CN101146799A - Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途 - Google Patents

Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101146799A
CN101146799A CNA2006800095861A CN200680009586A CN101146799A CN 101146799 A CN101146799 A CN 101146799A CN A2006800095861 A CNA2006800095861 A CN A2006800095861A CN 200680009586 A CN200680009586 A CN 200680009586A CN 101146799 A CN101146799 A CN 101146799A
Authority
CN
China
Prior art keywords
expression
oxo
group
general formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800095861A
Other languages
English (en)
Inventor
斯蒂芬·G·米勒
克劳斯·鲁道夫
菲利普·勒斯滕伯格
德克·斯滕坎普
马科·桑塔戈斯蒂诺
法比奥·帕莱里
亨利·杜兹
柯尔斯滕·阿恩特
格哈德·谢恩泽尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/003094 external-priority patent/WO2005092880A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN101146799A publication Critical patent/CN101146799A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明是关于通式I的CGRP－拮抗剂：其中R1、R2、R3、R4及X如权利要求1中所定义，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物及盐以及该盐的水合物、特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐、以及通式I中一个或多个氢原子由氘替代的化合物、含有这些化合物的药物组合物、其用途及其制备方法。

Description

CGRP拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
本发明是关于通式I的CGRP-拮抗剂：
Figure A20068000958600411
其中R1、R2、R3、R4及X如权利要求1中定义，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物及盐及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐、以及通式I中一个或多个氢原子被氘替代的那些化合物、含这些化合物的药物、其用途及其制备方法。
现有技术
国际专利申请案PCT/EP97/04862及PCT/EP03/11762早有描述用于治疗偏头痛的CGRP拮抗剂。
发明详述
在第一实施方案中，在以上通式I中
X表示CH2、NH、C1-3-烷基-N、O或S，
R1表示选自如下基团的基团：
Figure A20068000958600412
Figure A20068000958600421
其中
R1.1表示H、卤素、HO、F3C或C1-6-烷基-O，
R2表示通式II的基团：
Figure A20068000958600422
或者
Figure A20068000958600423
其中
R2.1表示H、卤素、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基或F3C，
R2.2表示H、H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O或C1-3-烷基-C(O)-O，
R2.3表示H、卤素、C1-3-烷基或F3C，或
R2表示选自如下基团的基团：
Figure A20068000958600424
Figure A20068000958600431
和
Figure A20068000958600432
其中
R2.4表示H或H3C，
R3表示通式III的基团：
Figure A20068000958600433
或者
Figure A20068000958600434
其中
R3.1表示H、C1-3-烷基或R3.1.1-(O)C，
R3.1.1表示HO或C1-6-烷基-O-，
R3.2表示H或C1-3-烷基，且
R3.3表示自由电子对或氧原子，
R4表示任选地被R4.1取代的4至7员氧杂环烷基，且
R4.1表示NC、HO、C1-3-烷基或C1-3-烷基-O，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第一实施方案包含以上通式I的化合物，
其中
R1、R2、R3及R4是如上文在第一实施方案中所述定义且
X表示CH2、NH或O，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第二个实施方案包含以上通式I的化合物，其中
X、R1、R3及R4如上文第一实施方案中所定义且
R2表示通式II的基团：
Figure A20068000958600441
其中
R2.1表示H、卤素、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基或F3C，
R2.2表示H、H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O或C1-3-烷基-C(O)-O，
R2.3表示H、卤素、C1-3-烷基或F3C，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第一实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
R1、R2、R3及R4是如上文在第二实施方案中所定义且
X表示CH2、NH或O，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第三实施方案包含上述通式I的化合物，其中
X表示CH2、NH或O，
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600442
Figure A20068000958600451
其中
R1.1表示H、Cl、Br、HO、F3C或H3C-O，
R2表示通式II的基团：
Figure A20068000958600452
或者
其中
R2.1表示H、Cl、Br、H3C-O、H3C、F3C或H3C-H2C，
R2.2表示H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O或H3C-C(O)-O，
R2.3表示H、Cl、Br、H3C或F3C，或
R2表示选自以下基团中的基团：
和
Figure A20068000958600455
其中
R2.4表示H或H3C，
R3表示通式III的基团：
Figure A20068000958600461
或者
其中
R3.1表示H或H3C，
R3.2表示H或H3C，且
R3.3表示自由电子对或氧原子，
R4表示任选地被R4.1取代的4至7员氧杂环烷基，且
R4.1表示HO或C1-3-烷基，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第三实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
X、R1、R2及R3如上文在第二实施方案中所定义且
R4表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600463
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第四实施方案包含上述通式I的化合物，其中
X、R1、R3及R4如上文在第三实施方案中所定义且
R2表示通式II的基团：
Figure A20068000958600471
其中
R2.1表示H、Cl、Br、H3C-O、H3C、F3C或H3C-H2C，
R2.2表示H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O或H3C-C(O)-O，
R2.3表示H、Cl、Br、H3C或F3C，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第四实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
X、R1、R2及R3如上文在第四实施方案中所定义且
R4表示选自如下基团的基团：
Figure A20068000958600472
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第五实施方案包含上述通式I的化合物，其中
X表示CH2、NH或O，
R1表示选自如下基团的基团：
Figure A20068000958600473
Figure A20068000958600474
和
Figure A20068000958600481
其中
R1.1表示H或H3C-O，
R2表示选自如下基团的基团：
Figure A20068000958600482
和
Figure A20068000958600483
其中
R2.1表示H3C或F3C，
R2.2表示H2N或HO，
R2.4表示H或H3C，
R3表示选自以下基团中的基团：
且
R4表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600492
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第五实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
R1、R2及X是如上文在第五实施方案所定义且-R3-R4一起表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600493
Figure A20068000958600501
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第六实施方案包含上述通式I的化合物，其中
X、R1、R3及R4是如上文在第五实施方案所定义且
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600502
其中
R2.1表示H3C或F3C，
R2.2表示H2N或HO，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第六实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
R1、R2及X是如上文在第六实施方案所定义且-R3-R4一起表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600511
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第七实施方案包含上述通式I的化合物，其中
R1表示选自以下基团中的基团：
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600522
Figure A20068000958600531
R3表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600532
和
Figure A20068000958600533
R4表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600534
和
Figure A20068000958600535
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第七实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
X、R1、R3及R4如上文在第七实施方案所定义且
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600536
Figure A20068000958600541
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的第八实施方案包含上述通式I的化合物，其中
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600542
Figure A20068000958600543
和
Figure A20068000958600544
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600551
R3-R4一起表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600552
和
Figure A20068000958600554
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
本发明的优选的第八实施方案包含上述通式I的化合物，
其中
X、R1、R3及R4如上文在第八实施方案所定义且
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A20068000958600561
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
以下化合物也可提及作为上述通式I的特别优选的化合物的实例：
Figure A20068000958600571
Figure A20068000958600581
Figure A20068000958600591
Figure A20068000958600601
Figure A20068000958600611
Figure A20068000958600621
Figure A20068000958600631
Figure A20068000958600641
Figure A20068000958600651
Figure A20068000958600671
Figure A20068000958600681
Figure A20068000958600701
Figure A20068000958600711
Figure A20068000958600721
Figure A20068000958600731
Figure A20068000958600741
Figure A20068000958600761
Figure A20068000958600771
Figure A20068000958600791
Figure A20068000958600801
Figure A20068000958600811
Figure A20068000958600821
Figure A20068000958600831
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
以下化合物也可提及作为上述通式I的特别优选的化合物的实例：
Figure A20068000958600832
Figure A20068000958600841
Figure A20068000958600851
Figure A20068000958600861
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
所用的术语及定义
除非另有规定，否则所有取代基彼此独立。例如，若一基团具有多个C1-6-烷基作为取代基，则在三个取代基的情况下，C1-3-烷基可彼此独立，可代表一甲基，一乙基且一正丙基或异丙基。
在本说明书的范围内，在可能的取代基的定义中，这些取代基也可以结构式的形式表示。因此，如果存在的话，将取代基的结构式中的星号(*)理解为连接至分子其余部分的连接点。
本发明的主题中也包括在其中一个或多个氢原子(例如、一、二、三、四或五个氢原子)由氘替代的根据本发明的化合物，包括其盐。
术语“C1-3-烷基”(也包括其作为其它基团的一部分)意即具有1至3个碳原子的支链及直链烷基且术语“C1-6-烷基”意即具有1至6个碳原子的支链及直链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。也可任选地将以下简语用于上述基团：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有规定，否则该定义丙基、丁基、戊基及己基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“4至7员氧杂环烷基”意即具有4至7个碳原子的环烷基，同时在各状况中的一个CH2基团是由氧原子替代。实例包括：
Figure A20068000958600871
或者
Figure A20068000958600872
上述氧杂环烷基可任选地被羟基或甲基取代。
在本发明的范围内的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非有相反规定，否则将氟、氯及溴认为是优选的卤素。
通式I的化合物可具有酸性基团(主要为羧基)、及/或碱性基团例如氨基官能团。通式I的化合物因此可作为内盐、作为与医药学上可用的无机酸例如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或有机酸例如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸所形成的盐或作为与医药学上可用的碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、或碳酸盐、氨水、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺例如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺形成的盐。
本发明是关于所述化合物，其任选地以单独的光学异构体、单独对映异构体的混合物或外消旋体的形式，以互变异构体的形式以及以游离碱或与药理学上可接受的酸的相应酸的加成盐(例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)的酸加成盐)的形式。
若根据本发明的化合物仅有一个手性元素，则其可作为外消旋体存在，但其也可作为纯的对映异构体(即，以(R)或(S)构型)获得。优选化合物为其作为外消旋体或(R)形式(对其中X并不表示亚甲基的化合物而言)或(S)构型(对其中X表示亚甲基的化合物而言)存在。
然而，本申请案也包括对映体(antipodes)的单独非对映异构体对或其混合物(其在通式I的化合物中存在一个以上手性元素时存在)、以及单独的光学活性对映异构体(由其组成上述外消旋体)。
制备方法
通式I的化合物由基本上已知的方法制备。国际专利申请案PCT/EP97/04862及PCT/EP03/11762中早已描述制备通式I的化合物的方法，其中R1、R2、R3及R4如上文所定义且其中X表示-CH2、-NH或-C1-3-亚烷基-N基团。国际专利申请案PCT/EP97/04862及PCT/EP03/11762中以及EP1619187A1中也描述了制备R1的方法。
已证明以下方法适用于制备根据本发明的通式I的化合物(其中X表示氧原子)：
(a)为了制备通式I化合物(其中所有基团是如上文定义)：
将通式IV的羧酸：
Figure A20068000958600881
其中R1及R2是如上文定义，与通式V的胺偶合
H-R3-R4，
其中R3及R4是如上文定义，经由R3的氮原子进行连接。
在进行该反应之前，式H-R3-R4的氨的基团中存在的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团可由习知保护基保护且可在反应进行之后按有关技术者所熟悉的方法将所用的任何保护基再次脱保护。
偶合优选是使用由肽化学中已知的方法进行(参看，例如，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺，六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HBTU)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻(BOP)。可通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)增加反应速度。这些偶合正常情况下是以等摩尔量的偶合组份以及在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物)中的偶合试剂且在介于-30℃与+30℃、优选-20℃与+25℃之间的温度下进行。若必要，则优选将N-乙基-二异丙胺(Hünig-碱)作为另外的辅助碱。
将所谓的“酐方法”用作合成通式I的化合物的另一种偶联方法(也参看：M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag1988，第58-59页；M.Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag1984，第21-27页)。优选为“混合酐方法”的Vaughan变体方法(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，在其中使用氯甲酸异丁酯在例如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉的碱的存在下由待偶合的通式IV的羧酸及甲酸单异丁酯获得混合酐。此混合酐的制备及与通式V的胺的偶合是在单锅(one-pot)方法中使用上述溶剂且在介于-20与+25℃之间，优选0℃与+25℃之间的温度下进行。
(b)为了制备其中所有基团是如上文定义的通式I化合物：
将通式VI的化合物与通式(V)的胺偶合：
Figure A20068000958600891
通式(VI)中R1及R2是如上文定义且Nu表示离去基，例如卤素原子(例如氯、溴或碘原子)、在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰氧基、任选地被氯或溴原子、由甲基或硝基单取代、二取代、或三取代的苯基磺酰氧基或萘基磺酰氧基(其中这些取代基可相同或不同)、1H-咪唑-1-基、在碳骨架中任选地被一或两个甲基取代的1H-吡唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲基氨基氧基(dimethylaminyloxy)、2-(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚氨基氧基、1H-苯并三唑-1-基氧基或叠氮基，
H-R3-R4，
式(V)中所有基团是如上文定义且通过胺R3的氮原子进行连接。
在进行该反应之前，通式V的胺的基团中存在的任何羧酸官能团、伯或仲氨基官能团或羟基官能团可由习知的保护基保护且可在反应之后使用本领域的普通技术人员所熟悉的方法将所用任何保护基再次脱保护。
该反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，意即，这些组分是在有至少一当量的辅助碱的存在下在介于-50℃与+120℃，优选-10℃与+30℃之间的温度下、且任选地在溶剂存在下进行反应。所用辅助碱优选为碱金属及碱土金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)、碱金属乙酸盐(例如，乙酸钠或乙酸钾)、以及叔胺(例如，吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂-双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂-双环[5，4，0]十一-7-烯)，所用溶剂可为例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若将碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐用作辅助碱，则也可将水添加至反应混合物中作为共溶剂。
根据本发明的通式I的新颖化合物含有一个或多个手性中心。若(例如)存在两个手性中心，则这些化合物可以两对非对映异构对映体的形式出现。本发明包括单独的异构体以及其混合物。
各个非对映异构体的分离可根据其不同的物理化学性质，例如，通过由适合的溶剂分步结晶、通过高压液相或柱色谱法(使用手性或优选非手性固定相)。
由通式I所包含的外消旋体可(例如)通过HPLC在适合的手性固定相(举例而言，Chiral AGP、Chiralpak AD)上进行分离。含有一碱性或酸性官能团的外消旋体也可通过其与光学活性酸(例如(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)酒石酸单甲酯或(+)或(-)-樟脑磺酸)、或光学活性碱(例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳌碱反应时所形成的非对映异构的光学活性盐分离。
根据分离异构体的习知方法，使通式I的化合物的外消旋体与上述光学活性酸或碱以等摩尔量于溶剂中进行反应且使用其不同的溶解度使所得的结晶的非对映异构的光学活性盐分离。这种反应可在任何类型的溶剂中进行，其限制条件为在其盐的溶解度方面具有充分不同即可。优选使用例如以50∶50的体积比率的甲醇、乙醇或其混合物。随后将各光学活性盐溶解于水中，以碱(例如碳酸钠或碳酸钾)、或以适合的酸(例如，稀盐酸或水性甲磺酸)小心中和，且以此方式获得呈(+)或(-)形式的相应的游离化合物。
由通式I所涵盖的单独的(R)或(S)对映异构体或两种光学活性非对映异构化合物的混合物也可通过与呈(R)或(S)构型的适合的反应组份进行上述合成来获得。
作为起始化合物所需的通式IV的羧酸是通过使通式VII的哌啶
Figure A20068000958600901
(其中R1是如上文定义)与通式VIII的碳酸衍生物
Figure A20068000958600902
(其中Y1及Y2代表离核基团，其可相同或不同，优选为氯原子、对硝基苯氧基或三氯甲氧基)，及与通式IX的化合物反应获得，
Figure A20068000958600911
其中R2如上文定义且Z1表示羧基的保护基，例如C1-6-烷基或任选地经取代的苄基，其中这些烷基可为直链或支链烷基且该苄基可由一或两个甲氧基取代。
优选的Z1表示甲基、乙基、叔丁基或苄基。在反应之前，式V的化合物的基团R2中任选地所存在的羟基官能团可由习知保护基保护且可在反应之后使用本领域的普通技术人员所熟悉的方法将所用任何保护基再次脱保护。
在第一步骤中，使通式VII的化合物与通式VIII的碳酸衍生物在溶剂中(例如在二氯甲烷、THF、吡啶或其混合物中)于-20℃至50℃的温度下在有碱(例如三乙胺、吡啶或乙基二异丙胺)的存在下进行反应。所得中间体可经纯化或不经纯化而进一步反应。
这种中间体与通式IX的化合物的反应同样也可在上述溶剂中之一中、且在以上指定温度下、在有碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下、添加或不添加活化试剂(例如，4-二甲基氨基吡啶)的情况下进行。为了活化这些物质，也可使用金属氢化物(例如，NaH或KH)将通式IX的化合物去质子化，且在此状况下，可省去碱或活化试剂。
式VII及VIII的起始化合物为可购得的、可由文献已知或可使用文献已知的方法来制备。
在(例如)国际专利申请案PCT/EP97/04862及PCT/EP03/11762中及EP1619187A1中描述制备通式VII的化合物的方法。
一种获得通式IX的化合物的方法包含使通式X的醛
Figure A20068000958600912
(其中R2是如上文定义)，与N-乙酰基甘氨酸在作为溶剂的乙酸酐中在有碱金属乙酸盐(优选为乙酸钠或乙酸钾)的存在下在适合的温度(优选在80-130℃)下进行反应。
将首先形成的吖内酯不经分离而水解以形成通式XI的化合物：
Figure A20068000958600921
其中R2是如上文定义。
或者，通式结构XII的烯酰胺
Figure A20068000958600922
其中R2是如前文定义，可通过使通式XIII的化合物
Hal-R2，
(其中R2是如前文定义且Hal表示溴或碘原子)，与2-乙酰基氨基丙烯酸甲酯进行偶合反应而获得。
该反应是在适合的溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷或乙腈(优选为乙腈)中于介于周围温度与120℃之间、优选50℃与80℃之间的温度下、在有适合的辅助碱例如三乙胺或乙基二异丙胺(优选为三乙胺)及适合的催化剂系统的存在下进行。适合的催化剂系统为钯物质例如乙酸钯(II)或二氯化双(乙腈)-钯(优选为乙酸钯(II))与适合的膦(phosphane)配位体例如三苯基-或三-邻甲苯基-膦(优选为三-邻甲苯基-膦)的组合。
通过通式XI及XII的化合物在有无机酸的水溶液(例如，硫酸、磷酸或盐酸，但优选为盐酸)的存在下的进一步反应，获得通式XIV的化合物，
Figure A20068000958600923
其中R2是如前文定义。
随后以适合的还原剂将这些物质转化为通式XV的化合物
Figure A20068000958600924
其中R2是如前文定义。
适合的还原剂使用碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠或硼氢化钾。其它适合的还原剂为氯代二烷基硼烷，例如氯代二环己基硼烷。若使用手性氯代二烷基硼烷(例如，B-氯二异松蒎基硼烷)，则通式XIII的化合物可分离呈对映异构纯的形式。通式XIII的化合物的另一个反应可成为通式IX的化合物其是在醇溶液中(优选在甲醇或乙醇中)在有适合的酸例如盐酸的存在下发生。或者该反应可通过在醇溶剂(优选为甲醇)中与亚硫酰二氯进行反应。
含伯氨基或仲氨基、羟基或羟基羰基官能团的所有通式I的化合物优选是由提供有保护基的前体获得。作为氨基官能团的保护基的实例包括例如苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基-苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧基羰基、2-氯-苄氧基羰基、3-氯-苄氧基羰基、4-氯-苄氧基羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧基羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧基羰基、在烷基部分中总共具有1至5个碳原子的烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基-羰基或叔丁氧基-羰基)、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧基羰基或甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
羟基官能团的保护基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。
羟基羰基官能团的保护基可为(例如)、总共具有1至5个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、苄基或4-甲氧基苄基。
通式I的新颖化合物及其生理学上可接受的盐基于其选择性CGRP-拮抗性质而具有有价值的药理学性质。本发明进一步是关于含有这些化合物的药物组合物、其用途及其制备。
上述新颖化合物及其生理学上可接受的盐具有CGRP-拮抗性质且在CGRP受体结合研究中展现良好的亲和性。这些化合物在后文所述的药理学测试系统中呈现CGRP-拮抗性质。
进行以下实验以证实上述化合物对人类CGRP-受体的亲和性及其拮抗性质：
A.与SK-N-MC细胞(表达人类CGRP受体)的结合研究
SK-N-MC细胞是在“Dulbecco的经改良的Eagle培养基”中培养。从融合的培养物中移除培养基。将该细胞以PBS缓冲液(Gibco041-04190M)洗涤两次，通过添加混合有0.02％EDTA的PBS缓冲液将其分开，且经离心分离。在将其再悬浮于20ml的“平衡盐溶液”[BSS(以mM为单位)：NaCl120、KCl5.4、NaHCO316.2、MgSO40.8、NaHPO41.0、CaCl21.8、D-葡萄糖5.5、HEPES30，pH7.40]中之后，在100×g下将该细胞离心两次且再悬浮于BSS中。在测定细胞数目之后，使用Ultra-Turrax匀化细胞且在3000×g下将其离心10分钟。弃去上清液且在富集有1％牛血清白蛋白及0.1％杆菌肽的Tris缓冲液(10mM Tris，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.40)中再离心该沉淀，且将其再悬浮(1毫升/1000000细胞)。在-80℃下冷冻经匀化的产物。该膜制剂在这条件下可稳定存放超过6周。
解冻之后，用测定缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、5mM MgCl2、1mMEDTA，pH7.40)将经匀化的产物稀释为1∶10且以Ultra-Turrax将其匀化30秒。在周围温度下以在250μl的总体积中的50pM125I-碘酪氨酰基-降钙素-基因-相关的肽(Amersham)及渐增浓度的测试物质培养230μl经匀化的产物180分钟。通过使用细胞收集器经以聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B玻璃纤维过滤器的快速过滤来结束培养。使用γ计数器测量结合在蛋白质上的放射性。将非特异性结合定义为在培养期间在1μM人类CGRP-α的存在下的结合放射性。
浓度结合曲线是使用计算机辅助的非线性曲线匹配来分析。
前文提及的化合物在所述测试中显示IC50值≤10000nM。
B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗性
将SK-N-MC细胞(1百万个细胞)以250μl培养缓冲液(Hanks的HEPES、1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、1％BSA，pH7.4)洗涤两次且在37℃下预培养15分钟。在添加作为以渐增浓度(10-11至10-6M)的激动剂的CGRP(10μl)、或另外添加以3至4种不同浓度的该物质后，将该混合物再培养15分钟。
随后通过添加20μl的1M HCl来萃取细胞内的cAMP然后离心(2000×g，4℃，历经15分钟)。在液氮中冷冻上清液且于-20℃下储存。
样品中的cAMP含量是由放射性免疫分析(Messrs.Amersham)测定且拮抗作用物质的pA2值是由图示法判定。
在所述活体外测试模型中，本发明的化合物在10-12至10-5M的剂量范围之间显示CGRP-拮抗性质。
适应症范围
由于其药理学性质，因此根据本发明的化合物及其与生理学上可接受的酸的盐适用于急性及预防性治疗头痛(尤其是，偏头痛、丛集性头痛及紧张性头痛)。此外，根据本发明的化合物对以下疾病也具有积极作用：非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐受、由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻、皮肤疾病(尤其是热及辐射引起的皮肤损伤包括晒伤、苔藓病、痒疹、痒疹性中毒性皮炎(pruriginous toxidermies)及严重的搔痒刺激)、炎性疾病(例如，关节的炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎、神经性关节炎)、全身性软组织风湿病(肌肉纤维疼痛)、口腔粘膜的神经性炎症、炎性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、COPD，随着过度血管舒张及所导致的对组织的血液供应减少而引起的疾病(例如，休克及脓毒症)、慢性疼痛(例如，糖尿病神经病)、因化学疗法引起的神经病、HIV引起的神经病、疱疹后的神经病、因组织创伤引起的神经病、三叉神经痛、颞下颌机能障碍、CRPS(综合性区域疼痛症)、背痛及内脏疾病例如肠易激综合征(IBS)、炎性肠综合症。另外，根据本发明的化合物具有一般缓解疼痛的作用。因血管舒张及提高的血流引起雌激素缺乏女性的热潮红及经激素治疗的前列腺癌患者及阉割人经本申请案的CGRP拮抗剂的预防性及急性治疗应用的有利地影响，这种治疗方式由于无副作用而区别于激素替代。
根据本发明化合物优选适用于急性及预防性治疗偏头痛及丛集性头痛、适用于治疗肠易激综合征(IBS)及适用于预防及急性治疗雌激素缺乏女性的热潮红。
当经静脉内或皮下给药时，达到相应作用所需的剂量适宜地为0.0001至3毫克/公斤体重、优选为0.01至1毫克/公斤体重，而当经口、经鼻或通过吸入给药时为0.01至10毫克/公斤体重、优选为0.1至10毫克/公斤体重，在各状况中皆为一天1至3次。
若用CGRP拮抗剂及/或CGRP释放抑制剂治疗以补充习知的激素替代，则建议降低上述指定的剂量，在该状况中，剂量可为上述下限的1/5直至所指定上限的1/1。
本发明的另一主题关于根据本发明化合物的用途，其用作有价值的助剂以制造及纯化(亲和色谱法)抗体以及在适宜的放射性标记之后例如通过适合的前体的氚化(例如用氚的催化氢化作用或以氚替代卤素原子)在RIA及ELISA检测中的应用、及在神经传递素研究中作为诊断或分析佐剂。
组合
可用于组合使用的活性物质种类包括止吐剂、促胃肠蠕动剂(prokinetic)、精神安定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、镇痉剂、组胺-H1-受体拮抗剂、β-阻断剂、α-激动剂及α-拮抗剂、麦角生物碱、温和止痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或其它抗偏头痛药剂，上述物质可与一种或多种惰性习知载体及/或稀释剂(例如，与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如固体脂肪或其适合的混合物)一起调配加工成习知的盖伦制剂(例如片剂或经包衣剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、经计量的气雾剂或栓剂)。
因此，可用于上述组合中的其它活性物质包括(例如)非类固醇消炎剂醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、乙酰胺苯酚(扑热息痛)、硫唑嘌呤、双氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可药用盐以及美洛昔康及其它选择性COX2-抑制剂，例如(例如)罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔及塞来考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期阶段的物质或前列腺素受体拮抗剂例如EP2-受体拮抗剂及IP-受体拮抗剂。
也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、赛克力嗪、异丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻吗洛尔、异美汀、苯噻啶、肉毒素(botox)、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黄素(riboflavin)、孟鲁司特、赖诺普利、替米沙坦、诺安命锭(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多卡因或地尔硫(及其它5-HT1B/1D-激动剂例如阿莫曲坦、阿维曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦及佐米曲坦。
另外，可将CGRP-拮抗剂与以下物质组合：香草精类受体拮抗剂例如VR-1拮抗剂，谷氨酸受体拮抗剂例如mGlu5-受体拮抗剂、mGlu1-受体拮抗剂、iGlu5-受体拮抗剂、AMPA-受体拮抗剂，嘌呤受体阻断剂例如P2X3拮抗剂、NQ-合成酶抑制剂例如iNOS抑制剂、钙离子通道阻断剂例如PQ-型阻断剂、N-型阻断剂，钾离子通道开启剂例如KCNQ通道开启剂、钠离子通道阻断剂例如PN3通道阻断剂、NMDA-受体拮抗剂、酸敏感的离子通道拮抗剂例如ASIC3拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂例如B1-受体拮抗剂、大麻碱受体促效剂例如CB2激动剂、CB1激动剂，生长抑素受体激动剂例如sst2受体激动剂。
这些活性物质的剂量适宜地为正常推荐剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1，意即，例如20至100mg舒马曲坦。
制剂
根据本发明制备的化合物可以其单独或任选地与其它用于治疗偏头痛的活性物质组合以静脉内、皮下、肌肉内、关节内、直肠内或鼻内途径、通过吸入、局部、经皮或经口来给药，而气雾剂制剂尤其适用于吸入。组合物可同时或相继给药。
适合给药的形式包括例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气雾剂。一种或多种医药活性化合物的比例应占总组合物的0.1至90重量％、优选0.5至50重量％的范围内，即，以足以达到前文提及的剂量范围的量。
口服给药可以片剂、粉剂、在胶囊(例如，硬的明胶胶囊)中的粉剂的形式或作为溶液或悬浮液给予。在以吸入给药时，该活性物质组合物可作为粉剂、水性或水性-乙醇性溶液或经推进剂气体制剂来给药。
因此，优选医药制剂的特征在于其含有一种或多种根据上文所述的优选实施方案的式I化合物。
若式I化合物经口服给药则尤佳，且若以一天一次或两次给药则优选的。相应的片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋性剂(例如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂例如淀粉或明胶、润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉及/或延迟释出的试剂(例如羧甲基纤维素、酞酸乙酯纤维素、或聚乙酸乙烯酯混合来获得。这些片剂也可包含多层。
相应的包衣片可通过以一般用于片剂涂层的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂制造的核来制备。为达到延迟释放或预防不相容性，该核也可由多层组成。类似地，为达到延迟释放该片剂涂层可由多层组成，可以使用上述用于片剂的助剂。
根据本发明含有该活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖及增味剂(例如，芳香剂例如香兰素或橙萃取物(orange extract)。此外它也可含悬浮液佐剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠、润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物、或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。
含有一种或多种活性物质或活性物质的组合物的胶囊可(例如)通过将该活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合且将其包装至明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂可(例如)通过将其与预定的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可使用的助剂包括(例如)水、医药学上可接受的有机溶剂例如石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单元醇或多元醇(例如，乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
对于口服使用，这些片剂显然可含有除了所规定的载体之外的添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙与各种添加物质例如淀粉(优选为土豆淀粉)、明胶及其类似物。还可使用润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉以制造片剂。在水性悬浮液的状况中，活性物质除了上述助剂外可与各种增味剂或着色剂混合。
若式I的化合物是通过吸入给药则同样优选，若其是一天一次或两次给药则尤佳。为达到此目的，必须将式I的化合物制成可吸入的剂型。可吸入剂型包括可吸入粉剂、含推进剂的经计量的气雾剂或无推进剂的可吸入溶液，任选地其与习知生理学上可接受的助剂混合。
在本发明范围内，术语无推进剂的可吸入溶液也包括浓缩的或无菌的即可使用的可吸入溶液。可在本发明范围内使用的剂型在说明书的下一部分中将详细地描述。
可吸入粉剂
若式I化合物与生理学上可接受的助剂混合而存在，则可使用以下生理学上可接受的助剂以制备根据本发明的可吸入散剂：单醣(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二醣(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡醣及多醣(例如，葡聚糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的混合物。优选使用单醣或二醣，其中使用乳糖或葡萄糖尤佳使用以其水合物形式(但不排他)。本发明特别优选的是使用，乳糖，而乳糖单水合物尤其优选的。通过碾磨及微粉化且通过最终将该成份混合在一起制造根据本发明的可吸入散剂的方法在现有技术中已知。
含推进剂的吸入性气雾剂
可根据本发明使用的含推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中或在其中呈分散形式的I。可用于制备根据本发明的吸入气雾剂的推进剂气体由现有技术中已知。适合的推进剂气体选自烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷及卤代烃类例如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环戊烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以其单独使用或以其混合物使用。尤佳的推进剂气体为选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化链烷衍生物。根据本发明应用范围可使用的含推进剂气体的吸入气雾剂也可含有其它成份例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成份在现有技术中都已知。
无推进剂的可吸入溶液
按本发明式I化合物的应用优选用于制备无推进剂的可吸入溶液及可吸入悬浮液。所用溶剂可为水性或醇性，优选为乙醇化溶液。该溶剂可单独的水或为水与乙醇的混合物。使用适合的酸将溶液或悬浮液的pH值调节为2至7、优选为2至5。可使用选自无机或有机酸的酸来调节pH值。尤其适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其适合的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可能使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选为抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。若需要，则可使用上述酸的混合物，尤其是在具有除其酸化性质之外的其它性质(例如，作为芳香剂、抗氧化剂或络合剂)的酸的状况，例如，柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤佳是使用盐酸来调节pH值。
根据本发明应用范围可使用的无推进剂的可吸入溶液中可加入共溶剂及/或其它助剂。优选的共溶剂为含有羟基或其它极性基团的溶剂，例如，醇类-尤其是异丙醇、二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。
在本文中的术语助剂及添加剂应理解为药物可接受的物质其并非活性物质但可与一种或多种活性物质在药理学适合的溶剂中进行调配以改良活性物质制剂的性质。优选此类物质不具有药理学效应或没有对有关治疗值得注意的有或至少没有不良的药理学作用。助剂及添加剂包括(例如)表面活性剂例如大豆卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯例如聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、保证或延长成品的医药制剂的存放期的抗氧化剂及/或防腐剂、芳香剂、维生素及/或现有技术中已知的其它添加剂。这些添加剂也包括药理学上可接受的盐例如作为等张剂的氯化钠。优选的助剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸(例如，其限制条件为其并未用于调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚及人体中存在的类似的维生素及原维生素。可使用防腐剂以用于保护制剂免受病原体的污染。适合的防腐剂为现有技术中已知的，尤其是氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵及苯甲酸或苯甲酸盐例如现有技术中已知的浓缩液的苯甲酸钠。
实验部分
一般而言，对所制备的化合物已经获得IR、1H-NMR及/或质谱。除非另有规定，否则Rf值是使用现成的硅胶TLC板60F254(E.Merck，Darmstadt，项目号1.05714)不经腔室饱和而测得。在标题Polygram-Alox下所测定的Rf值是使用现成的由Macherey-Nagel(Düren，项目号802021)制得的PolygramAlox N/UV254TLC膜(以0.2mm氧化铝涂覆)获得。对洗脱液给出的比率是按所述溶剂的体积计单位。对NH3规定的是按体积计的单位是指NH3在水中的浓溶液。
除非另有规定，否则用于处理反应溶液的酸、碱及盐溶液为所指定浓度的水性系统。
对色谱纯化而言，使用由Millipore(MATREXTM，35-70μm)制得的硅胶。
对色谱纯化而言，使用由ICN Biomedicals(Eschwege，项目号02090)制得的氧化铝(Alox)。根据生产商说明书，在使用之前进行所需的活化步骤。
使用下示参数测量所给出的HPLC资料：
方法A：
时间(分钟) 按水(具有0.1％甲酸)体积计的百分比 按乙腈(具有0.1％甲酸)体积计的百分比
0 95 5
4.5 10 90
5 10 90
5.5 90 10
分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：1.6mL/分钟；注射体积：5μL；在254nm处检测。
方法B：
时间(分钟) 按水(具有0.1％甲酸)体积计的百分比 按乙腈(具有0.1％甲酸)体积计的百分比
0 95 5
9 10 90
10 10 90
11 95 5
分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：0.8mL/分钟；注射体积：5μL；在254nm处检测。
方法C：
时间(分钟) 按水(具有0.1％甲酸)体积计的百分比 按乙腈(具有0.1％甲酸)体积计的百分比
0 95 5
4 50 50
4.5 10 90
5 10 90
5.5 90 10
分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：1.6mL/分钟；注射体积：5μL；在254nm处检测。
方法D：
时间(分钟) 按水(具有0.04％TFA)体积计的百分比 按乙腈(具有0.04％TFA)体积计的百分比
0 80 20
15 20 80
17 20 80
分析柱：Symmetry C8 Waters-4.6×150mm；5微米，流速：1.3ml/分钟，柱温：25℃，在254nm处检测。
方法E：
时间(分钟) 按水(具有0.1％甲酸)体积计的百分比 按乙腈(具有0.1％甲酸)体积计的百分比
0 95 5
8 50 50
9 10 90
10 10 90
11 90 10
分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：0.8mL/分钟；注射体积：5μL；在254nm处检测。
方法F：
时间(分钟) 按水(具有0.1％甲酸)体积计的百分比 按乙腈(具有0.1％甲酸)体积计的百分比
0 95 5
2 10 90
5 10 90
5.5 90 10
分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：1.6mL/分钟；注射体积：5μL；在254nm处检测。
方法G：
时间(分钟) 按水(具有0.04％TFA)体积计的百分比 按乙腈(具有0.04％TFA)体积计的百分比
0 80 20
30 20 80
分析柱：Waters Symmetry C8，5μm；4.6×150mm；柱温：25℃；流速：1.3ml/分钟，注射体积：5μL；在254nm处检测。
在制备性HPLC纯化中，一般使用与收集分析性HPLC数据中所用的相同梯度。
在质谱控制下收集产物且将含有产物的洗脱部分合并且冷冻干燥。
若未给出关于构型的详细数据，则尚不清楚其是否为纯的对映异构体或是否已发生部分或甚至完全的外消旋化。
在实验的描述中使用以下缩写：
CDT        1，1’-羰基-二-(1，2，4-三唑)
Cyc        环己烷
DCM        二氯甲烷
DIPE       二异丙醚
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
HATU       六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
AcOH       乙酸
i.vac.     在真空中(在真空下)
MCPBA      间氯过苯甲酸
MeOH       甲醇
NaOAc      乙酸钠
PE         石油醚
RT         周围温度
TBME       叔丁基甲基醚
TBTU       四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
胺Al
1-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-哌嗪
Figure A20068000958601041
A1a)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-四氢吡喃-4-腈
将6.5g(99.8mmol)氰化钾在冰冷却下添加至25mL4M HCl及50mL水中的10.0g(96.9mmol)四氢吡喃-4-酮及17.1g(97.0mmol)1-苄基-哌嗪的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物40小时。将所形成的沉淀物抽滤，以水洗涤且干燥。
产量：22.0g(理论值的76％)
ESI-MS：(M+H)+＝286
A1b)1-苄基-4-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-哌嗪
在氮气氛下，在200mL无水THF中放置6.00g(21.02mmol)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-四氢吡喃-4-腈且滴加30mL乙基氯化镁溶液(90.0mmol，在乙醚中3M)且在RT下搅拌该反应溶液3小时。添加饱和NH4Cl溶液，将混合物搅拌10分钟，以乙醚彻底萃取且经Na2SO4干燥合并的有机相。在已去除干燥剂及溶剂后，用层析法(Alox，活力II-III，梯度DCM/MeOH100∶1至50∶1)纯化残余物。
产量：4.85g(理论值的84％)
ESI-MS：(M+H)+＝275
A1c)1-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-哌嗪
在50℃及3447hPa氢气压力下将在100mL MeOH中的4.84g(17.6mmol)1-苄基-4-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-哌嗪及400mg10％Pd/C的悬浮液氢化4小时。为使反应完全，添加1mL浓HCl且在50℃及3447hPa氢气压力下将该混合物再氢化18小时。抽滤催化剂且将滤液蒸发至干。不经纯化使作为盐酸盐获得的产物进一步反应。
产量：4.00g(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝185
实施例1
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601051
1a)4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
在0℃下将于1L DCM中的76.0g(0.45mol)CDI滴加至于1LDCM中的50.0g(0.39mol)5-氨基-间甲苯酚及210mL乙基二异丙基胺(1.2mol)的溶液中。在反应结束后，将反应混合物与250mL水混合，分离出有机相且以各250mL1M KHSO4溶液及各250mL水将其洗涤两次且经MgSO4干燥。在已去除干燥剂及溶剂后，将所得残余物溶解于200mL EtOAc中、回流、与100mL PE混合、缓慢冷却至RT，将所形成的沉淀物抽滤且干燥。
产量：39.2克(理论值的67％)
ESI-MS：(M+H)+＝150
Rf＝0.65(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1b)6-溴-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将35.8g(199.1mmol)N-溴琥珀酰亚胺添加至于200mL AcOH中的29.5g(197.8mmol)4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮的溶液中且在RT下搅拌该混合物过夜。将反应溶液与800mL水混合，在室温下搅拌15分钟，抽滤沉淀物，以水洗涤且在60℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：43.0g(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝226/228(Br)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1c)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸甲酯
于氮气氛下，将5.4g(23.9mmol)Pd(OAc)2及7.5g(24.0mmol)三-邻甲苯基-膦(phosphane)添加至于800mL乙腈及480mL三乙胺中的38.3g(168.0mmol)6-溴-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮及28.0g(191.7mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯的溶液中，在80℃下搅拌该反应混合物18小时，且接着在真空中蒸发。将残余物与100mL水及50mL EtOAc混合且滤出沉淀物。晶体通过在MeOH/DCM1∶1中回流溶解，将其与活性炭混合，滤出且将滤液蒸发至干。
产量：31.2g(理论值的64％)
ESI-MS：(M+H)+＝291
Rf＝0.38(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1d)3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-丙酸
将160mL4M HCl添加至在320mL1，4-二噁烷中的31.2g(107.5mmol)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸甲酯的溶液中且将反应溶液回流加热5小时。在真空中蒸发该混合物，滤出沉淀物，以水洗涤且在60℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：24.9g(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝236
Rf＝0.38(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1e)(R)-2-羟基-3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸
在氮气氛下，在15分钟之内将于200mL THF中的60.0g(187.1mmol)(1R)-B-氯-二异松蒎基(pinocampheyl)硼烷的溶液逐滴添加至冷却至-35℃的于400mL THF中的24.9g(105.9mmol)3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-丙酸及20.0mL(143.9mmol)三乙胺的溶液，且在RT下搅拌该反应溶液过夜。随后在5℃下以1M NaOH小心调节反应溶液成碱性，将其与400mL EtOAc混合且搅拌15分钟。将有机相分离出，以每次100mL的1M NaOH及100mL水萃取两次。将合并的水相以半浓HCl酸化且在各状况中以各150mL EtOAc萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥且在真空中蒸发。
产量：20.8g(理论值的83％)
ESI-MS：(M+H)+＝238
Rf＝0.10(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1f)(R)-2-羟基-3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯
使23.0g(97.0mmol)(R)-2-羟基-3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸溶解于200mL HCl的甲醇溶液(1.3M)中，在RT下搅拌过夜，且接着在真空中蒸发。将残余物与200mL EtOAc混合，以15％碳酸钾溶液洗涤且经Na2SO4干燥有机相。在已去除干燥剂及溶剂之后，将残余物与DIPE混合，滤出晶体且在50℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：14.6g(理论值的60％)
ESI-MS：(M+H)+＝252
Rf＝0.44(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酯
在氮气氛下，在60℃的浴温下于10分钟之内将于20mL THF中的4.1g(20.1mmol)氯甲酸4-硝基苯酯计量加至40mL吡啶中，搅拌该混合物5分钟，随后添加5.0g(19.9mmol)(R)-2-羟基-3-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸甲酯及20mL吡啶且在60℃下搅拌反应混合物1.5小时。将该反应溶液与4.9g(20.0mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮混合且在100℃下搅拌2小时。在反应结束之后，将该混合物与150mLEtOAc混合，以每次70mL1M KHSO4溶液洗涤3次且以每次50mL15％碳酸钾溶液洗涤12次且经MgSO4干燥有机相。在已去除干燥剂及溶剂之后，将残余物溶解于60mL THF中，与10mL水中的250mg氢氧化锂混合且在RT下搅拌该反应混合物3小时。在真空中去除THF，将水性残余物与60mLTBME混合，滤出不溶的成份，分离出有机相且以1M HCl酸化水相。在于RT下1小时之后，抽滤所形成的沉淀物，以水洗涤且在60℃下在真空干燥橱中干燥。
产量：2.5g(理论值的25％)
ESI-MS：(M-H)-＝507
Rf＝0.10(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
1h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂???-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT下将30mg(0.18mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪添加至于1mL DMF中的70mg(0.14mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酯、50mg(1.12mmol)TBTU及25μL(0.18mmol)三乙胺的溶液中且搅拌该反应溶液过夜。不经任何进一步的处理利用HPLC纯化；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：69mg(理论值的68％)
ESI-MS：(M-H)-＝659
保留时间(HPLC)：2.7分钟(方法A)
实施例2
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂???-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601091
2a)3，4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将于200mL THF中的10.0g(67.0mmol)4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮的溶液与8.0g(70.6mmol)叔丁醇钾混合，在RT下搅拌30分钟，随后将其与7.0mL(110.3mmol)碘甲烷混合且在RT下搅拌过夜。将反应混合物与100mLEtOAc混合，以各50mL饱和NaCl溶液洗涤两次，将有机相经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发至干。将残余物与PE/EtOAc2∶1混合，将沉淀物抽滤且在60℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：9.0g(理论值的82％)
ESI-MS：(M+H)+＝164
Rf＝0.56(硅胶，PE/EtOAc2∶1)
2b)6-溴-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将11.0g(60.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺添加至在50mL AcOH中的9.0g(55.2mmol)3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮的溶液中且在RT下将该反应混合物搅拌过夜。将反应溶液与300mL水混合，在RT下搅拌15分钟，将沉淀物抽滤，以水洗涤且在60℃下在真空干燥橱中干燥。
产量：12.7g(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝242/244(Br)
Rf＝0.52(硅胶，PE/EtOAc2∶1)
2c)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸甲酯
于氮气氛下，将1.8g(8.0mmol)Pd(OAc)2及2.5g(8.0mmol)三-邻甲苯基-膦添加至在250mL乙腈及160mL三乙胺中的13.2g(54.5mmol)6-溴-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮及9.0g(61.6mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯的溶液中且在80℃下搅拌该反应混合物18小时。在真空中使反应溶液蒸发。将残余物与100mL水及50mL EtOAc混合且滤出沉淀物。将此溶解于MeOH/DCM(1∶1)中，与活性炭混合，过滤且将滤液蒸发至干。
产量：8.7g(理论值的52％)
ESI-MS：(M+H)+＝305
Rf＝0.47(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
2d)3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-丙酸
将40mL4M HCl添加至于80mL1，4-二噁烷中的8.7g(28.6mmol)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸甲酯的溶液中且将反应溶液回流加热5小时，接着使其在RT下放置过夜。在真空中使该混合物蒸发，滤出所沉淀的产物，以水洗涤且在60℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：6.6g(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝250
Rf＝0.13(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
2e)(R)-3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-羟基-丙酸
在氮气氛下，在15分钟内将于50mL THF中的15.0g(46.8mmol)(1R)-B-氯二异松蒎基硼烷的溶液逐滴添加至冷却至-35℃的于100mL THF中的6.6g(26.5mmol)3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-丙酸及5.0mL(36.0mmol)三乙胺的溶液中，且在RT下搅拌该反应溶液过夜。随后在5℃下将混合物与60mL1M NaOH及100mL EtOAc混合，搅拌15分钟，分离出有机相，以每次30mL的1M NaOH及400mL水萃取两次。以半浓HCl酸化合并的水相且以100mL EtOAc萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥且在真空中蒸发。
产量：3.4g(理论值的51％)
ESI-MS：(M+H)+＝252
Rf＝0.13(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
2f)(R)-3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-羟基-丙酸甲酯
使3.4g(13.5mmol)(R)-3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-羟基-丙酸溶解于40mL HCl的甲醇溶液(1.3M)中且在RT下将反应混合物搅拌过夜。在真空中蒸发混合物，将残余物溶解于200mL EtOAc中，以15％碳酸钾溶液洗涤且经Na2SO4干燥有机相。在已去除干燥剂及溶剂后，使残余物不经纯化而进一步反应。
产量：2.5g(理论值的70％)
ESI-MS：(M+H)+＝266
Rf＝0.54(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
2g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酯
在氮气氛下，在60℃下于10分钟之内将于10mL THF中的2.0g(10.0mmol)氯甲酸4-硝基苯酯添加至20mL吡啶中且搅拌10分钟。随后添加于10mL吡啶中的2.5g(9.4mmol)(R)-3-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-羟基-丙酸甲酯的溶液，在60℃下再搅拌该混合物2.5小时，且接着将其与2.5g(10.0mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮混合。在100℃下将该反应溶液搅拌3小时。在反应结束后，在真空中将该反应混合物蒸发，与150mL EtOAc混合，以各40mL1M KHSO4溶液将有机相洗涤3次且以各30mL15％碳酸钾溶液洗涤12次且经MgSO4干燥。在已去除干燥剂及溶剂之后，将残余物溶解于60mL THF中，与10mL水中的250mg氢氧化锂混合且在RT下搅拌该反应混合物3小时。在真空中去除THF，以60mL EtOAc稀释水相，过滤掉不溶的组份且分离出有机相。以15mL1M HCl酸化水相，以每次50mL EtOAc萃取三次且经MgSO4干燥合并的有机相。在已去除干燥剂及溶剂之后，在80℃下将残余物溶解于30mL异丙醇中。使该溶液缓慢冷却过夜，将沉淀物抽滤，以异丙醇洗涤且在60℃下在真空干燥橱中干燥。
产量：1.1g(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝523
Rf＝0.31(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
2h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例1h自70mg(0.13mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酯及25mg(0.15mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：70mg(理论值的66％)
ESI-MS：(M+H)+＝675
Rf＝0.63(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
实施例3
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601121
3a)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-甲基-5-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯
在氩气氛下，将0.7g(2.9mmol)Pd(OAc)2及0.9g(2.9mmol)三-邻甲苯基-膦添加至100mL乙腈及100mL三乙胺中的9.0g(39.0mmol)4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺及10.0g(69.9mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯的溶液中。在90℃浴温下搅拌该反应混合物24小时，在真空中蒸发，将残余物与200mL水及200mL EtOAc混合且滤出沉淀物。回流下将晶体溶解于500mL MeOH中，趁热将其滤出且在真空中将滤液蒸发至干。
产量：8.0g(理论值的70％)
ESI-MS：(M+H)+＝294
3b)3-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸
将60mL的4M HCl计量加至60mL1，4-二噁烷中的8.0g(53.1mmol)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-氨基-甲基-5-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯的溶液中，在回流下搅拌3小时，在真空中蒸发该反应溶液，且将残余物与冰混合。将沉淀物滤出，以冰水洗涤且干燥。
产量：6.5g(理论值的95％)
ESI-MS：(M)+＝238
3c)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-丙酸
在氮气氛下，在15分钟之内将40mL THF中的12.0g(37.4mmol)(1R)-B-氯二异松蒎基硼烷的溶液逐滴添加至冷却至-35℃的100mL THF中的6.5g(26.0mmol)3-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸及4.5mL(32.4mmol)三乙胺的溶液中且在RT下搅拌该反应溶液过夜。随后在5℃下将反应溶液与60mL1M NaOH及150mL乙醚小心地混合且将其搅拌15分钟。分离出有机相，以各40mL1M NaOH萃取三次且以40mL水萃取一次。将合并的水相以半浓HCl酸化同时以冰浴冷却且在各状况中以各120mLEtOAc萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机相且在真空中使其蒸发。获得粗产物，不经纯化使其进一步反应。
产量：6.0g(理论值的67％)
3d)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
在冰/丙酮冷却下缓慢滴加4.0mL(54.8mmol)SOCl2于90mL MeOH中并在0℃下也滴加10mL MeOH中的6.0g(17.5mmol)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-丙酸。在0℃下将反应溶液搅拌1小时且在RT下搅拌1小时，接着在真空中使其蒸发。将残余物与EtOAc混合，以饱和NaHSO4溶液洗涤且经Na2SO4干燥。在已去除干燥剂及溶剂之后，用层析法(硅胶，梯度DCM/MeOH100∶1至50∶1)纯化残余物。
产量：3.4g(理论值的76％)
ESI-MS：(M+H)+＝255
Rf＝0.43(Polygram，DCM/MeOH50∶1)
3e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，将25mL吡啶中的1.8g(14.7mmol)4-二甲基氨基吡啶在冰浴冷却下首先与2.7g(13.4mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合，在RT下将其搅拌30分钟，随后将其与15mL吡啶中的3.4g(13.2mmol)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯混合，在RT下将其再次搅拌2小时，且接着将其与3.5g(14.3mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮混合且在RT下将其搅拌5小时。在反应结束之后，在真空中使反应混合物蒸发，将残余物与EtOAc混合，将有机相以10％KHSO4溶液及饱和NaHSO4溶液洗涤且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，用层析法(硅胶，DCM/MeOH25∶1)纯化残余物。
产量：3.7g(理论值的50％)
ESI-MS：(M+H)+＝526
Rf＝0.42(Polygram，DCM/MeOH25∶1)
3f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-甲氧基羰基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯
将1.2g(2.3mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯溶解于50mL甲酸中且将其与300mg10％Pd/C混合。在Parr装置中于60℃在3447hPa的氢气压力下将该混合物氢化2小时。随后滤出催化剂，在真空中使滤液蒸发，且用层析法(Alox，梯度DCM/MeOH40∶1至30∶1)纯化残余物。
产量：880mg(理论值的76％)
ESI-MS：(M+H)+＝506
Rf＝0.40(Polygram-Alox，DCM/MeOH25∶1)
3g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯
将5mL水中的96mg(4.0mmol)氢氧化锂的溶液滴加至12mL THF中的910mg(1.8mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-甲氧基羰基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应溶液过夜。将残余物与1mL4M HCl混合且在真空中将其蒸发至干。
产量：980mg(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝492
3h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例1h自120mg(0.22mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯及50mg(0.29mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：70mg(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝644
保留时间(HPLC)：2.0分钟(方法A)
实施例4
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(2-二甲基氨基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601151
4a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在50℃及3447hPa氢气压力下将100mL MeOH中的2.00g(3.24mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯(实例3e，纯度85％)的溶液氢化3.5小时。滤出催化剂且在真空中蒸发滤液。用层析法(Alox，活力II-III，梯度DCM/MeOH30∶1至15∶1)纯化残余物。
产量：1.35g(理论值的84％)
ESI-MS：(M+H)+＝496
4b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(2-二甲基氨基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，将230mg(0.72mmol)TBTU添加至30mL1，4-二噁烷中的310mg(0.63mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯及140μL(1.00mmol)三乙胺的溶液中且将反应混合物回流加热12小时。在真空中使该混合物蒸发，将残余物溶解于EtOAc中，以饱和NaHCO3溶液洗涤有机相且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，经层析法(Alox，活力II-III，DCM/MeOH30∶1)纯化残余物。用硅胶层析法(梯度DCM/MeOH12∶1至6∶1)再进行一次纯化。
产量：85mg(理论值的25％)
ESI-MS：(M+H)+＝549
Rf＝0.50(Polygram-Alox，DCM/MeOH25∶1)
4c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(2-二甲基氨基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯
将0.5mL水中的9.0mg(0.38mmol)氢氧化锂溶液添加至4mL THF中的80mg(0.15mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(2-二甲基氨基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物4小时。添加100μL的4M HCl，在真空中蒸发该混合物，且干燥粗产物，接着不经纯化使其进一步反应。
ESI-MS：(M+H)+＝535
保留时间(HPLC)：2.8分钟(方法A)
4d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(2-二甲基氨基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例1h自90mg(0.14mmol，纯度85％)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(2-二甲基氨基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯及35mg(0.21mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：25mg(理论值的25％)
ESI-MS：(M+H)+＝687
保留时间(HPLC)：2.5分钟(方法A)
实施例5
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(2-甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
5a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-甲氧基羰基-2-(2-甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯
将20mL MeOH中的1.00g(2.02mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯(实例4a)、2.0mL(15.0mmol)四甲氧基甲烷及40mg对甲苯磺酸-单水合物的溶液回流加热1小时。在真空中蒸发该混合物且经层析法(Alox，活力II-III，DCM/MeOH20∶1)纯化残余物。
产量：0.99g(理论值的92％)
ESI-MS：(M+H)+＝536
5b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(2-甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯
将6mL水中的100mg(4.18mmol)氢氧化锂的溶液添加至18mL THF中的980mg(1.83mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-甲氧基羰基-2-(2-甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物过夜。添加1.05mL的4M HCl，在真空中使THF蒸发，由此制得呈油状的粗产物。倾析出水，将残余物溶解于DCM/MeOH中且经Na2SO4干燥。在已去除干燥剂及溶剂之后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：0.80g(理论值的80％)
ESI-MS：(M-H)-＝520
5c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(2-甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例1h自90mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(2-甲氧基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酯及40mg(0.24mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：33mg(理论值的30％)
ESI-MS：(M+H)+＝674
保留时间(HPLC)：2.8分钟(方法A)
实施例6
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601181
在RT下将于10mL THF中的100mg(0.18mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、65mg(0.20mmol)TBTU及35μL(0.18mmol)三乙胺的溶液搅拌1小时。随后添加40mg(0.24mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪且搅拌该反应溶液过夜。添加20mL半饱和NaHCO3溶液，以各40mL EtOAc将其萃取两次且经Na2SO4干燥合并的有机相。在去除干燥剂及溶剂之后，利用HPLC纯化残余物；将含有产物的洗脱部分合并冻干。
产量：84mg(理论值的66％)
ESI-MS：(M+H)+＝705/707(Cl)
保留时间(HPLC)：6.3分钟(方法B)
实施例7
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601191
7a)2-苄氧基-5-溴-1，3-二甲基苯
将39.9g(286mmol)碳酸钾添加至500mL DMF中的50.0g(249mmol)2，6-二甲基-4-溴苯酚的溶液中且将其搅拌20分钟。随后缓慢滴加34.0mL(286mmol)苄基氯且在100℃的浴温下搅拌反应混合物3小时。在反应结束后，将混合物倾入500mL水中且以EtOAc彻底萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。
产量：定量
GC-MS：(M+)＝290/292(Br)
Rf＝0.87(硅胶，Cyc/EtOAc3∶1)
7b)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
在氮气氛下，将420mL三乙胺及200mL乙腈中的40.0g(137mmol)2-苄氧基-5-溴-1，3-二甲基苯及24.1g(165mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯的混合物与3.5g(11.2mmol)三-邻甲苯基-膦及2.5g(11.1mmol)Pd(OAc)2混合且在80℃下将其搅拌18小时。抽滤沉淀物，在真空中使滤液蒸发且将其与800mLDCM及800mL水混合。将有机相分离出，经Na2SO4抽滤，在真空中去除溶剂，将残余物与EtOAc一起搅拌，抽滤且在真空中干燥。
产量：31.1g(理论值的64％)
ESI-MS：(M+H)+＝354
保留时间(HPLC-MS)：8.6分钟(方法B)
7c)3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将150mL1，4--二噁烷中的31.1g(88.1mmol)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯与125mL4M HCl混合，回流7h且在RT下搅拌过夜。将沉淀物抽滤，以水洗涤，且在45℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：14.3g(理论值的54％)
ESI-MS：(M)+＝298
保留时间(HPLC-MS)：9.0分钟(方法B)
7d)(R)-3-(4-苯甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
在氮气氛下，在-35℃下于30分钟内将170mL THF中的14.3g(47.8mmol)3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸及8.3mL(59.8mmol)三乙胺的溶液与70mL THF中的22.1g(69.0mmol)(1R)-B-氯二异松蒎基硼烷的溶液混合。在添加结束后，移除冷却浴且在RT下搅拌该反应溶液过夜。在0℃下以70mL1M NaOH将反应混合物调节为碱性，与100mL TBME混合，搅拌15分钟且分离该相。将有机相以50mL水洗涤且以各50mL1M NaOH洗涤三次。将合并的水相以半浓HCl酸化，以EtOAc彻底萃取且经Na2SO4干燥合并的有机相。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：14.0g(理论值的98％)
ESI-MS：(M-H)-＝299
保留时间(HPLC-MS)：7.9分钟(方法B)
7e)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
将2.0mL(69.0mmol)SOCl2滴加至冷却至0℃的150mL MeOH中的14.0g(23.3mmol)(R)-3-(4-苯甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸的溶液中且在RT下搅拌反应混合物1小时。在真空中蒸发反应溶液且经层析法(硅胶，Cyc/EtOAOc3∶1)纯化残余物。
产量：5.7g(理论值的78％)
ESI-MS：(M+NH4)+＝332
保留时间(HPLC-MS)：9.1分钟(方法B)
7f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，将1.93g(9.58mmol)氯甲酸4-硝基苯酯添加至50mL吡啶中的1.17g(9.58mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中，在RT下将其搅拌1.5小时，与3.0g(9.58mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯混合且在RT下将其搅拌20分钟。随后添加2.35g(9.58mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-2-酮且在RT下将该混合物搅拌20小时。在真空中蒸发反应混合物，将残余物溶解于EtOAc中，以10％KHSO3及饱和NaHCO3溶液洗涤有机相且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，经层析法(硅胶，梯度Cyc/EtOAOc1∶1至1∶2)纯化残余物。
产量：3.21g(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝586
保留时间(HPLC-MS)：10.4分钟(方法B)
7g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将80mL THF中的3.21g(5.48mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液与40mL水中的200mg(8.35mmol)氢氧化锂的溶液混合且在RT下搅拌1小时。在真空中蒸发该反应混合物，将残余物溶解于100mL水中，以2M HCl酸化，将沉淀物抽滤且在40℃下于真空干燥橱中干燥。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝572
保留时间(HPLC-MS)：9.2分钟(方法B)
7h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将50mL DCM中的3.72g(6.51mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯与300mg10％Pd/C混合且在RT及3000hPa氢气下震荡直至反应完全。抽滤催化剂且在真空中蒸发溶剂。将残余物用DIPE研磨且抽滤。
产量：2.41g(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝482
保留时间(HPLC-MS)：7.0分钟(方法B)
7i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT下将1mL DMF中的70mg(1.15mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯、51mg(0.16mmol)TBTU及25μL(0.18mmol)三乙胺的溶液搅拌1小时。随后添加25mg(0.15mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪且搅拌反应溶液16小时。不经任何进一步的处理利用HPLC纯化反应溶液；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：36mg(理论值的39％)
ESI-MS：(M+H)+＝634
保留时间(HPLC-MS)：5.7分钟(方法B)
实施例7.1
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-氧基-4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601221
将30mg(0.17mmol)MCPBA添加至冷却至0℃的3mL氯仿中的100mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯的溶液中且搅拌反应溶液2小时。在去除溶剂之后，将残余物溶解于1mL DMF中且利用HPLC纯化；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：70mg(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝650
保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法C)
实施例7.2
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
Figure A20068000958601231
将50mg(0.23mmol)1-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-哌嗪(胺A1，以盐酸盐使用)添加至1mL DMF中的90mg(0.19mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实例7h)、70mg(0.22mmol)TBTU及70μL(0.50mmol)三乙胺的溶液中且在RT下搅拌反应混合物20小时。与半饱和NaHCO3溶液混合，滤出沉淀物且干燥。经层析法(Alox，活力II-III，DCM/MeOH30∶1)进行纯化。在去除溶剂后，将残余物用乙醚研磨，抽滤且干燥。
产量：56mg(理论值的44％)
ESI-MS：(M+H)+＝648
保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法A)
实施例7.3
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
将5mL乙酸酐中的42mg(0.07mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯(实例7i)的溶液在50℃温热2小时。在真空中蒸发该混合物且利用HPLC纯化残余物。将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：16mg(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+＝676
保留时间(HPLC-MS)：2.8分钟(方法A)
实施例7.4
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-甲酰氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基酯
Figure A20068000958601241
在RT下将1mL DCM中的25μL乙酸酐及0.5mL甲酸的溶液搅拌2h(混合酐的形成)。随后添加38mg(0.06mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯(实例7i)且在RT下搅拌反应混合物过夜。蒸发反应溶液且再次将残余物添加至混合酐的溶液中且在RT下搅拌过夜。在真空中蒸发该混合物且利用HPLC纯化残余物。将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：19mg(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝662
保留时间(HPLC-MS)：7.2分钟(方法E)
实施例7.5
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601251
7.5a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在RT及3000hPa氢压下氢化30mL MeOH中的1.00g(1.75mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯(实例7g)及150mg10％Pd/C的悬浮液直至反应停止。抽滤催化剂且经层析法(硅胶，EtOAc)纯化残余物。
产量：370mg(理论值的43％)
ESI-MS：(M-H)-＝494
保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法A)
7.5b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
将19μL(0.30mmol)碘代甲烷添加至2mL DMF中的100mg(0.20mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该混合物15分钟。随后添加131mg(0.40mmol)Cs2CO3且将反应混合物在50℃温热3小时。过滤沉淀物，将滤液蒸发浓缩至1mL且将其与3mL水混合。将沉淀物抽滤，干燥且不经纯化使其进一步反应。
产量：84mg(理论值的82％)
ESI-MS：(M+H)+＝510
保留时间(HPLC-MS)：4.6分钟(方法A)
7.5c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将8mL水中的11.3mg(0.47mmol)氢氧化锂*H2O的溶液添加至15mLTHF中的160mg(0.31mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物1小时。在真空中使该混合物蒸发，将残余物溶解于150mL水中且以2M HCl酸化。分离出所形成的沉淀物且干燥。
产量：138mg(理论值的89％)
ESI-MS：(M-H)-＝494
保留时间(HPLC-MS)：4.0分钟(方法A)
7.5d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-]-乙酯
在RT下搅拌1mL DMF中的40mg(0.08mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯、29mg(0.09mmol)TBTU及14μL(0.10mmol)三乙胺的溶液1小时。随后添加15mg(0.09mmol)1-(四氢哌喃-4-基)-哌嗪且在RT下再搅拌该混合物16小时。不经任何进一步的处理通过HPLC纯化反应溶液；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：19mg(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+＝648
保留时间(HPLC-MS)：3.3分钟(方法A)
实施例8
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601261
8a)2-乙基-6-甲基-苯酚
在0℃下将19.4mL(0.23mmol)浓HCl及水(大约70mL)中的16.1g(0.23mmol)亚硝酸钠的溶液添加至135mL EtOH中的30g(222mmol)2-乙基-6-甲基-苯胺的溶液中且搅拌该混合物15分钟。在45℃下将此混合物添加至300mL水中的10.5mL浓H2SO4溶液中且在添加结束时将其加热至70℃。将水相冷却至RT且以EtOAc彻底萃取。以1M NaOH溶液萃取合并的有机相。将水相以DCM洗涤，用4N HCl溶液酸化至pH1且以DCM萃取。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。不经任何进一步的纯化将粗产物用于下一反应步骤中。
产量：12.0g(理论值的40％)
8b)4-溴-2-乙基-6-甲基-苯酚
在RT下将10mL氯仿中的12.7mL(247mmol)溴溶液逐滴添加至350mL氯仿中的33.6g(247mmol)2-乙基-6-甲基-苯酚的溶液中且搅拌该混合物2小时。将反应混合物与NaHSO3水溶液混合且将其搅拌20分钟。分离该相且将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。用柱层析法(硅胶，Cyc/EtOAOc9∶1)得到产物。
产量：39.8g(理论值的75％)
ESI-MS：(M+H)+＝214/216(Br)
保留时间(HPLC-MS)：6.3分钟(方法D)
8c)2-苄氧基-5-溴-1-乙基-3-甲基-苯
将450mL乙腈中的39.8g(185mmol)4-溴-2-乙基-6-甲基-苯酚、63.9g(0.46mmol)碳酸钾及22.0mL(185mmol)苄基溴的悬浮液回流加热3小时，将其冷却至RT且在真空中蒸发。将残余物与EtOAc混合，将有机相用水及饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。
产量：54.5g(理论值的96％)
ESI-MS：(M+H)+＝304/306(Br)
保留时间(HPLC-MS)：9.4分钟(方法D)
8d)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
类似于实例7b自50.4g(165.1mmol)2-苄氧基-5-溴-1-乙基-3-甲基-苯及28.9g(198.2mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯制备。
产量：41.0g(理论值的68％)
ESI-MS：(M+H)+＝368
保留时间(HPLC-MS)：4.5分钟(方法A)
8e)3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将200mL4M HCl添加至300mL1，4-二噁烷中的41.0g(111.6mmol)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的溶液中且将该反应溶液在130℃(浴温)加热7小时。趁热分离出有机相，在真空中使其蒸发且自甲苯再结晶所得的残余物。
产量：9.6g(理论值的28％)
ESI-MS：(M+H)+＝312
保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法A)
8f)(R)-3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
在氩气氛下，将25mL THF中的9.59g(30.7mmol)3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸的溶液与4.26mL(31.0mmol)三乙胺混合，将其搅拌5分钟且冷却至-30℃(内部温度)。滴加35mL THF中的19.7g(61.0mmol)(1R)-B-氯代二异松蒎基硼烷的溶液且在添加结束后，不冷却而搅拌该反应溶液30分钟。添加15mL4N NaOH(温度升至20℃)，将混合物搅拌5分钟，冷却至0℃，与50mL MTBE混合且搅拌20分钟。分离出有机相且经Na2SO4干燥之。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：10.3g(理论值的100％)
ESI-MS：(M-H)-＝313
保留时间(HPLC-MS)：4.2分钟(方法A)
8g)(R)-3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
类似于实例7e自10.3g(30.7mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸及4.71mL(64.5mmol)亚硫酰氯制备。不经纯化使所得粗产物进一步反应。
8h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在10分钟内将30nL THF中的7.12g(34.3mmol)氯甲酸4-硝基苯酯添加至在60℃(浴温)温热的75mL吡啶溶液，搅拌混合物10分钟，接着滴加50mL吡啶中的10.0g来自实例8g的粗产物的溶液。将该混合物搅拌1小时，与6.72g(27.4mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮混合且将浴温增至100℃(2h)。过滤所形成的沉淀物，在真空中蒸发滤液使其浓缩，将残余物与150mL EtOAc混合，将有机相用各50mL1M KHSO4溶液洗涤两次且用每次50mL15％碳酸钾溶液洗涤10次且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，经层析法(硅胶，EtOAOc/Cyc2∶1)纯化残余物。
产量：2.28g(理论值的14％)
ESI-MS：(M+H)+＝600
保留时间(HPLC-MS)：5.4分钟(方法A)
8i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将于5mL水中的50mg(2.09mmol)氢氧化锂溶液添加至于15mL THF中的800mg(1.33mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物1小时。在真空中蒸发该混合物，将残余物溶解于50mL水中且添加2M HCl直至酸性反应。将所形成的沉淀物滤出，用水洗涤且干燥。经150mL水煎煮、过滤及再次干燥来进行进一步的纯化。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝586
保留时间(HPLC-MS)：4.8分钟(方法A)
8k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酯
将25mL MeOH中的810mg(1.38mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯与80mg10％Pd/C混合且在RT及3000hPa氢气下氢化直至反应停止。抽滤催化剂且在真空中蒸发溶剂。将残余物用DIPE湿磨，抽滤且干燥。
产量：639mg(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝496
保留时间(HPLC-MS)：3.7分钟(方法A)
81)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
于RT下将30mg(0.18mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪添加至1mL DMF中的80mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酯、57mg(0.18mmol)TBTU及28μL(0.20mmol)三乙胺的溶液中且搅拌该反应混合物2小时。不经任何进一步的处理利用HPLC纯化反应溶液，将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：75mg(理论值的72％)
ESI-MS：(M+H)+＝648
保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法A)
实施例9
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601301
9a)4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯酚
在5.5h之内将170mL AcOH中的56.2g(0.32mmol)N-溴代琥珀酰亚胺的溶液滴加至450mL AcOH中的42.3g(0.31mmol)2-甲氧基-6-甲基-苯酚的溶液中且在RT下搅拌该混合物16小时。真空中蒸发该反应混合物且将残余物溶解于DCM中。将有机相用5％NaHCO3及饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。不经任何进一步的纯化将红色油状物用于下一反应步骤中。
产量：65.9g(理论值的66％)
Rf＝0.32(硅胶，己烷/EtOAc4∶1)
保留时间(HPLC-MS)：11.1分钟(方法D)
9b)2-苄氧基-5-溴-1-甲氧基-3-甲基-苯
在RT下将45.7mL(0.33mol)碳酸钾及40.3mL(0.33mmol)苄基溴的溶液添加至330mL DMF中的65.9g(0.26mol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯酚的溶液中且在RT下搅拌该混合物18小时。将该混合物过滤，在真空中蒸发，且将残余物溶解于乙醚中。将有机相用水、5％Na2CO3及NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。不经任何进一步的纯化将粗产物用于下一反应步骤中。
产量：92.2g(理论值的81％)
Rf＝0.56(硅胶，己烷/EtOAc4∶1)
保留时间(HPLC-MS)：16.3分钟(方法D)
9c)4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛
在-75℃下将96mL(240mmol)正丁基锂(在己烷中，2.5M)滴加至240mLTHF中的61.2g(119.5mmol)2-苄氧基-5-溴-1-甲氧基-3-甲基-苯的溶液中且在-75℃下搅拌该混合物15分钟。滴加30mL THF中的31mL(402mmol)DMF溶液，将该混合物加热至0℃且再搅拌2小时。将该反应与饱和NH4Cl溶液混合，以150mL水稀释且分离相。用乙醚彻底萃取水相。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。用柱层析法(硅胶，己烷/EtOAOc85∶15)得到呈黄色油状的产物。
产量：27.1g(理论值的88％)
Rf＝0.32(硅胶，己烷/EtOAc4∶1)
保留时间(HPLC-MS)：13.3分钟(方法D)
9d)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸
在氮气氛下将120mL乙酸酐中的27.0g(105.4mmol)4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛、18.5g(158.0mmol)N-乙酰基甘氨酸及12.96g(158.0mmol)NaOAc的悬浮液在115℃加热3.5小时。在100℃下缓慢滴加60mL水且搅拌该混合物1小时。将反应混合物冷却至RT，倾入水中且用EtOAc彻底萃取水相。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。用异丙醇研磨残余物，以异丙醇、乙醚及少量丙酮洗涤所得固体且在45℃下在真空中干燥之。
产量：21.2g(理论值的57％)
Rf＝0.24(硅胶，己烷/EtOAc4∶1)
保留时间(HPLC-MS)：9.4分钟(方法D)
9e)3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
类似于实例7c自20.0g(56.3mmol)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸开始获得该产物。不经任何进一步的纯化将粗产物用于下一反应步骤中。
产量：15.6g(理论值的53％)
保留时间(HPLC-MS)：11.9分钟(方法D)
9f)(R)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
类似于实例7d自16.0g(50.90mmol)3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸开始制备该产物。
产量：7.63g(理论值的47％)
保留时间(HPLC-MS)：9.8分钟(方法D)
9g)(R)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
类似于实例7e自7.6g(30.7mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸开始制备该产物。
产量：6.84g(理论值的86％)
保留时间(HPLC-MS)：11.7分钟(方法D)
9h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
类似于实例7f自乙腈中的6.8g(20.6mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯开始制备该产物。
产量：8.16g(理论值的66％)
ESI-MS：(M+H)+＝602
保留时间(HPLC-MS)：14.1分钟(方法D)
9i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
类似于实例7g自8.16g(13.65mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯开始制备该产物。
产量：7.83g(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝588
保留时间(HPLC-MS)：12.2分钟(方法D)
9k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酯
类似于实例7h自7.80g(13.27mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯开始制备该产物。
产量：5.33g(理论值的80％)
ESI-MS：(M+H)+＝498
保留时间(HPLC-MS)：8.4分钟(方法D)
91)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT在氮气氛下将84mg(0.22mmol)HATU添加至5mL DMF中的100mg(0.20mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酯、110μL(0.64mmol)乙基二异丙基胺及59mg(0.24mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪(以双盐酸盐使用)的溶液中且搅拌该混合物3小时。在50℃下在真空中蒸发该反应混合物且利用HPLC-MS纯化粗产物；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：112mg(理论值的73％)
ESI-MS：(M+H)+＝650
保留时间(HPLC-MS)：3.6分钟(方法D)
实施例10
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
Figure A20068000958601341
10a)2-苄氧基-5-溴-1-氯-3-甲基-苯
在RT下搅拌10.2g(46.0mmol)4-溴-2-氯-6-甲基-苯酚、7.0mL(57.6mmol)苄基溴、30.0g(217.1mmol)碳酸钾及130mL DMF的混合物过夜。在反应结束后，滤出不溶的物质，在真空中蒸发滤液，将其与水混合且以EtOAc彻底萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥且在真空中蒸发。
产量：14.0g(理论值的98％)
Rf＝0.91(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
10b)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
类似于实例7b，自28.0g(89.8mmol)2-苄氧基-5-溴-1-氯-3-甲基-苯、15.0g(102.7mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯、260mL三乙胺、400mL乙腈、4.4g(14.0mmol)三-邻甲苯基-膦及3.2g(14.2mmol)Pd(OAc)2制备。
产量：12.5g(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+＝374/376(Cl)
Rf＝0.67(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
10c)2-乙酰氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-丙酸甲酯
在RT及3000hPa氢气压力下将7.40g(19.8mmol)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯、300mL MeOH及800mg阮内(Raney)镍的混合物震荡7小时。在反应结束后，滤出催化剂且在真空中蒸发剩余物。
产量：5.6g(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝286/288(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法A)
10d)(R)-2-乙酰氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-丙酸甲酯
将6.0mL Alcalase2.4L FG(Novozymes A/S；DK2880Bagsvaerd)添加至100mL水中的7.2g(40.4mmol)Na2HPO4二水合物的温热溶液(37℃)中且通过添加NaH2PO4二水合物将pH值调节至7.5。随后在37℃下在搅拌下滴加50mL丙酮中的5.5g(19.2mmol)2-乙酰氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的溶液。经添加1M NaOH使反应混合物的pH值保持在pH7.4至7.6的范围中。在添加结束后，在37℃下搅拌该混合物4小时。在冷却至RT后，以MTBE彻底萃取反应混合物，将合并的有机萃取物用15％碳酸钾溶液洗涤且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使粗产物(1.6g)进一步反应。
ESI-MS：(M+H)+＝286/288(Cl)
10e)(R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-丙酸甲酯
将1.5g上述产物及8.75mL的4M HCl的混合物回流加热5小时。在真空中蒸发该混合物，将残余物溶解于水中且通过添加碳酸钾溶液将其调节为碱性。将水相通过添加4M HCl酸化，用EtOAc彻底萃取，干燥合并的有机萃取物且在真空中使其蒸发。将残余物与HCl的甲醇溶液混合且在RT下搅拌过夜。在真空中蒸发该反应混合物，将残余物溶解于15％碳酸钾溶液中且用EtOAc彻底萃取。将合并的有机相干燥且在真空中蒸发。
产量：0.50g(理论值的39％)
ESI-MS：(M+H)+＝244/246(Cl)
Rf＝0.59(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
10f)(R)-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
将0.39g(2.4mmol)CDT添加至在冰浴中冷却的20mL THF中的0.5g(2.1mmol)(R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-丙酸甲酯的溶液中且在冰冷却下搅拌该反应混合物1h且在RT下搅拌1小时。随后添加0.54g(2.2mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮且将反应混合物回流3小时。在真空中蒸发该混合物，将残余物与1M KHSO4溶液混合，将所形成的沉淀物抽滤且干燥。
产量：1.0g(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝513/515(Cl)
Rf＝0.55(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
10g)(R)-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将3mL水中的0.07g(3.0mmol)氢氧化锂的溶液添加至15mL THF中的1.0g(1.94mmol)(R)-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物过夜。在真空中去除THF，添加100mL水且用2M HCl酸化该混合物。将所沉淀的产物抽滤，用50mL水洗涤且在60℃下于干燥橱中干燥。
产量：0.9g(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝501/503(Cl)
Rf＝0.08(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
10h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸{(R)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
类似于实例7i自70mg(0.14mmol)(R)-3-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸及27.4mg(0.16mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：52mg(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝653/655(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：2.5分钟(方法A)
实施例11
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601371
11a)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
类似于实例7c自18.4g(49.2mmol)2-乙酰氨基-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(实例10b)及75mL1M HCl制备。
产量：15.5g(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝317/319(Cl)
Rf＝0.20(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
11b)(R)-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
类似于实例7d自15.5g(48.6mmol)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸及27.6g(86.1mmol)(1R)-B-氯代二异松蒎基硼烷来制备(R)-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸。将粗产物与150mL HCl的甲醇溶液(1.25M)混合且在RT下搅拌过夜。在真空中蒸发该反应溶液，将残余物与70mL15％碳酸钾溶液混合且用各50mL EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，过滤且在真空中蒸发。
产量：7.0g(理论值的43％)
ESI-MS：(M+NH4)+＝352/354(Cl)
Rf＝0.87(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
11c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
类似于实例7f自7.0g(20.9mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯及5.2g(21.2mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮来制备4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯。将粗产物溶解于150mL THF中且与50mL水中的0.50g(20.6mmol)氢氧化锂溶液混合。在RT下搅拌反应混合物过夜，将其与水混合且在真空中去除有机溶剂。将水相以EtOAc洗涤两次且以21mL1M HCl酸化。用EtOAc彻底萃取所得油状物。将合并的有机萃取物干燥，过滤且在真空中蒸发。
产量：3.3g(理论值的26％)
ESI-MS：(M+H)+＝592/594(Cl)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
11d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酯
将200mg5％氧化铝上的Rh添加至20mL THF中的800mg(1.35mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯的溶液中且在40℃及300hPa氢压将该悬浮液氢化12小时。为使反应完全，将该混合物与5mL DCM/MeOH(1∶1)混合且在40℃及300hPa下再将其氢化20小时。滤出催化剂，蒸发滤液，将残余物用DIPE研磨，抽滤且干燥。
产量：639mg(理论值的94％)
ESI-MS：(M+H)+＝502/504(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：3.6分钟(方法A)
11e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例7i自80mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酯及29.8mg(0.18mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备。
产量：13mg(理论值的12％)
ESI-MS：(M+H)+＝654/656(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法A)
实施例11.1
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601391
11.1a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT下将1.5mL DMF中的150mg(0.25mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙酯、89mg(0.28mmol)TBTU及44μL(0.32mmol)三乙胺的溶液搅拌1小时。随后添加47mg(0.28mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪且搅拌该反应溶液2小时。不经任何进一步处理利用HPLC纯化该反应溶液；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：108mg(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝744/746(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法A)
11.1b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT及3000hPa氢压下将10mL MeOH及0.5mL三乙胺中的108mg(0.15mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-苄氧基-3-氯-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯及30mg10％Pd/C的悬浮液氢化直至已吸收理论量的氢气。滤出催化剂，将残余物溶解于1mL DMF中且利用HPLC纯化。将含有产物的洗脱部分组合且冻干。
产量：39mg(理论值的43％)
ESI-MS：(M+H)+＝620
保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法A)
实施例12
(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601401
12a)3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛
在30分钟之内将79.2mL的2.5M的正己烷中的正丁基锂溶液滴加至冷却至-70℃的20.0g(90.3mmol)4-溴-2-氯-6-甲基-苯酚及250mL的THF的混合物中。搅拌该反应混合物2小时，接着将其逐滴与28.47mL(370mmol)DMF混合且将其在RT温热过夜。随后在冰浴冷却下将150mL2M HCl滴加至反应溶液中，搅拌该混合物15分钟且通过添加饱和NaHCO3溶液调节pH值至9-10。分离出有机相且将其弃去且用EtOAc萃取水相两次。将合并的有机相干燥，过滤且在真空中蒸发。
产量：15.1g(理论值的98％)
ESI-MS：(M-H)-＝169/171(Cl)
Rf＝0.93(硅胶，EtOAc)
12b)2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-琥珀酸1-甲酯
将69.5g(177.0mmol)2-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanyliden))-丁二酸-1-甲酯添加至250mL THF中的15.0g(87.9mmol)3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛溶液中且将该反应混合物在40℃温热120小时。在真空中蒸发该混合物，将水及EtOAc与残余物混合，分离出有机相，以水洗涤且每次200mL5％碳酸钾溶液萃取三次。用半浓HCl酸化合并的水相且用每次250mL EtOAc萃取油状沉淀物两次。将合并的有机相干燥，过滤且在真空中蒸发。
产量：11.1g(理论值的44％)
EI：(M-H)-＝283/285(Cl)
Rf＝0.70(硅胶，EtOAc)
12c)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯
在氩气氛下，将450mg四氟硼酸(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基-磷兰(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)添加至150mL除气的MeOH及11.0mL三乙胺中的11.0g(38.6mmol)2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲酯的溶液中且在3447hPa氢压下氢化该反应混合物8小时。随后在真空中蒸发该反应溶液，将残余物溶解于100mL EtOAc中，以2M HCl洗涤两次且用15％碳酸钾溶液彻底萃取。将水相用浓HCl酸化，用EtOAc彻底萃取且经Na2SO4干燥有机相。在去除干燥剂及溶剂后，获得所要产物。
产量：11.0g(理论值的99％)
EI：(M-H)-＝285/287(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：3.3分钟(方法A)
12d)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将6.6g(27.0mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮添加至7.0g(24.4mmol)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯、8.7g(27.0mmol)TBTU、4.65mL(27mmol)乙基二异丙基胺、100mL THF及10mL DMF的混合物中且在RT下搅拌该反应混合物过夜。在真空中蒸发该反应溶液，将残余物溶解于DCM中，用15％Na2CO3溶液洗涤有机相且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂之后，获得所要产物。
产量：12.1g(理论值的96％)
ESI-MS：(M+H)+＝514/516(Cl)
Rf＝0.49(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
12e)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实例7g自12.1g(23.5mmol)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂???-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯及848mg(34.4mmol)氢氧化锂来制备。
产量：9.7g(理论值的82％)
ESI-MS：(M+H)+＝500/502(Cl)
Rf＝0.31(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
12f)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
类似于实例7i自100mg(0.20mmol)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及37.5mg(0.22mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：33mg(理论值的25％)
ESI-MS：(M+H)+＝652/654(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：3.3分钟(方法B)
实施例13
4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601421
13a)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
类似于实例7f自5.0g(15.9mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯(实例7e)及5.98g(15.9mmol)5-苯基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(纯度65％)制备。
产量：4.96g(理论值的53％)
ESI-MS：(M+H)+＝585
保留时间(HPLC-MS)：5.0分钟(方法A)
13b)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将30mL水中的310mg(12.93mmol)氢氧化锂的溶液添加至50mL THF中的4.96g(8.48mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物7小时。在-18℃下储存该溶液过夜且在将其温热至RT之后，再混合310mg氢氧化锂以使反应完全。在1h后，在真空中蒸发该反应溶液，将残余物溶解于150mL水中且用1M HCl酸化。滤出沉淀物且在40℃下干燥之。
产量：4.75g(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝571
保留时间(HPLC-MS)：4.3分钟(方法A)
13c)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙酯
将50mL DCM中的2.50g(4.38mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯的溶液与250mg10％Pd/C混合且在RT在3000hP的氢压下氢化4.5小时。为使反应完全，再添加250mg催化剂，在40℃下氢化该混合物12小时，将其与25mL THF及250mg催化剂混合且在40℃下再氢化12小时。抽滤催化剂且在真空中蒸发滤液。将该残余物与DIPE一起搅拌，抽滤且干燥。
产量：1.87g(理论值的89％)
ESI-MS：(M-H)-＝479
保留时间(HPLC-MS)：3.5分钟(方法A)
13d)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT下将1mL DMF中的100mg(0.21mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙酯、74mg(0.23mmol)TBTU及35μL(0.26mmol)三乙胺的溶液搅拌1小时。随后添加35mg(0.21mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪且在RT下再搅拌该反应混合物5小时。不经进一步处理利用HPLC纯化该反应溶液。将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：39mg(理论值的30％)
ESI-MS：(M+H)+＝633
保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法A)
实施例14
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
14a)2-甲基-6-三氟甲基-苯胺
在RT及3000hPa氢压下氢化300mL MeOH中的50g(0.24mol)1-甲基-2-硝基-3-三氟甲基-苯及4.4g10％Pd/C的悬浮液直至已吸收理论量的氢气。滤出催化剂，以MeOH洗涤且蒸发滤液。不经纯化使粗产物进一步反应。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝176
14b)4-溴-2-甲基-6-三氟甲基-苯胺
在氮气氛下，将100mL氯仿中的11.0mL(214mmol)溴的溶液滴加至350mL氯仿中的35.8g(204mmol)2-甲基-6-三氟甲基-苯胺的溶液中且在添加结束之后，在RT下搅拌该反应混合物3小时。在搅拌下混合饱和NaHCO3溶液，在RT下再搅拌该混合物20分钟，分离出有机相且经Na2SO4干燥之。在去除干燥剂及溶剂后，获得油状的产物，不经纯化使其进一步反应。
产量：47.0g(理论值的52％)
ESI-MS：(M)+＝253/255(Br)
14c)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯
在氮气氛下，将5.2g(23.2mmol)Pd(OAc)2及7.2g(22.9mmol)三-邻甲苯基-膦(phosphan)添加至700mL乙腈及440mL三乙胺中的37.2g(146mmol)4-溴-2-甲基-6-三氟甲基-苯胺及24.5g(168mmol)2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯的溶液中且在80℃的浴温下搅拌该反应混合物18小时，将其冷却后，抽滤所形成的沉淀物，将滤液蒸发至干且将残余物与100mL水及50mL EtOAc混合。抽滤沉淀物且在50℃下干燥。
产量：21.6g(理论值的47％)
ESI-MS：(M+H)+＝317
Rf＝0.41(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
14d)3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸
将200mL1，4-二噁烷及100mL4M HCl中的21.6g(68.3mmol)(Z，E)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的溶液回流5小时。在真空中去除1，4-二噁烷，将沉淀物滤出，用水洗涤且在50℃下干燥。
产量：11.6g(理论值的65％)
ESI-MS：(M-H)-＝260
Rf＝0.11(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
14e)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
在氮气氛下，在15分钟之内将100mL THF中的24.5g(76.3mmol)(1R)-B-氯代二异松蒎基硼烷的溶液滴加至冷却至-35℃的200mL THF中的11.6g(44.4mmol)3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸及8.1mL(58.3mmol)三乙胺的溶液中且在RT下搅拌该反应溶液过夜。随后在RT下用23mL4M NaOH将反应溶液小心调成碱性，将其与200mL MTBE及150mL水混合且搅拌1小时。分离出水相，用每次50mL水萃取有机相两次且用4M HCl酸化合并的水性萃取物。以每次100mL EtOAc萃取该混合物三次且经MgSO4干燥合并的有机相。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：8.4g(理论值的72％)
ESI-MS：(M+H)+＝264
Rf＝0.11(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
14f)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
在RT下将100mL HCl的甲醇溶液(1.3M)中的8.4g(31.9mmol)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸的溶液搅拌3小时。在真空中蒸发该混合物，将残余物与150mL的15％碳酸钾溶液混合，以每次100mLEtOAc萃取三次且经MgSO4干燥合并的有机相。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：6.1g(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝278
Rf＝0.77(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
14g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，在60℃的浴温下在10分钟内将30mL THF中的4.7g(23.3mmol)氯甲酸4-硝基苯酯计量加至60mL吡啶中，搅拌该混合物5分钟，接着添加40mL吡啶中的6.1g(22.0mmol)(R)-3-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯且在60℃下搅拌该反应混合物2.5小时。将该反应溶液与5.7g(23.3mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮混合且在100℃下将其搅拌3小时。在真空中蒸发该反应混合物，将残余物与200mL EtOAc混合，用每次100mL的1M KHSO4溶液洗涤有机相三次且用每次50mL15％碳酸钾溶液洗涤12次且经MgSO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：9.0g(理论值的75％)
ESI-MS：(M+H)+＝549
Rf＝0.64(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
14h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将40mL水中的0.85g(34.7mmol)氢氧化锂的溶液添加至100mL THF中的9.0mg(16.4mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物2小时。在真空中去除THF，以水稀释残余物，用每次50mL MTBE萃取两次且用9mL的4M HCl酸化水相。分离出沉淀物，用水洗涤且干燥。通过用50mL MTBE研磨并进一步抽滤产物进行进一步纯化。
产量：7.5g(理论值的86％)
ESI-MS：(M+H)+＝535
Rf＝0.25(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
14i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT下将1mL DMF中的100mg(0.19mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-氨基-3-甲基-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基-乙酯、67mg(0.21mmol)TBTU及50μL(0.36mmol)三乙胺的溶液搅拌10分钟。随后添加40mg(0.24mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪且在RT下再搅拌该反应混合物20小时。不经任何进一步处理利用HPLC纯化该反应溶液。将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：83mg(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝687
保留时间(HPLC-MS)：3.3分钟(方法A)
实施例15
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601471
15a)4-氨基-3-溴-5-氯-苯甲酸乙酯
将150mL AcOH中的20.0g(81.9mmol)4-氨基-3-溴-苯甲酸乙酯的溶液加热至40℃。随后滴加11.0mL(133mmol)硫酰氯并要使内部温度不超过45℃。在添加结束后，在45℃下再搅拌该混合物2小时。在真空中使该混合物蒸发降至约50mL，将其倾至冰水上，搅拌该混合物10分钟，滤出所形成的沉淀物且在40℃下干燥。
产量：21.8g(理论值的96％)
Rf＝0.62(硅胶，PE/EtOAc1∶1)
15b)4-氨基-3-溴-5-氯-苯甲酸
将200mL4M HCl及100mL EtOH中的21.0g(75.4mmol)4-氨基-3-溴-5-氯-苯甲酸乙酯的溶液回流加热过夜。在冷却后，抽滤所形成的沉淀物且干燥。
产量：14.5g(理论值的77％)
ESI-MS：(M-H)-＝248/250/252(Br/Cl)
15c)(4-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-甲醇
将10.3g(63.8mmol)CDI添加至200mL THF中的14.5g(57.9mmol)4-氨基-3-溴-5-氯-苯甲酸的溶液中且在40℃下搅拌该反应混合物1小时。使该反应混合物冷却至RT且随后在氮气氛下将其添加至200mL水中的7.67g(203mmol)硼氢化钠的溶液中要使得温度不超过30℃。在添加结束后，在RT下搅拌该混合物2小时，随后用150mL水稀释，用100mL4M HCl酸化且在RT下将其再搅拌一小时。用EtOAc萃取该混合物两次且经Na2SO4干燥合并的有机相。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使产物进一步反应。
产量：13.4g(理论值的98％)
ESI-MS：(M-H2O+H)+＝218/220/222(Br/Cl)
Rf＝0.44(硅胶，DCM/MeOH/NH390∶10∶1)
15d)4-氨基-3-溴-5-氯-苯甲醛
在冰冷却下分批将300mL DCM中的13.4g(56.7mmol)(4-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-甲醇的溶液与78.0g(897mmol)氧化锰(IV)混合同时且在RT下搅拌所得混合物4小时。将该反应混合物过滤且在真空中蒸发。不经纯化使该产物进一步反应。
产量：12.9g(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+＝234/236/238(Br/Cl)
Rf＝0.92(硅胶，DCM/MeOH/NH390∶10∶1)
15e)2-[1-(4-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸-1-甲酯
类似于实例12b自12.9g(55.0mmol)4-氨基-3-溴-5-氯-苯甲醛及43.6g(111mmol)2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-丁二酸-1-甲酯制备。
产量：12.5g(理论值的65％)
ESI-MS：(M-H)-＝346/348/350(Br/Cl)
Rf＝0.63(硅胶，EtOAc)
15f)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-氯-苄基)-丁二酸-1-甲酯
类似于实例12c自12.4g(35.6mmol)2-[1-(4-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸-1-甲酯及450mg四氟硼酸(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷兰)苯(环辛二烯)铑(I)制备，将反应混合物氢化20小时。
产量：11.3g(理论值的91％)
ESI-MS：(M-H)-＝348/350/352(Br/Cl)
保留时间(HPLC-MS)：7.1分钟(方法B)
15g)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-氯-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将5.4g(22.0mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮添加至40mL THF中的7.0g(20.0mmol)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-氯-苄基)-丁二酸-1-甲酯、7.1g(22.0mmol)TBTU及3.78mL(22.0mmol)乙基二异丙基胺的混合物中且在RT下震荡该反应混合物过夜。在真空中蒸发该反应溶液，将残余物与15％碳酸钾溶液混合且在超声浴中处理。将沉淀物抽滤，用水洗涤，干燥，在少量DCM中处理且经层析法(硅胶，梯度DCM至DCM/MeOH/NH370∶30∶3)纯化。
产量：8.4g(理论值的73％)
ESI-MS：(M+H)+＝577/579/581(Br/Cl)
Rf＝0.60(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
15h)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
在氮气氛下，将0.99g(16.0mmol)甲基硼酸、15.5mL2M Na2CO3溶液及1.02g(1.40mmol)Pd(dppf)Cl2添加至50mL1，4-二噁烷及3mL MeOH中的8.40g(14.5mmol)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-氯-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯的溶液中且将该反应混合物回流加热过夜。趁热过滤反应溶液且将滤液与EtOAc混合。用半饱和的NaHCO3溶液洗涤有机相多次且经Na2SO4干燥。将其经活性炭过滤且在真空中蒸发。将残余物溶解于少量DCM中且经层析法(硅胶，梯度DCM至DCM/MeOH/NH390∶10∶1)纯化。将含有产物的洗脱部分组合，在真空中蒸发，用DIPE研磨，抽滤且干燥。
产量：2.2g(理论值的30％)
ESI-MS：(M+H)+＝513/515(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：4.0分钟(方法A)
15i)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将20mL THF中的2.20g(4.29mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯的溶液与5mL水中的156mg(6.50mmol)的溶液混合且在RT下将其搅拌过夜。在真空中蒸发该反应混合物，将残余物溶解于水中，以2M HCl酸化，将沉淀物抽滤且在40℃下于真空干燥箱中干燥。将相溶解于少量DCM中且经层析法(硅胶，梯度DCM/MeOH/NH390∶10∶1至DCM/MeOH/NH370∶30∶3)纯化。
产量：1.3g(理论值的61％)
ESI-MS：(M+H)+＝499/501(Cl)
Rf＝0.18(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
15k)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
类似于实例7i自70mg(0.14mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及27mg(0.16mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：40mg(理论值的44％)
ESI-MS：(M+H)+＝651/653(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：2.6分钟(方法A)
实施例16
(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601511
16a)4-羟基-3-三氟甲基-苯甲酸
将10.0g(45.4mmol)4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酸及75g盐酸吡啶鎓良好混合且随后在氮气氛下在180℃加热5小时。将反应混合物倾至1L10％柠檬酸溶液中且用50mL EtOAc来萃取。将有机相以1L水洗涤且经Na2SO4干燥。在已去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使产物进一步反应。
产量：11.7g
ESI-MS：(M-H)-＝205
保留时间(HPLC-MS)：6.1分钟(方法B)
16b)3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲酸
在40℃下将11.7g来自实例16a的粗产物溶解于40mL AcOH中。在此温度下滴加5.15mL(63mmol)硫酰氯且在添加结束后，在此温度下再搅拌该反应混合物2小时。为使反应完全，再滴加2.5mL硫酰氯且将该反应混合物在60℃加热4小时。将反应溶液倾至300mL水中，用200mL EtOAc萃取，用水洗涤有机相两次且经Na2SO4干燥之。在去除干燥剂及溶剂后，残余物和80mL PE搅拌，将所沉淀的物质抽滤，以20mL PE洗涤且干燥。
产量：7.7g(经2步骤为理论值的70％)
ESI-MS：(M-H)-＝239/241(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：6.5分钟(方法B)
16c)2-氯-4-羟基甲基-6-三氟甲基-苯酚
将5.76g(36.0mmol)CDI添加至100mL THF中的7.70g(32.0mmol)3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲酸的溶液中且在40℃下搅拌该反应混合物1小时。在冷却至RT后，在氮气氛下将此溶液小心添加至40mL水中的3.78g(100mmol)硼氢化钠的溶液中要使得在添加期间的温度不超过30℃。在添加结束后，在RT将该混合物再搅拌2小时，用200mL水稀释，以50mL半浓HCl进行酸化，搅拌1小时，以EtOAc彻底萃取且经Na2SO4干燥合并的有机相。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使该产物进一步反应。
产量：5.9g(理论值的81％)
ESI-MS：(M-H)-＝225/227(Cl)
Rf＝0.85(硅胶，EtOAc)
16d)3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲醛
将30.0g(345mmol)氧化锰(IV)添加至100mL DCM中的5.90g(26.0mmol)2-氯-4-羟基甲基-6-三氟甲基-苯酚的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物2小时。滤出沉淀物，在真空中蒸发滤液且不经纯化使其进一步反应。
产量：3.0g(理论值的51％)
ESI-MS：(M-H)-＝223/225(Cl)
Rf＝0.5(硅胶，PE/EtOAc1∶1)
16e)2-[1-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲酯
类似于实例12b自3.9g(13.4mmol)3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲醛及10.5g(26.7mmol)2-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanyliden))-丁二酸-1-甲酯制备。经层析法(硅胶，梯度PE/EtOAc1∶1至EtOAc)纯化所得粗产物。
产量：2.5g(理论值的55％)
ESI-MS：(M-H)-＝337/339(Cl)
Rf＝0.75(硅胶，EtOAc)
16f)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-丁二酸-1-甲酯
类似于实例12c自2.30g(6.79mmol)2-[1-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲酯及100mg四氟硼酸(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷兰)苯(环辛二烯)铑(I)制备。
产量：1.7g(理论值的74％)
ESI-MS：(M-H)-＝339/341(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：7.1分钟(方法B)
16g)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将1.65g(4.84mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮添加至30mL DMF中的1.19g(4.85mmol)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-丁二酸-1-甲酯、1.56g(4.85mmol)TBTU、0.73mL(5.00mmol)三乙胺的混合物中且在RT下搅拌该反应混合物过夜。在真空中蒸发该反应溶液，将残余物溶解于200mL EtOAc中，以10％柠檬酸及饱和Na2CO3溶液洗涤有机相且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，获得所要产物。
产量：1.8g(理论值的65％)
ESI-MS：(M+H)+＝568/570(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：8.1分钟(方法B)
16h)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将50mL水中的115mg(4.80mmol)氢氧化锂的溶液添加至50mL THF中的1.80g(3.17mmol)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物过夜。在真空中使该反应溶液不含THF，以150mL水稀释，将水相以150mL EtOAc洗涤，用浓HCl酸化，以150mL EtOAc萃取，分离出有机相且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使产物进一步反应。
产量：1.5g(理论值的85％)
ESI-MS：(M+H)+＝554/556(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：8.2分钟(方法B)
16i)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
类似于实例7i自70mg(0.13mmol)(S)-2-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及22mg(0.13mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪制备。
产量：56mg(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝706/708(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：6.0分钟(方法B)
实施例17
(S)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601541
17a)4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲醛
在氩气氛下，将60.8g(440mmol)碳酸钾及52.3mL(440mmol)苄基溴添加至660mL丙酮中的60.1g(400mmol)4-羟基-3，5-二甲基-苯甲醛的溶液中且将该反应混合物在50℃加热2.5小时。将沉淀物滤出，以丙酮洗涤且在真空中蒸发滤液。经层析法(硅胶，Cyc/EtOAc9∶1)纯化残余物。
产量：94.8g(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝241
Rf＝0.45(硅胶，Cyc/EtOAc4∶1)
17b)2-[1-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲基
类似于实例12b自29.0g(96.6mmol)4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲醛及75.8g(193mmol)2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-丁二酸-1-甲酯制备。
产量：5.67g(理论值的17％)
ESI-MS：(M+H)+＝355
17c)(S)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯
在氩气氛下，将100mg四氟硼酸(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基-磷兰(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)添加至40mL已除气的MeOH及5.0mL三乙胺中的5.67g(16.0mmol)2-[1-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲酯的溶液中且在3447hPa氢压下氢化该反应混合物7小时。随后在真空中蒸发该反应溶液，将残余物悬浮于80mL15％碳酸钾溶液中，以80mL EtOAc萃取分离出有相相。将水相以2M HCl酸化，每次40mL EtOAc萃取两次，将合并的有机相以饱和NaCl溶液洗涤且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，获得所要产物。
产量：1.69g(理论值的30％)
ESI-MS：(M-H)-＝355
保留时间(HPLC-MS)：9.2分钟(方法B)
17d)(S)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂???-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
在RT下将在40mL THF及5mL DMF中的1.69g(4.74mmol)(S)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯、1.55g(4.83mmol)TBTU、0.69mL(5.10mmol)HOBt及1.34mL(7.71mmol)乙基二异丙基胺的混合物搅拌16小时。随后将1.16mL(4.74mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂???-2-酮添加至反应混合物中，随后在RT下将其再搅拌2.5小时。将反应溶液与40mL EtOAc混合，将有机相用每次30mL半饱和NaHCO3洗涤两次且以40mL饱和NaCl溶液洗涤一次且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂之后，经层析法(硅胶，EtOAc/Cyc3∶1)纯化残余物。
产量：2.43g(理论值的88％)
ESI-MS：(M+H)+＝584
保留时间(HPLC-MS)：10.0分钟(方法B)
17e)(S)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将40mL水中的200mg(8.35mmol)氢氧化锂的溶液添加至80mL THF中的2.43g(4.16mmol)(S)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯的溶液中且在RT下将该反应混合物搅拌1小时。在真空中蒸发该混合物，将残余物溶解于100mL水中且在搅拌下以2M HCl酸化。分离出所形成的沉淀物且在40℃干燥。
产量：2.41g(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝570
保留时间(HPLC-MS)：9.0分钟(方法B)
17f)(S)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
在RT及3447hPa氢气压力下将50mL DCM中的2.41g(4.23mmol)(S)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及300mg10％Pd/C的悬浮液氢化直至已吸收理论量的氢气。滤出催化剂且在真空中蒸发滤液。将残余物用DIPE研磨，抽滤且干燥。
产量：1.88g(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝480
保留时间(HPLC-MS)：6.7分钟(方法B)
17g)(S)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
在RT下将1mL DMF中的70mg(0.15mmol)(S)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、52mg(0.15mmol)TBTU及25μL(0.18mmol)三乙胺的混合物搅拌1小时。随后将25mg(0.15mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪添加至反应混合物中，随后在RT下将其再搅拌16小时。不经任何进一步的处理利用HPLC纯化该反应混合物；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：37mg(理论值的40％)
ESI-MS：(M+H)+＝632
保留时间(HPLC-MS)：5.6分钟(方法B)
实施例18
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601571
18a)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯
在RT下将10mL DMF中的1.37g(4.04mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯、1.42g(4.40mmol)TBTU、0.63mL(4.50mmol)三乙胺及1.00g(4.04mmol)6-羟基-3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮的溶液搅拌3小时。将该反应混合物倾至300mL饱和NaHCO3溶液上，将沉淀的物质抽滤，以50mL水洗涤且在60℃下于循环空气干燥器中干燥。
产量：2.30g(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝569/571(Cl)
保留时间(HPLC)：3.6分钟(方法A)
18b)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸
将15mL水中的144mg(6.00mmol)氢氧化锂的溶液添加至30mL THF中的2.30g(4.04mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物1小时。在真空中去除有机溶剂，将残余物以50mL水稀释且以1M HCl酸化。将所形成的沉淀物过滤，以10mL水洗涤且在50℃下干燥。
产量：2.20g(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝555/557(Cl)
保留时间(HPLC)：3.2分钟(方法A)
18c)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢哌喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
类似于实例81自80.0mg(0.14mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸及24.5mg(0.14mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备。
产量：56mg(理论值的55％)
ESI-MS：(M+H)+＝707/709(Cl)
保留时间(HPLC)：2.8分钟(方法A)
实施例19
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601581
19a)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
在RT下将100mL DMF中的3.00g(8.83mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯、3.05g(9.50mmol)TBTU及1.7mL(9.76mmol)乙基二异丙基胺的混合物搅拌1小时。随后将2.55g(9.50mmol)3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮添加至反应混合物中，随后在RT下将其搅拌过夜。在真空中蒸发该反应混合物，将残余物溶解于DCM中，以10％柠檬酸及15％碳酸钾溶液洗涤有机相且经Na2SO4干燥。在经活性炭过滤且去除溶剂后，不经纯化使产物进一步反应。
产量：5.20g(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝590/592(Cl)
Rf＝0.66(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
19b)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将12mL水中的566mg(13.22mmol)氢氧化锂*H2O的溶液添加至29mLTHF中的5.20g(8.81mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物7小时。在真空中蒸发此混合物，将残余物与100mL水混合且以1M HCl来酸化。将沉淀物抽滤，再次溶解于EtOAc中，以15％碳酸钾溶液萃取且将水相以1M HCl酸化。抽滤沉淀物且干燥之。
产量：2.75g(理论值的54％)
ESI-MS：(M+H)+＝576/578(Cl)
Rf＝0.09(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
19c)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
类似于实例7i自70mg(0.14mmol)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及26.0mg(0.15mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备。
产量：38mg(理论值的38％)
ESI-MS：(M+H)+＝728/730(Cl)
保留时间(HPLC-MS)：2.3分钟(方法H)
实施例20
4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601591
20a)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，在RT下将1.28g(6.36mmol)氯甲酸-4-硝基苯酯添加至100mL吡啶中的0.78g(6.36mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中且在RT下搅拌该混合物1小时。随后在RT下滴加20mL吡啶中的2.00g(6.36mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯的溶液且在添加结束后搅拌该反应混合物2小时。随后将1.71g(6.36mmol)3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮添加至反应混合物中，随后将其在100℃加热4小时。滤出所形成的沉淀物，在真空中蒸发滤液，将残余物与200mL EtOAc及200mL半饱和KHSO4溶液混合，获得呈沉淀物的产物。抽滤此产物且干燥。
产量：2.50g(理论值的65％)
ESI-MS：(M+H)+＝609
保留时间(HPLC-MS)：3.9分钟(方法A)
20b)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙酯
将10mL水中的250mg(10.42mmol)氢氧化锂的溶液添加至20mL THF中的2.50g(4.11mmol)4-(2-氧代-1，2--二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物2小时。在真空中移除有机溶剂，将水性残余物以2M HCl酸化且与EtOAc/DCM(2∶1)混合。滤出所形成的沉淀物且干燥之。
产量：1.84g(理论值的75％)
ESI-MS：(M+H)+＝595
保留时间(HPLC-MS)：3.6分钟(方法A)
20c)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙酯
在3000hPa氢压及RT下将300mL THF及30mL MeOH中的1.80g(3.03mmol)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙酯及300mg10％Pd/C的悬浮液氢化48小时。抽滤催化剂，蒸发滤液且利用HPLC纯化残余物；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：0.25g(理论值的16％)
ESI-MS：(M+H)+＝505
保留时间(HPLC-MS)：2.6分钟(方法A)
20d)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
在RT下将1mL DMF中的100mg(0.15mmol)4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙酯、53mg(0.16mmol)TBTU及26μL(0.19mmol)三乙胺的溶液搅拌15分钟。随后添加28mg(0.16mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪且搅拌该反应溶液2小时。不经任何进一步的处理利用HPLC纯化该反应溶液；将含有产物的洗脱部分合并且冻干。
产量：42mg(理论值的43％)
ESI-MS：(M+H)+＝657
保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法C)
实施例21
4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601611
21a)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，于10分钟之内在60℃的浴温下将10mL THF中的0.91g(4.38mmol)氯甲酸4-硝基苯酯计量加至20mL吡啶中，搅拌该混合物10分钟，随后添加40mL吡啶中的1.38g(4.38mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯且在60℃下搅拌该反应混合物2小时。将反应溶液与1.00g(4.38mmol)3-哌啶-4-基-1H-喹啉-2-酮混合且在100℃下搅拌4小时。在真空中蒸发该反应混合物且利用HPLC纯化残余物。将含有产物的洗脱部分合并，在真空中蒸发，以15％碳酸钾溶液将残余物调节成碱性，将沉淀物抽滤，以20mL水洗涤且在50℃下干燥。
产量：0.62g(理论值的25％)
ESI-MS：(M+H)+＝569
保留时间(HPLC-MS)：5.1分钟(方法A)
21b)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
将50mL水中的38mg(1.60mmol)氢氧化锂的溶液添加至30mL THF中的600mg(1.60mmol)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物1小时。在真空中去除有机溶剂，将水性残余物用50mL水稀释且以1M HCl酸化。将所形成的沉淀物滤出，以10mL水洗涤且在50℃下干燥。
产量：600mg(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝555
保留时间(HPLC-MS)：4.3分钟(方法A)
21c)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
在50℃及3447hPa氢气压力下将50mL异丙醇中的600mg(1.08mmol)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯及250mg的10％Pd/C的悬浮液氢化2小时。抽滤催化剂，在真空中蒸发滤液，将残余物用50mL乙醚研磨，抽滤，用20mL乙醚洗涤且在50℃下干燥。
产量：430mg(理论值的86％)
ESI-MS：(M+H)+＝465
保留时间(HPLC-MS)：3.4分钟(方法A)
21d)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢哌喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例81自80.0mg(0.17mmol)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯及29.2mg(0.17mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备，在RT下搅拌反应混合物过夜。
产量：52mg(理论值的49％)
ESI-MS：(M+H)+＝617
保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法A)
实施例22
4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601631
22a)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
类似于实例21a自1.41g(3.63mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯、0.75g(3.63mmol)氯甲酸4-硝基苯酯及1.00g(3.63mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮来制备。
产量：0.65g(理论值的29％)
ESI-MS：(M+H)+＝616
保留时间(HPLC-MS)：5.1分钟(方法A)
22b)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
类似于实例21b自0.65g(1.06mmol)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯及38.4mg(1.60mmol)氢氧化锂来制备。
产量：0.64g(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝602
保留时间(HPLC-MS)：4.5分钟(方法A)
22c)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
类似于实例21c自0.64g(1.06mmol)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯及100mg10％Pd/C来制备。
产量：0.50g(理论值的92％)
ESI-MS：(M+H)+＝512
保留时间(HPLC-MS)：3.5分钟(方法A)
22d)4-(7-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例81自80.0mg(0.17mmol)4-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯及29.0mg(0.17mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备，在RT下搅拌该反应混合物过夜。
产量：78mg(理论值的75％)
ESI-MS：(M+H)+＝664
保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法A)
实施例23
(S)-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
Figure A20068000958601641
23a)2-[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲酯
类似于实例12b自9.80g(38.2mmol)4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(实例9c)及45.0g(115mmol)2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-丁二酸-1-甲酯来制备。
产量：13.6g(理论值的96％)
保留时间(HPLC-MS)：12.5分钟(方法D)
23b)(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯
类似于实例12c自6.15g(16.6mmol)2-[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁二酸1-甲酯、使用82mg(0.17mmol)二氯化双-(1，5-环辛二烯)二铑(I)作为催化剂及92mg(0.17mmol)(2S，4S)-4-二苯基磷烷基-2-[(二苯基磷烷基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为配位体来制备。
产量：5.8g(理论值的94％)
ESI-MS：(M+H)+＝373
保留时间(HPLC-MS)：12.1分钟(方法D)
23c)(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
类似于实例12d自5.80g(15.6mmol)(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-丁二酸1-甲酯及4.20g(17.13mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮、使用3.43g(17.9mmol)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺及2.38g(19.5mmol)4-二甲基氨基-吡啶作为偶合剂及130mL乙腈及50mL THF作为溶剂制备。
产量：7.8g(理论值的84％)
ESI-MS：(M+H)+＝600
保留时间(HPLC-MS)：13.1分钟(方法D)
23d)(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实例7g自7.83g(13.1mmol)(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯及1.25g(52.2mmol)氢氧化锂来制备。
产量：7.6g(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝586
保留时间(HPLC-MS)：11.7分钟(方法D)
23e)(S)-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
在RT及2620hPa氢压下将2mL三乙胺及150mL MeOH中的7.60g(12.98mmol)(S)-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及0.76g10％Pd/C的悬浮液氢化16小时。为使反应完全，再添加0.38g10％Pd/C且在RT下将该混合物再次氢化3小时。经硅藻土滤出催化剂且在真空中蒸发浓缩滤液。不经纯化使产物进一步反应。
产量：7.2g(理论值的81％)
ESI-MS：(M+H)+＝496
保留时间(HPLC-MS)：7.7分钟(方法D)
23f)(S)-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂???-3-基)-哌啶-1-基]-1-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁烷-1，4-二酮
类似于实例7i自100mg(0.20mmol)(S)-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸及58.9mg(0.24mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪(以双盐酸盐使用)、使用84.4mg(0.22mmol)HATU作为偶合剂及111μL(0.65mmol)乙基二异丙基胺作为碱来制备。
产量：91mg(理论值的56％)
ESI-MS：(M+H)+＝648
Rf＝0.70(硅胶，DCM/MeOH/NH380∶20∶2)
实施例24
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
24a)(Z，E)-3-(4-乙酰氧基-3，5-二溴-苯基)-2-乙酰氨基-丙烯酸
类似于实例9d自30.0g(107mmol)3，5-二溴-4-羟基-苯甲醛及18.8g(161mmol)N-乙酰基甘氨酸来制备。在冷却反应混合物后，过滤所沉淀的产物，用水洗涤且干燥。
产量：35.7g(理论值的79％)
ESI-MS：(M+H)+＝420/422/424(2Br)
Rf＝0.20(硅胶，DCM/MeOH/AcOH90∶10∶1)
24b)3-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-氧代-丙酸
类似于实例7c自35.7g(84.8mmol)(Z，E)-3-(4-乙酰氧基-3，5-二溴-苯基)-2-乙酰氨基-丙烯酸及325mL的4M HCl、使用290mL NMP作为溶剂来制备。
产量：20.5g(理论值的72％)
ESI-MS：(M-H)-＝335/337/339(2Br)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/AcOH80∶20∶2)
24c)(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸
类似于实例7d自14.5g(42.9mmol)3-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-氧代-丙酸及30.9g(96.3mmol)(1R)-B-氯代二异松蒎基硼烷来制备。
产量：12.7g(理论值的87％)
ESI-MS：(M-H)-＝337/339/341(2Br)
Rf＝0.4(硅胶，DCM/MeOH/AcOH80∶20∶2)
保留时间(HPLC-MS)：6.4分钟(方法G)
24d)(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸
类似于实例7e自14.0g(34.8mmol)(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸、使用HCl的甲醇溶液(6M)来制备。
产量：7.0g(理论值的57％)
ESI-MS：(M-H)-＝351/353/355(2Br)
保留时间(HPLC-MS)：9.8分钟(方法G)
24e)(R)-3-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸甲酯
在氮气氛下，将11.1g(76.6mmol)40％KF/Al2O3添加至100mL乙腈中的6.78g(19.2mmol)(R)-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯的溶液中且在RT下搅拌所得悬浮液数分钟。随后添加20mL乙腈中的4.07mL(23.0mmol)(2-氯甲氧基乙基)-三甲基-甲硅烷的溶液且在RT下搅拌该反应混合物20小时。经硅藻土过滤该混合物，在真空中蒸发该溶剂且经层析法(硅胶，正己烷/EtOAc7∶3)纯化残余物。
产量：5.49g(理论值的59％)
Rf＝0.45(硅胶，正己烷/EtOAc1∶1)
24f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-甲氧基-羰基-乙酯
类似于实例7f自4.63g(9.56mmol)(R)-3-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸甲酯及2.35g(9.56mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮、使用1.23g(10.04mmol)4-二甲基氨基吡啶作为碱及乙腈作为溶剂制备。
产量：4.35g(理论值的69％)
ESI-MS：(M+H)+＝754/756/758(2Br)
保留时间(HPLC-MS)：29.2分钟(方法G)
24g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
在氮气氛下，将5.46mL H2SO4的甲醇溶液(0.5M)添加至40mL THF及40mL MeOH中的4.30g(5.69mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-[3，5-二溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-甲氧基-羰基-乙酯的溶液中且在RT下搅拌该反应溶液6小时。在真空中蒸发该反应混合物且不经纯化使残余物进一步反应。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝624/626/628(2Br)
保留时间(HPLC-MS)：17.3分钟(方法G)
24h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酯
将0.51g(21.3mmol)氢氧化锂的溶液添加至80mL THF中的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯(来自实例24g的粗产物)的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物3小时。在真空中去除THF，将水相以EtOAc洗涤，用10％HCl酸化且以EtOAc彻底萃取水相。在真空中蒸发合并的有机相，将其悬浮于乙醚中，过滤，将残余物干燥且随后经层析法((硅胶，DCM/MeOH/AcOH90∶10∶1)纯化。
产量：3.5g(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝610/612/614(2Br)
保留时间(HPLC-MS)：14.1分钟(方法G)
24i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3，5-二溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢哌喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例81自100mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-羧基-2-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-乙酯及30.6mg(0.18mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备，在RT下搅拌该反应混合物过夜。
产量：72mg(理论值的58％)
ESI-MS：(M+H)+＝762/764/766(2Br)
保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法A)
实施例25
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
Figure A20068000958601701
25a)(Z，E)-3-(4-乙酰氧基-3-溴-苯基)-2-乙酰氨基-丙烯酸
类似于实例9d自75.0g(366mmol)3-溴-4-羟基-苯甲醛及64.2g(548mmol)N-乙酰基甘氨酸来制备。在反应混合物已冷却后，过滤沉淀出的产物，用水洗涤且干燥。
产量：69.8g(理论值的56％)
保留时间(HPLC)：7.6分钟(方法G)
25b)3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-氧代-丙酸
类似于实例24b自69.7g(204mmol)(Z，E)-3-(4-乙酰氧基-3-溴-苯基)-2-乙酰氨基-丙烯酸及750mL4M HCl来制备。
产量：45.8g(理论值的87％)
保留时间(HPLC)：7.8分钟(方法G)
25c)(R)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸
类似于实例7d自45.0g(174mmol)3-(3-溴-4-羟基苯基)-2-氧代-丙酸及114.2g(356mmol)(1R)-B-氯代二异松蒎基硼烷来制备。
产量：53.7g(理论值的89％)
保留时间(HPLC)：4.0分钟(方法G)
25d)(R)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯
将2.5mL浓硫酸添加至250mL MeOH中的53.6g(154mmol)(R)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸的溶液中且在RT下搅拌该反应混合物4小时。在真空中蒸发该混合物，将残余物溶解于250mL EtOAc中，将有机相以每次100mL饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤两次且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，不经纯化使残余物进一步反应。
产量：定量
保留时间(HPLC)：6.8分钟(方法G)
25e)(R)-3-[3-溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸甲酯
将6.7g(39.1mmol)乙基二异丙基胺添加至100mL DCM中的10.2g(34.6mmol)(R)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯的溶液中且在冰浴中冷却该反应混合物。随后添加20mL DCM中的7.9mL(44.6mmol)(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-甲硅烷的溶液。在RT下搅拌该反应混合物3h且随后将其与另一0.67mL乙基二异丙基胺及0.8mL(4.5mmol)(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-甲硅烷混合以使反应完全且在RT下将其搅拌1.5小时。将反应混合物以5％Na2CO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，经层析法(硅胶，Cyc/EtOAc75∶25)纯化残余物。
产量：9.6g(理论值的68％)
保留时间(HPLC)：15.1分钟(方法D)
25f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-[3-溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-甲氧基羰基-乙酯
类似于实例24f自4.55g(11.2mmol)(R)-3-[3-溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸甲酯及2.75g(11.2mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮制备。
产量：5.46g(理论值的72％)
保留时间(HPLC)：16.5分钟(方法D)
25g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3-溴-4-羟基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙酯
类似于实例24g自5.40g(7.98mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-[3-溴-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基)-苯基]-1-甲氧基羰基-乙酯及7.7mL(4.2mmol)硫酸的甲醇溶液(0.5M)来制备。不经纯化使粗产物(5.44g)进一步反应。
产量：定量
保留时间(HPLC)：9.9分钟(方法D)
25h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3-溴-4-羟基-苯基)-1-羧基-乙酯
将20mL水中的0.84g(34.1mmol)氢氧化锂的溶液添加至80mL THF中的5.44g来自实例25g的粗产物中且在RT下搅拌该反应混合物1小时。在真空中去除有机溶剂，将水相以EtOAc洗涤，以10％HCl酸化且以EtOAc彻底萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤且经Na2SO4干燥。在去除干燥剂及溶剂后，将残余物用90mL乙醚研磨，过滤，将固体以乙醚洗涤且在45℃下干燥。
产量：4.10g(理论值的89％)
保留时间(HPLC)：8.2分钟(方法D)
25i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-1-(3-溴-4-羟基-苄基)-2-氧代-2-[4-(四氢哌喃-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酯
类似于实例7i自100mg(0.19mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸(R)-2-(3-溴-4-羟基-苯基)-1-羧基-乙酯及35.1mg(0.21mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备。
产量：58mg(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝684/686(Br)
保留时间(HPLC-MS)：2.4分钟(方法A)
实施例26
1’，2’-二氢-2’-氧代螺-4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
Figure A20068000958601721
26a)1’，2’-二氢-2’-氧代螺-4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯
类似于实例2g自2.00g(6.36mmol)(R)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯及1.63g(6.40mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮来制备。用310mg(12.95mmol)氢氧化锂进行甲酯的水解。
产量：1.00g(理论值的29％)
ESI-MS：(M+NH4)+＝562
Rf＝0.12(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
26b)1’，2’-二氢-2’-氧代螺-4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
类似于实例81自200.0mg(0.37mmol)1’，2’-二氢-2’-氧代螺-4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-羧酸(R)-2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙酯及70.0mg(0.41mmol)1-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪来制备。
产量：130mg(理论值的51％)
ESI-MS：(M+H)+＝697
Rf＝0.42(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
26c)1’，2’-二氢-2’-氧代螺-4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯
在RT及3000hPa氢气压力下将20mL MeOH中的120mg(0.17mmol)1’，2’-二氢-2’-氧代螺-4H-3’，1-苯并噁嗪-4，4’-哌啶-1-羧酸(R)-1-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酯及20mg10％Pd/C的悬浮液氢化7.5小时。抽滤催化剂且经蒸发浓缩滤液。将残余物以DIPE研磨，抽滤且在50℃下干燥。
产量：95mg(理论值的91％)
ESI-MS：(M+H)+＝607
Rf＝0.41(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)
以下实施例描述含有作为活性物质的任何通式I化合物的药用剂型的制备：
实施例I
含有1mg活性成份的粉剂吸入用的胶囊
组成：
用于粉剂吸入的1粒胶囊含有：
活性成份             1.0mg
乳糖                 20.0mg
硬明胶胶囊           50.0mg
                     71.0mg
制备方法：
将活性成份研磨成吸入物质所需的粒度。将经研磨的活性成份与乳糖均匀混合。将该混合物充填入硬明胶胶囊中。
实施例II
含有1mg活性成份的Respimat用的可吸入溶液
组成：
1次喷雾含有：
活性成份           1.0mg
苯扎氯铵           0.002mg
乙二氨四乙酸二钠   0.0075mg
加纯水             15.0μl
制备方法：
将活性成份及苯扎氯铵溶解于水中且将其转换至Respimat药筒中。
实施例III
喷雾器用的含有1mg活性成份的可吸入溶液
组成：
1小瓶含有：
活性成份            0.1g
氯化钠              0.18g
苯扎氯铵            0.002g
加纯水添            20.0ml
制备方法：
将活性成份、氯化钠及苯扎氯铵溶解于水中。
实施例IV
含有1mg活性成份的推进剂气体-计量气雾剂
组成：
1次喷雾含有：
活性成份          1.0mg
卵磷脂            0.1％
添加的推进剂气体  50.0μl
制备方法：
将微粉化的活性成份均匀悬浮于卵磷脂及推进剂气体的混合物中。将此悬浮液充填至具有计量阀的加压容器中。
实施例V
含有1mg活性成份的鼻喷雾剂
组成：
活性成份             1.0mg
氯化钠               0.9mg
苯扎氯铵             0.025mg
乙二胺四乙酸二钠     0.05mg
所添加的纯水         0.1ml
制备方法：
将活性成份及助剂溶解于水中且充填至适合的容器中。
实施例VI
每5ml含有5mg活性物质的注射溶液
组成：
活性物质               5mg
葡萄糖                 250mg
人血清白蛋白           10mg
糖糠醛(glycofurol)     250mg
添加注射用水              5ml
制备：
将糖糠醛及葡萄糖溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在温热下溶解活性成份；用WfI补充至指定体积；在氮气下使其充入安瓶中。
实施例VII
每20ml含有100mg活性物质的注射溶液
组成：
活性物质                 100mg
磷酸二氢钾＝KH2PO4       12mg
磷酸氢二钠＝Na2HPO4*2H2O 2mg
氯化钠                   180mg
人血清白蛋白             50mg
聚山梨酯80               20mg
添加的注射用水           20ml
制备：
将聚山梨酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在温热下溶解活性成份；用WfI补充至指定体积；将其充入至安瓶中。
实施例VIII
含有10mg活性物质的冻干剂(Lyophilisate)
组成：
活性物质                 10mg
甘露醇                   300mg
人血清白蛋白             20mg
添加的注射用水           2ml
制备：
将甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在温热下溶解活性成份；用WfI将其补充至指定体积；将其充入至小瓶中；冷冻干燥。
冻干剂用溶剂：
聚山梨酯80＝Tween80           20mg
甘露醇                        200mg
添加的注射用水                10ml
制备：
将聚山梨酯80及甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；充入安瓶中。
实施例IX
含有20mg活性物质的片剂
组成：
活性物质                   20mg
乳糖                       120mg
玉米淀粉                   40mg
硬脂酸镁                   2mg
聚维酮K25                  18mg
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀混合；用聚维酮水溶液使其粒化；将其与硬脂酸镁混合；在制片机中压制；片剂重量为200mg。
实施例X
含有20mg活性物质的胶囊
组成：
活性物质                      20mg
玉米淀粉                      80mg
高度分散的硅酸                5mg
硬脂酸镁                      2.5mg
制备：
将活性物质、玉米淀粉及硅酸均匀混合；与硬脂酸镁混合；在胶囊填充机中将混合物充入3号大小的硬明胶胶囊中。
实施例XI
含有50mg活性物质的栓剂
组成：
活性物质                          50mg
所添加的适量硬脂肪(固态脂肪)      1700mg
制备：
在约38℃下熔化硬脂肪；将经研碎的活性物质均匀分散于经熔化的硬脂肪中；在冷却至约35℃之后，将其倾至冷却的模具中。
实施例XII
每1ml含有10mg活性物质的可注射溶液
组成：
活性物质                           10mg
甘露醇                             50mg
人血清白蛋白                       10mg
添加的注射用水                     1ml
制备：
将甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在温热下溶解活性成份；用WfI将其补充至指定体积；在氮气下将其充入安瓶中。

Claims (13)

1.通式I的CGRP-拮抗剂：
Figure A2006800095860002C1
其中：
X表示CH2、NH、C1-3-烷基-N、O或S，
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860002C2
以及
Figure A2006800095860002C4
其中
R11表示H、卤素、HO、F3C或C1-6-烷基-O，
R2表示通式II的基团：
Figure A2006800095860003C1
或者
Figure A2006800095860003C2
其中
R2.1表示H、卤素、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基或F3C，
R2.2表示H、H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O或C1-3-烷基-C(O)-O，
R2.3表示H、卤素、C1-3-烷基或F3C，或
R2表示选自如下基团的基团：
其中
R2.4表示H或H3C，
R3表示通式III的基团：
Figure A2006800095860003C4
或者
Figure A2006800095860003C5
其中
R3.1表示H、C1-3-烷基或R3.1.1-(O)C，
R3.1.1表示HO或C1-6-烷基-O-，
R3.2表示H或C1-3-烷基及
R3.3表示一自由电子对或氧原子，
R4表示任选地被R4.1取代的4至7员氧杂环烷基，且
R4.1表示NC、HO、C1-3-烷基或C1-3-烷基-O，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1的通式I的化合物，其中
X表示CH2、NH或O，
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860004C1
其中
R1.1表示H、Cl、Br、HO、F3C或H3C-O，
R2表示通式II的基团：
Figure A2006800095860005C1
或者
Figure A2006800095860005C2
其中
R2.1表示H、Cl、Br、H3C-O、H3C、F3C或H3C-H2C，
R2.2表示H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O或H3C-C(O)-O，
R2.3表示H、Cl、Br、H3C或F3C，或
R2表示选自以下基团中的基团：
其中
R2.4表示H或H3C，
R3表示通式III的基团：
Figure A2006800095860005C4
或者
其中
R3.1表示H或H3C，
R3.2表示H或H3C及
R3.3表示一自由电子对或该氧原子，
R4表示任选地被R4.1取代的4至7员氧杂环烷基及
R4.1表示HO或C1-3-烷基，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
3.如权利要求1的通式I的化合物，其中
X表示CH2、NH或O，
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860006C1
Figure A2006800095860006C2
以及
其中
R1.1表示H或H3C-O，
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860006C4
Figure A2006800095860007C1
其中
R2.1表示H3C或F3C，
R2.2表示H2N或HO，
R2.4表示H或H3C，
R3表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860007C2
且
R4表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860007C3
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
4.如权利要求1的通式I的化合物，其中
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860008C1
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860008C2
R3表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860009C2
和
R4表示选自以下基团中的基团：
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
5.如权利要求1的通式I的化合物，其中
R1表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860009C5
R2表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860010C1
R3-R4一起表示选自以下基团中的基团：
Figure A2006800095860010C2
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
6.如权利要求1的通式I的以下化合物：
Figure A2006800095860010C3
Figure A2006800095860011C1
Figure A2006800095860013C1
Figure A2006800095860014C1
Figure A2006800095860016C1
Figure A2006800095860017C1
Figure A2006800095860018C1
Figure A2006800095860019C1
Figure A2006800095860021C1
Figure A2006800095860022C1
Figure A2006800095860023C1
Figure A2006800095860024C1
Figure A2006800095860025C1
Figure A2006800095860026C1
Figure A2006800095860027C1
Figure A2006800095860028C1
Figure A2006800095860029C1
Figure A2006800095860030C1
Figure A2006800095860031C1
Figure A2006800095860032C1
Figure A2006800095860035C1
Figure A2006800095860036C1
Figure A2006800095860037C1
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及该盐的水合物、尤其是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的通式I的化合物与无机或有机的酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
8.药物组合物，含有如权利要求1至6中至少一项的化合物，或者根据权利要求7的生理学上可接受的盐，任选地还含有一种或多种载体及/或稀释剂。
9.如权利要求1至7中至少一项的化合物在制备用于急性及预防性治疗头痛，尤其是偏头痛、丛集性头痛及紧张性头痛用的药物中的用途。
10.如权利要求1至7中至少一项的化合物在制备用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途。
11.如权利要求1至7中至少一项的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：心血管疾病、吗啡耐受、由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻、皮肤疾病、尤其是热及辐射引起的皮肤损伤包括晒伤、苔藓病、痒疹、痒疹性中毒性皮炎及严重的搔痒、炎性疾病、例如关节炎性疾病例如骨关节炎、类风湿性关节炎或神经性关节炎、全身性软组织风湿病(肌肉纤维疼痛)、口腔粘膜神经性炎症、炎性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘及COPD、伴随过度血管舒张及由此导致的对组织的血液供应减少而引起的疾病、例如休克及脓毒症、慢性疼痛例如糖尿病性神经病、化学疗法引起的神经病、HIV引起的神经病、疱疹后的神经病、因组织创伤引起的神经病、三叉神经痛、颞下颌机能障碍、CRPS、背痛及内脏疾病诸IBS(肠易激综合征)或炎性肠综合症；用于一般而言缓解疼痛或用于预防性或急性治疗性处理因血管舒张及提高血流引起的绝经妇女雌激素缺乏女性以及经激素治疗的前列腺癌患者及阉割人患者中的热潮红综合症。
12.一种制备如权利要求8的药物的方法，其特征在于通过非化学方法将如权利要求1至7中至少一项的化合物掺入到一种或多种惰性载体及/或稀释剂中。
13.一种制备如权利要求1至7中至少一项的通式I的化合物的方法，其特征在于：
(a)为了制备通式I的化合物，其中所有的基团如权利要求1中定义：
将通式IV的羧酸：
Figure A2006800095860038C1
其中R1及R2是如权利要求1中定义，与通式V的胺偶合
H-R3-R4，
其中R3及R4如权利要求1中定义，其中通过R3的氮原子进行连接，或
(b)为了制备通式I的化合物，其中所有基团如权利要求1中定义：
将通式VI的化合物：
其中R1及R2如权利要求1中定义且Nu表示离去基，与通式V的胺偶合
H-R3-R4，
其中所有基团如权利要求1中定义且其中通过胺R3的氮原子进行连接，或
(c)为了制备作为起始化合物所需的通式IV的羧酸：
使通式VII的哌啶：
其中R1是如权利要求1中定义，与通式VIII的碳酸衍生物：
Figure A2006800095860039C3
其中Y1及Y2代表离核基团，其可相同或不同，与通式IX的化合物反应
Figure A2006800095860039C4
其中R2如权利要求1中定义且Z1表示羧基的保护基，或
(d)为了制备通式IX的化合物：
使通式X的醛：
Figure A2006800095860039C5
其中R2如权利要求1中定义，在作为溶剂的乙酸酐中在碱金属乙酸盐的存在下于适当温度下与N-乙酰基甘氨酸反应，不经分离使起初所形成的吖内酯水解以得到通式XI的化合物：
Figure A2006800095860040C1
其中R2如权利要求1中定义，或
(e)为了制备通式结构XII的烯酰胺：
Figure A2006800095860040C2
其中R2如权利要求1中定义：
将通式XIII的化合物：
Hal-R2，
其中R2如权利要求1中定义且Hal表示溴或碘原子，与2-乙酰氨基丙烯酸甲酯进行偶合反应，其中通式XI及XII的化合物在无机酸水溶液存在下进一步反应产生通式XIV的化合物：
Figure A2006800095860040C3
其中R2如权利要求1中定义，随后使用适合的还原剂将其转化成通式XV的化合物：
Figure A2006800095860040C4
其中R2如权利要求1中定义，及
若必需，则脱保护前文所述的反应中所用的保护基及/或
转化由此获得的化合物中所用的前体官能团及/或
若需要，则将由此获得的通式I化合物分离为其立体异构体及/或
将由此获得的通式I化合物转化成其盐，尤其是出于医药用途将其转化成其转化成其生理学上可接受的盐。
CNA2006800095861A 2005-03-23 2006-03-18 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途 Pending CN101146799A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2005/003094 2005-03-23
PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) 2004-03-29 2005-03-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EPPCT/EP2005/004104 2005-04-18
EP05021283.6 2005-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101146799A true CN101146799A (zh) 2008-03-19

Family

ID=36406232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800095861A Pending CN101146799A (zh) 2005-03-23 2006-03-18 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
CNA2006800095984A Pending CN101146790A (zh) 2005-03-23 2006-03-21 用作cgrp拮抗剂的2－氧代－1,2,4,5－四氢－1,3－苯并二氮杂䓬－3－基－哌啶

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800095984A Pending CN101146790A (zh) 2005-03-23 2006-03-21 用作cgrp拮抗剂的2－氧代－1,2,4,5－四氢－1,3－苯并二氮杂䓬－3－基－哌啶

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP1992349B8 (zh)
JP (1) JP4210322B2 (zh)
KR (1) KR20070113317A (zh)
CN (2) CN101146799A (zh)
AU (1) AU2006226544A1 (zh)
CA (1) CA2600189A1 (zh)
DE (1) DE502006002066D1 (zh)
DK (1) DK1863791T5 (zh)
EA (1) EA012590B1 (zh)
ES (1) ES2317512T3 (zh)
HR (1) HRP20090011T3 (zh)
MY (1) MY144635A (zh)
NO (1) NO20073758L (zh)
PL (1) PL1863791T3 (zh)
PT (1) PT1863791E (zh)
RS (1) RS50722B (zh)
SI (1) SI1863791T1 (zh)
WO (1) WO2006100026A1 (zh)
ZA (1) ZA200705852B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080153A1 (es) * 2006-06-08 2008-04-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un antagonista del peptido relacionado con el gen calcitonina (cgrp)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20070027205A1 (en) 2003-07-03 2007-02-01 Joachim Demnitz Diarylmethyl derivatives as potassium channel modulators
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
EP1619187A1 (de) 2004-07-23 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Piperidinyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-on

Also Published As

Publication number Publication date
DK1863791T5 (da) 2010-10-04
EP1992349A1 (de) 2008-11-19
CN101146790A (zh) 2008-03-19
HRP20090011T3 (en) 2009-02-28
WO2006100026A1 (de) 2006-09-28
EP1992349B1 (de) 2013-07-31
EP1863791B1 (de) 2008-11-12
EP1992349B8 (de) 2013-10-09
CA2600189A1 (en) 2006-09-28
EA200701843A1 (ru) 2008-02-28
PL1863791T3 (pl) 2009-04-30
DK1863791T3 (da) 2009-02-16
ZA200705852B (en) 2009-12-30
ES2317512T3 (es) 2009-04-16
NO20073758L (no) 2007-10-19
EA012590B1 (ru) 2009-10-30
AU2006226544A1 (en) 2006-09-28
JP4210322B2 (ja) 2009-01-14
RS50722B (sr) 2010-08-31
JP2008533083A (ja) 2008-08-21
SI1863791T1 (sl) 2009-04-30
WO2006100026A8 (de) 2007-02-08
PT1863791E (pt) 2008-12-15
MY144635A (en) 2011-10-14
EP1863791A1 (de) 2007-12-12
DE502006002066D1 (de) 2008-12-24
KR20070113317A (ko) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2811119T3 (es) Derivados de naftiridina como antagonistas de integrina alfa v beta 6 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades fibróticas
JP4796567B2 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
CN101273021A (zh) 选择的cgrp拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途
KR102042141B1 (ko) 알파-v-베타-6 인테그린 길항제로서 유용한 나프티리딘 유도체
US7407963B2 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
JP6672276B2 (ja) 新規化合物
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
KR20070114831A (ko) Ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
JP5449540B2 (ja) 新規化合物
JP2019515931A (ja) イソキノリン−３イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007533689A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
WO2017162570A1 (en) Naphthyridines as integrin antagonists
JP2015528483A (ja) ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ベンゾ［ｂ］ジアゼピン及びがんの治療におけるその使用
JP2006515875A (ja) Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル）−１−ピペリジンカルボキサミド誘導体及び関連する化合物の頭痛治療のためのｃｇｒｐ拮抗薬としての使用
CA3042693A1 (en) Pyrrole amides as .alpha.v integrin inhibitors
JP2009511621A (ja) 選抜されたｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
JP2003519222A (ja) 置換ピペリジン、これを含む医薬組成物及び製法
AU2017232285A1 (en) Citrate salt of the compound (S)-4-((s)-3-fluoro-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthydrin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(3-(2-methoxyethoxy)phenyl) butanoic acid
JP2023539136A (ja) Ｔｌｒ９阻害剤として有用な置換ヘテロアリール化合物
CN101146799A (zh) Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
CN101365693A (zh) 选择的cgrp拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080319