SK11452002A3 - Deriváty piperazínu a piperidínu na použitie pri liečení alebo prevencii poškodenia neurónov - Google Patents

Deriváty piperazínu a piperidínu na použitie pri liečení alebo prevencii poškodenia neurónov Download PDF

Info

Publication number
SK11452002A3
SK11452002A3 SK1145-2002A SK11452002A SK11452002A3 SK 11452002 A3 SK11452002 A3 SK 11452002A3 SK 11452002 A SK11452002 A SK 11452002A SK 11452002 A3 SK11452002 A3 SK 11452002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
straight
branched
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
SK1145-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Tomlinson
David Lauffer
Michael Mullican
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK11452002A3 publication Critical patent/SK11452002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Description

Deriváty piperazínu a piperidínu na použitie pri liečení alebo prevencii poškodenia neurónov
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka derivátov piperazínu a piperidínu, ktoré sú obzvlášť vhodné na liečenie alebo prevenciu poškodenia neurónov, najmä poškodenia spojeného s neurologickými ochoreniami. Tieto zlúčeniny sú taktiež vhodné na stimuláciu nervového rastu. Predkladaný vynález sa taktiež týka kompozícií obsahujúcich zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a spôsobov použitia týchto kompozícií na liečenie alebo prevenciu poškodenia neurónov alebo stimuláciu nervového rastu.
Doterajší stav techniky
Neurologické ochorenia sú spojené so smrťou alebo poškodením neuronálnych buniek. Typická liečba neurologických ochorení pozostáva z použitia liečiv schopných inhibovať smrť neuronálnych buniek. Nedávne prístupy k riešeniu tohto problému zahŕňajú podporu regenerácie nervov stimuláciou nervového rastu.
Rast neurónov, ktorý je kritický na prežitie neurónov, sa stimuluje in vitro pomocou nervového rastového faktora (NGF). Napríklad neurotrofický faktor odvodený od bunkovej línie glií (GDNF) vykazuje neurotrofnú aktivitu ako in vivo, tak in vitro a súčasne sa zistilo, že je vhodný na liečenie Parkinsonovej choroby. Preukázalo sa, že inzulín a rastové faktory podobné inzulínu stimulujú rast neuritov v bunkách feochromocytómov PC12 u potkanov a u kultivovaných sympatetických a senzorických neurónoch [Recio-Pinto a kol., J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Inzulín a rastové faktory podobné inzulínu taktiež stimulujú regeneráciu poškodených motorických nervov in vivo a in vitro [Near a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., str. 89, 11716-11720 (1992); a Edblach a kol., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)] . Podobne fibroblastový rastový faktor (FGF) stimuluje neurálnu proliferáciu [D. Gospodarowicz a kol., Celí Differ., 19, str. 1 (1986)] a rast [M.A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].
Pri liečení neurologických ochorení však existuje niekoľko nevýhod spojených s použitím nervových rastových faktorov. Neprechádzajú ľahko cez hematoencefalickú bariéru. Sú nestabilné v plazme a majú nevhodné vlastnosti s ohľadom na doručenie liečiva na miesto určenia.
Nedávno sa ukázalo, že malé molekuly stimulujú rast neuritov in vivo. Pri pacientoch trpiacich neurologickými ochoreniami táto stimulácia neurónového rastu chráni neuróny pred ďalšou degeneráciou a urýchľuje regeneráciu nervových buniek. Napríklad sa ukázalo, že estrogén podporuje rast axónov a dendritov, čo sú neurity vyslané nervovými bunkami na vzájomnú komunikáciu vo vyvíjajúcom sa poškodení alebo poškodenom mozgu dospelých [(C. Dominique Toran-Allerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-178 (1996); a B.S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)]. Ženám, ktoré užívali estrogén, sa spomalil postup Alzheimerovej choroby. 0 estrogéne sa predpokladá, že je komplementom NGF a ďalších neutrofínov a napomáha teda neurónom v diferenciácii a prežití.
Ďalšími cieľovými miestami na liečenie neurodegeneratívnych ochorení sú proteíny z triedy imunofilínu. Imunofilíny sú skupinou rozpustných proteínov, ktoré sprostredkujú pôsobenie imunosupresivnych liečiv, ako je cyklosporín A, FK506 a rapamycín. Obzvlášť zaujímavý je 12 kDa imunofilín, čo je FK-506 väzbový proteín (FKBP12). FKBP12 viaže FK-506 a rapamycín, čo vedie k inhibícii aktivácie a proliferácie T-buniek. Je zaujímavé, že mechanizmy pôsobenia FK-506 a rapamycínu sú rôzne. Súhrnným článkom týkajúcim sa tejto oblasti je napríklad S. H. Solomon a kol., Náture Med., 1, str. 32-37 (1995). Uvádza sa, že zlúčeniny s afinitou k FKBP12, ktoré inhibujú túto proteínovú roto mázovú aktivitu, majú stimulačnú aktivitu voči nervovému rastu [Lyons a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Veľa takýchto zlúčenín má taktiež imunosupresívnu aktivitu.
Preukázalo sa, že FK506 (Tacrolimus) pôsobí synergicky s NGF pri stimulácii rastu neuritov v bunkách PC12 a taktiež v senzorických gangliách [Lyons a kol. (1994)]. 0 tejto zlúčenine sa taktiež preukázalo, že má neuroprotektívne vlastnosti pri fokálnej cerebrálnej ischémii [J. Sharkey a S.P. Butcher, Náture, 371, str. 336-339 (1994)] a zvyšuje rýchlosť axonálnej regenerácie v poškodených sedacích nervoch [B. Gold a kol., J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].
Použitie imunosupresivnych zlúčenín má však nevýhodu v tom, že dlhodobejšie liečenie týmito zlúčeninami môže spôsobiť nefrotoxicitu [Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol., 1, str. 162 (1991)], neurologickú nedostatočnosť [P.C. DeGroen a kol., N. Eng. J. Med., 317, str. 861 (1987)] a vaskulárnu hypertenziu [Kahan a kol., N. Eng. J. Med., 321, str. 1725 (1989)].
Podtriedy zlúčenín viažucich FKBP, ktoré inhibujú aktivitu rotomázy, ale ktorým významne chýba imunosupresívna funkcia, sú opísané na použitie pri stimulácii nervového rastu a na neuroprotekciu [pozri US patent 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; NO 97/161190; WO 98/13343; WO 98/13355; WO 98/29116; WO 98/29117 ; WO 98/35675; WO 98/37882; WO 98/37885; J.P. Steiner a kol., Proc.. Natl. Acad. Sci. USA, 94, str. 2019-23 (1997); a G.S. Hamilton a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, str. 1785-90 (1997)] .
Stimulácia axónov v nervových bunkách derivátmi piperidinu sa opísala v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/41609. Klinické použitie derivátov piperidinu a pyrolidinu doteraz známe pre stimuláciu rastu axónov nebolo sľubné, keďže zlúčeniny sú nestabilné v plazme a neprechádzajú cez hematoencefalickú bariéru v dostatočnom množstve.
Nedávno sa opísali triedy zlúčenín, ktorým chýba schopnosť viazať FKBP a chýba im imunosupresivna funkcia na použitie pri stimulácii nervového rastu a prevencii neurodegenerácie [pozri WO 98/20891; WO 98/20892; WO 98/20893 a WO 99/10340].
Napriek tomu, že sa opísali rôzne zlúčeniny na liečenie a prevenciu neurologických degeneratívnych ochorení, iba dve z nich sa v súčasnosti klinicky testujú a žiadna z nich nie je doteraz odsúhlasená na komerčné využitie. A aj keď zlúčeniny, ktoré majú určité štruktúrne rysy podobné ako zlúčeniny podlá vynálezu, sa opísali v US patentoch číslo 4,115,569 a 4,374,990, žiadny z týchto patentov špecificky neopisuje alebo nenaznačuje zlúčeniny podľa vynálezu, a ani sa tu nevyskytuje žiadna zmienka o tom, že by zlúčeniny mohli mať použitie pri stimulácii nervového rastu alebo prevencii neurodegenerácie.
Existuje stále potreba nájsť a navrhnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré majú schopnosť prevencie a/alebo liečenia poškodenia neurónov spojeného s neuropatologickými stavmi.
Podstata vynálezu
I
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, kde v menovanom kruhovom systéme:
a. každý kruh je nezávisle čiastočne nenasýtený alebo plne nasýtený;
b. každý kruh obsahuje 3 až 7 kruhových atómov nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
c. nie viac, ako 4 kruhové atómy v skupine Q sú vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry;
d. akýkoľvek atóm síry je prípadne nahradený skupinou S(0) alebo skupinou S(0)2;
e. najmenej jeden kruh obsahuje kruhový atóm dusíka, ktorý je substituovaný skupinou R1;
f. jeden až päť atómov vodíka v Q je prípadne a nezávisle od seba nahradený skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená 0-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkyl]-Ar obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená 0-alkenylová alebo 0-alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkenyl alebo alkinyl]-Ar obsahujúca v alkenylovej časti a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina 0-Ar; a
g. Q nie je indolová skupina alebo pyroglutámová skupina, kde každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar; kde jedna až dve skupiny CH2 menovanej alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alebo alkinylovej skupiny v R1 sú prípadne a nezávisle nahradené atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(O)2, skupinou C(O) alebo skupinou N(R2), kde ak sa R1 viaže na atóm dusíka, skupina CH2 skupiny R1 viazaná priamo na menovaný atómu dusíka sa nemôže nahradiť skupinou C(0);
Ar je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, ' 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-tiadiazolylová skupina, benoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3ŕí-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, purinylová skupina, 4/í-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, alebo akýkoľvek iný chemicky vhodný monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry, kde každá skupina Ar je prípadne a nezávisle substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkenyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-metyléndioxy-skupina, skupina -N(R3) (R4), karboxylová skupina, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo' rozvetvená N, N-di (alkyl alebo alkenyl) karboxamidová skupina obsahujúca v kaž-dej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)sulfónamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená N, N-di-(alkyl alebo alkenyl)sulfónamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka;
každá skupina R3 a R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm vodíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina; alebo kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(R2)2, skupina N(R2), atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, skupina S(0), alebo skupina S(O)2,
Y je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí väzba, skupina -0-, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; kde Y sa viaže na vyznačený kruh prostredníctvom jednoduchej väzby alebo dvojitej väzby; a kde jedna až dve skupiny CH2 z menovaných alkylových, alkenylových alebo alkinylových skupín sa prípadne a nezávisle od seba nahradí atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(0)2, skupinou C(0) alebo skupinou N(R2);
Z je skupina -C(0)- alebo skupina -CH2-;
p je 0, 1 alebo 2;
každá skupina A a B je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo skupiny Ar; alebo jedna zo skupín A alebo B nie je prítomná; a kde dva kruhové atómy uhlíka v uvedenej kruhovej štruktúre sa prípadne vzájomne viažu prostredníctvom priamej alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka alebo priamej alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka za vzniku bicyklickej skupiny.
V inom uskutočnení sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I. Tieto kompozície sa môžu použiť pri spôsoboch podpory regeneráI , cie neurónov alebo prevencie poškodenia neurónov u pacienta alebo ex vivo nervových buniek. Presnejšie sú spôsoby podlá predkladaného vynálezu vhodné na liečenie rôznych neurologických ochorení. Medzi príklady takýchto ochorení patrí poškodenie periférnych nervov spôsobené fyzickou nehodou alebo ochorením, ako je diabetes; fyzickou nehodou centrálneho nervového systému (napríklad mozgu alebo miechy); mŕtvica, neurologické poruchy spôsobené degeneráciou nervov, ako je Parkinsonova choroba,
Alzheimerova choroba a ämylotrofická laterálna skleróza.
Podrobný opis vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, kde v menovanom kruhovom systéme:
a. každý kruh je nezávisle čiastočne nenasýtený alebo plne nasýtený;
b. každý kruh obsahuje 3 až 7 atómov v kruhu nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
c. nie viac, ako 4 kruhové atómy v skupine Q sú vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry;
d. akýkoľvek atóm síry je prípadne nahradený skupinou S(0) alebo skupinou S(0)2;
e. najmenej jeden kruh obsahuje kruhový atóm dusíka, ktorý je substituovaný skupinou R1;
f. jeden až päť atómov vodíka v Q je prípadne a nezávisle od seba nahradený skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvoria atóm halogénu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená O-alkylová skupina obsahu júca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina O-[alkyl]-Ar obsahujúca priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, priama alebo rozvetvená O-alkenylová alebo O-alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina O-[alkenyl alebo alkinyl]-Ar obsahujúca v alkenylovej časti alebo v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina O-Ar; a
g. Q nie je indolová skupina alebo pyroglutámová skupina, ak každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar; kde jedna alebo dve skupiny CH2 menovaného alkylového, alkenylového alebo alkinylového reťazca v R1 sú prípadne a nezávisle nahradené atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(O), skupinou S(O)2, skupinou C (O) alebo skupinou N(R2), kde pokiaľ R1 sa viaže na atóm dusíka, skupina CH2 skupiny R1 viazaná priamo na menovaný atóm dusíka sa nemôže nahradiť skupinou C (O);
Ar je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-tiadiazolylová skupina, benoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3/í-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, lŕf-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, purinylová skupina, 4#-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, alebo akýkoľvek iný chemicky vhodný monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómov síry, kde každá skupina Ar je prípadne a nezávisle substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo, rozvetvená skupina 0-[alkyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkenyl] obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, O-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-metyléndioxyskupina, skupina -N(R3) (R4), karboxylová skupina, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N, N-di(alkyl alebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)sulfónamidová skupina obsahu júca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N,N-di-(alkyl alebo alkenyl) sulfónamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka;
každá skupina R3 a R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm vodíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina; alebo kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh;
každá zo skupín R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(R2)?, skupina N(R2), atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, skupina S (0), alebo skupina S(0)2,
Y je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí väzba, skupina -0-, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; kde Y sa viaže na vyznačený kruh prostredníctvom jednoduchej väzby alebo dvojitej väzby; a kde jedna až dve skupiny CH2 z menovanej alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej skupiny sa prípadne a nezávisle od seba nahradí atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupinou S(0)2, skupinou C(0) alebo skupinou N (R2) ;
p je 0, 1 alebo 2;
Z je skupina -C(O)- alebo skupina -CH2-;
každá zo skupín A a B je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo skupiny Ar; alebo jedna zo skupín A alebo B nie je prítomná; a kde dva kruhové atómy uhlíka v uvedenej kruhovej štruktúre sa môžu viazať spolu prostredníctvom priamej alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka alebo priamej alker.ylove j skupiny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka za vzniku bicyklickej skupiny.
Termín „kruhový atóm, ako sa používa podľa predkladaného vynálezu, znamená reťazec atómov, ktoré tvoria kruh. Tieto kruhové atómy sú vybrané z atómu uhlíka, atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry a viažu sa na 2 alebo 3 ďalšie takétc atómy (3 v prípade určitých kruhových atómov v bicyklickom kruhovom systéme). Termín „kruhový atóm nezahŕňa atóm vodíka.
Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti bude zrejmé, že termíny „alkylová skupina a „alkenylová skupina, pokiaľ sa použijú v definícii Y, znamenajú také časti alifatickej skupiny, pre ktoré je skupinami viazanými na Y dokončená vhodná väzbovosť (t. j. na jednom konci kruhový atóm, na ktorý sa viaže skupina Y; a na druhom konci A a B) . Tak napríklad na účely podľa predkladaného vynálezu sa ako Y uvažuje alkylová skupina obsahujúca dva atómy uhlíka v každej z nasledujúcich štruktúr (skupina predstavujúca Y je vyznačená hrubo):
ΐt = CH—CH a —CH—CH
II
BB
Zlúčeniny uvedené pred týmto špecificky vylučujú také zlúčeniny, v ktorých Q je indolová alebo pyroglutámová skupina. Tieto zlúčeniny sú zo stavu techniky známe a nespadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce indolovú skupinu v polohe Q sú opísané v európskej patentovej prihláške 0 624 575 a v C. Kuehm-Caubere a kol., J. Med. Chem., 40, str. 1201-10 (1997), a uvádza sa, že sú inhibítormi lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a membránovej oxidácie lipidov. Zlúčeniny obsahujúce pyroglutamid vo význame Q sú opísané v (JS patente 5, 102,882 a uvádza sa, že sú vhodné ako nootropiká.
Prihlasovateľ predpokladá, že zlúčeniny, kde Q je indolová skupina alebo pyroglutamidová skupina budú mať stimulačnú aktivitu vzhľadom na rast nervov a/alebo budú chrániť proti neurodegenerácii. Táto aktivita nie je opísaná ani naznačená podľa doterajšieho stavu techniky. Ako také nevylučujú spôsoby podľa predpokladaného vynálezu použitie zlúčenín, kde Q je indolová skupina alebo pyroglutamidová skupina.
Podľa výhodného uskutočnenia predkladaného vynálezu je Q v zlúčenine všeobecného vzorca I vybraná z päťčlenných až šesťčlenných čiastočne nenasýtených alebo úplne nasýtených heterocyklických kruhov obsahujúcich jeden atóm dusíka a štyri až päť atómov uhlíka v kruhu, kde menovaný kruh je prípadne kondenzovaný k trojčlennému kruhu. Ešte výhodnejšie je, keď Q je piperidylová skupina, pyrolidylová skupina alebo skupina
(3-azabicyklo[3,1,0]hexylová skupina). Najvýhodnejšie je, keď Q je piperidylová skupina alebo pyrolidylová skupina prípadne substituovaná na jednom z kruhových atómov uhlíka fenylovou skupinou, metylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou alebo Q je (3-azabicyklo[3,1,0]hexylová skupina.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alkylová skupina obsahujúca 1 až '6 atómov uhlíka, priama skupina alkyl-Ar obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-cykloalkylová skupina obsahujúca priamu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená skupina alkenyl-Ar obsahujúca v alkenylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie je, keď R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylo vá skupina, etylová skupina -CH2-fenylová skupina, -CH2-metylfenylová skupina, -CH2-metoxyfenylová skupina, -CH2-fluórfenylová skupina, -CH2-difluórfenylová skupina, -CH2-CH2-fenylová skupina, -CH2~cyklopropylová skupina, skupina -CH2-CH=C(CH3) 2, skupina -CH2-CH=CH2, alebo -CH2-CH=CH-fenylová skupina.
Ešte v ďalšom výhodnom uskutočnení p je 0 alebo 1; a X je atóm uhlíka alebo atóm dusíka.
Ďalším výhodným uskutočnením je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je väzba, skupina -0-, skupina -CH<, alebo skupina =CH<.
Podía ďalšieho výhodného uskutočnenia jedna zo skupín A alebo B nie je prítomná alebo je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, fenylová skupina, chlórfenylová skupina, dichlórfenylová skupina, fluórfenylová skupina alebo difluórfenylová skupina a druhá zo skupín A alebo B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, chlórfenylová skupina, dichlórfenylová skupina, fluórfenylová skupina alebo difluórfenylová skupina.
Niektoré z výhodnejších uskutočnení podľa predkladaného vynálezu sú zhrnuté v tabuľke 1 a v tabuľke 2 ďalej a zlúčeniny sú opísané v príkladovej časti.
Tabuľka 1
1 QyOU 8 9yU0 CH, O
2 0,0° HjC ° 11 OyOU 0
4 0 15 θγθυ 0
7 cyo b 16 OTO 0
17 25 QyO^X,
20 Q^CŕO ď’ 26 0#O h/1 0
21 OyOU x/ 27
24 H 28 QyOU H3(T °
29
30 c1
31 pCH3 ľ c
Ešte výhodnej ši e sú zlúčeniny 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30,
39, 41, 42 i, 44 , 47, 48, 49, 52, 58 , 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90,
100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, , 240, 242, 246,
255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 27 3, , 275, 276, 277,
278, alebo 279.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť stereoizoméry, geometrické izoméry alebo stabilné tautoméry. Predkladaný vynález zahŕňa všetky možné izoméry, ako sú E a Z izoméry, S a R enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu lahko pripraviť s použitím známych syntetických postupov. Napríklad sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť podlá postupov, ktoré sú opísané v schémach 1 až 7:
Schéma 1
Q = kruh, kde N je chránený karbamátovou ochrannou skupinou
Odstránenie ochrannej skupiny
Schéma 2
Spôsob A: R^Ha-Br, K2CO3, CH3CN or DMF Spôsob B: R^Ha-Br, Et3N, Bu4NI (cat). CH2CI2
A
Spôsob A: pivaloylchlorid, diizopropyletylamin, CH2Cl2
Spôsob B: HOBT, EDC, (alebo iné amidové kondenzačné činidlá) > CH2CI2
Schéma 3
O
Schéma 4
Schéma 5
Spôsob A: (ak Y=CO alebo SO2) : C1-Y(A)B, i-PrEtN, CH2C12
Spôsob B: (ak Y=väzba alebo sp3 uhlík): Br(alebo C1)-Y(A)B, K2CO2, CH3CN (alebo DMF)
Schéma 6
O alebo LAH/THF
Schéma 7
A
1) HCl/MeOH/EtOAc
2) K2CO3 / CH3CN / FhCHa-Br
------------------------->
3) ® DCM
N=C=O
V siedmich schémach uvedených pred týmto sa používajú nasledujúce skratky: tBu-C(O)-Cl = pivaloylchlorid; iPr2EtN = diizopropyletylamín; DCM = dichlórmetán; HCI = plynný chlorovodík; EtOAc = etylacetát; Et3N = trietylamín; DMF = dimetylformamid; THF = tetrahydrofurán; MeOH = metanol; Bu4NI = tetrabutylamóniumjodid; HOBT = N-hydroxybenzotriazol; EDC = hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu; LAH = lítiumalumíniumhydrid. V schémach 3, 4 a 7 sa použije prístup takzvanej kombinačnej chémie, pri ktorom sa reaktanty viažu na polystyrénový nosič („SP).
Všetky tieto schémy sú podrobnejšie opísané v príkladovej časti.
Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti budú zrejmé analogické syntetické spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Stimulačná aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vzhľadom na rast nervov sa môže najskôr testovať s použitím rôznych bunkových kultivačných testov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Napríklad sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu testovať pri neuritovom rastovom teste s použitím buniek feochromocytom PC12, ako sa opísalo v Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994). Podobný test sa môže uskutočniť u SH-SY5Y ľudských neuroblastómových buniek. Alternatívne sa môže použiť test na kuracích gangliách dorzálneho koreňa opísaný v US patent 5,614,547 alebo v G.S. Hamilton a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) a v odkazoch tam uvedených.
U zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môže taktiež testovať nervová rastová stimulačná aktivita in vivo s použitím myšieho modelu Parkinsonovej choroby [J.P. Steiner a .kol., Pr.oc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, str. 2019-23 (1997), US patent 5,721,256] alebo po chirurgickom poškodení sedacieho nervu u potkanov.
Neuroprotektívna aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môže testovať s použitím ventrálnych mezencefalických buniek potkanieho embrya, ktoré sa následne vystaví NMDA agonistu glutamátového receptora. Tento test je podrobnejšie opísaný v príkladovej časti.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič.
Medzi farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť v týchto farmaceutických kompozíciách patria ionomeniče, alumina, aluminumstearát, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie látky, ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorban draselný, čiastočné ' zmesi glyceridov nasýtených rastlinných mastných kyselín, voda, soli alebo elektrolyty, ako je protamínsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, kremičitan horečnatý, polyvinylpyrolidon, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, sodná soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylén-polyoxypropylén, polyetylénglykol a lanolin, vynález sa však neobmedzu je iba na tieto príklady.
V ďalšom uskutočnení farmaceutická kompozícia podľa predkladaného vynálezu obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, farmaceutický prijateľný nosič a neurotrofický faktor.
Termín „neurotrofický faktor znamená podľa vynálezu zlúčeniny, ktoré sú schopné stimulovať rast alebo proliferáciu nervového tkaniva. Podľa stavu techniky sa už identifikovalo veľa neurotrofických faktorov, a v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť ktorýkoľvek z týchto faktorov. Medzi neurotrofické faktory patrí napríklad nervový rastový faktor (NGF), rastový faktor podobný inzulínu (IGF-1) a jeho aktívne skrátené deriváty, ako je gIGF-1 a Des(1-3)IGF-1, kyslý a zásaditý fibroblastový rastový faktor (aFGF a bFGF, v tomto poradí), rastové faktory odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF), ciliárne neurotrofické faktory (CNTF), neurotrofický faktor odvodený od bunkového kmeňa glií (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5), vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Najvýhodnejším neurotrofickým faktorom v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu je NGF.
Podľa predkladaného vynálezu opísané zlúčeniny použité vo farmaceutických kompozíciách a spôsoboch podľa predkladaného vynálezu sú definované tak, že zahŕňajú taktiež svoje farmaceutický prijateľné deriváty. „Farmaceutický prijateľný derivát znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo soľ takéhoto esteru, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo akejkoľvek inej zlúčeniny, ktorá po podávaní pacientovi je schopná poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej metabolit alebo zvyšok, vyznačujúci sa schopnosťou podporovať obnovu alebo prevenciu poškodenia neurónov pri ochorení alebo fyzickej traume.
Ak sa použijú farmaceutický prijateľné soli opísaných zlúčenín, sú tieto soli výhodne odvodené od anorganických alebo orga nických kyselín a zásad. Medzi takéto soli s kyselinami patria napríklad: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid,' hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, palmoát, pectinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Medzi soli so zásadami patria amóniové soli, soli s alkalickými kovmi, ako sú sodné a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, ako sú soli s dicyklohexylamínom, A7-metyl-D-glukaminom, a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín, a podobne. Zásadité skupiny obsahujúce atóm dusíka sa môžu kvarternizovať činidlami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako je metyl, etyl, propyl, a butylchlorid, bromid a jodid; dialkylsulfáty, ako sú dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl-sulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chlorid, bromid a jodid; arylalkylhalogenidy, ako je benzyl a fenetylbromid a ďalšie. Získajú sa produkty, ktoré sú rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.
Opísané zlúčeniny použité v kompozíciách a spôsoboch podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež modifikovať pripojením funkčných skupín na zvýšenie selektívnych biologických vlastností. Takéto modifikácie sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe a zahŕňajú také modifikácie, ktoré zvyšujú biologickú penetráciu do daného biologického systému (napríklad krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvýšenie orálnej biologickej využiteľnosti, zvýšenie rozpustnosti, aby bolo možné injekčné podávanie, menia metabolizmus a menia rýchlosť vylučovania.
Kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať perorálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rek tálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo prostredníctvom implantovaného zásobníka. Termín „parenterálne podľa predkladaného vynálezu zahŕňa subkutánne, vnútrožilové, medzisvalové, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intrahepatické, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne podávanie. Kompozície podľa predkladaného vynálezu sa výhodne podávajú perorálne, intraperitoneálne alebo vnútrožilovo.
Sterilné injektovateľné formy kompozícii podľa predkladaného vynálezu môžu byť vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa ,môžu formulovať pomocou techník, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel. Sterilnými injikovateľnými prípravkami môžu byť taktiež sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-bu-tándiole. Medzi prijateľnými vehikulami a rozpúšťadlami, ktoré sa môžu použiť, sú voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce médiá sa ďalej používajú sterilné fixované oleje. Na tento účel sa môže použiť akákoľvek zmes fixovaného oleja, vrátane syntetických monoa di-glyceridov. Pri príprave injikovateľných prostriedkov sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako sú prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä ich polyetoxylované formy. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu taktiež obsahovať riedidlo alebo dispergačné činidlo na báze alkoholu s dlhým reťazcom, ako je Ph. Helv alebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu orálne podávať v akejkoľvek orálne prijateľnej dávkovacej forme, ako sú tobolky, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. V prípade tabliet na orálne použitie patrí medzi bežné nosiče laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa taktiež môžu pridať lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý. Na orálne podávanie vo forme tobo liek sú vhodnými riedidlami laktóza a sušený kukuričný škrob. Ak sa na perorálne použitie požaduje vodná suspenzia, aktívna zložka sa zmieša s emulgačnými a suspendačnými činidlami. Ak je to vhodné, môžu sa taktiež pridať sladidlá, ochucovadlá alebo farbivá .
Alternatívne sa môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu podávať vo forme čapí kov na rektálne podávanie. Tie sa môžu pripraviť zmiešaním činidla s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri rektálnej teplote, teda v rekte sa topí pri uvoľnení liečiva. Medzi takéto látky patrí kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež podávať miestne, najmä ak cieľom liečby je plocha alebo orgán ľahko prístupný na miestnu aplikáciu, ako sú ochorenia oka, kože, alebo dolnej časti tráviaceho traktu. Pre každú takúto plochu alebo orgán sa ľahko pripravia prostriedky na miestne podávanie.
Miestna aplikácia do dolnej časti tráviaceho traktu sa môže uskutočňovať prostredníctvom rektálnych čapíkových prostriedkov (pozri pred týmto) alebo prostredníctvom vhodného klystírového prostriedku. Môžu sa taktiež použiť miestne transdermálne náplasti.
Na miestnu aplikáciu sa môžu farmaceutické kompozície formulovať do vhodných mastí obsahujúcich aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých nosičoch. Nosiče na miestne podávanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú minerálny olej, kvapalnú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénové zlúčeniny, emulgačný vosk a vodu, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Alternatívne sa môžu farmaceutické kompozície formulovať vo vhodnej suspenzii, emulzii alebo kréme obsahujúcich aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo viacerých far maceuticky prijateľných nosičoch. Medzi vhodné nosiče patria minerálny olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Na očné použitie sa môžu farmaceutické kompozície formulovať ako mikronizované suspenzie, v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH alebo výhodne ako roztoky v izôtonickom sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH, buď s alebo bez konzervačných látok, ako je benzylalkónium-chlorid. Alternatívne sa môžu na očné použitie farmaceutické kompozície formulovať do mastí, ako je vazelína.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež podávať pomocou nosného aerosólu alebo inhalačné. Takéto kompozície sa pripravia podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe a môžu sa pripraviť vo forme roztoku vo fyziologickom roztoku, s použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, látok podporujúcich absorpciu pri zvýšenej biologickej využiteľnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných bežných solubilizačných alebo dispergačných činidiel .
Množstvo ako opísanej zlúčeniny, tak prípadného neurotrofického faktora, ktoré sa môže kombinovať s materiálom nosiča pri získaní jednotkovej dávkovacej formy sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Výhodne sa môže kompozícia formulovať tak, že sa môže podávať dávka 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň opísanej zlúčeniny. Ak je v kompozícii prítomný neurotrofický faktor, potom sa môže pacientovi, ktorý dostáva túto kompozíciu, podávať dávka 0,1 pg až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň neurotrofického faktora.
Je potrebné poznamenať, že konkrétna dávka a režim liečby pre ktoréhokoľvek konkrétneho pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita konkrétnej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diéta, doba podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia s inými liekmi a úsudok ošetrujúceho lekára a závažnosť konkrétneho ochorenia, ktoré sa má liečiť. Množstvo aktívnych zložiek bude taktiež závisieť od konkrétnej opísanej zlúčeniny a od neurotrofického faktora v kompozícii.
I
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka spôsobov podpory obnovenia alebo prevencie neuronálneho poškodenia in vivo alebo ex vivo na nervových bunkách. Tieto spôsoby zahŕňajú krok ošetrenia nervových buniek, gliových buniek, chromafínových buniek alebo kmeňových buniek akoukoľvek zlúčeninou opísanou pred týmto. Výhodne tento spôsob podporuje obnovu alebo prevenciu neuronálneho poškodenia u pacienta a zlúčeniny sa formulujú do kompozície ďalej obsahujúcej farmaceutický prijateľný nosič. Množstvo zlúčeniny použitej pri týchto spôsoboch sa bude pohybovať medzi 0,01 až 100,mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Podľa alternatívneho uskutočnenia spôsob podpory obnovy alebo prevencie neuronálneho poškodenia zahŕňa ďalší krok ošetrenia nervových buniek neurotrofickým faktorom, ako sú tie, ktoré sú obsiahnuté vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu. Toto uskutočnenie zahŕňa podávanie zlúčeniny a neurotrofického činidla v jednotkovej dávke alebo v oddelených, viacčlenných dávkovacích formách. Pokiaľ sa použijú oddelené dávkovacie formy, môžu sa podávať súčasne, následne alebo s menej ako päťhodinovým oneskorením.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa spôsoby podľa predkladaného vynálezu použijú na stimuláciu axonálneho rastu v nervových bunkách. Zlúčeniny sú preto vhodné na liečenie alebo prevenciu neuronálneho poškodenia spôsobeného rôznymi ochoreniami alebo fyzickými traumami. Patri medzi ne napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS, Huntingtonova choroba, Touretteov syndróm, skleróza multiplex, mŕtvica a ischémia spojená s mŕtvicou, neurálna paropatia, ďalšie neurálne degeneratívne ochorenia, pohybové neuronálne ochorenia, periférne neuropatie, vráta ne chemoneuropatie, poškodenie sedacieho nervu, poškodenie miechy alebo mozgu, poškodenie tvárového nervu, poškodenie nervu spojené s chirurgickým zákrokom alebo chemoterapiou, retinopatia, makulárna degenerácia, depresia alebo schizofrénia.
Spôsoby podlá predkladaného vynálezu používané na stimuláciu axonálneho rastu nervových buniek sú taktiež vhodné ha podporu prežitia a diferenciácie nervového štepu, prežitia a diferenciácie transplantovaných kmeňových buniek a podporu prežitia a diferenciácie gliových buniek.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu sa spôsob použije na liečenie pacientatrpiaceho ochorením vybraným zo skupiny, ktorú tvoria neuralgia trigemínu, glosofaryngálna neuralgia, Bellova paréza, myasténia gravis, svalová dystrofia, svalové poškodenie, progresívna svalová atrofia, progresívna bulbárna dedičná svalová atrofia, syndróm hernie, ruptúry alebo prolapsu medzistavcovej platničky, cervikálna spondylóza, ochorenie plexu, syndróm poškodenia hrudných výbežkov, periférne neuropatie, ako sú tie, ktoré sú spôsobené olovom, dapsónom, kliešťom alebo porfýriou, ďalšie periférne myelínové poruchy, Alzheimerova choroba, Gullain-Barreov syndróm, Parkinsonova choroba a ďalšie parkinsonické ochorenia, ALS, Touretteov syndróm, skleróza multiplex, ďalšie centrálne myelínové poruchy, mŕtvica a ischémia spojená s mŕtvicou, neurálna paropatia, ďalšie neurálne degeneratívne ochorenia, motorické neurónové ochorenia, poškodenia sedacieho nervu, neuropatia spojená s diabetom, poškodenie miechy, poškodenie tvárového nervu a iné traumy, neuropatia vyvolaná chemoterapiou a inou liečbou, Huntingtonova choroba, a ochorenia spojené s fibrilizáciou proteínu, ako je ochorenie difúznych Lewyho teliesok, variant Alzheimerovej choroby súvisiaci s Lewyho telieskami, familiárna britská demencia a frontotemporálna demencia.
Výhodnejšie sa kompozície podľa predkladaného vynálezu použijú na liečenie Parkinsonovej choroby, amylotrofickej laterál nej sklerózy, Alzheimerovej choroby, mŕtvice, neuralgií, svalovej atrofie a Gullain-Barreovho syndrómu.
Pri použití zlúčenín podlá predkladaného vynálezu ako liečiv sa tieto zlúčeniny podávajú vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich nielen aktívnu zložku, ale taktiež nosiče, pomocné látky a/alebo prísady vhodné na enterické alebo parenterálne podávanie. Podávanie môže byť perorálne alebo podjazykové v pevnej forme ako tobolky alebo tablety, ako kvapaliny vo forme roztokov, suspenzií, elixírov, aerosólov alebo emulzií, alebo rektálne vo forme čapíkov alebo vo forme roztokov na injekcie, ktoré sa môžu podávať subkutánne, medzisvalovo alebo vnútrožilovo, alebo ktoré sa môžu podávať miestne alebo intratekálne. Medzi pomocné látky na požadované liečebné · prostriedky patria inertné organické a anorganické nosiče, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, ako je voda, želatína, arabská guma, laktóza, škroby, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Liečebné prostriedky môžu taktiež obsahovať konzervačné látky, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory alebo soli na zmenu osmotického tlaku alebo ako pufre.
Na parenterálne podávanie sú vhodné roztoky alebo suspenzie na injekcie a najmä vodné roztoky aktívnej zlúčeniny v polyhydroxy-etoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa taktiež môžu použiť povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli kyseliny gálovej, živočíšne a rastlinné fosfolipidy alebo ich zmesi a lipozómy alebo ich zložky.
Neurotrofické účinky zlúčenín podía predkladaného vynálezu a ich fyziologicky prijateľných solí sa môžu určiť s použitím rôznych bunkových kultivačných testov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe alebo testu opísaného v príklade 66. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu napríklad testovať pri teste rastu neuritu s použitím feochromocytómových buniek PC12, ako je to opísané v W.E. Lyons a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, str. 3191-3195 (1994). Podobný test sa môže uskutočňovať na SH-SY5Y ľudských neuroblastómových bunkách. Alternatívne sa môže použiť test na kuracích gangliách dorzálneho koreňa opísaný v US patente 5, 614,547 alebo v G.S. Hamilton a kol.; Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) a odkazoch tam uvedených .
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež testovať na aktivitu vzhľadom na rast nervu in vivo s použitím myšieho modelu Parkinsonovej choroby [J.P. Steiner a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, str. 2019-23 (1997)].
Aby sa dal vynález lepšie pochopiť, uvádzame nasledujúce príklady. Tieto príklady sú uvedené iba na ilustráciu a nemožno ich v žiadnom ohľade považovať za obmedzenie rozsahu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1- [(S)-2-(1,1-Difenylmetyl)pyrolidin-l-yl]-1-((S)-1-etylpiperid-
2- yl)metanón (zlúčenina 27)
K roztoku 158 mg (1,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) 1-etyl-(2S)-piperidín-2-karboxylovej kyseliny v 5 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 585 μΐ (3,4 mmol, 4,0 ekvivalentu) Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút v dusíkovej atmosfére. Potom sa reaguje so 124 μΐ (1,0,mmol, 1,2 ekvivalentu) pivaloylchloridu, ktorý sa prikvapká pomocou striekačky. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny, potom sa reaguje s roztokom 199 mg (0,84 mmol, 1,0 ekvivalentu) (S)-2-(1,1-difenylmetyl)pyrolidínu v 2 ml bezvodého dichlórmetánu, ktorý sa k zmesi prikvapká a zmes sa mieša hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 20 ml dichlórmetánu, potom sa spojené organické extrakty premyjú vodou a soľankou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie (98/2 dichlórmetán/metanol) a získa sa 261 ml produktu. Produkt sa potom rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zásaditá vrstva sa extrahuje raz 20 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa premyjú raz vodou a raz soľankou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu a získa sa 172 mg (58 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (Bruker, 500MHz, CD3OD) : δ 7,50-7,10 (m, 10H) , 5,25 (m, 1H), 4,50-4,10 (dd, rotaméry, 1H), 4,00-3,65 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 1H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,70-2,50 & 2,30-2,15 (m, rotaméry, 1H) ; 2,10-1,20 (m, 12H) , 1,10 & 0,90 (t, rotaméry, 3H) ppm. MS (M+H) 377.
S použitím postupu opísaného v príklade 1 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny opísané v príkladoch 2 až 8.
Príklad 2
1- (4-(1,1-Difenylmetyl)piperazin-l-yl]-1- ( ( S) -ľetylpiperid-2-
-yl)metanón (zlúčenina 1)
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35(m, 4H) , 7, 18 (m, 4H), 7,11 (m,
2H) , 4,16 (s, 1H, Ph2CH) , 3,99 (ŠS, 1H) ; 3, 78 (šs, 1H), 3,61 (šs,
1H) , 3,51 (šs, 1H) , 2,98 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,32-2,22 (m,
4Η) , 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 1H) , 1,62-1,38 (m, 5H) , 1,18 (m,
1H), 0,95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 392,5
Príklad 3
1-(4-(1,1-Difenylmetyl)piperazin-l-yl]-1-((R)-l-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 15)
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) Ô 7,35 (m, 4H) , 7,2 (m, 4H), 7,08 (m,
2H) , 4,12 (s, 1H) , 3, 98 (šs, 1H), 3,78 (šs, 1H), 3,59 (šs, 1H) ,
3,51 (šs, 1H), 2,98 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H) , 2,35-2,25 (m, 4H) ,
2,10 (m, 1H) , 1,81 (m, 1H) , 1,65-1,40 (m, 5H), 1,14 (m, 1H) ,
0,95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 392,5
Príklad 4
1-(5-Benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-1-((S)-1-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 24) mg (33 %) kryštalický produkt.
ľH NMR (Bruker 500 MHz, CD3OD) : δ 1,1 (m, 3H) ; 1,2· -1,5 (m, 2H) ;
1, 5-1,9 (m, 6H) ; 2,0-2,4 (m, 3H); 2,6-2,8 (m, 2H) 2,9 (m, 1H) ;
3, 1-3,3 (m, 2H) ; 3,4-3,65 (m, 2H) ; 3,7-3,9 (m, 2H) ; 4,6- -4,8 (dd,
1H); 7,2 (t, 1H); 7,3-7,4 (m, 4H) ppm. MS (M+H): 377
Príklad 5
1-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-1-((S)-l-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 16).
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,25 (m, 4H) , 7,21 (m, 1H) , 3,95 (šs,
IH) , 3,74 (šs, IH), 3,61 (šs, IH) , 3,52 (šs, IH) , 3,41 (s, 2H, PhCH2) , 3,04 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,36-2,28 (m, 4H) , 2,12 (m, IH), 1,80 (m, IH), 1,71-1,42 (m, 4H), 1,18 (m, IH), 0,95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 316,4
Príklad 6
1-(4-Benzylpiperid-l-yl)-1-((S)-l-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 26).
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,25-7,05 (m, 5H), 4,65 (šs, IH) , 4,54
(d, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2,82 (m, IH), 2, 58-2,38 (m, 4H), 2,12 (m,
IH) , 1, 82 (m, IH) , 1,7- 1,38 (m, 7H) , 1, 22 (m, IH), 1,06 (m, 2H) ,
0,96 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 315,4
Príklad 7
1—{4—[1,1-Bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-l-((S)-1-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 25) XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,53 (m, 4H) , 7,14 (m, 4H) , 4,39 (s,
1Η), 4,22 (šs, 1H), 3,98 (šs, 1H), 3,84 (šs, 1H), 3,74 (šs, 1H) , 3,25 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,04 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,84-1,62 (m, 3H) , 1,41 (m, 1H), 1,18 (t, 3H) ppm.
Príklad 8
1-[(1S,4 S)—5—(1,1-Difenylmetyl)-5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]-1-((S)-l-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 17)
NMR (CDC13,
500 MHz) δ 7,38 (m, 4H) , 7,18 (m, 4H) , 7,12 (m,
2H) , 4,76 (s, 0,5H), 4,52 (s, 1H) , 4,43 (s, 0,5H), 3,65 ( m, 1H), 3,38 (m, 1H) , 3,22-2,98 (m, 2H) , 2,85-2,46 (m, 3H) , 2,33 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) , 1,92-1,10 (m, 9H) , 1,02 & 0,97 (dva t,
3H) ppm.
Príklad 9
1-[4-(1,1-Difenylmetyl)piperazin-l-yl]-1-((S)-1-(4-fluórbenzyl)piperid-2-yl)metanón (zlúčenina 21)
K roztoku 120 mg dihydrochloridu 1-[4-(1,1-difenylmetyl)piperazin-l-yl]-1-(S)-piperid-2-ylmetanónu (0,28 mmol, 1 ekvivalent) v 10 ml acetonitrilu sa pridá 300 mg uhličitanu draselného (2,17 mmol, 8 ekvivalentov) a 200 μΐ 4-fluórbenzylbromidu (1,6 mmol, 6 ekvivalentov). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri
25°C a potom sa odparí za vzniku bielej pevnej látky, ktorá sa extrahuje dichlórmetánom a odparí sa za vzniku svetložltého oleja. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéle (20:1 metylénchlorid:metanol, Rf = 0,2), a získa sa 56 mg (0,118 mmol, výťažok 42 %) l-[4-(l,l-difenylmetyl)piperazin-l-yl]-1-[(S)-1-(4-fluórbenzyl)piperid-2-yl]-metanónu vo forme číreho oleja.
NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35-7,05 (10 H, m, Ar) , 6,90-6,75
(4 H, m, Ar), 4,05 d H, s, Ph2Cl3), 3,7 ( 1 H, d, m, ArCH?) , 3,5
(1H, šs), 3,1 (1 H, m), 2,2 (4 H, šs) , 1,5 (4 H, šs) , 1,35 (3 H,
šs), 1,1 (2 H, šs) ppm. MS: nájdené 472,44 (M+H).
Príklad 10
1-((S)-l-Benzylpiperid-2-yl)-1-[4 -(1,1-difenylmetyl)piperazin-l-yl]metanón (zlúčenina 20)
Zlúčenina 20 sa pripraví podobným spôsobom, ako zlúčenina 21 v príklade 9.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,35-7,05 (15 H, m, Ar), 4, 10 (1 H, s,
Ph2CH), , 3,8 (1 H, d, m, ArCH2) , 3,5 (3 H , š s) t 311 (1 H, m) , 2,85
(1 H, šs), 2,2 (4 H, šs ), 1,5 (4 H, šs) , 1,35 (3 H, šs) , 1,1 (2
H, šs) ppm. MS: nájdené 454,47 (M+H)
Príklad 11
Kombinačná syntéza zlúčenín podľa schémy 2
K 0,157 g N-etylpipekolínovej kyseliny (0,157 g, 1,0 mmol) v 14 ml suchého dichlórmetánu sa pridá 0,121 g (1,01 mmol) pivaloylchloridu. Po 1 hodine sa 1 ml získaného roztoku pridá do 14 jamiek reakčného bloku obsahujúceho 100 mg (0,4 mmol) morfolinometylpolystyrénovej živice HL a 0,2 mmol vhodného amínového derivátu v 2 ml suchého dichlórmetánu. Po 12 hodinách trepania sa pridá 80 mg (0,1 mmol) polystyrénmetylizokyanátu a reakčný roztok sa trepe ďalších 12 hodín. Po filtrácii a odparení sa získa surový amidový derivát. Čistenie sa uskutočňuje pomocou extrakcie pevnej fázy (SPE-C) metanolom a zmesou metanol/amoniak a získa sa požadovaný produkt.
Týmto spôsobom sa syntetizujú zlúčeniny 1 a 2.
Príklad 12
Kombinačná syntéza zlúčenín podlá schémy 4
K 150 mg (0,15 mmol) N-cyklohexánkarbodiimid-N'-propyloxymetylpolystyrénovej živice v jamkách reakčného bloku sa pridá 0,075 mmol príslušného derivátu karboxylovej kyseliny. Do každej jamky sa pridajú 3 ml (0,05 mmol) 1-benzhydrylpiperazinu v suchom dichlórmetáne. Po 12 hodinách trepania sa pridá 80 mg (0,1 mmol) polystyrénmetylizokyanátu a reakčný roztok sa trepe ďalších 12 hodín. Po filtrácii a odparení sa získajú surové amidové deriváty. Čistenie sa uskutočňuje pomocou HPLC na reverznej fáze elúciou zmesou voda/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluóroctovej) a získa sa požadovaný produkt vo forme trifluóracetátu.
Týmto spôsobom sa syntetizujú zlúčeniny 4, 7, 8 a 11.
Príklad 13
Syntéza ( (2S, 4R) -ľbenzyl-4-hydroxypyrolidin-2-yl) - (4-benzylpiperid-l-yl)metanónu (zlúčenina 30)
Krok A
Benzylester (25,4R)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl) -4-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 32)
5,00 g. (19 mmol) 1-benzylesteru (2S,4R)-4-hydroxypyrolidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml bezvodého dichlórmetánu a 11 ml (63 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Prikvapká sa 2,32 ml (19 mmol) pivaloylchloridu a roztok sa mieša 1 hodinu. Potom sa pridá 2,76 ml (16 mmol) 4-benzylpiperidínu a roztok sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí sa vo vákuu a získa sa žltý olej, ktorý sa čistí pomocou flash stĺpcovej chromatografie na silikagéle elúciou gradientom etylacetátu až dichlórmetánu až zmesou 2,0 % metanolu v dichlórmetáne.
ςΗ NMR (CDC13, 500 MHz): δ 0,8-l,3(m, 2H) ; 1,3-1,9 (m, 4H) ; 2,02,15 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,3-2,5 (m, 1H) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,7-3,1 (4t, 1H) ; 3,6 (d, 0,5H); 3,7 (m, 0,5H); 3,8 (m, 1,5H); 4,0 (t,
0,5H); 4,4-4,7 (m, 2H) ; 5,0-5,3 (m, 2H) ; 7,0-7,4 (m, 10H) ppm.
MS: m/z 423 (M+l).
Krok B
(4-Benzylpiperid-l-yl)-((2S,4R)-4-hydroxypyrolidin-2-yl)-metanón (zlúčenina 33)
Rozpusti sa 2,77 g (6,5 mmol·) benzylesteru (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)-4-hydroxypyro1idín-1-karboxylovej kyseliny v 50 ml bezvodého etanolu a odplyní sa dusíkom. Pridá sa 1,7 g (kat.) hydroxidu paladnatého a zmes sa mieša vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 105 Pa. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a
odparí sa za vzniku 1,96 g (100 %) oranžovej peny.
NMR (CDCI3 , 500 MHz): δ 0,9- 1,2 (m, 2 H); 1,5-1,8 (m, 4H) ; 2,2
(m, 1H); 2,4 (m, 3H); 2,8 (q. 1H) ; 3,0 (dd, 1H); 3,1 (dd, 1H) ;
3,8 (d, 1H); 4,2 (t, 3H); 4,4 (d, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,1 (t, 1H) ;
7,2 (m, 2H) ppm. MS: m/z 289 (M+l).
Krok C
((2S,4R)-l-benzyl-4-hydroxypyrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperid-l-yl)metanón (zlúčenina 30)
1,74 g (6,0 mmol) (4-Benzylpiperid-l-yl)-((2S,4R)-4-hydro xypyrolidin-2-yl)metanónu sa rozpusti v 100 ml acetonitrilu. K roztoku sa pridá 3,34 g (24 mmol) uhličitanu draselného a potom 0,450 ml (6,0 mmol) benzylbromidu. Zmes sa mieša 1 hodinu, filtruje sa a odparí sa vo vákuu a získa sa viskózny olej. Surový produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silika géle elúciou gradientom zmesi etylacetát až 9:1 etylacetát/metanol a získa sa 1,13 g (50 %) požadovaného produktu.
NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (m, 2H) ; 1,45 (d, 0,5H); 1,5-1,7 (široký d, 2,5H); 1,7-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 0,5H); 2,1-2,2 (m, 0,5H); 2,3-2,6 (m, 4H); 2,6-2,8 (m, 1H); 3,4 (široký s, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H); 3,8 (široký s, 2H); 3,9 (d, 1H); 4,4 (široký s,
1H) ; 4,5 (široký t, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 8H) ppm. MS:
m/z 379 (M+l).
Príklad 14
(2 S)-l-Benzyl-5-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidin-3-ón (zlúčenina 29)
0,065 ml (0,72 mmol) oxalylchloridu sa prikvapká ku ochladenému (-78 ’C) roztoku 0,10 ml (1,37 mmol) dimetylsulfoxidu v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri -65°C. K roztoku sa potom prikvapká 140 mg (0,37 mmol) ((2S,4R)-1-benzyl-4-hydroxypyrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperid-l-yl)metanónu v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 2,5 hodinách miešania pri -45°C sa prikvapká 0,35 ml (2 mmol) N,A7-diizopropyletylamínu. Reakčná zmes sa zohreje na 0 °C a zriedi sa dichlórmetánorri.
Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí sa. Surový zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle pri použití gradientu dichlórmetánu až 2 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 101 mg (79 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDClj, 500 MHz) : δ 1,0 (m, 2H); 1,5-1, 6 (m, IH) ; 1,6-1,7
(m, 2H) ; 2,3-2,5 (m, 4H); 2,6 (d, IH); 2,7-2,8 (m, IH) ; 3,0 (d,
IH); 3, 5 (t, IH) ; 3,6-3,8 (m, 2H); 3,9 (šs, IH) ; 4, 1 (šs , IH) ;
4,5 (šs, IH) ; 7,05 (t, 2H) ; 7,15 (m, IH); 7,25 (m, 7H) ppm. MS: m/z 377 (M+l).
Príklad 15
O-metyloxím (2S)-l-benzyl-5-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidin-3-ónu (zlúčenina 31) mg (0,19 mmol) (S)-l-benzyl-5-(4-benzylpiperidín-1-karbonyl)pyrolidin-3-ónu (zlúčenina 29) a 20 mg (0,25 mmol) hydrochloridu metoxylamínu sa uvedie do 5 .ml bezvodého mecanolu a zohrieva sa 2 hodiny na 40 ’C. Reakčná zmes sa odparí a potom sa extrahuje medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa. Surový zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím gradientu zmesi 0 až 2 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 25 mg (33 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13, 500MHz): δ 0,8-1,2 (m, 3H) ; 1,4-1,8 (m, 3H) ; 2,3-
2.5 (m, 3H); 2,5-2,7 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,45 (t, 0,5H); 3,6 (d, 0,5H); 3,6-3,8(m, 4H) ; 3,8-4,0 (m, 2H) ;
4.5 (šs, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,2-7,4 (m, “H) ppm. MS: m/z 406 (M+l).
Príklad 16
Zlúčeniny opísané v príkladoch 16 až 32 sa pripravia podlá postupu opísaného v príklade 1 (schéma 2).
(3-Benzylpyrolidin-l-yl)-((2S)-l-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 35)
Zlúčenina 35 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 3-benzylpyrolidínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 62 mg (17 %) požadovanej zlúčeniny.
ΤΗ NMR (CDCI3, 500 MHz) : δ 1,35 (m, 3H); 1,4-1,7 (m, 3H); 1, 8 (m,
2H) ; 2, 0-2,2 (m, 2H) ; 2,3-2,7 (m, 4H); 2,9-3,25 (m, 4H) r 3,25-
3,7 (m, 3H); 4,0 (šs, 1H); 4,1 -4,2 (m, 1H); 7,1 (m, 2H); 7, 1-7,3
(m, 3H) ppm.
Príklad 17
Trihydrochlorid ( (2S) -l-etylpiperid-2-yl)-(4-pyrid-3-ylmetylpiperazin-l-yl)metanónu (zlúčenina 36)
Zlúčenina 36 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 3-pyridylmetylpiperazínu podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 229 mg (72 %) trihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1, 0 (t, 3H); 1,2 (m, 1H) ; 1,4-1,8 (m,
5H) ; 1,85 (šs, 1H) ; 2,15 (š s , 1H) ; 2,15 (š s, 1H) ; 2,4 (m, 4H) ;
2,6 (šs, 1H); 3,1 (šs, 2H); 3,4 (s, 2H); 3,5 (šs, 1H) ; 3,6 (s,
1H) ; 3,8 (šs, 1H) ; 4, 0 (šs, 1H) ; 7,2 (d, 1H); 7,6 (d, 1K) ; 8,5
(m, 2H) ppm. MS: m/z 317 (M+l).
Príklad 18
Trihydrochlorid ( (2S) -l-etylpiperid-2-yl).- (4-pyrid-4-ylmetylpiperazin-l-yl)metanónu (zlúčenina 37)
Zlúčenina 37 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-pyridylmetylpiperazínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 236 mg (75 %) trihydrochloridu.
rH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t, 3H) ; 1,2 (m, 1H) ; 1,4-1,8 (m, 5H); 1,85 (šs, 1H) ; 2,15 (šs, 1H) ; 2,15 (šs, 1H) ; 2,4 (m, 4H) ;
2,6 (šs, 1H); 3,1 (šs, 2H) ; 3,4 (s, 2H) ; 3,5 (šs, 1H) ; 3,6 (s,
1Η) ; 3,8 (šs, 1H) ; 4,0 (šs, 1H) ; 7,2 (d, 2H) ; 8,5 (d, 2H) ppm.
MS: m/z 317 (M+l).
Príklad 19
9^0X3
Trihydrochloríd ( (2S) -l-etylpiperid-2-yl)-(4-pyrid-2-ylmetylpiperazin-l-yl)metanónu (zlúčenina 38)
Zlúčenina 38 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 2-pyridylmetylpiperazínu podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 42 mg (13 %) trihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t , 3H) ; 1,2 (s, 3H); 1,4-1,8 (m,
2H); 1,85 (m, 1H); 2,1 (m, 1H) ; 2,4 (m, 4H) ; 2,6 (šs, 1H) ; 3,0
(š s, 2 H) ; 3,6 (s, 5H) ; 3,8 (šs, 1H) ; 4,0 (šs, 1H); 7,1 (t, 1H) ;
7,3 (d, 1H); 7, 6 (t, 1H); 8,5 (d, 1H) ppm. MS: m/z 317 (M+l).
Príklad 20
Dihydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-(4-fenylpiperazin-1-yl)metanónu (zlúčenina 39)
Zlúčenina 39 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a N-fenylpiperazinu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 277 mg (74 %) dihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (m, 1H) ; 1,7 (q, 2H) ;
1,9 (m, 2H); 2,1 (d, 1H) ; 3,0 (2H) ; 3,2 (m, 1H) ; 3,5 (m, 4H) ;
3,7 (d, 1H); 3,9 (m, 4H); 4,4 (m, 1H); 7,3 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H) .
MS: m/z 406 (M+l) ppm.
Príklad 21
{4-[Bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-((2 R)-1-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 40)
Zlúčenina 40 sa .pripraví z (2R)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a N-bis-(4-fluórfenyl)metylpiperazínu podlá postupu opísaného v príklade 1 a po chromatografii sa získa 590 mg (výťažok 4 6 %) .
ςΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7, 40-7,35 (m, 4H) , 7,05-6,95 (m, 4H) ,
4,20 (s, 1H) , 4,05-3,50 (m, 4H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,40-2,25 (m, 4H) , 1, 85-1, 40 (m, 8H) , 1,35-1,00 (m, 4H) ppm. MS: m/z 428,5 (M+l).
Príklad 22
Dihydrochlorid {4-[(4-chlórfenyl)fenylmetyl]piperazin-l-yl}-((2S)-l-etylpiperid-2-yl)metanónu (zlúčenina 41)
Zlúčenina 41 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a N-(4-chlórfenyl)fenylmetylpiperazinu podlá postu-
pu opísaného v príklade 1 a získa sa 170 mg (67 %) produktu vo
forme dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,30 (m, 4H) , 7,18 (m, 4H) , 7,12 (m,
1H) , 4,14 (s, 1H), 3,98 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H), 3,58 (m, 1H) ,
3,52 (m, IH), 3,0 (m, 2H) , 2,55 (m, IH) , 2,26 (m, 3H) , 2,14 (m,
IH), 1,85 (m, IH), 1,7 (m, 2H) , 1,52 (m, 3H), 1,14 (m, 2H) , 0,95 (m, 3H) ppm. MS: m/z 426,5 (M+l).
Príklad 23
Dihydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-{4-[(4-fluórfenyl)fenylmetyl]-piperazin-l-yl}metanónu (zlúčenina 42)
Zlúčenina 42 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a N- (4-fluórfenyl)fenylmetylpiperazínu podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 282 mg (60 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
XH NMR (DMSO-dg, 500 MHz) δ 7,98 (m, 4H) , 7,46 (m, 2H) , 7,41 (m,
IH), 7,33 (m, 2H) , 5,75 (m, IH) , 4,52-3,88 (m, 5H) , 3,55 (m, 2H), 3,3-2,8 (m, 6H) , 2,05 (m, IH) , 1,85 (m, 3H) , 1,56 (m, 2H) , 1,22 (t, 3H) ppm. MS m/z 410,5 (M+l).
Príklad 24
{4 — [4,6-Dimetoxypyrimidin-2-yl)fenylmetyl]piperazin-l-yl}- ( (2S) -l-etylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 43)
Zlúčenina 43 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylo vej kyseliny a N-(4 , 6-dimetoxypyrimidin-2-yl)fenylmetylpiperazínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 184 mg (40 %) požadovaného produktu.
TH NMR (CDCI3, 500. MHz) δ 7,6 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 5,88 (s,
1H) , 4,48 (m, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 6H) , 3,85 (m, 1H) ,
3, 65 (m, 2H) , 3,09 '(m, 2H), 2,55 (m, 3H) , 2,4 (m, 2H) , 2,2 (m,
1H) , 1,9 (m, 1H) , 1,8-1,5 (m, 4H) , 1,26 (m, 2H) , 1, 04 (m, 3H)
ppm. MS m/z 454,4 (M+l).
Príklad 25
Hydrochlorid (4-benzhydrylpiperid-l-yl)-((2S)-l-etylpiperid-2-yl)metanónu .(zlúčenina 44)
Zlúčenina 44 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-benzhydrylpiperidínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 174 mg (57 %) požadovaného produktu vo forme hydrochloridu.
ΤΗ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,24 (m, 8H), 7,12 (m, 2H) , 4,28 (m,
1H) , 4,38 (s, 1H), . 3,99 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,42 (d, 1H) ,
3,20 (m, 3H), 3,00 (m, 1H) , 2,53 (m, 2H) , 2,32 (m, 1H) , 2, 15 (m,
1H) , 1,82-1,60 (m, 5H), 1, 50 (m, 1H), 1, 35 (m, 3H) , 1,03 (m, 2H)
ppm. MS: m/z 391,5 (M+l).
Príklad 26
((2S)-l-Etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzoyl)piperid-l-yl]metanón (zlúčenina 45)
Zlúčenina 45 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórbenzoyl)piperidínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 830 mg (80 %) požadovaného produktu .
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,88 (m, 2H) , 7,06 (m, 2H), 4,55 (m,
1H), 3,37 (m, 1H), 3,08 (m, 3H) , 2,72 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,1
(m, 1H) , 1,88-1,4 (m, 10H), 1, 16 (m, 2H) , 0,94 (m, 3H) ppm. MS
m/z 347,3 (M+l) .
Príklad 27
((2 S)-l-Etylpiperid-2-yl)-{4-[(4-fluórfenyl)hydroxymetyl]piperid-l-yl Jmetanón (zlúčenina 46)
157 mg (2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzoyl)piperid-1-yl]metanónu (zlúčenina 45) sa rozpustí v 5 ml etanolu. K roztoku sa pridá 50 mg 10 % paládia na uhli a banka sa naplní vodíkom pri tlaku 100 kPa. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes filtruje cez celit a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čisti pomocou flash chromatografie na silikagéle elúciou zmesou 95:5 dichlórmetán/metanol a získa sa 95 mg zlúčeniny 46.
NMR (DMSO-dg, 500 MHz) δ 7,2 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 5,2 (šs, 1H), 4,43 (m, 1H) , 4,17 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,81 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,060,92 (m, 5H) ppm. MS m/z 349,3 (M+l).
Príklad 28
Hydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzyl)piperid-l-ylJmetanónu (zlúčenina 47)
Zlúčenina 47 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 379 mg (67 %) požadovaného produktu vo forme hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6,93 (m, 2H) , 6,8 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H) , 4,48 (m, 2H), 2,98 (m, 2H) , 2,72 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 2,32 (m, 3H), 2,03 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,55 (m, 8H) , 1,12 (m, 1H) ,
0,95 (m, 4H) ppm. MS m/z 333,4 (M+l).
Príklad 29
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrolidin-2-yl)-[4-(4-fluórfenoxy)piperid-l-yl]metanónu (zlúčenina 48)
Zlúčenina 48 sa pripraví z (2S)-l-benzylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórfenoxy)piperidínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 516 mg (65 %) požadovaného produktu vo forme hydrochloridu.
ςΗ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,36 (m, 5H) , 6,98 (m, 2H) , 6,87 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,75 (m, 3H) ppm. MS: m/z 383,5 (M+l).
Príklad 30
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrolidin-2-yl)-[4-(4-fluórbenzyl)-piperid-l-yl]metanónu (zlúčenina 49)
Zlúčenina 49 sa pripraví z (2S)-l-benzylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 674 mg (81 %) požadovaného produktu vo forme hydrochloridu.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,83 (m, 1H ), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m,
3H ), 7,07 (m, 4H) , 4,58 (m, 2H), 4,38 (m, 0,5H) , 4,28 (m, 0, 5H) ,
3, 87-3,58 (m, 2H) , 3, 35 (m, 1H), 2,80 (m, 0,5H) , 2,70 (m, 0, 5H) ,
2, 58-2,17 (m, 5H) , 1,95 (m, 3H), 1,68 (m, 4H) , 1,41 (m, 1H) ,
1,03 (m, 2H) ppm. MS: m/z 381,5 (M+l).
Príklad 31
Dihydrochlorid 4-{[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-((2S)-l-etylpyrolídín-2-yl)metanónu (zlúčenina 50)
Zlúčenina 50 sa pripraví z (2S)-l-etylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a N-bis-(4-fluórfenyl)metylpiperazínu podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 1,58 g (52 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,41 (m, 4H), 7,06 (m, 6H) , 4,28 (s,
1H), 3,79 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) ,
3,26 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) , 2,5-2,25 (m, 6H) , 2, 14 (m, 1H) , 1, 94
(m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,13 (t, 3H) ppm. MS: m/z 414,5 (M+l).
Príklad 32
Dihydrochlorid ( (2S) -ľbenzylpyrolidin-2-yl) -{ [4-bis- (4-fluórfenyl) metyl] piperazin-ľyl Jmetanónu (zlúčenina 51)
Zlúčenina 51 sa pripraví z (2S)-ľbenzylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a N-bis-(4-fluórfenyl)metylpiperazinu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 1,59 g (66 %) požadovaného produktu vo forme dihydrochloridu.
NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,4 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 4,26 (s,
1H) , 3,92 (m, 1H), 3,69-3,4 (m, 3H), 3,32 (m, iH), 2,39 (m, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,45 (m, 6H) ppm. MS: m/z 476,5 (M+l).
Zlúčeniny opísané v príkladoch 33 až 34 sa pripravia podľa postupu ilustrovaného v schéme 2 (spôsob B).
Príklad 33
Hydrochlorid (4-benzylpiperid-ľyl) - ( (2S) -ľbenzylpyrolidin-251
-yl)metanónu (Zlúčenina 52)
3,12 g (15 mmol) 1-benzyl-L-prolinu sa prevedie do 60 ml bezvodého dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa pridá 2,06 g (15 mmol) HOBT, 1,77 ml (10,1 mmol) 4-benzylpiperidínu a 3,84 g (20 mmol) EDC. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Surový zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím zmesi 4 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 3,60 g (98 %) zlúčeniny 52, ktorá sa prevedie na hydrochlorid a získa sa 3,41 g (95 %) produktu.
ςη NMR (D20, 500 MHz) : δ 0,4-1,0 (m, 2H); 1,4-1,6 (m, 2H) ; 1,7
(m, 1H) ; 1,8 (m, 1H) ; 1,9 (m, 1H); 2, 1 (m, 1H); 2,4 (m, 4H) ; 2,8
(m, 1H) ; 3,3 (m, 1H) ; 3,5 (1H); 3,7- 3,9 (m, 2H); 4,1 ( dd, 1H) ;
4,5 (m, 1H) ; 4,4, 4,6 (dd, 1H); 7,1-7 ,4 (m, 10H) ppm. MS > m/z 363
(M+l).
Príklad 34
Hydrochlorid (4-benzylpiperid-l-yl) -((2S) -l-etylpyrolidin-2-yl)metanónu (zlúčenina 53)
Zlúčenina 53 sa pripraví z (2S)-l-etylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-benzylpiperidínu podľa postupu opísaného v príklade 33 a získa sa 233 mg (53 %) produktu vo forme hydrochloridu .
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0
1,9 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H) ;
0,5H); 2,9 (t, 0,5H); 3,2-3,4
4,4 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 7,0
(q, 2H); 1,3 (m, 2H); 1,7 (m, 3H) ;
2,4 (m, 3H) ; 2,5 (m, 1H) ; 2,8 (t,
(m, 3H) ; 3,5 (m, 1H); 3,7 (t, 1H) ;
(d, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,2 (t, 2H)
ppm. MS m/z 301 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 35 až 45 sa pripravia podlá postupu ilustrovaného v schéme 1.
Príklad 35
Príprava (4-benzylpiperid-l-yl) - ( (2J?) -l-benzylpyrolidin-2-yl)metanému (zlúčenina 55)
Krok A
o
Hydrochlorid (4-benzylpiperid-l-yl-(2R)-pyrolidin-2-yl-metanónu (zlúčenina 54)
3,345 g (15,5 mmol) BOC-D-prolínu sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu. K roztoku sa pridá 1,28 ml (10,3 mmol) 4-benzylpiperidínu, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT, a 3,96 g (20,6 mmol) EDC. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zriedi sa 50 ml dichlórmetánu a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a odparí sa za získania žltého oleja, ktorý sa čisti pomocou flash chromatograf ie na silikagéle elúciou zmesou 95:5 dichlórmetán/metanol a získa sa 3,22 g (výťažok 58 %) terc-butylesteru (2R)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidín-1-karboxylovéj kyseliny.
MS m/z 373 (M+l).
3,22 g (8,6 mmol) terc-butylesteru (2R)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)-pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml etylacetátu. Roztok sa nechá reagovať s bezvodým chlorovodíkom a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a získa sa 2,5 g (výťažok 94 %) zlúčeniny 54.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35 (m, 2H) , 7,2 (m, IH) , 7,1 (d, 2H) ,
4,7 (šs, IH) , 4,5 ((t, IH), 3,7 (t, 1H) , 3,6 (m, IH) , 3,4 (šs,
IH), 3,1 (m, IH), 2,7 (m, 1H) , 2,6 (m, 2H) , 2,5 (m, IH), 2,2 (m,
IH), 2,1-2,0 (m, IH) , 1,9 (m, IH) , 1,85-1,70 (m, 3H) , 1,6 (m,
IH), 1,4-1,1 (m, 2H) ppm. MS m/z 309 (M+l).
Krok B
Hydrochlorid (4-benzylpiperid-l-yl)-((2R)-l-benzylpyrolidin-2-yl)metanónu (zlúčenina 55) mg (0,22 mmol) hydrochloridu (4-benzylpiperid-l-yl-(2R)pyrolidin-2-ylmetanónu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu. K roztoku sa pridá 25 μΐ (0,22 mmol) benzylbromidu, 60 μΐ (0,44 mmol) trietylamínu a 5 mg tetrabutylamóniumjodídu. Roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 25 ml dichlórmetánu a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a odparí sa vo vákuu a získa sa žltý olej. Ten sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle elúcicu zmesou 100:2 dichlórmetán/metanol a získa sa zlúčenina 55, ktorá sa prevedie na hydrochlorid; 43 mg (výťažok 51 %) .
4H NMR (D2O, 500 MHz). δ 7,3-7,1 (m, 8H) , 7,05 (t, 2H) , 4,50 (t,
IH), 4,10 (m, IH), 3,90 (m, IH) , 3,40 (d, 0,5H), 3,30 (m, 1,5H), 3,0 (m, IH), 2,75 (q, IH), 2,5-2,3 (m, 3H) , 2,2 (m, IH), 2,0 (m, IH) , 1,85-1, 45 (m, 7H) , 1,1-0,85 (m, 2H) ppm.
Príklad 36
Príprava (4-benzylpiperid-l-yl) -((2S)-l-fenetylpyrolidin-2-yl)metanónu (zlúčenina 57)
Krok A
Hydrochlorid (4-benzylpiperid-l-yl)-(2S)-pyrolidin-2-ylmetanónu (zlúčenina 56)
10,4 g (48 mmol) terc-butylesteru 2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny sa reaguje rovnakým spôsobom, ako D izomér v príklade 35, krok A (zlúčenina 54) a získa sa 14,98 g (100 %) terc-butylesteru (2S)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny.
MS m/z 373 (M+l).
14,98 g (48 mmol, 1,2 ekvivalentu) produktu, terc-butylesteru (2S)-2-(4-benzylpiperidin-1-karbonyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, sa rozpustí v 150 ml etylacetátu a roztokom sa 15 minút prebubláva plynný chlorovodík, potom sa reakčná zmes mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa odparí a získa sa 12,64 g (100 %) zlúčeniny 56 vo forme bielej peny.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,1-1,4 (m, 2H) ; 1,6 (m, 1H) ; 1,7-1,85 (m, 3H) ; 1,9 (m, 1H) ; 2,0-2,1 (m, 1H) ; 2,2 (m, 1H); 2,5 (m, 1H) ; 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 1H) , 3,1 (q, 1H) ; 3,4 (šs, 1H); 3,6 (m, 1H) ; 3,7 (t, 1H); 4,5 (t, 1H) ; 4,7 (šs, 1H) ; 7,1 (d, 2H) ; 7,2 (m, 1H); 7,35 (m, 2H) ppm. MS m/z 273 (M+l).
Krok B
(4-Benzylpiperid-l-yl) -((2S) -1-fenetylpyrolidin-2-yl)-metanón (zlúčenina 57)
Zmieša sa 174 mg (0,56 mmol, 1,0 ekvivalentu) (4-benzylpiperid-l-yl)-(S)-pyrolidin-2-yl-metanónu, 0,085 ml (0,62 mmol, 1,1 ekvivalentu) 2-brómetylbenzénu, a 270 mg (1,96 mmol, 3,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 1Ó ml acetonitrilu.' Roztok sa zohrieva 12 hodín do varu pod spätným chladičom, filtruje sa a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a soľankou a potom sa organická fáza suší nad síranom sodným. Roztok sa potom filtruje a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie elúciou gradientom dichlórmetánu až 4 % metanolu v dichlórmetáne. Frakcie sa odparia, suspendujú sa v 5 ml dietyléteru a rozpustia sa pomocou prikvapkania chlorovodíka v éteri. Éter sa odparí, pevný zvyšok sa mieša v 10 ml dityléteru 30 minút, zleje sa a zopakuje sa premytie éterom. Pevná látka sa odfiltruje a suší sa pri zníženom tlaku a získa sa 96 mg (42 %) zlúčeniny 57 vo forme hydrochloridu.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) : δ 1,0 (m, 2H) ; 1,7 (m, 3H); 1,9 (q, 1H) ;
2,1 (m, 1H) ; 2,2 (m, 1H) ; 2,3 (t, 0,5H); 2,5 (t, 2,5H) ; 2,6 (m,
1H); 2,7 (t, 0,5H); 2,9 (t, 0,5H); 3,1 (m, 1H); 3,2 (m, 1H) ;
3,3-3,8 (m, 5H); 4,4 (t, 1H) ; 4,6 (dd, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,1-
7,35 (m, 8H) ppm. MS m/z 377 (M+l).
Príklad 37,
Hydrochlorid 4-benzylpiperid-l-yl)-[(2S)-1- (4-fluórbenzyl)pyrolidin-2-yl]metanónu (zlúčenina 58)
Zlúčenina 58 sa pripraví podlá postupu opísaného pred týmto, okrem toho, že sa nepoužije zohrievanie, s použitím 4-fluórbenzylbromidu namiesto 2-brómetylbenzénu a získa sa 146 mg (70 %) produktu vo forme hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500MHz): δ 0,5-0,8 (m, 1,33 H); 1,1 (m, 0, 67H) ; 1,6-1,8 (m, 2H) ; 1,9 (m, IH) ; 2,0 (m, IH) ; 2,1 (m, IH) ; 2,3 · (m,
IH) ; 2,i 6 (m, 4H) ; 3,0 (q, IH) ; 3, 4 (m, IH); 3,7 (dd, IH) ; 3,8
4,1 (m, 2H); 4,3 (dd, IH) ; 4,6 & 4 ,8 (dd, IH); 4,7 (t, IH); 7,2
7,4 (m, 5 H) ; 7,4 5 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ppm. MS m/z ' 381 (M+l) •
Príklad 38
Hydrochlorid (4-benzylpiperid-l-yl)-[(2S)-1-(3-fenylpropyl)pyro lidin-2-yl]metanónu (zlúčenina 59)
Zlúčenina 59 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 37 pred týmto, okrem toho, že sa reakčná zmes zohrieva 12 hodín iba na 60°C, s použitím 3-fenylpropylbromidu namiesto 2-brómetylbenzénu, a získa sa 190 mg (89 %) produktu vo forme hydrochloridu .
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,0 (m, 2H) ; 1,7 (m, 2H) ; 1,9-2,3 (m, 5H) ; 2,4-2,7 (m, 6H) ; 2,9 (m, IH) ; 3,1-3,25 (m, 2H) ; 3,3 (m, IH); 3,6 (šs, IH); 3,7 (šs, IH); 4,4 (d, IH); 4,6 (šs, IH); 7,07,3 (m, 10H) ppm. MS m/z 391 (M+l).
Príklad 39
Dihydrochlorid (4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-[(2S)-1—(4-metoxybenzyl)-piperid-2-yl]metanónu (zlúčenina 60)
Zlúčenina 60 sa pripraví zo [4-(1,1-difenylmetyl]piperazin-1-yl]-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a 4-metoxybenzylbromidu podlá postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 21 v príklade 9 a získa sa 141 mg (55 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
NMR (DMSO-dg, 500 MHz) δ 8,2 (m, 4H) , 7,71 (m, 6H) , 7,63 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H), 5,95 (m, 1H) , 4,95-4,32 (m, 3H) , 4,28 (m, 2H), 4,12 (m, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 3,86 (m, 1H) , 3,6-3,1 (m, 4H) , 2,33 (m, 1H) , 1,96 (m, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) ppm. MS m/z 484,5 (M+l).
Príklad 40
((2 S)-l-Benzylpiperid-2-yl)-{4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-ylJmetanón (zlúčenina 61)
Zlúčenina 61 sa pripraví zo {4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a benzylbromidu podľa postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 21 v príklade 9 a získa sa 448 mg (75 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,16 (m, 9H) , 6,81 (m, 4H) , 4,02 (s,
1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) ,
2,14 (m, 4H), 1,8-1,04 (m, 6H) ppm. MS m/z 490,5 (M+l).
Príklad 41
{4-[Bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-[(2S)-1-(4-fluórbenzyl)piperid-2-yl]metanón (zlúčenina 62)
Zlúčenina 62 sa pripraví zo {4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a 4-fluórbenzylbromidu podľa postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 21 v príklade 9 a získa sa 510 mg (83 %) produktu vo forme hydrochloridu.
!Η NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,24 (m, 6H) , 6,90 (m, 6H) , 4,09 (s, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3,11 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,19 (m, 4H), 1,80-1,06 (m, 10H) ppm. MS m/z 508,5 (M+l).
Príklad 42
{4-[Bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-((2S)-1-cyklopropyl59 metylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 63)
Zlúčenina 63 sa pripraví zo {4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a cyklopropylmetylbromidu podía postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 21 v príklade 9 a získa sa 442 mg (79 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,28 (m, 4H) , 6, 90 (m, 4H) , 4, 12 (s,
IH ) , 3, 65 (m, IH) , 3,51 (m, 2H), 3,32 (m, IH), 2,68 (m, IH) ,
2, 24 (m , 4H) , 1,75-1,05 l :m, 10H), 0,84 (m, IH) , 0,44 (m, 2H) ,
0, 02 (m, 2H) ppm.
Príklad 43
((25)-l-Alylpiperid-2-yl)-{4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-1-yl}metanón (zlúčenina 64)
Zlúčenina 64 sa pripraví zo {4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a alylbromidu podlá postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 21 v príklade 9 a získa sa 355 mg (65 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,31 ( ;m, 4H) , 6, 96 (m, 4H) , 5,81 (m,
IH), 5,09 (d, 2H), 4,17 (s, 1H ), 3,87 (m, IH), 3, 66 (m, IH) ,
3,57 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,22 (m, IH) , 3,06 (m, IH) , 2,78 (m,
IH), 2,26 (m, 4H), 1,95 (m, IH) , 1,84-1, 34 (m, 6H) , 1,22 (m, IH)
ppm. MS m/z 440,5 (M+l).
Príklad 44
{4 - [Bis-(4-fluórfenyl)metyl]-piperazin-l-yl}-[(2S)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperid-2-yl]metanón (zlúčenina 65)
Zlúčenina· 65 sa pripraví zo {4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a 3-metyl-2-butenylbromidu podlá postupu opísaného na prípravu zlúčeniny 21 v príklade 9 a získa sa 290 mg (51 %) vo forme dihydrochloridu.
ςΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,50 (m, 4H) , 7,13 (m, 4H) , 5,38 (m, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,88-3,60 (m, 3H) , 3,54-2, 98 (m, 3H) , 2,46 (m, 4H) , 1,95-1,00 (m, 9H) , 1,85 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) ppm. MS m/z 468,5 (M+l).
Príklad 45
(4-[Bis-(4-fluórfenyl)metyl]-piperazin-l-yl}-[(2S)-1-(2-metylpropyl) -piperid-2-yl]metanón (zlúčenina 66)
Zlúčenina 66 sa pripraví podobným spôsobom, ako zlúčenina 21 z príkladu 9 z 500 mg (1,06 mmol) {4-[bis-(4-fluórfenyl)metyl)piperazin-l-yl}-piperid-2-yl-metanónu a 164 mg (1,22 mmol) 1-bróm-2-metylpropánu a po chromatografii sa získa 590 mg (výťa žok 46 %) produktu.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,38-7,31, 4H m, 7,05-6, 95, 4H m, 4,253,80, 2H m, 3,50-3,25 4H m, 3,20-2,75, 2H m, 2,42-2,25, 3H m, 2,25-1,70, 3H m, 1,62-1,40, 6H m, 1,38-1,00, 7H m ppm. MS: m/z
456,5 (M+l) .
Príklad 46
Príprava kľúčového medziproduktu pre zlúčeniny syntetizované podľa schémy 5.
Zlúčeniny opísané v príkladoch 46 až 59 sa pripravia podľa schémy 5.
Krok A:
Terc-butylester 4-((2S)-l-etylpiperidin-2-karbonyl)piperazín-1-karboxylovéj kyseliny (zlúčenina 67)
2,54 g (16,24 mmol) (2S)-l-etyl-piperidín-2-karboxylovej kyseliny sa zavedie do 20 ml dichlórmetánu a 10,4 ml (30 mmol) diizopropyletylamínu. K roztoku sa prikvapkajú 2 ml (16,24 mmol) pivaloylchloridu. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa prikvapká roztok 2,76 g (14,6 mmol) terc-butylesteru piperazín-l-karboxylovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa premyje IN roztokom hydroxidu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a odparí sa vo vákuu a získa sa žltý olej, ktorý sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle elúciou gradientom dichlórmetánu až 5 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 4,7 g (98 %) zlúčeniny 67.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 4,08 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,64 (m,
IH), 3, 56-3, 40 (m, 6H) ; 3,13 (m, 2H) , 2,68 (m, IH) , 2,24 (m,
IH), 1,94 (m, IH), 1,80 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) ,
1,32 (m, IH), 1,09 (m, 3H) ppm.
Krok B
Dihydrochlorid ((2 S)-l-etylpiperid-2-yl)piperazin-l-yl-metanónu (zlúčenina 68)
3,1 g (9,5 mmol) terc-butylesteru 4-(,(2S)-l-etylpiperidín-2-karbonyl)piperazin-l-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a reaguje s plynným chlorovodíkom. Po 1 hodine miešania sa vznikajúca zrazenina odfiltruje, premyje sa etylacetátom a suší sa vo vákuu a získa sa 1,19 g (55 .%) zlúčeniny 68.
MS: m/z (M+l) 299.
Príklad 47 a
Dihydrochlorid [4-(3,4-dichlórbenzyl)piperazin-l-yl]-((2S) -1-etylpiperid-2-yl)metanónu (zlúčenina 69)
200 mg (0,70 mmol, 1,0 ekvivalent) dihydrochloridu ((S)-l-etylpiperid-2-yl)piperazin-l-yl-metanónu, 139 mg (0,70 mmol, 1,0 ekvivalent) 3,4-dichlórbenzylchloridu, a 340 mg (2,5 mmol, 3 ekvivalenty) uhličitanu draselného sa suspenduje v 10 ml acetonitrilu a mieša sa 5 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a odparí sa vo vákuu a získa sa olej, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a potom solankou. Premyté organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa. Získaný surový zvyšok sa čisti pomocou flash chromatografie s použitím gradientu dichlórmetánu až 6 % metanolu v dichlórmetáne. Produkt sa potom rozpustí v dietyléteri a prikvapká sa éterický roztok chlorovodíka pokial neprestane vznikať zrazenina. Vznikajúca zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa lyofilizuje a získa sa 35 mg (11 %) zlúčeniny 69 vo forme dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (t, 1H) ; 1,8 (m, 2H) ; 2,0 (dd, 2H) ; 2,2 (dd, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 3,2 (m, 1H) ; 3,5 (šs,
4.5 H); 3,8 (d, 1H) ; 3,9 (šs, 3,5H); 4,4 (s, 2H) ; 4,5 (d, 1H) ;
7.5 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,75 (s, 1H) ppm. MS m/z 386 (M+l).
Príklad 48
Dihydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]metanónu (zlúčenina 70)
Zlúčenina 70 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 47 s použitím (3-brómpropyl)benzénu namiesto 3,4-dichlórbenzylchloridu a získa sa 102 mg (37 %) produktu vo forme dihydrochloridu .
NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (t, 1H) ; 1,8 (m, 2H) ; 2,0 (dd, 2H); 2,1 (m, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8-3,3 (m, 8H); 3,7 (m, 4H) ; 4,2 (šs, 1H) ; 4,4 (d, 1H) ; 4,6 (šs, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,4 (m, 2H). MS m/z 417 (M+l).
Príklad 49
Dihydrochlorid (4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetylpiperazin-l-yl)((2S)-l-etylpiperid-2-yl)metanónu (zlúčenina 71)
Zlúčenina 71 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 47 s použitím 5-chlórmetylbenzo[1,3]dioxolu namiesto 3,4-dichlórbenzylchloridu a získa sa 196 mg (68 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,4 (t, 3H) ; 1,7 (t, 1H) ; 1,9 (m, 2H) ; 2,1 (dd, 2H) ; 2,3 (d, 1H) ; 3,1 (m, 2,5H); 3,3 (m, 1,5H); 3,3-3,8 (m, 4H); 3,85 (d, 1,5H); 3,9-4,3 (m, 1,5H); 4,4 (s, 2H); 4,6 (m, 2H) ; 6,1-6,3 (3s, 2H) ; 7,0-7,3 (m, 3H) ppm. MS m/z 360 (M+l).
Príklad 50
Dihydrochlorid [4-(4-chlórbenzyl)piperazin-l-yl]-((2 S)-1-etylpiperid-2-yl)metanónu (zlúčenina 72)
Zlúčenina 72 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 47 s použitím 4-chlórbenzylbromidu namiesto 3, 4-dichlórbenzylchloridu a získa sa 44 mg (16 %) produktu vo forme dihydrochloridu .
ΧΗ NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (t, 1H) ; 1,8 (m;2H) ;
2,0 (dd, 2H) ; 2,2 (dd, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 3,2 (m, 1H) ; 3,5(šs,
4,5 H); 3,8 (d, 1H) ; 3,9 (šs, 3,5H); 4,4 (s, 2H) ; 4,5 (d,1H) ;
7,4 (d; 2H); 7,5 (d, 2H) ppm. MS m/z 423 (M+l).
Príklad 51
Dihydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-(4-tiofen-2-ylmetylpiperazin-l-yl)metanónu (zlúčenina 73)
Zlúčenina 73 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 47 s použitím 2-chlórmetyltiofénu namiesto 3, 4-dichlórbenzyl chloridu. 2-Chlórmetyltiofén sa pripraví podlá postupu opísaného v J. Janusz a kol., J. Med. Chem., 41, str. 3515-3529 (1998). Týmto spôsobom sa získa 93 mg (50 %) zlúčeniny 73.
ΧΗ NMR ( CDC13, 500 MHz) ' : δ 1,2 (t, 3H); 1,5 (t, 1H); 1,6 (q, 2H) ;
1,8 (dd , 2H); 2,0 (d, 1H); 2,9 (m, ,2H) , 3,1 (šs, 4H) ; 3, 4-3,7
(m, 4H) ; 4,1 (š s, 1H) , 4,3 (d, 1H) 4,5 (s, 4H); 7,0 (dd, 1H) ;
7,2 (dd, . 1H); 7,5 (d, 1H) ppm. MS m/ z 317 (M+l).
Príklad 52
Dihydrochlorid ( (2S) -ľetylpiperid-2-yl) - (4-fenetylpiperazin-ľ -yl)metanónu (zlúčenina 74)
Zlúčenina 74 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 47 s použitím fenetylbromidu namiesto 3,4-dichlórbenzylchlo-
ridu a získa sa 158 mg (50 %) produktu.
1H NMR (DMSO-de) δ 12, 2 (šs, 1H) , 9,7 (šs, 1H) , 7,51 (m, 2H) ,
7,41 (m, 3H); 4,95 (m, 0,5H), 4,76 (m, 0, 5 H) , 4,61 (m, 1H), 4,32
(m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,86 ( m, 1H) , 3,80 (m , 1H), 3,71 (m, 1H) ,
3,47 (m, , 3H) , 3,31 -2, 98 (m, 6H) , 2,22 (m, 1H) , 1,93 (m, 3H) ,
1,72 (m, 2H), 1,38 (t, 3H) ppm. MS m/z 330,5 (M+l).
Príklad 53
( (2S) -l-etylpiperid-2-yl) - [4- (4-metoxybenzyl)piperazin-ľyl]metanón (zlúčenina 75)
Zlúčenina 75 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkla66 de 47 s použitím 4-metoxybenzylchloridu namiesto 3,4-dichlórben-
zylchloridu a získa sa 133 mg (47 %).
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,16 (d, 2H), 6, 8 (d, 2H) , 3,91 (m,
1H), 3,76 (s, 3H) , 3,58 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H), 3,41 (s, 2H),
3,06 (m, 2H), 2,58 (m, ,1H) , 2,33 (m, 4H) , 2, 14 (m, 1H), 1,9-1,4
(m, 6H)r 11,2 (m, 2H), 0,98 (m, 3H) ppm. MS m/z 346,4 (M+l).
Príklad 54
((2S) -l-Etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzyl)piperazin-l-yl]metanón (zlúčenina 76)
Zlúčenina 76 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 47 s použitím 4-fluórbenzylbromidu namiesto 3, 4-dichlórbenzylchloridu a získa sa 134 mg (49 %) produktu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,2 (m, 2H) , 6,96 (m,. 2H) , 3, 92 (m,
1H) , 3,73 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,41 (s, 2H) ,
3,05 (m, 2H), 2 , 58 (m, 1H) , 2,28 ( m, 4H) , 2,15 (m, 1H), 1,82 (m,
1H) , 1,75-1,38 (m, 5H), 1, .22 (m, 1H) , 0,95 (m, 3H) ppm . MS m/z
334,4 (M+l).
Príklad 55
[4- (3,4-Difluórbenzyl) -piperazin-l-yl] - ( (2S) -ľetylpiperid-2-yl)metanón (zlúčenina 77)
Zlúčenina 77 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 47 s použitím 3,4-difluórbenzylbromidu namiesto 3,4-dichlórbenzylchloridu a získa sa 185 mg (65 %) produktu.
ζ>Ί
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,28 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7, 10 (m,
1H) , 4, 06 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H), 3,75 (m, 11 4) , 3, 66 (m, 1H) ,
3,52 (s , 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,72 (m, 1H) , 2,45 (m, 4H) , 2,25 (m,
1H) , 1, 94 (m, 1H), 1,88-1, 55 (m, 5H), 1, 34 (m, 1H) , 1,08 (m, 3H)
ppm. MS m/z 352,5 (M+l).
Príklad 56
[4-((2S)-l-Etylpiperidín-2-karbonyl) piperazin-l-yl]fenylmetanón (zlúčenina 78)
221 mg (0,74 mmol) dihydrochloridu ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)piperazin-l-yl-metanónu sa suspenduje v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. K roztoku sa pridá 0,45 ml (2,6 mmol) N,N-diizopropyletylaminu a potom sa prikvapká 0,095 ml (0,81 mmol) benzoylchloridu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 5 ml dichlórmetánu a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Surový zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle s použitím gradientu 100 % dichlórmetánu až 6 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 110 mg (45 %) zlúčeniny 78.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t, 3H) ; 1,1-1,9 (m, 7H) ; 2,1 (šs, 1H) ; 2,7 (šs, 1H) ; 3,0 (šs, 2H) ; 3,2-3,9 (m, 7H) ; 4,1 (šs, 1H) ;
7,4 (m, 5H) ppm. MS m/z 330 (M+l).
Príklad 57
Hydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzoyl)piperazin-l-yl]metanónu (zlúčenina 79)
Zlúčenina 79 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 56 s použitím 4-fluórbenzoylchloridu namiesto benzoylchloridu a získa sa 148 mg (54 %) produktu vo forme hydrochloridu.
NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,2 (t, 3H) ; 1,5 (m, 1H) ; 1,65 (široký t, 2H) ; 1,85 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 2H) ; 3,1 (m, 1H); 3,5 (m, 4H); 3,7 (m, 5H); 4,3 (m, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,4 (m, 2H) ppm. MS m/z 348 (M+l),.
Príklad 58
Hydrochlorid (4-benzénsulfonylpiperazin-l-yl)-((2S)-1-etylpiperid-2-yl)metanónu (zlúčenina 80)
Zlúčenina 80 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 56 s použitím benzénsulfonylchloridu namiesto 4-fluórbenzoylchloridu a získa sa 117 mg (45 %) produktu vo forme hydrochloridu .
lH NMR (CDClj, 500 MHz): δ 0,85 (t, 3H) ; 1,1-1,2 (m, 1,5H); 1,41,55 (m, 2,5H); 1,6 (d, 1H) ; 1,7 (d, 1H) ; 1,8 (t, 1H) ; 2,0 (m, 1H); 2,4 (m, 1H) ; 2,9 (šs, 2H) ; 3,0 (d, 4H) ; 3,5-3,8 (široký dd, 2H); 3,9 (šs, 1H) ; 4,1 (šs, 1H); 7,5 (t, 2H) ; 7,6 (t; 1H); 7,7 (d, 2H) ppm. MS m/z 366 (M+l).
Príklad 59
Hydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzénsulfo nyl)piperazin-l-yl]metanónu (zlúčenina 81)
Zlúčenina 81 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 56 s použitím 4-fluórbenzénsulfonylchloridu namiesto 4-fluórbenzoylchloridu a získa sa 181 mg (67 %) produktu vo forme hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) : δ 1,0 (t, 3H); 1,2-1, 5 (m, 3H); 1,6 (d,
ih: ); 1,7-1,8 (m, 2H); 2,7 (m, 2H) ; 2,85 (m, 3H ); 2,95 (m, 2H);
3,- 4-3,6 (m, 5H); 4,1 (m, 1H) ; 7,2 (t, 2H); 7 ,7 (m, 2H) ppm. MS
m/2 384 (M+l).
Zlúčeniny opísané v príkladoch 60 až 64 sa pripravia s použitím postupu ilustrovaného v schéme 6.
Príklad 60
l-Benzhydryl-4-((2S)-l-etylpiperid-2-ylmetyl)piperazín (zlúčenina 100) ml (10 mmol) IM roztoku komplexu borán-tetrahydrofurán sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 150 mg (0,36 mmol) 1-(4-(1,1-difenylmetyl)piperazin-l-yl]-1-((S)-l-etylpiperid-2-yl)metanónu (zlúčenina 1) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 4 dni, potom sa rozloží prikvapkanim ďalšieho metanolu. Zmes sa odparí vo vákuu a získa sa číry, viskózny olej. Surový produkt sa rozpustí v 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a pridá sa 1 ml acetónu a roztok sa mieša 30 minút. Zmes sa zalkalizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a potom sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa za vzniku číreho oleja, ktorý sa čistí pomocou flash
chromatografie na sili'kagéle elúciou zmesou 100:5 dichlórme-
tán/metanol a získa sa 72 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,31 (m, 4H) , 7,18 (m, 4H) , 7,11 (m,
2H), 4,10 (s, IH) , 3,15-2,60 (m, 5H) , 2,58-2, 08 (m, 10H), 1,8
(m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,29 (m, IH) , 1,13 (m, 3H) ppm. MS: m/z
(M+l) 378,5.
Príklad 61
4-Benzyl-l-((2 S)-l-etylpiperid-2-ylmetyl)piperidin (zlúčenina 101)
Zlúčenina 101 sa pripraví redukciou zlúčeniny 26 podľa postupu opísaného v príklade 60 a získa sa 141 mg produktu.
NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,45 (m, 2H) , 7,36 (m, 3H) , 4,23 (m,
3H), 3,99 (m, IH) , 3,88-3,68 (m, 2H) , 3,64 (m, IH), 3,53-3,22
(m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,64 (m, 3H) , 2,44 (m, 0,5H), 2,22 (m,
0,5H), 2,07-1, 61 ( m, 9H), 1,43 (t, 3H) ppm. MS m/z (M+l) 301,5.
Príklad 62
1-[Bis-(4-fluórfenyl)metyl]-4-((2S)-l-etylpiperid-2-ylmetyl)piperazín (zlúčenina 102)
Zlúčenina 102 sa pripraví redukciou zlúčeniny 25 podľa postupu opísaného v príklade 60 a získa sa 369 mg produktu.
ΤΗ NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,72 (m, 4H) , 7,12 (m, 4H) , 5,48 (d, 1H), 3,63 (šs, 0,5H), 3,43 (m, 1H) , 3,34 (m, 1,5H), 3,22-2,75 (m, 11H), 2,62 (m, 1H) , 1,95 (m, 0,5H), 1,86 (m, 0,5H), 1,721,58 (m, 3H) , 1,48 (m, 2H) , 1,25 (m, 3H) ppm. MS: m/z (M+l) 414,6.
Príklad 63
Syntéza ((2S,4R)-l-benzyl-4-metoxypyrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperid-l-yl)metanónu (zlúčenina 153)
Krok A
Terc-butylester (2S, 4R)-2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-hydroxypyrolidin-l-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 151)
K 5,0 g (21,6 mmol) Boc-4-hydroxyprolínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 3,0 g (23,9 mmol) diizopropylkarbodiimidu a
3.2 g (23,8 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 1 hodine sa pridá
4.2 g (23,8 mmol) 4-benzylpiperidínu. Roztok sa mieša 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml dichlórmetánu a premyje sa IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie a získa sa 6,67 g (80 %) produktu vo forme bielej peny.
ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,45-7,20 (m, 5H) , 5,40 (s, 1H) , 4,904,45 (m, 2H); 4,10-3,55 (m, 3H) , 3,30-3,00 (m, 1H) , 2,75-2,55 (m, 2H) , 2,35-1,70 (m, 7H) , 1,60 & 1,50 (s, s 9H (rotaméry) ) , 1,40-1,10 (m, 2H) ppm. MS: m/z 389,5 (M+l).
Krok B
Terc-butylester (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)-4-metoxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 152)
Terc-butylester 2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)-4-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k 113 mg (2,83 mmol) hydridu sodného premytého hexánom suspendovaného v 5 ml tetrahydrofuránu. Po 0,5 hodine miešania sa pridá 402 mg (2,83 mmol) metyljodidu a roztok sa zohrieva 4 hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, premyje sa soľankou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie a získa sa 720 mg (výťažok 70 %) jantárovo sfarbeného oleja.
NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,20-6,90 (m, 5H) , 4,90-4, 45 (m, 2H) , 4,15-3,50 (m, 3H) , 3,35 & 3,31 (s, s, 3H (rotaméry) ) , 3,20-2,90 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,30-1,65 (m, 6H), 1,60 &l,50 (s, s 9H (rotaméry)), 1,40-1,10 (m, 2H) ppm. MS m/z 403,5 (M+l).
Krok C
((2S, 4R)-l-benzyl-4-metoxypyrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperid-l~
-yl)metanón (zlúčenina 153)
720 mg (1,79 mmol) terc-butylesteru 2-(4-benzylpiperidín-l
-karbonyl)-4-metoxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny reaguje s plynným chlorovodíkom v etylacetáte. Po 1 hodine sa roztok odparí a použije sa bez ďalšieho čistenia. Alkylácia sa uskutočňuje tak, ako je opísané pred týmto, zo (4-benzylpiperid-l-yl) -(4-metoxypyrolidin-2-yl)metanónu a 459 mg (2,68 mmol) benzylbromidu a po flash chromatografii sa získa 400 mg produktu. Konečná zlúčenina 153 sa prevedie na citrát a získa sa 592 mg (výťažok 57 %) produktu.
TH NMR (500 MHz, CDC13). δ 7,20-6,90 (m, 10H) , 4,50-4,40 (d, 2H) , 4,90-3,10 (m, 5H) , 3,05 (s, 3H) , 2,70-2,60 (m, 1H) , 2,00-1,80 (m, 1H), 1,60-1,35 (m, 4H), 1,30-1,10 (m, 2H) ppm. MS: m/z 393,5 (M+l) .
Príklad 64
Syntéza metylesteru [(2S,4R)-l-benzyl-5-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidin-3-yloxyl]octovéj kyseliny (zlúčenina 155)
Krok A
Terc-butylester(2S,4R)-2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)-4-metoxykarbonylmetoxypyrolidín-1-karboxylovéj kyseliny (zlúčenina 154)
Táto zlúčenina sa pripraví podía postupu opísaného v príklade 63 (krok B), kedy sa zo zlúčeniny 151 (1,0 g, 2,57 mmol) a metylbrómacetátu (488 mg, 5,14 mmol) získa 581 mg (výťažok 49 %) požadovaného produktu.
ľH NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,40-7,30 (m, 5H) , 4,95-4, 65 (m, 2H) ,
4,45-3, 65 (m, 8H) , 3,20-2,95 (m, 2H) , 2,70-2,20 (m, 5H) , 1,901,70 (m, 3H), 1,60-1,45 (s,s, 9H (rotaméry)) , 1,45-1,15 (m, 2H) ppm. MS: m/z 461,5 (M+l).
Krok B
Metylester [(2S,4 R)-l-benzyl-5-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)pyrolidin-3-yloxyl]-octovéj kyseliny (zlúčenina 155)
Zlúčenina 155 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 63, krok C, z 581 mg (1,26 mmol) terc-butylesteru 2-(4-benzylpiperidín-l-karbonyl)-4-metoxy-karbonylmetoxy-pyrolin-1-karboxylovej kyseliny a 324 mg (1,89 mmol) benzylbromidu a po flash chromatografii sa získa 270 mg (výťažok 48 %).
*H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,40-6, 95 (m, 10H) , 4,50-4,40 (m, 1H) ,
4,10-3,65 (m, 5H) , 3,70-3,20 (m, 5H) , 2,71-2,62 (m, 1H) , 2,402,35 (m, 3H), 2,20-1,90 (m, 2H) , 1,60-1,40 (m, 4H) , 1,20-1,00 (m, 3H) ppm. MS: m/z 451,5 (M+l).
Príklad 65
Kombinačná syntéza zlúčeniny podľa schémy 7
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno taktiež pripraviť podľa syntetickej schémy 7. Kondenzácia príslušnej Boc-aminokyseliny (150 μπιοί) s amínmi (300 μπιοί) sa uskutočňuje s použitím N-cyklohexánkarbodiimid-N' -propyloxymetylpolystyrénovej živice (300 μπιοί) tak, ako je to opísané v príklade 12. Získané aminoamidy chránené skupinou Boe reagujú s nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) . Po 3 hodinách trepania, fil trácii a odparení sa získa čistý produkt vo forme hydrochloridu.
Produkty uvedené pred týmto sa prevedú do 1 ml metanolu a prevedú sa do bloku reakčných jamiek obsahujúcich prebytok uhličitanu draselného suspendovaného v 5 ml acetonitrilu. Zmesi reagujú s príslušným alkylhalogenidom (300 μπιοί) a reakčný blok sa trepe 24 hodín pri teplote miestnosti alebo pri 50 °C, v závislosti od použitého alkylhalogenidu. Po filtrácii a odparení sa získajú surové zlúčeniny. Čistenie sa uskutočňuje s použitím HPLC na reverznej fáze elúciou zmesou voda/acetonitril/O,1 % kyseliny trifluóroctovej a získajú sa požadované produkty, čo sa overí pomocou LC/MS.
Tabuľka 2 obsahuje zlúčeniny, ktoré sa pripravili týmto spôsobom alebo pomocou postupu opísaného v schéme 3 (pozri príklad 11) a ich hmotnostné spektrá.
Tabuľka 2
Zlúčeniny sa pripravia podľa schémy 3 (N-metylované deriváty) alebo schémy 7 (N-etylované alebo N-benzylované deriváty).
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
200 ^cro 0 333.51 201 J O 411.56
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
202 vcro ó I 301.57 203 -J o 426.58
204 O 301.57 205 <x.cm. —0 428.59
206 1 0 363.55 207 F > O 428.59
213 > 0 490.56 209 F 0 428.59
215 F q tvcro, > o 490.57 211 T <vro, > O 432.52
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
216 F 1 o 446.45 217 o 490.57
218 -<X Q )~v/ TI 414.51 219 ď ° 359.56
220 X\CÄ>F 0 414.52 221 375.60
222 ' 0 476.5 223 CýOO c+ ° 377.50
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
224 F Q Φ 1 o 476.5 225 i m\cm, > O 490.57
226 0 nrSn 320.1 227 X ° 377.60
228 ^rro 1 0 333.51 229 X ° 377.60
230 F X/TO, 1 0 446.45 231 ď ° 439.59
232 u^CTO 0 287.54 233 Q-QyCnO ď ° 439.59
234 ςχΟΌ > 0 299.53 235 oSro o-1 - 439.59
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
236 trcro 0 313.57 237 F cr 474.52
238 315.60 239 F Cri 488.55
240 ΌγίΤΌ > 0 315.60 241 F 490.57
242 ΟφίΤΌ 0 315.60 243 F ď ° 490.57
244 ΟγΟΌ > 0 319.53 245 <XCrO, QJ . 490.57
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
246 > O 377.60 247 F 0-pYO iX ď ° 552.54
248 > O 377.60 249 ΟγγΟ^Χ (X 552.54
250 Q Qy-UO 377.60 251 F q 'L <\ŕTXX Cľ 552.54
252 čaro —1 0 377.60 253 552.54
254 F 0 400.57 255 rc/axr' 420.1
# ŠTRUKTÚRA MS (nVz) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
256 Ojc/o^ 382.1 257 XÄXCr' 9 413.1
258 Crb 332.0 259 q^nO^XX, o 319.1
260 0 yjc/o^ 360.2 261 ςχχα. 381.1
262 346.1 263 OyOXXF ŕ ° 331.1
264 .ajíCT^ 346.1 265 / 0 359.1
266 ,οΧχ 1 408.1 267 <yra. 345.1
# ŠTRUKTÚRA MS (m/z) # ŠTRUKTÚRA MS (m/z)
268 0 rViO , 410.1 269 QyO^dF o o 407.1
270 333.1 271 399.1
272 0 395.2 273 cycro, o 395.1
274 345.1 275 V.CO. U 395.1
276 pVuy T 373.2 277 <:·νσ~ε·. U 417.1
Z pätnásťdňových embryí potkanov Sprague-Dawley (Harlan) sa vyberie ventrálna mezencefalická oblasť, disociuje sa na jednobunkovú suspenziu prostredníctvom kombinácie trypsinizácie a
Príklad 66
Neuroprotektívna aktivita triturácie (Costantini a kol., Neurobiol Dis., str. 97-106 bunky sa umiestnia do 96-jamkovej mikrotitračnej platničky potiahnutej poly-L-ornitínom pri hustote 85
000 buniek/jamka v 100 μΐ DMEM doplneného .18 % konským sérom deaktivovaným zohriatím, 0,24 % glukózy, mM glutamínu v inkubátore u/ml penícilínu/streptomycínu inkubujú sa s atmosférou 5 % oxidu uhličitého.
Po dni v kultúre (DIVÍ) sa médium nahradí 100 μΐ konečného média (DMEM doplnené lx N2 kokteilom (Gibco-BRL), 0,12 % glukózy, 2 mM glutamínu a ' 50 jednotiek/ml penícilínu/streptomycínu) obsahujúcim DMSO alebo rôzne koncentrácie zlúčenín podía predkladaného vynálezu. V DIV5 sa indukuje neuroexcitotoxické poškodenie pridaním rôznych koncentrácií NMDA agonistu receptora glutamátu (100 až 400 μΜ) . Kultúry sa inkubujú s neurotoxínom 20 hodín a vplyv neurofilínových zlúčenín sa hodnotí s použitím vysokoafinitnej absorpcie 3H-dopamínu podlá postupu zverejneného v Park a Mytilineou; Brain Res., 599, str. 83-97 (1992).
Tabuľka ďalej uvádza výsledky tohto testu pre rôzne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Tabuľka 3
Aktivita zlúčenín
Zlúčenina č. EC5o (nM) Zlúčenina č. EC5o (nM)
1 A 20 A
2 C 21 A
4 C 24 C
7 A 25 B
8 C 26 A
11 C 27 C
15 A 28 A
Zlúčenina č. EC50 (nM) Zlúčenina č. EC50 (nM)
16 B 29 B
17 B 30 A
31 B 35 B
36 C 37 C
38 C 39 A
40 C 41 A
42 A 43 B
44 A 45 B
46 C 47 A
48 A 49 A
50 B 51 C
52 A 53 B
55 B 57 B
58' A 59 B
60 A 61 B
62 B 63 C
64 C 65 A
66 C 69 A
70 B 71 C
72 C 73 C
74 C 75 C
76 B 77 B
78 C 79 B
80 C 81 C
84 A 85 A
86 A 87 C
88 B 89 B
90 A 100 A
101 A 102 A
103 A 153 C
155 C 200 B
201 C 202 B
203 B 204 B
205 A •206 A
207 B 209 B
211 C 213 C
215 C 216 C
217 C 218 B
219 B 220 C
221 A 222 C
223 A 224 C
225 A 226 B
227 B 228 C
229 C 230 C
231 B 232 B
233 B 234 C
235 C 236 B
237 C 238 A
239 C 240 A
Zlúčenina č. EC50 (nM) Zlúčenina č. EC50 (nM)
241 C 242 A
243 C 244 C
245 B 246 A
247 C 248 B
249 C 250 C
251 C 252 C
253 C 254 B
255 A 256 B
257 B 258 B
259 B 260 A
261 A 262 A
263 A 264 B
265 A 266 B
267 A 268 A
269 B 270 B
271 A 272 B
273 A 274 C
275 A 276 A
277 A 278 A
279 A
V tabuľke pred týmto znamená symbol A hodnotu EC50 nižšiu, ako 100 nM; B znamená hodnotu EC50 100 až 500 nM; a C znamená hodnotu EC50 vyššiu, ako 500 nM. Všetky zlúčeniny testované pred týmto majú hodnoty EC50 nižšiu, ako 1250 nM. Očakáva sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú vykazovať detekovateľnú aktivitu pri tomto teste.
Príklad 67
Príprava hydrochloridu ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzylidén)piperid-l-yl]metanónu (zlúčenina 84)
Terc-butylester 4-(4-fluórbenzylidén)piperidín-1-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 82)
54,2 g (133,2 mmol) 4-fluórbenzyltrifenylfosfóniumchloridu sa suspenduje v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K suspenzii sa pridá 5,35 g (133,2 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Počas 1 hodiny sa prikvapká roztok 25 g (125,5 mmol) terc-butyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zohrieva 8 hodín do varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa surový produkt vo forme žltého viskózneho oleja. Surový produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéle elúciou gradientom hexán až hexánetylacetát (7:3). Čisté frakcie sa spoja a odparia a získa sa 25,83 g (výťažok 70 %) zlúčeniny 82 vo forme bielej, kryštalickej látky.
Krok B
Hydrochlorid 4-(4-fluórbenzylidén)piperidínu (zlúčenina 83) (2,38 mmol) terc-butylesteru kyseliny (zlúčenina 82) roztokom sa
695 mg piperidín-1-karboxylovéj v 25 ml etylacetátu a prebubláva bezvodý plynný chlorovodík
Reakčná zmes sa mieša sa 521 mg (výťažok 96 kryštalickej látky.
hodinu, potom
%) požadovaného
4- (4-fluórbenzylidén)sa rozpustí pri teplote miestnosti pokiaľ sa zmes nezohreje, sa odparí vo vákuu a získa produktu vo forme bielej,
Krok C
Hydrochlorid ((2S)-l-etylpiperid-2-yl)-[4-(4-fluórbenzylidén)pi87 perid-l-yl]metanónu (zlúčenina 84)
Zlúčenina 84 sa pripraví z (2S)-l-etylpiperid-2-ylkarboxylo vej kyseliny a hydrochloridu 4-(4-fluórbenzylidén)piperidínu (zlúčenina 83) podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa
234 mg (70 %) produktu vo forme hydrochloridu.
XH NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,23 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 6,48 (s,
1H) , 4,56 (m, 1H), 3,84 (m, 0,5H), 3,72 (m, 2H), 3,65 (m,2H),
3,55 (m, 0,5H) , 3,23 (m, 1H), 3,04 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H), 2,53
(m, 2H), 2,44 (m, 1H) , 2, 18 (m, 1H) , 1, 96 (m, 2H), 1,88-1,68 (m,
3H) , 1,38 (t, 3H). MS m/ z 331,04 (M+l ) ·
Príklad 68
Hydrochlorid ((2S) -l-benzylpyrolidin-2-yl)-[4-(4-fluórbenzylidén) piperid-l-yl]metanón (zlúčenina 85)
Zlúčenina 85 sa pripraví z (2S)'-l-benzylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a hydrochloridu 4-(4-fluórbenzylidén)piperidínu (zlúčenina 83) podlá postupu opísaného v príklade 1 a získa sa
310 mg (79 %) produktu vo forme hydrochloridu.
ľH NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,57 (m, 2H) , 7,48 (m, 3H) , 7,22 (m,
2H) , 7,08 (m, 2H), 6,46 (m, 1H) , 4,79 (m, 1H) , 4,50 (d, 1H) ,
4,32 (d, 1H), 3,71 (m, 1,5H), 3,62 (m, 0,5H), 3,48 -3,21 (m,
3,5H), 2,65 ( m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,42 až 2,22 (m, 3H) , 2,12
(m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). MS m/z 379,12 (M+l) 1 .
Príklad 69
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrolidin-2-yl)-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-yl] metanónu (zlúčenina 86)
Zlúčenina 86 sa pripraví z (2S)-l-benzylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórfenyl)piperazínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 620 mg (72 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
4H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,34 (m, 5H) , 7,02 (m, 2H) , 6,84 (m,
2H) , 4,02 (m, IH) , 3, 96-3,68 (m, 4H) , 3,55 (m, 2H) , 3,26-2,95 (m, 5H), 2,38 (m, IH) , 2,21 (m, IH) , 1,92 (m, 3H) . MS m/z 368,3 (M+l).
Príklad 70
((2 S)-l-benzylpyrolidin-2-yl)-[4-(4-fluórbenzyl)piperazin-l-yl]metanón (zlúčenina 87)
Zlúčenina 87 sa pripraví z (2S)-l-benzylpyrolidin-2-ylkarboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórbenzyl)piperazínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 210 mg (výťažok 36 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
3H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,25 (m, 7H) , 6,95 (m, 2H) , 3,90 (d,
1H), 3,65-3,49 (m, 4H) , 3,41 (s, 2H) , 3,31 (m, 1H) , 2,97 (m,
1H) , 2,25 (m, 6H) , 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1, 72 (m, 1H) . MS
m/z 382,16 (M+l).
Príklad 71
Hydrochlorid (1-aza-bicyklo[2,2,2]okt-2-yl)-[4-(4-fluórbenzyl)piperid-l-yl]metanónu (zlúčenina 88)
Zlúčenina 88 sa pripraví z 1-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu podľa postupu opísaného v príklade 1 a získa sa 30 mg (19 %) produktu vo forme hydrochloridu.
ľH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,09 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 4,61 (d, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,49 (s, 1H) , 3,41 (s, 1H) , 3,21-3,03 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 2,25 (m, 1H) , 2,05 (d, 1H) , 1,80-1,55 (m, 7H) , 1,39 (m, 1H) , 1,15 (m, 2H) . MS m/z 331,08 (M+l).
Príklad 72
Hydrochlorid [4 - (4-fluórbenzyl)piperid-l-yl]-(1-mety1-1,2,5,6-tetrahydropyrid-3-yl)metanónu (zlúčenina 89)
Zlúčenina 89 sa pripraví z hydrochloridu arekaidínu a
4-(4-fluórbenzyl)piperidínu podľa postupu opísaného v príklade 33 a získa sa 1,26 g (91 %) produktu vo forme hydrochloridu.
4H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,08 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,04 (s, 1H), 4,28 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,93 (d, 1H) , 3,67 (d, 1H) , 3,48 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H), 2,56 (m, 2H) , 2,47 (m, 3H) , 1,73 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , .1,06 (m, 2H) . MS m/z 317,2 (M+l).
Príklad 73
Hydrochlorid [4-(4-fluórbenzyl)piperid-l-yl]-(l-metylpiperid-3-yl)metanónu (zlúčenina 90)
200 mg zlúčeniny 89 sa rozpusti v 10 ml etanolu. K roztoku sa pridá 50 mg 10 % paládia na uhlí a banka sa naplní vodíkovou atmosférou pri tlaku 100 kPa. Po 3 hodinách sa reakčná zmes filtruje cez celit a odparí sa za vzniku zlúčeniny 90 vo forme číreho viskózneho oleja, ktorý sa prevedie na 132 mg hydrochloridu.
2Η NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,07 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 4,43(d,
0,5H), 4,38 (d, 0,5H), 3,88 (d, 0,5H), 3,76 (d, 0,5H), 3,50-3,22 (m, 3H), 3,18 (s, 0,5H), 3,10 (m, 0,5H), 2,98 (m, 2H),.2,85(m,
1H), 2,78 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 2,48 (m, 2H) , 1,94-1,34(m,
7H), 1,3-0,92 (m, 3H). MS m/z 319,3 (M+l).
Príklad 74
Cl
Dihydrochlorid (4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-[(2S)-1-(3, 4-dichlórbenzyl)piperid-2-yl]metanónu (zlúčenina 91)
Zlúčenina 91 sa pripraví z dihydrochloridu 1-[4-(1,1-dife nylmetyl)piperazin-l-yl]-(2S)-piperid-2-yl-metanónu a 3,4-dichlórbenzylchloridu podľa postupu opísaného na prípravu zlúčeni ny 21 v príklade 9 a získa sa 56 mg (56 %) produktu vo forme dihydrochloridu.
NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,48-7,25 (m, 10H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,38 (s, 4H), 1,98 (s, 1H), 1,75 (s, 3H) , 1,51 (s, 2H), 1,29 (s, 2H). MS m/z 523,01 (M+l).
Príklad 75
Dihydrochlorid 1-((2S)-l-benzylpyrolidin-2-ylmetyl)-4-(4-fluórbenzyl)piperidinu (zlúčenina 103)
Zlúčenina 103 sa pripraví redukciou zlúčeniny 49 podľa postupu opísaného v príklade 60 a získa sa 241 mg (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme dihydrochloridu.
NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,38-7,30 (m, 5H) , 7,09 (m, 2H) , 6,98
(m, 2H) , 4,3 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (šs, 3H) , 2,66 (m, 2H),
2,52 (d, 2H) , 2,37 (šs, 1H), 2,18 (šs, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,85-
1,55 (m, 5H) , , 1,51 (m, 1H), 1,32 (m, 2H). MS m/z 367,4 (M+l).
Aj keď sa opísali mnohé uskutočnenia podľa predkladaného
vynálezu, je zrejmé, že tieto základné príklady možno pozmeniť a získajú sa iné uskutočnenia, ktoré využívajú zlúčeniny a spôsoby podľa predkladaného vynálezu. Preto je potrebné poznamenať, že rozsah tohto vynálezu je definovaný patentovými nárokmi, nie konkrétnymi uskutočneniami, ktoré sú uvedené iba formou príkladov.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, kde v menovanom kruhovom systéme:
    a. každý kruh je nezávisle čiastočne nenasýtený alebo plne nasýtený;
    b. každý kruh obsahuje 3 až 7 kruhových atómov nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
    c. nie viac, ako 4 kruhové atómy v skupine Q sú vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry;
    d. akýkoľvek atóm síry je prípadne nahradený skupinou S (0) alebo skupinou S(0)2;
    e. najmenej jeden kruh obsahuje kruhový atóm dusíka, ktorý je substituovaný skupinou R1;
    f. jeden až päť atómov vodíka v Q je prípadne a nezávisle od seba nahradený skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka susbstituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až δ atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkyl]-Ar obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená 0-alkenylová alebo O-alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkenyl alebo alkinyl]-Ar obsahujúca v alkenylovej časti a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina 0-Ar; a
    g. Q nie je indolová skupina alebo pyroglutámová skupina, kde každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar; kde jedna až dve skupiny CH2 menovanej alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alebo alkinylovej skupiny v R1 sú prípadne a nezávisle nahradené atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), skupi2, skupinou C(0) alebo skupinou N(R2), kde ak sa R1 viaže dusíka, skupina CH2 skupiny R1 sa viaže nemôže sa nahradiť skupinou C(0) nou S(0) na ný
    Ar atóm atóm dusíka je vybraná lová skupina, za skupiny,
  2. 2-naftylová ktorú tvorí fenylová skupina, lová skupina, lová skupina,
    2-furylová
  3. 3-tienylová skupina, skupina, priamo na menovaskupina, skupina, skupina, indenylová
    3-furylová
    2-pyridylová skupina,
    1-naftyazuleny2-tieny3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,3— -oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazo lylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-tiadiazolylová skupina, benoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1, 3,5-tritianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3E-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, 1/í-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, purinylová skupina, 4/f-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, alebo akýkoľvek iný chemicky vhodný monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómov síry, kde každá skupina Ar je prípadne a nezávisle substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkenyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-metyléndioxyskupina, skupina -N(R3) (R4), karboxylová skupina, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl) karboxamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N, N-di(alkyl alebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)sulfónamidová skupina obsahu júca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená N, N-di-(alkyl alebo alkenyl) sulfónamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka;
    každá skupina R3 a R4 je nezávisle, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm vodíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina ; alebo kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh; každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
    X je vybraná zo N (R2) , atóm dusíka, skupiny, ktorú tvorí skupina (R2)2, atóm kyslíka, atóm síry, skupina S(0)
    Y je vybraná zo alebo rozvetvená ka, alebo priama skupiny, ktorú tvorí väzba, alkylová skupina obsahujúca alebo rozvetvená alkenylová
    2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená skupina , alebo priama
    1 až 6 atómov uhliskupina -0-, skupina obsahujúca alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; kde Y sa viaže na vyznačený kruh prostredníctvom jednoduchej väzby alebo dvojitej väzby; a kde jedna až dve skupiny CH2 z menovaných alkylových, alkenylových alebo alkinylových skupín sa prípadne a nezávisle od seba nahradia atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(0), n
    skupinou S(0)2, skupinou C(0) alebo skupinou NfR4·);
    p je 0, 1 alebo 2;
    každá skupina A a B je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo skupiny Ar; alebo jedna zo skupín A alebo B nie je prítomná; a kde dva kruhové atómy uhlíka v uvedenej kruhovej štruktúre sa prípadne vzájomne viažu prostredníctvom priamej alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka alebo priamej alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka za vzniku bicyklickej skupiny.
    2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Q je vybraná z päťčlenného až šesťčlenného čiastočne nenasýteného alebo úplne nasýteného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden kruhový atóm dusíka a štyri až päť kruhových atómov uhlíka, kde menovaný kruh je prípadne kondenzovaný k trojčlennému kruhu.
    3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde Q je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí piperidylová skupina alebo pyrolidylová skupina prípadne substituovaná na jednom z kruhových atómov uhlíka fenylovou skupinou, metylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou; alebo 3-azabicyklo[3,1,0]hexylovou skupinou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama skupina alkyl-Ar obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyl-cykloalkylová skupina obsahujúca priamu alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina alkenyl-Ar obsahujúca priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina -CH2-fenylová skupina, -CH2-metylfenylová skupina, -CH2-metoxyfenylová skupina, -CH2-fluórfenylová skupina, -CH2-difluórfenylová skupina, -CH2-CH2-fenylová skupina, -CH2-cyklopropylová skupina, skupina -CH2-CH=C (CH3) 2, skupina -CH2-CH=CH2, alebo -CH2-CH=CH-fenylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde p je 0 alebo 1; a
    X je atóm uhlíka alebo atóm dusíka.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je väzba, skupina -0-, skupina -CH<, alebo skupina =CH<.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jedna zo skupín A alebo B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná fenylová skupina alebo prípadne substituovaná pyridylová skupina a druhá zo skupín A alebo B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, prípadne substituovaná pyridylová skupina, alebo nie je prítomná.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde jedna zo skupín A alebo B je neprítomná alebo je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, fenylová skupina, chlórfenylová skupina, dichlórfenylová skupina, fluórfenylová skupina, alebo difluórfenylová skupina a druhá zo skupín A alebo B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, chlórfenylová skupina, dichlórfenylová skupina, fluórfenylová skupina alebo difluórfenylová skupina.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde menovaná zlúčenina je vybraná
    z ktorejkoľvek zo zlúčenín 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30 , 39, 41, 42, 44, 47, 48 , 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85 , 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223 , 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268 , 271, 273, 275, 276, 277, 278,
    alebo 279.
  11. 11. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v množstve dostatočnom na stimuláciu nervového rastu alebo na prevenciu neurodegenerácie;
    a farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje neurotrofický faktor.
  13. 13. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že menovaný neurotrofický faktor je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nervový rastový faktor (NGF), rastový faktor podobný inzulínu (IGF-1) a jeho aktívne skrátené deriváty, ako je gIGF-1 a Des(l-3)IGF-I, kyslý a zásaditý fibroblastový rastový faktor (aFGF a bFGF, v tomto poradí), rastové faktory, odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF) , ciliárne neurotrofické faktory (CNTF), neurotrofický faktor odvodený od bunkového kmeňa glií (GDNF), neurotrofín-3 (NT—3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5).
  14. 14. Kompozícia podľa nároku 11, v menovaná kompozícia je formulovaná rálne podávanie pacientovi.
  15. 15. Kompozícia podľa nároku 12, v menovaná kompozícia je formulovaná rálne podávanie pacientovi.
    značujúca s a tým, že na perorálne alebo parente- značujúca s a t ý m , že na perorálne alebo parente-
  16. 16. Spôsob podpory obnovenia neurónov alebo prevencie poškodenia neurónov u pacienta alebo na ex vivo nervových bunkách, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok podávania menovanému pacientovi alebo ošetrenia menovaných buniek množstvom zlúčeniny, ktoré je dostatočné na podporu obnovy neurónov alebo na prevenciu poškodenia neurónov, kde menovaná zlúčenina má všeobecný vzorec:
    100 kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, kde v menovanom kruhovom systéme:
    a. každý kruh je nezávisle čiastočne nenasýtený alebo plne nasýtený;
    b. každý kruh obsahuje 3 až 7 kruhových atómov nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
    c. nie viac, ako 4 kruhové atómy v skupine Q sú vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómu síry;
    d. akýkoľvek atóm síry je prípadne nahradený skupinou S (O) alebo skupinou S(O)2;
    e. najmenej jeden kruh obsahuje kruhový atóm dusíka, ktorý je substituovaný skupinou R1;
    f. jeden až päť atómov vodíka v Q je prípadne a nezávisle od seba nahradený skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-ORX, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina O-[alkyl]-Ar obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená O-alkenylová alebo O-alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina
    101
    O-[alkenyl alebo alkinyl]-Ar obsahujúca v alkenylovej časti a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupina O-Ar; kde každá skupina R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou Ar; kde jedna až dve skupiny CH2 menovanej alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alebo alkinylovej nahradené atómom kyslíka,
    S(0)2, skupinou skupiny v R1 sú prípadne a nezávisle
    C(0) alebo na atóm dusíka, skupina CH2 atómom síry, skupinou S(O) , skupinou N (R2), kde ak sa skupiny R1 viazaná priamo na skupinou
    R1 viaže menovaný atómu dusíka sa nemôže nahradiť skupinou C(O)
    Ar je vybraná
    1-naftylová zo skupina, skupiny, ktorú tvorí
    2-naftylová fenylová skupina, skupina, azulenylová
    2-tienylová skupina,
    2-furylová skupina, indenylová
    3-furylová skupina, s kupina, skupina,
    3-tienylová skupina,
    2-pyridylová skupina,
    3-pyridylová skupina,
    4-pyridylová skupina, pyrolylová tiazolylová skupina, imidazolylová pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová. skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,3skupina, skupina, oxazolylová skupina, pyraxolylová skupina, skupina, izoxazolylová
    -oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-tiadiazolylová skupina, benoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina,
    102 indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, lTí-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, alebo akýkoľvek iný chemicky vhodný monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atómov a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka alebo atómov síry, kde každá skupina Ar je prípadne a nezávisle substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená skupina 0-[alkenyl] obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, 0-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-metyléndioxyskupina, skupina -N(R3)(R4), karboxylová skupina, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N, N-di(alkyl alebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N-(alkyl alebo alkenyl)sulfónamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená N, ZV-di-(alkyl alebo alkenyl) sulfónamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v každej alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka;
    103 každá skupina R3 a R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, atóm vodíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina; alebo kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca
    1 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
    X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(R2)2, skupina N(R2), atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, skupina S(O), alebo skupina S(O)2,
    Y je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí väzba, skupina -0-, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca
    2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; kde Y sa viaže na vyznačený kruh prostredníctvom jednoduchej väzby alebo dvojitej väzby; a kde jedna až dve skupiny CH2 z menovaných alkylových, alkenylových alebo alkinylových skupín sa prípadne a nezávisle od seba nahradia atómom kyslíka, atómom síry, skupinou S(O), skupinou S(0)2, skupinou C (O) alebo skupinou N (R2);
    p je 0, 1 alebo 2;
    každá skupina A a B je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo skupiny Ar; a kde dva kruhové atómy uhlíka v uvedenej kruhovej štruktúre sa prípadne vzájomne viažu prostredníctvom priamej alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka alebo priamej alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka za vzniku bicyklickej
    104
  17. 17. Spôsob podpory obnovenia neurónov alebo prevencie poškodenia skupiny.
    neurónov u pacienta alebo v ex vivo nervových bunkách, gliových bunkách, chromáfínových úci sa tým, vanému pacientovi alebo bunkách alebo kmeňových bunkách, vyže zahŕňa ošetrenia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 dostatočné na podporu obnovenia poškodenia neurónov.
  18. 18. Spôsob podlá nároku krok podávania zlúčenín ménomenovaných buniek zlúčeninami až 10 v množstve, ktoré je neurónov alebo na prevenciu
    16, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší krok podávania neurotrofického faktora menovanému pacien tovi buď ako súčasť viacpočetnej dávkovacej formy spoločne s me novanou zlúčeninou alebo ako oddelené dávkovacie formy.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší krok podávania neurotrofického faktora menovanému pacientovi buď ako súčasť viacpočetnej dávkovacej formy spoločne s menovanou zlúčeninou alebo ako oddelené dávkovacie formy.
  20. 20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že menovaný neurotrofický faktor je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria nervový rastový faktor (NGF), rastový faktor podobný inzulínu (IGF-1) a jeho aktívne skrátené deriváty, ako je gIGF-1 a Des(1-3)IGF-I, kyslý a zásaditý fibroblastový rastový faktor (aFGF abFGF, v tomto poradí), rastové faktory odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF), ciliárne neurotrofické faktory (CNTF), neurotrofický faktor odvodený od bunkového kmeňa glií (GDNF), neurotrofín-3 (NT—3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5).
  21. 21. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa menovaný spôsob použije na liečenie pacienta trpiaceho ochorením vybraným zo skupiny, ktorú tvoria neuralgia trigemínu, glosofa
    105 ryngálna neuralgia, Bellova paréza, myasténia gravis, svalová dystrofia, svalové poškodenie, progresívna svalová atrofia, progresívna bulbárna dedičná svalová atrofia, syndróm hernie, ruptúry alebo prolaps medzistavcovej platničky, cervikálna spondylóza, ochorenie plexu, syndróm poškodenia hrudných výbežkov, periférne neuropatie, ako sú tie, ktoré sú spôsobené olovom, dapsónom, kliešťom alebo porfýriou, ďalšie periférne myelínové poruchy, Alzheimerova choroba, Gullain-Barreov syndróm, Parkinsonova choroba a ďalšie parkinsonické ochorenia, ALS, Touretteov syndróm, skleróza multiplex, ďalšie centrálne myelínové poruchy, mŕtvica a ischémia spojená s mŕtvicou, neurálna paropatia, ďalšie neurálne degeneratívne ochorenia, motorické neurónové ochorenia, poškodenia sedacieho nervu, neuropatia spojená s diabetom, poškodenie miechy, poškodenie tvárového nervu a iné traumy, neuropatia vyvolaná chemoterapiou a inou liečbou, Huntingtonova choroba, a ochorenia spojené s fibrilizáciou proteínu, ako je ochorenie difúznych Lewyho teliesok, variant Alzheimerovej choroby súvisiaci s Lewyho telieskami, familiárna britská demencia a frontotemporálna demencia.
  22. 22. Spôsob podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa menovaný spôsob použije na liečenie pacienta trpiaceho ochorením vybraným zo skupiny, ktorú tvoria neuralgia trigemínu, glosofaryngálna neuralgia, Bellova paréza, myasténia gravis, svalová dystrofia, svalové poškodenie, progresívna svalová atrofia, progresívna bulbárna dedičná svalová atrofia, syndróm hernie, ruptúry alebo prolapsu medzistavcovej platničky, cervikálna spondylóza, ochorenie plexu, syndróm poškodenia hrudných výbežkov, periférne neuropatie, ako sú tie, ktoré sú spôsobené olovom, dapsónom, kliešťom alebo porfýriou, ďalšie periférne myelínové poruchy, Alzheimerova choroba, Gullain-Barreov syndróm, Parkinsonova choroba a ďalšie parkinsonické ochorenia, ALS, Touretteov syndróm, skleróza multiplex, ďalšie centrálne myelínové poruchy, mŕtvica a ischémia spojená s mŕtvicou, neurálna paropatia, ďalšie neurálne degeneratívne ochorenia, motorické neurónové ocho
    106 renia, poškodenia sedacieho nervu, neuropatia spojená s diabetom, poškodenie miechy, poškodenie tvárového nervu a iné traumy, neuropatia vyvolaná chemoterapiou a inou liečbou, Huntingtonova choroba, a ochorenia spojené s fibrilizáciou proteínu, ako je ochorenie difúznych Lewyho teliesok, variant Alzheimerovej choroby súvisiaci s Lewyho telieskami, familiárna britská demencia a frontotemporálna demencia.
  23. 23. Spôsob podlá nárokov 18 a 19, vyznačujúci sa tým, že sa menovaný spôsob použije na liečenie pacienta trpiaceho ochorením vybraným zo skupiny, ktorú tvoria neuralgia trigemínu, glosofaryngálna neuralgia, Bellova paréza, myasténia gravis, svalová dystrofia, svalové poškodenie, progresívna svalová atrofia, progresívna bulbárna dedičná svalová atrofia, syndróm hernie, ruptúry alebo prolapsu medzistavcovej platničky, cervikálna spondylóza, ochorenie plexu, syndróm poškodenia hrudných výbežkov, periférne neuropatie, ako sú tie, ktoré sú spôsobené olovom, dapsónom, kliešťom alebo porfýriou, ďalšie periférne myelínové poruchy, Alzheimerova choroba, Gullain-Barreov syndróm, Parkinsonova choroba a ďalšie parkinsonické ochorenia, ALS, Touretteov syndróm, skleróza multiplex, ďalšie centrálne myelínové poruchy, mŕtvica a ischémia spojená s mŕtvicou, neurálna paropatia, ďalšie neurálne degeneratívne ochorenia, motorické neurónové ochorenia, poškodenia sedacieho nervu, neuropatia spojená s diabetom, poškodenie miechy, poškodenie tvárového nervu a iné traumy, neuropatia vyvolaná chemoterapiou a inou liečbou, Huntingtonova choroba, a ochorenia spojené s fibrilizáciou proteínu, ako je ochorenie difúznych Lewyho teliesok, variant Alzheimerovej choroby súvisiaci s Lewyho telieskami, familiárna britská demencia a frontotemporálna demencia.
  24. 24. Spôsob podía nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa menovaný spôsob použije na liečenie pacienta trpiaceho ochorením vybraným zo skupiny, ktorú tvoria neuralgia trigemínu, glosofaryngálna neuralgia, Bellova paréza, myasténia gravis, svalová
    107 dystrofia, svalové poškodenie, progresívna svalová atrofia, progresívna bulbárna dedičná svalová atrofia, syndróm hernie, ruptúry alebo prolapsu medzistavcovej platničky, cervikálna spondylóza, ochorenie plexu, syndróm poškodenia hrudných výbežkov, periférne neuropatie, ako sú tie, ktoré sú spôsobené olovom, dapsónom, kliešťom alebo porfýriou, ďalšie periférne myelínové poruchy, Alzheimerova choroba, Gullain-Barreov syndróm, Parkinsonova choroba a ďalšie parkinsonické ochorenia, ALS, Touretteov syndróm, skleróza multiplex, ďalšie centrálne myelínové poruchy, mŕtvica a ischémia spojená s mŕtvicou, neurálna paropatia, ďalšie neurálne degeneratívne ochorenia, motorické neurónové ochorenia, poškodenia sedacieho nervu, neuropatia spojená s diabetom, poškodenie miechy, poškodenie tvárového nervu a iné traumy, neuropatia vyvolaná chemoterapiou a inou liečbou, Huntingtonova choroba, a ochorenia spojené s fibrilizáciou proteínu, ako je ochorenie difúznych Lewyho teliesok, variant Alzheimerovej choroby súvisiaci s Lewyho telieskami, familiárna britská demencia a frontotemporálna demencia.
SK1145-2002A 2000-02-11 2001-02-09 Deriváty piperazínu a piperidínu na použitie pri liečení alebo prevencii poškodenia neurónov SK11452002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18194400P 2000-02-11 2000-02-11
US24733000P 2000-11-10 2000-11-10
PCT/US2001/004210 WO2001058891A2 (en) 2000-02-11 2001-02-09 Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of neuronal damage

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11452002A3 true SK11452002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=26877657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1145-2002A SK11452002A3 (sk) 2000-02-11 2001-02-09 Deriváty piperazínu a piperidínu na použitie pri liečení alebo prevencii poškodenia neurónov

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1257544B1 (sk)
JP (1) JP2003522767A (sk)
KR (1) KR20020073586A (sk)
CN (1) CN1210274C (sk)
AP (1) AP2002002596A0 (sk)
AU (1) AU4146401A (sk)
BR (1) BR0108175A (sk)
CA (1) CA2398822A1 (sk)
CO (1) CO5261503A1 (sk)
CZ (1) CZ20022720A3 (sk)
EA (1) EA200200847A1 (sk)
EE (1) EE200200442A (sk)
HR (1) HRP20020737A2 (sk)
HU (1) HUP0301391A3 (sk)
IL (1) IL150849A0 (sk)
IS (1) IS6477A (sk)
MX (1) MXPA02007790A (sk)
NO (1) NO20023787L (sk)
NZ (1) NZ520638A (sk)
PE (1) PE20011081A1 (sk)
PL (1) PL357177A1 (sk)
SK (1) SK11452002A3 (sk)
WO (1) WO2001058891A2 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
JP4316238B2 (ja) 2001-02-28 2009-08-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
JP4323169B2 (ja) 2001-02-28 2009-09-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
SK286917B6 (sk) * 2001-02-28 2009-07-06 Merck & Co., Inc. 4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
EP1411940B1 (en) 2001-07-18 2008-10-15 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
PL369108A1 (en) * 2001-09-06 2005-04-18 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20030191110A1 (en) * 2001-11-01 2003-10-09 Martyn Botfield Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
JP2006505531A (ja) 2002-09-11 2006-02-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペラジン尿素誘導体
WO2004031148A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
WO2004078717A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
BRPI0409686A (pt) 2003-04-24 2006-07-04 Incyte Corp derivados de aza espiro alcano como inibidores de metaloproteases
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
EP1773338B1 (en) 2004-07-19 2010-01-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
MX2007016523A (es) * 2005-06-20 2008-03-06 Schering Corp Piperidinas sustituidas ligadas a carbono y derivados de las mismas utiles como antagonistas de hsitamina h3.
KR20080021082A (ko) * 2005-06-20 2008-03-06 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ3 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
GB0514018D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
EP1988920A1 (en) 2006-02-02 2008-11-12 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
EA015488B1 (ru) 2006-10-18 2011-08-30 Пфайзер Продактс Инк. Содержащие диариловый эфир соединения мочевины
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
EP3027600B1 (en) 2013-07-31 2022-04-06 Novartis AG 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating smn-deficiency-related conditions
JP6985179B2 (ja) * 2018-02-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 プロリンアミド化合物の製造方法
EP3976194A2 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
SG11202113154YA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US3862937A (en) * 1972-02-23 1975-01-28 Univ Mississippi 6-Phenethyl-3-piperidinecarboxamides
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5290793A (en) * 1989-09-12 1994-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same
FR2705095B1 (fr) 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
AR010744A1 (es) * 1996-12-09 2000-07-12 Guildford Pharmaceuticals Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301391A3 (en) 2010-03-29
EE200200442A (et) 2003-12-15
WO2001058891A3 (en) 2002-04-25
CN1404477A (zh) 2003-03-19
CA2398822A1 (en) 2001-08-16
HRP20020737A2 (en) 2005-10-31
PE20011081A1 (es) 2001-10-22
KR20020073586A (ko) 2002-09-27
IL150849A0 (en) 2003-02-12
CZ20022720A3 (cs) 2002-11-13
JP2003522767A (ja) 2003-07-29
PL357177A1 (en) 2004-07-26
AU4146401A (en) 2001-08-20
NZ520638A (en) 2004-05-28
AP2002002596A0 (en) 2002-09-30
NO20023787D0 (no) 2002-08-09
BR0108175A (pt) 2003-01-28
EP1257544A2 (en) 2002-11-20
EP1257544B1 (en) 2012-07-25
IS6477A (is) 2002-07-19
EA200200847A1 (ru) 2003-02-27
WO2001058891A2 (en) 2001-08-16
NO20023787L (no) 2002-10-11
CO5261503A1 (es) 2003-03-31
MXPA02007790A (es) 2002-10-17
HUP0301391A2 (hu) 2003-08-28
CN1210274C (zh) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11452002A3 (sk) Deriváty piperazínu a piperidínu na použitie pri liečení alebo prevencii poškodenia neurónov
US20040034019A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives
US6528533B2 (en) Azo amino acids derivatives
US6849630B2 (en) Cyclized amino acid derivatives
EP1546103B1 (en) Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
US6949655B2 (en) Acyclic piperidine derivatives
JP2006504717A5 (sk)
US20030144253A1 (en) Acyclic and cyclic amine derivatives
US20030191110A1 (en) Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
US6552041B2 (en) Cyclized amide derivatives
US6677359B2 (en) N-substituted glycine derivatives
US6747042B2 (en) N-heterocyclic derivatives
ZA200205933B (en) Piperazine and piperidine derivatives.
AU2002344734A1 (en) Acylic piperazine and piperidine derivatives which are useful for treating neuronal damage

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application