MXPA03011095A

MXPA03011095A - Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia.

Info

Publication number: MXPA03011095A
Application number: MXPA03011095A
Authority: MX
Inventors: L Burnett Arthur
Original assignee: Guilford Pharm Inc
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2005-04-28
Also published as: WO2002096420A2; WO2002096420A3; EP1404325A2; JP2005500270A; US20030203890A1; CA2449019A1

Abstract

La presente invencion se relaciona en general con metodos para tratar o prevenir una lesion nerviosa en un animal de sangre caliente como consecuencia de cirugia al administrar compuestos neurotroficos que se describen a continuacion; la invencion se relaciona de manera mas especifica a metodos para tratar o prevenir una lesion nerviosa causada como consecuencia de la cirugia de prostata, asi como de la disfuncion erectil.

Description

METODO PARA TRATAR LESION DE NERVIO CAUSADA POR CIRUGIA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere generalmente a métodos para tratar lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía. La presente invención se refiere de manera más específica a métodos para tratar lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata, o a métodos de neuroprotección de inervación del pene, mediante la administración de un compuesto neurotrófico a un paciente que necesita el mismo.

A. Neuroinmunofilinas Las peptidil-prolilo isomerasas ("PPIasas") son una familia de enzimas ubicuas que catalizan la interconversión de rotámeros de enlace de amida cis y trans adyacentes a residuos de prolina en sustratos peptídicos. Véase, por ejemplo, Galat, A., Eur. J. Biochem (1993) 216:689-707 y Kay, J.E., Biochem J. (1996) 314:361-385. Las PPIasas se han referido como "¡nmunofilinas" debido a su interacción con ciertos fármacos inmunosupresores. Schreiber, S.L., Science (1991 ) 251 : 283-287; Rosen, M.K. y Schreiber, S.L., Angew. Chem. Intl. Ed. Engi. (1992) 3 :384-400. Se encontró que la PPIasa, ciclofilina A, es la proteína ¡ntracelular objetivo para el fármaco inmunosupresor potente ciclosporina A. Subsecuentemente, se descubrió que el inmunosupresor FK506 de macrólido estructu raímente no relacionado se une a una enzima PPIasa diferente que se denominó proteína de unión FK506, o FKBP. La rapamicina, otro fármaco de macrólido que es un análogo estructural de FK506, también interactúa con FKBP. Todos los tres de estos fármacos se unen a sus inmunofilinas respectivas e inhiben las actividades de PPIasa respectivas. Sin embargo, la inhibición de la actividad enzimática de la inmunofilina no es la causa de los efectos inmunosupresores observados. La unión de los fármacos a las inmunofilinas da por resultado la formación de "complejos activados, que interactúan con proteínas hacia el extremo tres prima para inhibir la proliferación de linfocitos T. Schreiber, supra; Rosen, et al., supra. En el caso de FK506, la unión a FKBP da por resultado un complejo de fármaco-proteína que es un inhibidor potente de la proteína dependiente de calcio-calmodulina fosfatasa, calcineurina. Bierer, B.E., Mattila, P.S., Standaert, R.F., Herzenberg, L.A., Burakoff, J.J., Crabtree; G., Schreiber, S.L., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1990) 87:9231-9235, Liu, J., Farmer, J.D., Lañe, W.S., Friedman, J., Weissman, I., Schreiber, S.L., Cell (1991 ) 66:807-815. Ni la FK506 ni la FKBP solas apreciablemente inhiben la actividad de la calcineurina. La inhibición de la calcineurina bloquea la vía de señalización por la cual el receptor de células T activado provoca la transcripción del gen para interleucina-2, inhibiendo la respuesta inmune. A pesar de la diferencia estructural entre FK506 y ciclosporina A (y ciclofiiina y FKBP), el complejo de ciclosporina A-ciclofilina también inhiben la calcineurina, y la ciclosporina A y FK506 tiene el mismo mecanismo de acción. Por otra parte, aunque la rapamicina y FK506 tienen estructuras similares y se unen a la misma inmunofilina (FKBP), el mecanismo de acción de la rapamicina es diferente del de FK506. el complejo de FKBP12 con rapamicina ¡nteractúa con una proteína llamada FRAP o RAFT, y al hacer eso bloquea la vía de señal que conduce al receptor de IL-2 sobre la superficie de la células T para promover la entrada al ciclo celular en el núcleo. Sabatini, D.M., Erdjument-Bromage, H., Luis, M.; Tempst; P., Snyder, S.H., Cell (1994) 78:35-43; Brown, E.J., Albers, M.W., Shin, T.B., lchikawa, K., Keith, C.T., Lañe, W.S., Schreiber, S.L. Nature (1994) 369:756-758; Brown, E.J., Beal, P.A., Keith, C.T., Chen, J., Shin, T.B., Schreiber, S.L., Nature (1995) 377:441-446. Por lo tanto, los tres fármacos producen el mismo ejemplo -supresión de proliferación de células T - pero lo hacen inhibiendo las vías de transducción de señal. La introducción de ciclosporina ("CsA") marcó una interrupción en el transplante de órganos, y el fármaco se convirtió en un producto farmacéutico importante. El descubrimiento subsecuente de la rapamicina ("Rapa") y FK506 despertó el interés en la base celular de las acciones de estos fármacos. El descubrimiento de la interacción de las inmunofilinas con CsA, FK506 y Rapa condujo a la investigación sobre la base mecanística de la inmunosupresión mediada por inmunofilina.

Inmunofilinas y el sistema nervioso Debido a que el interés inicial en las inmunofilinas fue impulsado en gran medida por su función en el mecanismo de acción de los fármacos inmunosupresores, la mayoría de los estudios originales de estas proteínas y sus acciones se enfocaron en los tejidos del sistema inmune. En 1992, se reportó que los niveles de FKBP12 en el cerebro eran de 30 a 50 veces mayores que en los tejidos inmunes. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt; CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Nature (1992) 35:584-587. Este hallazgo sugirió una función para las inmunofilinas en el funcionamiento del sistema nervioso. Tanto FKBP como la ciclofilina se distribuyeron ampliamente en el cerebro y se encontraron casi exclusivamente dentro de las neuronas. La distribución de las inmunofilinas en el cerebro se asemejó estrechamente a la de la calcineurina, sugiriendo un enlace neurológico potencial. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Nature (1992) 358:584-587; Dawson, T.M., Steiner, J.P., Lyons, W.E., Fotuhi, M., Blue, M., Zinder, S.H., Neuroscience (1994) 62:569-580. Un trabajo subsecuente demostró que los niveles de fosforilación de varios sustratos de calcineurina conocidos fueron alterados en presencia de FK506. Steiner, J.P., Dawson, T.M., Fotuhi, M., Glatt, CE., Snowman, A.M., Cohén, N., Snyder, S.H., Nature (1992) 35:584-587. Una de las proteínas afectadas por tratamiento con FK506, GAP-43, es mediadora del alargamiento del proceso neuronal. Lyons, W.E., Steiner; J.P., Snyder, S.H., Dawson, T.M., J. Neurosci. (1995) 15:2985-2994. Esta investigación reveló que FKBP12 y GAP-43 no eran regulados ascendentemente en nervios facial o sciático dañados en ratas. También se encontró FKBP12 en niveles muy altos en los conos de crecimiento de neuronas neonatales. Se probó FK506 para determinar si podía o no tener un efecto sobre el crecimiento o regeneración de nervios. En experimentos de cultivo de células con células PC12 o neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal, FK506 promovió la extensión de procesos (neuritas) con potencia subnanomolar. Lyons, W.E., George, E.B., Dawson, T.M., Steiner, J.P., Zinder, S.H., Proc. Nati. Acad. Spi. USA (1994) 91 :3191-3195. Gold et al. demostró que FK506 funcionó como un agente in vivo. En ratas con nervios sciáticos triturados, FK506 aceleró la regeneración de nervio y la recuperación funcional. Gold, B.G., Storm-Dickerson, T., Austin, D.R., Restorative Neurol. Neurisci., (1994) 6:287; Gold, B.G., Katoh, K., Storm-Dickerson, T.J., Neurosci ( 995) 5:7509-7516. Véase también, Snyder, S.H., Sabatini, D.M., Nature Medicine (1995) 1 :32-37 (regeneración de nervios faciales lesionados en ratas aumentado por FK506). Además de FK506, la rapamicina y ciclosporina también produjeron efectos neurotróficos potentes in vitro en células PC12 y neuronas sensoriales de pollos. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S., Dawson, T.M., Hester, L, Snyder, S.H. Nature Medicine (1997) 3:421-428. Como se indicó anteriormente, el mecanismo para la ¡nmunusupresión por rapamicina es diferente al de FK506 o ciclosporina. La observación de que la rapamicina ejerció efectos neurotróficos similares a FK506 y ciclosporina sugirió que los efectos regenerativos de nervio de los compuestos son mediados por un mecanismo diferente a aquel por el cual suprimen la proliferación de células T. Análogos de FK506, rapamicina y ciclosporina que se unen a sus inmunofilinas respectivas, pero están desprovistos de actividad inmunosupresores, son conocidos en la técnica. Por lo tanto, el análogo de FK506, L-685-818 se una a FKBP pero no interactúa con la calcineurina, y por lo tanto no es inmunosupresor. Dumont, F.J., Staruch, M.J., Koprak, S.L., J. Exp. Med. (1992) 176:751-760. De manera similar, la 6-metil-alanilciclosporina A (6-[Me]-ala-CsA) se une a la ciclofilina pero también carece de la capacidad para inhibir la calcineurina. El análogo de rapamicina WAY-124,466 se une a FKBP pero no interactúa con RAFT, y tampoco es inmunosupresor. Ocain, T.D., Longhi, D., Steffan, R.J., Caccese, R.G., Sehgal, S.N., Biochem. Biophys, Res. Común. (1994) 192:1340-1346; Sigal, N.H., Dumont, F., Durette, P., Siekierka, J.J., Peterson, L., Rich, D., J. Exp. Med. (1991 ) 73:619-628. Se mostró que estos compuestos inmunosupresores eran agentes neurotróficos potentes ¡n vitro y un compuesto, L-685-818, fue tan efectivo como FK506 en promover recuperación morfológica y funcional después de la trituración del nervio sciático en ratas. Steiner, J.P., Connolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton, G.S., Dawson, T.M., Hester, L, Synder, S.H., Nature Medicine (1997) 3:421-428. Estos resultados demuestran que las propiedades neurotróficas de los fármacos inmunosupresores podrían ser funcionalmente separadas de sus efectos en el sistema inmune. El trabajo publicado por los investigadores que estudian el mecanismo de acción de FK506 y fármacos similares había mostrado que el dominio de unión de FKBP mínimo de FK506 (tal como se forma por Holt et al., BioMed. Chem. Lett. (1994) 4:315-320) tuvo buena afinidad para FKBP. Hamilton et al. propusieron que los efectos neurotróficos de FK506 se basó en el dominio de unión de la inmunofilina y sintetizaron una serie de compuestos que se mostró que eran altamente efectivos para promover el crecimiento hacia afuera de las neuritas desde las neuronas sensoriales, con frecuencia a concentraciones picomolares. Hamilton, G.S., Huang, W., Connolly, M.A., Ross, D.T., Guo, H., Valentine, H.L, Suzdak, P.D., Steiner, J.P., BioMed. Chem. Lett. (1997). Se mostró que estos compuestos eran efectivos en modelos animales de enfermedad neurodegenerativa.

Inhibidores de FKBP12/liqandos A principios de la década de 1990 varios investigadores exploraron el mecanismo de inmunosupresión por FK506, ciclosporina y rapamicina y buscaron diseñar agentes inmunosupresores de segunda generación que carecieran de los efectos colatelares tóxicos de los fármacos originales. Un compuesto pivote 506BD (para "dominio de unión a FK506" -véase Bierer, B.E., Somers, P.K., Wandless, T-J., Burakoff, S.J., Schreiber, S.L., Science (1990) 250:556-559), retuvo la porción de FK506, que se une a FKBP 2 en una forma intacta, mientras que la porción del anillo macrocíclico de FK506 que se extiende más allá de FKBP12 en el complejo de fármaco- proteína fue significativamente alterado. El hallazgo de que 506BD fue un ligando de alta afinidad para el inhibidor de FK506, pero no suprimía la proliferación de células T fue la primera demostración de que los efectos inmunosupresores de FK506 no eran simplemente causados por la inhibición de la actividad de la rotamasa. Además de varios análogos macrocíclicos de FK506 y rapamicina, se sintetizaron y evaluaron compuestos simplificados que representan el dominio de unión con FKBP cortado de estos fármacos. Los compuestos no macrocíclicos con el dominio de unión a FKBP de FK506 segmentado tuvo una afinidad más baja para FKB12 que los compuestos originales. Dichas estructuras aún poseen afinidad nanomolar para la proteína. Véase, por ejemplo, Hamilton, .S., Steiner, J.P., Curr. Pharm. Design (1997) 3:405-428; Teague, S.J., Stocks, M.J., BioMed. Chem. Letí., (1993) 3:1947-1950; Teague, S.J., Cooper, M.E., Donald, D.K., Furber, M., BioMed. Chem. Lett. (1994) 4: 1581 -1584. Holt et al. publicaron varios estudios de inhibidores de FKBP12 de pipecolato simples que tenían excelente afinidad para FKBP12. En estudios iniciales, el reemplazo del anillo de pirazona de miméticos de FK506 demostró que los grupos alquilo simples como ciclohexilo y dimetilpentilo funcionaron bien a este respecto. Holt et al., BioMed. Chem. Lett. (1994) 4:315-320. Los compuestos simples tuvieron buena afinidad para FKBP12 (valores K¡ de 250 y 25 nM, respectivamente. Estas estructuras demostraron que estos miméticos simples del dominio de unión de FK506 se unen a la inmunofilina de una manera casi idéntica a la de la porción correspondiente de FK506. Holt, DA, Luengo, J.I., Yamashita, D.S., Oh, H.J., Konialian, A.L, Yen, H.K., Rozamus, L.W., Brandt, M., Bossard, M.J., Levy, M.A., Eggleston, D.S., Liang, J., Schultz, L.W.; Stout, T.J.; Clardy, I., J. Am. Chem. Soc. (1993) 115:9925-9938. Armistead et al. también describen varios inhibidores de FKBP12 de pipecolato. Las estructuras de rayos X de los complejos de esas moléculas con FKBP también demostraron que los modos de unión de estas estructuras simples se relacionaban con los de FK506. Armistead, D. ., Badia, .C., Deininger, D.D., Duffy, J.P., Saunders, J.O., Tung, R.D., Thomson/ JA; DeCenzo, M.T.; Futre, O., Linvingston, D.J., urcko, MA, Yamashita, M.M., Navia, M.A., Acia Cryst. ( 995) D51 :522-528. Como se esperaba a partir del modelo de dominio de efector indicado, los ligandos de FKBP12 que carecían de un elemento efector fueron inactivos como agentes inmunosupresores, y no suprimieron la proliferación de linfocitos tanto ¡n vitro como in vivo.

Efectos neuroprotectores/neurodeqenerativos de ligandos de FKBP12 Steiner et al., patente de E.UA No. 5,696,135 (expedida el 9 de diciembre de 1997), describe la acciones neurotróficas de un gran número de compuestos tales como aquellos descritos anteriormente. Las neuronas sensoriales de pollo cultivadas se usaron como una prueba in vitro para medir la capacidad de los compuestos para promover el crecimiento hacia afuera de las neuritas (extensión de fibras) en las neuronas. Los compuestos también se probaron para su capacidad para unirse a FKBP12 e inhibir su actividad enzimática (rotamasa). Como lo demuestran los datos, se encontró que muchos de estos compuestos eran agentes de crecimiento de nervios extremadamente potentes, promoviendo la extensión de fibras desde neuronas cultivadas con efectos semimáximos vistos en algunos casos a concentraciones picomolares. Los efectos de estos ligandos FKBP12 simples sobre tejido nervioso son comparables con o en algunos casos más potentes que FK506 mismo. También se mostró que algunos de los compuestos promueven el recrecimiento de nervios periféricos dañados in vivo. Steiner, J.P., Conolly, M.A., Valentine, H.L., Hamilton; G.S., Dawson, T.M., Hester, L., Snyder, S.H., Nature Medicine (1997) 3:421-428. En experimentos con animales enteros en los cuales los nervios sciáticos de ratas se trituraron con pinzas y animales tratados con estos compuestos subcutáneamente, se encontró regeneración significativa de nervios dañados en relación con los animales control, dando por resultado más axones en animales tratados con fármaco y axones con un mayor grado de mielinación. La lesión de los animales tratados sólo con vehículo provocó una disminución significativa en el número de axones (una disminución de 50% comparada con los controles) y el grado de mielinización (disminución de 90% en comparación con los controles). El tratamiento con los ligandos FKBP 2 dio por resultado la reducción en la disminución del número de axones (reducción de 25% y 5%, respectivamente, en comparación con los controles) y en la reducción de los niveles de mielinización (disminución de 65% y 50% en comparación con los controles). Resultados similares fueron reportados subsecuentemente por Gold et al. Gold, B.G., Zeleney-Pooley, M., Wang, M.S., Chaturvedi, P.; Armistead, D.M., Exp. Neurobiol. (1997) 147:269-278. Se mostró que algunos de estos compuestos promovían la recuperación de neuronas dopaminérgicas centrales lesionadas en un modelo animal de enfermedad de Parkinson. Hamilton, G.S., Huang, W., Connolly, M.A., Ross, D.T., Guo, H., Valentine, H.L., Suzdak, P.D., Steiner, J.P., BioMed. Chem. Lett. (1997). La N-met¡l-4-fen¡l-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina ("MPTP") es una neurotoxina que destruye selectivamente neuronas dopaminérgicas. Gerlach, M., Riederer, P., Przuntek, H., Youdim, M.B., Eur. J. Pharmacol. (1991 ) 208:273-286. la vía dopaminérgica nigral-estriatal en el cerebro es responsable del control de los movimientos motores. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo severo que resulta de la degeneración de esta vía motora. La lesión de la vía nigral-estriatal en animales con MPTP se ha utilizado como un modelo animal de enfermedad de Parkinson. En ratones tratados con MPTP y vehículo, una pérdida sustancial de 60-70% de terminales dopaminérgicas funcionales se observó en comparación con animales no lesionados. Los animales lesionados que recibieron ügandos FKBP12 concurrentemente con MPTP mostraron una recuperación sobresaliente de las terminales dopaminérgicas estriatales teñidas con TH, en comparación con los controles, lo que sugirió que los ligandos FKBP12 pudieran poseer efectos neuroprotectores y neuro-regenerativos potentes tanto en neuronas periféricas como centrales. Otros compuestos que tienen una afinidad para FKBP12 también pueden poseer actividades neurotróficas similares a las descritas anteriormente. Por ejemplo, un experto en la técnica podrá consultar las siguientes patentes y solicitudes de patente para entender los ligandos de neuroinmunofilina o compuestos neurotróficos, que carecen de actividad ¡nmunosupresora, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,614,547 (25 de marzo de 1997); Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,696,135 (9 de diciembre de 1997); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,721 ,256 (24 de febrero de 1998); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,786,378 (28 de julio de 1998); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,795,908 (18 de agosto de 1998); Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,798,355 (25 de agosto de 1998) ; Steiner et al., patente de E.U.A. No. 5,801 ,197 (1o de septiembre de 1998); Li et al., patente de E.U.A. No. 5,801 ,187 (1o de septiembre de 1998); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,846,979 (8 de diciembre de 1998); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,859,031 (12 de enero de 1999) ; Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,874,449 (23 de febrero de 1999); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,935,989 (10 de agosto de 1999). Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,958,949 (28 de septiembre de 1999); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 5,990,131 (23 de noviembre de 1999); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 6,121 ,273 (19 de septiembre de 2000); Hamilton et al., patente de E.U.A. No. 6,218,424 (17 de abril de 2001 ). Estas moléculas son ligandos efectivos para FKBP12, e inhibidores de éste y también son agentes neurotróficos potentes in vitro, que promueven el crecimiento externo de neuritas desde neuronas sensoriales cultivadas a dosis nanomolares o subnanomolares. Además, como se indicó, los compuestos que poseen actividad ¡nmunosupresora, por ejemplo FK506, CsA, rapamicina y WAY-124,466, entre otros, también posee un nivel significativo de actividad neurotrófica. Por lo tanto, hasta el grado de que dichos compuestos además puedan poseer actividades, incluyendo actividades neurotróficas, dichos compuestos se pueden incluir dentro del término "compuesto sensorioneurotrófico" como se usa aquí. Las siguientes publicaciones proveen descripciones de compuestos que supuestamente poseen actividades inmunosupresoras, así como posiblemente otras actividades, y muy probablemente se pueden incluir dentro del término "compuesto sensorioneurotrófico" como se usa aquí: Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,192,773 (9 de marzo de 1993) ; Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,330,993 (19 de julio de 1994) ; Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,516,797 (14 de mayo de 1996); Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,543,423 (6 de agosto de 1996); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,620,971 (15 de abril de 1997); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,622,970 (22 de abril de 1997) ; Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,665,774 (9 de septiembre de 1997); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,717,092 (10 de febrero de 1998); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 5,723,459 (3 de marzo de 1998) ; Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,726,184 (10 de marzo de 1998); Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,744,485 (28 de abril de 1998); Cottens et al., patente de E.U.A. No. 6,200,985 (13 de marzo de 2001); y Siegel et al., patente de E.U.A. No. 6,204,245 (20 de marzo de 2001 ). A este respecto, cabe notar que los compuestos no inmunosupresores son particularmente pereferidos en los métodos de la presente invención. No es común que una persona que permanece en un hospital después de cirugía se infecte por una infección nosocomial. Estas infecciones nosocomiales a menudo dan como resultado problemas severos para la persona que se infecta de esta manera. Por consiguiente, es particularmente deseado administrar compuestos que no suprimen el sistema inmune en los métodos de la presente invención para reducir al mínimo el riesgo al paciente que recibe una infección nosocomial. Además, las siguientes publicaciones proveen descripciones de compuestos que también se pretende incluir dentro de los términos "compuesto neurotrófico" y "ligando de neuroinmunofilina" como se usa aquí, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en su totalidad: Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,780,484 (14 de julio de 1998); Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,811 ,434 (22 de septiembre de 1998) Zelle et al., patente de E.U.A. No. 5,840,736 (24 de noviembre de 1998); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 6,037,370 (14 de marzo de 2000); Vrudhula et al., patente de E.U.A. No. 6,096,762 (1 o de agosto de 2000); Pikul et al., patente de E.U.A. No. 6,121 ,258 (19 de septiembre de 2000); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 6,121 ,272 (19 de septiembre de 2000); Nagel et al., patente de E.U.A. No. 6,121 ,280 (19 de septiembre de 2000); Armistead et al., patente de E.U.A. No. 6,124,328 (26 de septiembre de 2000); Pikul et a!., patente de E.U.A. No. 6,150,370 (21 de noviembre de 2000); Zook et al., patente de E.U.A. No. 6,153,757 (28 de noviembre de 2000); De et al., patente de E.U.A. No. 5,166,005 (26 de diciembre de 2000); Wythes et al., patente de E.U.A. No. 6,166,011 (26 de diciembre de 2000); Zeile et al., patente de E.U.A. No. 6,172,086 (9 de enero de 2001 ); Thowart et al., patente de E.U.A. No. 6,207,672 (27 de marzo de 2001 ); Dubowchik et al., patente de E.U.A. No. 6,228,872 (8 de mayo de Barrish et al., patente de E.U.A. No. 6,235,740 (22 de mayo de 2001 ); Duffy, publicación del PCT No. 92/21313 (10 de diciembre de 1992); Armistead, publicación del PCT No. 96/41609 (27 de diciembre de 1996); McCaffrey et al., publicación del PCT No. 99/10340 (4 de marzo de 1999); McCIure et al., publicación del PCT No. 00/09485 (24 de febrero de 2000); McCIure et al., publicación del PCT No. 00/09492 (24 de febrero de 2000); Bryans et al., publicación del PCT No. 00/1561 1 (23 de marzo de 2000); Dubwchik et al., publicación del PCT No. 00/27811 (18 de mayo de 2000); Oliver, publicación del PCT No. 00/40557 (13 de julio de 2000); Brumby et a ., publicación del PCT No. 00/46181 (10 de agosto de 2000); Brumby et al., publicación del PCT No. 00/46193 (10 de agosto de 2000); Brumby et al., publicación del PCT No. 00/46222 (10 de agosto de 2000); Mutel et al., publicación del PCT No. 00/58285 (5 de octubre de 2000); Watanabe et al., publicación del PCT No. 00/58304 (10 de agosto de 2000); Bedell et al., publicación del PCT No. 00/69819 (23 de noviembre de 2000); Mitch et al., publicación del PCT No. 00/75140 (14 de diciembre de 2000); Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02358 (11 de enero de Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02361 (1 1 de enero de 2001); Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02362 (1 1 de enero de 2001); Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02363 (1 1 de enera de 2001); Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02368 (1 1 de enero de 2001 ); Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02372 (1 1 de enero de 2001 ); Harbeson et al., publicación del PCT No. 01/02376 (11 de enero de 2001 ); Lauffer et al., publicación del PCT No. 01/02405 (1 1 de enero de 2001 ); Kanojia et al., publicación del PCT No. 01/04116 ( 8 de enero de 2001 ); Mullican et al., publicación del PCT No. 01/08685 (8 de febrero de 2001 ); Mullican et al., publicación del PCT No. 01/09097 (8 de febrero de 2001 ); Degenhardt et al., publicación del PCT No. 01/10839 (15 de febrero de 2001); Brumby et al., publicación del PCT No. 01/12622 (22 de febrero de 2001 ); Los efectos neuro-regenerativos y neuroprotectores de ligandos de FKBP12 no se limitan a neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. En ratas tratadas con para-cloro-anfetamina ("PCA"), un agente que destruye neuronas que liberan serotonina como un neurotransmisor, se reportó un tratamiento con un ligando FKBP que ejerce un efecto protector. Steiner, J.P., Hamilton, G.S., Ross, D.T., Valentine, H.L., Guo, H., Connolly, M.A., Liang, S., Ramsey, C, Li. J.H., Huang, W., Howorth, P.; Soni, R., Fuller, M., Sauer, H., Nowotnick, A., Suzdak, P.D., Proc. Nati. Acad. Sc¡. USA (1997) 94:2019-2024. En ratas lesionadas con PCA, la densidad cortical de fibras de serotonina se redujo 90% en relación con los controles. Los animales que recibieron el ligando mostraron una mayor innervación de serotonina en la innervación serotonérgica-corteza en la corteza somatosensorial se incrementó más de dos veces en relación con animales lesionados no tratados con fármacos. De manera similar, se ha mostrado que dichos ligandos inducen el brote de axones colinérgicos residuales después de transección parcial del fimbria fornix en ratas. Guo, H., Spicer, D. ., Howorth, P., Hamilton, G.S., Suzdak, P.D. Ross, D.T., Soc. Neurosci. Abstr. (1997) 677.12. La transección produjo una desaferenciación de 75-80% del hipocampo. La administración subcutánea del ligando FKBP12 produjo un brote de cuatro veces de procesos residuales de reposición en las regiones CA1 , CA3 y de giro dentado del hipocampo, dando por resultado una recuperación significativa de innervación colinérgica en las tres regiones como se cuantifica por la densidad de colina acetiltransferasa (ChAT). En particular, ciertos ligandos para FKBP 12, preferiblemente aquellos que son no ¡nmunosupresores, comprenden una clase de compuestos neurotróficos activos potentes que han sido referidos como "neuroinmunofilinas". o "ligandos de neuroinmunofilina" potenciales para utilidad terapéutica en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, en el contexto de la presente invención, se entiende que los términos "compuesto neurotrófico" y "ligando de neuroinmunofilina" abarcan aquellos compuestos que han sido designados como neuroinmunofilinas y que también pueden tener, pero no se requiere que tengan, afinidad de unión para un FKBP. El mecanismo de acción fundamental y si dichos compuestos también poseen o no otra actividad tal como, por ejemplo, actividad inmunosupresora, no es determinativo de si el compuesto es un "compuesto neurotrófico" o un "ligando de neuroinmunofilina" para propósitos de la invención siempre que el compuesto en cuestión posea el efecto deseado sobre lesiones de nervios causadas como una consecuencia de cirugía. Las pruebas para determinar "compuesto neurotrófico" o "ligando de neuroinmunofilina" son bien conocidas por los expertos en la técnica. Ejemplos específicos, no limitantes, de pruebas bien conocidas incluyen MPTP en donde la lesión con MPTP de neuronas dopaminérgicas en ratones se usa para determinar la cantidad de nuevo crecimiento de neuritas que provee un compuesto así como DRG en pollos en donde los ganglios de raíz dorsal diseccionados de embriones de pollo se tratan con varios compuestos para efectuar crecimiento de neuritas Hasta le presente invención, ninguno de los trabajos anteriores describen el uso de los compuestos neurotróficos descritos en el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía y enfermedades asociadas. Como se describe con más detalle más adelante, la presente invención está dirigida a esos usos.

B. Tratamiento de lesión de nervio causada como resultado de cirugía de próstata La mayoría de los hombres son afectados por cáncer de próstata y cualquier otra malignidad. Se han desarrollado técnicas quirúrgicas avanzadas para tratar de manera efectiva el cáncer de próstata. Incluso con el uso de estas técnicas, persiste un problema con la conservación de la innervación fenil seguida de cirugía de próstata. Esto se debe a que los nervios cavernosos, que son neuronas NOS, morirán si son golpeados, contusionados, triturados o comprimidos de alguna manera, es decir, durante cirugía de la próstata. La cantidad de presión colocada sobre el nervio cavernoso se puede medir de acuerdo con una prueba de presión, en donde cuando el nervio es aplastado, muere. La presión puesta sobre el nervio se mide en términos de mm de mercurio. Por consiguiente, un número sustancial de pacientes de sexo masculino pierden función eréctil después de cirugía de próstata. Esta pérdida se produce a pesar del hecho de que los nervios cavernosos, la principal innervación autónoma del pene, frecuentemente permanecen intactos después de cirugía de próstata. Por consiguiente, muchos hombres afectados por cáncer de próstata no buscan tratamiento quirúrgico por temor a volverse impotentes. En un intento para aliviar este problema, muchos médicos ahora están intentando usar cirugía de repuesto del nervio para limitar el daño colateral hecho al medio cavernoso (2-3 cm de largo en humanos, 1 cm de largo en ratas) durante cirugía de próstata. La impotencia es la incapacidad consistente para lograr o sostener una erección de suficiente rigidez para una relación sexual. Recientemente se ha estimado que aproximadamente 10 millones de hombres estadounidenses son impotentes (R. Shabsigh et al., "Evaluation of Erectile Impotence", Urology, 32:83-90 (1988); W. L. Furlow, "Prevalence of Impotence in the United States", Med. Aspects Hum. Sex. 19:13-6 (1985)). En 1985 en los Estados Unidos, la impotencia alcanzó más de varios cientos de miles de visitas de pacientes externos al médico (National Center for Health Statistics, National Hospital discharge Surbey, 1985, Bethesda, Md., Department of Helath and Human Serices, 1989 DHHS publicación no. 87-1751). Dependiendo de la naturaleza y causa del problema, los tratamientos incluyen terapia psicosexual, terapia hormonal, administración de vasos dilatadores tales como nitroglicerina y agentes bloqueadores -adrenérgicos (" -bloqueadores"), administración oral de otros agentes farmacéuticos como cirugía vascular, prótesis penil implantada, dispositivos de constricción bajo vacío y auxiliares internos tales como ferulares peniles para soportar el pene o anillos de constricción peniles para alterar el flujo de sangre a través del pene. Se ha identificado un número de casos de impotencia, incluyendo vasculogénica, neurogénica, endocrinológica y psicogénica. La impotencia vasculogénica, que es causada por alteraciones en el flujo de sangre hacia y desde el pene, se piensa que es la causa orgánica más frecuente de impotencia. Factores de riesgo comunes para impotencia vasculogénica incluyen hipertensión, diabetes, tabaquismo, trauma pélvica y similares. La impotencia neurogénica está asociada con lesión a la médula espinal, esclerosis múltiple, neuropatía periférica causada por diabetes o alcoholismo, y ruptura del suministro del nervio autónomo al pene después de cirugía de próstata. La disfunción eréctil también está asociada con alteraciones en la función endocrina que daN por resultado niveles de testosterona circulante bajos y niveles de prolactina elevados. La erección del pene requiere (1 ) dilatación de arterias que regulan el flujo sanguíneo a las lagunas del cuerpo cavernoso, (2) relajamiento del músculo liso trabecular, que facilita el atiborramiento del pene con sangre, y (3) compresión de vénulas por las paredes trabeculares en expansión para disminuir el flujo saliente venoso. El tono del músculo liso trabecular es controlado localmente por ¡nnervación adrenérgica (de constricción), colinérgica (de dilatación) y no adrenérgica, no colinérgica, (dilatación), y por sustancias vasoactivas derivadas del endotelio tales como polipéptidos intestinales vasoactivos (VIP), prostanoides, endotelina y óxido nítrico. El tono simpático alto (no adrenérgico) está implicado en disfunción eréctil y, en algunos pacientes, el trastorno puede ser tratado exitosamente con antagonistas de receptor no adrenérgico. Véase Krane et al., New England Journal of Medicine 321 :1648 (1989). También existe evidencia de que mecanismos dopaminérgicos están implicados en la disfunción eréctil. Por ejemplo, agentes farmacológicos que elevan el nivel de dopamina en el cerebro o estimulan a los receptores de dopamina de cerebro incrementan la actividad sexual en animales (véase, v.gr., Gessa & Tagliamonte, Life Sciences 14:425 (1974); Da Prada et al., Brain Research 57:383 (1973)). La administración de L-DOPA, un precursor de dopamina, incrementa la actividad sexual en ratas macho. L-DOPA, se ha usado en el tratamiento de parkinsonismo y se sabe que actúa como un afrodisiaco en algunos pacientes (Gessa y Tagliamonte, supra: Hyppa et al., Acta Neurologic Scand. 46:223 (Supp. 43, 1970)). Los agonistas de dopamina específiciso se han estudiado por sus efectos sobre la función eréctil. La apomorfina (n-propil) norapo-morfina, bromocriptina, amantidina, fenfluramina, L-DOPA y algunos otros activadores farmacológicos de receptores dopaminérgicos centrales se han encontrado que incrementan los episodios de erección del pene en ratas macho (Benassi-Benelli et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 242:241 (1979); Poggioli et al., Riv. di Farm y Terap. 9:213 (1978); Falaschi et al., Apomorphine and Ot er Dopaminomimetics, 1:117-121 (Gessa y Corsini, Eds., Raven Press, N. Y.)). Además, la patente de E.U.A. No. 4,521 ,421 de Foreman se refiere a la administración oral o intravenosa de compuestos de quinolina para tratar disfunción sexual en mamíferos, cuyo contenido completo se incorpora aquí por referencia. Los agonistas de dopamina actualmente disponibles, con algunas excepciones, han encontrado uso limitado en el tratamiento de disfunción eréctil debido a sus efectos colaterales periféricos. Estos efectos incluyen náusea y vómito, hipotensión postura!, arritmia, taquicardia, disforia, psicosis, alucinaciones, mareo y discinesias (véase, v.gr., Martindale The Extra Pharmacopeia, 31a ed., páginas 151-1168). Otros métodos farmacéuticos para tratar disfunción eréctil también han probado ser problemáticos. Por ejemplo, con Viagra.RT ., la terapia de fármaco oral más recientemente introducida, no sólo se encuentran efectos colaterales significativos, sino que la interacción con otros medicamentos administrados sistémicamente posee grandes riesgos y se han reportado muchas muertes. La invención que aquí se describe provee un medio para evitar los problemas anteriormente mencionados encontrados con la administración sistémica de. agentes farmacológicamente activos para tratar disfunción eréctil. Específicamente, la invención se refiere a métodos y formulaciones para tratar de manera efectiva disfunción eréctil al administrar un agente activo seleccionado.

