EA002594B1 - Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты - Google Patents

Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA002594B1
EA002594B1 EA199900604A EA199900604A EA002594B1 EA 002594 B1 EA002594 B1 EA 002594B1 EA 199900604 A EA199900604 A EA 199900604A EA 199900604 A EA199900604 A EA 199900604A EA 002594 B1 EA002594 B1 EA 002594B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
compound
carboxylic acid
compound according
Prior art date
Application number
EA199900604A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900604A1 (ru
Inventor
Ральф Пелтон мл. Робинсон
Ким Фрэнсис Макклюр
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA199900604A1 publication Critical patent/EA199900604A1/ru
Publication of EA002594B1 publication Critical patent/EA002594B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), где R, Rи Q являются такими, как определено выше, пригодны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование ФНО. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинированной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС) и анальгетиками для лечения артрита, и в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопосид, таксол, таксотер, и алкалоидами, таким как винкристин, при лечении рака.

Description

Настоящее изобретение относится к производным арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) и как таковые пригодны при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование ФНО. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинированной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными средствами (здесь и далее НСПВС (Ν8ΑΙΌ)) и анальгетиками для лечения артрита, и в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопосид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, при лечении рака.
Это изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
Существует ряд ферментов, которые осуществляют расщепление структурных белков и которые являются структурно родственными металлопротеазами. Расщепляющие матрикс металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, участвуют в деградации матрикса ткани (например коллагеновый коллапс) и вовлечены во многие патологические состояния, включающие в себя патологический метаболизм матрикса соединительной ткани и базальной мембраны, такие как артрит (например остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например изъязвление роговицы, эпидермиса и желудка), ненормальное заживление ран, заболевание периодонта, заболевание костей (например болезнь Педжета и остеопороз), метастазирование опухоли или инвазия, также ВИЧ-инфекцию (1. Ьеик. ΒίοΙ, 52 (2): 244-248, 1992).
Признано, что фактор некроза опухоли вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания (Ж Е1егз, РЕВ8 Ьейегз, 1991, 285, 199). Кроме этого, было показано, что ФНО является первичным медиатором воспалитель ного ответа, проявляемым при сепсисе и септическом шоке (С. Е. 8роопег е! а1, С11шеа1 1ттипо1оду апб 1ттипораШо1оду, 1992, 62, 811).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемым солям, где
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С 1 -С6)алкила, (С 1 -С6)алкил(дифторметилен)а, (С1-С3)алкил(дифторметилен(С1-С3)алкила, (С6-С10)арила, (С2-С9)гетероарила, (С6С10)арил(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1С6)-алкила, или К1 и К2 могут быть взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3 -С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СР2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом; и
С является (С1-С6)алкилом, (С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арил(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6С10)арилом, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом, (С1С6)алкил(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкилом, (С2С9)гетероарилокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С1-С6)алкил(С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом, (С1С6)алкил(С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С10)арилом, (С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом или (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2С9)гетероарилом, где каждая арильная группа возможно замещена фторо, хлоро, бромо, (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси или перфтор(С1С3)алкилом.
Термин «алкил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин «алкокси», используемый здесь, включает в себя О-алкильные группы, где «алкил» является таким, как определено выше.
Термин «арил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, возможно замещен3 ный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин «гетероарил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, возможно замещенный заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин «ацил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя радикал общей формулы КСО, где К является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом или арилалкилокси, а термины «алкил» или «арил» являются такими, как определено выше.
Термин «ацилокси», используемый здесь, включает в себя О-ацильные группы, где «ацил» является таким, как определено выше.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры, и, следовательно, существовать в разных энантиомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СТ2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С5-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где р является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где р является (С6-С 10)арилокси(С6-С 10)арилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1С6)алкилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СТ2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С5-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом; и р является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3С6)циклоалкильного кольца; и р является (С6С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С 1-С 6) алкилом; и Р является (С6-С9)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С 1-С 6) алкилом; и
Р является (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие:
гидроксиамид 3 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] азетидин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1 -карбоновой кислоты;
2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-Ы-гидрокси-2-метилпропионамид;
2-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-Ы-гидрокси-2-метилпропионамид;
Ы-гидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфониламино]-пропионамид;
гидроксиамид 1 -(5-пиридин-2-ил-тиофен2-сульфониламино)циклопентан- 1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопропан-1 -карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфониламино)индан-2-карбоновой кислоты; и гидроксиамид 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-индан-2-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединения формулы I могут быть использованы в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, К1, К2 и О на схемах реакций и в последующем обсуждении являются такими, как определено выше.
