JP2003519100A - ベータ二置換メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

ベータ二置換メタロプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 メタロプロテアーゼの阻害剤であり、それらの酵素の過剰な活性によって特徴づけられる症状を治療するのに有効な化合物を開示する。詳細には、化合物は式（Ｉ）に従った構造を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｇ、およびＺは本明細書に記載された意味を有する。本発明はまた、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤として許容される塩、生加水分解可能なアミド、エステル、およびイミドを含む。また、それらの化合物を含む医薬組成物、および、その化合物または医薬組成物を用いてメタロプロテアーゼ関連疾患を治療する方法も記載される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連
する疾患を治療するのに有用な化合物を指向する。本発明はまた、その化合物を
含む医薬組成物、およびその化合物または医薬組成物を用いてメタロプロテアー
ゼに関連する疾病を治療する方法を指向する。
【０００２】 （背景） 構造的に関連するいくつかのメタロプロテアーゼが、構造タンパク質の分解を
起こす。これらのメタロプロテアーゼは、しばしば細胞間マトリックスに作用し
、それにより組織の破壊および再造形に関わる。そのようなタンパク質は、メタ
ロプロテアーゼ、またはＭＰと呼ばれる。
【０００３】 配列ホモロジーによって分類されたいくつかの異なるＭＰのファミリーがあり
、当技術分野で開示されている。これらのＭＰには、マトリックス−メタロプロ
テアーゼ（ＭＭＰ）、亜鉛メタロプロテアーゼ、多くの膜結合メタロプロテアー
ゼ、ＴＮＦ変換酵素、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、ＡＤＡＭ（Ｗｏｌ
ｆｓｂｅｒｇ等、１３１、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．、２７５〜７８、１９９５年
１０月を参照）を含むディスインテグリン、およびエンケファリナーゼが含まれ
る。ＭＰの例には、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラ
チナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグリカンス（ａｇｇｒｅｃａｎｓｅ）、およ
びゼラチナーゼ、ならびにヒトストロメリシンが含まれる。コラゲナーゼ、スト
ロメリシン、アグリカナーゼ、および関連酵素は、多数の疾患の総体的症状を仲
介するのに重要であると考えられている。
【０００４】 ＭＰ阻害剤の可能な治療上の適応は、文献に論じられてきた。たとえば、米国
特許第５５０６２４２号（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．）、および第５４
０３９５２号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、以下のＰＣＴの公開された出願、ＷＯ９
６／０６０７４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９６／
００２１４（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ）、ＷＯ９５／３５２７５（Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９５／３５２７６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂ
ｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９５／３３７３１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲ
ｏｃｈｅ）、ＷＯ９５／３３７０９（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＷＯ
９５／３２９４４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９５
／２６９８９（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ９５２９８９２（ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ
）、ＷＯ９５／２４９２１（Ｉｎｓｔ．Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ）、ＷＯ９５／
２３７９０（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９５／２２９６６
（Ｓａｎｏｆｉ Ｗｉｎｔｈｒｏｐ）、ＷＯ９５／１９９６５（Ｇｌｙｃｏｍｅ
ｄ）、ＷＯ９５１９９５６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、
ＷＯ９５／１９９５７（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ
９５／１９９６１（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９５
／１３２８９（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９５／１２６０３
（Ｓｙｎｔｅｘ）、ＷＯ９５／０９６３３（Ｆｌｏｒｉｄａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎ
ｉｖ．）、ＷＯ９５／０９６２０（Ｆｌｏｒｉｄａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖ．）
、ＷＯ９５／０４０３３（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＷＯ９４／２５４３４（Ｃｅｌ
ｌｔｅｃｈ）、ＷＯ９４／２５４３５（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＷＯ９３／１４１
１２（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ９４／００１９（Ｇｌａｘｏ）、ＷＯ９３／２１９４
２（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９２／２２５２３（
Ｒｅｓ．Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、ＷＯ９４／１０９９０（Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、ＷＯ９３／０９０９０（Ｙａｍａｎｏｕ
ｃｈｉ）、英国特許ＧＢ２２８２５９８（Ｍｅｒｃｋ）、およびＧＢ２２６８９
３４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、公開された欧州特許出
願ＥＰ９５／６８４２４０（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）、ＥＰ５７４７
５８（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＥＰ５７５８４４（Ｈｏｆｆ
ｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）、公開された日本特許出願ＪＰ０８０５３４０３（Ｆ
ｕｊｕｓｏｗａ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、およびＪＰ７３０４７７０（
Ｋａｎｅｂｏ Ｌｔｄ．）、ならびにＢｉｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ｖ
ｏｌ．３７、１５８〜６９頁（１９９４年）を参照されたい。
【０００５】 ＭＰ阻害剤の可能な治療的使用の例には、慢性関節リウマチ−Ｍｕｌｌｉｎｓ
、Ｄ．Ｅ．等、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．（１９８３年）６
９５：１１７〜２１４、変形性関節症−Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｂ．等、Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（１９９０年）１５：４９５〜５０８、癌−Ｙ
ｕ、Ａ．Ｅ．等、Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ−Ｎｏ
ｖｅｌ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ
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、Ｖｏｌ．８９（１７）、１２６０〜１２７０頁（１９９７年９月）、Ｂｒａｍ
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ｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａ
ｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ ｏ
ｎ Ｓｅｒｕｍ Ｔｕｍｏｒ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃａ
ｎｃｅｒ：Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔ
ｉｖｅ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｌｅ Ｄｏｓｅ ｆｏｒ Ｌｏｎｇｅｒ−ｔｅ
ｒｍ Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ ４、１１
０１〜１１０９頁（１９９８年５月）、ならびにＲａｓｍｕｓｓｅｎ、Ｈ．Ｓ．
およびＭｃＣａｎｎ、Ｐ．Ｐ．、Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ
ａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
Ｓｔｒａｔｅｇｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｆｏｃｕ
ｓ ｏｎ Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ ａｎｄ Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ ７５（１）、６９〜７５頁、（１９９７年）、
腫瘍細胞の転移−同書、Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ、Ｍ．Ｊ．他、欧州特許出願２７
６４３６（１９８７年公開）、Ｒｅｉｃｈ、Ｒ．等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、
Ｖｏｌ．４８、３３０７〜３３１２頁（１９８８年）、多発性硬化症−Ｇｉｊｂ
ｅｌｓ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、ｖｏｌ．９４、２１７７〜２１８２
頁（１９９４年）、ならびに組織の、多様な潰瘍形成または潰瘍性症状などが含
まれる。潰瘍性症状はたとえば、アルカリ熱傷の結果として、または緑膿菌、ア
カントアメーバ、単純疱疹、およびワクシニアウイルスの感染の結果として、角
膜に生じることがある。望ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけ
られる症状の他の例には、歯周疾患、表皮水疱症、発熱、炎症、および強膜炎（
たとえば、ＤｅＣｉｃｃｏ他、１９９５年１１月９日公開の国際特許公開ＷＯ９
５／２９８９２を参照のこと）が含まれる。
【０００６】 多くの疾患状態においてそのようなメタロプロテアーゼの関与に鑑みて、これ
らの酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。多くのそのような阻害剤は文
献に開示されている。その例には、１９９３年２月２日、Ｇａｌａｒｄｙに発行
された米国特許第５１８３９００号、１９９１年２月２６日、Ｈａｎｄａ他に発
行された米国特許第４９９６３５８号、１９８８年９月１３日、Ｗｏｌａｎｉｎ
他に発行された米国特許第４７７１０３８号、１９８８年５月１０日、Ｄｉｃｋ
ｅｎｓ他に発行された米国特許第４７４３５８７号、１９９３年１２月２９日に
公開された、Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ他による欧州特許公開第５７５８４４号、１
９９３年５月１３日公開された、Ｉｓｏｍｕｒａ他による国際特許公開ＷＯ９３
／０９０９０号、１９９２年１０月１５日に公開された、Ｍａｒｋｗｅｌｌ他に
よる国際特許公開９２／１７４６０、および１９９２年８月１２日に公開された
、Ｂｅｃｋｅｔｔ他による欧州特許公開第４９８６６５号が含まれる。
【０００７】 望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連した症状の治療において、これら
のメタロプロテアーゼを阻害することは有益であろう。様々なＭＰ阻害剤が調製
されてきたが、メタロプロテアーゼ活性に関わる疾病を治療するのに有用な、効
力のあるマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の必要性が続きある。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、メタロプロテアーゼの強力な阻害剤であり、これらの酵素の過剰な
活性によって特徴づけられる症状の治療に有効な化合物を提供する。特に、本発
明は、以下の式（Ｉ）にしたがった構造を有する化合物、
【０００９】
【化５】
【００１０】 但し、 （Ａ）Ｒ1は、−ＯＨ、および−ＮＨＯＨから選択される；
【００１１】 （Ｂ）Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、およびハロゲンから選択される；
【００１２】 （Ｃ）Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される；
【００１３】 （Ｄ）Ｒ4は、−（ＣＲ7Ｒ7′）k−Ｘ−（ＣＲ8Ｒ8′）l−Ｅ−Ａであり、 式中、 （１）ｋは、０から約４であり、 （２）ｌは、０から約４であり、 （３）Ｒ7、Ｒ7′、Ｒ8、およびＲ8′はそれぞれ、存在するとき、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから
独立して選択され、 （４）Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ9）
−、−Ｎ（ＣＯＲ9）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ9）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ9Ｒ9′）−、お
よび−Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）−から選択され、ここで（ｉ）Ｒ9、およびＲ9′はそれぞ
れ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択さ
れるか、または（ｉｉ）Ｒ9、およびＲ9′は、それらが結合している窒素原子と
共に結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有す
る任意に置換された複素環を形成し、 （５）Ｅは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、
−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＲ10）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ1 0 Ｒ10′）−、および−Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）−から選択され、（ｉ）Ｒ10、およびＲ 10′ はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独
立して選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ10、およびＲ10′は、それらが結合して
いる窒素原子と共に結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の
環原子を含有する任意に置換された複素環を形成するが、ただしｌ＝０であると
き、Ｅは共有結合であり、 （６）（ａ）Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される
か、または （ｂ）Ａは、Ｒ7、Ｒ7′、Ｒ8、Ｒ8′、Ｒ9、Ｒ9′、Ｒ10、またはＲ10′ と共に結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有
する任意に置換された複素環を形成する；
【００１４】 （Ｅ）Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される；
【００１５】 （Ｆ）Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヒドロキシルから選択され
るが、ただしｋ＞０であるとき、Ｒ6は−ＯＨであり、ｋ＝０であるとき、Ｒ6は
−ＯＨでない；
【００１６】 （Ｇ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ11′）
−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｒ11、およびＲ11′ はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロア
ルキルから独立して選択される；
【００１７】 （Ｈ）Ｚは、以下から選択される、 （１）シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル、 （２）−Ｌ−（ＣＲ12Ｒ12′）ａ−Ｒ13、但し、 （ａ）ａは、０から約４であり、 （ｂ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−
、および−ＳＯ2−から選択され、 （ｃ）Ｒ12、およびＲ12′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およ
びアルコキシから独立して選択され、 （ｄ）Ｒ13は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および
シクロアルキルから選択され、Ｌが−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である場
合、Ｒ13はまた、−ＣＯＮ（Ｒ14Ｒ14′）から選択されてもよく、ここで（ｉ）
Ｒ14、およびＲ14′は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキ
ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテ
ロシクロアルキルから独立して選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ14およびＲ14′ は、それらが結合している窒素原子と共に結合して、その１から３個がヘテロ原
子である５から８個の環原子を含有する任意に置換された複素環を形成する、 （３）−ＮＲ15Ｒ15′、但し、 （ａ）Ｒ15、およびＲ15′はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ16Ｒ16′）b−Ｒ17
から独立して選択されるか、 ここで （ｉ）ｂは、０から約４であり、 （ｉｉ）Ｑは、共有結合、および−Ｎ（Ｒ18）−から選択され、 （ｉｉｉ）Ｒ16、およびＲ16′はそれぞれ、存在するとき、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ
、およびアルコキシから独立して選択され、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して
選択されるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合している原子と共に結合
して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有する任意に
置換された複素環を形成するか、またはＲ15、およびＲ18は、それらが結合して
いる窒素原子と共に結合して、その２から３個がヘテロ原子である５から８個の
環原子を含有する任意に置換された複素環を形成する、 または （ｂ）Ｒ15およびＲ15′は、それらが結合している窒素原子と共に結合し
て、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有する任意に置
換された複素環を形成する、 および （４）下記の基、
【００１８】
【化６】
【００１９】 但し、 （ａ）Ｅ′およびＭ′は、−ＣＨ−、および−Ｎ−から独立して選択され
、 （ｂ）Ｌ′は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ（Ｒ20）＝Ｃ（Ｒ 20′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ20）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ここでＲ20お
よびＲ20′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテ
ロシクロアルキルから独立して選択され、 （ｃ）ｃは、０から約４であり、 （ｄ）Ｒ19およびＲ19′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、および
アルコキシから独立して選択され、 （ｅ）Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、ＳＯd−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ21）−、−Ｎ（Ｒ21）−、および−Ｎ（Ｒ21）Ｃ（Ｏ）−から選択され、
ここでｄは０から２であり、Ｒ21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、 （ｆ）Ｇ′は、−（ＣＲ22Ｒ22′）e−Ｒ23であり、ここでｅは０から約
４であり、Ｒ22およびＲ22′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、およびアリールオキシから独立して選択され、Ｒ23は、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される
か、またはＲ21およびＲ23は、それらが結合している原子と共に結合して、その
１から３個がヘテロ原子である５から８個の原子を含有する任意に置換された複
素環を形成するか、またはＲ20およびＲ23は、それらが結合している原子と共に
結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の原子を含有する任意
に置換された複素環を形成する、 から選択される； または、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマー、ま
たは、それらの薬剤として許容される塩、生加水分解可能なアミド、エステル、
またはイミドに関する。
【００２０】 本発明はさらに、上式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマ
ー、ならびにそれらの薬剤として許容される塩、生加水分解可能なアミド、エス
テル、およびイミドを含む。
【００２１】 本発明の化合物は、望ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけら
れる疾患、および症状の治療に有用である。したがって、本発明はさらに、それ
らの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、メタロプロテアーゼ
