KR20050047132A - 신경계 질환 치료용 피페라진 및 피페리딘 유도체 - Google Patents

신경계 질환 치료용 피페라진 및 피페리딘 유도체 Download PDF

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마틴 씨 보트필드
옷토브 엑카르트
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 신경 손상, 특히 신경계 질환과 관련된 손상을 치료 또는 예방하는 데 특히 유용한 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 당해 조성물을 신경 손상을 치료 또는 예방하거나 신경 성장을 자극하는 데 사용하는 방법을 포함한다.

Description

신경계 질환 치료용 피페라진 및 피페리딘 유도체{Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases}
본 발명은 신경 손상, 특히 신경병 질환 관련 손상의 치료 또는 예방에 특히 유용한 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 신경 성장 자극에도 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 신경 손상을 치료 또는 예방하거나 신경 성장을 자극하기 위해 당해 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
신경계 질환은 신경 세포의 사망 또는 손상과 관련된다. 신경계 질환의 통상적인 치료는 신경 세포 사망을 억제할 수 있는 약제를 포함한다. 보다 최근의 방법에서는 신경 성장을 촉진함으로써 신경 재생을 촉진하는 것이 포함된다.
뉴런의 생존에 중요한 뉴런 성장은 신경 성장 인자(NGF)에 의해 시험관내에서 자극받는다. 예를 들면, 아교 세포주 유도된 신경영양 인자[Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor(GDNF)]는 생체 내외에서 모두 신경영양 활성을 나타내며, 현재 파킨슨 병의 치료용으로 연구중이다. 인슐린 및 인슐린형 성장 인자는 래트 크롬친화세포종 PC12 세포에서 및 배양 교감신경 및 감각 뉴런에서 신경돌기 성장을 자극하는 것으로 나타났다[참조: Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]. 인슐린 및 인슐린형 성장 인자는 또한 생체내 및 생체외에서 손상된 운동 신경의 재생을 자극한다[참조: Near et al., Proc. Natl. Acad. Sci., pp. 89, 11716-11720 (1992); 및 Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게, 섬유모세포 성장 인자(FGF)는 신경 증식[참조: D.gospodarowicz et al., Cell Differ., 19, p. 1(1986)] 및 성장[참조:M. A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)]을 자극한다
그러나, 신경계 질환 치료용 신경 성장 인자의 사용과 관련된 몇 가지 단점이 존재한다. 이는 혈뇌 장벽을 신속하게 횡단하지 않는다. 이는 혈장에서 불안정하고 불량한 약제 운반 특성을 갖는다.
최근, 작은 분자가 생체내에서 뉴라이트 과대성장(outgrowth)을 자극하는 것으로 나타났다. 신경계 질환으로 고생하는 개인에게 이러한 신경 성장의 자극은 뉴런을 추가의 변성으로부터 보호하고 신경 세포의 재생을 촉진시킨다. 예를 들면, 에스트로겐은 신경 세포에 의해 보내어져서 전개 또는 손상된 성인 뇌에서 서로 상호작용하는 뉴트라이트인, 축색돌기 및 수상돌기의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다[참조: C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem.mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); 및 B. S.McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. 에스트로겐을 섭취한 여성의 경우 알츠하이머 병의 전개가 느려진다. 에스트로겐은 NGF와 다른 뉴로트로핀(neurotrophin)을 보완하여 뉴런이 분화되고 생존하는 데 조력한다.
신경 퇴행성 질환 치료용의 기타 표적 부위는 단백질의 이뮤노필린 종류이다. 이뮤노필린은 사이클로스포린 A, FK506 및 라파마이신 등의 면역억제제의 작용을 중개하는 가용성 단백질 부류이다. 그 중에서도 12 kDa 이뮤노필린, FK-506 결합 단백질(FKBP12)이 특히 중요하다. FKBP12는 FK-506과 라파마이신을 결합하여 T-세포 활성화 및 증식의 억제를 유도한다. 흥미롭게도, FK-506과 라파마이신의 작용 메카니즘은 상이하다. 이의 검토를 위해서는, 문헌[참조: S. H. Solomon et al., NatureMed., 1, pp. 32-37 (1995)]을 참고한다. FKBP12에 대한 친화성이 있는 화합물은 단백질의 로토메이스(rotomase) 활성이 신경 성장 자극 활성을 갖는 것을 억제한다고 보고되어 있다[참조: Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. 이러한 이들 화합물중 다수는 면역 억제 활성 또한 갖는다.
FK506(타크롤리무스; Tacrolimus)은 PC12의 뉴라이트 과대성장 뿐만 아니라 감각 신경절을 자극하는 데 있어서 NGF와 상승 작용을 하는 것으로 나타났다[참조: Lyons et al. (1994)]. 당해 화합물은 소상성 뇌 허혈에서 신경 보호성이고[참조: J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] 손상된 좌골 신경의 축삭형 재생 속도를 증가시키는 것으로도 나타났다[참조: B.gold et al., J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].
그러나, 면역억제 화합물을 사용하면 이러한 화합물로 오랫동안 치료하는 경우 신독성[참조: Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1. p. 162 (1991)], 신경계 결손[참조: P. C. DeGroen et al., N. Eng. J.Med., 317, p. 861 (1987)] 및 혈관성 고혈압[참조: Kahan et al., N. Eng. J.Med., 321, p. 1725 (1989)]을 유발할 수 있다는 단점이 있다.
로토메이스 활성을 억제하지만, 면역 억제 기능이 부족한 것으로 알려진 FKBP 결합 화합물의 하위종류는 신경 성장 자극 용도 및 신경보호용으로 사용하는 것으로 공개되어 있다[참조: 미국 특허 제5,614,547호, 제WO 96/40633호, 제WO 96/40140호, 제WO 97/16190호, 제WO 98/13343호, 제WO 98/13355호, 제WO 98/29116호, 제WO 98/29117호, 제WO 98/35675호, 제WO 98/37882호, 제WO 98/37885호; J. P. Steiner et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997); 및g. S. Hamilton et al. , Bioorg.Med. Chem. Lett. , 7, pp. 1785-90 (1997)].
피페리딘 유도체에 의한 신경 세포의 신경 축색돌기의 자극은 제WO 96/41609호에 기재되어 있다. 이제까지 축색돌기 성장을 자극하는 것으로 공지되어 온 피페리딘 및 피롤리딘 유도체를 임상적으로 사용하는 것은 화합물이 혈장 속에서 불안정하고 혈뇌 장벽을 적당량으로 통과하지 않으므로, 유망하지 않았다.
보다 최근에는, FKBP를 결합하는 능력이 부족하고 면역억제 기능이 부족한 화합물 종류가 신경 성장을 자극하고 신경 퇴행을 예방하는 데 사용되는 것으로 공개되었다[참조: 제WO 98/20891호, 제WO 98/20892호, 제WO 98/20893호 및 제WO 99/10340호]
퇴행성 신경계 질환을 치료하고 예방하기 위한 매우 다양한 화합물이 공개되어 왔지만, 이들중 두 가지 화합물만이 현지 임상 시험중이고 이들중 어느 것도 상용화로 승인된 적이 없다. 그리고, 본원에 기재된 화합물과 특정한 구조적 유사성을 공유하는 화합물이 미국 특허 제4,115,569호 및 제4,374,990호에 기재되어 있지만, 이들 특허 중의 어느 것에도 본 발명의 화합물이 구체적으로 교시되거나 제안되어 있지도 않고, 이러한 화합물에 신경 성장을 자극하거나 신경 퇴행을 예방하는 용도가 있다고 교시되어 있지도 않다.
따라서, 신경병리학적 상태와 관련된 신경 손상을 예방하고/하거나 치료하는 능력을 갖는 신규한 화합물 및 조성물을 발견하고 고안할 필요가 여전히 남아 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
Q는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 모노사이클릭 환이고,
Q는 하나 이상의 NH 환 원자 그룹을 갖고,
Q 중의 4개 이하의 수소원자는 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-Ar 또는 O-Ar로 임의로 독립적으로 대체되고,
R1은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 및 Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
R1 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 1 내지 2개의 CH2 그룹은 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 임의로 독립적으로 대체되고, R1이 질소에 결합될 경우, 질소에 직접 결합된 R1의 CH2 그룹은 C(O)로 대체될 수 없고,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 베녹사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 임의의 다른 화학적으로 안정한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다),
Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, -SO3H, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -(R3)(R4), 카복실, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
X는 C(R2)2, N, N(R2), O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되며, 단일결합 또는 이중결합을 통해 도시된 환에 결합되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2 그룹 중의 한 개 내지 두 개는 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R)로 임의로 독립적으로 대체되고,
p는 0, 1 또는 2이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하고,
도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4 직쇄 알킬 또는 C2-C4 직쇄 알케닐을 통하여 서로 연결되어 비사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 환자 또는 생체 내외의 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 방법은 다양한 신경계 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환의 예로는 물리적 손상 또는 당뇨병 등의 질환으로 인한 말초 신경 파괴; 중추 신경계(예: 뇌 또는 척수)의 물리적 손상; 발작; 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 근위축성 측삭 경화증 등의 신경 퇴행으로 인한 신경계 장애를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Q는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 모노사이클릭 환이고,
Q는 하나 이상의 NH 환 원자 그룹을 갖고,
Q 중의 4개 이하의 수소원자는 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-Ar 또는 O-Ar로 임의로 독립적으로 대체되고,
R1은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 및 Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
R1 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 1 내지 2개의 CH2 그룹은 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 임의로 독립적으로 대체되고, R1이 질소에 결합될 경우, 질소에 직접 결합된 R1의 CH2 그룹은 C(O)로 대체될 수 없고,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 베녹사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 임의의 다른 화학적으로 안정한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다),
Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, -SO3H, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -(R3)(R4), 카복실, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
X는 C(R2)2, N, N(R2), O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되며, 단일결합 또는 이중결합을 통해 도시된 환에 결합되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2 그룹 중의 한 개 내지 두 개는 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R)로 임의로 독립적으로 대체되고,
p는 0, 1 또는 2이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하고,
도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4 직쇄 알킬 또는 C2-C4 직쇄 알케닐을 통하여 서로 연결되어 비사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "환 원자"는 환을 구성하는 주쇄 원자를 말한다. 이러한 환 원자는 C, N, O 및 S로부터 선택되고, 2개 또는 3개(비사이클릭 환 시스템의 특정한 환 원자의 경우, 3개)의 기타 이러한 환 원자에 결합된다. 용어 "환 원자"는 수소를 포함하지 않는다.
당해 기술분야의 숙련가들라면, Y의 정의에서 사용되는 경우의 용어 "알킬" 및 "알케닐"이 적절한 원자가가 Y에 결합된 잔기에 의해 완성되는 지방족 잔기의 일부를 나타냄(즉, 한쪽 말단에서 Y가 환 원자에 결합되고, 다른 쪽 말단에서는 A 및 B가 결합됨)을 용이하게 이해할 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 목적에 맞게, Y는 각각의 다음 구조에서 C2 알킬로 간주된다(Y를 나타내는 잔기는 굵게 나타내었다): 및 .
바람직한 양태에 따르면, Q는 하나의 치환되지 않은 질소 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 7원 모노사이클릭 환이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I에서 Q는 하나의 치환되지 않은 질소 환 원자 및 4 내지 5개의 탄소 환 원자를 각각 함유하는 부분적으로 불포화되거나 완전 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되며, 이때 환은 임의로 3원 환으로 융합된다 보다 바람직하게는, Q는 하나의 치환되지 않은 질소 환 원자 및 4 내지 5개의 탄소 환 원자를 각각 함유하는 부분적으로 불포화되거나 완전 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이다. Q가 환 탄소중 하나에서 페닐, 메틸 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 피페리딜 또는 피롤리딜인 경우에 보다 바람직하다. Q가 치환되지 않은 피페리딜 또는 피롤리딜인 경우가 보다 더 바람직하다.
다른 바람직한 양태에 따르면, R1은 (C1-C6)-직쇄 알킬, (C1-C6)-직쇄 알킬-Ar, (C1-C6) 직쇄 알킬-사이클로알킬, (C3-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 및 (C3-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐-Ar로부터 선택된다. R1이 메틸, 에틸, -CH2-페닐, -CH2-메틸페닐, -CH2-메톡시페닐, -CH2-플루오로페닐, -CH2-디플루오로페닐, -CH2--CH2-페닐, -CH2-사이클로페닐, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH2 및 -CH2-CH=CH-페닐로부터 선택되는 경우 보다 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태로, p는 0 또는 1이고, X는 C 또는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 양태로, Y는 결합, -O-, -CH< 또는 =CH<이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, A 또는 B 중 하나는 부재이거나, 수소, 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 및 디플루오로페닐로부터 선택되며, A 또는 B 중 다른 하나는 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 및 디플루오로페닐로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 IA에서,
n은 1 또는 2이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 및 디플루오로페닐로부터 선택된다.
바람직하게는, n은 1이다. 다른 바람직한 양태에 따르면, n은 2이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기의 식들을 갖는다:
화학식 I의 화합물은 입체 이성체, 기하 이성체 또는 안정한 토우토머일 수 있다. 본 발명은 가능한 모든 이성체, 예를 들면, E 및 Z 이성체, S 및 R 에난티오머, 디아스테레오머, 리세메이트 및 이들의 혼합물이 예상된다.
본 발명의 화합물은 공지된 합성법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:
상기 도시된 반응식에서, 다음의 약어가 사용된다: iPr2EtN = 디이소프로필에틸아민; DCM = 디클로로메탄.
당해 분야의 숙련가중 하나는 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위한 유사한 합성법을 잘 알 것이다.
본 발명의 화합물의 신경 성장 촉진 활성은 당해 분야에 공지된 몇몇 세포 배양 검정법을 사용하여 먼저 검정할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 라이온즈(Lyons) 등의 문헌(참조: PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994))에 기술된 바와 같이 크롬 친화성 세포종 PC12 세포를 사용하여 신경돌기 자연 생성 검정법으로 시험할 수 있다. 유사한 검정법이 SH-SY5Y 사람의 신경아세포종 세포로 수행될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,614,547호 또는 문헌(참조: G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997)) 및 본 명세서에 인용된 문헌들에 기술된 병아리 후근 신경절 검정법이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨 병의 마우스 모델[참조: J. P. Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997), 미국 특허 제5,721,256호] 또는 이어지는 래트에서의 외과적 좌골 신경 좌상을 사용하여 생체내에서 신경 성장 촉진 활성에 대해 검정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 신경보호 활성은 이어서 글루타메이트 수용체 효능제 NMDA로 노출시키는 배지에서 래트 배아의 복측 중뇌 세포를 사용하여 검정할 수 있다. 이 검정법은 실시예 부분에 상세히 기술되어 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
이들 약제 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람의 혈청 알부민), 완충 물질(예: 포스페이트), 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예: 프로타민 설페이트), 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-기본 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방이 포함된다.
다른 양태로, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 담체 및 하나 이상의 부가의 치료학적 제제로 구성된다.
예를 들면, 부가 제제는 신경영양 인자일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "신경영양 인자"는 신경 조직의 성장 또는 증식을 촉진할 수 있는 화합물을 의미한다. 수많은 신경영양 인자가 당해 분야에서 확인되었고, 이들 인자중 어떤 것은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이들 신경영양 인자에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 신경 성장 인자(NGF), 인슐린형 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단 유도체(예: gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I), 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(각각, aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경영양 인자(BDNF), 모양체 신경영양 인자(CNTF), 아교 세포주 유도된 신경영양 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)가 포함된다. 본 발명의 조성물에서 가장 바람직한 신경영양 인자는 NGF이다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 사용되는 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 것으로 정의된다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 질병 또는 신체적 외상으로부터의 신경 손상의 회복 또는 예방을 개선하는 능력을 특징으로 하는, 본 발명의 화합물 또는 환자에 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 대사물질이나 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 다른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르나, 이들 에스테르의 염을 나타낸다.
기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 경우에, 이들 염은 바람직하게는 무기 또는 유기산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염들 중에는 다음이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기 염에는 암모니아 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토 금속 염(예: 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염(예: 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산과의 염(예: 아르기닌, 리신) 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드); 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드) 및 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제에 의해 사급화시킬 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 이에 의해 수득된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 기술된 화합물은 또한 선택적인 생물학적 특성을 개선하기 위하여 첨부된 적절한 작용성으로 개질시킬 수 있다. 이러한 개질법이 당해 분야에 공지되어 있고, 제시된 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프관 시스템, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용 가능성을 증가시키고, 주사에 의해 투여할 수 있도록 용해도를 증가시키고, 대사작용을 변화시키고, 분비 속도를 변화시키는 방법이 포함된다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장내, 비내, 구강내, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추 강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 침윤 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올중 용액과 같은, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 불휘발성 오일이 통상 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 지방산(예: 올레산) 및 이의 글리세라이드 유도체가 천연적인 약제학적으로 허용되는 오일(예: 올리브유 또는 피마자유)로서, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태로 주사 가능한 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제(예: Ph. Helv 또는 유사 알콜)를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 캅셀제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 포함하여, 경구적으로 허용되는 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)가 또한 통상 부가된다. 캅셀제 형태로 경구 투여시, 유용한 희석제에는 락토즈 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 경우에 따라, 특정한 감미료, 향미제 또는 착색제가 또한 부가될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어 직장내에서 용융되어 약제를 방출시키는 적절한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에, 국소 투여할 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조한다.
하부 장관의 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적절한 관장약 제형으로 수행할 수 있다. 국소-경피용 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 적용을 위한 담체에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 광물성 오일, 액체 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 또한, 약제학적 조성물은 활성 성분이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 적절한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적절한 담체에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 광물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함된다.
안과용의 경우, 약제학적 조성물은 등장성의, pH 조절된 멸균 염수중 초미 분쇄된 현탁액으로서 또는 바람직하게는, 방부제(예: 벤질알코늄 클로라이드)의 존재 또는 부재하에, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중 용액으로서 제형화될 수 있다. 또한, 안과용의 경우, 약제학적 조성물은 연고(예: 와셀린)로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 방부제, 생체 이용 가능성을 개선하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수중 용액으로서 제조할 수 있다.
기술된 화합물 및 단일 제형을 제조하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 임의의 신경영양 인자의 양은 모두 치료할 숙주 및 특별한 투여 형태에 따라 변한다. 바람직하게는, 조성물은 기술된 화합물을 0.01 내지 100㎎/체중 1㎏/일의 투여량으로 투여할 수 있도록 제형화되어야 한다. 신경영양 인자가 조성물에 존재한다면, 신경영양 인자를 0.01㎍ 내지 100㎎/체중 1㎏/일의 투여량으로 이들 조성물을 투여받는 환자에 투여할 수 있다.
특별한 환자에 대한 특정한 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 분비 속도, 약제 조합 및 전문의의 판단과, 치료받는 특별한 질환의 중증정도를 포함하는, 다양한 요인에 따라 좌우된다. 활성 성분의 양은 또한 조성물중 기술된 특별한 화합물 및 신경영양 인자에 따라 좌우된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생체내 또는 생체밖에서 신경 세포의 신경 손상의 회복 또는 예방을 촉진하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 신경 세포, 아교 세포, 크롬 친화성 세포 또는 줄기 세포를 상기 기술된 화합물중 어느 하나에 의해 치료하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 이 방법은 환자에 있어서 신경 손상의 회복 또는 예방을 촉진하고, 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체를 부가로 포함하는 조성물로 제형화된다. 이들 방법에 사용되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 100㎎/체중 1㎏/일이다.
다른 양태에 따르면, 신경 손상의 회복 또는 예방을 촉진하는 방법은 신경 세포를 본 발명의 약제학적 조성물에 함유된 것과 같은, 신경영양 인자로 치료하는 부가 단계를 포함한다. 이러한 양태는 화합물 및 신경 친화성 제제를 단일 제형으로 또는 별도의 다중 제형으로 투여함을 포함한다. 별도의 제형이 사용되는 경우에, 이들은 동시에, 연속적으로 또는 서로 약 5시간 미만 이내에 투여될 수 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 신경 세포에서 축색돌기 성장을 촉진하는데 사용된다. 따라서, 화합물은 광범위한 질환 또는 신체적 외상에 의해 유발되는 신경 손상을 치료 또는 예방하는데 적합하다. 이들에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, ALS, 헌팅톤 무도병, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 발작 및 발작과 관련된 허혈, 신경 파로패시(neural paropathy), 다른 신경 변성 질환, 운동 신경 질환, 화학신경병증을 포함하는 말초 신경병증, 좌골 신경 손상, 척수 또는 뇌 손상, 안면 신경 손상, 수술 또는 화학요법과 관련된 신경 손상, 망막증, 반점 변성, 우울증 또는 정신분열증이 포함된다.
본 발명의 방법은 신경 세포의 축색돌기 성장을 촉진하는데 사용되며, 또한 신경 이식편 생존 및 미분화의 증가, 줄기 세포 이식 생존 및 미분화의 증가 및 아교 세포 이식 생존 및 미분화의 증가에 유용하다.
본 발명의 특히 바람직한 양태로, 본 방법은 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축, 유전성 진행성 연수 근위축증, 츠간판 탈출, 파열 또는 돌출된 무척추동물 디스크 증후군, 경부 척추증, 신경증 질환, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경통(예: 납, 댑손(dapsone), 진드기)로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군(Gullain-Barre syndrome), 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 다른 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 신경 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환[예: 미만성 루이 소체 질환(Diffuse Lewy Body disease), 알츠하이머 병-루위 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매(Famillal British Dementia) 및 전두측두엽성 치매를 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 파킨슨 병, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머 병, 발작, 신경통, 근위축 및 굴라인-바레 증후군을 치료하는데 사용된다.
바람직한 양태에 따르면, 상기 방법은 화학식 IA의 화합물을 사용한다.
보다 바람직하게는, 상기 방법은 화합물 9, 17 및 28을 사용한다.
약제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 있어서, 이들은 활성 성분 뿐만 아니라, 담체, 보조 물질 및/또는 장내 또는 비경구 투여에 적합한 부가제를 함유하는 약제학적 제제의 형태로 투여한다. 투여는 캅셀제 또는 정제 형태인 고체로서, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 또는 에멀젼의 형태인 액체로서 경구 또는 설하 투여되거나, 좌제의 형태로 직장내 투여되거나, 주사용 액제의 형태로 피하, 근육내 또는 정맥내 투여할 수 있다. 원하는 약제 제형을 위한 보조 물질에는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 불활성의 유기 및 무기 담체(예: 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등)가 포함된다. 약제 제형은 또한 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 또는, 삼투압을 변화시키는 염이나 완충제를 함유할 수 있다.
주사용 액제 또는 현탁제는 비경구 투여에 적합하며, 특히 폴리하이드록시-에톡시화 캐스터 오일중 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
표면 활성 보조 물질(예: 갈산의 염, 동물성 또는 식물성 인지질이나, 이들의 혼합물 및, 리포좀 또는 이들의 성분)이 담체 시스템으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 신경 친화성 효과는 당해 분야에 공지된 몇몇 세포 배양 검정법 또는 실시예 66에 기술된 검정법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 더블유. 이. 라이온즈(W. E. Lyons) 등의 문헌(참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-3195 (1994))에 기술된 바와 같이 크롬 친화성 세포종 PC12 세포를 사용하여 신경돌기 자연 생성법으로 시험할 수 있다. 유사한 검정법이 SH-SY5Y 사람의 신경아세포종 세포로 수행될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,614,547호 또는 문헌(참조: G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997)) 및 본 명세서에 인용된 문헌들에 기술된 병아리 후근 신경절 검정법이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨 병의 마우스 모델[참조: J. P. Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997)을 사용하여 생체내에서 신경 성장 활성에 대해 검정할 수 있다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 기술을 목적으로 하는 것으로, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
A) 비스-(2,4-디플루오로-페닐)-메탄올(3)
1-브로모-2,4-디플루오로-1-벤젠(1)(201.18g, 1.04mol)을 무수 에테르(1L)에 용해시킨다. 부틸 리튬(1.6M)(665㎖, 1.06mol)을 -78℃에서 60분 동안 가한다. -78℃에서 2시간 후에, 2,4-디플루오로벤즈알데히드(2)(146.65g, 1.03mol)를 적가하여 온도를 -65℃로 유지한다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한다. 반응물을 1N HCl(600㎖)로 급냉시킨 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상은 에테르 1L씩으로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발 건고시킨다. 조 생성물 3(정량적 수율)이 추가의 정제없이 사용된다.
B) 비스-(2,4-디플루오로벤즈하이드릴) 클로라이드(4)
무수 벤젠(750㎖) 중 상기 기술한 바와 같이 수득한 조생성물 (3)(273.37g, 1.07mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(88.2㎖, 1.21mol)를 가한다. 반응물을 환류시키고, TLC로 모니터한 다음, 30분 후에 부가의 티오닐 클로라이드 45㎖씩 2회 부가한다. 1시간 후에, 환류하에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 헵탄 및 톨루엔의 2분획과 함께 공비 증류시켜 티오닐 클로라이드의 모든 잔사를 제거한다. 수득된 조생성물 (4)는 다음 단계에 즉시 사용한다.
C) 1-[비스-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]-피페라진(6)
조생성물 (4)(243.9g, 0.89mol)을 아세토니트릴(1550㎖)에 용해시키고, 피페라진(5)(765g, 8.88mol)을 가한다. 탄산칼륨(147.29g, 1.7mol)을 교반하에 가하고, 반응물을 밤새 환류시킨다. 냉각 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트(2000㎖)에 용해시킨 다음, 차례로 물 500㎖씩 5회 및 염수(500㎖)로 세척하고, 마지막으로 황산나트륨에서 건조시킨다. 목적 생성물 (6)(237.66g, 88%)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
D) 2-{4-[비스-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]피페라진-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(8)
메틸렌 클로라이드(2280㎖) 중 (S)-(-)-1-(3급 부톡시카보닐)-2-피페리딘-카복실산(7)(78.48g, 0.34mol) 및 트리에틸아민(95.4㎖, 0.68mol)의 용액에 피발로일 클로라이드(42.15㎖, 0.34mol)를 실온에서 적가한다. 부가를 마친 후에, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(580㎖) 중 생성물(6)(111.0g, 0.34mol)의 용액을 1시간 동안 부가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 10% NaOH(4 x 1L) 및 염수(2 x 1L)로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 생성된 무수 황색 포움은 실온에서 고진공하에 건조시켜 순수한 생성물 (8)(184.49g)을 92% 수율로 수득한다.
E) {4-[비스-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-피페리딘-2-일-메타논(9)
메틸렌 클로라이드(205㎖) 중 2-{4-[비스-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(8)(13.14g, 37.16mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(74㎖)을 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응을 마친후, 휘발성 물질은 제거하고, 샘플은 진공하에 농축시킨다. 조생성물은 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고, 1M NaOH 100㎖씩으로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 화합물(8)(90% 수율) 14.56g을 담황색 오일로서 수득한다. 조생성물은 실리카 겔 340g(용출제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0.1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (9)(8.67g, 54% 수율, 융점: 84 내지 85℃)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼: M+1 m/z = 436, M+2 m/z 437 (API-ES, 포지티브 형태). 광학 회전: [α]D = -5.0°(c = 0.475g/100㎖ CHCl3). HPLC(칼럼: 50㎜ C18) Rt 3.973분. (97.93% 순도).
F) {4-[비스-(2,4-디플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-피페리딘-2-일-메타논 디하이드로클로라이드(9)
화합물 (9)(5.59g, 12.8mmol)를 메틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 디에틸 에테르 200㎖로 희석시킨다. 디에틸 에테르(70㎖, 70mmol) 중 1.0M HCl의 무수 용액을 적가한다. 침전을 형성하고, 1.5시간 동안 교반한 후에, 침전물을 회수하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 디하이드로클로라이드 염 6.06g을 수득한다. HPLC(C18 칼럼 (150㎜)): Rt 4.784분. (100% 순도).
실시예 2
A) 비스-(3,4-디플루오로-페닐)-메탄올(13)
3,4-디플루오로-1-브로모벤젠(11)(200g, 1.04mol)을 무수 에테르(1000㎖)에 용해시킨다. n-부틸 리튬(헥산 중 1.6M)(660㎖, 1.06mol, 1.2당량)을 -78℃에서 질소하에 1시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 다시 2시간 동안 교반한 다음, 온도를 -70℃로 유지하면서, 3,4-디플루오로벤즈알데히드(12)(146g, 1.0당량)를 적가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온한다. 1N HCl(500㎖)을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상은 디에틸 에테르 600㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 염수 500㎖씩으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 조 생성물 (13) 258g(98%)을 갈색 오일로서 수득한다. 이 조생성물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용된다.
B) 비스-(3,4-디플루오로벤즈하이드릴) 클로라이드(14)
무수 벤젠(750㎖) 중 생성물 (13)(258g, 1mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(136.8g, 1.15mol, 1.15당량.)를 적가한다. 반응물을 환류시키고, TLC로 모니터한다. 2시간 후에, 부가의 티오닐 클로라이드(68g, 0.57mol)를 가한다. 다시 1시간 동안 환류시킨 후에, 반응물을 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 헵탄 및 톨루엔의 2분획을 사용하여 공비 증류적으로 티오닐 클로라이드의 잔류하는 미량을 제거하여, 조생성물 (14) 268g(97%)을 갈색 오일로서 수득한다.
C) 1-[비스-(3,4-디플루오로페닐)-메틸]-피페라진(15)
조생성물 (14)(248g, 0.9mol)을 아세토니트릴(1400㎖)에 용해시키고, 피페라진(5)(752.6g, 8.7mol, 9.7당량)을 가한다. 탄산칼륨(145g, 1.15mol, 1.2당량)을 교반하에 가하고, 반응물을 밤새 환류시킨다. 냉각 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(3000㎖)에 용해시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 400㎖씩 2회 및 염수(500㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 생성물 (15) 302g이 갈색 오일로서 수득된다.
D) 2-(4-(비스-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸)피페라진-1-카보닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(16)
메틸렌 클로라이드(1500㎖) 중 (S)-(+)-1-(3급 부톡시카보닐)-2-피페리딘-카복실산(7)(100g, 0.44mol) 및 트리에틸아민(89g, 0.88mol, 2.0당량)의 용액에 피발로일 클로라이드(53g, 0.44mol, 1당량)를 실온에서 1시간 동안 적가한다. 실온에서 다시 2시간 동안 교반한 후에, 메틸렌 클로라이드(500㎖) 중 생성물 (15)(143g, 0.44mol)의 용액을 2시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, NaOH(1N, 800㎖) 및 염수(2 x 500㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 조생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 50/50/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 (16) 188g(80%)을 무색 오일로서 수득한다.
E) (4-(비스-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸)-피페라진-1-일)-피페리딘-2-일-메타논(17)
메틸렌 클로라이드(2000㎖) 중 생성물 (16)(187.8g, 0.35mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(700㎖, 9.1mol)을 실온에서 2시간 동안 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, TLC로 완결된 반응을 확인하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 6L 메틸렌 클로라이드에 다시 용해시키고, 1N NaOH 600㎖씩으로 2회 및 염수 600㎖씩으로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 조생성물은 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄: 12/1/0.5) 상에서 정제하여 순수한 생성물 (17) 100g을 무색 오일로서 수득한다.
질량 스펙트럼: M+1 m/z 436(API-ES, 포지티브 형태). 광학 회전: [α]D = -2.7(c = 0.548g/100㎖ CHCl3). HPLC(C18 칼럼 (50㎜)) Rt 4.007분. (99.7%).
F) (4-(비스-(3,4-디플루오로-페닐)-메틸)-피페라진-1-일)-피페리딘-2-일-메타논 디하이드로클로라이드(17)
화합물 (17)(5.2g, 11.9mmol)을 메틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 디에틸 에테르 200㎖로 희석시킨다. 디에틸 에테르(70㎖, 70mmol) 중 1.0M HCl의 무수 용액을 적가한다. 침전을 형성하고, 1.5시간 동안 교반한 후에, 침전물을 회수하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 디하이드로클로라이드 염 6.03g을 수득한다. HPLC(C18 칼럼 (150㎜)): Rt 4.971분. (100% 순도).
실시예 3
A) 2-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]피페라진-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(27)
메틸렌 클로라이드(150㎖) 중 (S)-(+)-1-(3급 부톡시카보닐)-2-피페리딘-카복실산(8g, 34.89mol) 및 트리에틸아민(12.5㎖, 90mol)의 용액에 피발로일 클로라이드(4.3㎖, 34.9mmol)를 실온에서 15분 동안 적가한다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 메틸렌 클로라이드(100㎖) 중 1-비스-(4,4'-디플루오로-벤즈하이드릴)피페라진(9.51g, 33mmol)의 용액을 1.5시간 동안 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응물을 1N NaOH 100㎖씩으로 2회 및 염수로 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 조생성물은 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(7/3)로 용출시키면서 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 목적 생성물 16.5g(정량적 수율)을 수득한다.
B) (4-(비스-(4-플루오로-페닐)-메틸)-피페라진-1-일)-피페리딘-2-일-메타논 디하이드로클로라이드(28)
2-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카보닐}-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(16.48g, 33mmol)를 에틸 아세테이트(250㎖)에 용해시키고, 5℃로 냉각시킨다. 무수 염화소수를 용액으로 버블시키면, 15분 후에 침전이 형성된다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 진공하에 50℃에서 건조시켜, 목적 생성물 15.7g을 수득한다.
질량 스펙트럼: M+1 m/z = 400.4 (ES, 포지티브 형태).
HPLC(C18 칼럼 (50㎜)) Rt 3.847분. (100%).
실시예 4
신경보호 검정법
배측 중뇌 부위를 배아 15일째 스프라그-다우리 래트 배아(Harlan)로부터 절개하고, 트립신화 및 연마의 조합에 의해 단세포 현탁액으로 해리시킨다(참조: Costantini et al., Neurobiol Dis., pp. 97-106 (1998)). 해리된 VM 세포는 18% 열-불활성화 말의 혈청, 0.24% 글루코즈, 2mM 글루타민 및 50μ/㎖ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 100㎕ 중 85,000개 셀/웰의 밀도로 폴리-L-오르니틴 피복된 96개의 웰 플레이트로 플레이팅하고, 5% CO2 항온기에서 배양한다. 배지에서 1일후(DIVI), 매질은 DMSO 또는 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유하는 한정된 매질(1 x N2 칵테일(Gibco-BRL), 0.12% 글루코즈, 2mM 글루타민 및 50유닛/페니실린 ㎖/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM) 100㎕로 대체한다. DIV5에, 다양한 농도의 글루타메이트 수용체 효능제 NMDA(100 내지 400㎛)를 가하여 신경흥분 독성 손상을 유도한다. 배지는 20시간 동안 신경독소와 함께 배양하고, 뉴로필린 화합물의 효과를 파크(Park) 및 미틸리노(Mytilineou)가 공개한 방법[참조: Brain Res., 599, pp. 83-97 (1992)]에 따라 고친화성 3H-도파민 흡수를 사용하여 평가한다.
하기의 표는 본 발명의 다양한 화합물에 대한 본 검정법의 결과를 나타낸 것이다.
화합물 활성
VRT 번호 DAT(VM) IC50(nM) DRG 뉴라이트 과도성장
28 12 +
9 145 n.d.
17 6 n.d.
본 발명의 모든 화합물은 이 검정법에서 감지 가능한 활성을 나타내는 것으로 예상된다.
본 발명의 수많은 양태를 기술하였지만, 우리의 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하기 위하여 변할 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로 나타낸 특정 양태에 의해서보다 오히려, 첨부된 청구의 범위에 의해서 한정됨을 알 수 있다.
관련 출원의 부분 연속 출원
본원은 전문이 본원에 참조로 인용된, 2002년 10월 3일자로 출원된 미국 가출원 제60/416,134호의 이점을 우선권 서류로 주장한다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Q는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 모노사이클릭 환이고,
    Q는 하나 이상의 NH 환 원자 그룹을 갖고,
    Q 중의 4개 이하의 수소원자는 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-Ar 또는 O-Ar로 독립적으로 대체되거나 대체되지 않고,
    R1은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 및 Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
    R1 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 1 내지 2개의 CH2 그룹은 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 독립적으로 대체되거나 대체되지 않고, R1이 질소에 결합될 경우, 질소에 직접 결합된 R1의 CH2 그룹은 C(O)로 대체될 수 없고,
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 베녹사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 임의의 다른 화학적으로 안정한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다),
    Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, -SO3H, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -(R3)(R4), 카복실, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
    X는 C(R2)2, N, N(R2), O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
    Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되며, 단일결합 또는 이중결합을 통해 도시된 환에 결합되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2 그룹 중의 한 개 내지 두 개는 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R)로 독립적으로 대체되거나 대체되지 않고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되거나, A 및 B 중의 하나는 부재하고,
    도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4 직쇄 알킬 또는 C2-C4 직쇄 알케닐을 통하여 서로 연결되어 비사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 치환되지 않은 단일 질소 환 원자를 함유하는 5원 내지 6원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환 및 완전 포화된 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Q가 환 탄소원자 중의 하나가 페닐, 메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 피페리드-2-일 및 피롤리드-2-일로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C6) 직쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 알킬-Ar, (C1-C6) 직쇄 알킬-사이클로알킬, (C3-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 및 (C3-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐-Ar로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, -CH2-페닐, -CH2-메틸페닐, -CH2-메톡시페닐, -CH2-플루오로페닐, -CH2-디플루오로페닐, -CH2-CH2-페닐, -CH2-사이클로프로필, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH2 및 -CH2-CH=CH-페닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p가 0 또는 1이고, X가 C 또는 N이고, Y가 결합, -O-, -CH< 또는 -CH=인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A 및 B 중의 하나가 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 피리딜로부터 선택되고, A 및 B 중의 다른 하나가 수소, 치환될 수 있는 페닐 및 치환될 수 있는 피리딜로부터 선택되거나 부재하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, A 및 B가 각각 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 및 디플루오로페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A 및 B가 각각 플루오로페닐 및 디플루오로페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 화학식 IA의 화합물.
    화학식 IA
    상기 화학식 IA에서,
    n은 1 또는 2이고,
    A 및 B는 각각 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 및 디플루오로페닐로부터 독립적으로 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 9, 17 및 28 중의 어느 하나로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 신경 성장을 자극하거나 신경 퇴행을 예방하기에 충분한 양으로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 신경영양 인자(neurotrophic factor)를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 신경영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린형 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단 유도체, 예를 들면,gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I, 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경영양 인자(BDNF), 모양체 신경영양 인자(CNTF), 아교 세포주 유도된 신경영양 인자(GDNF), 뉴로트로핀(neurotrophin)-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하도록 제형화된 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하도록 제형화된 조성물.
  17. 환자 또는 세포에 화학식 I의 화합물을 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 환자 또는 생체 내외의 신경 세포의 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Q는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 모노사이클릭 환이고,
    Q 중의 4개 이하의 수소원자는 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이며, O-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐]-Ar 또는 O-Ar로 독립적으로 대체되거나 대체되지 않고,
    Q는 하나 이상의 NH 환 원자 그룹을 갖고,
    R1은 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, Ar 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 및 Ar 치환된 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
    R1 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 1 내지 2개의 CH2 그룹은 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 독립적으로 대체되거나 대체되지 않고, R1이 질소에 결합될 경우, 질소에 직접 결합된 R1의 CH2 그룹은 C(O)로 대체될 수 없고,
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 피라졸리닐, 피라올리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 베녹사졸릴, 피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 임의의 다른 화학적으로 안정한 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고(여기서, 각각의 환은 5원 내지 7원 환 원자로 구성되고, 각각의 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다),
    Ar은 각각 할로, 하이드록시, 니트로, -SO3H, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R3)(R4), 카복실, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N,N-디-(C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카복스아미드, N-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드 및 N,N-디-(C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 알케닐) 설폰아미드로부터 선택된 한 개 내지 세 개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 수소, 페닐 및 벤질로부터 선택되거나, R3과 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되고,
    X는 C(R2)2, N, N(R2), O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고,
    Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되며, 단일결합 또는 이중결합을 통해 도시된 환에 결합되고, 당해 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 CH2 그룹 중의 한 개 내지 두 개는 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R)로 독립적으로 대체되거나 대체되지 않고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 수소 및 Ar로부터 선택되고,
    도시된 환 구조의 두 개의 탄소 환 원자는 C1-C4 직쇄 알킬 또는 C2-C4 직쇄 알케닐을 통하여 서로 연결되어 비사이클릭 잔기를 형성할 수 있다.
  18. 환자 또는 생체 내외의 신경 세포, 아교 세포, 크로마핀 세포 또는 조혈모세포에 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자 또는 세포의 신경 복구를 촉진하거나 신경 손상을 예방하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 환자에게 신경영양 인자를 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 함께 다용량형의 일부로서 또는 개별적인 투여형으로서 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 환자에게 신경영양 인자를 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 함께 다용량형의 일부로서 또는 개별적인 투여형으로서 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 신경영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린형 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단 유도체, 예를 들면,gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I, 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경영양 인자(BDNF), 모양체 신경영양 인자(CNTF), 아교 세포주 유도된 신경영양 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비, 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
  24. 제19항 또는 제20항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비, 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
  25. 제21항에 있어서, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면신경 마비, 중증 근육 무력증, 근육 영양 장애, 근육 손상, 진행성 근위축증, 유전성 진행성 연수 근위축증, 추간판 탈출, 파열 또는 돌출 증후군, 경부 척추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초신경통, 예를 들면, 납, 댑손, 진드기로 인한 말초신경통, 또는 포르피린증, 기타 말초 수초성 장애, 알츠하이머 병, 굴라인-바레 증후군, 파킨슨 병 및 기타 파킨슨계 병, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수초성 장애, 발작 및 발작 관련 허혈, 신경질환, 기타 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 손상, 당뇨병 관련 신경 장애, 척수 손상, 안면 신경 손상 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물 치료에 의한 신경 손상, 헌팅톤 병 및 단백질 피브릴화 질환, 예를 들면, 미만성 루이 소체 질환, 알츠하이머 병-루이 소체 변형, 파밀랄 브리티시 치매 및 전두측두엽성 치매로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 방법.
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