SK13352002A3 - Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom - Google Patents

Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom Download PDF

Info

Publication number
SK13352002A3
SK13352002A3 SK1335-2002A SK13352002A SK13352002A3 SK 13352002 A3 SK13352002 A3 SK 13352002A3 SK 13352002 A SK13352002 A SK 13352002A SK 13352002 A3 SK13352002 A3 SK 13352002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
heterocycloalkyl
cycloalkyl
heteroalkyl
Prior art date
Application number
SK1335-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw Pikul
Norman Eugene Ohler
Neil Gregory Almstead
Steven Karl Laughlin
Michael George Natchus
Biswanath De
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of SK13352002A3 publication Critical patent/SK13352002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú použiteľné pri ošetrení ochorení spojených s metaloproteázovou aktivitou, hlavne metaloproteázovou aktivitou na zinok. Vynález sa tiež týka farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu ošetrenia ochorení spojených s metaloproteázami použitím týchto zlúčenín alebo farmaceutických zmesí.
Doterajší stav techniky
Mnoho štruktúrne podobných metaloproteáz ovplyvňuje rozklad bielkovín. Tieto metaloproteázy často pôsobia na vnútrobunkovú matricu a sú tak zahrnuté v rozpade látky a v jej premene. Tieto bielkoviny sú opisované ako metaloproteázy alebo MPs.
Existuje niekoľko rôznych tried MPs, ktoré sú klasifikované ako homologické rady, známe v odbore. Tieto MPs zahŕňajú Matrix-Metallo Proteázy (MMPs); zinočnaté metaloproteázy; veľký počet metaloproteáz, ktoré tvoria membrány; TNF konvertujúce enzýmy; angiotenzín konvertujúci enzým (ACE's); disintegríny, zahŕňajúce ADAMs (Wolfsberg a kol.. 131, J. Celí. Bio. 275 až 78, október 1995); a encefalinázy. Príklady MPs'zahŕňajú fibroblasty ľudskej kože, enzýmy rozkladajúce kolagén a želatínu, fibroblasty gelatinázy ľudskej kože, kolagenázy ľudského hlienu, agrecanse, gelatinázy a stromelyzín obsiahnutý v ľudskom tele. Kolagenázy, stromelyzíny, agrecanse a odvodené enzýmy sú považované za dôležité na sprostredkovanie komplexu symptómov viacerých ochorení.
Možné terapeutické označenie MP inhibítorov je uverejnené v literatúre.
Napríklad v US patentoch 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Merck &
Co.); a v nasledujúcich PTC publikovaných prihláškach: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst.Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 (Yamanouchi); v Britských patentoch GB 2 282 598 (Merck) a GB 2 268 934 (British Bio Tech Ltd.); v publikovaných Európskych patentových prihláškach EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) a EP 575844 (Hoffman LaRoche); v publikovaných japonských prihláškach JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7304770 (Kanebo Ltd.); avBirdakol., J. Med. Chem., vol. 37, strany 158 až 69 (1994).
Príklady možného terapeutického použitia MP inhibítorov zahŕňajú reumatickú artritídu - Mullins, D. E., a kol., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695:117 až 214; osteoartritídu -Henderson, B. a kol., Drugs of the Future (1990), 15:495 -až 508; rakovinu - Yu, A. E. a kol., Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging, Vol. 11 (3), strany 229 až 244 (september 1997), Chambers, A. F. a Matrisian L. M., Review. Changing Views of the Role of Matrix Matalloproteinases, J. of the Natl Cancer Inst., Vol. 89 (17), strany 1260 až 1270 (september 1997), Bramhall, S. R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internat'l. J. of Pancreatology. Vol. 4, strany 1101 až 1109 (máj 1998), Nemunaitis, J., a kol., Combined Analysis of Studies of the Matrix Metalloproteinase Inhibítor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active nad Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res., Vol. 4, strany 1101 až 1109 (máj 1998) a Rasmussen, H. S. a McCann, P. P., Matrix
Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A Review with Special Focus on Batimastat nad Marimastat, Pharmacol. Ther., Vol. 75 (1), strany 69 až 75 (1997); metastázu tumorových buniek - taktiež, Broadhurst, M. J., a kol., Európska patentová prihláška 276 436 (vydaná 1987), Reich, R., a kol., Cancer Res. , Vol. 48, strany 3307 až 3312 (1988); roztrúsenú sklerózu - Gijbels a kol., J. Clin. Invest. , vol 94, strany 2177 až 2182 (1994); a tvorbu rôznych vredov alebo podmienok pre vredovatenie tkaniva. Napríklad môžu podmienky pre tvorbu vredov vyústiť v rohovatenie tkaniva ako výsledok spaľovania alkálií alebo ako výsledok nákazy Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a Vaccinia virusses. Ostatné príklady stavov charakterizovaných nežiadúcou metaloproteázovou aktivitou zahŕňajú ochorenie ďasien, horúčky, zápaly a skleritídu (napríklad DeCicco a kol., PTC publikovaná prihláška WO 95/29892, vydaná 9.11.1995).
S cieľom vztiahnutia týchto metaloproteáz k podmienkam jednotlivých ochorení bola snaha pripraviť inhibítory pre tieto enzýmy. Mnoho inhibítorov je uverejnených v literatúre. Príklady zahŕňajú US patent 5 183 900, vydaný 2.2.1993, Galardy; US patent 4 996 358, vydaný 26.2.1991, Handa a kol.; US patent 4 771 038, vydaný 13.9.1988, Wolanin a kol.; US patent 4 743 587, vydaný 10.5.1988, Dickens a kol.; Európska patentová publikácia 575 844, vydaná 29.12.1993, Broadhurst a kol.; Medzinárodná patentovú publikácia WO 93/09090, vydaná 13.5.1993, Isomura a kol.; WO patentová publikácia 92/17460, vydaná 15.10.1992, Markwell a kol.; a Európska patentová publikácia 498 665, vydaná 12.8.1992, Beckett a kol.
Je výhodné inhibovať metaloproteázy pri ošetrovaní ochorení vztiahnutých k nežiadúcej metaloprozeázovej aktivite. Aj keď bolo pripravených mnoho M P inhibítorov, sú neustále potrebné mocné matrice metaloproteázových inhibítorov použiteľných pri ošetrovaní ochorení spojených s metaloproteázovou aktivitou.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi metaloproteáz, a ktoré sú účinné pri ošetrovaní ochorení charakterizovaných nadbytkom aktivity týchto enzýmov. Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú všeobecný chemický vzorec I
E
X' (D pričom:
A) R1 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -OH a -NHOH;
B) . R2 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl;
C) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu; alebo je A viazané k R2 tak, aby spolu tvorili substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu;
D) n j e 0 až 4;
E) E je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, Ci až C4-C=O, C(=O)O-, -C(=0)N(R3)-, -S02- a -C(=S)N(R3) -, pričom R3 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl;
F) X je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=O)NR4R4’ a -SO2R4, pričom R4 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; alebo sú X a R3 spojené a tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy;
G) G je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -S-, -0-, -N(R5)-, -C(R5)=(R5)- a -N=N-, pričom R5 a R5’ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a
H) Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej
1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
2) -L-(CR6R6,)a R7 pričom;
(a) a je O až 4;
(b) L je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, S- a -S02-;
(c) R6 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a (d) R7 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokiaľ je L -C=C- alebo -CH=CH-, potom R7 môže byť tiež vybrané zo skupiny zahrňujúcej -C(=0) NR8R8 , kde
i. R8 a R8' sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo ii. R8 a R8' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, spoločne tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 3 atómy sú heteroatómy;
3) -NR9R9’, kde:
(a) R9 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C(=O)-Q-(CR1°R10,)z>R11, kde
i. h je O až 4;
ii. Q je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu a -N(R12)-; a iii. každé R10 a R10' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; R11 a R12 (A) je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (B) spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómy; alebo R9 a R12 spolu s atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy; alebo (b) R9 a R9 spoločne s dusíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy; a
4)
E'-M
(CŔ13R13)C-A'-G' pričom (a) E’ a M sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej -CH- a -N-;
(b) Ľ je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -S-, -0-, -N(R14)-, -C(R14)=C(R14'), -N=C(R14)- a -N=N-, pričom R14 a R14' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(c) c je O až 4;
(d) každé R13 a R13 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;
(e) A' je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, -0-, -SOtf-, C{=0)-, -C(=O)N(R15)-, -N(R15)- a -N(R15)C(=O)-, pričom d je O až 2 a R15 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) G' je -(CR16R16')e-R17 pričom e je O až 4; každé R16 a R16' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl,
Ί halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R17 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogén, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo R16 a R17 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy; alebo R13 a R17 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy;
alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér všeobecného chemického vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo biohydrolýzy schopné amidy, estery alebo imidy.
Predložený vynález tiež zahŕňa optické izoméry, diastereoméry a enantioméry vyššie uvedeného chemického vzorca a jeho farmaceutický prijateľné soli, biohydrolýze podliehajúcej amidy, estery a imidy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné na ošetrovanie ochorení a stavov, ktoré sú charakterizované nežiaducou metaloproteinázovou aktivitou. Preto predložený vynález ďalej obsahuje farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny. Predložený vynález tiež obsahuje spôsoby ošetrenia chorôb spojených s metaloproteinázou.
Detailný opis vynálezu
I. Termíny a definície
Nasleduje prehľad definícií pre použité výrazy v predkladanom vynáleze:
„Acyl alebo „karbonyľ je radikál vytvorený odtrhnutím hydroxylu od karboxylovej kyseliny (napríklad R-C(=O)-). Uprednostnené acylové skupiny zahŕňajú napríklad acetyl, formyl a propionyl.
,Alkyl je nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 15 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 10 a výhodnejšie 1 až 4 uhlíkové atómy. „Alkén je uhľovodíkový reťazec obsahujúci aspoň jednu (výhodne len jednu) uhlík-uhlík dvojitú väzbu a obsahujúci 2 až 15 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 10 a výhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. „Alkín je uhľovodíkový reťazec obsahujúci aspoň (výhodne len jednu) uhlík-uhlík trojitú väzbu a obsahujúci 2 až 15 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 10 a výhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. Alkylové, alkylénové a alkínové reťazce (spoločne označené ako „uhľovodíkové reťazce) môžu byť rovné alebo vetvené, substituované alebo nesubstituované. Uprednostnené vetvené alkylové, alkénové a alkínové reťazce obsahujú jednu alebo dve vetvy, výhodne jednu vetvu. Uprednostnený reťazec je alkylový reťazec. Alkylové, alkénové a alkínové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 substituentmi, pokiaľ sú substituované. Uprednostnené reťazce sú mono-, di- alebo trlsubstituované. Alkylové, alkénové a alkínové reťazce môžu byť substituované halogénom, hydroxylovou skupinou, aryloxyskupinou (napríklad fenoxyskupinou), heteroaryloxy skupinou, acyloxyskupinou (napríklad acetoxy), karboxyskupinou, arylom (napríklad fenyl), heteroarylom, cykloarylom, heterocykloarylom, spirocyklom, amínom, amidom, acylamínom, ketónom, tioketónom, kyanom alebo ich kombináciou. Uprednostnené uhľovodíkové skupiny zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, vinyl, alyl a exometylenyl.
Ako je tu použité „nižšia alkylová, alkénová alebo alkínová skupina (napríklad nižší alkyl) je reťazec obsahujúci 1 až 6, výhodne 1 až 4 uhlíkových atómov v prípade alkylového reťazca a 2 až 6, výhodne 2 až 4 uhlíkových atómov pre alkénový alebo alkínový reťazec.
„Alkoxy označuje kyslíkový radikál s uhľovodíkovým reťazcom, pričom uhľovodíkový reťazec je alkylový alebo alkenylový (napríklad -O-alkyl alebo -0alkenyl). Uprednostnené alkoxyskupiny zahŕňajú napríklad metoxy, alkoxy, propoxy a alyloxyskupinu.
„Aryl označuje aromatický uhľovodíkový reťazec. Arylové reťazce sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklický arylový kruh obsahuje 6 uhlíkových atómov. Monocyklické arylové kruhy sú tiež označované ako fenylové kruhy. Bicyklické arylové kruhy obsahujú 8 až 17 uhlíkových atómov, výhodne 9 až 12 uhlíkových atómov v kruhu. Bicyklické arylové kruhy zahŕňajú kruhové systémy, v ktorých je jeden kruh arylový a ďalší kruh je aryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Uprednostnené bicyklické arylové kruhy obsahujú 5-, 6- alebo 7-členné kruhy. Arylové kruhy môžu byť substituované alebo nesubstituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Aryl môže byť substituovaný halo, kyano, hydroxy, karboxy, amino, acylaminoskupinou, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, aryloxy, alkoxy, heteroalkyloxy, karbamyl, metyléndioxy, heteroaryloxyskupinou alebo ich kombináciami. Uprednostnené arylové kruhy zahŕňajú naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Najviac uprednostneným arylovým kruhovým radikálom je fenyl.
„Aryloxy je kyslíkový radikál obsahujúci arylový substituent (napríklad -Oaryl). Uprednostnené aryloxyskupiny zahŕňajú napríklad fenoxy, naftyloxy, metoxyfenoxy a metyléndioxyfenoxyskupiny.
„Cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec. Cykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Cykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, spirocyklické alebo bicyklické kruhové systémy s mostíkmi. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahujú 3 až 9 uhlíkových atómov, výhodne 3 až 7 uhlíkových atómov. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú 7 až 17 uhlíkových atómov, výhodne 7 až 12 uhlíkových atómov v kruhu. Uprednostnené bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú 4-, 5-, 6- alebo 7-členné kondenzované kruhy s 5-, 6- alebo 7-člennými kruhmi. Cykloalkyl môže byť substituovaný halogénom, kyano skupinou, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, keto, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, aryloxy, heteroaryloxyskupinou alebo ich kombináciou. Uprednostnené cykloalkylové kruhy zahŕňajú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
„Halo alebo „halogén označuje fluór, chlór, bróm a jód. Uprednostneným halogénom je fluór, chlór a bróm; viac uprednostnené sú obvykle chlór a fluór, hlavne fluór.
„Haloalkyľ označuje rovinný, vetvený alebo cyklický uhľovodík, substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi. Uprednostnené sú Ci až C12 haloalkyly; viac uprednostnené sú C1 až C12 haloalkyly; ešte viac uprednostnené sú C1 až Cô haloalkyly. Uprednostnenými halo substituentmi sú fluór a chlór. Najviac uprednostneným haloalkylom je trifluórmetyl.
„Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíkový atóm. Skupiny obsahujúce viac než jeden hetroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
„Heteroalkyl označuje nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden heteroatóm, pričom dva heteroatómy nie sú susedné. Heteroalkylový reťazec obsahuje 2 až 15 členov kruhu (uhlíkov a heteroatómov) v reťazci, výhodne 2 až 10 a výhodnejšie 2 až 5. Napríklad alkoxy (tj . -O-alkyl alebo -O-heteroalkyl) radikály sú zahrnuté v heteroalkyle. Heteroalkylový reťazec obsahuje jednu alebo dve vetvy, výhodne jednu vetvu. Uprednostnený heteroalkyl je nasýtený. Nenasýtený heteroalkyl obsahuje jednu alebo viac uhlík-uhlík dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viac uhlík-uhlík trojitých väzieb. Uprednostnené nenasýtené heteroalkyly obsahujú jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové reťazce môžu byť substituované alebo nesubstituovane s 1 až 4 substituentmi. Uprednostnené substituované heteroalkyly sú mono-, di- alebo trisubstituované. Heteroalkyl môže byť substituovaný nižším alkylom, haloalkylom, halogénom, hydroxylom, aryloxy, heteroaryloxy, acyloxy, karboxyskupinou, monocyklickým arylom, heteroarylom, cykloalkylom, heterocykloalkylom, spirocyklom, amínom, acylamínom, amidom, ketónom, tioketónom, kyanom alebo ich kombináciami.
„Heteroaryl označuje aromatický kruh obsahujúci atómy uhlíka s 1 až 6 heteroatómami v kruhu. Heteroalkylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahujú 5 až 9 atómov (uhlíka a heteroatómov), výhodne 5 až 6 atómov v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy obsahujú 8 až 17 atómov, výhodne 8 až 12 atómov v kruhu. Bicyklické heteroarylové kruhy zahŕňajú kruhové systémy, kde jeden kruh je heteroaryl a ďalší je aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl.
Uprednostnené bicyklické heteroalkylové kruhy obsahujú 5-, 6- alebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- alebo 7-členným kruhom. Heteroarylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované halo, kyano, nitro, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxyskupinou alebo ich kombináciami. Uprednostnené heteroarylové kruhy zahŕňajú, ale nie sú limitované:
Ô Ô H Ô A O ô 0 -ô
Furán Tiofén Pyrol Pyrazol Imidazol Oxazol Izoxazol
-ô Ô N—' Nfs',N H X N—7 X ' N-N MX°XN
Izotiazol Tiazol 1,2,5-Tiadiazol 1,2,3-Triazol 1,3,4-Tiadiazol Furazan
N— 1 Ό \L_n cť ι A > o í' v—M A •λ > N-N
1,2,3-Tiadiazol 1,2,4-Tiadiazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Tetrazol
N—N
N-N
N—N
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Trioxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Tiatriazol 1,2,3,5 Tiatriazol
Λ
M
1,2,3,5-Oxatriazol
Pyridín Pyridazín Pyrimidín Pyrazín 1,3,5-Triazín Indotizín
Chinazolín Chinoxalín 1,8-Naftylpyridín
„Heteroaryloxy označuje kyslíkový radikál obsahujúci heteroarylový substituent (tj. -O-heteroaryl). Uprednostnené heteroaryloxyskupiny zahŕňajú napríklad pyridyloxy, furanyloxy, (tiofén)oxy, (oxazol)oxy, (tiazol)oxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy a benzotiazolyloxyskupiny.
„Heterocykloalkyl označuje nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci uhlíkové atómy a 1 až 4 (výhodne 1 až 3) heteroatómy v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Heterocykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované, obsahujú mostíky alebo spirobicyklické kruhové systémy.
Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 3 až 9 atómov (uhlíkov a heteroatómov), výhodne 5 až 7 atómov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 12 atómov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy môžu byť kondenzované, spirocyklické, alebo obsahujúce mostíkové kruhové systémy. Uprednostnené bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 5-, 6- alebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- alebo 7-členným kruhom. Heterocykloalkylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Heterocykloalkyl môže byť substituovaný halo, kyano, hydroxy, karboxy, keto, tio, tioketo, amino, acylaminoskupinou, amidovou skupinou, acylom, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, alkoxy, aryloxyskupinou alebo ich kombináciami. Uprednostnené substituenty na heterocykloalkyle zahŕňajú halo a haloalkyl. Uprednostnené heterocykloalkylové kruhy zahŕňajú, ale nie sú limitované:
H A
0° DN O
H zN.
Oxiran Aziridín Oxetan Azetidín Tetrahydrofurán Pyrilidín 3H-lndol
o.
GNH
O W w
1,3-Dioxolan 1,2-Ditiolan 1,3-Ditiolan 4,5-Ditioizoxazol 2,3-Dihydroizoxazol
A
GN
HN NH \_J
4,5-Dihydropyrazol Imidazolidín Indolin
2H-Pyrol
4H-Chinolyzín O. ^0 n
GNH
Pyrazolidín 2H-Pyran 3,4-Dihydro-2H-pyran Tetrahydropyran 2H-Chromen
Os
5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazín 4H-3,1-benzooxazín Fenotiazín 1,3-Dioxán
u
Cefam Piperazín Hexahydroazepín 1,3-Ditian 1,4-Dioxán Penem
Kumarín Tiomorfolín Uracil Tymín Cytozín
Tiolan
H hk
NH
J
s
2,3-Dihydro-1 H-izoindol
Benzylsultan
1,4-ditian Hexahydropiridazín
1,2-Benzoizotiazol
Ako je tu použité „cicavčia metaloproteáza odkazuje sa na proteázu uverejnenú v kapitole Doterajší stav techniky tejto prihlášky. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodne aktívne proti „cicavčej metaloproteáze, zahŕňajúcej akýkoľvek kov (výhodne zinok) obsahujúcej enzým viazaný v zvieratách, výhodne cicavcoch, ďalej zahrňujúcej zdroje schopné katalyzovať rozklad kolagénu, želatíny alebo proteoglykánu za vhodných preskúšaných podmienok. Vhodné podmienky môžu byť nájdené napríklad v US patente 4 743 587, ktorý odkazuje na proces Cawstona a kol., Anál. Biochem (1979) 99:340 až 345; použitie syntetického substrátu je opísané v Biochem. Biophys. Res. Comm.. Weingarten,
H. a kol., (1984) 139:1184 až 1187. Tiež v Knight, C. G. a kol, „A Novel CoumarinLabelled Peptide for Sensitive Continuous Assays ofte Matrix Metalloproteases, FEBS Letters, Vol. 296, strany 263 až 266 (1992). Akákoľvek bežná metóda pre analýzu rozpadu týchto štrukturálnych proteínov môže byť samozrejme použitá. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú omnoho viac aktívne proti metaloproteázovým enzýmom (zinok obsahujúce proteázy), ktoré sú rovnaké podľa štruktúry, ako napríklad ľudský stromelyzín alebo fibroblast ľudskej kože. Schopnosť zlúčenín inhibovať metaloproteázovú aktivitu môže byť samozrejme testovaná kvantitatívnym rozborom, ako je vyššie uvedené. Izolované metaloproteázové enzýmy môžu byť použité na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu, alebo surových extraktov, ktoré obsahujú široký rozsah enzýmov, ktoré môžu byť použité na rozpad tkaniva.
„Spirocyklus označuje alkylový alebo heteroalkylový diradikálový substituent alkylu alebo heteroalkylu, pričom diradikálový substituent je geminálne viazaný a tvorí kruh, ktorý obsahuje 4 až 8, výhodne 5 alebo 6 členov (uhlíkov alebo heteroatómov).
Zatiaľ čo alkylové, heteroalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny môžu byť substituované hydroxy, amino a amidovou skupinou ako je vyššie uvedené, nasledujúce skupiny nie sú zahrnuté do predloženého vynálezu:
I
I. Enoly (OH skupina je viazaná na uhlíku nesúcom dvojitú väzbu).
2. Aminoskupiny viazané na uhlíku nesúcom dvojitú väzbu (okrem vinylových amidov).
3. Viac než jedna hydroxy, amino alebo amidoskupina viazaná na uhlíku jednoduchou väzbou (okrem prípadu, keď sú dva dusíkové atómy viazané na uhlíku jednoduchou väzbou a všetky tri atómy sú členmi heterocykloalkylového kruhu).
4. Hydroxy, amino alebo amidoskupiny viazané na uhlíku, na ktorý je tiež naviazaný heteroatóm.
5. Hydroxy, amino alebo amidoskupiny viazané na uhlíku, na ktorý je viazaný halogén.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ označuje katiónovú soľ, tvorenú akoukoľvek kyselinou (napríklad hydroxámovou alebo karboxylovou kyselinou) alebo aniónovú soľ tvorenú akoukoľvek bázou (napríklad amínom) . Mnoho týchto solí je odborníkom známych, ako je opísané vo WO publikácii 87/05297, Johnson a kol., vydanej 11.9.1987, ktorá je zahrnutá do literatúry. Uprednostnené katiónové soli zahŕňajú soli alkalických kovov (ako je sodík alebo draslík), kovy alkalických zemín (ako je horčík a vápnik) a organické soli. Uprednostnené aniónové soli zahŕňajú halogenidy (ako sú chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty apod.
Tieto soli sú dobre známe odborníkovi, ktorý je schopný pripraviť mnoho solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu za predpokladu znalosti odboru. Ďalej je známe, že odborník môže uprednostniť jednu soľ pred ostatnými vzhľadom na dôvody rozpustnosti, stability, jednoduchosti vykonania a pod. Stanovenie a optimalizácia týchto solí je v rámci kompetencie odborníkovej skúsenosti.
„Biohydrolyzovateľný amid označuje amid hydroxámovej kyseliny (tj. R1 vo vzorci I je -NHOH) obsahujúci metaloproteázový inhibítor, ktorý nezasahuje do inhibičnej aktivity zlúčeniny alebo je ľahko premenený in vivo zvieraťom, výhodne cicavcom, výhodnejšie ľudským objektom za zisku aktívneho metaloproteázového inhibítora. Príkladmi týchto derivatizovaných amínov sú alkoxyamidy, v ktorých je hydroxylový uhlík hydroxámovej kyseliny všeobecného chemického vzorca I nahradený alkylovou skupinou, a acyloxyamidy, v ktorých je hydroxylový vodík nahradený acylovou skupinou (tj. R-C(=O)-).
„Biohydrolyzovateľný hydroxyimid označuje imid hydroxámovej kyseliny obsahujúci metaloproteázový inhibítor, ktorý nezasahuje do inhibičnej aktivity zlúčeniny alebo je ľahko premenený in vivo zvieraťom, výhodne cicavcom, výhodnejšie ľudským objektom na aktívny metaloproteázový inhibítor. Príkladmi týchto imidových derivátov sú deriváty, ktoré majú vodík aminoskupiny z hydroxámovej kyseliny všeobecného chemického vzorca I nahradený acylovou skupinou (tj., R-C(=O)-).
„Biohydrolyzovateľný ester označuje ester karboxylovej kyseliny (tj. R1 je vo všeobecnom chemickom vzorci I -OH) , obsahujúci metaloproteázové inhibítory, ktoré nezasahujú do metaloproteázovej inhibičnej aktivity zlúčeniny alebo je ľahko premenený zvieraťom za vzniku metaloproteázového inhibítora. Tieto estery zahŕňajú nižšie estery, nižšie acyloxyalkylestery (ako je acetoxymetyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyl, pivaloyloxymetyl a pivaloyloxyetylester), laktónové estery (ako sú ftalidyl a tioftalidyl), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako je metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyetyl a izopropoxykarbonyloxyetylester), alkoxyalkylestery, estery cholínu a alkylacylaminoalkylestery (ako je acetamidometylester).
„Solvát označuje komplex tvorený kombináciou rozpustených látok (napríklad metaloproteázového inhibítora) a rozpúšťadla (napríklad voda). J. Honig a kol., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, strana 650 (1953) . Farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá použité podľa predloženého vynálezu zahŕňajú rozpúšťadlá, ktoré nezasahujú do biologickej aktivity metaloproteázového inhibítora (napríklad voda, etanol, kyselina octová, N,N-dimetylformamid a ostatné známe rozpúšťadlá alebo rozpúšťadlá ľahko určené odborníkom).
Termín „optický izomér, „stereoizomér a „diastereoizomér“ majú jednoznačne uznaný význam (Hawley's Condensed Chemical Dictionary. 11th Ed.) Ilustrácia derivátov jednotlivých chránených foriem alebo ostatných zlúčenín predloženého vynálezu nie je,limitovaná. Aplikácia na ostatné chrániace skupiny, formy solí, atd’., je v rámci schopností odborníka.
II. Zlúčeniny
Predmet predloženého vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I
E
X' (D kde R1, R2, n, A, E, X, G a Z majú význam uvedený vyššie. Nasleduje opis hlavne uprednostnených skupín, ktoré ale nie sú uvedené na obmedzenie rozsahu patentových nárokov.
R1 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -OH a -NHOH, výhodne -OH.
R2 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl, výhodne vodík alebo alkyl, výhodnejšie vodík.
n jeO až 4, výhodne 0 alebo 1, výhodnejšie 0.
A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy. Výhodne A obsahuje 5 až 8 atómov v kruhu, výhodnejšie 6 až 8 atómov v kruhu. A je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný piperidin, tetrahydropyrán, tetrahydrotiopyran, perhydroazocín alebo azetidín; výhodnejšie piperidin, tetrahydropyrán alebo tetrahydrotiopyran. Prípadne môžu A a R2 spoločne tvoriť substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 alebo 3 atómy sú heteroatómy.
E je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, Ci až C4 alkyl, -C(=O),
-C(=0)0-, -C (=O)N(R3)-, -S02- a -C(=S)N(R3) -. V uprednostnených uskutočneniach predloženého vynálezu je E vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, Ci až
C3 alkyl, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)N(R3)- a -SO2-, výhodnejšie je E C1 až C2 alkyl, 19
C(=0)-, -C (=0)0- alebo -C(=O)N(R3)-.
R3 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; výhodne je R3 vodík alebo nižší alkyl.
X je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, C(O)R4-, -C(O)OR4-, -C(O)NR4R4- a -SO2-. X je výhodne vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl; najvýhodnejšie alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl. Prípadne a výhodne, X a R3 môžu spoločne tvoriť substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 alebo 3 atómy sú heteroatómy. Pokiaľ X a R3 tvoria kruh, uprednostnené sú 5 až 6 členné kruhy s 1 alebo 2 heteroatómami.
R4 a R4 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl; výhodne alkyl, heteroalkyl, aryl alebo heteroaryl.
G je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -S-, -0-, -N(R5)-, -C(R5)=C(R5)-, -NC(R5)- a -N=N-; v uprednostnených uskutočneniach je G -S- alebo -C (R5) =C (R5)-. Každé R5 a R5' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; výhodnejšie obidva predstavujú vodík.
Zje vybrané zo skupiny zahrňujúcej cykloalkyl a heterocykloalkyl; -L-(CR6R6) a R7, -NR9R9' a
Ε'-Μ
(CR13R13)c-A'-G'
Uprednostnené Zje -L-(CR6R8)aR7;
NR9R9' alebo E'-M
(CR13R13VA'-G'
(CR13R13')c-A'-G'
Najviac uprednostnené Z je
Pokiaľ je Z cykloalkyl alebo heterocykloalkyl, je výhodné, aby Z predstavoval prípadne substituovaný piperidín alebo piperazín.
Pokiaľ je Z -L-(CR6R6 )aR7, a je 0 až 4, výhodne 0 alebo 1. L je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -OC-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -SO2-. Uprednostnené L je C=C-, -CH=CH-, -N=N-, -O- alebo -S-, viac uprednostnené je -CsC-, -CH=CH- alebo -N=N-. R6 a R6' každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; výhodne je každá R6 skupina vodík a každá R6 skupina je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R7 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; výhodne je R7 aryl, heteroaryl, heterocykloaryl alebo cykloalkyl. Avšak, pokiaľ je J C=C- alebo -CH=CH-, potom R7 môže byť tiež vybrané zo skupiny zahrňujúcej C(=O)NR8R8', kde
i. R8 a R8' sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo ii. R8 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómy.
Pokiaľ Z je -NR9R9, R9 a R9 každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C (=O)-Q-(CR10R10)bR11; výhodne je každé R9 a R9' vodík, alkyl alebo aryl. Pokiaľ R9 a/alebo R9 je -C(O)-Q-(CR10R10)ĎR11, ô je 0 až 4; Ď je výhodne 0 alebo 1. Q je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu a -N(R12)-, Q je výhodne kovalentná väzba. R10 a R10 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, hydroxy a alkoxy; výhodne každé R10 je vodík a každé R10' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík alebo nižší alkyl. R11 a R12 (i) každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (ii) spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómy; výhodne je R11 alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Prípadne, R9 a R12, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov, z čoho 2 až 3 atómy sú heteroatómy.
Prípadne, R9 a R9, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómy.
E'-M
Pokiaľ je Z (odkázané tu ako všeobecný chemický vzorec A), E’ a M sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej -CH- a -N-, uprednostnené E' je -CH- a M je -CH-. Ľ je vybrané zo skupiny zahrňujúcej S-, -0-, -N(R14)-, -C(R14)=C(R14')-, -N=C(R14)- a -N=N-, výhodne -N=C(R14)alebo -C(R14)=C(R14')-. R14 a R14' každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, aryl, leteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; výhodne vodík alebo nižší alkyl, c je O až 4, výhodne O alebo 1. Každé R13 a R13' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, leterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy, výhodná je každá R13 skupina vodík a každá R13 skupina je nezávisle vodík alebo nižší alkyl.
A' je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, -0-, -S0</-, C(=0), -C(=0)N(R15)-, -N(R15)- a -N(R15) C (=0)-, výhodne je A' -0-, -S-, -S02-, C(=O)N(R15)-, -N(R15)- a -N(R15)C(=O)-, výhodnejšie je A' -0-. d je O až 2. R15 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, a haloalkyl; R15 je výhodne nižší alkyl alebo aryl.
G' je -(CR16R16)e-R17. e je O až 4, výhodne O alebo 1. Každé R16 a R16' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; výhodne každé R16 je vodík a každé R16 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R17 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogén, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, výhodne je R17' nižší alkyl alebo aryl. Prípadne, R16 a R17, spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómy. Prípadne, R13 a R17, spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómy.
III. Príprava zlúčenín
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené niekoľkými rôznymi spôsobmi. Východiskové látky, použité na prípravu zlúčenín, sú známe alebo vyrobené známymi metódami a/alebo sú komerčne dostupné. Obzvlášť uprednostnené syntézy sú opísané nasledujúcimi všeobecnými reakčnými schémami. (Skupiny R použité na ilustráciu reakčných schém neodkazujú na vlastné R skupiny použité na opis rôznych aspektov zlúčenín všeobecného chemického vzorca I. Takže, napríklad R1 vo všeobecnom chemickom vzorci I neznamená rovnakú skupinu ako R1 skupina tu v reakčnej schéme).
Špecifické príklady na označenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú uvedené v sekcii IV, nižšie.
O
Q<P(OMe)2
Boe
Sla
S1b
Schéma 1
V Schéme 1 je ketón S1a komerčne dostupný materiál. Reakciou s fosfonátom S1b bol prevedený na nenasýtený ester S1c vo veľmi dobrom výťažku. Hydrogenolýza tohto materiálu za štandardných podmienok poskytla aminoester S1d. V tomto štádiu bol zavedený substituent R1 sulfonylačnou reakciou za vzniku medziproduktu S1e. Pokiaľ je nutné, môže byť zavedený komplikovanejší substituent R1 sekvenciou niekoľkých reakčných krokov.
Boe chrániaca skupina sulfonamidu S1e môže byť odstránená za podmienok dobre známych v odbore za vzniku aminoesteru S1f. Esterová skupina tejto zlúčeniny môže byť hydrolyzovaná za štandardných podmienok za vzniku aminokyseliny S1g. V tomto štádiu môže byť na piperazínovom dusíku zavedený substituent R2 za rôznych podmienok. Reakciou reduktívnej aminácie, acylácie, arylácie, karbamoylácie, sulfonylácie a tvorbou močoviny v dobrom výťažku vzniká cieľový ester karboxylovej kyseliny S1h. Štandardnou hydrolýzou esterovej funkcie S1h bola získaná cieľová karboxylová kyselina S1 i.
Metylester S1h môže slúžiť ako zvyčajný medziprodukt v syntéze hydroxámovej kyseliny S1j. Pôsobenie bázického roztoku hydroxylamínu v metanole na S1h poskytlo zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu v jednom kroku. Prípadne karboxylát S1i môže byť transformovaný na hydroxámovú kyselinu v dvoch krokoch: 1) kapling s O-chránenou formou hydroxylamínu a 2) odstránením chrániacej skupiny. Chrániace skupiny dobre známe v odbore (napríklad benzyl, tercbutyl, terc-butyldimetylsilyl) môžu byť použité na tieto transformácie.
Schéma 2
V Schéme 2, ketón S2a je komerčne dostupný materiál. Reakciou s fosfonátom S2b bol premenený na nenasýtený ester S2c vo veľmi dobrom výťažku. Oxidácia heteroatómu X (X=S) môže byť vykonaná až do štádia X=SO2. Hydrogenolýza tohoto materiálu za štandardných podmienok poskytla aminoester S2d. V tomto štádiu bol sulfonylačnou reakciou zavedený substituent R1 za vzniku zodpovedajúceho medziproduktu S2e. Pokiaľ je nutné, môže byť zavedený komplikovanejší substituent R1 sekvenciou niekoľkých reakčných krokov.
Metylester S2e môže slúžiť ako zvyčajný medziprodukt v syntéze hydroxámovej kyseliny S2g. Pôsobenie bázického roztoku hydroxylamínu v metanole na S2e poskytlo zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu v jednom kroku. Prípadne karboxylát S2f môže byť transformovaný na hydroxámovú kyselinu v dvoch krokoch: 1) kapling s O-chránenou formou hydroxylamínu a 2) odstránením chrániacej skupiny. Chrániace skupiny dobre známe v odbore (napríklad benzyl, terc-butyl, tercbutyldimetylsilyI) môžu byť použité na tieto transformácie.
Schéma 3
v Schéme 3 je aminokyselina S3a komerčne dostupný materiál. Štandardné podmienky boli použité k prevedeniu S3a na zodpovedajúci metylester S3b. V tomto štádiu bol zavedený substituent R1 sulfonylačnou reakciou za vzniku medziproduktu S3c. Pokiaľ je nutné, môže byť zavedený komplikovanejší substituent R1 sekvenciou niekoľkých reakčných krokov.
Boe chrániaca skupina sulfonamidu S3c môže byť odstránená za podmienok dobre známych v odbore za vzniku aminoesteru S3d. Esterová skupina tejto zlúčeniny môže byť hydrolyzovaná za štandardných podmienok za vzniku aminokyseliny S3e. V tomto štádiu môže byť na piperazínovom dusíku zavedený substituent R2 za rôznych podmienok. Reakciou reduktívnej aminácie, acylácie, arylácie, karbamoylácie, sulfonylácie a tvorbou močoviny v dobrom výťažku vzniká cieľový ester karboxylovej kyseliny S3g. Štandardnou hydrolýzou esterovej funkcie S3g bola získaná cieľová karboxylová kyselina S3f.
Metylester S3g môže slúžiť ako zvyčajný medziprodukt v syntéze hydroxámovej kyseliny S3h. Pôsobenie bázického roztoku hydroxylamínu v metanole na S1h poskytlo zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu v jednom kroku. Prípadne karboxylát S3f môže byť transformovaný na hydroxámovú kyselinu v dvoch krokoch: 1) kapling s O-chránenou formou hydroxylamínu a 2) odstránením chrániacej skupiny. Chrániace skupiny dobre známe v odbore (napríklad benzyl, tercbutyl, ŕerc-butyldimetylsilyl) môžu byť použité na tieto transformácie.
Tieto reakčné stupne môžu byť obmieňané na zvýšenie výťažkov požadovaného produktu. Odborník je schopný rozpoznať vhodné reaktanty, rozpúšťadlá a teploty, ktoré sú dôležitou súčasťou každej úspešnej syntézy. Stanovenie optických vlastností je rutina. Odborník môže pripraviť rôzne zlúčeniny použitím návodu vo forme vyššie uvedených reakčných schém.
Je známe, že odborník v oblasti organickej chémie môže ľahko vykonať štandardnú manipuláciu s chemickými zlúčeninami, bez ďalšieho dohľadu, čo znamená, že je v rámci rozsahu a praxe odborníka vykonať určité chemické procedúry. Tieto procedúry zahŕňajú, ale nelimitujú, redukciu karbonylových zlúčenín na zodpovedajúce alkoholy, oxidáciu hydroxylových skupín apod., acyláciu, aromatickú substitúciu ako elektrofilnú, tak nukleofilnú, éterifikáciu, esterifikáciu a saponifikáciu apod. Príklady týchto premien sú diskutované v štandardných textoch ako je March, Advanced Organic Chemistrv (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced
Organic Chemistry (Vol. 2) a v ďalších, ktorých si je odborník vedomý.
Odborník tiež ľahko odhadne, že isté reakcie je najlepšie vykonať pokiaľ je iná potenciálne reaktívna funkčná skupina v molekule maskovaná alebo chránená, takže zabráni nežiadúcej vedľajšej reakcii a/alebo zvýši výťažok reakcie. Odborník často uprednostní chrániacu skupinu na zdokonalenie reakcie, ako je zvýšenie výťažku alebo zabránenie nežiadúcou reakciou. Tieto reakcie je možné nájsť v literatúre a sú tiež v rozsahu znalosti odborníka. Príklady týchto premien môžu byť nájdené v T. Greene, Protecting Groups in Organic Syntesis. Je samozrejmé, že aminokyseliny použité ako chrániace skupiny s reaktívnym vedľajším reťazcom sú výhodne blokované na zabránenie nežiadúcej vedľajšej reakcie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú jedno alebo viac chirálnych centier. Ako výsledok reakcie môže byť selektívne pripravený jeden optický izomér, zahrňujúci diastereomér alebo enantiomér, napríklad z chirálneho východiskového materiálu, katalyzátora alebo rozpúšťadla, a/alebo môžu byť pripravené oba optické izoméry, ktoré zahrňujú diastereoméry a enantioméry v jednom (racemické zmesi). Vzhľadom na to, že zlúčeniny predloženého vynálezu môžu existovať ako racemické zmesi, zmesi optických izomérov, ktoré zahrňujú diastereoméry a enantioméry alebo stereoizoméry, môžu byť oddelené známymi metódami, chromatografiou s chirálnou fázou alebo podobne.
Je známe, že jeden optický izomér, ktorý zahŕňa diastereomér, enantiomér alebo stereoizomér, môže mať favorizujúce vlastnosti pred druhým. Takže pokiaľ odhaľujeme alebo nárokujeme predložený vynález a pokiaľ je uvedená racemické zmes, je tým myslené, že obidva optické izoméry, ktoré zahrňujú diastereoméry, enantioméry alebo stereoizoméry sú rovnako tak odhalené a nárokované.
IV. Spôsoby použitia
Metaloproteázy (MPs) nájdené v ľudskom obehu, rozkladajú extracelulárnu matrix, ktorá zahŕňa extracelulárne proteíny a glykoproteíny. Inhibítory metaloproteáz sú použiteľné pri ošetrovaní chorôb spôsobených, aspoň čiastočne, rozkladom týchto proteinov alebo glykoproteínov. Tieto proteíny a glykoproteíny hrajú dôležitú úlohu na zachovávanie veľkosti, tvaru a stability tkanív tela. MPs sú zahrnuté do premeny tkaniva.
Ako výsledok ich aktivity boli MPs považované za aktívne v mnohých poruchách, ktoré zahŕňajú: (1) rozpad tkaniva zahrňujúci očné ochorenie, degeneratívne ochorenie ako je artritída, roztrúsená skleróza a pod, metastázy alebo pohyb látok po tele alebo (2) premenu tkaniva zahrňujúcu srdcové ochorenie, traumy, nezhubné fibrózne hyperplazie apod.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu zabrániť alebo liečiť choroby, ochorenia a/alebo nežiadúce stavy, ktoré sú charakterizované nežiadúcou alebo zvýšenou aktivitou MPs. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad použité na inhibíciu MPs, ktoré:
1. porušujú štruktúrne proteíny (tj. proteíny, ktoré zachovávajú stabilitu a štruktúru tkaniva),
2. vmiešajú sa do inter/intracelulárnej signalizácie, zahrňujúcej implikácie do regulácie imunoregulačných látok v bunkách imunitného systému, a/alebo spracovávania imunoregulačných látok v bunkách imunitného systému, a/alebo zápalov, rozkladov tkaniva a ostatných chorôb. (Mohler K. M. a kol., Náture 370 (1994) 218 až 220, Gearing A. J. H. a kol., Náture 370 (1994) 555 až 557, McGeehan G. M. a kol., Náture 370 (1994) 558 až 561) a
3. uľahčujú procesy, v ktorých je nežiadúci efekt ošetrený, napríklad proces dozrievania spermií, oplodnenie vajíčka apod.
Ako je v predkladanom vynáleze použité, „s MP spojená choroba alebo „k MP vztiahnutá choroba označuje nežiadúcu alebo zvýšenú aktivitu v biologickom prejave ochorenia alebo choroby, v biologickej kaskáde vedúcej k ochoreniu alebo ako symptóm choroby. Tento „vzťah k MP obsahuje:
1. nežiadúcu alebo zvýšenú MP aktivitu ako „príčinu ochorenia alebo biologického prejavu pokiaľ je aktivita zvýšená geneticky, infekciou, autoimunitou, traumou, biomechanickou príčinou, životným štýlom (napríklad obezitou) alebo ďalšími dôvodmi;
2. MP je časťou pozorovateľného prejavu choroby alebo ochorenia. To znamená, že choroba alebo ochorenie je merateľné v zmysle zvýšenej MP aktivity. Z klinického hľadiska nežiadúca alebo zvýšená MP aktivita indikuje chorobu, ochorenie, avšak MP nemusí byť charakterizáciou choroby alebo ochorenia, alebo
3. nežiadúca alebo zvýšená MP aktivita je časťou biologickej alebo celulárnej kaskády, ktorá je výsledkom alebo príčinou ochorenia alebo choroby. Z tohoto hľadiska inhibícia MP aktivity prerušuje kaskádu a tým reguluje ochorenie.
Termín „ošetrenie je tu použitý vo význame minimálneho podania zlúčeniny podľa predloženého vynálezu k spomínanému ochoreniu spojeného s nežiadúcou alebo zvýšenou MP aktivitou v cicavčom organizme, výhodne v ľudskom objekte. Termín „ošetrenie zahŕňa: zabránenie MP sprostredkovanej choroby vyskytujúcej sa v cicavcoch, hlavne pokiaľ je cicavec náchylný k vlastnému získaniu ochorenia, ale nebol ešte diagnostikovaný s ochorením, inhibíciu MP sprostredkovanej choroby a/alebo zmiernenie alebo zvrátenie MP sprostredkovanej choroby. Spôsob uskutočnenia predloženého vynálezu je nasmerovaný na zabránenie chorobného stavu spojeného s nežiadúcou MP aktivitou a je uvedené, že termín „zabránenie nevyžaduje, aby bola choroba kompletne vyliečená. (Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Radšej, ako je v predkladanom vynáleze použité, odkazuje termín „zabránenie na schopnosť odborníka identifikovať miesto, ktoré je ľahko náchylné k MP sprostredkovanej chorobe, takže distribúcia zlúčeniny predloženého vynálezu môže byť uskutočnená pred začiatkom ochorenia. Termín nenaznačuje, že štádium ochorenia je kompletne zastavené. Napríklad osteoartritída (OA) je najbežnejšia reumatologická choroba s niektorými rádiologickými detekovateľnými spoločnými zmenami u 80 % ľudí nad 55 rokov. FiFe, R. S., „A Short History of Osteoartritis, Osteoartritis: Diagnostic and Medical/Surgical Management, R. W. Moskowitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H.J. Mankin Eds., strany 11 až 14 (1992). Hlavným nebezpečným problémom, ktorý zvyšuje výskyt OA je traumatické poškodenie kĺbu. Chirurgické odstránenie menisku po poranení kolena zvyšuje riziko rôntgenograficky detekovateľnej OA a toto riziko stúpa s časom. Roos, H. a kol., „Knee Osteoartritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared wit
Matched Controls Artritis Rheum., Vol 41, strany 687 až 693, Roos H. a kol., „Osteoartriris of te Knee After Injury the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of te Time and Age Osteoartritis Cartilege., Vol 3, strany 261 až 267 (1995). Teda celkový počet pacientov je identifikovateľný a môže prijať dávku zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pred prepuknutím ochorenia. Teda môže byť rozvinutiu OA v týchto indivíduách „zabránené.
S výhodou nie je veľa MP distribuovaných rovnomerne do tela. Potlačenie distribúcie MPs rôznymi látkami je často ich špecifickou vlastnosťou. Napríklad distribúcia metaloproteáz implikovaných do rozpadu látky v kĺboch nie je rovnaká ako distribúcia metaloproteáz nájdená v ostatných látkach. Cez nevyhnutnosť aktivity alebo účinnosti sú isté ochorenia, choroby a nežiadúce podmienky výhodne ošetrované zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, ktoré pôsobia na špecifické MPs, nájdené v napadnutých látkach alebo oblastiach tela. Napríklad zlúčenina, ktorá vykazuje vyšší stupeň afinity a inhibície MP nájdená v kĺboch (napríklad chondrocyty) je uprednostnená na ošetrenie ochorenia, choroby alebo nežiadúcich prejavov tu nájdených ako ostatné zlúčeniny, ktoré sú menej špecifické.
Okrem toho, určité inhibítory sú viac biologicky dostupné určitým látkam ako ostatné. Výber MP inhibítora, ktorý je viac biologicky dostupný k určitej látke a ktorý pôsobí na špecifickú MPs nájdenú v látke, umožňuje špecifické ošetrenie ochorení, choroby alebo nežiadúcich prejavov. Napríklad zlúčeniny podľa predloženého vynálezu menia svoju schopnosť prenikať do centrálneho nervového systému. Teda zlúčeniny môžu byť vybrané na poskytnutie efektu sprostredkovaného kvôli MPs, nájdeného konkrétne mimo centrálny nervový systém.
Stanovenie presnosti inhibítora a prednosti MP je v rámci znalostí odborníka. Vhodné kvantitatívne podmienky môžu byť nájdené v literatúre. Konkrétne podmienky sú známe pre stromelyzín a kolagenázu. Napríklad US patent 4 743 587, odkazuje na procedúru Cawston a kol., Anál. Biochem (1979) 99:340 až 345. A tiež na Knight C. G., a kol., „A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Assays of the Matrix Metalloproteases, FEBS Letters, Vol 296, strany 263 až 266 (1992). Použitie syntetického substrátu v kvantitatívnom rozbore je opísané vo Weingarten
H., a kol., Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184 až 1187. Akákoľvek štandardná metóda pre analýzu rozpadu štrukturálneho proteínu metaloproteinázou môže byť samozrejme tiež použitá. Schopnosť zlúčenín predloženého vynálezu inhibovať metaloproteázovú aktivitu môže byť tiež testovaná na vzorkách nájdených v literatúre alebo ich variáciách. Izolované metaloproteázové enzýmy môžu byť použité na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín predloženého vynálezu alebo surových extraktov, ktoré obsahujú veľký rozsah enzýmov schopných rozkladať tkanivá a môžu byť tiež použité.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na profylaktické alebo akútne ošetrenia. Sú do tela podané vhodnou cestou, odborníkovi známou. Je odborníkovi bezprostredne zrejmé, že uprednostnené cesty závisia od štádia choroby a vybranej dávky. Uprednostnené cesty pre systematické podanie zahŕňajú podanie ústami alebo mimočrevne.
Odborník ľahko zhodnotí výhody podania MP inhibítora priamo na miesto postihnuté chorobou, ochorením alebo nežiadúcimi stavmi. Napríklad by malo byť výhodné podanie MP inhibítorov priamo na miesto ochorenia, choroby alebo miesto s nežiadúcimi prejavmi, ako je miesto postihnuté chirurgickým traumatom (napríklad angioplasty), jazvami, zápalmi (napríklad aktuálne na koži) alebo pre postihnuté oči alebo ďasná.
Pretože premena kostí zahŕňa MPs, sú zlúčeniny predloženého vynálezu použiteľné na zabránenie rednutí kostí. Je známe, že s postupom času kosti rednú, stávajú sa bolestivými, čo môže vyústiť do ďalšieho kostného poškodenia, takže nakoniec je nutná úplná náhrada. Náhrada týchto kostí zahŕňa výmenu kĺbov (napríklad výmena bedrovej kosti, kolena a ramena), dentálne protézy, zahrňujúce umelý chrup, mostíky a náhrady zabezpečujúce hornú a/alebo dolnú čeľusť.
MPs sú tiež aktívne v premene kardiovaskulárneho systému (napríklad pri zlyhaní srdca). Predpokladá sa, že jeden dôvod spôsobujú angioplasty, ktoré majú dlhšie ako očakávané obdobie rýchlosti zlyhania (počas času) a že MP aktivita nie je vhodná alebo je zvýšená v odozve, takže telo dokáže rozpoznať poškodenie v membráne bunky. Regulácia MP aktivity v prejave ako je rozšírená kardiomyopatia, kongestívne poškodenie srdca, artérioskleróza, plak, ischémia, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, restenóza angioplastov a aortická aneuryzma môžu zvyšovať dlhodobé úspešné ošetrenie alebo môžu byť ošetrené samostatne.
V oblasti starostlivosti o kožu sú MPs implikované do premeny alebo pohybu kože. Ako výsledok regulácie MPs dochádza k vylepšeniu ošetrenia kože zahrňujúcej, ale nelimitujúcej, odstránenie vrások a kontrolu a zabránenie poškodenia kože UV žiarením. Toto ošetrenie zahŕňa preventívne ošetrenie alebo ošetrenie pred zrejmým prejavom poškodenia kože. Napríklad MP môžu byť aplikované pred ožiarením na zabránenie alebo minimalizáciu neskoršieho poškodenia. MPs sú začlenené do premeny kože a chorôb spojených s abnormálnymi tkanivami, ktoré sú výsledkom abnormálneho cyklu (zahrňujúce metaloproteázovú aktivitu), ako je epidermálna bulóza, lupienka, sklerodermia a atopická dermatitída. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na ošetrenie dôsledkov normálneho poškodenia koži zahrňujúce jazvy alebo „kontrakciu tkaniva, napríklad po popálení. MP inhibitory sú tiež použiteľné v chirurgických procedúrach kože na zabránenie jaziev a na podporu normálneho rastu tkaniva zahrnutého v aplikáciách, ako je napravenie končatín alebo odolnosti voči chirurgickému zákroku (laserom alebo narezaním).
MPs sú tiež spojené s chorobami zahrňujúcimi nesúmernú premenu látky (kostí), ako je napríklad otoskleróza a/alebo osteoporóza alebo v konkrétnych orgánoch, ako je cirhóza pečene a fibrotická pľúcna choroba. Rovnako tak v ochoreniach ako je roztrúsená skleróza, môžu byť MPs zahrnuté do nesúmernej premeny krvnej mozgovej bariéry a/alebo myelínovej pošvy nervových tkanív. Regulácia MP aktivity môže byť použitá ako stratégia na ošetrenie, prevenciu a kontrolu týchto ochorení.
MP sú tiež zahrnuté v infekciách, zahrňujúcich cytometagalovírus (CMV), retinis, HIV a výsledný syndróm AIDS.
MPs môžu byť tiež zahrnuté v extra vaskularizácii, pri ktorej je potrebné odstrániť okolie tkaniva tak, aby boli pripustené nové krvné bunky (angiofibrómy a hemangiómy).
Pretože MPs spôsobujú rozpad extracelulárnej matrice, zvažuje sa, že inhibítory týchto enzýmov môžu byť použité ako pôvodné regulačné činidlá, napríklad na zabránenie ovulácie, na zabránenie preniknutia spermií do a cez extracelulárne okolie vajíčka, na implantáciu oplodneného vajíčka a na zabránenie dozrievania semena.
MPs sa tiež používajú na zabránenie alebo zastavenie predčasného pôrodu a prenášania.
Pretože MPs sú implikované v zápalovej odpovedi a v procese cytoplazmatickej zmeny, sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež použiteľné ako protizápalové činidlá na použitie pri ochoreniach, ktoré zápal zahŕňajú, tj. zápalové črevné choroby, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, pankreatitídu, divertikulitídu, astmu alebo pľúcne choroby, reumatickú artritídu, dnu a Reiterov syndróm.
Pokiaľ je príčinou ochorenia autoimunita, spúšťa imunitnú odpoveď často MP a cytokinetickú aktivitu. Regulácia MPs na ošetrenie takýchto autoimunitných ochorení je použiteľnou ošetrujúcou stratégiou. MP inhibítory môžu byť použité na ošetrenie ochorení, zahrňujúcich lupus erytmatózu, zápaly stavcov a autoimunitných keratitídov. Niekedy vedľajšie efekty autoimunitnej terapie vyúsťujú do zhoršenia ďalších prejavov sprostredkovaných MPs. V týchto prípadoch je MP inhibitórna terapia rovnako efektívna, napríklad v terapii autoimunitne indukovanej fibrózy.
Ostatné fibrotické ochorenia, zahrňujúce pľúcne ochorenia, bronchitídu, rozdutie pľúc, cystickú fibrolýzu, akútny syndróm respiračného ochorenia (hlavne akútny stupeň odozvy) sú vhodné pre tento typ terapie.
Tam, kde sú MP implikované v nežiadúcom rozpade tkaniva vnútornými činidlami, môžu byť ošetrené inhibítormi MP. Napríklad sú účinné ako antidotá, anti35 vessikanty na ošetrenie alergických zápalov, septikémii a šoku. Sú tiež použiteľné ako antiparazitiká (napríklad proti malárii) a antiinfektíva. Napríklad sú použiteľné na ošetrenie alebo prevenciu vírusových ochorení, zahrňujúcich infekcie, ktoré môžu vyústiť v opary, rinovirálne infekcie, meningitídy, HIV infekcie a AIDS.
MP inhibítory sú tiež použiteľné na ošetrenie Alzheimerovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy (ALS), muskulárnej dystrofii, komplikáciách zapríčinených alebo vytvorených diabetom, hlavne tých, ktoré zahŕňajú stratu tkaniva, koaguláciu, Graftovu vs. Hostovu chorobu, leukémiu, kachexiu, anorexiu, proteinuriu a pravdepodobne tiež reguláciu rastu vlasov.
Pri niektorých ochoreniach, prejavoch alebo chorobách je MP inhibícia uprednostnená ako spôsob liečby. Niektoré choroby, prejavy alebo ochorenia zahŕňajú artritídu (osteoartritídu a reumatickú artritídu), rakovinu (hlavne prevenciu alebo pozastavenie rastu nádorov a metastáz), očné ochorenia (hlavne rohovkové vredy, nedostatok rohovkovej pokrývky, škvrnité degenerácie, pterigia) a d’asnové ochorenia (hlavne periodontálne ochorenia a zápaly ďasien).
Zlúčeniny uprednostnené, ale nelimitované, na ošetrenie artritídy (zahrňujúcej osteoartritídu a reumatickú artritídu) sú zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre matricu metaloproteáz a pre disintegrínové metaloproteázy.
Zlúčeniny uprednostnené, ale nelimitované, na ošetrenie rakoviny (hlavne na prevenciu alebo pozastavenie rastu nádorov a metastáz), sú zlúčeniny, ktoré uprednostnené inhibujú gelatinázu alebo kolagenázu typu IV.
Zlúčeniny uprednostnené, ale nelimitované, na ošetrenie očných ochorení (hlavne rohovkových vredov, nedostatku rohovkovej pokrývky, škvrnité degenerácie, pterigia) sú zlúčeniny, ktoré široko inhibujú metaloproteázy. Uprednostnené zlúčeniny sú podané miestne, výhodnejšie v kvapkách alebo ako gél.
Zlúčeniny uprednostnené, ale nelimitované, na ošetrenie ochorení ďasien (hlavne periodontálnych ochorení a zápalov ďasien), sú zlúčeniny, ktoré uprednostnené inhibujú kolagenázy.
V. Zmesi
Zmesi podľa predloženého vynálezu obsahujú:
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
Ako je vyššie uvedené, je veľa ochorení sprostredkovaných nadbytkom alebo nežiadúcou metaloproteázovou aktivitou. Tieto ochorenia zahŕňajú nádorové metastázy, osteoartritidu, reumatickú artritídu, kožné zápaly, vredy, hlavne na rohovke, reakcie na infekcie, periodontitídu apod. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné v terapii stavov s prejavmi, ktoré zahrňujú túto nežiadúcu aktivitu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vo forme farmaceutických zmesí na ošetrenie alebo prevenciu týchto prejavov. Sú použité štandardné farmaceutické techniky, ako sú techniky uvedené v Rémington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., posledné vydanie.
„Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I je množstvo, ktoré je účinné na inhibíciu metaloproteáz na strane ich aktivity, vo zvierati, výhodne v cicavcovi, výhodnejšie v ľudskom objekte bez nebezpečia vedľajších účinkov (ako sú toxicita, dráždivosť alebo alergická reakcia) s rozumným pomerom prospech/riziko, pokiaľ je použité množstvo podľa predloženého vynálezu. Konkrétne „bezpečné a účinné množstvo môže byť zrejme menené na základe jednotlivých faktorov a vlastných prejavov, ktoré sú ošetrované, fyzikálnych vlastností pacienta, dĺžky ošetrenia, charakteru súčasnej liečby (pokiaľ nejaká je). Môžu byť použité špecifické formy dávkovania, zahrňujúce nosič, rozpustnosť zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I a režim požadovaného dávkovania zmesi.
V spojení s vlastnou zlúčeninou obsahuje zmes podľa predloženého vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Termín „farmaceutický prijateľný nosič ako je tu použitý, znamená jedno alebo viac pevných alebo kvapalných riedidiel alebo zahusťovacích činidel, ktoré sú vhodné na podanie zvieraťu, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku. Termín „zlučiteľný, ako je tu použitý, znamená zložky zmesi, ktoré sú schopné byť zmiešané s vlastnou zlúčeninou a budú vzájemne v množstve, v kterom interakcie v podstate neredukujú farmaceutickú účinnosť zmesi použitím v bežných situáciách. Farmaceutický prijateľný nosič musí byť samozrejme dostatočne vysoko čistý a dostatočne nízko toxický na podanie zvieraťu, výhodne cicavcovi, výhodnejšie ľudskému objektu, ktorý je ošetrovaný.
Niektorými príkladmi zlúčenín, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľný nosič alebo jeho zložka sú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza, prášková želatína, slad, mastenec, pevné lubrikanty, ako sú kyselina stearová a stearan horečnatý, sulfát vápenatý, rastlinné oleje, ako je olej z podzemnice olejnej, olej z bavlníka, sezamový olej, olivový olej, pšeničný olej a olej z rastliny Teobroma, polyoly ako sú propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol, a polyetylénglykol, kyselina algová, emulganty, ako sú Tweens®, zvlhčujúce činidlá ako je laurylsulfát sodný, farbivá, chuťové prísady, činidlá pre tvorbu tabliet, stabilizátory, antioxidanty, konzervačné činidlá, voda bez obsahu pyrogénu, izotonické soľné roztoky a fosfátové tlmivé roztoky.
Výber farmaceutický prijateľného nosiča použitého v spojení s vlastnou zlúčeninou je stanovený na základe formy podania zlúčeniny.
Vlastná zlúčenina môže byť vstreknutá, potom je uprednostnený prijateľný farmaceutický nosič sterilný, fyziologicky slaný, s krvou kompatibilné suspenzné činidlo, ktorého pH je upravené na 7,4.
Predovšetkým farmaceutický prijateľné nosiče na systémové podanie zahrňujú cukry, škroby, celulózu a jej deriváty, slad, želatínu, mastenec, sulfát vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu algovú, fosfátové tlmivé roztoky, emulganty, izotonický šalin a vodu obsahujúcu pyrogén.
Uprednostnené nosiče na mimočrevné podanie zahrňujú propylénglykol, etyloleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej. Výhodne obsahuje farmaceutický prijateľný nosič v zmesi pre mimočrevé podanie aspoň 90 % hmotnostných celkovej zmesi.
Zmesi podľa predloženého vynálezu sú výhodne poskytované vo forme jednotnej dávky. Ako je tu použité „forma jednotnej dávky je zmes podľa predloženého vynálezu zahrňujúca množstvo zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I, ktoré je vhodné na podanie zvieraťu, výhodne cicavcovi, výhodnejšie ľudskému objektu, v jednotnej dávke podľa správnej medicinálnej praxe. Tieto zmesi výhodne obsahujú 5 až 1000 mg, výhodne 10 až 500 mg, výhodnejšie 10 až 300 mg, zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I.
Zmesi podľa predloženého vynálezu môžu mať rôzne formy, vhodné napríklad pre orálne, rektálne, miestne, nosné alebo mimočrevné podanie. V závislosti od požadovanej formy podania môžu byť použité rôzne dobre známe farmaceutický prijateľné nosiče. Tieto nosiče zahrňujú pevné alebo kvapalné plnivá, riedidlá, zvlhčovadlá, povrchovo aktívne činidlá a zapúzdrovacie činidlá. Môžu byť zahrnuté prípadne farmaceutický aktívne materiály, ktoré v podstate nezasahujú do inhibičnej aktivity zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I. Množstvo nosiča použitého v spojení so zlúčeninou všeobecného chemického vzorca I je dostatočné na poskytnutie praktického množstvo materiálu na podanie na jednu dávku zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I. Techniky a zmesi pre tvorenie foriem dáviek podľa spôsobu predloženého vynálezu sú opísané v nasledujúcich referenciách, ktoré sú v predkladanom vynáleze zahrnuté do literatúry: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 a 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
Môžu byť použité rôzne orálne formy dávok. Zahrňujú pevné formy ako sú tablety, kapsule, granuly a práškové zmesi. Tieto orálne formy zahrňujú bezpečné a účinné množstvo, obvykle aspoň 5 %, výhodne aspoň 25 až 50 % zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I. Tablety môžu byť stlačené, rozotrené, potiahnuté cukrom, filmom alebo mnohonásobne stlačené, zahrňujú spojivá, lubrikanty, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbivá, chuťové prísady, prúd indukujúce činidlá a taviace činidlá. Kvapalné orálne formy dávok zahrňujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštituované zo šumivých granúl, šumivé prípravky rekonštituované zo šumivých granúl, obsahujúce vhodné rozpúšťadlá, konzervačné látky, emulgačné činidlá, suspendačné činidlá, riedidlá, sladidlá, taviace činidlá, farbivá a chuťové prísady.
Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné pre jednotné formy dávok na perorálne podanie sú dobre známe v odbore. Tablety obvykle obsahujú obvyklé farmaceutický kompatibilné adjuvanty ako sú inertné riedidlá, ako sú karbonát vápenatý, karbonát sodný, manitol, laktóza a celulóza, spojivá ako je škrob, želatína alebo sacharóza, dezintegranty ako je škrob, algová kyselina a kroskarmelóza, lubrikanty ako je stearát horečnatý, stearová kyselina a mastenec. Glidant, ako je oxid kremičitý, môže byť použitý na vylepšenie prúdovej charakteristiky práškovej zmesi. Farbivá, ako sú FD&C farbivá, môžu byť pridané na vylepšenie vzhľadu. Sladidlá a chuťové prísady ako je aspartan, sacharín, mentol, pepermint a ovocné príchute sú použiteľnými prísadami pre žuvačky. Kapsule obvykle obsahujú jeden alebo viac riedidiel opísaných vyššie. Výber zložiek nosiča závisí od sekundárnych požiadaviek ako je chuť, cena a stabilita, ktoré nie sú kritickými pre účely predloženého vynálezu a môžu byť vykonané odborníkem.
Perorálne zmesi tiež zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie apod. Farmaceutický prijateľný nosič vhodný pre prípravok obsahujúci tieto zmesi je veľmi dobre známy v odbore. Obvyklé zložky sú sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie zahrňujúce etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pre suspenziu sú typickými suspenznými činidlami metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, Avicel RC-951, tragant a alginát sodný, obvyklé zvlhčovacie činidlá zahrňujú lecitín a polysorbát 80 a obvyklé konzervačné činidlá zahrňujú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné zmesi môžu tiež obsahovať jednu alebo viac zložiek, ako sú sladidlá, chuťové prísady a farbivá uvedené vyššie.
Tieto zmesi môžu byť potiahnuté obvyklými spôsobmi, obvykle s pH alebo časovo závislými povlakmi, takže vlastná zlúčenina je uvoľnená v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovanej miestnej aplikácie alebo v rôznych časoch na zvýšenie požadovaného účinku. Tieto formy dávky obvykle obsahujú, ale nie sú limitované, jednu alebo viac acetátftalát-celulózu, polyvinylacetát-ftaláty, hydroxypropylmetylftalát-celulózy, etylcelulózy, Eudragitove povlaky, peny a prírodné živice.
Zmesi podľa predloženého vynálezu môžu obvykle obsahovať ďalšie liečivé zložky.
Ostatné zmesi použiteľné na dosiahnutie systematického dodávania vlastnej zlúčeniny zahrňujú podjazykové, ústne a nosné dávkové formy. Tieto zmesi obvykle obsahujú jednu alebo viac rozpustných plnív, ako sú sacharóza, sorbitol a manitol a spojivá, ako sú akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxymetylpropylcelulóza. Klzné činidlá, lubrikanty, sladidlá, farbivá, antioxidanty a chuťové činidlá vyššie uvedené môžu byť tiež zahrnuté do zmesí podľa predloženého vynálezu.
Zmesi podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané miestne na objekt, napríklad priamym navrstvením alebo rozprestrením zmesi na epidermálne alebo epitelové tkanivo objektu alebo transdermálne ako náplasť. Tieto zmesi zahŕňajú napríklad lotion, krémy, roztoky, gély a pevné látky. Tieto miestne zmesi obvykle obsahujú účinné a bezpečné množstvo, obvykle aspoň 0,1 %, výhodne 1 až 5 % hmotnostných zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I. Vhodné nosiče na miestne podanie výhodne zostávajú na mieste na koži ako kontinuálne filmy a odolávajú odstráneniu perspiráciou alebo ponorením do vody. Obvykle je nosič organickej povahy a je schopný dispergovať alebo rozpustiť zlúčeninu všeobecného chemického vzorca I. Nosič môže zahŕňať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá, emulganty, zahusťovacie činidlá, rozpúšťadlá apod.
VI. Spôsoby podania
Predložený vynález tiež poskytuje spôsoby ošetrovania alebo prevencie chorôb spojených s prebytkom alebo nežiaducou metaloproteázovou aktivitou v ľudskom alebo inom zvieracom objekte, podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I, danému subjektu. Ako je tu použité „choroba spojená s prebytkom alebo nežiaducou metaloproteázovou aktivitou je akákoľvek choroba charakterizovaná rozpadom matrice proteínu. Spôsoby podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri ošetrení a prevencii chorôb vyššie opísaných.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podané miestne alebo systematicky. Systematická aplikácia zahŕňa akúkoľvek metódu zavedenia zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I do látky ľudského tela, napríklad do vnútra kĺbu (hlavne pri ošetrení reumatickej artritídy), intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, pod jazyk, rektálne a podáním ústami. Zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I predloženého vynálezu sú výhodne podávané orálne.
Špecifická dávka inhibítora pri podaní, tiež čas ošetrenia je daný a či ide o ošetrenie alebo miestne podanie alebo systematické podanie, nie je dôležité. Režim dávky a ošetrenia bude tiež závisieť od faktorov, ako je zlúčenina všeobecného chemického vzorca I, použitá, od indikácie ošetrenia, schopnosti zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I dosiahnuť minimálnu inhibičnú koncentráciu na strane metaloproteázy, ktorá je inhibovaná, od personálnych atribútov subjektu (ako je váha), dodržanie režimu liečby, prítomnosti a množstva vedľajších efektov liečby.
Obvykle je podávané dospelej osobe (vážiacej priemerne 70 kg) 5 až 3000 mg, výhodne 5 až 1000 mg, výhodnejšie 10 až 100 mg zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I počas jedného dňa systematicky. Tieto rozsahy dávok sú uvedené len ako príklad a denné podávanie môže byť upravené v závislosti od faktorov vyššie uvedených.
Výhodná cesta podávania pri liečbe reumatickej artritídy je orálna, mimočrevná alebo intra-artikulárnou injekciou. Je známe v odbore, že všetky uskutočnenia pre mimočrevné podávania musia byť sterilné. Pre cicavcov, hlavne pre ľudí (s priemernou váhou 70 kg) sú uprednostnené individuálne dávky 10 až 1000 mg.
Uprednostneným spôsobom systematického podávania je orálne podanie. Individuálne dávky sú uprednostnené medzi 10 až 1000 mg a výhodne mezi 10 až 300 mg.
Miestnym podaním je použitie zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I na lokálne pôsobenie na subjekt. Množstvo zlúčeniny všeobecného chemického vzorca I, ktoré má byť miestne podané závisí od faktorov ako je senzitivita, typ látky a miesto na tkanivo, ktoré má byť ošetrené, zmes a nosič (pokiaľ nejaký je), konkrétna zlúčenina všeobecného chemického vzorca I, ktorá má byť podaná, rovnako tak ako konkrétne ochorenie, ktoré má byť liečené a rozsah, ku ktorému sú požadované systémové (rozlíšené od miestnych) efekty.
Inhibítory podľa predloženého vynálezu môžu byť zamerané na špecifické miesta, kde sú metaloproteázy kumulované použitím cieľových ligandov. Napríklad zameranie inhibítorov na metaloproteázy obsiahnuté v nádore. Inhibítor je konjugovaný k protilátke alebo jej časti, ktorá je imunoreaktívna s nádorom, ako je všeobecne dané z prípravy imunotoxínov. Cieľový ligand môže byť tiež ligand vhodný pre receptor, ktorý je prítomný v nádore. Môže byť použitý akýkoľvek cieľový ligand, ktorý špecificky reaguje so značkovacou látkou pre zamýšľané tkanivo. Spôsoby na spojenie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu k cieľovému ligandu sú veľmi dobre známe a sú podobné spôsobom opísaným nižšie na spojenie s nosičom. Konjugáty sú uvedené do formy a podané, ako je opísané vyššie.
Pre miestne príznaky je uprednostnené miestne podanie. Napríklad na ošetrenie vredovitej rohovky môže byť poskytnutá priama aplikácia na postihnuté oko vo forme očných kvapiek alebo aerosólu. Na ošetrenie rohovky môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme gélov, kvapiek alebo mastí, alebo môžu byť inkorporované do kolagénu alebo ako hydrofilný polymérny štít. Materiály môžu byť buď ako kontaktné šošovky alebo ako zásobníky či konjunktívne prostriedky. Na ošetrenie zápalov na koži, môžu byť zlúčeniny aplikované miestne alebo lokálne, vo forme gélu, pasty, masti alebo balzamu. Na ošetrenie ústnych ochorení, môžu byť zlúčeniny aplikované vo forme gélu, pasty, ústnej vody alebo implantátu. Spôsob ošetrenia by mal odrážať podstatu príznakov a mala by byť vybraná vhodná cesta vhodného uskutočnenia.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť tiež podané jednotlivo alebo vo forme zmesí a zmesi môžu ďalej obsahovať ďalšie prídavné farmaceutiká alebo excipienty, vhodné na prejavené príznaky ochorenia.
Niektoré zlúčeniny predloženého vynálezu môžu tiež inhibovať bakteriálne metaloproteázy. Niektoré bakteriálne metaloproteázy môžu byť menej závislé od stereochémie inhibítora, zatiaľ čo podstatné rozdiely sú nájdené medzi diastereomérmi, v ich schopnosti inaktivovať cicavčiu metaloproteázu. Tieto schémy aktivity môžu byť použité na rozlíšenie medzi cicavčími a bakteriálnymi enzýmami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V predkladanom vynáleze sú použité nasledujúce skratky:
MeOH: metanol EtOAc: etylacetát
Ph: fenyl
DMF: Ν,Ν-dimetylformamid DME: dimetoxyetán
Et3N: trietylamín Et2O: dietyléter boe: ŕ-butyloxykarbonyl acac: acetylacetát dil.: zriedený conc.: koncentrovaný
DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid wrt.: s ohľadom na
HOBT: 1-hydroxybenzotriazol
Skupiny R použité na ilustráciu príkladov zlúčenín nie sú korelované so skupinami R použitými na opis rôznych skupín vo všeobecnom chemickom vzorci I. Napríklad R1 použité vo všeobecnom chemickom vzorci I v podstate vynálezu a časti II detailného opisu vynálezu nepredstavujú rovnaké skupiny ako R1 v časti príklady uskutočnenia vynálezu.
Príklad 1 až 54
Nasledujúca schéma znázorňuje štruktúru zlúčenín vyrobených podľa spôsobov opísaných v príkladoch 1 až 54.
N
I
E
X'
Príklad E x R‘
1 -C(=O)O- -CMe3 -C6H4-4-OMe
2 kovalentná väzba H -C6H4-4-OMe
3 -C(=O)O- -CMe3 -OPh
4 kovalentná väzba H -OPh
5 -ch2- -CH2CHMe2 -QH^-OMe
6 -ch2- -cyldo-llQX -CeH4-4-OMe
7 -ch2- -CH2OBn -C6H4-4-OMe
8 -ch2- -Ph -C&HM-OMe
8 -ch2- -CHaPh -CsRH-OMe
9 -ch2- -2-pyridyl -C$Hj-4-OMe
10 -ch2- -3-pyridyl -CJM-OMe
11 -ch2- -4-pyridyl -QH^-OMe
12 -ch2- -C6H4-4-OMe -CJW-OMe
13 -ch2- -C€H4-4-F -GsH^-OMe
14 -ch2- -C6H4-4-NO2 -QFM-OMe
15 -ch2- -C6H4-4-Me -CéH4-4-OMe
16 -ch2- -2-furfuryl -C6H4-4-OMe
17 -ch2- -2-thienyl -CeHH-OMe
18 -ch2- -2-thiazolyl -C6H4-4-OMe
19 -ch2- Yn 1 -CôRH-OMe
20 -ch2- -CJM-OMe
21 -ch2- J H -CeHM-OMe
22 -C(x=O)- -CHMe2 -C<H4-4-OMe
23 -C(=O)- -CH2CHMe2 -CéH4-4-OMe
24 -0(=0)- -Ph -C6H4-4-OMe
25 -C(=O)- -CHoPh -C^M-OMe
26 -C(=O)- -CHĺCHĺPh -C^H4-4-OMe
27 -C(=O)- -CH2OPh -C6H4-4-OMe
28 -C(=O)- -3-pyridyl -QH^-OMe
29 -C(=O)- X -C6H4-4-OMe
30 -C(=O)- -CôH4-4-OMe
31 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -CJM-OMe
32 -C(=O)O- -Et -C6H4-4-OMe
33 -C(=O)O- -CHMe2 -C6Ht-4-OMe
34 -C(=O)O- -Ph -C«H4-4-OMe
35 -C(=O)O- -CH2Ph -QHM-OMe
36 -C(=O)O- -Me -CéHM-OMe
37 -C(=O)O- -Et -C^HMOMe
38 -C(=O)O- -CôHH-OMe
39 -C(=O)O- -CH2CH2NMe2 -QH^-OMe
40 -C(=O)O- -CMe3 -OPh
41 -C(=O)O- -CMe3 -O-n-Bu
42 -C(=O)O- -CMe3 -NHCO-CelM-OMe
43 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -NHCO-CoHM-OMe
44 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -CéHH-Br
45 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -OPh
46 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -O-n-Bu
47 -C(=O)- -J-N\_0 -OC-C6H4-4-OMe
48 -C(=O)- } ú~\ -J-N^_0 -C6H4-4-OMe
49 -C(=O)- -NMe2 -C6H4-4-OMe
50 -C(=O)- (NW° -CôH4-4-Br
51 -C(=O)- -j-θ -OPh
52 -so2- -Me -CéHt-4-OMe
53 -so2- -CH2Ph -QsH^-OMe
54 -so2- -Ph -C6H4-4-OMe
Príklad 1
Terc-butylester kyseliny 4-[karboxy-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)metyl] piperidin-1 -karboxylovej
a. Terc-butylester kyseliny 4-[(benzyloxykarbonylamino)metoxykarbonyl-metylén]pipiperid í n-1 -karboxylovej
K roztoku 4-Boc-piperidónu (30 g) a N-(benzyl-oxykarbonyl)fosfoglycín trimetylesteru (50 g) v dichlórmetáne (100 ml) ochladenému na 0 °C bol po kvapkách pridaný diazabicykloundekan (32,16 g). Výsledná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 5 dní. Rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku a zmes bola rozpustená v EtOAc. Organické extrakty boli premyté vodou, soľankou a sušené (MgSO4). Surový produkt získaný po odparení bol prečistený kolónovou chromatografiou použitím zmesi 3/2 hexán/EtOAc. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
b. Terc-butylester kyseliny 4-(aminometoxykarbonyl metyl)piperidín-1-karboxylovej
Terc-butylester kyseliny 4-[(benzyloxykarbonylamino)metoxykarbonylmetylen]piperidín-1-karboxylovej (49,1 g) bol rozpustený v metanole (100 ml) a k nemu bolo pridané 10 % paládium na aktivovanom uhlí (2,36 g) . Reakčná nádoba bola preplachovaná vodíkom a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 12
h. Reakčná zmes bola potom filtrovaná cez Celit a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu, ktorý bol v nasledujúcej reakcii použitý bez prečistenia.
c. Terc-butylester kyseliny 4-[ (4 '-metoxybifenyl-4-sulfonyl amino)metoxykarbonylmetyl]piperidín-1-karboxylovej
K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(amino metoxykarbonylmetyl)piperidín-1karboxylovej (5,42 g) v dichlórmetáne (80 ml) bol pridaný trietylamín (3,05 g) a 4'metoxybifenyl-4-sulfonylchlorid (6,19 g). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, bola premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a sušená (Na2SO4). Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený chromatografiou použitím zmesi 3/2 hexán/EtOAc. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
d. 7erc-butylester kyseliny 4-[karboxy-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)metyl] pi perid í n-1 -karboxylovej
K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny 4-[(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) metoxykarbonylmetyl]piperidín-1 -karboxylovej (13,61 g) v tetrahydrofuráne (180 ml) bol pridaný 50 % hydroxid sodný (10 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 48 h. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za zníženého tlaku, zriedená EtOAc a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou a potom sušená (Na2SO4) . Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený kryštalizáciou zo zmesi metanol/voda.
Príklad 2 (4 '-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4-yl-octová kyselina
K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny 4-[karboxy-(4' metoxybifenyl-4-sulfonylamino)metyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 1, 200 mg) v dichlórmetáne (5 ml) bola pridaná trifluóroctová kyselina (140 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 3 h. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zvyšok bol rozdrvený éterom. Pevná látka bola filtrovaná a surový produkt bol prečistený kryštalizáciou z etylacetátu. Bola získaná požadovaná zlúčenina ako pevná látka.
Príklad 3 ľerc-butylester kyseliny 4-[karboxy-(4-fenoxybenzénsulfonylamino)metyl]piperidín 1-karboxylovej
Titulná kyselina bola pripravená spôsobom opísaným v príklade 1 použitím fenoxybenzénsulfonylchloridu v kroku 1c.
Príklad 4 (4 -Fenoxybenzénsulfonylamino)piperidín-4 -yl -octová kyselina
Titulná kyselina bola pripravená z príkladu 3 podľa spôsobu opísanom pre príklad 2.
Príklad 5 (4 ’-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino) [1-(3-metylbutyl) piperidín-4-yl]octová kyselina
K miešanému roztoku (4'-metoxybifenyl-4-sulfonyl amino)piperidín-4-yl-octovej kyseliny (príklad 2, 80 mg) a pyridínu (20 μΙ) v etanole (1 ml) bol pridaný izovaleraldehyd (26 mg) a BH3.pyridín komplex (8 M, 37,5 μΙ) a reakčná zmes bola miešaná 4 hodiny. Zrazenina bola rozpustená v HCI (1 M, 1 ml) a počas miešania po niekoľkých minútach opäť vypadla. Zrazenina bola filtrovaná, rozpustená v metanole a prečistená na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
Príklad 6 až 21
Príklady 6 až 21 boli pripravené podľa príkladu 2 použitím zodpovedajúcich aldehydov v reduktívne aminačnom kroku opísanom v príklade 5.
Príklad 22 (1 -lzobutyrylpiperidín-1 -yl) (4 '-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)octová kyselina
K miešanému roztoku (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4-yl-octovej kyseliny (príklad 2, 350 mg) v zmesi dioxán:voda 1:1 (2 ml), ochladenej na 0 °C, bol pridaný trietylamín (400 μΙ) a 2-metylpropionylchlorid (136 μΙ). Reakčná zmes bola potom miešaná cez noc pri teplote miestnosti, zriedená etylacetátom a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a sušená (Na2SO4). Surový produkt bol získaný po odparení rozpúšťadla a po prečistení na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
Príklad 23 až 30
Príklady 23 až 30 boli pripravené z príkladu 2 použitím zodpovedajúcich chloridov kyselín v acylačnom kroku opísanom v príklade 22.
Príklad 31
-Metoxyetylester kyseliny 4-[karboxy-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)metyl] piperidín-1 -karboxylovej
Spôsob A
K miešanému roztoku (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4-yl-octovej kyseliny (príklad 2, 199,5 mg) v dioxáne (1 ml) ochladenom na 0 °C bol pridaný 1 M hydroxid sodný (1 ml) a metoxyetylchloroformát (138,5 mg). Reakčná zmes bola miešaná 4 hodiny, potom bola zriedená etylacetátom a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a sušená (Na2SO4). Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
Spôsob B
a. Metylester kyseliny (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4-yl-octovej
K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny 4-[(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) metoxykarbomylmetyl]piperidín-1-karboxylovej (príklad 1c, 2,238 g) v dichlórmetáne (20 ml) bola pridaná trifluóroctová kyselina (20 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 3 h. Rozpúšťadlo bolo potom odparené za zníženého tlaku a surový produkt, ktorý po čase stuhol, bol použitý v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.
b. 2-Metoxyetylester kyseliny 4-[karboxy-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)metyl] piperid í n-1 -karboxylovej
K roztoku metylesteru kyseliny (4'-metoxybifenyl-4sulfonylamino)piperidín-4-yloctovej (49,4 mg) v dichlórmetáne (4 ml) bol pridaný trietylamín (51 pl) a metoxyetylchloroformát (15,3 μΙ) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 1 h. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a polopevný materiál bol rozpustený v tetrahydrofuráne (2 ml), ku ktorému bol pridaný 50 % hydroxid sodný (150 ml). Reakčná zmes bola miešaná 12 h, koncentrovaná za zníženého tlaku, zriedená etylacetátom a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou a potom sušená (Na2SO4). Surový produkt ako biela pevná látka bol získaný po odparení rozpúšťadla a po prečistení na reverznej fáze HPLC.
Príklad 32 až 39
Príklady 32 až 39 boli pripravené z príkladu 2 použitím zodpovedajúcich chloroformátov v acylačnom kroku podľa procedúry v príklade 30.
Príklad 40 a 41
Príklady 40 a 41 boli pripravené podľa príkladu 1b použitím zodpovedajúcich sulfonylchloridov v kroku na tvorbu sulfónamidu (krok 1c) podľa spôsobu opísanom v príklade 1.
Príklad 42
Terc-butylester kyseliny 4-(karboxy-[4-(4-metoxybenzoylamino)benzensulfonylaminojmetyl }piperidín-1 -karboxylovej
a. Terc-butylester kyseliny 4-[metoxykarbonyl-(4-nitrobenzénsulfonylamino) metyljpiperid í n-1 -karboxylovej
K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(aminometoxykarbonylmetyl)piperidín-1karboxylovej (príklad 1, 2,28 g) v dichlórmetáne (50 ml) bol pridaný trietylamín (1,26 g) a 4-nitrofenylsulfonylchlorid (2,0 g). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, potom bola premytá 1M chlorovodíkovou kyselinou, vodou, 5 % vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušená (Na2S04) . Surový produkt získaný odparením rozpúšťadla bol použitý v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.
b. Terc-butylester kyseliny 4-[(4-aminobenzénsulfonylamino)metoxykarbonylmety Ijpiperid í n-1 -karboxylovej
Terc-butylester kyseliny 4-[metoxykarbonyl-(4-nitrobenzénsulfonylamino) metyl]piperidín-1 -karboxylovej (686 mg) bol rozpustený v zmesi 7:3 etanoketylacetát (40 ml) a k roztoku bolo pridané 10 % paládium na aktivovanom uhlí (100 mg). Reakčná nádoba bola premytá vodíkom a bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes bola potom filtrovaná cez Celit a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebnej pevnej látky.
c. Terc-butylester kyseliny 4-{[4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonylamino] metoxykarbonylmetyl} p ipe rid í n -1 -karboxylovej
K roztoku íerc-butylesteru kyseliny 4-[(4-aminobenzénsulfonylamino) metoxykarbonylmetyl]piperidín-1-karboxylovej (600 mg) v dichlórmetáne (6 ml) bol pridaný trietylamín (0,4 ml) a 4-metoxybenzoylchlorid (0,36 g). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušená (Na2SO4). Surový produkt ako bezfarebná pevná látka bol získaný po odparení rozpúšťadla a po prečistení kolónovou chromatografiou použitím zmesi 3/2 hexán/EtOAc.
d. 7erc-butylester kyseliny 4-{karboxy-[4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonylamino]metyl}piperidín-1 -karboxylovej
K roztoku íerc-butylesteru kyseliny 4-{[4-(4-metoxybenzoylamino) benzénsulfonylamino]metoxykarbonylmetyl}piperidín-1-karboxylovej (210 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) bol pridaný 50 % hydroxid sodný (5 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 3 h. Reakčná zmes bola neutralizovaná HCI, koncentrovaná za zníženého tlaku a rozdelená medzi etylacetát a vodu. Organické fázy boli premyté soľankou a sušené bezvodým síranom sodným. Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený na reverznej fáze HPLC za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 43
2-Metoxyetylester kyseliny 4- {karboxy- [4-(4-metoxybenzoylamino)benzénsulfonylamino]metyl}piperidín-1-karboxylovej
Príklad 43 bol pripravený z príkladu 42c podľa spôsobu opísanom pre príklad 31 (spôsob B).
Príklad 44 až 46
Príklady 44 až 46 boli pripravené použitím zodpovedajúcich sulfonylchloridov v sulfonylačnom kroku podľa spôsobu opísanom v príklade 31 (spôsob B).
Príklad 47 [4-(4-Metoxyfenyletynyl)benzénsulfonylamino][1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4-yl] octová kyselina
a. Metylester kyseliny benzyloxykarbonylamino[1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4ylidénjoctovej
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(benzyloxykarbonylamino (metoxykarbonyl)metylén)piperidín-1-karboxylovej (príklad 1a, 284 mg) v dichlórmetáne (3 ml) bola pridaná kyselina trifluóroctová (1,5 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 4 h. Rozpúšťadlo bolo potom odparené za zníženého tlaku a rezíduum bolo rozpustené v dichlórmetáne (4 ml) . K tomuto roztoku bol pridaný trietylamín (143 mg) a 4-morfolínkarbonylchlorid (141 mg) a reakčná zmes bola miešaná 5 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola koncentrovaná za zníženého tlaku, zriedená etylacetátom a premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou a sušená (Na2SO4). Surový produkt bol získaný po odparení rozpúšťadla a prečistení flash chromatografiou použitím zmesi (EtOAc:CH2CI2 3:2). Bol získaný požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka.
b. Metylester kyseliny amino[1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4-yl]octovej
K roztoku metylesteru kyseliny benzyloxykarbonylamino[1-(morfolín-4karbonyl)piperidín-4-ylidén]octovej (260 mg) v metanole (10 ml) bolo pridané 10 % paládium na aktivovanom uhlí (20 mg). Reakčná nádoba bola prepláchnutá vodíkom a réakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 12 h. Reakčná zmes bola potom filtrovaná cez Celit, rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu použitého v nasledujúcej reakcii bez prečistenia.
c. Metylester kyseliny (4-brómbenzénsulfonylamino)[1-(morfolín-4-karbonyl) piperidín-4-yl]octovej
K roztoku metylesteru kyseliny amino[1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4yljoctovej (140 mg) v dichlórmetáne (5 ml) bol pridaný trietylamín (140 pl) a 4brómfenylsulfonylchlorid (152 mg). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušená (Na2SO4). Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 3/2 hexán/EtOAc. Bol získaný požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka.
d. Metylester kyseliny [4-(4-metoxyfenyletynyl)benzénsulfonylamino][1-(morfolín-4karbonyl)piperidín-4-yl]octovej
K roztoku metylesteru kyseliny (4-brómbenzénsulfonylamino)[1-(morfolín-4karbonyl)piperidín-4-yl]octovej (230 mg) bol pridaný 4-metoxyfenylacetylén (85 mg) , Pd(PPh3)2CI2 (20 mg), Cul (10 mg) a Et3N (0,14 ml) v 5 ml DMF a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 55 °C 16 h. Zmes bola potom zriedená EtOAc a premytá trikrát zriedeným roztokom Na2CO3, jedenkrát soľankou a sušená (MgSO4). Surový produkt ako bezfarebná pevná látka bol získaný po odparení rozpúšťadla a prečistení flash chromatografiou použitím zmesi hexán: EtOAc 1:1.
e. [4-(4-Metoxyfenyletynyl)benzénsulfonylamino][1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4yljoctová kyselina
K roztoku metylesteru kyseliny [4-(4-metoxyfenyletinyl)benzénsulfonylamino][1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4-yl]octovej (150 mg) v tetrahydrofuráne (3 ml) bol pridaný 50 % hydroxid sodný (0,5 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 16 h. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za zníženého tlaku, zriedená etylacetátom a premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou a sušená (Na2S04). Surový produkt bol získaný po odparení rozpúšťadla a prečistení na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka.
Príklad 48 (4'-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)[1-(morfolín-4-karbonyl)pÍperidín-4-yl] octová kyselina
K roztoku [(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4-yl]octovej kyseliny (príklad 2, 158,6 mg) v zmesi dioxán:voda 1:1 (4 ml) bol pridaný trietylamín (182 pl) a 4-morfolínkarbonylchlorid (43 mg). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, zriedená etylacetátom, premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušená (Na2SO4) . Surový produkt bol získaný po odparení a prečistení na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka.
Príklad 49
Príklad 49 bol pripravený použitím dimetylkarbamoylchloridu v acylačnorn kroku podľa spôsobu opísanom v príklade 48.
Príklad 50 a 51
Príklady 50 a 51 boli pripravené použitím zodpovedajúcich sulfonylchloridov v sulfonylačnom kroku spôsobu opísanom v príklade 47.
Príklad 52 (1-Metánsulfonylpiperidín-4-yl) (4 '-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) octová kyselina
K roztoku [(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4-yl]octovej kyseliny (príklad 2, 103 mg) v zmesi dioxán:voda 1:1 (1,5 ml) bol pridaný trietylamín (70 μΙ) a metánsulfonylchlorid (46 mg) . Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, potom bola zriedená etylacetátom a premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušená (Na2SO4). Surový produkt ako bezfarebná pevná látka bol získaný po odparení rozpúšťadla a prečistení na reverznej fáze HPLC.
Príklad 53 a 54
Príklady 53 a 54 boli pripravené z príkladu 2 spôsobom opísanýmu pre príklad 52.
Príklad 55 až 66
Nasledujúca schéma ukazuje štruktúry zlúčenín vyrobených podľa spôsobov opísaných v príkladoch 55 až 66.
Príklad E x R1
55 -C(=O)O- -CMe3 -CôH4-4-OMe
56 kovalentná väzba H -C$H4-4-OMe
57 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -CJL^-OMe
58 -C(=O) - -GH2Ph -OJM-OMe
59 -C(=O)- +o -W-OMe
60 -C(=O)O- -ch2ch3 -QjHH-OMe
61 -C(=O)- -CH2OPh -C6H4-4-OMe
62 -ch2- -CH2CH2Ph -CôHM-OMe
63 -ch2- -2-thiazoIyl -CéH4-4-OMe
64 -ch2- -2-furfuryl -C6H4-4-OMe
65 -ch2- -2-thienyl -CeH4-4-OMe
66 -ch2- -CH2CH2OBn -C6H4-4-OMe
Príklad 55
Mono-terc-butylester kyseliny 4-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperídín-1,4 dikarboxylovej
a. 1-Terc-butylester-4-metylester kyseliny 4-aminopiperidín-1,4-dikarboxylovej
K suspenzii mono-terc-butylesteru kyseliny 4-aminopiperidín-1,4dikarboxylovej (13,9 g) v metanole (150 ml) a tetrahydrofuráne (100 ml) ochladenej na 0 °C bol pridaný po kvapkách počas 4 h 2M roztok trimetylsilyldiazometánu v hexáne (57 ml) a 4-nitrofenylsulfonylchlorid (2,0 g). Rozpúšťadla boli odparené za zníženého tlaku a surový produkt bol použitý v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.
b. 1-Terc-butylester-4-metylester kyseliny 4-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) piperidín -1,4-dikarboxylovej
K roztoku 1-terc-butylester-4-metylesteru kyseliny 4-aminopiperidín-1,4dikarboxylovej (155 mg) v dichlórmetáne (10 ml) bol pridaný trietylamín (125 pl) a pmetoxyfenylsulfonylchlorid (187 mg). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, potom premytá vodou a soľankou, sušená MgS04. Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený flash chromatografiou použitím zmesi 4/1 hexán/EtOAc. Bol získaný požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka.
c. Mono-terc-butylester kyseliny 4-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-1,4dikarboxylovej
K roztoku 1-terc-butylester-4-metylesteru kyseliny 4-(4'-metoxybifenyl-4sulfonylamino)piperidín-1,4-dikarboxylovej (100 mg) v tetrahydrofuráne (8 ml) bol pridaný lítium hydroxid monohydrát (83 mg) vo vode (8 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 3 h. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za zníženého tlaku a dvakrát premytá éterom. Vodná fáza bola rozdelená medzi etylacetát a vodu a pH bolo upravené na 3 1M kyselinou chlorovodíkovou. Fázy boli oddelené, vodná fáza bola premytá etylacetátom a kombinované organické fázy boli premyté soľankou a sušené bezvodým síranom horečnatým. Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako bezfarebná pevná látka.
Príklad 56
4- (4 '-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino) piperidín-4-karboxylová kyselina
K roztoku mono-ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) piperidín-1,4-dikarboxylovej (príklad 55, 78 mg) v dichlórmetáne (3 ml) bol pridaný anizol (35 μΙ) a trifluóroctová kyselina (3 ml) a reakčná zmes bola miešaná 3,5 h pri teplote miestnosti. K roztoku bola pridaná zmes 10 % Et20/hexán (100 ml) a zrazenina bola filtrovaná, premytá 10 % roztokom Et20/hexán (2x10 ml) a sušená pod vákuom. Bol získaný požadovaný produkt ako trifluóracetátová soľ.
Príklad 57
Mono-2-metoxymetylester kyseliny 4- (4 ’-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) piperidín1,4-dikarboxylovej
K miešanému roztoku 4-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4karboxylovej kyseliny (príklad 56, 150 mg) v dioxáne (1 ml) ochladenému na 0 °C bol pridaný 1 M roztok hydroxidu sodného (1 ml) a metoxyetylchloroformát (120 mg). Reakčná zmes bola miešaná 4 h, zriedená etylacetátom, premytá 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % vodným roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušená Na2SO4. Surový produkt ako biela pevná látka bol získaný po odparení rozpúšťadla a prečistení na reverznej fáze HPLC.
Príklad 58 až 61
Príklady 58 až 61 boli pripravené podľa príkladu 56 použitím zodpovedajúceho acylačného činidla podľa spôsobu opísanom v príklade 57.
Príklad 62
4-(4 '-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-1 -fenetylpiperidín-4-karboxylová kyselina
K miešanému roztoku 4-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín-4karboxylovej kyseliny (príklad 56, 110 mg) a pyridínu (25 pl) v etanole (2 ml) bol pridaný izovaleraldehyd (92 mg) a BH3.pyridín komplex (8 M, 55 pl) a reakčná zmes bola miešaná 4 h. Zrazenina bola rozpustená v HCl (1 M, 1 ml) a po niekoľkých minutách opäť vypadla. Po filtrácii bola zrazenina rozpustená v metanole a prečistená na reverznej fáze HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
Príklad 63 až 66
Príklady 63 až 66 boli pripravené z príkladu v príklade 62.
Príklad 67 až 70
Nasledujúca schéma ukazuje štruktúry spôsobov opísaných v príkladoch 67 až 70.
podľa spôsobu opísanom zlúčenín vyrobených podľa
Príklad Az R1
67 -O- -CfiRM-OMe
68 -S- -C6H4-4-OMe
69 -SO2- -C6H4-4-OMe
70 -SO2- -C6H4-4-F
Príklad 67 (4 '-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino) (tetrahydropyran-4-yl) octová kyselina
a. Metylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydropyran-4-ylidén)octovej
V 50 ml skúmavke s guľatým dnom bol pripravený roztok N-(benzyloxykarbonyl)fosfonglycíntrimetylesteru (1000 mg, 3,02 mmol) v acetonitrile (10 ml), ku ktorému bol pridaný 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,45 ml, 3,02 mmol). Zmes bola miešaná 10 minút, potom bol pridaný tetrahydro-4H-pyran (299 mg, 2,95 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 2 dni. Roztok bol potom zriedený EtOAc (75 ml) a premytý 2M roztokom H2SO4. Roztok boí potom sušený premytím soľankou a miešaním s MgSO4. Po filtrácii a koncentrovaní filtrátu na rotačnej odparke bol získaný tmavočervený roztok zriedený etylacetátom a hexánom (1:1) a filtrovaný cez silikagél na odstránenie prebytku fosforylglycínesteru použitím zmesi etylacetát:hexán 1:1 ako eluentu. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Bol získaný požadovaný produkt.
b. Metylester kyseliny amino(tetrahydropyran-4-yl)octovej
Metylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydropyran-4-yliden)octovej (361 mg, 1,18 mmol) bol vložený do hydrogenačnej nádoby s bezvodým metanolom (6 ml) a roztok bol premytý argónom (10 minút.). Potom bolo do nádoby pridané 5 % paládium na aktivovanom uhlí ako katalyzátor. Skúmavka bola naplnená vodíkom (3x105 Pa) a miešaná cez noc. Katalyzátor bol potom odstránený filtráciou cez Celit.
Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a následne sušenie pod vákuom poskytlo olejovité rezíduum, ktorého NMR a hmotnostné analýzy ukázali správnosť pripraveného produktu. Surový produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
c. Metylester kyseliny (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydropyran-4yl)octovej v 100 ml skúmavke bol pod dusíkovou atmosférou rozpustený surový metylester kyseliny amino(tetrahydropyran-4-yl)octovej (288 mg, 1,17 mmol) v bezvodom CH2CI2 (8 ml). Po pridaní trietylamínu (330 μΙ, 2,35 mmol) a pmetoxysulfonylchloridu (499 mg, 1,76 mmol) bol výsledný roztok miešaný cez noc pri teplote miestnosti. Po premytí vodou a soľankou a vysušení MgS04 bola metylénchloridová vrstva vystavená flash chromatografii použitím zmesi 40:60 etylacetát:hexán. Produkt obsahujúci frakcie bol spojený a koncentrovaný za zníženého tlaku za vzniku spektroskopicky čistého produktu 3 ako pevnej bielej látky.
d. (4'-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino) (tetrahydropyran-4-yl) octová kyselina
Metylester kyseliny (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydropyran-4yl)octovej (359 mg, 0,86 mmol) bol rozpustený v TF (5 ml) v 50 ml guľatej skúmavke. K roztoku bol pridaný roztok hydroxidu lítneho monohydrátu (720 mg, 17,1 mmol) v 5 ml vody. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C 2 h. Po odparení TF za zníženého tlaku bola vodná vrstva premytá dvakrát dietyléterom. Vodná vrstva bola zriedená vodou (50 ml) a etylacetátom (100 ml). Počas miešania bola do Ehrlenmayerovej skúmavky pridaná 6M HCl a potom 1M HCl po kvapkách, na úpravu pH na 2 až 3. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, premytá soľankou a sušená MgSO4, filtrovaná a koncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku pevného rezídua. Prečistenie bolo vykonané pomocou preparatívnej HPLC. Bol získaný požadovaný produkt.
Príklad 68 (4 ’-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino) (tetrahydrotiopyran-4-yl) octová kyselina
a. Metylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydrotiopyran-4-yliden)octovej
V 50 ml guľatej skúmavke bol pripravený roztok N(benzyloxykarbonyl)fosfonoglycíntrimetylesteru (978 mg, 2,95 mmol) v acetonitrile (10 ml), ku ktorému bol pridaný 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,44 ml, 2,95 mmol) a zmes bola miešaná 10 minút. Potom bol pridaný tetrahydrotiopyran-4-on (337 mg, 2,85 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 2 dni. Roztok bol potom zriedený EtOAc (75 ml) a premytý 2 M H2SO4. Roztok bol premytý soľankou a sušený MgSO4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bolo tmavočervené rezíduum zriedené etylacetátom a hexánom (1:1) a filtrované cez silikagél na odstránenie prebytku fosforylglycínesteru použitím eluentu etylacetáthexán 1:1. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
b. Metylester kyseliny amino(tetrahydrotiopyran-4-yl)octovej
Metylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydrotiopyran-4-yliden)octovej kyseliny (350 mg, 1,1 mmol) bol predložený do hydrogenačnej nádoby s bezvodým metanolom (6 ml) a roztok bol počas 10 minút preplachovaný argónom. Potom bolo pridané 5 % paládium ako katalyzátor. Skúmavka bola potom naplnená vodíkom (3x105 Pa) a miešaná cez noc. Katalyzátor bol potom odstránený filtráciou cez Celit. Odstránením organického rozpúšťadla za zníženého tlaku a sušením pod vákuom bolo získané olejovité rezíduum, ktorého NMR a hmotnostné analýzy ukázali, že bol pripravený požadovaný ester. Surový produkt bol ďalej použitý bez ďalšieho prečistenia.
c. Metylester kyseliny (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydrotiopyran-4-yl) octovej
V 100 ml guľatej skúmavke bol pod dusíkovou atmosférou rozpustený surový metylester kyseliny amino(tetrahydrotiopyran-4-yl)octovej (300 mg, 1,2 mmol) v bezvodom CH2CI2 (8 ml). Potom bol pridaný trietylamín (340 μΙ, 2,4 mmol), pmetoxybifenylsulfonylchlorid (510 mg, 1,8 mmol) a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Po premytí vodou a soľankou a vysušení MgS04 bola metylenchloridová vrstva predložená na silikagél a prečistená flash chromatografiou (eluent 60:40 etylacetát:hexán) za vzniku požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.
d. |(4'-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydrotiopyran-4-yl) octová kyselina
Metylester kyseliny (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)(tetrahydrotiopyran-4yl)octovej (350 mg, 0,82 mmol) bol rozpustený v TF (5 ml) v 50 ml guľatej skúmavke. K zmesi bol pridaný roztok hydroxidu lítneho monohydrátu (710 mg, 17 mmol)v 5 ml vody a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C 2 h. Po odstránení TF za zníženého tlaku, bola vodná vrstva dvakrát premytá dietyléterom. Vodná vrstva bola zriedená vodou (50 ml) a etylacetátom (100 ml). Počas miešania bola po kvapkách pridaná 6 M HCI a potom 1 M HCI na upravenie pH na 2 až 3. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola premytá etylacetátom. Kombinované organické vrstvy boli premyté soľankou s sušené MgSO4, filtrované a koncentrované za vákua. Surový produkt bol potom prečistený preparatívnou HPLC za vzniku požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.
Príklad 69 (1,1-Dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl)(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino) octová kyselina.
a. Metylester kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydro tiopyran-4-ylidén)octovej
V 50 ml guľatej skúmavke bol pripravený roztok N(benzyloxykarbonyl)fosfonoglycín trimetylesteru (978 mg, 2,95 mmol) v acetonitrile (10 ml), ku ktorému bol pridaný 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (0,44 ml, 2,95 mmol) a zmes bola miešaná 10 minút. Potom bol pridaný tetrahydrotiopyran-4on (337 mg, 2,85 mmol) a reakčná zmes bola miešaná 2 dni. Roztok bol potom zriedený EtOAc (75 ml) a premytý 2 M H2SO4. Roztok bol premytý soľankou a sušený MgSO4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bolo tmavočervené rezíduum zriedené etylacetátom a hexánom (1:1) a filtrované cez silikagél na odstránenie prebytku fosforylglycínesteru použitím eluentu etylacetát:hexán 1:1. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
b. Metylester kyseliny benzyoxykarbonylamino-(1,1-dioxotetrahydro-1,6-tiopyran-4ylidén)octovej
K roztoku metylesteru kyseliny benzyloxykarbonylamino(tetrahydrotiopyran4-ylidén)octovej (330 mg, 1,03 mmol) v CH2CI2 bol pri 0 °C pridaná 65 % kyselina m-chlórperbenzoová (570 mg) . Reakčná zmes bola pri tejto teplote miešaná 20 minút a potom bola pri teplote miestnosti miešaná 4 h. Roztok bol potom zriedený CH2CI2 (75 ml) a premytý nasýteným roztokom NaHCO3. Roztok bol potom premytý soľankou a sušený MgSO4. Po filtrácii bolo za zníženého tlaku odstránené rozpúšťadlo za vzniku požadovaného produktu.
c. Metylester kyseliny amino(1,1-dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl) octovej
Metylester kyseliny benzyoxykarbonylamino-(1,1-dioxotetrahydro-1,6-tiopyran4-ylidén)octovej (163 mg, 0,46 mmol) bol predložený do hydrogenačnej nádoby s bezvodým metanolom (4 ml) a roztok bol počas 10 minút preplachovaný argónom. Potom bolo pridané 5 % paládium ako katalyzátor. Skúmavka bola potom naplnená vodíkom (3x105 Pa) a miešaná cez noc. Katalyzátor bol potom odstránený filtráciou cez Celit. Odstránením organického rozpúšťadla za zníženého tlaku a sušením pod vákuom bolo získané olejovité rezíduum, ktorého NMR a hmotnostné analýzy ukázali, že bol pripravený požadovaný ester. Surový produkt bol ďalej použitý bez ďalšieho prečistenia.
d. Metylester kyseliny (1,1-dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl)(4'-metoxybifenyl-4sulfonylamino)octovej
V 50 ml guľatej skúmavke bol v atmosfére dusíka rozpustený surový metylester kyseliny amino(1,1-dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl) octovej (95 mg, 0,43 mmol) v bezvodom CH2CI2 (4 ml). Po pridaní trietylaminu (120 pl, 0,86 mmol) a p66 metoxybifenylsulfonylchloridu (182 mg, 0,64 mmol) bola reakčná zmes miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Po premytí vodou a soľankou a vysušení MgSO4, bola metylénová vrstva preložená na silikagél pre flash chromatografiu použitím zmesi etylacetáthexán ako eluentu a produkty obsahujúce frakcie boli spojené a koncentrované za zníženého tlaku za vzniku požadovaného sulfonamidu ako bielej pevnej látky.
e. (1,1-Dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl)(4'-raetoxybifenyl-4-sulfonylamino) octová kyselina
Metylester kyseliny (1,1-dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl)(4'-metoxybifenyl-4sulfonylamino)octovej (108 mg, 0,23 mmol) bol rozpustený v TF (4 ml) v 25 ml guľatej skúmavke. Ku zmesi bol pridaný roztok hydroxidu lítneho monohydrátu (194 mg, 4,62 mmol) v 4 ml vody a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C 3 h. Po odstránení TF za zníženého tlaku bola vodná vrstva dvakrát premytá dietyléterom. Vodná vrstva bola zriedená vodou (50 ml) a etylacetátom (100 ml). Počas miešania bola po kvapkách pridaná 6M HCI a potom 1M HCI na upravenie pH na 2 až 3. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola premytá etylacetátom. Kombinované organické vrstvy boli premyté soľankou s sušené MgSO4, filtrované a koncentrované za vákua. Surový produkt bol potom prečistený preparatívnou HPLC. Bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka.
Príklad 70 (1,1-Dioxohexahydro-1,6-tiopyran-4-yl)(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino) octová kyselina
Príklad 70 bol pripravený podľa príkladu 69d a zodpovedajúceho 4-fluór bifenylsulfonylchloridu podľa spôsobu opísaného pre zlúčeninu 69.
Príklad 71 až 80
Nasledujúca schéma ukazuje štruktúry zlúčenín vyrobených podľa spôsobov opísaných v príklade 71 až 80.
Príklad E x R1
71 -C(=O)- γΙ'ξ_O -C6H4-4-OMe
72 -C(=O)- -C6H4-4-Br
73 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -CJW-OMe
74 -C(=O)O- -CH2CH2OMe -C6H4-4-Br
75 -CHr -CH2Ph -C6H4-4-OMe
76 -ch2- -2-thiazolyl -C6H4-4-OMe
77 -C(=O)- -CH2OPh -CéH4-4-OMe
78 -C(=O)- -CH20Me -CíHH-OMe
79 -so2- -CH2Ph -CJM-OMe
80 -C(=O)O- -CMe3 -OPh
Príklad 71
A/-Hydroxy-2-(4,-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-2-[1-(morfOlín-4-karbonyl)piperidín4-yl]acetamid
a. Metylester kyseliny (4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)[1-(morfolín-4-karbonyl) octovej
K suspenzii metylesteru kyseliny [(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)piperidín4-yl]octovej TFA soli (príklad 31a, 5,02 g) v dichlórmetáne (30 ml) bol pridaný trietylamín (2,5 ml) a morfolínkarbamoylchlorid (1,4 g) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 4 h. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, rezíduum bolo rozpustené v etylacetáte a premyté 1M HCI, vodou, soľankou a sušené (Na2S04). Surový produkt po odparení rozpúšťadla bol prečistený kryštalizáciou z metanolu za vzniku požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.
b. N-Hydroxy-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-2-[1-(morfolín-4-karbonyl)piperidín-4-yl]acetamid
Metylester kyseliny (4’-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)[1 -(morfolín-4karbonyl)piperidín-4-yl]octovej (150,2 mg) sa nechal reagovať s metanolickým roztokom hydroxylamínu (1,76 M, 2,5 ml) a reakčná zmes bola miešaná 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná za zníženého tlaku, zriedená etylacetátom a premytá 1M HCI, vodou, soľankou a potom sušená (Na2S04). Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla bol prečistený na reverznej fáze HPLC za vzniku požadovaného produktu ako bezfarebnej pevnej látky.
Príklady 72 až 80
Príklady 72 až 80 boli pripravené zo zodpovedajúceho metylesteru podľa spôsobov opísaných v príklade 71.
I
Príklady - Zmesi a spôsoby použitia
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné na prípravu zmesí na ošetrenie ochorení spojených s nežiadúcou MP aktivitou. Nasledujúce zmesi a príklady spôsobu použitia nelimitujú vynález, ale poskytujú odborníkovi návody na prípravu a použitie týchto zlúčenín, zmesí a spôsobu použitia predloženého vynálezu. V každom prípade ostatné zlúčeniny obsiahnuté v predkladanom vynáleze môžu byť substituované napríklad zlúčeninou znázornenou nižšie s obdobnými výsledkami. Odborník je schopný zhodnotiť, či príklady poskytujú návody a môžu byť obmenené na základe podmienok, za ktorých je pacient liečený.
Nasledujúce skratky sú použité v tejto sekcii:
EDTA: etyléndiamíntetraoctová kyselina SDA: synteticky denaturovaný alkohol USP: Zoznam liečiv
Príklad A
Prášková zmes na orálne podanie podľa predloženého vynálezu obsahovala:
Zložka Množstvo
Zlúčenina z príkladu 31 15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuričný škrob 70 mg
Mastenec 4 mg
Horčík Stuart 1 mg
Osoba ženského pohlavia vážiaca 60 kg trpiaca reumatologickou artritídou bola ošetrená spôsobom podľa predloženého vynálezu. Konkrétne boli počas 2 rokov podávané orálne tri tablety denne danému objektu.
Na konci ošetrovacej periódy bol pacient vyšetrený a bolo nájdené zmenšenie zápalu a zlepšenie pohyblivosti bez sprevádzajúcej bolesti.
Príklad B
Kapsule na orálne podanie podľa predloženého vynálezu obsahovali:
Zložka Množstvo (hmotnostné %)
Zlúčenina z príkladu 48 15 %
Polyetylénglykol 85 %
Osoba mužského pohlavia vážiaca 90 kg trpiaca osteoartritídou bola ošetrená spôsobom podľa predloženého vynálezu. Konkrétne boli podávané danému objektu denne počas 5 rokov kapsule obsahujúce 70 mg zlúčeniny podľa príkladu 3.
Na konci ošetrovacej periódy bol pacient vyšetrený pomocou x-lúčov, artroskopie a/alebo MRI a bolo nájdené, že pacient nevykazuje ďalší postup úbytku/fibrilácie artikulárnej chrupavky.
Príklad C
Na soli založená zmes na lokálne podanie podľa predloženého vynálezu obsahovala:
Zložka Množstvo (% hmotnostné)
Zlúčenina z príkladu 10 5%
Polyvinylalkohol 15 %
Soľ 80 %
Pacient, ktorý trpel hlbokou odreninou rohovky bol ošetrený kvapkami do každého oka dvakrát denne. Hojenie bolo bez druhotných následkov urýchlené.
Príklad D
Miestna zmes na lokálne podanie podľa predloženého vynálezu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotnostné (objemové)
Zlúčenina z príkladu 21 0,20
Benzalkoniumchlorid 0,02
Timerosal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glycín 0,35
Aromatické zlúčeniny 0,075
Čistená voda Zvyšok
Celkom 100,00
Pacient triaci chemickým popálením bol ošetrovaný zmesou pri každej výmene odevu. Jazvy boli v podstate zmenšené.
Príklad E
Inhalačná aerosólová zmes podľa predloženého vynálezu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotnostní (objemová)
Zlúčenina z príkladu 56 5,0
Alkohol 33,0
Askorbová kyselina 0,1
Mentol 0,1
Sacharín sodný 0,2
Propellant (F12, F114) Zvyšok
Celkom 100,0
Počas inhalácie bol sprej (0,01 ml) pumpovaný do úst pacientom trpiacim na astmu. Symptómy astmy boli znížené.
Príklad F
Miestna očná zmes podľa predloženého vynálezu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotnostné/objemové)
Zlúčenina z príkladu 69 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyetylcelulóza (NATROSOL M) 0,50
Metabisulfid sodný 0,10
Chlorid sodný (0,9%) Zvyšok
Celkom 100,0
Ľudský objekt mužského pohlavia vážiaci 90 kg, trpiaci vredovatením rohovky, bol ošetrený spôsobom podľa predloženého vynálezu. Konkrétne bol objektu dvakrát denne kvapkaný roztok obsahujúci 10 mg zlúčeniny podľa Príkladu 16 na postihnuté miesto v oku.
Príklad G
Zmes na mimočrevné podanie obsahovala:
Zložka Množstvo
Zlúčenina z príkladu 34 100 mg/ml nosiča
nosič
citrát sodný pufer (hmotnostné percentá nosiča):
lecitín 0,48 %
karboxymetylcelulóza 0,53 %
Povidon 0,50 %
metylparabén 0,11 %
propylparabén 0,011 %
Vyššie uvedené zložky boli zmiešané za vzniku suspenzie. Približne 2,0 ml suspenzie bolo injekčné podané ľudskému objektu s premetastatickým nádorom. Táto dávka bola opakovaná denne, približne 30 dní. Po tridsiatich dňoch odzneli symptómy ochorenia a dávka bola graduálne znižovaná na udržanie pacienta.
Príklad H
Ústna voda obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotnostné/objemové)
Zlúčenina z príkladu 41 3,00
SDA40 alkohol 8,00
aróma 0,08
emulgátor 0,08
fluorid sodný 0,05
glycerín 10,00
sladidlo 0,02
kyselina benzoová , 0,05
hydroxid sodný 0,20
farbivo 0,04
voda zvyšok do 100 %
Pacient s ochorením ďasien užíval 1 ml ústnej vody trikrát denne na zabránenie ďalšej orálnej degenerácie.
Príklad I
Dražé obsahovalo:
Zložka Zloženie (% hmotnostné /objemové)
Zlúčenina z príkladu 20 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Vôňa 11,70
Farbivo 0,10
Kukuričný sirup Zvyšok do 100 %
Pacient užíval dražé na prevenciu straty implantátu v hornej čeľusti.
Príklad J
Zmes pre žuvaciu gumu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotnostné /objemové)
Zlúčenina z Príkladu 6 0,03
Kryštály sorbitolu 38,44
Paloja-T žuvacia báza 20,00
Sorbitol (70% vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerín 7,56
Aróma 1,00
Pacient užíval žuvaciu gumu na prevenciu uvoľnenia umelého chrupu.
Príklad K
Zložka Zloženie (% hmotnostné /objemové)
Zlúčenina z príkladu 67 4,0
USP voda 50,656
Metylparabén 0,05
Propylparabén 0,01
Xantánová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Odpeňovadlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerín 5,0
Benzylalkohol 0,2
Kyselina citrónová 0,15
Chladiaca zmes 0,00888
Aróma 0,0645
Farbivo 0,0014
Zmes bola pripravená najprv zmiešaním 80 kg glycerínu a všetkých benzylalkoholov a zahrievaná na 65 °C, potom bol pomaly pridaný metylparabén, propylparabén, voda, xantánová guma, guarová guma a zmes bola ďalej miešaná. Zmes týchto zložiek bola miešaná Silverston in-line mixérom. Potom boli pridané zložky v nasledujúcom poradí: zostávajúci glycerín, sorbitol, odpeňovadlo C, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharóza. Oddelene kombinovaná aróma a farbivá boli potom pridané k ostatným zložkám. Zmes bola miešaná 40 minút. Pacient užíval zmes na prevenciu opätovného prepuknutia zápalu hrubého čreva.
Príklad L
Obézna osoba ženského pohlavia, u ktorej bola stanovená náchylnosť na osteoartritídu, užívala kapsule opísané v príklade B na prevenciu symptómov osteoartritídy. Konkrétne bola podávaná jedna kapsula denne.
Pacient bol vyšetrený pomocou x-lúčov, artroskopie a/alebo MRI a bolo zistené, že nevykazuje žiadny zásadný postup erózie/fibrilácie kĺbovej chrupavky.
Príklad M ]
Ľudskému objektu mužského pohlavia vážiacemu 90 kg, ktorý trpel poranením pri športe boli podávané kapsule opísané v príklade B na zabránenie symptómov osteoartritídy. Konkrétne bola tomuto objektu podávaná jedna kapsula denne.
Pacient bol vyšetrený pomocou x-lúčov, artroskopicky a/alebo MRI a nebol zistený žiadny postup erózie/fibrilácie kĺbovej chrupavky.
Všetky odkazy tu opísané sú začlenené do referencií.
Z opisu jednotlivých uskutočnení predloženého vynálezu je odborníkovi zrejmé, že môžu byť vykonané rôzne zmeny a modifikácie predmetu vynálezu bez odchýlenia sa od zmyslu a rozsahu predloženého vynálezu. Je v úmysle v pripojených nárokov zahrnúť všetky tieto modifikácie, ktoré sú obsiahnuté v rozsahu predloženého vynálezu.

Claims (14)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
1. Zlúčenina všeobecného chemického vzorca I i
A i
E
X (I) v ktorej
A. R1 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -OH a -NHOH;
B. R2 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl a heteroarylalkyl;
C. A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu; alebo je A viazané k R2 tak, aby spolu tvorili substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu;
D. n j e 0 až 4;
E. E je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, C1 až ,C4C=O, -C(=O)O-, -C(=0)N(R3)-, -S02- a -C(=S)N(R3) -, pričom R3 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl;
F. X je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R4' a -SO2R4, pričom R4 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; alebo sú X a R3 spojené a tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy;
G. G je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -S-, -0-, -N(R5)-, -C(R5) = (R5)- a -N=N-, pričom R5 a R5' sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a
H. Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A a R2 netvoria kruh a A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl, obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy.
2) -L-(CR6R6’) a R7, pričom:
(a) a je O až 4;
(b) L je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -OC-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, S- a -S02-;
(c) R6 a R6 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a (d) R7 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokiaľ je L -C=C- alebo -CH=CH-, potom R7 môže byť tiež vybrané zo skupiny zahrňujúcej -C(=0) NReR8, kde
i. R8 a R8' sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo ii. R8 a R8' spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, spoločne tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 3 atómy sú heteroatómy;
3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A a R2 spoločne tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl, obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy.
3) -NR9R9’, kde:
(a) vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C(=O)-Q-(CR10R10,)bR11, kde
i. b je O až 4;
ii. Q je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu a -N(R12)- ; a iii. každé R10 a R10' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; R11 a R12 (A) je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (B) spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómy; alebo R9 a R12, spolu s atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy; alebo (b) R9 a R9 spoločne s dusíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy; a
4. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorej X je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkyl.
4)
E'-M (CŔttRW'VA'-G' pričom (a) E' a M sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej -CH- a -N-;
(b) Ľ je vybrané zo skupiny zahrňujúcej -S-, -0-, -N(R14)-, -C(R14)=C(R14')-, -N=C(R14)- a -N=N-, pričom je R14 a R14' nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík alkyl, alkenyl, alkinyi, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(c) c je 0 až 4;
(d) každé R13 a R13 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;
(e) A' je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, -0-, -SOd-, C{=0)-, -C(=O)N(R15)-, -N(R15)- a -N(R15) C (=0)-, pričom d je O až 2 a R15 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyi, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) G' je -(CR16R16,)e-R17, pričom e je 0 až 4; každé R16 a R16' je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R17 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogén, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo R16 a R17 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy; alebo R13 a R17 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy;
alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér všeobecného chemického vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo biohydrolýzy schopné amidy, estery alebo imidy.
5. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorej X a R3 tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický heterocykloalkyl, obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómy.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorej G je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S- a -CH=CH-.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorej Z je vybrané zo skupiny -L-(CR6R6') a R7; -NR9R9' a e'-M
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v ktorej E je vybrané zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, Ci až C3 alkyl, -C(=O)-, -C (=0)0-, C(=0)N(R3)- a -S02-.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek v z nárokov 1 až 8, v ktorej R2 je vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík a alkyl.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v ktorej n je 0 alebo 1.
11. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) účinné a bezpečné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na prípravu liečiv na ošetrenie ochorenia spojeného s nežiadúcou metaloproteázovou aktivitou u cicavcov.
13. Použitie podľa nároku 12, kde ochorenie je artritída, ktorá je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej osteoartritidu a reumatickú artritídu.
14. Použitie podľa nároku 12, kde ochorenie je rakovinou a pri pôsobení zabraňujúcom alebo zastavujúcom rast nádoru a metastáz.
SK1335-2002A 2000-03-21 2001-03-20 Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom SK13352002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19130300P 2000-03-21 2000-03-21
PCT/US2001/008783 WO2001070690A1 (en) 2000-03-21 2001-03-20 Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13352002A3 true SK13352002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=22704942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1335-2002A SK13352002A3 (sk) 2000-03-21 2001-03-20 Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20030171400A1 (sk)
EP (1) EP1265863A1 (sk)
JP (1) JP2003528079A (sk)
KR (1) KR20020081464A (sk)
CN (1) CN1418193A (sk)
AR (1) AR033356A1 (sk)
AU (1) AU2001245863A1 (sk)
BR (1) BR0109353A (sk)
CA (1) CA2404076A1 (sk)
CZ (1) CZ20023180A3 (sk)
HU (1) HUP0300262A2 (sk)
IL (1) IL151124A0 (sk)
MA (1) MA25782A1 (sk)
MX (1) MXPA02009312A (sk)
NO (1) NO20024521D0 (sk)
NZ (1) NZ520656A (sk)
PE (1) PE20011189A1 (sk)
PL (1) PL357250A1 (sk)
RU (1) RU2230736C2 (sk)
SK (1) SK13352002A3 (sk)
WO (1) WO2001070690A1 (sk)
ZA (1) ZA200206297B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60236350D1 (de) * 2001-03-14 2010-06-24 Novartis Ag Azacycloalkyl-substituierte essigsäure-derivate zur verwendung als mmp-inhibitoren
EP1747212A4 (en) 2004-05-11 2009-03-25 Merck & Co Inc PROCESS FOR PRODUCING N-SULFINATED AMINO ACID DERIVATIVES
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
EP2125730A2 (en) * 2006-11-29 2009-12-02 Mallinckrodt Inc. New process for remifentanil synthesis
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
CN104379563B (zh) * 2012-04-10 2018-12-21 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
GB201905520D0 (en) * 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB2303850B (en) * 1994-06-22 1998-06-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
HRP950558A2 (en) * 1994-11-15 1997-12-31 Scott M. Wilhelm Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5886022A (en) * 1995-06-05 1999-03-23 Bayer Corporation Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
JP3765584B2 (ja) * 1997-02-03 2006-04-12 ファイザー・プロダクツ・インク アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
HUP0004595A3 (en) * 1997-07-31 2001-12-28 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
EP1918278A1 (en) * 1998-02-04 2008-05-07 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6566381B1 (en) * 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
MXPA01012265A (es) * 1999-05-28 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-3-carboxilicos.
SK12842002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-02-04 The Procter And Gamble Company Heterocyklický vedľajší reťazec obsahujúci N-substituované inhibítory metaloproteáz a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Also Published As

Publication number Publication date
AR033356A1 (es) 2003-12-17
KR20020081464A (ko) 2002-10-26
EP1265863A1 (en) 2002-12-18
CA2404076A1 (en) 2001-09-27
ZA200206297B (en) 2003-02-17
NO20024521L (no) 2002-09-20
JP2003528079A (ja) 2003-09-24
HUP0300262A2 (hu) 2003-06-28
MXPA02009312A (es) 2003-03-12
IL151124A0 (en) 2003-04-10
CN1418193A (zh) 2003-05-14
WO2001070690A1 (en) 2001-09-27
NO20024521D0 (no) 2002-09-20
US20030171400A1 (en) 2003-09-11
AU2001245863A1 (en) 2001-10-03
RU2002128004A (ru) 2004-02-27
NZ520656A (en) 2004-05-28
CZ20023180A3 (cs) 2003-02-12
MA25782A1 (fr) 2003-07-01
PE20011189A1 (es) 2001-12-11
BR0109353A (pt) 2003-04-08
RU2230736C2 (ru) 2004-06-20
PL357250A1 (en) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13352002A3 (sk) Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
EP0923561B1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6329418B1 (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
SK25699A3 (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
SK12452001A3 (sk) Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
SK12462001A3 (sk) Inhibítory metaloproteáz
CZ62499A3 (cs) Víceúčelové inhibitory metaloproteásy
MXPA02009309A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales carboxiclicas.
CZ20021161A3 (cs) Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz
SK13362002A3 (sk) Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors