y PDK1) no mostraron cambios significativos en respuesta al tratamiento con compuesto 15. De manera similar, el tratamiento con compuesto 163 (figura 2) dio lugar a una reducción significativa del ARNm para PAI-1, CCND1 y HIF-2a, mientras que no se observó ningún cambio significativo para HIF-1a, PGK1 y PDK1. Estos datos indicaron que el compuesto 15 y el compuesto 163 inhibieron selectivamente la expresión de genes regulados por HIF-2a en el xenoinjerto de 786-O. En riñón de ratón, el nivel de ARNm de EPO, un producto de transcripción de un gen HIF-2a específicamente regulado, se redujo con el tratamiento con compuesto 15, mientras que el nivel de ARNm de PGK1, un gen dirigido a HIF-1a, se mantuvo sin cambios (figura 3).
La figura 4 muestra los niveles de proteína para animales tratados con compuesto 15. Se extrajo de los tumores la proteína total y se determinaron los niveles de proteínas HIF-2a y ciclina D1 mediante transferencia de Western con ERK1/2 como control de carga de proteínas. Las muestras de tumores se cortaron en trozos pequeños y se homogeneizaron en tampón RIPA (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, Igepal CA-630 al 1 %, 0,25% de desoxicolato de sodio y 0,1% de SDS) complementado con un cóctel inhibidor de proteasa (cOmplete, libre de EDTA, Roche Applied Science) y se lisó a 4 °C con agitación durante 10 minutos. Los lisados de la muestra se sometieron posteriormente a centrifugación (Centrifuge 5424R, Eppendorf) a 13000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. Se tomaron los sobrenadantes aclarados y se midió la concentración de proteínas mediante el ensayo de proteínas BCA (Thermo Scientific). Se cargaron aproximadamente 80 |jg de proteína total por muestra en un gel con gradiente del 4-15 % (4-15 % de gel precolado Criterion TGX, Bio-Rad Laboratories) y se transfirieron a una membrana de PVDF (Bio-Rad Laboratories). Posteriormente se bloqueó la membrana con leche desnatada al 5 % en TBST (suero salino a base de Tris con Tween 20® al 0,1 %) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se sondó con anticuerpo primario o bien en leche desnatada al 5% en TBST (para HIF-2a, dilución 1:500, NB100-122, Novus Biologicals) o en BSA al 5% (seroalbúmina bovina) en TBST (para ERK1/2 total (4695S) y ciclina D1 (2978S), ambos usan una dilución 1:1000. Cell Signaling Technology, Inc) durante una noche a 4 °C. Después, se lavó tres veces la membrana con TBST (intervalos de 15, 5 y 5 minutos) y luego se sondó con un anticuerpo secundario (IgG de burro anti-conejo Perox-AffiniPure (H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc) en leche desnatada al 5 % en TBST durante 1 hora a temperatura ambiente. La membrana se lavó tres veces con TBST y se incubó con el sustrato de transferencia de Western Pierce ECL 2 (Thermo Scientific). Se redujeron tanto los niveles de proteína HIF-2a como de ciclina D1 mediante el tratamiento con compuesto 15 de forma dependiente de la dosis.
La figura 5 y la figura 6 muestran el nivel plasmático de VEGFA humano para animales tratados con vehículo, compuesto 15 o compuesto 163, determinado mediante ensayo ELISA. El tratamiento tanto con el compuesto 15 (figura 5) como con el compuesto 163 (figura 6) dieron lugar a una reducción significativa de VEGFA humano en el plasma de ratones portadores de tumor de 786-O.
Ejemplo de referencia 352: Estudio de eficacia In Vivo
Estudio de eficacia para el compuesto 15: Se formularon el compuesto 15 y Sutent® con etanol puro al 10%, PEG400 al 30%, 60% de agua que contenía metil celulosa al 0,5% y Tween 80 ® al 0,5%. Se inocularon aproximadamente 5x106 células de carcinoma de células renales 786-O (ATCC® CRL-1932™) en PBS y Matrigel (1:1 en volumen) por vía subcutánea en el flanco derecho para ratones SCID/Biege de 6-7 semanas de edad para el desarrollo de tumores. Cuando los xenoinjertos alcanzaron unos 200 mm3 de tamaño, se agrupó aleatoriamente a los ratones portadores de tumores en seis grupos (n=8) y se les trató mediante sonda oral con vehículo (BID), compuesto 15 (3, 10, 30 y 100mg/kg, BID) y Sutent (40 mg/kg, QD), respectivamente, durante 20 días. Los tamaños de los tumores se midieron dos veces por semana en dos dimensiones utilizando un calibre y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula V = 0,5 x a x b2, en donde a y b eran los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente.