Получение А о о
III V
В реакции 1 получения А аминокислоту формулы III обрабатывают бензиловым спиртом и кислотой формулы НХ, где Х предпочтительно представляет собой 4-толуолсульфонат, в инертном растворителе, таком как бензол или толуол (предпочтительно толуол), с получением соответствующей кислотной соли дибензилового эфира формулы V. Реакцию обычно проводят в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, при температуре кипения используемого растворителя. Воду, которая образуется в ходе реакции, обычно собирают в ловушку Дина-Старка.
В реакции 2 получения А соединение формулы V превращают в соответствующее соединение формулы VI путем взаимодействия V с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты (08О2ОН). таким как сульфонилхлорид ((3§О2С1), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, и растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно смесь диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между приблизительно 10 мин и приблизительно 2 сутками, предпочтительно около 60 мин.
В реакции 3 получения А промежуточное соединение формулы VI гидрируют с получением промежуточного соединения формулы II. Реакцию проводят в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода (предпочтительно при давлении 3 атмосферы), используя катализатор, такой как 10% палладий на активированном угле. Реакционную смесь обычно перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 30 мин и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 1,5 ч.
В реакции 1 схемы 1 аминокислотное соединение формулы III превращают в соответствующее соединение формулы II путем взаимодействия III с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты формулы 08О2ОН, где О такой, как определено выше, таким как сульфонилхлорид (<Д8О2С1), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно смесь диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение времени между 10 мин и приблизительно 2 сутками, предпочтительно около 60 мин.
В реакции 2 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы I путем обработки
II 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидом и 1-гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси после периода времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно около 30 мин. Гидроксиламин предпочтительно образуется ίη 8Йи из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевая форма, где гидроксильная группа защищена как третбутил, бензил, аллил или 2-триметилсилилэтиловый эфир, может быть использовано вместо гидроксиламина или соли гидроксиламина. Удаление защитной группы гидроксила проводят гидрированием в случае бензильной защитной группы (5% палладий на сульфате бария является предпочтительным катализатором) или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в случае трет-бутильной защитной группы. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорида. 2Триметилсилилэтилэфирная группа может быть удалена взаимодействием с сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или взаимодействием с источником фтора, таким как эфират трифторида бора. Реакцию II с гидроксиламином, солью гидроксиламина, защищенным производным гидроксиламина или солью защищенного производного гидроксиламина можно проводить в присутствии гексафторфосфата (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония и основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 суток, предпочтительно около 1 суток. Предпочтительной процедурой для превращения соединения II в соединение I является взаимодействие II с гидрохлоридом О-бензилгидроксиламина в присутствии гексафторфосфата (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония и триэтиламина с использованием метиленхлорида в качестве растворителя. Последующее удаление О-бензильной защитной группы с получением соединения формулы I затем проводят гидрированием под давлением водорода 3 атмосферы при комнатной температуре с использованием 5% палладия на сульфате бария в качестве катализатора. Предпочтительным растворителем является метанол. Время реакции может варьировать от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч (предпочтительно 3,5 ч).
В некоторых случаях предпочтительно получать соединение формулы I путем взаимодействия гидроксиламина, соли гидроксиламина, защищенного производного гидроксиламина или соли защищенного производного гидроксиламина с активированным эфиром формулы IV, как показано в реакции 3 схемы 1. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в интервале от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С, предпочтительно около 50°С, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 2 суток. Если используют защищенное производное гидроксиламина или соль защищенного производного гидроксиламина, удаление защитной группы проводят, как описано выше. Активированное эфирное производное формулы IV получают обработкой соединения формулы II гексафторфосфатом (бензтриазол-1 -илокси)трис (диметиламино)-фосфония и основанием, Таким как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид (реакция 4, схема 1). Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 сутками, предпочтительно около 1 суток.
Фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений по изобретению представляют собой соли, образованные основаниями, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также аммониевые соли, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)-метиламмония.
Подобным образом соли присоединения кислот, такие как соли минеральных кислот, органических карбоновых и органических сульфоновых кислот, например соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, также могут иметь основную группу, такую как пиридил, составляющую часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (именуемые здесь как соединения по настоящему изобретению) ингибировать матриксные металлопротеиназы или продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, проявлять эффективность при лечении заболеваний, характеризующихся матриксной металлопротеиназой или продуцированием фактора некроза опухоли, показана в следующих биологических испытаниях ίη νίΐτο.
Биологические испытания
Ингибирование коллагеназы человека (ММР-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее соотношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят, используя следующую схему:
мМ—>120 мкМ—>12 мкМ—>1,2 мкМ—>0,12 мкМ
Трижды по двадцать пять микролитров каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микропланшета. Конечная концентрация ингибитора будет составлять разведение 1:4 после добавления фермента и субстрата. Позитивные контроли (фермент, ингибитор отсутствует) ставят в лунках Ό1-Ό6, а холостые контроли (нет фермента, нет ингибитора) ставят в лунках Ό7-Ό12.
Коллагеназу разводят до 400 нг/мл, а затем 25 мкл добавляют в соответствующие лунки микропланшета. Конечная концентрация коллагеназы в образце для анализа составляет 100 нг/мл.
Субстрат (Ппр-Рто-Сйа-61у-Су8(Ме)-Н18А1а-Ьу8(ИМА)-ИН2) готовят в виде 5мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде, а затем разводят до 20 мкМ в буфере, используемом в анализе. Анализ инициируют добавлением 50 мкл субстрата на лунку микропланшета с получением конечной концентрации 1 0мкМ.
Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 460 нм) снимают во время 0, а затем через 20-минутные интервалы. Анализ проводят при комнатной температуре в течение обычного времени анализа 3 ч.
Затем строят график зависимости флюоресценции от времени как для холостого контроля, так и для содержащих коллагеназу образцов (данные трех параллельных определений усредняют). Точку времени, которая соответствует хорошему сигналу (холостой контроль), и которая находится на линейной части кривой (обычно около 120 мин) выбирают для определения значений ИК50. Время ноль используют как холостой контроль для каждого соединения при каждой концентрации, и эти значения вычитают из данных на 120 мин. Данные наносят на график как концентрацию ингибитора против % контроля (флюоресценция ингибитора, деленная на флюоресценцию одной коллагеназы х 100). Значения ИК50 определяют по концентрации ингибитора, которая дает сигнал, который составляет 50% от контроля.
Если оказывается, что значения ИК50 составляют величину <0,03 мкМ, то ингибиторы анализируют при концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,03 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (ММР-2)
Ингибирование активности желатиназы определяют с использованием Опр-Рго-Сйа-С1уСу8(Ме)-Н18-А1а-Ьу8(ИМА)-ИН2 субстрата (10 мкМ) при тех же условиях, что и ингибирование коллагеназы человека (ММР-1).
Желатиназу с молекулярной массой 72 кДа активируют 1 мМ АФМА (р-аминофенилмеркуриацетат) в течение 15 ч при 4°С и разводят до получения конечной концентрации образца для анализа 100 мг/мл. Ингибиторы разводят как для анализа ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ) до получения конечных концентраций в образце для анализа 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ. Каждую концентрацию готовят в трех экземплярах.
Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 460) регистрируют во время ноль, а затем через 20-минутные интервалы в течение 4 ч.
Значения ИК50 определяют так же, как при ингибировании коллагеназы человека (ММР-1). Если оказывается, что ИК50 составляет величину менее чем 0,03 мкМ, то ингибиторы анализируют при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование активности стромелизина (ММР-3)
Тест на ингибирование активности стромелизина основан на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Вейнгартеном и Федером (Уетдайеп Н. апб Ребег, 1., 8рес1гор1ю1оте1пс Аккау £ог Уег1еЬга1е Со11адепаке, Апа1. Вюсйет. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз тиопептолидного субстрата [Ас-РгоЕеи-С1у-8СН[СН2СН(СН3)2]СО-Еие-С1у-ОС2Н5] приводит к получению меркаптанового фрагмента, который можно наблюдать в присутствии реагента Эллмана.
Рекомбинантный простромелизин человека активируют трипсином, используя соотношение 1 мкл 10 мг/мл концентрированного раствора трипсина на 26 мкг стромелизина. Трипсин и стромелизин инкубируют при 37°С в течение 15 мин, после чего добавляют 10 мкл 10 мг/мл соевого ингибитора трипсина в течение 10 мин при 37°С для подавления активности трипсина.
Анализы проводят в общем объеме 250 мкл буфера, используемого в анализе (200 мМ хлорида натрия, 50 мМ МЕ8 и 10 мМ хлорида кальция, рН 6,0) в 96-луночном микропланшете. Активированный стромелизин разводят в буфере, используемом в анализе, до 25 мкг/мл. Реагент Эллмана (3-карбокси-4-нитрофенилдисульфид) готовят в виде 1М исходного раствора в диметилформамиде и разводят до 5 мМ в буфере, используемом в анализе, используя 50 мкл на лунку, с получением конечной концентрации 1 мМ.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде и разводят серийно в буфере, используемом в анализе, так, чтобы добавление 50 мкл в соответствующие лунки приводило к конечным концентрациям 3 мкМ, 0,3 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ. Все условия выполняют трижды.
300 мМ исходный раствор пептидного субстрата в диметилсульфоксиде разводят до 15 мМ в буфере, используемом в анализе, и анализ инициируют добавлением 50 мкл в каждую лунку с получением конечной концентрации 3 мМ субстрата. Холостые контроли состоят из пептидного субстрата и реагента Эллмана без фермента. Образование продукта наблюдают при 405 нм на считывающем устройстве Мо1еси1аг Эеуюе ИУтах.
Значения ИК50 определяют таким же способом, как и для коллагеназы.
Ингибирование ММР-1 3
Рекомбинантный ММР-1 3 человека активируют 2мМ АФМА (р-аминофенилмеркуриацетат) в течение 1,5 ч при 37°С и разводят до 400 мг/мл в буфере, используемом для анализа (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 20 мМ хлорида цинка, 0,02 Ьгу). Двадцать пять микролитров разведенного фермента добавляют на лунку 96луночного микропланшета. Фермент затем разводят в отношении 1:4 для анализа добавлением ингибитора и субстрата с получением конечной концентрации для анализа 100 мг/мл.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят в буфере, используемом в анализе, по схеме разведения ингибитора для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1): двадцать пять микролитров каждой концентрации добавляют трижды в микропланшет. Конечными концентрациями в тесте являются 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ.
Субстрат (Ппр-Рго-С1а-61у-Сук(Ме)-Н1кА1а-Ьук(ХМА)-ХН2) готовят так же, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1), и 50 мкл добавляют в каждую лунку с получением конечной концентрации для анализа 10 мкМ. Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 450) снимают во время 0 и каждые 5 мин в течение 1 ч.
Положительные контроли состоят из фермента и субстрата без ингибитора, а холостые контроли состоят только из субстрата.
Значения ИК50 определяют также, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ). Если оказывается, что значения ИК50 составляют величину менее чем 0,03 мкМ, ингибиторы затем анализируют при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ.
Ингибирование продуцирования ФНО
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать продуцирование ФНО и, следовательно, демонстрировать их эффективность при лечении заболеваний, в которые вовлечено продуцирование
ФНО, показана следующим ίη νίΙΐΌ анализом:
Мононуклеарные клетки человека выделяли из антикоагулированной крови человека с использованием методики одностадийного разделения Нсо1111урас.|ис. (2) Мононуклеарные клетки трижды промывали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (НВ88), содержащем двухвалентные катионы, и ресуспендировали до плотности 2 х 106/мл в НВ88, содержащем 1% БСА (бычьего сывороточного альбумина). Дифференциальные подсчеты, выполненные с использованием анализатора АЬЬой Се11 Эун 3500, показали, что моноциты составляли от 17 до 24% от общего количества клеток в этих препаратах.
Аликвоты по 180 мкл суспензии клеток помещали в 96-луночный планшет с плоским дном (Со81ат). Добавляя соединения и ЬР8 (липополисахариды) (конечная концентрация 100 нг/мл), получали конечный объем 200 мкл. Все условия выполняли трижды. После 4 ч инкубации при 37°С в увлажняемом СО2 инкубаторе, планшеты вынимали и центрифугировали (10 мин при приблизительно 250 х д), и супернатанты удаляли и анализировали на ФНО-α с использованием набора Β&Ό ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ).
Для введения млекопитающим, включая людей, для ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), можно использовать множество традиционных способов, включая пероральный, парентеральный и местный. Как правило, активное соединение будут вводить перорально или парентерально при дозировках между приблизительно 0,1 и 25 мг/кг веса тела субъекта, которого лечат, в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,3 до 5 мг/кг. Однако некоторые отклонения в дозировке будут обязательно иметь место в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. Лицо, ответственное за введение, в любом случае будет определять подходящую дозу для индивидуального субъекта.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм. Как правило, терапевтически эффективные соединения по этому изобретению присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в интервале от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, таким как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и ара вийская камедь. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть комбинирован с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, и, если желательно, также эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными подобными комбинациями. В случае животных, их преимущественно включают в состав корма животного или питьевой воды в концентрации 5-5000 млн-1, предпочтительно 25-500 млн-1.
Для парентерального введения (внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное применение) обычно готовят стерильный инъекционный раствор активного ингредиента. Могут быть использованы растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или арахисовом масле либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует соответствующим образом отрегулировать и забуферить, предпочтительно при рН более чем 8, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоничным. Эти водные растворы пригодны в целях внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны в целях внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам. В случае животных, соединения можно вводить внутримышечно или подкожно при уровнях дозировки от приблизительно 0,1 до 50 мг/кг/сутки, преимущественно от 0,2 до 10 мг/кг/сутки, давая их как разовую дозу или до 3 раздельных доз.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается деталями таковых.
