JP2023515235A - ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃと共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分して含む抗腫瘍剤を提供する。

Description

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の活性形態に対して阻害活性を有する４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその薬学的に許容され得る塩、並びにそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
ＲＡＳは、約２１ｋＤａの分子量を有する小さな単量体ＧＴＰ結合タンパク質であり、分子オン／オフスイッチとして作用する。ＲＡＳは、結合したヌクレオチドの放出を強制するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ１）のタンパク質に結合し、ＧＤＰを放出することによってＧＴＰに結合することができる。ＲＡＳがＧＴＰに結合すると、活性化され（オンになり）、ｃ－Ｒａｆ及びＰＩ３－キナーゼ等の他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を動員及び活性化する。ＲＡＳはまた、ヌクレオチドの末端リン酸を切断し、それをＧＤＰに変換する酵素活性を有する。変換速度は通常遅いが、ＲａｓＧＡＰ等のＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）クラスのタンパク質によって劇的に加速され得る。ＧＴＰがＧＤＰに変換されると、ＲＡＳは不活性化される（オフになる）。
ＲＡＳサブファミリーの主に知られているメンバーには、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳが含まれる。これらのうち、ＫＲＡＳの変異は、多くの悪性腫瘍において認められる（膵臓癌の９５％、結腸直腸癌の４５％及び肺癌の３５％）。変異は、多くの場合、１２位のグリシン残基に生じ、肺腺癌では特に１２位のグリシン残基の変異が全体の約９０％に見られる。このような変異の中で最も多い変異（４４％）はシステインへの変異であることが報告されている（非特許文献（ＮＰＬ）１）。
ＫＲＡＳ変異は、歴史的に、癌細胞において構成的に活性な状態（ＧＴＰ結合）で存在すると考えられている。しかしながら、最近の研究は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異が基底ＧＴＰアーゼ活性を有することを示した。Ｋ－Ｒａｓは、医療用薬剤が結合可能なポケット構造を有する。ポケットの一部には、スイッチ１（残基３０～４０）及びスイッチ２（残基６０～７６）が含まれる。スイッチ１はトレオニン－３５を有し、スイッチ２はグリシン－６０を有し、これらのアミノ酸はそれぞれＧＴＰのγ－リン酸と水素結合を形成し、スイッチ１及びスイッチ２を活性形態に保つ。これらの２つの領域は、ＧＴＰの加水分解及びリン酸の遊離によって自由に緩み、不活性なＧＤＰ形態を形成する。Ｋ－Ｒａｓに結合したＧＴＰがＧＤＰに置き換わると、これらのスイッチを含むスイッチ領域の３次元立体構造が変化する。変化は、Ｋ－Ｒａｓとｃ－Ｒａｆ等の標的遺伝子との間の結合に関連し得る。
実際に、ＡＲＳ－８５３は、不活性なＫＲＡＳ（ＧＤＰ）のＧ１２Ｃ変異体のシステインに結合し、不活性なＫＲＡＳ（ＧＤＰ）の活性なＫＲＡＳ（ＧＴＰ）への変換を妨げ、下流のシグナル伝達を阻害し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する癌細胞においてアポトーシスを誘導することが報告されている（特許文献（ＰＴＬ）１及び非特許文献２）。また、キナゾリン骨格を有するＡＲＳ－１６２０は、マウスにおける代謝安定性を改善することにより、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を発現する担癌マウスにおいて抗腫瘍作用を発揮することが報告されている（特許文献２、非特許文献３）。
しかしながら、その作用機序から、不活性型のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に結合する阻害剤は、臨床現場において、ＫＲＡＳ上流経路の活性化又はＧＴＰアーゼ活性の不活性化によりＫＲＡＳタンパク質（ＧＴＰ）の活性型が増加する傾向にあるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌患者に対して十分な効果を発揮できない可能性がある。実際に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株では、ＥＧＦＲ活性化により、ＫＲＡＳ活性の阻害及びＡＲＳ－８５３の抗増殖効果が減弱することが報告されている（非特許文献２、非特許文献４）。
国際公開第２０１４／１５２５８８号 国際公開第２０１５／０５４５７２号
Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３（１１）、８２８－５１，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．６（３）、３１６－２９，２０１６ Ｃｅｌｌ．１７２（３）、５７８－８９，２０１８ Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７３）、６０４－８，２０１６
ＫＲＡＳタンパク質への特異的なＫＲＡＳ上流入力又はＧＡＰ機能の異常は、癌型又は患者特異的である可能性が高い。したがって、ＡＲＳ－８５３及びＡＲＳ－１６２０等のＧＤＰ形態のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異阻害剤による適当な治療は、ＫＲＡＳ経路の上流又は下流の腫瘍特異的シグナル伝達の脆弱性の正確な理解を必要とし得る。そのため、ＧＤＰ形態のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の阻害剤は、有効な患者集団を選択する必要があり、ＫＲＡＳの上流／下流シグナル伝達の脆弱性に基づいて薬物併用の戦略を選択する必要がある可能性が高い。一方、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の活性型に対する阻害剤は、単剤であっても、ＫＲＡＳ上流の状態からの影響はほとんどなく、より広いＧ１２Ｃ陽性患者に対する治療機会を有すると予想される。
したがって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の活性形態の変異体システインに結合する新規化合物又はその塩、及びそれを含む医薬組成物が必要とされている。
本発明は、以下の発明に関する。
（１）ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃと共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分して含む抗腫瘍剤。
（２）前記化合物が、式：
Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
（式中、
Ａは、Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分であり、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｌ２はリンカーであり、
Ｇは、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのシステイン１２と共有結合を形成することができる求電子性化学部分であり、
Ｊは、ＧＴＰと相互作用することができる化学的部分である）を有する、（１）に記載の抗腫瘍剤。
（３）前記抗腫瘍剤が、式：
Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
（式中、Ｇは下記式で表される：
Figure 2023515235000001
 ）を有する化合物を有する、（１）又は（２）に記載の抗腫瘍剤。
（４）式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊにおいて、Ｌ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を有するＤで表され、Ｌ２が－ＮＲ１－を有するＥで表され、ＪがＮＲ２Ｒ３で表され、前記化合物が式（ｉ）：
Figure 2023515235000002
 （式中、Ａは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、前記単環は、非置換であるか、若しくは前記アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換又は非置換の縮合環であり、
Ｅは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員の飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ２及びＲ３は独立して表され、Ｒ２は水素であるか、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表す）で表される、（１）～（３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（５）前記化合物が、式（ｉｉ）：
Figure 2023515235000003
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（ｉ）で定義されるとおりであり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
ｍは０～４の整数である）で表される、（４）に記載の抗腫瘍剤。
（６）前記化合物が、式（ｉｉｉ）：
Figure 2023515235000004
 （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、前記縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表してもよく、
ｎは０～５の整数であり、
ｐは、０、１、又は２である）で表される、（５）に記載の抗腫瘍剤。
（７）前記化合物が、式（ｉｖ）：
Figure 2023515235000005
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは、式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、式（ｉｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、前記縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和環であり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す）で表される（６）に記載の抗腫瘍剤。
（８）環Ａ’がＡ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、Ａ１及びＡ５がＣ、ＣＨ又はＣＨ２である、（７）に記載の抗腫瘍剤。
（９）Ｒ１が水素である、（８）記載の抗腫瘍剤。
（１０）Ｒ２及びＲ３が独立して表され、Ｒ３が水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、（９）に記載の抗腫瘍剤。
（１１）環ＤにおけるＤ６がＣである、（１０）に記載の抗腫瘍剤。
（１２）Ｄ３、Ｄ４及びＤ５がＣである、（１１）に記載の抗腫瘍剤。
（１３）前記化合物が式（ｖ）：
Figure 2023515235000006
 （式中、Ｒ２及びＲ３は式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは式（ｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、ｑ及びｒは式（ｉｖ）で定義されるとおりであり、
環Ａ’は、Ａ３及びＡ４を含む縮合環を環Ａと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであってもよい）で表される、（７）に記載の抗腫瘍剤。
（１４）Ａ２がＣである、（６）～（１３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１５）Ｒ２が、非置換若しくはＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換若しくはＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、又は非置換若しくはＲａで置換された４～１０員飽和複素環基である（４）～（１４）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１６）Ｒ３が水素である（１）～（１５）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１７）Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、（５）～（１６）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１８）Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ１０アルコキシである、（６）～（１７）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１９）Ｒ６の数が２以上である場合、２つのＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
各Ｒ６は、独立して置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよい、（６）～（１８）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２０）前記化合物が、式（ｖｉ）：
Figure 2023515235000007
 （式中、Ｒ２は式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは式（ｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ８、ｑ及びｒは式（ｉｖ）で定義されるとおりであり、Ｒ６及びＡ’は式（ｖ）で定義されるとおりであり、
Ｄは、環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む縮合環を環Ｄと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシである）で表される、（１３）に記載の抗腫瘍剤。
（２１）Ｒ７がハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである、（２０）に記載の抗腫瘍剤。
（２２）式（ｉ）：
Figure 2023515235000008
 （式中、Ａは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、前記単環は、非置換であるか、若しくは前記アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換又は非置換の縮合環であり、
Ｅは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員の飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ２及びＲ３は独立して表され、Ｒ２は水素であるか、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表す）で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（２３）前記化合物が、式（ｉｉ）：
Figure 2023515235000009
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（ｉ）で定義されるとおりであり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
ｍは０～４の整数である）で表される（２２）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（２４）前記化合物が、式（ｉｉｉ）：
Figure 2023515235000010
 （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、前記縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表してもよく、
ｎは０～５の整数であり、
ｐは、０、１、又は２である）で表される、（２４）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（２５）前記化合物が、式（ｉｖ）：
Figure 2023515235000011
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは、式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、式（ｉｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、前記縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和環であり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す）で表される、（２４）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（２６）環Ａ’がＡ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、Ａ１及びＡ５がＣ、ＣＨ又はＣＨ２である、（２５）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（２７）Ｒ１が水素である、（２６）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（２８）Ｒ２及びＲ３が独立して表され、Ｒ３が水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、（２７）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（２９）環ＤのＤ６がＣである、（２８）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３０）Ｄ３、Ｄ４及びＤ５がＣである、（２９）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３１）前記化合物が式（ｖ）：
Figure 2023515235000012
 （式中、Ｒ２及びＲ３は式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは式（ｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、ｑ及びｒは式（ｉｖ）で定義されるとおりであり、
環Ａ’は、Ａ３及びＡ４を含む縮合環を環Ａと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであってもよい）で表される、（２５）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（３２）Ａ２がＣである、（２４）～（３１）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３３）Ｒ２が、非置換であるか又はＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換であるか又はＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、非置換であるか又はＲａで置換された４～１０員飽和複素環基である、（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（３４）Ｒ３が水素である、（２８）～（３３）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３５）Ｒ４がハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、（２３）～（３４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３６）Ｒ５がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ１０アルコキシである、（２４）～（３５）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３７）Ｒ６の数が２以上である場合、２つのＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
各Ｒ６は、独立して置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよい、（２４）～（３６）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（３８）前記化合物が、式（ｖｉ）：
Figure 2023515235000013
 （式中、Ｒ２は式（ｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは式（ｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは式（ｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ８、ｑ及びｒは式（ｉｖ）で定義されるとおりであり、Ｒ６及びＡ’は式（ｖ）で定義されるとおりであり、
Ｄは、環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む縮合環を環Ｄと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシである）で表される、（３１）に記載の化合物若しくはその塩、又はその薬学的に許容され得る塩。
（３９）Ｒ７がハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである、（３８）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（４０）（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬。
（４１）（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
（４２）（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。
（４３）（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、経口投与用の抗腫瘍剤。
（４４）医薬組成物を製造するための、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（４５）抗腫瘍剤を製造するための、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（４６）経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（４７）医薬として使用するための、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（４８）腫瘍の治療に使用される、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（４９）経口投与による腫瘍の治療に使用される、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（５０）治療有効量の（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
（５１）薬学的有効量の１つ以上の他の抗腫瘍薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される、（１）に記載の抗腫瘍剤。
（５２）前記腫瘍が癌である、（１）に記載の抗腫瘍剤。
（５３）前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、白血病、神経腫、黒色腫及びリンパ腫からなる群から選択される１つ以上である、（５２）に記載の抗腫瘍剤。
（５４）前記扁平上皮癌が、子宮頸部、足根、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭又は食道の癌である、（５３）に記載の抗腫瘍剤。
（５５）前記腺癌が、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸部、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳房又は卵巣の癌である、（５３）に記載の抗腫瘍剤。
（５６）前記腫瘍が、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌又は白血病である、（５１）に記載の方法。
（５７）（２２）～（３９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む、抗腫瘍剤。
（５８）１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、（２２）～（３９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。
（５９）抗腫瘍剤を製造するための、（２２）～（３９）のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
（６０）１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤の製造のための、（２２）～（３９）のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
（６１）腫瘍の治療に使用される、（２２）～（３９）のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせ。
（６２）１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、腫瘍の治療に使用される、（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（６３）治療有効量の（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び１つ以上の他の抗腫瘍剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
（６４）腫瘍を治療する方法であって、治療有効量の（２２）～（３９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
（６５）抗腫瘍剤の製造のための、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（６６）腫瘍の治療に使用されるＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（６７）ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する治療有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
（６８）前記抗腫瘍剤が、式：
Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
（式中、Ｇは下記式で表される：
Figure 2023515235000014
 ）を有する化合物を有する、（１）又は（２）に記載の抗腫瘍剤。
（６９）式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊにおいて、Ｌ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を有するＤで表され、Ｌ２が－ＮＲ１－を有するＥで表され、Ｊが－ＣＨＲ２’－ＮＲ２Ｒ３で表され、前記化合物が式（ｖｉｉ）：
Figure 2023515235000015
 （式中、Ａは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、前記単環は、非置換であるか、若しくは前記アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換又は非置換の縮合環であり、
Ｅは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員の飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は独立して表され、Ｒ２は水素であるか、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ２’は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表す）で表される、（１）、（２）又は（６８）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（７０）前記化合物が、式（ｖｉｉｉ）：
Figure 2023515235000016
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、（６９）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
ｍは０～４の整数である）で表される、（６９）に記載の抗腫瘍剤。
（７１）前記化合物が、式（ｉｘ）：
Figure 2023515235000017
 （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は（６９）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは（７０）の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、前記縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表してもよく；
ｎは０～５の整数であり、
ｐは、０、１、又は２である）で表される、（７０）に記載の抗腫瘍剤。
（７２）前記化合物が、式（ｘ）：
Figure 2023515235000018
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、（６９）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは、（７０）の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、（７１）の式（ｉｘ）で定義されるとおりであり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、前記縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和環であり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す）で表される、（７１）に記載の抗腫瘍剤。
（７３）環Ａ’がＡ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、Ａ１及びＡ５がＣ、ＣＨ又はＣＨ２である、（７２）に記載の抗腫瘍剤。
（７４）Ｒ１が水素である、（７３）記載の抗腫瘍剤。
（７５）Ｒ２及びＲ３が独立して表され、Ｒ３が水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、（７４）に記載の抗腫瘍剤。
（７６）環ＤにおけるＤ６がＣである、（７５）に記載の抗腫瘍剤。
（７７）Ｄ３、Ｄ４及びＤ５がＣである、（７６）に記載の抗腫瘍剤。
（７８）前記化合物が、式（ｘｉ）：
Figure 2023515235000019
 （式中、Ｒ２及びＲ２’は、（６９）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは、（７０）の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは（７１）の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、ｑ及びｒは（７２）の式（ｘ）に定義されるとおりであり、
環Ａ’は、Ａ３及びＡ４を含む縮合環を環Ａと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであってもよい）で表される、（７２）～（７７）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（７９）Ａ２がＣである、（７１）～（７８）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８０）Ｒ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～６員飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ２及びＲ２’が独立して表され、Ｒ２は、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、又は非置換であるか若しくはＲａで置換された４～１０員飽和複素環基である、（７５）～（７９）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８１）Ｒ３が水素である（７５）～（８０）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８２）Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、（７０）～（８１）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８３）Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ１０アルコキシである、（７１）～（８２）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８４）Ｒ６の数が２以上である場合、２つのＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
各Ｒ６は、独立して置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよい、（７１）～（８３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８５）前記化合物が、式（ｘｉｉ）：
Figure 2023515235000020
 （式中、Ｒ２及びＲ２’は（８０）に定義されるとおりであり、Ｅ及びｍは（７０）の式（ｖｉｉｉ）に定義されるとおりであり、Ａ、ｎ及びｐは（７１）の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、Ｒ８、ｑ及びｒは（７２）の式（ｘ）に定義されるとおりであり、Ａ’は（７８）の式（ｘｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ４は（８２）に定義されるとおりであり、Ｒ５は（８３）に定義されるとおりであり、Ｒ６は（８４）に定義されるとおりであり、
Ｄは、環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む縮合環を環Ｄと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシである）で表される、（７８）～（８４）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（８６）Ｒ７がハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである、（８５）に記載の抗腫瘍剤。
（８７）式（ｖｉｉ）：
Figure 2023515235000021
 （式中、Ａは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、前記単環は、非置換であるか、若しくは前記アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換又は非置換の縮合環であり、
Ｅは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり、
Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員の飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は独立して表され、Ｒ２は水素であるか、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ２’は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表す）で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（８８）前記化合物が、式（ｖｉｉｉ）：
Figure 2023515235000022
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、（８７）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
ｍは０～４の整数である）で表される（８７）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（８９）前記化合物が、式（ｉｘ）：
Figure 2023515235000023
 （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は（８７）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは（８８）の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、前記縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表してもよく、
ｎは０～５の整数であり、
ｐは、０、１、又は２である）で表される、（８８）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９０）前記化合物が、式（ｘ）：
Figure 2023515235000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、（８７）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは、（８８）の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、（８９）の式（ｉｘ）で定義されるとおりであり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、前記縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和環であり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す）で表される、（８９）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（９１）環Ａ’がＡ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、Ａ１及びＡ５がＣ、ＣＨ又はＣＨ２である、（９０）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９２）Ｒ１が水素である、（９１）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９３）Ｒ２及びＲ３が独立して表され、Ｒ３が水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、（９２）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９４）環ＤのＤ６がＣである、（９３）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９５）Ｄ３、Ｄ４及びＤ５がＣである、（９４）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９６）前記化合物が、式（ｘｉ）：
Figure 2023515235000025
 （式中、Ｒ２及びＲ２’は、（８７）の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｅ、Ｒ４及びｍは、（８８）の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは（８９）の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、ｑ及びｒは（９０）の式（ｘ）に定義されるとおりであり、
環Ａ’は、Ａ３及びＡ４を含む縮合環を環Ａと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであってもよい）で表される、（９０）～（９５）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（９７）Ａ２がＣである、（８９）～（９６）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（９８）Ｒ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～６員飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ２及びＲ２’が独立して表され、Ｒ２は、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、非置換であるか若しくはＲａで置換された４～１０員飽和複素環基である、（９３）～（９７）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（９９）Ｒ３が水素である、（９３）～（９８）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１００）Ｒ４がハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、（８８）～（９９）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１０１）Ｒ５がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ１０アルコキシである、（８９）～（１００）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１０２）Ｒ６の数が２以上である場合、２つのＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
各Ｒ６は、独立して置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよい、（８９）～（１０１）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（１０３）前記化合物が、式（ｘｉｉ）：
Figure 2023515235000026
 （式中、Ｒ２及びＲ２’は（９８）に定義されるとおりであり、Ｅ及びｍは（８８）の式（ｖｉｉｉ）に定義されるとおりであり、Ａ、ｎ及びｐは（８９）の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、Ｒ８、ｑ及びｒは（９０）の式（ｘ）に定義されるとおりであり、Ａ’は（９６）の式（ｘｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ４は（１００）に定義されるとおりであり、Ｒ５は（１０１）に定義されるとおりであり、Ｒ６は（１０２）に定義されるとおりであり、
Ｄは、環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む縮合環を環Ｄと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシである）で表される、（９６）～（１０２）のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその薬学的に許容され得る塩。
（１０４）Ｒ７がハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである、（１０３）に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
（１０５）（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬。
（１０６）（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
（１０７）（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。
（１０８）（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、経口投与用の抗腫瘍剤。
（１０９）医薬組成物を製造するための、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（１１０）抗腫瘍剤を製造するための、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（１１１）経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
（１１２）医薬として使用するための、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１１３）腫瘍の治療に使用される、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１１４）経口投与による腫瘍の治療に使用される、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１１５）治療有効量の（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
（１１６）（８７）～（１０４）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む、抗腫瘍剤。
（１１７）１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、（８７）～（１０４）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。
（１１８）抗腫瘍剤を製造するための、（８７）～（１０４）のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
（１１９）１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤の製造のための、（８７）～（１０４）のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
（１２０）腫瘍の治療に使用される、（８７）～（１０４）のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせ。
（１２１）１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、腫瘍の治療に使用される、（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１２２）治療有効量の（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び１つ以上の他の抗腫瘍剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
（１２３）腫瘍を治療する方法であって、治療有効量の（８７）～（１０４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
本発明の一実施形態による化合物又はその塩は、ＫＲＡＳの活性形態の変異体システイン（Ｇ１２Ｃ）に結合する。本発明の好ましい実施形態による化合物又はその塩は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異陽性癌細胞におけるＫＲＡＳ機能を損なうことにより、抗腫瘍作用を示し、抗癌剤として使用することができる。
実施例１９の化合物の結合部位の２Ｄ相互作用図を示す。残基は、それらの３文字アミノ酸コードで注釈する。図１は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ、バージョン２０１９．０１０１）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ；Ｃ．Ｃ．Ｇ．，Ｉ．，１２５５ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔ．，Ｓｕｉｔｅ １６００，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ，Ｈ３Ｂ ３Ｘ３．）内のリガンド相互作用ツールによって作成した。 図２は、実施例１９の化学的部分ＧとＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃのシステイン１２との間の共有結合、及び実施例１９の化学的部分ＪとＧｐｐｃｐのγ－リン酸基との間の水素結合（黒い破線で示す）に焦点を合わせた、実施例１９及びＧｐｐｃｐ結合Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃの共結晶構造を示す。図２を、分子可視化システムＰｙＭＯＬ（バージョン２．２．０）（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ）で作成した。
上記式（ｉ）で表される化合物は、新規な化合物であり、上記のいずれの文献にも教示も開示もされていない。
本明細書において、「置換基」としては、特に限定しない限り、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、不飽和炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル－アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル－アルキルチオ、アルコキシアルキル、モノ－又はジアルキルアミノ、シクロアルキル－アルキルアミノ、芳香族炭化水素、アシル、アルキルカルボニル、アシルオキシ、アリールカルボニル、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、飽和、部分飽和又は不飽和の複素環基、芳香族炭化水素等が挙げられる。特に明記しない限り、上に列挙した置換基が存在する場合、それらの数は、典型的には１、２又は３個、好ましくは１又は２個、最も好ましくは１個である。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」の具体例としては、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素が挙げられ、塩素、フッ素、臭素が好ましく、塩素及びフッ素がより好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル及びヘキシル等のＣ１～Ｃ１０アルキルが挙げられる。「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合（例えば、１～２個の二重結合、好ましくは１つの二重結合）を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素基を指す。例としては、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、イソプロペニル、１－、２－又は３－ブテニル、２－、３－又は４－ペンテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル及び５－ヘキセニル等のＣ２～Ｃ６アルケニルが挙げられ、ビニル、アリル、１－プロペニル及び２－メチル－２－プロペニルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合（例えば、１つ又は２つの三重結合、好ましくは１つの三重結合）を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素を指す。例としては、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、例えば、エチニル、１－又は２－プロピニル、１－、２－又は３－ブチニル、及び１－メチル－２－プロピニルが挙げられ、エチニル及び２－プロピニルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン原子（好ましくは１～１０個、より好ましくは１～３個のハロゲン原子を有する）を有する上記のアルキルを指す。例としては、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロエチル、モノフルオロ－ｎ－プロピル、１，１，１－トリフルオロ－ｎ－プロピル、パーフルオロ－ｎ－プロピル及びパーフルオロイソプロピルが挙げられ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル及び１，１，１－トリフルオロエチルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基（好ましくは１～１０個、より好ましくは１～２個のヒドロキシ基を有する）を有する上記のアルキルを指す。例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシブチル及び１，２－ジヒドロキシイソプロピル等のＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルが挙げられ、２－ヒドロキシブチル及び２－ジヒドロキシイソプロピルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、二環式、三環式、架橋及びスピロ環式炭化水素を含む、単環式又は多環式飽和炭化水素を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロデシル、［２．２．０］ビシクロヘキシル、［２．２．１］ビシクロヘプタニル、［３．１．１］ビシクロヘプタニル及び［３．２．１］ビシクロオクタニル等のＣ３～Ｃ１０シクロアルキルが挙げられ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、［２．２．０］ビシクロヘキシル、［２．２．１］ビシクロヘプタニル、［３．１．１］ビシクロヘプタニル及び［３．２．１］ビシクロオクタニルが好ましく、シクロブチル及びシクロペンチルが特に好ましい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（例えば、１～２個の炭素－炭素二重結合、好ましくは１個の炭素－炭素二重結合）を含む単環式又は多環式不飽和炭化水素を指す。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロデセニル等のＣ４～Ｃ１０シクロアルケニルが挙げられ、シクロプロペニル、シクロブテニル及びシクロペンテニルが好ましく、シクロブテニル及びシクロペンテニルが特に好ましい。
本明細書で使用される場合、「不飽和炭化水素」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は三重結合を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素を指す。例としては、ビニル、アリル、メチルビニル、１－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル及び２－プロピニル等のＣ２～Ｃ１０不飽和炭化水素が挙げられ、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は三重結合を含むＣ２～Ｃ４直鎖又は分枝炭化水素が好ましく、ビニル、アリル及び１－プロペニルがより好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、上記のアルキルを有するオキシを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びヘキシルオキシ等のＣ１～Ｃ１０アルコキシが挙げられ、メトキシ、エトキシ及びｎ－プロポキシが好ましく、メトキシ及びエトキシがより好ましい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する（好ましくは１～１３個、より好ましくは１～３個のハロゲン原子を有する）上記のアルコキシを指す。例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロエトキシ、１，１，１－トリフルオロエトキシ、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ、ペルフルオロ－ｎ－プロポキシ、及びペルフルオロ－イソプロポキシ等のＣ１～Ｃ１０ハロアルコキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルコキシ」は、上記のシクロアルキルを有するオキシを指す。例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシ等のＣ３～Ｃ１０シクロアルコキシが挙げられ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが好ましい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル－アルコキシ」は、上記の少なくとも１つのシクロアルキル基を有する上記のアルコキシを指す。例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、及びシクロヘプチルメトキシ等のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシが挙げられ、シクロヘキシルメトキシが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」は、上記芳香族炭化水素で置換された上記アルキルを指す。例としては、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル及びナフチルエチルが挙げられ、ベンジルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アラルキルオキシ」は、上記のアラルキルを有するオキシを指す。例としては、Ｃ７～Ｃ２０アラルキルオキシ、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ及びフルオレニルメチルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、上記のアルキルを有するチオキシを指す。例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ及びヘキシルチオ等のＣ１～Ｃ１０アルキルチオが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル－アルキルチオ」は、上記の少なくとも１つのシクロアルキル基を有する上記のアルキルチオを指す。例としては、シクロプロピルメチルチオ、シクロブチルメチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、シクロヘキシルメチルチオ及びシクロヘプチルメチルチオ等のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、上記の少なくとも１つのアルコキシ基を有する上記のアルキルを指す。例としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル及びメトキシプロピル等のＣ１～Ｃ１０アルコキシ－Ｃ１～Ｃ１０アルキルが挙げられ、メトキシメチルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」は、上記の１つ又は２つのアルキル基を有するアミノを指す。具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びエチルメチルアミノ等のＣ１～Ｃ１０アルキルアミノが挙げられ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが好ましい。
本明細書で使用される場合、「モノアルキルアミノ」は、上記の１つのアルキル基を有するアミノを指す。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ及びヘキシルアミノ等のＣ１～Ｃ１０モノアルキルアミノが挙げられ、メチルアミノ及びエチルアミノが好ましい。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」は、上記の２つのアルキル基を有するアミノを指す。例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ及びメチルイソプロピルアミノ等の、それぞれ１～１０個の炭素原子を有する２個のアルキルを有するＣ１～Ｃ１０ジアルキルアミノが挙げられ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが好ましい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル－アルキルアミノ」は、シクロアルキルがアルキルアミノのアルキル部分に結合している上記のシクロアルキルを有する上記のアルキルアミノを指す。例としては、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ及びシクロヘキシルジメチルアミノ等のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノが挙げられ、シクロヘキシルジメチルアミノが好ましい。
本明細書において、「芳香族炭化水素」とは、炭素及び水素を含む不飽和結合含有環置換基である単環式又は多環式の芳香族炭化水素であって、環状π電子系において４ｅ＋２個（ｅは１以上の整数）の電子を含む単環式又は多環式の芳香族炭化水素指す。例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられ、フェニルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニル」は、上記のアルキルを有するカルボニルを指す。例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、及びヘキシルカルボニル等のＣ１～Ｃ１０アルキルカルボニルが挙げられ、メチルカルボニルが好ましい。また、本発明では、Ｃ１～Ｃ１０アルキルカルボニルとは、（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）カルボニルを指す。
本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」は、上記のカルボニルオキシを有するアシルを指す。例としては、アルキルカルボニルオキシ又はアリールカルボニルオキシ等のＣ１～Ｃ１０アシルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールカルボニル」は、上記の芳香族炭化水素を有するカルボニルを指す。例としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル、及びフェナントリルカルボニル等の（Ｃ６～Ｃ２０アリール）カルボニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、上記のアルコキシを有するカルボニルを指す。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニル等の（Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）カルボニルが挙げられ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルオキシ」は、上記のアルキルカルボニルを有するオキシを指す。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ－プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ－ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等の（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）カルボニルオキシが挙げられ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アリールカルボニルオキシ」は、上記のアリールカルボニルを有するオキシを指す。例としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシ等の（Ｃ６～Ｃ１３アリール）カルボニルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキルオキシカルボニル」は、上記のアラルキルオキシを有するカルボニルを指す。例としては、（Ｃ６～Ｃ２０アラルキル）オキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル及びフルオレニルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「飽和複素環基」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する）を含む単環式又は多環式飽和複素環基を指す。単環式又は多環式の飽和複素環基としては、単環式、二環式、三環式、架橋及びスピロ環式の飽和複素環基が挙げられる。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルが好ましく、アゼチジニル、ピロリジニルがより好ましい。
本明細書で使用される場合、「部分飽和複素環基」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を有する）を含む単環式又は多環式の部分飽和複素環基を指す。単環式又は多環式の部分飽和複素環基としては、単環式、二環式、三環式、架橋及びスピロ環式の部分飽和複素環基が挙げられる。例えば、インドリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１，３－ベンゾジオキソール等が挙げられ、インドリン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１，３－ベンゾジオキソールが好ましく、インドリン、１，３－ベンゾジオキソールがより好ましい。
本明細書で使用される場合、「不飽和複素環基」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む）を含む単環式又は多環式の完全不飽和複素環基を指す。単環式又は多環式の不飽和複素環基としては、単環式、二環式、三環式、架橋及びスピロ環式の不飽和複素環基が挙げられる。例としては、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルが挙げられ、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、及びフラニルが好ましく、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドリル、及びインドリジニルがより好ましく、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニルが最も好ましい。
本明細書で使用される場合、基の説明で使用される「ＣＡ－ＣＢ」という用語は、基がＡ～Ｂ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを指し、「Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ」は、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素が結合しているオキシを指す。また、「Ａ～Ｂ員」とは、環を構成する原子の数（環員の数）がＡ～Ｂであることを示す。より具体的には、「４～１０員飽和複素環基」とは、４～１０個の環員を含む飽和複素環基を示す。
本明細書で使用される場合、Ｃという用語は炭素を意味し、Ｎは窒素を意味し、Ｓは硫黄を意味し、Ｏは酸素を意味する。
本明細書で使用される場合、式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊにおける「リンカー」という用語は、二価リンカーを指す。リンカーとしては、例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ１－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１－、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン（好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキニレン、置換若しくは非置換の単環又は置換若しくは非置換の縮合環、及びこれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは、リンカーは、－Ｃ（＝Ｏ）－との置換若しくは非置換の単環又は置換若しくは非置換の縮合環の組み合わせ、－ＮＲ１－との置換若しくは非置換の単環又は置換若しくは非置換の縮合環の組み合わせから選択される。
本明細書で使用される場合、「単環」という用語は、単一の環構造を有する置換又は非置換の環を指し、置換又は非置換の単環を指し得る。一実施形態では、単環の例としては、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基、置換若しくは非置換４～１０員部分飽和複素環基、又は置換若しくは非置換４～１０員不飽和複素環基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「縮合環」という用語は、２つ以上の環で形成された置換又は非置換基を指し、２つ以上の環は２つ以上の原子を共有する。一実施形態では、縮合環の例としては、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０炭化水素環、置換若しくは非置換Ｃ７～Ｃ１０芳香族炭化水素環、置換若しくは非置換７～１０員飽和複素環、置換若しくは非置換７～１０員部分飽和複素環、及び置換若しくは非置換７～１０員不飽和複素環から選択される２つ以上の環によって形成される縮合環が挙げられる。
一実施形態では、本発明の抗腫瘍剤は、有効成分としてＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含み、該化合物は、下記式：
Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
（式中、
Ａは、Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分であり、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｌ２はリンカーであり、
Ｊは、ＧＴＰと相互作用することができる化学的部分であり、Ｇは、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのシステイン１２と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である）を有する。
好ましい実施形態では、Ｇは下記式によって表される：
Figure 2023515235000027
別の好ましい実施形態では、Ｇは下記式によって表される：
Figure 2023515235000028
一実施形態では、本発明の抗腫瘍剤は、有効成分としてＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含み、該化合物は、下記式：
Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
（式中、
Ａは、Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分であり、
Ｌ１はリンカーであり、
Ｌ２はリンカーであり、
Ｇ－Ｊは下記式で表される。
Figure 2023515235000029
 ）を有する。
別の好ましい実施形態では、Ｇ－Ｊは下記式によって表される：
Figure 2023515235000030
本明細書で使用される場合、記号「
Figure 2023515235000031
 」
は、分子又は化学式の残部に対する化学的部分の結合点を指す。
本明細書で使用される場合、部分Ａの「Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分」という用語は、Ｋ－ＲａｓのＳｗｉｔｃｈ２（残基６０～７６）とα３－Ｈｅｌｉｘ（残基８６～１０３）との間の領域と相互作用することができる化学的部分を指す。一実施形態では、部分Ａは、水素結合、ファンデルワールス力、共有結合、イオン結合又は疎水性相互作用を介して領域と相互作用する。本明細書で使用される場合、「Ｓｗｉｔｃｈ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域」は、メチオニン－６７、アルギニン－６８、アスパラギン酸－６９、アスパラギン酸－７０、グルタミン－７１、メチオニン－７２、アルギニン－７３、トレオニン－７５、ヒスチジン－９５、チロシン－９６、グルタミン－９９、イソロイシン－１００、リジン－１０１、アルギニン－１０２及びバリン－１０３から選択される１つ以上のアミノ酸によって形成される領域、好ましくはアルギニン－６８、アスパラギン酸－６９、メチオニン－７２、グルタミン－９９、イソロイシン－１００及びバリン－１０３から選択される１つ以上のアミノ酸によって形成される領域を意味する。一実施形態では、Ｋ－Ｒａｓタンパク質は、例えば、配列番号１及び２のうちの１つと少なくとも５０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％同一のアミノ酸配列を含み得る。
一実施形態では、本発明の化合物の部分Ａにおける「Ｓｗｉｔｃｈ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分」という用語は、本発明の化合物とＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃとの共結晶のＸ線構造解析を行い、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣのＳｗｉｔｃｈ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域に存在する少なくとも１つのアミノ酸部分と相互作用する部分を同定することによって決定することができる。そのようなＸ線構造解析は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ内のリガンド相互作用ツールを使用して行うことができる。一実施形態では、化合物と相互作用する少なくとも１つのアミノ酸部分は、メチオニン－６７、アルギニン－６８、アスパラギン酸－６９、アスパラギン酸－７０、グルタミン－７１、メチオニン－７２、アルギニン－７３、トレオニン－７５、ヒスチジン－９５、チロシン－９６、グルタミン－９９、イソロイシン－１００、リジン－１０１、アルギニン－１０２及びバリン－１０３から選択され、好ましくはアルギニン－６８、アスパラギン酸－６９、メチオニン－７２、グルタミン－９９、イソロイシン－１００及びバリン－１０３から選択される。一実施形態では、Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分は、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり得る。
本明細書中で使用される場合、部分Ｇにおける「ＧＴＰ結合型Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃと共有結合を形成することができる求電子性化学部分」という用語は、ＧＴＰ結合型Ｋ－Ｒａｓの１２番目のアミノ酸（システイン－１２残基）における変異と求電子的に反応して共有結合を形成することができる化学的部分を表す。
本明細書で使用される場合、部分Ｊの「ＧＴＰと相互作用することができる化学的部分」という用語は、Ｋ－ｒａｓに結合したＧＴＰと相互作用することができる化学的部分を表す。一実施形態では、化学的部分は、ＧＴＰの末端に配置されたγ－リン酸と相互作用し、好ましくは水素結合、共有結合又はイオン結合を介してγ－リン酸と相互作用する。好ましい実施形態では、部分Ｊは－ＮＲ２Ｒ３であり、－ＣＨ２－又は－ＣＨＲ２’－を介して部分Ｇに直接結合してもよく、又は部分Ｇに結合してもよく、より好ましい実施形態では、部分Ｊは－ＣＨＲ２’－ＮＲ２Ｒ３である。
一実施形態では、式（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つで表される化合物において、Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルを表す。
一実施形態では、Ｒ１で表される「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ２アルキルであり得、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ１は、好ましくは、水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ１は、より好ましくは水素又はメチルである。
Ｒ１は最も好ましくは水素である。
一実施形態では、本発明の式（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか１つで表される化合物において、Ｒ２及びＲ３は互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環を形成してもよく、Ｒ２’は、水素又は非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ２及びＲ３で形成される「非置換又はＲａで独立して表される１～３個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環」における「４～１０員飽和複素環基」は、好ましくは非置換又は１～２個の置換基で置換された４～８員、５～８員、５～７員又は５～６員飽和複素環であり、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルである。
Ｒ２及びＲ３で形成される「非置換又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環」における「Ｒａで置換された」とは、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換の４～１０員飽和複素環基、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＣ１－Ｃ６アルキル、最も好ましくはヒドロキシによる置換を意味する。
Ｒ２及びＲ３で形成される「非置換であるか又はＲａで独立して表される１～２個の置換基で置換されている４～１０員飽和複素環」は、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
Ｒ２及びＲ２’で形成される「非置換又はＲａで独立して表される１～３個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環」における「４～１０員飽和複素環基」は、好ましくは非置換又は１～２個の置換基で置換された４～８員、５～８員、５～７員又は５～６員飽和複素環であり、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルである。
Ｒ２及びＲ２’で形成される「非置換又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環」における「Ｒａで置換された」とは、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換の４～１０員飽和複素環基、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキル、最も好ましくはヒドロキシによる置換を意味する。
Ｒ２及びＲ２’で形成される「非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されている４～１０員飽和複素環」は、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は独立して表されてもよく、本発明の式（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つで表される化合物において、
Ｒ２は水素であるか、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、Ｒ２’は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ２で表される「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ２アルキルであってもよく、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル又はｎ－ペンチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル又はｎ－ペンチル（Ｃ３～Ｃ６アルキル）である。
Ｒ２で表される「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」が置換されていてもよい「Ｒａ」としては、例えば、上記置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル又は４～１０員飽和複素環基であり、より好ましくはヒドロキシである。
Ｒ２で表される「非置換であるか又はＲａで独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、１，２－ジヒドロキシイソプロピル、２－ヒドロキシプロピルであり、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、更により好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくはｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ２で表される「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６アルケニル、Ｃ４～Ｃ６アルケニル、Ｃ５～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ５アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル又はＣ２～Ｃ３アルケニルであり得、好ましくはビニル、１－プロペニル、アリル又はイソプロペニルであり、より好ましくはビニル又はイソプロペニルである。
Ｒ２で表される「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」を置換し得る「Ｒａ」は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はヒドロキシであり、より好ましくは塩素、フッ素又はメチルであり、より好ましくはフッ素である。
Ｒ２で表される「非置換であるか又はＲａで独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ２～Ｃ１０アルケニル」としては、好ましくはハロゲンを含んでいてもよいＣ２～Ｃ６アルケニルであり、より好ましくはビニル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルであり、より好ましくはビニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルである。
Ｒ２で表される「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６アルキニル、Ｃ４～Ｃ６アルキニル、Ｃ５～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ５アルキニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル又はＣ２～Ｃ３アルキニルであり得、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ２で表される「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」を置換し得る「Ｒａ」は、例えば、上記置換基であってもよく、好ましくはハロゲン又はヒドロキシであり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ２で表される「非置換であるか、又はＲａで独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル、１－クロロエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ２で表される「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ４～Ｃ６アルキニルであってもよく、好ましくは単環式又は二環式のＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ［３．１．０］ヘキサニルであり、より好ましくはシクロヘキシルである。
Ｒ２で表される「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」を置換し得る「Ｒａ」は、上記の置換基であってもよく、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノ、飽和複素環基であり、より好ましくはフッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、トリフルオロメチル、ジオキソランである。
Ｒ２によって表される「非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル」は、好ましくはヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノ、飽和複素環基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、好ましくはヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ３ジアルキルアミノ、飽和複素環基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－ヒドロキシシクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４－エトキシシクロヘキシル、４－ジエチルアミノシクロヘキシル、４－ジメチルアミノシクロヘキシル、４－ジフルオロメトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、ジフルオロ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８－メチル－１，４－ジオキサスピロ｛４，５｝デカン又は４－ジオキサスピロ｛４，５｝デカンデカン、より好ましくは４－ヒドロキシシクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４－エトキシシクロヘキシル、４－ジエチルアミノシクロヘキシルである。
Ｒ２で表される「非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されているＣ１～Ｃ１０アルコキシ」は、好ましくはメトキシ、エトキシである。
Ｒ２で表される「非置換又はＲａで独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香族炭化水素」は、好ましくはフェニルである。
Ｒ２で表される「４～１０員飽和複素環基」は、４～８員、５～８員、５～７員又は５～６員の飽和複素環基であってもよく、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の４～１０員飽和複素環基であり、より好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式の４～８員飽和複素環基であり、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、８－オキサビシクロ［３，２，１］オクタニル、８－メチル－１，４－ジオキサスピロ｛４，５｝デカンチアニルであり、より好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、２－エチルテトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロピラニルである。
Ｒ２で表される「４～１０員飽和複素環基」を置換し得る「Ｒａ」は、上記置換基であってもよく、又は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニルであり、より好ましくはフッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、トリフルオロメチル、ジオキソラン、メトキシカルボニル又はエチルカルボキシルであり、最も好ましくはメチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はイソプロピルアミノである。
Ｒ２で表される「非置換又はＲａで独立に表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環基」は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式４～８員飽和複素環基であり、より好ましくは、Ｎ－イソプロピル－４－ピペリジニル、Ｎ－メチルスルホニル－４－ピペリジニル、２－メチル－４－テトラヒドロピラニル、１－メチル－４－テトラヒドロピラニル、２，２－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、２，４－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、３，３－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、４－イソプロピル－４－ピペリジニル、２－エチルテトラヒドロピラニル、又はｔｅｒｔ－ブチルカルバマテトラヒドロピラニルであり、より好ましくはＮ－イソプロピル－４－ピペリジニル、１－メチル－４－テトラヒドロピラニル、２－エチルテトラヒドロピラニル、又は３，５－ジメチルテトラヒドロピラニルである。
Ｒ２で表される「非置換又はＲａで独立に表される１～２個の置換基で置換された４～１０員部分飽和複素環基」は、好ましくは、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１～５個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の４～１０員、４～８員、５～８員、５～７員又は５～６員部分飽和複素環基であり、より好ましくは窒素、酸素、硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員部分飽和複素環基であり、４Ｈ－ピラニル、インドリン、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１，３－ベンゾジオキソールである。
Ｒ２で表される「非置換又はＲａで独立に表される１～２個の置換基で置換された４～１０員不飽和複素環基」は、好ましくは窒素、酸素、硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の４～１０員、４～８員、５～８員、５～７員又は５～６員不飽和複素環基であり、より好ましくは窒素、酸素、硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式の５～７員不飽和複素環基であり、より好ましくはピリジル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルであり、より好ましくはピリジルである。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員の飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されている。
Ｒ２は、より好ましくは、Ｃ３～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、６～１０員の飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されている。
Ｒ２を置換し得るＲａは、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又は４～１０員飽和複素環基である。
Ｒ２を置換し得るＲａは、より好ましくはヒドロキシ、ジメチルアミノ、メトキシ、メチルスルホニルである。
非置換であるか又はＲａで置換されているＲ２は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－ヒドロキシシクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４－エトキシシクロヘキシル、４－ジエチルアミノシクロヘキシル、４－ジメチルアミノシクロヘキシル、４－ジフルオロメトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、ジフルオロ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、４－ジオキサスピロ［４．５］デカン、Ｎ－イソプロピル－４－ピペリジニル、Ｎ－メチルスルホニル－４－ピペリジニル、２－メチル－４－テトラヒドロピラニル、１－メチル－４－テトラヒドロピラニル、２，２－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、２，４－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、３，３－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、４－イソプロピル－４－ピペリジニル、２－エチルテトラヒドロピラニル、又はｔｅｒｔ－ブチルカルバメタテトラヒドロピラニル。
Ｒ２は、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロヘキシル、４－ヒドロキシシクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４－エトキシシクロヘキシル、４－ジエチルアミノシクロヘキシル、Ｎ－イソプロピル－４－ピペリジニル、１－メチル－４－テトラヒドロピラニル、２－エチルテトラヒドロピラニル又は３，５－ジメチルテトラヒドロピラニルである。
Ｒ２は、最も好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロヘキシル、４－ヒドロキシシクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４－ジエチルアミノシクロヘキシルである。
Ｒ２’における「非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル」の「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
Ｒ２’における「非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
Ｒ２’で表される「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」が置換されていてもよい「Ｒａ」としては、例えば、上記置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル又は４～１０員飽和複素環基であり、より好ましくはヒドロキシである。
Ｒ２’は、好ましくは水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ２’は、より好ましくは、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ２’は最も好ましくは水素である。
Ｒ３で表される「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
Ｒ３で表される「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」が置換されていてもよい「Ｒａ」としては、例えば、上記置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル又は４～１０員飽和複素環基であり、より好ましくはヒドロキシである。
Ｒ３は、より好ましくは、水素又はメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ３は、より好ましくは水素又はメチルである。
Ｒ３は最も好ましくは水素である。
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立して表されてもよく、本発明の式（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つによって表される化合物では、Ｒ２及びＲ２’は互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環を形成し、
Ｒ３は、水素又は非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ２及びＲ２’で形成される「非置換又はＲａで独立して表される１～３個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環」における「４～１０員飽和複素環基」は、好ましくは非置換又は１～２個の置換基で置換された４～８員、５～８員、５～７員又は５～６員飽和複素環であり、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルである。
Ｒ２及びＲ２’で形成される「非置換又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環」における「Ｒａで置換された」とは、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換の４～１０員飽和複素環基、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキル、最も好ましくはヒドロキシによる置換を意味する。
Ｒ２及びＲ２’で形成される「非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されている４～１０員飽和複素環」は、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
Ｒ３で表される「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
Ｒ３で表される「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」が置換されていてもよい「Ｒａ」としては、例えば、上記置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル又は４～１０員飽和複素環基であり、より好ましくはヒドロキシである。
Ｒ３は、より好ましくは、水素又はメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ３は、より好ましくは水素又はメチルである。
Ｒ３は最も好ましくは水素である。
一実施形態では、本発明の式（ｉｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つで表される化合物において、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０スルホニルを表す。
Ｒ４で表される「ハロゲン」は、好ましくは塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素であり、塩素、フッ素、及び臭素が好ましく、塩素及びフッ素がより好ましく、フッ素が最も好ましい。
Ｒ４で表される「置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル（Ｃ３～Ｃ６アルキル）であり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「置換基」は、例えば上述の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、より好ましくはフヒドロキシである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシイソプロピル、２－ヒドロキシプロピルであり、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、更に好ましくはメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルであり、最も好ましくはメチルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはビニル、１－プロペニル、アリル、又はイソプロペニルであり、より好ましくはビニル、又はイソプロペニルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」における「置換基」は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ又はヒドロキシであり、より好ましくは塩素又はフッ素であり、より好ましくはフッ素である。
Ｒ４で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはハロゲンを含んでいてもよいＣ２～Ｃ６アルケニルであり、より好ましくはビニル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルであり、より好ましくはビニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン又はヒドロキシであり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」における「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、より好ましくはシクロプロピルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル」は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシル」は、好ましくはメトキシ、エトキシ、１－フルオロメトキシである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル」は、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル」は、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルである。
Ｒ４で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル」は、好ましくはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルである。
Ｒ４は、好ましくはハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ４は、より好ましくはハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ４は、より好ましくはハロゲン又はシアノである。
Ｒ４は、最も好ましくはフッ素又はシアノである。
一実施形態では、本発明の式（ｉｉｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つで表される化合物において、Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表す。
Ｒ５で表される「ハロゲン」は、好ましくは塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素であり、塩素、フッ素、及び臭素が好ましく、塩素、フッ素がより好ましく、塩素が最も好ましい。
Ｒ５で表される「置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル（Ｃ３～Ｃ６アルキル）であり、更に好ましくはメチルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「置換基」は、例えば上述の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、より好ましくはフッ素である。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくはメチルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはビニル、１－プロペニル、アリル、又はイソプロペニルであり、より好ましくはビニル、又はイソプロペニルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」における「置換基」は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ又はヒドロキシであり、より好ましくは塩素又はフッ素であり、より好ましくはフッ素である。
Ｒ５で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはハロゲンを含んでいてもよいＣ２～Ｃ６アルケニルであり、より好ましくはビニル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルであり、より好ましくはビニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン又はヒドロキシであり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル」は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル又は１，１－ジフルオロエチルであり、より好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシル」は、好ましくはメトキシ、エトキシ、１－フルオロメトキシである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル」は、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル」は、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルである。
Ｒ５で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル」は、好ましくはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルである。
Ｒ５は、より好ましくは、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
Ｒ５は、より好ましくは、ハロゲン、非置換であるか若しくはフッ素で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、非置換であるか若しくはフッ素で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、又は非置換であるか若しくはフッ素で置換されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
Ｒ５は、より好ましくは、塩素、フッ素、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
Ｒ５は最も好ましくは塩素又はトリフルオロメチルである。
本発明の式（ｉｉｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つで表される化合物では、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、毒利悦して、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表す。
２個のＲ６で形成されていてもよい「Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環」は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロペンチルである。
２個のＲ６で形成されていてもよい「４～１０員飽和複素環」としては、好ましくは窒素を含む４～１０員環であり、より好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルであり、より好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニルである。
Ｒ６で表される「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が好ましく、塩素、フッ素、臭素が好ましく、塩素、フッ素がより好ましい。
Ｒ６で表される「置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル（Ｃ３～Ｃ６アルキル）であり、更に好ましくはメチル又はエチルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「置換基」は、例えば上述の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり、より好ましくはメトキシである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、１，２－ジヒドロキシイソプロピル、２－ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチルであり、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、更により好ましくはメチル、エチル、メトキシメチル又はエトキシメチルであり、最も好ましくはメチル又はメトキシメチルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはビニル、１－プロペニル、アリル、又はイソプロペニルであり、より好ましくはビニル、又はイソプロペニルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」における「置換基」は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ又はヒドロキシであり、より好ましくは塩素又はフッ素であり、より好ましくはフッ素である。
Ｒ６で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはハロゲンを含んでいてもよいＣ２～Ｃ６アルケニルであり、より好ましくはビニル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルであり、より好ましくはビニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン又はヒドロキシであり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、より好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシル」は、好ましくはメトキシ、エトキシ、１－フルオロメトキシである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル」は、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル」は、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルである。
Ｒ６で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル」は、好ましくはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルである。
Ｒ６は、より好ましくはハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、又は２個のＲ６が互いに結合してＣ３～Ｃ１０炭化水素環、４～１０員飽和複素環を形成してもよい。
Ｒ６は、より好ましくはハロゲン又はメチル、エチル、メトキシメチルであり、互いに結合してシクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルを形成してもよい。
Ｒ６は、最も好ましくはメチル、エチルであり、互いに結合してシクロペンチル、ピロリジニルを形成してもよい。
本発明の式（ｉｖ）～（ｖｉ）及び（ｘ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つで表される化合物では、Ｒ７は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表す。
Ｒ７で表される「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が好ましく、塩素、フッ素、臭素が好ましく、塩素、フッ素がより好ましい。
Ｒ７で表される「置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル（Ｃ３～Ｃ６アルキル）であり、更に好ましくはメチル、エチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」における「置換基」は、例えば上述の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、より好ましくはフヒドロキシである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、１，２－ジヒドロキシイソプロピル、２－ヒドロキシプロピルであり、より好ましくはＣ３～Ｃ６アルキルであり、更により好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくはメチルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはビニル、１－プロペニル、アリル、又はイソプロペニルであり、より好ましくはビニル、又はイソプロペニルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」における「置換基」は、例えば上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ又はヒドロキシであり、より好ましくは塩素又はフッ素であり、より好ましくはフッ素である。
Ｒ７で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル」は、好ましくはハロゲンを含んでいてもよいＣ２～Ｃ６アルケニルであり、より好ましくはビニル、１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルであり、より好ましくはビニル又は１－（トリフルオロメチル）ビニルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル」における置換基は、例えば、上記の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン又はヒドロキシであり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」は、好ましくはエチニル又は１－プロピニルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」における「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、より好ましくはシクロヘキシルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル」は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシル」は、好ましくはメトキシ、エトキシ、１－フルオロメトキシである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル」は、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル」は、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルである。
Ｒ７で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０スルホニル」は、好ましくはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルである。
Ｒ７は、好ましくはハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ７は、より好ましくはハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
Ｒ７は、最も好ましくはフッ素又はメチルである。
一実施形態では、本発明の式（ｉｖ）～（ｖｉ）及び（ｘ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つで表される化合物において、Ｒ８は、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキルを表す。
Ｒ８で表される「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素が好ましく、塩素、フッ素、及び臭素が好ましく、塩素及びフッ素がより好ましい。
Ｒ８で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」における「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルであり、より好ましくはメチル、エチルであり、特に好ましくはメチルである。
Ｒ８で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」における置換基は、例えば上述の置換基であってもよく、好ましくはハロゲン、シアノ又はヒドロキシであり、より好ましくはフッ素、塩素、シアノ又はヒドロキシである。
Ｒ８で表される「置換又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。
Ｒ８は、好ましくはハロゲン、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ８は、より好ましくはハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ８は、最も好ましくはフッ素又はメチルである。
本発明の一実施形態では、本発明の式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｖｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）で表される化合物において、Ａは、Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用し得る化学的部分を表し、より好ましくは、Ａは、環系、置換若しくは非置換の単環又は置換若しくは非置換の縮合環であるＡ環、より好ましくは、Ａは、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換のＣ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、置換若しくは非置換の４～１０員飽和複素環基、又は置換若しくは非置換の４～１０員部分飽和複素環基、又は置換若しくは非置換の４～１０員不飽和複素環基であるＡ環を表す。
本発明の一実施形態では、本発明の式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）又は（ｘ）で表される化合物において、Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａで表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
Ａが縮合環である場合、縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環である。
好ましい実施形態では、本発明の式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）又は（ｘ）で表される化合物において、環Ａ’はＡ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、Ａ１及びＡ５はＣ、ＣＨ又はＣＨ２である。
より好ましくは、本発明の式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）又は（ｘ）で表される化合物において、環ＡのＡ２はＣを表す。
より好ましくは、本発明の式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）又は（ｘ）で表される化合物において、環Ａ及び環Ａ’は、共にベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキサニル、イミダゾピリジニルであり、より好ましくはベンゾイミダゾリルである。
一実施形態では、本発明の式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊで表される化合物において、Ｌ１はリンカーを表す。より好ましくは、Ｌ１は、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の－Ｃ（＝Ｏ）－との縮合環の組み合わせである。より好ましくは、Ｌ１は
Figure 2023515235000032
 であり、式中、Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、単環は、非置換であるか、若しくは当該アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換若しくは非置換の縮合環であり、より好ましくは置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、又は置換若しくは非置換４～１０員部分飽和複素環基、又は置換若しくは非置換４～１０員不飽和複素環基である。
一実施形態では、本発明の式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）又は（ｉｘ）で表される化合物において、Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、単環は、非置換であるか、若しくは当該アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換若しくは非置換の縮合環であり、より好ましくは置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、又は置換若しくは非置換４～１０員部分飽和複素環基、又は置換若しくは非置換４～１０員不飽和複素環基である。
より好ましくは、本発明の式（ｉｖ）又は（ｘ）で表される化合物において、Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、単環は、非置換又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄで表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
Ｄが縮合環である場合、縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環である。
より好ましくは、本発明の式（ｉｖ）又は（ｘ）で表される化合物において、環ＤのＤ６はＣである。
より好ましくは、本発明の式（ｉｖ）又は（ｘ）で表される化合物において、Ｄ３、Ｄ４及びＤ５はＣである。
より好ましくは、本発明の式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、Ｄは環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７と環Ｄとを含む縮合環を形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表す。より好ましくは、Ｄ１’及びＤ２’は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表す。
より好ましくは、本発明の式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、環Ｄ及び環Ｄ’は、共にインドール、インドリジン、イミダゾピリジン、インドリン又はベンゾチオフェンを表し、更に好ましくはインドール、インドリジン、イミダゾピリジン又はインドリンである。
本発明の式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊで表される化合物において、Ｌ２はリンカーを表し、より好ましくは置換若しくは非置換の単環又は置換若しくは非置換の縮合環と－ＮＲ１－との組み合わせであり、より好ましくは
Figure 2023515235000033
 である。
本発明の式（ｉ）又は（ｖｉｉ）で表される化合物において、Ｅは環系を表し、より好ましくは置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選ばれる環系を表す。
より好ましくは、本発明の式（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれかで表される化合物において、Ｅは６員環を表し、置換若しくは非置換のＣ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、置換若しくは非置換の４～１０員部分飽和複素環基、又は置換若しくは非置換の４～１０員不飽和複素環基を表す。
より好ましくは、本発明の式（ｉｉ）～（ｖｉ）及び（ｖｉｉｉ）～（ｘｉｉ）のいずれかで表される化合物において、ＥにおけるＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨであり、Ｅは、飽和又は不飽和の６員環である。
より好ましくは、本発明の式（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれかで表される化合物において、Ｅはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニルであり、好ましくはフェニル又はピリジニルである。
一実施形態では、本発明の式（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、ｍは０～４の整数を表し、より好ましくは０、１又は２、より好ましくは１である。
一実施形態では、本発明の式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、ｎは０～５の整数を表し、より好ましくは１、２又は３、より好ましくは１である。
一実施形態では、本発明の式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、ｐは０、１又は２を表す。
一実施形態では、本発明の式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、ｑは０、１又は２を表し、より好ましくは０を表す。
一実施形態では、本発明の式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｘ）、（ｘｉ）又は（ｘｉｉ）で表される化合物において、ｒは０、１又は２を表し、より好ましくは０を表す。
一実施形態では、本発明の式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊによって表される化合物において、Ｇは、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのシステイン１２と共有結合を形成することができる求電子性化学部分を表し、より好ましくは
Figure 2023515235000034
 又は
Figure 2023515235000035
 である。
一実施形態では、本発明の式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊによって表される化合物において、ＪはＧＴＰと相互作用することができる化学的部分を表し、より好ましくは
Figure 2023515235000036
 又は
Figure 2023515235000037
 である。
一実施形態では、本発明の式（ｉ）で表される化合物において、Ａは、以下から選択される：
Figure 2023515235000038
一実施形態では、本発明の式（ｉ）で表される化合物において、Ｄは、以下から選択される：
Figure 2023515235000039
一実施形態では、本発明の式（ｉ）で表される化合物において、Ｅは、以下から選択される：
Figure 2023515235000040
一実施形態では、本発明の式（ｉ）で表される化合物において、－ＮＲ２Ｒ３は、以下から選択される：
Figure 2023515235000041
実施形態Ａ
一実施形態では、式（ｉｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は独立して表されてもよく、Ｒ２は水素、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素又は非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し得て、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、；
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表し、
ｍは０～４の整数であり、
ｎは０～５の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
好ましい実施形態では、式（ｉｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２を表し、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２を表し、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ６はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して表され、Ｒ２は水素、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素又は非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し得て、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、；
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表し、
ｍは０～３の整数であり、
ｎは０～４の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
より好ましい実施形態では、式（ｉｖ）によって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが縮合環であり、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する不飽和５員環であり、Ａ１’、Ａ２’、及びＡ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ６はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又は４～１０員飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環、又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよく、
Ｒ７はハロゲンであり
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し、
ｍは０～２の整数であり、
ｎは０～３の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
更に好ましい実施形態では、式（ｉｖ）によって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが縮合環であり、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する不飽和５員環であり、Ａ１’及びＡ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、Ａ２’はＣを表し、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ６はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、又は４～１０員飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環、又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよく、
Ｒ７はハロゲンであり
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し、
ｍは０～１の整数であり、
ｎは０～２の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
最も好ましい実施形態では、式（ｉｖ）によって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが縮合環であり、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する不飽和５員環であり、Ａ１’及びＡ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、Ａ２’はＣを表し、
Ｄは縮合環であり、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル又は４～１０員飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環、又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよく、
Ｒ７はハロゲンであり
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒａの数は１又は２であり、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し、
ｍは０～１の整数であり、
ｎは０～２の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
一実施形態では、式（ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ２’は、互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は独立して表されてもよく、Ｒ２は水素、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ２’は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し得て、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、；
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表し、
ｍは０～４の整数であり、
ｎは０～５の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
好ましい実施形態では、式（ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、Ａ１及びＡ５はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ａが縮合環である場合、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１及びＡ５はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ６はＣ、ＣＨ、又はＣＨ２を表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２及びＲ２’は、互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員飽和複素環を形成してもよく、又は
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は独立して表され、Ｒ２は水素、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ２’は、水素、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０若しくはＣ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し得て、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり、；
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表し、
ｍは０～３の整数であり、
ｎは０～４の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
より好ましい実施形態では、式（ｘ）によって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが縮合環であり、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する不飽和５員環であり、Ａ１’、Ａ２’、及びＡ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ６はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２及びＲ２’は、互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～６員飽和複素環を形成し、
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２は、非置換であるか、若しくはＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換であるか、若しくはＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、又は非置換であるか、若しくはＲａで置換された４～１０員飽和複素環基であり、
Ｒ２’は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環、又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよく、
Ｒ７はハロゲンであり
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し、
ｍは０～２の整数であり、
ｎは０～３の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
更により好ましい実施形態では、式（ｘ）によって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが縮合環であり、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する不飽和５員環であり、Ａ１’及びＡ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、Ａ２’は、Ｃを表し、
Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、該単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ６はＣ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｄが縮合環である場合、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２及びＲ２’は、互いに結合して、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～６員飽和複素環を形成し、又は
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル又は４～１０員飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ２’は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環、又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよく、
Ｒ７はハロゲンであり
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し、
ｍは０～１の整数であり、
ｎは０～２の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
最も好ましい実施形態では、式（ｘ）によって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
Ａが縮合環であり、該縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、Ａ１、Ａ２及びＡ５は、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２を表し、Ａ３及びＡ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する不飽和５員環であり、Ａ１’及びＡ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、Ａ２’はＣを表し、
Ｄは縮合環であり、該縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和の５員環であり、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し、
Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２及びＲ２’が一緒になって４～６員飽和複素環を形成するか、又は
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであり、
Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環、又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ６は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよく、
Ｒ７はハロゲンであり
Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒａの数は１又は２であり、各Ｒａは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表し、
ｍは０～１の整数であり、
ｎは０～２の整数であり、
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２を表す。
最も好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される：
（１）３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（２）（Ｅ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（３）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（６－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
（４）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（５）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
（６）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（８）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（９）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（１０）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（１１）（Ｅ）－Ｎ－（６’－クロロ－２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－シアノ－４－（４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（１２）Ｎ－（３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（１３）Ｎ－（３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－３－フルオロベンズアミド
（１４）Ｎ－（３－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）フェニル）－６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチンアミド
（１５）Ｎ－（３－（４－クロロ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（１６）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（１７）（Ｅ）－Ｎ－（３－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（１８）３－シアノ－Ｎ－（３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－４，５－ジフルオロフェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（１９）Ｎ－（３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（２０）（Ｅ）－３－シアノ－Ｎ－（３－（４，６－ジクロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－（（４，４－ジフルオロシロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（２１）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（２２）４－（（Ｅ）－４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（２３）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（２－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（２４）（Ｅ）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－（（８－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（２５）（Ｅ）－３－シアノ－４－（４－（（６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（２６）（Ｅ）－３－シアノ－４－（４－（シクロブチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（２７）（Ｅ）－３－シアノ－４－（４－（シクロヘキシルアミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
（２８）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）フェニル）ベンズアミド
（２９）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピロリジン－１－イル）シロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３０）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）フェニル）－４－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３１）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３２）３－シアノ－Ｎ－（３－（７－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）フェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
（３３）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３４）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（６－（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
（３５）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（７－（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３６）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（６－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３７）３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（６－（７－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
（３８）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（１－メチル－７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（３９）（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－Ｎ－（４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
（４０）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（２－メトキシフェニル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（４１）（Ｅ）－Ｎ－（４－（８－（２－クロロ－６－メトキシフェニル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（４２）（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド
（４３）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（４４）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド
（４５）（Ｅ）－Ｎ－（４－（８－（２－クロロフェニル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（４６）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（４７）（Ｅ）－Ｎ－（４－（５－クロロ－７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（４８）（２Ｅ）－Ｎ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－４－｛［トランス－４－メトキシシクロヘキシル］アミノ｝ブタ－２－エンアミド
（４９）（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
（５０）（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－６－メチル－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
（５１）（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
（５２）（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛４－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］－２－シアノフェニル｝ブタ－２－エンアミド
（５３）（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
（５４）（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
（５５）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
（５６）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（７－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（５７）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（５８）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（７－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（５９）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（４－（８－（４－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）ブタ－２－エンアミド
（６０）（Ｅ）－Ｎ－（４－（８－（４－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（６１）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－４－（プロポ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
（６２）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（６３）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（６４）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４－イソプロピル－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（６５）（Ｅ）－Ｎ－（４－（１－クロロ－８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（６６）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド
（６７）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
（６８）（Ｅ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（６９）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－４－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７０）（Ｅ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７１）（Ｅ）－Ｎ－（４－（８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７２）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）ブタ－２－エンアミド
（７３）（Ｅ）－Ｎ－（４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７４）（Ｅ）－Ｎ－（４－（８－（４－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）－２－シアノフェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７５）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（２，５－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７６）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（２，６－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７７）（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
（７８）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（７９）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（３，４－ジクロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（８０）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（８１）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（８２）（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
（８３）（Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
本発明化合物の製造方法の詳細は以下のとおりである。本発明の式（Ｉ）又は（ｖｉｉ）で表される化合物は、例えば、以下の製造方法、又は実施例に記載の方法により製造することができる。ただし、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ｉ）又は（ｖｉｉ）で表される化合物の製造方法は、これらの反応例に限定されるものではない。各工程で得られた反応生成物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等の公知の分離精製方法により、単離精製後又は単離精製せずに後続の工程に供することができる。
各工程で得られた反応生成物及び開始材料に、各工程で有効であれば、又は工程の順序を入れ替えるように、容易に官能基に変換できる保護基を導入することができる。ここで用いられる保護基は、文献「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，２０１４に開示される方法で用いられる保護基等であり得る。保護基は、各工程の反応条件に応じて適宜選択され得る。保護基を導入して反応を行った後、保護基を除去して所望の化合物を得る。
本明細書で使用される場合、「モル」は、アボガドロ定数としても知られる、６．０２×１０２３分子の化合物を示す単位を指す。
製造方法１
スキーム１
Figure 2023515235000042
 スキーム１において、Ｌａはハロゲンを表し、各Ｒ’は独立して水素、又は置換若しくは非置換アルキルを表し、２つのＲ’は一緒になって５～１０員環を形成してもよく、他の記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程１）
この工程は、一般式（ＩＩ）で表される化合物中のＬａがハロゲン等の脱離基を有する場合、一般式（ＩＩ）で表される化合物とアリールボロン酸若しくはアリールボロン酸エステル、又は不飽和複素環ボロン酸若しくは不飽和複素環ボロン酸エステル（ＩＩＩ）とのクロスカップリング反応により、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程であり、それぞれ市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる。一般式（ＩＩ）で表される化合物は、市販品を用いてもよく、公知の方法に準じて製造することができる。
本工程は、通常、公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、遷移金属触媒及び塩基の存在下で行うことができる。
アリールボロン酸若しくはアリールボロン酸エステル、又は不飽和複素環ボロン酸若しくは不飽和複素環ボロン酸エステルは、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、１～１０モル、好ましくは１～３モル程度の量で用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケル）等が用いられてもよい。触媒には、必要に応じて配位子（例えば、トリフェニルホスフィン及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）が添加され、共触媒として金属酸化物（例えば、酸化銅及び酸化銀）等が用いられてもよい。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類にもよるが、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル程度、好ましくは０．０１～０．５モル程度である。使用される配位子の量は、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル程度、好ましくは０．０１～２モル程度である。使用される共触媒の量は、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル程度、好ましくは０．０１～２モル程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム及び水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、及びアルカリ金属ジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、及びカリウムジシラジド）が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常０．１～１０モルであり、好ましくは１～５モル程度である。
溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよい。溶媒の例としては、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム及び１，２－ジクロロエタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、１，２－ジメトキシエタン及びＴＨＦ）、アルコール（例えば、メタノール及びエタノール）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルホスホルアミド）、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応時間は、０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度は、０℃～溶媒の沸点であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
得られた一般式（ＩＶ）の化合物は、公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに後続の工程に供してもよい。
（工程２）
この工程は、一般式（ＩＶ）で表されるアミンとカルボン酸（Ｖ）とのアミド化反応により、一般式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程であり、市販品であってもよく、又は公知の方法で製造することができる。
この工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸（Ｖ）を０．５～１０モル、好ましくは１～３モル用いて行われる。反応に不活性な溶媒中、アミド化試薬として適当な縮合剤を加え、冷却下、加熱下、好ましくは－２０℃～８０℃、通常は１分間～１週間撹拌する。
縮合剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス－（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホリルアジド、１，１’－カルボニルジイミダゾール、及びプロピルホスホン酸無水物（環状三量体）等が挙げられる。
溶媒としては、特に限定されないが、例えば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、２－プロパノール、エタノール、メタノール、水及びこれらの混合物が挙げられ。
また、必要に応じて、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び塩基等の添加剤を加えてもよい。塩基としては、特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及び４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はこれらの混合物が挙げられる。
このようにして得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するために用いてもよい。
製造方法２
スキーム２
Figure 2023515235000043
 スキーム２において、Ｒ１は水素を表し、他の記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程３）
この工程は、市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる、一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるカルボン酸とをアミド化反応に供することによって、アミド化反応に付すことにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
この工程を、工程２と同様に行うことができる。
（工程４）
この工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元して、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
この工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＮＭＰ中で、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、又はシクロヘキサジエン等の水素源を用いて、パラジウム／炭素又は水酸化パラジウム／炭素を触媒として用いて行うことができる。この工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、触媒を通常０．０１～５モル、好ましくは０．０５～１モル用いて行われる。反応温度は、通常、室温～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１時間～２４時間である。
このようにして得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するために用いてもよい。
製造方法３
スキーム３
Figure 2023515235000044
 スキーム３において、Ｌｂはハロゲンを表し、Ｌｃはヒドロキシ基、又は塩素原子若しくは臭素原子を表し、他の記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程５）
この工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物と、一般式（Ｘ）で表されるカルボン酸（Ｌｃ＝ＯＨ）又は酸ハロゲン化物（Ｌｃ＝Ｃｌ、Ｂｒ）とのアミド化反応により、一般式（ＸＩ）で表される化合物を得る工程である。
一般式（Ｘ）で表されるカルボン酸（Ｌｃ＝ＯＨ）を用いる場合は、この工程を工程２と同様に行うことができる。
一般式（Ｘ）で表される酸ハロゲン化物（Ｌｃ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を用いる場合、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モル程度の酸ハロゲン化物を用いる。酸ハロゲン化物は、市販品を用いてもよく、公知の方法に準じて製造することができる。
必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム及び水素化ナトリウム）、及びアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（ＩＸ）で表される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モル程度である。
反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよい。溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール）、炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び１，２－ジクロロエタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、１，２－ジメトキシエタン及びＴＨＦ）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルホスホルアミド）、並びにこれらの混合物が挙げられる。反応時間は、０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度は、０℃～溶媒の沸点であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られた一般式（ＸＩ）の化合物は、公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに後続の工程に供してもよい。
（工程６）
この工程は、一般式（ＸＩ）で表される化合物中のＬｂがハロゲン等の脱離基を有する場合、一般式（ＸＩ）で表される化合物とアリールボロン酸若しくはアリールボロン酸エステル、又は不飽和複素環ボロン酸若しくは不飽和複素環ボロン酸エステル（ＸＩＩ）とのカップリング反応により、一般式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程であり、それぞれ市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる。
この工程を、工程１と同様に行うことができる。
製造方法４
スキーム４
Figure 2023515235000045
 スキーム４において、記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程７）
この工程は、一般式（ＶＩ）で表される化合物とカルボン酸（ＸＩＩＩ）とのアミド化反応により、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を得る工程である。
この工程を、工程２と同様に行うことができる。
（工程８）
この工程は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＸＶ）で表されるアミンとを反応させ、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。
一般式（ＸＶ）で表されるアミンは、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１～２０モル、好ましくは１～１０モル用いてもよい。
上記反応には、必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、及びブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。添加される塩基の量は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物１モルに対して１～１００モル、好ましくは１～２０モルが用いられてもよい。
また、必要に応じて無機塩を加えてもよい。無機塩としては、例えば、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウム等が挙げられる。無機塩の使用量は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モル程度である。
反応溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン及びアセトニトリルを単独で又は混合して使用することができる。反応時間は、０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度は、０℃～溶媒の沸点であり、好ましくは０～１００℃である。
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製され得る。
製造方法５
スキーム５
Figure 2023515235000046
 スキーム５において、Ｌｄはフッ素原子、又はアミノ基若しくはＮＨＲ１を表し、Ｌｅはハロゲンを表し、他の記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程９）
この工程は、市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物の臭素化反応によって一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を得る方法である。
この工程は、臭素又は臭化銅（ＩＩ）等の臭素源を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン又はエタノール中で実施することができる。また、必要に応じて添加剤としてヨウ素を用いてもよい。この工程では、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物１モルに対して、臭素源を通常１～１００モル、好ましくは１～１０モル程度用いればよい。反応温度は、通常、室温～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１時間～２４時間である。
このようにして得られた一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに後続の工程に供してもよい。
（工程１０）
本工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と、市販品であってもよく又は公知の方法で製造することができる置換ピリジンとの求核置換反応、続く分子内環化反応により、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
Ｄ２がＮであり、Ｄ１’及びＤ２’がＣ、ＣＨ又はＣＨ２であり、Ｌｄがフッ素原子である場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばＴＨＦ、エタノール中において、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、置換基Ｌｅ及びＲ７を有する２－メチルピリジンを通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モル程度用いてもよい。２－メチルピリジンは、市販品を用いてもよく、公知の方法に準じて製造することができる。反応温度は、通常、室温～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常１時間～４日程度である。
このようにして得られたピリジニウム塩は、公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は精製せずに後続する反応に供してもよい。
上記で得られたピリジニウム塩１モルに対して、市販品を用いてもよく、公知の方法で製造することができる（メトキシメチレン）ジメチルアンモニウムメチルサルフェートを、通常１～１００モル、好ましくは１モル～２０モル程度用いてもよく、必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム及び水素化ナトリウム）、及びアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）が挙げられる。塩基の使用量は、ピリジニウム塩１モルに対して、通常１～１００モルであり、好ましくは１～１０モル程度である。
反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよい。溶媒としては、例えば、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルホスホルアミド）が挙げられる。反応時間は、０．１～１００時間、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度は、０℃～溶媒の沸点であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られた一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに本発明の化合物（Ｉ’）を製造するために用いてもよい。
Ｄ２及びＤ２’がＮ又はＮＨであり、Ｄ１’がＣ、ＣＨ又はＣＨ２である場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばＤＭＦ、エタノール中において、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、置換基Ｌｅ及びＲ７を有する（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミドを通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モル程度用いることができる。（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミドは、市販品を用いてもよく、公知の方法に準じて製造することができる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン）、及びアルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）が挙げられる。反応温度は、通常、室温～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１時間～２４時間である。
このようにして得られた一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに本発明の化合物（Ｉ’）を製造するために用いてもよい。
製造方法６
スキーム６
Figure 2023515235000047
 スキーム６において、Ｌｆはヒドロキシ基、塩素原子又は臭素原子を表し、他の記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程１１）
この工程は、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物であって、市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる一般式（ＸＩＸ）で表される化合物と、一般式（ＸＸ）で表される化合物とのフリーデル・クラフツ反応により、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を得る工程である。
一般式（ＸＸ）で表されるカルボン酸（Ｌｆ＝ＯＨ）を用いる場合、トリフルオロ酢酸無水物、リン酸等を用いて、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン）が挙げられる。この工程では、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物１モルに対して、通常は１～１００モル、好ましくは１～１０モル程度の酸を用いることができる。反応温度は、通常、室温～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常１時間～３日間である。
一般式（ＸＸ）で表される酸ハロゲン化物（Ｌｆ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を用いる場合、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩化アルミニウム、有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン）等のルイス酸の存在下で行うことができる。この工程では、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物１モルに対して、ルイス酸又はルイス塩基を通常１～１００モル、好ましくは１～１０モル程度用いることができる。反応温度は、通常０°Ｃ～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１時間～２４時間である。
このようにして得られた一般式（ＸＸＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製した後に、又は単離精製せずに後続の反応に供してもよい。
（工程１２）
この工程は、Ｌｄがフッ素原子である場合、アミンの芳香族求電子置換反応により、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を得る方法である。
この工程は、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタン等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、アンモニア水溶液（Ｒ１＝Ｈ）、アルキルアミン（Ｒ１－ＮＨ２）等を用いて行うことができる。この工程では、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物１モルに対して、通常は１～１００モル、好ましくは１～５０モル程度のアミンを用いることができる。反応温度は、通常、室温～溶媒の還流温度である。反応時間は、通常、１時間～２４時間である。
製造方法７
スキーム７
Figure 2023515235000048
 スキーム７において、記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程１３）
この工程は、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物中のＬｅがハロゲン等の脱離基を有する場合、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物とアリールボロン酸若しくはアリールボロン酸エステル、又は不飽和複素環ボロン酸若しくは不飽和複素環ボロン酸エステル（ＸＩＩ）とのクロスカップリング反応により、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得る工程であり、それぞれ市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる。
この工程を、工程１と同様に行うことができる。
（工程１４）
この工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物とカルボン酸（ＸＩＩＩ）とのアミド化反応により、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を得る工程である。
この工程を、工程２と同様に行うことができる。
（工程１５）
この工程は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＸＶ）で表されるアミンとを反応させ、一般式（Ｉ’）で表される本発明化合物を製造する工程である。
この工程を、工程８と同様に行うことができる。
製造方法８
スキーム８
Figure 2023515235000049
 スキーム８において、Ｌｇはハロゲンを表し、Ｌｈは塩素又は臭素を表し、Ｌｉはハロゲンを表し、他の記号は実施形態Ａで定義されるとおりである。
（工程１６）
本工程は、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、ハロゲン化アリール（ＸＸＶＩ）に強塩基を付加させてアニオンを生成させ、一般式（ＸＸＶ）で表される酸ハロゲン化物（Ｌｈ＝Ｃｌ、Ｂｒ）と反応させる求電子付加反応によって得る工程であり、これらは市販品を用いてもよく、又は公知の方法で製造することができる。
この反応は、例えば、適当な溶媒中、強塩基を加え、－７８℃～室温の範囲で、通常１０分間～１２時間に撹拌してアニオンを生成させ、これに一般式（ＸＸＶ）で表される酸ハロゲン化物（Ｌｈ＝Ｃｌ、Ｂｒ）を加えることにより行うことができる。使用可能な反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されない。溶媒としては、例えばＴＨＦ及び１，４－ジオキサン等のエーテル、ベンゼン及びトルエン等の炭化水素、並びにこれらの混合物が挙げられる。使用され得る強塩基としては、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体、及びイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体が挙げられるが、特に限定されない。
このようにして得られた一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物は、濃縮、真空濃縮、晶析、溶媒抽出、再沈殿、及びクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製してもよく、又は単離精製せずに本発明の化合物を製造するために用いることができる。
本発明の一実施形態による化合物が光学異性体、立体異性体、回転異性体、及び互変異性体等の異性体を有する場合、特に断らない限り、いずれの異性体及びそれらの混合物も本発明化合物の範囲に含まれる。例えば、本発明化合物が光学異性体を有する場合、特に断らない限り、ラセミ混合物及びラセミ混合物から分離された光学異性体も本発明化合物の範囲に含まれる。
本発明の一実施形態による化合物又はその塩は、非晶質又は結晶の形態であってもよい。単結晶及び多形混合物は、本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。このような結晶は、当該技術において公知の結晶化方法に従って結晶化することにより製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよく、非溶媒和物であってもよい。これらはいずれも本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識された化合物も、本発明の化合物又はその塩の範囲に含まれる。
本発明の一実施形態による化合物の塩は、任意の薬学的に許容され得る塩を指し、例としては、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。
本発明の一実施形態による化合物又はその塩は、そのプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、ｉｎ ｖｉｖｏでの生理的条件下で酵素や胃酸等との反応により本発明の化合物又はその塩に変換され得る化合物、すなわち酵素的な酸化、還元、加水分解等により本発明の化合物若しくはその塩に変換され得る化合物、又は胃酸等による加水分解等により本発明の化合物若しくはその塩となり得る化合物である。また、プロドラッグは、Ｉｙａｋｕｈｉｎ ｎｏ Ｋａｉｈａｔｓｕ，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，」Ｖｏｌ．７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ １９９０ ｂｙ Ｈｉｒｏｋａｗａ Ｓｈｏｔｅｎ Ｃｏ．，ｐｐ．１６３－１９８に記載されているような、生理学的条件下で本発明の化合物又はその塩に変換できる化合物であってもよい。
本明細書で使用される場合、本発明の一実施形態による化合物の「有効量」は、酵素又はタンパク質の活性の低下又は防止を引き起こす；又は症状の改善、医学的状態の緩和、障害の進行の遅延若しくは阻止、若しくは疾患の予防（治療有効量）等、対象の生物学的応答又は治療応答を達成するのに十分な化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、アカゲザル（Ｃａｖｉａ ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ）、ハリネズミ、カンガルー、モグラ、イノシシ、クマ、トラ及びライオンが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥類、魚類及び爬虫類が挙げられる。一実施形態では、対象はヒトであり、本明細書に開示される症状、医学的状態又は疾患の治療を必要とすると診断されたヒトであり得る。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬、医薬組成物又は医薬製剤を提供され得る。別の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む抗腫瘍剤が提供され得る。
本発明の一実施形態による化合物又はその塩を医薬製剤、医薬又は医薬組成物として使用する場合、必要に応じて薬学的に許容され得る担体を添加することにより、予防及び治療目的に応じた適切な剤形を形成することができる。剤形としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等が挙げられる。そのような剤形は、当業者に従来公知の方法によって形成することができる。
薬学的に許容され得る担体として、調製材料として用いられる種々の従来の有機又は無機担体材料を、固形製剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤若しくは着色剤として、又は液体製剤中の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤若しくは無痛化剤として配合することができる。さらに、必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、安定剤等の医薬製剤添加剤を使用してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、経口投与用の医薬、医薬組成物若しくは医薬製剤、又は経口固形製剤が提供され得る。他の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、経口投与用の抗腫瘍剤が提供され得る。経口固形製剤、又は経口投与用の医薬、医薬組成物、抗腫瘍剤若しくは医薬製剤は、以下のようにして調製される。本発明の化合物又はその塩に賦形剤と共に任意に結着剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、又は香味料等を加えた後、得られた混合物を常法により錠剤、コーティング錠、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に製剤化する。
注射剤を調製する場合には、本発明化合物にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤、局所麻酔剤等を加えてもよく、該混合物は、常法に従って皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射に製剤化され得る。
これらの各剤形に組み込まれる本発明の一実施形態による化合物の量は、化合物が投与される患者の状態、剤形等に依存する。一般的に経口剤では、化合物の量は、単位剤形あたり０．０５～１０００ｍｇ程度が好ましい。注射剤であれば、化合物の量は、単位剤形あたり約０．０１～５００ｍｇが好ましく、坐剤であれば、化合物の量は、単位剤形あたり約１～１０００ｍｇが好ましい。
また、このような剤形における薬剤の１日量は、患者の状態、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できない。例えば、本発明化合物の成人（体重：５０ｋｇ）の１日量は、通常０．０５～５０００ｍｇ程度、好ましくは０．１～１０００ｍｇであり得る。
本発明の一実施形態による化合物又はその塩は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対する優れたＫＲＡＳ阻害活性を有する。したがって、本発明の一実施形態による化合物又はその塩は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異陽性癌細胞に対する抗腫瘍剤として有用であり、副作用が少ないという利点を有する。
本発明の一実施形態による化合物又はその塩は、その優れたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害活性により、ＫＲＡＳ機能を阻害し、ＫＲＡＳ関連シグナル伝達関連疾患の予防及び治療のための医薬製剤として有用である。
一実施形態では、医薬組成物を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供され得る。一実施形態では、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供され得る。一実施形態では、経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供され得る。一実施形態では、医薬として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供することができる。一実施形態では、腫瘍の予防及び／又は治療に使用される本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供することができる。一実施形態では、経口投与によって腫瘍の予防及び／又は治療に使用される本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供することができる。
一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を予防及び／又は治療する方法が提供される。一実施形態では、薬学的有効量の１つ以上の他の抗腫瘍薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される抗腫瘍剤が提供され得る。
ＫＲＡＳ関連シグナル伝達関連疾患におけるＲＡＳ関連シグナル伝達に関して、ＫＲＡＳはＲＡＳ関連シグナル伝達として種々のシグナル伝達に関与し、ＫＲＡＳは、ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＬ－ＧＥＦ等を主に活性化するが、これらに限定されない。疾患の例としては、その発生率を減少させることができ、その機能を欠失させる、抑制する、及び／又は阻害することによってその症状を寛解、緩和、及び／又は完全に治癒することができる疾患が挙げられる。そのような疾患の例としては、限定されないが、腫瘍、癌、自己免疫疾患、マクログロブリン血症等が挙げられる。本開示による癌又は腫瘍としては、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、未分化癌、血管肉腫、腺癌、肉腫、神経腫、胃腸癌（例えば、結腸癌及び直腸癌を含む結腸直腸癌（「ＣＲＣ」）、胆嚢癌及び胆管癌を含む胆道癌、肛門癌、食道癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍（複数可）、消化管間質腫瘍（複数可）（「ＧＩＳＴ」）、肝臓癌、十二指腸癌及び小腸癌）、消化器癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮肺癌、大細胞肺癌腫、小細胞肺癌腫、中皮腫、並びに気管支腫瘍及び胸膜肺芽腫等の他の肺癌）、泌尿器癌（例えば、腎臓（腎）癌、腎臓の移行細胞癌（「ＴＣＣ」）、腎盂及び尿管のＴＣＣ（「ＰＤＱ」）、膀胱癌、尿道癌、並びに前立腺癌）、頭頸部癌（例えば、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、下咽頭癌、咽頭癌、喉頭癌、喉頭乳頭腫症、潜在性原発性口腔（口）癌を伴う転移性扁平上皮頸部癌、口唇癌、喉の癌、中咽頭癌、感覚神経芽細胞腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、並びに唾液腺癌）、内分泌癌（例えば、甲状腺癌、副甲状腺癌、多発性内分泌新生物症候群、胸腺腫及び胸腺癌、膵管腺癌（「ＰＤＡＣ」）を含む膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍及び膵島細胞腫瘍）、乳癌（肝外非浸潤性乳管癌「ＤＣＩＳ」）、小葉上皮内癌（「ＬＣＩＳ」）、トリプルネガティブ乳癌、及び炎症性乳癌）、男性及び女性の生殖器及び／又は生殖器癌（例えば、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、妊娠性栄養膜腫瘍（「ＧＴＤ」）、性腺外胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、精巣癌及び陰茎癌）、脳及び神経系の癌（例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、中枢神経系（「ＣＮＳ」）癌、脊索腫、上衣腫、胚性腫瘍、神経芽細胞腫、傍神経節腫及び非定型奇形腫）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌腫（「ＢＣＣ」）、扁平上皮皮膚癌腫（「ＳＣＣ」）、メルケル細胞癌腫及び黒色腫）、組織及び骨癌（例えば、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、骨の線維性組織球腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫（「ＭＦＨ」）、骨肉腫及び軟骨肉腫）、心血管癌（例えば、心臓癌及び心臓腫瘍）、虫垂癌、小児及び青年癌（例えば、小児副腎皮質癌腫（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）、正中路癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌腫（「ＨＣＣ」）、肝芽腫及びウィルムス腫瘍）並びにウイルス誘発癌（例えば、ＨＨＶ－８関連癌（カポジ肉腫）及びＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連癌）が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、膵臓癌、直腸癌、結腸癌、又は結腸直腸癌である。一実施形態では、扁平上皮癌は、子宮頸部、足根、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭又は食道の癌である。一実施形態では、腺癌は、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸部、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳房又は卵巣の癌である。一実施形態では、腫瘍は、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌又は白血病である。一実施形態では、上記から選択される疾患のいずれかに罹患している対象は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を有していなくてもよい。好ましい実施形態では、上記から選択される疾患のいずれかに罹患している対象は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を有する。
本開示による癌としては、限定されないが、血液及び形質細胞悪性腫瘍、並びに造血性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節に影響を及ぼす癌）、例えば多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性障害も挙げられる。白血病としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性骨髄性（骨髄）白血病（「ＡＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、急性単球性白血病（「ＡＭｏＬ」）、有毛細胞白血病、及び／又は他の白血病が挙げられる。リンパ腫としては、限定されないが、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、Ｂ細胞リンパ腫及び／又はＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬとしては、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）、バーキットリンパ腫、菌状息肉症及びセザリー症候群を含む皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（「ＷＭ」））、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫及び／又は他のリンパ腫が挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む抗腫瘍剤が提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む抗腫瘍剤が提供され得る。一実施形態では、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用が提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤の製造のための本発明の化合物又はその塩の使用が提供され得る。一実施形態では、本発明の化合物又はその塩と、腫瘍の治療に使用される１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせが提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、腫瘍の治療に使用される本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され得る。一実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び１つ以上の他の抗腫瘍剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供され得る。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供され得る。
本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて癌を治療するために使用することができる。言い換えれば、本発明の単一の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は本発明の１対以上の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩は、単一の他の抗腫瘍剤又は１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用され得る。
本明細書で使用される場合、「他の抗腫瘍剤」は、体内で活性であり、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩とは異なる任意の薬学的に活性な作用物質（又はその薬学的に許容され得る塩）であり得る。他の抗腫瘍剤としては、プロドラッグ、遊離酸、遊離塩基及び追加の活性剤の薬学的に許容され得る塩が挙げられる。一般に、化学療法剤又は治療用抗体を含む任意の適切な他の抗腫瘍剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と任意の組み合わせで、単一投与製剤（例えば、固定用量薬物の組み合わせ）、又は薬学的活性剤の対象への同時投与若しくは逐次投与（別個の活性剤の同時投与）を可能にする１つ以上の別個の投与製剤で使用され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び他の抗腫瘍剤は、数分離れて、又は数時間離れて、又は数日離れて投与される。さらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、放射線療法、ホルモン療法、標的療法、手術又は免疫療法と組み合わせて投与することができる。一実施形態では、１つ以上の他の抗腫瘍剤は、上記のような医薬組成物に含まれる。
一実施形態では、他の抗腫瘍剤（複数可）は、追加の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）である。本明細書で使用される場合、「抗癌剤」は、体内で癌に対して活性である任意の薬学的に活性な作用物質（又はその薬学的に活性な塩）である。抗癌剤の例としては、化学療法剤（例えば、細胞傷害剤）、免疫療法剤、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、標的療法剤、並びに抗血管形成剤が挙げられる。多くの抗癌剤は、これらの群の１つ以上に分類することができる。特定の抗癌剤は、本明細書において特定の群（複数可）又はサブグループ（複数可）に分類されているが、これらの薬剤の多くは、当技術分野で現在理解されているように、１つ以上の他の群（複数可）又はサブグループ（複数可）内に列挙することもできる。本明細書における特定の薬剤の特定の群への分類は限定を意図するものではないことを理解されたい。現在、多くの抗癌剤が当技術分野で公知であり、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用することができる。
さらに、薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリックモジュレーター、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的（例えば、受容体又は、酵素の活性化若しくは阻害）を阻害若しくは刺激するように作用し得る。例えば、使用に適しているのは、肝細胞増殖因子（分散因子としても知られるＨＧＦ）のアンタゴニスト等の増殖因子の活性に特異的に結合し阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、及びその受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域である。
一実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、標的療法剤、又は抗血管新生剤（又は血管新生阻害剤）である。一実施形態では、追加の抗癌剤は、化学療法剤、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗物質、白金類縁体、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、抗副腎剤、アンドロゲン剤、標的療法剤、免疫療法剤、生物学的応答調節剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、コロニー刺激因子、免疫調節剤、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧｌ剤、抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＢｉＴＥ、シグナル伝達阻害剤、増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＨＩＦ－１α阻害剤、ＨＩＦ－２α阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＨＥＲ－２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、遺伝子発現調節剤、自食作用阻害剤、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤、及び解糖阻害剤からなる群から選択される。
一実施形態では、追加の抗癌剤（複数可）は化学療法剤である。療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤、並びに植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗物質、白金類縁体、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン及び抗生物質が挙げられる。
有糸分裂阻害剤及び植物アルカロイドの非限定的な例としては、カバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、及びテセタキセル等のタキサン；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド（ＶＰ－１６）；エトポシドリン酸；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；タリブラスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ブフルニン；並びにビノレルビンが挙げられる。
アルキル化剤の非限定的な例としては、窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、シトホスファン、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロフォスファミド及びウラシルマスタード；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、ＴＡ－０７；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスファミド、トリエチレンホスホラミド及びトリメチロメラミン；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；エトグルシド；イロフルベン；マフォスファミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；並びにトリアジコンが挙げられる。
抗代謝物の非限定的な例としては、葉酸類縁体、例えば、アミノプテリン、デノプテリン、エダトレキセート、メトトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド及びトリメトレキセート；プリン類縁体、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリン及びチオグアニン；ピリミジン類縁体５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－アザウリジン、アンシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフル、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフィウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビン及びサパシタビン；３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスウリジン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；エミテフル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；ネララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフール；及びトロキサシタビンが挙げられる。
白金類縁体の非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びトリプラチンテトラニトレートが挙げられる。
酵素の非限定的な例としては、アスパラギナーゼ及びペグアスパルガーゼが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルトテカン、ミトキサントロン、ラゾキサン、ルビテカン、ＳＮ－３８、ソブゾキサン及びトポテカンが挙げられる。
レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リアロゾール、ＲＩＩレチナミド及びトレチノインが挙げられる。
アジリジンの非限定的な例としては、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ及びウレドパが挙げられる。
抗生物質の非限定的な例としては、挿入抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）；アントラセンジオン；アントラサイクリン；アントラサイクリン系抗生物質、例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラマイシン、ピラルビシン、バルルビシン；６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン；アクラシノマイシン；アクチノマイシン；オースラマイシン；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリケアマイシン；カラビシン；カルミノマイシン；カルジノフィリン；クロモマイシン；ダクチノマイシン；デトビシン；ドキソルビシン；エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）：エスペラマイシン；ゲルダナマイシン；マルセロマイシン；マイトマイシン；マイトマイシンＣ；ミコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロン；ペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ポフィロマイシン；ピューロマイシン；クエラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ジノスタチンスチマラマー；及びゾルビシンが挙げられる。
一実施形態では、追加の抗癌剤（複数可）は、ホルモン剤及び／又は抗ホルモン剤（すなわち、ホルモン療法）である。ホルモン剤及び抗ホルモン剤の非限定的な例としては、抗アンドロゲン、例えば、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロールタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド及びニルタミドが；抗エストロゲン薬、例えば４－ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、ＥＭ－８００、フォスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びトリオキシフェン；抗アドレナリン、例えば、アミノグルテチミド、デキサメタゾン、ミトタン及びトリロスタン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；アバレリクス；アナストロゾール；セトロレリクス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フォルメスタン；ヒストレリン（ＲＬ ０９０３）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ランレオチド；ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レトロゾール；リュープロレリン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナフォキシジン；オサテロン；プレドニゾン；チロトロピンアルファ；及びトリプトレリンが挙げられる。
一実施形態では、追加の抗癌剤（複数可）は免疫療法剤（すなわち、免疫療法）である。免疫療法剤の非限定的な例としては、生物学的応答調節剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、コロニー刺激因子及び免疫調節剤が挙げられる。
インターフェロン及びインターロイキン等のサイトカイン阻害剤（サイトカイン）を含む生物学的応答調節剤の非限定的な例としては、インターフェロンアルファ／インターフェロンアルファ、例えば、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファ－１、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、及び白血球アルファインターフェロン；インターフェロンベータ、例えば、インターフェロンベータ－１ａ及びインターフェロンベータ－１ｂ；インターフェロンガンマ、例えば、天然インターフェロンガンマ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ；アルデスロイキン；インターロイキン－１ベータ；インターロイキン－２；オプレルベキン；ソネルミン；タソネルミン；並びにビルリジンが挙げられる。
腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ＡＰＣ ８０１５、ＡＶＩＣＩＮＥ、膀胱癌ワクチン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガストリン１７免疫原、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、及びウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）が挙げられる。
モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブゾガマイシン、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イブリツモマブチウキセタン、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、イピリムマブ、リンツズマブ、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、多形性上皮ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ラニビズマブ、リツキシマブ及びトラスツズマブが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１剤又は抗体、例えば、セミプリマブ、ニボルマブ及びペンブロリズマブ；抗ＰＤ－Ｌ１剤又は抗体、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブ；抗ＣＴＬＡ－４剤又は抗体、例えば、イピリムマブ；抗ＬＡＧ１剤；並びに抗ＯＸ４０剤が挙げられる。
コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチム、及びサルグラモスチムが挙げられる。
更なる免疫療法剤の非限定的な例としては、ＢｉＴＥ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＧＩＴＲアゴニスト、イミキモド、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、レシキモド、ＳＲＬ １７２及びチマルファシンが挙げられる。
一実施形態では、追加の抗癌剤（複数可）は、標的療法剤（すなわち、標的療法）である。標的化治療剤としては、例えば、モノクローナル抗体及び小分子薬物が挙げられる。標的療法剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、成長因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、血管新生阻害剤、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、肝細胞成長因子阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＨＥＲ－２阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、遺伝子発現調節剤、自食阻害剤、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤及び解糖阻害剤が挙げられる。
シグナル伝達阻害剤の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペグビソマント、ポナチニブ、バンデタニブ及びＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ＥＧＦＲの小分子アンタゴニスト、例えば、アファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ及びオシメルチニブ；並びにその天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片を含む抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されるもの；モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９前出）；Ｍａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体断片；特異的アンチセンスヌクレオチド又はｓｉＲＮＡ；アファチニブ、セツキシマブ；マツズマブ；ネシツムマブ；ニモツズマブ；パニツムマブ；及びザルツムマブを挙げることができる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン及びボリノスタットが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）及びオプロゾミブが挙げられる。
ＣＤＫ阻害剤を含む細胞周期阻害剤の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブ及びリボシクリブが挙げられる。
一実施形態では、追加の抗癌剤（複数可）は、限定されないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムス及びテムシロリムス；ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、クレノラニブ；ＨＩＦ－ｌα阻害剤、例えば、ＰＸ４７８；ベルズチファン等のＨＩＦ－２α阻害剤及び国際公開第２０１５／０３５２２３号に記載されるＨＩＦ－２α阻害剤；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又はＦＧＦＲ阻害剤、例えばＢ－ＦＧＦ及びＲＧ１３５７７；肝細胞増殖因子阻害剤；ＫＤＲ阻害剤；抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤；抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤；Ｔｅｋアンタゴニスト（米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）；抗ＴＷＥＡＫ剤（米国特許第６，７２７，２２５号）；インテグリンのそのリガンドへの結合をアンタゴナイズするＡＤＡＭジストインテグリンドメイン（米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）；抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；同第５，７２８，８１３号；同第５，９６９，１１０号；同第６，５９６，８５２号；同第６，２３２，４４７号；及び同第６，０５７，１２４号）；並びに抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト、また同様にＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域を含む抗血管新生剤（又は血管新生阻害剤）である。
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の非限定的な例としては、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、プリノマスタット、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、例えば、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第０６０６０４６号、欧州特許第０９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第１９９９／００７６７５号、欧州特許第１７８６７８５号、欧州特許第１１８１０１７号、米国特許出願公開第２００９／００１２０８５号、米国特許出願公開第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号及び欧州特許第０７８０３８６号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９を選択的に阻害するものである。
ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セジラニブ、ＣＥＰ７０５５、ＣＰ５４７６３２、ＫＲＮ６３３、オランチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブオクタナトリウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク国）、及びＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）が挙げられる。
他の抗腫瘍剤（複数可）はまた、限定されないが、２－メトキシエストラジオール、ＡＥ ９４１、アレムツズマブ、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）、アルファスタチン、酢酸アカンコルターブ、アンジオシジン、血管形成阻害剤（ＳＵＧＥＮ、米国）、アンジオスタチン、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ国）、アチプリモド、アキシチニブ、ＡＺＤ ９９３５、ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ国、ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア国）、ベロラニブ、ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）、カボザンチニブ、ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）、コンドロイチナーゼＡＣ、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）、ＣＶ２４７、ＣＹＣ３８１（ハーバード大学、米国）、Ｅ７８２０、ＥＨＴ０１０１、エンドスタチン、塩酸エンザスタウリン、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ、米国）、フィブリノーゲン－Ｅ断片、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＦＬＴ１の形態（ＶＥＧＦＲ１）、ＦＲ－１１１１４２、ＧＣＳ－１００、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＩＬ－８、イロマスタット、ＩＭ－８６２、イルソグラジン、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本国）、レナリドミド、レンバチニブ、ＭＡｂアルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国及びＭｅｄｌｍｍｕｎｅ、米国）、ＭＡｂ ＶＥＧＦ（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、マリマスタット、マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本国）、メタスタチン、モツポラミンＣ、Ｍ－ＰＧＡ、オンブラブリン、ＯＸＩ４５０３、ＰＩ ８８、血小板因子４、ＰＰＩ ２４５８、ラムシルマブ、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来の抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、米国）、レゴラフェニブ、ＳＣ－２３６、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＳＤＸ１０３（カリフォルニア大学サンディエゴ、米国）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＴＡＮ－１１２０、ＴＢＣ－１６３５、テセバチニブ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン１阻害剤、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、タンスタチン、ＴＺ９３、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、キサントリゾール、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ｚｉｖ－アフリベルセプト、及びＺＤ６１２６を含む、他の抗血管新生剤であってもよい。
実施形態では、他の抗腫瘍剤（複数可）は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ若しくはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊若しくは阻害する追加の活性剤であるか、又はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。複数の実施形態では、他の抗腫瘍剤（複数可）は、ＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧｌ及び抗ＯＸ４０剤を含む免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥである。
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブが挙げられる。
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、コビメチニブ、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ３３４５８１、ＰＤ９８０５９、レファメチニブ、セルメチニブ及びトラメチニブが挙げられる。
ＥＲＫ阻害剤の非限定的な例としては、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ラボセルチニブ、ウリキセルチニブ、及び国際公開第２０１７／０６８４１２号に記載されているＥＲＫｉが挙げられる。
ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、１７ヒドロキシウォルトマンニン類縁体（例えば、国際公開第０６／０４４４５３号）；ＡＥＺＳ－１３６；アルペリシブ；ＡＳ－２５２４２４；ブパルリシブ；ＣＡＬ２６３；コパンリシブ；ＣＵＤＣ－９０７；ダクトリシブ（国際公開第０６／１２２８０６号）；デメトキシビリジン；デュベリシブ；ＧＮＥ－４７７；ＧＳＫ１０５９６１５；ＩＣ８７１１４；イデラリシブ；ＩＮＫ１１１７；ＬＹ２９４００２；パロミド５２９；パキサリシブ；ペリホシン；ＰＩ－１０３；ＰＩ－１０３塩酸塩；ピクチリシブ（例えば、国際公開第０９／０３６，０８２号；国際公開第０９／０５５，７３０号）；ＰＩＫ ９０；ＰＷＴ３３５９７；ＳＦ１１２６；ソノリシブ；ＴＧＩ ００－１１５；ＴＧＸ－２２１；ＸＬ１４７；ＸＬ－７６５；ウォルトマンニン；及びＺＳＴＫ４７４が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤の非限定的な例としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン、Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類縁体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；トリシリジン（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）；トランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノール塩酸塩を含むイミダゾオキサゾン化合物（国際公開第２０１２／１３７８７０号）；アフアレスチブ；；カピバセルチブ；ＭＫ２２０６；及びパタセルチブ（ｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）が挙げられる。
ＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、デフォロリムス；ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤；テムシロリムス、エベロリムス、国際公開第９４０９０１０号を含む、ＦＫＢＰ１２エンハンサー、ラパマイシン及びそれらの誘導体におけるＴＯＲ阻害剤；例えば、国際公開第９８／０２４４１号及び国際公開第０１／１４３８７号に開示されるようなラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］ラパマイシン；４０エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）；３２デオキソラパマイシン；１６ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン、及び国際公開第０５／００５４３４号に開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、国際公開第９４／０９０１０１号、国際公開第９２／０５１７９号、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、国際公開第９３／１１１１３０号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９４／０２４８５号、国際公開第９５／１４０２３号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９５／１６６９１号、国際公開第９６／４１８０７号、国際公開第９６／４１８０７号及び米国特許第５，２５６，７９０号に開示される誘導体；並びにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５／０１６２５２号）が挙げられる。
ＭＣＬ－１阻害剤の非限定的な例としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられる。
ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、国際公開第２０１９／１６７０００及び国際公開第２０２０／０２２３２３に記載されるＳＨＰ２阻害剤が挙げられる。
併用に適した追加の抗癌剤の更なる非限定的な例としては、２－エチルヒドラジド、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、ＡＢＶＤ、アセグラトン、アセマンナン、アルドホスアミドグリコシド、アルファラジン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍ハーブ、アパジコン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アザチオプリン、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ベストラブシル、ビリコダル、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、セロモロイキン、クロドロネート、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、デホファミン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ディスコデルモリド、ドコサノール、ドセルカルセロール、エデルホシン、エフロルニチン、ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）、エルホミチン、エルサミトルシン、エニルウラシル、エタニダゾール、エクシスリンド、フェルギノール、葉酸等の葉酸補充剤、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ギメラシル／オテラシル／テガフール合剤（Ｓ－１）、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ヒスタミン二塩酸塩、ＨＩＴジクロフェナク、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、ＩＣＥ化学療法レジメン、イメキソン、イオベングアン、ＩＴ－１０１（ＣＲＬＸ１０１）、ラニキダル、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レンチナン、レバミソール＋フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミルテホシン、ミプロキシフェン、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキセド、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド（Ｕｋｒａｉｎ）、オラパリブ、Ｐ－３０タンパク質、ＰＡＣ－１、パリフェルミン、パミドロネート、パミドロン酸、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェナメット、ピシバニル、ピキサントロン、白金、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、ＰＳＫ（ポリサッカライド－Ｋ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリフィジメン、レチノイン酸、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸、スピロゲルマニウム、ストロンチウム－８９クロリド、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、タザロテン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トリフルリジンとチピラシルの合剤、トロポニンＩ（ハーバード大学、米国）、ウレタン、バルスポダル、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸、及びゾスキダーが挙げられる。
本発明は、癌を治療するための放射線療法と組み合わせて、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を使用するための方法を更に提供する。放射線療法を施す技術は当技術分野で公知であり、これらの技術は本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与歯、本明細書に記載されるように決定することができる。
放射線療法は、限定するものではないが、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位的放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的又は一時的な組織内近接照射療法を含むいくつかの方法の１つ又は方法の組み合わせによって投与することができる。本明細書で使用される「近接照射療法」という用語は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図される。本開示の細胞調節剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として使用するのに適した放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えばＩ－１２５又はＩ－１３１の溶液から作製された流体であってもよく、又はＡｕ－１９８、Ｙ－９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して放射性流体を生成することができる。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲル又は放射性マイクロスフェアに具体化することができる。
本発明はまた、他の抗腫瘍剤が、本発明の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて使用される他の経路、又は同じ経路の他の成分、又は標的酵素の重複するセットさえも調節することが知られている併用療法のための方法を提供する。一実施形態では、そのような療法としては、限定されないが、相乗的又は相加的な治療効果を提供するための、本発明の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、治療用抗体、標的療法剤及び放射線治療との組み合わせが挙げられる。
一実施形態では、抗腫瘍剤の製造のための、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供され得る。一実施形態では、腫瘍の治療に使用されるＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され得る。一実施形態では、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合する治療有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法が提供され得る。
一実施形態では、ヒトＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含むＲａｓタンパク質の活性を調節するための方法であって、Ｒａｓタンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法が提供される。調節される活性の例としては、ＧＴＰアーゼ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦによって促進されるヌクレオチド交換、リン酸放出、ヌクレオチド放出、ヌクレオチド結合、Ｒａｓ、例えばＫ－Ｒａｓの細胞内での局在化、Ｒａｓ、例えばＫ－Ｒａｓの翻訳後プロセシング、及びＲａｓ、例えばＫ－Ｒａｓの翻訳後修飾が挙げられ、好ましくは、細胞内でのＫ－Ｒａｓ局在化、Ｋ－Ｒａｓの翻訳後プロセシング及びＫ－Ｒａｓの翻訳後修飾が挙げられる。「調節する、調節すること」は、Ｒａｓ、例えばＫ－Ｒａｓタンパク質の活性を増加又は減少させることであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓ、例えば、Ｋ－Ｒａｓタンパク質は、生物体の一部を形成する生細胞等の生細胞に存在する。
本発明はまた、治療法に使用される本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は、治療法における本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。本発明はまた、腫瘍の治療に使用される、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物、又は、腫瘍を治療するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、癌の治療に使用される、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩及び他の抗腫瘍剤を含む医薬組成物、又は、腫瘍を治療するための、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩及び他の抗腫瘍剤を含む医薬組成物の使用を提供する。
［実施例］
以下、実施例及び試験例を示して、本発明をより詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例で用いた試薬は、特記しない限り、市販品である。シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Ｓｈｏｋｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のプレパックカラム又はＢｉｏｔａｇｅを用いた。ＮＭＲスペクトルには、ＡＬ４００分光計（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ Ｌｔｄ．（ＪＥＯＬ））又はＭｅｒｃｕｒｙ ４００（４００ ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）分光計を使用した。テトラメチルシランを含む重水素化溶媒には、テトラメチルシランを内部標準として使用した。その他の場合は、ＮＭＲ溶媒を内部標準として用いて測定を行った。全てのδ値をｐｐｍで示す。マイクロ波反応はＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いて行った。
以下、略語の意味について説明する。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｓｅｐ：セプテット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
ｔｔ：トリプルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット
ｄｔｄ：ダブルトリプルダブレット
ｔｄｄ：トリプルダブルダブレット
ｍ：マルチレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｔｅｒｔ：三次
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１－メチル－２－ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ：（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
化合物の調製
［実施例１］
３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、３６ｍＬ）を、２－フルオロ－１－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮することにより、粗Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンを得た。
工程２：工程１で得られた粗Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．１１ｇ）を酢酸（８０ｍｌ）に加えた。混合物を１時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾取し、粗４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（６．６３ｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた粗４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（６．６３ｇ）及び鉄粉（６．１９ｇ）の２Ｍ塩化アンモニウム水溶液（５５ｍＬ）、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）及びメタノール（１１０ｍＬ）中の懸濁液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、続いて不溶物を濾別した。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、４－ブロモ－Ｎ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５．２５ｇ）を得た。
工程４：工程３で得られた４－ブロモ－Ｎ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５．２５ｇ）の１，１，１－トリエトキシプロパン（３０ｍＬ）中の懸濁液に濃塩酸（３００μＬ）を加え、続いて室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．２２ｇ）を得た。
工程５：工程４で得られた５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．７０ｇ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．８０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）の１，２－ジメトキシエタン（２８ｍＬ）中の懸濁液を６時間還流した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（１．７７ｇ）を得た。
工程６：工程５で得られた３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（１．７７ｇ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．１２ｇ）、４－アミノ－３－シアノ安息香酸（１．３５ｇ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）及びＷＳＣ塩酸塩（１．６０ｇ）を加えた。反応を室温で一晩行った。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製し、４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（１．９１ｇ）を得た。
工程７：工程６で得られた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（１．９１ｇ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン酸（７４５ｍｇ）、１－プロパンホスホン酸無水物環状三量体（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、４．８ｍＬ）及びトリエチルアミン（８６０μＬ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製し、（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（９３２ｍｇ）を得た。
工程８：（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（２８．５ｍｇ）、炭酸カリウム（４７．６ｍｇ）及びヨウ化カリウム（３４．３ｍｇ）を、工程７で得られた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（３９．０ｍｇ）のＤＭＦ（６９０μＬ）中溶液に加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（８．５０ｍｇ）を得た。
［実施例２］
（Ｅ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
実施例１（工程７）で得られた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－アミン（６６０μＬ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ）、及びヨウ化カリウム（１３２ｍｇ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾取することにより表題化合物（７０．９ｍｇ）を得た。
［実施例３］
３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（６－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド
工程１：ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２ｇ）を、６－ブロモ－７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（１．００ｇ）、酢酸カリウム（１．１７ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（３２５ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の懸濁液に加え、続いて１００℃で３時間撹拌した。次いで、ＸｐｈｏｓＰｄＧ２（３１３ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、続いて不溶物を濾別した。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール）により精製することによって、７－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（６３９ｍｇ）を得た。
工程２：４－アミノ－３－シアノ安息香酸（５００ｍｇ）及び塩化チオニル（２．５ｍＬ）の懸濁液を１００℃で１５分間加熱した。次いで、過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた残渣にトルエンを再度加えて残渣を溶解させ、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、６－ブロモピリジン－２－アミン（８００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加え、続いて５０°Ｃで１時間撹拌した。室温まで冷却し、続いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、４－アミノ－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－シアノベンズアミド（２１２ｍｇ）を得た。
工程３：工程１で得られた７－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（１５１ｍｇ）、工程２で得られた４－アミノ－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－シアノベンズアミド（１０７ｍｇ）、及びＸｐｈｏｓＰｄＧ２（２６．６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３４０μＬ）を加え、続いて１００℃で２時間撹拌した。その後、ＸｐｈｏｓＰｄＧ２（２６．６ｍｇ）を加え、１０５℃で３時間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール）により精製することによって、４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（６－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（１２７ｍｇ）を得た。
工程４：工程３で得られた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（６－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（１２７ｍｇ）、（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン酸（５６．４ｍｇ）及び１－プロパンホスホン酸無水物環状三量体（ＤＭＦ中４８％、３９０μＬ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７０μＬ）を加え、続いて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール）により精製することによって、（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（６－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（１０６ｍｇ）を得た。
工程５：炭酸カリウム（５６．８ｍｇ）を、工程４で得られた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（６－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド（３０．０ｍｇ）、（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（２４．３ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２９．２ｍｇ）のＤＭＦ（４００μＬ）中の懸濁液に加え、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物の不溶物を濾別し、濾液を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（９．２ｍｇ）を得た。
［実施例４］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：ジブロモ銅（３７．６ｇ）を５－アセチル－２－フルオロベンゾニトリル（２５．０ｇ）の酢酸エチル（３８０ｍＬ）溶液に加え、続いて７０℃で６時間撹拌した。別のジブロモ銅（３７．６ｇ）を反応混合物に加え、続いて７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、続いて周囲温度で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、５－（２－ブロモアセチル）－２－フルオロベンゾニトリル（３２．０ｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた５－（２－ブロモアセチル）－２－フルオロベンゾニトリル（３２．０ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－２－メチルピリジン（３０ｍＬ）を加え、８５℃で４日間撹拌した。ヘプタンを反応混合物に周囲温度で加え、３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、３－ブロモ－１－（２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド（５５．０ｇ）を得た。
工程３：ＤＭＦ（４１ｍＬ）と硫酸ジメチル（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、混合物を、工程２で得られた３－ブロモ－１－（２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド（１４．６ｇ）のＤＭＦ（４４ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１ｍＬ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（２３０ｍＬ）を加え、続いて沈殿した固体を回収した。得られた固体を一晩真空乾燥し、固体に酢酸エチルを加え、続いて室温で３０分間撹拌した。溶液にヘプタンを加えた後、沈殿した固体を濾取し、５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２－フルオロベンゾニトリル（９．６９ｇ）を得た。
工程４：工程３で得られた５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２－フルオロベンゾニトリル（９．６９ｇ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の溶液に２８％アンモニア水溶液（７０ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて沈殿した固体を回収した。固体を６０℃で一晩真空乾燥し、酢酸エチルを固体に加えた。３０分間撹拌した後、ヘプタンを懸濁液に加えた。室温で３０分間撹拌し、続いて沈殿した固体を回収し、２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８．０６ｇ）を得た。
工程５：メチルアミン（約ＴＨＦ中７％、５３ｍＬ）を１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－５－ニトロベンゼン（５．００ｇ）に加え、続いて室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル及び水を残渣に加えた。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、粗４－ブロモ－Ｎ，５－ジメチル－２－ニトロアニリン（５．４５ｇ）を得た。
工程６：工程５で得られた粗４－ブロモ－Ｎ，５－ジメチル－２－ニトロアニリン（５．４５ｇ）、鉄粉（５．９７ｇ）及び塩化アンモニウム（５．７１ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の懸濁液を８５℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗４－ブロモ－Ｎ１，５－ジメチルベンゼン－１，２－ジアミン（４．８０ｇ）を得た。
工程７：工程６で得られた粗４－ブロモ－Ｎ１，５－ジメチルベンゼン－１，２－ジアミン（４．８０ｇ）のオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）中の懸濁液に濃塩酸（２５０μＬ）を加え、続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、続いて沈殿物を回収し、ヘキサン－酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で洗浄することにより、５－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５６ｇ）を得た。
工程８：工程７で得られた５－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．００ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（７２６ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３８ｇ）、及び酢酸カリウム（２．６２ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中懸濁液を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル、水及びセライトを加え、続いて１０分間撹拌した。不溶性物質をセライトパッドを通して濾過し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール）により精製することによって、１，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．１６ｇ）を得た。
工程９：工程４で得られた２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ）、工程８で得られた１，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７５．０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．０ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２４０μＬ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の懸濁液を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）により精製することによって、２－アミノ－５－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（８３．０ｍｇ）を得た。
工程１０：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程９で得られた２－アミノ－５－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程７及び８）の操作を行うことにより、表題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
［実施例５］
（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド
工程１：実施例４（工程９）で得られた２－アミノ－５－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（１０４ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン酸（５４．２ｍｇ）、１－プロパンホスホン酸無水物環状三量体（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、３５０μＬ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）により精製することによって、（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド（１１０ｍｇ）を得た。
工程２：２－メチルプロパン－２－アミン（３６μＬ）及びヨウ化カリウム（３５．０ｍｇ）を、工程１で得られた（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド（３８．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応を室温で一晩行った。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（２０．１ｍｇ）を得た。
［実施例６］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：実施例１（工程３）で得られた４－ブロモ－Ｎ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１．００ｇ）のオルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ）中の懸濁液に濃塩酸（４０μＬ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル及びヘプタンで希釈した。得られた固体を濾取し、５－ブロモ－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８５０ｍｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた５－ブロモ－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５９７ｍｇ）、酢酸カリウム（５５７ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８８８ｍｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１８９ｍｇ）のＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）中の懸濁液を１０５℃で１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６５ｍｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８０．０ｍｇ）、実施例４（工程４）で得られた２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（４９．０ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．０ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２００μＬ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の懸濁液を１８時間還流した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）により精製することによって、２－アミノ－５－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（５０．７ｍｇ）を得た。
工程４：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程３で得られた２－アミノ－５－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（５０．７ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程７及び８）の操作を行うことにより、表題化合物（１３．７ｍｇ）を得た。
［実施例７］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：実施例１（工程３）で得られた４－ブロモ－Ｎ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１９．８ｇ）の１，１，１－トリメトキシエタン（１３０ｍＬ）中の懸濁液に濃塩酸（６１０μＬ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、５－ブロモ－１，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１９．３ｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた５－ブロモ－１，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２．６ｇ）、酢酸カリウム（１１．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．５ｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３．５１ｇ）のＤＭＳＯ（１９０ｍＬ）中の懸濁液を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、得られた混合物をセライト通して濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、１，２－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６．６１ｇ）を得た。
工程３：実施例６（工程３）で用いた１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに工程２で得られた１，２－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６７ｍｇ）を用いる以外は実施例６（工程３、４）の操作を行うことにより、表題化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
［実施例８］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：塩化チオニル（２０ｍＬ）を４－アミノ－３－シアノ安息香酸（２．００ｇ）に加え、続いて１１０℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、粗４－アミノ－３－シアノベンゾイルクロリドを得た。
工程２：工程１で得られた４－アミノ－３－シアノベンゾイルクロリドのジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、塩化アルミニウム（３．２９ｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。７－ブロモインドール（１．９３ｇ）を反応混合物に加え、続いて０℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール）により精製することによって、２－アミノ－５－（７－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゾニトリル（５７０ｍｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた２－アミノ－５－（７－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４７０μＬ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１３．９ｍｇ）、実施例６（工程２）で得られた１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３０ｍｇ）を加え、続いて１００℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール）により精製することによって、２－アミノ－５－（７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８５．０ｍｇ）を得た。
工程４：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程３で得られた２－アミノ－５－（７－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８５．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程７及び８）の操作を行うことにより、表題化合物（４２．０ｍｇ）を得た。
［実施例９］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：３－ブロモピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ）を１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（８００μＬ）に溶解した。５０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（２９０ｍｇ）を得た。
工程２：５－アセチル－２－アミノベンゾニトリル（５２３ｍｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（１．００ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に加えた。混合物を２時間還流した後、追加の臭化銅（ＩＩ）（５００ｍｇ）を加え、更に２時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。得られた濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させることにより、粗２－アミノ－５－（２－ブロモアセチル）ベンゾニトリル（３６０ｍｇ）を得た。
工程３：工程１で得られた（Ｅ）－Ｎ’－（３－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１７６ｍｇ）と工程２で得られた粗２－アミノ－５－（２－ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１７６ｍｇ）をエタノール（５．０ｍｌ）に加え、得られた混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、得られた固体を濾取し、２－アミノ－５－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１０７ｍｇ）を得た。
工程４：実施例４（工程８）で得た１，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７６．０ｍｇ）、工程３で得た２－アミノ－５－（８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１２６ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ、２８０μＬ）及び１，４－ジオキサン（３．０ｍｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、得られた固体を濾取し、水ですすいで、減圧下で乾燥させることにより、２－アミノ－５－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１３６ｍｇ）を得た。
工程５：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程４で得られた２－アミノ－５－（８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（８０．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程７及び８）の操作を行うことにより、表題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
［実施例１０］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：実施例１（工程４）で得た５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ）、酢酸カリウム（９５９ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４ｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２６６ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の懸濁液を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、２－エチル－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９４２ｍｇ）を得た。
工程２：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８０４ｍｇ）、４－アミノ－３－シアノ－安息香酸（８５１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１．００ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。４－ブロモインドリン（８２９ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を濾取することにより、２－アミノ－５－（４－ブロモインドリン－１－カルボニル）ベンゾニトリル（１．４３ｇ）を得た。
工程３：工程１で得られた２－エチル－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９４２ｍｇ）、工程２で得られた２－アミノ－５－（４－ブロモインドリン－１－カルボニル）ベンゾニトリル（４４５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１．２ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁液を３時間還流した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾取することにより、２－アミノ－５－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）ベンゾニトリル（５８７ｍｇ）を得た。
工程４：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程３で得られた２－アミノ－５－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ）を用いる以外は、実施例１（工程７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド（３３２ｍｇ）を得た。
工程５：実施例１（工程８）で用いた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程４で得られた（Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－４－（４－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリン－１－カルボニル）フェニル）ブタ－２－エンアミド（２０．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程８）の操作を行うことにより、表題化合物（９．９５ｍｇ）を得た。
［実施例１１］
（Ｅ）－Ｎ－（６’－クロロ－２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－シアノ－４－（４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．８９ｇ）、４－アミノ－３－シアノ安息香酸（１．００ｇ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）、及びＷＳＣ塩酸塩（２．３６ｇ）を、３－ヨードアニリン（２．０３ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応を室温で一晩行った。反応混合物に水を加え、得られた固体を濾取することにより、４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）ベンズアミド（２．１９ｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）ベンズアミド（３００ｍｇ）、（６－クロロ－２，３－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２６８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７．７ｍｇ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．１ｍＬ）の１，２－ジメトキシエタン（４．１ｍＬ）中の懸濁液を２時間還流した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、粗４－アミノ－Ｎ－（６’－クロロ－２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－シアノベンズアミド（３４０ｍｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた粗４－アミノ－Ｎ－（６’－クロロ－２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－シアノベンズアミド（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン酸（１５１ｍｇ）、１－プロパンホスホン酸無水物環状三量体（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、９８０μＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８０μＬ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、（Ｅ）－Ｎ－（６’－クロロ－２’，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（１８０ｍｇ）を得た。
工程４：工程３で得られた（Ｅ）－Ｎ－（６’－クロロ－２’、３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（１５．０ｍｇ）のＤＭＦ（３００μＬ）中の溶液に、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１３．０ｍｇ）、炭酸カリウム（１０．０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２．０ｍｇ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（１６．２ｍｇ）を得た。
［実施例１２］
Ｎ－（３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：実施例１（工程５）で用いた５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに４－ブロモ－５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（３２０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程５～７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－Ｎ－（３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（１６０ｍｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた（Ｅ）－Ｎ－（３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（１５．０ｍｇ）のＤＭＦ（３００μＬ）中の溶液に、トランス－Ｎ，Ｎ－ジエチル－シクロヘキサン－１，４－ジアミン二塩酸塩（１８．０ｍｇ）、炭酸カリウム（１０．０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２．０ｍｇ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いてクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．６８ｍｇ）を得た。
［実施例１３］
Ｎ－（３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－３－フルオロベンズアミド
工程１：実施例１（工程２）で用いたＮ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１００ｍｇ）を用い、実施例１（工程４）で１，１，１－トリエトキシプロパンの代わりに１，１，１－トリメトキシエタン（６７０μＬ）を用いる以外は、実施例１（工程２～４）の操作を行うことにより、５－ブロモ－６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６７．０ｍｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた５－ブロモ－６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１８ｍｇ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２７６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８．５ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）の１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）中の懸濁液を一晩還流した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製することによって、３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（２３４ｍｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（９９．４ｍｇ）、４－アミノ－３－フルオロ安息香酸（７５．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０μＬ）及びＷＳＣ塩酸塩（１２４ｍｇ）を加えた。反応を室温で一晩行った。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製することによって、４－アミノ－Ｎ－（３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－３－フルオロベンズアミド（９０．０ｍｇ）を得た。
工程４：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程３で得られた４－アミノ－Ｎ－（３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－３－フルオロベンズアミド（９０．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－Ｎ－（３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－フルオロベンズアミド（９０．０ｍｇ）を得た。
工程５：実施例１２（工程２）で用いた（Ｅ）－Ｎ－（３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミドの代わりに工程４で得られた（Ｅ）－Ｎ－（３－（６－クロロ－１－，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－フルオロベンズアミド（１５．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１２（工程２）の操作を行うことにより、表題化合物（６．３０ｍｇ）を得た。
［実施例１４］
Ｎ－（３－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ジイミダゾール－５－イル）フェニル）－６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチンアミド
工程１：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりにメチル６－アミノニコチネート（２．００ｇ）を用いる以外は実施例１（工程７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－６－（４－クロロブタ－２－エンアミド）ニコチン酸メチル（３．３５ｇ）を得た。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（３．０３ｇ）、炭酸カリウム（５．４５ｇ）及びヨウ化カリウム（４３６ｍｇ）を、工程１で得られた（Ｅ）－６－（４－クロロブタ－２－エンアミド）ニコチン酸メチル（３．３５ｇ）のアセトニトリル（６６ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１９時間反応させた。反応混合物に水を加え、得られた固体を濾取した。得られた固体をメタノールで洗浄し、６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチン酸メチル（２．３５ｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチン酸メチル（２．３０ｇ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）中の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温で１時間反応を行い、次いで１Ｍ塩化水素水溶液（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈した。得られた固体を濾取し、６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチン酸（１．５６ｇ）を得た。
工程４：１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５０．０ｍｇ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（７１．０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．５ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５４０μＬ）の懸濁液を４２時間還流した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製することによって、３－（６－クロロ－－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（３７．０ｍｇ）を得た。
工程５：工程４で得られた３－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（１４．９ｍｇ）のＤＭＦ（４７０μＬ）中の溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１４．４ｍｇ）、工程３で得られた６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチン酸（１５．０ｍｇ）、トリエチルアミン（１３μＬ）及びＷＳＣ塩酸塩（１８．０ｍｇ）を加えた。反応を室温で一晩行った。反応混合物に水を加え、得られた固体を濾取した。残渣をＤＭＳＯで希釈し、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いてクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。
［実施例１５］
Ｎ－（３－（４－クロロ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、２．０ｍＬ）を、１－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３６６ｍｇ）を得た。
工程２：Ｎ－ブロモスクシンイミド（２８１ｍｇ）を、工程１で得られた３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３６６ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した後、別のＮ－ブロモスクシンイミド（３１４ｍｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（４６９ｍｇ）を得た。
工程３：実施例１（工程３）で用いた４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに工程２で得られた４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（６７０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程３及び４）の操作を行うことにより、５－ブロモ－４－クロロ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５０５ｍｇ）を得た。
工程４：実施例１（工程５）で用いた５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、工程３で得られた５－ブロモ－４－クロロ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ）を用いる以外は、実施例１（工程５～７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－クロロ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（２３７ｍｇ）を得た。
工程５：（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（１６４ｍｇ）、炭酸カリウム（４０９ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１９７ｍｇ）を、工程４で得られた（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－クロロ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（２３７ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾取することにより表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
［実施例１６］
３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
工程１：実施例１（工程５）で用いた５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに５－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（２９７ｍｇ）を用いた以外は実施例１（工程５～７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（２８３ｍｇ）を得た。
工程２：実施例１（工程８）で用いた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程１で得られた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（１５．０ｍｇ）を用いた以外は実施例１（工程８）の操作を行うことにより、表題化合物（１０．９ｍｇ）を得た。
［実施例１７］
（Ｅ）－Ｎ－（３－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：実施例１（工程５）で用いた５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに７－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３２０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程５～７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）－３－シアノベンズアミド（１６０ｍｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－Ｎ－（３－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）フェニル）－３－シアノベンズアミド（１５．０ｍｇ）のＤＭＦ（３００μＬ）中の溶液に、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（１３．６ｍｇ）、炭酸カリウム（１０．０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２．０ｍｇ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いてクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（７．６１ｍｇ）を得た。
［実施例１８］
３－シアノ－Ｎ－（３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－４，５－ジフルオロフェニル）－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：実施例１（工程５）で用いた５－ブロモ－２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに実施例４（工程７）で得られた５－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２５ｍｇ）を用い、実施例１（工程５）で用いた３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの代わりに（５－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２５９ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程５～７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－４，５－ジフルオロフェニル）ベンズアミド（２６０ｍｇ）を得た。
工程２：実施例１（工程８）で用いた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程１で得られた（Ｅ）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノ－Ｎ－（３－（１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－４，５－ジフルオロフェニル）ベンズアミド（１５．０ｍｇ）を用いた以外は実施例１（工程８）の操作を行うことにより、表題化合物（５．６３ｍｇ）を得た。
［実施例１９］
Ｎ－（３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－３－シアノ－４－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジエチルアミノ）シロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ベンズアミド
工程１：ヨードメタン（４００μＬ）及び炭酸カリウム（１．４９ｇ）を、５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄後の層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、５－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールと６－ブロモ－５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの粗混合物（１．０３ｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた５－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び６－ブロモ－５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０３ｇ）の粗混合物、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．３８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４２ｍｇ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の１，４－ジオキサン（２１ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製することによって、３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（２８０ｍｇ）及び３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アニリン（２２１ｍｇ）を得た。
工程３：実施例１（工程６）で用いた３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリンの代わりに工程２で得られた３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（１５０ｍｇ）を用いる以外は実施例１（工程６及び７）の操作を行うことにより、（Ｅ）－Ｎ－（３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（１８５ｍｇ）を得た。
工程４：実施例１２（工程２）で用いた（Ｅ）－Ｎ－（３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミドの代わりに工程３で得られた（Ｅ）－Ｎ－（３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）－４－（４－クロロブタ－２－エンアミド）－３－シアノベンズアミド（１５．０ｍｇ）を用いる以外は実施例１２（工程２）の操作を行うことにより、表題化合物（５．４６ｍｇ）を得た。
［実施例４４］
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド
工程１：実施例６（工程３）で得られた２－アミノ－５－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）、ジエチルホスホノ酢酸（０．１１ｍＬ）及びプロピルホスホン酸無水物環状三量体（ＴＨＦ中４８％）のＤＭＦ（０．４１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、続いてブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール）により精製することによって、（２－（（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホネート（９３ｍｇ）を得た。
工程２：工程１で得られたジエチル（２－（（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホネートのＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍヘキサン溶液、７８μＬ）を－７８℃で加え、続いて２時間撹拌した。次いで、ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（２８ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を溶液に加えた。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することによって、（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６ｍｇ）を得た。
工程３：工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸を加え、続いて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））により精製することによって、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－３－（ピロリジン－２－イル）アクリルアミド（１０ｍｇ）を得た。
［実施例４８］
（２Ｅ）－Ｎ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－４－｛［トランス－４－メトキシシクロヘキシル］アミノ｝ブタ－２－エンアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメート
Figure 2023515235000050
 トリエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、８－ブロモインドリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．３８７ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。４－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ）ピペリジン（１０９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、１Ｍ ＨＣｌ（２回）水溶液、及びブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～６０％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2023515235000051
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（１１６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（９７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ ｍｇ、０．０２７５ ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の溶液を排気し、Ｎ２を再充填した（３回）後、８０℃に２時間加熱した。冷却後、反応物を相分離器を通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．
１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－アミン塩酸塩
Figure 2023515235000052
 ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート（８４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を蒸発させ、真空で乾燥させると、表題化合物が得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000053
 トリエチルアミン（０．０９２１ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジ－３－カルボニル］ピペリジン－４－アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、４－クロロクロトン酸（３０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１９７ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。更なるトリエチルアミン（０．９２１ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）、４－クロロクロトン酸（１９９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．９８３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ（２回）水溶液、及びブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～１０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．
（２Ｅ）－Ｎ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－４－｛［トランス－４－メトキシシクロヘキシル］アミノ｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000054
 （２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝ブタ－２－エンアミド（３６ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、トランス－４－メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、６０°Ｃに一晩加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブライン（２回）で順次洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～１０％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
［実施例４９］
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
３－ブロモ－２－メチル－１－［２－オキソ－２－（３，４，５トリフルオロフェニル）エチル］ピリジン－１－イウムブロミド
Figure 2023515235000055
 ＣｕＢｒ２（４．２３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、３’，４’，５’－トリフルオロアセトフェノン（１．５０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２２．０ｍＬ）中の溶液に加え、反応物を７０℃に一晩加熱した。冷却後、反応物をセライトを通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）及びブラインで順次洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、中間体２－ブロモ－１－（３，４，５トリフルオロフェニル）エタン－１－オンを得た。
３－ブロモ－２－メチルピリジン（１．６４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１－（３，４，５トリフルオロフェニル）エタン－１－オン（１．８０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に加え、反応物を８０℃に４時間加熱した。更なる３－ブロモ－２－メチルピリジン（０．８２０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩続けた。冷却後、ヘプタン（１５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、更にヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させると、表題化合物が得られた。ＭＳ：［Ｍ］＋＝３４４．
８－ブロモ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）インドリジン
Figure 2023515235000056
 ＤＭＦ（４．０８ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（４．９９ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２時間加熱した。冷却後、この溶液を３－ブロモ－２－メチル－１－［２－オキソ－２－（３，４，５トリフルオロフェニル）エチル］ピリジン－１－イウムブロミド（２．８０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の別個の溶液に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．１８ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を３０分間静置した。Ｈ２Ｏ（約５０ｍＬ）を加え、更に３０分間静置した後、沈殿を濾過によって回収し、更に水で洗浄し、固体を真空中で乾燥させた。この固体を沸騰ＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
４－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロアニリン
Figure 2023515235000057
 ２，４－ジメトキシベンジルアミン（０．６３６ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９８４ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を、８－ブロモ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）インドリジン（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４．０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１２０℃に一晩加熱した。さらに２、４－ジメトキシベンジルアミン（０．２１２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に６時間続けた。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、Ｈ２Ｏ（２回）及びブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（５．００ｍＬ）及びアニソール（０．５００ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）及びブラインで洗浄し、次いで、相分離器に通し、蒸発させた。残渣をヘプタン（４回）を用いてトリチュエート、次いで、ＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）中で３０分間撹拌しながら還流した。冷却後、得られた固体を回収すると表題化合物が得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝アニリン
Figure 2023515235000058
 ４－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロアニリン（２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ）中の溶液を排気し、９０℃に１．５時間加熱する前にＮ２を再充填した（３回）。冷却後、５－ブロモ－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１９９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、更に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）を加え、反応物を排気し、９０℃に１時間加熱する前にＮ２を再充填した（３回）。冷却後、反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～９０％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000059
 トリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を、２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝アニリン（１３５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、４－クロロクロトン酸（１３８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．８５４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ及び飽和水溶液ＮａＨＣＯ３を加え、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機層をＨ２Ｏ、次いでブライン（２回）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000060
 （２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液を４５℃に２時間加熱した。更なるｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に２時間続けた。冷却後、Ｈ２Ｏ及び飽和水溶液ＮａＨＣＯ３を加え、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～５％、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
［実施例５０］
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－６－メチル－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
５－アセチル－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル
Figure 2023515235000061
 ５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（２．１０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を含む１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１３．０ｍＬ）の溶液を排気し、Ｎ２を充填した（３回）。ブチルビニルエーテル（６．３５ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃に一晩加熱した。冷却後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～３０％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製して、表題化合物を得た。
３－ブロモ－１－［２－（３－シアノ４－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド
Figure 2023515235000062
 ５－アセチル－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（１．１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を使用する以外は、３－ブロモ－２－メチル－１－［２－オキソ－２－（３，４，５トリフルオロフェニル）エチル］ピリジン－１－イウムブロミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ］＋＝３４７．
５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル
Figure 2023515235000063
 ３－ブロモ－１－［２－（３－シアノ－４－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を使用し、熱ＥｔＯＨからの再結晶化によって精製すること以外は、８－ブロモ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）インドリジンと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．
２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－３－メチルベンゾニトリル
Figure 2023515235000064
 ５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（９３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を使用し、ヘプタンを使用した熱ＥｔＯＡｃからの沈殿によって精製することを以外は、４－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロアニリンと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
２－アミノ－３－メチル－５－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝ベンゾニトリル
Figure 2023515235000065
 ２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－３－メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を使用する以外は２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝アニリンと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－６－メチル－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000066
 ２－アミノ－３－メチル－５－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を使用する以外は、（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンズイミダゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－シアノ－６－メチル－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000067
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－シアノ－６－メチル－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド（５０ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ）を使用する以外は、（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。
［実施例５１］
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
３－ブロモ－１－［２－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド
Figure 2023515235000068
 ３’，４’－ジフルオロアセトフェノン（１．１０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を使用する以外は、３－ブロモ－２－メチル－１－［２－オキソ－２－（３，４，５トリフルオロフェニル）エチル］ピリジン－１－イウムブロミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ］＋＝３２６．
８－ブロモ－３－（３，４－ジフルオロベンゾイル）インドリジン
Figure 2023515235000069
 ３－ブロモ－１－［２－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド（２．１５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を使用し、ヘプタンを使用した熱ＥｔＯＡｃからの沈殿によって精製する以外は、８－ブロモ－３－（３，４，５－トリフルオロベンゾイル）インドリジンと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．
４－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２－フルオロアニリン
Figure 2023515235000070
 ８－ブロモ－３－（３，４－ジフルオロベンゾイル）インドリジン（８７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を用い、トルエンでトリチュエートすることにより精製した以外は、４－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロアニリンと同様の方法で調製し、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝アニリン
Figure 2023515235000071
 ４－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）－２－フルオロアニリン（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を使用する以外は２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝アニリンと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000072
 ２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝アニリン（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を使用する以外は、（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000073
 （２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミド（８８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を使用する以外は、（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。
［実施例５２］
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛４－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］－２－シアノフェニル｝ブタ－２－エンアミド
５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール
Figure 2023515235000074
 亜硝酸ナトリウム（５８．６ｇ、０．８５ｍｏｌ）の水（９８ｍｌ）中溶液を、４－ブロモ－３－クロロ－２－メチルアニリン（１５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の酢酸（３Ｌ）中の氷浴冷却溶液に機械的に撹拌しながら加え、混合物を周囲温度で１時間エイジングした。溶媒の大部分を蒸発させ、残渣を水（５００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、水（２５０ｍｌ×４）、ガソリン（２５０ｍｌ×４）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（１３０ｇ）を得た、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．６１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ）。
固体トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２５８、１．７４ｍｏｌ）を、氷浴で冷却した５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（３６７ｇ、１．５９ｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．９Ｌ）の溶液に投入し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をガソリン（１．９Ｌ）で希釈し、濾過前に１０分間熟成し、ガソリン（４００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケークを飽和重炭酸ナトリウム（１．５Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と合わせ、相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると、表題化合物（２３６ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．５３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），４．２０（３Ｈ，ｓ）．
４－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール
Figure 2023515235000075
 ５－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（５．０ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．２５ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．０４ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０３ｍＬ）中でスラリー化し、９５～１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、沈殿が生じるまでガソリンを加えた。懸濁液を真空吸引下で濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物（１１．８ｇ）が得られた、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
２－アミノ－５－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル
Figure 2023515235000076
 ２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（１６１ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を用い、ＮＨシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製すること以外は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメートと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛４－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］－２－シアノフェニル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000077
 ２－アミノ－５－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～７５％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製すること以外は、（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛４－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］－２－シアノフェニル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000078
 （２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛４－［８－（４－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］－２－シアノフェニル｝ブタ－２－エンアミド（１１５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を用い、分取ＨＰＬＣ（ギ酸法）によって精製した以外は、（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。
［実施例５３］
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
２－アミノ－５－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル
Figure 2023515235000079
 ２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及び（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を用い、ＮＨシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～６０％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製すること以外は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメートと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000080
 ２－アミノ－５－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～６０％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製すること以外は、（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000081
 （２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド（１１０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用い、分取ＨＰＬＣ（ギ酸法）によって精製した以外は、（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。
［実施例５４］
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
２－アミノ－５－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル
Figure 2023515235000082
 ２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び１，６－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１２０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を用い、ＮＨシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～６０％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製すること以外は、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメートと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．
（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000083
 ２－アミノ－５－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（１０５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０～７５％、ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製すること以外は、（２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．
（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド
Figure 2023515235000084
 （２Ｅ）－４－クロロ－Ｎ－｛２－シアノ－４－［８－（１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］フェニル｝ブタ－２－エンアミド（１１５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を用い、分取ＨＰＬＣ（ギ酸法）によって精製した以外は、（２Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－｛８－［１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インドリジン－３－カルボニル｝フェニル）ブタ－２－エンアミドと同様の方法で調製して、表題化合物を得た。
［実施例６２及び６３］
（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド
工程１：１，３，５－トリクロロ－２－ニトロ－ベンゼン（３．００ｇ）にメチルアミン（ＴＨＦ中約７％、３３ｍＬ）を加え、３０℃で１７時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を残渣に加え、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。不溶物を濾別し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）にて精製することにより、粗３，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１．０５ｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた粗３，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１．０５ｇ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（９３０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗４－ブロモ－３，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１．６３ｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた粗４－ブロモ－３，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１．６３ｇ）、鉄粉（１．３３ｇ）及び２Ｍ塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を７０℃で３時間撹拌した。不溶物を濾別し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗４－ブロモ－３，５－ジクロロ－Ｎ１－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．３２ｇ）を得た。
工程４：工程３で得られた粗４－ブロモ－３，５－ジクロロ－Ｎ１－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１．２８ｇ）のオルトギ酸トリエチル（１３ｍＬ）中溶液に濃塩酸（５１．５μＬ）を加え、続いて室温で１５分間撹拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２８μＬ）、水及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
残渣を酢酸エチル／ヘプタン＝６／１の混合物に懸濁し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。沈殿物を回収し、続いて乾燥させて５－ブロモ－４，６－ジクロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール（０．８０ｇ）を得た。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を回収後、乾燥して５－ブロモ－４，６－ジクロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール（０．４５ｇ）を得た。
工程５：２－アミノ－５－（８－ブロモインドリジン－３－カルボニル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（４８ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２４ｍｇ）及び酢酸カリウム（１５０ｍｇ）を含むジオキサン（３．３ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射を用いて３時間、１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えた。不溶物をセライトパッドで濾別し、有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗２－アミノ－５－［８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（３３２ｍｇ）を得た。
工程６：工程５で得られた２－アミノ－５－［８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（５０ｍｇ）、工程４で得られた５－ブロモ－４，６－ジクロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール（３６．０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０ｍｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１３０μＬ）のＤＭＦ（０．５ ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射を用いて１１０℃で８０分間撹拌した。工程５で得られた２－アミノ－５－［８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（１１０ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射を用いて１１０℃で４時間４０分間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、不溶性物質をセライトパッドを通して濾別し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、２－アミノ－５－［８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（２４．９ｍｇ）を得た。
工程７：実施例１（工程７）で用いた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－エチル－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミドの代わりに工程６で得られた２－アミノ－５－［８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル］ベンゾニトリル（２４．９ｍｇ）を用いた以外は実施例１（工程７及び８）の操作を行うことにより、（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（８．４ｍｇ）を得た。
工程８：工程７で得られた（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（５．３ｍｇ）をＥｔＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ）によって精製すると、（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（実施例６２、１．９２ｍｇ、単一異性体、第１溶出異性体）及び（Ｅ）－Ｎ－（２－シアノ－４－（８－（４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）インドリジン－３－カルボニル）フェニル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド（実施例６３、１．９５ｍｇ、単一異性体、第２溶出異性体）が得られた。
比較例１
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチンアミド
実施例１４（工程３）で得られた６－（（Ｅ）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ブタ－２－エンアミド）ニコチン酸（１０．０ｍｇ）のＤＭＦ（３００μＬ）中溶液に、３－ブロモアニリン（１０．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５．０ｍｇ）、１－プロパンホスホン酸無水物環状三量体（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、９０μＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ）を加えた。室温で１０時間反応させた。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水を、表題化合物を含有する精製画分に加え、続いてクロロホルムで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物（２．５１ｍｇ）を得た。
比較例２
４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド
工程１：実施例１（工程３）で得た４－ブロモ－Ｎ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（４．８９ｇ）のＤＭＦ（６１ｍＬ）中溶液に、２－メトキシ酢酸（１．８０ｇ）、ＨＡＴＵ（８．６３ｇ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍＬ）を加えた。室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加え、得られた固体を濾取することにより、粗Ｎ－（５－ブロモ－２－（メチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メトキシアセトアミド（４．０１ｇ）を得た。
工程２：工程１で得られた粗Ｎ－（５－ブロモ－２－（メチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メトキシアセトアミド（４．０１ｇ）の酢酸（３９ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、粗５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．１０ｇ）を得た。
工程３：工程２で得られた粗５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．１０ｇ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．３５ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１３ｍｇ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２９ｍＬ）の１，２－ジメトキシエタン（５９ｍＬ）中懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することにより、３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（２．９９ｇ）を得た。
工程４：工程３で得られた３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アニリン（１．４７ｇ）のＤＭＦ（４４ｍＬ）中溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８８７ｍｇ）、４－アミノ－３－シアノ－安息香酸（８５１ｍｇ）、トリエチルアミン（９１０μＬ）及びＷＳＣ塩酸塩（１．２６ｇ）を加えた。反応を室温で一晩行った。反応混合物に水を加え、得られた固体を濾取することにより、４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（２．０５ｇ）を得た。
工程５：工程４で得られた４－アミノ－３－シアノ－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド（３０．０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、塩化アクリロイル（１Ｍアセトニトリル溶液、９４μＬ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に塩化アクリロイル（１Ｍアセトニトリル溶液、２８０μＬ）を加えた。混合物に飽和重炭酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、続いて有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄した層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％ギ酸））によって精製することにより、表題化合物（６．３２ｍｇ）を得た。
実施例２０～４３、４５～４７、５５～６１及び６４～８３の化合物も調製及び精製した。以下は、実施例１～８３及び比較例１～２の化合物の一覧である。
Figure 2023515235000085
Figure 2023515235000086
Figure 2023515235000087
Figure 2023515235000088
Figure 2023515235000089
Figure 2023515235000090
Figure 2023515235000091
Figure 2023515235000092
Figure 2023515235000093
Figure 2023515235000094
Figure 2023515235000095
Figure 2023515235000096
Figure 2023515235000097
Figure 2023515235000098
Figure 2023515235000099
Figure 2023515235000100
Figure 2023515235000101
Figure 2023515235000102
Figure 2023515235000103
Figure 2023515235000104
Figure 2023515235000105
試験例１：ＫＲＡＳＧ１２Ｃ結合アッセイ
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ結合アッセイのための試験化合物として、「化合物の調製」セクションで得られた化合物を使用した。試験化合物を含む試料溶液を１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液の形態で調製した。
Ｇｐｐｃｐ結合組換えＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質（アミノ酸１～１６９、Ｃ５１Ｓ／Ｃ８０Ｌ／Ｃ１１８Ｓ、配列番号１）を緩衝液（１×ＴＢＳ、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０μＭ Ｇｐｐｃｐ）で希釈し、５０ｎＭのタンパク質溶液を調製した。Ｋ－Ｒａｓ４Ｂは、Ｋ－Ｒａｓの主要なスプライシングバリアントである。Ｋ－Ｒａｓ４Ｂの化合物の結合領域を含む残基１～１５０のアミノ酸配列は、他のスプライシングバリアントであるＫ－Ｒａｓ４Ａのアミノ酸配列と全く同じである（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６ Ｊｕｌ １９；７（２９）：４６７１７－４６７３３）。１０ｍＭの被検化合物を含む試料溶液をＤＭＳＯで１０倍に希釈して１ｍＭの試料溶液とした後、ＤＭＳＯで２０倍に希釈して５０μＭの試料溶液とした。５０ｎＭタンパク質溶液１００μＬに、５０μＭ試料溶液１μＬを加え、試験化合物の終濃度が混合物中０．５μＭとなるように調整した。２５℃のインキュベータ内で１時間保存した後、２％ギ酸を含む１×ＴＢＳ溶液１０μＬを加えて反応を停止させ、続いてＬＣ－ＭＳ測定を行った。ＬＣ－ＭＳ測定は、Ｗａｔｅｒｓ製Ｘｅｖｏ Ｇ２－Ｓ Ｑ－Ｔｏｆを用いて行い、逆相クロマトグラフィーは脱塩カラムを用いて行った。エレクトロスプレーにより正イオンの質量スペクトルを得た。質量スペクトルは、ＭａｘＥｎｔ手法によりＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて多価イオンのスペクトルを一括して分子量に変換し、化合物とコンジュゲートしたタンパク質の分子量に対応するピークのシグナル強度に対するタンパク質の分子量に対応するピークのシグナル強度の比から化合物結合率を算出した。
試験化合物の結合アッセイを０．５μＭの最終濃度で行った。結合率８０％以上を「Ａ」、結合率６０％以上８０％未満を「Ｂ」、結合率４０％以上６０％未満を「Ｃ」、結合率２０％以上４０％未満を「Ｄ」、及び結合率２０％未満を「Ｅ」とした。Ｎ．Ｄ．＝決定されない。結合率％は、質量スペクトルにおける全ＫＲＡＳシグナル強度（未結合体及び付加物）の和に対する、１分子付加物の分子量におけるＫＲＡＳシグナル強度の比率である。
したがって、結合率１００％は、未結合のＫＲＡＳがなく、１分子付加物のみが観察されたことを意味する。結果を以下の表に示す。
試験結果から、本発明の化合物は、Ｇｐｐｃｐに結合したＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に対する結合能に優れており、「Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ」の式中のＡ及びＪ部分が効果を示すために重要であることが分かる。
Figure 2023515235000106
試験例２：ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣとｃＲＡＦとの相互作用に対する化合物の阻害活性の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
組換えＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質（アミノ酸１～１６９、配列番号２）とｃＲＡＦ ＲＡＳ結合ドメイン（ｃＲＡＦ－ＲＢＤ、アミノ酸５０～１３２、Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＧｍｂＨ）との間の相互作用を、Ａｌｐｈａテクノロジー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）を用いて測定した。
Ｎ末端Ｈｉｓタグを有する組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質のＧＴＰ結合型及びＧＤＰ結合型を調製するため、５０μＭのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を、負荷緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ及び２．５ｍＭ ＥＤＴＡ）中で、１ｍＭ ＧＭＰＰＮＰ（グアノシン－５’－［（β、γ）－イミド］三リン酸、テトラリチウム塩）（Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ）及び１ｍＭ ＧＤＰと共に、それぞれ氷上で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭｇＣｌ２を最終濃度１０ｍＭまで加え、続いて室温で３０分間インキュベートした。混合物をＮＡＰ－５カラムに通して遊離ヌクレオチドを除去し、精製し、得られたヌクレオチド結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を化合物評価に使用した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２ＣとｃＲＡＦ－ＲＢＤとの相互作用に対する化合物の阻害活性を測定するため、ＧＭＰＰＮＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を、反応緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０）中で様々な濃度の化合物と共に２５℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、組換えｃＲＡＦ－ＲＢＤ及びＡｌｐｈａ検出試薬を加え、結合のため室温で１．５時間インキュベートした。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びｃＲＡＦ－ＲＢＤの相互作用を、αシグナルを測定することによってモニターした。０％阻害として試験化合物を含まない反応（ＤＭＳＯ対照）からのシグナル、及び１００％阻害としてＧＭＰＰＮＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの代わりにＧＤＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを使用した反応からのシグナルを使用して、阻害％を計算した。ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）によるカーブフィッティングを使用して用量滴定曲線から計算した。
試験結果から、本発明化合物は優れた阻害活性を有し、「Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ」の式中のＡ部及びＪ部が効果を示すために重要であることが分かる。
Figure 2023515235000107
試験例３：ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体細胞株（ＭＩＡ ＰａＣａ－２）に対する増殖阻害活性のアッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体ヒト膵臓癌細胞株であるＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より供与）を、１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．製）に懸濁した。細胞懸濁液を３８４ウェルＵ底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％ＣＯ２ガスを含むインキュベータ内で３７℃で１日間培養した。「化合物の調製」セクションで得られた化合物を試験化合物として使用し、それぞれＤＭＳＯに溶解し、各試験化合物をＤＭＳＯで希釈して最終濃度の５００倍の濃度にした。得られたＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を、細胞を懸濁するために使用した培地で希釈し、細胞培養プレートの各ウェルに加えて、０．２％のＤＭＳＯ最終濃度を得て、続いて５％ＣＯ２ガスを含有するインキュベータ内で３７℃で更に３日間培養した。試験化合物の存在下で３日間培養した後の細胞数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を用いて測定した。全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ試薬を加え、１０分間混合した。混合３０分後、プレートリーダーで発光を測定した。以下の式から増殖阻害率を算出し、５０％阻害を達成した試験化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を決定した。結果を以下の表に示す。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：試験化合物を加えたウェルにおける発光強度。
Ｃ：試験化合物を加えなかったウェルにおける発光強度
試験結果は、本発明の化合物がＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２に対して優れた細胞増殖阻害活性を有することを明らかにする。
Figure 2023515235000108
上記表４は、Ｒａｆ結合ＩＣ５０＜０．１μＭを示す化合物の成長阻害データを示し、ＫＲＡＳ阻害依存性成長阻害とよく相関すると仮定している。
試験例４：ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＭＩＡ ＰａＣａ－２）に対する活性化ＫＲＡＳの量のアッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体ヒト肺癌細胞株であるＮＣＩ－Ｈ３５８ ［Ｈ３５８，Ｈ３５８］（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ５８０７（商標））及びＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体ヒト膵臓癌細胞株であるＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０（商標））を１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ製）にそれぞれ懸濁した。細胞懸濁液を細胞培養プレート播種し、５％ＣＯ２ガスを含むインキュベータ内で３７℃で１日間培養した。凍結乾燥された組換えヒトＥＧＦタンパク質（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：２３６－ＥＧ－２００）をＰＢＳに溶解して、０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を作製した。ＰＢＳ中のＥＧＦ溶液を、細胞を懸濁するために使用される培地で０．４％に希釈し、各細胞培養プレートに加えて、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ最終濃度を得た後、続いて周囲温度で５分間放置した。「化合物の調製」セクションで得られた化合物を試験化合物として使用し、ＤＭＳＯに溶解し、各試験化合物をＤＭＳＯで希釈して最終濃度の２００倍の濃度にした。ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を、細胞を懸濁するために使用した培地で希釈し、細胞培養プレートの各ウェルに加えて、０．５％のＤＭＳＯ最終濃度を得た後、５％ＣＯ２ガスを含有するインキュベータ内で３７℃で更に１時間培養した。化合物の存在下で１時間培養した後の活性化ＫＲＡＳ量を、Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ Ｃｈｅｍｉ ＥＬＩＳＡキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ製）を用いて測定した。以下の等式からＫＲＡＳ活性の比率を算出し、活性が５０％に抑えられた試験化合物の濃度（ＩＣ５０（μＭ））を求めた。結果を以下の表に示す。
対照に対するＫＲＡＳ活性の比（％）＝（Ｔ－ＢＧ）／（Ｃ－ＢＧ）×１００
Ｔ：試験化合物を加えたウェルにおける発光強度。
Ｃ：試験化合物を加えなかったウェルにおける発光強度
ＢＧ：試験化合物も細胞懸濁液も加えなかったウェルにおける発光強度。
試験結果より、本発明の化合物のＫＲＡＳ阻害活性が、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異体細胞株ＮＣＩ－Ｈ ３５８及びＭＩＡ ＰａＣａ－２に対するＥＧＦ処理によって影響されない一方で、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の不活性形態に結合する阻害剤であるＡＲＳ－１６２０（Ｃｅｌｌ．１７２（３），５７８－８９，２０１８を参照して合成した）のＫＲＡＳ阻害活性は、ＥＧＦ処理によって減弱されることが分かった。
Figure 2023515235000109
試験例５：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃと実施例１９の化合物との共結晶構造解析
実施例１９の化合物を含む試料溶液を１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液の形態で調製した。
緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ）中のＧｐｐｃｐに結合した組換えＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質（アミノ酸１～１６９、Ｃ５１Ｓ／Ｃ８０Ｌ／Ｃ１１８Ｓ、配列番号１）を１００μＭタンパク質溶液に濃縮した。実施例１９の化合物の１０ｍＭ溶液２００μＬを１００μＭタンパク質溶液１０ｍＬに加えた。混合物を４℃のインキュベータ内で１６時間保管し、更にＭｏｎｏＱ １０／１００ ＧＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で薬物とコンジュゲートしたタンパク質の精製を行った。溶出したタンパク質を２ｍＭ溶液に濃縮した。
２４℃でハンギングドロップ法を用いて結晶を得た。１μｌのリザーバー溶液（１００ｍＭ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、ｐＨ５．５、２５％ＰＥＧ ３３５０、２００ｍＭ ＭｇＣｌ２）に１μｌのタンパク質を加えることによって液滴を調製した。結晶は１週間で現れ、更に１週間後にフルサイズ（１００×１００×１００ミクロン）に成長した。
回折データはＰｈｏｔｏｎ ＦａｃｔｏｒｙのＢＬ－１Ａで収集した。ＣＣＰ４スイート（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．４．）Ｔｈｅ ＣＣＰ４ ｓｕｉｔｅ：ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．１９９４，Ｄ５０，７６０－７６３）からのプログラムｉＭＯＳＦＬＭ（Ｂａｔｔｙｅ Ｔ．Ｇ．，Ｋｏｎｔｏｇｉａｎｎｉｓ Ｌ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｏ．，Ｐｏｗｅｌｌ Ｈ．Ｒ．，Ｌｅｓｌｉｅ Ａ．Ｇ．ｉＭＯＳＦＬＭ：ａ ｎｅｗ ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ－ｉｍａｇｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ＭＯＳＦＬＭ．Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１１，６７，２７１－２８１）を使用してデータを処理した。空間群はＰ４３であった。実施例１９の化合物と複合体を形成したＧｐｐｃｐに結合したＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃの構造を、プログラムＭＯＬＲＥＰ（Ｖａｇｉｎ Ａ，Ｔｅｐｌｙａｋｏｖ Ａ．ＭＯＬＲＥＰ：ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ １９９７，３０，１０２２－１０２５．）を用いて分子置換によって決定した。探索モデルは、ＧＤＰに結合したＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体構造（ＰＤＢ ＩＤ：４ＬＲＷ）に基づいた。ＲＥＦＭＡＣ５（Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖ，Ｇ．Ｎ．，Ｖａｇｉｎ Ａ．Ａ．，Ｄｏｄｓｏｎ Ｅ．Ｊ．Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｍａｘｉｍｕｍ－ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｍｅｔｈｏｄ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．１９９７，Ｄ５３，２４０－２５５）を用いて、実施例１９の化合物と複合体を形成したＧｐｐｃｐ結合Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃの構造を精密化した。モデルの手動再構築及び電子密度マップ解釈を、ＣＯＯＴ（Ｅｍｓｌｅｙ，Ｐ．，Ｌｏｈｋａｍｐ，Ｂ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｇ．，Ｃｏｗｔａｎ，Ｋ．Ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｏｔ．Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２０１０，６６，４８６－５０１）を使用して行った。
実施例１９の化合物のＸ線分析によると、「Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ」の式中の「Ｇ」に対応する位置のクロトンアミド部分とＣｙｓ１２との共有結合的相互作用に加えて、実施例１９の化合物の「Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ」の式中の「Ｊ」に対応する位置のアミン基とＧｐｐｃｐのγ－リン酸基との間に直接的な相互作用が観察された（図２）。実施例１９の化合物のベンズイミダゾール部分は、「Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ」の式中の「Ａ」に対応する位置にあり、図１は、ベンズイミダゾール部分がＳｗｉｔｃｈ ２領域でＡｒｇ６８及びＡｓｐ６９と相互作用し、α３－Ｈｅｌｉｘ領域でＧｌｎ９９と相互作用することを示す。
配列
Ｇｐｐｃｐ結合組換えＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質（アミノ酸１～１６９、Ｃ５１Ｓ／Ｃ８０Ｌ／Ｃ１１８Ｓ）
ＧＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＳＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＬＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＳＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号１）
組換えＫ－Ｒａｓ４Ｂ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質
ＭＡＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＥＮＬＹＦＱＧＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号２）
配列表フリーテキスト
配列番号１～２：合成タンパク質

Claims (66)

  1. ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃと共有結合する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分して含む抗腫瘍剤。
  2. 前記化合物が、式：
    Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
    （式中、
    Ａは、Ｓｗｉｔｃｈ ２とα３－Ｈｅｌｉｘとの間の領域と相互作用することができる化学的部分であり；
    Ｌ１はリンカーであり；
    Ｌ２はリンカーであり；
    Ｇは、ＧＴＰ結合型ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃのシステイン１２と共有結合を形成することができる求電子性化学部分であり；
    Ｊは、ＧＴＰと相互作用することができる化学的部分である）を有する、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  3. 前記抗腫瘍剤が、式：
    Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊ
    （式中、Ｇは下記式で表される：
    Figure 2023515235000110
     ）を有する化合物を有する、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
  4. 式Ａ－Ｌ１－Ｌ２－Ｇ－Ｊにおいて、
    Ｌ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を有するＤで表され、Ｌ２が－ＮＲ１－を有するＥで表され、そして、Ｊが－ＣＨＲ２’－ＮＲ２Ｒ３で表され、そして、前記化合物が、式（ｖｉｉ）：
    Figure 2023515235000111
     （式中、Ａは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり；
    Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、ここで、前記単環は、非置換であるか、若しくは前記アミノ以外の置換基で置換されているか、又は、Ｄは、置換又は非置換の縮合環であり；
    Ｅは、置換若しくは非置換の単環、又は、置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり；
    Ｒ１は、水素、又は、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員の飽和複素環を形成するか；又は
    Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２は水素であるか、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され；
    Ｒ２’は、水素であるか、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、水素であるか、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表す）で表される、請求項１～３のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  5. 前記化合物が、式（ｖｉｉｉ）：
    Figure 2023515235000112
     （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項４の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、
    Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、ここで、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり；
    ｍは０～４の整数である）で表される、請求項４に記載の抗腫瘍剤。
  6. 前記化合物が、式（ｉｘ）：
    Figure 2023515235000113
     （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項４の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、そして、Ｅ、Ｒ４及びｍは請求項５の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、
    Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、そして、前記単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
    Ａが縮合環である場合、前記縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、ここで、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、そして、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり；
    Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり；
    Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく；又は
    Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表してもよく；
    ｎは０～５の整数であり；そして
    ｐは、０、１、又は２である）で表される、請求項５に記載の抗腫瘍剤。
  7. 前記化合物が、式（ｘ）：
    Figure 2023515235000114
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項４の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、そして、Ｅ、Ｒ４及びｍは、請求項５の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、請求項６の式（ｉｘ）で定義されるとおりであり；
    Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、ここで、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、そして、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
    Ｄが縮合環である場合、前記縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、ここで、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、ここで、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、そして、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和環であり；
    Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり；
    Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり；
    ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す）で表される、請求項６に記載の抗腫瘍剤。
  8. 環Ａ’がＡ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、そして、Ａ１及びＡ５が、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２である、請求項７に記載の抗腫瘍剤。
  9. Ｒ１が水素である、請求項８記載の抗腫瘍剤。
  10. Ｒ２及びＲ３が独立して表され、そして、Ｒ３が水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
  11. 環ＤにおけるＤ６がＣである、請求項１０に記載の抗腫瘍剤。
  12. Ｄ３、Ｄ４及びＤ５がＣである、請求項１１に記載の抗腫瘍剤。
  13. 前記化合物が、式（ｘｉ）：
    Figure 2023515235000115
     （式中、Ｒ２及びＲ２’は、請求項４の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり；Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、そして、Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｅ、Ｒ４及びｍは、請求項５の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり；Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは請求項６の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり；Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、ｑ及びｒは請求項７の式（ｘ）に定義されるとおりであり；
    環Ａ’は、Ａ３及びＡ４を含む縮合環を環Ａと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、ここで、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し：
    Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６は、互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく；又は
    Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであってもよい）で表される、請求項７～１２のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  14. Ａ２がＣである、請求項６～１３のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  15. Ｒ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～６員飽和複素環を形成するか；又は
    Ｒ２及びＲ２’は、独立して表され、Ｒ２は、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、又は非置換であるか若しくはＲａで置換された４～１０員飽和複素環基である、請求項１０～１４のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  16. Ｒ３が水素である、請求項１０～１５のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  17. Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項５～１６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  18. Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ１０アルコキシである、請求項６～１７のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  19. Ｒ６の数が２以上である場合、２つのＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員飽和複素環を形成してもよく；又は
    各Ｒ６は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよい、請求項６～１８のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  20. 前記化合物が、式（ｘｉｉ）：
    Figure 2023515235000116
     （式中、Ｒ２及びＲ２’は、請求項１５に定義されるとおりであり、Ｅ及びｍは、請求項５の式（ｖｉｉｉ）に定義されるとおりであり、Ａ、ｎ及びｐは、請求項６の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、そして、Ｒ８、ｑ及びｒは、請求項７の式（ｘ）に定義されるとおりであり、Ａ’は、請求項１３の式（ｘｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ４は請求項１７に定義されるとおりであり、Ｒ５は、請求項１８に定義されるとおりであり、Ｒ６は、請求項１９に定義されるとおりであり；
    Ｄは、環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、そして、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む縮合環を環Ｄと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、そして、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し；
    Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシである）で表される、請求項１３～１９のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
  21. Ｒ７がハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである、請求項２０に記載の抗腫瘍剤。
  22. 式（ｖｉｉ）：
    Figure 2023515235000117
     （式中、Ａは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり；
    Ｄは、ＤとＥとの間でカルボニルに結合してアミドを形成する少なくとも１つのアミノ基を有する単環であり、ここで、前記単環は、非置換であるか、若しくは前記アミノ以外の置換基で置換されているか、又はＤは、置換又は非置換の縮合環であり；
    Ｅは、置換若しくは非置換の単環、又は置換若しくは非置換の縮合環から選択される環系であり；
    Ｒ１は、水素、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２及びＲ３又はＲ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～１０員の飽和複素環を形成するか；又は
    Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、独立して表され、Ｒ２は水素であるか；又はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０芳香族炭化水素、４～１０員飽和複素環基、４～１０員部分飽和複素環基若しくは４～１０員不飽和複素環基であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、又はＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換され；
    Ｒ２’は、水素であるか、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、水素であるか、又は、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒａは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０モノアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換４～１０員飽和複素環基を表す）で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  23. 前記化合物が、式（ｖｉｉｉ）：
    Figure 2023515235000118
     （式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項２２の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、
    Ｅは、非置換であるか又はＲ４で置換された不飽和６員環であり、ここで、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり；
    ｍは０～４の整数である）で表される請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  24. 記化合物が、式（ｉｘ）：
    Figure 2023515235000119
     （式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項２２の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、そして、Ｅ、Ｒ４及びｍは請求項２３の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、
    Ａが単環である場合、Ａ’及びＡ’’は存在せず、そして、前記単環は、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環である環Ａによって表され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
    Ａが縮合環である場合、前記縮合環は、環Ａ及び環Ａ’又は環Ａ及び環Ａ’’によって表され、ここで、環Ａは、非置換であるか又はＲ５で置換された不飽和６員環であり、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、そして、環Ａ’又はＡ’’は、非置換であるか又はＲ６で置換され、Ａ３及びＡ４又はＡ４及びＡ５を含む環Ａと縮合環を形成する飽和又は不飽和の環であり；
    Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり；
    Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は環Ａ’若しくは環Ａ’’と２個の隣接原子を共有する４～１０員飽和複素環を形成してもよく；又は
    Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルを表してもよく；
    ｎは０～５の整数であり；そして
    ｐは、０、１、又は２である）で表される、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  25. 前記化合物が、式（ｘ）：
    Figure 2023515235000120
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ３は、請求項２２の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり、そして、Ｅ、Ｒ４及びｍは、請求項２３の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、そして、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びｐは、請求項２４の式（ｉｘ）で定義されるとおりであり；
    Ｄが単環である場合、Ｄ’は存在せず、前記単環は、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環である環Ｄによって表され、ここで、Ｄ１は、Ｎ又はＮＨを表し、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し；
    Ｄが縮合環である場合、前記縮合環は環Ｄ及び環Ｄ’によって表され、ここで、環Ｄは、非置換であるか又はＲ７で置換された不飽和６員環であり、ここで、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６及びＤ７は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨを表し、そして、環Ｄ’は、非置換であるか又はＲ８で置換され、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む環Ｄと縮合環を形成する飽和又は不飽和環であり；
    Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ６アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニルであり；
    Ｒ８は、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり；
    ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す）で表される、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  26. 環Ａ’が、Ａ３及びＡ４を含む環Ａと縮合環を形成し、そして、Ａ１及びＡ５が、Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２である、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  27. Ｒ１が水素である、請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  28. Ｒ２及びＲ３が独立して表され、そして、Ｒ３が水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  29. 環ＤのＤ６がＣである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  30. Ｄ３、Ｄ４及びＤ５がＣである、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  31. 前記化合物が、式（ｘｉ）：
    Figure 2023515235000121
     （式中、Ｒ２及びＲ２’は、請求項２２の式（ｖｉｉ）で定義されるとおりであり；Ｒ２及びＲ３は、独立して表され、Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｅ、Ｒ４及びｍは、請求項２３の式（ｖｉｉｉ）で定義されるとおりであり、Ａ、Ｒ５、ｎ及びｐは、請求項２４の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、そして、Ｄ、Ｒ７、Ｒ８、ｑ及びｒは、請求項２５の式（ｘ）に定義されるとおりであり；
    環Ａ’は、Ａ３及びＡ４を含む縮合環を環Ａと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、ここで、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
    Ｒ６の数が２以上である場合、２個のＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく；又は
    Ｒ６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシであってもよい）で表される、請求項２５～３０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  32. Ａ２がＣである、請求項２４～３１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  33. Ｒ２及びＲ２’が一緒になって、非置換であるか若しくはＲａによって独立して表される１～２個の置換基で置換された４～６員飽和複素環を形成するか；又は
    Ｒ２及びＲ２’が独立して表され、そして、Ｒ２は、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル、非置換であるか若しくはＲａで置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、非置換であるか若しくはＲａで置換された４～１０員飽和複素環基である、請求項２８～３２のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  34. Ｒ３が水素である、請求項２８～３３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  35. Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項２３～３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  36. Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ１０アルコキシである、請求項２４～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  37. Ｒ６の数が２以上である場合、２つのＲ６が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０炭化水素環又は４～１０員飽和複素環を形成してもよく；又は
    各Ｒ６は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシを表してもよい、請求項２４～３６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  38. 前記化合物が、式（ｘｉｉ）：
    Figure 2023515235000122
     （式中、Ｒ２及びＲ２’は請求項３３に定義されるとおりであり、Ｅ及びｍは、請求項２３の式（ｖｉｉｉ）に定義されるとおりであり、Ａ、ｎ及びｐは、請求項２４の式（ｉｘ）に定義されるとおりであり、そして、Ｒ８、ｑ及びｒは、請求項２５の式（ｘ）に定義されるとおりであり、Ａ’は、請求項３１の式（ｘｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ４は、請求項３５に定義されるとおりであり、Ｒ５は、請求項３６に定義されるとおりであり、Ｒ６は請求項３７に定義されるとおりであり；
    Ｄは、環Ｄ及び環Ｄ’で表される縮合環であり、そして、環Ｄ’は、Ｄ１、Ｄ２及びＤ７を含む縮合環を環Ｄと形成する飽和又は不飽和の５員環であり、そして、Ｄ１’及びＤ２’は、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ又はＳを表し；
    Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシである）で表される、請求項３１～３７のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はその薬学的に許容され得る塩。
  39. Ｒ７が、ハロゲン又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである、請求項３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  40. 請求項２２から３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬。
  41. 請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
  42. 請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。
  43. 請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、経口投与用の抗腫瘍剤。
  44. 医薬組成物を製造するための、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  45. 抗腫瘍剤を製造するための、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  46. 経口投与用の抗腫瘍剤を製造するための、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  47. 医薬として使用するための、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  48. 腫瘍の治療に使用される、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  49. 経口投与による腫瘍の治療に使用される、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  50. 治療有効量の請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
  51. 請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤とを有効成分として含む、抗腫瘍剤。
  52. １つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、抗腫瘍剤。
  53. 抗腫瘍剤を製造するための、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の他の抗腫瘍剤の使用。
  54. １つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される抗腫瘍剤の製造のための、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  55. 腫瘍の治療に使用される、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の他の抗腫瘍剤との組み合わせ。
  56. １つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、腫瘍の治療に使用される、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  57. 治療有効量の請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び１つ以上の他の抗腫瘍剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を治療する方法。
  58. 腫瘍を治療する方法であって、治療有効量の請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする対象に、１つ以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
  59. 前記腫瘍が癌である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  60. 前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、白血病、神経腫、黒色腫及びリンパ腫からなる群から選択される１つ以上である、請求項５９に記載の抗腫瘍剤。
  61. 前記扁平上皮癌が、子宮頸部、足根、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭又は食道の癌である、請求項６０に記載の抗腫瘍剤。
  62. 前記腺癌が、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頸部、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳房又は卵巣の癌である、請求項６０に記載の抗腫瘍剤。
  63. 前記腫瘍が、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌又は白血病である、請求項５９に記載の抗腫瘍剤。
  64. 治療法に使用される、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は、
    治療法における、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  65. 腫瘍の治療に使用される、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物、又は、
    腫瘍を治療するための、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物の使用。
  66. 腫瘍の治療に使用される、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩と、他の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物、又は、
    腫瘍を治療するための、請求項２２～３９のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩と、他の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物の使用。
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