CN101273021A

CN101273021A - 选择的cgrp拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途

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Publication number: CN101273021A
Application number: CNA2006800352396A
Authority: CN
Inventors: 斯蒂芬·G·米勒; 菲利普·勒斯滕伯格; 克劳斯·鲁道夫; 格哈德·谢恩泽尔; 德克·斯滕坎普; 马科·桑塔戈斯蒂诺; 法比奥·帕利里; 亨利·杜兹; 柯尔斯滕·阿恩特
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2008-09-24
Also published as: CA2623156A1; US7897603B2; AR056205A1; JP2009510022A; WO2007036532A3; RU2008116320A; TW200800922A; US7582625B2; US20070072847A1; US20090253680A1; WO2007036532A2; AU2006296541A1; EP1770086A1; KR20080056252A; IL190423A0; EP1931647A2; ZA200800431B

Abstract

本发明涉及通式(I)的CGRP拮抗剂，其中R¹、R²、R³和R⁴如权利要求1所述，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，尤其是与无机或有机酸或碱形成的它们生理学可相容的盐，涉及通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子用氘交换，涉及含有这些化合物的药物，其用途，以及涉及制备它们的方法。

Description

选择的CGRP拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途

本发明涉及通式I的CGRP拮抗剂

其中R¹，R²，R³及R⁴均如权利要求1中的定义，其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，以及其中一或多个氢原子是被氘置换的通式I化合物，含有这些化合物的药物组合物，其用途及其制备方法。

现有技术

用于治疗偏头痛的CGRP拮抗剂已被描述于国际专利申请案PCT/EP97/04862与PCT/EP04/000087中。

发明详述

在上文通式I中，在第一个实施方案中

R¹表示选自下述的基团

其中

R^1.1表示H或H₃C-O-，

R²表示通式II的基团

其中

R^2.1表示HO、H₃CO、H-C(O)-O或H₃C-C(O)-O-，和

R^2.2表示C_1-2-烷基或H₃CO-，

R³表示R⁴-C_2-8-亚烷基-NH-，和

R⁴表示H、H₂N、C_1-3-烷基-NH、(C_1-3-烷基)₂-N或C_1-6-烷基-O-C(O)-NH-，或

R³表示通式III的基团

其中

R^3.2表示H或C_1-3-烷基，

R^3.3表示孤对电子或氧原子，

R^3.4表示H或C_1-3-烷基-，和

R⁴表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C_2-6-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C_2-6-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C_1-6-亚烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-亚烷基、NH₂、C_1-3-烷基-NH或(C_1-3-烷基)₂-N，或

R⁴表示选自下述的基团

R⁴表示通式IV的基团

其中

X表示C，和

R^4.1表示H、OH或C_1-3-烷基，或

X表示N，和

R^4.1表示孤对电子或氧原子，

如果X＝N，Y表示O、S、S(O)、S(O)₂，或

如果X＝C，Y表示S、S(O)、S(O)₂，

R^4.2表示H或C_1-3-烷基，

R^4.3表示H或C_1-3-烷基，

R^4.4表示孤对电子或，如果R^5.2不是H或C_1-3-烷基-C(O)-，表示氧原子，

R^5.1表示H、CN、OH、C_1-3-烷基、C_1-3-烷基-C(O)-O、C_1-3-烷基-O、R^5.1，1-O-C(O)、R^5.1，1-O-C(O)-C_2-4-亚烷基或R^5.1，1-O-C(O)-C_1-3-亚烷基-O，

R^5.1.1表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C(O)-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C(O)-C_1-3-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C(O)-C_1-3-亚烷基或C_1-3-烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基，或

R^5.2表示H、C_1-3-烷基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-C(O)、R^5.2.1-O-C(O)-C_1-3-亚烷基或R^5.2.2-C_2-4-亚烷基-O-C(O)-C_1-3-亚烷基，

R^5.2.1表示H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、C_3-7-环烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、H₂N-C(O)-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C(O)-C_1-3-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C(O)-C_1-3-亚烷基或R^5.2.1，1-C(O)-C_1-3-亚烷基，和

R^5.2.1.1表示选自下述的基团

R^5.2.1表示选自下述的基团

R^5.2.2表示H₂N、C_1-3-烷基-NH、(C_1-3-烷基)₂-N、C_1-3-烷基-O或C_1-3-烷基-O-C_2-4-亚烷基-O，或

R^5.2.2表示选自下述的基团

条件是R³和R⁴不同时通过N原子彼此相连，

其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物，其混合物，及其盐，以及该盐的水合物，尤其是与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。

本发明的优选的第一个实施方案包括上述通式I的化合物，其中

R¹、R²、R³和R⁴如上述在第一个实施方案中的定义，条件是本发明范围内不包括下述这些化合物

(a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯、

(b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯、

(c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、

(d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基酯、

(e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基酯、

(f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-4，4′-联哌啶-1-基-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-1，4′-联哌啶-1′-基-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯、

(j)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯、

(k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、

(l)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基酯、

(m)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基酯、

(n)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-4，4′-联哌啶-1-基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(o)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-1，4′-联哌啶-1′-基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(p)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(q)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、

(r)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(s)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4.4-二甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(t)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(u)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-羟基-4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代-乙基酯、

(v)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-乙基-4-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(w)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1，1-二氧代-1λ⁶-硫吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(x)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(y)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(z)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(aa)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-羧基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ab)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ac)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ad)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[1′-(2-乙氧基羰基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ae)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[1′-(2-羧基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(af)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[1-(2-乙氧基羰基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ag)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[1-(2-羧基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ah)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ai)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[4-(2-羧基-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯，

在第二个实施方案中的上述通式I中

R¹表示选自下述的基团

其中

R^1.1表示H或H₃C-O-，

R²表示通式II的基团

其中

R^2.1表示HO、H₃CO、H-C(O)-O或H₃C-C(O)-O-，和

R^2.2表示C_1-2-烷基或H₃CO-，

R³表示R⁴-C_2-8-亚烷基-NH-，和

R⁴表示H₂N、C_1-3-烷基-NH或(C_1-3-烷基)₂-N、C_1-6-烷基-O-C(O)-NH-，或

R³表示通式III的基团

其中

R^3.2表示H，

R^3.3表示孤对电子或氧原子，

R^3.4表示H或C_1-3-烷基，和

R⁴表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C_2-6-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C_2-6-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C_1-6-亚烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-亚烷基、H₂N、C_1-3-烷基-NH或(C_1-3-烷基)₂-N，或

R⁴表示选自下述的基团

R⁴表示通式IV的基团

其中

X表示C，和

R^4.1表示H、OH、C_1-3-烷基，或

X表示N，和

R^4.1表示孤对电子或氧原子，

如果X＝N，Y表示O、S、S(O)、S(O)₂，或

如果X＝C，Y表示S、S(O)、S(O)₂，

R^4.2表示H，

R^4.3表示H或C_1-3-烷基，

R^5.1.1表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C(O)-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C(O)-C_1-3-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C(O)-C_1-3-亚烷基或C_1-3-烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基，

R^5.2.1.1表示选自下述的基团

R^5.2.1表示选自下述的基团

R^5.2.2表示选自下述的基团

条件是R³和R⁴不同时通过N原子彼此相连，

本发明的第三个实施方案包括上述通式I的化合物，其中

R¹表示选自下述的基团

R²表示选自下述的基团

R³表示R⁴-C_2-8-亚烷基-NH-，和

R⁴表示H、H₂N、(C_1-3-烷基)₂-N或C_1-4-烷基-O-C(O)-NH-，或

R³表示选自下述的基团

和

R⁴表示H、C_1-6-烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C_1-6-亚烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-亚烷基或(C_1-3-烷基)₂-N，或

R⁴表示选自下述的基团

R⁴表示选自下述的基团

其中

Y表示O、S、S(O)、S(O)₂，

R^5.2表示H、C_1-3-烷基、环丙基、环丙基-亚甲基、C_1-3-烷基-C(O)、R^5.2.1-O-C(O)-C_1-3-亚烷基或R^5.2.2-C_2-4-亚烷基-O-C(O)-C_1-3-亚烷基，

R^5.2.1表示H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C(O)-C_1-3-亚烷基或R^5.2.1，1-C(O)-C_1-3-亚烷基，和

R^5.2.1.1表示选自下述的基团

R^5.2.1表示选自下述的基团

R^5.2.2表示(C_1-3-烷基)₂-N、C_1-3-烷基-O或C_1-3-烷基-O-C_2-4-亚烷基-O，或

R^5.2.2表示选自下述的基团

条件是R³和R⁴不同时通过N原子彼此相连，

本发明的第四个实施方案包括上述通式I的化合物，其中

R¹表示选自下述的基团

R²表示选自下述的基团

R³-R⁴一起表示选自下述的基团

本发明的第五个实施方案包括上述通式I的化合物A，其中

R¹表示选自下述的基团

R²表示选自下述的基团

R³-R⁴一起表示选自下述的基团

本发明的第六个实施方案包括上述通式I的化合物，其中

R¹表示基团

且R²、R³和R⁴如上述第一个实施方案中所定义，

本发明的第七个实施方案包括上述通式I的化合物，其中

R¹表示基团

且R²、R³和R⁴如上述第一个实施方案中所定义，

本发明的第八个实施方案包括上述通式I的化合物，其中

R¹表示基团

且R²、R³和R⁴如上述第一个实施方案中所定义，条件是在本发明范围内不包括下述这些化合物

(a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯、

(c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、

(d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(e)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(j)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯、

(l)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(m)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基酯、

(n)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-4，4′-联哌啶-1-基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(o)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(p)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(q)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(r)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(s)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(t)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(u)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-羟基-4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代-乙基酯、

(v)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(w)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(x)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(y)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(z)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(aa)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-羧基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ab)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(ac)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(ad)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[1′-(2-乙氧基羰基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ae)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(af)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

(ag)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[1-(2-羧基-乙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ah)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯、

(ai)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

指出下列化合物作为上文通式I的最优选化合物的实例：

所用的术语及定义

除非另有规定，否则所有取代基彼此独立。例如，若一个基团具有多个C_1-6-烷基作为取代基，在具有三个C_1-6-烷基取代基的情况下，各取代基彼此独立，一个可代表甲基，一个可代表正丙基并且一个可表示叔丁基。

在本说明书的范围内，在可能的取代基的定义中，这些取代基也可以结构式的形式表示。如果存在的话，取代基的结构式中的星号(*)应理解为连接至分子其余部分的连接点。

本发明的主题中也包括在其中一个或多个氢原子(例如、1、2、3、4或5个氢原子)被氘替代的根据本发明的化合物，包括其盐。

术语“C_1-2-烷基”(包括其作为其它基团的一部分)是指具有1或2碳原子的烷基，术语“C_1-3-烷基”是指具有1-3个碳原子的直链和支链烷基，术语“C_1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。任选也以下述缩写用于上述基团：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，定义丙基、丁基、戊基和己基包括所述基团所有可能的异构体。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。

术语“C_1-3-亚烷基”(包括为其他基团中的一部分)，是指具有1至3个碳原子的直链与支链亚烷基，术语“C_2-4-亚烷基”是指具有2至4个碳原子的直链与支链亚烷基。术语“C_1-6-亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链亚烷基，术语“C_2-6-亚烷基”是指具有2-6个碳原子的直链和支链亚烷基，且术语“C_1-8-亚烷基”是指具有1-8个碳原子的直链和支链亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基、亚己基、亚庚基或亚辛基。除非另有说明，定义亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基包括具有相同碳原子数的所有可能的异构体。因此，例如亚丙基也包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

亦应指出的是，在本发明的范围内，“亚烷基”与“烷基亚基”术语，是同义地使用。

术语“C_3-6-环烷基”(包括为其他基团中的一部分的)是指具有3-6个碳原子的环状烷基，且术语“C_3-7-环烷基”是指具有3-7个碳原子的环状烷基。它们的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有说明，所述环烷基可以被一个或多个选自下述的基团取代，所述基团为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘。

通式I的化合物可具有酸性基团(主要为羧基)、及/或碱性基团例如氨基官能团。通式I的化合物因此可作为内盐、作为与医药学上可用的无机酸例如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或有机酸例如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸所形成的盐或作为与医药学上可用的碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、或碳酸盐、氨水、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺例如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺等形成的盐。

如果它们只有一个手性元素，本发明化合物可以以外消旋物存在，但它们也可以是纯对映异构体，即以(R)-或(S)-形式获得，优选的是以外消旋物或以(R)-形式存在。

但是当在通式I的化合物中有多于一个手性元素时，本申请也包括对映体的单个非对映异构体对或其混合物，以及组成上述外消旋物的单个光学活性对映体。

本发明的化合物任选以单独的光学异构体，单独的对映异构体的混合物或外消旋物形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式或与药理上可接受酸的相应酸的加成盐-例如与卤氢酸-如氢氯酸或氢溴酸或有机酸，如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲烷磺酸的酸加成盐。

制备方法

通式I化合物是原理上已知的方法制备。下述方法已证实特别可用于制备根据本发明通式I的化合物：

(a)为了制备通式I化合物，其中所有基团均如前文所定义：

使通式V羧酸与通式VI胺偶合

式V中R¹与R²均如前文定义，

H-R³-R⁴，

其中R³与R⁴均如前文定义，连结是通过R³的氮原子进行。

在进行反应之前，存在于式H-R³-R⁴胺的基团中的任何羧酸官能基、伯-或仲氨基官能团或羟基官能团，可被常规的保护基保护，且必要时在反应进行后，所使用的保护基可按本领域的普通技术人员熟悉的方法再进行裂解。

偶合优选使用由肽化学中已知方法进行(参阅，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳二亚胺、例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺，六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基脲鎓(HBTU)或其四氟硼酸盐(TBTU)，或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。偶合通常是以等摩尔量的偶合成份以及偶合试剂，在溶剂中，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基四氢吡咯烷酮(NMP)或其混合物，并于-30℃与+30℃间的温度下进行，优选为在-20℃与+25℃之间。若必要，优选使用N-乙基-二异丙基胺(Hunig氏碱)作为另外的辅助碱。

使用所谓“酐方法”作为另外的偶合方法，以合成通式I化合物(可参阅：M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag 1988，第58-59页；M.Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag 1984，第21-27页)。优选为按Vaughan变异方法的混合酐制法(J.R.Vaughan Jr.J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中使用氯碳酸异丁酯，在有碱如4-甲基吗啉或4-乙基吗啉存在下获得要偶合的通式V羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐。这混合酐的制备及与通式VI胺类的偶合，是在一锅煮方法中，使用上述溶剂，并于-20℃与+25℃间的温度下进行，优选为0℃与+25℃。

(b)为了制备通式I化合物，其中所有基团均如前文定义：

使通式VII化合物

其中R¹与R²均如前文定义，且Nu表示离去基，例如卤原子，例如氯、溴或碘原子，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基，苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，其任选被氯或溴原子，被甲基或硝基单-、二-或三取代，其中取代基可相同或不同，1H-咪唑-1-基，任选在碳骨架中被一或两个甲基取代的1H-吡唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲基氨基氧基(dimethylaminyloxy)、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、1H-苯并三唑-1-基氧基或叠氮基团，与通式VI胺偶合

H-R³-R⁴，

其中所有基团均如前文定义，且连结是经胺R³的氮原子进行。

于进行反应之前，存在于通式VI胺的基团中的任何羧酸官能基、伯或仲氨基或羟基，可被常规的保护基保护，且在反应进行后，所使用的任何保护基可使用本领域的普通技术人员所熟悉的方法再进行裂解。

此反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，即，使各成份于至少有一当量的辅助碱存在下，在-50℃与+120℃，优选在-10℃与+30℃间的温度下，并任选在溶剂存在下进行反应。所用的辅助碱优选为碱金属与碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如乙酸钠或钾，以及叔胺，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯，所用的溶剂可为例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐作为辅助碱使用，则亦可将水添加至反应混合物中作为共溶剂。

根据本发明的新颖通式I化合物含有一个或多个手性中心。例如，若有两个手性中心存在，则化合物可以以对映体的两个非对映异构对的形式存在。本发明包括单独的异构体以及其混合物。

非对映异构体可基于其不同的物理-化学性质进行分离，例如由适当溶剂经分级结晶，经高压液相色谱或柱层析，使用手性，或优选为非手性固定相进行。

被通式I所包含的外消旋物可例如于适当的手性固定相(例如手性AGP、Chiralpak AD)上经HPLC分离。含有碱性或酸性官能基的外消旋物也可经非对映异构光学活性盐分离，该盐是在与光学活性酸，例如(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)或(-)-樟脑磺酸，或光学活性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳌碱(brucine)反应时形成。

根据分离异构体的常规方法，是使通式I化合物的外消旋物，与等摩尔量的上述光学活性酸或碱中之一，在溶剂中反应，并将其所得到的结晶性非对映异构光学活性盐，利用其不同溶解度进行分离。这反应可在任何类型的溶剂中进行，只要所述的盐的溶解度显著不同。优选使用甲醇、乙醇或其混合物，例如其比例为50∶50体积比。然后，使各光学活性盐溶于水中，以碱，例如碳酸钠或碳酸钾，或以适当酸，例如以稀盐酸或甲烷磺酸水溶液，小心地中和，且由此获得其相应的游离的(+)或(-)形式的化合物。

被通式I所包含的仅(R)或(S)对映异构体，或两种光学活性非对映异构化合物的混合物，亦可经上述合成而获得呈(R)或(S)构形的适当反应成份。

作为起始化合物所必须的通式V的羧酸，可通过使通式VIII哌啶类与通式IX碳酸衍生物及与通式X化合物反应而获得

式VIII中R¹如前定义，

式IX中Y¹与Y²表示离核性基团，其可相同或不同，优选为氯原子、对-硝基苯氧基或三氯甲氧基，

式X中R²如前文定义，且Z¹表示羧基的保护基，例如C_1-6烷基或任选被取代的苄基，其中烷基可为直链或支链，且苄基可被一或两个甲氧基取代。

Z¹优选表示甲基、乙基、叔丁基或苄基。于进行反应之前，存在于式VI化合物的基团R²中的羟基可被常规的保护基保护，且在反应完成后，所使用的保护基可按本领域技术人员所熟悉的方法再进行裂解。

在第一个步骤中，使通式VIII化合物与通式IX碳酸衍生物，在溶剂中，例如于二氯甲烷、THF、吡啶或其混合物中，在-20℃至50℃间的温度下，在碱，例如三乙胺、吡啶或乙基二异丙基胺存在下进行反应。如此形成的中间物可经纯化或进一步反应，而无需纯化。这种中间物与通式X化合物的反应，也在上文所提及溶剂中之一中，且于上述所指定的温度下，在碱例如三乙胺或吡啶存在下进行，添加或不添加活化试剂，如4-二甲氨基吡啶。为使其活化，通式X化合物也可使用金属氢化物，如NaH或KH以去质子化，然而，在此情况中，无需存在碱或活化试剂。

式VIII与IX的起始化合物或者市购可得，由文献所知，或可按文献上已知的方法制成。

一种获得通式X化合物的途径，包括使通式XI醛

其中R²如前文定义，在作为溶剂的乙酸酐中，在碱金属乙酸盐存在下，优选为乙酸钠或乙酸钾，在适当温度下，优选在80至130℃下，与N-乙酰基甘氨酸反应。

初始形成的氮杂内酯(azlactone)不经分离而水解为通式XII化合物

其中R²如前文定义。

或者通式XIII的烯酰胺

其中R²如前文定义，可以通过通式XIV的化合物和2-乙酰基氨基丙烯酸甲酯的偶联反应得到

Hal-R²，

其中R²如前文定义，且Hal表示溴或碘原子。

反应在适合的溶剂中进行，所述溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷或乙腈，优选乙腈，反应温度在环境温度至120℃之间，优选为50℃至80℃，存在适合的辅助的碱，如三乙胺或乙基二异丙基胺，优选为三乙胺，并且有合适的催化剂体系。合适的催化剂体系为钯类和适合的磷配体的组合，所述钯类如乙酸钯(II)或二(乙腈)-二氯化钯，优选乙酸钯(II)，所述磷烷配体，如三苯基-或三-邻-甲苯基-膦，优选为三-邻-甲苯基-膦。

在无机酸水溶液存在下，通过通式XII和XIII的进一步反应得到通式XV的化合物，所述无机酸如硫酸、磷酸或盐酸，但优选盐酸

其中R²如前文定义。

然后，使其以适当的还原剂转化成通式XVI化合物

其中R²如前文定义。

适当的还原剂为碱金属硼氢化物，如硼氢化钠或硼氢化钾。其他适当的还原剂为氯代二烷基硼烷，如氯代二环己基硼烷。若使用手性氯代二烷基硼烷，如B-氯代二异蒎松基(pinocampheyl)硼烷，则通式XIV化合物可以对映异构体纯形式分离。通式XIV化合物的进一步反应以形成通式X化合物，是在醇的介质中，优选为在甲醇或乙醇中，在适当酸如盐酸存在下进行。替代性地，反应可经在醇的溶剂中，优选为甲醇中，与亚硫酰氯反应。

含有伯或仲氨基、羟基或羟基羰基官能基的所有通式I化合物，优选可由具有保护基的前体获得。氨官能基保护基的实例包括苄氧羰基、2-硝基苄基氧基羰基、4-硝基-苄氧羰基、4-甲氧基-苄氧羰基、2-氯-苄氧羰基、3-氯-苄氧羰基、4-氯-苄氧羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧羰基，在烷基部分中具有总共1至5个碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧基-羰基或叔丁氧羰基，烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧羰基，或甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。

羟基保护基的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。

羟基羰基保护基的实例包括具有总共1至5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔丁基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、苄基或4-甲氧基苄基。

所获得的通式I化合物，若其含有适当碱性官能基，则可被转化为其与无机或有机酸类的生理学上可接受的盐，特别是供医药用途。适当酸类包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苯乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

再者，若其含有羧酸官能基，则新颖式I化合物可转化成其与无机或有机碱的加成盐，特别是供医药用途，转化成其生理学上可接受的加成盐。本文适用的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。

若通式I化合物仅具有一个手性元素，则本发明涉及外消旋物。但是，本申请也包括对映体的单独的非对映异构对或其混合物，若在通式I化合物中有超过一个手性元素，则可存在上述非对映异构体对及其混合物，以及由此构成所提及的外消旋物的个别光学活性对映异构体。

也包含在本发明的主题中的，为根据本发明的化合物，包括其盐，其中一或多个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子是被氘置换。

新颖通式I化合物及其生理学上可接受的盐基于其选择性CGRP-拮抗性质具有有价值的药理学性质。本发明进一步关于含有这种化合物的药物，其用途及其制备。

上文所提及的新颖化合物及其生理学上可接受的盐，具有CGRP-拮抗性质，且在CGPR受体结合研究中显示良好亲和力。这些化合物在下文所述的药理学试验系统中，显示CGRP-拮抗性质。

进行下述实验，以证实上文所提及的化合物对于人类CGRP受体的亲和力及其拮抗性质：

A.与SK-N-MC细胞(表达人类CGRP受体)的结合研究

将SK-N-MC细胞在“Dulbecco氏改性Eagle培养基”中培养。从融合的培养物中去除培养基。将细胞以PBS缓冲剂(Gibco 041-04190 M)洗涤两次，经添加已与0.02％EDTA混合的PBS缓冲剂而溶解，及通过离心分离。再悬浮于20毫升“平衡盐溶液”[BSS(以mM表示)：NaCl 120，KCl 5.4，NaHCO₃ 16.2，MgSO₄ 0.8，NaHPO₄ 1.0，CaCl₂ 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES 30，pH 7.40]中之后，使细胞于100×g下离心两次，并再悬浮于BSS中。在已经测得细胞数目后，使用Ultra-Turrax使细胞均化，并于3000×g下离心10分钟。将上层清液弃去，并使沉淀粒在含1％牛血清白蛋白与0.1％杆菌肽的三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(10mM Tris，50mM NaCl，5mM MgCl₂，1mM EDTA，pH 7.40)中富集再离心，并再悬浮(1毫升/1000000个细胞)。使均化物于-80℃下冷冻。细胞膜制剂在这条件下，稳定超过6周。

于解冻后，将均化物以检测缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mMMgCl₂，1mM EDTA，pH 7.40)以1∶10稀释，并以Ultra-Turrax均化30秒。使230微升的均化物于环境温度下，与50pM 125I-碘基酪氨酰基-降钙素-基因-相关肽(Amersham)，及在总体积250微升中的渐增浓度的待测物质培养180分钟。使用细胞采集器，通过用已使用聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B-玻璃纤维滤器快速过滤，使培养停止。使用γ计数器测量蛋白质上结合的放射活性。非专一性结合是被定义为在培养期间，在1μM人类CGRP-α存在下后所结合的放射活性。

浓度结合曲线使用计算机辅助的非线性曲线拟合进行分析。

在所述试验中，上文所提及的化合物显示IC₅₀值≤10000nM。

B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗性

将SK-N-MC细胞(1百万个细胞)以250μl培养缓冲液(Hanks的HEPES、1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、1％BSA，pH7.4)洗涤两次且在37℃下预培养15分钟。在添加作为以渐增浓度(10^-11至10^-6M)的激动剂的CGRP(10μl)、或另外添加以3至4种不同浓度的该物质后，将该混合物再培养15分钟。

随后通过添加20μl的1M HCl来萃取细胞内的cAMP然后离心(2000×g，4℃，历经15分钟)。在液氮中冷冻上清液且于-20℃下储存。

样品中的cAMP含量是由放射性免疫分析(Messrs.Amersham)测定且拮抗作用物质的pA₂值是由图示法判定。

在所述活体外测试模型中，本发明的化合物在10^-12至10^-5M的剂量范围之间显示CGRP-拮抗性质。

适应症

由于其药理学性质，因此根据本发明的化合物及其与生理学上可接受的酸的盐适用于急性及预防性治疗头痛(尤其是，偏头痛、丛集性头痛及紧张性头痛)。此外，根据本发明的化合物对以下疾病也具有积极作用：非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐受、由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻、皮肤疾病(尤其是热及辐射引起的皮肤损伤包括晒伤、苔藓病、痒疹、痒疹性中毒性皮炎(pruritic toxidermies)及严重的搔痒刺激)、炎性疾病(例如，关节的炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎、神经性关节炎)、全身性软组织风湿病(肌肉纤维疼痛)、口腔粘膜的神经性炎症、炎性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、COPD，随着过度血管舒张及所导致的对组织的血液供应减少而引起的疾病(例如，休克及脓毒症)、慢性疼痛(例如，糖尿病神经病)、因化学疗法引起的神经病、HIV引起的神经病、疱疹后的神经病、因组织创伤引起的神经病、三叉神经痛、颞下颌机能障碍、CRPS(综合性区域疼痛症)、背痛及内脏疾病例如肠易激综合征(IBS)以及炎性肠综合症。另外，根据本发明的化合物具有一般缓解疼痛的作用。因血管舒张及提高的血流引起雌激素缺乏女性的热潮红及经激素治疗的前列腺癌患者及阉割人经本申请案的CGRP拮抗剂的预防性及急性治疗应用的有利地影响，这种治疗方式由于无副作用而区别于激素替代。

根据本发明化合物优选适用于急性及预防性治疗偏头痛及丛集性头痛、适用于治疗肠易激综合征(IBS)及适用于预防及急性治疗雌激素缺乏女性的热潮红。

当经静脉内或皮下给药时，达到相应作用所需的剂量适宜地为0.0001至3毫克/公斤体重、优选为0.01至1毫克/公斤体重，而当经口、经鼻或通过吸入给药时为0.01至10毫克/公斤体重、优选为0.1至10毫克/公斤体重，在各状况中皆为一天1至3次。

若用CGRP拮抗剂及/或CGRP释放抑制剂治疗以补充常规的激素替代，则建议降低上述指定的剂量，在该状况中，剂量可为上述下限的1/5直至所指定上限的1/1。

本发明进一步涉及本发明化合物用作有价值的佐剂在制造及纯化(亲和色谱法)抗体以及在适宜的放射性标记之后例如通过适合的前体的氚化(例如用氚的催化氢化作用或以氚替代卤素原子)在RIA及ELISA检测中的应用、及在神经递质研究中作为诊断或分析佐剂。

组合

可用于组合使用的活性物质种类包括止吐剂、促胃肠蠕动剂(prokinetic)、精神安定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、镇痉剂、组胺-H1-受体拮抗剂、β-阻断剂、α-激动剂及α-拮抗剂、麦角生物碱、温和止痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT_1B/1D激动剂或其它抗偏头痛药剂，上述物质可与一种或多种惰性常规的载体及/或稀释剂(例如，与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如固体脂肪或其适合的混合物)一起调配加工成常规的的盖伦制剂(例如片剂或经包衣剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、经计量的气雾剂或栓剂)。

因此，可用于上述组合中的其它活性物质包括(例如)非类固醇消炎剂醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、乙酰胺苯酚(扑热息痛)、硫唑嘌呤、双氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可药用盐以及美洛昔康及其它选择性COX2-抑制剂，例如(例如)罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔及塞来考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期阶段的物质或前列腺素受体拮抗剂例如EP2-受体拮抗剂及IP-受体拮抗剂。

也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、赛克力嗪、异丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻吗洛尔、异美汀、苯噻啶、肉毒素(botox)、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黄素(riboflavin)、孟鲁司特、赖诺普利、替米沙坦、诺安命锭(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多卡因或地尔硫

(及其它5-HT_1B/1D-激动剂例如阿莫曲坦、阿维曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦及佐米曲坦。

另外，可加入CGRP-拮抗剂以及如下的物质：香草精类受体拮抗剂例如VR-1拮抗剂，谷氨酸受体拮抗剂例如mGlu5-受体拮抗剂、mGlu1-受体拮抗剂、iGlu5-受体拮抗剂、AMPA-受体拮抗剂，嘌呤受体阻断剂例如P2X3拮抗剂、NQ-合成酶抑制剂例如iNOS抑制剂、钙离子通道阻断剂例如PQ-型阻断剂、N-型阻断剂，钾离子通道开启剂例如KCNQ通道开启剂、钠离子通道阻断剂例如PN3通道阻断剂、NMDA-受体拮抗剂、酸敏感的离子通道拮抗剂例如ASIC3拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂例如B1-受体拮抗剂、大麻碱受体促效剂例如CB2激动剂、CB1激动剂，生长抑素受体激动剂例如sst2受体激动剂。

这些活性物质的剂量适宜地为最低通常推荐剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1，指，例如20至100mg舒马曲坦。

制剂

根据本发明制备的化合物可以其单独或任选地与其它用于治疗偏头痛的活性物质组合以静脉内、皮下、肌肉内、关节内、直肠内、鼻内途径、通过吸入、局部、经皮或经口来给药，而气雾剂制剂尤其适用于吸入。组合物可同时或相继给药。

适合给药的形式为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气雾剂。在各种情形下，医药活性化合物的比例应占总组合物的0.1至90重量％、优选0.5至50重量％的范围内，即，以足以达到下文提及的剂量范围的量。

口服给药可以片剂、粉剂、在胶囊(例如，硬的明胶胶囊)中的粉剂的形式或以溶液或悬浮液给予。在以吸入给药时，该活性物质组合物可作为粉剂、水性或水性-乙醇性溶液或经推进剂气体制剂来给药。

因此，优选医药制剂的特征在于其含有一种或多种根据上文所述的优选实施方案的式I化合物。

若式I化合物经口服给药则尤佳，且若以一天一次或两次给药也是特别优选的。相应的片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋性剂(例如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂例如淀粉或明胶、润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉及/或延迟释出的试剂(例如羧甲基纤维素、酞酸乙酯纤维素、或聚乙酸乙烯酯混合来获得。这些片剂也可包含多层。

相应的包衣片可通过以一般用于片剂涂层的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂制造的核来制备。为达到延迟释放或预防不相容性，该核也可由多层组成。类似地，为达到延迟释放该片剂涂层可由多层组成，可以使用上述用于片剂的赋性剂。

根据本发明含有该活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖及增味剂(例如，芳香剂例如香兰素或橙萃取物(orange extract)。此外它也可含悬浮液佐剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠、润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物、或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。

含有一种或多种活性物质或活性物质的组合物的胶囊可(例如)通过将该活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合且将其包装至明胶胶囊中来制备。适合的栓剂可(例如)通过将其与预定的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。

可使用的赋性剂包括(例如)水、医药学上可接受的有机溶剂例如石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单元醇或多元醇(例如，乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

对于口服给药，这些片剂当然地可含有除了前述的规定的载体之外的添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙与各种添加剂例如淀粉(优选为土豆淀粉)、明胶及其类似物。此外，在制造片剂的时候，可使用润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的状况中，活性物质除了上述赋性剂外可与各种增味剂或着色剂混合。

若式I的化合物是通过吸入给药则同样优选，若其是一天一次或两次给药则尤佳。为达到此目的，必须将式I的化合物制成可吸入的剂型。可吸入剂型包括可吸入粉剂、含推进剂的经计量的气雾剂或无推进剂的可吸入溶液，任选地其与常规的生理学上可接受的赋性剂混合。

在本发明范围内，术语无推进剂的可吸入溶液也包括浓缩的或无菌的即可使用的可吸入溶液。可在本发明范围内使用的剂型在说明书的下一部分中将详细地描述。

可吸入粉剂

若式I化合物与生理学上可接受的赋性剂混合而存在，则可使用以下生理学上可接受的赋性剂以制备根据本发明的可吸入散剂：单醣(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二醣(例如，乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡醣及多醣(例如，葡聚糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钙)或这些赋性剂的混合物。优选使用单醣或二醣，其中使用乳糖或葡萄糖尤佳使用以其水合物形式(但不排他)。本发明特别优选的使用，乳糖，而乳糖单水合物尤其优选的。通过碾磨及微粉化且通过最终将该成份混合在一起制造根据本发明的可吸入散剂的方法在现有技术中已知。

含推进剂的可吸入气雾剂

可根据本发明使用的含推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中或在其中呈分散形式的I。可用于制备吸入气雾剂的推进剂气体由现有技术中已知。适合的推进剂气体选自烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷及卤代烃类例如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环戊烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以其单独使用或以其混合物使用。尤佳的推进剂气体为选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化链烷衍生物。根据本发明应用范围可使用的含推进剂气体的吸入气雾剂也可含有其它成份例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成份在现有技术中都已知。

无推进剂的可吸入溶液

本发明的式I化合物的应用优选用于制备无推进剂的可吸入溶液及可吸入悬浮液。用于该目的的溶剂包括水性或醇性，优选为乙醇化溶液。该溶剂可单独的水或为水与乙醇的混合物。使用适合的酸将溶液或悬浮液的pH值调节为2至7、优选为2至5。可使用选自无机或有机酸的酸来调节pH值。尤其适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其适合的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可能使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选为抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。若需要，则可使用上述酸的混合物，尤其是在具有除其酸化性质之外的其它性质(例如，作为芳香剂、抗氧化剂或络合剂)的酸的状况，例如，柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤佳使用盐酸来调节pH值。

用于本发明的无推进剂的可吸入溶液中可加入共溶剂及/或其它赋性剂。优选的共溶剂为含有羟基或其它极性基团的溶剂，例如，醇类-尤其是异丙醇、二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本文中的术语赋性剂及添加剂应理解为药物可接受的物质其并非活性物质但可与一种或多种活性物质在药理学适合的溶剂中进行调配以改良活性物质制剂的性质。优选此类物质不具有药理学效应或没有对有关治疗值得注意的有或至少没有不良的药理学作用。赋性剂及添加剂包括(例如)表面活性剂例如大豆卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯例如聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、保证或延长成品的医药制剂的存放期的抗氧化剂及/或防腐剂、芳香剂、维生素及/或现有技术中已知的其它添加剂。这些添加剂也包括药理学上可接受的盐例如作为等张剂的氯化钠。优选的赋性剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸(例如，其限制条件为其并未用于调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚及人体中存在的类似的维生素及原维生素。可使用防腐剂以用于保护制剂免受病原体的污染。适合的防腐剂为现有技术中已知的，尤其是氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵及苯甲酸或苯甲酸盐例如现有技术中已知的浓缩液的苯甲酸钠。

实验部分

通常，已经获得关于所制成化合物的IR、¹H-NMR与质谱。除非另有述及，R_f值使用现成的TLC硅胶板60 F254(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05714)测得，未使用展开槽饱和。

以名称Polygram-Alox所测得的R_f值，使用由Macherey-Nagel(Düren，项目编号805 021)所制造的现成Polygram Alox N/UV254TLC薄膜(以0.2毫米硅胶涂覆)获得。

对于洗脱剂所给的比例，涉及所给溶剂体积单位之比。对NH₃所予的体积比单位，是涉及NH₃在水中的浓溶液。

除非另有述及，用于处理反应溶液的酸、碱及盐溶液，为所给浓度的含水系统。

由Millipore制造的硅胶(MATREX^TM，35-70微米)是用于层析纯化。

由ICN Biomedicals制造的氧化铝(Alox)(Eschwege，项目编号02090)用于层析纯化。所需要的活性阶段是在使用之前，根据制造者的说明书获得。

所提供的HPLC数据是在列于下文的参数下测量：

方法A：

时间(分钟)	水(具有0.1％甲酸)的体积百分比	乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比百分比
时间(分钟)	水(具有0.1％甲酸)的体积百分比	乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比百分比	0	95	5
9	10	90	0	95	5
9	10	90	10	10	90
11	95	5	10	10	90

分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：0.8mL/分钟；进样体积：5μL；检测波长254nm

方法B：

时间(分钟)	水(具有0.1％甲酸)的体积百分比	乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比百分比
时间(分钟)	水(具有0.1％甲酸)的体积百分比	乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比百分比	0	95	5
4.5	10	90	0	95	5
4.5	10	90	5	10	90
5.5	90	10	5	10	90

分析柱：Zorbax柱(Agilent Technologies)，SB(Stable Bond)C18；3.5μm；4.6×75mm；柱温：30℃；流速：1.6mL/分钟；进样体积：5μL；检测波长254nm

方法C：

时间(分钟)	水(具有0.1％甲酸)的体积百分比	乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比百分比
时间(分钟)	水(具有0.1％甲酸)的体积百分比	乙腈(具有0.1％甲酸)的体积比百分比	0	95	5
4	50	50	0	95	5
4	50	50	4.5	10	90
5	10	90	4.5	10	90
5	10	90	5.5	90	10

方法D：

时间(分钟)	水(具有0.04％TFA)的体积百分比	乙腈(具有0.04％TFA)的体积百分比
时间(分钟)	水(具有0.04％TFA)的体积百分比	乙腈(具有0.04％TFA)的体积百分比	0	80	20
15	20	80	0	80	20
15	20	80	17	20	80

分析柱：Symmetry C8 Waters-4.6×150mm；5micron，流速：1.3ml/min，柱温：25℃，检测波长254nm.

于制备性HPLC纯化中，通常使用与用以获得分析HPLC数据相同的梯度液。

产物是在质谱控制下收集，将含有产物的洗脱部分合并，并冻干。

在关于构型的任何更多数据不存在下，是不明了是否涉及纯的对映异构物，或是否出现部分或甚至全部外消旋化。

下列缩写被使用于试验说明中：

Cyc 环己烷

DCM 二氯甲烷

DIPE 异丙基醚

DMF N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓

AcOH 乙酸

i.vac. 在真空中(于真空下)

MCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeOH 甲醇

NaOAc 乙酸钠

PE 石油醚

RT 室温

TBME 叔丁基甲基醚

TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

胺A1

[1，4′]联哌啶-4-腈

A1a)4-氰基-[1，4′]联哌啶-1′-羧酸叔丁酯

将6.09g(27.3mmol)的NaBH(OAc)₃分批加入到5.44g(27.3mmol)4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3.00g(27.2mmol)4-氰基哌啶和1.6mL(28.0mmol)AcOH的400mL DCM混悬液中，冷却到0℃，且将反应混合物搅拌过夜，同时温热至RT。加入400mL水，且混合物用柠檬酸酸化。分离有机相，水相用饱和NaHCO₃溶液碱化，并用DCM完全萃取。通过在真空中蒸发浓缩合并的有机相。且残余物用少量DIPE结晶。

产量：7.1g(89％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝294

A1b)[1，4′]联哌啶-4-腈

将10mL的TFA加入到7.1g(24.2mmol)4-氰基-[1，4′]联哌啶-1′-羧酸叔丁酯的100mL DCM的混悬液中，且将反应混合物在RT下搅拌过夜。真空下蒸发混合物，将残余物溶于少量EtOH中，并与HCl的乙醚溶液合并。滤出沉淀的盐并干燥。得到二-氢氯酸盐产物。

产量：3.6g(56％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝194

胺A2

乙酸[1，4′]联哌啶-4-酯

A2a)1′-苄基-[1，4′]联哌啶-4-醇

25.7mL(87.4mmol)异丙醇钛(IV)滴加到15.0mL(79.3mmol)1-苄基-哌啶-4-酮和8.0g(79.3mmol)4-羟基-哌啶的混合物中，且在RT下搅拌反应混合物2小时。用150mL的EtOH稀释，并分批加入NaBH₃CN。加入完成后，反应混合物在RT下搅拌70小时。加入60mL水，通过硅藻土过滤出不溶成分，且在真空下蒸发滤液。通过色谱法进行进一步纯化(硅胶，DCM/MeOH/NH₃ 80∶20∶1)。

产量：17.1g(79％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝275

R_f＝0.51(硅胶，DCM/MeOH/NH₃ 80∶20∶1)

A2b)乙酸1′-苄基-[1，4′]联哌啶-4-酯

将1.5g(5.47mmol)1′-苄基-[1，4′]联哌啶-4-醇的30mL醋酸酐溶液加热到50℃(浴温)，1小时。真空下蒸发混合物。并通过色谱法纯化残余物(硅胶，EtOAc/MeOH/NH₃ 95∶5∶0.5)。

产量：1.46g(84％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝317

R_f＝0.43(硅胶，EtOAc/MeOH/NH₃ 90∶10∶1)

A2c)乙酸[1，4′]联哌啶-4-酯

将1.4g(4.42mmol)乙酸1′-苄基-[1，4′]联哌啶-4-酯和200mg 10％Pd/C的20mL MeOH混悬液在3巴氢气压氢化8h且在40℃下3小时。然后加入另外200mg的10％Pd/C，并将反应混合物再氢化6小时。为完成反应，加入200mg的Pd(OH)₂，并将混合物再氢化12小时。通过抽滤除去催化剂，并蒸发滤液。得到粘稠油状产物。

产量：1.00g(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝227

保留时间(HPLC-MS)：0.5分钟(方法B)

胺A3

4-甲氧基-[1，4′]联哌啶

A3a)1′-苄基-4-甲氧基-[1，4′]联哌啶

在氮气氛下，向5.00g(43.4mmol)4-甲氧基-哌啶和9.30mL(52.1mmol)1-苄基-哌啶-4-酮的200mL DCM溶液中加入2.4mL(43.4mmol)AcOH，冷却到0℃，在此温度搅拌反应混合物2小时，然后分批与19.3g(91.2mmol)NaBH(OAc)₃混合。加入完成后，混合物在RT下搅拌过夜，反应溶液用30％K₂CO₃溶液碱化，并与200mL DCM混合。分离有机相，用15％K₂CO₃溶液洗涤，然后真空下蒸发。用HCl(1.25M)的甲醇溶液酸化油状残余物，真空下蒸发浓缩，将残余物溶于EtOH，抽滤沉淀产物，用PE研磨，过滤并蒸发。得到二-氢氯酸盐产物。

产量：2.1g(13％的理论值)

A3b)4-甲氧基-[1，4′]联哌啶

将2.1(5.87mmol)1′-苄基-4-甲氧基-[1，4′]联哌啶和1.0g 10％Pd/C在50mL的MeOH和20mL水中的混悬液在RT下和3巴氢气压下氢化8小时。通过抽滤除去催化剂，真空下浓缩滤液，用乙醚研磨残余物，抽滤并干燥。

产量：1.50g(94％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝199

胺A4

1-(1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-哌嗪

A4a)1，1-二氧代-四氢-1λ ⁶ -噻喃-4-酮

将5.3g(45.6mmol)四氢噻喃-4-酮的50mL的EtOAc溶液加热至50℃。在此温度下，缓慢滴加18.6mL(110mmol)过氧乙酸溶液(39％的AcOH溶液)，同时使用冰浴保持温度为50-55℃。加入完成后，将反应混合物冷却到RT，在此期间形成沉淀。抽滤并干燥。产物未纯化就进一步反应。

产量：6.70g(99％的理论值，纯度80％)

EI-MS：(M)⁺＝148

R_f＝0.50(硅胶，EtOAc)

A4b)1-苄基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ ⁶ -噻喃-4-基)-哌嗪

将5.1g(27.5mmol，纯度80％)1，1-二氧代-四氢-1λ⁶-噻喃-4-酮，7.0mL(40.3mmol)1-苄基-哌嗪和30g分子筛A3的140mL异丙醇混悬液与一勺对甲苯磺酸混合并回流7小时。滤出分子筛，将反应溶液与8.0g(37.7mmol)NaBH(OAc)₃混合，并在RT下搅拌过夜。将1g NaBH₄加入到反应溶液中，将混合物加热至60℃，2小时，与水混合，然后过滤。用4M的HCl酸化滤液，真空中移除异丙醇，用饱和NaHCO₃溶液碱化，用EtOAc完全萃取。通过Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤并通过真空中蒸发浓缩。通过色谱法纯化残余物(Alox，活性阶段II-III，EtOAc)。

产量：0.64g(7％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝309

R_f＝0.50(Polygram-Alox，EtOAc)

A4c)1-(1，1-二氧代-六氢-1λ ⁶ -噻喃-4-基)-哌嗪

将0.57g(1.85mmol)1-苄基-4-(1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-哌嗪和300mg 10％Pd/C的30mL MeOH混悬液在50℃和50psi氢气压氢化10小时。通过抽滤除去催化剂，通过真空中蒸发浓缩滤液。产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：0.38g(94％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝219

胺A5

1-甲基-4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪

A5a)1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-4-腈

将10.0g(45.3mmol)1-苄基-4-羟基-哌啶-4-腈和6.0mL(53.6mmol)N-甲基-哌嗪的50mL MeOH溶液回流6小时。真空下蒸发混合物至约25mL，在此期间形成沉淀。加入50mL的冰水，滤出沉淀并在40℃干燥。

产量：11.5g(85％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝299

R_f＝0.58(Polygram-Alox，PE/EtOAc 1∶1)

A5b)1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪

在RT下将10mL甲基氯化镁溶液(30mmol，3M的THF溶液)加入到3.0g(10.1mmol)1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-4-腈的50mL无水THF溶液中，且将反应混合物搅拌2小时。与饱和NH₄Cl溶液混合，搅拌10分钟，用乙醚完全萃取，通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(Alox，活性阶段II-III，梯度DCM/MeOH 100∶1至50∶1)。

产量：1.01g(33％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝288

A5c)1-甲基-4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪

将0.99g(3.27mmol)1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪和200mg 10％Pd/C的25mL MeOH混悬液在50℃和50psi氢气压下氢化2小时。为完成反应，再加入200mg催化剂，反应混合物在60℃和50psi氢气压下再氢化22小时。滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：0.56g(87％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝198

胺A6

4-(4-甲基-哌啶-4-基)-吗啉

A6a)1-苄基-4-吗啉-4-基-哌啶-4-腈

将5.25g(23.8mmol)1-苄基-4-羟基-哌啶-4-腈和2.2mL(25.2mmol)吗啉的30mL MeOH的溶液回流6小时。真空下蒸发混合物至干，同时得到晶态的产物。

产量：6.9g(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝286

A6b)4-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-吗啉

以类似于实施例A5b的方法，从6.88g(23.6mmol)1-苄基-4-吗啉-4-基-哌啶-4-腈和25mL甲基氯化镁溶液(75mmol，3M的THF溶液)制备。

产量：3.0g(44％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝275

R_f＝0.6(Polygram-Alox，DCM/MeOH 50∶1)

A6c)4-(4-甲基-哌啶-4-基)-吗啉

将3.0g(10.4mmol)4-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-吗啉和150mg 10％Pd/C的50mL MeOH混悬液在50℃和50psi氢气压下氢化2小时。加入1mL浓HCl，且混合物在50℃和50psi氢气压下再氢化18小时。滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。得到氢氯酸盐产物，产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：2.4g(94％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝185

胺7

3-[4，4′]联哌啶-1-基-丙酸乙酯

A7a)1′-(2-乙氧基羰基-乙基)-[4，4′]联哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4.4mL(40.6mmol)丙烯酸乙酯加入到10.0g(37.3mmol)[4，4′]联哌啶-1-羧酸叔丁酯的100mL EtOH溶液中，反应混合物回流2小时。为完成反应，进一步加入1mL(9.2mmol)丙烯酸乙酯，混合物回流1小时，并放置在RT下过夜。真空中除去溶剂。且粗产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：14.0g(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝369

A7b)3-[4，4′]联哌啶-1-基-丙酸乙酯

将28mL TFA滴加到14.0g实施例A7的粗产物在250mL DCM中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌4小时。真空下蒸发混合物，将残余物溶于200mL的DCM，且将该溶液分批加入到20g Na₂CO₃的120mL水溶液中。分离有机相，用DCM再萃取水相2次，且通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，干燥残余物，且产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：8.8g(88％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝269

胺A8

3-[1，4′]联哌啶-4-基-丙酸乙酯

A8a)4-(2-甲氧基羰基-乙基)-[1，4′]联哌啶-1′-羧酸叔丁酯

将4.00g(19.3mmol)3-哌啶-4-基-丙酸甲酯(作为氢氯酸盐使用)和3.85g(19.3mmol)4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯的50mL THF溶液用AcOH调节到pH 5，并将反应混合物在RT下搅拌1小时。分批加入5.15g(24.3mmol)NaBH(OAc)₃，同时冷却，且反应溶液在RT下搅拌过夜。滴加90mL 30％K₂CO₃溶液，混合物用EtOAc完全萃取，并通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，产物没有任何纯化就进行进一步的反应。

产量：5.4g(79％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝355

R_f＝0.63(硅胶，DCM/MeOH/NH₃ 80∶20∶2)

A8b)3-[1，4′]联哌啶-4-基-丙酸乙酯

将5.4g(15.2mmol)4-(2-甲氧基羰基-乙基)-[1，4′]联哌啶-1′-羧酸叔丁酯在150mL的HCl(1.25M)的乙醇溶液在RT下搅拌过夜。真空下大量除去溶剂，抽滤并干燥所形成的沉淀。得到作为二-氢氯酸盐的产物，产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：2.3g(44％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝269

保留时间(HPLC-MS)：1.2分钟(方法B)

胺A9

4-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯

A9a)4-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯

将3.11g(12.0mmol)1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪和7.5mL(12.0mmol，15％的水溶液)4-氧代-丁酸的70mL THF溶液用AcOH调节到pH 5，且在RT下搅拌1小时。同时用冰冷却，分批加入5.35g(24.0mmol)NaBH(OAc)₃，然后混合物在RT下搅拌过夜。在15分钟内将80mL的30％K₂CO₃溶液滴加到反应混合物中，且加入完成后用EtOAc洗涤该混合物2次。半真空下蒸发水相，用1M KHSO₄溶液中和，抽滤形成的沉淀，再次用EtOAc洗涤滤液，并通过真空蒸发浓缩水相。加入150mL的HCl(1.25M)乙醇溶液，且混合物在RT下搅拌过夜。真空下蒸发混合物，将残余物溶于少量15％K₂CO₃溶液，用EtOA完全萃取，且通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，残余物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：2.9g(65％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝374

A9b)4-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯

将2.9g(7.76mmol)4-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸乙酯和300mg 10％Pd/C的60mL MeOH混悬液在RT和50psi氢气压下氢化24小时。滤出催化剂，真空下蒸发混合物，将残余物溶于少量DIPE和异丙醇中，并与4M HCl的1，4-二噁烷溶液混合。分离沉淀的二-氢氯酸盐并干燥。

产量：2.5g(90％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝284

保留时间(HPLC-MS)：0.7分钟(方法B)

胺A10

3-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯

A10a)3-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙酸乙酯

将5.5mL(50.8mmol)丙烯酸乙酯加入到11.7g(44.9mmol)1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪的120mL无水EtOH溶液中，且反应混合物回流1小时，然后在RT下搅拌过夜。真空下移除溶剂。且残余物在油泵真空装置中干燥1小时。粗产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：16.5g(99％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝360

A10b)3-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯

将16.5g的实施例A10a的粗产物和1.6g 10％Pd/C在200mL EtOH中的混悬液在50℃和50psi氢气压下氢化4小时。抽滤移除催化剂，蒸发滤液至120mL，并与72mLHCl乙醇(1.3M)溶液合并。抽滤形成沉淀，并在真空中干燥。

得到二-氢氯酸盐产物。

产量：12.6g(83％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝270

胺A11

3-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯

A11a)3-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯

将12.5mL(73.0mmol)乙基二异丙基胺和5.0mL(46.1mmol)丙烯酸乙酯加入到11.0g(33.2mmol)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪(作为二-氢氯酸盐使用)的40mL EtOH溶液中，且将反应混合物加热至90℃(浴温)，3小时。冷却后，将混合物与水混合，用EtOAc完全萃取，且通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，DCM/EtOH/NH₃ 100∶10∶1)。

产量：6.8g(56％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝360

R_f＝0.64(硅胶，DCM/MeOH/NH₃ 90∶9∶1)

A11b)3-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯

将5.13g(14.3mmol)3-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯和1.0g 10％Pd/C的100mL EtOH混悬液在50℃和50psi氢气压下氢化2小时。滤出催化剂，且将滤液蒸发至干。油状产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：3.6g(93％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝270

胺A12

([1，4′]联哌啶-4-基氧基)-乙酸乙酯

A12a)4-叔丁氧基羰基甲氧基-[1，4′]联哌啶-1′-羧酸苄基酯

将2.90g(13.3mmol)NaBH(OAc)₃分批加入到2.58g(11.1mmol))4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯和2.80g(12.4mmol)(哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯的30mL THF溶液中，且将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入50mL的1MNaOH，混合物在RT下搅拌1小时，用EtOAc完全萃取，通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(Alox，活性阶段II-III，DCM/MeOH 100∶1).

产量：3.1g(65％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝433

A12b)([1，4′]联哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯

将3.08g(7.12mmol)的4-叔丁氧基羰基甲氧基-[1，4′]联哌啶-1′-羧酸苄酯和300mg的10％Pd/C在60mL的MeOH中的混悬液在50℃和50psi氢气压下氢化2小时。抽滤移除催化剂，将滤液蒸发至干。油状残余物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：2.15g(99％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝299

A12c)([1，4′]联哌啶-4-基氧基)-乙酸乙酯

100mg(0.33mmol)([1，4′]联哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯的1mL EtOH溶液与2mL HCl的乙醇溶液混合物，同时加热，混合物回流2小时，然后在RT下放置过夜。抽滤并干燥形成的沉淀。

产量：71mg(63％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝271

实施例1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-庚基氨基甲酰基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基酯

1a)2-苄基氧基-5-溴-1，3-二甲基苯

将39.9g(286mmol)K₂CO₃加入到50.0g(249mmol)2，6-二甲基-4-溴苯酚的500mL DMF溶液中，且将混合物搅拌20分钟。然后缓慢滴加入34.0mL(286mmol)氯苄，反应混合物在100℃浴温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入500mL水中，并用EtOAc完全萃取。合并有机相，经Na₂SO₄干燥，并通过真空蒸发浓缩。

产量：定量

GC-MS：(M⁺)＝290/292(Br)

R_f＝0.87(硅胶，Cyc/EtOAc 3∶1)

1b)2-乙酰基氨基-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯

在氮气氛下，将40.0g(137mmol)2-苄基氧基-5-溴-1，3-二甲基苯和24.1g(165mmol)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯在420mL三乙胺和200mL乙腈中的混合物与3.5g(11.2mmol)三-邻-甲苯基-膦和2.5g(11.1mmol)Pd(OAc)₂混和，并在80℃下搅拌18小时。抽滤沉淀，通过真空蒸发浓缩滤液。然后与800mL DCM和800mL水混和。分离有机相，经Na₂SO₄抽滤，真空中除去溶剂，残余物用EtOAc搅拌，抽滤并真空干燥。

产量：31.1g(64％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝354

保留时间(HPLC-MS)：8.6分钟(方法A)

1c)3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸

将31.1g(88.1mmol)2-乙酰基氨基-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的150mL 1，4-二噁烷溶液与125mL的4M的HCl混和，回流7h并在RT下搅拌过夜。抽滤沉淀，用水洗涤，并在45℃真空干燥箱中干燥。

产量：14.3g(54％的理论值)

EI-MS：(M)⁺＝298

保留时间(HPLC-MS)：9.0分钟(方法A)

1d)(R)-3-(4-苯甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸

在氮气氛下，将14.3g(47.8mmol)3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸和8.3mL(59.8mmol)三乙胺的170mL THF溶液在-35℃下在30分钟内与22.1(69.0mmol)(1R)-B-氯代二异蒎松基硼烷的70mL THF溶液混和。加入完成后，移除冷却浴，其反应溶液在RT下搅拌过夜。反应混合物在0℃下，用70mL的1M的NaOH碱化，与100mL TBME合并，搅拌15分钟并分离各相。用50mL水洗涤有机相，并用50mL的1M NaOH洗涤三次。用半浓的HCl酸化合并的水相，用EtOAc完全萃取，通过Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去干燥剂和溶剂后，残余物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：14.0g(98％的理论值)

ESI-MS：(M-H)^-＝299

保留时间(HPLC-MS)：7.9分钟(方法A)

1e)(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

将2.0mL(27.4mmol)SOCl₂滴加到14.0g(23.3mmol)(R)-3-(4-苯甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸的150mL MeOH溶液中，冷却到0℃，然后反应混合物在RT下搅拌1小时。通过真空蒸发浓缩反应溶液。并通过色谱法纯化残余物(硅胶，Cyc/EtOAc 3∶1)。

产量：5.7g(78％的理论值)

ESI-MS：(M+NH₄)⁺＝332

保留时间(HPLC-MS)：9.1分钟(方法A)

1f)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基酯

在氮气氛下，将1.93g(9.58mmol)氯甲酸4-硝基苯酯加入到1.17g(9.58mmol)4-二甲基氨基吡啶的50mL吡啶溶液中，将混合物搅拌在RT下搅拌1.5小时，与3.0g(9.58mmol)(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯混和，且将混合物在RT下搅拌20分钟。然后加入2.35g(9.58mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-2-酮，且将混合物在RT下搅拌20小时。通过真空蒸发浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc，有机相用10％KHSO₄和饱和NaHCO₃溶液洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，梯度Cyc/EtOAc 1∶1至1∶2)。

产量：3.21g(57％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝586

保留时间(HPLC-MS)：10.4分钟(方法A)

1g)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯

将3.21g(5.48mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基-羰基-乙基酯的80mL THF溶液与200mg(8.35mmol)LiOH的40mL水溶液混和，且将混合物在RT下搅拌1小时。通过真空蒸发浓缩反应混合物，将残余物溶于100mL水，用2M的HCl酸化，抽滤沉淀，在真空干燥箱中于40℃下干燥。

产量：定量

ESI-MS：(M+H)⁺＝572

保留时间(HPLC-MS)：9.2分钟(方法A)

1h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯

将3.72g(6.51mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯的50mL DCM溶液与300mg的10％Pd/C混和，并在RT下在3巴氢气下振荡，直到反应结束。抽滤除去催化剂，真空蒸发浓缩溶剂。残余物用DIPE研磨并抽滤。

产量：2.41g(77％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝482

保留时间(HPLC-MS)：7.0分钟(方法A)

1i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

将100mg(0.21mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯，73mg(0.23mmol)TBTU和36μL(0.18mmol)三乙胺的1mL DMF溶液在RT下搅拌1小时。然后加入26mg(0.23mmol)正庚胺，在RT下搅拌反应混合物5小时。通过注射过滤器过滤反应溶液，并直接通过HPLC纯化而没有任何进一步的处理。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：48mg(40％的理论值)

ESI-MS：(M-H)^-＝577

保留时间(HPLC-MS)：4.6分钟(方法B)

类似地，从每种情况100mg(实施例1.1至1.5)或每种情况80mg(实施例1.6至1.8)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯和相应量的胺制备下述化合物：

实施例1.9

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(6-氨基-己基氨基甲酰基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基酯

将55mg(0.08mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(6-叔丁氧基羰基氨基-己基氨基甲酰基)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基酯(实施例1.8)在1mL的1M HCl中的溶液在RT下搅拌过夜。冻干反应溶液，残余物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并再次冻干。

产量：4mg(8％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝580

保留时间(HPLC-MS)：2.6分钟(方法B)

实施例1.10

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶-1-基)-乙基酯

在RT下将67mg(0.42mmol)1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶加入到182mg(0.38mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯，133mg(0.42mmol)TBTU和66μL(0.47mmol)三乙胺在10mL THF和2mL DMF的溶液中，且将反应混合物搅拌2小时。加入20mL的EtOAc，用20mL半饱和NaHCO₃溶液洗涤有机相，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，残余物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分，蒸发，残余物用半饱和的NaHCO₃溶液碱化，用50mL EtOAc萃取，通过Na₂SO₄干燥有机相。除去干燥剂和溶剂后，残余物用DIPE搅拌，抽滤并干燥。

产量：145mg(61％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝626

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例1.11

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基酯

1.11a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基酯

将1.54g(2.69mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1g)，952mg(2.96mmol)TBTU和0.47mL(3.37mmol)三乙胺在10mL THF和2mL DMF中的溶液。将混合物在RT下搅拌1小时。然后加入0.52mL(2.96mmol)1-苄基-哌嗪，且反应混合物在RT下再搅拌14小时。加入30mLEtOAc，用半饱和的NaHCO₃溶液洗涤有机相，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，EtOAc/Cyc 95∶5)，合并含有产物的馏分，蒸发，用DIPE研磨残余物，抽滤并干燥。

产量：1.62g(82％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝730

保留时间(HPLC-MS)：4.3分钟(方法B)

1.11b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基酯

将1.62g(2.22mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基酯的40mL MeOH溶液与150mg 10％Pd/C混和，并在RT下和3巴氢气下氢化，直到反应结束。抽滤移除催化剂，并通过真空蒸发浓缩溶剂。通过色谱法纯化残余物(硅胶，EtOAc/MeOH/NH₃ 85∶13.5∶1.5)。

产量：1.03g(85％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝550

保留时间(HPLC-MS)：2.7分钟(方法B)

实施例1.12

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将100mg(0.18mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基酯，20μL(0.37mmol)AcOH和41.6μL(0.55mmol)环丙烷甲醛的2mL THF/MeOH(2∶1)溶液在RT下搅拌过夜。冷却至0℃后，混合物与24mg(0.36mmol)NaBH₃CN混和，在此温度下，再搅拌4小时。然后在RT下过夜。除去溶剂，将残余物溶于1mL DMF并用HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：45mg(41％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝604

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

类似地，从每种情况中100mg4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基酯和相应量的醛或酮制备下述化合物：

实施例1.18

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(1′-氧代(oxy)-3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶-1-基)-乙基酯

将77mg(0.46mmol)MCPBA加入到253mg(0.40mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶-1-基)-乙基酯(实施例1.10)的10mL氯仿溶液中，冷却到0℃，且将反应混合物搅拌2小时，这段时间中加热到RT。真空下蒸发混合物，将残余物溶于少量DMF并通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：107mg(41％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝642

保留时间(HPLC-MS)：3.4分钟(方法B)

实施例1.19

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-1′-氧代-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯

1.19a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例1i从150mg(0.31mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯和62mg(0.34mmol)1-甲基-[4，4′]联哌啶制备

产量：42mg(21％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝646

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

1.19b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-1′-氧代-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代- 乙基酯

类似于实施例1.18从40mg(0.06mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯和17mg(0.07mmol)MCPBA制备。

产量：17mg(41％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝662

保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法B)

实施例1.20

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(4-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙基酯

1.20a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例1i从70mg(0.15mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯和25mg(0.15mmol)4-哌啶-4-基-吗啉制备。

产量：35mg(38％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝634

保留时间(HPLC-MS)：5.6分钟(方法A)

1.20b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(4-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]- 乙基酯

类似于实施例1.18从80mg(0.13mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯和24mg(0.14mmol)MCPBA制备。

产量：36mg(44％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝650

保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法C)

实施例1.21

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-甲氧基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例1i从80mg(0.17mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯，77μL(0.55mmol)三乙胺和46mg(0.17mmol)4-甲氧基-[1，4′]联哌啶(作为二-氢氯酸盐使用)制备。

产量：74mg(67％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝662

保留时间(HPLC-MS)：6.1分钟(方法A)

实施例1.22

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-[4-(1-氧代-1λ⁴-硫吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙基酯

类似于实施例1.21从80mg(0.17mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯，77μL(0.55mmol)三乙胺和47mg(0.17mmol)4-哌啶-4-基-硫吗啉-1-氧化物(作为二-氢氯酸盐使用)制备。

产量：45mg(41％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝666

保留时间(HPLC-MS)：5.7分钟(方法A)

实施例1.23

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

1.23a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ ⁶ -噻喃-4-基)- 哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯

类似于实施例1i从150mg(0.26mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1g)和57mg(0.26mmol)1-(1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-哌嗪制备。

产量：49mg(24％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝772

保留时间(HPLC-MS)：3.9分钟(方法B)

1.23b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ ⁶ -噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基- 苄基)-2-氧代-乙基酯

将45mg(0.06mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯的10mL MeOH溶液与10mg 10％Pd/C混和，在RT下3巴氢气压下氢化直到反应结束。抽滤移除催化剂，且残余物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：23mg(57％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝682

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例1.24

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1h)和36mg(0.18mmol)1-甲基-4-(4-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪制备。

产量：36mg(32％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝661

保留时间(HPLC-MS)：2.5分钟(方法B)

实施例1.25

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-甲基-4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯

在RT下，将55mg(0.22mmol)4-(4-甲基-哌啶-4-基)-吗啉(作为氢氯酸盐使用，纯度90％)加入到90mg(0.19mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1h)，70mg(0.22mmol)TBTU和70μL(0.50mmol)三乙胺的1mLDMF溶液中，且将反应混合物搅拌20小时。将反应溶液倒入饱和NaHCO₃溶液中，滤出形成的沉淀并干燥。进一步通过HPLC纯化，合并含有产物的馏分并冻干。

产量：32mg(26％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝648

保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法B)

实施例1.26

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-甲酰基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯

将100μL乙酸酐和1mL甲酸的3mL DCM溶液在RT下搅拌2h(形成混和酸酐)。然后加入100mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯(实施例1.20a)，且将反应混合物在RT下搅拌2小时。蒸发反应溶液，且再次将残余物加入到混合物酸酐溶液中并在RT下搅拌过夜。真空下蒸发混合物。且残余物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：77mg(69％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝662

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例2

4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

2a)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基酯

类似于实施例1f从5.0g(15.9mmol)(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯(实施例1e)和5.98g(15.9mmol)3-5-苯基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(纯度65％)制备。

产量：4.96g(53％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝585

保留时间(HPLC-MS)：5.0分钟(方法B)

2b)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯

将310mg(12.93mmol)LiOH的30mL水溶液加入到4.96g(8.48mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-甲氧基-羰基-乙基酯的50mL THF溶液中，且反应混合物在RT下搅拌7小时。在-18℃下储存该溶液过夜，且加热到RT后再加入310mg LiOH完成反应。1h后，通过真空蒸发浓缩反应溶液，将残余物溶于150mL水并用1M HCl酸化。滤出沉淀并在40℃下干燥。

产量：4.75g(98％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝571

保留时间(HPLC-MS)：4.3分钟(方法B)

2c)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基 -2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基酯

将2.50g(4.38mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯的50mL DCM溶液与250mg 10％Pd/C混和，并在RT和3巴氢气压下氢化4.5小时。为完成反应，再加入250mg催化剂，在40℃下再氢化12小时，与25mL THF和250mg催化剂混和，且于40℃下再氢化12小时。抽滤除去催化剂，且通过真空蒸发浓缩滤液。残余物用DIPE研磨，抽滤并干燥。

产量：1.87g(89％的理论值)

ESI-MS：(M-H)^-＝479

保留时间(HPLC-MS)：3.5分钟(方法B)

2d)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

将100mg(0.21mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基酯，74mg(0.23mmol)TBTU和35μL (0.26mmol)三乙胺的1mL DMF溶液在RT下搅拌1小时。然后加入39mg(0.21mmol)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪，且反应混合物在RT下再搅拌5小时。反应溶液通过HPLC纯化而没有进一步处理。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：40mg(30％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝646

保留时间(HPLC-MS)：2.7分钟(方法B)

类似地，从每种情况中100mg(实施例2.1至2.7)或150mg(实施例2.8)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-乙基酯和相应量的胺制备下述化合物：

类似地，从每种情况中250mg4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例2b)和相应量的胺制备下述化合物：

实施例2.10

4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将51mg(0.07mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-苄基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯(实施例2.7)的10mL MeOH溶液与5mg 10％Pd/C混和，且在RT和3巴氢气压下氢化，直到反应结束。抽滤除去催化剂，且残余物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：15mg(45％的理论值)

ESI-MS：(M-H)^-＝629

保留时间(HPLC-MS)：2.5分钟(方法B)

实施例2.11

4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将58mg(0.07mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-乙氧基-羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯(实施例2.8)的5mL EtOH溶液与10mg 10％Pd/C混和，且在RT和3巴氢气压下氢化直到反应结束。抽滤除去催化剂，且残余物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：23mg(45％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝717

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例2.12

4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将1.2mg(0.05mmol)LiOH的2mL水溶液加入到21mg(0.03mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯的3mLTHF溶液中，且反应混合物在RT下搅拌1小时。真空下蒸发THF，残余物用1M HCl酸化，并再次在真空中蒸发。残余物通过HPLC纯化，合并含有产物的馏分并冻干。

产量：12mg(58％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝689

保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法B)

实施例2.13

4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例2.11从47mg(0.06mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯(实施例2.9)制备。

产量：18mg(43％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝718

保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法B)

实施例2.14

4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-羧基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例2.12从38mg(0.05mmol)4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和2.1mg(0.09mmol)LiOH制备。

产量：20mg(55％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝690

保留时间(HPLC-MS)：2.7分钟(方法B)

实施例3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-{1′-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基羰基-甲基]-4，4′-联哌啶-1-基}-乙基酯

3a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1- 基)-2-氧代-乙基酯

在RT下，将0.99g(3.90mmol)[4，4′]联哌啶-1-基-乙酸乙酯加入到2.00g(3.50mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1g)，1.25g(3.90mmol)TBTU和0.67mL(3.90mmol)乙基二异丙基胺的20mL THF和5mLDMF溶液中，且将反应混合物搅拌过夜。加入15％K₂CO₃溶液，混合物用EtOAc完全萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，得到产物，没有纯化就用于进一步的反应。

产量：2.80g(99％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝809

保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法B)

3b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将2.80g(3.47mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(1′-乙氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基酯的30mL MeOH溶液与300mg 10％Pd/C混和，且在RT和3巴氢气下氢化，直到反应结束(24h)。抽滤除去催化剂，且通过真空蒸发浓缩溶剂。将残余物溶于30mL THF中，与127mg(5.33mmol)LiOH的10mL水溶液混和，且将反应混合物在RT下搅拌过夜。真空下蒸发混合物。且通过色谱法纯化残余物(硅胶，梯度DCM至DCM/MeOH/NH₃70∶30∶3)。合并含有产物的馏分，通过真空蒸发浓缩，残余物用DIPE研磨，抽滤并干燥。

产量：1.80g(75％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝690

R_f＝0.16(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH₃ 70∶15∶15∶2)

3c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-{1′-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基羰基-甲基]-4，4′-联哌啶-1-基}-乙基酯

将80mg(0.12mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯，45mg(0.14mmol)TBTU和32μL(0.23mmol)三乙胺的1.2mL DMF溶液在RT下搅拌1小时。然后加入26mg(0.23mmol)1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮，且将反应混合物在RT下搅拌过夜。反应溶液与5滴甲酸混和，通过注射过滤器过滤，并直接通过HPLC纯化而没有进一步处理。合并含有产物的馏分，用30mL EtOAc萃取，有机相用5％NaHCO₃溶液碱化，分离并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，残余物用DIPE研磨，抽滤并干燥。

产量：26mg(28％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝801

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例3.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[1′-(2-甲氧基-乙氧基羰基甲基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

类似于实施例3c从80mg(0.12mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和18μL(0.23mmol)2-甲氧基-乙醇制备。

产量：33mg(38％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝748

保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法B)

实施例3.2

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-己基氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将80mg(0.12mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯，45mg(0.14mmol)TBTU和32μL(0.23mmol)三乙胺的1.2mL DMF溶液在RT下搅拌1小时。然后加入29μL(0.23mmol)1-己醇，且在RT下搅拌反应混合物4天。真空下蒸发混合物，将残余物溶于30mLEtOAc，用20mL 5％NaHCO₃溶液洗涤有机相，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，梯度DCM/异丙醇95∶5至DCM/异丙醇90∶10)。通过真空蒸发浓缩含产物的馏分，残余物用DIPE研磨，抽滤并干燥。

产量：24mg(27％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝774

保留时间(HPLC-MS)：4.0分钟(方法B)

实施例3.3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-{1′-[2-(2-氧代-哌啶-1-基)-乙氧基羰基-甲基]-4，4′-联哌啶-1-基}-乙基酯

类似于实施例3c从80mg(0.12mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和33mg(0.23mmol)1-(2-羟基乙基)-哌啶-2-酮制备。除去干燥剂和溶剂后，将残余物溶于DCM，并再次通过色谱法纯化(硅胶，DCM/EtOH/NH₃ 95∶5∶0.5)。合并含有产物的馏分，通过真空蒸发浓缩，用DIPE研磨，抽滤并干燥。

产量：23mg(24％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝815

保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法B)

实施例3.4

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-[1′-(2-吗啉-4-基-乙氧基羰基甲基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和17μL(0.14mmol)2-吗啉-4-基-乙醇制备。通过HPLC纯化后，将得到的产物溶于10mL DCM中，并用5mL的5％NaHCO₃溶液搅拌。分离有机相，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，残余物用乙醚研磨，抽滤并干燥。

产量：32mg(34％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝803

保留时间(HPLC-MS)：2.7分钟(方法B)

实施例3.5

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-二甲基氨基甲酰基甲氧基羰基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例3c从100mg(0.15mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(1′-羧基甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和16mg(0.16mmol)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺制备。通过HPLC纯化后，合并含有产物的馏分并冻干。

产量：45mg(40％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝775

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例4

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-{1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基羰基-甲基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙基酯

4a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯

将2.80g(4.90mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1g)，1.80g(5.61mmol)TBTU和3.10mL(22.08mmol)三乙胺的30mL DMF溶液在RT下搅拌1小时。然后加入2.00g(5.48mmol)(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯。在RT下搅拌反应混合物，并倒入到150mL 15％K₂CO₃溶液中，并用200mL EtOAc萃取。有机相用150mL的10％柠檬酸溶液萃取，水相用15％K₂CO₃溶液碱化并用200mL EtOAc萃取。有机相通过真空蒸发浓缩。且通过色谱法纯化残余物(硅胶，EtOH)。

产量：2.00g(51％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝809

保留时间(HPLC-MS)：3.9分钟(方法B)

4b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将2.00g(2.47mmol)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基酯的25mL EtOH溶液与200mg 10％Pd/C混和，且在RT和3巴氢气下氢化直到反应结束。抽滤除去催化剂，且通过真空蒸发浓缩溶剂。残余物没有任何色谱纯化就进行进一步的反应。

产量：1.77g(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝719

保留时间(HPLC-MS)：2.6分钟(方法B)

4c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2- 氧代-乙基酯

在RT下，将96mg(4.00mmol)LiOH的5mL水溶液加入到1.77g(2.46mmol)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯的20mL THF溶液中，且自RT下将反应溶液搅拌过夜。真空下蒸发混合物，将残余物溶于10mL水，且水相10mL EtOAc用洗涤。水相与4mL的1M HCl混和，且再次用10mL EtOAc洗涤。水相通过真空蒸发浓缩。并干燥。含有LiCl的产物没有纯化就进行进一步的反应。

产量：1.70g(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝691

保留时间(HPLC-MS)：2.7分钟(方法B)

4d)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-{1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基羰基-甲基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙基酯

在RT下，将58mg(0.18mmol)TBTU加入到100mg(0.15mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯，18μL(0.16mmol)1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮和50μL(0.36mmol)三乙胺的1.5mL DMF溶液，且将反应混合物在RT下搅拌2小时。加入10mL的半饱和的NaHCO₃溶液，滤出形成的沉淀，并将其溶于1.5mL DMF，并通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：13mg(11％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝802

保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法B)

类似地，从在每种情况中100mg4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和相应量的醇成分制备下述化合物：

实施例4.4

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基羰基甲基]-哌啶-4-基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例4d从70mg(0.10mmol)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和13μL(0.11mmol)2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇制备。反应溶液通过HPLC纯化而没有进一步处理；合并含有产物的馏分并冻干。

产量：54mg(68％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝793

保留时间(HPLC-MS)：2.8分钟(方法B)

实施例4.5

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-己基氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例4d从934mg(1.35mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和190μL(0.11mmol)1-己醇制备。反应溶液与30mL半饱和的NaHCO₃溶液混和，用50mL EtOAc萃取，且有机相通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，EtOAc/MeOH/NH₃90∶10∶1)。

产量：199mg(19％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝775

保留时间(HPLC-MS)：3.6分钟(方法B)

实施例5

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[1′-(2-二甲基氨基甲酰基甲氧基羰基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

5a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[1′-(2-乙氧基羰基-乙基)-4，4′-联哌啶 -1-基]-2-氧代-乙基酯

类似于实施例3a从2.00g(3.50mmol)(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基(实施例1g)和1.05g(3.90mmol)3-[4，4′]联哌啶-1-基-丙酸酯4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸乙基酯制备。

产量：2.90g(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝823

保留时间(HPLC-MS)：4.0分钟(方法B)

5b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-[1′-(2-羧基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代 -乙基酯

类似于实施例3b从2.90g(3.35mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-[1′-(2-乙氧基羰基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯，300mg 10％Pd/C(氢化)和128mg LiOH(酯水解)制备。

产量：1.70g(71％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝704

R_f＝0.20(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH₃ 70∶15∶15∶2)

5c)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-[1′-(2-二甲基氨基甲酰基甲氧基羰基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例1i从100mg(0.14mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[1′-(2-羧基-乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和16mg(0.16mmol)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺制备。

产量：35mg(31％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝789

保留时间(HPLC-MS)：3.6分钟(方法B)

实施例6

1′-{(R)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸乙酯

6a)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸乙酯

将400mg(0.70mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1g)，250mg(0.78mmol)TBTU和0.12mL(3.73mmol)三乙胺的20mL THF溶液在RT下搅拌1小时。然后加入0.4mL(2.87mmol)三乙胺和270mg(0.86mmol)[1，4′]联哌啶-4-羧酸乙酯(作为二-氢氯酸盐使用)。将反应混合物在RT下搅拌24小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，且有机相通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(Alox活性阶段II-III，梯度DCM/EtOH 40∶1至DCM/EtOH 30∶1)。

产量：440mg(79％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝794

保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法B)

6b)1′-{(R)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸乙酯

将80mg(0.10mmol)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸乙酯的10mL EtOH溶液与30mg 10％Pd/C混和，且在50℃和50psi氢气下氢化1小时。抽滤除去催化剂，通过真空蒸发浓缩溶剂。残余物用乙醚研磨，抽滤并干燥。

产量：37mg(52％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝704

保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法B)

实施例6.1

1′-{(R)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸

6.1a)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸

将20mg(0.84mmol)LiOH的3mL水溶液加入到350mg(0.44mmol)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸乙酯(实施例6a)的15mL THF溶液中，且将反应混合物在RT下搅拌3小时。用少量水稀释，真空除去THF。将4M的HCl加入到水溶液中，同时用冰冷却，直到反应为酸性。混合物用DCM完全萃取，并用Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，残余物用乙醚研磨，抽滤并干燥，同时得到作为氢氯酸盐的产物。

产量：310mg(88％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝766

6.1b)1′-{(R)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸

将100mg(0.13mmol)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸的10mL MeOH溶液与30mg 10％Pd/C混和，且在50℃和3巴氢气下氢化2小时。抽滤除去催化剂，并通过真空蒸发浓缩溶剂。残余物用乙醚研磨，抽滤并干燥。

产量：64mg(72％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝676

保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法B)

实施例6.2

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸二甲基-氨基甲酰基甲酯

6.2a)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢 -1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸二甲基氨基甲酰基甲酯

在RT下，将30mg(0.29mmol)2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺加入到200mg(0.25mmol)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸(实施例6.1a)，90mg(0.28mmol)TBTU和80μL(3.73mmol)三乙胺的1.8mL DMF溶液中，且在RT下搅拌20小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液中，抽滤并干燥形成的沉淀。通过HPLC进行进一步的纯化，合并含有产物的馏分并冻干。

产量：100mg(47％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝851

保留时间(HPLC-MS)：3.9分钟(方法B)

6.2b)1′-{(R)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂

将95mg(0.11mmol)1′-{(R)-3-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-1，4′-联哌啶-4-羧酸二甲基氨基甲酰基甲酯的10mL THF溶液与50mg 10％Pd/C混和，且在50℃和50psi氢气下氢化6小时。抽滤除去催化剂，通过真空蒸发浓缩溶剂。残余物用乙醚研磨，抽滤并干燥。

产量：52mg(61％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝761

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例7

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

7a)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-1，4′-联哌啶-1′- 基)-2-氧代-乙基酯

将220mg(0.64mmol)([1，4′]联哌啶-4-基氧基)-乙酸乙酯(作为二-氢氯酸盐使用)在RT下加入到330mg(0.58mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1g)，200mg(0.62mmol)TBTU和0.30mL(2.16mmol)三乙胺的3mL DMF溶液中，且将混合物搅拌4小时。反应混合物与饱和NaHCO₃溶液混和，同时用冰冷却，且抽滤沉淀物。将其溶解于少量DCM和EtOH中，并通过HPLC纯化；合并含有产物的馏分并冻干。

产量：340mg(72％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝824

保留时间(HPLC-MS)：4.2分钟(方法B)

7b)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

340mg(0.41mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苄基)-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代-乙基酯的20mL EtOH溶液与100mg 10％Pd/C混和，且在50℃和50psi氢气下氢化2小时。抽滤除去催化剂，并通过真空蒸发浓缩溶剂。

产量：270mg(89％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝734

保留时间(HPLC-MS)：3.3分钟(方法B)

实施例7.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羧基甲氧基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将15mg(0.63mmol)LiOH的5mL水溶液加入到180mg(0.25mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯的15mL THF溶液中，且将反应混合物在RT下搅拌4小时。加入0.66mL的1M HCl，且在真空下通过蒸发浓缩混合物。将残余物溶于少量DCM/MeOH(7∶3)中，并通过硅胶过滤。通过真空蒸发浓缩滤液，残余物用乙醚研磨，抽滤并干燥。

产量：173mg(100％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝706

保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法B)

实施例8

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-1，4′-联哌啶-1′-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将410mg(1.20mmol)3-[1，4′]联哌啶-4-基-丙酸乙酯(作为二-氢氯酸盐使用)在RT下加入到500mg(1.04mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(Example 1h)，385mg(1.20mmol)TBTU和0.48mL(3.40mmol)三乙胺的10mL DMF的溶液，且将混合物搅拌2小时。反应混合物通过HPLC纯化而没有进一步处理。合并含有产物的馏分，通过真空蒸发浓缩。搅拌残余物与饱和NaHCO₃溶液。滤出形成的沉淀并干燥。

产量：310mg(41％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝732

保留时间(HPLC-MS)：2.4分钟(方法B)

实施例8.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(2-羧基-乙基)-1，4′-联哌啶-1′-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将2.6mg(0.11mmol)LiOH的1mL水溶液加入到50mg(0.07mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-1，4′-联哌啶-1′-基]-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯的3mL THF溶液中，且将反应混合物在RT下搅拌4小时。在氮气流中除去THF，且粗产物通过HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。

产量：32mg(67％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝704

保留时间(HPLC-MS)：3.1分钟(方法B)

实施例9

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[1-(3-乙氧基羰基-丙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例8从500mg(1.04mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯(实施例1h)和385mg(1.20mmol)4-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯制备。

产量：85mg(11％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝747

保留时间(HPLC-MS)：2.8分钟(方法B)

实施例9.1

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[1-(3-羧基-丙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例8.1从50mg(0.07mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-{4-[1-(3-乙氧基羰基-丙基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基-3，5-二甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯和2.6mg(0.11mmol)LiOH制备。

产量：24mg(50％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝719

保留时间(HPLC-MS)：2.7分钟(方法B)

实施例10

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

10a)4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯酚

在5.5h内，将56.2g(0.32mol)N-溴琥珀酰亚胺的1700mLAcOH溶液滴加到42.3g(0.31mol)2-甲氧基-6-甲基-苯酚的450mLAcOH溶液中，并将混合物在RT下搅拌16小时。真空蒸发浓缩反应混合物。并将残余物溶于DCM。有机相用5％NaHCO₃和饱和NaCl溶液洗涤，通过Na₂SO₄干燥。红色油状物没有任何进一步纯化就用于下一步反应。

产量：65.9g(66％的理论值)

R_f＝0.32(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)

保留时间(HPLC-MS)：11.1分钟(方法D)

10b)2-苄基氧基-5-溴-1-甲氧基-3-甲基-苯

将45.7g(0.33mol)K₂CO₃和40.3mL(0.33mol)溴苄溶液在RT下加入到65.9g(0.26mol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯酚的330mL DMF溶液中，并将混合物在RT下搅拌18小时。过滤混合物，真空下蒸发浓缩。且将残余物溶于乙醚。用水，5％Na₂CO₃和NaCl溶液洗涤有机相，并通过真空蒸发浓缩。粗产物没有任何进一步的反应就用于下一步骤。

产量：92.2g(81％的理论值)

R_f＝0.56(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)

保留时间(HPLC-MS)：16.3分钟(方法D)

10c)4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛

在-75℃下，将96mL(240mmol)正丁基锂(2.5M的己烷溶液)滴加入61.2g(119.5mmol)2-苄基氧基-5-溴-1-甲氧基-3-甲基-苯的240mL THF溶液中，且将混合物在-75℃搅拌15分钟。滴加31mL(402mmol)DMF的30mLTHF溶液，将混合物加热至0℃，且再搅拌2小时。反应与饱和NH₄Cl溶液混合，用150mL水稀释，并分离各相。水相用乙醚完全萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过Na₂SO₄干燥，并通过真空蒸发浓缩。通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc 85∶15)得到黄色油状产物。

产量：27.1g(88％的理论值)

R_f＝0.32(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)

保留时间(HPLC-MS)：13.3分钟(方法D)

10d)2-乙酰基氨基-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸

将27.0g(105.4mmol)4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲醛，18.5g(158.0mmol)N-乙酰基甘氨酸和12.96g(158.0mmol)NaOAc的120mL乙酸酐溶液在氮气下加热至115℃，3.5小时。在100℃缓慢滴加入60mL水，且将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却到RT，倒入到水中，且水相用EtOAc完全萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过Na₂SO₄干燥，且通过真空蒸发浓缩。残余物用异丙醇研磨，所得固体用异丙醇，乙醚和少量丙酮洗涤，并于45℃真空干燥。

产量：21.2(57％的理论值)

R_f＝0.24(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)

保留时间(HPLC-MS)：9.4分钟(方法D)

10e)3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸

类似于实施例1c从20.0g(56.3mmol)2-乙酰基氨基-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸起始得到产物。粗产物没有任何进一步纯化就用于下一步反应步骤。

产量：15.6g(53％的理论值)

保留时间(HPLC-MS)：11.9分钟(方法D)

10f)(R)-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸

类似于实施例1d从16.0g(50.90mmol)3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸起始制备产物。

产量：7.63g(47％的理论值)

保留时间(HPLC-MS)：9.8分钟(方法D)

10g)(R)-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

类似于实施例1e从7.6g(24.02mmol)(R)-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸起始制备产物。

产量：6.84g(86％的理论值)

保留时间(HPLC-MS)：11.7分钟(方法D)

10h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基酯

类似于实施例1f从6.8g(20.6mmol)(R)-3-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯的乙腈溶液起始制备产物。

产量：8.16g(66％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝602

保留时间(HPLC-MS)：14.1分钟(方法D)

10i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯

类似于实施例1g从8.16g(13.65mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基酯起始制备产物。

产量：7.83g(98％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝588

保留时间(HPLC-MS)：12.2分钟(方法D)

10j)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1- 羧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙基酯

类似于实施例1h从7.80g(13.27mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯起始制备产物。

产量：5.33g(80％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝498

保留时间(HPLC-MS)：8.4分钟(方法D)

10k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2- 氧代-乙基酯

氮气下，在RT下将84mg(0.22mmol)HATU加入到100mg(0.20mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙基酯，37.8μL(0.22mmol)乙基二异丙基胺和44mg(0.24mmol)1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪的5mL DMF溶液中，且将混合物搅拌3小时。通过真空蒸发浓缩反应混合物。于50℃通过制备HPLC-MS纯化粗产物。

产量：89mg(57％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝663

保留时间(HPLC-MS)：5.6分钟(方法D)

类似地，从每种情况中100mg(实施例10.1和10.2)或150mg(实施例10.3至10.5)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基-2-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙基酯和相应量的胺制备下述化合物：

实施例10.6

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基酯

将220mg(0.29mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯(实施例10.4)的3mL甲酸溶液于RT下搅拌4小时，然后于40℃真空蒸发浓缩。粗产物通过制备HPLC-MS纯化。

产量：13mg(6％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝649

保留时间(HPLC-MS)：3.8分钟(方法D)

实施例10.7

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-4，4′-联哌啶-1-基-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

类似于实施例10.6从210mg(0.28mmol)1′-{(R)-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羰基氧基]-丙酰基}-4，4′-联哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例10.5)起始制备产物。

产量：164mg(77％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝648

保留时间(HPLC-MS)：3.6分钟(方法D)

实施例10.8

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基酯

将222mg(0.30mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯(实施例10.3)和60mg 10％Pd/C在10mL EtOH和6mL MeOH中的混悬液在60psi和RT下氢化72小时。滤出催化剂，且粗产物通过HPLC纯化-MS。

产量：64mg(28％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝649

保留时间(HPLC-MS)：3.2分钟(方法D)

实施例11

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

11a)2-乙基-6-甲基-苯酚

将19.4mL(0.23mmol)浓HCl和16.1g(0.23mmol)亚硝酸钠的水(大约70mL)溶液在0℃下加入到30g(222mmol)2-乙基-6-甲基-苯胺的135mLEtOH溶液中，并搅拌15分钟。将该混合物于45℃下加入到10.5mL浓H₂SO₄的300mL水溶液中，且加入后加热到70℃。将水相冷却到RT，并用EtOAc完全萃取。合并的有机相用1M NaOH溶液萃取。水相用DCM洗涤，用4N的HCl溶液酸化至pH1，并用DCM萃取。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，通过Na₂SO₄干燥，并在真空中蒸发浓缩。粗产物没有任何进一步纯化就用于下一步反应步骤。

产量：12.0g(40％的理论值)

11b)4-溴-2-乙基-6-甲基-苯酚

将12.7mL(247mmol)溴的10mL氯仿溶液于RT下滴加到33.6g(247mmol)2-乙基-6-甲基-苯酚的350mL氯仿溶液中，且将混合物搅拌2小时。反应混合物与NaHSO₃水溶液混合，并搅拌20分钟。分离各相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过Na₂SO₄干燥，并在真空中蒸发浓缩。通过柱色谱(硅胶，Cyc/EtOAc 9∶1)得到产物。

产量：39.8g(75％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝214/216(Br)

保留时间(HPLC-MS)：6.3分钟(方法D)

11c)2-苄基氧基-5-溴-1-乙基-3-甲基-苯

将39.8g(185mmol)4-溴-2-乙基-6-甲基-苯酚，63.9g(0.46mmol)K₂CO₃和22.0mL(185mmol)溴苄在450mL乙腈中的混悬液回流3小时，冷却到RT，且在真空中蒸发浓缩。残余物与EtOAc混合，有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过Na₂SO₄干燥，并在真空中蒸发浓缩。

产量：54.5g(96％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝304/306(Br)

保留时间(HPLC-MS)：9.4分钟(方法D)

11d)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯

类似于实施例1b从50.4g(165.1mmol)2-苄基氧基-5-溴-1-乙基-3-甲基-苯和28.9g(198.2mmol)2-乙酰基氨基-丙烯酸甲酯制备。

产量：41.0g(68％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝368

保留时间(HPLC-MS)：4.5分钟(方法B)

11e)3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸

将200mL的4M HCl加入到41.0g(112mmol)(Z，E)-2-乙酰基氨基-3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的300mL 1，4-二噁烷溶液中，并将反应溶液加热到130℃(浴温)，7小时。趁热分离有机相，通过真空蒸发浓缩。且将得到的残余物从甲苯中重结晶。

产量：9.6g(28％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝312

保留时间(HPLC-MS)：4.1分钟(方法B)

11f)(R)-3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸

在氩气氛下，将9.59g(30.7mmol)3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸的25mL THF溶液与4.26mL(31.0mmol)三乙胺混合，搅拌5分钟并冷却到-30℃(内部温度)。滴加19.7g(61.0mmol)(1R)-B-氯代二异蒎松基硼烷的35mL溶液，加入完成后，搅拌反应溶液30分钟，不冷却。加入15mL的4N NaOH(温度升高至20℃)，再将混合物搅拌5分钟，冷却到0℃，与50mL MTBE混合，并搅拌20分钟。分离有机相，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，残余物没有任何纯化就进一步进行反应。

产量：10.3g(100％的理论值)

ESI-MS：(M-H)^-＝313

保留时间(HPLC-MS)：4.2分钟(方法B)

11g)(R)-3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

类似于实施例1e从10.3g(30.7mmol)(R)-3-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-2-羟基-丙酸和4.71mL(64.5mmol)亚硫酰(二)氯制备。所得粗产物没有纯化就进一步进行反应。

11h)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基酯

在10分钟内，将7.12g(34.3mmol)4-硝基苯基-氯甲酸酯的30mL THF溶液加入到75mL吡啶溶液中，加热至60℃(浴温)，将混合物搅拌10分钟，然后滴加来自实施例11g的10.0g粗产物的50mL吡啶溶液。将混合物再搅拌1小时，与6.72g(27.4mmol)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-2-酮混合，且将浴温升至100℃(2h)。过滤所得沉淀，滤液在真空中蒸发浓缩，残余物与150mL EtOAc混合，有机相用50mL的1M KHSO₄溶液洗涤2次，用15％K₂CO₃溶液洗涤10次，并通过Na₂SO₄干燥。除去干燥剂和溶剂后，通过色谱法纯化残余物(硅胶，EtOAc/Cyc 2∶1)。

产量：2.28g(14％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝600

保留时间(HPLC-MS)：5.4分钟(方法B)

11i)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂 -3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-2-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯

将50mg(2.09mmol)LiOH的5mL水溶液加入到800mg(1.33mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基酯的15mL THF溶液中，且在RT下将反应混合物搅拌1小时。真空下蒸发混合物，将残余物溶于50mL水中，并加入2M的HCl，直到反应呈酸性。滤出生成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过用150mL水煮进行进一步纯化，过滤并再次干燥。

产量：定量

ESI-MS：(M+H)⁺＝586

保留时间(HPLC-MS)：4.8分钟(方法B)

11k)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1- 羧基-2-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙基酯

将810mg(1.38mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-(4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-羧基-乙基酯的25mLMeOH溶液与80mg的10％Pd/C混合，在RT和3巴氢气下氢化，直到反应结束。抽滤除去催化剂，真空下蒸发浓缩溶剂。残余物用DIPE研磨，抽滤并干燥。

产量：639mg(93％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝496

保留时间(HPLC-MS)：3.7分钟(方法B)

11l)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸 -(R)-1-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基酯

RT下，将33mg(0.18mmol)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪加入到80mg(0.16mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基-2-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙基酯，57mg(0.18mmol)TBTU和28μL(0.20mmol)三乙胺的1mL DMF溶液中，且将反应混合物搅拌2小时。反应溶液通过HPLC纯化而没有进一步处理，合并含有产物的馏分并冻干。

产量：68mg(64％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝661

保留时间(HPLC-MS)：3.0分钟(方法B)

类似地，从80mg(实施例11.1)或150mg(实施例11.2)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-羧基-2-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙基酯和相应量的胺制备下述化合物：

实施例11.3

4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-羧基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯

将3.7mg(0.15mmol)LiOH的3mL水溶液加入到73mg(0.10mmol)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂

-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-1-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙基酯(实施例11.2)的5mL THF溶液中，且将反应混合物在RT下搅拌2小时。真空下除去THF，加入1M的HCl，直到反应呈酸性，再次真空下蒸发混合物。将残余物溶于DMF，并通过HPLC纯化；合并含有产物的馏分并冻干。

产量：39mg(56％的理论值)

ESI-MS：(M+H)⁺＝705

保留时间(HPLC-MS)：2.9分钟(方法B)

以下实施例描述了含有任何所需通式I化合物的活性物质的药物制剂的制备：

实施例I

供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性物质

组合物：

1个粉末吸入用的胶囊含有：

活性物质 1.0毫克

乳糖 20.0毫克

硬明胶胶囊 50.0毫克

71.0毫克

制备方法：

将活性物质研磨成吸入物质所需要的粒子大小。经研磨的活性物质均匀地与乳糖混合。将混合物充入硬明胶胶囊中。

实施例II

供

用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质

组合物：

1次喷雾含有：

活性物质 1.0毫克

苯扎氯铵 0.002毫克

乙二胺四乙酸二钠 0.0075毫克

纯水加至 15.0微升

制备方法：

使活性物质与苯扎氯铵溶于水中，并填充入药筒中。

实施例III

供雾化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物质

组合物：

1个小玻瓶含有：

活性物质 0.1克

氯化钠 0.18克

苯扎氯铵 0.002克

纯水加至 20.0毫升

制备方法：

使活性物质、氯化钠及苯扎氯铵溶于水中。

实施例IV

推进剂气体-操作的计量剂量的气溶胶，含有1毫克活性物质

组合物：

1次喷雾含有：

活性物质 1.0毫克

卵磷脂 0.1％

推进剂气体加至 50.0微升

制备方法：

使微粉化的活性物质均匀悬浮在卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将此悬浮液充填入具有计量阀的加压容器中。

实施例V

含有1毫克活性物质的鼻喷雾剂

组合物：

活性物质 1.0毫克

氯化钠 0.9毫克

苯扎氯铵 0.025毫克

乙二胺四乙酸二钠 0.05毫克

纯水加至 0.1毫升

制备方法：

使活性物质与赋形剂溶于水中，并充填入适当容器中。

实施例VI

每5毫升含有5毫克活性物质的注射溶液

组合物：

活性物质 5毫克

葡萄糖 250毫克

人血清白蛋白 10毫克

糖糠醛 250毫克

注射用水加至 5毫升

制备：

使糖糠醛(glycofurol)与葡萄糖溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在加热下溶解活性物质；以WfI补足至所指定的体积；于氮气下，转移至安瓿瓶中。

实施例VII

每20毫升含有100毫克活性物质的注射溶液

组合物：

活性物质 100毫克

磷酸二氢钾＝KH₂PO₄ 12毫克

磷酸氢二钠＝Na₂HPO₄·2H₂O 2毫克

氯化钠 180毫克

人血清白蛋白 50毫克

吐温80 20毫克

注射用水加至 20毫升

制备：

使吐温80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在加热下溶解活性物质；以WfI补足至所指定的体积；转移至安瓿瓶中。

实施例VIII

含有10毫克活性物质的冻干物

组合物：

活性物质 10毫克

甘露醇 300毫克

人血清白蛋白 20毫克

注射用水加至 2毫升

制备：

使甘露醇溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在加热下溶解活性物质；以WfI补足至所指定的体积；转移至小玻瓶中；冻干。

冻干物用的溶剂：

吐温80＝Tween 80 20毫克

甘露醇 200毫克

注射用水加至 10毫升

制备：

使吐温80与甘露醇溶于注射用水(WfI)中；转移至安瓿瓶中。

实施例IX

含有20毫克活性物质的片剂

组合物：

活性物质 20毫克

乳糖 120毫克

玉米淀粉 40毫克

硬脂酸镁 2毫克

Povidone K25 18毫克

制备：

将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀混合；以Povidone水溶液造粒；与硬脂酸镁混合；在压片机中压制；片剂重量200毫克。

实施例X

含有20毫克活性物质的胶囊

组合物：

活性物质 20毫克

玉米淀粉 80毫克

高度分散的硅酸 5毫克

硬脂酸镁 2.5毫克

制备：

将活性物质、玉米淀粉及硅酸均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合物在胶囊装填机中装填至3号大小的硬明胶胶囊中。

实施例XI

含有50毫克活性物质的栓剂

组合物：

活性物质 50毫克

硬质脂肪(固体动物脂)足量至 1700毫克

制备：

使硬质脂肪在约38℃下熔融；使经研磨的活性物质均匀地分散于熔融态硬质脂肪中；于冷却至约35℃后，将其倒入经预冷的模具中。

实施例XII

每1毫升含有10毫克活性物质的可注射溶液

组合物：

活性物质 10毫克

甘露醇 50毫克

人血清白蛋白 10毫克

注射用水加 1毫升

制备：

使甘露醇溶于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；在加热下溶解活性物质；以WfI补足至所指定的体积；于氮气下，转移至安瓿瓶中。

Claims

1.通式I的CGRP-拮抗剂

其中

R¹表示选自下述的基团

其中

R^1.1表示H或H₃C-O-，

R²表示通式II的基团

其中

R^2.1表示HO、H₃CO、H-C(O)-O或H₃C-C(O)-O-且

R^2.2表示C_1-2-烷基或H₃CO-，

R³表示R⁴-C_2-8-亚烷基-NH-，和

R³表示通式III的基团

其中

R^3.2表示H或C_1-3-烷基，

R^3.3表示孤对电子或氧原子，

R^3.4表示H或C_1-3-烷基，和

R⁴表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C_2-6-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C_2-6-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C_1-6-亚烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-亚烷基、NH₂、C_1-3-烷基-NH或(C_1-3-烷基)₂-N、或

R⁴表示选自下述的基团

R⁴表示通式IV的基团

其中

X表示C且

R^4.1表示H、OH或C_1-3-烷基，或

X表示N，和

R^4.1表示孤对电子或氧原子，

如果X＝N，Y表示O、S、S(O)、S(O)₂，或

如果X＝C，Y表示S、S(O)、S(O)₂，

R^4.2表示H或C_1-3-烷基，

R^4.3表示H或C_1-3-烷基，

R^4.4表示孤对电子或，如果R^5.2不是H或C_1-3-烷基-C(O)-，表示氧原子，R^5.1表示H、CN、OH、C_1-3-烷基、C_1-3-烷基-C(O)-O、C_1-3-烷基-O、

R^5.1，1-O-C(O)、R^5.1，1-O-C(O)-C_2-4-亚烷基或R^5.1，1-O-C(O)-C_1-3-亚烷基-O，

R^5.2.1.1表示选自下述的基团

R^5.2.1表示选自下述的基团

R^5.2.2表示选自下述的基团

条件是R³和R⁴不同时通过N原子彼此相连，

2.如权利要求1的通式I的化合物，

其中

R¹表示选自下述的基团

其中

R^1.1表示H或H₃C-O-，

R²表示通式II的基团

其中

R^2.1表示HO、H₃CO、H-C(O)-O或H₃C-C(O)-O-，和

R^2.2表示C_1-2-烷基或H₃CO-，

R³表示R⁴-C_2-8-亚烷基-NH-，和

R⁴表示H₂N、C_1-3-烷基-NH、(C_1-3-烷基)₂-N或C_1-6-烷基-O-C(O)-NH，或

R³表示通式III的基团

其中

R^3.2表示H，

R^3.3表示孤对电子或氧原子，

R^3.4表示H或C_1-3-烷基，

R⁴表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C_2-6-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C_2-6-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C_1-6-亚烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-亚烷基、H₂N、C_1-3-烷基-NH或(C_1-3烷基)₂-N，或

R⁴表示选自下述的基团

R⁴表示通式IV的基团

其中

X表示C，和

R^4.1表示H、OH、C_1-3-烷基，或

X表示N，和

R^4.1表示孤对电子或氧原子，

如果X＝N，Y表示O、S、S(O)、S(O)₂，或

如果X＝C，Y表示S、S(O)、S(O)₂，

R^4.2表示H，

R^4.3表示H或C_1-3-烷基，

R^5.1，1表示H、C_1-6-烷基、H₂N-C(O)-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-NH-C(O)-C_1-3-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C(O)-C_1-3-亚烷基或C_1-3-烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基，

R^5.2.1.1表示选自下述的基团

R^5.2.1表示选自下述的基团

R^5.2.2表示选自下述的基团

条件是R³和R⁴不同时通过N原子彼此相连，

3.如权利要求1的通式I的化合物，

其中

R¹表示选自下述的基团

R²表示选自下述的基团

R³表示R⁴-C_2-8-亚烷基-NH-，和

R⁴表示H、H₂N、(C_1-3-烷基)₂-N或C_1-4-烷基-O-C(O)-NH-，或

R³表示选自下述的基团

和

R⁴表示选自下述的基团

R⁴表示选自下述的基团

其中

Y表示O、S、S(O)、S(O)₂，

R^5.2表示H、C_1-3-烷基、环丙基、环丙基-亚甲基、C_1-3-烷基-C(O)、R^5.2.1-O-C(O)-C_1-3-亚烷基或R^5.2.2-C_2-4-亚烷基-O-C(O)-C_1-3-亚烷基，R^5.2.1表示H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、C_1-3-烷基-O-C(O)-O-C_1-3-亚烷基、(C_1-3-烷基)₂-N-C(O)-C_1-3-亚烷基或R^5.2.1，1-C(O)-C_1-3-亚烷基，和

R^5.2.1.1表示选自下述的基团

R^5.2.1表示选自下述的基团

R^5.2.2表示选自下述的基团

条件是R³和R⁴不同时通过N原子彼此相连，

4.如权利要求1的通式I的化合物，

其中

R¹表示选自下述的基团

R²表示选自下述的基团

R³-R⁴一起表示选自下述的基团

5.如权利要求1的通式I的化合物，

其中

R¹表示选自下述的基团

R²表示选自下述的基团

R³-R⁴一起表示选自下述的基团

6.如权利要求1的通式I的下述化合物：

7.如权利要求1-6中任一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。

8.药物组合物，其含有如权利要求1-6中至少之一所述的化合物或权利要求7中的生理学上可接受的盐，任选还含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

9.如权利要求1-7中至少之一所述的化合物在制备用于急性和预防治疗头痛，尤其是偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛的药物组合物中的用途。

10.如权利要求1-7中至少之一所述的化合物在制备用于对抗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的药物组合物中的用途。

11.如权利要求1-7中至少之一所述的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物组合物中的用途：心血管疾病、吗啡耐受、由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻、皮肤疾病、尤其是热及辐射引起的损伤包括晒伤、苔藓病、痒疹、痒疹性中毒性皮炎及严重的搔痒、炎性疾病、例如关节炎性疾病例如骨关节炎、类风湿性关节炎或神经性关节炎、全身性软组织风湿病(肌肉纤维疼痛)、口腔粘膜神经性炎症、炎性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘及COPD、伴随过度血管舒张及由此导致的血管血流下降而引起的疾病、例如休克或者脓毒症、慢性疼痛例如糖尿病性神经病、化学疗法引起的神经病、HIV引起的神经病、疱疹后的神经病、因组织创伤引起的神经病、三叉神经痛、颞下颌机能障碍、CRPS、背痛、内脏疾病例如IBS(肠易激综合征)或炎性肠综合症；用于一般而言缓解疼痛或用于预防性或急性治疗性处理因血管舒张及血流增加引起的绝经妇女雌激素缺乏女性以及经激素治疗的前列腺癌患者及阉割人患者中的热潮红综合症。

12.如权利要求1至7中至少之一所述的化合物在制备用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物组合物中的用途。

13.如权利要求1至7中至少之一所述的化合物在制备用于预防与急性治疗处理雌激素缺乏的妇女的热潮红的药物组合物中的用途。

14.制备如权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学方法将如权利要求1至7中至少一项的化合物掺入到一种或多种惰性载体及/或稀释剂中。

15.制备如权利要求1至7中之一的通式I的化合物的方法，其特征在于

(a)通式V的羧酸

其中R¹和R²如权利要求1中定义，与通式VI胺偶合

H-R³-R⁴，

其中R³和R⁴如权利要求1中定义，其中所述连接通过R³上的氮原子形成，且在反应进行前，存在于通式H-R³-R⁴胺的基团中的任何羧酸官能团、伯氨基或仲氨基官能团或羟基官能团被保护基保护，并在反应结束后，所使用的保护基再被裂解，或

(b)通式VII的化合物

其中R¹与R²如权利要求1中定义，且Nu表示离去基，与通式VI胺偶合

H-R³-R⁴，

其中所有基团均如权利要求1中定义，其中连接经胺R³的氮原子形成，且于进行反应之前，存在于通式VI胺的基团中的任何羧酸官能团、伯氨或仲氨官能团或羟基官能团被保护基保护，且在反应结束后，所使用的任何保护基再被裂解，和/或

将由此得到的化合物中所用的任何前体官能团转化，和/或

视需要，将由此得到的通式I的化合物拆分为其立体异构体，和/或

将由此得到的通式I的化合物转化为其盐，尤其是转化为供医药用途的其生理学上可接受的盐。