Получение А. 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (26 мл, 0,392 моля) добавляли по каплям к охлажденному на льду 4-фторфеноксибензолу (36,9 г, 0,196 моль) при механическом перемешивании. После добавления всего количества, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем вливали в ледяную воду. Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (18,6 г, 33%) собирали фильтрацией и высушивали на воздухе.
Получение Б. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонат натрия.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (10,0 г, 43,1 ммоль) и гидроксида натрия (3,3 г, 83 ммоль) в воде смешивали с раствором 1-иод-3-метилбутана (11,3 мл, 86,4 ммоль) в изопропаноле (60 мл), и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. Изопропанол удаляли выпариванием под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, 10,0 граммов (87%), собирали фильтрацией, промывая изопропанолом.
Получение В. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-(3 -метилбутокси)бензолсульфоната натрия (2,5 г, 9,4 ммоль), тионилхлорида (10 мл), и 5 капель Ν,Ν-диметилформамида нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли воду. Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,34 г (95%).
Получение Г. 4-(2-Циклопентилэтокси)бензолсульфонат натрия.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (6,5 г, 28,2 ммоль) и гидроксида натрия (2,2 г, 55 ммоль) в воде (15 мл) смешивали с раствором 2-(бромэтил)циклопентана (15,0 граммов, 84,7 ммоль) в изопропаноле (40 мл), и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. Изопропанол удаляли выпариванием под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, 4,7 г (57%), собирали фильтрацией, промывая изопропанолом.
Получение Д. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-(2-циклопентилэтокси)бензолсульфоната натрия (2,5 г, 8,6 ммоль), тионилхлорида (15 мл) и нескольких капель Ν,Νдиметилформамида нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли воду. Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,24 г (90%).
Получение Е. 4'-Фторбифенилсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (8,7 мл, 0,13 моль) добавляли по каплям к 4-фторбифенилу (10,2 г, 59 ммоль) при перемешивании на ледяной бане. Перемешивание продолжали при охлаждении во льду в течение 0,5 ч, а затем реакционную смесь выливали на лед. Полученный белый осадок собирали фильтрацией и растворяли в хлороформе. Хлороформовый раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением белого твердого вещества. Целевой продукт, 4'фторбифенилсульфонилхлорид (4,3 г, 27%), отделяли от 4'-фторбифенилсульфоновой кислоты (нежелательный побочный продукт) кристаллизацией последней из этилацетата и кристаллизацией оставшегося вещества из гексана.
Получение Ж.. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонат натрия.
К раствору 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (5,13 г, 22,1 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (23 мл) добавляли раствор 4-фторбензилбромида (3,3 мл, 26,5 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. После охлаждения и стояния, осаждалось белое твердое вещество. Осажденный продукт, 4-(4-фторбенезилокси)бензолсульфонат натрия, 4,95 г (74%), собирали фильтрацией, промывая этилацетатом и диэтиловым эфиром.
Получение З. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид.
К суспензии 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфоната натрия (0,5 г, 1,64 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли пентахлорид фосфора (275 мг, 1,31 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 7 ч. После охлаждения в ледяной бане и прекращения реакции водой (15 мл) смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(4фторбензилокси)бензолсульфонил хлорида в виде белого твердого вещества (130 мг, 26%).
Получение И. 4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (9,7 мл, 0,147 моль) добавляли по каплям к 4хлорфеноксибензолу (12,6 мл, 73,4 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. После окончания добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем вливали в ледяную воду. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из петролейного эфира и этилацетата с получением 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонилхлорида (7,43 г, 33%).
Пример 1. 1-(4-Метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
(А) К раствору 1-аминоциклопентан-1 карбоновой кислоты (6,0 г, 46,5 ммоль) и триэтиламина (14 мл, 100 ммоль) в диоксане (90 мл) и воде (90 мл) добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (10,6 г, 51,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением желто-коричневого твердого вещества, которое растирали с хлороформом с получением 1 -(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 5,42 г (39%).
(Б) К раствору 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (4,65 г, 15,2 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 17,9 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония (7,4 г, 16,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали последовательно 0,5н. водным раствором соляной кислоты, водой и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривали с получением бензотриазол-1 -илового эфира 1 -(4метоксибензолсульфониламино)-циклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Его растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (120 мл) и к полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (5,3 мл, 30 ммоль) и О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (3,2 г, 20 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане при 50°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и добавляли этилацетат. Смесь фильтровали для сбора белого твердого вещества. Фильтрат промывали последовательно 0,5н. водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После выпаривания растворителя получали твердое вещество, которое объединяли с веществом, выделенным фильтрацией и растирали с этилацетатом с получением бензилоксиамида 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 2,92 г (47%).
(В) Раствор бензилоксиамида 1-(4метоксибензолсульфониламино)-циклопентан1-карбоновой кислоты (1,50 г, 3,71 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали 5% палладием на сульфате бария (0,75 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 3,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением гидроксиамида 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 1,13 г (97%). Массспектроскопия (МС): 313 (М-1).
Указанные в заголовках примеров 2-8 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, с использованием указанных реагентов.
Пример 2. 1-(4-Метоксибензолсульфониламино)циклогексан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклогексан-1 -карбоновая кислота; 4-метоксибензолсульфонил-хлорид. МС: 327 (М-1).
Пример 3. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 393 (М-1). Анализ: Вычислено для
С18Н19ЕЫ2О58'0,25 Н2О: С 54,19, Н 4,93, N 7,02. Найдено: С 54,20, Н 5,13, N 7,08.
Пример 4. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклогексан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из хлороформа. Т.пл.: 174°С; МС: 407 (М-1).
Пример 5. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. Т.пл.: 184°С; МС: 365 (М-1). Анализ: Вычислено для С16Н15Е^О58: С 52,45, Н 4,13, N 7,65. Найдено: С 52,20, Н 4,34, N 7,44.
Пример 6. 1-(4'-Фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 4'-фторбифенил-сульфонилхлорид. Перекристаллизован из хлороформа. Т.пл. 159°С; МС: 377 (М-1).
Пример 7. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
1-Аминоциклобутан-1-карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 379 (М-1).
Пример 8. 1-[4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфониламино]циклопропанкарбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 379 (М-1).
Пример 9. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамид.
(А) Раствор гидрохлорида бензилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (12,0 г, 52,2 ммоль) и 4-метоксибензолсульфонилхлорида (11,9 г, 57,6 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (100 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли триэтиламин (18,2 мл, 0,13 моль). Ледяную баню убирали, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток переносили в этилацетат и воду. Водный слой отделяли и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1н. водным раствором соляной кислоты и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали, пока не останется желтое масло (19,3 г), часть которого (10 г) хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 3:7 ацетат/гексан, с получением, после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, бензилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, 6,59 г (67%).
(Б) Раствор бензилового эфира 2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты (1,5 г, 4,13 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали 10% палладием на угле (0,17 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 1,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением 2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, 1,09 г (96%).
(В) Раствор 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты (1,08 г, 3,95 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) охлаждали в ледяной бане. Последовательно добавляли триэтиламин (2,2 мл, 15,8 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)-фосфония (2,6 г, 5,88 ммоль) и Обензилгидроксиамина гидрохлорид (0,95 г, 5,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали последовательно 1н. водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением масла, из которого хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:2 ацетат/гексан, получали целевой продукт, Ы-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфонила-мино)-2метилпропионамид (1,41 г, 95%), белое твердое вещество.
(Г) Раствор Ы-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамида (1,40 г, 3,70 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывали 5% палладием на сульфате бария (0,75 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 1,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением Ы-гидрокси-2-(4метиоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамида в виде белого твердого вещества, 1,06 г (100%). Т.пл.: 122-125°С. МС: 289 (М-1): Анализ: Вычислено для С11Н16М2О58: С, 45,82, Н, 5,59, Ν, 9,72; Найдено: С, 45,88, Н, 5,60, Ν, 9,69.
Указанные в заголовках примеров 10-12 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 9, с использованием указанных реагентов.
Пример 10. 2-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино |-Ν -гидрокси-2 -метилпропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино2-метилпропионовой кислоты;
4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонилхлорид. Т.пл.: 133-134°С. МС: 369 (М+1), Анализ: Вычислено для Ο6Η17ΡΝ2Ο58: С, 52,17, Н, 4,65, Ν, 7,60; Найдено: С, 52,21, Н, 4,83, Ν, 7,80.
Пример 11. №Гидрокси-2-метил-2-[4-(3метилбутокси)бензолсульфониламино|-пропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино-2метилпропионовой кислоты; 4-(3-метилбутокси)-бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из этилацетата/гексана. Т.пл.: 126,5-128°С. МС: 343 (М-1), Анализ: Вычислено для
Ο5Η24Ν2Ο58: С, 52,31, Н, 7,02, Ν, 8,13; Найдено: С, 52,30, Н, 7,07, Ν, 8,16.
Пример 12. 2-[4-(2-Циклопентилэтокси)бензолсульфониламино]-№гидрокси-2-метил пропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино2-метилпропионовой кислоты; 4-(2-циклопентилэтокси)бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан. Т. пл.: 126-127°С. МС: 369 (М-1), Анализ: Вычислено для С17Н2&Ы2О58: С, 55,12, Н, 7,07, Ν, 7,56; Найдено: С, 55,46, Н, 7,09, Ν, 7,38.
Пример 13. №Гидрокси-2-метил-2-(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионамид.
(А) К раствору 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 19,4 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (45 мл) и диоксана (45 мл) добавляли 5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонилхлорид (8,41 г, 32,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительно 1н. водный раствор гидроксида натрия (45 мл), и ее затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты отбрасывали. Водный слой подкисляли 1н. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные фракции промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества (2,18 г, 34%).
(Б) К раствору 2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфониламино)-пропионовой кислоты (1,60 г, 4,91 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,5 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония (2.4 г,
5.41 ммоль) и гидрохлорид О-(2-триметилсилилэтил)гидроксиламина (0,92 г, 5,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали водой, водным бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, 8 или О.
2. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривали с получением белой пены, из которой путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3:2 этилацетат/гексаны, получали целевой продукт, 2метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)-Ы-(2-триметилсиланэтокси)пропионамид (220 мг, 10%), белое вещество.
(В) 2-Метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфониламино)-Ы-(2-триметилсиланилэтокси)пропионамид (80 мг, 0,18 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Трифторуксусную кислоту выпаривали под вакуумом, прогоняя с метанолом, с получением Ы-гидрокси-2-метил2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионамид, желтого масла (60 мг, 97%), которое кристаллизовали из этанола. Т.пл.: 165166°С. МС: 342 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 14-15 соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 13, с использованием указанных реагентов.
Пример 14. 1 -(5-Пиридин-2-илтиофен-2сульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
- Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид. МС: 368 (М+1).
Пример 15. 1 - [4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфониламино] циклопропан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
- Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли, где К1 и К2, каждый независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, или К1 и К2 могут быть взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой О; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, (С6С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, где каждая арильная группа возможно замещена фторо, хлоро или (С1-С6)алкокси, и где (С6-С10)арил представляет собой фенил или нафтил, и (С2С9)гетероарил представляет собой моно- или где η и т независимо равны 1 или 2, и Х является О.
    3. Соединение по п.2, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила.
    4. Соединение по п.1, где О является (С6-
    С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    5. Соединение по п.4, где О является (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом.
    6. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом.
    7. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы где η и т независимо равны 1 или 2, и Х является О; и р является (С6-С10)арилом, (С6С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    8. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    9. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    10. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом; и О является (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом.
    11. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из гидроксиамида 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламиноциклопропан- 1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 - [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
  2. 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-И-гидрокси-2-метил-пропионамида;
    И-гидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2 -сульфониламино] пропионамида;
    гидроксиамида 1 -(5 -пиридин-2-ил-тиофен2-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты; и гидроксиамида 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты.
    12. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
    13. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение по п. 1 в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
    14. Способ ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы по п. 1.
