ES2252230T3 - Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.

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ES2252230T3
ES2252230T3 ES01933145T ES01933145T ES2252230T3 ES 2252230 T3 ES2252230 T3 ES 2252230T3 ES 01933145 T ES01933145 T ES 01933145T ES 01933145 T ES01933145 T ES 01933145T ES 2252230 T3 ES2252230 T3 ES 2252230T3
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Abstract

Un compuesto que tiene sus sales, sus profármacos en forma de éster, y todos los esteroisómeros farmacéuticamente aceptables en los que R1 es alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, y en la que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos J1 que pueden ser iguales o diferentes y los arilos R1 además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, arilo, -CF3, -OCF3, 1-3 hidroxilos, 2 de cuyos sustituyentes, cuando sea posible, pueden estar unidos por un puente metileno.

Description

Análogos de tetrahidroisoquinolina útiles como secretores de la hormona del crecimiento.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos análogos de tetrahidroisoquinolina que son secretores de la hormona del crecimiento, esto es, estimulan la producción endógena y/o liberación de la hormona del crecimiento, y a procedimientos para tratar la obesidad y la diabetes, mejorando la densidad ósea (para tratar la osteoporosis) y estimulando el incremento de la masa muscular y la fuerza muscular empleando tales compuestos.
Antecedentes de la invención
La glándula pituitaria segrega la hormona del crecimiento que estimula el crecimiento en los tejidos del cuerpo capaces de crecer y afecta a los procesos metabólicos incrementando la velocidad de síntesis de proteínas y disminuyendo la velocidad de síntesis de carbohidratos en las células. La hormona del crecimiento también incrementa la movilización de ácidos grasos libres y el uso de los ácidos grasos libres como energía.
La técnica anterior está repleta de patentes/solicitudes que describen compuestos que son útiles como secretores de la hormona del crecimiento.
Las siguientes patentes/solicitudes, describen lactamas benzofusionadas que se dice que son útiles en la promoción de la liberación de la hormona del crecimiento:
Patente de EE.UU. Nº 5.206.235; 5.283.741; 5.284.841; 5.310.737; 5.317.017; 5.374.721; 5.430.144; 5.434.261; 5.438.136; 5.545.735; 5.583.130; 5.606.054; 5.672.596 y 5.726.307; WO 96/05195 y WO 95/16675.
Las siguientes patentes/solicitudes describen diversos quimiotipos que son útiles en la promoción de la liberación de la hormona del crecimiento:
Patente de EE.UU. Nº 5.536.716; 5.578.593; 5.622.973; 5.652.235; 5.663.171; WO 94/19367; WO 96/22997; WO 97/24369; WO 98/58948 y WO 00/10975.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos análogos de tetrahidroisoquinolina que son secretores de la hormona del crecimiento y que tienen la estructura
1 
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en la que R_{1} es alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, y en la que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos J1 que pueden ser iguales o diferentes y los arilos R_{1} además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, arilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, 1-3 hidroxilos, 2 de cuyos sustituyentes, cuando sea posible, pueden estar unidos por un puente metileno;
R_{2} es H, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heteroarilo, o heteroarilalquilo, y en la que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo J1a y los arilos además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, -CF_{3}, -OCF_{3}, o 1-3 hidroxilos;
X es un enlace, -O-, o -NR_{4}-;
R_{3} y R_{3a} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, alquilo, o arilo;
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{4c}, R_{4d}, R_{4e}, R_{4f}, R_{4g}, R_{4h}, R_{4i}, R_{4j}, R_{4k}, y R_{4l} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, o arilo;
m y n son iguales o diferentes y son independientemente 0 ó 1;
Y es
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en las que x e y son iguales o diferentes y son independientemente de 0 a 3 y z es de 1 a 3;
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, -CF_{3}, arilo, alquilarilo, y cicloalquilo; o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos independientemente a uno o ambos grupos R_{6} y R_{7} (véase X_{2}) para formar un puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos juntos para formar un anillo de 4-7 átomos de carbono;
X_{2} es
3 
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, 1 a 3 hidroxis, 1 a 3 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}; o R_{6} y R_{7} juntos pueden formar -(CH_{2})_{t}X_{5}(CH_{2})_{u}- en la que X_{5} es -C(R_{4c})(R_{4d})-, -O- o -N(R_{4e})-, t y u son iguales o diferentes y son independientemente 1-3;
R_{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alquilarilo, o arilo, y estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 hidroxis, 1 a 3 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alquilarilo, arilo, o halógeno, y estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 hidroxis, 1 a 3 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
X_{3} es un enlace, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R_{4f})-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}N(R_{4f})-;
X_{4} es un enlace, -O-, -OC(O)-, -N(R_{4g})-, -N(R_{4g})C(O)-, -N(R_{4g})C(O)N(R_{4h})-, -N(R_{4g})S(O)_{2}-, -N(R_{4g})S(O)_{2}N(R_{4h})-, -OC(O)N(R_{4g})-, -C(O)-, -C(O)N(R_{4g})-, -S-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}N(R_{4g})-;
J1 y J1a son iguales o diferentes y son independientemente nitro, halógeno, hidroxilo, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo, -(CH_{2})_{v}CN, -CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1a})T_{1}, -CH_{2})_{v}NT_{1}(T_{1a}), -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)OT_{1},
-(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N
(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}CH(OH)T_{1}, o heteroarilo como se define a continuación, en las que v es 0-3;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo inferior, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, -C(O)NR_{4i}R_{4j}, -NR_{4i}C(O)R_{4j}, -CN, -N(R_{4i})SO_{2}R_{11}, -OC(O)R_{4i}, -SO_{2}NR_{4i}R_{4j}, -SOR_{11}, -SO_{2}R_{11}, alcoxi, -COOH, cicloheteroalquilo, o -C(O)OR_{11}; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando esté unido a azufre, como en -SO_{2}T_{1}; o T_{1} y T_{1a} o T_{1} y T_{1b} juntos pueden formar -(CH_{2})_{r}X_{5a}(CH_{2})_{s}- en la que X_{5a} es -C(R_{4k})(R_{4l})-, -O- o -N(R_{4k})-, r y s son iguales o diferentes y son independientemente 1-3;
R_{11} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos en forma de éster, e incluyendo todos sus esteroisómeros;
(1) con la condición de que cuando m es 0 y n es 1, la fracción -X_{4}-R_{2} es distinta de alquilo o alcoxi y
(2) cuando X es un enlace y X_{2} es amino, entonces m es 1.
Así, los compuestos de fórmula I de la invención incluyen compuestos de las siguientes estructuras.
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Todos los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro asimétrico indicado por el asterisco en la fórmula estructural I. En la molécula pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y está previsto que todos de tales isómeros ópticos, en forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados o sus mezclas racémicas, estén incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Las mezclas racémicas se pueden separar en isómeros ópticos individuales empleando procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco en la fórmula I, se ha encontrado que los compuestos con cualquiera de las dos configuraciones R o S tienen casi la misma actividad. Por tanto uno de los isómeros podría ser sólo ligeramente preferido, por lo que se reivindican ambos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de la invención incluyen sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinos-térreos tales como calcio o magnesio, así como cinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabietilamina, así como aniones farmacéuticamente aceptables tales como cloruro, bromuro, yoduro, tartrato, acetato, metanosulfonato, maleato, succinato, glutarato, y sales de aminoácidos de origen natural tales como arginina, lisina, alanina y similares, y sus profármacos en forma de ésteres.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para incrementar los niveles de hormona del crecimiento endógena o para incrementar la producción endógena o la liberación de la hormona del crecimiento en el que se administra un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis (aumentando la densidad y/o resistencia ósea), o el tratamiento de la obesidad, o el incremento de la masa muscular y/o fuerza muscular, o el mantenimiento de la función y la fuerza muscular en ancianos, o la reversión o prevención de la debilidad en ancianos, en el que se administra un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes definiciones se aplican a los términos usados a lo largo de toda esta memoria descriptiva, a menos que se limite de otra forma en casos específicos.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alquil" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye ambos hidrocarburos de cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 40 carbonos, preferentemente de 1 a 20 carbonos, más preferentemente de 1 a 6 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, sus diversos isómeros de cadena ramificada, y similares, así como grupos tales que incluyen de 1 a 3 sustituyentes incluyendo alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilalquiloxi, alcanoilo, amino, haloarilo, CF_{3}, OCF_{3}, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, o cicloheteroalquilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarbonados cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferentemente de 3 a 7 carbonos, formando el anillo y que pueden estar fusionados a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente para alquilo.
El término "arilo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la fracción anular (tal como fenilo o naftilo) y que pueden incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales fusionados al "arilo" (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo) y que pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono disponibles con 1 a 5 halo, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, oxo, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o preferentemente cualquiera de los sustituyentes arilo presentados anteriormente.
Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, bifenilo o naftilo.
El término "aralquilo", "arilalquilo" o "aril alquilo inferior" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo o fenetilo, o naftilpropilo, o un arilo como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxilo inferior", "alcoxilo", "ariloxilo" o "aralcoxi" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
El término "amino" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo y/o cicloalquilo.
El término "alquiltio inferior", "alquiltio", "alquiltioalquilo", "ariltio" o "aralquiltio" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
El término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
El término "acilo" como se emplea en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, como se define en el presente documento, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo; los ejemplos de 1000 grupos acilo incluyen alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, y similares.
El término "alcanoilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo unido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 3 a 12 carbonos, y más preferentemente de 2 a 6 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio o cualquiera de los sustituyentes para alquilo que se han presentado en el presente documento.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos y más preferentemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio o cualquiera de los sustituyentes para alquilo que se han presentado en el presente documento.
El término "alquileno" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se ha definido anteriormente que tienen enlaces sencillos para su unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes y que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Los términos "alquenileno" y "alquinileno" como se emplean en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos alquenilo como se ha definido anteriormente y grupos alquinilo como se ha definido anteriormente, respectivamente, que tienen enlaces sencillos para la unión a dos átomos de carbono diferentes.
Los ejemplos de (CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{p}, (CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{s}, (CH_{2})_{t}, (CH_{2})_{u}, (CH_{2})_{v}, (CH_{2})_{x}, (CH_{2})_{y}, (CH_{2})_{z}, y otros grupos (que pueden incluir grupos alquileno, alquenileno o alquinileno como se ha definido en el presente documento, y que pueden incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser cualquiera de los sustituyentes para alquilo presentados en el presente documento), son como sigue:
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El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como CF_{3}, prefiriéndose el cloro o el flúor.
El término "ión metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinos-térreos tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
El término "heterocíclico", o "heterociclo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos "heteroarilo" o grupos "cicloheteroalquilo".
El término "cicloheteroalquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos por un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente a través del grupo de enlace (CH_{2})_{p} (que se ha definido anteriormente), tal como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes arilo presentados en el presente documento. Además, cualquiera de los anillos anteriores puede estar fusionado a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos fusionados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos, tales como
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y similares.
Los grupos heteroarilo pueden incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes arilo presentados en el presente documento, así como carbonilo y arilcarbonilo. Además, cualquiera de los anillos anteriores puede estar fusionado a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
Los preferidos son los compuestos de fórmula IB en la que R_{1} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, y en los que estos grupos además pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo J1;
R_{2} es alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo, y estos grupos además pueden estar opcionalmente sustituidos por J1a;
X es -O- o -N-R_{4};
R_{3} y R_{3a} son iguales o diferentes y son independientemente H, alcoxi, halógeno, o -CF_{3};
R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
m y n son independientemente 0 ó 1;
Y es
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en las que x e y son independientemente de 0 a 3;
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, -CF_{3}, o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos independientemente a uno o a los dos grupos R_{6} y R_{7} (véase X_{2}) para formar un puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono;
X_{2} es
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, 1 ó 2 hidroxilos, 1 ó 2 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 ó 2 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}; o R_{6} y R_{7} juntos pueden formar -(CH_{2})_{t}X_{5}(CH_{2})_{u}- en la que X_{5} es -C(R_{4})(R_{4a})- u -O-, t y u son independientemente 1-3;
X_{3} es -C(O)-, -C(O)O-, o -S(O)_{2}N(R_{4});
X_{4} es un enlace, -O-, -OC(O)-, o -N(R_{4})C(O)-;
J1 es -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}T_{1},
-(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, o heteroarilo, en las que v es 0-2;
J1a es halógeno, -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, o
-(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, en las que v es 0-2;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, o cicloalquilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxi; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando esté unido a azufre, como en -SO_{2}T_{1}.
Los más preferidos son los compuestos de fórmula IB, en la que R_{1} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo y en los que estos grupos además pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo J1;
R_{2} es alquilo, arilo, arilalquilo, o cicloalquilo, y estos grupos además pueden estar opcionalmente sustituidos por J1a;
X es -NH o -NCH_{3};
R_{3} y R_{3a} son cada uno H;
m es 1;
n es 0;
Y es
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en la que x e y son independientemente 0 ó 1, con la condición de que ambos no pueden ser 0;
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, -CF_{3}; o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos independientemente a uno o a los dos grupos R_{6} y R_{7} (véase X_{2}) para formar un puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono;
X_{2} es
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, o 1 ó 2 hidroxilos;
X_{3} es -C(O)-, -C(O)O-, o -S(O)_{2}N(R_{4f});
X_{4} es -O-, u -OC(O)-;
J1 es -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}T_{1},
-(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, o heteroarilo, en las que v es 0-2;
J1a es halógeno, -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, o
-(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, en las que v es 0-2;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, arilo o alquilarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxi; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando esté unido a carbonilo o azufre, como en -C(O)T_{1} o -SO_{2}T_{1}.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:
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Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los siguientes esquemas sintéticos generales, así como los procedimientos pertinentes publicados en la biografía usados por alguien experto en la materia. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen en lo sucesivo y en los Ejemplos de trabajo. A menos que se especifique otra cosa, los diversos sustituyentes de los compuestos están definidos de la misma manera que en el compuesto de fórmula I de la invención.
Con respecto a los siguientes esquemas de reacción, las reacciones de formación de enlaces amida se realizan con los procedimientos habituales de acoplamiento de péptidos conocidos en la materia. Óptimamente, la reacción se realiza en un disolvente tal como DMF de 0°C a temperatura ambiente usando EDAC (WSC) (1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida), HOBt (1-hidroxibenzotriazol) o HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y una base (base de Hunigs). Los carbamatos de fórmula IE se pueden formar en condiciones habituales conocidas en la materia a partir de cloroformatos, la amina piperidina y una base.
Las tetrahidroisoquinolinas se pueden formar como se muestra en el Esquema 1. Los procedimientos de ciclación adecuados se describen en J. Med. Chem., 87, 1821-1825 (1984), Tet. Lett., 21, 4819 (1980), Synthesis, 824 (1987). Ejemplos alternativos se muestran en el Esquema 8 (J. Org. Chem., 61, 8103-8112 (1996); Tetrahedron, 43, 5095 (1987)), en el Esquema 9 (Syn. Com., 23, 473-486 (1993); J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2497 (1996); Tet. Lett., 37, 5329 (1996)), y en el Esquema 10 (Tetrahedron, 50, 6193 (1994); Tet. Lett., 34, 5747-5750 (1993); J. Chem. Soc., Chem. Commun., 11, 966 (1993)) y en el Esquema 11. El compuesto intermedio A del Esquema 8 se puede preparar mediante procedimientos adecuados conocidos en la técnica, tales como en Tet. Lett., 37, 5453 (1996) y Synthesis, 824 (1987). El grupo protector Pc del Esquema 8 puede ser quiral (activación de la formamidina, Meyers, A. I., J. Org. Chem., 61, 8103-8112 (1990)), transmitiendo la quiralidad a los compuestos 48-50. La síntesis apuntada en el Esquema 10 también puede conducir a la inducción de quiralidad en los compuestos intermedios 66-71. Los compuestos intermedios 49, 50, 61, 71 y 78 de los Esquemas 8 a 10 se pueden transformar adicionalmente mediante los procedimientos descritos en los Esquemas 1-7.
La protección y desprotección en los Esquemas siguientes se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos de manera general en la técnica. Véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, 1991. P en los Esquemas siguientes indica un grupo protector de nitrógeno, óptimamente BOC o Cbz. El grupo BOC se puede retirar en condiciones ácidas, óptimamente con HCl o ácido trifluoroacético. El grupo Cbz se puede retirar por hidrogenolisis, óptimamente usando un catalizador de paladio e hidrógeno, o usando TMSI. P1 en los Esquemas siguientes indica un grupo protector de fenol tal como BOC (retirado por hidrólisis ácida o básica) o bencilo (retirado por hidrogenolisis o TMSI).
Los compuestos intermedios fenol mostrados en los Esquemas generales siguientes se pueden acilar mediante procedimientos conocidos en la técnica para preparar ésteres y carbamatos. Los mismos compuestos intermedios fenol se pueden transformar en anilinas mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como Rossi, J. Org. Chem., 37 (1972). Las anilinas se pueden acilar mediante procedimientos conocidos en la técnica para preparar amidas, ureas, y otros derivados incluidos por X4. Los mismos compuestos intermedios fenol se pueden transformar a ácidos, ésteres o amidas a través de un compuesto intermedio activado, tal como triflato, mediante procedimientos conocidos en la técnica; de fenol a ácido: Jutand, J. Chem. Soc., 23, 1729-1730 (1992), Wang, Tet. Lett., 37, 6661-6664 (1996); a ésteres: Fretz, Tet. Lett., 37, 8475-8478 (1996), Horikawa, Heterocycles, 40, 1009-1014 (1995); a amidas: Cacchi, Tet. Lett., 27, 3931 (1986); a sulfuros: Arould, Tet. Lett., 37, 4523-4524 (1996), Percec, J. Org. Chem., 60, 6895-6903 (1995), Meier, Angew. Chem., 106, 493-495 (1994), Wong, J. Med. Chem., 27, 20 (1984). Los sulfuros resultantes se pueden oxidar a sulfonas y sulfóxidos mediante procedimientos habituales conocidos en la materia, tales como ácido meta-cloroperoxibenzoico.
La reacción de arilación incluida en el Esquema 2 se puede realizar en las condiciones de acoplamiento descritas por Evans y col., Tet. Lett., 39, 2937-2940 (1998) en la bibliografía.
Nótese que en los Esquemas 1-10 siguientes se muestran los compuestos de fórmula IB (m = 1 y n = 0). No obstante, los esquemas también son aplicables para la preparación de todos los compuestos de fórmula I de la invención, incluyendo los compuestos de fórmulas IA, IC y ID de la invención que emplean reactivos o materiales de partida análogos a aquellos presentados en los esquemas, como será evidente para alguien experto en la materia. En los esquemas siguientes, R_{2} es distinto de hidrógeno.
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Esquema general 1
Carbamatos
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Esquema general 1 alternativo
Carbamatos 
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Esquema general 1a
Ureas
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Esquema general 1b
Amidas
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Esquema General 1c
Sulfonilureas
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Esquema General 1d
Sulfonilamidas
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Esquema General 1e
Aminas 
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Esquema general 1f
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Esquema general 2
Arilación: Donde R_{2} es fenilo 
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Esquema general 3
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Esquema general 4
Alternativa a 9 ó 9b 
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40 
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Esquema general 5
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Esquema general 6
Compuesto intermedio 39
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Esquema general 7
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Esquema general 8
Vías alternativas a Core 
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Esquema general 9
Vías alternativas a Core
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Esquema General 10
Vías alternativas a Core
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Esquema general 11
Alternativas a Core
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Los compuestos de fórmula I que liberan la hormona del crecimiento se puede administrar a animales, incluyendo el hombre, para liberar la hormona del crecimiento in vivo. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar a animales comercialmente importantes tales como cerdos, bóvidos, ovejas y similares para acelerar e incrementar su velocidad y grado de crecimiento, y para incrementar la producción de leche en tales animales.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmula I con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, el principio activo de las composiciones farmacéuticas puede comprender un agente promotor del crecimiento además de al menos uno de los compuestos de fórmula I u otra composición que presente una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacéuticamente activo.
Los agentes promotores del crecimiento incluyen, pero no están limitados a, TRH, dietilestilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, los compuestos descritos en la patente de EE.UU. Nº 3.239.345, por ejemplo, zeranol, y los compuestos descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.036.979, por ejemplo, sulbenox o los péptidos descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.411.890.
Todavía un uso adicional de los compuestos de fórmula I de la invención descritos es en combinación con otros secretores de la hormona del crecimiento tales como el GHRP-6, el GHRP-1 como se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.411.890; y las publicaciones WO 89/07110 y WO 89/07111 y B-HT920 o el factor de liberación de la hormona del crecimiento y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos o las somatomedinas incluyendo el IGF-1 y el IGF-2. Aún otro uso de los compuestos de fórmula I de la invención descritos es en combinación con la hormona paratiroidea o los bisfosfonatos, tales como el MK-217 (alendronato), en el tratamiento de la osteoporosis.
Todavía un uso adicional de los compuestos de fórmula I descritos es en combinación con estrógenos, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, tales como el tamoxifeno o el raloxifeno, o un modulador selectivo del receptor de andrógenos, tal como los descritos en Edwards, J. P. y col., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) y Hamann, L. G. y col., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999), para el tratamiento de aspectos del síndrome metabólico, mantenimiento de la función y fuerza muscular en ancianos, reversión o prevención de la debilidad en ancianos, estimulación e incremento de la masa muscular y de la fuerza muscular, atenuación de la respuesta catabólica de las proteínas después de una operación importante o un traumatismo; reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas debido a una enfermedad crónica tal como el cáncer o el SIDA; mejora de la movilidad muscular, y mantenimiento del espesor de la piel.
Un uso adicional de los compuestos de esta invención es en combinación con agonistas del receptor de la progestina ("PRA").
Como es bien sabido por aquellos expertos en la materia, los usos potenciales y conocidos de la hormona del crecimiento son variados y muy numerosos. Así, la administración de los compuestos de esta invención con el propósito de estimular la liberación de la hormona del crecimiento endógena puede tener los mismos efectos o usos que la propia hormona del crecimiento.
Para aquellos expertos en la materia, es bien sabido que los usos actuales y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y muy numerosos. Así, los compuestos de fórmula I se pueden administrar con el propósito de estimular la liberación de la hormona del crecimiento endógena y así tendrían efectos o usos similares a la propia hormona del crecimiento. Los compuestos de fórmula I son útiles para la estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento (por ejemplo, en ancianos); mantenimiento de la función y fuerza muscular (por ejemplo, en ancianos); reversión o prevención de la debilidad o el deterioro funcional relacionado con la edad ("DFRE") en ancianos; prevención de los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; prevención y tratamiento de la osteoporosis; tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC); tratamiento del síndrome de fatiga aguda y pérdida muscular después cirugía voluntaria; estimulación del sistema inmunitario, incluyendo el aumento de la respuesta inmunitaria frente a la vacunación; aceleración de la curación de heridas; aceleración de la soldadura de fracturas óseas (tal como aceleración de la recuperación de pacientes con fractura de cadera); aceleración de la curación de fracturas complicadas, por ejemplo, osteogénesis desviada; aceleración del crecimiento o reparación dental; mantenimiento de la función sensorial (por ejemplo, oído, vista, olfato y gusto); tratamiento de atrofia secundaria a fracturas; tratamiento del retraso del crecimiento; tratamiento del retraso del crecimiento como resultado de fallo o insuficiencia renal; tratamiento de cardiomiopatía; tratamiento de atrofia en conexión con enfermedad crónica del hígado; tratamiento de trombocitopenia; tratamiento del retraso del crecimiento en conexión con la enfermedad de Crohn; tratamiento del síndrome del intestino corto; tratamiento del síndrome del intestino irritable; tratamiento del síndrome del intestino inflamado; tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerativa; tratamiento de la atrofia en conexión con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); tratamiento de complicaciones asociadas al trasplante; tratamiento de estatura baja fisiológica, incluyendo niños deficientes en la hormona del crecimiento, y estatura baja asociada a enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y del retraso del crecimiento asociado a la obesidad; tratamiento de la anorexia (por ejemplo, asociada a la caquexia o el envejecimiento); tratamiento del retraso del crecimiento asociado al síndrome de Prader-Willi y síndrome de Turner; incremento de la velocidad de crecimiento de pacientes que padecen el síndrome de insensibilidad parcial a la hormona del crecimiento; aceleración de la recuperación y reducción de la hospitalización de pacientes con quemaduras; tratamiento del retraso del crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisolismo y síndrome de Cushing; inducción de la liberación pulsada de la hormona del crecimiento; reposición de la hormona del crecimiento en pacientes estresados; tratamiento de osteocondrodisplasias; tratamiento del síndrome de Noonan; tratamiento de la esquizofrenia; tratamiento de la depresión; mejora de la función cognitiva (por ejemplo, tratamiento de la demencia; tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; tratamiento del retraso de la curación de heridas y de privación psicosocial; tratamiento del catabolismo en conexión con la disfunción pulmonar y la dependencia de ventilación; tratamiento de la disfunción cardiaca (por ejemplo, asociada con la enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva); disminución de la presión sanguínea; protección frente a la disfunción ventricular o prevención de los casos de reperfusión; tratamiento de adultos en diálisis crónica; reversión o disminución del estado catabólico del envejecimiento; atenuación o reversión de la respuesta catabólica de proteínas después de un traumatismo (por ejemplo, reversión del estado catabólico asociado a cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, quemaduras, cáncer, EPOC, etc.); reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas debidas a enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; tratamiento de hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis; tratamiento adyuvante para la inducción de la ovulación; estimulación del desarrollo tímico y prevención del deterioro de la función tímica relacionado con la edad; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos; tratamiento de la sarcopenia; tratamiento de la atrofia en conexión con el SIDA y la esclerosis múltiple u otros trastornos neurodegenerativos; aumento de la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel; crecimiento del pelo/uñas; tratamiento de la homeostasis metabólica y la homeostasis renal (por ejemplo, en ancianos débiles); estimulación de los osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento del cartílago; regulación de la ingesta de alimentos; estimulación del sistema inmunitario en animales de compañía y tratamiento de trastornos del envejecimiento en animales de compañía; promoción del crecimiento en el ganado; estimulación del crecimiento de la lana en ovejas; tratamiento de la resistencia a la insulina incluyendo DMNDI, en mamíferos (por ejemplo, humanos); tratamiento de la resistencia a la insulina en el corazón; mejora de la calidad del sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo de la senescencia debido al elevado incremento del sueño REM y la disminución de la latencia REM; tratamiento de la hipotermia; tratamiento de la debilidad tal como aquella asociada al envejecimiento; tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva; tratamiento de fracturas de cadera; tratamiento de deficiencias inmunitarias en individuos con una relación de células T4/T8 reducida; tratamiento de la lipodistrofia (por ejemplo, en pacientes sometidos a terapias por el VIH o el SIDA tales como inhibidoras de la proteasa); tratamiento de la atrofia muscular (por ejemplo, debido a la inactividad física, reposo en cama o dolencias con carga de peso reducida); tratamiento del deterioro musculoesquelético (por ejemplo, en ancianos); potenciación de la actividad de la proteína quinasa B (PKB); mejora de la función pulmonar global; tratamiento de trastornos del sueño; y tratamiento del estado catabólico de enfermedades críticas prolongadas. El término tratamiento también está previsto que incluya el tratamiento profiláctico.
Además, las dolencias, enfermedades, y trastornos denominados colectivamente "síndrome X" o síndrome metabólico como se detalla en Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997), se pueden tratar empleando los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención son agentes secretores de la hormona del crecimiento y se pueden administrar a diversas especies de mamíferos, tales como monos, perros, gatos, ratas, humanos, etc., en necesidad de tratamiento. Estos agentes se pueden administrar sistémicamente, tal como oral o parenteralmente.
Los compuestos de la invención se pueden incorporar en una forma de dosificación sistémica convencional, tal como un comprimido, cápsula, elixir o formulación inyectable. Las formas de dosificación anteriores también incluirán el material vehículo, excipiente, lubricante, tampón, antibactericida, agente de relleno (tal como manitol), antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito sódico) necesarios fisiológicamente aceptables o similares. Se prefieren las formas de dosificación oral, aunque también son bastante satisfactorias las formas parenterales, intranasales o en aerosol.
La dosis administrada se debe ajustar cuidadosamente según la edad, el peso, y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma y el régimen de dosificación, y el resultado deseado. En general, las formas de dosificación descritas anteriormente se pueden administrar en cantidades entre 0,0001 aproximadamente a 100 mg/kg de peso corporal aproximadamente o en una cantidad dentro del intervalo entre 1 aproximadamente y 1000 mg al día aproximadamente, preferentemente, entre 5 aproximadamente y 500 mg al día aproximadamente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o en combinación con cada uno de los otros y/o otros secretores de la hormona del crecimiento u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes anti-diabéticos; agentes anti-osteoporóticos; agentes anti-obesidad; agentes antiinflamatorios; agentes anti-ansiedad; antidepresivos; agentes anti-hipertensivos; agentes anti-plaquetarios; agentes anti-trombóticos y trombolíticos; glicósidos cardiacos; agentes para la disminución del colesterol/lípidos; antagonistas del receptor de mineralocorticoides; inhibidores de la fosfodiesterasa; inhibidores de la proteína tirosina quinasa; miméticos tiroideos (incluyendo antagonistas del receptor tiroideo); agentes anabólicos; terapias contra el VIH o el SIDA; terapias útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos; terapias útiles en el tratamiento de trastornos del sueño; agentes anti-proliferativos; agentes antitumorales; y/o agentes anti-ulcerosos y agentes para la enfermedad de reflujo gastroesofágico.
Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluyendo secretores de insulina o sensibilizadores a la insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipicida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas alfa-PPAR, agonistas gamma-PPAR, agonistas duales alfa/gamma-PPAR, inhibidores del SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como aquellos descritos en el documento de EE.UU. Nº de serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo de 2000 (certificado legal LA27), péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Los ejemplos de agentes anti-osteoporóticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, raloxifeno, calcitonina, agonistas no esteroideos del receptor de la progestina, agonistas del ligando RANK, antagonistas del receptor sensible al calcio, inhibidores TRAP, moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), inhibidores de estrógenos y de la AP-1.
Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la aP2 tales como aquellos descritos en el documento de EE.UU. Nº de serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo de 2000 (expediente de agente LA27), antagonistas gamma-PPAR, agonistas delta-PPAR, y orlistat.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona, dexametasona, Enbrel, inhibidores de la cicloxigenasa (es decir, inhibidores de la COX-1 y/o COX-2 tales como NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicano, Naproxeno, Celebrex, Vioxx), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas del ligando CD40, antagonistas de integrinas, antagonistas de la alfa-4 beta-7 integrina, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas del interferón gamma, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) por ejemplo, infliximab, OR1384), inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, budesonida, clofacimina, CNI-1493, antagonistas del CD4 (por ejemplo, priliximab), inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK), inhibidores de la IKK, y terapias para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (por ejemplo, zelmac y abridores Maxi-K tales como aquellos descritos en la patente de EE.UU. Nº 6.184.231 B1).
Los ejemplos de agentes anti-ansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, oxazepam y pamoato de hidroxicina.
Los ejemplos de agentes antidepresivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen citalopram, fluoxetina, nefazodona, sertralina, y paraxetina.
Los ejemplos de agentes anti-hipertensivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta-adrenérgicos, bloqueantes de los canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrynafen ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de la renina, inhibidores de la ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en las patentes de EE.UU. Nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonistas duales ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemotrilat), y nitratos.
Los ejemplos de agentes anti-plaquetarios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban), antagonistas P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747), antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), aspirina, e inhibidores de la PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina.
Los ejemplos de glicósidos cardiacos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabain.
Los ejemplos de agentes para la disminución del colesterol/lípidos adecuados para su uso en combinación con los compuestos la presente invención incluyen inhibidores del HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (conocida como itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (conocida como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina)), inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestradores de los ácidos biliares, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la MTP, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres al colesterol (por ejemplo, CP-529414).
Los ejemplos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplerinona.
Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la PDE-III tales como cilostazol, e inhibidores de la PDE V tales como sildenafil.
Los ejemplos de miméticos tiroideos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen tirotropina, politiroideo, KB-130015 y dronedarona.
Los ejemplos de agentes anabólicos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen testosterona y SARMs.
Los ejemplos de terapias contra el VIH o el SIDA adecuadas para su uso en combinación con los compuestos la presente invención incluyen sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, amprenavir, ritonavir, lopinavir, combinaciones de ritonavir/lopinavir, lamivudina, zidovudina, combinaciones de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, y acetato de megestrol.
Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y trastornos cognitivos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen donepezil, tacrina, revastigmina, 5HT6, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la beta-secretasa, bloqueantes de los canales SK, bloqueantes Maxi-K, y bloqueantes KCNQs.
Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de trastornos del sueño para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melatonina, antagonistas del receptor de melatonina, agonistas del ML1B, y antagonistas del receptor de GABA/NMDA.
Los ejemplos de agentes anti-proliferativos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, taxol, FK 506, y adriamicina.
Los ejemplos de agentes antitumorales adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen taxol, adriamicina, epotilonas, cisplatina y carboplatina.
Los compuestos de la presente invención además se pueden usar en combinación con suplementos nutricionales tales como aquellos descritos en el documento de EE.UU. 5.179.080, especialmente en combinación con proteína sérica o casina, aminoácidos (tales como leucina, aminoácidos ramificados y butirato de hidroximetilo), triglicéridos, vitaminas (por ejemplo, A, B6, B12, folato, C, D y E), minerales (por ejemplo, selenio, magnesio, cinc, cromo, calcio y potasio), carnitina, ácido lipoico, creatina, y coenzima Q-10.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Physicians’ Desk Reference (PDR) o según lo determinado de otra manera por alguien con conocimientos ordinarios en la materia.
Los siguientes Ejemplos representan formas de realización preferidas de la invención. Todas las temperaturas están en °C a menos que se indique otra cosa.
Experimentación general
HPLCa: Shimadzu, 0-100% de B [MeOH:H_{2}O:H_{3}PO_{4} al 0,2%], gradiente 4 min., mantenimiento 1 min., 220 nM, YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm.
HPLCal: Shimadzu, 0-100% de B [MeOH:H_{2}O:H_{3}PO_{4} al 0,2%], gradiente 2 min., mantenimiento 1 min., 220 nM, YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm.
HPLCb: Shimadzu, 0-100% de B [MeOH:H_{2}O:TFA al 0,1%], gradiente 4 min., mantenimiento 1 min., 220 nM, YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm.
Ejemplo 1
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 1-[[[2-[bis(1-metiletil)amino]etil]amino]carbonil]-3,4-dihidro-6-(fenilmetoxi)-2(1H)-isoquinolin-carboxílico, éster 1,1-dimetiletílico
A.
49
Se añadió ácido bromhídrico (48%, 500 ml) a 3-metoxifenetilamina (150 g, 0,992 mmol). El sólido blanco formado se disolvió después de calentar. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días. El agua se retiró por coevaporación con tolueno para dar el compuesto del título (298 g, > 100%) como un sólido blanco:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 138 (M + H).
B.
50
Una mezcla del compuesto de la Parte A (266 g, 1,22 mol), monohidrato del ácido glioxílico (130 g, 1,41 mol) y una disolución de ácido clorhídrico al 5% (2 L) se calentó a 80°C en nitrógeno durante 8 h. El agua se retiró azetrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (1500 ml), y a continuación se añadió clorotrimetilsilano (200 ml, 1,58 mol). La suspensión se volvió clara después de calentar a 49°C. Se prosiguió con la agitación a 49°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se trató con una disolución saturada de bicarbonato sódico acuoso para hacerlo básico. La disolución acuosa (saturada con cloruro sódico) se extrajo con acetato de etilo (6 x 300 ml) hasta que no hubo producto visible en la fase acuosa por TLC. El disolvente se retiró sobre vacío. Se añadió etanol al residuo, y el sólido amarillo formado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (87 g, 35%):
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 208 (M + H).
C.
51
Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (89 g, 0,40 mol) en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió lentamente a una suspensión del compuesto de la Parte B (76 g, 0,37 mol) en tetrahidrofurano (800 ml) y trietilamina (5 ml, 0,036 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se detuvo la aparición de burbujas. La disolución de reacción se pasó a través de un lecho de gel de sílice, enjuagando con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml). La disolución de acetato de etilo se lavó con agua (500 ml), una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% (200 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (128 g, 100%) como un aceite pardo claro:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 308 (M + H).
D.
52
Se agitó durante toda la noche una mezcla del compuesto de la Parte C (48,0 g, 0,156 mol), bromuro de bencilo (25 ml, 0,209 mol) y carbonato potásico (74 g, 0,536 mol) en dimetilformamida (500 ml). La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con acetato de etilo, y el disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la disolución orgánica se lavó con agua, seguido de una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% (2x) y salmuera y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en heptano al 10% (6 L) seguido de acetato de etilo en heptano al 20% (4 L), dio el compuesto del título (58,0 g, 93%) como una espuma blanca.
E.
53
El compuesto de la Parte D (21,51 g, 54,12 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml), y a continuación se añadió agua (50 ml). A la mezcla lechosa resultante se le añadió hidróxido sódico (6,49 g, 162,3 mmol). En 10 min, la temperatura de reacción subió desde 23°C a 40°C, y la reacción se volvió clara. Después de agitar durante 2,5 h, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador y se añadió agua (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). La fase orgánica enriquecida se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 1 N (250 ml) seguido de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se secó sobre vacío para dar el compuesto del título (17,3 g, 83%) como una espuma blanca:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 382 (M + H).
F.
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto de la Parte E (500 mg, 1,3 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se trató con diisopropiletilendiamina (248 \mul, 1,37 mmol) seguido de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (213 mg, 1,56 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (300 mg, 1,56 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio un residuo, que se disolvió en diclorometano. La disolución de diclorometano se lavó con agua (3 x 30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía súbita en columna de gel de sílice dio el producto del título (523 mg, 79%) como un sólido blanco:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 510 (M + H).
Ejemplo 1A
Un procedimiento alternativo para la preparación del compuesto del Ejemplo 1, Parte B, es:
A.
55
Una disolución de ácido bromhídrico al 48% (100 ml) se añadió lenta y cuidadosamente a un matraz a 4°C que contenía m-metoxifenetilamina (50 g, 0,331 mol). Se formó la sal de amina como un sólido blanco. La mezcla de reacción se calentó a 140°C a reflujo suave durante 18 h. Después de enfriar, el disolvente se evaporó para dar un residuo blanco, que se secó adicionalmente sobre alto vacío. A continuación el sólido se disolvió en agua, y se añadió diclorometano para extraer las impurezas no polares. La fase acuosa se volvió alcalina mediante la adición de carbonato sódico pulverizado. El agua se evaporó para dar un sólido blanco, que se secó sobre vacío. La extracción del producto se hizo mediante la adición de acetato de etilo, calentando a reflujo. Se añadieron tamices moleculares (4 \ring{A}) para absorber el agua residual. La mezcla se decantó. La extracción con acetato de etilo se repitió hasta que en el extracto sólo hubo presentes cantidades traza del producto. Los extractos con acetato de etilo se combinaron. El acetato de etilo se evaporó para dar el compuesto del título (29 g, 64%) como un sólido blanco.
B.
56
A una disolución a 4°C del compuesto de la Parte A (3,08 g, 22,5 mmol) en etanol desnaturalizado (70 ml) se le añadió gota a gota una disolución de monohidrato del ácido glioxílico (2,0 g, 22 mmol) en etanol (10 ml). Poco después de la adición del ácido glioxílico, se formó un precipitado blanco. Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La filtración dio el producto del título (3,1 g, 73%) como un sólido blanco:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 194 (M + H).
C.
57
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en metanol (150 ml), preparada mediante la adición de cloruro de acetilo (13 ml) a metanol (500 ml), al compuesto de la Parte B (6,0 g, 31,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se evaporó para dar un residuo blanco, al cual se le añadió acetato de etilo y carbonato sódico acuoso saturado. Las dos fases se separaron, y la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo se repitió varias veces. Las fases de acetato de etilo se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto del título (3,93 g, 61%) como un sólido amarillo:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 208 (M + H).
Ejemplo 1B
Un procedimiento alternativo para la preparación del compuesto del Ejemplo 1, Parte C, es:
A.
58
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 1, Parte B (3,0 g, 14,5 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (8,21 g, 37,6 mmol) se le añadió tetrahidrofurano (75 ml). Esta mezcla se agitó para dar una suspensión. Se añadió trietilamina (5,3 ml, 38,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin tratamiento.
B.
59
A la mezcla de reacción que contiene el compuesto de la Parte A se le añadió metanol (30 ml) y a continuación metóxido sódico en metanol (15 ml) al 25% en peso. La mezcla de reacción viscosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una disolución de ácido acético en agua (50 ml) al 10%. La temperatura de reacción subió desde 22°C a 34°C, y se observó el desprendimiento de gases. El tetrahidrofurano y el metanol se retiraron con un evaporador rotatorio. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto del título (4,6 g) como una espuma blanca:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 308 (M + H).
Ejemplo 2
60
A una disolución del compuesto de la Parte D del Ejemplo 1 (0,60 g, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió una disolución de hidróxido sódico 1 N (6 ml, 6 mmol). Después de agitar durante 45 h, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador, y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una disolución de hidróxido sódico 1 N (5 ml) y salmuera (5 ml) y a continuación se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se secó sobre vacío para dar el compuesto del título (0,41 g, 67%) como un sólido blanco.
Ejemplo 3
61
A una disolución del compuesto de la Parte F del Ejemplo 1 (107 mg, 0,210 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (16 \mul, 0,247 mmol). El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona. A continuación se añadieron hexanos. La concentración dio el producto del título (110 mg, 86%) como un sólido blanco:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 510 (M + H).
Ejemplo 4 Isómero A e isómero B
A.
62
El compuesto del título del Ejemplo 1 (dos lotes de 500 mg) se resolvió en una columna Chiralpak OD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol en hexanos al 20% para dar los compuestos del título, Isómero A (0,350 g, 35%) e Isómero B (0,365 g, 36%).
Isómero A
[\alpha]_{D} = -22,7° (c = 0,1; metanol)
Isómero B
[\alpha]_{D} = +28,4° (c = 0,1; metanol)
Ejemplo 5
63
Una disolución del compuesto de la Parte E del Ejemplo 1 (100 mg, 0,26 mmol) en dimetilformamida se trató con 1,2-diamino-2-metilpropano (27 \mul, 0,26 mmol) seguido de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (42 mg, 0,31 mmol) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (50 \mul, 0,32 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se cargó en una columna SCX que se había lavado con metanol. La columna se lavó con metanol (3 x 10 ml) y a continuación el producto se eluyó de la columna con amoniaco en metanol (6 ml) 2,0 M. La evaporación del disolvente dio el producto del título (109 mg, 92%) como un sólido blanco:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 454 (M + H).
Ejemplos 6 a 26
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 5, los Ejemplos 6-26 listados en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte E del Ejemplo 1 y las aminas respectivas. Los compuestos de los Ejemplos 6 a 26 se purificaron por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de un sistema de metanol y agua con ácido trifluoroacético al 0,2% y se neutralizaron con bicarbonato sódico. Los compuestos de los Ejemplos 19-26 se prepararon como ácidos metanosulfónicos de una manera análoga a aquella del Ejemplo 3, excepto que se usó exactamente un equivalente de ácido metanosulfónico.
En las tablas de compuestos a continuación, la designación X_{1} se refiere al punto de unión de la fracción R1 particular expuesta al resto de la molécula.
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64 
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65
66
67
68
69
Ejemplo 27 
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70 
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A.
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71
A una suspensión del compuesto de la Parte B del Ejemplo 1 (5,0 g, 24 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió trietilamina (4,0 ml, 29 mmol). La mezcla se enfrió a 4°C y se añadió gota a gota cloroformato de bencilo (4,1 ml, 29 mmol). La mezcla de reacción se volvió clara y se agitó durante 15 min. Se añadió diclorometano adicional y se lavó con agua seguido de una disolución de ácido cítrico al \sim5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (8,0 g, 97%) como un sólido amarillo.
B.
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72 
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Una mezcla heterogénea del compuesto de la Parte A (8,0 g, 23,5 mmol), bromuro de bencilo (4,33 g, 23,5 mmol) y carbonato potásico (13 g, 94,1 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. La cromatografía súbita en columna (acetato de etilo/hexanos 1:1) dio el producto del título (9,2 g, 91%) como un jarabe amarillo.
C.
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73 
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Una disolución del éster metílico del compuesto de la Parte B (3,6 g, 8,38 mmol) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con hidróxido sódico acuoso 10 M (2 ml, 20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución de reacción se acidificó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N hasta pH \sim1-2. El producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (2x) y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto del título (3,0 g, 86%) como un sólido amarillo:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 418 (M + H).
D.
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74 
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Una disolución del compuesto de la Parte C (100 mg, 0,24 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se trató con 1,2-diamino-2-metilpropano (30 ml, 0,29 mmol) seguido de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (40 mg, 0,29 mmol) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (45 \mul, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se retiró, y el residuo se disolvió en metanol. Esta disolución se inyectó en una columna CUBC X 12M6, que se había lavado previamente con metanol (10 ml). La columna se lavó con metanol (3 x 10 ml), y a continuación el producto se eluyó con amoniaco en metanol (10 ml) 2 M. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (110 mg, 94%) como un sólido blanco:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 488 (M + H).
Ejemplos 28 a 45
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 27, los Ejemplos 28-47 listados en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte C del Ejemplo 27 y las aminas respectivas. Los compuestos de los Ejemplos 38 y 45 se purificaron por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de un sistema de metanol y agua con ácido trifluoroacético al 0,2%. Estos compuestos se aislaron como las sales de ácido trifluoroacético.
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75 
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76
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Ejemplo 46 
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80 
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A.
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81 
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A un matraz que contiene el compuesto del título del Ejemplo 1 (1,57 g, 3,1 mol) se le añadió lentamente cloruro de hidrógeno en dioxano (10 ml, 40 mol) 4 N con una jeringa a temperatura ambiente. Se agitó durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y a continuación el pH se ajustó a pH \sim8 con la adición de una disolución de hidróxido sódico 1 N. La fase de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,13 g, 89%) como un aceite amarillo:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 410 (M + H).
B.
82
A una disolución a 4°C del compuesto de la Parte A (60,0 mg, 0,147 mmol) y trietilamina (30 \mul, 0,215 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloroformato de isobutilo (28,5 \mul, 0,220 mmol). La mezcla se agitó de 0°C a 10°C durante 1 h. La mezcla se concentró, y el concentrado se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de un sistema de 30-100% de B (donde A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de ácido trifluoroacético y B = 90% de metanol, 10% de agua, 0,2% de ácido trifluoroacético), para dar el compuesto del título (81 mg, 89%) como un aceite amarillo:
HPLCa tr = 3,99 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 510 (M + H).
Ejemplos 47 a 54
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 46, los compuestos de los Ejemplos 47-54 listados en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 y el cloroformato respectivo.
83
84 
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Ejemplo 55 
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85 
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86 
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A una disolución a -5°C de 2-hidroxiisobutirato de metilo (118 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (139 \mul, 1,0 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió fosfógeno en tolueno (0,8 ml, 1,5 mmol) 1,9 M. Después de agitar durante 1 h entre -5 y 0°C, la mezcla de reacción se concentró y se usó en el siguiente procedimiento sin purificación.
B.
87
A 0°C, una disolución del compuesto de la Parte A (1,0 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con el compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (45 mg, 0,11 mmol) seguido de trietilamina (111 \mul, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó de 0°C a 5°C durante 2 h y a continuación se concentró. La purificación por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de un sistema de 30-100% de B (donde A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de ácido trifluoroacético y B = 90% de metanol, 10% de agua, 0,2% de ácido trifluoroacético), para dar el compuesto del título (52,2 mg, 71%) como un aceite amarillo:
HPLCa tr = 3,81 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 554 (M + H).
Ejemplos 56 a 62
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 55, los compuestos de los Ejemplos 56-62 listados en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 y el cloroformato respectivo preparado como en el Ejemplo 55, Parte
A
88
89
90 
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Ejemplo 63 
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91 
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92 
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Una mezcla de ciclohexanol (12,5 \mul, 0,12 mmol), el éster de di-2-piridilo del ácido carbónico (25,9 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (16,7 \mul, 0,12 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una disolución concentrada de carbonato sódico. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El producto del título se purificó por TLC preparativa de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo 1:1, y se aisló con un rendimiento de 26 mg (98%).
\newpage
B.
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93 
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A una disolución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (81,8 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (27,8 \mul, 0,20 mmol) en diclorometano (7 ml) se le añadió el compuesto de la Parte A (26 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 12 h. La mezcla se purificó mediante una columna SCX como sigue. La columna se acondicionó enjuagando con metanol (10 ml). La mezcla de reacción se cargó en la columna, seguido de metanol (2 x 20 ml) y finalmente, el producto se eluyó con amoniaco en metanol (6 ml) 2 N. La purificación adicional por HPLC preparativa, eluyendo con 30-100% de B (donde A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de ácido trifluoroacético y B = 90% de metanol, 10% de agua, 0,2% de ácido trifluoroacético), dio el compuesto del título (49,7 mg, 65%) como un aceite amarillo:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 536 (M + H).
Ejemplo 64 Isómero A e isómero B 
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94 
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Una disolución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (41,0 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió a ácido 2-fenilevulínico (57,7 mg, 0,3 mmol) en un tubo de ensayo. A la mezcla resultante se le añadió una disolución de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (33,8 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (0,75 ml) seguido de 1,3-diisopropilcarbodiimida (31,6 mg, 0,25 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche. Se le añadió metanol (3 ml) para asegurar que la mezcla de reacción fuese homogénea. La mezcla se purificó mediante una columna SCX como sigue. La columna se acondicionó enjuagando con metanol (10 ml) y a continuación pasando aire a través de la columna (10 ml). La mezcla de reacción se cargó en la columna. Se pasó aire a través de la columna (10 ml) seguido de metanol (2 x 20 ml) y aire (10 ml). Finalmente, el producto se eluyó con amoniaco en metanol (6 ml) 2 N seguido de aire (10 ml). El disolvente se retiró de la muestra usando vacío rápido para dar los dos isómeros del compuesto del título (56,5 mg, 97%) como un aceite:
HPLCb tr = 3,73 y 3,92 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 584 (M + H).
Ejemplo 65 Isómero A e isómero B
95
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 64, los dos isómeros del compuesto del título se prepararon a partir del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (41,0 mg, 0,1 mmol) y ácido 3-oxo-1-indancarboxílico (52,9 mg, 0,3 mmol) con un rendimiento de 55,2 mg (97%) como un aceite:
HPLCb tr = 3,45 y 3,51 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 568 (M + H).
Ejemplos 66 a 200
De una manera análoga a aquella de los Ejemplos 64 y 65, los Ejemplos 66-200 listados en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (0,1 mmol) y el ácido carboxílico respectivo (0,3 mmol). Se purificaron unos pocos compuestos por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de un sistema de metanol y agua con ácido trifluoroacético al 2%. Estos compuestos se aislaron como las sales del ácido trifluoroacético.
96 
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Ejemplo 201 
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138 
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A una disolución a 0°C de cloruro de benzoilo (28,1 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se le añadió el compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (61 mg, 0,15 mmol) seguido de trietilamina (27 \mul, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las dos fases se separaron, y la fase del acetato de etilo se concentró. La purificación por HPLC preparativa, eluyendo con 30-100% de B (donde A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de ácido trifluoroacético y B = 90% de metanol, 10% de agua, 0,2% de ácido trifluoroacético), dio el compuesto del título (61,5 mg, 66%) como un semi-sólido/aceite amarillo pálido:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 516 (M + H).
Ejemplos 202 a 214
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 201, los Ejemplos 202-214 en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 y el cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, y cloruro de sulfamoilo respectivos.
139
140
141
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144
Ejemplos 215 a 229
Los Ejemplos 215-229 se prepararon mediante los procedimientos descritos en ejemplos anteriores y mediante procedimientos conocidos en la técnica partiendo del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 y el ácido carboxílico correspondiente.
145
146
147
148
149
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Ejemplo 230
151
A una disolución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (61 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se le añadió isocianato de fenilo (19,7 mg, 0,165 mmol) mediante una jeringa. Se añadió diclorometano adicional (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y a continuación se concentró. La purificación en HPLC preparativa, eluyendo con un sistema de 30-100% de B (donde A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de ácido trifluoroacético y B = 90% de metanol, 10% de agua, 0,2% de ácido trifluoroacético), dio el compuesto del título (81 mg, 85%) como una espuma blanca:
HPLCb tr = 3,70 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 529 (M + H).
Ejemplo 231
152
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 230, el compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Parte A del Ejemplo 46 (61 mg, 0,15 mmol) e isocianato de terc-butilo (16,4 mg, 0,165 mmol) con un rendimiento de 69,5 mg (75%) como un semi-sólido/aceite blanco:
HPLCb tr = 3,71 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 509 (M + H).
Ejemplo 232
153
A.
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154 
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A una disolución del compuesto de la Parte C del Ejemplo 1 (1,00 g, 3,25 mmol) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió una disolución de hidróxido sódico (260 mg, 6,5 mmol) en agua (650 \mul). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se calentó a 60°C durante 6 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se retiró sobre vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se acidificó con una disolución de ácido clorhídrico 6 N hasta pH \sim3 y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (930 mg, 97,5%) como un aceite claro, que se volvió una espuma blanca.
B.
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155 
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A una disolución del compuesto de la Parte A (500 mg, 1,7 mmol) y diisopropiletilendiamina (326 \mul, 1,9 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió diisopropiletilamina (890 \mul, 5,1 mmol) seguido de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (325 mg, 2,4 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (327 mg, 1,7 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante toda la noche, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró sobre vacío para dar el producto del título (587 mg, 82,1%) como una espuma blanca.
C.
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156 
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A una suspensión del compuesto de la Parte B (50 mg, 0,12 mmol), ácido fenilborónico (29 mg, 0,24 mmol), acetato de cobre (II) (22 mg, 0,12 mmol) y tamices moleculares pulverizados de 4 Å en diclorometano (1,2 ml) se le añadió piridina (48 \mul, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y a continuación se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite verde que se purificó por HPLC preparativa. El compuesto del título (59 mg, 81%) se obtuvo como un aceite amarillo:
HPLCa tr = 2,2 min;
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 496 (M + H).
Ejemplo 233 Isómero A e isómero B
A.
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157 
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El compuesto del título del Ejemplo 232 (70 mg) se resolvió en una columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol/hexanos al 20% para dar los compuestos del título, Isómero A (28 mg) e Isómero B (30 mg).
Ejemplos 234 a 245
De una manera análoga a aquella del Ejemplo 232, los compuestos de los Ejemplos 234-245 listados en la tabla a continuación se prepararon a partir del compuesto de la Parte B del Ejemplo 232 (0,12 mmol) y el ácido fenilborónico respectivo (0,24 mmol). Se purificaron unos pocos compuestos mediante HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de un sistema de metanol y agua con ácido trifluoroacético al 0,2%. Estos compuestos se aislaron como las sales del ácido trifluoroacético.
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158
159
Ejemplo 246 
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160 
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161
A.
Al compuesto puro del título del Ejemplo 232 (1,56 g, 3,15 mmol) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N (7 ml, disolución en dioxano) a temperatura ambiente. Después de 3 h, los gases se retiraron sobre vacío, el residuo se redisolvió en acetato de etilo y el pH se ajustó a 8 con hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título (1,11 g) como un aceite de color amarillo.
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 396 (M + H).
B.
162
A una disolución a 0°C de 2-hidroxiisobutirato de metilo (236 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (202 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió fosfógeno en tolueno (1,68 ml, 3,2 mmol) 1,9 M. Después de agitar durante 2 h entre -5 y 0°C, la mezcla de reacción se concentró y se usó en el siguiente procedimiento sin purificación.
\newpage
C.
163
A 0°C, una disolución del compuesto de la Parte B (2,0 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con el compuesto de la Parte A (118,9 mg, 0,30 mmol) seguido de trietilamina (101,2 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó de 0°C a 5°C durante 2 h y a continuación se concentró. La purificación por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de un sistema de 40-100% de B (donde A = 90% de agua, 10% de metanol, 0,2% de ácido trifluoroacético y B = 90% de metanol, 10% de agua, 0,2% de ácido trifluoroacético), dio el compuesto del título (115,8 mg) como un aceite amarillo:
LC/MS (electropulverización, iones +) m/z: 540 (M + H).
Ejemplos 247 a 250
Los Ejemplos 247-250 listados a continuación se pueden preparar como se muestra en el Esquema 11 y empleando los procedimientos descritos anteriormente, los ejemplos de trabajo, y los procedimientos conocidos en la técnica
164
Los Ejemplos listados a continuación se pueden preparar a partir del compuesto intermedio de la Parte A del Ejemplo 46 y un haluro de alquilo:
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165 
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Los Ejemplos listados en la tabla a continuación se pueden preparar empleando los procedimientos descritos anteriormente, los ejemplos de trabajo, y los procedimientos conocidos en la técnica.
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194
195
196
197
198
199
200
201

Claims (16)

1. Un compuesto que tiene la estructura
202
sus sales, sus profármacos en forma de éster, y todos los esteroisómeros farmacéuticamente aceptables en los que
R_{1} es alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, y en la que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos J1 que pueden ser iguales o diferentes y los arilos R_{1} además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, arilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, 1-3 hidroxilos, 2 de cuyos sustituyentes, cuando sea posible, pueden estar unidos por un puente metileno;
R_{2} es H, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heteroarilo, o heteroarilalquilo, y en la que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo J1a y los arilos además pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, -CF_{3}, -OCF_{3}, o 1-3 hidroxilos;
X es un enlace, -O-, o -NR_{4}-;
R_{3} y R_{3a} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alcoxi, halógeno, -CF_{3}, alquilo, o arilo;
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{4c}, R_{4d}, R_{4e}, R_{4f}, R_{4g}, R_{4h}, R_{4i}, R_{4j}, R_{4k}, y R_{4l} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, o arilo;
m y n son iguales o diferentes y son independientemente 0 ó 1;
Y es
203
en las que x e y son iguales o diferentes y son independientemente de 0 a 3 y z es de 1 a 3;
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, -CF_{3}, arilo, alquilarilo, y cicloalquilo; o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos independientemente a uno o a ambos grupos R_{6} y R_{7} para formar un puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos juntos para formar un anillo de 4-7 átomos de carbono;
X_{2} es
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204 
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H y alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, 1 a 3 hidroxilos, 1 a 3 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}; o R_{6} y R_{7} juntos pueden formar -(CH_{2})_{t}X_{5}(CH_{2})_{u}- en la que X_{5} es -C(R_{4c})(R_{4d})-, -O- o -N(R_{4e})-, t y u son iguales o diferentes y son independientemente 1-3;
R_{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alquilarilo, o arilo, y estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 hidroxilos, 1 a 3 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alquilarilo, arilo, o halógeno, y estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 hidroxilos, 1 a 3 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
X_{3} es un enlace, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R_{4f})-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}N(R_{4f})-;
X_{4} es un enlace, -O-, -OC(O)-, -N(R_{4g})-, -N(R_{4g})C(O)-, -N(R_{4g})C(O)N(R_{4h})-, -N(R_{4g})S(O)_{2}-, -N(R_{4g})S(O)_{2}N(R_{4h})-, -OC(O)N(R_{4g})-, -C(O)-, -C(O)N(R_{4g})-, -S-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}N(R_{4g})-;
J1 y J1a son iguales o diferentes y son independientemente nitro, halógeno, hidroxilo, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo, -(CH_{2})_{v}
CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}NT_{1}(T_{1a}), -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}
OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N(T_{1b})T_{1},
-(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}CH(OH)T_{1}, o heteroarilo como se define a continuación, en las que v es 0-3;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo inferior, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, -C(O)NR_{4i}R_{4j}, -NR_{4i}C(O)R_{4j}, -CN, -N(R_{4i})SO_{2}R_{11}, -OC(O)R_{4i}, -SO_{2}NR_{4i}R_{4j}, -SOR_{11}, -SO_{2}R_{11}, alcoxi, -COOH, cicloheteroalquilo, o -C(O)OR_{11}; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando está unido a azufre, como en -SO_{2}T_{1};
o T_{1} y T_{1a} o T_{1} y T_{1b} juntos pueden formar -(CH_{2})_{r}X_{5a}(CH_{2})_{s}- en la que X_{5a} es -C(R_{4k})(R_{4l})-, -O- o -N(R_{4k})-, r y s son iguales o diferentes y son independientemente 1-3;
R_{11} es alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
con la condición de que
(1) cuando m es 0 y n es 1, la fracción -X_{4}-R_{2} es distinta de alquilo o alcoxi; y
(2) cuando X es un enlace y X_{2} es amino, entonces m es 1.
\newpage
2. El compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
205
206 
\vskip1.000000\baselineskip
207
208
3. El compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que
R_{1} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo J1;
R_{2} es alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo, y estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por J1a;
R_{3} y R_{3a} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alcoxi, halógeno, o -CF_{3};
m y n son independientemente 0 ó 1;
X es -O- o -NR_{4}-;
Y es
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\vskip1.000000\baselineskip
209 
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en las que x e y son independientemente de 0 a 3;
R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, o -CF_{3}, o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos independientemente a uno o a los dos grupos R_{6} y R_{7} para formar un puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono;
X_{2} es
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210 
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, 1 ó 2 hidroxilos, 1 ó 2 alcanoiloxi C_{1}-C_{10}, 1 ó 2 alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}; o R_{6} y R_{7} juntos pueden formar -(CH_{2})_{t}X_{5}(CH_{2})_{u}- en la que X_{5} es -C(R_{4c})(R_{4d})- u -O-, t y u son iguales o diferentes y son independientemente 1-3;
X_{3} es -C(O)-, -C(O)O-, o -S(O)_{2}N(R_{4f});
X_{4} es un enlace, -O-, -OC(O)-, o -N(R_{4g})C(O)-;
J1 es -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}T_{1},
-(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, o heteroarilo, en las que v es 0-2;
J1a es halógeno, -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, o
-(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, en las que v es 0-2;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, o cicloalquilo; cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxi; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando está unido a azufre, como en -SO_{2}T_{1}.
4. El compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que
R_{1} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo y en los que estos grupos además pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo J1;
R_{2} es alquilo, arilo, arilalquilo, o cicloalquilo, y estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por J1a;
X es -NH o -NCH_{3};
R_{3} y R_{3a} son cada uno H;
m es 1;
n es 0;
Y es
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211 
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en la que x e y son independientemente 0 ó 1, con la condición de que ambos no pueden ser 0;
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, o -CF_{3}; o R_{5} y R_{5a} pueden estar unidos independientemente a uno o a los dos grupos R_{6} y R_{7} para formar un puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono;
X_{2} es
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212 
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, o 1 ó 2 hidroxilos;
X_{3} es -C(O)-, -C(O)O-, o -S(O)_{2}N(R_{4f});
X_{4} es -O-, u -OC(O)-;
J1 es -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}T_{1},
-(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, o heteroarilo, como se define a continuación, en las que v es 0-2;
J1a es halógeno, -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, o
-(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, en las que v es 0-2;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilo o alquilarilo, opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo o alcoxi; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando está unido a azufre, como en -SO_{2}T_{1}.
5. El compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que
R_{1} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y en los que estos grupos además pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo J1;
R_{2} es arilo, arilalquilo, o cicloalquilo, en los que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más J1a;
X es -N(R_{4})- en la que R_{4} es H o alquilo;
R_{3} y R_{3a} son cada uno H;
m es 1;
n es 0;
Y es
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213 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x e y son independientemente 0 ó 1;
R_{5} y R_{5a} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, o -CF_{3};
X_{2} es
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214 
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R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, o 1 ó 2 hidroxilos;
X_{3} es -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)_{2}- o -S(O)_{2}N(R_{4f});
X_{4} es -O-, u -OC(O)-;
J1 es alquilo, -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}
SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}OC(O)N(T_{1a})T_{1},
-(CH_{2})_{v}N(T_{1a})SO_{2}N(T_{1b})T_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, -(CH_{2})_{v}SO_{2}N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, o heteroarilo como se define a continuación, en las que v es 0-2;
J1a es halógeno, -CF_{3}, -(CH_{2})_{v}CN, -(CH_{2})_{v}N(T_{1a})C(O)T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)N(T_{1a})T_{1}, -(CH_{2})_{v}C(O)OT_{1}, -(CH_{2})_{v}OT_{1}, o -(CH_{2})_{v}C(O)T_{1}, en las que v es 0-2;
T_{1}, T_{1a} y T_{1b} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilo o alquilarilo, opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo o alcoxi; con la condición de que T_{1} no puede ser hidrógeno cuando está unido a azufre, como en -SO_{2}T_{1}.
6. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226 
\newpage
7. El compuesto como se ha definido en la reivindicación 5 que tiene la estructura
227
228
229
230
231
232
233
234
235
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre la hormona paratiroidea, bisfosfonatos, estrógenos, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, moduladores selectivos del receptor de andrógenos, agonistas del receptor de la progestina, agentes anti-diabéticos, agentes anti-hipertensivos, agentes antiinflamatorios, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, glicósidos cardiacos, agentes para la disminución del colesterol, o miméticos tiroideos.
10. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de una composición farmacéutica para el incremento de los niveles de la hormona del crecimiento endógena.
11. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca o disfunción cardiaca asociada a la enfermedad valvular, caquexia, síndrome debilitante por VIH, atrofia muscular, lipodistrofia, enfermedad crítica de larga duración, sarcopenia, estimulación de la curación de heridas y/o del sistema inmunitario, incremento de la masa y/o fuerza muscular, mantenimiento de la fuerza y función muscular en ancianos, o tratamiento de la debilidad o DFRE en ancianos, anorexia, trastornos del sueño, depresión.
12. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de una composición farmacéutica para mejorar la función cognitiva o la respuesta inmunitaria frente a la vacunación.
13. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de una composición farmacéutica para acelerar la recuperación de fractura de cadera.
14. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome X.
15. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un compuesto farmacéutico para tratar la diabetes y/o incrementar la masa muscular corporal.
16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende adicionalmente al menos un suplemento nutricional.
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