ES2330865T3

ES2330865T3 - Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.

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Publication number: ES2330865T3
Application number: ES05741783T
Authority: ES
Inventors: Stephan Georg Mueller; Klaus Rudolf; Philipp Lustenberger; Dirk Stenkamp; Alexander Dreyer; Kirsten Arndt; Henri Doods; Gerhard Schaenzle; Marco Santagostino; Fabio Paleari
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-03-29
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2025-03-23
Also published as: EP1732917A1; US7700598B2; EA200601621A1; AR053344A1; UY29437A1; JP2008189689A; EP1732917B1; ATE437868T1; BRPI0608929A2; AR049625A1; PT1732917E; KR20070007867A; IL186089A0; EP1732917B8; ECSP066898A; CY1109510T1; PE20091884A1; US7479488B2; NZ562537A; US20050234067A1

Abstract

Antagonistas de CGRP de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan A un átomo de oxígeno o azufre, X un átomo de oxígeno o azufre, (a) D, E, independientemente uno de otro, en cada caso un grupo metino o el átomo de nitrógeno y G un grupo metino sustituido con el grupo Ra, M un grupo metino sustituido con el grupo Rb, Q un grupo metino sustituido con el grupo Rc, en donde uno o dos de los grupos G, M y Q pueden significar en cada caso también un átomo de nitrógeno, o (b) D y E, en cada caso, un grupo metino, pudiendo significar uno de los grupos D y E también un átomo de nitrógeno, y G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno, en donde Ra, Rb y Rc, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, ciclo-alquilo-C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C1-6, hidroxi-alquenilo-C3-6, hidroxi-alquinilo-C3-6, alcoxi-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, alcoxi- C1-6-alquenilo-C3-6, alcoxi-C1-6-alquinilo-C3-6, alquenoxi-C3-6-alquilo-C1-6, alquenoxi-C3-6-alquenilo-C3-6, alquenoxi- C3-6-alquinilo-C3-6, alquinoxi-C3-6-alquilo-C1-6, alquinoxi-C3-6-alquenilo-C3-6, alquinoxi-C3-6-alquinilo-C3-6, tiohidroxi, alquiltio-C1-6, alqueniltio-C3-6, alquiniltio-C3-6, amino, alquil-C1-6-amino, alquenil-C3-6-amino, alquinil-C3-6- amino, di-(alquil-C1-6)-amino, di-(alquenil-C3-6)-amino, di-(alquinil-C3-6)-amino, amino-alquilo-C1-6, alquil-C1-3- amino-alquilo-C1-6, di-(alquil-C1-3)-amino-alquilo-C1-6, amino-alquenilo-C3-6, alquil-C1-3-amino-alquenilo-C3-6, di- (alquil-C1-3)-amino-alquenilo-C3-6, amino-alquinilo-C3-6, alquil-C1-3-amino-alquinilo-C3-6, di-(alquil-C1-3)-aminoalquinilo- C3-6, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil-C1-6-carbonilo, alquenil-C2-6-carbonilo, alquinil- C2-6-carbonilo, formilo, alcoxi-C1-6-carbonilo, alquenoxi-C3-6-carbonilo, alquinoxi-C3-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-6-aminocarbonilo, alquenil-C3-6-aminocarbonilo, alquinil-C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil-C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquenil-C3-6)-aminocarbonilo, di-(alquinil-C3-6)-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C1-6-carbonilamino, alquenil-C2-6-carbonilamino, alquinil-C2-6-carbonilamino, formil-alquil-C1-6-amino, formil-alquenil-C3-6- amino, formil-alquinil-C3-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquenil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil-alquenil- C3-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquenil-C3-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquinil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil- alquinil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquinil-C3-6-amino, alquil-C1-6-sulfonilo, alquenil-C2-6-sulfonilo, alquinil-C2-6-sulfonilo, alquil-C1-6-sulfinilo, alquenil-C2-6-sulfinilo, alquinil-C2-6-sulfinilo, alquil-C1-6-sulfonilamino, alquenil-C2-6-sulfonilamino, alquinil-C2-6-sulfonilamino, alquil-C1-6-sulfonil-alquil-C1-6-amino, alquil-C1-6-sul- fonil-alquenil-C3-6-amino, alquil-C1-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-sulfonil-alquil-C1-6-amino, alquenil- C2-6-sulfonil-alquenil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquil-C1-6- amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquenil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, aminosulfonilo, alquil- C1-6-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-6)-aminosulfonilo, alquenil-C3-6-aminosulfonilo, di-(alquenil-C3-6)-aminosulfonilo, alquinil-C3-6-aminosulfonilo o di-(alquinil-C3-6)-aminosulfonilo con las condiciones de que, en la medida en que ninguno de los grupos D, E, G, M y Q represente un átomo de nitrógeno, (i) Ra no signifique un átomo de hidrógeno, cuando Rb, así como Rc representan en cada caso un grupo alquilo- C1-6, (ii) Rc no signifique un átomo de hidrógeno, cuando Ra, así como Rb representan en cada caso un grupo alquilo- C1-6, (iii) Ra no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Rc representa un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o alquinilo-C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi, (iv) Rc no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Ra representa un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o alquinilo-C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi, R1 un grupo 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-on-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 5-fenil-2,4- dihidro-1,2,4-triazol-3-on-2-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-naft[1,2-d]imidazol-2-on- 3-ilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-on-3-ilo, 4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-on-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin- 2-on-3-ilo ó 3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-on-3-ilo, estando los heterociclos precedentemente mencionados en R1 monosustituidos en el esqueleto de carbonos adicionalmente con un grupo metoxi, estando todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales definidos precedentemente bajo R1 adicionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando los dobles y triples enlaces de los grupos alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 contenidos en los grupos definidos precedentemente para Ra, Rb, Rc y R1 aislados de heteroátomos eventualmente asimismo contenidos en estos grupos, R2 el átomo de hidrógeno, un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C2-7, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-alquilo- C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil-C1-6-amino, di-(alquil-C1-6)-amino, alquenil-C3-6-amino, di-(alquenil-C3-6)amino, alquinil-C3-6-amino, di-(alquinil-C3-6)amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil-C1-6-carbonilamino, alquenil-C2-6-carbonilamino, alquinil- C2-6-carbonilamino, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-(alquil-C1-6)-1-piperazinilo ó 4-(!-hidroxi-alquil- C2-7)-1-piperazinilo, un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo los grupos fenilo, piridinilo y diazinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R2 o contenidos como sustituyentes estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo-C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-3-amino, di- (alquil-C1-3)-amino, amino-alquilo-C1-3-, alquil-C1-3-amino-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-3)-amino-alquilo-C1-3, alquil- C1-3carbonilamino, alquil-C1-3-carbonilamino-alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil- C1-3)-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-3)-aminosulfonilo, alquil-C1-3- tio, alquil-C1-3-sulfinilo o alquil-C1-3-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, R3 el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3 sustituido con un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo estar unido el grupo alquilo-C1-3 con un grupo alquilo contenido en R2 o con un anillo de fenilo o piridilo contenido en R2, bajo la inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos R2 y R3, bajo la formación de un anillo de 4-7 miembros, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan Y1 el átomo de carbono o, cuando R5 representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno, q y r, cuando Y1 representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o q y r, cuando Y1 representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2, R4 el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-alquilamino, alquilo C1-6, un grupo ciclo-alquilo C3-7 o ciclo-alquenilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6- carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, un grupo amino-alquilo C2-7, alquil C1-4- amino-alquilo C2-7, di-(alquil C1-4-amino)-alquilo C2-7, aminoiminometilo, aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonil-alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)- aminocarbonil-alquil C1-4-amino, fenilaminocar-bonilamino, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-4-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-4)-aminocarbonil- alquilo C1-3, aminocarbonilamino-alquilo C1-3, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6- carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquenoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquinoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3 o hidroxicarbonil-alquilo C1-3, un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo-C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-4-amino, di-(alquil-C1-4)-amino, amino-alquilo- C1-3, alquil-C1-4-amino-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-4)-amino-alquilo-C1-3, alquil-C1-4carbonilamino, alquil-C1-4-carbonilamino- alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-4-amino-carbonilo, di-(alquil-C1-4)-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-4-amino-sulfonilo, di-(alquil-C1-4)-aminosulfonilo, alquil-C1-4-tio, alquil-C1-4-sulfinilo o alquil- C1-4-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxaza, tiaza, S,S-dioxotiaza y diazacicloalquilo de 6 a 10 miembros, así como un grupo azabiocicloalquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, estando unidos los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, a través de un átomo de nitrógeno o de carbono, a Y1 en la

Description

Antagonistas de CGRP seleccionados, procedimiento para su preparación, así como su uso como medicamentos.

Objeto de la presente invención son los antagonistas de CGRP de la fórmula general

1

en los que A, D, E, G, M, Q, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimientos para su preparación.

En el documento US 2003/0069231 se describen ya compuestos de estructura similar, que poseen propiedades antagonistas de CGRP.

En la fórmula general (I) anterior significan, en una primera forma de realización

A un átomo de oxígeno o azufre,

X un átomo de oxígeno o azufre,

(a) D, E, independientemente uno de otro, en cada caso un grupo metino o el átomo de nitrógeno y

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

en donde uno o dos de los grupos G, M y Q pueden significar en cada caso también un átomo de nitrógeno,

o

(b) D y E, en cada caso, un grupo metino, pudiendo significar uno de los grupos D y E también un átomo de nitrógeno, y

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

en donde R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, alquinilo-C_{2-6}, ciclo-alquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-6}, hidroxi-alquenilo-C_{3-6}, hidroxi-alquinilo-C_{3-6}, alcoxi-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6}, alcoxi-C_{1-6}-alquenilo-C_{3-6}, alcoxi-C_{1-6}-alquinilo-C_{3-6}, alquenoxi-C_{3-6}-alquilo-C_{1-6}, alquenoxi-C_{3-6}-alquenilo-C_{3-6}, alquenoxi-C_{3-6}-alquinilo-C_{3-6}, alquinoxi-C_{3-6}-alquilo-C_{1-6}, alquinoxi-C_{3-6}-alquenilo-C_{3-6}, alquinoxi-C_{3-6}-alquinilo-C_{3-6}, tiohidroxi, alquiltio-C_{1-6}, alqueniltio-C_{3-6}, alquiniltio-C_{3-6}, amino, alquil-C_{1-6}-amino, alquenil-C_{3-6}-amino, alquinil-C_{3-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino, di-(alquenil-C_{3-6})-amino, di-(alquinil-C_{3-6})-amino, amino-alquilo-C_{1-6}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-6}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-6}, amino-alquenilo-C_{3-6}, alquil-C_{1-3}-amino-alquenilo-C_{3-6}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquenilo-C_{3-6}, amino-alquinilo-C_{3-6}, alquil-C_{1-3}-amino-alquinilo-C_{3-6}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquinilo-C_{3-6}, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil-C_{1-6}-carbonilo, alquenil-C_{2-6}-carbonilo, alquinil-C_{2-6}-carbonilo, formilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alquenoxi-C_{3-6}-carbonilo, alquinoxi-C_{3-6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-6}-aminocarbonilo, alquenil-C_{3-6}-aminocarbonilo, alquinil-C_{3-6}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-6})-aminocarbonilo, di-(alquenil-C_{3-6})-aminocarbonilo, di-(alquinil-C_{3-6})-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C_{1-6}-carbonilamino, alquenil-C_{2-6}-carbonilamino, alquinil-C_{2-6}-carbonilamino, formil-alquil-C_{1-6}-amino, formil-alquenil-C_{3-6}-amino, formil-alquinil-C_{3-6}-amino, alquil-C_{1-6}-carbonil-alquil-C_{1-6}-amino, alquenil-C_{2-6}-carbonil-alquil-C_{1-6}-amino, alquinil-C_{2-6}-carbonil-alquil-C_{1-6}-amino, alquil-C_{1-6}-carbonil-alquenil-C_{3-6}-amino, alquenil-C_{2-6}-carbonil-alquenil-C_{3-6}-amino, alquinil-C_{2-6}-carbonil-alquenil-C_{3-6}-amino, alquil-C_{1-6}-carbonil-alquinil-C_{3-6}-amino, alquenil-C_{2-6}-carbonil-alquinil-C_{3-6}-amino, alquinil-C_{2-6}-carbonil-alquinil-C_{3-6}-amino, alquil-C_{1-6}-sulfonilo, alquenil-C_{2-6}-sulfonilo, alquinil-C_{2-6}-sulfonilo, alquil-C_{1-6}-sulfinilo, alquenil-C_{2-6}-sulfinilo, alquinil-C_{2-6}-sulfinilo, alquil-C_{1-6}-sulfonilamino, alquenil-C_{2-6}-sulfonilamino, alquinil-C_{2-6}-sulfonilamino, alquil-C_{1-6}-sulfonil-alquil-C_{1-6}-amino, alquil-C_{1-6}-sulfonil-alquenil-C_{3-6}-amino, alquil-C_{1-6}-sulfonil-alquinil-C_{3-6}-amino, alquenil-C_{2-6}-sulfonil-alquil-C_{1-6}-amino, alquenil-C_{2-6}-sulfonil-alquenil-C_{3-6}-amino, alquenil-C_{2-6}-sulfonil-alquinil-C_{3-6}-amino, alquinil-C_{2-6}-sulfonil-alquil-C_{1-6}-amino, alquinil-C_{2-6}-sulfonil-alquenil-C_{3-6}-amino, alquinil-C_{2-6}-sulfonil-alquinil-C_{3-6}-amino, aminosulfonilo, alquil-C_{1-6}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-6})-aminosulfonilo, alquenil-C_{3-6}-aminosulfonilo, di-(alquenil-C_{3-6})-aminosulfonilo, alquinil-C_{3-6}-aminosulfonilo o di-(alquinil-C_{3-6})-aminosulfonilo

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\quad: con las condiciones de que, en la medida en que ninguno de los grupos D, E, G, M y Q represente un átomo de nitrógeno,

(i): R^{a} no signifique un átomo de hidrógeno, cuando R^{b}, así como R^{c} representan en cada caso un grupo alquilo-C_{1-6},

(ii): R^{c} no signifique un átomo de hidrógeno, cuando R^{a}, así como R^{b} representan en cada caso un grupo alquilo-C_{1-6},

(iii): R^{a} no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando R^{c} representa un grupo alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6} o alquinilo-C_{2-6} y R^{b} representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

(iv): R^{c} no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando R^{a} representa un grupo alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6} o alquinilo-C_{2-6} y R^{b} representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

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R^{1} un grupo 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-on-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 5-fenil-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-on-2-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-naft[1,2-d]imidazol-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-on-3-ilo, 4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-on-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-on-3-ilo ó 3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-on-3-ilo,

estando los heterociclos precedentemente mencionados en R^{1} monosustituidos en el esqueleto de carbonos adicionalmente con un grupo metoxi,

estando todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales definidos precedentemente bajo R^{1} adicionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y

estando los dobles y triples enlaces de los grupos alquenilo C_{3-6} o alquinilo C_{3-6} contenidos en los grupos definidos precedentemente para R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{1} aislados de heteroátomos eventualmente asimismo contenidos en estos grupos,

R^{2} el átomo de hidrógeno,

un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C_{2-7}, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-alquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil-C_{1-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino, alquenil-C_{3-6}-amino, di-(alquenil-C_{3-6})amino, alquinil-C_{3-6}-amino, di-(alquinil-C_{3-6})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil-C_{1-6}-carbonilamino, alquenil-C_{2-6}-carbonilamino, alquinil-C_{2-6}-carbonilamino, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-(alquil-C_{1-6})-1-piperazinilo ó 4-(\omega-hidroxi-alquil-C_{2-7})-1-piperazinilo,

un grupo fenilo o piridinilo,

pudiendo los grupos fenilo, piridinilo y diazinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R^{2} o contenidos como sustituyentes estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alquenilo-C_{2-3}, alquinilo-C_{2-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-3}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}-, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}carbonilamino, alquil-C_{1-3}-carbonilamino-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-tio, alquil-C_{1-3}-sulfinilo o alquil-C_{1-3}-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,

R^{3} el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} sustituido con un grupo fenilo o piridinilo,

pudiendo estar unido el grupo alquilo-C_{1-3} con un grupo alquilo contenido en R^{2} o con un anillo de fenilo o piridilo contenido en R^{2}, bajo la inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos R^{2} y R^{3}, bajo la formación de un anillo de 4-7 miembros,

o

R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general

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2

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en la que significan

Y^{1} el átomo de carbono o, cuando R^{5} representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno,

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-alquilamino, alquilo C_{1-6}, un grupo ciclo-alquilo C_{3-7} o ciclo-alquenilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3}, un grupo amino-alquilo C_{2-7}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{2-7}, di-(alquil C_{1-4}-amino)-alquilo C_{2-7}, aminoiminometilo, aminocarbonilamino, alquil C_{1-4}-aminocarbonilamino, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilamino, alquil C_{1-4}-aminocarbonil-alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquil C_{1-4}-amino, fenilaminocar-bonilamino, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-3}, aminocarbonilamino-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquenoxi C_{3-6}-carbonilo, alquinoxi C_{3-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3}, alquenoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3}, alquinoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},

un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alquenilo-C_{2-3}, alquinilo-C_{2-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}carbonilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-amino-carbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-amino-sulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-tio, alquil-C_{1-4}-sulfinilo o alquil-C_{1-4}-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxaza, tiaza, S,S-dioxotiaza y diazacicloalquilo de 6 a 10 miembros, así como un grupo azabiocicloalquilo de 6 a 10 miembros,

un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo,

estando unidos los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, a través de un átomo de nitrógeno o de carbono, a Y^{1} en la fórmula (II),

en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados un grupo metino no enlazado directamente con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con un átomo de flúor, así como un grupo metileno no enlazado directamente con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor,

los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, así como el grupo 1-(alquil C_{1-6})-4-piperidinilcarbonilo y 4-(alquil C_{1-6})-1-piperazinilcarbonilo pueden estar sustituidos en el anillo, una a cuatro veces, con grupos hidroxi, alquilo-C_{1-6} o hidroxi-alquilo-C_{1-3}, o, eventualmente de manera adicional, una vez con un grupo ciclo-alquilo-C_{3-7}, hidroxi-cicloalquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, ciclo-alquil C_{3-7}-alquilo-C_{1-3}, fenil-alquilo-C_{1-3}, piridil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-6}-carbonilo, alquil-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxi, alcoxi-C_{1-6}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})amino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonil-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxicarbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-sulfonilo, ciclo-alquil-C_{3-7}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxiaminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxi-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, con un grupo ciclo-alquil-C_{3-7}-carbonilo, azaciclo-alquil-C_{4-7}-carbonilo, diazaciclo-alquil-C_{5-7}-carbonilo u oxazaciclo-alquil-C_{5-7}-carbonilo eventualmente sustituido en el anillo con alquilo-C_{1-3}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos a un átomo de carbaono del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo,

pudiendo los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales definidos precedentemente para R^{4} estar mono-, di- o tri-sustituidos, por su parte, con átomos de halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alquenilo-C_{2-3}, alquinilo-C_{2-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}carbonilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo, di-alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-tio, alquil-C_{1-3}-sulfinilo o alquil-C_{1-3}-sulfonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,

o también, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, el grupo hidroxicarbonilo, aminometilo, alquil-C_{1-4}-aminometilo o di-(alquil-C_{1-4})-aminometilo,

R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,

un radical alquilo-C_{1-4}, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición \omega, con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, 4-alquil-C_{1-4}-1-piperazinilo ó 4-morfolinilo,

un grupo alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, ciano o aminocarbonilo o también, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, un par de electrones libres,

o, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, también el átomo de flúor, o

R^{4} junto con R^{5} e Y^{1} un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-4})-, -N(alquenilo C_{3-4})-, -N(alquinilo C_{3-4})-, -N(ciclo-alquilo C_{3-7})-, -N(cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3})-, -N(hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3})- o -N(alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3})-,

pudiendo un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno en uno de los grupos precedentemente mencionados para R^{4} estar reemplazado por un radical protector,

R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-4} o también, cuando Y^{1} representa un átomo de carbono, el átomo de flúor, un grupo amino, alquil-C_{1-4}amino o di-(alquil-C_{1-4})-amino, pudiendo estar unidos entre sí los dos grupos alquilo-C_{1-4} con formación de un anillo y

R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3},

en donde, si no se mencionó de otra forma, todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados o contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados, cada grupo metino contenido en los radicales precedentemente mencionados puede estar sustituido con un átomo de flúor, cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, así como dos grupos alquilo y alquenilo unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí bajo formación de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado,

todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales precedentemente definidos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y

por los radicales protectores mencionados en las definiciones que anteceden y que siguen a continuación se han de entender los grupos protectores habituales de la química de los péptidos, en particular

un grupo fenilalcoxicarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono en la parte de alcoxi, eventualmente sustituido en el núcleo de fenilo con un átomo de halógeno, con un grupo nitro o fenilo, con uno o dos grupos metoxi,

por ejemplo el grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobencil-oxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo ó 3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo,

un grupo alcoxicarbonilo con en total 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo,

por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo, 2-metilpropoxicarbonilo o terc.-butiloxicarbonilo,

el grupo aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-(1,1-dimetiletoxi)carbonilo ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo o

el grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo.

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En las definiciones que anteceden y en las que figuran seguidamente se ha de entender por un grupo sustituido en posición un grupo sustituido en posición terminal,

por un átomo de halógeno un átomo de flúoro, cloro, bromo o yodo y

por un doble o triple enlace aislado de un heteroátomo un doble o triple enlace que está enlazado con un heteroátomo a través de al menos un átomo de carbono saturado.

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Una segunda forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A, X, D, E, G, M, Q y R^{1} están definidos como se ha mencionado precedentemente en la primera forma de realización y significan

R^{2} el átomo de hidrógeno,

un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C_{2-7}, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-alquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil-C_{1-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino, alquenil-C_{3-6}-amino, di-(alquenil-C_{3-6})amino, alquinil-C_{3-6}-amino, di-(alquinil-C_{3-6})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil-C_{1-6}-carbonilamino, alquenil-C_{2-6}-carbonilamino, alquinil-C_{2-6}-carbonilamino, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-(alquil-C_{1-6})-1-piperazinilo ó 4-(-hidroxi-alquil-C_{2-7})-1-piperazinilo,

un grupo fenilo o piridinilo,

pudiendo los grupos fenilo, piridinilo y diazinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R^{2} o contenidos como sustituyentes estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alquenilo-C_{2-3}, alquinilo-C_{2-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-3}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}carbonilamino, alquil-C_{1-3}-carbonilamino-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-3})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-tio, alquil-C_{1-3}-sulfinilo o alquil-C_{1-3}-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,

o

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3

\newpage

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, alquilo-C_{1-6}, un grupo ciclo-alquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, amino-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{2-7}, di-(alquil-C_{1-4}-amino)-alquilo-C_{2-7}, aminoiminometilo, aminocar-bonilamino, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilamino, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilamino, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquil-C_{1-4}-amino, fenilaminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilamino-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alquenoxi-C_{3-6}-carbonilo, alquinoxi-C_{3-6}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, alquenoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, alquinoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3},

un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alquenilo-C_{2-3}, alquinilo-C_{2-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}carbonilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-tio, alquil-C_{1-4}-sulfinilo o alquil-C_{1-4}-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxa-za-, tiaza- y diaza-cicloalquilo de 6 a 10 miembros, así como un grupo azabicicloalquilo de 6 a 10 miembros,

un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo,

los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, así como los grupos 1-(alquil-C_{1-6})-4-piperidinilcarbonilo y 4-(alquil-C_{1-6})-1-piperazinilcarbonilo pueden estar sustituidos en el anillo, una a cuatro veces, con grupos alquilo-C_{1-6}, o, eventualmente de forma adicional, una vez con un grupo cicloalquilo-C_{37}, ciclo-alquenilo-C_{37}, ciclo-alquil-C_{3-7}-alquilo-C_{1-3}, fenil-alquilo-C_{1-3}, piridil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-6}-carbonilo, hidroxi, alcoxi-C_{1-6}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})amino, fenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})aminocarbonilo o alquil-C_{1-3}-sulfonilo, con un grupo ciclo-alquil-C_{3-7}-carbonilo, azaciclo-alquil-C_{4-7}-carbonilo, diazaciclo-alquil-C_{5-7}-carbonilo u oxazaciclo-alquil-C_{5-7}-carbonilo eventualmente sustituido en el anillo con alquilo C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y pudiendo estar unidos a un átomo de carbono del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo,

pudiendo los radicales fenilo y piridinilo contenidos en los radicales definidos precedentemente para R^{4} estar mono-, di- o tri-sustituidos, por su parte, con átomos de halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alquenilo-C_{2-3}, alquinilo-C_{2-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo, di-alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-tio, alquil-C_{1-3}-sulfinilo o alquil-C_{1-3}-sulfonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes,

R^{5} un átomo de hidrógeno,

un radical alquilo-C_{1-4}, pudiendo estar sustituido un radical alquilo no ramificado, en posición , con un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, 4-alquil-C_{1-4}-1-piperazinilo ó 4-morfolinilo,

R^{4}, junto con R^{5} e Y^{1} un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH-, -N(alquilo-C_{1-4})-, -N(alquenilo-C_{3-4})-, -N(alquinilo-C_{3-4})-, -N(ciclo-alquilo-C_{3-7})- o -N(cicloalquil-C_{3-7}-alquilo-C_{1-3})-,

R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-4} o también, cuando Y^{1} representa un átomo de carbono, el átomo de flúor, un grupo alquil-C_{1-4-}amino o di-(alquil-C_{1-4})-amino, pudiendo estar unidos entre sí los dos grupos alquilo-C_{1-4} con formación de un anillo y

todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales precedentemente definidos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

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Una tercera forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado precedentemente en la primera o segunda forma de realización y significan

(a) D, E, independientemente uno de otro, un grupo metino o el átomo de nitrógeno y

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

pudiendo significar uno o dos de los grupos G, M y Q en cada caso también un átomo de nitrógeno,

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

en donde R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representa en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4}, alquinilo-C_{2-4}, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquenilo-C_{3-6}, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-4}, hidroxi-alquenilo-C_{3-4}, hidroxi-alquinilo-C_{3-4}, alcoxi-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}-alquilo-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}-alquenilo-C_{3-4}, alcoxi-C_{1-4}-alquinilo-C_{3-4}, tiohidroxi, alquil-C_{1-4}-tio, amino, alquil-C_{1-4}-amino, alquenil-C_{3-4}-amino, alquinil-C_{3-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, di-(alquenil-C_{3-4})-amino, di-(alquinil-C_{3-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-4}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-4}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-4}, amino-alquenilo-C_{3-4}, alquil-C_{1-3}-amino-alquenilo-C_{3-4}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquenilo-C_{3-4}, amino-alquinilo-C_{3-4}, alquil-C_{1-3}-amino-alquinilo-C_{3-4}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquinilo-C_{3-4}, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, formilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, alquenoxi-C_{3-4}-carbonilo, alquinoxi-C_{3-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, alquenil-C_{3-4}-aminocarbonilo, alquinil-C_{3-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, di-(alquenil-C_{3-4})-aminocarbonilo, di-(alquinil-C_{3-4})-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, formil-alquil-C_{1-4}-amino, formil-alquenil-C_{3-4}-amino, formil-alquinil-C_{3-4}-amino, alquil-C_{1-4}-carbonil-alquil-C_{1-4}-amino, alquil-C_{1-4}-carbonil-alquenil-C_{3-4}-amino, alquil-C_{1-4}-carbonil-alquinil-C_{3-4}-amino, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, alquenil-C_{2-4}-sulfonilo, alquinil-C_{2-4}-sulfonilo, alquil-C_{1-4}-sulfinilo, alquenil-C_{2-4}-sulfinilo, alquinil-C_{2-4}-sulfinilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilamino, alquil-C_{1-4}-sulfonil-alquil-C_{1-4}-amino, alquil-C_{1-4}-sulfonil-alquenil-C_{3-4}-amino, alquil-C_{1-4}-sulfonil-alquinil-C_{3-4}-amino, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, alquenil-C_{3-4}-aminosulfonilo, di-(alquenil-C_{3-4})-aminosulfonilo, alquinil-C_{3-4}-aminosulfonilo o di-(alquinil-C_{3-4})-aminosulfonilo,

(i): R^{a} no signifique un átomo de hidrógeno, cuando R^{b}, así como R^{c} representan en cada caso un grupo alquilo-C_{1-4},

(ii): R^{c} no signifique un átomo de hidrógeno, cuando R^{a}, así como R^{b} representan en cada caso un grupo alquilo-C_{1-4},

(iii): R^{a} no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando R^{c} representa un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4} o alquinilo-C_{2-4} y R^{b} representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

(iv): R^{c} no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando R^{a} representa un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4} o alquinilo-C_{2-4} y R^{b} representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

en donde, si no se mencionó de otra forma, todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados o contenidos en los radicales precedentemente mencionados para R^{a}, R^{b} y R^{c} pueden ser de cadena lineal o ramificados, cada grupo metino contenido en los radicales precedentemente mencionados puede estar sustituido con un átomo de flúor, cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, así como dos grupos alquilo y alquenilo unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí bajo formación de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado,

los dobles y triples enlaces de los grupos alquenilo-C_{3-4} o alquinilo-C_{3-4} contenidos en los grupos definidos precedentemente para R^{a}, R^{b} y R^{c} están aislados de heteroátomos eventualmente asimismo contenidos en estos grupos,

y todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales precedentemente definidos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

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Una cuarta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

en donde R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4}, alquinilo-C_{2-4}, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquenilo-C_{3-6}, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-2}, hidroxi-alquenilo-C_{3}, hidroxi-alquinilo-C_{3}, alcoxi-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}-alquilo-C_{1-2}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, alquenil-C_{3-4}-amino, alquinil-C_{3-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, di-(alquenil-C_{3-4})-amino, di-(alquinil-C_{3-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-2}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-2}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-2}, amino-alquenilo-C_{3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquenilo-C_{3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquenilo-C_{3}, amino-alquinilo-C_{3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquinilo-C_{3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquinilo-C_{3}, hidroxicar-bonilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, formilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, formil-alquil-C_{1-4}-amino, alquil-C_{1-4}-carbonil-alquil-C_{1-4}-amino, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, alquil-C_{1-4}-sulfinilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilamino, alquil-C_{1-4}-sulfonil-alquil-C_{1-4}-amino, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo o di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo,

en donde, si no se mencionó de otra forma, todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados o contenidos en los radicales precedentemente mencionados para R^{a} , R^{b} y R^{c} pueden ser de cadena lineal o ramificados, cada grupo metino contenido en los radicales precedentemente mencionados puede estar sustituido con un átomo de flúor, cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, así como dos grupos alquilo y alquenilo unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí bajo formación de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado,

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Una quinta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

en donde R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4}, alquinilo-C_{2-4}, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquenilo-C_{3-6}, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-2}, alcoxi-C_{1-4}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-2}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-2}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-2}, hidroxicarbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, formilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, formil-alquil-C_{1-4}-amino o alquil-C_{1-4}-carbonil-alquil-C_{1-4}-amino,

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Una sexta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q significan en cada caso un átomo de nitrógeno,

en donde R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, vinilo, etinilo, ciano, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino o dimetilamino,

(i): R^{a} no signifique un átomo de hidrógeno, cuando R^{b}, así como R^{c} representan en cada caso un grupo metilo o etilo,

(ii): R^{c} no signifique un átomo de hidrógeno, cuando R^{a}, así como R^{b} representan en cada caso un grupo metilo o etilo,

(iii): R^{a} no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro- o trifluoro-metilo, cuando R^{c} representa un grupo metilo, etilo, vinilo o etinilo y R^{b} representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

(iv): R^{c} no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro- o trifluoro-metilo, cuando R^{a} representa un grupo metilo, etilo, vinilo o etinilo y R^{b} representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi,

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Una séptima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A, X, D, E, G, M, Q y R^{1} están definidos como se ha mencionado precedentemente en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta forma de realización, y

R^{2} representa el átomo de hidrógeno, o

un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C_{2-7}, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-C_{3-7}-alquilo, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, fenilo, piridinilo, hidroxi, amino, alquil-C_{1-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, aminocar-bonilamino, alquil-C_{1-6}-amino, 4-morfolinilo,

en donde los radicales fenilo y piridinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R^{2} o contenidos como sustituyentes pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-3}-amino, di-(alquil-C_{1-3})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-carbonilamino, alquil-C_{1-3}-carbonil-alquil-C_{1-3}-amino, aminocarbonilo, alquil-C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonilo, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

4

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 ó 1, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, alquilo-C_{1-6}, un grupo ciclo-alquilo-C_{3-7} o ciclo-alquenilo-C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3} o alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, un grupo amino-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{2-7}, di-(alquil-C_{1-4}-amino)-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilamino-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3},

un grupo fenilo, piridinilo o diazinilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con un halógeno, con un grupo alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}, hidroxi, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-amino-alquilo-C_{1-3},

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo oxaza, S,S-dioxotiaza y diazacicloalquilo de 6 a 7 miembros, y un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,

en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados un grupo metileno no enlazado directamente con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor y

los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, una o dos veces, con grupos hidroxi, alquilo-C_{1-3} o hidroxi-alquilo-C_{1-3}, o una vez con un grupo bencilo, ciclo-alquilo-C_{3-6}, hidroxiciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquil-C_{3-6}-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-carbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, hidroxicarbonil-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxicarbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, alquil-C_{1-3}-sulfonilo, ciclo-alquil-C_{3-7}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxiaminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxi-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3},

R^{5} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo-C_{1-3} o, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, también un par de electrones libres,

R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-3} o también, cuando Y^{1} representa un átomo de carbono, un grupo amino, alquil-C_{1-3}-amino o di-(alquil-C_{1-3})-amino, pudiendo estar unidos entre sí los dos grupos alquilo-C_{1-3} con formación de un anillo y

R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3},

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Una octava forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

R^{2} representa el átomo de hidrógeno, o

un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C_{2-7}, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-C_{3-7}-alquilo, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, fenilo, piridinilo, hidroxi, amino, alquil-C_{1-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil-C_{1-6}-amino, 4-morfolinilo,

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

5

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 ó 1, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-alquilamino, alquilo-C_{1-6}, ciclo-alquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, amino-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{2-7}, di-(alquil-C_{1-4}-amino)-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilamino-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-6}-car-bonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3},

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros, un grupo oxaza- y diaza-cicloalquilo de 6 a 7 miembros y un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,

los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sutituidos una o varias veces, por ejemplo una a tres veces, con grupos alquilo-C_{1-3}, o una vez con un grupo bencilo, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquil-C_{3-6}-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-carbonilo, hidroxi, alcoxi-C_{1-4}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonilo, hidroxicarbonil-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o alquil-C_{1-3}-sulfonilo,

R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-3} o también, cuando Y^{1} representa un átomo de carbono, un grupo alquil-C_{1-3}amino o di-(alquil-C_{1-3})-amino, pudiendo estar unidos entre sí los dos grupos alquilo-C_{1-3} con formación de un anillo y

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Una novena forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

R^{2} representa el átomo de hidrógeno, o

un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C_{2-7}, que en posición puede estar sustituido con un grupo fenilo, amino, alquil-C_{1-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino,

en donde los grupos fenilo y fenilmetilo precedentemente mencionados pueden estar mono- o di-sustituidos adicionalmente en un átomo de carbono aromático con halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3} o di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

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6

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en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 ó 1, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-alquilamino, alquilo C_{1-6}, un grupo ciclo-alquilo C_{3-7} o ciclo-alquenilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3}, un grupo amino-alquilo C_{2-7}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{2-7}, di-(alquil C_{1-4}-amino)-alquilo C_{2-7}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},

un grupo fenilo o piridilo, que en cada caso puede estar sustituido con un halógeno, con un grupo alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino,

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 6 a 7 miembros, un grupo S,S-dioxotiaza y diazacicloalquilo de 6 a 7 miembros, y un grupo azabicicloalquilo de 7 a 9 miembros,

los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos una o dos veces con un un grupo hidroxi, alquilo-C_{1-3} o hidroxi-alquilo-C_{1-3}, con un grupo bencilo, ciclo-alquilo-C_{3-6}, hidroxi-cicloalquilo-C_{3-6}, ciclo-alquil-C_{3-6}-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-4}-amino o di-(alquil-C_{1-4})-amino, hidroxicarbonil-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, ciclo-alquil-C_{3-7}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxiaminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxi-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3},

R^{5} un átomo de hidrógeno o, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, también un par de electrones libres,

R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C_{1-3} o también, cuando Y^{1} representa un átomo de carbono, un grupo alquil-C_{1-3}-amino o di-(alquil-C_{1-3})-amino, pudiendo estar unidos entre sí los dos grupos alquilo-C_{1-3} con formación de un anillo y

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Una décima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

R^{2} representa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C_{2-7}, que en posición puede estar sustituido con un grupo fenilo, amino, alquil-C_{1-6}-amino, di-(alquil-C_{1-6})-amino,

en donde los grupos fenilo y fenilmetilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en un átomo de carbono aromático con un grupo amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3} o di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-3},

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

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7

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en la que significan

R^{6} y R^{7} en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino,

R^{8} y R^{9} en cada caso el átomo de hidrógeno, y

(a): Y^{1} el átomo de carbono,

\quad: q y r los números 0 ó 1,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: un grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que en cada caso puede estar sustituido con un halógeno, con un grupo amino, metilamino, dimetilamino, metilo o metoxi,

\quad: un grupo hidroxi, 2-dietilamino-etilo, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 2-hidroxicarbonil-pirrolidin-1-ilo, 2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-amino-4-metil-piperidin-1-ilo, 2-hidroxicarbonil-piperidin-1-ilo, 2-metoxicarbonil-piperidin-1-ilo, 4-hidroximetil-piperidin-1-ilo, 4-(1-hidroxiciclopropil)-piperidin-1-ilo, 4-amino-piperidin-1-ilo, 4-metilamino-piperidin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-etil-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-ilo, 3-amino-piperidin-1-ilo, 3-metilamino-piperidin-1-ilo, 3-dimetilamino-piperidin-1-ilo, 3-hidroxi-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 4-hidroxicarbonilmetil-piperidin-1-ilo, 4-etoxicarbonilmetil-piperidin-1-ilo, perhidro-azepin-1-ilo, perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-etilpiperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo, 1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1-etilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1-isopropilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropilsulfonil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxi-1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1-aminosulfonil-piperidin-4-ilo, 1-(metilaminosulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-(dimetilaminosulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-hidroxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxicarboniletil)-piperidin-4-ilo, 1-(2-etoxicarboniletil)-piperidin-4-ilo, 1-(3-hidroxicarbonil-propionil)-piperidin-4-ilo, 1-(3-etoxicarbonil-propionil)-piperidin-4-ilo, 1-(hidroxicarbamoil-metil)-piperidin-4-ilo, 1-(hidroxi-metil-carbamoil-metil)-piperidin-4-ilo, 1-(metoxiarbamoil-metil)-piperidin-4-ilo, 1-oxalil-piperidin-4-ilo, 1-etoxioxalil-piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-piperazin-1-ilo, 4-metilsulfonil-piperazin-1-ilo, 4-aminosulfonil-piperazin-1-ilo, 4-(metilaminosulfonil)-piperazin-1-ilo, 4-(dimetilaminosulfonil)-piperazin-1-ilo, 4-hidroxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxicarboniletil)-piperazin-1-ilo, 4-(2-etoxicarboniletil)-piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxicarbonil-propionil)-piperazin-1-ilo, 4-(3-etoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-ilo, 4-(hidroxicarbamoil)-metil-piperazin-1-ilo, 4-(hidroxi-metil-carbamoil)-metil-piperazin-1-ilo, 4-(metoxicarbamoil)-metil-piperazin-1-ilo, 1,2-dimetil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilo, 3,5-dimetil-piperazin-1-ilo, 3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1-ilo, 3,3,4,5,5-pentametil-piperazin-1-ilo, 3,3,5,5-tetrametil-piperazin-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-oxo-propil)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo, 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1-(metoxicarbonilmetil)-piperidin-4-ilo, 1-(etoxicarbonilmetil)-piperidin-4-ilo, 4-(etoxicarbonilmetil)-piperazin-1-ilo, 1-hidroxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo ó 4-hidroxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, y

\quad: R^{5} un átomo de hidrógeno, o

(b): Y^{1} un átomo de nitrógeno,

\quad: q y r los números 1 ó 2,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-hidroxicarbonilmetil-ciclohexilo, 4-etoxicarbonilmetil-ciclohexilo, ciclopropilmetilo, 2-dietilamino-propilo, 1-quinuclidin-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-piperidin-4-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilo, 1-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1-aminosulfonil-piperidin-4-ilo, 1-(metilaminosulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-(dimetilaminosulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-hidroxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo, 1-(2-hidroxicarboniletil)-piperidin-4-ilo, 1-(2-etoxicarboniletil)-piperidin-4-ilo, 1-(3-hidroxicarbonil-propionil)-piperidin-4-ilo, 1-(3-etoxicarbonil-propionil)-piperidin-4-ilo, 1-(hidroxicarbamoil-metil)-piperidin-4-ilo, 1-(hidroxi-metil-carbamoil-metil)-piperidin-4-ilo, 1-(metoxicarbamoil-metil)-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo, 1-hidroxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo ó 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo y

\quad: R^{5} representa un par de electrones libres,

\vskip1.000000\baselineskip

Una undécima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

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8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que significan

R^{6} y R^{7} en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino,

R^{8} y R^{9} en cada caso el átomo de hidrógeno, y

(a): Y^{1} el átomo de carbono,

\quad: q y r los números 0 ó 1,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: un grupo hidroxi, 2-dietilamino-etilo, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-amino-piperidin-1-ilo, 4-metilamino-piperidin-1-ilo, 4-dimetilamino-piperidin-1-ilo, 3-amino-piperidin-1-ilo, 3-metilamino-piperidin-1-ilo, 3-dimetilamino-piperidin-1-ilo, perhidro-azepin-1-ilo, perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-etilpiperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-piperazin-1-ilo, 1,2-dimetil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 3,4,5-trimetil-piperazin-1-ilo, 3,5-dimetil-piperazin-1-ilo, 3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilo, 3,3-dimetil-piperazin-1-ilo, 3,3,4,5,5-pentametil-piperazin-1-ilo, 3,3,5,5-tetrametil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4,4-difluoro-piperidin-1-ilo, 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1-(metoxicarbonilmetil)-piperidin-4-ilo, 1-(etoxicarbonilmetil)-piperidin-4-ilo, 4-(etoxicarbonilmetil)-piperazin-1-ilo, 1-hidroxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo ó 4-hidroxicarbonilmetil-piperazin-1-ilo, y

\quad: R^{5} un átomo de hidrógeno, o

(b): Y^{1} un átomo de nitrógeno,

\quad: q y r los números 1 ó 2,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: un grupo metilo, etilo, isoproilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-dietilamino-propilo, 1-quinuclidin-3-ilo, 1-piperidin-4-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, 1-etil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilo,1-hidroxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo ó 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-ilo y

\quad: R^{5} representa un par de electrones libres,

sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

\vskip1.000000\baselineskip

Una duodécima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

D, E, G, M, Q, R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado precedentemente en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena o décima forma de realización y

A y X representan en cada caso un átomo de oxígeno,

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Una decimotercera forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A y X representan en cada caso un átomo de oxígeno,

R^{1} significa un grupo 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-on-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 5-fenil-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-on-2-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-naft[1,2-d]imidazol-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-on-3-ilo, 4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-on-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-on-3-ilo ó 3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-on-3-ilo,

y R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado precedentemente en la primera o segunda forma de realización,

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en donde los heterociclos mencionados precedentemente bajo R^{1} pueden estar monosustituidos en el entramado de carbonos adicionalmente con un grupo metoxi,

y en donde todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales precedentemente definidos bajo R1 y las partes de la molécula pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

y en donde en estas y en todas las formas de realización precedentemente mencionadas se les otorga una extraordinaria importancia en cada caso a los compuestos en los que

D y E representan en cada caso un grupo metino,

G representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c} y

R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4}, alquinilo-C_{2-4}, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquenilo-C_{3-6}, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-2}, hidroxi-alquenilo-C_{3}, hidroxi-alquinilo-C_{3}, alcoxi-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}-alquilo-C_{1-2}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, alquenil-C_{3-4}-amino, alquinil-C_{3-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, di-(alquenil-C_{3-4})-amino, di-(alquinil-C_{3-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-2}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-2}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-2}, amino-alquenilo-C_{3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquenilo-C_{3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquenilo-C_{3}, amino-alquinilo-C_{3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquinilo-C_{3}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquinilo-C_{3}, hidroxicarbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, formilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, formil-alquil-C_{1-4}-amino, alquil-C_{1-4}-carbonil-alquil-C_{1-4}-amino, alquil-C_{1-4}-sulfonilo, alquil-C_{1-4}-sulfinilo, alquil-C_{1-4}-sulfonilamino, alquil-C_{1-4}-sulfonil-alquil-C_{1-4}-amino, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo o di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo,

en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados o contenidos en las definiciones de los radicales R^{a}, R^{b} y R^{c} pueden ser de cadena lineal o ramificados, cada grupo metino contenido en estos radicales puede estar sustituido con un átomo de flúor, cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor, y

se les otorga una muy particular extraordinaria importancia a los compuestos, en los que

D y E representan en cada caso un grupo metino,

G representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c} y

R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-4}, alquenilo-C_{2-4}, alquinilo-C_{2-4}, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquenilo-C_{3-6}, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-2}, alcoxi-C_{1-4}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, amino-alquilo-C_{1-2}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-2}, di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-2}, hidroxicarbonilo, alquil-C_{1-4}-carbonilo, formilo, alcoxi-C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C_{1-4}-carbonilamino, formil-alquil-C_{1-4}-amino o alquil-C_{1-4}-carbonil-alquil-C_{1-4}-amino,

en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo mencionados o contenidos en las definiciones de los radicales R^{a}, R^{b} y Rc pueden ser de cadena lineal o ramificados cada grupo metino contenido en estos radicales puede estar sustituido con un átomo de flúor, cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de flúor,

y

D y E representan en cada caso un grupo metino,

G representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c} y

R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, vinilo, etinilo, ciano, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino o dimetilamino,

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Una decimocuarta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A y X significan en cada caso un átomo de oxígeno,

R^{1} está definido como precedentemente bajo la quinta forma de realización,

D y E representan en cada caso un grupo metino,

G representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c} y

R^{2} y R^{3} están definidos como precedentemente bajo la décima o undécima forma de realización,

se les otorga una particular extraordinaria importancia a los compuestos, en los que R^{2} y R^{3} están definidos como precedentemente bajo la duodécima forma de realización,

y se les otorga una muy particular extraordinaria importancia a los compuestos, en los que R^{2} y R^{3} están definidos como precedentemente en la decimotercera forma de realización,

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Una decimoquinta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A y X significan en cada caso un átomo de oxígeno,

D y E significan en cada caso un grupo metino,

G significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

R^{a}, R^{b} y R^{c}, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino o dimetilamino,

R^{1} significa un grupo 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-on-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 5-fenil-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-on-2-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-naft[1,2-d]imidazol-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-on-3-ilo, 4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-on-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-on-3-ilo ó 3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-on-3-ilo, que en un átomo de carbono insaturado de la parte aromática o heteroaromática está mono-, di- o tri-sustituido con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, pero preferiblemente no está sustituido,

9

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, significan los números 0, 1 ó 2, ascendiendo la suma de q y r a 1, 2 ó 3,

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, significa los números 1 ó 2, ascendiendo la suma de q y r a 2 ó 3,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-alquilamino, alquilo C_{1-6}, un grupo ciclo-alquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3}, un grupo amino-alquilo C_{2-7}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{2-7}, di-(alquil C_{1-4-}amino)-alquilo C_{2-7}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3},

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un grupo fenilo o piridilo, que en cada caso puede estar sustituido con un átomo de halógeno, con un grupo alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-4}-amino o di-(alquil-C_{1-4})-amino,

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo o S,S-dioxotiaza de 5 a 7 miembros y un grupo diazacicloalquilo de 6 a 7 miembros,

en donde los heterociclos precedentemente mencionados están unidos a Y^{1} en la fórmula (II) a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono y

con uno o dos grupos hidroxi, alquilo-C_{1-3} o hidroxi-alquilo-C_{1-3}, con un grupo ciclo-alquilo-C_{3-6}, hidroxi-cicloalquilo-C_{3-6}, ciclo-alquil-C_{3-6}-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, hidroxicarbonil-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, ciclo-alquil-C_{3-7}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxiaminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxi-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo C_{1-3},

R^{5} significa un átomo de hidrógeno o, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libres, y

R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

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Una decimosexta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, en los que

A y X significan en cada caso un átomo de oxígeno,

D y E significan en cada caso un grupo metino,

G significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

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10

\newpage

en la que significan

R^{4} significa el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-alquilamino, alquilo-C_{1-6}, ciclo-alquilo-C_{3-7}, amino-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{2-7}, di-(alquil-C_{1-4}-amino)-alquilo-C_{2-7}, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3},

un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 5 a 7 miembros y de un grupo diazacicloalquilo de 6 a 7 miembros,

pueden estar sustituidos con un grupo alquilo-C_{1-3}, ciclo-alquilo-C_{3-6}, ciclo-alquil-C_{3-6}-alquilo-C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-4}-amino o di-(alquil-C_{1-4})-amino,

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(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

Como compuestos de la fórmula general (I) anterior muy particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes compuestos

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sus enantiómeros, sis diastereoisómeros y sus sales.

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Los compuestos de la fórmula general (I) se preparan según métodos en principio conocidos. Se han acreditado particularmentelos siguientes procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención:

(a) para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I), en la que todos los radicales están definidos como se ha mencionado al comienzo:

reacción de piperidinas de la fórmula general

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en la que R^{1} está definido como se ha mencionado al comienzo,

con derivados de ácido carbónico de la fórmula general

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en que Y_{1} e Y_{2} significan grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes, preferentemente el átomo de cloro, el grupo p-nitrofenoxi o triclorometoxi, caso de que A represente el átomo de oxígeno, o el átomo de cloro, caso de que A signifique el átomo de azufre,

y con compuestos de la fórmula general

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en que X, D, E, G, M y Q están definidos como se ha mencionado al comienzo y Z_{1} representa un grupo protector para un grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo-C_{1-6} o bencilo, pudiendo los grupos alquilo ser lineales o ramificados y pudiendo el grupo bencilo estar sustituido con uno o dos grupos metoxi. Se prefiere para Z_{1} el grupo metilo, etilo, terc.-butilo o bencilo. Antes de llevar a cabo la reacción, las funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes en el radical R^{1} de un compuesto de fórmula (III) y/o en un compuesto de fórmula (V), pueden ser protegidas mediante radicales protectores adecuados, y los radicales protectores eventualmente utilizados son separados de nuevo, después de llevar a cabo la reacción, mediante métodos habituales para el experto.

En una primera etapa, los compuestos de fórmula general (III) se hacen reaccionar con los derivados de ácido carbónico de la fórmula general (IV), por ejemplo en diclorometano, THF, piridina o sus mezclas, a una temperatura entre -20 y 50ºC en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina o etildiisopropilamina. La etapa intermedia, que resulta de ello, se puede purificar o se puede hacer reaccionar ulteriormente sin purificación.

La reacción de estas etapas intermedias con compuestos de la fórmula general (V) se efectúa asimismo en uno de los disolventes antes mencionados, y a una de las temperaturas antes mencionadas, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, con o sin la adición de un reactivo de activación, tal como, p. ej., 4-dimetilaminopiridina. Para la activación, los compuestos de la fórmula general (V) también se pueden desprotonizar mediante un hidruro de metal, tal como, p. ej., NaH o KH, pudiendo renunciarse en este caso a la presencia de la base o del reactivo de activación.

(b) Para la preparación de compuestos de de la fórmula general (I), en la que todos los radicales están definidos como se ha mencionado al comienzo:

acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general

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en la que todos los radicales están definidos como se ha mencionado al comienzo, con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo. Antes de llevar a cabo la reacción, las funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes en un compuesto de fórmula (VI) y/o en los radicales R^{2} y R^{3} de la amina de fórmula HNR^{2}R^{3}, pueden ser protegidas mediante radicales protectores adecuados, y los radicales protectores eventualmente utilizados son separados de nuevo, después de llevar a cabo la reacción, según métodos habituales para el experto.

El acoplamiento se lleva a cabo preferentemente utilizando procedimientos conocidos de la química de los péptidos (véase, p. ej. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2) , empleándose, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, p. ej. diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) se puede aumentar la velocidad de la reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones equimolares de los componentes de acoplamiento, así como del reactivo de acoplamiento en disolventes, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos y a temperaturas entre -30 y +30ºC, preferentemente entre -20 y +25ºC. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere N-etildiisopropilamina (base de Hünig).

Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) se emplea el denominado "procedimiento del anhídrido" (véase, también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs. -; 58/59 M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", editorial Springer 1984, págs. 21-27). Se prefiere el "procedimiento del anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), en la que, con empleo de éster isobutílico de ácido clorocarbónico en presencia de bases, tal como 4-metilmorfolina ó 4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto a partir del ácido carboxílico de la fórmula general (VIII) a acoplar y el éster monoisobutílico de ácido carbónico. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con las aminas de la fórmula general HNR^{2}R^{3} se efectúa en un procedimento de un solo recipiente, utilizando los disolventes precedentemente mencionados y a temperaturas entre -20ºC y +25ºC, preferentemente entre 0ºC y +25ºC.

(c) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que todos los radicales están definidos como se ha mencionado al comienzo:

acoplamiento de un compuesto de la fórmula general

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con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3},

en la que todos los radicales están definidos como se ha mencionado al comienzo y Nu significa un grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfonilo con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi mono-, di- o tri-sustituido eventualmente con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, un grupo 1H-imidazol-1-ilo, un grupo 1H-pirazol-1-ilo eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con uno o dos grupos metilo, un grupo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilo, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi, 2(1H)-oxopiridin-1-il-oxi, 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, ftalimidiloxi, 1H-benzo-triazol-1-iloxi o azido. Antes de llevar a cabo la reacción, las funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes en un compuesto de fórmula (VII) y/o en los radicales R^{2} y R^{3} de la amina de fórmula HNR^{2}R^{3}, pueden ser protegidas mediante radicales protectores adecuados, y los radicales protectores eventualmente utilizados son separados de nuevo, después de llevar a cabo la reacción, según métodos habituales para el experto.

La reacción se lleva a cabo en condiciones de Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar, a temperaturas entre -50ºC y +120ºC, preferentemente entre -10ºC y +30ºC, y eventualmente en presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en consideración, preferentemente, hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, p. ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metales alcalinos, p. ej. acetato de sodio o potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etildiciclohexilamina, 1,4-di-azabiciclo[2,2,2]octano ó 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno, como disolventes, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos a acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de la reacción también agua como co-disolvente.

Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención contienen uno o varios centros de quiralidad. Si están presentes, por ejemplo, dos centros de quiralidad, entonces los compuestos pueden manifestarse en forma de dos pares de antípodas diastereoisómeros. La invención abarca a los isómeros individuales, al igual que a sus mezclas.

La separación de los respectivos diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades físico-químicas, p.ej. mediante cristalización fraccionada a partir de disolventes adecuados, mediante cromatografía de líquidos a alta presión o cromatografía en columna, con empleo de fases estacionarias quirales o, preferentemente, aquirales.

La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general (I) se consigue, por ejemplo, mediante HPLC en fases estacionarias quirales adecuadas (p. ej. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racematos, que contienen una función de carácter básico o ácido, se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras ópticamente activas que se forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-diacetiltartárico, tartrato de (+)- o (-)-monometilo o ácido (+)- o (-)-canfosulfónico. o berin con una base ópticamente activa, por ejemplo con (R)-(+)-1-feniletilamina, (S)-(-)-1-feniletilamina o (S)-brucina.

Según un procedimiento habitual para la separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la fórmula general (I) se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos precedentemente indicados en cantidad equimolar en un disolvente, y las sales ópticamente activas, diastereoisómeras, cristalinas, obtenidas se separan aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en todo tipo de disolventes, siempre que éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las sales. Preferentemente, se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en la relación en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o con un ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o ácido metanosulfónico acuoso y, con ello, se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma (+) o (-).

En cada caso sólo el enantiómero (R) o (S) o bien una mezcla de dos compuestos diastereoisómeros ópticamente activos, que caen bajo la fórmula general (I) se obtiene también llevando a cabo las síntesis antes descritas en cada caso con un componente de la reacción con configuración (R) o (S) adecuado.

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En el caso de que el grupo X en compuestos de la fórmula general (V) represente el átomo de oxígeno, pueden obtenerse los ácidos hidroxicarboxílicos requeridos para la síntesis de la fórmula general

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a partir de compuestos de la fórmula general

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estando definidos D, E, G, M y Q en las dos fórmulas como se ha mencionado al comienzo.

Mediante diazotización de compuestos de la fórmula general (IX) con un reactivo de diazotización adecuado, preferentemente nitrito de sodio en medio ácido, se pueden obtener los compuestos de la fórmula general (VIII). Al emplear compuestos puros en cuanto a los enantiómeros se obtienen los correspondientes compuestos de ácidos hidroxicarboxílicos puros en cuanto a los enantiómeros, discurriendo la reacción bajo retención de la configuración.

Un acceso alternativo a compuestos de la fórmula general (VIII) consiste en la reacción de aldehídos de la fórmula general (X) con N-acetilglicina an acetanhídrido como disolvente en presencia de acetato de metal alcalino, preferiblemente acetato de sodio o potasio a una temperatura adecuada, preferiblemente a 80-130ºC.

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Las azalactonas resultantes de forma primaria se hidrolizan, sin aislamiento, para dar los compuestos de la fórmula general (XI).

Mediante reacción ulterior en presencia de ácidos minerales acuosos, tales como ácido sulfúrico, fosfórico o clorhídrico, pero preferiblemente de ácido clorhídrico, se obtienen compuestos de la fórmula general (XII). Éstos se transforman luego con agentes reductores adecuados en los compuestos de la fórmula general (VIII).

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Como agentes reductores se pueden utilizar borohidruros de metales alcalinos, tales como borohidruro de sodio o potasio. Otros agentes reductores los representan clorodialquilboranos, tal como clorodiciclohexilborano. Si se usan clorodialquilboranos quirales, tales como. p. ej. B-clorodiisopinocanfenilborano, los compuestos de la fórmula general (VIII) se pueden aislar en forma pura en cuanto a los enantiómeros.

Otro acceso a compuestos de la fórmula general (VIII) consiste en la alquilación del compuesto (XIII)

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con halogenuros de aril- o heteroaril-metilo de la fórmula general

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en la que Hal significa un átomo de cloro, bromo o yodo, y D, E, G, Q y E están definidos como se ha mencionado al comienzo, en analogía a métodos conocidos por la bibliografía (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte y Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]).

Los productos diastereoisómeros resultantes pueden separarse luego con ayuda de métodos físico-químicos, preferiblemente con ayuda de métodos cromatográficos o por recristalización. La separación hidrolítica del agente auxiliar quiral y la separación del grupo portector de bencilo abre asimismo un acceso a compuestos hidroxicarboxílicos puros en cuanto a los enantiómeros de la fórmula general (V).

La reacción ulterior de compuestos de la fórmula general (VIII) para dar compuestos de la fórmula general (V) se efectúa en un medio alcohólico, preferentemente en metanol o etanol, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. La reacción se puede efectuar, alternativamente, mediante reacción en disolventes alcohólicos, preferiblemente metanol, con cloruro de tionilo.

En el caso de que el grupo X en compuestos de la fórmula general (V) represente el átomo de azufre, pueden obtenerse los ácidos tiocarboxílicos, requeridos para la síntesis, de la fórmula general

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en la que D, E, G, M y Q están definidos como se ha mencionado al comienzo y Z_{1} representa un grupo protector descrito bajo el procedimiento (a) para un grupo carboxi, a partir de compuestos de la fórmula general (V), en la que X representa el átomo de oxígeno.

Mediante una reacción de Mitsunobu de los compuestos de la fórmula general (V) con ácidos alquiltio-C_{1-6}-carboxílicos, pudiendo la cadena de alquilo ser lineal o ramificada, pero representa preferiblemente el grupo metilo, se obtienen los correspondientes ésteres de ácidos alquiltiocarboxílicos de estos compuestos. Éstos se pueden hidrolizar, según métodos conocidos, para dar los compuestos de la fórmula general (XV) (Bert Strijtveen y Richard M. Kellogg, J.Org. Chem. 51, 3664-3671 [1986]).

Todos los compuestos de la fórmula general (I), que contienen funciones amino primarias o secundarias, hidroxi o hidroxicarbonilo se obtienen, preferiblemente a partir de precursores provistos de grupos protectores. Como grupos protectores para funciones amino entran en consideración, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitro-benciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-cloro-benciloxicarbonilo, 3-cloro-benciloxicarbonilo, 4-cloro-benciloxicarbonilo, 4-bifenilil-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo ó 3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono en la parte de alquilo, por ejemplo el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxi-carbonilo, 2-metilpropoxi-carbonilo o terc.-butiloxicarbonilo, el grupo aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-(1,1-dimetiletoxi)carbonilo ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo o un grupo formilo, acetilo o trifluoro-
acetilo.

Como grupo protector para funciones hidroxi entra en consideración, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilo, terc.-butildimetilsililo o terc.-butildifenilsililo, un grupo terc.-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo ó 3,4-dimetoxibencilo.

Como grupo protector para funciones hidroxicarbonilo entra en consideración, por ejemplo, un grupo alquilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc.-butilo, alilo, 2,2,2-tricloroetilo, bencilo ó 4-metoxibencilo.

Los compuestos de la fórmula general (I) obtenidos, en la medida en que contengan funciones de carácter básico, pueden transformarse, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatiblescon ácidos inorgánicos u orgánicos. En calidad de ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Además, los nuevos compuestos de la fórmula (I), en el caso de que contengan una función ácido carboxílico, se pueden transformar en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales por adición fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración para ello, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

La presente invención se refiere a racematos, en la medida en que los los compuestos de la fórmula general (I) sólo posean un elemento de quiralidad. Sin embargo, la solicitud abarca también los pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas, las cuales se presentan cuando está presente más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general (I), así como los enantiómeros ópticamente activos individuales, a partir de los cuales se pueden constituir los racematos mencionados.

Asimismo, quedan abarcados por el objeto de esta invención los compuestos conformes a la invención, incluidas sus sales, en las que uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno están intercambiados por deuterio.

Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas que se atribuyen a sus propiedades antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y su preparación.

Los nuevos compuestos precedentemente mencionados y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan en los sistemas de ensayo farmacológicos seguidamente descritos propiedades antagonistas de CGRP.

Para la detección de la afinidad de los compuestos precedentemente mencionados por receptores de CGRP humanos y de sus propiedades antagonistas se llevaron a cabo los siguientes ensayos:

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A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor de CGRP humano)

Células SK-N-MC se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M), se desprenden mediante la adición de tampón PBS,mezclado con EDTA al 0,02%, y se aíslan mediante centrifugación. Después de la resuspension én 20 ml de "solución de sales equilibrada - Balanced Salts Solution" [BSS (en mM): NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO_{3} 16,2, MgSO_{4} 0,8, NaHPO_{4} 1,0, CaCl_{2} 1,8, D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de determinar el número de células, éstas se homogeneizan con ayuda de un Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40), enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y bacitracina al 0,1%, y se resuspende (1 ml/1000000 células). El homogeneizado se congela a -80ºC. Las preparaciones de membrana son estables en estas condiciones durante más de 6 semanas.

Después de la descongelación, el homogeneizado se diluye en la relación 1:10 con tampçon de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza durante 30 segundos con un Ultra-Turrax. 230 \mul del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen deI-yodotirosilo-calcitonina (Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo en un volumen total de 250 \mul. La incubación se finaliza mediante filtración rápida a través de filtros de fibras de vidrio GF/B tratados con polietilenimina (al 0,1%) mediante un recolector de células. La radiactividad unida a la proteína se determina con ayuda de un contador Gamma. Como unión no específica se define la radiactividad ligada tras la presencia de 1 \muM de CGRP-alfa humana durante la incubación.

El análisis de las curvas de concentración-unión se efectúa con ayuda de una adaptación de la curva no lineal sustentada por ordenador.

Los compuestos mencionados al comienzo muestran en el ensayo descrito valores CI_{50} \leq 10000 nM.

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B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC

Células SK-N-MC (1 millón de células) se lavan dos veces con 250 \mul de tampón de incubación (HEPES de Hanks, 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM, BSA al 1%, pH 7,4) y se preincuban a 37ºC durante 15 minutos. Tras la adición de CGRP (10 \mul) como agonista en concentraciones crecientes (10^{11} a 10^{6} M) o, adicionalmente, de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se incuba otra vez durante 15 minutos.

A continuación, cAMP intracelular se extrae mediante la adición de 20 \mul de HCl 1M y centrifugación (2000 x g, 4ºC durante 15 minutos). Los sobrenadantes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a 20ºC.

Los contenidos en cAMP de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y se calculan gráficamente los valores pA_{2} de sustancias de acción antagonista.

Los compuestos conformes a la invención muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre 10^{12} y 10^{5} M.

En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos conformes a la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña o cefalea en acúmulos. Además, los compuestos conformes a la invención influyen positivamente también sobre las siguientes enfermedades:

diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), síndrome del dolor regional complejo (CRPS1), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, dipepsias condicionadas por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la radiación, incluido eritema solar, enfermedades inflamatorias p. ej. enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis), inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento desmesurado de los vasos y de hiperemia de los tejidos reducida condicionada por ello, p. ej. choque y sepsis. Además de ello, los compuestos conformes a la invención muestran un efecto calmante de estados de dolor en general.

La sintomatología de sofocos menopáusicos, provocados por un ensanchamiento de los vasos y por una hemorragia incrementada, de mujeres deficientes en estrógenos, así como de pacientes de carcinoma de próstata tratados con gormonas se ve favorablemente influenciada de forma preventiva y terapéutica aguda por los antagonistas de CGRP de la presente solicitud, distinguiéndose este enfoque terapéutico antes de la sustitución hormonal por pocos efectos secundarios.

La dosificación necesaria para alcanzar un correspondiente efecto asciende, convenientemente en el caso de administración intravenosa o subcutánea, a 0,0001 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,01 hasta 1 mg/kg de peso corporal y, en el caso de administración oral, nasal o por inhalación, a 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso 1 a 3 veces al día.

En la medida en que se efectúe el tratamiento con antagonistas de CGRP y/o inhibidores de la liberación de CGRP como complemento a una sustitución hormonal habitual, se aconseja una reducción de las dosificaciones precedentemente indicadas, pudiendo ascender entonces la dosificación a 1/5 de los límites inferiores indicados precedentemente hasta 1/1 de los límites superiores indicados precedentemente.

Los compuestos preparados conforme a la invención pueden aplicarse solos o, eventualmente, en combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de la migraña por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, transdermal o por vía oral, siendo particularmente adecuadas formulaciones de aerosol para la inhalación. Las combinaciones se pueden administrar de forma simultánea o secuencialmente.

Clases de principios activos imaginables como participantes en la combinación son, p. ej. antieméticos, procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de neuroquinina, bloqueadores del receptor de angiotensina (antagonistas de angiotensina II), inhibidores de iNOS, antagonistas de AMPA, anticonvulsivos, antagonistas del receptor H1 de histamina, antimuscarínicos, bloqueadores \beta, agonistas \alpha y antagonistas \alpha, ergotalcaloides, analgésicos débiles, antiflogísticos no esteroides, corticosteroides, anatagonistas del calcio, agonistas de 5-HT_{1B/1D} u otros agentes anti-migraña, que, junto con una o más sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azucar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tal como grasa dura o sus mezclas, pueden ser incorporados en preparados galénicos habituales. tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o supositorios.

Para las combinaciones antes mencionadas entran en consideración, por lo tanto, como otras sustancias activas, por ejemplo los antiflogísticos no esteroides Aceclofenac, Acemetacina, ácido acetilsalicílico, Azatioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indometacina, Ketoprofeno, Leflunomida, Lornoxicam, ácido mefenámico, Naproxen, fenilbutazona, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac o sus sales farmacéuticamente compatibles, así como Meloxicam y otros inhibidores selectivos de COX2, tales como, por ejemplo, Rofecoxib y Celecoxib.

Además, pueden utilizarse ergotamina, dihidroergotamina, Metoclopramid, Domperidona, Difenhidramina, Ciclizina, Prometazina, Cloropromazina, Vigabatrina, Timolol, Isomethepteno, Pizotifen, Botox, Gabapentina, Topiramat, Riboflavina, Montelukast, Lisinopril, Procloroperazina, dexametasona, Flunarizina, dextropropoxifeno, Meperidina, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidina, Indoramina, Carbamazepina, fenitoína, Valproat, Amitriptilina, Lidocaína o Diltiazem y otros agnistas de 5-HT_{1B/1D}, tales como, p. ej. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan y Zolmitriptan.

La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso, convenientemente, a 1/5 de la dosificación más baja habitualemente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente aconsejada, es decir por ejemplo 20 a 100 mg de Sumatriptan.

Otro objeto de la invención son compuestos para uso como valiosos coadyuvantes para la producción y purificación (cromatografía de afinidad) de anticuerpos así como, tras una marcación radiactiva adecuada, por ejemplo por titulación de precursores adecuados, por ejemplo por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazamiento de átomos de halógeno por tritio, en ensayos RIA y ELISA y como coadyuvantes diagnósticos o analíticos en la investigación de neurotransmisores.

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Parte experimental

Para compuestos preparados hay presentes, por norma general, espectros IR, 1H-RMN y/o de masas.

Si no se indica de otro modo, los valores R_{f} se determinan empleando placas preparadas de CCD de gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, nº de artículo 1.05714) sin saturación de la cámara.

Los valores R_{f} determinados bajo la denominación Polygram se comprueban empleando láminas preparadas de CCD Polygram SIL G/UV_{254} (revestidas con 0,2 mm de gel de sílice) de la firma Macherey-Nagel (Düren, nº de artículo 805 021).

Los valores R_{f} determinados bajo la denominación Polygram-Alox se comprueban empleando láminas preparadas de CCD Polygram Alox N/UV_{254} (revestidas con 0,2 mm de óxido de aluminio) de la firma Macherey-Nagel (Düren, nº de artículo 802 021).

Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso de NH_{3} se refieren a una solución convencional de NH_{3} en agua.

Si no se indica de otro modo, las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en los tratamientos de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas.

Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de sílice de la firma Millipore (MATREX®, 35-70 \mum).

Para las purificaciones cromatográficas se utiliza óxido de aluminio de la firma ICN Biomedicals (Eschwege, número de artículo 02090). Conforme a los datos del fabricante, antes del uso se crea la etapa de actividad requerida.

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Los datos de HPLC indicados se miden con los parámetros recogidos más abajo:

Método A

69

Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) - C18; 3.5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 0,8 mL/min; volumen de inyección: 5 \muL; detección a 254 nm

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Método B

70

Columna analítica: Waters Symmetry C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 0,8 mL/min; volumen de inyección: 5 \muL; detección a 254 nm

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Método C

71

Columna analítica: columna Zorbax (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 0,8 mL/min; volumen de inyección: 5 \muL; detección a 254 nm

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Método D

73

Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) - C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 0,8 mL/min; volumen de inyección: 5 \muL; detección a 254 nm

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Método E

74

Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (enlace estable) - C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 1,6 mL/min; volumen de inyección: 5 \muL; detección a 254 nm

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Método F

75

Columna analítica: Waters Symmetry C8; 5 \mum; 4,6 x 150 mm; temperatura de la columna: 25ºC; caudal: 1,3 mL/min; volumen de inyección: 5 \muL; detección a 254 nm

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En el caso de purificaciones por HPLC preparativas se utilizan, por norma general, los mismo gradientes que se emplearon en el cálculo de los datos analíticos por HPLC.

La recogida de los productos se realiza con control de la masa, las fracciones que contienen producto se reunen y liofilizan.

En el caso de que falten datos más precisos de la configuración, queda abierto que se trate de enantiómeros puros o si se ha iniciado una racemización parcial o incluso total.

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En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas:

Boc: terc..-butoxicarbonilo

Cyc: ciclohexano

DCM: diclorometano

DIPE: diisopropiléter

DMF: N,N-dimetilformamida

EtOAc: éster etílico de ácido acético

EtOH: etanol

Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo

semiconc.: semiconcentrado

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HCl: ácido clorhídrico

HOAc: ácido acético

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol-hidrato

i. vac.: in vacuo (en vacío)

KOH: hidróxido de potasio

conc.: concentrado

LiOH: hidróxido de litio

MeOH: metanol

NaOAc: acetato de sodio

NaCl: cloruro de sodio

NaOH: hidróxido de sodio

n.c.: no comprobado

PE: éster de petróleo

TA: temperatura ambiente

TBME: terc.-butilmetiléter

TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

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Ejemplo 1 Éster (R)-1-(3,4-dibromo-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

77

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1a Ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3,4-dibromo-fenil)-acrílico

Una mezcla a base de 22,1 g (83,7 mmol) de 3,4-dibromobenzaldehído, 14,7 g (126 mmol) de N-acetilglicina y 10,3 g (126 mmol) de NaOAc en 100 mL de acetanhídrido se calentó durante 1,5 h hasta 118ºC (temperatura interna). Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta aprox. 100ºC y luego se mezcló en porciones con 20 g de hielo (reacción exotérmica), manteniéndose la temperatura interna por debajo de 120ºC. La mezcla de reacción se calentó durante otras 2 h hasta 95ºC, luego se añadió a una mezcla a base de 240 mL de agua y 120 mL de tolueno y se continuó agitando durante 1 h a TA. El precipitado se filtró con succión, se lavó en cada caso con 50 mL de tolueno y agua y se secó durante una noche a 40ºC en la estufa de aire circulante.

Rendimiento:: 20,8 g (69% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 362/364/366 (2 Br)

R_{f} =: 0,19 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1)

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1b Ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-oxo-propiónico

A una solución de 11,98 g (32,82 mmol) de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3,4-dibromo-fenil)-acrílico en 90 mL de N-metil-2-pirrolidinona se añadieron 125 mL de HCl 4 M enfriado con hielo y, a continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La solución de reacción, enfriada hasta 40ºC, se vertió sobre 450 mL de agua, y la suspensión resultante se mezcló con 300 mL de tolueno y se continuó agitando durante una noche. La fase orgánica se extrajo con agua hasta que se formó un precipitado entre las fases. Éste se filtró con succión, las fases se separaron, la fase en tolueno se concentró hasta la mitad, se mezcló de nuevo con agua y el precipitado resultante se filtró con succión. Éste se reunió luego con el primer precipitado y se secó a 50ºC en la estufa de aire circulante.

Rendimiento:: 5,73 g (54% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 319/321/323 (2 Br)

R_{f} =: 0,17 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

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1c Ácido (R)-3-(3,4-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución, enfriada hasta -35ºC, de 5,1 g (15,8 mmol) de ácido 3-(3,4-dibromo-fenil)-2-oxo-propiónico y 2,2 mL (15,8 mmol) de trietilamina en 20 mL de THF se añadió gota a gota, en el espacio de 30 min, una solución de 6,1 g (19,0 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 40 mL de THF, y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 h a esta temperatura. La solución de reacción se mezcló cuidadosamente con 30 mL de NaOH 1 M (exotérmico) y 30 mL de TBME, se continuó agitando durante 15 min, la fase orgánica se separó, y ésta se extrajo luego con 25 mL de agua y 15 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl 2 M, se extrajeron tres veces, en cada caso con 40 mL de TBME y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3).

Rendimiento:: 3,2 g (63% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 321/323/325 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 7,0 min (método A)

1d Éster etílico de ácido (R)-3-(3,4-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 3,2 g (9,9 mmol) de ácido (R)-3-(3,4-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 40 mL de EtOH seco se añadieron gota a gota 0,8 mL (10,9 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. La solución de reacción se concentró i.vac., el residuo se mezcló con 30 mL de DCM y se filtró del precipitado insoluble. Después de separar el disolvente, se obtuvo el producto en forma de un aceite viscoso, que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 3,1 g (88% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 351/353/355 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 8,1 min (método A)

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1e Cloruro de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonilo

A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 2,5 g (10,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona y 2,6 mL (14,9 mmol) de etildiisopropilamina en 75 mL de DCM se añadieron 6.0 g (12,1 mmol) de fosgeno (al 20 por ciento en peso en tolueno) y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 30 min a esta temperatura. La solución de reacción se calentó hasta TA, se concentró i.vac. hasta aprox. 50 mL, se filtró sobre gel de sílice, éste se lavó con 200 mL de DCM/EtOAc (1:1) y los filtrados orgánicos reunidos se concentraron de nuevo i.vac. El residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó i.vac.

Rendimiento:: 2,4 g (77% de la teoría)

R_{f} =: 0,43 (gel de sílice, DCM/EtOAc 1:1)

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1f Éster (R)-2-(3,4-dibromo-fenil)-1-etoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 2,90 g (8,24 mmol) de éster etílico de ácido (R)-3-(3,4-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 50 mL de THF seco se añadieron en porciones 362 mg (al 55% en aceite mineral, 9,06 mmol) de NaH y se continuó agitando durante otros 30 min a esta temperatura, formándose una suspensión parda oscura. A continuación, se añadieron en porciones, bajo enfriamiento, 2,15 g (6,99 mmol) de cloruro de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonilo, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Se mezcló con 50 mL de solución semisaturada de NaHCO_{3}, se extrajo dos veces, en cada caso con 50 mL de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 50 mL de solución saturada de NaCl y la fase orgánica se filtró sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de síilice, EtOAc/Cyc 3:1).

Rendimiento:: 3,64 g (84% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 622/624/626 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 10,0 min (método A)

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1g Éster (R)-1-carboxi-2-(3,4-dibromo-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 3,64 g (5,83 mmol) de éster (R)-2-(3,4-dibromo-fenil)-1-etoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 70 mL de THF se añadió, a TA, una solución de 210 mg (9,0 mmol) de LiOH*H_{2}O en 40 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 100 mL de agua, se mezcló con agitación con HCl 1 M hasta la reacción de carácter ácido, el precipitado se separó por filtración y éste se secó en la estufa de secado en vacío a 50ºC. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 3,36 g (97% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 594/596/598 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 8,5 min (método A)

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1h Éster (R)-1-(3,4-dibromo-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 80 mg (0,13 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,4-dibromo-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 43,2 mg (0,13 mmol) de TBTU y 37 \muL (0,27 mmol) de trietilamina en 1,5 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 24,9 mg (0,134 mmol) de 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 87.6 mg (87% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 759/761/763 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 5,0 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 80 mg de éster (R)-2-(3,4-dibromo-fenil)-1-hidroxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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78

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79

80

Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de éster (R)-2-(3,4-dibromo-fenil)-1-hidroxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

81

82

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Ejemplo 19 Éster (R)-1-(3,4-dibromo-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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83

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Una solución de 125 mg (0,15 mmol) de éster (R)-1-(3,4-dibromo-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-íl]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 20 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el el producot en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 110 mg (91% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 745/747/749 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 5,4 min (método A)

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Ejemplo 20 Éster (R)-1-(3,4-dibromo-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

84

Una solución de 79 mg (0,09 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(3,4-dibromo-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico en 15 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el el producto en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 76 mg (100% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 745/747/749 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 5,7 min (método A)

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Ejemplo 21 Éster (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

85

21a Ácido 2-acetilamino-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico

Una mezcla a base de 20,0 g (112 mmol) de 3,4-diclorobenzaldehído, 19,7 g (168 mmol) de N-acetilglicina y 13,8 g (168 mmol) de NaOAc en 80 mL de acetanhídrido se calentó durante 5 h hasta 120ºC (temperatura del baño de aceite). Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió mediante un baño de hielo y luego se mezcló lentamente con 60 mL de agua (reacción ligeramente exotérmica). La mezcla de reacción se calentó durante otras 1,5 h hasta 80ºC, se enfrió algo, luego se añadió a una mezcla a base de 400 mL de agua y 200 mL de tolueno y se continuó agitando durante una noche a TA. El precipitado se filtró con succión, se continuó lavando con tolueno y agua y, a continuación, se mezcló con dietiléter y se filtró con succión.

Rendimiento:: 21,0 g (68% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 274/276/278 (2 Cl)

R_{f} =: 0,16 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

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21b Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-propiónico

A una suspensión de 21,0 g (76,6 mmol) de ácido 2-acetilamino-3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico en 100 mL de N-metil-2-pirrolidinona se añadieron 140 mL de HCl 4 M enfriado con hielo y, a continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h a una temperatura del baño de aceite de 125ºC. La solución de reacción enfriada se vertió sobre una mezcla enfriada a base de 350 mL de agua y 120 mL de tolueno. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo de nuevo con tolueno, las fases orgánicas reunidas se extrajeron con agua, se filtraron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i. vac. El residuo se recogió en NaOH 1 M y se lavó dos veces con dietiléter. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se filtraron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i. vac. El residuo se mezcló con dietiléter, se filtró con succión y se secó en la estufa de secado en vacío.

Rendimiento:: 8,20 g (46% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 231/233/235 (2 Cl)

R_{f} =: 0,11 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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21c Ácido (R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución, enfriada hasta -35ºC, de 8,0 g (34,3 mmol) de ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-2-oxo-propiónico y 5,2 mL (38,0 mmol) de trietilamina en 40 mL de THF se añadió gota a gota, en el espacio de 30 min, una solución de 12,2 g (38,0 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 20 mL de THF, y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 h a esta temperatura. El baño de enfriamiento se retiró y la solución de reacción se agitó durante 4 h a TA. A continuación, la solución de reacción se mezcló cuidadosamente, a 5-10ºC, con 50 mL de NaOH 1 M (exotérmico) y 30 mL de TBME y se continuó agitando durante 15 min. La fase orgánica se separó, y se extrajo con 25 mL de agua y 15 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl 2 M y se extrajeron tres veces, en cada caso con 40 mL de TBME. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i. vac. El residuo se disolvió en 80 mL de agua hirviendo y se filtró con succión sobre Celite. El filtrado se saturó con NaCl y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se filtraron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron de nuevo i. vac. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 3,9 g (48% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 233/235/327 (2 Cl)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,8 min (método A)

R_{f} =: 0,87 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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21d Éster etílico de ácido (R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución de 3,5 g (14,9 mmol) de ácido (R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 50 mL de EtOH se añadieron 50 mL de HCl etanólico y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 4 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con DCM, se extrajo con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto en forma de un aceite, que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 2,6 g (66% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 263/265/267 (2 Cl)

R_{f} =: 0,91 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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21e Éster (R)-2-(3,4-dicloro-fenil)-1-etoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 2,6 g (9,9 mmol) éster etílico de ácido (R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 50 mL de THF se añadieron en porciones 450 mg (al 55% en aceite mineral, 10,3 mmol) de NaH y se continuó agitando durante otros 30 min a esta temperatura. A continuación, se añadieron en porciones, bajo enfriamiento, 3,7 g (11.9 mmol) de cloruro de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonilo y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró i.vac., el residuo se mezcló con DCM , la fase orgánica se separó, ésta se lavó con solución de ácido cítrico al 10% y solución de K_{2}CO_{3} al 15% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.

Después de separar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto en forma de un aceite, que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

Rendimiento:: 5,2 g (98% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 534/536/538 (2 Cl)

R_{f} =: 0,77 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

21f Éster 1-carboxi-(R)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 5,2 g (9,7 mmol) de éster (R)-2-(3,4-dicloro-fenil)-1-etoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 30 mL de THF se añadió, a TA, una solución de 348 mg (14.5 mmol) de hidróxido de litio en 10 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i. vac., el residuo se recogió en solución de K_{2}CO_{3} al 15% y la fase acuosa se lavó tres veces con EtOAc. La fase acuosa se mezcló, con agitación, con HCl 5 M hasta la reaccíon ácida y se extrajo hasta agotamiento con DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtraron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó i. vac. El residuo se recogió en isopropanol y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró i.vac., el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM/MeOH/NH_{3} 10:0:0 a 75:25:5), las fracciones correspondientes se reunieron, el disolvente se eliminó, y el residuo se mezcló con dietiléter y se separó por filtración.

Rendimiento:: 2,2 g (45% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 506/508/510 (2 Cl)

R_{f} =: 0,51 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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21g Éster (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 80 mg (0,16 mmol) de éster 1-carboxi-(R)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 58 mg (0,18 mmol) de TBTU y 25 \muL (0,18 mmol) de trietilamina en 2 mL de DMF se agitó durante 10 min a TA. Luego se efectuó la adición de 33 mg (0,18 mmol) de 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 35,0 mg (33% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 671/673/675 (2 Cl)

Tiempo de retención (HPLC):: 5,3 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 22 a 24) o en cada caso a partir de 160 mg (Ejemplos 25 a 27) de éster 1-carboxi-(R)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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86

87

Ejemplo 28 Éster (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

89

Una solución de 30 mg (0,04 mmol) de éster (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-íl]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 25) en 5 mL de HCl 4 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el producto en forma de sal HCl.

Rendimiento:: 18 mg (66% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 657/659/661 (2 Cl)

R_{f} =: 0,33 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Ejemplo 29 Éster (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

90

Una solución de 35 mg (0,05 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 26) en 5 mL de HCl 4 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el producto en forma de sal HCl.

Rendimiento:: 24 mg (75% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 657/659/661 (2 Cl)

R_{f} =: 0,30 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Ejemplo 30 Éster (R)-2-4,4'-bipiperidinil-1-il-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

91

Una solución de 30 mg (0,04 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-{(R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4,4'-bipiperidinil-1-carboxílico (Ejemplo 27) en 5 mL de HCl 4 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el producto en forma de sal HCl.

Rendimiento:: 16 mg (58% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 656/658/660 (2 Cl)

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Ejemplo 31 Éster (R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

92

31a 5-bromo-2-cloro-1,3-dimetilbenceno

40,0 g (200 mmol) de 4-bromo-2,6-dimetilamina en 100 mL de HCl semiconc. se mezclaron a 0ºC con 15,2 g (220 mmol) de NaNO_{2} en 90 mL de agua, se continuó agitando durante 20 min, se mezcló con una solución a base de 21,7 g (220 mmol) de CuCl en 90 mL de HCl semiconc. y se agitó durante 2 h a 70ºC y durante 15 h a TA. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 mL de agua y se extrajo con TBME. Las fases orgánicas se reunieron, se extrajeron con NaOH 2 M hasta que la fase orgánica quedó incolora y luego las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/DCM 1:1).

Rendimiento:: 30,7 g (70% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 218/220/222 (Br, Cl)

R_{f} =: 0,84 (gel de sílice, Cyc/DCM 1:1)

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31b Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-acrílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 30,0 g (136,7 mmol) de 5-bromo-2-cloro-1,3-dimetilbenceno, 24,0 g (164,0 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 420 mL de trietilamina y 200 mL de acetonitrilo con 3,4 g (10,9 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y 2,4 g (10,9 mmol) de Pd(OAc)_{2} y se agitaron durante 18 h a 80ºC. El precipitado se filtró con succión, el filtrado se concentró i. vac., se mezcló con 800 mL de DCM y 800 mL de agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló agitando con EtOAc, se filtró con succión y se secó i. vac.

Rendimiento:: 29,4 g (76% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 282/284 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 7,8 min (método A)

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31c Ácido 3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico

29,4 g (105 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-acrílico en 330 mL de N-metil-2-pirrolidinona se mezclaron con 500 mL de HCl 4 M enfriado, y se agitaron durante 6 h a reflujo y durante 16 h a TA. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió sobre 1650 mL de agua, se continuó agitando durante 1 h, se filtró con succión y los cristales se secaron a 50ºC en la estufa de secado al vacío. El producto se recristalizó en tolueno.

Rendimiento:: 12,3 g (52% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 225/227 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 7,9 min (método A)

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31d Ácido (R)-3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

12,3 g (54,4 mmol) de ácido 3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico en 130 mL de THF y 7,6 mL (54,4 mmol) de trietilamina se mezclaron a -35ºC con una solución a base de 21,0 g (65,3 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfeilborano en 65 mL de THF en el espacio de 30 min y se continuó agitando durante 2 h a esta temperatura. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se alcalinizó a 0ºC con 50 mL de NaOH 1 M (exotérmico), se continuó agitando durante 3 h, se mezcló con 30 mL de TBME y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de agua y 30 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl 2 M y se extrajeron con TBME. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i. vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 12,5 g (100% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 227/229 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 7,1 min (método A)

31e Éster metílico de ácido (R)-3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 12,45 g (54,4 mmol) de ácido (R)-3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 300 mL de MeOH se añadieron gota a gota 4,4 mL (59,9 mmol) de SOCl_{2} y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 4:1).

Rendimiento:: 10,1 g (76% de la teoría)

ESI-MS:: (M+NH_{4})^{+} = 260/262 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 8,1 min (método A)

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31f Éster (R)-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 1,0 g (8,2 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 30 mL de piridina con 1,7 g (8,2 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico, se agitó durante 40 min a TA, luego se añadieron 2,0 g (8,2 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico, se agitó de nuevo durante 20 min a TA y, a continuación, se mezcló con 2,0 g ( 8,2 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con solución de KHSO_{4} al 10% y solución saturada de NaHCO_{3} y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 1:1 a 1:2).

Rendimiento:: 2,16 g (51% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 514/516 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 10,1 min (método A)

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31g Éster (R)-1-carboxi-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 2,15 g (4,18 mmol) de éster (R)-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 60 mL de THF se añadió una solución de 150 mg (0,60 mmol) de LiOH en 30 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 100 mL de agua, se acidificó con HCl 1 M, el precipitado se filtró y éste se secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.

Rendimiento:: 2,05 g (98% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 500/502 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 8,8 min (método A)

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31h Éster (R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 80 mg (0,16 mmol) de éster (R)-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 51 mg (0,16 mmol) de TBTU y 28 \muL (0,20 mmol) de trietilamina en 1,5 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 30 mg (0,16 mmol) de 1-metil-4-(piperidin-4-il)-piperazina y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante 16 h a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 18 mg (17% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 665/667 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,6 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 32 a 34) o en cada caso a partir de 140 mg (Ejemplos 35 y 36) de éster (R)-1-carboxi-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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Ejemplo 37 Éster (R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Una solución de 64,0 mg (0,09 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 35) en 5 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el el producto en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 61.2 mg (99% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 651/653 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,9 min (método A)

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Ejemplo 38 Éster (R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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96

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Una solución de 59 mg (0,08 mmol) de éster (R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-íl]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 36) en 5 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó, precipitando el producto en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 55,7 mg (57% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 651/653 (Cl)

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,5 min (método A)

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Ejemplo 39 Éster (R)-1-(3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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97

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39a Éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

500 mg (1,0 mmol) de éster 1-carboxi-(R)-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 31g) en 20 mL de MeOH se mezclaron con 100 mg de Pd al 10%/C y 2 mL de trietilamina y se hidrogenaron durante 10 días a TA y 3 bar. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró i.vac., el residuo se recogió en 25 mL de agua, se acidificó con HCl 1 M, el precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.

Rendimiento:: 418 mg (90% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 466

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 8,3 min (método A)

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39b Éster (R)-1-(3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 50 mg (0,16 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 35 mg (0,11 mmol) de TBTU y 19 \muL (0,13 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 20 mg (0,11 mmol) de 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 33 mg (49% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 631

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,3 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 50 mg (Ejemplos 40 y 41) o en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 42 y 43) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

98

99

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Ejemplo 44 Éster (R)-1-(3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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101

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Una solución de 45 mg (0,06 mmol) de éster (R)-1-(3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-íl]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 42) en 10 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó. El producto bruto se recogió en 1 mL de DMF, se alcalinizó con 0,6 mL de solución saturada de K_{2}CO_{3} y se purificó por cromatografía a través de HPLC.

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Rendimiento:: 26,8 mg (69% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 617

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,4 min (método A)

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Ejemplo 45 Éster (R)-2-[4,4']bipiperidinil-1-il-1-(3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

102

Una solución de 101 mg (0,14 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-{(R)-3-(3,5-dimetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4,4'-bipiperidinil-1-carboxílico (Ejemplo 43) en 10 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se liofilizó. El producto bruto se recogió en 1 mL de DMF, se alcalinizó con 0,6 mL de solución saturada de K_{2}CO_{3} y se purificó por cromatografía a través de HPLC.

Rendimiento:: 18,7 mg (22% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 616

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 6,5 min (método A)

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Ejemplo 46 Éster (R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

103

46a Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)acrílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 50,0 g (171 mmol) de 3,5-bis-(trifluorometil)-bromobenceno, 25,0 g (171 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 475 mL de trietilamina y 250 mL de acetonitrilo con 3,9 g (12,4 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y 2,8 g (12,5 mmol) de Pd(OAc)_{2} y se agitaron durante 18 h a 80ºC. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró i. vac. hasta aprox. 200 mL, se combinó con 400 mL de EtOAc y 400 mL de agua, el precipitado se filtró con succión y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se mezcló con carbón activo, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó i.vac.

Rendimiento:: 19,5 g (32% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 356

R_{f} =: 0,76 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)

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46b Ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico

19,5 g (54,9 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acrílico en 100mL de 1,4-dioxano se calentaron hasta una temperatura del baño de 100ºC, se mezclaron con 100 mL de HCl 4 M y se agitaron durante 8 h a una temperatura del baño de 100ºC. La mezcla de reacción se concentró i. vac., los cristales se filtraron con succión, se lavaron con agua y se secaron en la estufa de secado a 50ºC.

Rendimiento:: 16,1 g (98% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 299

R_{f} =: 0,18 (gel de sílice, EtOAc)

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46c Ácido (R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

16,1 g (53,6 mmol) de ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico en 9,5 g (70,0 mmol) de trietilamina y 100 mL de THF se mezclaron a -35ºC con una solución a base de 26,0 g (81,1 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfeilborano en 40 mL de THF en el espacio de 30 min y se continuó agitando durante 1 h a esta temperatura y durante una noche a TA. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se alcalinizó a 0ºC con 160 mL de NaOH 1 M, se continuó agitando durante 15 min, se mezcló con 100 mL de TBME y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de agua y 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl 4 M, se extrajeron hasta agotamiento con TBME y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron con succión sobre carbón activo y se concentraron i. vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 12,5 g (77% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 301

R_{f} =: 0,45 (gel de sílice, EtOAc)

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46d Éster metílico de ácido (R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

12,5 g (41,4 mmol) de ácido (R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 150 mL de HCl metanólico (1,25 M) se agitaron durante 4 h TA y, a continuación, se concentraron i. vac. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró con succión sobre carbón activo y se concentró i. vac. El residuo se mezcló agitando con PE, se filtró con succión y se concentró i.vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 11,4 g (87% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 316

R_{f} =: 0,80 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)

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46e Éster (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 6,0 g (8,2 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 5,13 g (20,9 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto. La purificación se efectuó por cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 1:1 a
1:9).

Rendimiento:: 5,1 g (46% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 588

R_{f} =: 0,63 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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46f Éster (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 5,0 g (8,5 mmol) de éster (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 50 mL de agua se añadió una solución de 307 mg (12,8 mmol) de LiOH en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en agua, se acidificó con HCl 1 M, el precipitado se separó por filtración y éste se secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.

Rendimiento:: 4,5 g (92% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 574

R_{f} =: 0,32 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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46g Éster (R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 80 mg (0.14 mmol) de éster (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 51 mg (0,16 mmol) de TBTU y 22 \muL (0,16 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó durante 1 h TA. Luego se efectuó la adición de 29 mg (0,16 mmol) de 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 56 mg (54% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 739

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,8 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 47 a 49) o en cada caso a partir de 100 mg (Ejemplos 50 a 53) de éster (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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Ejemplo 54 Éster (R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Una solución de 77 mg (0,09 mmol) de éster (R)-2-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 51) en 10 mL de MeOH se mezcló con 50 mg de Pd al 10%/C y se sacudió durante 3 h a TA y 3,5 kg/cm^{2} de hidrógeno. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se concentró i.vac., y el residuo se mezcló con acetonitrilo y agua y se liofilizó.

Rendimiento:: 46 mg (70% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 725

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,7 min (método A)

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Ejemplo 55 ster (R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Una solución de 64 mg (0,08 mmol) de éster (R)-2-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 52) en 10 mL de MeOH se mezcló con 50 mg de Pd al 10%/C y se sacudió durante 3 h a TA y 3,5 kg/cm^{2} de hidrógeno. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se concentró i.vac., y el residuo se mezcló con acetonitrilo y agua y se liofilizó.

Rendimiento:: 43 mg (76% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 725

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,7 min (método A)

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Ejemplo 56 Éster (R)-2-4,4'-bipiperidinil-1-il-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-2-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Una solución de 92 mg (0,11 mmol) de éster (R)-2-(1'-bencil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 53) en 10 mL de MeOH se mezcló con 50 mg de Pd al 10%/C y se sacudió durante 3 h a TA y 3,5 kg/cm^{2} de hidrógeno. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se concentró i.vac., y el residuo se mezcló con acetonitrilo y agua y se liofilizó.

Rendimiento:: 55 mg (67% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 724

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,6 min (método A)

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Ejemplo 57 Éster (R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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A una solución de 35 mg (0,04 mmol) de éster (R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 50) en 5 mL de THF se añadió una solución de 1,5 mg (0,06 mmol) de LiOH en 1 ml de agua y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en agua, se acidificó con HCl 1 N, el precipitado se separó por filtración y éste se secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.

Rendimiento:: 15 mg (44% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 782

R_{f} =: 0,41 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Ejemplo 58 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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58a Ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3,5-dibromo-fenil)-acrílico

Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 35,0 g (133 mmol) de 3,5-dibromo-benzaldehído y 23,3 g (199 mmol) de N-acetil-glicina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 29,2 g (61% de la teoría)

Punto de fusión:: 248-249ºC

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 362/364/366 (2 Br)

R_{f} =: 0,1 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

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58b Ácido 3-(3,5-dibromo-fenil)-2-oxo-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1b, a partir de 29,0 g (80,0 mmol) de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3,5-dibromo-fenil)-acrílico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 14,0 g (54% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} 318/320/322 (2 Br)

R_{f} =: 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

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58c Ácido (R)-3-(3,5-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1c, a partir de 12,0 g (37,3 mmol) de ácido 3-(3,5-dibromo-fenil)-2-oxo-propiónico y 15,1 g (47,1 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 4,1 g (34% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} 321/323/325 (2 Br)

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58d Éster metílico de ácido (R)-3-(3,5-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Análogamente al Ejemplo 46d, a partir de 4,0 g (12,4 mmol) de ácido (R)-3-(3,5-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico, se pudo obtener el producto, utilizándose para la esterificación HCl metanólico (6 M).

Rendimiento:: 4,0 g (96% de la teoría)

R_{f} =: 0,9 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

58e Éster (R)-2-(3,5-dibromo-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 3,40 g (10,06 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(3,5-dibromo-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 2,46 g (10,03 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 2,0 g (33% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 608/610/612 (2 Br)

R_{f} =: 0,2 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 3:7)

Tiempo de retención (HPLC):: 22,6 min (método F)

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58f Éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 2,0 g (3,3 mmol) de éster (R)-2-(3,5-dibromo-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 12.5 mL de THF se añadió una solución de 118 mg (4,9 mmol) de LiOH en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con agua y TBME y la fase acuosa se ajustó a pH 2-3 con HCl conc. y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad i. vac.

Rendimiento:: 1,9 g (97% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 594/596/598 (2 Br)

R_{f} =: 0,25 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)

Tiempo de retención (HPLC):: 19,1 min (método F)

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58g Éster (R)-1-(3,5-dibromo-bencil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 150 mg (0,25 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 90 mg (0,28 mmol) de TBTU, 95 \muL (0,55 mmol) de etildiisopropilamina y 38 mg (0,28 mmol) de HOBt en 6 mL de DMF se agitó durante 90 min a TA. Luego se efectuó la adición de 42 mg (0,33 mmol) de 4-dimetilamino-piperidina y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La solución de reacción se mezcló con agua, la fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 95:5:0.5).

Rendimiento:: 140 mg (79% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 704/706/708 (2 Br)

R_{f} =: 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)

Tiempo de retención (HPLC):: 12,0 min (método F)

Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 150 mg de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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Ejemplo 66 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Una solución de 300 mg (0,23 mmol) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(3,5-dibromo-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 63) en 4 mL de piperidina se agitó a TA durante 1 h. La solución de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1).

Rendimiento:: 134 mg (79% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 745/747/749 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 9,7 min (método F)

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Ejemplo 67 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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A una solución de 180 mg (0,21 mmol) de éster (R)-1-(3,5-dibromo-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 64) en 2 mL de agua se añadieron 1,8 ml de HCl (3,2 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se mezcló con 25 mL de EtOAc y 20 mL de solución de Na_{2}CO_{3} al 17%, se separó la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo de nuevo con 25 mL de EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con 10 mL de solución saturada de NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se suspendió en dietiléter, la fase orgánica se separó por decantación y el residuo se secó.

Rendimiento:: 130 mg (82% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 745/747/749 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 9,3 min (método F)

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Ejemplo 68 Éster (R)-2-4,4'-bipiperidinil-1-il-1-(3,5-dibromo-bencil)-2-oxo-2-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

117

Una solución de 160 mg (0,19 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-{(R)-3-(3,5-dibromo-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4,4'-bipiperidinil-1-carboxílico (Ejemplo 65) en 2 mL de ácido fórmico se agitó a TA durante 1 h. La solución de reacción se concentró i.vac., el residuo se recogió en DCM, la fase orgánica se lavó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se suspendió en NaOH al 10%, se agitó durante 1 h a TA, el precipitado se filtró, se lavó con un poco de agua y dietiléter y se secó i.vac.

Rendimiento:: 86 mg (61% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 744/746/748 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 12,6 min (método F)

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Ejemplo 69 Éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

118

69a 2-benciloxi-5-bromo-1,3-dimetilbenceno

A una solución de 50,0 g (249 mmol) de 2,6-dimetil-4-bromofenol en 500 mL de DMF se añadieron 39,9 g (286 mmol) de K_{2}CO_{3} y se continuó agitando drante 20 min. Luego se añadieron lentamente, gota a gota, 34,0 mL (286 mmol) de cloruro de bencilo y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a una temperatura del baño de 100ºC. Una vez finalizada la reacción, se vertió sobre 500 mL de agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron i. vac.

Rendimiento:: cuantitativo

GC-MS:: (M^{+}) = 290/292 (Br)

R_{f} =: 0,87 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1)

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69b Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-acrílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno se combinó una mezcla de 40,0 g (137 mmol) de 2-benciloxi-5-bromo-1,3-dimetilbenceno y 24,1 g (165 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 420 mL de trietilamina y 200 mL de acetonitrilo con 3,5 g (11,2 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y 2,5 g (11,1 mmol) de Pd(OAc)_{2} y se agitaron durante 18 h a 80ºC. El precipitado se filtró con succión, el filtrado se concentró i. vac. y se mezcló con 800 mL de DCM y 800 mL de agua. La fase orgánica se separó, se filtró con succión sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó i.vac., el residuo se mezcló agitando con EtOAc, se filtró con succión y se secó i. vac.

Rendimiento:: 31,1 g (64% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 354

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 8,6 min (método A)

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69c Ácido 3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico

31,1 g (88,1 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-acrílico en 150 mL de 1,4-dioxano se mezclaron con 125 mL de HCl 4 M, y se agitaron durante 7 h a reflujo y durante una noche a TA. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 45ºC en la estufa de secado en vacío.

Rendimiento:: 14,3 g (54% de la teoría)

EI-MS:: (M)^{+} = 298

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 9,0 min (método A)

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69d Ácido (R)-3-(4-benzoil-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 14,3 g (47,8 mmol) de ácido 3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico y 8,3 mL (59,8 mmol) de trietilamina en 170 mL de THF se mezcló a -35ºC con una solución a base de 22,1 g (69,0 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfeilborano en 70 mL de THF en el espacio de 30 min. Una vez finalizada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se alcalinizó a 0ºC con 70 mL de NaOH 1 M, se mezcló con 100 mL de TBME, se continuó agitando durante 15 min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de agua y tres veces, en cada caso con 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl semiconc., se extrajeron hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 14,0 g (98% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 299

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 7,9 min (método A)

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69e Éster metílico de ácido (R)-3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 14,0 g (23,3 mmol) de ácido (R)-3-(4-benzoil-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 150 mL de MeOH se añadieron gota a gota 2,0 mL (27,4 mmol) de SOCl_{2} y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1).

Rendimiento:: 5,7 g (78% de la teoría)

ESI-MS:: (M+NH_{4})^{+} = 332

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 9,1 min (método A)

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69f Éster (R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 1,17 g (9,58 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 50 mL de piridina se añadieron 1,93 g (9,58 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido clorofórmico, se agitó durante 1,5 h a TA, se mezcló con 3,0 g (9,58 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y se agitó durante 20 min a TA. A continuación, se añadieron 2,35 g (9,58 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona y se agitó durante 20 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en EtOAc, la fase orgánica se lavó con solución saturada de KHSO_{4} al 10% y solución saturada de NaHCO_{3}, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente Cyc/EtOAc 1:1 a 1:2).

Rendimiento:: 3,21 g (57% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 586

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 10,4 min (método A)

69g Éster (R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 3,21 g (5,48 mmol) de éster (R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 80 mL de THF se añadió una solución de 200 mg (8,35 mmol) de LiOH en 40 mL de agua y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac., el residuo se recogió en 100 mL de agua, se acidificó con HCl 2 M, el precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.

Rendimiento:: cuantitativo

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 572

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 9,2 min (método A)

69h Éster (R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

3,72 g (6,51 mmol) de éster (R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 50 mL de DCM se mezclaron con 300 mg de Pd al 10%/C y se sacudió a TA y a 3 bar de hidrógeno hasta que se detuvo la reacción. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE y se filtró con succión.

Rendimiento:: 2,41 g (77% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 482

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 7,0 min (método A)

69i Éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 70 mg (0,15 mmol) de éster (R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 51 mg (0,16 mmol) de TBTU y 26 \muL (0,18 mmol) de trietilamina en 1 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 27 mg (0,15 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 39 mg (42% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 647

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,3 min (método A)

Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 70 mg (Ejemplos 70 a 76) o en cada caso a partir de 100 mg (Ejemplos 77 y 78) o a partir de 400 mg (Ejemplo 79) de éster (R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

119

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Ejemplo 80 Éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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122

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Una solución de 32 mg (0,04 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 77) en 5 mL de HCl 2 M se agitó durante 20 h TA y, a continuación, se liofilizó, precipitando el producto en forma de bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: cuantitativo

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 633

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 5,0 min (método A)

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Ejemplo 81 Éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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123

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Una solución de 54 mg (0,08 mmol) de éster (R)-2-[4-(1-bencil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 78) en 5 mL de MeOH se mezcló con 20 mg de Pd al 10%/C y se sacudió a TA y 3 bar de hidrógeno hasta que se detuvo la reacción. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó en alto vacío.

Rendimiento:: 35,0 mg (74% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 633

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 4,9 min (método A)

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Ejemplo 82 Éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-(4-hidroxi-4-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Una solución de 50 mg (0,09 mmol) de éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 79) en 1,5 mL de DCM se mezcló con 21 mg (0,18 mmol) de 4-metil-piperidin-4-ol y 10,3 \mul (0,19 mmol) de AcOH, se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante 2 h. Luego se añadieron 28 mg (0,19 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante una noche a 0ºC. Después de separar el disolvente, el residuo se mezcló con 2 mL de DMF y se purificó a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 25 mg (42% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 662

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 2,90 min (método E)

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Ejemplo 83 Éster (R)-1-(4,4-dimetil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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Análogamente al Ejemplo 82, a partir de 50,0 mg (0,09 mmol) de éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 79) y 31,0 mg (0,18 mmol) de 4,4-dimetilpiperidina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 18,3 mg (31% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 660

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 3,2 min (método E)

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Ejemplo 84 Éster (R)-2-(4-amino-4-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

126

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Una solución de 150 mg (0,27 mmol) de éster (R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 79) en 4 mL de DCM se mezcló con 120 mg (0,53 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (4-metil-piperidin-4-il)-carbámico y 31 \mul (0,56 mmol) de AcOH, se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante 2 h. Luego se añadieron 85 mg (0,56 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante una noche a 0ºC. Después, la solución de reacción se mezcló con 0,5 mL de TFA y se agitó de nuevo durante una noche a TA. Después de separar el disolvente, el residuo se disolvió en 2 mL de DMF y se purificó a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron, precipitando el producto en forma de sal de TFA.

Rendimiento:: 94 mg (46% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 661

Tiempo de retención (HPLC-MS):: 2,50 min (método E)

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Ejemplo 85 Éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

127

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85a Éster metílico de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-acrílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla a base de 7,2 g (32,1 mmol) de Pd(OAc)_{2} y 10,1 g (32,1 mmol) de tri-o-tolil-fosfano en 1,2 L de trietilamina y 600 mL de acetonitrilo, se añadió primeramente una solución de 90,0 g (441 mmol) de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina en 200 mL de acetonitrilo y, a continuación, se añadió gota a gota una solución de 65,0 g (445 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en 200 mL de acetonitrilo. Una vez finalizada la adición, se agitó durante 18 h a 80ºC. Para completar la reacción, la mezcla de reacción se combinó de nuevo con 4,0 g (17,8 mmol) de Pd(OAc)_{2} y 5,0 g (16,4 mmol) de tri-o-tolil-fosfano y se mantuvo otras 5 h a 80ºC. Se concentra i.vac hasta aprox. 200 mL, el residuo se mezcló con 400 mL de EtOAc, se filtró el residuo (A) y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado por filtración sobre carbón activo, el filtrado se concentró por evaporación hasta aproximadamente 100 mL, la sustancia precipitada se filtró con succión, se continuó lavando con 30 mL de EtOAc y se secó.

El residuo A anterior se mezcló con 1 L de DCM, con Na_{2}SO_{4} y carbón activo y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró, el residuo se mezcló con 350 mL de dietiléter, el precipitado resultante se filtró con succión y éste se lavó con 100 mL de dietiléter y se secó. Las dos fracciones de producto se reunieron.

Rendimiento:: 74,8 g (65% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 263

R_{f} =: 0,51 (gel de sílice, EtOAc)

85b Ácido 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico

Una suspensión de 74,0 g (282 mmol) de éster metílico de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-acrílico en 500 mL de 1,4-dioxano se calentó hasta 100ºC y se mezcló con 460 mL de HCl 4 M, formándose una solución. Se calentó durante otras 8 h a 100ºC y la solución enfriada se concentró i.vac. hasta aprox. 200 mL, cristalizando el producto. Se filtró, el residuo se lavó con 50 mL de agua y el producto se secó a 50ºC.

Rendimiento:: 43,6 g (63% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 208

R_{f} =: 0,68 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)

85c Éster metílico de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 20,0 g (82,1 mmol) de ácido 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico y 25,7 mL (189 mmol) de trietilamina en 400 mL de THF se enfrió hasta -35ºC. Luego se añadió gota a gota una solución de 40,0 g (125 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 100 mL de THF de modo que la temperatura de la reacción se mantuviera entre -35ºC y -25ºC. La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 h a esta temperatura, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó agitar la mezcla de reacción durante una noche a TA. THF se concentró i.vac., el residuo se mezcló con HCl metanólico (1,25 M) y se agitó durante 2 h a TA. Se concentró i.vac., y el residuo se recogió en HCl 2 M y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH semiconc. y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron por succión sobre carbón activo y se concentraron. El producto se pudo obtener en forma de un aceite pardo.

Rendimiento:: 8,3 g (45% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 224

R_{f} =: 0,46 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)

85d Éster (R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 4,0 g (17,9 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 4,8 g (19,6 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 3,2 g (36% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 495

R_{f} =: 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)

85e Éster (R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 6,7 g (13,6 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 50 mL de THF se añadió una solución de 500 mg (20,9 mmol) de LiOH en 10 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 300 mg (12,5 mmol) de LiOH y la solución de reacción se agitó durante 3 h a 40ºC. Se concentró i.vac., y el residuo se recogió en solución de K_{2}CO_{3} al 15% y se extrajo hasta agotamiento con DCM. La fase acuosa se acidificó con HCl 4 M, se extrajo hasta agotamiento con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 4,2 g (65% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 481

R_{f} =: 0,21 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

85f Éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 80 mg (0,17 mmol) de éster (R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 35 mg (0,19 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se obtuvo el producto.

Rendimiento:: 50 mg (47% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 646

Tiempo de retención (HPLC):: 4,9 min (método B)

Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 86 a 89) o en cada caso a partir de 100 mg (Ejemplos 90 a 92) de éster (R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

128

129

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Ejemplo 93 Éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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131

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Una solución de 80 mg (0,11 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-íl]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 91) en 2 mL de HCl 4 M se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se alcalinizó con K_{2}CO_{3} sólido, se extrajo hasta agotamiento con DCM y las fases orgánicas reunidas se concentraron i.vac. La purificación ulterior se efectuó a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 4 mg (6% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 632

Tiempo de retención (HPLC):: 3,6 min (método A)

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Ejemplo 94 Éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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132

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Análogamente al Ejemplo 93, a partir de 65.0 mg (0,089 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 92), se obtuvo el producto.

Rendimiento:: 7 mg (12% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 632

Tiempo de retención (HPLC):: 3,9 min (método A)

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Ejemplo 95 Éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

133

A una solución de 55 mg (0,08 mmol) de éster (R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 90) en 5 mL de THF se añadió una solución de 3,1 mg (0,13 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 1 mL de DMF y el producto bruto se purificó a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 22 mg (42% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 689

Tiempo de retención (HPLC):: 4,8 min (método A)

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Ejemplo 96 Éster (R)-1-(3-cloro-4-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

134

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96a Éster metílico de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-acrílico

Bajo una atmósfera de argón se añadieron a una mezcla de 5,2 mL (39,0 mmol) de 4-bromo-2-cloro-1-metil-benceno y 10,0 g (69,9 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico en cada caso 100 mL de acetonitrilo y trietilamina 0,65 g (2,9 mmol) de Pd(OAc)_{2} y 0,9 g (2,9 mmol) de tri-o-tolil-fosfano, y la mezcla de reacción se calentó durante 20 h hasta 90ºC. Después de enfriar, se concentró i. vac., el residuo se mezcló con DCM y agua, se filtró y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 1:1 a EtOAc).

Rendimiento:: 7,67 g (73% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 268/270 (Cl)

Punto de fusión:: 144-145ºC

R_{f} =: 0,65 (Polygram, EtOAc)

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96b Ácido 3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico

A una solución de 7,67 g (28,7 mmol) de éster metílico de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-acrílico en 150 mL de EtOH se añadieron 100 mL de HCl 4 M, y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. El EtOH se separó i.vac., el residuo se enfrió en un baño de hielo, solidificando el residuo oleoso. El sólido se filtró, se lavó con agua, se mezcló agitando con PE, se filtró de nuevo con succión, se continuó lavando con un poco de PE y se secó.

Los filtrados reunidos se concentraron, se disolvieron en 50 mL de MeOH, se mezclaron con 50 mL de NaOH 4 M y se calentaron a reflujo durante 2 h. MeOH se eliminó i.vac., y el residuo acuoso se acidificó con HCl conc. y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se recristalizó en DCM y se reunió con la primera fracción de producto.

Rendimiento:: 2,02 g (33% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 211/213 (Cl)

96c Ácido (R)-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 2,6 g (12,23 mmol) de ácido 3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico y 2,1 mL (15,1 mmol) de trietilamina en 40 mL de THF se enfrió hasta -35ºC. Luego se añadió gota a gota una solución de 5,87 g (18,30 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 20 mL de THF de modo que la temperatura de la reacción se mantuviera entre -35ºC y -25ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a TA. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota 30 mL de NaOH 1 M y 60 mL de dietiléter y se continuó agitando durante 15 min. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se extrajo dos veces, en cada caso con 20 mL de NaOH 1 M y una vez con 20 mL de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron, bajo enfriamiento con hielo, con HCl semiconc., se extrajeron dos veces, en cada caso con 60 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 2,8 g (85% de la teoría)

96d Éster metílico de ácido (R)-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

A una solución de 2,8 g (10,4 mmol) de ácido (R)-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 100 mL de MeOH se añadieron lentamente gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 2,0 mL (27,4 mmol) de SOCl_{2} y la solución de reacción se continuó agitando durante 1 h a 0ºC y durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en EtOAc, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} al 10% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH 50:1).

Rendimiento:: 2,12 g (89% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 229/231 (Cl)

R_{f} =: 0,34 (Polygram, DCM)

96e Éster (R)-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 2,1 g (9,18 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 2,45 g (9,99 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto deseado.

Rendimiento:: 3,4 g (74% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 500/502 (Cl)

R_{f} =: 0,52 (Polygram, EtOAc)

96f Éster (R)-1-carboxi-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 3,38 g (6,76 mmol) de éster (R)-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 30 mL de THF se añadió una solución de 0,34 g (14,2 mmol) de LiOH en 20 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a TA. Se concentró i.vac., se diluyó con 80 mL de agua, la fase acuosa se extrajo dos veces en cada caso con 50 mL de dietiléter, la fase acuosa se acidificó con HCl 4 M y se continuó agitando durante 30 min. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento:: 3,2 g (97% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 486/488 (Cl)

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96g Éster (R)-1-(3-cloro-4-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Una solución de 100 mg (0,21 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 70,0 mg (0,22 mmol) de TBTU y 35 \muL (0,27 mmol) de trietilamina en 10 mL de THF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 40 mg (0,22 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló agitando con 20 mL de solución semisaturada de NaHCO_{3}, se extrajo dos veces, en cada caso con 20 mL de EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (Alox, etapa de actividad II-III, DCM/MeOH 40:1).

Rendimiento:: 123 mg (83% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 651/653 (Cl)

R_{f} =: 0,52 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)

Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 100 mg de éster (R)-1-carboxi-2-(3-cloro-4-metil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

135

136

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Ejemplo 101 Éster (R)-1-(3-cloro-4-metil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

137

A una solución de 130 mg (0,14 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 99) en 1 mL de MeOH se añadieron 10 ml de HCl 1 M y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a TA. La mezcla de reacción se liofilizó diectamente sin tratamiento ulterior. El producto precipitó en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 112 mg (95% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 637/639 (Cl)

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Ejemplo 102 Éster (R)-1-(3-cloro-4-metil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

138

Análogamente al Ejemplo 101, a partir de 110 mg (0,13 mmol) de éster (R)-1-(3-cloro-4-metil-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 100) se pudo obtener el producto que precipitó en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 99 mg (93% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 637/639 (Cl)

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Ejemplo 103 Éster (R)-1-(3-bromo-4-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

139

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103a Ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-acrílico

Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 6,0 g (30,1 mmol) de 3-bromo-4-metil-benzaldehído y 5,3 g (45,3 mmol) de N-acetil-glicina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 4,7 g (52% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 298/300 (Br)

R_{f} =: 0,12 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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103b Ácido 3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico

A una solución, calentada hasta 105ºC, de 4,7 g (15,8 mmol) de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-acrílico en 50 mL de 1,4-dioxano, y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante otras 5 h. Se separó el 1,4-dioxano i.vac., el residuo enfriado se mezcló con agua, el precipitado resultante se separó por filtración y se le secó en la estufa de secado por aire circulante.

Rendimiento:: 2,9 g (72% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 255/257 (Br)

R_{f} =: 0,18 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

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103c Ácido (R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a base de 2,9 g (11,3 mmol) de ácido 3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-oxo-propiónico y 2,0 mL (15,1 mmol) de trietilamina en 40 mL de THF se enfrió hasta -35ºC. Luego se añadió gota a gota una solución de 5,44 g (17,0 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 20 mL de THF de modo que la temperatura de la reacción se mantuviera entre -35ºC y -25ºC; la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 h a esta temperatura, luego se retiró el baño de enfriamiento y se dejó agitar durante una noche a TA. Para completar la reacción se añadieron otros 3,0 g (9,4 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano y se agitó durante otras 5 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota 30 mL de NaOH 1 M y 30 mL de TBME y se continuó agitando durante 15 min. La fase acuosa se separó, y la fase orgánica se extrajo con 15 mL de NaOH 1 M y con 25 mL de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron, bajo enfriamiento con hielo, con HCl 2 M, se extrajeron tres veces, en cada caso con 40 mL de TBME y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: 3,0 g (aprox. 70% de porción de producto, 72% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 257/259 (Br)

R_{f} =: 0,12 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)

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103d Éster metílico de ácido (R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Una solución de 2,8 g (aprox. 70%; 7,56 mmol) de ácido (R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico en HCl metanólico (1,25 M) se agitó durante 4 h a TA. Se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 9:1 a PE/EtOAc 1:9).

Rendimiento:: 1,6 g (77% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 273/275 (Br)

R_{f} =: 0,72 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)

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103e Éster (R)-2-(3-bromo-4-metil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 1f, a partir de 1,5 g (5,49 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 1,7 g (5,52 mmol) de cloruro de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carbonilo, se pudo obtener el producto bruto. Éste se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM/MeOH/NH_{3} 100:0:0 a DCM/MeOH/NH_{3} 0:95:5). Las fracciones de producto se reunieron, se concentraron i.vac., se trituraron con DIPE, se filtraron con succión y se secaron.

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Rendimiento:: 1,1 g (37% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 544/546 (Br)

R_{f} =: 0,70 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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103f Éster (R)-2-(3-bromo-4-metil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 1,0 g (1,84 mmol) de éster (R)-2-(3-bromo-4-metil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 20 mL de THF se añadió una solución de 70 mg (2,92 mmol) de LiOH en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac., el residuo se mezcló con DCM, la fase orgánica se lavó con solución de KHSO_{4} 1 M y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló triturando con DIPE, se filtró con succión y se secó.

Rendimiento:: 0,95 g (98% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 530/532 (Br)

R_{f} =: 0,29 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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103g Éster (R)-1-(3-bromo-4-metil-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 100 mg (0,19 mmol) de éster (R)-2-(3-bromo-4-metil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 38 mg (0,21 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 90 mg (69% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 695/697 (Br)

R_{f} =: 0,59 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 100 mg de éster (R)-2-(3-bromo-4-metil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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140

141

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Ejemplo 107 Éster (R)-1-(3-bromo-4-metil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

142

Análogamente al Ejemplo 93, a partir de 90 mg (0,12 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 106), se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 15 mg (19% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 681/683 (Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 5,7 min (método A)

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Ejemplo 108 Éster (R)-1-(3-bromo-4-metil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

143

Análogamente al Ejemplo 93, a partir de 80 mg (0,12 mmol) de éster (R)-1-(3-bromo-4-metil-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 105), se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 44 mg (63% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 681/683 (Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 5,5 min (método A)

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Ejemplo 109 Éster (R)-1-(6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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144

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109a Éster metílico de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-acrílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 33,6 g (180 mmol) de 5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamina se añadieron 28,9 g (198 mmol) de éster metílico de ácido 2-acetilamino-acrílico, 4,42 g (14,4 mmol) de tri-o-tolil-fosfina y 30,9 mL (180 mmol) de etildiisopropilamina en 500 mL de butironitrilo, 6,58 g (7,19 mmol) de tris-(dibencilidenacetona)-paladio, y la mezcla de reacción se calentó durante 17 h hasta 110ºC. La solución de reacción se concentró i.vac. y el residuo se mezcló agitando con aprox. 500 mL de agua. El precipitado se filtró, se recristalizó en acetonitrilo y se secó.

Las aguas madre acuosas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron, el residuo se mezcló agitando con un poco de acetonitrilo, se filtró, se secó y se reunió con la fracción de producto anterior.

Rendimiento:: 16,6 g (37% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 250

R_{f} =: 0,46 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1)

109b Ácido 3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-2-oxo-propiónico

A una solución de 15,57 g (62,46 mmol) de éster metílico de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-acrílico en 250 mL de 1,4-dioxano se añadieron 230 mL de HCl 4 M, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h y durante otras 16 h a TA. Se concentró i.vac., y el residuo se trituró con EtOAc/DIPE (1:1), se filtró y se secó en la estufa de secado por aire circulante. El producto precipitó en forma de sal bis-hidrocloruro.

Rendimiento:: 14,4 g (100% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 195

Tiempo de retención (HPLC):: 2,7 min (método A)

109c Éster metílico de ácido (R)-3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-2-hidroxi-propiónico

Bajo una atmósfera de argón, una mezcla a base de 13,8 g (59,9 mmol) de ácido 3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-2-oxo-propiónico y 17,5 mL (125,7 mmol) de trietilamina en 140 mL de THF se enfrió hasta -35ºC. Luego se añadió gota a gota una solución de 40,3 g (126 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 210 mL de THF de modo que la temperatura de la reacción se mantuviera entre -35ºC y -25ºC; la mezcla de reacción se mantuvo durante 3 h a esta temperatura antes de combinarla, a 0-5ºC, con 150 mL de NaOH 1 M y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 2 h a TA. Se mezcló con 200 mL de TBME, la fase orgánica se separó y se acidificó con 200 mL de HCl 2 M. La fase acuosa se separó, se concentró, el residuo se recogió en THF/MeOH (1:1), se filtró y, a continuación, el filtrado se concentró. El producto bruto (12,5 g), así obtenido, se disolvió en 300 mL de MeOH, se mezcló gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, con 4,3 mL (59,3 mmol) de SOCl_{2} y se agitó durante otras 2 h a TA. Se concentró i.vac y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 90:10:1).

Rendimiento:: 5,62 g (45% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 211

Tiempo de retención (HPLC):: 2,4 min (método A)

109d Éster (R)-2-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 2,75 g (13,10 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-2-hidroxi-propiónico y 3,21 g (13,10 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto deseado.

Rendimiento:: 1,38 g (22% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 482

Tiempo de retención (HPLC):: 4,9 min (método C)

109e Éster (R)-2-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 1,27 g (2,64 mmol) de éster (R)-2-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 30 mL de THF se añadió una solución de 100 mg (4,18 mmol) de LiOH en 25 mL de agua y la solución de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en agua, se mezcló con agitación con solución de KHSO_{4} 2 M, la solución remanente se separó por decantación, el residuo se secó, se le mezcló agitando con THF y el producto se filtró.

Rendimiento:: 0,92 g (74% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 468

Tiempo de retención (HPLC):: 4,8 min (método A)

109f Éster (R)-1-(6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 50 mg (0,11 mmol) de éster (R)-2-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 20 mg (0,11 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 6 mg (9% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 633

Tiempo de retención (HPLC):: 4,4 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 50 mg de éster (R)-2-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

145

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146

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Ejemplo 115 Éster (R)-1-(6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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148

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Una solución de 75 mg (0,10 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(6-amino-5-metil-piridin-3-il)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 114) en 5 mL de HCl 2 M se agitó a TA durante 20 h. Después de la liofilización de la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en 1 mL de DMF, se alcalinizó con 0,6 mL de solución saturada de K_{2}CO_{3} y se purificó a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron de nuevo.

Rendimiento:: 28 mg (44% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 619

Tiempo de retención (HPLC):: 3,8 min (método A)

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Ejemplo 116 Éster (R)-1-(6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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149

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Análogamente al Ejemplo 115, a partir de 66 mg (0,09 mmol) de éster (R)-1-(6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 113), se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 29 mg (51% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 619

Tiempo de retención (HPLC):: 3,5 min (método A)

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Ejemplo 117 Éster (R)-1-(4-hidroxi-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

150

117a Ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(4-benciloxi-fenil)-acrílico

Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 30,0 g (141 mmol) de 4-benciloxi-benzaldehído y 24,8 g (212 mmol) de N-acetil-glicina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 32,0 g (73% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 312

R_{f} =: 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

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117b Ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-oxo-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1b, a partir de 32,0 g (103 mmol) de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(4-benciloxi-fenil)-acrílico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 12,4 g (45% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 269

R_{f} =: 0,30 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)

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117c Ácido (R)-3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1c, a partir de 11,5 g (42,6 mmol) de ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-oxo-propiónico y 16,7 g (52,1 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 7,43 g (64% de la teoría)

ESI-MS:: (M+Na)^{+} = 294

Tiempo de retención (HPLC):: 13,3 min (método F)

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117d Éster metílico de ácido (R)-3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Análogamente al Ejemplo 46d, a partir de 7,3 g (26,8 mmol) de ácido (R)-3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxipropiónico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 7,6 g (99% de la teoría)

Tiempo de retención (HPLC):: 16,7 min (método F)

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117e Éster (R)-2-(4-benciloxi-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 7,6 g (26,5 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico y 6,5 g (26,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 4,1 g (28% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 558

R_{f} =: 0,25 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 3:7)

Tiempo de retención (HPLC):: 22,0 min (método F)

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117f Éster (R)-1-carboxi-2-(4-benciloxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 58f, a partir de 4,1 g (7,4 mmol) de éster (R)-2-(4-benciloxi-fenil)-1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 264 mg (11,0 mmol) de LiOH, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 2,7 g (68% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 544

Tiempo de retención (HPLC):: 18,8 min (método F)

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117g Éster (R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de 2,2 g (4,1 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(4-benciloxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 450 mg (4,4 mmol) de trietilamina en 90 mL de MeOH se añadieron 220 mg de Pd al 10%/C y la mezcla de reacción se hidrogenó a 3 bar de H_{2} durante 24 h. El catalizador se filtró, se lavó dos veces con MeOH y el filtrado se concentró i.vac. El residuo se recogió en 20 mL de agua y se ajustó a pH 2-3 con HCl al 10%. El precipitado resultante se filtró, se lavó con un poco de agua y se secó a 50ºC.

Rendimiento:: 1,4 g (76% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 454

R_{f} =: 0,65 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)

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117h Éster (R)-1-(4-hidroxi-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 140 mg (0,31 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 150 mg (0,39 mmol) de HATU y 80 \mul (0,47 mmol) de etildiisopropilamina en 5 mL de DMF, se añadieron 74 mg (0,40 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 93:7:0,7).

Rendimiento:: 100 mg (52% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 619

R_{f} =: 0,6 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 140 mg (Ejemplos 118 y 119), de 150 mg (Ejemplos 120 y 121), de 200 mg (Ejemplos 122 y 123) o de 230 mg (Ejemplo 124) de éster (R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

151

152

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Ejemplo 125 Éster (R)-1-(4-hidroxi-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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154

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Una solución de 250 mg (0,30 mmol) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 123) en 4 mL de piperidina se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1).

Rendimiento:: 40 mg (22% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 605

Tiempo de retención (HPLC):: 4,7 min (método F)

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Ejemplo 126 Éster (R)-1-(4-hidroxi-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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155

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Una solución de 210 mg (0,30 mmol) de éster (R)-1-(4-hidroxi-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 124) en 1,5 mL de ácido fórmico agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1).

Rendimiento:: 40 mg (22% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 605

R_{f} =: 0,45 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

Tiempo de retención (HPLC):: 4,6 min (método F)

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Ejemplo 127 Éster (R)-2-4,4'-bipiperidinil-1-il-1-(4-hidroxi-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

156

Análogamente al Ejemplo 126, a partir de 130 mg (0,19 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 1'-{(R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-4,4'-bipiperidinil-1-carboxílico (Ejemplo 122), se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 70 mg (63% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 604

R_{f} =: 0,20 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,9 min (método F)

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Ejemplo 128 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

157

128a Ácido (Z,E)-3-(4-acetoxi-3,5-dibromo-fenil)-2-acetilamino-acrílico

Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 30 g (107 mmol) de 3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído y 18,8 g (161 mmol) de N-acetil-glicina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 35,7 g (79% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 420/422/424 (2 Br)

R_{f} =: 0,20 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

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128b Ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1b, a partir de 35,7 g (84,8 mmol) de ácido (Z,E)-3-(4-acetoxi-3,5-dibromo-fenil)-2-acetilamino-acrílico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 20,5 g (72% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} 335/337/339 (2 Br)

R_{f} =: 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)

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128c Ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1c, a partir de 14,5 g (42,9 mmol) de ácido 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-propiónico y 30,9 g (96,33 mmol) de (1R)-B-clorodiiso-pinocanfenilborano, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 12,7 g (87% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 337/339/341 (2 Br)

R_{f} =: 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,4 min (método F)

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128d Éster metílico de ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico

Análogamente al Ejemplo 46d, a partir de 14,0 g (34,8 mmol) de ácido 3(R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 7,0 g (57% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 351/353/355 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 9,8 min (método F)

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128e Éster metílico de ácido (R)-3-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-2-hidroxi-propiónico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 6,78 g (19,2 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico en 100 mL de acetonitrilo, se añadieron 11,1 g (76,6 mmol) de KF/Al_{2}O_{3} al 40% y la suspensión resultante se agitó durante algunos min a TA. A continuación, se añadió una solución de 4,07 mL (23,0 mmol) de (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano en 20 mL de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Se filtró sobre Celite, el disolvente se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 7:3).

Rendimiento:: 5,49 g (59% de la teoría)

R_{f} =: 0,45 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 1:1)

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128f Éster (R)-2-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 4,63 g (9,56 mmol) de éster metílico de ácido (R)-3-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-2-hidroxi-propiónico y 2,35 g (9,56 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 4,35 g (69% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 754/756/758 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 29,2 min (método F)

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128g Éster (R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4,30 g (5,69 mmol) de éster (R)-2-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-1-metoxi-carbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 40 mL de THF y 40 mL de MeOH se añadieron 5,46 mL de H_{2}SO_{4} metanólico (0,5 M) y la solución de reacción se agitó durante 6 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac y el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.

Rendimiento:: cuantitativo

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 624/626/628 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 17,3 min (método F)

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128h Éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una solución de éster (R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (producto bruto del Ejemplo 128g) en 80 mL de THF se añadió una solución de 0,51 g (21,3 mmol) de LiOH, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se separó i.vac. el THF, la fase acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y la fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se concentraron i.vac., se suspendieron en dietiléter, se filtraron y el residuo se secó y, a continuación, se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1).

Rendimiento:: 3,5 g (100% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 610/612/614 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 14,1 min (método F)

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128i Éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 151 mg (0,25 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 104 mg (0,27 mmol) de HATU y 47 \mul (0,27 mmol) de etildiisopropilamina en 5 mL de DMF, se añadieron 55 mg (0,30 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2).

Rendimiento:: 190 mg (99% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 775/777/779 (2 Br)

R_{f} =: 0,3 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)

Tiempo de retención (HPLC):: 7,2 min (método F)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 151 mg de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi--fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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158

159

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Ejemplo 134 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

160

Análogamente al Ejemplo 128i, a partir de 200 mg (0,33 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 140 \muL (0,82 mmol) de etildiisopropilamina y 135 mg (0,44 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-piperazin-1-il-piperidin-1-carboxílico (empleado en forma de sal hidrocloruro) se obtuvo el producto bruto. Éste se disolvió en 2 mL de ácido fórmico y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, elución primeramente con DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2, luego con DCM/MeOH/NH_{3} 50:50:5).

Rendimiento:: 20 mg (8% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 761/763/765 (2 Br)

R_{f} =: 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,5 min (método F)

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Ejemplo 135 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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161

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Una solución de 200 mg (0,20 mmol) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido 4-(1-{(R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-propionil}-piperidin-4-il)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 133) en 4 mL de piperidina se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 80:20:2).

Rendimiento:: 20 mg (8% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 761/763/765 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,8 min (método F)

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Ejemplo 136 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-(1'-metanosulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

162

Una solución de 130 mg (0,21 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 80 mg (0,25 mmol) de TBTU y 50 \muL (0,27 mmol) de etildiisopropilamina en 10 mL de THF se agitó durante 50 min a TA. Luego se efectuó la adición de 60 mg (0,24 mmol) de1-metanosulfonil-[4,4']bipiperidinilo y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc, se extrajo dos veces, en cada caso con 30 mL de solución K_{2}CO_{3} al 15%, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló triturando con agua y se filtró. El sólido se mezcló con 5 mL de HCl 1 M y se agitó durante una noche. La purificación ulterior del producto bruto se efectuó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH/NH_{3} 50:45:5). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i.vac., se trituraron con DIPE, se filtraron con succión y se secaron a 40ºC.

Rendimiento:: 80 mg (45% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 838/840/842 (2 Br)

R_{f} =: 0,42 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Ejemplo 137 Éster (R)-2-(4-amino-4-metil-1,4'-bipiperidinil-1'-il)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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163

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Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 80 mg (0,13 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 36 mg (0,14 mmol) de 4-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ilamina (empleada en forma de sal hidrocloruro) se pudo obtener el producto bruto que resultó en forma de sal formiato.

Rendimiento:: 6 mg (6% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 789/791/793 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 4,9 min (método A)

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Ejemplo 138 Éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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164

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A una solución de 500 mg (0,82 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico, 315 mg (0,98 mmol) de TBTU y 150 \mul (1,06 mmol) de trietilamina en 5 mL de DMF, se añadieron 208 mg (0,82 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 315 mg (0,98 mmol) de TBTU, 150 \muL (1,06 mmol) de trietilamina y 208 mg (0,82 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético y se agitó de nuevo durante una noche a TA. La mezcla de reacción se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i.vac. se neutralizaron con solución saturada de NaHCO_{3}, la fase acuosa se extrajo dos veces, en cada caso con 100 mL de DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se mezcló triturando con DIPE, se filtró con succión y se secó al aire.

Rendimiento:: 204 mg (29% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 846/848/850 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,5 min (método A)

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Ejemplo 139 Éster (R)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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165

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A una solución de 30 mg (0,04 mmol) de éster (R)-1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 138) en 3 mL de THF se añadió una solución de 1,4 mg (0,06 mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. El disolvente se separó en la corriente de nitrógeno, el residuo se recogió en 1 mL de agua, se acidificó con ácido fórmico, el precipitado resultante se filtró con succión y se secó en vacío.

Rendimiento:: 20 mg (69% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 818/820/822 (2 Br)

Tiempo de retención (HPLC):: 6,5 min (método A)

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Ejemplo 140 Éster (R)-2-(4-amino-4-metil-1,4'-bipiperidinil-1'-il)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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166

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Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 80 mg (0,14 mmol) de éster (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 46f) y 38 mg (0,14 mmol) de 4-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ilamina (empleada en forma de sal hidrocloruro) se pudo obtener el producto que resultó en forma de sal formiato.

Rendimiento:: 47 mg (42% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 753

Tiempo de retención (HPLC):: 5,4 min (método A)

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Ejemplo 141 Éster (R)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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167

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Análogamente al Ejemplo 46g, a partir de 200 mg (0,42 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 69h) y 117 mg (0,46 mmol) de éster etílico de ácido [4,4']bipiperidinil-1-il-acético, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 222 mg (74% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 718

Tiempo de retención (HPLC):: 3,1 min (método A)

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Ejemplo 142 Éster (R)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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168

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Análogamente al Ejemplo 139, a partir de 100 mg (0,14 mmol) de éster (R)-2-(1'-etoxicarbonuilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 141) y 3,8 mg (0,16 mmol) de LiOH, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 56 mg (58% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 688

Tiempo de retención (HPLC):: 3,0 min (método A)

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Ejemplo 143 Éster (R)-2-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

169

Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 69 mg (0,14 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 69h) y 24 mg (0,14 mmol) de 1-ciclohexil-piperazina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 51 mg (91% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 632

Tiempo de retención (HPLC):: 3,1 min (método E)

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Ejemplo 144 Éster (R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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170

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144a Ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico

Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 15,8 g (115 mmol) de 3-trifluorometil-benzaldehído y 21,3 g (182 mmol) de N-acetil-glicina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 16,7 g (53% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 274

R_{f} =: 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)

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144b Ácido 2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico

Análogamente al Ejemplo 46b, a partir de 16,6 g (60,8 mmol) de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 5,7 g (40% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 231

R_{f} =: 0,19 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

144c Ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1c, a partir de 5,70 g (24,6 mmol) de ácido 2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico y 11,8 g (36,8 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 4,25 g (74% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 233

R_{f} =: 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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144d Éster metílico de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico

Análogamente al Ejemplo 46d, a partir de 4,20 g (17,9 mmol) de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 2,47 g (55% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 249

R_{f} =: 0,73 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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144e Éster (R)-1-metoxicarbonil-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 2,47 g (9,95 mmol) de éster metílico de ácido (R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico y 4,10 g (65% de pureza, 10,9 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 3,16 g (61% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 520

R_{f} =: 0,93 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)

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144f Éster (R)-1-carboxi-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 46f, a partir de 3,10 g (5,97 mmol) de éster (R)-1-metoxicarbonil-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,22 mg (9,00 mmol) de LiOH, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 2,80 g (93% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 506

R_{f} =: 0,58 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)

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144g Éster (R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-1-(3-trifluorometil-bencil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 80,0 mg (0,16 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 29,6 mg (0,16 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 67 mg (63% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 671

R_{f} =: 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

\newpage

Análogamente se prepararon los siguientes compuestos, en cada caso a partir de 80 mg (Ejemplos 145 a 148) o de 140 mg (Ejemplos 149 y 150) de éster (R)-1-carboxi-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

171

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172

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Ejemplo 151 Éster (R)-1-(3-metil-bencil)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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173

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Una solución de 131 mg (0,17 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-{1-[(R)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil}-piperidin-4-il-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 149) en 1,5 mL de HCl 4 M se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se purificó, sin tratamiento ulterior, a través de HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.

Rendimiento:: 75 mg (67% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 657

R_{f} =: 0,38 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Ejemplo 152 Éster (R)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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174

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Análogamente al Ejemplo 151, a partir de 149 mg (0,20 mmol) de éster (R)-1-(3-trifluorometil-bencil)-2-[4-((1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 150), se obtuvo el producto.

Rendimiento:: 66 mg (51% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 657

R_{f} =: 0,18 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)

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Ejemplo 153 Éster (R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-1-(3-metil-bencil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

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175

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153a Ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-m-tolil-acrílico

Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 25,0 g (212 mmol) de 3-metil-benzaldehído y 24,9 g (212 mmol) de N-acetil-glicina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 26,0 g (56% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 220

Tiempo de retención (HPLC):: 5,4 min (método A)

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153b Ácido 2-oxo-3-m-tolil-propiónico

Análogamente al Ejemplo 46b, a partir de 13,0 g (59,3 mmol) de ácido (Z,E)-2-acetilamino-3-m-tolil-acrílico, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 9,2 g (88% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 177

Tiempo de retención (HPLC):: 7,3 min (método A)

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153c Ácido (R)-2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico

Análogamente al Ejemplo 1c, a partir de 9,24 g (51,9 mmol) de ácido 2-oxo-3-m-tolil-propiónico y 24,0 g (74,8 mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 8,4 g (90% de la teoría)

ESI-MS:: (M-H)^{-} = 179

Tiempo de retención (HPLC):: 7,2 min (método A)

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153d Éster metílico de ácido (R)-2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico

Análogamente al Ejemplo 31e, a partir de 8,40 g (46,6 mmol) de ácido (R)-2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico y 3,74 mL (51,28 mmol) de SOCl_{2}, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 6,28 g (69% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 195

Tiempo de retención (HPLC):: 6,9 min (método A)

153e Éster (R)-1-metoxicarbonil-2-m-tolil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 31f, a partir de 1,12 g (5,76 mmol) de éster metílico de ácido (R)-2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico y 1,41 g (5,76 mmol) de 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 2,07 g (77% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 466

Tiempo de retención (HPLC):: 9,0 min (método A)

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153f Éster (R)-1-carboxi-2-m-tolil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 46f, a partir de 2,07 g (4,45 mmol) de éster (R)-1-metoxicarbonil-2-m-tolil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 0,16 mg (6,72 mmol) de LiOH, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 1,86 g (93% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 452

Tiempo de retención (HPLC):: 8,0 min (método A)

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153g Éster (R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-1-(3-metil-bencil)-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidin-1-carboxílico

Análogamente al Ejemplo 1h, a partir de 80,0 mg (0,18 mmol) de éster (R)-1-carboxi-2-m-tolil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 33,1 mg (0,18 mmol) de 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina, se pudo obtener el producto.

Rendimiento:: 46,7 mg (43% de la teoría)

ESI-MS:: (M+H)^{+} = 617

Tiempo de retención (HPLC):: 5,5 min (método A)

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Análogamente se prepararon los siguientes compuestos a partir de en cada caso 80 mg de éster (R)-1-carboxi-2-m-tolil-etílico de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la cantidad correspondiente de amina:

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176

177

Los siguientes Ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas que en calidad de principio activo contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general (I):

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Ejemplo I

178

Procedimiento de preparación

El principio activo se muele al tamaño de granos requerido para productos de inhalación. El principio activo molido se mezcla homogéneamente con la lactosa. La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina dura.

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Ejemplo II

179

Procedimiento de preparación

El principio activo y cloruro de benzalconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Respimat®.

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Ejemplo III

181

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Procedimiento de preparación

El principio activo, cloruro de sodio y cloruro de benzalconio se disuelven en agua.

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Ejemplo IV

182

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Procedimiento de preparación

El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en la mezcla a base de lecitina y gas propulsor. La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula dosificadora.

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Ejemplo V

183

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Procedimiento de preparación

El principio activo y los coadyuvantes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente correspondiente.

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Ejemplo VI

184

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Preparación

Disolver glucofurol y glucosa en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.

\newpage

Ejemplo VII

185

186

Preparación

Disolver Polysorbat 80, cloruro de sodio, dihidrógeno-fosfato monopotásico e hidrógeno-fosfato disódico en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas.

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Ejemplo VIII

187

Preparación

Disolver manita en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en viales; liofilizar.

188

Preparación

Disolver Polysorbat 80 y manita en para fines de inyección (afi); envasar en ampollas.

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Ejemplo IX

189

Preparación

Mezclar homogéneamente la sustancia activa, lactosa y almidón de maíz; granular con una solución acuosa de povidona; mezclar con estearato de magnesio; prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido 200 mg.

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Ejemplo X

190

Preparación

Mezclar homogéneamente la sustancia activa, almidón de maíz y ácido silícico; mezclar con estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina para el envasado en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.

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Ejemplo XI

191

192

Preparación

Fundir la grasa dura a aprox. 38ºC; dispersar homogéneamente en la grasa dura fundida la sustancia activa molida; después de enfriar hasta aprox. 35ºC, verter en moldes previamente enfriados.

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Ejemplo XII

193

Preparación

Disolver manita en agua para fines de inyección (afi); añadir albúmina de suero humana; disolver el principio activo bajo calentamiento; completar con afi hasta el volumen de la tanda; envasar en ampollas bajo gasificación con nitrógeno.

Claims

1. Antagonistas de CGRP de la fórmula general

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194

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en la que significan

A un átomo de oxígeno o azufre,

X un átomo de oxígeno o azufre,

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

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R^{2} el átomo de hidrógeno,

un grupo fenilo o piridinilo,

o

\newpage

195

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo,

R^{5} un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,

R^{4} junto con R^{5} e Y^{1} un anillo cicloalifático de 4 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH-, -N(alquilo C_{1-4})-, -N(alquenilo C_{3-4})-, -N(alquinilo C_{3-4})-, -N(ciclo-alquilo C_{3-7})-, -N(cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3})-, -N(hidro-xicarbonil-alquilo C_{1-3})- o -N(alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-3})-,

el grupo formilo, acetilo o trifluoroacetilo,

sus tautómeros, sus isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

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2. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, D, E, G, M, Q y R^{1} están definidos como en la reivindicación 1 y significan

R^{2} el átomo de hidrógeno,

un grupo fenilo o piridinilo,

o

196

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo,

R^{5} un átomo de hidrógeno,

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3. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 2 y

significan

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

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4. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} estan definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 2 y

significan

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

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5. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, R^{1}, R^{2} y R^{3} estan definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 2 y significan

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno,

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6. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

significan

G un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

o

G, M y Q significan en cada caso un átomo de nitrógeno,

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7. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, D, E, G, M, Q y R^{1} están definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6 y

R^{2} representa el átomo de hidrógeno, o

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

197

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 ó 1, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

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8. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

R^{2} representa el átomo de hidrógeno, o

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

198

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 ó 1, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-alquilamino, alquilo-C_{1-6}, ciclo-alquilo-C_{3-7}, ciclo-alquenilo-C_{3-7}, amino-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{2-7}, di-(alquil-C_{1-4}-amino)-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, aminocarbonilamino-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3},

R^{5} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo-C_{1-3} o, cuando ^{Y1} representa un átomo de nitrógeno, también un par de electrones libres,

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9. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

R^{2} representa el átomo de hidrógeno, o

en donde los grupos fenilo y fenilmetilo precedentemente mencionados pueden estar mono- o di-sustituidos adicionalmente en un átomo de carbono aromático con halógeno, con grupos alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}, amino-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-amino-alquilo-C_{1-3} o di-(alquil-C_{1-3})-amino-alquilo-C_{1-3}, y los sustiuyentes pueden ser iguales o diferentes,

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

199

en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0 ó 1, o

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2,

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10. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, D, E, G, M, Q y R^{1} están definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6 y significan

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

200

en la que significan

R^{6} y R^{7} en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino,

R^{8} y R^{9} en cada caso el átomo de hidrógeno, y

(a): Y^{1} el átomo de carbono,

\quad: q y r los números 0 ó 1,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: R^{5} un átomo de hidrógeno, o

(b): Y^{1} un átomo de nitrógeno,

\quad: q y r los números 1 ó 2,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: R^{5} representa un par de electrones libres,

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11. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A, X, D, E, G, M, Q y R^{1} estan definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6 y significan

R^{3} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3} o

201

en la que significan

R^{6} y R^{7} en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino,

R^{8} y R^{9} en cada caso el átomo de hidrógeno, y

(a): Y^{1} el átomo de carbono,

\quad: q y r los números 0 ó 1,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: R^{5} un átomo de hidrógeno, o

(b): Y^{1} un átomo de nitrógeno,

\quad: q y r los números 1 ó 2,

\quad: R^{4} el átomo de hidrógeno,

\quad: R^{5} representa un par de electrones libres,

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12. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

D, E, G, M, Q, R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 10 y

A y X representan en cada caso un átomo de oxígeno,

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13. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A y X representan en cada caso un átomo de oxígeno,

y R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona en la reivindicación 1 ó 2,

y en donde todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales precedentemente definidos bajo R^{1} y las partes de la molécula pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,

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14. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A y X significan en cada caso un átomo de oxígeno,

R^{1} esta definido como en la reivindicación 1,

D y E representan en cada caso un grupo metino,

G representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q representa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c} y

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15. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A y X significan en cada caso un átomo de oxígeno,

D y E significan en cada caso un grupo metino,

G significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

202

en la que significan

con uno o dos grupos hidroxi, alquilo-C_{1-3} o hidroxi-alquilo-C_{1-3}, con un grupo ciclo-alquilo-C_{3-6}, hidroxi-cicloalquilo-C_{3-6}, ciclo-alquil-C_{3-6}-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-3}-carbonil-alquilo-C_{1-3}, amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-amino, hidroxicarbonil-carbo-nilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-carbonilo, hidroxicarbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, alcoxi-C_{1-3}-carbonil-alquil-C_{1-3}-carbonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1-4}-aminosulfonilo, di-(alquil-C_{1-4})-aminosulfonilo, ciclo-alquil-C_{3-7}-sulfonilo, aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alquil-C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, di-(alquil-C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, hidroxiaminocarbonil-alquilo-C_{1-3}, alcoxi-C_{1-3}-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxi-(alquil-C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo-C_{1-3},

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16. Antagonistas de CGRP de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que

A y X significan en cada caso un átomo de oxígeno,

D y E significan en cada caso un grupo metino,

G significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{a},

M significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{b},

Q significa un grupo metino sustituido con el grupo R^{c},

\newpage

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203

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en la que significan

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, ascendiendo la suma de q y r a 1, 2 ó 3,

q y r, cuando Y^{1} representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2, ascendiendo la suma de q y r a 2 ó 3,

R^{4} el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil-C_{1-4}-amino, di-(alquil-C_{1-4})-alquilamino, alquilo-C_{1-6}, ciclo-alquilo-C_{3-7}, amino-alquilo-C_{2-7}, alquil-C_{1-4}-amino-alquilo-C_{2-7}, di-(alquil-C_{1-4}-amino)-alquilo-C_{2-7}, alcoxi-C_{1-6}-carbonilo, alcoxi-C_{1-6}-carbonil-alquilo-C_{1-3} o hidroxicarbonil-alquilo-C_{1-3},

R^{5} un átomo de hidrógeno o, cuando Y^{1} representa un átomo de nitrógeno, significa también un par de electrones libres, y

\newpage

17. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227

228

229

230

231

232

233

234

235

236

237

238

239

240

241

242

243

244

sus enantiómeros, sis diastereoisómeros y sus sales.

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18. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 17 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

19. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 18, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

20. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en particular migraña o cefalea de acúmulos, para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), del síndrome de dolor regional complejo (CRPS1), enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, hiperemias condicionadas por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la radiación, incluidas quemaduras por el sol, enfermedades inflamatorias, p. ej. enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis), enfermedades neurógenas de la mucosa oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedaes que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos, e irrigación reducida de los tejidos, condicionada por ello, p. ej. choque y sepsis, para calmar estados de dolor, o para la sintomatología, preventiva o terapéutica aguda de sofocos menopáusicos provocados por un ensanchamiento de los vasos y un caudal incrementado de la sangre de mujeres deficientes en estrógenos, así como pacientes de carcinoma de próstata tratados con hormonas.

21. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 19, caracterizado porque por vía no química un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 18 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

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22. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque

(a) una piperidina de la fórmula general

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245

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en la que R^{1} está definido como en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un derivado de ácido carbónico de la fórmula general

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246

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en la que A está definido como en la reivindicación 1 e Y_{1} e Y_{2} significan grupos nucleófugos,

así como con un compuesto de la fórmula general

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247

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en la que X, D, E, G, M y Q están definidos como en la reivindicación 1 y Z_{1} representa un grupo protector para un grupo carboxi, en donde, antes de realizar la reacción, funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi eventualmente presentes en el radical R^{1} de un compuesto de la fórmula (III) y/o de un compuesto de la fórmula (V) se protegen, en caso necesario, mediante radicales protectores, y los radicales protectores eventualmente utilizados se separan de nuevo después de realizar la reacción, o

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b) se acopla un ácido carboxílico de la fórmula general

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en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} están definidos como en la reivindicación 1, en donde antes de realizar la reacción, funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi eventualmente presentes en un compuesto de la fórmula (VI) y/o en los radicales R^{2} y R^{3} de la amina de la fórmula HNR^{2}R^{3} se protegen, en caso necesario, mediante radicales protectores, y los radicales protectores eventualmente utilizados se separan de nuevo después de realizar la reacción, o

(c) se acopla un compuesto de la fórmula general

249

con una amina de la fórmula general HNR^{2}R^{3}, en la que todos los radicales están definidos como en la reivindicación 1 y Nu significa un grupo lábil, en donde antes de realizar la reacción, funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o funciones hidroxi eventualmente presentes en un compuesto de la fórmula (VI) y/o en los radicales R^{2} y R^{3} de la amina de la fórmula HNR^{2}R^{3} se protegen, en caso necesario, mediante radicales protectores, y los radicales protectores eventualmente utilizados se separan de nuevo después de realizar la reacción,

en caso deseado, un compuesto de la fórmula general (I), así obtenido, se separa en sus estereoisómeros y/o

un compuesto de la fórmula general (I) así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.