に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００２２】 （発明の詳細な説明） Ｉ．用語および定義 以下は本明細書で用いる用語の定義のリストである。
【００２３】 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことに
よって形成された基である（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基
には、（たとえば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが含まれる。
【００２４】 「アルキル」は、１から１５個の炭素原子、好ましくは１から１０個、より好
ましくは１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は
、少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）の炭素−炭素二重結合を有し、２から
１５個の炭素原子、好ましくは２から１０個、より好ましくは２から４個の炭素
原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは
１つのみ）の炭素−炭素三重結合を有し、２から１５個の炭素原子、好ましくは
２から１０個、より好ましくは２から４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である
。アルキル、アルケン、およびアルキン鎖（まとめて「炭化水素鎖」と呼ぶ）は
、直鎖でもまたは分枝鎖でもよく、非置換でもまたは置換されていてもよい。好
ましい分枝アルキル、アルケン、およびアルキン鎖は、１つまたは２つの分枝、
好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、ア
ルケン、およびアルキン炭化水素鎖はそれぞれ、非置換であっても、または１か
ら４個の置換基で置換されていてもよく、置換されているとき、好ましい鎖は、
一置換、二置換、または三置換である。アルキル、アルケン、アルキン炭化水素
鎖はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（たとえば、フェノキシ）、
ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（たとえば、アセトキシ）、カルボキシ、
アリール（たとえば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シ
アノ、またはそれらの任意の組み合わせで置換されうる。好ましい炭化水素基に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテ
ニル、エキソメチレニルが含まれる。
【００２５】 また、本明細書で言及する、「低級」アルキル、アルケン、またはアルキン部
分（たとえば、「低級アルキル」）とは、アルキルの場合、１から６個、好まし
くは１から４個の炭素原子から構成される鎖、アルケン、およびアルキンの場合
、２から６個、好ましくは２から４個の炭素原子から構成される鎖である。
【００２６】 「アルコキシ」は、炭化水素鎖がアルキルまたはアルケニルである、炭化水素
鎖置換基を有する酸素基である（すなわち、−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アル
ケニル）。好ましいアルコキシ基には、（たとえば）メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、アリルオキシが含まれる。
【００２７】 「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式、または縮
合二環式の環系である。単環式アリール環は、環中に６個の炭素原子を含有する
。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環
中に８から１７個の炭素原子、好ましくは９から１２個の炭素原子を含有する。
二環式アリール環には、１つの環がアリールであり、他方の環がアリール、シク
ロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである環系が含まれる。好ましい二環
式アリール環は、５、６、または７員環に縮合された５、６、または７員環を含
む。アリール環は、非置換でも、環上で１から４個の置換基で置換されていても
よい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリール
オキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、メチレンジオキシ、
ヘテロアリールオキシ、またはそれらの任意の組み合わせで置換されうる。好ま
しいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、およびフェニルが含まれる
。もっとも好ましいアリール環基は、フェニルである。
【００２８】 「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基である（すなわち、−
Ｏ−アリール）。好ましいアリールオキシ基には、（たとえば）フェノキシ、ナ
フチルオキシ、メトキシフェノキシ、およびメチレンジオキシフェノキシが含ま
れる。
【００２９】 「シクロアルキル」は、飽和、または不飽和炭化水素環である。シクロアルキ
ル環は、芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式であるか、または、縮合
、スピロまたは架橋二環式環系である。単環式シクロアルキル環は、環中に約３
から約９個の炭素原子、好ましくは３から７個の炭素原子を含有する。二環式シ
クロアルキル環は、環中に７から１７個の炭素原子、好ましくは７から１２個の
炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、または７員
環に縮合された４、５、６、または７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換
であっても、または、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。シク
ロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェ
ニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ
、ヘテロアリールオキシ、またはそれらの任意の組み合わせで置換されうる。好
ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルが含まれる。
【００３０】 「ハロ」、または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード
である。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモであり、より好まし
くは典型的にクロロ、およびフルオロである。
【００３１】 「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝
鎖、または環式炭化水素である。好ましくはＣ1〜Ｃ12ハロアルキル、より好ま
しくはＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ3ハロアルキルである。
好ましいハロ置換基は、フルオロ、およびクロロである。
【００３２】 「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子である。１を越えるヘテロ原
子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。
【００３３】 「ヘテロアルキル」は、炭素、および少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、
２つのヘテロ原子が隣接しない、飽和または不飽和鎖である。ヘテロアルキル鎖
は、鎖中に２から１５個、好ましくは２から１０個、より好ましくは２から５個
の構成原子（炭素、およびヘテロ原子）を含有する。たとえば、アルコキシ（す
なわち、−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−ヘテロアルキル）基は、ヘテロアルキル
に包含される。ヘテロアルキル鎖は、直鎖であっても、または分枝鎖であっても
よい。好ましい分枝鎖ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分枝、好ましくは１
つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和である。不飽和ヘテロアル
キルは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合および／または１つまたは複数の
炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２
つの二重結合、または、１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合
を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であっても、または、１から４個の置換
基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、
または三置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、
ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキ
シ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、または
それらの任意の組み合わせで置換されうる。
【００３４】 「ヘテロアリール」は、環中に炭素原子、および１から約６個のヘテロ原子を
含有する芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式、または縮合二環式環系
である。単環式ヘテロアリール環は、環中に約５から約９個、好ましくは５また
は６個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環中に８から１７個
、好ましくは８から１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には
、１つの環がヘテロアリールであり、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである環系が含まれる。好ましい二
環式ヘテロアリール環系は、５、６、または７員環に縮合された５、６、または
７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であっても、または、環上で１から
４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキ
ル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
キシ、またはそれらの任意の組み合わせで置換されうる。好ましいヘテロアリー
ル環は、これらに限定されるものではないが、以下を含む。
【００３５】
【化７】
【００３６】
【化８】
【００３７】 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素基である（
すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（
たとえば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサ
ゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソオキサゾール）オキシ、ピリミ
ジニルオキシ、ピラジニルオキシ、およびベンゾチアゾリルオキシが含まれる。
【００３８】 「ヘテロシクロアルキル」は、環中に炭素原子、および１から約４個（好まし
くは１から３個）のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和環である。ヘテロ
シクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式、ま
たは、縮合、架橋またはスピロ二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル
環は、環中に約３から約９個の構成原子（炭素またはヘテロ原子）、好ましくは
５から７個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環中に７
から１７個の構成原子、好ましくは７から１２個の構成原子を含有する。二環式
ヘテロシクロアルキル環は、環中に７から１７個の環原子、好ましくは７から１
２個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロまた
は架橋環系であってよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、
または７員環に縮合された５、６、または７員環を含む。ヘテロシクロアルキル
環は、非置換でも、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ
シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、
アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、またはそれらの任意の組み合わ
せで置換されうる。好ましいヘテロシクロアルキル環上の置換基には、ハロおよ
びハロアルキルが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル環には、これらに限
定されるものではないが、以下が含まれる。
【００３９】
【化９】
【００４０】 本明細書で使用される、「哺乳動物メタロプロテアーゼ」はこの出願の「背景
」の項で開示したプロテアーゼを指す。本発明の化合物は、好ましくは、適切な
検定条件下でコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカンの分解を触媒する
ことのできる、動物源、好ましくは哺乳動物源に見出される任意の金属含有（好
ましくは、亜鉛含有）酵素を含めた、「哺乳動物メタロプロテアーゼ」に対して
活性である。適切な検定条件は、たとえばＣａｗｓｔｏｎ等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．（１９７９年）９９：３４０〜３４５の手順を参照している米国特許
第４７４３５８７号に見出すことができ、合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔ
ｅｎ、Ｈ．等のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９８４
年）１３９：１１８４〜１１８７に記載されている。また、Ｋｎｉｇｈｔ、Ｃ．
Ｇ．等の「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｕｍａｒｉｎ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｓｓａｙｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．２９６、２６３〜２６６頁（１９９２年）も参照され
たい。当然ながら、これらの構造タンパク質の分解を分析するための任意の標準
法を用いることができる。本発明の化合物は、より好ましくは、たとえばヒトス
トロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼと構造において類似している亜
鉛含有プロテアーゼであるメタロプロテアーゼ酵素に対して活性である。候補化
合物がメタロプロテアーゼ活性を阻害する能力は、当然ながら上述の検定で試験
することができる。本発明の化合物の阻害活性を確認するために、単離されたメ
タロプロテアーゼ酵素を用いることができ、または組織の分解が可能な範囲の酵
素を含有する粗抽出物を用いることができる。
【００４１】 「スピロ環」は、アルキルまたはヘテロアルキルの、アルキルまたはヘテロア
ルキルの二価の置換基であって、前記二価の置換基がジェミナルに結合し、前記
二価の置換基が環を形成しているものであり、前記環は、４から８個の構成原子
（炭素またはヘテロ原子）、好ましくは５または６個の構成原子を含有する。
【００４２】 アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基
は、上述のとおりヒドロキシ、アミノ、およびアミド基で置換されうるが、本発
明において以下は想定されていない。
【００４３】 １．エノール（炭素−炭素二重結合に結合したＯＨ）。
【００４４】 ２．炭素−炭素二重結合に結合したアミノ基（ビニル様アミドを除く）。
【００４５】 ３．単一の炭素に結合した１を越えるヒドロキシ、アミノ、またはアミド（２
つの窒素原子が単一の炭素原子に結合し、３つの原子がすべてヘテロシクロアル
キル環中の構成原子である場合を除く）。
【００４６】 ４．炭素に結合したヒドロキシ、アミノ、またはアミドであって、炭素原子が
また、その炭素原子に結合されたハロゲンを有するもの。
【００４７】 「薬剤として許容される塩」は、任意の酸性（たとえば、ヒドロキサム酸また
はカルボン酸）基で形成されたカチオン性塩、または任意の塩基性（たとえば、
アミノ）基で形成されたアニオン性塩である。そのような塩の多くは当技術分野
で知られており、参照により本明細書の一部とする１９８７年９月１１日公開の
、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ他の国際特許公開８７／０５２９７に記載されている。好ま
しいカチオン性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムのようなも
の）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムのようなもの
）、および有機塩が含まれる。好ましいアニオン性塩には、ハライド（塩化物塩
のようなもの）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが含まれる。
【００４８】 そのような塩は当業者によく理解されており、当業者は、当技術分野の知識が
あればかなり多数の塩を調製することができる。さらに、溶解性、安定性、処方
の容易さなどの理由によって、当業者はある塩を他の塩よりも優先することがで
きることも認識される。そのような塩の決定、および最適化は、当業者による慣
行の範囲内である。
【００４９】 「生加水分解可能なアミド」は、化合物の阻害活性を妨げないか、または、動
物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト対象によってｉｎ ｖｉｖｏで容
易に変換されて活性なメタロプロテアーゼ阻害剤を生じるようなヒドロキサム酸
含有（すなわち、式（Ｉ）のＲ1が−ＮＨＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害剤のア
ミドである。そのようなアミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のヒド
ロキシル基水素がアルキル部分で置きかえられたアルコキシアミド、ヒドロキシ
ルの水素がアシル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置きかえられたアシル
オキシアミドである。
【００５０】 「生加水分解可能なヒドロキシイミド」は、これらの化合物のメタロプロテア
ーゼ阻害活性を妨げないか、または、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましく
はヒト対象によってｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換されて活性なメタロプロテアー
ゼ阻害剤を生じるようなヒドロキサム酸含有メタロプロテアーゼ阻害剤のイミド
である。そのようなイミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ基
水素がアシル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置きかえられたものである
。
【００５１】 「生加水分解可能なエステル」は、これらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害
活性を妨げないか、または、動物によって容易に変換されて活性なメタロプロテ
アーゼ阻害剤を生じるようなカルボン酸含有（すなわち、式（Ｉ）のＲ1が−Ｏ
Ｈである。）メタロプロテアーゼ阻害剤のエステルである。そのようなエステル
には、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルおよびピバロイルオキシエチルエステルのようなもの）、ラクトニルエ
ステル（フタリジルおよびチオフタリジルエステルのようなもの）、低級アルコ
キシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキ
シカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステ
ルのようなもの）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアル
キルアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルのようなもの
）が含まれる。
【００５２】 「溶媒和物」は、溶質（たとえば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（たと
えば、水）との組み合わせによって形成された複合体である。Ｊ．Ｈｏｎｉｇ等
、Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ′ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａ
ｒｙ、６５０頁（１９５３年）を参照されたい。本発明に従って用いられる薬剤
として許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨げないも
のが含まれる（たとえば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、および当業者に知られているか、または、容易に決定される他のもの）。
【００５３】 「光学異性体」、「立体異性体」および「ジアステレオマー」という用語は、
標準的な技術分野で認識される意味を有する（たとえば、Ｈａｗｌｅｙ′ｓ Ｃ
ｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、１１ｔｈ Ｅｄ
．参照）。本発明の化合物の、特定の保護形態および他の誘導体の例示は、限定
することを意図しない。他の有用な保護基、塩形態などの適用例は、当業者の能
力の範囲内である。
【００５４】 ＩＩ．化合物 本発明は、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５５】
【化１０】
【００５６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｇ、およびＺは、上述の意味を有する
。以下に特に好ましい部分の説明を提供するが、請求の範囲を限定することを意
図しない。
【００５７】 Ｒ1は、−ＯＨ、および−ＮＨＯＨから選択され、好ましくは−ＯＨである。
【００５８】 Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およ
びハロゲンから選択され、好ましくは水素、またはアルキル、より好ましくは水
素である。
【００５９】 Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、好ましくは水
素、またはアルキル、より好ましくは水素である。
【００６０】 Ｒ4は、−（ＣＲ7Ｒ7′）k−Ｘ−（ＣＲ8Ｒ8′）l−Ｅ−Ａである。ｋ、およ
びｌはそれぞれ、０、１、２、３、または４から独立して選択され、好ましくは
、ｋは０、１、２、または３であり、好ましくは、ｌは０、１、または２である
。Ｒ7、Ｒ7′、Ｒ8、およびＲ8′はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから独立して選択され、好ま
しくはすべてが水素である。
【００６１】 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ
（ＣＯＲ9）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ9）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ9Ｒ9′）−、および−Ｎ
（ＳＯ2Ｒ9）−から選択され、ここでＲ9およびＲ9′はそれぞれ、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、お
よびヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか（好ましくは、Ｒ9、およ
びＲ9′はそれぞれ水素である）、または（ｉｉ）Ｒ9およびＲ9′は、それらが
結合している窒素原子と共に結合して、その１から３個がヘテロ原子である５か
ら８個の環原子を含有する任意に置換された複素環を形成する。好ましくは、Ｘ
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）、−Ｎ（ＣＯＲ9）、−ＮＣＯ2Ｒ9）で
あり、ここでＲ9は、好ましくは低級アルキルまたはアリールである。
【００６２】 Ｅは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ1 0 ）−、−Ｎ（ＣＯＲ10）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ10Ｒ10′）
−、および−Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）−から選択され、ここで（ｉ）Ｒ10およびＲ10′
はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか
（好ましくは、Ｒ10およびＲ10′はそれぞれ水素である）、または（ｉｉ）Ｒ10 およびＲ10′は、それらが結合している窒素原子と共に結合して、その１から３
個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有する任意に置換された複素環を
形成する。好ましくは、Ｅは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）
−、−Ｎ（ＣＯＲ10）−、または−Ｎ（ＣＯ2Ｒ10）−であり、ここでＲ10は、
好ましくは低級アルキルまたはアリールである。ｌ＝０であるとき、Ｅは共有結
合である。
【００６３】 Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、好ましくは、Ａ
は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルである。
【００６４】 Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、好ましくは水
素または低級アルキル、より好ましくは水素である。
【００６５】 Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヒドロキシルから選択され、好ま
しくは、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシルである。ｋ＞０である
とき、Ｒ6は−ＯＨであり、ｋ＝０であるとき、Ｒ6は−ＯＨではない。
【００６６】 Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ11′）−、−
Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、好ましい実施形態において
、Ｇは、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ11′）−である。Ｒ11およびＲ11′ はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立
して選択され、好ましくは、Ｒ11およびＲ11′の少なくとも１つは水素であり、
より好ましくは両方とも水素である。
【００６７】 Ｚは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、−Ｌ−（ＣＲ12Ｒ12′） a −Ｒ13、−ＮＲ15Ｒ15′、および
【００６８】
【化１１】
【００６９】 から選択される。
【００７０】 Ｚがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるとき、好ましくは、Ｚ
は任意に置換されたピペリジンまたはピペラジンである。
【００７１】 Ｚが−Ｌ−（ＣＲ12Ｒ12′）a−Ｒ13であるとき、ａは、０、１、２、３、ま
たは４であり、好ましくは、０または１である。Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ2−から選択され、好ましく
は、Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ−で
あり、より好ましくは、Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝Ｎ−
である。Ｒ12およびＲ12′はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立
して選択され、好ましくは、各Ｒ12は水素であり、各Ｒ12′は独立して、水素ま
たは低級アルキルである。Ｒ13は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
およびシクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ13は、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。しかしながら、
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｒ13はまた、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 14 Ｒ14′から選択されてもよく、ここで（ｉ）Ｒ14およびＲ14′は、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択
されるか、または（ｉｉ）Ｒ14、およびＲ14′は、それらが結合している窒素原
子と共に結合して、その１から３個（好ましくは、１または２個）がヘテロ原子
である５から８個（好ましくは、５または６個）の環原子を含有する任意に置換
された複素環を形成する。
【００７２】 Ｚが−ＮＲ15Ｒ15′であるとき、Ｒ15およびＲ15′はそれぞれ、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ 16 Ｒ16′）b−Ｒ17から独立して選択され、好ましくは、Ｒ15およびＲ15′は、
水素、アルキル、アリール、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ16Ｒ16′）b−Ｒ17
から独立して選択される。Ｒ15および／またはＲ15′が−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ 16 Ｒ16′）b−Ｒ17であるとき、ｂは、０、１、２、３、または４であり、ｂは
、好ましくは０または１である。Ｑは、共有結合および−ＮＲ18−から選択され
、Ｑは、好ましくは共有結合である。Ｒ16およびＲ16′はそれぞれ、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ
、およびアルコキシから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ16は水素であり、
各Ｒ16′は独立して、水素または低級アルキルである。Ｒ17およびＲ18はそれぞ
れ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルか
ら独立して選択されるか（好ましくは、１つがアリールである）、またはＲ17お
よびＲ18は、それらが結合している窒素原子と共に結合して、その１から３個（
好ましくは、１または２個）がヘテロ原子である５から８個（好ましくは、５ま
たは６個）の環原子を含有する任意に置換された複素環を形成し、好ましくは、
Ｒ17は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロ
シクロアルキルである。この他には、Ｒ15およびＲ18は、それらが結合している
窒素原子と共に結合して、その１から３個（好ましくは、１または２個）がヘテ
ロ原子である５から８個（好ましくは、５または６個）の環原子を含有する任意
に置換された複素環を形成する。もっとも好ましくは、Ｒ15は、水素または低級
アルキルであり、Ｒ15′は、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ16Ｒ16′）b−Ｒ17であっ
て、Ｑが共有結合であり、ｂ＝０、であり、Ｒ17がアリールであるものである。
【００７３】 この他には、Ｒ15およびＲ15′は、それらが結合している窒素原子と共に結合
して、その１から３個（好ましくは、１または２個）がヘテロ原子である５から
８個（好ましくは、５または６個）の環原子を含有する任意に置換された複素環
を形成する。
【００７４】 Ｚが
【００７５】
【化１２】
【００７６】 であるとき（本明細書では式（Ａ）と呼ぶ）、Ｅ′およびＭ′は、−ＣＨ−およ
び−Ｎ−から独立して選択され、好ましくは、Ｅ′は−ＣＨであり、Ｍ′は−Ｃ
Ｈである。Ｌ′は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ（Ｒ20）＝Ｃ（Ｒ20 ′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ20）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、好ましくは、Ｌ
′は−Ｃ（Ｒ20）＝Ｃ（Ｒ20′）−である。Ｒ20、およびＲ20′はそれぞれ、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
好ましくは、水素または低級アルキルである。ｃは、０、１、２、３、または４
であり、好ましくは、０または１である。Ｒ19、およびＲ19′はそれぞれ、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒド
ロキシ、およびアルコキシから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ19は水素で
あり、各Ｒ19′は独立して、水素または低級アルキルである。Ａ′は、共有結合
、−Ｏ−、ＳＯd−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ21）−、−Ｎ（Ｒ21）−
、および−Ｎ（Ｒ21）Ｃ（Ｏ）−から選択され、好ましくはＡ′は、−Ｏ−また
は−Ｓ−である。ｄは、０、１、または２である。Ｒ21は、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択
され、Ｒ21は、好ましくは低級アルキルまたはアリールである。Ｇ′は、−（Ｃ
Ｒ22Ｒ22′）e−Ｒ23である。ｅは、０、１、２、３、または４であり、好まし
くは、０または１である。Ｒ22およびＲ22′はそれぞれ、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、およびアリールオキシから独立して選択され、好ましくは、各Ｒ22は水素で
あり、各Ｒ22′は独立して、水素または低級アルキルである。Ｒ23は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから
選択され、好ましくは、Ｒ23は、低級アルキルまたはアリールである。この他に
は、Ｒ21およびＲ23は、それらが結合している原子と共に結合して、その１から
３個（好ましくは、１または２個）がヘテロ原子である５から８個（好ましくは
、５または６個）の原子を含有する任意に置換された複素環を形成する。この他
には、Ｒ20およびＲ23は、それらが結合している原子と共に結合して、その１か
ら３個（好ましくは、１または２個）がヘテロ原子である５から８個（好ましく
は、５または６個）の原子を含有する任意に置換された複素環を形成する。
【００７７】 もっとも好ましい化合物は、Ｚが−ＮＲ15Ｒ15′または
【００７８】
【化１３】
【００７９】 であるものである。
【００８０】 化合物の好ましい下位の種類は、以下の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）に従っ
た構造を有するカルボン酸含有化合物である。
【００８１】
【化１４】
【００８２】 ここで、Ｒ6、Ｘ、ｋ、ｌ、Ｅ、Ａ、Ｇ、およびＺは、式（Ｉ）に関して述べ
たとおりである。
【００８３】 ＩＩＩ．化合物の調製 本発明の化合物は、様々な手順を用いて調製することができる。
【００８４】 本発明の化合物の調製に用いられる出発原料は知られており、既知の方法によ
って製造されるか、または市販されている。特に好ましい合成を、以下の一般的
な反応スキームで述べる。（反応スキームを例示するために用いるＲ基は、式Ｉ
の化合物の様々な側面を述べるために用いたそれぞれのＲ基と、必ずしも相関す
るものではない。すなわち、たとえば式（Ｉ）のＲ1は、ここでのＲ1と同じ部分
を表すものではない）。本発明の化合物を製造する特定の例を、以下のＶＩＩＩ
項に示す。
【００８５】
【化１５】
【００８６】 スキーム１において、アルデヒドＳ１ａは市販の材料である。その合成的な有
用性は広く認められており、求核試薬との立体選択的反応に対するいくつかの条
件が開発されている。このように、多様なアリールまたはアルキルＲ1基を導入
してアルコールＳ１ｂを形成することができ、シン／アンチ立体化学は反応条件
に応じて制御できる。新しく形成されたＳ１ｂのヒドロキシル基は順に、当業者
によく知られている方法を用いて、多様なアルキル化剤によって官能化されて、
置換基Ｒ2を導入することができる。生成物Ｓ１ｃを、次に化学文献で十分に実
証されている方法を用いて、目標のカルボン酸に転化することができる。したが
って、Ｓ１ｃのＢｏｃおよびアセトニド保護基を酸性条件下で除去して、アミノ
アルコールＳ１ｄを得ることができる。この中間体のアミノ基を、標準のＳｈｏ
ｔｔおよびＢｏｕｍａｎ条件を用いて、適切なアリールスルホニルクロリドによ
って選択的に誘導体化して、スルホンアミドＳ１ｅを得ることができる。この段
階で、たとえばＳｕｚｕｋｉカップリング法を用いて、アリール基Ｒ3のさらな
る合成を行ってもよい。最後に、このアルコール官能基を標準の酸化法を用いて
カルボン酸に転化して、目標の分子Ｓ１ｆを生成する。
【００８７】 所望であれば、Ｓ１ｆ型の化合物のカルボン酸官能基は、混合無水物法を用い
てヒドロキシルアミンとカップリングすることによって、または中間体酸塩化物
を形成することによって、ヒドロキサム酸に転化することができる。
【００８８】
【化１６】
【００８９】 スキーム２では、市販のエポキシアルコールＳ２ａを、既知の方法論（Ｚｗａ
ｎｅｎｂｕｒｇ等、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙ．Ｂａｓ １９９２、
１１１、１）を用いて、アジリジンエステルＳ２ｅに転化する。最初に、そのア
ルコールを酸化し、結果として生じるカルボン酸Ｓ２ｂをエステル化して、エポ
キシエステルＳ２ｃを得る。Ｓ２ｃのエポキシド環を次に塩化アンモニウムの存
在下、アジ化ナトリウムとの反応で開環して、位置異性体の混合物としてアジド
アルコールＳ２ｄを得ることができる。トリフェニルホスフィンとの処理でＳ２
ｄから得ることのできるアジリジンＳ２ｅは、硫黄、酸素、および窒素ベースの
種々の求核試薬で開環反応を受けることのできる高度に汎用性のある求電子剤で
あることが化学文献に示されている。たとえば、チオールは、三フッ化ホウ素エ
ーテラートの触媒の下でＳ２ｅと反応して、非常に良好な収率で官能化されたア
ミノ酸Ｓ２ｆ（Ｘ＝Ｓ）を与える。同様に、酸素または窒素が官能化されたアミ
ノ酸Ｓ２ｆ（Ｘ＝ＯまたはＮ）は、それぞれ酢酸またはアジドの付加によって調
製することができる（Ｌｅｇｔｅｒｓｅｎ、Ｊ．等、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｐａｙ．Ｂａｓ １９９２、１１１、５９）。次にこの遊離アミノ基を種々
の塩化スルホニルで誘導体化して、スルホンアミドエステルＳ２ｇを得ることが
できる。必要であれば、一連のいくつかの合成ステップにおいて、より複雑なア
リールスルホニル基を導入することができる。最後に、このエステル官能基を標
準の加水分解法の１つを用いてカルボン酸に転化して、目標の分子Ｓ２ｈを生成
することができる。
【００９０】 所望であれば、Ｓ２ｇ型の化合物のエステル官能基は、アルカリ条件下でヒド
ロキシルアミンと反応させることによって、ヒドロキサム酸に転化することがで
きる。
【００９１】
【化１７】
【００９２】 スキーム３では、目標であるアミノアルコールＳ３ｄのキラル中心の絶対およ
び相対立体化学を確立するために、よく知られているＥｖａｎｓ化学が用いられ
る。したがって、オキサゾリジノンブロモアセテートＳ３ａを選択されたアルデ
ヒドと反応させ、非常に高い立体選択性でブロモアルコールＳ３ｂを得る。続く
ステップで、ＳN２置換反応の標準の条件を適用し、臭素原子をアジドによって
置換し、中間体Ｓ３ｃを得る。オキサゾリジノン基の加水分解を、化学文献に十
分に記載されている条件を用いて実行し、鍵中間体のアミノ酸Ｓ３ｄを生成する
ことができる。次にＳ３ｄの遊離アミノ基を種々の塩化スルホニルで誘導体化し
て、目標の阻害剤Ｓ３ｅを得ることができる。必要であれば、一連のいくつかの
合成ステップにおいて、より複雑なアリールスルホニル基を導入することができ
る。所望であれば、Ｓ３ｅ型の化合物のカルボン酸官能基は、混合無水物法を用
いてヒドロキシルアミンとカップリングすることによって、または中間体の酸塩
化物を形成することによって、ヒドロキサム酸に転化することができる。
【００９３】 これらのステップは、所望の生成物の収率を高めるために変更することができ
る。当業者は、反応物、溶媒、および温度の慎重な選択が、任意の合成の成功に
おいて重要な要素であることを理解するであろう。最適条件などの決定は慣例の
手順である。このように、当業者は、上記スキームの手引きを用いて多様な化合
物を製造することができる。
【００９４】 有機化学分野の当業者が、さらなる指示なしに、有機化学の標準操作を容易に
実行できることがわかる。すなわち、そのような操作を行うことは十分に当業者
の分野および慣行の範囲内である。以下のものに限定されるものではないが、こ
れらには、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、ヒドロキシルなど
の酸化、アシル化、芳香族置換、求電子および求核性の両方のエーテル化、エス
テル化、およびけん化などが含まれる。これらの操作の例は、Ｍａｒｃｈ、Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ）、Ｃａｒｅ
ｙとＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ（Ｖｏｌ．２）、および、当業者が承知している他の技術のような、標準のテ
キストに論じられている。
【００９５】 分子上の反応する可能性のある他の官能基がマスキング、または保護されてい
るとき、ある反応がもっとも効果的に行われ、それによって任意の所望でない副
反応が回避され、および／または反応の収率が上がることも、当業者は容易に理
解するであろう。多くの場合、当業者はそのように収率を高め、所望でない反応
を回避するために保護基を用いる。これらの反応は文献に見出され、十分に当業
者の分野の範囲内でもある。このような多くの操作の例は、たとえば、Ｔ．Ｇｒ
ｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓに見出すことができる。当然ながら、出発原料として用いられる
反応性側鎖を有するアミノ酸は、所望でない副反応を防ぐために好ましくはブロ
ックされる。
【００９６】 本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができる。その
結果、たとえばキラル出発原料、触媒、または溶媒によって、ジアステレオマー
およびエナンチオマーを含めて、１つの光学異性体を他の異性体に優先して選択
的に調製することができるか、または、ジアステレオマーおよびエナンチオマー
を含めて、両方の立体異性体または両方の光学異性体を一度に調製することもで
きる（ラセミ混合物）。本発明の化合物は、ラセミ混合物として存在することが
できるので、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた光学異性体の混合
物、または立体異性体を、キラル塩、キラルクロマトグラフィなどのような既知
の方法を用いて分離することができる。
【００９７】 さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた光学異性体、または
立体異性体の１つが、他方に比べて有利な特性を有する可能性のあることが認識
される。そのため、本発明を開示および特許請求するとき、１つのラセミ混合物
が開示される場合、他方を実質的に含有しない、ジアステレオマーおよびエナン
チオマーを含めた、両方の光学異性体、または立体異性体が同様に開示され、特
許請求されることが明らかに企図される。
【００９８】 ＩＶ．使用方法 体内に見出されるメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、１つには、細胞外タンパク
質および糖タンパク質を含む細胞外マトリックスを分解することによって作用す
る。メタロプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも部分的にそのようなタンパク質お
よび糖タンパク質の分解が原因となっている疾患の治療に有用である。これらの
タンパク質および糖タンパク質は、体内の組織の大きさ、形状、構造、および安
定性を維持するのに重要な役割を果たしている。このように、ＭＰは組織の再造
形に密接に関わっている。
【００９９】 この活性の結果として、ＭＰは、（１）眼疾患を含む組織の破壊、関節炎、多
発性硬化症などの変性疾患および体内組織の転移または移動、または、（２）心
臓疾患、線維性疾患、瘢痕、良性増殖などを含む組織の再造形を含む多くの障害
に有効であると言われている。
【０１００】 本発明の化合物は、ＭＰによる望ましくないか、または高められた活性によっ
て特徴づけられる障害、疾患および／または望ましくない症状を、予防するか、
または治療する。たとえば、この化合物は、 １．構造タンパク質（すなわち、組織の安定性および構造を維持するタンパク
質）を破壊するＭＰ、 ２．サイトカインアップレギュレーション、および／またはサイトカインプロ
セッシングおよび／または炎症、組織破壊、および他の疾患に関わるものを含め
た細胞間／細胞内シグナリングを妨げるＭＰ［Ｍｏｈｌｅｒ、Ｋ．Ｍ．等、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３７０（１９９４年）２１８〜２２０、Ｇｅａｒｉｎｇ、Ａ．Ｊ．Ｈ
．等、Ｎａｔｕｒｅ ３７０（１９９４年）５５５〜５５７、ＭｃＧｅｅｈａｎ
、Ｇ．Ｍ．等、Ｎａｔｕｒｅ ３７０（１９９４年）５５８〜５６１］、 ３．治療される対象において所望でないプロセス、たとえば、精子成熟、卵受
精などのプロセスを促進するＭＰ を阻害するために用いることができる。
【０１０１】 本明細書で使用される、「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」は、疾患ま
たは障害の生物学的症状発現において、その障害に至る生物学的カスケードにお
いて、または障害の症状として、望ましくないＭＰ活性または高いＭＰ活性が関
連するものである。このＭＰの「関連」には、以下が含まれる。
【０１０２】 １．遺伝的に、感染によって、自己免疫、外傷、生体力学的原因、ライフスタ
イル（たとえば、肥満）によって、または他の何らかの原因によって活性が上昇
しているかどうかに関わらず、障害または生物学的症状発現の「原因」としての
望ましくないＭＰ活性または高いＭＰ活性。
【０１０３】 ２．疾患または障害の観察可能な症状発現の一部としてのＭＰ。すなわち、Ｍ
Ｐ活性の上昇によって、疾患または障害は測定可能である。臨床的観点からは、
望ましくないか、または高いＭＰレベルは疾患を暗示するが、ＭＰが疾患または
障害の「特徴」である必要はない。
【０１０４】 ３．望ましくないか、または高いＭＰ活性は、疾患または障害をもたらすか、
または、それに関連する生化学的または細胞カスケードの一部である。この点で
、ＭＰ活性の阻害はカスケードを遮断し、それにより疾患をコントロールする。
【０１０５】 本明細書で「治療」という用語は、最低でも、哺乳動物の対象において、好ま
しくはヒトにおいて、望ましくない、または高いＭＰ活性に関連する疾患が、本
発明の化合物の投与によって緩和されることを意味する。したがって、「治療」
という用語には、哺乳動物において、特にその哺乳動物がその疾患を獲得するた
めに素因を与えられているが、まだその疾患を診断されていない場合に、ＭＰ仲
介疾患が起こるのを予防すること、ＭＰ仲介疾患を阻害すること、および／また
は、ＭＰ仲介疾患を軽減することが含まれる。本発明の方法が望ましくないＭＰ
活性に関連する疾患状態を予防することに向けられている限りにおいて、「予防
」という用語は疾患状態が完全に妨げられることを必要とするものではないこと
が理解される（Ｗｅｂｓｔｅｒ′ｓ Ｎｉｎｔｈ Ｃｏｌｌｅｇｉａｔｅ Ｄｉ
ｃｔｉｏｎａｒｙ参照）。むしろ本明細書で使用される、予防するという用語は
、疾患が発症する前に本発明の化合物の投与が行われるように、ＭＰ関連障害に
かかりやすい母集団を識別する当業者の能力を指す。この用語は、疾患状態が完
全に回避されることを意味するものではない。たとえば、変形性関節症（ＯＡ）
はもっとも一般的なリウマチ性疾患であり、年齢５５歳を超える人々の８０％に
おいていくつかの関節変化が放射線で検出可能である。Ｆｉｆｅ、Ｒ．Ｓ．、「
Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｏ
ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ／
Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｒ．Ｗ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｓ、Ｄ．
Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌ、Ｖ．Ｍ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｈ．Ｊ．Ｍａｎｋｉｎ編、１１
〜１４頁（１９９２年）。ＯＡの発生率を高める一般的なリスクファクターは、
関節の外傷性損傷である。膝の損傷後の外科手術による半月板の除去は、放射線
写真で検出可能なＯＡのリスクを高め、このリスクは経時的に高くなる。Ｒｏｏ
ｓ、Ｈ等、「Ｋｎｅｅ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｍｅｎｉ
ｓｅｃｔｏｍｙ：Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｃ
ｈａｎｇｅｓ Ａｆｔｅｒ Ｔｗｅｎｔｙ−ｏｎｅ Ｙｅａｒｓ，Ｃｏｍｐａｒ
ｅｄ ｗｉｔｈ Ｍａｔｃｈｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
Ｒｈｅｕｍ．、Ｖｏｌ．４１、６８７〜６９３頁、Ｒｏｏｓ、Ｈ等、「Ｏｓｔｅ
ｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｎｅｅ Ａｆｔｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ
ｔｏ ｔｈｅ Ａｎｔｅｒｉｏｒ Ｃｒｕｃｉａｔｅ Ｌｉｇａｍｅｎｔ ｏｒ
Ｍｅｎｉｓｃｕｓ：Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｉｍｅ ａｎｄ
Ａｇｅ」、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌｅｇｅ．、Ｖｏｌ．３
、２６１〜２６７頁（１９９５年）。このように、この患者母集団は識別可能で
あり、疾患が進行する前に、本発明の化合物の投与を受けることができる。こう
して、そのような個人においてＯＡの進行は「予防される」ことになる。
【０１０６】 有利なことに、多くのＭＰは体内全体に一様に分布しているのではない。した
がって、様々な組織に発現したＭＰの分布は、多くの場合、それらの組織に特異
的である。たとえば、関節の組織の破壊に関係するメタロプロテアーゼの分布は
、他の組織に見出されるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。活性、また
は有効性のためには必須ではないが、ある種の疾患、障害、および望ましくない
症状は、好ましくは体の罹患組織または部位に見出される特定のＭＰに作用する
化合物で治療される。たとえば、関節（たとえば、軟骨細胞）で見出されるＭＰ
に対してより高い親和性および阻害を示す化合物は、特異性の低い他の化合物に
比べて、そこに見出される疾患、障害、または望ましくない症状の治療に好まし
いであろう。
【０１０７】 さらに、ある種の阻害剤は、ある種の組織に対して他のものよりもより生物学
的利用能が高い。ある種の組織に対して生物学的利用能が高く、その組織に見出
される特定のＭＰに作用するＭＰ阻害剤を選択することによって、疾患、障害、
または望ましくない症状に特異的な治療がもたらされる。たとえば、本発明の化
合物は、中枢神経系に浸透するこれらの能力において多様である。したがって、
中枢神経系の外側で特異的に見出されるＭＰを介して効果を生じるように化合物
を選択することができる。
【０１０８】 特定のＭＰの阻害剤の特異性を決定するのは、当業者の技術の範囲内である。
適切な検定条件は、文献に見出すことができる。詳細には、ストロメリシンおよ
びコラゲナーゼに関する検定が知られている。たとえば、米国特許第４７４３５
８７号は、Ｃａｗｓｔｏｎ等、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９７９年）９９：
３４０〜３４５を参照している。さらに、Ｋｎｉｇｈｔ、Ｃ．Ｇ．等、「Ａ Ｎ
ｏｖｅｌ Ｃｏｕｍａｒｉｎ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｓ
ｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａ
ｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、
Ｖｏｌ．２９６、２６３〜２６６頁（１９９２年）を参照されたい。検定におけ
る合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ、Ｈ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏ
ｐｈｙ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９８４年）１３９：１１８４〜１１８７に記載さ
れている。当然ながら、ＭＰによる構造タンパク質の分解を分析するための任意
の標準法を用いることができる。メタロプロテアーゼ活性を阻害する本発明の化
合物の能力は、文献に見出される検定、またはそれらの変法で試験することがで
きる。単離されたメタロプロテアーゼ酵素を、本発明の化合物、または組織を破
壊することが可能な範囲の酵素を含有する粗抽出物の阻害活性を確認するために
用いることができる。
【０１０９】 本発明の化合物はまた、予防的治療、または急性治療にも有用である。本発明
の化合物は、医学または薬理学の分野の技術者が所望する任意の方法で投与され
る。好ましい投与経路は、治療される疾患の状態、および選択された剤形に依存
することは、当業者には直ちに明らかとなる。全身投与の好ましい経路には、経
口投与または非経口投与が含まれる。
【０１１０】 しかしながら、多くの疾患、障害、または望ましくない症状に関して、ＭＰ阻
害剤を罹患領域に直接投与することの利点を、当業者は容易に理解するであろう
。たとえば、外科手術上の外傷（たとえば、血管形成術）、瘢痕、熱傷（たとえ
ば、皮膚局所性）によって冒された領域、または眼および歯周適応症など、疾患
、障害、または望ましくない症状の領域に、ＭＰ阻害剤を直接投与することが有
利である可能性がある。
【０１１１】 骨の再造形にはＭＰが関わっているので、本発明の化合物は、プロテーゼの緩
みを防ぐのに有用である。時が経つにつれて、プロテーゼが緩み、痛みを生じる
ようになり、さらなる骨の損傷をもたらし、そのため取り換えが必要になる可能
性があることは当技術分野で知られている。そのようなプロテーゼの取り換えが
必要となるものには、関節置換（たとえば、股関節、膝、および肩置換）、義歯
、ブリッジおよび上顎骨および／または下顎骨に固定されたプロテーゼのような
ものが含まれる。
【０１１２】 ＭＰはまた、心血管系の再造形（たとえば、うっ血性心不全）においても有効
である。血管形成術が予想以上に高い長期不全率（経時的な再閉鎖）を有する理
由の１つは、血管の基底膜への「損傷」として身体が認識している可能性のある
ものに応答して、ＭＰ活性が適切でないか、または上昇するためであることが示
唆されている。したがって、拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈
硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術後再
狭窄、および大動脈瘤のような適応症においてＭＰ活性を調節することにより、
他の治療の長期成功率を高める可能性があり、または、それ自体が治療となる可
能性がある。
【０１１３】 皮膚のケアにおいては、ＭＰは皮膚の再造形、または「ターンオーバー」に関
わる。その結果、ＭＰを調節することにより、これに限定されるものではないが
、しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調整および予防および修復を含む皮膚の
状態の治療が改善される。そのような治療には、予防的治療、または生理的症状
発現が明らかとなる前の治療が含まれる。たとえば、紫外線損傷を予防するため
に曝露前処置として、および／または曝露後の損傷を予防または最小にするため
に曝露中または曝露後にＭＰを適用することができる。さらにＭＰは、表皮水疱
症、乾癬、強皮症、およびアトピー性皮膚炎のような、メタロプロテアーゼ活性
に関わるターンオーバーの異常から生じる異常組織に関連する皮膚障害および疾
患に関係する。本発明の化合物はまた、瘢痕、または、たとえば熱傷後の組織の
「収縮」を含む皮膚の「正常な」損傷の結果を治療するのにも有用である。ＭＰ
阻害は、瘢痕を予防するため、ならびに四肢再結合および難治性手術（レーザー
または切開のどちらかによる）のような応用例を含む、正常な組織成長を促進す
るための皮膚に関わる外科的手順においても有用である。
【０１１４】 さらにＭＰは、たとえば耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨、または
、肝硬変および繊維性肺疾患におけるなどの特定の器官のような、他の組織の不
規則な再造形を含む障害に関係する。同様に、多発性硬化症のような疾患では、
ＭＰは血液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則な造形に関わる
可能性がある。したがってＭＰ活性の調節は、そのような疾患の治療、予防、お
よび制御の方策として用いることができる。
【０１１５】 ＭＰはさらに、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、網膜炎、ＨＩＶ、およびそ
の結果として生じる症候群、すなわちＡＩＤＳを含む多くの感染に関わると考え
られている。
【０１１６】 ＭＰはまた、血管線維腫および血管腫におけるような、新しい血管のために周
囲の組織が破壊される必要のある外部血管新生に関わる可能性がある。
【０１１７】 ＭＰは細胞外マトリックスを破壊するので、それらの酵素の阻害剤は、受胎調
節剤として、たとえば排卵を防ぐこと、精子が卵子の細胞外環境の中におよびそ
の環境を通して浸透して、受精卵が着床するのを防ぐこと、および、精子の成熟
を防ぐことに使用できることが企図される。
【０１１８】 さらに、ＭＰは、早期分娩および未熟分娩を防ぐこと、または、これらを止め
るのにも有用であると考えられる。
【０１１９】 ＭＰは、炎症反応、サイトカインのプロセッシングにも関わるので、化合物は
、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、憩室炎、喘息または関連
する肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風、およびライター症候群を含む、炎症が優
勢な疾患に用いられる抗炎症剤としても有用である。
【０１２０】 自己免疫が障害の原因である場合、しばしば免疫応答がＭＰおよびサイトカイ
ン活性を誘発する。そのような自己免疫障害の治療においてＭＰを調節するのは
、有用な治療方策である。したがって、ＭＰ阻害剤は、紅斑性狼瘡、強直性脊椎
炎、および自己免疫性角膜炎を含む障害の治療に用いることができる。時には、
自己免疫療法の副作用が、ＭＰによって仲介される他の症状の悪化を結果として
引き起こすことがあり、ここでも、ＭＰ阻害剤療法は、たとえば自己免疫療法で
誘発される線維症においても同様に有効である。
【０１２１】 さらに、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群（特
に急性期反応）を含めた、他の線維症疾患はこの種の療法に適している。
【０１２２】 ＭＰが外因性物質による組織の望ましくない破壊に関係する場合、これらはＭ
Ｐ阻害剤で治療できる。ＭＰ阻害剤は、たとえばガラガラヘビ咬傷の解毒剤とし
て、抗びらん剤として、アレルギー性炎症、敗血症、およびショックの治療に有
効である。さらにＭＰ阻害剤は、駆虫剤（たとえば、マラリアにおいて）、およ
び抗感染剤として有用である。たとえば、ＭＰは、ヘルペス、「感冒」（たとえ
ば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを引き起
こす感染を含めた、ウイルス感染の治療または予防に有用であると考えられてい
る。
【０１２３】 ＭＰ阻害剤はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジ
ストロフィー、糖尿病に起因するか、または糖尿病から生じる合併症、特に組織
生存能力の喪失に関わるもの、凝固、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不
振、タンパク尿、および毛髪成長の調節の治療にも有用であると考えられている
。
【０１２４】 いくつかの疾患、症状または障害に関して、ＭＰの阻害が好ましい治療法であ
ると考えられる。そのような疾患、症状または障害には、関節炎（変形性関節症
および慢性関節リウマチを含む）、癌（特に腫瘍増殖および転移の予防および阻
止）、眼障害（特に角膜潰瘍、角膜癒合の欠如、黄斑変性、および翼状片）、お
よび歯肉疾患（特に歯周病、および歯肉炎）が含まれる。
【０１２５】 関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合
物は、これに限定されるものではないが、マトリックスメタロプロテアーゼ、お
よびディスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物である。癌（特に
腫瘍増殖および転移の予防および阻止）の治療に好ましい化合物は、これに限定
されるものではないが、ゼラチナーゼまたはＩＶ型コラゲナーゼを優先的に阻害
する化合物である。眼障害（特に角膜潰瘍、角膜癒合の欠如、黄斑変性、および
翼状片）の治療に好ましい化合物は、これに限定されるものではないが、メタロ
プロテアーゼを広く阻害する化合物である。好ましくは、これらの化合物は、局
所的に、より好ましくは滴またはゲルとして投与される。歯肉疾患（特に歯周病
、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、これに限定されるものではないが
、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。
【０１２６】 Ｖ．組成物 本発明の組成物は、 （ａ）安全で有効な量の本発明の化合物、および （ｂ）薬剤として許容される担体を含む。
【０１２７】 先に議論したように、非常に多くの疾患が、過剰な、または所望でないメタロ
プロテアーゼ活性によって仲介されることが知られている。これらには、腫瘍の
転移、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚の炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、
感染に対する反応、歯周炎などが含まれる。したがって、本発明の化合物は、こ
の望ましくない活性に関わる症状に関係する治療に有用である。
【０１２８】 したがって、本発明の化合物は、それらの症状を治療、または予防するのに用
いる医薬組成物に処方することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版、に開示されているもののような
標準的な薬剤処方技法が用いられる。
【０１２９】 式（Ｉ）の化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の方法で用いられたとき
適切でない有害な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）を伴わず、
適当な利益／リスク比率であり、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒ
ト対象において活性部位でメタロプロテアーゼを阻害するのに有効な量である。
具体的な「安全で有効な量」は明らかに、治療される特定の症状、患者の身体的
状態、治療の期間、（もしあれば）同時に行われる治療の性質、用いられる特定
の剤形、使用される担体、担体中における式（Ｉ）の化合物の溶解度、その組成
物に所望される投薬計画のような要因によって変化する。
【０１３０】 本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤として許容される担体を含
有する。本明細書で使用される、「薬剤として許容される担体」という用語は、
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与するのに適した、１種ま
たは複数の相溶性の固体または液体充填希釈剤、あるいはカプセル化物質を意味
する。本明細書で使用される、「相溶性」という用語は、通常の使用状況下でそ
の組成物の薬剤としての有効性を実質的に低減する相互作用がないような形式で
、組成物の成分を本発明の化合物と混ぜ合わされ、且つ互いに混ぜ合わせられる
ことを意味する。当然ながら、薬剤として許容される担体は、治療される対象に
投与するのに適したものとするために、十分に純度が高く、十分に毒性が低くな
ければならない。本発明の化合物と合わせて用いる薬剤として許容される担体の
選択は、その化合物が投与される方法によってある程度は決定される。
【０１３１】 薬剤として許容される担体、またはその成分として機能することのできる物質
のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースのような糖；コ
ーンスターチおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；カルボキシルメチル
セルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースのようなセルロー
スおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン
酸およびステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピー
ナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂のような植物
油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポ
リエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商
標）のような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；香味剤
；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；
およびリン酸緩衝溶液である。
【０１３２】 全身投与の場合に薬剤として許容される担体には、糖、デンプン、セルロース
およびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油
、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、および発熱
物質を含まない水が含まれる。非経口投与の場合に好ましい担体には、プロピレ
ングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が含
まれる。好ましくは、非経口投与用組成物中の薬剤として許容される担体は、全
組成物の少なくとも約９０重量％である。本発明の化合物を注射する場合、好ま
しい薬剤として許容される担体は、血液適合性懸濁剤を含む滅菌生理食塩水であ
り、そのｐＨは、好ましくは約７．４に調整されている。
【０１３３】 本発明の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される
「単位剤形」とは、医療の実施に関する基準に従って単回の投与で、動物、好ま
しくは哺乳動物、より好ましくはヒト対象に投与するのに適した量の式（Ｉ）の
化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましくは約５ｍ
ｇ（ミリグラム）から約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約５００
ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇから約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有
する。
【０１３４】 本発明の組成物は、たとえば、経口、直腸、局所、鼻、眼、または非経口投与
に適した、任意の多様な形態であってよい。所望の特定の投与経路に応じて、当
技術分野でよく知られている様々な薬剤として許容される担体を用いることがで
きる。これらには、固体または液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性
剤、およびカプセル化物質が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を実質的に
妨げることのない、任意の薬剤として有効な材料を含むことができる。式（Ｉ）
の化合物と合わせて用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位投与量ごとの
投与に関して実用的な材料の量を提供するのに十分な量である。本発明の方法に
有用な剤形を製造するための技法および組成物は、以下の文献に記載されており
、すべての文献を参照により本明細書の一部とする。Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃｓ、９および１０章、（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７
９年）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１年）、Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、
第２版（１９７６年）。
【０１３５】 種々の経口剤形を用いることができ、錠剤、カプセル、顆粒、バルク粉末のよ
うな固体形態が含まれる。これらの経口形態は、安全で有効な量、通常は少なく
とも約５％、好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤
は、適切なバインダ、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤、
および／または溶融剤を含有する、圧縮されるか、粉薬錠剤であるか、腸溶化さ
れるか、糖衣されるか、フィルムコートされるか、または多重圧縮されうる。液
体経口剤形には、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再形成され
た溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒から再形成された発泡性製剤が
含まれる。そのような液体剤形は、任意に適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤
、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤、および香味剤を含有する。
【０１３６】 経口投与の単位剤形を調剤するのに適した薬剤として許容される担体は、当技
術分野でよく知られている。錠剤は典型的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、マンニトール、ラクトース、およびセルロースのような不活性希釈剤；デンプ
ン、ゼラチンおよびスクロースのようなバインダ；デンプン、アルギン酸および
クロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
およびタルクのような潤滑剤として、薬剤として適合性の通常の補助剤を含む。
粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素のような滑剤を用いるこ
とができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤を添加することができ
る。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツフレー
バーのような甘味料および香味剤は、チュアブル錠剤の有用な補助剤である。カ
プセル剤は典型的に、上記の１種または複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選
択は、味、コスト、および保存性のような本発明の目的にとって重要でない二次
的な考慮事項に依存し、当業者によって容易に行われる。
【０１３７】 経口組成物にはさらに、液状の溶液、エマルジョン、懸濁液などが含まれる。
そのような組成物の調剤に適した薬剤として許容される担体は、当技術分野でよ
く知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョン、懸濁液用の担体の典型
的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、液体スクロース、ソルビトール、および水が含まれる。懸濁液の
場合、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、およびアル
ギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベー
ト８０が含まれ、典型的な防腐剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウ
ムなどが含まれる。経口液体組成物は、１種または複数の上述の甘味料、香味剤
、および着色剤のような成分を含有することもできる。
【０１３８】 このような組成物は、本発明の化合物が所望の局所適用に近い胃腸管で放出さ
れるように、または所望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように
、通常の方法で、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングで被覆すること
ができる。このような剤形には典型的に、１種または複数のセルロースアセテー
トフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーテ
ィング、ワックス、およびシェラックが含まれるが、これに限定されるものでは
ない。
【０１３９】 本発明の組成物は、任意に他の薬剤活性物質を含むことができる。
【０１４０】 本発明の化合物を全身に送達するために有用な他の組成物には、舌下、頬側、
および鼻腔剤形が含まれる。そのような組成物は典型的に、１種または複数の、
スクロース、ソルビトール、およびマンニトールのような可溶性充填剤物質、ア
カシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのようなバインダを含む。上述の滑剤、潤滑剤、甘味
料、着色剤、抗酸化剤、および香味剤も含むことができる。
【０１４１】 本発明の組成物は、たとえば対象の表皮または上皮組織に直接載せるか、若し
くは塗ることによって、または、「パッチ」を介して経皮的に、対象に局所的に
投与することもできる。そのような組成物には、たとえばローション、クリーム
、溶液、ゲル、および固体が含まれる。これらの局所用組成物は、好ましくは安
全で有効な量、通常は少なくとも約０．１％、好ましくは約１％から約５％の式
（Ｉ）の化合物を含む。局所投与に適した担体は、好ましくは、連続した薄膜と
して皮膚の適所にとどまり、発汗または水への浸漬による除去に抵抗するもので
ある。一般に、担体は本質的に有機物であり、その中に式（Ｉ）の化合物を分散
または溶解させることができる。担体は、薬剤として許容される皮膚軟化剤、乳
化剤、増粘剤、溶媒などを含むことができる。
【０１４２】 ＶＩ．投与方法 本発明はさらに、ヒトまたは他の動物対象において、過剰または望ましくない
メタロプロテアーゼ活性に関連した障害を、前記対象に安全で有効な量の式（Ｉ
）の化合物を投与することによって治療する方法も提供する。本明細書でしよう
される、「過剰または所望でないメタロプロテアーゼ活性に関連した障害」とは
、マトリックスタンパク質の分解を特徴とする任意の障害である。本発明の方法
は、上記の障害を治療するのに有用である。
【０１４３】 上述のように、本発明の組成物は、局所的にまたは全身に投与できる。全身投
与には、式（Ｉ）の化合物を身体の組織に導入する任意の方法、たとえば、関節
内（特に慢性関節リウマチの治療において）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静
脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、および経口投与が含まれる。本発明の式（Ｉ
）の化合物は、好ましくは経口投与される。
【０１４４】 投与される化合物の具体的な投与量、ならびに、治療期間および治療が局所的
または全身的であるかどうかは、相互依存である。投与量および治療計画はまた
、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、治療の徴候、阻害されるメタロプロテア
ーゼ部位において最小阻害濃度に達する式（Ｉ）の化合物の能力、対象の個人的
な属性（体重のようなもの）、治療計画の遵守、治療の任意の副作用の存在およ
び重篤度のような要因にも依存する。
【０１４５】 典型的に、ヒトの成人（体重およそ７０キログラム）の場合、全身投与で、１
日当たり、約５ｍｇから約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから約１００
０ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を投
与する。これらの投与量の範囲はただ例示のためであって、１日の投与は上記の
要因に応じて調節できるものと理解される。
【０１４６】 慢性関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、経口、または関節内
注射による非経口投与である。当技術分野で知られ、実施されているように、非
経口投与の処方物はすべて滅菌されていなければならない。哺乳動物、特にヒト
（体重およそ７０キログラムと想定する）の場合、個々の投与量は約１０ｍｇか
ら約１０００ｍｇが好ましい。
【０１４７】 好ましい全身投与の方法は経口である。個々の投与量は、約１０ｍｇから約１
０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約３００ｍｇが好ましい。
【０１４８】 式（Ｉ）の化合物を全身に送達するため、または、対象を局所的に治療するた
めに、局所投与を用いることができる。局所的に投与される式（Ｉ）の化合物の
量は、皮膚の鋭敏度、治療される組織の種類および場所、投与される組成物およ
び担体（もしあれば）、投与される特定の式（Ｉ）の化合物、ならびに治療され
る特定の障害および所望の全身性（局所とは区別して）効果が望まれる程度のよ
うな要因に依存する。
【０１４９】 本発明の化合物は、標的リガンドを用いて、メタロプロテアーゼが蓄積される
特定の場所を標的とすることができる。たとえば、腫瘍に含まれるメタロプロテ
アーゼに化合物を向けるために、一般に免疫毒素の調製において広く理解されて
いるとおり、腫瘍マーカと免疫反応性である抗体、またはそのフラグメントに化
合物を複合体形成させる。この標的リガンドは、腫瘍上に存在するレセプタに適
したリガンドであってもよい。意図した標的組織のマーカと特異的に反応する任
意の標的リガンドを用いることができる。本発明の化合物を標的リガンドにカッ
プリングする方法はよく知られており、以下に記載する担体とのカップリング方
法に類似している。この複合体を後述のとおり製剤化し、投与する。
【０１５０】 限局性の症状の場合、局所投与が好ましい。たとえば、潰瘍化した角膜を治療
するために、罹患した眼に直接適用するのに、点眼薬またはエアロゾルの製剤を
用いることができる。角膜治療の場合、本発明の化合物は、ゲル、滴、または軟
膏として製剤化することもでき、または、コラーゲン若しくは親水性ポリマーシ
ールドに組み込むこともできる。この材料は、コンタクトレンズ若しくはリザー
バーとして、または、結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚炎症の治療
の場合、化合物はゲル、ペースト、膏薬（ｓａｌｖｅ）または軟膏（ｏｉｎｔｍ
ｅｎｔ）の形態で、局部的または局所的に適用される。口腔疾患の治療に対して
は、化合物は、ゲル、ペースト、うがい薬、またはインプラントで局部的に適用
される。このように、治療の方式は症状の性質を反映し、選択された任意の経路
に適した製剤が当技術分野において利用可能である。
【０１５１】 前述のすべてにおいて、当然ながら本発明の化合物は単独で、または混合物と
して投与することができ、組成物はさらにその適応症に適した追加の薬剤、また
は賦形剤を含むことができる。
【０１５２】 本発明のいくつかの化合物は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害する。いくつ
かの細菌メタロプロテアーゼは、阻害剤の立体化学にそれほど依存していない可
能性があるが、哺乳動物のプロテアーゼを不活性化する能力において、ジアステ
レオマーの間に実質的な差異が見出される。したがって、哺乳動物の酵素と細菌
の酵素とを識別するために、この活性パターンを用いることができる。
【０１５３】 ＶＩＩ．抗体の調製および使用 特に所望でない場所（たとえば、器官またはある種の細胞）のメタロプロテア
ーゼ活性は、抗体またはそのフラグメント、または、レセプタリガンドのような
、その場所のマーカに特異的な標的リガンドに本発明の化合物を複合体形成する
ことによって標的とすることができる。コンジュゲーション法は当技術分野で知
られている。
【０１５４】 本発明はまた、これらの化合物に特有の性質を利用する他の種々の方法を対象
とする。したがって他の態様において、本発明は、固体の支持体に複合体形成し
た式（Ｉ）の化合物を対象とする。これらの複合体は、所望のメタロプロテアー
ゼの精製のためのアフィニティ試薬として用いることができる。
【０１５５】 他の態様において、本発明は、標識に複合体形成した式（Ｉ）の化合物を対象
とする。本発明の化合物が少なくとも１つのメタロプロテアーゼに結合するとき
、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養において、比較的高いレベ
ルのメタロプロテアーゼの存在を検出するために、この標識を用いることができ
る。
【０１５６】 さらに、式（Ｉ）の化合物を担体と複合体形成することができ、それによって
これらの化合物を免疫法プロトコルで使用して、本発明の化合物に特異的に免疫
反応性の抗体を調製することが可能になる。典型的な複合体形成法は当技術分野
で知られている。これらの抗体は、治療において、および阻害剤の投与量をモニ
ターする際の両方において有用である。
【０１５７】 本発明の化合物はまた、標準のカップリング方法を用いて、シンチグラフィ標
識のような標識、たとえばテクネチウム９９またはＩ−１３１にカップリングす
ることもできる。標識された化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、１種または複数のメ
タロプロテアーゼの量が過剰である場所を決定するために、対象に投与される。
したがって、阻害剤がメタロプロテアーゼに選択的に結合する能力を利用して、
ｉｎ ｓｉｔｕでこれらの酵素の分布をマッピングする。この技法はさらに組織
学的手順に用いることもでき、標識された本発明の化合物を競合免疫アッセイに
用いることができる。
【０１５８】 以下のＶＩＩＩおよびＩＸ項の非限定的な実施例に、本発明の化合物、組成物
、および方法を例示する。
【０１５９】 ＶＩＩＩ．実施例−化合物の調製 典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムおよびベンゾフェノ
ンから蒸留し、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、他のすべ
ての溶媒は適切な等級のものを購入する。クロマトグラフィは、適宜シリカゲル
（７０〜２３０メッシュ、Ａｌｄｒｉｃｈ）または（２３０〜４００メッシュ、
Ｍｅｒｋ）で行う。薄層クロマトグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラス上に載せた
シリカゲルのプレート（２００〜３００メッシュ、Ｂａｋｅｒ）で行い、ＵＶ、
またはエタノール（ＥｔＯＨ）中の５％リンモリブデン酸で視覚化する。
【０１６０】 本明細書では以下の略語を用いる。 ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル Ｐｈ：フェニル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＥ：ジメトキシエタン ｃｏｎｃ．：濃縮 ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ａｃａｃ：アセチル酢酸 ｄｉｌ．：希釈 ｗｒｔ．：に関して ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１６１】 化合物の例を例示するために用いるＲ基は、式（Ｉ）の様々な部分を説明する
ために用いたそれぞれのＲ基と相関するものではない。すなわち、たとえば発明
の概要、および詳細な説明のＩＩ項で式（Ｉ）を説明するために用いたＲ1、Ｒ2 、Ｒ3は、このＶＩＩＩ項のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同一の部分を表すものではない。
【０１６２】 （実施例１〜３） 以下の図表に、下記の実施例１〜３の説明に従って製造された化合物の構造を
示す。
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
【表１】
【０１６５】 実施例１ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−イル−プロピ
オン酸 ａ）４−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−２，２−ジメチル
−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｓ）−４−ホ
ルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（４．８６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶
液を室温で攪拌し、次にジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリ
ル）チアゾール（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下する。結果
として生じる混合物を室温で一晩攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、ＴＨＦ（３
１．８ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）中の１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムで混
合物を処理する。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除
去する。ＮａＨＣＯ3飽和溶液を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する
。この有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次に減圧下で油状物に濃縮する。生
成物を、８／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのクラマトグラフィ
によって精製し、白色固体として所望の生成物を得る。
【０１６６】 ｂ）２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−ベンジルオキシ）−チアゾール
−２−イル−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル。ＤＭＥ（１００ｍｌ）中の４−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メ
チル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル、１ａ（３．９５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、次に水素化
ナトリウム（０．５５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。この混
合物を室温で１５分間攪拌し、次に４−メチルベンジルブロミド（２．５７ｇ、
１３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。結果として生じる混合物を室温で
一晩攪拌し、次にＮａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍｌ）を添加することによって反
応を停止する。この混合物を水に注入し、次に塩化メチレンで抽出する。この有
機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次に減圧下で油状物に濃縮する。溶離剤とし
て９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのクラマトグラフィによっ
て油状物の精製を行い、無色の油状物として所望の生成物を得る。
【０１６７】 ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３
−チアゾール−２−イル−プロパン−１−オール。メタノール（１００ｍｌ）中
の２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−ベンジルオキシ）−チアゾール−２
−イル−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
、１ｂ（５．０５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、次にＡｍｂｅｒｌ
ｙｓｔ１５（１０ｇ）を添加する。結果として生じる不均質混合物を室温で２４
時間攪拌する。混合物をトリエチルアミン（３０ｍｌ）で処理し、次に室温で１
時間攪拌する。生じた混合物を、メタノールを用いてセライトを通して濾過する
。次いで溶媒を除去して、淡褐色の油状物として所望の生成物を得る。
【０１６８】 ｄ）（２Ｓ，３Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−
メチル−ベンジルオキシ）−２−チアゾール−２−イル−エチル］−ベンゼンス
ルホンアミド。ジオキサン（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ
）−２−アミノ−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−
イル−プロパン−１−オール、１ｃ（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を室温で
攪拌し、次いでトリエチルアミン（２．２０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（３．０６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ
）を添加する。生じた混合物を室温で一晩攪拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで希
釈し、続いて塩化メチレンで抽出する。この有機抽出物を乾燥し、次に減圧下で
油状物に濃縮する。
【０１６９】 ｅ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−
（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸メ
チルエステル。アセトン（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−［
１−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−２−チアゾール
−２−イル−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、１ｄ（３．０５ｇ、６．１３
ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、次いでＪｏｎｅｓ試薬（８Ｎ、３０ｍｌ、過剰）を
ゆっくりと添加する。結果として生じる混合物を室温で３時間攪拌し、次いでイ
ソプロパノールを添加して反応を停止する。混合物を３０分間攪拌した後、緑色
沈殿物が形成する。次いで、アセトンを用いてセライトを通して溶液を濾過する
。濾過液を減圧下で油状物に濃縮する。この油状物をメタノールに溶解し、次に
ジアゾメタンのエーテル溶液を添加する。過剰のジアゾメタンを添加したとき、
混合物はわずかに黄色となる。混合物を淡黄色の固体に濃縮する。溶離剤として
８／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのクロマトグラフィによって
固体を精製し、黄色固体として生成物を生じる。
【０１７０】 ｆ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルア
ミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−イル−プ
ロピオン酸メチルエステル。（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−ベンゼンスル
ホニルアミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−
イル−プロピオン酸メチルエステル、１ｅ（５９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、
および４−メトキシフェニルボロン酸（２６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ3）4（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3２３７ｍｇの
存在下、ベンゼン１０ｍｌ、ＥｔＯＨ１．５ｍｌおよび水１．５ｍｌ中に取り、
１８時間還流する。この混合物を室温に冷却、水に注入し、塩化メチレンで抽出
する。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、蒸発する。粗生成物を、６／４
のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、
無色の油状物として所望の生成物を得る。
【０１７１】 ｇ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルア
ミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−イル−プ
ロピオン酸。（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホ
ニルアミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−イ
ル−プロピオン酸メチルエステル、１ｆ（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を水
／メタノール／ＴＨＦ（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、次いで水酸化リチ
ウム（１ｇ、過剰）を添加する。生じた混合物を室温で一晩攪拌する。この反応
物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、その後、溶液から生成物が沈殿して、白色粉末を
形成する。この生成物を濾過し、白色粉末として所望の生成物を得る。
【０１７２】 実施例２ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−２−（４′−メチル
スルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−チアゾール−２−イ
ル−プロピオン酸 ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−２−（４′−メ
チルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−チアゾール−２
−イル−プロピオン酸メチルエステル。（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモ−ベ
ンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾ
ール−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、１ｅ（６６０ｍｇ、１．２６ｍ
ｍｏｌ）、および４−チオメトキシフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、１．８８ｍ
ｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ2Ｃ
Ｏ3２６７ｍｇの存在下、ベンゼン１０ｍｌ、ＥｔＯＨ１．５ｍｌおよび水１．
５ｍｌ中に取り、４時間還流する。この混合物を室温に冷却、水に注入し、塩化
メチレンで抽出する。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、蒸発する。粗生
成物を、８／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィに
よって精製し、無色の油状物として所望の生成物を得る。
【０１７３】 ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−２−（４′−メ
チルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−チアゾール−２
−イル−プロピオン酸。（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）
−２−（４′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３
−チアゾール−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、２ａ（５００ｍｇ、０
．８８ｍｍｏｌ）を水／メタノール／ＴＨＦ（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解
し、次いで水酸化リチウム（１ｇ、過剰）を添加する。生じた混合物を室温で一
晩攪拌する。この反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、溶液から生成物が生じる。
白色粉末として生成物（３４５ｍｇ）を得る。
【０１７４】 実施例３ （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾチアゾール−２−イル−３−メトキシ−２−（４
′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸 ａ）４−（ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−２，２−ジ
メチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｓ）−
４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（７．３７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍ
ｌ）溶液を室温で攪拌し、次にジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（トリメチ
ルシリル）ベンゾチアゾール（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて
滴下する。結果として生じる混合物を室温で一晩攪拌する。減圧下で溶媒を除去
し、ＴＨＦ（４８ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）中の１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウ
ムで処理する。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除去
する。ＮａＨＣＯ3飽和溶液を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。
この有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次に減圧下で油状物に濃縮する。生成
物を、８５／１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのクラマトグラフ
ィによって精製し、白色固体として所望の生成物を得る。
【０１７５】 ｂ）４−（ベンゾチアゾール−２−イル−メトキシ−メチル）−２，２−ジメ
チル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＥ（７
５ｍｌ）中の４−（ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−２，
２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３
ａ（３．４０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、次に水素化ナトリウム（
６０％、０．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。この混合物
を室温で１５分間攪拌し、次にヨウ化メチル（１．４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、
１．１当量）を添加する。結果として生じる混合物を室温で一晩攪拌し、次にＮ
ａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍｌ）を添加することによって反応を停止する。この
混合物を水に注入し、次に塩化メチレンで抽出する。この有機抽出物を乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）、次に減圧下で油状物に濃縮する。溶離剤として８／２のヘキサン
／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのクラマトグラフィによって油状物の精製を行
い、無色の油状物として所望の生成物を得る。
【０１７６】 ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ベンゾチアゾール−２−イル−３−メ
トキシ−プロパン−１−オール。メタノール（１００ｍｌ）中の４−（ベンゾチ
アゾール−２−イル−メトキシ−メチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｂ（２．００ｇ、５．２８ｍｍ
ｏｌ）を室温で攪拌し、次にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５ｇ）を添加する。結果
として生じる不均質混合物を室温で２４時間攪拌する。混合物をトリエチルアミ
ン（２５ｍｌ）で処理し、次に室温で１時間攪拌する。生じた混合物を、メタノ
ールを用いてセライトを通して濾過する。次いで溶媒を除去して、淡褐色の油状
物として所望の生成物を得る。
【０１７７】 ｄ）（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−１−ヒドロキ
シメチル−２−メトキシ−エチル）−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド。ジ
オキサン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−
３−ベンゾチアゾール−２−イル−３−メトキシ−プロパン−１−オール、３ｃ
（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、次いでトリエチルアミン（０
．８５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ブロモベンゼンスルホニル
クロリド（１．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加する。生じた混合物を室温で一
晩攪拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで希釈し、続いて塩化メチレンで抽出する。
この有機抽出物を乾燥し、次に減圧下で油状物に濃縮する。
【０１７８】 ｅ）（２Ｓ，３Ｓ）−４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ベ
ンゾチアゾール−２−イル−１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エチル）−
アミド。（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−１−ヒドロ
キシメチル−２−メトキシ−エチル）−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド、
３ｄ（５０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、および４−メトキシフェニルボロン酸
（２５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３８ｍｇ、０．０３
ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3２２５ｍｇの存在下、ベンゼン１０ｍｌ、ＥｔＯＨ
１．５ｍｌおよび水１．５ｍｌ中に取り、１８時間還流する。この混合物を室温
に冷却、水に注入し、塩化メチレンで抽出する。この有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過、蒸発する。粗生成物を、６／４のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製し、無色の油状物として所望の生成物を得
る。
【０１７９】 ｆ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾチアゾール−２−イル−３−メトキシ−２−
（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）プロピオン酸。アセト
ン（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホ
ン酸（２−ベンゾチアゾール−２−イル−１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ
−エチル）−アミド、３ｅ（４００ｍｇ）を室温で攪拌し、次いでＪｏｎｅｓ試
薬（８Ｎ、１５ｍｌ、過剰）をゆっくり添加する。結果として生じる混合物を室
温で３時間攪拌し、次いでイソプロパノールを添加して反応を停止する。混合物
を３０分間攪拌した後、緑色沈殿物が形成する。次いで、アセトンを用いてセラ
イトを通して溶液を濾過する。濾過液を減圧下で油状物に濃縮する。この油状物
をメタノールに溶解し、次にジアゾメタンのエーテル溶液を添加する。過剰のジ
アゾメタンを添加したとき、混合物はわずかに黄色となる。混合物を淡黄色の固
体に濃縮する。溶離剤として８／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル
のクロマトグラフィによって固体を精製し、白色固体として生成物を得る。
【０１８０】 （実施例４〜３６） 以下の図表は、下記の実施例４〜３６の説明に従って製造された化合物の構造
を示す。
【０１８１】
【化１９】
【０１８２】
【表２】
【０１８３】
【表３】
【０１８４】
【表４】
【０１８５】 実施例４ （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−フルオロ−ビフェニ
ル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸 ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−フェニル−
プロピオン酸メチルエステル。メチル（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−フェニルア
ジリジン−２−カルボキシレート（３０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、Ｒｅｃｕｅ
ｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａ
ｓ、１１１／１、１６〜２１頁、１９９２年１月にＬｅｔｇｅｒｓ等によって記
載されたとおりに調製）、およびエタンチオール（０．２６０ｍｌ、３．５１ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍｌ）溶液に、アルゴン下、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテラート（０．２２０ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合
物を室温で一晩攪拌する。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を反応物に添加する。層を分
離し、水層を追加の塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4 で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、淡黄色の油状物とし
て所望の生成物を得る。
【０１８６】 ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−フルオロ−ビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
。（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−エチルスルファニル−３−フェニル−プロ
ピオン酸メチルエステル、４ａ（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（２．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６０ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ
）、および４′−フルオロ−４−ビフェニルスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０
．２４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌する。
反応物を塩化メチレンで希釈し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄する。水層を塩
化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧
下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得る。
【０１８７】 ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−フルオロ−ビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸。ピリジン（３
ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−フルオロ−
ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエス
テル、４ｂ（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（１０５ｍｇ、
０．７８５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で一晩還流する。この混合物を室温
に冷却し、酢酸エチルと１．０ＮのＨＣｌ水溶液に分配する。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（傾斜溶
離、トリフルオロ酢酸／アセトニトリル０．１％水溶液）で精製し、淡いオレン
ジ色の固体として所望の生成物を得る。
【０１８８】 実施例５ （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルチオ−２−［（４′−メトキシ［１，１′−ビフ
ェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸 ａ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルチオ−２−［（４−ヨードフェニル）
スルホニル］アミノ）−３−フェニル−プロパノエート。メチル（２Ｓ，３Ｒ）
−２−アミノ−３−エチルチオ−３−フェニル−プロピオネート、４ａ（２４８
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン（０．２９
０ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷却し、塩化ピプ
シル（３７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を滴下し
て処理する。この混合物を０℃から室温に加温しながら、アルゴン下で一晩攪拌
する。混合物を塩化メチレンで希釈し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄する。水
層を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し
、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得る。
【０１８９】 ｂ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルチオ−２−［（４′−メトキシ［１，
１′−ビフェニル］４−イル）スルホニル］アミノ）−３−フェニル−プロピオ
ネート。メチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルチオ−２−［（４−ヨードフェニル
）スルホニル］アミノ）−３−フェニル−プロパノエート、５ａ（３７６ｍｇ、
０．７４４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５．０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（１５
８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、最
後に４−メトキシフェニルボロン酸（１６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（０．７５ｍｌ）溶液を添加する。この混合物をアルゴン下で２４時間還流
する。混合物を室温に冷却し、３５重量％の過酸化水素（０．３００ｍｌ）で処
理し、０．２５時間攪拌する。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽
出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮する。
粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で精製し、淡黄色の固体として所望の生成物を得る。
【０１９０】 ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルチオ−２−［（４′−メトキシ［１，１′−
ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸
。表題の化合物を、実施例４の調製に類似のエステル加水分解条件を用いて５ｂ
から調製する。
【０１９１】 実施例６〜３６ 実施例６〜３６は、実施例４または５に記載の手順を用いて、対応するチオー
ルおよびＳ２ｅから調製する。
【０１９２】 実施例３７
【０１９３】
【化２０】
【０１９４】 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−［５−（４−メトキシ−フェ
ニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸。
この化合物は、塩化ピプシルの代わりに５−ブロモチオフェニルスルホニルクロ
リドを用いて、実施例５に記載の手順に従って調製する。
【０１９５】 実施例３８
【０１９６】
【化２１】
【０１９７】 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−［４−（４−メトキシ−フェ
ニルエチニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸。
この化合物は、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニル
アセチレンボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って調製する。
【０１９８】 実施例３９
【０１９９】
【化２２】
【０２００】 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−［４−（４−メトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸。
この化合物は、塩化ピプシルの代わりに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
を用いて実施例５に記載の手順に従い、その後、１）塩化スズ（ＩＩ）でニトロ
基を還元し、２）４−メトキシベンゾイルクロリドでアミドを形成して調製する
。
【０２０１】 （実施例４０〜４３） 以下の図表は、下記の実施例４０〜４３の説明に従って製造された化合物の構
造を示す。
【０２０２】
【化２３】
【０２０３】
【表５】
【０２０４】 実施例４０〜４３ 実施例４０〜４３は、実施例４または５に記載の手順を用いて、メチル（２Ｓ
，３Ｒ）−（−）−３−フェニルアジリジン−２−カルボキシレートから調製す
る。
【０２０５】 （実施例４４〜６８） 以下の図表は、下記の実施例４４〜６８の説明に従って製造された化合物の構
造を示す。
【０２０６】
【化２４】
【０２０７】
【表６】
【０２０８】
【表７】
【０２０９】 実施例４４ （２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキ
シ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）酪酸 （ａ）４（Ｓ）−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２
−ブロモ−３−ヒドロキシ−ブチリル］オキサゾリジン−２−オン。４（Ｓ）−
ベンジル−３−（２−ブロモ−アセチル）−オキサゾリジン−２−オン（１．６
２１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、以前に記載されたとおりに調製（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９８６年、１０８、４５９５））のエーテル（２５ｍｌ）溶液を
−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（７７０ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加
し、続いてジブチルボロントリフレート（１．８４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添
加する。冷却浴を除去し、反応混合物を２．５時間攪拌する。反応混合物を−７
８℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド（８９８ｍｇ、５．９８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、１０分間攪拌した後、混合物を０℃に加温し、３時間攪拌する。
反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮのＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、真空下で溶
媒を除去する。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却、３０％過
酸化水素（５ｍｌ）を添加する。冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌す
る。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および塩化メチレンを反応混合物に添加する。層を
分離し、水層を追加の塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、淡黄色の油状物として所
望の生成物を得る。
【０２１０】 （ｂ）４（Ｓ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−アジド−４−ベンジルオキシ−
３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン。４（
Ｓ）−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３
−ヒドロキシ−ブチリル］オキサゾリジン−２−オン（９６９ｍｇ、２．１６ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９．０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（２
１１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で４時間攪拌する
。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥する。濾過、および真空下での溶媒の除去によって、油状物として４（Ｓ）−
３−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブ
チリル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを得る。
【０２１１】 （ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−
酪酸。４（Ｓ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３
−ヒドロキシ−ブチリル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（５００
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジオキサン−水（３．５ｍｌ、６：１
、ｖ／ｖ）溶液に、水酸化リチウム水和物（１１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の水
（１．５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌する。次に１Ｎの
塩化水素（４ｍｌ）を添加し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を塩化メチレンに
溶解し、有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。濾過、および真
空下での溶媒の除去によって、濃化油状物として（２Ｒ，３Ｓ）−２−アジド−
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−酪酸を得る。
【０２１２】 （ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−（４′−
メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）酪酸。（２Ｒ，３Ｓ）−２−ア
ジド−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−酪酸（５０ｍｇ）のメタノール（
１ｍｌ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（６０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で
２時間攪拌する。揮発物を真空下で除去し、残渣をジオキサン−水（１．６ｍｌ
、１：１、ｖ／ｖ）に溶解する。この混合物にトリエチルアミン（０．１ｍｌ）
および（４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニルクロ
リド（１１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１０時間攪拌する。揮発物を真空
下で除去し、残渣をメタノール（３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）で処理する。沈
殿物を濾別し、濾過液を濃縮し、ＲＦ−ＨＰＬＣを用いて粗生成物を精製し、白
色結晶性固体として、（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−
２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）酪酸を得る。
【０２１３】 実施例４５〜６８ 実施例４５〜６８は、実施例４４に記載の手順に従って、対応するアルデヒド
、およびＳ３ａを用いて調製する。
【０２１４】 ＩＸ．実施例−組成物および使用方法 本発明の化合物は、望ましくないＭＰ活性に関連する疾患を治療するための組
成物を調製するのに有用である。以下の組成物および方法の例は、本発明の化合
物、組成物、および方法を調製し、使用する際に当業者に手引きを提供するもの
であるが、本発明を限定するものではない。いずれの場合においても、以下に示
す化合物の例を本発明範囲内の他の化合物に置き換え、実質的に同様の結果を得
ることができる。熟練した実務家は、本実施例が手引きを提供するものであり、
治療する症状および患者に基づいて本実施例が変更できることを理解するであろ
う。
【０２１５】 以下の略語を用いる ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ：合成変性アルコール ＵＳＰ：米国薬局方
【０２１６】 実施例Ａ 本発明に従って、以下を含む経口投与用錠剤組成物を製造する。 成分 量 実施例１の化合物 １５ｍｇ ラクトース １２０ｍｇ トウモロコシデンプン ７０ｍｇ タルク ４ｍｇ マグネシウムＳｔｕａｒｔ １ｍｇ 慢性関節リウマチを罹患している体重６０ｋｇ（１３２ポンド）のヒト女性対
象を、本発明の方法で治療する。詳細には、２年間、１日当たり３錠の投薬計画
で、前記対象に経口で投与する。 治療期間の最後に患者を検査し、炎症が軽減し、随伴する痛みなしに運動性が
改善していることが判明する。
【０２１７】 実施例Ｂ 本発明に従って、以下を含む経口投与用カプセル剤を製造する。 成分 量（ｗ／ｗ％） 実施例４の化合物 １５％ ポリエチレングリコール ８５％ 変形性関節症を罹患している体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒト男性対象を
、本発明の方法で治療する。詳細には、５年間、実施例４の化合物７０ｍｇを含
有する上記カプセルを前記対象に毎日投与する。 治療期間の最後に、患者をＸ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩによって
検査し、関節軟骨の侵食／細動のさらなる進行がみられないことが判明する。
【０２１８】 実施例Ｃ 本発明に従って、以下を含む局所投与用の食塩水ベース組成物を製造する。 成分 量（ｗ／ｗ％） 実施例７の化合物 ５％ ポリビニルアルコール １５％ 食塩水 ８０％ 深部角膜剥離の患者に、１日２回、それぞれの眼に組成物１滴を適用する。視
覚の後遺症がみられずに、治癒が促進される。
【０２１９】 実施例Ｄ 本発明に従って、以下を含む局所投与用の局所組成物を製造する。 成分 組成（ｗ／ｖ％） 実施例９の化合物 ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香剤 ０．０７５ 精製水 十分な量 合計 １００．００ 化学的熱傷を負った患者に、包帯交換の度に本組成物を適用する（１日２回）
。瘢痕は実質的に減じる。
【０２２０】 実施例Ｅ 本発明に従って、以下を含む吸入エアロゾル組成物を製造する。 成分 組成（ｗ／ｖ％） 実施例１３の化合物 ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 十分な量 合計 １００．００ 喘息患者は吸入しながら、ポンプ作動器で口内に組成物０．０１ｍｌを噴霧す
る。喘息症状が軽減する。
【０２２１】 実施例Ｆ 本発明に従って、以下を含む局所眼用組成物を製造する。 成分 組成（ｗ／ｖ％） 実施例１６の化合物 ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ Ｍ） ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 十分な量 合計 １００．００ 角膜潰瘍を罹患している体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒト男性対象を、本
発明の方法で治療する。詳細には、２ヵ月間、実施例１６の化合物１０ｍｇを含
有する食塩水溶液を、１日２回、前記対象の罹患している眼に投与する。
【０２２２】 実施例Ｇ 以下を含む非経口投与用組成物を製造する。 成分 量 実施例１２の化合物 １００ｍｇ／ｍｌ担体 担体 以下を含むクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量％） レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 上記成分を混合し、懸濁液を形成する。懸濁液約２．０ｍｌを、転移前の腫瘍
を有するヒト対象に注射によって投与する。注射部位は腫瘍に近接させる。約３
０日間、この投与量を１日２回繰り返す。３０日後、患者の症状は軽減し、患者
を維持するための投与量は徐々に減少する。
【０２２３】 実施例Ｈ 口内洗浄剤組成物を調製する。 成分 ｗ／ｖ％ 実施例１４の化合物 ３．０ ＳＤＡ４０アルコール ８．０ 香味料 ０．０８ 乳化剤 ０．０８ フッ化ナトリウム ０．０５ グリセリン １０．０ 甘味料 ０．０２ 安息香酸 ０．０５ 水酸化ナトリウム ０．２０ 色素 ０．０４ 水 １００％となる残量 歯肉疾患を有する患者は、さらなる口腔変性を予防するために、この口内洗浄
剤１ｍｌを１日３回使用する。
【０２２４】 実施例Ｉ ロゼンジを調製する 成分 ｗ／ｖ％ 実施例３５の化合物 ０．０１ ソルビトール １７．５０ マンニトール １７．５０ デンプン １３．６０ 甘味料 １．２０ 香味料 １１．７０ 着色剤 ０．１０ コーンシロップ １００％となる残量 上顎骨のインプラントの緩みを防ぐために、患者はこのロゼンジを用いる。
【０２２５】 実施例Ｊ 以下を含むチューインガム組成物を調製する。 成分 ｗ／ｖ％ 実施例５５の化合物 ０．０３ ソルビトール結晶 ３８．４４ Ｐａｌｏｊａ−Ｔガムベース ２０．０ ソルビトール（７０％水溶液） ２２．０ マンニトール １０．０ グリセリン ７．５６ 香味料 １．０ 患者は、義歯の緩みを防ぐために、このガムを噛む。
【０２２６】 実施例Ｋ 成分 ｗ／ｖ％ 実施例２８の化合物 ４．０ ＵＳＰ水 ５０．６５６ メチルパラベン ０．０５ プロピルパラベン ０．０１ キサンタンガム ０．１２ ガーゴム ０．０９ 炭酸カルシウム １２．３８ 消泡剤 １．２７ スクロース １５．０ ソルビトール １１．０ グリセリン ５．０ ベンジルアルコール ０．２ クエン酸 ０．１５ 冷却剤 ０．００８８８ 香味料 ０．０６４５ 着色剤 ０．００１４ まずグリセリン８０ｋｇとベンジルアルコールの全量を混合し、６５℃に加熱
し、次いでメチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガム、およびガ
ーゴムをゆっくりと添加し、混合することによって組成物を調製する。これらの
成分を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎインラインミキサを用いて、約１２分間混合する。
次いで、以下の成分を次の順番で添加する。グリセリンの残り、ソルビトール、
消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。香味料および冷却剤
は別に混合し、その後、他の成分にゆっくりと添加する。この混合物を約４０分
間混合する。患者は大腸炎の再発を予防するために、この製剤を服用する。
【０２２７】 実施例Ｌ 変形性関節症の傾向があると判定された太りすぎのヒト女性対象に、変形性関
節症の症状を予防するために、実施例Ｂに記載のカプセルを投与する。詳細には
、カプセル１つを対象に毎日投与する。 患者をＸ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩによって検査し、関節軟骨の
侵食／細動の著しい進行がないことが判明する。
【０２２８】 実施例Ｍ スポーツ傷害を罹患している体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒト男性対象に
、変形性関節症の症状を予防するために、実施例Ｂに記載のカプセルを投与する
。詳細には、カプセル１つを対象に毎日投与する。 患者をＸ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩによって検査し、関節軟骨の
侵食／細動の著しい進行がないことが判明する。
【０２２９】 本明細書に記載した全ての参考文献を参照により本明細書の一部とする。
【０２３０】 本発明の特定の実施形態を述べたが、本発明の精神および範囲から逸脱するこ
となく、本発明の様々な変更および修正が行えることは当業者には明らかであろ
う。添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内であるそのような変更をす
べて包含することを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 ４Ｈ００６ 31/423 31/423 31/426 31/426 31/428 31/428 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 17/00 17/00 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 311/29 311/29 323/67 323/67 Ｃ０７Ｄ 213/32 Ｃ０７Ｄ 213/32 213/70 213/70 213/76 213/76 233/70 233/70 233/84 233/84 239/38 239/38 249/12 ５１２ 249/12 ５１２ 263/46 263/46 263/58 263/58 277/30 277/30 277/64 277/64 333/34 333/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ノーマン ユージン オーレル アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド スプリングレイク サークル 3513 (72)発明者 ケリー ミシェル ソリンスキー アメリカ合衆国 45208 オハイオ州 シ ンシナティー ウィリア アベニュー 3150 (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 ビスワナス ドゥ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 (72)発明者 マイケル ジョージ ナチュス アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 グ レンデール ローレル アベニュー 1096 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD06 AD08 AD17 AD20 AE04 AE06 AE17 AE20 4C055 AA01 BA01 BA02 BA20 CA01 CA02 CA46 DA01 DA20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AD03 AE03 BA01 BB09 BC01 CA20 CA21 CC01 CD01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC17 BC38 BC42 BC60 BC69 BC70 BC82 BC84 MA01 NA14 ZA33 ZA36 ZA38 ZA40 ZA45 ZA59 ZA67 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 JA26 MA01 NA14 ZA33 ZA36 ZA37 ZA38 ZA40 ZA41 ZA45 ZA59 ZA67 ZA94 ZB11 ZB15 ZB26 4H006 AA01 AA03 AB20 TA04 TB42 TB55 TB81 TC34

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の構造を有する化合物、 【化１】 式中、 （Ａ）Ｒ1は、−ＯＨ、および−ＮＨＯＨから選択される； （Ｂ）Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
    、およびハロゲンから選択される； （Ｃ）Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される； （Ｄ）Ｒ4は、−（ＣＲ7Ｒ7′）k−Ｘ−（ＣＲ8Ｒ8′）l−Ｅ−Ａであって、 式中、 （１）ｋは、０から約４であり、 （２）ｌは、０から約４であり、 （３）Ｒ7、Ｒ7′、Ｒ8、およびＲ8′のそれぞれは、存在するとき、水素、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリー
    ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびハロアルキルか
    ら独立して選択され、 （４）Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｎ（Ｒ9）
    −、−Ｎ（ＣＯＲ9）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ9）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ9Ｒ9′）−、お
    よび−Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）−から選択され、ここで（ｉ）Ｒ9およびＲ9′はそれぞれ
    、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され
    るか、または（ｉｉ）Ｒ9およびＲ9′は、それらが結合している窒素原子と共に
    結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有する任
    意に置換された複素環を形成し、 （５）Ｅは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、
    −Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＲ10）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ1 0 Ｒ10′）−、および−Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）−から選択され、ここで（ｉ）Ｒ10およ
    びＲ10′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルか
    ら独立して選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ10およびＲ10′は、それらが結合し
    ている窒素原子と共に結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個
    の環原子を含有する任意に置換された複素環を形成し、ただしｌ＝０であるとき
    、Ｅは共有結合であり、および、 （６）（ａ）Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
    キル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される
    か、または （ｂ）Ａは、Ｒ7、Ｒ7′、Ｒ8、Ｒ8′、Ｒ9、Ｒ9′、Ｒ10、またはＲ10′ と共に結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有
    する任意に置換された複素環を形成する； （Ｅ）Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される； （Ｆ）Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヒドロキシルから選択され
    るが、ただしｋ＞０であるとき、Ｒ6は−ＯＨであり、ｋ＝０であるとき、Ｒ6は
    −ＯＨでない； （Ｇ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ11）＝Ｃ（Ｒ11′）
    −、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ここでＲ11およびＲ 11′ はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ
    テロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシク
    ロアルキルから独立して選択される； （Ｈ）Ｚは、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、 （２）−Ｌ−（ＣＲ12Ｒ12′）ａ−Ｒ13、但し、 （ａ）ａは、０から約４であり、 （ｂ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−
    、および−ＳＯ2−から選択され、 （ｃ）Ｒ12およびＲ12′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、および
    アルコキシから独立して選択され、 （ｄ）Ｒ13は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および
    シクロアルキルから選択され、Ｌが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である場合
    、Ｒ13はまた、−ＣＯＮ（Ｒ14Ｒ14′）から選択されてもよく、ここで（ｉ）Ｒ 14 、およびＲ14′は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
    、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ
    シクロアルキルから独立して選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ14、およびＲ14′ は、それらが結合している窒素原子と共に結合して、その１から３個がヘテロ原
    子である５から８個の環原子を含有する任意に置換された複素環を形成する、 （３）−ＮＲ15Ｒ15′、但し、 （ａ）Ｒ15およびＲ15′はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
    ルキル、ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ16Ｒ16′）b−Ｒ17か
    ら独立して選択されるか、 ここで （ｉ）ｂは、０から約４であり、 （ｉｉ）Ｑは、共有結合、および−Ｎ（Ｒ18）−から選択され、 （ｉｉｉ）Ｒ16およびＲ16′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シ
    クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、
    およびアルコキシから独立して選択され、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ、水素、ア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選
    択されるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合している原子と共に結合し
    て、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有する任意に置
    換された複素環を形成するか、またはＲ15、およびＲ18は、それらが結合してい
    る窒素原子と共に結合して、その２から３個がヘテロ原子である５から８個の環
    原子を含有する任意に置換された複素環を形成する、 または （ｂ）Ｒ15およびＲ15′は、それらが結合している窒素原子と共に結合し
    て、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の環原子を含有する任意に置
    換された複素環を形成する、 および （４）下記の基 【化２】 但し、 （ａ）Ｅ′およびＭ′は、−ＣＨ−、および−Ｎ−から独立して選択され
    、 （ｂ）Ｌ′は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ（Ｒ20）＝Ｃ（Ｒ 20′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ20）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ここでＲ20お
    よびＲ20′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテ
    ロシクロアルキルから独立して選択され、 （ｃ）ｃは、０から約４であり、 （ｄ）Ｒ19およびＲ19′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロア
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、および
    アルコキシから独立して選択され、 （ｅ）Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、ＳＯd−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ21）−、−Ｎ（Ｒ21）−、および−Ｎ（Ｒ21）Ｃ（Ｏ）−から選択され、
    ここでｄは０から２であり、Ｒ21は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、 （ｆ）Ｇ′は、−（ＣＲ22Ｒ22′）e−Ｒ23であり、ここでｅは０から約
    ４であり、Ｒ22およびＲ22′はそれぞれ、存在するとき、水素、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、およびアリールオキシから独立して選択され、Ｒ23は、水素、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される
    か、またはＲ21およびＲ23は、それらが結合している原子と共に結合して、その
    １から３個がヘテロ原子である５から８個の原子を含有する任意に置換された複
    素環を形成するか、またはＲ20およびＲ23は、それらが結合している原子と共に
    結合して、その１から３個がヘテロ原子である５から８個の原子を含有する任意
    に置換された複素環を形成する、 から選択される； または、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマー、ま
    たは、それらの薬剤として許容される塩、生加水分解可能なアミド、エステル、
    またはイミド。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が−ＯＨであり、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ5が、水素、低級ア
    ルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択さ
    れることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｋ＝０、Ｒ6がアリールまたは低級アルキルであり；Ｘが、
    Ｏ、Ｓ、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＲ10）−およびＮ（ＣＯ2Ｒ10）から
    選択され、ここでＲ10が低級アルキルまたはアリール（好ましくは、Ｘは−Ｓ−
    ）であり；ｌ＝０、１、または２であり；Ｅが共有結合、−Ｏ−、および−Ｓ−
    から選択され；Ａが低級アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択さ
    れることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｋ＝１、２、または３であり；Ｒ6が−ＯＨであり；Ｘが、
    −Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）−、−Ｎ（ＣＯＲ9）−、およびＮ（ＣＯ2Ｒ 9 ）から選択され、ここでＲ9が低級アルキルまたはアリール（好ましくは、Ｘは
    −Ｏ−または−Ｓ−）であり；ｌ＝０、１、または２であり；Ｅが共有結合、−
    Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＣＯＲ10）−、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ10）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ10
    Ｒ10′）、および−Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）から選択され；Ａが低級アルキル、アリー
    ル、およびヘテロアリールから選択されることを特徴とする請求項１または請求
    項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｅが、共有結合、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択されること
    を特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｇが、−Ｓ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、Ｚが、−
    Ｌ−（ＣＲ12Ｒ12′）aＲ13、−ＮＲ15Ｒ15′、および 【化３】 から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが−Ｌ−（ＣＲ12Ｒ12′）aＲ13であり、ここでＬが、−
    Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｎ＝Ｎ−から選択され；ａが０であり；Ｒ13が、
    アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選
    択されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚが−ＮＲ15Ｒ15′であり、ここでＲ15は水素であり、Ｒ15 ′ は−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ16Ｒ16′）b−Ｒ17であって、Ｑが共有結合であり
    、ｂが０であり、Ｒ17がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘ
    テロシクロアルキルから選択されるものであることを特徴とする請求項１から７
    のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｚが 【化４】 であって、Ｅ′およびＭ′が共に−ＣＨ−であり、ｃが０であり、Ｌ′が−ＨＣ
    ＝ＣＨ−であるものであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 （２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４
    −スルホニルアミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール
    −２−イル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホ
    ニルアミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−３−チアゾール−２−イ
    ル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾチアゾール−２−イル−３−メトキシ−２−（４
    ′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−フルオロ−ビフェニ
    ル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−メトキシ−ビフェニ
    ル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−メチルスルファニル−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−フェニル−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）
    −３−フェニル−３−（ピリジン−３−イルスルファニル）−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）
    −３−フェニル−３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−（４′
    −メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン
    酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−フェニル−３−（チアゾール−２−イルスルファニル）−プロピオン酸
    、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−３−フ
    ェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）
    −３−（オキサゾール−２−イルスルファニル）−３−フェニル−プロピオン酸
    、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホ
    ニルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イ
    ルスルファニル）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファ
    ニル）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−［ベンジル−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スル
    ホニル）−アミノ］−３−フェニル−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸
    、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−（ビフェニル−４−スルホ
    ニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−２−（４′−メトキシ−ビフェ
    ニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェネチ
    ルスルファニル−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−３−フェニル
    −２−（４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−プ
    ロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−（４′
    −メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸
    、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−２−（４′
    −メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン
    酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−２−
    （４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロ
    ピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホ
    ニルアミノ）−３−フェニル−３−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）
    −プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−［（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−
    メチル−アミノ］−３−フェニル−３−（ピリジン−３−イルメチルスルファニ
    ル）−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−フェニル−３−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−プロピオ
    ン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−（５−メチル−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル）−３−フ
    ェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−（
    ４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピ
    オン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルス
    ルファニル）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−
    ３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アセチルアミノ−エチルスルファニル）−２−（
    ４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピ
    オン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−アミ
    ノ）−エチルスルファニル］−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホ
    ニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）
    −３−［２−（メタンスルホニル−ピリジン−３−イル−アミノ）−エチルスル
    ファニル］−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシ−エチルスルファニル）−２−（
    ４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピ
    オン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）
    −３−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−３−フェニル−プロピオン酸
    、 （２Ｓ，３Ｒ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−３−フェニル−プロピオン
    酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファ
    ニル］−３−フェニル−２−（４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−ス
    ルホニルアミノ）−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−［５−（４−メトキシ−フェ
    ニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−［４−（４−メトキシ−フェ
    ニルエチニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｓ，３Ｒ）−３−エチルスルファニル−２−［４−（４−メトキシ−ベン
    ゾイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−メチルスルファニル−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルスルファニル−２−（４′−メトキシ−ビフェニ
    ル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ
    ）−３−フェニル−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルスルファニル−２−（４′−メトキシ−ビフェ
    ニル−４−スルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキ
    シ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−４−フェノキシ−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（ビフェニル−４−スルホニルア
    ミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−５−フェノキシ−ペンタン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ペンタン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−４−（チアゾール−２−イルスルファニル）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−４−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−３−ヒドロ
    キシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルフ
    ァニル）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルフ
    ァニル）−ヘキサン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ
    ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−
    ３−イルスルファニル）−ペンタン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−３−
    ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪
    酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−３−
    ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ペ
    ンタン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−６−フェノキシ−ヘキサン酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−３−ヒドロキシ−２
    −（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−
    スルホニルアミノ）−４−（３−メチル−ブトキシ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−
    ２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−
    ２−（４′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸
    、 （２Ｒ，３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ
    −２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ペンタン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ
    −２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ
    −２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−ｔ
    ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニル−フェニル−アミ
    ノ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酪酸、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−３−
    イル−アミノ）−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）
    −ペンタン酸、および （２Ｒ，３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ
    ）−３−ヒドロキシ−２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミ
    ノ）−酪酸からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
  11. 【請求項１１】 （ａ）安全で有効な量の請求項１から１０のいずれかに記
    載の化合物、および （ｂ）薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 メタロプロテアーゼによって調節された障害を治療する方
    法であって、その障害が、関節炎、癌、心血管障害、皮膚障害、眼障害、炎症、
    および歯肉疾患からなる群から選択され、その方法が、そのような治療を必要と
    する哺乳動物に安全で有効な量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を
    投与することを含むことを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の障害を治療する方法であって、該障害
    が、（ｉ）関節炎であり、変形性関節症および慢性関節リウマチからなる群から
    選択されるか、（ｉｉ）癌であり、その治療が腫瘍の増殖および転移を防ぐか、
    または阻止するか、または、（ｉｉｉ）拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテロ
    ーム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管
    形成術後再狭窄、および大動脈瘤からなる群から選択された心血管障害であるこ
    とを特徴とする方法。
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