ES2324293T3 - Derivados de piperacina y piperidina para el tratamiento de enfermedades neurologicas. - Google Patents
Derivados de piperacina y piperidina para el tratamiento de enfermedades neurologicas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2324293T3 ES2324293T3 ES03756899T ES03756899T ES2324293T3 ES 2324293 T3 ES2324293 T3 ES 2324293T3 ES 03756899 T ES03756899 T ES 03756899T ES 03756899 T ES03756899 T ES 03756899T ES 2324293 T3 ES2324293 T3 ES 2324293T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- disease
- compound
- factor
- growth
- disorders
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula IA: ** ver fórmula** en la que: n es 1 o 2; A y B están seleccionados independientemente cada uno de entre fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo a condición de que si n es 2 A, B no sean fenilo simultáneamente y que el compuesto que tiene la fórmula IA no sea
Description
Derivados de piperacina y de piperidina para el
tratamiento de enfermedades neurológicas.
La presente invención versa acerca de derivados
de la piperacina y de la piperidina, que son especialmente útiles
para el tratamiento o la prevención de daño neuronal, en particular
daño asociado con enfermedades neurológicas. Estos compuestos
también son útiles para estimular el crecimiento de los nervios. La
invención también proporciona composiciones que comprenden los
compuestos de la presente invención y el uso de sus compuestos en
la fabricación de un medicamento para tratar o evitar el daño
neuronal o para estimular el crecimiento de los nervios.
Las enfermedades neurológicas están asociadas
con la muerte o lesión de las células neuronales. El tratamiento
típico para las enfermedades neurológicas implica fármacos capaces
de inhibir la muerte celular neuronal. Un enfoque más reciente
implica la promoción de la regeneración de los nervios al promover
el crecimiento neuronal.
El crecimiento neuronal, que es crítico para la
supervivencia de las neuronas, se estimula in vitro por
medio de factores de crecimiento de los nervios (NGF). Por ejemplo,
el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF)
muestra una actividad neurotrófica tanto in vivo como in
vitro, y está siendo investigado en la actualidad para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la
insulina o los factores de crecimiento similares a la insulina
estimulan el crecimiento de neuritas en células de feocromocitoma
PC12 de ratas y en neuronas simpáticas y sensoras cultivadas
[Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, pp.
1211-1219 (1986)]. La insulina y los factores de
crecimiento similares a la insulina también estimulan la
regeneración in vivo e in vitro de nervios motores
dañados [Near et al., Proc. Natl. Acad. Sci., pp. 89,
11716-11720 (1992); y Edbladh et al., Brain
Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. De manera similar, el
factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) estimula la proliferación
[D. Gospodarowicz et al., Cell Differ., 19, p. 1 (1986)] y
el crecimiento neural [M. A. Walter et al., Lymphokine
Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)].
Sin embargo, hay desventajas asociadas con el
uso de los factores de crecimiento de los nervios para tratar
enfermedades neurológicas. Éstos no cruzan fácilmente la barrera de
sangre-cerebro. Éstos son inestables en plasma y
tienen propiedades deficientes para la administración de
fármacos.
Recientemente, se ha demostrado que las
moléculas pequeñas estimulan la excrecencia de neuritas in
vivo. En individuos que padecen una enfermedad neurológica,
esta estimulación de crecimiento neuronal protege a las neuronas de
una degeneración adicional, y acelera la regeneración de células
nerviosas. Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno promueve
el crecimiento de axones y dendritas, que son neuritas emitidas por
células nerviosas para comunicarse entre sí en un cerebro adulto en
desarrollo o dañado [C. Dominique Toran-Allerand
et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp.
169-78 (1996); y B. S. McEwen et al., Brain
Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. El
progreso de la enfermedad de Parkinson se ve ralentizado en mujeres
que toman estrógeno. Se hipotetiza que el estrógeno complementa al
NGF y otros neurotrofinas y que ayuda de ese modo a las neuronas a
diferencias y sobrevivir.
Otras ubicaciones objetivo para el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas son la clase de inmunofilina de
proteínas. Las inmunofilinas son una familia de proteínas solubles
que median en las acciones de fármacos inmunosupresores como
ciclosporina A, FK506 y rapamicina. De interés particular es la
inmunofilina de 12 kDa, proteína enlazante FK-506
(FKBP12). La FKBP12 enlaza FK-506 y rapamicina,
llevando a una inhibición de la activación y proliferación de
células T. Interesantemente, son distintos los mecanismos de acción
del FK-506 y de la rapamicina. Para una reseña,
véase, S. H. Solomon et al., Nature Med., 1, pp.
32-37 (1995). Se ha informado de que los compuestos
con una afinidad por la FKBP12 que inhiben la actividad de la
rotomasa de esa proteína poseen actividad estimuladora del
crecimiento de los nervios. [Lyons et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. Muchos de estos
compuestos también tienen una actividad inmunosupresora.
Se ha demostrado que el FK506 (Tacrolimo) actúa
de manera sinérgica con NGF para estimular la excrecencia de
neuritas en células PC12 al igual que ganglios sensores [Lyons et
al. (1994)]. También se ha mostrado que este compuesto es un
neuroprotector en la isquemia cerebral focal [J. Sharkey y S. P.
Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] y que
aumenta la velocidad de regeneración axonal en nervios ciáticos
dañados [B. Gold et al., J. Neurosci., 15, pp.
7509-16 (1995)].
Sin embargo, el uso de compuestos
inmunosupresores tiene inconvenientes, por cuanto el tratamiento
prolongado con estos compuestos puede causar nefrotoxicidad [Kopp
et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1, p. 162 (1991)], déficits
neurológicos [P. C. DeGroen et al., N. Eng. J. Med., 317, p.
861 (1987)] e hipertensión vascular [Kahan et al., N. Eng.
J. Med., 321, p. 1725 (1989)].
Las subclases de compuestos FKBP de enlace que
inhiben la actividad de la rotomasa, pero que supuestamente carecen
de la función inmunosupresora han sido desvelados para su uso en la
estimulación del crecimiento de los nervios y para la
neuroprotección [véanse, la patente estadounidense 5.614.547; WO
96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; WO 98/13343; WO 98/13355; WO
98/29116; WO 98/29117; WO 98/35675; WO 98/37882; WO 98/37885; J. P.
Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp.
2019-23 (1997); y G. S. Hamilton et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, pp. 1785-90
(1997)].
En el documento WO 96/41609 se describe la
estimulación de los axones neurales en células nerviosas por medio
de derivados de la piperidina. El uso clínico de los derivados de la
piperidina y de la pirrolidona conocidos hasta ahora para estimular
el crecimiento axonal no ha sido prometedor, dado que los compuestos
son inestables en plasma y no pasan la barrera
sangre-cerebro en cantidades adecuadas.
Más recientemente, se han descrito clases de
compuestos que carecen de la capacidad para enlazar FKBP y carecen
de la función inmunosupresora para su uso en la estimulación del
crecimiento de nervios y la prevención de la neurodegeneración
[véanse, WO 98/20891; WO 98/20892; WO 98/20893 y WO 99/10340]. El
documento WO 01/58891 A2 describe derivados de la piperacina y de
la piperidina, que son útiles para el tratamiento o prevención del
daño neuronal.
Aunque se han descrito una amplia variedad de
compuestos para tratar o prevenir las enfermedades degenerativas
neurológicas, únicamente dos de estos se encuentran en ensayos
clínicos y no se han aprobado ninguno de ellos para su
comercialización. Y aunque los compuestos que comparten ciertas
similitudes estructurales con los compuestos revelados en el
presente documento han sido descritos en las patentes
estadounidenses n^{os} 4.115.569 y 4.374.990, ninguna de esas
patentes enseña ni sugiere específicamente los compuestos de la
presente invención, ni hay ninguna enseñanza de que dichos
compuestos tendrían una utilidad para estimular el crecimiento de
los nervios o de prevenir la neurodegeneración.
De esta manera, sigue existiendo la necesidad
del descubrimiento y diseño de nuevos compuestos y composiciones
que tengan la capacidad de prevenir y/o tratar el daño neuronal
asociado con las afecciones neuropatológicas.
La presente invención proporciona un compuesto
que tiene la fórmula IA:
en la
que:
- \quad
- n es 1 o 2;
- \quad
- A y B están seleccionados cada uno independientemente de entre fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo a condición de que si n es 2 A, B no sean simultáneamente fenilo y que el compuesto que tiene la fórmula IA no sea
En otra realización, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
fórmula IA. Estas composiciones pueden ser utilizadas en
procedimientos para promover la reparación neuronal o para prevenir
el daño neuronal en una célula nerviosa ex vivo. Más en
particular, los compuestos de la presente invención son útiles en
la preparación de un medicamento para tratar diversas enfermedades
neurológicas. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen la
destrucción de los nervios periféricos debido a una lesión física o
enfermedades como la diabetes; lesiones físicas al sistema nervioso
central (por ejemplo, al cerebro o a la médula espinal); apoplejía;
trastornos neurológicos debidos a la degeneración de los nervios,
como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la
esclerosis lateral amiotrófica.
La presente invención proporciona un compuesto
que tiene la fórmula IA:
en la
que:
- \quad
- n es 1 o 2;
- \quad
- A y B están seleccionados cada uno independientemente de entre fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo a condición de que si n es 2 A, B no sean simultáneamente fenilo y que el compuesto que tiene la fórmula IA no sea
Preferiblemente, n es 1. Conforme a otra
realización preferida, n es 2.
Más preferiblemente, los compuestos de la
presente invención tienen las siguientes fórmulas:
Los compuestos de la fórmula IA pueden ser
estereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros estables. La
invención prevé todos los isómeros posibles, como isómeros E y Z,
enantiómeros S y R, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente utilizando procedimientos sintéticos
conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I
en la
que:
- \quad
- cada Q es un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tienen 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N, O u S;
- \quad
- en la que se sustituyen opcional e independientemente hasta 4 átomos de hidrógeno en Q con halo, -OH, =O, =N-OR^{1}, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})- lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})- lineal o ramificado sustituido con Ar, alquilo O-(C_{1}-C_{6})- lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado]-Ar, alquenilo o alquinilo O-(C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado, O-[alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado]-Ar, u O-Ar;
- \quad
- en la que Q tiene al menos un grupo atómico de anillo NH;
- \quad
- cada R^{1} está seleccionado independientemente de entre alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado sustituido con Ar, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo, alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado sustituido con Ar; en la que
- \quad
- uno o dos grupos CH_{2} de dichas cadenas de alquilo, alquenilo, o alquinilo en R^{1} son sustituidos opcional e independientemente con O, S, S(O), S(O)_{2}, C(O) u N(R^{2}), en la que cuando R^{1} está enlazado a nitrógeno, el grupo CH_{2} de R^{1} enlazado directamente a dicho nitrógeno no puede ser sustituido con C(O);
- \quad
- Ar está seleccionado de entre fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, pirazolinilo, piraolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benoxazolilo, piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo,3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, o cualquier otro sistema de anillo monocíclico o bicíclico factible químicamente, en el que cada anillo consiste en 5 a 7 átomos de anillo y en el que cada anillo comprende de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O u S, en el que
- \quad
- cada Ar está sustituido opcional e independientemente por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halo, hidroxi, nitro, -SO_{3}H, =O, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, alquenilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado], O-[alquenilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado], O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilenodioxi, -(R^{3})(R^{4}), carboxilo, carboxamidas N-(alquilo C_{1}-C_{6}-lineal o ramificado o alquenilo C_{2}-C_{6}-lineal o ramificado), carboxamidas N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{6}-lineal o ramificado o alquenilo C_{2}-C_{6}-lineal o ramificado), sulfonamidas N-(alquilo C_{1}-C_{6}-lineal o ramificado o alquenilo C_{2}-C_{6}-lineal o ramificado), o sulfonamidas N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{6}-lineal o ramificado o alquenilo C_{2}-C_{6}-lineal o ramificado);
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} está seleccionado independientemente de entre alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado, hidrógeno, fenilo o bencilo; o en el que R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo heterocíclico de 5-7 miembros;
- \quad
- cada R^{2} está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado;
- \quad
- X está seleccionado de entre C(R^{2})_{2}, N, N(R^{2}), O, S, S(O) u S(O)_{2}
- \quad
- Y está seleccionado de entre un enlace, -O-, alquilo (C_{1}-C_{6})-lineal o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6})-lineal o ramificado; en el que Y está enlazado al anillo mostrado por medio de un único enlace o un enlace doble; y en el que uno o dos de los grupos CH_{2} de dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcional e independientemente con O, S, S(O), S(O)_{2}, C(O) u N(R);
- \quad
- p es 0, 1 o 2;
- \quad
- cada uno de A y B está seleccionado de entre hidrógeno o Ar; o uno de entre A o B se encuentra ausente; y
- \quad
- en la que dos átomos de carbono del anillo en la estructura mostrada del anillo pueden estar enlazados entre sí mediante un alquilo C_{1}-C_{4}-lineal o un alquenilo C_{2}-C_{4} lineal para crear una porción bicíclica,
puede ser preparada como se muestra a
continuación en el esquema 1:
Esquema
1
En el esquema mostrado anteriormente, se
utilizan las siguientes abreviaturas:
iPr_{2}EtN = diisopropiletilamina;
DCM = diclorometano;
Un experto en la técnica será consciente de
procedimientos sintéticos análogos para preparar otros compuestos
de la fórmula (I).
La actividad estimuladora del crecimiento de los
nervios de los compuestos de la presente invención puede ser
investigada inicialmente utilizando varios ensayos de cultivos
celulares conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de
la presente invención pueden ser probados en un ensayo de
excrecencia de neuritas utilizando células de feocromocitoma PC12
como describen Lyons et al., PNAS, 91, pp.
3191-3195 (1994). Se puede llevar a cabo un ensayo
similar en células SH-SY5Y de neuroblastoma humano.
De manera alternativa, se puede utilizar el ensayo de ganglios de
la raíz dorsal en pollitos descrito en la patente estadounidense
5.614.547 o en G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett., (1997) y en las referencias citadas en la misma.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser investigados para una actividad estimuladora del
crecimiento de nervios in vivo utilizando un modelo de ratón
de la enfermedad de Parkinson [J. P. Steiner et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997),
patente estadounidense 5.721.256] o después de un aplastamiento
quirúrgico de los nervios ciáticos en ratas.
La actividad neuroprotectora de los compuestos
de la presente invención puede ser investigada utilizando células
mesencefálicas ventrales de embrión de rata en un cultivo que son
expuestas subsiguientemente al agonista del receptor de glutamato
NMDA. Este ensayo se describe en detalle en la sección de
ejemplos.
Conforme a otra realización, la presente
invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de
la fórmula IA y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que
pueden ser utilizados en estas composiciones farmacéuticas
incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones,
alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como
albúmina de suero humano, sustancias tampón como fosfatos, glicina,
ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos
de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sales o electrolitos,
como el sulfato de protamina, el disodio hidrógeno fosfato, el
potasio hidrógeno fosfato, el cloruro sódico, las sales de cinc, el
sílice coloidal, el trisilicato de magnesio, la pirrolidona de
polivinilo, las sustancias basadas en celulosa, el
polietilenglicol, la carboxi metilcelulosa de sodio, los
poliacrilatos, las ceras, los polímeros de bloque de
polietileno-polioxi-propileno, el
polietilenglicol y la grasa de lana.
En otra realización, la composición farmacéutica
de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula IA,
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y uno o más agentes
terapéuticos adicionales.
Por ejemplo, el agente adicional puede ser un
factor neurotrófico.
El término "factor neurotrófico", según se
utiliza en el presente documento, se refiere a los compuestos que
son capaces de estimular el crecimiento o la proliferación del
tejido nervioso. Se han identificado numerosos factores
neurotróficos en la técnica y se puede utilizar cualquiera de esos
factores en las composiciones de la presente invención. Estos
factores neurotróficos incluyen, pero no están limitados a, factor
de crecimiento de los nervios (NGF), factor de crecimiento
similares a la insulina (IGF-1) y sus derivados
activos truncados como el gIGF-1 y
Des(1-3) IGF-I, factor
neurotrófico de fibroblasto ácido y básico (aFGF y bFGF,
respectivamente), factores de crecimiento derivados de plaquetas
(PDGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factores
neurotróficos ciliares (CNTF), factor neurotrófico derivado de la
línea celular glial (GDNF), neurotrofina-3
(NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5).
El factor neurotrófico más preferido en las composiciones de la
presente invención es NGF.
Según se utilizan en el presente documento, los
compuestos descritos utilizados en las composiciones farmacéuticas
y en los procedimientos de la presente invención, están definidos
para incluir derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal,
éster, o sal de dicho éster, farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la presente invención o cualquier otro compuesto que,
al ser administrado a un paciente, es capaz de proporcionar (directa
o indirectamente) un compuesto de la presente invención, o un
metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para
promover la reparación o prevenir el daño de las neuronas por una
enfermedad o trauma físico.
Si se utilizan sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos descritos, esas sales se derivan
preferiblemente de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos.
Incluidas entre dichas sales de ácido se encuentran las siguientes:
acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
fumarato, glucoheptanato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanato,
hexanato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
oxalato, palmato, pectinato, persulfato,
3-fenil-propionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanato. Las sales básicas incluyen sales amónicas, sales
metálicas alcalinas, como las sales de sodio o de potasio, sales
metálicas alcalinas térreas, como las sales de calcio o de magnesio,
sales con bases orgánicas, como las sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos como la arginina, lisina, y etcétera.
También, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden
cuaternizar con dichos agentes como haluros de alquilo de cadena
corta, como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de
propilo, y de butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de
dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo, haluros de cadena
larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de
miristilo y de estearilo, haluros de aralquilo, como bromuros de
bencilo y de fenetilo y otros. De ese modo, se obtienen productos
solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los compuestos descritos utilizados en las
composiciones y en los procedimientos de la presente invención
también pueden ser modificados al añadir funcionalidades apropiadas
para mejorar las propiedades selectivas biológicas. Dichas
modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que
aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por
ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central),
aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para
permitir la administración mediante inyección, alteran el
metabolismo y alteran el ritmo de excreción.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, mediante
aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente,
bucalmente, vaginalmente o por medio de un reservorio implantado.
El término "parenteral" según se utiliza en el presente
documento incluye una inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal,
intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas
de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran oral,
intraperitoneal o intravenosamente.
Las formas estériles inyectables de las
composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión
acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden estar formuladas
conforme a las técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes
de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La
preparación estéril inyectable también puede ser una disolución o
suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, una
disolución de Ringer y una disolución isotónica de cloruro sódico.
Además, se emplean de manera convencional aceites estériles fijos
como un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, se
puede emplear cualquier aceite suave fijo incluyendo mono o
diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y
sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de
inyectables, como también lo son los aceites naturales
farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite
de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas
disoluciones o suspensiones de aceite pueden contener también un
diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, como Ph. Helv o
un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma
galénica aceptable oralmente incluyendo, pero no limitada a,
cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el
caso de los comprimidos para un uso oral, los vehículos empleados
comúnmente incluyen la lactosa y el almidón de maíz. También se
añaden normalmente agentes de lubricación, como el estearato de
magnesio. Para su administración oral en forma de comprimido,
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón seco de maíz. Cuando
se requieren suspensiones acuosas para un uso oral, se combina el
ingrediente activo con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se
desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes,
aromatizantes o colorantes.
De manera alternativa, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas en
la forma de supositorios para una administración rectal. Estos
pueden ser preparados al mezclar el agente con un excipiente
adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero
líquido a temperatura rectal y que se derrita por lo tanto en el
lineal para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca
de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden ser administradas de manera tópica,
especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u
órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica,
incluyendo enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal
inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan
fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede ser efectuada en una formulación de supositorio
rectal (véase más arriba) o en una formulación adecuada para enemas.
También se pueden utilizar parches tópicos transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que
contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más
vehículos. Los vehículos para una administración tópica de los
compuestos de la presente invención incluyen, pero no están
limitados a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco,
propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera
emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones
farmacéuticas pueden ser formuladas en una loción o crema adecuada
que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno
o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos
adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral,
monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de
cetilo, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol,
alcohol de bencilo y agua.
Para un uso oftalmológico, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en
suero salino estéril isotónico con pH ajustado, o, preferiblemente,
como disoluciones en suero salino estéril isotónico con pH
ajustado, bien con o sin un conservante como cloruro de benzalconio.
De manera alternativa, para usos oftalmológicos, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse en un ungüento como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden ser administradas mediante aerosol nasal o
inhalación. Dichas composiciones están preparadas conforme a las
técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación
farmacéutica y pueden estar preparadas en suero salino, empleando
alcohol de bencilo u otros conservantes adecuados, promotores de la
absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u
otros agentes convencionales de solubilización o de dispersión.
La cantidad tanto de un compuesto descrito como
del factor neurotrófico opcional que puede ser combinada con los
materiales de los vehículos para producir una única forma galénica
variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de
administración. Preferiblemente, las composiciones deberían estar
formuladas de forma que se pueda administrar una dosis de entre
0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto descrito. Si
está presente un factor neurotrófico en la composición, entonces se
puede administrar una dosis de entre 0,01 \mug/kg - 100 mg/kg de
peso corporal/día del factor neurotrófico a un paciente que recibe
estas composiciones.
También se debería comprender que una dosis
específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en
particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso
corporal, el estado general de la salud, el género, la dieta, el
tiempo de administración, el ritmo de excreción, la combinación de
fármacos, y el juicio del médico tratante y de la severidad de la
enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de
ingredientes activos también dependerá del compuesto descrito en
particular y del factor neurotrófico en la composición.
Conforme a otra realización, la presente
invención proporciona procedimientos para promover la reparación o
la prevención de daño neuronal en una célula nerviosa ex
vivo. Dichos procedimientos comprenden el paso de tratar
células nerviosas, células gliales, células cromafinas o células
madre con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.
Preferiblemente, este procedimiento promueve la reparación o
previene el daño neuronal y el compuesto está formulado en una
composición que comprende adicionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto utilizada en
estos procedimientos es de entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg
de peso corporal/día.
Conforme a una realización alternativa, el
procedimiento de promover la reparación o la prevención de daños
neuronales comprende el paso adicional de tratar células nerviosas
con un factor neurotrófico, como los contenidos en las
composiciones farmacéuticas de la presente invención. Esta
realización incluye administrar el compuesto y el agente
neurotrópico en una forma de una única dosis o en formas de dosis
múltiples separadas. Si se utilizan formas de dosis separadas, se
pueden administrar al mismo tiempo, consecutiva o en menos de
aproximadamente 5 horas entre sí.
Conforme a otra realización, los procedimientos
de la presente invención se utilizan para estimular el crecimiento
axonal en células nerviosas. Por lo tanto, los compuestos son
adecuados para tratar o prevenir daño neuronal causado por una
amplia variedad de enfermedades o traumas físicos. Estos incluyen,
pero no están limitados a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, ALS, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette,
esclerosis múltiple, apoplejía e isquemia asociada con una
apoplejía, paropatía neural, otras enfermedades degenerativas
neurales, enfermedades de las neuronas motoras, neuropatías
periféricas incluyendo las quimioneuropatías, la lesión ciática,
lesiones de la médula espinal o del cerebro, daño al nervio facial,
daño de los nervios asociado con cirugía o quimioterapia,
retinopatía, degeneración macular, depresión o esquizofrenia.
Los procedimientos de la presente invención
utilizados para estimular el crecimiento axonal en células nerviosas
también son útiles para aumentar la supervivencia y diferenciación
de injerto de nervio, aumentar la supervivencia y diferenciación de
un trasplante de célula madre, y para aumentar la supervivencia y
diferenciación de un trasplante de célula glial.
En una realización particularmente preferida de
la invención, los compuestos se utilizan en la preparación de un
medicamento para tratar un paciente que padece de neuralgia del
trigémino, neuralgia del glosofaríngeo, parálisis de Bell,
miastenia grave, distrofia muscular, lesión muscular, atrofia
progresiva muscular, atrofia bulbar progresiva muscular heredada,
síndromes de discos intervertebrales herniados, rotos o prolapsados,
espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes destructivos
de la salida torácica, neuropatías periféricas, como las causadas
por plomo, dapsona, garrapatas o porfiria, otros trastornos de
mielina periférica, enfermedad de Alzheimer, síndrome de
Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros
trastornos Parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis
múltiple, otros trastornos de mielina central, apoplejía e isquemia
asociada con una apoplejía, paropatía neural, otras enfermedades
degenerativas neurales, enfermedades de las neuronas motoras,
lesión ciática, neuropatía asociada con la diabetes, lesiones de la
médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas,
neuropatías inducidas por la quimioterapia -y otras medicaciones,
enfermedad de Huntington, y enfermedades de fibrilización
proteínica, como la enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, la
variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy, la
demencia familiar británica 1, y la demencia frontotemporal.
Más preferiblemente, las composiciones de la
presente invención se utilizan para la preparación de un medicamento
para tratar la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amilotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, las
neuralgias, las atrofias musculares, y el síndrome de
Gullain-Barre.
Los anteriores procedimientos utilizan
compuestos de la fórmula IA.
Más preferiblemente, los anteriores
procedimientos utilizan los compuestos 9 y 17.
Los medicamentos preparados utilizando los
compuestos conforme a la invención se administran en la forma de
una preparación farmacéutica que contiene no solo el ingrediente
activo sino también vehículos, sustancias auxiliares y/o aditivos
adecuados para una administración entérica o parenteral. La
administración puede ser oral o sublingual como un sólido en la
forma de cápsulas o comprimidos, como un líquido en la forma de
disoluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o emulsiones, o
rectal en la forma de supositorios, o en la forma de disoluciones
para ser inyectadas que pueden ser administradas de manera
subcutánea, intramuscular o intravenosa, o que pueden ser
administradas de manera tópica o intratecal. Las sustancias
auxiliares para la formulación medicinal deseada incluyen los
vehículos inertes orgánicos e inorgánicos conocidos por los expertos
en la técnica, como agua, gelatina, goma arábiga, lactosa,
almidones, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilenglicoles, etc. Las formulaciones medicinales también
pueden contener conservantes, estabilizadores, agentes humectantes,
emulsionantes o sales para cambiar la presión osmótica o como
tampones.
Las disoluciones o suspensiones para ser
inyectadas son adecuadas para una administración parenteral, y, en
especial, las disoluciones acuosas de los compuestos activos en
aceite de ricino polihidroxi-etoxilado.
Se pueden utilizar como sistemas de vehículos
sustancias auxiliares activas en la superficie como las sales de
ácido gálico, fosfolípidos de origen animal o vegetal, o mezclas de
los mismos, y liposomas o sus componentes.
Se puede determinar el efecto neurotrófico de
los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención y de sus
sales fisiológicamente aceptables utilizando varios ensayos de
cultivos celulares conocidos en la técnica o el ensayo descrito en
el Ejemplo 66. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
pueden ser probados en una excrecencia de neuritas utilizando
células de feocromocitoma PC12 como describen W. E. Lyons et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.
3191-3195 (1994). Se puede llevar a cabo un ensayo
similar en células SH-SY5Y de neuroblastoma humano.
De manera alternativa, se puede utilizar el ensayo de ganglios de la
raíz dorsal en pollitos descrito en la patente estadounidense
5.614.547 o en G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett., (1997) y en las referencias citadas en la misma.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser investigados para una actividad de crecimiento de los
nervios in vivo utilizando un modelo de ratón de la
enfermedad de Parkinson [J. P. Steiner et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997)].
Para que se comprenda más completamente la
presente invención, se exponen los siguientes ejemplos. Estos
ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se deben
interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna
forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bromo-2,4-difluoro-1-benceno
(1, 201,18 g, 1,04 mol) en éter anhidro (1L). Se añadió butilitio
(1,6 M) (665 mL, 1,06 mol) a -78ºC durante 60 minutos. Después de 2
horas a -78ºC, se añadió 2,4-difluorobenzaldehído
(2, 146,65 g, 1,03 mol) gota a gota para mantener la temperatura por
debajo de -65ºC. Se permitió que la mezcla de la reacción se
calentase hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de
apagar la reacción con 1N HCl (600 mL), se separó la fase orgánica
y se extrajo la fase acuosa con éter (2 \times 1L). Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre
sulfato sódico, luego se evaporaron hasta quedar secas. Se utilizó
el producto crudo 3 (producción cuantitativa) sin una purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (88,2 mL, 1,21 mol)
a una disolución del crudo 3 (273,37 g, 1,07 mol), obtenido como se
ha descrito anteriormente, en benceno anhidro (750 mL). Se refluyó y
se monitorizó la reacción mediante TLC; se añadió cloruro de
tionilo (2 \times 45 ml) adicional después de 30 min. Después de 1
hora bajo reflujo, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente
y luego se evaporó bajo una presión reducida. Se azeotropó el
residuo con dos cargas de heptanos y tolueno para eliminar toda
traza de cloruro de tionilo. Se obtuvo el crudo 4 inmediatamente en
el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el crudo 4 (243,9 g, 0,89 mol) en
acetonitrilo (1550 ml) y se añadió piperacina 5 (765 g, 8,88 mol).
Se añadió carbonato potásico (147,29 g, 1,7 mol) bajo agitación, y
se refluyó la reacción durante la noche. Después del enfriamiento,
se filtró la mezcla, y se evaporó el filtrado bajo presión reducida.
Se disolvió el crudo en acetato de etilo (2000 ml) y luego se lavó
sucesivamente con agua (5 \times 500 ml) y con salmuera (500 ml)
y se secó finalmente sobre sulfato sódico. El producto 6 deseado
(237,66 g, 88%) se utilizó para el siguiente paso sin una
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de pivaloilo (42,15 ml, 0,34
mol) gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de
(S)-(-)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-piperidina-ácido carboxílico (7, 78,48 g, 0,34 mol) y de trietilamina (95,4 m, 0,68 mol) en cloruro de metileno (2280 ml). Después de que se completase la adición, se agitó la disolución durante 2 h. a temperatura ambiente y luego se añadió una disolución de 6 (111,0 g, 0,34 mol) en cloruro de metileno (580 ml) durante 1 h. Se agitó la mezcla de la reacción durante la noche a temperatura ambiente, y luego se lavó con NaOH 10% (4 \times 1L) y con salmuera (2 \times 1L). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y luego se evaporó bajo presión reducida. Se secó la resultante espuma seca amarilla a vacío elevado a temperatura ambiente para proporcionar el producto puro 8 (184,49 g) con un rendimiento del 92%.
(S)-(-)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-piperidina-ácido carboxílico (7, 78,48 g, 0,34 mol) y de trietilamina (95,4 m, 0,68 mol) en cloruro de metileno (2280 ml). Después de que se completase la adición, se agitó la disolución durante 2 h. a temperatura ambiente y luego se añadió una disolución de 6 (111,0 g, 0,34 mol) en cloruro de metileno (580 ml) durante 1 h. Se agitó la mezcla de la reacción durante la noche a temperatura ambiente, y luego se lavó con NaOH 10% (4 \times 1L) y con salmuera (2 \times 1L). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y luego se evaporó bajo presión reducida. Se secó la resultante espuma seca amarilla a vacío elevado a temperatura ambiente para proporcionar el producto puro 8 (184,49 g) con un rendimiento del 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (74 ml) gota a
gota a temperatura ambiente a una disolución de éster
tert-butilo del ácido
2-{4-[Bis-(2,4-difluorofenil)-metil]piperacin-1-carbonil}-piperidina-1-carboxílico
(8) (13,14 g, 37,16 mmol) en cloruro de metileno (205 ml). Se agitó
la mezcla de la reacción durante 3 h. Después de que se completase
la reacción, se eliminaron las sustancias volátiles y se concentró
la muestra in vacuo. Se disolvió el crudo en cloruro de
metileno (100 ml) y se lavó con 1M NaOH (2 \times 100 ml). Se secó
la capa orgánica sobre sulfato sódico y luego se evaporó bajo
presión reducida para producir 14,56 g del compuesto 8 (rendimiento
del 90%) como un aceite amarillo claro. Se purificó el producto
crudo mediante cromatografía sobre 340 g de gel de sílice
(eluyente: CH_{2}C_{12}/MeOH/NH_{4}OH; 95/5/0,1) para producir
el compuesto deseado 9 como un sólido blanco (8,67 g, rendimiento
del 54%, tf = 84-85ºC).
Espec. de masas: M+1 m/z = 436, M+2 m/z 437
(API-ES, modo positivo). Rotación óptica:
[\alpha]_{D} = -5,0º (c = 0,475 g/100 ml de CHCl_{3}).
HPLC (columna: 50 mm C18) tr 3,973 min. (pureza 97,93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 9 (5,59 g, 12,8 mmol)
en 20 ml de cloruro de metileno y se diluyó con 200 ml de éter de
dietilo. Se añadió gota a gota una disolución anhidra de 1,0 M HCl
en éter de dietilo (70 ml, 70 mmol). Se formó un precipitado y
después de la agitación durante 1,5 horas, se recogió el precipitado
y se secó al vacío a 50ºC para producir sal de dihidrocloruro, 6,06
g. HPLC (columna C18 (150 mm)): tr 4,784 min. (pureza 100%).
Se disolvió
3,4-difluoro-1-bromobenceno
11 (200 g, 1,04 mol) en dietiloéter seco (1000 ml). Se añadió una
disolución de n-butilitio (1,6 M en hexano) (660 ml,
1,06 mol, 1,2 eq) a -78ºC durante 1 h. bajo nitrógeno. Se agitó la
mezcla de la reacción a -78ºC durante otras 2 h. y luego se añadió
3,4-difluorobenzaldehído 12 (146 g, 1,0 eq.) gota a
gota, manteniéndose la temperatura por debajo de los -70ºC. Se agitó
la mezcla de la reacción a -70ºC durante 3 h. Se calentó lentamente
la reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió
1N HCl (500 ml) para apagar la reacción. Se separó la fase orgánica
y se extrajo la fase acuosa con éter de dietilo (2 \times 600
ml). Se lavó la fase combinada orgánica con salmuera (2 \times 500
ml) sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente,
se obtuvieron 258 g (98%) de crudo 13 como un aceite marrón. Este
producto crudo se utilizó para la siguiente reacción sin una
purificación adicional.
Se añadió cloruro de tionilo (136,8 g, 1,15 mol,
1,15 eq.) gota a gota a una disolución de 13 (258 g, 1 mol) en
benceno seco (750 ml). Se refluyó y monitorizó la reacción mediante
TLC. Después de 2 h., se añadió cloruro de tionilo (68 g, 0,57 mol)
adicional. Después de otra 1 h a reflujo, se enfrió la reacción y
luego se evaporó bajo presión reducida. Se utilizaron dos cargas de
heptano y tolueno para eliminar azeotrópicamente las trazas
restantes de cloruro de tionilo, proporcionando 268 g (97%) de crudo
14 como un aceite marrón.
Se disolvió el crudo 14 (248 g, 0,9 mol) en
acetonitrilo (1400 ml) y se añadió piperacina 5 (752,6 g, 8,7 mol,
9,7 eq.). Se añadió carbonato potásico (145 g, 1,15 mol, 1,2 eq.)
con agitación, y se refluyó la reacción durante la noche. Después
del enfriamiento, se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado bajo
presión. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (3000 ml),
se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 \times 400 ml) y con
salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de la
eliminación del disolvente, se obtuvieron 302 g de 15 como un
aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de pivaloilo (53 g, 0,44 mol,
1 eq.) gota a gota durante 1 h a temperatura ambiente a una
disolución de
(S)-(+)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-ácido
piperidincarboxílico 7 (100 g, 0,44 mol) y de trietilamina (89 g,
0,88 mol, 2,0 eq) en cloruro de metileno (1500 ml). Después de
agitar otras 2 h a temperatura ambiente, se añadió durante 2 h una
disolución de 15 (143 g, 0,44 mol) en cloruro de metileno (500 ml).
Se agitó la mezcla de la reacción durante la noche a temperatura
ambiente, y luego se lavó con NaOH (1N, 800 ml) y con salmuera (2
\times 500 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de la
eliminación del disolvente, se purificó el producto crudo mediante
cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de
etilo/trietilamina = 50/50/1) para producir 188 g (80%) de 16 puro
como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (700 ml, 9,1
mol) a una disolución de 16 (187,8 g, 0,35 mol) en cloruro de
metileno (2000 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después
de agitar 1 h a temperatura ambiente, la TLC mostró una reacción
completa y se eliminó el disolvente al vacío. Se redisolvió el
residuo en 6L de cloruro de metileno, se lavó con 1N NaOH (2
\times 600 ml) y con salmuera (2 \times 600 ml) y se secó sobre
sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente se
purificó el producto crudo en gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio = 12/1/0,5) para producir 100 g
de 17 puro como un aceite incoloro.
Espec. de masas: M+1 m/z = 436
(API-ES, modo positivo). Rotación óptica:
[\alpha]_{D} = -2,7 (c = 0,548 g/100 ml CHCl_{3}).
HPLC (columna C18 (50 mm)) tr 4,007 min. (99,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 17 (5,2 g, 11,9 mmol)
en 20 ml de cloruro de metileno y se diluyó con 200 ml de éter de
dietilo. Se añadió gota a gota una disolución anhidra de 1,0 M HCl
en éter de dietilo (70 ml, 70 mmol). Se formó un precipitado y,
después de ser agitado durante 1,5 horas, se recogió el precipitado
y se secó al vacío a 50ºC para dar la sal dihidrocloruro, 6,03 g.
HPLC (columna C18 (150 mm)): tr 4,971 min. (pureza 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Se añadió cloruro de pivaloilo (4,3 ml, 34,9
mmol) gota a gota durante 15 min. a temperatura ambiente a una
disolución de
(S)-(+)-1-(tert-butoxicarbonil)-2-ácido
piperidincarboxílico (8 g, 34,89 mmol) y de trietilamina (12,5 ml,
90 mmol) en cloruro de metileno (150 ml). Después de agitar durante
1,5 h, se añadió una disolución de
1-bis-(4,4'-difluoro-benzhidril)piperacina
(9,51 g, 33 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) durante 1,5 h y
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
lavó la reacción con 1N de hidróxido de sodio (2 \times 100 ml) y
con salmuera y se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico
anhidro. Después de la eliminación del disolvente, se purificó el
producto crudo mediante cromatografía (gel de sílice) eluyendo con
cloruro de metileno/acetato de etilo (7/3) para proporcionar 16,5 g
(producción cuantitativa) del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster tert-butilo
del ácido
2-{4-[Bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperacina-1-carbonil}-piperidina-1-carboxílico
(16,48 g, 33 mmol) en acetato de etilo (250 ml) y se enfrió a 5ºC.
Se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro en la disolución y después
de 15 minutos se formó un precipitado. Se filtró el precipitado, se
lavó con éter de dietilo y se secó al vacío a 50ºC para
proporcionar 15,7 g del producto deseado.
Espec. de masas: M+1 m/z = 400,4 (ES, modo
positivo)
HPLC (columna C18 (150 mm)) tr 3,847 min.
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disecciona la región mesencefálica ventral de
embriones de rata Sprague-Dawley en el día 15 del
embrión (Harlan), disociada en suspensión de una única célula
mediante una combinación de tripsinización y trituración
(Costantini et al., Neurobiol Dis., pp.
97-106 (1998)). Se colocaron células VM disociadas
en placas de 96 pocillos revestidos con
poli-L-ornitina a una densidad de
85.000 células/pocillo en 100 uL de DMEM suplementado con 18% de
suero de caballo inactivado por calor, 0,24% de glucosa, 2 mM de
glutamina y 50 u/ml de penicilina/estreptomicina y se incubó en una
incubadora de 5% CO_{2}. Después de un día en cultivo (DIV1), se
sustituyó el medio con 100 \muL de un medio definido (cóctel de
DMEM suplementado con 1 \times N2 (Gibco-BRL),
0,12% de glucosa, 2 mM de glutamina, y 50 unidades/ml de
penicilina/estreptomicina) que contenía DMSO o diversas
concentraciones de los compuestos de la presente invención. En el
DIV5, se indujo la lesión neuroexcitotóxica mediante la adición de
diversas concentraciones del agonista del receptor de glutamato NMDA
(100-400 \muM). Se incubaron cultivos con la
neurotoxina durante 20 horas y se evalúan los efectos de los
compuestos de neurofilina utilizando absorción de afinidad elevada
a ^{3}H-dopamina conforme a un procedimiento
publicado por Park y Mytilineou [Brain Res., 599, pp.
83-97 (1992)].
La siguiente Tabla muestra los resultados de
este ensayo para diversos compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se espera que todos los compuestos de la
presente invención muestren actividad detectable en este ensayo.
Aunque hemos descrito un número de realizaciones
de la presente invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos
se pueden alterar para proporcionar otras realizaciones que utilizan
los compuestos y los procedimientos de la presente invención. Por
lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención
estará definido por las reivindicaciones adjuntas, en vez de por
las realizaciones específicas que se han representado a título de
ejemplo.
Claims (13)
1. Un compuesto que tiene la fórmula IA:
en la
que:
- \quad
- n es 1 o 2;
- \quad
- A y B están seleccionados independientemente cada uno de entre fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo a condición de que si n es 2 A, B no sean fenilo simultáneamente y que el compuesto que tiene la fórmula IA no sea
2. El compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que dicho compuesto está seleccionado de entre uno cualquiera
de los compuestos 9 o 17.
3. Una composición que comprende un compuesto
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en una
cantidad suficiente como para estimular el crecimiento de los
nervios o prevenir la neurodegeneración; y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. La composición conforme a la reivindicación
3, que comprende adicionalmente un factor neurotrófico.
5. La composición conforme a la reivindicación
4, en la que dicho factor neurotrófico está seleccionado de entre
factor de crecimiento de los nervios (NGF), factor de crecimiento
similar a la insulina (IGF-1) y sus derivados
activos truncados como el gIGF-1 y
Des(1-3) IGF-I, factor de
crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF,
respectivamente), factores de crecimiento derivados de plaquetas
(PDGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factores
neurotróficos ciliares (CNTF), factor neurotrófico derivado de la
línea celular glial (GDNF), neurotrofina-3
(NT-3) y neurotrofina 4/5
(NT-4/5).
6. La composición conforme a la reivindicación
3, en la que dicha composición está formulada para una
administración oral o parenteral a un paciente.
7. La composición conforme a la reivindicación
4, en la que dicha composición está formulada para una
administración oral o parenteral a un paciente.
8. El uso de un compuesto conforme a la
reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un medicamento para
promover la reparación neuronal o prevenir daño neuronal en un
paciente, que comprende el paso de administrar a un paciente una
cantidad del compuesto suficiente como para promover la reparación
neuronal o prevenir el daño neuronal.
9. El uso conforme a la reivindicación 8, que
comprende el paso adicional de administrar a dicho paciente un
factor neurotrófico bien como parte de una forma de dosificación
múltiple junto con dicho compuesto o bien como una forma de
dosificación separada.
10. El uso conforme a la reivindicación 9, en el
que dicho factor neurotrófico está seleccionado de entre factor de
crecimiento de los nervios (NGF), factor de crecimiento similar a la
insulina (IGF-1) y sus derivados activos truncados
como el gIGF-1 y Des(1-3)
IGF-I, factor de crecimiento de fibroblasto ácido y
básico (aFGF y bFGF, respectivamente), factores de crecimiento
derivados de plaquetas (PDGF), factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF), factores neurotróficos ciliares (CNTF), factor
neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF),
neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina
4/5 (NT-4/5).
11. El uso conforme a la reivindicación 8, en el
que dicho procedimiento se utiliza para tratar a un paciente que
padece una enfermedad seleccionada de entre neuralgia del trigémino,
neuralgia del glosofaríngeo, parálisis de Bell, miastenia grave,
distrofia muscular, lesión muscular, atrofia progresiva muscular,
atrofia bulbar progresiva muscular heredada, síndromes de discos
intervertebrales herniados, rotos o prolapsados, espondilosis
cervical, trastornos del plexo, síndromes destructivos de la salida
torácica, neuropatías periféricas, como las causadas por plomo,
dapsona, garrapatas o porfiria, otros trastornos de la mielina
periférica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de
Gullain-Barre, la enfermedad de Parkinson y otros
trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis
múltiple, otros trastornos de la mielina central, apoplejía e
isquemia asociada con una apoplejía, paropatía neural, otras
enfermedades degenerativas neurales, enfermedades de las neuronas
motoras, lesión ciática, neuropatía asociada con la diabetes,
lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros
traumas, neuropatías inducidas por la quimioterapia -y otras
medicaciones, enfermedad de Huntington, y enfermedades de
fibrilización proteínica, como la enfermedad difusa por cuerpos de
Lewy, la variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de
Lewy, la demencia familiar británica y la demencia
frontotemporal.
12. El uso conforme a la reivindicación 9, en la
que dicho procedimiento se utiliza para tratar a un paciente que
padece una enfermedad seleccionada de entre neuralgia del trigémino,
neuralgia del glosofaríngeo, parálisis de Bell, miastenia grave,
distrofia muscular, lesión muscular, atrofia progresiva muscular,
atrofia bulbar progresiva muscular heredada bulbar, síndromes de
discos intervertebrales herniados, rotos o prolapsados,
espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes destructivos
de la salida torácica, neuropatías periféricas, como las causadas
por plomo, dapsona, garrapatas o porfiria, otros trastornos de
mielina periférica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de
Gullain-Barre, la enfermedad de Parkinson y otros
trastornos Parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis
múltiple, otros trastornos de mielina central, apoplejía e isquemia
asociada con una apoplejía, paropatía neural, otras enfermedades
degenerativas neurales, enfermedades de las neuronas motoras,
lesión ciática, neuropatía asociada con la diabetes, lesiones de la
médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas,
neuropatías inducidas por la quimioterapia -y otras medicaciones,
enfermedad de Huntington, y enfermedades de fibrilización
proteínica, como la enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, la
variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy, la
demencia familiar británica y la demencia frontotemporal.
13. Un procedimiento para promover la reparación
neuronal o para prevenir el daño neuronal en una célula nerviosa,
célula glial, célula cromafina o célula madre ex vivo que
comprende el paso de administrar a dicha célula una cantidad de un
compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2 suficiente como para
promover la reparación neuronal o para prevenir el daño
neuronal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41613402P | 2002-10-03 | 2002-10-03 | |
| US416134P | 2002-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2324293T3 true ES2324293T3 (es) | 2009-08-04 |
Family
ID=32069937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03756899T Expired - Lifetime ES2324293T3 (es) | 2002-10-03 | 2003-10-02 | Derivados de piperacina y piperidina para el tratamiento de enfermedades neurologicas. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040180880A1 (es) |
| EP (1) | EP1546103B1 (es) |
| JP (1) | JP2006504717A (es) |
| KR (1) | KR20050047132A (es) |
| CN (1) | CN100395236C (es) |
| AT (1) | ATE425967T1 (es) |
| AU (1) | AU2003299145A1 (es) |
| CA (1) | CA2500672A1 (es) |
| DE (1) | DE60326742D1 (es) |
| ES (1) | ES2324293T3 (es) |
| MX (1) | MXPA05003471A (es) |
| NO (1) | NO20052153L (es) |
| PL (1) | PL376149A1 (es) |
| RU (1) | RU2005113247A (es) |
| TW (1) | TW200533653A (es) |
| WO (1) | WO2004031148A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7393656B2 (en) * | 2001-07-10 | 2008-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for risk stratification |
| GB0508319D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080306087A1 (en) * | 2005-08-08 | 2008-12-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic Agents |
| US7943622B2 (en) * | 2006-06-06 | 2011-05-17 | Cornerstone Therapeutics, Inc. | Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| NZ596205A (en) * | 2009-04-16 | 2013-01-25 | Takeda Pharmaceutical | Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes |
| RU2486918C1 (ru) * | 2011-10-25 | 2013-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ стимулирования восстановления периферической иннервации тканей с помощью векторных конструкций |
| MX2018005342A (es) | 2015-11-02 | 2018-08-15 | Janseen Pharmaceutica Nv | Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo. |
| JP7018944B2 (ja) | 2016-11-02 | 2022-02-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物 |
| CA3041412A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors |
| EP3535269B1 (en) | 2016-11-02 | 2020-12-09 | Janssen Pharmaceutica NV | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5721256A (en) | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
| AU766579B2 (en) * | 1997-08-29 | 2003-10-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
| US6331537B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US6264991B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-07-24 | Southern Research Institute | Compositions and methods for treating intracellular infections |
| AP2002002596A0 (en) * | 2000-02-11 | 2002-09-30 | Vertex Pharma | Piperazine and piperidine derivatives. |
| US20040034019A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Ronald Tomlinson | Piperazine and piperidine derivatives |
-
2003
- 2003-10-02 EP EP03756899A patent/EP1546103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-02 RU RU2005113247/04A patent/RU2005113247A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-10-02 DE DE60326742T patent/DE60326742D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-02 ES ES03756899T patent/ES2324293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-02 CN CNB2003801041723A patent/CN100395236C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-02 JP JP2004541991A patent/JP2006504717A/ja active Pending
- 2003-10-02 PL PL03376149A patent/PL376149A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-02 US US10/677,631 patent/US20040180880A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-02 AU AU2003299145A patent/AU2003299145A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-02 MX MXPA05003471A patent/MXPA05003471A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-02 CA CA002500672A patent/CA2500672A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-02 AT AT03756899T patent/ATE425967T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-02 KR KR1020057005779A patent/KR20050047132A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-02 WO PCT/US2003/031080 patent/WO2004031148A1/en active Application Filing
-
2004
- 2004-04-05 TW TW093109385A patent/TW200533653A/zh unknown
-
2005
- 2005-05-02 NO NO20052153A patent/NO20052153L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200533653A (en) | 2005-10-16 |
| EP1546103B1 (en) | 2009-03-18 |
| WO2004031148A1 (en) | 2004-04-15 |
| CN100395236C (zh) | 2008-06-18 |
| US20040180880A1 (en) | 2004-09-16 |
| CA2500672A1 (en) | 2004-04-15 |
| JP2006504717A (ja) | 2006-02-09 |
| DE60326742D1 (de) | 2009-04-30 |
| ATE425967T1 (de) | 2009-04-15 |
| CN1717390A (zh) | 2006-01-04 |
| EP1546103A1 (en) | 2005-06-29 |
| AU2003299145A1 (en) | 2004-04-23 |
| PL376149A1 (en) | 2005-12-27 |
| RU2005113247A (ru) | 2006-01-20 |
| NO20052153L (no) | 2005-05-31 |
| KR20050047132A (ko) | 2005-05-19 |
| MXPA05003471A (es) | 2005-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6716860B2 (en) | Azo amino acids derivatives | |
| KR20020073586A (ko) | 피페라진 및 피페리딘 유도체 | |
| ES2324293T3 (es) | Derivados de piperacina y piperidina para el tratamiento de enfermedades neurologicas. | |
| US6849630B2 (en) | Cyclized amino acid derivatives | |
| US6660748B2 (en) | Bicyclic derivatives | |
| US6949655B2 (en) | Acyclic piperidine derivatives | |
| JP2006504717A5 (es) | ||
| US6552041B2 (en) | Cyclized amide derivatives | |
| US20030144253A1 (en) | Acyclic and cyclic amine derivatives | |
| US20020123493A1 (en) | Cyclic amine derivatives | |
| US20020111347A1 (en) | Amino-alkyl derivatives | |
| US6677359B2 (en) | N-substituted glycine derivatives | |
| US6747042B2 (en) | N-heterocyclic derivatives | |
| US20020123492A1 (en) | Beta-amino acid derivatives | |
| US20050065339A1 (en) | Amino-alkyl derivatives | |
| AU2002344734A1 (en) | Acylic piperazine and piperidine derivatives which are useful for treating neuronal damage |