ES2199819T3 - Amidas de aminoacidos modificadas en calidad de antagonistas de cgrp. - Google Patents

Amidas de aminoacidos modificadas en calidad de antagonistas de cgrp.

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ES2199819T3 ES00922505T ES00922505T ES2199819T3 ES 2199819 T3 ES2199819 T3 ES 2199819T3 ES 00922505 T ES00922505 T ES 00922505T ES 00922505 T ES00922505 T ES 00922505T ES 2199819 T3 ES2199819 T3 ES 2199819T3
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dihydro
dibromo
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Henri Doods
Gerhard Hallermayer
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Amidas de aminoácidos modificadas de la **fórmula** en la que R significa el grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido con un aza-, diaza- o triaza-heterociclo de 5 a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, insaturado una vez o dos veces, que contiene uno o dos grupos carbonilo enlazados con un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los heterociclos precedente mente mencionados en un átomo de carbono con un grupo fenilo eventualmente sustituido, pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina o quinolina, o pudiendo estar condensados con benzo dos dobles enlaces olefínicos en uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados.

Description

Amidas de aminoácidos modificadas en calidad de antagonistas de CGRP.
Son objeto de la presente invención amidas de aminoácidos modificadas de la fórmula general
1
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparación.
En la fórmula general I anterior,
R significa el grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido con un aza-, diaza- o triaza-heterociclo de 5 a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, insaturado una vez o dos veces, que contiene uno o dos grupos carbonilo enlazados con un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos los heterociclos precedentemente mencionados en un átomo de carbono con un grupo fenilo eventualmente sustituido,
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina o quinolina, o pudiendo estar condensados con benzo dos dobles enlaces olefínicos en uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados,
y pudiendo estar mono-, di- o tri-sustituidos los heterociclos condensados precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los grupos fenilo contenidos en estos grupos, con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi, amino, nitro, fenilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo o (4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple en los tres sustituyentes mencionados en último lugar,
y siendo particularmente preferidos la monosustitución y como sustituyentes los grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} y fenilo,
Y significa los radicales divalentes
2
en donde R^{9} representa un radical alquilo C_{1-3} o un radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o un grupo metoxi,
\newpage
X^{1}, X^{2} y X^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, amino o acetilamino,
A significa un enlace o el radical divalente, enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la fórmula I
3
en el que
R^{7} y R^{8} representan, independientemente uno de otro, en cada caso el átomo de hidrógeno o el grupo metilo,
R^{1} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituido en posición \omega con un grupo amino, metilamino, dimetilamino o 4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo, y
R^{2} significa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
4
en la que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando R^{4} representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno,
m significa los números 0 ó 1,
n significa los números 1 ó 2,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, piridinilo o diazinilo, que, en cada caso en el esqueleto de carbonos, pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo oxaza- o diaza-cicloalquilo de 5 a 7 miembros, o un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,
estando unidos los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono,
\newpage
con un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, con un grupo alcanoílo C_{1-4}, di-alquil C_{1-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilo,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición \omega, con un grupo fenilo o piridinilo,
o un par de electrones libres, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} significan en cada caso un átomo de hidrógeno.
Por ejemplo, para R^{3} entran en consideración el grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(dimetilamino)-1-piperidinilo, 4-piperidinilo o 4-morfolinilo, pudiendo estar sustituido el átomo de nitrógeno del grupo 4-piperidinilo con un grupo alcanoílo o alquilo, en cada caso con 1 a 4 átomos de carbono, o con un grupo metilsulfonilo, el grupo hexahidro-1H-1-azepinilo, 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilo, 4-alquil-1-piperazinilo, hexahidro-4-alquil-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 1-alquil-4-piperidinilcarbonilo o 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo.
Por ejemplo, para R entra en consideración el grupo 4-(1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il)-1-piperidinilo, 4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-il)-1-piperidinilo, 4-[2,4(1H,3H)-dioxoquinazolin-3-il]-1-piperidinilo, 4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinilo, 4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinilo, 4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzo-diazepin-3-il)-1-piperidinilo, 4-[2(1H)-oxoquinolin-3-il]-1-piperidinilo, 4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,
4-triazol-2-il)-1-piperidinilo, 4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinilo o 4-(5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinilo.
Por los radicales protectores mencionados en las definiciones que preceden y que siguen a continuación se han de entender los grupos protectores habituales de la química de los péptidos, en particular
un grupo fenilalcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alcoxi, sustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con un átomo de halógeno, con un grupo nitro o fenilo, con uno o dos grupos metoxi,
por ejemplo el grupo benciloxicarbonilo, 2-nitro-benciloxicarbonilo, 4-nitro-benciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo o 3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo,
un grupo alcoxicarbonilo con en total 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo,
por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxicar-bonilo o terc-butiloxicarbonilo,
el grupo aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo o
el grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo.
La presente invención se refiere a racematos, si los compuestos de la fórmula general I poseen sólo un elemento de quiralidad. Sin embargo, la solicitud abarca también los pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas que se presentan cuando está presente más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general (I).
Se prefieren los compuestos que caen dentro de la fórmula general I que, en relación con la estructura parcial de aminoácidos de la fórmula
5
están configurados D o (R) y, en relación con la estructura parcial de aminoácidos de la fórmula II, eventualmente presente en el radical A, están configurados L o (S).
Los compuestos de la fórmula general I presentan valiosas propiedades farmacológicas que se fundan en sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y su preparación.
Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que
R significa el grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido con un grupo 1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-ilo, 1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-ilo, 2,4(1H, 3H)-dioxoquinazolin-3-ilo, 1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-ilo, 2(1H)-oxoquinolin-3-ilo, 2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-ilo, 1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo o 5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-ilo,
pudiendo estar mono-, di- o tri-sustituidos los heterociclos bicíclicos precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los grupos fenilo contenidos en estos grupos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi, amino, nitro, fenilo, fenilmetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo o (4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple con los tres sustituyentes mencionados en último lugar,
y siendo particularmente preferidos, en especial, la monosustitución y como sustituyentes el grupo metilo, metoxi y fenilo,
Y significa los radicales divalentes
6
en donde R^{9} representa el grupo metilo o el radical fenilo,
X^{1} significa el átomo de flúor, cloro o bromo, o el grupo metilo,
X^{2} significa el átomo de flúor, cloro o bromo, el grupo metilo, metoxi, hidroxi o amino,
X^{3} significa el átomo de flúor, cloro o bromo, o el grupo metilo,
A significa un enlace o el radical divalente, enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la fórmula I
7
en el que
R^{7} y R^{8} representan átomos de hidrógeno,
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
8
en la que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando R^{4} representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno,
m significa el número 1,
n significa el número 1,
R^{3} significa un grupo fenilo o piridinilo que, en cada caso en el esqueleto de carbonos, puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(dimetilamino)-1-piperidinilo, 4-piperidinilo o 4-morfo-linilo, pudiendo estar sustituido el átomo de nitrógeno del grupo 4-piperidinilo con un grupo alquilo en cada caso con 1 a 2 átomos de carbono, un grupo hexahidro-1H-1-azepinilo, 4-metil-1-piperazinilo o 4-etil-1-piperazinilo,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono o un par de electrones libres, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
Como compuestos particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:
(1) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(2) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(3) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(4) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-
piperidinil)-piperidina,
(5) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazo-lin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(6) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazo-lin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D
-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(7) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
8) 1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(9) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-
piridinil)-piperazina,
(10) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(11) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(12) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(13) 1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(14) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-
D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(15) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
(16) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(17) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(18) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(19) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-
D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(20) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(21) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-
D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(22) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(23) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(24) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
(25) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(26) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina,
(27) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(28) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidi-
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(29) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(5,7-dihidro-6-oxodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(30) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidi-
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(31) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(32) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]sulfonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(33) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(34) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(35) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
(36) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina,
(37) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidi-
nil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina y
(38) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
y sus sales.
Los compuestos de la fórmula general I se preparan según métodos conocidos en principio, empleándose también procedimientos derivados de la química de los péptidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2). Como grupos protectores de amino pueden utilizarse los descritos en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/1, prefiriéndose grupos protectores de uretano tales como, por ejemplo, el grupo fluorenilmetoxicarbonilo, fenil-metoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo. Grupos funcionales presentes eventualmente en el radical A de los compuestos de la fórmula general I o en sus precursores se protegen adicionalmente, para evitar reacciones secundarias, mediante grupos protectores adecuados (véase, por ejemplo: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis). Como aminoácidos protegidos en la cadena lateral de este tipo se han de mencionar, en particular, Lys(Boc), Lys(Cl-Z) y Lys(Teoc) que, por norma general, son adquiribles en el comercio eventualmente en forma de derivados.
En lugar de proteger grupos amino en posición de la cadena lateral pueden también emplearse aminoácidos o sus derivados portadores de funciones de precursores y sustituidos en la cadena lateral, en particular con nitro o ciano, por ejemplo 5-cianonorvalina.
Eventuales grupos protectores presentes en las cadenas laterales de estructuras parciales de \alpha-aminoácidos se separan, después de la constitución del derivado de aminoácido N- y C-terminal sustituido, subsiguientemente con reactivos adecuados, conocidos en principio asimismo por la bibliografía, por ejemplo grupos protectores de arilmetoxicarbonilo por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de negro de paladio y con empleo de ácido acético glacial como disolvente.
Funciones de precursores eventualmente presentes en la cadena lateral del \alpha-aminoácido pueden transformarse asimismo a continuación, mediante hidrogenolisis, en las funciones amino deseadas; en este caso, grupos nitroalquilo proporcionan, bajo las condiciones habituales para el químico, grupos aminoalquilo y el grupo ciano se transforma en el grupo aminometilo.
Los siguientes procedimientos son particularmente adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención:
a) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que Y significa uno de los radicales iminometilo divalentes
9
en donde R^{9} está definido como se ha indicado al comienzo:
reacción de compuestos de la fórmula general
10
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y X^{3} están definidos como al comienzo, Y' representa uno de los dos radicales iminometilo antes indicados y Nu es un grupo lábil, por ejemplo un grupo alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, en cada caso con hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metoxi, etoxi, feniloxi, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo, el átomo de cloro o bromo, el grupo SO_{2}H, SO_{3}H u OPOCl_{2}, pero preferiblemente el grupo fenoxi,
con aminas secundarias de la fórmula general
(VI),R-H
en la que R está definido como al comienzo.
Las reacciones se llevan a cabo en analogía a procedimientos conocidos por la bibliografía (véase G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips y H. T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S. J. Angyal y W. K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher y F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein y D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, documento WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C. A. Maryanoff, R. C. Stanzione, J. N. Plampin y J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884 [1986]; A. E. Miller y J. J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockburn y G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Copenhagen, documento DE2826452-C2; K. Kim, Y. T. Lin y H. S. Mosher, Tetrah. Letters 29, 3183-3186 [1988]; H. B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck y K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubau-er, M. Seefelder y H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D. F. Gavin, W. J. Schnabel, E. Kober y M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton y R. I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., patente belga 655403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F. L. Scott y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W. R. Roush y A. E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984]; M. S. Bernatowicz, Y. Wu y G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura y S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]; R. Mohr, A. Buschauer y W. Schunack, Arch. Pharm. 321, 221-227 [1988]; K. Atwal, F. N. Ferrara y S. Z. Ahmed, Tetrah. Lett. 35, 8085-8088 [1994]; P. J. Garratt, C. J. Hobbs y R. Wrigglesworth, J. Org. Chem. 54, 1062-1069 [1989]; P. J. Garratt y S. N. Thorn, Tetrahedron 49, 6885-6898 [1993]), a temperaturas entre 0ºC y +100ºC, preferiblemente +40ºC y +80ºC, y con empleo de disolventes inertes, por ejemplo de diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetil-formamida, 2-pentanol, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de ellos y, por norma general, en presencia de bases auxiliares, en particular de carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de sodio o potasio, o de aminas terciarias, preferiblemente N-etil-diisopropilamina o trietilamina.
b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que Y significa el radical divalente -SO_{2}-:
reacción de compuestos de la fórmula general
11
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y X^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo, Y'' significa el grupo SO_{2} y Nu' es un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo o arilsulfo-niloxi o un grupo alcoxi en cada caso con hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metoxi o etoxi, o un grupo fenoxi o naftoxi mono-, di- o tri-sustituido eventualmente con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo, nitro o hidroxi, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, con aminas secundarias de la fórmula general
(VI),R-H
en la que R está definido como al comienzo y, en caso necesario, subsiguiente separación de grupos protectores o transformación de funciones de precursor según los procedimientos precedentemente descritos.
Si en la fórmula general VII Nu' significa un átomo de halógeno, un grupo alquilo o arilsulfoniloxi, entonces la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones de Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50ºC y +120ºC, preferiblemente entre -10ºC y +100ºC y, eventualmente, en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en consideración, preferiblemente, hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, por ejemplo acetato de sodio o potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etildiciclohexilamina, 1,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, como disolventes, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de reacción también agua como codisolvente.
Como grupo nucleófugo Nu' en compuestos de la fórmula general VII se prefiere el grupo 2-hidroxifenoxi y, como disolventes para la reacción con aminas de la fórmula general VI, se prefiere dioxano en ebullición.
Como productos intermedios de la reacción se han de aceptar los azasulfenos no aislables de la fórmula general
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Los aminoácidos modificados de la fórmula general I de acuerdo con la invención contienen al menos un centro de quiralidad. Si el radical A es también quiral, entonces los compuestos pueden presentarse en forma de dos pares de antípodas diastereoisómeros. La invención abarca a los isómeros individuales, al igual que a sus mezclas.
La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades físico-químicas, por ejemplo mediante cristalización fraccionada en disolventes adecuados, mediante cromatografía líquida a alta presión o cromatografía en columna con empleo de fases estacionarias quirales o, preferiblemente, aquirales.
La separación de racematos que caen bajo la fórmula general I se consigue, por ejemplo, por HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD). Racematos que contienen una función de carácter básico o ácido, se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras, ópticamente activas, que resultan en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-diacetiltartárico, tartrato de (+) o (-)-monometilo o ácido (+)-canfosulfónico, o bien con una base ópticamente activa, por ejemplo con (R)-(+)-1-feniletilamina, (S)-(-)-1-fenil-etilamina o (S)-brucina.
Según un procedimiento habitual para la separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la fórmula general I se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos precedentemente indicados en una cantidad equimolar en un disolvente, y las sales cristalinas, diastereoisómeras y ópticamente activas obtenidas se separan aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de disolventes, en tanto que éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las sales. Preferiblemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en la relación en volumen 50: 50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza con una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, lejía de sosa o lejía de potasa y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-).
En cada caso sólo el enantiómero (R) o una mezcla de dos compuestos diastereoisómeros ópticamente activos y que caen bajo la fórmula general I también se obtiene llevando a cabo las síntesis antes descritas en cada caso con un componente de la reacción (R) configurado adecuado.
Los materiales de partida de las fórmulas generales V, VI y VII, necesarios para la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, se preparan en analogía a procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de partida de la fórmula general V se obtienen, por ejemplo, por reacción de los derivados de fenilalanina, ya descritos en el documento WO 98/11128, de la fórmula general
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en donde A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y X^{3} están definidos como precedentemente, con iminocarbonatos de la fórmula general
(X),Nu-Y'-Un''
en la que Nu e Y' están definidos como precedentemente bajo el apartado a), y Nu'', que puede ser diferente de Nu o también igual a Nu, puede adoptar los mismos significados que Nu. Las reacciones se llevan a cabo en analogía a las indicaciones de R. Mohr, A. Buschauer y W. Schunack, Arch. Pharm. 321, 221-227 [1988] o bien A. Buschauer, Arch. Pharm. 320, 377-380 [1987] o bien P. J. Garratt y S. N. Thorn, Tetrahedron 49, 6885-6898 [1993].
Compuestos de la fórmula general VI ya han sido descritos, por norma general, en el documento WO 98/11128. El compuesto que cae bajo la fórmula general VI, todavía no descrito previamente
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se puede preparar fácilmente a partir de 2-amino-2'-nitrobifenilo mediante aminación reductora con 1-(fenilmetil)-4-piperidona, subsiguiente reducción del grupo nitro, ciclación con empleo de N,N'-carbonildiimidazol y separación hidrogenolítica del grupo bencilo basándose en procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de la fórmula general VII, requeridos como compuestos de partida, se pueden preparar a partir de derivados de fenilalanina de la fórmula general IX precedentemente definida, mediante reacción con sulfatos de la fórmula general
(XII)Nu'-Y''-Nu'''
en la que Nu' e Y'' están definidos como precedentemente en el apartado b) y Nu''', que puede ser distinto de Nu' o también igual a Nu', puede adoptar los mismos significados que Nu'. Como sulfatos se prefiere el compuesto cíclico
15
(véase también: G. E. DuBois y R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371-5373 [1980]).
Los compuestos de la fórmula general I obtenidos pueden transformarse, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que éstos contengan una función ácida, por ejemplo un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas, en particular en sales por adición fisiológicamente compatibles, adecuadas para la aplicación farmacéutica. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de fijación del receptor CGRP. Los compuestos presentan propiedades antagonistas de CGRP en los sistemas de ensayo farmacológicos seguidamente descritos.
Para la detección de la afinidad de compuestos de la fórmula general I por receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas se llevaron a cabo los siguientes ensayos:
A. Estudios de fijación con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano)
Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado con Dulbecco". Se retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos veces con tampón PBS (Gibco 041--04190 M), se desprenden mediante la adición de tampón PBS, mezclado con EDTA al 0,02%, y se aíslan mediante centrifugación. Después de la resuspensión en 20 ml de "solución de sales equilibrada" [BSS (en mM): NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO_{3} 16,2, MgSO_{4} 0,8, NaHPO_{4} 1,0, CaCl_{2} 1,8, D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40], las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de determinar el número de células, las células se homogeneizan con ayuda de una Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El material sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40), enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y 0,1% de bacitracina, y se resuspende (1 ml/1.000.000 de células). El homogeneizado se congela a -80ºC. Las preparaciones de membrana son estables en estas condiciones durante más de 6 semanas.
Después de la descongelación, el homogeneizado se diluye en la relación 1:10 con tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza durante 30 segundos con una Ultra-Turrax. 230 \mul del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptido relacionado con el gen de ^{125}I-yodotirosil-calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 \mul. La incubación se finaliza mediante filtración rápida a través de un filtro de fibras de vidrio GF/B tratado con polietilenimina (0,1%) mediante un recolector de células. La radiactividad fijada a la proteína se determina con ayuda de un contador gamma. Como unión no específica se define la radiactividad fijada después de la presencia de 1 \muM de CGRP-alfa humano durante la incubación.
El análisis de las curvas de concentración-fijación se efectúa con ayuda de una adaptación de curvas no lineal sustentada por ordenador.
Los compuestos de la fórmula general I muestran en el ensayo descrito valores CI_{50} \leq 10.000 nM.
B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC
Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 \mul de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3-iso-butil-1-metilxantina 1 mM, BSA al 1%, pH 7,4) y se preincuban durante 15 minutos a 37ºC. Después de la adición de CGRP (10 \mul) como agonista en concentraciones crecientes (10^{-11} a 10^{-6} M) o bien adicionalmente a la sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes, se incuba de nuevo durante 15 minutos.
A continuación, el AMPc intracelular se extrae mediante la adición de 20 \mul de HCl 1 M y centrifugación (2000 x g, 4ºC durante 15 minutos). Los materiales sobrenadantes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -20ºC.
Los contenidos en AMPc de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham), y los valores pA_{2} de sustancias de acción antagonista se calculan gráficamente.
Los compuestos de la fórmula general I muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 10^{-11} y 10^{-5} M.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula general I y sus sales con ácidos o bases fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña o dolor de cabeza de Cluster. Además, los compuestos de la fórmula general I influyen también positivamente sobre las siguientes enfermedades: diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), enfermedades cardiovasculares, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por radiación, incluidas quemaduras solares, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis), enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que van acompañadas de una dilatación excesiva de los vasos y de un reducido riego de los tejidos condicionado por lo anterior, por ejemplo choque y sepsis, así como tolerancia a la morfina. Además de ello, los compuestos de la fórmula general I muestran una acción calmante sobre estados de dolor en general y, además, son adecuados para combatir sofocos menopáusicos.
La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende, en el caso de administración intravenosa o subcutánea, convenientemente a 0,0001 a 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal y, en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso de 1 a 3 veces al día.
Para ello, los compuestos de la fórmula general I, preparados de acuerdo con la invención, se pueden incorporar en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios, eventualmente en combinación con otras sustancias activas tales como, por ejemplo, antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor H1 de histamina, antimuscarínicos, bloqueadores \beta, agonistas \alpha y antagonistas \alpha, ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides, antagonistas del calcio, agonistas de 5-HT_{1D}, agonistas de 5-HT_{1F} u otros agentes antimigraña, junto con una o varias sustancias de soporte y/o diluyentes habituales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa, sustancias con contenido en grasa tal como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Para las combinaciones antes mencionadas entran en consideración, por consiguiente, como otras sustancias activas, por ejemplo meloxicam, ergotamina, dihidroergotamina, metoclopramida, domperidon, difenhidramina, ciclicina, prometazina, clorpromazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina, propanolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoína, valproat, amitriptilina, lidocaína, diltiazem o sumatriptano y otros agonistas de 5-HT_{1D} tales como, por ejemplo, naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan y eletriptan. En este caso, la dosis para estas sustancias activas asciende, convenientemente, a 1/5 de la dosificación más baja habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada, es decir, por ejemplo, de 20 a 100 mg de sumatriptan.
Otro objeto de la invención es el empleo de los compuestos de la fórmula general I como valiosos coadyuvantes para la creación y purificación (cromatografía de afinidad) de anticuerpos, así como, después de un marcaje radiactivo adecuado, por ejemplo mediante marcaje directo con ^{125}I o ^{131}I o por titulación de precursores adecuados, por ejemplo mediante reemplazo de átomos de halógeno por tritio, ensayos RIA y ELISA y como coadyuvantes diagnósticos o analíticos en la investigación de neurotransmisores.
Los siguientes Ejemplos deben explicar más detalladamente la invención:
Observaciones previas
Para todos los compuestos están presentes análisis elementales, IR, UV, ^{1}H-RMN y, por norma general, también espectros de masas satisfactorios. Si no se indica de otro modo, los valores R_{f} se determinaron con empleo de placas preparadas de CCD de gel de sílice 60 F_{254} (E. Merck, Darmstadt, nº de artículo 5729) sin saturación en la cámara. En el caso de que falten datos más precisos para la configuración, queda abierto el que se trate de enantiómeros puros o de si se ha manifestado una racemización parcial o incluso completa. Para la cromatografía se utilizaron los siguientes agentes eluyentes o mezclas de agentes eluyentes:
FM1 = diclorometano/ciclohexano/metanol/amoníaco 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)
FM2 = diclorometano/metanol/amoníaco 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)
FM3 = diclorometano/metanol 8/2 (v/v)
FM4 = diclorometano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = acetato de etilo/diclorometano = 7/3 (v/v)
FM6 = acetato de etilo/éter de petróleo = 1/1 (v/v)
FM7 = diclorometano/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80/20/1 (v/v/v).
En la descripción de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas:
P.f.: punto de fusión
(D): (descomposición)
DIEA: N,N-diisopropil-N-etilamina
Boc: (1,1-dimetiletoxi)carbonilo
TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol hidrato
CDT: 1,1'-carbonildi-(1,2,4-triazol)
THF: tetrahidrofurano
DMF: dimetilformamida
Fmoc: (9-fluorenilmetoxi)carbonilo
EE: éster etílico de ácido acético
PE: éter de petróleo
LM: disolvente
Ejemplo 1 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
La mezcla a base de 0,5 g (1,716 milimoles) de carbonato de N-metanosulfonilimino-difenilo, 0,72 g (1,005 milimoles) de bis-(trifluoroacetato) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina, 0,5 ml (3,0 milimoles) de DIEA y 50 ml de diclorometano se agitaron durante 1 hora a la temperatura ambiente, luego se concentraron en vacío, se recogieron de nuevo en 50 ml de diclorometano, se lavaron sucesivamente en cada caso con 20 ml de lejía de sosa 0,5 N y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. El producto bruto obtenido en un rendimiento de 0,67 g (97% del teórico) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
La mezcla a base de 0,4 g (0,584 milimoles) de 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina, 0,46 g (1,989 milimoles) de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 10 ml de 2-pentanol se hirvió a reflujo durante 14 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice MN 60, Macherey-Nagel, 30-60 \mum) con empleo de al principio diclorometano y luego metanol/amoníaco concentrado (9/1 v/v) para la elución. Después de la elaboración habitual, se obtuvieron 130 mg (27% del teórico) de un producto sólido amorfo e incoloro.
IR (KBr): 1664 cm^{-1} (C=O)
R_{f}: 0,53 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 821/823/825 (Br_{2})
Ejemplo 2 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y bis-(trifluoroacetato) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en rendimiento cuantitativo. El producto bruto obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil] cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 43% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1664 cm^{-1} (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,48 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 768/770/772 (Br_{2})
Ejemplo 3 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-bencenosulfonil-iminodifenilo y bis-(trifluoro-
acetato) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 60% del teórico. Sustancia incolora y amorfa de R_{f} 0,41 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1).
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil] fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 33% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1664 cm^{-1} (C=O) R_{f}: 0,50 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 883/885/887 (Br_{2})
Ejemplo 4 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-cianimino-difenilo y bis-(trifluoroacetato) de 1-(3,5-dibromo-D-tirosil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 23% del teórico. Después de mezclar triturando con t-butilmetiléter/isopropanol (1/1 v/v): sustancia incolora y amorfa.
b) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-di-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 20% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1658 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,28 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 769/771/773 (Br_{2})
Ejemplo 5 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina a) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
A la solución de 1,0 g (1,402 milimoles) de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-D-tirosil]-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina en 50 ml de dioxano se añadieron 0,4 g (1,373 milimoles) de carbonato de N-(metanosulfonil)-iminodifenilo y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de la reacción completa (CCD), se agregaron 0,33 g (1,427 milimoles) de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y se hirvió durante 6 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío, y el residuo remanente se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice MN 60, Macherey-Nagel, 30-60 \mum) con empleo de al principio diclorometano y luego metanol/amoníaco concentrado (9/1 v/v) para la elución. Después de la elaboración habitual, se obtuvieron 590 mg (41% del teórico) de un producto sólido amorfo e incoloro.
IR (KBr): 1655 cm^{-1} (C=O)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 1045/1047/1049 (Br_{2})
b) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
A una mezcla a base de 0,58 g (0,554 milimoles) de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil] metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina en 20 ml de cloruro de metileno se añadieron 10 ml de ácido trilfuoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se concentró en vacío. El residuo remanente se recogió en 50 ml de agua y se alcalinizó cuidadosamente con hidrógenocarbonato de sodio sólido. El precipitado resultante se filtró con succión, se lavó bien con agua y luego con t-butilmetiléter y, por último, se secó al aire. Se obtuvieron 0,36 g (69% del teórico) de un sólido incoloro y amorfo.
\newpage
IR (KBr): 1649 cm^{-1} (C=O)
R_{f}: 0,07 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 945/947/949 (Br_{2})
Ejemplo 6 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina a) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-ti- rosil]-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 5a), a partir de carbonato de N-(bencenosulfonil)-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[N^{2}-(3,5-dibromo-D-tirosil)-N^{6}-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina en un rendimiento de 43% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1657 cm^{-1} (C=O)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 1107/1109/1111 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M+H+Na)^{++} = 565/566/567 (Br_{2}) b) 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-ti- rosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 5b), a partir de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-N^{6}-(1,1- dimetiletoxicarbonil)-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina y ácido trifluoroacético en un rendimiento de 91% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1649 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,13 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 1007/1009/1111 (Br_{2})
Ejemplo 7 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina
La mezcla a base de 0,35 g (1,469 milimoles) de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 0,75 g (1,493 milimoles) de 1-[4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina y 30 ml de diclorometano anhidro se agitó durante 14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se liberó de disolvente, en última instancia en vacío, y el residuo se mezcló con 0,35 g (1,513 milimoles) de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 20 ml de 2-pentanol y se hirvió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice MN 60, Macherey-Nagel, 30-60 \mum) con empleo de al principio diclorometano y luego metanol/amoníaco concentrado (9/1 v/v) para la elución. Después de la elaboración habitual, se obtuvieron 700 mg (61% del teórico) de un producto sólido amorfo e incoloro.
IR (KBr): 1668 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,87 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 782/784/786 (Br_{2})
Ejemplo 8 1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 1-[4-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), pero con empleo de dioxano como disolvente, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y bis-(trifluoroacetato) de 1-(4-bromo-3,5-di-metil-D,L-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 51% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
b) 1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fe- nilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[4-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 45% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1664 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,37 (agente eluyente: diclorometano/acetato de etilo/ciclohexano/metanol/amoníaco concentrado 60/16/5/5/
0,6 v/v/v/v/v)
EM: M^{+} = 702/704 (Br_{2})
Ejemplo 9 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-piridinil) -piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-di-bromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-piridinil)-piperazina en un rendimiento de 10% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1657 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,68 (agente eluyente: metanol)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 764/766/768 (Br_{2})
Ejemplo 10 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina en un rendimiento de 43% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1660 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,27 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 763/765/767 (Br_{2})
Ejemplo 11 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4- piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-dibromo-D-tirosil]-4-(4-piridinil)-piperazina en un rendimiento de 12% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 2175 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,22 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 783/785/787 (Br_{2})
Ejemplo 12 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(4-metil-1- piperazinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-dibromo-D-tirosil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina en un rendimiento de 13% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1674 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,30 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 784/786/788 (Br_{2})
Ejemplo 13 1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil] -4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[4-bromo-3,5-dimetil-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 44% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1666 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,63 (agente eluyente: diclorometano/ciclohexano/ metanol/amoníaco concentrado 70/15/15/2 v/v/v/v)
EM: M^{+} = 716/718 (Br_{2})
Ejemplo 14 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(1H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y bis-(trifluoroacetato) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(4-metil-1-pipe-razinil)-piperidina en un rendimiento de 82% del teórico. Sustancia incolora y cristalina de R_{f} 0,56 (FM1).
IR (KBr): 1610 (C=O), 2195 (CN) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} = 646/648/650 (Br_{2})
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(1H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 1,3-dihidro-1-(4-piperidinil)-4-fenil-2(2H)-imidazolona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina en un rendimiento de 19% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1699 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,15 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 796/798/800 (Br_{2})
Ejemplo 15 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3-(1-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina en un rendimiento de 5% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1653 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,27 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 797/799/801 (Br_{2})
Ejemplo 16 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D- fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 93% del teórico. Sustancia incolora y cristalina de R_{f} 0,25 (agente eluyente: diclorometano/metanol 9/1 v/v).
IR (KBr): 1616 (C=O), 2197 (CN) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} = 631/633/635 (Br_{2})
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminome- til]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)- piperidina en un rendimiento de 31% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1695 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,26 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 781/783/785 (Br_{2})
Ejemplo 17 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 22% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1658 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,33 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 9/1/0,1 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 782/784/786 (Br_{2})
Ejemplo 18 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4- (1-piperidinil)-piperidina a) 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y 1-(3,5-dibromo-D-tirosil)-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 51% del teórico. Sustancia incolora y cristalina de R_{f} 0,86 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 75/25/5 v/v/v).
ESI-EM: (M+H)^{+} = 632/634/636 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 630/632/634 (Br_{2}) b) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 32% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
\newpage
IR (KBr): 1695 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,33 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 782/784/786 (Br_{2})
Ejemplo 19 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil] -D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 40% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1653 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,44 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 783/785/787 (Br_{2})
Ejemplo 20 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4- (1-metil-1-piperidinil)-piperazina a) 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y 1-(3,5-dibromo-D-tiro-sil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 44% del teórico. Sustancia incolora y cristalina de R_{f} 0,50 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 75/25/5 v/v/v).
IR (KBr): 1622 (C=O) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} = 647/649/651 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 645/647/649 (Br_{2}) b) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 20% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1701 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,18 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 797/799/801 (Br_{2})
Ejemplo 21 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil] -4-(1-metil-1-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 32% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1653 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,19 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 8/2/0,2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 798/800/802 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 796/798/800 (Br_{2}) Ejemplo 22 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1a), a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo y 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 38% del teórico. Sustancia incolora y cristalina de R_{f} 0,57 (FM1).
IR (KBr): 1689 (C=O) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} = 646/648/650 (Br_{2})
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianiminometil] -D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 2,4-dihidro-2-(4-piperidinil)-5-fenil-1,2,4-triazol-3(3H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 9% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1701 (C=O), 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,33 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 796/798/800 (Br_{2})
Ejemplo 23 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil] -D-fenilalanil]-4-(1-metil-1-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 15% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,19 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 797/799/801 (Br_{2})
Ejemplo 24 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil] -4-(1-metil-1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-dibromo-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 49% del teórico. Sustancia incolora y cristalina.
IR (KBr): 1668 (C=O), 2175 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,5 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 781/783/785 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 779/781/783 (Br_{2}) Ejemplo 25 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil] -4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-dibromo-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 34% del teórico. Sustancia incolora y cristalina.
IR (KBr): 1664 (C=O), 2175 (CN) cm^{-1} R_{f}: 0,55 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 767/769/771 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 765/767/769 (Br_{2}) Ejemplo 26 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-4-metil-D,L-fenilala- nil]-4-(4-piridinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 7, a partir de carbonato de N-ciano-iminodifenilo, 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-quinazolinona y 1-[3,5-dibromo-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazina en un rendimiento de 6% del teórico. Sustancia incolora y cristalina.
IR (KBr): 2171 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,60 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 762/764/766 (Br_{2})
Ejemplo 27 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il)-1-piperidinil]cianiminome- til]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona 
 y
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 9% del teórico. Sustancia incolora y amorfa.
IR (KBr): 1712 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,45 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 805/807/809 (Br_{2})
Ejemplo 28 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]ciani- minometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 51% del teórico. Cristales incoloros (en acetona).
IR (KBr): 1658 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,65 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 812/814/816 (Br_{2})
Ejemplo 29 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(5,7-dihidro-6-oxodibenzo[d,f]-[1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D- fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina a) 2-nitro-2'-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-bifenilo
A la solución de 30,0 g (0,140 moles) de 2-amino-2'-nitro-bifenilo y 111,5 g (0,630 moles) de 1-(fenilmetil)-4-piperidona en 1200 ml de diclorometano se añadieron en porciones, manteniendo una temperatura de reacción de 0ºC, en total 140,5 g (0,630 moles) de triacetoxiborohidruro de sodio y, a continuación, se agitó durante 14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó con sosa, la fase en diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo se digerió con metanol, tras lo cual se filtró. El filtrado se concentró por evaporación y el residuo remanente se purificó por cromatografía en óxido de aluminio (etapa de actividad 3) con empleo de PE/EE 9/1 (v/v) como eluyente. Las fracciones correspondientes se reunieron, se liberaron de disolvente y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación ulterior. Rendimiento: 40,0 g (74% del teórico).
b) 2-amino-2'-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-bifenilo
La solución de 40,0 g (0,103 moles) de 2-nitro-2'-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-bifenilo en 500 ml de metanol se hidrogenó durante 2 horas en presencia de rodio humedecido con agua al 5 por ciento. El catalizador se separó por filtración, la solución obtenida se concentró por evaporación y el producto bruto, así obtenido, se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Rendimiento: 36,0 g (98% del teórico).
c) 5,7-dihidro-5-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-ona
A la solución de 36,0 g (0,101 moles) de 2-amino-2'-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-bifenilo en 200 ml de dimetilformamida se añadieron 40,5 g (0,250 moles) de N,N'-carbonil-diimidazol, a continuación la mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC, tras lo cual el disolvente se separó en vacío. El residuo se mezcló agitando con agua y después se extrajo hasta agotamiento con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se clarificaron con carbón activo y se concentraron por evaporación. El residuo (60 g) se purificó por cromatografía en óxido de aluminio con una etapa de actividad 3 con empleo de PE/EE 2/1 (v/v). A partir de las correspondientes fracciones se obtuvo el compuesto buscado en un rendimiento de 6,2 g (16% del teórico).
IR (KBr): 1676 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,35 (agente eluyente: diclorometano/metanol 9,5/0,5 v/v)
EM: M^{+} = 383
d) 5,7-dihidro-5-(4-piperidinil)-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-ona
La solución de 6,0 g (0,016 moles) de 5,7-dihidro-5-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-ona en 200 ml de metanol se hidrogenó a 50ºC en presencia de 1,5 g de paladio/carbono al 10 por ciento hasta la finalización de la absorción de hidrógeno. Después de separar el catalizador y el disolvente, se obtuvieron 3,5 g (76% del teórico) del compuesto buscado que se empleó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
IR (KBr): 1678 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,15 (FM1)
EM: M^{+} = 293
e) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(5,7-dihidro-6-oxodibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-il)-1-piperidinil]cianiminome- til]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 5,7-dihidro-5-(4-piperidinil)-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-6-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 25% del teórico. Cristales incoloros.
IR (KBr): 1684 (C=O), 2173 (CN) cm^{-1}
R_{f}: 0,65 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 830/832/834 (Br_{2})
Ejemplo 30 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiaze-pin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 53% del teórico. Cristales incoloros (diisopropiléter).
IR (KBr): 1647 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,75 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 70/25/5 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 827/829/831 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 825/827/829 (Br_{2}) Ejemplo 31 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil] -D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil) piperazina en un rendimiento de 13% del teórico. Sustancia incolora y cristalina.
IR (KBr): 1711 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,70 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 70/25/5 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 820/822/824 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 818/820/822 (Br_{2}) Ejemplo 32 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]sulfonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina a) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-(2-hidroxifenoxisulfonil)-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Bajo enfriamiento externo con hielo se añadieron, a la solución de 2,000 g (3,974 milimoles) de 1-(4-amino-3,5-dibromo-D-fenilalanil)-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina y 0,61 ml (0,004 milimoles) de trietilamina en 50 ml de dimetilformamida, 1,377 g (7,998 milimoles) de sulfato de pirocatequina y, a continuación, se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo adicional y durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío a una temperatura máxima del baño de +40ºC, el residuo se mezcló triturando con dietiléter, se secó al aire y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. Rendimiento: 2,68 g (100% del teórico).
R_{f}: 0,30 (FM1).
b) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]sulfonil] -D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
La mezcla a base de 2,680 g (3,968 milimoles) de 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-(2-hidroxifenoxisulfonil)-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina, 1,472 g (6,00 milimoles) de 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 100 ml de dioxano se hirvió a reflujo durante 1 hora, luego se concentró por evaporación en vacío y el residuo se incorporó con agitación en 200 ml de solución amoniacal acuosa al 10 por ciento. La mezcla, así obtenida, se extrajo hasta agotamiento con éster etílico de ácido acético. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice MN 60, Macherey-Nagel, 30-60 \mum) con empleo de FM1 como eluyente. Las fracciones adecuadas se reunieron, se concentraron por evaporación, el residuo se mezcló triturando con dietiléter, se filtró con succión y se secó en vacío. Se obtuvieron 0,1 g (3,1% del teórico) del compuesto buscado en forma de cristales incoloros de R_{f} 0,65 (FM1).
IR (KBr): 1657 (C=O) cm^{-1}
ESI-EM: (M+H)^{+} = 809/811/813 (Br_{2})
Ejemplo 33 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 24% del teórico. Cristales incoloros (dietiléter).
IR (KBr): 1653 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,31 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 813/815/817 (Br_{2})
Ejemplo 34 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 23% del teórico. Cristales incoloros (dietiléter).
IR (KBr): 1647 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,42 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 75/25/5 v/v/v)
ESI-EM: (M-H)^{-} = 826/828/830 (Br_{2})
Ejemplo 35 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxomidazo[4,5-c]-quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina en un rendimiento de 10% del teórico. Sustancia incolora y cristalina.
IR (KBr): 1709 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,21 (FM1)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 806/808/810 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 804/806/808 (Br_{2}) Ejemplo 36 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxomidazo[4,5-c]-quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona y 1-[3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina en un rendimiento de 31% del teórico. Sustancia incolora y cristalina.
IR (KBr): 1635, 1705 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,07 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 821/823/825 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 819/821/823 (Br_{2}) Ejemplo 37 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]ciani- minometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 7-metoxi-3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodia-zepin-2(1H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina en un rendimiento del 21% del teórico. Cristales incoloros (dietiléter).
R_{f}: 0,53 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 827/829/831 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 825/827/829 (Br_{2}) 
\hskip1,3cm
(M+Na)^{+} = 849/851/853 (Br_{2}) Ejemplo 38 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo-[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianiminometil] -D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina
Preparada análogamente al Ejemplo 1b), a partir de 1,3-dihidro-3-(4-piperidinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-2(2H)-ona y 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[(fenoxi)cianiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina en un rendimiento de 8% del teórico. Sustancia incolora y cristalina (diisopropiléter).
IR (KBr): 1714 (C=O) cm^{-1}
R_{f}: 0,43 (agente eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 80/20/2 v/v/v)
ESI-EM: (M+H)^{+} = 820/822/824 (Br_{2})
\hskip1,3cm
(M-H)^{-} = 818/820/822 (Br_{2})
Los siguientes Ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas que, como principio activo, contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I:
Ejemplo I Cápsulas para la inhalación de polvo con 1 mg de principio activo
Composición:
1 cápsula para la inhalación de polvo contiene:
Principio activo 1,0 mg
Lactosa 20,0 mg
Cápsulas de gelatina dura 50,0 mg
71,0 mg
Procedimiento de preparación
El principio activo se muele al tamaño de grano necesario para inhalativos. El principio activo molido se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo II Solución para inhalación para Respimat(r) con 1 mg de principio activo
Composición:
1 carrera contiene:
Principio activo 1,0 mg
Cloruro de benzalconio 0,002 mg
Edetato disódico 0,0075 mg
Agua purificada hasta 15,0 \mul
Procedimiento de preparación
El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Respimat(r).
Ejemplo III Solución para inhalación para nebulizadores con 1 mg de principio activo
Composición:
1 frasquito contiene:
Principio activo 0,1 g
Cloruro de sodio 0,18 g
Cloruro de benzalconio 0,002 g
Agua purificada hasta 20,0 ml
Procedimiento de preparación
El principio activo, cloruro de sodio y cloruro de benzalconio se disuelven en agua.
Ejemplo IV Aerosol de dosificación con gas propulsor con 1 mg de principio activo
Composición:
1 carrera contiene:
Principio activo 1,0 mg
Lecitina 0,1%
Gas propulsor hasta 50,0 \mul
Procedimiento de preparación
El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en la mezcla a base de lecitina y gas propulsor. La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula de dosificación.
Ejemplo V Esprai nasal con 1 mg de principio activo
Composición:
Principio activo 1,0 mg
Cloruro de sodio 0,9 mg
Cloruro de benzalconio 0,025 mg
Edetato disódico 0,05 mg
Agua purificada hasta 0,1 ml
Procedimiento de preparación
El principio activo y los coadyuvantes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente correspondiente.
Ejemplo VI Solución para inyección con 5 mg de sustancia activa por cada 5 ml
Composición:
Sustancia activa 5 mg
Glucosa 250 mg
Albúmina de suero humano 10 mg
Glicofurol 250 mg
Agua para fines de inyección hasta 5 ml
Preparación
Disolver glicofurol y glucosa en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.
Ejemplo VII Solución para inyección con 100 mg de sustancia activa por cada 20 ml
Composición:
Sustancia activa 100 mg
Dihidrógenofosfato monopotásico = KH_{2}PO_{4} 12 mg
Hidrogenofosfato disódico = Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O 2 mg
Cloruro de sodio 180 mg
Albúmina de suero humano 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Agua para fines de inyección hasta 20 ml
Preparación
Disolver Polysorbat 80, cloruro de sodio, dihidrogenofosfato monopotásico e hidrogenofosfato disódico en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas.
Ejemplo VIII Liofilizado con 10 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 10 mg
Manita 300 mg
Albúmina de suero humano 20 mg
Preparación
Disolver la manita en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humano; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en viales; liofilizar.
Disolvente para el liofilizado:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Manita 200 mg
Agua para fines de inyección hasta 10 ml
Preparación
Disolver Polysorbat 80 y manita en agua para fines de inyección (afi); envasar en ampollas.
Ejemplo IX Comprimidos con 20 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 20 mg
Lactosa 120 mg
Almidón de maíz 40 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Povidona K 25 18 mg
Preparación
Mezclar homogéneamente la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz; granular con una solución acuosa de Povidona; mezclar con estearato de magnesio; prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido 200 mg.
Ejemplo X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 20 mg
Almidón de maíz 80 mg
Acido silícico, muy disperso 5 mg
Estearato de magnesio 2,5 mg
Preparación
Mezclar homogéneamente la sustancia activa, el almidón de maíz y el ácido silícico; mezclar con estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo XI Supositorios con 50 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 50 mg
Grasa dura (grasa sólida) c.s. hasta 1700 mg
Preparación
Fundir la grasa dura a aproximadamente 38ºC; dispersar homogéneamente la sustancia activa molida en la grasa dura fundida; después del enfriamiento, verter en moldes previamente enfriados hasta aproximadamente 35ºC.
Ejemplo XII Solución acuosa para la aplicación nasal con 10 mg sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 10,0 mg
Acido clorhídrico en la cantidad necesaria
para la formación de una sal neutra
Ester metílico de ácido parahidroxibenzoico (PHB) 0,01 mg
Ester propílico de ácido parahidroxibenzoico (PHB) 0,005 mg
Agua purificada hasta 1,0 ml
Preparación
El principio activo se disuelve en agua purificada; se añade ácido clorhídrico hasta que la solución se vuelve transparente; se añaden éster metílico y propílico de PHB; la solución se completa con agua purificada hasta el volumen de la tanda. La solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en un recipiente correspondiente.
Ejemplo XIII Solución acuosa para la aplicación nasal con 5 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg
Hidroxietilcelulosa 5 mg
Acido sórbico 1 mg
Agua purificada hasta 1 ml
Preparación
El principio activo se disuelve en 1,2-propanodiol; se prepara una solución de hidroxietil-celulosa en ácido sórbico con contenido en agua purificada y se añade a la solución de principio activo; la solución se filtra en condiciones estériles y se envasa en un recipiente correspondiente.
Ejemplo XIV Solución acuosa para la aplicación intravenosa con 5 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg
Manita 50 mg
Agua para fines de inyección (afi) hasta 1 ml
Preparación
El principio activo se disuelve en 1,2-propanodiol; la solución se completa con afi hasta aproximadamente el volumen de la tanda; se añade la manita y se completa con afi hasta el volumen de la tanda; la solución se filtra en condiciones estériles, se envasa en recipientes individuales y se somete a autoclave.
Ejemplo XV Formulación liposomal para la inyección intravenosa con 7,5 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 7,5 mg
Lecitina de huevo, por ejemplo Lipoid E 80 100,0 mg
Colesterol 50,0 mg
Glicerol 50,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 1,0 ml
Preparación
El principio activo se disuelve en una mezcla a base de lecitina y colesterol; la solución se añade a una mezcla a base de glicerol y afi y se homogeneiza mediante homogeneización a alta presión o técnica de microfluidizador; la formulación liposomal, así obtenida, se envasa en un correspondiente recipiente en condiciones asépticas.
Ejemplo XVI Suspensión para la aplicación nasal con 20 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 20,0 mg
Carboximetilcelulosa (CMC) 20,0 mg
Tampón de monohidrógenofosfato sódico/dihidrogenofosfato sódico pH 6,8 c.s.
Cloruro de sodio 8,0 mg
Ester metílico de ácido parahidroxibenzoico 0,01 mg
Ester propílico de ácido parahidroxibenzoico 0,003 mg
Agua purificada hasta 1,0 ml
Preparación
El principio activo se suspende en una solución acuosa de CMC; los otros componentes se añaden sucesivamente a la suspensión y la suspensión se completa hasta el volumen de la tanda con agua purificada.
Ejemplo XVII Solución acuosa para la aplicación subcutánea con 10 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 10,0 mg
Tampón de monohidrógenofosfato de sodio/dihidrogenofosfato de sodio c.s. hasta pH 7,0
Cloruro de sodio 4,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 0,5 ml
Preparación
El principio activo se disuelve en la solución de tampón fosfato y, después de la adición de la sal común, se completa hasta el volumen de la tanda con agua. La solución se filtra en condiciones estériles y se somete a autoclave después de incorporarla en un correspondiente recipiente.
Ejemplo XVIII Suspensión acuosa para la aplicación subcutánea con 5 mg de sustancia activa
Composición:
Sustancia activa 5,0 mg
Polysorbat 0,5 mg
Agua para fines de inyección 0,5 ml
Preparación
El principio activo se suspende en la solución de Polysorbat 80 y se desmenuza hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 1 \mum mediante una técnica de dispersión adecuada (por ejemplo molienda en húmedo, homogeneización a alta presión, microfluidización, etc.). La suspensión se envasa en un correspondiente recipiente en condiciones asépticas.

Claims (10)

1. Amidas de aminoácidos modificadas de la fórmula general
16
en la que
R significa el grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido con un aza-, diaza- o triaza-heterociclo de 5 a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, insaturado una vez o dos veces, que contiene uno o dos grupos carbonilo enlazados con un átomo de nitrógeno,
pudiendo estar sustituidos los heterociclos precedentemente mencionados en un átomo de carbono con un grupo fenilo eventualmente sustituido,
pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de benceno, piridina o quinolina, o pudiendo estar condensados con benzo dos dobles enlaces olefínicos en uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados,
y pudiendo estar mono-, di- o tri-sustituidos los heterociclos condensados precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los grupos fenilo contenidos en estos grupos, con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi, amino, nitro, fenilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo o (4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple en los tres sustituyentes mencionados en último lugar,
Y significa los radicales divalentes
17
en donde R^{9} representa un radical alquilo C_{1-3} o un radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o un grupo metoxi,
X^{1}, X^{2} y X^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, significan el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, amino o acetilamino,
A significa un enlace o el radical divalente, enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la fórmula I
18
en el que
R^{7} y R^{8} representan, independientemente uno de otro, en cada caso el átomo de hidrógeno o el grupo metilo,
R^{1} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituido en posición \omega con un grupo amino, metilamino, dimetilamino o 4-(1-piperidinil)-1-piperidinilo, y
R^{2} significa el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o etilo, o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
19
en la que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando R^{4} representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno,
m significa los números 0 ó 1,
n significa los números 1 ó 2,
R^{3} significa el átomo de hidrógeno,
un grupo fenilo, piridinilo o diazinilo, que, en cada caso en el esqueleto de carbonos, pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
un grupo azacicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo oxaza- o diaza-cicloalquilo de 5 a 7 miembros, o un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,
estando unidos los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono, y
con un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, con un grupo alcanoílo C_{1-4}, di-alquil C_{1-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\newpage
R^{4} significa un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición \omega, con un grupo fenilo o piridinilo,
o un par de electrones libres, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
2. Amidas de aminoácidos modificadas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que la estructura parcial de aminoácido de la fórmula
20
está configurada D o (R) y, en relación con la estructura parcial de aminoácido, eventualmente presente en el radical A, de la fórmula
21
está configurada L o (S).
3. Amidas de aminoácidos modificadas de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
R significa el grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido con un grupo 1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-ilo, 1,3-dihidro-2(2H)-oxobencimidazol-1-ilo, 2,4(1H, 3H)-dioxoquinazolin-3-ilo, 1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-ilo, 2(1H)-oxoquinolin-3-ilo, 2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-tria-zol-2-ilo, 1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-ilo o 5,7-dihidro-6-oxo-dibenzo[d,f][1,3]diazepin-5-ilo,
pudiendo estar mono-, di- o tri-sustituidos los heterociclos bicíclicos precedentemente mencionados en el esqueleto de carbonos y/o en los grupos fenilo contenidos en estos grupos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi, amino, nitro, fenilo, fenilmetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo o (4-metil-1-piperazinil)carbonilo,
pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando excluida una sustitución múltiple con los tres sustituyentes mencionados en último lugar,
\newpage
Y significa los radicales divalentes
22
en donde R^{9} representa el grupo metilo o el radical fenilo,
X^{1} significa el átomo de flúor, cloro o bromo, o el grupo metilo,
X^{2} significa el átomo de flúor, cloro o bromo, el grupo metilo, metoxi, hidroxi o amino,
X^{3} significa el átomo de flúor, cloro o bromo, o el grupo metilo,
A significa un enlace o el radical divalente, enlazado a través del grupo -CO con el grupo NR^{1}R^{2} de la fórmula
23
en el que
R^{7} y R^{8} representan átomos de hidrógeno,
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, significan un radical de la fórmula general
24
en la que
Y^{1} significa el átomo de carbono o, cuando R^{4} representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno,
m significa el número 1,
n significa el número 1,
R^{3} significa un grupo fenilo o piridinilo que, en cada caso en el esqueleto de carbonos, puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo o metoxi,
un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-(dimetilamino)-1-piperidinilo, 4-piperidinilo o 4-morfo-linilo, pudiendo estar sustituido el átomo de nitrógeno del grupo 4-piperidinilo con un grupo alquilo en cada caso con 1 a 2 átomos de carbono, un grupo hexahidro-1H-1-azepinilo, 4-metil-1-piperazinilo o 4-etil-1-piperazinilo,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono o un par de electrones libres, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, y
R^{5} y R^{6} representan en cada caso un átomo de hidrógeno,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
4. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
5. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 4, junto a eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
6. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina, de enfermedades cardiovasculares, enfermedades de la piel, de enfermedades inflamatorias, de rinitis alérgica, de asma, de enfermedades que van acompañadas de una dilatación excesiva de los vasos y de un reducido riego de los tejidos condicionado por lo anterior, de la tolerancia a la morfina o para combatir sofocos menopáusicos.
7. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque, por vía no química, se incorpora un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque
a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que Y significa uno de los radicales iminometilo divalentes
25
estando R^{9} definido como en las reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
26
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y X^{3} están definidos como en las reivindicaciones 1 a 4, Y' representa uno de los dos radicales iminometilo antes indicados y Nu es un grupo lábil, con una amina secundaria de la fórmula general
(VI),R-H
en la que R está definido como en las reivindicaciones 1 a 4, o
b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que Y significa el radical divalente -SO_{2}-,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
27
en la que A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} y X^{3} están definidos como en las reivindicaciones 1 a 4, Y'' significa el grupo SO_{2} y Nu' es un grupo lábil,
con una amina secundaria de la fórmula general
(VI),R-H
en la que R está definido como en las reivindicaciones 1 a 4 y,
en caso necesario, se separa de nuevo un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas y/o
funciones de precursor eventualmente utilizadas se transforman en un compuesto así obtenido, y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la producción y purificación de anticuerpos.
10. Empleo de los compuestos marcados de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2 en ensayos RIA y ELISA y como coadyuvantes diagnósticos y analíticos en la investigación de neurotransmisores.
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