MXPA05003471A - Derivados de piperazina y piperadina para el tratamiento de enfermedades neurologicas. - Google Patents
Derivados de piperazina y piperadina para el tratamiento de enfermedades neurologicas.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con derivados de piperazina y piperidina, que son especialmente utiles para tratar o prevenir el dano neuronal, particularmente el dano asociado con enfermedades neurologicas. Estos compuestos tambien son utiles para estimular el crecimiento del tejido nervioso. La invencion tambien proporciona composiciones que contienen los compuestos de la presente invencion y metodos para utilizar estas composiciones para tratar o prevenir dano neuronal al estimular el crecimiento del tejido nervioso.
Description
DERIVADOS DE PIPERAZINA Y PIPERIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS
REFERENCIA CRUZADA DE SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU. No. 60/416,134, presentada el 3 de octubre de 2002, cuya descripción completa se incorpora en este documento como referencia.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de piperazina y piperidina, que son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de daño neuronal, particularmente el daño asociado con enfermedades neurológicas . Estos compuestos también son útiles para estimular el crecimiento del tejido nervioso. La invención también proporciona composiciones que contienen los compuestos de la presente invención y métodos para utilizar estas composiciones para tratar o prevenir daño neuronal o para estimular el crecimiento del te ido nervioso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neurológicas están asociadas con la muerte de las células neuronales o con lesiones en las mismas. El tratamiento típico de las enfermedades
P05-023-VE neurológicas incluye fármacos capaces de inhibir la muerte de las células neuronales . Una metodología más reciente involucra la estimulación del crecimiento neuronal para regenerar el tejido nervioso. El crecimiento neuronal, que es crucial para la supervivencia de las neuronas, se estimula in vitro mediante el factor de crecimiento del tejido nervioso (NGF) . Por ejemplo, el factor neurotrófico derivado de líneas celulares gliales (GDNF) demuestra actividad neurotrófica tanto in vivo como in vitro, y en la actualidad está siendo investigado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los factores de crecimiento de insulina y parecido a la insulina han demostrado estimular el crecimiento de neuritas en células PC12 de feocromocitoma de rata y en neuronas simpáticas y sensoriales cultivadas [Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, págs . 1211-1219 (1986)]. Los factores de crecimiento de insulina y parecido a la insulina también estimulan la regeneración de neuronas motoras lesionadas in vivo e in vitro [Near et al., Proc. Nati. Acad. Sci . , pág. 89, 11716-11720 (1992); y Edbladh et al., Brain Res., 641, págs. 76-82 (1994)]. De modo similar, el factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) estimula la proliferación neural [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ. , 19, pág. 1 (1986)] y el crecimiento neural [M. A. Walter et al., Lymphokine
P05-023-VP Cytokine Res., 12, pág. 135 (1993)]. Sin embargo, existen diversas desventajas asociadas con el uso de factores de crecimiento del tejido nervioso para tratar enfermedades neurológicas . Estos factores no atraviesan con facilidad la barrera hematoencef lica, son inestables en el plasma y tienen deficientes propiedades de liberación del fármaco. Recientemente se ha demostrado que pequeñas moléculas estimulan la excrecencia de neuritas in vivo. En individuos que padecen de alguna enfermedad neurológica, esta estimulación de crecimiento neuronal protege las neuronas de otra degeneración y acelera la regeneración de las células nerviosas. Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno promueve el crecimiento de axones o dendritas, que son neuritas transferidas por las células nerviosas para comunicarse con cada una de las otras en un cerebro adulto en desarrollo o con alguna lesión [(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol . , 56, págs. 169-78 (1996); y B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, págs. 91-95 (1995)]. El progreso de la enfermedad de Alzheimer se reduce en mujeres que toman estrógeno. El estrógeno se hipotetiza para complementar el NGF y otras neurotrofinas, ayudando con ello a la diferenciación y supervivencia de las neuronas . Otros sitios objetivo para el tratamiento de una
P05-023-VP enfermedad neurodegenerativa son las proteínas de la clase inmunofilina. Las inmunofilinas son una familia de proteínas solubles que median las acciones de los fármacos inmunosupresores , como por ejemplo, la ciclosporina A, FK506 y la rapamicina. De particular interés es la inmunofilina 12 kDa, proteína enlazante FK-506 (FKBP12) . La FKBP12 enlaza la FK-506 y la rapamicina, lo da como resultado una inhibición de la activación y proliferación de las células T. Interesantemente, el mecanismo de acción de la FK-506 y la rapamicina son distintos. Para hacer una consulta, véase S. H. Solomon et al., Nature Med., 1, págs . 32-37 (1995) . Se ha reportado que los compuestos con una afinidad por la FKBP12 que inhiben esa actividad peptidil-prolil-cis-trans isomerasa (rotomase) de la proteína poseen una actividad estimulante del crecimiento del tej ido nervioso. [Lyons et al., Proc . Nati. Acad. Sci . USA, 91, págs. 3191-3195 (1994)]. Muchos de los compuestos de este tipo también poseen una actividad inmunosupresiva . Se ha demostrado que la FK506 (Tacrolimus) actúa sinergísticamente con el NGF al estimular la excrecencia de neuritas en células PC12 así como en las células de los ganglios sensoriales [Lyons et al. (1994)]. También se ha demostrado que este compuesto es un neuroprotector en la isquemia cerebral focal [J. Sharkey y S. P. Butcher, Nature, 371, págs. 336-339 (1994)] y que incrementa la
P05-023-VP proporción de regeneración axonal en nervios ciáticos lesionados [B. Gold et al., J. Neurosci . , 15, págs . 7509-16 (1995) ] . Sin embargo, el uso de compuestos inmunosupresores tiene la desventaja de que un tratamiento prolongado con estas compuestos puede causar nefrotoxicidad [Kopp et al., J. Am. Soc . Nephrol . , 1, p g. 162 (1991)], déficits neurológicos [P.C. DeGroen et al., N. Eng. J. Med. , 317, pág. 851 (1987)] e hipertensión vascular [Kahan et al., N. Eng. J. Med., 321, p. 1725 (1989)]. Subclases de compuestos enlazantes FKBP que inhiben la actividad peptidil-prolil-cis-trans isomerasa (rotomase) , pero que presuntamente carecen de una función inmunosupresiva, se han descrito para utilizarse en la estimulación del crecimiento del tejido nervioso y para la neuroprotección [Véanse las patentes de los EE.UU. 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; WO 98/13343; WO 98/13355; WO 98/29116; WO 98/29117; WO 98/35675; WO 98/37882; WO 98/37885; J. P. Steiner et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 94, págs. 2019-23 (1997); y G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 7, págs. 1785-90 (1997) ] . La estimulación de axones neuronales en células nerviosas mediante derivados de piperidina se describe en el documento WO 96/41609. El uso clínico de los derivados
P05-023-VP de piperidina y pirrolidina que se conoce hasta el momento para estimular el crecimiento axonal no ha sido prometedor, dado que los compuestos son inestables en el plasma y no atraviesan la barrera hematoencefálica en cantidades adecuadas . Más recientemente, las clases de compuestos que carecen de la capacidad para enlazarse con el FKBP, y que carecen de la función inmunosupresiva, se han descrito para utilizarse en la estimulación del crecimiento del tejido nervioso y en la prevención de la neurodegeneracion [Véanse los documentos WO 98/20891; WO 98/20892; WO 98/20893 y WO 99/10340. Aunque se ha descrito una amplia gama de compuestos para tratar o prevenir enfermedades neurologicas degenerativas, únicamente dos de estos compuestos están actualmente en pruebas clínicas y ninguno de ellos ha sido aprobado para su comercialización. Y si bien los compuestos que comparten ciertas similaridades estructurales con los compuestos descritos en este documento se han descrito en las patentes de los EE.UU. No. 4,115,569 y 4,374,990, ninguna de estas patentes específicamente enseña o sugiere los compuestos de la presente invención, ni tampoco existe ninguna enseñanza sobre que estos compuestos tendrían una utilidad en la estimulación del crecimiento del tejido nervioso o en la prevención de una neurodegeneracion.
