CZ20021161A3 - Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz - Google Patents

Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz Download PDF

Info

Publication number
CZ20021161A3
CZ20021161A3 CZ20021161A CZ20021161A CZ20021161A3 CZ 20021161 A3 CZ20021161 A3 CZ 20021161A3 CZ 20021161 A CZ20021161 A CZ 20021161A CZ 20021161 A CZ20021161 A CZ 20021161A CZ 20021161 A3 CZ20021161 A3 CZ 20021161A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sulfonylamino
acid
methoxybiphenyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ20021161A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw Pikul
Norman Eugene Ohler
Kelly Michelle Solinsky
Neil Gregory Almstead
Biswanath De
Michael George Natchus
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ20021161A3 publication Critical patent/CZ20021161A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká sloučenin, které jsou vhodné v léčbě nemocí spojených s činností metaloproteinázy, konkrétně metaloproteinázou vyžadující zinek. Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů léčby chorob spojených s metaloproteinázou, a to použitím těchto sloučenin nebo těchto farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Mnohé strukturně příbuzné metaloproteinázy ovlivňují rozpad strukturálních proteinů. Tyto metaloproteinázy často působí na extracelulámí matrix, a tak jsou zapojeny do rozpadu tkáně a jejího přetváření. Tyto proteiny jsou zde označovány jako metaloproteinázy nebo MPs.
Existuje několik různých skupin metaloproteináz, které jsou tříděny podle v oboru popsané sekvenční homologie. Tyto metaloproteinázy zahrnují matrixové ’ metaloproteinázy (MMPs), metaloproteinázy se zinkem, mnohé na membránu vázané metaloproteinázy, TNT konvertující enzymy, angiotenzin konvertující enzymy (ACEs), disintegriny, v to zahrnujíc ADAMs (viz Wolfsberg et al., J. Cell. Bio. 131, 275 až 278, říjen 1995) a enkefalinázy. Příklady metaloproteináz zahrnují *
lidskou kožní fibroblastovou kolagenázu, lidskou kožní fibroblastovou želatinázu, lidskou kolagenázu ze slin, agreganázu a želatinázu a lidský stromelysin. O kolagenázách, stromelysinu, agreganázách a příbuzných enzymech se předpokládá, že jsou důležité při zprostředkování symptomatologie mnoha nemocí.
• · · · · · · • ····· · · * • · · ···· · • · · · · · • ·· ··· ·· ····
Potenciální terapeutické indikace inhibitorů metaloproteináz byly diskutovány v literatuře. Viz např. US patenty č. 5 506 242 (Ciba Geigy Corp.) a 5 403 952 (Merck & Co.), následující zveřejněné přihlášky PCT - WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.), WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 (Hoffinan-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffinan-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthalmology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Umv.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp Tech. Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi), britské patenty GB 2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.), zveřejněné evropské patentové přihlášky EP 95/684240 (Hoffinan LaRoche), EP 574758 (Hoffinan LaRoche) a EP 575844 (Hoffinan LaRoche), zveřejněné japonské přihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) a JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird et al., J. Med. Chem. 37, 158 až 169 (1994).
Příklady potenciálních terapeutických použití inhibitorů metaloproteináz zahrnují revmatickou artritidu - Mullins, D.E. et al., Biochim. Biophys. Acta 695, 117 až 214 (1983), osteoartritidu - Henderson B. et al., Drugs of the Future 15, 495 až 508 (1990), rakovinu - Yu A.E. et al., Matrixové metaloproteinázy - Nové cíle pro cílenou terapii rakoviny (Matrix Metalloproteinases - Novel Targets for Directed Cancer Therapy), Drugs & Aging, 11(3), str. 229 až 244 (září 1997), Chambers A.F. a Matrisian L.M., Přehledný článek: Měnění náhledů na roli matrixových metaloproteináz u metastázy (Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. of the Nati Cancer Inst. 89(17), str. 1260 až 1270 (září 1997), Bramhall S.R., Matrixové metaloproteinázy a jejich inhibitory při rakovině slinivky břišní (The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, International J. of Pancreatology 4, str. 1101 až 1109 (květen 1998), Nemunaitis J. et al., Kombinovaná analýza studií účinků inhibitoru matrixové metaloproteinázy marimastatu na nádorové markéry v séru u pokročilé rakoviny: Volba biologicky aktivní a tolerovatelné dávky pro dlouhodobější studie (Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies), Clin. Cancer Res. 4, str. 1101 až 1109 (květen 1998) a Rasmussen H.S. a McCann P.P., Inhibice matrixové metaloproteinázy jako nová strategie proti rakovině: Přehledný článek se speciálním zaměřením na batimastat a marimastat. (Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Stratégy: A Review with Speciál Focus on Batimastat and Marimastat), Pharmacol. Ther. 75(1), str. 69 až 75 (1997), metastázu nádorových buněk - ibid, Broadhurst M.J. et al., evropská patentová přihláška 276 436 (zveřejněná 1987), Reich R. et al., Cancer Res. 48, str. 3307 až 3312 (1988), roztroušené sklerózy - Gijbels et al., J. Clin. Invest. 94, str. 2177 až 2182 (1994) a různá zvředovatění a vředovité stavy tkáně. Vředovité stavy mohou například vzniknout na rohovce jako výsledek zásaditých popálení nebo jako výsledek infekce Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a viry planých neštovic. Další příklady stavů charakterizovaných nežádoucí činností metaloproteinázy zahrnují periodontální onemocnění, epidermolytickou bulózu, horečku, zánět a skleritidu (např. DeCicco et al., světovou patentovou vyhlášku WO 95/29892, zveřejněnou 9. listopadu 1995).
Vzhledem k zapojení těchto metaloproteináz do mnoha chorobných stavů byly prováděny pokusy o přípravu inhibitorů těchto enzymů. V literatuře je popsáno mnoho takových inhibitorů. Příklady zahrnují US patent č. 5 183 90, vydaný 2. února 1993, Galardy, US patent č. 4 996 358, vydaný 26. února 1991, Handa et al., US patent č. 4 771 038, vydaný 13. září 1988, Wolanin et al., US patent č.
743 587, vydaný 10. května 1988, Dickens et al., evropskou patentovou vyhlášku č. 575 844, vydanou 29. prosince 1993, Broadhurst et al., mezinárodní patentovou vyhlášku č. WO 93/09090, zveřejněnou 13. května 1993, Isomura et al., světovou patentovou vyhlášku 92/17460, zveřejněnou 15. října 1992, Markwell et al. a evropskou patentovou vyhlášku č. 498 665, vydanou 12. srpna 1992, Beckett et al.
Při léčení nemocí spojených s nežádoucí metaloproteinázovou aktivitou by bylo výhodné tyto metaloproteinázy inhibovat. I když bylo připraveno množství inhibitorů metaloproteináz, stále existuje kontinuální potřeba účinných inhibitorů matrixových metaloproteináz, které jsou vhodné v léčbě nemocí spojených s metaloproteinázovou aktivitou.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory metaloproteináz a které jsou účinné v léčbě stavů charakterizovaných zvýšenou aktivitou těchto enzymů. Konkrétně se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce I,
kde
A) skupina R1 se vybere z -OH a -NHOH skupin, • · • · ····· · · * • ·«·· ···· · • · ·· · · · « ········ ·· · · · · · · · · ·
B) skupina R2 se vybere z vodíku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové skupiny a halogenu,
C) skupina R3 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
D) skupina R4 je -(CR^ jk-X-CCR^ jj-E-A, kde
1) index k je 0 až 4,
2) index 1 je 0 až 4,
3) všechny skupiny R7, R7, R8 a R8, jsou-li přítomné, se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu a halogenalkylové skupiny,
4) skupina X se vybere ze skupin -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(C0R9)-, -N(CO2R9)-, -N(CONR9R9)- a -N(SO2R9)-, kde i) každá skupina R9 a R9', je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se R9 a R9' společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy,
5) skupina E se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -N(R10)-, -N(COR10)-, -N(CO2R10)-, -N(CONR10R10')- a -N(SO2R10)-, kde i) každá skupina R10 a R10', je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se R10 a R10 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, za předpokladu, že když index 1 = 0, E je kovalentní vazba a
6) a) skupina A se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo
b) skupina A společně se skupinami R7, R7, R8, R8, R9, R9, R10 nebo R10 se spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy,
E) skupina R5 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
F) skupina R6 se vybere z alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové a hydroxylové skupiny, za předpokladu, že když index k > 0, R6 je skupina -OH a když index k = 0, R6 není skupina -OH,
G) skupina G se vybere ze skupin -S-, -0-, -N(Rn)-, -C(R11)=C(R11)-, -N=C(R11)a -N=N- skupiny, kde každá skupina R11 a R11', je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
H) skupina Z se vybere z
1) cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
2) -L-(CR12R12 )a-R13, kde
a) index a je 0 až 4,
b) L se vybere ze skupin -C=C~, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -SO2-,
c) každá skupina R12 a R12, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, • · · · cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny a
d) skupina R13 se vybere z vodíku, arylové, heteroarylové, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, heterocykloalkylové a cykloalkylové skupiny, a jestliže L je skupina -C=C- nebo -CH=CH-, potom se R13 může také vybrat ze skupiny -CON(R14R14), kde i) se skupiny R14 a R14 nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, halogenalkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se skupiny R14 a R14 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy,
3) -NR15R15', kde
a) obě skupiny R15 a R15' se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové, heteroalkylové skupiny a skupiny -C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, kde
i) index b je 0 až 4, ii) Q se vybere z kovalentní vazby a skupiny -N(R18)- a iii) obě skupiny R16 a R16, jsou-li přítomny, se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, obě skupiny R17 a R18 se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo se skupiny R17 a R18 společně s atomy, ke kterým jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy nebo se R15 a R18 společně s dusíkovými atomy, ke • ·
kteiým jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 2 až 3 jsou heteroatomy nebo
b) se R15 a R15 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy a
4)
E-M' f/ \\
V L' (CRiyR,y )C-A—G' * , kde
a) skupiny E' a M' se nezávisle vyberou ze skupin -CH- a -N-,
b) skupina L' se vybere ze skupin -S-, -0-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20), -N=C(R20)- a -N=N-, kde každá R20 a R20, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroaíkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
c) index c je O až 4,
d) každá skupina R19 a R19, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroaíkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny,
e) skupina A' se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, -SOj-, -C(0)-, -C(0)N(R21)-, -N(R21)- a -N(R21)C(0)-, kde index d je O až 2 a R21 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroarylové, heteroaíkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové a halogenalkylové skupiny a
f) skupina G' je skupina -(CR22R22 )e-R23, kde index e je O až 4, každá skupina R22 a R22, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroaíkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny, • ·
9
9 alkoxyskupiny a aryloxyskupiny a skupina R23 se vybere z vodíku, alkylové, álkěnýlové, alkinylové skupiny, halogenu, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo se skupiny R21 a R23 společně s atomy, k nimž jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy nebo se skupiny R20 a R23 společně s atomy, k nimž jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy nebo optický izomer, diastereoizomer nebo enantiomer obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
Tento vynález také zahrnuje optické izomery, diastereoizomery a enantiomery výše uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy.
Sloučeniny předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčbu nemocí a stavů, které jsou charakterizovány nežádoucí metaloproteinázovou aktivitou. Předložený vynález tudíž popisuje farmaceutické přípravky, které obsahují tyto sloučeniny. Vynález ještě dále popisuje způsoby léčby chorob spojených s metaloproteinázami.
Termíny a definice
Dále je uveden seznam definic zde použitých termínů.
Acylová nebo karbonylová skupina je radikál vzniklý odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové kyseliny (to jest R-C(=O)-). Zvýhodněné acylové skupiny zahrnují (například) acetylovou, formylovou a propionylovou skupinu.
Alkylová skupina je nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 15 uhlíkovými atomy, s výhodou 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodněji 1 až 4 uhlíkovými atomy. Alkenylová skupina je uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou (s výhodou jenom jednou) dvojnou vazbou uhlík-uhlík a má 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až
uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkinylová skupina je uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou (s výhodou jenom jednou) trojnou vazbou uhlík-uhlík a má 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové, alkenylové a alkinylové řetězce (společně odkazované jako uhlovodíkové řetězce) mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou být nesubstituované nebo substituované. Zvýhodněné rozvětvené alkylové, alkenylové a alkinylové řetězce mají jednu nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Zvýhodněné řetězce jsou alkylové řetězce. Alkylové, alkenylové a alkinylové uhlovodíkové řetězce mohou být všechny nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty, když jsou substituované, zvýhodněné řetězce jsou mono-, di- nebo trisubstituované řetězce. Alkylové, alkenylové a alkinylové uhlovodíkové řetězce mohou být všechny substituované halogenem, hydroxyskupinou, aryloxyskupinou (např. fenoxyskupinou), heteroaryloxyskupinou, acyloxyskupinou (např. acetoxyskupinou), karboxyskupinou, arylovou (např, fenylovou), heteroarylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou skupinou, spirocyklickou skupinou, aminoskupinou, amidoskupinou, acylaminoskupinou, ketoskupinou, thioketoskupinou, kyanoskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Zvýhodněné uhlovodíkové skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, vinylovou, allylovou, butenylovou a exomethylenylovou skupinu.
Jak je zde také odkazováno, nižší alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina (např. nižší alkylová skupina) je řetězec obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 uhlíkové atomy v případě alkylové skupiny a 2 až 6, s výhodou 2 až 4 uhlíkové atomy v případě alkenylové a alkinylové skupiny.
Alkoxyskupina je kyslíkatý radikál se substituentem uhlovodíkového řetězce, kde uhlovodíkový řetězec je alkylová nebo alkenylová skupina (to jest -O-alkylová • ·
skupina nebo -O-alkenylová skupina). Zvýhodněné alkoxyskupiny zahrnují (například) methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a allyloxyskupinu.
Arylová skupina je aromatický uhlovodíkový kruh. Arylové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické arylové kruhy obsahují v kruhu 6 uhlíkových atomů. Monocyklické arylové kruhy jsou také odkazovány jako fenylové kruhy. Bicyklické arylové kruhy obsahují v kruhu 8 až 17 uhlíkových atomů, s výhodou 9 až 12 uhlíkových atomů. Bicyklické arylové kruhy zahrnují kruhové systémy, kde jeden kruh je arylový a druhý kruh je arylový, cykloalkylový nebo heterocykloalkylový. Zvýhodněné bicyklické arylové kruhy zahrnují pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy přikondenzované k pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhům. Arylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty na kruhu. Arylové kruhy mohou být substituované halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, fenylovou skupinou, aryloxyskupinou, alkoxyskupinou, heteroalkyloxyskupinou, karbamylovou, methylendioxyskupinou, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Zvýhodněné arylové kruhy zahrnují naftylový, tolylový, xylylový a fenylový kruh. Nej výhodnějším arylovým kruhovým radikálem je fenylová skupina.
Aryloxyskupina je kyslíkový radikál s arylovým substituentem (to jest -O-arylová skupina). Zvýhodněné aiyloxyskupiny zahrnují (například) fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu, methoxyfenoxyskupinu a methylendioxyfenoxy skupinu.
Cykloalkylová skupina je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový kruh. Cykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Cykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebojsou kondenzované, spiranové nebo bicyklické kruhové systémy s můstkem. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahují v kruhu 3 až 9 uhlíkových atomů, s • · · · · • · · • · · • · 9 < · výhodou 3 až 7 uhlíkových atomů. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahují v kruhu 7 až 17 uhlíkových atomů, s výhodou 7 až 12 uhlíkových atomů. Zvýhodněné bicyklické cykloalkylové kruhy zahrnují čtyřčlenné, pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy kondenzované k pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhům. Cykloalkylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty na kruhu. Cykloalkylová skupina může být substituována halogenem, kyanoskupinou, alkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, fenylovou skupinou, ketoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, aryloxy skupinou, heteroaryloxy skupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Zvýhodněné cykloalkylové kruhy zahrnují cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod. Zvýhodněný halogen je fluor, chlor a brom, zvýhodněnější jsou typicky chlor a fluor.
Halogenalkylová skupina je přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halogenovými substituenty. Zvýhodněné jsou Ci až Cn halogenalkylové skupiny, zvýhodněnější jsou Ci až Ce halogenalkylové skupiny, ještě zvýhodněnější jsou Ci až C3 halogenalkylové skupiny. Zvýhodněné halogenové substituenty jsou fluor a chlor.
Heteroatom je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom mohou obsahovat různé heteroatomy.
Heteroalkylová skupina je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlík a alespoň jeden heteroatom, kde žádné dva heteroatomy spolu nesousedí. Heteroalkylové řetězce obsahují 2 až 15 atomových členů (uhlík nebo heteroatomy) v řetězci, s výhodou 2 až 10, výhodněji 2 až 5 členů. Do heteroalkylové skupiny jsou zahrnuty například alkoxyradikály (to jest -O-alkylová skupina nebo -O-heteroalkylová skupina). Heteroalkylové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené. Zvýhodněná rozvětvená heteroalkylová skupina má jednu nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Zvýhodněné heteroalkylové skupiny jsou nasycené. Nenasycené heteroalkylové skupiny mají jednu nebo více dvojných vazeb mezi uhlíky a/nebo jednu nebo více trojných vazeb mezi uhlíky. Zvýhodněné nenasycené heteroalkylové skupiny mají jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo subsituované 1 až 4 substituenty. Zvýhodněné substituované heteroalkylové skupiny jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Heteroalkylová skupina může být substituována nižší alkylovou, halogenalkylovou skupinou, halogenem, hydroxyskupinou, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou, acyloxyskupinou, karboxyskupinou, monocyklickou arylovou skupinou, heteroarylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou skupinou, spirocyklickou skupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, amidoskupinou, ketoskupinou, thioketoskupinou, kyanoskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací.
Heteroarylová skupina je aromatický kruh obsahující v kruhu uhlíkové atomy a 1 až 6 heteroatomů. Heteroarylové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroarylové kruhy obsahují 5 až 9 atomových členů (uhlík a heteroatomy), s výhodou pětičlenné nebo šestičlenné atomové systémy v kruhu. Bicyklické heteroarylové knihy obsahují v kruhu 8 až 17 atomových členů, s výhodou 8 až 12 atomových členů. Bicyklické heteroarylové kruhy zahrnují kruhové systémy, kde jeden kruh je heteroarylová skupina a druhý kruh je arylová, heteroarylová, cykloalkylová nebo heterocykloalkylová skupina. Zvýhodněné bicyklické heteroarylové kruhové systémy zahrnují pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy kondenzované k pětičlenným, Šestičlenným nebo sedmičlenným kruhům. Heteroarylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Heteroarylová skupina může být substituována halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylovou, heteroalkylovou, ·· • · ·« ···* *' • ttt • »* • * halogenalkylovou, fenylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Zvýhodněné heteroarylové kruhy zahrnují následující skupiny, ale nejsou na ně omezeny.
O ó H ó ,N. u H 0 N-7 0 N-7
Furan Thiofen Pyrrol Pyrazol Imidazol Oxazol Isoxazol
O ó N-2' NxS'N GG H N-’ Λ N-N N'% GG
Isothiazol Thiazol 1,2,5-Thiadiazol 1,2,3-Triazol 1,3,4-Thiadiazol Furazan
N— .S.
o υ_Ν
.N
H ZN v
N
H ,N t T)
N-N
1,2,3-Thiadiazol 1,2,4-Thiadiazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Tetrazol fy ^—N
Λ
N-N
Λ
N-N
N-N nxS'n
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Thiatriazol 1,2,3,5-Thiatriazol zN, -N. - zA.
N'%
Λ νΆ
1,2,3,5-Oxatriazol 1,2,3-Triazin 1,2,4-Triazin 1,2,4,5-Tetrazin Dibenzoforan
Pyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin
Isoindol Benzoforan Benzothiofen
Benzimidazol Benzthiazol Benzoxazol
Karbazol 2,3-Dihydro-lH-isoindol • · * ·
Isochinolin Cinnolin Ftalazin Chinazolin Chinoxalin
1,8-Naftyridin
NH
Pteridin Akridin
Fenazin 1,2-Benzisothiazolin
Benzylsultam
Kumarin Indolin
Fenoxazin
2H-Chromen
3H-Indol
Chromon Chroman 4H-3,1-Benzoxazin Fenothiazin Ftalan
Heteroaryloxyskupina je kyslíkový radikál s heteroarylovým substituentem (to jest -O-heteroarylová skupina). Zvýhodněné heteroaryloxy skupiny zahrnují (například) pyridyloxyskupinu, íuranyloxyskupinu, (thiofen)oxyskupinu, (oxazol)oxyskupinu, (thiazol)oxyskupinu, (isoxazol)oxyskupinu, pyrimidinyloxyskupinu, pyrazinyloxyskupinu a benzothiazolyloxyskupinu.
Heterocykloalkylová skupina je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující v kruhu uhlíkové atomy a 1 až 4 (s výhodou 1 až 3) heteroatomy. Heterocykloalkylové kruhy nejsou aromatické. Heterocykloalkylové kruhy jsou monocyklické nebojsou kondenzované, s můstkem nebo spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují v kruhu 3 až 9 atomových členů (uhlík a heteroatomy), s výhodou 5 až 7 atomových členů. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují v kruhu 7 až 17 atomových členů, s výhodou 7 až 12 atomových členů. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahují 7 až 17 kruhových atomů, s výhodou 7 až 12 kruhových atomů. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy mohou být kondenzované, spirosystémy nebo kruhové systémy s můstkem. Zvýhodněné bicyklické heterocykloalkylové kruhy zahrnují pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy kondenzované k pětičlenným, šestičlenným nebo sedmičlenným kruhům. Heterocykloalkylové kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 4 substituenty na kruhu. Heterocykloalkylová skupina může být substituována halogenem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, ketoskupinou, thíoketoskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, acylovou, amidovou, alkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, fenylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou nebo jakoukoliv jejich kombinací. Zvýhodněné substituenty na heterocykloalkylové skupině zahrnují halogen a halogenalkylovou skupinu. Zvýhodněné heterocykloalkylové kruhy zahrnují následující sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny.
fo ONH φ O ψ
Oxiran Aziridin Oxetan Azetidin Tetrahydrofuran Pyrrolidin 1,4-Oxathian
1,3-Dioxolan 1,2-Dithiolan 1,3-Dithiolan 4,5-Dihydroisoxazol 2,3-Dihydroisoxazol
H <ν'νη
H
-N
H
-N o o
H
Hexahydropyridazin 4,5-Dihydropyrazol Imidazolidin
O
2H-Pyrrol
4H-Chinolizin
Pyrazolidin 2H-Pyran 3,4-Dihydro-2H-pyran
5,6-Dihydro-4H-l,3-oxazin Piperidin Morfolin
Tetrahydropyran 1,3-Dioxan
4H-1,3-Oxazin 6H-1,3-Oxazin oO Q ó O 0 >=£>
Cepham Piperazin Hexahydroazepin Η
NK ó ú
1,3-Dithian 1,4-Dioxan Penem
V fr° ns
NH < .NH l,S 'S' O
1,4-Dithian Thiomorfolin Uráčil
O NH2
Thymin Cytosin
Thiolan
Savčí metaloproteináza, jak se zde používá, se týká proteináz popsaných v části dosavadní stav techniky v této přihlášce. Sloučeniny předloženého vynálezu jsou s výhodou účinné vůči savčím metaloproteinázám, v to zahrnujíc jakýkoliv enzym obsahující kov (s výhodou obsahující zinek), který je v živočichovi, s výhodou v savci a který je za vhodných podmínek zkoušky schopný katalyzovat rozpad kolagenu, želatiny nebo proteoglykanu. Vhodné podmínky zkoušky lze nalézt například v US patentu č. 4 743 587, který odkazuje na postup Cawstona et al., Anal. Biochem 99, 340 až 345 (1979), použití syntetického substrátu popisuje Weingarten H. et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. 139, 1184 až 1187 (1984).
Viz také Knight C.G. et al., Nový, kumarinem značený peptid pro citlivé kontinuální zkoušky matrixových metaloproteináz (A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteinases), FEBS Letters 296, str. 263 až 266 (1992). Samozřejmě lze použít jakoukoliv standardní metodu analýzy rozpadu těchto strukturálních proteinů. Předložené sloučeniny jsou výhodněji účinné vůči metaloproteinázovým enzymům, které obsahují zinek a které jsou strukturně podobné například lidskému stromelysinu nebo kožní fíbroblastové kolagenáze. Schopnost přihlašovaných sloučenin inhibovat metaloproteinázovou aktivitu lze samozřejmě testovat výše popsanými zkouškami. Izolované metaloproteinázové enzymy lze použít k potvrzení inhibičního účinku sloučenin vynálezu nebo lze použít surových extraktů, které obsahují řadu enzymů schopných rozložit tkáň.
• · ··· · · · ··· • · ····· ·· ··· · ··· · • · 4 · · · ····· ·· · · · ·· ·
Spirocyklická skupina je alkylový nebo heteroalkylový biradikálový substituent alkylové nebo heteroalkylové skupiny, kde uvedený biradikálový substituent je připojen geminálně a kde uvedený biradikálový substituent tvoří kruh, přičemž uvedený kruh obsahuje 4 až 8 atomových členů (uhlík nebo heteroatom), s výhodou obsahuje 5 nebo 6 atomových členů.
Zatímco alkylové, heteroalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny mohou být substituované hydroxyskupinami, aminoskupinami a amidoskupinami, jak je uvedeno výše, následující látky nejsou obsaženy ve vynálezu.
1. Enoly (Skupina OH vázaná na skupinu uhlík-uhlík s dvojnou vazbou).
2. Aminoskupiny vázané na skupinu uhlík-uhlík s dvojnou vazbou (kromě vinylických amidů).
3. Více než jedna hydroxyskupina, aminoskupina nebo amidoskupina vázaná k jednomu uhlíku (kromě toho, kde jsou dva dusíky vázány najeden uhlíkový atom a všechny tři atomy jsou atomovými členy v heterocykloalkylovém kruhu).
4. Hydroxyskupina, aminoskupina nebo amidoskupina vázaná na uhlík, který má také k sobě navázaný halogen.
Farmaceuticky přijatelná sůl je kationtová sůl vzniklá z jakékoliv kyselé (např. hydroxamové nebo karboxylové kyseliny) skupiny nebo aniontová sůl vzniklá z jakékoliv zásadité (např. aminoskupiny) skupiny. Mnohé takové soli jsou v oboru známy, jak je popsáno ve světovém patentu 87/05297, Johnston et al., zveřejněném
11. září 1987 a zde zahrnutém v odkazech. Zvýhodněné kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako sodíku a draslíku) a soli kovů alkalických zemin (jako hořčíku a vápníku) a organické soli. Zvýhodněné aniontové soli zahrnují halogenidy (jako chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobně.
Tyto soli jsou zkušeným odborníkům dobře známy a zkušený odborník je schopen připravit jakýkoliv počet solí, které v oboru existují. Navíc je známo, že ···· · · · ·♦· • · ····· · · • ···· ···· · • · ·· · · · · ········ ·· ·«· · · ··· zkušený odborník může preferovat jednu sůl před solí jinou, a to z důvodů rozpustnosti, stability, snadnosti přípravy a podobně. Určení a optimalizace těchto solí je v kompetenci a praktických schopnostech zkušeného odborníka.
Biohydrolyzovatelný amid je amid metaloproteinázového inhibitoru, který obsahuje hydroxamovou kyselinu (to jest R1 v obecném vzorci I je skupina -NHOH), který neruší inhibiční účinek sloučeniny nebo který se in vivo snadno převede živočichem, s výhodou savcem, výhodněji lidským objektem na aktivní metaloproteinázový inhibitor. Příklady takových amidových derivátů jsou alkoxyamidy, kde hydroxylový vodík hydroxamové kyseliny v obecném vzorci I je nahrazen alkylovou skupinou a acyloxyamidy, kde hydroxylový vodík je nahrazen acylovou skupinou (to jest R-C(=O)-).
Biohydrolyzovatelný hydroxyimid je imid metaloproteinázového inhibitoru, který obsahuje hydroxamovou kyselinu, který neruší metaloproteinázový inhibiční účinek těchto sloučenin nebo který se in vivo snadno převede živočichem, s výhodou savcem, výhodněji lidským objektem na aktivní metaloproteinázový inhibitor. Příklady takových imidových derivátů jsou ty, kde vodík aminoskupiny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I je nahrazen acylovou skupinou (to jest R-C(=O)-).
Biohydrolyzovatelný ester je ester metaloproteinázového inhibitoru, který obsahuje karboxylovou kyselinu (to jest R1 v obecném vzorci I je skupina -OH), který neruší metaloproteinázový inhibiční účinek těchto sloučenin nebo který se snadno převede živočichem na aktivní metaloproteinázový inhibitor. Tyto estery zahrnují nižší alkylové estery, nižší acyloxy-alkylové estery (jako acetoxymethylové, acetoxyethylové, aminokarbonyloxymethylové, pivaloyloxymethylové estery a pivaloyloxyethylové estery), laktonylové estery (jako ftalidylové a thioftalidylové estery), nižší alkoxyacyloxyalkylové estery (jako methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxyethylové a isopropoxykarbonyloxyethylové estery), alkoxyalkylové estery, cholinové estery a alkylacylaminoalkylové estery (jako acetamidomethylové estery).
Solvát je komplex vzniklý kombinací solutu (to jest metaloproteinázového inhibitoru) a rozpouštědla (např. vody). Viz Honig et al., Van Nostrandův chemický slovník (The Van Nostrand Chemisťs Dictionary) str. 650 (1953). Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla použitá podle tohoto vynálezu zahrnují ta, která neruší biologický účinek metaloproteinázového inhibitoru (např. voda, ethanol, octová kyselina, Ν,Ν-dimethylformamid a další známá rozpouštědla nebo rozpouštědla, která zkušený odborník snadno určí).
Termíny optický izomer, stereoizomer a diastereoizomer mají v oboru standardní významy (viz např. Hawleyův stručný chemický slovník (Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání). Popis konkrétně chráněných forem a dalších derivátů tohoto vynálezu není vyčerpávající. Použití dalších vhodných chránících skupin, forem solí atd. záleží na schopnosti zkušeného odborníka.
II. Sloučeniny
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I,
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, G a Z mají výše popsané významy. Následující text popisuje zvláště zvýhodněné skupiny, ale nelimituje rámec nároků.
Skupina R1 se vybere ze skupin -OH a -NHOH, s výhodou je to skupina -OH. Skupina R2 se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové • · skupiny a halogenu, s výhodou vodíku nebo alkylové skupiny, výhodněněji je to vodík.
Skupina R3 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, s výhodou vodíku nebo alkylové skupiny, výhodněji je to vodík.
Skupina R4 je -(CR7R7 )k-X-(CR8R8 )rE-A. Oba indexy k a 1 se nezávisle vyberou z 0,1, 2, 3 nebo 4, index k je s výhodou 0,1, 2 nebo 3, index 1 je s výhodou 0,1 nebo 2. Všechny skupiny R7, R7, R8 a R8 se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, halogenu a halogenalkylové skupiny, s výhodou jsou všechny vodík.
Skupina X se vybere ze skupin -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R9)-,
-N(COR9)-, -N(CO2R9)-, -N(CONR9R9')- a -N(SO2R9)-, kde i) každá skupina R9 a R9' se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny (každá R9 a R9 je s výhodou vodík) nebo ii) se R9 a R9' společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy. Skupina X je s výhodou skupina -0-, -S-, -N(SO2R9)-, -N(COR9)-, -N(CO2R9)-, kde R9 je s výhodou nižší alkylová nebo arylová skupina.
Skupina E se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R10)-, -N(COR10)-, -N(CO2R10)-, -N(CONR10R10')- a -N(SO2R10)-, kde i) každá skupina R10 a R10' se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny (každá skupina
R10 a R10 je s výhodou vodík) nebo ii) se R10 a R10 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy. Skupina E je s výhodou kovalentní vazba, skupina -0-, -S-,
-ISŘSCER10)-, -N(COR10)- nebo -N(CO2R10)-, kde R10 je s výhodou nižší alkylová nebo arylová skupina. Když index 1 = O, je E kovalentní vazba.
Skupina A se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroaiylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, skupina A je s výhodou alkylová, arylová, arylalkylová, heteroaiylová nebo heteroarylalkylová skupina.
Skupina R5 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, s výhodou vodíku nebo nižší alkylové skupiny, výhodněji je to vodík.
Skupina R6 se vybere z alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové a hydroxylové skupiny, s výhodou arylové, heteroarylové skupiny nebo hydroxyskupiny. Když index k > O, je R6 skupina -OH a když index k = O, není R6 skupina -OH.
Skupina G se vybere ze skupin -S-, -0-, -N(Rn)-, -C(R11)=C(R11)-, -N=C(Rn)- a -N=N-, skupina G je ve zvýhodněném provedení skupina -S- nebo skupina -C(R11)=C(R11)-. Každá ze skupin R11 a R11 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, alespoň jedna ze skupin R11 a R11 je vodík, výhodněji jsou obě vodík.
Skupina Z se vybere z cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
-L-(CR12R12 )a-R13, -NR15R15 a skupiny E-M'
V L' (CR19R19 )c-A'-G'
Když je skupina Z cykloalkylová nebo heterocykloalkylová skupina, zvýhodněné je, kde Z je případně substituovaný piperidin nebo piperazin.
Když skupina Z je skupina -L-(CR12R12 )a-R13, index a je 0, 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou je 0 nebo 1. Skupina L se vybere ze skupin -C=C~, -CH=CH-, -N=N-,
-0-, -S- a -S(02)-, zvýhodněné je, kde L je skupina -C=C~, -CH=CH-, -N=N-,
-O- nebo -S-, zvýhodněnější je, kde L je skupina -OC-, -CH=CH- nebo -N=N-. Každá skupina R12 a R12 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, každá R12 je s výhodou vodík a každá R12 je nezávisle vodík nebo nižší alkylová skupina. Skupina R13 se vybere z arylové, heteroarylové, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, heterocykloalkylové a cykloalkylové skupiny, skupina R13 je s výhodou arylová, heteroarylová, heterocykloalkylová nebo cykloalkylová skupina. Avšak jestliže je L skupina -C=C- nebo -CH=CH-, potom se může skupina R13 vybrat ze skupiny -C(O)NR14R14, kde i) se skupiny R14 a R14 nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, halogenalkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se skupiny R14 a R14 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) kruhových atomů, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) jsou heteroatomy.
• >
• · ttt·
Když Z je skupina -NR15R15', obě skupiny R15 a R15' se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylová, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové, heteroalkylové skupiny a skupiny
-C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, skupiny R15 a R15' se s výhodou vyberou z vodíku, alkylové, arylové skupiny a skupiny -C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17· Když skupina R15 a/nebo R15 je skupina -C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, index b je 0,1, 2, 3 nebo 4, s výhodou je index b 0 nebo 1. Skupina Q se vybere z kovalentní vazby a skupiny -NR18-, s výhodou je Q kovalentní vazba. Každá skupina R16 a R16 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, každá R16 je s výhodou vodík a každá R16 je nezávisle vodík nebo nižší alkylová skupina. Každá skupina R17 a R18 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny (jednaje s výhodou arylová skupina) nebo se skupiny R17 a R18 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) kruhových atomů, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) jsou heteroatomy, R17 je s výhodou alkylová, arylová, heteroarylová, cykloalkylová nebo heterocykloalkylová skupina. Alternativně se R15 a R18 společně s dusíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) kruhových atomů, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) jsou heteroatomy. Nejvýhodnější je, kde skupina R15 je vodík nebo nižší alkylová skupina a Rlr> je skupina -C(O)-Q-(CR16R16 )b-R17, kde Q je kovalentní vazba, index b = 0 a R17 je arylová skupina.
• · • · · · · · • · · * · • · · « · · · • · · · · ·
Alternativně se R15 a R15 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) kruhových atomů, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) jsou heteroatomy.
Když Z je skupina
E-M' 11 k
L' ACR19R19 )c-A-G' (zde odkazovaná obecným vzorcem A), skupiny E' a M' se nezávisle vyberou ze skupin -CH- a -N-, zvýhodněné je, kde E'je skupina -CH a M' je skupina -CH. Skupina L' se vybere ze skupin -S-, -0-,
-N(R20)-, -C(R20)=C(R20), -N=C(R20)- a -N=N-, skupina L' je s výhodou skupina -C(R20)=C(R20 ). Každá skupina R20 a R20 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, s výhodou vodíku nebo nižší alkylové skupiny. Index c je 0,1, 2, 3 nebo 4, s výhodou je O nebo 1. Každá skupina R19 a R19 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, s výhodou je každá skupina R19 vodík a každá skupina R19 je nezávisle vodík nebo nižší alkylová skupina. Skupina A' se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, -SOd-, -C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)- a -N(R21)C(O)-, s výhodou je A' skupina -O- nebo -S-. Index d je O, 1 nebo 2. Skupina R21 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroarylové, heteroalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové a halogenalkylové skupiny, skupina R21 je s výhodou nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Skupina G' je skupina -(CR22R22 )e-R23. Index e je 0,1,2, 3 nebo 4, s výhodou je O nebo 1. Každá skupina R22 a R22 se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny, s výhodou je každá skupina R22 vodík a každá skupina R22' je nezávisle vodík nebo nižší alkylová skupina. Skupina R23 se vybere z vodíku, alkylové, álkěnýlové, alkinylové skupiny, halogenu, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, s výhodou je skupina R23 nižší alkylová nebo arylová skupina. Alternativně se skupiny R21 a R23 společně s atomy, k nimž jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) atomů, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) jsou heteroatomy. Alternativně se skupiny R20 a R23 společně s atomy, k nimž jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 (s výhodou 5 nebo 6) atomů, z nichž 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) jsou heteroatomy.
Nej výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny, kde Z je skupina -NR15R15 nebo skupina
E-M' ll (CR19R19 )C-A—G'
Zvýhodněné podtřídy sloučenin jsou ty sloučeniny obsahující karboxylovou kyselinu, které mají strukturu obecného vzorce II nebo obecného vzorce III,
kde R6, X, k, 1, E, A, G a Z jsou popsány v definici obecného vzorce I.
III. Příprava sloučeniny • · ·
ΊΊ
Sloučeniny vynálezu lze připravit pomocí různých postupů. Výchozí materiály použité v přípravě sloučenin vynálezu jsou známy, jsou vyrobené známými způsoby nebojsou komerčně dostupné. V následujících obecných reakčních schématech jsou popsány zvláště zvýhodněné syntézy. (Skupiny R použité k popsání reakčních schémat ne nezbytně korelují s příslušnými skupinami R, které byly použity k popsání různých aspektů sloučenin obecného vzorce I. Tak například skupina R1 v obecném vzorci I zde nereprezentuje stejnou skupinu R i). Konkrétní příklady pro výrobu sloučenin předloženého vynálezu jsou uvedeny dále v části VIII v dalším textu.
Schéma 1
S1d SI· 31í
Ve schématu 1 je aldehyd Sla komerčně dostupný materiál. Jeho syntetická použitelnost je Široce známa a byly nalezeny několikeré podmínky pro jeho stereoselektivní reakce s nukleofily. Tímto způsobem lze vnést různé arylové nebo alkylové skupiny R1 za vzniku alkoholů Slb a lze tak podle reakčních podmínek kontrolovat syn/anti stereochemii. Nově vzniklou hydroxylovou skupinu v Slb lze derivatizovat širokou paletou alkylačních činidel pomocí způsobů, které jsou zkušenému odborníkovi dobře známy, aby se vnesl substituent R2. Produkt Sic lze poté převést na cílovou karboxylovou kyselinu, a to použitím v chemické literatuře dobře popsaných způsobů. Tak lze v kyselém prostředí odstranit Boc a acetonidové chránící skupiny z Sic, aby se získal aminoalkohol Sld. Aminoskupinu tohoto meziproduktu lze selektivně derivatizovat vhodným arylsulfonylchloridem za standamích podmínek podle Shotta a Boumana, aby vznikl sulfonamid Sle. Další • · zpracování arylové skupiny R3 lze v tomto stupni provést použitím například Suzukiho kopulační metody. Nakonec se alkoholová funkční skupina pomocí standardního oxidačního způsobu převede na karboxylovou kyselinu, aby vznikla cílová molekula Slf.
Je-li to požadováno, může se karboxylová funkční skupina ve sloučeninách typu Slf převést na hydroxamovou kyselinu, a to kopulací s hydroxylaminem pomocí metody směsného anhydridu nebo přes vznik meziproduktu chloridu kyseliny.
Schéma 2
S2fl Slh
Ve schématu 2 se komerčně dostupný epoxyalkohol S2a převede pomocí známé metodologie na aziridinový ester S2e (Zwanenburg et al., Rec. Trav. Chim. Pay. Bas 111,1 (1992)). Alkohol se nejprve zoxiduje a výsledné karboxylové kyseliny S2b se esterifikují za zisku epoxyesteru S2c. Epoxidový kruh S2c lze poté otevřít reakcí s azidem sodným v přítomnosti chloridu amonného za zisku azidoalkoholu S2d jako směsi polohových izomerů. Aziridin S2e, který lze získat z S2d působením trifenylfosfínu, je v chemické literatuře popisován jako vysoce univerzální elektrofil schopný podléhat reakcím s různými nukleofily na bázi síry, kyslíku a dusíku za otevření kruhu. Thioly například reagují s velmi dobrými výtěžky s S2e za katalýzy etherátem fluoridu boritého za zisku funkcionalizované aminokyseliny S2f (X=S). Podobně kyslíkem nebo dusíkem substituované • t» · • T 8 9 • · · · • » · * · · · • · * · · • · · · ········ ·· ··· aminokyseliny S2f (X=O nebo N) lze v uvedeném pořadí připravit adicí octové kyseliny nebo azidu (Legtersen J. et al., Rec. Trav. Chim. Pay. Bas 111, 59 (1992)). Volnou aminoskupinu lze poté derivatizovat různými sulfonylchloridy za zisku sulfonamidových esterů S2g. Je-li to nutné, lze řadou několika syntetických kroků vnést i komplexnější arylsulfonylovou skupinu. Nakonec se pomocí jednoho ze standardních hydrolyzačních způsobů převede esterová skupina na karboxylovou kyselinu za vzniku cílové molekuly S2h.
Je-li to požadováno, lze reakcí s hydroxylaminem za alkalických podmínek převést esterovou skupinu ve sloučeninách typu S2g na hydroxamovou kyselinu.
Schéma 3
SJd S3a
Ve schématu 3 se ke konstituci absolutní a relativní stereochemie chirálních center cílového aminoalkoholu S3d použije dobře známá Evansova chemie. Oxazolidinonbromacetát S3a se nechá zreagovat s vybraným aldehydem za zisku bromalkoholu S3b, jež má vysokou stereoselektivitu. V následujícím kroku se použijí standardní podmínky SN2 substituce a bromidový atom se nahradí azidem za zisku meziproduktu S3c. Hydrolýzu oxazolidinonové skupiny lze provést za podmínek dobře popsaných v chemické literatuře, za vzniku klíčového meziproduktu aminokyseliny S3d. Volnou aminoskupinu v S3d lze poté zderivatizovat různými sulfonylchloridy za zisku cílových inhibitorů S3e. Je-li to nutné, lze řadou několika syntetických kroků vnést i komplexnější arylsulfonylové skupiny. Je-li to požadováno, může se karboxylová funkční skupina ve » v • · · · • « sloučeninách typu S3e převést na hydroxamovou kyselinu, a to kopulací s hydroxylaminem pomocí metody směsného anhydridu nebo přes vznik meziproduktu chloridu kyseliny.
Aby se zvýšil výtěžek žádaného produktu, lze tyto kroky obměňovat. Zkušený odborník šije vědom, že důležitou složkou v jakékoliv úspěšné syntéze je kritický výběr reaktantů, rozpouštědel a teplot. Určení optimálních podmínek atd. je rutinní záležitostí. Zkušený odborník tak může použitím návodu ve výše uvedených schématech připravit množství sloučenin.
Předpokládá se, že zkušený odborník v oboru organické chemie může bez dalšího vedení snadno provést standardní reakce organických sloučenin, čili provést tyto reakce je zcela v možnostech a praktických schopnostech zkušeného odborníka. Tyto reakce zahrnují, ale nejsou limitovány na redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylových skupin a podobně, acylace, substituce aromátů, a to jak elektrofilní, tak nukleofílní, etherifikace, esterifikace a zmýdelnění a podobně. Příklady těchto reakcí jsou diskutovány ve standardních textech jako je March, Pokročilá organická chemie (Advanced Organic Chemistry) (Wiley), Carey a Sundberg, Pokročilá organická chemie, Svazek 2 (Advanced Organic Chemistry, Vol. 2) a další odborné literatuře, kterou zkušený odborník v oboru zná.
Zkušený odborník také snadno rozpozná, že určité reakce se nejlépe provedou tehdy, když se jiné potenciálně reaktivní funkční skupiny na molekule maskují nebo chrání, a tak se vyhne jakýmkoliv nežádoucím vedlejším reakcím a/nebo se zvýší výtěžek reakce. Zkušený odborník často použije chránící skupiny, aby dosáhl těchto zvýšených výtěžků nebo aby se vyhnul nežádoucím reakcím. Tyto reakce jsou popsány v literatuře a také jsou zcela v kompetenci zkušeného odborníka. Příklady mnoha těchto reakcí lze nalézt například v práci T. Greene, Chránící skupiny v organické syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis).
·« · tt ·· » » · · · • · · * · · ♦ *> «
Aminokyseliny s reaktivními postranními řetezci použité jako výchozí materiály se samozřejmě s výhodou blokují, aby se zamezilo nežádoucím vedlejším reakcím.
Sloučeniny vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Ve výsledku lze na úkor jiného izomeru selektivně připravit jeden optický izomer, v to zahrnujíc diastereoizomer a enantiomer, a to například z chirálních výchozích materiálů, použitím katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo lze připravit jak stereoizomery, tak optické izomery, v to zahrnujíc diastereoizomery a enantiomery najednou (jako racemickou směs). Protože sloučeniny vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických izomerů, v to zahrnujíc diastereoizomery a enantiomery nebo stereoizomery, lze je oddělit známými způsoby jako chirální soli, chirální chromatografií a podobně.
Navíc je známo, že jeden optický izomer, v to zahrnujíc diastereoizomer a enantiomer nebo stereoizomer může mít příznivé vlastnosti a jiný je nemá. Tak když se při popisování a nárokování vynálezu popisuje jedna racemická směs, jasně se předpokládá, že jsou také popsány a nárokovány jak optické izomery, v to zahrnujíc diastereoizomery a enantiomery, tak vpodstatě čisté jednotlivé stereoizomery.
IV. Způsoby použití
Metaloproteinázy (MP) nalézané v těle částečně způsobují rozpad extracelulámího matrixu, který zahrnuje extracelulámích proteiny a glykoproteiny. Inhibitory metaloproteináz jsou vhodné v léčení nemocí způsobených alespoň částečně rozpadem těchto proteinů a glykoproteinů. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou roli v udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkáně v těle. Metaloproteinázy jsou tak úzce zapojeny do přetváření tkáně.
Výsledkem této aktivity je, že metaloproteinázy jsou zapojeny do mnoha poruch, které zahrnují buď 1) rozpad tkáně zahrnující oční onemocnění, degenerativní onemocnění jako je artritida, roztroušená skleróza a podobně a » ·· » «« · ·* ·· t · · β • · » · · metastázy nebo pohyblivost tkání v těle nebo 2) přetváření tkání, v to zahrnujíc srdeční onemocnění, onemocnění vaziva, zjizvení, benigní hyperplazii a podobně.
Sloučeniny předloženého vynálezu zabraňují nebo léčí poruchy, onemocnění a/nebo nežádoucí stavy, které jsou charakterizovány nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou metaloproteináz. Sloučeniny lze například použít pro inhibici metaloproteináz, které
1. rozkládají strukturální proteiny (to jest proteiny, které udržují stabilitu tkáně a její strukturu),
2. zasahují do inter/extracelulámí signalizace, v to zahrnujíc ty, které kontrolují vzrůst množství cytokinů a/nebo zpracování cytokinů a/nebo zánět, rozpad tkáně a jiné poruchy [Mohler K.M. et al., Nátuře 370, 218 až 220 (1994), Gearing A.J.H. et al., Nátuře 370, 555 až 557 (1994), McGeehan G.M. et al., Nátuře 370, 558 až 561 (1994)] a
3. urychlují procesy, které jsou v léčeném objektu nežádoucí, například procesy dozrávání spermií, oplodnění vajíčka a podobně.
Termín porucha spojená s metaloproteinázou nebo nemoc spojená s metaloproteinázou, jak se zde používá, je taková porucha nebo nemoc, která při biologické manifestaci nemoci nebo poruchy zahrnuje nežádoucí nebo zvýšenou činnost metaloproteináz, a to v biologické kaskádě vedoucí k poruše nebo jako symptomu poruchy. Toto zapojení metaloproteináz zahrnuje
1. nežádoucí nebo zvýšenou činnost metaloproteinázy jako příčiny poruchy nebo biologického projevu, kde je tato činnost zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, poraněním, biomechanickými příčinami, životním stylem (např. obezitou) nebo nějakou další příčinou,
2. metaloproteinázu jako součást pozorovatelného projevu nemoci nebo poruchy. To jest, že nemoc nebo porucha se projevuje prostřednictvím zvýšené činnosti metaloproteinázy. Z klinického hlediska indikují nežádoucí nebo zvýšené • · · · • · hladiny metaloproteinázy nemoc, avšak metaloproteinázy nemusejí být charakteristickým znakem nemoci nebo poruchy nebo
3. nežádoucí nebo zvýšenou činnost metaloproteinázy jako součást biochemické nebo buněčné posloupnosti, jejímž výsledkem je nebo jež se vztahuje k nemoci nebo poruše. V tomto aspektu inhibice činnosti metaloproteinázy přerušuje tuto posloupnost a tak tuto nemoc kontroluje.
Termín léčení se zde používá s tím významem, že minimálně podání sloučeniny předloženého vynálezu zmírňuje onemocnění spojené s nežádoucí nebo zvýšenou činností metaloproteinázy u savce, s výhodou u lidí. Termín léčení tak zahrnuje prevenci metaloproteinázou zprostředkované nemoci, aby se u savce neobjevila, zvláště je-li savec k získání nemoci predisponován, ale nemoc u něj ještě nebyla diagnostikována, s významem inhibice nemoci zprostředkované metaloproteinázou a/nebo zmírnění nemoci zprostředkované metaloproteinázou. Pokud jsou způsoby předloženého vynálezu směrovány na prevenci stavů nemoci, které jsou spojeny s nežádoucí činností metaloproteinázy, rozumí se, že termín zabránit nevyžaduje, aby byl postup nemoci úplně zastaven. (Viz Websterův devátý akademický slovník (Websteťs Ninth Collegiate Dictionary)). Termín zabránění, jak se zde spíše užívá, se vztahuje ke schopnosti zkušeného odborníka, aby rozpoznal jedince, kteří jsou náchylní k poruchám spojeným s metaloproteinázou tak, že ho napadne podat sloučeniny předloženého vynálezu před vznikem nemoci. Tento termín neznamená, že se nemoci zcela unikne. Například osteoartritida (OA) je nejběžnější revmatickou nemocí s radiologicky detegovatelnými některými kloubními změnami u 80 % lidí ve věku nad 55 let. Viz Fife R.S., Stručná historie osteoartritidy, Osteoartritida: Diagnózy a lékařské/operační řešení (A Short History of Osteoarthritis, Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management), editoři Moskowitz R.W., Howell D.S., Goldberg V.M. a Mankin H.J., strana 11 až 14 (1992). Běžným rizikovým faktorem, který zvyšuje výskyt osteoartritidy, je traumatické poranění kloubu. Operační odstranění menisku po zranění kolena zvyšuje riziko radiograficky detegovatelné osteoartritidy a toto riziko se s časem zvyšuje. Roos H. et al., Osteoartritida kolene po odstranění menisku: Obecné rozšíření radiografíckých změn po 21 letech ve srovnání s odpovídajícími kontrolními vzorky (Knee Osteoarthritis After Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twenty-one Years, Compared with Matched Controls) Arthritis Rheum. sv. 41, strany 687 až 693, Roos H. et al., Osteoartritida kolene po poranění ventrálního křížového vazu nebo menisku: Vliv doby a věku (Osteoarthritis of the Knee After Injury to the Anterior Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of Time and Age), Osteoarthritis Cartilege sv. 3, strany 261 až 267 (1995). Tato skupina pacientů je tak identifikovatelná a může jí být před progresí nemoci podávána sloučenina předloženého vynálezu. U těchto jednotlivců by se tak zabránilo progresi osteoartritidy.
Výhodné je, že mnohé metaloproteinázy nejsou v těle zastoupeny rovnoměrně. Rozdělení zastoupení metaloproteináz v různých tkáních jsou často pro tyto tkáně specifická. Například distribuce metaloproteináz účastnících se rozpadu tkáně v kloubech není stejné jako distribuce metaloproteináz nalézaných v jiných tkáních. Ačkoliv to pro aktivitu nebo účinnost není to hlavní, určité nemoci, poruchy a nežádoucí stavy se s výhodou léčí sloučeninami, které působí na konkrétní metaloproteinázy, které jsou v zasažených tkáních nebo oblastech těla. Například sloučenina, která má vyšší stupeň afinity a inhibice pro metaloproteinázy z kloubů (např. chondrocyty) by byla pro léčbu zjištěné nemoci, poruchy nebo nežádoucího stavu zvýhodněnější než jiné sloučeniny, které jsou méně specifické.
Navíc určité inhibitory jsou pro určité tkáně lépe biologicky dostupné, než jiné. Výběr metaloproteinázového inhibitoru, který je pro určitou tkáň biologicky dostupnější a který působí na konkrétní metaloproteinázy v této tkáni, poskytuje specifickou léčbu nemoci, poruchy nebo nežádoucího stavu. Sloučeniny tohoto • · ····· ·· • ···· · · · · · • · ·· ···· ········ · · ··· · · · · · vynálezu se například liší ve své schopnosti vnikat do centrálního nervové soustavy. Sloučeniny lze tak vybrat tak, aby vykazovaly účinky prostřednictvím metaloproteináz, které jsou výslovně vně centrálního nervového systému.
Určení specifičnosti inhibitoru konkrétní metaloproteinázy je součástí kvalifikace pracovníka v tomto oboru. Vhodné podmínky zkoušky lze nalézt v literatuře. Konkrétně jsou známy zkoušky pro stromelysin a kolagenázu. Například US patent 4 743 587 odkazuje na postup Cawstona et al., Anal. Biochem. 99, 340 až 345 (1979). Viz také Knight C.G. et al., Nový, kumarinem značený peptid pro citlivé průběžné zkoušky matrixových metaloproteináz (A Novel
Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases), FEBS Letters sv. 296, str. 263 až 266 (1992). Použití syntetického substrátu ve zkoušce je popsáno autory Weingarten H. et al.,
Biochem. Biophy. Res. Comm. 139, 1184 až 1187 (1984). Pro analýzu rozpadu strukturálních proteinů prostřednictvím metaloproteináz lze samozřejmě použít jakýkoliv standardní způsob. Schopnost sloučenin vynálezu inhibovat metaloproteinázovou aktivitu lze testovat zkouškami z literatury nebo jejich variantami těchto zkoušek. Izolované metaloproteinázové enzymy lze použít pro potvrzení inhibiční aktivity sloučenin vynálezu nebo lze použít surových extraktů, které obsahují řadu enzymů schopných rozkládat tkáň.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také vhodné v profylaxi nebo akutní léčbě. Podávají se jakýmkoliv způsobem, který by zkušený odborník-V oborech medicíny nebo farmakologie požadoval. Zkušenému odborníkovi je okamžitě zřejmé, že zvýhodněné cesty podávání budou záviset na stavu léčeného onemocnění a na vybrané dávkovači formě. Zvýhodněné cesty pro podání do oběhu zahrnují podání ústy nebo podání parenterální.
Zkušený odborník rychle ocení výhodu podávání metaloproteinázového inhibitoru přímo do zasažené oblasti u mnoha nemocí, poruch nebo nežádoucích • · · · • · · · · · • · · · · • · · • ···· ···· · • · ·· · · · * ········ ·· · · · · · · · · stavů. Například může být výhodné podávat metaloproteinázové inhibitory přímo do prostoru onemocnění, poruchy nebo nežádoucího stavu, jako do oblasti zasažené operačním traumatem (např. angioplastikou), zjizvením, popálením (např. místním na kůži) nebo pro oční a periodontální indikace.
Protože přetvoření kosti zahrnuje metaloproteinázy, sloučeniny vynálezu jsou vhodné v prevenci uvolňování protézy. V oboru je známo, že protézy se s časem uvolňují, stávají se bolestivými a mohou rezultovat v dalším poranění kosti, a tak vyžadovat náhradu. Nutnost nahrazení těchto protéz zahrnuje ty, jako je nahrazení kloubu (například náhrady kyčle, kolena a ramene), zubní protetiku, v to zahrnujíc umělé chrupy, můstky a protézu upevněnou na horní a/nebo dolní čelist.
Metaloproteinázy se také účastní přetváření kardiovaskulárního systému (například u městnavého selhání srdce). Předpokládá se, že jedním z důvodů, proč má angioplastika vyšší než očekávaný dlouhodobý podíl selhání (opětovné uzavření s časem), je ten, že metaloproteinázová aktivita je nežádoucí neboje zvýšená v odpovědi na to, co může být tělem rozpoznáno jako poranění základní membrány buňky. Regulace metaloproteinázové aktivity u indikací jako je dilatační kardiomyopathie, městnavé selhání srdce, arterioskleróza, ruptura plaku, reperíuzní poškození, ischemie, chronické obstruktivní onemocnění plic, angioplastická restenóza a aneurysma tepny může zvýšit dlouhodobou úspěšnost jakékoliv další léčby nebo může být samo o sobě léčbou.
V kožní péči se metaloproteinázy účastní přeměny nebo rekonstrukce kůže. Regulace metaloproteináz ve výsledku zlepšujen léčení kožních stavů, které zahrnují, ale nejsou omezeny na vyhlazení vrásek, regulaci a prevenci a zahlazení poškození kůže indukovaného ultrafialovým zářením. Toto působení zahrnuje profylaktické působení nebo působení před tím, než jsou fyziologické projevy zřejmé. Metaloproteinázu lze například aplikovat jako preexpoziční prostředek k prevenci poškození ultrafialovým zářením a/nebo během nebo po expozici, aby se t · · · • · · · • · · zabránilo poexpozičnímu poškození nebo minimalizovalo poexpoziční poškození. Metaloproteinázy se navíc účastní v kožních poruchách a onemocněních vztahujících se k abnormálním tkáním, které jsou výsledkem abnormální změny, která zahrnuje metaloproteinázovou účinek jako u bulózní epidermolýzy, psoriázy, sklerodermie a atopické dermatitidy. Sloučeniny vynálezu jsou také vhodné pro léčení následků normálního poranění kůže, které zahrnuje zjizvení nebo stažení tkáně, například po popáleních. Metaloproteinázová inhibice je také vhodná u operačních postupů, které zahrnují kůži, aby se zabránilo zjizvení a podpořil růst normální tkáně a zahrnuje aplikace jako repozice končetiny a nehojící se zákroky (ať laserem či řezem).
Metaloproteinázy se navíc vztahují k poruchám zahrnujícím nepravidelné přetváření dalších tkání jako kosti, například u otosklerózy a/nebo osteoporózy nebo konkrétních orgánů jako u cirhózy jater a fibrózy plic. Podobně u nemocí jako je roztroušená skleróza se metaloproteinázy mohou účastnit nepravidelného tvoření krevní mozkové bariéry a/nebo myelinových pouzder nervové tkáně. Regulaci metaloproteinázové aktivity tak lze využít jako strategii v léčení, prevenci a kontrole těchto nemocí.
O metaloproteinázách se také předpokládá, že se účastní mnoha infekcí, které zahrnují cytomegalovirus (CMV), retinitidu, HIV a výsledný syndrom AIDS.
Metaloproteinázy se také mohou účastnit vnější vaskularizace, kde obklopující tkáň vyžaduje protržení, aby umožnila průchod nových krevních cév jako u angiofibromu a hemangiomu.
Protože metaloproteinázy rozkládají extracelulámí matrix, předpokládá se, že inhibitory těchto enzymů lze použít jako činidel kontrolujících porodnost, například při zabránění ovulaci, při zabránění průniku spermie do a skrz extracelulámí vrstvy vajíčka, implantaci oplodněného vajíčka a při zabránění dozrávání spermií.
• · • · · ·
Navíc se předpokládá, že jsou užitečné při zabránění nebo zastavení předčasných porodních bolestí a porodu.
Protože se metaloproteinázy účastní zánětlivých reakcí a ve zpracování cytokinů, sloučeniny vynálezu jsou také vhodné jako protizánětlivá činidla, pro použití u onemocnění, kde je zánět převažující, v to zahrnujíc zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovitou kolitidu, pankreatitidu, divertikulitidu, asthma nebo příbuzné plicní onemocnění, revmatickou artritidu, dnu a Reiterův syndrom.
Kde je příčinou poruchy autoimunita, imunitní odezva často spustí účinek metaloproteináz a cytokinů. V léčení těchto autoimunitních poruch je vhodnou strategií působení regulace metaloproteináz. Inhibitory metaloproteináz tak lze použít pro léčení poruch zahrnující lupus erythematodes, ankylozující zánět obratle a autoimunitní keratitidu. Vedlejší účinky autoimunitní terapie mají někdy za následek aktivaci dalších stavů zprostředkovaných metaloproteinázami a zde je metaloproteinázová inhibice také účinná, jako například u autoimunitní terapií indukované fíbrózy.
K tomuto typu terapie vedou jiné fíbrotické nemoci, v to zahrnujíc plicní onemocnění, bronchitidu, emíýzém, cystickou fíbrózu, syndrom dechové tísně (zvláště akutní fázová reakce).
Kde se metaloproteinázy účastní nežádoucího rozpadu tkáně působením vnějších činidel, lze tento rozpad léčit inhibitory metaloproteináz. Například jsou účinné jako antidotum při uštknutí chřestýšem, jako protizpuchýřující látky, v léčení alergických zánětů, septikémie a šoku. Navíc jsou užitečné jako antiparazitika (např. u malárie) a protiinfekční činidla. Užitečné jsou například v léčení nebo prevenci virové infekce, v to zahrnujíc infekci, jejímž výsledkem by byl herpes, nachlazení (např. rinovirová infekce), meningitida, hepatitida, HIV infekce a AIDS.
Inhibitory metaloproteináz jsou také výhodné v léčbě Alzheimerovy nemoci, amyotrofícké laterální sklerózy (ALS), svalové dystrofíe, komplikací vyvolaných • · · · • · · · · «· *· • · · • · · • « · · • * · nebo vycházejících z diabetes, zvláště těch, které zahrnují ztrátu životaschopnosti tkáně, koagulaci, reakci štěpu proti hostiteli, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a regulaci růstu vlasů.
Pro některé nemoci, stavy nebo poruchy se inhibice metaloproteináz považuje za zvýhodněný způsob léčení. Tyto nemoci, stavy nebo poruchy zahrnují artritidu (v to zahrnujíc osteoartritidu a revmatickou artritidu), rakovinu (zvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru nebo metastáz), oční poruchy (zvláště vředovatění rohovky, nedostatečné hojení rohovky, makulámí degenerace a pterygium) a onemocnění dásně (zvláště periodontální onemocnění a gingivitidu).
Zvýhodněnými, ale ne výlučnými sloučeninami pro léčbu artritidy (v to zahrnujíc osteoartritidu a revmatickou artritidu) jsou ty sloučeniny, které jsou selektivní k matrixovým metaloproteinázám a disintegrinovým metaloproteinázám. Zvýhodněnými, ale ne výlučnými sloučeninami pro léčbu rakoviny (zvláště prevenci nebo zastavení růstu a metastáz) jsou ty sloučeniny, které přednostně inhibují želatinázy nebo kolagenázy typu IV. Zvýhodněnými, ale ne výlučnými sloučeninami pro léčbu očních poruch (zvláště vředovatění rohovky, nedostatečného hojení rohovky, makulámí degenerace a pterygia) jsou ty sloučeniny, které přímo inhibují metaloproteinázy. Tyto sloučeniny se s výhodou podávají topicky, výhodněji jako kapky nebo gel. Zvýhodněnými, ale ne výlučnými sloučeninami pro léčbu dásní (zvláště periodontálního onemocnění a gingivitidy) jsou ty sloučeniny, které přednostně inhibují kolagenázy.
V. Přípravky
Přípravky vynálezu obsahují
a) bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu a
b) farmaceuticky přijatelný nosič.
Jak bylo diskutováno výše, je známo, že mnohé nemoci probíhají skrze zvýšenou nebo nežádoucí metaloproteinázovou aktivitu. Tyto nemoci zahrnují • · * · nádorové metastázy, osteoartritidu, revmatickou artritidu, kožní zánět, vředovatění, zvláště rohovky, reakci na infekci, periodontitidu a podobně. Sloučeniny vynálezu jsou tak vhodné v terapii stavů, které zahrnují tuto nežádoucí aktivitu.
Sloučeniny vynálezu se proto mohou začleňovat do farmaceutických přípravků pro použití v léčbě a profylaxi těchto stavů. Používají se standardní techniky přípravy přípravků, jako jsou ty, které jsou popsány v posledním vydání publikace Remingtonovy farmaceutické vědy (Remington's Pharmaceutical Sciences), Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je množství, které je účinné při inhibicí metaloproteináz v místě (místech) jejich účinku v živočichovi, s výhodou savci, výhodněji lidském jedinci, a to bez nežádoucích nepříznivých vedlejších účinků (jako toxicity, dráždění nebo alergické odezvy), které odpovídá rozumnému poměru užitek/risk, když se použije podle způsobu tohoto vynálezu. Konkrétní bezpečné a účinné množství se bude zřejmě různit podle faktorů jako je konkrétní léčený stav , fyzický stav pacienta, trvání léčení, povaha souběžné terapie (je-li nějaká), konkrétní používaná dávkovači forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce I a dávkovacímu režimu požadovanému pro přípravek.
Kromě předmětné sloučeniny obsahují přípravky předmětného vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jednu nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných plnících ředících složek nebo zapouzdřovacích látek, které jsou vhodné pro podání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji člověku. Termín kompatibilní, jak se zde používá, znamená, že složky přípravku jsou schopné se takovým způsobem smísit s předmětnou sloučeninou a navzájem, že nevznikne žádná interakce, která by za běžných situací použití podstatně snížila farmaceutickou účinnost přípravku. Farmaceuticky přijatelné nosiče musejí samozřejmě mít dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podání léčenému jedinci. Výběr • · použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a předmětné sloučeniny se částečně určí způsobem, kterým se sloučeniny podává.
Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky, jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa, škroby jako kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty jako karboxymethylcelulosa sodná, ethylcelulosa a methylcelulosa, přáškovitý tragant, slad, želatina, talek, pevné lubrikanty jako stearová kyselina a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje jako podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej z kakaovníku, polyalkoholy jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, alginová kyselina, emulgátoryjako Tween®y, smáčedla jako laurylsulfát sodný, barvící činidla, aromatická činidla, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, konzervační látky, voda prostá pyrogenů, izotonický fyziologický roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro podání do oběhu zahrnují cukry, škroby, celulosu a její deriváty, slad, želatinu, talek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyalkoholy, alginovou kyselinu, roztoky fosfátových pufrů, emulgátory, izotonický fyziologický roztok a vodu prostou pyrogenů. Zvýhodněné nosiče pro parenterální podání zahrnují propylenglykol, ethyloleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Farmaceuticky přijatelný nosič v prostředcích pro parenterální podání s výhodou obsahuje alespoň 90 % hmotn. z celého přípravku. Jestliže se má předmětná sloučenina podat injekčně, je zvýhodněným farmaceuticky přijatelným nosičem sterilní, fyziologický roztok se suspendujícím činidlem kompatibilním s krví, přičemž pH nosiče se s výhodou upraví na hodnotu 7,4.
Přípravky tohoto vynálezu jsou s výhodou k dispozici v jednotkové dávkovači formě. Termín jednotková dávkovači forma, jak se zde užívá, je přípravek tohoto vynálezu obsahující množství sloučeniny obecného vzorce I, které je vhodné pro • · podání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji lidskému jedinci v jednotlivé dávce podle správné lékařské praxe. Tyto přípravky s výhodou obsahují 5 až 1000 mg, výhodněji 10 až 500 mg, ještě výhodněji 10 až 300 mg sloučeniny obecného vzorce
I.
Přípravky tohoto vynálezu mohou být v kterékoliv z různých forem vhodných (například) k orálnímu, rektálnímu, topickému, nosnímu, očnímu nebo parenterálnímu podání. V závislosti na konkrétní cestě požadovaného podání lze použít různé farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou v oboru dobře známy. Tyto nosiče zahrnují pevné nebo kapalné plnící složky, ředící složky, hydrotropní složky, povrchově aktivní činidla a zapouzdřovací látky. V přípravcích mohou být obsaženy i volitelné farmaceuticky aktivní materiály, které vpodstatě neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny obecného vzorce I. Množství použitého nosiče společně se sloučeninou obecného vzorce I je dostatečné pro poskytnutí praktického množství materiálu pro podání v jednotkové dávce sloučeniny obecného vzorce I. V následujících odkazech jsou popsány techniky a přípravky pro výrobu dávkovačích forem vhodných ve způsobech tohoto vynálezu, přičemž všechny jsou zde zahrnuty v odkazech. Moderní farmaceutika (Modem Pharmaceutics), kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, editoři, 1979), Lieberman et al., Farmaceutické dávkovači formy: Tablety (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets) (1981) a Ansel, Úvod do farmaceutických dávkovačích forem (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms) 2. vydání (1976).
Použít lze různé orální dávkovači formy, v to zahrnujíc takové pevné formy jako tablety, kapsle, granule a volné prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle alespoň 5 % a s výhodou 25 až 50 % sloučeniny obecného vzorce I. Tablety mohou být lisované, rozetřené tablety, enterosolventní, potažené cukrem, potažené filmem nebo vícečetně lisované obsahující vhodná pojivá, lubrikanty, ředící složky, dezintegrační činidla, barvící činidla, aromatická činidla, činidla indukující proudění a/nebo rozpouštěcí činidla. Kapalné orální dávkovači formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a/nebo suspenze vytvořené z nešumivých granulí a šumivé přípravky vytvořené z šumivých granulí. Tyto kapalné dávkovači formy budou případně obsahovat vhodná rozpouštědla, konzervační látky, emulgační činidla, suspenzní činidla, ředící složky, sladidla, rozpouštěcí činidla, barvící činidla a aromatická činidla.
Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkových dávkovačích forem pro perorální podání jsou v oboru dobře známy. Tablety typicky obsahují běžné farmaceuticky přijatelné pomocné látky jako inertní ředící složky, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktosu a celulosu, pojivá jako škrob, želatinu a sacharosu, dezintegrační činidla jako škrob, alginovou kyselinu a sesíťovanou karboxymethylcelulosu sodnou a lubrikační složky jako stearát hořečnatý, stearovou kyselinu a talek. Pro zlepšení charakteristik proudění směsi prášku lze použít látky podporující klouzání jako je oxid křemičitý. Pro lepší vzhled lze přidat barvící činidla, jako jsou barviva FD&C. Vhodné pomocné látky pro tablety ke žvýkání jsou sladidla a aromatické látky jako aspartam, sacharin, menthol, silice máty pepmé a ovocné aromatické látky. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více pevných plnidel popsaných výše. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních hlediscích jako chuti, ceně a stabilitě při skladování, které nejsou kritické pro účely předmětu vynálezu a které může snadno zkušená osoba v oboru zrealizovat.
Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné k přípravě těchto přípravků jsou v oboru dobře známé. Typické složky nosičů pro sirupy, tinktury, emulze a suspenze zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalnou sacharosu, sorbitol a vodu. Typická suspendující činidla pro suspenze zahrnují methylcelulosu, karboxymethylcelulosu sodnou, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný, typická smáčecí činidla zahrnují lecithin a polysorbát 80 a typické konzervační složky zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou výše popsaná sladidla, aromatická činidla a barvící činidla.
Tyto přípravky lze také potahovat běžnými způsoby, typicky potahy závislými na pH a na čase tak, že se předmětná sloučenina uvolňuje v trávicím traktu v blízkosti požadovaného místa použití nebo v různých časech, aby se prodloužil požadovaný účinek. Tyto dávkovači formy typicky zahrnují, ale nejsou limitovány na jednu nebo více látek jako je acetátftalátcelulosy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, ethylcelulosa, potahy Eudragit®, vosky a šelak.
Přípravky předmětného vynálezu mohou případně obsahovat další aktivní léky.
Další přípravky vhodné k udržování přísunu předmětných sloučenin do oběhu zahrnují podjazykové, bukální a nosní dávkovači formy. Tyto přípravky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnících látek jako je sacharosa, sorbitol a mannitol a pojivá jako je arabská guma, mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. Také se mohou použít výše popsané klouzavé složky, lubrikanty, sladidla, barvící látky, antioxidanty a aromatické činidla.
Přípravky tohoto vynálezu lze také subjektu podávat topicky, např. přímým nanesením nebo rozetřením přípravku na pokožkovou nebo epitelovou tkáň subjektu nebo transdermálně pomocí náplasti. Tyto přípravky zahrnují například pleťové vody, krémy, roztoky, gely a pevné látky. Tyto topické přípravky s výhodou obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle alespoň 0,1 % a s výhodou 1 až 5 % sloučeniny obecného vzorce I. Vhodné nosiče pro topické podání s výhodou zůstávají na místě na kůži jako souvislý film a odolávají odstranění pocením nebo ponořením do vody. Nosič má obecně organickou povahu a je schopný v sobě rozptýlit nebo rozpustit sloučeninu obecného vzorce I. Nosič může • · * · zahrnovat farmaceuticky přijatelné změkčovací prostředky, emulgátory, zahušťovací činidla, rozpouštědla a podobně.
VI. Způsoby podávám
Tento vynález se také týká způsobů léčení poruch spojených se zvýšenou nebo nežádoucí metaloproteinázovou aktivitou u člověka nebo jiného živočišného jedince, a to podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému jedinci. Termín porucha spojená se zvýšenou nebo nežádoucí metaloproteinázovou aktivitou, jak se zde používá, je jakákoliv porucha charakterizovaná rozpadem matrixových proteinů. Způsoby vynálezu jsou vhodné v léčení výše popsaných poruch.
Jak je uvedeno, přípravky tohoto vynálezu lze podávat topicky nebo do oběhu. Oběhová aplikace zahrnuje jakýkoliv způsob vnesení sloučeniny obecného vzorce I do tkání těla, např. intraartikulámí (zvláště při léčení revmatické artritidy), intratekální, epidurální, vnitrosvalové, transdennální, intravenózní, intraperitoneální, podkožní, podjazykové, rektální a orální podávání. Sloučeniny předloženého vynálezu obecného vzorce I se s výhodou podávají orálně.
Konkrétní dávkování podávané sloučeniny, stejně jako doba léčení a zdaje léčení topické nebo oběhové, jsou vzájemně závislé. Dávkování a léčebný režim bude také záviset na takových faktorech jako jsou konkrétní použité sloučeniny obecného vzorce I, způsob léčení, schopnost sloučeniny obecného vzorce I dosáhnout minimálních inhibičních koncentrací v místě, kde se má metaloproteináza inhibovat, osobní vlastnosti subjektu (jako jeho hmotnost), soulad s léčebným režimem a přítomnost a závažnost jakýchkoliv vedlejších účinků léčení.
Pro dospělého člověka (o hmotnosti přibližně 70 kg) se typicky podává 5 až 3000 mg, výhodněji 5 až 1000 mg, ještě výhodněji 10 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I na den při podání do oběhu. Je jasné, že tato dávkovači rozmezí • · · · • · • ·
jsou pouze příkladem a že denní podávání lze upravit v závislosti na výše uvedených faktorech.
Zvýhodněným způsobem podávání při léčbě revmatické artritidy je orální nebo parenterální dávkování cestou intraartikulámí injekce. Jak je známo a v oboru praktikováno, všechny přípravky pro parenterální podání musejí být sterilní. Pro savce a zvláště člověka (za předpokladu přibližné tělesné hmotnosti 70 kg) jsou zvýhodněné individuální dávky 10 až 1000 mg.
Zvýhodněným způsobem oběhového podávání je podávání orální. Zvýhodněné jsou individuální dávky 10 až 1000 mg, s výhodou 10 až 300 mg.
Topické podávám lze použít k dodání sloučeniny obecného vzorce I do oběhu nebo k lokálnímu léčení subjektu. Množství sloučeniny obecného vzorce I podávané topicky závisí na takových faktorech jako je citlivost kůže, typ a poloha léčené tkáně, podávaný přípravek a nosič (je-li nějaký), konkrétní podávaná sloučenina obecného vzorce I, stejně jako konkrétní léčená porucha a stupeň požadovaných oběhových účinků (na rozdíl od lokálních).
Sloučeniny tohoto vynálezu lze použitím směrovacích lígandů nasměrovat do konkrétních míst, kde je metaloproteináza nahromaděna. Například pro nasměrováni sloučenin k metaloproteinázám v nádoru se sloučenina konjuguje s protilátkou nebo jejím fragmentem, který je imunoreaktivní s markérem nádoru, jak se běžně předpokládá při přípravě imunotoxinů. Lze použít jakýkoliv naváděcí ligand, který specificky reaguje s markérem určené cílové tkáně. Způsoby napojení sloučeniny vynálezu k naváděcímu ligandu jsou dobře známy a jsou podobné těm, jež jsou níže popsány pro napojení na nosiče. Konjugáty se sestavují a podávají níže popsanými způsoby.
Pro lokalizované stavy je zvýhodněné topické podání. Například k léčení vředovité rohovky lze na zasažené oko použít přímou aplikaci přípravku jako jsou oční kapky nebo aerosol. Pro léčení rohovky lze sloučeniny vynálezu iaké sestavit • · · « » <
jako gely, kapky nebo masti neboje lze začlenit do kolagenového nebo hydrofilního polymerového ochranného potahu. Materiály lze také podat jako kontaktní čočku nebo zásobníkový nebo jako podspojivkový přípravek. Pro léčení zánětu kůže se sloučenina aplikuje lokálně a topicky v gelu, pastě, hojivé náplasti nebo masti. Pro léčení ústních nemocí se sloučenina může aplikovat v gelu, pastě, ústním výplachu nebo implantátu. Způsob léčení tak odráží po\ ahu stavu, přičemž v oboru jsou k dispozici vhodné přípravky pro jakoukoliv cestu podávání.
Ve všech předchozím případech lze samozřejmě sloučeniny vynalezu podávat samotné nebo jako směsi a přípravky mohou dále obsahovat doplňkové léky nebo excipienty, jak je podle indikace vhodné.
Některé ze sloučenin vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteinázy. Některé bakteriální metaloproteinázy mohou být méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco mezi stereoizomery jsou podstatné rozdíly \ jejich schopnosti inaktivovat savčí proteinázy. Tento charakter účinku tak lze užít k rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
VII. Příprava a použití protilátek
Metaloproteinázy, které jsou aktivní na zvláště nežádoucích místech (např. orgánu nebo určitých typech buněk) lze zacílit konjugací sloučenin vynálezu k naváděcímu ligandu, který je specifický pro markér v tomto miste, jako je protilátka nebo její fragment nebo receptorový ligand. Konjugační způsoby jsou v oboru známy.
Vynález se také týká různých dalších postupů, které využívají jedinečné vlastnosti těchto sloučenin. V jiném aspektu se tak vynález týk u sloučenin obecného vzorce I, které jsou konjugovány k pevným podkladovým materiálům. Tyto konjugáty lze použít jako afínitní reagenty pro přečištění žádané metaloproteinázy.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou konjugovány ke značící skupině. Protože se sloučeniny vynálezu váží k alespoň jedné metaloproteináze, lze značení použít k detekci přítomnosti relativně vysokých úrovní metaloproteinázy v buněčné kultuře in vivo nebo in vitro
Navíc lze sloučeniny obecného vzorce I konjugovat k nos i č um, které dovolují použít tyto sloučeniny v imunizačních postupech pro přípravu protilátek specificky imunoreaktivních se sloučeninami vynálezu. Typické konjugačui způsoby známy jsou v oboru. Tyto protilátky jsou poté vhodné jak v terapii, tat v monitorování dávkování inhibitorů.
Sloučeniny vynálezu lze také připojit ke značení jako jsou scintilační značkovače, například technecium 99 nebo jod 131, a to použitím standardních reakčních způsobů. Značené sloučeniny se subjektům podávají pro určení míst zvýšených množství jedné nebo více metaloproteináz in vivo. Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteinázy je tak využita ke zmapování Jistribuce těchto enzymů in šitu. Tyto techniky lze také použít v histologických vstupech a značené sloučeniny vynálezu lze také použít u kompetitivních imunoanc etických metod.
Následující nelimitující příklady z oddílů VIII a IX popíši.; í součenmy, přípravky a způsoby předloženého vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
VIII. Příklady - příprava sloučeniny
Tetrahydrofuran (THF) se typicky destiluje v přítomnost] oriíku a benzofenonu, diisopropylamin se destiluje v přítomnosti hydří o \ ípenatého a všechna další rozpouštědla se získají v odpovídající čistotě. Cl.romatografie se provádí na silikagelu o změní odpovídajícím sítu se 70 až 230 '<y na 2,54 cm (70 až 230 mesh), Aldrich nebo o změní odpovídajícím sítu s 230 -i 00 oky na 2,54 • · · · cm (230 až 400 mesh), Merck, jak je to vhodné. Analýza tenkt uštvou chromatografií (TLC) se provádí na silikagelových vrstvičkách o změní odpovídajícím sítu 200 až 300 ok na 2,54 cm (200 až 300 mesč Baker na skle s UV detekcí nebo zviditelněním postřikem 5% fosfomolybdene z. kyselinou v ethanolu (EtOH).
V práci se používají následující zkratky.
MeOH methanol Et3N triethylamin
EtOAc ethylacetát Et2O diethylether
Ph fenylová skupina boc terc-butyloxykai or ylová skupina
DMF N,N-dimethylformamid acac acetylacetát
DME dimethoxyethan zř. zředěný
konc. koncentrovaný s ohl. s ohledem na
DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
HOBT 1 -hydroxybenzotriazol
Skupiny R použité v popisu příkladů sloučenin se nevztal z < případným skupinám R, které jsou použité k popisu různých skupin sloučím obecného vzorce
I. To znamená, že například skupiny R1, R2 a R3 použité k pop u sloučeniny obecného vzorce I v části popisu vynálezu a části II podrobné! popisu vynálezu nereprezentují stejné skupiny jako jsou skupiny Rj, R2 a R3 v i o části VIII.
Příklady 1 až 3
Následující tabulka znázorňuje strukturu sloučenin vyrob z λ h podle popisu v dále popsaných příkladech 1 až 3.
• ·
Příklad Ri r2 r3
1 -OMe
2 -SMe yV
3 -OMe -Me
Příklad 1 (2R, 35)-2-(4 'Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionová kyselina
a) 7erc-butylester 4-(hydroxythiazol-2-yl-methyl-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny. Roztok Zerc-butylesteru (5)-4-formyl-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny (4,86 g, 21,2 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se po kapkách během 30 minut přidá 2-(trimethylsilyl)thiazol (5,0 g, 31,8 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Výsledná směs se míchá přes noc za laboratorní teploty. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a na směs se poté působí IM tetrabutylamoniumfluondem v THF (31,8 ml, 31,8 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Přidá se nasycený roztok
NaHCO3 a výsledná směs se extrahuje EtOAc. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a poté se zakoncentrují za sníženého tlaku na olej. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 8/2 za zisku požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
b) 7erc-butylester 2,2-dimethyl-4-[(4-methylbenzyloxy)-thiazol-2-yl-methyl]-oxazolidin-3-karboxylové kyseliny. Terc-butylester 4-hydroxythiazol-2-yl-methyl)-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny la (3,95 g, 12,6 mmol) v DME (100 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se přidá hydrid sodný (0,55 g, 13,9 mmol, 1,1 ekvivalentu). Směs se 15 minut míchá za laboratorní teploty a poté se přidá 4-methylbenzylbromid (2,57 g, 13,9 mmol, 1,1 ekvivalentu). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty a poté se reakce přeruší přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 (20 ml). Směs se vlije do vody a poté extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a poté zakoncentrují za sníženého tlaku na olej. Přečištění oleje se provede chromatografii na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 9/1 jako eluentu za zisku požadovaného produktu jako bezbarvého oleje.
c) (2S,31S)-2-Amino-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propan-] -ol. 7erc-butylester 2,2-dimethyl-4-[(4-methylbenzyloxy)-thiazol-2-yl-methyl]-oxazolidin-3-karboxylové kyseliny lb (5,05 g, 12,06 mmol) v methanolu (100 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se přidá Amberlyst 15 (10 g) Výsledná heterogenní směs se míchá 24 hodin za laboratorní teploty. Na směs se poté působí triethylaminem (30 ml) a poté se míchá 1 hodinu za laboratorní teploty. Výsledná směs se s pomocí methanolu zfiltruje přes celit. Poté se odstraní rozpouštědlo a jako žlutohnědý olej zůstane požadovaný produkt.
d) (2S,3iS)-4-Brom-N-[ 1 -hydroxymethyl-2-(4-methylbenzyloxy)-2-liúazol-2-yl-ethyljbenzensulfonamid. (2S,3S)-2-ammo-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol52 «·· ·
-2-yl-propan-l-ol lc (3,05 g, 10,9 mmol) v dioxanu (40 ml) a vodě (40 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se přidá triethylamin (2,20 g, 21,8 mmol) a následně 4-brombenzensulfonylchlorid (3,06 g, 11,9 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty. Reakční směs se zředí 1M HCl a poté extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a poté za sníženého tlaku zakoncentrují na olej.
e) Methylester (2R, 35)-2-(4-brombenzensulfonylammo)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny. (2S,3S)~ 4-brom-N-[l-hydroxymethyl-2-(4-methylbenzyloxy)-2-thiazol-2-yl-ethyl]-benzensulfonamid ld (3,05 g, 6,13 mmol) v acetonu (50 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se pomalu přidá Jonesovo činidlo (8N, 30 ml, nadbytek). Výsledná směs se míchá 3 hodiny za laboratorní teploty a poté se reakce přeruší přidáním isopropanolu. Po 30 minutách míchání směsi se vytvoří zelená sraženina. Roztok se poté za pomoci acetonu zfiltruje přes celit. Filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje na olej. Olej se rozpustí v methanolu a poté se přidá etherový roztok diazomethanu. Když se přidá nadbytek diazomethanu, směs slabě zežloutne. Směs se zakoncentruje na světle žlutou pevnou látku. Přečištění pevné látky se provede chromatografií na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 8/2 jako eluentu za zisku produktu jako žluté pevné látky.
í) Methylester (2R,35)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny. Methylester (2R, 35)-2-(4-brombenzensulfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny le (590 mg, 1,12 mmol) a 4-methoxyfenylboronová kyselina (260 mg,
1,68 mmol) se dají do 10 ml benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v přítomnosti Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mmol) a 237 mg Na2CO3 a uvedou se pod zpětný tok na 18 hodin. Směs se ochladí na laboratorní teplotu, vlije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje a odpaří. Surový
produkt se přečistí chromatografií na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 6/4 za zisku žádaného produktu jako bezbarvého oleje.
g) (2R,35)-2-(4-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionová kyselina. Methylester (2R, 35)-2-(4 -methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny lf (550 mg, 1,00 mmol) se rozpustí ve směsi voda/methanol/THF (5 ml / 5 ml / 5 ml) a poté se přidá hydroxid lithný (1 g, nadbytek). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty. Reakční směs se okyselí 1M HCl a poté se z roztoku vysráží produkt jako bílý prášek. Produkt se zfiltruje a žádaný produkt se získá jako bílý prášek.
Příklad 2 (2/?,3S)-3-(4-Methylbenzyloxy)-2-(4'-methylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-thiazol-2-yl-propionová kyselina.
a) Methylester (2R, AS)-3-(4-methylbenzyloxy)-2-(4'-methy lsulfanylbifeny 1-4-sulfonylamino)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny. Methylester (2/?,3S)-2-(4-brombenzensiilfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny le (660 mg, 1,26 mmol) a 4-thiomethoxyfenylboronová kyselina (320 mg, 1,88 mmol) se dají do 10 ml benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v přítomnosti Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,03 mmol) a 267 mg Na2CO3 a uvedou pod zpětný tok na 4 hodiny. Směs se ochladí na laboratorní teplotu, vlije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 8/2 za zisku žádaného produktu jako bezbarvého oleje.
b) (2A,3S)-3-(4-Methylbenzyloxy)-2-(4'-methylsulfanylbifenyl-4--sulfonylamino)-3-thiazol-2-yl-propionová kyselina. Methylester (2R,3S)-3-(4-methylbenzyloxy)··· ♦
• *
-2-(4'-methylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny 2a (500 mg, 0,88 mmol) se rozpustí ve směsi voda/methanol/THF (5 ml / 5 ml / 5 ml) a poté se přidá hydroxid lithný (lg, nadbytek). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty. Reakční směs se okyselí 1M HCl a produkt se vyloučí z roztoku. Produkt (345 mg) se získá jako bílý prášek.
Příklad 3 (2R, 3S)-3-Benzothiazol-2-yl-3-methoxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)propionová kyselina.
a) 7erc-butylester 4-(benzothiazol-2-yl-hydroxymethyl)-2,2-dimethyloxazolidin)-3-karboxylové kyseliny. Roztok /erobutylesteru (5)-4-formy 1-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny (7,37 g, 32,1 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se míchá za laboratorní teploty a po kapkách se během 30 minut přidá 2-(trimethylsilyl)benzothiazol (10,0 g, 48,2 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a na směs se poté působí 1M tetrabutylamoniumfluoridem v THF (48 ml, 48 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá za laboratorní teploty a poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Přidá se nasycený roztok NaHCCb a výsledná směs se extrahuje EtOAc. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a poté se zakoncentrují za sníženého tlaku na olej. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 85/15 za zisku požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
b) 7erc-butylester 4-(benzothiazol-2-yl-methoxymethyl)-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny. 7erc-butylester 4-(benzothiazol-2-yl-hydroxymethyl)-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny 3a (3,40 g, 9,30 mmol) v DME (75 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se přidá hydrid sodný (60%, 0,45 g, 11,2 mmol, 1,1 ekvivalentu). Směs se 15 minut míchá za laboratorní teploty a poté se
00 »0 ···* ♦· » V · · 0 * ‘ * « · · * · * · « • · 0 * · · · · • · · · * * ··©· ·*♦* 00 ·0· 00 přidá methyljodid (1,45 g, 10,2 mmol, 1,1 ekvivalentu). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty a poté se reakce přeruší přídavkem nasyceného roztoku NaHCCb (20 ml). Směs se vlije do vody a poté extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a poté zakoncentrují za sníženého tlaku na olej. Přečištění oleje se provede chromatografii na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 8/2 jako eluentu za zisku požadovaného produktu jako bezbarvého oleje.
c) (2S, 3S)-2-Amino-3-benzothiazol-2 -yl-3-metli oxy propan-1 -ol. Terobutylester 4-(benzothiazol-2-yl-methoxymethyl)-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylové kyseliny 3b (2,0 g, 5,28 mmol) v methanolu (100 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se přidá Amberlyst 15 (5 g). Výsledná heterogenní směs se míchá 24 hodin za laboratorní teploty. Na směs se poté působí triethylaminem (25 ml) a poté se míchá 1 hodinu za laboratorní teploty. Výsledná směs se s pomocí methanolu zfiltruje přes celit. Poté se odstraní rozpouštědlo a jako žlutohnědý olej zůstane požadovaný produkt.
d) (2S, 35)-N-(2-Benzothiazol-2-yl-1 -hydroxymethyl-2-methoxyethyl)-4-brombenzensulfonamid. (2S,35j-2-Amino-3-benzothiazol-2-yl-3-methoxypropan-l -ol 3c (1,0 g, 4,20 mmol) v dioxanu (20 ml) a vodě (20 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se přidá triethylamin (0,85 g, 8,40 mmol) a následně 4-brombenzensulfonylchlorid (1,18 g, 4,6 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá za laboratorní teploty. Reakční směs se zředí 1M HCl a poté extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a poté za sníženého tlaku zakoncentrují na olej.
e) (2-Benzothiazol-2-yl-l -hydroxymethyl-2-methoxyethyl)amid (2S,35)-4'-methoxybifenyl-4-sulfonové kyseliny. (25,3*Sj-N-(2-Benzothiazol-2-yl-l-hydroxymethyl-2-methoxyethyl)-4-brombenzensulfonamid 3d (505 mg, 1,10 mmol) a 4-methylfenylboronová kyselina (252 mg, 1,65 mmol) se dají do 10 ml • · benzenu, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml vody v přítomnosti Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,03 mmol) a 225 mg Na2CO3 a uvedou pod zpětný tok na 18 hodin. Směs se ochladí na laboratorní teplotu, vlije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 6/4 za zisku žádaného produktu jako bezbarvého oleje.
f) (2/?,3Á)-3-Benzothiazol-2-yl-3-methoxy-2-(4'-inethoxybifenyl-4-sulfonylamino)propionová kyselina. (2-Benzothiazol-2-yl-l -hydroxymethyl-2-methoxyethyl)amid (2S,3S)-4'-methoxybifenyl-4-sulfonové kyseliny 3e (400 mg) v acetonu (50 ml) se míchá za laboratorní teploty a poté se pomalu přidá Jonesovo činidlo (8N, 15 ml, nadbytek). Výsledná směs se míchá 3 hodiny za laboratorní teploty a poté se reakce přeruší přidáním isopropanolu. Po 30 minutách míchání směsi se vytvoří zelená sraženina. Roztok se poté za pomoci acetonu zfiltruje přes celit. Filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje na olej. Olej se rozpustí v methanolu a poté se přidá etherový roztok diazomethanu. Když se přidá nadbytek diazomethanu, směs slabě zežloutne. Směs se zakoncentruje na světle žlutou pevnou látku. Přečištění pevné látky se provede chromatografii na silikagelu použitím směsi hexan/EtOAc = 8/2 jako eluentu za zisku produktu jako bílé pevné látky.
Příklady 4 až 36
Následující tabulka znázorňuje strukturu sloučenin vyrobených podle popisu v dále popsaných příkladech 4 až 36.
«0 »000
0· ·· »0 * · » ·· ·· ··· • * * « » *’ • · · · · ·
Α Jja R2SZZjí^^ \X AfR'
Příklad Ri r2 r3
4 -F -Et -H
5 -OMe -Et -H
6 -OMe -Me -H
7 -OMe -Ph -H
8 -Br Y -H
9 -Br -H
10 -OMe Αγ -H
11 -OMe AJ -H
12 -OMe AJ -H
·· ··· ·· · · · ·
13 -Cl -H
14 -SMe ΛΥ N-N \ -H
15 -OMe YS N-N \ -H
16 -OMe -Ph -CH2Ph
17 -H -CH2Ph -H
18 -OMe -CH2Ph -H
19 -H -CH2CH2Ph -H
20 -cf3 -H
21 -Me YX YY^OMe -H
22 -OMe -H
23 -OMe Y X -H
24 -SMe V- o -H
• · • · · ·
25 -OMe -Me
26 -OMe AA -H
27 -OMe -H
28 -OMe -H
29 -OMe 1 H -H
30 -OMe 1 H -H
31 -OMe 1 ^so2 -H
32 -Br 1 ^so2 -H
33 -OMe Χ-^ο-^θ -H
34 -Br -H
35 -OMe -H
36 -cf3 ry -H
Příklad 4 (25,3/?)-3-Ethylsulfanyl-2-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina
a) Methylester (25,37?)-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-fenylpropionové kyseliny. K roztoku methy l-((2/?, 55)-(+)-3-fenylaziridin-2-karboxylátu (302 mg, 1,70 mmol) připraveného podle popisu Letgers et al. v Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 111/1, str. 16 až 21, leden 1992) a ethanthiolu (0,260 ml, 3,51 mmol) v dichlormethanu (14 ml) v atmosféře argonu se přidá diethyletherát fluoridu boritého (0,220 ml, 1,74 mmol). Tato směs se přes noc míchá za laboratorní teploty. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok NaHCO3. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4, zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí kolonovou chromatografií (silikagel, 10 až 20% EtOAc/CH2Cl2) za zisku požadovaného produktu jako slabě žlutého oleje.
b) Methylester (25,57?)-3-Ethylsulfanyl-2-(4 -fhiorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny. K roztoku methylesteru (25,5/?)-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-fenylpropionové kyseliny 4a (49 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) se přidá triethylamin (0,060 ml, 0,43 mmol) a 4'-fluor-4-bifenylsulfonylchlorid (66 mg, 0,24 mmol). Tato směs se míchá v atmosféře argonu přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje 1,OM vodnou HCl. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4, zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí kolonovou chromatografíí (silikagel, 20% EtOAC/hexany) za zisku žádaného produktu.
c) (2S,3/?)-3-Ethylsulfanyl-2-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylp'ropionová kyselina. Směs methylesteru (2S,3/?)-3-ethylsulfanyl-2-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny 4b (28 mg, 0,059 mmol) a jodidu lithného (105 mg, 0,785 mmol) v pyridinu (3 ml) se zahřívá pod zpětným tokem pod argonem přes noc. Směs se ochladí na laboratorní teplotu a rozdělí mezi ethylacetát a 1,0M vodnou HCl. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zfiltruje a zakoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientová eluce, 0,1% vodná trifluoroctová kyselina/acetonitril) za zisku požadovaného produktu jako slabě oranžové pevné látky.
Příklad 5 (2S,3/?)-3-Ethylthio-2-[(4'-methoxy[l,l -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino)-3-fenylpropionová kyselina.
a) Methyl-(2V,3/?)-3-ethylthio-2-[(4-jodfenyl]sulfonyl]amino)-3-fenylpropanoát.
K roztoku methyl-(25,3/?)-2-amino-3-ethylthio-3-fenyIpropionátu 4a (248 mg, 1,04 mmol) v dichlormethanu se přidá triethylamin (0,290 ml, 2,08 mmol). Tato směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se na ní působí roztokem 4-jodbenzensulfonylchloridu (378 mg, 1,25 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Tato směs se přes noc míchá v atmosféře argonu, za oteplování z 0 °C na laboratorní teplotu. Směs se zředí dichlormethanem a promyje l,0M vodnou HCl. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4, zfiltrují a • · · · ·
I · * » · · · · • · · · · zakoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí kolonovou chromatografii (silikagel, 15% EtOAc/hexany) za zisku požadovaného produktu.
b) Methyl-(2S,3R)-3-ethylthio-2-[(4'-methoxy[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino)~ -3-fenylpropionát. K roztoku methyl-(2S’,3Á)-3-ethylthio-2-[(4-jodfenyl]sulfonyl]amino)-3-fenylpropanoátu 5a (376 mg, 0,744 mmol) v benzenu (5,0 ml) se přidá uhličitan sodný (158 mg, 1,49 mmol), voda (0,75 ml), tetrakis(trifenylfosfin)paladium(O) (25 mg, 0,022 mmol) a nakonec roztok 4-methoxyfenylboronové kyseliny (166 mg, 1,09 mmol) v methanolu (0,75 ml). Tato směs se 24 hodin zahřívá pod zpětným tokem v atmosféře argonu. Směs se ochladí na laboratorní teplotu, působí se na ni 35 % hmotn. peroxidu vodíku (0,300 ml) a míchá 0,25 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4, zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí kolonovou chromatografii (silikagel, 15 až 30% EtOAc/hexany) za zisku požadovaného produktu jako světle žluté pevné látky.
c) (2S,3/?)-3-EthyIthio-2-[(4 -methoxy[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]amino)-3-fenylpropionová kyselina. Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny 5b za podmínek pro hydrolýzu esteru, které jsou analogické přípravě v příkladu 4.
Příklady 6 až 36
Sloučeniny z příkladů 6 až 36 se vyrobí z odpovídajícího thiolu a S2e pomocí postupů popsaných v příkladu 4 nebo 5.
Příklad 37 • ·
(2S, 3/?)-3-Ethylsulfanyl-2-[5-(4-methoxyfenyl)-thiofen-2-sulfonylamino]-3-fenylpropionová kyselina. Tato sloučenina se připraví podle postupů popsaných pro příklad 5, a to použitím 5-bromthiofenylsulfonylchloridu namísto 4-jodbenzensulfonylchloridu.
Příklad 38
(2S,3Á)-3-Ethylsulfanyl-2-[4-(4-methoxyfenylethinyl)benzensulfonylamino]-3-fenylpropionová kyselina. Tato sloučenina se připraví podle postupů popsaných pro příklad 5, a to použitím 4-methoxyfenylacetylenboronové kyseliny namísto 4-methylfenylboronové kyseliny.
Příklad 39 • · • - · » · • · · · · · • · · · · ·
(2S,3R)-3-Ethylsulfanyl-2-[4-(4-methoxybenzoylamino)benzensulfonylamino]-3-fenylpropionová kyselina. Tato sloučenina se připraví podle postupů popsaných pro příklad 5, a to použitím 4-nitrobenzensulfonylchloridu namísto
4-jodbenzensulfonylchloridu s následnou 1) redukcí nitroskupiny chloridem cínatým a 2) tvorbou amidu se 4-methoxybenzoylchloridem.
Příklad 40 až 43
Následující tabulka znázorňuje strukturu sloučenin vyrobených podle popisu v dále popsaných příkladech 40 až 43.
Příklad Ri
40 -Me
• ·
41 -Et
42 -Ph
43 -CH2Ph
Příklady 40 až 43
Sloučeniny z příkladů 40 až 43 se připraví z methyl-(2S,3/?)-(-)-3-fenylaziridin-2-karboxylátu, a to použitím postupů popsaných pro příklad 4 nebo 5.
Příklady 44 až 68
Následující tabulka znázorňuje strukturu sloučenin vyrobených podle popisu v dále popsaných příkladech 44 až 68.
R2
Příklad Ri r2
44 -C6H4-4-OMe -OCH2Ph
45 -C/FM-OMe -OPh
46 -Ph -OCH2Ph
47 -CňH4-4-OMe -CH2OPh
48 -C6H4-4-OMe -OCH2(3-pyridin)
49 -C6H4-4-OMe zsVs\ v
50 -CňHíH-OMe -OCH2C6H4-4-F
51 -C6H4-4-OMe Az \ V
52 -C6H4-4-OMe
53 -C6H4-4-OMe ''Ó
54 -CňH4-4-OMe N-N \
55 -C6H4-4-OMe
56 -C6H4-4-OMe
57 -CŘH4-4-OMe -CH2CH2OPh
58 -C6H4-4-OMe -O(CH2)2C(CH3)3
59 -CňHU-4-OMe -O(CH2)2CH(CH3)2
60 -C6H4-4-OMe -O(CH2)2OCH(CH3)2
61 -C6PL,-4-SMe -O(CH2)2OCH(CH3)2
62 -C6H4-4-OMe -CH2NHBoc
63 -C6H4-4-OMe -(CH2)2NHBoc
64 -OMe -CH2NHBoc
65 -O-n-Bu -CH2NHBoc
• · · · • · · · • * · • · · Λ ·
66 -C6H4-4-OMe O2S^
67 -C6H4-4-OMe QjS^ 1
68 -C6H4-4-0Me -O(CH2)2NHBoc
Příklad 44 (2/?,35)-4-Benzyloxy-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)máselná kyselina.
a) 4(S)-Benzyl-3-[(2S,5/?)-benzyloxy-2-brom-3-hydroxybutyryl]oxazolidin-2-on. Roztok 4(S)-benzyl-3-(2-bromacetyl)oxazolidin-2-onu (1,621 g, 5,43 mmol, připraveného jak bylo popsáno dříve (J. Am. Chem. Soc. 108, 4595 (1986)) v etheru (25 ml) se ochladí na -78 °C a přidá se triethylamin (770 mg, 7,61 mmol) a následně trifluormethansulfonan dibutylboronu (1,84 g, 5,98 mmol). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na -78 °C a přidá se benzyloxyacetaldehyd (898 mg, 5,98 mmol) a po lOmin. míchání se směs ohřeje na 0 °C a míchá se 3 hodiny. Reakční směs se zředí etherem, promyje 1M vodným KHSO4 a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (10 ml), ochladí na 0 °C a přidá se 30% peroxid vodíku (5 ml).
Chladící lázeň se odstraní a směs se 2 hodiny míchá za laboratorní teploty. K reakční směsi se přidají nasycený vodný roztok NaHCO3 a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší Na2SO4, zfiltrují a zakoncentrují za sníženého tlaku. Surový • · • t ····· ·· · • ···· · · · · · • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ···· produkt se přečistí kolonovou chromatografií (silikagel, 1% MeOH/CH2Cl2) za zisku požadovaného produktu jako světle žlutého oleje.
b) 4(S)-3-[(2/?,35)-2-Azido-4-benzyloxy-3-hydroxybutyryl]-4-benzyloxazolidin-2-on. K roztoku 4(S)-benzyl-3-[(25,3/?)--4-benzyIoxy-2-brom-3-hydroxybutyryl]oxazolidin-2-onu (969 mg, 2,16 mmol) v dimethylformamidu (9,0 ml) se přidá azid sodný (211 mg, 3,25 mmol) a reakční směs se 4 hodiny míchá při 35 °C. Směs se zředí ethylacetátem a několikrát promyje vodou, solankou a vysuší Na2SO4 Filtrace a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytne 4(5)-3-[(2/?,3R)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxybutyryl]-4-benzyloxazolidin-2-on jako olej.
c) (2R, 55)-2-Azido-4-benzyloxy-3-hydroxymáselná kyselina. K roztoku 4(5)-3-[(2/?,35)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxybutyryl]-4-benzyloxazolidin-2-onu (500 mg, 1,2 mmol) ve směsi dioxan-voda (3,5 ml, 6:1, v/v) ochlazenému na 0 °C se přidá roztok hydrátu hydroxidu lithného (113 mg, 2,7 mmol) ve vodě (1,5 ml) a reakční směs se 2 hodiny míchá za laboratorní teploty. Poté se přidá roztok IM chlorovodíku (4 ml) a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a organická fáze se promyje vodou, solankou a vysuší Na2SO4. Filtrace a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytne (2/?,35)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxymáselnou kyselinu jako hustý olej.
d) (2R, 35)-4-Benzyloxy-3-hydroxy-2-(4 -methoxybifenyl-4-sulfonylamino)máselná kyselina. K roztoku (2R, 35)-2-azido-4-benzyloxy-3-hydroxymáselné kyseliny (50 mg) v methanolu (1 ml) se přidá chlorid cínatý (60 mg) a reakční směs se 2 hodiny míchá za laboratorní teploty. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve směsi dioxan-voda (1,6 ml, 1:1, v/v). Ke směsi se přidá triethylamin (0,1 ml) a (4'-methoxy[l,l -bifenyl]-4-yl)sulfonylchlorid (110 mg) a směs se míchá 10 hodin za laboratorní teploty. Za sníženého tlaku se odstraní těkavé látky a na odparek se působí methanolem (3 ml) a octovou kyselinou (1 ml). Sraženina se odfiltruje, filtrát zakoncentruje a surový produkt se • · · · přečistí pomocí RP HPLC za zisku (2R3/?)-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylainino)máselné kyseliny jako bílé, krystalické pevné látky.
Příklady 45 až 68
Sloučeniny příkladu 45 až 68 se připraví použitím odpovídajícího aldehydu a S3a podle postupu popsaného pro příklad 44.
IX. Příklady - Přípravky a způsoby použití
Sloučeniny vynálezu jsou vhodné k přípravě přípravků pro léčení potíží spojených s nežádoucí aktivitou metaloproteináz. Následující příklady přípravků a způsobů vynález nelimitují, ale zkušenému odborníkovi poskytují návod pro přípravu a použití sloučenin, přípravků a způsobů vynálezu. V každém případě lze nahradit níže uvedenou sloučeninu z příkladu dalšími sloučeninami tohoto vynálezu a získat vpodstatě podobné výsledky. Zkušený praktik ocení, že příklady poskytují návod a mohou se různit v závislosti na léčeném stavu a na pacientovi.
V textu se používají následující zkratky.
EDTA ethylendiammtetraoctová kyselina
SDA synteticky denaturovaný alkohol
USP Lékopis Spojených států amerických
Příklad A
Podle předloženého vynálezu se vyrobí tabletový přípravek pro orální podání, který obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka Množství
Sloučenina příkladu 1 15 mg
Laktosa 120 mg
Kukuřičný škrob 70 mg · 4 4 • * ·' • * · · · • ·
Talek 4 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Žena o hmotnosti 60 kg (132 liber) trpící revmatickou artritidou se léčí způsobem tohoto vynálezu. Konkrétně se 2 roky uvedené ženě orálně podávají tři tablety na den.
Na konci periody léčení se pacientka vyšetří a je zjištěno, že má zeslabený zánět a zlepšenou mobilitu bez průvodní bolesti.
Příklad B
Podle předloženého vynálezu se vyrobí kapsle pro orální podání, která obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka Množství (% hmotn.)
Sloučenina příkladu 4 15 %
Polyethylenglykol 85 %
Muž o hmotnosti 90 kg (198 liber) trpící osteoartritidou se léčí způsobem tohoto vynálezu. Konkrétně se uvedenému muži orálně 5 let podává denně výše uvedená kapsle, která obsahuje 70 mg sloučeniny příkladu 4.
Na konci periody léčení se pacient vyšetří rentgenově, artroskopií a/nebo MRI a zjistí se, že nemá další postup v rozrušení/vláknění kloubové chrupavky.
Příklad C
Podle předloženého vynálezu se pro lokální podávání vyrobí přípravek na základě fyziologického roztoku, který obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka Množství (% hmotn.)
Sloučenina příkladu 7 5 %
Polyvinylalkohol 15 %
Fyziologický roztok 80 %
Pacientovi s těžkou rohovkovou abrazí se aplikuje kapka přípravku do každého oka dvakrát denně. Hojení se urychlí, nejsou žádné viditelné následky.
• · · ··
Příklad D
Podle předloženého vynálezu se vyrobí topický přípravek pro lokální podávání, který obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka
Sloučenina příkladu 9
Benzalkoniumchlorid
Thimerosal d-Sorbitol
Glycin
Aromatické látky Přečištěná voda
Celkem =
Složení (% hmotn.)
0,20
0,02
0,002
5,00
0,35
0,075 doplněno na
100 00
Pacientovi, který utrpěl chemické popálení, se aplikuje přípravek při každé výměně obvazu (b.i.d.). Zjizvení se podstatně omezí.
Příklad E
Podle předloženého vynálezu se vyrobí inhalačni aerosolový přípravek, který obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka
Sloučenina příkladu 13 Alkohol
Askorbová kyselina Mentol
Sacharin sodný Hnací plyn (F12, F114)
Celkem =
Složení (% hmotn.)
5,0
33,0
0,1
0,1
0,2 doplněno na
100,0
Astmatik si pumpičkou stříká do úst při inhalování 0,01 ml přípravku. Astmatické symptomy ustoupí.
• · • · · *
Příklad F
Podle předloženého vynálezu se vyrobí topický oční přípravek, který obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka
Sloučenina příkladu 16
Benzalkonium chlorid
EDTA
Hydroxyethylcelulosa (NATROSOL M) Disiřičitan sodný Chlorid sodný (0,9%)
Celkem =
Složení (% hmotn.)
0,10
0,01
0,05
0,50
0,10 doplněno na
100 0
Muž o hmotnosti 90 kg (198 liber) trpící vředovatěním rohovky se léčí způsobem tohoto vynálezu. Konkrétně se do postiženého mužova oka dvakrát denně podává 2 měsíce fyziologický roztok obsahující 10 mg sloučeniny příkladu 16.
Příklad G
Vyrobí se přípravek pro parenterální podávání, který obsahuje uvedené složky a jejich uvedená množství.
Složka
Sloučenina příkladu 12
Nosič
Pufr citronanu sodného s (% hmotn. nosiče) lecithinem karboxymethylcelulosou povidonem methylparabenem propylparabenem
Množství 100 mg/ml nosiče
0,48 % 0,53 % 0,50 % 0,11 %
011 % • V
Výše uvedené složky se smísí za vzniku suspenze. Člověku s premetastázovým nádorem se injekčně podají asi 2,0 ml suspenze. Injekční místo je vedle nádoru. Toto dávkování se opakuje dvakrát denně po dobu asi 30 dnů. Po 30 dnech symptomy nemoci ustoupí a dávkování se postupně sníží a pacient se udrží při životě.
Příklad H
Připraví se přípravek ústní vody.
Složka
Sloučenina příkladu 14 SDA 40 alkohol
Tresť
Emulgátor Fluorid sodný Glycerin Sladidlo
Benzoová kyselina Hydroxid sodný Barvivo
Voda % hmotn.
3,0
8,0
0,08
0,08
0,05
10,0
0,02
0,05
0,20
0,04 doplněno na 100 %
Pacient s onemocněním dásně používá 1 ml ústní vody třikrát denně k prevenci dalšího rozkladu v ústech.
Příklad I
Připraví se pastilkový přípravek.
Složka % hmotn.
Sloučenina příkladu 35
Sorbitol
Mannitol
0,01
17,50
17,50 *·« Λ « · « « · ♦
13,60
1,20
11,70
0,10 doplněno na 100 %
Škrob Sladidlo
Tresť Barvivo
Kukuřičný sirup
Pacient používá pastilku k prevenci uvolnění implantátu z horní čelisti.
Příklad J
Připraví se přípravek žvýkací gumy, který obsahuje následující složky a jejich následující množství.
Složka % hmotn.
Sloučenina příkladu 55 0,03
Krystaly sorbitol u 38,44
Základ žvýkací gumy Paloja-T 20,0
Sorbitol (70% vodný roztok) 22,0
Mannitol 10,0
Glycerin 7,56
Tresť 1,0
Pacient žvýká žvýkačku jako prevenci uvolnění umělého chrupu.
Příklad K
Složky % hmotn
Sloučenina příkladu 28 4,0
USP voda 50,656
Methylparaben 0,05
Propylparaben 0,01
Xanthanová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
fc ·* · ·« ->· « · 4 · • · * * * « » • · · * < * # ♦ >·«· ···· ·· fc*· • · ·«· ·
Protipěnivé činidlo 1,27
Sacharosa 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin 5,0
Benzylalkohol 0,2
Citrónová kyselina 0,15
Chladící látka 0,00888
Tresť 0,0645
Barvící látka 0,0014
Přípravek se připraví nejprve smícháním 80 kg glycerinu a veškerého benzylalkoholu a zahřátím na 65 °C, poté pomalým přidáváním a vmícháváním methylparabenu, propylparabenu, vody, xanthanové gumy a guarové gumy. Tyto složky se míchají 12 minut pomocí Silversonova přímého mixem. Poté se v následujícím pořadí přidají následující složky: zbývající glycerin, sorbitol, protipěnivé činidlo C, uhličitan vápenatý, citrónová kyselina a sacharosa. Trestě a chladící látky se smísí odděleně a poté se pomalu přidají k ostatním složkám. Směs se míchá asi 40 minut. Pacient užívá přípravek v prevenci vzplanutí kolitidy. Příklad L
Obézní ženě, u níž byla zjištěna náchylnost k osteoartritidě, se podává kapsle popsaná v příkladu B, aby se zamezilo symptomům osteoartritidy. Konkrétně se ženě denně podává jedna kapsle.
Pacientka se vyšetří rentgenem, artroskopií a/nebo MRI a zjistí se, že nemá žádný významný postup v rozrušení/vláknění kloubové chrupavky.
Příklad M
Muži o luuotnosti 90 kg (198 liber), který utrpěl poranění při sportu, se podává kapsle popsaná v příkladu B, aby se zamezilo symptomům osteoartritidy. Konkrétně se muži podává denně jedna kapsle.
Pacient se vyšetří rentgenem, artroskopií a/nebo MRI a zjistí se, že nemá žádný významný postup v rozrušení/vláknění kloubové chrupavky.
Všechny zde popsané odkazy jsou zahrnuty v odkazech.
I když byla popsána konkrétní provedení vynálezu, odborníkům v oboru je zřejmé, že lze udělat mnohé změny a modifikace předmětného vynálezu, a to bez toho, aby se odchýlilo od ducha a rámce vynálezu. Připojenými nároky je zamýšleno pokrýt všechny tyto modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezu.

Claims (13)

E Sloučenina obecného vzorce I, kde A) skupina R1 se vybere z -OH a -NHOH skupin, B) skupina R2 se vybere z vodíku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové skupiny a halogenu, C) skupina R1 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny, D) skupina R4 je -(CR7R7 )k-X-(CR8R8 )rE-A, kde
1) cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
1 = O, Eje kovalentní vazba a
1) index k je 0 až 4,
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je skupina -OH a R2, R3 a R5 se nezávisle vyberou z vodíku, nižší alkylové skupiny, arylalkylové skupiny a heteroarylalkylové skupiny.
2) -L-(CRI2R12 )a-R13,kde
a) index a je 0 až 4,
b) L se vybere ze skupin -OC-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, -S- a -S02-,
c) každá skupina R12 a R12, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny a
d) skupina R11 se vybere z vodíku, aiylové, heteroarylové, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, heterocykloalkylové a cykloalkylové skupiny, a jestliže L je skupina -C=C- nebo -CH=CH-, potom se R13 může také vybrat ze skupiny -CON(R14R14), kde i) se skupiny R14 a R14 nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, halogenalkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se skupiny R14 a R14 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy,
2) index 1 je 0 až 4,
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde index k = O, R6 je arylová nebo nižší alkylová skupina, X se vybere ze skupin -0-, -S-, -N(SO2R10)-, -N(COR10) a • · *.»··· »····· ····«··· ·· ···
-N(CO2R10)-, kde Ri() je nižší alkylová nebo arylová skupina a X je s výhodou skupina -S-, index 1 = 0,1 nebo 2, E se vybere z kovalentní vazby, skupin -O- a -S- a A se vybere z nižší alkylové, arylové a heteroarylové skupiny.
3) -NRI5R15', kde
a) obě skupiny Rl3 a Rl3' se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové, heteroalkylové skupiny a skupiny -C(O)-Q-(CRl6R16)b-R17, kde
i) index b je O až 4, ii) Q se vybere z kovalentní vazby a skupiny -N(R18)- a • · iii) obě skupiny R16 a R16, jsou-li přítomny, se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny, obě skupiny R17 a R18 se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo se skupiny R17 a R18 společně s atomy, ke kterým jsou vázány, spoji za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy nebo se R13 a R18 společně s dusíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 2 až 3 jsou heteroatomy nebo
b) se R13 a Rl? společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 knihových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy a
3) všechny skupiny R7, R7, R8 a R8, jsou-li přítomné, se nezávisle vyberou z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu a halogenalkylové skupiny,
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde index k = 1,2 nebo 3, R6 je skupina -OH, X se vybere ze skupin -0-, -S-, -N(SO2R9)-, -N(COR9)- a -N(CO2R9)-, kde R9 je nižší alkylová nebo arylová skupina (X je s výhodou skupina -O- nebo -S-), index 1 = 0,1 nebo 2, E se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, S-, -N(CORI(’)-, -N(CO2Rj-, -N(CONRI()RI())- a -N(SO2Rj- a A se vybere z nižší alkylové, arylové a heteroarylové skupiny.
4)
E-M'
V L' (CRI9R19 )C-A—G' V , kde
a) skupiny E' a M' se nezávisle vyberou ze skupin -CH- a -N-,
b) skupina L' se vybere ze skupin -S-, -0-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20), -N=C(R2<1)- a -N=N-, kde každá R20 a R2(), je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
c) index c je 0 až 4,
d) každá skupina R19 a R19, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, • « cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a alkoxyskupiny,
e) skupina A' se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, -SOd-, -C(0)-, -C(0)N(R21)-, -N(R21)- a -N(R21)C(0)-, kde index d je O až 2 a R21 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroarylové, heteroalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové a halogenalkylové skupiny a
f) skupina G' je skupina -(CR22R22 )e-R2\ kde index e je O až 4, každá skupina R22 a R22, je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové, heteroalkylové, heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové skupiny, halogenu, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a aryloxyskupiny a skupina R2’ se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové skupiny, halogenu, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo se skupiny R21 a R2 , společně s atomy, k nimž jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy nebo se skupiny R2” a R23 společně s atomy, k nimž jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického knihu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy nebo optický izomer, diastereoizomer nebo enantiomer obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.
4) skupina X se vybere ze skupin -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -N(CO2R9)-, -N(CONR9R9)- a -N(SO2R9)-, kde i) každá skupina R9 a R9', je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se R9 a ···· ····
R9' společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického knihu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy,
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde skupina E se vybere z kovalentní vazby, skupin -O- a -S-.
5) skupina E se vybere z kovalentní vazby, skupin -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -N(R10)-, -N(C0R111)-, -N(CO2RI(1)-, -N(CONR10RI())- a -N(SO2R10)-, kde i) každá skupina R10 a R10', je-li přítomna, se nezávisle vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo ii) se Rl(l a Rl() společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy, za předpokladu, že když index
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde G se vybere ze skupin -S- a -CH=CH- a Z se vybere ze skupin -L(CRI2R12 )aR1', -NRbRb a skupiny
E— M' // \\
V L' (CRlyRiy )C A-G'
6) a) skupina A se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny nebo
b) skupina A společně se skupinami R7, R7, R8, R8, R9, R9, R10 nebo R10 se spojí za vzniku případně substituovaného heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy,
E) skupina R3 se vybere z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
F) skupina R6 se vybere z alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, halogenalkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové a hydroxylové skupiny, za předpokladu, že když index k > O, R6 je skupina -OH a když index k = O, R6 není skupina -OH,
G) skupina G se vybere ze skupin -S-, -0-, -N(RH)-, -C(RII)=C(R11)-, -N=C(RH)a -N=N- skupiny, kde každá skupina R11 a R11', je-li přítomna, se nezávisle vybere • · z vodíku, alkylové, alkenylové, alkinylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny,
H) skupina Z se vybere z
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde Z je skupina
-L-(CR12R12 )aRb, kde L se vybere ze skupin -C=C~, -CH=CH- a -N=N-, index a je 0 a R13 se vybere z arylové, heteroarylové, heterocykloalkylové a cykloalkylové skupiny.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde Z je skupina -NRbRb, kde Rb je vodík a Rb je skupina -C(O)-Q-(CRI6R16 )b-R17, kde Q je kovalentní vazba, index b je O a R17 se vybere z arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde Z je skupina
E-M' // \\ kde E' a M' jsou obě skupina -CH-, index c je 0 a L'je skupina -HC=CH-.
10. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z (2R, 5N)-2-(4 -methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-methylbenzyloxy)-3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny, (2/?,3S)-2-(4'-methylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(4-methylbenjzyloxy) 3-thiazol-2-yl-propionové kyseliny, (27?, 3S)~3-benzothiazol-2-yl-3-methoxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)propionové kyseliny, (2S,3/?)-3-ethylsulfanyl-2-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,3/?)-3-ethylsulfanyl-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,5/?)-2-(4 '-methoxybifenyl-4-sulfbnylamino)-3- methylsulfanyl-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,3/?)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamíno)-3- feny 1-3-fenylsulfanylpropionové kyseliny, (2S,5/?)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(pyridin-3-ylsulfanyl)propionové kyseliny, (2S,3Á)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(pyrimidin-2• · · · β ·
-ylsulfanyl)propionové kyseliny, (2S,3/?)-3-(4-fluorfenylsulfanyl)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,3/?)-2-(4'-methoxybifenyl-4-siilfonylamino)-3- fenyl-3-(thiazol-2-ylsulfanyl)propionové kyseliny, (2S, 3/?)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-( l-methyl-l H-imidazol-2-ylsulfanyl)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,3/ú_2-(4 -chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(oxazol-2-ylsulfanyl)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 3Á)-2-(4 '-methy lsulfany lbifenyl-4-sulfony lamino)-3-( 1 -methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 5/?)-2-(4 '-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-( 1 -methyl-1 H-[ 1,2,4] tri azol-3-ylsulfanyl)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S157?)-2-[benzyl-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonyl)amino]-3-fenyl-3-fenylsulfanylpropionové kyseliny, (25,3Á)-3-benzylsulfanyl-2-(bifenyl-4-siilfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (25í3/?)-3-benzylsulfanyl-2-(4'-methoxybifenyl-4-siilfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 5/?)-2-(bifenyl-4-siilfonylamino)-3-fenethylsulfanyl-3-fenylpropionové kyseliny, (2.S'13^)-3-(4-methylbenzylsulfanyl)-3-fenyl-2-(4'-trifluonnethylbifenyl-4-sulfonylamino)propionové kyseliny, (25í5/?)-3-(4-methoxybenzylsulfanyl)-2-(4'-methylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (25,5Á)-3-(4-fluorbenzylsulfanyl)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, • · · · t
(2S,37?)-3-(2,4-difIiiorbenzylsulfanyl)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 5/7)-2-(4'-methy]siilfanylbifenyl-4-sulfbnylamino)-3-fenyl-3-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)propionové kyseliny, (25.577) -2-[(4'-inethoxybifenyl-4-sulfonyl)methylamino]-3-fenyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)propionové kyseliny, (25.377) -2-(4'-inethoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)propionové kyseliny, (2S, 377)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-methyloxazol-2-ylmethylsiilfanyl)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,,577)-3-(benzotliiazol-2-ylsulfanyl)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 5/7)-3-(2-te/r-biitoxykarbonylarninoetliylsulfanyl)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (25.577) -3-(2-acetylaminoethylsulfanyl)-2-(4'-inetlioxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (25.377) -3-[2-(methansulfonylpyridin-3-ylamino)ethylsulfanyl]-2-(4'-methoxybifenyl-4-SLilfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 377)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-[2-(methansulfonylpyridin-3-ylamino)ethylsulfanyl]-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,5/7)-3-(2-benzyloxyethylsulfanyl)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylainino)-3-fenylpiopionové kyseliny, (251577)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-(2-fenoxyethylsulfanyl)-3-fenylpropionové kyseliny, (2S, 377)-2-(4'-methoxybifenyl-4-siilfonylamino)-3-(2-fenoxyethylsulfanyl)3-fenylpropionové kyseliny, (25.577) -3-[2-(4-fluorfenoxy)ethylsulfanyl}-3-fenyl-2-(4'-trifluormethylbife• · · · nyl-4-sulfonylammo)propionové kyseliny, (25’,5/?)-3-ethylsulfanyl-2-[5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonylamino]-3-fenylpropionové kyseliny, (2S,3R)-3-ethylsiilfanyl-2-[4-(4-methoxyfenylethinyl)benzensulfonylamino]-3-fenylpropionové kyseliny, (25’3/?)-3-ethylsiilfanyl-2-[4-(4-methoxybenzoylamino)benzensulfonylamino]-3-fenylpropionové kyseliny, (2/?,3S)-2-(4'-metboxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylsulfanyl-3fenylpropionové kyseliny, (2R, 5Sj-3-ethylsiiIfanyl-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (2R,35)-2-(4'-metboxybifenyl-4-sulfonylamino)-3- fenyl-3-fenylsulfanylpropionové kyseliny, (2/?,35)-3-benzylsulfanyl-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionové kyseliny, (25,55)_4-benzyloxy-3-hydroxy-2-(4'-methoxybiřěnyl-4-siilfonylamino)máselné kyseliny, (25,35j-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-fenoxymáselné kyseliny, (2/?,55)-4-benzyloxy-2-(bifenyl-4-sulfonylamino)-3-hydroxymáselné kyseliny, (2/?,35)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-fenoxypentanové kyseliny, (25>3/?)-3-bydiOxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-5-(pyridin-3-yloxy)pentanové kyseliny, (2R, 35j-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(thiazol-2-ylsulfanyl)máselné kyseliny, (2/?,35)-4-(4-fluorbenzylsulfanyl)-3-hydiOxy-2-(4'-methoxybifenyl-4• · • · » « · « · · • · * ·
-sulfonylamino)máselné kyseliny, (2R, 35)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(l-methyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)máselné kyseliny, (2R, 3/?)-3-hydroxy-2-(4 '-methoxybifenyI-4-sulfonylamino)-6-( 1 -methyl-1 H-imidazoI-2-ylsulfanyl)hexanové kyseliny, (27?,35)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-4-(l-methyl-1 H-imidazol-2-yloxy)máselné kyseliny, (2/<3/?)-34iydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonyIamino)-5-( 1-methyl-1 H-[l ,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)pentanové kyseliny, (2/?,55)-4-(benzooxazol-2-ylsulfanyl)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)máselné kyseliny, (2/?,3Z?)-5-(benzooxazol-2-ylsulfanyl)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)pentanové kyseliny, (2/?,3/?)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-6-fenoxy-hexanové kyseliny, (2R, 55)-4-(3,3-dimetliylbutoxy)-3-hydroxy-2-(4 -methoxybifenyl-4-sulfonylamino)máselné kyseliny, (2/?,55)-3-liydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonyIamino)-4-(3-methylbutoxy)máselné kyseliny, (27?,35)-3-hydroxy-4-(2-isopropoxyethoxy)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)máselné kyseliny, (2R, 55T)-3-hydroxy-4-(2-isopropoxyethoxy )-2-(4 -methylsulfanylbifenyl-4-sulfonylamino)máselné kyseliny, (2R, 37?)-5-Zerč-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl)-4-sulfonylamino)pentanové kyseliny, (2/<3/?)-6-Zerc-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl)-4-sulfonylamino)hexanové kyseliny, • · · » · (2R, 5/?)-5-fórc-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)pentanové kyseliny (2^,5/?)-2-(4-butoxybenzensulfonylamino)-5-/erc-bÍitoxykarbonylamino-3-hydroxypentanové kyseliny, (2R, 37?)-3-hydroxy-4-(methansulfonylfenylamino)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)máselné kyseliny, (2/<5/?)-3-hydroxy-5-(methansiilfonylpyridin-3-ylamino)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)pentanové kyseliny a (2R,37?)-4-(2-/crc-butoxykarbonylaminoethoxy)-3-hydroxy-2-(4'-methoxybifenyl-4-siiIfonylainino)ináselné kyseliny.
11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m, že obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.
12. Způsob léčení poruchy zprostředkované metaloproteinázami, kde porucha se vybere ze skupiny sestávající z artritidy, rakoviny, kardiovaskulárních poruch, kožních poruch, očních poruch, zánětu a onemocnění dásní, vyznačující se t i m, že sestává z podávání bezpečného a účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 savci, který takové léčení potřebuje.
13. Způsob léčeni poruchy podle nároku 12, vyznačující se tím, že poruchou je i) artritida a vybere se ze skupiny sestávající z osteoartritidy a revmatické artritidy, ii) rakovina a léčení zabrání nebo zastaví růst nádoru a metastáz nebo iii) kardiovaskuámí porucha vybraná ze skupiny sestávající z dilatační kardiomyopatie, městnavého selhání srdce, atherosklerózy, ruptury plaku, • v ·»»»
I · « i * · · · reperfíizního poranění, ischemie, chronického obstruktivního onemocnění plic, angioplastické restenózy a aneurysmu aorty.
CZ20021161A 1999-10-14 2000-10-12 Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz CZ20021161A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15932099P 1999-10-14 1999-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021161A3 true CZ20021161A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22572063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021161A CZ20021161A3 (cs) 1999-10-14 2000-10-12 Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1224171A1 (cs)
JP (1) JP2003519100A (cs)
KR (1) KR20020038951A (cs)
CN (1) CN1379762A (cs)
AU (1) AU8014500A (cs)
BR (1) BR0014759A (cs)
CA (1) CA2386485A1 (cs)
CO (1) CO5271694A1 (cs)
CZ (1) CZ20021161A3 (cs)
HU (1) HUP0203118A3 (cs)
IL (1) IL148893A0 (cs)
MA (1) MA25561A1 (cs)
MX (1) MXPA02003811A (cs)
NO (1) NO20021748L (cs)
NZ (1) NZ517983A (cs)
PE (1) PE20011003A1 (cs)
PL (1) PL355764A1 (cs)
SK (1) SK5082002A3 (cs)
TR (1) TR200200977T2 (cs)
WO (1) WO2001027084A1 (cs)
ZA (1) ZA200202207B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003221160A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-08 Shionogi And Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
BR0318625A (pt) 2003-12-04 2006-10-31 Wyeth Corp biaril sulfonamidas e métodos para usar as mesmas
EP1692124B1 (en) * 2003-12-04 2008-10-15 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
JP4866905B2 (ja) * 2005-06-29 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール−アミノ酸誘導体及び関連化合物の合成方法
CN107224675B (zh) * 2016-03-25 2023-06-02 南京中硼联康医疗科技有限公司 硼中子捕获治疗系统
US20220177422A1 (en) * 2019-04-02 2022-06-09 The University Of Chicago Remodilins for airway remodeling and organ fibrosis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002513408A (ja) * 1997-03-04 2002-05-08 モンサント カンパニー チオールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物
BR9810841A (pt) * 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
WO1999041246A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU6542298A (en) * 1998-03-04 1998-09-22 Monsanto Company Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1165501A1 (en) * 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
CZ20013155A3 (cs) * 1999-03-03 2002-01-16 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteas

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200202207B (en) 2002-12-24
CA2386485A1 (en) 2001-04-19
TR200200977T2 (tr) 2002-08-21
CO5271694A1 (es) 2003-04-30
WO2001027084A1 (en) 2001-04-19
IL148893A0 (en) 2002-09-12
HUP0203118A2 (hu) 2003-01-28
AU8014500A (en) 2001-04-23
CN1379762A (zh) 2002-11-13
KR20020038951A (ko) 2002-05-24
MXPA02003811A (es) 2002-09-30
NO20021748D0 (no) 2002-04-12
NZ517983A (en) 2004-01-30
MA25561A1 (fr) 2002-10-01
SK5082002A3 (en) 2002-10-08
PE20011003A1 (es) 2001-09-26
JP2003519100A (ja) 2003-06-17
NO20021748L (no) 2002-06-14
HUP0203118A3 (en) 2003-05-28
BR0014759A (pt) 2002-07-02
EP1224171A1 (en) 2002-07-24
PL355764A1 (en) 2004-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6566381B1 (en) Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
NZ520656A (en) Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU764051B2 (en) Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
CZ62499A3 (cs) Víceúčelové inhibitory metaloproteásy
AU2001245891A1 (en) Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
CZ20021161A3 (cs) Beta -disubstituované inhibitory metaloproteináz
AU2001245862A1 (en) Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6696456B1 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
AU2001249269A1 (en) Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors