ES2199819T3 - Amidas de aminoacidos modificadas en calidad de antagonistas de cgrp. - Google Patents
Amidas de aminoacidos modificadas en calidad de antagonistas de cgrp.Info
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Abstract
Amidas de aminoácidos modificadas de la **fórmula** en la que R significa el grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido con un aza-, diaza- o triaza-heterociclo de 5 a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, insaturado una vez o dos veces, que contiene uno o dos grupos carbonilo enlazados con un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los heterociclos precedente mente mencionados en un átomo de carbono con un grupo fenilo eventualmente sustituido, pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina o quinolina, o pudiendo estar condensados con benzo dos dobles enlaces olefínicos en uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados.
Description
Amidas de aminoácidos modificadas en calidad de
antagonistas de CGRP.
Son objeto de la presente invención amidas de
aminoácidos modificadas de la fórmula general
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales
fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y
procedimientos para su
preparación.
En la fórmula general I anterior,
R significa el grupo
1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido
con un aza-, diaza- o triaza-heterociclo de 5 a 7
miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, insaturado una
vez o dos veces, que contiene uno o dos grupos carbonilo enlazados
con un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos los heterociclos
precedentemente mencionados en un átomo de carbono con un grupo
fenilo eventualmente sustituido,
pudiendo estar condensado un doble enlace
olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente
mencionados con un anillo de benceno, piridina o quinolina, o
pudiendo estar condensados con benzo dos dobles enlaces olefínicos
en uno de los heterociclos insaturados precedentemente
mencionados,
y pudiendo estar mono-, di- o
tri-sustituidos los heterociclos condensados
precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los
grupos fenilo contenidos en estos grupos, con átomos de flúor,
cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3},
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi, amino,
nitro, fenilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo,
(4-morfolinil)carbonilo,
(1-piperidinil)carbonilo o
(4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o
diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple en los tres
sustituyentes mencionados en último lugar,
y siendo particularmente preferidos la
monosustitución y como sustituyentes los grupos alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} y
fenilo,
Y significa los radicales divalentes
en donde R^{9} representa un radical alquilo
C_{1-3} o un radical fenilo eventualmente
sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o
un grupo
metoxi,
\newpage
X^{1}, X^{2} y X^{3}, que pueden ser
iguales o diferentes, significan el átomo de hidrógeno, el átomo de
flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, amino o
acetilamino,
A significa un enlace o el radical divalente,
enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la
fórmula I
en el
que
R^{7} y R^{8} representan, independientemente
uno de otro, en cada caso el átomo de hidrógeno o el grupo
metilo,
R^{1} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
eventualmente sustituido en posición \omega con un grupo amino,
metilamino, dimetilamino o
4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo,
y
R^{2} significa el átomo de hidrógeno, el grupo
metilo o etilo, o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
en la
que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando
R^{4} representa un par de electrones libres, significa también
el átomo de nitrógeno,
m significa los números 0 ó 1,
n significa los números 1 ó 2,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, piridinilo o diazinilo, que, en
cada caso en el esqueleto de carbonos, pueden estar sustituidos con
un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 5 a 7 miembros, un
grupo oxaza- o diaza-cicloalquilo de 5 a 7
miembros, o un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,
estando unidos los heterociclos monocíclicos y
bicíclicos precedentemente mencionados a través de un átomo de
nitrógeno o de un átomo de carbono,
\newpage
con un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
con un grupo alcanoílo C_{1-4},
di-alquil
C_{1-3}-amino o alquil
C_{1-3}-sulfonilo,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en
posición \omega, con un grupo fenilo o piridinilo,
o un par de electrones libres, cuando Y^{1}
representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} significan en cada caso un
átomo de hidrógeno.
Por ejemplo, para R^{3} entran en consideración
el grupo 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo,
4-(dimetilamino)-1-piperidinilo,
4-piperidinilo o 4-morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el átomo de nitrógeno del grupo
4-piperidinilo con un grupo alcanoílo o alquilo, en
cada caso con 1 a 4 átomos de carbono, o con un grupo
metilsulfonilo, el grupo
hexahidro-1H-1-azepinilo,
8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo,
4-alquil-1-piperazinilo,
hexahidro-4-alquil-1H-1,4-diazepin-1-ilo,
1-alquil-4-piperidinilcarbonilo
o
4-alquil-1-piperazinilcarbonilo.
Por ejemplo, para R entra en consideración el
grupo
4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinilo,
4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinilo,
4-[2,4(1H,3H)-dioxoquinazolin-3-il]-1-piperidinilo,
4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]piridin-3-ilo,
4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinilo,
4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinilo,
4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzo-diazepin-3-il)-1-piperidinilo,
4-[2(1H)-oxoquinolin-3-il]-1-piperidinilo,
4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,
4-triazol-2-il)-1-piperidinilo, 4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinilo o 4-(5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinilo.
4-triazol-2-il)-1-piperidinilo, 4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinilo o 4-(5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinilo.
Por los radicales protectores mencionados en las
definiciones que preceden y que siguen a continuación se han de
entender los grupos protectores habituales de la química de los
péptidos, en particular
un grupo fenilalcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de
carbono en la parte de alcoxi, sustituido en el núcleo de fenilo
eventualmente con un átomo de halógeno, con un grupo nitro o
fenilo, con uno o dos grupos metoxi,
por ejemplo el grupo benciloxicarbonilo,
2-nitro-benciloxicarbonilo,
4-nitro-benciloxicarbonilo,
4-metoxi-benciloxicarbonilo,
2-cloro-benciloxicarbonilo,
3-cloro-benciloxicarbonilo,
4-cloro-benciloxicarbonilo,
4-bifenilil-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo
o
3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo,
un grupo alcoxicarbonilo con en total 1 a 5
átomos de carbono en la parte de alquilo,
por ejemplo el grupo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo,
1-metilpropoxicarbonilo,
2-metilpropoxicar-bonilo o
terc-butiloxicarbonilo,
el grupo aliloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o
9-fluorenilmetoxicarbonilo o
el grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo.
La presente invención se refiere a racematos, si
los compuestos de la fórmula general I poseen sólo un elemento de
quiralidad. Sin embargo, la solicitud abarca también los pares de
antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas que se
presentan cuando está presente más de un elemento de quiralidad en
los compuestos de la fórmula general (I).
Se prefieren los compuestos que caen dentro de la
fórmula general I que, en relación con la estructura parcial de
aminoácidos de la fórmula
están configurados D o (R) y, en relación con la
estructura parcial de aminoácidos de la fórmula II, eventualmente
presente en el radical A, están configurados L o
(S).
Los compuestos de la fórmula general I presentan
valiosas propiedades farmacológicas que se fundan en sus
propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la
invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su
empleo y su preparación.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula general I anterior son aquellos, en los que
R significa el grupo
1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido
con un grupo
1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-ilo,
1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-ilo,
2,4(1H,
3H)-dioxoquinazolin-3-ilo,
1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]piridin-3-ilo,
3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-ilo,
2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-ilo,
2(1H)-oxoquinolin-3-ilo,
2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-ilo,
1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo
o
5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-ilo,
pudiendo estar mono-, di- o
tri-sustituidos los heterociclos bicíclicos
precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los
grupos fenilo contenidos en estos grupos con átomos de flúor, cloro
o bromo, con grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi,
amino, nitro, fenilo, fenilmetilo, carboxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
hidroxietilaminocarbonilo,
(4-morfolinil)carbonilo,
(1-piperidinil)carbonilo o
(4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o
diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple con los
tres sustituyentes mencionados en último lugar,
y siendo particularmente preferidos, en especial,
la monosustitución y como sustituyentes el grupo metilo, metoxi y
fenilo,
Y significa los radicales divalentes
en donde R^{9} representa el grupo metilo o el
radical
fenilo,
X^{1} significa el átomo de flúor, cloro o
bromo, o el grupo metilo,
X^{2} significa el átomo de flúor, cloro o
bromo, el grupo metilo, metoxi, hidroxi o amino,
X^{3} significa el átomo de flúor, cloro o
bromo, o el grupo metilo,
A significa un enlace o el radical divalente,
enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la
fórmula I
en el
que
R^{7} y R^{8} representan átomos de
hidrógeno,
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
en la
que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando
R^{4} representa un par de electrones libres, significa también
el átomo de nitrógeno,
m significa el número 1,
n significa el número 1,
R^{3} significa un grupo fenilo o piridinilo
que, en cada caso en el esqueleto de carbonos, puede estar
sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo
metilo o metoxi,
un grupo 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo,
4-(dimetilamino)-1-piperidinilo,
4-piperidinilo o
4-morfo-linilo, pudiendo estar
sustituido el átomo de nitrógeno del grupo
4-piperidinilo con un grupo alquilo en cada caso con
1 a 2 átomos de carbono, un grupo
hexahidro-1H-1-azepinilo,
4-metil-1-piperazinilo
o
4-etil-1-piperazinilo,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono o un par de electrones
libres, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} representan en cada caso un
átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
Como compuestos particularmente preferidos se
pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:
(1)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(2)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(3)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(4)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-
piperidinil)-piperidina,
piperidinil)-piperidina,
(5)
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazo-lin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(6)
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazo-lin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D
-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(7)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
8)
1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(9)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-
piridinil)-piperazina,
piridinil)-piperazina,
(10)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(11)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(12)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(13)
1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(14)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-
D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(15)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(16)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(17)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(18)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(19)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-
D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(20)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(21)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-
D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(22)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(23)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(24)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(25)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(26)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(27)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(28)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidi-
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(29)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(5,7-dihidro-6-oxodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(30)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidi-
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(31)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(32)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]sulfonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(33)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(34)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(35)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(36)
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(37)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidi-
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina y
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina y
(38)
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
y sus sales.
Los compuestos de la fórmula general I se
preparan según métodos conocidos en principio, empleándose también
procedimientos derivados de la química de los péptidos (véase, por
ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, tomo 15/2). Como grupos protectores de amino pueden
utilizarse los descritos en Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, tomo 15/1, prefiriéndose grupos protectores
de uretano tales como, por ejemplo, el grupo
fluorenilmetoxicarbonilo, fenil-metoxicarbonilo o
terc-butiloxicarbonilo. Grupos funcionales
presentes eventualmente en el radical A de los compuestos de la
fórmula general I o en sus precursores se protegen adicionalmente,
para evitar reacciones secundarias, mediante grupos protectores
adecuados (véase, por ejemplo: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide
Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups
in Organic Synthesis). Como aminoácidos protegidos en la cadena
lateral de este tipo se han de mencionar, en particular,
Lys(Boc), Lys(Cl-Z) y Lys(Teoc)
que, por norma general, son adquiribles en el comercio
eventualmente en forma de derivados.
En lugar de proteger grupos amino en posición de
la cadena lateral pueden también emplearse aminoácidos o sus
derivados portadores de funciones de precursores y sustituidos en
la cadena lateral, en particular con nitro o ciano, por ejemplo
5-cianonorvalina.
Eventuales grupos protectores presentes en las
cadenas laterales de estructuras parciales de
\alpha-aminoácidos se separan, después de la
constitución del derivado de aminoácido N- y
C-terminal sustituido, subsiguientemente con
reactivos adecuados, conocidos en principio asimismo por la
bibliografía, por ejemplo grupos protectores de arilmetoxicarbonilo
por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de negro
de paladio y con empleo de ácido acético glacial como
disolvente.
Funciones de precursores eventualmente presentes
en la cadena lateral del \alpha-aminoácido pueden
transformarse asimismo a continuación, mediante hidrogenolisis, en
las funciones amino deseadas; en este caso, grupos nitroalquilo
proporcionan, bajo las condiciones habituales para el químico,
grupos aminoalquilo y el grupo ciano se transforma en el grupo
aminometilo.
Los siguientes procedimientos son particularmente
adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con la invención:
a) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que Y significa uno de los radicales
iminometilo divalentes
en donde R^{9} está definido como se ha
indicado al
comienzo:
reacción de compuestos de la fórmula
general
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y
X^{3} están definidos como al comienzo, Y' representa uno de los
dos radicales iminometilo antes indicados y Nu es un grupo lábil,
por ejemplo un grupo alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo, en cada caso con hasta 10 átomos de carbono, por
ejemplo el grupo metoxi, etoxi, feniloxi, metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo,
metilsulfonilo o etilsulfonilo, el átomo de cloro o bromo, el grupo
SO_{2}H, SO_{3}H u OPOCl_{2}, pero preferiblemente el grupo
fenoxi,
con aminas secundarias de la fórmula general
(VI),R-H
en la que R está definido como al
comienzo.
Las reacciones se llevan a cabo en analogía a
procedimientos conocidos por la bibliografía (véase G.B.L. Smith,
J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber.
17, 297 [1884]; R. Phillips y H. T. Clarke, J. Amer. Chem.
Soc. 45, 1755 [1923]; S. J. Angyal y W. K. Warburton, J.
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Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein y
D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y.
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H. Tsunematsu, T. Imamura y S. Makisumi, J. Biochem. 94,
123-128 [1983]; R. Mohr, A. Buschauer y W. Schunack,
Arch. Pharm. 321, 221-227 [1988]; K. Atwal,
F. N. Ferrara y S. Z. Ahmed, Tetrah. Lett. 35,
8085-8088 [1994]; P. J. Garratt, C. J. Hobbs y R.
Wrigglesworth, J. Org. Chem. 54, 1062-1069
[1989]; P. J. Garratt y S. N. Thorn, Tetrahedron 49,
6885-6898 [1993]), a temperaturas entre 0ºC y
+100ºC, preferiblemente +40ºC y +80ºC, y con empleo de disolventes
inertes, por ejemplo de diclorometano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo,
dimetil-formamida, 2-pentanol,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de
ellos y, por norma general, en presencia de bases auxiliares, en
particular de carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de
sodio o potasio, o de aminas terciarias, preferiblemente
N-etil-diisopropilamina o
trietilamina.
b) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que Y significa el radical divalente
-SO_{2}-:
reacción de compuestos de la fórmula
general
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y
X^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo, Y''
significa el grupo SO_{2} y Nu' es un grupo lábil, por ejemplo un
átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un
grupo alquilo o arilsulfo-niloxi o un grupo alcoxi
en cada caso con hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo el grupo
metoxi o etoxi, o un grupo fenoxi o naftoxi mono-, di- o
tri-sustituido eventualmente con átomos de cloro o
bromo, con grupos metilo, nitro o hidroxi, pudiendo ser los
sustituyentes iguales o diferentes, con aminas secundarias de la
fórmula
general
(VI),R-H
en la que R está definido como al comienzo y, en
caso necesario, subsiguiente separación de grupos protectores o
transformación de funciones de precursor según los procedimientos
precedentemente
descritos.
Si en la fórmula general VII Nu' significa un
átomo de halógeno, un grupo alquilo o arilsulfoniloxi, entonces la
reacción se lleva a cabo bajo las condiciones de
Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los
componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un
equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50ºC y
+120ºC, preferiblemente entre -10ºC y +100ºC y, eventualmente, en
presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en
consideración, preferiblemente, hidróxidos de metales alcalinos y
alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de
sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de
metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, así como
aminas terciarias, por ejemplo piridina,
2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina,
N-etildiisopropilamina,
N-etildiciclohexilamina,
1,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
como disolventes, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de
los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de
metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también
agua como codisolvente.
Como grupo nucleófugo Nu' en compuestos de la
fórmula general VII se prefiere el grupo
2-hidroxifenoxi y, como disolventes para la reacción
con aminas de la fórmula general VI, se prefiere dioxano en
ebullición.
Como productos intermedios de la reacción se han
de aceptar los azasulfenos no aislables de la fórmula general
Los aminoácidos modificados de la fórmula general
I de acuerdo con la invención contienen al menos un centro de
quiralidad. Si el radical A es también quiral, entonces los
compuestos pueden presentarse en forma de dos pares de antípodas
diastereoisómeros. La invención abarca a los isómeros individuales,
al igual que a sus mezclas.
La separación de los respectivos
diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes
propiedades físico-químicas, por ejemplo mediante
cristalización fraccionada en disolventes adecuados, mediante
cromatografía líquida a alta presión o cromatografía en columna con
empleo de fases estacionarias quirales o, preferiblemente,
aquirales.
La separación de racematos que caen bajo la
fórmula general I se consigue, por ejemplo, por HPLC en fases
estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak
AD). Racematos que contienen una función de carácter básico o
ácido, se pueden separar también a través de las sales
diastereoisómeras, ópticamente activas, que resultan en la reacción
con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o
(-)-tartárico, ácido (+)- o
(-)-diacetiltartárico, tartrato de (+) o
(-)-monometilo o ácido
(+)-canfosulfónico, o bien con una base ópticamente
activa, por ejemplo con
(R)-(+)-1-feniletilamina,
(S)-(-)-1-fenil-etilamina
o (S)-brucina.
Según un procedimiento habitual para la
separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la fórmula
general I se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases
ópticamente activos precedentemente indicados en una cantidad
equimolar en un disolvente, y las sales cristalinas,
diastereoisómeras y ópticamente activas obtenidas se separan
aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción puede llevarse
a cabo en cualquier tipo de disolventes, en tanto que éstos
presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad
de las sales. Preferiblemente, se utilizan metanol, etanol o sus
mezclas, por ejemplo en la relación en volumen 50: 50. Acto
seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en
agua, se neutraliza con una base tal como carbonato de sodio o
carbonato de potasio, lejía de sosa o lejía de potasa y, con ello,
se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o
(-).
En cada caso sólo el enantiómero (R) o una mezcla
de dos compuestos diastereoisómeros ópticamente activos y que caen
bajo la fórmula general I también se obtiene llevando a cabo las
síntesis antes descritas en cada caso con un componente de la
reacción (R) configurado adecuado.
Los materiales de partida de las fórmulas
generales V, VI y VII, necesarios para la síntesis de los
compuestos de la fórmula general I, se preparan en analogía a
procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de partida de la fórmula general V
se obtienen, por ejemplo, por reacción de los derivados de
fenilalanina, ya descritos en el documento WO 98/11128, de la
fórmula general
en donde A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y
X^{3} están definidos como precedentemente, con iminocarbonatos
de la fórmula
general
(X),Nu-Y'-Un''
en la que Nu e Y' están definidos como
precedentemente bajo el apartado a), y Nu'', que puede ser
diferente de Nu o también igual a Nu, puede adoptar los mismos
significados que Nu. Las reacciones se llevan a cabo en analogía a
las indicaciones de R. Mohr, A. Buschauer y W. Schunack, Arch.
Pharm. 321, 221-227 [1988] o bien A.
Buschauer, Arch. Pharm. 320, 377-380 [1987] o
bien P. J. Garratt y S. N. Thorn, Tetrahedron 49,
6885-6898
[1993].
Compuestos de la fórmula general VI ya han sido
descritos, por norma general, en el documento WO 98/11128. El
compuesto que cae bajo la fórmula general VI, todavía no descrito
previamente
se puede preparar fácilmente a partir de
2-amino-2'-nitrobifenilo
mediante aminación reductora con
1-(fenilmetil)-4-piperidona,
subsiguiente reducción del grupo nitro, ciclación con empleo de
N,N'-carbonildiimidazol y separación
hidrogenolítica del grupo bencilo basándose en procedimientos
conocidos en la
bibliografía.
Los compuestos de la fórmula general VII,
requeridos como compuestos de partida, se pueden preparar a partir
de derivados de fenilalanina de la fórmula general IX
precedentemente definida, mediante reacción con sulfatos de la
fórmula general
(XII)Nu'-Y''-Nu'''
en la que Nu' e Y'' están definidos como
precedentemente en el apartado b) y Nu''', que puede ser distinto
de Nu' o también igual a Nu', puede adoptar los mismos significados
que Nu'. Como sulfatos se prefiere el compuesto
cíclico
(véase también: G. E. DuBois y R. A. Stephenson,
J. Org. Chem. 45, 5371-5373
[1980]).
Los compuestos de la fórmula general I obtenidos
pueden transformarse, en particular para aplicaciones
farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en
consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido
maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, en el caso de que éstos contengan una función ácida,
por ejemplo un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado
en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas, en
particular en sales por adición fisiológicamente compatibles,
adecuadas para la aplicación farmacéutica. Como bases entran en este
caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina,
etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I y
sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades
antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de
fijación del receptor CGRP. Los compuestos presentan propiedades
antagonistas de CGRP en los sistemas de ensayo farmacológicos
seguidamente descritos.
Para la detección de la afinidad de compuestos de
la fórmula general I por receptores de CGRP humanos y de sus
propiedades antagonistas se llevaron a cabo los siguientes
ensayos:
Células SK-N-MC
se cultivan en "medio de Eagle modificado con Dulbecco". Se
retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos
veces con tampón PBS (Gibco 041--04190 M), se desprenden mediante
la adición de tampón PBS, mezclado con EDTA al 0,02%, y se aíslan
mediante centrifugación. Después de la resuspensión en 20 ml de
"solución de sales equilibrada" [BSS (en mM): NaCl 120, KCl
5,4, NaHCO_{3} 16,2, MgSO_{4} 0,8, NaHPO_{4} 1,0, CaCl_{2}
1,8, D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40], las células
se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después
de determinar el número de células, las células se homogeneizan con
ayuda de una Ultra-Turrax y se centrifugan durante
10 minutos a 3000 x g. El material sobrenadante se desecha y el
sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM,
MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40), enriquecido con albúmina de
suero bovino al 1% y 0,1% de bacitracina, y se resuspende (1
ml/1.000.000 de células). El homogeneizado se congela a -80ºC. Las
preparaciones de membrana son estables en estas condiciones durante
más de 6 semanas.
Después de la descongelación, el homogeneizado se
diluye en la relación 1:10 con tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl
150 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza
durante 30 segundos con una Ultra-Turrax. 230 \mul
del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura
ambiente con 50 pM de péptido relacionado con el gen de
^{125}I-yodotirosil-calcitonina
(Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo
en un volumen total de 250 \mul. La incubación se finaliza
mediante filtración rápida a través de un filtro de fibras de
vidrio GF/B tratado con polietilenimina (0,1%) mediante un
recolector de células. La radiactividad fijada a la proteína se
determina con ayuda de un contador gamma. Como unión no específica
se define la radiactividad fijada después de la presencia de 1
\muM de CGRP-alfa humano durante la
incubación.
El análisis de las curvas de
concentración-fijación se efectúa con ayuda de una
adaptación de curvas no lineal sustentada por ordenador.
Los compuestos de la fórmula general I muestran
en el ensayo descrito valores CI_{50} \leq 10.000 nM.
Células SK-N-MC
(1 millón de células) se lavan dos veces con 250 \mul de tampón
de incubación (HEPES de Hanks,
3-iso-butil-1-metilxantina
1 mM, BSA al 1%, pH 7,4) y se preincuban durante 15 minutos a 37ºC.
Después de la adición de CGRP (10 \mul) como agonista en
concentraciones crecientes (10^{-11} a 10^{-6} M) o bien
adicionalmente a la sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes,
se incuba de nuevo durante 15 minutos.
A continuación, el AMPc intracelular se extrae
mediante la adición de 20 \mul de HCl 1 M y centrifugación (2000
x g, 4ºC durante 15 minutos). Los materiales sobrenadantes se
congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -20ºC.
Los contenidos en AMPc de las muestras se
determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham), y los
valores pA_{2} de sustancias de acción antagonista se calculan
gráficamente.
Los compuestos de la fórmula general I muestran
en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades
antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 10^{-11} y
10^{-5} M.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de la fórmula general I y sus sales con ácidos o bases
fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, para el
tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en
particular migraña o dolor de cabeza de Cluster. Además, los
compuestos de la fórmula general I influyen también positivamente
sobre las siguientes enfermedades: diabetes mellitus no dependiente
de insulina ("NIDDM"), enfermedades cardiovasculares,
enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas
y condicionadas por radiación, incluidas quemaduras solares,
enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias
de las articulaciones (artritis), enfermedades inflamatorias de los
pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que van acompañadas
de una dilatación excesiva de los vasos y de un reducido riego de
los tejidos condicionado por lo anterior, por ejemplo choque y
sepsis, así como tolerancia a la morfina. Además de ello, los
compuestos de la fórmula general I muestran una acción calmante
sobre estados de dolor en general y, además, son adecuados para
combatir sofocos menopáusicos.
La dosificación necesaria para conseguir un
efecto correspondiente asciende, en el caso de administración
intravenosa o subcutánea, convenientemente a 0,0001 a 3 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente a 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal y,
en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0,01 a
10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,1 a 10 mg/kg de peso
corporal, en cada caso de 1 a 3 veces al día.
Para ello, los compuestos de la fórmula general
I, preparados de acuerdo con la invención, se pueden incorporar en
preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas,
cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de
dosificación o supositorios, eventualmente en combinación con otras
sustancias activas tales como, por ejemplo, antieméticos,
procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de
neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor H1 de
histamina, antimuscarínicos, bloqueadores \beta, agonistas
\alpha y antagonistas \alpha, ergotalcaloides, analgésicos
débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides,
antagonistas del calcio, agonistas de 5-HT_{1D},
agonistas de 5-HT_{1F} u otros agentes
antimigraña, junto con una o varias sustancias de soporte y/o
diluyentes habituales inertes, por ejemplo con almidón de maíz,
lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa,
sustancias con contenido en grasa tal como grasa dura o sus mezclas
adecuadas.
Para las combinaciones antes mencionadas entran
en consideración, por consiguiente, como otras sustancias activas,
por ejemplo meloxicam, ergotamina, dihidroergotamina,
metoclopramida, domperidon, difenhidramina, ciclicina, prometazina,
clorpromazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno,
meperidina, propanolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina,
carbamazepina, fenitoína, valproat, amitriptilina, lidocaína,
diltiazem o sumatriptano y otros agonistas de
5-HT_{1D} tales como, por ejemplo, naratriptan,
zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan y eletriptan. En este caso,
la dosis para estas sustancias activas asciende, convenientemente,
a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta
1/1 de la dosificación normalmente aconsejada, es decir, por
ejemplo, de 20 a 100 mg de sumatriptan.
Otro objeto de la invención es el empleo de los
compuestos de la fórmula general I como valiosos coadyuvantes para
la creación y purificación (cromatografía de afinidad) de
anticuerpos, así como, después de un marcaje radiactivo adecuado,
por ejemplo mediante marcaje directo con ^{125}I o ^{131}I o por
titulación de precursores adecuados, por ejemplo mediante reemplazo
de átomos de halógeno por tritio, ensayos RIA y ELISA y como
coadyuvantes diagnósticos o analíticos en la investigación de
neurotransmisores.
Los siguientes Ejemplos deben explicar más
detalladamente la invención:
Para todos los compuestos están presentes
análisis elementales, IR, UV, ^{1}H-RMN y, por
norma general, también espectros de masas satisfactorios. Si no se
indica de otro modo, los valores R_{f} se determinaron con empleo
de placas preparadas de CCD de gel de sílice 60 F_{254} (E.
Merck, Darmstadt, nº de artículo 5729) sin saturación en la cámara.
En el caso de que falten datos más precisos para la configuración,
queda abierto el que se trate de enantiómeros puros o de si se ha
manifestado una racemización parcial o incluso completa. Para la
cromatografía se utilizaron los siguientes agentes eluyentes o
mezclas de agentes eluyentes:
- FM1 = diclorometano/ciclohexano/metanol/amoníaco 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)
- FM2 = diclorometano/metanol/amoníaco 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)
- FM3 = diclorometano/metanol 8/2 (v/v)
- FM4 = diclorometano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
- FM5 = acetato de etilo/diclorometano = 7/3 (v/v)
- FM6 = acetato de etilo/éter de petróleo = 1/1 (v/v)
- FM7 = diclorometano/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80/20/1 (v/v/v).
En la descripción de los ensayos se utilizan las
siguientes abreviaturas:
- P.f.: punto de fusión
- (D): (descomposición)
- DIEA: N,N-diisopropil-N-etilamina
- Boc: (1,1-dimetiletoxi)carbonilo
- TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- HOBt: 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- CDT: 1,1'-carbonildi-(1,2,4-triazol)
- THF: tetrahidrofurano
- DMF: dimetilformamida
- Fmoc: (9-fluorenilmetoxi)carbonilo
- EE: éster etílico de ácido acético
- PE: éter de petróleo
- LM: disolvente
La mezcla a base de 0,5 g (1,716 milimoles) de
carbonato de
N-metanosulfonilimino-difenilo, 0,72
g (1,005 milimoles) de bis-(trifluoroacetato) de
1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina,
0,5 ml (3,0 milimoles) de DIEA y 50 ml de diclorometano se agitaron
durante 1 hora a la temperatura ambiente, luego se concentraron en
vacío, se recogieron de nuevo en 50 ml de diclorometano, se lavaron
sucesivamente en cada caso con 20 ml de lejía de sosa 0,5 N y agua,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por
evaporación en vacío. El producto bruto obtenido en un rendimiento
de 0,67 g (97% del teórico) se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación ulterior.
La mezcla a base de 0,4 g (0,584 milimoles) de
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
0,46 g (1,989 milimoles) de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y 10 ml de 2-pentanol se hirvió a reflujo durante
14 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice MN 60,
Macherey-Nagel, 30-60 \mum) con
empleo de al principio diclorometano y luego metanol/amoníaco
concentrado (9/1 v/v) para la elución. Después de la elaboración
habitual, se obtuvieron 130 mg (27% del teórico) de un producto
sólido amorfo e incoloro.
IR (KBr): 1664 cm^{-1} (C=O)
R_{f}: 0,53 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
821/823/825 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
bis-(trifluoroacetato) de
1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina
en rendimiento cuantitativo. El producto bruto obtenido se utilizó
en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 43% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1664 cm^{-1} (C=O), 2173 (CN)
cm^{-1}
R_{f}: 0,48 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
768/770/772 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-bencenosulfonil-iminodifenilo y
bis-(trifluoro-
acetato) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 60% del teórico. Sustancia incolora y amorfa de R_{f} 0,41 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1).
acetato) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 60% del teórico. Sustancia incolora y amorfa de R_{f} 0,41 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1).
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 33% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1664 cm^{-1} (C=O) R_{f}: 0,50
(FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
883/885/887 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-cianimino-difenilo y
bis-(trifluoroacetato) de
1-(3,5-dibromo-D-tirosil)-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 23% del teórico. Después de mezclar triturando
con t-butilmetiléter/isopropanol (1/1 v/v):
sustancia incolora y amorfa.
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-di-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 20% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1658 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,28 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
769/771/773 (Br_{2})
A la solución de 1,0 g (1,402 milimoles) de
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-D-tirosil]-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en 50 ml de dioxano se añadieron 0,4 g (1,373 milimoles) de
carbonato de N-(metanosulfonil)-iminodifenilo y se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de la
reacción completa (CCD), se agregaron 0,33 g (1,427 milimoles) de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y se hirvió durante 6 horas a reflujo. La mezcla de reacción se
concentró por evaporación en vacío, y el residuo remanente se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de
sílice MN 60, Macherey-Nagel, 30-60
\mum) con empleo de al principio diclorometano y luego
metanol/amoníaco concentrado (9/1 v/v) para la elución. Después de
la elaboración habitual, se obtuvieron 590 mg (41% del teórico) de
un producto sólido amorfo e incoloro.
IR (KBr): 1655 cm^{-1} (C=O)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
1045/1047/1049 (Br_{2})
A una mezcla a base de 0,58 g (0,554 milimoles)
de
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]
metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en 20 ml de cloruro de metileno se añadieron 10 ml de ácido
trilfuoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
la temperatura ambiente y, a continuación, se concentró en vacío.
El residuo remanente se recogió en 50 ml de agua y se alcalinizó
cuidadosamente con hidrógenocarbonato de sodio sólido. El
precipitado resultante se filtró con succión, se lavó bien con agua
y luego con t-butilmetiléter y, por último, se secó
al aire. Se obtuvieron 0,36 g (69% del teórico) de un sólido
incoloro y amorfo.
\newpage
IR (KBr): 1649 cm^{-1} (C=O)
R_{f}: 0,07 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
945/947/949 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 5a), a partir
de carbonato de N-(bencenosulfonil)-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[N^{2}-(3,5-dibromo-D-tirosil)-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en un rendimiento de 43% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1657 cm^{-1} (C=O)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
1107/1109/1111 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M+H+Na)^{++} = 565/566/567 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 5b), a partir
de
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-N^{6}-(1,1-
dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
y ácido trifluoroacético en un rendimiento de 91% del teórico.
Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1649 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,13 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
1007/1009/1111 (Br_{2})
La mezcla a base de 0,35 g (1,469 milimoles) de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo, 0,75 g (1,493
milimoles) de
1-[4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina
y 30 ml de diclorometano anhidro se agitó durante 14 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se liberó de
disolvente, en última instancia en vacío, y el residuo se mezcló
con 0,35 g (1,513 milimoles) de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y 20 ml de 2-pentanol y se hirvió a reflujo durante
24 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice MN 60,
Macherey-Nagel, 30-60 \mum) con
empleo de al principio diclorometano y luego metanol/amoníaco
concentrado (9/1 v/v) para la elución. Después de la elaboración
habitual, se obtuvieron 700 mg (61% del teórico) de un producto
sólido amorfo e incoloro.
IR (KBr): 1668 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,87 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
782/784/786 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), pero con
empleo de dioxano como disolvente, a partir de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
bis-(trifluoroacetato) de
1-(4-bromo-3,5-di-metil-D,L-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 51% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[4-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 45% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1664 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,37 (agente eluyente:
diclorometano/acetato de etilo/ciclohexano/metanol/amoníaco
concentrado 60/16/5/5/
0,6 v/v/v/v/v)
0,6 v/v/v/v/v)
EM: M^{+} = 702/704 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-di-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en un rendimiento de 10% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1657 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,68 (agente eluyente: metanol)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
764/766/768 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en un rendimiento de 43% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1660 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,27 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
763/765/767 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-dibromo-D-tirosil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en un rendimiento de 12% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 2175 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,22 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
783/785/787 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-dibromo-D-tirosil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
en un rendimiento de 13% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1674 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,30 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
784/786/788 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[4-bromo-3,5-dimetil-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 44% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1666 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,63 (agente eluyente:
diclorometano/ciclohexano/ metanol/amoníaco concentrado 70/15/15/2
v/v/v/v)
EM: M^{+} = 716/718 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
bis-(trifluoroacetato) de
1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(4-metil-1-pipe-razinil)-piperidina
en un rendimiento de 82% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina de R_{f} 0,56 (FM1).
IR (KBr): 1610 (C=O), 2195 (CN) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} =
646/648/650 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
1,3-dihidro-1-(4-piperidinil)-4-fenil-2(2H)-imidazolona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
en un rendimiento de 19% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1699 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,15 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
796/798/800 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3-(1-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
en un rendimiento de 5% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1653 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,27 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
797/799/801 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 93% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina de R_{f} 0,25 (agente eluyente: diclorometano/metanol
9/1 v/v).
IR (KBr): 1616 (C=O), 2197 (CN) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} =
631/633/635 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-
piperidina en un rendimiento de 31% del teórico. Sustancia incolora
y amorfa.
IR (KBr): 1695 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,26 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
781/783/785 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 22% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1658 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,33 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
782/784/786 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
1-(3,5-dibromo-D-tirosil)-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 51% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina de R_{f} 0,86 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 75/25/5 v/v/v).
ESI-EM: (M+H)^{+} =
632/634/636 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 630/632/634 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 32% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
\newpage
IR (KBr): 1695 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,33 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
782/784/786 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 40% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1653 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,44 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
783/785/787 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
1-(3,5-dibromo-D-tiro-sil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 44% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina de R_{f} 0,50 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 75/25/5 v/v/v).
IR (KBr): 1622 (C=O) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} =
647/649/651 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 645/647/649 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 20% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1701 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,18 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
797/799/801 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 32% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1653 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,19 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
798/800/802 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 796/798/800 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir
de carbonato de
N-ciano-iminodifenilo y
1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 38% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina de R_{f} 0,57 (FM1).
IR (KBr): 1689 (C=O) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} =
646/648/650 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 9% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 1701 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,33 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
796/798/800 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 15% del teórico. Sustancia incolora y
amorfa.
IR (KBr): 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,19 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
797/799/801 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-dibromo-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 49% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina.
IR (KBr): 1668 (C=O), 2175 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,5 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
781/783/785 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 779/781/783 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-dibromo-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 34% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina.
IR (KBr): 1664 (C=O), 2175 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,55 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
767/769/771 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 765/767/769 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de
carbonato de
N-ciano-iminodifenilo,
3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona
y
1-[3,5-dibromo-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina
en un rendimiento de 6% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina.
IR (KBr): 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,60 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
762/764/766 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona
y1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 9% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1712 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,45 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
805/807/809 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 51% del teórico. Cristales incoloros (en
acetona).
IR (KBr): 1658 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,65 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
812/814/816 (Br_{2})
A la solución de 30,0 g (0,140 moles) de
2-amino-2'-nitro-bifenilo
y 111,5 g (0,630 moles) de
1-(fenilmetil)-4-piperidona en 1200
ml de diclorometano se añadieron en porciones, manteniendo una
temperatura de reacción de 0ºC, en total 140,5 g (0,630 moles) de
triacetoxiborohidruro de sodio y, a continuación, se agitó durante
14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó con
sosa, la fase en diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación. El residuo se digerió con
metanol, tras lo cual se filtró. El filtrado se concentró por
evaporación y el residuo remanente se purificó por cromatografía en
óxido de aluminio (etapa de actividad 3) con empleo de PE/EE 9/1
(v/v) como eluyente. Las fracciones correspondientes se reunieron,
se liberaron de disolvente y se utilizaron en la siguiente etapa sin
purificación ulterior. Rendimiento: 40,0 g (74% del teórico).
La solución de 40,0 g (0,103 moles) de
2-nitro-2'-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-bifenilo
en 500 ml de metanol se hidrogenó durante 2 horas en presencia de
rodio humedecido con agua al 5 por ciento. El catalizador se separó
por filtración, la solución obtenida se concentró por evaporación y
el producto bruto, así obtenido, se utilizó en la siguiente etapa
sin purificación ulterior.
Rendimiento: 36,0 g (98% del teórico).
A la solución de 36,0 g (0,101 moles) de
2-amino-2'-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-bifenilo
en 200 ml de dimetilformamida se añadieron 40,5 g (0,250 moles) de
N,N'-carbonil-diimidazol, a
continuación la mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC, tras lo
cual el disolvente se separó en vacío. El residuo se mezcló
agitando con agua y después se extrajo hasta agotamiento con
diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
sulfato de sodio, se clarificaron con carbón activo y se
concentraron por evaporación. El residuo (60 g) se purificó por
cromatografía en óxido de aluminio con una etapa de actividad 3 con
empleo de PE/EE 2/1 (v/v). A partir de las correspondientes
fracciones se obtuvo el compuesto buscado en un rendimiento de 6,2
g (16% del teórico).
IR (KBr): 1676 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,35 (agente eluyente:
diclorometano/metanol 9,5/0,5 v/v)
EM: M^{+} = 383
La solución de 6,0 g (0,016 moles) de
5,7-dihidro-5-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-ona
en 200 ml de metanol se hidrogenó a 50ºC en presencia de 1,5 g de
paladio/carbono al 10 por ciento hasta la finalización de la
absorción de hidrógeno. Después de separar el catalizador y el
disolvente, se obtuvieron 3,5 g (76% del teórico) del compuesto
buscado que se empleó en la siguiente etapa sin purificación
ulterior.
IR (KBr): 1678 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,15 (FM1)
EM: M^{+} = 293
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
5,7-dihidro-5-(4-piperidinil)-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 25% del teórico. Cristales incoloros.
IR (KBr): 1684 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,65 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
830/832/834 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiaze-pin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 53% del teórico. Cristales incoloros
(diisopropiléter).
IR (KBr): 1647 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,75 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 70/25/5 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
827/829/831 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 825/827/829 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)
piperazina en un rendimiento de 13% del teórico. Sustancia incolora
y cristalina.
IR (KBr): 1711 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,70 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 70/25/5 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
820/822/824 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 818/820/822 (Br_{2})
Bajo enfriamiento externo con hielo se añadieron,
a la solución de 2,000 g (3,974 milimoles) de
1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
y 0,61 ml (0,004 milimoles) de trietilamina en 50 ml de
dimetilformamida, 1,377 g (7,998 milimoles) de sulfato de
pirocatequina y, a continuación, se agitó durante 1 hora bajo
enfriamiento con hielo adicional y durante 2 horas a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío a una
temperatura máxima del baño de +40ºC, el residuo se mezcló
triturando con dietiléter, se secó al aire y se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación ulterior. Rendimiento: 2,68 g
(100% del teórico).
R_{f}: 0,30 (FM1).
La mezcla a base de 2,680 g (3,968 milimoles) de
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-(2-hidroxifenoxisulfonil)-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
1,472 g (6,00 milimoles) de
3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y 100 ml de dioxano se hirvió a reflujo durante 1 hora, luego se
concentró por evaporación en vacío y el residuo se incorporó con
agitación en 200 ml de solución amoniacal acuosa al 10 por ciento.
La mezcla, así obtenida, se extrajo hasta agotamiento con éster
etílico de ácido acético. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de
sílice MN 60, Macherey-Nagel, 30-60
\mum) con empleo de FM1 como eluyente. Las fracciones adecuadas se
reunieron, se concentraron por evaporación, el residuo se mezcló
triturando con dietiléter, se filtró con succión y se secó en
vacío. Se obtuvieron 0,1 g (3,1% del teórico) del compuesto buscado
en forma de cristales incoloros de R_{f} 0,65 (FM1).
IR (KBr): 1657 (C=O) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} =
809/811/813 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 24% del teórico. Cristales incoloros
(dietiléter).
IR (KBr): 1653 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,31 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
813/815/817 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 23% del teórico. Cristales incoloros
(dietiléter).
IR (KBr): 1647 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,42 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 75/25/5 v/v/v)
ESI-EM:
(M-H)^{-} = 826/828/830 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
en un rendimiento de 10% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina.
IR (KBr): 1709 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,21 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
806/808/810 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 804/806/808 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona
y
1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
en un rendimiento de 31% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina.
IR (KBr): 1635, 1705 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,07 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
821/823/825 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 819/821/823 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodia-zepin-2(1H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
en un rendimiento del 21% del teórico. Cristales incoloros
(dietiléter).
R_{f}: 0,53 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
827/829/831 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 825/827/829 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M+Na)^{+} = 849/851/853 (Br_{2})
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir
de
1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona
y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
en un rendimiento de 8% del teórico. Sustancia incolora y
cristalina (diisopropiléter).
IR (KBr): 1714 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,43 (agente eluyente:
diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} =
820/822/824 (Br_{2})
\hskip1,3cm(M-H)^{-} = 818/820/822 (Br_{2})
Los siguientes Ejemplos describen la preparación
de formas de aplicación farmacéuticas que, como principio activo,
contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I:
| Composición: | |
| 1 cápsula para la inhalación de polvo contiene: | |
| Principio activo | 1,0 mg |
| Lactosa | 20,0 mg |
| Cápsulas de gelatina dura | 50,0 mg |
| 71,0 mg |
El principio activo se muele al tamaño de grano
necesario para inhalativos. El principio activo molido se mezcla
homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de
gelatina dura.
| Composición: | |
| 1 carrera contiene: | |
| Principio activo | 1,0 mg |
| Cloruro de benzalconio | 0,002 mg |
| Edetato disódico | 0,0075 mg |
| Agua purificada hasta | 15,0 \mul |
El principio activo y el cloruro de benzalconio
se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de
Respimat(r).
| Composición: | |
| 1 frasquito contiene: | |
| Principio activo | 0,1 g |
| Cloruro de sodio | 0,18 g |
| Cloruro de benzalconio | 0,002 g |
| Agua purificada hasta | 20,0 ml |
El principio activo, cloruro de sodio y cloruro
de benzalconio se disuelven en agua.
| Composición: | |
| 1 carrera contiene: | |
| Principio activo | 1,0 mg |
| Lecitina | 0,1% |
| Gas propulsor hasta | 50,0 \mul |
El principio activo micronizado se suspende
homogéneamente en la mezcla a base de lecitina y gas propulsor. La
suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula de
dosificación.
| Composición: | |
| Principio activo | 1,0 mg |
| Cloruro de sodio | 0,9 mg |
| Cloruro de benzalconio | 0,025 mg |
| Edetato disódico | 0,05 mg |
| Agua purificada hasta | 0,1 ml |
El principio activo y los coadyuvantes se
disuelven en agua y se envasan en un recipiente
correspondiente.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 5 mg |
| Glucosa | 250 mg |
| Albúmina de suero humano | 10 mg |
| Glicofurol | 250 mg |
| Agua para fines de inyección hasta | 5 ml |
Disolver glicofurol y glucosa en agua para fines
de inyección (afi); añadir albúmina de suero humano; disolver el
principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el
volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con
nitrógeno.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 100 mg |
| Dihidrógenofosfato monopotásico = KH_{2}PO_{4} | 12 mg |
| Hidrogenofosfato disódico = Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O | 2 mg |
| Cloruro de sodio | 180 mg |
| Albúmina de suero humano | 50 mg |
| Polysorbat 80 | 20 mg |
| Agua para fines de inyección hasta | 20 ml |
Disolver Polysorbat 80, cloruro de sodio,
dihidrogenofosfato monopotásico e hidrogenofosfato disódico en agua
para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humano;
disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi
hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 10 mg |
| Manita | 300 mg |
| Albúmina de suero humano | 20 mg |
Disolver la manita en agua para fines de
inyección (afi); añadir albúmina de suero humano; disolver el
principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el
volumen de la tanda; envasar en viales; liofilizar.
| Disolvente para el liofilizado: | |
| Polysorbat 80 = Tween 80 | 20 mg |
| Manita | 200 mg |
| Agua para fines de inyección hasta | 10 ml |
Disolver Polysorbat 80 y manita en agua para
fines de inyección (afi); envasar en ampollas.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 20 mg |
| Lactosa | 120 mg |
| Almidón de maíz | 40 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Povidona K 25 | 18 mg |
Mezclar homogéneamente la sustancia activa, la
lactosa y el almidón de maíz; granular con una solución acuosa de
Povidona; mezclar con estearato de magnesio; prensar en una prensa
para comprimidos; peso del comprimido 200 mg.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 20 mg |
| Almidón de maíz | 80 mg |
| Acido silícico, muy disperso | 5 mg |
| Estearato de magnesio | 2,5 mg |
Mezclar homogéneamente la sustancia activa, el
almidón de maíz y el ácido silícico; mezclar con estearato de
magnesio; envasar la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas
en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 50 mg |
| Grasa dura (grasa sólida) c.s. hasta | 1700 mg |
Fundir la grasa dura a aproximadamente 38ºC;
dispersar homogéneamente la sustancia activa molida en la grasa
dura fundida; después del enfriamiento, verter en moldes
previamente enfriados hasta aproximadamente 35ºC.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 10,0 mg |
| Acido clorhídrico en la cantidad necesaria | |
| para la formación de una sal neutra | |
| Ester metílico de ácido parahidroxibenzoico (PHB) | 0,01 mg |
| Ester propílico de ácido parahidroxibenzoico (PHB) | 0,005 mg |
| Agua purificada hasta | 1,0 ml |
El principio activo se disuelve en agua
purificada; se añade ácido clorhídrico hasta que la solución se
vuelve transparente; se añaden éster metílico y propílico de PHB;
la solución se completa con agua purificada hasta el volumen de la
tanda. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en
un recipiente correspondiente.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 5 mg |
| 1,2-propanodiol | 300 mg |
| Hidroxietilcelulosa | 5 mg |
| Acido sórbico | 1 mg |
| Agua purificada hasta | 1 ml |
El principio activo se disuelve en
1,2-propanodiol; se prepara una solución de
hidroxietil-celulosa en ácido sórbico con contenido
en agua purificada y se añade a la solución de principio activo; la
solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en un
recipiente correspondiente.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 5 mg |
| 1,2-propanodiol | 300 mg |
| Manita | 50 mg |
| Agua para fines de inyección (afi) hasta | 1 ml |
El principio activo se disuelve en
1,2-propanodiol; la solución se completa con afi
hasta aproximadamente el volumen de la tanda; se añade la manita y
se completa con afi hasta el volumen de la tanda; la solución se
filtra en condiciones estériles, se envasa en recipientes
individuales y se somete a autoclave.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 7,5 mg |
| Lecitina de huevo, por ejemplo Lipoid E 80 | 100,0 mg |
| Colesterol | 50,0 mg |
| Glicerol | 50,0 mg |
| Agua para fines de inyección hasta | 1,0 ml |
El principio activo se disuelve en una mezcla a
base de lecitina y colesterol; la solución se añade a una mezcla a
base de glicerol y afi y se homogeneiza mediante homogeneización a
alta presión o técnica de microfluidizador; la formulación
liposomal, así obtenida, se envasa en un correspondiente recipiente
en condiciones asépticas.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 20,0 mg |
| Carboximetilcelulosa (CMC) | 20,0 mg |
| Tampón de monohidrógenofosfato sódico/dihidrogenofosfato sódico pH 6,8 | c.s. |
| Cloruro de sodio | 8,0 mg |
| Ester metílico de ácido parahidroxibenzoico | 0,01 mg |
| Ester propílico de ácido parahidroxibenzoico | 0,003 mg |
| Agua purificada hasta | 1,0 ml |
El principio activo se suspende en una solución
acuosa de CMC; los otros componentes se añaden sucesivamente a la
suspensión y la suspensión se completa hasta el volumen de la tanda
con agua purificada.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 10,0 mg |
| Tampón de monohidrógenofosfato de sodio/dihidrogenofosfato de sodio c.s. hasta pH | 7,0 |
| Cloruro de sodio | 4,0 mg |
| Agua para fines de inyección hasta | 0,5 ml |
El principio activo se disuelve en la solución de
tampón fosfato y, después de la adición de la sal común, se
completa hasta el volumen de la tanda con agua. La solución se
filtra en condiciones estériles y se somete a autoclave después de
incorporarla en un correspondiente recipiente.
| Composición: | |
| Sustancia activa | 5,0 mg |
| Polysorbat | 0,5 mg |
| Agua para fines de inyección | 0,5 ml |
El principio activo se suspende en la solución de
Polysorbat 80 y se desmenuza hasta un tamaño de partícula de
aproximadamente 1 \mum mediante una técnica de dispersión
adecuada (por ejemplo molienda en húmedo, homogeneización a alta
presión, microfluidización, etc.). La suspensión se envasa en un
correspondiente recipiente en condiciones asépticas.
Claims (10)
1. Amidas de aminoácidos modificadas de la
fórmula general
en la
que
R significa el grupo
1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido
con un aza-, diaza- o triaza-heterociclo de 5 a 7
miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, insaturado una
vez o dos veces, que contiene uno o dos grupos carbonilo enlazados
con un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos los heterociclos
precedentemente mencionados en un átomo de carbono con un grupo
fenilo eventualmente sustituido,
pudiendo estar condensado un doble enlace
olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente
mencionados con un anillo de benceno, piridina o quinolina, o
pudiendo estar condensados con benzo dos dobles enlaces olefínicos
en uno de los heterociclos insaturados precedentemente
mencionados,
y pudiendo estar mono-, di- o
tri-sustituidos los heterociclos condensados
precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los
grupos fenilo contenidos en estos grupos, con átomos de flúor,
cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3},
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi, amino,
nitro, fenilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo,
(4-morfolinil)carbonilo,
(1-piperidinil)carbonilo o
(4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o
diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple en los tres
sustituyentes mencionados en último lugar,
Y significa los radicales divalentes
en donde R^{9} representa un radical alquilo
C_{1-3} o un radical fenilo eventualmente
sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o
un grupo
metoxi,
X^{1}, X^{2} y X^{3}, que pueden ser
iguales o diferentes, significan el átomo de hidrógeno, el átomo de
flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, amino o
acetilamino,
A significa un enlace o el radical divalente,
enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la
fórmula I
en el
que
R^{7} y R^{8} representan, independientemente
uno de otro, en cada caso el átomo de hidrógeno o el grupo
metilo,
R^{1} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
eventualmente sustituido en posición \omega con un grupo amino,
metilamino, dimetilamino o
4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo,
y
R^{2} significa el átomo de hidrógeno, el grupo
metilo o etilo, o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
en la
que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando
R^{4} representa un par de electrones libres, significa también
el átomo de nitrógeno,
m significa los números 0 ó 1,
n significa los números 1 ó 2,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, piridinilo o diazinilo, que, en
cada caso en el esqueleto de carbonos, pueden estar sustituidos con
un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 5 a 7 miembros, un
grupo oxaza- o diaza-cicloalquilo de 5 a 7
miembros, o un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,
estando unidos los heterociclos monocíclicos y
bicíclicos precedentemente mencionados a través de un átomo de
nitrógeno o de un átomo de carbono, y
con un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
con un grupo alcanoílo C_{1-4},
di-alquil
C_{1-3}-amino o alquil
C_{1-3}-sulfonilo,
\newpage
R^{4} significa un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en
posición \omega, con un grupo fenilo o piridinilo,
o un par de electrones libres, cuando Y^{1}
representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} significan en cada caso un
átomo de hidrógeno,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas y sus
sales.
2. Amidas de aminoácidos modificadas de la
fórmula general I según la reivindicación 1, en las que la
estructura parcial de aminoácido de la fórmula
está configurada D o (R) y, en relación con la
estructura parcial de aminoácido, eventualmente presente en el
radical A, de la
fórmula
está configurada L o
(S).
3. Amidas de aminoácidos modificadas de la
fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2,
en la que
R significa el grupo
1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido
con un grupo
1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-ilo,
1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-ilo,
2,4(1H,
3H)-dioxoquinazolin-3-ilo,
1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]piridin-3-ilo,
3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-ilo,
2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-ilo,
2(1H)-oxoquinolin-3-ilo,
2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-tria-zol-2-ilo,
1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo
o
5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-ilo,
pudiendo estar mono-, di- o
tri-sustituidos los heterociclos bicíclicos
precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los
grupos fenilo contenidos en estos grupos con átomos de flúor, cloro
o bromo, con grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi,
amino, nitro, fenilo, fenilmetilo, carboxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
hidroxietilaminocarbonilo,
(4-morfolinil)carbonilo,
(1-piperidinil)carbonilo o
(4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o
diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple con los
tres sustituyentes mencionados en último lugar,
\newpage
Y significa los radicales divalentes
en donde R^{9} representa el grupo metilo o el
radical
fenilo,
X^{1} significa el átomo de flúor, cloro o
bromo, o el grupo metilo,
X^{2} significa el átomo de flúor, cloro o
bromo, el grupo metilo, metoxi, hidroxi o amino,
X^{3} significa el átomo de flúor, cloro o
bromo, o el grupo metilo,
A significa un enlace o el radical divalente,
enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la
fórmula
en el
que
R^{7} y R^{8} representan átomos de
hidrógeno,
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
en la
que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando
R^{4} representa un par de electrones libres, significa también
el átomo de nitrógeno,
m significa el número 1,
n significa el número 1,
R^{3} significa un grupo fenilo o piridinilo
que, en cada caso en el esqueleto de carbonos, puede estar
sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo
metilo o metoxi,
un grupo 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo,
4-(dimetilamino)-1-piperidinilo,
4-piperidinilo o
4-morfo-linilo, pudiendo estar
sustituido el átomo de nitrógeno del grupo
4-piperidinilo con un grupo alquilo en cada caso con
1 a 2 átomos de carbono, un grupo
hexahidro-1H-1-azepinilo,
4-metil-1-piperazinilo
o
4-etil-1-piperazinilo,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono o un par de electrones
libres, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} representan en cada caso un
átomo de hidrógeno,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus
enantiómeros, sus mezclas y sus
sales.
4. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2 con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
5. Medicamento, que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 4, junto a
eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
6. Empleo de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
que es adecuado para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores
de cabeza, para el tratamiento de la diabetes mellitus no
dependiente de insulina, de enfermedades cardiovasculares,
enfermedades de la piel, de enfermedades inflamatorias, de rinitis
alérgica, de asma, de enfermedades que van acompañadas de una
dilatación excesiva de los vasos y de un reducido riego de los
tejidos condicionado por lo anterior, de la tolerancia a la morfina
o para combatir sofocos menopáusicos.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque,
por vía no química, se incorpora un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 a 4 en una o varias sustancias de soporte
y/o agentes diluyentes inertes.
8. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I según al menos una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque
a) para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que Y significa uno de los radicales
iminometilo divalentes
estando R^{9} definido como en las
reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
general
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y
X^{3} están definidos como en las reivindicaciones 1 a 4, Y'
representa uno de los dos radicales iminometilo antes indicados y
Nu es un grupo lábil, con una amina secundaria de la fórmula
general
(VI),R-H
en la que R está definido como en las
reivindicaciones 1 a 4,
o
b) para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que Y significa el radical divalente
-SO_{2}-,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y
X^{3} están definidos como en las reivindicaciones 1 a 4, Y''
significa el grupo SO_{2} y Nu' es un grupo
lábil,
con una amina secundaria de la fórmula
general
(VI),R-H
en la que R está definido como en las
reivindicaciones 1 a 4
y,
en caso necesario, se separa de nuevo un radical
protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas
y/o
funciones de precursor eventualmente utilizadas
se transforman en un compuesto así obtenido, y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula
general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
compatibles.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula general
I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la
producción y purificación de anticuerpos.
10. Empleo de los compuestos marcados de la
fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2
en ensayos RIA y ELISA y como coadyuvantes diagnósticos y
analíticos en la investigación de neurotransmisores.
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