JP2003528082A - ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents

ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質

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Abstract

(57)【要約】 メタロプロテアーゼの阻害物質であって、過剰なメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の治療に有効な化合物を提供する。詳細には、本化合物は以下の式（Ｉ）に基づく構造を有する。 【化１】 式中、Ａ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、及びＺは、明細書中に記載した意味を有する。本発明はまた、式Ｉの光学異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体、製薬上許容できる塩類、生物学的加水分解の可能なそれらのエステル類、及びそれらのコンジュゲートを含む。これらの化合物を含む医薬品組成物、及び、この化合物又は医薬品組成物を用いた、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療方法についても記載している。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体も含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願に対する相互参照） 本出願は、２０００年３月２１日出願の米国仮出願第６０／１９１，２９６号
の利益を請求するものである。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関係
する疾病の治療に有用な化合物を対象とする。本発明はまた、上記化合物を含む
医薬品組成物、及び、上記化合物又は上記医薬品組成物を使用するメタロプロテ
アーゼに関連する病気の治療方法を対象とする。本発明はまた、上記化合物の合
成に有用な新規の中間体に関する。
【０００３】 （背景） 多数の構造的に同種のメタロプロテアーゼ類は、構造蛋白質類の破壊をもたら
す。このようなメタロプロテアーゼ類は、細胞間マトリックスに作用し、その結
果組織の破壊及び再生に関与することがよくある。かかる蛋白質類は、メタロプ
ロテアーゼ類、又はＭＰｓと呼ばれる。 種々の異なるＭＰｓファミリーがあり、配列相同性によって分類され、当該技
術分野において開示されている。これらのＭＰｓには、マトリックス−メタロプ
ロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）、亜鉛メタロプロテアーゼ類、多くの膜結合メタロプ
ロテアーゼ類、ＴＮＦ変換酵素類、アンギオテンシン変換酵素類（ＡＣＥｓ）、
ＡＤＡＭｓ（ウルフスバーグ（Wolfsberg）他、１３１細胞生物学雑誌（J.Cell
Bio.）２７５−７８、１９９５年１０月、を参照）を含むディスインテグリン類
、及びエンケファリナーゼ類が含まれる。ＭＰｓの例としては、ヒト皮膚繊維芽
細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚繊維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト唾液コラゲナーゼ、
アグリカナーゼ及びゼラチナーゼ、及びヒトストロメリシンが挙げられる。コラ
ゲナーゼ類、ストロメリシン、アグリカナーゼ、及び関連酵素は、多数の疾病の
症候学的仲介において重要と考えられている。
【０００４】 ＭＰ阻害物質の有力な治療兆候については、文献で論じられてきた。例えば、
米国特許第５，５０６，２４２号（チバガイギー社（Ciba Geigy Corp.））及び
同第５，４０３，９５２号（メルク＆社（Merck & Co.））；次のＰＣＴ出願公
開：ＷＯ９６／０６０７４（英国バイオテック社（British Bio Tech Ltd.））
、ＷＯ９６／００２１４（チバガイギー）、ＷＯ９５／３５２７５（英国バイオ
テック社）、ＷＯ９５／３５２７６（英国バイオテック社）、ＷＯ９５／３３７
３１（ホフマン・ラロシュ（Hoffman−LaRoche））、ＷＯ９５／３３７０９（ホ
フマン・ラロシュ）、ＷＯ９５／３２９４４（英国バイオテック社）、ＷＯ９５
／２６９８９（メルク（Merck））、ＷＯ９５２９８９２（デュポン・メルク（D
uPont Merck））、ＷＯ９５／２４９２１（インスチチュート・オプサモロジー
（Inst.Opthamology））、ＷＯ９５／２３７９０（スミスクライン・ベーカム（
SmithKline Beecham））、ＷＯ９５／２２９６６（サノフィ・ウィンスロップ（
Sanofi Winthrop））、ＷＯ９５／１９９６５（グリコムド（Glycomed））、Ｗ
Ｏ９５／１９９５６（英国バイオテック社）、ＷＯ９５／１９９５７（英国バイ
オテック社）、ＷＯ９５／１９９６１（英国バイオテック社）、ＷＯ９５／１３
２８９（チロサイエンス社（Chiroscience Ltd.））、ＷＯ９５／１２６０３（
シンテックス（Syntex））、ＷＯ９５／０９６３３（フロリダ州立大学（Florid
a State Univ.））、ＷＯ９５／０９６２０（フロリダ州立大学）、ＷＯ９５／
０４０３３（セルテック（Celltech））、ＷＯ９４／２５４３４（セルテック（
Celltech））、ＷＯ９４／２５４３５（セルテック）、ＷＯ９３／１４１１２（
メルク）、ＷＯ９４／００１９（グラクソ（Glaxo））、ＷＯ９３／２１９４２
（英国バイオテック社））、ＷＯ９２／２２５２３（レス・コーポレーション・
テク社（Res.Corp.Tech Inc.））、ＷＯ９４／１０９９０（英国バイオテック社
）、ＷＯ９３／０９０９０（山之内（Yamanouchi））；英国特許ＧＢ２２８２５
９８（メルク（Merck））、及びＧＢ２２６８９３４（英国バイオテック社）；
欧州公開特許出願ＥＰ９５／６８４２４０（ホフマン・ラロシュ）、ＥＰ５７４
７５８（ホフマン・ラロシュ）、及びＥＰ５７５８４４（ホフマン・ラロシュ）
；日本公開特許出願ＪＰ０８０５３４０３（藤沢薬品（Fujusowa Pharm.Co.Ltd.
））、及び日本特許第７３０４７７０号（カネボウ（Kanebo Ltd.））；及び、
バード（Bird）他の医学化学雑誌（J.Med.Chem.）３７巻１５８〜６９頁（１９
９４年）を参照されたい。
【０００５】 ＭＰ阻害物質の有力な治療使用の例としては、リウマチ様関節炎−マリンズ・
Ｄ・Ｅ（Mullins,D.E.）他の、生化学・生物理学公報（Biochim.Biophys.Acta.
）（１９８３年）６９５：１１７−２１４；変形性関節症−ヘンダーソン・Ｂ（
Henderson,B.）他の、今後の薬（Drugs of the Future）（１９９０年）１５：
４９５−５０８；癌−ユー・Ａ・Ｅ（Yu,A.E.）他の、マトリックスメタロプロ
テナーゼ類−対象とする癌治療のための新規標的（Novel Targets for Directed
Cancer Therapy）、薬と老化（Drugs & Aging）１１巻（３）２２９〜２４４頁
（１９９７年９月）、チェンバース・Ａ・Ｆ（Chambers,A.F.）及びマトリシア
ン・Ｌ・Ｍ（Matrisian,L.M.）の、論評：転移におけるマトリックスメタロプロ
テナーゼ類の役割の見解の変化（Review:Changing Views of the Role of Matri
x Metalloproteinases in Metastasis）全国癌学会誌（J.of the Nat'l Cancer
Inst.）８９巻（１７）１２６０〜１２７０頁（１９９７年９月）、ブラムホー
ル・Ｓ・Ｒ（Bramhall,S.R.）の、膵臓癌中のマトリックスメタロプロテナーゼ
類及びその阻害物質（The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors i
n Pancreatic Cancer）国際膵臓学会誌（Internat'l J.of Pancreatology）４巻
１１０１〜１１０９頁（１９９８年５月）、ネミュネイティス・Ｊ（Nemunaitis
,J.）他の、マトリックスメタロプロテナーゼ阻害物質マリマスタットの進行癌
中の血清腫瘍マーカーへの効果に関する研究の複合分析（Combined Analysis of
Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marima
stat on Serum Tumor Markers in Advanced Cancer）：長期的研究のための生物
学的活性且つ耐用投与量の選択（Selection of a Biologically Active and Tol
erable Dose for Longer-term Studies）臨床癌研究（Clin.Cancer Res.）４巻
１１０１〜１１０９頁（１９９８年５月）、及びラスミュッセン・Ｈ・Ｓ（Rasm
ussen,H.S.）及びマッカン・Ｐ・Ｐ（McCann,P.P）の、新規抗癌戦略としてのマ
トリックスメタロプロテナーゼ阻害物質（Matrix Metalloproteinase Inhibitio
n as a Novel Anticancer Strategy）：バチマスタット及びマリマスタットに特
に焦点を当てた論評（A Review with Special Focus on Batimastat and Marima
stat）薬理療法（Pharmacol.Ther.）７５巻（１）６９〜７５頁（１９９７年）
；腫瘍細胞の転移−同書、ブロードハースト・Ｍ・Ｊ（Broadhurst,M.J.）他の
、欧州特許出願２７６，４３６号（１９８７年公開）、ライヒ・Ｒ（Reich,R.）
他の、癌研究（Cancer Res.）４８巻３３０７−３３１２頁（１９８８年）；多
発性硬化症−ギジュベルズ（Gijbels）他の、臨床研究雑誌（J.Clin.Invest.）
９４巻２１７７〜２１８２頁（１９９４年）、及び、組織の種々の潰瘍形成又は
潰瘍状態が挙げられる。例えば、アルカリ火傷の結果として、又は緑膿菌、アカ
ントアメーバ、単純ヘルペス、及びワクシニア・ウイルス類による感染の結果と
して、角膜に潰瘍の状態を引き起こし得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活
性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、及び
強膜炎（例えば、１９９５年１１月９日公開デシッコ（DeCicco）他、世界特許
公報ＷＯ９５／２９８９２）が挙げられる。
【０００６】 多数の疾病状態におけるこのようなメタロプロテアーゼ類の関与を考慮して、
これらの酵素類の阻害物質を製造する試みがなされてきた。多数のかかる阻害物
質について、文献に開示されている。例としては、米国特許第５，１８３，９０
０号（１９９３年２月２日ギャラルディ（Galardy）に発行）、米国特許第４，
９９６，３５８号（１９９１年２月２６日ハンダ（Handa）他に発行）、米国特
許第４，７７１，０３８号（１９８８年９月１３日ウォラニン（Wolanin）他に
発行）、米国特許第４，７４３，５８７号（１９８８年５月１０日ディケンズ（
Dickens）他に発行）、欧州特許公報第５７５，８４４号（１９９３年１２月２
９日ブロードハースト（Broadhurst）他により発行）、国際特許公報ＷＯ９３／
０９０９０（１９９３年５月１３日イソムラ（Isomura）他により発行）、世界
特許公報９２／１７４６０（１９９２年１０月１５日マークウェル（Markwell）
他により発行）、及び欧州特許公報第４９８，６６５号（１９９２年８月１２日
ベケット（Beckett）他により発行）、世界特許公報ＷＯ９８／０９９４０（１
９９８年３月１２日パーチェス（Purchase）他により発行）が挙げられる。
【０００７】 不必要なメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病の治療において、このような
メタロプロテアーゼ類を阻害することは有益であり得る。種々のＭＰ阻害物質が
製造されてきたが、引き続き、メタロプロテアーゼ活性に関係する疾病の治療に
有用な、有力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質に対する需要がある。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類の有力な阻害物質であり、且つ
これらの酵素類の過剰な活性を特徴とする状態の治療に有効な化合物を提供する
。詳細には、本発明は、次の式（Ｉ）に基づく構造を有する化合物に関する。
【０００９】
【化３】
【００１０】 式中、 （Ａ）Ａは、共有結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2から選
択され、 （Ｂ）Ｒ1は、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、
アルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、 （Ｃ）Ｘは、共有結合、及び任意でヒドロキシ基で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキ
ルから選択され、 （Ｄ）Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及びＮＲ2から選択され、ここ
でＲ2は、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロ
シクロアルキルアルキルから選択され、 （Ｅ）Ｚは、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、ア
ルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、又
は、Ｚ及びＲ2は、それらが結合している原子と共に、５〜８個の環原子を含み
そのうち１〜３個がヘテロ原子である任意に置換された複素環式環の形成に加わ
り、 （Ｆ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ3）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択
され、ここでＲ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、及びアシルから選択さ
れる。
【００１１】 本発明はまた、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体、
及び、製薬上許容できるそれらの塩、又は生物学的加水分解可能なそれらのエス
テル類を含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体を含む。 本発明の化合物は、不必要なメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾病及び状
態の治療に有用である。そのため、本発明はさらに、このような化合物を含む医
薬品組成物を提供する。本発明はさらにまた、メタロプロテアーゼに関連する病
気の治療方法を提供する。本発明はまた、このような病気の治療のための組成物
を製造するために、本発明のジフルオロ酪酸（diflurobutyric acid）化合物類
の使用を包含するものである。 本明細書に記載の全ての文書を、参照として本明細書に組み込む。
【００１２】 （発明の詳細な説明） Ｉ．用語及び定義 以下は、本明細書で使用した用語に対する定義を列挙するものである。 「アシル」又は「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成
されるラジカル（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基類と
しては（例えば）、アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１３】 「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好まし
くは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は、少な
くとも１つ（好ましくは１個だけ）の炭素間二重結合を有し、２〜１５個の炭素
原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化
水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素
間三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好まし
くは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及び
アルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と呼ばれる）は、直鎖でも分枝状でもよく
、非置換型でも置換型でもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアル
キン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖は
アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、
非置換型であっても、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換型で
ある場合、好ましい鎖は、一置換型、ニ置換型、又は三置換型である。アルキル
、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリー
ルオキシ（例えばフェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば
アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミ
ノ、ケト、チオケト、シアノ、又はそれらの任意の組み合わせによって置換する
ことができる。好ましい炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げら
れる。
【００１４】 また、本明細書で呼ぶように、「低級」のアルキル、アルケン、又はアルキン
部分（例えば「低級アルキル」）とは、アルキルの場合には１〜６個、好ましく
は１〜４個の炭素原子、アルケン及びアルキンの場合には２〜６個、好ましくは
２〜４個の炭素原子を含む鎖である。 「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、ここで、
この炭化水素鎖はアルキル又はアルケン（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ
−アルケン）である。好ましいアルコキシ基としては（例えば）、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
【００１５】 「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は融合ニ
環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含む。単環
式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。ニ環式アリール環は、環の中に
、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含む。二環式アリ
ール環は、一方の環がアリールで、且つ他方の環がアリール、シクロアルキル、
又はヘテロシクロアルキル（heterocycloakyl）である環構造を含む。好ましい
ニ環式アリール環は、５、６、又は７員環に融合した、５、６、又は７員環を含
む。アリール環は、非置換型であっても、又は環上の１〜４個の置換基で置換さ
れていてもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ
、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル
、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアル
キル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はそれらの任意の組み合わ
せによって置換することができる。好ましいアリール環としては、ナフチル、ト
リル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカル
は、フェニルである。
【００１６】 「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち−Ｏ
−アリール）である。好ましいアリールオキシ基としては（例えば）、フェノキ
シ、ナプチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが
挙げられる。 「シクロアルキル」は、飽和、又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル
環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式、又は、融合環、スピロ環、
又は架橋ニ環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に約３〜約９
個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含む。ニ環式シクロアルキル環
は、環の中に７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含む。
好ましいニ環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環に融合した、４、５、
６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換型であっても、又は環上の
１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、
アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カル
ボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又は
それらの任意の組み合わせによって置換することができる。好ましいシクロアル
キル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げ
られる。
【００１７】 「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。好まし
いハロは、フッ素、塩素、及び臭素であり、より好ましくは典型的に塩素及びフ
ッ素であり、特にフッ素である。 「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基で置換された環状、直鎖、又は分
枝状炭化水素である。好ましくはＣ1〜Ｃ12ハロアルキルであり、より好ましく
はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルで
ある。好ましいハロ置換基は、フッ素又は塩素である。最も好ましいハロアルキ
ルは、トリフルオロメチルである。 「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。１個より多くのヘ
テロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含むことができる。
【００１８】 「ヘテロアルキル」とは、炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子を含み、どの
２個のヘテロ原子も隣り合っていない、飽和又は不飽和鎖である。ヘテロアルキ
ル鎖は、鎖の中に２〜１５個、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜５個
の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含む。例えば、アルコキシ（すなわち、−
Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカル類は、ヘテロアルキルに含
まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝状であってよい。好ましい分枝状ヘ
テロアルキルは、１つ又は２つの分枝を、好ましくは１つの分枝を有する。好ま
しいヘテロアルキルは、飽和型である。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭
素間二重結合、及び／又は、１つ以上の炭素間三重結合を有する。好ましい不飽
和ヘテロアルキルは、１つ又は２つの二重結合、又は１つの三重結合を、より好
ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換型であっても、
又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換型ヘテロアルキル
は、一置換型、ニ置換型、又は三置換型である。ヘテロアルキルは、低級アルキ
ル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、
チオケト、シアノ、又はそれらの任意の組み合わせによって置換することができ
る。
【００１９】 「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素原子、及び１〜約６個のヘテロ原子を
含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式、又は融合ニ環式環構造であ
る。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５又は６
個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含む。ニ環式ヘテロアリール環は、環の
中に、８〜１７個の構成原子、好ましくは８〜１２個の構成原子を含む。ニ環式
ヘテロアリール環は、一方の環がヘテロアリールで、且つ他方の環がアリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造を含
む。好ましいニ環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に融合した５
、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換型であっても、又は環上
の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、又はそれらの任意の組み合わせによって置換することができる。好
ましいヘテロアリール環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【００２０】
【化４】
【００２１】
【化５】
【００２２】 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（
すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基と
しては（例えば）、ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、
（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソオキサゾール）オキシ
、ピリミジニルオキシ（pyrmidinyloxy）、ピラジニルオキシ、及びベンゾチア
ゾリルオキシが挙げられる。
【００２３】 「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に、炭素原子、及び１〜約４個の（好ま
しくは１〜３個の）ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロ
アルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式、又は、融合
環、架橋環、又はスピロニ環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は
、環の中に、約３〜約９個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５〜
７個の構成原子を含む。ニ環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７
個の構成原子、好ましくは７〜１２個の構成原子を含む。ニ環式ヘテロシクロア
ルキル環は、約７〜約１７個の環原子、好ましくは７〜１２個の環原子を含む。
ニ環式ヘテロシクロアルキル環は、融合環、スピロ環、又は架橋環構造であって
よい。好ましいニ環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に融合し
た５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換型であっても
、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル
は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシル
アミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル
、アルコキシ、アリールオキシ、又はそれらの任意の組み合わせによって置換す
ることができる。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基としては、ハロ及び
ハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環としては、以下が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
【化６】
【００２５】 本明細書で使用する時、「哺乳類メタロプロテアーゼ」とは、本願の「背景」
の項で開示したプロテアーゼ類を指す。本発明の化合物は、好適な検定条件下で
、動物、好ましくは哺乳類中に見られる任意の金属含有（好ましくは亜鉛含有）
酵素、コラーゲンの破壊に触媒作用を及ぼす能力があるソース、ゼラチン、又は
プロテオグリカンを含む「哺乳類メタロプロテアーゼ」に対して活性であること
が好ましい。適切な検定条件は、例えば、コーストン（Cawston）他の手順、分
析生化学（Anal.Biochem.）（１９７９年）９９：３４０−３４５を参照してい
る、米国特許第４，７４３，５８７号に見出すことができ、合成基材の使用につ
いては、ウェインガーテン・Ｈ（Weingarten,H.）他の、生化学、生物理学研究
通信（Biochem.Biophy.Res.Comm.）（１９８４年）１３９：１１８４−１１８７
に記載されている。ナイト・Ｃ・Ｇ（Knight,C.G.）他の「マトリックスメタロ
プロテアーゼの高感度連続検定のための新規クマリン標識ペプチド（A Novel Co
umarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Me
talloproteases）」、ＦＥＢＳレターズ（FEBS Letters）２９６巻２６３−２６
６頁（１９９２年）もまた参照されたい。もちろん、このような構造蛋白質の破
壊を分析するための、任意の標準的な方法を使用することができる。本化合物は
、構造が例えばヒトストロメリシン又は皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼと同様の、
亜鉛含有プロテアーゼである、メタロプロテアーゼ酵素に対して活性であること
がより好ましい。メタロプロテアーゼ活性を阻害するための候補化合物の能力は
、もちろん、上述の検定で検査することができる。本発明の化合物の阻害活性を
確かめるために、単離メタロプロテアーゼ酵素を使用することができ、又は、組
織破壊能のある酵素の範囲を含む粗抽出物を使用することができる。
【００２６】 「スピロ環」は、アルキル又はヘテロアルキルの、アルキル又はヘテロアルキ
ルニ置換基であり、前記ニ置換基はジェム状に付いており、且つ前記ニ置換基は
環を形成し、前記環は、４〜８個の構成原子（炭素又はヘテロ原子）、好ましく
は５又は６個の構成原子を含む。 一方、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキ
ル基は、上記のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基によって置換されて
もよいが、以下は本発明では想定しない。
【００２７】 １．エノール類（二重結合を有する炭素に結合したＯＨ） ２．二重結合を有する炭素に結合したアミノ基類（ビニロゴス（vinylogous）
アミド類は除く） ３．単一の炭素に結合した１個より多くのヒドロキシ、アミノ、又はアミド（
２個の窒素原子が単一の炭素原子に結合し、且つ３個の原子全てがヘテロシクロ
アルキル環内の構成原子であるものは除く） ４．それに結合したヘテロ原子も有する炭素に結合した、ヒドロキシ、アミノ
、又はアミド ５．それに結合したハロゲンも有する炭素に結合した、ヒドロキシ、アミノ、
又はアミド 「製薬上許容できる塩」とは、任意の酸性（例えばヒドロキサム酸又はカルボ
ン酸）基に形成されたカチオン系塩、又は、任意の塩基性（例えばアミノ）基に
形成されたアニオン系塩である。世界特許公報８７／０５２９７（１９８７年９
月１１日発行ジョンストン（Johnston）他）に記載されているように、多くのこ
のような塩類が当該技術分野で既知であり、これを参照として本明細書に組み込
む。好ましいカチオン系塩類としては、アルカリ金属塩類（ナトリウムやカリウ
ムなど）、及びアルカリ土類金属塩類（マグネシウムやカルシウムなど）、及び
有機塩類が挙げられる。好ましいアニオン系塩類としては、ハロゲン化物類（塩
化物など）、スルホン酸塩類、カルボン酸塩類、及びリン酸塩類などが挙げられ
る。
【００２８】 かかる塩類は熟練技術者によく理解されており、熟練技術者は、当該技術分野
の知識を得て任意の数の塩を製造することができる。さらに、熟練技術者は、溶
解度、安定性、及び形成の容易さなどの理由から、別のものよりもある塩を好む
可能性があることが認識されている。かかる塩類は、熟練技術者の習慣の範囲内
で決定及び最適化される。 「生物学的加水分解の可能なエステル」とは、本発明のカルボン酸含有メタロ
プロテアーゼ阻害物質のエステルであって、これらの化合物のメタロプロテアー
ゼ阻害物質活性に干渉せず、又は活性なメタロプロテアーゼ阻害物質を作り出す
ように動物によって容易に変換されるエステルである。このようなエステル類と
しては、低級アルキルエステル類、低級アシルオキシ−アルキルエステル類（ア
セトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステル類など）、ラクトニルエ
ステル類（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコ
キシアシルオキシアルキルエステル類（メトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニル
オキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル類、コリンエステル
類、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル類（アセトアミドメチルエステ
ル類など）が挙げられる。
【００２９】 「溶媒化合物」とは、溶質（例えばメタロプロテアーゼ阻害物質）及び溶媒（
例えば水）との組み合わせによって形成される複合体である。Ｊ・ホニッグ（J.
Honig）他の、ヴァン・ノストランド化学者辞典（The Van Nostrand Chemist's
Dictionary）６５０頁（１９５３年）を参照されたい。本発明に従って使用され
る製薬上許容できる溶媒としては、メタロプロテアーゼ阻害物質の生物活性に干
渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、及び、他の、熟練技術者により知られている又は容易に決定されるもの）が挙
げられる。 「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」という用語は、
標準的な技術で認識される意味を有する（例えば、ホーレーの要約化学辞典（Ha
wley's Condensed Chemical Dictionary）、１１版を参照されたい）。本発明の
化合物の具体的な保護形状及び他の誘導体類の例は、制限をしようとするもので
はない。他の有用な保護基類、塩の形状などは、熟練技術者の能力の範囲内で利
用される。
【００３０】 ＩＩ．化合物 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類の阻害物質であり、且つこのよ
うな酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に有効である化合物を提供する。
詳細には、本発明は、次の式（Ｉ）に基づく構造を有する化合物に関する。
【００３１】
【化７】
【００３２】 式中、Ｒ1、Ａ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上述の意味を有する。以下は、特に好
ましい部分の記述を提供するものであるが、特許請求の範囲を制限しようとする
ものではない。 Ａは、共有結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2から選択され
、好ましくはＡは共有結合、Ｏ、又はＳである。 Ｒ1は、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、アルキ
ン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、好まし
くはＲ1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンである。
【００３３】 Ｘは、共有結合、又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから
選択される。 Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ2、ＮＣＯＲ2、ＮＣＯ2Ｒ2、Ｎ
ＣＮＨＲ2、及びＮＳＯ2Ｒ2から選択され、ここでＲ2は、水素、アルキル、アル
ケン、アルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択
され、好ましくはＹは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ2、ＮＣＯＲ2、ＮＣＯ2Ｒ2、及
びＮＳＯ2Ｒ2である。Ｒ2は好ましくは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ア
リール、又はヘテロアリールである。
【００３４】 Ｚは、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、アルキン
、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びアシル化アミノ酸残基
から選択される。あるいは、Ｚ及びＲ2は、それらが結合する原子と共に、５〜
８個の原子を含み、そのうち１〜３個がヘテロ原子である、任意選択で置換され
た複素環式環の形成に加わる。Ｚが、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、及びアシル化アミノ酸残基であることが好まし
い。Ｚ及びＲ2が互いに結合するとき、それらが、１又は２個のヘテロ原子を有
する５又は６員環を形成することが好ましい。 Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ3）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、
ここでＲ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、及びアシルから選択され、好
ましくはＧは、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｓ−である。
【００３５】 ＩＩＩ． 化合物の製造 本発明の化合物は、様々な手順を用いて製造することができる。本発明の化合
物の製造に用いられる出発原料は、既知であるか、既知の方法で作られるか、又
は市販されている。特に好ましい合成については、以下の一般反応スキーム中で
述べる。（反応スキームを説明するために用いるＲ基類は、式（Ｉ）の化合物の
様々な態様を述べるために使用されるそれぞれのＲ基と、必ずしも相関があるわ
けではない。つまり、例えば式（Ｉ）中のＲ1は、ここでのＲ1と同じ部分を表す
ものではない）本発明の化合物を作るための具体的な例については、以下のＩＸ
項で述べる。
【００３６】
【化８】
【００３７】 スキーム１では、オキサリルクロリドモノエチルエステルによりニアリール基
質を置換された、対応するＲ1のフリーデル・クラフツ反応を通じて容易に製造
されるケトエステルＳ１ａを、三フッ化ジエチルアミノサルファー（ＤＡＳＴ）
で処理して、エステル基のα位置内に二重の（geminal）ジフルオロ官能基性を
組み込むことができる。次いでエステル基Ｓ１ｂは、基本条件を用いて加水分解
することができ、その結果生成される酸Ｓ１ｃは、標準文献で用いられる手順を
使用してウェインレブ（Weinreb）アミドＳ１ｄに変換することができる。次い
で、アミドＳ１ｄを、水素化リチウムアルミニウムと反応させて、アルデヒドＳ
１ｅに換える。あるいは、アルデヒドＳ１ｅは、エステルＳ１ｂから、２段階還
元一酸化シーケンスにて製造することができる。まず、水素化リチウムアルミニ
ウムを使用して還元することができ、その結果生成する中間体アルコールをスワ
ン酸化条件下で酸化する。本発明の中間体Ｓ１ｅは、式（ＩＩ）の有用な中間体
の下位集合である。アルデヒドＳ１ｅを、ウィティッヒ反応の条件下で同調させ
、エステル基に関してα位置中に様々な置換基を有するａ，ｂ不飽和型エステル
Ｓ１ｆを提供することができる。Ｒ3基がベンジル基エステルとなるように選択
されるときには、標準水素添加分解条件、及び炭素触媒上のパラジウムを用いて
、Ｓ１ｆを標的カルボン酸Ｓ１ｇに換えることができる。酸又は塩基レービル（
labile）エステルを使用する場合、二重結合の水素添加後に、対応する加水分解
条件を適用する必要がある。
【００３８】
【化９】
【００３９】 スキーム２では、ｔ−ブチルエステルＳ２ａを得るために、アルデヒドＳ１ｅ
を上述のように同調化する。この段階では、標準アルキル化条件を用いて、カル
ボニル基に関してα位置に様々な置換基を導入することができる。このステップ
では、様々なアルキル化剤を使用することができる。臭化アリルを適用するとき
には、Ｓ２ｂを高い収率で得ることができ、続いて二重結合を官能化して鍵とな
る中間体エポキシドＳ２ｃを提供することができる。様々な、イオウ、窒素、又
は酸素ベース求核原子との反応で、この材料を求電子物質として利用し、ラクト
ンＳ２ｄを得ることができる。この変換を加速させるために、特定の活性化剤（
例えば、三フッ化ホウ素エーテル化合物、又は炭酸セシウム）を、使用する必要
があるかもしれない。標的カルボン酸Ｓ２ｅは、塩基促進加水分解の標準条件を
用いて、ラクトンＳ２ｄから製造される。
【００４０】 このような諸ステップは、目的の生成物の収率を増加させるために、変化させ
てもよい。どの合成の成功にも、反応物質、溶媒、及び温度の賢明な選択が重要
要素であることは、熟練技術者には認識されよう。最適条件などの決定は、ルー
チンとなっている。従って、熟練技術者は、上記のスキームの手引きを用いて様
々な化合物を作ることができる。 さらなる指示がなくても、有機化学の当該技術分野の熟練技術者が有機化合物
の標準的な操作を容易に遂行できることは認識されている、すなわち、かかる操
作の遂行は、十分に熟練技術者の領域及び実務範囲内にある。これらには、カル
ボニル化合物のその対応アルコール類への還元、ヒドロキシルなどの酸化、アシ
ル化、芳香族置換、求電子及び求核原子の両方、エーテル化、エステル化、及び
けん化などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような操作
の例については、マーチ（March）の、上級有機化学（Advanced Organic Chemis
try）（ワイリー（Wiley））、カレー及びサンドバーグ（Carey and Sundberg）
の、上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）（２巻）、及び熟練技術者が
知る他の技術等の、標準的な教科書で論じられている。
【００４１】 分子上のその他の潜在的反応性官能基性がマスクされ又は保護されており、そ
の結果望ましくないいかなる副反応も回避され、及び／又は反応の収率が増加す
るときには、特定の反応が最も良く遂行されることもまた、熟練技術者には容易
に理解されよう。このような収率の増加を成し遂げるため、又は望ましくない反
応を避けるために、熟練技術者が保護基を利用することはよくある。これらの反
応は文献中に記載があり、十分に熟練技術者の知識の範疇内でもある。このよう
な操作の多くの例は、例えば、Ｔ・グリーン（T.Greene）有機合成における保護
基（Protecting Groups in Organic Synthesis）に見出すことができる。もちろ
ん、反応性側鎖と共に出発物質として使用されるアミノ酸は、望ましくない副反
応を防ぐようにブロックされていることが好ましい。
【００４２】 本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有していてもよい。その結果、例え
ばキラル出発物質、触媒、又は溶媒により、ジアステレオマー及び鏡像異性体を
含む１種の光学異性体を他から選択的に製造することができ、若しくは、両方の
立体異性体、又はジアステレオマー及び鏡像異性体を含む両方の光学異性体を一
度に製造する（ラセミ混合物）こともできる。本発明の化合物はラセミ混合物と
して存在し得るので、ジアステレオマー及び鏡像異性体とを含む光学異性体又は
立体異性体の混合物を、キラル塩類、及びキラルクロマトグラフィーなどのよう
な既知の方法を用いて分離してもよい。 さらに、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む１つの光学異性体、又は立体
異性体が、他よりも好ましい性質を持ち得ることが認識されている。従って、本
発明を開示し特許請求するときに、１種のラセミ混合物が開示されている場合は
、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む両方の
光学異性体又は立体異性体もまた開示及び特許請求されることが、明らかに考慮
されている。
【００４３】 ＩＶ．中間体 本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のために、新規の化学反応を提供するもの
である。この新規の化学反応は、次の式（ＩＩ）に基づく中間体を経て行われる
。
【００４４】
【化１０】
【００４５】 式中、Ａは、共有結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2から選択
される。 Ｒ1は、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、アルキ
ン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。 Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ3）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、
ここでＲ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、及びアシルから選択される。 式（ＩＩ）の中間体は、ＩＩＩ項で述べたスキーム１に従って製造され、そこ
では本発明の中間物はＳ１ｅと呼ばれている。
【００４６】 Ｖ．使用方法 メタロプロテアーゼ類（ＭＰｓ）は、１つには、細胞外蛋白質及び糖蛋白質を
含む細胞外マトリックスを破壊することによって、ボディ・オペレート（body o
perate）中に見出された。メタロプロテアーゼ類の阻害物質は、少なくとも１つ
には、このような蛋白質類及び糖蛋白質類の破壊によって引き起こされる疾病の
治療に有効である。このような蛋白質類及び糖蛋白質類は、体内の組織のサイズ
、形、構造、及び安定性を維持する重要な役割を果たしている。従って、ＭＰｓ
は、組織の再生に深く関与していることになる。 この活性の結果として、ＭＰｓは、（１）眼疾患を含む組織の破壊、関節炎及
び多発性硬化症などのような変性疾患、体内での転移又は組織の移動、又は、（
２）心臓病、繊維性疾患、瘢痕化、及び良性肥厚化などを含む組織の再生に関与
する多くの疾病に活性があると言われている。
【００４７】 本発明の化合物は、ＭＰｓによる不必要な活性又は高い活性を特徴とする疾病
、疾患、及び／又は好ましくない状態を防ぐ、又は治療する。例えば本化合物を
使用して、 １．構造蛋白質類（すなわち、組織の安定性及び構造を維持する蛋白質類）を
破壊し、 ２．サイトカインのアップレギュレーション、及び／若しくはサイトカインの
プロセシング並びに／又は炎症に関与するものを含む、細胞間／細胞内信号伝達
、組織の分解、及び他の病気に干渉し（モーラー・ＫＭ（Mohler KM）他の、ネ
イチャー（Nature）３７０（１９９４年）２１８−２２０、ギアリング・ＡＪＨ
（Gearing AJH）他の、ネイチャー（Nature）３７０（１９９４年）５５５−５
５７、マックギーハン・ＧＭ（McGeehan GM）他の、ネイチャー（Nature）３７
０（１９９４年）５５８−５６１）、 ３．治療されている被験者に望ましくないプロセス、例えば、精子熟成及び卵
の受精などのプロセスを促進する、ＭＰｓを阻害することができる。
【００４８】 本明細書で使用する時、「ＭＰ関連疾患」又は「ＭＰ関連疾病」とは、疾患や
疾病の生物学的発現で、疾患を引き起こす生物学的カスケード（cascade）で、
又は疾患の症候として、不必要な又は高いＭＰ活性に関与するものである。この
ＭＰの「関与」には、以下が含まれる。 １．疾患又は生物学的な発現の「原因」としての不必要な又は高いＭＰ活性で
あって、この活性は遺伝子的に高められているか、感染によるか、自己免疫、損
傷、生体力学的原因、ライフスタイル（例えば肥満）によるか、又は他のいくつ
かの原因のいずれかによる。 ２．疾病又は疾患の観察可能な発現の一部としてのＭＰ。すなわち、疾病又は
疾患は、ＭＰ活性の増加という点から測定可能である。臨床的観点から、不必要
な又は高いＭＰレベルは疾患を示すものであるが、ＭＰｓが疾病又は疾患の「顕
著な特徴」である必要はない。 ３．不必要な又は高いＭＰ活性は、疾病又は疾患につながる又は関連する、生
化学的又は細胞のカスケードの一部である。この点で、ＭＰ活性の阻害は、カス
ケードを妨げ、その結果疾病を制御する。
【００４９】 本明細書で使用される時、「治療」という用語は、少なくとも、本発明の化合
物の投与が、哺乳類被験体、好ましくはヒトでの、不必要な又は高いＭＰ活性に
関係する疾病を緩和することを意味する。従って、「治療」という用語には、特
に、哺乳類が疾病にかかりやすい状態になっているが、まだ疾病と診断されてい
ないときに、哺乳類でＭＰ仲介疾病が起こるのを防ぐこと、ＭＰ仲介疾病を阻害
すること、及び／又はＭＰ仲介疾病を緩和することが含まれる。本発明の方法の
範囲は、不必要なＭＰ活性に関係する疾病の状態を防ぐことを対象としており、
「防ぐ」という用語が疾病の状態を完全に阻止する必要がないことは理解されて
いる。（ウェブスターの第９大学生用辞典（See Webster’s Ninth Collegiate
Dictionary）を参照されたい）むしろ、本明細書で使用する時、防ぐという用語
は、疾病の発病より前に本発明の化合物を投与することができるように、ＭＰ関
連疾患にかかりやすい人口を確認する熟練技術者の能力を指す。この用語は、疾
病状態を完全に回避することを意味するものではない。例えば、変形性関節症（
ＯＡ）は、年齢が５５歳より上の人々の８０％においてＸ線検査で検出され得る
、いくらかの関節の変化を伴う一般的なリウマチ性疾病である。ファイフ・Ｒ・
Ｓ（Fife,R.S.）の「変形性関節症の短い歴史（A Short History of Osteoarthr
itis）」変形性関節症：診断と医学的／外科的処置（Osteoarthritis:Diagnosis
and Medical/Surgical Management）、Ｒ・Ｗ・モスコウィッツ（Moskowitz）
、Ｄ・Ｓ・ハウエル（Howell）、Ｖ・Ｍ・ゴールドバーグ（Goldberg）、及びＨ
・Ｊ・マンキン（Mankin）出版、１１〜１４頁（１９９２年）を参照されたい。
ＯＡの発生率を増加させる一般的な危険因子は、関節の外傷である。膝の傷害後
の半月板の外科的除去は、Ｘ線検査で検出可能なＯＡの危険性を増大させ、この
危険性は時間とともに増大する。ルース・Ｈ（Roos,H）他「半月板切除術後の膝
変形性関節症：同等のコントロールと比較した、２１年後のＸ線写真の変化の罹
患率（Knee Osteoarthritis After Menisectomy:Prevalence of Radiographic C
hanges After Twenty-one Years,Compared with Matched Controls）」、リウマ
チ様関節炎（Arthritis Rheum.）４１巻６８７−６９３頁、ルース・Ｈ（Roos,H
）他「前十字靭帯又は半月板の損傷後の膝の変形性関節症：時間及び年齢の影響
（Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligam
ent or Meniscus:The Influence of Time and Age）」、変形関節症軟骨（Osteo
arthritis Cartilege）３巻２６１〜２６７頁（１９９５年）を参照されたい。
従って、この患者人口は特定可能であり、疾病が進行する前に本発明の化合物の
投与を受けることができる。従ってかかる個人でのＯＡの進行は、「防止される
」はずである。
【００５０】 有利なことに、多くのＭＰｓは体中に一様には分布していない。従って、様々
な組織中に現れるＭＰｓの分布は、それらの組織に特異的であることがよくある
。例えば、関節中の組織の破壊に関与するメタロプロテアーゼの分布は、他の組
織中に見られるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。活性又は効き目に対
しては不可欠ではないが、特定の疾病、疾患、及び望まれない状態を、病気に冒
された身体の組織又は領域に見られる特有のＭＰｓに作用する化合物で治療する
ことが好ましい。例えば、関節（例えば軟骨細胞）中に見られるＭＰに対し、あ
まり特有でない他の化合物よりも、より高い度合いの親和性及び阻害性を示す化
合物を、そこに見られる疾病、疾患、又は望まれない状態の治療に用いることが
好ましいはずである。 加えて、特定の阻害物質は、特定の組織に他のものよりも、より生物的に許容
可能である。特定の組織に、より生物学的に許容可能で、且つその組織に見られ
る特有のＭＰｓに作用するＭＰ阻害物質を選択することで、疾病、疾患、又は望
ましくない状態の特有の治療を提供することになる。例えば、本発明の化合物は
、中枢神経系中に浸透する能力を変化させる。従って、化合物は、中枢神経系の
外側に特異的に見られるＭＰｓを通じて仲介される効果を与えるように選択する
ことができる。
【００５１】 特有のＭＰの阻害物質の特異性の決定は、その分野の熟練技術者の知識の範疇
内である。適切な検定条件は、文献中に見ることができる。具体的には、ストロ
メリシン及びコラゲナーゼに対する検定が既知である。例えば、米国特許第４，
７４３，５８７号は、コーストン（Cawston）他の手順、分析生物化学（Anal Bi
ochem）（１９７９年）９９：３４０〜３４５を参照している。ナイト・Ｃ・Ｇ
（Knight,C.G.）他「マトリックスメタロプロテアーゼ類の高感度連続検定用の
新規クマリン標識ペプチド（A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitiv
e Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases）」ＦＥＢＳレターズ（
FEBS Letters）２９６巻、２６３−２６６頁（１９９２）もまた参照されたい。
ウェインガーテン・Ｈ（Weingarten,H.）他の生化学・生物理学研究通信（Bioch
em Biophy Res Comm）（１９８４年）１３９：１１８４〜１１８７に、検定での
合成基材の使用について記載されている。ＭＰｓによる構造蛋白質の破壊を分析
するいかなる標準的な方法は、もちろん、用いることができる。。本発明の化合
物のメタロプロテアーゼ活性を阻害する能力は、文献に見られる検定、又はそれ
らの変形形態で検査することができる。本発明の化合物の阻害活性を確かめるた
めに、単離メタロプロテアーゼ酵素を使用することができ、又は、組織破壊能の
ある酵素の範囲を含む粗抽出物を使用することができる。
【００５２】 本発明の化合物は、予防又は急性期治療にもまた有効である。これらは、医学
又は薬理学の分野の熟練技術者が望む任意の方法で投与される。好ましい投与法
が、治療する疾病の状態及び選択した剤形に依存することは、熟練技術者にはす
ぐに明らかとなることである。好ましい全身投与法としては、経口投与又は非経
口投与が挙げられる。 しかし、多くの疾病、疾患、又は望まれない状態に対し、影響を受ける領域に
ＭＰ阻害物質を直接投与する利点は、熟練技術者には容易に理解されよう。例え
ば、外科的外傷（例えば血管形成術）、瘢痕化、火傷（例えば皮膚の局所）によ
る影響を受けた領域、又は眼及び歯周の症状等の、疾病、疾患、又は望まれない
状態の領域に、直接ＭＰ阻害物質を投与することは有利になり得る。
【００５３】 骨の再生はＭＰｓに関与するので、本発明の化合物は、補綴物の弛緩を防ぐの
に有用である。補綴物の弛緩が長く続くと、痛むようになり、さらなる骨損傷を
引き起こす可能性があり、そのため交換が必要となることは当該技術分野では既
知である。かかる補綴物の交換の必要性には、関節置換術（例えば、腰、膝、及
び肩の置換）、義歯、ブリッジ、及び上顎及び／又は下顎に固定された補綴物を
含む歯科補綴物におけるようなものが含まれる。 ＭＰｓはまた、心臓血管系の再生（例えば、うっ血性心不全）においても活性
である。血管形成術の長期間の故障率（長時間後の再終結）が予想よりも高い理
由の１つは、ＭＰ活性が望ましくない、又は、血管の基底膜への「傷害」として
身体が認識し得るものに応じてＭＰ活性が上昇することであると提案されている
。そのため、拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、歯垢破
裂、再潅流傷害、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成再狭窄、及び大動脈瘤等の
症状でＭＰ活性を調節することは、他のどの治療でも長期間の成功率を増加させ
る可能性があり、又はそれ自身での治療になり得る。
【００５４】 スキンケアでは、ＭＰｓは皮膚の再生又は「代謝回転（turnover）」に関与す
る。その結果、ＭＰｓの調節は、これらに制限されるものではないが、皺の回復
、及び紫外線による皮膚のダメージの調節及び防止並びに回復を含む皮膚の状態
の治療を向上させる。かかる治療には、生理学的発現が明白になる前の予防治療
又は治療が含まれる。例えばＭＰは、紫外線ダメージを防ぐために、及び／又は
、照射中又は照射後の、照射後ダメージを防ぐ又は最小限にするために、照射前
治療として適用してもよい。加えてＭＰｓは、メタロプロテアーゼ活性を含む異
常なターンオーバーの結果生じる異常な組織に関連する、表皮水疱症、乾癬、強
皮症、及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患及び疾病に関与している。本発明の化
合物はまた、瘢痕化又は例えばやけどの後の組織の「収縮」を含む、皮膚の「通
常の」傷害の結果を治療するのに有用である。ＭＰ阻害物質はまた、瘢痕化を防
ぐために皮膚に関与する外科的手順においても、及び、手足の再付着及び難治性
の外科手術（レーザー又は切開手術のいずれか）におけるような適用を含む通常
の組織の成長の促進においても有用である。
【００５５】 加えて、ＭＰｓは、骨等の他の組織の不規則な再生に関与する疾病、例えば、
耳硬化症及び／若しくは骨粗鬆症における、又は肝硬変及び線維性肺疾病等の特
定の器官に対する疾病に関連する。同様に、多発性硬化症等の疾病では、ＭＰｓ
は、血液脳関門及び／又は神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関与し
得る。従って、ＭＰ活性の調節は、かかる疾病の治療、防止、及び制御戦略とし
て使用し得る。 ＭＰｓはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、網膜炎、ＨＩＶ及びその結
果生じる症候群であるＡＩＤＳを含む多くの感染症に関与するものと考えられて
いる。 ＭＰｓはまた、血管線維腫及び血管腫等の、新しい血管を作ることができるよ
うに周囲の組織が破壊される必要がある、特別な血管新生にも関与し得る。
【００５６】 ＭＰｓは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素類の阻害物質は、
例えば排卵の防止、卵子の細胞外環境の中に及び細胞外環境を通る精子の侵入の
防止、受精卵の着床、及び精子の成熟の防止といった、受胎調節剤として使用す
ることができると予想されている。 さらに、それらはまた、早産及び未熟分娩の防止又は阻止に有用であると予想
されている。 ＭＰｓが炎症反応及びサイトカインのプロセシングに関与しているため、この
化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息
又は関連肺疾病、リウマチ様関節炎、痛風、及びライター症候群を含む、炎症が
優勢な疾病での使用のための、抗炎症剤としても有効である。
【００５７】 自己免疫が疾患の原因である場合には、免疫反応が、ＭＰ及びサイトカイン活
性の誘因となることがよくある。かかる自己免疫性疾患の治療でのＭＰｓの調節
は、有用な治療戦略である。そのためＭＰ阻害物質は、紅斑性狼瘡、強直性脊椎
炎、及び自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療に対して使用することができる。と
きには、自己免疫療法の副作用が、ＭＰｓによって仲介される他の状態を悪化さ
せることがあり、この場合にも同様にＭＰ阻害物質療法が、例えば自己免疫療法
誘発繊維症において、有効である。 加えて、このタイプの療法が役立つ他の線維性疾患としては、肺疾患、気管支
炎、気腫、嚢胞性繊維症、及び急性呼吸窮迫症候群（特に急性期反応）が挙げら
れる。
【００５８】 ＭＰｓが外因性剤による望ましくない組織の破壊に関与している場合、これら
をＭＰ阻害物質で治療することができる。例えばこれらは、ガラガラヘビの咬傷
の解毒剤として、抗発疱薬として、アレルギー性炎、敗血症、及びショックの治
療において、有効である。加えて、抗寄生生物薬として（例えばマラリアにおい
て）、及び抗感染薬として有用である。例えば、これらは、ヘルペスを引き起こ
す感染症、「感冒」（例えばライノウイルス感染症）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感
染、及びＡＩＤＳを含むウイルス感染を治療し、防止するのに有用であると考え
られている。 ＭＰ阻害物質はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋
ジストロフィー、糖尿病の結果生じる又は糖尿病の副産物である合併症、特に組
織生存可能性の損失に関与する疾病、凝固、移植片対宿主病、白血病、悪液質、
拒食症、蛋白尿、及び毛髪成長の調節の治療にも有用であると考えられている。
【００５９】 いくつかの疾病、状態、又は疾患に対して、ＭＰ阻害物質は治療の好ましい方
法であると予想されている。このような疾病、状態、又は疾患としては、関節炎
（変形性関節症及びリウマチ様関節炎を含む）、癌（特に、腫瘍成長及び転移の
防止又は阻止）、眼疾患（特に、角膜の潰瘍形成、角膜治癒の欠如、黄斑変性症
、及び翼状片）、及び歯肉疾患（特に、歯周病及び歯肉炎）が挙げられる。 関節炎（変形性関節症及びリウマチ様関節炎を含む）の治療に好ましい化合物
は、マトリックスメタロプロテアーゼ及びディスインテグリン（disintegrin）
メタロプロテアーゼに対して選択的な化合物であるが、これに限定されるもので
はない。癌の治療（特に、腫瘍成長及び転移の防止又は阻止）に好ましい化合物
は、ゼラチナーゼ又はタイプＩＶコラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である
が、これに限定されるものではない。眼疾患（特に、角膜の潰瘍形成、角膜治癒
の欠如、黄斑変性症、及び翼状片）の治療に好ましい化合物は、メタロプロテア
ーゼを広範に阻害する化合物であるが、これに限定されるものではない。これら
の化合物は、局所的に投与されることが好ましく、眼薬又はジェルとして投与さ
れることがより好ましい。歯肉疾患（特に、歯周病及び歯肉炎）の治療に好まし
い化合物は、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物であるが、これに限定され
るものではない。
【００６０】 ＶＩ．組成物 本発明の組成物は、以下を含む。 （ａ）安全且つ有効な量の本発明の化合物 （ｂ）製薬上許容できる担体 上述のように、過剰な又は望ましくないメタロプロテアーゼ活性によって仲介
される多数の病気が知られている。これらには、腫瘍転移、変形性関節症、リウ
マチ様関節炎、皮膚炎症、特に角膜の潰瘍形成、感染症への反応、及び歯周炎な
どが挙げられる。従って、本発明の化合物は、この望まれない活性に関与する状
態に関する療法において有用である。 本発明の化合物は、従って、これらの状態の治療又は予防に使用する医薬品組
成物中に配合することができる。レミントンの製薬科学（Remington's Pharmace
utical Sciences）（ペンシルバニア州、イーストンのマック出版社（Mack Publ
ishing Company））最新版に開示されているもの等の、標準的な医薬品製剤技術
を使用する。
【００６１】 式（Ｉ）の化合物の「安全且つ有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、よ
り好ましくはヒト被験者での活性サイトにおけるメタロプロテアーゼを阻害する
のに有効な量であって、必要以上の不都合な副作用（毒性、刺激、又はアレルギ
ー反応など）がなく、本発明の様式で使用するときに妥当な利益／危険比と釣り
合う量である。具体的な「安全且つ有効な量」は明らかに、治療する特定の条件
、患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性質（ある場合）、使用する固有の
剤形、使用する担体、式（Ｉ）の化合物のそれへの溶解度、及び組成物に望まし
い服用量計画のような要因によって変化するであろう。 主題の化合物に加えて、主題発明の組成物は、製薬上許容できる担体を含有す
る。本明細書で使用する時、用語「製薬上許容できる担体」は、動物、好ましく
は哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体
又は液体充填剤希釈溶液又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用する時
、「適合性のある」という用語は、この組成物の成分が、通常の使用状況下で、
主題化合物の医薬的有効性を実質的に減少させるような相互作用がないような様
式で、本化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容で
きる担体は、もちろん、治療する被験者への投与に好適なものとするために、十
分に純度が高く、且つ十分に低毒性でなければならない。主題化合物と共に使用
する製薬上許容できる担体の選択は、化合物を投与する方法によってある程度決
定される。
【００６２】 製薬上許容できる担体、又はその成分として働くことができる物質のいくつか
の例としては、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖等の糖類；コーンスターチ及び馬鈴
薯デンプン等のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロース、及びメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体類；粉末状トラ
ガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウ
ム等の固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ
油、コーン油、及びカカオ油等の植物油；プロピレングリコール、グリセリン、
ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール類；
アルギン酸；トゥイーン（Tween）（登録商標）等の乳化剤；ラウリル硫酸ナト
リウム等の湿潤剤；着色剤；芳香剤；打錠剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発
熱物質を含まない水；等張生理食塩水；及びリン酸緩衝溶液がある。 全身投与のための製薬上許容できる担体としては、糖類、デンプン類、セルロ
ース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成
油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水、及
び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましい担体としては、プ
ロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油
が挙げられる。非経口投与用組成物において、製薬上許容できる担体は、全組成
物の少なくとも約９０重量％を占めることが好ましい。主題化合物を注射する場
合、製薬上許容できる好ましい担体は、血液適合性のある懸濁剤を含み、そのｐ
Ｈが好ましくは約７．４に調整されている無菌の生理学的食塩水である。
【００６３】 本発明の組成物は、単位剤形で提供されることが好ましい。本明細書で使用す
る時、「単位剤形」は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者へ
の投与に好適な、優れた医療行為に基づく１回の投与量の、式（Ｉ）の化合物を
含有する本発明の組成物である。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物を好ま
しくは約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜
約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。 本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、鼻腔投与、眼
内投与、又は非経口投与に好適な、種々の形態の任意のものであってよい。望ま
しい特定の投与経路によっては、当該技術分野で周知の、製薬上許容できる種々
の担体を使用してもよい。これらの担体としては、固体または液体の充填剤、希
釈剤、屈水性誘発物質、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。式（Ｉ
）の化合物の阻害活性に実質的に干渉しない、任意の薬学的活性物質を含んでも
よい。式（Ｉ）の化合物と共に使用される担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位
分量当りの投与用材料の実用的な量を提供するに十分である。本発明の方法に有
用な剤形を製造するための技術及び組成物については、以下の参考文献：現代薬
学（Modern Pharmaceutics）９章及び１０章（バンカー＆ローズ（Banker & Rho
des）編、１９７９年）、リーベルマン（Lieberman）他、医薬品剤形：錠剤（Ph
armaceutical Dosage Forms:Tablets）（１９８１年）、及びアンセル（Ansel）
の医薬品剤形概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）２版（１
９７６年）に説明されており、全てを参照として本明細書に組み込む。
【００６４】 錠剤、カプセル、顆粒剤、及び混合散剤等の固体形態を含む、種々の経口剤形
を用いることができる。このような経口形態は、安全且つ有効な量である、式（
Ｉ）の化合物を通常少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％含む。錠
剤は、圧縮型、錠剤粉薬、腸溶剤、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮
型であることができ、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤
、流動誘発剤、及び／又は融解剤を含むことができる。液体の経口剤形としては
、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液及び／又は懸濁液
、及び発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が挙げられる。かかる液体剤形は、
任意で、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色
剤、及び着香剤を含む。
【００６５】 経口投与用の単位剤形の製造に好適な製薬上許容できる担体は、当該技術分野
で周知である。錠剤は典型的に、不活性希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、マンニトール、乳糖、及びセルロース等の従来の薬学的に適合する補
助剤；デンプン、ゼラチン、及びショ糖等の結合剤；、デンプン、アルギン酸、
及びクロスカルメロース等の崩壊剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸、及びタルク等の滑沢剤とを含む。粉体混合物の流動特性を向上させるた
めに、二酸化ケイ素等の流動促進剤を用いることができる。外観のために、ＦＤ
＆Ｃ染料等の着色剤を添加することができる。噛み錠剤に対する有用な補助剤は
、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレ
ーバ等の、甘味剤及び着香剤である。カプセル剤は、典型的に、先に開示した１
つ以上の個体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性の
ような二次的な事項に依存し、これらは主題発明の目的に対して決定的ではなく
、当業者によって容易に製造することができる。
【００６６】 経口組成物はまた、液体の溶液、乳濁液、及び懸濁液なども含む。このような
組成物の製造に好適な製薬上許容できる担体は、当該技術分野において周知であ
る。シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液、及び懸濁液の担体の典型的な成分とし
ては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁液に対して、
典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、アビセル（Avicel）（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びア
ルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソ
ルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香
酸ナトリウムが挙げられる。経口液状組成物は、先に開示した甘味料、着香剤、
及び着色剤等の１つ以上の成分も含んでいてよい。
【００６７】 このような組成物はまた、主題化合物が所望の局所適用の付近の消化管内で放
出されるように、又は所望の作用を長続きさせるため様々な時間で放出されるよ
うに、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングといった従来の方法によって
コーティングされていてもよい。このような剤形としては、典型的には、１つ以
上の、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギ
ット（Eudragit）（登録商標）コーティング剤、ワックス類、及びセラックが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。 主題発明組成物は、任意で他の薬品活性物質を含んでもよい。 主題化合物を全身に送達するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔内、
及び鼻腔用の剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的に、ショ糖、ソル
ビトール、及びマンニトール等の可溶性充填剤物質、及び、アカシア、微結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等の結合剤を、１種以上含む。先に開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、
着色剤、酸化防止剤、及び着香剤もまた含んでよい。
【００６８】 本発明の組成物は、例えば被験者の表皮組織又は上皮組織上に直接組成物を置
く又は広げることによって、被験者に局所的に投与することもでき、又は「貼付
剤」により経皮的に投与することもできる。このような組成物には、例えばロー
ション類、クリーム類、溶液類、ジェル類、及び固形物が含まれる。このような
局所適用組成物は、好ましくは、安全且つ有効な量である、式（Ｉ）の化合物を
通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％含む。局所投与用の好適
な担体は、好ましくは連続フィルムとして皮膚上の場所に留めおき、発汗又は水
中への浸漬による剥離に耐えるものがよい。一般に、担体は本質的に有機物であ
り、式（Ｉ）の化合物をその中に分散又は溶解させることができる。担体は、製
薬上許容できる皮膚軟化剤、乳化剤、濃縮化剤、及び溶媒などを含んでよい。
【００６９】 ＶＩＩ．投与方法 本発明はまた、ヒト又は他の動物被験体に式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効な
量を投与することにより、前記被験体での、過剰な又は望ましくないメタロプロ
テアーゼ活性に関係する疾患の治療方法を提供するものである。本明細書で使用
する時、「過剰な又は望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関係する疾患」と
は、マトリックス蛋白質の分解を特徴とする任意の疾患である。本発明の方法は
、上述の疾患の治療に有用である。 述べたように、本発明の組成物は、局所的又は全身的に投与することができる
。全身性投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織内に導入する任意の方法が含ま
れ、例えば、関節内（特にリウマチ様関節炎の治療で）、鞘内、硬膜外、筋肉内
、経皮的、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。本
発明の式（Ｉ）の化合物は、経口投与されることが好ましい。
【００７０】 投与する化合物の具体的な分量、並びに治療期間、及び治療が局所的であるか
又は全身的であるかどうかは、相互依存する。分量及び治療計画はまた、特定の
式（Ｉ）の化合物が使用されるような要因、治療症状、阻害するメタロプロテア
ーゼのサイトにおける最小阻害濃度に達するための式（Ｉ）の化合物の能力、被
験者個人の特性（重量など）、治療計画とのコンプライアンス、及び治療の任意
の副作用の存在及び重大性にも依存することになる。 典型的に、成人に対して（重量約７０ｋｇ）、全身性投与で、１日当り式（Ｉ
）の化合物を約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００
ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与する。これらの投与量範囲
は単なる例であり、１日の投与量は上に記載した要因に応じて調節できることが
理解されよう。
【００７１】 リウマチ様関節炎の治療に対する好ましい投与方法は、経口投与、又は関節内
注射による非経口投与である。当該技術分野で既知であり、実行されているよう
に、非経口投与用の全ての製剤は無菌でなければならない。哺乳類、特にヒトに
対しては、（体重約７０ｋｇと仮定して）個体投与量は約１０ｍｇ〜約１０００
ｍｇが好ましい。 全身性投与の好ましい方法は、経口投与である。個体投与量は、約１０ｍｇ〜
約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇであることが好ましい。 局所的投与を用いて、式（Ｉ）の化合物を全身に送達することができ、又は被
験者を局部的に治療することもできる。局所的に投与する式（Ｉ）の化合物の量
は、皮膚の感度、治療する組織のタイプ及び位置、投与する組成物及び担体（あ
る場合）、投与する特定の式（Ｉ）の化合物、並びに治療する特定の疾患及び全
身性（局部とは区別する）の効果を望む範囲に依存する。
【００７２】 本発明の化合物は、標的配位子を用いてメタロプロテアーゼが蓄積された特定
の部位を標的とすることができる。例えば、腫瘍中に含まれるメタロプロテアー
ゼに化合物を向かわせるには、一般に抗毒素の製造において一般に理解されてい
るような、腫瘍マーカーと免疫反応性がある、抗体又はその断片に化合物を抱合
させる。標的配位子はまた、腫瘍上に存在する受容体に対して、好適な配位子で
あることができる。標的にしようとする組織に対するマーカーと特異的に反応す
る、任意の標的配位子を使用することができる。本発明の化合物を標的配位子に
結合させる方法は周知であり、以下に述べる担体との結合への方法と同様である
。コンジュゲートは、以下に述べるように配合し、投与する。 局部的な状態に対しては、局所的投与が好ましい。例えば、潰瘍を生じた角膜
を治療するため、病んだ目に直接適用するには、点眼又はエアゾール製剤を採用
することができる。角膜の治療には、本発明の化合物はまた、ジェル、滴下、若
しくは軟膏としても処方することができ、又は、コラーゲン若しくは親水性ポリ
マーの遮蔽物中に組み込むこともできる。この材料はまた、コンタクトレンズ、
若しくはリザーバとして、又は結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚の
炎症の治療には、本化合物を、ジェル、ペースト、膏薬、又は軟膏中で、局部的
及び局所的に適用する。口腔疾患の治療には、本化合物を、ジェル、ペースト、
うがい薬、又は移植物中で、局部的に適用することができる。そのため治療の様
式は状態の性質を反映し、任意の選択投与法に対して好適な製剤は、当該技術分
野において入手可能である。
【００７３】 もちろん前述の全てにおいて、本発明の化合物は単体又は混合物として投与す
ることができ、本組成物は、症状にふさわしい追加の薬剤又は賦形剤をさらに含
むことができる。 本発明の化合物には、細菌性メタロプロテアーゼも阻害するものがある。細菌
性メタロプロテアーゼには、阻害物質の立体化学にあまり依存せずにいられる一
方で、両ジアステレオマー間で、哺乳類プロテアーゼを不活性にする能力に実質
上の差異が見られるものがある。そのため、この活性パターンは、哺乳類酵素及
び細菌性酵素間の識別をするために使用することができる。
【００７４】 ＶＩＩＩ．抗体の製造及び使用 特定の望ましくない位置（例えば、器官又は特定のタイプの細胞）でのメタロ
プロテアーゼの活性は、抗体若しくはその断片、又は受容体・配位子等の位置で
、マーカーに特異的な標的配位子に本発明の化合物を抱合させることによって、
標的とすることができる。抱合方法は、当該技術分野において既知である。 本発明はまた、これらの化合物の独特の特性を利用する、様々な他のプロセス
も対象とする。従って、その他の態様では、本発明は固体支持体に抱合した式（
Ｉ）の化合物を対象とする。このようなコンジュゲートは、所望のメタロプロテ
アーゼの精製のための親和性試薬として使用することができる。 その他の態様では、本発明はラベルに抱合した式（Ｉ）の化合物を対象とする
。本発明の化合物が少なくとも１つのメタロプロテアーゼに結合するときに、ラ
ベルを使用して、生体内又は生体外の細胞培養で比較的高レベルのメタロプロテ
アーゼの存在を検出することができる。
【００７５】 加えて、式（Ｉ）の化合物を、本発明の化合物と特異的に免疫反応する抗体を
製造するための免疫化プロトコルで、このような化合物を使用できるようにする
担体に抱合させることができる。典型的な抱合方法は、当該技術分野において既
知である。これでこれらの抗体は、療法及び阻害物質の投与量のモニタリングの
両方で有用となる。 本発明の化合物はまた、標準的な結合方法を用いて、シンチグラフィラベル類
、例えばテクネチウム９９又はＩ−１３１等のラベルに結合させることもできる
。標識された化合物を被験者に投与し、生体内の１つ以上のメタロプロテアーゼ
の過剰な量の位置を決定する。阻害物質が選択的にメタロプロテアーゼに結合す
る能力は、その結果、その場でのこれらの酵素類分布の地図化に利用される。こ
の技術はまた、組織学的手順にも採用することができ、標識した本発明の化合物
は、競争的な免疫学検定で用いることができる。 以下の、ＩＸ項及びＸ項の非限定例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を
説明するものである。
【００７６】 （実施例） ＩＸ．実施例−化合物の製造 典型的に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウム及びベンゾフェノンか
ら蒸留して得られ、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留して得ら
れ、他の全ての溶媒は適切な等級のものを購入する。必要に応じて、シリカゲル
（７０−２３０メッシュ、アルドリッチ（Aldrich））又は（２３０−４００メ
ッシュ、メルク（Merk））で、クロマトグラフィーを行う。薄層クロマトグラフ
ィー分析（ＴＬＣ）を、シリカゲルプレート（２００−３００メッシュ、ベイカ
ー（Baker））を据え付けたガラス上で行い、ＵＶ、又はエタノール（ＥｔＯＨ
）中５％のリンモリブンデン酸によって視覚化する。 次の略語を本明細書で使用する。
【００７７】
【表１】
【００７８】 化合物の例を説明するために使用するＲ基は、式（Ｉ）の様々な部分を述べる
ために使用するそれぞれのＲ基との相関はない。すなわち、例えば、発明の概要
の項及び詳細な説明のＩＩ項の式（Ｉ）を述べるために用いたＲ1は、このＩＸ
項のＲ1と同じ部分を表すものではない。
【００７９】 実施例１〜１７ 以下の表は、実施例１〜１７で述べる手順に従って製造した化合物の構造を示
すものである。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
【表２】
【００８２】 実施例１ ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−酪酸 （ａ）ジフルオロ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチル
エステル ネイドリン（Neidlin）他のアルツネイム−フォルシュ（Arzneim.-Forsch.）
（１９８３年、３３、６９１−３）に記載の通り準備した、（４’−メトキシ−
ビフェニル−４−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３．７７ｇ、１３．３
ｍｍｏｌ）に、三フッ化ジエチルアミノサルファー（５ｍＬ）を直接加える。ジ
クロロメタン（２ｍＬ）を加え、この混合物を一晩室温で攪拌する。この反応物
をジクロロメタンで希釈し、ゆっくり冷水に加える。この混合物を酢酸エチルで
２回抽出する。この複合有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮する。この粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色固体の目的生成物を得る。
【００８３】 （ｂ）ジフルオロ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−酢酸 メタノール（１５０ｍＬ）中のジフルオロ−（４’−メトキシ−ビフェニル−
４−イル）−酢酸エチルエステル（２．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）溶液に、１
．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１６．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加える。この添加中
に、反応物は濁ってくるが、後で再び透明になる。この反応物を１．０Ｎ ＨＣ
ｌ水溶液でｐＨ５まで酸性化し、水で希釈する。ＮａＣｌを加え、この混合物を
酢酸エチルで４回抽出する。この複合有機抽出物を食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の粗生成物を得る。 （ｃ）２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−２−（４’−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）中の、ジフルオ
ロ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（３．７４ｇ、１３．４
ｍｍｏｌ）溶液に、オキサリルクロリド（２．４０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を
加え、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ
）を加える。この混合物を室温で４５分間攪拌し、ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）
、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（５．２３ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１
．２ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で１０分以上かけて加える。この結
果生じた混合物を、０℃から室温まで温めながら、４時間攪拌する。この反応物
を水で希釈し、層を分離する。この有機層をＮａＨＣＯ3と食塩水の飽和水溶液
で連続して洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生
成物をカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製し、淡黄色固体の目的生成物を得る。
【００８４】 （ｄ）ジフルオロ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアル
デヒド ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−２−（４’−
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（３．６０ｇ、
１１．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水
素化リチウムアルミニウムを−４０℃で加える。この混合物を、室温まで温めな
がら、アルゴン雰囲気下で６時間攪拌する。この反応物を、過剰な１．０Ｎ Ｈ
Ｃｌ水溶液でゆっくり冷却し、ジエチルエーテルで３回抽出する。この複合有機
抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体
の粗生成物を得る。この粗生成物は、精製せずに使用する。 （ｅ）４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
−ｂｕｔ−２−エン酸エチルエステル トルエン（４ｍＬ）中のベンジル（トリフェニルホスフォラニリデン）アセテ
ート（３２０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（４’
−メトキシ−４−ビフェニル）アセトアルデヒド（１９８ｍｇ、０．７５５ｍｍ
ｏｌ）溶液を、２時間攪拌しながら、９０℃まで加熱する。この反応物を室温ま
で冷却し、減圧下で濃縮する。この粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（シ
リカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色油の目的生成物を得
る。 （ｆ）４，４−ジフルオロ−４−［４’−メトキシ−４−ビフェニル］ブタン
酸 酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−
ビフェニル−４−イル）−ｂｕｔ−２−エン酸ベンジルエステル（２１４ｍｇ、
０．５４３ｍｍｏｌ）及び活性炭（１９５ｍｇ）上の１０％パラジウムとの混合
物を、水素雰囲気下で一晩室温で攪拌する。この反応物を濾過し、濾液を減圧下
で濃縮する。この粗生成物を逆相分離用ＨＰＬＣ（勾配溶離、０．１％トリフル
オロ酢酸／アセトニトリル水溶液）で精製し、白色固体の目的生成物を得る。
【００８５】 実施例２〜４ 実施例２〜４は、ステップ１ｅに対応するウィッティヒ（Wittig）試薬を用い
、実施例１で述べた手順に従って製造する。
【００８６】 実施例５〜１０ 実施例５〜１０は、適切な、ステップ１ａの置換型ビフェニルオキソ−酢酸エ
チルエステル、及びステップ１ｅの３−フェニル−２−（トリフェニルホスファ
ニリデン）−プロピオン酸ベンジルエステルを用い、実施例１で述べた手順に従
って製造する。
【００８７】 実施例１１〜１７ 実施例１１〜１７は、ステップ１ｅに対応するウィッティヒ（Wittig）試薬を
用い、実施例１で述べた手順に従って製造する。
【００８８】 実施例１８〜２９ 以下の表は、実施例１８〜２９で述べる手順に従って作った化合物の構造を示
すものである。
【００８９】
【化１２】
【００９０】
【表３】
【００９１】 実施例１８ ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
−エチル］−４−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−ペンタン酸 （ａ）４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
−ｂｕｔ−２−エン酸第三級ブチルエステル ベンゼン（１５０ｍＬ）中の実施
例１ｄ（２０ｍｍｏｌ）溶液に、（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−トリフ
ェニルホスフォラン（７．９０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合
物を２時間還流する。この混合物を濃縮し、その粗生成物をシリカゲル・カラム
・クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル６：１）で精製し、白色固体の目
的生成物を得る。ヘキサンから再結晶化して、融点１１０〜１１０℃の無色の針
状晶生成物が得られる。
【００９２】 （ｂ）４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
−酪酸第三級ブチルエステル 酢酸エチル（１００ｍＬ）中の実施例１８ａ（１
．８０ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に、硫化炭素（１８０ｍｇ）上の５％Ｐｄを加え、
その混合物を水素雰囲気下で６時間室温で攪拌する。セライトのプラグを通して
濾過し、濃縮することにより、粗材料が得られ、これをヘキサンから結晶化して
精製し、融点８５〜８６℃の無色針状晶の目的生成物を得る。 （ｃ）２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−ペント−４−エン酸第三級ブチルエステル。−７８℃まで冷
却したＴＨＦ（２７ｍＬ）中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（３
ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍｍｏｌ）溶液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例
１８ｂ（１．６０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）溶液を、１５分以上かけて滴下して加
える。さらに−７８℃でさらに０．５時間経過後、アリルブロミド（９６８ｍｇ
、８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０．５時間以上かけて−１０℃まで温める
。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで急冷し、エーテルで抽出する。この複合有機層を
飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮す
る。この粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィー（６／１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）で精製し、ヘキサンから再結晶化して、融点５５〜５６℃の無色針状晶の目
的生成物を得る。
【００９３】 （ｄ）４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
−２−オキシラニルメチル−酪酸第三級ブチルエステル ０℃まで冷却した、ジ
クロロメタン（４０ｍＬ）中の実施例１８ｃ（１．４０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）
溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１２．５ｍｍｏｌ、３．６当量）を加える。
この混合物を室温まで温め、その後２４時間攪拌する。飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（
４０ｍＬ）を加え、その混合物を０．５時間攪拌する。この有機層を分離し、水
性層を酢酸エチルで抽出する。この複合有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、濃縮する。この粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィー（４
／１ヘキサン／アセトン）で精製し、ヘキサン／アセトンから再結晶化して、融
点７０〜７１℃の無色針状晶の目的化合物を得る。 （ｅ）３−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−５−フェニルスルファニルメチル−ジヒドロ−フラン−２−
ワン ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェニルチオール（０．６５ｍｍｏｌ）溶液を、−
２０℃で酪酸リチウム（０．６５ｍｍｏｌ）で処理する。−２０℃で２０分間攪
拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１８ｄ（０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加
える。この混合物を０℃まで温めて、２時間その温度に保ち、次いで室温まで温
めて、３時間攪拌する。この反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌで急冷し、１Ｎ ＨＣｌで
中和して、酢酸エチルで抽出する。この複合有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4
で乾燥させる。溶媒の揮発後に得られる粗材料を、フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（３／１ヘキサン／アセトン）で精製し、ヘキサン／アセトンから再結晶化
して、融点１１７〜１１８℃の無色針状晶の目的化合物を得る。 （ｆ）２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−
イル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−ペンタン酸１
％ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（１．８５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中の実施例１８ｅ（０
．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌する。白色固体を集めて、冷やし
たメタノールで洗い、融点１３４〜１３６℃のカリウム塩である目的化合物を得
る。
【００９４】 実施例１９〜２６ 実施例１９〜２６は、ステップ１８ｅに対応するチオールを用いて、実施例１
８で述べた手順に従って製造する。
【００９５】 実施例２７〜２９ 実施例２７〜２９は、ステップ１８ａの適切に置換されたジフルオロ−ビフェ
ニル−アセトアルデヒドを用いて、実施例１８で述べた手順に従って製造する。
【００９６】 Ｘ．実施例−化合物及び使用方法 本発明の化合物は、望まれないＭＰ活性に関係する病気の治療のための組成物
の製造に有用である。以下の組成物及び方法の例は、本発明を制限するものでは
なく、熟練技術者に、本発明の化合物、組成物、及び方法を、製造し使用する際
の手引きを提供するものである。それぞれのケースで、本発明内の他の化合物は
、以下に示す例の化合物で置換しても、実質的に同様の結果を与え得る。これら
の例が手引きを提供し、且つ治療する状態及び患者に基づいて変化し得ることは
、熟練技術者には理解されよう。
【００９７】 次の略語を使用する。 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ：合成的変性アルコール ＵＳＰ：米国薬局方
【００９８】 実施例Ａ 本発明に基づく経口投与用の錠剤組成物は、以下を含んで作られる。
【００９９】
【表４】
【０１００】 リウマチ様関節炎を患っている、体重６０ｋｇ（１３２ポンド）のヒトの女性
被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に、２年間、１日
３錠の量を経口投与する。 治療期間の終わりに、この患者を検査すると、炎症が軽減し、運動能力が痛み
を伴わずに向上していることがわかる。
【０１０１】 実施例Ｂ 本発明に基づく経口投与用のカプセル剤は、以下を含んで作られる。
【０１０２】
【表５】
【０１０３】 変形性関節症を患っている、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性被験
者を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に、５年間、毎日、実
施例４の化合物７０ｍｇを含有する上述のカプセル剤を投与する。 治療期間の終わりに、この患者をＸ線、関節鏡検査、及び／又はＭＲＩによっ
て検査すると、関節軟骨の減退／フィブリル化が進行していないことがわかる。
【０１０４】 実施例Ｃ 本発明に基づく局部投与のための生理食塩水ベース組成物は、以下を含んで作
られる。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】 角膜に深い擦過傷を負った患者に、１日に２回、両目に本組成物を点眼する。
目で見える後遺症を残さず、治癒速度が速まる。
【０１０７】 実施例Ｄ 本発明に基づく局部投与のための局所的組成物は、以下を含んで作られる。
【０１０８】
【表７】
【０１０９】 化学火傷を負った患者に、包帯を変える度に本組成物を適用する（１日２回）
。瘢痕はほぼ消失する。
【０１１０】 実施例Ｅ 本発明に基づく吸入エアゾール組成物は、以下を含んで作られる。
【０１１１】
【表８】
【０１１２】 喘息患者に、ポンプ作動装置によって、本組成物０．０１ｍＬを吸息時に口内
にスプレーする。喘息の症候は消失する。
【０１１３】 実施例Ｆ 本発明に基づく局所的眼用組成物は、以下を含んで作られる。
【０１１４】
【表９】
【０１１５】 角膜潰瘍形成を患っている、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性被験
者を、本発明の方法で治療する。具体的には、実施例１６の化合物１０ｍｇを含
有する生理食塩水溶液を、前記被験者の罹患した目に、２ヶ月間、１日に２回投
与する。
【０１１６】 実施例Ｇ 非経口投与用の組成物は、以下を含んで作られる。
【０１１７】
【表１０】
【０１１８】 上記の成分を混合し、懸濁液を作る。転移していない腫瘍があるヒト被験者に
、懸濁液のおよそ２．０ｍＬを注射で投与する。注射部位は腫瘍に並置する。こ
の投与は、１日に２回、約３０日間繰り返す。３０日後、疾病症状は治まり、患
者の状態を維持するための投与量は次第に減少する。
【０１１９】 実施例Ｈ うがい薬の組成物は、以下から製造される。
【０１２０】
【表１１】
【０１２１】 歯肉疾患をもつ患者が、それ以上の口腔変質を防ぐために、１日３回、うがい
薬１ｍＬを使用する。
【０１２２】 実施例Ｉ トローチ剤組成物は、以下から製造される。
【０１２３】
【表１２】
【０１２４】 上顎の移植片の弛緩を防ぐために、患者がトローチ剤を使用する。
【０１２５】 実施例Ｊ チューイングガム組成物は、以下を含んで製造される。
【０１２６】
【表１３】
【０１２７】 義歯の弛緩を防ぐために、患者がガムを噛む。
【０１２８】 実施例Ｋ
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】 この組成物は、初めに、グリセリン８０ｋｇ及びベンジルアルコール全部を混
合し、６５℃まで加熱し、その後、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キ
サンタンガム、及びグアーガムをゆっくり加えて互いに混合して製造する。これ
らの成分を、シルバーソン（Silverson）・インライン・ミキサーで約１２分間
混合する。次いで、以下の成分を以下の順に加える：残りのグリセリン、ソルビ
トール、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸、及びショ糖。フレーバ及び冷却
剤は分けて混合し、その後他の成分にゆっくり加える。この混合物を約４０分間
混合する。患者は大腸炎の突発を防ぐためにこの製剤を服用する。
【０１３１】 実施例Ｌ 変形性関節症の傾向があると診断されたヒト肥満女性被験者に、変形性関節症
の症候を防ぐため、実施例Ｂで述べたカプセル剤を投与する。具体的には、この
被験者に１日１カプセルを投与する。 この患者をＸ線、関節鏡検査、及び／又はＭＲＩで検査すると、関節軟骨の減
退／フィブリル化の顕著な進行がないことがわかる。
【０１３２】 実施例Ｍ スポーツで損傷を負った、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒト男性被験者に
、変形性関節症の症候を防ぐため、実施例Ｂで述べたカプセル剤を投与する。具
体的には、この被験者に１日１カプセルを投与する。 この患者をＸ線、関節鏡検査、及び／又はＭＲＩで検査すると、関節軟骨の減
退／フィブリル化の顕著な進行がないことがわかる。 主題発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱する
ことなく、主題発明の様々な変形形態や修正形態が可能であることは熟練技術者
には明らかであろう。本発明の範囲内にあるこのような全ての修正形態について
は、添付の特許請求の範囲において扱うものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 ４Ｃ２０６ 31/426 31/426 ４Ｈ００６ 31/428 31/428 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/00 9/00 17/00 17/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 21/00 21/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/20 31/20 31/22 31/22 33/04 33/04 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 59/64 Ｃ０７Ｃ 59/64 323/56 323/56 323/59 323/59 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 213/55 213/55 213/70 213/70 233/84 233/84 277/16 277/16 277/74 277/74 307/54 307/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グレン エドワード ミーリング アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター デザート スプリン グ コート 7395 (72)発明者 ケリー ミシェル ソリンスキー アメリカ合衆国 45208 オハイオ州 シ ンシナティ ウィリス アベニュー 3150 (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 08823 ニュージャージ ー州 フランクリン パーク ラケル コ ート 167 (72)発明者 ビスワナス デー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ コーネル ウッズ ドライブ 11269 (72)発明者 マイケル ジョージ ナチュス アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シ ンシナティ ローレル アベニュー 1096 Ｆターム(参考） 4C033 AC08 AC17 AC20 AE03 AE12 AE17 AE20 4C037 HA29 4C055 AA01 BA01 BA02 BA33 BA47 BB02 BB11 CA01 CA02 CA33 DA01 DA33 FA03 FA32 FA37 FA41 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC14 BC17 BC38 BC82 BC84 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA67 ZA89 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 4C204 BB01 CB02 DB18 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 FA51 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA67 ZA89 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BP10 BP30 BS10 TA04 TB52 TC34

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）に基づく構造を有する化合物であって、 【化１】 （Ａ）Ａが、共有結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2から選
    択され、 （Ｂ）Ｒ1が、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、
    アルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、 （Ｃ）Ｘが、共有結合、及び任意でヒドロキシ基で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキ
    ルから選択され、 （Ｄ）Ｙが、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及びＮＲ2から選択され、Ｒ2
    が、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ア
    リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロ
    アルキルアルキルから選択されることを特徴とし、 （Ｅ）Ｚが、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、ア
    ルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、又
    は、Ｚ及びＲ2がそれらが結合している原子と共に、５〜８個の環原子を含みそ
    のうちの１〜３個がヘテロ原子である任意で置換された複素環式環の形成に加わ
    り、 （Ｆ）Ｇが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ3））−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選
    択され、ここでＲ3が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、及びアシルから選択
    される、 ことを特徴とする化合物、又は、式（Ｉ）に対する光学異性体、ジアステレオマ
    ー、又は鏡像異性体、又は、製薬上許容できるそれらの塩、又は生物学的加水分
    解可能なそれらのエステル又はそれらのコンジュゲート。
  2. 【請求項２】 Ｇが、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｓ−であることを特徴とする
    、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが、共有結合、Ｏ、又はＳであることを特徴とする、請求
    項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロゲンで
    あることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ及びＹが、共に共有結合であり、Ｚが、Ｈ、アルキル、又
    はアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが、ヒドロキシ基で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    Ｙが、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ2であり、Ｚが、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールアルキル、又はアシル化アミノ酸残基であることを特
    徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−
    ４−イル）−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    メチル−酪酸、 ２−エチル−４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−
    イル）−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    プロピル−酪酸、 ２−ベンジル−４−ビフェニル−４−イル−４，４−ジフルオロ−酪酸、 ２−ベンジル−４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４
    −イル）−酪酸、 ２−ベンジル−４，４−ジフルオロ−４−（４’−エトキシ−ビフェニル−４
    −イル）−酪酸、 ２−ベンジル−４，４−ジフルオロ−４−［４’−（２−メトキシ−エトキシ
    ）−ビフェニル−４−イル］−酪酸、 ２−ベンジル−４，４−ジフルオロ−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４
    −イル）−酪酸、 ２−ベンジル−４，４−ジフルオロ−４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−
    イル）−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    ピリジン−２−イルメチル−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    ピリジン−３−イルメチル−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    ピリジン−４−イルメチル−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−２−フラン−２−イルメチル−４−（４’−メトキシ−
    ビフェニル−４−イル）−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−（４
    ’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    フェネチル−酪酸、 ４，４−ジフルオロ−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−
    フェネチル−酪酸、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−５−フェニル−ペンタン酸、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−４−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−ペンタン酸、 ５−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−［２，２−ジフルオ
    ロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−ペンタン酸、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−５−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−ペンタン酸、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−４−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ペン
    タン酸、 ５−ベンジルスルファニル−２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキ
    シ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ペンタン酸、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−４−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
    ルスルファニル）−ペンタン酸、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−４−ヒドロキシ−５−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−
    イルスルファニル）−ペンタン酸、 ５−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−［２，２−ジフルオロ−２
    −（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ペ
    ンタン酸、 ５−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−エチルスルファニル）−２−［
    ２，２−ジフルオロ−２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル
    ］−４−ヒドロキシ−ペンタン酸、 ２−［２−（４’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジフルオロ
    −エチル］−４−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−ペンタン酸、 ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフ
    ェニル−４−イル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−
    ペンタン酸、及び、 ２−［２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
    −エチル］−４−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−ペンタン酸 から成る群から選択されることを特徴とする化合物。
  8. 【請求項８】 式（ＩＩ）に基づく構造を有する化合物であって、 【化２】 （Ａ）Ａが、共有結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2から選
    択され、 （Ｂ）Ｒ1が、水素、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルケン、
    アルキン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、 （Ｃ）Ｇが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ3）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択
    され、ここでＲ3が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、及びアシルから選択さ
    れることを特徴とする化合物。
  9. 【請求項９】 医薬品組成物であって、 （ａ）安全且つ有効な量の、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のいずれ
    か一項に記載の化合物と、 （ｂ）製薬上許容できる担体とを含む医薬品組成物。
  10. 【請求項１０】 関節炎、癌、心臓血管疾患、皮膚疾患、眼疾患、炎症状態
    、歯肉疾患多発性硬化症、筋骨格疾病、悪液質、及び補綴物の弛緩から成る群か
    ら選択される疾患の治療のための、薬剤の製造における、請求項１、２、３、４
    、５、６、又は７のいずれかに基づく化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 変形性関節症又はリウマチ様関節炎の治療のための薬剤の
    製造における、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のいずれかに基づく化合
    物の使用。
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