CZ62499A3 - Víceúčelové inhibitory metaloproteásy - Google Patents

Víceúčelové inhibitory metaloproteásy Download PDF

Info

Publication number
CZ62499A3
CZ62499A3 CZ99624A CZ62499A CZ62499A3 CZ 62499 A3 CZ62499 A3 CZ 62499A3 CZ 99624 A CZ99624 A CZ 99624A CZ 62499 A CZ62499 A CZ 62499A CZ 62499 A3 CZ62499 A3 CZ 62499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compounds
heteroaryl
aryl
mmol
Prior art date
Application number
CZ99624A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Gregory Almstead
Biswanath De
Rimma Sandler Bradley
Garry Steven Garrett
John Emory Ii Marlin
John Mcmillan Mciver
Zhe Wang
Yetunde Olabisi Taiwo
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ62499A3 publication Critical patent/CZ62499A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Tento vynález se týká sloučenin, které se používají pro léčení onemocnění, chorob a nebo stavu, které jsou spojeny s nežádoucí aktivitou metaloproteásy.
Dosavadnf stav techn i ky
Množství strukturně příbuzných metaloproteás (MP) má vliv na odbouráváni struktury proteinů. Tyto metaloproteásy často působí na mezibuněčnou matrici a tím způsobují odbourávávání tkáně a její přeměnu. Tyto proteiny jsou označovány jako., metaloproteásy a nebo MP látky. Existuje několik rozdílných tříd MP látek, které jsou klasifikovány podle sekvenční homologie. V tomto patentu je popsáno několik tříd známých MP látek a také jejich příklady.
Popsané MP látky zahrnují metaloproteásy matrice ÍMMP), metaloproteásy zinku a mnoho dalších v membránách vázaných metaloproteás, enzymy, které konvertují TNF, enzymy, které konvertují angioenzymy (ňCE), rozkladné enzymy včetně Adamsových (Viz Holfsberg a kol., 131, J.Ce11. Bio. 275-78. říjen 1995) a enkefalinásy. Příklady MP látek zahrnují kolagenásu z fíbroblastů z fíbroblastů lidské pokožky, agrenakásu, stromelysin, i dské pokožky, že1at i násu kolagenásu z lidských hlenů, želatinásu a lidský stromelysin. Kolagenása, agrenakása a příbuzné enzymy se považují za
1¾ důležité při zprostředkováni symptomatologie množství chorob. Potenciální terapeutické indikace MP indikátorů byly diskutovány v literatuře. Viz například US patent 5,506,242 íspol. Ciba-Geigy), US patent 5,403,952 íspol. Merck), PCT Přihláška HO 96/06074 (British Bio Tech Ltd), PCT přihláška HO 96/00214 (Ciba-Geigy), HO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), HO 95/35276 (British Bio Tech Ltd), HO 95/33731 (Hoffman-LaRoche). HO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), HO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), HO 95/26989 (Merck), H095/29892 (DuPont Merck), HO 95/24921 (Inst. Opthalmology) HO 95/23790 (SmithKline Beecham), HO 95/22966 (Sanofi Hinthrop), HO 95/19965 (Glycomed) HO 95/19956 (British Bio Tech Ltd), HO « · • · . · · 4 · ·
4··4· 44 4 44 44
95/19957 (British Bio Tech Ltd), HO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd), WO 92/22523 (Res Corp. Tech. Inc.) WO 94/10990 (British Bio těch Ltd), WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd), publikované evropské přihlášky EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche), EP 575844 (Hoffman LaRoche), publikované japonské přihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm.Co.Ltd), JP 7304770 (Kanebo Ltd) a Bird a kol. J.Med.Chem. vol. 37, str. 158-69 (1994). Příklady potenciálních terapeutických použití MP inhibitoruzahrnují— kloubní artritidu (D.E. Mullins a kol., Biochitt.Biophys.ftcta (1983) 695, 117-214), osteoatritidu (B.Henderson a kol., Drucrs of the Future (1990) 15, 495-508), metastasy rakovinných buněk (ibid. M.J. Broadhurst a kol., Evropská patentová přihláška 276,436 (publikovaná 1987), R. Reich a kol., 48, Cancer Res. 3307-3312 (1988) a další zvředovatění nebo vředové stavy tkáně. Například vředové stavy vzniklé z popálení alkaliemi v rohovce nebo jako výsledek infekce Pseudomonas aeruginosa, ftcanthamoeba, Herpes simplex a viry neštovic.
Další příklady stavů, které jsou charakterizované nežádoucí aktivitou metaloproteásy, zahrnují periodontální onemocněni, bulózní epidermolýzu, horečku, záněty a skleritidu (Cf. De Ciffo a kol., WO 95/29892, publikovaná 9. listopadu 1995).
Protože tyto metaloproteásy se účastní v množství chorobných stavů, je snaha připravit inhibitory takových enzymů. Množství inhibitorů je popsáno v literatuře. Příklady zahrnují US patent č. 5,183,900, Galardy, vydaný 2.února 1993, US patent č, 4,996,358, Handa, vydaný 26. února 1991, US patent ¢. 4,771,038, Wolanin, vydaný 13. září 1988 , US patent 4,743,587, Dickens, vydaný 10. května 1988, Evropská patentová přihláška č. 575,844, Broadhurst, publikovaná 29. prosince 1993, Mezinárodní patentová přihláška č. W0 93/09090, Isomura a kol., publikovaná 13. května 1993, Světová patentová přihláška 92/17460, Markvell a kol., publikovaná 15. října 1992, Evropská patentová přihláška č. 498,665, Beckett a kol., vydaná 12. srpna 1992.
• * ·· · 9 * '9 9 9 • 9 9 9
Metaloproteásové inhibitory se používají v léčbě chorob.
si které jsou způsobeny, strukturálních proteinů nejméně částečně, odbouráváním Ačkoli bylo připraveno množství různých inhibitorů, jsou stále potřebné účinné inhibitory metaloproteásy, které jsou použitelné pro léčení takových onemocnění. Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny z tohoto vynálezu jsou účinné inhibitory meta1oproteásy.
Předmětem tohoto vynálezu bylo nalézt sloučeniny, které lze použít pro léčení stavů a chorob, které jsou charakterizované nežádoucí MP aktivitou.
Předmětem vynálezu bylo také poskytnout účinné inhibitory metaloproteásy,
Dalším předmětem vynálezu bylo poskytnout farmaceutické prostředky, které takové inhibitory obsahuji,. - —
Dále bylo předmětem vynálezu poskytnout způsob léčení nemocí vztahujících se k metaloproteáse.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin, které se používají jako inhibitory metaloproteásy, a které jsou účinné v léčbě stavů, které jsou charakterizované přebytkem aktivity těchto enzymů. Zejména se vynález týká sloučenin, které mají strukturu obecného vzorce (I)
kde n je celé číslo od 1 do 3a 0 až 2 další heteroatorny, které jsou vybrány z kyslíku, dusíku nebo síry a vyskytuji se v hlavním řetězci kruhu místo uhlíkového atomu a kde se síra vyskytuje ve formě S, SO nebo SOz a kde dusík se vyskytuje ve formě NRs a Rs je vybráno z vodíku, alkylu, heteroalkylu, heteroarylu, arylu, SOaRio, CORii, CORia, P0(Ri3)a.
Z je nezávisle jedna nebo více (CHaJmtCRiRaioSRa skupina a
Ri je nezávisle vodík, alkyl, CH2SR3 nebo CHaC(R)R4 a R4 je k * »·· alkylthio nebo thio skupina a Rs je více heterocykloalkyl, alkyl, aryl, skupina, vodíku nebo spolu s X tvoří heterocykloalkyl, alkoxy, hydroxy, HRs, nezávisle jedna nebo heteroalkyl, heteroaryl heterocyk1us,
Rz je vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkylen, aryl nebo heteroaryl,
X je kyslík nebo síra
R3 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl skupina
Λ a o jsou celá čísla, nezávisle vybraná z 0, 1 nebo 2,
Y je nezávisle jedna nebo více vodík nebo hydroxy, oxo, spiro skupina, SORe, SQ3R10, alkoxy, aryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, C0RiíCSRí2, amino skupina, kde amino skupina je vzorce NRgRg, kde Rs a Rg jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl OR3, SO2R1O, CORi1, CSR12P0tRi3>3 skupin, a Re je alkyl, aryl, heteroaryl,
R10 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino a alkylaryíamino,
R11 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino a alkylaryíamino,
Riz je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino, diarylamino a alkylaryíamino-skupiny, Rl3 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl,
Ar je substituovaný nebo nesubstituovaňý alkyl, aryl, karbocyklyl, heterocyklyl nebo heteroaryl.
Tato struktura zahrnuje také optické isomery, diastereomery nebo enantiomery sloučeniny obecného vzorce fi) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo biohydrolyzovatelné alkoxyamidy, estery, acyloxyamidy nebo imidy.
Tyto sloučeniny mají vlastnost inhibovat nejméně jednu savčí metaloproteásu matrice. Podle toho je tento vynález z dalšího hlediska směrován k farmaceutickým prostředkům, které obsahují sloučeniny obecného vzorce íI) a je také směrován ke způsobům léčby onemocnění, které jsou charakterizovány aktivitou metaloproteásy za použití sloučenin z tohoto vynálezu nebo farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Metaloproteásy, které jsou aktivní na nežádoucích místech í např. orgány nebo určitý typ buněk), lze cíleně zaměřit za pomoci sloučeniny z tohoto vynálezu, která je konjugována
9* 9» 9 »9 ·· • 9 «9« « 994 «9 *999 9994
999 · * 9 9999 9 999 994
9 9 9 9 4
9 * 9· 9 99 99 s cílovým ligandem, který Je specifický pro buněčný znak na cíleném místě, jako je protilátka nebo její fragment nebo receptor ligandu. Konjugační metody jsou v oboru známy.
Tento vynález je také cílen na různé další procesy, které jsou výhodně ovlivněny jedinečnými vlastnostmi těchto sloučnin. Proto je z dalšího hlediska tento vynález cílen na sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou konjugované na pevné nosiče. Tyto konjugáty se používají jako afi ni tni reagenty pro čištění požadované metaloproteásy.
Z dalšího hlediska vynález směřuje k sloučeninám obecného vzorce (I), které jsou konjugovány se značeným prvkem. Jak se sloučeniny z tohoto vynálezu vážou na nejméně jednu metaloproteásu, značený prvek je pak používán k detekci přítomnosti relativně vysokých hodnot, metaloprateás -v in vitonebo in vítro buněčných kulturách.
Dále sloučeniny obecného vzorce (I) jsou konjugovány k nosiči, který dovoluje použití těchto sloučenin v imunizačních protokolech pro přípravu protilátek, které jsou specificky imunoreaktivní se sloučeninami z tohoto vynálezu. Typické konjugační metody jsou v oboru známy. Tyto protilátky se pak používají jak v terapii, tak v monitorování dávkování inhibitorů.
odstraněním R-C(=0)-).
Sloučeniny z tohoto vynálezu jsou inhibitory savších metaloproteás. S výhodou jsou tyto sloučeniny sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo biohydrolyzovatelné alkoxyamidy, acyloxyamidy nebo imidy.
Definice a použití termínů
Dále je uveden seznam definic zde použitých termínů.
Acyl nebo karbonyl je posán jako radikál, který je tvořen hydroxy skupiny z karboxylové kyseliny ( t.j., Preferované acyl skupiny zahrnují (například) acetyl, formyl a propionyl.
Acyloxy je oxy radikál, který má acylový substituent (t.j. -O-acyl), například - 0-C<=0)-alkyl.
Alkoxyalcyl” je oxyradikál (-C(=0)-), který má alkoxy substituent (t.j, -0-R), například -C(=0)-G-alkyl. Tento
9 • 9 9
9999 *· * - « ·· · radikál se také nazývá ester.
Acylamino je amino radikál, který má acyl substituent (t.j. -N-acyl), například -NH-C-(=0)-alkyl.
“Alkenyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má 2 aě 15 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, ještě výhodněji od 2 do 8 uhlíkových atomů. Alkenyl substituenty mají nejméně jednu olefinickou dvojnou vazbu (zahrnuji například vinyl, allyl a butenyl).
Alkynyl je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má od 2 do 15 uhlíkových atomů, s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, ještě výhodněji od 2 do 8 uhlíkových atomů. Řetězec obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Alkoxy je kyslíkový radikál, který má uhlovodíkovýsubstituent, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (t.j. -O-alkyl nebo -0-alkenyl). Preferované alkoxy skupiny zahrnují (například) methoxy, ethoxy, propoxy a allyloxy skup i ny.
A1koxya1ky1 je nesubstituované nebo substituovaná alkyl skupina, která je substituovaná alkoxy skupinou (t.j. -alkyl-O-alkyl). Preferované jsou ty skupiny, kde alkyl má od 1 do 6 uhlíkových atomů (ještě výhodněji od 1 do 3 uhlíkových atomů) a alkyloxy skupina má od 1 do 6 uhlíkových atomů (ještě výhodněji od 1 do 3 uhlíkových atomů).
Alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má od 1 do 15 uhlíkových atomů, s výhodou od 1 do 10 uhlíkových atomů, ještě výhodněji od 1 do 4 uhlíkových atomů. Preferované alkyl skupiny zahrnují (například) substituované nebo nesubstituované methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl skupiny.
Jak je uvedeno zde spirocykíus nebo spirocyklický“ se týká Skupin, které spolu sdílejí uhlíkový atom dalšího kruhu. Takové cyklické skupiny jsou povahy karbocyklické nebo heterocyklické. Preferované heteróatomy, které jsou obsaženy v hlavním řetězci kruhu heterocyklického spirocyklu, zahrnují kyslík, dusík a síru. Spirocykly jsou buď substituované nebo nesubstituované. Preferované substituenty zahrnují oxo, hydroxy, alkyl, cykloalkyl. arylalkyl, alkoxy, amino, heteroalkyl, aryloxy, kondenzované kruhy (například benzothiazol, cykloalkyl, heterocykloalkyl, benžimidazoly, pyridylthiol atd, které mohou φφ φ φ φ φ φ φφφ φ « φφφφ φ φ*. W- ·4»τ--μφ^» *·
φ φ
φφφ * φ
φφ φ φφφ φ
být také substituované) apod. Dále heteroatomy heterocyklu jsou také substituované, jestliže to valence dovoluje. Preferované spirocykly jsou spirocykly o velikosti 3 až 7 členů.
Alkylen znamená alkyl, alkenyl nebo alkynyl, který je diradikál, lépe než radikál. Heteroalkylen je obdobně definován jako (diradikál)alkylen, který má heteroatom ve svém řetězci.
”Alkylamino je amino radikál, který obsahuje jeden (sekundární amin) nebo dva (terciární amin) alkylové substituenty (t.j. -N-alkyl). Například methylamino (-NH-CH3), dimethylamino (-N(CH3)2), methylethylamino (-N(CH3>CH2CH3) skupinu.
Aminoacyl“ je acyl radikál, který má aminový substituent (t.j. -CCC=O)-N), například -C(=0)-NH2. amino skupinaz aminoacyl skupiny je jak nesubstituovaná ( t.j. primární amin), tak substituovaná jednou (sekundární amin) nebo dvěmi (t.j. terciární amin) alkyl skupinami.
Aryl je aromatický uhlovodíkový cyklický radikál. Preferované aryl skupiny zahrnují (například) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, bifenyl a fluorenyl skupiny. Tyto skupiny jsou jak substituované, tak nesubstituováné.
“Arylalkyl“ je alkyl radikál, který je substituovaný aryl skupinou. Preferované arylalkyl skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl skupiny. Tyto skupiny jsou buď substituované nebo nesubstituované.
Arylalkylamino je amin radikál , který je substituovaný arylalkyl skuinou ( např. -NH-benzyl). Tyto skupiny jsou jak subst i tuované, tak nesubst i tuované.
Arylamino je amin radikál, který je substituovaný aryl skupinou (t.j. -NH-aryl). Tyto skupiny jsou jak substituované, tak nesubst i tuované.
“Aryloxy je kyslíkový radikál, který má aryl substituent (t.j. -O-aryl), Tyto skupiny jsou buď substituované nebo nesubst i tuované.
Uhlovodíkový kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový cyklický radikál. Uhlovodíkové kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, přemostěné nebo spíropolycyklické. Monocyklické uhlovodíkové kruhy obecně obsahují od 4 do 9 uhlíkových atomů, s výhodou od 4 do 7 uhlíkových atomů. Polycyklické uhlovodíkové
94 ·· ·
4»·* 444
4·· 4 4 4 *
4444· 49494
4 9 4 4
4999· ·· ·
49 k - 4 4 4 ' 4 4 4
944 444
4 kruhy obsahuji od 7 do 17 atomů, s výhodou od 7 do 12 atomů. Preferované polycyklické systémy zahrnují 4-, 5-, 6-, 7- členné kruhy, které jsou přikondenzované k 5-, 6- nebo 7-Členným kruhům.
Karbocykl-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl radikál, který je substituovaný uhlovodíkovým kruhem. Není-li jinak uvedeno, je uhlovodíkový kruh s výhodou aryl nebo cykloalkyl, ještě výhodněji aryl. Preferované karbocykl-alkyl skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl skupiny.
Karbocykl-heteroalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkyl radikál, který je substituovaný uhlovodíkovým kruhem. Pokud není uvedeno jinak, uhlovodíkový kruh je s výhodou aryl nebo cykloalkyl, ještě výhodněji aryl. Heteroalkyl je s výhodou2-oxapropy1, 2-oxaethyl, 2-thiapropyl· nebo 2-thiaethyl skupina.
Karboxyalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl radikál, který je substituovaný karboxy (t.j. -C(=O)OH) skupinou. Například -CH2C(=0)OH.
Cykloalkyl je nasycený uhlovodíkový cyklický radikál, Preferované cykloalkyl skupiny zahrnují (například) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl skupiny.
Cykloheteroalkyí je nasycený heterocyklický radikál. Preferované cykloheterocyklické skupiny zahrnují (například) morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl a hydantoinyl skupinu.
Kondenzované kruhy jsou kruhy, které jsou spojeny spolu tak, aby sdílely dva atomy kruhu. Daný kruh může být připojen k více než k jednomu kruhu. Kondenzované kruhy jsou včleněny také k heteroaryl, aryl a heterocyklickým radikálům apod.
Heterocykl-alkyl je alkyl radikál, který je substituovaný heterocyklickou skupinou. Heterocyklická skupina je s výhodou heteroaryl nebo cykloheteroalkyí, ještě výhodněji heteroaryl. Preferovaný heterocykl-alkyl zahrnuje C1-C4 alkyl radikály, ke kterým jsou připojeny heteroaryl skupiny. Ještě výhodnější je například pyridylalkyl apod.
nesubst i tuovaný nebo který je substituovaný s výhodou aryl nebo
Heterocykl-heteroalkyl je substituovaný heteroalkyl radikál heterocyklem. Heterocyklus je cykloheteroalkyí, ještě výhodněji aryl.
Heteroatom je dusíkový, sírový nebo kyslíkový atom.
9· · ·« »9
9 999 9*999
9 9 99« «9 9 ·
999 99 9 9999 9 999 999
Skupiny, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, obsahuji také obsahovat rozdílné heteroatomy.
Heteroalkenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný řetězec radikálu, který má od 3 do 8 členů, které zahrnují uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy. Řetězec má nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Heteroalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený řetězec radikálu, který má od 2 do 8 členů, které zahrnují uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.
Heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný, nenasycený nebo nasycený nebo aromatický cyklický radikál, který se skládá z uhlíkových atomů a jednoho nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocykly jsou monocyklické nebo kondenzované, přemostěné, spiro nebo polycyklické. Monocyklické heterocykly Obsahují 3 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou 7 až 13 atomů.
Heteroaryl je aromatický heterocyklický, jak monocyklický, tak bicyklický radikál. Preferované heteroaryl skupiny zahrnují (například) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benžothiazolyl, benzofuryl, indolyl apod. Tyto skupiny jsou jak subst i tuované, tak nesubst i tuované.
Halogen nebo halogenid je chlor, brom, fluor nebo jod radikál. Preferované halogenidy jsou chlor, brom a fluor.
Nižší“ uhlovodíková skupina (t.j, nižší“ alkyl) zde znamená uhlovodíkový řetězec, který obsahuje od 1 do 6, s výhodou od 1 do 4 uhlíkových atomů.
Výchozí cyklický systém nebo výchozí kruh” zde znamená cyklický systém, který tvoří základ struktury popsané v Podstatě vynálezu.
O
VOn
Tento cyklický systém obsahuje 5 až 7 členů a mnoho těchto kruhů obsahuje 0 až 2 heteroatomy, které jsou vybrány z kyslíku, síry nebo dusíku. Tak jsou tvořeny kruhy jako je • *· ·· · ·· »» ,t , I «·· · » · ·
9 9 · · 9 • 999 · · • ♦ · 9 999 9· 9 9 9 9*· 9999 « 9·· 999
9 9 9 99 9 9«
morfolin, diazepin, piperidin, thiaraorfolin apod. Poloha
heteroatomu j e vymezena daným i kruhy, jak je v tomto oboru
známo.
Farmaceuticky přijatelná sůl je katioaktivni sůl, která je tvořena z jakékoli kyselé (např. karboxyl) skupiny, nebo anionaktivní sůl, která je tvořena z básické ( např. anino) skupiny. Mnoho těchto solí je v oboru známo, jak je posáno ve Světové patentové přihlášce 87/05297, Johnston a kol., publikované 11. září 1987. Preferované kationaktivní soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík nebo draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík nebo vápník) a organické soli. Preferované anionaktivní soli zahrnují halogenidy ( jako je chlorid).
Biohydrolyzovatelný alkoxyamid a ”bi.ohydrolyzovatelnýacyloxyamid jsou amidy hydroxamových kyselin, které významně neinterferují s uvedenými inhibitory aktivity nebo se snadno rozkládají in vivo lidskými nebo jednoduššími zvířecími organ i smy na akt i vn í hydroxamové kyše1 i ny.
Biohydrolyzovatelný hydroxyímid“ je imid sloučeniny obecného vzorce (I), který neinterferuje s inhibitory aktivity metaloproteásy nebo snadno podléhá konverzi in vivo v lidských nebo v jednodušších organismech za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I). Takové ímidy zahrnují imidy, které neinterferují s biologickou aktivitou sloučenin obecného vzorce (I) .
Biohydrolyzovatelný ester znamená ester sloučeniny obecného vzorce (I), který neinterferuje s inhibitory aktivity metaloproteásy z těchto sloučenin nebo který se snadno konvertuje ve zvířatech za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) .
Solvát je komplex, který je tvořen kombinací substrátu (např. hydroxámové kyseliny) a rozpouštědla (např. vody). Viz
J. Honig a kol., The Nostrand Chemist's Dictionary, str. 650 Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla, která se v tomto vynálezu, zahrnují rozpouštědla, která (1953). pouěívaj i neinterferuj í (např. voda, s biologickou aktivitou hydroxamové kyseliny ethanol, kyselina octová, N, N-diraethylformamid a další známá, odborníkovi zřejmá rozpouštědla).
Optický isomer, “stereoisomer, diastereoisomer mají zde standardní významy. (Cf. Hawleys Condensed Chemical » 0 • 0« ·
Dictionary, 11. vydání.).
Uvedené specifické chráněné formy a další deriváty sloučenin obecného vzorce (I) nejsou vyměšující. Aplikace dalších chránících skupin, solí a forem patří ke schopnostem odborníka.
Jak bylo definováno výše, skupiny substituentů lze dále substituovat. Substituce lse provést jedním nebo vlče substituenty. Substituenty zahrnují substituenty uvedené v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemxstry and Biology (1979). Preferované substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl, (např. aminomethyl atd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacyl (např. karboethoxy atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl (např. piper i diny]1, morfol inyl . pyrrol idi nyl atd.), imino, thioxo,- — hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.
Termín savčí metaloproteása znamená enzym, který obsahuje kov a byl nalezen ve zdrojích ze savců a který je schopný katalyžovat odbourávání kolagenu, želatiny nebo próteoglykanu za vhodných podmínek stanoveni. Vhodné podmínky stanovení jsou uvedeny např. v US patentu č. 4,743,587, který se odkazuje na metodu Cavstona a kol., Anal. Biochem. (1979) 99, 340-345.
* 1.
je popsáno H. Heingartenem Comm. (1984) 139, 1184-1187.
Použiti syntetického substrátu a kol., v Biochem. Biophy. Res.
Lze použít i jiné standardní metody pro analýzu odbourávání strukturálních proteinů. Metaloproteásové enzymy zde znamenají všechny proteásy, které obsahují zinek a které mají podobnou strukturu jako, například, lidský stromelysin nebo kolagenása z fibroblastů pokožky. Schopnost sloučenin inhibovat aktivitu metaloproteásy lze testovat výše uvedenými stanoveními. Isolované metaloproteásové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin z tohoto vynálezu nebo surových extraktů, které obsahuj í více enzymů, které jsou schopné odbourávat tkáň.
44 4 4
Sloučeniny
Sloučeniny z tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I):
CD, jak jsou popsané výše v Podstatě vynálezu. Jedna třída preferovaných sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce (II):
(II) které jsou popsané výše. V této třídě preferované sloučeniny Z obecného vzorce (III) sloučenin jsou (IV) a (V)=
SR, ,SR) (V)
S výhodou je R3 vodík a n je 1 nebo 2. Tam, kde se vyskytuje R4. je s výhodou alkoxy.
Další preferovanou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce (VI) :
Y
z (VI) v ·«· ···· · · · · • ··· · * · ···· · ··· ♦ ·· • · · · · · · «φ · «· · * · · · · · kde Z je SR3.
Ještě více se dává přednost sloučeninám, které mají dvě 2 skupiny v polohách, které jsou naznačené výše.
Příprava sloučenin
Sloučeniny obecného vzorce (I) se připravují rŮEnými způsoby. Pro jasnost Z není uvedeno. Preferovaný způsob přípravy sloučenin (I) je naznačen na schématu 1 níže:
XSQAď — — >
X“ hofctejési he.60 uhods*} O&síupujčc-'1 (B) í-2.) oXiZrtqcč.
(E) rAc=RFÍ3
33A
ΛΑ —ta (C)
Schéma I
0 0 9 • 0 0 · 0 0 ·
Cj 9 999 0 0 · 0000 9
0 9 9 0 • 00 00 00 0 , Je zde ovšem uveden pouze příklad jedné skupiny Z, ale jiné 11 I další se připravují známou metodologií. Dává se přednost tomu, aby se thiol skupina uvedla do syntézy později z důvodů, které jsou odborníkovi jasné.
Ve výše uvedeném schématu se s výhodou piperidin, azepin, í diazepin, prolin a podobné sloučeniny (A) konvertují na i sulfoamidy 2a pomoci standardních metod pro přípravu látky CB), '·* j která se pak výhodně ponechá reagovat na aldehyd CC> J a transformuje se na alfa-beta-nenasycenou sloučeninu CD). Tato . nenasycená sloučenina se thioluje za použití standardních metod .· 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce Cl) CE). S
Y je ovšem buď v látce íA) přítomno, maskováno a nebo se ve vhodnou dobu uvede do syntézy. Pořadí syntéz, použitých reagentů_a_ metodologii^může být různé nebo. může odbočovat od výše uvedeného schématu.
Například skupinu Y lze zavést přes derivát izovatelnou <
skupinu, se kterou lze manipulovat nebo jí substituovat. Tyto sloučeniny jsou známé nebo se připravují známými způsoby. Například, jestliže je R -OH skupina a n je 1, hydroxyprolin (A) se konvertuje na svůj analogický sulfoamid a hydroxyl pak reaguje na látku CB), během tohoto kroku nebo dalšího lze Ϋ skupinu přidat nebo změnit. Předpokládá se, že odborník bude používat chránící skupiny nebo další jiné skupiny, které odborníci preferují a které tak nakonec poskytnou sloučeninu z tohoto vynálezu. Jednoduchým způsobem lze odvodit různé sloučeniny za použití výše uvedeného schématu.
Jak byl poznamenáno, je výhodné použít během přípravy sulfoamidu chránící skupiny pro takové reaktivní funkční skupiny jako je karboxyl, hydroxyl apod. To je odborníkovi zřejmá běžná praxe. Například ve výše uvedeném schématu alkoxy nebo alkylthio skupiny poskytnou odpovídající hydroxy nebo thiol sloučeniny za použití standardních dealkylačnich způsobů CBhatt a kol., Cleavage of Ethers, Synthesis 1983, str.
249-281).
Příprava Y skupiny
Rozumí se, že odborník vybere způsob pro přípravu skupiny Y tak, aby byla zavedena před, po nebo společně se skupinou Z. Rozumí se, že ve sloučeninách obecného vzorce (I) mohou být přítomna více než jedna skupina Y a Z,
9· «* » · · ·? ► · « ♦ r··^»
Υ je laktam, která sousedí s který má dus1kovým t včetně
Preferovaná metoda pro zavedení skupiny Y zahrnuje výběr výchozí látky s derivátizovatelnou skupinou, kterou lze převést na skupinu Y nebo ji lze skupinou Y substituovat. Tyto sloučeniny jsou známé nebo se připravují známými způsoby.
Preferované derivát izovatelné skupiny zahrnuji hydroxy, alkoxy, oxo, amino, thiol skupinu a mnoho dalších, které jsou odborníkovi zřejmé. Odborník si uvědomuje, že rozvážný výběr výchozích sloučenin a reakcí je základní pro přípravu jakékoli molekuly včetně molekul z tohoto vynálezu. Například, jestliže
Y skupina sousedí s dusíkem v kruhu, preferovanou výchozí látkou pro přípravu skupiny derivátizovatelnou oxo skupinu, atomem.
^Jestliže t je Y.....skupina ketal nebo -thioketal spíroketalů), sloučenina z tohoto vynálezu se připravuje z analogických oxo sloučenin za použití standardní metodologie pro chránící skupiny. Ovšem hydroxy, amino, imíno, alkoxy, oxo skupiny nebo mnoho dalších skupin lze převést na karbonylové sloučeniny. Preferovaným způsobem pro přípravu spirosloučenin z tohoto vynálezu je cesta přes karbonylovou sloučeninu za použití technologie chránící skupiny, která je v tomto oboru známa, jako je například thioketal nebo ketal apod. Ketaly, acetaly apod, se připravují z karbonylových sloučenin známými způsoby. Takové karbonylové sloučeniny lze připravit z cyklických hydroxyalkyíenáminů přes oxidaci na keton nebo z laktamů, které poskytuji 2-amino-spiro funkční seskupení. Pořadí uvolnění ketalu, 2 skupiny nebo sulfoamidu lze změnit, aby se optimalizoval výtěžek a potlačily nežádoucí reakce.
Preferovaný způsob přípravy sloučenin z tohoto vynálezu, kde
Y skupina je karbocyklus nebo heterocyklus, nevyužívá tvorby ketalu, jak je vidět níže. Na schématu II níže je skupina
Y zobrazena jako uhlovodíkový spirocyklus, ale jeden nebo více heteroatomů může být včleněno do hlavního řetězce spirocyklu. Heteroatomy byly vynechány pro jasnost a pomoc čtenáři a nevymezují nároky.
Schéma II
R je jakákoli skupina, která poskytne Z nebo Y skupinu, L je odstupující skupina. COB je skupina, kterou lze převést na Z. Ovšem skupina, ze které se uvolni Y, Z skupina a sulfoamid, je také jakákoli jiná skupina, jak bylo ukázáno dřivé nebo jak je odborn í kov i zře j mé.
Příprava výchozích heterocyklických systémů.
Rozumí se, &e pro přípravu a uvolnění výchozího cyklického systému odborník vybere způsob přípravy skupiny Y před, po a nebo souběžně s přípravou heterocyklu. Více než jedna skupina Y nebo Z může být ve sloučeninách obecného vzorce (I) přítomna.
Pro účely ilustrace zahrnují výchozí cyklické systémy:
kde X je nezávisle vybráno z NRs, síry, SO, SOz nebo kyslíku. Také do tohoto vynálezu patří cyklické sulfoamidy apod.
• · · * · ' « · « · · * · + · · · « «··» • · ♦ I ··· ♦
··· ♦
Pro sloučeniny, kde X je NRs, je ukázán na níže uvedeném schématu III preferovaný způsob pro získání Rs, L je jakákoli odstupující skupina a B je chránící skupina, jak je uvedeno výše. Boc je příkladem preferované chránící skupiny. Výběr chránící skupiny spadá do dovedností odborníka, který pracuje v organické chemii. Výběr skupiny Boc není požadován, pouze preferován.
Schéma III
Pro sloučeniny, které obsahují v heterocyklu atom síry, je ukázán preferovaný způsob tvorby heterocyklu. Pro přípravu a opracování heterocyklu se rozumí, že odborník vybere způsob přípravy skupiny Y před, po a nebo souběžně s přípravou heterocyklu.
%
Schéma IV • ·· 99 9
9 · 9 4 · * '
4 9 * ♦ · · • ··· · · *···* • · · · 9 • 99 49 ·· ·
9 • 9 9
9
999
• . ' £·'
Další přijatelné strategie pro přípravu sloučenin 2 tohoto vynálezu, které obsahují atom síry, zahrnuje následující schéma IV, Metoda dovoluje tvorbu sulfoamídu a jeho další reakci s bifunkční skupinou. Přednostně je OH skupina popsaná v niSe uvedeném schématu primární alkohol. Kruh se uzavírá standardními způsoby. Funkciona1ízace a další opracování molekuly pokračuje, jak je uvedeno výše.
OjS*
X-
Schéma IV
Je-li Skupina X atom síry, další přípravu heterocyklu lze dokončit po uzavření kruhu. Například atom síry v cyklu známými způsoby oxidace poskytne odpovídající sul foxidy nebo sulfony. Po oxidaci síry v cyklu, pak pokračuje v přípravě sloučenin 2 tohoto vynálezu, jak je popsáno výše.
Schéma V
Jsou uvedeny preferované metody pro tvorbu heterocyklu. který obsahuje kyslíkové atomy. Jak je ukázáno níže bifunkční * * • ·· *·* ♦♦ skupina, například halogenhydroxy látka reaguje s aziridinem. Halogen skupina slouží jako odstupující skupina, obecně lze použit jakoukoli odstupující skupinu. Po uzavření cyklu pokračuje příprava, jak je popsáno dříve.
AÁ 0 'í
Αδ
Β^γΝΗ»
0,5'
0,s'
Aí
Ό, • ···· • ·
Schéma VI
Příprava 2 skupiny
Odborník jistě pozná, že některá schémata aplikovatelná na přípravu skupiny Y, jak je uvedeno výše, lze použít i pro přípravu skupiny Z. Další preferované způsoby jsou dále uvedeny. Ve výše uvedených schématech alkoxy nebo alkylthio sloučeniny vedou k odpovídajícím hydroxy nebo thiol sloučeninám a to standardní dealkylací (Bhatt a kol., Cleavage od Ethers“, Synthesis 1983, str 249-281).
Pořadí kroků se různí, aby se zvýšil výtěžek požadovaného produktu. Odborník také ví, že uvážlivý výběr reaktantů, rozpouštědel a teplot je důležitou složkou úspěšné syntézy. Zatímco určení optimálních podmínek atd. je věcí rutiny, rozumí se, že přípravu množství sloučenin lze odvodit obdobným způsobem z výše uvedených schémat.
Výchozí látky, které se pro přípravu sloučenin z tohoto vynálezu používají, jsou známé nebo se připravují známými způsoby nebo j sou komerčně dostupné..
Předpokládá se, že odborník na poli organické chemie snadno provede standardní manipulace bez dalšího vedení, to znamená, že tato Činnost spadá do praxe odborníka. Což zahrnuje, ale nevymezuje, redukci karbony1ových sloučenin na odpovídající acylace, aromatické substituce, jak nukleofilní, etherifikace, esterifikace.
číži .'/ ''ΖΪ-,Λ, '! níi1
TI!
* s $ · .' Ϊ ( 4 alkoholy, oxidace, elektrofi lni, tak zmýdelnění apod. Příklady takových reakcí jsou diskutovány ve ·, 'V.
*4 • 4 * » · · · » · * · » · ·
• · · • · · ··· ··· standardních učebnicích jako je March, Chemistry (Riley), Carey and Sundberg, Chemistry (vol.2) atd. .
Odborníkovi je také jasné, probíhají, jsou-li určité funkční
Advance d Organ i c Advanced Organje že některé reakce nejlépe skupiny v molekule maskovány nebo chráněny, aby se vyloučily nežádoucí vedlejší reakce a/
Odborník často využívá výtěžku nebo potlačil uvedeny v literatuře nebo aby se zvýš i 1 výtěžek reakce. chránících skupin, aby dosáhl zvýšení vedlejší reakce. Tyto reakce jsou a spadají do dovedností odborníka. Příklady těchto manipulací jsou uvedeny například v T.Greene, Protécting Groups In Organic Chemistry. Aminokyse1iny, které se používají jako výchozí sloučeniny s reaktivními vedlejšími řetězci, jsou výhodně chráněny, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím.
Sloučeniny z tohoto vynálezu také mohou mít jedno nebo více chirálních center. Z toho důvodu, lze selektivně připravit jeden optický isomer, včetně diastereomeru a enantiomeru, například za pomoci chirální výchoz! sloučeniny, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo lze připravit oba stereomery nebo oba optické isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů najednou (racemická směs). Protože sloučeniny z tohoto vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických isomerů, včetně diastereomerů a enantiomerů, nebo lze separovat stereoisomery za použití známých metod jako jsou chirální soli, chirální chromatografie a pod.
Dále je známo, že jeden optický isomer včetně diastereomeru /
a enantiomeru, má vhodnější vlastnosti než druhý isomer. Proto, je-li v popise nebo v nárocích tohoto vynálezu popsaná racemická směs, je jasné, že jsou uvažovány oba optické isomery včetně diastereomerů a enantiomerů, nebo jsou stereoisomery v podstatě pouze v jedné formě,
Způsoby použití
Zjistilo se, že metaloproteásy (MP) v těle fungují za odbourávání mimobuněčné matrice, která obsahuje mimobuněčné proteiny a glykoproteiny. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou úlohu v udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkáně v těle. Inhibitory metaloproteásy se používají v léčení chorob, které jsou způsobeny, nejméně částečně, odbouráním těchto proteinů. Je známo, že MP látky • 4 4
4 4'
4 4 4
44444 4 » · ♦
jsou těsně spjaty s přeměnou tkáně. Jako výsledek této aktivity, jsou takzvaně aktivní v mnoha onemocněních, které zahrnuj í také:
-poruchy tkáně včetně degenerativních chorob jako je artritida, sklerosa multiplex apod, metastasy nebo pohyblivost tkáně v těle
-přeměna tkáně, včetně fibrotických chorob, zjizvení, nezhoubné hyperplazie apod.
Sloučeniny z tohoto vynálezu léčí onemocnění, choroby a/nebo chorobné stavy, které jsou charakterizované nežádoucí nebo zvýšenou aktivitou, která je způsobena touto třídou proteás. Například sloučeniny se používají na inhibici proteás, které:
- ničí strukturální proteiny Ct.j. proteiny, které udržují —stabilitu a strukturu-tkáně)* —
-interferují s vně/uvnitřbuněčnými podněty včetně proteinů, které se účastní regulace cytokinu a/nebo ve zpracováni cytokinu a/nebo v zánětech, degradacích tkáně a jiných onemocněních (K.M.Mohler a kol., Nátuře 370 (1994) 555-557,
G.M. McGeehan a kol., Nátuře 370 (1994) 558-561) a/nebo
- usnadňují způsoby, které nejsou u léčeného subjektu žádoucí, například procesy zrání spermatu, zrání vajíčka apod.
Zde použité terminy MF příbuzné choroby nebo MP příbuzná onemocnění“ jsou onemocnění, které souvisejí s nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitou v biologickém projevu chorob nebo onemocnění, v biologické kaskádě, která vede k nemoci, nebo jako symptom choroby, Toto zapojení“ MP látek zahrnuje: -nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitu jako příčinu“ nemoci nebo biologického projevu, kde je aktivita zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, traumatem, biomechanickými příčinami, životním stylem (např. obezitou) nebo jinými příčinami
-MP látky jako část pozorovatelného projevu nemoci nebo choroby. To znamená, Se nemoc nebo choroba je měřitelná tak řečeno zvýšenou MP aktivitou nebo z klinického hlediska, nežádoucí nebo zvýšené MP hodnoty indikují nemoc. MP látky nemusí být puncem choroby nebo onemocnění.
-nežádoucí nebo zvýšenou MP aktivitu, která je částí biochemické nebo buněčné kaskády, která vede nebo je ve vztahu k nemoci nebo chorobě. Z tohoto hlediska inhibice MP aktivity přerušuje kaskádu, a proto řídi nemoc.
Výhodně mnoho MP látek není distribuováno rovnoměrně v těle.
enzymy se používají ·« · • 9 9' • · Β · ♦ Β ·♦♦ ♦ * » ♦
ΒΒ ·· » · * « » · 9 Β
ΒΒΒ ···
Β*
Proto distribuce MP látek vyjádřené v různých tkáních jsou často specifické pro dané tkáně. Například distribuce metaloproteás, které vedou k odbourání tkáně v kloubech není stejná jako distribuce metaloproteás v dalších tkáních. Proto, ačkoli to není významné pro aktivitu nebo účinnost, určitá onemocnění se s výhodou léčí sloučeninami, které působí na specifické MP látky, které byly nalezeny v postižených tkáních nebo regionech těla. Například sloučeniny, které mají vyšší stupeň aktivity a inhibiče pro MP látky nalezené v kloubech (např. chondrocyty), jsou preferovány pro léčeni chorob v těchto regionech než léčba sloučeninami, které jsou méně spéci f ické.
Dále jisté inhibitory jsou biodostupnější pro určité tkáně než. pro ,druhé a rozumný výběr inhibitoru, se selektivitou popsanou výše poskytuje specifickou léčbu onemocnění, chorob nebo chorobných stavů. Například sloučeniny z tohoto vynálezu se různí svou schopností pronikat do centrálního nervového systému. Proto se sloučeniny volí látky, které se specificky nacházejí systém.
Určení spécifi ty MP inhibitoru jistých MP látek spadá do rozsahu vědomostí odborníka. Vhodné podmínky stanovení jsou popsány v literatuře. Specifická stanovení jsou známa pro stromelysin a kolagenásu. Například US patent č. 4,743,587 popisuje způsob Cavstona a kol, Anal Biochem (1979) 99=
340-345. Použití syntetického substrátu ve stanovení je popsáno Weigartenem a kol., Biochem Biophy Res Comn (1984) 139=
1184-1187. Lze použít každou standardní metodu pro analýzu poruch strukturálních proteinů, která je způsobena MP látkami. Schopnost sloučeniny z tohoto vynálezu inhibovat aktivitu metaloproteásy lze ovšem testovat stanoveními popsanými v literatuře nebo jejich variacemi. Isolované metaloproteásové určení inhibiční aktivity sloučenin z tohoto vynálezu nebo se používají surové extrakty, které obsahují množství enzymů, které jsou schopné způsobit odbourávání tkáně.
sloučeniny z tohoto vynálezu slouží jako MP používají se v léčení následujících onemocnění, tak, aby působily na MP mimo centrální nervový
Protože inhibitory, které jsou důsledkem aktivity metaloproteásy.
Sloučeniny z tohoto vynálezu se také používají pro profylaxy
4* *· « * · · » · · · * · »·· · · ·*·· · ··· « · · · · · • 4 ·· · »· ·* se jakoukoli požadovanou preferované cesty podávání zvolené dávkové forně. podávání zahrnují podávání nebo pro akutní léčení. Podávají cestou, Odborníkovi je zřejmé, že závisí na povaze onemocnění a Preferované cesty pro systémické perorální a parenterální.
Odborník si při mnoha nemocech uvědomí výhodu podávání HP inhibitorů přímo do postižené oblasti. Například je výhodné podávat MP inhibitory přímo do oblasti choroby nebo chorobného stavu jako je oblast postižená chirurgicým traumatem (např. angioplastikou), do oblasti poškozené zjizvením nebo popálením, (například zevně na pokožku).
Protože náhrada kosti také zapojuje MP látky, používají se sloučeniny z tohoto vynálezu pro prevencí 2tráty protetiky.
„ V tomto oboru je, známo,„ že časem se .protéza uvolňuje, což. se , „ stává bolestivé a vede k dalšímu poranění kostí, proto vyžaduje náhradu. Potřeba náhrady takových protéz zahrnuje náhrady kloubů (například kyčli, kolene a ramene), dentální protetiku včetně umělého chrupu, můstků a protéz, které jsou upevněné k horní a/nebo dolní čelisti.
MP látky jsou také aktivní v přeměně kardiovaskulárního systému ( například městnavé srdeční selhání). Jak bylo už podoknuto, jeden z důvodů angioplastiky je, že má vyšší než očekávaně dlouhotrvající selhání (časem se opět znovu zapojuje) a proto, že aktivita MP látek není žádoucí nebo je zvýšená a to tělo rozeznává jako poranění základní membrány tepny. Proto regulace aktivity MP látek v indikaci jako je rozšíření kardiomyopatie, městnané srdeční selhání, aterosklerosa, reperfusní poranění, ischemickéá choroba, ucpávavé plicní nemoci, angioplastika restenosis a výduť aorty, zlepšuje dlouhodobě účinek jakékoli další léčby nebo léčí sama.
V péči o kůži jsou MP látky zapojeny v přeměně nebo zvratu pokožky. Výsledkem regulace MP látek je lepší léčba stavů pokožky včetně, ale nevymezujíc, regeneraci vrásek, regulaci a prevenci nebo léčení poškození pokožky, které je způsobené UV zářením. Toto léčení zahrnuje profylaktické působení nebo působení před tím, než jsou fyziologické projevy zřejmé. Například MP látky lze aplikovat před expozicí, aby se zabránilo poškození UV zářením a/nebo během nebo po expozici pro prevenci nebo minimalizaci poškození. Dále, MP látky jsou zapojeny při onemocnění pokožky a u nemocí, které se týkají
49* *999 4 · · · *44 9 4 4 9444 4 444 444 4 4 4 4 4 * · •*V*4 4» * ·* ·· abnormální tkáně, která je výsledkem abnormálního zvratu, který zahrnuje aktivitu metaloproteásy jako je bulózní epidermolýza, lupenka, sklerodermie a atopícké dermatitidy. Sloučeniny z tohoto vynálezu se také používají pro léčení následků normálního poranění pokožky, které zahrnuje zjizvení nebo stažení pokožky, například po popálení. HP inhibitory se také používají při chirurgických zákrocích, kde slouží jako prevence před zjizvením a napomáhají normálnímu růstu tkáně včetně takových aplikací jako je znovupřipojení končetin a nehojící se chirurgie (buď laserem nebo skalpelem).
Dále jsou HP látky ve vztahu k nemocem, které zapojují nepravidelnou přeměnu jiných tkání jako jsou kosti, například v otosklerose a/nebo osteoporose nebo pro určité orgány jako je ci.rrhosa„ jater ..a f.ibrotické nemoci plic.. Podobně v chorobách, jako je sklerosa multiplex. HP látky jsou zapojeny v nepravidelné přeměně mozkových blan a/nebo myelinových pouzder nervové tkáně. Proto regulaci HP aktivity lze použít jako.stratégi i při léčení, prevenci a řízení takových nemocí.
Uvažuje se, že HP látky také souvisí s mnoha infekcemi, včetně cytomegaloviru, (CMV)zánětu sítnice, HIV a výsledného syndromu AIDS.
HP látky jsou také zapojeny při vytváření nových cév, kdy okolní tkáň potřebuje být odstraněna, aby nová céva mohla vzniknout jako při angiofibromi i a hemangiomii.
Protože HP látky odbourávají mimobuněčnou matrici, uvažuje se, že inhibitory těchto enzymů, lze použit jako látky pro řízení porodnosti, například pro prevenci ovulace, pro prevenci průniku spermatu do a skrz mimobuněčné okolí vajíčka, při implantaci oplodněného vajíčka a pro prevenci dozrání spermatu.
Dále se uvažuje, že jsou tyto látky použitelné pro prevenci nebo zastavení potratu.
Protože HP látky sehrávají úlohu v citlivosti k zánětům a ve vývoji cytokinese, sloučeniny z tohoto vynálezu se také používají jako protizánětlivé látky v chorobách, kde je přítomen zánět včetně záhnětlivých onemocněni střev, Crohnovy choroby, vředového zánětu tlustého střeva, pankreatu, diverkulitidě, astmatu nebo příbuzných onemocnění plic, kloubní artr i t i dě, dně a Re i terova syndromu.
Tam, kde je autoimunita příčinou choroby, citlivost imunitního systému často spouští HP aktivitu a cytokinetickou jiných stavů, stejně účinná aktivitu. Proto je regulace MP látek v léčení autoimunitnich onemocnění používanou strategií léčby. Proto se MP inhibitory používají pro léčení nemocí, které zahrnují lupus erythmatosis, ankylózní spondylitis a autoimunitni zánět rohovky. Někdy vedlejší účinky terapie vedou k aktivaci zprostředkovaných MP látkami, tam, je také terapie MP inhibitory, například v ve fibrosách indukovaných autoimunitní terapií.
Dále jiné fibrotické choroby vedou samy k tomuto typu terapie, včetně plicních onemocnění, bronchitid, rozedmy, cystické fibrosy, akutních respiračních stresových syndromů (zvláště v akutní fázi).
Tam, kde jsou MP látky důsledkem nežádoucího odbourávání _ tkáně ^exogennimi látkami, lze na ně působit MP inhibitory... Například jsou účinné jako antidotum chřestýšiho ušknutí, jako prostředek proti puchýřům, v léčení alergických zánětů, septikémie a šoku. Dále se tyto látky používají jako antiparazitiká (např. při malárii) a jako antiinfektiva, Například jsou považovány za užitečné v léčbě nebo v prevenci virální infekce, včetně infekce, která vede k oparu, chladné (např. rhinovirální infekce), meningitidy, hepatitidy, HIV infekce a AIDS.
MP inhibitory se také uvažují pro použiti v léčbě Alsheimerovy choroby, amyotrofické laterální sklerosy (ALS), dystrofie svalů, komplikací vzniklých z cukrovky, zvláště těch, které jsou spojeny se ztrátou obnoví telnosti tkáně, koagulace, Graft choroby, leukemie, sešlosti, anorexie, proteinurie, a snad mohou regulovat růst vlasů.
Pro některé choroby a stavy se dává přednost způsobu léčení MP inhibitory. Tyto choroby, stavy a nemoci zahrnují artritidu (včetně osteoatritidy a kloubní artritidy), rakoviny (zvláště prevenci nebo ohraničeni růstu nádoru a metastáz), nemoci očí (zvláště zvředovatění rohovky, Špatné hojení rohovky, skvrnovou degeneraci a pterygia) a onemocnění dásní (zvláště periodontální nemoci a zánět dásní).
Sloučeniny, kterým se dává přednost, ale nejsou limitující, pro léčbu artritidy (včetně osteoartritidy a rheumatoidní artritidy) jsou sloučeniny, které jsou selektivní pro metaloproteásy a rozklad metaloproteás.
Sloučeniny, kterým se dává přednost, ale nejsou limitující, tH «« « *« 99 • · · 9 · · * 9 9 · ·
9 9 · · · 9 99 9 • · «9 9 9999 9 999 999 • 9 9 9 · · ·
99999 99 9 9· 99 pro léčeni rakoviny ( zvláště pro prevenci nebo ohraničení růstu nádoru a metastáz) jsou sloučeniny, které preferenčně inhibují želatinásy nebo typ IV kolagenás.
Sloučeniny, kterým se dává přednost, ale nejsou limitující, pro léčbu onemocnění očí (zvláště zvředovatění rohovky, špatného hojení rohovky, skvrnové degenerace a pterygia) jsou sloučeniny, které široce inhibují metaloproteásy. Výhodně jsou tyto sloučeniny podávány zevně, ještě výhodněji jako kapky nebo gely.
Sloučeniny, kterým se dává přednost, ale nejsou limitující, pro léčeni onemocnění dásní (zvláště periodontálních onemocnění a zánětu dásní) jsou sloučeniny, které preferenčně inhibují kolagenásy.
Prostředky
Prostředky z tohoto vynálezu zahrnují:
(a) bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) a
(b) farmaceuticky přijatelný nosič
Jak bylo diskutováno výše, o množství nemocí je známo, že jsou zprostředkovány přebytkem nebo nežádoucí aktivitou metaloproteásy. Tyto nemoci zahrnují metastázy nádoru, osteoartritidu, kloubní artritidy, záněty pokožky, zvředovatění, zejména rohovky, reakce na infekce, periodontální onemocnění apod. Proto se sloučeniny z tohoto vynálezu používají v terapii, které se týkají stavů, ve kterých je zapojena nežádoucí aktivita.
Sloučeniny z tohoto vynálezu jsou proto formulovány do farmaceutických prostředků pro použití v léčbě nebo pro profylaxy těchto stavů. Používají se standardní farmaceutické techniky pro přípravu formulací, takové jako jsou popsány v Remington> s Fharmaceutical Sciences, Hack Pub1 ishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.
Bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) je množství, které je účinné pro inhibici metaloproteásy na místech aktivity u savců bez nevhodných vedlejších účinků ( jako je toxicita, podráždění nebo alergická odezva), a kryje se s rozumným poměrem úspěch/riziko při použití ve způsobech z tohoto vynálezu. Specifické bezpečné a účinné množství“ bude samozřejmě variovát s takovými faktory jako stavy, které se
99 • 9 ·
4« 9 • · ·
999 9 9 99949 4
léčí, fyzikální podmínky pacienta, doba léčby, povaha souběžné terapie (jestliže je nějaká), specifická použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce (I) a dávkový režim sloučeniny.
Dále ke sloučeninám z tohoto vynálezu, prostředky z tohoto vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič, který se zde používá, znamená jeden nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných plniv nebo látek pro výrobu kapslí, které jsou vhodné pro podávání savcům. Termín kompatibilni, který se zde používá, znamená, že složky prostředku jsou schopné se mísit s uvedenou sloučeninou a s dalšími sloučeninami takovým způsobem, aby nedocházelo k interakci, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost prostředku za běžných podmínek použití.. Farmaceuticky přijatelné nosiče musi ovšem být dostatečně čisté a musí mít dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podáváni zvířatům, výhodně léčeným savcům.
Příklady látek, které slouží jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejích složky jako je 1aktosa, glukosa a sacharósá, škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a methylcelulosa, práškový tragant, slad, želatina, talek, pevné lubrikanty jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje jako olej z burských ořechů, kokosový olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej z theobromy, polyoly jako je glykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulsifikátory jako je TKEENS, zvlhčující látky jako je laurylsulfát sodný, barviva, aromatizující látky, tabletační činidla, stabilizátory, antioxidanty, konzervační látky, voda bez pyrogenních látek, isotonický solný roztok a fosfátové pufrovací roztoky.
Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který se použije ve spojení s uvedenou sloučeninou, je v základě určen cestou, kterou se sloučenina bude podávat.
Jestliže se uvedená sloučenina podává injekčně, preferovaný farmaceuticky přijatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok, se suspendačním činidlem, které je kompatibilní s krví. pH roztoku je upraveno na 7,4.
Farmaceuticky přijatelný nosič pro systemické podávání « · • Φ 0« «00
00 0 0 fr 0 0 '
000 ·0<
«0 ·· zahrnuje cukry, škroby, celulosu a její deriváty, slad, želatinu, talek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu alginovou, fosfátové pufrovaci roztoky, emulsifikátory, isotonické solné roztoky a vodu bez pyrogenních látek. Preferované nosiče pro parenterální podávání zahrnují propylengíykol, ethyloleját, pyrrolidon, ethanol a sesamový olej. S výhodou farmaceuticky přijatelné nosiče v prostředcích pro parenterální podávání tvoří nejméně 90% hmotnostních celkového prostředku.
Prostředky z tohoto vynálezu jsou s výhodou připravovány v jednotkové dávkové formě. Zde použitý termín jednotková dávková Forma“ znamená, že prostředek z tohoto vynálezu obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce (I), které je.x dostatečné, pro podávání zvířeti, . s výhodou savci, v jednét dávce podle medicínské praxe. Prostředky s výhodou obsahují od 5 mg do 1000 mg, výhodněji od 10 mg do 500 mg, ještě výhodněji od 10 mg do 300 mg sloučeniny obecného vzorce (I).
Prostředky z tohoto vynálezu jsou v různých formách, vhodných pro (například) orální, rektální, zevní, nosní, oční nebo parenterální podávání. V závislosti na požadované cestě podávání se používají různé v oboru známé nosiče. Tyto nosiče zahrnují pevná nebo kapalná plniva, ředidla, hydrotropní látky, povrchově aktivní činidla a látky pro výrobu kapslí. Výhodně zahrnují farmaceuticky aktivní látky, které podstatně neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny vzorce (I). Množství nosiče použitého ve spojení s látkou vzorce (I) je dostatečné, aby poskytlo praktické množství materiálu pro podávání jednotkové dávky sloučeniny vzorce (I). Techniky a prostředky pro přípravu dávkových forem, které se používají ve způsobech z tohoto vynálezu, jsou popsané v následujících odkazech : Modern Pharmaceutics. kapitola 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, editoři, 1979), Lieberman a kol., Pharmaceut i caI Dosage Forms: Tablets (1981) a Anse1, Introduction to Pharmaceut i ca 1 Dosage Forins 2. vydání (1976).
Dále k uvedené sloučenině, prostředky z tohoto vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič, který se zde používá, znamená jednu nebo více pevných nebo kapalných plnících ředidel nebo látek pro výrobu kapslí, které jsou vhodné pro podávání zvířatům, přednostně savcům. Termín kompatibilní, který se zde používá,
9 • 9 9 · · 9
999 9 9 9 9999 9
znamená, že složky prostředku jsou schopné se mísit s uvedenou sloučeninou a s dalšími látkami, takovým způsobem, aby nevznikaly interakce, které podstatně snižuji farmaceutickou účinnost prostředku za běžných podmínek používání. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí ovšem být dostatečně čisté a musí mít dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání zvířatům, s výhodou léčeným savcům.
Příkladem látek, které slouží jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo složky, jsou cukry jako je laktosa, glukosa a sacharosa, škroby jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulosa a její deriváty jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a methylcelulosa, práškový tragant, slad, želatina, talek, pevné lubrikanty jako je kyselina „ stearová ,astearát. . horečnatý, síran, vápenatý, rostlinné oleje jako je podzemnícový olej, kokosový olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej z theobromy, po.lyo.ly jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitól a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulsifikátory jako je TWEENS, zvlhčující látky, tabletovacl činidla, antioxidanty, konzervační látky, voda bez pyrogenních látek, isotonícký solný roztok a fosfátové pufrovací roztoky.
Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který se použije ve spojení s uvedenou sloučeninou, je obecně určen cestou, kterou se bude sloučenina podávat.
Jestliže se uvedená sloučenina podává injekčně, preferovaný farmaceuticky, při jatéIný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok, se suspendačním činidlem, které je kompatibilní s krví. pH roztoku je upraveno na 7,4.
Používají se různé orální dávkové formy, které zahrnují pevné formy jako jsou tablety, kapsle, granule a sypané prášky. Tyto orální dávkové, formy obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně 5%, s výhodou od 25 do 50% hmotnostních sloučeniny vzorce (I). Tablety jsou stlačené tablety, tablety s mléčným cukrem, potahované tablety, tablety potahované cukrem, filmem nebo násobně stlačené, obsahují vhodná pojivá, lubrikanty, ředidla, látky pro rozpad, barviva, aromatizující látky, látky, které zlepšující tekutost a tavné látky. Kapalné orální prostředky zahrnují vodné roztoky, emulse, suspenze, roztoky a/nebo suspenze, které se skládají z nešumivých granulí a šumivé přípravky, které se skládají z šumivých granuli. Tyto ·
4« ·4 jako . je, aspartám,. sacharin,, se používají jako složky do kapalné formy obsahují vhodná rozpouštědla, konzervační látky, emulsikačnf činidla, suspendační látky, ředidla, sladidla, tavné látky, barviva a aromatizující látky.
Farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro přípravu jednotkové dávkové formy pro perorální dávkování je dobře v oboru znám. Tablety typicky obsahují běžné farmaceuticky kompatibilní pomocné látky jako jsou inertní ředidla, např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktosa a celulosa, pojivá jako je škrob, želatina, látky pro rozpad jako je škrob, kyselina alginová, lubrikanty jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Látky jako je oxid křemičitý se používají k zlepšení charakteristik tečeni práškových směsí. Barviva jako je FD a C barviva, se používají kvůli vzhledu.
, SI ad i dla__a_ aromatizuj ící. látky mentol, peprmint a ovocné aroma, žvýkacích tablet. Kapsle typicky obsahují jednu nebo více pevných ředidel, které jsou popsané výše. Výběr složek nosiče závisí na druhotných požadavcích jako je chuť, cena a trvanlivost, které nejsou pro účely tohoto vynálezu kritické a odborník je vyřeší.
Perorální prostředky také zahrnují kapalné roztoky, emulse, suspenze apod. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou vhodné pro přípravu takových roztoku, jsou v oboru známy. Typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulse a suspenze, zahrnují ethanol, glycerin, propy1eng1yko1, polyethylenglykol, kapalnou sacharozu, sorbitol a vodu. líezi typická suspendační činidla pro suspenze patří methylcelulosa, sodná sul karboxymethylcelulosy, AVICEL RC-59Í, tragant a alginát sodný. Typická zvihčující činidla zahrnují lecitin a polysorbat 80 a typická konzervační činidla zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné prostředky také obsahují jednu nebo více takových složek jako jsou sladidla, aromatizující látky a barviva, která byla popsaná výše.
Tyto prostředky také lze běžnými způsoby potáhnout, typicky potahy závislými na pH nebo časově omezenými, tak aby se uvedená sloučenina uvolňovala v gastroíntestinálním traktu v blízkosti požadované zevní aplikace nebo v různém čase, aby se dosáhlo požadované akce. Tyto dávkové formy typicky obsahují, ale nevymezují, jeden nebo více ftalát acetátu celulosy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát ·· 9«
I · · fl » · * « ·· · ♦»« • a ♦ · ·· mikrokrystalická hydroxypropy1ce1ulosa.
hydroxypropylmethylcelu!osy, ethylcelulosu, Eudragitové potahy, vosky a šelak.
Prostředky z tohoto vynálezu výhodně obsahují další léčiva.
Jiné prostředky, které se používají pro systemické podávání sloučenin z tohoto vynálezu zahrnují sublinkvální, ústní nebo nosní dávkové formy. Prostředky typicky zahrnují jednu nebo více rozpustných plnících látek jako je sacharosa, sorbitol a manitol, pojivá jako je arabská guma, celulosa, karboxymethylcelulosa a
Přidávají se také výše popsané klouzné látky, lubrikanty, sladidla, barviva, antioxidanty a aromatizující látky.
Prostředky z tohoto vynálezu se také podávají subjektu zevně, např. přímým položením nebo rozetřením prostředku na epidermální nebo epiteliálnl tkáň subjektu, nebo transdermálně *1- , — * '*“« φ -I-V - - pomocí náplasti. Tyto prostředky zahrnují např. mléka, krémy, roztoky, gely a pevné látky. Tyto zevní prostředky s výhodou obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně 0,1% a s výhodou od 1% do 55í sloučeniny obecného vzorce (I). Vhodné nosiče pro zevní podávání s výhodou zůstávají na pokožce jako kontinuální film, zbytek se odstraní pocením nebo opláchnutím vodou. Obecně je nosič organické povahy a má schopnost dispergovat nebo rozpouštět sloučeninu obecného vzorce (I). Nosič obsahuje také farmaceuticky přijatelná změkčovad-1 a, emulsi f ikační látky, zahušt! ovádi a, rozpouštědla apod.
Způsoby podáváni
Tento vynález také poskytuje způsob léčení a prevence nemocí, spojených s přebytkem nebo nežádoucí, aktivitou metaloproteásy ve zvířatech, s výhodou v savcích. Léčeni nebo prevence se provádí podáváním účinného a bezpečného množství sloučeniny vzorce (I) uvedenému subjektu. Jak je zde uvedeno nemoci spojené s přebytkem nebo nežádoucí aktivitou metaloproteásy jsou jakékoli nemoci charakterizované degradací proteinů. Způsoby z tohoto vynálezu se používají při léčení nemocí jako (například) osteoartritida, paradentosa, zvředovatění rohovky, růst nádoru a kloubní artritida.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a prostředky z tohoto vynálezu se podávají zevně nebo systémíčky. Systemické aplikace zahrnují jakékoli způsoby uvedeni sloučeniny vzorce (I) do tkáně v těle, např. vnitrokloubně (zvláště při léčení kloubní atritidy), • 9
99 • 9· ·
9 9 9
999 >99
9 • 9 99 intratekálně, epidurálně, intramuskulárně, transdermálně, žilně, íntraperitaneálně, podkožně, sůblingválně; rektálně a orálně. Sloučeniny vzorce (I) se s výhodou podáváji orálně.
Specifické dávkování inhibitoru, stejně jako doba léčby a zda je léčení zevni nebo systémické, jsou na sobě vzájemně závislé. Dávkovači a léčebný režim také závisí na takových faktorech jako je použitá sloučenina vzorce (I), léčená indikace, . schopnost sloučeniny vzorce (I) dosáhnout minimální koncentrace inhibitoru na místě, kde má být metaloproteása inhibována, osobní údaje subjektu (jako je hmotnost), snášenlivost léčebného režimu a přítomnost a rozmanitost vedlejších účinků léčby.
Typicky se při systémickém podávání dodává dospělému člověku Co hmotnosti 70 kg) od 5 .mg do, 3000 mg, s výhodou od 5 mg do 1000 mg, ještě výhodněji od 10 mg do 100 mg sloučeniny vzorce (I) za den. Rozumí se, že rozsahy dávek jsou pouze příkladem, denní dávky se upraví v závislosti na faktorech, které jsou uvedené výše,
Preferovaným způsobem podávání při léčení kloubní artritidy je podávání orální a parenterální s použitím nitrokloubnich injekcí. Jak je v tomto oboru známo a praktikováno, všechny formulace pro parenterální podávání musí být sterilní. Pro savce, zvláště člověka (o hmotnosti těla asi 70 kg) jsou preferovány jednotlivé dávky od 10 mg do 1000 mg.
Preferovaným způsobem pro systémické podávání je podávání orální. Dává se přednost jednotlivým dávkám od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do 300 mg.
Zevní podávání se také používá k systémickému doručení sloučeniny vzorce (I), a tak k léčení subjektu lokálně. Množství sloučeniny vzorce (I), které se zevně podává, závisí na takových faktorech jako je citlivost pokožky, typ a umístění tkáně, která má být léčena, jaký prostředek a nosič se použijí, a hlavně podávaná sloučenina vzorce (I) a které onemocnění má být léčeno a rozsah požadových systémických účinků (jak je odlišitelné od lokálního).
Inhibitory z tohoto vynálezu mohou být také cíleny na specifická místa, kde je metaloproteása kumulována za pomoci cílových ligandů. Například, aby se soustředily inhibitory metaloproteásy v nádoru, je inhibitor konjugován s protilátkou nebo jejím fragmentem,, který je imunoreaktivní s buněčnými
4 4 • ·4 4 · ·· » · · 4 » · · 4
44» ··· ·
*4 znaky nádoru, jak se obecně rozumí v přípravě imunotoxinů. Cílový ligand je také ligand vhodný pro receptor, který je přítomen v nádoru. Jakýkoli cílový ligand, který specificky reaguje s buněčným znakem, muže být pro cílovou tkáň použit. Způsoby pro konjugaci sloučenin z tohoto vynálezu s cílovými 1igandy jsou dobře známy a jsou podobné způsobům popsaným níže pro konjugaci s nosičem. Konjugáty jsou formulovány a podávány, jak je popsáno výše.
Pro lokalizované stavy je preferované zevní podávání. Například při léčení zvředovatění rohovky se přímo aplikují do postiženého oka formulace jako oční kapky a aerosoly. Pro léčení rohovky se sloučeniny z tohoto vynálezu formulují jako gely, kapky nebo masti nebo se přidávají do kolagenu nebo do -hydrof i Iní-ch polymernřch čoček, Látky se -také apl ikuj í jako kontaktní čočky, zásobníky nebo jako subkonjuktivální Pro léčení zánětů pokožky se sloučeniny aplikují zevně v gelech, pastách, pomádách nebo mastech.
Způsob léčení proto odráží povahu stavu a vhodné formulace pro jakékoli podávání jsou v oboru dostupné.
K dříve zmíněnému, sloučeniny z tohoto vynálezu lze podávat samotné nebo jako směsi, prostředky dále zahrnují další léčiva nebo vehikula, která jsou vhodná pro indikaci.
Některé ze sloučenin z tohoto vynálezu také inhíbujf bakteriální metaloproteásu, ačkoli obecně méně než savčí metaloproteásu. Některé bakteriální metaloproteásy se zdají být méně závislé na stereochemii inhibitoru, kdežto podstatné rozdíly se nacházejí u diastereomerů v inaktivovat savčí proteásy. Právě proto aktivity použit k určeni rozdílu mezí savčími a bakteriálními enzymy.
formulace. lokálně a j e j i ch schopnost i lze tento model
Př i prava a použ i t í prot i 1átek
Sloučeniny z tohoto vynálezu se také používají v imunizačnlch protokolech, aby se ziskala antisera imunospecifická pro sloučeniny z tohoto vynálezu. Sloučeniny z tohoto vynálezu jsou relativně malé a proto se se výhodně vážou k antigenicky neutrálním nosičům, jako jsou běžně používané hemocyanin (KLH) nebo nosiče typu sera albuminu. Pro sloučeniny z tohoto vynálezu, které mají karboxylovou funkční skupinu, lze navázáni k nosiči provést v oboru obecně známými metodami. Například ♦ · ·· • 9 9 · ····'·
Β * ♦ 99 99 ·
«··
999 999
9
99 spojující sloučeniny, jak spojující sloučeniny jsou protilátky získávají sleziny zvířete a karboxylový zbytek se redukuje na aldehyd a k nosiči se váž? za pomoci reakce s amino skupinami ve vedlejším řetězci proteinového nosiče. Výhodně se pak vzniklé imino seskupení redukuje. Karboxylové zbytky také reagují s amino skupinami v vedlejším řetězci za použití kondenzačních činidel jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jiná karbodiimidová dehydratační činidla.
Ke spojení se také používají homobifukční, tak heterobi funkční dostupné od Pierce Chemical Company, Rockford III. Výsledný imunogenní komplex se pak injekčně podá vhodnému savci jako jsou myši, králíci apod. Vhodné protokoly zahrnují opakování injekcí imunogenu v přítomnosti pomocných látech v určitém řádu, který zvyšuje produkci protilátek v seru. Titry ímunosera^ se pak snadno měří imunostanoveními, nyní standardními v tomto oboru, které využívají sloučeniny z tohoto vynálezu jako antigeny.
Získaná sera se používají přímo nebo se monoklonální z periferních krevních lymfocytú nebo ze při umrtvení buněk, které produkují protilátku. Dále se protilátka identifikuje vhodným způsobem za použití standardních technik imunostanovení.
V monitorování terapie a v profylakčních programech se také používají polyklonální a monoklonální přípravky, které využívají sloučeniny z tohoto vynálezu. Vhodné vzorky, jako jsou vzorky odvozené z krve, sera, moči nebo slin se testují na přítomnost podávaného inhibitoru během různé doby při léčení za použití standardních technik imunostanovení, které využívají protilátky z tohoto vynálezu.
Sloučeniny z tohoto vynálezu se také váží na značené látky jako jsou látky značené pro scintigrafi i, např techneciem 99 a jodem 131 za použití standardních metod. Značené sloučeniny se podávají subjektům k lokalizaci přebytečného množství jedné nebo více metaloproteás in vivo. Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteásu je výhodná pro mapování distribuce těchto enzymů in šitu. Techniky se také používají v histologických procedurách a značené sloučeniny se používají v konkurenčních imunostanoveních.
Následující nevymezující příklady ilustrují sloučeniny.
prostředky a použiti podle tohoto vynálezu.
• * * 4 4 4 «4 4 • 4« 4 4 4
• 4
• · 44 m 4 44 4 4 4 4*4
• 4 4 4 4 4
• a 4 · 4 4 4 4 4
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny byly analyzovány 1H a 13C NMR spektroskopií elementární analýzou, hmotovými spektry a/nebo IC spektry dle potřeby.
Použita byla typická inertní rozpouštědla, s výhodou v suchém stavu. Například tetrahydrofuran byl destilován ze sodíku a benzofenonu, diisopropylamin byl destilován z hydridu vápenatého a všechna další rozpouštědla byla použita ve vhodné kvalitě. Chromatografie byla prováděna na silikagelu 63-210 um (70-230 mesh, Aldrich) nebo 37-63μΐη (230-400 mesh, Meck). tenkovrstvá chromatografie (TLC) se provádí na skleněných si1ikagelových deskách 40-74um (200-300 mesh, Baker) a detekuje se UV nebo 5% fosfomolybdenovou kyselinou v EtOH.
Příklad 1
Syntéza
2(R)-thiomethyl-4-(5)-thio-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrroli donu
SH (1<í)
SAc (1e)
1-/( 4-methoxyfenyl)sulfonyl/-cis-4-hydroxy-D-prolin ( la) = cis-4-hydroxy-D-pro1 in (9,0g, 68,6 mmol) se rozpustí ve 100 ml směsi vody a p-dioxanu (1:1) a pak se přidá triethylamin (19,1 ml, 137,3 mmol), 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (15,6g, 75,5 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,86g, 6,86 mmol). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje hydrogenuhli čitaném sodným a jednou se extrahuje etherem. Vodná vrstva se okyselí 1M (IN) HCI na pH 2, roztok se pak extrahuje třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se * «« ·· * «I · · « · v • · · · · · · φ · »· « · * ·*·» • * ♦ * · *·» ♦ · *· * promyjί chloridem amonným a suší (MgSO4), zfitrují a odpaří a poskytnou surovou kyselinu. Cl+ MS = m/z Crel. intenzita) 302,0 (M*-H, 100).
1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/-cis-4-hydroxy-D-prolinol (lb) ’ Kyselina (0,60 g, 1,99 mmol) se rozpustí v 10 ml bezvodého
THF a pak se pomalu přidává 1,0M boran-tetrahydrofuranový komplex (3,98 ml, 3,98 mmol) za teploty místnosti. Míchá se 30 minut, přidá se další 1 ml boran-THF komplexu a roztok se míchá dalších 1,5 hodiny. Reakce se rozloží pomalým přidáváním vody a okyselí se 1M HCI na pH 2. Výsledný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy sa promyj1 chloridem amonným, suší (MgS04), zfiltrují se a odpaří. Získá se surový produkt. Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 289,0. (Mf+H,. 100).
» » · « ♦ · · « ·»· ··· • ·
2(R)-acety1thiomethyl-4-(S)-acetylthio-1 -/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrrol i don (lc) :
V baňce se rozpustí trifenylfosfin (l,09g, 4, 18mmol) v 25 ml bezvodého THF při -10°C a roztok se míchá. Pak se přidá diethylazodikarboxy1át (0,658 ml, 4,18mmol) a výsledný roztok sé míchá 30 minut. V druhé baňce se rozpustí alkohol (0,300g, 1,04 mmol) a thioloctová kyselina (0,373 ml, 5,22 mmol) v 7 ml bezvodého THF. Obsah druhé baňky se přivede do první baňky. Výsledný roztok s míchá při 0°C 4 hodiny a pak pří teplotě místnosti přes noc. Reakce se alkal izuje hydrogenuhli či taném sodným až na pH 9 a pak se roztok extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí ÍH HCI, hydrogenuhli či taném sodným a chloridem amonným, suší se (MgS04), zfiltrují se a odpaří. Získá se surová pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu hexan/ethylacetát/methylenchlorid (4,5/1/1) a poskytne požadovaný produkt. Cl* MS= ra/2 (rel. intenzita) 403,0 (M*+H, 100) .
2-(R)-thiomethyl-4-(S)-thio-1 - / (4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrro1idin (ld):
Dithiolacetát (0,035g, 0,211mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu a roztok se důkladně odplyní. Bezvodý amoniak (g) se prohání skrz roztok 8 minut a roztok se míchá 15 minut. Roztok · · ·· ·· ' • * · · · · • · · · · « · ··· ·« ·« · ·· ·· se odpaří a poskytne surový produkt, který se chromatografuje na siiikagelu s eluentem hexan/ethylacetát/methylenchlorid/ kyselina mravenčí (70/5/6/0,1) a získá se konečný produkt jako olej .
Cl* MS= m/2 (rel. intenzita) 320,0 (M**H. 100).
Přiklad 2
Syntéza (2R)-2-thiomethyl-1-/( 4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrrolidinu
1-/( 4-methoxyfenyl ).sul fonyl/-D-prol in (2a) :
D-prolin (15g, 130,3 mmol) se rozpustí v 1:1 směsi vody (150 ml) a p-dioxanu (150 ml) a pak se přidá triethylamin (40 ml, 287 mmol), 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (29,Óg, 140,3 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (l,5g, 13,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se pak okyselí IN HC1 (pH-2). Výsledný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se promyji chloridem amonným, suší se (MgS04), zfiltrují se a odpaří. Získá se surová sloučenina.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) (M*+H 286, 100).
1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/-D-prolinol (2b):
Kyselina (5,0 g, 17,5 mmol) se rozpustí ve 100 ml bezvodého
THF a pak se pomalu přidává 1,0M boran=THF komplex (26,5 ml, 26,5 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 2 hodiny. Reakce se rozkládá pomalým přidáváním vody, okyselí se IN - HC1 na pH- = 2.- Výsledný roztok se extrahuje 3x ·
JO
4« · · ♦ · · · «44 44 ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí chloridem amonným, suší se (ttgSO4>, zfiltruji se a odpaří, Získá, se surový produkt.
Cl* MS: m/2 Crel. intenzita) (M*+H 272, 100).
2R-2-acetylthi omethyl-1 - / ( 4-methoxyfenyl)sulfonylpyrrolidin (2c) í
V první baňce se rozpustí trifenylfosfin (0,782 g, 2,98 mmol) v 20 ml bezvodého THF při -10°C a míchá se. Pak se přidá diethylazodikarboxylát (0,470 ml, 2,98 mmol) a výsledný roztok se míchá 30 minut. V druhé baňce se rozpustí alkohol (0,404 g, 1,49 mmol) a thioloctová kyselina (0,266 ml, 3,73 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Obsah baňky 2 se pak přivede do první baňky. Výsledný roztok se míchá při 0°C 4 hodiny a pak při teplotě místnosti přes ftoc. Reakce se alkalizuje hydrogenuhliči taném sodným na pH 9a roztok se pak 3x extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí IN HCI, hydrogenuhliči taném sodným a chloridem amonným, suší se (MgS04>, zfi trují se a odpaří. Získá se surová pevná látka. Čištění surové látky se provádí chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetát/methylenchloridu (1,5/500) jako eluentu a získá se požadovaný produkt.
Cl* MS= m/z (rel. intenzita) (M*+H 329,9,100).
2-thiomethyl- 1-/(4-methoxyfenyl)sulfony1/pyrrolidin (2d):
Thiolacetát (0,IlOg, 0,334mmol) se rozpustí v 15 ml methanolu a roztok se důkladně odplyní. Bezvodý amoniak (g) se prohání skrz roztok 8 minut a roztok se míchá 15 minut. Roztok se odpaří a poskytne surový produkt, který se chromátografuje na silikagelu s hexan/ethylacetát/methylenchloridem (5/1/1) a získá se konečný produkt.
Cl* MS= m/z Crel. intensita) (M*+H 288,0, 100).
·· 00 0 00 0 · · · ·
0 0 0 0 0 • 00000 0S
0 0
000 00 0 0
ι
Příklad 3
Syntéza (2R, 4S) - methyl -4-thio-1 - / (4-methoxyfenyl)sul fonyl/prol inu •j4'
Methyl ester
-/( 4-methoxyfenyl )sul fonyl/-cis-hydroxy-D-prol inu (3a) ·.
1-/(4”.methoxy feny 1) sul f ony 1/-c i S” hydroxy-D - pro 1 i n (5g, 16,6 mmol) se rozpustí ve 150 ml etheru a 20 ml p-dioxanu a ponechá se reagovat s 0,7 M roztokem diazomethanu. Přidáváni se přeruší až barva roztoku zůstane žlutá. Roztok se míchá další hodinu, reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje hýdrogenuhličitaném sodným a chloridem amonným a suší se /
síranem hořečnatým.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 316 CM*+H , 100).
(2R,4S)-methyl ester
4-acetylthio-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonylprolinu (3b) :
V první baňce se rozpustí trifenylfosfin (5,16 g, 19,68 mmol) v 150 ml bezvodého THF při -10°C a míchá se. Pak se přidá diethylazodikarboxylát (3,1 ml, 19,68 mmol) a výsledný roztok se míchá 30 minut. V druhé baňce se rozpustí alkohol (3,1 g , 9,84 mmol) a thioloctová kyselina (1,76 ml, 24,60 mmol) v 30 ml bezvodého THF. Obsah baňky 2 se pak přivede do první baňky. Výsledný roztok se míchá při 0°C 4 hodiny a pak při teplotě místnosti přes noc. Reakce se alkalizuje hýdrogenuhličitaném sodným a roztok se pak 3x extrahuje ethylacetátem. Organické φ · · * * · * 1 ·· · · » φ φ · ··..·.
φ · φ φφφ · φ · · ' >' Υ· . >
φ φ φ · φ φ ' ’ * φφφφφ ·« φ ·· · · vrstvy se promyjί IN HCI, hydrogenuhličitaném sodným a chloridem amonným, suší se (MgS04>, zfitrují se a odpaří.
Získá se surová pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetát/methylenchloridu (1/30) jako eluentu a získá se požadovaný produkt.
Cl+ MS= m/z (rel. intenzita) 374 (M++H,100). (2R,4S)-methyl ester t
4-thio-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/prolinu (3c):
Thiolacetát (0,120g, 0,321mmol) se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se důkladně odplyní. Bezvodý amoniak (g) se prohání skrz roztok 8 minut a roztok se míchá 15 minut. Roztok se odpaří a poskytne surový produkt, který se chromatografuje na sij ikagelu s hexan/ethylacetát/methylenchloridem (4/1/1) a získá se čistý produkt.
C1+ MS: m/E (rel. intenzita) 331,9 (M++H, 100).
Přiklad 4
Syntéza
2(R, S)-thiomethyl-1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu
1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/pipekolinová kyselina (4a):
Pipekolinová kyselina (O,331g, 2,56 mmol) se rozpustí v 16 ml směsi voda a p-dioxan (1:1) a pak se přidá triethylámin (0,78 ml, 5,64 mmol), 4-butoxyfenylsulfonylchlorid (0,67 g, 2,69 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,031 g, 0,25 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se okyselí IN HCI a extrahuje se 3x ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se promyjí chloridem amonným, suší se CHgSCU), zfiltrují se a odpaří. Získá se surová sloučenina.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 342 (M*+H , 100) .
2-hydroxymethyl- 1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (4b): Kyselina (0,650 g, 1,90 mmol) se rozpustí v 15 ml bezvodého
THF a pak se pomalu přidává 1,OM boran:THF komplex (3,8 ml, 3,81 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 2 hodiny a pak rozloží pomalým přidáváním vody. Výsledný roztok se okyselí IN HCI na pH= 2 a extrahuje se 3x ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí chloridem amonným, suší se (HgSOa) a po odpaření poskytnou surový produkt.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 328,1 (M*+H , 100).
.2-acetylthiomethyl-1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (4c):
V prvni baňce se rozpustí trifenylfosfin (0,528 g, 2,01 mmol) v 20 ml bezvodého THF při -10°C a míchá se. Pak se přidá
...dlethylazodikarboxylát (0,317 ml, 2,01 mmol) a výsledný roztok se míchá 30 minut. V druhé baňce se rozpustí alkohol (0,325 g, 1,00 mmol) a thioloctová kyselina (0,179 ml, 2,51 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Obsah baňky 2 se pak přivede do první baňky. Výsledný roztok se míchá při 0°C 4 hodiny a pak při teplotě místností přes noc. Reakce se alkalizuje hydrogenuhličitaném sodným a roztok se pak 3x extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí IN HCI, hydrogenuhli čitaném sodným a chloridem amonným, suší se (MgS04>, zfitrují se a odpaří. Získá se surová pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu za použiti hexan/ethylacetát/methylenchloridu (7/1/1) jako eluentu a získá se požadovaný produkt.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 386,0 (M**H ,100).
2(R,S)-thiomethyl-1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/pi peri din (4d): Tbiolacetát (0,105g, 0,272mmol) se rozpustí v lOml methanolu a roztok se důkladně odplyní. Bezvodý amoniak (g) se prohání skrz roztok 8 minut a roztok se míchá 15 minut. Roztok se odpaří a poskytne surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu s hexan/ethylacetát/methylenchloridem (10/1/1) a získá se čistý produkt.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 344 (M*+H , 100).
»* · • ·· • v · « · · • · t 9 · · • · ♦ · 9 · · • · · * • · · · · · ·«
Příklad 5
Syntéza
2(R, S) -thiomethyl- 1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu
Methyl ester
- / (4-methoxyfenyl)sulfonyl(piperidin-2(R, S)-karboxylové kyseliny (5a):
Hydrochlorid methylesteru kyseliny pipekolinové (10,0g, 55,6 mmol), triethylamin (14,lg, 19,4 ml, 139,2 mmol, 2,5 ekv.) 1,4-dioxan (75 ml) a voda (75 ml) se míchají při teplotě místnosti a pak se přidá p-methóxyfenylsulfonylchlorid (13,8 g, 66,8 mmol, 1,2 ekv.). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se pak nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Kombinované organické extrakty se suší (NazSCU) a zkoncentruj1 se za sníženého tlaku na olej. Olej se čistí chromatografi 1 na silikagelu za použití 7/3 hexan/ethylacetátu jako eluent. Produkt se získá jako bezbarvý olej, který stáním tuhne.
2(R, S)- 1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidinmethanol (5b) = Sulfonamid (4,0g, 12,7 mmol) v THF (50 ml) se míchá při teplotě místnosti a pak se přidá diisobutylaluminiumhydrid v THF (25,5 ml, 25,5 mmol, 2ekv.). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a pak se reakční směs rozloží přídavkem vody. Roztok se extrahuje CH3CI2 (3xl00ml). Kombinované organické extrakty se suší (NazS04> a zkoncentrují se na olej za sníženého tlaku. Olej se čistí chromatografií za použití 1/1 hexan/ethylacetátu jako eluentu. Produkt se získá jako jasný bezbarvý olej.
2(R, S)-acetylthiomethyl-1-/C4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (5c) =
Alkohol (2,90g, 10,1 mmol) v CH2CI2 (lOml) se přidá do roztoku trifenylfosfinu (3,19 g, 12,2 mmol, 1,3 ekv.) a diethylazodikarboxylátu (1,94 g, 11,1 mmol, 1,1 ekv.) v CH2CI3 (20 ml) při -78°C. Roztok se míchá při stejné teplotě a přidá se thioloctová kyselina (l,55g, 20,3mmol, 2,0 ekv.)
Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a pak se míchá 2 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje na olej a přidá se silikagel (20g). Výsledný prášek se čistí čhromatografií na siíikagelu za použití 7/3 hexan/ethylacetátu. Získá se požadovaný thiolacetát jako čistý bezbarvý olej.
. H- ·”-—*“*?· * X. I.inwip MS (Cl, NH3)= 344 (M*+H*>.
2(R, S)-thiomethyl - 1 - / í 4-methoxyf enyl ) sul fonyl/piperidin ( 5d) '
-Thiolacetát 3 (0,295g, 0,86 mmol) v methanolu (20 ml) se míchá a atmosféře argonu při teplotě místnosti. Roztok se. 20 minut probublává plynným amoniakem při teplotě místnosti a pak se roztok probublá argonem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se bezbarvý olej. Olej se čistí čhromatografií za použiti 7/3 hexan/ethylacetátu jako eluentu. Produkt se získá jako bezbarvý olej.
MS (elektron spray): 302 (M++H*).
Přiklad 6
Syntéza
2(R)-thiomethyl-4-(S)-thio-l-/í 4-n-butoxyfenyl)sulfonylpyrrolidinu
(βφ .
1-/(4-butoxyfenyl)sulfonyl/-cis-4-hydroxy-D-pro1in C6a). '
Cis-4-hydroxy-D-prolin (0,308 g, 2,67 mmol) se rozpustí v 16 * ml 1:1 směsi vody a p-dioxanu a pak se přidá triethylamin i (0,819 ml, 5,89 mmol), 4-butoxyfenylsulfonylchlorid (0,70Og, j
2,81 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,033g, 0,268 mmol). |
Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se pak promyje hydrogenuhliči taném sodným a jednou extrahuje J etherem. Vodná vrstva se okyselí IN HC1 na pH=2 a 3x se I extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se promyjí | chloridem amonným a suší (MgS04), zfiltrují se a odpaří. Získá t se surová sloučenina. _ .--:/.1
C1+ MS: m/2 Crel. intenzita) 361 (M++H, 40).
1-/(4-butoxyfenyl)sulfonyl/-cis-4-hydroxy-D-prolinol (6b):
se rozpustí v 10 ml bezvodého 1,0M boran:tetráhydrofuranový teplotě místnosti. . Roztok se místnosti. Reakce se rozloží se 1N HC 1 na pH 2 a 3x se vrstvy se promyjí chloridem a odpaří. Získá se surový (M++H , 40).
Sulfonamid (0,750 g, 2,18 mmol) THF a pak se pomalu přidává komplex (4,4 ml, 4,37 mmol) při míchá 1,5 hodiny při teplotě pomalým přidáváním vody, okyselí extrahuje ethylacetátem. Organické amonným, suší (MgS04>, zfiltrují produkt.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 347,1
2(R)-acetylthiomethyl-4- (S) - acetylthio-1 -í (4-butoxyfenyl)sulfonyl/pyřrol idin (6c) =
V první baňce se rozpustí trifenylfosfin (1,35 g, 5,14 mmol) v 25 ml bezvodého THF při -10°C a míchá se. Pak se přidá diethylazodikarboxylát (0,809 ml, 5,14 mmol) a výsledný roztok se míchá 30 minut. Ve druhé baňce se rozpustí alkohol (0,423 g , 1,28 mmol) a thioloctová kyselina (0,459 ml, 6,43 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Obsah baňky 2 se pak přivede do první baňky. Výsledný roztok se míchá při 0°C 4 hodiny a pak při teplotě místnosti přes noc. Reakce še promyje hydrogenuhli čí taném sodným a pak se 3x extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí IN HC1, hydrogenuhliči taném sodným a chloridem amonným, suší se (MgS04), zfitrují se a odpaří. Získá se surová pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetát/methylenchloridu (8/1/1) jako eluentu.
* »· ·» · ·· »·.
· · · ·«* · · · ' » * · 9 9·· 9 · 9 ·
J 9 ··· ♦ · · ···· · ··· ··· · * · · · · • 99 9· ·· · ·♦ ·* .t Cl* MS: m/z Crel. intenzita) 446 (H**H ,100).
2CR)-thiomethyl-4-(S)-thio-l-/( 4-butoxyfenyl)sulfonyl/pyrrolidin C6d)
Dithíolacetát (0,150g, 0,337mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu a roztok se důkladně odplyní. Bezvodý amoniak (g) se prohání skrz roztok 8 minut a roztok se míchá 15 minut. Roztok se odpaří a poskytne surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu s eluentem hexan/ethylácetát/methylenchlorid/ kyselina mravenčí í10/1/1/0, 1) a získá se konečný produkt jako Čistá pevná bílá látka.
Cl* HS: m/z (rel. intenzita) 362 (M*-H, 100).
r ________ __„ , Přiklad 7
Syntéza 3(R)-thio-1-/í4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrrolidinu
(3S) -3-hydroxy-1 - /(4-methoxyfenyl) sul fonyl/pyrrol i din ( 7a) ·'
3(S)-hydroxypyrro1idin (l,0g, 11,5 mmol), triethylamin (2,32g, 22,9 mmol, 2,0ekv.) v 1,4-dioxanu (30 ml) a vodě (10 ml) se míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (2,61g, 12,6 mmol, 1,10 ekv.). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, pak se roztok okyselí 1H HCI na pH 1. Roztok se nalije do vody a extrahuje CH2CI2. Organické extrakty se suší (HazSO*) a zkoncentrují na olej. Olej se čistí chromatografií za použití 1/1 hexan/ethylacetátu jako eluentu a získá se 2,62g (81%) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje.
(3R)-3-acetylthio-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrrolidin (7b): Alkohol (l,30g, 5,05 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se přidá do «9 ♦ » 9 4
I 4 4 9
I 9 944«
9 • 4 4 * · ·
4 4 4 4-‘<,T ř,,;
• 9 '· ·>
1,2 ekv.) 1,1 ekv.) 0°C a pak se 2, 0 ekv.).
míchá se 2 • 4·
4« · 4
4 4 ··>
4 • 9 4 44 roztoku trifenylfosfinu (l,59g, 6,06 mmol, a diethylazodikarboxylétu (0,97 g, 5,56 mmol, v CH2CI2 (30 ml) při 0°C. Roztok se míchá při přidá thioloctová kyselina (0,77g, 10,1 mmol,
Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti i hodiny. Reakční směs se zkoncentruje na olej a přidá se silikagel (20g). Výsledný prášek se čistí chromatografií na silikagelu za použití 7/3 hexan/ethylacetátu jako eluentu a získá se 1,18 g (74%) požadovaného thiolacetátu jako bezbarvého oleje.
C 3R) - 3-thio-l-/( 4-fflethoxyfenyl) sul fonyl/pyrrol i din ( 7c) ·’
Thiolacetát (0,46g, 1,46 mmol) v methanolu (30 ml) a THF (10 . _rml) ,se^míchá^v atmosféře „argonu při teplotě místnosti. Roztok se 20 minut probublává plynným amoniakem při teplotě místnosti a pak se roztok probublá argonem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se bezbarvý olej. Olej se čistí chromatografií za použití 8/2 hexan/ethylacetátu jako eluentu. Produkt se získá jako bezbarvý olej.
MS (elektron spray)·’ 274 (M++H*>.
Příklad 8
Syntéza 3(S)-thiomethyl- 1 -/ (4-metboxyfenyl)sulfonyl/pyrrolidinu
HOjC
1)
Ph
xylene» reftux
2) MeOH, H,sp< Cftrointtogre^tf
AtSO jCI E,jN
OMe
OEAO/Ph (M)
AcSH
0M·
NH 5 / MeOH
«·9 · 9 · 9 · · · · « ··< 9 9 «·♦·· 9 999 999 φ 9 9 9 9 *·
999 9* 99 9 ·· · (IR,3S) methylester
5-oxo-í-(1 -fenylethyl)-3-pyrrolidinkarboxy1ové kyseliny (8a) =
Itakonová kyselina (16,1 g, 124 mmol), (R)-a-methylbenzylamin (15,0g, 124 mmol) a xyleny (150 ml) se zahřívají za refluxu 6 hodin. Voda se z reakce odstraňuje za pomoci Dean-Stárková nástavce. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a xylény se odstraní destilací za sníženého tlaku. Produkt, bílá pevná látka, se rozpustí v methanolu (350 ml) a přidá se katalytické množství H2SO4 (0,7g). Výsledný roztok se zahřívá k refluxu 18 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a produkt se chromatografuje na silikagelu (65/35 hexan/ethylacetát jako eluent). Získají se oba diastereomery jako jednotlivé složky. Látka s nižším Rf se použije do dalších reakčních kroků.
* 1 V·' -Ji... „ I» .
(IR,3S)-5-oxo-1 -(1 -fenylethyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin (8b)·
Ester (2,27g, 9, 18mmol) se v THF (50 ml) míchá při teplotě , místnosti a pak se pomalu přidá L1AIH4 (0,7 g, 18,3 mmol, 2,0 ekv.). Po skončení přídavku se roztok míchá za refluxu 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidává ethylacetát (5 ml). Reakční směs se rozloží opatrným přídavkem vody (0,7 ml), 15SS NaOH (0,7 ml) a vody (3 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti 10 minut a pak se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a požadovaný produkt se získá jako bezbarvý olej, který nepotřebuje další čištění.
(3S)-3-hydroxymethylpyrrolidin (8c):
Amin (l,85g, 9,01 mmol) a Pd-C (10%)(185 mg) v methanolu (25 ml) se ponechá pod atmosférou vodíku 0,34 MPa (50 psi) 72 hodin. Produkt se zfiltruje přes celit, který se promyje methanolem. Výsledný roztok se zkoncentruje a získá se požadovaný amin jako světle žlutý olej, který nepotřebuje další čištění.
(3S) -3-hydroxymethyl -1 - / ( 4-methoxy fenyl) sul fonyl/pyrrol idin (8d) =
3(S)-hydroxymethylpyrrolidin (0,9g, 8,90 mmol), triethyíamin (l,80g, 17,8 mmol, 2,0 ekv.) v 1,4 dioxanu (30 ml) a vodě (10 ml) se míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 4-methoxyfenylsulfonylchlorid (2,02 g, 9,80 mmol). Výsledný « » · ··· · · · ·
Μ ♦ ··· * · · ···· · ··· «·· » · · · · * · ··* ·· ·· · ·· ·· y roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, pak se roztok okyselí na pH 1 IN HCl. Roztok se nalije do vody a extrahuje se CH2CI2 Organické extrakty se suší CNa2SO4> a zkoncentrují se na olej. Olej se čistí chromatografií 2a použití 1/1 hexan/ethylacetátu jako eluentu. Získá se požadovaný produkt jako bezbarvý olej.
se přidá do 1,2 ekv.) 1,1 ekv.) (3S)-3-acetylthiomethyl-1 - /(4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrroli din (8e) =
Alkohol CO,8 g, 2,95 mmol) v CH2CI2 (20 ml) roztoku trifenylfosfinu (0,93g, 3,54 mmol a diethylazodikarboxylátu (0,57g. 3,24 mmol v CH2CI2 (20 ml) při teplotě místnosti. Roztok se míchá 15 ja.i nut_ př i teplotě, místnost i. apak se přidá thioloctová kyselina (0,45g, 5,90 mmol. 2,0 ekv.>. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje na olej a pak se přidá silikagel (20 g). Výsledný prášek se čisti chromatografií na silikagelu za použití 8/2 hexan/ethylacetátu jako eluentu. Získá se požadovaný thiolacetát jako čistý bezbarvý olej.
(3S)-3“thiomethyl- 1/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/pyrrolidin (8f): Thiolacetát (0,45g, 1,37 mmol) v methanolu (30 ml) se míchá a atmosféře argonu při teplotě místnosti. Roztok se 20 minut probublává plynným amoniakem při teplotě místnosti a pak se roztok probublá argonem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se bezbarvý olej. Olej se čistí chromatografií za použití 8/2 hexan/ethylacetátu jako eluentu. Produkt se získá j ako bezbarvý olej.
MS (elektron spray): 288 (M++H*).
·· ** * l · · * * .
t · · * · · *·* · a * ···· • · · · • a ·· ·
Přiklad 9
Syntéza (1 -thlol-1 - (2-thiazolyl)methyl )-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/ piperidinu * ' · » ···%.··*’
<)·/=\ ho o=^X y—om« x o (5« (>») /=\
AcS °=V“O~
1) 2,ft-lulitilne/Tf?0 g
0Μ»
NH./MeQH
2, AcSH
<»C)
CrO
2- (R, S))-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonylpiperidinmethanal (9a):
,2CR,S)-1-/(4-methoxyfenyl>sulfonylpiperidinmethanol (16,5 g, 57,9 mmol) se rozpustí v 400 ml dichlormethanu při teplotě místnosti; Pak se přidá PDC (32,67 g, 86,8 mmol, 15 ekv.). Reakce se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ráno se přidá další 0,5 ekv. PDC a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Reakce se zředí etherem a chromatografuje se na krátké koloně se silikageíem s CHzClz jako eluentem, aby se odstranila barva /
v čistém produktu.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 284,0 CH++H, 100).
2-/1-hydroxy-1(2-thiazolyl)methyl -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/píperidin (9b):
Thiazol (0,576 ml, 8,13 mmol) se rozpustí ve 150 ml THF a ochladl na -78°C v lázni aceton-suchý led. N-butyl1 ithium (5,0 ml, 8,13 mmol) se pomalu přidá a roztok se míchá 30 minut. Pak se aldehyd (2,0g, 7,07 mmol) rozpustí v 15 ml THF a přivede se do roztoku při -78°C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při -78°C a při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakce se rozloží IN HCl a extrahuje se 3x ethylacetátem, Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří sé. Odparek se chromatografuje na '/i
.•«MÍS
Z.
./· P’ai J Saj ♦ 4 • · · Μ ·»
4* » 4 4 4
4 4 4 4 4 4 * Λ
4 4 i* **4· ”·
44 44 · *♦ ·· silikagelu za použití ethylacetátu/hexanu (1/1,5) a získá se čistá látka.
Cl+ MS= m/z (rel. intenzita) 397,0 (M++H, 100).
2-/1 -thioacetyl-1 -(2-thiazolyl)methyl/- 1 - / (4-methoxyfenyl)sul fonyl/piperidin (9c) :
V první baňce se rozpustí azeotropicky sušený alkohol (0,270g, 0,73 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se přidá 2,6-lutidin (0,126 ml, 1,08 mmol) a reakce se ochladí na -78°C v lázni aceton-suchý led. Pak se přidá anhydrid kyseliny tri fluormethansulfonové (0.135 ml, 0,80 mmol) a směs se míchá při-78°C 45 minut, pak při 0° minut. V druhé baňce se (0,174 ml, 2,44 mmol) 10 ml bezvodého rozpustí thioloctová kyselina a,2., 6-l.utidin (0. 28 _ __ ml. 2,44 mmol) v dichlormethanu. Obsah druhé baňky se při 0°C přivede do první baňky. Reakce se pak míchá pří teplotě místnosti přes noc. Reakce se rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vodou, pak se extrahuje 3x ethylacetátem a promyje nasyceným chloridem amonným, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surová látka se chromatografuje na silikagelu sa použití hexan/ethylacetátu (3/1) a poskytne čistou sloučeninu.
2-/1 -thiol- 1 -(2-thiazolyl)methyl - 1- / (4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (9d)=
Thiolacetát (0,lOOg, 0,234mmol) se rozpustí v 8 ml methanolu a důkladně se odplynní. Bezvodý plynný amoniak se skrz roztok probublává 8 minut a roztok se míchá dalších 15 minut. Roztok se odpaří a surový olej se chromatografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu (3/1) a poskytne čistý produkt.
99 ·> ·
9 9 · 9 9
9 9 · 9 9 0 *9
0 0 9 0 9 9 • 00 «0 00 9 09 90
Yl
Přiklad 10
Syntéza
2-/l-thiol-2-(5-methyl -1,3, 4-thiadiazol-2-yl)thio/ethyl-1-/C4methoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu
(10*)
o=?G
ÍL (10b)
OMa
UClO 4
YZ
N-N
SH
OMa
1) 2,e-lulfdin« /17 jO 2) AcSH
OMa (1M)
NH,/M«OH
OMa (10·)
2-ethenyl-1-/(4-methoxyfenyl/sulfonyl/piperidin (10a):
Trifenylfosfinmethyljodid (22,5 g, 55,6 mmol) se suspenduje ve 400 THF a ochladl se na 0°C v lázni voda-led a přidá t-butoxid draselný (8,33g, 74,2 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu. Vznikne suspenze žluté pevné látky ve žlutém roztoku. Aldehyd 9a. (10,5 g, 37,1 mmol) se rozpustí ve 40 ml THF a přidá se do reakční směsi. Reakce se míchá při 0°C 4 hodiny. Reakce se pak rozlož! IN HC1 a vodou. Extrahuje se 3x ethylacetátem a organické vrstvy se promyjí nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a chloridem amonným, suši se síranem hořečnatým. Odpaří se a získá se produkt, který se chromátografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu (3/1) a získá se čistá sloučenina.
C1+ MS= m/2 (rel. intenzita) 331,9 (M*+H, 100).
2-ethylenoxid-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (10b):
Alken (4,5 g, 16,0 mmol) se rozpustí v 200 ml dichlormethanu a pak se přidá MCPBA (50-75?í čistoty) (17 g, 64 mmol). Reakční • 9 «· · • · 9
9 9 9
99999 9
·· směs se míchá při teplotě místnosti 26 hodin. Reakce se pak rozloží siř i či taném sodným (10,lg, 64,0 mmol) ve vodě a zředí se nasyceným hydrogenuhliči taném sodným. Pak se extrahuje 3x ethylacetátem a organické vrstvy se promyji IN HC1, hydrogenuhliči taném sodným a chloridem amonným. Suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografie se provádí na siiikagelu za použití hexan/ethylacetát/dichlormethanu í11/3/3) a poskytne dva rozdílné diastereomery jako jednotlivé čisté sloučeniny.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 298 (M*+H, 100).
2-(1-hydroxy-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)ethyl-1 -/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (10c):
Polárnější epoxid (0,270g, 0,908 mmol) se rozpustí v 10 ml ..„„.dichlormethanu a ochladí se na 0°C, pak se přidá chloristan lithný (0,363 ml, 1,81 mmol). Směs se míchá 5 minut a pak se přidá 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0,480g, 3,63 mmol).
Reakční směs se míchá při 0°C až teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se rozloží IN HC1 a extrahuje se 3x ethylacetátem. Organické vrstvy se promyj1 chloridem amonným, a suší se síramen hořečnatým a odpaří se. Chromatografie se provádí na siiikagelu za použití hexan/ethylacetátu (1/1,5) a poskytne čistou sloučeninu.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 430 (M++H, 70).
2-(1-acetylthio-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)ethyl -1 /(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (ÍOd):
V . první baňce se rozpustí azeotropicky sušený alkohol (0,300g, 0,698 mmol) ve 10 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se přidá 2,6-lutidin (0,122 ml, 1,04 mmol) a reakce se ochladl na -78°C v lázni aceton-suchý led. Pak se přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0.129 ml, 0,768 mmol) a směs se míchá při -78°C 45 minut, pak při 0° 5 minut. V druhé baňce se rozpustí thioloctová kyselina (0,498 ml, 6,93 mmol) a 2,6-lutidin (0,81 ml, 6,93 mmol) v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Obsah druhé baňky se při 0°C přivede do první baňky. Reakce se pak míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vodou, pak se extrahuje 3x ethylacetátem a promyje nasyceným chloridem amonným, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surová látka se chromatografuje na siiikagelu za použití ·’ · 0 · · · · J ; J
0 > 000 · 0 0.0
00* 0 0 000*0 ♦ 000 000
000 *0
0« hexan/ethylacetátu (1/2,5) a poskytne čistou sloučeninu.
Cl* MS= m/z (rel. intensita) (M*+H, 100).
- (1-thiol-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)ethyl-1/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/pipeří din (lOe) =
Thiolacetát (0,050g, 0,102mmol) se rozpustí v 5 ml methanolu a důkladně se odplynní. Bezvodý plynný amoniak se skrz roztok pr oblib lává 2 minuty a roztok se míchá dalších 5 minut. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a surový olej se chromatografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu (1/2) a poskytne požadovaný thiol.
Cl* MS= m/z (rel. intenzita) (M*+H, 100).
_ ~ Přiklad 11
Syntéza
2-(R,S)-(2-methoxykarbonyl-1 -(R,S)-merkapto)ethyl -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu
2-(2-methoxykarbonyl)ethenyl- 1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (1 la) '
Aldehyd (450 mg, 1,59 mmol) se rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Přidá se methylester kyseliny (trifenylfosforaný1 iden)octové (1,06 g, 3,18 mmol). Roztok se zahřeje k refluxu a míchá se 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce. Odparek se chromatografuje na silikagelu za
54 • 1« ·· 44 · 4 4 4
4 4 4 4 • 449 4 « · « 4·4
444 44 44 ·
4 9 4 «4 ·
444 444 * ·
44 44 • 4
4444 použití hexan/ethylacetátu (2/1) a poskytne čistou sloučeninu. Cl* MS= m/z (rel. intenzita) 340 (M*+H, 53).
(R,S)-(2-methoxykarbonyl-1 -(R, S)-thiacetyl)ethyl -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (11b): J i
ct, p-ne nasycený ester (462 mg, 1,36 mmol) se rozpustí v 25 ml thioloctové kyseliny: Roztok se zahřeje na 80°C a míchá se 5 | dní. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpaří rozpouštědlo | na rotační odparce. Odparek se chromatografuje na silikagelu za J f '· použití methanol/dichlormethanu (3%) a poskytne čistou . j sloučeninu. I
Cl* MS: m/2 (rel. intenzita) 416 (M++H, 100).
_2; (R, S) - (2-methoxykarbonyl -1 - (R, S) -merkapto) ethyl -1 -/·(4-metho ----** * xyfenyl)sulfonyl/piperidin (11c):
Thiolacetát se rozpustí v 25 ml methanolu a roztok se odplyní argonem 20 minut. Roztok se ochladí na -50°C a amoniak se , probublává takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -20°C.. Když přídavek amoniaku už není exotermní, průtok se zastaví a směs se míchá pod argonovou atmosférou při -60°C 1 hodinu. Směs se zahřeje na teplotu místností a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Chromatografie se provádí na silikagelu za použití methanol/dichlormethanu (0,5%). Získají se čisté sloučeniny jako oddělené diastereomery.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 374 (M*+H, 65).
Přiklad 12
Syntéza
2-(R, S)-(2-methylthio-l-(R,S)-merkapto)ethyl -1-/(4-methoxyfenyl) sulfonyl/piperidinu
!1Jí) <1Ji) • ·· ·· · ·· »· *· * * t · * » »» · ·♦» · ·» · ···· t « *·· « · · ···· « ··· «·· · » · · · · ·<· »· ·» » «· ·* ? 2-(R, S) -(2-ethylensuIfid) -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (12a):
Epoxid (0,124 mg, 0,415 mmol) se rozpustí v 3,7 ml methanolu pod argonem. Přidá se thiomočovina (63,3 mg, 0,831 mol) a směs se míchá 7 dní. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Odparek se chromátografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu (2/1) a poskytne čistou sloučeninu.
FAB* Cl* MS= m/3 (rel. intenzita) 374 (M*+H, 23).
2-(R,S)-( 2-methyl thío-1 - (R, S) -merkapto) ethyl - 1 -/ ( 4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (12b>:
Episulfid (25,7 mg, 0,0798 mmol) se rozpustí ve 4 ml DMF pod argonem. Přidá se triethylamin (53 ml, 0,383 mmol) a směs se Γ.Ί. - __och 1 ad í na._;552C..„Methylmerkaptan se probudlává skrz roztok 15 minut a směs se míchá při -55°C 4 hodiny. Lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový produkt se čistí radiální chromatografií za použití hexanu/ethylacetátu (6/1).
iontový spray MS: m/z (rel, intenzita) 362 (M*+H, 42).
Př i k1ad 13
Syntéza
2-(R,S)-(1 -(R,S)-methylthio-2-merkapto)ethyl -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu ή
CHjSSCH $0,0,
2-(R,S)-(1 -(R,S)-methylthio-2-chlor)ethyl-1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (13a):
Methyldisulfid (32 ml, 0,355 mmol) se rozpustí v 5 ml
1,2-dichlorethanu a ochladí na -40°C. Injekční stříkačkou se přidá sulfurylchlorid (29 ml, 0,355mmol). Směs se ohřeje na -10°C a ochladl na -40°C. Injekční stříkačkou se přidá roztok alkenu v 1 ml 1,2-díchlorethanu. Chladící lázeň se odstaví a směs se míchá pří teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se ♦ ι· *· · ·· ·· • «•4 «44 4 9 · <
• · · · · · 4 »49'
494 44 4 9··9 4 ··· *·'
4 4 4 4 · • 4 4 · 9 4« · 49 «9 ·» odpaří na rotační odparce. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu (4/1) a získá se čistá sloučenina.
Cl* MS: m/z (rel. intenzita) 364 (tt*+H, 100).
2- (R, S) - ( 1 - (R, S)-methylthio-2-merkapto)ethyl -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (13b):
Chlorsulfid (50,0 mg, 0,137 mmol) se rozpustí v 5 ml 95% ethanolu. Přidá se thiomočovina (12,6 mg, 0,165 mmol) a směs se zahřívá k refluxu 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Látka se ponechá reagovat s 5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného při 85°C 1 hodinu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou, , ..extrahuj e_ dvěma. . podí.ly„.ethyl ace tátu s Spojené organické vrstvy se 3x promyjí vodou, suší nad MgSCtj a zfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový produkt se čistí radiální chromatografií za použití hexan/ethylacetátu (4/1).
iontový spray MS = m/z (rel. intenzita) 362 (M*+H, 100).
Příklad 14
Syntéza
2-(R,S)-(l-(R,S)-2-di thio)ethyl - 1- / (4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu
2-(R, S)-(2-thioacetyl-1 -(R.S)-merkapto)ethyl -1-/(4-methoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (14a):
Episulfid (25 mg, 0,0798 mmol) se rozpustí ve 2 ml ethylacetátu. Přidá se triethylamin (40 ml, 0,287 mmol) a thioloctová kyselina (25 ml, 0,251 mmol) a směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti a 4,5 hodiny pří 50°C. Reakční směs se zředí ethylaeetátem a promyje 3x 5% hydrogenuhli či taném sodným. Organická vrstva se suší nad NazSO-a, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový produkt se čistí radiální chromatografií za použití hexan/ethylacetátu «· ··· ·· *·
9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 · 9 9 9 9 (4/ 1 ϊ . i i
2-(R,S) - (1-(R,S)-2-dithio)ethyl-1 -/( 4-methoxyfenyl)sulfonyl/pi- J peridin (14b):
Thiolacetát se rozpustí v 25 ml methanolu a roztok se odplyní argonem. Roztok se ochladí na -50°C a amoniak se nechá p probublávat takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod
-20°C. AS přídavek amoniaku není exotermní, průtok amoniaku se ·?<
/ <· zastaví a směs se míchá pod argonovou atmosférou 1 hodinu při
-60°C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, a rozpouštědlo se A odpaří na rotační odparce. Surový produkt se čistí radiální i čhromatografií za použití methanol/dichlormethanu (0,5%).
iontový spray MS‘· m/z írel. intenzita) 348 (M*+H, 100).
Následující sloučeniny byly připraveny za použití metod popsaných výše. Pro účely ilustrace Y je označeno jako ΪΪ2 a Z jako R1.
r>.
• ·· 9*4 *9 99 • •99 999 9*9«
94» 9994 9949 ·»· · ♦ · ··♦♦ « 999 949 • 9 9 9 9 9 9 • •999 99 » 94 94
Pri'4j «se/ Z Y (n) Ar
15 -CH-)SH -OH 1 4-MeOCrtHa-
16 -CHtSH SCf/i^OMe ! 4-MeOCAH4-
17 H SH 2 4-MeOCrtH4-
1L. MeO2CCH2CH(SH>- . OH ^MeOC^-
19 MeOiCCH?CH(SH)- SH 1 4-MeOC6H4-
20 MeCbCCHoCHfSHKH-í- H 2 4-MeOC6H4-
21 /-BuO2CCH2CH(SH>- 2 4-MeOC6H4-
22 HCHCCH2CH(SHV H 2 4-MeOC6H4-
23 MeSCH2CH(SMe>- H 2 4-MeOC6H4-
24 (N-morpholinyl)- (CH2>2NHCOCH2CH(SH>. H 2 4-McOC^H4-
25 MeQjCCHiCHfSH)- •OCHtCHiO- t C6Hs-
26 McChCCHoCHíSH)- •SCHiCH^- 1 4-McOC6H4-
27 MeCbCCH^CHfSH)- -SCH >CH ?CH \S- ! 4-MeOC6H4-
28 hsch2 OH 1 n-HEXYL
29 HSCH2CH(SMe>- OMe 1 n-BUTYL
30 MeSCH2CH(SMe)- (2-benzaihlazole) 2 2-PYRJDYL
31 hsch2 (2-imuiaiole) 2 4-McOC6H4-
32 PhSCH2 OPk 3 4-MeOC(jH4-
33 HSCH2 HO(C^HSOCH2Ph 1 4-McOC6H4-
34 hsch2 0(2-{C(/i^HHPh) 2 4-McOC^H4-
35 hsch2 0XY(2PYRJDYL) 1 2-PYRJDYL
:36 PhSCH2 SPh 2 4-MrOC6H4-
37 hsch2 Sf^C^H^OMef 2 í 4-MeOC6H4-
38 HSCHi SPh 2 4-MeOC6H4- j
39 MeO-,CCH2CHÍSH>CH^ í H ! ·> 4-McOC6H4- !
40 . ksch2 'H/CHyjCHj Ί 4-MtOC6H4- í
• ·· ·« · «φ ·· »·· φ · · · * ·· ·*φ ««*«+· ··· « · · ···· · φ·φ ♦· • φ · φ « φ • · · · · »· β φ « · ·
He= methyl, Ph= fenyl, CeH4 = fenyldiradikál
Následující sloučeniny byly připraveny způsoby, které jsou popsané výše. U všech sloučenin uvedených níše znamená Z (nebo Ri) MeO2CCH3CH(SH)-.
Ίϊ&ίοέί Y Ar n
-s 41. -NHCOťpyridyl) - -G6H4OGH3 1 -
42 -NHCOCH3 -C6H4OCH3 1
43 -NHCOCH2C6H5 -C6H4OCH3 1
44 -NHSO2NHCH2CH3 -C6H4OCH3 1
45 -NHSO2NH2 -C6H4OCH3 1
46 -NHSO2N(CH3>2 -C6H4OCH3 1
47 -NHSO2CH3 -C6H4OCH3 1
48 .NHSO2C6H4OCH3 -C6H4OCH3 Ί
49 -NHP(OXCH3)C6H5 -C6H4OCH3 1
50 -N(CH3)COC6H5 -C6H4OCH3 1
51 -N(CH3XCH2CH?CH3) C6H4OCH3 1
52 -C6H4OCH3 l
53 -N(CH2CH3)SO2CH3 -C6H4OCH3 / 1
54 -CH1NHSO7CH3 -C6H4OCH3 l
55 -CH?NH SO2C6H5 -C6H4OCH3 1
56 -CH-,NHCOCftH5 -C6H4OCH3 1/
57 -CH2NHCOCH2CH2CH3 -C6H4NO2 1
58 -CH?N(CH4)COCH3 -CňitlBr 1
59 -CHiNfCHiJSCHC^HsOMc -C^lUBr j 1
60 -CHiNfCH-iC^HUSCSCHi -C6H4Br | 1
61 -OH -C6H4OCH3 1 2
62 . -s-c6h< -C5H4OCH3
63 -H -QHjOCHt *>
• · 4
64 -OH -C6H4OCH3 1
65 -(OH)(CH(CH3)2) -C6H4OCH3 I
66 -<ohxc6hs> -C6H4OCH3 1
67 -(OH)(2-thiophcnyl) -C6H4OCH3 I
r
Příklady dávájí odborníkovi dostatečný návod, jak připravit sloučeniny podle tohoto vynálezu, ale žádným způsobem ho neomezuj i.
Prostředky a příklady způsobů použ i t i
Sloučen.iny„ z,—tohoto — vynálezu- se používaj í pro přípravu' prostředků pro léčení onemocnění apod. Následující prostředky a příklady způsobů nevymezuji vynález, ale dávají odborníkovi návod, jak připravit a používat sloučeniny, prostředky a způsoby z tohoto vynálezu. V každém případě sloučeninu obecného vzorce I lze substituovat například sloučeninou uvedenou níže s podobnými výsledky.
Způsoby použití jsou příkladem a nevymezují vynález, ale dávají odborníkovi návod k použití sloučenin, prostředků a způsobů z tohoto vynálezu. Praktik si uvědomí, že příklady pouze vedou a mohou se různit v závislosti na podmínkách a pacientovi.
Příklad A
Tabletový prostředek pro orální podávání podle tohoto vynálezu, se připravuje jako následující:
Složka
Množství
Příklad 9 1aktosa kukuřičný škrob talek stearát hořečnatý mg 120 mg 70 mg 4 mg 1 mg
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají s podobnými výsledky.
Pacient (ženského pohlaví o hmotnosti 60 kg (132 lbs)), který φ· * * φ φ • φ φ φ φφφ Φ ΦΦ 4 φ «
ΦΦ • · ·
trpěl kloubní artritidou, se léčil způsobem podle tohoto vynálezu. Specificky po 2 roky mu byly podávány 3 tablety denně orál ně.
Na konci léčebného období byl pacient vyšetřen a bylo zjištěno, že se snížil zánět a zlepšila mobilita bez průvodní bolesti.
Příklad B
Kapsle pro orální podávání podle tohoto vynálezu byly připraveny jako následujíc!
Složka Množství
.... __ ,.,... ....... í5íhmotnostní)
Příklad 3 15% polyethylenglykol 85%
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají s podobnými výsledky.
Pacient (mužského pohlaví o hmotnosti 90 kg (198 lbs), který trpěl osteoatritidou, byl léčen způsobem podle tohoto vynálezu. · Specificky po dobu 5 let mu byly podávány denně kapsI e, obsahuj í c í 70 mg 1átky z př í k 1adu 3.
Na konci léčebného období byl pacient vyšetřen orthoskopií a nebyl nalezen postup narušeni/fibri láce kloubní chrupavky.
/
Přiklad C
Prostředek ve formě fyziologického roztoku pro lokální podávání podle tohoto vynálezu byl připraven jako následující:
Složka_ Množství (% hmot.)
Příklad 13 5 polyvinylalkohol 15 sůl , 80
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají s podobnými výsledky.
Pacient s hlubokou abrazí rohovky aplikoval dvakrátdenně • 99 9 9 · »9 9 9 99999 9
9 9 9 ► ««9 »99 90« «
»9 ** kapku do každého oka. Hojení se následků.
Příklad D
Zevní prostředek pro lokální podávání podle tohoto vynálezu se připravuje jako následující:
Složka_Prostředek (%hmot.) urychlilo bez viditelných
sloučenina z příkladu 3 0,20
benzalkonium chlorid 0,20
thimerosal 0,002
D-sorbitol 5, 00
glycin 0,35
aromat i cké 1átky 0, 075
Č i štěná- voda do 100
Celkově 100,00
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají s podobnými výsledky.
Pacient, který trpěl popálením chemikáliemi aplikoval prostředek na každou novou kůži. Zjizvení se v podstatě ztratílo.
Příklad E
Inhalační aerosolový prostředek podle tohoto vynálezu, který se připravuje jako následující:
Sloučenina
Prostředek (% hmot.) sloučenina z příkladu 2 alkohol kyselina askorbová mentol sodná sůl sacharinu nosič(F12, F14)
5,0 33, 0 0, 1
0. 1 0,2 do 100 celkově
100
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají s podobnými výsledky.
Astmatik aplikoval 0,1 ml spreje aplikátorem do ústní dutiny za současné inhalace. Symptomy astmatu mi2Í.
Příklad F ► · 44 *
4 4 4
4 4 4 4 k»« 4 4 4 ··♦,
4*44
Zevní oftalmologický prostřdek připravuje jako následující; podle tohoto vynálezu, který se
Složka Prostředek (.% hmot.)
sloučenina z příkladu 5 0, 10
benzalkonium chlorid 0,01 , i· ' í'· • Í?:
EDTA 0,05 . Λ,, V '-.V 1
hydroxyethylcelulosa Λ ' *’ ’*<··.v
(NATROSOL M) 0,50
disiřičitan sodný 0, 10
j _ _^„ehlorid~«ndný«f O,-9&) do- 100 i d- : i
ce1kově 100 ?
* ” ' ‘tI
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají . ·:;ί t
s podobnými výsledky. • ' ·?·>
Pacient (mužského pohlaví o hmotnosti 90 kg (198 lbs)), který '
trpěl zvředovatěním rohovky, . byl léčen způsobem podle tohoto
vynálezu. Specificky po 2 měsíce dvakrát denně mu byl podáván
do postiženého oka solný roztok, který obsahoval 10 mg f
sloučeniny z příkladu 5 ? 'f ΐ
Příklad G A.. ? .· 1
Prostředek pro parenterální podávání, který byl připraven jako J · . r É v ΐ
následující:
Složka Množství
Příklad 4 lOOmg/ml nosiče
nosič citrát sodný (pufr)
(% hmot. vztažené na nosič)
lecitirt 0,48
karboxyme thy1ce1u1osa 0,53
pov i don 0, 50
methylparaben 0, 11
propy1paraben 0,011
« ·* ·♦ · ·· v « · · · • * · · · · · • ·♦· β « ····· « « t * · ·· · ·· *· · ·♦ ·· • · · · • · · · «·· ··· * *
Výše uvedené složky se smísí, vytvoří se suspense. Podávají se injekčně asi 2 ml suspense pacientu s premestatickým nádorem. Injekce se aplikují vedle nádoru. Dávkování se opakuje dvakrát denně 30 dní. Po 30 dnech symptomy nemoci ustoupí a dávkování se postupně snižuje k udržení pacienta.
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používají s podobnými výsledky.
Příklad H
Prostředek pro vyplachování úst se připravuje jako následující:
Složka % hmot.
_ jiiiir látka z, příkladu I 3, 00
SDA 40 alkohol 8,00
vonná složka 0, 08
emulsifikační složka 0,08
f1uor i d sodný 0, 05
glycerin 10,00
sladidlo 0, 02
kyšelina benzoová 0, 05
hydroxid sodný 0,20
barvivo 0, 40
voda bilance do 100
Pacient s onemocněním dásní užívá 1 ml prostředku pro
vyplachování úst třikrát denně kvůl i prevenci další orální
degenerace.
Další sloučeniny obecného vzorce (I), se používaj
s podobnými výsledky.
Přiklad I
Prostředek ve formě pastilky se připravuje:
Složka % hmot.
1átka z př í k1adu.3 0,01
sorbi tol 17, 50
mannitol 17,50
škrob 13, 60
sladidlo 1,20
• · ·«* ·· »· * * · ·« »·· *·« «·«* ···· * ··· « · · ·*· * ··· ··· • · · * · * ·* ·< »· * ·« ·· aroma barv i vo kukuřičný sirup
11,70 O, 10 bilance do 100
Pacient užívá pastilky k prevenci ztráty implantátu v horní čelisti. Další sloučeniny obecného vzorce Cl), se používají s podobnými výsledky.
Přiklad J
Prostředek ve formě žvýkačky
Složka____% hmot.
látka z i příkladu 1 0,03
krystaly sorbitolu 38,44
Pajola-T gumová báze 20, 00
sorbi tol C70% vodný roztok) 22, 00
mannitol 10,00
glycerin 7,56
aroma 1,00
Pacient žvýká žvýkačku, aby zabránil ztrátě umělého chrupu. Další sloučeniny obecného vzorce Cl), se používají s podobnými výsledky.
Příklad K
Složka % hmot.
USP voda 54,656
methylparaben 0,05
propy1paraben 0,01
xantátová pryskyřice 0. 12
guarová guma 0,09
uhličitan vápenatý 12,38
protipěnivé činidlo 1,27
sacharosa 15,0
sorbitol 11,0
glycerin 5,0
benzylakohol 0,2
kyšelina citronová 0, J5
chladivo 0,00888
9 * «9
9 9 9
99999 9 ♦ 9
aroma barv i vo
O,0645 0,0014
Příklad 1 se připravuje nejprve smísením 80 kg glycerinu a všeho benzylalkoholu. Směs se zahřeje na 65°C a pak se pomalu j přidává a míchá še dohromady methylparaben, propylparaben, voda j . r i xantátová pryskyřice a guarová guma. Směs všech složek se míchá f / ť minut v Siversonově in-line misiči. Pak se pomalu přidávají složky v následujícím pořadí: zbývající glycerin, sorbitol, I protipěnivé činidlo C, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová í a sacharosa. Odděleně se smísí aroma a chladivá a pak se pomalu * přidají do ostatních složek. Míchá se 40 minut.
Pacientovi ( se prostředek podává jako prevence zánětu tlustého střeva. '™π·
Ačkoli jsou v tomto vynálezu popsaná složení, je odborníkovi zřejmé, že různé změny a modifikace se neodchylují od smyslu a rozsahu tohoto vynálezu. Jak je uvedeno na závěr v závislých nárocích všechny modifikace, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Ϊ
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny a prostředky z tohoto vynálezu se používají při léčbě onemocnění a chorobných stavů, které jsou ve vztahu se zvýšenou nebo nežádoucí aktivitou metaloproteásy.

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce I, (I) j
2- heteroatomy,· které jsou ' - -~· síry, které jsou přítomny í, kde ™™-^,n^-je_celé-číslo—od»l—do 3 a O až vybrány z atomu kyslíku, dusíku nebo v základním řetězci kruhu na místě uhlíkového atomu a kde se síra vyskytuje ve formě atomu síry, SO nebo SOz skupiny a kde dusík se vyskytuje ve formě NR© a Rs je vybráno z vodíku, alkylu, heteroalkylu, heteroarylu, arylu, SOzRio, CORii, CSRl2, P0(Rí3)2,
Z je nezávisle jedna nebo více (CH2>mfCR1R2)SR3 skupina a
Ri je nezávisle vodík, alkyl, CH2SR3 nebo(CHzCÍH)R4 a R4 je alkoxy, hydroxy, NR©, alkylthio nebo thio,
Rs je nezávisle jedna nebo více heterocyklylalkyl, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl skupina, vodík nebo spolu s W tvoří heterocyklus,
Rz je vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylen, aryl nebo heteroaryl, , W je kyslík nebo síra,
R3 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, a man jsou celá Čísla, nezávisle vybraná z 0, 1 nebo 2,
Y je nezávisle jeden nebo více vodík, hydroxy, oxo, spiro skupina, SORe, SOzRio, alkoxy, aryloxy, alkylaryl, heteroaryl, CORi1, CSRíz, amino skupina, kde amino skupina má vzorec NR3R9, kde Rs a Rg jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, heteroalkylu, heteroarylu, arylu, OR3, SO2R10, CORii, CSR12. P0(Ri3)2 a
Re je alkyl, aryl, heteroaryl,
R10 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino.
arylamino, diarylamino
9« ·· · •99 999 a alkylarylamino skupina,
Rli je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylmino, dialkylamino, arylaminó a alkylarylamino,
Rí2 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylaminó, diarylamino a alkylarylamino skupina,
R13 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl,
Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, karbocyklyl, heterocyklyl nebo heteroaryl, nebo optický isomer, diastereomer, enantiomer nebo farmaceuticky přijatelná sul nebo biohydrolyzovatelný ester, amid nebo imíd těchto látek.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je vybráno s thio, alkylthio, thioalkyl, R3SCH2CH(SR3>
skupin.
a R4CCO)CH2CHCSR3)
3. Sloučenina podle kteréhokoli Ξ nároku 1.aá 2 obecného vzorce II ( II)
4. Sloučenina podle kteréhokoli s nároků 1 až 3 obecného vzorce III (III).
69 • 44 * 4 4 4 * «4 44 4 « 4 4 4 4 4 « 4 4 4 444 44 4 44 4*0 • 4« 4 4 44 44 4 4 4 ·. ' 4 ' » 4 4 4 4 44 · 44* · 4 4 ' ; - lil 1 4 · 4 44 • 44 5. S1oučen i na podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde Ar je fenyl nebo substituovaný fenyl. - ΐ 6. S1oučen i na podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde Ar je Ϊ i subst i tuovaný fenyl, kde substituce je provedena hydroxy, ' i-í
alkoxy, nitro nebo halogen skupinou.
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde n je 1 . t, nebo 2. . .
to
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde Y skupina je jeden nebo více atomů vodíku nebo Ct až C4 alkyl.
.
9. Sloučenina podle kteréhokoli.„.z nároků 1 až 8, kde sloučenina má dvě Z skupiny, které jsou vybrané z thio a thiomethyl skupin.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde Z skupina je CH3OCÍ 0)CH2CH(SH) - nebo RaSOfeCHt SH) - skupin a R3 je heteroaryl.
•
11. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro přípravu farmaceutického prostředku.
12. Způsob prevence nebo léčení onemocnění, které jsou spojené s nežádoucí aktivitou metaloproteásy u savců, tento způsob zahrnuje podávání účinného a bezpečného množství sloučeniny i, i z kterékoli z nároků 1 až 11 řečenému subjektu.
CZ99624A 1996-08-28 1997-08-22 Víceúčelové inhibitory metaloproteásy CZ62499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2474696P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ62499A3 true CZ62499A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=21822181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99624A CZ62499A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 Víceúčelové inhibitory metaloproteásy

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6121272A (cs)
EP (1) EP0923547A1 (cs)
JP (1) JP2000516954A (cs)
KR (1) KR20000035921A (cs)
CN (1) CN1228767A (cs)
AU (1) AU4074097A (cs)
BR (1) BR9712792A (cs)
CA (1) CA2263914A1 (cs)
CO (1) CO5420196A1 (cs)
CZ (1) CZ62499A3 (cs)
HU (1) HUP0000616A2 (cs)
ID (1) ID18417A (cs)
IL (1) IL128665A0 (cs)
NO (1) NO990896L (cs)
PE (1) PE109298A1 (cs)
PL (1) PL331803A1 (cs)
SK (1) SK24899A3 (cs)
TR (1) TR199900401T2 (cs)
WO (1) WO1998008814A1 (cs)
ZA (1) ZA977697B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ503945A (en) 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
CA2318145C (en) 1998-02-04 2009-10-27 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
BR9815882A (pt) 1998-06-03 2002-09-17 Gpi Nil Holding Inc Sulfonamidas ligadas por n de ácido carboxìlicos n-heterocìclicos ouou de isósteros de ácidos carboxìlicos
US6420415B1 (en) 1998-09-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compounds, their production and use
CA2366954A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
TR200102523T2 (tr) 1999-03-03 2002-02-21 The Procter & Gamble Company Alkenil ve alkinil içeren metaloproteaz inhibitörleri
WO2001010837A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Multivalent sulfonamides
AU6499000A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Multivalent compounds
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
DE60134854D1 (de) 2000-06-30 2008-08-28 Procter & Gamble Orale zubereitungen, die wirtsantwortmodulierenden wirkstoffe enthalten
EP1303507A1 (en) * 2000-07-19 2003-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives
WO2002008185A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors
WO2002006222A1 (en) * 2000-07-19 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as inhibitors of endothelin-converting enzyme
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
US7485664B2 (en) * 2002-12-19 2009-02-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of TACE
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
CN106905183B (zh) * 2017-02-24 2018-07-31 三峡大学 一类含氨基的ɑ-酰氧基羰基酰胺类衍生物，制备方法及其应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501489A (en) * 1966-01-21 1970-03-17 American Home Prod 1-phenylsulfonyl-2-(2-thiazolin-2-yl-oxy and thiol) pyrrolidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
IT1215590B (it) * 1987-06-29 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzene solfonil 2-oco 5-alchiltio pirrolidina, un loro procedimentodi preparazione e il loro impiegocome stostanze medicinali.
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5244908A (en) * 1990-07-30 1993-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5470834A (en) * 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
US5455262A (en) * 1993-10-06 1995-10-03 Florida State University Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors
GB2303629B (en) * 1994-06-22 1998-09-02 British Biotech Pharm Hydroxamic acids and their use as metalloproteinase inhibitors
EP0848004B1 (en) * 1995-07-31 2003-04-02 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
ES2195034T3 (es) * 1995-12-08 2003-12-01 Agouron Pharma Inhibidor de metaloproteinasas, composicion farmaceutica que contiene este inhibidor y su utilizacion farmaceutica, y procedimientos que sirven para su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
ID18417A (id) 1998-04-09
AU4074097A (en) 1998-03-19
ZA977697B (en) 1998-02-23
BR9712792A (pt) 1999-12-14
US6121272A (en) 2000-09-19
CA2263914A1 (en) 1998-03-05
PE109298A1 (es) 1999-01-31
IL128665A0 (en) 2000-01-31
KR20000035921A (ko) 2000-06-26
NO990896D0 (no) 1999-02-25
EP0923547A1 (en) 1999-06-23
SK24899A3 (en) 2000-04-10
NO990896L (no) 1999-04-20
TR199900401T2 (xx) 1999-05-21
CO5420196A1 (es) 2004-07-30
CN1228767A (zh) 1999-09-15
PL331803A1 (en) 1999-08-02
JP2000516954A (ja) 2000-12-19
WO1998008814A1 (en) 1998-03-05
HUP0000616A2 (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6465474B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6399598B1 (en) Diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6545038B1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US6569855B2 (en) Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
CZ62499A3 (cs) Víceúčelové inhibitory metaloproteásy
US6329418B1 (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP0927183B1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002065A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic