JP4323169B2 - メラノコルチン−4受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 - Google Patents
メラノコルチン−4受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
rは1または2であり;
sは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、
水素、
アミジノ、
C1−4アルキルイミノイル、
C1−10アルキル、
(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−複素環、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、シクロアルキルおよび(CH2)nは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、
C1−8アルキル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n複素環、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R5R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nCOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5、
(CH2)nNR5CO2R5、
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(CH2)nNR5SO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nSO2N(R5)(R5)、
(CH2)nOR5、
(CH2)nOC(O)R5、
(CH2)nOC(O)OR5、
(CH2)nOC(O)N(R5)2、
(CH2)nN(R5)(R5)および
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Yは、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)n−複素環からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよび複素環は、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い。
rは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、水素、アミジノ、C1−4アルキルイミノイル、C1−6アルキル、C5−6シクロアルキル、(CH2)0−1フェニル、(CH2)0−1ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−複素環、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−8アルキルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは
2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4員〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Yは、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)0−1C3−8シクロアルキル、
(CH2)0−1−フェニル、
(CH2)0−1−ナフチルおよび
(CH2)0−1−ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)およびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Xは、
rは1または2であり;
R1は、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)0−1フェニルであり;
各R3は独立に、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Yは、シクロヘキシルまたはフェニルであり;
Xは、
構造式Iの化合物は1以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Iの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
式Iの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であることから、MC−1、MC−2、MC−3、MC−4またはMC−5など(これらに限定されるものではない)の1以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満(食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による)、糖尿病(耐糖能促進、インシュリン耐性低下による)、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症/睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全(インポテンツ、性欲減退および勃起不全など)、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Iによって包含される一部の化合物は、MC−1R、MC−2R、MC−3RおよびMC−5Rと比較してメラノコルチン−4受容体に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および/または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与または局所投与する。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時使用する場合、式Iの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが包含される。
(a)(i)グリタゾン類(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など)およびWO97/27857、97/28115、97/28137および97/27847に開示の化合物などのPPARγ作働薬;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤;
(b)インシュリンまたはインシュリン様作用剤;
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類;
(d)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(e)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、(iii)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート(benzafibrate))などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、(iv)例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害薬、(v)プロブコール、(vi)ビタミンEおよび(vii)甲状腺様作用剤(thyromimetics)のようなコレステロール降下剤;
(f)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(g)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬;
(h)β3−アドレナリン受容体作働薬;
(i)オルリスタット(orlistat)などの膵リパーゼ阻害薬;
(j)WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO01/14376および米国特許第6191160号に開示のものなどの神経ペプチドYY1およびY5拮抗薬などの摂食行動調節剤;
(k)オレキシン(orexin)−1受容体拮抗薬;
(l)グラクソ(Glaxo)によってWO97/36579に記載のようなPPARα作働薬;
(m)WO97/10813に記載のようなPPARγ拮抗薬;
(n)フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン(sertraline)などのセロトニン再取り込み阻害薬;
(o)MK−0677などの成長ホルモン分泌促進剤;
(p)カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作働薬などのカンナビノイド受容体リガンド;
(q)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、式Iの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、PCT国際出願公開番号WO99/64002(1999年12月16日)およびWO00/74679(2000年12月14日)(それらは参照によって本明細書に組み込まれる)に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析(MS)は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
BOC(boc):t−ブチルオキシカルボニル、
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Bu:ブチル、
calc.:計算値、
CBZ(Cbz):ベンジルオキシカルボニル、
c−hex:シクロヘキシル、
c−pen:シクロペンチル、
c−pro:シクロプロピル、
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル、
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミドHCl、
eq.:当量、
ES−MS:電子噴霧イオン−質量分析、
Et:エチル、
EtOAc:酢酸エチル、
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキサイド、
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
LDA:リチウムジイソプロピルアミド、
MC−χR:メラノコルチン受容体(χは数字である)、
Me:メチル、
MF:分子式、
MS:質量分析スペクトラム、
Ms:メタンスルホニル、
OTf:トリフルオロメタンスルホニル、
Ph:フェニル、
Phe:フェニルアラニン、
Pr:プロピル、
prep.:分取、
PyBrop:ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
r.t.:室温、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン、
TLC:薄層クロマトグラフィー。
下記の図式Aに示した方法に従った一般式2のカルボン酸とのカップリングのための一般式1の他の4−置換ピペリジン中間体の製造は、PCT国際出願WO00/74679(2000年12月14日)(この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる)に開示されている。本発明の化合物を誘導するのに必要な別の4−置換ピペリジン中間体の製造を、以下にて提供する。
ディーン−スタークトラップおよび磁気撹拌子を取り付けた500mL丸底フラスコに、1−BOC−4−ピペリドン(M−1)(20.0g、100mmol)、シアノ酢酸エチルエステル(10.6mL、100mmol)、NH4OAc(0.77g、10mmol)、HOAc(0.57mL、10mmol)およびベンゼン(200mL)を加えた。混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を溶離液として20%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、M−2を白色固体として得た(21.6g)。
CuCN(3.28g、36.3mmol)の脱水THF(100mL)懸濁液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド(36.6mL、73.2mmol、2.0Nエーテル溶液)を加えた。得られた懸濁液を−50℃で30分間撹拌し、昇温させて室温とした。1時間撹拌後、化合物M−1(5.40g、18.3mmol)のTHF(50mL)溶液を2分間かけて混合物にカニューレにて導入した。混合物を−50℃で1時間撹拌し、−25℃で終夜維持した。混合物をゆっくり昇温させて−10℃とし、飽和NH4Cl水溶液(50mL)および水(50mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(250mLで2回)。合わせた有機抽出液を水で3回、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して化合物M−3を無色油状物として得た(7.12g)。
M−3(6.91g、18.3mmol)、LiCl(1.09g、25.6mmol)、水(1.40mL)およびDMSO(100mL)の混合物を160℃で1時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水(800mL)に投入し、Et2Oで抽出した(250mLで4回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物M−4を無色油状物として得た(2.83g)。
4.0N HClのジオキサン溶液(30mL、120mmol)に、M−4(2.60g、8.48mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を濃HCl(100mL)に溶かした。混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去して、化合物M−5を黄色固体として得た(2.42g)。
5.0N NaOH 5.0mL(25mmol)を含む化合物M−5(1.91g、8.48mmol)のジオキサン(50mL)および水(50mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.22g、10.2mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(200mL)および1N HCl(50mL)の混合物でで反応停止した。分液を行い、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、M−6を白色固体として得た(2.97g)。
化合物M−6(1.0g、3.07mmol)を塩化メチレン30mLに溶かし、次にジエチルアミン(0.38mL、3.68mmol)、DMAP(0.037g、0.307mmol)、EDC(1.18g、6.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、CH2Cl220mLで希釈し、1N HCl溶液20mL、飽和NaHCO3溶液20mL、H2O 20mLおよび飽和NaCl溶液20mLで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去してM−7を得た(1.16g)。
4.0N HClのジオキサン溶液(30mL、120mmol)に、M−7(1.16g、3.07mmol)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去してM−8(0.99g)を得た。
M−6(0.18g、0.554mmol)の脱水THF(8.0mL)溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(1.10mL、2.0N THF溶液、2.20mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、MeOHで反応停止した。揮発分を減圧下に除去して、N−1を得た(0.11g)。
N−1(0.11g、0.347mmol)、4−メチルモルホリンN−オキサイド(0.049mg、0.416mmol)およびモレキュラーシーブスの脱水塩化メチレン(5.mL)中懸濁液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.012g、0.035mmol)を加えた。30分間撹拌後、混合物をシリカゲル層で濾過し、エーテルで洗浄した。有機溶液を溶媒留去して、化合物N−2を油状物として得た(0.11g)。
N−2(0.11g、0.35mmol)の塩化メチレン(3.0mL)溶液に、ジエチルアミン(0.072mL、0.70mmol)およびモレキュラーシーブスを加えた。約5分間撹拌後、Na(OAc)3BH(0.22mg、1.05mmol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。モレキュラーシーブスの濾過後、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去してN−3を得た(0.080g)。
4.0N HClのジオキサン溶液(10mL、40mmol)に、化合物N−3(0.080g、0.218mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去してN−4を得た(0.075g)。
4−シクロヘキシル−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(O−1)(3g、8.0mmol)のDMF(30mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにナトリウム2−メチル−2−プロパンチオレート(0.78g、8.0mmol)を加えた。得られた懸濁液を60℃で18時間撹拌し、水(150mL)に投入し、ジエチルエーテルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。シリカ(5%EtOAc/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーによって、O−2(W=iPr)を透明無色油状物として得た(2.4g)。
O−2(W=iPr)(2.4g、6.7mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにHCl(5Nジオキサン溶液)(50mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、O−3(W=iPr)を透明無色ガム状物として得た(1.9g)。
P−1(0.745g、2.072mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に0℃でDMF(1mL)を加え、次にオキサリルクロライド(2M塩化メチレン溶液1.14mL、2.28mmol)を滴下した。反応液を1時間かけて昇温させて室温とし、再度冷却して0℃としてから、高撹拌している飽和水酸化アンモニウム水溶液(15mL)に移した。得られた混合物を塩化メチレン(40mL)に投入し、1N NaOH(40mL)で希釈した。分液を行い、水相を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、揮発分を減圧下に除去した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(25%アセトン/塩化メチレン)によって、P−2を白色泡状物として得た(0.615g)。
P−2(0.150g、0.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(1mL)溶液を120℃で2時間還流し、冷却して室温とした。反応液を濃縮し、残留物を酢酸(1mL)に溶かした。次にエチルヒドラジンを加え、反応液を95℃で3.5時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、反応液を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、揮発分を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー精製(0%から15%アセトン/塩化メチレン)によって、P−3を淡黄色油状物として得た(79mg)。
P−3(79mg)の塩化メチレン溶液に、30%HBrの酢酸溶液(5mL)を加え、反応液を2時間撹拌した。揮発分を除去し、反応液を1N NaOHと塩化メチレンとの間で分配した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、溶媒留去してP−4を油状物として得た(59mg)。質量スペクトラム(ESI):C16H28N4の計算値:276.23;実測値277(M++1)。
O−1(1.33g、4.5mmol)の塩化メチレン(12mL)を撹拌しながら、それにDMAP(0.14g、1.1mmol)および3−クロロピバロイルクロライド(0.87g、5.6mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、1N HClで洗浄し、有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、O−2 2.1gを油状物として得た。ESI−MS:C22H39ClN2O3の計算値:414;実測値415(M+H)。
O−1(2.25g、5.42mmol)のDMF(15mL)溶液を撹拌しながら、それにNaH(0.52g、21.7mmol)を加え、70℃で16時間加熱した。混合物をMeOHと次に水で反応停止した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒留去した。生成物を分取HPLC(C18、20×100mm、50%から100%アセトニトリル)によって精製して、O−3 850mgを黄色固体として得た。ESI−MS:C22H38N2O3の計算値:378;実測値379(M+H)。
化合物O−3(1.05g、1.92mmol)を室温で30分間、HCl−EtOAcで処理した。混合物を溶媒留去して、O−4 690を固体として得た。ESI−MS:C17H30N2Oの計算値:278;実測値279(M+H)。
3−クロロプロピオニルクロライドを用いた以外、O−2と同様にして化合物R−1を合成した。ESI−MS:C20H35ClN2O3の計算値:386;実測値387(M+H)。
O−3と同様にして、R−1から化合物R−2を合成した。ESI−MS:C20H34N2O3の計算値:350;実測値351(M+H)。
O−4と同様にして、R−2から化合物R−3を合成した。ESI−MS:C15H26N2Oの計算値:250;実測値251(M+H)。
4−クロロブチリルクロライドを用いた以外、O−2と同様にして化合物S−1を合成した。ESI−MS:C21H37ClN2O3の計算値:400;実測値401(M+H)。
O−3と同様にして、S−2から化合物S−2を合成した。ESI−MS:C21H36N2O3の計算値:364;実測値365(M+H)。
O−4と同様にして、S−2から化合物S−3を合成した。ESI−MS:C16H28N2Oの計算値:264;実測値265(M+H)。
S−2(2.3g、6.3mmol)のTHF(20mL)溶液を−78℃で冷却して撹拌しながら、それにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2M THF溶液)(3当量)を注射器を用いて20分間かけてゆっくり加え、撹拌を1時間続けた。ヨウ化メチルを加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌をさらに30分間続けた。次に、反応混合物を再度冷却して−45℃とし、追加のLDA 1.5当量を加え、混合物を15分間撹拌し、追加のヨウ化メチル1当量を反応混合物に導入し、撹拌を1時間続けた。反応を水で停止し、濃縮し、EtOAc/2N HClの間で分配し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って(シリカ、1:4EtOAc/ヘキサン)、T−1 720mgを白色固体として得た。ESI−MS:C23H40N2O3の計算値:392;実測値393(M+H)。
O−4と同様にして、T−1から化合物T−2を製造した。ESI−MS:C18H32N2Oの計算値:292;実測値293(M+H)。
(実施例1)
段階A:(±)−トランス−4−({4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(54.9mg、0.166mmol)、(±)−トランス−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(70.7mg、0.216mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(33.6mg、0.249mmol)およびN−メチルモルホリン(54.8μL、0.498mmol)の塩化メチレン(2.1mL)中混合物を室温で撹拌しながら、それに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(47.7mg、0.249mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
(±)−トランス−4−({4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩の製造
段階Aからの粗生成物の塩化メチレン溶液(1.0mL)に室温で、飽和塩化水素の酢酸エチル溶液(2.0mL)を加えた。18時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物について、YMCパックプロ(YMC Pack Pro)C18カラムでの分取逆相高圧液体クロマトグラフィー精製(勾配溶離:溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た;MS:m/z500(MH+)。
段階Bの生成物(20.0mg、0.040mmol)、パラホルムアルデヒド(20.0mg)、4Åシーブス(20.0mg)および酢酸(45.8μL、0.800mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(1:3、400μL)懸濁液を室温で高撹拌しながら、それに水素化シアノホウ素ナトリウム(12.6mg、0.200mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18カラムでの分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって粗残留物を精製することで、標題化合物(12mg)をオフホワイト固体として得た(12.0mg);MS:m/z514(MH+)。
段階A:4−(エトキシカルボニル)−3−オキソピペリジニウムクロライドの製造
1−ベンジル−3−オキソピペリジン−4−カルボン酸エチル塩酸塩(20.0g、67.0mmol)および10%Pd/C(2.00g;デグッサ(Degussa)E101型)のエタノール/水(1:1;300mL)中混合物を、約0.35MPa(50psi)で4時間水素化した。得られた混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色固体として得た(67.0mmol)。
段階Aの粗生成物(67.0mmol)、重炭酸ナトリウム(6.20g、73.7mmol)および塩化ナトリウム(11.7g、201mmol)の水/クロロホルム(1:2;300mL)中混合物を撹拌しながら、それにジ−tert−ブチル−ジカーボネート(17.5g、80.4mmol)を一回で加え、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。冷却して室温とした後、有機相を分液し、水相をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物(27.1g)をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
段階Bの生成物(27.1g、67.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.0mL、80.4mmol)の塩化メチレン(250mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それに注射器を用いて約0.1時間かけて、無水トリフルオロメタンスルホン酸(12.4mL、73.7mmol)を加えた。終夜で昇温させて室温とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、標題化合物を琥珀色油状物として得た(17.6g)。
段階Cの生成物(1.00g、2.48mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.427g、2.73mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.102g、0.124mmol)のトルエン/エタノール(3:2;24.0mL)懸濁液を高撹拌しながら、減圧/窒素導入のサイクルを3回行うことで脱気し、加熱して約80℃とした。2M炭酸ナトリウム水溶液(3.10mL、6.20mmol)を注射器で滴下し、得られた混合物を終夜還流状態に維持した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)濾過した。濾液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から15%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、標題化合物を無色油状物として得た(0.828g)。
段階Dの生成物(1.85g、5.1mmol)のメタノール(40mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに約0.3時間かけて金属マグネシウム(1.23g、51.0mmol)を3回に分けて加えた。終夜撹拌後、反応混合物を1N塩酸(100mL)に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、標題化合物(シス/トランスジアステレオマーの混合物)を無色油状物として得た(1.5g)。
段階Eの生成物(1.5g、4.1mmol)のメタノール(20mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに過剰の金属ナトリウムを加え、得られた溶液を加熱して75℃とした。約1時間後、5M水酸化ナトリウム(5.0mL)を加え、反応混合物をさらに1時間100℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を2N塩酸でpH5の酸性とし、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(1.3g)。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
段階Fの粗生成物(0.040g、0.118mmol)、4−シクロヘキシル−4−(エトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド(0.049g、0.177mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.024g、0.177mmol)およびN−メチルモルホリン(0.020mL、0.177mmol)の塩化メチレン(0.5mL)中混合物を室温で撹拌しながら、それに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.034g、0.177mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を水/飽和重炭酸ナトリウム(1:1)に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。その粗アミドの塩化メチレン溶液(1.0mL)に室温で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えた。18時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物をYMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって精製して、標題化合物(0.034g)をオフホワイト固体として得た[MS:m/z461(MH+)]。
段階Gの生成物(25.0mg、54.2mmol)、アセトン(23.9mL、0.325mmol)および酢酸(9.3mL、0.163mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(34.5mg、0.163mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって残留物を精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た[MS:m/z503(MH+)]。
段階A:4−(2−フルオロフェニル)−1−メチルピペリジン−4−カルボニトリルの製造
N−メチル−ビス−(2′−クロロエチル)アミン塩酸塩(8.36g;43.1mmol)を塩化メチレン60mLに懸濁させ、次にトリエチルアミン1当量(6.0mL)を加えた。45分後、混合物を中孔フリットブフナー漏斗で濾過して、塩化トリエチルアンモニウム塩を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、さらに塩を沈殿させた。濾過をさらに2回繰り返して、純粋なN−メチル−ビス−(2′−クロロエチル)アミンを得た。アミンを(2−フルオロフェニル)アセトニトリル(8.01g;43.1mmol)および硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.46g;4.31mmol)と混合し、次にトルエン(15mL)を加えた。その溶液に、12.5N水酸化ナトリウムを10分間かけて滴下した。原料が消費されるまで反応混合物を75℃で加熱し、H2O(100mL)に投入し、塩化メチレン200mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、最初に50:50酢酸エチル/ヘキサンで溶離し、次に95:5塩化メチレン/メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)で溶離することでシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
段階Aの生成物(4.5g;20.6mmol)を濃塩酸(25mL)中で加熱して135℃とした。揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を得た。残留物をトルエン(20mL)に懸濁させ、減圧下に加熱してトルエンを除去した。その工程を3回繰り返して、標題化合物を粉末として得た。
前段階の生成物(1.0g;3.63mmol)の塩化メチレン(15mL)懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド4滴を加え、混合物を冷却して0℃とした。オキサリルクロライド溶液(2.0M塩化メチレン溶液;1.25当量;2.27mL)を10分間かけて滴下した。0℃でさらに30分後、反応混合物を昇温させて室温として2時間経過させ、その時点でtert−ブチルアミン(5当量;1.92mL)を滴下した。得られた混合物を室温で18時間維持し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で反応停止した。水層を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルで精製し、95:5塩化メチレン/メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)で溶離を行って、標題化合物550mgを得た。
段階Cの生成物(550mg;1.88mmol)のトルエン(10mL)溶液に、クロルギ酸1−クロロエチル(15mmol;1.62mL)を加え、反応液を36時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、粗カーバメートをメタノール(10mL)に溶かし、得られた溶液を2時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、粗アミンを塩化メチレン(100mL)に溶かし、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、化合物を脱水した(Na2SO4)。脱水剤を濾去し、揮発分を減圧下に除去して粗生成物を得た。それを勾配溶離(95:5と次に90:10塩化メチレン/メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
段階Dの生成物(70mg)を(3R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.1971mmol;55mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(57mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40mg)と混合し、それに塩化メチレン(2.5mL)を加えた。反応混合物を室温で24時間維持した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。脱水剤を濾去し、揮発分を減圧下に除去して、粗N−BOC保護生成物を得た。それをシリカゲルで精製した(溶離液50:50から75:25酢酸エチル:ヘキサン)。N−BOC保護生成物を酢酸エチル(2mL)に溶かし、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。反応混合物を90分間室温に維持した。揮発分を減圧下に除去し、粗生成物をジエチルエーテルで2回磨砕し、精製した生成物を真空乾燥して、標題化合物55mgを得た[MS:m/z484(MH+)]。
段階A:3−(エトキシカルボニル)−4−オキソピペリジニウムクロライドの製造
1−ベンジル−4−オキソピペリジン−3−カルボン酸エチル塩酸塩(25.0g、84.0mmol)および10%Pd/C(2.5gデグッサE101型)のエタノール/水(1:1;300mL)中混合物を、約0.34MPa(50psi)で4時間水素化した。得られた混合物をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色固体として得た(84mmol)。
段階Aの粗生成物(84.0mmol)、重炭酸ナトリウム(7.7g、92.0mmol)および塩化ナトリウム(14.7g、252mmol)の水/クロロホルム(1:2;300mL)中混合物を撹拌しながら、それにジ−tert−ブチルジカーボネート(21.2g、97.0mmol)を1回で加え、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。冷却して室温とした後、有機相を分液し、水相をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物(33.8g)をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
段階Bの生成物(33.8g、84.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.6mL、101.0mmol)の塩化メチレン(300mL)溶液を−78℃で撹拌しながら、それに注射器を用いて約0.1時間かけて、無水トリフルオロメタンスルホン酸(15.5mL、92.0mmol)を加えた。終夜で昇温させて室温とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、標題化合物を琥珀色油状物として得た(23.0g)。
段階Cの生成物(1.00g、2.48mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.382g、2.73mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.102g、0.124mmol)のトルエン/エタノール(3:2;24.0mL)懸濁液を高撹拌しながら、減圧/窒素導入のサイクルを3回行うことで脱気し、加熱して約80℃とした。2M炭酸ナトリウム水溶液(3.10mL、6.20mmol)を注射器を用いて滴下し、得られた混合物を終夜還流に維持した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)濾過した。濾液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から15%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製することで、標題化合物を無色油状物として得た(0.762g)。
段階Dの生成物(0.762g、2.18mmol)のメタノール溶液を室温で撹拌しながら、それに約0.3時間かけて、金属マグネシウム(0.525g、21.8mmol)を3回に分けて加えた。終夜撹拌後、反応混合物を1N塩酸(100mL)に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、標題化合物(シス/トランスジアステレオマーの3:1混合物)を無色油状物として得た(0.651g)。
段階Eの生成物(0.651g、1.85mmol)のメタノール(5.0mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに過剰の金属ナトリウムを加え、得られた溶液を加熱して75℃とした。約1時間後、5M水酸化ナトリウム(3.0mL)を加え、反応混合物をさらに1時間100℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を2N塩酸でpH5の酸性とし、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
段階Fの粗生成物(0.0294g、0.091mmol)、4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(0.025g、0.076mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0123g、0.091mmol)およびN−メチルモルホリン(0.010mL、0.091mmol)の塩化メチレン(0.500mL)中混合物を室温で撹拌しながら、それに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.0174g、0.091mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を水/飽和重炭酸ナトリウム(1:1)に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。その粗アミドの塩化メチレン溶液(1.0mL)に室温で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えた。18時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物をYMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって精製して、標題化合物(0.031g)をオフホワイト固体として得た[MS:m/z500(MH+)]。
段階A:(4S)−4−ベンジル−3−[(2E)−3−(4−フルオロフェニル)プロプ−2−エンオイル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンの製造
撹拌機を取り付けた火炎乾燥した1リットルの三頸フラスコに、(2E)−3−(4−フルオロフェニル)プロプ−2−エン酸(20.769g;0.125mol)およびテトラヒドロフラン(275mL)を入れた。反応液を冷却して−20℃とし、次にトリエチルアミン(16.443g;0.163mol)およびトリメチルアセチルクロライド(16.580g;0.138mol)をその順に加えた。30分後、反応液を昇温させて室温とし、それをさらに90分間そのままとした。撹拌機および漏斗を取り付けた別の2リットル三頸フラスコに、(S)−4−ベンジルオキサゾリジノン(20.20g;0.114mol)、無水塩化リチウム粉末(5.316g;0.125mol)、テトラヒドロフラン(500mL)およびトリエチルアミン(14.996g;0.148mol)を入れ、冷却して−20℃とした。混成無水物を、軽い減圧を用いて漏斗からオキサゾリジノン溶液に一気に加えた。30分後、反応液を昇温させて室温として5時間経過させた。反応液をフリット漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーカラムでの精製を行った。精製分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物26.36gを得た。
段階Aの生成物(12.667g;38.9mmol)の塩化メチレン(110mL)溶液を冷却しながら(0℃)、それにN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(13.866g;58.4mmol)と、次に触媒量のトリフルオロ酢酸(0.15mL)を加えた。0℃で10分後、反応液を昇温させて室温とし、8時間経過させた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーカラムでの精製を行って、極性が低い方のジアステレオマー7.42gおよび極性が高い方のジアステレオマー7.79gを得た。
段階Bの生成物(2.0g;4.4mmol)のトルエン(20mL)懸濁液に、クロルギ酸1−クロロエチル4当量(17.5mmol;1.33mL)を加えた。反応液を100℃で6時間加熱したが、その時点で原料がまだ残っていた。そこで、追加のクロルギ酸1−クロロエチル2当量(8.8mmol;0.66mL)を加え、加熱を再開してさらに20時間経過させた。揮発分を減圧下に除去し、粗カーバメートをメタノール(20mL)に溶かした。反応混合物を加熱して70℃とし、2時間経過させた。揮発分を減圧下に除去し、粗アミンを塩化メチレン(400mL)に溶かし、次に有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗アミンを得た。それを勾配溶離(原料を溶出するために50%酢酸エチル/ヘキサン、次に9:1塩化メチレン/メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)を用いるシリカゲルで精製した。それによって、所望のアミン720mgを得た。得られたアミン(720mg;1.96mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を加え、次にジ−tert−ブチルジカーボネート(533mg;2.45mmol)を加えた。1時間後、混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、次に有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物840mgを得た。
段階Cの生成物(835mg;1.78mmol)、水酸化リチウム(85mg;3.56mmol)のテトラヒドロフラン−水の4:1混合液(15mL)溶液を冷却しながら(0℃)、それに30%過酸化水素水溶液を加えた。5分後、溶液を昇温させて室温とし、5時間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液に投入し、1N塩酸でpH3の酸性とした。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、粗酸をシリカゲル(1%酢酸含有30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物520mgを得た。
4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(150mg;0.4532mmol)の塩化メチレン(4.0mL)懸濁液に、N−メチルモルホリン(183mg;0.2mL)を加えた。20分後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg;0.6798mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(92mg;0.6798mmol)および段階Dの生成物(154mg;0.4985mmol)という試薬をこの順序で加えた。最終反応混合物を室温で48時間維持した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、次に有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、粗N−BOC保護ピロリジンを得た。それをシリカゲル(溶離溶媒として50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。粗N−BOC保護ピロリジンを酢酸エチル(2mL)で希釈してから、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間維持し、揮発分を減圧下に除去した。粗生成物をジエチルエーテルで高純度まで磨砕して、標題化合物204mgを塩酸塩として得た。
段階Eの生成物(100mg;0.1916mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄することで遊離塩基に変換した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン(2mL)に溶かし、冷却して0℃とした。アセトン(111mg;0.14mmol)を加え、次に酢酸(57mg;0.9579mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(0.575mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、36時間かけて昇温させて室温とし、その時点で飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。塩化メチレンで3回抽出した後、有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。それをシリカゲル(93:7塩化メチレン/メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有))で精製した。生成物を酢酸エチル(2mL)に溶かし、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(2mL)を加えることで塩酸塩に変換した。反応混合物を室温で30分間維持し、揮発分を減圧下に除去した。固体をジエチルエーテルで高純度まで磨砕して、標題化合物95mgを塩酸塩として得た[MS:m/z528(MH+)]。
段階A:N−tert−ブチル−N−(トリメチルシリルメチル)アミンの製造
tert−ブチルアミン(18.0mL、171mmol)および(クロロメチル)トリメチルシラン(7.00g、57.1mmol)の混合物を、肉厚ガラス管中にて200℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を1N水酸化ナトリウムに投入し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留(大気圧;約135℃)によって、標題化合物を無色液体として得た(7.67g)。
ホルムアルデヒド水溶液(37重量%水溶液5.98mL、79.7mmol)を0℃(氷冷)で撹拌しながらそれに、均圧滴下漏斗を用いてN−tert−ブチル−N−(トリメチルシリルメチル)アミン(8.47g、53.1mmol)を30分間かけて滴下した。45分後、メタノール(6.45mL、159.3mmol)を加え、得られた溶液を炭酸カリウムで飽和させた。約5時間高撹拌した後、水相を除去した。有機相を炭酸カリウムで飽和させ、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留(高真空;約70℃)によって、標題化合物を無色液体として得た(3.50g)。
段階Bの生成物(1.03g、5.05mmol)および(2E)−3−(4−フルオロフェニル)プロプ−2−エン酸メチル(1.00g、5.05mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に室温で、トリフルオロ酢酸(38.9mL、0.505mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から9%メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)/塩化メチレン)によって粗残留物を精製することで、標題化合物を無色液体(1.06g)として得た。
段階Cの生成物(50.0mg、0.179mmol)の8N塩酸(1.0mL)溶液を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、揮発分を留去し、残留固体をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(54.9mg、0.166mmol)、段階Dの粗生成物(0.179mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(36.3mg、0.269mmol)およびN−メチルモルホリン(59.0L、0.537mmol)の塩化メチレン(1.8mL)中混合物を室温で撹拌しながら、それに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(51.5mg、0.269mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって残留物を精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た[MS:m/z542(MH+)]。
段階A:4−(tert−ブチルアミノ)ブタン酸エチルの製造
4−ブロモ酪酸エチル(20g;102.6mmol)を、tert−ブチルアミン(37.2g;0.514mol)と混合し、封管中100℃で24時間加熱した。反応液の内容物を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去し、粗生成物を1N塩酸に溶かした。水層をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を廃棄した。水層を2.5N水酸化ナトリウムでpH9に調節した。水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液(pH9の水層から)をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た(14.2g)。
段階Aの生成物(14.2g;75.5mmol)のトルエン(150mL)溶液に、炭酸カリウム(20.8g;151.1mmol)およびブロモ酢酸エチル(18.9g;113.3mmol)を加えた。反応液を120℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、1N塩酸とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を廃棄した。水層を2.5N水酸化ナトリウムでpH9に調節し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液(pH9の水層から)をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た(19.2g)。
段階Bの生成物(14.0g;50.9mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド1.05当量(6.0g;53.5mmol)を加えた。反応液を室温で2時間維持し、十分量の飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止して、溶液のpHを8とした。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た(7.15g)。
段階Cの生成物(7.15g;31.2mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を冷却し(−78℃)、それにジイソプロピルエチルアミン(5.04g;39.0mmol)を加えた。無水トリフ酸(9.69g;34.3mmol)を10分間かけて滴下し、反応混合物を16時間かけて昇温させて室温とした。混合物を濃縮して当初の容量の約50%とし、シリカゲルに直接乗せ、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。精製分画の溶媒留去によって標題化合物5.05gを得た。
段階Dの生成物(5.05g;14.4mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(2.85g;18.0mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロ−パラジウム(II)(0.589g;0.7mmol)を混合し、トルエン:エタノールの2:1混合液(54mL)に溶かした。反応液を加熱して80℃とし、次に2M炭酸ナトリウム水溶液を10分間かけて滴下した。反応液を80℃で2時間維持した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、勾配溶離(30%→40%→60%酢酸エチル/ヘキサン)を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た(2.8g)。
段階Eの生成物(1g;3.1mmol)をエタノール(20mL)に溶かし、酢酸(280mg;4.6mmol)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.760g)で処理した。反応混合物を1気圧の水素ガス下で24時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、フィルターケーキを多量のメタノールで洗浄した。溶媒を留去し、粗残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製して、主としてシス−ジ置換ピペリジンを得た。上記のいくつかの実験から蓄積されたシス異性体(5.5g;17.0mmol)をメタノール(75mL)に溶かし、次に切り取ったばかりの金属ナトリウム(1.27g;55.3mmol)を加えた。反応混合物を70℃で12時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルで精製して(50%酢酸エチル/ヘキサン)、標題化合物を得た。
段階Fの生成物(160mg;0.515mmol)を、濃塩酸中100℃で16時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物をトルエンに懸濁させ、溶媒留去して乾固させた。その工程を3回繰り返して、標題化合物170mgを得た。
4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(45mg;0.136mmol)の塩化メチレン(2.0mL)懸濁液に、N−メチルモルホリン(35mg;0.036mL)を加えた。別のフラスコに、段階Gの生成物(50mg;0.1497mmol)、塩化メチレン(2.0mL)およびN−メチルモルホリン(35mg;0.036mL)を入れた。20分後、段階Gの生成物が入ったフラスコに、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg;0.204mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28mg;0.204mmol)という試薬をその順に加え、次に第1のフラスコからのピペリジン溶液を滴下した。最終反応混合物を室温で48時間維持した。反応液を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲル(最初に75%酢酸エチル/ヘキサン、次に95:5塩化メチレン/メタノール(10体積%の水酸化アンモニウム含有)によって溶離)によって精製した。精製生成物を酢酸エチル(2mL)に溶かし、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(2mL)で処理することで塩酸塩に変換した。反応混合物を室温で1時間維持し、その後揮発分を減圧下に除去した。粗塩酸塩をジエチルエーテルで磨砕して高純度として、標題化合物50mgを得た[MS:m/z574(MH+)]。
段階A:(±)−1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニル−ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボン酸エチルの製造
4−シクロヘキシル−4−(エトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド(50.0mg、0.181mmol)、(±)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニルピロリジン−3−カルボン酸(68.6mg、0.235mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(36.7mg、0.272mmol)およびN−メチルモルホリン(59.7μL、0.543mmol)の塩化メチレン(0.7mL)中混合物を室温で撹拌しながら、それに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.25M塩化メチレン溶液1.09mL、0.272mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
段階Aの粗生成物の塩化メチレン(1.0mL)溶液に室温で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液(2.0mL)を加えた。18時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物をYMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって精製して、標題化合物(59.1mg)をオフホワイト固体として得た[MS:m/z413(MH+)]。
A.結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスL−またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−細胞で発現されるクローニングヒトMCRへの125I−NDP−α−MSH結合の競争的阻害薬を確認した。
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬から区別した。
拮抗薬活性は、化合物がα−MSHに応答してcAMP産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を15分間インキュベートし、EC50用量(約10nM α−MSH)を細胞に加えた。アッセイを45分間で終了させ、cAMPを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたcAMPの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
1)終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、50%プロピレングリコール/人工脳脊髄液400nL中の被験化合物を脳室内注射してから、1時間後に暗周期を開始する(12時間)。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後16時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
4週齢から6.5ヶ月間にわたって高脂肪飼料(60%脂肪カロリー)に維持した雄C57/B16Jマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を8日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー(CD)ラット(60日齢より上)を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明/暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
この馴致には約4日を要する。第1日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、15〜30分間放置する。第2日には動物を、仰臥位で拘束装置に15〜30分間拘束する。第3日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に15〜30分間拘束する。第4日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。400〜500gのラットの場合、円筒の直径は約8cmである。下側胴部および後足を、非接着性材料(ベトラップ(vetrap))で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている(McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985)。
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例169の化合物5mgを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量580〜590mgを得て、O型硬ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (11)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
rは1または2であり;
sは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、
水素、
アミジノ、
C1−4アルキルイミノイル、
C1−10アルキル、
(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、R 3 から独立に選択される1〜3個の基によって置換されていても良いフェニルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−複素環、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、シクロアルキルおよび(CH2)nは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、
C1−8アルキル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n複素環、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R5R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nCOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5、
(CH2)nNR5CO2R5、
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(CH2)nNR5SO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nSO2N(R5)(R5)、
(CH2)nOR5、
(CH2)nOC(O)R5、
(CH2)nOC(O)OR5、
(CH2)nOC(O)N(R5)2、
(CH2)nN(R5)(R5)および
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Yは、
C 6 シクロアルキルおよび
フェニルからなる群から選択され;フェニルは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;シクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されている。] - R1が、水素、C1−6アルキル、(CH2)0−1C3−6シクロアルキルおよび(CH2)0−1−フェニルからなる群から選択され;フェニルが、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- Xが、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−複素環、
(CH2)nC(O)N(R5)(R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5および
(CH2)nNR5SO2R5
からなる群から選択され;
フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;アルキルおよび複素環が、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;(CH2)n基が、R4、ハロゲン、S(O)pR4、N(R4)2およびOR4から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - Xが、
C1−6アルキル、
(CH2)0−1−フェニル、
(CH2)0−1−ヘテロアリール、
(CH2)0−1−複素環、
(CH2)0−1NHC(O)R5、
(CH2)0−1CO2R5および
(CH2)0−1C(O)N(R5)(R5)
からなる群から選択され;
フェニルおよびヘテロアリールが、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;アルキルおよび複素環が、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項3に記載の化合物。 - ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- Yが、
C 6 シクロアルキルおよび
フェニル
からなる群から選択され;
フェニルが、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;シクロアルキルが、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されている請求項5に記載の化合物。 - Yが、シクロヘキシルであり;前記シクロヘキシル基が、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されている請求項6に記載の化合物。
- rが1または2であり、sが1である請求項1に記載の化合物。
- 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IIaもしくはIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
rは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1は、水素、アミジノ、C1−4アルキルイミノイル、C1−6アルキル、C5−6シクロアルキル、(CH2)0−1フェニルまたは(CH2)0−1ヘテロアリールであり;フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−複素環、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
(CH2)nN(R4)2、
(CH2)nC≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−8アルキルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;シクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の基で置換されており;あるいは
2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4員〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Yは、
C 6 シクロアルキルおよび
フェニルからなる群から選択され;フェニルは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;シクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Xは、
- 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IIIaもしくはIIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
rは1または2であり;
R1は、水素、C1−4アルキルまたは(CH2)0−1フェニルであり;
各R3は独立に、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Yは、シクロヘキシルまたはフェニルであり;
Xは、
- 下記のものからなる群から選択される請求項10に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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