Estudio de eficacia para el compuesto 163: Se siguió el mismo protocolo que para el compuesto 15, salvo por que se trató a todos los animales con compuesto 163 (10 mg/kg BID) o vehículo durante 28 días.
Los estudios de eficacia demostraron que el tratamiento con el compuesto 15 (figura 7 y tabla 4) y el compuesto 163 (figura 8 y tabla 5) dieron lugar a una reducción estadísticamente significativa del tamaño tumoral para todos los grupos de tratamiento en este modelo de xenoinjerto de 786-O de carcinoma de células renales (todos los datos se presentan como media con el error estándar de la media (EEM). Para el análisis de datos se usó la prueba de t). T l 4. m 1 i x n in r 7 - : T m ñ m r l 2 í ifi i n
Figure imgf000231_0001
Tabl . m 1 i x n in r 7 - : T m ñ m r l 2 í ifi ación
Figure imgf000231_0002

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula Vb:
Figure imgf000232_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es arilo o heteroarilo;
R4 es halo, ciano, alquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo;
R5 es hidrógeno, halo o alquilo y
R8 es hidroxi, alquilamino, alcoxi o amino.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo o piridilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde dichos fenilo o piridilo están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en en -CN, -CF3, -S(=O)CHa, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 y -S(=O)(=N-CN)CF3.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R8 es hidroxi o amino.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo, heteroarilo monocíclico o heteroarilo bicíclico; R4 es ciano, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfinilo, sulfonilo o sulfoximinilo; R5 es hidrógeno y R8 es hidroxi o amino.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el exceso enantiomérico de dicho compuesto es de al menos aproximadamente el 80 %.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000232_0002
Figure imgf000233_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-((trifluorometil)sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)oxi)nicotinonitrilo, representado por la fórmula:
Figure imgf000233_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 3-fluoro-5-(((1S,2R)-2-fluoro-1-hidroxi-7-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi)benzonitrilo, representado por la fórmula:
Figure imgf000233_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es W-(((2R,3S)-7-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-2-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(metil)(oxo)-A6-sulfanilideno)cianamida, representado por la fórmula:
Figure imgf000233_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento para el tratamiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL).
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento para el tratamiento de hemangioblastoma, feocromocitoma, tumor neuroendocrino pancreático o carcinoma de células renales.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento para el tratamiento del carcinoma de células renales.
17. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde dicho carcinoma de células renales es carcinoma de células renales de células claras.
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6449845B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 クロモセル コーポレイション 疼痛の処置のためのナトリウムチャネルモジュレーター
KR102153772B1 (ko) 2013-09-09 2020-09-09 펠로톤 테라퓨틱스, 인크. 아릴 에테르 및 이의 용도
KR20160054570A (ko) 2013-09-10 2016-05-16 크로모셀 코포레이션 통증과 당뇨병의 치료를 위한 나트륨 통로 조절인자
US9884843B2 (en) 2013-12-16 2018-02-06 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
EP3203991A4 (en) * 2014-10-10 2018-06-20 The Board of Regents of The University of Texas System Hif-2 inhibitors for treating iron overload disorders
WO2016145045A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) * 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145236A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016144826A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016168510A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
CN105566406A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 江西胜富化工有限公司 一种氟代脱氧呋喃核糖的制备方法
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
WO2018130174A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018160772A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法
US10953036B2 (en) 2017-11-20 2021-03-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of modulating HIF-2A to improve muscle generation and repair
WO2019191227A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Peloton Therapeutics, Inc. Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2-alpha
CN112313211A (zh) 2018-05-18 2021-02-02 默克专利股份公司 噻吩衍生物
WO2020081695A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
US20210387946A1 (en) * 2018-10-30 2021-12-16 Peloton Therapeutics Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
CN109776607B (zh) * 2019-02-21 2021-06-04 青岛海洋生物医药研究院 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
CA3136650A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Jiping Fu Tetrahydro-1h-cyclopenta[cd]indene derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
AU2020317609A1 (en) 2019-07-23 2022-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN112812136B (zh) * 2019-11-15 2022-04-12 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 新型2,3-二氢化茚衍生化合物、制备方法和应用
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
EP4065569A1 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Merck Patent GmbH Condensed thiophene derivatives as hypoxia inducible factor (hif) inhibitors
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023504623A (ja) * 2019-12-04 2023-02-06 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド Ｈｉｆ－２アルファの阻害剤
CN111214484B (zh) * 2020-01-21 2021-04-06 北京工商大学 一种共轭聚合物和聚集诱导发光小分子共掺的纳米粒子及其制备方法和应用
CN113387848B (zh) * 2020-03-12 2022-11-22 上海交通大学 一种制备磺酰胺类化合物的合成工艺
CA3173831A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
US11420936B2 (en) 2020-04-16 2022-08-23 Nikang Therapeutics, Inc. Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors and their use in the treatment of diseases
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
AU2021287852A1 (en) * 2020-06-11 2023-02-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Bicyclic compound and application thereof
WO2021254417A1 (zh) * 2020-06-17 2021-12-23 贝达药业股份有限公司 双环类化合物及其应用
KR20230031285A (ko) 2020-06-26 2023-03-07 라퀄리아 파마 인코포레이티드 레티노이드와 암 치료제의 병용 요법이 효과적인 암 환자를 선별하는 방법 및 레티노이드와 암 치료제의 병용 의약
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116134017A (zh) * 2020-09-24 2023-05-16 贝达药业股份有限公司 双环化合物及其应用
WO2022082329A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Processes of preparing 3-fluoro-5- ( ( (1s, 2ar) -1, 3, 3, 4, 4-pentafluoro-2a-hydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) -benzonitrile
WO2022082337A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile
WO2022086882A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Nikang Therapeutics, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of cancer with a hif-2(alpha) inhibitor
CN112724167B (zh) * 2021-01-13 2022-11-11 湖北恒安芙林药业股份有限公司 一种克立硼罗的制备方法
US11827614B2 (en) 2021-05-21 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Synthetic pathway to belzutifan and crystalline phases of synthetic intermediates
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
CN113651735B (zh) * 2021-08-27 2022-04-15 中国药科大学 一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法
CA3235013A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Jing Lu Hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors for the treatment of bladder cancer
WO2023160552A1 (zh) * 2022-02-22 2023-08-31 南京明德新药研发有限公司 一类螺环类化合物及其应用
CN114656379A (zh) * 2022-04-27 2022-06-24 成都道合尔医药技术有限公司 一种立他司特中间体的合成方法

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE705530C (de) 1932-01-23 1941-04-30 Chem Fab Von Heyden Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Polychlorsubstitutionsprodukten des Diphenylaethers
FR1574139A (es) 1968-05-06 1969-07-11
US3905971A (en) * 1971-03-29 1975-09-16 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
JPS4872169A (es) 1971-12-28 1973-09-29
GB1448696A (en) * 1973-05-29 1976-09-08 Pfizer 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones
GB2017087B (en) 1978-03-03 1982-09-02 Roussel Lab Ltd Process for the preparation of xanthone derivatives
US4214103A (en) * 1978-11-30 1980-07-22 Great Lakes Chemical Corporation Purification of brominated organic products
DE2938595A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4505929A (en) 1980-06-12 1985-03-19 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4426385A (en) * 1980-10-16 1984-01-17 Union Carbide Corporation Insecticidal bicyclooxyphenyl ureas
DE3110894A1 (de) * 1981-03-20 1982-09-30 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue nitroaniline
DE3239449A1 (de) 1981-10-27 1983-05-05 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel Phenoxyphenyl- und pyridyloxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPS58124758A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE3209878A1 (de) 1982-03-18 1983-09-29 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von diphenylaethern
US4665097A (en) * 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4664097A (en) 1984-05-09 1987-05-12 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Nuclear transplantation in the mammalian embryo by microsurgery and cell fusion
US4705955A (en) * 1985-04-02 1987-11-10 Curt Mileikowsky Radiation therapy for cancer patients
JPS635136A (ja) 1986-06-26 1988-01-11 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関のアイドル回転数制御装置
JPS6351363A (ja) 1986-08-21 1988-03-04 Tekukemu:Kk アミノ基を有するジフエニ−ル化合物の製造方法
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL105777A0 (en) * 1992-06-04 1993-09-22 Great Lakes Chemical Corp Method for the isolation of a partially brominated diphenyl ether product
ES2138639T3 (es) 1993-08-27 2000-01-16 Hoffmann La Roche Derivados peptidicos de tetrahidronaftaleno.
DE4431219A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von Aryluracilen
EP0916637B1 (en) 1995-12-06 2005-04-20 Japan Science and Technology Agency Process for preparating optically active compounds
US6887820B1 (en) 1995-12-06 2005-05-03 Japan Science And Technology Corporation Method for producing optically active compounds
EP0968188A1 (de) 1997-03-20 2000-01-05 Basf Aktiengesellschaft Substituierte 2-benz(o)ylpyridin derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
AU2002257794B8 (en) 2001-04-24 2007-02-15 D. Collen Research Foundation Use of hypoxia inducible factor 2alpha for curing neonatal respiratory distress syndrome and as a target for the treatment of pulmonary hypertension
WO2003064369A1 (fr) 2002-01-30 2003-08-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau ligand de recepteur de l'hormone thyroidienne, preparations medicinales le contenant et leur utilisation
CA2463464A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Auckland Uniservices Limited Methods of treatment and compositions therefor
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
US7728025B2 (en) 2003-12-29 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
TW200611898A (en) 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
BRPI0514675A (pt) 2004-09-10 2008-06-17 Pfizer Prod Inc ligantes de éter difenìlico terapêuticos
CA2589363A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
DE602006008576D1 (de) 2005-01-31 2009-10-01 Merck & Co Inc Antidiabetische bicyclische verbindungen
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
AU2006323700B2 (en) * 2005-12-05 2011-02-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylether derivatives as antitumor agents
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0526445D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
TW200730474A (en) 2005-12-29 2007-08-16 Schering Ag Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolease
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20070244071A1 (en) 2006-03-07 2007-10-18 Mount Sinai Hospital Treatment of proliferative diseases
JP5271895B2 (ja) * 2006-05-15 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病性の二環式化合物
ZA200901163B (en) * 2006-08-23 2010-08-25 Neurogen Corp 2-Phenoxy pyrimidinone analogues
EP2141168A4 (en) 2007-03-30 2011-07-20 Nippon Shinyaku Co Ltd HETEROARYLATED DERIVATIVES
CN101058535B (zh) 2007-05-25 2010-07-21 复旦大学 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用
MX2009013070A (es) * 2007-06-06 2010-01-29 Torrent Pharmaceuticals Ltd Compuesto novedoso.
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101407467A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
US8299262B2 (en) * 2007-12-05 2012-10-30 Basf Se Pyridylmethyl-sulfonamide compounds
WO2009093133A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Medichem, S.A. Method for determining the enantiomeric purity of indane derivatives
KR20100119825A (ko) 2008-03-05 2010-11-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 2-아미노퀴놀린
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
AR074210A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
HUE025013T2 (hu) * 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Szulfonamid-származékok
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
WO2010137620A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 武田薬品工業株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
EP2437738B1 (en) 2009-06-05 2018-08-08 Joan M. Caron Methods and compositions for the treatment of cancer
US8461164B2 (en) 2009-08-31 2013-06-11 Dow Agrosciences, Llc. Pteridines and their use as agrochemicals
US8716286B2 (en) 2009-10-30 2014-05-06 Glaxo Group Limited Crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione
US8853277B2 (en) * 2009-11-30 2014-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitroxide therapy for the treatment of von Hippel—Lindau disease (VHL) and renal clear cell carcinoma (RCC)
JP4902819B1 (ja) * 2010-02-26 2012-03-21 株式会社日本触媒 フタロシアニン誘導体
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
JP5787977B2 (ja) * 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤
US9062072B2 (en) 2010-04-20 2015-06-23 Emory University Inhibitors of HIF and angiogenesis
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2599774B1 (en) 2010-07-29 2016-07-06 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
CA2837560C (en) 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
AU2012312305B2 (en) 2011-09-22 2016-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
US20140329797A1 (en) 2011-10-17 2014-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxadiazolyl pyridinones and oxadiazolyl pyridazinones as hif inhibitors
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
AU2013212175B2 (en) 2012-01-28 2017-03-02 Cancer Research Technology Limited Azaheterocyclic compounds
US9556200B2 (en) 2012-03-06 2017-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound
PT2865663T (pt) 2012-06-21 2017-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de indanossulfamida inovador
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US9115120B2 (en) 2012-08-24 2015-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
US20140128365A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CA2890897A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of hif-2.alpha. heterodimerization with hif 1.beta. (arnt)
SG11201503800QA (en) * 2012-11-28 2015-06-29 Boehringer Ingelheim Int New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US20140163025A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
KR102153772B1 (ko) 2013-09-09 2020-09-09 펠로톤 테라퓨틱스, 인크. 아릴 에테르 및 이의 용도
US9884843B2 (en) 2013-12-16 2018-02-06 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145236A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Hif-2-alpha inhibitor polymorphs
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof

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