KR20020081464A - 헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에는 메탈로프로테아제의 억제제이고, 이러한 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 효과적인 화합물이 기재되어 있다. 특히, 본 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 생가수분해가능한 아미드, 에스테르, 및 이미드는 하기 화학식 I 뿐만 아니라 화학식 I의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체에 따른 구조를 갖는다:
[화학식 I]
[식중, R1, R2, n, A, E, X, G 및 Z는 명세서 및 특허청구범위에 기술된 의미를 갖는다].
또한, 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 메탈로프로테아제 관련 질병을 치료하는 방법이 기술되어 있다.

Description

헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제 {HETEROCYCLIC SIDE CHAIN CONTAINING METALLOPROTEASE INHIBITORS}
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제는 구조 단백질을 파괴하는 효과가 있다. 이러한 메탈로프로테아제는 종종 세포간 매트릭스에 작용하고, 따라서 조직 파괴 및 개조(remodeling)를 수반한다. 이같은 단백질을 메탈로프로테아제 또는 MP라 칭한다.
당업계에 기재되어 있으며, 서열 상동성에 따라 분류되는, 여러 종류의 상이한 MP가 있다. 이러한 MP로는 매트릭스-메탈로프로테아제 (MMP); 아연 메탈로프로테아제; 다수의 막 결합 메탈로프로테아제; TNF 전환 효소; 안지오텐신 전환 효소 (ACE); ADAM ([Wolfsberg 등, 131,J. Cell Bio.275-78 10 월, 1995] 참고)를 포함하는 디스인테그린; 및 엔케팔리나제가 포함된다. MP의 예로는 인간 피부 섬유아세포 콜라게나제, 인간 피부 섬유아세포 젤라티나제, 인간 담 콜라게나제, 아그레카나제(aggrecanase) 및 젤라티나제, 및 인간 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련 효소들은 다수의 질환의 증상을 매개하는데 중요한 것으로 생각된다.
MP 억제제의 가능한 치료적 징후는 문헌에서 논의되어 왔다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: 미국 특허 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.) 및 5,403,952 (Merck & Co.); 하기 PCT 공개 출원: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); 영국 특허 GB 2282598 (Merck) 및 GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); 공개 유럽 특허 출원 EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) 및 EP 575844 (Hoffman LaRoche); 공개 일본 출원 JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) 및 JP 7304770 (Kanebo Ltd.); 및 [Bird 등,J.Med Chem., 제 37 권, pp. 158-69 (1994)].
MP 억제제의 가능한 치료적 용도의 예로는 류마티스성 관절염 - [Mullins, D.E., 등,Biochim. Biophys. Acta.(1983) 695:117-214]; 골관절염 - [Henderson, B., 등,Drugs of the Future(1990) 15:495-508]; 암 - [Yu, A. E. 등, Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy,Drugs & Aging, 제 11(3) 권, p. 229-244 (1997 년 9 월)], [Chambers, A.F. 및 Matrisian, L.M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis,J. of the Nat'l Cancer Inst., 제 89(17) 권, p. 1260-1270 (1997 년 9 월)], [Bramhall, S.R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer,Internat'l J. of Pancreatology, 제 4 권, p. 1101-1109 (1998 년 5 월)], [Nemunaitis, J. 등, Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Serum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies,Clin. Cancer Res., 제 4 권, p. 1101-1109 (1998 년 5 월)] 및 [Rasmussen, H.S. 및 McCann, P.P., Matrix MetalloproteinaseInhibition as a Novel Anticancer Strategy: A Review with Special Focus on Batimastat and Marimastat,Pharmacol. Ther., 제 75(1) 권, p. 69-75 (1997)]; 종양 세포의 전이 - 상기 동일 문헌, [Broadhurst, M.J. 등, 유럽 특허 출원 276,436 (1987 년 공개)], [Reich, R. 등,Cancer Res., 제 44 권, p. 3307-3312 (1998)]; 다발성 경화증 - [Gijbels 등,J. Clin. Invest., 제 94 권, p. 2177-2182 (1994)]; 및 조직의 다양한 궤양 또는 궤양성 상태가 포함된다. 예를 들어, 궤양성 상태는 알칼리 화상의 결과 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아칸트아메바 (Acanthamoeba), 단순 포진 (Herpes simplex) 및 종두 바이러스 (vaccinia virus)에 의한 감염의 결과로서 각막에 생성될 수 있다. 원치 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 상태의 다른 예로는 치주 질환, 표피수포증, 발열, 염증 및 공막염이 포함된다 (예를 들어, DeCicco 등, PCT 공개 출원 WO 95/29892, 1995 년 11 월 9 일자 공개).
다수의 질환 상태에서 이같은 메탈로프로테아제가 관여한다는 관점에서, 이러한 효소에 대한 억제제를 제조하려는 시도가 있어 왔다. 다수의 이같은 억제제가 문헌에 기재되어 있다. 예로는 미국 특허 5,183,900 (1993 년 2 월 2 일자 허여, Galardy); 미국 특허 4,996,358 (1991 년 2 월 26 일자 허여, Handa 등); 미국 특허 4,771,038 (1988 년 9 월 13 일자 허여, Wolanin 등); 미국 특허 4,743,587 (1988 년 5 월 10 일자 허여, Dickens 등), 유럽 특허 공개 575,844 (1993 년 12 월 29 일자 공개, Broadhurst 등); 국제 특허 공개 WO 93/09090 (1993 년 5 월 13 일자 공개, Isomura 등); 세계 특허 공개 92/17460 (1992 년 10 월 15일자 공개, Markwell 등); 및 유럽 특허 공개 498,665 (1992 년 8 월 12 일자 공개, Beckett 등)이 포함된다.
원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료시에 이러한 메탈로프로테아제를 억제하는 것이 유리할 것이다. 다수의 MP 억제제가 제조되었지만, 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한, 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제에 대한 요구는 계속되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 메탈로프로테아제의 강력한 억제제이고 이러한 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 효과적인 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 화학식 I의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드에 관한 것이다:
[식 중:
(A) R1은 -OH 및 -NHOH로부터 선택되고;
(B) R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
(C) A는 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이거나; A가 R2에 연결되어 이들이 함께, 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
(D) n은 0 내지 약 4이고;
(E) E는 공유 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R3)-, -SO2- 및 -C(=S)N(R3)-으로부터 선택되고, 식 중, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
(F) X는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R4'및 -SO2R4로부터 선택되고, 식 중, R4및 R4'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; X 및 R3이 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
(G) G는 -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- 및 -N=N-으로부터 선택되고, 식 중, R5및 R5'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
(H) Z는 하기로부터 선택된다:
(1) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬;
(2) -L-(CR6R6')aR7(식 중:
(a) a는 0 내지 약 4이고;
(b) L은 -C ≡C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택되고;
(c) 각각의 R6및 R6'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
(d) R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고; L이 -C ≡C- 또는 -CH=CH-인 경우, R7은 또한 -C(=O)NR8R8'로부터 선택될 수 있고, 식 중, (i) R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, (ⅱ) R8및 R8'는 이들이결합되어 있는 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
(3) -NR9R9'(식 중:
(a) R9및 R9'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 -C(=O)-Q-(CR10R10')bR11로부터 선택되거나 (식 중:
(i) b는 0 내지 약 4이고;
(ⅱ) Q는 공유결합 및 -N(R12)-로부터 선택되고;
(ⅲ) 각각의 R10및 R10'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; R11및 R12는 (i) 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, (ⅱ) 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; R9및 R12는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 2 또는 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
(b) R9및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다); 및
(4)(식 중:
(a) E' 및 M은 독립적으로 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
(b) L'는 -S-, -O-, -N(R14)-, -C(R14)=C(R14')-, -N=C(R14)- 및 -N=N-으로부터 선택되고, 식 중, R14및 R14'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
(c) c는 0 내지 약 4이고;
(d) 각각의 R13및 R13'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
(e) A'는 공유결합, -O-, -SOd-, -C(=O)-, -C(=O)N(R15)-, -N(R15)- 및 -N(R15)C(=O)-로부터 선택되고; 식 중, d는 0 내지 2이고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
(f) G'는 -(CR16R16')e-R17이고, 식 중, e는 0 내지 약 4이고; 각각의 R16및 R16'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로부터 선택되고; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나; R16및 R17은, 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; R13및 R17은, 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다)].
본 발명에는 또한 상기 화학식의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 및 이미드가 포함된다.
본 발명의 화합물은 원치 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 질환 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법을 제공한다.
참고
본 출원은 2000 년 5 원 21 일에 출원된, 가출원 일련 번호 60/191,303으로부터 타이틀 35, 미국 코드 119(e) 하에 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
Ⅰ.용어 및 정의:
하기는 본원에서 사용되는 용어의 정의의 목록이다:
"아실" 또는 "카르보닐"은 카르복실산으로부터 히드록시의 제거에 의해 형성된 라디칼 (즉, R-C(=O)-)이다. 바람직한 아실기로는 (예를 들어) 아세틸, 포르밀, 및 프로피오닐이 포함된다.
"알킬"은 탄소 원자가 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개인 포화 탄화수소 사슬이다. "알켄"은 탄소-탄소 이중 결합이 하나 이상 (바람직하게는 단 하나)이고, 탄소 원자가 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 개인 탄화수소 사슬이다. "알킨"은 탄소-탄소 삼중 결합이 하나 이상 (바람직하게는 단 하나)이고, 탄소 원자가 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 개인 탄화수소 사슬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 사슬 (집합적으로 "탄화수소 사슬"로 언급됨)은 선형 또는 분지형일 수 있고, 비치환 또는 치환일 수 있다. 바람직한 분지형 알킬, 알켄 및 알킨 사슬은 분지가 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나이다. 바람직한 사슬은 알킬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬 각각은 비치환되거나 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있고; 치환되는 경우, 바람직한 사슬은 일-, 이-, 또는 삼-치환된 것이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬 각각은 할로,히드록시, 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 카르복시, 아릴 (예를 들어, 페닐), 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로환, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 탄화수소기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부테닐, 및 엑소메틸레닐이 포함된다.
또한, 본원에서 언급한 바와 같이, "저급" 알킬, 알켄 또는 알킨 부분 (예를 들어, "저급 알킬")은 알킬인 경우, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 및 알켄 및 알킨인 경우, 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자로 구성되는 사슬이다.
"알콕시"는 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 산소 라디칼이고, 여기서 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐 (즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐)이다. 바람직한 알콕시기로는 (예를 들어) 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 포함된다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴고리는 모노시클릭 또는 축합 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 아릴 고리는 고리 내에 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 모노시클릭 아릴 고리는 또한 페닐 고리로서도 언급된다. 비시클릭 아릴 고리는 고리 내에 8 내지 17 개, 바람직하게는 9 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 아릴 고리로는 하나의 고리가 아릴이고, 다른 고리가 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리계가 포함된다. 바람직한 비시클릭 아릴 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 축합된 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 함유한다. 아릴 고리는 비치환되거나, 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로알킬옥시, 카바밀, 할로알킬, 메틸렌디옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리로는 나프틸, 톨릴, 자일릴, 및 페닐이 포함된다. 가장 바람직한 아릴 고리 라디칼은 페닐이다.
"아릴옥시"는 아릴 치환기를 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-아릴)이다. 바람직한 아릴옥시기로는 (예를 들어) 페녹시, 나프틸옥시, 메톡시페녹시, 및 메틸렌디옥시페녹시가 포함된다.
"시클로알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 시클로알킬 고리는 모노시클릭, 또는 축합, 스피로, 또는 브릿지화 (bridged) 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 시클로알킬 고리는 고리 내에 약 3 내지 약 9 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 시클로알킬 고리는 고리 내에 7 내지 17 개의 탄소 원자, 바람직하게는 7 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 비시클릭 시클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 축합된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 함유한다. 시클로알킬 고리는 비치환되거나, 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 고리로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이고; 전형적으로 더욱 바람직한 것은 클로로 및 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 선형, 분지형, 또는 시클릭 탄화수소이다. 바람직한 것은 C1-C12할로알킬이고; 더욱 바람직한 것은 C1-C6할로알킬이며; 보다 더욱 바람직한 것은 C1-C3할로알킬이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 사슬이고, 여기서 두 헤테로원자는 인접하지 않는다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 내에 2 내지 15 개, 바람직하게는 2 내지 10 개, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 원의 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유한다. 예를 들어, 알콕시 (즉, -O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼은 헤테로알킬에 포함된다. 헤테로알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 분지가 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나이다. 바람직한 헤테로알킬은 포화된 것이다. 불포화 헤테로알킬은 탄소-탄소 이중결합이 하나 이상 및/또는 탄소-탄소 삼중 결합이 하나 이상이다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 이중 결합이 하나 또는 둘, 또는 삼중 결합이 하나, 더욱 바람직하게는 이중 결합이 하나이다. 헤테로알킬 사슬은 비치환되거나, 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 헤테로알킬은 일-, 이-, 또는 삼-치환된 것이다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로환, 아미노, 아실아미노, 아미도, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 탄소 원자 및 1 내지 약 6 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 모노시클릭 또는 축합 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 고리 내에 약 5 내지 약 9 원 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6 원의 원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 고리 내에 8 내지 17 원의 원자, 바람직하게는 8 내지 12 원의 원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리로는 하나의 고리가 헤테로아릴이고, 다른 고리가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리계가 포함된다. 바람직한 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 축합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 함유한다. 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리로는 하기가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다:
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 치환기를 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-헤테로아릴)이다. 바람직한 헤테로아릴옥시기로는 (예를 들어) 피리딜옥시, 푸라닐옥시, (티오펜)옥시, (옥사졸)옥시, (티아졸)옥시, (이소옥사졸)옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 벤조티아졸릴옥시가 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내에 탄소 원자 및 1 내지 약 4 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리이다. 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 고리는 모노시클릭, 또는 축합, 브릿지화, 또는 스피로 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 약 3 내지 약 9 원 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 내지 7 원 원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 7 내지 17 원 원자, 바람직하게는 7 내지 12 원 원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 약 7 내지 약 17 개의 고리 원자, 바람직하게는 7 내지 12 개의 고리 원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 축합, 스피로, 또는 브릿지화 고리계이다. 바람직한 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 축합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 함유한다. 헤테로시클로알킬 고리는 비치환되거나, 고리 상에서 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 상의 바람직한 치환체로는 할로 및 할로알킬이 포함된다. 바람직한 헤테로시클로알킬 고리로는 하기가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다:
본원에 사용된 "포유류 메탈로프로테아제"는 이 출원의 "배경기술" 부분에 기재된 프로테아제를 의미한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 적합한 분석 조건 하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 파괴를 촉매할 수 있는 원 (sources)인, 동물, 바람직하게는 포유류에서 발견되는 임의의 금속 함유 (바람직하게는 아연-함유) 효소를 포함하는 "포유류 메탈로프로테아제"에 대해 활성이다. 적당한 분석 조건은 예를 들어, 미국 특허 4,743,587 ([Cawston 등,Anal. Biochem.(1979) 99:340-345]의 절차를 참조로 함)에서 발견할 수 있고; [Weingarten, H. 등,Biochem. Biophy. Res. Comm.(1984) 139:1184-1187]에는 합성 기질의 용도가 기술되어 있다. 또한, [Knight, C.G. 등, "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases",FEBS Letters, 제 296 권, pp. 263-266 (1992)] 참고. 물론, 이러한 구조 단백질의 파괴를 분석하는 임의의 표준 방법을 사용할 수 있다. 본 화합물은 예를 들어, 인간 스트로멜리신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제와 구조가 유사한 아연 함유 프로테아제인 메탈로프로테아제에 대해 더욱 바람직하게 활성이다. 후보 화합물의 메탈로프로테아제 활성 억제 능력은 물론, 상기 기술된 분석에서 시험될 수 있다. 단리된 메탈로프로테아제 효소를 본 발명의 화합물의 억제 활성을 확인하는데 사용할 수 있고, 조직을 파괴할 수 있는 여러 효소를 함유한 조 추출물을 사용할 수 있다.
"스피로환"은 알킬 또는 헤테로알킬의 알킬 또는 헤테로알킬 디라디칼 치환기이고, 여기서 상기 디라디칼 치환기는 쌍으로 부착되고, 상기 디라디칼 치환기는고리를 형성하며, 상기 고리는 4 내지 8 원 원자 (탄소 또는 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6 원 원자를 함유한다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기가 상기 언급한 바와 같이 히드록시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있는 반면, 하기는 본 발명에 포함되지 않는다:
1. 에놀 (이중 결합을 갖는 탄소에 부착된 OH).
2. 이중 결합을 갖는 탄소에 부착된 아미노기 (비닐계 아미드 제외).
3. 단일 탄소에 부착된 하나를 초과하는 히드록시, 아미노 또는 아미도 (두 질소 원자가 단일 탄소 원자에 부착되고, 모든 세 개의 원자가 헤테로시클로알킬 고리 내의 원자인 경우 제외).
4. 헤테로원자가 또한 부착되어 있는 탄소에 부착된 히드록시, 아미노 또는 아미도.
5. 할로겐이 또한 부착되어 있는 탄소에 부착된 히드록시, 아미노 또는 아미도.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 임의의 산성 (예를 들어, 히드록삼 또는 카르복실산) 기에 형성된 양이온성 염, 또는 임의의 염기성 (예를 들어, 아미노) 기에 형성된 음이온성 염이다. 다수의 상기 염들이 본원에 참고로 반영된 세계 특허 출원 87/05297 (Johnston 등, 1987 년 9 월 11 일자 공개)에 기술된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염에는 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속염 (예컨대 마그네슘 및 칼슘) 및 유기염이포함된다. 바람직한 음이온성 염에는 할라이드 (예컨대 클로라이드 염), 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등이 포함된다.
이같은 염은 당업자들에게 숙지되어 있고, 당업자는 당업계의 지침에 따라 임의의 수의 염을 제조할 수 있다. 또한, 당업자는 용해도, 안정성, 제형화 용이성 등의 이유로 임의의 염을 다른 염보다 선호할 수 있다는 것이 인식된다. 이같은 염의 결정 및 최적화는 당업자의 실행 범위 내에 있다.
"생가수분해가능한 아미드"는 화합물의 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 대상자에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제를 산출하는, 히드록삼산-함유 (즉, 화학식 I의 R1이 -NHOH 임) 메탈로프로테아제 억제제의 아미드이다. 이같은 아미드 유도체의 예로는 화학식 I의 히드록삼산의 히드록실 수소가 알킬 부분으로 대체된 알콕시아미드, 및 히드록실 수소가 아실 부분 (즉, R-C(=O)-)으로 대체된 아실옥시아미드가 있다.
"생가수분해가능한 히드록시 이미드"는 이러한 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 대상자에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제를 산출하는, 히드록삼산-함유 메탈로프로테아제 억제제의 이미드이다. 이같은 이미드 유도체의 예로는 화학식 I의 히드록삼산의 아미노 수소가 아실 부분 (즉, R-C(=O)-)으로 대체된 것들이 있다.
"생가수분해가능한 에스테르"는 이러한 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물에 의해 용이하게 전환되어 활성 메탈로프로테아제 억제제를 산출하는, 카르복실산-함유 (즉, 화학식 I의 R1이 -OH 임) 메탈로프로테아제 억제제의 에스테르이다. 이같은 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르 (예컨대 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 (예컨대 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함된다.
"용매화물"은 용질 (예를 들어, 메탈로프로테아제 억제제) 및 용매 (예를 들어, 물)의 조합으로 형성되는 복합체이다. [J. Honig 등,The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953)] 참고. 본 발명에 따라 사용되는 약제학적으로 허용가능한 용매로는 메탈로프로테아제 억제제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것들 (예를 들어, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 공지되거나, 당업자들에 의해 용이하게 결정되는 다른 것들)이 포함된다.
"광학 이성질체", "입체 이성질체", 및 "부분입체 이성질체"라는 용어는 표준 기술에서 인식되는 의미를 갖는다 (예를 들어,Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제 11 판 참고). 본 발명의 화합물의 구체적인 보호형 또는 다른유도체의 설명은 제한하려는 의도는 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등은 숙련된 당업자의 능력 내에서 적용된다.
Ⅱ.화합물:
본 발명에는 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1, R2, n, A, E, X, G 및 Z는 상기 기술된 의미를 갖는다). 하기에 특히 바람직한 부분의 기술이 제공되지만, 청구항의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
R1은 -OH 및 -NHOH로부터 선택되고, 바람직하게는 -OH이다.
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 수소 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다.
n은 0 내지 약 4, 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이다.
A는 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다. 바람직하게는 A는 5내지 8 개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 6 또는 8 개의 고리 원자를 함유할 것이다. A는 바람직하게는 치환 또는 비치환 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 퍼히드로아조신 또는 아제티딘이고; 더욱 바람직하게는 피페리딘, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로티오피란이다. 대안적으로, A 및 R2는 함께 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. A가 R2와 조합되어 고리를 형성하지 않는 경우 기술된 바와 같은 고리가 바람직하다.
E는 공유 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R3)-, -SO2- 또는 -C(=S)N(R3)-으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, E는 공유 결합, C1-C3알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R3)- 및 -SO2-로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 E는 C1-C2알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, 또는 -C(=O)N(R3)-이다.
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.
X는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C(O)R4, C(O)OR4,C(O)NR4R4', 및 SO2R4로부터 선택된다. X는 바람직하게는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 가장 바람직하게는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 대안적으로, 그리고 바람직하게는 X 및 R3이 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성한다. X 및 R3이 고리를 형성하는 경우, 고리원자 중 1 내지 2 개가 헤테로원자인 5 내지 6 원 고리가 바람직하다.
R4및 R4'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
G는 -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- 및 -N=N-으로부터 선택되고; 바람직한 구현예에서, G는 -S- 또는 -C(R5)=C(R5')-이다. 각각의 R5및 R5'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R5및 R5'중 하나 이상은 수소이고, 더욱 바람직하게는 둘 다 수소이다.
Z는 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬; -L-(CR6R6')aR7; -NR9R9'; 및로부터 선택된다. Z가 -L-(CR6R6')aR7; -NR9R9'; 또는인 경우가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 Z가인 경우이다.
Z가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 경우, Z가 임의 치환 피페리딘 또는 피페라진인 경우가 바람직하다.
Z가 -L-(CR6R6')aR7인 경우, a는 0 내지 약 4, 바람직하게는 0 또는 1이다. L은 -C ≡C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택된다. L이 -C ≡C-, -CH=CH-, -N=N-, -O- 또는 -S-인 경우가 바람직하고; -C ≡C-, -CH=CH- 또는 -N=N-가 더욱 바람직하다. 각각의 R9및 R9'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는 각각의 R6은 수소이고, 각각의 R6'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. R7은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R7은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는시클로알킬이다. 그러나, L이 -C ≡C- 또는 -CH=CH-일 경우, R7은 또한 -C(=O)NR8R8'로부터 선택될 수 있고, 식 중, (i) R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, (ⅱ) R8및 R8'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Z가 -NR9R9'인 경우, R9및 R9'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 -C(=O)-Q-(CR10R10')bR11로부터 선택되고; 바람직하게는 R9및 R9'각각은 수소, 알킬 또는 아릴이다. R9및/또는 R9'가 -C(=O)-Q-(CR10R10')bR11인 경우, b는 0 내지 약 4이고; b는 바람직하게는 0 또는 1이다. Q는 공유결합 및 -N(R12)-로부터 선택되고; Q는 바람직하게는 공유 결합이다. 각각의 R10및 R10'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는 각각의 R10은수소이고, 각각의 R10'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. R11및 R12는 (i) 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나; (ⅱ) 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 바람직하게는, R11은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 대안적으로, R9및 R12는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 2 또는 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
대안적으로, R9및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Z가(본원에서 화학식 A로 나타냄)인 경우, E' 및 M은 독립적으로 -CH- 및 -N-로부터 선택되고; E'가 -CH이고 M이 -CH인 경우가 바람직하다. L'가 -S-, -O-, -N(R14)-, -C(R14)=C(R14')-, -N=C(R14)- 및 -N=N- [바람직하게는 -N=C(R14)- 또는 -C(R14)=C(R14')-]으로부터 선택된다. R14및 R14'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다. c는 0 내지 약 4, 바람직하게는 0 또는 1이다. 각각의 R13및 R13'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는 각각의 R13은 수소이고, 각각의 R13'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
A'는 공유결합, -O-, -SOd-, -C(=O)-, -C(=O)N(R15)-, -N(R15)- 및 -N(R15)C(=O)-로부터 선택되고; 바람직하게는 A'는 -O-, -S-, -SO2-, -C(=O)N(R15)-, -N(R15)- 및 -N(R15)C(=O)-이고; 더욱 바람직하게는 A'는 -O-이다. d는 0 내지 2이다. R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고; R15는 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴이다.
G'는 -(CR16R16')e-R17이다. e는 0 내지 약 4, 바람직하게는 0 또는 1이다. 각각의 R16및 R16'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시및 아릴옥시로부터 선택되고; 바람직하게는 각각의 R16는 수소이고, 각각의 R16'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R17은 저급 알킬 또는 아릴이다. 대안적으로, R16및 R17은, 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 대안적으로, R13및 R17은, 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개가 헤테로원자인 5 내지 8 (바람직하게는 5 또는 6) 개의 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Ⅲ.화합물의 제조:
본 발명의 화합물은 다양한 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 시판된다. 특히 바람직한 합성법은 하기 일반 반응식에 기술되어 있다. (반응식을 설명하기 위해 사용되는 R 기는 화학식 I의 화합물의 다양한 측면을 기술하기 위해 사용되는 각각의 R 기와 반드시 관련이 있는 것은 아니다. 즉, 예를 들어, 화학식 I의 R1은 여기서의 R1과 동일한 부분을 나타내는 것이 아니다).본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정예는 하기 VII 부분에 나와 있다.
반응식 1에서, 케톤S1a는 시판되는 물질이다. 포스포네이트S1b와 반응할 경우, 이것은 매우 양호한 수율로 불포화 에스테르S1c로 전환된다. 표준 조건 하에서 이 물질을 가수소분해시키면, 아미노에스테르S1d가 제공된다. 이 단계에서, 치환기 R1이 술폰화 반응에 도입되어 적당한 중간 생성물S1e에 도달한다. 필요하다면, 더욱 정교한 R1치환기를 연속적인 수 개의 합성 단계에서 도입한다.
술폰아미드S1e의 Boc 보호기는 당업계에 잘 규정된 조건 하에서 제거되어 아미노에스테르를 제공할 수 있다. 이 화합물의 에스테르기는 표준 조건 하에서 가수분해되어 아미노산S1g를 생성할 수 있다. 이 단계에서, 피페라진 질소 원자의 R2치환기를 다양한 조건 하에서 도입할 수 있다. 따라서, 반응성 아민화, 아실화, 아릴화, 카르바모일화, 술폰화 및 우레아 형성 반응 모두는 양호한 수율로 목적 카르복실산 에스테르S1h를 생성시킨다.S1h의 에스테르 관능을 표준 가수분해하면 목적 카르복실산S1i가 된다.
메틸 에스테르S1h는 히드록삼산S1j의 합성에서 적당한 중간 생성물로서 작용한다. 따라서,S1h를 메탄올 내의 히드록실아민의 염기성 용액으로 처리하면, 단일 단계에서 상응하는 히드록삼산이 제공된다. 대안적으로, 카르복실S1i는 1) 히드록실아민의 O-보호형과 커플링, 및 2) 보호기의 제거를 포함하는 두 단계 전환을 통해 히드록삼산으로 전환될 수 있다. 당업계에 잘 공지된 보호기 (예를 들어, 벤질, tert-부틸, tert-부틸디메틸실릴)를 이 전환에 사용할 수 있다.
반응식 2에서, 케톤S2a는 시판되는 물질이다. 포스포네이트S2b와 반응할 경우, 이것은 매우 양호한 수율로 불포화 에스테르S2c로 전환된다. 또한, 헤테로원자 X (X = S)의 산화를 수행하여 X = SO2를 제공할 수 있다. 표준 조건 하에서 이 물질을 가수소분해시키면, 아미노에스테르S2d가 제공된다. 이 단계에서, 치환기 R1이 술폰화 반응에 도입되어 적당한 중간 생성물S2e에 도달한다. 필요하다면, 더욱 정교한 R1치환기를 연속적인 수 개의 합성 단계에서 도입한다.
메틸 에스테르S2e는 히드록삼산S2g의 합성에서 적당한 중간 생성물로서 작용한다. 따라서,S2e를 메탄올 내의 히드록실아민의 염기성 용액으로 처리하면, 단일 단계에서 상응하는 히드록삼산이 제공된다. 대안적으로, 카르복실S2f는 1) 히드록실아민의 O-보호형과 커플링, 및 2) 보호기의 제거를 포함하는 두 단계 전환을 통해 히드록삼산으로 전환될 수 있다. 당업계에 잘 공지된 보호기 (예를 들어, 벤질, tert-부틸, tert-부틸디메틸실릴)를 이 전환에 사용할 수 있다.
반응식 3에서, 아미노산S3a는 시판되는 물질이다. 표준 조건을 사용하여S3a를 상응하는 메틸 에스테르S3b로 전환시킬 수 있다. 이 단계에서, 치환기 R1이 술폰화 반응에 도입되어 적당한 중간 생성물S3c에 도달한다. 필요하다면, 더욱 정교한 R1치환기를 연속적인 수 개의 합성 단계에서 도입한다.
술폰아미드S3c의 Boc 보호기는 당업계에 잘 규정된 조건 하에서 제거되어 아미노에스테르를 제공할 수 있다. 이 화합물의 에스테르기는 표준 조건 하에서 가수분해되어 아미노산S3e를 생성할 수 있다. 이 단계에서, 피페라진 질소 원자의 R2치환기를 다양한 조건 하에서 도입할 수 있다. 따라서, 반응성 아민화, 아실화, 아릴화, 카르바모일화, 술폰화 및 우레아 형성 반응 모두는 양호한 수율로 목적 카르복실산 에스테르S3g를 생성시킨다.S3g의 에스테르 관능을 표준 가수분해하면 목적 카르복실산S3f가 된다.
메틸 에스테르S3g는 히드록삼산S3h의 합성에서 적당한 중간 생성물로서 작용한다. 따라서,S3g를 메탄올 내의 히드록실아민의 염기성 용액으로 처리하면, 단일 단계에서 상응하는 히드록삼산이 제공된다. 대안적으로, 카르복실S3f는 1) 히드록실아민의 O-보호형과 커플링, 및 2) 보호기의 제거를 포함하는 두 단계 전환을 통해 히드록삼산으로 전환될 수 있다. 당업계에 잘 공지된 보호기 (예를 들어, 벤질, tert-부틸, tert-부틸디메틸실릴)를 이 전환에 사용할 수 있다.
이러한 단계를 변화시켜 원하는 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 당업자는 반응물, 용매, 및 온도의 현명한 선택이 임의의 성공적인 합성에 있어서 중요한 요소임을 인식할 것이다. 최적 조건 등의 결정은 일상적인 것이다. 따라서, 당업자는 상기 반응식의 지침을 사용하여 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 추가 지시없이 유기 화합물의 표준 조작을 용이하게 수행할 수 있으며; 즉, 이같은 조작을 수행하는 것이 당업자의 범주 및 관습 내에 있다는 것이 인식된다. 이러한 것에는 카르보닐 화합물의 이에 상응하는 알콜로의 환원, 히드록실 등의 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등이 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 이러한 조작의 예는 [March,Advanced Organic Chemistry(Wiley)], [Carey andSundberg,Advanced Organic Chemistry(제 2 권)]와 같은 기준 문헌 및 당업자에게 알려진 다른 기술에 논의되어 있다.
당업자는 또한 분자 내의 또다른 강력하게 반응성인 관능기가 차단되거나 보호되는 경우, 특정한 반응이 최량으로 수행되어, 임의의 원치 않는 부반응을 피하고/피하거나 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 종종 당업자는 보호기를 사용하여 이와 같이 증가된 수율을 달성하거나 원치 않는 반응을 피한다. 이러한 반응들은 문헌에서 발견되고, 또한 당업자의 범주 내이다. 이러한 많은 조작의 예는, 예를 들어 [T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis]에서 발견할 수 있다. 물론, 반응성 측쇄를 가진 출발 물질로서 사용된 아미노산은 원치 않는 부반응을 예방하기 위해 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 결과적으로, 하나는 또다른 것에 대해, 예를 들어 키랄 출발물질, 촉매 또는 용매에 의해, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 한 가지 광학 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있거나, 동시에 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두 가지 광학 이성질체 또는 두 가지 입체 이성질체를 제조할 수 있다 (라세미 혼합물). 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수 있으므로, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물은 키랄염, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 한 가지 광학 이성질체, 또는 입체 이성질체는 서로에 대해 바람직한 특성을 가질 수 있다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명을 기재하고 청구할 때, 하나의 라세미 혼합물이 기재된 경우, 실제적으로는 기타의 것이 없는 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두 가지 광학 이성질체, 또는 입체 이성질체 또한 분명히 기재되고 청구되는 것이 명백하게 의도된다.
Ⅳ.사용 방법:
메탈로프로테아제 (MP)는 세포외 단백질 및 당단백질을 함유하는 세포외 매트릭스의 파괴에 의해 부분적으로 신체 작용에서 발견된다. 메탈로프로테아제의 억제제는 적어도 부분적으로는, 이같은 단백질 및 당단백질의 파괴에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용하다. 이러한 단백질 및 당단백질은 신체에서 크기, 형상, 구조 및 조직의 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, MP는 조직 개조에 직접적으로 포함된다.
이 활성의 결과로서, MP는 하기를 포함하는 다수의 장애에서 활성이라고 알려졌다: (1) 안 (眼) 질환; 관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 질환을 포함하는 조직의 파괴; 및 신체 내 조직의 전이 또는 이동성; 또는 (2) 심장 질환, 섬유증 질환, 상처, 양성 증식 등을 포함하는 조직의 개조.
본 발명의 화합물은 MP에 의한 원치 않거나 상승된 활성을 특징으로 하는 장애, 질환 및/또는 원치 않는 상태를 예방하거나 치료한다. 예를 들어, 이 화합물은 하기와 같은 MP를 억제하는데 사용될 수 있다:
1. 구조 단백질 (즉, 조직의 안정성 및 구조를 유지하는 단백질)의 파괴;
2. 사이토카인 상승 조절, 및/또는 사이토카인 프로세싱 및/또는 염증, 조직파괴 및 다른 질병과 관련된 것을 포함하는 세포간/세포내 신호전달 방해 [Mohler KM 등, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH 등, Nature 370 (1994) 555-557, McGeehan GM 등, Nature 370 (1994) 558-561]; 및
3. 예를 들어, 정자 성숙, 난자 수정 등과 같은 과정을 치료할 대상에 있어서 원치 않은 과정 촉진.
본원에 사용된 바와 같이, "MP 관련 장애" 또는 "MP 관련 질환"은 질환 또는 장애의 생물학적 징후; 장애를 가져오는 생물학적 캐스캐이드에 있어서; 또는 장애의 증상으로서 원치 않거나 상승된 MP 활성을 수반하는 것이다. 이 MP "관련성"에는 하기가 포함된다;
1. 활성이 유전적으로 상승되었건, 감염에 의해 상승되었건, 자가면역, 외상, 생물역학적 원인, 생활 양식 [예를 들어, 비만]에 의해 상승되었건, 또는 몇가지 다른 원인에 의해 상승되었건 간에, 장애 또는 생물학적 증후의 "원인"으로서의 원치 않거나 상승된 MP 활성;
2. 질환 또는 장애의 관찰할 수 있는 증후의 부분으로서의 MP. 즉, 질환 또는 장애는 증가된 MP 활성에 관하여 측정가능하다. 임상적 관점으로부터, 원치 않거나 상승된 MP 수준은 질환을 나타내지만, MP 가 질환 또는 장애의 "보증 (hallmark)"일 필요는 없다; 또는
3. 원치 않거나 상승된 MP 활성은 질환 또는 장애를 일으키거나 이와 관련되는 생화학적 또는 세포적 캐스캐이드의 부분이다. 이 관점에서, MP 활성의 억제는 캐스캐이드를 저지하고, 그리하여 질환을 제어한다.
"치료"라는 용어는, 본 발명의 화합물의 투여가 포유류 대상자, 바람직하게는 인간에서 원치 않거나 상승된 MP 활성과 관련된 질환을 최소한 완화시키는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 따라서, "치료"라는 용어에는 하기가 포함된다: 특히, 포유류가 그 질환에 걸릴 것으로 추측되지만, 아직 그 질환으로 진단되지 않은 경우, 포유류에서 발생하는 MP-매개 질환의 예방; MP-매개 질환의 억제; 및/또는 MP-매개 질환의 완화 또는 역전. 본 발명의 방법이 원치 않는 MP 활성과 관련된 질환의 상태를 예방하는 것에 관한 한, "예방"이라는 용어는 질환 상태가 완전하게 막아지는 것을 요구하지는 않는다고 이해된다 (Webster's Ninth Collegiate Dictionary 참조). 그보다는, 본원에 사용되는 예방이라는 용어는, MP 관련 장애에 감수성인 집단을 확인하여, 본 발명의 화합물을 질환의 발병 이전에 투여할 수 있도록 하는 당업자의 능력을 나타낸다. 상기 용어는, 질환 상태가 완전히 방지되는 것을 의미하지 않는다. 예를 들어, 골관절염 (OA)은 55 세 초과의 사람들의 80 %에서 방사선 검출가능한 일부 관절의 변화를 가진 가장 일반적인 류마티스성 질환이다. [Fife, R.S., "A Short History of Osteoarthritis", Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management, R.W. Moskowitz, D.S. Howell, V.M. Goldberg 및 H.J. Mankin 편집, p. 11-14 (1992)]. OA의 발생을 증가시키는 일반적인 위험 인자는 관절의 외상이다. 무릎 손상에 따른 메니스쿠스의 수술 제거는 방사선 검출가능한 OA의 위험을 증가시키고, 이러한 위험은 시간에 따라 증가한다. Roos, H 등, "Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes AfterTwenty-one Years, Compared with Matched Controls." Arthritis Rheum., 제 41 권, pp. 687-693; Roos, H 등, "Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of Time and Age." Osteoarthritis Cartilege., 제 3 권, pp. 261-267 (1995). 따라서, 이 환자 집단은 확인가능하고, 질환의 진행 이전에 본 발명의 화합물을 투여받을 수 있었다. 따라서, 이같은 개인에서의 OA 진행이 "예방"될 것이다.
유리하게는, 다수의 MP가 신체를 통틀어 균일하게 분포되지는 않는다. 따라서, 다양한 조직내에 발현된 MP의 분포는 종종 그러한 조직에 특이적이다. 예를 들어, 관절 내 조직의 파괴와 관련된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 동일하지 않다. 활성 또는 효능에 있어 필수적이지 않다 할지라도, 특정한 질환, 장애 및 원치 않는 상태는 영향을 받은 신체의 조직 또는 영역에서 발견된 특이한 MP에 작용하는 화합물로 바람직하게 치료된다. 예를 들어, 관절 (예를 들어, 연골세포)에서 발견된 MP에 대해 더 높은 친화 및 억제도를 나타내는 화합물은 덜 특이적인 다른 화합물보다, 거기서 발견된 질환, 장애 또는 원치 않는 상태를 치료하는데 있어 바람직할 것이다.
또한, 특정 억제제는 특정 조직에 대해 다른 것들보다 더 생물학적 이용이 가능하다. 특정 조직에 더 생물학적 이용가능하고, 상기 조직에서 발견된 특이한 MP에 작용하는 MP 억제제를 선택하는 것은 질환, 장애 또는 원치 않는 상태의 특별한 치료를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추 신경계로 침투하는 그들의 능력에 있어 다양하다. 따라서, 화합물을 선택하여 특히 중추 신경계 외부에서 발견되는 MP를 통해 매개되는 효과를 생성할 수 있다.
특정 MP의 억제제의 특이성을 결정하는 것은 그 분야의 당업자들에 달려있다. 적절한 분석 조건은 문헌에서 발견할 수 있다. 특히, 스트로멜리신 및 콜라게나제에 대한 분석이 공지되어 있다. 예를 들어, U.S. 특허 4,743,587는 [Cawston 등,Anal Biochem(1979) 99:340-345]의 절차를 참고로 한다. 또한, [Knight, C.G. 등, "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases",FEBS Letters, 제 296 권, pp. 263-266 (1992)]를 참조하라. 분석에서 합성 기질을 사용하는 것은 [Weingarten, H. 등,Biochem Biophy Res Comm(1984) 139:1184-1187]에 의해 기술되어 있다. MP에 의한 구조 단백질의 파괴를 분석하는 임의의 표준 방법을, 물론 사용할 수 있다. 물론, 메탈로프로테아제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌에서 발견되는 분석, 또는 이의 변형으로 테스트할 수 있다. 본 발명의 화합물의 억제 활성을 확인하는데 단리된 메탈로프로테아제 효소를 사용할 수 있거나, 조직을 파괴할 수 있는 효소의 부류를 함유하는 조 추출물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 이들은 약학 또는 약리학 분야의 당업자가 원하는 임의의 방식으로 투여된다. 바람직한 투여 경로는 치료될 질환의 상태, 및 선택된 투약 형태에 좌우된다는 것은 당업자에게 곧 명백해진다. 전신성 투여의 바람직한 경로로는 경구적 또는 비경구적 투여가 포함된다.
그러나, 당업자는 다수의 질환, 장애 또는 원치 않는 상태에 있어 영향을 받은 국부에 MP 억제제를 직접 투여하는 것에 대한 이점을 용이하게 이해할 것이다. 예를 들어, 외과적 외상 (예를 들어, 혈관성형술), 상처, 화상 (예를 들어, 피부에 국소적으로), 또는 눈 및 치주 증상에 대해 영향을 받은 국부에서와 같이 질환, 장애, 또는 원치 않는 상태의 국부에 직접 MP 억제제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
뼈의 개조는 MP와 관련되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 인공 보철물이 느슨해지는 것을 방지하는데 유용하다. 시간이 지남에 따라 인공 보철물이 느슨해지고, 고통스러워지며, 추가로 뼈 손상을 일으킬 수 있으므로 교체가 요구된다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 이같은 인공 보철물의 교체 필요성에는 관절 교체 (예를 들어, 엉덩이, 무릎 및 어깨 교체), 의치, 상악골 및/또는 하악골에 고정된 브리지 및 인공 보철물을 포함한 치아 보철에서와 같은 것들이 포함된다.
MP는 또한 심혈관계 (예를 들어, 울혈성 심부전)의 개조에서도 활성이 있다. 혈관성형술이 기대했던 장기간의 부전율 (시간에 걸친 재폐쇄) 보다 더 높은 부전율을 갖는 이유 중 하나는 신체에 의해 혈관의 기저막에 대한 "손상"으로서 인식될 수 있는 것에 대한 반응에서 MP 활성이 바람직하지 않거나 또는 상승되었기 때문이라는 것이 제안되었다. 따라서, 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전, 동맥경화증, 플라크 파열, 재관류 손상, 허혈, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류와 같은 증상에 있어 MP 활성을 제어하는 것은 임의의 다른 치료의 장기적 성공을 증가시킬 수 있거나, 그 자체의 치료가 될 수 있다.
피부 케어에 있어, MP는 피부의 개조 또는 "교체 (turnover)"와 관련된다.결과적으로, MP의 제어에는 주름 회복, 제어 및 예방 및 자외선으로 유도된 피부 손상의 회복이 포함되지만, 여기에 제한되지 않는 피부 상태의 치료를 향상시킨다. 이같은 치료에는 예방적 치료 또는 생리학적 징후가 명백해지기 전의 치료가 포함된다. 예를 들어, MP는 자외선에 의한 손상을 방지하기 위해 노출 전 치료로서 적용될 수 있고/있거나 노출 후의 손상을 방지하거나 최소화하기 위해 노출 중 또는 노출 후에 적용될 수 있다. 또한, MP는 메탈로프로테아제 활성을 포함하는, 비정상적인 교체에서 기인하는 비정상적인 조직에 관한 피부 장애 및 질환, 예컨대, 표피수포증, 건선, 공피증 및 아토피성 피부염과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 상처 또는 예를 들어 화상에 뒤따르는 조직의 "수축"을 포함하는 피부에 대한 "일반적인" 손상의 결과를 치료하는 데에도 유용하다. MP 억제는 또한 상처 예방, 및 사지 재부착 및 치료저항성 수술 (레이저 또는 절개에 의한)과 같은 적용을 포함하는 정상적인 조직 성장의 촉진을 위한 피부 관련 외과적 처치에도 유용하다.
또한, MP는 뼈와 같은 다른 조직의 불규칙적인 개조를 수반하는 장애, 예를 들어 골경화증 및/또는 골다공증, 또는 특수 기관에 대해서는 예컨대, 간경변증 및 섬유성 폐질환에 관련된다. 다발성 경화증과 같은 질환에서와 유사하게, MP는 뇌혈관 장벽 및/또는 신경 조직의 미엘린 수초의 불규칙적인 모델링과 관련될 수 있다. 따라서, MP 활성을 제어하는 것은 이같은 질환을 치료, 예방 및 조절하는 방법으로서 사용될 수 있다.
MP는 또한 거대세포바이러스 [CMV]; 망막염; HIV 및 그 결과 증후군인 AIDS를 포함하는 다수의 감염과도 관련되는 것으로 생각된다.
MP는 또한 주위 조직이 파괴되어, 맥관섬유종 및 혈관종에서와 같이 신생 혈관이 생기는 것을 필요로 하는 여분의 혈관신생과 관련이 있을 수 있다.
MP는 세포외 매트릭스를 파괴하기 때문에, 이러한 효소의 억제제는 예를 들어, 배란 방지, 난자의 세포외 환경으로 및 그를 통한 정자의 침투, 수정된 난자의 착상 방지 및 정자 성숙의 방지에 있어서 발생 조절제로서 사용될 수 있다는 것이 고려된다.
또한 이들은 조산 및 유산을 방지하거나 또는 중지하는데 유용한 것으로도 여겨진다.
MP는 염증 반응, 및 사이토카인의 프로세싱과 관련되기 때문에, 이 화합물은 또한 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터 증후군을 포함하는, 염증반응이 주요한 질환에서 항염증제로서 사용하기에도 유용하다.
자가면역이 장애의 원인인 경우, 면역 반응은 종종 MP 및 사이토카인 활성을 이끌어낸다. 이같은 자가면역 장애를 치료하는데 있어 MP의 제어는 유용한 치료 방법이다. 따라서, 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 장애를 치료하는데 MP 억제제를 사용할 수 있다. 때때로 자가면역성 치료의 부작용으로 MP에 의해 매개되는 다른 상태가 악화되기도 하는데, 여기서 MP 억제제 치료법은 예를 들어, 자가면역치료에 의해 유도된 섬유증에도 효과적이다.
또한, 폐질환, 기관지염, 폐기종 (emphysema), 낭포성 섬유증, 급성 호흡 억제 증후군 (특히, 급성 상 (phase) 반응)을 포함한 기타 섬유성 질환은 이러한 형태의 치료에 적합하다.
MP가 외인성 제제에 의해 조직의 원치 않는 파괴에 관련된 경우, 이들은 MP 억제제로 처리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방울뱀에게 물린 상처의 해독제, 항 발포제 (anti-vessicant)로서, 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크의 치료에 있어 효과적이다. 또한, 이들은 구충제 (예를 들어, 말라리아) 및 항감염제로서도 유용하다. 예를 들어, 이들은 헤르페스 (herpes), "감기" (예를 들어, 리노바이러스성 감염), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS를 야기시키는 감염을 포함한 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다.
MP 억제제는 또한 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 당뇨에 기인하거나 당뇨로 촉발된 합병증, 특히 조직의 생존력의 손실을 유발하는 것, 응집, 이식편 대 숙주 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 단백뇨, 및 아마도 모발 성장의 제어를 치료하는 데에 유용할 것으로 여겨진다.
몇몇 질환, 상태 또는 장애에 대하여, MP 억제는 바람직한 치료 방법이 될 것으로 생각된다. 이같은 질환, 상태 또는 장애에는 관절염 (골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함함), 암 (특히 종양 성장 및 전이의 예방 또는 억제), 안 장애 (특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편) 및 치은 질환 (특히 치주 질환 및 치은염)이 포함된다.
관절염 (골관절염 및 류마티스성 관절염 포함)의 치료에 바람직한 화합물에는 매트릭스 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대하여 선택성이 있는 화합물들이 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
암의 치료 (특히, 종양 성장 및 전이의 예방 또는 억제)에 바람직한 화합물에는 젤라티나제 또는 제 IV 형 콜라게나제를 선택적으로 억제하는 화합물들이 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
안 장애 (특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화 및 익상편)의 치료에 바람직한 화합물에는 메탈로프로테아제를 광범위하게 억제하는 화합물들이 있으나, 여기에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 이같은 화합물들은 국소적으로, 더욱 바람직하게는 점적제 또는 젤로서 투여된다.
치은 질환 (특히, 치주 질환 및 치은염)의 치료에 바람직한 화합물에는 콜라게나제를 선택적으로 억제하는 화합물이 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
Ⅴ.조성물:
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
(a) 안전 유효량의 본 발명의 화합물; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
상기 논의한 바와 같이, 수많은 질환들이 과도한 또는 원치 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 것으로 공지되어 있다. 이러한 것에는 종양 전이, 골관절염, 류마티스성 관절염, 피부 염증, 궤양, 특히 각막의 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이 원치 않는 활성을 수반하는 질병에 대한 치료에 있어 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 상태들의 치료 또는 예방법에서의 사용을 위해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. [Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최신판]에 기재된 것과 같은 표준적인 약제학적 제형화 기술이 사용된다.
화학식 I의 화합물의 "안전 유효량"은 과도한 부작용 (예컨대 독성, 자극, 또는 알레르기 반응) 없이, 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 대상자의 활성 부위(들)에서 메탈로프로테아제를 억제하기에 유효하고, 본 발명의 방식으로 사용된 경우 합리적인 이점/위험 (benefit/risk) 비로 균형을 맞추는 양이다. 특정 "안전 유효량"은 명백하게, 치료될 특정 조건, 환자의 신체 상태, 치료 기간, (있다면) 수반되는 요법의 성질, 사용될 구체적인 투약 형태, 사용되는 담체, 화학식 I의 화합물의 용해도, 및 조성물에 요구되는 투여법과 같은 인자에 따라 변화할 것이다.
주제 화합물에 추가로, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성있는 고체 또는 액체 충전 희석제, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에 사용된 "상용성"이라는 용어는 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과, 통상의 사용 상황 하에서 조성물의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 물론, 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 치료되는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합하다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 이 유도체들; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; Tweens와 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 풍미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충액이 있다.
본 발명의 화합물과 접합하여 사용할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액-상용성 현탁화제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH는 약 7.4로 조절된다.
특히, 전신 투여를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체로는 당, 전분, 셀룰로스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제, 등장성 식염수, 및 발열성 물질이 없는 물이 포함된다. 비경구 투여에 바람직한 담체로는 프로필렌 글리콜, 올레산에틸, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유가 포함된다. 바람직하게, 비경구용 투여를 위한 조성물에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 총 조성물의 약 90 중량% 이상을 함유한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 대상자에 양호한 의료 행위에 따라 단일 투여량으로 투여되기에 적합한 화학식 I의 화합물의 양을 함유한 본 발명의 조성물이다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 (예를 들어) 경구, 직장, 국소, 비강, 눈 또는 비경구 투여에 적합한 다양한 형태 중 임의의 것일 수 있다. 원하는 투여의 특정 경로에 따라서, 당업계에 잘 공지된 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 히드로트로프, 계면 활성제 및 캡슐화제 물질을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는, 임의의 약제학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화학식 I의 화합물의 단위 투약 당 투여를 위한 실제적 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투약 형태를 만들기 위한 기술 및 조성물은 본원에 참고로 반영된 하기의 참고 문헌에 기재되어 있다: [Modern Pharmaceutics, 제 9 장 및 제 10 장 (Banker & Rhodes 편집, 1979)]; [Lieberman 등,Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981)]; 및 [Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms제 2 판 (1976)].
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함한 다양한 경구 투약의 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전 유효량의 화학식 I의 화합물, 통상 약 5 % 이상, 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 %을 함유한다. 정제는 압축, 정제 저작 (triturate), 장용 코팅, 당-코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압축될 수 있으며, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 흐름-유도제, 및 용융제를 함유한다. 액체 경구 투약 형태로는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제가 포함되며, 이들은 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 풍미제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제제에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 비활성의 희석제로서 기존의 약제학적으로 상용성이 있는 보조제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 함유한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동성을 향상시키는데 사용될 수 있다. 외관을 위해 FD&C 염료와 같은 착색제를 사용할 수 있다. 아스파르탐, 삭카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료와 같은 감미제 및 풍미제는 저작성 정제용 보조제로서 유용하다. 캡슐은 전형적으로 상기에 기재된 고체 희석제 하나 이상을 함유한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성과 같은 제 2 의 고려 사항에 따르며, 상기는 본 발명의 목적에 중요하지 않으며, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 경구용 조성물에는 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등이 포함된다. 이같은 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 시럽, 엘릭실제, 에멀젼 및 현탁액을 위한 전형적인 담체의 성분에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제로는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AvicelRC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 포함되고; 전형적인 방부제로는 메틸파라벤 및 벤조산나트륨이 포함된다. 경구 액체 조성물은 상기 기재한 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 또한 함유할 수 있다.
이같은 조성물은 또한 통상의 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅물로 코팅되어, 원하는 작용을 연장하기 위해, 원하는 국소 적용 부위에 근접한 위장관 내에서 또는 다양한 시간에 목적 화합물이 방출된다. 이같은 투약 형태에는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit코팅물, 왁스 및 쉘락이 포함되나, 여기에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 기타의 약물 활성제를 포함할 수 있다.
목적 화합물의 전신적인 송달을 얻기에 유용한 기타의 조성물에는 설하 (sublingual), 협측 (buccal) 및 비강 투약 형태가 포함된다. 이같은 조성물들은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 하나 이상의 결합제를 함유한다. 상기 기재된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제도 또한 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 대상자의 표피 또는 상피 조직 상에 직접 바르거나 펼침에 의해, 또는 "패치"를 통해 경피적으로 대상자에게 국소 적용될 수 있다. 이같은 조성물에는 예를 들어, 로션, 크림, 용액, 젤 및 고체가 포함된다. 이러한 국소 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 안전 유효량, 통상 약 0.1% 이상, 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%를 함유한다. 국소 투여에 적합한 담체는 바람직하게는 연속적인 필름으로서 피부 상의 위치에 남고, 땀 또는 침수에 의해 제거되지 않는다. 일반적으로, 담체는 성질이 유기성이며, 화학식 I의 화합물을 그 안에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체에는 약제학적으로 허용가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등이 포함될 수 있다.
Ⅵ.투여 방법:
본 발명은 인간 또는 다른 동물 대상에 있어서, 상기 대상에게 안전 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함에 의해 과도한 또는 원치 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "과도한 또는 원치 않는 메탈로프로테아제 활성에 관련된 장애"는 매트릭스 단백질의 파괴를 특징으로하는 임의의 장애이다. 본 발명의 방법은 상기 기술된 장애를 치료 또는 예방하는 데에 유용하다.
본 발명의 조성물은 국소적 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용에는 화학식 I의 화합물을 신체의 조직에 도입하는 임의의 방법, 예를 들어, 관절내 (특히, 류마티스성 관절염의 치료에서), 초내 (intrathecal), 경막외 (epidural), 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여가 포함된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다.
치료 기간 뿐만 아니라, 투여될 억제제의 구체적인 투여량, 및 치료가 국소적인지 또는 전신적인지 여부는 상호 의존적이다. 투여량 및 치료법은 또한 사용된 화학식 I의 구체적인 화합물, 치료 증상, 억제될 메탈로프로테아제의 위치에서 최소 억제 농도에 도달하는 화학식 I의 화합물의 능력, 대상자의 개인적 특성 (예컨대 체중), 치료법에 대한 순응, 및 치료의 임의의 부작용의 존재 및 심각도와 같은 인자에도 의존할 것이다.
전형적으로, 전신 투여에 있어서, 하루에, 성인 (체중 약 70 ㎏)에 대해 약 5 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 화학식 I의 화합물이 투여된다. 이러한 투약 범위는 단지 예시일 뿐이며, 1 일 투여량은 상기 나열된 인자들에 따라 조절될 수 있다고 이해된다.
류마티스성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 경구 또는 관절내 주사를 통한 비경구 투여이다. 당업계에 공지되어 있으며 실시되고 있는 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 제형은 멸균되어야 한다. 포유류, 특히 인간 (체중을 대략 70 ㎏으로 가정하였을 때)의 경우, 개개의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약1000 ㎎이 바람직하다.
바람직한 전신 투여의 방법은 경구이다. 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 개개의 투여량이 바람직하다.
국소 투여는 화학식 I의 화합물을 전신적으로 송달하기 위해, 또는 대상자를 국소적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 국소 투여되는 화학식 I의 화합물의 양은 피부 민감도, 치료될 조직의 형태 및 위치, 투여될 조성물 및 (있다면) 담체, 투여될 화학식 I의 특정 화합물 뿐만 아니라 치료될 특정 장애 및 전신적 (국소적과 구별되는) 효과의 원하는 정도와 같은 인자들에 의존한다.
본 발명의 억제제는 목적하는 리간드를 사용함에 의해 메탈로프로테아제가 축적되는 특정 위치를 목적으로 할 수 있다. 예를 들어, 억제제를 종양 내에 함유된 메탈로프로테아제에 초점을 맞추기 위해, 억제제는 일반적으로 면역독의 제조에서 일반적으로 이해되는 것과 같이, 종양 마커와 면역 반응을 하는 항체 또는 그들의 분절에 접합되어 있다. 목적 리간드는 또한 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드일 수 있다. 의도된 목적 조직을 위해 마커와 특별히 반응하는 임의의 목적 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 목적하는 리간드에 커플링하는 방법은 잘 공지되어 있으며 담체에 커플링하는 하기 기술된 것과 유사하다. 접합체는 제형화되고 상기에 기술된 바와 같이 투여된다.
국부적 상태를 위해서는 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어, 궤양 각막을 치료하기 위해, 감염된 눈에의 직접 적용은 점안제 또는 에어로졸로서의 제형을 사용할 수 있다. 각막 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 젤, 점적제 또는 연고로서 제형화되거나, 콜라겐 또는 친수성 중합체 실드 (shield) 내로 혼입될 수 있다. 재료는 콘택트 렌즈 또는 저장기 (resovoir)로서, 또는 결막하 (subconjunctival) 제형으로서 삽입될 수 있다. 피부 염증의 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 및 국소적으로 젤, 페이스트, 고약 (salve) 또는 연고제로 적용된다. 구강 질환의 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 젤, 페이스트, 구강 세척제 또는 임플란트 (implant)로 적용될 수 있다. 따라서, 치료 양식은 상태의 성질을 반영하며, 임의의 선택된 경로를 위한 적합한 제제가 당업계에서 이용 가능하다.
물론, 상기 모두에 있어 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로서 투여될 수 있고, 조성물은 추가로 증상에 적절히 추가의 약제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 또한 박테리아 메탈로프로테아제를 억제한다. 몇몇 박테리아 메탈로프로테아제는 억제제의 입체 화학에 보다 덜 의존적일 수 있는 반면, 포유류의 프로테아제를 비활성화하는 억제제의 능력에 있어서 부분입체 이성질체 간에 실질적인 차이가 발견된다. 따라서, 이 활성의 패턴이 포유류와 박테리아의 효소 사이를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
Ⅶ.실시예 - 화합물의 제조
본원에서 하기 약어들이 사용된다:
MeOH: 메탄올Et3N: 트리에틸아민
EtOAc: 에틸아세테이트Et2O: 디에틸에테르
Ph: 페닐boc: t-부틸옥시카르보닐
DMF: N,N-디메틸포름아미드acac: 아세틸 아세테이트
DME: 디메톡시에탄dil.: 묽은
conc.: 진한wrt.: ~에 대하여
DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
화합물 제조예를 설명하기 위해 사용되는 R기는 화학식 I의 다양한 부분을 기술하기 위해 사용되는 각각의 R기와 관련되어 있지 않다. 즉, 예를 들어, 본 발명의 개요 부분 및 상세한 설명의 II 부분에서의 화학식 I을 기술하는데 사용되는 R1은 이 VII 부분에서의 R1과 동일한 부분을 나타내지 않는다.
실시예 1-54
하기 표는 실시예 1-54에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 1
4-[카르복시-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
a) 4-(벤질옥시카르보닐아미노-메톡시카르보닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (100 ㎖) 내의 4-Boc-피페리돈 (30 g) 및 N-(벤질옥시카르보닐)- -포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (50 g)의용액에 디아자비시클로운데칸 (32.16 g)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 추출액을 물, 이어서 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 3/2 헥산/EtOAc를 사용하는, 실리카 젤 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
b) 4-(아미노-메톡시카르보닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.4-(벤질옥시카르보닐아미노-메톡시카르보닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (49.1 g)를 메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (2.36 g)을 첨가하였다. 플라스크에 수소를 분출시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 플러그를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물을 제공하였고, 이것을 하기 반응에서 정제하지 않고 사용하였다.
c) 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.디클로로메탄 (80 ㎖) 내의 4-(아미노-메톡시카르보닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.42 g)의 용액에 트리에틸아민 (3.05 g), 이어서 4'-메톡시-비페닐-4-술포닐 클로라이드 (6.19 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를증발시킨 후 수득한 조 생성물을 3/2 헥산/EtOAc를 사용하는, 실리카 젤 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
d) 4-[카르복시-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.테트라히드로푸란 (180 ㎖) 내의 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.61 g)의 용액에 50 % 수산화나트륨 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 1 N 염산, 물, 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 메탄올/물로부터 결정화하여 정제시켰다.
실시예 2
(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산.디클로로메탄 (5 ㎖) 내의 4-[카르복시-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 200 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (140 L)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 조 생성물을 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 화합물을 제공하였다.
실시에 3
4-[카르복시-(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.실시예 1에 기술된 절차에 따르고, 단계 1c에서 페녹시-벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4
(4-페녹시-벤젠술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산.실시예 2에 기술된 절차에 따라 실시예 3으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아세트산.에탄올 (1 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 (실시예 2, 80 mg) 및 피리딘 (20 ㎕)의 교반 용액에 이소발레르알데히드 (26 mg) 및 BH3ㆍ피리딘 착물 (8 M, 37.5 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 HCl (1 N, 1 ㎖)로 용해시키고, 수분 동안 교반하면서 침전시켰다. 여과시킨 후, 침전물을 메탄올에 용해시키고, RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 6-21
실시예 5에 기술된 절차에 따라 환원성 아민화 단계에서 상응하는 알데히드를 사용하여, 실시예 2로부터 실시예 6-21을 제조하였다.
실시예 22
(1-이소부티릴-피페리딘-4-일)-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산.0 ℃로 냉각된, 1:1 디옥산-물 (2 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 (실시예 2, 350 mg)의 교반 용액에 트리에틸아민 (400 ㎕), 이어서 2-메틸프로피오닐 클로라이드 (136 μ)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 23-30
실시예 22에 기술된 절차에 따라 아실화 단계에서 상응하는 산 클로라이드를 사용하여, 실시예 2로부터 실시예 23-30을 제조하였다.
실시예 31
4-[카르복시-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르.
방법 A
0 ℃로 냉각된, 디옥산 (1 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 (실시예 2, 199.5 mg)의 교반 용액에 1 N 수산화나트륨 (1 ㎖), 이어서 메톡시에틸 클로로포르메이트 (138.5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
방법 B
a) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르.디클로로메탄 (20 ㎖) 내의 4-[(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1c, 2.238 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 정치시키는 동안 고체화되는 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-[카르복시-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르.디클로로메탄 (4 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 (49.4 mg)의 용액에 트리에틸아민 (51 L), 이어서 메톡시에틸 클로로포르메이트 (15.3 L)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반고체 물질을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시키고, 50 % 수산화나트륨 (150 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 1 N 염산, 물, 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 32-39
실시예 30에 기술된 절차에 따라 아실화 단계에서 상응하는 클로로포르메이트를 사용하여, 실시예 2로부터 실시예 32-39를 제조하였다.
실시예 40 및 41
실시예 1에 기술된 절차에 따라 술폰아미드 형성 단계 (단계 1c)에서 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 1b로부터 실시예 40 및 41을 제조하였다.
실시예 42
4-{카르복시-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
a) 4-[메톡시카르보닐-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.디클로로메탄 (50 ㎖) 내의 4-(아미노-메톡시카르보닐-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1b, 2.28 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.26 g), 이어서 4-니트로페닐술포닐 클로라이드 (2.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-[(4-아미노-벤젠술포닐아미노)-메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.4-[메톡시카르보닐-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (686 mg)를 7:3 에탄올:에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 용해시키고, 탄소 상의 10 % 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 플라스크에 수소를 분출시키고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 플러그를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
c) 4-{[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤젠술포닐아미노]-메톡시카르보닐-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.디클로로메탄 (6 ㎖) 내의 4-[(4-아미노-벤젠술포닐아미노)-메톡시카르보닐-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (600 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.4 ㎖), 이어서 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.36 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 3/2 헥산/EtOAc를 사용하는, 실리카 젤 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
d) 4-{카르복시-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-
피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.테트라히드로푸란 (10 ㎖) 내의 4-{[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤젠술포닐아미노]-메톡시카르보닐-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (210 mg)의 용액에 50 % 수산화나트륨 (5 ㎖)을첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl로 중화시키고, 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 43
4-{카르복시-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르.실시예 31 (방법 B)에 기술된 절차에 따라, 실시예 42c로부터 실시예 43을 제조하였다.
실시예 44-46
실시예 31 (방법 B)에 기술된 절차에 따라 술포닐화 단계에서 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 44-46을 제조하였다.
실시예 47
[4-(4-메톡시-페닐에티닐)-벤젠술포닐아미노]-1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산.
a) 벤질옥시카르보닐아미노-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일리덴]-아세트산 메틸 에스테르.디클로로메탄 (3 ㎖) 내의 4-(벤질옥시카르보닐아미노-메톡시카르보닐-메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1a, 284 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (4 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (143 mg), 이어서 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드 (141 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 1 N 염산, 물, 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 실리카 젤 분출 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl23:2)에 의해 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 화합물을 제공하였다.
b) 아미노-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.메탄올 (10 ㎖) 내의 벤질옥시카르보닐아미노-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일리덴]-아세트산 메틸 에스테르 (260 mg)의 용액에 탄소 상의 10 % 팔라듐 (20 mg)을 첨가하였다. 플라스크에 수소를 분출시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 플러그를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 원하는 생성물을 제공하였고, 이것을 하기 반응에서 정제하지 않고 사용하였다.
c) (4-브로모-벤젠술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.디클로로메탄 (5 ㎖) 내의 아미노-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (140 mg)의 용액 (5.42 g)에 트리에틸아민 (140 L), 이어서 4-브로모페닐 술포닐 클로라이드 (152 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 3/2 헥산/EtOAc를 사용하는, 실리카 젤 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
d) [4-(4-메톡시-페닐에티닐)-벤젠술포닐아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.DMF 5 ㎖ 내의 (4-브로모-벤젠술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (230 mg), 4-메톡시페닐아세틸렌 (85 mg), Pd(PPh3)2Cl2(20 mg), CuI (10 mg) 및 Et3N (0.14 ㎖)의 용액을 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc에 희석시키고, 묽은 Na2CO3로 3 회, 염수로 1 회 세척한 후, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 실리카 젤 분출 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
e) [4-(4-메톡시-페닐에티닐)-벤젠술포닐아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산.테트라히드로푸란 (3 ㎖) 내의 [4-(4-메톡시-페닐에티닐)-벤젠술포닐아미노]-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (150 mg)의 용액에 50 % 수산화나트륨 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 1 N 염산, 물, 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 48
(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산.1:1 디옥산:물 (4 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 (실시예 2, 158.6 mg)의 용액에 트리에틸아민 (182 ㎖), 이어서 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (43 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 49
실시예 48에 기술된 절차에 따라 아실화 단계에서 디메틸카르바모일 클로라이드를 사용하여 실시예 49를 제조하였다.
실시예 50 및 51
실시예 47에 기술된 절차에 따라 술포닐화 단계에서 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 50 및 51을 제조하였다.
실시예 52
(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산.1:1 디옥산:물 (1.5 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 (실시예 2, 103 mg)의 용액에 트리에틸아민 (70 L), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (46 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 53 및 54
실시예 52에 기술된 절차에 따라 실시예 2로부터 실시예 53 및 54를 제조하였다.
실시예 55-66
하기 표는 실시예 55-66에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 55
4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르.
a) 4-아미노-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르.0 ℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 및 메탄올 (150 ㎖) 내의 4-아미노-피페리딘-1,4-디카르복신산 모노-tert-부틸 에스테르 (13.9 g)의 슬러리에 헥산 (57 ㎖) 내의 2 M 트리메틸실릴디아조메탄, 이어서 4-니트로페닐술포닐 클로라이드 (2.0 g)를 4 시간에 걸쳐 적가하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르.디클로로메탄 (10 ㎖) 내의 4-아미노-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (155mg)의 용액에 트리에틸아민 (125 L), 이어서 p-메톡시비페닐 술포닐 클로라이드 (187 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 4/1 헥산/EtOAc를 사용하는, 실리카 젤 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
c) 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르.테트라히드로푸란 (8 ㎖) 내의 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (100 mg)의 용액에 물 (8 ㎖) 내의 수산화리튬 모노히드레이트 (83 mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 1 N 염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 56
4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산.디클로로메탄 (3 ㎖) 내의 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (실시예 55, 78 mg)의 용액에 아니솔 (35 L), 이어서 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 10 % Et2O/헥산 (100 ㎖)에 첨가하고, 침전물을 수집하고, 10 % Et2O/헥산 (2 ×10 ㎖)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 트리플루오로아세테이트염으로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 57
4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-(2-메톡시-에틸) 에스테르.0 ℃로 냉각된 디옥산 (1 ㎖) 내의 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 (실시예 56, 150 mg)의 교반 용액에 1 N 수산화나트륨 (1 ㎖), 이어서 메톡시에틸 클로로포르메이트 (120 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, 물, 5 % 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 58-61
실시예 57에 기술된 절차에 따라 상응하는 아실화제를 사용하여 실시예 56으로부터 실시예 58-61을 제조하였다.
실시예 62
4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-1-페네틸-피페리딘-4-카르복실산.에탄올 (2 ㎖) 내의 피리딘 (25 ㎕) 및 4-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 (실시예 56, 110 mg)의 교반 용액에 이소발레르알데히드 (92 mg) 및 BH3ㆍ피리딘 착물 (8 M, 55 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 HCl (1 N, 1 ㎖)로 용해시키고, 수분 동안 교반하면서 침전시켰다. 여과시킨 후, 침전물을 메탄올에 용해시키고, RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 63-66
실시예 62에 기술된 절차에 따라 실시예 56으로부터 실시예 63-66을 제조하였다.
실시예 67-70
하기 표는 실시예 67-70에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 67
(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산.
a) 벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르.1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.45 ㎖, 3.02 mmol)을 첨가한, 아세토니트릴 (10 ㎖) 내의 N-(벤질옥시카르보닐)- -포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1000 mg, 3.02 mmol)의 용액을 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에서 제조하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (299 mg, 2.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc (75 ㎖)로 희석시키고, 이어서 1 N H2SO4용액으로 세척하였다. 이어서, 용액을 염수로 세척하고 교반함으로써 MgSO4로 건조시켰다. 여액을 윤전증발 (rotoevaporation)에 의해 여과 및 농축시킨 후, 짙은 적갈색 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 희석시키고, 실리카 젤 플러그를 통해 여과시켜, 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 과량의 포르포릴글리신 에스테르를 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물을 제공하였다.
b) 아미노-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (361 mg, 1.18 mmol)를 무수 메탄올 (6 ㎖)이 있는 Parr 수소화 병에 첨가하고, 용액을 아르곤으로 10 분 동안 탈기시켰다. 이어서, 5 % 팔라듐/탄소 촉매를 용기에 첨가하였다. 이어서, 용매를 3 기압의 수소층 하에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, Celite를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 감압 하에 유기 용매를제거하고, 이어서 진공에서 건조시켜 오일성 잔류물을 제공하였고, 이것에 대한 NMR 및 질량 분광 분석은 원하는 에스테르가 제조되었음을 나타내었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 조 아미노-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (288 mg, 1.17 mmol)를 질소 하에 무수 CH2Cl2(8 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (330 L, 2.35 mmol)을 첨가한 후, p-메톡시비페닐 술포닐 클로라이드 (499 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 메틸렌 클로라이드 층을 실리카 젤 상에 놓아 분출 크로마토그래피하였다. 40:60 에틸 아세테이트:헥산 용매로 용리시킨 후, 생성물 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켜 분광학적으로 깨끗한, 담백색 고체로서의 생성물 3을 제공하였다.
d) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산.50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (359 mg. 0.86 mmol)를 THF (5 ㎖)에 용해시켰다. 물 5 ㎖ 내의 수산화리튬 모노히드레이트 (720 mg, 17.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 대부분의 THF를 제거한 후, 수성층을 디에틸 에테르로 2 회 세척하였다. 수성층을 물 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고, 삼각 플라스크에 놓았다.교반하면서, 6 N HCl, 이어서 1 N HCl을 적가하여 수성층 내의 pH를 2-3에 도달시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염수로 헹구고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 고체 잔류물을 남겼다. 예비 HPLC로 정제시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
실시예 68
(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일리덴)-아세트산.
a) 벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.44 ㎖, 2.95 mmol)을 첨가한, 아세토니트릴 (10 ㎖) 내의 N-(벤질옥시카르보닐)- -포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (978 mg, 2.95 mmol)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 테트라히드로티오피란-4-온 (337 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc (75 ㎖)로 희석시키고, 이어서 1 N H2SO4용액으로 세척하였다. 이어서, 염수로 세척하고 교반하여 MgSO4로 용액을 건조시켰다. 감압 하에 여액을 여과 및 농축시킨 후, 짙은 적갈색 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 희석시키고, 실리카 젤 플러그를 통해 여과시켜, 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 과량의 포스포릴글리신 에스테르를 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물을 제공하였다.
b) 아미노-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-티오피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (350 mg, 1.1 mmol)를 무수 메탄올 (6 ㎖)이 있는 Parr 수소화 병에 첨가하고, 용액을 아르곤으로 10 분 동안 탈기시켰다. 이어서, 용기에 5 % 팔라듐/탄소 촉매를 첨가하였다. 이어서, 용매를 3 기압의 수소층 하에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, Celite를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 이어서 진공에서 건조시켜 오일성 잔류물을 제공하였고, 이것에 대한 NMR 및 질량 분광 분석은 원하는 에스테르가 제조되었음을 나타내었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 조 아미노-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.2 mmol)를 질소 하에 무수 CH2Cl2(8 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (340 L, 2.4 mmol)을 첨가한 후, p-메톡시비페닐 술포닐 클로라이드 (510 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 메틸렌 클로라이드 층을 실리카 젤 상에 놓고, 조를 분출 크로마토그래피 (40:60 에틸 아세테이트:헥산 용매)에 의해 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
d) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산.50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (350 mg. 0.82 mmol)를 THF (5 ㎖)에 용해시켰다. 물 5 ㎖ 내의 수산화리튬 모노히드레이트 (710 mg, 17 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 대부분의 THF를 제거한 후, 수성층을 디에틸 에테르로 2 회 세척하였다. 수성층을 물 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고, 삼각 플라스크에 놓았다. 교반하면서, 6 N HCl, 이어서 1 N HCl을 적가하여 수성층 내의 pH를 2-3에 도달시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조를 예비 HPLC로 정제시켜 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 69
(1,1-디옥소-헥사히드로-1 6 -티오피란-4-일)-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산.
a) 벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-티오피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르.50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.44 ㎖, 2.95 mmol)을 첨가한, 아세토니트릴 (10 ㎖) 내의 N-(벤질옥시카르보닐)- -포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (978 mg, 2.95 mmol)의 용액을 제조하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 테트라히드로티오피란-4-온 (337 mg,2.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc (75 ㎖)로 희석시키고, 이어서 1 N H2SO4용액으로 세척하였다. 이어서, 염수로 세척하고 교반하여 MgSO4로 용액을 건조시켰다. 감압 하에 여액을 여과 및 농축시킨 후, 짙은 적갈색 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 희석시키고, 실리카 젤 플러그를 통해 여과시켜, 1:1 에틸 아세테이트/헥산 용리액을 사용하여 과량의 포스포릴글리신 에스테르를 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물을 제공하였다.
b) 벤질옥시카르보닐아미노-(1,1-디옥소-테트라히드로-1 6 -티오피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르.0 ℃에서의 CH2Cl2내의 벤질옥시카르보닐아미노-(테트라히드로-티오피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (330 mg, 1.03 mmol)의 용액에 65 % m-클로로퍼벤조산 (570 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 차갑게 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 CH2Cl2(75 ㎖)로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 이어서, 용액을 염수로 세척하고, MgSO4를 첨가하여 건조시켰다. 여과시킨 후, 진공에서 용매를 제거하여 원하는 화합물을 제공하였다.
c) 아미노-(1,1-디옥소-헥사히드로-1 6 -티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.벤질옥시카르보닐아미노-(1,1-디옥소-테트라히드로-16-티오피란-4-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (163 mg, 0.46 mmol)를 무수 메탄올 (4 ㎖)이 있는 Parr 수소화 병에 첨가하고, 용액을 아르곤으로 10 분 동안 탈기시켰다. 이어서, 용기에 5 % 팔라듐/탄소 촉매를 첨가하였다. 이어서, 용매를 3 기압의 수소층 하에 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, Celite를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 이어서 진공에서 추가로 건조시켜 오일성 잔류물을 제공하였고, 이것에 대한 NMR 및 질량 분광 분석은 원하는 에스테르가 제조되었음을 나타내었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) (1,1-디옥소-헥사히드로-1 6 -티오피란-4-일)-4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르.50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 조 아미노-(1,1-디옥소-테트라히드로-16-티오피란-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (95 mg, 0.43 mmol)를 질소 하에 무수 CH2Cl2(4 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (120 ㎖, 0.86 mmol)을 첨가한 후, p-메톡시비페닐 술포닐 클로라이드 (182 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 메틸렌 클로라이드 층을 실리카 젤 상에 놓아 분출 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트:헥산 용매로 용리시킨 후, 생성물 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서의 원하는 술폰아미드를 제공하였다.
e) (1,1-디옥소-헥사히드로-1 6 -티오피란-4-일)-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산.25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, (1,1-디옥소-헥사히드로-16-티오피란-4-일)-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (108 mg. 0.23 mmol)를 THF (4 ㎖)에 용해시켰다. 물 4 ㎖ 내의 수산화리튬 모노히드레이트 (194 mg, 4.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 및 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에서 대부분의 THF를 제거한 후, 수성층을 디에틸 에테르로 2 회 세척하였다. 수성층을 물 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고, 삼각 플라스크에 놓았다. 교반하면서, 1 N HCl을 적가하여 수성층 내의 pH를 2-3에 도달시켰다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 염수로 헹구고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜, 고체 잔류물을 남겼다. 예비 HPLC로 정제시켜 원하는 화합물을 제공하였다.
실시예 70
(1,1-디옥소-헥사히드로-1 6 -티오피란-4-일)-(4'-플루오로-비페닐-4-술포닐아미노)-아세트산.화합물69에 기술된 절차에 따라,69d및 상응하는 4-플루오로비페닐 술포닐 클로라이드로부터 실시예 70을 제조하였다.
실시예 71-80
하기 표는 실시예 71-80에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 71
N-히드록시-2-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드.
a) (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르.디클로로메탄 (30 ㎖) 내의 (4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-피페리딘-4-일-아세트산 메틸 에스테르 TFA 염 (실시예 31a, 5.02 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.5 ㎖), 이어서 모르폴린카르바모일 클로라이드 (1.4 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 1 N 염산, 물, 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 메탄올로부터의 결정화에 의해 정제하여 백색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
b) N-히드록시-2-(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-2-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드.(4'-메톡시-비페닐-4-술포닐아미노)-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (150.2 mg)을 히드록실아민의 메탄올성 용액 (1.76 M, 2.5 ㎖)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 연속적으로 1 N 염산, 물, 염수로 세척한 후, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서의 원하는 생성물을 제공하였다.
실시예 72-80
실시예 71에 기술된 절차에 따라 상응하는 메틸 에스테르로부터 실시예 72-80을 제조하였다.
Ⅷ.실시예 - 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 원치 않는 MP 활성과 관련된 질병 치료용 조성물의 제조에 유용하다. 하기 조성물 및 방법예는 본 발명을 제한하지 않지만, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하기 위하여 당업자에게 지침을 제공한다. 각각의 경우, 본 발명에 속한 기타 화합물들이 유사한 결과를 가지고 하기에 나타나 있는 예시 화합물을 대체할 수 있다. 당업자들은 실시예가 지침을 제공하며, 치료될 상태 및 환자에 따라 변화할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
이 부분에서 하기 약어들이 사용된다:
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
SDA: 합성 변성 알콜
USP: 미국 약전
실시예 A
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 경구 투여용 정제 조성물을 제조하였다:
성분 양
실시예 31의 화합물 15 mg
락토스 120 mg
옥수수 전분 70 mg
탈크 4 mg
마그네슘 스튜어트 (Stuart) 1 mg
류마티스성 관절염으로 고통받는 60 kg (132 lbs) 체중의 인간 여성 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료하였다. 구체적으로, 2 년 동안, 1 일 3 정의 요법으로 상기 대상자에게 경구 투여하였다.
치료 기간의 종결시, 환자를 시험하였고, 염증 감소, 및 부수적인 고통 없이 이동성이 향상된 것을 발견하였다.
실시예 B
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 경구 투여용 캡슐을 제조하였다:
성분 양(% w/w)
실시예 48의 화합물15 %
폴리에틸렌 글리콜85 %
골관절염으로 고통받는 90 kg (198 lbs) 체중의 인간 남성 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료하였다. 구체적으로, 5 년 동안, 실시예 3의 화합물 70 mg을 함유하는 캡슐을 상기 대상자에게 매일 투여하였다.
치료 기간의 종결시, x-선, 관절경검사 및/또는 MRI를 통해 환자를 시험하였고, 관절 연골의 침식/섬유성 연축이 더 이상 진행하지 않은 것을 발견하였다.
실시예 C
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 국부 투여용 식염수 기재 조성물을 제조하였다:
성분 양(% w/w)
실시예 10의 화합물 5 %
폴리비닐 알콜15 %
식염수80 %
각막이 깊게 마모된 환자에게 1 일 2 회 각각의 눈에 점적액을 적용하였다. 눈에 띄는 후유증 없이 치유가 가속화되었다.
실시예 D
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 국부 투여용 국소 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 21의 화합물0.20
벤즈알코늄 클로라이드0.02
티메로살0.002
d-소르비톨5.00
글리신0.35
방향제0.075
정제수 적당량
총량=100.00
화학적 화상으로 고통받는 환자에게 각각의 붕대 교환시 (1 일 2 회)에 조성물을 적용하였다. 흉터가 실질적으로 감소되었다.
실시예 E
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 흡입 에어로졸 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 56의 화합물 5.0
알콜33.0
아스코르브산 0.1
멘톨 0.1
나트륨 삭카린 0.2
추진제 (F12, F114) 적당량
총량= 100.0
천식 환자에게 흡입시 입 속으로 펌프 작동기를 통해 0.01 ml를 분사하였다. 천식 증상이 감소되었다.
실시예 F
본 발명에 따라, 하기를 함유하는 국소 안(眼) 조성물을 제조하였다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 69의 화합물0.10
벤즈알코늄 클로라이드0.01
EDTA0.05
히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL M)0.50
나트륨 메타비술파이트0.10
염화나트륨 (0.9 %) 적당량
총량=100.0
각막 궤양으로 고통받는 90 kg (198 lbs) 체중의 인간 남성 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료하였다. 구체적으로, 2 개월 동안, 실시예 16의 화합물10 mg을 함유하는 식염수 용액을 상기 대상자의 병에 걸린 눈에 1 일 2 회 투여하였다.
실시예 G
하기를 함유하는 비경구 투여용 조성물을 제조하였다:
성분 양
실시예 34의 화합물100 mg/담체 ml
담체:
하기를 갖는 시트르산나트륨 완충액 (담체의 중량 백분율):
레시틴0.48 %
카르복시메틸셀룰로스0.53
포비돈0.50
메틸 파라벤0.11
프로필 파라벤0.011
상기 성분들을 현탁액을 형성시키면서 혼합하였다. 현탁액 약 2.0 ml를 전이 전 종양을 가진 인간 대상자에게 주사를 통해 투여하였다. 주사 부위를 종양과 병치시켰다. 이 투여를 약 30 일 동안 1 일 2 회 반복하였다. 30 일 후, 질환의 증상이 가라앉았고, 용량을 점진적으로 감소시켜 환자를 유지시켰다.
실시예 H
구강 세척 조성물을 제조하였다:
성분 % w/v
실시예 41의 화합물3.00
SDA 40 알콜8.00
풍미제0.08
유화제0.08
플루오르화나트륨0.05
글리세린 10.00
감미제0.02
벤조산0.05
수산화나트륨0.20
염료0.04
물총량이 100 %가 되게 함
치은 질환을 가진 환자에게 1 일 3 회 구강 세척제 1 ml를 사용하여 더 이상의 구강 퇴행을 예방하였다.
실시예 I
구중정 (lozenge) 조성물을 제조하였다:
성분 % w/v
실시예 20의 화합물 0.01
소르비톨17.50
만니톨17.50
전분13.60
감미제 1.20
풍미제11.70
착색제 0.10
옥수수 시럽총량이 100 %가 되게 함
환자에게 구중정을 사용하여 상악골 내의 임플란트가 느슨해지는 것을 예방하였다.
실시예 J
츄잉 껌 조성물
성분 % w/v
실시예 6의 화합물 0.03
소르비톨 결정38.44
Paloja-T 검 베이스20.00
소르비톨 (70 % 수용액)22.00
만니톨10.00
글리세린 7.56
풍미제 1.00
환자에게 껌을 씹도록 하여 의치가 느슨해지는 것을 예방하였다.
실시예 K
성분 % w/v
실시예 67의 화합물 4.0
USP 수50.656
메틸파라벤 0.05
프로필파라벤 0.01
잔탄검 0.12
구아검 0.09
탄산칼슘12.38
발포방지제 1.27
수크로스15.0
소르비톨11.0
글리세린 5.0
벤질 알콜 0.2
시트르산 0.15
냉각제 0.00888
풍미제 0.0645
착색제 0.0014
글리세린 80 kg 및 벤질 알콜 전부를 먼저 혼합하고, 65 ℃로 가열한 후, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 물, 잔탄검 및 구아검을 함께 천천히 첨가하고 혼합함으로써 조성물을 제조하였다. 상기 성분들을 Silverson 인라인 믹서로 약 12 분 동안 혼합하였다. 이어서, 하기 순서대로 하기 성분들을 천천히 첨가하였다:잔류 글리세린, 소르비톨, 발포방지제 C, 탄산칼슘, 시트르산 및 수크로스. 별도로, 풍미제 및 냉각제를 조합한 후, 기타 성분들에 천천히 첨가하였다. 약 40 분 동안 혼합하였다. 환자에게 제형물을 복용시켜 대장염의 재발을 방지하였다.
실시예 L
골관절염이 걸리기 쉬운 것으로 판명된 비만 인간 여성 대상자에게 골관절염의 증상을 예방하기 위해 실시예 B에 기술된 캡슐을 투여하였다. 구체적으로, 캡슐을 대상자에게 매일 투여하였다.
x-선, 관절경검사 및/또는 MRI를 통해 환자를 시험하였고, 관절 연골의 침식/섬유성 연축의 유효한 진행이 없는 것을 발견하였다.
실시예 M
운동 손상으로 고통받는 90 kg (198 lbs) 체중의 인간 남성 대상자에게 골관절염의 증상을 예방하기 위해 실시예 B에 기술된 캡슐을 투여하였다. 구체적으로, 캡슐을 대상자에게 매일 투여하였다.
x-선, 관절경검사 및/또는 MRI를 통해 환자를 시험하였고, 관절 연골의 침식/섬유성 연축의 유효한 진행이 없는 것을 발견하였다.
본원에 기술된 모든 참조물은 참조로 본원에 반영되어 있다.
본 발명의 특정 구현예가 기술되지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 부가된 청구범위 내에, 본 발명의 범주 이내인 모든 이같은 변형을 포함하고자 한다.

Claims (14)

  1. 하기를 특징으로 하고, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 화학식 I의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해가능한 아미드, 에스테르, 또는 이미드:
    [화학식 I]
    (A) R1은 -OH 및 -NHOH로부터 선택되고;
    (B) R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    (C) A는 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이거나; A는 R2에 연결되어 이들이 함께, 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    (D) n은 0 내지 4이고;
    (E) E는 공유 결합, C1-C4알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R3)-, -SO2- 및 -C(=S)N(R3)-으로부터 선택되고, 식 중, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    (F) X는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R4'및 -SO2R4로부터 선택되고, 식 중, R4및 R4'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; X 및 R3이 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    (G) G는 -S-, -O-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5')-, -N=C(R5)- 및 -N=N-으로부터 선택되고, 식 중, R5및 R5'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    (H) Z는 하기로부터 선택된다:
    (1) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬;
    (2) -L-(CR6R6')aR7(식 중:
    (a) a는 0 내지 4이고;
    (b) L은 -C ≡C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택되고;
    (c) 각각의 R6및 R6'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
    (d) R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고; L이 -C ≡C- 또는 -CH=CH-인 경우, R7은 또한 -C(=O)NR8R8'로부터 선택될 수 있고, 식 중, (i) R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, (ⅱ) R8및 R8'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
    (3) -NR9R9'(식 중:
    (a) R9및 R9'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 -C(=O)-Q-(CR10R10')bR11로부터 선택되거나 (식 중:
    (i) b는 0 내지 4이고;
    (ⅱ) Q는 공유결합 및 -N(R12)-로부터 선택되고;
    (ⅲ) 각각의 R10및 R10'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; R11및 R12는 (i) 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나, (ⅱ) 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; R9및 R12는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 2 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
    (b) R9및 R9'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다); 및
    (4)(식 중:
    (a) E' 및 M은 독립적으로 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
    (b) L'는 -S-, -O-, -N(R14)-, -C(R14)=C(R14')-, -N=C(R14)- 및 -N=N-으로부터 선택되고, 식 중, R14및 R14'각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    (c) c는 0 내지 4이고;
    (d) 각각의 R13및 R13'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
    (e) A'는 공유결합, -O-, -SOd-, -C(=O)-, -C(=O)N(R15)-, -N(R15)- 및 -N(R15)C(=O)-로부터 선택되고; 식 중, d는 0 내지 2이고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    (f) G'는 -(CR16R16')e-R17이고, 식 중, e는 0 내지 4이고; 각각의 R16및 R16'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로부터 선택되고; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나; R16및 R17은, 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; R13및 R17은, 이들이 결합된 원자와 함께, 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 임의 치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다)].
  2. 제 1 항에 있어서, A 및 R2가 연결되어 고리를 형성하지 않, A는 고리 원자가 3 내지 8 개이고, 고리 헤테로원자가 1 내지 3 개인 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 및 R2가 함께, 고리 원자가 3 내지 8 개이고, 고리 헤테로원자가 1 내지 3 개인 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X가 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X 및 R3이 연결되어 고리원자 중 1 내지 3 개가 헤테로원자인 3 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -S- 및 -CH=CH-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -L-(CR6R6')aR7; -NR9R9'; 및로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 공유 결합, C1-C3알킬, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R3)- 및 -SO2-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 및 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 하기를 함유하는 약제학적 조성물:
    (a) 안전 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
  12. 포유류 대상자에서 원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 장애가 관절염이고, 골관절염 및 류머티스성 관절염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 12 항에 있어서, 장애가 암이고, 치료가 종양 성장 및 전이를 예방 또는 억제하는 것을 특징으로 하는 용도.
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