TW200533653A - Piperazine and piperidine derivatives - Google Patents

Description

200533653 玖、發明說明： 與有關申請案之交叉參考 本申請案聲明美國臨時申請案第60/416，134號（2〇〇2, 1〇 3提出申請）之益處，其全部内容併入本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關六氫吡畊及六氫吡啶衍生物，其特別用於 治療或預防神經元損害，尤其與神經學疾病有關之損害。 此等化合物亦用於刺激神經生長。本發明亦提供含本發明 化合物之組合物，及用那些組合物治療或預防神經元損害 或刺激神經生長之方法。 【先前技術】 神經學疾病與神經元細胞之死亡或傷害有關。神經學疾 病之典型治療包括能抑制神經元細胞死亡之藥物。更近來 的方法包括藉促進神經元生長促進神經再生。 神經兀生長，對神經元存活為重要的，於體外藉由神經 生長因子（NGF)加以刺激。例如，神經膠質細胞系衍生之神 經營養因子（GDNF)於活體内及活體外證明神經營養活性， 且目如正研究供治療巴金森症。胰島素及類胰島素生長因 子已於大鼠嗜鉻細胞瘤PC 12細胞中及於培養之交感及感覺 神經元中證明刺激軸突之生長[Reci〇_Pint〇 et al，L Neuroscn·，6, ΡΡ· 1211-1219 (1986)]。胰島素及類胰島素生長 因子亦於活體内及活體外刺激受損之運動神經之再生[Near et al.，Proc. Natl. Acad. Sci·，pp. 89, 11716-11720 (1992)，及 Edbladh et al·，Brain Res·，641，pp. 76-82 (1994)]。類似地成 88506 -6- 200533653 纖維細胞生長因子（FGF)刺激神經增殖[D. Gospodarowicz et al.5 Cell Differ。19, p. 1 (1986)]及生長[Μ. A· Walter et al.， Lymphokine Cytokine Res.，12，p. 135 (1993)] 〇 然而，有數個缺點與使用神經生長因子治療神經學疾病 有關。彼等不易越過血腦障壁。彼等於血漿中不穩定且藥 物輸送性質差。 近年來，小分子已於活體内顯示刺激軸突生長。於罹患 神經學疾病之人，此神經元生長之刺激保護神經元不受到 進一步退化，並加速神經細胞再生。例如雌激素已顯示促 進發育中或受損之成人腦之軸突與樹突之生長，藉由神經 細胞送出之軸突以相互溝通[(C. Dominique Toran-Allerand et al.，J. Steroid Biochem. Mol· Biol·，56, pp. 169-78 (1996); 及B. S. McEwen et al·，Brain Res. Dev. Brain. Res·，87，pp. 91-95 (1995)]。阿茲海默症之進行，於服用雌激素之婦女中 減緩。假定雌激素互補於NGF及其他神經營養素且因此幫 助神經元分化及生存。 治療神經退化病之其他標的部位為一免疫親和蛋白類之 蛋白。免疫親和蛋白為媒介免疫抑制藥如環孢靈A、FK506 及雷帕黴素之作用之一系統群之可溶性蛋白。特別關注的 是12 kDa免疫親和蛋白FK-506結合蛋白（FKBP12)。FKBP12 結合FK-506及雷帕黴素，導致T-細胞活化及增殖之抑制作 用。FK-506及雷帕黴素之作用機制不同。综論參見S. H. Solomon et al.5 Nature Med., 15 pp. 32-37 (1995) ° 已報告對 抑制該蛋白之洛托酶（rotomase)活性之FKBP12具親和力之 88506 200533653 化合物，具神經生長刺激活性。[Lyons et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91，PP. 3191-3195 (1994)]。此等化合物中，許多 亦具免疫抑制活性。 FK5 06(它可尼（Tacrolimus)已證明與NGF協同作用刺激， PC12細胞及感覺神經節中之軸突生長[Lyons et al. (1994)]。此化合物亦已顯示於局部大腦缺血中具神經保護 作用[J. Sharkey and S. P. Butcher，Nature, 371，pp. 336-339 (1994)]及增加受損之坐骨神經中軸突再生之速率[B. Gold et al” J. Neurosci.，15, ρρ· 7509-16 (1995)]。 然而，免疫抑制化合物之使用，缺點在於以其延長治療 會造成腎毒性[K〇PP et al.，J· Am. Soc. Nephrol.，1，ρ· 162 (1991)], neurological deficits [P. C. DeGroen et al.? N. Eng. J. Med ·，317, p. 861 (1987)]及血管高血壓[Kahan et al.，N. Eng· J. Med.，321，p· 1725 (1989)] 〇 已揭示一亞類之FKBP結合化合物，其可抑制洛托酶活性 但聲稱缺少免疫抑制作用，用於刺激神經生長及神經保護 [參見，美國專利 5,614,547 ; WO 96/40633 ; WO 96/40140 ; WO 97/16190 ； WO 98/13343 ； WO 98/13355 ； WO 98/29116 ； WO 98/29117 ； WO 98/35675 ； WO 98/37882 ； WO 98/37885 ； J. P. Steiner et al.? Proc. Natl. Acad. Sci. USA? 94? pp. 2019-23 (1997);及G· S· Hamilton et al·，Bioorg. Med· Chem_ Lett.，7, pp. 1785-90 (1997)]。 藉由六氫叶b淀刺激神經細胞中之神經車由突，述於W〇 9 6 / 416 0 9。迄今已知用於刺激軸突生長之六氫p比淀及p比咯淀 88506 200533653 衍生物之臨床使用並非有前景的，因此等化合物於血漿中 不穩定且不以充分量通過血腦障壁。 最近5已描述一類缺乏結合於FKBP之能力，及缺乏免疫 抑制機能之化合物，用於刺激神經生長及防止神經退化[參 見 WO 98/20891 ; WO 98/20892 ; WO 98/20893 及 WO 99/10340]。 雖然已描述廣泛的各種化合物供治療或預防神經學退化 病，但目前只有2種進行臨床試驗，且無一者核准上市。而 且，與本文所揭示之化合物具某些結構相似性之化合物， 已述於美國專利第4，11 5,569及4,374,990號，那些專利中無 一者特別教示或提示本發明化合物，且無任何一者提及此 等化合物可用於刺激神經生長或預防神經退化。 因此，仍須發現及設計具預防及/或治療與神經病理學情 況有關之神經元損害之能力之新穎化合物及組合物。 【發明内容】 本發明提供式（I)化合物：

式中： 各Q為具1-4個選自N、〇或S之雜原子之3-7員環飽和或部 分不飽和環； 其中Q具至少1個NH環原子基； 200533653 其中Q上高至4個氫原子視情況且獨立地以鹵基、_〇h、 —〇、—、（C!-C6)-直鏈或分支垸基、Ar-取代-(CrQ)· 直鏈或分支烷基、（CyC6)-直鏈或分支烯基或炔基、a卜取代 -((VC6)-直鏈或分支烯基或炔基、〇_(Ci-C6)_直鏈或分支垸 基、〇-[(Ci-C6)-直鏈或分支烷基]_Ar、0-(C2-C6)-直鏈或分 支歸基或块:基、〇-[(C2_C6)-直鏈或分支錦τ基或炔1基]-Ar、或 O-Ar取代； 各R1獨jl選自（CrG)-直鏈或分支燒基、Ar_取代-(CiO-直鏈或分支烷基、環烷基取代-(CVC6)-直鏈或分支烷基、 (CVC6)-直鏈或分支烯基或炔基、或Ar-取代-(c2-C6)-直鏈或 分支烯基或炔基；其中 R1之該烷基、烯基或炔基鏈之1至2個CH2基，視情況且獨 立地以Ο、S、S(〇）、S(〇）2、C(〇）或N(R2)取代，其中當R1 結合於氮時，之直接結合於該氮之CH2基，不能以C(〇） 取代；

Ar選自苯基、1-蓁基、2-蓁基、茚基、奠基、2-呋喃基、 3-咬喃基、2-p塞吩基、3-邊吩基、2-p比淀基、3-p比淀基、4-吡淀基、吡咯基、5唆基、遠唑基、咪唑基、吡峻基、吡 唑啉基、吡唑啶基、異呤唑基、異嘧唑基、1，2,3-呤二唑基、 1，2,3-三唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-吟二唑 基、1又4-嘍二唑基、1，2,3-嘧二唑基、苯并噚唑基、嗒啡 基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡畊基、ι，3,5-三畊 基、1，3,5-三嘧唑基、啕畊基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲 哚基、W哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]嘧吩基、1H-吲 88506 -10- 200533653 唑基、苯并咪唑基、苯并p塞唑基、嘌呤基、4h_喹啡基、喳 啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、異喳啉基、丨，2,3，仁四氫喳啉 基、唓啉基、呔畊基、喳唑啉基、喳喏啉基、啶基或 任何其他化學上可行之單環或二環系，其中各環由5至7環 原子組成，且其中各環包含〇至3個雜原子獨立選自n、〇或 S，其中 各Αι*視情況且獨立地以1至3個選自鹵基、羥基、硝基、 -s〇3H、=〇、三氟曱基、三氟甲氧基、（Ci_C6)_直鏈或分支 烷基、（CrC6)-直鏈或分支烯基、直鏈或分支垸 基]、o-IXCVC6)-直鏈或分支烯基]、〇_苄基、〇_苯基、丨，2一 伸甲二氧基、-(R3)(R4)、羧基、NJQ-Cr直鏈或分支烷基或 C^CV直鏈或分支婦基）羧醯胺、N，N^_[CVC6_直鏈或分支 烷基或CVCr直鏈或分支缔基）羧醯胺、n_(Ci_c6_直鏈或分 支烷基或CVCV直鏈或分支烯基）磺醯胺，或N，N-:_(Ci_c6_ 燒基或直鏈或分支烯基）磺醯胺之取代基取代； R與R各獨iL選自（C^C6)·直鏈或分支烷基、（c2_c6)-直鏈 或分支缔基或炔基、氫、苯基或苄基；或其中…與乂4與彼 等所結合之氮原子一起形成5-7員雜環； 各R獨選自Η、（CVC6)-直鏈或分支烷基、或（C2-C6)_直 鏈或分支缔基或決基； X選自 C(R2)2、N、N(R2)、〇、s、、或％〇)2 ; Y選自键結、-〇-、（CVC6)-直鏈或分支烷基、或 直鏈或分支烯基或炔基；其中Y键經由單键或雙键結合於所 迷之壤，及其中該燒基、歸基或炔基之1至2個（：112基視情況 88506 -11 - 200533653 且獨立地以〇、s δ(0)、s(〇)2、c(〇)或n(r)取代； P為0、1或2 ; A與B各獨jl選自氳或Ar ;或八或3中之一不存在，·及 其中於所逑之裱結構中之2個碳環原子，可經由直 鏈k基或C2-C4直鏈烯基互相連接而構成三環部分。 —於另外貫施例中，本發明提供包含式⑴化合物之醫藥組 口物。此等組合物可用於患者或離體神經細胞，供促進神 經元修復或預防神經元損害之方法。更特定言之，本發明 〈万法用於治療各種神經學疾患。此等疾患之實例包括周 圍神經破壞’彼等歸因於生理損傷或疾病如糖尿病；對中 樞神經系統(例如腦或脊髓)之生理損傷；中風；由於神經退 化《神經學擾亂，⑹巴金森症、阿兹海默症及肌萎矯性側 索硬化。 、 ” 【實施方式】 本發明提供式（I)化合物：

Q為3 7貝單環飽和或邵分不飽和環，具選自n、 之個雜原子； 3 其中Q具至少一個NH環原子基；

其中Q中有高至4個Η原子視情況且獨立地以_基、_〇H 邰506 -12- 200533653 =〇、^N-OR1、（(VC6)-直鏈或分支烷基、Ar-取代-(CVQ)-直鏈或分支烷基、（C2-C6)-直鏈或分支烯基或炔基、Ar-取代 -(C2-C6)-直鏈或分支烯基或块基、0-(CVC6：l·直鏈或分支烷 基、〇-[(Ci-C6)-直键或分支燒基]-Ar、〇-(C2-C6)-直键或分 支缔基或決基、0-[(C2_C6)-直鍵或分支烯基或決基]-Ar、或 Ο-Ar取代； 各R1獨立選自（Ci-C6)-直鏈或分支垸基、Ar_取代- (Ci-C^)-直鏈或分支烷基、環烷基取代直鏈或分支烷基、 (C2_C6)-直鏈或分支烯基或块基、或Ar-取代-(C2-C6)-直鏈或 分支烯基或決基；其中 R1中之該烷基、烯基或炔基鏈之1至2個CH2基視情況且獨 立地以Ο、S、S(〇）、S(〇）2、C(O)或N(R2)取代，其中當Ri 結合於N時，直接結合於該N之CH2基不能以C(O)取代；

Ar選自苯基、1-苯基、2-苯基、茚基、奠基、2-吱喃基、 3-呋喃基、2-嘧吩基、3-嘧吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吨啶基、吡咯基、嘮唑基、嘍唑基、咪唑基、吡唑基、咐 唑啉基、吡唑啶基、異噚唑基、異嚓唑基、12，^呤二唑基、 1，2,3-三唑基、1,3,4-嘧二唑基、l52,4-三唑基、1，2,4-唠二唑 基、1，2,4-噻二唑基、1,2,3-嘧二唑基、苯并呤唑基、嗒畊 基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5_嘧啶基、吡啡基、ι，3,5-三畊 基、1，3,5-三噻唑基、吲畊基、吲哚基、異吲哚基、311_吲 哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]嘧吩基、出_吲 唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、4h_喹畊基、喳 啉基、1，2,3,4_四氫異喳啉基、異喹啉基、^心四氫喳啉 88506 -13 - 200533653 基、和林基、吹啡基、峻如林基、喳嗔啉基、奈啶基或 任何其他化學上可行之單環或n其巾各環由5至7環 原子組成，且其中各環包含0至3個雜原予獨立選自N、〇或 S，其中 各Ar視情況且獨立地以1至3個選自_基、羥基、硝基、 -s〇3h…〇、三氟甲基、三氟曱氧基、⑹直鍵或支 燒基、（CVC6)-直鏈或分支婦基、0_[(Ci_C6)_直鏈或分支燒 基]、0-[(C「C6)-直鏈或分支烯基]、〇_苄基、〇·苯基、工2_ 伸甲一氧基、-(R )(R )、羧基、N_(Ci_C0_直鏈或分支烷基或C2_C6_ 直鏈或分支烯基）羧醯胺、N，N_:-[Cl_C6_直鏈或分支烷基或 CyC6-直鏈或分支烯基）羧醯胺、鏈或分支烷基 或CVCV直鏈或分支烯基）磺醯胺，或N，N•二_((：1心_直鏈或分 支:k基或C^C6-直鏈或分支婦基）續醯胺之取代基取代； R與R4各獨立選自（CVC6)-直鏈或分支烷基、（c2_c6)_直鏈 或分支烯基或炔基、氫、苯基或芊基；或其中“與以4與彼 等所結合之氮原子一起形成5-7員雜環； 各R2獨立選自氫、（CVC6)-直鏈或分支烷基、或（c2-C6)-直鏈或分支烯基或決基； X選自 C(R2)2、N、N(R2)、〇、S、S(O)、或 S(0)2 ; γ選自键結、-Ο-、（CVC6)-直鏈或分支烷基、或（c2-c6)-直鏈或分支烯基或炔基；其中γ键經由單键或雙键結合於所 述之環；及其中該烷基、婦基或炔基之1至2個CH2基視情況 且獨立地以0、s、S(〇）、s(〇)2、C(〇）或N(R)取代； P為〇、1或2 ; 88506 -14 - 200533653 A與B各獨立選自氫或Ar ;或人或6中之一不存在，·及 其中於所述之環結構巾之2财環原子，可經由 鏈垸基或c2_c4直鏈職互相連接而構成二環部分。1 4 用詞”環原子"，當本文使用時係指構成該環之 子。此等環原子選自C、N、_，且键結於此等環原予:、 其他2或3個原子（於二環系之某些環原子之情形 二 ”環原予"不包含氫。 ^ 另顯然於精於此技藝者的是用詞"垸基"及"缔基"，當用於 足義Y時’代表脂族部分之一部分，藉由該脂族部分之鍵;吉 於γ而芫成適當之键價（亦即於一端，γ键結於環原子，而另 外一端，為Α與Β)。因此，作為本發明目的之_實例，γ可 認為是下面各結構中之⑽基（代表Y之部分以粗體表示）： 及

个 -CH—CH I B

A -CH2-CH B 四根據較佳實施例，Q為3_7員之單環飽和或部分不飽和 環，且一未取代之氮雜原子。 根據本發明之更佳實施例，式⑴化合物中之Q選自5至6 員部分不飽和或完全飽和雜環，分別含1個未取代之氮環原 子及4至5個碳環原子，其中該環視情況稠合於3員環。更佳 地，Q為5至ό員部分不飽和或完全飽和雜環，分別含丨個未 取代之氮環原子及4至5個碳環原子。更佳為當Q為六氫吡啶 基或吡咯啶基，视情況於環碳之一以苯基、甲基或羥基取 代° € Q為未取代之六氮此淀或吨略咬時更佳。 88506 -15- 200533653 根據另外較佳實施例，R1係選自（Ci-C6)_直鏈烷基、 (Ci-C6)-直鏈烷基_Ar、（Ci-c6)_直鏈烷基_環烷基、（c3_c士 直鏈或分支烯基、或（CrC6)-直鏈或分支烯基-Ar。當R1為選 自甲基、乙基、-CH2_苯基、-CH2_甲苯基、-CH2-甲氧苯基、 -CH2-氟苯基、-CH2-二氟苯基、_CH2-CH2-苯基、-CH2-環丙 基、-CH2-CH=C(CH3)2、-CH2-CH=CH2 或-CH2_CH=CH-苯基 時更佳。 另外較佳之實施例，P為0或1 ;及X為c或N。 於另外較佳之式（I)化合物實施例中，γ為鍵結、-〇_、 -CH<、或=CH<。 根據另外較佳實施例，A或B之一不存在或選自氣、苯 基 氣冬基、一鼠冬基、氣冬基或二氣苯基，而另一 a或b 係選自苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或二氟苯基。 根據另外實施例，本發明提供式IA化合物：

Ν Η 式中： η為0或2 ; Α與Β各獨互選自冬基、氣冬基、一鼠苯基、氟苯基或二 氟苯基。 較佳地，η為1。根據另外較佳實施例，η為2。 88506 -16 - 200533653 最佳地，本發明化合物具下面之式：

式（I)化合物可為立體異構物， 幾何異構物或穩定互變異體。本發明預想所有可能之昱 構物，如E與Z異構物、3與11對掌異構物、非對掌異二 消旋異構物及彼等之組合。 ^ 、 本發明化合物可用已知之合. 〜口战决容易地製備。例如， (1)化合物可如下面圖式1所示製備： ，式 圖式1

Q=其中之N以 胺基甲酸酯保護 基保*之環 88506 200533653 於上面圖式中，使用下列縮窝：iPr2EtN=二異丙基乙胺； DCM=二氯甲烷； 熱練此技術者將會很清楚供製備其他之式（I)化合物之類 似合成法。 本晷明化合物之神經生長刺激活性，最初使用已知於技 蟄之數種細胞培養物測定法。例如，本發明化合物可於使 用嗜鉻細胞瘤PC12細胞之軸突生長測定法試驗，如Ly〇ns 等，PNAS，91，PP·319レ3195 (1994)所述。類似之測定法可 於SH-SY5Y人類神經母細胞癌細胞中進行。替代地，可使 用小難背根神經節測定法，如美國專利5,614,547或G s

Hamilton等 ’ Bi〇org· Med· Chem· Lett.，（1997)及其中所引用 之參考方法。 本發明化合物亦可於活體内，使用巴金森病之小鼠模型 [J. P. Steiner et al.5 Proc. Natl. Acad. Sci. USA5 945 pp. 2019-23 (1997)，美國專利5,72i，256]，或於大鼠之外科坐骨 神經摧毁後，測定神經生長刺激活性。 本發明之神經保護活性之測定可使用培養中之大鼠胚腹 面中腦細胞，其隨後暴露於麩胺酸受體激動劑NMD A。此 測定法詳述於實例節中。 根據另外實施例，本發明提供包含式⑴化合物及醫藥上 可接受載劑。 可用於此等醫藥組合物中之醫藥上可接受之載劑包括而 不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋 白如人血清白蛋白、緩衝物如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、 88506 -18 - 200533653 山梨酸钾、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯組合、水、鹽戋 電解質，如硫酸精蛋白磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、 辞鹽、膠體二氧化石夕、三石夕酸鎂、聚乙埽基咐p各相、基 於纖維素物質、聚乙二醇、叛甲基纖維素納'聚丙酸醋、 蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 於另外實施例中，本發明之醫藥組合物包括式⑴化合 物、醫藥上可接受之載劑、及一或多種另外之治療劑。 例如’該另外之載劑可為神經營養因子。 本又使用之用詞"神經營養因子”係指能刺激神經組織生 長或增殖。於此技術已識別許多神經營養因子，其中任一 者皆可用於本發明組合物中。此等神經營養因子包括而不 限於神經生長因子（NGF)、類胰島素生長因子（IGF_〗）及其 活性縮短之衍生物如gIGF_1&Des(1_3) 、酸性及鹼性 纖維母細胞生長因子（分別為aFGF及bFGF)、血小板衍生之 生長因子（PDGF)、腦衍生之神經營養因、睫狀神 經營養因子（CNTF)、神經膠質細胞株衍生之神經營養因子 (GDNF)、神經營養素_3 (NT_3)及神經營養素仍（nt_4/5)。 本發明組合物中最佳之神經營養因子為NGF。 當本文使用，本發明之醫藥組合物及方法中所用之化合 物走義為包含其醫藥上可接受之衍生物。”醫藥上可接受之 何生物"表示本發明化合物或經投予患者後能提供（直接或 間接）本發明化合物或其代謝物或殘餘部分之任何醫藥上 了接父之鹽、醋或此醋之鹽，其特徵為具促進神經元從疾 病或身體外傷之損害中修復或預防。 -19- 200533653 若使用所述化合物之醫藥上可接受之鹽，那些鹽最好來 自無機或有機酸及鹼。此等酸鹽包括下列：乙酸鹽、己二 酉父鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯績酸鹽、硫 酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸 鹽、葡糖己酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫硪酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳 酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-苯磺酸鹽、煙酸鹽、草酸 鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽 如鈉及鉀鹽、鹼土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機鹼之鹽如二 環己胺鹽N_甲基-D-葡糖胺及與胺基酸之鹽，如精胺酸、離 胺酸等。而且’驗性含氮基可以如下之劑四級化，如低碳 燒基鹵如甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘；二烷基硫 I酯如一曱基、一乙基、一丁基及二戊基硫酸酯、長鏈鹵 化物如癸基、十二基、十四及十八基氯、溴及碘，芳燒基 鹵化物如苄基及苯乙基溴及其他。藉以得水或油溶性或分 散性產物。 本發明組合物及方法中使用之化合物亦可藉由附加之適 當官能度修飾以增進選擇性生物性質。此等修飾已知於技 藝且包括那些可增加對所指定之生物系統（例如血液、淋巴 系統、中樞神經系統）之生物穿透性、增加溶解度使得以夢 注射投藥，改變代謝及改變排泄速率。 88506 -20 - 200533653 本發明組合物可以經口、腸外、吸入喷霧、局部、直腸、 鼻、頰、陰道或經由植入之貯存池投藥。本文使用之用詞 "腸外"包括皮下、靜脈内、肌肉内、關節内、滑膜内、胸 骨内、鞘内、肝内、損傷内及顱内注射或輸注技術。較佳 地，組合物可以經口、腹膜内或靜脈内。 本發明組合物之滅菌注射用形式可為水性或含油懸浮 液。此等懸浮液可依已知於技藝之技術，使用合宜之分散 或濕潤劑及懸浮劑調配。滅菌注射用製劑亦可為滅菌注射 用落液或懸浮液，於無毒性之腸外可接受之稀釋劑或溶媒 例如1，3-丁二酸中之溶液。於可接受之媒劑及溶媒中，可使 用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，滅菌、 固定油為習用作為溶媒或懸浮介質。供此目的，任何廠牌 之固定油皆可用， 包括合成之單或二甘油g旨。 脂肪酸如油 酸及其甘油酯衍生物可用於製備注射劑，如同天然之醫藥 上可接受之油，如橄欖油或蓖麻油，尤其以彼等之聚氧乙 基化者。此等油溶液或懸浮液亦可含長鏈醇稀釋劑或分散 劑如Ph. Helv或類似之醇。 本發明之醫藥組合物可以任何 口可接受之劑形投藥，包

味、矯味或著色劑。 88506 -21 - 200533653 二::地:！發明之醫藥組合物可以供直腸投藥之检劑形 腸由將該劑與於室溫為固體而於直 ::度下為夜體之合宜之無刺激性賦形劑混合，因此於直 二醇。 寺物貝包括可可脂、蜜蠟及聚乙 本發明之醫藥組合物亦可以局部投藥，尤其當治療之桿 的包括藉局邵應用另受影塑 ^ τ 或下腸道之疾病。合宜：；：Γ 括眼、皮膚 域或器官。 局部調配物易於製備供各此等區 供下腸道之局部應用，可以直腸拾劑調配物（參見上面）， ”乂合罝之灌腸調配物投藥。亦可用局部穿皮贴布。 供局部應用，醫藥組合物可以含懸浮或溶於一種以上之 m㈣之合錄膏調配。供局部投予本發明化合 載劑包括而不限於礦油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、 聚乳乙缔、聚氧丙缔化合物、乳化壤及水。替代地，醫藥 :合物可以含懸浮或溶於—種以上之醫藥上可接受載劑之 /性組份之合宜洗劑或霜劑調配。合宜載劑包括而不限於 u、早硬脂酸山梨糖醇纤酿、聚山梨糖醇酿6〇、十八酯 蠟、十κ芳基醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。 艮用w藥組合物可凋配為於等張、pH調節之滅菌鹽 =中之微粒化懸浮液，或較㈣，為於等張、卿節之滅 菌風水中之落液’有或無防腐劑如烷苄銨氯。替代地，供 眼用，醫藥組合物可調配於軟膏如礦脂中。 本發明醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投藥。此等 88506 -22- 200533653 組合物依熟知於醫藥調配技藝之技術製備，且可製備為於 鹽水中之溶液，使用爷醇或其他合宜防腐劑、吸收增進劑 以促進生可用率、氟碳及/或其他習用之增溶或分散劑。 所述化合物及視情況選用之可與載劑物質混合以產生單 一劑形之神經營養因子之量，依治療之宿主及特別之投藥 方式而異。較佳地，組合物應調配成可投予所述化合物之 劑量於0.01-100毫克/公斤體重/日。若神經營養因子存在於 組合物中，則可投予接受此等組合物之患者，神經營養因 予之劑量於0.01微克-100毫克/公斤體重/日。 亦應了解的是，對任何特定患者之特別劑量及治療療 法，依各種因子而定，包括使用之特別化合物之活性、年 A 重、健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排除速率、 藥物併用及治療醫師之判斷以及待'冶療之特定疾病之嚴重 I·生。活性成分<量’依組合物中之特別描述之化合物及神 經營養因子而定。 依另外實施例，本發明提供於 格、/、作& .....…從N %哪呷經細胞t 曰進尨彳又或預防神經元損害 々女此寺万法包含以上i 任何化合物處理神經細胞、 I砷經胗負細胞、嗜鉻細胞哎i 細胞之步驟。輕佳妯，士、丄 耳 1佳地“法增進患者修復或預防神經7 抽吾，且將此化合物調配成另含 組合物。用於此等方法φ、A 接又乏載劑3 /v_ 寺万法中《化合物之量於約O.OliMooq /公斤體重/日之間。 一 j 根據替代之實施例，择 土 A八 曰進修k或預防神經元損坌之9 法，包含以神經營養因 ^^ 子如含於本發明醫藥組合物中者 88506 -23 - 200533653 治療神經細胞之另外步驟。 n夕夕、A M 此貫施例包括以單一劑形或分 开夕〆人劑形投予化合物及神細營| , 形，目丨丨土 、 砰、、工呂養劑。若用分開之劑 等了同時、連續或於互相少方人的$ , 土 及稍乂於約5小時以内投藥。 根據另外實施例，本發明 万去用來刺激神經細胞之軸突 生長。因此，此等化合物適宜 ^ ^ 療或預防由各種疾病或身 月豆外^所引起之神經元損害。 、 ^ 乂些包括而不限於阿茲海默 症、巴金森症、AL· S、亨丁栖症、办常 、λ '、丙杜萊么、氏（Tourette’s)症候 群、多發性硬化、中風及中風有關之局部缺血、神經培洛 病（P⑽pathy)、其他神經退化性病、運動神經元病、周圍神 經^包括化學神經病、坐骨損傷、脊椎或腦損傷、顏面神 經損害、與外科手術或化療有關之神經損害、視網膜病、 斑點退化、抑鬱或精神分裂症。 用於刺激神經細胞之軸突生長之本發明方法，亦用於增 加神經移植物存活及分化、增加幹細胞移植物存活及分化 及增加神經膠質細胞移植物存活及分化。 於本發明之特佳實施例中，此方法用來治療罹患三叉神 經炎、面神經麻痒、重症肌無力、肌肉營養不良、肌肉損 傷、進行性肌萎縮、進行性延髓性遺傳性肌萎縮、赫尼亞 酸、破裂或脫出之無椎盤症候群、頸椎關節病、神經叢疾 患、胸出口破壞症候群、周圍神經病，如由鉛、多普松 (dapSone)、壁蝨、卟啉病、其他周圍髓鞘疾患、阿茲海默 症、辜連-貝耳（Gullam-Banre)症候群、巴金森症及其他巴金 森氏疾患、ALS、杜莱德氏（Tourette’s)症候群、多發性硬化、 其他中樞髓鞘疾患、中風及與中風有關之局部缺血、神經 88506 -24- 200533653 培洛病、其他神經退化性疾病、運動神經元病、坐骨損傷、 與糖尿病有關之神經病、脊椎損傷、顏面神經損傷及立他 外傷、化療及其他藥物引發之神經病、亨丁_症、及蛋白 微纖維生成病如彌漫性盧威體病(驗“ disease)、阿兹海默症.盧威體變異病、家族性不列顛痴呆及 額骨與顳骨痴呆之患者。 更特定言之，本發明組合物用於治療巴金森症、肌萎縮 性側索硬化、阿茲海默症、中風、神經痛、肌萎縮及辜連- 貝耳症候群。 根據較佳實施例，上面方法使用式认化合物。 更佳地，上面方法使用化合物9、17及28。 使用根據本發明化合物之作為藥劑，彼等可以不只含活 性成分亦含載劑、佐劑及/或適合腸或腸外投藥之添加物之 醫藥製劑形式投藥。投藥可為口服或舌下，以膠囊式錠劑 形式 < 固體、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或乳液形式之 液體，或以栓劑形式之直腸給藥，或以注射用溶液形式皮 下，肌肉内或靜脈内給藥，或可局部或鞘内給藥。供所須 之葛樂_配物用之佐劑包括已知於熟練此技藝者之惰性有 機及無機載劑，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬 脂酸鎂、滑石、植物油、聚烷二醇等。醫藥調配物亦可含 防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、或鹽以改變滲透壓戋 作為緩衝劑。 供注射之溶液或懸浮液適宜腸外投藥，尤其是活性化合 物於聚羥基-乙氧基化蓖麻油中之水溶液。 88506 -25- 200533653 界面活性佐劑如沒食子酸鹽、動物或植物構脂、或彼等 之組合及脂質體或彼等之組份，可用為載劑系統。 本發明式（I)化合物及彼等之生理上可接受之鹽之神經營 養作用，可使用已知於技藝之數種細胞培養測定法或述於 實例6 6之測定法。例如，本發明化合可於使用唁鉻細胞瘤 PC 1 2細胞之車由突生長中測試，如由W. E. Lyons et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91，pp. 3191-3195 (1994)所述。類似測 定法可於SH-SY5Y人類神經母細胞癌細胞中進行。替代 地，可使用小難背根神經節測定法，述於美國專利5/14,547 或於G. S. Hamilton et al.5 Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 中，及其中所引用之參考文獻。 本發明化合物亦可測定活體内神經生長，使用巴金森症 之小鼠模型[J. P. Steiner et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 94, pp. 2019-23 (1997)]。 為了使本發明更完全了解，陳述下面實例。此等實例只 供例示，無論如何不應解釋為限制本發明範圍。 88506 -26 - 200533653 實例1

A)雙-(2,4-二氟苯基）-甲醇3 卜溴-2,4-二氟-1-苯（1，201.18克，1〇4莫耳）溶於無水醚 (1升）。於60分内，於-7 8。(3下加丁基鋰（1·6 M)(665毫升，1.06 莫耳）。於-7 8°C、2小時後，滴加2,4-二氟苯甲醛（2，146.65 克’ 1.03莫耳），以維持溫度低於。令反應組合過夜溫 至1：溫。以1 N HC1 (600毫升）中止反應後，分離有機相， 水相以醚（2 XI升）抽提。合併之有機相以鹽水洗，於㈣抑 88506 -27- 200533653 上乾燥再蒸發至乾。使用粗產物3 (定量性產率）而無再純化。 B) 雙-(2,4_二氟二苯甲基）氯4 於上述所得之粗產物3 (273.37克，1·〇7莫耳）於無水苯 (750¾升）中之溶·液’加亞硫酿鼠（8 8.2愛升，1 2 1莫耳）。人 反應物迴流並以TLC監測，30分後再加亞硫醯氯（2><45毫 升）。1小時後於迴流下，令反應物冷卻至室溫，再減壓蒸 發。殘留物以庚烷及甲苯兩進料使共沸，以消除所有痕量 之亞硫醯氯。所得之粗產物4立刻用於下一步驟。 C) 1_[雙-(2,4-二氟苯基）-甲基]-六氫p比啡6 將粗產物4 (243.9克，0.89莫耳）溶於乙腈（1550毫升）並加 六氫吡啡5 (765克，8·88莫耳）。攪拌下加k2C〇3 (147 29克， 1·7莫耳），反應物迴流過夜。冷卻後，過濾組合，濾液減壓 蒸發。粗產物溶於乙酸乙酯（2000毫升），再連續以水χ 5〇〇 毫升）及鹽水（500毫升）洗，最後於NhSCU上乾燥。用所須產 物6 (237.66克，88%)於下一步騾而無再純化。 D) 2-{4_[雙-(2,4-二氟苯基）-甲基]六氫外|：叫^1-羧基卜六 氫吡啶_ 1 -羧酸第三丁酯8 於S-㈠_1-(苐二丁氧羰基）_2_六氫p比咬叛酸（7，78 48克， 0.34莫耳）及三乙胺（95.4毫升，0.68莫耳）於CH2C12 (2280毫 升）中之溶液，室溫下滴加三甲基乙醯基氯（4215毫升，〇 34 莫耳）。滴加完全後，溶液於室溫下攪拌2小時。再於丨小時 内加6 (111.0克，〇·34莫耳）於CH2Cl2 (58〇毫升）中之溶液。 反應組合於室溫攪拌過夜，再以1〇% NaOH (4x1升）及鹽水 (2 XI升）洗。有機層於Na2S〇4上乾燥再減壓蒸發。所得乾燥 88506 -28- 200533653 之黃泡沫於高真空了，室溫乾燥，得純產物8 (i84 49克） (92%產率）。 E) {4-[雙_(2,4-二氟苯基）_甲基]六氫吡啡_丨_基卜六氫毗 淀-2-基-甲酉同9 於2-{4-[雙_(2,4_二氟苯基）_甲基]六氫吡啩_丨_羰基卜六氫 比啶1 #足酉父第二丁酯（8) (13.14克，37.16毫莫耳）於(^112〇12 (205¾升）中之溶液，室溫下滴加三氟乙酸（74毫升）。反應 組合攪拌3小時。反應完全後，除去揮發性物，真空濃縮樣 口口。粗產物溶於ch2ci2 (1〇〇毫升），以工N Na0H (2xl⑽毫升） 洗。有機層於NkSCU上乾燥再減壓蒸發，得14 56克之化合 物8 (90%產率）為淡黃油。粗產物以層析法於34〇克矽膠（溶 離劑：CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 95/5/0.1)上純化，得所須化 合物9，為白固體67克，54%產率，mp = 84-85°C )。 質譜：M+1 m/z=436, M+2 m/z 437 (API-ES，正方式）。旋 光度：[a]D=-5.〇° (c=〇.475 克/100 毫升 CHC13)。HPLC(管拄： 50毫米(：18)1^ 3.97 3 分（97.93%純）。 {4-[雙_(2,4-二氟苯基）_甲基]六氫吡畊-；[_基卜六氫吡啶 -2-基曱酮二鹽酸鹽，9。 將化合物9 (5,59克，12.8毫莫耳）溶於20毫升CH2C12，以 200毫升乙醚稀釋。滴加ίο μ HC1(於乙醚中）之無水溶液（70 毫升，70毫莫耳）。沉澱形成並攪拌1.5小時後，收集沉澱物 真空，50°0下乾燥，得二鹽酸鹽，6.06克。1〇^(：((318管柱 (150 毫米））：Rt 4·7 84分（100%純）。 實例2 88506 -29- 200533653

A)雙-(3,4-二氟苯基）-曱醇Π。 將3,4-二氟-1-溴苯11 (200克，ΐ·〇4莫耳）溶於無水乙醚 (1000毫升）。於-7 8°C、Ν2下1小時内加正丁基鋰溶液〇 6 μ， 於己烷中）（660毫升，1·06莫耳，1.2當量）。反應組合於-78 °C下再攪拌2小時，再保持溫度低於-70°C下滴加3,4-二氟苯 甲醛12 (146克，1.0當量）。反應組合於-70°C攪拌3小時。反 應物過夜慢慢溫至室溫。加1 N HC1 (500毫升）中止反應。 分離有機相，水相以乙醚（2 X 600毫升）抽提。合併之有機相 88506 -30- 200533653 以鹽水（2 X 500毫升）洗，於Na2S04上乾燥。除去溶媒後，得 25 8克（9 8%)之粗產物13，為棕色油。用此粗產物於下一反 應而無再純化。 B) 雙_(3,4-二氟二苯甲基）氯14。 將亞硫醯氯（136.8克，1.15莫耳，1.15當量）滴加至13 (258 克’ 1莫耳）於無水苯（750毫升）中之溶液。反應物迴流並以 TLC監測。2小時後，再加亞硫醯氯（68克，0.57莫耳）。再 於迴流下1小時後，收集反應物再減壓蒸發。庚烷及曱苯之 兩進料用來共沸除去剩下之痕量亞硫醯氯，得268克（97%) 之粗產物14，為棕色油。 C) 1-(雙-(3,4-二氟苯基）-甲基）-六氫吡啡15。 將粗產物14 (248克，0.9莫耳）溶於乙腈（1400毫升），加六 氫吡啡5 (752.6克，8.7莫耳，9.7當量）。加〖20：〇3 (145克， 1.15莫耳，1.2當量）並攪拌，令反應物迴流過夜。冷卻後， 過濾組合，濾液減壓蒸發。殘留物溶於〇112〇12 (3 000毫升）， 以飽和NaHC〇3 (2x400毫升）及鹽水（500毫升）洗，於Na2S〇4 上乾燥。除去溶媒後，得302克之15，為棕色油。 D) 2-(4-雙-(3,4-二氟苯基）-甲基）-六氫吡畊-1-羰基> 六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯16 將三甲基乙醯氯（53克，0.44莫耳，1當量）於1小時内，室 溫下滴加至（S)-(+)-l-(第三丁氧羰基）-2-六氫吡啶羧酸7 (100克，0.44莫耳）及三乙胺（89克，0.88莫耳，2.0當量）於 CHWh (1500毫升）中之溶液。室溫下攪拌另2小時後，2小 時内加15 (143克，0·44莫耳）於CH2C12 (500毫升）中之溶液。 8S506 -31 · 200533653 反應組合於室溫下攪拌過夜，再以NaOH (IN，800毫升）及 鹽水（2 X 500毫升）洗，於NadCU上乾燥。除去溶媒後，粗產 物於矽膠上層析（庚烷/乙酸乙酯/三乙胺=50/50/1)純化，得 188克（80%)之純16，為無色油。 E) (4-雙-(3,4-二氟苯基）-甲基）六氫吡畊-1_基）_六氫?比淀 -2-基-甲酮17 將三氟乙酸（700毫升，9.1莫耳）於室溫下、2小時内加至 16 (187.8克，0.35莫耳）於CH2C12 (2000毫升）中之溶液。室 溫下攪拌1小時後，TLC顯示完全之反應，真空下除去溶 媒。殘留物再溶於6升CH2C12*，以1 N NaOH (2x600毫升） 及鹽水（2 X 600毫升）洗，於Na2S〇4上乾燥。除去溶媒後，粗 產物於矽膠（CE^Cl2/甲醇/ΝΗ4〇Η=12/1/0·5)上純化，得1〇〇 克之純17，為無色油。 質譜·· M+1 m/z=436 (API-ES，正的方式）。旋光度： [a]D=-2.7 (c=0.548克/100 毫升 CHC13)。HPLC(管柱：50 毫米） Rt 4.007 分（99.7%)。 F) (4-雙-(3,4-二氟苯基）_甲基）六氫吡畊—丨·基）_六氫吡啶 -2-基-曱酮二鹽酸鹽，I? 將化合物17 (5.2克，11.9毫莫耳）溶於20毫升CH2C12*，以 2〇〇毫升乙醚稀釋。滴加1() μ HC1於乙醚中之無水溶液（70 耄升，70毫莫耳）。沉澱形成，於攪拌15小時後，收集沉澱 並於真空、50〇下乾燥’得二鹽酸鹽，6.03克。11?1^((318 管柱（150 毫米）：Rt 4.971 分（100%純）。 實例3 88506 -32- 200533653

A) 2-{4-[雙_(4_氟苯基）_甲基]六氫吡畊_卜羰基）_六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯27 知一甲基乙醯氯（4.3毫升，34.9毫莫耳）於15分内、室溫 下滴加至（S)-(+)-i-(第三丁氧羰基）_2_六氫吡啶羧酸（8克， 489笔莫耳）及三乙胺（12·5亳升，90毫莫耳）於cE^Ch (150 毛升）中之落液。攪拌15小時後，於15小時内加卜雙（4，4、 =鼠二苯甲基）六氫吡啡（9 51克，33毫莫耳）於(1〇〇 毛升）中之/谷液，反應物於室溫下攪拌過夜。反應物以i N Na〇H (2xl〇〇毫升）及鹽水洗，有機層於無水n^s〇4上乾 燥。除去溶媒後，粗產物以C^C!2/乙酸乙酯（7/3)溶離層析 (矽膠）純化，得16.5克（定量性產率）之所須產物。 B) (4-(雙-(4-氟苯基）甲基）六氫吡畊_丨_基）_六氫吡啶 基曱酮二鹽酸鹽28 將2-{4-[雙-(4-氟苯基）-甲基卜六氫峨呼」後基}•六氯吨 哫、1-羧1艾第二丁酯（16.48克，33毫莫耳）溶於乙酸乙酯（25〇 885〇6 200533653 毫升），冷卻至5°C。使無水HC1冒泡入溶液中，15分後形成 沉澱。過濾沉澱，以乙醚洗，真空、50°C下乾燥，得15.7 克所須產物。 質譜：M+1 m/z=400.4 (ES，正的方式）。 HPLC(C18 管柱：（150 毫米））Rt 3.847 分（100%)。 實例4 神經保護測定法 將史泊格多利大白鼠胚（Harlan)之第1 5天胚胎解剖切除 腹中腦區，藉由併用胰蛋白酶處理及研磨，將其分離成單 細胞懸浮液（Costantini et al。Neurobiol Dis.，pp. 97-106 (1998))。將分離之VM細胞以85,000細胞/孔（於補充18%熱失 活之馬血清、0.24%葡萄糖、2 mM麩胺醯胺及50單位/毫升 青黴素/鏈黴素之1 〇〇微升DMEM中）平舖於塗伟聚-L-鳥胺 酸之96孔盤中，於5% C02培養箱中培養。培養1天後 (DIV1)，以100微升之所定義培養基（以1 X N2組合 (〇11)〇〇-：6111〇、0.12%葡萄糖、2 111^1麩胺醯胺及50單位/毫升 青黴素/鏈黴素補充之DMEM，其中含DMSO或各種濃度之 本發明化合物）替換。於DIV5，藉由加各種濃度之麵胺酸受 體激動劑NMDA (100-400 μΜ)引發神經興奮毒性損傷。培養 物與神經毒素培養20小時，根據由Park及Mytilineou所發表 之方法[Brain Res·，599, ρρ· 83-97 (1992)]，使用高親和力 3H-多巴胺吸收評估神經親和蛋白化合物之作用。 下表顯示此測定法對本發明各種化合物之結果。 88506 -34- 200533653 表1.化合物活性 VRT # DAT (VM) IC50 (nM) DRG 抽哭生長 28 12 + 9 145 n.d. 17 6 n.d. 可預期本發明之所有化合物，於此測定法顯示可檢測活 性。 雖然吾等已陳述許多本發明實施例，顯然地，吾等之基 本實例可加以改變以提供使用本發明化合物與方法之其他 實施例。因此，要了解的是本發明之範圍由附加之申請專 利範圍所定義，而非由藉由實例代表之特殊實施例所定義。 88506 -35·

Claims (1)

1. 200533653 拾、申請專利範園： 1 一種下式化合物：

   式中： 各Q為3_7員單環飽和或部分不飽和之具ι_4個選自N、〇 或S之雜原子之環； 其中Q中高至4個氫原子視情況且獨立地以鹵基、_〇h、 0 —N_〇Rl、（C1-C6)_直鏈或分支烷基、Ar-取代之 -(Ci-C6)-直鏈或分支烷基、直鏈或分支烯基或炔 基、Αι-取代之气C2_C士直鏈或分支烯基或炔基、 〇-(Ci-C6)_直鏈或分支烷基、0_[(Ci_C6)·直鏈或分支烷 基]_Ar、〇_(C2_C6)_直鏈或分支烯基或炔基、〇4(C2-C6)-直鏈或分支烯基或決基]-Ar、或O-Ar代替； 其中Q具至少1個NH環原子基； 各R獨立選自（Ci-C6)-直鐘或分支燒基、Ar-取代之 -(Ci-c：6)-直鏈或分支烷基、環烷基取代_(Ci-C6)_直鏈或分 支少元基、（CrC6)-直鍵或分支稀基或炔1基、或Ar-取代之 -(C：2-C6)-直鏈或分支烯基或決基；其中 R1之該烷基、烯基或炔基鏈之1至2個CH2基，視情況且 獨立地以0、S、S(O)、S(〇)2、C(O)或N(R2)取代，其中當 R1結合於氮時，R!之直接結合於該氮之CH2基，不能以C(〇) 88506 200533653 取代； Ar選自苯基、1-苯基、2-蓁基、茚基、奠基、2-呋喃基、 3- 呋喃基、2-嘧吩基、3-嘧吩基、2-吡啶基、3_吡啶基、 4- 峨咬基、p比洛基、$唾基、隹峻基、咪吐基、说吐基、 吡唑啉基、吡唑啶基、異呤唑基、異嘧唑基、^^哼二 吨基、1，2,3-三吐基、1，3,4-達二峻基、1，2,4_三峻基、1，2,4-嘮二唑基、塞二唑基、1，2,3-嚓二唑基、苯并嘮唑基、 嗒畊基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡畊基、ι，3,5-二畊基、1，3,5-三遠唑基、吲畊基、吲嗓基、異蚓嗓基、 3H，哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、 1H-4丨唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4h_4 p井基、喹淋基、1，2,3,4-四氫異峻淋基、異峻p林基、i，2,3,4-四氫峻琳基、唓琳基、吹啡基、峻峻琳基、峻喏淋基、 1，8-喑啶基或任何其他化學上可行之單環或二環系，其中 各環由5至7環原子組成，且其中各環包含〇至3個雜原子 獨立選自N、0或S，其中 各Ar視情況且獨立地以1至3個選自鹵基、羥基、硝基、 -S〇3H、=0、三氟甲基、三氟甲氧基、直鏈或分 支燒基、（c^c：6)-直鏈或分支烯基、〇_[(Ci_c6)_直鏈或分 支燒基]、0-[(Ci-C6)-直鏈或分支烯基]、芊基、〇_苯基、 1，2_伸甲二氧基、-(r3)(r4)、羧基、n_(Ci_C6_直鏈或分支 烷基或cvC6-直鏈或分支烯基）羧醯胺、n，n_:_[Ci_C6-直 鏈或分支垸基或C^C6-直鏈或分支烯基）羧醯胺、 ^KCi-C6-直鏈或分支烷基或CVCV直鏈或分支烯基）續醯 88506 200533653 胺’或N，N-二-(CVC6-直鏈或分支烷基或C2_C6-直鏈或分 支烯基）磺醯胺之取代基取代； R與R4各獨立選自（Ci-C6)-直鏈或分支烷基、（C2_C6)_ 直鏈或分支烯基或炔基、氫、苯基或苄基；或其中R3與 R4與彼等所結合之氮原子一起形成5_7員雜環； 各R2獨立選自氫、（CrC6)-直鏈或分支烷基、或（C2—C6)_ 直鏈或分支婦基或炔基； X選自 C(R2)2、N、N(R2)、0、s、s(0)、或 s(0)2 ; Y選自键結、-0-、（CrC6)-直鏈或分支烷基、或（c2_c6)_ 直鏈或分支烯基或炔基；其中γ鍵經由單键或雙键結合於 所述之環；及其中該烷基、烯基或炔基之1至2個(：出基視 情況且獨立地以0、s、S(O)、s(0)2、c(0)或N(R)取代； P為0、1或2 ; A與B各獨立選自氫或Ar ;或A或B中之一不存在；及 其中於所述之環結構中之2個碳環原子，可經*Cl-C4 直鏈烷基或CrC4直鏈烯基互相連接而構成二環部分。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q係選自5至6員 邵分飽和或完全飽和之含單一未取代氮環原子之雜環。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中q係選自六氫p比 哫-2·基或吡咯啶-2-基，視情況於環碳原子之一以苯基、 甲基或羥基取代。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中係選自— 直鏈烷基、（CVC6)-直鏈烷基_Ar、（Cl-C6)_直鏈烷基環烷 基、（Cs-C6)-直鏈或分支烯基，或（CrC6)-直鏈或分支烯基 88506 200533653 -Ar 〇 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri係選自甲基、 乙基、-CH2苯基、-CH2_甲苯基、-CH2甲氧苯基、-CH2-氟苯基、-CH2_二氟苯基、-Ch2-CH2-苯基、-ch2-環丙基、 -CH2-CH=C(CH3)2、-CH2-CH=CH2或-CH2-CH=CH·苯基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物； 其中： P為0或1 ; X為C或N ;及 Y為鍵結、-〇-、-CH〈、或- CH=。 ’根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中A或B中之一係選 自視情況取代之苯基或視情況取代之吡啶基，及A或B之 另一者係選自氫、視情況取代之苯基、視情況取代之吡 淀基或不存在。 8, 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中A及B各獨立選自 苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或二氟苯基。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中A與B各獨立選自 氟苯基或二氟苯基。 一種具式IA之化合物：

   邰5〇6 -4- 200533653 其中： η為1或2 ; 各獨j^選自苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或 二氟苯基。 根據申叫專利範圍第1 〇項之化合物，其中該化合物係選 自化合物9、17或28中之任一者。 •種組合物’其含足以刺激神經生長或防止神經退化之 里之申睛專利範圍第1至11項中任一項之化合物及醫藥 上可接受之載劑。 U.根據申請專利範圍第12項之化合物，其另含神經營養因 子。 W·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該神經營養因 子係選自神經生長因子（NGF)、類胰島素生長因子（IGF-1) 及其活性之縮短衍生物如及以…七IGF-1、酸性 及驗性纖維母細胞生長因子（分別為aFGF及bFGF)、血小 板衍生之生長因子（PDGF)、腦衍生之神經營養因子 (BDNF)、睫狀神經營養因子（CNTF)、神經膠質細胞株衍 生之神經營養因子（GDNF)、神經營養素(NT_3)及神經 營養素4/5 (NT-4/5)。 1 5.根據申請專利範圍第12項之化合物，其中該組合物係調 配供口或腸外投予患者。 M·根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該組合物係調 配供口或腸外投予患者。 17’ 種I樂組合物，其供患者或離體神經細胞促進神經元 88506 200533653 多/或无、防神經元傷害，其含有足以促進神經元修復或 ’、防神、、：兀傷害之化合物量，其中該化合物具下式：

   式中： 各Q為3-7員單環飽和或部分不飽和之具ι_4個選自n、〇 或S之雜原子之環； 其中Q中鬲至4個氫原子視情況且獨立地以鹵基、_〇H、 N OR 、（CrQ)-直鏈或分支燒基、Ar-取代之 -(q-C6)-直鏈或分支烷基、（C2_c6)_直鏈或分支烯基或炔 基 Ar"取代之-(C2_C6)-直鏈或分支烯基或炔基、 〇-（CVC6)-直鏈或分支烷基、〇-[(Ci_C6)_直鏈或分支烷 基]-Ar、〇-(C2_C6)-直鏈或分支烯基或炔基、〇4(c2_C6)-直鏈或分支稀基或決基]_Ar、或〇_Ar代替； 其中Q具至少1個NH環原子基； 各R1獨立選自（CkC6)-直鏈或分支烷基、Ar-取代之 -(<^1-(：6)_直鏈或分支烷基、環烷基_取代之_(Ci_C6)_直鏈或 分支燒基、（CyC6)-直鏈或分支烯基或決基、或Ar_取代之 _(C2_C6)-直鏈或分支烯基或炔基；其中 R1中之該烷基、烯基或炔基鏈之1至2個（：：92基，視情況 且獨立地以0、S、S(〇）、S(〇)2、C(〇）或N(R2)代替，其中 當R键結於鼠時’直接键結於該氮之之CH〗基不可以 88506 -6 - 200533653 c(o)代替； Ar選自苯基、1-苯基、2-苯基、茚基、奠基、2-呋喃基、 3- 吱喃基、2-遠吩基、3-p塞吩基、2-吡攻基、3-吡途基、 4- 吡啶基、吡咯基、呤唑基、遠嗤基、咪唑基、·吡唑基、 p比吐淋基、p比峻咬基、異号唾基、異遠峻基、1，2,3_p号二 唆基、1，2,3-三吨基、1，3,4·杳二吐基、1，2,4-三吐基、1，2,4-嘮二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2,3-遠二唑基、苯并呤唑基、 井基、2-喊徒基、4-喊淀基、5-喊咱:基、p比畊基、ι，3,5-三畊基、1，3,5-三噻唑基、吲畊基、啕哚基、異蚓哚基、 3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]^吩基、 1H-W唑基、苯并咪唑基、苯并喳唑基、嘌呤基、4η·喹 啡基、峻淋基、1，2,3,4-四氫異n奎淋基、異ρ奎淋基、丨，2,3,4-四氫Ρ奎Ρ林基、哮淋基、吹ρ井基、ρ奎吨琳基、ρ奎喏淋基、 1，8-嘹啶基或任何其他化學上可行之單環或二環系，其中 各環由5至7環原子組成，且其中各環包含〇至3個雜原子 獨立選自Ν、Ο或S，其中 各Ar視情況且獨立地以1至3個選自鹵基、羥基、硝基、 -so3h、=〇、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci_C6)_直鏈或分 支烷基、（CVC6)-直鏈或分支稀基、〇_[(Ci_c6>直鏈或分 支燒基]、0-[((：!-C6)-直鏈或分支烯基]、〇_芊基、〇_苯基、 1，2-伸甲二氧基、_(R3)(R4)、羧基、n_((VC6_直鏈或分支 燒基或C2_CV直鏈或分支婦基）叛醯胺、n，n_:_[Ci_C6^ 键或分支燒基或C^C：6-直鏈或分支烯基）羧醯胺、 ^((^-(^•直鏈或分支坑基或匕/^直鏈或分支烯基彡續醯 88506 -7- 200533653 胺’或N，N-二-(CkCV直鏈或分支烷基或C2-C6_直鏈或分 支烯基）磺醯胺之取代基取代； R與R4各獨選自直鏈或分支垸基、（c2_C6)-直鏈或分支烯基或炔基、氲、苯基或苄基；或其中r3與 R4與彼等所結合之氮原子一起形成5_7員雜環； 各R2獨立選自氫、（CVC6)•直鏈或分支烷基、或（C2-c6)_ 直鏈或分支烯基或炔基； X選自 c、n(r2)、n、〇、s、s(0)”1s(〇)2; Y選自键結、_〇、〇^<6)_直鏈或分支烷基、或（C2_C6)-直鏈或分支婦基或炔基；其中γ键經由單键或雙键結合於 所述，及其中該烷基、缔基或炔基之丨至2個基視 情況且獨立地以〇、S、S⑼、s(〇)2、c⑼或N(R)取代； p為0、1或2 ; A與B各獨立選自氫或αγ ;及 於所述環結構中之2個磁搢搭工 衣原子可經由C〗-C4直鏈烷基 或C^C4直鏈烯基互相連接產生二環部分。 lS.-種醫樂組合物’其供患者或離體神經細胞、神經膠質 細胞、嗜路細胞或斡細晌Λ a — ^ 、、脫促進神經元修復或預防神唾 損害’其含；1以促進神經元修復或預防神經元損 之申請專利範園第1至11項中任-化合物。— i 9. 一種醫藥組合，其供患者或 、、丄— 飞離隨神經細胞促進神麫亓攸 復或預JT、經7"損#，其含^以促進神經元修復或^ 神經元^之量之化合物與神經營養，== 物具下式： /、τ诼化合 88506 200533653

   式中： 各Q為3-7員單環之飽和或部分不飽和之具w個選自 N、Ο或S之雜原子之環； /、中Q中阿土4個氫原子視情況且獨立地以齒基、、 =0 Λ =N-OR1 λ (η ρ、 士 Α土 a L 1-C6)-直鏈或分支烷基、Α卜取代之 -(CA)-直鍵或分支燒基、（C2_C6)_直鏈或分支烯基或決 基Ar-取代< -(C^C：6)-直鏈或分支缔基或炔基、 〇_(CVC6)_直鏈或分支烷基、〇_[(Ci_C6)_直鏈或分支烷 基]-Ar、〇-(C2_C6)_直鏈或分支烯基或炔基、〇_[(c2-C6> 直鏈或分支歸基或炔基卜Ar、或0_Ar代替； 其中Q具至少1個NH環原子基； 各R獨乂 自（Ci-C6)·直鏈或分支燒基、Ar_取代之 -(Ci-C6)·直鏈或分支烷基、環烷基-取代之_(Ci_C6)_直鏈或 分支坑基、（C2_C6)-直鏈或分支烯基或決基、或Ar-取代之 -(CrC6)-直鏈或分支歸基或決基；其中 R1中之該烷基、烯基或炔基鏈之1至2個CH2基視情沉且 獨立地以Ο、S、S(O)、S(〇)2、C(〇）或N(R2)取代，其中當 R1結合於氮時，直接結合於該氮之CH2基不能以C(O)取 代； ΑΓ選自苯基、1-苯基、2-莕基、茚基、奠基、2-呋喃基、 88506 200533653 3- 吱喃基、2-遠吩基、3-遠吩基、2-吡淀基、3-p比淀基、 4- 吡啶基、吡咯基、呤唑基、遠唑基、咪唑基、吡唑基、 吡唑啉基、吡唑啶基、異噚唑基、異噻唑基、；1，2,3^号二 唑基、1，2,3-三唑基、1，3,4-嘍二唑基、1，2,4-三唑基、1，2,4-呤二唑基、1，2,4-P塞二唑基、1，2,3-嘧二唑基、苯并噚唑基、 塔p井基、2-喊淀基、4·喃淀基、5-喊淀基、峨p井基、1，3,5-三畊基、1，3,5·三噻唑基、吲畊基、吲哚基、異啕哚基、 3H1哚基、⑼哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]4吩基、 1H_吲唑基、苯并咪唑基、苯并p塞唑基、嘌呤基、 畊基、喹啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、異喹啉基、l，2,3,4-四氫峻P林基、_ P林基、吹Ϊ7井基、峻也淋基、Ρ奎诺淋基、 1，8-喑啶基或任何其他化學上可行之單環或二環系，其中 各環由5至7環原子組成，且其中各環包含〇至3個雜原子 獨立選自Ν、0或S，其中 各Ar視情況且獨立地以1至3個選自函基、羥基、硝基、 _so3h、=〇、三氟甲基、三氟甲氧基、（Cl_C6)_直鏈或分 支烷基、（CVC6)·直鏈或分支烯基、（^[(Ci-C^)-直鏈或分 支燒基]、0-[(Ci-C6)-直鍵或分支缔基]、0-节基、0-苯基、 1,2-伸甲二氧基、_(r3)(r4)、羧基、直鏈或分支 烷基或C2-C6-直鏈或分支烯基）羧醯胺、n，N-二-[CKC6-直 鏈或分支燒基或C2-C6-直鏈或分支稀基）獲酿胺、 直鏈或分支烷基或C2-C6-直鏈或分支烯基）磺醯 胺，或N，N-二-(CkCV直鏈或分支烷基或C2-C6-直鏈或分 支烯基）磺醯胺之取代基取代； 88506 -10- 200533653 R3與R4各獨立選自（Cl-c6).直鏈或分支燒基、（C2_C6)_ 直鏈或分支婦基或炔基、氫、苯基或苄基；或其中尺3與 R與彼等所結合之氮原子一起形成5_7員雜環； 各R2獨立選自氫、（q-C6)-直鏈或分支烷基、或（CVC6)_ 直鍵或分支締基或決基； X選自 C、N(r2)、n、0、S、S(〇）、4S(0)2; 自键結、_0-、（(:广^-直鏈或分支烷基、或 直鏈或分支烯基或炔基；其中γ鍵經由單键或雙鍵結合於 所述心環；及其中該烷基、烯基或炔基之丨至以固匚札基視 情況且獨立地以〇、S、S(〇）、s(〇)2、c(〇）或N(R)取代； P為ο、1或2 ; Α與Β各獨立選自氫或Ar ;及 其中於所述環結構中之2個碳環原子經由直鏈烷 基或C^C：4直鏈烯基互相連接產生二環部分。 20. 種w藥組合，其供患者或離體神經細胞、神經膠質細 胞、嗜鉻細胞或幹細胞促進神經元修復或預防神經元損 害’其含足以促進神經元修復或預防神經元損害之量之 申清專利範圍第1至1丨項中任一化合物及神經營養因子。 21. 根據申請專利範圍第19或2〇項之醫藥組合物，其中該神 經營養因子係選自神經生長因子（NGF)、類胰島素生長因 子（IGF-1)及其活性之縮短衍生物如gZGF]及DesG _3) IGFel、酸性及驗性纖維母細胞生長因子（分別為aFGF及 bFGF)、金小板衍生之生長因子（pDGF)、腦衍生之神經營 養因子（BDNF)、睫狀神經營養因子（CNTF)、神經膠質細 88506 200533653 胞株衍生之神經營養因子（GDNF)、神經營養素_3 (nt_3) 及神經營養素4/5 (NT-4/5)。 22. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該醫藥組 口物用於治療罹患三叉神經炎、面神經麻痺、重症肌無 力、肌肉營養不良、肌肉損傷、進行性肌萎縮、進行性 延髓性遺傳性肌萎縮、赫尼亞酸、破裂或脫出之無椎盤 症候群、頸椎關節病、神經叢疾患、胸出口破壞症候群、 周圍神經病，如由鉛、多普松（daps〇ne)、壁兹、外琳病、 其他周圍髓鞘疾患、阿兹海默症、辜連_貝耳（Gullam_B虹叫 症候群、巴金森症及其他巴金森氏疾患、ALS、杜萊德氏 (Tourette’s)症候群、多發性硬化、其他中樞髓鞘疾患、中 風及與中風有關之局部缺血、神經培洛病、其他神經退 化性疾病、運動神經元病、坐骨損傷、與糖尿病有關之 神經病、脊椎損傷、顏面神經損傷及其他外傷、化療及 其他藥物引發之神經病、亨丁頓症、及蛋白微纖維生成 病如彌漫性盧威體病（Diffuse Lewy Body disease)、阿茲海 -、犬症盧威體變異病、家族性不列顛病呆及額骨與顳骨痴 呆之患者。 23. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該醫藥組 a物係用於治療罹患三叉神經炎、面神經麻痺、重症肌 無力、肌肉營養不良、肌肉損傷、進行性肌萎縮、進行 性延髓性遺傳性肌萎縮、赫尼亞酸、破裂或脫出之無椎 盤症候群、頸椎關節病、神經叢疾患、胸出口破壞症候 群、周圍神經病，如由鉛、多普松^邛⑽此）、壁蝨、 88506 -12- 200533653 琳病、其他周圍髓鞘疾患、阿茲海默症、辜連-写耳 (Gullam_Barre)症候群、巴金森症及其他巴金森氏疾患、 ALS、杜萊德氏（Tourette’s)症候群、多發性硬化、其他中 框髓鞘疾患、中風及與中風有關之局部缺血、神經培洛 病、其他神經退化.性疾病、運動神經元病、坐骨捐傷、 與糖尿病有關之神經病、脊椎損傷、顏面神經損傷及其 他外傷、化療及其他藥物引發之神經病、亨丁頓症、及 蛋白微纖維生成病如彌漫性盧威體病（Diffuse Lewy BQdy disease)、阿茲海默症_盧威體變異病、家族性不列顛痴呆 及额骨與顧骨痴呆之患者。 24. 根據申請專利範圍第19或20項之醫藥組合物，其中該醫 藥組合物用於治療罹患選自三叉神經炎、面神經麻痺、 重症肌無力、肌肉營養不良、肌肉損傷、進行性肌萎縮、 進行性延髓性遺傳性肌萎縮、赫尼亞酸、破裂或脫出之 無椎盤症候群、頸椎關節病、神經叢疾患、胸出口破壞 症侯群周圍神經病，如由鉛、多普松（dapsone)、壁蟲、 卟啉病、其他周圍髓鞘疾患、阿茲海默症、辜連-貝耳 (Gullaln-Barre)症候群、巴金森症及其他巴金森氏疾患、 ALS、杜萊德氏（丁〇urette’s)症候群、多發性硬化、其他中 樞髓鞘疾患、中風及與中風有關之局部缺血、神經培洛 病、其他神經退化性疾病、運動神經元病、坐骨損傷、 與糖尿病有關之神經病、脊椎損傷、顏面神經損傷及其 他外知、化療及其他藥物引發之神經病、亨丁頓症、及 虫白微纖維生成病如彌漫性盧威體病（Diffuse Lewy 88506 ·13· 200533653 dlSeaSe)、阿茲海默症-盧威體變里病^ 及额骨與顧骨痴呆之患者。 豕"性不列顚疾呆 25. 根據申請專利範圍第21項之醫藥组合物，其中該㈣ 合物用於治療罹患選自三又神經炎、面神經麻痺、重症 肌無力、肌肉營養不良、肌肉損傷、進行性肌萎縮、進 行性延髓性遺傳性肌萎縮、赫尼亞酸、破裂或脫出之矣 椎盤症候群、頸椎關節病、神經叢疾患、胸出口破壞症 候群、周圍神經病，如由鉛、多普松（daps叫、壁蟲、 卟啉病、其他周圍髓鞘疾患、阿茲海默症、辜連_貝耳 (GuUain-Barre)症候群、巴金森症及其他巴金森氏疾患、 ALS、杜萊德氏（Tourette’s)症候群、多發性硬化、其他中 樞髓鞘疾患、中風及與中風有關之局部缺血、神經培洛 病、其他神經退化性疾病、運動神經元病、坐骨損傷、 與糖尿病有關之神經病、脊椎損傷、顏面神經損傷及其 他外知、化療及其他樂物引發之神經病、亨丁頓症、及 蛋白Μ纖維生成病如彌度性盧威體病（〇丨[]^1；186；[^〜5^6〇(17 disease)、阿茲海默症-盧威體變異病、家族性不列顛痴呆 及額骨與顳骨痴呆之患者。 88506 14- 200533653 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   88506 200533653

   發明專利說明电 中文說明書替換頁(93年10月） (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號·· 093109385 ※申請日期： %IPC分類： 壹、 發明名稱：（中文/英文） 六氫被啡及六氫P比淀衍生物 PIPERAZINE AND PIPERIDINE DERIVATIVES 貳、 申請人：（共2人） 姓名或名稱：（中文/英文） I·美商維泰克斯製藥公司 VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED 2.德商先靈公司 SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT 代表人：（中文/英文） 1·肯尼斯 S.伯格 KENNETH S. BOGER 2.(1)安德列斯波莎曼拉 BROSAMLE，ANDREAS (2)席莫納庫利拉 KURILLA，SIMONE 住居所或營業所地址：（中文/英文） 1 ·美國麻薩諸塞州劍橋市威佛里街130號 130 WAVERLY STREET，CAMBRIDGE，MASSACHUSETTS 02139, U.S.A. 2.德國柏林市木勒街178號 MULLERSTR. 178, 13352 BERLIN, GERMANY 國籍：（中文/英文） 1·美國 U.S.A. 2.德國 GERMANY 200533653 第〇931〇9385號蓴刹申請案 中文說明書替換頁(93年10月） 參、發明人··（共3人） 姓名··（中文/英文） 1·大衛J.羅弗 DAVID J. LAUFFER 2·馬汀C.柏菲德 MARTYN C. BOTFIELD 3.艾克德奥托 OTTOW，ECKARD 住居所地址··（中文/英文） 1. 美國麻薩諸塞州史都市泰勒路254號 254 TAYLOR ROAD，STOW，MASSACHUSETTS 01775, U.S.A· 2. 美國麻薩諸塞州波士頓市馬柏洛夫街363號 363 MARLBOROUGH STREET, BOSTON, MASSACHUSETTS 02115, U.S.A. 3. 德國柏林市12203莫克斯廣f48號 12203 BERLIN，MOLTKESTRASSE 48, GERMANY 國籍：（中文/英文） 1. 美國 U.S.A. 2. 美國 U.S.A. 3. 德國 GERMANY 92518.doc -2-