ES2317512T3 - 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas en calidad de antagonistas de cgrp. - Google Patents
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Abstract
Antagonista de CGRP de la fórmula general I ** ver fórmula** que se seleccionan del frupo consistente en** ver fórmula** sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Description
2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas
en calidad de antagonistas de CGRP.
Son objeto de la presente invención nuevos
antagonistas de CGRP de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, R^{1} y R^{2}
están definidos como en la reivindicación 1, sus tautómeros, sus
isómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus hidratos,
sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las sales, en
especial sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos o bases, medicamentos que contienen estos
compuestos, su uso y procedimientos para su
preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
En las solicitudes de patente internacional
WO2004/037810, WO2004/037811 y WO2005/092880, así como en el
documento US 2005/0215576 se describen ya antagonistas de CGRP para
el tratamiento de la migraña.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos de la anterior fórmula general I
muy particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo,
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como
los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9),
(10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20),
(21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31),
(32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42),
(43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53),
(54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64),
(65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75),
(76), (77), (78), (79), (80) y (81),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89),
(90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100),
(101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109),
(110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118),
(119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127),
(128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136),
(137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145),
(146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154),
(155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) y (162),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(163), (164), (165), (166), (167), (168), (169),
(170), (171), (172), (173), (174), (175), (176), (177), (178),
(179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (186), (187),
(188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196),
(197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205),
(206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214),
(215), (216), (217), (218), (219), (220), (221), (222), (223),
(224), (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231), (232),
(233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242)
y (243),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(244), (245), (246), (247), (248), (249, (250),
(251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259),
(260), (261) y (262),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(263), (264), (265), (266), (267), (268), (269),
(270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278),
(279), (280) y (281),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(282), (283), (284), (285), (286), (287), (288),
(289), (290), (291), (292) y (293),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(294), (295), (296), (297), (298), (299), (300),
(301), (302), (303), (304) y (305),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(306), (307), (308), (309), (310), (311), (312),
(313), (314), (315) y (316),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos adicionalmente preferidos de la
fórmula general I anterior se pueden mencionar los siguientes
compuestos, que se seleccionan del grupo consistente en:
(317), (318), (319), (320), (321), (322), (323),
(324), (325), (326) y (327),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, en la definición
de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en
forma de una fórmula estructural. En este caso, en el supuesto de
que esté presente, un asterisco (*) en la fórmula estructural del
sustituyente se ha de entender como el punto de enlace al resto de
la molécula.
Quedan asimismo abarcados por el objeto de esta
invención los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus
sales, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo
uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, están
intercambiados por deuterio.
Compuestos de la fórmula general I pueden poseer
grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos de
carácter básico, tales como, p. ej., funciones amino. Por lo tanto,
compuestos de la fórmula general I pueden presentarse en forma de
sales internas, en forma de sales con ácidos inorgánicos
farmacéuticamente utilizables, tales como, por ejemplo, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácidos
orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido málico, ácido succínico,
ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico,
ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, o en forma de sales
con bases farmacéuticamente utilizables, tales como hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio
o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc
o de amonio, o aminas orgánicas, tales como, p. ej., dietilamina,
trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
ciclohexilamina, diciclohexilamina, entre otros.
Como se ha mencionado precedentemente, los
compuestos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, en
particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológica
y farmacológicamente compatibles. Estas sales pueden presentarse,
por una parte, como sales por adición de ácidos fisiológica y
farmacológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otra parte, el compuesto de
la fórmula I, cuando B contiene un grupo OH fenólico, mediante
reacción con bases inorgánicas se puede transformar también en
sales fisiológica y farmacológicamente compatibles con cationes de
metales alcalinos o alcalinotérreos en calidad de ion conjugado.
Para la preparación de las sales por adición de ácidos entran en
consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También pueden utilizarse
mezclas de los ácidos previamente mencionados. Para la preparación
de las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos del compuesto de
la fórmula I entran en consideración, preferiblemente, los
hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos,
prefiriéndose los hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos,
en especial del sodio y potasio, de manera especialmente preferida
hidróxido de sodio y potasio.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden presentarse en forma de racematos, en la medida en que sólo
posean un elemento de quiralidad, pero también pueden obtenerse en
forma de enantiómeros puros, es decir en forma (R) o
(S). Se prefieren compuestos que se presentan en forma de
racematos o en la forma (R).
Sin embargo, la solicitud abarca también a los
pares de antípodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas,
que se presentan cuando exista más de un elemento de quiralidad en
los compuestos de la fórmula general I, así como a los enantiómeros
ópticamente activos individuales, a base de los cuales se componen
los mencionados racematos.
Objeto de la invención son los respectivos
compuestos, eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales,
en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o
de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente inocuos - tales como, por ejemplo, sales por
adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido
clorhídrico o bromhídrico - o ácidos orgánicos - tales como, por
ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico.
Los compuestos de la fórmula general I se
preparan según métodos en principio conocidos. Para la preparación
de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la
invención se han acreditado especialmente los siguientes
procedimientos:
(a) para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos
como se menciona al comienzo:
reacción de una piperidina de la fórmula III
con un derivado de ácido carbónico
de la fórmula general
IV
en la que Y^{2} e Y^{3}
significan grupos nucleófugos, que pueden ser iguales o diferentes,
preferiblemente el átomo de cloro, el grupo p-nitrofenoxi o
triclorometoxi,
y con un compuesto de la fórmula general V
en la que B está definido como se
menciona al comienzo y Z^{1} representa un grupo protector para un
grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1-6} o bencilo, en donde los grupos alquilo
pueden ser de cadena lineal o ramificados y el grupo bencilo puede
estar sustituido con uno o dos grupos metoxi. Se prefiere para
Z^{1} el grupo metilo, etilo, terc.-butilo o
bencilo.
En una primera etapa, los compuestos de la
fórmula general III se hacen reaccionar en un disolvente, por
ejemplo en diclorometano, THF, piridina o sus mezclas, a una
temperatura entre -20 y 50ºC en presencia de una base, por ejemplo
trietilamina, piridina o etildiisopropilamina, con los derivados de
ácido carbónico de la fórmula general IV. La etapa intermedia, que
resulta de ello, se puede purificar o se puede hacer reaccionar
ulteriormente sin purificación.
La reacción de estas etapas intermedias con
compuestos de la fórmula general V se efectúa asimismo en uno de
los disolventes arriba mencionados, y a las temperaturas arriba
mencionadas, en presencia de una base, tal como trietilamina o
piridina, con o sin la adición de un reactivo de activación, tal
como, p. ej., 4-dimetilaminopiridina. Para la
activación, los compuestos de la fórmula general V se pueden
desprotonizar también mediante un hidruro de un metal, tal como, p.
ej., NaH o KH, pudiendo renunciarse en este caso a la presencia de
la base o del reactivo de activación.
Los compuestos de partida de las fórmulas III y
IV se pueden adquirir en el comercio, son conocidos por la
bibliografía o pueden prepararse según métodos conocidos por la
bibliografía.
Procedimientos para la preparación de compuestos
de la fórmula general III se describen, por ejemplo, en el
documento EP 1 619 187 A1.
(b) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos
como se menciona al comienzo:
acoplamiento de un ácido carboxílico de la
fórmula general VI
en la que B está definido como se
menciona al comienzo, con una amina de la fórmula general
VII
H-NR^{1}R^{2},
en la que R^{1} y R^{2} están
definidos como al comienzo. Antes de llevar a cabo la reacción,
funciones ácido carboxílico, funciones amino primarias o
secundarias o funciones hidroxi, eventualmente presentes en los
radicales R^{1} y R^{2} de la amina de la fórmula general VII,
pueden protegerse mediante radicales protectores habituales, y
radicales protectores eventualmente utilizados pueden separarse de
nuevo según métodos habituales para el experto en la materia
después de llevar a cabo la reacción. El acoplamiento se lleva a
cabo, preferiblemente, utilizando procedimientos conocidos de la
química de los péptidos (véase, p. ej.,
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo
15/2), empleándose, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, p. ej.,
diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o
etil-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida,
hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) o tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N-N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hexafluorofosfato de
1H-benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
(BOP). Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt) o de
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina
(HOObt) se puede aumentar la velocidad de la reacción. Los
acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones
equimolares de los componentes de acoplamiento, así como del
reactivo de acoplamiento en disolventes, tales como diclorometano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a
base de éstos y a temperaturas entre -30 y +30ºC, preferentemente
entre -20 y +25ºC. En la medida en que sea necesario, como base
auxiliar adicional se prefiere N-etildiisopropilamina (base
de
Hünig).
Como otro procedimiento de acoplamiento para la
síntesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el
denominado "procedimiento del anhídrido" (véase, también: M.
Bodanszky, "Peptide Chemistry", editorial Springer 1988, págs.
58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide
Synthesis", editorial Springer 1984, págs.
21-27). Se prefiere el "procedimiento del
anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr.,
J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), en el que, utilizando
éster isobutílico de ácido clorocarbónico en presencia de bases,
tal como 4-metilmorfolina ó
4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto a
partir del ácido carboxílico de la fórmula general VI a acoplar y
del éster monoisobutílico de ácido carbónico. La preparación de este
anhídrido mixto y el acoplamiento con las aminas de la fórmula
general VII se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente,
utilizando los disolventes precedentemente mencionados y a
temperaturas entre -20ºC y +25ºC, preferiblemente entre 0ºC y
+25ºC.
(c) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que todos los radicales están definidos
como se menciona al comienzo:
acoplamiento de un compuesto de la fórmula
general VIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B está definido como se
menciona al comienzo y Nu significa un grupo lábil, por ejemplo un
átomo de halógeno, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un
grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de
alquilo, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi,
eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con
átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, en donde los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo
1H-imidazol-1-ilo, un grupo
1H-pirazol-1-ilo,
eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con uno o dos
grupos metilo, un grupo
1H-1,2,4-triazol-1-ilo,
1H-1,2,3-triazol-1-ilo,
1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo,
un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo,
2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo,
pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo
dimetilaminiloxi,
2(1H)-oxopiridin-1-il-oxi,
2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi,
ftalimidiloxi,
1H-benzotriazol-1-iloxi o
azido, con una amina de la fórmula general
VII
H-NR^{1}R^{2},
en la que R^{1} y R^{2} están
definidos como se menciona al
comienzo.
Antes de llevar a cabo la reacción, funciones
ácido carboxílico, funciones amino primarias o secundarias o
funciones hidroxi, eventualmente presentes en los radicales R^{1}
y R^{2} de la amina de la fórmula general VII, pueden protegerse
mediante radicales protectores habituales, y radicales protectores
eventualmente utilizados pueden separarse de nuevo según métodos
habituales para el experto en la materia después de llevar a cabo
la reacción.
La reacción se lleva a cabo en condiciones de
Schotten-Baumann o de Einhorn, es decir los
componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un
equivalente de una base auxiliar, a temperaturas entre -50ºC y
+120ºC, preferentemente entre -10ºC y +30ºC, y eventualmente en
presencia de disolventes. Como bases auxiliares entran en
consideración, preferiblemente, hidróxidos de metales alcalinos y
alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metales alcalinos, p.
ej. carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio,
acetatos de metales alcalinos, p. ej. acetato de sodio o potasio,
así como aminas terciarias, por ejemplo piridina,
2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina,
N-etildiisopropilamina, N-etildiciclohexilamina,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano ó
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
en calidad de disolventes, por ejemplo diclorometano,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o
mezclas de los mismos; si como bases auxiliares se utilizan
hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos o
acetatos de metales alcalinos, se puede añadir a la mezcla de
reacción también agua en calidad de
co-disolvente.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la invención contienen uno o varios centros de
quiralidad. Por ejemplo, si están presentes dos centros de
quiralidad, entonces los compuestos se manifiestan en forma de dos
pares de antípodas diastereoisómeros. La invención abarca los
isómeros individuales, al igual que sus mezclas.
La separación de los respectivos
diastereoisómeros se consigue en virtud de sus diferentes
propiedades físico-químicas, p. ej. mediante
cristalización fraccionada en disolventes adecuados, mediante
cromatografía líquida a alta presión o en columna, utilizando fases
quirales o, preferiblemente, fases estacionarias aquirales.
La separación de los racematos que caen bajo la
fórmula general I se consigue, por ejemplo, mediante HPLC en fases
estacionarias quirales adecuadas (p. ej. Chiral AGP, Chiralpak AD).
Racematos, que contienen una función de carácter básico o ácido, se
pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras
ópticamente activas, que se forman en la reacción con un ácido
ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o
(-)-tartárico, ácido (+)- o
(-)-diacetiltartárico, tartrato de (+)- o
(-)-monometilo o ácido (+)- o
(-)-canfosulfónico, o de una base ópticamente
activa, por ejemplo con
(R)-(+)-1-feniletilamina,
(S)-(-)-1-feniletilamina o
(S)-brucina.
Según un procedimiento habitual para la
separación de isómeros el racemato de un compuesto de la fórmula
general I se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases
ópticamente activos precedentemente indicados en cantidad equimolar
en un disolvente, y las sales diastereoisómeras, ópticamente
activas, cristalinas obtenidas se separan aprovechando su diferente
solubilidad. Esta reacción puede llevarse a cabo en todo tipo de
disolventes, siempre que éstos presenten una diferencia suficiente
en relación con la solubilidad de las sales. Preferentemente, se
utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en la relación
en volumen 50:50. Acto seguido, cada una de las sales ópticamente
activas se disuelve en agua, se neutraliza cuidadosamente con una
base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o con un
ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o ácido
metanosulfónico acuoso y, con ello, se obtiene el correspondiente
compuesto libre en la forma (+) o (-).
En cada caso sólo el enantiómero (R) o
(S) o una mezcla de dos compuestos diastereoisómeros
ópticamente activos, que caen bajo la fórmula general I, se obtiene
también llevando a cabo las síntesis arriba descritas en cada caso
con un componente de la reacción con configuración (R) o
(S) adecuado.
Los ácidos hidroxicarboxílicos, requeridos para
la síntesis, de la fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B está definido como se
menciona al comienzo y Z^{1} representa un grupo protector para un
grupo carboxi, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1-6} o bencilo, en donde los grupos alquilo
pueden ser de cadena lineal o ramificados y el grupo bencilo puede
estar sustituido con uno o dos grupos metoxi, en donde Z^{1}
significa preferiblemente el grupo metilo, etilo,
terc.-butilo o bencilo, pueden obtenerse a partir de
compuestos de la fórmula general
IX
en la que B está definido como se
menciona al
comienzo.
Mediante diazotización de compuestos de la
fórmula general IX con un reactivo de diazotización adecuado,
preferiblemente nitrito de sodio en medio ácido, pueden obtenerse
los compuestos de la fórmula general V. En el caso de emplear
compuestos puros en cuanto a los enantiómeros, se obtienen los
correspondientes compuestos de ácidos hidroxicarboxílicos puros en
cuanto a los enantiómeros, discurriendo la reacción bajo retención
de la configuración.
Un acceso alternativo a compuestos de la fórmula
general V consiste en la reacción de aldehídos de la fórmula
general X
en la que B está definido como se
menciona al comienzo, con N-acetilglicina en acetanhídrido
como disolvente en presencia de acetato de metal alcalino,
preferiblemente acetato de sodio o potasio, a una temperatura
adecuada, preferiblemente a 80 hasta
130ºC.
Las azalactonas que resultan de forma primaria
se hidrolizan, sin aislamiento, en los compuestos de la fórmula
general XI
en la que B está definido como se
menciona al
comienzo.
Mediante reacción ulterior en presencia de
ácidos minerales acuosos, tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico,
fosfórico o clorhídrico, pero preferiblemente de ácido clorhídrico,
se obtienen compuestos de la fórmula general XII
en la que B está definido como se
menciona al comienzo. Éstos se transforman luego con agentes
reductores adecuados en los compuestos de la fórmula general
V.
Como agentes reductores se pueden utilizar
borohidruros de metales alcalinos, tales como borohidruro de sodio
o potasio. Otros agentes reductores los representan
clorodialquilboranos, tal como clorodiciclohexilborano. Si se
emplean clorodialquilboranos quirales, tales como, p. ej.,
B-clorodiisopinocanfenilborano, los compuestos de
la fórmula general V se pueden aislar en forma pura en cuanto a los
enantiómeros.
La reacción ulterior de compuestos de la fórmula
general V, en los que Z^{1} significa el átomo de hidrógeno, para
dar compuestos de la fórmula general V, en los que Z^{1} está
definido como se menciona precedentemente, se efectúa en un medio
alcohólico, preferiblemente en metanol o etanol, en presencia de un
ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. La reacción se puede
efectuar, alternativamente, mediante reacción en disolventes
alcohólicos, preferiblemente metanol, con cloruro de tionilo.
Otro acceso a compuestos de la fórmula general V
consiste en la alquilación de un compuesto de la fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
con un halogenuro de aril- o
heteroaril-metilo de la fórmula general
XIV
en la que Hal significa un átomo de
cloro, bromo o yodo, y B está definido como se menciona al comienzo,
en analogía a métodos conocidos por la bibliografía (Michael T.
Crimmins, Kyle A. Emmitte y Jason D. Katz, Org. Lett. 2,
2165-2167
[2000]).
Los productos diastereoisómeros resultantes
pueden separarse luego con ayuda de métodos
físico-químicos, preferiblemente con ayuda de
métodos cromatográficos o por recristalización. La separación
hidrolítica del agente auxiliar quiral y la separación del grupo
protector bencilo abre asimismo un acceso a compuestos
hidroxicarboxílicos de la fórmula general V puros en cuanto a los
enantiómeros.
Todos los compuestos de la fórmula general I,
que contienen funciones amino primarias o secundarias, hidroxi o
hidroxicarbonilo, se obtienen preferiblemente a partir de
precursores provistos de grupos protectores. Como grupos
protectores para funciones amino entran en cuestión, por ejemplo, un
grupo benciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-clorobenciloxicarbonilo,
3-clorobenciloxicarbonilo,
4-clorobenciloxicarbonilo,
4-bifenilil-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo
ó
3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha-dimetil-benciloxicarbonilo,
un grupo alcoxicarbonilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono en
la parte de alquilo, por ejemplo el grupo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, 1-metilpropoxicarbonilo,
2-metilpropoxi-carbonilo o
terc.-butiloxicarbonilo, el grupo
aliloxicarbonilo-2,2,2-tricloro-(1,1-dimetiletoxi)carbonilo
ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo, o un grupo formilo,
acetilo o trifluoroacetilo.
Como grupo protector para funciones hidroxi
entra en cuestión, por ejemplo, un grupo trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilo, terc.-butildimetilsililo o
terc.-butildifenilsililo, un grupo terc.-butilo, bencilo,
4-metoxibencilo ó
3,4-dimetoxibencilo.
Como grupo protector para funciones
hidroxicarbonilo entra en consideración, por ejemplo, un grupo
alquilo con un total de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo el
grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc.-butilo, alilo, 2,2,2-tricloroetilo,
bencilo ó 4-metoxibencilo.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I y
sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas
propiedades farmacológicas, que se remontan a sus propiedades
antagonistas de CGRP selectivas. Otro objeto de la invención son
medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y su
preparación.
Los nuevos compuestos precedentemente
mencionados y sus sales fisiológicamente compatibles poseen
propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en
estudios de unión al receptor de CGRP. Los compuestos presentan en
los sistemas de ensayo descritos en lo que sigue propiedades
antagonistas de CGRP.
Para la detección de la afinidad de los
compuestos precedentemente mencionados por receptores de CGRP
humanos y de sus propiedades antagonistas se llevaron a cabo los
siguientes ensayos:
Células SK-N-MC
se cultivan en "medio de Eagle modificado por Dulbecco". Se
retira el medio de cultivos confluentes. Las células se lavan dos
veces con tampón PBS (Gibco 041-04190 M), se
desprenden mediante la adición de tampón PBS, mezclado con EDTA al
0,02%, y se aíslan mediante centrifugación. Después de la
resuspensión en 20 ml de "solución de sales equilibrada -
Balanced Salts Solution" [BSS (en mM): NaCl 120, KCl 5,4,
NaHCO_{3} 16,2, MgSO_{4} 0,8, NaHPO_{4} 1,0, CaCl_{2} 1,8,
D-glucosa 5,5, HEPES 30, pH 7,40] las células se
centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Después de
determinar el número de células, éstas se homogeneizan con ayuda de
un Ultra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos
a 3000 x g. El sobrenadante se desecha y el sedimento se
recentrifuga en tampón Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5
mM, EDTA 1 mM, pH 7,40), enriquecido con albúmina de suero bovino
al 1% y bacitracina al 0,1%, y se resuspende (1 ml/1000000 células).
El homogeneizado se congela a -80ºC. Las preparaciones de membrana
son estables en estas condiciones durante más de 6 semanas.
Después de la descongelación, el homogeneizado
se diluye en la relación 1:10 con tampón de ensayo (Tris 50 mM,
NaCl 150 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,40) y se homogeneiza
durante 30 segundos con un Ultra-Turrax. 230 \mul
del homogeneizado se incuban durante 180 minutos a la temperatura
ambiente con 50 pM de péptidos relacionados con el gen de
^{125}I-yodotirosilo-calcitonina
(Amersham) y concentraciones crecientes de las sustancias de ensayo
en un volumen total de 250 \mul. La incubación se finaliza
mediante filtración rápida a través de filtros de fibras de vidrio
GF/B tratados con polietilenimina (al 0,1%) mediante un recolector
de células. La radiactividad unida a la proteína se determina con
ayuda de un contador Gamma. Como unión no específica se define la
radiactividad ligada tras la presencia de 1 \muM de
CGRP-alfa humana durante la incubación.
El análisis de las curvas de
concentración-unión se efectúa con ayuda de una
adaptación no lineal de la curva sustentada por ordenador.
Los compuestos mencionados al comienzo muestran
en el ensayo descrito valores CI_{50} \leq 10000 nM.
Células SK-N-MC
(1 millón de células) se lavan dos veces con 250 \mul de tampón de
incubación (HEPES de Hanks,
3-isobutil-1-metilxantina
1 mM, BSA al 1%, pH 7,4) y se preincuban a 37ºC durante 15 minutos.
Después de la adición de CGRP (10 \mul) en calidad de agonista en
concentraciones crecientes (10^{-11} a 10^{-6} M) o,
adicionalmente, de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes se
incuba de nuevo durante 15 minutos.
El cAMP intracelular se extrae a continuación
mediante la adición de 20 \mul de HCl 1M y centrifugación (2000 x
g, 4ºC durante 15 minutos). Los sobrenadantes se congelan en
nitrógeno líquido y se almacenan a -20ºC.
Los contenidos en cAMP de las muestras se
determinan mediante radioinmunoensayo (firma Amersham) y se calculan
gráficamente los valores pA_{2} de sustancias de acción
antagonista.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito
propiedades antagonistas de CGRP en un intervalo de dosis entre
10^{-12} y 10^{-5} M.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos
fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, para el
tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en
particular migraña, dolor de cabeza en racimo, así como dolores de
cabeza por tensión. Además, los compuestos de acuerdo con la
invención influyen positivamente, también sobre las siguientes
enfermedades:
Diabetes mellitus no dependiente de insulina
("NIDDM" - siglas en inglés), enfermedades cardiovasculares,
tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas por la toxina de
Clostridium, enfermedades de la piel, en particular lesiones de la
piel térmicas y condicionadas por la radiación, incluidas quemaduras
solares, líquenes, prúrigo, toxidermias pruriginosas, así como
prurito grave, enfermedades inflamatorias, p. ej. enfermedades
inflamatorias de las articulaciones (osteoartritis, artritis
reumatoide, artritis neurógena), reumatismo de las partes blandas
generalizado (fibromialgia), inflamaciones neurógenas de la mucosa
oral, enfermedades inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica,
asma, EPOC, enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento
excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos
reducida condicionada por lo anterior, p. ej. choque y sepsis,
enfermedades dolorosas crónicas, tales como, p. ej., neuropatías
diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapias, neuropatías
inducidas por VIH, neuropatías postherpéticas, neuropatías inducidas
por un trauma de los tejidos, neuralgias trigeminales, disfunciones
temporomandibulares, SDRC (síndrome del dolor regional complejo),
dolores de espalda, y enfermedades viscerales, tales como, p. ej.,
síndrome del intestino irritable (IBS - siglas en inglés), síndrome
del intestino inflamatorio. Además de ello, los compuestos de
acuerdo con la invención muestran un efecto de alivio de estados de
dolor en general.
La sintomatología de sofocos, provocados por un
ensanchamiento de los vasos y un caudal de sangre elevado, de
mujeres deficientes en estrógenos, así como pacientes de carcinoma
de próstata tratados con hormonas y de castrados se ve
favorablemente afectada de forma preventiva y de terapia aguda por
los antagonistas de CGRP de la presente solicitud, distinguiéndose
esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por
una escasez en efectos secundarios.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con
la invención se adecuan para el tratamiento agudo y profiláctico de
migraña y dolor de cabeza en racimo, para el tratamiento del
síndrome del intestino irritable (IBS) y para el tratamiento
preventivo y agudo-terapéutico de sofocos de mujeres
deficientes en estrógenos.
La dosificación necesaria para alcanzar un
efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de
administración intravenosa o subcutánea, a 0,0001 hasta 3 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente a 0,01 hasta 1 mg/kg de peso
corporal, y en el caso de administración oral, nasal o por
inhalación, a 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente
a 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, en cada caso una a tres veces
al día.
En la medida en que se efectúe el tratamiento
con antagonistas de CGRP y/o inhibidores de la liberación de CGRP
como complemento a una sustitución hormonal habitual, se aconseja
una reducción de las dosificaciones precedentemente indicadas,
pudiendo ascender entonces la dosificación a 1/5 de los límites
inferiores indicados precedentemente hasta 1/1 de los límites
superiores indicados precedentemente.
Otro objeto de la invención es el uso de los
compuestos de acuerdo con la invención como valiosos adyuvantes
para la producción y purificación de anticuerpos (cromatografía de
afinidad), así como, después de un marcaje radiactivo adecuado, por
ejemplo mediante titulación de precursores adecuados, por ejemplo
por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazo de átomos de
halógeno por tritio, en ensayos RIA y ELISA y como adyuvantes
diagnósticos o analíticos en la investigación de
neurotransmisores.
Clases de principios activos imaginables como
participantes en la combinación son, p. ej., antieméticos,
procinéticos, neurolépticos, antidepresivos, antagonistas de
neuroquinina, anticonvulsivos, antagonistas del receptor H1 de la
histamina, bloqueadores \beta, agonistas \alpha y antagonistas
\alpha, alcaloides de ergot, analgésicos débiles, antiflogísticos
no esteroides, corticosteroides, antagonistas del calcio, agonistas
de 5-HT_{1B/1D} u otros agentes
anti-migraña, los cuales, junto con una o varias
sustancias de soporte y(o agentes diluyentes inertes
habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña,
celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o
sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus
mezclas adecuadas, pueden incorporarse en preparados galénicos
habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos,
suspensiones, soluciones, aerosoles de dosificación o
supositorios.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por consiguiente, para las combinaciones arriba
mencionadas entran en consideración, como otras sustancias activas,
por ejemplo los antiflogísticos no esteroides aceclofenac,
acemetacina, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno (paracetamol),
azatioprina, diclofenac, diflunisal, fenbufeno, fenoprofeno,
flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofen, leflunomida,
lornoxicam, ácido mefenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam,
sulfasalazina, zomepirac o sus sales farmacéuticamente compatibles,
así como meloxicam y otros inhibidores de COX2 selectivos, tales
como, por ejemplo, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y
celecoxib, así como sustancias que inhiben etapas tempranas o
posteriores en la síntesis de prostaglandinas o antagonistas del
receptor de prostaglandina, tales como, p. ej., antagonistas del
receptor EP2 y antagonistas del receptor IP.
Además, pueden utilizarse ergotamina,
dihidroergotamina, metoclopramida, domperidona, dipfenhidramina,
ciclizina, prometazina, cloropromazina, vigabatrina, timolol,
isomethepteno, pizotifeno, botox, gabapentina, pregabalina,
duloxetina, topiramat, riboflavina, montelukast, lisinopril,
micardis, procloroperazina, dexametasona, flunarizina,
dextropropoxifeno, meperidina, metoprolol, propranolol, nadolol,
atenolol, clonidina, indoramina, carbamazepina, fenitoína,
valproat, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, lidocaína o
diltiazem y otros agonistas de 5-HT_{1B/1D},
tales como, p. ej., almotriptan, avitriptan, eletriptan,
frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan y
zolmitriptan.
Además, pueden administrarse antagonistas de
CGRP con antagonistas del receptor de vaniloide, tales como, p.
ej., antagonistas de VR-1, antagonistas del receptor
de glutamato, tales como, p. ej., antagonistas del receptor mGlu5,
antagonistas del receptor mGlu1, antagonistas del receptor iGlu5,
antagonistas del receptor AMPA, bloqueadores del receptor de
purina, tales como, p. ej., antagonistas de P2X3, inhibidores de la
NO-sintasa, tales como, p. ej., inhibidores de
iNOS, bloqueadores del canal del calcio, tales como, p. ej.
bloqueadores del tipo PQ, bloqueadores del tipo N, abridores del
canal del potasio, tales como, p. ej., abridores del canal KCNQ,
bloqueadores del canal del sodio, tales como, p. ej., bloqueadores
del canal PN3, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del
canal de iones perceptor de ácidos, tales como, p. ej., antagonistas
de ASIC3, antagonistas del receptor de bradiquinina, tales como, p.
ej., antagonistas del receptor B1, agonistas del receptor de
cannabinoides, tales como, p. ej., agonistas CB2, agonistas CB1,
agonistas del receptor de somatostatina, tales como, p. ej.,
agonistas del receptor sst2.
La dosis para estas sustancias activas asciende
en este caso, convenientemente, a 1/5 de la dosificación más baja
habitualmente aconsejada hasta 1/1 de la dosificación normalmente
aconsejada, es decir por ejemplo 20 a 100 mg de sumatriptan.
Los compuestos preparados de acuerdo con la
invención pueden administrarse solos o, eventualmente, en
combinación con otras sustancias activas para el tratamiento de la
migraña, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intraarticular, intrarrectal, intranasal, por inhalación, tópica,
transdermal u oral, siendo adecuadas para la inhalación en
particular formulaciones de aerosol. Las combinaciones se pueden
administrar de forma simultánea o secuencialmente.
Formas de administración adecuadas son, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o
polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o
de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en
cada caso en el intervalo de 0,1 a 90% en peso, preferiblemente 0,5
a 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que
sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación
precedentemente indicado.
La administración oral puede efectuarse en forma
de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una
cápsula (p. ej. cápsula de gelatina dura), en forma de solución o
suspensión. En el caso de una administración por inhalación, la
combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de
polvo, en forma de solución acuosa o
acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases
propulsores.
Por lo tanto, se prefieren formulaciones
farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios
compuestos de la fórmula I conforme a las formas de realización
preferidas anteriores.
Se prefiere especialmente administrar los
compuestos de la fórmula I por vía oral, siendo muy especialmente
preferido efectuar la administración una o dos veces al día.
Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por
mezcladura del o de los principios activos con coadyuvantes
conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de
calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales
como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales
como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato
de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de
depósito, tal como carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa, o poli(acetato
de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias
capas.
De modo correspondiente, se pueden preparar
grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a
los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos
de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o
para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar
compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la
gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en
varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados
antes en el caso de los comprimidos.
Zumos de las sustancias activas o combinaciones
de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener
adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato,
glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej.,
sustancias aromatizantes, tales como vanillina o extracto de
naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o
agentes espesantes, tal como carboximetilcelulosa de sodio, agentes
humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes
grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como
p-hidroxibenzoatos.
Las cápsulas con contenido en una o varias
sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las
sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o
sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina.
Supositorios apropiados se pueden preparar, por
ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin,
tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos,
tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites de
origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes
mono- o poli-funcionales (p. ej. etanol o
glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej., harinas de
piedra naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), harinas
de piedra sintéticas (p. ej. ácido silícico muy disperso y
silicatos), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa),
agentes emulsionantes (p. ej. lignina, lejías al sulfito,
metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes
deslizantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y
laurilsulfato de sodio).
En el caso de la aplicación por vía oral, los
comprimidos pueden contener, naturalmente, además de las sustancias
de soporte mencionadas, también aditivos, tales como, p. ej.,
citrato de sodio, carbonato de calcio y difosfato de calcio junto
con diferentes aditivos, tales como almidón, preferiblemente almidón
de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también
lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico
y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones
acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes
arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del
sabor o sustancias colorantes.
Se prefiere asimismo administrar los compuestos
de la fórmula I por inhalación, siendo especialmente preferido
efectuar la administración una o dos veces al día. Para ello, los
compuestos de la fórmula I deben ponerse a disposición en formas de
administración inhalables. Como formas de administración inhalables
entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de
dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para
inhalación exentas de gases propulsores, las cuales se presentan
eventualmente en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente
compatibles, habituales.
En el marco de la presente invención, por la
expresión soluciones para inhalación exentas de gases propulsores
quedan también abarcados concentrados o soluciones para inhalación
estériles, listas para ser usadas. Las formas de administración que
pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen
detalladamente en la siguiente parte de la descripción.
Para los compuestos preparados se presentan, por
norma general, espectros de ^{1}H-RMN y/o de
masas. Si no se indica de otro modo, los valores de R_{f} se
determinan utilizando placas preparadas de CCD de gel de sílice 60
F254 (E. Merck, Darmstadt, Nº de artículo 1.05714) sin saturación de
la cámara.
Las relaciones indicadas en los agentes
eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos
disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso de
NH_{3} se refieren a una solución concentrada de NH_{3} en
agua.
En la medida en que no se indique de otro modo,
las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en los
tratamientos de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de
las concentraciones indicadas. Para las purificaciones
cromatográficas se utiliza gel de sílice de la firma Millipore
(MATREX^{TM}, 35-70 \mum).
Los datos de HPLC indicados se miden con los
parámetros recogidos más abajo:
Método
A
Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent
Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm;
temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 1,6 mL/min; volumen de
inyección: 5 \muL; detección a 254 nm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método
B
Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent
Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm;
temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 0,8 mL/min; volumen de
inyección: 5 \muL; detección a 254 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Columna analítica: Columna Zorbax (Agilent
Technologies), SB (enlace estable) C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm;
temperatura de la columna: 30ºC; caudal: 1,6 mL/min; volumen de
inyección: 5 \muL; detección a 254 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Columna analítica: Waters Symmetry C8, 5 \muM,
4,6 x 150 mm; temperatura de la columna: 25ºC, caudal: 1,3 mL/min,
volumen de inyección: 5 \muL, detección a 254 nm.
\newpage
Método
E
Columna analítica: Symmetry C8 Waters - 4,6 X
150 mm; 5 micras, caudal: 1,3 mL/min, temperatura de la columna:
25ºC, detección a 254 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de purificaciones por HPLC
preparativas se utilizan, por norma general, los mismos gradientes
que se emplearon en el cálculo de los datos analíticos por
HPLC.
La recogida de los productos se realiza con
control de la masa, las fracciones que contienen producto se reúnen
y liofilizan.
En el caso de que falten datos más precisos de
la configuración, queda abierto que se trate de enantiómeros puros
o si se ha iniciado una racemización parcial o incluso total.
\vskip1.000000\baselineskip
En las descripciones de los ensayos se utilizan
las siguientes abreviaturas:
- Cyc
- ciclohexano
- DCM
- diclorometano
- DIPE
- diisopropiléter
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc
- éster etílico de ácido acético
- EtOH
- etanol
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- AcOH
- ácido acético
- i. vac.
- in vacuo (en vacío)
- MeOH
- metanol
- MTBE
- terc.-butilmetiléter
- NaOAc
- acetato de sodio
- NMP
- N-metilpirrolidinona
- PE
- éter de petróleo
- TA
- temperatura ambiente
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Amina
A1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,0 g (14,9 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico y
2,15 mL (15,4 mmol) de trietilamina en 80 mL de DCM se añadieron
gota a gota, lentamente y bajo enfriamiento con hielo, 1,68 mL
(15,0 mmol) de éster etílico de ácido
cloro-oxo-acético, y la mezcla de
reacción se continuó agitando durante 1 h a TA. A la solución de
reacción se añadió un poco de agua, y la fase orgánica se separó y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de
secado y el disolvente, el residuo se recogió en EtOAc y se filtró
sobre gel de sílice, eluyendo el producto con EtOAc. Después de
concentrar i.vac., se obtuvo el producto, el cual se hizo
reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- 3,1 g (57% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+NH_{4})^{+} = 386
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,08 g (8,36 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
1'-etoxioxalil-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico
en 40 mL de DCM se añadieron gota a gota 5 mL de TFA y la mezcla de
reacción se agitó durante 4 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo
se recogió en 50 mL de DCM y esta solución se incorporó lentamente
con agitación en una solución, enfriada con hielo, de 4 g de
Na_{2}CO_{3} en 20 mL de agua. Después de finalizada la
adición, se agitó durante otros 15 min, la fase orgánica se separó,
la fase acuosa se extrajo todavía dos veces con DCM y las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto
en forma de sal hidrógeno-carbonato.
- Rendimiento:
- 2,33 g (84% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 269
\vskip1.000000\baselineskip
Amina
A2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10,0 g (37,0 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico
en 100 mL de THF se añadió lentamente gota a gota una solución de
4,07 g (41,0 mmol) de anhídrido de ácido succínico en 50 mL de THF,
y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Para
completar la reacción, se añadieron otros 2,0 g (20,0 mmol) de
anhídrido de ácido succínico, y la mezcla de reacción se agitó
durante 4 h a 50ºC y durante una noche a TA. Se mezcló
cuidadosamente con 200 mL e solución de K_{2}CO_{3} al 7,5% y
200 mL de EtOAc, la fase orgánica se separó, ésta se extrajo de
nuevo con 100 mL de solución de K_{2}CO_{3} al 7,5% y las fases
acuosas reunidas se acidificaron con solución de ácido cítrico al
10%. La fase acuosa se extrajo con 300 mL de EtOAc, la fase
orgánica se separó y el disolvente se eliminó i.vac.
- Rendimiento:
- 11,7 g (85% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 367
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 11,7 g (31,7 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
1'-(3-carboxi-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico
en 250 mL de HCl etanólico (1,25 M) se agitó durante una noche a
TA. Se concentró i.vac. hasta sequedad, el residuo se recogió en
100 mL de EtOAc y 100 mL de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, y la
fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después
de separar el agente de secado y el disolvente, el producto se hizo
reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- 4,3 g (46% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 297
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 15,8 g (115 mmol) de
3-trifluorometil-benzaldehído y 21,3
g (182 mmol) de N-acetilglicina en 60 mL de anhídrido de
ácido acético se calentó durante 4 h hasta 120ºC (temperatura del
baño). Después de enfriar, se añadieron lentamente 40 mL de agua y
se agitó durante 1 h a 80ºC. Después de enfriar, se mezcló con 400
mL de agua y 150 mL de tolueno, se agitó durante 1 h, el precipitado
resultante se separó por filtración, se lavó con tolueno y se secó
a 50ºC.
- Rendimiento:
- 16,7 g (53% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 274
- R_{f} =
- 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión, calentada hasta 80ºC
(temperatura del baño), de 16,6 g (60,8 mmol) de ácido
(Z,E)-2-acetilamino-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico
en 200 mL de 1,4-dioxano se añadieron gota a gota
200 mL de HCl 4 M, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1,5 h y, a continuación, se agitó durante una noche a TA.
Para completar la reacción, se calentó durante otras 4 h a reflujo.
El disolvente orgánico se eliminó i. vac., el residuo acuoso se
mezcló con NaOH hasta la reacción alcalina, se lavó con MTBE y se
acidificó con HCl. Se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de
eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el producto
deseado, el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 5,7 g (40% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 231
- R_{f} =
- 0,19 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a
gota a una solución, enfriada hasta -35ºC, de 5,70 g (24,6 mmol) de
ácido
2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
y 4,4 mL (31,4 mmol) de trietilamina en 60 mL de THF, en el espacio
de 15 min, una solución de 11,8 g (36,8 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano
en 40 mL de THF, y la solución de reacción se agitó durante una
noche a TA. A continuación, la solución de reacción se alcalinizó,
bajo enfriamiento con hielo, cuidadosamente con 20 mL de NaOH 1 M y
se continuó agitando durante 30 min. Se mezcló con 40 mL de EtOAc,
la fase acuosa se separó, la fase orgánica se lavó tres veces con
sendos 15 mL de solución de NaOH 1 M y una vez con 15 mL de agua.
Las fases orgánicas reunidas se acidificaron con HCl
semiconcentrado, se extrajeron dos veces con sendos 40 mL de EtOAc y
las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}. Después
de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvo el
producto, el cual se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 4,25 g (74% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 233
- R_{f} =
- 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 4,20 g (17,9 mmol) de ácido
(R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
en 80 mL de HCl metanólico se agitó durante 70 h a TA. La solución
de reacción se concentró i.vac., y el residuo se recogió en agua y
se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas
se lavaron tres veces con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y una
vez con agua y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de separar el
agente de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar
ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- 2,47 g (55% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 249
- R_{f} =
- 0,73 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a
una solución de 1,64 g (13,4 mmol) de
4-dimetilaminopiridina en 40 mL de piridina 2,10 g
(10,4 mmol) de éster 4-nitrofenílico de ácido
clorofórmico y se agitó durante 3 h a TA. Luego se añadieron 2,47 g
(9,95 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
en 20 mL de piridina y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h
a TA. La solución de reacción se mezcló con 4,1 g (10,9 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona
(pureza 65%) y se agitó durante 20 h a TA. Se concentró i.vac., el
residuo se recogió en 60 mL de EtOAc, la fase orgánica se lavó dos
veces con solución de K_{2}CO_{3} al 15% y cuatro veces con
solución saturada de NaHCO_{3} y ésta se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de
sílice, Cyc/EtOAc 1:2).
- Rendimiento:
- 3,16 g (61% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 520
- R_{f} =
- 0,93 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 80:20:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,10 g (5,97 mmol) de éster
(R)-1-metoxicarbonil-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 80 mL de THF se añadió una solución de 0,22 g (9,00 mmol) de
LiOH en 40 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h
a TA. El disolvente orgánico se eliminó i.vac., y el residuo acuoso
se mezcló con 80 mL de agua y se acidificó con HCl 1 M. El
precipitado resultante se filtró con succión y se secó durante una
noche a 35ºC.
- Rendimiento:
- 2,80 g (93% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 506
- R_{f} =
- 0,58 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{3} 70:30:3)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 80,0 mg (0,16 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
61 mg (0,19 mmol) de TBTU y 27 \muL (0,20 mmol) de trietilamina
en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 30 mg (0,16 mmol) de
1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina
y la solución de reacción se agitó durante 70 h a TA. Esta solución
se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; Las fracciones que
contenían el producto se reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 67 mg (63% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 671
- R_{f} =
- 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
Análogamente, en cada caso a partir de 80 mg
(Ejemplos 1.1 a 1.4) o de 140 mg (Ejemplos 1.5 y 1.6) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3-trifluoro-metil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{\alm{2}}) (gel de sílice,
DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2) o tiempo de retención HPLC
\newpage
Ejemplo
1.7
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 131 mg (0,17 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
4-{1-[(R)-2-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboniloxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-piperazin-1-carboxílico
(Ejemplo 1.5) en 1,5 mL de HCl 4 M se agitó durante una noche a TA.
La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía
HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 75 mg (67% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 657
- R_{f} =
- 0,38 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.8
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1.7, a partir de 149 mg
(0,20 mmol) de éster
(R)-1-(3-trifluorometil-bencil)-2-[4-(1-terc.-butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1.6) se obtuvo el producto.
- Rendimiento:
- 66 mg (51% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 657
- R_{f} =
- 0,18 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1a, a partir de 25,0 g
(212 mmol) de 3-metil-benzaldehído y
24,9 g (212 mmol) de N-acetilglicina, se pudo obtener el
producto.
- Rendimiento:
- 26,0 g (56% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 220
- Tiempo de retención (HPLC):
- 5,4 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 13,0 g (59,3 mmol) de ácido
(Z,E)-2-acetilamino-3-m-tolil-acrílico
en 200 mL de 1,4-dioxano se añadieron 400 mL de HCl
4 M y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. El
disolvente orgánico se concentró i.vac., y el precipitado resultante
se filtró con succión y se secó. Éste se recogió en 300 mL de
EtOAc, y la fase orgánica se lavó dos veces con sendos 200 mL de
agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente
de secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar
ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- 9,2 g (88% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 177
- Tiempo de retención (HPLC):
- 7,3 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1c, a partir de 9,24 g
(51,9 mmol) de ácido
2-oxo-3-m-tolil-propiónico
y 24,0 g (74,8 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano,
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 8,4 g (90% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 179
- Tiempo de retención (HPLC):
- 7,2 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 8,40 g
(46,6 mmol) de ácido
(R)-2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico
en 200 mL de MeOH se añadieron lentamente gota a gota 3,74 mL
(51,28 mmol) de SOCl_{2} y la mezcla de reacción se agitó durante
1 h a TA después de finalizada la adición. Se concentró i.vac. y el
residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc
3:1).
- Rendimiento:
- 6,28 g (69% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 195
- Tiempo de retención (HPLC):
- 6,9 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1e, a partir de 1,12 g
(5,76 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-2-hidroxi-3-m-tolil-propiónico
y 1,41 g (5,76 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona,
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 2,07 g (77% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 466
- Tiempo de retención (HPLC):
- 9,0 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1f, a partir de 2,07 g
(4,45 mmol) de éster
(R)-1-metoxicarbonil-2-m-tolil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 0,16 g (6,72 mmol) de LiOH, se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 1,86 g (93% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 452
- Tiempo de retención (HPLC):
- 8,0 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 80,0 mg (0,18 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-m-tolil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
57 mg (0,18 mmol) de TBTU y 31 \muL (0,22 mmol) de trietilamina
en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la
adición de 33 mg (0,18 mmol) de
1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina
a la solución de reacción, la cual se agitó seguidamente a lo largo
de una noche a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento
ulterior vía HPLC; Las fracciones que contenían el producto se
reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 46,7 mg (43% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 617
- Tiempo de retención (HPLC):
- 5,5 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente, en cada caso a partir de 80 mg de
éster
(R)-1-carboxi-2-m-tolil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno, 50,0 g (171
mmol) de
3,5-bis-(trifluorometil)-bromobenceno
y 25,0 g (171 mmol) de éster metílico de ácido
2-acetilamino-acrílico en 475 mL de
trietilamina y 250 mL de acetonitrilo, se combinaron con 3,9 g
(12,4 mmol) de
tri-o-tolil-fosfano
y 2,8 g (12,5 mmol) de Pd(OAc)_{2}, y se agitó
durante 18 h a 80ºC. Después de finalizada la reacción, la mezcla de
reacción se concentró i.vac. hasta aprox. 200 mL, se mezcló con 400
mL de EtOAc y 400 mL de agua, el precipitado se filtró con succión y
las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se mezcló con carbón activo, se filtró y se
concentró hasta sequedad. El residuo se mezcló agitando con DIPE,
se filtró con succión y se secó i.vac.
- Rendimiento:
- 19,5 g (32% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 356
- R_{f} =
- 0,76 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
19,5 g (54,9 mmol) de éster metílico de ácido
2-acetilamino-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acrílico
en 100 mL de 1,4-dioxano se calentaron hasta una
temperatura del baño de 100ºC, se mezclaron con 100 mL de HCl 4 M y
se agitaron durante 8 h a una temperatura del baño de 100ºC. La
mezcla de reacción se concentró i.vac., los cristales se filtraron
con succión, se lavaron con agua y se secaron en la estufa de secado
a 50ºC.
- Rendimiento:
- 16,1 g (98% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 299
- R_{f} =
- 0,18 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
16,1 g (53,6 mmol) de ácido
3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico
en 9,5 mL (70,0 mmol) de trietilamina y 100 mL de THF se mezclaron,
a -35ºC, con una solución a base de 26,0 g (81,1 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano
en 40 mL de THF en el espacio de 30 min, y se continuó agitando
durante 1 h a esta temperatura y durante una noche a TA. Después de
finalizada la reacción, la mezcla de reacción se alcalinizó a 0ºC
con 160 mL de NaOH 1 M, se continuó agitando durante 15 min, se
mezcló con 100 mL de MTBE y las fases se separaron. La fase orgánica
se lavó con 50 mL de agua y 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas
reunidas se acidificaron con HCl 4 M, se extrajeron hasta
agotamiento con MTBE, y las fases orgánicas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron con succión sobre carbón activo y se
concentraron i.vac. El producto se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 12,5 g (77% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 301
- R_{f} =
- 0,45 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
12,5 g (41,4 mmol) de ácido
(R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 150 mL de HCl metanólico (1,25 M) se agitaron durante 4 h a TA
y, a continuación, se concentraron i.vac. El residuo se recogió en
EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró con succión
sobre carbón activo y se concentró i.vac. El residuo se mezcló
agitando con PE, se filtró con succión y se concentró i.vac. El
producto se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- 11,4 g (87% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 316
- R_{f} =
- 0,80 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1e, a partir de 6,0 g
(8,2 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-hidroxi-propiónico
y 5,13 g (20,9 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona,
se pudo obtener el producto. La purificación se efectuó por
cromatografía (gel de sílice, gradiente PE/EtOAc 1:1 a 1:9).
- Rendimiento:
- 5,1 g (46% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 588
- R_{f} =
- 0,63 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,0 g (8,5 mmol) de éster
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metoxi-carbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 50 mL de THF se añadió una solución de 307 mg (12,8 mmol) de
LiOH en 5 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una
noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en agua, se
acidificó con HCl 1 M, el precipitado se separó por filtración y se
secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.
- Rendimiento:
- 4,5 g (92% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 574
- R_{f} =
- 0,32 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg (0,17 mmol) de éster
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
61 mg (0,20 mmol) de TBTU y 33 \muL (0,16 mmol) de
etildiisopropilamina en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 50 mg (0,20
mmol) de éster etílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-il-acético
y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La
solución de reacción se filtró a través de un filtro de inyección y
se purificó, sin tratamiento ulterior, directamente a través de
HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 55 mg (39% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 810
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 7,3 min (método B)
\newpage
Ejemplo
3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 35 mg (0,04 mmol) de éster
(R)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 3g) en 5 mL de THF se añadió una solución de 1,5 mg (0,06
mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la solución de reacción se agitó
durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió
en agua, se acidificó con HCl 1 N, el precipitado se separó por
filtración y se secó en la estufa de secado en vacío.
- Rendimiento:
- 15 mg (44% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 782
- R_{f} =
- 0,41 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 80,0 mg (0,14 mmol) de éster
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
58 mg (0,18 mmol) de TBTU y 140 \muL (1,00 mmol) de trietilamina
en 1,8 mL de DMF se añadieron, a TA, 52 mg (0,14 mmol) de éster
terc.-butílico de ácido
(4-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-carbámico
(empleado en forma de sal bis-hidrocloruro) y la
solución de reacción se sacudió durante una noche a TA. Esta
solución se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las
fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron. El
producto de acoplamiento se disolvió en 4 mL de DCM y la solución
se mezcló con 0,5 mL de TFA, se agitó durante 5 h a TA y, a
continuación, se dejó durante una noche a TA, evaporándose el
disolvente. El residuo se recogió en 2 mL de solución de
K_{2}CO_{3} al 15%, se extrajo dos veces con sendos 2 mL de DCM
y las fases orgánicas reunidas se sacudieron durante una noche,
evaporándose el disolvente. El residuo se purificó vía HPLC; las
fracciones que contenían el producto se reunieron y liofilizaron,
precipitando este producto en forma de sal formiato.
- Rendimiento:
- 47 mg (42% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 753
- Tiempo de retención (HPLC):
- 5,4 min (método B)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
4
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a
gota a una mezcla a base de 7,2 g (32,1 mmol) de
Pd(OAc)_{2} y 10,1 g (32,1 mmol) de
tri-o-tolil-fosfano en 1,2 L de trietilamina
y 600 mL de acetonitrilo primeramente una solución de 90,0 g (441
mmol) de
4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina
en 200 mL de acetonitrilo y, a continuación, una solución de 65,0 g
(445 mmol) de éster metílico de ácido
2-acetilamino-acrílico en 200 mL de
acetonitrilo. Después de finalizada la adición, se agitó durante 18
h a 80ºC. Para completar la reacción, la mezcla de reacción se
combinó de nuevo con 4,0 g (17,8 mmol) de
Pd(OAc)_{2} y 5,0 g (16,4 mmol) de
tri-o-tolil-fosfano y se mantuvo durante
otras 5 h a 80ºC. Se concentró i.vac hasta aprox. 200 mL, el residuo
se mezcló con 400 mL de EtOAc, el residuo (A) se separó por
filtración y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de eliminar el agente de secado mediante filtración sobre
carbón activo, el filtrado se concentró por evaporación hasta
aprox. 100 mL, y la sustancia precipitada se filtró con succión, se
continuó lavando con 30 mL de EtOAc y se secó.
El residuo A anterior se mezcló con 1 L de DCM,
con Na_{2}SO_{4} y carbón activo y se filtró sobre Celite. El
filtrado se concentró, el residuo se mezcló con 350 mL de
dietiléter, y el precipitado resultante se filtró con succión, éste
se lavó con 100 mL de dietiléter y se secó. Las dos fracciones de
producto se reunieron.
- Rendimiento:
- 74,8 g (65% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 263
- R_{f} =
- 0,51 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 74,0 g (282 mmol) de éster
metílico de ácido
(Z,E)-2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-acrílico
en 500 mL de 1,4-dioxano se calentó hasta 100ºC y
se mezcló con 460 mL de HCl 4 M, formándose una solución. Se
calentó durante otras 8 h a 100ºC y la solución enfriada se
concentró i.vac. hasta aprox. 200 mL, cristalizando el producto. Se
filtró, el residuo se lavó con 50 mL de agua y el producto se secó a
50ºC.
- Rendimiento:
- 43,6 g (63% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 208
- R_{f} =
- 0,68 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a
base de 20,0 g (82,1 mmol) de ácido
3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
y 25,7 mL (189 mmol) de trietilamina en 400 mL de THF se enfrió
hasta -35ºC. Luego se añadió gota a gota una solución de 40,0 g
(125 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano
en 100 mL de THF de manera que la temperatura de la reacción se
mantuvo entre -35ºC y -25ºC. La mezcla de reacción se mantuvo
durante 1 h a esta temperatura, se retiró el baño de enfriamiento y
la mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a TA. El THF
se concentró i.vac., y el residuo se mezcló con HCl metanólico (1,25
M) y se agitó durante 2 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se
recogió en HCl 2 M y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. La
fase acuosa se alcalinizó con NaOH semiconcentrado y se extrajo
hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron con succión sobre
carbón activo y se concentraron. El producto pudo obtenerse en
forma de un aceite pardo.
- Rendimiento:
- 8,3 g (45% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 224
- R_{f} =
- 0,46 (gel de sílice, PE/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1e, a partir de 4,0 g
(17,9 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico
y 4,8 g (19,6 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona,
se pudo obtener el producto deseado.
- Rendimiento:
- 3,2 g (36% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 495
- R_{f} =
- 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6,7 g (13,6 mmol) de éster
(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 50 mL de THF se añadió una solución de 500 mg (20,9 mmol) de
LiOH en 10 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante una
noche a TA. Para completar la reacción, se añadieron otros 300 mg
(12,5 mmol) de LiOH y la solución de reacción se agitó durante 3 h
a 40ºC. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en solución de
K_{2}CO_{3} al 15% y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. La
fase acuosa se acidificó con HCl 4 M, se extrajo hasta agotamiento
con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 4,2 g (65% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 481
- R_{f} =
- 0,21 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 3g, a partir de 80 mg
(0,17 mmol) de éster
(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 32 mg (0,19 mmol) de
4-piperidin-4-il-morfolina
se obtuvo el producto.
- Rendimiento:
- 52 mg (49% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 633
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,9 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.1
Análogamente al Ejemplo 3g, a partir de 100 mg
(0,21 mmol) de éster
(R)-2-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 59 mg (0,23 mmol) éster etílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-il-acético
se obtuvo el producto.
- Rendimiento:
- 58 mg (39% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 717
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,7 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.2
A una solución de 55 mg (0,08 mmol) de éster
(R)-1-(4-amino-3,5-dimetil-bencil)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 4.1) en 5 mL de THF se añadió una solución de 3,1 mg (0,13
mmol) de LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó
durante una noche a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió
en 1 mL de DMF y el producto bruto se purificó vía HPLC. Las
fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 22 mg (42% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 689
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,8 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución de 50,0 g (249 mmol) de
2,6-dimetil-4-bromofenol
en 500 mL de DMF se añadieron 39,9 g (286 mmol) de K_{2}CO_{3}
y se continuó agitando durante 20 min. Después se añadieron
lentamente, gota a gota, 34,0 mL (286 mmol) de cloruro de bencilo y
la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a una temperatura del
baño de 100ºC. Después de finalizada la reacción, se vertió sobre
500 mL de agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases
orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron i. vac.
- Rendimiento:
- cuantitativo
- GC-MS:
- (M^{+}) = 290/292 (Br)
- R_{f} =
- 0,87 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a
base de 40,0 g (137 mmol) de
2-benciloxi-5-bromo-1,3-dimetilbenceno
y 24,1 g (165 mmol) de éster metílico de ácido
2-acetilamino-acrílico en 420 mL de
trietilamina y 200 mL de acetonitrilo, se combinó con 3,5 g (11,2
mmol) de
tri-o-tolil-fosfano
y 2,5 g (11,1 mmol) de Pd(OAc)_{2}, y se agitó
durante 18 h a 80ºC. El precipitado se filtró con succión, el
filtrado se concentró i. vac. y se mezcló con 800 mL de DCM y 800
mL de agua. La fase orgánica se separó, se filtró con succión sobre
Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó i.vac., y el residuo se
mezcló agitando con EtOAc, se filtró con succión y se secó
i.vac.
- Rendimiento:
- 31,1 g (64% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 354
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 8,6 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
31,1 g (88,1 mmol) de éster metílico de ácido
2-acetilamino-3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-acrílico
en 150 mL de 1,4-dioxano se mezclaron con 125 mL de
HCl 4 M, y se agitaron a reflujo durante 7 h y durante una noche a
TA. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó
a 45ºC en la estufa de secado en vacío.
- Rendimiento:
- 14,3 g (54% de la teoría)
- EI-MS:
- (M)^{+} = 298
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 9,0 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno una solución de
14,3 g (47,8 mmol) de ácido
3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
y 8,3 mL (59,8 mmol) de trietilamina en 170 mL de THF se combinó, a
-35ºC, con una solución de 22,1 g (69,0 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 70 mL de THF en
el espacio de 30 min. Después de finalizada la adición, se retiró
el baño de frío y la solución de reacción se agitó durante una noche
a TA. La mezcla de reacción se alcalinizó a 0ºC con 70 mL de NaOH 1
M, se mezcló con 100 mL de MTBE, se continuó agitando durante 15
min y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 50 mL de
agua y tres veces con sendos 50 mL de NaOH 1 M. Las fases acuosas
reunidas se acidificaron con HCl semiconc., se extrajeron hasta
agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 14,0 g (98% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 299
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 7,9 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 14,0 g
(23,3 mmol) de ácido
(R)-3-(4-benzoil-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 150 mL de MeOH se añadieron gota a gota 2,0 mL (27,4 mmol) de
SOCl_{2} y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h
a TA. La solución de reacción se concentró i. vac. y el residuo se
purificó por cromatografía (gel de sílice, Cyc/EtOAc 3:1).
- Rendimiento:
- 5,7 g (78% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+NH^{4})_{+} = 332
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 9,1 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución
de 1,17 g (9,58 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en
50 mL de piridina se añadieron 1,93 g (9,58 mmol) de éster
4-nitrofenílico de ácido clorofórmico, se agitó
durante 1,5 h a TA, se mezcló con 3,0 g (9,58 mmol) de éster
metílico de ácido
(R)-3-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-2-hidroxi-propiónico
y se agitó durante 20 min a TA. A continuación, se añadieron 2,35 g
(9,58 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona
y se agitó durante 20 h a TA. La mezcla de reacción se concentró i.
vac., el residuo se recogió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con
solución de KHSO_{4} al 10% y solución saturada de NaHCO_{3} y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de
secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía
(gel de sílice, gradiente Cyc/EtOAc 1:1 a 1:2).
- Rendimiento:
- 3,21 g (57% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 586
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 10,4 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,21 g (5,48 mmol) de éster
(R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-metoxi-carbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 80 mL de THF se mezcló con una solución de 200 mg (8,35 mmol) de
LiOH en 40 mL de agua, y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de
reacción se concentró i. vac., el residuo se recogió en 100 mL de
agua, se acidificó con HCl 2 M y el precipitado se filtró con
succión y se secó en la estufa de secado en vacío a 40ºC.
- Rendimiento:
- cuantitativo
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 572
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 9,2 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
3,72 g (6,51 mmol) de éster
(R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 50 mL de DCM se mezclaron con 300 mg de Pd al 10%/C y se
sacudieron a TA y una presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta que se
detuvo la reacción. El catalizador se filtró con succión y el
disolvente se concentró i. vac. El residuo se trituró con DIPE y se
filtró con succión.
- Rendimiento:
- 2,41 g (77% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 482
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 7,0 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 70 mg (0,15 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
51 mg (0,16 mmol) de TBTU y 25 \muL (0,18 mmol) de trietilamina
en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la
adición de 25 mg (0,15 mmol) de
4-piperidin-4-il-morfolina
a la solución de reacción, la cual se agitó seguidamente durante 16
h a TA. La solución de reacción se purificó sin tratamiento ulterior
vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 35 mg (38% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 634
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 5,6 min (método B)
\newpage
Ejemplo
5.1
Análogamente al Ejemplo 5i, a partir de 70 mg
(0,15 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 27 mg (0,15 mmol) de
[1,4']bipiperidinil-4-ol se obtuvo
el producto.
- Rendimiento:
- 35 mg (37% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 648
- Tiempo de retención (HPLC):
- 5,5 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.2
A una solución de 400 mg (0,83 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
320 mg (1,00 mmol) de TBTU y 260 \muL (1,87 mmol) de trietilamina
en 10 mL de DMF se añadieron, a TA, 130 mg (0,83 mmol) de
piperidin-4-ona (empleada en forma
de hidrato de la sal hidrocloruro) y la mezcla de reacción se agitó
durante 16 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en
EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución semisaturada de
NaHCO_{3} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el
agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía (gel de sílice, EtOAc). Las fracciones que contenían
el producto se reunieron, el residuo se mezcló agitando con DIPE,
se filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 333 mg (71% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 563
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 6,9 min (método B)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg (0,09 mmol) de éster
(R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 1,5 mL de DCM se mezcló con 21 mg (0,18 mmol) de
4-metil-piperidin-4-ol
y 10,3 \muL (0,19 mmol) de AcOH, se enfrió hasta 0ºC y se agitó
durante 2 h. Luego se añadieron 28 mg (0,19 mmol) de
triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante una noche a 0ºC.
Después de eliminar el disolvente, el residuo se mezcló con 2 mL de
DMF y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el
producto se reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 25 mg (42% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 662
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,90 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.3
Análogamente al Ejemplo 5.2b, a partir de 50,0
mg (0,09 mmol) de éster
(R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5.2a) y 31,0 mg (0,18 mmol) de
4,4-dimetil-piperidina se pudo
obtener el producto.
- Rendimiento:
- 18.3 mg (31% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 660
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,2 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.4
Una solución de 150 mg (0,27 mmol) de éster
(R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5.2a) en 4 mL de DCM se mezcló con 120 mg (0,53 mmol) de
éster terc.-butílico de ácido
(4-metil-piperidin-4-il)-carbámico
y 31 \muL (0,56 mmol) de AcOH, se enfrió hasta 0ºC y se agitó
durante 2 h. Luego se añadieron 85 mg (0,56 mmol) de
triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante una noche a 0ºC.
La solución de reacción se mezcló luego con 0,5 mL de TFA y se
agitó de nuevo durante una noche a TA. Después de eliminar el
disolvente, el residuo se disolvió en 2 mL de DMF y se purificó vía
HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron, precipitando el producto en forma de sal de TFA.
- Rendimiento:
- 94 mg (46% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 661
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,5 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 200 mg (0,42 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5h), 148 mg (0,46 mmol) de TBTU y 64 \muL (0,46 mmol) de
trietilamina en 10 mL de THF y 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 117
mg (0,46 mmol) de éster etílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-il-acético,
y la mezcla de reacción se sacudió durante una noche a TA. La
solución de reacción se concentró i.vac., y el residuo se recogió en
MeOH y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el
producto se reunieron, se concentraron i. vac., el residuo se
mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 222 mg (74% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 718
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,1 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg (0,14 mmol) de éster
(R)-2-(1'-etoxicarbonilmetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 3 mL de THF se añadió una solución de 3,8 mg (0,16 mmol) de LiOH
en 1 mL de agua y la solución de reacción se agitó durante una
noche a TA. El disolvente orgánico se eliminó en la corriente de
nitrógeno y el residuo se mezcló en cada caso con 1 mL de agua y
acetonitrilo y se acidificó con ácido fórmico. La purificación del
producto se efectuó vía HPLC; las fracciones que contenían el
producto se reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 56 mg (58% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 688
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,0 min (método A)
\newpage
Ejemplo
5.7
Análogamente al Ejemplo 3g, a partir de 69 mg
(0,14 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5h) y 24 mg (0,14 mmol) de
1-ciclohexil-piperazina se pudo
obtener el producto.
- Rendimiento:
- 51 mg (91% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 632
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,1 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.8
Análogamente al Ejemplo 5i, a partir de 150 mg
(0,31 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5h) y 87 mg (0,34 mmol) de éster etílico de ácido
(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 64 mg (28% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 719
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,6 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.9
A una solución de 40,0 mg (0,06 mmol) de éster
(R)-2-[4-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 5 mL de THF se añadió una solución de 2,3 mg (0,09 mmol) de LiOH
en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA.
Se concentró i.vac., el residuo se recogió en 1 mL de DMF y éste se
purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se
reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 20 mg (38% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 691
- Tiempo de retención (HPLC):
- 2,6 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8,00 g (14,0 mmol) de éster
(R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5g), 5,17 g (16,1 mmol) de TBTU y 8,84 mL (63,0 mmol) de
trietilamina en 100 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se
efectuó la adición de 5,28 g (16,1 mmol) de éster etílico de ácido
(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acético
(empleado en forma de la sal bis-hidrocloruro) a la
mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 1 h a
TA. Se mezcló con 150 mL de solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se
extrajo con 200 mL de EtOAc, la fase orgánica se separó y se
extrajo con 150 mL de solución de ácido cítrico al 10%. La fase
acuosa se alcalinizó con K_{2}CO_{3}, se extrajo con 200 mL de
EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó
por cromatografía (gel de sílice, EtOH). Las fracciones que
contenían el producto se reunieron, se concentraron i. vac., y el
residuo se mezcló agitando con DIPE, se filtró con succión y se
secó.
- Rendimiento:
- 8,58 g (76% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 809
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,7 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 4,00 g (4,94 mmol) de éster
(R)-1-(4-benciloxi-3,5-dimetil-bencil)-2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 400 mg de Pd al 10%/C en 50 mL de EtOH se hidrogenó a TA y una
presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta la absorción teórica de
hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se
concentró i.vac., y el residuo se mezcló agitando con DIPE, se
filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 3,40 g (96% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 719
- Tiempo de retención (HPLC):
- 2,5 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,50 g (3,48 mmol) de éster
(R)-2-[4-(1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 30 mL de THF se añadió una solución de 126 mg (5,25 mmol) de
LiOH en 10 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante una
noche a TA. Se concentró i.vac. hasta sequedad y el residuo se
purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a
DCM/MeOH/NH_{3} 70:30:3). Las fracciones que contenían el producto
se reunieron, se concentraron i. vac., el residuo se mezcló
agitando con DIPE, se filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 1,80 g (75% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 691
- R_{f} =
- 0,10 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 400 mg (0,83 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
299 mg (0,93 mmol) de TBTU y 477 \muL (3,40 mmol) de trietilamina
en 5 mL de DMF se añadieron 352 mg (0,93 mmol) de éster etílico de
ácido
3-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-propiónico
(empleado en forma de la sal bis-hidrocloruro), y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La solución de
reacción se mezcló con solución de K_{2}CO_{3} al 15%, se
extrajo hasta agotamiento con DCM y las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de
secado y el disolvente, el residuo se purificó vía HPLC; las
fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 305 mg (50% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 733
- Tiempo de retención (HPLC):
- 2,6 min (método A)
\newpage
Ejemplo
5.13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.11, a partir de 2,60 g
(3,55 mmol) de éster
(R)-2-{4-[1-(2-etoxicarbonil-etil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 128 mg (5,33 mmol) de LiOH se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 1,60 g (64% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 705
- R_{f} =
- 0,07 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 80 mg (0,17 mmol) de éster
(R)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5h), 59 mg (0,18 mmol) de TBTU y 76 \muL (0,54 mmol) de
trietilamina en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se
efectuó la adición de 49 mg (0,18 mmol) de éster etílico de ácido
3-[4,4']bipiperidinil-1-il-propiónico
a la mezcla de reacción, la cual se agitó seguidamente durante 2 h
a TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC;
las fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 11 mg (9% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 732
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,4 min (método C)
\newpage
Ejemplo
5.15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.11, a partir de 2,50 g
(3,42 mmol) de éster
(R)-2-[1'-(2-etoxicarbonil-etil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 128 mg (5,33 mmol) de LiOH se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 1,70 g (71% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 704
- R_{f} =
- 0,20 (gel de sílice, DCM/MeOH/Cyc/NH_{3} 70:15:15:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 80,0 mg (0,12 mmol) de éster
(R)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5.6), 44,6 mg (0,14 mmol) de TBTU y 64,6 \muL (0,46 mmol) de trietilamina en 1,2 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 29,1 mg (0,35 mmol) de N-metilhidroxilamina (empleada en forma de sal hidrocloruro) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 20 h a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 5 gotas de AcOH, éste se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se mezclaron con 30 mL de EtOAc y solución de NaHCO_{3} al 5%, y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i.vac., y el residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó al aire hasta constancia de peso.
(Ejemplo 5.6), 44,6 mg (0,14 mmol) de TBTU y 64,6 \muL (0,46 mmol) de trietilamina en 1,2 mL de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se efectuó la adición de 29,1 mg (0,35 mmol) de N-metilhidroxilamina (empleada en forma de sal hidrocloruro) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 20 h a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 5 gotas de AcOH, éste se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó vía HPLC. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se mezclaron con 30 mL de EtOAc y solución de NaHCO_{3} al 5%, y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron i.vac., y el residuo se trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó al aire hasta constancia de peso.
- Rendimiento:
- 12,4 mg (15% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 719
- R_{f} =
- 0,16 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,0 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.16, a partir de 80,0
mg (0,12 mmol) de éster
(R)-2-(1'-carboximetil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5.6) y 29,1 mg (0,35 mmol) de
O-metilhidroxiamina (empleada en forma de la sal
hidrocloruro) se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 13.0 mg (16% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 719
- R_{f} =
- 0,27 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,0 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,54 g (2,69 mmol) de éster
(R)-2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 5g), 0,95 g (2,96 mmol) de TBTU y 0,47 mL (3,37 mmol) de
trietilamina en 20 mL de THF y 2 mL de DMF se agitó a TA durante 1
h. Luego se efectuó la adición de 0,52 mL (2,96 mmol) de
N-bencilpiperazina a la mezcla de reacción, la cual se agitó
a continuación durante 14 h a TA. A la mezcla de reacción se
añadieron 30 mL de EtOAc, se lavaron con solución semisaturada de
NaHCO_{3} y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo
se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Cyc 95:5). Las
fracciones que contenían el producto se reunieron, el residuo se
trituró con DIPE, se filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 1,62 g (82% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 730
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,3 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1,62 g (2,22 mmol) de éster
(R)-1-(4-benciloxi-3,5-dimetil-bencil)-2-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 150 mg de Pd al 10%/C en 40 mL de MeOH se hidrogenó a TA y una
presión de hidrógeno de 3000 hPa hasta la absorción teórica de
hidrógeno. El catalizador se filtró con succión, el disolvente se
concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de
sílice, EtOAc + MeOH al 15%/NH_{3} 9:1).
- Rendimiento:
- 1,03 g (85% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 550
- Tiempo de retención (HPLC):
- 2,7 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 mg (0,18 mmol) de éster
(R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-piperazin-1-il-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
48 \muL (0,55 mmol) de ciclopentanona y 20 \muL (0,37 mmol) de
AcOH en 2 mL de THF/MeOH (2:1) se agitó durante una noche a TA.
Luego se efectuó la adición de 24 mg (0,36 mmol) de cianoborohidruro
de sodio a la solución de reacción enfriada hasta 0ºC, la cual se
agitó a continuación durante 4 h a 0ºC y durante una noche a TA. Los
disolventes se eliminaron a 40ºC, y el residuo se disolvió en 1 mL
de DMF y se purificó vía HPLC; las fracciones que contenían el
producto se reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 48 mg (43% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 618
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,2 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.18c, a partir de 100
mg (0,18 mmol) de éster
(R)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2-piperazin-1-il-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
40,8 mg (0,36 mmol) de cicloheptanona y 12 mg (0,18 mmol) de
cianoborohidruro de sodio se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 21 mg (18% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 646
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,5 min (método A)
\newpage
Ejemplo
5.20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 mg (0,21 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
73 mg (0,23 mmol) de TBTU y 36 \muL (0,26 mmol) de trietilamina
en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se efectuó la
adición de 56 mg (0,23 mmol) de
1-metanosulfonil-[4,4']bipiperidinilo a la mezcla de
reacción, la cual se agitó seguidamente durante 5 h a TA. La mezcla
de reacción se purificó sin tratamiento ulterior vía HPLC; las
fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 63 mg (43% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 708
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,0 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.20, a partir de 100 mg
(0,21 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 57 mg (0,23 mmol) de
1-metanosulfonil-4-piperidin-4-il-piperazina
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 43 mg (29% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 711
- Tiempo de retención (HPLC):
- 3,1 min (método A)
\newpage
Ejemplo
5.22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.20, a partir de 80 mg
(0,17 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 52 mg (0,18 mmol) de
2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etanol
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 63 mg (56% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 677
- Tiempo de retención (HPLC):
- 2,4 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 300 mg (0,62 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
225 mg (0,70 mmol) de TBTU y 97 \muL (0,70 mmol) de trietilamina
en 5 mL de DMF se añadieron, a TA, 207 mg (0,70 mmol) de éster
etílico de ácido
4-[4,4']bipiperidinil-1-il-4-oxo-butírico
(amina A2), y la mezcla de reacción se sacudió durante una noche a
TA. Esta solución se purificó sin tratamiento ulterior directamente
vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se reunieron y
liofilizaron.
- Rendimiento:
- 170 mg (36% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 760
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,1 min (método A)
\newpage
Ejemplo
5.24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 20,0 mg (0,03 mmol) de éster
(R)-2-[1'-(3-etoxicarbonil-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 1 mL de THF se añadió una solución de 0,96 mg (0,04 mmol) de
LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a
TA. Los disolventes se eliminaron en la corriente de nitrógeno y el
residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizó. El producto
precipitó en forma de sal de Li.
- Rendimiento:
- 17 mg (88% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 732
- R_{f} =
- 0,13 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5.25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 300 mg (0,62 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
225 mg (0,70 mmol) de TBTU y 197 \muL (1,40 mmol) de trietilamina
en 5 mL de DMF se añadieron, a TA, 231 mg (0,70 mmol) de éster
etílico de ácido
4-[4,4']bipiperidinil-1-il-oxo-acético
(amina A1, empleada en forma de sal
hidrógeno-carbonato), y la mezcla de reacción se
agitó durante 3 h a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió
en DCM y la fase orgánica se lavó con solución de K_{2}CO_{3}
al 15% y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el
agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó vía HPLC;
las fracciones que contenían el producto se reunieron, se
concentraron i. vac., el residuo se mezcló agitando con DIPE, se
filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 360 mg (79% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 732
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,0 min (método A)
\newpage
Ejemplo
5.26
A una solución de 20,0 mg (0,03 mmol) de éster
(R)-2-(1'-etoxialil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-1-(4-hidroxi-3,5-dimetil-bencil)-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 1 mL de THF se añadió una solución de 0,96 mg (0,04 mmol) de
LiOH en 1 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a
TA. Los disolventes se eliminaron en la corriente de nitrógeno y el
residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizó. El producto
precipitó en forma de sal de Li.
- Rendimiento:
- 19 mg (99% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 704
- R_{f} =
- 0,10 (gel de sílice, DCM/MeOH/NH_{3} 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla a
base de 30,0 g (107 mmol) de
3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído,
18,8 g (268 mmol) de N-acetilglicina y 13,2 g (161 mmol) de
NaOAc en 120 mL de acetanhídrido se calentó durante 1,5 h hasta
130ºC. Se enfrió hasta 90ºC y lentamente se añadieron gota a gota 15
mL de agua de modo que la temperatura no sobrepasara 100ºC. Después
de finalizada la adición, se mantuvó durante otras 2 h a 90ºC, se
enfrió hasta 70ºC, se mezcló con 300 mL de agua y se agitó durante
30 min. El precipitado se separó con filtración, se lavó con agua y
se secó a 50ºC. El producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente
sin purificación.
- Rendimiento:
- 35,7 g (79% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 420/422/424 (2 Br)
- R_{f} =
- 0,20 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de
35,7 g (84,8 mmol) de ácido
(Z,E)-3-(4-acetoxi-3,5-dibromo-fenil)-2-acetilamino-acrílico
en 290 mL de NMP se añadieron 325 mL de HCl 4 M y la mezcla de
reacción se calentó durante 1,5 h hasta 120ºC (temperatura del
baño). Se enfrió hasta 0ºC, se mezcló con 1,4 L de agua y se agitó
durante otros 30 min. El precipitado resultante se separó por
filtración y se secó.
- Rendimiento:
- 20,5 g (72% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 335/337/339 (2 Br)
- R_{f} =
- 0,35 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, a una solución de
14,5 g (42,9 mmol) de ácido
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-propiónico
en 250 mL de THF se añadieron 6 mL (43,1 mmol) de trietilamina y
ésta se enfrió hasta -32ºC. Luego se añadió gota a gota una
solución de 22,6 g (70,5 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 90 mL de THF,
de modo que la temperatura no sobrepasara -20ºC. Se agitó durante 30
min a -30ºC y la mezcla de reacción se dejó calentar en el espacio
de 2,5 h hasta 0ºC. Para completar la reacción, se enfrió de nuevo
hasta -32ºC, se añadió gota a gota una solución de 5,8 g (18,1
mmol) de (1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 40 mL
de THF de modo que la temperatura no sobrepasara -20ºC y, a
continuación, la mezcla de reacción se agitó durante una noche en
un baño de hielo. Después del enfriamiento renovado hasta -32ºC, se
añadieron gota a gota otros 2,5 g (7,8 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano en 20 mL de THF,
la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura,
se calentó en el espacio de 2,5 h hasta 0ºC y, a continuación, se
agitó durante 66 h a TA. A la solución de reacción se añadieron 100
mL de NaOH al 10% de modo que la temperatura no sobrepasara 25ºC,
se agitó durante otros 30 min, se mezcló con MTBE, y la fase
orgánica se separó y se extrajo de nuevo con 20 mL de solución de
NaOH al 10%. Las fases acuosas reunidas se lavaron varias veces con
MTBE, se acidificaron con HCl al 20% y se extrajeron hasta
agotamiento con dietiléter/EtOAc (1:1). Las fases orgánicas
reunidas se mezclaron con carbón activo y se filtraron. El producto
se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- 12,7 g (87% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 337/339/341 (2 Br)
- R_{f} =
- 0,4 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 6,4 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 14,0 g (34,8 mmol) de ácido
(R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 100 mL de HCl metanólico (6 M) se agitó durante 3 h a TA. Se
concentró i.vac. y el residuo se purificó por cromatografía (gel de
sílice, n-hexano/EtOAc 7:3).
- Rendimiento:
- 7,0 g (57% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M-H)^{-} = 351/353/355 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 9,8 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a
una solución de 6,78 g (19,2 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 100 mL de acetonitrilo 11,1 g (76,6 mmol) de KF/Al_{2}O_{3}
al 40% y la suspensión resultante se agitó durante algunos min a TA.
A continuación, se añadió una solución de 4,07 mL (23,0 mmol) de
(2-clorometoxi-etil)-trimetilsilano
en 20 mL de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante
20 h a TA. Se filtró sobre Celite, el disolvente se concentró i.vac.
y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice,
n-hexano/EtOAc 7:3).
- Rendimiento:
- 5,49 g (59% de la teoría)
- R_{f} =
- 0,45 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a
una solución, enfriada hasta 15ºC, de 1,99 g (9,56 mmol) de éster
4-nitrofenílico de ácido clorofórmico en 80 mL de
acetonitrilo 1,23 g (10,0 mmol) de
4-dimetilaminopiridina. La suspensión resultante se
enfrió hasta -7ºC y se mezcló lentamente con una solución de 4,63 g
(9,56 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-2-hidroxi-propiónico
en 20 mL de acetonitrilo. Se dejó agitar durante otros 15 min a
esta temperatura, se añadieron 2,35 g (9,56 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona
y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2,5 h a TA. Se
concentró i.vac., el residuo se recogió en EtOAc, la fase orgánica
se lavó con solución de ácido cítrico al 10% y solución de
Na_{2}CO_{3} al 10%, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después
de separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se
purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente
n-hexano/EtOAc 1:1 a 2:8).
- Rendimiento:
- 4,35 g (69% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 754/756/758 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 29,2 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a
una solución de 4,30 g (5,69 mmol) de éster
(R)-2-[3,5-dibromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-1-metoxi-carbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 40 mL de THF y 40 mL de MeOH 5,46 mL de H_{2}SO_{4}
metanólico (0,5 M) y la solución de reacción se agitó durante 6 h a
TA. La mezcla de reacción se concentró i.vac. y el residuo se hizo
reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento:
- cuantitativo
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 624/626/628 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 17,3 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
(R)-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-1-metoxicarbonil-
etílico de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
(producto bruto del Ejemplo 6g) en 80 mL de THF se añadió una
solución de 0,51 g (21,3 mmol) de LiOH, y la mezcla de reacción se
agitó durante 3 h a TA. El THF se eliminó i.vac., la fase acuosa se
lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y la fase acuosa se
extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas
se concentraron i.vac., se suspendieron en dietiléter, se filtraron
y el residuo se secó y, a continuación, se purificó por
cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1).
- Rendimiento:
- 3,5 g (100% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 610/612/614 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 14,1 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100 mg (0,16 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
58 mg (0,18 mmol) de TBTU y 25 \muL (0,18 mmol) de trietilamina
en 1 mL de DMF se añadieron, a TA, 30 mg (0,18 mmol) de
1-ciclohexil-piperazina y la mezcla
de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción
se filtró a través de un filtro de inyección y se purificó, sin
tratamiento ulterior, directamente a través de HPLC. Las fracciones
que contenían el producto se reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 64 mg (51% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 760/762/764 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,3 min (método A)
\newpage
Ejemplo
6.1
Análogamente al Ejemplo 6i, a partir de 100 mg
(0,16 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 31 mg (0,18 mmol) de
4-piperidin-4-il-morfolina
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 72 mg (58% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 762/764/766 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,1 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.2
Análogamente al Ejemplo 6i, a partir de 100 mg
(0,16 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 46 mg (0,18 mmol) de éster etílico de ácido
(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético
se pudo obtener el producto.
- Rendimiento:
- 5 mg (4% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 847/849/851 (2 Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,9 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Preparado análogamente al Ejemplo 6a a partir de
75,0 g (366 mmol) de
3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído
y 64,2 g (548 mmol) de N-acetilglicina. Después de enfriar
la mezcla de reacción, precipitó el producto, el cual se filtró, se
lavó con agua y se secó.
- Rendimiento:
- 69,8 g (56% de la teoría)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 7,6 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de
69,7 g (204 mmol) de ácido
(Z,E)-3-(4-acetoxi-3-bromo-fenil)-2-acetilamino-acrílico
en 300 mL de NMP se añadieron 750 mL de HCl 4 M y la mezcla de
reacción se calentó durante 2,5 h hasta 95ºC (temperatura del
baño). Se enfrió durante una noche a TA, se mezcló con 2 L de agua,
se extrajo tres veces con sendos 300 mL de EtOAc, las fases
orgánicas reunidas se lavaron dos veces en cada caso con 1 L de agua
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de
secado y el disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente
sin purificación.
- Rendimiento:
- 45,8 g (87% de la teoría)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 7,8 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, a una solución de
45,0 g (174 mmol) de ácido
3-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-propiónico
en 350 mL de THF se añadieron 29 mL (356 mmol) de trietilamina y
ésta se enfrió hasta -27ºC. Luego se añadió gota a gota una
solución de 114 g (356 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano
en 200 mL de THF, de modo que la temperatura no sobrepasara -20ºC.
Se agitó durante 15 min a -30ºC y la mezcla de reacción se dejó
calentar en el espacio de 1 h hasta TA. A la solución de reacción se
añadieron 200 mL de NaOH al 10% de modo que la temperatura no
sobrepasara 25ºC, se agitó durante otros 15 min, se mezcló con 400
mL de agua y 400 mL de MTBE, y la fase orgánica se separó. Ésta se
lavó con 400 mL de MTBE, se acidificó con 150 mL de HCl 4 M, se
extrajo dos veces con sendos 400 mL de EtOAc, y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 53,7 g (89% de la teoría)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 4,0 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 53,6 g (154 mmol) de ácido
(R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 250 mL de MeOH se añadieron 2,5 mL de ácido sulfúrico
concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA. Se
concentró i.vac., el residuo se recogió en 250 mL de EtOAc, la fase
orgánica se lavó dos veces con sendos 100 mL de solución saturada
de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- cuantitativo
- Tiempo de retención (HPLC):
- 6,8 min (método D)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10,2 g (34,6 mmol) de éster
metílico de ácido
(R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 100 mL de DCM se añadieron 6,7 mL (39,1 mmol) de
etildiisopropilamina y la mezcla de reacción se enfrió en un baño
de hielo. Luego se efectuó la adición de una solución de 7,9 mL
(44,6 mmol) de
(2-clorometoxi-etil)-trimetilsilano
en 20 mL de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y
luego, para completar la reacción, se mezcló con otros 0,67 mL de
etildiisopropilamina y 0,8 mL (4,5 mmol) de
(2-clorometoxi-etil)-trimetilsilano
y se agitó durante 1,5 h a TA. La mezcla de reacción se lavó con
solución de Na_{2}CO_{3} al 5% y solución saturada de NaCl y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado
y el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de
sílice, Cyc/EtOAc 75:25).
- Rendimiento:
- 9,6 g (68% de la teoría)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 15,1 min (método E)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 6f a partir de
4,55 g (11,2 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-[3-bromo-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-2-hidroxi-propiónico
y 2,75 g (11,2 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona.
- Rendimiento:
- 5,46 g (72% de la teoría)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 16,5 min (método E)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 6g a partir de
5,40 g (7,98 mmol) de éster
(R)-2-[3-bromo-4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-fenil]-1-metoxicarbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 7,7 mL (4,2 mmol) de ácido sulfúrico metanólico (0,5 M). El
producto bruto (5,44 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Tiempo de retención (HPLC):
- 9,9 min (método E)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,44 g del producto bruto del
Ejemplo 7g en 80 mL de THF se añadió una solución de 0,84 g (34,1
mmol) de LiOH en 20 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 h a TA. El disolvente orgánico se elimino i.vac., la fase
acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo
hasta agotamiento con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se trituró con 90 mL de dietiléter, se
filtró y el sólido se lavó con dietiléter y se secó a 45ºC.
- Rendimiento:
- 4,10 g (89% de la teoría a lo largo de 2 etapas)
- Tiempo de retención (HPLC):
- 8,2 min (método E)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir
de 100 mg (0,19 mmol) de éster
(R)-2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 35 mg (0,21 mmol) de
1-ciclohexil-piperazina.
- Rendimiento:
- 62 mg (49% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 682/684 (Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,2 min (método A)
\newpage
Ejemplo
7.1
Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir
de 100 mg (0,19 mmol) de éster
(R)-2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 36 mg (0,21 mmol) de
4-piperidin-4-il-morfolina.
- Rendimiento:
- 66 mg (51% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 684/686 (Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,9 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.2
Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir
de 150 mg (0,28 mmol) de éster
(R)-2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 79 mg (0,31 mmol) de éster etílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-il-acético.
- Rendimiento:
- 63 mg (29% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 768/770 (Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,2 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.3
Preparado análogamente al Ejemplo 5.20 a partir
de 150 mg (0,28 mmol) de éster
(R)-2-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-1-carboxi-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 79 mg (0,31 mmol) de éster etílico de ácido
(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acético.
- Rendimiento:
- 82 mg (38% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 769/771 (Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,1 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.4
A una solución de 50 mg (0,07 mmol) de éster
(R)-1-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-2-[4-(4-etoxi-carbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 5 mL de THF se añadió, a TA, una solución de 3,0 mg (0,12 mmol)
de LiOH en 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 1
h. El disolvente orgánico se eliminó i.vac., y el residuo acuoso se
acidificó con HCl 1 M y se concentró de nuevo i. vac. El residuo se
purificó vía HPLC; las fracciones que contenían el producto se
reunieron y liofilizaron.
- Rendimiento:
- 28 mg (59% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 741/743 (Br)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,5 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una solución de 40,0 g (245 mmol) de
2,6-dicloro-fenol en 180 mL de EtOH
se añadieron soluciones de 40,7 g (245 mmol) de yoduro de sodio en
160 mL de agua y 9,6 mL (143 mmol) de
etan-1,2-diamina en 16 mL de agua y
se agitó durante 15 min a TA. Luego se efectuó la adición de 62,3 g
(245 mmol) de yodo en pequeñas porciones a la mezcla de reacción.
Para completar la reacción, se añadieron, al cabo de 3 h a TA, otros
31,1 g (122 mmol) de yodo y 4,8 mL (72 mmol) de
etan-1,2-diamina, y la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a TA. Se mezcló con solución
saturada de NaHSO_{3} hasta la reacción de carácter ácido, se
extrajo tres veces con sendos 400 mL de EtOAc, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 69,0 g (97% de la teoría)
- R_{f} =
- 0,5 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución
de 28,0 g (96,9 mmol) de
2,6-dicloro-4-yodo-fenol
en 800 mL de acetonitrilo se añadieron 33,5 g (242 mmol) de
K_{2}CO_{3} y 20,7 mL (117 mmol) de
(2-clorometoxi-etil)-trimetilsilano
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla
de reacción se concentró i.vac., y el residuo se recogió en 300 mL
de agua, se extrajo tres veces con sendos 300 mL de EtOAc y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de secado y el
disolvente, el residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 38,4 g (95% de la teoría)
- R_{f} =
- 0,83 (gel de sílice, n-hexano/EtOAc 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, a una solución,
enfriada hasta -20ºC, de 30,0 g (71,6 mmol) de
[2-(2,6-dicloro-4-yodo-fenoximetoxi)-etil]-trimetilsilano
en 200 mL de THF se añadieron lentamente gota a gota 39,4 mL (78,8
mmol) de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF), diluidos con 50
mL de THF. Después de finalizada la adición, se añadieron a -10ºC
11,0 mL (143 mmol) de DMF, y la mezcla de reacción se dejó calentar
lentamente hasta TA. Después de finalizada la reacción (control por
CCF) se mezcló con 100 mL de HCl 2 M y la solución de reacción se
agitó durante una noche a TA. Se extrajo dos veces con sendos 300
mL de EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución
saturada de NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
separar el agente de secado y el disolvente, el residuo se purificó
por recristalización durante dos veces en Cyc/EtOAc (1:1).
- Rendimiento:
- 12,0 g (88% de la teoría)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla a base de 12,2 g (64 mmol) de
3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído,
11,2 g (96 mmol) de N-acetilglicina y 7,86 g (96 mmol) de
acetato de sodio en 50 mL de acetanhídrido se calentó durante 3 h
hasta 130ºC (temperatura del baño). La mezcla de reacción se enfrió
hasta 90ºC y se mezcló con 5 mL de agua de modo que la temperatura
interna no sobrepasara 100ºC. Se dejó agitar durante 2 h a 90ºC y se
mezcló con 200 mL de agua, formándose un precipitado. Éste se
separó por filtración, se lavó bien con agua y se secó.
- Rendimiento:
- 12,0 g (57% de la teoría)
- R_{f} =
- 0,84 (gel de sílice, Cyc/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 12,0 g (36,1 mmol) de ácido
(Z,E)-3-(4-acetoxi-3,5-dicloro-fenil)-2-acetilamino-acrílico
en 70 mL de NMP se añadieron, a TA, 131 mL de HCl 4 M y la mezcla
de reacción se calentó durante 4 h hasta 130ºC (temperatura del
baño). Después de enfriar hasta 0ºC, se añadieron 200 mL de agua y
se agitó durante una noche, formándose un precipitado. Éste se
separó por filtración y se secó (2,9 g; pureza, 95%). El filtrado
se extrajo tres veces con sendos 300 mL de Cyc/EtOAc (1:3), y las
fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron i.vac. Después
de eliminar el agente de secado y el disolvente, se obtuvieron 4 g
del producto (pureza: 80%).
- Rendimiento:
- 6,0 g (66% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 250/252/254 (2 Cl)
- R_{f} =
- 0,30 (gel de sílice, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 7c a partir de
3,00 g (10,0 mmol) de ácido
3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-2-oxo-propiónico
(pureza: 80%) y 6,34 g (20,0 mmol) de
(1R)-B-clorodiisopinocanfenilborano.
El producto bruto (1,9 g) se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución, enfriada hasta 0ºC, del producto
bruto del Ejemplo 8f en 30 mL de MeOH se añadieron 2 mL de ácido
sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a
esta temperatura. Se neutralizó con KHCO_{3} sólido, se diluyó
con agua y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el agente de
secado y el disolvente, el producto se hizo reaccionar ulteriormente
sin purificación.
Rendimiento: 1,8 g (75% de la teoría a lo largo
de 2 etapas)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a
una solución de 2,64 g (9,96 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propiónico
en 20 mL de acetonitrilo 5,79 g (76,6 mmol) de KF/Al_{2}O_{3}
al 40% y la suspensión resultante se agitó durante algunos min a TA.
A continuación, se añadió una solución de 2,12 mL (12,0 mmol) de
(2-clorometoxi-etil)-trimetilsilano
en 20 mL de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante
20 h a TA. Se filtró sobre Celite y el disolvente se concentró
i.vac. El residuo se hizo reaccionar ulteriormente sin
purificación.
- Rendimiento:
- 3,80 g (97% de la teoría)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 6f a partir de
3,80 g (8,65 mmol) de éster metílico de ácido
(R)-3-[3,5-dicloro-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-2-hidroxi-propiónico
y 2,12 g (8,65 mmol) de
3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona.
El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH
98:2).
- Rendimiento:
- 3,10 g (54% de la teoría)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 6g a partir de
3,10 g (4,65 mmol) de éster
(R)-2-[3,5-dicloro-4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-fenil]-1-metoxicarbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 4,48 mL de ácido sulfúrico metanólico (0,5 M).
- Rendimiento:
- 2,49 g (100% de la teoría)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,49 g (4,64 mmol) de éster
(R)-2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-metoxicarbonil-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 50 mL de THF se añadió una solución de 0,42 g (17,3 mmol) de
LiOH en 20 mL de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h
a TA. El disolvente orgánico se eliminó i.vac., la fase acuosa se
lavó con EtOAc, se acidificó con HCl al 10%, se extrajo hasta
agotamiento con EtOAc, las fases orgánicas reunidas se lavaron con
solución saturada de NaCl y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de eliminar el agente de secado y el disolvente, el residuo
se trituró con dietiléter, se filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 1,60 g (66% de la teoría)
- R_{f} =
- 0,05 (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a
base de 150 mg (0,29 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
63,8 mg (0,34 mmol) de
1-metil-4-piperidin-4-il-piperazins
y 0,17 mL (0,98 mmol) de etildiisopropilamina en 10 mL de DMF se
agitó a TA durante 5 min. Luego se efectuó la adición de 124 mg
(0,32 mmol) de HATU a la mezcla de reacción, la cual se agitó a
continuación durante 4 h. Ésta se concentró i. vac. y el residuo se
purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH
85:15). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se
concentraron i.vac. y se filtraron sobre óxido de aluminio, eluyendo
el producto con DCM/MeOH 9:1. Se concentró i.vac., el residuo se
trituró con dietiléter, se filtró y el producto se secó.
- Rendimiento:
- 43 mg (22% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 687/689 (2 Cl)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,8 min (método A)
Análogamente, en cada caso a partir de 150 mg de
éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y de la correspondiente cantidad de amina, se prepararon los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.4
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla a
base de 150 mg (0,29 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico,
105 mg (0,34 mmol) de éster terc.-butílico de ácido
4-piperazin-1-il-piperidin-1-il-carboxílico
(empleado en forma de sal hidrocloruro) y 0,17 mL (0,98 mmol) de
etildiisopropilamina en 10 mL de DMF se agitó a TA durante 5 min.
Luego se efectuó la adición de 124 mg (0,32 mmol) de HATU a la
mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación durante 4 h.
Ésta se concentró i. vac. y el residuo se purificó por cromatografía
(gel de sílice, gradiente DCM a DCM/MeOH 85:15). Las fracciones que
contenían el producto se reunieron y se concentraron i. vac. El
residuo se recogió en 10 mL de ácido fórmico y se agitó durante 3 h
a TA. Se concentró i.vac., el residuo se recogió en solución
saturada de NH_{3}, se extrajo hasta agotamiento con EtOAc, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de
secado y el disolvente, el residuo se trituró con dietiléter, se
filtró con succión y se secó.
- Rendimiento:
- 47 mg (24% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 673/675 (2 Cl)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 2,6 min (método A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.5
Preparado análogamente al Ejemplo 8.4 a partir
de 150 mg (0,29 mmol) de éster
(R)-1-carboxi-2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-etílico
de ácido
4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y 92 mg (0,34 mmol) de éster terc.-butílico de ácido
[4,4']bipiperidinil-1-carboxílico.
- Rendimiento:
- 84 mg (44% de la teoría)
- ESI-MS:
- (M+H)^{+} = 672/674 (2 Cl)
- Tiempo de retención (HPLC-MS):
- 3,1 min (método A)
Claims (18)
1. Antagonistas de CGRP de la fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se seleccionan del grupo
consistente
en:
\vskip1.000000\baselineskip
sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como
los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
2. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9),
(10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20),
(21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31),
(32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42),
(43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53),
(54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64),
(65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75),
(76), (77), (78), (79), (80) y (81),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
3. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89),
(90), (91), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100),
(101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109),
(110), (111), (112), (113), (114), (115), (116), (117), (118),
(119), (120), (121), (122), (123), (124), (125), (126), (127),
(128), (129), (130), (131), (132), (133), (134), (135), (136),
(137), (138), (139), (140), (141), (142), (143), (144), (145),
(146), (147), (148), (149), (150), (151), (152), (153), (154),
(155), (156), (157), (158), (159), (160), (161) y (162),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
4. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(163), (164), (165), (166), (167), (168), (169),
(170), (171), (172), (173), (174), (175), (176), (177), (178),
(179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (186), (187),
(188), (189), (190), (191), (192), (193), (194), (195), (196),
(197), (198), (199), (200), (201), (202), (203), (204), (205),
(206), (207), (208), (209), (210), (211), (212), (213), (214),
(215), (216), (217), (218), (219), (220), (221), (222), (223),
(224), (225), (226), (227), (228), (229), (230), (231), (232),
(233), (234), (235), (236), (237), (238), (239), (240), (241), (242)
y (243),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
5. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(244), (245), (246), (247), (248), (249, (250),
(251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259),
(260), (261) y (262),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
6. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(263), (264), (265), (266), (267), (268), (269),
(270), (271), (272), (273), (274), (275), (276), (277), (278),
(279), (280) y (281),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(282), (283), (284), (285), (286), (287), (288),
(289), (290), (291), (292) y (293),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
8. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(294), (295), (296), (297), (298), (299), (300),
(301), (302), (303), (304) y (305),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
9. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(306), (307), (308), (309), (310), (311), (312),
(313), (314), (315) y (316),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
10. Los siguientes antagonistas de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1, que se seleccionan del
grupo consistente en:
(317), (318), (319), (320), (321), (322), (323),
(324), (325), (326) y (327),
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus
hidratos, sus mezclas y sus sales, así como los hidratos de las
sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
11. El siguiente antagonista de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1:
sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como
los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
12. El siguiente antagonista de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1:
sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como
los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
13. El siguiente antagonista de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1:
sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como
los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
14. El siguiente antagonista de CGRP de la
fórmula general I según la reivindicación 1:
sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, sus hidratos, sus mezclas y sus sales, así como
los hidratos de las sales, en particular sus sales fisiológicamente
compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
\newpage
15. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 14 con ácidos o
bases inorgánicos u orgánicos.
16. Medicamento, que contiene un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal fisiológicamente
compatible según la reivindicación 15, eventualmente junto a una o
varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
17. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de cabeza, en
especial migraña o dolor de cabeza en racimo, para el tratamiento
de Diabetes mellitus no dependiente de insulina ("NIDDM"), del
síndrome del dolor regional complejo (CRPS1), enfermedades
cardiovasculares, tolerancia a la morfina, diarreas condicionadas
por la toxina de Clostridium, enfermedades de la piel, en
particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por la
radiación, incluidas quemaduras solares, enfermedades inflamatorias,
p. ej. enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis),
inflamaciones neurógenas de la mucosa oral, enfermedades
inflamatorias de los pulmones, rinitis alérgica, asma, enfermedades
que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de
una irrigación sanguínea de los tejidos reducida condicionada por lo
anterior, p. ej. choque y sepsis, para aliviar estados de dolor, o
para el tratamiento preventivo o terapéutico agudo de la
sintomatología de mujeres menopáusicas, deficientes en estrógenos
con sofocos provocados por un ensanchamiento excesivo de los vasos
y un riego sanguíneo incrementado, así como en pacientes de
carcinoma de próstata tratados con hormonas.
18. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 16, caracterizado porque
por vía no química un compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 12 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
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