SK24899A3 - Bidentate metalloprotease inhibitors - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sa používajú na liečenie ochorení, chorôb alebo stavov, ktoré sú spojené s nežiadúcou aktivitou metaloproteázy.

Doterajší stav techniky

Množstvo štruktúrne príbuzných metaloproteáz (MP) má vplyv na odbúravanie štruktúry proteínov. Tieto metaloproetázy často pôsobia na medzibunkovú matricu a tým spôsobujú odbúravanie tkaniva a jeho premenu. Tieto proteíny sú označované ako metaloproteázy alebo MP látky. Existuje niekoľko rozdielnych tried MP látok, ktoré sú klasifikované podlá sekvenčnej homológie. V tomto patente je popísaných niekoľko tried známych MP látok a taktiež ich príklady.

Opísané MP látky zahrňujú metaloproteázy matrice (MP), metaloproteázy zinku a mnoho ďalších v membránach viazaných metaloproteáz, enzýmy, ktoré konvertujú TNF, enzýmy, ktoré konvertujú angioenzýmy (ACE), rozkladné enzýmy vrátane Adamsových (pozri Wolfberg a kol., 131, J. Celí. Bio. 275-78, október 1995) a enkefalinázy. Príklady MP látok zahrňujú kolagenázu z fibroblastov ľudskej pokožky, želatinázu z fibroblastov ľudskej pokožky, kolagenázu z ľudských hlienov, agrenakázu, želatinázu a ľudský stromelyzín. Kolagenáza, stromelyzín, agrenakáza a príbuzné enzýmy sa považujú za dôležité pri sprostredkovaní symptomatológie množstva chorôb.

Potenciálne terapeutické indikácie MP indikátorov boli diskutované v literatúre. Pozri napríklad US patent 5,506,242 (spol. Ciba-Geigy), US patent 5,403,952 (spol. Merck), PCT prihláška WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd), PCT prihláška WO 96/00214 (Ciba-Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche).

WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), WO 95/26989 (Merck), WO95/29892 (DuPont Merck) , WO 95/24921 (Inst. Opthalmology) WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed) WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Cellatech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd), WO 92/22523 (Res Corp. Tech. Inc. ) WO 94/10990 (British Bio tech Ltd), WO 93/09090 (Yamaniouchi) a britské patenty GB2282598 (Merck) a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd) , publikované európske prihlášky EP 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche), EP 575844 (Hoffman LaRoche), publikované japonské prihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm.Co.Ltd), JP 7304770 (Kanebo Ltd) a Bird a kol.

J.Med.Chem.vol. 37, str. 158-69 (1994). Príklady potenciálnych terapeutických použití MP inhibítorov zahrňujú kĺbovú artritídu (D.E. Mullins a kol., Biochim.Biophys .Acta (1983) 695, 117214), osteoartritídu (B.Henderson a kol., Drugs of the Future (1990) 15, 495-508), metastázy rakovinových buniek (ibid. M.J. Broadhurst a kol., európska patentová prihláška 276, 436 (publikovaná 1987), R. Reich a kol., 48, Cancer-Res.3307-3312 (1988) a ďalšie zvredovatenie alebo vredové stavy tkaniva. Napríklad vredové stavy vzniknuté z popálenia alkáliami v rohovke alebo ako výsledok infekcie Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a vírusmi kiahní.

Ďalšie príklady stavov, ktoré sú charakterizované nežiadúcou aktivitou metaloproteázy, zahrňujú periodontálne ochorenie, bulóznu epidermolýzu, horúčku, zápaly a skleritídu (Cf. De Ciffo a kol., WO 95/29892, publikovaná 9. novembra 1995).

Pretože tieto metaloproteázy sa zúčastňujú v mnohých chorobných stavoch, enzýmov. Množstvo je snaha pripraviť inhibítory takýchto inhibítorov je popísané v literatúre.

Príklady zahrňujú US patent č. 5,183,900, Galardy, vydaný 2. februára 1993, US patent č. 4,996,358, Handa, vydaný 26. februára 1991, US patent č. 4,771,038, Wolanin, vydaný 13. septembra 1988, US patent 4,743,587, Dickens, vydaný 10. mája 1988, európska patentová prihláška č. 575,844, Broadhurst, publikovaná 29. decembra 1993, medzinárodná patentová prihláška č. WO 93/09090, Isomura a kol., publikovaná 13. mája 1993, svetová patentová prihláška 92/17460, Markwell a kol., publikovaná 15. októbra 1992, európska patentová prihláška č. 498,665, Beckett a kol., vydaná 12. augusta 1992.

Metaloproteázové inhibítory sa používajú v liečbe chorôb, ktoré sú spôsobené, najmenej čiastočne, odbúravaním štruktúrnych proteínov. Hoci bolo pripravené množstvo rôznych inhibitorov, sú stále potrebné účinné inhibítory metaloproteázy, ktoré sú použiteľné na liečenie takýchto ochorení. Prihlasovatelia zistili, že zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú účinné inhibítory metaloproteázy.

Predmetom tohoto vynálezu bolo nájsť zlúčeniny, ktoré je možné použiť na liečenie stavov a chorôb, ktoré sú charakterizované nežiadúcou MP aktivitou.

Predmetom vynálezu bolo taktiež poskytnúť účinné inhibítory metaloproteázy.

Ďalším predmetom vynálezu bolo poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré takéto inhibítory obsahujú.

Ďalej bolo predmetom vynálezu poskytnúť spôsob liečenia chorôb vzťahujúcich sa na metaloproteázu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sa používajú ako inhibítory metaloproteázy a ktoré sú účinné pri liečbe stavov, ktoré sú charakterizované prebytkom aktivity týchto enzýmov. Hlavne sa vynález týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru všeobecného vzorca (I)

kde n je celé číslo 1 až 3 a 0 až 2 ďalšie heteroatómy, ktoré sú vybrané z kyslíka, dusíka alebo síry a vyskytujú sa v hlavnom reťazci kruhu namiesto uhlíkového atómu a kde sa síra vyskytuje vo forme S, SO alebo SO₂ a kde dusík sa vyskytuje vo forme NR⁵ a R⁵ je vybrané z vodíka, alkylu, heteroalkylu, heteroarylu, arylu, SO2R¹⁰, COR¹¹, COR¹², PO(R¹³)2,

Z je nezávisle jedna alebo viacej (CH₂)_m(CR¹R²)₀SR³ skupina a

R¹ je nezávisle vodík, alkyl, CH2SR³ alebo CH2C(W)R⁴ a R⁴ je alkoxy, hydroxy, NR⁵, alkyltio alebo tioskupina a R⁵ je nezávisle jedna alebo viac heterocykloalkyl, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl skupina, vodík alebo spolu s W tvoria heterocyklus,

R² je vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylén, aryl alebo heteroaryl,

W je kyslík alebo síra,

R³ je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl skupina, m a o sú celé čísla, nezávisle vybrané z 0, 1 alebo 2,

Y je nezávisle jedna alebo viac vodík alebo hydroxy, oxo, spiro skupina, SOR⁶ ,SO2R¹⁰, alkoxy, aryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, COR¹¹CSR¹², aminoskupina, kde aminoskupina je vzorca NR^eR⁹, kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z vodíka, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl OR³, SO2R¹⁰, COR¹¹, CSR¹²PO (R¹³) ₂ skupín, a R⁶ je alkyl, aryl, heteroaryl,

R¹⁰ je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino,

R¹¹ je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino, ο

R ‘ je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino skupiny,

R¹³ je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl,

Ar je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, aryl, karbocyklyl, heterocyklyl alebo heteroaryl.

Táto štruktúra zahrňuje optické izoméry, diastereoméry alebo enantioméry všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo biohydrolyzovateľné alkoxyamidy, estery, acyloxyamidy alebo imidy.

Tieto zlúčeniny majú vlastnosť inhibovať najmenej jednu cicavčiu metaloproteázu matrice. Podľa tohoto je tento vynález z ďalšieho hľadiska smerovaný na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a je taktiež smerovaný na spôsoby liečby ochorení, ktoré sú charakterizované aktivitou metaloproteázy za použitia zlúčenín tohoto vynálezu alebo farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Metaloproteázy, ktoré sú aktívne na nežiadúcich miestach (napr. orgány alebo určitý typ buniek), je možné cielene zamerať pomocou zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorá je konjugovaná s cieľovým ligandom, ktorý je špecifický pre bunkový znak na cielenom mieste, ako je protilátka alebo jej fragment alebo receptor ligandu. Konjugačné metódy sú v odbore známe.

Tento vynález je taktiež zameraný na rôzne ďalšie procesy, ktoré sú výhodné ovplyvnené jedinečnými vlastnosťami týchto zlúčenín. Preto je z ďalšieho hľadiska tento vynález zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú konjugované na pevné nosiče. Tieto konjugáty sa používajú ako afinitne činidlá na čistenie požadovanej metaloproteázy.

Z ďalšieho hľadiska vynález smeruje na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú konjugované so značeným prvkom. Ak sa zlúčeniny podľa tohoto vynálezu viažu na najmenej jednu metaloproteázu, značený prvok je potom používaný na detekciu prítomnosti relatívne vysokých hodnôt metaloproteáz v in vivo alebo in vitro bunkových kultúrach.

Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú konjugované na nosič, ktorý dovoľuje použitie týchto zlúčením v imunizačných protokoloch na prípravu protilátok, ktoré sú špecificky imunoreaktívne so zlúčeninami tohoto vynálezu. Typické konjugačné metódy sú v odbore známe. Tieto protilátky sa potom používajú ako v terapii, tak v monitorovaní dávkovania inhibítorov.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú inhibitory cicavčích metaloproteáz. S výhodou sú tieto zlúčeniny zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo biohydrolyzovatelné alkoxyamidy, acyloxyamidy alebo imidy.

Ďalej je uvedený zoznam tu použitých termínov.

„Acyl alebo „karbonyl je popísaný ako radikál, ktorý je tvorený odstránením hydroxy skupiny z karboxylovej kyseliny (t.j., R-C(=O)-). Preferované acylové skupiny zahrňujú (napríklad) acetyl, formyl a propionyl.

„Acyloxy je oxy radikál, ktorý má acylový substituent (t.j. -O-acyl), napríklad -0-C(=0)-alkyl.

„Alkoxyalkyl je oxyradikál (-C(=0)-), ktorý má alkoxy substituent (t.j. -0-R), napríklad -C(=0)-O-akyl. Tento sa taktiež nazýva ester.

„Acylamino je amino radikál, ktorý má acyl substituent (t.j. -N-acyl), napríklad -NH-C-(=0)-alkyl.

„Alkenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný uhlovodikový reťazec, ktorý má 2 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atómov, ešte výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov. Alkenylové substituenty majú najmenej jednu olefinickú dvojnú väzbu (zahrňujú napríklad vinyl, alyl a butenyl).

„Alkinyl je nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má 2 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atómov, ešte výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov. Reťazec obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík.

„Alkoxy je kyslíkový radikál, ktorý má uhľovodíkový substituent, kde uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (t. j. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Preferované alkoxy skupiny zahrňujú (napríklad metoxy, etoxy, propoxy a alyloxy skupiny.

„Alkoxyalkyl je nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová skupina, ktorá je substituovaná alkoxy skupinou (t.j. -alkyl-O-alkyl) . Preferované sú tie skupiny, kde alkyl má 1 až 6 uhlíkových atómov (ešte výhodnejšie 1 až 3 uhlíkových atómov) , alkyloxy skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov (ešte výhodnejšie 1 až 3 uhlíkových atómov).

„Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má 1 až 15 uhlíkových atómov, s výhodou 1 až 10 uhlíkových atómov, ešte výhodnejšie 1 až 4 uhlíkových atómov. Preferované alkylové skupiny zahrňujú (napríklad) substituované alebo nesubstituované metyl, etyl, propyl, izopropyl a butylové skupiny.

Ako je tu uvedené „ spirocyklus alebo „spirocyklický sa týka skupín, ktoré spolu majú uhlíkový atóm ďalšieho kruhu. Takéto cyklické skupiny majú karbocyklickú alebo heterocyklickú povahu. Preferované heteroatómy, ktoré sú obsiahnuté v hlavnom reťazci kruhu heterocyklického spirocyklu, zahrňujú kyslík, dusík a síru. Spirocykly sú buď substituované alebo nesubstituované. Preferované substituenty zahrňujú oxo, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoxy, amino,

heteroalkyl, benzotiazol,

aryloxy, kondenzované kruhy (napríklad cykloalkyl, heterocykloalkyl, benzimidazoly,

pyridyltiol atď, ktoré môžu byť taktiež substituované) a pod. Heteroatómy heterocyklu sú taktiež substituované, ak to dovoľuje valencia. Preferované spirocykly sú spirocykly s 3 až 7 členmi.

„Alkylén znamená alkyl, alkenyl alebo alkinyl, ktorý je diradikál, lepšie ako radikál. „Heteroalkylén je podobne definovaný ako (diradikál)alkylén, ktorý má heteroatóm vo svojom reťazci.

„Alkylamino je aminový radikál, ktorý obsahuje jeden (sekundárny amín) alebo dva (terciárny amin) alkylové substítuenty (t.j. -N-alkyl). Napríklad metylamino (-NH-CH3), dimetylamino (-N(CH₃)₂), metyletylamino (-N (CH₃) CH₂CH₃) skupinu.

„Aminoacyl je acylový radikál, ktorý má aminový substituent (t.j. -C(C=O)-N), napríklad -C(=O)-NH₂. Amínová skupina z aminoacylovej skupiny je nesubstituovaná (t.j. primárny amín) , alebo substituovaná jednou (sekundárny amín) alebo dvoma ( t.j. terciárny amín) alkyl skupinami.

„Aryl je aromatický uhľovodíkový cyklický radikál. Preferované arylové skupiny zahrňujú (napríklad fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, bifenyl a fluorenylové skupiny. Tieto skupiny sú ako substituované, tak nesubstituované.

„Arylalkyl je alkylový radikál, ktorý je substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkyl skupiny zahrňujú benzyl, fenyletyl a fenylpropylové skupiny. Tieto skupiny sú buď substituované alebo nesubstituované.

„Arylalkylamino je aminový radikál, ktorý je substituovaný arylalkylovou skupinou (napr. -NH-benzyl). Tieto skupiny sú ako substituované, tak nesubstituované.

„Arylamino je aminový radikál, ktorý je substituovaný arylovou skupinou (t.j. -NH-aryl). Tieto skupiny sú ako substituované, tak nesubstituované.

„Aryloxy je kyslíkový radikál, ktorý má arylový substituent (t.j. -O-aryl). Tieto skupiny sú buď substituované alebo nesubstituované.

„Uhľovodíkový substituovaný, uhľovodíkový monocyklické spiropolycyklické. obsahujú 4 až uhlíkových atómov.

kruh alebo nasýtený cyklický alebo

Monocyklické 9 uhlíkových Polycyklické je nesubstituovaný alebo nenasýtený alebo aromatický radikál. Uhľovodíkové kruhy sú kondenzované, premostené alebo uhľovodíkové kruhy, všeobecne atómov, s výhodou 4 až 7 uhľovodíkové kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, s výhodou 7 až 12 atómov. Preferované polycyklické systémy zahrňujú 4-, 5-, 6-, 7- členné kruhy, ktoré sú nakondenzované na 5-, 6- alebo 7- členné kruhy.

„Karbocyklo-alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylový radikál, ktorý je substituovaný uhľovodíkovým kruhom.

Ak nie je inak uvedené, je uhľovodíkový kruh s výhodou aryl alebo cykloalkyl, ešte výhodnejšie aryl. Preferované karbocyklo-alkylové skupiny zahrňujú benzyl, fenyletyl a fenylpropyl skupiny.