P05-023-VP Por consiguiente, aún persiste la necesidad por descubrir y diseñar nuevos compuestos y composiciones que tengan la capacidad de prevenir y/o tratar un daño neuronal asociado con condiciones neuropatológicas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) :
en donde: cada Q es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde Q tiene al menos un grupo atómico de anillo H ; en donde hasta 4 átomos de hidrógeno en Q opcional e independientemente se reemplazan con halo, -OH, =0, =N-OR1, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) / alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) substituido con Ar, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) , alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) substituido con Ar, O-alquilo
P05-023-VE d
lineal o ramificado (Ci-C6) , O- [alquilo lineal o ramificado (Ci-Cg) ] -Ar, O-alquenilo o alquinilo lineal o ramificado {C2-C6) , O- [alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2- Ce) ] -Ar o O-Ar; cada R1 independientemente se selecciona de alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) , alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) substituido con Ar, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) substituido con cicloalquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) , o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) substitudo con Ar; en donde : uno a dos grupos CH2 de estas cadenas de alquilo, alquenilo o alquinilo en R1 opcional e independientemente se reemplazan con O, S, S (O) , S(0)2, C (0) o N(R2), en donde cuando R1 está enlazado con nitrógeno, el grupo CH2 del R1 enlazado directamente con este nitrógeno no se puede reemplazar con C (0) ; Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, pirazolinilo, piraolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1.2.3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo,
1.2.4-triazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, benoxazolilo, piridazinilo, 2-
P05-023-VP pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1 , 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, guinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, o cualquier otro sistema de anillo monocíclico o biclclico químicamente factible, en donde cada anillo esté constituido por 5 a 7 átomos de anillos y en donde cada anillo comprende 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en donde cada Ar opcional e independientemente se substituye con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, -S03H, =0, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) , alquenilo lineal o ramificado (Ci~C6) , 0- [alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) ] , 0- [alquenilo lineal o ramificado (Ci-C6) ] , O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilendioxi, - (R3) (R4) , carboxilo, N- (alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) carboxamidas , N,N-di- (alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) carboxamidas, N- (alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o alquenilo lineal o ramificado C2-Ce) sulfonamidas o N,N-di-
P05-023-VP (alquilo lineal o ramificado Ci~C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) sulfonamidas ; cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo lineal o ramificado (Ci-Cg) , alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) , hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R4 se consideran juntos con el átomo de nitrógeno con el cual están enlazados para formar un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros; cada R2 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) ; X se selecciona a partir de C(R2)2, N, N(R2) , O, S, S(O) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace, -0-, alquilo lineal o ramificado (Ci-Ce) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) ; en donde Y está enlazado con el anillo descrito vía un enlace simple o un doble enlace; y en donde uno de los dos grupos CH2 de estos alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se reemplazan con O, S, S (0) , S(0)2, C (O) o N(R); p tiene el valor de 0, 1 ó 2; cada uno de A y B independientemente se selecciona a partir de hidrógeno o Ar; o uno de A o B está ausente; y
P05-023-VP en donde dos átomos de anillo de carbonos en la estructura de anillo descrita se puede enlazar con algún otro via un alquilo lineal C1-C4 o alquenilo lineal C2-C4 para crear una entidad bicíclica. En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) . Estas composiciones se pueden emplear en métodos para promover la corrección o prevención neuronal del daño neuronal en un paciente o en células nerviosas ex vivo. Más particularmente, los métodos de esta invención son útiles para tratar varias enfermedades neurológicas . Los ejemplos de este tipo de enfermedades incluyen la destrucción del tejido nervioso periférico debido a un daño físico o por alguna enfermedad, como por ejemplo, la diabetes, lesiones físicas en el sistema central nervioso (por ejemplo, en el cerebro o en la espina dorsal) , ataque epiléptico, disturbios neurológicos debido a la degeneración del tejido nervioso, como por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I) :
P05-023-VP
en donde : cada Q es un anillo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros o parcialmente insaturado con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S; en donde Q tiene al menos un grupo atómico de anillo NH; en donde hasta 4 átomos de hidrógeno en Q opcional e independientemente se reemplazan con halo, -OH, =0, =N-ORx, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) , alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) substituido con Ar, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) , alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) substituido con Ar, O- alquilo lineal o ramificado (Ci-Ce) , O- [alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) ] -Ar, O-alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) , O- [alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-Cs) ] -Ar o O-Ar; cada R1 se selecciona independientemente a partir de alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) , alquilo lineal o ramificado (Ci-Cg) substituido con Ar, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) substituido con cicloalquilo, alquenilo o
P05-023-VP alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) substituido con Ar; en donde uno a dos grupos CH2 de estas cadenas de alquilo, alquenilo o alquinilo en R1 opcional e independientemente se reemplazan con O, S, S (O) , S(0)2, C (O) o N(R2), en donde cuando R1 está enlazado con nitrógeno, el grupo CH2 de R1 enlazado directamente con este nitrógeno no se puede reemplazar con C (0) ; Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridi o, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazoilo, piraxoilo, pirazolinilo, piraolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 3 -triazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo,
1.2.4-triazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2, 3 -tiadiazolilo, benoxazolilo, piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo,
1.3.5-triazinilo, 1 , 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, o
P05-023-VP cualquier otro sistema de anillo monociclico o biciclico químicamente factible, en donde cada anillo esté constituido por 5 a 7 átomos de anillos y en donde cada anillo comprende 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en donde cada Ar opcional e independientemente se substituye con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, -S03H, =0, tri luorometilo, trifluorometoxi , alquilo lineal o ramificado (Ci-Cs) , alquenilo lineal o ramificado (Ci-C3) , O- [alquilo lineal o ramificado (¾-06) ] , O- [alquenilo lineal o ramificado (¾-Cs) ] , O-bencilo, Ofenilo, 1, 2-metilendioxi, - (R3) (R4) , carboxilo, N- (alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) carboxamidas , N,N-di- (alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o alquenilo lineal o ramificado C2-C3) carboxamidas, N- (alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) sulfonamidas o N,N-di-(alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) sulfonamidas; cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo lineal o ramificado (Ci~Ce) , alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) , hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R4 se consideran juntos con el átomo de nitrógeno con el cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
P05-023-VP cada R2 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (Ci-C6) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) ; X se selecciona a partir de C(R2)2, N, N(R2), O, S, S(0) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace, -0-, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) ; en donde Y está enlazado con el anillo descrito vía un enlace simple o un doble enlace; y en donde uno de los dos grupos CH2 de estos alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se reemplazan con O, S, S (O) , S(0)2, C (O) o N(R); p tiene el valor de 0, 1 ó 2; cada uno de A y B independientemente se selecciona a partir de hidrógeno o Ar; o uno de A o B está ausente; y en donde dos átomos de anillo de carbonos en la estructura de anillo descrita se puede enlazar con algún otro vía un alquilo lineal Ci~C4 o alquenilo lineal C2-C para crear una entidad bicíclica. El término "átomo de anillo", como se emplea en este documento, se refiere a un átomo de cadena principal que hace al anillo . Estos átomos de anillo se seleccionan a partir de C, N, O o S y están enlazados con 2 ó 3 otros átomos de anillo de este tipo (3 en el caso de ciertos
P05-023-VP átomos de anillo en un sistema de anillo biciclico) . El término "átomo de anillo" no incluye al hidrógeno. Será fácilmente evidente para aquellos con experiencia en la técnica que los términos "alquilo" y "alquenilo" cuando se utilizan en la definición de Y representan aquellas porciones de una entidad alifática para la cual la valencia correcta se completa con las entidades enlazadas a Y (es decir, en un extremo, el átomo de anillo con el cual Y está enlazada, y en el otro extremo, A y B) . Por consiguiente, y a manera de ejemplo, para los propósitos de esta invención, Y se considera un alquilo de C2 en cada una de las siguientes estructuras (la entidad que representa Y se muestra en negritas) :
De acuerdo con una modalidad preferida, Q es un anillo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros o parcialmente insaturado que tiene un heteroátomo de nitrógeno no substituido. De acuerdo con una modalidad más preferida de la presente invención, Q en un compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente insaturado o completamente saturado
P05-023-VP que contiene un solo átomo de nitrógeno de anillo no substituido y de cuatro a cinco átomos de carbono de anillo, respectivamente, en donde este anillo opcionalmente se funde con un anillo de tres miembros. Con mayor preferencia, Q es anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros parcialmente insaturado o completamente saturado que contiene un solo átomo de nitrógeno de anillo no substituido y de cuatro a cinco átomos de carbono de anillo, respectivamente. Se considera más preferente que Q sea piperidilo o pirrolidilo opcionalmente substituido en uno de los carbonos de anillo con fenilo, metilo o hidroxi . Incluso se considera más preferente que Q sea piperidilo o pirrolidilo no substituido. De acuerdo con otra modalidad preferida, R1 se selecciona a partir de alquilo lineal (Ci-C6) , alquilo lineal (Ca-C3) -Ar, alquilo lineal (Ci-C6) -cicloalquilo, alquenilo lineal o ramificado (C3-Ce) o alquenilo lineal o ramificado (C3-C6) -Ar. Incluso se considera más preferente que R1 se selecciona a partir de metilo, etilo, -CH2-fenilo, -CH2-metilfenilo, -CH2-metoxifenilo, -CH2-fluorofenilo,
CH2-difluorofenilo, -C¾-CH2-fenilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH2 O -CH2-CH=CH-fenilo En todavía otra modalidad preferida, p tiene el valor de 0 ó 1; y X es C o N. En otra modalidad preferida del compuesto de la
P05-023-VP fórmula (I), ? es un enlace, -O-, -CH< o =CH< . De acuerdo con otra modalidad, uno de A o B está ausente o se selecciona a partir de hidrógeno, fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y el otro de A o B se selecciona a partir de fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula IA:
en donde : n tiene el valor de 1 ó 2 ; Cada uno de A y B independientemente se selecciona a partir de fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo . De preferencia, n es 1. De acuerdo con otra modalidad preferida, n es 2. Con mayor preferencia, los compuestos de la presente invención tienen las siguientes fórmulas:
P05-023-VP
Los compuestos de la fórmula (1) pueden ser estereoisómeros , isómeros geométricos o tautómeros estables. La invención contempla todos los isómeros posibles, como por ejemplo, los isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de éstos. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con facilidad utilizando los métodos de síntesis conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar tal como se muestra en el siguiente esquema 1 :
P05-023-VP
Q=anillo donde N está protegido con un grupo protector carbamato
(?')
En el esquema descrito anteriormente, se emplean las siguientes abreviaciones : iPr2EtN = diisopropiletilamina DCM = diclorómeta o Alguien con experiencia en la técnica tendrá la conciencia de otros método sintéticos análogos para preparar otros compuestos de la fórmula (I) . La actividad estimulante del crecimiento del tejido nervioso de los compuestos de esta invención se puede analizar inicialmente utilizando varios ensayos de cultivo celular conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
P05-023-VP compuestos de esta invención se puede evaluar en un ensayo de excrecencia de neuritas utilizando células PC12 de feocromocitoma, tal como lo describe Lyons et al., PNAS, 91, págs. 3191- 3195 (1994) . Se puede llevar a cabo un ensayo similar en células SH-SY5Y de neuroblastoma humano. Alternativamente, también se puede emplear el ensayo de ganglio de la raíz dorsal de pollos descrito en la patente de los EE.UU. No. 5,614,547 o en el documento de G. S. Hamilton et al., Bioorg. ed. Chem. Lett . , (1997) y las referencias citadas en el mismo. Los compuestos de esta invención también se pueden someter a ensayo para la actividad estimulante de crecimiento del tejido nervioso in vivo utilizando un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson [J. P. Steiner et al., Frac. Nati. Acad. Sci . USA, 94, págs. 2019-23 (1997), patente de los EE.UU. 5,721,256] o para la compresión quirúrgica del nervio ciático en ratas. La actividad neuroprotectora de los compuestos de esta invención se pueden analizar utilizando células mesencefálicas del ventral embrionario en cultivo que posteriormente se exponen al receptor N DA agonista de glutamato. Este ensayo se describe con detalle en la sección de ejemplo. De acuerdo con otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto con la fórmula (I) y un portador
P05-023-VP farmacéuticamente aceptable . Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitarse a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de alúmina, lecitina, proteínicas séricas, como por e emplo, albúmina sérica, substancias amortiguadoras, como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, glicérido parcial, mezclas de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato disódico de hidrógeno, fostato de potasio e hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención está constituida por un compuesto de la fórmula (I) , un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un f ctor neurotrópico . El término "factor neurotrópico", como se emplea en este documento, se refiere a compuestos que son capaces
P05-023-VP de estimular el crecimiento o proliferación del tejido nervioso. En la técnica se han identificado numerosos factores neurotrópicos y cualquiera de estos factores se puede utilizar en las composiciones de esta invención. Estos factores neurotrópicos incluyen, pero sin limitarse a, el factor de crecimiento del tejido nervioso (NGF) , factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1) y sus derivados truncados activos, como por ejemplo, gIGF-1 y Des (1-3) IGF-I, factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF) , factor neurotropico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotrópicos ciliares (CNTF) , factor neurotropico derivado de líneas celulares gliales (GDNF) , neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . El factor neurotropico más preferido' en las composiciones de esta invención es el NGF. Tal como se emplea en este documento, los compuestos descritos utilizados en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, están definidos de tal manera que incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La frase "un derivado f rmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster, o sal de este éster, farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que, al administrarlo a un paciente, sea capaz de suministrar
P05-023-VP (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de promover la corrección o prevención del daño de las neuronas provocado por alguna enfermedad o trauma físico. Si se emplean sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, estas sales de preferencia son derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Entre estas sales acidas están incluidos los siguientes compuestos: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeclilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lact to, maleato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3 -fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, toslilato y undecanoato . Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, como por ejemplo, sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, como por ejemplo, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, como por ejemplo, sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con
P05-023-VP aminoácidos, como por ejemplo, arginina, lisina y etcétera. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con estos agentes como alquilhaluros de bajo peso molecular, como por ejemplo, cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo y propilo; sulfatos de dialquilo, como por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga, como por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, como por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Con lo cual se obtienen productos hidrosolubles y liposolubles o hidrodispersables o lipodispersables . Los compuestos descritos que se utilizan en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden modificar mediante las f ncionalidades apropiadas anexas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones son comunes en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sistema sanguíneo, linfático, sistema central nervioso) , las que incrementan la disponibilidad oral, las que incrementan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la proporción de excreción. Las composiciones de la presente invención se
P05-023-VP pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante un rociador de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o por mediante un receptáculo implantado. El término "parenteral", en la forma en que se emplea en este documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial , intraesternal, intratecal, intrahepático, intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes humidificadores o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución de 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite
P05-023-VP fijo y blando incluyendo mono- o di- glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, como por ejemplo, el ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, el aceite de oliva y aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, como por ejemplo, un alcohol con grado de pureza Ph Helv o similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por via oral en forma de dosis oralmente aceptables incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para un uso oral, los portadores que por lo común se emplean incluyen la lactosa y almidón de maíz. Por lo habitual también se agregan agentes lubricantes, como es el caso del estearato de magnesio. Para una administración oral en la forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen la lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando sean necesarias suspensiones acuosas para un uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes o de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
POS-023-VP Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para una administración rectal . Estas composiciones se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero que sea líquido a la temperatura rectal y, por consiguiente, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen mantequilla de coco, cera de abeja y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se puede administrar por via tópica, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye las áreas u órganos a los cuales se puede acceder con facilidad mediante una aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, dérmicas o del tracto intestinal del intestino delgado . Para cada una de estas áreas u órganos se preparan formulaciones tópicas adecuadas . La aplicación tópica en el tracto intestinal del intestino delgado se puede efectuar en una formulación de administración por via rectal mediante un supositorio (véase lo anterior) o en una formulación de administración por enema adecuada. También se pueden emplear parches transdérmicos de aplicación tópica. Para aplicaciones tópicas, se pueden formular
P05-023-VP composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, se pueden formular composiciones farmacéuticas en forma de una loción o crema adecuada que contenga los compuestos activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitarse a, aceite mineral, monoestereato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearllico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para un uso oftálmico, se pueden formular composiciones farmacéuticas como suspensiones micronizadas en salina estéril isotónica con pH ajustado o, de preferencia, como soluciones en salina estéril isotónica con pH ajustado, ya sea con o sin un conservador, como por ejemplo, el cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para los usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, como por ejemplo, el petrolato . Las composiciones farmacéuticas de esta invención
P05-023-VP también se pueden administrar mediante un aerosol nasal o por medio de inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados. La cantidad del compuesto descrito asi como del factor neutrófico opcional que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación fluctuará dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de administración. De preferencia, las composiciones se deberían formular para que se pueda administrar una dosis de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto descrito. Si en la composición está presente un factor neurotrópico, entonces una dosis de entre 0.01 µg - 100 mg/kg de peso corporal/día del factor neurotrópico se puede administrar a un paciente para recibir estas composiciones. También se debería comprender que una dosis y régimen de tratamiento específicos dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración,
P05-023-VP proporción de excreción, combinación de fármacos y del juicio del médico tratante y de la severidad de la enfermedad particular tratada. La cantidad de ingredientes activos dependerá también del compuesto particular descrito y del factor neurotropico en la composición. De acuerdo con otra modalidad, esta invención proporciona métodos para promover la corrección o prevención del daño neuronal in vivo o en una célula nerviosa ex vivo. Estos métodos comprenden la etapa de tratar células nerviosas, células gliales, células cromafinas o células madres con cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. De preferencia, este método promueve la corrección o prevención del daño neuronal en un paciente, y el compuesto se formula en una composición que adicionalmente contiene un portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto utilizado en estos métodos está entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal/día. De acuerdo con una modalidad alternativa, el método para promover la corrección o prevención de daño neuronal comprende la etapa adicional de tratar células nerviosas con un factor neurotropico, como por ejemplo, los contenidos en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Esta modalidad incluye administrar el compuesto y el agente neurotropico en la forma de una sola dosis o en
P05-023-VP formas de dosis múltiples y separadas. Si se emplea el modo de formas de dosis separadas, éstas se pueden administrar simultáneamente, progresivamente o administrarse dentro de menos de aproximadamente 5 horas una de la otra. De acuerdo con otra modalidad, los métodos de esta invención se emplean para estimular el crecimiento axonal en las células nerviosas. Los compuestos son, por lo tanto, adecuados para tratar o prevenir el daño neuronal causado por una amplia gama de enfermedades o trauma físicos. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitarse a, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ALS,· la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, ataque epiléptico e isquemia asociada con un ataque epiléptico, paropatía neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades enfermedad de neurona motora, neuroparopatías periféricas incluidas las quimioneuropatías , lesiones ciáticas, lesiones en la médula espinal o cerebro, daño nervioso facial, daño nervioso asociado con cirugía o quimioterapia, retinopatía, degeneración macular, depresión o esquizofrenia. Los métodos de esta invención utilizados para estimular el crecimiento axonal en las células nerviosas también son útiles para incrementar la supervivencia y diferenciación del injerto de tejido nervioso, incrementar la supervivencia y diferenciación del transplante de
P05-023-VP células madre y para incrementar la supervivencia y diferenciación del transplante de células gliales. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el método se emplea para tratar un paciente que padece de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, daño muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndrome del disco invertebrado herniado, fracturado o con prolapso, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la pared torácica, neuropatías periféricas, como por ejemplo, las causadas por el plomo, dapsona, garrapatas, o porfiria, otros trastornos de la mielina periférica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Gullain-Barre, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de Parkinson, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos de mielina central, ataque epiléptico e isquemia asociada con ataques epilépticos, paropatía neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de neurona motora, lesiones ciáticas, neuroparopatía asociada con diabetes, lesiones en la médula espinal, daño nervioso facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimiopatías y otras medicaciones, enfermedad de Huntington, enfermedades de fibrilización de proteínas, como por ejemplo, la enfermedad
P05-023-VP con cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Alzheimer-variante de cuerpos de Lewy, demencia familiar Británica y la demencia frontotemporal . Con mayor preferencia, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer, ataque epiléptico, atrofias musculares y síndrome de Guillain-Barre . De acuerdo con una modalidad preferida, los anteriores métodos emplean compuestos de la fórmula IA. Con mayor preferencia, los anteriores métodos emplean los compuestos 9, 17 y 28. Para emplear los compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos, se administran en la forma de una preparación farmacéutica que no sólo contenga el ingrediente activo sino que también portadores, substancias auxiliares y/o aditivos adecuados para una administración entérica o parenteral . La administración puede ser oral o sublingual como un sólido en la forma de cápsulas o tabletas, como un líquido en la forma de soluciones, suspensiones, tónicos, aerosoles o emulsiones, o rectal en la forma de supositorios, o en la forma de soluciones para su inyección, la cual puede ser por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, o que se puedan administrar por vía tópica o intratecal. Las substancias auxiliares
P05-023-VP para la formulación médica deseada incluyen los portadores orgánicos e inorgánicos inertes conocidos por aquellos experimentados en la técnica, como por ejemplo, el agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidones, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etc. Las formulaciones médicas también pueden contener conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes o sales para cambiar la presión osmótica o como amortiguadores . Las soluciones o suspensiones para una administración por vía de inyección son adecuadas para la administración parenteral, y especialmente las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxi-etoxilado. Substancias auxiliares surfactantes , como por ejemplo, sales de ácido gálico, fosfolipidos de origen animal o vegetal, o mezclas de los mismos, y liposomas o sus componentes, se pueden emplear como sistemas portadores . El efecto neurotrópico de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención y sus sales fisiológicamente aceptables se puede determinar utilizando varios ensayos de cultivo celular conocidos en la técnica o el ensayo descrito en el Ejemplo 66. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden evaluar en una
P05-023-VP excrecencia de neuritas utilizando células PC12 de feocromocitoma tal como lo describe W. E. Luyons et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 91 págs. 3191-3195 (1994). Se puede llevar a cabo un ensayo similar en células SH-SY5Y de neuroblastoma humano. Alternativamente, también se puede emplear el ensayo de ganglio de la raíz dorsal de pollos descrito en la patente de los EE.UU. No. 5,614,547 o en el documento de G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , (1997) y las referencias citadas en el mismo. Los compuestos de esta invención también se pueden someter a ensayo para la actividad de crecimiento del tejido nervioso in vivo utilizando un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson [J. P. Steiner et al., Frac. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 94, págs. 2019-23 (1997). Con el propósito que esta invención sea por completo comprendida, se describen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen únicamente el propósito de servir como ilustración y de ninguna manera pretenden ser limitantes del alcance de la invención.
Ej emplo 1
P05-023-VP
9
A) Bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -metanol 3 Se disolvió l-bromo-2 , 4-difluoro-l-benceno (1, 201.18 g, 1.04 mol) en éter anhidro (1 L) . Se agregó litio
P05-023-VP butílico (1.6 M) (665 mL, 1.06 mol) a -78 C durante 60 minutos. Después de 2 horas a -78°C, se agregó gota a gota 2,4- difluorobenzaldehído (2, 146.65 g, 1.03 mol) para mantener la temperatura debajo de -65 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente durante la noche. Después de apagar la reacción con HCL 1N (600 mL) , la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x iL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron con sulfato de sodio seco, después se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo 3 (rendimiento cuantitativo) se empleó sin ninguna purificación adicional.
B) Cloruro de Bis- (2 , -difluorobenzhidrilo) 4
A una solución del producto 3 crudo (273.37 g, 1.07 mol), obtenido de la manera antes descrita, en benceno anhidro (750 mL) , se agregó cloruro de tionilo (88.2 mL, 1.21 mol) . La reacción se sometió a reflujo y monitoreó mediante TLC; después de 30 minutos se agregó cloruro de tionilo adicional (2 x 45 mi) . Después de 1 hora bajo reflujo, la reacción se enfrió a la temperatura ambiente después se evaporó a presión reducida. El residuo se retiró azeotrópicamente con dos cargas de heptanos y tolueno para eliminar todas las trazas de cloruro de tionilo. El producto 4 crudo obtenido se empleó inmediatamente en la
P05-023-VP siguiente etapa. C) 1- [Bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -metil] -piperazina
6. Se disolvió el producto 4 crudo (243.9 g, 0.89 mal) en acetonitrilo (1550 mi) y se agregó piperazina 5 (765 g, 8.88 mol) . Se agregó carbonato de potasio (147.29 g, 1.7 mal) bajo agitación y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. Después de un enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (2000 mi) después se lavó sucesivamente con agua (5 x 500 mi) y salmuera (500 mi) y por último se secó con sulfato de sodio. El producto deseado 6 (237.66 g, 88%) se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional . D) tert-butil éster del ácido 2- {4- [Bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -metil] piperazina-1-carbonil } -piperidina-1-carboxílico 8. A una solución de ácido (S) - (-) -1- (tert-butoxicarbonil) -2 -piperidina-carboxilico 7 (78.48 g, 0.34 mol) y trietilamina (95.4 mi, 0.68 mol) en cloruro de metileno (2280 mi) se agregó gota a gota y a la temperatura ambiente cloruro de pivaloilo (42.15 mi, 0.34 mol) . Después de finalizar la adición, la solución se agitó durante 2 horas; a la temperatura ambiente después se agregó una solución del compuesto 6 (111.0 g, 0.34 mol) en cloruro de
P05-023-VP metileno (580 mi) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, después se lavó con NaOH al 10% (4 x 1L) y salmuera (2 x 1L) . La fase orgánica se secó con sulfato de sodio después se evaporó a presión reducida. La espuma amarilla seca resultante se secó a alto vacío a temperatura ambiente para obtener el producto puro 8 (184.49 g) con un rendimiento del 92%. E) {4- [Bis- (2, 4-difluoro-fenil) -metil] -piperazin-l-il } -piperidin-2-il-metanona 9 A una solución de tert-butil éster del ácido 2-{4- [Bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -metil] piperazina-l-carbonil} -piperidina-l-carboxilico (8) (13.14 g, 37.16 mmol) en cloruro de metileno (205 mi) se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (74 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas . Después de que finalizara la reacción, los volátiles se retiraron y la muestra se concentró al vacío. El crudo se disolvió en cloruro de metileno (100 mi) y lavó con NaOH 1M (2 x 100 mi) . La fase orgánica se secó con sulfato de sodio después se evaporó a presión reducida para producir 14.56 g del compuesto 8 (rendimiento del 90%) como un aceite ligero color amarillo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en 340 g de gel de sílice (eluyente: CH2C12/MeOH/ NH40H; 95/5/0.1) para obtener el compuesto 9
P05-023-VP deseado como un sólido blanco (8.67 g, rendimiento del 54%, pf= 84-85 °C) . Espectro de masas: M+l m/z = 436, M+2 m/z 437 (API-ES, modo positivo). Rotación óptica: [a ] D= -5.0° (c = 0.475 g/100 mi CHC13) . HPLC (columna: 50 mm C18) Rt 3.973 mins. (97.93% puro). Diclorhidrato de {4- [Bis- (2 , 4-difluoro-fenil) -metil] -piperazin-l-il} -piperidin-2 -il-metanona, 9. El compuesto 9 (5.59 g, 12.8 mmol) se disolvió en 20 mi de cloruro de metileno y se diluyó con 200 mi de éter dietilico. Gota a gota se agregó una solución anhidra de HC1 1.0 M en éter dietilico (70 mi, 70 mmol). Se formó un precipitado y después agitar durante 1.5 horas, el precipitado se recolectó y secó al vacio a 50°C para obtener la sal clorhidrato, 6.06 g. HPLC (C18 columna (150 mm) ) : Rt 4.784 mins. (100% puro) .
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P05-023-VE A) Bis- (3 , 4-difluoro-fenil } -metanol 13. Se disolvió 3 , 4-difluoro-l-bromobenceno 11 (200 g, 104 mol) en éter dietilico (1000 mi) . Se agregó una solución de litio n-butilico (1.6M en hexano) (660 mi, 106 mol, 1.2 eq) a -78°C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante otras 2 horas y después gota a gota se agregó 3,4-difluorobenzaldehído 12 (146 g, 1.0 eq) con la temperatura mantenida debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 1N (500 mi) para apagar la reacción. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x 600 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 500 mi) y se secó con sulfato de sodio.
Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 258 g (98%) del crudo 13 como un aceite color café. Este producto crudo se empleó para al siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. B) Cloruro de Bis- (3 , 4-difluorobenzhidrilo) 14. Gota a gota se agregó cloruro de tionilo (136.8 g, 115 mol, 115 eq) a una solución del compuesto 13 (258 g, 1 mol) en benceno seco (750 mol) . La reacción se sometió a refluj o y monitoreó mediante TLC . Después de 2 horas , se agregó cloruro de tionilo adicional (68 g, 0.57 mol) .
P05-023-VP Después de otra hora de reflujo, la reacción se enfrió después se evaporó a presión reducida. Se utilizaron dos cargas de heptano y tolueno para azeotrópicamente retirar las trazas restantes de cloruro de tionilo, lo que produce 268 g (97%) del crudo 14 como un aceite color café. C) 1- (Bis- (3 , 4-difluorofenil) -metil) -piperazina
15. Se disolvió el crudo 14 (248 g, 0.9 mol) en acetonitrilo (1400 mi) y se agregó piperazina 5 (752.6 g, 8.7 mol, 9.7 eq) . Se agregó carbonato de potasio (145 g, 1.15 mol, 1.2 eq) con agitación, y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (3000 mi) , lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 400 mi) y salmuera (500 mi) y se secó con sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 302 g del compuesto 15 como un aceite color café. D) tert-butil éster del ácido 2- {4- {Bis- {3 , 4-difluoro-fenil) -metil) -piperazina-1-carbonil) -piperidina-1-carboxílico 16 A temperatura ambiente y durante 1 hora se agregó gota a gota cloruro de pivaloilo (53 g, 044 mol, 1 eq) a una solución de ácido (S) -(+) -1- {tert-butoxicarbonil) -2-piperidinacarboxílico 7 (100 g, 0.44 mol) y trietilamina
P05-023-VP (89 g, 0.88 mol, 2.0 eq) en cloruro de metileno (1500 mi). Después de agitar durante otras 2 horas a temperatura ambiente, se agregó una solución del compuesto 15 (143 g, 0.44 mol) en cloruro de metileno (500 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se lavó con NaOH (1N, 800 mi) y salmuera (2 x 500 mol) y se secó con sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo/trietilamina = 50/50/1) para obtener 188 g (80%) del compuesto 16 puro como un aceite incoloro . E) (4- (Bis- {3 , 4-difluoro-fenil) -metil) piperazina-1-il) -piperidin-2-il-metanona 17 Se agregó ácido trifluoroacético (700 mi, 9.1 mol) a una solución del compuesto 16 (187.8 g, 0.35 mol) en cloruro de metileno (2000 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente . Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, una TLC mostró que la reacción se había completado y se retiró el solvente al vacío. El residuo se volvió a disolver en 6L de cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1N (2 x 600 mi) y salmuera (2 x 600 mi) y se secó con sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio = 12/1/0.5) para
P05-023-VP obtener 100 g del compuesto 17 puro como un aceite incoloro . Espectro de masas: M+l m/z = 436 (API-ES, modo positivo). Rotación óptica: [oc ]D = -2.7 (c = 0.548 g/100 mi CHC13) · HPLC (C18 columna (50 mm) ) Rt 4.007 mins. (99.7 %) . F) Diclorhidrato de (4- (Bis- (3 , -difluoro-fenil) -metil) piperazina-il) -piperidin-2-il-metanona, 17. El compuesto 17 (5.2 g, 11.9 mmol) se disolvió en 20 mi de cloruro de metileno y diluyó con 200 mi de éter dietílico. Gota a gota se agregó una solución anhidra de HCl 1.0 M en éter dietílico (70 mi, 70 mmol) . Se formó un precipitado y después de agitar durante 1.5 horas, el precipitado se recolectó y secó al vacío a 50°C para obtener la sal clorhidrato, 6.03 g HPLC (C18 columna (150 mm) ) , Rt 4.971 mins. (100% puro).
P05-023-VP Ejemplo 3
A) tert-butil éster del ácido 2- {4- [Bis- (4-fluoro-fenil) metil] -piperazina-l-carbonil } -piperidina-1-carboxílico, 27 A la temperatura ambiente y gota a gota se agregó cloruro de pivaloilo (4.3 mi, 34.9 mmol) durante 15 minutos a una solución de ácido (S) - (+) -1- (tert-butoxicarbonil) -2-piperidinacarboxílico (8 g, 34.89 mmol) y trietilamina (12.5 mi, 90 mmol) en cloruro de metileno (150 mi). Después de agitar durante 1.5 horas , durante 1.5 horas se agregó una solución de 1-bis- ( , 4 "-difluoro-benzhidril) piperazina (9.51 g, 33 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la
P05-023-VP noche. La reacción se lavo con hidróxido de sodio 1N (2 x 100 mi) y salmuera y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) al diluirlo con cloruro de metileno/acetato de etilo (7/3) para obtener 16.5 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado. B) diclorhidrato de (4- (Bis- (4-fluoro-fenil) -metil) piperazina-l-il) -piperidin-2-il-metanona 28 Se disolvió tert-butil éster del ácido 2-{4~[Bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -piperazina-l-carbonil } -piperidina-1-carboxílico (16.48 g, 33 mmol) en acetato de etilo (250 mi) y se enfrió a 5°C. Se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro en la solución y después de 15 minutos se formó un precipitado. El precipitado se filtró, lavó con éter dietilico y secó al vacío a 50°C para obtener 15.7 g del producto deseado . Espectro de masas: M+l m/z = 400.4 (ES, modo positivo) HPLC (C18 columna (150 mm) ) Rt 3.847 mins . (100%)
Ejemplo 4 Ensayo de la neuroprotección La región mesencefálica ventral se diseccionó de fetos de rata Sprague-Dawley (Harían) en el día 15 de su
P05-023-VP desarrollo embrionario, disociada en la una sola suspensión celular mediante una combinación de tripsinización y trituración (Costantini et al, Neurobiol Dis, págs . 97-106 (1998) . Las células- VM disociadas se colocaron en placas de 96 pozos recubiertas con poli-L-ornitina en 100 uL de D EM suplementado con suero de caballo inactivado por calor al 18%, glucosa al 0.24%, glutina 2 m y 50 u/ml de penicilina/ estreptomicina y se incubaron en un incubador con C02 al 5%. Después de un día de cultivo (DIV1) , el medio se reemplazó con 100 µL de un medio definido (DMEM suplementado con Ix N2 de una mezcla de (Gibco-BRL) , glucosa al 0.12%, glutamina 2 nM y 50 unidades/ml de penicilina/estreptomicina) que contiene DMSO o varias concentraciones de los compuestos de esta invención. En DIV5, se indujo un daño neuroexcitotóxico con la adición de varias concentraciones del receptor MDA agonista de glutamato (100-400 µ?) . Los cultivos se incubaron con la neurotoxina durante 20 horas y los efectos de los compuestos de neurofilina se evaluaron utilizando una captación de 3H-dopamina de alta afinidad de acuerdo con un procedimiento publicado por Park y Mytilineou [Brain Res, 599, págs. 83-97 (1992)]. La siguiente tabla muestra los resultados de este ensayo para varios compuestos de esta invención. Tabla 1. Actividad del compuesto
P05-023-VP V T # DAT (VM) DRG IC50 (n ) excrecencia de neuritas 28 12 + 9 145 n.d 17 6 n. d Se espera que todos los compuestos de esta invención muestren actividad detectable en este ensayo. Si bien hemos descritos diversas modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por consiguiente, se apreciará que el alcance de esta invención se define por las reivindicaciones anexas en lugar de hacerlo con las modalidades específicas que se han representado a manera de ejemplo.
P05-023-VP
Claims (5)
1.3.5-triazinilo, 1 , 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, ??-indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, o cualquier otro sistema de anillo monociclico o bicíclico químicamente factible, en donde cada anillo está constituido por 5 a 7 átomos de anillos y en donde cada anillo comprende 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en donde cada Ar opcional e independientemente se substituye con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, -S03H, =0, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo lineal o ramificado (Ci-C5) , alquenilo lineal o ramificado (Ci-Ce) , 0- [alquilo lineal o ramificado (Ci-C3)] , 0- [alquenilo lineal o ramificado (Ci-C6) ] , O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilendioxi, N(R3) (R4) , carboxilo, N- (alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C6) carboxamidas , N,N-di- (alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado P05-023-VP C2-C6) carboxamidas , N- (alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o alquenilo lineal o ramificado C2-C3) sulfonamidas o N,N-di- (alquilo lineal o ramificado Ci-C3 o alquenilo lineal o ramificado C2-C3) sulfonamidas ; cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) , alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) , hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R4 se consideran juntos con el átomo de nitrógeno con el cual están enlazados para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada R2 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C6) ; X se selecciona a partir de C, N(R2), N, 0, S, S(0) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace, -0-, alquilo lineal o ramificado (Ci-C3) o alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C2-C3) ; en donde Y está enlazado con el anillo descrito vía un enlace simple o un doble enlace; y en donde uno de los dos grupos CH2 de estos alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se reemplazan con O, S, S (O) , S(0)2, C (O) o N (R) ; p tiene el valor de 0, 1 ó 2; cada uno de A y B independientemente se P05-023-VP selecciona a partir de hidrogeno o Ar; y en donde dos átomos de anillo de carbono en la estructura de anillo descrita se puede enlazar con algún otro via un alquilo lineal C1-C4 o alquenilo lineal C2-C4 para crear una entidad biciclica. 18. Un método para promover la corrección neuronal o la prevención del daño neuronal en un paciente o en células nerviosas ex vivo, células gliales, células cromafinas o células madre, este método comprende la etapa de administrar al paciente o a las células un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en una cantidad suficiente para promover la corrección neuronal o la prevención del daño neuronal . 19. El método según la reivindicación 17, en donde además comprende la etapa adicional de administrar al paciente un factor neurotropico ya sea como parte de una dosis múltiple junto con este compuesto, o bien, como una forma de dosis separada. 20. El método según la reivindicación 18, en donde además comprende la etapa adicional de administrar al paciente un factor neurotropico ya sea como parte de una dosis múltiple junto con este compuesto, o bien, como una forma de dosis separada. 21. El método según la reivindicación 19 ó 20, en donde este factor neurotropico se selecciona a partir de P05-023-VP factor de crecimiento del tejido nervioso (NGF) , factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1) y sus derivados truncados activos, como por ejemplo, gIGF-1 y Des (1-3) IGF-I, factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF) , factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotrópicos ciliares (CNTF) , factor neurotrópico derivado de lineas celulares gliales (GDNF) , neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 2
2. El método según la reivindicación 17, en donde este método se emplea para tratar un paciente que padece de una enfermedad seleccionada a partir de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, daño muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndrome del disco invertebrado herniado, fracturado o con prolapso, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la pared torácica, neuropatías periféricas, como por ejemplo, las causadas por el plomo, dapsona, garrapatas, o porfiria, otros trastornos de la mielina periférica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Gullain-Barre, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de Parkinson, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos de P05-023-VP mielina central, ataque epiléptico e isquemia asociada con ataques epilépticos, paropatía neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de neurona motora, lesiones ciáticas, neuroparopatía asociada con diabetes, lesiones en la médula espinal, daño nervioso facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimiopatías y otras medicaciones, enfermedad de Huntington, enfermedades de fibrilización de proteínas, como por ejemplo, la enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Alzheimer-variante de cuerpos de Lewy, demencia familiar Británica y la demencia frontotemporal . 2
3. El método según la reivindicación 18, en donde este método se emplea para tratar un paciente que padece de una enfermedad seleccionada a partir de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, daño muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndrome del disco invertebrado herniado, fracturado o con prolapso, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la pared torácica, neuropatías periféricas, como por ejemplo, las causadas por el plomo, dapsona, garrapatas, o porfiria, otros trastornos de la mielina periférica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Gullain-Barre, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de Parkinson, ALS, síndrome P05-023-VP de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos de mielina central, ataque epiléptico e isquemia asociada con ataques epilépticos, paropatía neural , otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de neurona motora, lesiones ciáticas, neuroparopatía asociada con diabetes, lesiones en la médula espinal, daño nervioso facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimiopatías y otras medicaciones, enfermedad de Huntington, enfermedades de fibrilización de proteínas, como por ejemplo, la enfermedad con cuerpos de Le y difusos, enfermedad de Alzheimer-variante de cuerpos de Lewy, demencia familiar Británica y la demencia frontotemporal . 2
4. El método según la reivindicación 19 ó 20, en donde este método se emplea para tratar un paciente que padece de una enfermedad seleccionada a partir de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, daño muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndrome del disco invertebrado herniado, fracturado o con prolapso, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la pared torácica, neuropatías periféricas, como por ejemplo, las causadas por el plomo, dapsona, garrapatas, o porfiria, otros trastornos de la mielina periférica, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Gullain-Barre, la enfermedad de P05-023-VP Parkinson y otras enfermedades de Parkinson, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos de mielina central, ataque epiléptico e isquemia asociada con ataques epilépticos, paropatía neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de neurona motora, lesiones ciáticas, neuroparopatía asociada con diabetes, lesiones en la médula espinal, daño nervioso facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimiopatías y otras medicaciones, enfermedad de Huntington, enfermedades de fibrilización de proteínas, como por ejemplo, la enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Alzheimer-variante de cuerpos de Lewy, demencia familiar Británica y la demencia frontotemporal . 2
5. El método según la reivindicación 21, en donde este método se emplea para tratar un paciente que padece de una enfermedad seleccionada a partir de neuralgia trigeminal , neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, daño muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndrome del disco invertebrado herniado, fracturado o con prolapso, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la pared torácica, neuropatías periféricas, como por ejemplo, las causadas por el plomo, dapsona, garrapatas, o porfiria, otros trastornos de la mielina periférica, la enfermedad de P05-023-VP Alzheimer, el síndrome de Gullain-Barre, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de Parkinson, ALS , síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos de mielina central, ataque epiléptico e isquemia asociada con ataques epilépticos, paropatía neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de neurona motora, lesiones ciáticas, neuroparopatía asociada con diabetes, lesiones en la médula espinal, daño nervioso facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimiopatías y otras medicaciones, enfermedad de Huntington, enfermedades de fibrilización de proteínas, como por ejemplo, la enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Alzheimer-variante de cuerpos de Lewy, demencia familiar Británica y la demencia frontotemporal . P05-023-VP
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