Los siguientes documentos son de interés ya que se relacionan con el tratamiento de disfunción eréctil suministrando agentes farmacológicamente activos al pene, y se incorporan aquí por referencia en su totalidad: La patente de E.U.A. No. 4,127,118 de Latorre describe la inyección del fármaco vasodilatadores en el cuerpo cavernoso del pene para dilatar las arterias que suministran sangre a los tejidos eréctiles, induciendo así una erección; La patente de E.U.A. No. 5,439,938 de Snyder et al., describe inhibidores mediante inyección directa de un fármaco en el cuerpo cavernoso, por administración tópica de un fármaco, o administración transuretral de un fármaco, para inhibir la erección del pene debido al priapismo y para el tratamiento de incontinencia urinaria; Virag et al., Angiology-Journal of Vascular D seases(Febrero 1984), págs. 79-87, Brindley, Brít J. Psychiat. 143:332-337 (1983) y Stief et al., Urology XXXL483-485 (1988) respectivamente describen la inyección intracavernosa de papavrina (un relajante de músculo liso), fenoxibenzamina o fentolamina (bloqueadores -receptores), y una mezcla de fentolamina-papaverina para tratar disfunción eréctil; y La publicación del PCT No. WO 01/16021 , patente de E.U.A. No. 4,801 ,587 de Voss et al., y patentes de E.U.A. Nos. 5,242,391 , 5,474,535, 5,686,093 y 5,773,020 de Place et al. Se refieren al tratamiento de disfunción eréctil por el suministro de un agente vasoactivo en la uretra masculina.

Independientemente de la causa, existe la necesidad de prevenir o tratar lesión del nervio causada como consecuencia de cirugías. La presente invención provee dicho método.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En particular, la presente invención provee métodos para el tratamiento o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía que comprende administrar a un paciente que necesita el mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto neurotrófico. A manera de ejemplo, la lesión del nervio puede ser causada como consecuencia de cirugía de próstata. En particular, la lesión de nervio puede ser al nervio cavernoso. Por consiguiente, los presentes métodos también son útiles para neuroprotección, pretratamiento o tratamiento profiláctico de ¡nnervación del pene después de cirugía de próstata y para tratamiento de disfunción eréctil. La presente invención se basa en el descubrimiento de que el nervio cavernoso del pene responde a un compuesto neurotrófico conservando la función eréctil. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto neurotrófico se puede administrar para promover la protección de ¡nnervación del pene a partir de degeneración después de cirugía de próstata así como la preservación de función eréctil. De conformidad con la invención, un compuesto neurotrófico se puede administrar por vía parenteral a una dosis que varía de alrededor de 1 ng/kg/día a aproximadamente 10 ng/kg/día, típicamente a una dosis de aproximadamente 1 pg/kg/día a aproximadamente 10 Mg/kg/día y generalmente a una dosis de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día. También se contempla que, dependiendo de las necesidades del paciente individual y en la vía de administración, el compuesto neurotrófico se puede dar a una frecuencia más baja tal como mensual, semanal o varias veces por semana, en vez de diario. Se contempla también que el compuesto neurotrófico se puede administrar por vía tópica, por ejemplo en forma de una crema o loción, por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas o pildoras, por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea o intramuscular, o directamente en el pene. Un experto en la técnica apreciará que con la administración directa se puede usar una cantidad más pequeña del compuesto deseado. También se contempla que el compuesto neurotrófico se puede administrar por separado, en forma secuencia! o en forma simultánea en combinación o junto con una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico, tal como un factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células gliales, factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3 o cualquier otro agente útil para el tratamiento de regeneración del nervio. La invención también provee el uso de un compuesto neurotrófico en la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de varias cirugías. Dichas composiciones farmacéuticas incluyen formulaciones de compuesto neurotrofico, tópica, sistémica u oral, opcionalmente en combinación con un factor neurotrofico adicional.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A, 1 B, 1 C, 1 D muestran el efecto protector del compuesto neurotrofico 153 sobre los ganglios pélvicos mayores derecho e izquierdo tal como procede para inmunoreactividad de nNOS. Las figuras 2A, 2B, 2C, 2D muestran el efecto protector del compuesto neurotrofico 153 sobre los ganglios pélvicos mayores derecho e izquierdo tal como son procesados para tinción con violeta de cresilo. La figura 3 muestra un esquema del sistema urogenital masculino.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee un método para el tratamiento o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía por la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto neurotrofico. De conformidad con un aspecto de la invención, se proveen métodos para tratar o prevenir lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata mediante administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto neurotrófico por medio de una composición farmacéutica. La presente invención se basa en el descubrimiento de que un compuesto neurotrófico provee neuroprotección para innervación del pene a partir de la degeneración después de lesión de trituración de nervio en ratas. Además, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la administración del compuesto neurotrófico regenera el nervio cavernoso del pene después de trituración del nervio cavernoso, conservando la función eréctil. Se contempla que la administración de compuestos neurotróficos protegerán al nervio cavernoso del pene contra daño traumático, por ejemplo daño causado por cirugía de próstata. La presente invención provee además métodos para el tratamiento o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugías distintas a cirugía de próstata. Varios ejemplos no limitantes de estas cirugías incluyen cirugía cardíaca, cirugía del corazón latente, cirugía torácica, cirugía de derivación, cirugía de reemplazo de válvula aórtica, procedimiento de desplazamiento capsular, cirugía oftálmica, cirugía lumbar, cirugía de rodilla, cirugía artoscópica, neurocurigía, cirugía para cicatrizar tejido blando en articulaciones lesionadas, cirugía pélvica, terapia de radiación, cirugía de implante de prótesis fenil, cirugía de transferencia del tendón, cirugía para remover un tumor distinto a un tumor de próstata, endarterectomía de carótida, cirugía vascular, cirugía aórtica, cirugía ortopédica, procedimientos endovasculares tales como cateterización arterial (carótidas, vertebral, aórtica, cardíaca, renal, espinal, de Adamkiewicz), cirugía renal, transplante de riñon, cirugía espinal, cirugía ocular, cirugía vertebral, cirugía otológica, cirugía de ligación de nervio espinal, reparación dental (canal de la raíz), cirugía neuropatogénica, cirugía ortopédica, cirugía con manguito giratorio, cirugía para reparar una ruptura de tendones, cirugía endoscópica, cirugía oral y otras cirugías en las cuales los nervios circundantes tengan el potencial de ser dañados. De conformidad con la invención, el compuesto neurotrófico se o puede administrar por vía sistémica a una dosis que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. El compuesto neurotrófico se puede administrar directamente al área que ha sufrido un procedimiento quirúrgico. En tales casos, una pequeña cantidad de compuesto neurotrófico se puede administrar. Además, se contempla que el compuesto neurotrófico se puede administrar con una cantidad efectiva de un segundo agente de crecimiento de nervio, incluyendo factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de células gliales, factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3 así como otros factores neurotróficos o fármacos neurotróficos usados actualmente o en el futuro. Una variedad de formulaciones farmacéuticas y diferentes técnicas de suministro se describen a continuación con detalle.

C. Composiciones farmacéuticas de compuestos neurotróficos Las composiciones farmacéuticas de compuesto neurotrófico típicamente incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto neurotrófico descrito aquí en mezcla con uno o más materiales de formulación farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables. Los materiales de formulación adecuados incluyen pero no se limitan a, conservadores, colorantes, agentes saborizantes y diluyentes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, solventes, llenadores, agentes formadores de volumen, reguladores de pH, vehículos de suministro, diluyentes, excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser agua para inyección, solución salina fisiológica, o perilimfa artificial, posiblemente complementada con otros materiales comunes en composiciones para administración parenteral. La solución salina regulada en su pH neutra o solución salina mixta con albúmina de suero son vehículos ilustrativos adicionales. El solvente principal en un vehículo puede ser ya sea de naturaleza acuosa o no acuosa. Además, el vehículo puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar, modular o mantener el pH, osmolaridad, viscosidad, claridad, color, esterilidad, estabilidad, velocidad de disolución u olor de la formulación. De manera similar, el vehículo puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar o mantener la velocidad de liberación del producto(s), terapéutico, o para promover la absorción o penetración del producto(s) terapéutico a través de la membrana timpánica. Dichos excipientes son aquellas sustancias generalmente y por costumbre empleadas para formular dosis para administración de oído medio ya sea en forma de dosis unitaria o de dosis múltiples. Una vez que la composición farmacéutica ha sido formulaba, se puede almacenar en frascos estériles como una solución, suspensión, gel, sólidos o polvo deshidratado o liofilizado. Tales formulaciones pueden ser almacenadas ya sea en una forma lista para usarse, o en una forma, por ejemplo, liofilizada que requiere reconstitución antes de la administración. Las formulaciones farmacéuticas óptimas serán determinadas por un experto en la técnica dependiendo de consideraciones tales como la vía de administración y dosis deseada. Véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), págs. 1435-1712, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Tales formulaciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de aclaramiento in vivo de los presentes agentes terapéuticos de la invención. También se contemplan otras formas de administración efectivas, tales como formulaciones de liberación lenta, nebulizaciones de inhalación o formulaciones oralmente activas también. Por ejemplo, en una formulación de liberación sostenida, el compuesto neurotrófico se puede unir a o incorporar a preparaciones en partículas de compuestos poliméricos (tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc.) o liposomas. También se puede usar ácido hialurónico, y éste puede tener el efecto de promover la duración sostenida en la circulación. Tales composiciones terapéuticas típicamente están en forma de una solución acuosa aceptable libre de pirógenos que comprende el compuesto neurotrófico en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo preferido es agua destilada estéril. Ciertas formulaciones que contienen un compuesto neurotrófico se pueden administrar por vía oral. Un compuesto neurotrófico que se administra de esta manera se puede encapsular y se puede formular con o sin los vehículos usados por costumbre en la combinación de formas de dosis sólidas. La cápsula puede estar diseñada para liberar la porción activa de la formulación en el punto en el tracto gastrointestinal cuando la biodisponibilidad es aumentada al máximo y la degradación presistémica es reducida al mínimo. Excipientes adicionales se pueden incluir para facilitar la absorción del compuesto neurotrófico. También se pueden emplear diluyentes, saborizantes, ceras de unto de fusión bajo, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes de tabletas y aglutinantes. Las preparaciones de la presente invención, particularmente preparaciones tópicas, pueden incluir otros componentes, por ejemplo conservadores aceptables, agentes de tonicidad, cosolventes, agentes formadores de complejo, agentes reguladores de pH u otros agentes controladores de pH, antimicrobianos, antioxidantes y agentes tensioactivos, como son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los agentes incrementadores de tonicidad adecuados incluyen halogenuros de metal alcalino (preferiblemente cloruro de sodio o potasio), manitol, sorbitol y similares. Ventajosamente se añade suficiente agente incrementador de tonicidad por lo que la formulación que ha de ser instilada en el oído es compatible con la osmolaridad de la endolinfa y la perilinfa. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a cloruro de benzalconio, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorohexidina, ácido sórbico y similares. También se puede usar peróxido de hidrógeno como conservador. Los cosolventes adecuados incluyen pero no se limitan a glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Los agentes formadores de complejo adecuados incluyen cafeína, polivinilpirrolidona, ß-ciclodextrina o hidroxipropil-ß-ciclodextrina. Los reguladores de pH pueden ser reguladores de pH convencionales tales como borato, citrato, fosfato, bicrbonato o tris-HCI. Los componentes de la formulación están presentes en una concentración y forma que es aceptable para administración en el pene. Por ejemplo, los reguladores de pH se usan para mantener la composición a un pH fisiológico o a un pH ligeramente más bajo, típicamente dentro de un intervalo de pH de alrededor de 5 a aproximadamente 8. Los componentes de la formulación adicionales pueden incluir materiales que prolonguen la residencia en el pene del agente terapéutico administrado, particularmente para aumentar al máximo el contacto tópico y promover la absorción del agente terapéutico. Los materiales adecuados pueden incluir polímeros o materiales formadores de gel que incrementan la viscosidad de la preparación fenil. La adecuación de las formulaciones de la presente invención para liberación controlada (v.gr., suministro sostenido y prolongado) se puede determinar mediante varios procedimientos conocidos en la técnica. Otra preparación fenil más puede implicar una cantidad efectiva de compuesto neurotrófico en mezcla con excipientes aceptables para tratamiento fenil no tóxicos. Por ejemplo, el compuesto neurotrófico se puede preparar en forma de tabletas. Los excipientes adecuados incluyen pero no se limitan a diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, lactosa o fosfato de calcio; o agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina o acacia.

Administración/suministro de compuesto neurotrófico El compuesto neurotrófico se puede administrar parenteralmente por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transpulmonar, transdérmica, ¡ntratecal o ¡ntracerebral. Para el tratamiento de condiciones del pene, el compuesto neurotrófico se puede administrar por vía oral, sistémica o directamente en el pene por aplicación tópica, insertos, inyección o implantes. Por ejemplo, los implantes de liberación lenta que contienen las moléculas en bebidas en una matriz polimérica biodegradable se pueden usar para suministrar el compuesto neurotrófico. Como se indicó, el compuesto neurotrófico se puede administrar al pene en conexión con uno o más agentes capaces de promover la penetración o transporte de compuesto neurotrófico hacia el pene. La frecuencia de dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos del compuesto neurotrófico tal como se formulan y de la vía de administración. La dosis específica se puede calcular de acuerdo con consideraciones de peso corporal, área de superficie corporal o tamaño de órgano. Refinamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada para tratamiento que implican cada una de las formulaciones antes mencionadas la hacen rutinariamente los expertos en la técnica y está dentro del ámbito de tareas realizadas de manera rutinaria, especialmente a la luz de la información de dosis y pruebas que aquí se describen. Las dosis apropiadas se pueden determinar usando pruebas establecidas junto con datos de respuesta a la dosis apropiada. El régimen de dosis final implicado en un método para tratar las condiciones anteriormente descritas serán determinadas por el médico que atiende al paciente, considerando varios factores que modifican la acción de los fármacos, por ejemplo, la edad, condición, peso corporal, sexo y dieta del paciente, la severidad de la condición, tiempo de administración y otros factores clínicos que son familiares para un experto en la técnica. Se contempla que la administración continua o el suministro sostenido de compuestos neurotróficos puede ser ventajoso para una condición dada. Aunque la administración continua se puede lograr por medios mecánicos, tal como con una bomba de infusión, se contempla que otros modos de administración continua o casi continua se pueden poner en práctica. Por ejemplo, tal administración puede ser subcutánea o inyecciones musculares así como pildoras orales. Las técnicas para formular una variedad de otros medios de suministro sostenido o controlado, tales como vehículos de liposoma, partículas biodesgastables e inyecciones de deposición, también son conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos descritos en las fórmulas l-LXXIV, más adelante, poseen centros asimétricos y por lo tanto se pueden producir como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros R y S. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener usando un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis o resolviendo los compuestos de las fórmulas l-LXXIV. Se entiende que los compuestos de las fórmulas l-LXXIV abarcan estereoisómeros individuales así como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros. Preferiblemente, los estereoisómeros S se usan en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención. El término "carbocíclico", como se usa aquí, se refiere a una porción cíclica orgánica en la cual la estructura básica cíclica está compuesta por átomos de carbono únicamente mientras que el término "heterocíclico" se refiere a una porción cíclica u orgánica en I cual la estructura de base cíclica contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede o no incluir átomos de carbono. Carbocíclico o heterocíclico incluye dentro de su alcance un sistema de anillo individual, anillos fusionados múltiples (por ejemplo, sistemas de anillo bicíclico o tricíclicos) o sistemas de anillo condensado múltiples. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que en el contexto de la presente invención, una estructura cíclica formada por A y B (o A' y B') como se describe aquí puede comprender sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos o de anillo condensados múltiples. "Heterociclo" o "heterocíclico", como se usa aquí, se refiere a un grupo carbocíclico saturado, y saturado aromático que tiene un solo anillo, anillos fusionados múltiples (por ejemplo, sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos) o anillos condensados múltiples, y que tienen por lo menos un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre dentro de por lo menos uno de los anillos. Este término también incluye "heteroarilo" que se refiere a un heterociclo en el cual por lo menos un anillo es aromático. En el contexto de la invención, los anillos carbocíclicos y heterocíclicos útiles incluyen, por ejemplo y sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, ¡soindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, ¡ndazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadioazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triatinilo, indolizinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tíenilo, tetrahiddroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. "Arito" o "aromático" se refiere a un grupo carbocíclico o hetrocíclico aromático que tiene un solo anillo, por ejemplo un anillo de fenilo, anillos múltiples, por ejemplo, bifenilo, o anillos condensados múltiples en los cuales por lo menos un anillo es aromático, por ejemplo, naftilo, 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antrilo o fenantrilo, que pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los sustituyentes unidos a una porción de anillo de fenilo de una porción de arilo en los compuestos de la invención se pueden configurar en las orientaciones orto, meta o para, siendo preferida la orientación para. Ejemplos de porciones de arilo típicas incluidas en el alcance de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a las siguientes: OO 00 Ejemplos de porciones hetérocíclicas o heteroarilo incluidas en el alcance de la presente invención pueden incluir pero no se limitan a la siguiente: Como lo apreciará un experto en la técnica, dichas porciones heterocíclicas pueden existir en varias formas isoméricas, todas las cuales han de ser abarcadas por la presente invención. Por ejemplo, la porción 1 , 3,5-triazina es isomérica a un grupo 1 , 2, 4-triazina. Dichos isómeros de posición deben considerarse dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, los grupos heterocíclicos o heteroarilo pueden unirse a otras porciones en los compuestos de la invención. El punto (s) de unión de éstas y otras porciones no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención. Por lo tanto, a manera de ejemplo, una porción piridilo se puede unir a otros grupos a través de la posición 2, 3 ó 4 del grupo piridilo. Todas esas configuraciones deben considerarse dentro del alcance de la presente invención. Como se usa aquí, "animal de sangre caliente" incluye un mamífero, incluyendo un miembro de las especies humanas, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina. En el caso de un humano, el término "animal de sangre caliente" también se puede referir a un "paciente". Además, como se usa aquí, un "animal de sangre caliente que necesita el mismo" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene nervios dañados como resultado de cirugía. Este término también se refiere a un animal de sangre caliente que ya ha sufrido cierto grado de nervios dañados como consecuencia de cirugía debido a condiciones genéticas o ambientales a las cuales ha sido expuesto el animal o a las cuales ha sido predispuesto. Las condiciones ambientales pueden incluir el tratamiento con un compuesto terapéutico, tal como una sustancia ototóxica, así como otros tipos de lesión o ataque. "Sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a una sal orgánica o inorgánica que es útil en el tratamiento de un animal de sangre caliente que necesita el mismo. Esas sales pueden sales ácidas o básicas de adición, dependiendo de la naturaleza del compuesto de agente neurotrófico que se ha de usar. En el caso de una porción ácida en un agente neurotrófico de la invención, se puede formar una sal mediante el tratamiento del agente neurotrófico con un compuesto básico, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos o alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina, y sales similares. Otras sales de porciones ácidas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas por procaína, quinina y N-metilglucosamina, además de sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o potasio de un compuesto neurotrófico usado en la invención. Con respecto a porciones básicas, se forma una sal mediante el tratamiento del compuesto neurotrófico deseado con un compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, sales clorhídricas, bromhídricas, yodhídricas, sulfúricas, fosfóricas o similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con ácido fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, d-glutámico, d-camfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metansulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinnámico y ácidos orgánicos similares. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal de clorhidrato o sulfato del compuesto neurotrófico deseado. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como: 1 ) halogenuro de alquilo inferiores, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; 2) sulfates de dialquilo como sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; 3) alquilo de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo sustituidos con uno o más halogenuros tales como cloruro, bromuro y yoduro; y 4) halogenuros de aralquilo como bromuro de bencilo y fenetilo y otros.

También en el alcance de la presente invención se abarcan ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto de la fórmula (G). Un éster metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles de sangre y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no está en una forma activa de la molécula como se administra pero que se convierte en terapéuticamente activa después de cierta actividad in vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, digestión enzimática o hidrolítica. Los ésteres de un compuesto de la fórmula ( ) pueden incluir, por ejemplo, los ésteres metílico, etílico, propílico y butílico, así como otros ésteres adecuados formados entre una porción ácida y una porción que contiene hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, a-metoxietilo, grupos tales como a-((C C4)alquilox¡)etilo; por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc., grupos 2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos C1-C3 alquiltiometilo; por ejemplo, metiltio-metilo, etiltiometilo, isopropiltio-metilo, etc.; grupos aciloximetiio, por ejemplo, pivaloiloxi-metilo, a-acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-1 -metilo; o grupos metilo a-aciloxi-oc-sustituidos, por ejemplo a-acetoxietilo. Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden ser cristalizados a partir de solventes comunes tales como etanol, ?,?-dimetil-formamida, agua, o similares. Por lo tanto, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como solvatos y/o hidratos de los compuestos originales o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas también debe considerarse que están dentro del alcance de la invención. "Alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, una cadena de hidrocarburo de alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C6 contiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye pero no se limita a sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo insaturado ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, una cadena de hidrocarburo de alquenilo recta o ramificada de C2-C6 contiene 2 a 6 átomos de carbono que tiene por lo menos un doble enlace e incluye pero no se limita a sustituyentes tales como etenilo, propenilo, ¡so-propenilo, butenilo, ¡so-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y similares. "Alcoxi" significa el grupo -OR en donde R es alquilo como se define aquí. Preferiblemente, R es una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo" incluye pero no se limita a porciones de anillo cíclico o cíclico fusionado e incluye un anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido en una o más posiciones con hidroxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ¡mino, azo, diazo, sulfonilo, sulfhidrilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, halógeno-alquilo(C1-C6), trifluorometilo, alcoxi(Ci-C6), alquenoxi(C2-C6), alquilariloxi(Ci-Cs), ariloxi, aril-alquiloxiC-i-Cs), aIquilamino(C-i-C6), amino-alquilo(Ci-C6), t¡o-alqu¡lo(C-i-C6), alquiltio(Ci-C6), alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C-2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C Cg de cadena recta o ramificada y porciones carbocíclica y heterocíclica; en donde los tamaños de anillo individuales son de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, o S; en donde las alquilamínas aromáticas o terciarias son opcionaimente oxidadas a un N-óxido correspondiente. Ejemplos de porciones carbocíclícas y heterocíciicas preferidas incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolinizinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazini!o, fenoxazinilo y adamantilo. "Halógeno" significa por lo menos una porción flúor, cloro, bromo o yodo. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren sólo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Isómeros" con compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular e incluyen isómeros cíclicos tales como (iso)indol y otras formas isoméricas de porciones cíclicas. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no superpuestas una con respecto a la otra. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo una de otra. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes no iguales de enantiómeros individuales o estereoisómeros. "Isosteros" son compuestos diferentes que tienen fórmulas moleculares diferentes pero que presentan las mismas propiedades o similares. En particular, el término "isostero de ácido carboxíiico" se refiere a compuestos que simulan ácido carboxíiico esteáricamente, electrónicamente y de otra manera. Los isosteros de ácido carboxílico poseen similitudes químicas y físicas al ácido carboxílico para producir una propiedad biológica ampliamente similar. En particular, estas similitudes químicas y físicas se sabe que surgen como resultado de configuraciones de electrones de valencia idénticas o similares. Por ejemplo, el tetrazol es un isostero de ácido carboxílico porque simula las propiedades del ácido carboxílico aún cuando tienen fórmulas moleculares muy diferentes. Los profármacos no se incluyen entre compuestos que son isosteros de ácido carboxílico. El tetrazol es uno de muchos reemplazos isostéricos posibles para ácido carboxílico. Otros isosteros de ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de Ci-C6, ariloxi, aril-alquiloxi de Ci-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C1-C6, sulfhidrilo, tío-alquilo de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, sulfonilo, alquilo de cadena recta o ramificada de Ci-C6, alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada de C2-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de C1-C9. Además, los isosteros de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2) O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras no son ejemplos limitantes de isosteros carbocíclicos y heterocíclicos preferidos por esta invención. y -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, alcoxi de C-1-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de Ci-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C-i-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C C6, alquiltio de C1-C6, sulfonilo, alquilo de ?-?-?ß de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02 4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada y en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones en donde R1 , como se define aquí. La presente invención contempla que cuando los sustituyentes químicos se añaden a un isostero carboxílico, entonces el compuesto de la invención retiene las propiedades de un isostero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isostero carboxílico es opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas de R3, como se define aquí, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención. La presente invención contempla que la colocación de uno o más sustituyentes de R3 sobre un isostero de ácido carboxílico carbocíclico o heterocíclico no se permitirá en uno o más átomos que mantienen o son integrales a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención, si dicho sustituyente(s) destruiría las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención. Otros isosteros de ácido carboxílico no ilustrados específicamente o descritos en esta especificación también se contemplan en la presente invención. Además, como se usa en las enseñanzas de la invención, una designación de: en donde W o Y es H2, o designaciones similares, se entiende que denotan que dos átomos de hidrógeno son unidos al carbono indicado y que los enlaces a cada hidrógeno son enlaces individuales. El término "profármaco" como se usa aquí se refiere a un precursor inactivo de un fármaco que es convertido a su forma activa en ei cuerpo por procesos metabólicos normales. Por el contrario, los compuestos isostéricos que aquí se describen son la forma activa de los fármacos usados en los métodos de la presente invención. Estos compuestos se ven, actúan y se sienten como fármacos, haciendo que se administren directamente a una persona. Por consiguiente, los ¡sosteros de ácido carboxílico que aquí se describen se usan como compuestos farmacéuticos como tales y no son profármacos que se administran al cuerpo para ser convertidos en una forma activa. Los términos "tratamiento" o "prevención" como se usa aquí se refieren a reducir, mitigar, prevenir, remediar, ayudar, restablecer, corregir, pretratar, tratar profilácticamente, reequilibrar, regenerar, proveer un elemento esencial para, curar, prevenir, obstruir, detener, interrumpir, interceptar, interprevenir, evitar, impedir, retardar, restringir, limitar, inhibir o bloquear la lesión del nervio o neural, trauma, deterioro, rebajamiento, debilitamiento, decadencia, recesión, retrogradación, disminución, degeneración, deterioro, degradación, depravación, devolución, retrogresión, alteración, inquinación, lesión, daño, pérdida, detrimento, delaseración, devastación, declinación, descomposición, dilipidación, erosión, frustración, atrofia, colapso, destrucción o fracaso causado como una consecuencia, efecto, derivado, conclusión, producto, creación o descendencia de, que resulta, que surge, que proviene o que se origina de, en desarrollo de, debido a, o asociado con cirugía. Un tratamiento profiláctico de lesión de nervio que será causado como una consecuencia de cirugía es particularmente preferido en este respecto. "Tratamiento" o "prevención" también se refieren a estimulación, alimentación, restauración, incremento, mitigación u optimización del crecimiento, recrecimiento, expansión, incremento, agrandamiento, extensión, aumento, amplificación, desarrollo, turgencia, ampulosidad, pomposidad, hinchamiento o inflamación después de cirugía. Los términos "ínmunosupresor" y "no inmunosupresor" como se usa aquí se refieren a la capacidad o incapacidad, respectivamente de los compuestos usados en los métodos de la presente invención para activar una respuesta inmune cuando se compara con un control tal como FK506 o ciclosporina A. Las pruebas para determinar la ¡nmunosupresión son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes específicos de pruebas bien conocidas incluyen pruebas de PMA y OKT3 en donde se usan mitógenos para estimular la proliferación de linfocitos de sangre periférica humana (PBC). Los compuestos agregados a dichos sistemas de prueba se evalúan para su capacidad para inhibir tal proliferación. Los compuestos neurotróficos útiles en la invención comprenden una variedad de familias estructurales. Como se indicó, la consideración primaria es que los compuestos poseen la actividad neurotrófica deseada que aquí se describe. A manera de descripción y no de limitación, por lo tanto, las siguientes fórmulas estructurales se proveen como ilustrativas de compuestos neurotróficos útiles en el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. En su sentido más amplio, la invención provee un método para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata que comprende la administración a un animal de sangra caliente de un compuesto de la fórmula ( ): ( i' ) en donde A' es hidrógeno, alquilo de Ci o C2, o bencilo; B' es un alquilo de CrC4 de cadena recta o ramificada, bencilo o ciclohexilmetilo; o, A' y B', tomados junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado, ¡nsaturado o aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más átomos de O, C(R-|)2, S(0)p, N, NRi , o NR5 adicionales; V es CH, S, o N; G es cada Ri , independientemente, es hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alqueniio o alquinilo de C-2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, un ácido carboxílico o isostero de ácido carboxílico, N(R4)n, Ar-?, Ar4 o K-L en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alqueniio, Ar-i , o Ar4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6 en donde el grupo furilo, tienilo, piridilo, fenilo o cicloalquilo opcionalmente es sustituido con alcoxi de C-1-C4, (Ar-i)n, halógeno, halógeno-alquilo de C C6, carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de C1-C6, ciano, ¡mino, COOR6 en el cual R6 es alquilo o alqueniio de C-i-Cg de cadena recta o ramificada, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi de Ci-Ce, alqueniloxi de C-2-C4, alquilariloxi de CrCe-ariloxi de C-1-C6, arilo-alquiloxi(Ci-C6), fenoxi, benciloxi, tio-alquilo(Ci-C6), alquiltio de C-i-C6, sufhidrilo, sulfonilo, amino, mono o dialquilamino de C-I-C6, amino-alquilo(Ci-C6), aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada opcionalmeníe sustituido con (Ar-i)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, y Ar2, y donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede ser reemplazado por O, NR5) o S(0)p; o, R1 es una porción de la fórmula: en donde: R3 es alquilo de C-1-C9 de cadena recta o ramificada que es opcionalmeníe sustiíuido con cicloalquilo de C3-C8 o Ar-i; X2 es O o NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consisíe de hidrógeno, alquilo de C-pC-e de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C-2-C-6 de cadena recta o ramificada; R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada sustiíuido con fenilo, y alquenilo de C2-C5 de cadena recia o ramificada sustituido con fenilo; R2 es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar-? , en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, (Ari)n e hidroxi; o, R2 es ya sea hidrógeno o P; Y es ya sea oxígeno o CH-P, siempre que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, 0-(alquilo de Ci-C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de Ci-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, (alquilo de C C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar5, o Ar5 Ar-i o Ar2, independientemente, es un anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C-6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C alcoxi de C-i-C , alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el anillo individual contiene 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S, y en donde cualquier alquilamina aromática o terciana es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; m es 0 ó 1 ; n es 1 ó 2; p es 0, 1 , ó 2; t es 0, 1 , 2, 3, ó 4; X es O, CH2 o S; W e Y, independientemente son O, S, CH2 O H2; Z es C(Ri)2, O, S, un enlace directo o NR-i; o, Z-R-? es en donde: C y D son, independientemente, hidrógeno, Ar4, Ar-? , alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de Cs-Cs, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo, oxígeno, Ar-? y Ar ; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo(Ci-C6), tiocarbonilo, éster de C-i-C6, tioéster de C-|-C6, alcoxi de CrC6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C-6, am¡noalquilo(Ci-C4), sulfhidrilo, tio-alquilo(Ci-Ce), o sulfonilo; en donde cualquier átomo de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NR5, o (SO)p; C y D' son independientemente hidrógeno, Ars, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar5, en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser sustituidos con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO y S02 en patrones de sustitución químicamente razonables, o T\ Q JL>_ 7 en donde Q es hidrógeno, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ar5 o cicloalquilo de C5-C7 sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C1-C4), 0-(alquenilo de C2-C4), y carbonilo J es O, NR-i, S, o (CR^; K es un enlace directo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo, oxígeno y Ar3; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, es opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonilo-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 es opcionalmente reemplazado por O, NR"\ o S(0)p; K' es un enlace directo, alquilo de C-i-C3 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquüo(Cr C-6), tiocarbonilo, éster de C-i-C-6, tio-éster de C-i-C6, alcoxi(C1-C6), alquenoxi(C2-C6), ciano, nitro, imino, alquilamino(C C6), amino-alquilo(C C6), sulfhidrilo, tio-alqui!o(Ci-C6), sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NR5, S(0)p; K" es C(Ri)2, O, S, un enlace directo o NR1; R'" se selecciona de! grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada, y alquilo de C C4 en puente en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene ese heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar3; L es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática siendo seleccionada del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, quinolinilo e isoquinolinilo, dicha amina aromática siendo opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de CrC4, alqueniloxi de C-2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; y en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz, en donde Rx, Ry, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar3; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C4, alquenilo de C-2-C4, hidroxi o carbonilo-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 es opcionalmente reemplazado por O, NR', S(0)p; L' es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo(C-i-C6), tiocarbonilo, éster^-Ce), tio-éster(C C6), alcoxi(Ci-C6), alquenoxi(C2-C6), ciano, nitro, ¡mino, alqu¡lam¡no(Ci-C6), amino-alquilo(Ci-C6), sulfhidrilo, tio-alquilo(CrC6), sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado con O, NR5, S(0)p Ar3 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinoliniio e isoquinolinilo; o, Ar4 es un anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilamino, amido, amino, amino-alquilo(Ci-C6), azo, benciloxi, alquilo de C Cg de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-i-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de C2-C9, de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C3, cicloalquenilo de C5-C7,carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de C-i-C6, formanilido, halógeno, halógeno-alquilo(C C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, t¡o-a!qu¡lo(Ci-C-6), tiocarbonilo, tiociano, tio-éster(Ci-C6), tioformamido, trifluorometilo y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el anillo alicíclico o aromático individual contiene 5-8 miembros y en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; y en donde cualquier alquilarnina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Ar5 se selecciona del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, sistemas de anillo heterocíclico, monocíclico y bicíclico con tamaños de anillo individuales de 5 ó 6 que contienen cualquiera o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ars opcionalmente contiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de d-C de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, amino, 1 ,2-metilenodioxi, carbonilo, y fenilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C6 de cadena recta o ramificada y alquilo de C1-C4 que forma puente en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar4 o ??; U es ya sea O o N, siempre que: cuando U es O, entonces R' es un solo par de electrones y R" se selecciona del grupo que consiste de Ar4, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C C-9 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces R' y R" son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar4, cicloalquilo de C3-C-10, un carbociclo bicíclico o tricíclico de C7-C12, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo alquenilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-Ca; o R' y R" se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; o, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de los mismos. Además, la invención provee un método para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata administrando un compuesto neurotrofico de la fórmula ( ) a un paciente que necesita el mismo. También se provee un compuesto de la fórmula ( ) para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. Además, se provee un compuesto de la fórmula ( ) para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción eréctil. En este aspecto de la invención, también se provee una formulación que comprende un compuesto de la fórmula (G) para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata, así como una formulación que comprende un compuesto de la fórmula (G) para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de daño de nervio cavernoso penil. Además, se provee una formulación adaptada para usarse en el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata, que comprende un compuesto de la fórmula ( ) asociado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una formulación adaptada para usarse en el tratamiento de disfunción eréctil que comprende un compuesto de la fórmula (G) asociado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. De manera más específica, la invención provee métodos, usos y formulaciones descritos anteriormente que comprenden el uso de cualquiera de los compuestos que se describen a continuación, I. Tioésteres heterocílicos y cetonas FORMULA I En particular, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula I: ( i ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; X es ya sea O ó S; Z es ya sea S, CH2, CHR-t o CR-|R3; W y Y son independientemente O, S, CH2 o H2; Ri y R3 son independientemente alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ari)n, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (Ar-i)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8 y Ar2; n es 1 ó 2; R2 es ya sea alquilo de C-i-Cg de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C-4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, e hidroxi; y API y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde dicho anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S.

FORMULA II El agente neurotrófico también puede ser un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 ó 2; X es O o S; Z se selecciona del grupo que consiste de S, Cl- , CHRi y Ri y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C C5 de cadena recta, ramificada o alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, y Ar-?, en donde dicho alquilo, alquenilo o Ar-? es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, hidroxi, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino y Ar-i; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-,-Cg de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7> y ? ; Ar, es fenilo, bencilo, piridilo, fluoroenilo, tioindolilo o naftilo, en donde dicho Ar¡ es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de C-i~C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino.

Los compuestos preferidos de la fórmula II se presentan en el cuadro I.

( II) CUADRO I 13 2 0 S 2-fenetilo Ter-butilo 14 2 0 s 2-fenetilo Fenilo 15 1 0 CH2 3-(4-metoxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 16 2 0 CH2 4-(4-metoxifenil)butilo 1 ,1-dimetilpropilo 17 2 0 CH2 4-fenübutilo 1 ,1-dimetilpropilo 18 2 0 CH2 4-fenilbutilo Fenilo 19 2 0 CH2 4-fenilbutilo Ciclohexilo 20 1 s CH2 3-fenilpropilo 1 ,1 -dimetilpropilo 21 1 s S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 S CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 S s 2-fenetilo 1 , -dimetilpropilo 2 0 CHRi 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 CHRi 3-fenilpropilo Ciclohexilo 2 0 CHR-i 3-fenilpropilo Fenilo 2 0 CHRi 3-fenilpropilo 3,4,5-trimetoxifenilo 1 O S 2-fenetilo Ciclopentilo 2 0 S 3-fenilpropilo Ter-butilo 1 0 S 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 S 3-(3-piridil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 S 3-fenilpropilo Ciclohexilo 1 O S 4-fenilbutilo ciclohexilo 1 0 S 4-fenilbutilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 S 3-(3-piridil)propilo Ciclohexilo 1 0 S 3,3-difenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 S 3,3-difenilpropilo Ciclohexilo 1 0 s 3-(4-metoxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 s 4-fenilbutilo Ter-butilo 2 0 s 1 ,5-difenilpentilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 o s 1 ,5-difenilpentilo Fenilo 2 0 s 3-(4-metoxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 s 3-(4-metoxifenil)propilo Fenilo 2 0 s 3-(1-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo o s 3,3-di(4-fluoro)fenil- 1 ,1-dimetilpropilo 1 propilo 0 s 4,4-di (4-fluoro)fenil- 1 ,1-dimetilpropilo 1 butilo 1 o s 3-(1-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 o s 2,2-difeniletilo 1 ,1-dimetilpropilo 0 s 2,2-difeniletilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 s 3,3-difenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 0 s 3-(4-trifluorometil)- 1 ,1-dimetilpropilo 1 fenil)propilo 1 0 s 3-(2-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 0 s 3-(1-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 s 3-(3-cloro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 0 s 3-(3-trilfuorometil)- 1 ,1-dimetilpropilo fenil)propilo 1 0 s 3-(2-bifenil)propilo 1 ,1 -dimetilpropilo 1 0 s 3-(2-fluorofenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 s 3-(3-fluorofenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 s 4-fenilbutilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 s 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 1 0 s 3-(2-cloro)feni!propilo 1 ,1 -dimetilpropilo 2 0 s 3-(3-cloro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 2 0 s 3-(2-fluoro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 64 2 0 S 3-(3-fluoro)fenilpropilo ,1-dimetilpropilo 65 1 O S 3-(2,5-dimetox¡- 1 , -dimetilpropilo fenil)propilo 66 1 0 CH2 3-fenilpropilo Ciclohexilo 67 1 0 CH2 3-feniIetilo Ter-butilo 68 2 0 CH2 4-fen¡lbuti!o Ciclohexilo 69 2 O CHRi 2-feniletilo Ter-butilo 70 1 O CH2 3,3-di (4-fluoro- 1 ,1-dimetilpropilo fenil)propilo 71 2 0 CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo Los compuestos preferidos del cuadro i se nombran continuación: 1 (2S)-2-({1 -Oxo-5-fenil}-pentil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-pirrolidina 2 3,3-Dimetil-1 -[(2S)-2-(5-(3-p¡ridil)pentano¡I)-1 -pirrolidina]-1 ,2-pentanodiona 3 (2S)-2-({1 -Oxo-4-fenil}-butil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil) pirrolidina 9 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarbotioato de 2-fenil-1 -etilo 10 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo 1 1 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxopentil)-2-pirrolidinacarbot¡oato de (3-tioindolil) metilo 12 (2S)-1-(2-ciclofexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolid¡nacarbotioato de 2-fenil-1 -etilo 14 1 -(2-fenil-1 ,2-dioxoetil)-2- piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo 28 (2S)-1-(1-ciclopentil-1 ,2-d¡oxoetil)-2-pirrolidinacarbot¡oato de 2-fenil- -etilo 29 1-(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxobutil)-2-piperidincarbotioato de 3-fenil-1-propilo 30 (2S)-1-(3,3-dimet¡l-1 ,2-dioxopenti!)-2-pirrolidincarbotioato de 3-fen¡l-1 -propilo 31 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato 32 3-Fenil-1-propil (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidin-carbotioato de 3-(3-piridil)-1 -propilo 33 (2S)-1-(2-ciclofexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidin-carbotioato de 4-fenil-1 -butilo 34 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carbotioato de 4-fenil-1 -butilo 35 (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-p¡rrolidin-carbot¡oato de 3-(3-piridil)-1 -propilo 36 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carbotioato de 3,3-difenil-1 -propilo 37 (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrol¡din-carbotioato de 3,3-difenil-1 -propilo 38 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carbotioato de 3- (para-metoxifenil)-l -propilo 39 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilbut¡l)-2-piperidincarbotioato de 4-fenil-1-butilo 40 1 -(3,3-d¡metiI-1 ,2-d¡oxopent¡l)-2-piperidincarbot¡oato de 1 ,5-difen¡l,-3-pent¡lo 41 1 -(3-fenil-1 ,2-dioxoetiI)-2-piper¡dincarbotioato de 1 ,5-difenil-3-mercaptopentilo 42 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil) piperidin-2-carbotioato de 3-{para-metox¡fen¡l)-1 -propilo 43 1 -(2-fen¡l-1 ,2-dioxoetil) piperidin-2-carbotioato de 3-(para-metoxifen¡l)-1 -propilo 44 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil) piperidin-2-carbotioato de 3-(1 -naftil)-1 -propilo 45 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolid¡n-carbotioato de 3,3-di (para-fluoro)fenil-l -propilo 46 1 -(3,3-dimetii-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 4,4-di (para-fluorofenil)butilo 47 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrol¡dincarbot¡oato de 3-(1-naftil)propilo 48 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)tetrahidro-1 H-2-p¡rrolidin-carbotioato de 2,2-difeniletilo 49 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentano¡l)-2-piperid¡n-carbotioato de 2,2-difeniletilo 50 1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidin-carbotioato de 3,3-difenilpropilo 51 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidin-carbotioato de 3- [4-(trifluorometil)fenil]propilo 52 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidin-carbot¡oato de 3-(2-naft¡l)propiIo 53 (2/:?JS)-1-(3,3-dimet¡l-2-oxopentanoil)-2-piperid¡ncarbot¡oato de 3-(2-naftil)propilo 54 (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioaio de 3-(3-clorofenil)propilo 55 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidina-carbotioato de 3-[3-(trifluoromet¡l)fenil]propilo 56 (2S)-1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3- (1-bifenil) propilo 57 (2S)-1-(3,3-d¡metil-2-oxopentanoil)-2-pirrol¡dincarbot¡oato de 3-(2-fluorofenil) propilo 58 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(3-fluorofenil) propilo 59 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperid¡ncarbot¡oato de 4-fenilbutilo 60 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-fenilpropilo 61 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-p¡rrolidincarbotioato de 3- (2-clorofenil) propilo 62 1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-(2-clorofenil) propilo 63 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-(2-fluorofenil) propilo 64 1-(3,3-d¡metil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbot¡oato de 3-(3-fluorofenil)propilo 65 . (2S)-1-(3,3-d¡metil-2-oxopentano¡l)-2-p¡rrol¡d¡ncarbot¡oato de 3- (3,4-dimetoxifenil) propilo 66 (2S)-2-({1 -Oxo-4-fenil}-butil-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil) pirrolidina 67 2-({1 -Oxo-4-fenil}-butil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil) pirrolidina 68 2-({1-oxo-6-fenil}-fexil-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil) piperidina 69 2-({1 -Oxo-[2-{2'-fenil}etil]-4-fenil}-butil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil) piperidina 70 1 -{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil) pentanoil]-2-pirrolidina}-3,3-dimetil-1 ,2-pentanodiona 71 3,3-Dimetil-1-[2-(4-fenilpentanoil)piperidin]-1 ,2-pentanodiona FORMULA III Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula III: ( I I I ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A, B y C son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH o NR2; es O ó S; Z es S, CH2, CHR-i o CR-i R3; R1 y R3 son independientemente alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ari)n, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (Ari)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8 y Ar2; n es 1 ó 2; R2 es ya sea alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, e hidroxilo; y An y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde dicho anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. . Los compuestos preferidos de la fórmula III se presentan en el cuadro II: CUADRO II No. A B C X Z 72 CH2 S CH2 O S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 73 CH2 S CH2 O CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 74 CH2 CH2 NH O S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 75 CH2 S CH2 8 S 2-fenetilo ,1-dimetilpropilo FORMULA IV Alternativamente, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula IV: (IV) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A, B, C y D son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH o N R2; X es O ó S; R-i y R3 son independientemente alquilo de C1-C-6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ari)n, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (Ari)n, cicloalquilo de C3-C-8, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8 y Ar2; n es 1 ó 2; R2 es ya sea alquilo de C-pCg de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-i, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C4 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C4. de cadena recta o ramificada, e hidroxilo; y API y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, aiicíclico o aromático, en donde dicho anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-i-C4, alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los compuestos preferidos de la fórmula IV se presentan en el cuadro III: CUADRO ??? FORMULA V El agente neurotrófico además puede ser un compuesto de la fórmula V: ( V ) o una sal, éster o sol ato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; A y B, junto con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; R4 es ya sea alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar3, en donde R4 es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de C-|-C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4, alqueniioxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de CrC6l alquiltio de C C6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C -C6, amino-alquilo de C1-C6, aminocarboxilo, y Ar4; Ar3 y Ar4 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíciico o aromático, en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y Ri , R2, W, X, Y y Z son como se define en la fórmula I anterior.

II. Esteres heterocícücos y amidas FORMULA VI Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula VI: (VI) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NRi; X es O ó S; Z es O, NH o NRi; W y Y son independientemente O, S, CH2 o H2; Ri es alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C-6 de cadena recta o ramificada, que es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ar- n, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (Ar-|)n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8 y Ar2; n es 1 ó 2; R2 es ya sea alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C-8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es ya sea no sustituido q sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, e hidroxi; y Ar-? y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde dicho anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C-2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos adecuados incluyen sin limitación naftilo, indolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo y fenilo.

FORMULA VII El agente neurotrófico también puede ser un compuesto de la fórmula VII: (VII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A, B y C son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH o NR2; Ri es alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, que es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ari)n, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (Ar-i)n; n es 1 ó 2; R2 es ya sea alquilo de C Cg de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o An; y API es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de CrC4, alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Un compuesto preferido de la fórmula VII es: En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de la fórmula VII: A es CH2; B es CH2 o S; C es CH2 o NH; R1 se selecciona del grupo que consiste de 3-fen¡lpropilo y 3.(3-piridil)prop¡lo; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 1 ,1-dimetilpropilo, ciclohexilo y ter-butilo. Ejemplos específicos de esta modalidad se presentan en el cuadro IV: CUADRO IV 86 CH2 CH2 NH 3-fenilpropilo fer-butilo FORMULA VIII En una modalidad adicional de esta invención, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula VIII: (VIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A, B, C y D son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH o NR2; Ri es alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, que es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ar-i )n, alquilo de Ci-Ce de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (Ar-i)n; n es 1 ó 2; R2 es ya sea alquilo de C-j-Cg de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-u y Ar-? es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1 -6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de la fórmula VIII: A es CH2; B es CH2; C es S, O o NH; D es CH2; Ri se selecciona del grupo que consiste de 3-fenilpropilo y (3,4,5-trimetoxi)fenilpropil; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 1 ,1-dimetilpropilo, ciclohexilo, ter-butilo, fenilo y 3,4,5-trimetoxifeniio.

Ejemplos específicos de esta modalidad se presentan en el cuadro V: CUADRO V No. A B C D Ri R2 87 CH2 CH2 S CH2 3-fenilpropilo 1 ,1 -dimetilpropilo 88 CH2 CH2 0 CH2 3-fenilpropilo 1 ,1 -dimetilpropilo 89 CH2 CH2 S CH2 3-fenilpropilo ciclohexilo 90 CH2 CH2 0 CH2 3-fenilpropilo Ciclohexilo 91 CH2 CH2 S CH2 3-fenilpropilo fenilo 92 CH2 CH2 0 CH2 3-fenilpropilo Fenilo 93 CH2 CH2 NH CH2 3-fenilpropilo 1 ,1 -dimetilpropilo 94 CH2 CH2 NH CH2 3-fenilpropilo fenilo FORMULA IX Además, el agente neurotrofico puede ser un compuesto de la fórmula IX: (IX) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; A y B, junto con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; R es ya sea alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar3, en donde R es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de C-1-C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C3 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tío-alquilo de CrC6, alquiltio de CrC6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C1-C-6, amino-alquilo de Ci-C6, aminocarboxilo, y Ar4; Ar3 y Ar4 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y Ri> R2, W, X, Y y Z son como se define en la fórmula VI anterior. l. N-óxidos de ésteres heterocíclicos, amidas, tio-ésteres y cetonas FORMULA X El agente neurotrófico además puede ser un compuesto de la fórmula X: ( X ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 . a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de CH, CH2, O, S, SO, SO2, N, NH y NR-i; W es O, S; CH2 o H2; R es alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-Ce de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar^ que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-Cr, o Ar2; Ar-i y Ar2 se seleccionan del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, -indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, teniendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C C6 de cadena recta, ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR1, S, CH, CRn o CR1R3; Y es un enlace directo, alquilo de C -C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo, oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C1-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria ocidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxil, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es ??¾?¾?¾, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalqueniio de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalqueniio o Ar es opcionalmente sustituido con alquilo de C-r C4, alquenilo de C2-C , hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalqueniio, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR1 , S, SO o S02; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada, o Y-Z.

FORMULA XI Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XI: .0 una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, O, S, SO2, NH o NR-i; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloaiquiio de C3-C-8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-i , que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloaiquiio de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar2; An se selecciona del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1- indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-fur¡lo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, teniendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta, ramificada o alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada, aiqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR1 f S, CH, CR-, o CRiR3; Y es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C-6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alqueniio es opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo, oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alqueniio, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionaimente sustituido con alquilo de C-I-C4, alqueniio de C2-C4) hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alqueniio, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar es opcionaimente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alqueniio o alquinilo de C3-C4 y alquilo de CrC4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alqueniio que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria ocidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxil, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-|-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquiio de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquiio o cicloalquenilo o Ar es opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquiio, cicloalquenilo, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR t S, SO o S02; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de C-|-C de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquínilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada, o Y-Z.

FORMULA XII Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XII: (XII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F y G son independientemente CH2, O, S, S02, NH o R^ W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-i-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o An; A^ se selecciona del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1 - indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, teniendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-i-C6 de cadena recta, ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniloxi de C2-C4l fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR1 F S, CH, CRÍ O CR-,R3; Y es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , hidroxi, carbonilo, oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de Ci-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar: Z es una amina aromática o una amina terciaria ocidada a un bióxido correspondiente; dicha amina aromática es piridilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxil, nitro, trifluorometilo, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo o Ar es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C4) alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR1 , S, SO o S02; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de CrC4 de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo de C3-C de cadena recta o ramificada, o Y-Z.

FORMULA XIII Ei agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1, 2 ó 3, formando un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C-8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-], que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Arr, Ari se selecciona del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1- ¡ndolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridiio, 4-piridilo y fenilo, teniendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta, ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR1 f S, CH, CR-, o CR1R3; Y es un enlace directo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicioaiquilo de C3-C8, cicloaiquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo, oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicioaiquilo o cicloaiquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C C , alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicioaiquilo, cicloaiquenilo, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C1-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria ocidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxil, nitro, trifluorometilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5 y Re se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C-6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo o Ar es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o Ar es opcionalmente reemplazado por O, NH, NRi, S, SO o S02; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada, o Y-Z. Ejemplos de los compuestos de la fórmula XIII cuando W es O se presentan en el cuadro VI: CUADRO VI No. N X Y z R 95 1 0 (CH2)3 N-óxido de 3-piridilo 1 ,1 -dimetilpropilo 96 1 0 (CH2)3 N-óxido de 2-piridilo 1 ,1 -dimetilpropilo 97 1 0 (CH2)3 N-óxido de 4-piridilo 1,1-dimetilpropilo 98 1 0 (CH2)3 N-óxido de 2-quinolilo 1 ,1 -dimetilpropilo 99 1 0 (CH2)3 N-óxido de 3-quinolilo 1 ,1-dimetilpropilo 100 1 0 (CH2)3 N-óxido de 4-quinolilo 1 ,1 -dimetilpropilo Los compuestos preferidos de la fórmula XIII se pueden seleccionar del grupo que consiste de: N-óxido de (2S)-1-(1 ,1-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(2-píridil)-1 -propilo; N-óxido de (2S)-1-(1 ,1-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; N-óxido de (2S)-1-(1 ,1 -dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2- pirrolidincarboxilato de 3-(4-p¡ridil)-1 -propilo; N-óx¡do de (2S)-1 -(1 ,1-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(2-qu¡nolil)-1 -propilo; N-óxido de (2S)-1-(1 ,1-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-quinolil)-1 -propilo; N-óxido de (2S)-1-(1 ,1-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(4-quinolil)-1 -propilo; y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

FORMULA XIV Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XIV: (XIV) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; A y B, junto con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR2; R7 es ya sea alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar3, en donde R7 es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C-2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tro-alquilo de Ci-C6, alquiltio de CrC6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C Cs, amino-alquilo de C C6, aminocarboxilo, y Ar4; Ar3 y Ar4 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y R, W, X, Y y Z son como se define en la fórmula X anterior.

IV. Ureas y carbamatos ligados a N de tioésteres heterocíclicos El agente neurotrófico además puede ser un compuesto de la fórmula XV: ( XV) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR3; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, éster de C-i-C-6, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de C-i-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de CrC6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C-i-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o SO2; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquiniio de C-3-C-6 y alquilo de C C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilamino de C-i-C6, amido, amino, amino-alquilo de CrC6, azo, benciloxi, alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-i-Cg, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de C C6, formanilido, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, hidroxi, ¡mino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C-i-Cs, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de C-1-C6, tioformamido, trifluorometilo y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6> tiocarbonilo, éster de C1-C6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C -C6, amino-alquilo de C C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de CrC6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonita, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-C6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C-i-C6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C C6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonita; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; W es O o S; y U es ya sea O o N, siempre que: cuando U es O, entonces es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C C-6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces R-] y R2 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, cicloalquilo de C3-C10, carbociclo bicíclico o tricíclico de C7-C12, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; o R1 y F¾ se toman juntos para un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XV, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, ¡ndolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, ¡midazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.

FORMULA XVI Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XVI: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH o NR3; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-C5, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de CrC6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C-i-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C-¡-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o SO2; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C1-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilamino de C-1-C6, amido, amino, amino-alquilo de C C6, azo, benciloxi, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-i-Cg, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-Ca, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de Ci-C6, formanilido, halógeno, halógeno-alquilo de C-i-C6, hidroxi, ¡mino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de C1-C-6, tioformamido, trifluorometiio y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C C6, tiocarbonilo, éster de CrC6, tio-éster de C1-C-6, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C^-Ce, amino-alquilo de CrC6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C C-6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, éster de C-1-C6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de C^-CQ, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C-i-C6, amino-alquilo de C1-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; W es O o S; y U es ya sea O o N, siempre que: Cuando U es O, entonces R1 es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces Ri y R2 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, cicloalquilo de C3-C10, carbociclo bicíclico o tricíclico de C7-C 2, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C-6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; o R-? y R2 se toman juntos para un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XVI, Ar se seleccionan del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pindinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, ¡midazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.

FORMULA XVII El agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XVII: ( XVII ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F y G son independientemente CH2, O, S, SO, S02, NH y NR3; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de C-1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C-i-Cs, tiocarbonilo, éster de C C6, tio-éster de C^-Ce, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C-1-C6, amino-alquilo de C1-C-6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o SO2; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilamino de C-i-C6, amido, amino, amino-alquilo de Ci-C6, azo, benciloxi, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de C1-C-6, formanilido, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de Ci-C6, tioformamido, trifluorometilo y porciones carboxílica y heterocíciica; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de C C6, tio-éster de C C6, alcoxi de C-1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C-i-C3, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más süstituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-C6> tio-éster de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6, sulfhidrilo, tio-alquilo de CrC6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; W es O o S; y U es ya sea O o N, siempre que: Cuando U es O, entonces R-\ es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más süstituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces R1 y R2 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, cicloalquilo de C3-C10, carbociclo bicíclico o tricíclico de C7-C12, alquilo de d-Cs de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; o R-? y R2 se toman juntos para un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XVII, Ar se seleccionan del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. FORMULA XVIII El agente neurotrófico además puede ser un compuesto de la fórmula XVIII: (XVIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 , 2 ó 3; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de C C6, tio-éster de C^-C6,- alcoxi de CrC6, alquenoxi de C2-C-6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C-i-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterociclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilamino de CrC6, amido, amino, amino-alquilo de Ci-C6, azo, benciloxi, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-C9, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster de CrC-6, formanilido, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, hidroxi, imino, isociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tio-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, tiociano, tio-éster de C-i-C-6, tioformamido, trifluoronnetilo y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C-|-C6, tiocarbonilo, éster de CrC6, tio-éster de C-i-C6, alcoxi de CrC-6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3) S, SO o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8> cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C C6, alquenilo de C2-C5, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de C-i-C6, tiocarbonilo, éster de CrC6, tio-éster de C C6, alcoxi, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C C6, amino-alquilo de C Cs, sulfhidrilo, tio-alquilo de C C6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; W es O o S; y U es ya sea O o N, siempre que: Cuando U es O, entonces Ri es un solo par de electrones y R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces R y R2 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ar, cicloalquilo de C3-C10, carbociclo bicíclico o tricíclico de C7-C12, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar y cicloalquilo de C3-C8; o R-? y R2 se toman juntos para un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina. En una modalidad preferida de la fórmula XVIII, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.

Compuestos ilustrativos en los cuales U es N y X es Q de la fórmula XVIII se presentan en el cuadro VII.

CUADRO VII dimetilpropilo 105 1 s (CH2)2 CH 4-metox¡- H H ciclohexilo fenilo 106 1 0 (CH2)2 CH 3-piridilo H H ciclohexilo 107 1 s (CH2)2 CH 3-piridilo H H ciclohexilo 108 1 s (CH2)2 CH 3-piridilo H H 1-adamantilo 109 1 s (CH2)2 CH 3-piridilo H H 1 ,1- dimetilpropilo 110 1 0 (CH2)2 CH fenilo Fenilo H 1 ,1- dimetilpropilo 111 2 0 (CH2)2 CH fenilo H H 1 ,1- dimetilpropilo 112 2 0 (CH2)2 CH fenilo H H fenilo 113 2 0 enlace CH 2-feniletilo 2- H fenilo directo fen etilo 114 2 0 enlace CH 2-feniletilo 2- H ciclohexilo directo fenetilo 115 2 S enlace CH 2-feniletilo 2- H Ciclohexilo directo fenetilo 116 2 O (CH2)2 CH 4-metox¡- H H Ciclohexilo fenilo Los compuestos más preferidos de la fórmula XVI II se seleccionan del grupo que consiste de: 2S-1-[(2-metilbutil)carbamoil]pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; 2S-1-[((1 ',1 '-dimetilpropil)carbamoil]pirrolidin-2-carbox¡lato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; 2S-1 -[(ciclohexil)tiocarbamoil]pirrolidin-2-carboxílato de 3-(3-pir¡dil)-1 -propilo; sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

FORMULA XIX Además, el agente neurotrofico puede ser un compuesto de la fórmula XIX: (XIX) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; Y es un enlace directo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, éster de C1-C6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-Ce de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C6 y alquilo de C-i-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; en donde el tamaño de anillo individual es 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C C6, tiocarbonilo, éster de C-rC6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de CrC6, alquenoxi de C-2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6, sulfhidrilo, tio-alquilo de CrC6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, éster de C-i-C-6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C-i-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C-6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o SO2; y A, B, RL R2, U, W y X son como se define de ottra manera en la fórmula XV.

V. Sulfonamidas ligadas a N de tioésteres heterocíclicos FORMULA XX El agente neurotrófico además puede ser un compuesto de la fórmula XX: ( XX ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR3; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de Ci-C6> tio-éster de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de CrC6, amino-alquilo de C1-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C-i-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciana es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, éster de C C6, tio-éster de C-1-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de C1 -C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6) hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, éster de C1-C6, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C-i-C-6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C-i-C-6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; y R-i se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, amino, halógeno, halógeno-alquilo de C C6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster de C-1-C6, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de C C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C C6, y sulfonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02. En una modalidad preferida de la fórmula XX, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. En otra modalidad preferida de la fórmula XX, A y B, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 6 miembros; y R2 es alquilo de C4-C7 de cadena ramificada, cicloalquilo de C4-C7) fenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo. En la modalidad más preferida de la fórmula XX, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-N-(bencensuIfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-{para-metoxifenil)-1 -propilmercaptilo; (2S)-N-( -toluensulfonil)pirrolid¡n-2-carboxilato de 3-(para- metoxifenil)-1-propilmercaptilo; (2S)-N-(a-toluensulfon¡l)p¡rrol¡din-2-carbox¡lato de 3-(para-metoxifenil)-1 -prop¡lmercaptilo; N-(pa "a-toIuensulfonil)pipecolato de 1 ,5-d¡fenil-3-pent¡lmercaptilo; y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

FORMULA XXI Además, el agente neurotrofico puede ser un compuesto de la fórmula XXI: (XXI) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, O, S, S02, NH o NR2; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, éster de CrC6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6> ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C^-Ce, amino-alquilo de C C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de Ci-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es un enlace directo, alquilo de C-j-C-e de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, tiocarbonilo, éster de C1-C6, tio-éster de CrC-6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógeno-alquilo de C-i-C6, tiocarbonilo, éster de C-i-C6, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-Ce, amino-alquilo de CrC6l sulfhidrilo, tio-alquilo de C-i-C6 o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; y Ri se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3- C8, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, amino, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster de Ci-C6, tio-éster de CrC6, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de CrC6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de CrC6, y sulfonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; En una modalidad preferida de la fórmula XXI, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.

FORMULA XXII El agente neurotrófico también puede ser un compuesto de la fórmula XXII: (XXII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: E, F y G son ¡ndependientemente CH2) O, S, S02, NH o NR2; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de C-Í-CQ, tiocarbonilo, éster de C-i-C6, tio-éster de Ci-C6, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de C C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C-i-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1 -6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Z es un enlace directo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, éster de C-|-C6, tio-éster de C1-C6, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C1-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4 o hidroxi; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o SO2; y R-i se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3- C-8, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, amino, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster de C-|-C6, tio-éster de C-i-C-6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alqu'ilamino de C-|-C6, amino-alquilo de C-i-C5, sulfhidrilo, tio-álquilo de Ci-C6, y sulfonilo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02. En una modalidad preferida de la fórmula XXII, Ar se selecciona del grupo que consiste de feniio, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo.

FORMULA XXIII Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XXIII: (XXIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 , 2 ó 3; X es ya sea O o S; Y es un enlace directo, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C-6, tiocarbonilo, éster de C-i-C6, tio-éster de C-i-C6, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C C6, amino-alquilo de Ci-C5, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-]-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 y alquilo de C1-C4 en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es un enlace directo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno-alquilo de CrC-6, tiocarbonilo, éster de Ci-C6, tio-éster de C-i-C6, alcoxi de C-)-C6, alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-C6) amino-alquilo de C C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C-i-C-6, sulfonilo, u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C y alquilo de C C en puente de cadena recta o ramificada, en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Ar es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, aliciclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; C y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de C-i-C3 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C-3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonilo-oxígeno, y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C-)-C4, alquenilo de C2-C4 o hidroxi; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR2, S, SO o S02; y R1 se selecciona del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar, cicloalquilo de C3-C8, amino, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Ce de cadena recta o ramificada, carbonilo, tiocarbonilo, éster de C1-C6, tio-éster de C-|-C6, alcoxi de Ci-C6l alquenoxi de C2-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C C6, amino-alquilo de C1-C6, sulfhidrilo, tío-alquilo de C1-C6, y sulfonílo, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, NR3, S, SO o S02.

En una modalidad preferida de la fórmula XXIII, Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, naftilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, fluorenilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazoiilo y tienilo.

Compuestos ilustrativos de la fórmula XXIII se presentan en el cuadro VIII: CUADRO VIII 1 18 1 CH2 CH fenilo H . a-metilfenilo 1 19 1 CH2 CH fenilo H 4-metilfeniio 120 1 (CH2)2 CH p-metoxifenilo H Fenilo 121 1 (CH2)2 CH p-metoxifenilo H a-metilfenilo 122 1 (CH2)2 CH p-metoxifenilo H 4-metilfenilo 123 1 (CH2)2 CH fenilo fenilo Fenilo 124 1 (CH2)2 CH fenilo fenilo a-metilfenilo 125 1 (CH2)2 CH fenilo fenilo 4-metilfenilo 126 2 (CH2)3 CH fenilo H Fenilo 127 2 (CH2)3 CH fenilo H a-metilfenilo 128 2 (CH2)3 CH fenilo H 4-metilfenilo 129 2 (CH2)3 CH fenilo H 3,4,5- trimetoxifenilo 130 2 (CH2)3 CH fenilo H Ciclohexilo 131 2 enlace CH 3-fenilpropilo 3- Fenilo directo fenilpropilo 132 2 enlace CH 3-fenilpropilo 3- a-metilfenilo directo fenilpropilo 133 2 enlace CH 3-fenilpropilo 3- 4-metilfenilo directo fenilpropilo 134 2 enlace CH 3-feniletilo 3-feniletilo 4-metilfenilo directo 35 2 enlace CH 3-(4- 3- 4-metilfenilo directo metoxifenil)propilo feniipropilo 136 2 enlace CH 3-(2-piridil)propilo 3- 4-metilfenilo directo fenilpropilo Los compuestos más preferidos de la fórmula XXIII se seleccionan del grupo que consiste de: (2S)-N-(bencensulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(para- metoxifenil)-1 -propilmercaptilo; (2S)-N-( -toluensulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(para- metoxifen i l)-1 -propilmercaptilo; (2S)-N-( -toluensulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-{para- metoxifenil)-1 -propilmercaptilo; N-(para-toluensulfonil)pipecolato de 1 ,5-difenil-3-pentilmercaptilo; y sales, ásteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

FORMULA XXIV Además, el agente neurotrofico puede ser un compuesto de la fórmula XXIV: (xxiv) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; A, B, C, D, R-i, X, Y y Z son como se definió en la fórmula XX anterior.

VI. Derivados de pirrolidina FORMULA XXV El agente neurotrófico también puede ser un compuesto de la fórmula XXV: ( XXV ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-i es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C-2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C-8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-i , en donde dicho R-i es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi o Ar2; An y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-¡ndolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho An es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta, ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; Y es O o NR2, en donde R2 es un enlace directo a Z, hidrógeno o alquilo de Ci-C3; y cada Z, independientemente, es alquilo de C-i-Ce de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-Ce de cadena recta o ramificada, en donde dicha Z es sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de An, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8; o Z es el fragmento en donde: R3 es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C8 o ? ; X2 es O o NR5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de C C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, y alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo; n es 1 ó 2, y t es 1 , 2 ó 3. En una modalidad preferida de la fórmula XXV, Z y R1 son lipofílicos. En una modalidad más preferida de la fórmula XXV, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡dincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-p¡rrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -proo-2-(E)-enilo (2S)-1-(3,3-dimetil- ,2-dioxopent¡l)-2-pirrolid¡n-carboxilato de 3-(3,4,5-tr¡metoxifenil)- -propilo; (2S)-1 -(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxopent¡l)-2-pirrolid¡ncarboxilato de 3-(3,4,5-trimetox¡fenil)-1 -prop-2-(E)-enilo; (2S)-1-(3,3-dimet¡l-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolid¡ncarbox¡lato de 3- (4,5-diclorofenil)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(4,5-diclorofenil)-1 -prop-2-(E)-enilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-p¡rroIidin-carbox¡lato de 3-(4,5-metilenod¡oxifenil)- -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(4,5-metilenodioxifenil)-1-prop-2-(E)-enilo; (2S)-1 -(3, 3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-ciclohexil- -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-ciclohexil- -prop-2-(E)-enilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de (1 R)-1 ,3-difenil-1 -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de (1 f?)-1 ,3-difenil-1 -prop-2-(E)-enilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopenti!)-2-pirrolidin-carboxilato de (1 R)-1 -ciclohexil-3-fenil-1 -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de (1 /?)- 1-ciclohex¡l-3-fenil-1-prop-2-(E)-enilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopent¡l)-2-pirroIidin-carbox¡lato de (1 ?)-1-(4,5-diclorofenil)-3-fenil- -propilo; (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-ciclohexil) etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1-propiloo; (2S)-1-(1 , 2-dioxo-4-ciclohex¡l) butil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo; (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-[2-[furanil]) etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo; (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-[2-tienil]) etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil- 1 -propilo; (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-[2-tiazolil]) etil-2-pirrolidíncarboxilato de 3-fenil-1 -propilo; (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-fenil) etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1-propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-p¡rrolidincarboxilato de 1 ,7-difenil-4-heptilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxo-4-hidroxibutil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxopentil)-2-pirrolidincarboxamida de 3-fenil-1 -propilo; éster etílico de 1-[1-(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxopentil)-L-prolina]-1-fenilalanina; éster etílico de 1-[1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-L-prolina]-L- leucina; éster etílico de 1-[1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-L-prolina]-L- fenilglicina; éster fertilice de 1-[1-(3, 3-d¡metil-1 ,2-dioxopentil)-L-prolina]-L- fenilalanina; éster bencílico de 1-[1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-L-prolina]-L- fenilalanina; éster etílico de 1-[1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-L-prolina]-L- isoleucina; y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

FORMULA XXVI Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XXVI: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8j cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, en donde dicho R1 es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, alqueniio de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi o Ar2; API y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ar-? es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta, ramificada o alqueniio de C2-Ce de cadena recta o ramificada, alqueniloxi de C2-C4l fenoxi, benciloxi y amino; Z es alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicha Z es sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar-i, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8; o Z es el fragmento en donde: R3 es alquilo de C-|-C9 de cadena recta o ramificada no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C8 o Ar-i ; X2 es O o NR5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, y alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo. En una modalidad preferida de la fórmula XXVI, R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, 2-ciclohexilo, 4-ciclohexilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 2-tiazolilo y 4-hidroxibutilo. En otra modalidad preferida de la fórmula XXVI, Z y R, son lipofílicos.

FORMULA XXVII Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XXVII: (XXVII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z' es el fragmento en donde: R3 es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada o An no sustituido, en donde dicho alquilo es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C8 o Ari; X2 es O o NR5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, y aiquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, aiquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, y aiquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo; y Ari es como se definió en la fórmula XXVI. En una modalidad preferida de la fórmula XXVII, Z' es lipofílica.

FORMULA XXVIII El agente neurotrófico también puede ser un compuesto de la fórmula XXVIII: (xxvni ) en donde: Ri es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8 o Ar-?, en donde dicho alquilo o alquenilo es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C8 o Ar2; API y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 2-furilo, 2-tienilo y fenilo; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno o azufre; Y es oxígeno o NR2, en donde R2 es un enlace directo a Z, hidrógeno o alquilo de C1-C6; Z es hidrógeno, alquilo de C C5 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicha Z es sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 2-furilo, 2-tienilo, cicloalquilo de C3-C6, piridilo y fenilo, cada uno teniendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi de C C4; y n es 1 ó 2. En una modalidad preferida de la fórmula XXVIII, Z y R1 son lipofílicos. En otra modalidad preferida de la fórmula XXVIII, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-1-(3)3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡dincarboxilato de 3- (2, 5-dimetoxifenil)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(2,5-dimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolid¡ncarboxilato de 2-(3,4,5-trimetoxifenil)- -etilo; . (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡dincarbox¡lato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡dincarboxilato de 3-(2-piridil)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopent¡l)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(4-piridil)-1 -propilo; (2S)-1 -(2-ter-butil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil- -propilo; (2S)-1 -(2-ciclohexiletil-1 ,2-d¡oxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenilo-1 -propilo; (2S)-1 -(2-c¡clohexiletil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1-(2-ter-butil-1 ,2-dioxoet¡l)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3,3-difenil-1 -propilo; (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolid¡ncarboxilato de 3-(3-pir¡dil)-1 -propilo; (2S)-N-([2-tienil]glioxil)pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxobutil)-2-p¡rrolidincarbox¡lato de 3,3-difenil-1 -propilo; (2S)-1-ciclohexilglioxil-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-difenil-1 -propilo; (2S)-1-(2-tienil)glioxil-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-d ifenil-1 -propilo; y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad más preferida de la fórmula XXVIII, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-1-(3,3-dimetil- ,2-dioxopent¡l)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3- pir¡dil)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-d¡metil-1 ,2-díoxopentil)-2-p¡rrolidincarboxilato de 3-(2-piridil)- -propilo; (2S)-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxiiato de piridil)-1 -propilo; sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la modalidad más preferida de la fórmula XXVIII, el compuesto es (2S)-1-(3,3-dimetiÍ-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡dincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo, y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

FORMULA XXIX Además, el agente neurotrófico puede ser un compuesto de la fórmula XXIX: (XXIX) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; A y B, junto con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; R es ya sea alquilo de C-i-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C8 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o An, en donde R es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tío-alquilo de C C6, alquiltio, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C-|-C6, amino-alquilo de C1-C-6, aminocarboxilo, y Ar2; R1 es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, en donde dicho R es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi o Ar2; Ari y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene 1-6 hetroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; X es O, S, CH2 o H2; Y es O o NF , en donde F¾ es un enlace directo a Z, hidrógeno o alquilo de C-i-C6; y Z es alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicha Z es sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar-i, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8; o Z es el fragmento - en donde: R3 es alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada que es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C8 o Ar-r, X2 es O o NR5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, y alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de C-1-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, y alquenilo de C-2-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo; y n es 1 ó 2. Otros compuestos que son agentes neurotróficos dentro del alcance de la presente invención son aquellos compuestos que pueden poseer actividades ¡nmunosupresoras, no ¡nmunosupresoras u otras actividades siempre que también sean útiles para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. Por ejemplo, dichos compuestos pueden incluir, pero no se limitan a los siguientes: COMPUESTO 167 Ocain et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (1993) 3:192, incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecólico ilustrativo representado por la fórmula XXX. Este compuesto se prepara haciendo reaccionar 4-fenil-1,2,4-triazolino-3,5-diona con rapamicina.

FORMULA (XXX) WAY-124, 466' COMPUESTO 168 Chakraborty et al., Chemistry and Bioiogy (1995) 2:157-161 , incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecóiico ilustrativo representado por la fórmula XXXI.

FORMULA (XXXI) RAP-Pa COMPUESTOS 169-171 Ikeda et ai, J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:4143-4144, incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecolico ilustrativo representado por la fórmula XXXII y el cuadro XII FORMULA (XXXII) CUADRO XII Compuesto Estructura 169 n = 1 170 n = 2 171 n = 3 COMPUESTOS 172-175 Wang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4:1 161 -1 166, 9, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecolico ilustrativos representados por la fórmula XXXIII y el cuadro XIII.

FORMULA (XXXIII) CUADRO Xíll Compuesto Estructura 172 X=H, H 173 X=CH2 174 X=H, CH3 175 X=O COMPUESTO 176 Birkenshaw et al., Bioorganic & Medicinal Chemisíry Letters (1994) 4(21 ):2501 -2506, incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecolico ilustrativo representado por la fórmula XXXIV: FORMULA (XXXIV) COMPUESTOS 177-187 Holt et al., J. Am. Chem. Soc. (1993) 115:9925-9938, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por la fórmula XXXV y los cuadros XIV y XV.

Fórmula (XXXV) CUADRO XIV Co COMPUESTOS 188-196 Caffery et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4(21 ):2507-2510, incorporada aquí por referencia, derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por las fórmulas XXXVI-XXXVIll y los cuadros XVI y XVIII.

FORMULA XXXVI CUADRO XVI Compuesto Estructura 188 y = 1 189 y = 2 190 y = 3 FORMULA XXXVII (XXXVII) CUADRO XVII Compuesto Estructura 191 n = 1 192 n = 2 193 n = 3 FORMULA XXXVIII CUADRO XVIII Compuesto Estructura 194 n = 1 195 n = 2 196 n = 3 COMPUESTO 197 Teague et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1993) 3(10):1947-1950, incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecólico ilustrativo representado por la fórmula XXXIX: FORMULA XXXIX COMPUESTOS 198-200 Yamashita et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4(2):325-328, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por la fórmula XL y el cuadro XIX: FORMULA XL ( XL) CUADRO XIX Compuesto Estructura 198 R = fenilo COMPUESTOS 201-221 Holt et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4(2):315-320, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por la fórmula XLI y los cuadros XX-XXII.

FORMULA XLI CUADRO XX CUADRO XXII 15 de compuesto Estructura 20 COMPUESTOS 222-234 Holt et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1993) 3(10): 1977-1980, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por las fórmulas XLII y XLIIi y los cuadros XXIII-XXV.

FORMULA XLII (XLII) CUADRO XXIII Compuesto Estructura 222 X = OH 223 X = OMe 224 X = O-iso-Pr 225 X = OBn 226 X = OCH (Me) Ph FORMULA XLIII XLIII CUADRO XXIV Compuesto Estructura 231 R = Me 232 R = Bn CUADRO XXV compuesto Estructura COMPUESTOS 235-249 Hauske et al., J. Med. Chem. (1992) 35: 4284-4296, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por las fórmulas XLIV-XLVIl y los cuadros XXVI-XXIX: FORMULA XLIV (XLIV) CUADRO XXVI Compuesto Estructura R2 = Phe-O-fer-butilo 236 n = 2 Phe-O-fer-butilo CUADRO XXVII Compuesto Estructura 237 R-, = m-OCH3Ph R3 = Val-O-fer-butilo 238 R-, = m-OCH3Ph R3 = Leu-O-fer-butilo 239 R1 = m-OCH3Ph R3 = lleu-O- íer-butilo 240 R1 = m-OCH3Ph R3 = hexahidro-Phe-O- íer-butilo 241 R1 = m-OCH3Ph R3 = alilalanin-O- íer-butilo 242 R1 = ß-naftilo R3 = Val-O- íer-butilo CUADRO XXVIII Compuesto Estructura 243 RT = CH2(CO)-m-OCH3Ph R4 = CH2Ph R5 = OCH3 244 R1 = CH2(CO)- -naftilo R4 = CH2Ph R5 = OCH3 FORMULA XLVII (XLVII) CUADRO XXIX Compuesto Estructura 245 Ri = m-OCH3Ph X = trans-CH=CH- R4 = H Y = OC (O) Ph 246 R-, = m-OCH3Ph X = trans-CH=CH- R4 = H Y = OC (O) CF3 247 , = m-OCH3Ph X = trans-CH=CH- R4 = - Y = - X = írans-CH=CH- R = H Y = OCH2CH=CH2 249 Ri = m-OCH3Ph X = C=0 R4 = H Y = Ph COMPUESTO 250 Teague et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4(13):1581-1584, incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecólico ilustrativo representado por la fórmula XLVIII: FORMULA XLVIII (XLVIII) COMPUESTOS 251-254 Stocks et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994) 4(12):1457-1460, incorporada aquí por referencia, describe derivados de ácido pipecólico ilustrativos representados por la fórmula XLIX y los cuadros XXX y XXXI.

CUADRO XXX FORMULA XLIX CUADRO XXXI R2 = OMe R3 = CH2Ome 253 Ri = H R2 = H R3 = H R2 = H R3 = H COMPUESTOS 255-276 Derivados de ácido pipecólico adicionales están representados ulas L-LIV y los cuadros XXXII-XXXVI.

FORMULA L (L) CUADRO XXXII Compuesto Estructura 255 R = 3,4-dicloro 256 R = 3,4,5-trimetoxi 257 R = H 258 R = 3-(2,5-d¡metoxi)fenilpropilo 259 R = 3-(3,4-metilenodioxi)fenilpropilo FORMULA Ll (LI) CUADRO XXXIII Compuesto Estructura 260 R = 4-(p-metoxi)butüo 261 R = 3-fenilpropilo 262 R = 3-(3-piridil)propilo FORMULA Lll (LII) CUADRO XXXIV Compuesto Estructura 263 R = 3-(3-p¡rid¡l)propilo 264 R = 1 ,7-difenil-4-hept¡lo 265 R = 4-(4-metoxi)buti!o 266 R = 1-fenil-6-(4-metoxifenil)-4-hexilo 267 R = 3-(2,5-d¡metoxi)fenilprop¡lo 268 R = 3-(3,4-met¡lenodioxi)fen¡lprop¡lo 269 R = 1 ,5-difenilpentilo FORMULA LUI (LUI ) CUADRO XXXV Compuesto Estructura 270 R = 4-(4-metoxi)butilo 271 R = 3-c¡clohexilprop¡Io 272 R = 3-fenilpropilo FORMULA LIV ( LIV) CUADRO XXXVI Compuesto Estructura 273 R = 3-c¡clohexiIpropilo 274 R = 3-fenilpropilo 275 R = 4-(4-metoxi)butilo 276 R = 1 ,7-difenil-4-heptilo Los nombres de algunos de los compuestos identificados anteriormente se proveen a continuación en el cuadro XXXVII.

CUADRO XXXVII Compuesto Nombre de la especie 172 (2S)-1-[2-(3,4,3-trimetoxifenil)acetil]hexahidro-2- piridincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 173 (2S)-1 -[2-(3,4,5-trimetoxifenil)acriloil]hexahidro-2- piridincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 174 (2S)-1-[2-(3,4,5-trimetoxifenil) propanoil] hexahidro-2- piridincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 175 (2S)-1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil) acetil]hexahidro-2- piridincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 177 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de 3-ciclohexilpropilo 178 (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de 3-fenilpropilo 79 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de 3-(3,4,5-trimetoxifenil) propilo 180 (2S)-1 -(3,3-dimetil~2-oxopentan-o¡l) hexahidro-2- piridincarboxilato de (1 R)-2, 2-dimetil-1-fenetil-3-butenilo 181 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de (1 R)- ,3-difenilpropilo 182 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de (1 R)-1-ciclohexil-3-fenilpropilo 83 (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de (1 S)-1 , 3-difenilpropilo 184 (2S)-1 (3,3-dimetil-2-oxopentanoil) hexahidro-2- piridincarboxilato de (1 S)-1-ciclohexil-3-fenilpropilo 185 (22aS)-15,15-dimetilperhidropirido [2,1 -c] [1 ,9,4] dioxazaciclononadecin-1 ,12,16,17-tetraona 186 (24aS)-17,17-dimetilperhidropirido [2, -c] [1 ,9,4] dioxazaciclohenicosin-1 ,14,18,19-tetraona 201 1-(2-oxo-3-fen¡lpropanoil)-2-piperid¡ncarboxilato de etilo 202 1-piruvoil-2-piperidincarboxilato de etilo 203 1-(2-oxobutanoil)-2-piperidin-carboxilato de etilo 204 1-(3-metil-2-oxobutanoil)-2-piperidincarbox¡lato de etilo 205 1 -(4-metil-2-oxopentanoil)-2-piper¡dincarboxilato de etilo 206 1-(3, 3-dimetil-2-oxobutanoil)-2-piperidincarboxilato de etilo 207 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarboxilato de etilo 208 Acetato de 4-[2-(etiloxicarbonil)p¡peridino]-2,2-dimetil-3,4- dioxobutilo 209 1-[2-(2-hidroxitetrahidro-2H-2- piranil)-2-oxoacetil]-2- piperidincarboxilato de etilo 210 1-[2-(2-metoxitetrahidro-2H-2- piranil)-2-oxoacetil]-2- piperidincarboxilato de etilo 211 1 -[2-(1 -hidroxiciclohexil)-2- oxoacetil]-2-piperidincarboxilato de etilo 212 1-[2-(1-metoxiciclohexil)-2-oxoacetil]-2-piperidincarboxilato de etilo 213 1-(2-ciclohexil-2-oxoacetiI)-2-piperidincarboxilato de etilo 214 1-(2-oxo-2-piperidinacetil)-2-piperidincarboxilato de etilo 215 1-[2-(3, 4-dihidro-2H-6-piranil)-2- oxoacetil)-2- piperidincarboxiiato de etilo 216 1-(2-oxo-2-fenilacetil)-2-piperidincarboxilato de etilo 217 1-(4-metil-2-oxo-1-tioxopent¡l)-2-piperidincarboxilato de etilo 218 1-(2-hidroxi-3, 3-dimetil- pentanoil)-2-piperidincarboxilato de 3-fenilpropilo 219 1-(3, 3-dimetilbutanoil)-2-piperidincarboxilato de (1 R)-1-fenil- 3-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)propilo 220 1 -(bencilsulfonil)-2-piperidincarboxilato de (1 R)-1 ,3- difenilpropilo 221 1-(bencilsulfonil)-2-piperidincarboxilato de 3-(3,4,5- trimetoxifenil) propilo 222 Acido 1-(2-[(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 1 )-2,13- dimetoxi-3, 9, 1 1-trimetil-12-0X0-3, 5,7-tridecatrienil]-2-hidroxi- 3-metiltetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetiI)-2- piperidincarboxilico 223 1 -(2-[(2R, 3R, 6S)-6-(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 1 1 R)-2,13- dimetoxi-3,9,1 l-trinnetil-^-oxo-S.SJ-tridecatrieni ^-hidroxi- 3-metil-tetrahidro-2H-2-piranil)-2- oxoacetil)-2- piperidincarboxilato de metilo 224 1-(2-(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 11 R)-2,13- dimetoxi-3,9,1 1 -trimetil-12-oxo-3, 5,7-tridecatrienil]-2-hidroxi- 3-metil-tetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetil)-2- piperidincarboxilato de isopropilo 225 1 -(2-[(2R, 3R, 6S)-6-(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 1 1 R)-2,13- dimetoxi-3, 9,11-trimetil-12-oxo-3, 5,7-tridecatrienil-2- hidroxi-3-metil-tetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetil)-2- piperidincarboxilato de bencilo 226 1-(2- [(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 11 R)-2,13- dimetoxi-3,9,1 1 -trimetil-12-oxo-3, 5,7-tridecatrienil-2-hidroxi- 3-metil-tetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetil)-2- piperidincarboxilato de 1 -feniletilo 227 1 -(2-[(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 1 1 R)-2, 13- dimetoxi-3,9,1 1-trimetil- 2-oxo-3,5,7-tridecatrienil]-2-hidroxi- 3-meti Itetra h id ro-2 ?-2-pi ra n ¡I )-2-oxoacetii )-2- piperidincarboxilato de (Z)-3-fenil-2-propenilo 228 1 -(2-[(2R, 3R, 6S)-6- -[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 11 R)-2, 13- dimetoxi-3,9,1 1-trimetil-12-oxo-3,5,7- tridecatrienil]-2-hidrox¡- 3-metil-tetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetil)-2- piperidincarboxilato de 3-(3, 4-dimetoxifenil) propilo N2-bencil-1-(2-[(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 11 R)-2, 13-dimetoxi-3,9,11 -trimetil-12-oxo-3,5,7-tridecatrienil-2-hidroxi-3-metil-tetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetil)-2-piperidincarboxilato N2-(3-fenilpropil)-1-(2-[(2R, 3R, 6S)-6-[(2S, 3E, 5E, 7E, 9S, 1 R)-2, 3-dimetoxi-3,9,1 1 -trimetil-12-oxo-3,5,7-tridecatrienil]-2-hidroxi-3-metiltetrahidro-2H-2-piranil)-2-oxoacetil)-2-píper¡díncarbox¡lato 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidin-carboxilato de (E)-3-(3, 4-diclorofenil)-2-propenilo 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidin-carboxilato de (E)- 3-(3, 4,5-trimetoxifenil)-2-propenilo 1-(3, 3-dimetil-2- oxo-pentanoil)-2-piperidincarboxilato de (E)-3-fenil-2-propenilo 1-(3, 3-dimet¡!-2- oxopentanoil)-2-piperidincarboxilato de (E)-3-((3-(2, 5-dimetoxi)-fenilpropil)-fenil)-2-propenilo 1-(3,3-d¡met¡l-2-oxopentano¡l)-2-piper¡din-carbox¡lato de (E)-3-(1 , 3-benzodioxol-5-il)-2-propenilo 1-(2-oxo-2- fenilaceti!)-2-piperidincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 1-(2-oxo-2-fen¡lacetil)-2-piper¡d¡ncarboxilato de 3-fenilpropiIo 1 -(2-0X0-2- fen¡lacetil)-2-piperidincarboxi!ato de 3-(3-piridil) propilo 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarboxilato de 3-(3-piridil) propilo 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidin-carboxilato de -fenil-1 -(3-fenilpropil) butilo 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidin-carboxilato de 1-(4-metoxifenetil)-4-fenilbutilo 1-(3, 3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarboxilato de 3-(2,5-dimetoxifenil) propilo 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidin-carboxilato de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il) propilo 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarboxilato de 1-fenetil-3-fenilpropilo 1 -(2-ciclohexil-2-oxoacetil)-2-piperidincarboxilato de 4-(4-metoxifenil) butilo 1-(2-ciclo exil-2-oxoacetil)-2-piperidincarboxilato de 3-ciclohexilpropilo 1-(2-ciclohexil-2-oxoacetil)-2-piperidincarboxilato de 3-fenilpropilo 1-(3,3-dimetil-2-oxobutanoil)-2-piperidincarboxilato de 3-ciclohexilpropilo 1 -(3,3-dimetil-2-oxobutanoil)-2-piperidincarboxilato de 3-fenilpropilo 251 1 -(3,3-dimetil-2-oxobutanoil)-2-piperidincarboxilato de 4-(4- metoxifenil) butilo 252 1 -(3,3-dimetil-2-oxobutanoil)-2-piper¡din-carboxilato de 4- fen¡l-1-(3-fenilpropil) butilo En otra modalidad más, se provee un método para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata, que comprende administrar a un paciente un compuesto de la fórmula LV: ( LV) o una sal, estere o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. m es 0-3; A es CH2, O, NH, o N-(alquilo de Ci-C4); B y D son independientemente hidrógeno, Ar, alquilo de Ci~C6 de cadena recta o ramificada, aiquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C5-C7, alquilo de C -C6 de cadena recta o ramificada, aiquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquenilo de C5-C7, o alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, aiquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con Ar, en donde en cada caso, uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o aiquenilo pueden ser sustituidos con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO y S02 en patrones de sustitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ar o cicloalquilo sustituido en las posiciones 3 y 4 con sust'ituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de CrC4), 0-(alquenilo de C2-C4), y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclico y bicíclico con tamaño de anillo individuales de 5 ó 6 que contienen en cualquiera o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar contiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometioxi, alquilo de C-|-C8 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C-2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, amino, 1 ,2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo; L es ya sea hidrógeno o U; M es ya sea oxígeno o CH-U, siempre que si L es hidrógeno, entonces M es CH-U, o si M es oxígeno entonces L es U; U es hidrógeno, 0-(alquilo de C1-C de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de Ci-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, (alquilo de Ci-C4 o alquenilo de C2-C4)- Ar, o Ar; J es hidrógeno, alquilo de C1 o C2, o bencilo; K es alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada, bencilo o ciciohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que es sustituido con oxígeno, azufre, SO y SO2. Especies representativas de la fórmula LV se presentan en el cuadro XXXVIII: CUADRO XXXV11I Comp. n m B D 253 2 0 3-fenilpropilo 3-(3-piridil)propilo fenilo 254 2 0 3-fenilpropilo 3-/2-piridil)propilo fenilo 255 2 0 3-fenilpropilo 2-(4-metoxifenil)etilo fenilo 256 2 0 3-fenilpropilo 3-fenilpropilo fenilo 257 2 0 3-fenilpropilo 3-fenilpropilo 3,4,5- trimetoxifenilo 258 2 0 3-fenilpropilo 2-(3-piridil)propilo 3,4,5- trimetoxifenilo 259 2 0 3-fenilpropilo 3-(2-piridil)propilo 3,4,5- trimetoxifenilo 260 2 0 3-fenilpropilo 3-(4-metox¡fenil)propilo 3,4,5- trimetoxifenilo 261 2 0 3-fenilpropilo 3-(3-piridil)propilo 3-iso- propoxifenilo FORMULA (LVl) La patente de E.U.A. No. 5,330,993, incorporada aquí por referencia, describe un derivado de ácido pipecólico ilustrativo de la fórmula (LVI) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es O, NH o N-(alquilo de C^C4); B es hidrógeno, CHL-Ar, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7, alquilo de CrC6 o alquilo de C1-C6 d sustituido con Ar, o en donde L y Q son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ar o ciclohexilo de C5-C7 sustituido en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de CrC4), 0-(alquenilo de C2-C4), y carbonilo; Ar se selecciona del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo que tienen 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, CF3, alquilo de C C-6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, amino y fenilo; D es hidrógeno o U; E es oxígeno o CH-U, siempre que si D es hidrógeno, entonces E es CH-U, o si E es oxígeno entonces D es U; U es hidrógeno, 0-(alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada), 0-( alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, 2-indolilo, 3-indolilo, (alquilo de CrC-4 o alquenilo de C2-C4)- Ar, o Ar; J es hidrógeno o alquilo de C o C2, o bencilo; K es alquilo de C-i-C4 de cadena recta o ramificada, bencilo o ciclohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que es sustituido con oxígeno, azufre, SO y SO2.

FORMULA LVll Un derivado de ácido pipecólico preferido es un compuesto de la fórmula LVll: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 2; B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxifenil)butilo, 4-fenilbuíilo, fenetilo, 3-ciclohexilpropiio, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 3-(3-indolil)propilo o 4-(4-metoxifenil)butilo; siempre que: cuando D es fenilo, entonces B es bencilo, 3-fenilpropilo, 4-(4-metoxifenil)butilo, 4-fenilbutilo, fenetilo o 4-ciclohexilbutilo; cuando D es metoxi, entonces B es bencilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclohexilpropilo o 3-ciclopentilpropilo; cuando D es 2-furilo, entonces B es bencilo; y cuando D es 3,4,5-trimetoxifenilo, entonces B es 4- ciclohexilbutilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenilbut¡lo, 3-(3-indolil)propilo o 4-(4-metoxifenil)butilo. Especies representativas de la fórmula LVII se presentan en el cuadro XXXIX.

CUADRO XXXIX Compuesto a D n 262 Bencilo fenilo 2 263 3-fenilpropilo fenilo 2 264 4-(4-metoxifen¡l)butilo fenilo 2 265 4-fenilbutilo fenilo 2 266 Fenetilo fenilo 2 267 4-ciclohexilbutilo fenilo 2 268 Bencilo Metoxi 2 269 4-ciclohexilbutilo Metoxi 2 269 3-ciclohexilpropilo Metoxi 2 270 3-ciciopentilpropilo Metoxi 2 271 Bencilo 2-furilo 2 272 4-ciclohexilbutilo 3,4,5-trimetoxifenilo 2 273 3-fenoxibencilo 3,4,5-trimetoxifenilo 2 274 4-fenilbutilo 3,4,5-trimetoxifenilo 2 275 3-{3-indolil)propilo 3,4,5-trimetoxifenilo 2 276 4-(4-metoxifenil)butilo 3,4,5-trimetoxifenilo 2 FORMULA LVIH El derivado de ácido pipecolico también puede ser un compuesto fórmula LVIII: ( LVI II ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; J y K, junto con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; R es ya sea alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar3, en donde R es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de C C6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-C3 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4, alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C1-C-6, amino-alquilo de C1-C-6, aminocarboxilo, y Ar2; ? y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíciico o aromático, en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y A, B, D, L, M y m son como se define en la fórmula LV anterior. En una modalidad adicional, se provee un método para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata, que comprende administrar a un amimal de sangre caliente un compuesto de la fórmula: (LIX) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es CH2, O, NH, o N-(alquilo de C1-C4); B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, y en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser sustituidos con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO y S02 en patrones de sustitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de G2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ar o cicloalquilo sustituido en las posiciones 3 y 4 con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C C ), 0-(alquenilo de C2-C4), y carbonilo; siempre que tanto B como D no sean hidrógeno; Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclico y bicíclico con tamaño de anillo individuales de 5 ó 6 que contienen en cualquiera o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde Ar contiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometioxi, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, 1 ,2-metilenodioxi, amino, carboxilo y fenilo; E s alquilo de Ci-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, (alquilo de C C4 o alquenilo de C2-C4)- Ar, o Ar; J es hidrógeno, alquilo de C-i o C2, o bencilo; K es alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, bencilo o ciciohexilmetilo; o J y K se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que es sustituido con O, S, SO o S02; n es 0 a 3; y la estereoquímica en las posiciones 1 y 2 de carbono es R o S.

FORMULA LX En una modalidad preferida de la fórmula I, J y K se toman juntas y la sulfonamida de molécula pequeña es un compuesto de la fórmula LX: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 ó 2; y m es 0 ó 1. En una modalidad más preferida, B se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo; D se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 3-fenilpropilo, 3-fenoxifenilo y 4-fenoxifenilo; y E se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-met¡lfenilo, 4-metoxifenilo, 2-tienüo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-fluorofen¡lo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, metilo, 1-naftilo, 8-quinolilo, 1-(5-N,N-dimetilamino)-naftilo, 4-yodofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, bencilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 4-clorofenilo y E-estirenilo.

FORMULA LXI Otra sulfonamida de molécula pequeña ilustrtativa compuesto de la fórmula LXI: (LXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, y en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser sustituidos con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO y SO2 en patrones de sustitución químicamente razonables, o en donde Q es hidrógeno, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ar o cicloalquilo sustituido en las posiciones 3 y 4 con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de Cf-C4), 0-(alquen¡lo de C2-C4), y carbonilo; siempre que tanto B como D no sean hidrógeno; Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, -naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclico y bicíclico con tamaño de anillo individuales de 5 ó 6 que contienen en cualquiera o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde Ar contiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometioxi, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, 1 ,2-metilenodioxi, amino, carboxilo y fenilo; E s alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de Ci-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C de cadena recta o ramificada, (alquilo de C1-C4 o alquenilo de C2-C4)- Ar, o Ar; m es 0 a 3. Una sulfonamida de molécula pequeña ilustrativa adicional es un compuesto de la fórmula LXII: ( LXI I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B y D son independientemente Ar, hidrógeno, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar, y en donde uno o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo pueden ser sustituidos con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO y SO2 en patrones de sustitución químicamente razonables, o donde Q es hidrógeno, alquilo de Ci-C6 de cadena recta ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ar o cicloalquílo sustituido en las posiciones 3 y 4 con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C C4), 0-(alquenilo de C2-C4), y carbonilo; siempre que tanto B como D no sean hidrógeno; Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, sistemas de anillo heterocíclico monocíclico y bicíclico con tamaño de anillo individuales de 5 ó 6 que contienen en cualquiera o ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; en donde Ar contiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometioxi, alquilo de C1-C6 de. cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquen¡lo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, 1 ,2-metilenodioxi, amino, carboxilo y fenilo; E s alquilo de d-C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C-2-C4 de cadena recta o ramificada, cicloalquílo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de C-i-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, (alquilo de Ci-C4 o alquenilo de C2-C4)- Ar, o Ar; m es 0 a 3. Una sulfonamida de molécula pequeña ilustrtativa adicional es un compuesto de la fórmula LXIII: [LXIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V es CH, N o S; J y K, junto con V y el átomo de carbono al cual están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o ¡nsaturado de 5 a 7 miembros que contiene, además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; R es ya sea alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C9, cicloalquenilo de C5-C7, o An, en donde R es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, carbonilo, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de CrC6) alquiltio de C1-C6, sulfhidrilo, amino, alquilamino de C-i-C6, amino-alquilo de C-i-C6, aminocarboxilo, y Ar2; ?G? y ?G2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el tamaño del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y A, B, D, E y n son como se define en la fórmula I anterior. Especies representativas de las fórmulas LIX-LXI 11 se presentan en el cuadro XL.

CUADRO XL 4-fenil-1 -butil-1-(bencilsulfonil)-(2R,S)-2-pipecolinato 1 ,5-difenil-3-pentil-N-(a-toluensulfonil)-pipecolato 4-fenil-1-but¡l-N-(bencensulfonil)-pipecolato 4-fen¡l-1-butil-N-(a-toluensulfon¡l)pipecolato Vil Isosteros de ácido carboxílico como compuestos neurotróficos Otra modalidad especialmente preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (LXIV): ( LXIV) en la cual: X es ya sea O o S; Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de Ci-C10 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Ci0 o alquinilo de C2-C10; y f¾ es ácido carboxílico o un isostero de ácido carboxílico; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades preferidas de esta invención son en donde F¾ es un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R3.

Las modalidades especialmente preferidas de esta invención son en donde R2 se selecciona del grupo siguiente: en donde los átomos de la estructura de anillo puede ser opcionalmente sustituida en una o más posiciones con R3. Otra modalidad preferida de esta invención es en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, - CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNSO2R3 y -CONR3CN en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C-i-C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de CrC6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de C1-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C-i-C6, alquiltio de CrC6, sulfonilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo y C02R4 en donde R4 es alquilo o alquenilo de CrC6 de cadena recta o ramificada. Las modalidades preferidas de esta invención son: (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetiIpentil)-2-hidroximet¡lpirrolidina; (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetil-pentil)-2-pirrolidintetrazol; (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidin-carbonitrilo; y (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-aminocarbonilpiperid¡na. Un compuesto de la presente invención, especialmente de la fórmula LXIV, en donde n es 1 , X es O, D es un enlace, R-? es 1 ,1 -dimetilpropilo, y R2 es -CN, se denomina (2S)-1 -(1 ,2-d¡oxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidin-carbonitrilo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en los cuadroa XLI, XLII y XLlll. La presente invención contempla emplear los compuestos de los cuadros XLI, XLII, XLlll y XLIV siguientes.

CUADRO XLI cuando D es un enlace y R2 es COOH, No. X n Ri 285 O 1 3,4,5-trimetilfenilo 286 O 2 3,4,5-trimetilfenilo 287 O 1 Ter-butilo 287 O 3 Ter-butilo 288 O 1 ciclopentilo 289 0 2 ciclopentilo 290 0 3 ciclopentilo 291 0 1 ciclohexilo 292 0 2 ciclohexilo 293 o 3 ciclohexilo 294 0 1 cicloheptilo 295 0 2 cicloheptilo 296 0 3 cicloheptilo 297 0 1 2-tienilo 298 0 2 2-tienilo 299 0 3 2-tienilo 300 0 1 2-furilo 301 0 2 2-furilo 302 0 3 2-furilo 303 0 3 fenilo 304 0 1 1,1-dimetilfenilo 305 0 2 1 ,1-dimetilfenilo 306 0 3 Etilo 307 CUADRO XL1I 318 0 1 1 ,1-dimetilpropilo Enlace CONH2 319 0 2 1 ,1-dimetilpropilo Enlace CONH2 320 S 2 2-furilo Enlace P03H2 321 0 2 Propilo (CH2)2 COOH 322 O 1 Propilo (CH2)3 COOH 323 0 1 Ter-butilo (CH2)4 COOH 324 0 1 Metilo (CH2)5 COOH 325 0 2 Metilo (CH2)6 COOH 326 0 2 3,4,5-trimetoxifenilo CH2 COOH 327 0 2 3,4,5-trimetoxifenilo (CH2 tetrazolilo CUADRO XLlll 329 1 0 Enlace COOH a-met¡lbencilo 330 0 Enlace COOH 4-metilbencilo 331 1 0 Enlace Tetrazol Bencilo 332 1 0 Enlace S03H a-met¡lbencilo 333 1 0 CH2 COOH 4-metilbencilo 334 1 0 Enlace S02HNMe Bencilo 335 1 0 Enlace CN a-metilbencilo 336 1 0 Enlace P03H2 4-metilbencilo 337 2 0 Enlace COOH Bencilo 338 2 0 Enlace COOH a-metilbencilo 339 2 0 Enlace COOH 4-metilbencilo 340 2 s Enlace COOH 3,4,5-trimetoxifenil 341 2 0 Enlace COOH Ciclohexilo 342 2 0 Enlace P02Het ¡-propilo 343 2 0 Enlace P03Hpropilo Etilo 344 2 0 Enlace P03(Et)2 Metilo 345 2 o Enlace Orne Ter-butilo 346 1 o Enlace Oet n-pentilo 347 2 0 Enlace Opropilo n-hexilo 348 1 0 Enlace Obutilo Ciclohexilo 349 1 0 Enlace Opentilo Ciclopentilo 350 1 0 Enlace Ohexilo n-heptilo 351 1 o Enlace Sme n-octilo 352 1 0 Enlace Set n-nonilo 353 2 0 Enlace Spropilo 2-indolilo 354 2 0 Enlace Sbutilo 2-furilo 355 2 o Enlace NHCOMe 2-tiazolilo 356 2 o Enlace NHCOEt 2-tienilo 357 1 0 CH2 N( e)2 2-piridilo 358 1 0 (CH2)2 N(Me)Et 1 ,1-dimetilpropilo 359 1 0 (CH2)3 CON(Me)2 1 , -dimetilpropilo 360 1 0 (CH2)4 CONHMe 1,1-dimetilpropilo 361 1 o (CH2)5 CONHEt 1 ,1-dimetilpropilo 362 1 0 (CH2)6 CONHpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 363 1 0 Enlace CONH(0)Me Bencilo 364 1 0 Enlace CONH(0)Et a-metilfenilo 365 1 o Enlace CONH(0)propilo 4-metilfenilo 366 1 o (CH2)2 COOH Bencilo 367 1 0 Enlace COOH a-metilfenilo 368 1 0 Enlace COOH 4-metilfenilo 369 1 0 CH2 COOH 1,1-dimetilpropilo 370 1 o (CH2)2 COOH 1 , -dimetilbutilo 371 1 o (CH2)3 COOH 1 ,1-dimetilpentilo 372 1 0 (CH2)4 COOH ,1-dimetilhexilo 373 1 0 (CH2)5 COOH , -dimetiletilo 374 1 0 (CH2)6 COOH Iso-propilo 375 1 O (CH2)7 COOH Ter-butilo 376 1 0 (CH2)8 COOH 1 ,1-dimetllpropilo 377 1 0 (CH2)g COOH Bencilo 378 1 0 (CH2)io COOH 1,1-dimetilpropilo 379 1 0 C2H2 COOH Ciclohexilmetilo 380 1 0 2-OH-Et COOH 1 ,1-dimetilpropilo 381 1 0 2-butileno COOH 1 ,1-dimetilpropilo 382 1 s /-Pro COOH 1 ,1-dimetilpropilo 383 2 s f-Bu COOH Fenilo 384 2 o 2-N02-hex¡lo COOH 1 ,1-dimetilpropilo 385 1 o (CH2)2 CN 1, 1-dimetilpropilo 386 1 o (CH2)3 CN 1 ,1-dimetilpropilo 387 3 0 Enlace CONHNHS02Me Bencilo 388 3 0 Enlace CONHNHS02Et a-metilfenilo 389 3 0 Enlace CONHS02 e 4-metilfenilo 390 1 0 Enlace CONHNHS02Et Fenilo 391 2 0 Enlace CON(Me)CN a-metilfenilo 392 1 o Enlace CON(Et)CN 4-metilfeni)o 393 1 0 (CH2)2 COOH Metilo 394 1 o (CH2)3 COOH Etilo 395 1 0 (CH2)4 COOH n-propilo 396 1 o (CH2)5 COOH t-butilo 397 1 o (CH2)6 COOH Pentilo 398 1 0 (CH2)7 COOH Hexilo 399 1 0 (CH2)8 COOH Heptilo 400 1 o (CH2)9 COOH Octilo 401 0 C2H2 COOH ciclohexilo 1 403 O enlace 1 ,1-dimetilpropilo 404 O enlace 1 ,1 -dimetilpropilo 405 O enlace 1 ,1-dimetilpropilo 406 O enlace 1 ,1-dimetilpropilo 407 O enlace ,1-dimetilpropilo 408 O enlace ,1-dimetilpropilo 409 O enlace ,1-dimetilpropilo 410 O enlace ,1-dimetilpropilo 411 O enlace ,1-dlmetilpropilo 412 O enlace ,1-dimetilpropilo 413 O enlace ,1-dimetilpropilo 414 O enlace ,1-dimetilpropilo 415 O enlace ,1-dimetilpropilo 416 O enlace ,1 -dimetilpropilo 417 O enlace ,1-dimetilpropilo 418 O enlace ,1 -dimetilpropilo 419 O enlace ,1-dimetilpropilo 420 O enlace ,1 -dimetilpropilo 421 O enlace COOH ,1-dimetilpropilo 422 o enlace COOH ,1-dimetilpropilo CUADRO XLIV compuesto Estructura del compuesto 423 Otra modalidad preferida de este aspecto de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata, de un compuesto de la fórmula LXV: (LXV) en la cual X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, O, S o N, siempre que X, Y y Z no sean todos C; n es 1-3; A se selecciona del grupo que consiste de L-?, L2, L3 o U, en la cual y R-i y E, independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo; R2 es ácido carboxílico o un isostero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o isostero de ácido carboxílico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, alcoxi de C-|-C6, alquenoxi de C-2-C-6, alquilariloxi de C1-C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de C-rC6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de C-|-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, sulfonilo, alquilo de C-1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades preferidas de esta modalidad de la invención son aquellas en las cuales R2 es un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R3.

Las modalidades especialmente preferidas de este aspecto de la invención son el uso de aquellos compuestos en los cuales R2 se selecciona del siguiente grupo: en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R3. Otra modalidad preferida de esta invención es en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -C0N(R )2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -C0HNS02R3 y -CONR3CN. Las modalidades preferidas de esta invención son los compuestos neurotróficos (2S)-1 -(fenilmetii)carbamoil-2-hidroximetil (4- tiazolidina), (2S)-1-(1 ,1-dimetilpropil)carbamoil-2-(4-tiazolidin)tetrazol y (2S)-1- (fenilmetil)carbamoil-2-(4-tiazolidin)carbonitrilo. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de isosteros carbocíclicos y heterocíclicos preferidos por este aspecto de la invención. en la cual los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R3 en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C5, tiocarbonilo, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C-i-C-6, ariloxi, arilo-alquiloxi de d-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C C6, amino-alquilo de C C6, sulfhidrilo, tio-alqu/lo de Ci-C6, alquiitio de CrC6, sulfonilo, alquilo de C^C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada. La presente invención contempla que cuando se añaden sustituyentes químicos a un isostero carboxílico, entonces el compuesto retiene las propiedades de un isostero carboxílico. Particularmente, la presente invención contempla que cuando un isostero carboxílico es opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas de R3, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades de ácido carboxílico del compuesto. La presente invención contempla que la colocación de uno o más sustituyentes de R3 en un isostero de ácido careboxílico carbocíclico o heterocíclico no estará en un átomo(s) que mantiene o es integral a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención si dicho sustituyente(s) destruyera las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto de la invención. Otros ¡sostéricos de ácido carboxílico no ilustrados o descritos específicamente en esta especificación también son contemplados por la presente invención. Un compuesto para usarse en la presente invención, especialmente la fórmula LXV, en donde n es 1 , X es O, D es un enlace, R-i es 1 ,1-dimetilpropilo, y R2 es -CN, se denomina (2S)-1-(1 ,2.dioxo-3.3-dimetilpentilo)-2-pirrolidincarbonitrilo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en los cuadros XLV, XLVI y XLVII. La presente invención contempla emplear los compuestos de los cuadros XLV, XLVI y XLVII, siguiente, para usarse en las composiciones y métodos de la invención.

CUADRO XLV No. n D ff¾¾ A A Y R1 440 1 enlace COOH H S Bencilo 441 1 enlace COOH H S a-metilbencilo 442 1 enlace COOH H S 4-metilbencilo 443 1 enlace Tetrazol H S Bencilo 444 1 enlace S03H H O a-metilbencilo 445 1 CH2 COOH H O 4-metilbencilo 446 1 enlace S02HNMe H O Bencilo 447 1 enlace CN H N a-metilbencilo 448 1 enlace P03H2 H N 4-metilbencilo 449 2 enlace COOH H N Bencilo 450 2 enlace COOH H S a-metilbencilo 451 2 enlace COOH H S 4-metilbencilo 452 2 enlace COOH H S 3,4,5-trimetoxifenil 453 2 enlace COOH H S Ciclohexilo 454 2 enlace P02HEt H O i-propilo 455 2 enlace POaHpropilo H O Etilo 456 2 enlace P03(Et)2 H N Metilo 457 2 enlace Orne H S Ter-butilo 458 2 enlace Oet H S n-pentilo 459 2 enlace Opropilo H S n-hexilo 460 1 enlace Obutilo H O Ciclohexilo 461 1 enlace Opentilo H N Ciclopentilo 462 1 enlace Ohexilo H S n-heptilo 463 1 enlace Sme H S n-octilo 464 1 enlace Set H O n-nonilo 465 2 enlace Spropilo H N 2-¡ndol¡lo 466 2 enlace Sbutilo H O 2-furilo 467 2 enlace NHCOMe H S 2-tiazolilo 468 2 enlace NHCOEt H s 2-tienilo 469 CH2 N(Me)2 H N 2-piridilo 470 I (CH2)2 N(Me)Et H S 1 ,1-dimetilpropilo 471 I (CH2)3 CON( e)2 H 0 1 ,1-dimetilpropilo 472 (CH2)4 CONHMe H N 1 ,1-dimetilpropilo 473 (CH2)5 CONHEt H S 1 ,1-dimetilpropilo 474 I (CH2)6 CONHpropilo H s 1 ,1-dimetilpropilo CUADRO XLVI No. n D R2 Y Ri 475 enlace COHN(0)Me S Bencilo 476 enlace CONH(0)Et S a-metilfenilo 477 1 enlace CONH(0)Propilo S 4-metilfenilo 478 2 enlace COOH S Bencilo 479 2 enlace COOH 0 a-metilfenilo 480 2 Enlace COOH 0 4-metilfenilo 481 1 CH2 COOH N Bencilo 482 1 (CH2)2 COOH N Bencilo 483 1 (CH2)3 COOH N Bencilo 484 1 (CH2)4 COOH S Bencilo 485 1 (CH2)5 COOH S Bencilo 486 1 (CH2)6 COOH S Bencilo 487 1 (CH2)7 COOH S Bencilo 488 1 (CH2)8 COOH 0 Bencilo 489 1 (CH2)9 COOH 0 Bencilo 490 1 (CH2)io COOH 0 Bencilo 491 1 C2H2 COOH N Bencilo 492 1 2-OH,Et COOH N Bencilo 493 1 2butileno COOH s Bencilo 494 1 i-Pro COOH s Bencilo 495 1 Ter-Bu COOH s Bencilo 496 1 2-nitro COOH s Bencilhexilo 497 3 (CH2)2 CN s Bencilo 498 1 (CH2)3 CN S Bencilo 499 3 enlace CONHNHS02Me N Bencilo 500 3 enlace CONHNHS02Et N a-metilfenilo 501 3 enlace CONHS02Me N 4-metilfenilo 502 2 enlace CONHNHS02Et N Fenilo 503 2 enlace CON( e)CN O a-metilfenilo 504 2 enlace CON(Et)CN O 4-metilfenilo 505 1 (CH2)2 COOH O Metilo 506 1 (CH2)3 COOH O Etilo 507 1 „ (CH2)4 COOH N n-propilo 508 1 (CH2)5 COOH N t-butilo 509 1 (CH2)6 COOH N Pentilo 510 1 (CH2)7 COOH S Hexilo 51 1 1 (CH2)8 COOH S Heptilo 512 1 (CH2)g COOH S Octilo 513 1 (CH2) 0 COOH S Nonilo 514 1 C2H2 COOH S Ciclohexilo CUADRO XLVII 16 1 O enlace 1 ,1-dimetilpropilo 17 1 O enlace 1 ,1-dimetilpropilo \ / 518 1 O enlace O 1,1-dimetilpropilo 519 1 O enlace N 1,1-dimetilpropilo 520 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 521 1 O enlace N 1,1-dimetilpropilo 522 1 O enlace N 1,1-dimetilpropilo 523 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 524 1 O enlace O 1,1-dimetilpropilo 525 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 526 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 527 1 O enlace O , -dimeíilpropilo 528 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 529 1 O enlace O 1,1 -dimetilpropilo 530 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo 531 1 O enlace 1,1-dimetilpropilo 532 1 O enlace 1,1-dimetilpropilo 533 1 O enlace S 1,1-dimetilpropilo Los compuestos 534-627 también son ilustrados para usarse en la presente invención, y se definen como en donde Y se localiza en la posición 3 del anillo heterocíclico para los compuestos 440-533, y n, A, D, Y, X, Ri y R2 siguen siendo los mismos que se definen para ios compuestos 440-533 en los cuadros XLV, XLVI y XLVII. El compuesto ilustrativo 628 se define en donde S se localiza en la posición 3 del anillo heterocíclico (3-tiazolidina), n es 1 , Ri es 1 ,1-dimetilpropilo, D es un enlace, R2 es COOH. El compuesto ilustrativo 629 se define en donde 0 se localiza en la posición 2 del anillo heterocíclico (2-oxopentanoilo), n es 1 ,. Ri es 1 ,1-dimetilpropilo, D es un enlace, R2 es COOH (es decir, ácido 3-(3,3-dimétil-2-oxopentanoil-1 ,3-oxazolidin-4-carboxílico). La presente invención también contempla otras ubicaciones del anillo para los heteroátomos O, N y S en compuestos heterocíclicos neurotróficos. La presente invención también contempla heterociclos neurotróficos que contienen 3 o más heteroátomos escogidos independientemente de O, N y S.

No. n D R2 L R1 630 1 CH2 OH 1 ,2-dioxoetilo Bencilo 631 1 enlace -CN 1 ,2-dioxoetilo 1 1 -dimetilpropilo 632 1 enlace tetrazol 1 ,2-dioxoetilo 1 1 -dimetilpropilo 633 2 enlace CONH2 1 ,2-dioxoetilo 1 1 -dimetilpropilo 634 1 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 -dimetilpropilo 635 2 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 1 -dimetilpropilo En otra modalidad de la invención, se provee un compuesto para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata de la fórmula (LXVI): ( LXVI ) en la cual: n es 1 -3; Ri y A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de C1-C10 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10; y R2 es ácido carboxílico o un isostero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o isostero de ácido carboxílico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, alcoxi de C1-C5, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C1-C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de C^-Ce, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C1-C6, amino-alquilo de C1-C-6, sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, alquiltio de Ci-Ce, sulfonilo, alquilo de C -C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y CO2R en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo o aíquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido para usarse en esta modalidad de esta invención es ácido (2S)-1-(ciclohexil)carbamoil-2-pirrolidincarboxílico. Otros compuestos preferidos para usarse en esta modalidad de esta invención son aquellos en los cuales R2 es un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones Las modalidades especialmente preferidas de este aspecto de la invención son aquellas en las cuales R2 se selecciona del siguiente grupo: en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R3. Otra modalidad preferida de esta invención es en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2l -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 y -CONR3CN. Los "isosteros" son compuestos diferentes que tienen diferentes formas moleculares pero que presentan propiedades físicas similares o idénticas. Por ejemplo, el tetrazol es un isostero de ácido carboxílico debido a que imita las propiedades del ácido carboxílico aun cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de muchos reemplazos isostéricos posibles para ácido carboxílico. Otros isosteros de ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2l -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNS02R3 y -CONR3CN en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, alcoxi de C C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de CrC-6, ariloxi, arilo-alquiloxi de Ci-C6, ciano, nitro, imino, alquilamino de C-1-C6, amino-alquilo de Ci-C6, sulfhidrilo, tio-alqui!o de C C6, aiquiltio de CrC6, sulfonilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquiniio de C2-C3 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada. Además, los isosteros de ácido carboxílico pueden induir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de isosteros carbocíclicos y heterocíclicos preferidos contemplados por este aspecto de la invención. en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, alcoxi de C1-C6, alquenoxi de C2-C6) alquilariloxi de C-|-C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de d-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de CrC6, amino-alquilo de C1-C6, sulfhidrilo, tío-alquilo de C-i-C6, alquiltio de C-i-C6, sulfonilo, alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C-2-C-6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada. La presente invención contempla que cuando se agregan sustituyentes químicos a un isostero carboxílico, entonces el compuesto de la invención retiene las propiedades de un isostero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isostero carboxílico es opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas de R3, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención.

La presente invención contempla que cuando la colocación de uno o más sustituyentes sobre el isostero de ácido carboxílico carbocíclico o heterocíclico no se permitirá en uno o más átomos que mantienen o/y es integral a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención, si sicho sustituyente(s) destruyera las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención. Un compuesto de la presente invención, especialmente la fórmula LXVI, en donde n es 1 , X es O, D es un enlace, Ri es 1 ,1 dimetilpropilo, R2 es -CN, se denomina (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2 pirrolidincarbonitrilo. Modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro XLVIII. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro XLVIII, siguiente, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO XLVIII No. n D A 636 1 enlace COOH H ciclohexilo 637 1 enlace COOH H a-metilbencilo 638 enlace COOH H 4-metilbencilo 639 1 enlace tetrazol H Bencilo 640 1 enlace S03H H a-metilbencilo 641 1 CH2 COOH H 4-metilbencilo 642 1 enlace S02HNMe H Bencilo 643 1 enlace CN H a-metilbencilo 644 1 enlace P03H2 H 4-metilbencilo 645 2 enlace COOH H Bencilo 646 2 enlace COOH H a-metilbencilo 647 2 enlace COOH H 2-butilo 648 2 enlace COOH H 2-butilo 649 2 enlace COOH H Cidohexilo 650 2 enlace P02Het H i-propilo 651 2 enlace P03HProp¡l H Etilo 652 2 enlace P03(Et)2 H Metilo 653 2 enlace Orne H Ter-butilo 654 2 enlace Oet H n-pentilo 655 2 enlace Opropilo H n-hexilo 656 1 enlace Obutilo H Cidohexilo 657 1 enlace Opentilo H Ciclopentilo 658 1 enlace Ohexilo H Heptilo 659 1 enlace Sme H n-octilo 660 1 enlace Set H n-hexi!o 661 2 enlace Spropilo H n-hexilo 662 2 enlace Sbutilo H n-hexilo 663 2 enlace NHCO e H n-hexilo 664 2 enlace . NHCOEt H 2-tienilo 665 1 CH2 N(Me)2 H adamantilo 666 1 (CH2)2 N(Me)Et H adamantilo 667 1 (CH2)3 CON(Me)2 H adamantilo 668 1 (CH2)4 CONH e H adamantilo 669 1 (CH2)5 CONHEt H adamantilo 670 1 (CH2)6 CONHPropilo H adamantilo 671 1 enlace CONH(0)Me H bencilo 672 1 enlace CONH(0)Et H a-metilfenilo 673 1 enlace CONH(0)Propilo H 4-metiIfenilo 674 2 enlace COOH H bencilo 675 2 enlace COOH H a-metilfenilo 676 2 enlace COOH H 4-metilfeni!o 677 1 CH2 COOH H cidohexilo 678 1 (CH2)2 COOH H cidohexilo 679 1 (CH2)3 COOH H cidohexilo 680 1 (CH2)4 COOH H cidohexilo 681 1 (CH2)5 COOH H cidohexilo 682 1 (CH2)6 COOH H cidohexilo 683 1 (CH2)7 COOH H cidohexilo 684 1 (CH2)8 COOH H ciclohexilo 685 1 (CH2)9 COOH H ciclohexilo 686 1 (CH2)io COOH H ciclohexilo 687 1 C2H2 COOH H ciclohexilo 688 1 2-OH, Et COOH H ciclohexilo 689 1 2-butileno COOH H ciclohexilo 690 1 i-Pro COOH H ciclohexilo 691 1 Ter-Bu COOH H ciclohexilo 692 1 2-nitro hexilo COOH H ciclohexilo 693 3 (CH2)2 CN H ciclohexilo 694 1 (CH2)3 CN H ciclohexilo . 695 3 enlace CONHNHSO2Me H bencilo 696 3 enlace CONHNHSO2Et H a-metilfenilo 697 3 enlace CONHSO2Me H 4-metilfenilo 698 2 enlace CONHNHSO2Et H fenilo 699 2 enlace CON(Me)CN H a-metilfenilo 700 2 enlace CON(Et)CN H 4-metilfenilo 701 1 (CH2)2 COOH H Metilo 702 1 (CH2)3 COOH H Etilo 703 1 (CH2)4 COOH H n-propilo 704 1 (CH2)5 COOH H t-butilo 705 1 (CH2)3 COOH H Pentilo 706 1 (CH2)7 COOH H Hexilo 707 1 (CH2)8 COOH H Heptilo 708 1 (CH2)9 COOH H Octilo 709 1 (CH2)io COOH H Nonilo 710 C2H2 COOH H ciclohexilo 714 1 enlace H ciclohexilo 715 1 enlace H ciclón exi/o 716 1 enlace H ciclohexilo 717 1 enlace H ciclohexilo 718 1 enlace H ciclohexilo 719 1 enlace H ciclohexilo 720 1 enlace H ciclohexilo 721 1 enlace H ciclohexilo 722 1 enlace H ciclohexilo 723 1 enlace H ciclohexilo 724 1 enlace H ciclohexilo 725 1 enlace enlace enlace 728 1 enlace 729 1 enlace No. n D R2 L 1 730 1 CH2 OH 1 ,2-dioxoetilo benclo 731 1 enlace -CN 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilpropilo 732 1 enlace tetrazol 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilpropilo 733 2 enlace CONH2 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1 -dimetilpropilo 734 1 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilpropilo 735 2 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilpropilo Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuenci de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula LXVIl: (LKVII) en la cual: n es 1-3; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C-2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbocicio o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de Ci-C10 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C2-C10 o alquinilo de C2-Ci0; y R2 es ácido carboxílico o un isostero de ácido carboxílico; en donde dicho alquilo, alqueniio, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbocicio, heterociclo o isostero de ácido carboxílico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C-2-C-6, alquilariloxi de Ci-Cs, ariloxi, arilo-alquiloxi de Ci-C6) ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de CrC6) sulfhidrilo, tio-alquilo de C1-C6, alquiltio de Ci-C6, sulfonilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniio o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbocicio, heterociclo, o C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alqueniio de C-i-Cg de cadena recta o ramificada; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de esta invención es el uso de un compuesto en el cual F¾ es un carbociclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con í¾. Las modalidades especialmente preferidas de este aspecto de la invención son el uso de aquellos compuestos en los cuales R2 se selecciona del siguiente grupo: en los cuales los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con F¾. Otra modalidad preferida de esta invención es en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2) -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -C0NHNHS02R3, -COHNS02R3 y -CONR3CN. Las modalidades preferidas de esta invención son los siguientes compuestos: (2S)-1-(fenilmetil)sulfonil-2-hidroximet¡lpirrolid¡na; (2S)-1-(fenilmetil)sulfonil-2-pirrolidintetrazol; (2S)-1-(fenilmetil)sulfonil-2-pirrolidincarbonitrilo; y los compuestos 719-821. Los "isosteros" son compuestos diferentes que tienen diferentes formas moleculares pero que presentan propiedades físicas similares o idénticas. Por ejemplo, el tetrazol es un ¡sostero de ácido carboxílico debido a que imita las propiedades del ácido carboxílico aun cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de muchos reemplazos isostéricos posibles para ácido carboxílico. Otros isosteros de ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNS02R3 y -CONR3CN en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, tiocarbonilo, alcoxi de Ci-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de Ci-C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de C-pCs, ciano, nitro, imino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de C†-C6, sulfhidrilo, tio-alquilo de Ci-C6, alquiltio de C C6, sulfonilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada. Además, los isosteros de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de isosteros carbocíclicos y heterocíclicos preferidos contemplados por este aspecto de la invención. en donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R3. La presente invención contempla que cuando se añaden sustituyentes químicos a un isostero carboxílico, entonces el compuesto de la invención retiene las propiedades de un isostero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isostero carboxílico es opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas de R3, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades de ácido carboxílico del compuesto. La presente invención contempla que la colocación de uno o más sustituyentes de R3 en un isostero de ácido careboxílico carbocíclico o heterocíclico no estará en un átomo(s) que mantiene o es integral a las propiedades ¡sostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención si dicho sustituyente(s) destruyera las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto de la invención. Otros isostéricos de ácido carboxílico no ilustrados o descritos específicamente en esta especificación también son contemplados por la presente invención.

Un compuesto para usarse en la presente invención, especialmente la fórmula LXVII, en donde n es 1 , D es un enlace, R-i es fenilmetilo, y R2 es -CN, se denomina (2S)-1-(fenilmetilo)sulfonil-2- pirrolidincarbonitrilo.

Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro XLIX. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro XLIX, siguiente, para usarse en las composiciones y métodos de la invención.

CUADRO XLIX 738 1 enlace COOH 4-metilbencilo 739 1 enlace tetrazol Bencilo 740 1 enlace S03H a-metilbencilo 741 1 CH2 COOH 4-metilbencilo 742 1 enlace S02HNMe Bencilo 743 1 enlace CN a-metilbencilo 744 1 enlace P03H2 4-metilbencilo 745 2 enlace COOH Bencilo 746 2 enlace COOH a-metilbencilo 747 2 enlace COOH 4-metilbencilo 748 2 enlace COOH 3,4,5-trimetoxifenilo 749 2 enlace COOH Ciclohexilo 750 2 enlace P02HEt i-propilo 751 2 enlace P03HPropilo Etilo 752 2 enlace P03(Et)2 Metilo 753 2 enlace OMe Ter-butilo 754 2 enlace OEt n-pentilo 755 2 enlace OPropilo n-hexilo 756 1 enlace OButilo Ciclohexilo 757 1 enlace OPentilo Ciclopentilo 758 1 enlace OHexilo n-heptilo 759 1 enlace SMe n-octilo 760 1 enlace SEt n-nonilo 761 2 enlace Spropilo 2-indolilo 762 2 enlace SButilo 2-furilo 763 2 enlace NHCOMe 2-tiazolilo 764 2 enlace NHCOEt 2-tienilo 765 1 CH2 N(Me)2 2-piridilo 766 1 (CH2)2 N(Me)Et bencilo 767 1 (CH2)3 CON(Me)2 bencilo 768 1 (CH2)4 CONH e bencilo 769 1 (CH2)5 CONHEt bencilo 770 1 (CH2)6 CONHPropilo 1 ,1-dimetilpropilo 771 1 enlace CONH(0)Me Bencilo 772 1 enlace CONH(0)Et a-metilfenilo 773 1 enlace CONH(0)Propilo 4-metilfenilo 774 2 enlace COOH Bencilo 775 2 enlace COOH a-metilfenilo 776 2 enlace COOH 4-metilfenilo 777 1 CH2 COOH Bencilo 778 1 (CH2)2 COOH Bencilo 779 1 (CH2)3 COOH Bencilo 780 1 (CH2)4 COOH Bencilo 781 1 (CH2)5 COOH Bencilo 782 1 (CH2)6 COOH Bencilo 783 1 (CH2)7 COOH Bencilo 784 1 (CH2)8 COOH Bencilo 785 1 (CH2)9 COOH Bencilo 786 1 (CH2)io COOH Bencilo 787 1 02?2 COOH Bencilo 788 1 2-hidrox¡etilo COOH Bencilo 789 1 2-butileno COOH Bencilo 790 1 i-propilo COOH Bencilo 791 1 Ter-buíilo COOH Bencilo 792 1 2-nitrohexilo COOH Bencilo 793 3 (CH2)2 CN Bencilo 794 1 (CH2)3 CN Bencilo 795 3 enlace CONHNHS02Me Bencilo 796 3 enlace CONHNHS02Et a-metilfenilo 797 3 enlace CONHS02Me 4-metilfenilo 798 2 enlace CONHNHS02Et Fenilo 799 2 enlace CON(Me)CN a-metilfenilo 800 2 enlace CON(Et)CN 4-metilfenilo 801 1 (CH2)2 COOH Metilo 802 1 (CH2)3 COOH Etilo 803 1 (CH2)4 COOH n-propilo 804 1 (CH2)5 COOH t-butilo 805 1 (CH2)6 COOH Pentilo 806 1 (CH2)7 COOH Hexilo 807 1 (CH2)8 COOH Heptilo 808 1 (CH2)9 COOH Octilo 809 1 (CH2)io COOH Nonilo 810 1 C2H2 COOH Ciclohexilo 81 1 enlace bencilo No. n D R2 R1 812 enlace bencilo 813 enlace bencilo 814 enlace bencilo 815 enlace bencilo 816 enlace bencilo 817 enlace bencilo 818 enlace bencilo 819 enlace bencilo 820 enlace bencilo 821 enlace bencilo 822 enlace bencilo 823 enlace bencilo 824 enlace bencilo 825 enlace bencilo 826 enlace bencilo 827 enlace bencilo 828 enlace bencilo 829 enlace bencilo 830 enlace CH2OH bencilo 831 enlace CONH2 bencilo 832 enlace CN bencilo No. n D R2 L R1 33 1 CH2 OH ,2-dioxoetilo Bencilo 34 1 enlace -CN 1 ,2-dioxoetilo 1 , 1-dimetilpropilo 35 1 enlace tetrazol ,2-dioxoetilo 1 , 1-dimetilpropilo 36 2 enlace CONH2 1 ,2-dioxoetilo 1 , 1-dimetilpropilo 37 1 enlace COOH ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilpropilo 38 2 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 , 1-dimetilpropilo VIL Compuestos derivados de aza Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXVIII) (LXVIII) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. n es 1-3; Ri se selecciona del grupo que consiste de -CR3, -COOR3, -COR3, -COOH, -SO3H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3 en donde dicho grupo Ri es ya sea no sustituido o adicionalmente sustituido R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, aiqueniio de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, aiqueniio, alquinilo, arilo, heteroanlo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R3; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, aiqueniio de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-pCg, alquenoxi de C2-C9, ariloxi, fenoxi, benciloxi, hidroxi, carboxi, tioalquilo de d-C9, tioalquenilo de C2-Cg, alquilamino de C1-C9, alquilenlamino de C2-C9, ciano, nitro, ¡mino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho grupo alquilo, aiqueniio, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, tioalquiio, tioalquenilo, alquiiamino, alquenilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterocicio es opcionalmente sustituido con el grupo hidroxi, carboxi, carbonilo, ciano, nitro, ¡mino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halogenoaiquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterocicio; y X es O o S. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro L. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro L, a continuación, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO L 841 1 0 5-(3-Piridil)pent-4-inoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 842 1 0 5-(Ciano)pent-4-inoilo 1 , 1-Dimetiipropilo 843 1 0 4-Fenilbutanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 844 1 0 6-Fenilhexanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 845 1 0 5-(3-Piridil)pentanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 846 1 O Ester 3-fenilpropílico 1 , 1-Dimetilpropilo 847 1 0 Ester 3-(3-pir¡dil)propílico 1 , 1-Dimetilpropilo 848 1 0 Ester 4-fenilbutílíco 1 , 1-Dimetilpropilo 849 1 0 Ester 2-feniletíl ico 1 , 1-Dimetilpropilo 850 2 0 6-Fenilhexanoi!o 1 , 1-Dimetilpropilo 851 2 0 6-(3-piridil)hexanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 852 2 0 Ester 3-fenüpropílico 1 , 1-Dimetilpropilo 853 2 0 Ester 4-fenilbutílico 1 , 1-Dimetilpropilo 854 2 0 Ester 5-fenilpentílico ,1-Dimetilpropilo 855 2 0 Ester 4-(3-piridil)butíl¡co 1 ,1-Dimetilpropilo 856 2 0 5-FeniIpentanoilo 1 ,1-Dimetilpropilo 857 1 0 COOH 3,4,5-trimetilfenüo 858 2 0 COOH 3,4,5-trimetilfenilo 859 1 0 COOH Ter-butilo 860 3 0 COOH Ter-butilo 861 1 0 COOH Ciclopentilo 862 2 0 COOH Ciclopentilo 863 3 0 COOH Ciclopentilo 864 1 0 COOH Ciclohexilo 865 2 O COOH Ciclohexilo 866 3 0 COOH Ciclohexilo 867 1 0 COOH Cicloheptilo 868 2 0 COOH Cicloheptilo 869 3 O COOH Cicloheptilo 870 1 0 COOH 2-tienilo 871 2 O COOH 2-tienilo 872 3 0 COOH 2-tienilo 873 1 0 COOH 2-furilo 874 2 0 COOH 3-furilo 875 3 O COOH 4-furilo 876 3 0 COOH Fenilo 877 1 0 COOH 1 ,1-Dimetilpropilo 878 2 0 COOH 1 ,1-Dimetilpropilo 879 3 0 COOH Etilo 880 1 0 SO3H 1 ,1-Dimetilpropilo 881 1 O CN 1 ,1-Dimetilpropilo 882 1 0 Tetrazol 1 ,1-Dimetilpropilo 883 1 o CONH2 1 ,1-Dimetilpropilo 884 2 0 CONH2 1 ,1-Dimetilpropilo 885 1 o COOH a-metilbencilo 886 2 0 COOH 4-metiíbencilo 887 1 0 Tetrazol Bencilo 888 1 0 SO3H a-metilbencilo 889 1 0 SO2HNMe Bencilo 890 1 0 CN a-metilbencilo 891 1 0 PO3H2 4-metilbencilo 892 2 0" COOH Bencilo 893 2 0 COOH a-metilbencilo 894 2 0 COOH 4-bencilo 895 2 0 COOH Ciclohexilo 896 2 0 PO2Het ¡-propilo 897 2 0 PO3Hprop¡lo Etilo 898 2 0 PO3(Et)2 Metilo 899 2 0 Ester metílico Ter-butilo 900 1 0 Ester etílico n-pentilo 901 2 0 Ester propílico n-hexilo 902 1 0 Ester butílico Ciclohexilo 903 1 Ester pentílico Ciclopentilo 904 1 0 Ester hexílico n-heptilo 905 1 0 S-Me n-octilo 906 1 0 S-Et 2-nonilo 907 2 0 S-propilo 2-indoI¡lo 908 2 0 S-butilo 2-furilo 909 2 0 NHCOMe 2-tiazolilo 910 2 0 NHCOEt 2-tienilo 911 1 0 CONH(0)Me Bencilo 912 1 0 CONH(0)Et a-metilfenilo 913 1 0 CONH(0)propilo 4-metilfenilo 914 3 0 CONHNHS02Me Bencilo 915 3 0 CONHNHS02Et a-metilfenilo 916 3 0 CONHS02Me 4-metilfenilo 917 0 CONHNHS02Et Fenilo 918 O CON(Me)CN a-metilfenilo 919 0 CON(Et)CN 4-metilfenilo 920 0 COOH 1 , 1-Dimetilpropilo 921 0 COOH 1 , 1-Dimetilpropilo 922 0 Ester 5-(3-pir¡dil)pentílico 1 , 1-Dimetilpropilo 923 0 Ester 4-(3-piridil)-3-butiníl¡co 1 , 1-Dimetilpropilo 924 o Ester 3-butinílico 1 , 1-Dimetilpropilo 925 0 Ester 5-fenilpentílico 1 , 1-Dimetilpropilo 926 0 Ester 4-(3-p¡ridil)butílico 1 , 1-Dimetilpropilo 927 o Ester 3-fenilpropílico 1 , 1-Dimetilpentilo 928 0 Ester 3-(3-pir¡dil)propílico 1 , 1-Dimetilpentilo 929 o Ester 4-fen¡lbutíl¡co 1 , 1-Dimetilpentilo 930 0 Ester 2-feniletílico 1 , 1-Dimetilpropilo 931 0 2-Feniletanilo 1 , 1-Dimetilpropilo 932 0 5-(3-piridil)pentanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 933 o 4-fenilbutanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 934 o 4-(3-piridil)butanoilo 1 , 1-Dimetilpropilo 935 s Ester 2-feniletíüco 1 , 1-Dimetilpropilo 936 s Ester 3-fenilpropíl¡co 1 , 1-Dimetilpropilo 937 s Ester 3-fenilpropílico 1 , 1-Dimetilpropilo 938 s Ester 2-fenetílico 1 , 1-Dimetilpropilo 939 s COOH 1 , 1-Dimetilpropilo 940 s P03H2 2-furilo 941 s COOH Fenilo 942 2 s COOHCOOH 3,4,5-trimetoxifenilo Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos encontrados en el cuadro L se seleccionan del grupo que consiste de: 1-(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxopentil)-2-piridazincarbox¡lato de 3-fenil-1-propilo, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopent¡l)-2-p¡r¡dazincarboxilato de 4-fenil-1-n-butilo, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazincarboxilato de 5-fenil-1-n-pentilo, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazincarboxilato de 4-(3-piridil)-1-n-butilo, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazincarbox¡lato de 3-den¡l-1-propilo, 1-(3,3-dimetii-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-d¡oxopentil)-2-piridazincarboxilato de 4-fenil-1-n-butilo, 1- (3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazincarboxilato de 2-fenil-1- 1 -etilo, 2- [(4-fen¡lbutil)carbonil]-1 -(3,3-dimetil- ,2-dioxopentil)-2-piridazina, 2-[(2-fenilbutil)carbonil]-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazina, 2-[(5-fenilbutil)carbonil]-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2- piridazina, 2-[(5-(3-piridil)pentil)carbonil]-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazina, 2-[(4-fenilbutil)carbonil]-1-(3,3-dimetil-1 ,2-d!oxopentil)-2-piridazina, 2-[(3-fenilpropil)carboni[]-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazina, 2-[(5-fenilpentiI)carbonii]-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazina, y 2-[(4-(3-piridil)butil)carbonil]-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piridazina. Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como una consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXIX): o=s=o I (LXIX) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; Ri se selecciona del grupo que consiste de -CR3, -COOR3, -COR3, -COOH, -SO3H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3 y -CONR3CN, en donde dicho grupo Ri es ya sea no sustituido o adicionalmente sustituido R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C-9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R3; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alquenoxi de C2-C9, ariloxi, fenoxi, benciloxi, hidroxi, carboxi, tioalquilo de C-i-C-9, tioalquenilo de C2-C9, alquilamino de C Cg, alquilenlamino de C2-C9, ciano, nitro, ¡mino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, tioalquilo, tioalquenilo, alquilamino, alquenilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido con el grupo hidroxi, carboxi, carbonilo, ciano, nitro, imino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro Ll. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro Ll, a continuación, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO Ll No n i R2 943 1 Ester 3-fen¡lpropíl¡co Bencilo 944 2 Ester 4-fenilbutílico Bencilo 945 1 5-fenilpentanoilo Bencilo 946 1 COOH Bencilo 947 1 COOH -metilbencilo 948 1 COOH 4-metilbencilo 949 1 Tetrazol Bencilo 950 1 S03H a-metilbencilo 951 1 S02HNMe Bencilo 952 1 CN a-metilbencilo 953 1 P03H2 4-metilbencilo 954 2 COOH Bencilo 955 2 COOH a-metilbencilo 956 2 COOH 4-metilbencilo 957 2 COOH 3,4,5-trimetoxifenilo 958 2 COOH Ciclohexilo 959 2 P02HEt i-propilo 960 2 P03Hprop¡lo Etilo 961 2 P03(Et)2 Metilo 962 2 Ester metílico Ter-butilo 963 2 Ester etílico n-pentilo 964 2 Ester propílico n-hexilo 965 1 Ester butílico Ciclohexilo 66 1 Ester pentílico Ciclopentilo 967 1 Ester hexílico n-heptilo 68 1 S-Me n-octilo 69 1 S-Et n-nonilo 70 2 S-propilo 2-indoliio 71 2 S-butilo 2-furilo 72 2 NHCOMe 2-tiazolilo 73 2 NHCOEt 2-tienilo 74 1 CONH(0) e Bencilo 75 1 CONH(0)Et a-metiifenilo 76 1 CONH/0)propilo 4-metilfenilo 77 2 COOH Bencilo 78 2 COOH a-metilfenilo 79 2 COOH 4-metilfenilo 80 3 CONHNHS02Me Bencilo 81 3 CONHNHS02Et a-metilfenilo 82 3 CONHS02 e 4-metilfenilo 983 2 CONHNHS02Et Fenilo 984 2 CON(Me)CN a-metilfenilo 985 2 CON(Et)CN 4-metilfenilo Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos encontrados en el cuadro Ll se seleccionan del grupo que consiste de: 1-(fenilmetil)sulfonil-2-piridaz¡ncarboxilato de 4-fenil-1 -n-butilo; 1 -(fenilmetil)sulfonil-2-piridazincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo. Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como una consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXX): ( LXX ) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 -3; Ri se selecciona del grupo que consiste de -CR3, -COOR3, - COR3, -COOH, -S03H, -SO2HNR3, -P02(R3)2l -CN, -PO^Rsk, -OR3, -SR3, - NHCOR3l -N(R3)2, -CON(R3)2, -C0NH(0)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNS02R3 y -CONR3CN, en donde dicho grupo Ri es ya sea no sustituido o adicionalmente sustituido con R3; R y R2 son independientemente alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de 3; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alquenoxi de C2-C9, ariloxi, fenoxi, benciloxi, hidroxi, carboxi, tioaiquilo de C-r C9, tioalquenílo de C2-C9, alquilamino de C1-C9, alquilenlamino de C2-C9, ciano, nitro, ¡mino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, tioaiquilo, tioalquenílo, alquilamino, alquenilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido con el grupo hidroxi, carboxi, carbonilo, ciano, nitro, ¡mino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro Lll. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro Lll, a continuación, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO Lll 988 1 COOH Ciclohexilo Etilo 989 1 COOH Ciclohexilo Propilo 990 1 COOH Ciclohexilo butilo Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como una consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXXI): (LXXI) o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 -3; Ri se selecciona del grupo que consiste de -CR3, -COOR3, - COR3, -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -?02(?¾)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNSOaRs y -CONR3CN, en donde dicho grupo Ri es ya sea no sustituido o adicionalmente sustituido con R3; y R2 es alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9l arilo, heteroarilo, carbociclo o heteroclclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R3; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alquenoxi de C2-C9, ariloxi, fenoxi, benciloxi, hidroxi, carboxi, tioalquilo de C C9, tioalquenilo de C2-C9, alquilamino de C C9, alquilenlamino de C2-C9, ciano, nitro, imino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, tioalquilo, tioalquenilo, alquilamino, alquenilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido con el grupo hidroxi, carboxi, carbonilo, ciano, nitro, imino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro LUI. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro LUI, a continuación, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO LUI No. n R1 991 Ester 3-fenilpropílico ciclohexilo 992 Ester 4-fenilbutílico Clclohexilo 993 5-fenilpentanoilo Ciclohexilo 994 1 COOH Ciclohexilo 995 1 COOH a-metilbencilo 996 1 COOH 4-metilbencilo 997 1 Te trazo I Bencilo 998 1 SO3H a-metilbencilo 999 1 SO2HNMe bencilo 1000 1 CN a-metilbencilo 1001 1 PO3H2 4-metilbencilo 002 2 COOH Bencilo 1003 2 COOH a-metilbencilo 1004 2 COOH 2-butilo 1005 2 COOH Ciclohexilo 1006 2 PO2HEt 1 -propilo 1007 2 POsHpropilo Etilo 1008 2 PO3(Et)2 Metilo 1009 2 Ester metílico Ter-butilo 1010 2 Ester etílico n-pentilo 101 1 2 Ester propílico n-hexilo 1012 1 Ester butílico Ciclohexilo 1013 1 Ester pentílico Ciclopentilo 1014 1 Ester hexílico Heptilo 1015 1 S-Me n-octilo 1016 1 S-Et n-hexilo 1017 2 S-propilo n-hexilo 1018 2 S-butilo n-hexilo 1019 2 NHCOMe n-hexilo 1020 2 NHCOEt 2-tienilo 1021 1 CONH(O)Me Bencilo 022 1 CONH(O)Et a-metilfenilo 1023 1 CONH/O)propilo 4-metilfenilo 1024 2 COOH Bencilo 1025 2 COOH a-metilfenilo 1026 2 COOH 4-metilfenilo 1027 3 CONHNHSO2Me Bencilo 1028 3 CONHNHSO2Et a-metilfenilo 1029 3 CONHSO2 e 4-metilfenilo 1030 2 CONHNHSO2Et Fenilo 1031 2 CON( e)CN a-metilfenilo 1032 2 CON(Et)CN 4-metilfenilo 1033 1 Ester 3-fenilpropílico ciclohexilo Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos encontrados en el cuadro LUI se seleccionan del grupo que consiste de: 1 -(cicIohexil)carbamoil-2-p¡r¡dazincarboxilato de 4-fenil-1 -n-butilo; 1 -(cicIohex¡l)carbamoil-2-pir¡daz¡ncarboxüato de 3-fenil-1 -propilo.

IX Compuestos de hidantoína Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como una consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXXII): (LXXII) en donde: cada X es independientemente O, S o NF¾; R2 se selecciona del grupo que consiste de ciano, nitro, hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxi y alcoxi de C1-C4; D es un enlace directo, alquilo o alquenilo de C C8; R es hidrógeno o un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde R es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4l alquenoxi de C2-C4, fenilo, fenoxi, benciloxi y amino; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro LIV. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro LIV, a continuación, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO LIV 1037 s 0 Metilo Fenilo 1038 0 0 Hexilo Hidrógeno 1039 0 0 Enlace 2-(etil)fenilo 1040 s 0 Propilo Fenilo 1041 s 0 Etilo Fenilo 1042 0 0 Heptilo Hidrógeno 1043 0 0 Octilo Hidrógeno 1044 s 0 Pentilo 3-piridilo 1045 o o Propilo Fenilo 1046 0 0 Enlace 3-(hidroxi)fenilo 1047 0 0 Enlace 4-(ter-butil)fenilo 1048 0 0 Enlace 2-(proa-2-enil)fenilo 049 0 0 Enlace 3-(etoxi)fenilo 1050 s 0 Enlace Ciclopentilo 1051 s 0 Enlace Quinolinilo 1052 0 0 Hexilo Fenilo 1053 0 0 Etilo Fenilo 1054 0 0 Enlace Ciclopentilo 1055 s s Enlace 2-tienilo 1056 0 s Enlace 2-tienilo 1057 o 0 Enlace 2-oxazolilo 1058 s 0 Enlace 2-furilo 1059 0 NH Enlace 3-furilo 1060 0 NH Hexilo 4-furiIo 1061 0 S Enlace Adamantilo 1062 s N-CN Enlace Carbazol 1063 0 N-NO2 Enlace Isoquinolina 1064 NH NH Metilo 3-piridinilo 1065 0 NCH3 Hexilo Hidrógeno 1066 NOH 0 Enlace 2-tiazolilo 1067 NOCH3 S Enlace 4-(ter-butil)fenilo 068 0 S Enlace Ciclohexilo 069 0 0 Enlace Fenilo 1070 S 0 enlace Fenilo Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos encontrados en el cuadro LIV se seleccionan del grupo que consiste de: (7aS)-2-(1-Naftil)perhidropirrolo[1 ,2-c]imidazolo-1 ,3-diona, (7aS)-2-(2,-Fenil)fenilperhidropirrolo[1 I2-c]im¡dazolo-1 I3-diona! (7aS)-2-(4-Trifluorometil)fenil)perhidropirrolo[1 ,2-c]imidazolo-1 ,3- diona, 2-bencil-3-tioxo-2,5,6,7,7a-pentahidro-2-azapirrolizin-1 -ona, 2-hexil-2,5,6,7,7a-pentahidro-2-azapirrolizino-1 ,3-diona, 2-(2-etil)fenil-2,5,6,7,7a-pentahidro-2-azapirrolizino-1 ,3-diona, 2-(3-fenilpropil)-3-tioxo-2,5,6J7,7a-pentahidro-2-azapirrolizin-1-ona, 2-(2-feniletil)-3-tioxo-2,5,6,7,7a-pentahidro-2-azapirrolizin-1-ona, (7aS)-2-Ciclohexil-3-tioxoperhidropirrolo [1 ,2-c]imidazol-1 -ona, 2-Feníl-2,5,6,7,7a-pentahidro-2-azapirrolizin-1 ,3-diona, y 2-Fenil-3-tioxo-2,5,6,7,7a-pentahidro-2-azapirrolizin-1-ona. Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como una consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXXIII): (LXXIII) en donde: cada X es independientemente O, S o NR2; F¾ se selecciona del grupo que consiste de ciano, nitro, hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxi y alcoxi de C1-C4; D es un enlace directo, alquilo o alquenilo de C-i-C8; R es hidrógeno o un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde R es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C-2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-C4, alquenoxi de C2-C4, fenilo, fenoxi, benciloxi y amino; o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades específicas de los compuestos de la invención se presentan en el cuadro LV. La presente invención contempla emplear los compuestos del cuadro LV, a continuación, para usarse en composiciones y métodos de la invención.

CUADRO LV No. Xi X2 D R 1071 0 0 Metilo Fenilo 1072 s 0 Metilo Fenilo 1073 s 0 Etilo Fenilo 074 0 0 Heptilo Hidrógeno 1075 0 0 Octilo Hidrógeno 1076 s 0 Propilo Fenilo 1077 0 0 Hexilo Hidrógeno 1078 0 0 Enlace Ciclohexilo 1079 o 0 Etilo Fenilo 1080 s 0 Heptilo Hidrógeno 1081 0 0 Octilo Hidrógeno 1082 s 0 Pentilo 3-piridilo 1083 0 0 Propilo Fenilo 1084 0 0 Enlace 3-(fenoxi)fenilo 1085 0 0 Enlace 4-(ter-butil)fenilo 1086 0 0 Enlace 2-(prop-2-enil)fenilo 1087 o 0 Enlace 3-(etoxi)feniIo 1088 s 0 Enlace Ciclopentilo 089 s 0 Enlace Quinolinilo 1090 0 0 Hexilo Fenilo 1091 0 0 Etilo Fenilo 1092 0 0 Enlace Ciclopentilo 1093 s s Enlace 2-tienilo 1094 0 s Enlace 2-tienilo 1095 0 NH Enlace 2-oxalilo 1096 s 0 Enlace 2-furilo 1097 0 0 Enlace 3-furilo 1098 s NH Hexilo 4-furilo 1099 0 N-CN Enlace Adamantilo 1100 s N-NO2 Enlace Carbazol 1101 0 S Enlace Adamantilo 1102 s NC3H7 Enlace 2-pirazolilo 1103 NOH 0 Hexilo Hidrógeno 1104 NOCH3 0 Enlace Ciclopentilo 1105 0 0 Enlace Fenilo 1106 S O Enlace Fenilo 1107 O O Butilo Hidrógeno Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos encontrados en el cuadro LV se seleccionan del grupo que consiste de: 2-Bencii-2,5,6,7I8,8a-hexahidro-2-azaindolizino-1 ,3-diona, 2-Bencil-3-tioxo-2,5,6l7,8,8a-hexahidro-2-azaindolizin-1 -ona, 2-(2-Fen¡letil)-3-tioxo-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-2-azaindoliz¡n-1-ona, 2-Heptil-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-2-azaindolizino-1)3-diona, 2-Octil-2, 5,6,7, 8,8a-hexahidro-2-azaindolizino-1 ,3-diona, 2-(3-Fenilpropil)-3-tioxo-2,5,6,7I8,8a-hexahidro-2-azaindol¡zin-1-ona, 2-Hexil-2,5,6,7l8,8a-hexahidro-2-azaindolizino-1,3-dional 2-Ciclohexil-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-2-azaindol¡zino- l3-diona, 2-Fenil-2,5,6,7,8,8a-hexahidro-2-azaindolizino-1 ,3-diona, 2-Fenii-3-tioxo-2,5,6]7,8I8a-hexahidro-2-azaindolizin-1 -ona, y 2-Butil-2,5,6,7I8,8a-hexahidro-2-azaindolizino-1 ,3-diona.

X. Compuestos de anillo en puente Otra modalidad preferida de la invención es el uso para el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata con un compuesto de la fórmula (LXXIV) (LXXIV) o una sal, éster o solvato . farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo en puente heterocícNca o carbocíclica, saturada, insaturada o aromática que contiene uno o más átomos de O, C(Ri)2, S(0)p, N, NR1f ó NR5; V es CH, S, o N; X es O, CH2, o S; m es 0 ó 1 ; G es Ri es independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-Cg de cadena recta o ramificada, o alquenilo o alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C9, un ácido carboxílico o isostero de ácido carboxílico, N(R4)n, Ar-?, Ar4, una porción de anillo en puente o K-L, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenilo, Ar-i , Ar4, o porción de anillo en puente es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: 2-furilo, 2-tienilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C6, en donde dicho grupo furilo, tienilo, piridilo, fenilo o grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-C4, (??)?, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6l carbonilo, tiocarbonilo, tioéster de C^-Ce, ciano, ¡mino, COOR6 en el cual R6 es independientemente alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, nitro, trifluorometilo, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C4, alquilariloxi de C C6, ariloxi de CrC6, arii-alquiloxi de (CrC6), fenoxi, benciloxi, tio-alquilo de (?-?-?e), alquiltio de C C6, sulfhidrilo, sulfonilo, amino, monoalquilamino o dialquüamino de (C1-C6), amino-alquilo de (C1-C6), aminocarboxi, cicloalquilo de C3-C-8 alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido con (Ar^n, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 y Ar2, y en donde cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo o alquenilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, NR5, o S(0)p; An o Ar2, independientemente, es un anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, alcoxi de C C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciioxi y amino; y donde el anillo individual contiene 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S y, en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; o Ri es independientemente una porción de la fórmula: O en donde: R3 es independientemente alquilo de C-i-Cg de cadena recta o ramificada que es opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-C8, una porción de anillo en puente, o ? ; X2 es O o NR6, en donde F¾ es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, bencilo, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, y una porción de anillo del puente; R2 es independientemente alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicioaiquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo en puente o Ar-i, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicioaiquilo, cicloalquenilo, o porción de anillo en puente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicioaiquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C7, (Ar^n, e hidroxi; o, R2 es independientemente ya sea hidrógeno o P; Y es ya sea oxígeno o CH-P, siempre que si R2 es hidrógeno, entonces Y es CH-P, o si Y es oxígeno entonces R2 es P; P es hidrógeno, 0-(alquilo de C-1-C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta . o ramificada), alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, cicioaiquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 sustituido con alquilo de CrC4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, (alquilo de C C4 o alquenilo de C2-C4)-Ar5, o Ar5; U es ya sea O o N, siempre que: Cuando U es O, entonces R' es un par solo de electrones y R"-se selecciona del grupo que consiste de AR4, una porción de anillo en puente, cicioaiquilo de C3-C8, alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de AR4 y cicloalquilo de C3-C8; y cuando U es N, entonces R1 y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ar4, una porción de anillo en puente, cicloalquilo de C3-C10, un carbociclo bicíclico o tricíclico de C7-C12, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada y alqueniio de C2-C8 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alqueniio es o, en donde dicho alquilo o alqueniio es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar4 y cicloalquilo de C3-C8; o R' y R" se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, imdazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina. W y Y independientemente son O, S, CH2 O H2; Z es C(Ri)2, O, S, un enlace directo o NR-i; o Z-R1 es independientemente en donde C y D son independientemente hidrógeno, una porción de anillo en puente, Ar4, Ar-i, alquilo de C-1-C6 de cadena recta o ramificada o alqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alqueniio es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo de C-3-Cs, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonil-oxígeno, ?? y Ar4; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o dicloalquenilo es opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-C6, alquenilo de C2-C6, hidroxi, amino, halógeno, halógenoalquilo, tiocarbonilo, éster de C1-C6, tioéster de Ci-C6, alquenoxi de C C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de C-|-C6, am¡no-alquilo(CrC6), sulfhidrilo, tio-alquilo(C-i-C6) o sulfonilo; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con oxígeno para formar un carbonilo; o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NR5, o (SO)p; C y D' son independientemente hidrógeno, una porción de anillo en puente, Ars, alquilo de C-i-C-6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 o AR5, en donde una o dos átomos de carbono de dicho alquilo o alquenilo puede ser sustituido con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, SO, y SO2 en patrones de sustitución químicamente razonables o en donde Q es hidrógeno, alquilo de Ci-C-6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; y T es Ars o cicloalquilo de C5-C7 en las posiciones 3 y 4 con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, 0-(alquilo de C1-C4), 0-(alquenilo de C2-C4) y carbonilo, J es O, NRi , S o (CR-i)2; K es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, una porción de anillo en puente, hidroxi, carbonil-oxígeno y A¾ en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3, es opcionalmente sustituido con alquilo de C-1-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 es opcionalmente reemplazado por O, NR'", o S(0)p, en donde R'" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada, una porción de anillo en puente, y alquilo de C-r C4 en puente en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene el heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar3; ?' es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógeno alquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo, o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NR5, S(0)p; K" es C(Ri)2, O, S, un enlace directo o NR-i ; L es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática siendo seleccionada del grupo que consiste de piridilo, pirmidilo, quinlinilo e isoquinolinilo, dicha amina aromática siendo opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-¡-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-|-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; y en donde dicha amina terciaria es NRxRyRz, en donde Rx, Ry y Rz son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C3 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, hidroxi, carbonil-oxígeno, una porción de anillo en puente, y Ar3, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, hidroxi, o carbonil-oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar3 es opcionalmente reemplazado por O, NR', S(0)p; U es un enlace directo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con amino, halógeno, halógenoalquilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo u oxígeno para formar un carbonilo o en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente reemplazado por O, NR5, S(0)p; n es 1 ó 2; p es 0, 1 , ó 2; t es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Ar3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinolinilo e isoquinolinilo; Ar4 es independientemente un anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilamino, amido, amino, aminoalquilo, azo, benciloxi, alquilo de C-1-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-Cg, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, carbonilo, carboxi, ciano, diazo, éster, formanilido, halógeno, halógeno alquilo, hidroxi, ¡mino, ¡sociano, isonitrilo, nitrilo, nitro, nitroso, fenoxi, sulfhidrilo, sulfonilsulfoxi, tio, tioalquilo, tiocarbonilo, tíociano, tioéster, tioformamido, trifluorometilo, y porciones carboxílica y heterocíclica; en donde el anillo alicíclico o aromático contiene 5-8 miembros y en donde dicho anillo heterociclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y en donde cualquier alquilamina aromática o terciaria es opcionalmente oxidada a un N-óxido correspondiente; Ars se selecciona independientemente del grupo que consiste de 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-pirídilo, 4-piridilo y fenilo, sistemas de anillo heterociclico, monocíclico y bicíclico con tamaños de anillo individuales siendo de 5 ó 6 que contienen en cualquiera o en ambos anillos un total de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde Ar5 opcionalmente contiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroximetilo, nitro, CF3, trifluorometoxi, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, 0-(alquilo de C C4 de cadena recta o ramificada), 0-(alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada), O-bencilo, O-fenilo, amino, ,2-metilenodioxi, carbonilo y fenilo; y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquenilo de C3-C6 de cadena recta o ramificada, una porción de anillo en puente, y alquilo de C1-C4 en puente en donde se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroáíomo para formar un anillo, en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un grupo Ar4 o Ar-i; R6 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógenoalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2C7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C-1-C9 de cadena recta o ramificada; R8 es halógeno, halógenoalquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquenilo o alquinilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, carbociclo o heterociclo; R9 es independientemente hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o CO2R4 en donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de Ci-C8 de cadena recta o ramificada; y R10 es alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C-6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo O heterociclo.

Síntesis de compuestos neurotróficos Los compuestos para usarse en los métodos y composiciones de la invención se pueden preparar fácilmente mediante técnicas estándares de química orgánica, utilizando las vías de síntesis generales que se ilustran más adelante. En la preparación de los compuestos de la invención, un experto en la técnica entenderá que se puede necesitar proteger o bloquear varias funcionalidades reactivas en los compuestos de partida o intermediarios mientras una reacción deseada se lleva a cabo en otras porciones de la molécula. Después de que se completan las reacciones deseadas, o en cualquier tiempo deseado, normalmente dicho grupo protector será removido, por ejemplo, por medios hidrolíticos o hidrogenolíticos. Dichos pasos de protección y desprotección son convencionales en química orgánica. Un experto en la técnica es referido a "Protective Groups in Organic Chemistry", McOmie, ed., Plenum Press, New York; y "Protective Groups ¡n Organic Synthesis, "Greene, ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1981 ) para las enseñanzas de grupos protectores que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la presente invención. El producto e intermediarios pueden ser aislados o purificados usando una o más técnicas de purificación estándares incluyendo, por ejemplo, uno o más de evaporación de solvente simple, recristalización, destilación, sublimación, filtración, cromatografía, incluyendo cromatografía de capa delgada, CLAR (v. gr., CLAR de fase inversa), cromatografía en columna, cromatografía instantánea, cromatografía radial, trituración y similares. Como se describe en el esquema I, los aminoácidos cítricos I protegidos por grupos bloqueadores adecuados P en el nitrógeno del aminoácido se pueden hacer reaccionar con tioles RSH para generar tioésteres 2. Después de remover el grupo protector, la amina libre 3 se puede hacer reaccionar con una variedad de isocianatos o isotiocianatos para proveer las ureas o tioureas finales, respectivamente.

ESQUEMA l Los isocianatos (R'NCO) o isotiocianatos (R'NCS) 4 pueden ser preparados convenientemente a partir de las aminas correspondientes fácilmente disponibles mediante reacción con fosgeno o tiofosgeno, como se ilustra en el esquema II.

ESQUEMA II Los tioles R-SH se pueden preparar convenientemente a partir de los alcoholes o halogenuros correspondientes fácilmente disponibles mediante un reemplazo de dos pasos de halogenuro por azufre, como se describe en el esquema III. Los halogenuros se pueden hacer reaccionar con tiourea, y las sales de alquiltiouronio correspondientes se pueden hidrolizar para proveer tioles RSH. Si se usan alcoholes como los materiales de partida, primero pueden ser convertidos a los halogenuros correspondientes mediante métodos estándares.

ESQUEMA III . Br3 o. 11H,N R-OH *»- RBr R-SH C8R4/Ph3P 2) OH" Los compuestos de las fórmulas XX a XXIV se pueden preparar fácilmente mediante técnicas estándares de química orgánica, utilizando la vía de síntesis general que se ilustra más adelante. Como se describe en el esquema IV, los aminoácidos cíclicos 1 protegidos por grupos bloqueadores adecuados P en el nitrógeno del aminoácido se pueden hacer reaccionar con tioles RSH para general tioésteres 2. Después de remover el grupo protector, la amina libre 3 se puede hacer reaccionar con varios cloruros de sulfonilo 4 para proveer los productos finales 5 en un rendimiento bueno a excelente.

ESQUEMA IV Los tioles R-SH se pueden preparar convenientemente a partir de los alcoholes o halogenuros correspondientes fácilmente disponibles mediante un reemplazo de dos pasos de halógeno por azufre, como se describe en el esquema V. Los halogenuros se pueden hacer reaccionar con tiourea y las sales de alquiltiouronio correspondientes se pueden hidrolizar para proveer tioles RSH. Si se usan los alcoholes como los materiales de partida, primero se pueden convertir a los halogenuros correspondientes mediante métodos estándares.

ESQUEMA V Los compuestos de las fórmulas XXV A XXIX se pueden preparar mediante una variedad de secuencias de síntesis que utilizan transformaciones químicas establecidas. La vía general para los presentes compuestos se describe en el esquema VI. Derivados de N-glioxilprolina se pueden preparar haciendo reaccionar éster metílico de L-prolina con cloruro de metiloxalilo como se muestra en el esquema VI. Los oxamatos resultantes se pueden hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos de carbono para obtener compuestos intermediarios. Estos intermediarios se hacen reaccionar con una variedad de alcoholes, amidas o residuos de aminoácidos protegidos para obtener los ésteres propílicos y amidas de la invención.

ESQUEMA VI Los alcoholes sustituidos se pueden preparar mediante un número de métodos conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. Como se describe en el esquema VII, los alquil o aril aldehidos se pueden homologar a fenol propanoles mediante reacción con (trifenil- fosforaniliden) acetato de metilo para proveer una variedad de trans- cinamatos; estos últimos compuestos se pueden reducir a los alcoholes saturados mediante reacción con exceso de hidruro de litio-aluminio, o secuencialmente por reducción del doble enlace por hidrogenación catalítica y reducción del éster saturado por agentes reductores apropiados. Alternativamente, los trans-cinamatos se pueden reducir a alcoholes (E)- alicíclicos mediante el uso de hidruro de diisobutil-aluminio.

ESQUEMA Vil Los alcoholes de cadena más larga se pueden preparar por homologación de aldehidos bencílico y superiores. Alternativamente, estos aldehidos se pueden preparar por conversión de los ácidos fenilacético y superiores correspondientes, y alcoholes feniletílico y superiores. La síntesis general de isoésteres de ácido carboxílico de la fórmula LXV se delinea en el esquema VIII y IX: Los derivados de N-glioxilprolina se pueden preparar haciendo reaccionar éster metílico de L-prolina con cloruro de metiloxalilo como se muestra en el esquema VIII. Los oxamatos resultantes se pueden hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos de carbono para obtener compuestos usados en la presente invención, como en el esquema IX.

ESQUEMA IX Los compuestos de las fórmulas LXV se pueden preparar fácilmente mediante técnicas estándares de química orgánica, utilizando las vías de síntesis general ilustradas más adelante para derivados de di-ceto, derivados de sulfonamida, y derivados de urea o carbamato. Los aminoácidos cíclicos 1 protegidos por grupos bloqueadores adecuados P en el nitrógeno del aminoácido se pueden hacer reaccionar con tioies RSH para generar tioesteres 2. Después de remover el grupo protector, la amina libre 3 se puede hacer reaccionar con una variedad de isocianatos o isotiocianatos para proveer ureas o tioureas finales, respectivamente.

ESQUEMA X Otro esquema para preparar ureas o carbamatos se expone continuación.

ESQUEMA XI Los isocianatos (R'NCO) o isotiocianatos (R'NCS) se pueden preparar convenientemente a partir de las aminas correspondientes fácilmente disponibles mediante reacción con fosgeno o tiofosgeno, como se ilustra a continuación.

ESQUEMA XII Los tioles R-SH se pueden preparar convenientemente a partir de los alcoholes o halogenuros correspondientes fácilmente disponibles mediante un reemplazo de dos pasos de halógeno por azufre, como se describe más adelante. Los halogenuros se pueden hacer reaccionar con tiourea y las sales de alquiltiouronio correspondientes se pueden hidrolizar para proveer tioles RSH. Si se usan los alcoholes como los materiales de partida, primero se pueden convertir a los halogenuros correspondientes mediante métodos estándares.

ESQUEMA XIII Los derivados de N-glioxilprolina se pueden preparar haciendo reaccionar éster metílico de N-prolina con cloruro de metiloxalilo como se muestra a continuación. Los oxamatos resultantes se pueden hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos de carbono para obtener compuestos de la presente invención o útiles para preparar compuestos de la presente invención.

ESQUEMA XIV Los esquemas de síntesis para preparar derivados de sulfonamida se conocen en la técnica y los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando esquemas tales como los que se exponen a continuación.

ESQUEMA XV ESQUEMA XVI La síntesis general de los isoésteres de ácido carboxílico de la fórmula LXVI se pueden preparar mediante una variedad de secuencias de síntesis que utilizan transformaciones químicas establecidas. Una vía general ilustrativa para sintetizar los presentes compuestos se describe en el esquema XVII.

ESQUEMA XVII Los compuestos de la fórmula LXVIl se pueden preparar mediante una variedad de secuencias de síntesis que utilizan transformaciones químicas establecidas. Una vía general ilustrativa para los presentes compuestos se describe en los esquemas XVIII, XVI y XX.

ESQUEMA XX Los compuestos de las fórmulas LXVIll-LXXIII se pueden preparar fácilmente mediante técnicas estándares de química orgánica, utilizando las vías de síntesis generales ilustradas más adelante en los esquemas XXI y XXII.

ESQUEMA XXI en donde, en el esquema XXI, n, R3, y R2 son como se define en otra parte en toda la especificación; R' es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que es opcionalmente sustituido en una o más posiciones; y X es una halógeno, en donde cualquiera de estos sustituyentes se forman en cualquier patrón de sustitución químicamente razonable. Además se contempla dentro del alcance de la presente invención que los átomos de cloro ¡lustrados en el esquema XXI anterior pueden ser reemplazados por cualquier otro átomo de halógeno.

ESQUEMA XXII en donde, en el esquema XXII, n, R-i y R2 son como se define en otra parte en la especificación; R' es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que es opcionalmente sustituido en una o más posiciones; y X es un halógeno, en donde cualquiera de estos sustituyentes se forman en cualquier patrón de sustitución químicamente razonable. Además se contempla dentro del alcance de la presente invención que los grupos bencilo ilustrados en el esquema XXII anterior pueden ser reemplazados por cualquier grupo R4, en donde R4 es una cadena de alquilo sustituida con un grupo arilo; y que los átomos de cloro ¡lustrados en el esquema XXII anterior pueden ser reemplazados por cualquier otro átomo de halógeno. Los compuestos de las fórmulas LXXII-LXXIII se pueden preparar haciendo reaccionar aminoácidos con isocianatos e isotiocianatos, como se muestra en el método general del esquema XXI II: ESQUEMA XXHI En la preparación de los compuestos usados en los métodos de la presente invención, un experto en la técnica entenderá que se necesita proteger o bloquear varias funcionalidades reactivas sobre los compuestos de partida o intermediarios mientras una reacción deseada se lleva a cabo en otras porciones de la molécula. Después de que se completan las reacciones deseadas, o en cualquier tiempo deseado, normalmente dichos grupos protectores serán removidos bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula, por ejemplo por medios hidrolíticos o hidrogenolíticos y similares. Dichos pasos de protección y desprotección son convencionales en química orgánica. Un experto en la técnica es referido a "Protective Groups in Organic Chemistry", McOmie, ed., Plenum Press, New York, New York; y "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, ed., John Wiley & Sos, New York, New York (1981 ) para las enseñanzas de grupos protectores que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la presente invención. Un método preferido implica la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxi carbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbón en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similar o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede ser removido utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCI o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se pueden remover bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica. El producto e intermediarios pueden ser aislados o purificados usando una o más técnicas de purificación estándares incluyendo, por ejemplo, uno o más de evaporación de solvente simple, recristalización, destilación, sublimación, filtración, cromatografía, incluyendo cromatografía de capa delgada, CLAR (v. gr., CLAR de fase inversa), cromatografía en columna, cromatografía instantánea, cromatografía radial, trituración y similares.

Afinidad para FKBP12 Los compuestos usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden tener una afinidad para la proteína de unión a FK506, particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad de prolilpeptidilcis-transisomerasa de FKBP se puede medir como un indicador de esta afinidad.

Procedimiento de prueba de K-i La unión a FBKP12 y la inhibición de la actividad de peptidil-prolilo ísomerasa (rotamasa) de los compuestos usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden evaluar mediante métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341 :758-760; Holt et al., J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como Ki_'s evidentes y se presentan para compuestos representativos, en los cuadros IX a XVI. La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en un sustrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, es monitoreado espectrofotométricamente en una prueba acoplada a quimotripsina, que libera para-nitroanilida a partir de la forma trans del sustrato. La inhibición de esta reacción causa por la adición de diferentes concentraciones de inhibidor se determina, y los datos se analizan como un cambio en una constante de velocidad de primer orden como una función de la concentración del inhibidor para producir los valores de K-i evidentes. En un recipiente de plástico se añaden 950 mi de regulador de pH de prueba enfriado con hielo (HEPES 25 mM, pH 7.8, NaCI 100 mM), 10 mi de FKBP (2.5 mM en Tris-CI 10 mM, pH 7.5, NaCI 100 mM, ditiotreitol 1 mM) 25 mi de quimotripsina (50 mg/ml en HCI 1 mM) y 10 mi de compuesto de prueba a varias concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción es iniciada mediante la adición de 5 mi de sustrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en LiCI 2.35 mM en trifluoroetanol). La absorbancia a 390m nm versus tiempo es monitoreada durante 90 segundos usando un espectrofotómetro y las constantes de velocidad se determinan a partir de la absorbancia versus archivo de datos de tiempo.

CUADRO XLI Resultados de prueba in vitro - fórmulas I a XIV Compuesto K¡ (nM) 1 31 2 210 3 85 9 104 10 12 11 299 12 442 14 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 80 81 638 Original 7.5 (compuesto no oxidado del ejemplo 6 95 (ejemplo 6) 225 CUADRO XLII Resultados de prueba ¡n vitro - fórmulas XV a XXIV Compuesto K| (nM) 101 +++ 102 ++ 103 ++ 104 ++ 105 ++ 106 + 107 ++ 08 +++ 109 +++ 110 +++ 111 ++ 112 +++ 113 +++ 114 +++ 115 +++ 116 ++ 117 +++ 118 ++ 119 ++ 120 ++ 121 ++ 122 + 123 ++ 124 +++ 125 +++ 126 +++ 127 ++ 128 +++ 129 +++ 130 +++ 131 +++ 132 ++ Las potencias relativas de los compuestos se categonzan de acuerdo con la siguiente escala: ++++ denota K¡ o ED50 < 1 nM; +++ denota K¡ o ED50 de 1-50 nM; ++ denota K¡ o ED50 de 51-200 nM; + denota K¡ o ED50 de 201-500 nM.

CUADRO XLIII Resultados de prueba ¡n vitro - fórmulas XXV a XXIX No. Z R' K¡ 137 1 ,1-dimetilpropilo 3-fenilpropilo 42 138 1 ,1-dimetilpropilo 3-fenil-prop-2-(E)-enilo 125 139 1 ,1-dimetilpropilo 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propilo 200 140 1 ,1-dimetilpropilo 3-(3,4,5-trimetoxifenil)prop-2-(E)-enilo 65 141 1 ,1-dimetilpropilo 3-(4,5-metilenodioxi)-fenilpropilo 170 142 1 ,1-dimetilpropilo 3-(4,5-metilenodioxi)-fenilprop-2-(E)-enilo 160 143 1 ,1-dimetilpropilo 3-ciclohexilpropilo 200 144 1 ,1-dimetilpropilo 3-ciclohexilprop-2-(E)-enilo 600 145 1 ,1-dimetilpropilo ( R)-1 ,3-difenil-1 -propilo 52 146 2-furanilo 3-fenilpropilo 4000 147 2-tienilo 3-fenilpropilo 92 148 2-tiazolilo 3-fenilpropilo 100 149 Fenilo 3-fenilpropilo 1970 150 1 ,1-dimetilpropilo 3-(2,5-dimetoxi)fenilpropilo 250 151 1 ,1-dimetilpropilo 3-(2,5-dimetoxi)fenilprop-2-(E)-en¡lo 450 152 1 ,1-dimetilpropilo 2-(3,4,5-trimetoxifenil)etilo 120 153 1 ,1-dimetilpropilo 3-(3-pir¡dil)prop¡lo 5 154 1 ,1-dimetilpropilo 3-(2-piridil)propilo 195 155 1 ,1-dimetilpropilo 3-(4-piridil)propilo 23 156 Ciclohexilo 3-fenilpropilo 82 157 Ter-butilo 3-fenilpropilo 95 158 ciclohexiletilo 3-fenil propilo 1025 159 ciclohexiletilo 3-(3-piridil)propilo 1400 160 Ter-butiio 3-(3-piridil)propilo 3 161 1 ,1-dimetilpropilo 3,3-difenilpropilo 5 162 Ciclohexilo 3-(3-pin'dil)propi!o 9 163 2-tienilo 3-(3-piridil)propilo 1000 164 Ter-butilo 3,3-difenilpropilo 5 165 Ciciohexi!o 3,3-difenilpropilo 20 166 2-tienilo 3,3-difenilpropilo 150 CUADRO XLIV Resultados de prueba in vitro Compuesto K, (µ?) 172 140 175 13 177 170 178 250 179 25 181 17 185 12 202 >10,000 207 1300 216 >10,000 255 1800 256 28 257 39 258 75 259 70 260 165 261 740 262 725 263 130 264 30 265 60 266 15 267 12 268 120 269 20 270 103 271 760 272 210 273 32 274 2 275 24 276 5 EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no pretenden ser limitaciones de la misma. A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes se basan de 100% en peso de la composición final.

EJEMPLO 1 Síntesis de (2S)-2-{(1 -oxo-5-fen¡D-pentil-1 -(3,3-d»metil-1 ,2- dioxopentiPpirrolidina (1) (2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butil-N-bencilpirrolidina Se añadió a 1-cloro-4-fenilbutano (1.78 g; 10.5 mmoles) en 20 mi de THF 0.24 g (10 mmoles) de limadura de magnesio en 50 mi de THF bajo reflujo. Después de que se completó la adición, la mezcla se puso a reflujo durante 5 horas adicionales, y después se añadió lentamente a una solución bajo reflujo de éster etílico de N-bencil-L-prolina (2.30 g (10 mmoles) en 100 mi de THF. Después de 2 horas de reflujo adicional, la mezcla se enfrió y se trató con 5 mi de HCl. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mi) y se lavó con NaHC03, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó, se concentró y se cromatografió, eluyendo con 5:1 de CH2CI2: EtOAc para obtener 2.05 g (64%) de cetona como un aceite. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.49-2.18 (m, 8H); 2.32-2.46 (m, 1 H); 2.56-2.65 (m, 2H); 2.97-3.06 (m, 1 H); 3.17-3.34 (m, H); 3.44-3.62 (m, 1 H); 4.02-4.23 (m, 2H); 7.01 -7.44 (m, 10H). (2SV2-n-oxo-4-fenil)butilpirrolidina El compuesto de cetona (500 mg) e hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 50 mg) se hidrogenó a 2.8 kg/cm2 en un agitador de Para durante la noche. El catalizador se removió por filtración y el solvente se removió bajo vacío. La amina libre se obtuvo como un aceite amarillo (230 mg; 100%). 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.75-2.34 (m, 10H); 2.55 (m, 2H); 2.95 (dm, 1 H); 3.45-3.95 (m, 1 H); 4.05 (m, 1 H); 7.37 (m, 5H). (2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butil-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)pirrolidina A una solución de (2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butilpirrolidina (230 mg; 1.0 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C se añadió gota a gota cloruro de metiloxalilo (135 mg; 1.1 mmoles). Después de agitarse a 0°C durante 3 horas, la reacción se extinguió con NH4CI saturado y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 20:1 en CH2CI2:EtOAc para obtener 300 mg del oxamato como un aceite claro (98%). H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.68 (m, 4H); 1.91-2.38 (m, 4H); 2.64 (t, 2H); 3.66-3.80 (m, 2H); 3.77,3.85 (s, 3H total); 4.16 (m, 2H); 4.90 (m, 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.27 (m, 2H). (2S)-2-((1-oxo-5-fenil}-pentil-1 -(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxopent¡n-pirrolidina (1 ) A una solución del oxamato anterior (250 mg; 0.79 mmoles) en éter anhidro (15 mi), enfriado a -78°C, se añadió cloruro de 1 , -dimetilpropil-magnesio (0.8 mi de una solución 1.0 M en éter; 0.8 mmoles). Después de agitarse la mezcla de reacción a -78°C durante 2 horas, la reacción se extinguió mediante la adición de 2 mi de NH4CI saturado, seguido por 100 m! de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 50:1 de CH2CI2:EtOAc. El compuesto 1 se obtuvo como un aceite claro, 120 mg. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.67 (m, 4H); 1.70-2.33 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.1 ); 3.52 (m, 2H); 4.17 (t, 2H, J = 6.2); 4.52 (m, 1 H); 7.16-7.49 (m, 5H). Análisis calculado para C22H31NO3 - H20: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Encontrado: 70.48 ; H, 8.35 ; N, 3.69.

EJEMPLO 2 Síntesis de 1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piperid¡ncarbotioato de 2- fenil-1 -etílico (10) (2S)-1-(1 ,2-d¡oxo-2-metoxietil)-2-p¡rrolidincarbox¡lato de metilo Una solución de clorhidrato de éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 eq). Después de agitarse la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min., se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (3.20 g; 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros de amida cis-trans; datos para rotámeros trans dados. 1H-RMN (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79,3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.3). (2S)-1 -(1 ,2-d¡oxo-3.3-dímetilpent¡l)-2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de (2S)-1-(1 ,2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxitato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 1.42 mi de una solución 1.0 M de cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitarse la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (100 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se filtró y se concentró y el material crudo obtenido al remover el solvente se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (t, 3H); 1.22,1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H, J = 8.4, 3.4).

Acido (2S)-1 -(1 ^-dioxo-S.S-dimetilpentiD^-pirrolidin-carboxílíco Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), 1 N LiOH (15 mi), y metanol (50 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCI N, se diluyó con agua y se extrajo en 100 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para producir .73 g (87%) de sólido blanco nieve que no requirió purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.87 (t, 3H); 1.22,1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.1 ). 1 -(3,3-dimetil-1 ,2-díoxopent¡D-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo (10) A una solución de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico (241 mg; 1.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió diciciohexilcarbodümida (226 mg; 1.1 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfiró a 0°C y se trató con una solución de fenilmercapíano (138 mg; 1.0 mmoies) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 mi de CH2CI2. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío; el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (10:1 de hexanorEtOAc) para obtener 302 mg (84%) de compuesto 10 como un aceite. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.85 (t, 3H, J = 7.5); 1 .29 (s, 3H); 1 .31 (s, 3H); 1.70-2.32 (m, 6H); 2.92 (t, 2H, J = 7.4); 3.22 (t, 2H, J = 7.4); 3.58 (m, 2H); 4.72 (m, 1 H); 7.23-7.34 (m, 5H). Análisis calculado para C20H27NO3S -0.4 H20: C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80. Encontrado: C, 65.41 ; H, 7.49; N, 3.72.

EJEMPLO 3 Síntesis de (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbot¡oato de 2-fen¡l-1 -etilo (9) 1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-piperidin-carboxilato de metilo Una solución de clorhidrato de metilpipecolato (8.50 g; 47.31 mmoies) en cloruro de metileno seco (100 mi) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (10.5 g; 103 mmoies; 2.1 eq). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (8.50 g; 69.4 mmoies) en cloruro de metileno (75 mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrarse para remover sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, para obtener 9.34 g (86%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros de amida cis-trans; datos para rotámeros trans dados. H-RMN (CDCI3) d: 1.22-1 .45 (m, 2H); 1.67-1.78 (m, 3H); 2.29 (m, 1 H); 3.33 (m, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 3.76 (s, 3H); 3.85,3.87 (s, 3H total); 4.52 (dd, 1 H). 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidin-carboxilato de metilo Una solución de 1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-piperidincarboxilato de metilo (3.80 g; 16.57 mmoles) en 75 mi de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 20.7 mi de una solución de 1.0 M de cloruro de 1 ,1-dimetil-propilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (100 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el material crudo obtenido al remover el solvente se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 3.32 g (74%) del oxamáto como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (t, 3H); 1.21 , 1.25 (s, 3H cada uno); 1.35-1.80 (m, 7H); 2.35 (m, 1 H); 3.24 (m, 1 H); 3.41 (m, 1 H); 3.75 (s, 3H); 5.32 (d, 1 H).

Acido 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidin-carboxílico Una mezcla de 1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidincarboxilato de metilo (3.30 g; 12.25 mmoles), 1 N LiOH (15 mi), y metanol (60 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HC! N, se diluyó con agua y se extrajo en 100 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para dar 2.80 g (87%) de sólido blanco nieve que no requirió purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.89 (t, 3H); 1.21 ,1.24 (s, 3H cada uno); 1.42-1 .85 (m, 7H); 2.35 (m, 1 H); 3.22 (d, 1 H); 3.42 (m, 1 H); 5.31 (d, 1 H). (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopenti0-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo (9) A una solución de ácido 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidin-carboxílico (255 mg; 1.0 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió diciclohexilcarbodiimida (226 mg; 1.1 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfrió a 0°C y se trató con una solución de fenilmercaptano (138 mg; 1.0 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 mi de CH2CI2. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío; el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (10:1 de hexano:EtOAc) para obtener 300 mg (80% de compuesto 9 como un aceite. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.94 (t, 3H, J = 7.5); 1.27 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.34-1.88 (m, 7H); 2.45 (m, 1 H); 2.90 (t, 2H, J = 7.7); 3.26 (t, 2H, J = 7.7); 3.27 (m, 1 H); 3.38 (m, H); 5.34 (m, 1 H); 7.24-7.36 (m, 5H). Análisis calculado para C21H29NO3S: C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73. Encontrado: C, 67.02; H, 7.83; N, 3.78.

EJEMPLO 4 Síntesis de (2SM -(3.3-dimetil-1.2-dioxopentil 2-(4-tiazolidintoarboxilato de 9-fenH-1 -propilo (80) 1-( 1 ,2-dioxo-2-metoxietilo)2-(4-tíazolidin)-carboxilato Una solución de L-tioprolina (1.51 g; 11.34 mmoles) en 40 mi de cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con 3.3 mi (2.41 g; 23,81 mmoles) de trietilamina. Después de agitar esta mezcla durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (1.81 g; 14.74 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas, se filtró a través de Celite para remover sólidos, se agitó y se concentró. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en cloruro de metileno, para obtener 2.0 g del oxamato como un sólido anaranjado-amarillo. (2S)-1-(112-dioxo-2-metoxíetiD2-(4-tiazolidin)carboxilato de 3-fenil- -propilo 1-(4-tiazolidin)-carboxilato de 1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietilo) (500 mg; 2.25 mmoles), 3-fenil-1 -propanol (465 mg; 3.42 mmoles), ciciclohexilcarbodiimida (750 mg; 3.65 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (95 mg; 0.75 mmoles) y ácido alcanforsulfónico (175 mg; 0.75 mmoles) en 30 mi de cloruro de metileno se agitaron juntos durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite para remover sólidos y se cromatografió (acetato de etilo al 25%/hexano) para obtener 690 mg de material. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1 .92-2.01 (m, 2H); 2.61-2.69 (m, 2H); 3.34 (m, 1 H); 4.1 -4.25 (m, 2H) 4.73 (m, 1 H); 5.34 (m, 1 H); 7.12 (m, 3H); 7.23 (m, 2H). (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentiD-2-(4-tiazolidin)carboxilato de 3-fenil-1 -propilo (80) Una solución de (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)2-(4-tiazolidin)carboxilato de 3-fenil-1 -propilo (670 mg; 1.98 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -78°C y se trató con 2.3 mi de una solución 1.0 M de cloruro de 1 ,1-dimetilpropilmagnesio en éter. Después de agitar la mezcla durante 3 horas, se vació en cloruro de amonio saturado, se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 380 mg del compuesto del ejemplo 4 como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.62-1.91 (m, 3H); 2.01 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 3.26-3.33 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.58 (m, 1 H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H). Análisis calculado para C20H27NO4S: C, 63.63; H, 7.23 ; N, 3.71. Encontrado: C, 64.29; H, 7.39; N, 3.46.

EJEMPLO 5 Síntesis de (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-(4-tiazolidin)carboxilato de 3-(3-pir¡d¡n-1 -propilo (81) El compuesto del ejemplo 5 se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, usando 3-(3-pir¡dil)-1 -propanol en el paso final, para producir (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-(4-t¡azolidin)carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.89 (t, 3H, J = 7.3); 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.77 (q, 2H, J = 7.3); 2. 03 (tt, 2H, J = 6.4, 7.5); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.20 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.8); 3.23 [dd, 1 H J = 7.0, 1.8); 4.23 (t, 2H, J = 6.4); 4.55 (d, 2H, J = 8.9); 5.08 (dd, 1 H, J = 4.0, 7.0); 7.24 (m, 1 H); 8.48 (m, 2H). Análisis calculado para C19H26N204S -0.5 H20: C, 58.89; H, 7.02; N, 7.23. Encontrado: C, 58.83; H, 7.05; N, 7.19.

EJEMPLO 6 Síntesis de N-óxido de (2S)-1 -(3,3-d¡metil-1,2-dioxopent¡n-2- pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo (95) (2S)-1-(1-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolídincarboxilato de metilo Una solución de clorhidrato de éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 eq). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (3.20 g; 2.12 mmoles) (45 mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros de amida cis-trans; datos para rotámero trans dados. 1H-RMN (CDCI3) d: 1. 93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.3). (2Sy.1-(1 ^-dioxo-S^-dimetilpentiD^-pirrolidincarboliato de metilo Una solución de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboliato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 14.2 mi de una solución 1.0 M de cloruro de 1 ,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (100 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el material crudo obtenido bajo remoción del solvente se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (t, 3H); 1.22,1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1 .87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H, J = 8.4, 3.4).

Acido (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentiQ-2-pirrolid¡ncarboxíl¡co Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpent¡l-2-p¡rrolidin-carboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), LiOH 1 N (15 mi) y metanol (50 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCI 1 N, se diluyó con agua y se extrajo en 100 mi de cloruro de metleno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para suministrar 1.73 g (87%) de sólido blanco nieve que no requirió purificación adicional. 1H-R N (CDCI3) d: 0.87 (t, 3H); .22, 1.25 (s, 3H cada uno); .77 (dm, 2H) 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1 H); 2.25 (m, H); 3.53 (dd, 2H, J = 0.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.1 ). (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1-propilo Una mezcla de ácido (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-d¡metilpentil)-2-pirrolidincarboxílico (4.58 g; 19 mmoles), 3-piridinpropanol (3.91 g; 28.5 mmoles), diciclohexilcarbodümida (6.27 g; 30.4 mmoles), ácido alcanforsulfónico (1 .47 g; 6.33 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (773 mg; 6.33 mmoles) en cloruro de metileno (100 mi) se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover sólidos y se concentró bajo vacío. El material crudo se trituró con varias porciones de éter, y las porciones de éter se filtraron a través de Celite para remover sólidos y se concentraron bajo vacío. El filtrado concentrado se purificó sobre una columna instantánea (elución por gradientes), acetato de etilo al 25% en hexano a acetato de etilo puro) para obtener 5.47 g (80%) del compuesto del título como un aceite incoloro (hidrato parcial). H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.85 (t, 3H); 1.23, 1.26 (s, 3H cada uno); 1 .63-1 .89 (m, 2H); 1.90-2.30 (m, 4H); 2.30-2.50 (m, 1 H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); "4.53 (m, 1 H); 7.22 (m, 1 H); 7.53 (dd, 1 H); 8.45. Análisis calculado para C2oH28N04 - 0.25 H20: C, 65.82; H, 7.87; N, 7.68. Encontrado: C, 66.01 ; H, 7.85; N, 7.64.

N-óxido de (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopent¡l)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(3-piridil)-1-propilo (95) Una solución de (2S)-1 -(3,3-dimet¡l-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo (190 mg; 0.52 mmoles) y ácido m-cloroperbenzoico (160 mg de material al 57%-86%, 0.53 mmoles) se agitó en cloruro de metileno (20 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con NaOH 1 N. El extracto orgánico se secó y se concentró, y el material crudo se cromatografió, eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo, para obtener 130 mg del compuesto 95 del ejemplo 6. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.83 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.75-2.23 (m, 8H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (t, 2H, J = 6.3); 4.17 (dd, 2H, J = 6.3); 4.51 (m, 1 H); 7. 6-7.22 (m, 2H); 8.06-8.11 (m, 2H). Análisis calculado para C20H28N2O5 - 0.75 H2O: C, 61.60; H, 7.63; N, 7.18. Encontrado: C, 61.79; H, 7.58; N, 7.23.

EJEMPLO 7 Síntesis de 2S-1-f(2-metilbutil)-carbamoinpirrolidin-2-carboxilato de 3-(3- pir¡dil)-1 -propilmercaptil (101 ) Cloruro de 3-(3-piridil)-1 -propilo A una solución de 3-(3-piridil)-1 -propanol (10 g; 72.4 mmoles) en cloroformo (100 mi) se añadió gota a gota una solución de cloruro de tionilo (12.9 g; 108.6 mmoles) en cloroformo (50 mi). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 hora, después se vació en hidróxido de potasio acuoso al 50% enfriado con hielo (150 mi). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano, para obtener 10 g (65%) del cloruro como un aceite claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.02-2.11 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 7.20 (m, 1 H); 7.49 (m, 1 H); 8.45 (m, 2H). 3-(3-Piridil)-1-prop¡lmercaptano Una mezcla de cloruro de 3-(3-piridil)-1 -propilo (3 g; 19.4 mmoles) y tiourea (1.48 g; 19.4 mmoles) en etanol (10 mi) se puso a reflujo durante 24 horas. Se añadió hidróxido de sodio acuoso, 15 mi de una solución 0.75 N, y la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas adicionales. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío. La purificación cromatográfica del tiol crudo sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano dio 1.2 g de 3-(3-p¡ridil)-1-propilmercaptano como un líquido claro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.34 (m, 1 H); 1.90 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 7.81 (m, 1 H); 7.47 (m, 1 H); 8.42 (m, 2H).

N-(fer-but¡loxicarbonil)pirrol¡din-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilmercaptilo Una mezcla de N-(fer-butiloxicarbonil)-(S)-prolina (3.0 g; 13.9 mmoles), 3-(3-piridil)-1-propilmercaptano (3.20 g; 20.9 mmoles), dicichohexilcarbodiimida (4.59 g; 22.24 mmoles), ácido alcanforsulfónico (1.08 g; 4.63 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.60 g; 4.63 mmoles) en cloruro de metileno seco (100 mi) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y agua (100 mi), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, y el residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener 4.60 g (95%) del tioéster como un aceite espeso. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.45 (s, 9H); 1.70-2.05 (m, 5H); 2.32 (m, H); 2.71 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.18 (m, H); 7.24 (m, 1 H); 7.51 (m, 1 H); 8.48 (m, 2H).

Pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilmercaptilo Una solución de N-(íer-butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1-mercaptilo (4.60 g; 13.1 mmoles) en cloruro de metileno (60 mi) y ácido trifluoroacetico (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió carbonato de potasio saturado hasta que el pH fue básico, y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar 2.36 g (75%) de la amina libre como un aceite espeso. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.87-2.20 (m, 6H); 2.79 (m, 2H); 3.03-3.15 (m, 4H total); 3.84 (m, 1 H); 7.32 (m, 1 H); 7.60 (m, 1 H); 8.57 (m, 2H). 2S-1-r(2-metil-butil)carbamoinpirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1-propilmercaptilo (101 ) Una solución de 2-metilbutilamina (113 mg; 1.3 mmoles) y trietilamina (132 mg; 1.3 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se añadió a una solución de trifosgeno (128 mg; 0.43 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a temperatura - ambiente. pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1-propilmercaptilo (300 mg; 1.3 mmoles) en 5 mi de cloruro de metileno se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se dividió entre agua y una mezcla de 1 :1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50%/hexano) para obtener 250 mg (55%) del compuesto del ejemplo 7 (compuesto 101 , cuadro VII) como un aceite. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.89-0.93 (m, 6H); 1.10-1.20 (m, 1 H); 1.27 (s, 1 H); 1.36-1.60 (m, 2H); 1.72 (s, 2H); 1.97-2.28 (m, 6H); 2.70-2.75 (m, 2H); 2.92-3.54 (m, 6H); 4.45-4.47 (m, 1 H); 7.21-7.29 (m, 1 H); 7.53-7.56 (dd, 1 H); 8.46-8.48 (s, 2H).

EJEMPLO 8 Síntesis de 2S-1-r(1 ',1 '-dimetilpropil)carbamo¡npirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo (102) La reacción de pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1-propilmercaptilo con el ¡socianato generado a partir de ter-amilamina y trifosgeno, como se describe para el ejemplo 7, dio el compuesto del ejemplo 8 (compuesto 102, cuadro VII) en un rendimiento del 62%. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.83 (t, 3H); 1.27 (s, 6H); 1.64-1.71 (m, 2H); 1.91-2.02 (m, 7H); 2.66-2.71 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.29-3.42 (m, 2H); 4.1 1 (br, 1 H); 4.37-4.41 (m, 1 H).

EJEMPLO 9 Síntesis de 2S-1-f(ciclohexil)tiocarbamo¡n-pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3- piridiQ-1 -propilmercaptilo (107) Una mezcla de isotiocianato de ciclohexilo (120 mg; 0.9 mmoles), pirrolidin-2-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilmercaptilo (200 mg; 0.9 mmoles) y trietilamina (90 mg; 0.9 mmoles) en 20 mi de cloruro de metileno se agitó durante 1 hora y después se dividió entre agua y una mezcla de 1 :1 de acetato de etilo y hexano. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó con cromatografía con columna (acetato de etilo al 50%/hexano) para obtener 160 mg (47%) del compuesto del ejemplo 9 (compuesto 107, cuadro VII). 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.16-1.40 (m, 6H); 1.50-1.71 (m, 4H); 1.95-2.08 (m, 7H); 2.70-2.75 (t, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.95-4.98 (d, 1 H); 5.26-5.29 (d, 1 H); 7.17-7.25 (m, 1 H).

EJEMPLO 10 Síntesis de (2S)-N-(bencensulfonil)p¡rrolidin-2-carboxilato de 3-(para- metoxifenilH-propilmercaptilo (120) Bromuro de 3-(p-metoxifenil)-1 -propilo A una solución de 3-(p-metoxifenil)-1 -propanol (16.6 g; 0.1 moles) en 250 mi de tolueno, enfriado a 0°C, se añadió gota a gota 26 mi de tribromuro de fósforo (0.27 moles). Después de completarse la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se puso a reflujo durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió y se vació en hielo, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3x) y salmuera (3x). El material crudo obtenido con el secado y evaporación del solvente se cromatografió, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano, para obtener 14 g (61 %) de bromuro de 3-(p-metoxifenil)-1-propilo. 3-(p-metoxifenil)-1-propílmercaptano Una mezcla de bromuro de 3-(p-metoxifenil)-1 -propilo (14 g; 61 mmoles) y tiourea (5.1 g; 67 mmoles) en etanol (150 mi) se puso a reflujo durante 48 horas. La evaporación del solvente dio un compuesto vitreo claro, que se disolvió en 50 mi de agua y se trató con 00 mi de hidróxido de sodio acuoso al 40%. Después de agitar la mezcla resultante durante 2 horas, el producto se extrajo en éter (3x), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron y se concentraron. La purificación cromatográficoa del tiol crudo sobre una columna de sílice eluyendo con 2% ya sea en hexano dio 10.2 g de 3-(p-metoxifenil)-1-propilmercaptano como un líquido claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 .34 (t, 1 H); 1.88-1.92 (m, 2H); 2.49-2.53 (m, 2H); 2.64-2.69 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 6.80-6.84 (m, 2H); 7.06-7.24 (m, 2H).

N-ffer-butiloxicarboniQpirrolidin-2-carboxilato de 3-(p-metoxifenil)- 1-mercaptílo Una mezcla de N-(ter-butiloxicarbonil)-(S)-prolina (2.0 g; 9.29 mmoles), 3-(p-metoxifénil)-1-propilmercaptano (1.86 g; 10.22 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.96 g; 10.22 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (catalítico) en cloruro de metileno seco (50 mi) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y agua (100 mi) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 3.05 g del producto (100%) como un aceite espeso. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.15 (s, 9H); 1 .84-2.31 (m, 6H); 2.61 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 6.79 (d, 2H, J = 8.04); 7.05 (m, 2H).

Pirrolidin-2-carboxilato de 3-(p-metoxifeni0-1-mercaptilo Una solución de N-(íer-butiloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(p-metoxifenil)-mercaptilo (3.0 g; 8.94 mmoles) en cloruro de metileno (60 mi) y ácido trifluoroacético (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió carbonato de potasio saturado hasta que el pH se hizo básico, y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar 1.73 g (69%) de la amina libre como un aceite espeso. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.80-2.23 (m, 6H); 2.62 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.89 (m, 1 H); 6.81 (m, 2H); 7.06 (m, 2H). (2S)-N-(bencensulfoniQpirrolidin-2-carbox¡lato de 3-(para-metoxifenil)-1 -propilmercaptilo ( 120) Una solución de pirolidin-2-carboxilato de 3-(p-metoxifenil)-1-mercaptilo (567 mg; 2.03 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (358 mgK 2.03 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se trató con diisopropiletilamina (290 mg; 2.23 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó para remover sólidos y se aplicó directamente en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 540 mg del compuesto 120 (cuadro VIII) como un aceite claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.65-1.89 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.87 (t, 2H, J = 7.6); 3.26 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 H); 3.76 (s, 3H); 4.34 (dd, 1 H, J = 2.7, 8.6); 6.79 (d, 2H, J = 8.7); 7.06 (d, 2H, J = 8.6); 7.49-7.59 (m, 3H); 7.86 (dd, 2H, J = 1.5, 6.8).

EJEMPLO 11 Síntesis de (2S)-N-(a-toluensulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(para- metoxifenilH -propilmercaptilo (121) Una solución de pirrolidin-2-carboxilato de 3-(p-metoxifenil)-1-mercaptilo (645 mg; 2.30 mmoles) y cloruro de a-toluensulfonilo (440 mg; 2.30 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (330 mg; 2.53 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La purificación como se describe para el ejemplo 10 dio el compuesto del ejemplo 1 1 (compuesto 121 , cuadro VIII) como un aceite claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.65-2.25 (m, 8H); 2.65 (t, 2H); 2.89-2.96 (m, 2H); 3.55-3.73 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 4.70-4.81 (m, 1 H); 6.83 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 7.14 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).

EJEMPLO 12 Síntesis de (2S)-N-(a-toluensulfonil)pirrolidin-2-carboxilato de 3-(para- metoxifenH)-1-propilmercaptilo (122) Una solución de pirrolidin-2-carboxilato de 3-(p-metoxifenil)-1 -mercaptilo (567 mg; 2.30 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (425 mg; 2.23 mmoles) en cloruro de metiieno (5 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La purificación como se describe para el ejemplo 10 dio el compuesto del ejemplo 12 (compuesto 122, cuadro VIII) como un aceite claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.67-1.94 (m, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.61 (t, 2H, J = 7.3); 2.84 (m, 2H, J = 7.2); 3.22 (m, 1 H); 3.52 (m, 1 H); 3.76 (s, 3H); 4.32 (dd, 1 H, J = 2.9, 8.5); 6.79 (d, 2H, J = 6.5); 7.07 (d, 2H, J = 6.5); 7.29 (d, 2H, J = 6.5); 7.74 (d, 2H, J = 6.5).

EJEMPLO 13 Síntesis de N-(para-toluensulfon¡l)pipecolato de 1 ,5-difenil-3 pentilmercaptilo (134) 3-Fenil- -propanal Cloruro de oxalilo (2.90 g; 2.29 mmoles) en cloruro de metiieno (50 mi), enfriado a -78°C, se trató con dimetiisulfóxido (3.4 mi) en 10 mi de cloruro de metiieno. Después de agitar durante 5 min., se añadió 3-fenil-1-propanol (2.72 g; 20 mmoles) en 20 mi de cloruro de metiieno y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 min., se trató con 14 mi de trietilamina, se agitó durante 15 minutos adicionales y se vació en 100 mi de agua. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó y se concentró y el residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%, en hexano para obtener 1.27 g (47%) del aldehido como un aceite claro. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.80 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 7.27 (m, 5H); 9.81 (2, H). 1.5-Difenil-3-pentanol Una solución de 2-(bromoetil)benceno (1.73 g; 9.33 mmoles) en éter dietíiico (10 mi) se añadió a una suspensión agitada de limaduras de magnesio (250 mg; 10.18 mmoles) en 5 mi de éter. La reacción se inició con una pistola de calor, y después de que se completó la adición la mezcla se calentó en un baño de aceite durante 30 min. Se añadió 3-fenil-1 -propanal (1.25 g; 9.33 mmoles) en 10 mi de éter y el reflujo se continuó durante 1 hora. La reacción se enfrió y se extinguió con cloruro de amonio saturado, se extrajo en 2x de acetato de etilo y las porciones orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. La purificación cromatográfica sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexano) dio 1.42 g (63%) del alcohol difenílico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.84 (m, 4H); 2.61-2.76 (m, 4H); 3.65 (m, H); 7.19-7.29 (m, 10H). 1 ,5-Difenil-3-bromopentano A una solución de 1 ,5-difenil-3-pentanol (1.20 g (5 mmoles) y tetrabromuro de carbono (1.67 g; 5 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se añadió trifenilfosfina (1 .31 g; 5. mmoles) en porciones a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla se concentró, se trituró con éter y los sólidos se removieron por filtración. El filtrado se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con hexano:cloruro de metileno, 10:1 , para dar 1.35 g (90%) del bromuro como un aceite que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.11-2.18 (m, 4H); 2.73 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.95 (m, 1 H); 7.16-7.30 (m, 10H). 1 ,5-Difenil-3-pentilmercaptano Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 10 para la conversión de bromuros a tioles, 1 ,5-difenil-3-bromopentano se convirtió a 1 ,5-difenil-3-pentilmercaptano en un rendimiento global de 35%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.79 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.71 (m, 3H), 2.80 (m, 2H); 7.16-7.28 (m, 10H).

N-(fer-but¡loxicarbonil)pirrolidin-2-carboxilato de ,5-difenil-3-pentilmercaptilo Una mezcla de ácido N-(fer-butiloxicarbonil)-(S)-pipecólico (2.11 g; 9.29 mmoles), 1 ,5-difenil-3-pentilmercaptano (2.58 g; 10.22 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.96 g; 10.22 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (catalítico) en cloruro de metileno seco (50 mi) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y agua (100 mi) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proveer 80 mg (20%) del producto como un aceite espeso, que se usó sin purificación adicional.

Pirrolidin-2-carboxilato de ,5-difenil-3-pentilmercaptilo Una solución de N-(fer-butiloxicarbonil)p¡rrolidin-2-carboxilato de 1 ,5-difenil-3-pentilmercaptilo (850 mg; 1.8 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) y ácido trifluoroacético (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió carbonato de potasio saturado hasta que el pH se hizo básico, y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar 480 mg (72%) de la amina libre como un aceite espeso, que se usó sin purificación adicional.

N-Ípara-toluensulfoniOpipecolato de 1 ,5-Difen¡l-3-pentilmercaptilo (134) N-(para-toluensulfonil)p¡pecolato de 1 ,5-d¡fen¡l-3-pentilmercapt¡lo (18) se preparó a partir de pirrolidin-2-carboxilato de 1 ,5-difenil-3-pentilmercaptilo y cloruro de para-toluensulfonilo como se describe para el ejemplo 12 en un rendimiento del 65%. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 0.80 (m, 4H); 1.23-1.97 (m, 5H); 2.15 (d, 1 H); 2.61-2.69 (m, 4H); 3.23 (m, 1 H); 3.44 (dm, 1 H); 4.27 (s, 2H); 4.53 (d, 1 H, J = 4.5); 5.06 (m, 1 H); 7.16-7.34 (m, 15H).

EJEMPLO 14 Síntesis de (2S)-1 -f3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-pirrotidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo (137 (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidíncarboxilato de 3-fenil-1 -propilo (137) de metilo Una solución de clorhidrato de éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 eq). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min., se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxalilo (3.20 g; 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50%, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros de amida cis-trans; datos para rotámero trans dado. H RMN (CDCI3): S 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.3). (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a 78°C y se trató con 14.2 mi de una solución 1 .0 M de cloruro de ,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vació del cloruro de amonio saturado (100 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el material crudo obtenido al remover el solvente se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 2.10 g (75%) el oxamato como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno) 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H, J=8.4, 3.4).

Síntesis de ácido f2S)-1-(1.2-dioxo-3.3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-d¡metílpent¡l)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), LiOH 1 N (15 mi), y metanol (50 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos y temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCI 1 N, se diluyó con agua y se extrajo en 100 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para dar 1.73 g (87%) del sólido blanco nieve que no requirió purificación adicional. H RMN (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); .22, 1.25 (s, 3H cada uno); .77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 3.53 (dd, 2H; J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H; J = 8.6, 4.1 ). (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ^-dioxopentiD^-pírrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo (137) Una mezcla de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpent¡l)-2-pirrolidin-carboxílico (600 mg; 2.49 mmoles), 3-fenil-1 -propanol (508 mg; 3.73 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (822 mg; 3.98 mmoles), ácido alcanforsulfónico (190 mg; 0.8 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg; 0.8 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover sólidos y se concentró bajo vacío, y el material crudo se purificó sobre una columna instantánea (acetato de etilo al 25% en hexano) para obtener 720 mg (80%) del ejemplo 14 como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3): d 0.84 (t, 3H); 1 .19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.22 (m, 1 H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).

EJEMPLO 15 El método del ejemplo 14 se utilizó para preparar los siguientes compuestos ilustrativos.

Compuesto 138: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -prop-2-(E)-enilo, 80%. 1H-RMN (360 MHz, CDCI3): d 0.86 (t, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.54-2.10 (m, 5H); 2.10-2.37 (m, 1 H); 3.52-3.55 (m, 2H); 4.56 (dd, 1 H, J = 3.8, 8.9); 4.78-4.83 (m, 2H); 6.27 (m, 1 H); 6.67 (dd, 1 H, J = 15.9); 7.13-7.50 (m, 5H). Compuesto 139: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡din-carboxilato de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -propilo, 61 %. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H); 4.52 (m, 1 H); 6.36 (s, 2H). Compuesto 140: (2S)-1 -(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enilo, 66%. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.85 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.50-2.1 1 (m, 5H); 2.11-2.40 (m, 1 H); 3.55 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 4.56 (dd, 1 H); 4.81 (m, 2H); 6.22 (m, 1 H); 6.58 (d, 1 H, J = 16); 6.63 (s, 2H). Compuesto 141 : (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(4,5-metilenodioxifenil)-1 -propilo, 82%. 1H-RMN (360 MHz, CDCI3): d 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60-2.10 (m, 5H); 3.36- 3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H, J = 3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1 H); 6.57 (dd, 1 H, J = 6.2, 15.8); 6.75 (d, 1 H, J = 8.0); 6.83 (dd, 1 H, J = 1.3, 8.0); 6.93 (s, 1 H). Compuesto 142: (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(4,5-metilenodioxifenil)-1-prop-2-(E)-enilo, 82%. 1H-RMN (350 MHz, CDCI3): d 0.86 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.60-2.10 (m, 5H); 2.10-2.39 (m, 1 H); 3.36-3.79 (m, 2H); 4.53 (dd, 1 H, J = 3.8, 8.6); 4.61-4.89 (m, 2H); 5.96 (s, 2H); 6.10 (m, 1 H); 6.57 (dd, 1 H, J = 6.2, 5.8); 6.75 (d, 1 H, J = 8.0); 6.83 (dd, 1 H, J = .3, 8.0); 6.93 (s, 1 H). Compuesto 144: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentiI)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-ciclohexil-1-prop-2-(E)-enilo, 92%. 1H-RMN (360 MHz, CDCI3): d 0.86 (t, 3H); 1.13-1.40 (m + 2 singuletes, 9H total); 1.50-1.87 (m, 3H); 1.87-2.44 (m, 6H); 3.34-3.82 (m, 2H); 4.40-4.76 (m, 3H); 5.35-5.60 (m, 1 H); 5.60-5.82 (dd, 1 H, J = 6.5,16). Compuesto 145: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de (1 ?)-1 ,3-difenil-1-propilo, 90%. H-RMN (360 MHz, CDCI3): d 0.85 (t, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.49-2.39 (m, 7H); 2.46-2.86 (m, 2H); 3.25-3.80 (m, 2H); 4.42-4.82 (m, 1 H); 5.82 (td, 1 H, J = 1.8, 6.7); 7.05-7.21 (m, 3H); 7.21-7.46 (m, 7H). Compuesto 146: (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-[2-furanil])]etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo, 99%. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.66-2.41 (m, 6H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.75 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.61 (m, 1 H); 6.58 (m, 1 H); 7.16-7.29 (m, 5H); 7.73 (m, 2H). Compuesto 147: (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-[2-tienil])etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo, 81 %. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): S 1.88-2.41 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.05 (m, 1 H); 4.22 (m, 1 H); 4.64 (m, 1 H); 7.13-7.29 (m, 6H); 7.75 (dm, 1 H); 8.05 (m, 1 H). Compuesto 149: (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-fenil)etil-2-pirrolidincarboxilato de 3-fen¡l-1 -propilo, 99%. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.97-2.32 (m, 6H); 2.74 (t, 2H, J = 7.5); 3.57 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.67 (m, 1 H); 6.95-7.28 (m, 5H); 7.51-7.64 (m, 3H); 8.03-8.09 (m, 2H). Compuesto 150: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(2,5-dimetoxifenil)-1 -propi!o, 99%. H-RMN (300 MHz, CDCI¿): d 0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.96 (m, 5H); 2.24 (m, 1 H); 2.68 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (m, 2H); 4.53 (d, 1 H); 6.72 (m, 3H). Compuesto 151 : (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(2,5-dimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enilo, 99%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.78 (m, 1 H); 2.07 (m, 2H); 2.26 (m, 1 H); 3.52 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.54 (m, 1 H); 4.81 (m, 2H); 6.29 (dt, 1 H, J = 15.9); 6.98 (s, 1 H).

Compuesto 152: (2S)-1-(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolid¡n-carboxilato de 2-(3,4,5-tr¡metox¡fen¡l)-1 -etilo, 97%. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 0.84 (t, 3H); 1.15 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1 .71 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.24 (m, 1 H); 2.63 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.14 (m, 2H); 4.52 (m, 1 H); 6.36 (s, 2H). Compuesto 153: (2S)-1-(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidi'ncarboxilato de 3-(3-pir¡dil)-1 -propilo, 80%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.85 (t, 3H); 1.23,1.26 (s, 3H cada uno); 1.63-1.89 (m, 2H); 1.90-2.30 (m, 4H); 2.30-2.50 (m, 1 H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.53 (m, 1 H); 7.22 (m, 1 H); 7.53 (dd, 1 H); 8.45. Compuesto 154: (2S)-1-(3,3-dimet¡l-1 ,2-d¡oxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(2-piridil)-1 -propilo 88%. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.84 (t, 3H); 1.22,1.27 (s, 3H cada uno); 1.68-2.32 (m, 8H); 2.88 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.51 (m, 1 H); 7.09-7.19 (m, 2H); 7.59 (m, 1 H); 8. 53 (d, 1 H, J = 4.9). Compuesto 155: (2S)-1-(3,3-dimet¡l-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(4-piridil)-1 -propilo, 91%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 6.92-6.80 (m, 4H); 6.28 (m, 1 H); 5.25 (d, 1 H, J = 5.7); 4.12 (m, H) 4.08 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.30 (m, 2H); 2.33 (m, 1 H); 1.85-1.22 (m, 7H); 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 0.89 (t, 3H, J = 7.5). Compuesto 156: (2S)-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo, 91 %. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.09-1.33 (m, 5H); 1.62-2.33 (m, 12H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5); 3.15 (dm, 1 H); 3.68 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.53,4.84 (d, 1 H total); 7.19 (m, 3H); 7.29 (m, 2H). Compuesto 157: (2S)-1-(2-ter-butil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fen¡l-1 -propilo, 92%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.29 (s, 9H); 1.94-2.03 (m, 5H); 2.21 (m, 1 H); 2.69 (m, 2H); 3.50-3.52 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.53 (m, 1 H); 7.19 (m, 3H); 7.30 (m, 2H). Compuesto 158: (2S)-1-(2-ciclohexil-etil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-feni!-1-prop¡!o, 97%. 1H-RMN (CDCI3; 300 Hz): d 0.88 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.43-1.51 (m, 2H); 1.67 (m, 5H); 1.94-2.01 (m, 6H); 2.66-2.87 (m, 4H); 3.62-3.77 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.86 (m, 1 H); 7.17-7.32 (m, 5H). Compuesto 159: (2S)-1-(2-ciclo-hexiletil-1 ,2-dioxoet¡l)-2-pirrolidincárboxilato de 3-(3-p¡ridil)-1-prop¡lo, 70%. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.87 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 1.49 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 1.95-2.32 (m, 7H); 2.71 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.63-3.78 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 5.30 (m, 1 H); 7.23 (m, 1 H); 7.53 (m, 1 H); 8.46 (m, 2H). Compuesto 160: (2S)-1-(2-ter-butil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolldincarboxilato de 3-(3-p¡ridil)- -propilo, 83%. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.29 (s, 9H); 1.95-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1 H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.52 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.52 (m, 1 H); 7.19-7.25 (m, 1 H); 7.53 (m, 1 H); 8.46 (m, 2H). Compuesto 161 : (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopent¡l)-2- pirrolidincarboxilato de 3,3-difenil-1 -propilo, 99%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 0.85 (t, 3H); 1.21 ,1.26 (s, 3H cada uno); 1.68-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1 H); 2.40 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 4.08 (m, 3H); 4.52 (m, 1 H); 7.18-7.31 (m, 10H). Compuesto 162: (2S)-1-(2-ciclo-hexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo, 88%. 1H-R N (CDCI3; 300 MHz): d 1.24-1.28 (m, 5H); 1 .88-2.35 (m, 1 1 H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.00-3.33 (dm, 1 H); 3.69 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.55 (m, 1 H); 7.20-7.24 (m, 1 H); 7.53 (m, 1 H); 8.47 (m, 2H). Compuesto 163: (2S)-N-([2-tienil]giioxil) pirrolidincarboxilato de 3- (3-piridil)-1-propilo, 49%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.81-2.39 (m, 6H); 2.72 (dm, 2H); 3.73 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.95 (m, 1 H); 7.19 (m, 2H); 7.61 (m, 1 H); 7.80 (d, 1 H); 8.04 (d, 1 H); 8.46 (m, 2H). Compuesto 164: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-difenil-1-propilo 99%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.27 (s, 9H); 1.96 (m, 2H); 2.44 (m, 4H); 3.49 (m, 1 H); 3.64 (m, 1 H); 4.08 (m, 4H); 4.53 (dd, 1 H); 7.24 (m, 10H). Compuesto 165: (2S)-1-ciclohexilglioxil-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-difen¡l-1 -propilo, 91 %. H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 1.32 (m, 6H); 1.54-2.41 (m, 10H); 3.20 (dm, 1 H); 3.69 (m, 2H); 4.12 (m, 4H); 4.52 (d, 1 H); 7.28 (m, 10H). Compuesto 166: (2S)-1-(2-tienil)glioxil-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-difenil-1 -propilo, 75%. 1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): d 2.04 (m, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.48 (m, 1 H); 3.70 (m, 2H); 3.82-4.18 (m, 3H total); 4.64 (m, 1 H); 7.25 (m, 11 H); 7.76 (dd, 1 H); 8.03 (m, 1 H).

EJEMPLO 16 Procedimiento general para la síntesis de ésteres acrilicos, ¡lustrados para (3,3,5-trimetoxi)-íra/?s-cinamato de metilo. Una solución de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (5.0 g; 25.48 mmoles) y (trifenil-fosforaniliden)acetato de metilo (10.0 g; 29.91 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mi) se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con 2 x 200 mi de agua, se secó y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener 5.63 g (88%) del cinamato como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (300 Hz, CDCI3): d 3.78 (s, 3H); 3.85 (s, 6H); 6.32 (d, 1 H; J = 16); 6.72 (s, 2H); 7.59 (d, 1 H; J = 16).

EJEMPLO 17 Procedimiento general para la síntesis de alcoholes saturados a partir de ésteres acrílicos, ilustrados para (3,4,5-trimetoxi)fen¡lpropanol. Una solución de (3,3,5-trimetoxi)-frans-c¡namato de metilo (1.81 g; 7.17 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota a una solución de hidruro de litio-aluminio (14 mmoles) en THF (35 ml) con agitación y bajo una atmósfera de argón. Después de completarse la adición, la mezcla se calentó a 75°C durante 4 horas. Después de enfriarse, se extinguió mediante la adición cuidadosa de 15 ml de NaOH 2N seguido por 50 ml de agua. La mezcla resultante se filtró a través de Celite para remover sólidos, y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se concentraron al vacío y se purificaron sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para obtener 0.86 g (53%) de alcohol como un aceite claro. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.23 (br, 1 H); 1.87 (m, 2H); 2.61 (t, 2H), J = 7.1 ); 3.66 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.83 (s, &H); 6.40 (s, 2H).

EJEMPLO 18 Procedimiento general para la síntesis de alcoholes trans-a lili eos a partir de ésteres acrílicos, ¡lustrados para (3,4,5-trimetox¡)fenilprop-2-(E)-enol. Una solución de (3,3,5-trimetoxi)-frans-cinamato de metilo (1.35 g; 5.35 mmoles) en tolueno (25 ml) se enfrió a -10°C y se trató con una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (11.25 ml de una solución 1 .0 M; 1 1.25 mmoles). La mezcla de reacción se fagitó durante 3 horas a 0°C y después se extinguió con 3 mi de metanol seguido por HCl 1 N hasta que el pH fue 1. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación sobre una columna de gel de sílice eiuyendo con acetato de etilo al 25% en hexano dio 0.96 g (80%) de un aceite espeso. 1H R N (360 MHz, CDCI3): d 3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 6H); 4.32 (d, 2H, J = 5.6); 6.29 (dt, 1 H; J = 15.8, 5.7), 6.54 (d, 1 H, J = 15.8); 6.61 (s, 2H).

EJEMPL0 19 Síntesis de carboxilato de (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidina Í421] Síntesis de carboxilato de (2S)-1 -(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidina Una solución de clorhidrato de éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 eq). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min., se añadió gota a gota una solución de cloruro de metiloxaíilo (3.20 g; 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para remover los sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámero de amida cis-trans; datos para rotámero trans dado. 1H RMN (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H, total ); 4.86 (dd, 1 H; J = 8.4, 3.3).

Síntesis de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-313-dimetilpentil)-2-pirrolid¡n-carboxilato de metilo Una solución de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 14.2 mi de una solución 1 .0 M de cloruro de 1 ,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio saturado (100 mi) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, y el material crudo obtenido al remover el solvente se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano, para obtener (2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. H RMN (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno), 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H, J = 8.4, 3.4).

Síntesis de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), LiOH 1 N (15 mi) y metanol (50 mi) se agitó a 0°C durante 30 min. y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCI 1 N, se diluyó con agua y se extrajo en 00 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para dar 1.73 g (87%) de sólido blanco nieve que no requirió purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.1 ).

EJEMPLO 20 Síntesis de (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentH)-2-pirrolid¡ncarboxarnida Í318} Cloroformiato de isobutilo (20 mmoles, 2.7 mi) se añadió a una solución que contenía ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico (4.89 g, 20 mmoles) (del ejemplo 19) en 50 mi cloruro de metileno a -10°C con agitación. Después de 5 minutos, se añadió gota a gota amoniaco (20 mmoles, 10 mi de solución de alcohol etílico 2M). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente después de agitarse a -10°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en 200 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se concentró y se purificó posteriormente mediante gel de sílice para dar 4.0 g del producto como un sólido blanco (rendimiento 81.8%). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.91 (t, 3H, J= 7.5); 1.28 (s, 6H, cada uno); 1 .63-1.84 (m, 2H); 1.95-2.22 (m, 3H); 2.46 (m, 1 H); 3.55-3.67 (m, 2H); 4.67 (t, 1 H, J= 7.8); 5.51 -5.53 (br, 1 H, NH); 6.80 (br, 1 H, NH).

EJEMPLO 21 Síntesis de (2S)-1 -d ,2-dioxo-3,3-dimetilpentin-2-pirrolidincarbonitrilo (313) A una solución de 0.465 mi de DMF (6 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo a 0°C se añadió 0.48 mi (5.5 mmoles) de cloruro de oxalilo. Un precipitado blanco se formó inmediatamente y se acompañó por evolución de gas. Cuando se completó, una solución de 1.2 g (5 mmoles) de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetiIpentil)-2-pirrolidincarboxamida (del ejemplo 20) en 2.5 mi de acetonitrilo se añadió. Cuando la mezcla se volvió homogénea, se añadieron 0.9 mi (1 1 mmoles) de piridina. Después de 5 min., la mezcla se diluyó en agua y se extrajo por 200 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se purificó y se concentró adicionalmente mediante gel de sílice para dar 0.8 g de producto como un sólido blanco (rendimiento del 72%). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.87 (t, 3H, J= 7.5); 1.22 (s, 3H); 1.24 (s, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.03-2.23 (m, 4H); 3.55 (m, 2H); 4.73 (m, 1 H).

EJEMPLO 22 Síntesis de (2S)-1 -f l2-dioxo-3.3-dimetilpenti[)-2-pirrolidintetrazol (314) Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetiIpentil)-2-pirrolidintetrazol (314) (del ejemplo 21 ), NaN3 (81 mg, 1.3 mmoles) y NH4CI (70 mg, 1.3 mmoles) en 3 mi de DMF se agitó a 130°C durante 16 horas. La mezcla se purificó y se concentró por gel de sílice para dar 200 mg del producto como sólido blanco (rendimiento de 75.5%). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (t, 3H, J= 7.5); 1.22 (s, 6H); 1.58 (m, 2H); 2.05-2.36 (m, 3H); 2.85 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 5.40 (m, 1 H).

EJEMPLO 23 Síntesis de ácido 3-(3,3-d¡metil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazolidin-4 carboxílico (612) 1 ,3-oxazolidin-4-carboxilato de metilo Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento encontrado en J. Med. Chem. (1990) 33:1459-1469. 2-r4-(metoxicarbonil)( ,3-oxazolidin-3-il)1-2-oxoacetato de metilo A una solución enfriada con hielo de 1 ,3-oxazolidin-4-carboxilato de metilo (0.65 g, 4.98 mM) se le añadió trietilamina (0.76 mi, 5.45 mM) y cloruro de metiloxalilo (0.5 mi, 5.45 mM). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de este tiempo la mezcla se lavó con agua, después salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El aceite amarillo pálido resultante se cromatografió en forma instantánea eluyendo con EtOAc/hexano al 30%/hexano, EtOAc al 50%/hexano y finalmente EtOAc/ al 75%/hexano. Se obtuvo un aceite claro del producto (0.52 g, 48%). Análisis (CaHuNO^ C, H, N; H-RMN (CDCI3, 400 MHz),: d (2 rotámeros 1 :1 ) 3.78 (s, 1.5H); 3.79 (s, 1.5H); 3.87 (s, 1.5H); 3.91 (s, 1.5H); 4.14-4.30 (m, 2H); 4.70 (dd, 0.5H, J=4.1 , 6.8); 5.08 (dd, 0.5H, J=3.1 , 6.7); 5.10 (d, 0.5H, J=5.9); 5.27 (d, 0.5H, J=5.8); 5.36 (dd, H, J=5.3, 17.8). 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-1 ,3-oxazolidin-4-carboxilato de metilo A una solución de 2-[4-(metoxicarbonil)-(1 ,3-oxazolidin-3-il)]-2-oxoacetato de metilo (0.84 g, 3.87 mM) en THF (50 mi) enfriado a -78°C se añadió cloruro de ,1-dimetilpropil-magnesio (1 M en THF, 8 mi, 8 mM). Después de 3 horas a -78°C la mezcla se extinguió con NH4CI saturado (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El aceite amarillo pálido resultante se cromatografió en forma instantánea eluyendo con EtOAc al 20%/hexano. Se obtuvo un aceite claro (3) (0.61 g, 61 %). H-RMN (CDCI3, 400 MHz),: d 0.85 (t, 3H, J=7.5); 1.25 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67-1.94 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 4.12-4.31 (m, 2H); 4.64 (dd, 1 H, J=4.1 , 6.8); 5.04 (dd, 2H, J=4.9, 9.4).

Acido (3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoilV1 ,3-oxazolidin-4-carboxílico Í612] 3-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)- ,3-oxazolidin-4-carboxilato de metilo (3) (0.6 g, 2.33 mM) se disolvió en MeOH (25 mi) y se añadió LiOH (1 M en agua, 10 mi, 10 mM). Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los residuos se evaporaron y se dividieron entre EtOAc (50 mi) y HCI 2N (50 mi). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 25 mi). Loe extractos se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se obtuvo un producto de aceite claro (0.49 g, 86%). Análisis (CiiHi7N05) C, H, N; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.84 (t, 3H, J=7.5); 1.25 (s, 6H); 1.70-1.95 (m, 2H); 4.22-4.29 (m, 2H); 4.66 (dd, 1 H, J=4.6, 6.5); 5.04 (dd, 2H, J=5.0, 8.9); 7.67 (bs, 1 H).

EJEMPLO 24 Síntesis de ácido (2S)-1-(N-ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxílico (619) (2S)-1-(N-cidohexilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo Una mezcla de isocianato de ciclohexilo (3.88 g; 31 mmoles), clorhidrato de éster de L-prolina (5.0 g; 30.19 mmoles) y trietilamina (9 mi) en cloruro de metileno (150 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 2 x 100 mi de HCL 1 N y 1 x 100 mi de agua. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano) para dar la urea como un aceite espeso. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.09-1.15 (m, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.68 (m, 3H); 1.93-2.05 (m, 6H); 3.33 (m, 1 H); 3.43 (m, 1 H); 3.46 (m, 1 H); 3.73 (s, 3H); 4.39 (m, 1 H); 4.41 (m, 1 H).

Acido (2S)-1-(N-ciclohexilcarbamoil)pirrolid¡n-2-carboxílico (619) (2S)-1 -(N-ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (3.50 g) se disolvió en metanol (60 mi), se enfrió a 0°C, y se trató con LiOH 2N (20 mi). Después de agitarse durante la noche, la mezcla se dividió entre éter y agua. La capa de éter se desechó y la capa acuosa se hizo ácida (pH 1) con HCI 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. El secado y remoción del solvente dio 2.20 g del producto como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCU, 400 MHz): d 1.14-1.18 (m, 3H); 1.36-1.38 (m, 2H); 1.71-1.75 (m, 3H); 1.95-2.04 (m, 5H); 2.62 (m, 1 H); 3.16 (m, 1 H); 3.30-3.33. (m, 1 H); 3.67 (m, 1 H); 4.38 (br, 1 H); 4.46 (m, 1 H).

EJEMPLO 25 Síntesis de ácido (2S)-N-(benc¡lsulfonil)-2-pirrolidincarboxílico (719) A una solución enfriada (0°C) de sal de clorhidrato de éster metílico de prolina (5.0 g; 30.19 mmoles) en 200 ml de cloruro de metileno se añadió trietilamina (35 ml) y cloruro de bencensulfonilo (5.75 g; 30.19 mmoles). La mezcla se agitó durante una hora a 0°C y después se lavó con 2 x 100 ml de agua. La fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía eluyendo con EtOAc al 50%/hexano dio 8.14 g (5%) del éster metílico de N-sulfonamida, que se disolvió en 120 ml de metanol, se enfrió a 0°C y se trató con 40 ml de hidróxido de litio 1 N. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y después durante la noche a temperatura ambiente. Después de hacer la mezcla de reacción ácida (pH 1 ) con HCI 1 N, el producto se extrajo en cloruro de metileno y se secó y se concentró para dar 4.5 g de ácido (2S)-N-(bencilsulfonil)-2-pirrolidincarboxílico (A) como un sólido blanco. 1H-RMN- (CDCI3) 400 MHz): d 1.85-1.90 (m, 2H); 2.08 (m, 1 H); 2.18 (m, 1 H); 3.04 (m, ÍH); 3.27 (m, 1 H); 4.32-4.35 (m, 2H); 4.45 (m, 1 H); 4.45 (m, 2H); 7.36 (m, 3H); 7.48 (m, 2H); 10.98 (br, 1 H).

EJEMPLO 26 Síntesis de (2S)-1 -(fenilmetilsulfonil)-2-h¡droximetilpirrolidina (813) A una solución de (S)-(+)-2-p¡rrolidinmetanol (1.01 g, 10 mmoles) y trietilamina (1.5 mi, 1 1 mmoles) en 30 mi de cloruro de metileno se añadió 1 .9 g (10 mmoles) de cloruro de -toluensulfonilo a 0°C con agitación. La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en 200 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se concentró y se purificó adicionalmente mediante gel de sílice para dar 1.5 g del producto como un sólido blanco (rendimiento al 58.9%). H R N (CDCI3): d 01.71-1 .88 (m, 4H); 2.05 (br, 1 H, OH); 3.22 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 3.67 (m, 1 H); 4.35 (s, 2H); 7.26-7.44 (m, 5H; aromático).

EJEMPLO 27 Síntesis de (2S)-1 -(fenilmetil)sulfoni!-2-pirroíidincarboxamida (814) A una solución de L-prol¡namida (2.28 g, 20 mmoles) y trietilamina (5.76 mi, 42 mmoles) en 40 mi de cloruro de metileno se añadió 3.92 g (20 mmoles) de cloruro de a-toluensulfonilo a 0°C con agitación. La reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en 200 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se purificó y se concentró adicionalmente mediante gel de sílice para dar 3.0 g del producto como un sólido blanco (rendimiento de 55.7%). 1H RMN (CDCI3: d 01.89 (m, 3H); 2.25 (m, 1 H); 3.40 (m, 1 H); 3.50 (m, 1 H); 3.96 (m, 1 H); 4.35 (s, 2H); 7.39-7.45 (m, 5H, aromático).

EJEMPLO 28 Síntesis de (2S)-1-(fenilmetil)sulfonil-2-pirrolidincarbonitrilo (815) A una solución de 0.67 mi de DMF (8.7 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo a 0°C se añadió 0.70 mi (8.0 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se formó un precipitado blanco inmediatamente y fue acompañado por evolución de gas. Cuando se completó, se añadió una solución de 2.0 g (7.5 mmoles) de (2S)-1-(fenilmetil)sulfonil-2-pirrolidin-carboxamida en 5.0 mi de acetonitrilo. Cuando la mezcla se volvió homogénea, se añadió 1.35 mi (16.5 mmoles) de piridina. Después de 5 min., la mezcla se diluyó con agua y se extrajo mediante 200 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y se purificó adicionalmente mediante gel de sílice para dar 1.5 g de producto como un sólido blanco (rendimiento de 80%). H RMN (CDCI3: d 1.92 (m, 2H); 2.01 (m, 1 H); 2.11 (m, 1 H); 3.45 (m, 2H); 4.35 (s, 2H); 4.65 (m, 1 H); 7.25-7.45 (m, 5H, aromático).

EJEMPLO 29 Síntesis de (2S)-1-(fenilmetinsulfonil-2-pirrolidinetetrazol (722).

Una mezcla de (2S)-1-(fenilmetil)sulfonil-2-pirrolidincarbon¡trilo (250 mg, 1 mmoles), NaN3 (81 mg, 1.3 mmoles) y NH4CI (70 mg, 1.3 mmoles) en 3 mi de DMF se agitó a 130°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y se purificó por gel de sílice para dar 120 mg de producto como un sólido blanco (rendimiento de 41.1 %). H-RMN (CDCI3) d: 01.95 (m, 2H); 2.21 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.40 (m, 2H); 4.27 (s, 2H); 5.04 (m, 1 H); 7.36-7.41 (m, 5H, aromático); 8.05 (s, 1 H, NH). Los siguientes compuesto neurotróficos (referenciados por el compuesto No.) se usaron en los siguientes ejemplos no limitantes para demostrar la eficacia de la invención en el tratamiento de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata: No. de compuesto Estructura ?? El ejemplo 30 ¡lustra el efecto de la administración del compuesto 153 sobre nervios cavernosos triturados. Este ejemplo demuestra claramente que el compuesto neurotrófico regenera el nervio cavernoso del pene y es útil en el tratamiento de lesiones de nervio causadas como consecuencia de cirugía de próstata.

EJEMPLO 30 Se llevó a cabo lesión de nervio cavernoso en ratas. Sprague- Dawley de 12 semanas de edad triturando el nervio cavernoso derecho durante 3 x 15 segundos con una pinza de punta fina. Las ratas se trataron con solución salina o compuesto 153 (15 mg/kg i.p.) inmediatamente antes de la trituración de nervio. Los ganglios pélvicos mayores derecho e izquierdo fueron procesados para inmunoreactividad de nNOS. Las respuestas de la presión intracavernosa (ICP a la electroestimulación de los nervios cavernosos derecho (lesionado) e izquierdo (intacto) se registraron a cada animal a 24 horas o 7 días después de la lesión.

CUADRO XLV Efectos máximos de compuesto 153 y FK506 (i.p.) sobre la respuesta de ICP 1 día después de lesión de Trituración de Nervio Cavernoso Derecho (+/-sem) Tratamiento Control Trituración Significancia (valor de p)+ Vehículo (1 ml/kg) 49.4 +/-6.0 23.6+A5.9 .01 FK506 (1 mg/kg) 36.9+/-7J 32.0+/-6.7 .6 Compuesto 153 42.8+/-1.9 42J+/-2.2 1.0 (15 mg/kg) (n = 5-6 animales/grupo) * Comparación de la presión cavernosa sobre el lado de control versus el lado de trituración para cada tratamiento. (Los animales tratados con FK506 o compuesto 153 fueron bien protegidos y la presión intracavernosa se mantiene con tratamiento de fármaco) Habiéndose descrito así la invención, será obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Dichas variaciones no deben considerarse como apartadas del espíritu y alcance de la invención y se pretende que todas esas modificaciones sean incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula I: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A y B, junto con ios átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N, NH y NR2; X es O o S; Z es S, CH2, CHR3 o CR-,R3; W y Y son independientemente O, S, CH2 o H2; Ri y R3 son independientemente alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C-6 de cadena recta o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (Ar-i)n, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con (??)?, cicloaiquilo de C3-C8, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8 y Ar2; n es 1 ó 2; R2 es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o Ar-?, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-1-C4 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C4 de cadena recta o ramificada, e hidroxi; y Ar-t y Ar2 son independientemente un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde dicho anillo es ya sea no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C-i-C4, alqueniloxi de C-2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; en donde el tamaño de anillo individual es de 5-8 miembros; y en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la lesión de nervio es lesión a un nervio cavernoso del pene del mamífero.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la lesión de nervio da por resultado disfunción eréctil del mamífero. 4 - El uso de un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1 ó 2; X es O o S; Z es S, CH2, CHR3 o CR^; Ri y R3 son independientemente alquilo de C1-C5 de cadena recta, ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, o An, en donde dicho alquilo, alquenilo o ? es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, hidroxi, alcoxi de C-i-C , alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi, amino y Ar-i ; R2 es alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, o An; y An es fenilo, bencilo, piridilo, fluoroenilo, tioindolilo o naftilo, en donde dicho Ar-) es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de Ci-Cs de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la lesión de nervio es lesión a un nervio cavernoso del pene del mamífero. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la lesión de nervio da por resultado disfunción eréctil del mamífero. 7. - El uso de un compuesto neurotrófico que tiene afinidad para una inmunofilina de tipo FKBP, en donde la inmunofilina presenta actividad de rotamasa y el compuesto neurotrófico inhibe la actividad de rotamasa de la inmunofilina, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la lesión de nervio es lesión a un nervio cavernoso del pene del mamífero. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la lesión de nervio da por resultado disfunción eréctil del mamífero. 10. - El uso de un compuesto de la fórmula XXVI: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alqueniio de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloaiqueniio de C5-C7, o Ari, en donde dicho Ri es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C-8, cicloaiqueniio de C5-C7l hidroxi o Ar2; Ar-? y Ar2 son independientemente 1-naftilo, 2-naftilo, 1-¡ndolilo, 2-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ar-? es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta, ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; Z es alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicha Z es sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ar-i, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada o alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo de C3-C8; o Z es el fragmento en donde: R3 es alquilo de C-i-Cg de cadena recta o ramificada no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C8 o Ar-?; X2 es O o NR5; R5 es hidrógeno, alquilo de C-¡-C6 de cadena recta o ramificada, y alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada; R4 es fenilo, bencilo, alquilo de C-|-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada, alquilo de CrC5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, y alquenilo de C2-C5 de cadena recta o ramificada sustituido con fenilo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde la lesión de nervio es lesión a un nervio cavernoso del pene del mamífero. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde la lesión de nervio da por resultado disfunción eréctil del mamífero. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde R-i es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, 2-ciclohexilo, 4-ciclohexilo, 2-furanilo, 2-tienilo, 2-tiazolilo o 4-hidroxibutilo. 1

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde Z y Ri son lipofílicos. 1

5. - El uso de un compuesto de la fórmula XXVIII: XXVIII o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C6 o Ar-?, en donde dicho alquilo o aiqueniio es no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-C6 o Ar2; ?? y Ar2 son independientemente 2-furilo, 2-tienilo o fenilo; X o oxígeno o azufre; Y es oxígeno o NR2, en donde R2 es un enlace directo a Z, hidrógeno o alquilo de CrC6; Z es hidrógeno, alquilo de C-i-C6 de cadena recta o ramificada o aiqueniio de C2-C6 de cadena recta o ramificada, en donde dicha Z es sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de 2-furilo, 2-tienilo, cicloalquilo de C3-C6, piridilo y fenilo, cada uno teniendo uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alcoxi de CrC4; y n es 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 1

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la lesión de nervio es lesión a un nervio-cavernoso del pene del mamífero. 1

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la lesión de nervio da por resultado disfunción eréctil del mamífero. 1

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto neurotrófico se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(2,5-dimetoxifenil)-1-prop¡lo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrol¡din-carboxilato de 3-(2,5-dimetoxifenil)-1-prop-2-(E)-enilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 2-(3,4,5-trimetox¡fenil)-1-etilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2- dioxopentiI)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-pir¡d¡l)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil- 1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(2-piridil)-1 -propilo; (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-p¡rrolidincarboxilato de 3-(4-piridil)-1 -propilo; (2S)-1-(2-ter-butil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1 -propilo; (2S)-1-(2-ciclohexiletil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenilo-1-propilo; (2S)-1-(2-ciclohexiletil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidin-carboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1-(2-ter-butil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-difenil-1-propilo; (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolid¡ncarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-N-([2-tienil]glioxil)pirrolidincarboxilato de 3-(3-piridil)-1 -propilo; (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)-2-pirrolid¡ncarboxilato de 3,3-difenil-1 -propilo; (2S)-1-c¡clohexilglioxil-2-pirrol¡dincarboxilato de 3, 3-difen¡l-1 -propilo; (2S)-1-(2-tienil)gl¡oxil-2-pirrolidincarboxilato de 3,3-difenil-1 -propilo; y sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. 1

9.- El uso de un compuesto de la fórmula LXIV: o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; X O o S; Ri alquilo de C C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de CrC10 de cadena recta o ramificada, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C10 o alquinilo de cadena recta o ramificada de C2-C 0; y F es ácido carboxílico o un isostero de ácido carboxílico, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde la lesión de nervio es lesión a un nervio cavernoso del pene del mamífero. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde la lesión de nervio da por resultado disfunción eréctil del mamífero. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 19 en donde R2 es -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3 o -CONR3CN; R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, halógeno-alquilo de CrC6, tiocarbonilo, alcoxi de C-1-C6, alquenoxi de C2-C6, alquilariloxi de C1-C6, ariloxi, arilo-alquiloxi de Ci-C6, ciano, nitro, ¡mino, alquilamino de Ci-C6, amino-alquilo de Ci-C6, suifhidrilo, tio-alquilo de Ci-Ce, alquiltio de CrC6, sulfonilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4; y R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, o alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada. 23.- El uso de un compuesto de la fórmula LXVIII LXVIII o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 1-3; F¾ es -CR3, -COOR3, -COR3, -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNS02R3 y -CONR3CN, en donde dicho Ri es no sustituido o sustituido con R3; R2 es hidrógeno, alquilo de C-i-Cg de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, ari!o, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R¾ R3 es hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de d-C6, alquenoxi de C2-C6, ariloxi, fenoxi, benciloxi, hidroxi, carboxi, tioalquilo de d-Ce, tioalquenilo de C2-C6, alquilamino de Ci- C6l alquilenlamino de C2-C6, ciano, nitro, ¡mino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, ariloxi, tioalquilo, tioalquenilo, alquilamino, alquenilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo es no sustituido o sustituido con hidroxi, carboxi, carbonilo, ciano, nitro, imino, sulfonilo, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, halógenoalquilo, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo; y X es O o S, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 24.- El uso de un compuesto de la fórmula LXXII LXXII o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada X es independientemente O, S o NF½; R2 es ciano, nitro, hidrógeno, alquilo de Ci-C4, hidroxi o alcoxi de C1-C4; D es un enlace directo, alquilo de C -Cs o alquenilo de C2-C8,' y R es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde R es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alquenoxi de C2-C4, fenilo, fenoxi, benciloxi o amino, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata. 25 - El uso de un compuesto de la fórmula LXXIII LXXIII o una sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada X es independientemente O, S o NR2; R2 es ciano, nitro, hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxi o alcoxi de C1-C4; D es un enlace directo, alquilo de Ci-C8 o alquenilo de C2-C8; y R es un anillo carbocícliclo o heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, alicíclico o aromático, en donde R es no sustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alquenoxi de C2-C4, fenilo, fenoxi, benciloxi o amino, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, tratamiento profiláctico o prevención de lesión de nervio causada como consecuencia de cirugía de próstata.