„Karbocyklo-heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný heteroalkylový radikál, ktorý je substituovaný uhľovodíkovým kruhom. Pokiaľ nie je uvedené inak, uhľovodíkový kruh je s výhodou aryl alebo cykloalkyl, ešte výhodnejšie aryl. Heteroalkyl je s výhodou 2-oxapropyl, 2-oxaetyl, 2-tiapropyl alebo 2-tiaetylová skupina.

„Karboxyalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovvý radikál, ktorý je susbtituovaný karboxy (t.j. -C(=O)OH) skupinou, napríklad -CH₂C(=O)OH.

„Cykloalkyl je nasýtený uhľovodíkový cyklický radikál. Preferované cykloalkylové skupiny zahrňujú (napríklad) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexylové skupiny.

„Cykloheteroalkyl je nasýtený heterocyklický radikál. Preferované cykloheterocyklické skupiny zahrňujú (napríklad) morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl a hydantoinylovú skupinu.

„Kondenzované kruhy sú kruhy, ktoré sú spojené spolu tak, aby mali dva atómy kruhu. Daný kruh môže byť pripojený na viac ako na jeden kruh. Kondenzované kruhy sú včlenené tiež na heteroaryl, aryl a heterocyklické radikály a pod.

„Heterocyklus-alkyl je alkylový radikál, ktorý je substituovaný heterocyklickou skupinou. Heterocyklická skupina je s výhodou heteroaryl alebo cykloheteroalkyl, ešte výhodnejšie heteroaryl. Preferovaný heterocyklo-alkyl zahrňuje C1-C4 alkyl radikály, ku ktorým sú pripojené heteroarylové skupiny. Ešte výhodnejší je napríklad pyridylalkyl a pod.

„Heterocyklo-heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný heteroalkylový radikál, ktorý je substituovaný heterocyklom. Heterocyklus je s výhodou aryl alebo cykloheteroalkyl, ešte výhodnejšie aryl.

„Heteroatóm je dusíkový, sírový alebo kyslíkový atóm. Skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov, obsahujú taktiež rozdielne heteroatómy.

„Heteroalkenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný reťazec radikálu, ktorý má 3 až 8 členov, ktoré zahrňujú uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy. Reťazec má najmenej jednu dvojitú väzbu uhlik-uhlik .

„Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený reťazec radikálu, ktorý má 2 až 8 členov, ktoré zahrňujú uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy.

„Heterocyklus je nesubstituovaný alebo substituovaný, nenasýtený alebo nasýtený alebo aromatický cyklický radikál, ktorý sa skladá z uhlíkových atómov a jedného alebo viacej heteroatómov v kruhu. Heterocykly sú monocyklické alebo kondenzované, premostené, spiro alebo polycyklické. Monocyklické heterocykly obsahujú 3 až 9 atómov, s výhodou 4 až 7 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, s výhodou 7 až 13 atómov.

„Heteroaryl je aromatický heterocyklický, ako monocyklický, tak bicyklický radikál. Preferované heteroarylové skupiny zahrňujú (napríklad) tienyl, furyl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benzotiazolyl, benzofuryl, indolyl a pod. Tieto skupiny sú ako substituované, tak nesubstituované.

„Halogén „ alebo „ halogenid je chlórový, brómový, fluórový alebo jódový radikál. Preferované halogenidy sú chlór, bróm a fluór.

„Nižšia uhlovodíková skupina (t.j. „nižší alkyl) tu znamená uhľovodíkový reťazec, ktorý obsahuje 1 až 6,. s výhodou 1 až 4 uhlíkových atómov.

„Východiskový cyklický systém alebo „východiskový kruh tu znamená cyklický systém, ktorý tvorí základ štruktúry popísanej v podstate vynálezu.

Tento cyklický systém obsahuje 5 až 7 členov a mnoho týchto kruhov obsahuje 0 až 2 heteroatómy, ktoré sú vybrané z kyslíka, síry alebo dusíka. Tak sú tvorené kruhy ako je morfolín, diazepín, piperidín, tiamorfolín a pod. Poloha heteroatómu je vymedzená danými kruhmi, ako je v tomto odbore známe.

„Farmaceutický prijatelná soľ,, je katiónoaktívna soľ, ktorá je tvorená z akejkoľvek kyslej (napr. karboxyl) skupiny alebo anionaktívna sol, ktorá je tvorená z bázickej (napr. amino) skupiny. Mnoho týchto solí je v odbore známe, ako je popísané vo Svetovej patentovej prihláške 87/05297, Johnston a kol., publikovanej 11. septembra 1987. Výhodné katiónaktívne soli zahrňujú soli alkalických kovov (ako je sodík alebo draslík) a soli kovov alkalických zemín (ako je horčík alebo vápnik) a organické soli. Preferované aniónaktívne soli zahrňujú halogenidy (ako je chlorid).

„Biohydrolyzovatelný alkoxyamid a „biohydrolyzovateľný acyloxyamid sú amidy hydroxamových kyselín, ktoré významne neinterferujú s uvedenými inhibítormi aktivity alebo sa ľahko rozkladajú in vi vo ľudskými alebo jednoduchšími zvieracími organizmami na aktívne hydroxamové kyseliny.

„Biohydrolyzovatelný hydroxyimid je imid zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý neinterferuje s inhibítormi aktivity metaloproteázy alebo ľahko podlieha konverzii in vivo v ľudských alebo v jednoduchších organizmoch za vzniku aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Takéto imidy zahrňujú imidy, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou zlúčením všeobecného vzorca (I).

„Biohydrolyzovatelný ester znamená ester - zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý neinterferuje s inhibítormi aktivity metaloproteázy z týchto zlúčenín alebo ktorý sa ľahko konvertuje vo zvieratách za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) · „Solvát je komplex, ktorý je tvorený kombináciou substrátu (napr. hydroxámovej kyseliny) a rozpúšťadla (napr. vody), pozri J. Honig a kol., The Nostrand Chemisťs str.

ktoré ktoré

650 (1953).

sa používajú neinterferujú kyseliny

Distionary, rozpúšťadlá, rozpúšťadlá, hydroxámovej

N,N-dimetylformamid a rozpúšťadlá).

„Optický izomér,

Farmaceutický prijateľné v tomto vynáleze, zahrňujú s biologickou aktivitou (napr. voda, etanol, kyselina octová, ďalšie známe, odborníkovi zrejmé „stereoizomér, „diastereoizomér majú tu štandardné významy. ( Cf. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Vydanie).

Uvedené špecifické chránené formy a ďalšie deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) nie sú vymedzujúce. Aplikácia ďalších chrániacich skupín, solí a foriem patrí k schopnostiam odborníka.

Ako bolo definované vyššie, skupiny substituentov je možné ďalej substituovať. Substitúcie je možné urobiť jedným alebo viacerými substituentmi. Substituenty zahrňujú substituenty uvedené v

C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for

Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Preferované substituenty zahrňujú (napríklad) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl, (napr. aminometyl atď.), kyano, halogén, karboxy, alkoxyacyl (napr. karboetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl atď)/ imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.

Termín „cicavčia metaloproteáza znamená enzým, ktorý obsahuje kov a bol nájdený v zdrojoch z cicavcov a ktorý je schopný katalyzovať odbúravanie kolagénu, želatíny alebo proteoglykánu pri vhodných podmienkach stanovenia- Vhodné podmienky stanovenia sú uvedené napr. v US patente č. 4,743,578, ktorý odkazuje na metódu Cawstona a kol., Anál. Biochem. (1979) 99, 340-345. Použitie syntetického substrátu je popísané H. Weingratenom a kol., v Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139, 1184-1187. Je možné použiť aj iné štandardné metódy na analýzu odbúravania štrukturálnych proteínov. Metaloproteázové enzýmy tu znamenajú všetky proteázy, ktoré obsahujú zinok a ktoré majú podobnú štruktúru ako, napríklad, ludský stromelyzín alebo kolagenáza z fibroblastov pokožky. Schopnosť zlúčenín inhibivať aktivitu metaloproteázy je možné testovať vyššie uvedenými postupmi. Izolované metaloproteázové enzýmy môžu byť použité na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podlá tohto vynálezu alebo surových extraktov, ktoré obsahujú viacej enzýmov, ktoré sú schopné odbúravať tkanivo.

Zlúčeniny

zahrňujú zlúčeniny (I) ako sú vyššie popísané preferovaných zlúčenín sú v podstate vynálezu. Jedna trieda zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

(II) ktoré sú popísané preferované zlúčeniny zlúčenín sú (IV) a (V) :

(III)

SR^a k

C V) ( IV)

S výhodou je R³ vodík a n je 1 alebo 2. Tam, kde sa vyskytuje R⁴, je s výhodou alkoxy.

Ďalšou preferovanou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

(VI) kde Z je SR³.

Ešte viac sú uprednostňované zlúčeniny, ktoré majú dve

Z skupiny v polohách, ktoré sú naznačené vyššie.

Príprava zlúčenín spôsobmi. prípravy

Zlúčeniny všeobecného vzorca Pre jasnosť Z nie je zlúčenín (I) je naznačený (I) sa pripravujú rôznymi uvedené. Preferovaný spôsob na schéme 1 nižšie :

Je tu však uvedený iba príklad jednej skupiny Z, ale iné ďalšie sa pripravujú známou metódou. Dáva sa prednosť tomu, aby sa tiolová skupina uviedla do syntézy neskôr z dôvodov, ktoré sú odborníkovi jasné.

Vo vyššie uvedenej schéme sa s výhodou piperidín, azepín, diazepín, prolín a podobné zlúčeniny (A) konvertujú na sulfoamidy pomocou štandardných metód pre prípravu látky (B), ktorá sa potom výhodne nechá reagovať na aldehyd (C) a transformuje sa na alfa-beta-nenasýtenú zlúčeninu (D) . Táto nenasýtená zlúčenina sa tioluje za použitia štandardných metód na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) (E).

Y je buď v látke (A) prítomné, maskované alebo sa vo vhodnom čase uvedie do syntézy. Poradie syntéz, použitých reagentov a metód môže byť rôzne alebo môže odbočovať od vyššie uvedenej schémy.

Napríklad skupinu Y je možné zaviesť cez derivatizovatelnú skupinu, s ktorou je možné manipulovať alebo ju substituovať. Tieto zlúčeniny sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi. Napríklad, ak je R -OH skupina a n je 1, hydroxyprolín (A) sa konvertuje na svoj analogický sulfoamid a hydroxyl potom reaguje na látku (B), počas tohoto kroku alebo ďalšieho je možné Y skupinu pridať alebo zmeniť. Predpokladá sa, že odborník bude používať chrániace skupiny alebo ďalšie iné skupiny, ktoré odborníci preferujú a ktoré tak nakoniec poskytnú zlúčeninu podľa tohoto vynálezu. Jednoduchým spôsobom je možné odvodiť rôzne zlúčeniny použitím vyššie uvedenej schémy.

Ako bolo poznamenané, je výhodné použiť počas prípravy sulfoamidu chrániace skupiny pre také reaktívne funkôné skupiny ako je karboxyl, hydroxyl a pod. To je pre odborníka zrejmá prax. Napríklad vo vyššie uvedenej schéme alkoxy alebo alkyltio skupiny poskytnú odpovedajúce hydroxy alebo tiolové zlúčeniny použitím štandardných dealkylačných spôsobov (Bhatt a kol., „Cleavage of Ethers, Synthesis 1983, str. 249-281) .

Príprava Y skupiny

Rozumie sa, že odborník vyberie spôsob na prípravu skupiny Y tak, aby bola zavedená pred, po alebo spoločne so skupinou Z. Je samozrejmé, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu byť prítomné viaceré ako jedna skupina Y a Z.

Preferovaná metóda na zavedenie skupiny Y zahrňuje výber východiskovej látky s derivatizovatelnou skupinou, ktorú je možné premeniť na skupinu Y alebo ju substituovať Y skupinou. Tieto zlúčeniny sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi. Preferované derivatizovatelné skupiny zahrňujú hydroxy, alkoxy, oxo, amino, tiolovú skupinu a mnoho ďalších, ktoré sú odborníkovi zrejmé. Odborník si uvedomuje, že rozvážny výber východiskových zlúčenín a reakcii je základom na prípravu hociktorej molekuly, vrátane molekúl podľa tohto vynálezu. Napríklad, ak skupina susedí s dusíkom v kruhu, preferovanou východiskovou látkou na prípravu skupiny Y je laktám, ktorý má derivatizovatelnú oxo skupinu, ktorá susedí s dusíkovým atómom.

Ak je Y skupinou ketál alebo tioketál (vrátane spiroketálov), zlúčenina podľa tohto vynálezu sa pripravuje z analogických oxo zlúčenín za použitia štandardnej metódy pre chrániace skupiny. Avšak hydroxy, amino, imino, alkoxy, oxo skupiny alebo mnoho ďalších skupín je možné premeniť na karbonylové zlúčeniny. Preferovaným spôsobom na prípravu spirozlúčenín podľa tohto vynálezu je cesta cez karbonylovú zlúčeninu za použitia technológie „chrániacej skupiny, ktorá je v tomto odbore známa, ako je napríklad tioketál alebo ketál a pod. Ketály, acetály apod., sa pripravujú z karbonylových zlúčenín známymi spôsobmi. Takéto karbonylové zlúčeniny je možné pripraviť z cyklických hydroxyalkylénamínov cez oxidáciu na ketón alebo z laktámov, ktoré poskytujú 2-amino-spiro funkčné zoskupenia. Poradie uvoľnenia ketálu, Z skupiny alebo sulfoamidu je možné zmeniť, aby sa optimalizoval výťažok a potlačili nežiadúce reakcie.

Preferovaný spôsob prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu, kde Y skupina je karbocyklus alebo heterocyklus, nevyužíva tvorbu ketálu, ako je vidieť nižšie. Na schéme II nižšie je skupina Y zobrazená ako uhľovodíkový spirocyklus, ale jeden alebo viac heteroatómov môže byť včlenené do hlavného reťazca spirocyklu. Heteroatómy boli vynechané pre jasnosť a pomoc čitateľovi a nevymedzujú nároky.

S.

o

Schéma II

R je akákoľvek skupina, ktorá poskytne Z alebo Y skupinu, L je odstupujúca skupina. COB je skupina, ktorú je možné premeniť na Z. Skupina, z ktorej sa uvoľní Y, Z skupina a sulfoamid, je taktiež akákoľvek iná skupina, ako bolo ukázané skôr, alebo ako je odborníkovi zrejmé.

Príprava východiskových heterocyklických systémov

Na prípravu a uvoľnenie východiskového cyklického systému odborník vyberie spôsob prípravy skupiny Y pred, po a alebo súbežne s prípravou heterocyklu. Viac ako jedna skupina Y alebo Z môže byť v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) prítomná.

Pre účely ilustrácie zahrňujú cyklické systémy :

kde X je nezávisle vybrané z NR⁵, síry, SO, S0₂ alebo kyslíka. Taktiež do tohoto vynálezu patria cyklické sulfoamidy a pod.

Pre zlúčeniny, kde X je NR⁵, je preferovaný spôsob na získanie R⁵, ukázaný v nižšie uvedenej schéme III. L je akákoľvek odstupujúca skupina a B je chrániaca skupina, ako je uvedené vyššie. Boe je príkladom preferovanej chrániacej skupiny. Výber chrániacej skupiny spadá do schopnosti odborníka, ktorý pracuje v organickej chémii. Výber skupiny Boe nie je požadovaný, iba preferovaný.

Pre zlúčeniny, ktoré obsahujú v heterocykle atóm síry, je ukázaný preferovaný spôsob tvorby heterocyklu. Na prípravu a opracovanie heterocyklu sa rozumie, že odborní vyberie spôsob prípravy skupiny Y po a/alebo súbežne s prípravou heterocyklu.

Schéma IV

Ďalšie prijateľné stratégie na prípravu zlúčenín podlá tohoto vynálezu, ktoré obsahujú atóm síry, zahrňuje nasledujúca schéma IV. Metóda dovoľuje tvorbu sulfoamidu a jeho ďalšiu reakciu s bifunkčnou skupinou. Výhodne je OH skupina popísaná v nižšie uvedenej schéme primárny alkohol. Kruh sa uzatvára štandardnými spôsobmi. Funkcionalizácia a ďalšie opracovanie molekuly pokračuje, ako je to uvedené vyššie.

HO

NH

SH

OH

HO

Schéma IV

Ak je skupina X atóm síry, ďalšiu prípravu heterocyklu je možné dokončiť po uzatvorení kruhu. Napríklad atóm síry v cykle známymi spôsobmi oxidácie poskytne odpovedajúce sulfoxidy alebo sulfóny. Po oxidácii síry v cykle potom pokračuje príprava zlúčenín podlá tohto vynálezu, ako je popísané vyššie.

i N

II

II

O

Schéma V

Sú uvedené preferované metódy pre tvorbu heterocyklu/ ktorý obsahuje kyslíkové atómy. Ako je nižšie ukázané, bifunkčná skupina, napríklad halogénhydroxy látka reaguje s aziridínom. Halogénová skupina slúži ako odstupujúca skupina, všeobecne je možné použiť akúkolvek odstupujúcu skupinu. Po uzatvorení cyklu pokračuje príprava, ako bolo už popísané.

Príprava Z skupiny

Odborník iste pozná, že niektoré schémy aplikovateľné na prípravu skupiny Y, ako je uvedené vyššie, je možné použiť aj na prípravu skupiny Z. Ďalšie preferované spôsoby sú uvedené ďalej. Vo vyššie uvedených schémach alkoxy alebo alkyltio zlúčeniny vedú k odpovedajúcim hydroxy alebo tiolovým zlúčeninám a to štandardnou dealkyláciou (Bhatt a kol.,

Cleavage od Ethers, Synthesis 19783, str. 249-281).

Poradie krokov je rôzne, aby sa zvýšil výťažok požadovaného produktu. Odborník taktiež vie, že uvážlivý výber reaktantov, rozpúšťadiel a teplôt je dôležitou zložkou úspešnej syntézy. Zatiaľ čo určenie optimálnych podmienok atď. je vecou rutiny, rozumie sa, že prípravu množstva zlúčenín je možné odvodiť obdobným spôsobom z vyššie uvedených schém.

Východiskové látky, ktoré sa na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu používajú, sú známe, alebo sa pripravujú známymi spôsobmi, alebo sú komerčné dostupné.

Predpokladá sa, že odborník na poli organickej chémie ľahko urobí štandardné manipulácie bez ďalších znalostí, to znamená, že táto činnosť spadá do praxe odborníka. To zahrňuje, ale nevymedzuje, redukciu karbonylových zlúčenín na zodpovedajúce alkoholy, oxidáciu, acyláciu, aromatickú substitúciu, ako elektrofilnú, tak nukleofilnú, éterifikáciu, esterifikáciu, zmydelňovanie a pod. Príklady takýchto reakcií sú diskutované v štandardných učebniciach, ako je March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vo1.2) atď.

Odborníkovi je taktiež jasné, že niektoré reakcie sa najlepšie uskutočňujú vtedy, ak sú určité funkčné skupiny v molekule maskované alebo chránené, aby sa vylúčili nežiadúce vedľajšie reakcie a/alebo aby sa zvýšil výťažok reakcie. Odborník často využíva chrániace skupiny, aby dosiahol zvýšenie výťažku alebo potlačil vedľajšie reakcie. Tieto reakcie sú uvedené v literatúre a spadajú do schopnosti odborníka. Príklady týchto manipulácií sú uvedené napríklad v T. Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry. Aminokyseliny, ktoré sa používajú ako východiskové zlúčeniny reťazcami, sú výhodne chránené, aby vedľajším reakciám.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu

Z tohoto s reaktívnymi sa zabránilo taktiež môžu vedľajšími nežiadúcim alebo viac chirálnych centier, selektívne pripraviť diastereoméru optický napríklad dôvodu, izomér, mať j edno je možné vrátane východiskovej alebo je možné jeden a enantioméru, zlúčeniny, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, pripraviť obidva stereoméry alebo obidva optické pomocou chirálnej izoméry, vrátane diastereomérov a enantiomérov spoločne (racemická zmes). Preto zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať ako racemické zmesi, zmesi optických izomérov, vrátane diastereomérov a enantiomérov, alebo je možné separovať stereoizoméry za použitia známych metód ako sú chirálne soli, chirálna chromatografia a pod.

Ďalej je známe, že jeden optický izomér vrátane diastereoméru a enantioméru, má vhodnejšie vlastnosti £ko druhý izomér. Preto, ak je to v opise alebo v nárokoch tohoto vynálezu popísaná racemická zmes, je jasné, že sú uvažované obidva optické izoméry, vrátane diastereomérov a enantiomérov, alebo sú stereoizoméry v podstate iba v jednej forme.

Spôsoby použitia

Bolo zistené, že metaloproteázy (MP) v tele fungujú za odbúravania mimobunkovej matrice, ktorá obsahuje mimobunkové proteíny a glykoproteiny. Tieto proteíny a glykoproteíny hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní velkosti, tvaru, štruktúry a stability tkaniva v tele. Inhibítory metaloproteázy sa používajú pri liečení chorôb, ktoré sú spôsobené, najmenej čiastočne, odbúraním týchto proteínov. Je známe, že MP látky sú tesne spojené s premenou tkaniva. Výsledkom tejto aktivity sú takzvané aktívne v mnohých chorobách, ktoré zahrňujú taktiež :

- poruchy tkaniva, vrátane degeneratívnych chorôb, ako je artritída, skleróza multiplex a pod., metastázy alebo pohyblivosť tkaniva v tele,

- premena tkaniva, vrátane fibrotických chorôb, zjazvenia, nezhubnej hyperplazie a pod.

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu liečia ochorenia, choroby a/alebo chorobné stavy, ktoré sú charakterizované nežiadúcou alebo zvýšenou aktivitou, ktorá je spôsobená touto triedou proteáz. Napríklad zlúčeniny sa používajú na inhibíciu proteáz, ktoré :

- ničia štrukturálne proteíny (t.j. proteíny, ktoré udržujú stabilitu a štruktúru tkaniva),

- interferujú s vonkajšími/vnútrobunkovými podnetmi, vrátane proteínov, ktoré sa zúčastňujú regulácie cytokininu a/alebo v spracovaní cytokininu a/alebo v zápaloch, degradáciách tkaniva a iných ochoreniach (K.M. Mohler a kol., Náture 370 (1994) 555-557, G.M. McGeehan a kol., Natute 370 (1994) 558561) a/alebo uľahčujú spôsoby, ktoré nie sú u liečeného subjektu želateľné, napríklad procesy dozrievania spermii, dozrievania vajíčka a pod.

Tu použité termíny „MP príbuzné choroby alebo „MP príbuzné choroby sú choroby, ktoré súvisia s nežiadúcou alebo zvýšenou MP aktivitou v biologickom prejave chorôb alebo ochorení, v biologickej kaskáde, ktorá vedie k ochoreniu, alebo je definovaná ako symptóm choroby. Toto „zapojenie MP látok zahrňuje :

- nežiadúcu alebo zvýšenú MP aktivitu ako „príčinu choroby alebo biologického prejavu, kde je aktivita zvýšená geneticky, infekciou, autoimunitou, traumou, biomechanickými príčinami, životným štýlom (napr. obezitou) alebo inými príčinami,

-MP látky ako časť pozorovateľného prejavu choroby alebo choroby. To znamená, že ochorenie alebo choroba je merateľná tak povedané zvýšenou MP aktivitou alebo z klinického hľadiska, nežiadúce alebo zvýšené MP hodnoty indikujú ochorenie. MP látky nemusia byť „puncom choroby alebo ochorení.

-nežiadúcu alebo zvýšenú MP aktivitu, ktorá je časťou biochemickej alebo bunkovej kaskády, ktorá vedie alebo je vo vzťahu k ochoreniu alebo chorobe. Z tohoto hľadiska inhibícia MP aktivity prerušuje kaskádu a preto riadi ochorenie.

Výhodne veľa MP látok nie je distribuovaných rovnomerne v tele. Preto distribúcia MP látok vyjadrená v rôznych tkanivách je často špecifická pre dané tkanivá. Napríklad distribúcia metaloproteáz, ktoré vedú k odbúravaniu tkaniva v kĺboch nie je rovnaká ako distribúcia metaloproteáz v ďalších tkanivách. Preto, hoci to nie významné pre aktivitu alebo účinnosť, určité ochorenia sa s výhodou lieči zlúčeninami, ktoré pôsobia na špecifické MP látky, ktoré boli nájdené v postihnutých tkanivách alebo regiónoch tela. Napríklad zlúčeniny, ktoré majú vyšší stupeň aktivity a inhibíciu pre MP látky nájdené v kĺboch (napr. chondrocyty), sú preferované pre liečenie chorôb v týchto regiónoch ako liečba zlúčeninami, ktoré sú menej špecifické.

Ďalej určité inhibítory sú biodostupnejšie pre určité tkanivá ako pre druhé a rozumný výber inhibítorov so selektivitou popísanou vyššie poskytuje špecifickú liečbu ochorení, chorôb alebo chorobných stavov. Napríklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú rôznu schopnosť prenikať do centrálneho nervového systému. Preto sa zlúčeniny volia tak, aby pôsobili na MP látky, ktoré sa špecificky nachádzajú mimo centrálneho nervového systému.

Určenie špecificity MP inhibítorov istých látok spadá do rozsahu vedomosti odborníka. Vhodné podmienky stanovenia sú popísané v literatúre. Špecifické stanovenia sú známe pre stromelyzín a kolagenázu. Napríklad US patent č. 4,743,587 popisuje spôsob Cawstona a kol. Anál Biochem (1979) 99: 340345. Použitie syntetického substrátu v stanovení je popísané Weigartenom a kol., Biochem Biophy Res Comm (1984) 139 : 11841187. Je možné použiť každú štandardnú metódu na analýzu porúch štrukturálnych proteínov, ktorá je spôsobená MP látkami. Schopnosť zlúčeniny podlá tohto vynálezu inhibovať aktivitu metaloproteázy je možné testovať stanoveniami popísanými v literatúre alebo ich variáciami. Izolované metaloproteázové enzýmy sa používajú na určenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo sa používajú surové extrakty, ktoré obsahujú množstvo enzýmov, ktoré sú schopné spôsobiť odbúravanie tkaniva.

Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu slúžia ako MP inhibítory, používajú sa v liečení nasledujúcich ochoreniach, ktoré sú dôsledkom aktivity metaloproteázy.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa taktiež používajú na profylaxiu alebo na akútne liečenie. Podávajú sa hociktorou cestou. Odborníkovi je zrejmé, že preferované cesty podávania závisia od povahy ochorenia a zvolenej dávkovej formy. Preferované cesty na syntetické podávanie zahrňujú podávanie perorálne a parenterálne.

Odborník si pri mnohých ochoreniach uvedomí výhodu podávania MP inhibítorov priamo do postihnutej oblasti. Napríklad je výhodné podávať MP inhibítory priamo do oblasti choroby alebo chorobného stavu, akou je oblasť postihnutá chirurgickým traumom (napr. angioplastikou), do oblasti poškodenej zjazvením alebo popálením (napríklad .zyonku na pokožku).

Pretože náhrada kostí taktiež zapája MP látky, používajú sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu na prevenciu straty protetiky. V tomto odbore je známe, že časom sa protéza uvoľňuje, čo sa stáva bolestivé a vedie k ďalšiemu poraneniu kostí, pretože vyžaduje náhradu. Potreba náhrady takýchto protéz zahrňuje náhrady kĺbov (napríklad bedrá, kolena a ramena), dentálnu protetiku vrátane umelého chrupu, mostíkov a protéz, ktoré sú upevnené na hornú a/alebo dolnú čeľusť.

MP látky sú taktiež aktívne v premene kardiovaskulárneho systému (napríklad nahromadené zlyhanie srdca). Ako už bolo podotknuté, jeden z dôvodov angioplastiky je, že má vyššie ako očakávané dlhotrvajúce zlyhanie (časom sa znovu zapojuje) a preto, že aktivita MP látok nie je žiadúca alebo je zvýšená, a to telo rozpoznáva ako „poranenie základnej membrány tepny. Preto regulácia aktivity MP látok v indikácii, ako je rozšírenie kardiomyopatie, nahromadené zlyhanie srdca, ateroskleróza, reperfúzne poranenie, ischemická choroba srdca, upchávajúce pľúcne choroby, angioplastika restenosis a vydutie aorty, zlepšuje dlhodobo účinok akejkoľvek liečby alebo lieči sama.

V starostlivosti o kožu sú MP látky zapojené v premene alebo vo „zvrate pokožky. Výsledkom regulácie MP látok je lepšia liečba stavov pokožky vrátane, ale nevymedzujúc, regenerácia vrások, regulácia a prevencia alebo liečenie poškodenia pokožky, ktoré je spôsobené UV žiarením. Toto liečenie zahrňuje profylaktické pôsobenie alebo pôsobenie pred tým, ako sú fyziologické prejavy zrejmé. Napríklad MP látky je možné aplikovať pred expozíciou, aby sa zabránilo poškodeniu UV žiarením a/alebo počas alebo po expozícii na prevenciu alebo minimalizácii poškodenia. Ďalej, MP látky sú zapojené pri ochorení pokožky a pri ochoreniach, ktoré sa týkajú abnormálneho tkaniva, ktoré je výsledkom abnormálneho zvratu, ktorý zahrňuje aktivitu metaloproteázy, ako je bulózna epidermolýza, lupienka, sklerodermia a atopické dermatitídy. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa taktiež používajú pa.liečenie následkov „normálneho poranenia pokožky, ktoré zahrňuje zjazvenie alebo „stiahnutia pokožky, napríklad po popálení. MP inhibítory sa taktiež používajú pri chirurgických zákrokoch, kde slúžia ako prevencia pred zjazvením a napomáhajú normálnemu rastu tkaniva vrátane takých aplikácií, ako je znovupripojenie končatín a nehojaca sa chirurgia (buď laserom alebo skalpelom).

Ďalej sú MP látky vo vzťahu k ochoreniam, ktoré zapájajú nepravidelnú premenu iných tkanív ako sú kosti, napríklad v otoskleróze a/alebo osteoporóze alebo pre určité orgány ako je cirhóza pečene a fibrotické ochorenie pľúc, podobne u chorôb ako je skleróza multiplex. MP látky sú zapojené v nepravidelnej premene mozgových blán a/alebo myelinových púzdier nervového tkaniva. Preto reguláciu MP aktivity je možné použiť ako stratégiu pri liečení, prevencii a riadení takýchto ochorení.

Uvažuje sa, že MP látky taktiež súvisia s mnohými infekciami, vrátane cytomegalovírusu (CMV,) zápalu sietnice, HIV a výsledného syndrómu AIDS.

MP látky sú taktiež zapojené pri vytváraní nových ciev, keď okolité tkanivo potrebuje byť odstránené, aby nová cieva mohla vzniknúť ako pri angiofibromii a hemangiomii.

Pretože MP látky odbúravajú mimobunkovú matricu, predpokladá sa, že inhibitory týchto enzýmov je možné použiť ako látky na riadenie pôrodnosti, napríklad na prevenciu ovulácie, na prevenciu prieniku spermií do a cez mimobunkové prostredie vajíčka, pri implantácii oplodneného vajíčka a na prevenciu dozretia spermií.

Ďalej sa predpokladá, že tieto látky sú použiteľné na prevenciu alebo zastavenie potratu.

Pretože MP látky zohrávajú úlohu v citlivosti na zápaly a vo vývoji cytokinézy, zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa taktiež používajú ako protizápalové látky v zápalových chorobách, vrátane zápalových ochorení čriev, Crohnovej choroby, vredového zápalu hrubého čreva, pankreasu, diverkulitíde, astme alebo príbuzných ochorení, plúc, kĺbovej artritíde, dne a Reiterovho syndrómu.

Tam, kde je autoimunita príčinou choroby, citlivosť imunitného systému často spúšťa MP aktivitu a cytokinetickú aktivitu. Preto je regulácia MP látok v liečení autoimunitných ochorení používanou stratégiou liečby. Preto sa MP inhibitory používajú na liečenie chorôb, ktoré zahrňujú lupus erythmatosis, ankylózny spondylitis a autoimunitný zápal rohovky. Niekedy vedľajšie účinky terapie vedú k aktivácii iných stavov, sprostredkovaných MP látkami, tam, je taktiež rovnako účinná terapia MP inhibitormi, napríklad vo fibrózach indukovaných autoimunitnou liečbou.

Ďalej iné fibrotické choroby vedú samé k tomuto typu liečby, vrátane pľúcnych ochorení, bronchitíd, rozdutie pľúc, cystickej fibrózy, akútnych respiračných stresových syndrómov (zvlášť v akútnej fáze).

Tam, kde sú MP látky dôsledkom nežiadúceho odbúravania tkaniva exogénnymi látkami, je možné na ne pôsobiť MP inhibitormi. Napríklad sú účinné ako antidotum štrkáčového uštipnutia, ako prostriedok proti pľuzgierom, pri liečbe alergických zápalov, septikémie a šoku. Ďalej sa tieto látky používajú ako antiparazitiká (napr. pri malárii) a ako antiinfektiva. Napríklad sú považované za užitočné v liečbe a prevencii vírusovej infekcie, vrátane infekcie, ktorá spôsobuje opar, „chladné (napr. rhinovírusové infekcie), meningitídy, hepatitídy, HIV infekcie a AIDS.

MP inhibítory sa taktiež používajú pri liečbe Alzheimerovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), dystrofie svalov, komplikáciách vzniknutých z cukrovky, najmä tých, ktoré sú spojené so stratou schopnosti obnovy tkaniva, koagulácie, Graftovej choroby, leukémie, vysilenosti, anorexie, proteinúrie a snáď môžu regulovať rast vlasov.

Pre niektoré choroby a stavy sa dáva prednosť spôsobu liečenia MP inhibitormi. Tieto choroby, stavy a ochorenia zahrňujú artritídu (vrátane osteoartritídy a kĺbovej artritídy), rakoviny (najmä prevenciu alebo ohraničenie rastu nádorov a metastáz), choroby očí (najmä zvredovatenie rohovky, zlé hojenie rohovky, škvrnovú degeneráciu a pterýgium) a ochorenie ďasien (najmä periodentálne ochorenie a zápal ďasien).

Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, ale nie sú limitujúce, na liečbu artritídy (vrátane osteoartritídy a reumatoidnej artritídy) sú zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre metaloproteázy a rozklad metaloproteáz.

Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, ale nie sú limitujúce, na liečenie rakoviny (zvlášť na prevenciu alebo ohraničenie rastu nádorov a metastáz) sú zlúčeniny, ktoré preferečne inhibujú želatinázy alebo typ IV kolagenáz.

Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, ale nie sú limitujúce, na liečbu ochorení očí (najmä zvredovatenia rohovky, zlého hojenia rohovky, škvrnitej degenerácie a pterýgia) sú zlúčeniny, ktoré široko inhibujú metaloproteázy. Výhodne sú tieto zlúčeniny podávané ako vonkajšie, ešte výhodnejšie ako kvapky ako gély.

Zlúčeniny, ktorým sa dáva prednosť, ale nie sú limitujúce, na liečenie ochorení ďasien (zvlášť periodontálnych ochorení a zápalu ďasien) sú zlúčeniny, ktoré inhibujú kolagenázy.

Prostriedky

Prostriedky podlá tohto vynálezu zahrňujú :

(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (b) farmaceutický prijateľný nosič.

Ako bolo diskutované vyššie, o mnohých chorobách je známe, že sú sprostredkované prebytkom alebo nežiadúcou aktivitou mataloproteázy. osteoartritídu, zvredovatenie,

Tieto choroby zahrňujú metastázy nádoru, kĺbové artritídy, zápaly pokožky, hlavne rohovky, reakcie na infekcie, periodontálne ochorenie a pod.

Preto sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu používajú na liečenie stavov, v ktorých je zapojená nežiadúca aktivita.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto formuj-ované do farmaceutických prostriedkov na používanie v liečbe alebo na profylaxiu týchto stavov. Používajú sa štandardné farmaceutické techniky na prípravu zmesí tak, ako sú popísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., posledné vydanie.

„Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je množstvo, ktoré je účinné na inhibiciu metaloproteázy na miestach aktivity u cicavcov bez nevhodných vedľajších účinkov (ako je toxicita, podráždenie alebo alergická odozva) a kryje sa s rozumným pomerom úspech/riziko pri použití v spôsoboch podľa tohto vynálezu. Špecifické „bezpečné a užitočné množstvo bude samozrejme variabilné v závislosti od takých faktorov, ako sú stavy, ktoré sa liečia, fyzikálne podmienky pacienta, čas liečby, povaha súbežnej terapie (ak nejaká je), špecifická použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnosť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a dávkový režim zlúčeniny.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľný nosič. Termín „farmaceutický prijateľný nosič, ktorý sa tu používa, znamená jeden alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných plnív alebo látok na výrobu kapsúl, ktoré sú vhodné na podávanie cicavcom. Termín „kompatibilný , ktorý sa tu používa, znamená, že zložky prostriedku sú schopné sa miešať s uvedenou zlúčeninou a s ďalšími zlúčeninami takým spôsobom, aby nedochádzalo k interakcii, ktorá by podstatne znížila farmaceutickú účinnosť prostriedkov za bežných podmienok použitia. Farmaceutický prijateľné nosiče musia byť dostatočne čisté a musia mať dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné na podávanie zvieratám, výhodne liečeným cicavcom.

Príkladmi látok, ktoré slúžia ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky sú laktóza, glukóza a sacharóza, škroby ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragant, slad, želatína, talok, pevné lubrikanty, ako je kyselina stearová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako olej z burských orieškov, kokosový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z theobrómy, polyoly, ako je glykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, kyselina algínová, emulgátory, ako je „TWEENS, zvlhčujúce látky, ako je laurylsulfát sodný, farbivá, aromatizujúce látky, tabletačné činidlá, stabilizátory, antioxidanty, konzervačné látky, voda bez pyrogénnych látok, izotonický solný roztok a fosfátové pufrovacie roztoky.

Výber farmaceutický prijatelného nosiča, ktorý sa použije v spojení s uvedenou zlúčeninou je v základe určený cestou, ktorou sa zlúčenina bude podávať.

Ak sa uvedená zlúčenina podáva injekčné, preferovaný , fyziologický solný kompatibilné s krvou.

farmaceutický prijateľný nosič je sterilný roztok so suspendačným činidlom, ktoré je pH roztoku je upravené na 7,4.

Farmaceutický prijateľný nosič pre zahrňuje cukry, želatínu, talok, oleje, polyoly, roztoky, pyrogénnych podávanie etanol a škroby, celulózu a síran vápenatý, kyselinu emulgátory, látok.

syntetické podávanie jej deriváty, slad, syntetické pufrovacie vodu bez zahrňujú sezamový prostriedkoch 90 % nosiče v najmenej 90 % hmotn. z podľa tohto vynálezu sú dávkovej forme. Termín prostriedok obsahuje také (I), ktoré je dostatočné deriváty, rastlinné oleje, alginovú, fosfátové , izotonické soľné roztoky

Preferované nosiče pre propylénglykol, etyloleját, olej. S výhodou farmaceutický prijateľné pre parenterálne podávanie tvoria celkového prostriedku. Prostriedky s výhodou pripravované v jednotkovej „jednotková forma znamená, že množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca na podávanie zvieraťu, s výhodou parenterálne pyrolidón, cicavcovi, v jednej dávke podľa medicínskej praxe. Prostriedky s výhodou obsahujú od 5 mg do 1000 mg, výhodnejšie 10 mg do 500 mg, ešte výhodnejšie od 10 mg do 300 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .

Prostriedky podľa tohto vynálezu sú v rôznych, formách, vhodných na (napríklad) orálne, rektálne, vonkajšie, nosné, očné alebo parenterálne podávanie. V závislosti od požadovanej cesty podávania sa používajú rôzne v odbore známe nosiče. Tieto nosiče zahrňujú pevné alebo kvapalné plnivá, riedidlá, hydrotropné látky, povrchovo aktívne činidlá a látky na výrobu kapsúl. Výhodne zahrňujú farmaceutický aktívne látky, ktoré podstatne neinterferujú s inhibičnou aktivitou zlúčeniny vzorca (I). Množstvo nosiča použitého v spojení s látkou vzorca (I) je dostatočné, aby poskytlo praktické množstvo materiálu na podávanie jednotkovej dávky zlúčeniny vzorca (I) . Techniky a prostriedky na prípravu dávkových foriem, ktoré sa používajú v spôsoboch podľa tohto vynálezu, sú popísané v nasledujúcich odkazoch : Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Banker a Rhodes, vydavatelia, 1979), Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (1981) a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. Vydanie (1976).

Ďalej uvedená zlúčenina a prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľný nosič. Termín „farmaceutický prijateľný nosič, ktorý sa tu používa, znamená jednu alebo viac pevných alebo kvapalných plniacich riedidiel alebo látok na výrobu kapsúl, ktoré sú výhodné na podávanie zvieratám, výhodne cicavcom. Termín „kompatibilný, ktorý sa tu používa, znamená, že zložky prostriedku sú schopné sa miešať s uvedenou zlúčeninou a s ďalšími látkami takým spôsobom, aby nevznikali interakcie, ktoré podstatne znižujú účinnosť prostriedkov za bežných podmienok používania. Farmaceutický prijateľné nosiče musia byť dostatočne čisté a musia mať dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné na podávanie zvieratám, s výhodou liečeným cicavcom.

Príkladom látok, ktoré slúžia ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo zložky, sú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby ako je kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragant, slad, želatína, talok, pevné lubrikanty, ako je kyselina stearová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako je pcydzemnicový olej, kokosový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej theobrómy, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, mannitol a polyetylénglykol, kyselina algínová, emulgátory, ako je TWEENS, zvlhčujúce látky, tabletovacie činidlá, antioxidanty, konzervačné látky, voda bez pyrogénnych látok, izotonický soľný roztok a fosfátové pufrovacie roztoky.

Výber farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý sa použije v spojení s uvedenou zlúčeninou, je všeobecne určený cestou, ktorou sa bude zlúčenia podávať.

Ak sa uvedená zlúčenina podáva injekčné, preferovaný farmaceutický prijateľný nosič je sterilný, fyziologický soľný roztok, so suspendačným činidlom, ktoré je kompatibilné s krvou. pH roztoku je upravené na 7,4.

Používajú sa rôzne orálne dávkové formy, ktoré zahrňujú pevné formy, ako sú tablety, kapsule, granule a sypané prášky. Tieto orálne dávkové formy obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obyčajne najmenej 5 % s výhodou 25 až 50 % hmotn. zlúčeniny vzorca (I) . Tablety sú stlačené tablety, tablety s mliečnym cukrom, poťahované tablety, tablety poťahované cukrom, filmom alebo násobne stlačené, obsahujú vhodné spojivá, lubrikanty, riedidlá, látky pre rozpad, farbivá, aromatizujúce látky, látky, ktoré zlepšujú tekutosť a tavné látky. Kvapalné orálne prostriedky zahrňujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie, ktoré sa skladajú z nešumivých granúl a šumivé prípravky, ktoré sa skladajú zo šumivých granúl. Tieto kvapalné formy obsahujú vhodné rozpúšťadlá, konzervačné látky, emulgačné činidlá, suspendačné látky, riedidlá, sladidlá, tavné látky, farbivá a aromatizujúce látky.

Farmaceutický prijateľný nosič vhodný na prípravu jednotkovej dávkovej formy na perorálne dávkovanie je dobre v odbore známy. Tablety typicky obsahujú bežné farmaceutický kompatabilné pomocné látky, ako sú inertné riedidlá, napr. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, spojivá, ako je škrob, želatína, látky pre rozpad ako škrob, kyselina algínová, lubrikanty ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a talok. Látky, ako je oxid kremičitý, sa používajú na zlepšenie charakteristík tečenia práškových zmesí. Farbivá, ako je FD a C farbivo, sa používajú kvôli vzhľadu. Sladidlá a aromatizujúce látky, ako je aspartám, sacharín, mentol, pepermint a ovocná aróma, sa používajú ako zložky do žuvacích tabliet. Kapsule typicky obsahujú jednu alebo viac pevných riedidiel, ktoré sú opísané vyššie. Výber zložiek nosiča závisí od druhotných požiadaviek, ako je chuť, cena a trvanlivosť, ktoré nie sú pre účely tohto vynálezu kritické a odborník ich vyrieši.

Perorálne prostriedky taktiež zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú vhodné na prípravu takýchto roztokov, sú v odbore známe. Typické zložky nosičov pre sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie, zahrňujú etanol, glycerín, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalnú sacharózu, sorbitol a vodu. Medzi typické suspendačné činidlá suspenzií patrí metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, AVICEL RC-591, tragant a alginát sodný. Typické zvlhčujúce činidlá zahrňujú lecitín a polysorbát 80 a typické konzervačné činidlá zahrňujú metylparaben a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prostriedky taktiež obsahujú jednu alebo viac takých zložiek, ako sú sladidlá, aromatizujúce látky a farbivá, ktoré boli opísané vyššie.

Tieto prostriedky taktiež je možné bežnými spôsobmi poťahovať typickými poťahmi závislými od pH alebo časovo obmedzenými tak, aby sa uvedená zlúčenina uvoľňovala v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovanej vonkajšej aplikácie v rôznom čase, aby sa dosiahol požadovaný účinok. Tieto dávkové formy typicky obsahujú, ale nevymedzujú, jeden alebo viac ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, Eudragitový poťah, vosky a šelak.

Prostriedky podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú ďalšie liečivá. Iné prostriedky, ktoré sa používajú na syntetické podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu zahrňujú sublinguálne, • Λ ústne alebo nosné dávkové formy. Prostriedky typicky zahrňujú jednu alebo viac rozpustných plnív, ako je sacharóza, sorbitol a manitol, spojivá ako je arabská guma, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Pridávajú sa taktiež vyššie opísané klzné látky, lubrikanty, sladidlá, farbivá, antioxidanty a aromatizujúce látky.

Prostriedky podľa tohto vynálezu sa taktiež podávajú subjektu zvonka, napr. priamym položením alebo rozotrením prostriedku na epidermálne alebo epiteliálne tkanivo subjektu alebo transdermálne pomocou „náplasti. Tieto prostriedky zahrňujú napr. mlieka, krémy, roztoky, gély a pevné látky. Tieto vonkajšie prostriedky s výhodou obsahujú bezpečné a účinné množstvo, obyčajne najmenej 0,1 % a s výhodou od 1% do 5% zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Vhodné nosiče pre vonkajšie podávanie s výhodou zostávajú na pokožke ako kontinuálny film, zostatok sa odstráni potením alebo opláchnutím vodou. Všeobecne je nosič organickej povahy a má schopnosť dispergovať alebo rozpúšťať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) . Nosič obsahuje taktiež farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá, emulgačné látky, zahusťovadlá, rozpúšťadlá a pod.

Spôsoby podávania

Tento vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia a prevencie chorôb spojených s prebytkom alebo nežiadúcou aktivitou metaloproteázy u zvierat, s výhodou u cicavcov. Liečenie alebo prevencia sa robí podávaním účinného a bezpečného množstva zlúčeniny vzorca (I) uvedenému subjektu. Ako je tu uvedené, „choroby spojené s prebytkom alebo nežiadúcou aktivitou metaloproteázy sú akékoľvek choroby charakterizované degradáciou proteínov. Spôsoby podľa tohto vynálezu sa používajú na liečenie chorôb ako (napríklad) osteoartritída, paradentóza, zvredovatenie rohovky, rast nádorov a kĺbová artritída.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prostriedky podľa tohto * « vynálezu sa podávajú zvonka alebo systemicky. Systemické aplikácie zahrňujú akékoľvek spôsoby uvedenia zlúčeniny vzorca (I) do tkaniva v tele, napr. vnútrokíbovo (najmä pri liečení kĺbovej artritídy), intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, trasdermálne, žilovo, intraperitaneálne, podkožné, sublinguálne, rektálne a orálne. Zlúčeniny vzorca (I) sa s výhodou podávajú orálne.

Špecifické dávkovanie inhibítorov, rovnako ako čas liečby a či ide o liečenie zvonka alebo systemicky, sú na sebe vzájomne závislé. Dávkovací a liečebný režim taktiež závisí od takých faktorov, ako je použitá zlúčenina vzorca (I), liečená indikácia, schopnosť zlúčeniny vzorca (I) dosiahnuť minimálnu koncentráciu inhibítorov na miesto, kde má byť metaloproteáza inhibovaná, osobné údaje subjektu (ako je hmotnosť), znášanlivosť liečebného režimu a prítomnosť a rozmanitosť vedľajších účinkov liečby.

Typicky sa pri systemickom podávaní dodáva dospelému človeku (s hmotnosťou 70 kg) od 5 mg do 3000 mg, s výhodou od 5 mg do 1000 mg, ešte výhodnejšie od 10 mg do 100 mg zlúčeniny vzorca (I) za deň. Vychádza sa z toho, že rozsahy dávok sú iba príkladom, denné dávky sa upravia v závislosti od faktorov, ktoré sú uvedené vyššie.

Preferovaným spôsobom podávania pri liečení kĺbovej artritídy je podávanie orálne a parenterálne s použitím vnútrokíbových injekcií. Ako je v tomto odbore známe a praktizované, všetky zmesi na parenterálne podávanie musia byť sterilné. Pre cicavcov, obzvlášť pre človeka (s hmotnosťou asi 70 kg) sú preferované jednotlivé dávky od 10 mg do 1000 mg.

Preferovaným spôsobom pre systemické podávanie je podávanie orálne. Dáva sa prednosť jednotlivým dávkam od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do 300v mg.

Vonkajšie podávanie sa taktiež používa na systemické doručenie zlúčeniny vzorca (I) a tak na liečenie subjektu lokálne. Množstvo zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa podáva vonkajšie, závisí od takých faktorov, ako je citlivosť pokožky, typ a umiestnenie tkaniva, ktoré má byť lie.čené, aký prostriedok a nosič sa použijú a hlavne podávaná zlúčenina vzorca (I) a ktoré ochorenie má byť liečené a rozsah požadovaných systemických účinkov (ak je odlišné od lokálneho).

Inhibítory podľa tohto vynálezu môžu byť taktiež cielené na špecifické miesta, kde je metaloproteáza kumulovaná za pomoci cieľových ligandov. Napríklad, aby sa sústredili inhibítory metaloproteázy v nádore, je inhibítor konjugovaný s protilátkou jej fragmentom, ktorý je imunoreaktívny s bunkovými znakmi nádoru, ako sa všeobecne chápe v prípade imunotoxínov. Cielový ligand je taktiež ligand vhodný pre receptor, ktorý je prítomný v nádore. Akýkoľvek cielový ligand, ktorý špecificky reaguje s bunkovým znakom, môže byť použitý pre cielové tkanivo. Spôsoby pre konjugáciu zlúčenín podľa tohto vynálezu s cieľovými ligandami sú dobre známe a sú podobné spôsobom popísaným nižšie pre konjugáciu s nosičom. Konjugáty sú formulované a podávané vyššie uvedeným spôsobom.

Pre lokalizované stavy je preferované vonkajšie podávanie. Napríklad pri liečení zvredovatenia rohovky sa priamo aplikujú do postihnutého oka zmesi, ako očné kvapky a aerosóly. Na liečenie rohovky sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulujú ako gély, kvapky alebo masti, alebo sa pridávajú do kolagénu alebo do hydrofilných polymérnych šošoviek. Látky sa taktiež aplikujú ako kontaktné šošovky, zásobníky alebo ako subkonjuktiválne zmesi. Na liečenie zápalov pokožky sa zlúčeniny aplikujú lokálne a zvonka v géloch, pastách, pomádach alebo mastiach. Spôsob liečenia preto odráža povahu stavu a vhodnej zmesi pre akékoľvek podávanie v odbore dostupné.

K predtým uvedenému, zlúčeniny z tohto dôvodu je možné podávať samotné alebo ako zmesi, prostriedky ďalej zahrňujú ďalšie liečivá alebo vehikulá, ktoré sú vhodné pre indikáciu.

Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu taktiež inhibujú bakteriálnu metaloproteázu, hoci všeobecne menej ako metaloproteázu cicavcov. Niektoré bakteriálne metaloproteázy sa zdajú byť menej závislé od stereochémie inhibítorov, pretože podstatné rozdiely sa nachádzajú u diastereomérov v ich schopnosti aktivovať cicavčie proteázy. Práve preto je možné * « tento model aktivity použiť na určenie rozdielu medzi cicavčími a bakteriálnymi enzýmami.

Príprava a použitie protilátok

Zlúčeniny podía tohto vynálezu sa taktiež používajú v imunizačných protokoloch, aby sa získali antiséra imunošpecifické pre zlúčeniny podlá tohto vynálezu. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú relatívne malé a preto sa výhodne viažu na antigenicky neutrálne nosiče, ako sú bežne používané hemocyanin (KLH) alebo nosiče typu séra albumínu. Pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú karboxylovú funkčnú skupinu, je možné naviazanie na nosič robiť v odbore všeobecne známymi metódami. Napríklad karboxylový zostatok sa redukuje na aldehyd a na nosič sa viaže pomocou reakcie s aminoskupinami vo vedľajšom reťazci proteínového nosiča. Výhodne sa potom vzniknuté zoskupenie redukuje. Karboxylové zostatky taktiež reagujú s aminoskupinami vo vedľajšom reťazci za použitia kondenzačných činidiel, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo iné karbodiimidové dehydratačné činidlá.

Na spojenie sa taktiež používajú spojujúce zlúčeniny, ako homobifunkčné, tak heterobifunkčné spojujúce zlúčeniny sú dostupné od Pierce Chemical Company, Rockford III. Výsledný imunogénny komplex sa potom injekčné podá vhodnému cicavcovi ako sú myši, králiky a pod. Vhodné protokoly zahrňujú opakovanie injekcií imunogénu za prítomnosti pomocných látok v určitom poriadku, ktorý zvyšuje produkciu protilátok v sére. Titry imunoséra sa potom ľahko merajú imunostanoveniami, teraz štandardnými v tomto odbore, ktoré využívajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu ako antigény.

Získané séra sa používajú priamo alebo sa monoklonálne látky získavajú z periférnych krvných lymfocytov alebo zo sleziny zvieraťa a pri umŕtvení buniek, ktoré produkujú protilátku. Ďalej sa protilátka identifikuje vhodným spôsobom za použitia štandardných techník imunostanovení.

V monitorovaní terapie a v profylakčných programoch sa taktiež používajú polyklonálne a monoklonálne prípravky, ktoré využívajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Vhodné vzorky, ako sú vzorky z krvi, séra, moči alebo slín sa testujú na prítomnosť podávaného inhibítora počas rôzneho času liečby za použitia štandardných techník na stanovenie imunity, ktoré využívajú protilátky podľa tohto vynálezu.

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa taktiež viažu na značené látky, ako sú značené látky pre scintigrafiu, napr. technéciom 99 a jódom 131 za použitia štandardných metód. Značené zlúčeniny sa podávajú subjektom na lokalizáciu nadbytočného množstva jednej alebo viacerých metaloproteáz in vivo. Schopnosť inhibitorov selektívne viazať metaloproteázu je výhodná na mapovanie týchto enzýmov in situ. Techniky sa taktiež používajú v histologických procedúrach a značené zlúčeniny sa používajú v konkurenčných stanoveniach imunity.

Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, prostriedky a použitia podlá tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny boli analyzované ¹H a ¹³C NMR spektroskopiou elementárnou analýzou, hmotovými spektrami a/alebo IČ spektrami podľa potreby.

Boli použité typické inertné rozpúšťadlá, s výhodou v suchom stave. Napríklad tetrahydrofurán bol destilovaný zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín bol destilovaný z hydridu vápenatého a všetky ďalšie rozpúšťadlá boli použité vo vhodnej kvalite. Chromatografia bola robená na silikagéli 63-210 μη (70-230 mesh. Aldrich) alebo 37-63 μη (230-400 mesh. Meck), tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa robí na sklenených doskách 40 až74 μη (200-300 mesh. Baker) a detekuje sa UV alebo 5% fosfomolybdénovou kyselinou v EtOH.

Príklad 1 ’ *

Syntéza

2(R)-tiometyl-4-(S)-tio-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidónu

1-/(4-metoxufenyl)sulfonyl/-cis-4-hydroxy-D-prolín (la) :

cis-4-hydroxy-D-prolín (0,9g, 68,6 mmol) sa rozpustí v 100 ml zmesi vody a p-dioxánu (1:1) a potom sa pridá trietylamín (19,1 ml, 137,3 mmol), 4-metoxyfenylsulfonylchlorid (15,6 g, 75,5 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (0,86 g, 6,86 mmol). Roztok sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje hydrogénuhličitanom sodným a raz sa extrahuje éterom. Vodná vrstva sa okyslí IM (IN) HC1 na pH 2, roztok sa potom extrahuje trikrát etylacetátom. Etylacetátové vrstvy sa premyjú chloridom amónnym a sušia (MgSO₄), odfiltrujú a odparia a tak poskytnú surovú kyselinu. Cl⁺ MS : m/z (rel. Intenzita) 302,0 (M⁺ -H, 100) .

1-/(4-metoxyfenyl/-cis-4-hydroxy-D-prolinol (lb):

Kyselina (0,60 g, 1,99 mmol) sa rozpustí v 10 ml bezvodého THF a potom sa pomaly pridáva 1,M boran-tetrahydrofuránový komplex (3,98 ml, 3,98 mmol) pri teplote miestnosti. Mieša sa * e minút, pridá sa ďalší 1 ml boran-THF komlexu a roztok sa mieša ďalších 1,5 hodiny. Reakcia sa rozloží pomalým pridávaním vody a okyslí sa IN HC1 na pH 2. Výsledný roztok sa extrahuje trikrát etylacetátom. Kombinované organické vrstvy sa premyjú chloridom amonným, sušia (MgSO₄), odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surový produkt Cl⁺ MS : m/z (reál. Intenzita) 289,0 (M* _tH, 100) .

2(R)-acetyltiuometyl-4-(S)-acetyltio-1-/(4metoxyfenyl)sulfonyl/ pyrolidón (lc) :

V banke sa rozpustí trifenylfosfin (1,09 g, 4,18 mmol) v 25 ml bezvodého THF pri -10°C a roztok sa mieša. Potom sa pridá dietylazodikarboxylát (0,658 ml, 4,18 mmol) a výsledný roztok sa mieša 30 minút. V druhej banke sa rozpustí alkohol (0,300 g, 1,04 mmol) a tioloctová kyselina (0,373 ml, 5,22 mmol) v 7 ml bezvodého THF. Obsah druhej banky sa privedie do prvej banky. Výsledný roztok sa mieša pri 0° C 4 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa alkalizuje hydrogénuhličitanom sodným až na pH 9 a potom sa roztok extrahuje trikrát etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrogénuhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa (MgSOJ, odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová pevná látka, ktorá sa chromatografuje na silikageli hexán/etylacetát/metylén chlorid (4,5/1/1) a poskytne požadovaný produkt. Cl⁺ MS : m/z (rel. Intenzita) 403, 0 (M⁺ _+H. íooj.

2-(R)-acetyltiometyl-4-(S)-acetyltio-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl /pyrolidón (lc) :

V banke sa rozpustí trifenylfosfín (1,09 g, 4,18 mmol) v 25 ml bezvodého THF pri -10°C a roztok sa mieša. Potom sa pridá dietylazodikarboxylát (0,658 ml, 4,18mmol) a výsledný roztok sa mieša 30 minút. V druhej banke sa rozpustí alkohol (0,30 g, 1,04 mmol) a tiooloctová kyselina (0,373 ml, 5,22 mmol) v 7 ml bezvodého THF. Obsah druhej banky sa pridá do prvej banky. Výsledný roztok sa mieša pri O°C 4 hodiny a potom pri teplote * * miestnosti počas noci. Reakcia sa alkalizuje hydrogénuhličitanom sodným až na pH 9 a potom sa roztok extrahuje trikrát etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrogénuhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa (MgSO₄), odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová pevná látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli hexán/etylacetát/metylén chlorid (4,5/1/1) a poskytne požadovaný produkt. Cl* MS : m/z (rel. Intenzita) 403,0 (M* ₊H, 100(.

2-(R)-tiometyl-4-(S)-tio-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidín (ld) :

Ditiolacetát (0,085 g, 0,211 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu a roztok sa dôkladne odplyní. Bezvodý amoniak (g) sa preháňa cez roztok 8 minút a roztok sa mieša 15 minút. Roztok sa odparí a poskytne surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s eluentom hexán/etylacetát/metylénchlorid/kyselina mravčia (70/5/6/0,1) a získa sa konečný produkt ako olej. Cl⁺ MS: m/z (rel. Intenzita) 320, 0 (M⁺ ₊H, 100).

Príklad 2

Syntéza (2R)-2-tiometyl-l-/ (4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidínu

NHj/MeOH (2c)

BH_STHF

(2d)

1—/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/-D-prolín (2a) :

D-prolín (15g, 130,3 mmol) sa rozpustí v 1:1 zmesi vody (150 ml) a p-dioxánu (150 ml) a potom sa pridá trietylamín (40 ml, 287 mmol), 4-metoxyfenylsulfonylchlorid (29,0 g, 140,3 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (1,5 g, 13,0 mmol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakčná zmes sa potom okyslí na IN HC1 (pH=2). Výsledný roztok sa extrahuje trikrát etylacetátom. Etylacetátové vrstvy sa premyjú chloridom amonným, sušia sa (MgSO₄), odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová zlúčenina.

Cl⁺ MS : m/z (rel. Intenzita) (M* ₊H 286, 100).

1- /(4-metoxyfenyl)sulfonyl/-D-prolinol (2b) :

Kyselina (5,0 g, 17,5 mmol) sa rozpustí v 100 ml bezvodého THF a potom sa pomaly pridáva l,0M boran:THF komplex (26,5 ml, 26,5 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Reakcia sa rozkladá pomalým pridávaním vody, okyslí sa IN HC1 na pH=2. Výsledný roztok sa extrahuje 3x etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú chloridom amonným, sušia sa (MgSOJ, odfiltrujú a odparia sa. Získa sa surový produkt. Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) (M⁺ + H 272, 100).

2r-2-acetyltiometyl-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonylpyrolidin (2c) :

V prvej banke sa rozpustí trifenylfosfín (0,782 g, 2,98 mmol) v 20 ml bezvodého THF pri -10° C a mieša sa. Potom sa pridá dietylazodikarboxylát (0,470 ml, 2,98 mmol) a výsledný roztok sa mieša 30 minút. V druhej banke sa rozpustí alkohol (0,404 g, 1,49 mmol) a tioloctová kyselina (0,266 ml, 3,73 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Obsah banky sa potom pridá do prvej banky. Výsledný roztok sa mieša pri 0° C 4 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa alkalizuje hydrogénuhličitanom sodným na pH 9 a roztok sa potom 3x extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrogénuhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa (MgSOj, odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová pevná látka. Čistenie surovej látky sa robí chromatografiou na silikagéli za použitia etylacetát/metylénchloridu (1,5/500) ako eluentu a získa sa požadovaný produkt.

Cl⁺ MS: m/z (rel. intenzita) M⁺ + H 329, 9,100).

2- tiometyl-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidín (2d) :

Tiolacetát (0,110 g, 0,334 mmol) sa rozpustí v 15 ml metanolu a roztok sa dôkladne odplyní. Bezvodý amoniak (g) sa preháňa cez roztok 8 minút a roztok sa mieša 15 minút. Roztok sa odparí a poskytne surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s hexán/etylacetát/metylénchloridom (5:1:1) a získa sa konečný produkt.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) (M⁺ + H 288,0, 100).

Príklad 3

Syntéza (2R, 4S)-metyl-4-tio-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/prolínu

Metyl ester 1-/(4metoxyfenyl)sulfonyl/-cis-hydroxy-D-prolínu (3 a) :

1-/(metoxyfenyl)sulfonyl/-cis-hydroxy-D-prolín (5g, 16,6 mmol) sa rozpustí v 150 ml éteru a 20 ml p-dioxánu a nechá sa reagovať s 0,7 M roztokom diazometánu. Pridávanie sa preruší keď je roztok žltý. Roztok sa mieša ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa zriedi 300 ml etylacetátu a premyje hydrogénuhličitanom sodným a chloridom amonným a suší sa síranom horečnatým.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 316 (M⁺ + H, 100).

(2R_Z 4S)-metyl ester 4-acetyltio-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonylprolínu (3 B) :

V prvej banke sa rozpustí trifenylfosfin (5,16 g, 19,68 mmol) v 150 ml bezvodého RHF pri -10 °C a mieša sa. Potom sa pridá dietylazodikarboxylát (3,1 ml, 19,68 mmol) a výsledný roztok sa mieša 30 minút. V druhej banke sa rozpustí alkohol (3,1 g, 9,845 mmol) a tioloctová kyselina (1,76 ml, 24,60 mmol) v 30 ml bezvodého THF. Obsah banky 2 sa potom privedie do prvej banky. Výsledný roztok sa mieša pri O°C 4 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa alkalizuje hydrouhličitanom sodným a roztok sa potom extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrouhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa (MgSO₄), odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová pevná látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli za použitia etylacetátu/metylénchloridu (1/30) ako eluentu a získa sa požadovaný produkt.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 374 (M⁺ + H, 100).

(2R, 4S) metylester 4-tio-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/prolinu (3c) :

Tioacetát (0,120 g, 0,321 mmol) sa rozpusti v 5 ml metanolu a roztok sa dôkladne odplyní. Bezvodý amoniak (g) sa preháňa cez roztok 8 minút a roztok sa mieša 15 minút. Roztok sa odparí a poskytne surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s hexán/etylacetát/metylénchloridom (4:1:1) a získa sa čistý produkt.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 331,9 (M⁺ + H, 100).

Príklad 4

Syntéza

2(R,S)-tiometyl-1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidinu

(*c)

1- /(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/pipekolinová kyselina (4a):

Pipekolínová kyselina (0,331 g, 2,56 mmol) sa rozpustí v 16 ml zmesi voda a p-dioxán (1:1) a potom sa pridá trietylamín (0,78 ml, 5,64 mmol), 4-butoxyfenylsulfonylchlorid (0,67 g, 2,69 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (0,031 g, 0,25 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakčná zmes sa okyslí IN HC1 a extrahuje sa 3x etylacetátom. Kombinované organické extrakty sa premyjú chloridom amonným, sušia sa (MgSOJ , odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová zlúčenina.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 342 (M⁺ + H , 100).

2- hydroxymetyl-l/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (4b):

Kyselina (0,650 g, 1,90 mmol) sa rozpustí v 15 ml bezvodého THF a potom sa pomaly pridáva l,0M boran : THF komplex (3,8 mmol, 3,81 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa rozloží pomalým pridávaním vody. Výsledný roztok sa okyslí IN HC1 na pH 2a extrahuje sa 3x etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú chloridom amonným, sušia sa (MgSO<) a po odparení poskytnú surový produkt. Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 328,1 (M⁺ + H , 100).

2-acetyltiometyl-l-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (4c) :

V prvej banke sa rozpustí trifenylfosfín (0,528 g, 2,01 mmol) v 20 ml bezvodého THF pri -10 °C a mieša sa. Potom sa pridá dietylazodikarboxylát (0,317 ml, 2,01 mmol) a výsledný roztok sa mieša 30 minút. V druhej banke sa rozpusti alkohol (0,325 g, 1,00 mmol) a tioloctová kyselina (0,179 ml, 2,51 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Obsah banky sa potom privedie do prvej banky. Výsledný roztok sa mieša pri O °C 4 hodiny a potom pri teplote počas noci. Reakcia sa alkalizuje hydrouhličitanom sodným a roztok sa potom 3x extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrouhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa (MgSOJ, odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová pevná látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetát/metylénchloridu (7:1:1) ako eluentu a získa sa požadovaný produkt.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 386, 0 (M⁺ + H , 100).

2(R,S)-tiometyl-1-/(4-n-butoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (4d) :

Tiolacetát (0,105 g, 0,272 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu a roztok sa dokonale odplyní. Bezvodý amoniak (g) sa preháňa cez roztok 8 minút a roztok sa mieša 15 minút. Roztok sa odparí a poskytne surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s hexán/etylacetát/metylénchloridom (10:1:1) a získa sa čistý produkt.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 344 (M⁺ + H , 100).

Príklad 5

Syntéza

2(R,S)-tiometyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidínu

Metylester 1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl(piperidín-2(R,S) karboxylovej kyseliny (5a)

Hydrochlorid etylesteru kyseliny pipekolinovej (10,0 g, 55,6 mmol), trietylamin (14,1 g, 19,4 ml, 139,2 mmol, 2,5 ekv.)

1,4-dioxán (75 ml) a voda (75 ml) sa miešajú pri teplote miestnosti a potom sa pridá p-metoxyfenylsulfonylchlorid (13,8 g, 66,8 mmol, 1,2 ekv.). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Roztok sa potom naleje do vody a extrahuje dichlómetánom. Kombinované organické extrakty sa sušia (Na₂SO₄) a skoncentrujú sa za zníženého tlaku na olej. Olej sa čisti chromatografiou na silikagéli za použitia 7/3 hexán/etylacetátu ako eluentu. Produkt sa získa ako bezfarebný olej, ktorý státím tuhne.

2(R,S) — 1—/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidínmetanol (5b) :

Sulfonamid (4,0 g , 12,7 mmol) v THF (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá diizobutylalumíniuhydrid v THF (25,5 ml, 25,5 mmol, 2 ekv.). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa reakčná zmes rozloží prídavkom vody. Roztok sa extrahuje CH₂C1₂ (3x100 ml) . Kombinované organické extrakty sa sušia (Na₂SO₄) a skoncentrujú sa na olej za zníženého tlaku. Olej sa čistí chromatografiou za použitia 1/1 hexán/etylacetátu ako eluentu. Produkt sa získa ako čistý bezfarebný olej.

2(R,S)-acetyltiometyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (5c) :

Alkohol ä2,90 g, 10,1 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) sa pridá do roztoku trifenylfosfínu (3,19 g, 12,2 mmol, 1,3 ekv.) a dietylazodikarboxylátu (1,94 g, 11,1 mmol, 1,1 ekv.) v CH₂C1₂ (20 ml) pri -78 °C. Roztok sa mieša pri rovnakej teplote a pridá sa tioloctová kyselina (1,55 g, 20,3 mmol, 2,0 ekv.). Výsledný roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a potom sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje na olej a pridá sa silikagél (20 g) . Výsledný prášok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia 7/3 hexán/etylacetátu. Získa sa požadovaný tiolacetát ako čistý bezfarebný olej.

MS (Cl, NH₃) : 344 (M⁺ + H⁺) .

2(R,S)- tiometyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (5d):

Tioacetát 3(0,295 g, 0,86 mmol) v metanole (20 ml) sa mieša v atmosfére argónu pri teplote miestnosti. Roztok sa 20 minút prebubláva plynným argónom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa bezfarebný olej. Olej sa čistí chromatografiou za použitia 7/3 hexán/etylacetátu ako eluentu. Produkt sa získa ako bezfarebný olej.

MS (elektrón spray) : 302 (M* + H⁺) .

Príklad 6

Syntéza

2(R)-tiometyl-4-(S)-tio-1-(4-n-butoxyfenyl)sulfonylpyrolidínu

SAc sh (8c) (Sd) ,

1-/(4-butoxyfenyl)sulfonyl/-cis-4-hydroxy-D-prolín (6a)

Cis-4-hydroxy-D-prolin (0,308 g, 2,67 mmol)sa rozpustí v 16 ml 1:1 zmesi vody a p-dioxánu a potom sa pridá trietylamín (0,819 ml, 5,89 mmol), 4-butoxyfenylsulfonylchlorid (0,700g, 2,81 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (0,033 g, 0,268 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Roztok sa potom premyje hydrouhličitanom sodným a raz sa extrahuje éterom. Vodná vrstva sa okyslí IN HC1 na pH 2 a 3x sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové vrstvy sa premyjú chloridom amonným a sušia sa (MgSOJ, odfiltrujú sa a odparia. Získa sa surová zlúčenina.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 361 (M⁺ + H , 40).

1-/(4-butoxyfenyl)sulfonyl/cis-4-hydroxy-D-prolinol (6b) :

Sulfonamid (0, 750 g, 2,18 mmol) sa rozpustí v 10 ml bezvodého THF a potom sa pomaly pridáva 1,OM boran : tetrahydrofuranový komplex (4,4 ml, 4,37 mmol) pri teplote miestnosti. Roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakcia sa rozloží pomalým pridávaním vody, okyslí sa IN HC1 na pH 2 a 3x sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú chloridom amonným, sušia (MgSOJ , odfiltrujú a odparia. Získa sa surový produkt.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 347, 1 (M⁺ + H , 40).

2(R)-acetyltiometyl-4-(S)-acetyltio-1-/(4-butoxyfenyl)sulfonyl/ pyrolidin (6c) :

V prvej banke sa rozpustí trifenylfosfín (1,35 g, 5,14 mmol) v 25 ml bezvodého THF pri -10 °C a mieša sa. Potom sa pridá dietylazodikarboxylát (0,809 ml, 5,14 mmol) a výsledný roztok sa mieša 30 minút. V druhej banke sa rozpustí alkohol (0,423 g, 1,28 mmol) a tioloctová kyselina (0,459 ml, 6,43 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Obsah banky 2 sa potom privedie do prvej banky. Výsledný roztok sa mieša pri O °C 4 hodiny a potom pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa premyje hydrouhličitanom sodným a potom sa 3x extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrouhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa (MgSO₄), odfiltrujú sa a odparia.

v

Získa sa surová pevná látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetát/metylénchloridu (8:1:1) ako eluentu.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 446 (M⁺ + H , 100).

2(R)-tiometyl-4-(S)-tio-1-/(4-butoxyfenyl/pyrolidín (6d) :

Ditiolacetát (0,150 g, 0,337 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu a roztok sa dôkladne odplyní. Bezvodý amoniak (g) sa preháňa cez roztok 8 minút a roztok sa mieša 15 minút. Roztok sa odparí a poskytne surový produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s eluentom hexán/etylacetát/metylénchlorid/kyselina mravčia (10/1/1/0,1) a získa sa konečný produkt ako čistá pevná biela látka.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 362 (M* + H, 100).

Príklad 7

Syntéza 3(R)tio-1-/ (4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidínu

(3S)-3-hydroxy-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidín (7a):

3(S)-hydroxypyrolidín (1,0 g, 11,5 mmol), trieťylamín (232 g, 22,9 mmol, 2,0 ekv.) v 1,4-dioxáne (30 ml) a vode (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá 4metoxyfenylsulfonylchlorid (2,61 g, 12,6 mmol, 1,10 ekv.). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa roztok okyslí IN HC1 na pH 1. Roztok sa naleje do vody a extrahuje CH2CI2. Organické extrakty sa sušia (Na₂SO₄) a skoncentrujú na olej. Olej sa čistí chromatografiou za použitia 1:1 hexán/etylacetátu ako eluentu a získa sa 2,62 g (81%) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja.

(3R)-3-acetltio-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidín (7b) :

Alkohol (1,30 g, 5,05 mmol) v CH₂C1₂ (30 ml) sa pridá do roztoku trifenylfosfínu (1,59 g, 6,06 mmol, 1,2 ekv.) a dietylazodikarboxylátu (0,97 g, 5,56 mmol, 1,1 ekv.) v CH₂C1₂ (30 ml) pri O °C. Roztok sa mieša pri O °C a potom sa pridá tioloctová kyselina (0,77 g, 10,1 mmol, 2,0 ekv.). Výsledný roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje na olej a pridá sa silikagél (20 g) . Výsledný prášok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia 7:3 hexán/etylacetátu ako eluentu a získa sa 1,18 g (74%) požadovaného tioacetátu ako bezfarebného oleja.

(3R)-3-tio-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidin (7c) :

Tioacetát (0,46 g, 1,46 mmol) v metanole (30 ml) a THF (10 ml) sa mieša v atmosfére argónu pri teplote miestnosti. Roztok sa 20 minút prebubláva plynným amoniakom pri teplote miestnosti a potom sa roztok prebubláva argónom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa bezfarebný olej. Olej sa čistí chromatografiou za použitia 8:2 hexán/etylacetátu ako eluentu. Produkt sa získa ako bezfarebný olej.

MS (elektrón spray ) : 274 (M* + H⁺) .

Príklad 8

Syntéza 3(S)-tiometyl-l-/4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidínu

H0,C

i)

Ph

xyten·» reflux

2) MeOH. H,SO , crvom«logr*|4*

(ÍR, 3S) metylester 5-oxo-l-(1-fenyletyl)-3-pyrolidinkarboxylovej kyseliny (8a) :

Itakonová kyselina (16,1 g_f 124 mmol),(R)-a-metylbenzylamín (15,0 g, 124 mmol) a xylény (150 ml) sa zahrievajú za refluxu 6 hodín. Voda sa z reakcie odstraňuje pomocou Dean

Starkového nástavca. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a xylény sa odstránia destiláciou za zníženého tlaku. Produkt, biela pevná látka, sa rozpustí v metanole (250 ml) a pridá sa katalytické množstvo H₂SO₄ (0,7 g). Výsledný roztok sa zahrieva k refluxu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a produkt sa chromatografuje na silikagéli (65:35 hexán/etylacetát ako eluent). Získajú sa obidva diastereoméry ako jednotlivé zložky. Látka s nižším R_f sa použije pre ďalšie reakčné kroky.

(ÍR,3S)-5-oxo-l-(1-fenyletyl)-3-hydroxymetylpyrolidín (8b) :

Ester (2,27 g, 9,18 mmol) sa v THF (50 ml) mieša pri teplote miestnosti a potom sa pomaly pridá LiAlH₄ (0,7 g, 18,3 mmol, 2,0 ekv.). Po skončení prídavku sa roztok mieša za refluxu 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa pridáva etylacetát (5 ml). Reakčná zmes sa rozloží opatrným prídavkom vody (0,7 ml), 15 % NaOH (0,7 ml) a vody (3 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a požadovaný produkt sa získa ako bezfarebný olej, ktorý nepotrebuje ďalšie čistenie.

(3S)-3-hydroxymetylpyrolidín (8c) :

Amin (1,85 g, 9,01 mmol) a Pd-C (10%) (185 mg) v metanole (25 ml) sa nechá pod atmosférou vodíka 0,34 MPa (50 psi) 72 hodín. Produkt sa odfiltruje cez celit, ktorý sa premyje metanolom. Výsledný roztok sa skoncentruje a získa sa požadovaný amin ako svetložltý olej, ktorý nepotrebuje ďalšie čistenie.

* _e (3S)-3-hydroxymetyl-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidin (8d):

3(S)-hydroxymetylpyrolidin (0,9 g, 8,90 mmol), trietylamín (1,80 g, 17,8 mmol, 2,0 ekv.) v 1,4 dioxáne (30 ml) a vode (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá 4metoxyfenylsulfonylchlorid (2,02 g, 9,80 mmol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa roztok okysli na pH 1 IN HC1. Roztok sa naleje do vody a extrahuje sa

CH₂C1₂. Organické extrakty sa sušia (Na₂SO₄) a skoncentrujú sa na olej. Olej sa čistí chromatografiou za použitia 1:1 hexán/etylacetátu ako eluentu. Získa sa požadovaný produkt ako bezfarebný olej.

(3S)-3-acetyltiometyl-l-/(metoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidín(8e) :

Alkohol (0,8 g, 2,95 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) sa pridá do roztoku trifenylfosfínu (0,93 g, 3,54 mmol, 1,2 ekv.) a dietylazodikarboxylátu (0,57 g, 3,24 mmol, 1,1 ekv.) v CH₂C1₂ (20 ml) pri teplote miestnosti. Roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá tioloctová kyselina (0,45 g, 5,90 mmol, 2,0 ekv.). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje na olej a potom sa pridá silikagél (20 g) . Výsledný prášok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia 8:2 hexán/etylacetátu ako eleuntu. Získa sa požadovaný tiolacetát ako čistý bezfarebný olej.

(3S)-3-tiometyl-l/(4-metytoxyfenyl)sulfonyl/pyrolidín (8f) :

Tioacetát (0,45 g, 1,37 mmol) v metanole (30 ml) sa mieša v atmosfére argónu-pri teplote miestnosti. Roztok sa 20. minút prebubláva plynným amoniakom pri teplote miestnosti a potom sa roztok prebublá argónom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa bezfarebný olej. Olej sa čistí chromatografiou za použitia 8:2 hexán/etylacetátu ako eluentu. Produkt sa získa ako bezfarebný olej .

MS (elektrón spray) : 288 (M⁺ + H⁺) .

Príklad 9 ’ ·

Syntéza

2-(1-tiol-l-(2-tiazolyl)-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/-piperidínu

2-(R,S)-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperidínmetanol (9a):

2(R,S)-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonylpiperidínmetanol (16,5 g,

57,9 mmol) sa rozpustí v 400 ml dichlórmetáne pri teplote miestnosti. Potom sa pridá PDC (32,67 g, 86,8 mmol, 15 ekv.). Reakcia sa uskutočňuje za miešania pri teplote miestnosti počas noci. Ráno sa pridá ďalší 0,5 ekv. PDC a reakčná zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa zriedi éterom a chromatografuje sa na krátkej kolóne so silikagélom s CH₂C1₂ ako eluentom, aby sa odstránila farba v čistom produkte.

Cl* MS : m/z /rel. intenzita) 284,0 (M⁺ + H, 100).

2-/l-hydroxy-l(2-tiazolyl)metyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (9b):

Tiazol (0,576 ml, 8,13 mmol) sa rozpustí v 150 ml THF a ochladí sa na -78 °C v kúpeli acetón-suchý lad. N-butyllítium (0,5 ml, 8,13 mmol) sa pomaly pridá a roztok sa mieša 30 minút. Potom sa aldehyd (2,0 g, 7,07 mmol) rozpustí v 15 ml THF a privedie sa do roztoku pri -78 °C. Výsledný roztok sa mieša 1 hodinu pri -78 °C a pri teplote miestnosti 2 hodiny, Reakcia sa rozloží IN HC1 a extrahuje sa 3x etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Zostatok sa chromatografuje na silikagéli za použitia etylacetátu/hexánu (1:1,5) a získa sa čistá látka.

Cl⁺ MS : m/z /rel. intenzita) 397,0 (M⁺ + H, 100).

2-/l-tioacetyl-l-(2-tiazolyl)metyl/-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/ piperidin (9c) :

V prvej banke sa rozpustí azeotropicky sušený alkohol (0,270 g, 0,73 mmol) v 20 ml bezvodého dichlórmetánu. Potom sa pridá 2,6-lutidín (0,126 ml, 1,08 mmol) a reakcia sa ochladí na -78 °C v kúpeli acetón-suchý ľad. Potom sa pridá anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0.135 ml, 0,80 mmol) a zmes sa mieša pri -78 °C 45 minút, potom pri 0° 5 minút. V druhej banke sa rozpustí tioloctová kyselina (0,174 ml, 2,44 mmol) a 2,6-lutidín (0,28 ml, 2,44 mmol) v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Obsah druhej banky sa pri 0° C privedie do prvej banky. Reakcia sa potom uskutočňuje za miešania pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa rozloží nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, potom sa extrahuje 3x etylacetátom a premyje nasýteným chloridom amonným, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Surová látka sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (3:1) a poskytne čistú zlúčeninu.

2-/l-tiol-l-(2-tiazolyl)metyl-l/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (9d) :

Tiolacetát (0,100 g, 0,234 mmol ) sa rozpustí v 8 ml metanolu a dôkladne sa odplyní. Bezvodý plynný amoniak sa cez roztok prebubláva 8 minút a roztok a mieša sa ďalších 15 minút. Roztok sa odparí a surový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (3:1) a poskytne čistý produkt.

Príklad 10 * _e

Syntéza

2-/l-tiol-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio/etyl-4-/(4-metoxy fenyl)sulfonyl/piperidínu

(’Od) (10.)

2-etenyl-l-/(4-metoxyfenyl/sulfonyl/piperidín (10a):

Trifenylfosfínmetyljodid (22,5 g, 55,6 mmol) sa suspenduje v 400 THF a ochladí sa na O °C v kúpeli voda-lad a pridá sa tbutoxid draselný (8,33 g, 74,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Vznikne suspenzia žltej pevnej látky v žltom roztoku. Aldehyd 9a (10,5 g, 37,1 mmol) sa rozpustí v 40 ml THF a pridá sa do reakčnej zmesi. Reakcia sa uskutočňuje za miešania pri teplote 0 °C 4 hodiny. Reakcia sa potom rozloží IN HC1 a vodou. Extrahuje sa 3x etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú nasýteným hydrouhličitanom sodným a chloridom amonným, sušia sa síranom horečnatým. Odparia sa a získa sa produkt, ktorý sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (3:1) a získa sa čistá zlúčenina.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 331,9 (M⁺ + H, 100).

2-etylénoxid-l-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (10b):

Alkén (4,5 g, 16,0 mmol) sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a potom sa pridá MCPBA (50 až 75 % čistoty) (17 g, 64 mmol) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 26 hodín. Reakcia sa potom rozloží siričitanom sodným (10,1 g, 64,0 mmol) vo vode a zriedi sa nasýteným hydrouhličitanom sodným. Potom sa extrahuje 3x etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú IN HC1, hydrouhličitanom sodným a chloridom amonným.

Sušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Chromatografia sa robí na silikagéli za použitia hexán/etylacetát/dichlórmetánu (11:3:3) a získajú sa dva rozdielne diastereoméry ako jednotlivé čisté zlúčeniny.

Cľ MS : m/z (rel. intenzita) 298 (M⁺ + H, 100).

2-(l-hydroxy-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio)etyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (10c) :

Polárnejší epoxid (0,270 g, 0,908 mmol) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetáne a ochladí sa na 0 °C, potom sa pridá chloristan lítny (0,363 ml, 1,81 mmol). Zmes sa mieša 5 minút a potom sa pridá 5-metyl-l, 3, 4-tiadiazol-2-tiol (0,480 g, 3,63 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri O °C až teplote miestnosti počas noci. Reakčná zmes sa rozloží IN HC1 a extrahuje sa 3x etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú chloridom amonným, sušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Chromatografia sa robí na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (1:1,5) a poskytne čistú zlúčeninu.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 430 (M⁺ + H, 70).

2-(l-acetyltio-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio)etyl-1-/(4metoxyfenyl)sulfonyl/piperidin (lOd):

V prvej banke sa rozpustí azeotropický sušený alkohol (0,300 g, 0,698 mmol) v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Potom sa pridá 2,6-lutidín (0,122 ml, 1,04 mmol) a reakcia sa ochladí na -78°C v kúpeli acetón-suchý ľad. Potom sa pridá anhydrid kyseliny trifluormetánsulfónovej (0.129 ml, 0,768 mmol) a zmes sa mieša pri -78°C 45 minút, potom pri 0° 5 minút. V druhej banke sa rozpustí tioloctová kyselina (0,498 ml, 6_>z 93 mmol) a 2,6-lutidín (0,81 ml, 6,93 mmol) v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Obsah druhej banky sa pri O °C preloží do prvej banky. Reakcia sa potom uskutočňuje miešaním pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa rozloží nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, potom sa extrahuje 3x etylacetátom a premyje nasýteným chloridom amonným, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Surová látka sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (1:2,5) a poskytne čistú zlúčeninu.

Cl* MS : m/z (rel. intenzita) (M* + H, 100).

2-(l-tiol-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio)etyl-1-/(4-metoxy fenyl)sulfonyl/piperidin (lOe) :

Tioacetát (0,050 g, 0,102 mmol) sa rozpustí v 5 ml metanolu a dôkladne sa odplyní. Bezvodý plynný amoniak sa prebubláva cez roztok 2 minúty a roztok sa mieša ďalších 5 minút. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a surový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (1/2) a poskytne požadovaný tiol.

Príklad 11

Syntéza 2-(R,S)-(2-metoxykarbonyl-l-(R, S)-merkapto) etyl-1-/(4metoxyfenyl)sulfonyl/piperidínu

(»·>

(H·)

(11b) (líc)

2-(2-metoxykarbonyl)etenyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidin 11a) :

v

Aldehyd (450 mg, 1,59 mmol) sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Pridá sa metylester kyseliny (trifenylfosforanyli dén)octovej (1/06 g, 3,18 mmol). Roztok sa zahreje k refluxu a mieša sa 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparke. Zostatok sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (2:1) a poskytne čistú zlúčeninu.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) (M⁺ + H, 100).

2-(R, S)-(2-metoxykarbonyl-l-(R,S)-tiacetyl)etyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (11b) :

a,β-nenasýtený ester (462 mg, 1,36 mmol) sa rozpustí v 25 ml tioloctovej kyseliny. Roztok sa zahreje na 80 °C a mieša sa 5 dní. Po ochladení na teplotu miestnosti sa odparí rozpúšťadlom na rotačnej odparke. Zostatok sa chromatografuje na silikagéli za použitia metanol/dichlórmetánu (3%) a poskytne čistú zlúčeninu.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) (M⁺ + H, 100).

2-(R, S)-(2-metoxykarbonyl-l-(R,S)-merkapto)etyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (11c) :

Tiolacetát sa rozpustí v 25 ml metanolu a roztok sa odplyní argónom 20 minút. Roztok sa ochladí na -50 °C a amoniak sa prebubláva takou rýchlosťou, aby teplota nevystúpila nad -20 °C. Keď prídavok amoniaku už nie je exotermný, prietok sa zastaví a zmes sa mieša pod argónovou atmosférou pri -60 °C 1 hodinu. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Chromatografia sa robí na silikagéli za použitia metanol/dichlórmetánu (0,5%). Získajú sa čisté zlúčeniny ako oddelené diastereoméry.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 674 (M⁺ + H, 65).

Príklad 12

Syntéza · .

2-(R, S)-(2-metyltio-l-(R,S)-merkapto)etyl-1-/(4-metoxyfenyl) -sulfonyl/piperidínu

(10t>) («*>

OCH (12b)

OCH

2-(R, S)-(2-etylénsulfid)-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (12a):

Epoxid (0,124 mg, 0,415 mmol) sa rozpusti v 3,7 metanolu pod argónom. Pridá sa tiomočovina (63,3 mg, 0,831 mmol) a zmes sa mieša 7 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Zostatok sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (2:1) a poskytne čistú zlúčeninu.

FAB⁺ Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 374 (M⁺ + H, 23).

2-(R,S)-(2-metyltio-l-(R,S)-merkapto)etyl-1-/(4-metoxyfenyl) sulfonyl/piperidín (12b) :

Episulfid (25,7 mg, 0,0798 mmol) sa rozpustí v 4 ml DMF pod argónom. Pridá sa trietylamín (53 ml, 0,383 mmol) a zmes sa ochladí na -55 °C. Metylmerkaptan sa prebubláva cez roztok 15 minút a zmes sa mieša pri -55 °C 4 hodiny. Kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistí radiálnou chromatografiou za použitia hexán/etylacetátu (6:1).

Iónový spray MS : m/z (rel. intenzita) 362 (M⁺ + H, 42).

Príklad 13

Syntéza

2- (R, S) -(1-(R,S)-metyltio-2-merkapto)etyl-1-/(4-metoxyfenyl) sulfonyl/piperidínu

(«li) (íx·)

2-(R,S)-(1-(R,S)-metyltio-2-chlór)etyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidín (13a):

Metyldisulfid (32 ml, 0,355 mmol) sa rozpustí v 5 ml 1,2dichlórmetánu a ochladí na -40 °C. Injekčnou striekačkou sa pridá sulfurylchlorid (29 ml, 0,355 mmol).Zmes sa ohreje na -10 ⁰ C. Injekčnou striekačkou sa pridá roztok alkénu v 1 ml 1,2dichlórmetánu. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zostatok sa chromatografuje na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu (4:1) a získa sa čistá zlúčenina.

Cl⁺ MS : m/z (rel. intenzita) 364 (M⁺ + H, 100).

2-(R,S)-(1-(R,S)-metyltio-2-merkapto(etyl-1-(4meoxyfenyl)sulfonyl/piperidín(13b):

Chlórsulfid (50,0 mg, 0,137 mmol) sa rozpustí v 5 ml 95% etanolu. Pridá sa tiomočovina (12,6 mg, 0,165 mmol) a zmes sa zahrieva k refluxu 4 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Látka sa nechá reagovať s 5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného pri 85 °C 1 hodinu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi vodou a extrahuje dvoma podielmi etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa 3x premyjú vodou, sušia nad MgS0< a odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistí riadiálnou chromatografiou za použitia hexán/etylacetátu (4:1). Iónový spray MS : m/z /rel. intenzita) 362 (M⁺ + H, 100).

Príklad 14

Syntéza 2-(R,S)-(1-(R,S)-2-ditio)etyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperidínu

(ije) (14*) 1¹⁴⁶¹

2-(R,S)-(2-tioacetyl-l-(R,S)-merkapto)etyl-1-/(metoxyfenyl) sulfonyl/piperidín (14a):

Episulfid (25 mg, 0,0798 mmol) sa rozpustí v 2 ml etylacetátu. Pridá sa trietylamín (40 ml, 0,287 mmol) a tioloctová kyselina (25 ml, 0,251 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín za teploty miestnosti a 4,5 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje 3 x 5 % hydrouhličitanom sodným. Organická vrstva sa suší nad Na₂SO₄, odfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistí radiálnou chromatografiou za použitia hexán/etylacetátu (4:1) .

2-(R, S)-(1-(R,S)-2-ditio)etyl-1-/(4-metoxyfenyl)sulfonyl/piperi dín (14b) :

Tiolacetát sa rozpustí v 25 ml metanolu a roztok sa odplyní argónom. Roztok sa ochladí na -50 °C a amoniak sa nechá prebublávať takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod -20 °C. Až keď prídavok amoniaku nie je exotermný, prietok amoniaku sa zastaví a zmes sa mieša pod argónovou atmosférou 1 hodinu pri -60 °C. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistí radiálnou chromatografiou za použitia metanol/dichlórmetánu (0,5%) .

Iónový spray MS : m/z (rel. intenzita) 348 (M⁺ + H, 100).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené za použitia vyššie popísaných metód. Kvôli ilustrácii Y je označené ako R2 a Z ako Rl.

Príklad	Z	Y	(n)	Ar
15	-ch2sh	-OH	1	4-MeOC6H4-
16	-ch2sh	-SCsHdOM.	1	4-MeOC5H4.
17	H	SH	2	4-MeOC5H4.
18	MeO2CCH2CH(SH)-	OH	1	4-MeOCelli.
19	MeO2CCH2CH(SH)-	SH	1	4-MeOC6H4.
20	MeO2CCH2CH(SH)CH2.	H	2	4-MeOC6H4.
21	í-BuO2CCH2CH(SH)-	H	2	4-MeOC6H4.
22	HO2CCH2CH(SH)-	H	2	4-MeOC6H4.
23	MeSCH2CH(SMe)-	H	2	4-MeOC6H4.
24	(N-morfolinyl)(CH2)2NHCOCH2CH(SH)-	H	2	4-MeOC6Hi.
25	MeO2CCH2CH(SH)-	-OCH2CH2O-	1	CsHj-
26	MeO2CCH2CH(SH)-	-SCHiCH^-	1	4-MeOCsH,.
27	MeOjCCftCHíSH)-	SCH2CH]CH^-	1	4-MeOC6H4.
28	hsch2	OH	1	n-HEXYL
29	HSCH2CH(SMe)-	OMe	1	n-BUTYL
30	MeSCH2CH(SMe)-	(2-benztlazol)	2	2-PYRĽDYL
31	hsch2	(2-imidazol)	2	4-MeOC6H;.
32	PhSCH2	Oph	3	4-MeOC6Ht.
33	hsch2	HOfCeHJOCHin	1	4-MeOCeH4.
34	hsch2	O(2-(CeH4)NHPh)	2	4-MeOCeai.
35	hsch2	OXY(2-PYRIDYL)	1	2-PYRIDYL
36	PhSCH2	SPh	2	4-MeOC6H4.
37	hsch2	S(4-CeH2)me)	2	4-MeOCsa,.
38	hsch2	SPh	2	4-MeOCeH,.
39	MeO2CCH2CH(SH)CH2.	H	2	4-MeOCeHi.
40	hsch2	NHfCH^sCHj		4-MeOC6H4.

Me= metyl/ Ph = fenyl_z CeH₄= fenyldiradikál

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené vyššie popísanými spôsobmi. U všetkých nižšie uvedených zlúčenín Z znamená (alebo Ri) MeO₂CCH₂CH (SH) - .

Príklad	Y	Ar	n
41	-NHCO(pyridyl)	-CsHtOCHj	1
42	-NHCOCH3	-CsHtOCHj	1
43	-NHCOCHjCeHs	-CôHjOCHj	1
44	-NHSO2NHCH2CH3	-C^OCHj	1
45	-nhso2nh2	-C^OCHj	1
46	-NHSO2N(CH3)2	-CeHiOCHj	1
47	-nhso2ch3	-CíH|OCH3	1
48	-NHSOjCeEiOCHs	-CeHíOCHj	1
49	-NHP(O)(CH3)C6Hs	-CelLOCHj	1
50	-N(CH3)COC6Hs	-CelLOCHj	1
51	-N(CH3)(CH2CH3)	-C^OCHj	1
52	-N(CH2CH2CH3)2	-CeRiOCHj	1
53	-N(CH2CH3)SO2CH3	-CÄOCHj	1
54	-ch2nhso2ch3	-CeíLOCHj	1
55	-CHjNHSOjCsHj	-C^OCHj	1
56	-CHzNHCOCsHs	-CfŕLOCH,	1
57	-CH2NHCOCH2CH2CH3	-ΟβΗ,ΝΟζ	1
58	-CH2N(CH3)COCH3	-CelliBr	1
59	-CH2N(CH3)SO2CeHsOMe	-CeHJBr	1
60	-CH2N(CH2C6Hs)SO2CH3	-CeH^Br -	I
61	-OH	-CäOCHj	2
62	-S-CsHs	-CsRiOCHa	2
63	-H	-CÄOCHj	2
64	-OH	-CelLOCHj	1
65	-(OH)[CH(CH3)2J	-CÄOCHj	1
66	-(OHXCeHs)	-CeHíOCHs	1
67	-(OH)(2-tiofenyl)	-CeH^OCHa	1

Príklady dávajú odborníkovi dostatočný návod, ako pripraviť zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ale ho žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Prostriedky a príklady spôsobov ich použitia

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa používajú na prípravu prostriedkov na liečenie ochorení a pod. Nasledujúce prostriedky a príklady spôsobov nevymedzujú vynález, ale dávajú odborníkovi návod, ako pripraviť a používať zlúčeniny, prostriedky a spôsoby tohto vynálezu. V každom prípade zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné substituovať napríklad zlúčeninou uvedenou nižšie s podobnými výsledkami.

Spôsoby použitia sú príkladom a nevymedzujú vynález, ale dávajú odborníkovi návod na použitie zlúčenín, prostriedkov a spôsobov podľa tohto vynálezu. Praktik si uvedomí, že príklady iba vedú a môžu byť rôzne v závislosti od podmienok a pacienta.

Príklad A

Prostriedok vo forme tablety pre orálne podávanie podľa tohto vynálezu sa pripravuje nasledovne :

Zložka Množstvo

Príklad 9	15 mg
laktóza	120 mg
kukuričný škrob	70 mg
talok	4 mg
stearát horečnatý	1 mg

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Pacient (ženského pohlavia s hmotnosťou 60 kg (132 lbs)), ktorý trpel kĺbovou artritídou, sa liečil spôsobom podľa tohto vynálezu. Špecificky počas 2 rokov mu boli podávané 3 tablety denne orálne.

Na konci liečebného obdobia bol pacient vyšetrený a bolo zistené, že sa znižil zápal a zlepšila mobilita bez sprievodnej bolesti.

Príklad B

Kapsule na orálne podávanie podlá tohto vynálezu boli pripravené nasledujúcim spôsobom :

Zložka Množstvo (hmotnostné %)

Príklad 3 15 % polyetylénglykol 85 %

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa používajú s podobnými výsledkami.

Pacient (mužského pohlavia s hmotnosťou 90 kg (198 lbs), ktorý trpel osteoatritídou, bol liečený spôsobom podlá tohto vynálezu. Špecificky počas 5 rokov mu boli podávané denne kapsule, obsahujúce 70 mg látky z príkladu 3.

Na konci liečebného obdobia bol pacient vyšetrený ortoskopicky a postup narušenia/fibrilácie kĺbovej chrupavky nebol zistený.

Príklad 6

Prostriedok vo forme fyziologického roztoku pre lokálne podávanie podľa tohto vynálezu bol pripravený nasledujúcim spôsobom :

Zložka Množstvo ( hmotn %)

Príklad 13 polyvinylalkohol soľ

Ďal šie zložky všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Pacient s hlbokou abráziou rohovky aplikoval dvakrát denne kvapku do každého oka. Hojenie sa urýchlilo bez viditeľných následkov.

Príklad D

Vonkajší prostriedok na lokálne podávanie podľa tohto

vynálezu sa pripravuje nasledovne :
Zložka	Prostriedok (hmotn. %)
zlúčenina z príkladu 3	0,20
benzalkonium	0,20
thimerosal	0, 002
D-sorbitol	5, 00
glycín	0,35
aromatické látky	0, 075
čistená voda	do 100
Celkom	100,00

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Pacient, ktorý trpel popálením chemikáliami aplikoval prostriedok na každú novú pokožku. Zjazvenie sa v podstate stratilo.

Príklad E

Inhalačný aerosólový prostriedok podlá tohto vynálezu, ktorý sa pripravuje nasledovným spôsobom :

Zlúčenina

Prostriedok (hmotn. %) zlúčenina z príkladu 2 alkohol kyselina askorbová mentol sodná sol sacharínu nosič (F12, F14)

5, 0

33, 0

0,1

0,1

0,2 do 100

Celkom 100

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Astmatik aplikoval 0,1 spreja aplikátorom do ústnej dutiny za súčasnej inhalácie. Symptómy astmy zmizli.

Príklad F

Vonkajší oftalmologický prostriedok podlá tohto vynálezu, ktorý sa pripravuje nasledovným spôsobom :

Zlúčenina	Prostriedok (hmotn. %)
zlúčenina z príkladu 5	0,10
benzalkonium chlorid	0,01
EDTA	0,05
hydroxyetylcelulóza
(NATRASOL M)	0,50
disiričitan sodný	0,10
chlorid sodný (0,9%)	do 100

Celkom

100

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Pacient (mužského pohlavia s hmotnosťou 90 kg (198 lbs), ktorý trpel zvredovatením rohovky, bol liečený spôsobom podľa tohto vynálezu. Špecificky počas 2 mesiacov mu bol dvakrát denne podávaný do postihnutého oka roztok, ktorý obsahoval 10 mg zlúčeniny z príkladu 5.

Príklad G

Prostriedok na parenterálne podávanie, ktorý bol pripravený nasledujúcim spôsobom :

Zložka Množstvo príklad 4 100 mg/ml nosiča nosič citrát sodný(pufor) (% hmotn. vztiahnuté na nosič) lecitín0,48 karboxymetylcelulóza0,53 povidon0,50 metylparabén0,11 propylparabén0,011

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a vytvorí sa suspenzia. Podávajú sa injekčné asi 2 ml suspenzie pacientovi s premestatickým nádorom. Injekcie sa aplikujú vedľa nádoru. Dávkovanie sa opakuje dvakrát denne počas 30 dní. Po 30 dňoch symptómy choroby ustúpia a dávkovanie sa postupne znižuje.

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Príklad H

Prostriedok na vyplachovanie úst sa pripravuje nasledovne:

ΊΟ

Zložka % hmotn.

látka z príkladu 1	3, 00
SDA 40 alkohol	8, 00
voňavá zložka	0, 08
emulgačná zložka	0, 08
fluorid sodný	0, 05
glycerín 10,00 sladidlo	0, 02
kyselina benzoová	0, 05
hydroxid sodný	0,20
farbivo	0, 40
voda	bilancia

Pacient s ochorením ďasien užíval 1 ml prostriedku na vyplachovanie úst trikrát denne kvôli prevencii ďalšej orálnej degenerácie.

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Príklad I

Prostriedok vo forme pastilky sa pripravuje :

Zložka % hmotn.

látka z príkladu 3	0, 01
sorbitol	17,50
manitol	17,50
škrob	13, 60
sladidlo	1,20
aróma	11,70
farbivo	0,10
kukuričný sirup	bilancia

Pacient používal pastilku na prevenciu straty implantátu v hornej čelusti. Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Príklad J

Prostriedok vo forme žuvačky :

Zložka % hmotn.

látka z príkladu 1	0, 03
kryštály sorbitolu	38,44
Pajola-T gumová báza	20, 00
sorbitol (70 % vodný roztok)	22,00
manitol	10, 00
glycerín	7,56
aróma	1,00

Pacient žuje žuvačku, aby zabránil strate umelého chrupu. Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú s podobnými výsledkami.

Príklad K

Zložka % hmotn.

USP voda metylparabén propylparabén xantanová živica guarová guma uhličitan vápenatý protipeniace činidlo sacharóza sorbitol glycerín

54,656

0, 05

0,01 *

0,12

0, 09

12,38

1,27

15, 0

11,0

5, 0

benzylalkohol	0,2
kyselina citrónová	0,15
chladidlo	0,00888
aróma	0,0645
farbivo	0,0014

Príklad 1 sa pripravuje najskôr zmiesením 80 kg glycerínu a všetkého benzylalkoholu. Zmes sa zahreje na 65 °C a potom sa pomaly pridáva a mieša sa spolu metylparabén, propylparabén, voda, xantalová živica a guarová guma. Zmes všetkých zložiek sa mieša 12 minút v Siversonovom in-line miešači. Potom sa pomaly pridávajú zložky v nasledujúcom poradí : zostatkový glycerín, sorbitol, protipeniace činidlo C, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharóza. Oddelene sa zmiešajú aróma a chladivá a potom sa pomaly pridávajú do ostatných zložiek. Mieša sa 40 minút.

Pacientovi sa prostriedok podáva ako prevencia zápalu hrubého čreva.

Hoci sú v tomto vynáleze popísané zloženia, je odborníkovi zrejmé, že rôzne zmeny a modifikácie sa neodchyľujú od zmyslu a rozsahu tohto vynálezu. Ako je uvedené na záver v závislých nárokoch, všetky modifikácie spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Priemyselná využiteľnosť

Zlúčeniny a prostriedky podľa tohto vynálezu sa používajú pri liečbe ochorení a chorobných stavov, ktoré sú vo vzťahu so zvýšenou alebo nežiadúcou aktivitou metaloproteázy. ,

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

   9^—N kde n je celé číslo 1 až 3 a 0 až 2 ďalšie heteroatómy, ktoré sú vybrané z kyslíka, dusíka alebo síry a vyskytujú sa v hlavnom reťazci kruhu namiesto uhlíkového atómu a kde sa síra vyskytuje vo forme atómu síry, SO alebo S0₂ skupiny a kde dusík sa vyskytuje vo forme NR⁵ a R⁵ je vybrané z vodíka, alkylu, heteroalkylu, heteroarylu, arylu, SO2R¹⁰, COR¹¹, COR¹², PO(R¹³)2,

   Z je nezávisle jedna alebo viac (CH₂)_m(CR¹R²) SR³ skupina a

   R¹ je nezávisle vodík, alkyl, CH2SR³ alebo CH2C(W)R⁴ a R⁴ je alkoxy, hydroxy, NR⁵, alkyltio alebo tio-skupina,

   R⁵ je nezávisle jedna alebo viac heterocykloalkyl, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroarylová skupina, vodík alebo spolu s W tvorí heterocyklus,

   R² je vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylén, aryl alebo heteroaryl,

   W je kyslík alebo síra,

   R³ je vodík, alkyl, aryl, heteroarylová skupina, m a n sú celé čísla, nezávisle vybrané z 0, 1 alebo 2,

   Y je nezávisle jeden alebo viac vodík, hydroxy, oxo, spiroskupina, SOR⁶ ,SO2R¹⁰, alkoxy, aryloxy, alkylaryl, heteroaryl, COR¹¹, CSR¹², amino skupina, kde amino skupina má vzorec NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, heteroalkylu, heteroarylu, arylu, OR³, SO2R¹⁰, COR¹¹, CSR¹², PO(R¹³)₂ skupín, a R⁶ je alkyl, aryl, heteroaryl,

   R¹⁰ je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkyamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino skupina,

   R¹¹ je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino,

   R^{(II) 12 5} je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino skupina, R^1J je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl,

   Ar je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, aryl, karbocyklyl, heterocyklyl alebo heteroaryl, alebo optický izomér, diastereomér, enantiomér alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo biohydrolyzovateľný ester, amid alebo imid týchto látok.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je vybrané z tio, alkyltio, tioalkyl, R³SCH2CH (SR³) - a R⁴C (0) CH2CH (SR³) - skupín.
3. 3. Zlúčenina podľa hociktorého z nárokov 1 až 2 všeobecného vzorca II (II)
4. 4. Zlúčenina podía hociktorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca III (III).

   • ·
5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl.
6. 6.

   Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 substituovaný fenyl, kde substitúcia je alkoxy, nitro alebo halogénovou skupinou.

   až 5, kde Ar je robená hydroxy,
7. 7.

   Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2.

   až 6, kde n je
8. 8.

   Zlúčenina skupina je alkyl.

   podľa jeden ktoréhokoľvek z nárokov alebo viac atómov vodíka až 7, kde alebo C_x až

   C<
9. 9.

   Zlúčenina podľa zlúčenina má dve ktoréhokoľvek z nárokov

   1 až

   Z skupiny, ktoré sú vybrané z tiometylových skupín.

   8, kde tio a
10. 10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až Z skupina je CH₃OC (0) CH₂CH (SH) - alebo R³SH₂CH(SH)R³ je heteroaryl.

    9, kde skupín a
11. 11. Použitie zlúčenín podľa prípravu farmaceutického ktoréhokoľvek z nárokov 1 prostriedku.

    až 10 na
12. 12. Spôsob prevencie alebo s nežiadúcou aktivitou liečby ochorení, ktoré sú spojené metaloproteázy u cicavcov, tento spôsob zahrňuje podávanie účinného a bezpečného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 danému subjektu.