JPWO2009119726A1 - メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用な、メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供することを目的とする。【解決手段】 式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素原子等を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、Ｒ５は、水素原子等を表し、Ｚは、Ｃ１−６アルキル等を表すか、又は、Ｒ４とＺが一緒になって、４〜６員の含窒素ヘテロ環を形成し、Ｙ１は、Ｈ等を表し、Ｙ２は、Ｈを表し、又はＹ１及びＹ２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−を形成し、Ｗは、Ｃ、ＳＯ等を表し、Ａｒ１は、６員のアリール等を表し、Ａｒ２は、６員のアリール等を表し、Ａ環は、ベンゼン環、ピリジン環等を表す］で表されるジアリールメチルアミド誘導体が提供される。【選択図】 なし
Description
本発明は、新規なジアリールメチルアミド誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防、処置又は治療剤として有用である。
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野及び不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており[Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照]、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。即ち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、ＫＫＡｙマウス、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。
一方、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与等が知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される[Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており[Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１(１９９６)；Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。従って、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。従って、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用であると期待される。
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えばＷＯ０３／００４０２７号（特許文献１）及びＵＳ２００６／０７９６８３号（特許文献２）には数多くのＮ−ベンジル−４−フェニルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこれらの明細書では本発明のポイントである２つのアリールの間に存在するメチレンにアミド基が結合した化合物の開示はない。
ＷＯ０３／００４０２７号パンフレット
ＵＳ２００６／０７９６８３号パンフレット
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、ジアリールメチルアミドの一方のアリール基にメチレンを介してピペリジンが結合した化合物が、文献未知の新規化合物であり、且つ、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、ＭＣＨ受容体に関連する各種疾患の予防又は治療のために有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
（１） 式（Ｉ）
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、該アルキル、シクロアルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）を表し、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに４乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、環内に二重結合を有していてもよく、又、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、該含窒素ヘテロ環にアリール環若しくはヘテロアリール環が縮環してもよく、そして該含窒素ヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよく、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキルを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに５乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、又、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよく、
Ｙ１は、Ｈ又は−ＯＲ７ａを表し、
Ｙ２は、Ｈを表すか、又はＹ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）−を形成し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、各々、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＳＯを表し、
Ａｒ１は、６員のアリール又は６員の含窒素ヘテロアリールを表し、該アリール又は含窒素ヘテロアリールは、グループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、２価の基であって、６員のアリール又は５乃至６員のヘテロアリールを表し、該アリール又はヘテロアリールは、グループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
式
グループαよりなる置換基
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基。
さらに本発明は、
（２） （１）に記載の化合物を有効成分として含有する、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３） 医学的に許容される添加剤及び（１）に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（４） （１）に記載の化合物を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤、
（５） （１）に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用に基づく医薬、を提供する。
（２） （１）に記載の化合物を有効成分として含有する、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３） 医学的に許容される添加剤及び（１）に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（４） （１）に記載の化合物を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤、
（５） （１）に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用に基づく医薬、を提供する。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
「ハロゲン」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル」には、炭素数１乃至６の直鎖状又は炭素数３乃至６の分岐状のアルキルが包含され、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３乃至６のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル」には、Ｃ１−６アルキルの水素原子の一部若しくは全部がハロゲンで置換されているＣ１−６アルキルが包含され、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ」には、酸素原子にＣ１−６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルコキシ」には、酸素原子にハロＣ１−６アルキルが結合した基が包含され、具体的には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルアミノ」は、アミノ（−ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルアミノ」は、アミノ基の２つの水素原子がＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」は、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルであり、具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（−ＣＯ−）にＣ１−６アルコキシが結合した基であり、炭素数１乃至６のアルコキシカルボニルを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１−６アルコキシカルボニルと置換した基であり、炭素数１乃至６のアルコキシカルボニルアミノを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１−６アルコキシカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」は、カルボニルにＣ１−６アルキルが結合した基であり、炭素数１乃至６のアルキルカルボニルを包含し、具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１−６アルキルカルボニルと置換した基であり、具体的には、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ、エチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル」は、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル」は、カルバモイルの２つの水素原子がＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ、イソプロピルカルバモイルアミノ、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ、tert−ブチルカルバモイルアミノ等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがジＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ、ジイソプロピルカルバモイルアミノ、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノ」の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にモノＣ１−６アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にジＣ１−６アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモイルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、スルホニル（−ＳＯ２−）にＣ１−６アルキルが結合した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがＣ１−６アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、ｎ−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ｎ−ブタンスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブタンスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル（メチル）アミノ、エタンスルホニル（メチル）アミノ、ｎ−プロパンスルホニル（メチル）アミノ、イソプロパンスルホニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル」は、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル、モノエチルスルファモイル、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル、モノイソプロピルスルファモイル、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル」は、スルファモイルの２つの水素原子がＣ１−６アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ」は、アミノの水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ、（モノエチルスルファモイル）アミノ、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ、［モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ、［モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］アミノ等が挙げられる。
「（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ」は、アミノの水素原子の１つがジＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ、（ジエチルスルファモイル）アミノ、（エチルメチルスルファモイル）アミノ、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」は、モノＣ１−６アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばフェニル、ナフチル、トリル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１乃至３のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は該単環式ヘテロアリールと前記アリールが縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロアリールを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル等が挙げられる。
「含窒素ヘテロ環」は、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の、窒素原子を含む３乃至１０個の原子を含む単環式或いは二環式の環であり、更に、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてよく、例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル等が例示される。
式（Ｉ）で示される誘導体の「薬学的に許容される塩」としては、医薬として許容される通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミン部位における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物が酸性置換基を有する場合の当該基における塩基付加塩等が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イソチオシアン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明の誘導体を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す。
具体的なＲ１ａ又はＲ１ｂとしては、水素原子、メチル、エチル等が例示され、好ましくは水素原子又はメチルが推奨される。
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す。
具体的なＲ２ａ又はＲ２ｂとしては、水素原子、メチル、エチル等が例示され、好ましくは水素原子が推奨される。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す。
具体的なＲ３ａ又はＲ３ｂとしては、水素原子、メチル、エチル等が例示され、好ましくは水素原子が推奨される。
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、前記アルキル、シクロアルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで１乃至３置換されていてもよい。
Ｒ４としては、水素原子；ヒドロキシ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル等のＣ１−６アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロシクロプロピル、フルオロシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル等のＣ３−６シクロアルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ、２−メトキシエトキシ等のＣ１−６アルコキシが例示され、好ましくは水素原子、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ等が推奨される。
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、前記アルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで１乃至３置換されていてもよい。
具体的なＲ５としては、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル等のＣ１−６アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロシクロプロピル、フルオロシクロプロピル等のＣ３−６シクロアルキルが例示され、好ましくは水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が推奨される。
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシで１乃至３置換されていてもよく、
Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに４乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、環内に二重結合を有していてもよく、又、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、該含窒素ヘテロ環にアリール環若しくはヘテロアリール環が縮環してもよく、そして該含窒素ヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよく、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキルを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに５乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、又、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよい。
Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに４乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、環内に二重結合を有していてもよく、又、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、該含窒素ヘテロ環にアリール環若しくはヘテロアリール環が縮環してもよく、そして該含窒素ヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよく、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキルを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに５乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてよく、又、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよい。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂとして具体的には、独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が例示され、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに形成する含窒素ヘテロ環として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−メトキシピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジン−２−オン等が例示される。
具体的なＺとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２,２−ジメチルプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル等のＣ１−６アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−メチル−２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルシクロプロピル等のＣ３−６シクロアルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ；フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、ナフチル等のアリール；ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソオキサゾリル、フルオロピリジル、トリフルオロメチルピリジル、ジフルオロメトキシピリジル、トリフルオロメトキシピリジル等のヘテロアリール；アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等のＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）が例示され、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、１−ヒドロキシ−1−メチルエチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、フェニル、イソオキサゾリル等が推奨される。
また、Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに形成する含窒素ヘテロ環として具体的には、以下のものが例示される。
Ｒ８ａとして具体的には、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン；ヒドロキシ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等のＣ１−６アルキル；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ジフルオロエチル等のハロＣ１−６アルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ；クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ等のハロＣ１−６アルコキシが例示される。
Ｒ８ｂとして具体的には、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等のＣ１−６アルキル；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ジフルオロエチル等のハロＣ１−６アルキルが例示される。
Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに形成する含窒素ヘテロ環として好ましくは、
が例示され、上記Ｒ８ａの中でも特に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ等が推奨され、Ｒ８ｂとして特に、水素原子、メチル等が推奨される。
Ｙ１は、Ｈ又は−ＯＲ７ａを表し、
Ｙ２は、Ｈを表すか、又はＹ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）−を形成する。
Ｙ２は、Ｈを表すか、又はＹ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）−を形成する。
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、各々、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す。
具体的なＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃとしては、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等が例示され、好ましくは水素原子が推奨される。
Ｙ１及びＹ２として具体的には、
Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｈ、
Ｙ１＝ＯＲ７ａ、Ｙ２＝Ｈ、
Ｙ１＝ＯＣＨ３、Ｙ２＝Ｈ、
Ｙ１及びＹ２が一緒になって、
・−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）−
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
・−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、が例示され、好ましくは、
Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｈ、又は
Ｙ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−、が推奨される。
Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｈ、
Ｙ１＝ＯＲ７ａ、Ｙ２＝Ｈ、
Ｙ１＝ＯＣＨ３、Ｙ２＝Ｈ、
Ｙ１及びＹ２が一緒になって、
・−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）−
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
・−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、が例示され、好ましくは、
Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｈ、又は
Ｙ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−、が推奨される。
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＳＯを表し、好ましくはＣ又はＳＯが推奨される。
Ａｒ１は、６員のアリール又は６員の含窒素ヘテロアリールを表し、該アリール又は含窒素ヘテロアリールは、グループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ａｒ１におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等のＣ１−６アルキル等が例示され、１乃至４個、好ましくは１乃至３の置換基を有していてよい。
具体的なＡｒ１としては、６員環のアリールとしてフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル等が例示され、６員環の含窒素ヘテロアリールとして、ピリジル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−クロロピリジン−３−イル等が例示され、好ましくは、１乃至３のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている、６員環のアリール（特にフェニル）又は６員環の含窒素ヘテロアリール（特にピリジル）が例示され、特に３，４−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルが推奨される。
Ａｒ２は、６員のアリール又は５乃至６員のヘテロアリールから２個の水素原子を除いて形成される基であって、該アリール又はヘテロアリールは、グループαよりなる群から選択される置換基で１乃至３置換されていてもよい。
Ａｒ２における６員のアリールとしては、例えばベンゼン環が例示され、５乃至６員のヘテロアリールとしては、例えばピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が例示され、特に、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環が推奨される。
Ａｒ２におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、クロロメチル、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、メタンスルホニル等が例示される。
尚、Ａｒ１におけるグループαよりなる群から選択される置換基と、Ａｒ２におけるグループαよりなる群から選択される置換基とは、同一であっても、異なっていてもよい。
Ａｒ２として好ましくは、６員のアリールとしてフェニレンジイル、特に１，４−フェニレンジイルが推奨され;６員の含窒素ヘテロアリールとしてピリジンジイル、ピリミジンジイル、特にピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイルが推奨される。
式
は、６員のアリール環又は５乃至６員の含窒素ヘテロ環を表し、該アリール環又は含窒素ヘテロ環には、更に５乃至６員のアリール環若しくはヘテロアリール環が縮環してもよく、これらのアリール環又は含窒素ヘテロ環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ又はオキソで１乃至３置換されていてもよい。
Ａ環基として具体的には、以下のものが例示される。
Ｒ９ａとして具体的には、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等のＣ１−６アルキル；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ジフルオロエチル等のハロＣ１−６アルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ；クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ等のハロＣ１−６アルコキシ；メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノが例示される。
Ｒ９ｂとして具体的には、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等のＣ１−６アルキル；フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ジフルオロエチル等のハロＣ１−６アルキルが例示される。
上記Ａ環基の中でも好ましくは、５乃至６員の含窒素ヘテロ環であって、該ヘテロ環に、更に５乃至６員のアリール環若しくはヘテロアリール環が縮環してもよく、該含窒素ヘテロ環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよいものが例示され、特に、
等が推奨される。
上記のなかでも、特にＲ９ａとして、水素原子、フッ素原子等が推奨され、Ｒ９ｂとして、水素原子、メチル等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物として好ましくは、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル-Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛シクロプロピル（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オン、
１−［［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、
（３Ｒ）又は（３Ｓ）−［（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝］−３−フルオロピロリジン−２−オン、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド、及び
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド等が推奨される。
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル-Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛シクロプロピル（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オン、
１−［［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、
（３Ｒ）又は（３Ｓ）−［（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝］−３−フルオロピロリジン−２−オン、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド、及び
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド等が推奨される。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、光学活性体、又はラセミ体として発生し得る。このような不斉中心は、独立して２つ以上の光学異性体を生じさせることとなり、可能な全ての光学異性体が単一で、あるいは混合物として本発明の範囲に包含されるものとする。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法で調製可能であるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法で調製可能であるが、これらに限定されるものではない。
製造方法１
製造方法１は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
製造方法１は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
工程１
式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）で表される化合物とを、反応溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る。このアミド化反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）で表される化合物とを、反応溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る。このアミド化反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
式（ＩＩＩａ）で表される化合物としては、カルボン酸類が例示され、（ＩＩＩｂ）で表される化合物としては、該カルボン酸及びスルフィン酸、スルホン酸の反応等価体が例示される。
式（ＩＩＩｂ）で表されるカルボン酸、及びスルフィン酸又はスルホン酸の反応等価体としては、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応等価体は、市販のものが使用できる他、従来公知の方法、例えば前述の「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１．０モルに対し１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
式（ＩＩＩａ）で表される化合物を用いる場合、アミド化反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という）等のＮ−ヒドロキシ化合物の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という）等の縮合剤を用いて行う方法が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１．０モルに対し１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
Ｎ−ヒドロキシ化合物を使用する場合の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１．０モルにつき１．０〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。
アミド化反応は塩基の非存在下で進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましく、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１．０モルに対し１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０モル〜４．０モルが推奨され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
尚、上記の反応等価体を用いる反応において、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１．０モルに対し０．１モル〜５．０モルが例示され、好ましくは０．１モル〜０．５モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）等のエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(以下、「ＤＭＦ」という)、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ピリジン等、又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、５分〜７日間が例示され、好ましくは３０分〜２４時間が推奨される。
式（ＩＩＩａ）で表される化合物としては、イソ酪酸、１−メチルシクロプロパンカルボン酸、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸等が例示される。
式（ＩＩＩｂ）で表される化合物としては、塩化アセチル、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート、シクロプロパンカルボニルクロリド、塩化ベンゾイル、ピリジン−２−カルボニルクロリド、２−フロイルクロリド、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド、二塩化スクシニル、４−クロロブタノイルクロリド、塩化メタンスルホン酸、シクロプロパンスルホニルクロリド、３−クロロプロパンスルホニルクロリド等の酸ハロゲン化物；無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリメチル酢酸、無水ジフルオロ酢酸等の酸無水物；クロロギ酸メチル等の活性エステル；塩化ジメチルカルバミル、１−ピロリジンカルボニルクロリド、４−モルホリンカルボニルクロリド等の活性アミド等が例示される。
尚、式（ＩＩ）で表される化合物は、以降に記載の方法で調製可能である。
製造方法２−１
製造方法２−１は、式（Ｉ）においてＲ５が水素原子である、式（Ｉ’）で表される化合物の製造方法である。
製造方法２−１は、式（Ｉ）においてＲ５が水素原子である、式（Ｉ’）で表される化合物の製造方法である。
工程２
式（ＩＶａ）で表される化合物を、公知の方法、例えば、水酸化ホウ素ナトリウムを用いたアルコール溶媒中での還元反応により、式（ＩＶｂ）で表される化合物を得る。
式（ＩＶａ）で表される化合物を、公知の方法、例えば、水酸化ホウ素ナトリウムを用いたアルコール溶媒中での還元反応により、式（ＩＶｂ）で表される化合物を得る。
工程３
式（ＩＶｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩｃ）で表される化合物とを、酸溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
式（ＩＶｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩｃ）で表される化合物とを、酸溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
式（ＩＩＩｃ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶｂ）で表される化合物１．０モルに対し１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは３．０モル〜５．０モルが推奨される。
酸としては、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」ということもある）、又は濃硫酸と酢酸の混合物が例示される。
反応温度としては、２０℃〜２００℃が例示され、好ましくは１００℃〜１８０℃が推奨され、通常１０分〜１２時間で反応が完結する。
又、反応の促進のため、マイクロウェーブを用いて反応を行ってもよい。
式（ＩＩＩｃ）で表される化合物としては、
尚、（ＩＶａ）で表される化合物は、ＷＯ２００８／０３８６９２及びＰＣＴ／ＪＰ０８／０６７４０６に記載の方法で調製可能である。
製造方法２−２
製造方法２−２は、式（Ｉ’）で表される化合物の別途製造方法である。
製造方法２−２は、式（Ｉ’）で表される化合物の別途製造方法である。
工程４
式（ＩＶｂ）で表される化合物と、式（ＩＩＩｄ）で表される化合物又は式（ＩＩＩｅ）で表される化合物とを、光延反応条件で反応させることにより、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
式（ＩＶｂ）で表される化合物と、式（ＩＩＩｄ）で表される化合物又は式（ＩＩＩｅ）で表される化合物とを、光延反応条件で反応させることにより、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
即ち、反応溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート若しくはアゾジカルボキサミド等のアゾ化合物、及び、トリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で、式（ＩＩＩｄ）で表される化合物又は式（ＩＩＩｅ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
アゾ化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等が例示される。中でも、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドとトリ−ｎ−ブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
アゾ化合物、及び有機リン化合物の使用量としては、式（ＩＶｂ）で表される化合物 １．０モルに対しアゾ化合物１．０モル〜３．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜２．０モルが推奨され、又、式（ＩＶｂ）で表される化合物１．０モルに対し有機リン化合物１．０モル〜３．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜２．０モルが推奨される。
式（ＩＩＩｄ）で表される化合物又は式（ＩＩＩｅ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶｂ）で表される化合物１．０モルに対し１．０モル〜１０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜３．０モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類；ｎ−ヘプタン（以下、「ヘプタン」という）、ｎ−ヘキサン（以下、「ヘキサン」という）等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等、又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜５０℃が推奨され、通常、１時間〜２４時間で反応が終了する。
式（ＩＩＩｄ）で表される化合物又は式（ＩＩＩｅ）で表される化合物としては、以下のものが例示される。
製造方法３
製造方法３は、式（Ｖａ）で表される化合物を原料とした、式（Ｉ’）で表される化合物の製造方法である。
製造方法３は、式（Ｖａ）で表される化合物を原料とした、式（Ｉ’）で表される化合物の製造方法である。
工程５
式（Ｖａ）で表される化合物を、メシル化、トシル化等により脱離基を導入し、式（Ｖｂ）で表される化合物を得る。反応条件は、ＷＯ２００８／０３８６９２及びＰＣＴ／ＪＰ０８／０６７４０６に記載の方法を参照できる。
式（Ｖａ）で表される化合物を、メシル化、トシル化等により脱離基を導入し、式（Ｖｂ）で表される化合物を得る。反応条件は、ＷＯ２００８／０３８６９２及びＰＣＴ／ＪＰ０８／０６７４０６に記載の方法を参照できる。
工程６
式（Ｖｂ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
式（Ｖｂ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ’）で表される化合物を得る。
式（ＶＩ）で表される化合物の使用量としては、式（Ｖｂ）で表される化合物1．０モルに対して１．０モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等が例示される。又、塩基の使用量としては、式（Ｖｂ）で表される化合物1．０モルに対して１．０モル〜５．０モルが例示され、好ましくは１．１モル〜２．０モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等、又はこれらの混合溶媒が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは１０℃〜３０℃が推奨され、通常、１時間〜２４時間で反応が完結する。
式（ＶＩ）で表される化合物としては、６−フルオロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩、７−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン・塩酸塩、３−ピペリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン・塩酸塩等が例示され、これらは、ＷＯ２００８／０３８６９２及びＰＣＴ／ＪＰ０８／０６７４０６に記載の方法又はそれに準じた方法により調製可能である。
尚、式（Ｖａ）で表される化合物は、以降に記載の方法で調製可能である。
製造方法４−１
製造方法４−１は、式（ＩＩ）においてＲ５が水素原子である、式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法である。
製造方法４−１は、式（ＩＩ）においてＲ５が水素原子である、式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法である。
工程７
１）式（ＩＶａ）で表される化合物を、チタニウムテトライソプロポキシド存在下、反応溶媒中で、化合物１と反応させる。
１）式（ＩＶａ）で表される化合物を、チタニウムテトライソプロポキシド存在下、反応溶媒中で、化合物１と反応させる。
チタニウムテトライソプロポキシドの使用量としては、式（ＩＶａ）で表される化合物１．０モルに対して１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．３モル〜２．２モルが推奨される。
化合物１の使用量としては、式（ＩＶａ）で表される化合物１．０モルに対して１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは２．０モル〜５．０モルが推奨される。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、アセトニトリル等、又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間で反応が完結する。
２）１）で得られた反応溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還元反応を行い、式（ＩＩａ）で表される化合物を得る。
水素化ホウ素ナトリウムの使用量としては、式（ＩＶａ）で表される化合物１．０モルに対して１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．２モル〜２．４モルが推奨される。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間で反応が完結する。
化合物１で表される化合物としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミン、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール等が例示される。
製造方法４−２
製造方法４−２は、式（ＩＶｂ）で表される化合物を原料とした、式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法である。
製造方法４−２は、式（ＩＶｂ）で表される化合物を原料とした、式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法である。
工程８
式（ＩＶｂ）で表される化合物を、従来公知の方法により過剰量のチオニルクロリドを用いて、０℃にてクロロ化することにより、化合物２を得る。
式（ＩＶｂ）で表される化合物を、従来公知の方法により過剰量のチオニルクロリドを用いて、０℃にてクロロ化することにより、化合物２を得る。
工程９
化合物２を、反応溶媒中、塩基存在下で、化合物３と反応させ、式（ＩＩａ）で表される化合物を得る。
化合物２を、反応溶媒中、塩基存在下で、化合物３と反応させ、式（ＩＩａ）で表される化合物を得る。
化合物３の使用量としては、1．０モルの化合物２に対して、１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．５モル〜５．０モルが推奨される。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示される。又、塩基の使用量としては、1．０モルの化合物２に対して、１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは３．０モル〜１０モルが推奨される。
反応溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル等、又はこれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、５０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは９０℃〜１００℃が推奨され、通常、１日〜４日間で反応が完結する。
又、反応の促進のため、モレキュラーシーブ４Ａ等を添加してもよい。
化合物３で表される化合物としては、Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩、（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン、１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール等が例示される。
製造方法５
製造方法５は、式（ＩＩａ）においてＲ４が水素原子である、式（ＩＩｂ）で表される化合物の製造方法である。
製造方法５は、式（ＩＩａ）においてＲ４が水素原子である、式（ＩＩｂ）で表される化合物の製造方法である。
工程１０
化合物４を、反応溶媒中、亜鉛を用いて還元することにより、式（ＩＩｂ）で表される化合物を得る。
化合物４を、反応溶媒中、亜鉛を用いて還元することにより、式（ＩＩｂ）で表される化合物を得る。
亜鉛の使用量としては、１．０モルの化合物４に対して５．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは５．０モル〜６．０モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＴＦＡ、ギ酸、酢酸等が例示される。
反応温度としては、−１０℃〜５０℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、通常、３０分〜２時間で反応が完結する。
又、化合物４は、ＷＯ２００８／０３８６９２及びＰＣＴ／ＪＰ０８／０６７４０６に記載の方法で調製可能である。
尚、本工程は、亜鉛以外にも、水素雰囲気下でのパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いた接触還元、又は塩化スズ、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いた公知の方法により行うことも可能である。
製造方法６
製造方法６は、公知の化合物５及び化合物６を原料とした、式（ＩＩｂ）で表される化合物の製造方法である。
製造方法６は、公知の化合物５及び化合物６を原料とした、式（ＩＩｂ）で表される化合物の製造方法である。
工程１１
１） 化合物５をＴＨＦ中で、ヨウ素の存在下、マグネシウム片と反応させ、グリニャール試薬を調製する。
２） １）で得られた反応溶液に、１．０等量の化合物６を加え、２０℃〜加熱還流下にて１時間〜４時間反応を行う。
３） ２）で得られた反応溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加えて還元することにより、化合物７を得る。
１） 化合物５をＴＨＦ中で、ヨウ素の存在下、マグネシウム片と反応させ、グリニャール試薬を調製する。
２） １）で得られた反応溶液に、１．０等量の化合物６を加え、２０℃〜加熱還流下にて１時間〜４時間反応を行う。
３） ２）で得られた反応溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加えて還元することにより、化合物７を得る。
これらの反応は、従来公知の方法により行うことができる。
工程１２
化合物７のアミノ基を保護し、化合物８とする。保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が例示される。保護基の導入方法は、後述するプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスを参照できる。
化合物７のアミノ基を保護し、化合物８とする。保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が例示される。保護基の導入方法は、後述するプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスを参照できる。
工程１３
化合物８のＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基をフッ化テトラブチルアンモニウムにより脱保護し、化合物９とする。脱保護の方法は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスを参照できる。
化合物８のＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基をフッ化テトラブチルアンモニウムにより脱保護し、化合物９とする。脱保護の方法は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスを参照できる。
工程１４
化合物９に対して工程５に準じて脱離基の導入を行い、化合物１０とする。
化合物９に対して工程５に準じて脱離基の導入を行い、化合物１０とする。
工程１５
化合物１０と式（ＶＩ）で表される化合物を、工程６に準じて反応させ、化合物１１を得る。
化合物１０と式（ＶＩ）で表される化合物を、工程６に準じて反応させ、化合物１１を得る。
工程１６
化合物１１のアミノ保護基の脱保護を従来公知の方法で行い、式（ＩＩｂ）で表される化合物を得る。
化合物１１のアミノ保護基の脱保護を従来公知の方法で行い、式（ＩＩｂ）で表される化合物を得る。
化合物５で表される化合物としては、［（４−ブロモベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン等が例示される。
化合物６で表される化合物としては、３，４−ジフルオロベンゾニトリル等が例示される。
上記以外にも式（ＩＩ）で表される化合物又は式（Ｖａ）で表される化合物は、以下のチャートに示す方法で調製可能である。これらの方法は、実施例又は製造例に記載の反応条件で行うことが可能である。
製造方法７
製造方法７は、式（ＩＩ）においてＲ４が水素原子である、式（ＩＩｃ）で表される化合物の製造方法である。
製造方法７は、式（ＩＩ）においてＲ４が水素原子である、式（ＩＩｃ）で表される化合物の製造方法である。
工程１７
式（ＩＶａ）で表される化合物を反応溶媒中で、チタニウムテトラエトキシドの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミドと縮合させ、化合物１２を得る。
式（ＩＶａ）で表される化合物を反応溶媒中で、チタニウムテトラエトキシドの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミドと縮合させ、化合物１２を得る。
ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミドの使用量としては、１．０モルの式（ＩＶａ）で表される化合物に対して１．０モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．２モルが推奨される。又、チタニウムテトラエトキシドの使用量としては、１．０モルの式（ＩＶａ）で表される化合物に対して１．０モル〜３．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜２．０モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が例示され、反応温度としては、２０℃〜加熱還流下が例示され、通常、１時間〜１２時間で反応が完結する。
工程１８
化合物１２と化合物１３を反応溶媒中で反応させ、化合物１４を得る。
化合物１２と化合物１３を反応溶媒中で反応させ、化合物１４を得る。
化合物１３の使用量としては、１．０モルの化合物１２に対して１．０モル〜５．０モルが例示され、好ましくは２．０モル〜３．０モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン等が例示され、反応温度としては、−７８℃〜室温が例示され、好ましくは−７８℃〜０℃が推奨され、通常、１時間〜１２時間で反応が完結する。
尚、工程１７において、光学活性のｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミドを用いる場合、化合物１２におけるＲ５の導入を、立体選択的に行うことが可能である。
工程１９
化合物１４のｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を、ＴＦＡ又は塩酸水溶液を用いて０℃〜室温にて脱保護を行い、式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る。
化合物１４のｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を、ＴＦＡ又は塩酸水溶液を用いて０℃〜室温にて脱保護を行い、式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る。
化合物１３で表される化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、シクロプロピルマグネシウムブロミド等が例示される。
製造方法８
製造方法８は、公知の化合物１５を原料とした式（ＩＩｂ）で表される化合物の製造方法である。反応方法、反応条件は、公知の方法、及び前記製造方法１〜７に記載のものが参照される。
製造方法８は、公知の化合物１５を原料とした式（ＩＩｂ）で表される化合物の製造方法である。反応方法、反応条件は、公知の方法、及び前記製造方法１〜７に記載のものが参照される。
即ち、化合物１５の水酸基を保護して化合物１６とする。化合物１６を−７８℃でｎ−ブチルリチウムと反応させることにより、リチウム試薬を調製し、この溶液にＤＭＦを滴下することにより、化合物１７を得る。化合物１７を工程１７に準じて反応させることにより、化合物１８とする。化合物１８を−７８℃で化合物１９とグリニャール反応を行い、化合物２０を得る。そして、化合物２０を製造方法６の工程１３〜１６に準じて反応させることにより、化合物（ＩＩｂ）を得る。
尚、化合物１５で表される化合物としては、（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール等が例示される。
又、化合物１９で表される化合物としては、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド等が例示される。
製造方法９
製造方法９は、公知の化合物２３（ＷＯ２００８／０３８６９２に記載の化合物）を原料とした化合物２０’の製造方法である。反応方法、反応条件は、公知の方法、及び前記製造方法７に記載のものが参照される。そして化合物２０’は、製造方法８に準じて反応を行い、式（ＩＩｃ）で表される化合物に変換することができる。
製造方法９は、公知の化合物２３（ＷＯ２００８／０３８６９２に記載の化合物）を原料とした化合物２０’の製造方法である。反応方法、反応条件は、公知の方法、及び前記製造方法７に記載のものが参照される。そして化合物２０’は、製造方法８に準じて反応を行い、式（ＩＩｃ）で表される化合物に変換することができる。
製造方法１０
製造方法１０は、公知の化合物２３及び化合物２７（いずれも、ＷＯ２００８／０３８６９２に記載の化合物）を用いた、式（Ｖａ）で表される化合物の製造方法である。反応方法、反応条件は、公知の方法、ならびに前記製造方法１〜８に記載のものが参照される。
製造方法１０は、公知の化合物２３及び化合物２７（いずれも、ＷＯ２００８／０３８６９２に記載の化合物）を用いた、式（Ｖａ）で表される化合物の製造方法である。反応方法、反応条件は、公知の方法、ならびに前記製造方法１〜８に記載のものが参照される。
上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはＴＦＡ、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキル；アセチル、プロピオニル等のＣ１−６アルカノイル；ベンゾイル；フェニルアセチル等のアリールアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のＣ１−６アルキルシリル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル；ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニル等が挙げられ、特に、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、メチルスルホニル等が好ましい。
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル；トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のＣ１−６アルキルシリル；メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ１−６アルコキシメチル；テトラヒドロピラニル；トリメチルシリルエトキシメチル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等のアラルキル；ホルミル、アセチル等のアシル等が挙げられ、特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル；２，２，２−トリクロロエチル等のハロＣ１−６アルキル；２−プロペニル等のＣ１−６アルケニル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特に、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロペニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等が好ましい。
オキソ基及びカルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、ジメチルケタール、Ｓ，Ｓ’−ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
本発明化合物のＭＣＨ受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例：ＭＣＨ結合阻害試験
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
上記のとおり、本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤としての優れた作用を示した。
従って、本発明の化合物は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤として有用である。
式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防、処置又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防、処置又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて医学的に許容される添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜９９．９重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防、処置又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤(以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防、処置又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準じればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
その投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、例えば、1)グリダゾン類（glitazones）［例えばシグリダゾン（ciglitazone）、ダルグリダゾン（darglitazone）、エングリダゾン（englitazone）、イサグリダゾン（isaglitazone）(MCC-555)等］、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリダゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等のＰＰＡＲγアゴニスト；2)メトホルミン（metformin）、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（phenformin）等のビグアナイド剤；3)プロテインチロシンホスファターゼ-1B阻害剤；4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（diabinese）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、グリクラジド（gliclazide）、グリペンジド（glipentide）、グリキドン（gliquidone）、グリソラミド（glisolamide）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；5)レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）等のメグリチニド（meglitinides）類；6)アカルボース（acarbose）、アジポシン（adiposine）、カミグリボース（camiglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）、プラジミシン−Ｑ（pradimicin-Q）、サルボスタチン（salbostatin）、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；7)テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）、Ａｌ3688等のα−アミラーゼ阻害剤；8)リノグリリド（linogliride）、A−4166等のインスリン分泌促進剤；9)クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）等の脂肪酸酸化抑制剤；10)ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エラロキサン（earoxan）、フルパロキサン（fluparoxan）等のA2アンタゴニスト；11)ビオタ（biota）、LP-100、ノバラピド、insulindetemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、GLP-1（73-7）、GLP1アミド（7-36）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；12）ＪＴ−501、ファルグリタゾール（farglitazar）等の非チアゾリジンジオン；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及びSB219994等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、1)コレステリルアミン、コレセヴェレム（colesevelem）、コレスチポール（colestipol）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；2)アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、リバスタチン（rivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；3)ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；4)スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ezetimibe）等のコレステロール吸収阻害剤；5)アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、KY-505、SMP-709等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；6)JTT705、トルセトラピブ（torcetrapib）、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等のＣＥＴＰ阻害剤；7)スクワレン合成阻害剤、8)プロブコール等の抗酸化剤、9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（gemcabene）、ジェンフィブロジル（gemfibrozil）、GW-7647、BM-170744、LY-518674、フィブリック酸誘導体（例えばAtromid登録商標、Lopid登録商標、Tricor登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；10)GW-4064、SR-103912等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等のＬＸＲレセプターアゴニスト；12）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤；14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；16)GW501516、GW590735等のＰＰＡＲδアゴニスト；17)トリグリセリド合成阻害剤；18)LAB687、CP346086等のＭＴＴＰ阻害剤；19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー；20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；21)血小板凝集阻害剤；22)MK-591等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば、1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（indapamide）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系;ブメタニド（bumetanide）、エサクリニック酸（ethacrynic acid）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；2)アセブトロール（acebutolol）、アテノロール、ベタゾロール（betaxolol）、ベバントロール（bevantolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ボピンドロール（bopindolol）、カルテオロール（carteolol）、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール（celiprolol）、エスモロール（esmolol）、インデノロール（indenolol）、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール（nadolol）、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール（penbutolol）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（tertatolol）、チリソロール（tilisolol）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；3)アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル（bepridil）、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム（diltiazem）、エホニジピン（efonidipine）、フェロジピン（felodipine）、ガロパミル（gallopamil）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルヴァジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）、バラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（cilazapril）、デラプリル（delapril）、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル（quinapril）、キナプリラット（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドロプリル（perindropri）、カニプリル（quanipril）、スピラプリル（spirapril）、テノカプリル（tenocapril）、トランドラプリル（trandolapril）、ゾフェノプリル（zofenopril）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬;5)オマパトリラット（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）、エカドトリル、フォシドトリル（fosidotril）、サンパトリラット（sampatrilat）、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；6)テゾセンタン（tezosentan）、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト；7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII拮抗薬；9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；10)テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα１ブロッカー；11)ロフェキシジン（lofexidine）、チアメニジン（tiamenidine）、モキソニジン（moxonidine）、リレメニジン（rilmenidine）、グアノベン（guanobenz）等のα２アゴニスト；12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、例えば、1)パロセチン（paroxetine）、フルオキセチン（fluoxetine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（sertraline）、イミプラミン等の５ＨＴ(セロトニン)トランスポーター阻害剤；2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム（talsupram）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP-658546に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（CB-1）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；4)WO01/87355、WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；5)チオペラミド、３−（１Hイミダゾール−4−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示化合物、O-[3-(1H-イミダゾ-4-イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト(Lazewska,D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体(Sasse, A. et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカーバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335-43(2000))等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001-226269号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；7)ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；8)３−クロロ-5-(1-(6-[2-(5-エチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-4-モルホリニル-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びNormanet al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；10)ヒト組換えレプチン(PEG-OB,HoffmanLa Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示化合物等のレプチン誘導体；12)ナルメフェン(Revex登録商標)、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；13)SB-334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；14)ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、その他USP-5739106に開示化合物等のコレシストキニンＡ（CCK-A）アゴニスト；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド（butabindide）、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体;18)NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、米国特許出願第2002/049196号、同第2002/022637号、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト;19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト;20)メラノコルチン３受容体アゴニスト;21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト;22)シブトラミン(Meridia登録商標/Reductil登録商標)及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、米国特許出願第2002/0006964号、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤;23)デキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオレチン（fluoxetine）、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤;24)グルカゴン様ペプチド１(glucagon-likepeptide1)アゴニスト;25）トピラメート（Topiramate）(Topimax登録商標);26)フィトファーム化合物57（phytopharm）(例えば、CP644,673);27)アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ACC2）阻害剤;28)AD9677/TAK677(大日本製薬／武田薬品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、トレカドリン（Trecadrine）、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト;29)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤;30)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤;31)カルレニン(Cerulenin)、C75等の脂肪酸合成阻害剤;32)テオフィリン、ペントキシフィレン（pentoxifylline）、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル（sildenafil）、アミリノン（amrinone）、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド（cilostamide）、ロピプラム（rolipram）、及びシロミラスト（cilomilast）等のホスホジエステラーゼ阻害剤;33)KB-2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000-256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト;34)フィタニン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイック酸（retinoicacid）、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)-1,2又は3活性化物質; 35)オレオイルエストロン、その他delMar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のアシルエストロゲン；36)グルココルチコイドアンタゴニスト;37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示化合物等の11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤;38)ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤(stearoyl-CoA desaturase-1);39)イソロイシンチアゾリジド（isoleucine thiazolidide）、バリンピロリジド（valinepyrrolidide）、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical登録商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（diethylumbelliferyl phosphate）、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン（valilactone）、エステラシン(esteracin)、エベラクトンＡ（ebelactone A）、エベラクトンＢ（ebelactone B）、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤;41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;42)ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤;43)グルコーストランスポーター阻害剤;44)ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防、処置又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
一方、本発明化合物は、抗精神病薬と組み合わせて使用することもできる。抗精神病薬、特に非定型抗精神病薬は、体重の増加という副作用が知られており、本発明化合物と抗精神病薬の併用は、当該副作用の抑制に有用である。かかる抗精神病薬としては、例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅＩ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）等が挙げられる。そして、本発明化合物と抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、抗精神病薬により誘発される血圧、グルコース及び脂質の上昇等の代謝パラメーターが改善される。尚、投与量、投与対象、投与ルート、投与形態等の条件は前記記載の方法が適用可能である。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ又はＦＰＮＨ、ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ又はＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）を用い、分取薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）、塩基性分取薄層クロマトグラフィーとしてはＰＬＣ０５ＮＨ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ社）を用いた。１ＨＮＭＲはＪＮＭ−ＡＬ４００（ＪＥＯＬ社製）、ＭＥＲＣＵＲＹｖｘ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）、ＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ４００（ＶＡＲＩＡＮ社製）又はＡｖａｎｃｅ３００（Ｂｒｕｋｅｒ）を、マススペクトルはＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
参考例１ アミン（ＩＩｂ）の合成
参考例１−１
１−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンの合成
［（４−ブロモベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．５０ｇ）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）に金属マグネシウム（１．４５ｇ）と触媒量のヨウ素を加え、１時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に３，４−ジフルオロベンゾニトリル（５３３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．００ｍＬ）を加え、１時間半加熱還流した。０℃まで冷却した後、メタノール（１０．０ｍＬ）と水酸化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（８９７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−１
１−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンの合成
［（４−ブロモベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．５０ｇ）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）に金属マグネシウム（１．４５ｇ）と触媒量のヨウ素を加え、１時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に３，４−ジフルオロベンゾニトリル（５３３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．００ｍＬ）を加え、１時間半加熱還流した。０℃まで冷却した後、メタノール（１０．０ｍＬ）と水酸化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（８９７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−２
ｔｅｒｔ−ブチル［［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］カーバメートの合成
参考例１−１で得られた化合物（１．９２ｇ）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．６６ｍＬ）を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、表題の粗生成物を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル［［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］カーバメートの合成
参考例１−１で得られた化合物（１．９２ｇ）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．６６ｍＬ）を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、表題の粗生成物を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｎａ］＋
参考例１−３
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの合成
参考例１−２で得られた粗生成物のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、１．００Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．４５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（１．４３ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの合成
参考例１−２で得られた粗生成物のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、１．００Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．４５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（１．４３ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−４
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの合成
参考例１−３で得られた化合物（８２２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に、塩化メタンスルホン酸（２２０μＬ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、対応するメシラートの粗生成物を無色油状物質として得た。
１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］・２塩酸塩（６１９ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１１ｍＬ）を０℃で加えた。これに上記で得たメシラートのクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（９８０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの合成
参考例１−３で得られた化合物（８２２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に、塩化メタンスルホン酸（２２０μＬ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、対応するメシラートの粗生成物を無色油状物質として得た。
１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］・２塩酸塩（６１９ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１１ｍＬ）を０℃で加えた。これに上記で得たメシラートのクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（９８０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−５
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミン・３塩酸塩の合成
参考例１−４で得られた化合物（９８０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に５．００Ｍ 塩酸水溶液（４．００ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで共沸した。残渣をメタノール−酢酸エチルから固化し、表題化合物（９０２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミン・３塩酸塩の合成
参考例１−４で得られた化合物（９８０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に５．００Ｍ 塩酸水溶液（４．００ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで共沸した。残渣をメタノール−酢酸エチルから固化し、表題化合物（９０２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−６
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）メタンアミン・２塩酸塩の合成
参考例１−３で得られた化合物（７５１ｍｇ）と２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルピリジン・塩酸塩（５３８ｍｇ）を用いて参考例１−４及び１−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７９２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）メタンアミン・２塩酸塩の合成
参考例１−３で得られた化合物（７５１ｍｇ）と２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルピリジン・塩酸塩（５３８ｍｇ）を用いて参考例１−４及び１−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７９２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−７
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン・２塩酸塩の合成
参考例１−３で得られた化合物（７５１ｍｇ）と３−ピペリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン・塩酸塩（５３８ｍｇ）を用いて参考例１−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メタンアミン・２塩酸塩の合成
参考例１−３で得られた化合物（７５１ｍｇ）と３−ピペリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン・塩酸塩（５３８ｍｇ）を用いて参考例１−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−８
ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）カーバメートの合成
参考例１−３で得られた化合物（１６６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０８μＬ）の酢酸エチル溶液（１．００ｍＬ）に塩化メタンスルホン酸（４１．０μＬ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、対応するメシラートの粗生成物を無色油状物質として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１５２ｍｇ）に０℃でＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（５００μＬ）を加えた後、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３１μＬ）及び上記メシラート粗生成物のクロロホルム溶液（５００μＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０:１０）で精製し、表題化合物（２１９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）カーバメートの合成
参考例１−３で得られた化合物（１６６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０８μＬ）の酢酸エチル溶液（１．００ｍＬ）に塩化メタンスルホン酸（４１．０μＬ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、対応するメシラートの粗生成物を無色油状物質として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１５２ｍｇ）に０℃でＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（５００μＬ）を加えた後、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３１μＬ）及び上記メシラート粗生成物のクロロホルム溶液（５００μＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０:１０）で精製し、表題化合物（２１９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１−９
１’−｛４−［アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン・２塩酸塩の合成
参考例１−８で得られた化合物（２１９ｍｇ）を用いて参考例１−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１’−｛４−［アミノ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン・２塩酸塩の合成
参考例１−８で得られた化合物（２１９ｍｇ）を用いて参考例１−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２ アミン（ＩＩｂ）の合成
参考例２−１
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシムの合成
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム（１．６８ｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．１５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−１
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシムの合成
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム（１．６８ｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．１５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−２
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン・４塩酸塩の合成
参考例２−１で得られた化合物（２．１５ｇ）のＴＦＡ溶液（２０．０ｍＬ）に亜鉛（１．３８ｇ）を氷冷下でゆっくり加え、反応液を室温で１時間半攪拌した。反応液をセライト濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルで共沸した。残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製した。得られた淡黄色アモルファスのクロロホルム（１０．０ｍＬ）とメタノール（１０．０ｍＬ）の混合溶液に４．００Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（５．００ｍＬ）を加えて室温で５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから固化し、表題化合物（１．４６ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン・４塩酸塩の合成
参考例２−１で得られた化合物（２．１５ｇ）のＴＦＡ溶液（２０．０ｍＬ）に亜鉛（１．３８ｇ）を氷冷下でゆっくり加え、反応液を室温で１時間半攪拌した。反応液をセライト濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルで共沸した。残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製した。得られた淡黄色アモルファスのクロロホルム（１０．０ｍＬ）とメタノール（１０．０ｍＬ）の混合溶液に４．００Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（５．００ｍＬ）を加えて室温で５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから固化し、表題化合物（１．４６ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２−３
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メタンアミン・２塩酸塩の合成
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム（１．００ｇ）と２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルピリジン・塩酸塩（７５２ｍｇ）を用いて参考例１−４及び２−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（８４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メタンアミン・２塩酸塩の合成
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム（１．００ｇ）と２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イルピリジン・塩酸塩（７５２ｍｇ）を用いて参考例１−４及び２−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（８４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３ アミン（ＩＩａ）の合成
参考例３−１
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
チタニウムテトライソプロポキシド（３０７μＬ）を０．８７Ｍ メチルアミンのメタノール溶液（２．７４ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した。この反応液に（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（２００ｍｇ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。チタニウムテトライソプロポキシド（３０７μＬ）を０．８７Ｍ メチルアミンのメタノール溶液（２．７４ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した溶液に上記の反応液を加え、室温でさらに２時間半攪拌した。この反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、クロロホルムと水で洗浄した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、表題化合物（８８．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−１
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
チタニウムテトライソプロポキシド（３０７μＬ）を０．８７Ｍ メチルアミンのメタノール溶液（２．７４ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した。この反応液に（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（２００ｍｇ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。チタニウムテトライソプロポキシド（３０７μＬ）を０．８７Ｍ メチルアミンのメタノール溶液（２．７４ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した溶液に上記の反応液を加え、室温でさらに２時間半攪拌した。この反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、クロロホルムと水で洗浄した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、表題化合物（８８．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−２
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２００ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１４８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２００ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１４８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−３
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノン（４４．４ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３５．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノン（４４．４ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３５．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−４
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン（８７．０ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４０．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン（８７．０ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４０．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−５
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（５０．０ｍｇ）と０．５９Ｍ エチルアミンのメタノール溶液を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６．３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（５０．０ｍｇ）と０．５９Ｍ エチルアミンのメタノール溶液を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６．３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−６
１−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（５０．０ｍｇ）と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて加熱条件下、参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４２．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（５０．０ｍｇ）と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて加熱条件下、参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４２．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−７
１−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２００ｍｇ）を用いて参考例３−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１３ｍｇ）を淡黄緑色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２００ｍｇ）を用いて参考例３−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１３ｍｇ）を淡黄緑色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−８
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミンの合成
チタニウムテトライソプロポキシド（３０６μＬ）をシクロプロピルアミン（１６７μＬ）のメタノール溶液（３．００ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した。この反応液に（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２００ｍｇ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応液を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）で精製し、Ｎ−｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝シクロプロパンアミンとＮ−｛（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝シクロプロパンアミンの混合物（２１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた混合物（３０．０ｍｇ）のＴＦＡ溶液（１０．０ｍＬ）に亜鉛（２１．３ｍｇ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液をセライト濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルで共沸した。残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（３０．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミンの合成
チタニウムテトライソプロポキシド（３０６μＬ）をシクロプロピルアミン（１６７μＬ）のメタノール溶液（３．００ｍＬ）に室温で加え、５分間攪拌した。この反応液に（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２００ｍｇ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応液を減圧下濃縮した後、残渣を塩基性分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）で精製し、Ｎ−｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝シクロプロパンアミンとＮ−｛（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝シクロプロパンアミンの混合物（２１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた混合物（３０．０ｍｇ）のＴＦＡ溶液（１０．０ｍＬ）に亜鉛（２１．３ｍｇ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液をセライト濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルで共沸した。残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（３０．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−９
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（９５．０ｍｇ）と７．００Ｍ アンモニアのメタノール溶液を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６７．６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２１，４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（９５．０ｍｇ）と７．００Ｍ アンモニアのメタノール溶液を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６７．６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２１，４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４ アルコ−ル（ＩＶｂ）の合成
参考例４−１
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（１．６０ｇ）のメタノール溶液（３２．０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：０〜８：１）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４−１
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（１．６０ｇ）のメタノール溶液（３２．０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：０〜８：１）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４−２
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（５０１ｍｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（５０１ｍｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５ アルコ−ル（ＩＶｂ）の合成
参考例５−１
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（１５０ｍＬ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１１．１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）（１３．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６．３ｇ）及びトリエチルアミン（４０．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（１１．６ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５−１
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（１５０ｍＬ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１１．１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）（１３．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６．３ｇ）及びトリエチルアミン（４０．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（１１．６ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５−２
［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノンの合成
４−ブロモベンジルアルコール（２．０５ｇ）のＴＨＦ溶液（２２．０ｍＬ）に１．００Ｍ ジ−n−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液（５．７０ｍＬ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応液を−１５℃に冷却し、１．６０Ｍ n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．３０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この反応液に参考例５−１で得られた化合物（２．００ｇ）のＴＨＦ溶液（８．００ｍＬ）を−１５℃で加えて２時間半攪拌した後、０℃で４時間撹拌した。反応液に２．００Ｍ 塩酸水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜５０：５０）で精製し、表題化合物（２７２ｍｇ）を主生成物として含む無色油状物質として得た。
［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノンの合成
４−ブロモベンジルアルコール（２．０５ｇ）のＴＨＦ溶液（２２．０ｍＬ）に１．００Ｍ ジ−n−ブチルマグネシウムのヘプタン溶液（５．７０ｍＬ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応液を−１５℃に冷却し、１．６０Ｍ n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．３０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この反応液に参考例５−１で得られた化合物（２．００ｇ）のＴＨＦ溶液（８．００ｍＬ）を−１５℃で加えて２時間半攪拌した後、０℃で４時間撹拌した。反応液に２．００Ｍ 塩酸水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜５０：５０）で精製し、表題化合物（２７２ｍｇ）を主生成物として含む無色油状物質として得た。
参考例５−３
［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノンの合成
参考例５−２で得られた化合物（２７２ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノンの合成
参考例５−２で得られた化合物（２７２ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５−４
［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールの合成
参考例５−３で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールの合成
参考例５−３で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６ アルコキシアミン（ＩＩａ）の合成
参考例６−１
１’−｛４−［クロロ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−１で得られた化合物（８０．０ｍｇ）に塩化チオニル（２．００ｍＬ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮することにより、表題化合物（８１．３ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４１，４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−１
１’−｛４−［クロロ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−１で得られた化合物（８０．０ｍｇ）に塩化チオニル（２．００ｍＬ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮することにより、表題化合物（８１．３ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４１，４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−２
１’−（｛６−［クロロ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−２で得られた化合物(２００ｍｇ)を用いて参考例６−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２０９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４２，４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１’−（｛６−［クロロ（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−２で得られた化合物(２００ｍｇ)を用いて参考例６−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２０９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４４２，４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−３
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
Ｏ−メチルヒドロキシアミン・塩酸塩（１１９ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１６μＬ）のアセトニトリル溶液（１．００ｍＬ）に参考例６−１で得られた化合物（５２．１ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．００ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で４日間攪拌した。さらに、１００℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、表題化合物（５０．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
Ｏ−メチルヒドロキシアミン・塩酸塩（１１９ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１６μＬ）のアセトニトリル溶液（１．００ｍＬ）に参考例６−１で得られた化合物（５２．１ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．００ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で４日間攪拌した。さらに、１００℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、表題化合物（５０．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−４
Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
参考例６−１で得られた化合物（８１．３ｍｇ）と（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを用いて参考例６−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１８．６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタンアミンの合成
参考例６−１で得られた化合物（８１．３ｍｇ）と（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを用いて参考例６−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１８．６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−５
１−［（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
参考例６−１で得られた化合物（８０．１ｍｇ）と１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール・塩酸塩を用いて参考例６−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
参考例６−１で得られた化合物（８０．１ｍｇ）と１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール・塩酸塩を用いて参考例６−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−６
１−［（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
参考例６−２で得られた化合物（１０５ｍｇ）を用いて参考例６−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物（８．４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
参考例６−２で得られた化合物（１０５ｍｇ）を用いて参考例６−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物（８．４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７ アミン（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）の合成
参考例７−１
２−ブロモ−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジンの合成
（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（５．００ｇ）及びイミダゾ−ル（４．５３ｇ）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．４１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（７．７１ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０１，３０３［Ｍ］＋
参考例７−１
２−ブロモ−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジンの合成
（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（５．００ｇ）及びイミダゾ−ル（４．５３ｇ）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．４１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（７．７１ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０１，３０３［Ｍ］＋
参考例７−２
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成
参考例７−１で得られた化合物（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に２．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．８９ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、１時間撹拌した。これにＤＭＦ（１．４１ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えて１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（３．０６ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成
参考例７−１で得られた化合物（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に２．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．８９ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、１時間撹拌した。これにＤＭＦ（１．４１ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えて１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（３．０６ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−３
Ｎ−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
チタニウムテトラエトキシド（１．６５ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３０．０ｍＬ）に、参考例７−２で得られた化合物（１．００ｇ）と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４８２ｍｇ）を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に０℃で飽和食塩水を加え、混合溶液をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（８４９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
チタニウムテトラエトキシド（１．６５ｍＬ）のＴＨＦ溶液（３０．０ｍＬ）に、参考例７−２で得られた化合物（１．００ｇ）と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４８２ｍｇ）を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に０℃で飽和食塩水を加え、混合溶液をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（８４９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３で得られた化合物（２００ｍｇ）のトルエン溶液（４．００ｍＬ）に０．５０Ｍ ３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．２６ｍＬ）を−４０℃で加え、４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（２５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３で得られた化合物（２００ｍｇ）のトルエン溶液（４．００ｍＬ）に０．５０Ｍ ３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．２６ｍＬ）を−４０℃で加え、４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（２５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−５
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−４で得られた化合物（２３４ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１６７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−４で得られた化合物（２３４ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１６７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−６
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−５で得られた化合物（１００ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０２ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−５で得られた化合物（１００ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０２ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−７
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン・４塩酸塩の合成
参考例７−６で得られた化合物（２４．０ｍｇ）のメタノール溶液（５００μＬ）に２．００Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（５００μＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をメタノール−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１４．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン・４塩酸塩の合成
参考例７−６で得られた化合物（２４．０ｍｇ）のメタノール溶液（５００μＬ）に２．００Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（５００μＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をメタノール−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１４．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−８
Ｎ−［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（１．００ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．３９ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］
Ｎ−［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（１．００ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．３９ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−９
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−８で得られた化合物（１．３９ｇ）のＴＨＦ溶液（１５．０ｍＬ）に３．００Ｍ メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．９９ｍＬ）を−７８℃で加え、１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（２５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−８で得られた化合物（１．３９ｇ）のＴＨＦ溶液（１５．０ｍＬ）に３．００Ｍ メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．９９ｍＬ）を−７８℃で加え、１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（２５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−１０
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−９で得られた化合物（４４７ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−９で得られた化合物（４４７ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−１１
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１０で得られた化合物（２８４ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３３４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１０で得られた化合物（２８４ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３３４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−１２
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−１１で得られた化合物（３３４ｍｇ）を用いて参考例７−７と同様な操作を行い、反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（１３８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−１１で得られた化合物（３３４ｍｇ）を用いて参考例７−７と同様な操作を行い、反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（１３８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−１３
（Ｒ）又は（Ｓ）−１’−（｛６−［１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンの合成
参考例７−１０で得られた化合物（４３．８ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５７．１ｍｇ）を用いて参考例１−８及び７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２６．１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−１’−（｛６−［１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンの合成
参考例７−１０で得られた化合物（４３．８ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５７．１ｍｇ）を用いて参考例１−８及び７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２６．１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−１４
４−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
４−クロロ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ）を用いて参考例５−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１．６ｇ）を無色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３６，２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
４−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
４−クロロ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ）を用いて参考例５−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１．６ｇ）を無色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３６，２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−１５
［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メタノンの合成
参考例７−１で得られた化合物（４．８０ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）に２．５０Ｍ n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．７０ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃でゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。この反応液に参考例７−１４で得られた化合物（３．８０ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）を−７８℃で加えた後、室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）で精製し、表題化合物（３．２０ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９８，４００［Ｍ＋Ｈ］＋
［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メタノンの合成
参考例７−１で得られた化合物（４．８０ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）に２．５０Ｍ n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．７０ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃でゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。この反応液に参考例７−１４で得られた化合物（３．８０ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）を−７８℃で加えた後、室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）で精製し、表題化合物（３．２０ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９８，４００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−１６
Ｎ−［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メチレン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１５で得られた化合物（３．２０ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．１０ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メチレン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１５で得られた化合物（３．２０ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．１０ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−１７
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１６で得られた化合物（５００ｍｇ）を用いて参考例７−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１７，５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１６で得られた化合物（５００ｍｇ）を用いて参考例７−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１７，５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−１８
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１７で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０３，４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１７で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０３，４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−１９
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１８で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５７５，５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−１８で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５７５，５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２０
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−１９で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２０．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７１，４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−１９で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２０．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７１，４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２１
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−(フェニルスルフォニル)エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−８で得られた化合物（２００ｍｇ）とジフルオロメチルフェニルスルフォン（７７．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に１．００Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（０．６０ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加え、１時間撹拌した後、−３０℃までゆっくり昇温した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７）で精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−(フェニルスルフォニル)エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−８で得られた化合物（２００ｍｇ）とジフルオロメチルフェニルスルフォン（７７．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に１．００Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（０．６０ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加え、１時間撹拌した後、−３０℃までゆっくり昇温した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７）で精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２２
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２１で得られた化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（７．００ｍＬ）に８．００Ｍ 酢酸：酢酸ナトリウム（１：１）の緩衝液（３．００ｍＬ）を室温で加えた。この反応液にマグネシウム（７２０ｍｇ）を少しずつ加えて室温で終夜撹拌した。反応液を氷水に滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２１で得られた化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（７．００ｍＬ）に８．００Ｍ 酢酸：酢酸ナトリウム（１：１）の緩衝液（３．００ｍＬ）を室温で加えた。この反応液にマグネシウム（７２０ｍｇ）を少しずつ加えて室温で終夜撹拌した。反応液を氷水に滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２３
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２２で得られた化合物（４５０ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２２で得られた化合物（４５０ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２３で得られた化合物（３８０ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２３で得られた化合物（３８０ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２５
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−２４で得られた化合物（１８０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−２４で得られた化合物（１８０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２６
Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−８で得られた化合物（５００ｍｇ）とトリフルオロメチルトリメチルシラン（４５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１．１０ｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で加え、１時間撹拌した後、−３０℃までゆっくり昇温した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物のジアステレオマー混合物（５５０ｍｇ，１：２）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−８で得られた化合物（５００ｍｇ）とトリフルオロメチルトリメチルシラン（４５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１．１０ｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で加え、１時間撹拌した後、−３０℃までゆっくり昇温した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物のジアステレオマー混合物（５５０ｍｇ，１：２）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２７
Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２６で得られたジアステレオマー混合物（５５０ｍｇ，１：２）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のジアステレオマー混合物（２２０ｍｇ，１：２）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２６で得られたジアステレオマー混合物（５５０ｍｇ，１：２）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のジアステレオマー混合物（２２０ｍｇ，１：２）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２８
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２７で得られたジアステレオマー混合物（９００ｍｇ，１：２）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物を得た。さらに逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３０：７０〜６０：４０）で精製し、表題化合物（８０．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−２７で得られたジアステレオマー混合物（９００ｍｇ，１：２）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物を得た。さらに逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３０：７０〜６０：４０）で精製し、表題化合物（８０．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−２９
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−２８で得られた化合物（８０．０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５０．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−２８で得られた化合物（８０．０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５０．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７−３０
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−９で得られた化合物（５９０ｍｇ）、モレキュラ−シ−ブ４Ａ（５．９０ｇ）、ヨウ化メチル（３８２μＬ）のＤＭＦ溶液（１５．０ｍＬ）に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５８．７ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃でクロロホルムと水を加え、混合溶液をセライト濾過し、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（５０４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−９で得られた化合物（５９０ｍｇ）、モレキュラ−シ−ブ４Ａ（５．９０ｇ）、ヨウ化メチル（３８２μＬ）のＤＭＦ溶液（１５．０ｍＬ）に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５８．７ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃でクロロホルムと水を加え、混合溶液をセライト濾過し、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（５０４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３１
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３０で得られた化合物（５０４ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３３３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３０で得られた化合物（５０４ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３３３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３２
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−３１で得られた化合物（１６５ｍｇ）を用いて参考例１−４及び７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エタンアミンの合成
参考例７−３１で得られた化合物（１６５ｍｇ）を用いて参考例１−４及び７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３３
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２．００ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．７８ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチレン｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン（２．００ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．７８ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３３で得られた化合物（３７９ｍｇ）と３．００Ｍ エチルマグネシウムブロミドのジエチルエ−テル溶液（７２２μＬ）を用いて参考例７−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３３で得られた化合物（３７９ｍｇ）と３．００Ｍ エチルマグネシウムブロミドのジエチルエ−テル溶液（７２２μＬ）を用いて参考例７−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３５
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロパン−１−アミンの合成
参考例７−３４で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１．７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロパン−１−アミンの合成
参考例７−３４で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１．７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３６
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミンの合成
参考例７−３３で得られた化合物（１００ｍｇ）と０．５０Ｍ シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３８１μＬ）を用いて参考例７−９及び７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５１．２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミンの合成
参考例７−３３で得られた化合物（１００ｍｇ）と０．５０Ｍ シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３８１μＬ）を用いて参考例７−９及び７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５１．２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３７
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチレン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノン（１．０７ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．０７ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチレン］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノン（１．０７ｇ）を用いて参考例７−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．０７ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３８
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３７で得られた化合物（１．０７ｇ）を用いて参考例７−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７５８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
参考例７−３７で得られた化合物（１．０７ｇ）を用いて参考例７−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７５８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］
参考例７−３９
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エタンアミンの合成
参考例７−３８で得られた化合物（７５８ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エタンアミンの合成
参考例７−３８で得られた化合物（７５８ｍｇ）を用いて参考例７−１２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］
参考例８ ベンジルアルコ−ル（Ｖａ）の合成
参考例８−１
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン（２．５２ｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．０８ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８−１
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノールの合成
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン（２．５２ｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．０８ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８−２
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オンの合成
参考例８−１で得られた化合物（２００ｍｇ）の酢酸溶液（２．００ｍＬ）に２−ピロリドン（１８２μＬ）、濃硫酸（２００μＬ）を室温で加え、１３０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンジルアセテートの粗生成物を黄色油状物質として得た。得られた粗生成物のメタノール溶液（２．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０〜０：１００）で精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オンの合成
参考例８−１で得られた化合物（２００ｍｇ）の酢酸溶液（２．００ｍＬ）に２−ピロリドン（１８２μＬ）、濃硫酸（２００μＬ）を室温で加え、１３０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンジルアセテートの粗生成物を黄色油状物質として得た。得られた粗生成物のメタノール溶液（２．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０〜０：１００）で精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８−３
１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（５００ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４０８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン（５００ｍｇ）を用いて参考例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４０８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８−４
２−［［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテートの合成
参考例８−３で得られた化合物（３９１ｍｇ）のクロロホルム溶液（２０．０ｍＬ）にトリエチルアミン（４３２μＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、０℃で２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート（２２４μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０〜０：１００）で精製することにより、表題化合物（５２６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［［［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテートの合成
参考例８−３で得られた化合物（３９１ｍｇ）のクロロホルム溶液（２０．０ｍＬ）にトリエチルアミン（４３２μＬ）を加えた後、窒素雰囲気下、０℃で２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート（２２４μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０〜０：１００）で精製することにより、表題化合物（５２６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８−５
２−［｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテートの合成
参考例８−４で得られた化合物（５２６ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテートの合成
参考例８−４で得られた化合物（５２６ｍｇ）を用いて参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９ ３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
参考例９−１
１−ベンゾイルピロリジン−２−オンの合成
２−ピロリドン（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン（２４．６ｍＬ）を加えた後、塩化ベンゾイル（７．５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０:９０〜３０：７０）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（５．７０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９−１
１−ベンゾイルピロリジン−２−オンの合成
２−ピロリドン（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン（２４．６ｍＬ）を加えた後、塩化ベンゾイル（７．５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０:９０〜３０：７０）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（５．７０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９−２
１−ベンゾイル−３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
ジイソプロピルアミン（４．０７ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に２．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（９．６１ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した。これに参考例９−１で得られた化合物（３．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えて３０分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．５０ｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、−４０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１．１７ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−ベンゾイル−３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
ジイソプロピルアミン（４．０７ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に２．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（９．６１ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した。これに参考例９−１で得られた化合物（３．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えて３０分間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．５０ｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、−４０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１．１７ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９−３
３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
参考例９−２で得られた化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）にｎ−オクチルアミン（８８．０μＬ）を加えた後、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０〜０：１００）で精製し、表題化合物（４３．０ｍｇ）を白色固体として得た。
３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
参考例９−２で得られた化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）にｎ−オクチルアミン（８８．０μＬ）を加えた後、室温で８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０〜０：１００）で精製し、表題化合物（４３．０ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１−１
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（４０．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（１０５μＬ）を加えた後、０℃で塩化アセチル（５．９０μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（１５．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．７，２．４Ｈｚ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（４０．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（１０５μＬ）を加えた後、０℃で塩化アセチル（５．９０μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（１５．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．７，２．４Ｈｚ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
参考例３−１で得られた化合物（１０４ｍｇ）を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５８．７ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｓ），２．４４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｓ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
参考例３−１で得られた化合物（１０４ｍｇ）を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５８．７ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｓ），２．４４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｓ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アセトアミドの合成
参考例６−６で得られた化合物（８．４０ｍｇ）と無水酢酸及びピリジンを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アセトアミドの合成
参考例６−６で得られた化合物（８．４０ｍｇ）と無水酢酸及びピリジンを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドの合成
参考例６−４で得られた化合物（１８．６ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様な操作を行うことによりＮ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミドを得た。さらに参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（８．００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（４Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドの合成
参考例６−４で得られた化合物（１８．６ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様な操作を行うことによりＮ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミドを得た。さらに参考例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（８．００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（４Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例３−７で得られた化合物(３７．８ｍｇ)と無水イソ酪酸を用いて加熱条件下、実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（９．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（１２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（１２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１１（４／５Ｈ，ｓ），６．４９（１／５Ｈ，ｓ），６．９０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６５（４／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３−８．４５（４／５Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０−８．６２（１／５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例３−７で得られた化合物(３７．８ｍｇ)と無水イソ酪酸を用いて加熱条件下、実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（９．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（１２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（１２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１１（４／５Ｈ，ｓ），６．４９（１／５Ｈ，ｓ），６．９０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６５（４／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３−８．４５（４／５Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０−８．６２（１／５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−６
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と無水トリメチル酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１７．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１４（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と無水トリメチル酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１７．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．１４（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−７
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と塩化ベンゾイルを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３９．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と塩化ベンゾイルを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３９．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−８
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とピリジン−２−カルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２７．５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５５−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とピリジン−２−カルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２７．５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５５−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−９
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−フラミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と２−フロイルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２３．２ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−フラミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と２−フロイルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２３．２ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１０
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とイソオキサゾール−５−カルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２１．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とイソオキサゾール−５−カルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２１．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１１
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２，５−ジオンの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と二塩化スクシニルを用いて加熱条件下、実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７．３０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｓ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２，５−ジオンの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と二塩化スクシニルを用いて加熱条件下、実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７．３０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｓ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１２
メチル ｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とクロロギ酸メチルを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１７．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とクロロギ酸メチルを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１７．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１３
Ｎ’−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と塩化ジメチルカルバミルを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６．１ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と塩化ジメチルカルバミルを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６．１ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１４
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と１−ピロリジンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（９．０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と１−ピロリジンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（９．０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１５
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と４−モルホリンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９８−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝モルホリン−４−カルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と４−モルホリンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９８−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１６
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と塩化メタンスルホン酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝メタンスルホンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と塩化メタンスルホン酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１７
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝シクロプロパンスルホンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３．６０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７２−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝シクロプロパンスルホンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）とシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３．６０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７２−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１８
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（３７．０μＬ）とイソ酪酸（５．２４μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（７．６４ｍｇ）を加えた。０℃でＷＳＣ・ＨＣｌ（１０．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層にトルエンを加え、共沸及び減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９４:６）で精製することにより、表題化合物（１６．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（２０．０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（３７．０μＬ）とイソ酪酸（５．２４μＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（７．６４ｍｇ）を加えた。０℃でＷＳＣ・ＨＣｌ（１０．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層にトルエンを加え、共沸及び減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９４:６）で精製することにより、表題化合物（１６．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−１９
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
参考例１−５で得られた化合物（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（７６．０μＬ）を加えた後、０℃で２−クロロエチル クロロホルメート（１６．９μＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、２−クロロエチル｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの粗生成物を得た。得られた化合物の２‐ブタノン溶液（１．００ｍＬ）に炭酸カリウム（１５．１ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（２３．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
参考例１−５で得られた化合物（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（７６．０μＬ）を加えた後、０℃で２−クロロエチル クロロホルメート（１６．９μＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、２−クロロエチル｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝カーバメートの粗生成物を得た。得られた化合物の２‐ブタノン溶液（１．００ｍＬ）に炭酸カリウム（１５．１ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（２３．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２０
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンの合成
参考例１−９で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１３．０μＬ）を用いて実施例１−１９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンの合成
参考例１−９で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１３．０μＬ）を用いて実施例１−１９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２１
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオンの合成
２，２−ジメチルこはく酸（２０．８ｍｇ）のベンゼン溶液（１．００ｍＬ）にピリジン（２３．９μＬ）と二塩化オキサリル（３７．３μＬ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、４−クロロ−２，２−ジメチル−４−オキソ酪酸と二塩化２，２−ジメチルスクシニルの混合物を得た。得られた混合物のベンゼン溶液（１．００ｍＬ）に参考例２−２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）とピリジン（１１９μＬ）のベンゼン溶液（１．００ｍＬ）を０℃で加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、表題化合物とその環化前駆体を混合物として得た。得られた混合物の無水酢酸溶液（２．００ｍＬ）に酢酸ナトリウム（２９．１ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（３．５０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｓ），１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオンの合成
２，２−ジメチルこはく酸（２０．８ｍｇ）のベンゼン溶液（１．００ｍＬ）にピリジン（２３．９μＬ）と二塩化オキサリル（３７．３μＬ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、４−クロロ−２，２−ジメチル−４−オキソ酪酸と二塩化２，２−ジメチルスクシニルの混合物を得た。得られた混合物のベンゼン溶液（１．００ｍＬ）に参考例２−２で得られた化合物（５０．０ｍｇ）とピリジン（１１９μＬ）のベンゼン溶液（１．００ｍＬ）を０℃で加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、表題化合物とその環化前駆体を混合物として得た。得られた混合物の無水酢酸溶液（２．００ｍＬ）に酢酸ナトリウム（２９．１ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（３．５０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｓ），１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２２
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ）にトリエチルアミン（１３１μＬ）を加えた後、０℃でアセトキシアセチルクロリド（２４．０μＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、２−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル アセテートの粗生成物を得た。得られた粗成生物のメタノール溶液（１．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することによりＮ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（７６．３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。得られた化合物（２５．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（３６．０μＬ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（１９．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ）にトリエチルアミン（１３１μＬ）を加えた後、０℃でアセトキシアセチルクロリド（２４．０μＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、２−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル アセテートの粗生成物を得た。得られた粗成生物のメタノール溶液（１．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することによりＮ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−ヒドロキシアセトアミド（７６．３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。得られた化合物（２５．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（３６．０μＬ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することにより、表題化合物（１９．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２３
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（１３０μＬ）とｔｅｒｔ−ブチル メチル（２−オキソエチル）カーバメート（１９８ｍｇ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液に水酸化ホウ素ナトリウム（１４．２ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］メチルカーバメートの粗生成物を得た。得られた粗生成物の酢酸エチル溶液（１．００ｍＬ）に５．００Ｍ 塩酸水溶液（５００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで共沸し、Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン・４塩酸塩の粗生成物を得た。得られた粗生成物のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（２６０μＬ）とトリホスゲン（５５．９ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、表題化合物（７．４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（１３０μＬ）とｔｅｒｔ−ブチル メチル（２−オキソエチル）カーバメート（１９８ｍｇ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液に水酸化ホウ素ナトリウム（１４．２ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］メチルカーバメートの粗生成物を得た。得られた粗生成物の酢酸エチル溶液（１．００ｍＬ）に５．００Ｍ 塩酸水溶液（５００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで共沸し、Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン・４塩酸塩の粗生成物を得た。得られた粗生成物のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（２６０μＬ）とトリホスゲン（５５．９ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、表題化合物（７．４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）とシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（６６．１ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（３２．６ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７６−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１８−６．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）とシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（６６．１ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（３２．６ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７６−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１８−６．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２５
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）と無水ジフルオロ酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（７６．８ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（３２．４ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例１−５で得られた化合物（１００ｍｇ）と無水ジフルオロ酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（７６．８ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（３２．４ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２６
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて実施例１−２５と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２１．７ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（６．４０ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて実施例１−２５と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２１．７ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（６．４０ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１０−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２７
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
参考例３−２で得られた化合物（４１．０ｍｇ）を用いて実施例１−２５と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３９．６ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１８．３ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９１（２／３Ｈ，ｓ），３．０８（７／３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．２１（７／９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．２７（２／９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．５０（２／９Ｈ，ｓ），６．９０（７／９Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
参考例３−２で得られた化合物（４１．０ｍｇ）を用いて実施例１−２５と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３９．６ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１８．３ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９１（２／３Ｈ，ｓ），３．０８（７／３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．２１（７／９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．２７（２／９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．５０（２／９Ｈ，ｓ），６．９０（７／９Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２８
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミドの合成
参考例３−７で得られた化合物（３７．８ｍｇ）と無水プロピオン酸を用いて加熱条件下、実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３１．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１３．９ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１５（４／５Ｈ，ｓ），６．４１（１／５Ｈ，ｓ），６．９０−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４６−８．４８（４／５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０−８．６３（１／５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミドの合成
参考例３−７で得られた化合物（３７．８ｍｇ）と無水プロピオン酸を用いて加熱条件下、実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３１．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１３．９ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１５（４／５Ｈ，ｓ），６．４１（１／５Ｈ，ｓ），６．９０−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４６−８．４８（４／５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０−８．６３（１／５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２９
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミドの合成
参考例３−９で得られた化合物（３３．８ｍｇ）と無水プロピオン酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３３．６ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１５．４ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミドの合成
参考例３−９で得られた化合物（３３．８ｍｇ）と無水プロピオン酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３３．６ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１５．４ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３０
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミドの合成
参考例３−６で得られた化合物（２１．０ｍｇ）を用いて加熱条件下、実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（１４．５ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３）で精製し、表題化合物（５．９０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．７５（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミドの合成
参考例３−６で得られた化合物（２１．０ｍｇ）を用いて加熱条件下、実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（１４．５ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３）で精製し、表題化合物（５．９０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．７５（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３１
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メトキシアセトアミドの合成
参考例６−３で得られた化合物（２０．２ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２０．２ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝９０：１０：０．０１）で精製し、表題化合物（８．０ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メトキシアセトアミドの合成
参考例６−３で得られた化合物（２０．２ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２０．２ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝９０：１０：０．０１）で精製し、表題化合物（８．０ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３２
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アセトアミドの合成
参考例６−５で得られた化合物（３１．１ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．７ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ OＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）アセトアミドの合成
参考例６−５で得られた化合物（３１．１ｍｇ）を用いて実施例１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．７ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ OＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３３
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例１−９で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１４．０μＬ）を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（１５．６ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．１１−６．１４（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６，２．２Ｈｚ），７．０８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例１−９で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１４．０μＬ）を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（１５．６ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．１１−６．１４（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６，２．２Ｈｚ），７．０８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（４−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例１−６で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテートを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）（４−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート（４８．１ｍｇ）を得た。さらに得られた化合物のエタノール溶液（５．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物のラセミ体（３９．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ），６．９４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（４−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例１−６で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテートを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）（４−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート（４８．１ｍｇ）を得た。さらに得られた化合物のエタノール溶液（５．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物のラセミ体（３９．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ），６．９４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３５
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例３−１で得られた化合物（１３４ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（４９．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（２１．７ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５８（６Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８（３／５Ｈ，ｂｒｓ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９３（１２／５Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例３−１で得られた化合物（１３４ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（４９．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（２１．７ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５８（６Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８（３／５Ｈ，ｂｒｓ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９３（１２／５Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３６
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例２−３で得られた化合物（４０．０ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３）で精製し、表題化合物（１４．２ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．０４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，２．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例２−３で得られた化合物（４０．０ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３）で精製し、表題化合物（１４．２ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．０４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，２．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３７
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例３−３で得られた化合物（３５．２ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３７．５ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１４．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７８（３／４Ｈ，ｂｒｓ），２．９８−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０７（９／４Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例３−３で得られた化合物（３５．２ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３７．５ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１４．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７８（３／４Ｈ，ｂｒｓ），２．９８−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０７（９／４Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３８
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例３−５で得られた化合物（４６．３ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝７５：２５：０．０２５）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４８−０．５６（９／５Ｈ，ｍ），０．８８−０．９８（６／５Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５６−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例３−５で得られた化合物（４６．３ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝７５：２５：０．０２５）で精製し、表題化合物（９．９ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．４８−０．５６（９／５Ｈ，ｍ），０．８８−０．９８（６／５Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５６−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３９
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル-Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例３−８で得られた化合物（３０．１ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（１３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（５．９２ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６４−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル-Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例３−８で得られた化合物（３０．１ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（１３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（５．９２ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６４−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４０
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例３−４で得られた化合物（４０．９ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（１０．３ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７５（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例３−４で得られた化合物（４０．９ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（１０．３ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７５（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４１
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例１−７で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（５３．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（２３．３ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ），６．９６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例１−７で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（５３．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（２３．３ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ），６．９６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４２
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例３−３で得られた化合物（２０．６ｍｇ）を用いて実施例１−４１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（１１．２ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（５Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例３−３で得られた化合物（２０．６ｍｇ）を用いて実施例１−４１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２３．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（１１．２ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（５Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４３
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１３．９ｍｇ）を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３６．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（９．６０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．５７−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−メチルシクロプロパンカルボキサミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１３．９ｍｇ）を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３６．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（９．６０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．５７−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シクロブタンカルボキサミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）とシクロブタンカルボン酸（１３．０μＬ）を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３０．５ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１２．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１３−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シクロブタンカルボキサミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）とシクロブタンカルボン酸（１３．０μＬ）を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３０．５ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で精製し、表題化合物（１２．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１３−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４５
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３４．９ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝６５：３５：０．０３５）で精製し、表題化合物（１３．８ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（３４．９ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝６５：３５：０．０３５）で精製し、表題化合物（１３．８ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４６
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドの合成
参考例３−２で得られた化合物（３５．４ｍｇ）を用いて実施例１−４５と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２７．８ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１２．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．７７（１／２Ｈ，ｓ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９４（５／２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２１（５／６Ｈ，ｂｒｓ），５．３７（１／６Ｈ，ｂｒｓ），６．８７−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（５／６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６１（１／６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドの合成
参考例３−２で得られた化合物（３５．４ｍｇ）を用いて実施例１−４５と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２７．８ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１２．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．７７（１／２Ｈ，ｓ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９４（５／２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２１（５／６Ｈ，ｂｒｓ），５．３７（１／６Ｈ，ｂｒｓ），６．８７−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（５／６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６１（１／６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４７
（Ｒ）又は（Ｓ）−（２Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１６．０ｍｇ，ｐｏｌａｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｓ），５，０５（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−（２Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミドの合成
参考例２−２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸を用いて実施例１−１８と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１６．０ｍｇ，ｐｏｌａｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｓ），５，０５（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４８
（Ｒ）又は（Ｓ）−（２Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの合成
参考例３−２で得られた化合物（３５．４ｍｇ）を用いて実施例１−４７と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．１ｍｇ，ｌｅｓｓ ｐｏｌａｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−（２Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの合成
参考例３−２で得られた化合物（３５．４ｍｇ）を用いて実施例１−４７と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．１ｍｇ，ｌｅｓｓ ｐｏｌａｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４９
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル]ピロリジン−２−オンの合成
参考例２−３で得られた化合物（９５．６ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（１６２μＬ）と４−クロロブタノイルクロリド（３９．０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、４−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］ブタンアミドの粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール溶液（２．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（８６．１ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝４０：６０：０．０６）で精製し、表題化合物（３２．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル]ピロリジン−２−オンの合成
参考例２−３で得られた化合物（９５．６ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２．００ｍＬ）にトリエチルアミン（１６２μＬ）と４−クロロブタノイルクロリド（３９．０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、４−クロロ−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］ブタンアミドの粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール溶液（２．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（８６．１ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝４０：６０：０．０６）で精製し、表題化合物（３２．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５０
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シクロプルパンカルボキサミドの合成
参考例７−７で得られた化合物（１３．４ｍｇ）とシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６．８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．９４−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シクロプルパンカルボキサミドの合成
参考例７−７で得られた化合物（１３．４ｍｇ）とシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６．８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．９４−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５１
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドの合成
参考例７−１２で得られた化合物（１９５ｍｇ）と無水酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドの合成
参考例７−１２で得られた化合物（１９５ｍｇ）と無水酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５２
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
参考例７−３２で得られた化合物（１３．６ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（９．５２ｍｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
参考例７−３２で得られた化合物（１３．６ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（９．５２ｍｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５３
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝アセトアミドの合成
参考例７−３５で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１．７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝アセトアミドの合成
参考例７−３５で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３１．７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５４
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛シクロプロピル（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミドの合成
参考例７−３６で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９．９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：−０．０５−０．００（１Ｈ，ｍ），０．０２−０．０９（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．６１（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４８−８．５３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛シクロプロピル（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミドの合成
参考例７−３６で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９．９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：−０．０５−０．００（１Ｈ，ｍ），０．０２−０．０９（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．６１（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４８−８．５３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５５
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例７−２０で得られた化合物（１０．０ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物の粗生成物を得た。これを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−７０％メタノール−３０％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３７：６３〜６７：３３）で精製し、表題化合物（４．００ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．８９（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４２（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５１−８．６６（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１３，５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例７−２０で得られた化合物（１０．０ｍｇ）を用いて実施例１−５１と同様な操作を行うことにより、表題化合物の粗生成物を得た。これを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−７０％メタノール−３０％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３７：６３〜６７：３３）で精製し、表題化合物（４．００ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．８９（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４２（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５１−８．６６（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１３，５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５６
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例７−２５で得られた化合物（２５．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に１．００Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（０．２０ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加え、３０分間撹拌した。この反応液に無水酢酸（２０．０ｍｇ）を加えた後、３０分間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−７０％メタノール−３０％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３４：６６〜６４：３６）で精製し、表題化合物（５．００ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．６８−８．７２（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例７−２５で得られた化合物（２５．０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に１．００Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（０．２０ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加え、３０分間撹拌した。この反応液に無水酢酸（２０．０ｍｇ）を加えた後、３０分間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−７０％メタノール−３０％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３４：６６〜６４：３６）で精製し、表題化合物（５．００ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．６８−８．７２（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５７
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例７−２９で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて実施例１−５６と同様な操作を行うことにより、表題化合物の粗生成物を得た。これを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３０：７０〜６０：４０）で精製し、表題化合物（５．００ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．７０−８．７４（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
参考例７−２９で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて実施例１−５６と同様な操作を行うことにより、表題化合物の粗生成物を得た。これを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ−水＝３０：７０〜６０：４０）で精製し、表題化合物（５．００ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．７０−８．７４（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５８
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例７−３９で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と無水ジフルオロ酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２２．９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６９−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例７−３９で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と無水ジフルオロ酢酸を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２２．９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６９−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−５９
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛５−［５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ’，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例７−１３で得られた化合物（２６．１ｍｇ）を用いて実施例１−５８と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２１．６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛５−［５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ’，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
参考例７−１３で得られた化合物（２６．１ｍｇ）を用いて実施例１−５８と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２１．６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−６０
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例７−１２で得られた化合物（２８．０ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１４．４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４９−８．５３（２Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
参考例７−１２で得られた化合物（２８．０ｍｇ）を用いて実施例１−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１４．４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４９−８．５３（２Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−１
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（５２．０ｍｇ）の酢酸溶液（１．００ｍＬ）に２−ピロリドン（１８２μＬ）、濃硫酸（１８．７μＬ）を室温で加え、１３０℃で２日間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０:１０）で精製し、表記化合物（３８．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（５２．０ｍｇ）の酢酸溶液（１．００ｍＬ）に２−ピロリドン（１８２μＬ）、濃硫酸（１８．７μＬ）を室温で加え、１３０℃で２日間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０:１０）で精製し、表記化合物（３８．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−２
１−［［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
参考例５−４で得られた化合物（７５．１ｍｇ）を用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３８．１ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．８５（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オンの合成
参考例５−４で得られた化合物（７５．１ｍｇ）を用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３８．１ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．８５（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−３
２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソインドリン−１−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（３０．３ｍｇ）のＴＦＡ溶液（１．００ｍＬ）にイソインドリン−１−オン（１４．３ｍｇ）を室温で加え、マイクロウェーブを用い１５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０:１０）で精製し、表記化合物（１９．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソインドリン−１−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（３０．３ｍｇ）のＴＦＡ溶液（１．００ｍＬ）にイソインドリン−１−オン（１４．３ｍｇ）を室温で加え、マイクロウェーブを用い１５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。混合溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０:１０）で精製し、表記化合物（１９．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−４
（Ｒ）又は（Ｓ）−（３Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（２２０ｍｇ）と（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２６３ｍｇ）を用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより（３Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル アセテートの粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール溶液（４．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（２３６ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−（３Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（２２０ｍｇ）と（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２６３ｍｇ）を用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより（３Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−イル アセテートの粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール溶液（４．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（２３６ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＳ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−５
（３Ｒ）又は（３Ｓ）−［（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝］−３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（３０．０ｍｇ）と参考例９−３で得られた化合物を用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のジアステレオマーの混合物（３６．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（５．９１ｍｇ，第２画分）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５２．４，７．６，６．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｒ）又は（３Ｓ）−［（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝］−３−フルオロピロリジン−２−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（３０．０ｍｇ）と参考例９−３で得られた化合物を用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のジアステレオマーの混合物（３６．０ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で精製し、表題化合物（５．９１ｍｇ，第２画分）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５２．４，７．６，６．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３−１
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
参考例４−１で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１６．２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３５．０μＬ）と１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１２．２ｍｇ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、表題化合物（３．００ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
参考例４−１で得られた化合物（２０．０ｍｇ）と１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１６．２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（３５．０μＬ）と１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１２．２ｍｇ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、表題化合物（３．００ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３−２
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と２−ヒドロキシピリジン（２４．０μＬ）を用いて実施例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）と２−ヒドロキシピリジン（２４．０μＬ）を用いて実施例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３−３
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）と３−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２６．７ｍｇ）を用いて実施例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝２０：８０：０．０８）で精製し、表題化合物（６．５ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）と３−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２６．７ｍｇ）を用いて実施例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２２．４ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝２０：８０：０．０８）で精製し、表題化合物（６．５ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３−４
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−４−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）と４−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２６．７ｍｇ）を用いて実施例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２１．９ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝２０：８０：０．０８）で精製し、表題化合物（４．７ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８５−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（３Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−４−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４−１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）と４−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２６．７ｍｇ）を用いて実施例３−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物のラセミ体（２１．９ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン＝２０：８０：０．０８）で精製し、表題化合物（４．７ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８５−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（３Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４−１
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オンの合成
参考例８−２で得られた化合物（２５．０ｍｇ）と６−フルオロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（１９．３ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１３．９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オンの合成
参考例８−２で得られた化合物（２５．０ｍｇ）と６−フルオロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（１９．３ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１３．９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４−２
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オンの合成
参考例８−２で得られた化合物（２５．０ｍｇ）と７−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン・塩酸塩（２１．７ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５．３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ），６．８９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オンの合成
参考例８−２で得られた化合物（２５．０ｍｇ）と７−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン・塩酸塩（２１．７ｍｇ）を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１５．３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ），６．８９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４−３
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例８−５で得られた化合物（７２．７ｍｇ）と３−ピペリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン・塩酸塩を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより２−［（（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート（７９．０ｍｇ）を得た。さらに得られた化合物のエタノール溶液（５．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物のラセミ体（６６．７ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（２９．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．８２−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの合成
参考例８−５で得られた化合物（７２．７ｍｇ）と３−ピペリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン・塩酸塩を用いて参考例１−４と同様な操作を行うことにより２−［（（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル アセテート（７９．０ｍｇ）を得た。さらに得られた化合物のエタノール溶液（５．００ｍＬ）に５．００Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物のラセミ体（６６．７ｍｇ）を得た。さらに高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４）で精製し、表題化合物（２９．４ｍｇ，ｓｌｏｗｅｒ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．８２−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤として有用である。
Claims (23)
- 式（Ｉ）
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、該アルキル、シクロアルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）を表し、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、
或いは、Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに４乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、環内に二重結合を有していてもよく、又、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、該含窒素ヘテロ環にアリール環若しくはヘテロアリール環が縮環してもよく、そして該含窒素ヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよく、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキルを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに５乃至６員の含窒素ヘテロ環を形成し、該含窒素ヘテロ環は、更に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、又、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はオキソで置換されていてもよく、
Ｙ１は、Ｈ又は−ＯＲ７ａを表し、
Ｙ２は、Ｈを表すか、又はＹ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）−を形成し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、各々、独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｗは、Ｃ、Ｓ又はＳＯを表し、
Ａｒ１は、６員のアリール又は６員の含窒素ヘテロアリールを表し、該アリール又は含窒素ヘテロアリールは、グループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、２価の基であって、６員のアリール又は５乃至６員のヘテロアリールを表し、該アリール又はヘテロアリールは、グループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
式
グループαよりなる置換基
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基。 - Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、独立して、水素原子又はメチルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、いずれも水素原子である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である、請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ４が、水素原子、メチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロプロピル又は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシである、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｗが、Ｃ又はＳＯである、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｚが、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、フェニル又はイソオキサゾリルである、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ４とＺとが一緒になって、Ｒ４が結合する窒素原子とともに以下の環を形成する、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ８ａが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ８ｂが、水素原子又はメチルである、請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ５が、水素原子、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである、請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｙ１及びＹ２が何れも水素原子である、請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｙ１及びＹ２が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−を形成する、請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ａｒ２が、フェニレンジイル、ピリジンジイル又はピリミジンジイルである、請求項１〜１２のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ａｒ２が、１，４−フェニレンジイル、ピリジン−２，５−ジイル又はピリミジン−２，５−ジイルである請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ａｒ１が、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員のアリール又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員の含窒素ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ａｒ１が、１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているフェニル又は１乃至３個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているピリジルである、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式
- Ｒ９ａが、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ９ｂが、水素原子又はメチルである、請求項１７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１’−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル-Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛シクロプロピル（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オン、
１−［［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、
（３Ｒ）又は（３Ｓ）−［（Ｒ）又は（Ｓ）−１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝］−３−フルオロピロリジン−２−オン、
１−｛（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド、及び
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｎ−｛１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項１〜１９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
- 医学的に許容される添加剤及び請求項１〜１９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜１９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病又は不安の予防剤又は治療剤。
- 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ＭＣＨ受容体拮抗作用に基づく医薬。
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