SK5082002A3 - Beta disubstituted metalloprotease inhibitors - Google Patents

Beta disubstituted metalloprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK5082002A3
SK5082002A3 SK508-2002A SK5082002A SK5082002A3 SK 5082002 A3 SK5082002 A3 SK 5082002A3 SK 5082002 A SK5082002 A SK 5082002A SK 5082002 A3 SK5082002 A3 SK 5082002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sulfonylamino
acid
haloalkyl
aryl
alkyl
Prior art date
Application number
SK508-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw Pikul
Norman Eugene Ohler
Kelly Michelle Solinsky
Neil Gregory Almstead
Biswanath De
Michael George Natchus
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK5082002A3 publication Critical patent/SK5082002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Beta - disubstituované inhibítory metaloproteináz
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú vhodné pri liečení chorôb spojených s činnosťou metaloproteinázy, konkrétne metaioproteinázou vyžadujúcou zinok. Vynález sa taktiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov liečby chorôb spojených s metaioproteinázou, a to použitím týchto zlúčenín alebo farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Mnohé štruktúrne príbuzné metaloproteinázy ovplyvňujú rozpad štrukturálnych proteínov. Tieto metaloproteinázy často pôsobia na extracelurárnu matricu a tak sú zapojené do rozpadu tkaniva a jeho pretvárania. Tieto proteiny sú tu označované ako metaloproteinázy alebo MPs.
Existuje niekoľko rôznych skupín metaloproteináz, ktoré sú triedené podľa v odbore opísanej sekvenčnej homológie. Tieto metaloproteinázy zahrňujú matricové metaloproteinázy (MMPs), metaloproteinázy so zinkom, mnohé na membránu viazané metaloproteinázy, TNF konvertujúce enzýmy, angiotenzín konvertujúci enzýmy (ACEs), disintegríny, zahrňujúce ADAMs (pozri Wolfsberg a spol., J.Gell. Bio. 131,275 až 278, október 1995) a enkefalinázy. Príklady metaloproteináz zahrňujú ľudskú kožnú fibroblastovú kolagenázu, ľudská kožnú fibroblastovú želatinázu, ľudskú kolagenázu zo slín, agreganázu a želatinázu a ľudský stromelyzín. O kolagenázach, stromelyzíne, agreganázach a príbuzných enzýmoch sa predpokladá, že sú dôležité pri sprostredkovaní symptomatológie mnohých chorôb.
Potenciálne terapeutické indikácie inhibítorov metaloproteináz boli diskutované v literatúre. Pozri napr. patenty č. 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 ) Merck & Co.), nasledujúce zverejnené prihlášky PCT - WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.), WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd ), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche) , WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 (Merck),
WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthalmology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celletech), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi), britské patenty GB 2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.), zverejnené európske patentové prihlášky EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) a EP 575844 (Hoffman LaRoche), zverejnené japonské prihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird a spol., J. Med. Chem. 37, 158 až 169 (1994).
Príklady potenciálnych terapeutických použití inhibítorov metaloproteináz zahrňujú reumatickú artritídu - Mullins, D.E. a spol., Biochim. Biophys. Acta 695,117 až 214 (1983), osteoartritídu - Henderson B. a spol., Drugs of the Future 15,495 až 508 (1990), rakovinu - Yu A.E. a spol., Matricové metaloproteinázy - Nové ciele pre cielenú terapiu rakoviny (Matrix metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy), Drugs & Aging, 11(3), str. 229 až 244( september 1997), Chambers A.F. a Matrisian L.M., Prehľadný článok : Menenie názorov na úlohu matricových metaloproteináz pri metastáze (Review : Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. of the Natl. Cancer Inst. 89(17), str. 1260 až 1270 (september 1997), Bramhall S.R., Matricové metaloproteinázy a ich inhibítory pri rakovine slinivky brušnej (The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, International J. of Pancreatology 4, str. 1101 až 1109 (máj 1998), Nemunaitis J. a spol., Kombinovaná analýza štúdií účinkov inhibítorov matricovej metaloproteinázy marimastatu na nádorové markery v sére pri pokročilej rakovine : Voľba biologicky aktívnej a tolerovateľnej dávky pre dlhodobejšie štúdie (Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibítor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer : Selections of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies), Clin. Cancer Res. 4, str. 1101 až 1109 (máj 1998) a Rasmunssen H.S. a McCann P.P., Inhibícia matricovej metaloproteinázy ako nová stratégia proti rakovine : Prehľadný článok so špeciálnym zameraním na batimastat a marimastat. (Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy : A Review with Special Focus on
Batimastat and Marimastat), Pharmacol. Ther. 75(1), str. 69 až 75(1997), metastázu nádorových buniek - ibid, Broadhurst M.J. a spol., európska patentová prihláška 276 436 (zverejnená 1987), Reich R. a spol., Cancer Res. 48, str. 3307 až 3312 (1988), roztrúsené sklerózy - Gijbels a spol., J. Clin. Invest. 94, str. 2177 až 2182 (1994) a rôzne zvredovatenia a vredovité stavy tkaniva. Vredovité stavy môžu napríklad vzniknúť na rohovke ako výsledok zásaditých popálenín alebo ako výsledok infekcie Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a vírusmi ovčích kiahní. Ďalšie príklady stavov charakterizovaných nežiaducou činnosťou metaloproteinázy zahrňujú periodentálne ochorenie, epidermolytickú bulózu, horúčku, zápal a skleritídu (napr. DeCicco a spol., svetovú patentovú vyhlášku WO 95/29892, zverejnenú 9. novembra 1995).
Vzhľadom na zapojenie týchto metaloproteináz do mnohých chorobných stavov boli robené pokusy na prípravu inhibítory týchto enzýmov. V literatúre je opísaných mnoho takýchto inhibítorov. Príklady zahrňujú US patent č. 5 183 90, vydaný 2. februára 1993, Galardy, US patent č. 4 996 358, vydaný 26. februára
1991, Handa a spol., US patent č. 4 771 038, vydaný 13. septembra 1988 , Wolanin a spol., US patent č. 4 743 587, vydaný 10. mája 1988, Diskens a spol., európsku patentovú vyhlášku č. 575 844, vydanú 29. decembra 1993, Broudhurst a spol., medzinárodnú patentovú vyhlášku č. WO 93/09090, zverejnenú 13. mája 1993, Isomura a spol., svetovú patentovú vyhlášku 92/17460, zverejnenú 15. októbra 1992, Markwell a spol., a európsku patentovú vyhlášku č. 498 665, vydanú 12. augusta
1992, Beckett a spol..
Pri liečení chorôb spojených s nežiaducou metaloproteinázovou aktivitou by bolo výhodné tieto metaloproteinázy inhibovať. Aj keď bolo pripravené množstvo inhibítorov metaloproteináz, stále existuje kontinuálna potreba účinných inhibítorov matricových metaloproteináz, ktoré sú yhodné pri liečbe chorôb spojených s metaloproteinázovou aktivitou.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi metaloproteináz a ktoré sú účinné pri liečbe stavov charakterizovaných zvýšenou 'aktivitou týchto enzýmov. Konkrétne sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného.vzorca I,
kde
A) skupina R1 je vybraná z -OH a -NHOH skupín,
B) skupina R2 je vybraná z vodíka, hydroxylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej skupiny a halogénu,
C) skupina R3 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
D) skupina R4 je -(CR7R7)k-X-(CR8R8),-E-A-,kde
1) index k je 0 až 4,
2) index I je 0 až 4,
3) všetky skupiny R7, R7, R8 a R8, ak sú prítomné, sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu a halogénalkylovej skupiny,
4) skupina X je vybraná zo skupín -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -N(CO2R9)-, -N(CONNR9R9')- a -N(SO2R9)-, -N(CONR9R9)-, kde i) každá skupina R9 a R9, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo ii) sa R9 a R9 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy,
5) skupina E je vybraná z kovalentnej väzby, skupín -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, N(R10)-, -N(COR10)-, -N(CO2R10)-, -N(CONR10R10)- a -N(SO2R10) kde i) každá skupina R10 a R10, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo ii) sa R10 a R10 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku pripadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy, za predpokladu, že keď index 1=0, E je kovalentná ' I väzba a
6) a) skupina A je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo
b) skupina A spoločne so skupinami R7, R7, R8, R8, R9, R10 alebo R10 sa spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy,
E) skupina R5 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylakylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
F) skupina R6 je vybraná z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej a hydroxylovej skupiny, za predpokladu, že keď index k > 0, R6 je skupina -OH a keď index k = 0, R6 nie je -OH,
G) skupina G je vybraná zo skupín -S-, -0-, -N(R11) -C(R11)=C(R11)-, -N=C(R11)a -N=N- skupiny, kde každá skupina R11 a R11 , ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
H) skupina Zje vybraná z
1) cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
2) -L-(CR12R12) a-R13, kde
a) index a je 0 až 4,
b) L je vybrané zo skupín -C=C~, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a SO2 -,
c) každá skupina R12 a R12, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny a
d) skupina R13 je vybraná z vodíka, arylovej, heteroarylovej, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, heterocykloalkylovej a cykloalkylovej skupiny, a ak L je skupina -OCalebo -CH=CH-, potom R13 môže byť taktiež vybrané zo skupiny CON(R14R14), kde i) skupiny R14 a R14 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, halogénalkylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo ii) skupiny R14 a R14 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, sa spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy,
3) -NR15-R15', kde
a) obidve skupiny R15 a R15 sú nezávisle vyberané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heteroalkylovej skupiny a skupiny C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, kde
i) index b je 0 až 4, ii) Q je vybrané z kovalentnej väzby a skupiny -N(R18)- a iii) obidve skupiny R16 a R16, ak sú prítomné, sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, obidve skupiny R17 a R18 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo sa skupiny R17 a R18 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy alebo sa R15 a R18 spoločne s dusíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 2 až 3 sú heteroatómy alebo b ) sa R15 a R15 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy a :
4)
E-M' ý \\ (CR19R19 )c-A-G' kde
a) skupiny E'a M'sú nezávisle vybrané zo skupiny-CH-a-N-,
b) skupina Ľ je vybraná zo skupín -S-, -0-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20), N=C(R20)- a -N=N-, kde každé R20 a R20, ak je prítomné, je nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
c) index c je O až 4,
d) každá skupina R19 a R19 , ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny,
e) skupina A' je vybraná z kovalentnej väzby, skupín -0-, SOd C(0)-, -N(R21)-, -C(0)N(R21)- a -N(R21)C(O)-, kde index d je O až 2 a R21 je vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej a halogénalkylovej skupiny a
f) skupina G' je skupina -(CR22R22 )e-R23, kde index e je O až 4, každá skupina R22 a R22, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny a skupina R23 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej skupiny, halogénu, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo sa skupiny R21 a R23 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku pripadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy alebo sa skupiny R20 a R23 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy alebo optický izomér, diasteroizomér alebo enantiomér všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
Tento vynález taktiež zahrňuje optické izoméry, diastereoizoméry a enantioméry vyššie uvedeného všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sú vhodné na liečbu chorôb a stavov, ktoré sú charakterizované nežiaducou metaloproteinázovou aktivitou. Predložený vynález taktiež opisuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny. Vynález ešte ďalej opisuje spôsoby liečenia chorôb spojených s metaloproteinázami.
Termíny a definície
Ďalej je uvedený zoznam definícií tu použitých termínov.
Acylová alebo karboxylová skupina je radikál vzniknutý odstránením hydroxyskupiny z karboxylovej kyseliny (to je R-C(=O)-). Zvýhodnené acylové skupiny zahrňujú (napríklad ) acetylovú, formylovú a propiónylovú skupinu.
Alkylová skupina je nasýtený uhľovodíkový reťazec s 1 až 15 uhlíkovými atómami, s výhodou 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodnejšie 1 až 4 uhlíkovými atómami. Alkenylová skupina je uhľovodíkový reťazec s aspoň jednou ( s výhodou iba jednou) dvojitou väzbou uhlík-uhlík a má 2 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. Alkinylová skupina je uhľovodíkový reťazec s aspoň jednou (s výhodou iba jednou) trojitou väzbou uhlíkuhlík a má 2 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. Alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce (spoločne odkazované ako uhľovodíkové reťazce) môžu byť priame alebo rozvetvené a môžu byť nesubstituované alebo substituované. Zvýhodnené rozvetvené alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce majú jednu alebo dve vetvy, s výhodou jednu vetvu. Zvýhodnené reťazce sú alkylové reťazce. Alkylové, alkenylové a alkinylové uhľovodíkové reťazce môžu byť všetky nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi, keď sú substituované, zvýhodnené reťazce sú mono-, di- alebo trisubstituované reťazce. Alkylové, alkenylové a alkinylové uhľovodíkové reťazce môžu byť všetky substituované halogénom, hydroxyskupinou, aryloxyskupinou (napr. fenoxyskupinou), heteroaryloxyskupinou, acyloxyskupinou (napr. acetoxyskupinou), karboxyskupinou, arylovou (napr. fenylovou), heteroarylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou skupinou, spirocyklickou skupinou, aminoskupinou, amidoskupinou, acylaminoskupinou, ketoskupinou, tioketoskupinou, kyanoskupinou alebo akoukoľvek ich kombináciou. Zvýhodnené uhľovodíkové skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, vinylovú, alylovú, butenylovú a exometylénylovú skupinu.
Ako je tu tiež uvedené, nižšia alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina (napr. nižšia alkylová skupina) je reťazec obsahujúci 1 až 6, s výhodou 1 až 4 uhlíkových atómov v prípade alkylovej skupiny a 2 až 6, s výhodou 2 až 4 uhlíkových atómov v prípade alkenylovej a alkinylovej skupiny.
Alkoxyskupina je kyslíkatý radikál so substituentom uhľovodíkového reťazca, kde uhľovodíkový reťazec je alkylová alebo alkenylová skupina (tj. -O-alkylová skupina alebo -O-alkenylová skupina). Zvýhodnené alkoxyskupiny zahrňujú (napríklad) metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a alyloxyskupinu.
Arylová skupina je aromatický uhľovodíkový kruh. Arylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické arylové kruhy obsahujú v kruhu 6 uhlíkových atómov. Monocyklické arylové kruhy sú taktiež odkazované ako fenylové kruhy. Bicyklické arylové kruhy obsahujú v kruhu 8 až 17 uhlíkových atómov, s výhodou 9 až 12 uhlíkových atómov. Bicyklické arylové kruhy zahrňujú kruhové systémy, kde jeden kruh je arylový a druhý kruh je arylový, cykloalkylový alebo heterocykloalkylový. Zvýhodnené bicyklické arylové kruhy zahrňujú päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné kruhy prikondenzované k päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom. Arylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Arylové kruhy môžu byť substituované halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylovou, heteroalkylovou, halogénalkylovou, fenylovou skupinou, aryloxyskupinou, alkoxyskupinou, heteroalkyloxyskupinou, karbamylovou, metyléndioxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo akokoľvek ich kombináciou. Zvýhodnené arylové kruhy· zahrňujú naftylový, tolylový, xylylový a fenylový kruh. Najvýhodnejším arylovým kruhovým radikálom je fenylová skupina.
Aryloxyskupina je kyslíkový radikál s arylovým substituentom ( tj. -O-arylová skupina). Zvýhodnené aryloxyskupiny zahrňujú (napríklad) fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu, metoxyfenoxyskupinu a metyléndioxyfenoskupinu.
I
Cykloalkylová skupina je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Cykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, spiranové alebo bicyklické kruhové systémy s mostíkom. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahujú v kruhu 3 až 9 uhlíkových atómov, s výhodou 3 až 7 uhlíkových atómov. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú v kruhu 7 až 17 uhlíkových atómov, s výhodou 7 až 12 uhlíkových atómov. Zvýhodnené bicyklické cykloalkylové kruhy zahrňujú štvorčlenné, päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné kruhy kondenzované k päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom. Cykloalkylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Cykloalkylová skupina môže byť substituovaná halogénom, kyanoskupinou, alkylovou, heteroalkylovou, halogénalkylovou, fenylovou skupinou, ketoskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo akoukoľvek ich kombináciou. Zvýhodnené cykloalkylové kruhy zahrňujú cyklopropylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu.
Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodným halogénom je fluór, chlór a bróm, výhodnenejšie sú typické chlór a fluór.
Halogénalkylová skupina je priamy, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými substituentmi. Výhodné sú Ci až C12 halogénové skupiny, výhodnejšie sú až C6 halogénalkylové skupiny, ešte výhodnejšie sú Ci až C3 halogénalkylové skupiny. Výhodné halogénové substituenty sú fluór a chlór.
Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce viacej ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
Heteroalkylová skupina je nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden hateroatóm, kde žiadne dva heteroatómy nesusedia.
Heteroalkylové reťazce obsahujú 2 až 15 atómových členov (uhlík alebo heteroatómy) v reťazci, s výhodou 2 až 10, výhodnejšie 2 až 5 členov. Do' heteroalkylovej skupiny sú zahrnuté napríklad alkoxyradikály (tj. -O-alkylová skupina hydroxyskupinou, aryloxyskupinou, karboxyskupinou, cykloalkylovou, aminoskupinou, alebo -O-heteroalkylová skupina). Heteroalkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Výhodná rozvetvená heteroalkylové skupina má jednu alebo dve vetvy, s výhodou jednu vetvu. Výhodné heteroalkylové skupiny sú nasýtené. Nenasýtené heteroalkylové skupiny majú jednu alebo viac dvojitých väzieb medzi uhlíkmi a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb medzi uhlíkmi. Výhodné nenasýtené heteroalkylové skupiny majú jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi. Výhodné substituované heteroalkylové skupiny sú mono-, di- alebo trisubstituované. Heteroalkylové skupina môže byť substituovaná nižšou alkylovou, halogénalkylovou skupinou, halogénom, hydroxyskupinou, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou, acyloxyskupinou, monocyklickou arylovou skupinou, heteroarylovou, heterocykloalkylovou skupinou, spirocyklickou skupinou, acylaminoskupinou, amidoskupinou, ketoskupinou, tioketoskupinou, kyanoskupinou alebo akoukoľvek ich kombináciou.
Heteroarylová skupina je aromatický kruh obsahujúci v kruhu uhlíkové atómy a 1 až 6 heteroatómov. Heteroarylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Moncyklické heteroarylové kruhy obsahujú 5 až 9 atómových členov (uhlík a heteroatómy), s výhodou päťčlenné alebo šesťčlenné atómové systémy v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahujú v kruhu 8 až 17 atómových členov, s výhodou 8 až 12 atómových členov. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrňujú kruhové systémy, kde jeden kruh je heteroarylová skupina a druhý kruh je arylová, heteroarylová, cykloalkylová alebo heterocykloalkylová skupina. Výhodné bicyklické heteroarylové kruhové systémy zahrňujú päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné kruhy kondenzované k päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom. Heteroarylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Heteroarylová skupina môže byť substituovaná halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylovou, heteroalkylovou, halogénslkylovou, fenylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou alebo akoukoľvek ich kombináciou. Výhodné heteroarylové kruhy zahrňujú nasledujúce skupiny, ale nie sú na, ne obmedzené.
Furán Tiofén Pyrol Pyrazol imidazol Oxazol Izoxazol
„S. U Ô N—7 NxS'N \ϊ_7 H O N-7 Λ N-N NAN
Izotiazol Tiazol 1,2,5-Tiadiazol 1,2,3-Triazol 1,3,4-Tiadiazol Furazan
c H H H
N~y Ό CG Λ v N -Nx ”, N-N
1,2,3-Thiadiazol 1,2,4-Thiadiazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Tetrazol
Ο
N
Λ
N-N
Λ
N-N
N-N
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-OxatriazoI 1,2,3,4-Thiatriazol 1,2,3,5-Thiatriazol
n'S'n
N
1,2,3,5-Oxatriazol 1,2,3-Triazín 1,2,4-Triazín
Pyridín Pyridazín Pyrimidín Pyrazín
| Izoindol Benzofurán Benzotiofén ,2,4,5-Tetrazín Dibenzofuran
Bcnzimidazol Benzthiazol Benzoxazol
H
Karbazol 2,3-Dihydro-1H-izoindol
Izochinolln Chinolln Ftalazm Cliinazolin Cliinoxalin l ,8-Naftyridín
Akridin Fenazín
P téri d Γη
NH
Ä O O
Benzylsultam
Chromon Chroman 4H-3,I-Benzoxazin Fenothiazín Ftalan
Heteroaryloxyskupina je kyslíkový radikál s heteroarylovým substituentom (tj. -O-heteroarylová skupina). Výhodné heteroaryloxyskupiny zahrňujú (napríklad) pyridyloxyskupinu, furanyloxyskupinu, (tiofén)oxyskupinu, (oxazol)oxyskupinu, (tiazol)oxyskupinu, (izoxazol)oxyskupinu, pyrimidinyloxyskupinu, pyrazinyloxyskupinu a benzotiazolyloxyskupinu.
Heterocykloalkylová skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci v kruhu uhlíkové atómy a 1 až 4 (s výhodou 1 až 3) heteroatómy.
Heterocykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Heterocykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, s mostíkom alebo spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú v kruhu 3 až 9 atómových členov (uhlik a heteroatómy), s výhodou 5 až 7 atómových členov. Bicyklické heterocyklické kruhy obsahujú v kruhu 7 až 17 atómových členov, s výhodou 7 až 12 kruhových atómov. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 7 až 17 kruhových atómov, s výhodou 7 až 12 kruhových atómov. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy môžu byť kondenzované, spirosytémy alebo kruhové systémy s mostíkom. Výhodné bicyklické heterocykloalkylové kruhy zahrňujú päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné kruhy kondenzované k päťčlenným, šesťčlenným alebo sedemčlenným kruhom. Heterocykloalkylové kruhy môžu byť nesubstítuované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu.
Heterocykloalkylová skupina môže byť substituovaná halogénom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, ketoskupinou, tioketoskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, acylovou, amidovou, alkylovou, heteroalkylovou, halogénalkylovou, fenylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou alebo akoukoľvek ich kombináciou. Zvýhodnené substituenty na heterocykloalkylovej skupine zahrňujú halogén a halogénalkylovú skupinu. Výhodné heterocykloalkylové kruhy zahrňujú nasledujúce zlúčeniny, ale nie sú na obmedzené.
>H Cj ĽJH Ô O
Oxiran Aziridin Oxetán Azetidín Tetrahydrofurán Pyrolidín 1,4-Oxatian
Ô Ô Q
1,3-Dioxolan 1,2-Ditiolan 1,3-Ditiolan
4,5-Dihydroizoxazol
2,3-Dihydroizoxazol
Hexahydropyridazín 4,5-Dihydropyrazol Imidazolidín 2H-Pyrrol 4H-Chinolizin
Pyrazolidín 2H-Pyran
3,4-Dihydro-2H-pyran
Tetrahydropyran 1,3-Dioxan
H
5,6-Dihydro-4H-l,3-oxazin Piperidin
H
Morfolín
4H-1,3-Oxazín 6H-1,3-Oxazín
Cepham Piperazín ô
l,4-Dioxan Penem H
1,4-Ditian Tiomorfolín
Hexahydroazepín M N, r· .NH
O
IJraci
Cytozln Tiolan
Cicavčia metaloproteináza, ako sa tu používa, sa týka proteináz opísaných v časti doterajší stav techniky v tejto prihláške. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú s výhodou účinné voči cicavčím metaloproteinázam, zahrňujúce akýkoľvek enzým obsahujúci kov (s výhodou obsahujúci zinok), ktorý je v živočíchovi, s výhodou cicavca a ktorý je pri vhodných podmienkach skúšky schopný katalyzovať rozpad kolagénu, želatíny alebo proteoglykánu. Vhodné podmienky skúšky je možné nájsť napríklad v US patente č. 4 743 587, ktorý odkazuje na postup Cawstona a spol., Anál. Biochem 99,340 až 345 (1979), použitie syntetického substrátu opisuje Weingarten H a spol., Biochem. Biophy. Res. Comm. 139, 1184 až 1187 (1984). Pozri taktiež Knight C.G. a spol., Nový, kumarínom značený peptid pre citlivé kontinuálne skúšky matrixových metaloproteináz je opísaný (A Novel CoumarinLabelled Peptide for Sensitive Continuous Assayas of the Matrix Metalloproteinases), FEBS Letters 296, str. 263 až 266 (1992). Samozrejme je možné použiť akúkoľvek štandardnú metódu analýzy rozpadu týchto štrukturálnych proteínov. Predložené zlúčeniny sú výhodnejšie účinné voči metaloproteinázovým enzýmom, ktoré obsahujú zinok a ktoré sú štruktúrne podobné napríklad ľudskému stromelyzínu alebo kožnej fibroblastovej kolagenáze. Schopnosť prihlasovaných zlúčenín inhibovať metaloproteinázovú aktivitu je možné samozrejme testovať vyššie opísanými skúškami. Izolované metaloproteinázové enzýmy je možné použiť na potvrdenie inhibičného účinku zlúčenín vynálezu alebo je možné použiť surové extrakty, ktoré obsahujú mnoho enzýmov schopných rozložiť tkanivo.
Spirocyklická skupina je alkylový alebo heteroalkylový biradikálový substituent alkylovej alebo heteroalkylovej skupiny, kde uvedený biradikálový substituent je pripojený geminálne a kde uvedený biradikálový substituent tvorí kruh, pričom uvedený kruh obsahuje 4 až 8 atómových členov (uhlík alebo heteroatóm), s výhodou obsahuje 5 alebo 6 atómových členov.
Zatiaľ čo alkylové, héteroalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny môžu byť substituované hydroxyskupinami, aminoskupinami a amidoskupinami, ako je uvedené vyššie, nasledujúce látky nie sú obsiahnuté vo vynáleze.
1. Enoly (Skupina OH viazaná na skupinu uhlík-uhlík s dvojitou väzbou).
2. Aminoskupiny viazané na skupinu uhlík-uhlík s dvojitou väzbou (okrem vinylických amidov). ’
3. Viacej ako jedna hydroxyskupina, aminoskupina alebo amidoskupina viazaná k jednému uhlíku (okrem toho, kde sú dva dusíky viazané na jeden uhlíkový atóm a všetky tri atómy sú atómovými členmi v heterocykioalkylovom kruhu).
4. Hydroxyskupina, aminoskupina alebo amidoskupina viazaná na uhlík, ktorý, má taktiež na seba naviazaný halogén.
Farmaceutický prijateľná soľ je katiónová soľ vzniknutá z akejkoľvek kyslej (napr. hydroxámovej alebo karboxylovej kyseliny) skupiny, alebo aníónová soľ vzniknutá z akejkoľvek zásaditej (napr. aminoskupiny) skupiny. Mnohé takéto soli sú v odbore známe, ako je opísané vo svetovom patente WO 87/05297, Johnston a spol., zverejnenom 11. septembra 1987 a tu zahrnutom v odkazoch. Zvýhodnené katiónové soli zahrňujú soli alkalických kovov (ako sodíka a draslíka) a soli kovov alkalických zemín (ako horčíka a vápnika) a organické soli. Výhodné aniónové soli zahrňujú halogenidy (ako chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobne.
Tieto soli sú skúseným odborníkom dobre známe a skúsený odborník je schopný pripraviť akýkoľvek počet solí, ktoré v odbore existujú. Navyše je známe, že skúsený odborník môže preferovať jednu soľ pred soľou inou, a to z dôvodov rozpustnosti, stability, ľahkosti prípravy a podobne. Určenie a optimalizácia týchto solí je v kompetencii a praktických schopnostiach skúseného odborníka.
Biohydrolyzovateľný amid je amid metaloproteinázového inhibítora, ktorý obsahuje hydroxámovú kyselinu (tj. R1 vo všeobecnom vzorci I je skupina -NHOH), ktorý neruší inhibičný účinok zlúčeniny, alebo ktorý sa in vivo ľahko prevedie živočíchom, s výhodou cicavcom, výhodnejšie ľudským objektom, na aktívny metaloproteinázový inhibítor. Príklady takýchto amidových derivátov sú alkoxyamidy, kde hydroxylový vodík hydroxámovej kyseliny vo všeobecnom vzorci I je nahradený alkylovou skupinou a acyloxyamidy, kde hydroxylový vodík je nahradený acylovou skupinou (tj. R-C(=O)-).
Biohydrolyzovateľný hydroxyimid je imid metaloproteinázového inhibítora, ktorý obsahuje hydroxámovú kyselinu, ktorý neruší metaloproteinázový inhibičný účinok týchto zlúčenín, alebo ktorý sa in vivo ľahko prevedie živočíchom, s výhodou cicavcom, výhodnejšie ľudským objektom, na aktívny mataloproteinázový inhibítor. Príklady takýchto imidových derivátov sú tie, kde vodík aminoskupiny hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I je nahradený acylovou skupinou (tj. R-C(=O)-).
Biohydrolyzovateľný ester je ester metaloproteinázového inhibítora, ktorý obsahuje karboxylovú kyselinu (tj. R1 vo všeobecnom vzorci I je skupina -OH), ktorý neruší metaloproteinázový inhibičný účinok týchto zlúčenín, alebo ktorý sa ľahko prevedie živočíchom na aktívny metaloproteinázový inhibítor. Tieto estery zahrňujú nižšie alkylové estery, nižšie acyloxy-alkylové estery (ako acetoxymetylové estery, pivaloyloxymetylové estery a pivaloyloxyetylové estery), laktonylové estery (ako ftalidylové a tioftalidylové estery), nižšie alkoxyacyloxyalkylové estery (ako metoxykarbonyloxymetylové, etoxykarbonyloxyetylové a izopropoxykarbonyloxyetylové estery), alkoxyalkylové cholínové estery a alkylacylaminoalkylové estery (ako acetamidómetylové estery).
Solvát je komplex vzniknutý kombináciou rozpúšťadla (tj. metaloproteinázového inhibítora) a rozpúšťadla (napr. vody). Pozri Honig a spol., Van Nostrandov chemický slovník (The Van Nostrand Chemisťs Dictionary) str. 650 (1953). Farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá použité podľa tohto vynálezu zahrňujú tie, ktoré nerušia biologicky účinok metaloproteinázového inhibítora (napr. voda, etanol, octová kyselina, Ν,Ν-dimetylformamid a ďalšie známe rozpúšťadlá alebo rozpúšťadlá, ktoré skúsený odborník ľahko určí).
Termíny optický izomér, stereoizomér a diasteroizomér majú v odbore štandardné významy (pozri napr. Hawleyov stručný chemický slovník (Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie). Opis konkrétne chránených foriem a ďalších derivátov tohto vynálezu nie je vyčerpávajúci. Použitie ďalších vhodných chrániacich skupín, foriem solí atď. záleží od schopností skúseného odborníka.
II. Zlúčeniny
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I,
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, G a Z majú vyššie opísané významy: Nasledujúci text opisuje zvlášť výhodné skupiny, ale nelimituje rámec nárokov.
Skupina R1 je vybraná zo skupín -OH a -NHOH, s výhodou je to skupina OH.
Skupina R2 je vybraná z vodíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, cykloalkylovej, hetrocykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej skupiny a halogénu, s výhodou vodíka alebo alkylovej skupiny, výhodnejšie je to vodík.
Skupina R3 je vybraná z vodíka, akylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylakylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny, s výhodou vodíka alebo alkylovej skupiny, výhodnejšie je to vodík.
Skupina R4 je -(CR7R7)k-X-(CR8R8)i-E-A. Obidva indexy k a I sú nezávisle vybrané z 0,1,2,3 alebo 4, index k je s výhodou 0, 1, 2 alebo 3, index 1 je s výhodou 0, 1 alebo 2. Všetky skupiny R7, R7, R8 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej, halogénu a halogénalkylovej skupiny, s výhodou sú všetky vodík.
Skupina X je vybraná zo skupín -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NR(R9)-, -N(COR9), -N(CO2R9)-, -N(CONR9R9')- a -N(SO2R9)-, kde i) každá skupina R9 a R9 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny (každá R9 a R9 je s výhodou vodík) alebo ii) sa R9 a R9 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklyckého kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy. Skupina X je s výhodou skupina -0-, -S-, -N(SO2R9)-, -N(COR9)-, -N(CO2R9)-, kde R9 je s výhodou nižšia alkylová alebo arylová skupina.
Skupina E je vybraná z kovalentnej väzby, skupín -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2) N(R10)-, -N(COR10)-, -N(CO2R10)-, -N(CONR10R10)- a -N(SO2R10)-, kde i) každá skupina R10 a R10 sa nezávislé vyberie z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny ( každá skupina R10 a R10 je s výhodou vodík) alebo ii) sa R10 a R10 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatóm
Skupina E je s výhodou kovalentná väzba, skupina -0-, -S-, -N(SO2R10)-, N(COR10)alebo -N(COR2R10)-, kde R10 je s výhodou nižšia alkylová alebo arylová skupina Keď index 1 = O, je E kovalentná väzba. , ' .
Skupina A je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny. Skupina A je s výhodou alkylová, arylová, arylalkylová, heteroarylová alebo heteroarylalkylová skupina.
Skupina R5 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny, s výhodou vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, výhodnejšie je to vodík.
Skupina R6 je vybraná z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej a hydroxylovej skupiny, s výhodou arylovej, heteroarylovej skupiny alebo hydroxyskupiny. Keď index k > O, je R6 skupina -OH a keď index = O, nie je R6 skupina-OH.
Skupina G je vybraná zo skupín -S-, -0-, -N(R11)-· -C(R11)=C(R11)-, N=C(R11)- a -N=N-, skupina G je výhodne skupina -S- alebo skupina C(R11)=C(R11)-. Každá zo skupín R11 a R11 je nezávisle vybraná z vodíka, akylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny, aspoň jedna zo skupín R11 a R11 je vodík, výhodnejšie sú obidve vodík.
Skupina Z j e vybraná z cykloalkylovej . a heterocykloalkylovej skupiny, L-(CR12R12 )a-R13, -NR15R15 a skupiny
E-M'
Keď je skupina Z cykloalkylová alebo heterocykloalkylová skupina, výhodné je, keď Z je prípadne substituovaný piperidín alebo piperazín.
Keď skupina Zje skupina -L-(CR12R12) a-R13 , index a je O, 1, 2, 3 alebo 4, s výhodou je O alebo 1. Skupina L je vybraná zo skupín -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-,
-S- a -S(O2)-, výhodné je, keď L je skupina -C=C-, -CH=CH- alebo -N=N-, -O- alebo -S-, výhodnejšie je , keď L je skupina -C=C-, -CH=CH- alebo -N=N-.
Každá skupina R12 a R12 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, každá R12 je s výhodou vodík a každá R12 je nezávisle vodík alebo nižšia alkylová skupina. Skupina R13 je vybraná z arylovej, heteroarylovej, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, heterocykloalkylovej a cykloalkylovej skupiny, skupina R13 je s výhodou arylová, heteroarylová, heterocykloalkylová alebo cykloalkylová skupina. Avšak ak je L skupina -C=C- alebo -CH=CH-, potom môže skupina R13 byť vybraná zo skupiny -C(O)NR14R14, kde i) skupiny R14 a R14 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, halogénalkylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny, ii) skupiny R14 a R14 sa spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 (s výhodou 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 (s výhodou 1 alebo 2) sú heteroatómy.
Keď Z je skupina -NR15R15-, obidva skupiny R15 a R15 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heteroalkylovej skupiny a skupiny -C(O)-Q(CR16R16) b-R17, skupiny R15 a R15 sú s výhodou vybrané z vodíka, alkylovej, arylovej skupiny a skupiny -C(O)-Q-(CR16R16)b-R17. Keď skupina R15 a/alebo R15 je skupina -C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, index b je 0, 1, 2, 3 alebo 4, s výhodou je index b 0 alebo 1. Skupina Q je vybraná z kovalentnej väzby a skupiny -NR18-, s výhodou je Q kovalentné väzba. Každá skupina R16 a R16 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, každá R16 je s výhodou vodík a každá R16 je nezávisle vodík alebo nižšia alkylová skupina. Každá skupina R17 a R18 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny (jedna je s výhodou arylová skupina), alebo sa skupiny R17 a R18 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku pripadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 ( s výhodou 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 ( s výhodou 1 alebo 2) sú heteroatómy, R17 je s výhodou alkylová, arylová, heteroarylová, cykloalkylová alebo heterocykloalkylová skupina. Alternatívne sa R15 a R18 spoločne s dusíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 (s výhodou 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 (s výhodou 1 alebo 2) sú heteroatómy. Najvýhodnejšie je, kde skupina R15 je vodík alebo nižšia alkylová skupina a R15 je skupina -C(O)-Q-(CR15R16')b-R17, kde Q je kovalentná väzba, index b=0 a R17je arylová skupina.
Alternatívne sa R15 a R15 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja 1 za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 ( s výhodou 5 alebo 6) kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 (s výhodou 1 alebo 2) sú heteroatómy.
Keď Z je skupina
E-M'
(CR»Ri9')c-A-G' (tu uvádzaná všeobecným vzorcom A), skupiny E' a M' sú nezávisle vybrané zo skupín -CH- a -N-, výhodné je, keď E' je skupina -CH a M' je skupina -CH. Skupina Ľ je vybraná zo skupín -S-, -0-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20), -N=C(R20)- a N=N, skupina Ľ je s výhodou skupina -C(R20)=C(R20). Každá skupina R20 a R20 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny, s výhodou vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny. Index c je O, 1, 2, 3 alebo 4, s výhodou je O alebo 1. Každá skupina R19 a R19 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, s výhodou je každá skupina R19 vodík a každá skupina R19 je nezávisle vodík alebo nižšia alkylová skupina. Skupina A' je vybraná z kovalentnej väzby, skupín -0-, -SOd- , C(0)-, -C(O)N(R21) -, -N(R21)- a -N(R21)C(O)-, s výhodou je A' skupina -O- alebo -S-. Index d je 0,1 alebo 2. Skupina R2’ je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej a halogénalkylovej skupiny, skupina R21 je výhodne nižšia alkylová skupina alebo arylová skupina. Skupina G' je skupina -(CR22R22 )e-R23. Index e je 0, 1, 2 alebo 4, s výhodou je 0 alebo 1. Každá skupina R22 a R22 je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny, s výhodou je každá skupina R22 vodík a každá skupina R22 je nezávisle vodík alebo nižšia alkylová skupina. Skupina R23 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej skupiny, halogénu, heteroalkylovej halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykoalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny, s výhodou je skupina R nižšia alkylová alebo arylová skupina.
Alternatívne sa skupiny R21 a R23 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 (s výhodou 5 alebo 6) atómov, z ktorých 1 až 3 (s výhodou 1 alebo 2) sú heteroatómy.
Alternatívne sa skupiny R20 a R23 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 (s výhodou 5 alebo 6) atómov, z ktorých 1 až 3 (s výhodou 1 alebo 2) sú heteroatómy.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde Z je skupina -NR15R15 alebo skupina
E-M' // (CR19R19 )C-A-G'
Výhodné podtriedy zlúčenín sú tie zlúčeniny obsahujúce karboxylovú kyselinu, ktoré majú štruktúru všeobecného vzorca II alebo všeobecného vzorca III,
kde R6, X, k, I, E, A, G a Z sú opísané v definícii všeobecného vzorca I.
III. Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny vynálezu je možné pripraviť pomocou rôznych postupov. Východiskové materiály použité pri príprave zlúčenín vynálezu sú známe, sú vyrobené známymi spôsobmi alebo sú komerčné dostupné. V nasledujúcich všeobecných reakčných schémach sú opísané zvlášť výhodné syntézy. (Skupiny R použité na opísanie reakčných schém nie nevyhnutne korelurujú s príslušnými skupinami R, ktoré boli použité na opísanie rôznych aspektov zlúčenín všeobecného vzorca I. Tak napríklad skupina R1 vo všeobecnom vzorci I tu nereprezentuje rovnakú skupinu R1 ). Konkrétne príklady na výrobu zlúčenín predloženého vynálezu sú uvedené ďalej v časti VIII v ďalšom texte.
S1d
Schéma 1
51«
Sic
HO
31í
V schéme 1 je aldehyd S1 a komerčne dostupný materiál. Jeho syntetická použiteľnosť je široko známa a boli nájdené niektoré podmienky pre jeho stereoselektívnu reakciu s nukleofilmi. Týmto spôsobom je možné vniesť rôzne arylové alebo alkylové skupiny R1 za vzniku alkoholov S1b a tak je možné podľa reakčných podmienok kontrolovať syn/anti stereochémiu. Novovzniknutú hydroxylovú skupinu vS1b je možné derivatizovať širokou paletou alkylačných činidiel pomocou spôsobov, ktoré sú skúsenému odborníkovi dobre známe, aby sa vniesol substituent R2. Produkt S1c je možné potom previesť na cieľovú karboxylovú kyselinu, a to použitím v cherhickej literatúre dobre opísaných spôsobov. Tak je možné v kyslom prostredí odstrániť Boe a acetonidové chrániace skupiny z S1c, aby sa získal aminoalkohol S1d. Aminoskupinu tohto medziproduktu je možné selektívne derivatizovať vhodným arylsulfonylchloridom ža .štandardných podmienok podľa Shotta a Boumana, aby vznikol sulfónamid. S1e. Ďalšie spracovanie arylovej skupiny R3 je možné v tomto stupni urobiť použitím napríklad Suzukiho kopulačnej metódy. Nakoniec sa alkoholová funkčná skupina pomocou štandardného oxidačného spôsobu prevedie na karboxylovú kyselinu, aby vznikla cieľová molekula
S1f.
Ak sa to požaduje, môže sa karboxylová funkčná skupina v zlúčeninách typu S1 f previesť na hydroxámovú kyselinu, a to kopuláciou s hydroxylaminom pomocou metódy zmesného anhydridu alebo prostredníctvom vzniku chloridu kyseliny.
Schéma 2
V schéme 2 sa komerčne dostupný epoxyalkohol S2a prevedie pomocou známej metodológie na aziridínový ester S2e (Zwanenburg a spol., Rec. Tráv. Chim. Pay. Bas 111,1 (1192)). Alkohol sa najskôr zoxiduje a výsledné karboxylové kyseliny S2b sa esterifikujú za vzniku epoxyesteru S2c. Epoxidový kruh S2c je možné potom otvárať reakciou s azidom sodným v prítomnosti chloridu amónneho za vzniku azidoalkoholu S2d ako zmesi polohových izomérov. Aziridín S2e, ktorý je možné získať z S2d pôsobením trifenylfosfínu, je v chemickej literatúre opisovaný ako vysoko univerzálny elektrofil schopný podliehať reakciám s rôznymi nukleofilmi na báze síry, kyslíka a dusíka za otvorenia kruhu. Tioly napríklad reagujú s veľmi dobrými výťažkami s S2e za katalýzy eterátom fluoridu boritého za vzniku funkcionalizovanej aminokyseliny S2f(X=S). Podobne kyslíkom alebo dusíkom substituované aminokyseliny S2f (X=O alebo N) je možné v uvedenom poradí pripraviť adíciou octovej kyseliny alebo azidu (Legtersen J. a spol., Rec. Tráv. Chim. Pay. Bas 111,59 (1992)). Voľnú aminokyselinu je možné potom derivatizovať rôznymi sulfonylchloridmi za vzniku sulfónamidových esterov S2g. Ak je nutné, je možné pomocou niekoľkých syntetických krokov vniesť aj komplexnejšiu arylsulfonylovú skupinu. Nakoniec sa pomocou jedného zo štandardných hydrolyzačných spôsobov prevedie esterová skupina na karboxylovú kyselinu za vzniku cieľovej molekuly S2h.
Ak je to požadované, je možné rekciu s hydroxylamínom v alkalických podmienkach previesť esterovú skupinu v zlúčeninách typu S2g na hydroxámovú kyselinu.
Schéma 3
Ph
Ph
Ph k /—\
V ΥΛ”’ y o
S3a
O O OH
53b !—\ Ά °Yn3ŤTr’
O O OH
S3c
OH
OH
NH,
HO^R1 o*yy! ho^r’ °’
Sld
S3e
V schéme 3 sa konštitúciou absolútnej a relatívnej stereochémie chirálnych centier cieľového aminoalkoholu S3d použije dobre známa Evansova chémia Oxazolidinónbrómacetát S3a sa nechá zreagovať s vybraným aldehydom za vzniku brómalkoholu S3b, ktorý má vysokú stereoselektivitu. V nasledujúcom kroku sa použijú štandardné podmienky Sn2 substitúcie a bromidový atóm sa nahradí azidom za vzniku medziproduktu S3c. Hydrolýzu oxazolidinónovej skupiny je možné urobiť v podmienkach dobre opísaných v chemickej literatúre, za vzniku kľúčového medziproduktu aminokyseliny S3d. Voľnú aminoskupinu v S3d je možné potom zderivatizovať rôznymi sulfonylchloridmi za vzniku cieľových inhibítorov S3e. Ak je to nutné, je možné mnohými syntetickými krokmi vniesť aj komplexnejšie arylsulfonylové skupiny. Ak sa to požaduje, môže sa karboxylová funkčná skupina v zlúčeninách typu S3e previesť na hydroxámovú kyselinu, a to kopuláciou s hydroxylamínom pomocou metódy zmesného anhydridu, alebo cez vznik medziproduktu chloridu kyseliny.
Aby sa zvýšil výťažok' žiadaného produktu, je možné tieto kroky meniť. Skúsený odborník si je vedomý toho, že dôležitou zložkou v akejkoľvek úspešnej syntéze je kritický výber reaktantov, rozpúšťadiel a teplôt. Určenie optimálnych podmienok atď. je rutinná záležitosť. Skúsený odborník tak môže použitím návodu vo vyššie uvedených schémach pripraviť množstvo zlúčenín.
Predpokladá sa, že skúsený odborník v odbore organickej chémie môže bez ďalšieho vedenia ľahko urobiť štandardné reakcie organických zlúčenín, čiže urobiť tieto reakcie je celkom v možnostiach a praktických schopnostiach skúseného odborníka. Tieto reakcie zahrňujú, ale nie sú limitované na redukciu karbonylových zlúčenín na ich odpovedajúce alkoholy, oxidáciu hydroxylových skupín a podobne, acyláciu, substitúciu aromátov, a to ako elektrofilnú, tak nukleofilnú, éterifikáciu, esterifikáciu a zmydelnenie a podobne. Príklady týchto reakcií sú diskutované v štandardných textoch ako je March, Pokročila organická chémia (Advanced Organic Chemistry) (Wiley), Carey a Sundberg, Pokročilá organická chémia, Zväzok 2 (Advanced Organic Chemistry, Vol. 2) a v ďalšej odbornej literatúre, ktorú skúsený odborník v odbore pozná.
Skúsený odborník taktiež ľahko rozpozná, že určité reakcie sa najlepšie urobia vtedy, keď sa iné potenciálne reaktívne funkčné skupiny na molekule maskujú alebo chránia, a tak sa vyhne akýmkoľvek nežiaducim vedľajším reakciám a/alebo sa zvýši výťažok reakcie. Skúsený odborník často použije chrániace skupiny, aby dosiahol tieto zvýšené výťažky, alebo aby sa vyhol nežiaducim reakciám. Tieto reakcie sú opísané v literatúre a sú taktiež celkom v kompetencii skúseného odborníka. Príklady mnohých týchto reakcií je možné nájsť napríklad v práci T. Greene, Chrániace skupiny v organickej syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis).
Aminokyseliny s reaktívnymi postrannými reťazcami použité ako východiskové materiály sa samozrejme s výhodou blokujú, aby sa zamedzilo nežiaducim vedľajším reakciám.
Zlúčeniny vynálezu môžu mať jedno alebo viac chirálnych centier. Vo výsledku je možné na úkor iného izoméru selektívne pripraviť jeden optický izomér, do toho zahrňujúc diastereoízomér a enantiomér, a to napríklad z chirálnych východiskových materiálov, použitím katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo je možné pripraviť ako stereoizoméry, tak optické izoméry, do toho zahrňujúc diastereoizoméry a enantioméry naraz (ako racemickú zmes). Pretože zlúčeniny vynálezu môžu existovať ako racemické zmesi, zmesi optických izomérov, zahrňujúc enantioméry alebo stereoizoméry, je možné ich oddeliť známymi spôsobmi ako' chirálne soli, chirálnou chromatografiou a podobne.
Navyše je známe, že jeden optický izomér, do toho zahrňujúc diastereoizomér a enantiomér alebo stereoizomér, môže mať priaznivé vlastnosti a iný ich nemá. Tak keď sa pri opisovaní a nárokovaní vynálezu opisuje jedna racemická zmes, jasne sa predpokladá, že sú taktiež opísané a nárokované ako optické izoméry, zahrňujúce diastereizoméry a enantioméry, ako aj v podstate čisté jednotlivé stereoizoméry.
IV. Spôsoby použitia
Metaloproteinázy (MP) nachádzané v tele čiastočne spôsobujú rozpad extracelulárnej matrice, ktorý zahrňuje extracelulárne proteíny a glykoproteíny. Inhibítory metaloproteináz sú vhodné pri liečení chorôb spôsobených aspoň čiastočne rozpadom týchto proteínov a glykoproteínov. Tieto proteíny a glykoproteíny hrajú dôležitú úlohu v udržiavaní veľkosti, tvaru, štruktúry a stability tkaniva v tele. Metaloproteinázy sú taktiež úzko zapojené do pretvárania tkaniva.
Výsledkom tejto aktivity je, že metaloproteinázy sú zapojené do mnohých porúch, ktoré buď 1) rozpad tkaniva zahrňujúci očné ochorenie, degeneratívne ochorenie ako je artritída, roztrúsená skleróza a podobne a metastázy alebo pohyblivosť tkaniva v tele, alebo 2) pretváranie tkaniva, zahrňujúce srdcové ochorenie, ochorenie väziva, zjazvenie, benígnu hyperplaziu a podobne.
Zlúčeniny predloženého vynálezu zabraňujú alebo liečia poruchy, ochorenia a/alebo nežiaduce stavy, ktoré sú charakterizované nežiaducou alebo zvýšenou aktivitou metaloproteináz. Zlúčeniny je možné napríklad použiť na inhibíciu metaloproteináz, ktoré
1. rozkladajú štrukturálne proteíny (tj. proteíny, ktoré udržujú stabilitu tkaniva a jeho štruktúru),
2. zasahujú do inter/extracelulárnej signalizácie, zahrňujúcej tie, ktoré kontrolujú vzrast množstva cytokínov a/alebo spracovanie cytokínov a/alebo zápal, rozpad tkaniva a iné poruchy [Mohler K.M. a spol., Náture 370,218 až 220 (1994), Gearing A.J.H. a spol., Náture 370,555 až 557 (1994), McGeehan G.M. a spol., Náture 370,558 až 561 (1994) ] a
3. urýchľujú procesy, ktoré sú v liečenom objekte nežiaduce, napríklad procesy dozrievania spermií, oplodnenie vajíčka a podobne.
Termín porucha spojená s metaloproteinázou alebo choroba spojená s metaloproteinázou, ako sa tu používa, je taká porucha alebo choroba, ktorá pri biologickom pochode choroby alebo poruchy zahrňuje nežiaducu alebo zvýšenú činnosť metaloproteináz, a to v biologickej kaskáde vedúcej k poruche alebo ako symptómu poruchy. Toto zapojenie metaloproteináz zahrňuje :
1. nežiaducu alebo zvýšenú činnosť metaloproteinázy ako príčiny poruchy alebo biologického prejavu, kde je táto činnosť zvýšená geneticky, infekciou, autoimunitou,,poranením, όίοΓηβοόθη'κ^ΓηϊρΓίόίηθηνι, životným, štýlom (napr. obezitou) alebo nejakou ďalšou príčinou,
2. metaloproteinázu ako súčasť pozorovateľného prejavu choroby alebo poruchy. Tj, že choroba alebo porucha sa prejavuje prostredníctvom zvýšenej činnosti metaloproteinázy. Z klinického hľadiska indikuje nežiaduce alebo zvýšené hladiny metaloproteinázy choroba, avšak metaloproteinázy nemusia byť charakteristickým znakom choroby alebo poruchy alebo
3. nežiaducu alebo zvýšenú činnosť metaloproteinázy ako súčasť biochemickej alebo bunkovej postupnosti, ktorej výsledkom je alebo ktorá sa vzťahuje na chorobu alebo poruchu. V tomto aspekte inhibícia činnosti metaloproteinázy prerušuje túto postupnosť a tak túto chorobu kontroluje.
Termín liečenie sa tu používa s tým významom, že minimálne podanie zlúčeniny predloženého vynálezu zmierňuje ochorenie spojené s nežiaducou alebo zvýšenou činnosťou metaloproteinázy cicavca, s výhodou ľudí. Termín liečenie tak zahrňuje prevenciu metaloproteinázou sprostredkovanej choroby, aby sa u cicavca neobjavila, obzvlášť ak má cicavec na chorobu preddispozíciu, ale choroba u neho ešte nebola diagnostikovaná, s významom inhibície choroby sprostredkovanej metaloproteinázou a/alebo zmiernenie choroby sprostredkovanej metaloproteinázou.
Pokiaľ sú spôsoby predloženého vynálezu smerované na prevenciu stavov chorôb, ktoré sú spojené s nežiaducou činnosťou metaloproteinázy, rozumie sa, že termín zabrániť nevyžaduje, aby bol postup choroby úplne zastavený. (Pozri Websterov deviaty akademický slovník (Webster's Ninth Collegiate Dictionary)). Termín zabránenie, ako sa tu skôr používa, sa vzťahuje k schopnosti skúseného odborníka, aby rozpoznal jedincov, ktorí sú náchylní k poruchám spojeným s metaloproteinázou tak, že bude podávať zlúčeniny predloženého vynálezu pred vznikom choroby. Tento termín neznamená, že sa chorobe celkom unikne. Napríklad osteartritída (OA) je najbežnejšou reumatickou chorobou s rádiologický detekovateľnými niektorými kĺbovými zmenami u 80 % ľudí vo veku nad 55 rokov. Pozri Fife R.S., Stručná história osteoartritídy, Osteoartritida: Diagnózy a lekárske/operačné riešenie (A Short History of Osteoarthritis, Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management), vydávatelia Moskowitz R.W., Howell D.S., Goldberg V.M. a Mankin H.J., strana 11 až 14 (1992). Bežným rizikovým faktorom, ktorý zvyšuje výskyt osteoartritídy je traumatické poranenie kĺba. Operačné odstránenie menisku po zranení kolena zvyšuje riziko rádiograficky detekovateľnej osteoartritídy a toto riziko sa časom zvyšuje. Roos H. a spol., Osteoartritída kolena po odstránení menisku : Všeobecné rozšírenie rádiografických zmien po 21 rokoch v porovnaní s odpovedajúcimi kontrolnými vzorkami (Knee , Osteoarthritis After Menisectomy : Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls) Ärthritis Rheum. zv. 41, strany 687 až 693, Roos H. a spol., Osteoartritída kolena po poranení ventrálneho krížového väzu alebo menisku: Vplyv času a veku (Osteroarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of Time and Age), Ostearthritis Cartilege zv. 3, strany 261 až 267 (1995). Táto skupina pacientov je tak identifikovateľná a môže jej byť pred progresiou choroby podávaná zlúčenina podľa predloženého vynálezu. U týchto jednotlivcov by sa tak zabránilo progresii osteoartritídy.
Výhodné je, že mnohé metaloproteinázy nie sú v tele zastúpené rovnomerne. Rozdelenia zastúpenia metaloproteinázy v rôznych tkanivách sú často pre tieto tkaniva špecifické. Napríklad distribúcia metaloproteináz zúčastňujúcich sa rozkladu tkaniva v kĺboch nie je rovnaká ako distribúcia metaloproteináz, ktoré sa nachádzajú v iných tkanivách. Hoci to pre aktivitu alebo účinnosť nie je hlavné, určité choroby, poruchy a nežiaduce stavy sa s výhodou liečia zlúčeninami, ktoré pôsobia na konkrétne metaloproteinázy, ktoré sú v zasiahnutých tkanivách alebo oblastiach tela. Napríklad zlúčenina, ktorá má vyšší stupeň afinity a inhibície pre metaloproteinázy z kĺbov (napr. chondrocyty) by bola pre liečbu zistenej choroby, poruchy alebo nežiaduceho stavu výhodnejšia ako iné zlúčeniny, ktoré sú menej špecifické.
Navyše určité inhibítory sú pre určité tkanivá lepšie biologicky dostupné, ako iné. Výber metaloproteinázového inhibítora, ktorý je pre určité tkanivo biologicky dostupnejší a ktorý pôsobí na konkrétne metaloproteinázy v tomto tkanive, poskytuje špecifickú liečbu choroby, poruchy alebo nežiaduceho stavu. Zlúčeniny tohto vynálezu sa napríklad líšia vo svojej schopnosti vnikať do centrálnej nervovej sústavy. Zlúčeniny je možné vybrať tak, aby vykazovali účinky prostredníctvom metaloproteináz, ktoré sú vyslovene vo vnútri centrálneho nervového systému.
Určenie špecifičnosti inhibítora konkrétnej metaloproteinázy je súčasťou kvalifikácie pracovníka v tomto odbore. Vhodné podmienky skúšky je možné nájsť v literatúre. Konkrétne sú známe skúšky pre stromelyzín a kolagénazu. Napríklad US patent 4 743 587 odkazuje na postup Cawstona a spol., Anál. Biochem. 99, 340 až 345. Pozri tiež Knight C.G. a spol., Novým kumarínom značený peptid pre citlivé priebežné skúšky matrixových metaloproteináz (A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Constinuous Assays of the Matrix Metalloproteases), FEBS Letters zv. 296, str. 263 až 266 (1992). Použitie syntetického substrátu v skúške je opísané autormi Weingarten H. a spol., Biochem. Biophy. Res. Comm. 139,1184 až 1187 (1984). Na analýzu rozpadu štrukturálnych proteinov prostredníctvom metaloproteináz je možné samozrejme použiť akýkoľvek štandardný spôsob. Schopnosť zlúčenín vynálezu inhibovať metaloproteinázovovú aktivitu je možné testovať skúškami z literatúry alebo variantmi týchto skúšok. Izolované metaloproteinázové enzýmy je možné použiť na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín vynálezu alebo je možné použiť surové extrakty, ktoré obsahujú mnoho enzýmov schopných rozkladať tkanivo.
Zlúčeniny tohto vynálezu sú taktiež vhodné pri profylaxii alebo akútnej liečbe. Podávajú sa akýmkoľvek spôsobom, ktorý by skúsený odborník v odboroch medicíny alebo farmakológie požadoval. Skúsenému odborníkovi je okamžite zrejmé, že zvýhodnené cesty podávania budú závisieť od stavu liečenej choroby a od vybranej dávkovacej formy. Zvýhodnené cesty podania do obehu zahrňujú podanie ústami alebo parenterálne podanie.
Skúsený odborník rýchle ocení výhodu podávania metaloproteinázového inhibítora do zasiahnutej oblasti pri mnohých chorobách, porúch alebo nežiaducich stavov. Napríklad nemôže byť vhodné podávať metaloproteinázové inhibítory priamo do priestoru ochorenia, poruchy alebo nežiaduceho stavu, ako do oblasti zasiahnutej operačným traumatom (napr. angioplastikou), zjazvením, popálením (napr. miestnom na koži) alebo pre očné a periodontálne indikácie.
Pretože pretvorenie kosti zahrňuje metaloproteinázy, zlúčeniny vynálezu sú vhodné pri prevencii uvoľňovania protézy. V odbore je známe, že protézy sa časom uvoľňujú, stávajú sa bolestivými a môžu rezultovať v ďalšom poranení kosti a tak vyžadovať náhradu. Nutnosť nahradenia týchto protéz zahrňuje tie, ako je nahradenie kĺbu (napríklad náhrady bedrá, kolena a ramena), zubnú protetiku, zahrňujúcu umelé chrupy, mostíky a protézu upevnenú na hornú a/alebo dolnú čeľusť.
Metaloproteinázy sa taktiež zúčastňujú pretvárania kardiovaskulárneho systému (napríklad pri celkovom zlyhaní srdca). Predpokladá sa, že jedným z dôvodov, prečo má angioplastika vyšší ako očakávaný dlhodobý podiel zlyhania (opätovné uzavretie s časom), je ten, že metaloproteinázová aktivita je nežiaduca alebo je zvýšená v odpovedi na to, čo môže byť telom rozpoznané ako poranenie základnej membrány bunky. Regulácia metaloproteinázovej aktivity pri indikácii ako je dilatačná kardiomyopatia, celkové zlyhanie srdca, artérioskleróza, ruptúra plaku, reperfúzne poškodenie, ischémia, chronické obštrukčné ochorenie pľúc, angioplastická restenóza a aneurizma tepny môže zvýšiť dlhodobú úspešnosť akejkoľvek ďalšej liečby alebo môže byť sama o sebe liečbou.
V starostlivosti o kožu sa metaloproteinázy zúčastňujú premeny alebo rekonštrukcie kože. Regulácia metaloproteináz vo výsledku zlepšuje liečenie kožných stavov, ktoré zahrňujú, ale nie sú obmedzené na vyhladenie vrások, reguláciu a prevenciu a zahladenie poškodenia kože indukovaného ultrafialovým žiarením. Toto pôsobenie zahrňuje profylaktické pôsobenie alebo pôsobenie predtým, ako sú fyziologické prejavy zrejmé. Metaloproteinázy je možné napríklad aplikovať ako preexpozičný prostriedok na prevenciu poškodenia ultrafialovým žiarením a/alebo počas alebo po expozícii, aby sa zabránilo poexpozičnému poškodeniu alebo minimalizovalo poškodenie. Metaloproteinázy sa navyše zúčastňujú v kožných poruchách a ochoreniach vzťahujúcich sa k abnormálnym tkanivám, ktoré sú výsledkom abnormálnej zmeny, ktorá zahrňuje metaloproteinázový účinok ako v bulóznej epidermolýze, psoriáze, sklerodermii a atopickej dermatitídy. Zlúčeniny vynálezu sú taktiež vhodné na liečenie následkov normálneho poranenia kože, ktoré zahrňuje zjazvenie alebo stiahnutie tkaniva, napríklad po popáleninách. Metaloproteinázová inhibícia je taktiež vhodná pri operačných postupoch kože, aby sa zabránilo zjazvenie a podporil rast normálneho tkaniva a zahrňuje aplikáciu ako repozíciu končatiny a nehojace sa zákroky (či laserom alebo rezom).
Metaloproteinázy sa navyše vzťahujú k poruchám zahrňujúcim nepravidelné pretváranie ďalších tkanív ako kostí, napríklad pri ostoskleróze a/alebo osteoporóze alebo v konkrétnych orgánoch ako pri cirhóze pečene a fibróze pľúc. Podobne pri chorobách ako je roztrúsená skleróza sa metaloproteinázy môžu zúčastňovať nepravidelného tvorenia krvnej mozgovej bariéry a/alebo myelínových púzdier nervového tkaniva. Reguláciu metaloproteinázovej aktivity je možné využiť ako stratégiu v liečení, prevencii a kontrole týchto chorôb.
O metaloproteinázach sa taktiež predpokladá, že sa zúčastňujú mnohých infekcií, ktoré zahrňujú cytomegalovírus (CMV), retinitídu, HIV a výsledný syndróm AIDS.
Metaloproteinázy sa taktiež môžu zúčastňovať vonkajšej vaskularizácie, kde obklopujúce tkanivo vyžaduje pretrhnutie, aby umožnilo priechod krvných ciev ako pri angiofibróme a hemangióme.
Pretože metaloproteinázy rozkladajú extracelulárnu matricu, predpokladá sa, že inhibítory týchto enzýmov je možné použiť ako činidlá kontrolujúce pôrodnosť, napríklad pri zabránení ovulácie, pri zabránení prieniku spermie do a cez extracelulárne vrstvy vajíčka, implantácii oplodneného vajíčka a pri zabránení dozrievania spermií.
Navyše sa predpokladá, že sú užitočné pri zabránení alebo zastavení predčasných pôrodných bolestí a pôrodu.
Pretože sa metaloproteinázy zúčastňujú zápalových reakcií a pri spracovaní cytokínov, zlúčeniny vynálezu sú taktiež vhodné ako protizápalové činidlá, na použitie u ochorení, kde je zápal prevažujúci, zahrňujúci zápalové ochorenie čriev, Crohnovu chorobu, vredovitú kolitídu, pankreatitídu, divertikulitídu, astmu alebo príbuzné pľúcne ochorenia, reumatickú artritídu, dnu a Reiterov syndróm.
Kde je príčinou poruchy autoimunita, imunitná odozva často spustí účinok metaloproteináz a cytokínov. V liečení týchto autoimunitných porúch je vhodnou stratégiou pôsobenie regulácie metaloproteináz. Inhibítory metaloproteináz je takto možné použiť na liečenie porúch zahrňujúcich lupus erythematodes, ankylozujúci zápal stavca a autoimunitnú keratitídu. Vedľajšie účinky autoimunitnej terapie majú niekedy za následok aktiváciu ďalších stavov sprostredkovaných metaloproteinázami a tu je metaloproteinázová inhibícia taktiež účinná, ako napríklad pri autoimunitnej terapii indukovanej fibrózy.
K tomuto typu terapie vedú iné fibrotické choroby, zahrňujúce pľúcne ochorenia, bronchitídu, emfyzém, cystickú fibrózu, syndróm dychovej nedostatočnoti (zvlášť akútna fázová reakcia).
Kde sa metaloproteinázy zúčastňujú nežiaduceho rozpadu tkaniva pôsobením vonkajších činidiel, je možné tento rozpad liečiť inhibitormi metaloproteináz.
Napríklad sú účinné ako antidotum pri pohryznutí štrkáčom, ako látky zabraňujúce vytváranie pľuzgierov, pri liečení alergických zápalov, septikémie a šoku. Navyše sú užitočné ako antiparazitiká (napr. pri malárii) a protiinfekčné činidlá. Užitočné sú napríklad pri liečení alebo prevencii vírusovej infekcie, zahrňujúcej infekciu, ktorej výsledkom by bol herpes, nachladenie (napr. rinovírusová infekcia), meningitída, hepatitída, HIV infekcia a AIDS.
Inhibítory metaloproteinázy sú taktiež výhodná pri liečbe Alzheimerovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), svalovej dystrofie, komplikáciách vyvolaných alebo vychádzajúcich z cukrovky, obzvlášť tých, ktoré zahrňujú stratu životaschopnosti tkaniva, koalugáciu, reakciu štepu proti hostiteľovi, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a regulácii rastu vlasov.
Pre niektoré choroby, stavy alebo poruchy sa inhibícia metaloproteináz považuje za výhodný spôsob liečenia. Tieto choroby, stavy alebo poruchy zahrňujú artritídu (osteoartritídu a reumatickú artritídu), rakovinu (obzvlášť prevenciu alebo zastavenie rastu nádoru alebo metastáz), očné poruchy (obzvlášť vredovatenie rohovky, nedostatočné hojenie rohovky, makulárne degenerácie a pterygium) a ochorenia ďasien (obzvlášť periodontálne ochorenie a gingivitídu).
Výhodnými, ale nie výlučnými zlúčeninami na liečbu artritídy (zahrňujúcimi osteoartritídu a reumatickú artritídu) sú tie zlúčeniny, ktoré sú selektívne k matricovým metaloproteinázam a disintegrínovým metaloproteinázam. Zvýhodnenými, ale nie výlučnými zlúčeninami na liečbu rakoviny (najmä prevenciu alebo zastavenie rastu a metastáz) sú tie zlúčeniny, ktoré prednostne inhibujú želatinázy alebo kolagenázy typu IV. Zvýhodnenými, ale nie výlučnými zlúčeninami na liečbu očných porúch (zvlášť zvredovatenia rohovky, nedostatočného hojenia rohovky, makulárnej degenerácie a pterygia) sú tie zlúčeniny, ktoré priamo inhibujú metaloproteinázy. Tieto zlúčeniny sa s výhodou podávajú topicky, výhodnejšie ako kvapky alebo gél. Výhodnými, ale nie výlučnými zlúčeninami na liečbu ďasien (najmä periodontálneho ochorenia a gingivitídy) sú tie zlúčeniny, ktoré prednostne inhibujú kolagenázy.
V. Prípravky
Prípravky vynálezu obsahujú
a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu a
b) farmaceutický prijateľný nosič.
Ako bolo diskutované vyššie, je známe, že mnohé choroby prebiehajú cez zvýšenú alebo nežiaducu metaloproteinázovú aktivitu. Tieto choroby zahrňujú nádorové metastázy, osteoartritídu, reumatickú artritídu, kožný zápal, vredovatenie, zvlášť rohovky, reakciu na infekciu, periodontitídu a podobne. Zlúčeniny vynálezu sú takto vhodné pri terapii stavov, ktoré zahrňujú túto nežiaducu aktivitu.
Zlúčeniny vynálezu sa preto môžu začleňovať do farmaceutických prípravkov na použitie v liečbe a profylaxii týchto stavov. Používajú sa štandardné techniky prípravy prípravkov, ako sú tie, ktoré sú opísané v poslednom vydaní publikácie Remingtovej farmaceutickej vedy (Remington's Pharmaceutical Sciences), Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I je množstvo, ktoré je účinné pri inhibícii metaloproteináz v mieste (miestach) ich účinku v živočíchovi, s výhodou cicavcovi, výhodnejšie ľudskom jedincovi, a to bez nežiaducich nepriaznivých vedľajších účinkov (ako toxicity, dráždenia alebo alergickej odozvy), ktoré odpovedá rozumnému pomeru úžitok/risk, keď sa použije podľa spôsobu tohto vynálezu.
Konkrétne bezpečné a účinné množstvo sa bude zrejme odlišovať podľa faktorov, ako je konkrétny liečený stav, fyzický stav pacienta, čas liečenia, povaha súbežnej terapie (ak nejaká existuje), konkrétna používaná dávkovacia forma, použitý nosič, rozpustnosť zlúčeniny všeobecného vzorca I a dávkovacieho režimu požadovaného pre prípravok.
Okrem predmetnej zlúčeniny obsahujú prípravky predmetného vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Termín farmaceutický prijateľný nosič, ako sa tu používa, znamená jednu alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných plnivých riediacich zložiek alebo zapuzdrovacích látok, ktoré sú vhodné na podanie živočíchovi, s výhodou cicavcovi, výhodnejšie človeku. Termín kompatibilný, ako sa tu používa, znamená, že zložky prípravku sú schopné sa takým spôsobom zmiešať s predmetnou zlúčeninou a navzájom, že nevznikne žiadna interakcia, ktorá by za bežných situácií použitia podstatne znížila farmaceutickú účinnosť prípravku.
Farmaceutický prijateľné nosiče musia samozrejme mať dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné na podanie liečenému jedincovi. Výber použiteľného farmaceutický prijateľného nosiča a predmetnej zlúčeniny sa čiastočne určí spôsobom, podľa ktorého sa zlúčeniny podávajú.
Niektoré príklady liekov, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky, sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza, škroby ako kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a ich deriváty ako sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza, práškovitý tragant, slad, želatína, mastenec, pevné lubrikanty ako kyselina stearová kyselina a stearát, horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje ako podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z kakaovníka, polyalkoholy ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, alginová kyselina, emulgátory ako Tween ®, zmáčadlá laurylsulfát sodný, farbiace činidlá, aromatické činidlá, tabletovacie činidlá, stabilizátory, antioxidanty, konzervačné látky, voda bez pyrogénov, izotonický fyziologický roztok a roztoky fosfátových pufrov.
Farmaceutický prijateľné nosiče na podanie do obehu zahrňujú cukry, škroby, celulózu a jej deriváty, slad, želatínu, mastenec, síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyalkoholy, algínovú kyselinu, roztoky fosfátových pufrov, emulgátory, izotonický fyziologický roztok a vodu bez pyrogénov. Výhodné nosiče na parenterálne podanie zahrňujú propylénglykol, etyloleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej. Farmaceutický prijateľný nosič v prostriedkoch na parenterálne podanie je s výhodou obsiahnutý aspoň 90 % hmotn. z celkového prípravku. Ak sa má predmetná zlúčenina podať injekčné, je výhodným farmaceutický prijateľným nosičom sterilný fyziologický roztok so suspendujúcim činidlom kompatibilným s krvou, pričom pH nosiča sa s výhodou upraví na hodnotu 7,4.
Prípravky tohto vynálezu sú s výhodou k dispozícii v jednotkovej dávkovacej forme. Termín jednotková dávkovacia forma, ako sa tu používa, je prípravok tohto vynálezu obsahujúci množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je vhodné na podanie živočíchovi, s výhodou cicavcovi, výhodnejšie ľudskému jedincovi v jednotlivej dávke podľa správnej lekárskej praxe. Tieto prípravky s výhodou obsahujú 5 až 1000 mg, výhodnejšie 10 až 500 mg, ešte výhodnejšie 10 až 300 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Prípravky tohto vynálezu môžu byť v ktorejkoľvek z rôznych foriem vhodnýčh (napríklad) na orálne, rektálne, topické, nosné, očné alebo parenterálne podanie. V závislosti od konkrétnej ceste požadovaného podania je možné použiť rôzne farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú v odbore dobre známe. Tieto nosičke zahrňujú pevné alebo kvapalné plnivé zložky, riediace zložky, hydrotropné zložky, povrchovo aktívne činidlá a zapuzdrovacie látky. V prípravkoch môžu byť obsiahnuté aj voliteľné farmaceutický aktívne materiály, ktoré v podstate neinterferujú s inhibičnou aktivitou zlúčeniny všeobecného vzorca I. Množstvo použiteľného nosiča spoločne so zlúčeninou všeobecného vzorca I je dostatočné na poskytnutie praktického množstva materiálu na podanie v jednotkovej dávke zlúčeniny všeobecného vzorca I. V nasledujúcich odkazoch sú opísané techniky a prípravky na výrobu dávkovacích foriem vhodných na použitie v spôsoboch podľa tohto vynálezu, pričom všetky sú tu zahrnuté v odkazoch - Moderné farmaceutiká (Modem Pharmaceutics), kapitoly 9 a 10 (Banker & Rhodes, vydavatelia, 1979), Lieberman a spol., Farmaceutické dávkovacie formy : Tablety (Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets) (1981) a Ansel, Úvod do farmaceutických dávkovacích foriem (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms) 2. vydanie (1976).
Je možné použiť rôzne orálne dávkovacie formy, zahrňujúce taktiež pevné formy ako tablety, kapsule, granuly a voľné prášky. Tieto orálne formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle aspoň 5 % a s výhodou 25 až 50 % zlúčeniny všeobecného vzorca I. Tablety môžu byť lisované, rozotrené tablety, enterosolvetné, potiahnuté cukrom, potiahnuté filmom alebo viacpočetne lisované obsahujúce vhodné spojivá, lubrikanty, riediace zložky, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, aromatické činidlá, činidlá indikujúce prúdenie a/alebo rozpúšťacie činidlá. Kvapalné dávkovacie formy zahrňujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie vytvorené z nešumivých granúl a šumivé prípravky vytvorené zo šumivých granúl. Tieto kvapalné dávkovacie formy budú prípadne obsahovať vhodné rozpúšťadlá, konzervačné látky, emulgačné činidlá, suspenzné činidlá, riediace zložky, sladidlá, rozpúšťacie činidlá, farbiace činidlá a aromatické činidlá.
Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu jednotkových dávkovacích foriem na perorálne podanie sú v odbore dobre známe. Tablety typicky obsahujú bežné farmaceutický prijateľné pomocné látky ako inertné riediace zložky, ako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktózu a celulózu, spojivá ako škrob, želatínu a sacharózu, dezintergračné činidlá ako škrob, algínovú kyselinu a zosieťovanú karboxymetylcelulózu sodnú a lubrikačné zložky ako stearát horečnatý, stearovú kyselinu a mastenec. Na zlepšenie charakteristík prúdenia zmesi prášku je možné použiť látky podporujúce kĺzanie ako je oxid kremičitý. Pre lepší vzhľad je možné pridať farbiace činidlá, ako sú farbivá FD&C. Vhodné pomocné látky pre tablety na žuvanie sú sladidlá a aromatické látky ako aspartam, sacharín, mentol, silika mäty piepornej a ovocné aromatické látky. Kapsule typicky obsahujú jedno alebo viac pevných plnív opísaných vyššie. Výber zložiek nosiča závisí od sekundárnych hľadísk ako chute, ceny a stability pri skladovaní, ktoré nie sú kritické pre ciele predmetu vynálezu a ktoré môže ľahko skúsená osoba v odbore zrealizovať.
Perorálne prípravky taktiež zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a podobne. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu týchto prípravkov sú v odbore dobre známe. Typické zložky nosičov pre sirupy, tinktúry, emulzie a suspenzie zahrňujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalnú sacharózu, sorbitol a vodu. Typické suspendujúce činidlá pre suspenziu zahrňujú metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný, typické zmáčacie činidlá zahrňujú lecitín a polysorbát 80 a typičké konzervačné zložky zahrňujú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu taktiež obsahovať jednu alebo viac zložiek ako sú vyššie opísané sladidlá, aromatické činidlá a farbiace činidlá.
Tieto prípravky je možné taktiež poťahovať bežnými spôsobmi, typicky poťahmi závislými od pH a od času tak, že sa predmetná zlúčenina uvoľňuje v tráviacom trakte v blízkosti požadovaného miesta použitia v rôznych časoch, aby sa predĺžil požadovaný účinok. Tieto dávkovacie formy typicky zahrňujú, ale nie sú limitované na jednu alebo viacej látok, ako je acetátftalátcelulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulóza, poťahy Eudragit® , vosky a šelak.
Prípravky predmetného vynálezu môžu prípadne obsahovať ďalšie aktívne lieky.
Ďalšie prípravky vhodné na udržiavanie prísunu predmetných zlúčenín do obehu zahrňujú podjazykové, bukálne a nosné dávkovacie formy. Tieto prípravky typicky obsahujú jednu alebo viacej rozpustných plnív, ako je sacharóza, sorbitol a manitol a spojivá ako arabská guma, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Taktiež sa môžu použiť vyššie opísané kĺzne zložky, lubrikanty, sladidlá, farbiace látky, antioxidanty a aromatické činidlá.
Prípravky tohto vynálezu je možné taktiež subjektu podávať topicky, napr. priamym nanesením alebo rozotrením prípravku na pokožkové alebo epitelové tkanivo subjektu alebo transdermálne pomocou náplaste. Tieto prípravky zahrňujú napríklad pleťové vody, krémy, roztoky, gély a pevné látky. Tieto topické prípravky s výhodou obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle aspoň 0,1 % a s výhodou až 5 % zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné nosiče pre topické podanie s výhodou zostávajú na mieste na koži ako súvislý film a odolávajú odstráneniu potením alebo ponorením do vody. Nosič má všeobecne organickú povahu a je schopný v sebe rozptýliť alebo rozpustiť zlúčeninu všeobecného vzorca I. Nosič môže zahrňovať farmaceutický prijateľné zmäkčovacie prostriedky, emulgátory, zahusťovacie činidlá, rozpúšťadlá a podobne.
VI. Spôsoby podávania
Tento vynález sa taktiež týka spôsobov liečenia porúch spojených so zvýšenou alebo nežiaducou metaloproteinázovou aktivitou človeka alebo iného živočíšneho jedinca, a to podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedenému jedincovi. Termín porucha spojená so zvýšenou alebo nežiaducou metaloproteinázovovou aktivitou, ako sa tu používa, je akákoľvek porucha charakterizovaná rozpadom matricových proteínov. Spôsoby vynálezu sú vhodné pri liečení vyššie opísaných porúch.
Ako je uvedené, prípravky tohto vynálezu je možné podávať topicky alebo do obehu. Obehová aplikácia zahrňuje akýkoľvek spôsob vnesenia zlúčeniny všeobecného vzorca I do tkaniva tela, napr. intraartikulárne (obzvlášť pri liečení reumatickej artritídy), podkožné, podjazykovo, rektálne a orálne. Zlúčeniny predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa s výhodou podávajú orálne.
Konkrétne dávkovanie podávanej zlúčeniny, rovnako ako čas liečenia, a či je liečenie topické alebo obehové, sú vzájomne závislé. Dávkovanie a liečebný režim bude taktiež závisieť od takých faktorov, ako sú konkrétne použité zlúčeniny všeobecného vzorca I, spôsob liečenia, schopnosť zlúčeniny všeobecného vzorca I dosiahnuť minimálnych inhibičných koncentrácií v mieste, kde sa má metaloproteináza inhibovať, osobné vlastnosti subjektu (ako jeho hmotnosť) , súlad s liečebným režimom a prítomnosť a závažnosť akýchkoľvek vedľajších účinkov liečenia.
Pre dospelého človeka (s hmotnosťou približne 70 kg) sa typicky podáva 5 až 3000 mg, výhodnejšie 5 až 1000 mg, ešte výhodnejšie 10 až 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I denne pri podaní do obehu. Je jasné, že tieto dávkovacie rozmedzia sú iba príkladom a že denné podávanie je možné upraviť v závislosti od vyššie uvedených faktorov.
Výhodným spôsobom podávania pri liečbe reumatickej artritídy je orálne alebo parenterálne dávkovanie cestou intrartikulárnej injekcie. Ako je známe a v odbore praktikované, všetky prípravky na parenterálne podanie musia byť sterilné. Pre cicavcov a obzvlášť človeka (za predpokladu približnej telesnej hmotnosti 70 kg) sú zvýhodnené individuálne dávky 10 až 1000 mg.
Zvýhodneným spôsobom obehového podávania je podávanie orálne. Zvýhodnené sú individuálne dávky 10 až 1000 mg, s výhodou 10 až 300 mg.
Topické podávanie je možné použiť na dodanie zlúčeniny všeobecného vzorca I do obehu alebo na lokálne liečenie subjektu. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podávané topicky závisí od takých faktorov, ako je citlivosť kože, typ a poloha liečeného tkaniva, podávaný prípravok a nosič (ak nejaký je), konkrétnej podávanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, rovnako ako konkrétnej liečenej poruchy a stupňa požadovaných obehových účinkov (na rozdiel od lokálnych).
Zlúčeniny tohto vynálezu je možné použitím smerovacích ligandov nasmerovať do konkrétnych miest, kde je metaloproteináza nahromadená. Napríklad pre nasmerovanie zlúčenín k metaloproteinázam v nádore sa zlúčenina konjuguje s protilátkou alebo iným fragmentom, ktorý je imunoreaktívny s markérom nádoru, ako sa bežne predpokladá pri príprave imunotoxínov. Je možné použiť akýkoľvek navádzací ligand, ktorý Špecificky reaguje s markérom určeného cieľového tkaniva. Spôsoby napojenia zlúčeniny vynálezu k navádzaciemu ligandu sú dobre známe a sú podobné tým, ktoré sú nižšie opísané na napojenie na nosiče. Konjugáty sa zostavujú a podávajú nižšie opísanými spôsobmi.
Pre lokalizované stavy je zvýhodnené topické podanie. Napríklad na liečenie vredovitej rohovky je možné na zasiahnuté oko použiť priamu aplikáciu prípravku ako sú očné kvapky alebo aerosol. Pre liečenie rohovky je možné zlúčeniny vynálezu taktiež zostaviť ako gély, kvapky alebo masti, alebo je možné ich začleniť do kolagénového alebo hydrofilného polymérneho ochranného poťahu. Materiály je možné taktiež podávať ako kontaktnú šošovku alebo zásobníkový alebo ako podspojivkový prípravok. Na liečenie zápalu kože sa zlúčenina aplikuje lokálne a topicky v géli, paste, náplasti alebo masti. Na liečenie ústnych chorôb sa zlúčenina môže aplikovať v géli, paste, ústnom výplachu alebo implantáte. Spôsob liečenia tak odráža povahu stavu, pričom v odbore sú k dispozícii vhodné prípravky pre akúkoľvek cestu podávania.
Vo všetkých predchádzajúcich prípadoch je možné samozrejme zlúčeniny vynálezu podávať samotné alebo ako zmesi a prípravky môžu ďalej obsahovať doplnkové lieky alebo excipienty, ako je podľa indikácie vhodné.
Niektoré zo zlúčenín vynálezu taktiež inhibujú bakteriálne metaloproteinázy. Niektoré bakteriálne metaloproteinázy môžu byť menej závislé od stereochémie inhibitora, zatiaľ čo medzi stereoizomérmi sú podstatné rozdiely v ich schopnosti inaktivovať cicavčie proteinázy. Tento charakter účinku je takto možné použiť na rozlíšenie medzi cicavčími a bakteriálnymi enzýmami.
VII. Príprava a použitie protilátok
Metaloproteinázy, ktoré sú aktívne na obzvlášť nežiaducich miestach (napr. orgáne alebo určitých typoch buniek) je možné zacieliť konjugáciou zlúčenín vynálezu k navádzaciemu Ugandu, ktorý je špecifický pre markér v tomto mieste, ako je protilátka alebo jej fragment alebo receptorový ligand. Konjugačné spôsoby sú v odbore známe.
Vynález sa taktiež týka rôznych ďalších postupov, ktoré využívajú jedinečné vlastnosti týchto zlúčenín. V inom aspekte sa tak vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré je možné použiť ako afinitné reagenty na prečistenie žiadanej metaloproteinázy.
V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú konjugované k značiacej skupine. Pretože sa zlúčeniny vynálezu viažu k aspoň jednej metaloproteináze, je možné značenie použiť na detekciu prítomnosti relatívne vysokých úrovní metaloproteinázy v bunkovej kultúre in vivo alebo in vitro.
Navyše je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I konjugovať k nosičom, ktoré dovoľujú použiť tieto zlúčeniny v imunizačných postupoch pre prípravu protilátok špecificky imunoreaktívnych so zlúčeninami vynálezu. Typické konjugačné spôsoby sú v odbore známe. Tieto protilátky sú potom vhodné ako v terapii, tak v monitorovaní dávkovania inhibítorov.
Zlúčeniny vynálezu je možné taktiež pripojiť k značeniu ako sú scintilačné značkovače, napríklad technécium 99 alebo jód 131, a to použitím štandardných reakčných spôsobov. Značené zlúčeniny sa subjektom podávajú na určenie miest zvýšených množstiev jednej alebo viacerých metaloproteináz in vivo. Schopnosť inhibítorov selektívne, viazať metaloproteinázy je tak využitá na zmapovanie distribúcie týchto enzýmov in situ. Tieto techniky je možné taktiež použiť v histologických postupoch a značené zlúčeniny vynálezu je možné taktiež použiť v kompetitívnych imunoanalytických metódach.
Nasledujúce nelimitujúce príklady z oddielov VIII a IX opisujú zlúčeniny, prípravky a spôsoby predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
VIII. Príklady - príprava zlúčeniny
Tetrahydrofurán (THF) sa typicky destiluje v prítomnosti vodíka a benzofenónu, diizopropylamín sa destiluje v prítomnosti hydridu vápenatého a všetky rozpúšťadlá sa získavajú v odpovedajúcej čistote. Chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli so zrnením odpovedajúcim situ so 70 až 30 okami na 2,54 cm (70 až 230 mesh), Aldrich alebo zrnenie odpovedajúcemu situ s 230 až 400 okami na 2,54 cm (230 až 400 mesh), Merck, ako je to vhodné. Analýza tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) sa robí na silikagélových vrstvičkách so zrnením odpovedajúcim situ 200 až 300 ok na 2,54 cm (200 až 300 mesh, Baker na skle s UV detekciou alebo zviditeľnením postrekom 5 % fosfomolybdénovou kyselinou v etanole (EtOH).
V práci sa používajú nasledujúce skratky .
MeOH metanol Et3N trietylamín
EtOAC etylacetát Et2O dietyléter
Ph fenylová skupina boe terc- butyloxykarbonylová skupina
DMF N,N-dimetylformamid acac acetylacetát
DME dimetoxyetán zr. zriedený
kone. koncentrovaný s ohľ. s ohľadom
DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
HOBT 1 -hydroxybenzotriazol
Skupiny R použité v popise príklade zlúčenín sa nevzťahujú k prípadným skupinám R, ktoré sú použité na opis rôznych skupín zlúčenín všeobecného vzorca I. To znamená, že napríklad skupiny R1, R2 a R3 použité na opis zlúčenín všeobecného vzorca I v časti opisu vynálezu a časti II podrobného opisu vynálezu nereprezentujú rovnaké skupiny ako sú skupiny Rt, R2 a R3 v ... časti VIII.
Príklady 1 až 3
Nasledujúca tabuľka znázorňuje štruktúru zlúčením vyrobených podľa opisu v ďalej opísaných príkladoch 1 až 3.
Príklad Ri r2 r3
1 -OMe VTX vO
2 -SMe πχ
3 -OMe -Me
Príklad 1 (2R, 3S)-2-(4 '-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-metylbenzyloxy)-2-tiazol-2-ylpropiónová kyselina
a) Terc-butylester, 4-(hydroxytiazol-2-yl-metyl-2,2-dimetyloxazolidin-3-karboxylovej kyseliny. Roztok terc-butylesteru ('S]-4-formyl-2,2-dimetyl-oxazolidin-3-karboxylovej kyseliny (4,86 g, 21,2 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa po kvapkách počas 30 minút pridá 2(trimetylsilyl)tiazol (5,0 g, 31,8 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Výsledná zmes sa mieša počas nocí pri laboratórnej teplote. Pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo a na zmes sa potom pôsobí 1M tetrabutylamóniumfluoridom v THF (31,8 ml, 31,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pridá sa nasýtený roztok a výsledná zmes sa extrahuje EtOAc. Organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) a potom sa skoncentrujú pri zníženom tlaku na olej. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=8/2 za vzniku požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.
b) Terc-butylester 2,2-dimetyl-4-[(4-metylbenzyloxy)-tiazol-2-yl-metyl]-oxazolidin-3karboxylovej kyseliny. Terc-butylester 4-hydroxytiazol-2-yl-metyl)-2,2dimetyloxazolidin-3-karboxylovej kyseliny 1a (3,95 g, 1,26 mmol) v DME (100 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá hydrid sodný (0,55 g, 13,9 mmol, 1,1 ekvivalentu). Zmes sa 15 minút mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá 4-metylbenzylbromid (2,57 g, 13,9 mmol, 1,1 ekvivalentu). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia preruší pridaním nasýteného roztoku NaHCC>3 (20 ml). Zmes sa vleje do vody a potom extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) a potom skoncentrujú pri zníženom tlaku na olej. Prečistenie oleja sa uskutoční chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=9/1 ako eluentu za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebného oleja.
c) (2S,3S)~ 2-A,imo-3-(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol-2-yl-propan-1-ol.
Terc-butylester 2,2-dimetyl-4-[(4-metylbenzyloxy)-tiazol-2-yl-metyl]-oxazolidin-3karboxylovej kyseliny 1b (5,05 g, 12,06 mmol) v metanole (100 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá Amberlyst 15 (10g). Výsledná heterogénna zmes sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Na zmes sa potom pôsobí trietylamínom (30 ml) a potom sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Výsledná zmes sa s pomocou metanolu odfiltruje cez celit. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a požadovaný produkt zostane ako žltohnedý olej.
d) (2S,3S)-4-Bróm-N-[1-hydroxymetyl-2-(4-metylbenzoloxy)-2-tiazol-2-yl-etyl]benzénsulfonamid. (2S,3S)-2-amino-3-(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol-2-yl-propan-1-ol 1c (3,05 g, 10,9 mmol) y dioxáne (40 ml) a voe (40 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trietylämín (2,20 g, 21,8 mmol) a následne 4brómbenzénsulfonylchlorid (3,06 g, 11,9 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 1M HCI a potom extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a potom pri zníženom tlaku skoncentrujú na olej.
e) Metylester (2R, 3S)-2-(4-brómbenzénsulfonylamino)-3-(4-metylbenzyloxy)-3tiazol-2-yl-propiónovej kyseliny. (2S, 3S)-4-bróm-N-[ 1 -hyd roxymetyl-2-(4metylbenzyloxy)-2-tiazol-2-yl-etyl]-benzénsulfonamid 1d (3,05 g, 6,13 mmol) v acetóne (50 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pomaly pridá Jonesove činidlo (8N, 30 ml, nadbytok). Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia preruší pridaním izopropanolu. Po 30 minutách miešania zmesi sa vytvorí zelená zrazenina. Roztok sa potom pomocou acetónu odfiltruje cez celit. Filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje na olej. Olej sa rozpustí v metanole a potom sa pridá éterový roztok diazometáne. Keď sa pridá nadbytok diazometánu, zmes slabo zožltne. Zmes sa skoncentruje na svetložltú pevnú látku. Prečistenie pevnej látky sa urobí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=8/2 ako eluentu za vzniku produktu jako žltej pevnej látky.
f) Metylester (2R,3S,)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-metyl-benzyloxy)-3tiazol-2-yl-propiónovej kyseliny. Metylester (2R,3S)-2-(4-brómbenzénsulfonylamino)-3-(4-metoxyfenylborónová kyselina (260 mg, 1,68 mmol) sa dajú do 10 ml benzénu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v prítomnosti Pd(PPh3)4 (40mg, 0,03 mmol) a 237 mg Na2CO3 a uvedú sa pod spätný tok na 18 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, vleje sa do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, sfiltruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAC=6/4 za vzniku žiadaného produktu ako bezfarebného oleja.
g) (2R,3S)-2-(4'-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol-2-ylpropiónová kyselina. Metylester (2R,3S,)-2-(4'-metoxybifenyl-4-suifonylamino)-3(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol-2-yl-propiónovej kyseliny 1f (550 mg, 1,00 mmol) sa rozpustí v zmesi voda/metanol/THF (5 ml/5 ml/5 ml) a potom sa pridá hydroxid lítny (1 g, nadbytok). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslí 1M HCI a potom sa z roztoku vyzráža produkt ako biely prášok. Produkt sa odfiltruje a žiadaný produt sa získa ako biely prášok.
Príklad 2 ('2/?,3S)-3-(4-Metylbenzyloxy)-2-(4’-metylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-tiazol-2yl-propiónová kyselina.
a) Metylester f2/?,3S)-3-(4-metylbenzyloxy)-2-(4'-metylsulfanylbifenyl-4sulfonylamino)-3-tiazol-2-yl-propiónovej kyseliny. Metylester (2f?,3S)-2-(4brómbenzénsulfonylamino)-3-(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol-2-yl-propiónovej kyseliny 1e (660 mg, 1,26 mmol) a 4-tiometoxyfenylborónová kyselina (320 mg, 1,88 mmol) sa dajú do 10 ml benzénu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody za prítomnosti Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,03 mmol) a 267 mg Na2CO3 a uvedú pod spätný tok na 4 hodiny. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, vleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, odfiltruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc = 8/2 za vzniku žiadaného produktu jako bezfarebného oleja.
b) ('2/?-3S)-3-(4-Metylbenzyloxy)-2-(4'metylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3tiazol-2-yl-propiónová kyselina. Metylester (2F?,3S)-3-(4-metylbenzyloxy)-2(4'-metylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-tiazol-2-yl-propiónovej kyseliny 2a (500 mg, 0,88 mmol) sa rozpustí v zmesi voda/metanol/THF (5 ml/5 ml/5 ml) a potom sa pridá hydroxyd lítny (1 g, nadbytok). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslí 1M HCI a produkt sa vylúči z roztoku. Produkt (345 mg) sa získa ako biely prášok.
Príklad 3 (2R,3S)-3-Benzotiazol-2-yl-3-metoxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)- propiónová kyselina
a) ľerc-butylester 4-(benzotiazol-2-yl-hydroxymetyl-)-2,2-dimetyloxazolidín)-3karboxylovej kyseliny. Roztok ŕerc-butylesteru (S)-4-formyl-2,2-dimetyloxazolidín-3-karboxylovej kyseliny (7,37 g, 32,1 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a po kvapkách sa počas 30 minút pridá 2(trimetylsilyl)benzotiazol (10,0 g, 48,2 mmol). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote. Pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo a na zmes sa potom pôsobí 1M tetrabutylamóniumfluoridom v THF (48 ml, 48 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pridá sa nasýtený roztok NaHCO3 a výsledná zmes sa extrahuje EtOAc. Organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) a potom sa skoncentrujú pri zníženom tlaku na olej. Produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=85/15 za vzniku požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.
I
b) Terc-butylester 4-(benzotiazol-2-yl-metoxymetyl)-2,2-dimetyloxazolidín-3-karboxylovej kyseliny. Terc-butylester 4-(benzotiazol-2-yl-hydroxymetyl)-2,2dimetyloxazolidín-3-karboxylovej kyseliny 3a (3,40 g, 9,30 mmol) v DME (75 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá hydrid sodný (60%, 0,45 g, 11,2 mmol, 1,1 ekvivalentu). Zmes sa 15 minút mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá metyljodid (1,45 g, 10,2 mmol, 1,1 ekvivalentu). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia preruší prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 (20 ml). Zmes sa vleje do vody a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia (Na2SO4) a potom skoncenrujú pri zníženom tlaku na olej. Prečistenie oleja sa urobí chromatograficky na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=8/2 ako eluentu za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebného oleja.
c) (2S,3S)-2-Amino-3-benzotiazol-2-yl-3-metoxypropan-1-ol. Terc-butylester 4(benzotiazol-2-yl-metoxymetyl)-2,2-dimetyloxazolidín-3-karboxylovej kyseliny 3b (2,0 g, 5,28 mmol) v metanole (100 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá Amberlyst 15 (5 g). Výsledná heterogénna zmes sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Na zmes sa potom pôsobí trietylamínom (25 ml) a potom sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Výsledná zmes sa pomocou metanolu odfilruje cez celit. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a ako žltohnedý olej zostane požadovaný produkt.
d) (2S,3S)-N-(2-benzotiazol-2-yl-1-hydroxymetyl-2-metoxyetyl)-4-brómbenzénsulfónamid. (2S,3SJ-2-Amino-3-benzotiazol-2-yl-3-metoxypropan-1-ol 3c (1,0 g 4,20 mmol) v dioxáne (20 ml) a vode (20 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pridá trietylamín (0,85 g, 8,40 mmol) a následne 4brómbenzénsulfonylchlorid (1,18 g, 4,6 mmol). Výsledná zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 1M HCI a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a potom pri zníženom tlaku skoncentrujú na olej.
e) (2-Benzotiazol-2-yl-1-hydroxymetyl-2-metoxymetyl)amid(2S,3S)-4'- metoxybi47 fenyl-4-sulfónovej kyseliny. (2S, 3S)-N-(2-benzotiazol-2-yl-1-hydroxymetyl-2metoxyetyl)-4-brombenzensulfonamid 3d (505 mg, 1,10 mmol) a 4metylfenylborónová kyselina (252 mg, 1,65 mmol) sa dajú do 10 ml benzénu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v prítomnosti Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,03 mmol) a 225 mg Na2CO3 a uvedú pod spätný tok na 18 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, vleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, odfiltruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=6/4 za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebného oleja.
f) (2R, 3SJ-3-Benzotiazol-2-yl-metoxy-2-(4 '-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)propiónová kyselina. (2-Benzotiazol-2-yl-1-hydroxymetyl-2-metoxyetyl)amid (2S,3S)-4'-metoxybifenyl-4-sulfónovej kyseliny 3e (400 mg) v acetóne (50 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote a potom sa pomaly pridá Jonesovo činidlo (8a, 15 ml, nadbytok). Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia preruší pridaním izopropanolu. Po 30 minútach miešania zmesi sa vytvorí zelená zrazenina. Roztok sa potom pomocou acetónu odfiltruje cez celit. Filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje na olej. Olej sa rozpustí v metanoie a potom sa pridá éterový roztok diazometánu. Keď sa pridá nadbytok diazometánu, zmes slabo zožltne. Zmes sa skoncentruje na svetložltú pevnú látku. Prečistenie pevnej látky sa urobí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexán/EtOAc=8/2 ako ekúentu za vzniku produktu ako bielej pevnej látky.
Príklady 4 až 36
Nasledujúca tabuľka znázorňuje štruktúru zlúčenín vyrobených podľa opisu v ďalej opísaných príkladoch 4 až 36.
Príklad Ri r2 Rj
4 -F -Et -H
5 -OMe -Et -H
6 -OMe -Me -H
7 -OMe -Ph -H
8 -Br '//'X. -H
9 -Br -H
10 , -OMe ' -H
1 1 -OMe Αίλ -H
12 -OMe -H
13 -Cl -H
14 -SMe N-N \ -H
15 -OMe N-N \ -H
16 -OMe -Ph -CH2Ph
17 -H -CH2Ph -H
18 -OMe -CH2Ph -H
19 -H -CH2CH2Ph -H
20 -cf3 -H
21 -Me -H
22 -OMe -H
23 -OMe Vľ F A -H
24 -SMe ľ' n -H
25 -OMe Z-\ ľ -Me
26 -OMe Vy'V -H
27 -OMe Λ'Ώ~ -H
28 -OMe -H
29 -OMe 1 H -H
30 -OMe />^n'Ac 1 H -H
31 -OMe ^io2 -H
32 -Br ^.io2 -H
33 -OMe -H
34 -Br -H
35 -OMc -H
36 -CR 7.-0' ’ -n ;
Príklad 4 (2S, 3R)-3-Ety Is u Ifa n y 1-2-(4 '-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónová kyselina
a) Metylester (2S,3/?)-2-amino-3-etylsulfanyl-3-fenylpropiónovej kyseliny. K roztoku metyl-((2/?,3S)-(+)-3-fenylaziridín-2-karboxylatu (302 mg, 1,70 mmol) pripraveného podľa Letgers a spol., v Recuel des Travaux Chimiques des PaysBas, 111/1, str. 16 až 21, január 1992) a etántiolu (0,260 ml, 3,51 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) v atmosfére argónu sa pridá dietyleterát fluoridu boritého (0,220 ml, 1,74 mmol). Táto zmes sa počas noci mieša pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok NaHCO3. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ďalším dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia Na2SO4, odfiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kolónovou chromatografiou (silikagél, 10 až 20 % EtOAc/CH2CI2) za vzniku požadovaného produktu ako svetložltého oleja.
b) Metylester (2S,3RJ-3-Etylsulfanyl-2-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropió novej kyseliny. K roztoku metylesteru (2S,3/?)-2-amino-3-etylsulfanyl-3fenylpropióno.vej kyseliny 4a (49 mg, 0,20 mmol) v dichlórmetáne (0,2 ml) sa pridá trietylamín (0,060 ml, 0,43 mmol) a 4'-fluór-4-bifenylsulfonylchlorid (66 mg, 0,24 mmol). Táto zmes sa mieša v atmosfére argónu počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje 1,0 M vodnou HCl. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia Na2SO4, odfiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kolónovou chromatografiou (silikagél, 20 % EtOAC/hexány) za vzniku žiadaného produktu.
c) (2S,3/?)-3-Etylsulfanyl-2-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónová kyselina. Zmes metylesteru f2S,3/?)-3-etylsulfanyl-2-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylami52 no)-3-fenylpropiónovej kyseliny 4b (28 mg, 0,059 mmol) a jodidu litného (105 mg, 0,785 mmol) v pyridíne (3 ml) sa zahrieva pod spätným tokom pod argónom počas noci. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozdelí medzi etylacetát a 1,0M vodnú HCI. Organická vrstva sa vysuší Na2SO4, odfiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí preparatívnou HPLC s obrátenými fázami (gradientová elúcia, 0,1 % vodná trifluóroctová kyselina/acetonitril) za vzniku požadovaného produktu ako svetlooranžovej pevnej látky.
Príklad 5 (2S,3RJ-3-Etyltio-2-[(4'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino)-fenylpropiónová kyselina
a) Metyl-('2S,3R)-3-etyltio-2-[(4-jódfenyl]sulfonyl]amino)-3-fenylpropanoát. K roztoku metyl-(2S,3F?)-2-amino-3-etyltio-3-fenylpropionátu 4a (248 mg, 1,04 mmol) v dichlórmetáne sa pridá trietylamín (0,290 ml, 2,08 mmol). Táto zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobí roztokom 4-jódbenzénsulfonyl-chloridom (378 mg, 1,25 mmol) v dichlórmetáne (1 ml). Táto zmes sa počas noci mieša v atmosfére argónu za otepľovania z 0 °C na laboratórnu teplotu. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje 1,0M vodnou HCI. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia Na2SO4, odfiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kolónovou chromatografiou (silikagél, 15 % EtOAc/hexány) za vzniku požadovaného produktu.
b) Metyl-('2S,3P)-3-etyltio-2-[(4'-metoxy[1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino)-3-fenylpropiónát. K roztoku metyl-(2S,3/?)-3-etyltio-2-[(4-jódfenyl]sulfonyl]-amino)-3fenylpropanoátu 5a (376 mg, 0,744 mmol) v benzéne (5,0 ml) sa pridá uhličitan sodný (158 mg, 1,49 mmol), voda (0,75 ml), tetrakis (trifenylfosfín)-paládium (0) (25 mg, 0,022 mmol) a nakoniec roztok 4-metoxyfenylborónovej kyseliny (166 mg, 1,09 mmol) v metanole (0,75 ml). Táto zmes sa 24 hodín zahrieva pod spätným tokom v atmosfére argónu. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, pôsobí sa na ňu 35 % hmotn. peroxidu vodíka (0,300 ml) a mieša 0,25 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi a trikrát extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa vysušia Na2SO4, odfiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kolónovou chromatografiou (silikagél, 15 až 30 % EtOAc/hexány) za vzniku požadovaného produktu ako svetložltej pevnej látky.
c) (2S,3/?j-3-Etyltio-2-[(4'-metoxy[1,ľ-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino)-3-fenylpropiónová kyselina. Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 5b v podmienkach pre hydrolýzu esteru, ktoré sú analogické .príprave v príklade 4.
Príklady 6 až 36
Zlúčeniny príkladov 6 až 36 sa vyrobia z odpovedajúcého tiolu a S2e pomocou postupov opísaných v príklade 4 alebo 5.
Príklad 37
OMc (2S,3ŕ?)-Etylsulfanyl-2-[5-(metoxyfenyl)-tiofén-2-sulfonylamino]-3-fenylpropiónová kyselina. Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných pre príklad 5, a to použitím 5-brómtiofenylsulfonylchloridu namiesto 4-jódbenzénsulfonylchloridu.
Príklad 38 e
HO (2S, 3^-3-Etylsulfanyl-2-[4-(4-metoxyfenyletinyl)benzénsulfonylamino]-3-fenylpropió' nová kyselina. Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných pre príklad 5, a to použitím 4-metoxyfenylacetylénborónovej kyseliny namiesto 4-metylfenylborónovej kyseliny.
Príklad 39
(2S,3/?)-3-Etylsulfanyl-2-[4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonylamino]-3-fenylpro piónová kyselina. Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných pre príklad 5, a to použitím 4-nitrobenzénsulfonylchloridu namiesto 4-jódbenzénsulfonylchloridu s následnou 1) redukciou nitroskupiny chloridom cínatým a 2) tvorbou amidu so 4metoxybenzoylchloridom.
Nasledujúca tabuľka znázorňuje štruktúru zlúčenín vyrobených podľa opisu v ďalej opísaných príkladoch 40 až 43.
Príklad Ri
40 -Me
41 -Et
42 -Ph
43 -CH2Ph
Príklady 40 až 43
Zlúčeniny príkladov 40 až 43 sa pripravia z metyl-(2S,3/?)-(-)-3-fenylaziridín-2karboxylátu, a to použitím postupov opísaných pre príklad 4 alebo 5.
Príklady 44 až 68
Nasledujúca tabuľka znázorňuje štruktúru zlúčenín vyrobených podľa opisu v ďalej opísaných príkladoch 44 až 68.
Príklad R. r2
44 -C6PL,-4-OMe -OCH2Ph
45 -CňPL,-4-OMe -OPh
46 -Ph -OCH2P1i
47 -C6H4-4-OMe -CH2OPIi
48 -C6H4-4-OMe -OCH2(3-pyridin)
49 -C6H4-4-OMe XS\^SY V
50 -CJ 1..,-4-OMe -OCH2CJC-4-P
51 -C6I-L,-4-OMe 1
52 -CňH4-4-OMe —jS
53 -C6H4-4-OMe
54 -C6H4-4-OMe N-N \
55 -C6FL,-4-OMe N—/ J
56 -Cf, Hd)-4-OMe N—/ )
57 -C6Kr4-OMe -CH2CH2OPh
58 -CfiH4-4-OMe -O(CH2)2C(CH3)3
59 -C6H4-4-OMe -O(CH2)2CH(CH,)2
60 -CóI-L,-4-OMe -O(CH2)2OCH(CH3)2
61 -Cr,H4-4-SMe -O(CH2)2OCH(CH3)2
62 -G,H4-4-OMe -CH2NHBoc
63 -C6H4-4-OMe -(CH2)2NHBoc 1
64 -OMe -CH2NHBoc
65 -O-n-Bu -CH2NHBoc
66 -C„H.,-4-OMe
67 -CJ-U-4-OMe o2s^ M
68 -C()H4-4-OMe -O(CH2)2NHBoc
Príklad 44 (2ŕ?,3S)-4-Benzyloxy-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)maslová kyselina
a) 4(S)-Benzyl-3-[(2S,3ŕ?,)-benzyloxy-2-bróm-3-hydroxybutyryl]oxazolidín-2-ón. Roztok 4(S)-benzyl-3-(2-brómacetyl)oxazolidín-2-ónu (1,621 g, 5,43 mmol, pripraveného ako bolo opísané skôr (J. Am. Chem. Soc. 108,4595 (1986)) v éteri (25 ml) sa ochladí na -78 °C a pridá sa trietylamín (770 mg, 7,61 mmol) a následne trifluórmetánsulfonan dibutylborónu (1,84 g, 5,98 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a pridá sa benzyloxyacetaldehyd (898 mg, 5,98 mmol) a po 10 min. miešania sa zmes ohreje na 0 °C a mieša sa 3 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi éterom, premyje 1M vodným KHSO4 a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v metanole (10 ml), ochladí na 0 °C a pridá sa 30 % peroxid vodíka (5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa 2 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridajú nasýtený vodný roztok NaHCO3 a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ďalším dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia Na2SO4, odfiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kolónovou chromatografiou (silikagél, 1 % MeOH/CH2Cl2) za vzniku požadovaného produktu ako svetložltého oleja.
b) 4(S)-3-[(2ŕ?,3S)-2-Azido-4-benzyloxy-3-hydroxybutyryl]-4-benzyloxazolidín2-ón. K roztoku 4(S)-benzyl-3-[(2S,36?)-4-benzoloxy-2-bróm-3-hydroxybuty58 ryl]-oxazolidín-2-ónu (969 mg, 2,16 mmol) v dimetylformamide (9,0 ml) sa pridá azid sodný (211 mg, 3,25 mmol) a reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri 35 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom a niekoľkokrát premyje vodou, soľankou a vysuší Na2SO4. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadiel pri zníženom tlaku poskytne 4(S)-3-[('2f?,3R)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxybutyryl]-4-benzyloxazolidín-2-ón ako olej.
c) (2ŕ?,3S)-2-Azido-4-benzyloxy-3-hydromaslová kyselina. K roztoku 4(5)-3[(2R,3S)-2-azido-4-benzoloxy-3-hydroxybutyryl]-4-benzyloxazolidín-2-ónu (500 mg, 1,2 mmol) v zmesi dioxán-voda (3,5 ml, 6:1, v/v) ochladenému na 0 °C sa pridá roztok hydrátu hydroxidu lítneho (113 mg, 2,7 mmol) vo vode (1,5 ml) a reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok 1M chlorovodíka (4 ml) a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a organická fáza sa premyje vodou, soľankou a vysuší Na2SO4. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadiel pri zníženom tlaku poskytne (2/?,3S)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxymaslovú kyselinu ako hustý olej.
d) (2R,3S)-4-Benzyloxy-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-maslová kyselina. K roztoku (2/?,35)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxymaslovej kyseliny (50 mg) v metanole (1 ml) sa pridá chlorid cínatý (60 mg) a reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v zmesi dioxán-voda (1,6 ml, 1:1, v/v). K zmesi sa pridá trietylamín (0,1 ml) a (4'-metoxy[1,ľ- bifenyl]-4-yl)sulfonylchlorid (110 mg) a zmes sa mieša 10 hodín pri laboratórnej teplote. Pri zníženom tlaku sa odstránia prchavé látky a na odparok sa pôsobí metanolom (3 ml) a octovou kyselinou (1 ml). Zrazenina sa odfiltruje, filtrát skoncentruje a surový produkt sa prečistí pomocou RP HPLC za vzniku (2/?,3S)-4-benzyloxy-3-hydroxy-2(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)maslovej kyseliny ako bielej, kryštalickej pevnej látky.
Príklady 45 a 68
Zlúčeniny príkladov 45 až 68 sa pripravia použitím odpovedajúceho aldehydu a S3a podľa postupu opísaného pre príklad 44.
IX. Príklady - Prípravky a spôsoby použitia
Zlúčeniny vynálezu sú vhodné na prípravu prípravkov na liečenie ťažkostí spojených s nežiaducou aktivitou metaloproteináz. Nasledujúce príklady prípravkov a spôsobov vynález nelimitujú, ale skúsenému odborníkovi poskytujú návod na prípravu a použitie zlúčenín, prípravkov a spôsobov vynálezu. V každom prípade je možné nahradiť nižšie uvedenú zlúčeninu z príkladu ďalšími zlúčeninami tohoto vynálezu a získať v podstate podobné výsledky. Skúsený praktik ocení, že príklady poskytujú návod a môžu sa líšiť v závislosti od liečeného stavu a od pacienta.
V texte sa používajú nasledujúce skratky.
EDTA etyléndiamíntetraoctová kyselina
SDA syntetický denaturovaný alkohol
USP Liekopis Spojených štátov amerických
Príklad A
Podľa predloženého vynálezu sa vyrobí tabletový prípravok pre orálne podanie, ktorý obsahuje uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka Množstvo
Zlúčenina príkladu 1 15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuričný škrob 70 mg
Mastenec 4 mg
Stearát horečnatý 4 mg
Žena s hmotnosťou 60 kg (132 libier) trpiaca reumatickou artritídou sa lieči spôsobom tohto vynálezu. Konkrétne sa 2 roky uvedenej žene podávajú tri tablety denne.
Na konci periódy liečenia je pacientka vyšetrená a bolo zistené, že má zoslabnutý zápal a zlepšenú mobilitu bez pôvodných bolestí.
Príklad B
Podľa predloženého vynálezu sa vyrobia kapsule pre orálne podanie, ktoré obsahujú uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka Množstvo (% hmotn.)
Zlúčenina príkladu 4 15%
Polyetylénglykol 85 %
Muž s hmotnosťou 90 kg (198 libier) trpiaci osteoartritídou sa lieči spôsobom podľa toho vynálezu. Konkrétne sa uvedenému mužovi orálne 5 rokov podáva denne vyššie uvedená kapsula, ktorá obsahuje 70 mg zlúčeniny príkladu 4.
Na konci periódy liečenia je pacient vyšetrený róntgenom, artroskopiou a/alebo MRI a bolo zistené, že sa zabránilo rozrušovaniu vlákien kĺbovej chrupavky.
Príklad C
Podľa predloženého vynálezu sa pre lokálne podávanie vyrobí prípravok na základe fyziologického roztoku, ktorý obsahuje uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka
Množstvo (% hmotn.)
5%
15%
80%
Zlúčenina príkladu 7 Polyvinylalkohol Fyziologický roztok
Pacientovi s ťažkou rohovkovou abráziou sa aplikuje kvapka prípravku do každého oka dvakrát denne. Hojenie sa urýchli, nie sú žiadne viditeľné následky.
Príklad D
Podľa predloženého vynálezu sa vyrobí topický prípravok pre lokálne podávanie, ktorý obsahuje uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka
Zlúčenina príkladu 9
Benzalkóniumchlorid
Timerosal
D-Sorbitol
Glycin
Aromatické látky Prečistená voda
Celkom =
Zloženie (% hmotn.)
0,20
0,02
0,002
5,00
0,35
0,075 doplnené na
100,00
Pacientovi, ktorý bol chemicky popálený, sa aplikuje prípravok pri každej výmene obväzu (b.i.d.). Zjazvenie sa podstatne obmedzí.
Príklad E
Podľa predloženého vynálezu sa vyrobí inhalačný aerosólový prípravok, ktorý obsahuje uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka Zloženie (% hmotn.)
Zlúčenina príkladu 13 5,0
Alkohol 33,0
Askorbová kyselina 0,1
Mentol 0,1
Sacharín sodný 0,2
Hnací plyn (F12, F114) doplnené na
Celkom = 100,0
Astmatik si pumpičkou strieka do úst pri inhalovaní 0,01 ml prípravku.
Astmatické symptómy ustúpia.
Príklad F
Podľa predloženého vynálezu sa vyrobí očný prípravok, ktorý obsahuje
uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka Zloženie (% hmotn.)
Zlúčenina príkladu 16 0,10
Benzalkónium chlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyetylcelulóza (NATRASOL M) 0,50
Disiričitan sodný 0,10
Chlorid sodný (0,9 %) doplnené na
Celkom = 100,0
Muž s hmotnosťou 90 kg (198 libier) trpiaci vredovatenim rohovky sa lieči spôsobom podľa toho vynálezu. Konkrétne sa do postihnutého oka muža dvakrát denne dáva 2 mesiace fyziologický roztok obsahujúci 10 mg zlúčeniny príkladu 16.
Príklad G
Vyrobí sa prípravok pre parenterálne podávanie, ktorý obsahuje uvedené zložky a ich uvedené množstvá.
Zložka Množstvo
Zlúčenina príkladu 12 100 mg/ml nosiča
Nosič
Pufor citranu sodného s (% hmotn. nosiča)
Lecitínom 0,48 % karboxymetylcelulózou 0,53 % povidonom 0,50 % metylparabénom 0,11 % propylparabénom 0,011 %
Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú za vzniku suspenzie. Človeku s premetastázovým nádorom sa injekčné podá asi 2,0 ml suspenzie. Injekčné miesto je vedľa nádoru. Toto dávkovanie sa opakuje dvakrát denne počas asi 30 dní. Po 30 dňoch symptómy choroby ustúpia a dávkovanie sa postupne zníži, pričom pacient sa udrží pri živote.
Príklad H
Pripraví sa prípravok ústnej vody.
Zložka % hmotn.
Zlúčenina príkladu 14 3,0
SDA 40 alkohol 8,0
Esencia 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerín 10,0
Sladidlo 0,02
Benzoová kyselina 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Farbivo 0,04
Voda doplnené na 1
Pacient s ochorením ďasien používa 1 prevenciu ďalšieho rozkladu v ústach.
Príklad I
Pripraví sa pastilkový prípravok Zložka
Zlúčenina príkladu 35
Sorbitol
Manitol
Škrob
Sladidlo
Esencia
Farbivo
Kukuričný sirup ml ústnej vody trikrát denne ako % hmotn. '
0,01
17,50
17,50
13,60
1,20
11,70
0,10 doplnené na 100 %
Pacient používa pastilku ako prevenciu uvoľnenia implantátu z hornej čeľuste.
Príklad J
Pripraví sa prípravok žuvacej gumy, ktorý obsahuje nasledujúce zložky a ich nasledujúce množstvá.
Zložka % hmotn.
Zlúčenina príkladu 55 0,03
Kryštály sorbitolu 38,44
Základ žuvacej gumy Paloja-T 20,0
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,0
Manitol 10,0
Glycerín 7,56
Esencia ,1,0
Pacient žuje žuvačku ako prevenciu proti uvoľneniu umelého
4,0
50,656
Príklad K
Zložky % hmotn.
Zlúčenina príkladu 28 USP voda
Metylparabén 0,05
Propylparabén 0,01
Xantánová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipenivé činidlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerín 5,0
Benzylalkohol 0,2
Citrónová kyselina 0,15
Chladiaca látka 0,00888
Esencia 0,0645
Farbiaca látka 0,0014
Prípravok sa pripraví najskôr zmiešaním 80 kg glycerínu a všetkého benzylalkoholu a zahriatím na 65 °C, potom pomalým pridávaním a primiešavaním metylparabénu, propylparabénu, vody, xantánovej gumy a guárovej gumy, Tieto zložky sa miešajú 12 minút pomocou Silversonovho priameho mixéra. Potom sa v nasledujúcom poradí pridajú nasledujúce zložky : zostávajúci glycerín, sorbitol, protipenivé činidlo C, uhličitan vápenatý, citrónová kyselina a sacharóza. Esencie a chladiace látky sa zmiešajú oddelene a potom sa pomaly pridajú k ostatným zložkám. Zmes sa mieša asi 40 minút. Pacient používa prípravok ako prevenciu proti vzniku kolitídy.
Príklad L
Obézna žena, u ktorej sa zistila náchylnosť k osteoartritíde, používa kapsulu opísanú v príklade B, aby sa zamedzilo symptómom osteoartritídy. Konkrétne žena používa denne jednu kapsulu.
Pacientka sa vyšetrí róntgenom, artroskopiou a/alebo MRI a zistí sa, že nemá žiadny významný postup v rozrušení/vláknení kĺbovej chrupavky.
Príklad M
Mužovi s hmotnosťou 90 kg (198 libier), ktorý sa poranil pri športe, sa podáva kapsula opísaná v príkladoch B, aby sa zamedzilo symptómom osteoartritídy. Konkrétne sa mužovi podáva denne jedna kapsula.
Pacient sa vyšetrí r-,ntgenom, artroskopiou a/alebo MRI a zistí sa, že nemá žiadny významný postup v rozrušení/vláknení kĺbovej chrupavky.
Všetky tu opísané odkazy sú zahrnuté v odkazoch.
Aj keď boli opísané konkrétne uskutočnenia vynálezu, odborníkom v odbore je zrejmé, že je možné urobiť mnohé zmeny a modifikácie predmetného vynálezu a to bez toho, aby sa odchýlilo od ducha a rámca vynálezu. Pripojenými nárokmi je zámer pokryť všetky tie modifikácie, ktoré sú v rámci tohto vynálezu.

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) index k je 0 až 4,
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde
A) skupina R1 je vybraná z -OH a -NHOH skupín,
B) skupina R2 je vybraná z vodíka, hydroxylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej skupiny a halogénu,
C) skupina R3 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
D) skupina R4 je -(CR7R7')k-X-(CR8R8'),-E-A-, kde
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je skupina -OH a R2, R3 a R5 sú nezávisle vybrané z vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylalkylovej skupiny a heteroarylalkylovej skupiny.
2) -L-(CR12R12')a-R13, kde
a) index a je O až 4,
b) L je vybraná zo skupín -CsC-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a S02-,
c) každá skupina R12 a R12, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny a
d) skupina R13 je vybraná z vodíka, arylovej, heteroarylovej, alkylovej, alkenylovej, . alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, heterocykloalkylovej a cykloalkylovej skupiny, a ak L je skupina -CsCalebo -CH=CH-, potom sa R13 môže taktiež vybrať zo skupiny NOC(R14R14), kde i) skupiny R14 a R14 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, halogénalkylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo ii) skupiny R14 a R14 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, sa spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy,
2) index I je 0 až 4,
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde index k = 0, R6 je arylová alebo nižšia alkylová skupina, X je vybrané zo skupín -0-, -S-, -N(SO2R10)-, -N(COR1°) a N(CO2R10)-, kde R10 je nižšia alkylová alebo arylová skupina a X je s výhodou skupina -S-, index I = 0, 1 alebo 2, E je vybrané z kovalentnej väzby, skupín -Oa -S- a A je vybrané z nižšej alkylovej, arylovej a heteroarylovej skupiny.
3) -NR15-R15 , kde
a) obidve skupiny R15 a R15 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heteroalkylovej skupiny a skupiny C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, kde
i) index b je 0 až 4, ii) Q je vybrané z kovalentnej väzby a skupiny -N(R18)- a iii) obidve skupiny R16 a R16, ak sú prítomné, sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, obidve skupiny R17 a R18 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo sa skupiny R17 a R18 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy, alebo R15 a R18 spoločne s dusíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 2 až 3 sú heteroatómy alebo
b) sa R15 a R15 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku .prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy a
3) všetky skupiny R7, R7, R8 a R8, ak sú prítomné, sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu a halogénalkylovej skupiny,
4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde index k = 1, 2 alebo 3, R6 je skupina -OH, X je vybrané zo skupín -0-, -S-, -N(SO2R9)-, -N(COR9)- a -N(CO2R9)-, kde R9 je nižšia alkylová alebo arylová skupina (X je s výhodou skupina -O- alebo -S-), index I = 0, 1 alebo 2, E je vybrané z kovalentnej väzby, skupín -0-, -S-, N(COR10)-, N(COR2R10)-, -N(CONR10R10')- a -N(SO2R10)- a A je vybrané z nižšej alkylovej, arylovej alebo heteroarylovej skupiny.
4) kde
a) skupiny E'a M'sú nezávisle vybrané zo skupín -CH- a -N-,
b) skupina Ľ je vybraná zo skupín -S-, -0-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20), N=C(R20)- a -N=N-, kde každá R20 a R20, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
c) index c je O až 4,
d) každá skupina R19 a R19, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny,
e) skupina A' je vybraná z kovalentnej väzby, skupín -0-, SOd -, C(0)-, -C(O)N(R21)- a -N(R21)- a -N(R21)C(O)-, kde index d je O až 2 a R21 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, arylovej, heteroarylovej, heteroalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej a halogénalkylovej skupiny a
f) skupina G' je skupina -(CR22R22 )e-R23, kde index e je O až 4, každá skupiny R22 a R22', ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej,, alkinylovej, arylovej, heteroalkylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej skupiny, halogénu, halogénalkylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny a skupina R23 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej skupiny, halogénu, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo sa skupiny R21 a R23 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy alebo sa skupiny R20 a R23 spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy alebo optický izomér, diasteroizomér alebo enantiomér všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
4) skupina X je vybraná zo skupín -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, N(CO2R9)-, -N(CONR9R9)- a -N(SO2R9)-, kde i) každá skupina R9 a R9 , ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej aheterocyckloalkylovej skupiny alebo ii) sa R9 a R9 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy,
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde skupina E je vybraná z kovalentnej väzby, skupín-O- a -S-.
5) skupina E je vybraná z kovalentnej väzby, skupín -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, N(R10)-, -N(COR10)-, -N(CO2R10)-, -N(CONR10R1°)- a -N(SO2R10)-, kde i) každá skupina R10 a R10, ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, hetroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, a ryl a I kýlovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo ii) sa R10 a R10 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, spoja za vzniku pripadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy, za predpokladu, že keď index 1 = O, E je kovalentná väzba a
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde G je vybraná zo skupín -Sa -CH=CH- a Z je vybraná zo skupín -L(CR12R12 )aR13, -NR15R15 a skupiny
E-M' // \ •(CRlyR17 )C-A—G'
6) a) skupina A je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny alebo
b) skupina A spoločne so skupinami R7, R7, R8, R8, R9, R9, R10 alebo R10 sa spoja za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu obsahujúceho 5 až 8 kruhových atómov, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy,
E) skupina R5 je vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylakylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
F) skupina R6 je vybraná z alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, halogénalkylovej, arylovej, arylalkylovej, heteroarylovej, heteroarylalkylovej, cykloalkylovej, heterocykloalkylovej a hydroxylovej skupiny, za predpokladu, že keď index k > O, R6 je skupina -OH a keď index k = O, R6 nie je -OH,
G) skupina G je vybraná zo skupín -S-, -0-, -N(R11)-, -C(R11)=C(R11)-, N=C(R11)- a -N=N- skupiny, kde každá skupina R11 a R11 , ak je prítomná, je nezávisle vybraná z vodíka, alkylovej, alkenylovej, alkinylovej, heteroalkylovej, arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
H) skupina Z je vybraná z
I) cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny,
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde Zje skupina L(CR12R12 )aR13, kde L je vybraná zo skupín -C=C-, -CH=CH- a -N=N-, index a je 0 a R13 je vybrané z arylovej, heteroarylovej, heterocykloalkylovej a cykloalkylovej skupiny.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde Zje skupina -NR15R15, kde R15 je vodík a R15 je skupina -C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, kde Q je kovalentná väzba index b je 0 a R17 je vybrané z arylovej, heteroarylovej, cykloalkylovej a heterocykloalkylovej skupiny.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 , kde Z je skupina
E—M (CR,yR·9 )C-A—G' kde E' a M' sú obidve skupinou -CH-, index c je 0 a Ľ je skupuna -HC=CH-.
10. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (2R,3S>)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol-2-ylpropiónovej kyseliny, , (2R,3S)-2-(4'-metylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-metylbenzyloxy)-3-tiazol2-yl-propiónovej kyseliny, (2R,3S;-3-benzotiazol-2-yl-3-metoxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-propiónovej kyseliny, (2S,3RJ-3-etylsulfanyl-2-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?)-3-etylsulfanyl-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónovej kyseliny, f2S,3R/-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylsulfanyl-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3ŕ?J-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-fenylsulfanyl-propiónovej kyseliny, ' ’ f2S,3/?/-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(pyridín-3-ylsulfanyl)propió novej kyseliny, f2S, 3/^/-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(pyrimidín-2-ylsulfanyl)propiónovej kyseliny, (2S,3Rý-3-(4-fluórfenylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3- fenylpro piónovej kyseliny, (2S,3F?)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(tiazol-2-ylsulfanyl)propiónovej kyseliny, (,2S,3/?)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(1-metyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl) -3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3R)-2-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(oxazol-2-ylsulfanyl)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?J-2-(4'-metylsulfanylbifenyl)-4-sulfonylamino)-3-(1-rnetyl-1H-[1,2,4]triazol3-ylsulfanyl)-3-fenylpropiónovej kyseliny, f2S,3/?/-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(1-metyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-3-fenylpropiónovej kyseliny, f2S,3/??)-2-[benzyl-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl)amino]-3-fenyl-3-fenylsulfanylpropiónovej kyseliny, (2S,3F?)-3-benzylsulfanyl-2-(bifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3ŕ?,)-3-benzylsulfanyl-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamÍno)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3F?ý-2-(bifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenetylsulfanyl-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?,)-3-(4-metylbenzylsulfanyl)-3-fenyl-2-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-sulfonylamino)propióniovej kyseliny, (2S,3/?/-3-(4-metoxybenzylsulfanyl)-2-(4'-metylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpro piónovej kyseliny, f2S,3/?;-3-(4-fluórbenzylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl73 propiónovej kyseliny, (2S,3F?>)-3-(2,4-difluórbenzylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3ŕ?)-2-(4'-metylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(pyridín-4-ylmetylsulfanyl)propiónovej kyseliny, (2S,3/?,)-2-[(4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl)metylamino]-3-fenyl-3-(pyridín-3-ylmetylsulfanyl)propiónovej kyseliny, (2S,3f?,)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(pyridín-2-ylmetylsulfanyl)propiónovej kyseliny, (2S,3F<)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-metyloxazol-2-ylmetylsulfanyl)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3ŕ?)-3-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3fenylpropiónovej kyseliny, (2SJ3F?)-3-(2-ferc-butoxykarbonylaminoetylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4sulfonylamino)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?J-3-(2-acetylaminoetylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3F?/-3-[2-metánsulfonylpyridín-3-ylamino)etylsulfanyl]-2-(4'-metoxybifenyl4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?/2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-[2-(metánsulfonylpyridín-3-ylami no)etylsulfanyl]-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2SJ3ŕ?)-3-(2-benzyloxyetylsulfanyl)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónovej kyseliny, ('2S,3R)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonýlamino)-3-(2-fenoxyetylsulfanyl)-3-fenylpro piónovej kyseliny, (2S,3/?,)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(2-fenoxyetylsulfanyl)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?)-3-[2-(4-fluórfenoxy)etylsulfanyl]-3-fenyl-2-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-sulfonylamino)propiónóvej kyseliny, (2S,3/?/3-etylsulfanyl-2-[5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-sulfonylamino]-3-fenylpropiónovej kyseliny, ('2S,3/?}-3-etylsulfanyl-2-[4-(4-metoxyfenyetiqyl)benzénsulfonylamino]-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2S,3/?,)-3-etylsulfanyl-2-[4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonyl-amino]-3fenylpropiónovej kyseliny, f2/?,3S)-2-(4'metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylsulfanyl-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2/?,3S)-3-etylsulfanyl-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylaminp)-3-fenylpropiónovej kyseliny, (2f?,3S)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-fenylsulfanyl-propiónovej kyseliny, f2f?,3S/)-3-benzylsulfanyl-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-propiónovej kyseliny, ('2F?,3Sy)-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-maslovej kyseliny, (2R,3S>)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-fenoxymaslovej kyseliny, (2/?,3S,)-4-benzyloxy-2-(bifenyl-4-sulfonylamino)-3-hydroxymaslovej kyseliny, (2ft,3/?J-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-fenoxypentánovej kyseliny, f2/?,3/?)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-5-(pyridín-3-yloxy) pentánovej kyseliny, (2/?,3S>)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(tiazol-2-ylsulfanyl) maslovej kyseliny, f2/?,3S/4-(4-fluórbenzylsulfanyl)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl) maslovej kyseliny, (2A?,3S/3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)maslovej kyseliny, (2/?,3/?;-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-6-(1-metyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)hexánovej kyseliny, (2/?,3S)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(1-metyl-1H-imidazol-2-yloxy)maslovej kyseliny, f2R,3R>)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-5-(1-metyl-1H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)pentánovej kyseliny, f2F?,3S)-4-(benzóoxazol-2-ylsulfanyl)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl amino)maslovej kyseliny, (2/?,3/?yl-5-benzooxazol-2-ylsulfanyl)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl amino)pentánovej kyseliny, f2/?,3/?j-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-6-fenoxy-hexánovej kyseliny, (2/?,3S>)-4-(3,3-dimetylbutoxy)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) maslovej kyseliny, f2/?,3S)-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3-metylbutoxy) maslovej kyseliny, f2/?,3Sj-3-hydroxy-4-(2-izopropoxyetoxy)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) maslovej kyseliny, (2F?,3S/3-hydroxy-4-(2-izopropoxyetoxy)-2-(4'-metylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)maslovej kyseliny, f2R,3/?>)-5-ferc-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl)-4-sulfonyl amino)pentánovej kyseliny, (2F?,3/?J-6-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl)-4-sulfonyl amino)hexánovej kyseliny, (2F?,3F?)-5-fefC-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)pentánovej kyseliny, (2F?,3F?J-2-(4-butoxybenzénsulfonylamino)-5-te/'c-butoxykarbonylamino-3-hydroxypentánovej kyseliny, f2/?,3F9-3-hydroxy-4-(metánsulfonylfenylamino)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl amino)maslovej kyseliny, (2F?,3F<)-3-hydroxy-5-(metánsulfonylpyndín-3-ylamino)-2-(4'-metoxy-bifenyl-4sulfonylamino)pentánovej kyseliny a (2/?,3/?/)-4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetoxy)-3-hydroxy-2-(4'-metoxy-bifenyl4-sulfonylamino)maslovej kyseliny.
11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
12. Spôsob liečenia poruchy sprostredkovanej metaloproteinázami, kde porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z artritídy, rakoviny, kardiovaskulárnych porúch, kožných porúch, očných porúch, zápalu a ochorení ďasien, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z podávania bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
13. Spôsob liečenia poruchy podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že poruchou je i) artritída a vyberie sa zo skupiny pozostávajúcej z osteoartritídy a reumatickej artritídy, ii) rakovina a liečenie zabráni alebo zastaví rast nádoru a metastáz alebo iii) kardiovaskulárna porucha vybraná zo skupiny pozostávajúcej z dilatačnej kardiomyopatie, celkového zlyhania srdca, aterosklerózy, ruptúry plaku, reperfúzneho poranenia, ischémie, chronického obštruktívneho ochorenia pľúc, angioplastickej restenózy a aneurizmu aorty.
SK508-2002A 1999-10-14 2000-10-12 Beta disubstituted metalloprotease inhibitors SK5082002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15932099P 1999-10-14 1999-10-14
PCT/US2000/028194 WO2001027084A1 (en) 1999-10-14 2000-10-12 Beta disubstituted metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5082002A3 true SK5082002A3 (en) 2002-10-08

Family

ID=22572063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK508-2002A SK5082002A3 (en) 1999-10-14 2000-10-12 Beta disubstituted metalloprotease inhibitors

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1224171A1 (sk)
JP (1) JP2003519100A (sk)
KR (1) KR20020038951A (sk)
CN (1) CN1379762A (sk)
AU (1) AU8014500A (sk)
BR (1) BR0014759A (sk)
CA (1) CA2386485A1 (sk)
CO (1) CO5271694A1 (sk)
CZ (1) CZ20021161A3 (sk)
HU (1) HUP0203118A3 (sk)
IL (1) IL148893A0 (sk)
MA (1) MA25561A1 (sk)
MX (1) MXPA02003811A (sk)
NO (1) NO20021748L (sk)
NZ (1) NZ517983A (sk)
PE (1) PE20011003A1 (sk)
PL (1) PL355764A1 (sk)
SK (1) SK5082002A3 (sk)
TR (1) TR200200977T2 (sk)
WO (1) WO2001027084A1 (sk)
ZA (1) ZA200202207B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080042A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2007525406A (ja) 2003-12-04 2007-09-06 ワイス ビアリールスルホンアミドおよびその使用方法
CA2548518A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
CA2613047C (en) * 2005-06-29 2013-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of synthesis of azole-containing amino acids
CN107224675B (zh) * 2016-03-25 2023-06-02 南京中硼联康医疗科技有限公司 硼中子捕获治疗系统
WO2020206109A1 (en) * 2019-04-02 2020-10-08 The University Of Chicago Remodilins for airway remodeling and organ fibrosis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6451791B1 (en) * 1997-03-04 2002-09-17 Monsanto Company Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
IL134273A0 (en) * 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
AU2594799A (en) * 1998-02-11 1999-08-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU6542298A (en) * 1998-03-04 1998-09-22 Monsanto Company Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6566381B1 (en) * 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000051975A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02003811A (es) 2002-09-30
IL148893A0 (en) 2002-09-12
KR20020038951A (ko) 2002-05-24
EP1224171A1 (en) 2002-07-24
CO5271694A1 (es) 2003-04-30
CA2386485A1 (en) 2001-04-19
BR0014759A (pt) 2002-07-02
TR200200977T2 (tr) 2002-08-21
CN1379762A (zh) 2002-11-13
MA25561A1 (fr) 2002-10-01
JP2003519100A (ja) 2003-06-17
NO20021748D0 (no) 2002-04-12
HUP0203118A2 (hu) 2003-01-28
PL355764A1 (en) 2004-05-17
AU8014500A (en) 2001-04-23
NO20021748L (no) 2002-06-14
NZ517983A (en) 2004-01-30
CZ20021161A3 (cs) 2002-08-14
PE20011003A1 (es) 2001-09-26
HUP0203118A3 (en) 2003-05-28
ZA200202207B (en) 2002-12-24
WO2001027084A1 (en) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020081464A (ko) 헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제
AU764051B2 (en) Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU767344B2 (en) Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
AU2001245891A1 (en) Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
MXPA02009309A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales carboxiclicas.
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6696456B1 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application