    15. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединения формулы I могут быть использованы в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п. 1 в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
    16. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
EA199900604A 1997-02-03 1998-01-12 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты EA002594B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900604A1 EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
EA002594B1 true EA002594B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900604A EA002594B1 (ru) 1997-02-03 1998-01-12 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (ru)
EP (1) EP0977733B1 (ru)
JP (1) JP3765584B2 (ru)
KR (1) KR100317146B1 (ru)
CN (1) CN1113862C (ru)
AP (1) AP826A (ru)
AR (1) AR011101A1 (ru)
AT (1) ATE248812T1 (ru)
AU (1) AU721748B2 (ru)
BG (1) BG64308B1 (ru)
BR (1) BR9807815A (ru)
CA (1) CA2279276C (ru)
CO (1) CO4920234A1 (ru)
DE (1) DE69817801T2 (ru)
DK (1) DK0977733T3 (ru)
DZ (1) DZ2410A1 (ru)
EA (1) EA002594B1 (ru)
ES (1) ES2202796T3 (ru)
GT (1) GT199800025A (ru)
HK (1) HK1026203A1 (ru)
HN (1) HN1998000011A (ru)
HR (1) HRP980058B1 (ru)
HU (1) HUP0000852A2 (ru)
ID (1) ID22799A (ru)
IL (2) IL131042A0 (ru)
IS (1) IS1950B (ru)
MA (1) MA26471A1 (ru)
MY (1) MY121754A (ru)
NO (1) NO313631B1 (ru)
NZ (1) NZ336840A (ru)
OA (1) OA11081A (ru)
PA (1) PA8445801A1 (ru)
PE (1) PE57799A1 (ru)
PL (1) PL335027A1 (ru)
PT (1) PT977733E (ru)
SK (1) SK283963B6 (ru)
TN (1) TNSN98019A1 (ru)
TR (1) TR199901849T2 (ru)
TW (1) TW509668B (ru)
UA (1) UA63935C2 (ru)
UY (1) UY24866A1 (ru)
WO (1) WO1998033768A1 (ru)
ZA (1) ZA98823B (ru)

Families Citing this family (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9810841A (pt) 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
UA59453C2 (ru) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
CZ20013155A3 (cs) 1999-03-03 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteas
EP1165501A1 (en) 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
ATE245152T1 (de) 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
DK1181286T3 (da) 1999-05-28 2004-02-16 Pfizer Prod Inc 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylsyre hydroxamider
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
NZ520657A (en) 2000-03-21 2004-11-26 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, N-substituted metalloprotease inhibitors
AU2001245863A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
JP4975941B2 (ja) * 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
AU2002221099A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Combination drugs
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2471814C (en) * 2001-12-27 2011-03-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
ES2549159T3 (es) 2002-03-13 2015-10-23 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
ITFI20040174A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
MX2008012387A (es) * 2006-03-29 2008-10-09 Novartis Ag Inhibidores selectivos de mmp basados en hidroxamato.
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CN101454004B (zh) 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
BRPI0806898A2 (pt) 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5674463B2 (ja) * 2007-06-05 2015-02-25 サノフイ 置換されたベンゾイルアミノ−インダン−２−カルボン酸及び関連化合物
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
DK2571878T3 (en) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
SG11201406185WA (en) 2012-03-30 2014-11-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
BR112015029969A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Infinity Pharmaceuticals Inc tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2015051341A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
BR112016008016B8 (pt) 2013-10-10 2023-09-26 Araxes Pharma Llc Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ou nras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dos ditos compostos
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
US9862701B2 (en) 2014-09-25 2018-01-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2017013275A (es) 2015-04-15 2018-01-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos.
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
CA3005089A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos
CN114539284A (zh) 2016-03-16 2022-05-27 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017197240A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US20200353076A1 (en) 2017-09-18 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
US20210317127A1 (en) 2018-08-01 2021-10-14 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
US20230255972A1 (en) 2020-07-15 2023-08-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU4812697A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
RU2210567C2 (ru) * 1997-11-12 2003-08-20 Дарвин Дискавери Лимитед Производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие mmp ингибирующую активность, и фармацевтическая композиция на их основе
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
EP0952148B1 (en) * 1998-04-10 2004-05-12 Pfizer Products Inc. Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
UA63935C2 (ru) 2004-02-16
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
AU721748B2 (en) 2000-07-13
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
PT977733E (pt) 2003-12-31
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
OA11081A (en) 2002-03-14
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
NZ336840A (en) 2001-01-26
NO993730D0 (no) 1999-08-02
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
PE57799A1 (es) 1999-06-11
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
ID22799A (id) 1999-12-09
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
US6303636B1 (en) 2001-10-16
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
TW509668B (en) 2002-11-11
IS1950B (is) 2004-10-13
CN1113862C (zh) 2003-07-09
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
IS5129A (is) 1999-07-23
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
UY24866A1 (es) 2000-09-29
IL131042A (en) 2004-07-25
CA2279276C (en) 2005-09-13
ZA98823B (en) 1999-08-02
BR9807815A (pt) 2000-03-08
SK101299A3 (en) 2002-04-04
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
NO313631B1 (no) 2002-11-04
PL335027A1 (en) 2000-03-27
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
AP826A (en) 2000-04-28
BG64308B1 (bg) 2004-09-30
AU8191798A (en) 1998-08-25
BG103616A (en) 2000-02-29
AR011101A1 (es) 2000-08-02
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
GT199800025A (es) 1999-07-24
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
MY121754A (en) 2006-02-28
IL131042A0 (en) 2001-01-28
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
CN1249743A (zh) 2000-04-05
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
HN1998000011A (es) 1999-02-09
NO993730L (no) 1999-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002594B1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
WO1998034915A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR20000067904A (ko) 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU