JP2005500270A - 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法 - Google Patents
手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
本発明は一般に、手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法に関する。さらに詳細には、本発明は、神経栄養化合物を必要とする患者に投与することによる、前立腺手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法、または陰茎神経支配の神経保護の方法に関する。
【背景技術】
【0002】
A.ニューロイムノフィリン
ペプチジル−プロリルイソメラ−ゼ(「PPIase」)は、ペプチド基質中のプロリン残基に隣接するシスおよびトランスアミド結合回転異性体の相互変換を触媒する遍在酵素のファミリである。たとえばガラット(Galat),A.,Eur.J.Biochem.(1993)216:689−707およびKay,J.E.,Biochem.J.(1996)314:361−385を参照。PPIaseは、ある免疫抑制薬との相互作用のために、「イムノフィリン」と呼ばれてきた。シュレイバー(Schreiber),S.L.,Science(1991)251:283−287;ローゼン(Rosen),M.K.およびシュレイバー(Schreiber),S.L.,Angew.Chem.Intl.Ed.Engi.(1992)31:384−400。
【0003】
PPIaseのサイクロフィリンAは、強力な免疫抑制薬シクロスポリンAの細胞内タンパク質標的であることがわかった。次に、構造的に無関係なマクロリド免疫抑制剤 FK506が、FK506結合タンパク質すなわちFKBPと命名された別のPPIase酵素sに結合することが発見された。FK506の構造類似体である、別のマクロリド薬のラパマイシンも、FKBPと相互作用する。
【0004】
これら3つの薬剤すべてが、それぞれのイムノフィリンに結合して、それぞれのPPIase活性を阻害する。しかしイムノフィリン酵素活性の阻害は、観察された免疫抑制効果の原因ではない。薬剤のイムノフィリンへの結合は、Tリンパ球の増殖を阻害するために下流タンパク質と相互作用する「活性化複合体」の形成を生じる。シュレイバー(Schreiber)、前出;ローゼン(Rosen)ら、前出。FK506の場合、FKBPへの結合は、カルシウム−カルモジュリン依存性タンパク質ホスフェタ−ゼの強力な阻害剤、カルシニューリンである薬剤−タンパク質複合体を生じる。Bierer,B.E.,マチラ(Mattila),P.S.,スタンダート(Standaert),R.F.,Herzenberg,L.A.,Burakoff,S.J.,Crabtree,G.,シュレイバー(Schreiber),S.L.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87:9231−9235;Liu,J.,Farmer,J.D.,レーン(Lane),W.S.,Friedman,J.,Weissman,I.,シュレイバー(Schreiber),S.L.;Cell(1991)66:807−815。
【0005】
FK506もFKBPも単独では、カルシニューリンの活性を感知できるほど阻害しない。カルシニューリンの阻害は、活性化T細胞受容体がインタ−ロイキン−2の転写を引き起こす情報伝達経路を遮断して、免疫反応を阻害する。FK506とシクロスポリンA(およびシクロフィリンおよびFKBP)との構造上の相違にもかかわらず、シクロスポリンA−シクロフィリン複合体もカルシニューリンを阻害し、それゆえシクロスポリンAおよびFK506は同じ作用機構を持つ。
【0006】
これに対して、ラパマイシンとFK506は類似の構造を持ち、同じイムノフィリン(FKBP)に結合するが、ラパマイシンの作用機構はFK506の作用機構とは異なる。FKBP12とラパマイシンとの複合体は、FRAP、またはRAFTと呼ばれるタンパク質と相互作用して、その間に、T細胞の表面上のIL−2受容体から核内の細胞サイクルへの参入促進に至る、情報伝達経路を遮断する。サバチーニ(Sabatini),D.M.,Erdjument−Bromage,H.,Lui,M.;Tempst,P.,スナイダー(Snyder),S.H.,Cell(1994)78:35−43;ブラウン(Brown),E.J.,アルバース(Albers),M.W.,シン(Shin),T.B.,イチカワ(Ichikawa),K.,キース(Keith),C.T.,レーン(Lane),W.S.,シュレイバー(Schreiber),S.L.Nature(1994)369:756−758;ブラウン(Brown),E.J.,ビール(Beal),P.A.,キース(Keith),C.T.,チェン(Chen),J.,シン(Shin),T.B.,シュレイバー(Schreiber),S.L.,Nature(1995)377:441−446。
【0007】
それゆえ3つの薬剤はすべて同一の効果−−T細胞増殖の抑制−−を生じるが、別個の情報伝達経路を阻害することによってそうする。シクロスポリン(「CsA」)の導入は臓器移植における突破口となり、その薬剤は主要な医薬品となった。続いてのラパマイシン(「Rapa」)およびFK506の発見はさらに、これらの薬剤の作用の細胞ベースでの興味をあおった。イムノフィリンとCsA、FK506およびRapaとの相互作用の発見は、イムノフィリン仲介免疫抑制の機械的ベースに関する研究につながった。
【0008】
イムノフィリンおよび神経系
イムノフィリンへの初期の興味は主として、免疫抑制薬の作用の機構におけるその役割によって駆り立てられているため、これらのタンパク質およびその作用の最初の研究は、免疫系の組織に集中した。1992年には、脳のFKBP12レベルが免疫組織の30〜50倍高いことが報告された。ステイナー(Steiner),J.P.,ドーソン(Dawson),T.M.,Fotuhi,M.,グラット(Glatt),C.E.,スノーマン(Snowman),A.M.,コーヘン(Cohen),N.,スナイダー(Snyder),S.H.,Nature(1992)358:584−587。本発見は、神経系の機能におけるイムノフィリンの役割を示唆した。FKBPとシクロフィリンはどちらも、脳に広く分布し、ニューロン内にほぼ排他的に発見された。脳におけるイムノフィリンの分布は、カルシニューリンの分布と密接に類似しており、潜在的な神経的つながりを示唆する。ステイナー(Steiner),J.P.,ドーソン(Dawson),T.M.,Fotuhi,M.,グラット(Glatt),C.E.,スノーマン(Snowman),A.M.,コーヘン(Cohen),N.,スナイダー(Snyder),S.H.,Nature(1992)358:584−587;ドーソン(Dawson),T.M.,ステイナー(Steiner),J.P.,ライアン(Lyons),W.E.,Fotuhi,M.,Blue,M.,スナイダー(Snyder),S.H.,Neuroscience(1994)62:569−580。
【0009】
続く研究は、複数の既知のカルシニューリン基質のリン酸化レベルがFK506の存在下で変化したことを証明した。ステイナー(Steiner),J.P.,ドーソン(Dawson),T.M.,Fotuhi,M.,グラット(Glatt),C.E.,スノーマン(Snowman),A.M.,コーヘン(Cohen),N.,スナイダー(Snyder),S.H.,Nature(1992)358:584−587。FK506治療により影響されるタンパク質の1つであるGAP−43は、ニューロンプロセスの伸長を仲介する。ライアン(Lyons),W.E.,ステイナー(Steiner),J.P.,スナイダー(Snyder),S.H.,ドーソン(Dawson),T.M.,J.Neurosci.(1995)15:2985−2994。本研究は、FKBP12およびGAP−43がラットの損傷顔面または坐骨神経にてアップレギュレートされることを明らかにした。またFKBP12は、新生児ニューロンの成長円錐に非常に高いレベルで発見された。FK506は、神経の成長または再生に効果を持つか持たないかを判定するために試験された。後根神経節からのPC12細胞または感覚ニューロンを用いた細胞培養実験において、FK506はプロセス(神経突起)伸展をナノモル未満の有効性で促進した。ライアン(Lyons),W.E.,ジョージ(George),E.B.,ドーソン(Dawson),T.M.,ステイナー(Steiner),J.P.,スナイダー(Snyder),S.H.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1994)91:3191−3195.ゴールド(Gold)らは、FK506がインビボで神経栄養因子として機能することを証明した。坐骨神経が挫滅されたラットにおいて、FK506は神経再生と機能回復を促進した。ゴールド(Gold),B.G.,ストーム・ディッカーソン(Storm−Dickerson),T.,オースチン(Austin),D.R.,Restorative Neurol.Neurosci.,(1994)6:287;ゴールド(Gold),B.G.,カトウ(Katoh),K.,ストーム・ディッカーソン(Storm−Dickerson),T.J,Neurosci.(1995)15:7509−7516。スナイダー(Snyder),S.H.,サバチーニ(Sabatini),D.M.,Nature Medicine(1995)1:32−37(FK506によって増大された、ラットにおける損傷顔面神経の再生)も参照。
【0010】
FK506以外にラパマイシンおよびシクロスポリンも、PC12細胞およびニワトリ感覚ニューロンにおいてインビトロで強力な神経栄養効果を生成した。ステイナー(Steiner),J.P.,コノリー(Connolly),M.A.,バレンタイン(Valentine),H.L.,ハミルトン(Hamilton),G.S.,ドーソン(Dawson),T.M.,ヘスター(Hester),L.,スナイダー(Snyder),S.H.,Nature Medicine(1997)3:421−428。上述したように、ラパマイシンによる免疫抑制機構は、FK506またはシクロスポリンとは異なる。FK506およびシクロスポリンと同様の神経栄養効果を与えたという観察は、化合物の神経再生効果がT細胞増殖を抑制する機構とは異なる機構により仲介されることを示唆する。
【0011】
それぞれのイムノフィリンに結合するが、免疫抑制活性を欠いたFK506、ラパマイシン、およびシクロスポリンの類似体が当分野で既知である。それゆえ、FK506類似体L−685,818は、FKBPに結合するが、カルシニューリンと相互作用しないため、それゆえ非免疫抑制性である。デュモント(Dumont),F.J.,スタラッチ(Staruch),M.J.,コプラック(Koprak),S.L.,J.Exp.Med.(1992)176:751−760。
【0012】
同様に、6−メチル−アラニルシクロスポリンA(6−[Me]−ala−CsA)は、シクロフィリンに結合するが、同じくカルシニューリンを阻害する能力を欠いている。ラパマイシン類似体WAY−124,466はFKBPに結合するが、RAFTと相互作用せず、同じく非免疫抑制性である。Ocain,T.D.,ロンギ(Longhi),D.,ステファン(Steffan),R.J.,Caccese,R.G.,セーガル(Sehgal),S.N.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)192:1340−1346;Sigal,N.H.,デュモント(Dumont),F.,デュレット(Durette),P.,Siekierka,J.J.,ピーターソン(Peterson),L.,リッチ(Rich),D.,J.Exp.Med.(1991)173:619−628。これらの非免疫抑制性化合物は、インビトロでの強力な神経栄養因子であることがわかり、1つの化合物L−685,818は、ラットにおける坐骨神経挫滅後の形態学的および機能的回復の促進においてFK506と同程度に有効であった。ステイナー(Steiner),J.P.,コノリー(Connolly),M.A.,バレンタイン(Valentine),H.L.,ハミルトン(Hamilton),G.S.,ドーソン(Dawson),T.M.,ヘスター(Hester),L.,スナイダー(Snyder),S.H.,Nature Medicine(1997)3:421−428。これらの結果は、免疫抑制薬の神経栄養特性がその免疫効果から機能的に詳細に分析できることを証明した。
【0013】
FK506および同様の薬剤の作用機構を研究している研究者により公開された研究は、ホルト(Holt)ら,BioMed.Chem.Lett.(1994)4:315−320により示されたよう)FK506の最小限のFKBP結合ドメインが、FKBPに対して良好な親和性を有することを示した。ハミルトン(Hamilton)らは、FK506の神経栄養効果がイムノフィリン結合ドメイン内に存在し、感覚細胞からの神経突起進展の促進に、しばしばピコモル濃度で高度に有効であることがわかった一連の化合物を合成したことを提唱した。ハミルトン(Hamilton),G.S.,ヒュアング(Huang),W.,コノリー(Connolly),M.A.,ロス(Ross),D.T.,グオ(Guo),H.,バレンタイン(Valentine),H.L.,スズダック(Suzdak),P.D.,ステイナー(Steiner),J.P.,BioMed.Chem.Lett.(1997)。これらの化合物は、神経変性疾患の動物モデルにおいて有効であることが示された。
【0014】
FKBP12阻害剤/リガンド
1990年代初めに多くの研究者がFK506、シクロスポリンおよびラパマイシンの免疫抑制機構を調査し、元の薬剤の有毒な副作用を欠いた第二世代の免疫抑制剤を設計しようと努めていた。中心的な化合物506BD(「FK506結合ドメイン」ついては−−Bierer,B.E.,Somers,P.K.,Wandless,T−J.,Burakoff,S.J.,シュレイバー(Schreiber),S.L.,Science(1990)250:556−559を参照)は、無処置の形でFKBP12を結合するFK506の一部を保持していたのに対して、薬剤−タンパク質複合体においてFKBP12を超えて延びるFK506のマクロ環の一部は著しく変更された。FK506にとって高親和性のリガンドおよび阻害剤であるが、T細胞増殖を抑制しないという発見結果は、FK506の免疫抑制剤効果ロタマーゼ活性阻害によってのみ生じるのではないことを最初に証明した。
【0015】
FK506およびラパマイシンの各種のマクロ環類似体に加えて、これらの薬剤の切除されたFKBP結合ドメインに相当する単純化された化合物が合成および評価された。切除されたFK506のFKBP結合ドメインを持つ非マクロ環化合物は、親化合物よりも低いFKBP12親和性を有する。そのような構造体は、タンパク質に対するナノモル親和性をなお有する。たとえばハミルトン(Hamilton),G.S.,ステイナー(Steiner),J.P.,Curr.Pharm.Design(1997)3:405−428;ティーグ(Teague),S.J.,Stocks,M.J.,BioMed.Chem.Lett.,(1993)3:1947−1950;ティーグ(Teague),S.J.,クーパー(Cooper),M.E.,ドナルド(Donald),D.K.,ファーバー(Furber),M.,BioMed.Chem.Lett.(1994)4:1581−1584を参照。
【0016】
ホルト(Holt)らは、FKBP12に対する優れた親和性を有する単純なピペコラートFKBP12阻害剤の研究を複数発表した。初期の研究では、FK506ミメティックスのピラノ−ス環の置換によって、シクロヘキシルおよびジメチルペンチルなどの単純なアルキル基がこの点でうまく作用することが証明された。ホルト(Holt)ら,BioMed.Chem.Lett.(1994)4:315−320。単純な化合物は、FKBP12に対して良好な親和性を有していた(それぞれ250および25nMのKi値)。これらの構造は、FK506結合ドメインのこれらの単純なミメティックスが、FK506の該当部分のそレートほぼ同じ方法でイムノフィリンに結合することを証明した。ホルト(Holt),D.A.,ルエンゴ(Luengo),J.I.,ヤマシタ(Yamashita),D.S.,オウ(Oh),H.J.,コニアリアン(Konialian),A.L.,エン(Yen),H.K.,ロザムス(Rozamus),L.W.,ブラント(Brandt),M.,ボサルド(Bossard),M.J.,レヴィー(Levy),M.A.,エグルストン(Eggleston),D.S.,リョウ(Liang),J.,シュルツ(Schultz),L.W.;スタウト(Stout),T.J.;クラーディー(Clardy),I.,J.Am.Chem.Soc.(1993)115:9925−9938。
【0017】
アーミステッド(Armistead)らも、複数のピペコラートFKBP12阻害剤について述べている。FKBPとのこれらの分子の複合体のX線構造も、これらの簡単な構造の結合方式がFK506のそれに関連付けられることを証明した。アーミステッド(Armistead),D.M.,Badia,M.C.,Deininger,D.D.,デュフィ(Duffy),J.P.,Saunders,J.O.,Tung,R.D.,Thomson,J.A.;DeCenzo,M.T.;Futer,O.,Livingston,D.J.,Murcko,M.A.,ヤマシタ(Yamashita),M.M.,Navia,M.A.,Acta Cryst.(1995)D51:522−528。
【0018】
示したエフェクタ−ドメインモデルから分かるように、エフェクタ要素を欠いたFKBP12リガンドは、免疫抑制剤として不活性であり、インビトロおよびインビボの両方でリンパ球増殖を抑制するのに失敗した。
【0019】
FKBP12リガンドの神経保護/神経再生効果
ステイナー(Steiner)ら,米国特許第5,696,135号(1997年12月9日発行)は、上述したような多数の化合物の神経栄養作用について述べている。培養ニワトリ感覚ニューロンを化合物がニューロンでの神経突起伸長(線維伸展)を促進する能力を測定するために、インビトロアッセイとして使用した。化合物は、FKBP12に結合して、その酵素(ロタマーゼ)活性を阻害する能力についても試験した。デ−タが証明するように、これらの化合物の多くが、非常に強力な神経成長因子であり、ピコモル濃度において一部の場合で見られる半最大効果によって、培養ニューロンからの線維伸展を促進することがわかった。これらの単純なFKBP12リガンドの神経組織に対する効果は、FK506自体に匹敵するか、または一部の場合においてはFK506よりも強力である。
【0020】
一部の化合物も、インビトロでの損傷した末梢神経の再成長を促進することが示された。ステイナー(Steiner),J.P.,コノリー(Connolly),M.A.,バレンタイン(Valentine),H.L.,ハミルトン(Hamilton),G.S.,ドーソン(Dawson),T.M.,ヘスター(Hester),L.,スナイダー(Snyder),S.H.,Nature Medicine(1997)3:421−428。ラットの坐骨神経を鉗子によって挫滅させ、これらの化合物によって動物を皮下的に処置した動物全体の実験において、対照動物に対して損傷神経の著しい再生が見られ、薬剤処置動物におけるさらなる軸索と、より高い髄鞘形成度の軸索の両方が生成された。ビヒクルのみによって処置した動物の病変は、軸索数(対照と比較して50%の減少)および髄鞘形成度(対照と比較して90%の減少)の著しい減少を引き起こした。FKBP12リガンドによる処置は、軸索数の減少(対照と比較してそれぞれ25%および5%の減少)および髄鞘形成レベルの低下(対照と比較して65%および50%の低下)を引き起こした。続いて、ゴールド(Gold)らによって同様の結果が報告された。ゴールド(Gold),B.G.,ゼレニー・プーリ(Zeleney−Pooley),M.,ワング(Wang),M.S.,Chaturvedi,P.;アーミステッド(Armistead),D.M.,Exp.Neurobiol.(1997)147:269−278。
【0021】
これらの化合物のいくつかは、パーキンソン病の動物モデルにおける病変のある中枢性ドーパミン作動性ニューロンの回復を促進することが示された。ハミルトン(Hamilton),G.S.,ヒュアング(Huang),W.,コノリー(Connolly),M.A.,ロス(Ross),D.T.,グオ(Guo),H.,バレンタイン(Valentine),H.L.,スズダック(Suzdak),P.D.,ステイナー(Steiner),J.P.,BioMed.Chem.Lett(1997)。N−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(「MPTP」)は、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する神経毒である。Gerlach,M.,Riederer,P.,Przuntek,H.,Youdim,M.B.,Eur.J.Pharmacol.(1991)208:273−286。脳の黒質−線条体ドーパミン作動性経路は、運動動作の制御を担っている。
【0022】
パーキンソン病は、この運動経路の変性から生じる深刻な神経変性障害である。動物における黒質−線条体経路のMPTPによる病変は、パーキンソン病の動物モデルとして利用されてきた。MPTPおよびビヒクルで処置されたマウスにおいて、非病変動物と比較して、機能性ドーパミン作動性末端の60〜70%の実質的損失が見られた。FKBP12リガンドをMPTPと同時に与えられた病変動物は、対照と比較してTH−引張線条体ドーパミン作動性末端の著しい回復を示し、FKBP12リガンドが、末梢ニューロンはもちろんのこと、中枢ニューロンにも強力な神経保護および神経再生効果を有することを示す。
【0023】
FKBP12に対する親和性を持つ他の化合物も、上述したものと同様の神経栄養活性を有することがある。たとえば当業者は、免疫抑制活性を欠いたニューロイムノフィリンリガンドまたは神経栄養化合物の教示に関する以下の特許および特許出願に注目するものとし、その内容はその全体の参照して本明細書に組み込まれる:
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,614,547号(3月25日,1997);
ステイナー(Steiner)ら,米国特許第5,696,135号(12月9日,1997);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,721,256号(2月24日,1998);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,786,378号(7月28日,1998);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,795,908号(8月18日,1998);
ステイナー(Steiner)ら,米国特許第5,798,355号(8月25日,1998);
ステイナー(Steiner)ら,米国特許第5,801,187号(9月1日,1998);
リー(Li)ら,米国特許第5,801,187号(9月1,1998);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,846,979号(12月8日,1998);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,859,031号(1月12日,1999);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,874,449号(2月23日,1999);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,935,989号(8月10日,1999);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,958,949号(9月28日,1999);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第5,990,131号(11月23日,1999);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第6,121,273号(9月19日,2000);
ハミルトン(Hamilton)ら,米国特許第6,218,424号(4月17日,2001)。
【0024】
これらの分子はFKBP12の有効なリガンドおよび阻害剤であり、インビトロでの強力な神経栄養因子でもあり、培養された感覚ニューロンからの神経突起伸長をナノモルまたはナノモル未満の用量で促進する。
【0025】
さらに上述したように、免疫抑制活性を有する化合物、たとえば特にFK506、CsA、ラパマイシン、およびWAY−124,466も、著しいレベルの神経栄養活性を有することがある。それゆえ、そのような化合物が神経栄養活性を含む活性をさらに有する程度まで、そのような化合物は本明細書で使用される「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド(ligand)」という語に含まれるものとする。以下の刊行物は、おそらく他の活性と同様に免疫抑制活性をおそらく有し、本明細書で使用される「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド」という語に同様に含まれるものとされる化合物の開示を与え、その内容はその全体の参照して本明細書に組み込まれる:
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,192,773号(3月9日,1993);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,330,993号(7月19日,1994);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,516,797号(5月14日,1996);
ツェラー(Zelle)ら,米国特許第5,543,423号(8月6日,1996);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,620,971号(4月15日,1997);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,622,970号(4月22日,1997);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,665,774号(9月9日,1997);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,717,092号(2月10日,1998);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第5,723,459号(3月3日,1998);
ツェラー(Zelle),米国特許第5,726,184号(3月10日,1998);
ツェラー(Zelle)ら,米国特許第5,744,485号(4月28日,1998);
コットン(Cottens)ら,米国特許第6,200,985号(3月13日,2001);および
シーゲル(Siegel)ら,米国特許第6,204,245号(3月20日,2001)。
【0026】
この点では、本発明の方法において、非免疫抑制性化合物が特に好ましいことに注目すべきである。手術後に入院している人が院内感染に感染するようになることは、まれではない。これらの院内感染は、そのような感染者に深刻な苦難を引き起こすことが多い。したがって、本発明の方法では、患者が院内感染に罹患する危険を最小限に抑えるために、免疫系を抑制しない化合物を投与することが特に望ましい。
【0027】
さらに以下の刊行物は、本明細書で使用される「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド」という語に同様に含まれるものとされる化合物の開示を与え、その内容はその全体の参照して本明細書に組み込まれる:
ツェラー(Zelle)ら,米国特許第5,780,484号(7月14日,1998);
ツェラー(Zelle)ら,米国特許第5,811,434号(9月22日,1998);
ツェラー(Zelle)ら,米国特許第5,840,736号(11月24日,1998);
アーミステッド(Armistead),米国特許第6,037,370号(3月14日,2000);
ブルドゥーラ(Vrudhula)ら,米国特許第6,096,762号(8月1日,2000);
ピークル(Pikul)ら,米国特許第6,121,258号(9月19日,2000);
アーミステッド(Armistead)ら,米国特許第6,121,272号(9月19日,2000);
Nagelら,米国特許第6,121,280号(9月19日,2000);
アーミステッド(Armistead),米国特許第6,124,328号(9月26日,2000);
ピークル(Pikul)ら,米国特許第6,150,370号(11月21日,2000);
ズーク(Zook)ら,米国特許第6,153,757号(11月28日,2000);
Deら,米国特許第6,166,005号(12月26日,2000);
Wythesら,米国特許第6,166,011号(12月26日,2000);
ツェラー(Zelle)ら,米国特許第6,172,086号(1月9日,2001);
Thorwartら,米国特許第6,207,672号(3月27日,2001);
Dubowchikら,米国特許第6,228,872号(5月8日,2001);
バリッシュ(Barrish)ら,米国特許第6,235,740号(5月22日,2001);
デュフィ(Duffy),PCT国際特許第92/21313号(12月10日,1992);
アーミステッド(Armistead),PCT国際特許第96/41609号(12月27日,1996);
McCaffreyら,PCT国際特許第99/10340号(3月4日,1999);
McClureら,PCT国際特許第00/09485号(2月24日,2000);
McClureら,PCT国際特許第00/09492号(2月24日,2000);
Bryansら,PCT国際特許第00/15611号(3月23日,2000);
Dubowchikら,PCT国際特許第00/27811号(5月18日,2000);
オリバー(Oliver),PCT国際特許第00/40557号(7月13日,2000)
Brumbyら,PCT国際特許第00/46181号(8月10日,2000);
Brumbyら,PCT国際特許第00/46193号(8月10日,2000);
Brumbyら,PCT国際特許第00/46222号(8月10日,2000);
ミューテル(Mutel)ら,PCT国際特許第00/58285号(10月5日,2000);
ワタナベ(Watanabe)ら,PCT国際特許第00/58304号(10月5日,2000);
Bedellら,PCT国際特許第00/69819号(11月23日,2000);
Mitchら,PCT国際特許第00/75140号(12月14,2000);
Laufferら,PCT国際特許第01/02358号(1月11日,2001);
Laufferら,PCT国際特許第01/02361号(1月11日,2001);
Laufferら,PCT国際特許第01/02362号(1月11日,2001);
Laufferら,PCT国際特許第01/02363号(1月11日,2001);
Laufferら,PCT国際特許第01/02368号(1月11日,2001);
Laufferら,PCT国際特許第01/02372号(1月11日,2001);
Harbesonら,PCT国際特許第01/02376号(1月11日,2001);
Laufferら,PCT国際特許第01/02405号(1月11日,2001);
Kanojiaら,PCT国際特許第01/04116号(1月18日,2001);
Mullicanら,PCT国際特許第01/08685号(2月8日,2001);
Mullicanら,PCT国際特許第01/09097号(2月8日,2001);
Degenhardtら,PCT国際特許第01/10839号(2月15日,2001);および
Brumbyら,PCT国際特許第01/12622号(2月22日,2001)。
【0028】
FKBP12リガンドの神経再生および神経保護効果は、中枢神経系のドーパミン作動性ニューロンに限定されない。神経伝達物質としてセロトニンを放出するニューロンを破壊する薬剤であるパラクロロアンフェタミン(「PCA」)によって処置されたラットでは、FKBPリガンドによる処置が保護効果を及ぼすことが報告された。ステイナー(Steiner),J.P.,ハミルトン(Hamilton),G.S.,ロス(Ross),D.T.,バレンタイン(Valentine),H.L.,グオ(Guo),H.,コノリー(Connolly),M.A.,Liang,S.,ラムズィー(Ramsey),C.,リー(Li),J.H.,ヒュアング(Huang),W.,ホワース(Howorth),P.;Soni,R.,フラー(Fuller),M.,Sauer,H.,Nowotnick,A.,スズダック(Suzdak),P.D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)94:2019−2024。PCAによる病変のあるラットでは、セロトニン線維の皮質密度は対照と比較して90%低下した。リガンドを与えられた動物は、皮質においてより高いセロトニン神経支配を示した−−体性感覚皮質におけるセロトニン作動性神経支配は、病変した薬剤未処置の動物と比較して2倍以上に上昇した。
【0029】
同様にそのようなリガンドは、ラットにおける海馬采脳弓の部分横切の後に、残留コリン作動性軸索の出芽を引き起こすことが示されている。グオ(Guo),H.,スパイサー(Spicer),D.M.,ホワース(Howorth),P.,ハミルトン(Hamilton),G.S.,スズダック(Suzdak),P.D,ロス(Ross),D.T.,Soc.Neurosci.Abstr.(1997)677.12。横切は、海馬の75〜80%の分化を生じさせた。FBKP12リガンドの皮下投与は、海馬のCA1、CA3および歯状領域における温存された残留プロセスの4倍の出芽を生成し、3つの領域すべてにおける、コリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)密度により見積もられるコリン神経支配の重大な発見を引き起こした。
【0030】
特にFKBP12のあるリガンド、好ましくは非免疫抑制性であるリガンドは、神経変性疾患の治療または予防における治療有用性に対する可能性を備えた、「ニューロイムノフィリン」または「ニューロイムノフィリンリガンド」と呼ばれている強力な活性神経栄養化合物のクラスを含む。それゆえ本発明の文脈においては、「神経栄養化合物」および「ニューロイムノフィリンリガンド」という語は、ニューロイムノフィリンと呼ばれ、FKBPに対する結合親和性を持つことを要求されていないが、FKBPに対する結合親和性を持ちうる化合物を含むものとする。最終的な作用機構およびそのような化合物もたとえば免疫抑制活性などの他の活性を含むかどうかは、本発明において問題の化合物が手術の結果として引き起こされた神経損傷に対する所望の効果を持つ限り、化合物が「神経栄養化合物」または「ニューロイムノフィリンリガンド」であるかどうかを決定するものではない。「神経栄養化合物」または「ニューロイムノフィリンリガンド」を決定するためのアッセイは、当業者に周知である。周知のアッセイの具体的で非制限的な例は、ニワトリ胚から切開された後根神経節が神経突起伸長を生じさせるために各種の化合物によって処置されるニワトリDRGのみならず、マウスにおけるドーパミン作動性ニューロンMPTP病変を使用して、化合物が供給する神経突起の再成長の量を決定するMPTPである。
【0031】
本発明まで、以前の研究はいずれも、手術の結果として発生した神経損傷および関連疾患の治療における開示された神経栄養化合物の使用を開示しなかった。以下でさらに詳細に述べるように、本発明はそのような使用に関する。
【0032】
B.前立腺手術の結果として発生した神経損傷の治療
さらに多くの男性が他のどの悪性腫瘍よりも、前立腺癌に罹患している。前立腺癌を効果的に治療するための高度な外科的技法が開発されている。これらの技法の使用によっても、前立腺手術後の陰茎神経支配の保存に関する問題が残っている。これは、NOSニューロンである海綿体神経が、前立腺への手術の間に多少なりとも衝突、挫傷、挫滅または加圧されると死滅するためである。海綿体神経に加えられた圧力の量は、圧力試験によって測定することができ、そこで神経が圧迫されると、神経は死滅する。神経に加えられた圧力は、水銀のmmによって測定される。
【0033】
したがって、相当数の男性患者が前立腺手術後の勃起機能を失う。この損失は、海綿体神経、すなわち陰茎の主要な自律神経支配が前立腺手術後に頻繁に非損傷のままであるという事実にかかわらず起こる。したがって、前立腺癌に罹患した多くの男性が性交不能になることを恐れて外科的処置を求めない。この問題を緩和しようと試みて、多くの医師が現在、前立腺手術中の海綿体神経(ヒトで長さ2〜3cm、ラットで長さ1cm)に対する側枝損傷を制限するために、神経温存手術の使用を試みている。
【0034】
性交不能は、性交に十分な剛性の勃起を達成または維持を一貫して行えないことである。約1000万人の米国男性が性交不能であることが、最近概算された(R.Shabsighら,「Evaluation of Erectile Impotence」,Urology,32:83−90(1988);W.L.Furlow,「Prevalence of Impotence in the United States」,Med.Aspects Hum.Sex.19:13−6(1985))。米国で1985年に、性交不能は、医師への700万回を超える外来患者の来診を占めた。(National Center for Health Statistics,National Hospital Discharge Surbey,1985,Bethesda,Md.,Department of Health and Human Services,1989 DHHS publication no.87−1751)。問題の性質と原因によって、治療は、性心理両方、ホルモン療法、ニトログリセリンおよびα−アドレナリン作動性遮断剤(「α−ブロッカー」)などの血管拡張剤の投与、他の医薬品の経口投与、血管手術、埋め込み陰茎プロステ−シス、陰茎内の血流を変化させるための陰圧式勃起補助具および陰茎または陰茎締め付けリングを指示する陰茎副子などの外部補助具を含む。
【0035】
血管性、神経性、内分泌性、および心因性などを含む、性交不能の多くの原因が確認されている。陰茎への、および陰茎からの血流の変化によって引き起こされる血管性性交不能は、性交不能の最も頻発する器質的な原因と考えられる。血管性性交不能の一般的な危険因子は、高血圧、糖尿病、喫煙、骨盤外傷などを含む。神経性性交不能は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病またはアルコール依存症によって発生する末梢神経障害、および前立腺手術後の自律神経神経供給の切断に関連している。勃起不全は、低い循環テストーステロンレベルおよび高いプロラクチンレベルを引き起こす、内分泌機能の妨害にも関連している。
【0036】
陰茎の勃起は、(1)陰核海綿体陰窩への血流を調節する動脈の拡張と、(2)血液による陰茎の怒張を促進する、小柱平滑筋の弛緩、および(3)静脈流出を減少させるための小柱壁を拡張することによる細静脈の圧迫を必要とする。
【0037】
小柱平滑筋の緊張度は、アドレナリン作動性(収縮薬)、コリン作動性(拡張薬)および非アドレナリン作動性、非コリン作動性(拡張薬)神経支配によって、および血管作動性小腸ポリペプチド(VIP)、プロスタノイド、エンドセリン、および一酸化窒素などの内皮由来の血管作動性物質によって、局所的に制御できる。高い交感神経緊張度(ノルアドレナリン作動性)は、勃起不全に関係しており、一部の患者においては、ノルアドレナリン作動性受容体アンタゴニストによって、うまく治療することができる。Kraneら,New England Journal of Medicine 321:1648(1989)を参照。
【0038】
ドーパミン作動性機構が勃起不全に関与している証拠もある。たとえば、脳ドーパミンのレベルを上昇させる、または脳ドーパミン受容体を刺激する薬理学的薬剤は、動物の性的活性を向上させる(たとえば、Gessa & Tagliamonte,Life Sciences 14:425(1974);Da Pradaら,Brain Research 57:383(1973)を参照)。
【0039】
ドーパミン前駆体であるL−DOPAの投与は、オスラットの性的活性を向上させる。L−DOPAはパーキンソン症の治療に使用されており、一部の患者で催淫薬として作用することが既知である(Gessa & Tagliamonte,前出;Hyppaら,Acta Neurologic Scand.46:223(Supp.43,1970))。特定のドーパミンアゴニストは、その勃起機能に対する効果について研究されている。アポモルヒネ、(n−プロピル)ノルアポモルヒネ、ブロモクリプチン、アマンチジン、フェンフルラミン、L−DOPA、および中枢性ドーパミン作動性受容体の他のさまざまな薬理学的活性化剤が、オスラットの陰茎勃起の発症を症状させることがわかっている(Benassi−Benelliら,Arch.Int.Pharmacodyn.242:241(1979);Poggioliら,Riv.di Farm.& Terap.9:213(1978);Falaschiら,Apomorphine and Other Dopaminomimetics,1:117−121(Gessa & Corsini,Eds.,Raven Press,N.Y.))。加えて、フォアマンへの米国特許第4,521,421は、哺乳動物における性的不全を治療するための、キノリン化合物の経口または静脈内投与に関し、その内容全体は参照して本明細書に組み込まれる。
【0040】
現在利用できるドーパミンアゴニストはほとんど例外なく、周辺性の副作用により、勃起不全の治療では使用が限定されていることがわかっている。これらの副作用は、悪心および嘔吐、体位性低血圧、不整脈、神経不安、精神病、幻覚、傾眠、および運動障害を含む(たとえばMartindale、The Extra Pharmacopoeia,第31版,1151−1168ページを参照)。
【0041】
勃起不全を治療する他の薬学的方法も問題があることが判明している。たとえば最も近年導入された経口薬剤療法であるバイアグラRTM.では、著しい副作用に遭遇するだけでなく、他の全身投与処方との相互作用が甚大な危険を引き起こし、実際に多くの死亡が報告されている。
【0042】
本明細書で述べる本発明は、勃起不全を治療するための薬理学的活性剤の全身投与で遭遇する上述の問題を回避する手段を提供する。特に本発明は、選択された活性剤を投与することにより勃起不全を効果的に治療するための方法および製剤に関する。
【0043】
以下の文書は、薬理学的活性剤を陰茎に送達することによる勃起不全の治療に関する限り興味深く、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる:
ラトーレ(Latorre)への米国特許第4,127,118は、勃起組織へ血液を供給する動脈を拡張することによって勃起を引き起こす、陰茎の陰核海綿体への血管拡張剤の注射について述べている;
スナイダー(Snyder)らへの米国特許第5,439,938は、持続勃起症による陰茎勃起を阻害し、尿失禁を治療するための、陰核海綿体への薬剤の直接注射による、局所薬剤投与または経尿道薬剤投与による、一酸化窒素(NO)シンタ−ゼ阻害剤の投与について述べている;
ヴィラグ(Virag)ら,Angiology-Journal of Vascular Diseases(1984年2月),79−87ページ,Brindley,Brit.J.Psychiat.143:332−337(1983),およびStiefら,Urology XXXI:483−485(1988)はそれぞれ、勃起不全を治療するためのパパベリン(平滑筋弛緩剤)、フェノキシベンズアミンまたはフェントラミン(α−受容体ブロッカー)、およびフェントラミン−パパベリン混合物の経海綿体注射について述べている;および
ヴォス(Voss)らへのPCT国際特許第WO01/16021号、米国特許第4,801,587号およびプレイス(Place)らへの米国特許第5,242,391号、第5,474,535号、第5,686,093号、および第5,773,020号は、雄性尿道への血管作動性薬剤の送達による、勃起不全の治療に関する。
【0044】
原因とは関係なく、手術の結果として引き起こされる神経損傷を防止または治療する必要性が存在する。本発明はそのような方法を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0045】
本発明は特に、神経栄養化合物の治療的有効量をその必要がある患者に投与することを含む、手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または防止するための方法を提供する。例として、神経損傷は前立腺手術の結果として引き起こされることがある。神経損傷は特に、海綿体神経に対してである。したがって本方法は、前立腺手術後の陰茎神経支配の神経保護、予備治療または防止治療のために、および勃起不全の治療にも有用である。
【0046】
本発明は、勃起機能を保存することにより、陰茎海綿体神経が神経栄養化合物に反応するという発見に基づく。それゆえ、神経栄養化合物の治療的有効量は、勃起機能の保存と同様に、前立腺手術後の変性からの陰茎神経支配保護を促進するために投与できる。
【課題を解決するための手段】
【0047】
発明により、神経栄養化合物は、約1ng/kg/日〜約10ng/kg/日の範囲の用量で、通例は約1μg/kg/日〜約10μg/kg/日、通常は約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日の用量で、非経口的に投与することができる。個別の患者の必要性および投与経路によって、神経栄養化合物は、日ごとではなく、毎月、毎週または週に数回などのより少ない頻度で与えてもよい。神経栄養化合物を局所的に、たとえばクリ−ムまたはロ−ションの形で、経口的に、たとえば錠剤または丸薬の形で、皮下または筋肉注射などによって非経口的に、または陰茎に直接、投与することがさらに意図される。当業者は、直接投与により、所望の化合物のより少量が使用されることを認識するであろう。
【0048】
神経栄養化合物は個別に、連続して、または同時に、神経栄養成長因子、脳由来成長因子、グリア成長因子、繊毛神経栄養因子、およびニューロトロピン−3または神経再生の治療に有用な任意の他の薬剤などの第二の治療剤と組み合わせて、または併せて投与することもさらに意図される。
【0049】
本発明は、各種の手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための薬物または薬学的組成物の製造における神経栄養化合物の使用も提供する。そのような薬学的組成物は、場合により追加の神経栄養因子と組み合わされた、局所、全身、経口神経栄養化合物製剤を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【0050】
本発明は、患者に神経栄養化合物の治療的有効量を投与することにより、手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または治療する方法を提供する。本発明の1つの側面により、薬学的組成物を用いて神経栄養化合物の治療的有効量を投与することにより、前立腺手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または防止するための方法が提供される。
【0051】
本発明は、神経栄養化合物が陰茎神経支配に対して、ラットにおける神経挫滅損傷後の変性からの神経保護を提供するという発見に基づく。さらに本発明は、神経栄養化合物の投与が海綿体神経挫滅後の陰茎の海綿体神経を再生し、勃起不全を保つという発見に基づいている。外因性神経栄養化合物の投与は、陰茎海綿体神経を外傷性損傷、たとえば前立腺手術によって引き起こされた損傷を防ぐことが意図される。
【0052】
本発明はさらに、前立腺手術以外の手術の結果として引き起こされる神経損傷を治療または防止するための方法を提供する。そのような手術の複数の非制限的な例は、心臓手術、拍動下手術、胸部手術、バイパス手術、大動脈弁置換手術、カプセラ−シフト処置、眼手術、腰手術、膝手術、関節鏡視下手術、神経手術、損傷関節における柔組織を治癒するための手術、骨盤手術、放射線療法、陰茎プロステ−シス埋め込み手術、腱移行手術、前立腺腫瘍以外の腫瘍を除去するための手術、頸動脈血管内膜切除術、血管手術、大動脈手術、整形外科手術、動脈カテーテル法などの血管内処置(頸動脈、椎骨、大動脈、心臓、腎臓、脊髄、アダムキーヴィッツ)、腎臓手術、腎臓移植、脊髄手術、眼手術、椎骨手術、耳科手術、脊髄神経結紮手術、歯修復(根管)、神経病理手術、整形外科手術、回旋筋腱板手術、腱断裂を修復するための手術、内視鏡下手術、口腔手術、および隣接する神経が損傷する可能性を持つ他のすべての手術を含む。
【0053】
本発明により、神経栄養化合物は約1〜約20mg/kg/日の範囲の用量で全身投与できる。神経栄養化合物は、外科的処置を受けた範囲に直接投与することができる。そのような場合、神経栄養化合物のより少量を投与できる。神経栄養化合物は神経栄養成長因子、脳由来成長因子、グリア由来成長因子、繊毛神経栄養因子、およびニューロトロピン−3はもちろんのこと、現在または将来使用される他の神経栄養因子または薬剤を含む、第二の神経成長因子の有効量とともに投与することがさらに意図される。各種の薬学的製剤および別の送達技法を以下でさらに詳細に述べる。
【0054】
C.神経栄養化合物薬学的組成物
神経栄養化合物薬学的組成物は通例、本明細書で述べる神経栄養化合物の治療的有効量を、1またはそれ以上の薬学的および生理学的に許容される製剤物質との混合物中に含む。適切な製剤物質はこれに限定されるわけではないが、酸化防止剤、保存料、着色、着香および希釈剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、フィラー、充填剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈物、賦形剤および/または薬学的アジュバントを含む。たとえば適切なビヒクルは、非経口投与用に組成物に共通の他の物質をおそらく添加した注射用の水、生理的食塩水、または人工外リンパである。中性緩衝食塩水および血清アルブミンと混合した食塩水も、更なるビヒクル例である。
【0055】
ビヒクル中の主な溶媒は、本来、水性または非水性のどちらかである。加えてビヒクルは、製剤のpH、容量オスモル濃度、粘度、透明度、色、滅菌性、安定性、溶解速度、または臭気を改良、調節または維持するために、他の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。同様にビヒクルは、治療用生成物の放出速度を改良または維持するための、または治療用生成物の鼓膜を超えた吸収または浸透を促進するための、他の薬学的に許容される賦形剤をなお含んでもよい。そのような賦形剤は、個別投与または複数回投与のどちらかの形の中耳投与用の調剤を調合するために通常および習慣的に利用される物質である。
【0056】
治療用組成物はいったん調合されると、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体あるいは脱水または凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存できる。そのような製剤は、すぐに使用できる形か、または投与前に還元する必要のある、たとえば凍結乾燥形のどちらかで保存できる。
【0057】
最適な薬学的製剤は、投与経路および所望の調剤などの考慮事項によって、当業者によって決定される。たとえば、参照してその開示が本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,第18版.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA.18042),1435−1712ページを参照。そのような製剤は、発明の本治療剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、およびインビボクリアランス速度に影響を与えうる。
【0058】
徐放製剤、吸入ミスト、または経口活性製剤などの他の有効な投与形も考えられる。たとえば持続放出製剤において、神経栄養化合物は、ポリマ−化合物(ポリ乳酸、ポリグリコール酸など)またはリポソ−ムの粒子状調製物に結合または包含させることができる。ヒアルロン酸も使用可能であり、これは循環における持続期間を促進する効果を持つ。そのような治療用組成物は通例、薬学的に許容されるビヒクル中に神経栄養化合物を含む、ピロゲンを含まない許容される水溶液の形である。1つの好ましいビヒクルは、滅菌蒸留水である。
【0059】
神経栄養化合物を含むある製剤は、経口投与できる。この方法で投与される神経栄養化合物は、カプセル化するか、固体調剤形の混合において習慣的に使用される担体を用いて、または用いずに調合することができる。カプセルは、胃腸管内で生体利用度が最大限となり、前全身性分解が最小限となった時点に、製剤の活性部分を放出するよう設計できる。神経栄養化合物の吸収を促進するために、追加の賦形剤を含むこともできる。希釈物、着香剤、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、およびバインダも利用できる。
【0060】
本発明の調製物、特に局所調製物は、他の成分、たとえば当分野で周知であるように、許容される保存料、緊張剤、共溶媒、錯化剤、緩衝剤または他のpH調整剤、抗菌剤、酸化防止剤および界面活性剤を含んでもよい。たとえば適切な緊張度向上剤は、アルカリ金属ハロゲン化物(好ましくは塩化ナトリウムまたはカリウム)、マンニトール、ソルビトールなどを含む。耳内に注入される製剤が内および外リンパ(endo- and perilymph)の容量オスモル濃度(osmolarity)と適合するように、十分な緊張度向上剤が好都合に添加される。適切な保存料は、これに限定されるわけではないが、ベンズアルコニウムクロライド、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸などを含む。過酸化水素も保存料として使用できる。適切な共溶媒は、これに限定されるわけではないが、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを含む。適切な錯化剤はカフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。緩衝剤は、ボレート、シトレート、ホスフェート、バイカーボネート、またはトリス塩酸などの通常の緩衝剤を含む。
【0061】
製剤成分は、陰茎投与に許容される濃度および形で存在する。たとえば緩衝剤は、組成物を生理学的pHまたはやや低いpH、通例約5〜約8のpH範囲内にに維持するために用いられる。
【0062】
追加の製剤成分は、特に局所接触を最大限にし、治療剤の吸収を促進するために、投与された治療剤の陰茎での残存を引き伸ばす物質を含みうる。適切な物質は、陰茎調製物の粘度を上昇させるポリマ−またはゲル形成物質を含んでもよい。制御放出用(たとえば持続および長期送達)の本発明の製剤の安定性は、当分野で各種の手順により決定できる。また別の陰茎調製物は、非毒性の陰茎治療用の許容される賦形剤との混合物中に、神経栄養化合物の有効量を含んでもよい。たとえば神経栄養化合物は、錠剤形で調製されてもよい。適切な賦形剤は、これに限定されるわけではないが、カルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネートまたはバイカーボネート、ラクトース、またはカルシウムホスフェートなどの不活性希釈物;またはデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤を含む。
【0063】
神経栄養化合物の投与/送達
神経栄養化合物は、非経口的に、皮下、筋肉内、静脈内、経肺、経皮、くも膜下内または脳内経路を通じて投与できる。陰茎症状の治療の場合、神経栄養化合物は、経口的に、全身的に、または局所塗布、挿入、注射または埋め込みにより陰茎に直接、投与してもよい。たとえば、生分解性ポリマ−マトリクスに埋め込まれた分子を含む徐放インプラントを用いて、神経栄養 化合物を送達することができる。上述したように、神経栄養化合物は、神経栄養化合物の陰茎への浸透または輸送を促進することが可能な1またはそれ以上の薬剤と併せて、陰茎に投与できる。投薬の頻度は、調合された神経栄養化合物の薬物動態学的パラメータおよび投与経路によって変わる。
【0064】
具体的な用量は、体重、体表面積または臓器サイズの考慮事項にしたがって計算できる。上述の製剤それぞれを含む治療のために適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、特に本明細書で開示する投薬量情報およびアッセイの観点から、当業者によって日常的に実施され、日常的に行われる業務の範囲内である。適切な投薬量は、適切な用量反応デ−タと併せて、確立されたアッセイを用いて決定できる。
【0065】
上述の症状を治療するための方法に含まれる最終投薬計画は、患者の年齢、症状、体重、性別および食餌、症状の重症度、投与時間および当業者が熟知している臨床的因子などの、薬剤の作用を変更する各種の因子を考慮して、主治医によって決定される。
【0066】
神経栄養化合物の連続投与または持続送は、所与の症状にとって好都合であると考えられる。連続投与は、注入ポンプなどの機械的手段によって実施されるが、これに対して連続またはほぼ連続投与の他の方式も実施できると考えられる。たとえばそのような投与は、経口ピルと同様に、皮下または筋肉注射によってもよい。
【0067】
リポソ−ム担体、生侵食性粒子またはビーズおよびデポー注射などの、各種の他の持続または制御送達手段を所長する技法も、当業者には既知である。
【0068】
以下の式I−LXXIVで述べる化合物は不斉中心を所有し、それゆえ立体異性体の混合物として、または個別のR−およびS−立体異性体として生成することができる。個別の立体異性体は、光学活性開始物質を使用することによって、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物をある適切な段階で分離することによって、または式I−LXXIVの化合物を分解することによって得られる。式I−LXXIVの化合物は、個別の立体異性体はもちろんのこと、立体異性体の混合物(ラセミまたは非ラセミ)も含むことが理解される。好ましくはS−立体異性体は、本発明の薬学的組成物および方法で使用される。
【0069】
本明細書で使用されるように、「炭素環式の」という語は、環状骨格が炭素原子のみから成る有機環状部分を指すが、これに対して「複素環式の」という語は、環状骨格が窒素、酸素または硫黄から選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、炭素原子を含んでも含まなくてもよい有機環状部分を指す。炭素環式または複素環式は、その範囲内に単環系、縮合多環(たとえば、二または三環系)または縮合多環系を含む。したがって当業者は、本発明の文脈において、本明細書で述べるような、AおよびB(またはA’およびB’)によって形成された環状構造は、二または三環あるいは縮合多環系を含む。
【0070】
本明細書で使用するように「複素環」または「複素環式の」は、単環、縮合多(たとえば、二または三環系)環または縮合多環を持ち、少なくとも1個の環内に窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を持つ、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を指す。この語は、少なくとも1個の環が芳香族である複素環である「ヘテロアリール」も含む。
【0071】
本発明の文脈において、有用な炭素−および複素は、たとえばフェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルを含むがこれらに限定されない。
【0072】
「アリール」または「芳香族」は、非置換であるか、または置換されている単環、たとえばフェニル環、多環、たとえばビフェニル、または少なくとも1個の環が芳香族である縮合多環、たとえばナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントリルまたはフェナントリルを持つ、芳香族炭素環または複素環基を指す。本発明の化合物のフェニル環部に結合した置換基は、オルト、メタまたはパラ配向で配列されるが、パラ配向が好ましい。
【0073】
本発明の範囲に含まれる代表的なアリール部分の例は、これに限定されるわけではないが、以下を含む:
【化12】
【0074】
本発明の範囲に含まれる複素環式またはヘテロアリール部分の例は、これに限定されるわけではないが、以下を含む:
【化13】
【0075】
当業者が認識するように、そのよううな複素環式部分は、複数の異性体形で存在し、そのすべてが本発明により含まれるものとする。たとえば、1,3,5−トリアジン部分は、1,2,4−トリアジン基に対して異性体である。そのような位置異性体は、本発明の範囲内と考えられる。同様に、複素環式またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合することができる。これらの他の部分への結合点は、本発明の範囲において限定的であると解釈されるものではない。それゆえ例として、ピリジル部分はピリジル基の2、3または4位を通じて他の基に結合される。そのような配置はすべて、本発明の範囲内であると解釈されるものとする。
【0076】
本明細書で使用されるように、「温血動物」は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌまたはネコ種の成員(member)を含む哺乳動物を含む。ヒトの場合、「温血動物」という語は、「患者」とも呼ばれ得る。さらに本明細書で使用されるように、「それを必要としている温血動物」は、手術の結果として損傷した神経を持つ温血動物を指す。この語は、動物が暴露されている、または動物を罹患しやすくする遺伝的または環境的条件のために、手術の結果としてある程度の損傷神経ですでに苦しんでいる温血動物を指す。環境的条件は、内耳神経毒性物質などの治療化合物による治療はもちろんのこと、他の種類の損傷または発作も含みうる。
【0077】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、その必要がある温血動物の治療で有用である有機または無機塩を指す。そのような塩は、使用される神経栄養因子化合物の性質によって、酸または塩基付加塩である。
【0078】
本発明の神経栄養因子の酸性部分の場合、塩は神経栄養因子の、酸性化合物、特に無機塩基による治療によって形成できる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどの、アルカリおよびアルカリ土類金属によって形成される無機塩である。好ましい有機塩基塩はたとえば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、および同様の塩を含む。酸性部分の他の塩はたとえば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸によって形成される塩に加えて、プロカイン、キニーネおよびN−メチルグルコサミンにより形成される塩を含む。特に好ましい塩は、本発明で使用される神経栄養化合物のナトリウムまたはカリウム塩である。
【0079】
塩基性部分については、塩は、所望の神経栄養化合物の、酸性化合物、特に無機酸による治療によって形成される。この種の好ましい無機塩はたとえば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫黄、リンまたは同様の塩を含む。この種の好ましい有機塩はたとえば、ギ酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、d−グルタミン酸、d−ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリシクル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ソルビン酸、プル酸、安息香酸、桂皮酸および同様の有機酸によって形成された塩を含む。この種の特に好ましい塩は、所望の神経栄養化合物の塩酸塩および硫酸塩である。また、塩基性窒素含有基を、1)メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイドなどの低級アルキルハロゲン化物;2)ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェート;3)クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドなどの1またはそれ以上のハライドによって置換された、デシル、ラウリル、ミリスチルなどのステアリール長鎖ハライド;および4)ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドおよびその他などの薬剤によって、クォータナイズすることができる。
【0080】
本発明の範囲には、式(I’)の化合物の代謝を受けやすいエステルまたはプロドラッグ形を含めた、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも含まれる。代謝を受けやすいエステルは、たとえば血液レベルの上昇を引き起こし、化合物の対応する非エステル化形の効力を長くするエステルである。プロドラッグ形は、投与されたときの分子の活性形ではないが、あるインビボ活性または生体内変換、代謝など、たとえば酵素または加水分解開裂の後に治療上活性となる形である。式(I’)の化合物のエステルはたとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステルはもちろんのこと、酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成された他の適切なエステルも含む。代謝を受けやすいエステルはたとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−((C1−C4)アルキルオキシ)エチルなどの基;たとえばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど;5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルなどの2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基;C1−C3アルキルチオメチル基、たとえばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど;アシルオキシメチル基、たとえばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど;エトキシカルボニル−1−メチル;またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、たとえばα−アセトキシエチルを含む。
【0081】
さらに本発明の化合物は、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、水などの一般的な溶媒から結晶化できる結晶性固体として存在できる。それゆえ本発明の化合物の結晶形は、親化合物の溶媒和物または水和物あるいはその薬学的に許容される塩として存在できる。そのような形はすべて同様に、本発明の範囲内になると解釈される。
【0082】
「アルキル」は、指定数の炭素原子を含む、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を意味する。たとえばC1−C6直鎖または分岐アルキル炭化水素鎖は、1〜6の炭素原子を含み、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどの置換基を含む。
【0083】
「アルケニル」は、指定数の炭素原子を含む、分岐または非分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。たとえばC2−C6直鎖または分岐アルケニル炭化水素鎖は、2〜6の炭素原子を含み、これに限定されるわけではないがエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、tert−ブテニル、n−ペンテニル、n−ヘキセニルなどの置換基を含む。
【0084】
「アルコキシ」は、本明細書で定義したようにRがアルキルである、基−ORを意味する。Rは好ましくは、1〜6の炭素原子を含む、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖である。
【0085】
「アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環」は、これに限定されるわけではないが、環状または縮合環状部分を含み、単、二または三環式、あるいは炭素または複素環式環を含み、環は、非置換であるか、1またはそれ以上の位置でヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソ、ニトリロ、イソニトリロ、イミノ、アゾ、ジアゾ、スルホニル、スルフヒドリル、スルホキシ、チオ、チオカルボニル、シオシアノ、ホルムアニリド、チオホルムアミド、スルフヒドリル、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ,(C1−C6)−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、チオ−(C1−C6)−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4によって置換され;ここでR4は水素あるいはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルおよび炭素環式ならびに複素環式部分;ここで各環のサイズは5〜8員であり;ここで複素環式環はO、N、またはSからなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を含み;ここで芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するN−オキシドに酸化される。
【0086】
好ましい炭素環式および複素環式部分の例は、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【0087】
「ハロ」は、少なくとも1個のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を意味する。
【0088】
「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法のみが異なる異性体である。
【0089】
「異性体」は、同一の分子式を持つ別の化合物であり、(イソ)インドールなどの環状異性体および環状部分の他の異性体形を含む。
【0090】
「エナンチオマー」は、相互の重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体の対である。
【0091】
「ジアステレオ異性体」は、相互の鏡像ではない立体異性体である。
【0092】
「ラセミ混合物」は、別個のエナンチオマーの同じ部分を含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、別個のエナンチオマーまたは立体異性体の同じでない部分を含む混合物を意味する。
【0093】
「等配電子体(isosteres)」は、異なる分子式を持つが、同じまたは同様の特性を示す異なる化合物である。特に「カルボン酸等配電子体」という語は、カルボン酸を立体的に、電子的におよび別な方法で模倣する化合物を指す。カルボン酸等配電子体は、幅広く類似した生物学的特性を生じるために、カルボン酸との化学的および物理的類似性を有する。特に、これらの化学的および物理的類似性は、同一または類似の価数の電子構成の結果として発生することが既知である。たとえばテトラゾールは、両者が非常に異なった分子式を持っている場合でもカルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の等配電子体である。プロドラッグは、カルボン酸等配電子体である化合物には含まれない。テトラゾールは、カルボン酸の多くの考えられる等配電子性の代替物の1つである。本発明により検討される他のカルボン酸等配電子体は、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3および−CONR3CN(ここでR3は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールC1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびCO2R4(ここでR4は水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル)を含む。加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む5〜7員炭素環または複素環を含むことができ、該環状構造の任意の原子は1またはそれ以上の位置で場合により置換される。以下の構造は、本発明により検討される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である。
【化14】
【0094】
および−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3および−CONR3CN(ここでR3は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールC1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびCO2R4(ここでR4は水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル)および該環状構造の原子は、本明細書で定義したR1により1またはそれ以上の位置で場合により置換される。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合するときに、本発明の化合物がカルボキシル等配電子体の特性を保持することを考慮する。
【0095】
本発明は、カルボキシル等配電子体が、本明細書で定義されたようにR3から選択される1またはそれ以上の部分によって場合により置換される場合、置換が本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を失わせないように考慮する。本発明は、1またはそれ以上のR3置換基の炭素環式または複素環式カルボン酸 等配電子体への配置は、そのような置換基が本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を失わせる場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を維持しているか、またはカルボン酸等配電子特性にとって不可欠である1またはそれ以上の原子においては許容されないことを考慮している。
【0096】
本明細書に特に例示または記述されない他のカルボン酸等配電子体も、本発明により考慮される。
【0097】
さらに本発明の教示を通じて使用されるように:
【化15】
【0098】
の表示(ここでWまたはYはH2である)、または同様の表示は、2個の水素原子が表示した炭素に結合していることと、各水素への結合が単結合であることを示すものとする。
【0099】
「プロドラッグ」という語は本明細書で使用されるように、通常の代謝プロセスにより体内で活性形に変換される、薬剤の不活性前駆体を指す。これに対して、本明細書で述べる等配電子化合物は、本発明の方法で使用される薬剤の活性形である。これらの化合物は薬剤と同様の外見、作用および感覚であり、そのため人に直接投与される。したがって、本明細書で述べるカルボン酸等配電子体は、それ自体医薬品として使用され、体に投与されて活性形に変換されるプロドラッグではない。
【0100】
「治療すること」または「防止すること」という語は本明細書で使用されるように、手術から、手術により、または手術に関連して発生した、起こった、生じた、または由来した、発現した結果、影響、派生物、結末、生成物、創造物、または成果として生じた神経またはニューロン損傷、外傷、劣化、悪化、衰退、減退、後退、退化、減少、縮退、変性、分解、腐敗、退化、逆行、減損、汚損、傷害、損傷、損失、損傷、裂傷、破壊、衰弱、減衰、荒廃、腐食、傷害、萎縮、崩壊、破壊、または破滅を、削減、減少、防止、矯正、改善、是正、修正、予備治療、予防的に治療、再バランス、再生、必須要素を供給、治癒、排除、遮断、停止、中断、妨害、インタクルーズ、妨害、邪魔、遅延、制限、抑止、阻害または遮断することに関する。手術の結果として引き起こされる神経損傷の予防治療はこの点で特に好ましい。「治療すること」または「防止すること」も、手術後のニューロンの成長、再成長、伸張、増加、拡大、伸長、延長、増大、増幅、発育、膨満、膨脹、膨張、膨潤、または膨張を助長、供給、回復、向上、改善、または最適化することに関する。
【0101】
「免疫抑制の」および「非免疫抑制性の」という語は、本明細書で使用されるように、FK506またはシクロスポリンAなどの対照と比較した場合の、本発明の方法で使用される化合物の、免疫反応を引き起こす能力および無能力をそれぞれ指す。免疫抑制を判定するためのアッセイは、当業者に周知である。周知のアッセイの具体的な非制限的な例は、ヒト末梢血リンパ球(PBC)の増殖を刺激するために窒素が使用される、PMAおよびOKT3アッセイを含む。そのようなアッセイ系に添加される化合物は、そのような増殖を阻害する能力について評価される。
【0102】
本発明で有用な神経栄養化合物は、各種の構造ファミリを含む。示したように、主な考慮事項は、化合物が本明細書で述べる所望の神経栄養活性を持つことである。したがって、制限するのではなく、説明するために、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療に有用な神経栄養化合物の例として、以下の構造式を与える:
最も広い意味において、本発明は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法を提供し、方法は、温血動物に式(I’):
【化16】
【0103】
(式中、
A’は水素、C1またはC2アルキル、またはベンジルであり;
B’はC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり;または
A’およびB’は、それらが結合する原子と一緒になって、1またはそれ以上のさらなるO、C(R1)2,S(O)p、N、NR1、またはNR5原子を含む、5〜7員飽和、不飽和または芳香族複素環式または炭素環式環を形成し;
Vは、CH、S、またはNであり;
Gは
【化17】
【0104】
であり、
各R1は独立して、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、N(R4)n、Ar1、Ar4またはK−Lであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルケニル、Ar1またはAr4は:
2−フリル、2−チエニル、ピリジル、フェニル、C3−C6シクロアルキル(ここで該フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたはシクロアルキル基は、C1−C4アルコキシ、(Ar1)n、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、カルボニル、チオカルボニル、C1−C6チオエステル、シアノ、イミノ、R6がC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであるCOOR6、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C1−C6アルキルアリールオキシ、C1−C6アリールオキシ、アリール(C1−C6)−アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−(C1−C6)−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルフヒドリル、スルホニル、アミノ、(C1−C6)−モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、アミノカルボキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、(Ar1)nで場合により置換されるC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されるC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、およびAr2によって置換され、アルキルまたはアルケニル基の任意の炭素原子がO、NR5、またはS(O)pによって場合により置き換えられる)から成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基に、場合により置換され;または、
R1は式:
【化18】
【0105】
の部分であり、
式中:
R3は、C3−C8シクロアルキルまたはAr1で場合により置換されたC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルであり;
X2は、OまたはNR6であり、ここでR6は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、(Ar1)nおよびヒドロキシから成る群より選択された1またはそれ以上の置換基で置換され;または、
R2は、水素またはPのどちらかであり;Yは、酸素またはCH−Pのどちらかであり、但し、R2が水素である場合は、YはCH−Pであり、Yが酸素であれば、R2はPであり;
Pは、水素、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルで置換されたC5−C7シクロアルケニル、(C1−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar5、またはAr5であり
Ar1またはAr2はそれぞれ、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって独立して置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み、ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
mは、0または1であり;
nは、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
tは、0、1、2、3または4であり;
Xは、O、CH2またはSであり;
WおよびYは独立して、O、S、CH2またはH2であり;
Zは、C(R1)2、O、S、直接結合またはNR1であり;またはZ−R1は
【化19】
【0106】
であり、式中:
CおよびDは独立して、水素、Ar4、Ar1、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、Ar1およびAr4から成る群より独立に選択された1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、C1−C6エステル、C1−C6チオエステル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されて、カルボニルを形成し;またはここで、該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、O、NR5、または(SO)pによって場合により置換され;
C’およびD’は独立して、水素、Ar5、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr5によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの1または2の炭素原子は、化学的に合理的な置換パタ−ンにおいて、酸素、硫黄、SO、およびSO2から成る群より独立して選択された1または2のヘテロ原子、または
【化20】
【0107】
によって置換され、
ここでQは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
Tは、3位および4位にて、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立して選択された置換基によって置換された、Ar5またはC5−C7シクロアルキルであり
Jは、O、NR1、S、または(CR1)2であり;
Kは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびAr3から成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはAr3は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはAr3の任意の炭素原子は、O、NR’’’、またはS(O)pによって場合により置換され;
K’は、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、1またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されカルボニルを形成するか、または該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、O、NR5、S(O)pによって場合により置換され;
K’’は、C(R1)2、O、S、直接結合またはNR1であり;
R’’’は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびAr3基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Lは、対応するN−オキシドに酸化される芳香族アミンまたは第三級アミンであり;該芳香族アミンが、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され、該芳香族アミンがハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;および該第三級アミンがNRxRyRzであり、ここでNRx、Ry、Rzは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立して選択され;該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびAr3から成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはAr3は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはAr3の任意の炭素原子が、O、NR’、S(O)pによって場合により置き換えられ;
L’は、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、あるいは該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NR5、S(O)pによって場合により置き換えられ;
Ar3は、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され;あるいは
Ar4は、脂環式または芳香族、単、二または三環の炭素または複素環式環であり、環は、アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、C1−C6−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−C1−C6−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシルならびに複素環式部分から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここでそれぞれの脂環式または芳香族環は5〜8員を含み、ここで該複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子であり;およびここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
Ar5は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニル、それぞれの環サイズが5または6であり、どちらかまたは両方の環に酸素、窒素および硫黄から成る群より独立に選択される合計1〜4のヘテロ原子を含む単環ならびに二環複素環式環系から成る群より選択され;ここでAr5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、CF3、トリフルオロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−べンジル、O−フェニル、アミノ、1,2−メチレンジオキシ、カルボニル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を場合により含み;
R5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびAr4またはAr1基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Uは:
UがOである場合、R’は不対電子であり、R’’は、Ar4、C3−C8シクロアルキル、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar4およびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され;
UがNである場合、R’およびR’’は、水素、Ar4、C3−C10シクロアルキル、C7−C12二または三環炭素環、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar4およびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;またはR’およびR’’は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンからなる群より選択される複素環式5または6員環を形成する;
という条件でOまたはNである;)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む。
【0108】
さらに本発明は、式(I’)の神経栄養化合物を必要とする患者に投与することによる、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法を提供する。
【0109】
前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療用の医薬品調製での使用のための式(I’)の化合物も提供される。加えて、勃起不全の治療用の医薬品調製での使用のための式(I’)の化合物が提供される。本発明のこの側面において、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療用の医薬品の調製での使用のための式(I’)の化合物を含む製剤はもちろんのこと、陰茎海綿体の神経損傷の治療用の医薬品の調製での使用のための式(I’)の化合物を含む製剤も提供される。
【0110】
加えて、そのための薬学的に許容される担体、希釈物または賦形剤と関連付けられた式(I’)の化合物を含む、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療での使用に適した製剤はもちろんのこと、式(I’)の化合そのための薬学的に許容される担体、希釈物または賦形剤と関連付けられた式(I’)の化合物を含む、勃起不全の治療での使用に適した製剤も提供される。
【0111】
さらに詳細には、本発明は、以下で述べる化合物のいずれかの使用を含む、上述の方法、使用および製剤を提供する。
【0112】
I.複素環式チオエステルおよびケトン
式I
特に、神経栄養因子は、式I
【化21】
【0113】
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
AおよびBは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Zは、S、CH2、CHR1またはCR1R3のいずれかであり;
WおよびYは独立して、O、S、CH2またはH2であり;
R1およびR3は独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2であり;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr1のいずれかであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む。
【0114】
式II
神経栄養因子は、式II:
【化22】
【0115】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物も含み、式中:
nは、1または2であり;
Xは、OまたはSであり;
Zは、S、CH2、CHR1、およびCR1R3から成る群より選択され;
R1およびR3は独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr1から成る群より独立に選択され、ここで該アルキル、アルケニルまたはAr1は非置換であるか、あるいはハロ、ニトロ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびAr1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルAr1から成る群より選択され;
Ar1は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで該Ar1は非置換であるか、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換される。
【0116】
式IIの好ましい化合物を表Iに示す。
【化23】
【表1】
【0117】
【0118】
【0119】
表Iの好ましい化合物は、以下のように名付けられる:
1 (2S)−2−({1−オキソ−5−フェニル}−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピロリジン
2 3,3−ジメチル−1−[(2S)−2−(5−(3−ピリジル)ペンタノイル)−1−ピロリジン]−1,2−ペンタンジオン
3 (2S)−2−({1−オキソ−4−フェニル}−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)ピロリジン
9 2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
10 2−フェニル−1−エチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオアート
11 (3−チオインドリル)メチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
12 2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
14 2−フェニル−1−エチル−1−(2−フェニル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピペリジンカルボチオアート
28 2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(1−シクロペンチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
29 3−フェニル−1−プロピル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピペリジンカルボチオアート
30 3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
31 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
32 3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
33 4−フェニル−1−ブチル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
34 4−フェニル−1−ブチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
35 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
36 3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
37 3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオアート
38 3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボチオアート
39 4−フェニル−1−ブチル−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルブチル)−2−ピペリジンカルボチオアート
40 1,5−ジフェニル−3−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオアート
41 1,5−ジフェニル−3−メルカプトペンチル−1−(3−フェニル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピペリジンカルボチオアート
42 3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピル−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−ピペリジン−2−カルボチオアート
43 3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピル−1−(2−フェニル−1,2−ジオキソエチル)ピペリジン−2−カルボチオアート
44 3−(1−ナフチル)−1−プロピル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピペリジン−2−カルボチオアート
45 3,3−ジ(パラ−フルオロ)フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボチオアート
46 4,4−ジ(パラ−フルオロフェニル)ブチル−1−(3,3−ジメチ−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
47 3−(1−ナフチル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
48 2,2−ジフェニルエチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)テトラヒドロ−1H−2−ピロリジン−カルボチオアート
49 2,2−ジフェニルエチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
50 3,3−ジフェニルプロピル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
51 3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジン−カルボチオアート
52 3−(2−ナフチル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
53 3−(2−ナフチル)プロピル(2R,S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
54 3−(3−クロロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
55 3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジン−カルボチオアート
56 3−(1−ビフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
57 3−(2−フルオロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
58 3−(3−フルオロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
59 4−フェニルブチル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
60 3−フェニルプロピル−1−(3,3−ジメチ−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
61 3−(2−クロロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
62 3−(2−クロロフェニル)プロピル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
63 3−(2−フルオロフェニル)プロピル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
64 3−(3−フルオロフェニル)プロピル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオアート
65 3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオアート
66 (2S)−2−({1−オキソ−4−フェニル}−ブチル−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)ピロリジン
67 2−({1−オキソ−4−フェニル}−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)ピロリジン
68 2−({1−オキソ−6−フェニル}−ヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)ピペリジン
69 2−({1−オキソ−[2{2’−フェニル}エチル]−4−フェニル}−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)ピペリジン
70 −1−{(2S)−2−[5,5−ジ(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−2−ピロリジン}−3,3−ジメチル−1,2−ペンタンジオン
71 3,3−ジメチル−1−[2−(4−フェニルペンタノイル)ピペリジノ]−1,2−ペンタンジオン
式III
さらに神経栄養因子は、式III:
【化24】
【0120】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもよく、式中:A、B、およびCは独立して、CH2、O、S、SO2、NHまたはNR2であり;
Xは、OまたはSであり;
Zは、S、CH2、CHR1またはCR1R3であり;
R1およびR3では独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2であり;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr1のいずれかであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む。
【0121】
式IIIの好ましい化合物を表IIに示す:
【化25】
【表2】
【0122】
式IV
あるいは、神経栄養因子は、式IV:
【化26】
【0123】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもよく、式中:A、B、およびCは独立して、CH2、O、S、SO2、NHまたはNR2であり;
Xは、OまたはSであり;
Zは、S、CH2、CHR1またはCR1R3であり;
R1およびR3は独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2であり;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr1のいずれかであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはC3−C8シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む。
【0124】
式IVの好ましい化合物を表IIIに示す:
【化27】
【表3】
【0125】
式V
神経栄養因子はさらに、式V:
【化28】
【0126】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもよく、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
AおよびBは、Vおよびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR4から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子をVに加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
R4は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr3のいずれかであり、ここでR4は、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ,トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノカルボキシル、およびAr4から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar3およびAr4は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;
R1、R2、W、X、Y、およびZは、上の式Iで定義したとおりである。
【0127】
II.複素環式エステルおよびアミド
式VI
加えて神経栄養因子は、式VI:
【化29】
【0128】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
AおよびBは、窒素原子およびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を窒素原子に加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Xは、OまたはSであり;
Zは、O、NH、またはNR1であり;
WおよびYは独立して、O、S、CH2またはH2であり;
R1は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、それは(Ar1)n、(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基により選択され;
nは、1または2であり;;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr1のいずれかであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む。
【0129】
適切な炭素および複素環式環は、ナフチル、インドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フルオレニルおよびフェニルを含むが、これらに限定されない。
【0130】
式VII
神経栄養因子は、式VII:
【化30】
【0131】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
A、B、およびCは独立して、CH2、O、S、SO2、NHまたはNR1であり;
R1は、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルであり、それは(Ar1)nおよび(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2であり;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり;
Ar1は、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む。
【0132】
式VIIの好ましい化合物は:
【化31】
【0133】
である。
【0134】
式VII化合物の特に好ましい実施形態において:
Aは、CH2であり;
Bは、CH2またはSであり;
Cは、CH2またはNHであり;
R1は、3−フェニルプロピルおよび3−(3−ピリジル)プロピルから成る群より選択され;
R2は、1,1−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、およびtert−ブチルから成る群より選択される。
【0135】
本実施形態の具体的な例を表IVに示す:
【化32】
【表4】
【0136】
式VIII
本発明のさらなる実施形態において、神経栄養因子は式VIII:
【化33】
【0137】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
A、B、CおよびDは独立して、CH2、O、S、SO2、NHまたはNR1であり;
R1は、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルであり、それは(Ar1)nおよび(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2であり;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり;
Ar1は、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む。
【0138】
式VIII化合物の特に好ましい実施形態において:
Aは、CH2であり;
Bは、CH2であり;
Cは、S、OまたはNHであり;
Dは、CH2であり;
R1は、3−フェニルプロピルおよび(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロピルから成る群より選択され;
R2は、1,1−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、tert−ブチル、フェニルおよび3,4,5−トリメトキシフェニルから成る群より選択される。
【0139】
本実施形態の具体的な例を表Vに示す:
【化34】
【表5】
【0140】
式IX
加えて、神経栄養因子は、式IX:
【化35】
【0141】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
AおよびBは、Vおよびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子をVに加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr3のいずれかであり、ここでRは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ,トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノカルボキシル、およびAr4から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar3およびAr4は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;
R1、R2、W、X、Y、およびZは、上の式VIで定義したとおりである。
【0142】
III.複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのN−オキシド
式X
神経栄養因子はさらに、式X:
【化36】
【0143】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
AおよびBは、窒素原子およびそれぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、CH、CH2、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Wは、O、S、CH2、またはH2であり;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、それはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
Ar1およびAr2は独立して、1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基を持ち;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3であり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Zは、対応するN−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり;
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
該第三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換されるC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル成る群より独立に選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され;
R1およびR3は独立して、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはY−Zである。
【0144】
式XI
さらに神経栄養因子は、式XI:
【化37】
【0145】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
E、F、GおよびJは独立して、CH2、O、S、SO、SO2、NH、およびNR1であり;
Wは、O、S、CH2、またはH2であり;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、それはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
Ar1は−1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基を持ち;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3であり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Zは、対応するN−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり;
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
該第三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され;ここで、該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され;
R1およびR3は独立して、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはY−Zである。
【0146】
式XII
さらに神経栄養因子は、式XII:
【化38】
【0147】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
E、F、およびGは独立して、CH2、O、S、SO、SO2、NH、およびNR1であり;
Wは、O、S、CH2、またはH2であり;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、それはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
Ar1は−1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基を持ち;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3であり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Zは、対応するN−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり;
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
該第三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され;ここで、該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され;
R1およびR3は独立して、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはY−Zである。
【0148】
式XIII
神経栄養因子は、式XIII:
【化39】
【0149】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
nは、1、2、または3であり、5〜7員複素環式環を形成し;
Wは、O、S、CH2、またはH2であり;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、それはC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
Ar1は−1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基を持ち;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3であり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Zは、対応するN−オキシドに酸化芳香族アミンまたは第三級アミンであり;
該芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから成る群より選択され、それは非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
該第三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され;ここで、該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され;ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArの任意の炭素原子が、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され;
R1およびR3は独立して、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、あるいはY−Zである。
【0150】
WがOである場合の式XIIIの化合物の例を表VIに示す:
【表6】
【0151】
式XIIIの好ましい化合物は:
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド;
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド;
3−(2−キノリニル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド;
3−(3−キノリニル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド;
3−(4−キノリニル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0152】
式XIV
加えて、神経栄養因子は、式XIV:
【化40】
【0153】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
AおよびBは、Vおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR7から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子をVに加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
R7は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr3のいずれかであり、ここでR7は、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ,トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノカルボキシル、およびAr4から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar3およびAr4は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;
R、W、X、Y、およびZは、上の式Xで定義したとおりである。
【0154】
IV.複素環式チオエステルのN結合型尿素およびカーバメート
神経栄養因子はさらに、式XV:
【化41】
【0155】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
AおよびBは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R3は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはC1−C6−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、C1−C6−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−C1−C6−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するN−オキシドに酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Wは、OまたはSであり;
Uは:
UがOである場合、R1は不対電子であり、R2はAr、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
UがNである場合、R1およびR2は、水素、Ar、C3−C10シクロアルキル、C7−C12二または三環炭素環、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式5または6員環を形成する、
という条件でOまたはNのどちらかである。
【0156】
式XVの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0157】
式XVI
さらに神経栄養因子は、式XVI:
【化42】
【0158】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
E、F、GおよびJは独立して、CH2、O、S、SO、SO2、NH、またはNR3であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R3は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Ar1は、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはC1−C6−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、C1−C6−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−C1−C6−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するN−オキシドに酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Wは、OまたはSであり;
Uは:
UがOである場合、R1は不対電子であり、R2はAr、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
UがNである場合、R1およびR2は、水素、Ar、C3−C10シクロアルキル、C7−C12二または三環炭素環、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式5または6員環を形成する、
という条件でOまたはNのどちらかである。
【0159】
式XVIの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0160】
式XVII
神経栄養因子は、式XVII:
【化43】
【0161】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
E、F、およびGは独立して、CH2、O、S、SO、SO2、NH、またはNR3であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R3は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはC1−C6−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、C1−C6−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−C1−C6−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するN−オキシドに酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Wは、OまたはSであり;
Uは:
UがOである場合、R1は不対電子であり、R2はAr、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
UがNである場合、R1およびR2は、水素、Ar、C3−C8シクロアルキル、C7−C12二または三環炭素環、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式5または6員環を形成する、
という条件でOまたはNのどちらかである。
【0162】
式XVIIの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0163】
式XVIII
神経栄養因子はさらに、式XVIII:
【化44】
【0164】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
nは1、2または3であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R3は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはC1−C6−アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、C1−C6−エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオ−C1−C6−エステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシおよび複素環式部分から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは場合により対応するN−オキシドに酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Wは、OまたはSであり;
Uは:
UがOである場合、R1は不対電子であり、R2はAr、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、ArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
UがNである場合、R1およびR2は、水素、Ar、C3−C10シクロアルキル、C7−C12二または三環炭素環、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルはArおよびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式5または6員環を形成する、
という条件でOまたはNのどちらかである。
【0165】
式XVIIIの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0166】
式XVIIIの、UがNであり、XがQである化合物の例を、表VIIに示す。
【表7】
【0167】
式XVIIIの最も好ましい化合物は:
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−2S−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−2S−1−[(1’,1’−ジメチルプロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−2S−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシラート;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0168】
式XIX
加えて、神経栄養因子は式XIX:
【化45】
【0169】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R3は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
A、B、R1、R2、U、W、およびXは、式XVで別途定義したとおりである。
【0170】
V.複素環式チオエステルのN結合型スルホンアミド
式XX
神経栄養因子はさらに、式XX:
【化46】
【0171】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
AおよびBは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられる。
【0172】
式XXの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0173】
式XXの別の好ましい実施形態において、AおよびBは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、6員飽和または不飽和複素環式環を形成し;およびR2は、C4−C7分岐鎖アルキル、C4−C7シクロアルキル、フェニル、または3,4,5−トリメトキシフェニルである。
【0174】
式XXの最も好ましい実施形態において、化合物は:
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラトルエンスルホニル)ピペコラート;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0175】
式XXI
さらに、神経栄養因子式XXIは:
【化47】
【0176】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
E、F、GおよびJは独立して、CH2、O、S、SO、SO2、NH、またはNR2であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
Arは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、C1−C6−エステル、チオ−C1−C6−エステル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられる。
【0177】
式XXIの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0178】
式XXII
神経栄養因子は、式XXII:
【化48】
【0179】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
E、F、GおよびJは独立して、CH2、O、S、SO、SO2、NH、またはNR2であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C4−アルキル、C2−C4アルケニル、またはヒドロキシによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられる。
【0180】
式XXIIの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0181】
式XXIII
加えて、神経栄養因子は、式XXIII:
【化49】
【0182】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
nは、1、2または3であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子が1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置でアミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成するか、あるいはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、Ar基に場合により縮合される環を形成するために該ヘテロ原子を含むアルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
Arは、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
CおよびDは独立して水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C4−アルキル、C2−C4アルケニル、またはヒドロキシによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子はO、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられ;
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、(C1−C6)−エステル、チオ−(C1−C6)−エステル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、およびスルホニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2によって場合により置き換えられる。
【0183】
式XXIIIの好ましい実施形態において、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから成る群より選択される。
【0184】
式XXIIIの化合物例を、表VIIIに示す:
【化50】
【表8】
【0185】
【0186】
式XXIIIの最も好ましい化合物は:
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート;
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラトルエンスルホニル)ピペコラート;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0187】
式XXIV
さらに神経栄養因子は、式XXIV:
【化51】
【0188】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
A、B、C、D、R1、X、Y、およびZは、上の式XXで定義したとおりである。
【0189】
VI.ピロリジン誘導体
式XXV
神経栄養因子は、式XXV:
【化52】
【0190】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であり、ここでR1は、非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インドリル、3−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、ここで該Ar1は、非置換であるか、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Xは、O、S、CH2またはH2であり;
Yは、OまたはNR2であり、ここでR2は、Zへの直接結合、水素またはC1−C6アルキルであり;
各Zは独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはZは、フラグメント:
【化53】
【0191】
であり、式中:
R3は、非置換であるか、C3−C8シクロアルキルまたはAr1によって置換されたC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルであり;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
nは、1または2であり;
tは、1、2または3である。
【0192】
式XXVの好ましい実施形態において、ZおよびR1は親油性である。
【0193】
式XXVのさらに好ましい実施形態において、化合物は:
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
3−(4,5−メチルレンジオキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−シクロヘキシル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−シクロヘキシル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
(1R)−1−(4,5−ジクロロフェニル)−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−シクロヘキシル)エチル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−4−シクロヘキシル)ブチル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−フラニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−チエニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−チアゾリル])エチル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシラート;
1,7−ジフェニル−4−ヘプチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキサミド;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルアラニンエチルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−ロイシンエチルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルグリシンエチルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルアラニンフェニルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルアラニンベンジルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−イソロイシンエチルエステル;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0194】
加えて神経栄養因子は、式XXVI:
【化54】
【0195】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であり、ここでR1は、非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インドリル、3−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、ここで該Ar1は、非置換であるか、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Zは独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはZは、フラグメント:
【化55】
【0196】
であり、式中:
R3は、非置換であるか、C3−C8シクロアルキルまたはAr1によって置換されたC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルであり;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択される。
【0197】
式XXVIの好ましい実施形態において、R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、2−シクロヘキシル、4−シクロヘキシル、2−フラニル、2−チエニル、2−チアゾリル、および4−ヒドロキシブチルから成る群より選択される。
【0198】
式XXVIの別の好ましい実施形態において、ZおよびR1は親油性である。
【0199】
式XXXVII
さらに神経栄養因子は、式XXVII:
【化56】
【0200】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Z’は、フラグメント:
【化57】
【0201】
であり、式中:
R3は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたは非置換Ar1であり、ここで該アルキルは、非置換であるか、またはC3−C8シクロアルキルまたはAr1によって置換され;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
Ar1は、式XXVIで定義されたとおりである。
【0202】
式XXVIIの好ましい実施形態において、Z’は親油性である。
【0203】
式XXVIII
神経栄養因子は、式XXVIII:
【化58】
【0204】
の化合物でもあり、式中:
R1は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C6シクロアルキルまたはAr1であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは非置換であるか、あるいはC3−C6シクロアルキルまたはAr2 によって置換され;
Ar1およびAr2は、2−フリル、2−チエニル、およびフェニルから成る群より独立に選択され;
Xは、酸素および硫黄から成る群より選択され;
Yは、酸素またはNR2であり、ここでR2は、Zへの直接結合、水素またはC1−C6アルキルであり;
Zは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Zは、それぞれ水素およびC1−C4アルコキシから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基を持つ、2−フリル、2−チエニル、C3−C6シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;およびnは、1または2である。
【0205】
式XXVIIIの好ましい実施形態において、ZおよびR1は親油性である。
【0206】
式XXVIIIの別の好ましい実施形態において、化合物は:
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−([2−チエニル]グリオキシル)ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシラート;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0207】
式XXVIIIのさらに好ましい実施形態において、化合物は:
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される。
【0208】
式XXVIIIの最も好ましい実施形態において、化合物は、3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラートおよびその薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物である。
【0209】
式XXIX
加えて、神経栄養因子は式XXIX:
【化59】
【0210】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
AおよびBは、Vおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子をVに加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここでRは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ−(C1−C6)−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−(C1−C6)−アルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、アミノカルボキシル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であり、ここでR1は、非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族単、二または三環、炭素環式または複素環式環であり、ここで環は、非置換であるか、あるいは1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここで各環は、5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;
Xは、O、S、CH2またはH2であり;
Yは、OまたはNR2であり、ここでR2は、Zへの直接結合、水素またはC1−C6アルキルであり;
Zは独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはZは、フラグメント:
【化60】
【0211】
であり、式中:
R3は、非置換であるか、C3−C8シクロアルキルまたはAr1によって置換されたC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルであり;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され;
nは、1または2である。
【0212】
本発明の範囲内の神経栄養因子である他の化合物は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療にも有用である限り、免疫抑制、非免疫抑制性または他の活性を有する化合物である。たとえばそのような化合物は、これに限定されるわけではないが、以下の化合物を含む:
化合物167
参照して本明細書に組み込まれるOcainら,Biochemical and Biophysical Research Communications(1993)3:192は、式XXXによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。本化合物は、4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンにラパマイシンを反応させることによって調製される。
【0213】
式(XXX)
【化61】
【0214】
化合物168
参照して本明細書に組み込まれるChakrabortyら,Chemistry and Biology(1995)2:157−161は、式XXXIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0215】
式(XXXI)
【化62】
【0216】
化合物169−171
参照して本明細書に組み込まれるイケダ(Ikeda)ら,J.Am.Chem.Soc.(1994)116:4143−4144は、式XXXIIおよび表XIIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0217】
式(XXXII)
【化63】
【表9】
【0218】
化合物172−175
参照して本明細書に組み込まれるワング(Wang)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)4:1161−1166,9は、式XXXIIIおよび表XIIIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0219】
式(XXXIII)
【化64】
【表10】
【0220】
化合物176
参照して本明細書に組み込まれるBirkenshawら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)4(21):2501−2506は、式XXXIVによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【化65】
式(XXXIV)
【0221】
化合物177−187
参照して本明細書に組み込まれるホルト(Holt)ら.,J.Am.Chem.Soc.(1993)115:9925−9938は、式XXXVおよび表XIVならびにXVによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【化66】
式(XXXV)
【表11】
【0222】
【0223】
【0224】
化合物188−196
参照して本明細書に組み込まれるCafferyら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)4(21):2507−2510は、式XXXVI−XXXVIIIおよび表XVI−XVIIIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0225】
式XXXVI
【化67】
【表12】
【0226】
式XXXVII
【化68】
【表13】
【0227】
式XXXVIII
【化69】
【表14】
【0228】
化合物197
参照して本明細書に組み込まれるティーグ(Teague)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1993)3(10):1947−1950は、式XXXIXによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0229】
式XXXIX
【化70】
【0230】
化合物198−200
参照して本明細書に組み込まれるヤマシタ(Yamashita)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)4(2):325−328は、式XLおよび表XIXによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0231】
式XL
【化71】
【表15】
【0232】
化合物201−221
参照して本明細書に組み込まれるホルト(Holt)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)4(2):315−320は、式XLIおよび表XX−XXIIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0233】
式XLI
【化72】
【表16】
【0234】
【表17】
【表18】
【0235】
化合物222−234
参照して本明細書に組み込まれるホルト(Holt)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1993)3(10):1977−1980は、式XLIIならびにXLIIIおよび表XXIII−XXVによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【0236】
式XLII
【化73】
【表19】
【0237】
式XLIII
【化74】
【表20】
【表21】
【0238】
化合物235−249
参照して本明細書に組み込まれるHauskeら,J.Med.Chem.(1992)35:4284−4296は、式XLIV−XLVIIおよび表XXVI−XXIXによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【0239】
化合物250
参照して本明細書に組み込まれるティーグ(Teague)ら,Bioorganic & Med.Chem.Letters(1994)4(13):1581−1584は、式XLVIIIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【化75】
【0240】
式XLVIII
化合物251−254
【0241】
参照して本明細書に組み込まれるStocksら,Bioorganic & Med.Chem.Letters(1994)4(12):1457−1460は、式XLIXおよび表XXXおよびXXXIによって表されるピペコリン酸誘導体の例を開示している。
【表26】
【表27】
【0242】
化合物255−276
ピペコリン酸誘導体の別の例は、式L−LIVおよび表XXXII−XXXVIによって表される。
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【0243】
【0244】
【0245】
【0246】
またさらなる実施形態において、式LV:
【化76】
【0247】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を患者に投与することを含む、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法が提供される。式中:
mは、0〜3であり;
Aは、CH2、O、NH、またはN−(C1−C4アルキル)であり;
BおよびDは独立して、水素、Ar、C5−C7シクロアルキル置換C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、あるいはAr置換C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルありあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで各場合において、該アルキルまたはアルケニルの1または2の炭素原子が、酸素、硫黄、SO、およびSO2から成る群より独立に選択される1または2のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化77】
【0248】
(式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
Tは、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって3位および4位にて置換されたArまたはC5−C7シクロアルキルである)によって置換され、
Arは、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルの、それぞれの環のサイズが5または6であり、一方または両方の環に酸素、窒素および硫黄から成る群より独立に選択される合計1〜4のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され;ここでArは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、CF3、トリフルオロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、アミノ、1,2−メチレンジオキシ、カルボニル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を含み;
Lは、水素またはUのどちらかであり;Mは、Lが水素ならば、MがCH−Uであり、またはMが酸素ならば、LがUであるという条件で、酸素またはCH−Uであり;
Uは、水素、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたC5−C7シクロアルケニル、(C1−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはArであり;
Jは、水素、C1またはC2アルキル、あるいはベンジルであり;Kは、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり;あるいはJおよびKは、一緒になって、酸素、硫黄、SO、またはSO2によって置換された5〜7員複素環式環を形成する。式LVの代表種を表XXXVIIIに示す:
【表34】
【0249】
式(LVI)
参照して本明細書に組み込まれる米国特許第5,330,993は、式LVIのピペコリン酸誘導体の例:
【化78】
【0250】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を開示しており、式中:
Aは、O、NH、またはN−(C1−C4アルキル)であり;
Bは、水素、CHL−Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、Ar置換C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニル、あるいは
【化79】
【0251】
(式中、LおよびQは独立して、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル)であり;
Tは、ArまたはC5−C7シクロヘキシル、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって3位または4位において置換され;
Arは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、CF3、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、アミノ、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を持つ、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より選択され;
Dは、水素またはUであり;Eは、Dが水素である場合は、EがCH−Uであり、またはEが酸素である場合は、DはUであるという条件で、酸素またはCH−Uであり;
Uは、水素、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたC5−C7シクロアルケニル、2−インドリル、3−インドリル、(C1−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはArであり;
Jは、水素、C1またはC2アルキル、あるいはベンジルであり;Kは、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり;あるいはJおよびKは、一緒になって、酸素、硫黄、SO、またはSO2によって置換された5〜7員複素環式環を形成する。
【0252】
式LVII
好ましいピペコリン酸誘導体は、式LVII:
【化80】
【0253】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
nは、2であり;
Dは、フェニル、メトキシ、2−フリル、または3,4,5−トリメトキシフェニルであり;
Bは、
Dがフェニルである場合は、Bは、ベンジル、3−フェニルプロピル、4−(4−メトキシフェニル)ブチル、4−フェニルブチル、フェネチル、または4−シクロヘキシルブチルであり;
Dがメトキシである場合は、Bは、ベンジル、4−シクロヘキシルブチル、3−シクロヘキシルプロピル、または3−シクロペンチルプロピルであり;
Dが2−フリルである場合は、Bは、ベンジルであり;及び
Dが3,4,5−トリメトキシフェニルである場合、Bは4−シクロヘキシルブチル、3−フェノキシベンジル、4−フェニルブチル、3−(3−インドリル)プロピル、又は4−(4−メトキシフェニル)ブチルである;
という条件で、
ベンジル、3−フェニルプロピル、4−(4−メトキシフェニル)ブチル、4−ェニルブチル、フェネチル、3−シクロヘキシルプロピル、4−シクロヘキシルブチル、3−シクロペンチルプロピル、4−シクロヘキシルブチル、3−フェノキシベンジル、3−(3−インドリル)プロピル、または4−(4−メトキシフェニル)ブチルである。
【0254】
式LVIIの代表種を、表XXXIXに示す。
【化81】
【表35】
【0255】
式LVIII
ピペコリン酸誘導体は、式LVIII:
【化82】
【0256】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物でもあり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
JおよびKは、Vおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子をVに加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここでRは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ(C1−C6)−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、アミノカルボキシ、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;
A、B、D、L、M、およびmは上の式LVで定義されたとおりである。
【0257】
本発明の別の実施形態において、以下の式LIX:
【化83】
【0258】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を温血動物に投与することを含む、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための方法が提供される。式中:
Aは、CH2、O、NH、またはN−(C1−C4アルキル)であり;
BおよびDは独立して、BおよびDの両方が水素でないという条件で、
Ar、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、あるいはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはArによって置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの1または2の炭素原子が、酸素、硫黄、SO、およびSO2から成る群より独立に選択される1または2のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化84】
【0259】
(式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
Tは、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって3位および4位にて置換されたArまたはC5−C7シクロアルキルである)によって置換され;
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、それぞれの環のサイズが5または6であり、一方または両方の環にO、NおよびSから成る群より独立に選択される合計1〜4のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され;ここでArは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を含み;
Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたC5−C7シクロアルケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはArであり;
Jは、水素、C1またはC2アルキル、あるいはベンジルであり;Kは、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルであり;あるいはJおよびKは、一緒になって、酸素、硫黄、SO、またはSO2によって置換された5〜7員複素環式環を形成し;
nは、0〜3であり;
炭素1位および2位における空間的配置は、RまたはSである。
【0260】
式LX
式の好ましい実施形態において、I、JおよびKはひとまとめにされ、小型分子のスルホンアミドは式LX:
【化85】
【0261】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
nは、1または2であり;
mは、0または1である。
【0262】
さらに好ましい実施形態において、Bは、水素、ベンジル、2−フェニルエチル、および3−フェニルプロピルから成る群より選択され;
Dは、フェニル、3−フェニルプロピル、3−フェノキシフェニル、および4−フェノキシフェニルから成る群より選択され;
Eは、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2−チエニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、メチル、1−ナフチル、8−キノリル、1−(5−N,N−ジメチルアミノ)−ナフチル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、ベンジル、4−ニトロフェニル、2−ニトロフェニル、4−クロロフェニル、およびE−スチレニルから成る群より選択される。
【0263】
式LXI
小型分子スルホンアミドの別の例は、式LXI:
【化86】
【0264】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
BおよびDは独立して、BおよびDの両方が水素でないという条件で、
Ar、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、あるいはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはArによって置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの1または2の炭素原子が、酸素、硫黄、SO、およびSO2から成る群より独立に選択される1または2のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化87】
【0265】
(式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
Tは、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって3位および4位にて置換されたArまたはC5−C7シクロアルキルである)によって置換され;
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、それぞれの環のサイズが5または6であり、一方または両方の環にO、NおよびSから成る群より独立に選択される合計1〜4のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され;ここでArは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を含み;
Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたC5−C7シクロアルケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはArであり;
mは、0〜3である。
【0266】
小型分子スルホンアミドのさらなる例は、式LXII:
【化88】
【0267】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中:
BおよびDは独立して、BおよびDの両方が水素でないという条件で、
Ar、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、あるいはC5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはArによって置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの1または2の炭素原子が、酸素、硫黄、SO、およびSO2から成る群より独立に選択される1または2のヘテロ原子によって化学的に合理的な置換パターンで置換され、あるいは
【化89】
【0268】
(式中、Qは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
Tは、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立に選択される置換基によって3位および4位にて置換されたArまたはC5−C7シクロアルキルであり);
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、それぞれの環のサイズが5または6であり、一方または両方の環にO、NおよびSから成る群より独立に選択される合計1〜4のヘテロ原子を含む単環および二環複素環式環系からなる群より選択され;ここでArは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を含み;
Eは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたC5−C7シクロアルケニル、(C2−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar、またはArであり;
mは、0〜3である。
【0269】
小型分子スルホンアミドのさらなる例は、式LXIII:
【化90】
【0270】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物であり、式中:
Vは、CH、N、またはSであり;
JおよびKは、Vおよびそれぞれが結合する炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRから成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子をVに加えて含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここでRは、非置換であるか、あるいはハロ、ハロ(C1−C6)−アルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、アミノカルボキシル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み;
A、B、D、E、およびnは、上の式Iで定義されたとおりである。
【0271】
式LIX−LXIIIの代表種を表XLに示す。
【表36】
【0272】
VII.神経栄養化合物としてのカルボン酸等配電子体
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式(LXIV):
【化91】
【0273】
の化合物
(式中:
nは、1〜3であり;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から成る群より選択され;
Dは、結合、あるいはC1−C10直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニルであり;
R2は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である);
またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である。
【0274】
本発明の好ましい実施形態は、R2が、任意の化学的に安定な酸化状態でCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む炭素環または複素環である場合で、該環状構造の任意の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換される場合である。
【0275】
本発明の特に好ましい実施形態は、R2が、以下の基より選択される場合であり:
【化92】
【0276】
該環状構造の任意の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換される場合である。
【0277】
本発明の別の好ましい実施形態は、R2が、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、および−CONR3CNから成る群より選択され、ここでR3は水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびCO2R4であり、R4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである場合である。
【0278】
本発明の好ましい実施形態は:(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ヒドロキシメチルピロリジン;(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンテトラゾール;(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボニトリル;および(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−アミノカルボニルピペリジンである。
【0279】
本発明の化合物、特に式LXIV(式中、nは1であり、Xは0であり、Dは結合であり、R1は1,1−ジメチルプロピルであり、R2は−CNである)は、(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジン−カルボニトリルと呼ばれる。
【0280】
発明の化合物の具体的な実施形態を表XLI、XLII、およびXLIIIに示す。本発明は、以下の表XLI、XLII、XLIII、およびXLIVの化合物を利用することを考慮する。
【化93】
【表37】
【表38】
【表39】
【0281】
【0282】
【0283】
【表40】
【0284】
【0285】
【0286】
【0287】
本発明の本側面の別の好ましい実施形態は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための、式(LXV):
【化94】
【0288】
(式中、
X、Y、およびZは、X、Y、およびZがすべてCではないという条件で、C、O、S、またはNから成る群より独立に選択され;
nは、1〜3であり;
Aは、L1、L2、L3、またはL4から成る群より選択され、ここで
【化95】
【0289】
であり
およびR1ならびにEは独立して、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され;
R2は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体であり;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸等配電子体は、R3から選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され、ここで
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、(C1−C6)−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C6)−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物の使用である。
【0290】
本発明の本実施形態の好ましい実施形態は、R2が、任意の化学的に安定な酸化状態でCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む炭素環または複素環である場合で、該環状構造の任意の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換される場合である。
【0291】
本発明の本側面の特に好ましい実施形態は、R2が、以下の基より選択される場合であり:
【化96】
【0292】
該環状構造の任意の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換される場合である。
【0293】
本発明の別の好ましい実施形態は、R2が、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、および−CONR3CNから成る群より選択される。
【0294】
本実施形態の好ましい実施形態は、神経栄養化合物(2S)−1−(フェニルメチル)カルバモイル−2−ヒドロキシメチル(4−チアゾリジン)、(2S)−1−(1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル−2−(4−チアゾリジン)テトラゾールおよび(2S)−1−(フェニルメチル)カルバモイル−2−(4−チアゾリジン)カルボニトリルである。
【0295】
以下の構造は、本発明の本側面により考慮される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である:
【化97】
【0296】
式中、該環状構造の原子は、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換され、ここでR3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロC1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールC1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合されるときに、化合物がカルボキシル等配電子体の特性を維持することを考慮する。特に本発明は、カルボキシル等配電子体が、R3から選択される1またはそれ以上の部分によって場合により置換されるときに、置換が化合物のカルボン酸等配電子体の特性を失わせないように考慮する。本発明は、炭素環または複素環式カルボン酸等配電子体への1またはそれ以上のR3置換基の配置が、そのような置換基が本発明の化合物の酸等配電子体特性を失わせる場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持している原子、またはその特性に不可欠である原子に対してでないことを考慮する。
【0297】
本明細書で特に例示または記述されない他のカルボン酸等配電子体も、本発明により考慮される。
【0298】
本発明での使用のための化合物、特に式LXV(式中、nは1であり、Xは0であり、Dは結合であり、R1は1,1−ジメチルプロピル、R2は−CNである)は、(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボニトリルと呼ばれる。
【0299】
本発明の化合物の具体的な実施形態を、表XLV、XLVI、およびXLVIIに示す。本発明は、以下の表XLV、XLVI、およびXLVIIの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表41】
【0300】
【表42】
【0301】
【表43】
【0302】
【0303】
【0304】
化合物534−627も、本発明での使用のために例示され、化合物440−533の複素環式環の3位にYが位置し、n、A、D、Y、X、R1およびR2は表XLV、XLVI、およびXLVIIで化合物440−533について定義したとおりである場合として定義される。
【0305】
Sが複素環式環の3位に位置し(3−チアゾリジン)、nが1であり、R1がであり、Dが結合であり、R2がCOOHである、化合物例628が定義される。
【0306】
Oが複素環式環の2位に位置し(2−オキソペンタノイル)、nが1であり、R1がであり、Dが結合であり、R2がCOOHである(すなわち3−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸)、化合物例629が定義される。
【0307】
本発明は、神経栄養複素環式化合物におけるヘテロ原子O、N、およびSに関して、他の環位置も考慮する。本発明により、O、N、およびSから独立に選択された3またはそれ以上のヘテロ原子を含む神経栄養複素環も考慮される。
【表44】
【0308】
本発明の別の実施形態において、式(LXVI):
【化98】
【0309】
(式中、
nは1〜3であり;
R1およびAは、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され;
Dは、結合、あるいはC1−C10直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニルであり;
R2は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体であり;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸等配電子体は、R3から選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され、ここで
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−C6)−アルキル、チオカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケノキシ、(C1−C6)−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C6)−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである)
の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物が提供される。
【0310】
本発明の本実施形態での使用のための好ましい化合物は、(2S)−1−(シクロヘキシル)カルバモイル−2−ピロリジンカルボン酸である。
【0311】
本発明の本実施形態での使用のため他の好ましい化合物は、R2が、任意の化学的に安定な酸化状態でCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む炭素環または複素環である場合で、該環状構造の任意の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換される場合である。
【0312】
本発明の特に好ましい実施形態は、R2が、以下の基より選択される場合であり:
【化99】
【0313】
ここで、該環状構造の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって任意に置換される。
【0314】
本発明の別の好ましい実施形態は、R2が、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、および−CONR3CNから成る群より選択される場合である。
【0315】
「等配電子体」は、異なる分子式を持つが、同一または同様の特性を示す別個の化合物である。たとえばテトラゾールは、どちらも著しく異なる分子式を持っている場合でも、カルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸の考えられる等配電子体代替物のひとつである。本発明により考慮される他のカルボン酸等配電子体は、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、および−CONR3CNを含み、ここでR3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。
【0316】
加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む5〜7員炭素環または複素環を含むことができ、該環状構造の任意の原子は1またはそれ以上の位置で場合により置換される。以下の構造は、本発明の本側面により検討される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である。
【化100】
【0317】
ここで該環状構造の原子は、1またはそれ以上の位置でR3によって任意に置換され、ここでR3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合するときに、本発明の化合物がカルボキシル等配電子体の特性を保持することを考慮する。
【0318】
本発明は、カルボキシル等配電子体が、R3から選択される1またはそれ以上の部分によって場合により置換されるときに、置換が化合物のカルボン酸等配電子体の特性を失わせないように考慮する。本発明は、炭素環または複素環式カルボン酸等配電子体への1またはそれ以上のR3置換基の配置が、そのような置換基が本発明の化合物の酸等配電子体特性を失わせる場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持している原子、またはその特性に不可欠である原子に対してでないことを考慮する。
【0319】
本発明の化合物、特に式LXVI(式中、nは1であり、Xは0であり、Dは結合であり、R1は1,1−ジメチルプロピルであり、R2は−CNである)は、(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボニトリルと呼ばれる。
【0320】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表XLVIIIに示す。本発明は、表XLVIIIの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表45】
【0321】
【0322】
【0323】
【表46】
【0324】
本発明の別の好ましい実施形態は、式(LXVII):
【化101】
【0325】
(式中、
nは1〜3であり;
R1は、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され;
Dは、結合、あるいはC1−C10直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C10アルケニルまたはC2−C10アルキニルであり;
R2は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体であり;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸等配電子体は、R3から選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され、ここで
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−(C1−C6)−アルコキシ、チオカルボニル、(C1−C6)−アルコキシ、(C2−C6)−アルケニルオキシ、(C1−C6)−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−(C1−C6)−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである)
の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物が提供される。
【0326】
本発明の好ましい実施形態は、該環状構造の任意の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換され、R2が、任意の化学的に安定な酸化状態でCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む炭素環または複素環である化合物の使用である。
【0327】
本発明の本側面の特に好ましい実施形態は、R2が、以下の基:
【化102】
【0328】
より選択される化合物の使用であり、ここで該環状構造の原子が、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換されることがある。
【0329】
本発明の別の好ましい実施形態は、R2が、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、および−CONR3CNから成る群より選択される場合である。
【0330】
本発明の好ましい実施形態は、以下の化合物である:(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ヒドロキシメチルピロリジン;(2S)−1−(フェニルメチル)−スルホニル−2−ピロリジンテトラゾール;(2S)−1−(フェニル−メチル)−スルホニル−2−ピロリジンカルボニトリル;および化合物719−821。
【0331】
「等配電子体」は、異なる分子式を持つが、同一または同様の特性を示す別個の化合物である。たとえばテトラゾールは、どちらも著しく異なる分子式を持っている場合でも、カルボン酸の特性を模倣するため、カルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸の考えられる等配電子体代替物のひとつである。本発明により考慮される他のカルボン酸等配電子体は、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、および−CONR3CNを含み、ここでR3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケノキシ、C1−C6−アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6−アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R4であり、ここでR4は、水素またはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルである。
【0332】
加えて、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定な酸化状態のCH2、O、S、またはNの任意の組合せを含む5〜7員炭素環または複素環を含むことができ、該環状構造の任意の原子は1またはそれ以上の位置で場合により置換される。以下の構造は、本発明の本側面により検討される好ましい炭素環および複素環式等配電子体の非制限的な例である。
【化103】
【0333】
ここで該環状構造の原子は、1またはそれ以上の位置でR3によって場合により置換される。本発明は、化学置換基がカルボキシル等配電子体に結合するときに、本発明の化合物がカルボキシル等配電子体の特性を保持することを考慮する。本発明は、カルボキシル等配電子体が、R3から選択される1またはそれ以上の部分によって場合により置換されるときに、置換が化合物のカルボン酸等配電子体の特性を除去できないことを考慮する。本発明は、炭素環または複素環式カルボン酸等配電子体への1またはそれ以上のR3置換基の配置が、そのような置換基が本発明の化合物の酸等配電子体特性を破壊する場合は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持している原子、またはその特性に不可欠である原子に対してでないことを考慮する。
【0334】
本明細書に特に例示または記述されない他のカルボン酸等配電子体も、本発明により考慮される。
【0335】
本発明の化合物、特に式LXVII(式中、nは1であり、Dは結合であり、R1はフェニルメチルであり、R2は−CNである)は、(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピロリジンカルボニトリルと呼ばれる。
【0336】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表XLIXに示す。本発明は、表XLVIXの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【化104】
【表47】
【0337】
【0338】
【0339】
【0340】
【表48】
【0341】
VII.アザ誘導体化合物
本発明の別の好ましい実施形態は、式(LXVIII):
【化105】
【0342】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中:
nは、1〜3であり;
R1は、−CR3、−COOR3、−COR3、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、−CONR3CN、
【化106】
【0343】
から成る群より選択され、ここで該R1基は、非置換であるか、さらにR3によって置換され;
R2は、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から成る群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはR3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R3は、水素、C1−C9アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−C9チオアルキル、C2−C9チオアルケニル、C1−C9アルキルアミノ、C2−C9アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換され;XはOまたはSである。
【0344】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表Lに示す。本発明は、以下の表Lの化合物を利用することを考慮する。
【表49】
【0345】
【0346】
【0347】
表Lに見られる化合物の特に好ましい実施形態は:
3−フェニル−1−プロピル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピリダジンカルボキシラート、
4−フェニル−1−n−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピリダジンカルボキシラート、
5−フェニル−1−n−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピリダジンカルボキシラート、
4−(3−ピリジル)−1−n−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピリダジンカルボキシラート、
3−フェニル−1−プロピル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピラジンカルボキシラート、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピラジンカルボキシラート、
4−フェニル−1−n−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピラジンカルボキシラート、
2−フェニル−1−エチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピラジンカルボキシラート、
2−[(4−フェニルブチル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピリダジン、
2−[(2−フェニルエチル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピリダジン、
2−[(5−フェニルペンチル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピペラジン、
2−[(5−(3−ピリジル)ペンチル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピペラジン、
2−[(4−フェニルブチル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピペラジン、
2−[(3−フェニルプロピル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピリダジン、
2−[(5−フェニルペンチル)カルボニル]−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピリダジン、および
2−[((4−(3−ピリジル)ブチル)カルボニル)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピリダジン
から成る群より選択される。
【0348】
本発明の別の好ましい実施形態は、式(LXIX):
【化107】
【0349】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中:
nは、1〜3であり;
R1は、−CR3、−COOR3、−COR3、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、−CONR3CN、
【化108】
【0350】
から成る群より選択され、ここで該R1基は、非置換であるか、さらにR3によって置換され;
R2は、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から成る群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはR3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R3は、水素、C1−C9アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−C9チオアルキル、C2−C9チオアルケニル、C1−C9アルキルアミノ、C2−C9アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換される。
【0351】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表LIに示す。本発明は、以下の表LIの化合物を利用することを考慮する。
【表50】
【0352】
表LIの化合物の特に好ましい実施形態は:
4−フェニル−1−n−ブチル−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピリダジンカルボキシラート、
3−フェニル−1−プロピル−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピラジンカルボキシラート
から成る群より選択される。
【0353】
本発明の別の好ましい実施形態は、式(LXX):
【化109】
【0354】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中:
nは、1〜3であり;
R1は、−CR3、−COOR3、−COR3、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、−CONR3CN、
【化110】
【0355】
から成る群より選択され、ここで該R1基は、非置換であるか、さらにR3によって置換され;
RおよびR2は独立して、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはR3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R3は、水素、C1−C9アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−C9チオアルキル、C2−C9チオアルケニル、C1−C9アルキルアミノ、C2−C9アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換される。
【0356】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表LIIに示す。本発明は、以下の表LIIの化合物を利用することを考慮する。
【表51】
【0357】
本発明の別の好ましい実施形態は、式(LXXI):
【化111】
【0358】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中:
nは、1〜3であり;
R1は、−CR3、−COOR3、−COR3、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、−CONR3CN、
【化112】
【0359】
から成る群より選択され、ここで該R1基は、非置換であるか、さらにR3によって置換され;
R2は、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、R3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R3は、水素、C1−C9アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−C9チオアルキル、C2−C9チオアルケニル、C1−C9アルキルアミノ、C2−C9アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換される。
【0360】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表LIIIに示す。本発明は、以下の表LIIIの化合物を利用することを考慮する。
【表52】
【0361】
【0362】
表LIIIの化合物の特に好ましい実施形態は:
4−フェニル−1−n−ブチル−1−(シクロヘキシル)カルバモイル−2−ピリダジンカルボキシラート、
3−フェニル−1−プロピル−1−(シクロヘキシル)カルバモイル−2−ピラジンカルボキシラート
から成る群より選択される。
【0363】
IX.ヒダントイン化合物
本発明の別の好ましい実施形態は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための、式(LXXIII):
【化113】
【0364】
(式中、
各Xは独立して、O、S、またはNR2であり;
R2は、シアノ、ニトロ、水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、およびC1−C4アルコキシから成る群より選択され;
Dは、直接結合あるいはC1−C8アルキルまたはアルケニルであり;
Rは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり;
Rは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群から選択される1個の置換基によって場合により置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物の使用である。
【0365】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表LIVに示す。本発明は、表LIVの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表53】
【0366】
【0367】
表LIVの化合物の特に好ましい実施形態は:
(7aS)−2−(1−ナフチル)ペルヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾール−1,3−ジオン、
(7aS)−2−(2’−フェニル)フェニルペルヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾール−1,3−ジオン、
(7aS)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペルヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾール−1,3−ジオン、
2−ベンジル−3−チオキソ−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1−オン、
2−ヘキシル−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1,3−ジオン、
2−(2−エチル)フェニル−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1,3−ジオン、
2−(3−フェニルプロピル)−3−チオキソ−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1−オン、
2−(2−フェニルエチル)−3−チオキソ−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1−オン、
(7aS)−2−シクロヘキシル−3−チオキソペルヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾール−1−オン、
2−フェニル−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1,3−ジオン、
2−フェニル−3−チオキソ−2,5,6,7,7a−ペンタヒドロ−2−アザピロリジン−1−オン、
から成る群より選択される。
【0368】
本発明の別の好ましい実施形態は、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための、式(LXXIII):
【化114】
【0369】
(式中、
各Xは独立して、O、S、またはNR2であり;
R2は、シアノ、ニトロ、水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、およびC1−C4アルコキシから成る群より選択され;
Dは、直接結合あるいはC1−C8アルキルまたはアルケニルであり;
Rは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり;ここでRは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群から選択される1個の置換基によって場合により置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、または溶媒和物の使用である。
【0370】
本発明の化合物の具体的な実施形態を表LVに示す。本発明は、表LVの化合物を、本発明の組成物および方法での使用のために利用することを考慮する。
【表54】
【0371】
表LVの化合物の特に好ましい実施形態は:
2−ベンジル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン、
2−ベンジル−3−チオキソ−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1−オン、
2−(2−フェニルエチル)−3−チオキソ−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1−オン、
2−ヘプチル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン、
2−オクチル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン、
2−(3−フェニルプロピル)−3−チオキソ−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1−オン、
2−ヘキシル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン、
2−シクロヘキシル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン、
2−フェニル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン、
2−フェニル−3−チオキソ−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1−オン、および
2−ブチル−2,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2−アザインドリジン−1,3−ジオン
から成る群より選択される。
【0372】
X.架橋環化合物
本発明の別の好ましい実施形態は、式(LXXIV):
【化115】
【0373】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物の、前立腺手術の結果として引き起こされた神経損傷の治療のための使用であり、式中:
AおよびBは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、1またはそれ以上のO、C(R1)2、S(O)p、N、NR1、またはNR5原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族複素環または炭素環架橋環部分を形成し;
Vは、CH、S、またはNであり;
Xは、O、CH2またはSであり;
mは、0または1であり;
Gは、
【化116】
【0374】
であり;
R1は独立して、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体、N(R4)n、Ar1、Ar4、架橋環部分、あるいはK−Lであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルケニル、Ar1、Ar4、または架橋環部分は:
2−フリル、2−チエニル、ピリジル、フェニル、C3−C6シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され、ここで該フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたはシクロアルキル基は、C1−C4アルコキシ、(Ar1)n、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、カルボニル、チオカルボニル、C1−C6チオエステル、シアノ、イミノ、R6が独立してC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであるCOOR6、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、C1−C6アルキルアリールオキシC1−C6アリールオキシ,アリール(C1−C6)−アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオ−(C1−C6)−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルフヒドリル、スルホニル、アミノ、(C1−C6)−モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)−アルキル、アミノカルボキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、(Ar1)n、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されたC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、およびAr2によって場合により置換されたC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルによって場合により置換され、ここでアルキルまたはアルケニル基の任意の炭素原子が、O、NR5、またはS(O)pによって場合により置き換えられ;
Ar1またはAr2は独立して、脂環式または芳香族、単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり、ここで環は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで環はそれぞれ5〜8員を含み;ここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含み、ここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、場合により対応するN−オキシドに酸化され;
あるいはR1は独立して、式:
【化117】
【0375】
(式中:
R3は独立して、C3−C8シクロアルキル、架橋環部分、またはAr1によって場合により置換されたC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルであり;
X2は、OまたはNR6であり、ここでR6は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、フェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、および架橋環部分から成る群より独立に選択される)の部分であり;
R2は独立して、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、架橋環部分、またはAr1であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または架橋環部分は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、(Ar1)nおよびヒドロキシから成る群より選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;
R2は独立して、水素またはPのどちらかであり;
Yは、R2が水素である場合はYがCH−Pであり、Yが酸素である場合はR2がPであるという条件で、酸素またはCH−Pのどちらかであり;
Pは、水素、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C5−C7シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニルによって置換されたC5−C7シクロアルケニル、(C1−C4アルキルまたはC2−C4アルケニル)−Ar5、またはAr5であり;
Uは:
UがOである場合、R’は不対電子であり、R’’はAr4、架橋環部分、C3−C8シクロアルキル、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar4およびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され;
UがNである場合、R’およびR’’は、水素、Ar4、架橋環部分、C3−C10シクロアルキル、C7−C12二環または三環炭素環であり、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択され、ここで該アルキルまたはアルケニルは、Ar4およびC3−C8シクロアルキルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;あるいはR’およびR’’は一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから成る群より選択される複素環式5または6員環を形成し、
という条件で、OまたはNのどちらかであり、
WおよびYは独立して、O、S、CH2またはH2であり;
Zは、C(R1)2、O、S、直接結合またはNR1であり;あるいは
Z−R1は独立して
【化118】
【0376】
であり、式中:
CおよびDは独立して、水素、架橋環部分、Ar4、Ar1、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、Ar1およびAr4から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により選択され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、C1−C6エステル、C1−C6チオエステル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6アルキルアミノ、アミノ−(C1−C6)アルキル、スルフヒドリル、チオ−(C1−C6)アルキル、またはスルホニルによって場合により置換され;ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し;またはここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NR5、または(SO)pによって場合により置き換えられ;
C’およびD’は独立して、水素、架橋環部分(bridged ring moiety)、Ar5、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr5によって場合により置換され、ここで該アルキルまたはアルケニルの1または2の炭素原子は、化学的に合理的な置換パタ−ンにおいて、酸素、硫黄、SO、およびSO2から成る群より独立して選択された1または2のヘテロ原子によって置換され、または
【化119】
【0377】
によって置換され、
ここでQは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
Tは、3位および4位にて、水素、ヒドロキシ、O−(C1−C4アルキル)、O−(C2−C4アルケニル)、およびカルボニルから成る群より独立して選択された置換基によって置換された、Ar5またはC5−C7シクロアルキルであり
Jは、O、NR1、S、または(CR1)2であり;
Kは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;ここで該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、架橋環部分、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびAr3から成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはAr3は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはAr3の任意の炭素原子は、O、NR’’’、またはS(O)pによって場合により置換され;
ここでR’’’は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、架橋環部分、およびAr3基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
K’は、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、1またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素によって場合により置換され、カルボニルを形成するか、または該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素は、O、NR5、S(O)pによって場合により置換され;
K’’は、C(R1)2、O、S、直接結合またはNR1であり;
Lは、対応するN−オキシドに酸化される芳香族アミンまたは第三級アミンであり;該芳香族アミンが、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され、該芳香族アミンがハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;および該第三級アミンがNRxRyRzであり、ここでNRx、Ry、Rzは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立して選択され;該アルキルまたはアルケニルは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびAr3から成る群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはAr3は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素によって場合により置換され;該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはAr3の任意の炭素原子が、O、NR’、S(O)pによって場合により置き換えられ;
L’は、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、あるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、1またはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニルによって場合により置換され、あるいは酸素によって場合により置換されてカルボニルを形成し、あるいは該アルキルまたはアルケニルの任意の炭素原子は、O、NR5、S(O)pによって場合により置き換えられ;
nは、1または2であり;
pは、0、1、または2であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;
Ar3は、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから成る群より選択され;
Ar4は、脂環式または芳香族、単、二または三環の炭素または複素環式環であり、環は、アルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、およびカルボキシルならびに複素環式部分から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって場合により置換され;ここでそれぞれの脂環式または芳香族環は5〜8員を含み、ここで該複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子であり;およびここで任意の芳香族または第三級アルキルアミンは、対応するN−オキシドに場合により酸化され;
Ar5は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニル、それぞれの環サイズが5または6であり、どちらかまたは両方の環に酸素、窒素および硫黄から成る群より独立に選択される合計1〜4のヘテロ原子を含む単環ならびに二環複素環式環系から成る群より選択され;ここでAr5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、CF3、トリフルオロメトキシ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル)、O−(C1−C4直鎖または分岐鎖アルケニル)、O−べンジル、O−フェニル、アミノ、1,2−メチレンジオキシ、カルボニル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1〜3の置換基を場合により含み;
R5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびAr4またはAr1基に場合により縮合される環を形成するために、該へテロ原子を含む該アルキルまたはアルケニル鎖の窒素と炭素原子との間に架橋が形成されるC1−C4架橋アルキルから成る群より選択され;
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO2R7であり、ここでR7は、水素あるいはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであり;
R8は、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、炭素環、あるいは複素環であり;
R9は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、あるいはCO2R4であり、ここでR4は、水素あるいはC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであり;
R10は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、あるいは複素環である。
【0378】
神経栄養化合物の合成
本発明の方法および組成物での使用のための化合物は、以下に示す一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準技法により容易に調製できる。
【0379】
本発明の化合物の調製において、当業者は、開始化合物または中間体に対する各種の反応機能性を保護または阻止する必要があるが、分子の他の部分に対して所望の反応が実施されることを理解するであろう。所望の反応が完了した後、または任意の所望の時間において、通常、そのような保護基は、たとえば加水分解または水素添加分解手段によって除去される。そのような保護および脱保護ステップは、有機化学において一般的である。当業者は、本発明の化合物の調製に有用である保護基の教示に関して、「Protective Groups in Organic Chemistry」,McOmie,ed.,Plenum Press,New York,N.Y.;および「Protective Groups in Organic Synthesis」,Greene,ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.(1981)を参照する。
【0380】
生成物および中間体は、たとえば1またはそれ以上の単一溶媒蒸発、再結晶、蒸留、昇華、濾過、薄層クロマトグラフィー、HPLC(たとえば逆相HPLC)、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ラジアルクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、摩砕を含む、1またはそれ以上の標準精製技法を用いて単離または精製される。
【0381】
スキームIによって述べるように、アミノ酸窒素の適切な封鎖基(blocking group)Pによって保護された環状アミノ酸1は、チオールRSHと反応して、チオエステル2を生成する。保護基の除去後、遊離アミン3が各種のイソシアネートまたはイソシアネートと反応して、最終尿素(final ureas)またはチオ尿素(thioureas)をそれぞれ供給する。
スキームI
【化120】
【0382】
イソシアネート(R’NCO)またはイソチオシアネート(R’NCS)4は、スキームIIに述べるように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により、対応する容易に入手可能なアミンから好都合に調製できる。
スキームII
【化121】
【0383】
チオールR−SHは、スキームIIIで説明するように、対応する容易に入手可能なアルコールまたはハライドから、硫黄によるハライドの二段階置換によって好都合に調製できる。ハライドは、チオ尿素と反応させられ、対応するアルキルチオウロニウム塩が加水分解されて、チオールRSHが生成する。アルコールが開始物質として使用される場合、それらは標準方法によって、対応するハライドに最初に変換される。
スキームIII
【化122】
【0384】
式XX〜XXIVの化合物は、以下に示す一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準技法によって容易に調製できる。スキームIVによって述べるように、アミノ酸窒素の適切な封鎖基Pによって保護された環状アミノ酸1は、チオールRSHと反応して、チオエステル2を生成する。保護基の除去後、遊離アミン3は各種のスルホニルクロライド4と反応して、最終生成物を良好〜優秀な収率で供給する。
スキームIV
【化123】
【0385】
チオールR−SHは、スキームVで説明するように、対応する容易に入手可能なアルコールまたはハライドから、硫黄によるハライドの二段階置換によって好都合に調製できる。ハライドは、チオ尿素と反応させられ、対応するアルキルチオウロニウム塩が加水分解されて、チオールRSHが生成する。アルコールが開始物質として使用される場合、それらは標準方法によって、対応するハライドに最初に変換される。
スキームV
【化124】
【0386】
式XXV〜XXIXの化合物は、確立された化学変換を利用して、各種の合成シーケンスによって調製できる。本化合物への一般的な経路を、スキームVIに述べる。N−グリオキシルプロリン誘導体はスキームVIに示すように、L−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロライドと反応させることにより調製できる。生じたオキサメートを各種の炭素求核試薬と反応させて、中間化合物を得る。これらの中間体を次に、各種のアルコール、アミド、または保護アミノ酸残基と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびアミドを得る。
スキームVI
【化125】
【0387】
置換アルコールは、有機合成の当業者に既知の多数の方法によって調製できる。スキームVIIで説明するように、アルキルまたはアリールアルデヒドは、メチル(トリフェニル−ホスホラニリデン)アセテートとの反応によってフェニルプロパノールにホモロゲートされて(homologated)、各種のトランス−シンナメートを与える;これらの後者の化合物は、過剰なリチウムアルミニウムヒドリドとの反応によって、または連続した触媒水素添加による還元および適切な還元剤による飽和エステルの還元によって、飽和アルコールに還元される。あるいはトランスシンナメートは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの使用により、(E)−アリル型アルコールに還元される。
スキームVII
【化126】
【0388】
さらなる長鎖アルコールは、ベンジル型およびより高級のアルデヒドのホモロゲーションによって調製できる。あるいは、これらのアルデヒドは、対応するフェニル酢酸ならびにより高級な酸、およびフェネチルならびにより高級なアルコールの変換により調製される。
【0389】
式LXVのカルボン酸等配電子体の一般的な合成を、スキームVIIIおよびIXに概説する:
N−グリオキシルプロリン誘導体は、スキームVIIIに示すように、L−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロライドと反応させることによって調製される。生じたオキサメートは、スキームIXに示すように各種の炭素求核試薬と反応させて、本発明で使用される化合物を得る。
スキームVIII
【化127】
スキームIX
【化128】
【0390】
式LXVの化合物は、ジケト誘導体、スルホンアミド誘導体、および尿素またはカルバメート誘導体について以下で述べられた一般的な合成経路を利用して、有機化学の標準技法によって容易に調製できる。
【0391】
アミノ酸窒素の適切な封鎖基Pによって保護された環状アミノ酸1は、チオールRSHと反応して、チオエステル2を生成する。保護基の除去後、遊離アミン3が各種のイソシアネートまたはイソシアネートと反応して、最終尿素またはチオ尿素をそれぞれ供給する。
スキームX
【化129】
【0392】
尿素またはカルバメートを調製するための別のスキームを以下に示す。
スキームXI
【化130】
【0393】
イソシアネート(R’NCO)またはイソチオシアナート(R’NCS)は、以下に述べるように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により、対応する容易に入手可能なアミンから好都合に調製できる。
スキームXII
【化131】
【0394】
チオールR−SHは、以下で説明するように、対応する容易に入手可能なアルコールまたはハライドから、硫黄によるハライドの二段階置換によって好都合に調製できる。ハライドは、チオ尿素と反応させられ、対応するアルキルチオウロニウム塩が加水分解されて、チオールRSHが生成する。アルコールが開始物質として使用される場合、それらは標準方法によって、対応するハライドに最初に変換される。
スキームXIII
【化132】
【0395】
N−グリオキシルプロリン誘導体は、以下に示すように、L−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロライドと反応させることによって調製される。生じたオキサメートは、炭素求核試薬と反応させて、本発明の化合物または本発明の化合物を調製するのに有用な化合物を得る。
スキームXIV
【化133】
【0396】
スルホンアミド誘導体を調製するための合成スキームは当分野で既知であり、本発明の化合物は、以下で説明するように、スキームを使用して合成できる。
スキームXV
【化134】
スキームXVI
【化135】
【0397】
式LXVIのカルボン酸等配電子体の一般的な合成は、確立された化学変換を利用する各種の合成シーケンスによって調製できる。本化合物を合成する一般的な経路の例をスキームXVIIで説明する。
スキームXVII
【化136】
【0398】
式LXVIIの化合物は、確立された化学変換を利用する各種の合成シーケンスによって調製できる。本化合物を合成する一般的な経路の例をスキームXVIII、XVIおよびXXで説明する。
スキームXVIII
【化137】
スキームXIX
【化138】
【0399】
式LXVIII−LXXIIIの化合物は、以下のスキームXXIおよびXXIIに示す一般的な合成経路を利用して、有機化学現象の標準技法によって容易に調製できる。
スキームXXI
【化139】
【0400】
ここで、スキームXXIにおいて、n、R3、およびR2は、明細書中の別の箇所で定義されたとおりであり;R’は、1またはそれ以上の位置で場合により置換される直鎖または分岐鎖アルキル基であり;Xは、ハロゲンであり、ここでこれらの置換基のいずれかは、化学的に合理的な置換パターンで形成される。本発明の範囲内において、上のスキームXXIで説明した塩素原子が、任意の他のハロゲン原子によって置換できることがさらに考慮される。
スキームXXII
【化140】
【0401】
ここで、スキームXXIIにおいて、n、R1、およびR2は、明細書中の別の箇所で定義されたとおりであり;R’は、1またはそれ以上の位置で場合により置換される直鎖または分岐鎖アルキル基であり;Xは、ハロゲンであり、ここでこれらの置換基のいずれかは、化学的に合理的な置換パターンで形成される。本発明の範囲内において、上のスキームXXIIで説明したベンジル基が、アリール基によって置換されたアルキル鎖である任意のR4によって置換可能であることと;上のスキームXXIIで説明した塩素原子が、任意の他のハロゲン原子によって置換できることがさらに考慮される。
【0402】
式LXXII−LXXIIIの化合物は、スキームXXIIIの一般的な方法に示すように、アミノ酸をイソシアネートおよびイソチオシアナートと反応させることによって調製できる:
スキームXXIII
【化141】
【0403】
本発明の方法で使用される化合物の調製において、当業者は、開始化合物または中間体に対する各種の反応機能性を保護または阻止する必要があるが、分子の他の部分に対して所望の反応が実施されることを理解するであろう。所望の反応が完了した後、または任意の所望の時間において、通常、そのような保護基は、たとえば加水分解または水素添加分解手段によって除去されるであろう。そのような保護および脱保護ステップは、有機化学において一般的である。当業者は、本発明の化合物の調製に有用である保護基の教示に関して、「Protective Groups in Organic Chemistry」,McOmie,ed.,Plenum Press,New York,N.Y.;および「Protective Groups in Organic Synthesis」,Greene,ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.(1981)を参照する。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、またはその混合物などの適切な溶媒系中で炭素上のパラジウムを利用した水素添加分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を含む。t−ブトキシカルボニル保護基は、HClまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を、ジオキサンまたはメチレンクロライドなどの適切な溶媒系中で利用して除去できる。生じたアミノ塩は、ただちに中和されて、遊離アミンを生成することができる。メチル、エチル、ベンジル、tert−ブチル、4−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当分野で周知の加水分解および水素添加分解条件下で除去することができる。
【0404】
生成物および中間体は、たとえば1またはそれ以上の単一溶媒蒸発、再結晶、蒸留、昇華、濾過、薄層クロマトグラフィー、HPLC(たとえば逆相HPLC)、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ラジアルクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、摩砕を含む、1またはそれ以上の標準精製技法を用いて単離または精製される。
【0405】
FKBP12に対する親和性
本発明の方法および薬学的組成物で使用される化合物は、FK506結合タンパク質、特にFKBP12に対する親和性を持つことがある。FKBPのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性の阻害は、この親和性の指標である。
【0406】
K i 試験手順
本発明の方法および薬学的組成物で使用される化合物のFBKP12への結合およびペプチジル−プロリルイソメラーゼ(ロタマーゼ)活性は、文献(Hardingら,Nature,1989,341:758−760;ホルト(Holt)らJ.Am.Chem.Soc.,115:9923−9938)で述べられている既知の方法によって評価できる。これらの値は、見かけのKiとして得られ、表IX〜XVIの代表的な化合物について示されている。
【0407】
モデル基質、N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリドにおけるアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス形からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイで分光光度法によってモニターされる。阻害剤の各種の濃度の添加により引き起こされる本反応の阻害が決定され、データは見かけのKi値を得るために、阻害剤濃度の関数としての一次速度定数の変化として解析される。
【0408】
プラスチックキュベットに、氷冷アッセイ緩衝剤(25mM HEPES、pH7.8、100mM NaCl)950mL、FKBP(10mM Tris−Cl pH7.5、100mM NaCl、1mM ジチオトレートル中に2.5mM)10mL、キモトリプシン(1mM HCl中に50mg/ml)25mLおよびジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験化合物10mLを加える。反応は、基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の2.35mM LiCl中の5mg/ml)5mLの添加により開始される。
【0409】
時間に対する390nmにおける吸収は、分光光度を用いて90秒間モニターされ、速度定数は時間データファイルに対する吸収から決定される。
【表55】
【0410】
【表56】
【0411】
化合物の相対能力は、以下のスケールにしたがって評価した:++++は、KiまたはED50<1nMを表し;+++は、Kiまたは1〜50nmのED50を表し;++は、Kiまたは51〜200nmのED50を表し;+は、Kiまたは201〜500nmのED50を表す。
【表57】
【0412】
【表58】
【0413】
【0414】
(実施例)
以下の実施例は、本発明の例示であり、それに対する制限となるものではない。別途支持しない限り、すべてのパーセンテージは、最終組成物の100重量%に基づく。
【実施例1】
【0415】
(2S)−2−({1−オキソ−5−フェニル}−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピロリジン(1)の合成
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチル−N−ベンジルピロリジン
THF20mL中の1−クロロ−4−フェニルブタン(1.78g;10.5mmol)を、還流THF50mL中のマグネシウム削りくず0.24g(10mmol)に添加した。添加が完了した後、混合物をさらに5時間還流し、次にTHF100mL中のN−ベンジル−L−プロリンエチルエーテル(2.30g(10mmol))の還流溶液にゆっくりと添加した。さらに2時間の還流後、混合物を冷却し、2N HCl 5mLで処理した。反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、クロマトグラフにかけ、5:1 CH2Cl2:EtOAcを用いて溶出させて、ケトン2.05g(64%)を油として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.49−2.18(m,8H);2.32−2.46(m,1H);2.56−2.65(m,2H);2.97−3.06(m,1H);3.17−3.34(m,1H);3.44−3.62(m,1H);4.02−4.23(m,2H);7.01−7.44(m,10H)。
【0416】
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチルピロリジン
ケトン化合物(500mg)およびパラジウムヒドロキシド(炭素上に20%、50mg)をPaarシェーカー内で40psiにて一晩水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。遊離アミンを黄色油(230mg;100%)として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.75−2.34(m,10H);2.55(m,2H);2.95(dm,1H);3.45−3.95(m,1H);4.05(m,1H);7.37(m,5H)。
【0417】
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチル−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)ピロリジン
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチルピロリジン(230mg;1.0mmol)の CH2Cl2(20mL)溶液に0℃にて、メチルオキサリルクロライド(135mg;1.1mmol)を滴下して添加した。0℃にて3時間攪拌した後、反応を飽和NH4Clによって失活させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。粗残留物を20:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート300mgを透明油として得た(98%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.68(m,4H);1.91−2.38(m,4H);2.64(t,2H);3.66−3.80(m,2H);3.77,3.85(s,3H total);4.16(m,2H);4.90(m,1H);7.16(m,3H);7.27(m,2H)。
【0418】
(2S)−2−({1−オキソ−5−フェニル}−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピロリジン(1)
−78℃まで冷却した上のオキサメート(250mg;0.79mmol)の無水エーテル(15mL)溶液に、1,1−ジメチルプロピル−マグネシウムクロライド(1.0M エーテル溶液0.8mL;0.8mmol)を添加した。生じた混合物を−78℃にて2時間攪拌した後、飽和NH4C l2mL、続いてEtOAc 100mLの添加によって、反応を失活させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮、および50:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出させてシリカゲルカラムで精製した。化合物1が無色油120mgとして得られた。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H,J=7.5);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.67(m,4H);1.70−2.33(m,6H);2.61(t,2H,J=7.1);3.52(m,2H);4.17(t,2H,J=6.2);4.52(m,1H);7.16−7.49(m,5H)。C22H31NO3について計算した分析−H2O:C,70.37;H,8.86;N,3.73。実測値:70.48;H,8.35;N,3.69。
【実施例2】
【0419】
2−フェニル−1−エチル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオアート(10)の合成
メチル(2S)−1(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
L−プロリンメチルエステルハイドロクロライド(3.08g;18.60mmol)の無水メチレンクロライド溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.92g;38.74mmol;2.1当量)で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で15分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド(3.20g;26.12mmol)のメチレンクロライド(45mL)溶液を滴下して添加した。生じた混合物を0℃にて1.5時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの50%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物3.52g(88%)を赤みがかった油として得た。シスト−ランスアミド回転異性体の混合物;所与のトランス回転異性体のデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.93(dm,2H);2.17(m,2H);3.62(m,2H);3.71(s,3H);3.79,3.84(s,3H total);4.86(dd,1H,J=8.4,3.3)。
【0420】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.35g;10.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)溶液を−78℃まで冷却し、1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0M THF溶液14.2mLで処理した。生じた均質混合物を−78℃にて3時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド(100mL)に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗生成物を、エチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート2.10g(75%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t,3H);1.22,1.26(s,3H each);1.75(dm,2H);1.87−2.10(m,3H);2.23(m,1H);3.54(m,2H);3.76(s,3H);4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。
【0421】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジン−カルボン酸
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.10g;8.23mmol)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合物を0℃にて30分、室温にて一晩攪拌した。混合物を1N HClによってpH1まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド100mLで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体1.73g(87%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,3H);1.22,1.25(s,3H each);1.77(dm,2H);2.02(m,2H);2.17(m,1H);2.25(m,1H);3.53(dd,2H,J=10.4,7.3);4.55(dd,1H,J=8.6,4.1)。
【0422】
2−フェニル−1−エチル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオアート(10)
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(241mg;1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、ジクロロヘキシルカルボジイミド(226mg;1.1mmol)を添加した。生じた混合物を5分間攪拌した後、溶液を0℃まで冷却し、フェニルメルカプタン(138mg;1.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg)のCH2Cl2(5mL)溶液で処理した。混合物は、一晩攪拌しながら室温まで加温した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した;粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して、化合物10 302mg(84%)を油として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.85(t,3H,J=7.5);1.29(s,3H);1.31(s,3H);1.70−2.32(m,6H);2.92(t,2H,J=7.4);3.22(t,2H,J=7.4);3.58(m,2H);4.72(m,1H);7.23−7.34(m,5H)。C20H27NO3Sについて計算した分析−0.4 H2O:C,65.15;H,7.60;N,3.80。実測値:C,65.41;H,7.49;N,3.72。
【実施例3】
【0423】
2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート(9)の合成
メチル1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピペリジン−カルボキシラート
メチルピペコラートハイドロクロライド(8.50g;47.31mmol)の無水メチレンクロライド(100mL)溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(10.5g;103mmol;2.1当量)で処理した。形成したスラリを窒素雰囲気下で15分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド(8.50g;69.4mmol)のメチレンクロライド(75mL)溶液を滴下して添加した。生じた混合物を0℃にて1.5時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの50%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物9.34g(86%)を赤みがかった油として得た。シス−トランスアミド回転異性体の混合物;所与のトランス回転異性体のデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.22−1.45(m,2H);1.67−1.78(m,3H);2.29(m,1H);3.33(m,1H);3.55(m,1H);3.76(s,3H);3.85,3.87(s,3H total);4.52(dd,1H)。
【0424】
メチル1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジン−カルボキシラート
メチル1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピペリジンカルボキシラート(3.80g;16.57mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(75mL)溶液を−78℃まで冷却し、1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0M THF溶液20.7mLで処理した。生じた均質混合物を−78℃にて3時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド(100mL)注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗物質をエチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート3.32g(74%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t,3H);1.21,1.25(s,3H each);1.35−1.80(m,7H);2.35(m,1H);3.24(m,1H);3.41(m,1H);3.76(s,3H);5.32(d,1H)。
【0425】
1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジン−カルボン酸
メチル1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジンカルボキシラート(3.30g;12.25mmol)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(60mL)の混合物を0℃にて30分、室温にて一晩攪拌した。混合物を1N HClによってpH1まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド100mLで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体2.80g(87%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ0.89(t,3H);1.21,1.24(s,3H each);1.42−1.85(m,7H);2.35(m,1H);3.22(d,1H);3.42(m,1H);5.31(d,1H)。
【0426】
2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオアート(9)
1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジン−カルボン酸(255mg;1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、ジクロロヘキシルカルボジイミド(226mg;1.1mmol)を添加した。生じた混合物を5分間攪拌した後、溶液を0℃まで冷却し、フェニルメルカプタン(138mg;1.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg)のCH2Cl2(5mL)溶液で処理した。混合物は、一晩攪拌しながら室温まで加温した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した;粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して、化合物9 300mg(80%)を油として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.94(t,3H,J=7.5);1.27(s,3H);1.30(s,3H);1.34−1.88(m,7H);2.45(m,1H);2.90(t,2H,J=7.7);3.26(t,2H,J=7.7);3.27(m,1H);3.38(m,1H);5.34(m,1H);7.24−7.36(m,5H)。C21H29NO3Sについて計算された分析:C,67.17;H,7.78;N,3.73。実測値:C,67.02;H,7.83;N,3.78。
【実施例4】
【0427】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシラート(80)の合成
1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)−カルボキシラート
L−チオプロリン(1.51g;11.34mmol)の無水メチレンクロライド(40mL)溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン3.3mL(2.41g;23.81mmol)で処理した。本混合物を30分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド(1.81g;14.74mmol)溶液を滴下して添加した。生じた混合物を0℃にて1.5時間攪拌し、セライトで濾過して固体を除去して、乾燥および濃縮した。粗物質をMeOHの10% メチレンクロライド溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート2.0gを橙黄色固体として得た。
【0428】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)カルボキシラート
メチレンクロライド30mL中の1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)−カルボキシラート(500mg;2.25mmol)、3−フェニル−1−プロパノール(465mg;3.42mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(750mg;3.65mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(95mg;0.75mmol)およびカンファースルホン酸(175mg;0.75mmol)をともに一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過して固体を除去して、クロマトグラフ(25%エチルアセテート/ヘキサン)にかけて、物質690mgを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.92−2.01(m,2H);2.61−2.69(m,2H);3.34(m,1H);4.11−4.25(m,2H)4.73(m,1H);5.34(m,1H);7.12(m,3H);7.23(m,2H)。
【0429】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシラート(80)
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)カルボキシラート(670mg;1.98mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃まで冷却し、1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0Mエーテル溶液2.3mLで処理した。混合物を3時間攪拌した後、飽和アンモニウムクロライドに注入し、エチルアセテートで抽出して、有機相を水で洗浄して、乾燥および濃縮した。粗物質をエチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、実施例4の化合物を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,3H);1.21(s,3H);1.26(s,3H);1.62−1.91(m,3H);2.01(m,2H);2.71(m,2H);3.26−3.33(m,2H);4.19(m,2H);4.58(m,1H);7.19(m,3H);7.30(m,2H)。C20H27NO4Sについて計算された分析:C,63.63;H,7.23;N,3.71。実測値:C,64.29;H,7.39;N,3.46。
【実施例5】
【0430】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシラート(81)の合成
実施例5の化合物は、実施例4の手順に従い、最終ステップで3−(3−ピリジル)−1−プロパノールを用いて3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシラートを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89(t,3H,J=7.3);1.25(s,3H);1.28(s,3H);1.77(q,2H,J=7.3);2.03(tt,2H,J=6.4,7.5);2.72(t,2H,J=7.5);3.20(dd,1H,J=4.0,11.8);3.23(dd,1H,J=7.0,11.8);4.23(t,2H,J=6.4);4.55(d,2H,J=8.9);5.08(dd,1H,J=4.0,7.0);7.24(m,1H);8.48(m,2H)。C19H26N2O4S−0.5H2Oについて計算された分析:C,58.89;H,7.02;N,7.23。実測値:C,58.83;H,7.05;N,7.19。
【実施例6】
【0431】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド(95)の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
L−プロリンメチルエステルのハイドロクロライド(3.08g;18.60mmol)の無水メチレンクロライド溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.92g;38.74mmol;2.1当量)で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で15分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド(3.20g;26.12mmol)のメチレンクロライド(45mL)溶液を滴下して添加した。生じた混合物を0℃にて1.5時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの50%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物3.52g(88%)を赤みがかった油として得た。シス−トランスアミド回転異性体の混合物;所与のトランス回転異性体のデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.93(dm,2H);2.17(m,2H);3.62(m,2H);3.71(s,3H);3.79,3.84(s,3H total);4.86(dd,1H,J=8.4,3.3)。
【0432】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.35g;10.90mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を−78℃まで冷却し、1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0M THF溶液14.2mLで処理した。生じた均質混合物を−78℃で3時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド(100mL)に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄して、乾燥および濃縮し、溶媒除去時に得られた粗物質をエチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート2.10g(75%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t,3H);1.22,1.26(s,3H each);1.75(dm,2H);1.87−2.10(m,3H);2.23(m,1H);3.54(m,2H);3.76(s,3H);4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。
【0433】
(2S)−1(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル−2−ピロリジン−カルボキシラート(2.10g;8.23mmol)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合物を0℃にて30分、室温にて一晩攪拌した。混合物を1N HClによってpH1まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド100mLで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体1.73g(87%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,3H);1.22,1.25(s,3H each);1.77(dm,2H);2.02(m,2H);2.17(m,1H);2.25(m,1H);3.53(dd,2H,J=10.4,7.3);4.55(dd,1H,J=8.6,4.1)。
【0434】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
メチレンクロライド(100mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(4.58g;19mmol)、3−ピリジンプロパノール(3.91g;28.5mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.27g;30.4mmol)、カンファースルホン酸(1.47g;6.33mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(773mg;6.33mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して固体を除去して、真空中で濃縮した。粗物質を複数部のエーテルで摩砕し、エーテル部をセライトで濾過して固体を除去して、真空中で濃縮した。濃縮した濾液をフラッシュカラム(勾配溶出、エチルアセテートの25%ヘキサン溶液〜純エチルアセテート)で精製して、標題化合物5.47g(80%)を無色油(部分水和物)として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.85(t,3H);1.23,1.26(s,3H each);1.63−1.89(m,2H);1.90−2.30(m,4H);2.30−2.50(m,1H);2.72(t,2H);3.53(m,2H);4.19(m,2H);−4.53(m,1H);7.22(m,1H);7.53(dd,1H);8.45。C20H28NO4−0.25H2Oについて計算した分析:C,65.82;H,7.87;N,7.68。実測値:C,66.01;H,7.85;N,7.64。
【0435】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、N−オキシド(95)
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(190mg;0.52mmol)およびm−クロロ過安息香酸(57%−86%の物質の160mg、0.53mmol)のメチレンクロライド(20mL)溶液を、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、1N NaOHで2回洗浄した。有機抽出物を乾燥および濃縮し、粗物質をクロマトグラフにかけてメタノールの10%エチルアセテート溶液で溶出し、実施例6の化合物95 130mgを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.83(t,3H);1.21(s,3H)1.25(s,3H);1.75−2.23(m,8H);2.69(t,2H,J=7.5);3.52(t,2H,J=6.3);4.17(dd,2H,J=6.3);4.51(m,1H);7.16−7.22(m,2H);8.06−8.11(m,2H)。C20H28N2O5−0.75H2Oについて計算された分析:C,61.60;H,7.63;N,7.18。実測値:C,61.79;H,7.58;N,7.23。
【実施例7】
【0436】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチル 2S−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシラート(101)の合成
3−(3−ピリジル)−1−プロピルクロライド
3−(3−ピリジル)−1−プロパノール(10g;72.4mmol)のクロロホルム(100mL)溶液に、チオニルクロライド(12.9g;108.6mmol)のクロロホルム溶液(50mL)を滴下して添加した。生じた 混合物を1時間還流し、次に氷冷カリウムヒドロキシド50%水溶液(150mL)に注入した。層を分離し、有機相を乾燥、濃縮して、エチルアセテートの40%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、クロライド10g(65%)を透明油として得た。1H NMR(300MHz;CDCl3):δ2.02−2.11(m,2H);2.77(m,2H);3.51(m,2H);7.20(m,1H);7.49(m,1H);8.45(m,2H)。
【0437】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプタン
エタノール(10mL)中の3−(3−ピリジル)−1−プロピルクロライド(3g;19.4mmol)およびチオ尿素(1.48g;19.4mmol)の混合物を24時間還流した。0.75Nナトリウムヒドロキシド水溶液15mLを添加し、混合物をさらに2時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。エチルアセテートの50%ヘキサン溶液を用いて溶出させる粗チオールのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ精製によって、3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプタン1.2gを透明液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(m,1H);1.90(m,2H);2.52(m,2H);2.71(m,2H);7.81(m,1H);7.47(m,1H);8.42(m,2H)。
【0438】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート
無水メチレンクロライド(100mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−プロリン(3.0g;13.9mmol);3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプタン(3.20g;20.9mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.59g;22.24mmol)、カンファースルホン酸(1.08g;4.63mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(0.60g;4.63mmol)の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメチレンクロライド(50mL)および水(100mL)で希釈して、層を分離した。有機相を水(3回、100mL)で洗浄し、マグネシウムスルフェート上で乾燥させ、濃縮し、粗残留物をエチルアセテートで溶出させてシリカゲルカラムで精製し、チオエステル4.60g(95%)を濃厚油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H);1.70−2.05(m,5H);2.32(m,1H);2.71(t,2H);2.85(m,2H);3.50(m,2H);4.18(m,1H);7.24(m,1H);7.51(m,1H);8.48(m,2H)。
【0439】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート
3−(3−ピリジル)−1−メルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(4.60g;13.1mmol)のメチレンクロライド(60mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)溶液を室温で3時間攪拌した。pHが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物をメチレンクロライド(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して、遊離アミン2.36g(75%)を濃厚油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.87−2.20(m,6H);2.79(m,2H);3.03−3.15(m,4H total);3.84(m,1H);7.32(m,1H);7.60(m,1H);8.57(m,2H)。
【0440】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチル 2S−1−[(2−メチルブチル )カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシラート(101)
2−メチルブチルアミン(113mg;1.3mmol)およびトリエチルアミン(132mg;1.3mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液を、トリホスゲン(128mg;0.43mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液に添加した。生じた混合物を1時間還流して、次に室温まで冷却した。メチレンクロライド5mL中の3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート(300mg;1.3mmol)を添加し、生じた混合物を1時間攪拌し、次に水とエチルアセテートおよびヘキサンの1:1混合物とで分配した。有機相を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(50%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、実施例7の化合物(化合物101、表VII)250mg(55%)を油として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89−0.93(m,6H);1.10−1.20(m,1H);1.27(s,1H);1.36−1.60(m,2H);1.72(s,2H);1.97−2.28(m,6H);2.70−2.75(m,2H);2.92−3.54(m,6H);4.45−4.47(m,1H);7.21−7.29(m,1H);7.53−7.56(dd,1H);8.46−8.48(s,2H)。
【実施例8】
【0441】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル 2S−1−[(1’,1’−ジメチルプロピル)カルバモイル]−ピロリジン−2−カルボキシラート(102)の合成
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシラートと、実施例7で述べたtert−アミルアミンおよびトリホスゲンから生成したイソシアネートとの反応は、実施例8(化合物102、表VII)を収率62%で与えた。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.83(t,3H);1.27(s,6H);1.64−1.71(m,2H);1.91−2.02(m,7H);2.66−2.71(t,2H);2.85(m,2H);3.29−3.42(m,2H);4.11(br,1H);4.37−4.41(m,1H)。
【実施例9】
【0442】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチル 2S−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボキシラート(107)の合成
メチレンクロライド20m中のシクロヘキシルイソチオシアナート(120mg;0.9mmol)、3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート(200mg;0.9mmol)およびトリエチルアミン(90mg;0.9mmol)の混合物を1時間攪拌し、次に水とエチルアセテートおよびヘキサンの1:1混合物とで分配した。有機相を乾燥、濃縮して、カラムクロマトグラフィ(50%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製し、実施例9の化合物(化合物107、表VII)160mg(47%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.16−1.40(m,6H)1.50−1.71(m,4H);1.95−2.08(m,7H);2.70−2.75(t,2H);3.03(m,2H);3.40−3.60(m,2H);4.95−4.98(d,1H);5.26−5.29(d,1H);7.17−7.25(m,1H)。
【実施例10】
【0443】
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(120)の合成
3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルブロミド
0℃に冷却した3−(p−メトキシフェニル)−1−プロパノール(16.6g;0.1mol)のトルエン(250mL)溶液に、リン酸トリブロミド26mL(0.27mol)を滴下して添加した。添加完了後、反応物を室温にて1時間攪拌し、次にさらに1時間攪拌した。反応物を冷却して、氷に注入し、層を分離して、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(3回)およびブライン(3回)で洗浄した。乾燥および溶媒蒸発時に得られた粗物質をクロマトグラフにかけて10%EtOAc/ヘキサンで溶出させて、3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルブロミド14g(61%)を得た。
【0444】
3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプタン
エタノール(150mL)中の3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルブロミド(14g;61mmol)およびチオ尿素(5.1g;67mmol)の混合物を48時間還流した。溶媒の蒸発は透明なガラス状化合物を与え、これを水50mLに溶解させ、40%ナトリウムヒドロキシド水溶液100mLで処理した。生じた混合物を2時間攪拌した後、生成物をエーテルで抽出し(3回)、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。エーテルの2%ヘキサン溶液を用いて溶出させる粗チオールのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィ精製によって、3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプタン10.2gを透明液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(t,1H);1.88−1.92(m,2H);2.49−2.53(m,2H);2.64−2.69(m,2H);3.77(s,3H);6.80−6.84(m,2H);7.06−7.24(m,2H)。
【0445】
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート
無水メチレンクロライド(50mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−プロリン(2.0g;9.29mmol)、3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプタン(1.86g;10.22mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボイミドハイドロクロライド(1.96g;10.22mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(触媒性)の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメチレンクロライド(50mL)および水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機相を水で洗浄し(3回、100mL)、マグネシウムサルフェート上で乾燥し、濃縮して生成物(100%)3.05gを濃厚油として与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.15(s,9H);1.84−2.31(m,6H);2.61(m,2H);2.83(m,2H);3.51(m,2H);3.75(s,3H);6.79(d,2H,J=8.04);7.05(m,2H)。
【0446】
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート
3−(p−メトキシフェニル)−メルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(3.0g;8.94mmol)のメチレンクロライド(60mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)溶液を室温で3時間攪拌した。pHが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを添加し、反応混合物をメチレンクロライド(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して、遊離アミン1.73g(69%)を濃厚油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.80−2.23(m,6H);2.62(m,2H);2.81(m,2H);3.01(m,2H);3.75(s,3H);3.89(m,1H);6.81(m,2H);7.06(m,2H)。
【0447】
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(120)
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート(567mg;2.03mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(358mg;2.03mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(290mg;2.23mmol)で処理して、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去して、シリカゲルカラムに直接加え、エチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出して、化合物120(表VIII)540mgを透明油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65−1.89(m,6H);2.61(t,2H,J=7.3);2.87(t,2H,J=7.6);3.26(m,1H);3.54(m,1H);3.76(s,3H);4.34(dd,1H,J=2.7,8.6);6.79(d,2H,J=8.7);7.06(d,2H,J=8.6);7.49−7.59(m,3H);7.86(dd,2H,J=1.5,6.8)。
【実施例11】
【0448】
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(a−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(121)の合成
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート(645mg;2.30mmol)およびa−トルエンスルホニルクロライド(440mg;2.30mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(330mg;2.53mmol)で処理し、室温にて一晩攪拌した。実施例10で述べた精製は、実施例11の化合物(化合物121、表VIII)を透明油として与えた。1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.65−2.25(m,8H);2.65(t,2H);2.89−2.96(m,2H);3.55−3.73(m,2H);3.80(s,3H);4.32(s,2H);4.70−4.81(m,1H);6.83(d,2H);7.09(d,2H);7.14(m,3H);7.26(m,2H)。
【実施例12】
【0449】
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(a−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(122)の合成
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート(567mg;2.30mmol)およびp−トルエンスルホニルクロライド(425mg;2.23mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液を室温で一晩攪拌した。実施例10で述べた精製は、実施例12の化合物(化合物122、表VIII)を透明油として与えた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.67−1.94(m,6H);2.40(s,3H);2.61(t,2H,J=7.3);2.84(m,2H,J=7.2);3.22(m,1H);3.52(m,1H);3.76(s,3H);4.32(dd,1H,J−2.9,8.5);6.79(d,2H,J=6.5);7.07(d,2H,J=6.5);7.29(d,2H,J=6.5);7.74(d,2H,J=6.5)。
【実施例13】
【0450】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンスルホニル)ピペコラート(134)の合成
3−フェニル−1−プロパナール
−78℃まで冷却したメチレンクロライド(50mL)中のオキサリルクロライド(2.90g;2.29mmol)をメチレンクロライド10mL中のジメチルスルホキシド(3.4mL)で処理した。5分間攪拌した後、メチレンクロライド20mL中の3−フェニル−1−プロパノール(2.72g;20mmol)を添加し、生じた混合物を−78℃で15分間攪拌し、トリエチルアミン14mLで処理してさらに15分間攪拌し、水100mLに注入した。層を分離し、有機相を乾燥および濃縮して、粗残留物をエチルアセテートの10%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、アルデヒド1.27g(47%)を透明油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.80(m,2H);2.98(m,2H);7.27(m,5H);9.81(2,1H)。
【0451】
1,5−ジフェニル−3−ペンタノール
2−(ブロモエチル)ベンゼン(1.73g;9.33mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液をエーテル5mL中のマグネシウム削りくず(250mg;10.18mmol)の攪拌スラリに添加した。反応をヒートガンによって開始させ、添加が完了した後に、混合物を油浴で30分間加熱した。エーテル10mL中の3−フェニル−1−プロパナール(1.25g;9.33mmol)を添加し、還流を1時間続けた。反応物を冷却し、飽和アンモニウムクロライドで反応を失活させて、抽出物をエチルアセテートで2回抽出して、合わせた有機部を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラム(エチルアセテートの10%ヘキサン溶液)でのクロマトグラフィー精製は、ジフェニルアルコール1.42g(63%)を与えた。1H NMR(300MHz;CDCl3):δ1.84(m,4H);2.61−2.76(m,4H)3.65(m,1H);7.19−7.29(m,10H)。
【0452】
1,5−ジフェニル−3−ブロモペンタン
1,5−ジフェニル−3−ペンタノール(1.20g;5mmol)およびカーボンテトラブロミド(1.67g;5mmol)のメチレンクロライド(20mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.31g;5mmol)を0℃にて分けて添加した。室温で18時間攪拌した後、混合物を濃縮し、エーテルで摩砕して、濾過により固体を除去した。濾液をシリカゲル栓に通過させてヘキサン:メチレンクロライド、10:1によって溶出させ、ブロミド1.35g(90%)を油として得て、これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.11−2.18(m,4H);2.73(m,2H);2.86(m,2H);3.95(m,1H);7.16−7.30(m,10H)。
【0453】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプタン
ブロミドのチオールへの変換に関して実施例10に述べた手順を用いて、1,5−ジフェニル−3−ブロモペンタンをに全収率35%で1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプタン変換した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.79(m,2H);1.98(m,2H);2.71(m,3H);2.80(m,2H);7.16−7.28(m,10H)。
【0454】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート
無水メチレンクロライド(50mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−ピペコリン酸(2.11g;9.29mmol)、1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプタン(2.58g;10.22mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドハイドロクロライド(1.96g;10.22mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒性)の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメチレンクロライド(50mL)および水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機相を水で洗浄し(3回、100mL)、マグネシウムサルフェート上で乾燥させ、濃縮すると、生成物870mg(20%)が濃厚油として与えられ、さらに精製せずに使用した。
【0455】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシラート
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(850mg;1.8mmol)のメチレンクロライド(10mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)溶液を室温で3時間攪拌した。pHが塩基性になるまで飽和炭酸カルシウムを添加し、反応混合物をメチレンクロライドで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮し遊離アミン480mg(72%)を濃厚油として得て、さらに精製せずに使用した。
【0456】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンスルホニル)ピペコラート(134)
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンスルホニル)ピペコラート(18)は、実施例12で述べたように、1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシラートおよびパラ−トルエンスルホニルクロライドから収率65%で調製した。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.80(m,4H);1.23−1.97(m,5H);2.15(d,1H);2.61−2.69(m,4H);3.23(m,1H);3.44(dm,1H);4.27(s,2H);4.53(d,1H,J=4.5);5.06(m,1H);7.16−7.34(m,15H)。
【実施例14】
【0457】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(137)の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
L−プロリンメチルエステルハイドロクロライド(3.08g;18.60mmol)の無水メチレンクロライド溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.92g;38.74mmol;2.1当量)で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で15分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド(3.20g;26.12mmol)のメチレンクロライド(45mL)溶液を滴下して添加した。生じた混合物を0℃にて1.5時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエチルアセテートの50%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物3.52g(88%)を赤みがかった油として得た。シスト−ランスアミド回転異性体の混合物;所与のトランス回転異性体のデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.93(dm,2H);2.17(m,2H);3.62(m,2H);3.71(s,3H);3.79,3.84(s,3H total);4.86(dd,1H,J=8.4,3.3)。
【0458】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.35g;10.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)溶液を−78℃まで冷却し、1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0M THF溶液14.2mLで処理した。生じた均質混合物を−78℃にて3時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド(100mL)に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗生成物を、エチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート2.10g(75%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t,3H);1.22,1.26(s,3H each);1.75(dm,2H);1.87−2.10(m,3H);2.23(m,1H);3.54(m,2H);3.76(s,3H);4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。
【0459】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジン−カルボン酸の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.10g;8.23mmol)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合物を0℃にて30分、室温にて一晩攪拌した。混合物を1N HClによってpH1まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド100mLで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体1.73g(87%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,3H);1.22,1.25(s,3H each);1.77(dm,2H);2.02(m,2H);2.17(m,1H);2.25(m,1H);3.53(dd,2H,J=10.4,7.3);4.55(dd,1H,J=8.6,4.1)。
【0460】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(137)
メチレンクロライド(20mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジン−カルボン酸(600mg;2.49mmol)、3−フェニル−1−プロパノール(508mg;3.73mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(822mg;3.98mmol)、カンファースルホン酸(190mg;0.8mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg;0.8mmol)の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して固体を除去し、真空中で濃縮して、粗物質をフラッシュカラム(エチルアセテートの25%ヘキサン溶液)で精製して、実施例14 720mg(80%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,3H);1.19(s,3H);1.23(s,3H);1.70(dm,2H);1.98(m,5H);2.22(m,1H);2.64(m,2H);3.47(m,2H);4.14(m,2H);4.51(d,1H);7.16(m,3H);7.26(m,2H)。
【実施例15】
【0461】
実施例14の方法を利用して、以下に例示する化合物を調製した。
【0462】
化合物138:3−フェニル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、80%。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ0.86(t,3H);1.21(s,3H);1.25(s,3H);1.54−2.10(m,5H);2.10−2.37(m,1H);3.52−3.55(m,2H);4.56(dd,1H,J=3.8,8.9);4.78−4.83(m,2H);6.27(m,1H);6.67(dd,1H,J=15.9);7.13−7.50(m,5H)。
【0463】
化合物139:3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート、61%。1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,3H);1.15(s,3H);1.24(s,3H);1.71(dm,2H);1.98(m,5H);2.24(m,1H);2.63(m,2H);3.51(t,2H);3.79(s,3H);3.83(s,3H);4.14(m,2H);4.52(m,1H);6.36(s,2H)。
【0464】
化合物140:3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、66%。1H NMR(CDCl3):δ0.85(t,3H);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.50−2.11(m,5H);2.11−2.40(m,1H);3.55(m,2H);3.85(s,3H);3.88(s,6H);4.56(dd,1H);4.81(m,2H);6.22(m,1H);6.58(d,1H,J=16);6.63(s,2H)。
【0465】
化合物141:3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート、82%。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ0.86(t,3H);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.60−2.10(m,5H);3.36−3.79(m,2H);4.53(dd,1H,J=3.8,8.6);4.61−4.89(m,2H);5.96(s,2H);6.10(m,1H);6.57(dd,1H,J=6.2,15.8);6.75(d,1H,J=8.0);6.83(dd,1H,J=1.3,8.0);6.93(s,1H)。
【0466】
化合物142:3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、82%。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ0.86(t,3H);1.22(s,3H);1.25(s,3H);1.60−2.10(m,5H);2.10−2.39(m,1H);3.36−3.79(m,2H);4.53(dd,1H,J=3.8,8.6);4.61−4.89(m,2H);5.96(s,2H);6.10(m,1H);6.57(dd,1H,J=6.2,15.8);6.75(d,1H,J=8.0);6.83(dd,1H,J=1.3,8.0);6.93(s,1H)。
【0467】
化合物144:3−シクロヘキシル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート、92%。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ0.86(t,3H);1.13−1.40(m+2一重項,9H total);1.50−1.87(m,8H);1.87−2.44(m,6H);3.34−3.82(m,2H);4.40−4.76(m,3H);5.35−5.60(m,1H);5.60−5.82(dd,1H,J=6.5,16)。
【0468】
化合物145:(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、90%。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ0.85(t,3H);1.20(s,3H);1.23(s,3H);1.49−2.39(m,7H);2.46−2.86(m,2H);3.25−3.80(m,2H);4.42−4.82(m,1H);5.82(td,1H,J=1.8,6.7);7.05−7.21(m,3H);7.21−7.46(m,7H)。
【0469】
化合物146:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−フラニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシラート、99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.66−2.41(m,6H);2.72(t,2H,J=7.5);3.75(m,2H);4.21(m,2H);4.61(m,1H);6.58(m,1H);7.16−7.29(m,5H);7.73(m,2H)。
【0470】
化合物147:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−チエニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシラート、81%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.88−2.41(m,6H);2.72(dm,2H);3.72(m,2H);4.05(m,1H);4.22(m,1H);4.64(m,1H);7.13−7.29(m,6H);7.75(dm,1H);8.05(m,1H)。
【0471】
化合物149:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシラート、99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.97−2.32(m,6H);2.74(t,2H,J=7.5);3.57(m,2H);4.24(m,2H);4.67(m,1H);6.95−7.28(m,5H);7.51−7.64(m,3H);8.03−8.09(m,2H)。
【0472】
化合物150:3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート、99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(t,3H);1.22(s,3H);1.26(s,3H);1.69(m,2H);1.96(m,5H);2.24(m,1H);2.68(m,2H);3.55(m,2H);3.75(s,3H);3.77(s,3H);4.17(m,2H);4.53(d,1H);6.72(m,3H)
化合物151:3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート、99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(t,3H);1.22(s,3H);1.26(s,3H);1.67(m,2H);1.78(m,1H);2.07(m,2H);2.26(m,1H);3.52(m,2H);3.78(s,3H);3.80(s,3H);4.54(m,1H);4.81(m,2H);6.29(dt,1H,J=15.9);6.98(s,1H)。
【0473】
化合物152:2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート、97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.84(t,3H);1.15(s,3H);1.24(s,3H);1.71(dm,2H);1.98(m,5H);2.24(m,1H);2.63(m,2H);3.51(t,2H);3.79(s,3H);3.83(s,3H);4.14(m,2H);4.52(m,1H);6.36(s,2H)。
【0474】
化合物153:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、80%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.85(t,3H);1.23,1.26(s,3H each);1.63−1.89(m,2H);1.90−2.30(m,4H);2.30−2.50(m,1H);2.72(t,2H);3.53(m,2H);4.19(m,2H);4.53(m,1H);7.22(m,1H);7.53(dd,1H);8.45。
【0475】
化合物154:3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、88%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H);1.22,1.27(s,3H each);1.68−2.32(m,8H);2.88(t,2H,J=7.5);3.52(m,2H);4.20(m,2H);4.51(m,1H);7.09−7.19(m,2H);7.59(m,1H);8.53(d,1H,J=4.9)。
【0476】
化合物155:3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、91%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.92−6.80(m,4H);6.28(m,1H);5.25(d,1H,J=5.7);4.12(m,1H);4.08(s,3H);3.79(s,3H);3.30(m,2H);2.33(m,1H);1.85−1.22(m,7H);1.25(s,3H);1.23(s,3H);0.89(t,3H,J=7.5)。
【0477】
化合物156:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、91%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.09−1.33(m,5H);1.62−2.33(m,12H);2.69(t,2H,J=7.5);3.15(dm,1H);3.68(m,2H);4.16(m,2H);4.53,4.84(d,1H total);7.19(m,3H);7.29(m,2H)。
【0478】
化合物157:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、92%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.29(s,9H);1.94−2.03(m,5H);2.21(m,1H);2.69(m,2H);3.50−3.52(m,2H);4.16(m,2H);4.53(m,1H);7.19(m,3H);7.30(m,2H)。
【0479】
化合物158:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソ−エチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、97%。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(m,2H);1.16(m,4H);1.43−1.51(m,2H);1.67(m,5H);1.94−2.01(m,6H);2.66−2.87(m,4H);3.62−3.77(m,2H);4.15(m,2H);4.86(m,1H);7.17−7.32(m,5H)。
【0480】
化合物159:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、70%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ0.87(m,2H);1.16(m,4H);1.49(m,2H);1.68(m,4H);1.95−2.32(m,7H);2.71(m,2H);2.85(m,2H);3.63−3.78(m,2H);4.19(m,2H);5.30(m,1H);7.23(m,1H);7.53(m,1H);8.46(m,2H)。
【0481】
化合物160:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソ−エチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、83%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ1.29(s,9H);1.95−2.04(m,5H);2.31(m,1H);2.72(t,2H,J=7.5);3.52(m,2H);4.18(m,2H);4.52(m,1H);7.19−7.25(m,1H);7.53(m,1H);8.46(m,2H)。
【0482】
化合物161:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、99%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ0.85(t,3H);1.21,1.26(s,3H each);1.68−2.04(m 5H);2.31(m,1H);2.40(m,2H);3.51(m,2H);4.08(m,3H);4.52(m,1H);7.18−7.31(m,10H)。
【0483】
化合物162:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソ−エチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、88%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ1.24−1.28(m,5H);1.88−2.35(m,11H);2.72(t,2H,J=7.5);3.00−3.33(dm,1H);3.69(m,2H);4.19(m,2H);4.55(m,1H);7.20−7.24(m,1H);7.53(m,1H);8.47(m,2H)。
【0484】
化合物163:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−([2−チエニル]グリオキシル)ピロリジンカルボキシラート、49%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ1.81−2.39(m,6H);2.72(dm,2H);3.73(m,2H);4.21(m,2H);4.95(m,1H);7.19(m,2H);7.61(m,1H);7.80(d,1H);8.04(d,1H);8.46(m,2H)。
【0485】
化合物164:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシラート、99%。
【0486】
1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ1.27(s,9H);1.96(m,2H);2.44(m,4H);3.49(m,1H);3.64(m,1H);4.08(m,4H);4.53(dd,1H);7.24(m,10H)。
【0487】
化合物165:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシラート、91%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ1.32(m,6H);1.54−2.41(m,10H);3.20(dm,1H);3.69(m,2H);4.12(m,4H);4.52(d,1H);7.28(m,10H)。
【0488】
化合物166:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシラート、75%。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ2.04(m,3H);2.26(m,2H);2.48(m,1H);3.70(m,2H);3.82−4.18(m,3H total);4.64(m,1H);7.25(m,1H);7.76(dd,1H);8.03(m,1H)。
【実施例16】
【0489】
アクリル酸エステル、たとえばメチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメートの合成の一般的手順
3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(5.0g;25.48mmol)およびメチル(トリフェニル−ホスホルアニリデン)アセテート(10.0g;29.91mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を一晩還流した。冷却後、反応混合物をエチルアセテート200mLで希釈し、水200mLで2回洗浄し、乾燥して、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、エチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させて、シンナメート5.63g(88%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ3.78(s,3H);3.85(s,6H);6.32(d,1H,J16);6.72(s,2H);7.59(d,1H,J=16)。
【実施例17】
【0490】
アクリル酸エステル、たとえば(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロパノールからの飽和アルコールの合成の一般的手段
メチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.81g;7.17mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を攪拌しながらアルゴン雰囲気下で、リチウムアルミニウムヒドリド(14mmol)のTHF(35mL)溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を75℃まで4時間加熱した。冷却した後、2N NaOH 15mL、続いて水50mLを注意深く添加することにより失活させた。生じた混合物をセライトで濾過して固体を除去し、濾過ケーキをエチルアセテートで洗浄した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥して、真空中で濃縮して、エチルアセテートで溶出させてシリカゲルカラムで精製し、アルコール0.86g(53%)を透明油として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ1.23(br,1H);1.87(m,2H);2.61(t,2H,J=7.1);3.66(t,2H);3.80(s,3H);3.83(s,6H);6.40(s,2H)。
【実施例18】
【0491】
アクリル酸エステル、たとえば(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロプ−2−(E)−エノールからのトランスアリル型アルコールの合成の一般的手段
メチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.35g;5.35mmol)のトルエン(25mL)溶液を−10℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン(1.0M溶液11.25mL;11.25mmol)溶液によって処理した。反応混合物を0℃にて3時間攪拌し、次にメタノール3mL、続いてpHが1になるまでの1N HClによって失活させた。反応混合物をエチルアセテートで抽出して、有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮した。エチルアセテートの25%ヘキサン溶液によって溶出させるシリカゲルカラムでの精製は、濃厚油0.96g(80%)を与えた。1H NMR(360MHz,CDCl3):δ3.85(s,3H);3.87(s,6H);4.32(d,2H,J=5.6);6.29(dt,1H,J=15.8,5.7),6.54(d,1H,J=15.8);6.61(s,2H)。
【実施例19】
【0492】
(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(421)の合成
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラートの合成
L−プロリンメチルエステルハイドロクロライド(3.08g;18.60mmol)の無水メチレンクロライド溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.92g;38.74mmol;2.1当量)で処理した。形成されたスラリを窒素雰囲気下で15分間攪拌した後、メチルオキサリルクロライド(3.20g;26.12mmol)のメチレンクロライド(45mL)溶液を滴下して添加した。生じた混合物を0℃にて1.5時間攪拌した。濾過して固体を除去した後、有機相を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を50%エチルアセテートの50%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、生成物3.52g(88%)を赤みがかった油として得た。シスト−ランスアミド回転異性体の混合物;所与のトランス回転異性体のデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.93(dm,2H);2.17(m,2H);3.62(m,2H);3.71(s,3H);3.79,3.84(s,3H total);4.86(dd,1H,J=8.4,3.3)。
【0493】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラートの合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.35g;10.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)溶液を−78℃まで冷却し、1,1−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0M THF溶液14.2mLで処理した。生じた均質混合物を−78℃にて3時間攪拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロライド(100mL)に注入し、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、溶媒除去時に得られた粗生成物を、エチルアセテートの25%ヘキサン溶液で溶出させてシリカゲルカラムで精製し、オキサメート2.10g(75%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t,3H);1.22,1.26(s,3H each);1.75(dm,2H);1.87−2.10(m,3H);2.23(m,1H);3.54(m,2H);3.76(s,3H);4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。
【0494】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカ ルボン酸の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート(2.10g;8.23mmol)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合物を0℃にて30分、室温にて一晩攪拌した。混合物を1N HClによってpH1まで酸性化し、水で希釈して、メチレンクロライド100mLで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、さらなる精製を必要としない純白固体1.73g(87%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,3H);1.22,1.25(s,3H each);1.77(dm,2H);2.02(m,2H);2.17(m,1H);2.25(m,1H);3.53(dd,2H,J=10.4,7.3);4.55(dd,1H,J=8.6,4.1)。
【実施例20】
【0495】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキサミド(318)の合成
イソブチルクロロホルマート(20mmol,2.7mL)を−10℃にて(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(4.89g,20mmol)(実施例19より)を含むメチレンクロライド(50mL)溶液に攪拌しながら添加した。5分後、アンモニアを滴下して添加した(20mmol、2Mエチルアルコール溶液10mL)。反応物を−10℃にて30分間攪拌した後、室温まで加温した。混合物を水で希釈し、メチレンクロライド200mLで抽出した。有機抽出物を濃縮して、シリカゲルによってさらに精製し、生成物4.0gを白色固体(収率81.8%)として与えた。1H NMR(CDCl3):δ0.91(t,3H,J=7.5);1.28(s,6H,each);1.63−1.84(m,2H);1.95−2.22(m,3H);2.46(m,1H);3.55−3.67(m,2H);4.67(t,1H,J=7.8);5.51−5.53(br,1H,NH);6.80(br,1H,NH)。
【実施例21】
【0496】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボニトリル(313)の合成
DMF(6mmol)0.465mLのアセトニトリル(10mL)溶液に0℃にて、オキサリルクロライド0.48mL(5.5mmol)を添加した。白色沈殿がただちに生成し、ガス発生が続いた。完了時に、(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキサミド(実施例20から)1.2g(5mmol)のアセトニトリル(2.5mL)溶液を添加した。混合物が均質になったとき、ピリジン0.9mL(11mmol)を添加した。5分後、混合物を水中で希釈し、エチルアセテート200mLによって抽出した。有機層を濃縮しシリカゲルによってさらに精製し、生成物0.8gを白色固体(収率72%)として与えた。1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,3H,J=7.5);1.22(s,3H);1.24(s,3H);1.80(m,2H);2.03−2.23(m,4H);3.55(m,2H);4.73(m,1H)。
【実施例22】
【0497】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンテトラゾール(314)の合成
DMF3mL中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボニトリル(222mg,1mmol)(実施例21から)、NaN3(81mg,1.3mmol)およびNH4Cl(70mg,1.3mmol)の混合物を130℃にて16時間攪拌した。混合物を濃縮して、シリカゲルによって精製し、生成物200mgを白色固体(収率75.5%)として与えた。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t,3H,J=7.5);1.22(s,6H);1.68(m,2H);2.05−2.36(m,3H);2.85(m,1H);3.54(m,1H);3.75(m,1H);5.40(m,1H)。
【実施例23】
【0498】
3−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−1,3−オキサゾリジンオキサゾリジン−4−カルボン酸(612)の合成
メチル1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシラート
本化合物は、J.Med.Chem.(1990)33:1459−1469に見られる手順に従って合成した。
【0499】
メチル2−[4−(メトキシカルボニル)(1,3−オキサゾリジン−3−イル)]−2−オキソアセテート
メチル1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシラート(0.65g,4.98mM)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.76ml,5.45mM)およびメチルオキサリルクロライド(0.5ml,5.45mM)を添加した。本混合物を0℃にて2時間攪拌した。この時間の後、混合物を水、次にブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートによって乾燥し、濾過して、蒸発させた。生じた薄黄色油をフラッシュクロマトグラフにかけて30%EtOAc/ヘキサン、50%EtOAc/ヘキサン、および最後に75%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出させた。生成物の透明油(0.52g,48%)が得られた。分析.(C8H11NO6)C,H,N;1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(2回転異性体 1:1)3.78(s,1.5H);3.79(s,1.5H);3.87(s,1.5H);3.91(s,1.5H);4.14−4.36(m,2H);4.70(dd,0.5H,J=4.1,6.8);5.08(dd,0.5H,J=3.1,6.7);5.10(d,0.5H,J=5.9);5.27(d,0.5H,J=5.8);5.36(dd,1H,J=5.3,17.8)。
【0500】
メチル3−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシラート
−78℃に冷却したメチル2−[4−(メトキシカルボニル)−(1,3−オキサゾリジン−3−イル)]−2−オキソアセテート(0.84g,3.87mM)のTHF(50ml)溶液に、1,1−ジメチルプロピル−マグネシウムクロライド(1M THF溶液、8ml、8mM)を添加した。−78℃にて3時間の後、混合物を飽和NH4Cl(50ml)で失活させ、エチルアセテート(100ml)で抽出した。有機層を分離して、ブライン(100ml)で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生じた薄黄色油をフラッシュクロマトグラフにかけて、20%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出させた。透明油(3)(0.61g,61%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.85(t,3H,J=7.5);1.25(s,3H);1.26(s,3H);1.67−1.94(m,2H);3.79(s,3H);4.12−4.31(m,2H);4.64(dd,1H,J=4.1,6.8);5.04(dd,2H,J=4.9,9.4)。
【0501】
3−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−1,3−オキサゾリジン−4−カルボン酸(612)
メチル3−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシラート(3)(0.6g,2.33mM)を MeOH(25ml)に溶解させ、LiOH(1M水溶液、10ml,10mM)を添加した。本混合物を室温にて一晩攪拌した。残留物を蒸発させて、EtOAc(50ml)と2N HCl(50mL)とで分配した。水層をEtOAc(2回、25ml)でさらに2回抽出した。抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートによって乾燥させ、濾過して、蒸発させた。透明油生成物(0.49g,86%)を得た。分析.(C11H17NO5)C,H,N;1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(t,3H,J=7.5);1.25(s,6H);1.70−1.95(m,2H);4.22−4.29(m,2H);4.66(dd,1H,J=4.6,6.5);5.04(dd,2H,J=5.0,8.9);7.67(bs,1H)。
【実施例24】
【0502】
(2S)−1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(619)の合成
メチル(2S)−1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボキシラート
メチレンクロライド(150ml)中のシクロヘキシル イソシアネート(3.88g;31mmol)、L−プロリンエステルハイドロクロライド(5.0g;30.19mmol)、およびトリエチルアミン(9mL)の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を1N HCL 100mlで2回、水100mlで1回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラム(50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、尿素を濃厚油として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.09−1.15(m,3H);1.33(m,2H);1.68(m,3H);1.93−2.05(m,6H);3.33(m,1H);3.43(m,1H);3.46(m,1H);3.73(s,3H);4.39(m,1H);4.41(m,1H)。
【0503】
(2S)−1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(619)
メチル(2S)−1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボキシラート(3.50g)をメタノール(60ml)に溶解させて、0℃に冷却し、2N LiOH(20ml)で処理した。一晩攪拌した後、混合物をエーテルと水とで分配した。エーテル層を廃棄し、水層を1N HClによって酸性(pH1)にして、メチレンクロライドによって抽出した。乾燥および溶媒の除去は、生成物2.20gを白色固体として与えた。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.14−1.18(m,3H);1.36−1.38(m,2H);1.71−1.75(m,3H);1.95−2.04(m,5H);2.62(m,1H);3.16(m,1H);3.30−3.33(m,1H);3.67(m,1H);4.38(br,1H);4.46(m,1H)。
【実施例25】
【0504】
(2S)−N−(ベンジルスルホニル)−2−ピロリジンカルボン酸(719)の合成
プロリンメチルエステルハイドロクロライド塩(5.0g;30.19mmol)のメチレンクロライド(200mL)冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(35mL)およびベンゼンスルホニルクロライド(5.75g;30.19mmol)を添加した。混合物を0℃にて1時間攪拌し、次に水100mLで2回洗浄した。有機相を乾燥および濃縮した。50%EtOAc/ヘキサンを用いたクロマトグラフィ溶出は、N−スルホンアミドメチルエステル8.14g(5%)を与え、これをメタノール120mLに溶解させて0℃に冷却し、1Nリチウムヒドロキシド40mLによって処理した。混合物を0℃にて1時間攪拌し、次に室温にて一晩攪拌した。反応混合物を1N HClによって酸性(pH1)にした後、生成物をメチレンクロライドで抽出して、乾燥および濃縮して、(2S)−N−(ベンジルスルホニル)−2−ピロリジンカルボン酸(A)4.25gを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.85−1.90(m,2H);2.08(m,1H);2.18(m,1H);3.04(m,1H);3.27(m,1H);4.32−4.35(m,2H);4.45(m,1H);4.45(m,2H);7.36(m,3H);7.48(m,2H);10.98(br,1H)。
【実施例26】
【0505】
(2S)−1−(フェニルメチルスルホニル)−2−ヒドロキシメチルピロリジン(813)の合成
(S)−(+)−2−ピロリジンメタノール(1.01g,10mmol)およびトリエチルアミン(1.5ml,11mmol)のメチレンクロライド(30ml)溶液に0℃にて攪拌しながら、α−トルエンスルホニルクロライド1.9g(10mmol)を添加した。反応物を徐々に室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、メチレンクロライド200mlによって抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルによってさらに精製して、生成物1.5gを白色固体(収率58.9%)として得た。1H NMR(CDCl3):δ01.71−1.88(m,4H);2.05(br,1H,OH);3.22(m,2H);3.47(m,2H);3.67(m,1H);4.35(s,2H);7.26−7.44(m,5H,芳香族)。
【実施例27】
【0506】
(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピロリジンカルボキサミド(814)の合成
L−プロリンアミド(2.28g,20mmol)およびトリエチルアミン(5.76ml,42mmol)のメチレンクロライド(40ml)溶液に0℃にて攪拌しながら、α−トルエンスルホニルクロライド3.92g(20mmol)を添加した。反応物を徐々に室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、メチレンクロライド200mlによって抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルによってさらに精製して、生成物3.0gを白色固体(収率55.7%)として得た。1H NMR(CDCl3):δ01.89(m,3H);2.25(m,1H);3.40(m,1H);3.50(m,1H);3.96(m,1H);4.35(s,2H);7.39−7.45(m,5H,芳香族)。
【実施例28】
【0507】
(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピロリジンカルボニトリル(815)の合成
0℃のDMF(8.7mmol)の0.67mlのアセトニトリル(10ml)溶液に、オキサリルクロライド0.70ml(8.0mmol)を添加した。白色沈殿がただちに生成し、ガス発生が続いた。完了時に(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピロリジン−カルボキサミド2.0g(7.5mmol)のアセトニトリル(5.0ml)溶液を添加した。混合物が均質になったら、ピリジン1.35ml(16.5mmol)を添加した。5分後、混合物を水で希釈して、エチルアセテート200mlによって抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルによってさらに精製して、生成物1.5gを白色固体(収率80%)として得た。1H NMR(CDCl3,):δ1.92(m,2H);2.01(m,1H);2.11(m,1H);3.45(m,2H);4.35(s,2H);4.65(m,1H);7.26−7.45(m,5H,芳香族)。
【実施例29】
【0508】
(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピロリジンテトラゾール(722)の合成
DMF3ml中の(2S)−1−(フェニルメチル)スルホニル−2−ピロリジンカルボニトリル(250mg,1mmol)、NaN3(81mg,1.3mmol)およびNH4Cl(70mg,1.3mmol)の混合物を130℃にて16時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルによって精製して、生成物120mgを白色固体として得た(収率41.1%)。1H NMR(CDCl3):δ01.95(m,2H);2.21(m,1H);2.90(m,1H);3.40(m,2H);4.27(s,2H);5.04(m,1H);7.36−7.41(m,5H,芳香族);8.05(s,1H,NH)。
【0509】
以下の神経栄養化合物(化合物番号により引用)は、前立腺手術の結果として発生した神経損傷の治療における本発明の化合物の有効性を証明するために、以下の非制限的な実施例で使用した:
【表59】
【0510】
【0511】
【0512】
【0513】
【0514】
実施例30は、海綿体神経挫滅に対する化合物153の効果を扱う。本実施例は、神経栄養化合物が陰茎海綿体神経を再生し、前立腺手術の結果として発生した神経損傷の治療において有用であることを明らかに証明している。
【実施例30】
【0515】
海綿体神経損傷は、12週齢のスプラグ−ドーリーラットにおいて、先細鉗子を用いて右の海綿体神経を3x15秒挫滅させることによって実施した。ラットは神経挫滅の直前に、生理的食塩水または化合物153(15mg/kg、腹腔内投与)で治療した。右および左大骨盤神経節を、nNOS免疫反応性に関して処理した。右(損傷)および左(非損傷)の海綿体神経の電気刺激に対する陰茎海綿体圧(ICP)反応を損傷の24時間後または7日後に各動物について記録した。
【表60】
【0516】
(n=5−6動物/群)
*各処置での対照側対挫滅側への海綿体圧の比較(FK506または化合物506によって処置された動物は良好に保護され、陰茎海綿体圧は薬剤処置によって維持される)。
【0517】
本発明をこのように説明したが、本発明が多くの方法で変更されることが明らかになるであろう。そのような変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱とみなされないものとし、そのような変更すべては以下の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0518】
【図1】nNOS免疫反応性について処理した、右および左大骨盤神経節に対する、神経栄養化合物153の保護効果を示す。
【図2】クレシルバイオレット染色用に処理した、右および左大骨盤神経節に対する、神経栄養化合物153の保護効果を示す。
【図3】ヒト男性泌尿生殖器系の図を示す。
Claims (25)
- 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式I:
AおよびBは、それぞれが結合する窒素および炭素原子とともに、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNR2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、5〜7員飽和または不飽和複素環式環を形成し;
Xは、OまたはSのどちらかであり;
Zは、S、CH2、CHR3またはCR1R3のいずれかであり;
WおよびYは独立して、O、S、CH2またはH2であり;
R1およびR3は独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2であり;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、あるいはAr1であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、非置換であるか、あるいはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は独立して、脂環式または芳香族の単、二または三環炭素または複素環式環であり、ここで該環は、非置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;ここでそれぞれの環サイズは5〜8員であり;およびここで複素環式環は、O、N、およびSから成る群より独立に選択される1〜6のヘテロ原子を含む)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項1の方法。
- 神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項1の方法。
- 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式II:
nは、1または2であり;
Xは、OまたはSであり;
Zは、S、CH2、CHR3、又はCR1R3であり;
R1およびR3は独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr1から成る群より独立に選択され、ここで該アルキル、アルケニルまたはAr1は非置換であるか、あるいはハロ、ニトロ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびAr1から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル及びAr1から成る群より選択され;
Ar1は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで該Ar1は非置換であるか、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項4の方法。
- 神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項4の方法。
- 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、イムノフィリンがロタマーゼ活性を示し、神経栄養化合物がイムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、FKBP型イムノフィリンに対する親和性を持つ免疫栄養化合物の治療的に有効な非免疫抑制的量を投与することを含む方法。
- 神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項7の方法。
- 神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項7の方法。
- 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式XXVI:
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であり、ここでR1は、非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびAr2から成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Ar1およびAr2は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インドリル、3−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから成る群より独立に選択され、ここで該Ar1は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
Zは独立して、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルによって置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルあるいはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;またはZは、フラグメント:
R3は、非置換であるか、C3−C8シクロアルキルまたはAr1によって置換されたC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルであり;
X2は、OまたはNR5であり、
R5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、又はC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルによって置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルであり)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項10の方法。
- 神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項10の方法。
- R1がC1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、2−シクロヘキシル、4−シクロヘキシル、2−フラニル、2−チエニル、2−チアゾリルまたは4−ヒドロキシブチルである、請求項10の方法。
- ZおよびR1が親油性である、請求項10の方法。
- 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式XXVIII:
R1は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C6シクロアルキルまたはAr1であり、ここで該アルキルまたはアルケニルは非置換であるか、あるいはC3−C6シクロアルキルまたはAr2によって置換され;
Ar1およびAr2は、独立して、2−フリル、2−チエニル、またはフェニルであり;
Xは、酸素または硫黄であり;
Yは、酸素またはNR2であり、ここでR2は、直接結合、水素またはC1−C6アルキルであり;
Zは、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで該Zは、それぞれ水素およびC1−C4アルコキシから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基を持つ、2−フリル、2−チエニル、C3−C6シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから成る群より独立に選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
nは、1または2である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項15の方法。
- 神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項15の方法。
- 神経損傷が:
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシラート;
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−([2−チエニル]グリオキシル)ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシラート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシラート;および
その薬学的に許容される塩、エステル、および溶媒和物から成る群より選択される、請求項15に記載の方法。 - 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式LXIV:
nは、1〜3であり;
Xは、OまたはSであり;
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から成る群より選択され;
Dは、結合、C1−C10直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C10直鎖または分岐鎖アルケニルまたはC2−C10直鎖または分岐鎖アルキニルであり;
R2は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 神経損傷が哺乳動物の陰茎海綿体神経への損傷である、請求項19の方法。
- 神経損傷が哺乳動物の勃起不全を引き起こす、請求項19の方法。
- R2が
R3が水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−C6−アルキル、チオカルボニル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケノキシ、C1−C6アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリール−C1−C6−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1−C6アルキルアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、スルフヒドリル、チオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、スルホニル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはCO22R4であり;
R4が水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニルである、請求項19に記載の方法。 - 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式LXVIII:
nは、1〜3であり;
R1は、−CR3、−COOR3、−COR3、−COOH、−SO3H、−SO2HNR3、−PO2(R3)2、−CN、−PO3(R3)2、−OR3、−SR3、−NHCOR3、−N(R3)2、−CON(R3)2、−CONH(O)R3、−CONHNHSO2R3、−COHNSO2R3、−CONR3CN、
R2は、水素、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から成る群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環は、非置換であるか、あるいはR3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換され;
R3は、水素、C1−C9アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルキニル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−C9チオアルキル、C2−C9チオアルケニル、C1−C9アルキルアミノ、C2−C9アルケニルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、および複素環から成る群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、シアノ、ニトロ、イミノ、スルホニル、チオカルボニル、スルフヒドリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環基によって場合により置換され;
XはOまたはSである)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式LXXII:
各Xは独立して、O、S、またはNR2であり;
R2は、シアノ、ニトロ、水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、又はC1−C4アルコキシであり;
Dは、直接結合あるいはC1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルであり;
Rは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり;ここでRは、非置換であるか、あるいは水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはアミノによって置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 前立腺手術の結果として発生する神経損傷の治療、予防治療または防止のための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式LXXIII:
各Xは独立して、O、S、またはNR2であり;
R2は、シアノ、ニトロ、水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、又はC1−C4アルコキシであり;
Dは、直接結合あるいはC1−C8アルキルまたはC2−C8アルケニルであり;
Rは、水素、あるいは脂環式または芳香族の単環、二環、または三環炭素または複素環式環であり;ここでRは、非置換であるか、あるいは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはアミノによって置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を投与することを含む方法。
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