KR20020073586A - 피페라진 및 피페리딘 유도체 - Google Patents

피페라진 및 피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20020073586A
KR20020073586A KR1020027010367A KR20027010367A KR20020073586A KR 20020073586 A KR20020073586 A KR 20020073586A KR 1020027010367 A KR1020027010367 A KR 1020027010367A KR 20027010367 A KR20027010367 A KR 20027010367A KR 20020073586 A KR20020073586 A KR 20020073586A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
straight
disease
branched chain
compound
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020027010367A
Other languages
English (en)
Inventor
톰린슨로날드
라우퍼데이비드
멀리칸마이클
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20020073586A publication Critical patent/KR20020073586A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 뉴런 손상, 특히 신경학적 질환과 관련된 손상을 치료 또는 예방하는 데 특히 유용한 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물은 신경 성중을 자극하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 뉴런 손상을 치료 또는 예방하거나, 또는 신경 성장을 자극하는 데 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

피페라진 및 피페리딘 유도체{PIPERAZINE AND PIPERIDINE DERIVATIVES}
신경학적 질환은 뉴런 세포의 사멸 또는 손상과 관련있다. 신경학적 질환의 통상적인 치료는 뉴런 세포 사멸을 저해할 수 있는 약물을 수반한다. 보다 최근의 접근 방법은 뉴런 성장을 촉진함으로써 신경 재생을 촉진하는 것을 수반한다.
뉴런의 생존에 중요한 뉴런 성장은 신경 성장 인자(NGF)에 의해 시험관내 자극된다. 예를 들면, 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF)는 생체내 및 시험관내 향신경성 활성을 나타내며, 현재, 파킨슨병의 치료에 연구되고 있다. 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자는 래트 호크롬세포종 PC12 세포 및 배양된 교감 뉴런과 감각 뉴런의 신경돌기 성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다[Recio-Pinto 등,J. Neurosci.,6, pp. 1211-1219(1986)]. 또한, 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자는 생체내 및 시험관내 손상된 운동 신경의 재생을 자극한다[Near 등,Proc. Natl.Acad. Sci., pp.89, 12716-11720 (1992); 및 Edbladh 등,Brain Res.,641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게, 섬유 아세포 성장 인자(FGF)는 신경 증식[D. Gospodarowicz 등,Cell Differ.,19, p. 1 (1986)] 및 성장[M. A. Walter 등,Lymphokine Cytokine Res.,12, p. 135 (1993)]을 자극한다.
그러나, 신경학적 질환을 치료함에 있어 신경 성징 인자의 사용과 관련하여 몇 가지 단점이 있다. 이들은 혈-뇌 장벽을 용이하게 가로지르지 못한다. 이들은 혈장에서 불안정하며, 불량한 약물 전달 성질을 가진다.
최근에, 작은 분자가 생체내 신경돌기 성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 신경학적 질환을 앓고 있는 개체에게서 뉴런 성장의 이러한 자극은 뉴런이 더 변성되지 않게 보호하며, 신경 세포의 재생을 촉진한다. 예를 들면, 에스트로겐은 성장하는 뇌 또는 손상된 성인 뇌에서 신경세포로부터 나와서 서로 소통하는 신경돌기인 수상돌기와 축삭돌기의 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌다[C. Dominique Toran-Allerand 등,J. Steroid Biochem. Mol. Biol.,56, pp. 169-78 (1996); 및 B. S. McEwen 등,Brain Res. Dev. Brain. Res.,87, pp. 91-95 (1995)]. 알츠하이머병의 진행은 에스트로겐을 복용하는 여성에게서 느리다. 에스트로겐은 NGF와 기타 뉴로트로핀(neurotrophin)을 보충하고, 이로써 뉴런이 분화되어 생존하는 것을 돕는 것으로 추측된다.
신경 변성 질환의 치료를 위한 다른 표적 부위는 단백질의 임뮤노필린(immunophilin) 부류이다. 임뮤노필린은 시클로스포린 A, FK506 및 라파마이신과 같은 면역 억제제 약물의 작용을 중재하는 가용성 단백질의 일종이다. 특히, 12 kDa 임뮤노필린, FK-506 결합 단백질(FKBP12)이 관심 대상이다. FKBP12는 FK-506과 라파마이신을 결합하여, T-세포 활성화 및 증식의 저해를 초래한다. 흥미롭게도, FK-506과 라파마이신의 작용 메카니즘은 상이하다. 문헌[S. H. Solomon 등,Nature Med.,1, pp. 32-37 (1995)]을 참조하라. 단백질의 로토마제 활성을 저해하는 FKBP12에 대한 친화성을 가진 화합물이 신경 성장 자극 활성을 소유한다고 보고되었다[Lyons 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91, pp. 3191-3195 (1994)]. 또한, 이러한 화합물 중 대부분은 면역 억제 활성을 가진다.
FK506(타크롤리무스; Tacrolimus)이 감각 신경절뿐만 아니라 PC12 세포 내 신경돌기 성장을 자극하는 데 있어 NGF와 상승 작용적으로 작용하는 것으로 입증되었다[Lyons 등 (1994)]. 또한, 이 화합물은 병소 대뇌 허혈에서 신경 보호성이고[J. Sharkey 및 S. P. Butcher,Nature,371, pp. 336-339 (1994)], 손상된 좌골 신경의 축삭돌기 재생 속도를 증가시키는 것[B. Gold 등,J. Neurosci.,15, pp. 7509-16 (1995)]으로 밝혀졌다.
그러나, 면역 억제 화합물의 사용은 이러한 화합물로의 장기간 치료가 신독성(腎毒性)[Kopp 등,J. Am. Soc. Nephrol.,1, p. 162 (1991)], 신경학적 결손[P. C. DeGroen 등,N, Eng. J. Med.,317, p. 861 (1987)] 및 고혈압[Kahan 등,N. Eng. J. Med.,321, p. 1725 (1989)]을 유발할 수 있는 결점을 가진다.
로토마제 활성을 저해하지만, 면역 억제 기능이 의도적으로 결핍된 FKBP 결합 화합물의 하위 부류는 신경 성장의 자극에 대한 용도 및 신경 보호를 위해 개시되었다[미국 특허 제5,614,547호; WO 96/40633호; WO 96/40140호; WO 96/40140호;WO 97/16190호; WO 98/13343호; WO 98/13355호; WO 98/29116호; WO 98/29117호; WO 98/35675호; WO 98/37882호; WO 98/37885호; J. P. Steiner 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94, pp. 2019-23 (1997); 및 G. S. Hamilton 등,Bioorg. Med. Chem. Lett.,7, pp. 1785-90 (1997) 참조].
피페리딘 유도체에 의한 신경 세포 내 신경 축삭돌기의 자극은 WO 96/41609호에 기재되어 있다. 축삭돌기 성장의 자극에 대해 지금까지 알려진 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 임상 용도는 유망하지 않은데, 그 이유는 그 화합물들이 혈장에서 불안정하고, 적절한 양으로 혈-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문이다.
보다 최근에, FKBP를 결합하는 친화력이 결핍되고, 면역 억제 기능이 결핍된 화합물의 부류가 신경 성장의 자극 및 신경 변성의 예방에 대한 용도에 대해 기술되어 있다[WO 98/20891; WO 98/20892; WO 98/20893 및 WO 99/10340 참조].
신경학적 변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 다양한 화합물이 기술되어 있지만, 이들 중 단지 2 종만이 현재 임상 실험 중이며, 어느 것도 시중 판매를 승인받지 못했다. 그리고, 본 명세서에 개시된 화합물과 특정한 구조적 유사성을 공유하는 화합물이 미국 특허 제4,115,569호 및 제4,374,990호에 기재되어 있지만, 이들 특허 중 어느 것도 본 발명의 화합물을 구체적으로 교시하거나, 또는 암시하지 않았으며, 그러한 화합물이 신경 성장을 자극하거나, 또는 신경 변성을 예방하는 용도를 갖는다는 교시를 하지도 않았다.
따라서, 신경병리학적 상태와 관련된 뉴런 손상의 예방 및/또는 치료를 할 수 있는 능력을 가진 새로운 화합물 및 조성물의 발견과 설계에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명은 뉴런 손상, 특히 신경학적 질환과 관련된 손상을 치료 또는 예방하는 데 특히 유용한 피페라진 및 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물은 신경 성장을 자극하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 뉴런 손상의 치료 또는 예방, 또는 신경 성장의 자극에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 개시
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
각각의 Q는 단환, 이환 또는 삼환 고리계이고, 상기 고리계에서,
a. 각각의 고리는 독립적으로 부분 포화 또는 완전 포화된 것이며;
b. 각각의 고리는 독립적으로 C, N, O 또는 S 중에서 선택되는 3 내지 7 개의 고리 원자를 포함하고;
c. Q 중 4 개 이하의 고리 원자는 N, O 또는 S 중에서 선택되며;
d. 임의의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 치환되고;
e. 1 개 이상의 고리는 R1으로 치환된 N 고리 원자를 포함하며;
f. Q 중 1 내지 5 개의 수소 원자는 임의로, 그리고 독립적으로 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일]-Ar 또는 O-Ar로 치환되고;
g. Q는 인돌 또는 피로글루탐산 부분이 아니며;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 Ar-치환 (C2-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고;
R1에서 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 쇄 중의 1 내지 2 개의 CH2기는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 치환되며, 여기서 R1이 질소에 결합된 경우, 상기 질소에 직접 결합된 R1의 CH2기는 C(O)로 치환될 수 없고;
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피락솔일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일,1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 베녹사졸일, 피리다진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일 또는 임의의 기타 화학적으로 적절한 단환 또는 이환 고리계 중에서 선택되며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 N, O 또는 S 중에서 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함하고;
각각의 Ar은 임의로, 그리고 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R3)(R4), 카르복실, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복시아미드, N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복시아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 또는 N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
R3및 R4각각은 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소, 페닐 또는 벤질 중에서 선택되거나; 또는, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며;
X는 C(R2)2, N(R2), N, O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 선택되고;
Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며; 여기서, Y는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 도시된 고리에 결합되고; 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 1 내지 2 개는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)으로 치환되며;
Z는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
P는 0, 1 또는 2이며;
A 및 B 각각은 독립적으로 수소 또는 Ar 중에서 선택되거나; 또는 A 및 B 중 하나는 부재하고;
도시된 고리 구조에서 2 개의 탄소 고리 원자는 임의로 C1-C4직쇄 알킬 또는 C2-C4직쇄 알켄일에 의해 서로 연결되어 이환 부분을 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 환자 또는 생체외 신경 세포의 뉴런 회복을 촉진하거나, 또는 뉴런 손상을 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 여러 가지 신경학적 질환을 치료하는 데 유용하다. 그러한 질환의 예로는 물리적 손상 또는 당뇨병과 같은 질환으로 인한 말초 신경 변성; 중추 신경계(예컨대, 뇌 또는 척수)의 물리적 손상; 졸중; 신경 변성으로 인한 신경학적 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증이 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I을 가진 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
각각의 Q는 단환, 이환 또는 삼환 고리계이고, 상기 고리계에서,
a. 각각의 고리는 독립적으로 부분 포화 또는 완전 포화된 것이며;
b. 각각의 고리는 독립적으로 C, N, O 또는 S 중에서 선택되는 3 내지 7 개의 고리 원자를 포함하고;
c. Q 중 4 개 이하의 고리 원자는 N, O 또는 S 중에서 선택되며;
d. 임의의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 치환되고;
e. 1 개 이상의 고리는 R1으로 치환된 N 고리 원자를 포함하며;
f. Q 중 1 내지 5 개의 수소 원자는 임의로, 그리고 독립적으로 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일]-Ar 또는 O-Ar로 치환되고;
g. Q는 인돌 또는 피로글루탐산 부분이 아니며;
각각의 R1은 독립적으로 (C1-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬 치환 (C1-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar-치환 (C2-C10) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고;
R1에서 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 쇄 중의 1 내지 2 개의 CH2기는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 치환되며, 여기서 R1이 질소에 결합된 경우, 상기 질소에 직접 결합된 R1의 CH2기는 C(O)로 치환될 수 없고;
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피락솔일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 베녹사졸일, 피리다진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일 또는 임의의 기타 화학적으로 적절한 단환 또는 이환 고리계 중에서 선택되며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 N, O 또는 S 중에서 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함하고;
각각의 Ar은 임의로, 그리고 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, =O, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R3)(R4), 카르복실, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복시아미드, N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복시아미드 N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 또는 N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
R3및 R4각각은 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소, 페닐 또는 벤질 중에서 선택되거나; 또는, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며;
X는 C(R2)2, N(R2), N, O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 선택되고;
Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며; 여기서, Y는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 도시된 고리에 결합되고; 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 1 내지 2 개는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 치환되며;
P는 0, 1 또는 2이고;
Z는 -C(O)- 또는 -CH2-이며;
A 및 B 각각은 독립적으로 수소 또는 Ar 중에서 선택되거나; 또는 A 및 B 중 하나는 부재하고;
도시된 고리 구조에서 2 개의 탄소 고리 원자는 임의로 C1-C4직쇄 알킬 또는 C2-C4직쇄 알켄일에 의해 서로 연결되어 이환 부분을 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고리 원자"는 고리를 구성하는 골격 원자를 말한다. 그러한 고리 원자는 C, N, O 또는 S 중에서 선택되고, 2 또는 3 개의 다른 그러한 고리 원자에 결합된다(이환 고리계 중의 특정 고리 원자의 경우 3 개). 용어 "고리 원자"는 수소를 포함하지 않는다.
Y의 정의에 사용되는 경우, 용어 "알킬" 및 "알켄일"이 지방족 부분의 그러한 부분을 나타내는 것이며, 적절한 원자가가 Y에 결합된 부분(즉, 한 단부에서 Y가 결합된 고리 원자; 그리고, 다른 단부에서 A 및 B)에 의해 완성된다는 것은 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다. 따라서, 예로서 본 발명의 목적을 위하여, Y는 하기 구조식(Y를 나타내는 부분은 굵은 글씨체로 표시하였다) 각각에서 C2알킬이 고려된다:
및
특히, 상기 화합물은 Q가 인돌 또는 피로글루탐산 부분인 화합물들을 제외한다. 그러한 화합물들은 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물의 범주 내에 있지 않다. Q 위치에서 인돌을 함유하는 화학식 I의 화합물은 유럽 특허 공보 제0 624 575호 및 문헌[C. Kuehm-Caubere 등, J. Med. Chem., 40, pp. 1201-10 (1997)]에 기재되어 있으며, 저밀도 지질단백질(LDL) 및 멤브레인 지질 산화의 저해제인 것으로 언급된다. Q에서 피로글루타미드를 함유하는 화합물은 미국 특허 제5,102,882호에 기재되어 있으며, 누트로픽(nootropic)으로서 유용하다고 한다.
본 출원인은 Q가 인돌 또는 피로글루타미드인 화합물이 신경 성장 자극 활성을 소유하고/소유하거나 신경 변성에 대해 보호한다고 믿는다. 그러한 활성은 상기 선행 기술에 개시되거나, 또는 제시되어 있지 않다. 그 자체만으로, 본 발명의 방법은 Q가 인돌 또는 피로글루타미드 부분인 화합물의 사용을 배제하지는 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물 중의 Q는 단일 질소 고리 원자 및 4 내지 5 개의 탄소 고리 원자를 함유하는 5원 내지 6원 부분 포화 또는 완전 포화 복소환 고리 중에서 선택되며, 상기 고리는 임의로 3원 고리에 융합된다. Q가 피페리딜, 피롤리딜 또는(3-아자비시클로[3.1.0]헥실)인 경우가 보다 더 바람직하다. Q가 고리 탄소 중 하나에서 페닐, 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환된 피페리딜 또는 피롤리딜인 경우, 또는 Q가 3-아자비시클로[3.1.0]헥실인 경우가 가장 바람직하다.
다른 바람직한 구체예에 따르면, R1은 (C1-C6) 직쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 알킬-Ar, (C1-C6) 직쇄 알킬-시클로알킬, (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일-Ar 중에서 선택된다. R1이 메틸, 에틸, -CH2-페닐, -CH2-메틸페닐, -CH2-메톡시페닐, -CH2-플루오로페닐, -CH2-디플루오로페닐, -CH2-CH2-페닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH2또는 -CH2-CH=CH-페닐 중에서 선택되는 경우가 보다 더 바람직하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, p는 0 또는 1이고, X는 C 또는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, Y는 결합, -O-, -CH< 또는 =CH<이다.
다른 바람직한 구체예에 따르면, A 또는 B 중 하나는 부재하거나, 또는 수소, 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐 중에서 선택되고, A 또는 B 중 다른 것은 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐 중에서 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예 중 일부는 하기 표 1 및 표 2에 열거된 화합물 및 실시예에서 설명된 화합물이다.
화합물 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 273, 275, 276, 277, 278 또는 279가 보다 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성질체, 기하학적 이성질체 또는 안정한 호변체일 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체, 예컨대 E 및 Z 이성질체, S 및 R 거울상 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물을 구현한다.
본 발명의 화합물은 기존의 합성 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 7 중 임의의 것에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
방법 A(Y = CO 또는 SO2인 경우): Cl-Y(A)B, i-PrEtN, CH2Cl2.
방법 B(Y = 결합 또는 sp3 탄소인 경우): Br(또는 Cl)-Y(A)B, K2CO3, CH3CN(또는 DMF)
상기 7 가지 반응식에서, 하기 약어를 사용한다: tBu-C(O)-Cl = 염화피발로일; iPr2EtN = 디이소프로필에틸아민; DCM = 디클로로메탄; HCl = 염화수소 가스; EtOAc = 에틸 아세테이트; Et3N = 트리에틸아민; DMF = 디메틸포름아미드; THF = 테트라히드로푸란; MeOH = 메탄올; Bu4NI = 요오드화테트라부틸암모늄; HOBT = N-히드록시벤조트리아졸; EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염; LAH = 수화 알루미늄 리튬. 반응식 3, 4 및 7은 폴리스티렌 고형물 지지체("SP")에 결합된 반응물을 사용하는 조합 화학 유형이다.
각각의 이들 반응식은 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명하고자 한다.
당업자라면, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 유사한 합성 방법을 잘 인식할 것이다.
본 발명의 화합물의 신경 성장 자극 활성은 당업계에 공지된 몇 가지 세포 배양 분석을 사용하여 초기에 분석할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 문헌[Lyons 등,PNAS,91, pp. 3191-3195 (1994)]에 기재된 바와 같은 호크롬세포종 PC12 세포를 사용하여 신경돌기 성장 분석에서 테스트할 수 있다. 유사한 분석을 SH-SY5Y 사람 신경 아세포종으로 수행할 수 있다. 대안으로, 미국 특허 제5,614,547호 또는 문헌[G. S. Hamilton 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997)] 및 이 문헌에서 참고 인용된 문헌에 기재된 병아리 배근 신경절 분석을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨변의 마우스 모델[J. P. Steiner 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94, pp. 2019-23 (1997), 미국 특허 제5,721,256호]을 사용하거나, 또는 래트의 외과적 좌골 신경 압좌 후에 생체내 신경 성장 자극 활성에 대해 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물의 신경 보호 활성은 글루타메이트 수용체 아고니스트 NMDA에 계속해서 노출된 배양물 내 래트 태아 복측 중뇌 세포를 사용하여 분석할 수 있다. 이 분석은 하기 실시예에서 상세하게 설명하고자 한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
이러한 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 있으며, 이들로 국한되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 향신경성 인자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "향신경성 인자"는 신경 조직의 성장 또는 증식을 자극할 수 있는 화합물을 말한다. 수 많은 향신경성 인자가 당업계에서 확인되었으며, 이러한 인자 중 어느 것도 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 향신경성 인자로는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1) 및 그것의 활성 절두형 유도체, 예컨대 gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-1, 산성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모세관 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)이 있으며, 이들로 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 가장 바람직한 향신경성 인자는 NGF이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물 및 방법에 사용된 기재된 화합물은 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 것으로 정의한다. "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 질환 또는 물리적 외상으로부터 뉴런의 회복을 촉진하거나, 또는 뉴런의 손상을 예방하는 능력을 특징으로 하는, 본발명의 화합물, 또는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는(직접적으로 또는 간접적으로) 임의의 다른 화합물, 또는 그것의 대사물 또는 잔류물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염을 가리킨다.
기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 경우, 그러한 염은 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 그러한 산염 중에서 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 비술폰산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염 및 운데칸산염이 있다. 염기염으로는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기를 가진 염, 예컨대 디클로로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 가진 염이 있다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 할로겐화 저급 알킬, 예컨대 염화, 브롬화 및 요오드화메틸, 에틸, 프로필 및 부틸; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄 할로겐화물, 예컨대 염화, 브롬화 및 요오드화데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴; 아랄킬 할로겐화물, 예컨대 브롬화벤질 및 페네틸 등으로 사차화될 수 있다. 이로써 수용성, 유용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 기재된 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키는 데 적절한 작용기를 부여함으로써 개질될 수 있다. 그러한 개질은 당업계에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 계(예컨대, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용 가능성을 증가시키며, 주사 투여를 할 수 있도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키며, 분비율을 변경시키는 것들이 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 장내, 비내, 협측내, 질내 또는 이식된 저장기에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"로는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 포막내, 간장내, 병변내 및 두개 주사 또는 주입 기술이 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 제형은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 그것의 글리세리드 유도체와 같은 지방산,뿐만 아니라 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 그것의 폴리옥시에틸화 유형이 주사제의 제조에 유용하다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대Ph. Helv또는 유사한 알콜을 함유한다.
본 발명의 약학적 조성물은 한정하는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 있다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 첨가되는 것이 통상적이다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁액이 경구용에 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요에 따라서, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
대안으로, 본 발명의 약학적 조성물은 장내 투여를 위한 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이것은 실온에서는 고체이지만 장내 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제를 제제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 특히 안 질환, 피부 질환 또는 하부 장관 질환을 비롯하여, 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여할 수 있다. 적절한 국소 제제는 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 장용 좌제(상기 참조) 또는 적절한 관장제로수행할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용할 수 있다.
국소 적용의 경우, 약학적 조성물은 1 종 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광물유, 유동 바셀린, 백색 바셀렌, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다. 대안으로, 약학적 조성물은 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 조제할 수 있다. 적절한 담체로는 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다.
안과용의 경우, 약학적 조성물은 염화벤질알코늄과 같은 방부제의 유무에 관계없이 등장성 pH 조절 멸균 염수 중의 미세화 현탁액, 바람직하게는 등장성 pH 조절 멸균 염수 중의 용액으로서 조제할 수 있다. 대안으로, 안과용의 경우, 약학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 조제할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입 투여할 수 있다. 그러한 조성물은 약학적 조제 분야에 널리 알려진 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 기타 적절한 방부제, 생체 이용 가능성을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 기재된 화합물과 임의의 향신경성 인자 모두의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 변한다. 조성물은 기재된 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 조제하는 것이 바람직하다. 향신경성 인자가 조성물에 존재하는 경우, 향신경성 인자의 0.01 ㎍ 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 그러한 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특이적인 투여량과 치료 섭생은 사용되는 특이적인 화합물, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 다이어트, 투여 시간, 분비율, 약물 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따른다는 것을 이해해야 할 것이다. 또한, 활성 성분의 양은 조성물 내 특정한 기재된 화합물 및 향신경성 인자에 따를 것이다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 생체내 또는 생체외 신경 세포에서 뉴런 손상의 회복을 촉진하거나, 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 그러한 방법은 전술한 화합물로 신경 세포, 신경교 세포, 호크롬성 세포 또는 간(幹) 세포를 치료하는 단계를 포함한다. 이 방법은 환자의 뉴런 손상의 회복을 촉진하거나 또는 예방하고, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 조성물로 조제하는 것이 바람직하다. 이러한 방법에 사용되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일이다.
대안의 구체예에 따르면, 뉴런 손상의 회복을 촉진하거나 또는 예방하는 방법은 신경 세포를 향신경성 인자, 예컨대 본 발명의 약학적 조성물에 함유된 것으로 치료하는 추가 단계를 포함한다. 이 구체예는 상기 화합물과 향신경성 인자를단일 투여 형태로, 또는 별도의 다중 투여 형태로 투여하는 것을 포함한다. 별도의 투여 형태를 사용하는 경우, 이들을 동시에, 연속적으로 또는 상호 약 5 시간 미만 이내에 투여할 수 있다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 신경 세포 내 축삭돌기 성장을 자극하는 데 사용된다. 그러므로, 상기 화합물은 매우 다양한 질환 또는 물리적 외상에 의해 유발되는 뉴런 손상을 치료하거나 예방하는 데 적절하다. 이들로는 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 졸중 및 졸중과 관련된 허혈, 신경 파로파시(paropathy), 기타 신경 변성 질환, 운동 뉴런 질환, 화학 신경병을 비롯한 말초 신경병, 좌골 손상, 척수 또는 뇌 손상, 안면 신경 손상, 수술 또는 화학 요법과 관련된 신경 손상, 망막증, 반문 변성, 우울증 또는 정신분열증이 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다.
또한, 신경 세포의 축삭돌기 성장을 자극하는 데 사용되는 본 발명의 방법은 신경 이식편 생존율 및 분화를 증가시키고, 간(幹) 세포 이식 생존율 및 분화를 증가시키며, 신경교 세포 이식 생존율 및 분화를 증가시키는 데 유용하다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 삼차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 상해, 진행성 근 위축, 진행성 연수 유전성 근 위축, 헤르니아 형성, 파열 또는 탈출 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 하구 파괴 증후군, 말초 신경병, 예컨대 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 것, 기타 말초 수삭 장애, 알츠하이머병, 귈랑-바레 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 장애, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수삭 장애, 졸중 및 졸중과 관련된 허혈, 신경 파로파시, 기타 신경 변성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 상해, 당뇨병과 관련된 신경병, 척수 상해, 안면 신경 상해 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물요법 유발 신경병, 헌팅턴병, 및 단백질 섬유화병, 예컨대 산재성 루이 바디 질환, 알츠하이머병-루이 바디 변종, 가족성 영국 치매 및 전두측두 치매를 가진 환자를 치료하는 데 사용된다.
본 발명의 조성물은 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 졸중, 신경통, 근 위축증 및 귈랑-바레 증후군을 치료하는 데 사용하는 것이 보다 바람직하다.
약물로서 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 경우, 이들은 활성 성분뿐만 아니라 장용 또는 비경구 투여에 적절한 담체, 보조 물질 및/또는 첨가제를 함유하는 약학적 제제의 형태로 투여한다. 투여는 캡슐 또는 정제 형태의 고형물로서, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 또는 에멀션 형태의 액체로서 경구 또는 설하, 좌제 형태로 장내, 또는 피하, 근육내 또는 정맥내 제공할 수 있거나, 또는 국소 또는 포막내 제공할 수 있는 주사용 용액 형태일 수 있다. 소정의 의학적 제제를 위한 보조 물질로는 당업자에게 공지된 불활성 유기 및 무기 담체, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 탤크, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜 등이 있다. 또한, 의학적 제제는 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 또는 삼투압을 변화시키는 염 또는 완충제로서 함유할 수 있다.
주사용 용액 또는 현탁액은 비경구 투여에 적절하며, 특히 폴리히드록시-에톡실화 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이다.
갈산의 염, 동물성 또는 식물성 인지질 또는 이들의 혼합물, 그리고 리포솜 도는 그것의 성분과 같은 표면 활성 보조 물질을 담체계로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염의 향신경성 효과는 당업계에 공지된 몇 가지 세포 배양 분석 또는 실시예 66에 기재된 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 문헌[W. E. Lyons 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91, pp. 3191-3195 (1994)]에 기재된 바와 같이 호크롬세포종 PC12 세포를 사용하여 신경돌기 성장을 테스트할 수 있다. 유사한 분석을 SH-SY5Y 사람 신경 아세포종 세포로 수행할 수 있다. 대안으로, 미국 특허 제5,614,547호 또는 문헌[G. S. Hamilton 등,Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997)] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌에 기재된 병아리 배근 신경절 분석을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병의 마우스 모델을 사용하여 생체내 신경 성장 활성에 대하여 분석할 수도 있다[J. P. Steiner 등,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94, pp. 2019-23 (1997)].
본 발명을 보다 완전히 이해시키기 위하여, 하기 실시예로 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 예시 목적일 뿐이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1
1-[(S)-2-(1,1-디페닐메틸)피롤리딘-1-일]-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 27)
5 ㎖ 무수 DCM 중의 1-에틸-(2S)-피페리딘-2-카르복실산(158 mg, 1.0 mmol, 1.2 당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(585 ㎕, 3.4 mmol, 4.0 당량)을 가하였다. 반응물을 N2하에 10 분 동안 교반한 다음, 염화피발로일(124 ㎕, 1.0 mmol, 1.2 당량)을 주사기로 적가하여 처리하였다. 반응물을 1.5 시간 교반한 다음, 2 ㎖ 무수 DCM 중의 (S)-2-(1,1-디페닐메틸)피롤리딘(199 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량)을 적가하여 처리하고, 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 ㎖ DCM으로 희석시키고, 20 ㎖ 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수층을 20 ㎖ DCM으로 2 회 추출한 다음, 합한 유기물을 물과 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98/2 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 261 mg 생성물을 얻었다. 그 다음, 이 생성물을 20 ㎖ DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 2 회 세척하였다. 염기 층을 20 ㎖ DCM으로 1 회 추출하고, 합한 유기물을 물로 1 회, 그리고 염수로 1 회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공 증발시켜서 표제 화합물 172 mg(58%)을 얻었다.1H NMR(Bruker, 500 MHz, CD3OD): d 7.50-7.10(m, 10H), 5.25(m, 1H), 4.50-4.10(dd, 회전 이성질체, 1H), 4.00-3.65(m, 1H), 3.60-3.30(m, 1H), 3.20-2.80(m, 2H), 2.70-2.50 & 2.30-2.15(m, 회전 이성질체, 1H); 2.10-1.20(m, 12H), 1.10 & 0.90(t, 회전 이성질체, 3H) ppm. MS (M+H) 377.
실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 실시예 2 내지 실시예 8에 기재된 화합물을 제조하였다:
실시예 2
1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 1)
1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.35(m, 4H), 7.18(m, 4H), 7.11(m, 2H), 4.16(s, 1H, Ph2CH), 3.99(br. s, 1H), 3.78(br. s, 1H), 3.61(br. s, 1H), 3.51(br. s, 1H), 2.98(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.32-2.22(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.62-1.38(m, 5H), 1.18(m, 1H), 0.95(t, 3H) ppm. MS (M+H): 392.5
실시예 3
1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-1-((R)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 15)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ7.35(m, 4H), 7.2(m, 4H), 7.08(m, 2H), 4.12(s, 1H), 3.98(br. s, 1H), 3.78(br. s, 1H), 3.59(br. s, 1H), 3.51(br. s, 1H), 2.98(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.35-2.25(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.65-1.40(m, 5H), 1.14(m, 1H), 0.95(t, 3H) ppm. MS (M+H): 392.5
실시예 4
1-(5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일)-1-((S)-1-에틸피페리디노-2-일)메탄온(화합물 24)
82 mg(33 %) 결정형 생성물.1H NMR(Bruker 500 MHz, CD3OD): d 1.1(m, 3H); 1.2-1.5(m, 2H); 1.5-1.9(m, 6H); 2.0-2.4(m, 3H); 2.6-2.8(m, 2H); 2.9(m, 1H); 3.1-3.3(m, 2H); 3.4-3.65(m, 2H); 3.7-3.9(m, 2H); 4.6-4.8(dd, 1H); 7.2(t, 1H);7.3-7.4(m, 4H) ppm. MS (M+H): 377
실시예 5
1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 16)
1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.25(m, 4H), 7.21(m, 1H), 3.95(br. s, 1H), 3.74(br. s, 1H), 3.61(br. s, 1H), 3.52(br. s, 1H), 3.41(s, 2H, PhCH2), 3.04(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.36-2.28(m, 4H), 2.12(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.71-1.42(m, 4H), 1.18(m, 1H), 0.95(t, 3H) ppm. MS (M+H): 316.4
실시예 6
1-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 26)
1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.25-7.05(m, 5H), 4.65(br. s, 1H), 4.54(d, 2H), 3.07(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.58-2.38(m, 4H), 2.12(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.7-1.38(m, 7H), 1.22(m, 1H), 1.06(m, 2H), 0.96(t, 3H) ppm. MS (M+H): 315.4
실시예 7
1-{4-[1,1-비스-(4-플루오로페닐)메틸]-피페라진-1-일}-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 25).
1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.53(m, 4H), 7.14(m, 4H), 4.39(s, 1H), 4.22(br. s, 1H), 3.98(br. s, 1H), 3.84(br. s, 1H), 3.74(br. s, 1H), 3.25(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.54(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.84-1.62(m, 3H), 1.41(m, 1H), 1.18(t, 3H) ppm.
실시예 8
1-[(1S, 4S)-5-(1,1-디페닐메틸)-5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일]-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 17)
1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.38(m, 4H), 7.18(m, 4H), 7.12(m, 2H), 4.76(s, 0.5H), 4.52(s, 1H), 4.43(s, 0.5H), 3.65(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.22-2.98(m,2H), 2.85-2.46(m, 3H), 2.33(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.92-1.l0(m, 9H), 1.02 & 0.97(2t, 3H) ppm.
실시예 9
1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-1-[(S)-1-(4-플루오로벤질)-피페리딘- 2-일]메탄온(화합물 21)
아세토니트릴 10 ㎖ 중의 1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-1-(S)-피페리딘-2-일-메탄온 이염산염(0.28 mmol, 1 당량) 120 mg의 용액에 탄산칼륨(2.17 mmol, 8 당량) 300 mg 및 4-플루오로벤질 브로마이드(1.6 mmol, 6 당량) 200 ㎕를 가하였다. 반응물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 백색 고형물로 농축시키고, 디클로로메탄으로 추출하였으며, 담황색 오일로 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(20:1 염화메틸렌:메탄올, Rf= 0.2)에 의해 정제하여, 1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-1-[(S)-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-일]메탄온 56 mg(0.118 mmol, 42% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) d 7.35-7.05(10H, m, Ar), 6.90-6.75(4H, m, Ar), 4.05(1H, s, Ph2CH), 3.7(1H, d,m, ArCH2), 3.5(1H, br s), 3.1(1H, m), 2.2(4H, br s), 1.5(4H, br s), 1.35(3H, br s), 1.1(2H, br s) ppm. MS: 472.44 (M+H) 실측치.
실시예 10
1-((S)-1-벤질피페리딘-2-일)-1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]메탄온(화합물 20)
화합물 20을 실시예 9의 상기 화합물 21과 유사하게 제조하였다.
1H NMR(CDCl3, 500 MHz) d 7.35-7.05(15H, m, Ar), 4.10(1H, s, Ph2CH), 3.8(1H, d, m, ArCH2), 3.5(3H, br s), 3.1(1H, m), 2.85(1H, br s), 2.2(4H, br s), 1.5(4H, br s), 1.35(3H, br s), 1.1(2H, br s) ppm. MS: 454.47 (M+H) 실측치.
실시예 11
반응식 3에 의한 화합물의 조합 합성
무수 CH2Cl214 ㎖ 중의 N-에틸피페콜린산(0.157 g, 1.0 mmol)에 순수 염화피발로일(0.121 g, 1.01 mmol)을 가하였다. 1 시간 후, 생성된 반응 용액 1 ㎖를, 무수 CH2Cl22 ㎖ 중의 모르폴리노메틸 폴리스티렌 HL 수지(100 mg, 0.4 mmol) 및 적절한 아민 유도체(0.2 mmol)를 함유하는 반응 블록의 14 웰에 가하였다. 12 시간의 진탕 후, 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트(80 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 반응 용액을 12 시간 더 진탕하였다. 여과하고, 증발시켜서 미정제 아미드 유도체를 얻었다. 정제는 메탄올 및 메탄올/암모니아로의 고상 추출(SPE-C)로 행하여 소정 생성물을 얻었다.
화합물 1 및 화합물 2를 이 방식으로 합성하였다.
실시예 12
반응식 4에 의한 화합물의 조합 합성
반응 블록의 웰 중의 N-시클로헥산카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌 수지(150 mg, 0.15 mmol)에 적절한 순수 카르복실산 유도체(0.075 mmol)를 가하였다. 각각의 웰에 무수 CH2Cl2중의 1-벤즈히드릴피페라진(0.05 mmol) 3 ㎖를 가하였다. 12 시간 동안 진탕한 후, 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트(80 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 반응 용액을 12 시간 더 진탕하였다. 여과하고, 증발시켜서 미정제 아미드 유도체를 얻었다. 정제는 H2O/아세토니트릴(0.1% TFA)로의 역상 HPLC로 행하여 소정 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다.
화합물 4, 화합물 7, 화합물 8 및 화합물 11을 이 방식으로 합성하였다.
실시예 13
((2S,4R)-1-벤질-4-히드록시피롤리딘-2-일)-(4-벤질피페리딘-1-일)메탄온(화합물 30)의 합성
단계 A.
(2S,4R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(화합물 32)
(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르(5.00 g, 19 mmo1)를 무수 디클로로메탄 50 ㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 11 ㎖(63 mmol)에 용해시켰다. 염화피발로일(2.32 ㎖, 19 mmol)을 적가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 4-벤질피페리딘(2.76 ㎖, 16 mmol)을 가하고, 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발 건조시켜서 황색 오일을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트 대 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중의 2.0% 메탄올로의 구배로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하였다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ0.8-1.3(m, 2H); 1.3-1.9(m, 4H); 2.0-2.15(m, 2H); 2.2 (m, 1H); 2.3-2.5 (m, 1H); 2.6(m, 2H); 2.7-3.1(4t, 1H); 3.6(d, 0.5H); 3.7(m, 0.5H); 3.8(m, 1.5H); 4.0(t, 0.5H); 4.4-4.7(m, 2H); 5.0-5.3(m, 2H); 7.0-7.4(m, 10H) ppm. MS:m/z423 (M+1).
단계 B.
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)메탄온(화합물 33)
(2S,4R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(2.77 g, 6.5 mmol)를 무수 EtOH 50 ㎖에 용해시키고, N2로 탈기하였다. Pd(OH)2(1.7 g, 촉매량)를 가하고, H2(1 atm.) 하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 증발시켜서 오렌지색 발포체(1.96 g, 100%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ0.9-1.2(m, 2H); 1.5-1.8(m, 4H); 2.2(m, 1H); 2.4(m, 3H); 2.8(q, 1H); 3.0(dd, 1H); 3.1(dd, 1H); 3.8(d, 1H); 4.2(t, 3H); 4.4(d, 2H); 7.0(d, 2H); 7.1(t, 1H); 7.2(m, 2H) ppm. MS:m/z289 (M+1)
단계 C.
((2S,4R)-1-벤질-4-히드록시피롤리딘-2-일)-(4-벤질피페리딘-1-일)메탄온(화합물 30)
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일)메탄온(1.74 g, 6.0 mmol)을 아세토니트릴 100 ㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨(3.34 g, 24 mmol)을 상기 용액에 가한 후, 브롬화벤질(0.450 ㎖, 6.0 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하였으며, 진공 증발시켜서 점성 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc에서 9:1 EtOAc/메탄올로의 구배로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 소정 생성물 1.13 g(50%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(m, 2H); 1.45(d, 0.5H); 1.5-1.7(br d, 2.5H); 1.7-2.0(m, 2H); 2.0-2.1 (m, 0.5H); 2.1-2.2 (m, 0.5H); 2.3-2.6(m, 4H); 2.6-2.8(m, 1H); 3.4(br s, 1H); 3.5-3.7(m, 1H); 3.8(br s, 2H); 3.9(d, 1H); 4.4(br s, 1H); 4.5(br t, 1H); 7.0(d, 2H); 7.1-7.3(m, 8H) ppm. MS:m/z379 (M+1).
실시예 14
(2S)-1-벤질-5-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-온(화합물 29)
염화옥살일(0.065 ㎖, 0.72 mmol)을 무수 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 DMSO(0.10 ㎖, 1.37 mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 ((2S,4R)-1-벤질-4-히드록시피롤리딘-2-일)-(4-벤질피페리딘-1-일)메탄온(140 mg, 0.37 mmol)을 상기 용액에적가하였다. 2.5 시간 동안 -45℃에서 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 ㎖, 2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 잔류물은 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중의 2% MeOH로의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 소정 생성물 101 mg(79%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(m, 2H); 1.5-1.6(m, 1H); 1.6-1.7(m, 2H); 2.3-2.5(m, 4H); 2.6(d, 1H); 2.7-2.8(m, 1H); 3.0(d, 1H); 3.5(t, 1H); 3.6-3.8(m, 2H); 3.9(br. s, 1H); 4.1(br. s, 1H); 4.5(br. s, 1H); 7.05(t, 2H); 7.15(m, 1H); 7.25(m, 7H) ppm. MS:m/z377 (M+1).
실시예 15
(2S)-1-벤질-5-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(화합물 31)
(S)-1-벤질-5-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-온(화합물 29)(70 mg, 0.19 mmol) 및 메톡실아민 염산염(20 mg, 0.25 mmol)을 무수 메탄올 5 ㎖에 용해시키고, 40℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시킨 다음, 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 잔류물은 디클로로메탄 중의 0%-2% 메탄올의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 소정 생성물 25 mg(33%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δO.8-1.2(m, 3H); 1.4-1.8(m, 3H); 2.3-2.5(m, 3H); 2.5-2.7(m, 1H); 2.7-2.9(m, 2H); 3.1-3.3(m, 1H); 3.45(t, 0.5H); 3.6(d, 0.5H); 3.6-3.8(m, 4H); 3.8-4.0(m, 2H); 4.5(br. s, 1H); 7.0(d, 2H); 7.15(m, 1H); 7.2-7.4(m, 7H) ppm. MS:m/z406 (M+1).
실시예 16
실시예 16 내지 실시예 32에 기재된 화합물은 실시예 1에 기재된 절차(반응식 2)에 의해 제조하였다.
(3-벤질피롤리딘-1-일)-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 35)
화합물 35를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 3-벤질피롤리딘으로부터 제조하여 62 mg(17%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.35(m, 3H); 1.4-1.7(m, 3H); 1.8(m, 2H); 2.0-2.2(m, 2H); 2.3-2.7(m, 4H); 2.9-3.25(m, 4H); 3.25-3.7(m, 3H); 4.0(bs, 1H); 4.1-4.2(m, 1H); 7.1(m,2H); 7.1-7.3(m, 3H) ppm.
실시예 17
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-(4-피리딘-3-일메틸피페라진-1-일)메탄온 삼염산염(화합물 36)
화합물 36을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 3-피리딘일메틸피페라진으로부터 제조하여 삼염산염으로서 229 mg(72%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(t, 3H); 1.2(m, 1H); 1.4-1.8(m, 5H); 1.85(bs, 1H); 2.15(bs, 1H); 2.15(bs, 1H); 2.4(m, 4H); 2.6(bs, 1H); 3.1(bs, 2H); 3.4(s, 2H); 3.5(bs, 1H); 3.6(s, 1H); 3.8(bs, 1H); 4.0(bs, 1H); 7.2(d, 1H); 7.6(d, 1H); 8.5(m, 2H) ppm. MS:m/z317 (M+1).
실시예 18
((2S)-1- 에틸피페리딘-2-일)-(4-피리딘-4-일메틸피페라진-1-일)메탄온 삼염화물(화합물 37)
화합물 37을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 4-피리딘일메틸피페라진으로부터 제조하여 삼염산염으로서 236 mg(75%)을얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(t, 3H); 1.2(m, 1H); 1.4-1.8(m, 5H); 1.85(bs, 1H); 2.15(bs, 1H); 2.15(bs, 1H); 2.4(m, 4H); 2.6(bs, 1H); 3.1(bs, 2H); 3.4(s, 2H); 3.5(bs, 1H); 3.6(s, 1H); 3.8(bs, 1H); 4.0(bs, 1H); 7.2(d, 2H); 8.5(d, 2H) ppm. MS:m/z317 (M+1).
실시예 19
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-(4-피리딘-2-일메틸피페라진-1-일)메탄온 삼염산염(화합물 38)
화합물 38을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 2-피리딘일메틸피페라진으로부터 제조하여 삼염산염으로서 42 mg(13%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(t, 3H); 1.2(s, 3H); 1.4-1.8(m, 2H); 1.85(m, 1H); 2.1(m, 1H); 2.4(m, 4H); 2.6(bs, 1H); 3.0(bs, 2H); 3.6(s, 5H); 3.8(bs, 1H); 4.0(bs, 1H); 7.1(t, 1H); 7.3(d, 1H); 7.6(t, 1H); 8.5(d, 1H) ppm. MS:m/z317 (M+1).
실시예 20
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-(4-페닐피페라진-1-일)메탄온 이염산염(화합물 39)
화합물 39를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 N-페닐피페라진으로부터 제조하여 이염산염으로서 277 mg(74%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.3(t, 3H); 1.6(m, 1H); 1.7(q, 2H); 1.9(m, 2H); 2.1(d, 1H); 3.0(2H); 3.2(m, 1H); 3.5(m, 4H); 3.7(d, 1H); 3.9(m, 4H); 4.4(m, 1H); 7.3(m, 3H); 7.5(m, 2H) ppm MS:m/z406 (M+1).
실시예 21
{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-((2R)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 40)
화합물 40을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2R)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 N-비스(4-플루오로페닐)메틸피페라진으로부터 제조하여 크로마토그래피 후에 590 mg(46% 수율)을 얻었다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.40-7.35(m, 4H), 7.05-6.95(m, 4H), 4.20(s, 1H), 4.05-3.50(m, 4H), 3.10-3.00(m, 2H), 2.40-2.25(m, 4H), 1.85-1.40(m, 8H), 1.35-1.00(m, 4H) ppm. MS:m/z428.5 (M+1).
실시예 22
{4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온 이염산염(화합물 41)
화합물 41을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 N-(4-클로로페닐)페닐메틸피페라진을 제조하여 이염산염으로서 170 mg(67%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.30(m, 4H), 7.18(m, 4H), 7.12(m, 1H), 4.14(s, 1H), 3.98(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.0(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.26(m, 3H), 2.14(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.52(m, 3H), 1.14(m, 2H), 0.95(m, 3H) ppm. MS:m/z426.5 (M+1)
실시예 23
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-{4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페라진-1-일}메탄온 이염산염(화합물 42)
화합물 42를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 N-(4-플루오로페닐)페닐메틸피페라진으로부터 제조하여 이염산염으로서 282 mg(60%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ7.98(m, 4H), 7.46(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.33(m, 2H), 5.75(m, 1H), 4.52-3.88(m, 5H), 3.55(m, 2H), 3.3-2.8(m, 6H), 2.05(m, 1H), 1.85(m, 3H), 1.56(m, 2H), 1.22(t, 3H) ppm. MSm/z410.5 (M+1).
실시예 24
{4-[4,6-디메톡시피리미딘-2-일)페닐메틸]피페라진-1-일}-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 43)
화합물 43을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 N-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)페닐메틸피페라진으로부터 제조하여 184 mg(40%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.6(m, 2H), 7.28(m, 3H), 5.88(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.94(s, 6H), 3.85(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.55(m, 3H), 2.4(m, 2H), 2.2(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.8-1.5(m, 4H), 1.26(m, 2H), 1.04(m, 3H) ppm. MSm/z454.4 (M+1).
실시예 25
(4-벤즈히드릴피페리딘-1-일)-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온 염산염(화합물 44)
화합물 44를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 4-벤즈히드릴피페리딘으로부터 제조하여 염산염으로서 174 mg(57%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.24(m, 8H), 7.12(m, 2H), 4.28(m, 1H), 4.38(s, 1H), 3.99(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.42(d, 1H), 3.20(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.53(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50(m, 1H), 1.35(m, 3H), 1.03(m, 2H) ppm. MS:m/z391.5 (M+1).
실시예 26
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]메탄온(화합물 45)
화합물 45를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘으로부터 제조하여 830 mg(80%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.88(m, 2H), 7.06(m, 2H), 4.55(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.08(m, 3H), 2.72(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.1(m, 1H), 1.88-1.4(m, 10H), 1.16(m, 2H), 0.94(m, 3H) ppm. MSm/z347.3 (M+1).
실시예 27
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-{4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]피페리딘-1-일}메탄온(화합물 46)
(2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]메탄온(화합물 45)(157 mg)을 에탄올 5 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄소상 10% 팔라듐 50 mg을 가하고, 플라스크를 수소(1 atm.)로 충전하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 반응물을 진공 증발시켰다. 반응물을 95:5 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 화합물4695 mg을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ7.2(m, 2H), 7.03(m, 2H), 5.2(br s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.17(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.81(m, 4H), 2.42(m, 1H), 1.8-1.5(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.06-0.92(m, 5H) ppm. MSm/z349.3 (M+1).
실시예 28
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 47)
화합물 47을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘으로부터 제조하여 HCl 염으로서 379 mg(67%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ6.93(m, 2H), 6.8(m, 2H), 4.6(m, 1H), 4.48(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.03(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.55(m, 8H), 1.12(m, 1H), 0.95(m, 4H) ppm. MSm/z333.4 (M+1).
실시예 29
((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 48)
화합물 48을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-벤질피롤리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘으로부터 제조하여 염산염으로서 516 mg(65%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ7.36(m, 5H), 6.98(m, 2H), 6.87(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.52(m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.84(m, 4H), 1.75(m, 3H) ppm. MS:m/z383.5 (M+1)
실시예 30
((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 49)
화합물 49를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-벤질피롤리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘으로부터 제조하여 염산염으로서 674 mg(81%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.83(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.07(m, 4H), 4.58(m, 2H), 4.38(m, 0.5H), 4.28(m, 0.5H), 3.87-3.58(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.80(m, 0.5H), 2.70(m, 0.5H), 2.58-2.17(m, 5H), 1.95(m, 1H), 1.68(m, 4H), 1.41(m, 1H), 1.03(m, 2H) ppm. MS:m/z381.5 (M+1)
실시예 31
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-((2S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메탄온 이염산염(화합물 50)
화합물 50을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피롤리딘-2-일 카르복실산과 N-비스-(4-플루오로페닐)메틸피페라진으로부터 제조하여 이염산염으로서 1.58 g(52%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.41(m, 4H), 7.06(m, 6H), 4.28(s, 1H), 3.79(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.5-2.25(m, 6H), 2.14(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.84(m, 2H), 1.13(t, 3H) ppm. MS:m/z414.5 (M+1).
실시예 32
((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)-{4-비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}메탄온 이염산염(화합물 51)
화합물 51을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-벤질피롤리딘-2-일 카르복실산과 N-비스(4-플루오로페닐)메틸피페라진을 제조하여 이염산염으로서 1.59 g(66%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.4(m, 2H), 7.02(m, 2H), 4.26(s, 1H), 3.92(m, 1H), 3.69-3.4(m, 3H), 3.32(m, 1H), 2.39(m, 3H), 1.65(m, 3H), 1.45(m, 6H) ppm. MS:m/z476.5 (M+1).
실시예 33 및 실시예 34에 기재된 화합물은 반응식 2(방법 B)에 의해 제조하였다.
실시예 33
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)메탄온 염산염(화합물 52)
1-벤질-L-프롤린(3.12 g, 15 mmol)을 무수 디클로로메탄 60 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 HOBT(2.06 g, 15 mmol), 4-벤질피페리딘(1.77 ㎖, 10.1 mmol) 및 EDC(3.84 g, 20 mmol)을 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 잔류물은 디클로로메탄 중의 4% MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 화합물523.60 g(98%)을 얻었으며, 염산염(3.41 g; 95%)으로 전환시켰다.1H NMR(D2O, 500 MHz): δ0.4-1.0(m, 2H); 1.4-1.6(m, 2H); l.7(m, 1H); 1.8(m, 1H); 1.9(m, 1H); 2.1(m, 1H); 2.4(m, 4H); 2.8(m, 1H); 3.3(m, 1H); 3.5(1H); 3.7-3.9(m, 2H); 4.1(dd, 1H); 4.5(m, 1H); 4.4, 4.6(dd, 1H); 7.1-7.4(m, 10H) ppm. MSm/z363 (M+1).
실시예 34
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메탄온 염산염(화합물 53)
화합물 53을 실시예 33에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피롤리딘-2-일 카르복실산과 4-벤질피페리딘으로부터 제조하여 HCl 염으로서 233 mg(53%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(q, 2H); 1.3(m, 2H); 1.7(m, 3H); 1.9(m, 1H); 2.0-2.2(m, 2H); 2.4(m, 3H); 2.5(m, 1H); 2.8(t, 0.5H); 2.9(t, 0.5H); 3.2-3.4(m, 3H); 3.5(m, 1H); 3.7(t, 1H); 4.4(m, 1H); 4.6(m, 1H); 7.0(d, 2H); 7.1(t, 1H); 7.2(t, 2H) ppm. MSm/z301 (M+1).
실시예 35 내지 실시예 45에 기재된 화합물은 반응식 1에 의해 제조하였다.
실시예 35
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2R)-1-벤질피롤리딘-2-일)메탄온(화합물 55)의 제조
단계 A.
(4-벤질피페리딘-1-일)-(2R)-피롤리딘-2-일)메탄온 염산염(화합물 54)
BOC-D-프롤린(3.345 g, 15.5 mmol)을 디클로로메탄 25 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 4-벤질피페리딘(1.28 ㎖, 10.3 mmol), HOBT(2.1 g, 15.5 mmol) 및 EDC(3.96 g, 20.6 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 황색 오일을 얻고, 95:5 디클로로메탄/메탄올로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(Si02)에 의해 정제하여 (2R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 3.22 g(58% 수율)을 얻었다. MSm/z373 (M+1).
(2R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(3.22 g, 8.6 mmol)을 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해시켰다. 용액을 무수 HCl로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 증발시키고, 건조시켜서 화합물542.5 g(94% 수율)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.35(m, 2H), 7.2(m, 1H), 7.1(d, 2H), 4.7(br. s, 1H), 4.5((t, 1H), 3.7(t, 1H), 3.6(m, 1H), 3.4(br. s, 1H), 3.1(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.5(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.1-2.0(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.6(m, 1H), 1.4-1.1(m, 2H) ppm. MSm/z309 (M+1).
단계 B.
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2R)-1-벤질피롤리딘-2-일)메탄온 염산염(화합물 55)
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2R)-피롤리딘-2-일)메탄온 염산염(67 mg, 0.22 mmol)을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 브롬화벤질(25 ㎕, 0.22 mmol), 트리에틸아민(60 ㎕, 0.44 mmol) 및 요오드화테트라부틸암모늄 5 mg을 가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 25 ㎖로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이것은 100:2 디클로로메탄/메탄올로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해정제하여 화합물55를 얻었으며, 이것을 염산염 43 mg(51% 수율)으로 전환시켰다.1H NMR(D2O, 500 MHz) δ7.3-7.1(m, 8H), 7.05(t, 2H), 4.50(t, 1H), 4.10(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.40(d, 0.5H), 3.30(m, 1.5H), 3.0(m, 1H), 2.75(q, 1H), 2.5-2.3(m, 3H), 2.2(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.85-1.45(m, 7H), 1.1-0.85(m, 2H) ppm.
실시예 36
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2S)-1-페네틸피롤리딘-2-일)메탄온(화합물 57)
단계 A.
(4-벤질피페리딘-1-일)-(2S)-피롤리딘-2-일-메탄온 염산염(화합물 56)
2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(10.4 g, 48 mmol)을 실시예 35, 단계 A(화합물 54)의 D 이성질체와 동일한 조건을 행하여 (2S)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 14.98 g(100%)을 얻었다. MSm/z373 (M+1).
생성물, (2S)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(14.98 g, 48 mmol, 1.2 당량)를 EtOAc 150 ㎖에 용해시키고, HCl(g)을 15 분 동안 버블링한 다음, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜서 백색 발포체로서 화합물5612.64 g(100%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz):δ1.1-1.4(m, 2H); 1.6(m, 1H); 1.7-1.85(m, 3H); 1.9(m, 1H); 2.0-2.1(m, 1H); 2.2(m, 1H); 2.5(m, 1H); 2.6(m, 2H); 2.7(m, 1H), 3.1(q, 1H); 3.4(bs, 1H); 3.6(m, 1H); 3.7(t, 1H); 4.5(t, 1H); 4.7(bs, 1H); 7.1(d, 2H); 7.2(m, 1H); 7.35(m, 2H) ppm. MSm/z273 (M+1).
단계 B.
(4-벤질피페리딘-1-일)-((2S)-1-페네틸피롤리딘-2-일)메탄온(화합물 57)
(4-벤질피페리딘-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메탄온 174 mg(0.56 mmol, 1.0 당량), 2-브로모에틸벤젠 0.085 ㎖(0.62 mmol, 1.1 당량) 및 탄산칼륨 270 mg(1.96 mmol, 3.5 당량)을 아세토니트릴 10 ㎖에 가하였다. 이 용액을 12 시간 동안 환류하고, 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였으며, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용액을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 DCM으로부터 DCM 중의 4% MeOH로의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발시키고, Et2O 5 ㎖에 현탁시켰으며, HCl/Et2O를 적가하여 용해시켰다. 에테르를 증발시키고, 고형 잔류물을 30 분 동안 디에틸 에테르 중에서 교반하였으며, 경사 분리하고, 에테르 세척을 반복하였다.고형물을 여과하고, 감압 건조시켜서 화합물57을 HCl 염으로서 96 mg(42%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(m, 2H); 1.7(m, 3H), 1.9(q, 1H); 2.1(m, 1H); 2.2(m, 1H); 2.3(t, 0.5H); 2.5(t, 2.5H); 2.6(m, 1H); 2.7(t, 0.5H); 2.9(t, 0.5H); 3.1(m, 1H); 3.2(m, 1H); 3.3-3.8(m, 5H); 4.4(t, 1H); 4.6(dd, 1H); 7.0(d, 2H); 7.1-7.35(m, 8H) ppm. MSm/z377 (M+1).
실시예 37
(4-벤질피페리딘-1-일)-[(2S)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-일]메탄온 염산염(화합물 58)
화합물 58은 가열하지 않고, 2-브로모에틸벤젠 대신에 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 제조하여 HCl 염으로서 146 mg(70%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ0.5-0.8(m, 1.33H); 1.1(m, 0.67H); 1.6-1.8(m, 2H); 1.9(m, 1H); 2.0(m, 1H); 2.1(m, 1H); 2.3(m, 1H); 2.6(m, 4H); 3.0(q, 1H); 3.4(m, 1H); 3.7(dd, 1H); 3.8-4.1(m, 2H); 4.3(dd, 1H); 4.6 & 4.8(dd, 1H); 4.7(t, 1H); 7.2-7.4(m, 5H); 7.45(m, 2H); 7.6(m, 2H) ppm. MSm/z381 (M+1).
실시예 38
(4-벤질피페리딘-1-일)-[(2S)-1-(3-페닐프로필)피롤리딘-2-일]메탄온 염산염(화합물 59)
화합물 59는 단지 60℃에서 12 시간 동안 가열하고, 2-브로모에틸벤젠 대신에 브롬화 3-페닐프로필을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 37에서와 같이 제조하여 HCl 염으로서 190 mg(89%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(m, 2H); 1.7(m, 2H); 1.9-2.3(m, 5H); 2.4-2.7(m, 6H); 2.9(m, 1H); 3.1-3.25(m, 2H); 3.3(m, 1H); 3.6(bs, 1H); 3.7(bs, 1H); 4.4(d, 1H); 4.6(bs, 1H); 7.0-7.3(m, 10H) ppm. MSm/z391 (M+1).
실시예 39
(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-[(2S)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]메탄온 이염산염(화합물 60)
화합물 60을 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 [4-(1,1-디페닐메틸]피페라진-1-일]-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온과 브롬화 4-메톡시벤질로부터 제조하여 이염산염으로서 141 mg(55%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ8. 2(m, 4H), 7.71(m, 6H), 7.63(dd, 2H), 7.28(dd, 2H), 5.95(m, 1H), 4.95-4.32(m, 3H), 4.28(m, 2H), 4.12(m, 3H), 4.03(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.6-3.1(m, 4H), 2.33(m, 1H), 1.96(m, 3H), 1.85(m, 1H), 1.76(m, 1H) ppm. MSm/z484.5 (M+1).
실시예 40
((2S)-1-벤질피페리딘-2-일)-{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}메탄온(화합물 61)
화합물 61을 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온과 브롬화벤질로부터 제조하여 이염산염으로서 448 mg(75%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.16(m, 9H), 6.81(m, 4H), 4.02(s, 1H), 3.68(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.73(m,1H), 2.14(m, 4H), 1.8-1.04(m, 6H) ppm. MSm/z490.5 (M+1).
실시예 41
{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-[(2S)-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-일]메탄온(화합물 62)
화합물 62를 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온과 브롬화 4-플루오로벤질로부터 제조하여 이염산염으로서 510 mg(83%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.24(m, 6H), 6.90(m, 6H), 4.09(s, 1H), 3.71(m, 1H), 3.54(m, 2H), 3.11(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.19(m, 4H), 1.80-1.06(m, 10H) ppm. MSm/z508.5 (M+1).
실시예 42
{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-((2S)-1-시클로프로필메틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 63)
화합물 63을 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온과 브롬화 시클로프로필메틸로부터 제조하여 이염산염으로서 442 mg(79%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.28(m, 4H), 6.90(m, 4H), 4.12(s, 1H), 3.65(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.24(m, 4H), 1.75-1.05(m, 10H), 0.84(m, 1H), 0.44(m, 2H), 0.02(m, 2H) ppm.
실시예 43
((2S)-1-알릴피페리딘-2-일)-{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}메탄온(화합물 64)
화합물 64를 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온과 브롬화알릴로부터 제조하여 이염산염으로서 355 mg(65%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.31(m, 4H), 6.96(m, 4H), 5.81(m, 1H), 5.09(d, 2H), 4.17(s, 1H), 3.87(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.26(m, 4H), 1.95(m, 1H), 1.84-1.34(m, 6H), 1.22(m, 1H) ppm. MSm/z440.5 (M+1).
실시예 44
{4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-[(2S)-1-(3-메틸부트-2-엔일)피페리딘-2-일]메탄온(화합물 65)
화합물 65를 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온과 브롬화 3-메틸-2-부텐일로부터 제조하여 이염산염으로서 290 mg(51%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.50(m, 4H), 7.13(m, 4H), 5.38(m, 1H), 4.34(s, 1H), 3.88-3.60(m, 3H),3.54-2.98(m, 3H), 2.46(m, 4H), 1.95-1.00(m, 9H), 1.85(s, 3H), 1.70(s, 3H) ppm. MSm/z468.5 (M+1).
실시예 45
[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일]-((2S)-1-(2-메틸프로필)피페리딘-2-일)메탄온(화합물 66)
화합물 66을 {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}-(2S)-피페리딘-2-일-메탄온(500 mg, 1.06 mmol)과 1-브로모-2-메틸프로판(164 mg, 1.22 mmol)으로부터 화합물 21(실시예 9)과 유사하게 제조하여 크로마토그래피 후 590 mg(46% 수율)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.38-7.31, 4H m, 7.05-6.95, 4H m, 4.25-3.80, 2H m, 3.50-3.25, 4H m, 3.20-2.75, 2H m, 2.42-2.25, 3H m, 2.25-1.70, 3H m, 1.62-1.40, 6H m, 1.38-1.00, 7H m ppm. MS: m/z 456.5 (M+1).
실시예 46
반응식 5에 의해 합성되는 화합물의 핵심 중간체의 제조
실시예 46 내지 실시예 59에 기재된 화합물을 반응식 5에 의해 제조하였다.
단계 A:
4-((2S)-1-에틸피페리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 67)
(2S)-1-에틸피페리딘-2-카르복실산(2.54 g, 16.24 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖와 디이소프로필에틸아민 10.4 ㎖(30 mmol)에 용해시켰다. 염화피발로일(2 ㎖, 16.24 mmol)을 이 용액에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.76 g, 14.6 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 1 N 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공 증발시켜서 황색 오일을 얻었으며, 디클로로메탄에서 5% 메탄올로의 구배로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 화합물674.7 g(98%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ4.08(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.56-3.40(m, 6H), 3.13(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.32(m, 1H), 1.09(m, 3H) ppm.
단계 B.
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)피페라진-1-일-메탄온 이염산염(화합물 68)
4-((2S)-1-에틸피페리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(3.1 g, 9.5 mmol)를 EtOAc 50 ㎖에 용해시키고, HCl(g)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 화합물681.19 g(55%)을 얻었다. MS:m/z(M+1) 299.
실시예 47
[4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온 이염산염(화합물 69)
((S)-1-에틸피페리딘-2-일)피페라진-1-일-메탄온 이염산염 200 mg(0.70 mmol, 1 당량), 3,4-디클로로벤질 클로라이드 139 mg(0.70 mmol, 1.0 당량) 및 탄산칼륨 340 mg(2.5 mmol, 3 당량)을 아세토니트릴 10 ㎖에 현탁시키고, 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 진공 증발시켜서 오일을 얻었으며, 이것을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨과 염수로 세척하였다. 합한 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 그 다음, 세척된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 생성된 미정제 잔류물을 DCM에서 DCM 중의 6% MeOH로의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 다음, 생성물을 Et2O에 용해시키고, 더 이상 침전물이 형성되지 않을 때까지 HC1/Et2O를 적가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켜서 화합물69를 이염산염으로서 35 mg(11%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.3(t, 3H); 1.6(t, 1H); 1.8(m, 2H); 2.0(dd, 2H); 2.2(dd, 2H); 3.1(m, 2H); 3.2(m, 1H); 3.5(bs, 4.5H); 3.8(d, 1H); 3.9(bs, 3.5H); 4.4(s, 2H); 4.5(d, 1H); 7.5(d, 1H); 7.70(d, 1H); 7.75(s, 1H) ppm. MSm/z386 (M+1).
실시예 48
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]메탄온 이염산염(화합물 70)
화합물 70은 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 (3-브로모프로필)벤젠을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 이염산염으로서 102 mg(37%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.3(t, 3H); 1.6(t, 1H); 1.8(m, 2H); 2.0(dd, 2H); 2.1(m, 3H); 2.7(t, 2H); 2.8-3.3(m, 8H); 3.7(m, 4H); 4.2(bs, 1H); 4.4(d, 1H); 4.6(bs, 1H); 7.3(m, 3H); 7.4(m, 2H). MSm/z417 (M+1).
실시예 49
(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸피페라진-1-일)-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온 이염산염(화합물 71)
화합물 71은 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 5-클로로메틸벤조[1,3]디옥솔을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 이염산염으로서 196 mg(68%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.4(t, 3H); 1.7(t, 1H); 1.9(m, 2H); 2.1(dd, 2H); 2.3(d, 1H); 3.1(m, 2.5H); 3.3(m, 1.5H); 3.3-3.8(m, 4H); 3.85(d, 1.5H); 3.9-4.3(m, 1.5H); 4.4(s, 2H); 4.6(m, 2H); 6.1-6.3(3s, 2H); 7.0-7.3(m, 3H) ppm. MSm/z360 (M+1).
실시예 50
[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온 이염산염(화합물 72)
화합물 72는 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 4-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 이염산염으로서 44 mg(16%)을얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.3(t, 3H); 1.6(t, 1H); 1.8(m, 2H); 2.0(dd, 2H); 2.2(dd, 2H); 3.1(m, 2H); 3.2(m, 1H); 3.5(bs, 4.5H); 3.8(d, 1H); 3.9(bs, 3.5H); 4.4(s, 2H); 4.5(d, 1H); 7.4(d, 2H); 7.5(d, 2H) ppm. MSm/z423 (M+1).
실시예 51
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-(4-티오펜-2-일메틸피페라진-1-일)메탄온 이염산염(화합물 73)
화합물 73은 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 2-클로로메틸티오펜을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2-클로로메틸티오펜은 문헌[J. Janus 등,J. Med. Chem.,41, pp. 3515-3529 (1998)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 방법으로 화합물7393 mg(50%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.2(t, 3H); 1.5(t, 1H); 1.6(q, 2H); 1.8(dd, 2H); 2.0(d, 1H); 2.9(m, 2H); 3.1(bs, 4H); 3.4-3.7(m, 4H); 4.1(bs, 1H); 4.3(d, 1H); 4.5(s, 4H); 7.0(dd, 1H); 7.2(dd, 1H); 7.5(d, 1H) ppm. MSm/z317 (M+1).
실시예 52
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-(4-페네틸피페라진-1-일)메탄온 이염산염(화합물 74)
화합물 74는 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 브롬화페닐을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 158 mg(50%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) δ 12.2(br s, 1H), 9.7(br s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.41(m, 3H), 4.95(m, 0.5H), 4.76(m, 0.5H), 4.61(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.86(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.47(m, 3H), 3.31-2.98(m, 6H), 2.22(m, 1H), 1.93(m, 3H), 1.72(m, 2H), 1.38(t, 3H) ppm. MSm/z330.5 (M+1).
실시예 53
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일]메탄온(화합물 75)
화합물 75는 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 4-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 133 mg(47%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.16(d, 2H), 6.8(d, 2H), 3.91(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.58(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.41(s, 2H), 3.06(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.33(m, 4H), 2.14(m, 1H), 1.9-1.4(m, 6H), 11.2(m, 2H), 0.98(m, 3H) ppm. MSm/z346.4 (M+1).
실시예 54
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]메탄온(화합물 76)
화합물 76은 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 134 mg(49%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.2(m, 2H), 6.96(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.41(s, 2H), 3.05(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.28(m, 4H), 2.15(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.75-1.38(m, 5H), 1.22(m, 1H), 0.95(m, 3H) ppm. MSm/z334.4 (M+1).
실시예 55
[4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 77)
화합물 77은 3,4-디클로로벤질 클로라이드 대신에 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하여 185 mg(65%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.28(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.18(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.45(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.88-1.55(m, 5H), 1.34(m, 1H), 1.08(m, 3H) ppm. MSm/z352.5 (M+1).
실시예 56
[4-((2S)-1-에틸피페리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일]페닐 메탄온(화합물 78)
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)피페라진-1-일메탄온 이염산염(221 mg, 0.74 mmol)을 무수 DCM 5 ㎖에 현탁시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.45 ㎖, 2.6mmol)을 이 용액에 가한 후, 염화벤조일(0.095 ㎖, 0.81 mmol)을 적가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄 5 ㎖로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 요과하였으며, 진공 건조시켰다. 미정제 생성물을 100% 디클로로메틴에서 디클로로메탄 중의 6% 메톤올로의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 화합물78110 mg(45%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(t, 3H); 1.1-1.9(m, 7H); 2.1(bs, 1H); 2.7(bs, 1H); 3.0(bs, 2H); 3.2-3.9(m, 7H); 4.1(bs, 1H); 7.4(m, 5H) ppm. MSm/z330 (M+1).
실시예 57
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]메탄온 염산염(화합물 79)
화합물 79는 염화벤조일 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조하여 염산염으로서 148 mg(54%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.2(t, 3H); 1.5(m, 1H); 1.65(br t, 2H); 1.85(m, 2H); 2.1(m, 1H); 2.9(m, 2H); 3.1(m, 1H); 3.5(m, 4H); 3.7(m, 5H); 4.3(m, 1H); 7.1(t, 2H); 7.4(m, 2H). %) ppm. MSm/z348 (M+1).
실시예 58
(4-벤젠술포닐피페라진-1-일)-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온 염산염(화합물 80)
화합물 80은 4-플루오로벤조일 클로라이드 대신에 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조하여 HCl 염으로서 l17 mg(45%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ0.85(t, 3H); 1.1-1.2(m, 1.5H); 1.4-1.55(m, 2.5H); 1.6(d, 1H); 1.7(d, 1H); 1.8(t, 1H); 2.0(m, 1H); 2.4(m, 1H); 2.9(bs, 2H); 3.0(d, 4H); 3.5-3.8(br dd, 2H); 3.9(bs, 1H); 4.1(bs, 1H); 7.5(t, 2H); 7.6(t, 1H); 7.7(d, 2H) ppm. MSm/z366 (M+1).
실시예 59
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤젠술포닐)피페라진-1-일]메탄온 염산염(화합물 81)
화합물 81은 4-플루오로벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조하여 HCl 염으로서 181mg(67%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ1.0(t, 3H); 1.2-1.5(m, 3H); 1.6(d, 1H); 1.7-1.8(m, 2H); 2.7(m, 2H); 2.85(m, 3H); 2.95(m, 2H); 3.4-3.6(m, 5H); 4.1(m, 1H); 7.2(t, 2H); 7.7(m, 2H) ppm. MSm/z384 (M+1).
실시예 60 내지 실시예 64에 기재된 화합물은 반응식 6에 도시된 합성 반응식을 사용하여 제조하였다.
실시예 60
1-벤즈히드릴-4-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일메틸)피페라진(화합물 1OO)
1 M 붕소-테트라히드로푸란 착체 10 ㎖(10 mmol)을 실온에서 무수 THF 10 ㎖ 중의 1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-1-((S)-1-에틸피페리딘-2-일)메탄온(화합물 1) 150 mg(0.36 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 4 일 동안 교반한 다음, 메탄올을 적가하면서 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 진공 증발시켜서 맑은 점성 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 1 N HCl 10 ㎖에 용해시키고, 아세톤 1 ㎖를 가하였으며, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 염기화한 다음, 디클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 증발시켜서 맑은 오일을 얻고, 100:5 디클로로메탄/메탄올로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 72 mg을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.31(m, 4H), 7.18(m, 4H), 7.11(m, 2H), 4.10(s, 1H), 3.15-2.60(m, 5H), 2.58-2.08(m, 10H), 1.8(m, 2H), 1.72(m, 3H), 1.29(m, 1H), 1.13(m, 3H) ppm. MS:m/z(M+1) 378.5
실시예 61
4-벤질-1-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일메틸)피페리딘(화합물 1O1)
화합물 101을 실시예 60에 기재된 바와 같이 화합물 26의 환원에 의해 제조하여 141 mg을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ7.45(m, 2H), 7.36(m, 3H), 4.23(m, 3H), 3.99(m, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.53-3.22(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.64(m, 3H), 2.44(m, 0.5H), 2.22(m, 0.5H), 2.07-1.61(m, 9H), 1.43(t, 3H) ppm. MSm/z(M+l) 301.5
실시예 62
1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-4-((2S)-1-에틸피페리딘-2-일메틸)피페라진(화합물 102)
화합물 102를 실시예 60에 기재된 바와 같이 화합물 25의 환원에 의해 제조하여 369 mg을 얻었다.1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ7.72(m, 4H), 7.12(m, 4H), 5.48(d, 1H), 3.63(br s, 0.5H), 3.43(m, 1H), 3.34(m, 1.5H), 3.22-2.75(m, 11H), 2.62(m, 1H), 1.95(m, 0.5H), 1.86(m, 0.5H), 1.72-1.58(m, 3H), 1.48(m, 2H), 1.25(m, 3H) ppm. MS:m/z(M+1) 414.6
실시예 63
((2S,4R)-1-벤질-4-메톡시피롤리딘-2-일)-(4-벤질피페리딘-1-일)메탄온(화합물 153)의 합성
단계 A.
(2S,4R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 151)
디클로로메탄 20 ㎖ 중의 Boc-4-히드록시프롤린(5.0 g, 21.6 mmol)에 디이소프로필 카르보디이미드(3.0 g, 23.9 mmol)와 1-히드록시벤조트리아졸(3.2 g, 23.8 mmol)을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 순수 4-벤질피페리딘(4.2 g, 23.8mmol)을 가하였다. 이 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 1 M HCl, NaHCO3(포화), 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 6.67 g(80% 수율)을 얻었다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.45-7.20(m, 5H), 5.40(s, 1H), 4.90-4.45(m, 2H), 4.10-3.55(m, 3H), 3.30-3.00(m, 1H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.35-1.70(m, 7H), 1.60 & 1.50(s, s 9H(회전 이성질체)), 1.40-1.10(m, 2H) ppm. MS:m/z389.5 (M+1).
단계 B.
(2S,4R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 152)
THF(5 ㎖) 중의 2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 THF(5 ㎖)에 현탁된 헥산 세척된 NaH(113 mg, 2.83 mmol)에 적가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 순수 요오드화메틸(402 mg, 2.83 mmol)을 가하고, 용액을 4 시간 동안 환류하였다. 반응물을 NaHCO3(포화)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 호박색 오일 720 mg(70% 수율)을 얻었다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.20-6.90(m, 5H), 4.90-4.45(m, 2H), 4.15-3.50(m, 3H), 3.35 & 3.31(s, s, 3H(회전 이성질체)), 3.20-2.90(m, 1H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.30-1.65(m, 6H), 1.60 & 1.50(s, s 9H(회전 이성질체)), 1.40-1.10(m, 2H) ppm. MS:m/z403.5 (M+1).
단계 C.
((2S,4R)-1-벤질-4-메톡시피롤리딘-2-일)-(4-벤질피페리딘-1-일)메탄온(화합물 153)
2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(720 mg, 1.79 mmol)를 에틸 아세테이트 중의 HCl(g)로 처리하였다. 1 시간 후, 용액을 증발시키고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 전술한 바와 같이 (4-벤질피페리딘-1-일)-(4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄온과 염화벤질(459 mg, 2.68 mmol)로부터 알킬화를 수행하여 플래쉬 크로마토그래피 후에 400 mg을 얻었다. 최종 화합물 153을 시트르산염으로 전환시켰다(592 mg, 57% 수율).1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.20-6.90(m, 10H), 4.50-4.40(d, 2H), 4.90-3.10(m, 5H), 3.05(s, 3H),2.70-2.60(m, 1H), 2.00-1.80(m, 1H), 1.60-1.35(m, 4H), 1.30-1.10(m, 2H) ppm. MS:m/z393.5 (M+1).
실시예 64
[(2S,4R)-1-벤질-5-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-일옥실]아세트산 메틸 에스테르(화합물 155)의 합성
단계 A.
(2S,4R)-2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시카르보닐메톡시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 154)
이것은 실시예 63(단계 B)에 대해 보고된 절차에 의해 제조하였으며, 여기서 화합물 151(1.0 g, 2.57 mmol)과 메틸 브로모아세테이트(488 mg, 5.14 mmol)의 반응으로 소정 생성물 581 mg(49% 수율)을 얻었다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.40-7.30(m, 5H), 4.95-4.65(m, 2H), 4.45-3.65(m, 8H), 3.20-2.95(m, 2H), 2.70-2.20(m, 5H), 1.90-1.70(m, 3H), 1.60-1.45(s, s, 9H(회전 이성질체)), 1.45-1.15(m, 2H) ppm. MS:m/z461.5 (M+1).
단계 B.
[(2S,4R)-1-벤질-5-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-일옥실]아세트산 메틸 에스테르(화합물 155)
화합물 155를 실시예 63, 단계 C에 기재된 바와 같이 2-(4-벤질피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시카르보닐메톡시피롤린-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(581 mg, 1.26 mmol) 및 브롬화벤질(324 mg, 1.89 mmol)로부터 제조하여 플래쉬 크로마토그래피 후에 270 mg(48% 수율)을 얻었다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.40-6.95(m, 10H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.10-3.65(m, 5H), 3.70-3.20(m, 5H), 2.71-2.62(m, 1H), 2.40-2.35(m, 3H), 2.20-1.90(m, 2H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.20-1.00(m, 3H) ppm. MS:m/z451.5 (M+1).
실시예 65
반응식 7에 의한 화합물의 조합 합성
또한, 본 발명의 화합물을 반응식 7에 기재된 합성 반응식에 의하여 제조하였다. 적절한 Boc-아미노산(150 μmol)과 아민(300 μmol)의 커플링은 실시예 12에 기재된 바와 같은 N-시클로헥산카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌수지(300 μmol)을 사용하여 수행하였다. 생성된 Boc-보호 아미노 아미드를 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 HCl의 포화 용액으로 처리하였다. 3 시간 동안 진탕한 후, 여과하고, 증발시켜서 염산염으로서 순수 생성물을 얻었다.
상기 생성물을 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, CH3CN(5 ㎖)에 현탁시킨 K2CO3(과량)를 함유하는 반응 블록 웰로 옮겼다. 반응물을 적절한 할로겐화알킬(300 μmol)로 처리하고, 반응 블록을 24 시간 동안 할로겐화알킬에 따라서 상온 또는 50℃에서 진탕하였다. 여과 및 증발에 의하여 미정제 생성물을 얻었다. 역상 HPLC(H2O/CH3CN/0.1% TFA)를 사용하여 정제를 수행하여 LC/MS에 의해 측정된 바와 같은 소정 생성물을 얻었다.
하기 표 2는 이 방법 또는 반응식 3(실시예 11 참조)에 의해 제조된 화합물과 그들의 질량 분광계 값을 나타낸다.
[표 2]
반응식 3(N-메틸 유도체) 및 반응식 7(N-에틸 또는 N-벤질 유도체)에 의해 제조한 화합물
실시예 66
신경 보호 분석
복측 중뇌 영역을 태아 형성 15일령의 스프라그-돌리 래트 태아(Harlan)에서 절개하고, 트립신화 및 분쇄의 조합에 의해 단일 세포 현탁액으로 분리하였다[Constantini 등,Neurobiol Dis., pp. 97-106 (1998)]. 분리된 VM 세포는 18% 열 불활성화 말 혈청, 0.24% 글루코스, 2 mM 글루타민 및 50 u/㎖ 페르니실린/스트렙토마이신으로 보충되고, 5% CO2인큐베이터에서 항온 처리된 DMEM 100 ㎕ 중의 85,000 세포/웰의 밀도로 폴리-L-오르니틴 코팅된 96 웰 플레이트에 넣었다. 배양(DIV1) 1 일 후, 배지를 DMSO 또는 본 발명의 화합물의 다양한 농도를 함유하는 100 ㎕의 한정 배지(1 x N2 칵테일(Gibco-BRL), 0.12% 글루코스, 2 mM 글루타민 및 50 유니트/㎖ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM)로 교체하였다. DIV5에 대하여 신경 흥분 독성(neuroexcitotoxic) 손상을 글루타메이트 수용체 작동제 NMDA(100-400 μM)의 다양한 농도의 첨가에 의하여 유발하였다. 배양물을 20 시간 동안 신경독소로 항온 처리하고, 뉴로필린 화합물의 효과는 문헌[Park 및 Mytilineou,Brain Res.,599, pp. 83-97 (1992)]에 기재된 방법에 따라서 고친화도3H-도파민 흡수를 사용하여 평가하였다.
하기 표는 본 발명의 여러 가지 화합물에 대한 이 분석의 결과를 나타낸다.
[표 3]
화합물 활성
화합물 번호 EC50(nM) 화합물 번호 EC50(nM)
1 A 20 A
2 C 21 A
4 C 24 C
7 A 25 B
8 C 26 A
11 C 27 C
15 A 28 A
16 B 29 B
17 B 30 A
31 B 35 B
36 C 37 C
38 C 39 A
40 C 41 A
42 A 43 B
44 A 45 B
46 C 47 A
48 A 49 A
50 B 51 C
52 A 53 B
55 B 57 B
58 A 59 B
60 A 61 B
62 B 63 C
64 C 65 A
66 C 69 A
70 B 71 C
72 C 73 C
74 C 75 C
76 B 77 B
78 C 79 B
80 C 81 C
84 A 85 A
86 A 87 C
88 B 89 B
90 A 100 A
101 A 102 A
103 A 153 C
155 C 200 B
201 C 202 B
203 B 204 B
화합물 번호 EC50(nM) 화합물 번호 EC50(nM)
205 A 206 A
207 B 209 B
211 C 213 C
215 C 216 C
217 C 218 B
219 B 220 C
221 A 222 C
223 A 224 C
225 A 226 B
227 B 228 C
229 C 230 C
231 B 232 B
233 B 234 C
235 C 236 B
237 C 238 A
239 C 240 A
241 C 242 A
243 C 244 C
245 B 246 A
247 C 248 B
249 C 250 C
251 C 252 C
253 C 254 B
255 A 256 B
257 B 258 B
259 B 260 A
261 A 262 A
263 A 264 B
265 A 266 B
267 A 268 A
269 B 270 B
271 A 272 B
273 A 274 C
275 A 276 A
277 A 278 A
279 A
상기 표에서, "A"는 100 nM 미만의 EC50을 나타내고; "B"는 100 내지 500 nM의 EC50을 나타내며; "C"는 500 nM 이상의 EC50을 나타낸다. 상기 테스트된 모든 화합물들은 EC50값이 1250 nM 미만이었다. 이로써 본 발명의 모든 화합물들이 이 분석에서 검출 가능한 활성을 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 67
((2S)-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 84)의 제조
단계 A.
4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 82)
4-플루오로벤질 트리페닐포스포늄 클로라이드(54.2 g, 133.2 mmol)를 무수 THF 400 ㎖에 현탁시켰다. 수화나트륨(광물유 중의 60% 분산액; 5.35 g, 133.2 mmol)을 현탁액에 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 무수 THF 150 ㎖ 중의 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(25 g, 125.5 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 8 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였으며, 여액을 진공 증발시켜서 황색 점성 오일로서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산에서 헥산-에틸 아세테이트(7:3)로의 구배로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 증발시켜서 화합물 82를 백색 결정 고형물로서 25.83 g(70% 수율)을 얻었다.
단계 B.
4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염(화합물 83)
4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(화합물 82; 695 mg, 2.38 mmol)를 에틸 아세테이트 25 ㎖에 용해시키고, 무수 HCl 가스를 가온될 때까지 실온에서 용액에 버블링하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 증발시켜서 백색 결정 고형물로서 소정 생성물 521 mg(96% 수율)을 얻었다.
단계 C.
((2S)-1-에틸피페리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 84)
화합물 84를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-에틸피페리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘 염산염(화합물 83)으로부터 제조하여 염산염으로서 234 mg(70%)을 얻었다.1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ7.23(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.48(s, 1H), 4.56(m, 1H), 3.84(m, 0.5H), 3.72(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 0.5H), 3.23(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.53(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.88-1.68(m, 3H), 1.38(t, 3H). MSm/z331.04(M+1)
실시예 68
((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질리덴)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 85)
화합물 85를 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-벤질피롤리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로벤질리덴)피롤리딘 염산염(화합물 83)으로부터 제조하여 염산염으로서 310 mg(79%)을 얻었다.1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ7.57(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.22(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.46(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.32(d, 1H), 3.71(m, 1.5H), 3.62(m, 0.5H), 3.48-3.21(m, 3.5H), 2.65(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.42-2.22(m, 3H), 2.12(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.95(m, 1H). MSm/z379.12 (M+1)
실시예 69
((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]메탄온 염산염(화합물 86)
화합물 86을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-벤질피롤리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로페닐)피페라진으로부터 제조하여 이염산염으로서 620 mg(72%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.34(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.84(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.96-3.68(m, 4H), 3.55(m, 2H), 3.26-2.95(m, 5H), 2.38(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.92(m, 3H). MS m/z 368.3 (M+1)
실시예 70
((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일)-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]메탄온(화합물 87)
화합물 87을 실시예 1에 기재된 바와 같이 (2S)-1-벤질피롤리딘-2-일 카르복실산과 4-(4-플루오로벤질)피페라진으로부터 제조하여 이염산염으로서 210 mg(36% 수율)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) 7.25(m, 7H), 6.95(m, 2H), 3.90(d, 1H), 3.65-3.49(m, 4H), 3.41(s, 2H), 3.31(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.25(m, 6H), 2.13(m, 1H), 1.81(m, 2H), 1.72(m, 1H). MSm/z382.16 (M+1).
실시예 71
(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]메탄온 염산염(화합물 88)
화합물 88을 실시예 1에 기재된 바와 같이 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘으로부터 제조하여 염산염으로서 30 mg(l9%)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) 7.09(m, 2H), 6.95(m, 2H), 4.61(d, 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.49(s, 1H), 3.41(s, 1H), 3.21-3.03(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.55(m, 3H), 2.25(m, 1H), 2.05(d, 1H), 1.80-1.55(m, 7H), 1.39(m, 1H), 1.15(m, 2H). MSm/z331.08 (M+1).
실시예 72
[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)메탄온 염산염(화합물 89)
화합물 89를 실시예 33에 기재된 바와 같이 아레카이딘 염산염과 4-(4-플루오로벤질)피페리딘으로부터 제조하여 염산염으로서 1.26 g(91%)을 얻었다.1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ7.08(m, 2H), 6.88(m, 2H), 6.04(s, 1H), 4.28(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(d, 1H), 3.67(d, 1H), 3.48(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.56(m, 2H), 2.47(m, 3H), 1.73(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.06(m, 2H). MSm/z317.2 (M+1).
실시예 73
[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄온 염산염(화합물 90)
화합물 89(200 mg)를 에탄올 10 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄소상 10% 팔라듐 50 mg을 가하고, 플라스크를 수소 분위기(1 atm.)로 충전하였다. 3 시간 후, 반응물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 증발시켜 맑은 점성 오일로서 화합물 90을 얻었으며, 이것을 염산염(132 mg)으로 전환시켰다.1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ7.07(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.43(d, 0.5H), 4.38(d, 0.5H), 3.88(d, 0.5H), 3.76(d, 0.5H), 3.50-3.22(m, 3H), 3.18(s, 0.5H), 3.10(m, 0.5H), 2.98(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.48(m, 2H), 1.94-1.34(m, 7H), 1.3-0.92(m, 3H). MSm/z319.3 (M+1)
실시예 74
(4-벤즈히드릴피페라진-1-일)-[(2S)-1-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-2-일]메탄온 이염산염(화합물 91)
화합물 91을 실시예 9의 화합물 21에 대해 기재된 바와 같이 1-[4-(1,1-디페닐메틸)피페라진-1-일]-(2S)-피페리딘-2-일메탄온 이염산염과 3,4-디클로로벤질 클로라이드로부터 제조하여 이염산염으로서 56 mg(56%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) 7.48-7.25(m, 10H), 7.21(d, 2H), 7.15(m, 1H), 4.21(s, 1H), 3.81(d, 2H), 3.65(s, 2H), 3.24(m, 2H), 2.91(s, 1H), 2.38(s, 4H), 1.98(s, 1H), 1.75(s, 3H), 1.51(s, 2H), 1.29(s, 2H). MSm/z523.01 (M+1).
실시예 75
1-((2S)-1-벤질피롤리딘-2-일메틸)-4-(4-플루오로벤질)피페리딘이염산염(화합물 103)
화합물 103을 실시예 60에 기재된 바와 같이 화합물 49의 환원에 의해 제조하여 이염산염으로서 표제 화합물 241 mg(89%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ7.38-7.30(m, 5H), 7.09(m, 2H), 6.98(m, 2H), 4.3(d, 1H), 3.33(m, 1H), 2.97(br s, 3H), 2.66(m, 2H), 2.52(d, 2H), 2.37(br s, 1H), 2.18(br s, 1H), 1.98(m, 3H), 1.85-1.55(m, 5H), 1.51(m, 1H), 1.32(m, 2H). MSm/z367.4 (M+1).
본 발명자들은 본 발명의 다수의 구체예를 설명하였지만, 본 발명의 기본적인 예를 변경하여 본 발명의 화합물과 방법을 이용하는 다른 구체예를 제공할 수도 있다는 것은 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범주는 예시에 의해 나타낸 특정 구체예로 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허 청구의 범위에 의해 한정되는 것임을 이해해야 한다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    각각의 Q는 단환, 이환 또는 삼환 고리계이고, 상기 고리계에서,
    a. 각각의 고리는 독립적으로 부분 포화 또는 완전 포화된 것이며;
    b. 각각의 고리는 독립적으로 C, N, O 또는 S 중에서 선택되는 3 내지 7 개의 고리 원자를 포함하고;
    c. Q 중 4 개 이하의 고리 원자는 N, O 또는 S 중에서 선택되며;
    d. 임의의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 치환되고;
    e. 1 개 이상의 고리는 R1으로 치환된 N 고리 원자를 포함하며;
    f. Q 중 1 내지 5 개의 수소 원자는 임의로, 그리고 독립적으로 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬]-Ar, O-(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일]-Ar 또는 O-Ar로 치환되고;
    g. Q는 인돌 또는 피로글루탐산 부분이 아니며;
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 또는 Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고;
    R1에서 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 쇄 중의 1 내지 2 개의 CH2기는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 치환되며, 여기서 R1이 질소에 결합된 경우, 상기 질소에 직접 결합된 R1의 CH2기는 C(O)로 치환될 수 없고;
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피락솔일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 베녹사졸일, 피리다진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일 또는 임의의 기타 화학적으로 적절한 단환 또는 이환 고리계 중에서 선택되며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 N, O 또는 S 중에서 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함하고;
    각각의 Ar은 임의로, 그리고 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, -SO3H, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R3)(R4), 카르복실, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일) 카르복시아미드, N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복시아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 또는 N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
    R3및 R4각각은 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소, 페닐 또는 벤질 중에서 선택되거나; 또는, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며;
    X는 C(R2)2, N(R2), N, O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 선택되고;
    Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며; 여기서, Y는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 도시된 고리에 결합되고; 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 1 내지 2 개는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 치환되며;
    P는 0, 1 또는 2이며;
    A 및 B 각각은 독립적으로 수소 또는 Ar 중에서 선택되거나; 또는 A 및 B 중 하나는 부재하고;
    도시된 고리 구조에서 2 개의 탄소 고리 원자는 임의로 C1-C4직쇄 알킬 또는C2-C4직쇄 알켄일에 의해 서로 연결되어 이환 부분을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 단일 질소 고리 원자 및 4 내지 5 개의 탄소 고리 원자를 함유하는 5원 내지 6원의 부분 불포화 또는 완전 포화 이종환 고리 중에서 선택되며, 상기 고리는 임의로 3원 고리에 융합된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Q는 고리 탄소 중 하나에서 페닐, 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환된 피페리딜 또는 피롤리딜; 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥실 중에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 (C1-C6) 직쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 알킬-Ar, (C1-C6) 직쇄 알킬-시클로알킬, (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일-Ar 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, -CH2-페닐, -CH2-메틸페닐, -CH2-메톡시페닐, -CH2-플루오로페닐, -CH2-디플루오로페닐, -CH2-CH2-페닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH2또는 -CH2-CH=CH-페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p는 0 또는 1이고, X는 C 또는 N인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y는 결합, -O-, -CH< 또는 =CH<인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A 또는 B 중 하나는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜 중에서 선택되고, A 또는 B 중 다른 하나는 수소, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜 중에서 선택되거나, 또는 부재하는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A 또는 B 중 하나는 부재하거나, 또는 수소, 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐 중에서 선택되고, A 또는 B 중 다른 하나는 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 273, 275, 276, 277, 278 또는 279 중 임의의 하나 중에서 선택되는 것인 화합물.
  11. 신경 성장을 자극하거나, 또는 신경 변성을 예방하는 데 충분한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 향신경성 인자를 더 포함하는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1) 및, gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I와 같은 그것의 활성 절두형 유도체, 산성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모세관 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하기 위해 제형화되는 것인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하기 위해 제형화되는 것인 조성물.
  16. 환자 또는 생체외 신경 세포의 뉴런 회복을 촉진하거나, 또는 뉴런 손상을예방하는 방법으로서, 상기 환자 또는 상기 세포에게 뉴런 회복을 촉진하거나, 또는 뉴런 손상을 예방하는 데 충분한 양의 하기 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    각각의 Q는 단환, 이환 또는 삼환 고리계이고, 상기 고리계에서,
    a. 각각의 고리는 독립적으로 부분 포화 또는 완전 포화된 것이며;
    b. 각각의 고리는 독립적으로 C, N, O 또는 S 중에서 선택되는 3 내지 7 개의 고리 원자를 포함하고;
    c. Q 중 4 개 이하의 고리 원자는 N, O 또는 S 중에서 선택되며;
    d. 임의의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 치환되고;
    e. 1 개 이상의 고리는 R1으로 치환된 N 고리 원자를 포함하며;
    f. Q 중 1 내지 5 개의 수소 원자는 임의로, 그리고 독립적으로 할로, -OH, =O, =N-OR1, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬]-Ar, O-(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, O-[(C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일]-Ar 또는 O-Ar로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 또는 Ar-치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고;
    R1에서 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 쇄 중의 1 내지 2 개의 CH2기는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R2)로 치환되며, 여기서 R1이 질소에 결합된 경우, 상기 질소에 직접 결합된 R1의 CH2기는 C(O)로 치환될 수 없고;
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피락솔일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 베녹사졸일, 피리다진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일,1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일 또는 임의의 기타 화학적으로 적절한 단환 또는 이환 고리계 중에서 선택되며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 N, O 또는 S 중에서 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함하고;
    각각의 Ar은 임의로, 그리고 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, -SO3H, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R3)(R4), 카르복실, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일) 카르복시아미드, N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복시아미드, N-(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 또는 N,N-디(C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C6직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
    R3및 R4각각은 독립적으로 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소, 페닐 또는 벤질 중에서 선택되거나; 또는, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 복소환 고리를 형성하고;
    R2는 독립적으로 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며;
    X는 C(R2)2, N(R2), N, O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 선택되고;
    Y는 결합, -O-, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며; 여기서, Y는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 도시된 고리에 결합되고; 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 1 내지 2 개는 임의로, 그리고 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, C(O) 또는 N(R)로 치환되며;
    P는 0, 1 또는 2이며;
    A 및 B 각각은 독립적으로 수소 또는 Ar 중에서 선택되거나; 또는 A 및 B 중 하나는 부재하고;
    도시된 고리 구조에서 2 개의 탄소 고리 원자는 임의로 C1-C4직쇄 알킬 C2-C4직쇄 알켄일에 의해 서로 연결되어 이환 부분을 형성할 수 있다.
  17. 환자 또는 생체외 신경 세포, 교세포, 호크롬성 세포 또는 간(幹) 세포의 뉴런 회복을 촉진하거나, 또는 뉴런 손상을 예방하는 방법으로서, 상기 환자 또는 상기 세포에 뉴런 회복을 촉진하거나, 또는 뉴런 손상을 예방하는 데 충분한 양의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 환자에게 상기 화합물과 함께 다중 투여 형태의 일부로서, 또는 별도의 투여 형태로서 향신경성 인자를 투여하는 추가 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 환자에게 상기 화합물과 함께 다중 투여 형태의 일부로서, 또는 별도의 투여 형태로서 향신경성 인자를 투여하는 추가 단계를 포함하는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1) 및, gIGF-1 및 Des(1-3)IGF-I와 같은 그것의 활성 절두형 유도체, 산성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(각각 aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모세관 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 방법은 삼차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 상해, 진행성 근 위축, 진행성 연수 유전성 근 위축, 헤르니아 형성, 파열 또는 탈출 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 하구 파괴 증후군, 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 것과 같은 말초 신경병, 기타 말초 수삭 장애, 알츠하이머병, 귈랑-바레 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 장애, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수삭 장애, 졸중 및 졸중과 관련된 허혈, 신경 파로파시, 기타 신경 변성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 상해, 당뇨병과 관련된 신경병, 척수 상해, 안면 신경 상해 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물요법 유발 신경병, 헌팅턴병, 및 단백질 섬유화병, 예컨대 산재성 루이 바디 질환, 알츠하이머병-루이 바디 변종, 가족성 영국 치매 및 전두측두 치매 중에서 선택되는 질환을 가진 환자를 치료하는 데 사용되는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 방법은 삼차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 상해, 진행성 근 위축, 진행성 연수 유전성 근 위축, 헤르니아 형성, 파열 또는 탈출 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 하구 파괴 증후군, 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 것과 같은 말초 신경병, 기타 말초 수삭 장애, 알츠하이머병, 귈랑-바레 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 장애, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수삭 장애, 졸중 및 졸중과 관련된 허혈, 신경 파로파시, 기타 신경 변성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 상해, 당뇨병과 관련된 신경병, 척수 상해, 안면 신경 상해 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물요법 유발 신경병, 헌팅턴병, 및 단백질 섬유화병, 예컨대 산재성 루이 바디 질환, 알츠하이머병-루이 바디 변종, 가족성 영국 치매 및 전두측두 치매 중에서 선택되는 질환을 가진 환자를 치료하는 데 사용되는 것인 방법.
  23. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 방법은 삼차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 상해, 진행성 근 위축, 진행성 연수 유전성 근 위축, 헤르니아 형성, 파열 또는 탈출 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 하구 파괴 증후군, 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 것과 같은 말초 신경병, 기타 말초 수삭 장애, 알츠하이머병, 귈랑-바레 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 장애, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수삭 장애, 졸중 및 졸중과 관련된 허혈, 신경 파로파시, 기타 신경 변성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 상해, 당뇨병과 관련된 신경병, 척수 상해, 안면 신경 상해 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물요법 유발 신경병, 헌팅턴병, 및 단백질 섬유화병, 예컨대 산재성 루이 바디 질환, 알츠하이머병-루이 바디 변종, 가족성 영국 치매 및 전두측두 치매 중에서 선택되는 질환을 가진 환자를 치료하는 데 사용되는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 방법은 삼차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 상해, 진행성 근 위축, 진행성 연수 유전성 근 위축, 헤르니아 형성, 파열 또는 탈출 추간판 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 하구 파괴 증후군, 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 것과 같은 말초 신경병, 기타 말초 수삭 장애, 알츠하이머병, 귈랑-바레 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 장애, ALS, 투렛 증후군, 다발성 경화증, 기타 중추 수삭 장애, 졸중 및 졸중과 관련된 허혈, 신경 파로파시, 기타 신경 변성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 상해, 당뇨병과 관련된 신경병, 척수 상해, 안면 신경 상해 및 기타 외상, 화학요법 및 기타 약물요법 유발 신경병, 헌팅턴병, 및 단백질 섬유화병, 예컨대 산재성 루이 바디 질환, 알츠하이머병-루이 바디 변종, 가족성 영국 치매 및 전두측두 치매 중에서 선택되는 질환을 가진 환자를 치료하는 데 사용되는 것인 방법.
KR1020027010367A 2000-02-11 2001-02-09 피페라진 및 피페리딘 유도체 KR20020073586A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18194400P 2000-02-11 2000-02-11
US60/181,944 2000-02-11
US24733000P 2000-11-10 2000-11-10
US60/247,330 2000-11-10
PCT/US2001/004210 WO2001058891A2 (en) 2000-02-11 2001-02-09 Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of neuronal damage

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020073586A true KR20020073586A (ko) 2002-09-27

Family

ID=26877657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027010367A KR20020073586A (ko) 2000-02-11 2001-02-09 피페라진 및 피페리딘 유도체

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1257544B1 (ko)
JP (1) JP2003522767A (ko)
KR (1) KR20020073586A (ko)
CN (1) CN1210274C (ko)
AP (1) AP2002002596A0 (ko)
AU (1) AU4146401A (ko)
BR (1) BR0108175A (ko)
CA (1) CA2398822A1 (ko)
CO (1) CO5261503A1 (ko)
CZ (1) CZ20022720A3 (ko)
EA (1) EA200200847A1 (ko)
EE (1) EE200200442A (ko)
HR (1) HRP20020737A2 (ko)
HU (1) HUP0301391A3 (ko)
IL (1) IL150849A0 (ko)
IS (1) IS6477A (ko)
MX (1) MXPA02007790A (ko)
NO (1) NO20023787L (ko)
NZ (1) NZ520638A (ko)
PE (1) PE20011081A1 (ko)
PL (1) PL357177A1 (ko)
SK (1) SK11452002A3 (ko)
WO (1) WO2001058891A2 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
IL157253A0 (en) * 2001-02-28 2004-02-19 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2439149C (en) 2001-02-28 2012-04-24 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002067869A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JP4336196B2 (ja) 2001-07-18 2009-09-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体
WO2003022835A1 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
EP1441728A2 (en) * 2001-11-01 2004-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
AU2003268493A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
ES2324293T3 (es) * 2002-10-03 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de piperacina y piperidina para el tratamiento de enfermedades neurologicas.
AR043434A1 (es) 2003-03-03 2005-07-27 Merck & Co Inc Derivados de piperizacina acilados como agonistas del receptor de melanocortina-4. composiciones farmaceuticas y usos
CA2523426C (en) 2003-04-24 2013-02-26 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
EP1773338B1 (en) 2004-07-19 2010-01-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
ATE450525T1 (de) * 2005-06-20 2009-12-15 Schering Corp Kohlenstoffgebundene substituierte piperidine und derivate daraus als histamin-h3-antagonisten
ES2337727T3 (es) 2005-06-20 2010-04-28 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de histamina h3.
GB0514018D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
CA2637707A1 (en) 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
MX2020011652A (es) * 2013-07-31 2022-09-27 Novartis Ag Derivados de piridazina 1,4-disustituida, y su uso para el tratamiento de afecciones relacionadas con la deficiencia de smn.
JP6985179B2 (ja) * 2018-02-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 プロリンアミド化合物の製造方法
KR20220030222A (ko) 2019-05-31 2022-03-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US3862937A (en) * 1972-02-23 1975-01-28 Univ Mississippi 6-Phenethyl-3-piperidinecarboxamides
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5290793A (en) * 1989-09-12 1994-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same
FR2705095B1 (fr) 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
PA8442401A1 (es) * 1996-12-09 2000-05-24 Guilford Pharm Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN1404477A (zh) 2003-03-19
HRP20020737A2 (en) 2005-10-31
AU4146401A (en) 2001-08-20
WO2001058891A3 (en) 2002-04-25
NO20023787D0 (no) 2002-08-09
AP2002002596A0 (en) 2002-09-30
CA2398822A1 (en) 2001-08-16
NZ520638A (en) 2004-05-28
CN1210274C (zh) 2005-07-13
EE200200442A (et) 2003-12-15
BR0108175A (pt) 2003-01-28
NO20023787L (no) 2002-10-11
MXPA02007790A (es) 2002-10-17
JP2003522767A (ja) 2003-07-29
HUP0301391A3 (en) 2010-03-29
HUP0301391A2 (hu) 2003-08-28
EA200200847A1 (ru) 2003-02-27
IL150849A0 (en) 2003-02-12
IS6477A (is) 2002-07-19
WO2001058891A2 (en) 2001-08-16
EP1257544A2 (en) 2002-11-20
CZ20022720A3 (cs) 2002-11-13
PL357177A1 (en) 2004-07-26
CO5261503A1 (es) 2003-03-31
PE20011081A1 (es) 2001-10-22
SK11452002A3 (sk) 2003-03-04
EP1257544B1 (en) 2012-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020073586A (ko) 피페라진 및 피페리딘 유도체
US6528533B2 (en) Azo amino acids derivatives
US20040034019A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives
US6849630B2 (en) Cyclized amino acid derivatives
EP1546103B1 (en) Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
US6660748B2 (en) Bicyclic derivatives
US6949655B2 (en) Acyclic piperidine derivatives
JP2006504717A5 (ko)
US20030144253A1 (en) Acyclic and cyclic amine derivatives
US6677359B2 (en) N-substituted glycine derivatives
US6747042B2 (en) N-heterocyclic derivatives
AU2002344734A1 (en) Acylic piperazine and piperidine derivatives which are useful for treating neuronal damage
EP1196385A1 (en) Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application