JP4796567B2 - 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 - Google Patents

選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 Download PDF

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ディルク シュテンカンプ
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ヘンリー ドーツ
ゲルハルト シェンツレ
マルコ サンタゴスティーノ
ファビオ パレアリ
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Description

発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式
Figure 0004796567
 （式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１の定義どおりである）のCGRP-アンタゴニスト、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法に関する。
第１態様では、上記一般式(Ｉ)中、
Ａは酸素又はイオウ原子を表し、
Ｘは酸素又はイオウ原子を表し、
（ａ）Ｄ、Ｅは、相互独立的に各場合メチン基又は窒素原子を表し、かつ
Ｇは基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍは基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑは基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
このとき基Ｇ、Ｍ及びＱの１又は２個は、各場合、窒素原子を意味することもあり、
或いは
（ｂ）Ｄ及びＥは、各場合メチン基を表し（このとき基Ｄ及びＥの１つが窒素原子を意味することもある）、かつ
Ｇ、Ｍ及びＱは、各場合窒素原子を表し、
このとき、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互独立的に各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-アルケニルチオ、Ｃ3-6-アルキニルチオ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-6-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-6-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-6-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルキニルアミノスルホニル又はジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノスルホニル基を表し（但し、基Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱのどれも窒素原子を意味しない場合、
（ｉ）ＲbとＲcが両方とも各場合Ｃ1-6-アルキル基を表す場合、Ｒaは水素原子を意味せず、
（ii）ＲaとＲbが両方とも各場合Ｃ1-6-アルキル基を表す場合、Ｒcは水素原子を意味せず、
（iii）ＲcがＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒaは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たず、
（iv）ＲaがＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たない）、
Ｒ1は、飽和した一置換若しくは二置換５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ、オキサアザ、チアザ、チアジアザ又はS,S-ジオキシド-チアジアザヘテロ環を表し、
このとき上記ヘテロ環は、式Ｉ中のピペリジン環に炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しているか、又は
２個の炭素原子、炭素原子と窒素原子、炭素原子と酸素原子若しくは炭素原子とイオウ原子を介して、式Ｉ中のピペリジン環にスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接した１若しくは２個のカルボニル又はチオカルボニル基を含み、
１個の窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルケニル基にて置換されていてもよく、
１若しくは２個の炭素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル若しくはＣ2-6-アルキニル基、又はフェニル、フェニルメチル、ナフチル、ビフェニリル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピラゾリル、イミダゾリル若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-イミダゾリル基にて置換されていてもよく（該置換基は同一若しくは異なってよい）、かつ
１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合は、フェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、1,3-オキサゾール、チエニル、フラン、チアゾール、ピロール、N-Ｃ1-3-アルキル-ピロール若しくはキノリン環、又は1H-キノリン-2-オン環（任意に、該窒素原子のところでＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基にて置換されていてもよい）、又はイミダゾール若しくはN-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾール環に縮合していてよく、そうでなければ１つの上記不飽和ヘテロ環の２個のオレフィン性二重結合は、それぞれフェニル又はピリジン環に縮合していてよく、
このとき、Ｒ1に含まれる該フェニル、ピリジニル、ジアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、1,3-オキサゾリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1-Ｃ1-3-アルキル-ピラゾリル、イミダゾリル若しくは1-Ｃ1-3-アルキル-イミダゾリル基並びに該炭素骨格中のベンゾ-、チエノ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環は、さらにハロゲン原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-Ｃ3-6-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-アルケニルチオ、Ｃ3-6-アルキニルチオ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-6-アルキル、アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルケニル、アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-6-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-6-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-6-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ1-6-アルキル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルケニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルケニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ2-6-アルキニル-カルボニル-Ｃ3-6-アルキニル-アミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-6-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-6-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-6-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ1-6-アルキル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルケニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニル-スルホニル-Ｃ3-6-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-6-アルキニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)-アミノスルホニル基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく（該置換基は同一若しくは異なってよい）、かつ
前記Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲ1の定義として与えた基に含まれるＣ3-6-アルケニル又はＣ3-6-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、任意にこれらの基に含まれていてもよいいずれのヘテロ原子からも離れていてよく、
Ｒ2は、水素原子、
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、Ｃ3-6-アルケニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)アミノ、Ｃ3-6-アルキニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニルカルボニルアミノ、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニル若しくは4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基にて置換されていてもよい）、又は
フェニル若しくはピリジニル基を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及した、又は置換基として含まれるフェニル、ピリジニル及びジアジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルチオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよく、
Ｒ3は、水素原子、又はフェニル若しくはピリジニル基で置換されているＣ1-3-アルキル基を表し、
このとき、該Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2に含まれるアルキル基に結合し、又はＲ2に含まれるフェニル若しくはピリジル環に結合して、Ｒ2とＲ3が結合している窒素原子を含めて４〜７員環を形成していてよく、
或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０、１若しくは２を意味し、又は
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、任意にヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシカルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルケノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル若しくはフェニルカルボニル基（各場合、該炭素骨格内でハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、又はＣ1-4-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよい）、
４〜10員アザシクロアルキル基、６〜10員オキサアザ-、チアザ-、S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに６〜10員アザビシクロアルキル基から選択されるヘテロ環、
1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
（ここで、上記単環式及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
上記単環式及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式ヘテロ環並びに1-(Ｃ1-6-アルキル)-4-ピペリジニルカルボニル及び4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニルカルボニル基は、該環においてヒドロキシ、Ｃ1-6-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜四置換されていてもよく、或いは任意に、さらにシクロ-Ｃ3-7-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル-カルボニル、アザシクロ-Ｃ4-7-アルキル-カルボニル、ジアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル若しくはオキサアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル基（任意に該環内でＣ1-3-アルキル-置換されていてもよい）で一置換されていてもよく、このとき該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ環炭素原子若しくは環窒素原子に結合していてもよく、
さらに、Ｒ4について定義した上記基に含まれるフェニル及びピリジニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルチオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル、又はＣ1-3-アルキル-スルホニルで順次一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、このとき該置換基は同一若しくは異なってよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも表し、
Ｒ5は、水素原子又はヒドロキシ基、
Ｃ1-4-アルキル基（不分岐アルキル基は、該ω位でフェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、4-Ｃ1-4-アルキル-1-ピペラジニル若しくは4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）、
Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子をも表し、
或いはＹ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ5はフッ素原子をも表し、或いは
Ｒ4がＲ5及びＹ1と一緒に４〜７員シクロ脂肪族環（ここで、メチレン基を基-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルケニル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルキニル)-、-Ｎ(シクロ-Ｃ3-7-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル)-、-Ｎ(ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル)-又は-Ｎ(Ｃ1-6-アルコキシカルボニルＣ1-3-アルキル)-と置き換えてよく、
前記Ｒ4について定義した１つの基中の窒素原子に結合している水素原子を保護基と置き換えてよい）を意味し、
Ｒ6及びＲ7（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子、Ｃ1-4-アルキル基を表し、或いはＹ1が炭素原子の場合、フッ素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（このとき該２個のＣ1-4-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも表し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味し、
ここで、特に規定しない限り、前述し或いは前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前述し或いは前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ
上記定義で言及し、また後述する保護基は、ペプチド化学で周知の保護基、特に
フェニルアルコキシカルボニル基（該アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有し、任意に、該フェニル核内でハロゲン原子、ニトロ若しくはフェニル基又は１若しくは２個のメトキシ基にて置換されていてもよい）、
例えば、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル若しくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、
アルコキシカルボニル基（該アルキル部分に総数１〜５個の炭素原子を有する）、
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル若しくはtert.ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニルメトキシカルボニル基又は
ホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基を意味する。
上述し、また後述する定義において、ω位で置換されている基は、末端置換されている基を意味し、
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味し、かつ
ヘテロ原子から離れている二重結合又は三重結合とは、少なくとも１個の飽和炭素原子を介してヘテロ原子に連結している二重結合又は三重結合を意味する。
本発明の第２態様は、式中、上記一般式(Ｉ)の化合物、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1が、前記第１態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2が、水素原子、
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ジアジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、Ｃ3-6-アルケニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルケニル)アミノ、Ｃ3-6-アルキニルアミノ、ジ-(Ｃ3-6-アルキニル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ2-6-アルキニルカルボニルアミノ、4-モルフォリニル、[ビス-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ、4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニル若しくは4-(ω-ヒドロキシ-Ｃ2-7-アルキル)-1-ピペラジニル基にて置換されていてもよい）、
フェニル又はピリジニル基を表し、
このとき前記定義した基Ｒ2で言及し或いはその中に置換基として含まれるフェニル、ピリジニル及びジアジニル基は、該炭素骨格内でさらにハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルチオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよく、
Ｒ3は、水素原子、又はフェニル若しくはピリジニル基で置換されているＣ1-3-アルキル基を表し、
このとき前記Ｃ1-3-アルキル基は、Ｒ2に含まれるアルキル基又はＲ2に含まれるフェニル若しくはピリジルに結合して、Ｒ2とＲ3が結合している窒素原子を含めて４〜７員環を形成していてもよく、
或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０、１若しくは２を意味し、又は
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、アミノイミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-アルケノキシカルボニル、Ｃ3-6-アルキノキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルケノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキノキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル、ジアジニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジニルカルボニル若しくはフェニルカルボニル基（各場合、該炭素骨格内で、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル又はＣ1-4-アルキル-スルホニルにて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよい）、
４〜10員アザシクロアルキル基、６〜10員オキサアザ-、チアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに６〜10員アザビシクロアルキル基から選択されるヘテロ環、
1-アルキル-4-ピペリジニルカルボニル又は4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基を表し、
（ここで、上記単環式及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
上記単環式及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式ヘテロ環並びに1-(Ｃ1-6-アルキル)-4-ピペリジニルカルボニル及び4-(Ｃ1-6-アルキル)-1-ピペラジニルカルボニル基は、該環においてＣ1-6-アルキルで一置換〜四置換されていてもよく、或いは任意に、さらにシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、フェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル基、又はシクロ-Ｃ3-7-アルキル-カルボニル、アザシクロ-Ｃ4-7-アルキル-カルボニル、ジアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル若しくはオキサアザシクロ-Ｃ5-7-アルキル-カルボニル基（任意に該環内でＣ1-3-アルキル-置換されていてもよい）で一置換されていてもよく、このとき該置換基は同一若しくは異なってよく、かつ環炭素原子若しくは環窒素原子に結合していてもよく、
さらに、Ｒ4について定義した上記基に含まれるフェニル及びピリジニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ2-3-アルケニル、Ｃ2-3-アルキニル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3-アルキルチオ、Ｃ1-3-アルキル-スルフィニル又はＣ1-3-アルキル-スルホニルで順次一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、このとき該置換基は同一若しくは異なってよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも表し、
Ｒ5は、水素原子、
Ｃ1-4-アルキル基（不分岐アルキル基は、該ω位でフェニル、ピリジニル、ジアジニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、4-Ｃ1-4-アルキル-1-ピペラジニル若しくは4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）、
Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を表し、
或いはＹ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ5はフッ素原子をも表し、或いは
Ｒ4がＲ5及びＹ1と一緒に４〜７員シクロ脂肪族環（ここで、メチレン基を-ＮＨ-、-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルケニル)-、-Ｎ(Ｃ3-4-アルキニル)-、-Ｎ(シクロ-Ｃ3-7-アルキル)-又は-Ｎ(Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル)-基と置き換えてよく、
前記Ｒ4について定義した１つの基中の窒素原子に結合している水素原子を保護基と置き換えてよい）を意味し、
Ｒ6及びＲ7（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子、Ｃ1-4-アルキル基を表し、或いはＹ1が炭素原子の場合、フッ素原子、Ｃ1-4-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基（このとき該２個のＣ1-4-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味し、
ここで、特に規定しない限り、前述し或いは前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前述し或いは前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
本発明の第３態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3が、上記第１態様又は第２態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1が、一不飽和若しくは二不飽和の５〜７員アザ、ジアザ、トリアザ又はチアザヘテロ環を表し、
このとき上記ヘテロ環は炭素原子若しくは窒素原子を介して結合しており、又は
炭素原子と窒素原子、若しくは炭素原子と酸素原子、若しくは炭素原子とイオウ原子を介してスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接した１若しくは２個のカルボニル基を含み、
炭素原子のところでフェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル若しくは1-(Ｃ1-4-アルキル)-ピラゾリル基にて置換されていてもよく、かつ
１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合は、フェニル、ナフチル、ピリジン、ジアジン、チエニル若しくはキノリン環、又は1H-キノリン-2-オン環（任意に該窒素原子のところでメチル基にて置換されていてもよい）に縮合していてよく、
このとき、Ｒ1に含まれる該フェニル、ピリジニル、ジアジニル、チエニル、ピロリル、1,3-チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル若しくは1-(Ｃ1-4-アルキル)-ピラゾリル基並びに該炭素骨格中のベンゾ-、ピリド-及びジアジノ-縮合ヘテロ環は、さらにハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルカルボニル基にて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよく、
さらに、特に規定しない限り、前述し或いはＲ1について前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、かつ
前述し或いはＲ1について前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第４態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3が、上記第１態様又は第２態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1が、一不飽和の５〜７員ジアザ又はトリアザヘテロ環を表し、
このとき上記ヘテロ環は窒素原子を介して結合しており、又は
炭素原子と窒素原子若しくは炭素原子と酸素原子を介してスピロ環的に結合しており、
窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、
さらに炭素原子のところでフェニル基にて置換されていてもよく、かつ
１つの上記不飽和ヘテロ環のオレフィン性二重結合は、フェニル、チエニル若しくはキノリン環に縮合していてよく、
このとき、Ｒ1に含まれる炭素骨格内のフェニル基及びベンゾ-縮合ヘテロ環は、さらにハロゲン、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよいが、好ましくは無置換、或いはハロゲン原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
さらに、特に規定しない限り、前述し或いはＲ1について前記定義した基に含まれるすべてのアルキル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第５態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｒ2及びＲ3が、上記第１態様又は第２態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ1が、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル, 1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル又は3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基を表し、
このとき前記Ｒ1について言及した炭素骨格内のヘテロ環がさらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
前述し或いはＲ1について前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基がさらにハロゲン原子、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第６態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
（ａ）Ｄ、Ｅは、相互独立的に、各場合メチン基又は窒素原子を表し、かつ
Ｇは基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍは基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑは基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
このとき基Ｇ、Ｍ及びＱの１又は２個は、各場合、窒素原子を意味することもあり、
或いは
（ｂ）Ｄ及びＥは、各場合メチン基を表し（このとき基Ｄ及びＥの１つが窒素原子を意味することもある）、かつ
Ｇ、Ｍ及びＱは、各場合窒素原子を表し、
このとき、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互独立的に各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-4-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-4-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ3-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ3-4-アルキニル、チオヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ3-4-アルケニル-アミノ、Ｃ3-4-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-4-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-4-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ3-4-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-4-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-4-アルケニル、アミノ-Ｃ3-4-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-4-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-4-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ3-4-アルケノキシ-カルボニル、Ｃ3-4-アルキノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ3-4-アルケニル-アミノカルボニル、Ｃ3-4-アルキニル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ3-4-アルケニル)-アミノカルボニル、ジ-Ｃ3-4-(アルキニル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-4-アルケニル-アミノ、ホルミル-Ｃ3-4-アルキニル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ3-4-アルケニル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ3-4-アルキニル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ2-4-アルケニル-スルホニル、Ｃ2-4-アルキニル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ2-4-アルケニル-スルフィニル、Ｃ2-4-アルキニル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル-Ｃ3-4-アルケニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル-Ｃ3-4-アルキニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ3-4-アルケニルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ3-4-アルケニル)-アミノスルホニル、Ｃ3-4-アルキニルアミノスルホニル又はジ-(Ｃ3-4-アルキニル)-アミノスルホニル基を表し（但し、基Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱのどれも窒素原子を意味しない場合、
（ｉ）ＲbとＲcが各場合Ｃ1-4-アルキル基を表す場合、Ｒaは水素原子を意味せず、
（ii）ＲaとＲbが各場合Ｃ1-4-アルキル基を表す場合、Ｒcは水素原子を意味せず、
（iii）ＲcがＣ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子又はアミノ、メチルアミノ若しくはヒドロキシ基を表す場合、Ｒaは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たず、
（iv）ＲaがＣ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たない）、
このとき、特に規定しない限り、前述し或いは前記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記Ｒa、Ｒb及びＲcの定義として与えた基に含まれるＣ3-4-アルケニル又はＣ3-4-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、任意にこれら基に含まれていてもよいいずれのヘテロ原子からも離れていてよく、
かつ前述し或いは前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第７態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
（ａ）Ｄ、Ｅは、相互独立的に、各場合メチン基又は窒素原子を表し、かつ
Ｇは基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍは基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑは基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
このとき基Ｇ、Ｍ及びＱの１又は２個は、各場合、窒素原子を意味することもあり、
或いは
（ｂ）Ｄ及びＥは、各場合メチン基を表し（このとき基Ｄ及びＥの１つが窒素原子を意味することもある）、かつ
Ｇ、Ｍ及びＱは、各場合窒素原子を表し、
このとき、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互独立的に各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-2-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-2-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ3-4-アルケニル-アミノ、Ｃ3-4-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-4-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-4-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、アミノ-Ｃ3-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-アルケニル、アミノ-Ｃ3-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル基を表し（但し、基Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱのどれも窒素原子を意味しない場合、
（ｉ）ＲbとＲcが各場合Ｃ1-4-アルキル基を表す場合、Ｒaは水素原子を意味せず、
（ii）ＲaとＲbが各場合Ｃ1-4-アルキル基を表す場合、Ｒcは水素原子を意味せず、
（iii）ＲcがＣ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒaは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たず、
（iv）ＲaがＣ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たない）、
このとき、特に規定しない限り、前述し或いは前記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前記Ｒa、Ｒb及びＲcの定義として与えた基に含まれるＣ3-4-アルケニル又はＣ3-4-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、任意にこれら基に含まれていてもよいいずれのヘテロ原子からも離れていてよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第８態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
（ａ）Ｄ、Ｅは、相互独立的に、各場合メチン基又は窒素原子を表し、かつ
Ｇは基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍは基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑは基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
このとき基Ｇ、Ｍ及びＱの１又は２個は、各場合、窒素原子を意味することもあり、
或いは
（ｂ）Ｄ及びＥは、各場合メチン基を表し（このとき基Ｄ及びＥの１つが窒素原子を意味することもある）、かつ
Ｇ、Ｍ及びＱは、各場合窒素原子を表し、
このとき、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互独立的に各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ又はＣ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ基を表し（但し、基Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱのどれも窒素原子を意味しない場合、
（ｉ）ＲbとＲcが各場合Ｃ1-4-アルキル基を表す場合、Ｒaは水素原子を意味せず、
（ii）ＲaとＲbが各場合Ｃ1-4-アルキル基を表す場合、Ｒcは水素原子を意味せず、
（iii）ＲcがＣ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒaは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たず、
（iv）ＲaがＣ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たない）、
このとき、特に規定しない限り、前述し或いは前記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第９態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上記第１、第２、第３、第４又は第５態様で定義したとおりであり、かつ
（ａ）Ｄ、Ｅは、相互独立的に、各場合メチン基又は窒素原子を表し、かつ
Ｇは基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍは基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑは基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
このとき基Ｇ、Ｍ及びＱの１又は２個は、各場合、窒素原子を意味することもあり、
或いは
（ｂ）Ｄ及びＥは、各場合メチン基を表し（このとき基Ｄ及びＥの１つが窒素原子を意味することもある）、かつ
Ｇ、Ｍ及びＱは、各場合窒素原子を表し、
このとき、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互独立的に各場合、水素若しくはハロゲン原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、エチニル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノ基を表す（但し、基Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱのどれも窒素原子を意味しない場合、
（ｉ）ＲbとＲcが各場合メチル又はエチル基を表す場合、Ｒaは水素原子を意味せず、
（ii）ＲaとＲbが各場合メチル又はエチル基を表す場合、Ｒcは水素原子を意味せず、
（iii）Ｒcがメチル、エチル、ビニル又はエチニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒaは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たず、
（iv）Ｒaがメチル、エチル、ビニル又はエチニル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たない）、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第10態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2は、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記Ｒ2について定義した基で言及し或いは置換基として含まれるフェニル及びピリジニル基は、さらに該炭素骨格内でハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基にて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、かつ該置換基は同一若しくは異なってよく、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０若しくは１を意味し、又は
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、任意にヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ-、S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるヘテロ環を表し、
（ここで、上記単環式及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
上記単環式及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式ヘテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよく、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシシクロ-Ｃ3-6-アルキル、 シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で一置換されていてもよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも表し、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、１対の自由電子をも表し、
Ｒ6及びＲ7（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が炭素原子を意味する場合、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（該２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）を表し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味し、
ここで、特に規定しない限り、前述し或いは前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前述し或いは前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第11態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2は、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でシクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、4-モルフォリニル基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、Ｒ2の定義として与えた基で言及し或いはその中に置換基として含まれるフェニル及びピリジニル基は、さらに該炭素骨格内でハロゲン、又はＣ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル基にて一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよく、
Ｒ3は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０若しくは１を意味し、又は
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるヘテロ環を表し、
（ここで、上記単環式及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
上記単環式及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記単環式及び二環式ヘテロ環は、一置換若しくは多置換されていてもよく、例えば、Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜三置換されていてもよく、又はベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルキルスルホニル基で一置換されていてもよい）
或いは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも表し、
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が炭素原子の場合、Ｃ1-3-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（このとき該２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも表し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味し、
ここで、特に規定しない限り、前述し或いは前記定義した基に含まれるすべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ窒素原子に結合している２個のアルキル及びアルケニル基が一緒に結合して４〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環式環を形成していてもよく、
前述し或いは前記定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基は、さらにハロゲン、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよい、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
本発明の第12態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2は、水素原子又は
フェニルメチル基若しくはＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、さらに芳香族炭素原子のところでハロゲン、又はＣ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて一置換若しくは二置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよく、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０若しくは１を意味し、又は
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、任意にヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいシクロ-Ｃ3-7-アルキル若しくはシクロ-Ｃ3-7-アルケニル基、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはピリジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
６〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員S,S-ジオキソチアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるヘテロ環を表し、
（ここで、上記単環式及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
上記単環式及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
上記単環式及び二環式ヘテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基、ベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル、 シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で一置換若しくは二置換されていてもよい）、
或いは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも表し、
Ｒ5は水素原子を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、１対の自由電子を意味することもあり、
Ｒ6及びＲ7（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が炭素原子を意味する場合、Ｃ1-3-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（該２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも表し、かつ
Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味する、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第13態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2は、フェニルメチル基、又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき、前記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｒ6及びＲ7は、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
Ｒ8及びＲ9は、各場合、水素原子を表し、かつ
（ａ）Ｙ1は炭素原子を表し、
ｑとｒは数０若しくは１を表し、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシカルボニル-ピロリジン-1-イル、2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4,4-ジメチルピペリジン-1-イル、4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、2-ヒドロキシカルボニル-ピペリジン-1-イル、2-メトキシカルボニル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-エチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-イソプロピルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルスルホニル-ピペリジン-4-イル、4-ヒドロキシ-1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ジメチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(2-エトキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-オキサリル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシオキサリル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-アミノスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノスルホニル)-ピペラジン-1-イル、4-(ジメチルアミノスルホニル)-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-エトキシカルボニルエチル)-ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル、4-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル、4-(ヒドロキシカルバモイル)-メチル-ピペラジン-1-イル、4-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル)-メチル-ピペラジン-1-イル、4-(メトキシカルバモイル)-メチル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロピル)-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルフォリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ5は水素原子を表し、或いは
（ｂ）Ｙ1は窒素原子を表し、
ｑとｒは数１若しくは２を表し、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロヘキシル、4-エトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ジメチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(2-エトキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル基を表し、かつ
Ｒ5は、１対の自由電子を表す）を意味する、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第14態様は、式中、
Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９態様で定義したとおりであり、かつ
Ｒ2は、フェニルメチル基、又はＣ2-7-アルキル基（該ω位でフェニル、アミノ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-6-アルキル)-アミノ基にて置換されていてもよい）を表し、
このとき上記フェニル及びフェニルメチル基は、芳香族炭素原子のところでアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基にて置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表し、或いは
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｒ6及びＲ7は、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
Ｒ8及びＲ9は、各場合、水素原子を表し、かつ
（ａ）Ｙ1は炭素原子を表し、
ｑとｒは数０若しくは１を表し、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン又はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ5は水素原子を表し、或いは
（ｂ）Ｙ1は窒素原子を表し、
ｑとｒは数１若しくは２を表し、
Ｒ4は、水素原子、
フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン又はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、1-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル基を表し、かつ
Ｒ5は、１対の自由電子を表す）を意味する、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
本発明の第15態様は、式中、
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第10、第11、第12又は第13態様で定義したとおりであり、かつ
Ａ及びＸが、各場合、酸素原子を表す、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第16態様は、式中、
Ａ及びＸが、各場合、酸素原子を表し、
Ｒ1が、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル又は3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基を表し、
かつＲ2及びＲ3は、前記第１又は第２態様の定義どおりであり、
このとき前記Ｒ1について言及した炭素骨格内のヘテロ環は、さらにメトキシ基で一置換されていてもよく、
かつ、前述し或いはＲ1について定義した基に含まれるすべての芳香族及びヘテロ芳香族基並びに分子の一部は、さらにハロゲン原子、シアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよい、化合物から成り、
かつこの態様及び前述のすべての態様において、各場合、特に重要なものは、式中、
Ｄ及びＥが、各場合、メチン基を表し、
Ｇが、基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍが、基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑが、基Ｒcで置換されているメチン基を表し、かつ
Ｒa、Ｒb及びＲcが、相互独立的に、各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-2-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ3-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-2-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ3-4-アルケニル-アミノ、Ｃ3-4-アルキニル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-4-アルケニル)-アミノ、ジ-(Ｃ3-4-アルキニル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、アミノ-Ｃ3-アルケニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-アルケニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-アルケニル、アミノ-Ｃ3-アルキニル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ3-アルキニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ3-アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル-Ｃ1-4-アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル基を表し、
このとき、前述し或いは前記基Ｒa、Ｒb及びＲcの定義に含まれるいずれのアルキル、アルケニル及びアルキニル基も直鎖又は分岐していてよく、これら基に含まれるあらゆるメチン基は、フッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつあらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
前記Ｒa、Ｒb及びＲcについて定義した基に含まれるＣ3-4-アルケニル又はＣ3-4-アルキニル基の二重結合及び三重結合は、これら基に任意に含まれていてもよいいずれのヘテロ原子からも離れていてよい、化合物に関し、
特別に重要なものは、式中、
Ｄ及びＥが、各場合、メチン基を表し、
Ｇが、基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍが、基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑが、基Ｒcで置換されているメチン基を表し、かつ
Ｒa、Ｒb及びＲcが、相互独立的に、各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-2-アルキル、Ｃ1-3-アルキル-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-2-アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、ホルミル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ホルミル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ若しくはＣ1-4-アルキル-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル-アミノ基を表し、
このとき、前述し或いは前記基Ｒa、Ｒb及びＲcの定義に含まれるいずれのアルキル、アルケニル及びアルキニル基も直鎖又は分岐していてよく、これら基に含まれるあらゆるメチン基は、フッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつあらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい、化合物に関し、
最も特に顕著に重要なものは、式中、
Ｄ及びＥが、各場合、メチン基を表し、
Ｇが、基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍが、基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑが、基Ｒcで置換されているメチン基を表し、かつ
Ｒa、Ｒb及びＲcが、相互独立的に、各場合、水素若しくはハロゲン原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、エチニル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノ基を表す、化合物、
その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に関する。
本発明の第17態様は、式中、
Ａ及びＸが、各場合、酸素原子を表し、
Ｒ1が、前記第５態様の定義どおりであり、
Ｄ及びＥが、各場合、メチン基を表し、
Ｇが、基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍが、基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑが、基Ｒcで置換されているメチン基を表し、かつ
Ｒa、Ｒb及びＲcが、相互独立的に、各場合、水素若しくはハロゲン原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、エチニル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノ基を表し、
ここで、この態様及び前述のすべての態様において、各場合、顕著に重要なものは、式中、
Ｒ2及びＲ3が、前記第10又は第11態様の定義どおりであり、
特に特別に重要なものは、式中、Ｒ2及びＲ3が、前記第12態様の定義どおりである化合物に関し、
最も特に顕著に重要なものは、式中、Ｒ2及びＲ3が前記第13態様の定義どおりである化合物、
その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に関する。
本発明の第18態様は、式中、
Ａ及びＸが、各場合、酸素原子を表し、
Ｄ及びＥが、各場合、メチン基を表し、
Ｇが、基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍが、基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑが、基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
Ｒa、Ｒb及びＲcが、相互独立的に、各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノ基を表し、
Ｒ1が、一不飽和の５〜７員ジアザヘテロ環（式(Ｉ)のピペリジン環に窒素原子を介して結合している）を表し、
（このとき前記ヘテロ環は、窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、該カルボニル基は、好ましくは２個の窒素原子に結合しており、かつ
該ヘテロ環のオレフィン性二重結合は、フェニル又はチエニル環に縮合しており、該フェニル及びチエニル環は、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよいが（該置換基は同一若しくは異なってよい）、好ましくは無置換又はハロゲン原子、メチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
かつ、Ｒ1の定義として、例えば、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル若しくは3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基（該芳香族若しくはヘテロ芳香族部分の不飽和炭素原子のところでハロゲン原子、又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよいが（該置換基は同一若しくは異なってよい）、好ましくは無置換である）が挙げられる）、
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０、１若しくは２を意味し、このときｑとｒの合計は１、２若しくは３であり、
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、このときｑとｒの合計は２若しくは３であり、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、任意にヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいシクロ-Ｃ3-7-アルキル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはピリジニル基（各場合、ハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
５〜７員アザシクロアルキル若しくはS,S-ジオキソチアザ基及び６〜７員ジアザシクロアルキル基から選択されるヘテロ環を表し、
（ここで、上記ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
かつ１若しくは２個のヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル基又はシクロ-Ｃ3-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノスルホニル、シクロ-Ｃ3-7-アルキルスルホニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシアミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
Ｒ5は水素原子を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を意味することもあり、かつ
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味する、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
本発明の第19態様は、式中、
Ａ及びＸが、各場合、酸素原子を表し、
Ｄ及びＥが、各場合、メチン基を表し、
Ｇが、基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
Ｍが、基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
Ｑが、基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
Ｒa、Ｒb及びＲcが、相互独立的に、各場合、水素若しくはハロゲン原子、Ｃ1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ若しくはジメチルアミノ基を表し、
Ｒ1が、一不飽和の５〜７員ジアザヘテロ環（式(Ｉ)のピペリジン環に窒素原子を介して結合している）を表し、
（このとき前記ヘテロ環は、窒素原子に隣接したカルボニル基を含み、該カルボニル基は、好ましくは２個の窒素原子に結合しており、かつ
該ヘテロ環のオレフィン性二重結合は、フェニル又はチエニル環に縮合しており、該フェニル及びチエニル環は、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アセチル、シアノ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよいが（該置換基は同一若しくは異なってよい）、好ましくは無置換或いはハロゲン原子又はメチル若しくはメトキシ基で一置換されており、
かつ、Ｒ1の定義として、例えば、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン-3-イル、5-フェニル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン-2-イル、1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ナフタ[1,2-d]イミダゾール-2-オン-3-イル、1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン-3-イル、4-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-オン-3-イル若しくは3,4-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]ピリミジン-2-オン-3-イル基（該芳香族若しくはヘテロ芳香族部分の不飽和炭素原子のところでハロゲン原子又はシアノ若しくはヒドロキシ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよいが（該置換基は同一若しくは異なってよい）、好ましくは無置換である）が挙げられる）、
Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式の基
Figure 0004796567
（式中、
Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数０、１若しくは２を意味し、ｑとｒの和は１、２若しくは３であり、
Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、ｑとｒの和は２若しくは３であり、
Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
フェニル若しくはピリジル基（各場合、ハロゲン原子又はＣ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）、
５〜７員アザシクロアルキル基及び６〜７員ジアザシクロアルキル基から選択されるヘテロ環を表し、
（このとき上記ヘテロ環は、式(II)中のＹ1に窒素又は炭素原子を介して結合しており、かつ
Ｃ1-3-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよい）
Ｒ5は水素原子を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子を意味することもあり、かつ
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味する、
上記一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、その混合物及び塩並びに該塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物から成る。
上記一般式(Ｉ)の最も特に好ましい化合物の例として以下の化合物を列挙する。
Figure 0004796567
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そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩。
一般式(Ｉ)の化合物は原則として既知の方法で調製される。本発明の一般式(Ｉ)の化合物の調製に以下の方法が特に有用であることが判った。
（ａ）一般式(Ｉ)（すべての基は前記定義どおり）の化合物を調製するため、
下記一般式のピペリジン
Figure 0004796567
（式中、Ｒ1は前記定義どおり）を、下記一般式のカルボン酸誘導体
Figure 0004796567
（式中、Ｙ1及びＹ2は求核基（同一若しくは異なってよい）を表し、好ましくは、Ａが酸素原子を意味する場合、塩素原子、p-ニトロフェノキシ又はトリクロロメトキシ基を表し、或いはＡがイオウ原子を意味する場合、塩素原子を表す）、
及び下記一般式の化合物
Figure 0004796567
（式中、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱは前記定義どおりであり、かつＺ1はカルボキシ基の保護基、例えばＣ1-6-アルキル又はベンジル基を表し、このとき該アルキル基は直鎖又は分岐していてよく、該ベンジル基は１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよい）と反応させる。好ましくは、Ｚ1はメチル、エチル、tert-ブチル又はベンジル基を表す。反応を行う前、式(III)の化合物のＲ1及び／又は式(Ｖ)の化合物に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も通常の保護基で保護し、かつ使用したいずれの保護基も反応完了後に当業者に周知の方法を用いて切断することができる。
第１工程では、溶媒中、例えばジクロロメタン、THF、ピリジン又はその混合物中、-20〜50℃の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で一般式(III)の化合物を一般式(IV)のカルボン酸誘導体と反応させる。結果として生じる中間体を精製してもよく、或いは精製せずにさらに反応させてよい。これら中間体と一般式(Ｖ)の反応も上記溶媒の１種の溶媒中、かつ上記温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下、例えば4-ジメチルアミノピリジンのような活性化試薬を添加して、又は添加せずに行う。反応物を活性化するため、例えば、NaH又はKHのような金属ヒドリドを用いて一般式(Ｖ)の化合物を脱プロトンしてもよく、この場合、前記活性化試薬の塩基の存在は必要ない。
（ｂ）一般式(Ｉ)（すべての基は前記定義どおり）の化合物を調製するため、
下記一般式のカルボン酸
Figure 0004796567
（式中、すべての基は前記定義どおり）を一般式ＨＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は前記定義どおり）のアミンと反応させる。反応を行う前、式(VI)の化合物及び／又は式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンの基Ｒ2及びＲ3に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も通常の保護基で保護し、かつ使用したいずれの保護基も反応完了後に当業者に周知の方法を用いて切断することができる。
好ましくはペプチド化学で知られている方法(例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)を用いて、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)若しくはテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)のようなカルボジイミドを用いてカップリングを行う。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することによって、反応速度を高めることができる。カップリングは、通常、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルミアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はその混合物中、かつ-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で等モル量のカップリング成分とカップリング試薬で行う。所望により、好ましくは追加の補助塩基としてN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)を使用する。
一般式(Ｉ)の化合物を合成するためのさらなるカップリング方法としていわゆる無水物プロセスを使用する（以下の文献も参照されたい：M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27)。Vaughan変形の混合無水物プロセスが好ましい(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951))。このプロセスでは、4-メチルモルフォリン又は4-エチルモルフォリンのような塩基の存在下でクロロ炭酸イソブチルを用いて、カップリングされる一般式(VIII)のカルボン酸と炭酸モノイソブチルの混合無水物が得られる。この混合無水物の調製及び一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンとのカップリングは、上記溶媒を用いて-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度にてワンポット(one-pot)プロセスで行われる。
（ｃ）一般式(Ｉ)（すべての基は前記定義どおり）の化合物を調製するため、
下記一般式の化合物を一般式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンと反応させる。
Figure 0004796567
ここで、すべての基は前記定義どおりであり、Nuは脱離基、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子）、アルキルスルホニルオキシ基（アルキル部分の炭素原子が１〜10）、フェニルスルホニルオキシ若しくはナフチルスルホニルオキシ基（任意に塩素若しくは臭素原子又はメチル若しくはニトロ基で一置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なってよい）、1H-イミダゾール-1-イル、1H-ピラゾール-1-イル（任意に該炭素骨格内で１若しくは２個のメチル基にて置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル、ビニル、プロパルギル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ピラニル若しくはピリジニル、ジメチルアミニルオキシ、2(1H)-オキソピリジン-1-イルオキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、フタルイミジルオキシ、1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イルオキシ若しくはアジド基を表す。反応を行う前、式(VII)の化合物及び／又は式ＨＮＲ2Ｒ3のアミンの基Ｒ2及びＲ3に存在するいずれのカルボン酸官能、一級若しくは二級アミノ官能又はヒドロキシ官能も通常の保護基で保護し、かつ使用したいずれの保護基も反応完了後に当業者に周知の方法を用いて切断することができる。
この反応はショッテン-バウマン(Schotten-Baumann)又はアインホルン(Einhorn)条件下で行われる。すなわち、少なくとも１当量の補助塩基の存在下、-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、かつ任意に溶媒の存在下で成分を反応させる。使用する補助塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウム、並びに三級アミン、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン若しくは1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであり、使用する溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はその混合物でよく；補助塩基としてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩若しくは酢酸塩を使用する場合、反応混合物に共溶媒として水を添加してもよい。
本発明の一般式(Ｉ)の新規化合物は、１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心がある場合、その化合物は２対のジアステレオ異性対掌体の形態で存在しうる。本発明は、個々の異性体のみならずその混合物をも包含する。
ジアステレオマーは、その異なる物理的-化学的性質に基づいて、例えば、適切な溶媒からの分別結晶により、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーによって、キラル又は好ましくは非キラル固定相を用いて分離されうる。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ体は、例えば適切なキラル固定相上のHPLCによって分離される(例えば、Chiral AGP, Chiralpak AD)。塩基性若しくは酸性官能を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学的に活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成するジアステレオ異性の光学的に活性な塩によっても分離することができる。
異性体を分離する通常の方法により、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ体を溶媒中等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基の１つと反応させ、結果として生じる結晶性のジアステレオ異性の光学的に活性なその塩を、それらの異なる溶解度を用いて分離する。この反応は、塩の溶解度の点で十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒を用いても行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又は例えば体積比が50:50のその混合物を使用する。次に、光学的に活性な塩をそれぞれ水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉに包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２種の光学的に活性なジアステレオマー化合物の混合物は、(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分で上記合成を行うことによっても得られる。
一般式(Ｖ)の化合物中の基Ｘが酸素原子を表す場合、合成に必要な下記一般式のヒドロキシカルボン酸は、
Figure 0004796567
下記一般式の化合物から得られる。
Figure 0004796567
ここで、両式中、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱは前記定義どおりである。
一般式(IX)の化合物を適切なジアゾ化試薬、好ましくは酸性溶媒中の亜硝酸ナトリウムでジアゾ化することによって、一般式(VIII)の化合物を得ることができる。鏡像異性的に純粋な化合物を使用すると、対応する鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物が得られ、反応が進行するとき、その配置が保持される。
一般式(VIII)の化合物を得る代替法は、溶媒として無水酢酸中、アルカリ金属の酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム若しくは酢酸カリウムの存在下、適切な温度、好ましくは80〜130℃の温度で一般式(Ｘ)のアルデヒドをN-アセチルグリシンと反応させる。
Figure 0004796567
一次生成物として形成されるアズラクトン(azlactones)を単離せずに加水分解して一般式(XI)の化合物を形成する。
水性無機酸、例えば硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下でのさらなる反応によって、下記一般式(XII)の化合物が得られる。次いで、適切な還元剤でこれらを一般式(VIII)の化合物に変換する。
Figure 0004796567
使用する還元剤は、アルカリ金属のホウ水素化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムでよい。他の還元剤は、クロロジアルキルボラン、例えばクロロジシクロヘキシルボランである。キラルクロロジアルキルボラン、例えばB-クロロジイソピノカンフェイルボラン(chlorodiisopinocampheylborane)を使用すると、一般式(VIII)の化合物を鏡像異性的に純粋な形態で単離することができる。
一般式(VIII)の化合物を得る別の方法は、下記化合物(XIII)を、
Figure 0004796567
下記一般式のアリール-若しくはヘテロアリール-メチルハライドでアルキル化する工程を含む。
Figure 0004796567
式中、Halは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表し、かつＤ、Ｅ、Ｇ、Ｑ及びＥは前記定義どおりであり、文献公知の方法と同様である(Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000])。次に、生じたジアステレオマー生成物は、物理化学的方法を用いて、好ましくはクロマトグラフ法又は再結晶法で分離しうる。キラル助剤の加水分解切断及びベンジル保護基の切断は、一般式(Ｖ)の鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸化合物を得る方法の可能性をも開く。
一般式(Ｖ)の化合物を得るための一般式(VIII)の化合物のさらなる反応は、アルコール溶媒中、好ましくはメタノール又はエタノール中、適切な酸、例えば塩酸の存在下で行われる。或いは、アルコール溶媒、好ましくはメタノール中、塩化チオニルと反応させることによって、反応を行うことができる。
一般式(Ｖ)の化合物中の基Ｘがイオウ原子を表す場合、合成に必要な下記一般式のチオカルボン酸
Figure 0004796567
（式中、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＱは、前記定義どおりであり、かつＺ1は、プロセス（ａ）について上述したようなカルボキシ基の保護基を意味する）は、一般式(Ｖ)の化合物（式中Ｘは酸素原子を意味する）から得られる。
一般式(Ｖ)の化合物とＣ1-6-アルキルチオカルボン酸（該アルキル鎖は直鎖又は分岐していてよく、好ましくはメチル基を表す）のMitsunobu反応によって、これら化合物の対応するアルキルチオカルボン酸エステルが得られる。これらを既知の方法で加水分解して一般式(XV)の化合物を得ることができる(Bert Strijtveen and Richard M. Kellogg, J.Org. Chem. 51, 3664-3671 [1986])。
一級若しくは二級アミノ、ヒドロキシ又はヒドロキシカルボニル官能を含む一般式(Ｉ)のすべての化合物は、好ましくは保護基を含む前駆体から得られる。アミノ官能の保護基の例として、例えばベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル若しくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基（該アルキル部分の総炭素原子数が１〜５）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシ-カルボニル若しくはtert-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル若しくは9-フルオレニルメトキシカルボニル基又はホルミル、アセチル若しくはトリフルオロアセチル基が挙げられる。
ヒドロキシ官能の保護基は、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル、tert-ブチルジメチルシリル若しくはtert-ブチルジフェニルシリル基、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル若しくは3,4-ジメトキシベンジル基でよい。
ヒドロキシカルボニル官能の保護基は、例えば、総炭素原子数が１〜５のアルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、アリル、2,2,2-トリクロロエチル、ベンジル若しくは4-メトキシベンジル基でよい。
得られた一般式Ｉの化合物は、それらが適宜の塩基性官能を含む場合、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換しうる。適切な酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(Ｉ)の新規化合物は、それらがカルボン酸官能を含む場合、無機若しくは有機塩基とのその付加塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる付加塩に変換しうる。このための適切な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式(Ｉ)の化合物が１つだけキラル要素を有する場合、本発明はラセミ体に関する。しかし、本出願は、一般式(Ｉ)の化合物に１つより多くのキラル要素がある場合に得られる、対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーをも包含する。
１個以上の水素原子、例えば１、２、３、４又は５個の水素原子を重水素と置き換えた、本発明の化合物（その塩を含む）もこの発明の主題に包含される。
一般式(Ｉ)の新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、その選択的なCGRP-拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製法に関する。
上述した一般式Ｉの新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、CGRP-拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学試験システムでCGRP-拮抗特性を示す。
以下の実験を行って上記化合物のヒトCGRP-受容体に対する親和性及び上記化合物の拮抗特性を実証した。
Ａ．SK-N-MC細胞(ヒトCGRP受容体を発現する)との結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコの変性イーグル培地”で培養する。コンフルエントな培養から培地を除去する。細胞をPBS緩衝液(Gibco 041-04190 M)で２回洗浄し、0.02% EDTAと混合したPBS緩衝液を添加して分離し、遠心分離により単離する。20mlの“平衡塩類溶液(Balanced Salts Solution)”[BSS(mMで)：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース 5.5, HEPES 30, pH 7.40]に再懸濁後、細胞を２回100×gで遠心分離してBSSに再懸濁させる。細胞数を決定した後、Ultra-Turraxで細胞を均質化し、10分間3000×gで遠心分離する。上清を捨て、1% ウシ血清アルブミンと0.1% バシトラシンに富んだトリス緩衝液(10mM トリス, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)内でペレットを再び遠心分離し、再懸濁させる(1ml/1000000細胞)。均質化生成物を-80℃で凍結させる。この膜標本はこれら条件下で６週間より長く安定である。
解凍後、均質化生成物をアッセイ緩衝液(50mM トリス, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)で1:10に希釈し、30秒間Ultra-Turraxで均質化する。230μlの均質化生成物を50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子-関連ペプチド(Amersham)と周囲温度で180分間インキュベートして総体積250μl中の試験物質の濃度を高める。セル-ハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス線維フィルターを通じた急速ろ過によりインキュベーションを終了する。γ計数器を用いてタンパク質-結合放射能を測定する。インキュベーション中、1μMのヒトCGRP-αの存在下で結合した放射能として非特異的結合を定義する。
コンピュータ補助非線形曲線マッチングを用いて濃度結合曲線を解析する。
前記化合物は、上記試験でIC50値≦10000nMを示す。
Ｂ．SK-N-MC細胞におけるCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞(100万個の細胞)を250μlのインキュベーション緩衝液(ハンクスのHEPES, 1mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン, 1% BSA, pH 7.4)で２回洗浄し、37℃で15分間予備インキュベートする。濃度上昇(10-11から10-6Mへ)のアゴニストとしてCGRP(10μl)、或いはさらに３〜４種の異なる濃度の物質を添加後、混合物をさらに15分間インキュベートする。
次に、20μlの1M HClの添加及び遠心分離(2000×g,4℃,15分間)により細胞内cAMPを抽出する。上清を液体窒素内で凍結させて-20℃で保存する。
ラジオイムノアッセイ(Messrs. Amersham)で試料のcAMP含量を決定し、グラフを利用して拮抗作用物質のpA2値を決定する。
一般式Ｉの化合物は、上記in vitro試験モデルにおいて10-12〜10-5Mの用量範囲内でCGRP-拮抗特性を示す。
その薬理学的特性に照らし、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる酸との塩は、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛の急性及び予防治療に適する。さらに、一般式Ｉの化合物は、以下の疾患に対する正の効果をも有する：非インスリン依存性糖尿病("NIDDM")、複合局所疼痛症候群(complex regional pain syndrome)(CRPS1)、心臓血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒による下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼けを含む）、炎症性疾患、例えば関節の炎症疾患(関節炎)、口腔粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過剰な血管拡張に伴う疾患及び結果として起こる組織への血液供給の減少、例えばショック及び敗血症。さらに、本発明の化合物は、一般的な疼痛軽減効果を有する。
予防的及び急性治療能力において、本出願のCGRP-アンタゴニストは、エストロゲン欠損女性における血管拡張及び血流増加によって起こる閉経期のぼせや前立腺癌を患うホルモン治療患者の症候に有利に作用し、この治療アプローチは、副作用が無いことからホルモン補充療法とは区別される。
対応する効果を果たすために必要な用量は、便宜上、静脈内又は皮下投与の場合0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、経口、経鼻又は吸入による投与の場合0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)で、各場合１日１〜３回である。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療を通常のホルモン補充療法に対するサプリメントとして与える場合、上述した用量を減らすことが賢明であり、この場合、用量は、上述した下限の1/5から指定した上限の1/1まででよい。
本発明により調製した化合物は、それぞれ単独で、又は任意的に他の偏頭痛治療用活性物質と併用して、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内経路、吸入、経皮又は経口投与することができ、吸入にはエアゾル製剤が特に好適である。併用は、同時又は逐次的のどちらの投与でもよい。
併用しうる活性物質のカテゴリーとして、例えば制吐薬、運動促進薬、神経遮断薬、抗うつ病薬、ニューロキニン(neurokinine)アンタゴニスト、アンギオテンシン受容体ブロッカー(アンギオテンシンIIアンタゴニスト)、iNOSインヒビター、AMPAアンタゴニスト、抗けいれん薬、ヒスタミン-H1受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン薬、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1Dアゴニスト又は他の抗偏頭痛薬が挙げられ、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/モリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と一緒に通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、計量エアゾル剤又は座剤に製剤化しうる。
ここで、上述した併用療法に使用しうる他の活性物質として、例えば非ステロイド性抗炎症薬アセロフェナク(aceclofenac)、アセマタシン(acemetacin)、アセチルサリチル酸、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン(sulphasalazine)、ゾメピラック(zomepirac)又はこれらの医薬的に許容しうる塩並びにメロキシカム及び他の選択的COX2-インヒビター、例えばロフェコキシブ(rofecoxib)及びセレコキシブ(celecoxib)が挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビバガトリン(vigabatrin)、チモロール、イソメテプテン(isometheptene)、ピゾチフェン(pizotifen)、ボトックス(botox)、ギャバペンチン(gabapentin)、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト(montelukast)、リシノプリル、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロパノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン(indoramin)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸塩、アミトリプチリン(amitryptiline)、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えばアルモトリプタン(almotriptan)、アビトリプタン(avitriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリウタン(sumatriptan)及びゾルミトリプタン(zolmitriptan)を使用することもでる。
これら活性物質の用量は、便宜上、最低推奨用量の1/5から通常推奨用量の1/1まで、すなわち、例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明は、さらに、本発明の化合物の、抗体の産生と精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）のための有益なアジュバントとしての使用、並びに放射標識後、例えば適切な前駆物質のトリチウム化、例えばトリチウム又はトリチウムとハロゲン原子の置換による触媒的水素化後のRIA及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質の研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
〔実験セクション〕
原則として、調製した化合物についてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。
特に規定しない限り、既製シリカゲルTLCプレート60 F254 (E. Merck, Darmstadt, 品番 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでＲf値を得る。
名称Polygram下で得られるＲf値は、Messrs Macherey-Nagel製の既製Polygram SIL G/UV254 TLCフィルム(0.2mmのシリカゲルで被覆)(Duren, 品番 805 021)を用いて得られる。
名称Polygram-Alox下で得られるＲf値は、Messrs Macherey-Nagel製の既製Polygram Alox N/UV254 TLCプレート(0.2mmの酸化アルミニウムで被覆)(Duren, 品番 802 021)を用いて得られる。
溶出液について与えれる割合は、問題の溶媒の体積単位に関する。NH3について指定される体積単位は、NH3の水中濃縮溶液に関係する。
特に規定しない限り、反応溶液を仕上げるために使用する酸、塩基及び塩溶液は、指定した濃度の水系である。
クロマトグラフ精製では、Millipore製のシリカゲル(MATREXTM,35-70μm)を使用する。
クロマトグラフ精製では、Messrs ICN Biomedicals製の酸化アルミニウム(Eschwege,品番 02090)を使用する。製造業者の説明書に従って使用前に必要な活性ステージを生じさせる。
以下に指定したパラメーターを用いて、提供するHPLCデータを測定する。
方法Ａ：
Figure 0004796567
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
方法Ｂ：
Figure 0004796567
分析用カラム：Waters Symmetry C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
方法Ｃ：
Figure 0004796567
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),Bonus-RP C14；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
方法Ｄ：
Figure 0004796567
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
方法Ｅ：
Figure 0004796567
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：1.6mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
方法Ｆ：
Figure 0004796567


分析用カラム：Waters Symmetry C8；5μm；4.6×150mm；カラム温度：25℃；流れ：1.3mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出
分取HPLC精製では、原則として分析用HPLCデータを収集するために使用したのと同じ勾配を用いた。
質量コントロール下で生成物を収集し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
コンフィギュレーションについて詳細情報が与えられていない場合、それが純粋なエナンチオマーであるか、或いは部分的又は完全なラセミ化が起こっているか明白でない。
実験の説明では以下の略語を用いる。
Boc tert-ブトキシカルボニル
cyc シクロヘキサン
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
semiconc. 半濃
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-水和物
i. vac. 真空中(減圧下)
KOH 水酸化カリウム
conc. 濃
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
NaOAc 酢酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
n.d. 測定せず
PE 石油エーテル
RT 周囲温度
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
〔実施例１〕
(R)-1-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
1a (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-アクリル酸
100mLの無水酢酸中の22.1g(83.7mmol)の3,4-ジブロモベンズアルデヒド、14.7g(126mmol)のN-アセチルグリシン及び10.3g(126mmol)のNaOAcの混合物を118℃(内部温度)に1.5時間加熱する。反応が終了した後、反応混合物を100℃に冷ましてから、内部温度を120℃未満に維持しながらバッチ形式で20gの氷と混ぜ合わせた(発熱反応)。反応混合物をさらに2時間95℃に加熱してから240mLの水と120mLのトルエンの混合物に加え、RTで1時間撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、それぞれ50mLのトルエンと水で洗浄し、循環空気乾燥器内で一晩40℃にて乾燥させた。
収量：20.8g(理論の69%)
ESI-MS:(M+H)+ = 362/364/366 (2 Br)
Rf =0.19 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1b 3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
90mLのN-メチル-2-ピロリジノン中の11.98g(32.82mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-アクリル酸の溶液に125mLの氷冷4M HClを加えてから反応混合物を2時間還流させた。約40℃に冷ました反応溶液を450mLの水上に注ぎ、生成した懸濁液を300mLのトルエンと混ぜ合わせて一晩撹拌した。相間に沈殿が生じるまで有機相を水で抽出した。これを吸引ろ過し、相を分け、トルエン相を半分までエバポレートし、再び水と混合し、生じた沈殿を吸引ろ過した。これを最初の沈殿と混ぜ合わせて循環空気乾燥器内で50℃にて乾燥させた。
収量：5.73g(理論の54%)
ESI-MS：(M+H)+ = 319/321/323 (2 Br)
Rf =0.17 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1c (R)-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
-35℃に冷却した20mLのTHF中の5.1g(15.8mmol)の3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と2.2mL(15.8mmol)のトリエチルアミンの溶液に、40mLのTHF中の6.1g(19.0mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を30分以内で滴加し、反応混合物をこの温度で1時間維持した。反応溶液を慎重に30mLの1M NaOH(発熱)及び30mLのtert-ブチルメチルエーテルと混ぜ合わせ、15分間撹拌し、有機相を分別してから25mLの水と15mLの1M NaOHで抽出した。混ぜ合わせた水相を2M HClで酸性にし、各場合40mLのtert-ブチルメチルエーテルで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)。
収量：3.2g(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 321/323/325 (2 Br)
保持時間(HPLC)：7.0分(方法Ａ)
1d エチル (R)-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピノネート
0℃に冷却した40mLの乾燥EtOH中の3.2g(9.9mmol)の(R)-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸の溶液に0.8mL(10.9mmol)の塩化チオニルを滴加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物を30mLのDCMと混ぜ合わせ、ろ過して不溶沈殿を除去した。溶媒を除去した後、生成物を粘性油として得、精製せずにさらに反応させた。
収量：3.1g(理論の88%)
ESI-MS：(M+H)+ = 351/353/355 (2 Br)
保持時間(HPLC)：8.1分(方法Ａ)
1e 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライド
0℃に冷却した75mLのDCM中の2.5g(10.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと2.6mL(14.9mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に6g(12.1mmol)のホスゲン(トルエン中20質量％)を加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物をRTに戻し、真空中エバポレートして約50mLにし、シリカゲルでろ過し、これを200mLのDCM/EtOAc(1:1)で洗浄し、混ぜ合わせた有機ろ液を再び真空中エバポレートした。残留物をDIPEと撹拌し、吸引ろ過して真空中で乾燥させた。
収量：2.42g(理論の77%)
Rf =0.43 (シリカゲル, DCM/EtOAc 1:1)
1f (R)-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した50mLの乾燥THF中の2.90g(8.24mmol)の(R)-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルの溶液に362mg(鉱油中55%,9.06mmol)のNaHをバッチ形式で加え、この温度で混合物をさらに30分撹拌すると、その間に暗褐色の懸濁液が生じた。引き続き冷却しながら2.15g(6.99mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドをバッチ形式で加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。50mLの半飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を各場合50mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を50mLの飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4に通してろ過した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/cyc 3:1)で精製した。
収量：3.64g(理論の84%)
ESI-MS：(M+H)+ = 622/624/626 (2 Br)
保持時間(HPLC)：10.0分(方法Ａ)
1g (R)-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
70mLのTHF中の3.64g(5.83mmol)の(R)-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、40mLの水中の210mg(9mmol)のLiOH.6H2Oの溶液をRTで加え、反応混合物をRTで7時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を100mLの水に取り、酸反応が得られるまで1M HClを加え、沈殿をろ別し、真空乾燥チャンバー内で50℃にて乾燥させた。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：3.36g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ = 594/596/598 (2 Br)
保持時間(HPLC)：8.5分(方法Ａ)
1h (R)-1-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1.5mLのDMF中の80mg(0.13mmol)の(R)-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、43.2mg(0.13mmol)のTBTU及び37μL(0.27mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌した。次に、24.9mg(0.134mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンを加えてから反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターに通してろ過し、さらに処理せずに直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：87.6mg(理論の87%)
ESI-MS：(M+H)+ = 759/761/763 (2 Br)
保持時間(HPLC)：5.0分(方法Ａ)
各場合80mgの(R)-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を調製した。
Figure 0004796567
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート (R)-2-(3,4-ジブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシカルボニル-エチルと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を調製することができる。
Figure 0004796567
〔実施例19〕
(R)-1-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
20mLの2M HCl中の125mg(0.15mmol)の(R)-1-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液をRTで16時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させ、生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：110mg(理論の91%)
ESI-MS：(M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
保持時間(HPLC)：5.4分(方法Ａ)
〔実施例20〕
(R)-1-(3,4-ジブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
15mLの2M HCl中の79mg(0.09mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(3,4-ジブロモ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレートの溶液をRTで16時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させ、生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：76mg(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
保持時間(HPLC)：5.7分(方法Ａ)
〔実施例21〕
(R)-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
21a 2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリル酸
80mLの無水酢酸中の20.0g(112mmol)の3,4-ジクロロベンズアルデヒド、19.7g(168mmol)のN-アセチルグリシン及び13.8g(168mmol)のNaOAcの混合物を120℃(油浴温度)に5時間加熱した。反応が終了した後、氷浴で反応混合物を冷却してからゆっくり60mLの水と混ぜ合わせた(わずかいに発熱反応)。反応混合物をさらに1.5時間80℃に加熱し、いくらか冷ましてから400mLの水と200mLのトルエンの混合物に加えてRTで一晩撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、トルエンと水で洗浄してからジエチルエーテルで抽出し、吸引ろ過した。
収量：21.0g(理論の68%)
ESI-MS：(M+H)+ = 274/276/278 (2 Cl)
Rf =0.16 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
21b 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
100mLのN-メチル-2-ピロリジノン中の21.0g(76.6mmol)の2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリル酸の溶液に140mLの4M HClを加え、125℃の油浴温度で反応混合物を4時間加熱した。冷ました反応溶液を350mLの水と120mLのトルエンの冷却混合物に注いだ。相を分け、水相を再びトルエンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で抽出し、Na2SO4に通してろ過して真空中エバポレートした。残留物を1M NaOHに取り、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水相を2M HClで酸性にしてEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4に通してろ過して真空中エバポレートした。残留物をジエチルエーテルと混ぜ合わせて吸引ろ過し、真空乾燥カップボード内で乾燥させた。
収量：8.20g(理論の46%)
ESI-MS：(M+H)+ = 231/233/235 (2 Cl)
Rf =0.11 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21c (R)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
-35℃に冷却した40mLのTHF中の8.0g(34.3mmol)の3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と5.2mL(38.0mmol)のトリエチルアミンの溶液に、20mLのTHF中の12.2g(38.0mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を30分以内で滴加し、反応混合物をこの温度で1時間維持した。冷却浴を除去し、反応溶液をRTで4時間撹拌した。次に、反応溶液を慎重に50mLの1M NaOH(発熱)及び30mLのTBMEと5〜10℃で混ぜ合わせて15分間撹拌した。有機相を分別して25mLの水と15mLの1M NaOHで抽出した。混ぜ合わせた水相を2M HClで酸性にし、各場合40mLのTBMEで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。残留物を80mLの沸騰水に溶かし、Celiteで吸引ろ過した。ろ液をNaClで飽和させてEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4に通してろ過し、再び真空中エバポレートした。粗生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：3.9g(理論の48%)
ESI-MS：(M+H)+ = 233/235/327 (2 Cl)
保持時間(HPLC)：6.8分(方法Ａ)
Rf =0.87 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21d エチル (R)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
50mLのEtOH中の3.5g(14.9mmol)の(R)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸の溶液に50mLのエタノール性HClを加え、反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をDCMと混ぜ合わせ、15% K2CO3溶液で抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、生成物を油として得、精製せずにさらに反応させた。
収量：2.6g(理論の66%)
ESI-MS：(M+H)+ = 263/265/267 (2 Cl)
Rf =0.91 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21e (R)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した50mLのTHF中の2.6g(9.9mmol)のエチル (R)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートの溶液に450mg(鉱油中55%,10.3mmol)のNaHを滴加し、この温度でさらに30分撹拌した。引き続き冷却しながら3.7g(11.9mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドをバッチ形式で加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をDCMと混ぜ合わせ、有機相を分別し、10%クエン酸溶液と15% K2CO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、生成物を得、精製せずにさらに反応させた。
収量：5.2g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 534/536/538 (2 Cl)
Rf =0.77 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21f 1-カルボキシ-(R)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
30mLのTHF中の5.2g(9.7mmol)の2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-エトキシ-カルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-(R)-カルボキシレートの溶液に、10mLの水中の348mg(14.5mmol)の水酸化リチウムの溶液をRTにて加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。これを真空中エバポレートし、残留物を15% K2CO3溶液に取り、水相をEtOAcで３回洗浄した。撹拌しながら酸反応が得られるまで水相を5M HClと混合し、DCMで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4に通してろ過し、真空中溶媒を除去した。残留物をイソプロパノールに取り、沈殿をろ別した。ろ液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配 DCM/MeOH/NH3 10:0:0→75:25:5)で精製し、対応するフラクションを混ぜ合わせ、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルと混ぜ合わせて吸引ろ過した。
収量：2.2g(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 506/508/510 (2 Cl)
Rf =0.51 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21g (R)-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
2mLのDMF中80mg(0.16mmol)の1-カルボキシ-(R)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、58mg(0.18mmol)のTBTU及び25μL(0.18mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで10分撹拌した。次に33mg(0.18mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターでろ過し、何らさらに処理せずに直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：35.0mg(理論の33%)
ESI-MS：(M+H)+ = 671/673/675 (2 Cl)
保持時間(HPLC)：5.3分(方法Ａ)
各場合80mg(実施例22〜24)又は160mg(実施例25〜27)の1-カルボキシ-(R)-2-(3,4- ジクロロ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例28〕
(R)-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの4M HCl中の30mg(0.04mmol)の(R)-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例25)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させて生成物をHCl塩として得た。
収量：18mg(理論の66%)
ESI-MS：(M+H)+ = 657/659/661 (2 Cl)
Rf =0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
〔実施例29〕
(R)-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの4M HCl中の35mg(0.05mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例26)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させて生成物をHCl塩として得た。
収量：24mg(理論の75%)
ESI-MS：(M+H)+ = 657/659/661 (2 Cl)
Rf =0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
〔実施例30〕
(R)-2-4,4'-ビピペリジニル-1-イル-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの4M HCl中の30mg(0.04mmol)のtert-ブチル 1'-{(R)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4,4'-ビピペリジニル-1-カルボキシレート(実施例27)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させて生成物をHCl塩として得た。
収量：16mg(理論の58%)
ESI-MS：(M+H)+ = 656/658/660 (2 Cl)
〔実施例31〕
(R)-1-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
31a 5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジメチルベンゼン
100mLの半濃HCl中の40.0g(200mmol)の4-ブロモ-2,6-ジメチルアミンを0℃にて90mLの水中15.2g(220mmol)のNaNO2と混ぜ合わせ、20分撹拌し、90mLの半濃HCl中の21.7g(220mmol)のCuClの溶液と混ぜ合わせて70℃で2時間及びRTで15分撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を200mLの水上に注ぎ、TBMEで抽出した。有機相を混ぜ合わせて2M NaOHで有機相が無色を維持するまで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/DCM 1:1)で精製した。
収量：30.7g(理論の70%)
ESI-MS：(M+H)+ = 218/220/222 (Br, Cl)
Rf =0.84 (シリカゲル, cyc/DCM 1:1)
31b メチル 2-アセチルアミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下、420mLのトリエチルアミンと200mLのアセトニトリル中の30.0g(136.7mmol)の5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジメチルベンゼン、24.0g(164.0mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレートを3.4g(10.9mmol)のトリ-o-トルイル-ホスファン及び2.4g(10.9mmol)のPd(OAc)2と混ぜ合わせて18時間80℃で撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、ろ液を真空中エバポレートし、800mLのDCM及び800mLの水と混ぜ合わせ、有機相を分別してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をEtOAcと撹拌し、吸引ろ過して真空中で乾燥っさせた。
収量：29.4g(理論の76%)
ESI-MS：(M+H)+ = 282/284 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：7.8分(方法Ａ)
31c 3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
330mLのN-メチル-2-ピロリジノン中の29.4g(105mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)-アクリレートを500mLの冷却した4M HClと混ぜ合わせ、還流温度で6時間及びRTで16時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を1650mLの水上に注ぎ、1時間撹拌し、吸引ろ過して結晶を真空乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させた。生成物をトルエンから再結晶させた。
収量：12.3g(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ = 225/227 (Cl)
保持時間 (HPLC-MS):7.9分(方法Ａ)
31d (R)-3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
130mLのTHFと7.6mL(54.4mmol)のトリエチルアミン中の12.3g(54.4mmol)の3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸を-35℃にて65mLのTHF中の21.0g(65.3mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液と30分以内で混ぜ合わせ、この温度で2時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を0℃にて50mLの1M NaOHで酸性にし(発熱)、3時間撹拌し、30mLのTBMEと混合して相を分けた。有機相を50mLの水と30mLの1M NaOHで洗浄した。混ぜ合わせた水相を2M HClで酸性にしてTBMEで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：12.5g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 227/229 (Cl)
保持時間 (HPLC-MS):7.1分(方法Ａ)
31e メチル (R)-3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート 0℃に冷却した300mLのMeOH中の12.45g(54.4mmol)の(R)-3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸の溶液に4.4mL(59.9mmol)のSOCl2を滴加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/EtOAc 4:1)で精製した。
収量：10.1g(理論の76%)
ESI-MS：(M+NH4)+ = 260/262 (Cl)
保持時間 (HPLC-MS):8.1分(方法Ａ)
31f (R)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、30mLのピリジン中の1.0g(8.2mmol)の4-ジメチルアミノピリジンを1.7g(8.2mmol)の4-ニトロフェニルクロロホルメートと混ぜ合わせ、RTで40分撹拌してから2.0g(8.2mmol)のメチル (R)-3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートを加え、混合物を再びRTで20分撹拌してから2.0g(8.2mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと混ぜ合わせて反応混合物をRTで20時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcに取り、10%のKHSO4と飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相を 上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1→1:2)で精製した。
収量：2.16g(理論の51%)
ESI-MS：(M+H)+ = 514/516 (Cl)
保持時間 (HPLC-MS):10.1分(方法Ａ)
31g (R)-1-カルボキシ-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
60mLのTHF中の2.15g(4.18mmol)の(R)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、30mLの水中の150mg(0.60mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を100mLの水に取り、1M HClで酸性にし、沈殿をろ過して真空乾燥カップボード内で40℃にて乾燥させた。
収量：2.05g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 500/502 (Cl)
保持時間 (HPLC-MS):8.8分(方法Ａ)
31h (R)-1-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1.5mLのDMF中の80mg(0.16mmol)の(R)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、51mg(0.16 mmol)のTBTU及び28μL(0.20mmol)のトリエチルアミンをRTで1時間撹拌した。次に30mg(0.16mmol)の1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターでろ過し、何らさらに処理せずに直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：18mg(理論の17%)
ESI-MS：(M+H)+ = 665/667 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：5.6分(方法Ａ)
各場合80mg(実施例32〜34)又は各場合140mg(実施例35及び36)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例37〕
(R)-1-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの2M HCl中の64.0mg(0.09mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例35)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させて生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：61.2mg(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 651/653 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：5.9分(方法Ａ)
〔実施例38〕
(R)-1-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの2M HCl中の59mg(0.08mmol)の(R)-1-(4-クロロ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例36)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させて生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：55.7mg(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ = 651/653 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：5.5分(方法Ａ)
〔実施例39〕
(R)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
39a (R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
20mLのMeOH中の500mg(1.0mmol)の1-カルボキシ-(R)-2-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例31g)を100mgの10% Pd/C及び2mLのトリエチルアミンと混ぜ合わせて10日間RT及び3バールで水素化した。反応が終了した後、反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を25mLの水に取り、1M HClで酸性にし、沈殿を吸引ろ過して真空乾燥カップボード内で40℃にて乾燥させた。
収量：418mg(理論の90%)
ESI-MS：(M+H)+ = 466
保持時間(HPLC-MS)：8.3分(方法Ａ)
39b (R)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1mLのDMF中50mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、35mg(0.11mmol)のTBTU及び19μL(0.13mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌した。次に20mg(0.11mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターでろ過し、何らさらに処理せずに直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：33mg(理論の49%)
ESI-MS：(M+H)+ = 631
保持時間(HPLC-MS)：5.3分(方法Ａ)
各場合50mg(実施例40及び41)又は各場合80mg(実施例42及び43)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例44〕
(R)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
10mLの2M HCl中45mg(0.06mmol)の(R)-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例42)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させた。粗生成物を1mLのDMFに取り、0.6mLの飽和K2CO3溶液でアルカリ性にしてHPLCでクロマトグラフ精製した。
収量：26.8mg(理論の69%)
ESI-MS：(M+H)+ = 617
保持時間(HPLC-MS)：5.4分(方法Ａ)
〔実施例45〕
(R)-2-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
10mLの2M HCl中の101mg(0.14mmol)のtert-ブチル 1'-{(R)-3-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4,4'-ビピペリジニル-1-カルボキシレート(実施例43)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させた。粗生成物を1mLのDMFに取り、0.6mLの飽和K2CO3溶液でアルカリ性にしてHPLCでクロマトグラフ精製した。
収量：18.7mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 616
保持時間(HPLC-MS)：6.5分(方法Ａ)
〔実施例46〕
(R)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
46a メチル 2-アセチルアミノ-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アクリレート
窒素雰囲気下、475mLのトリエチルアミンと250mLのアセトニトリル中の50.0g(171mmol)の3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ブロモベンゼン、25.0g(171mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレートを3.9g(12.4mmol)のトリ-o-トリル-ホスファン及び2.8g(12.5mmol)Pd(OAc)2と混ぜ合わせて80℃で18時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を真空中エバポレートして約200mLにし、400mLのEtOAc及び400mLの水と混ぜ合わせ、沈殿を吸引ろ過し、相を分けた。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、活性炭と混ぜ合わせ、ろ過かつ蒸発乾固させた。残留物をDIPEと撹拌し、吸引ろ過して真空中で乾燥させた。
収量：19.5g(理論の32%)
ESI-MS：(M+H)+ = 356
Rf =0.76 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
46b 3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
100mLの1,4-ジオキサン中の19.5g(54.9mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリレートを100℃の浴温度に加熱し、100mLの4M HClと混ぜ合わせて100℃の浴温度で8時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、結晶を吸引ろ過し、水洗して乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させた。
収量：16.1g(理論の98%)
ESI-MS：(M-H)- = 299
Rf =0.18 (シリカゲル, EtOAc)
46c (R)-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
9.5(70.0mmol)のトリエチルアミンと100mLのTHF中の16.1g(53.6mmol)の3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸を-35℃にて40mLのTHF中の26.0(81.1mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液と30分以内で混ぜ合わせ、この温度で1時間撹拌し、RTで一晩撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を0℃にて160mLの1M NaOHでアルカリ性にし、15分撹拌し、100mLのTBMEと混ぜ合わせて相を分けた。有機相を50mLの水と50mLの1M NaOHで洗浄した。混ぜ合わせた水相を4M HClで酸性にし、徹底的にTBMEで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、活性炭に通して吸引ろ過して真空中エバポレートした。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：12.5g(理論の77%)
ESI-MS：(M-H)- = 301
Rf =0.45 (シリカゲル, EtOAc)
46d メチル (R)-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
150mLのメタノール性HCl(1.25M)中の12.5g(41.4mmol)の(R)-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸をRTで4時間撹拌してから真空中エバポレートした。残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、活性炭に通して吸引ろ過して真空中エバポレートした。残留物をPEと撹拌し、吸引ろ過して真空中エバポレートした。生成物を精製せずにさらに反応させた。
収量：11.4g(理論の87%)
ESI-MS：(M+H)+ = 316
Rf =0.80 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
46e (R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
6.0g(8.2mmol)のメチル (R)-3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと5.13g(20.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に生成物を得た。精製はクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 PE/EtOAc 1:1→1:9 )で行った。
収量：5.1g(理論の46%)
ESI-MS：(M+H)+ = 588
Rf =0.63 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
46f (R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLのTHF中の5.0g(8.5mmol)の(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、5mLの水中の307mg(12.8mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を水に取り、1M HClで酸性にし、沈殿をろ別して真空乾燥カップボード内で40℃にて乾燥させた。
収量：4.5g(理論の92%)
ESI-MS：(M+H)+ = 574
Rf =0.32 (シリカゲル,DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
46g (R)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1mLのDMF中の80mg(0.14mmol)の(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、51mg(0.16mmol)のTBTU及び22μL(0.16mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌した。次に29mg(0.16mmol)の1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターでろ過し、何らさらに処理せずにHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：56mg(理論の54%)
ESI-MS：(M+H)+ = 739
保持時間(HPLC-MS)：5.8分(方法Ａ)
各場合80mg(実施例47〜49)又は各場合100mg(実施例50〜53)の(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例54〕
(R)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
10mLのMeOH中の77mg(0.09mmol)の(R)-2-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例51)の溶液を50mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせ、3時間RT及び3.4×105Pa(50psi)の水素圧にて振とうさせた。結晶を吸引ろ過し、真空中溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル及び水と混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：46mg(理論の70%)
ESI-MS：(M+H)+ = 725
保持時間(HPLC-MS)：5.7分(方法Ａ)
〔実施例55〕
(R)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
10mLのMeOH中の64mg(0.08mmol)の(R)-2-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例52)を50mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせて3時間RT及び3.4×105Pa(50psi)の水素圧にて振とうさせた。結晶を吸引ろ過し、真空中溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル及び水と混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：43mg(理論の76%)
ESI-MS：(M+H)+ = 725
保持時間(HPLC-MS)：5.7分(方法Ａ)
〔実施例56〕
(R)-2-(4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
10mLのMeOH中の92mg(0.11mmol)の(R)-2-(1'-ベンジル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,5-ビス-トリフルオロ-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例53)を50mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせて3時間RT及び3.4×105Pa(50psi)の水素圧にて振とうさせた。結晶を吸引ろ過し、真空中溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル及び水と混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：55mg(理論の67%)
ESI-MS：(M+H)+ = 724
保持時間(HPLC-MS)：5.6分(方法Ａ)
〔実施例57〕
(R)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLのTHF中の35mg(0.04mmol)の(R)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例50)の溶液に、1mLの水中の1.5mg(0.06mmol)のLiOHの溶液を加え、反応溶液をRTで一晩撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を水に取り、1N HClで酸性にし、沈殿をろ別して真空乾燥カップボード内で乾燥させた。
収量：15mg(理論の44%)
ESI-MS：(M+H)+ = 782
Rf =0.41 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
〔実施例58〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
58a (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリル酸
35.0g(133mmol)の3,5-ジブロモ-ベンズアルデヒドと23.3g(199mmol)のN-アセチル-グリシンから実施例1aと同様に生成物を得た。
収量：29.2g(理論の61%)
融点：248〜249℃
ESI-MS(M+H)+ = 362/364/366 (2 Br)
Rf =0.1 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
58b 3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
29.0g(80.0mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-アクリル酸から実施例1bと同様に生成物を得た。
収量：14.0g(理論の54%)
ESI-MS(M-H)- = 318/320/322 (2 Br)
Rf =0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
58c (R)-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
12.0g(37.3mmol)の3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と15.1g(47.1mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランから実施例1cと同様に生成物を得た。収量：4.1g(理論の34%)
ESI-MS(M-H)- = 321/323/325 (2 Br)
58d メチル (R)-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
4.0g(12.4mmol)の(R)-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸から、エステル化のためメタノール性HCl(6M)を用いて実施例46dと同様に生成物を得た。
収量：4.0g(理論の96%)
Rf =0.9 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
58e (R)-2-(3,5-ジブロモ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
3.40g(10.06mmol)のメチル (R)-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと2.46g(10.03mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に生成物を得た。
収量：2.0g(理論の33%)
ESI-MS(M+H)+ = 608/610/612 (2 Br)
Rf =0.2 (シリカゲル, n-ヘキサン/EtOAc 3:7)
保持時間(HPLC)：22.6分(方法Ｆ)
58f (R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
12.5mLのTHF中の2.0g(3.3mmol)の(R)-2-(3,5-ジブロモ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、5mLの水中の118mg(4.9mmol)のLiOHの溶液を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を水及びTBMEと混ぜ合わせ、濃HClで水相をpH2〜3に調整してDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。
収量：1.9g(理論の97%)
ESI-MS(M+H)+ = 594/596/598 (2 Br)
Rf =0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
保持時間(HPLC)：19.1分(方法Ｆ)
58g (R)-1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
6mLのDMF中の150mg(0.25mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、90mg(0.28mmol)のTBTU、95μL(0.55mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び38mg(0.28mmol)のHOBtの溶液を90分RTで撹拌した。次に42mg(0.33mmol)の4-ジメチルアミノ-ピペリジンを加え、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応溶液を水と混ぜ合わせ、有機相をエバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)で精製した。
収量：140mg(理論の79%)
ESI-MS(M+H)+ = 704/706/708 (2 Br)
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
保持時間(HPLC)：12.0分(方法Ｆ)
各場合150mgの(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例66〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1yl-ピペリジン-1-イル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
4mLのピペリジン中の300mg(0.23mmol)の9H-フルオレン-9-イルメチル 4-(1-{(R)-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例63)の溶液をRTで1時間撹拌した。反応溶液を蒸発乾固させて残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM→DCM/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：134mg(理論の79%)
ESI-MS：(M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
保持時間(HPLC)：9.7分(方法Ｆ)
〔実施例67〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
2mLの水中の180mg(0.21mmol)の(R)-1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例64)の溶液に1.8mLのHCl(3.2M)を加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。混合物を25mLのEtOAc及び20mLの17% Na2CO3溶液と混ぜ合わせ、有機相を分別し、水相を再び25mLのEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を10mLの飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、有機相をデカントして残留物を乾燥させた。
収量：130mg(理論の82%)
ESI-MS：(M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
保持時間(HPLC)：9.3分(方法Ｆ)
〔実施例68〕
(R)-2-(4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
2mLのギ酸中の160mg(0.19mmol)のtert.ブチル 1'-{(R)-3-(3,5-ジブロモ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4,4'-ビピペリジニル-1-カルボキシレート(実施例65)の溶液をRTで1時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をDCMに取り、有機相を10% Na2CO3溶液で洗浄し、ろ過かつ蒸発乾固させた。残留物を10% NaOHに懸濁させ、RTで1時間撹拌し、沈殿をろ過し、少量の水とジエチルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させた。
収量：86mg(理論の61%)
ESI-MS：(M+H)+ = 744/746/748 (2 Br)
保持時間(HPLC)：12.6分(方法Ｆ)
〔実施例69〕
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2--オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
69a 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン
500mLのDMF中の50.0g(249mmol)の2,6-ジメチル-4-ブロモフェノールの溶液に39.9g(286mmol)のK2CO3を加え、20分撹拌した。次に34.0mL(286mmol)の塩化ベンジルをゆっくり滴加し、反応混合物を100℃の浴温度で3時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を500mLの水上に注ぎ、EtOAcで徹底的に抽出した。有機相を混ぜ合わせてNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートした。
収量：定量的
GC-MS：(M+) = 290/292 (Br)
Rf =0.87 (シリカゲル, cyc/EtOAc 3:1)
69b メチル 2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下、420mLのトリエチルアミンと200mLのアセトニトリル中の40.0g(137mmol)の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼンと24.1g(165mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレートの混合物を3.5g(11.2mmol)のトリ-o-トリル-ホスファン及び2.5g(11.1mmol)のPd(OAc)2と混ぜ合わせて混合物を80℃で18時間撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、ろ液を真空中エバポレートして800mLのDCM及び800mLの水と混ぜ合わせた。有機相を分別し、Na2SO4に通してろ過し、真空中溶媒を除去し、残留物をEtOAcと撹拌し、吸引ろ過して真空中で乾燥させた。
収量：31.1g(理論の64%)
ESI-MS：(M+H)+ = 354
保持時間(HPLC-MS)：8.6分(方法Ａ)
69c 3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
150mLの1,4-ジオキサン中の31.1g(88.1mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレートを125mLの4M HClと混ぜ合わせ、還流温度で7時間撹拌し、RTで一晩撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、水洗して真空乾燥カップボード内で45℃にて乾燥させた。
収量：14.3g(理論の54%y)
EI-MS：(M)+ = 298
保持時間(HPLC-MS)：9.0分(方法Ａ)
69d (R)-3-(4-ベンゾyl-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下、170mLのTHF中の14.3g(47.8mmol)の3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と8.3mL(59.8mmol)のトリエチルアミンの溶液を-35℃にて70mLのTHF中の22.1(69.0mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液と30分以内で混ぜ合わせた。添加が終了した後、冷却浴を除去し、反応溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を0℃にて70mLの1M NaOHでアルカリ性にし、100mLのTBMEと混ぜ合わせ、15分撹拌して相を分けた。有機相を50mLの水及び50mLの1M NaOHで３回洗浄した。混ぜ合わせた水相を半濃HClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。収量：14.0g(理論の98%)
ESI-MS：(M-H)- = 299
保持時間(HPLC-MS)：7.9分(方法Ａ)
69e メチル (R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
150mLのMeOH中の14.0g(23.3mmol)の(R)-3-(4-ベンゾyl-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸の0℃に冷却した溶液に2.0mL(27.4mmol)のSOCl2を滴加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, cyc/EtOAc 3:1)で精製した。
収量：5.7g(理論の78%)
ESI-MS：(M+NH4)+ = 332
保持時間(HPLC-MS)：9.1分(方法Ａ)
69f (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、50mLのピリジン中の1.17g(9.58mmol)の4-ジメチルアミノピリジンの溶液に1.93g(9.58mmol)の4-ニトロフェニルクロロホルメートを加え、RTで1.5時間撹拌し、3.0g(9.58mmol)のメチル (R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと混ぜ合わせてRTで20分撹拌した。次に2.35g(9.58mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを加え、混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcに取り、有機相を10% KHSO4及び飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせてNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 cyc/EtOAc 1:1→1:2)で精製した。
収量：3.21g(理論の57%)
ESI-MS：(M+H)+ = 586
保持時間(HPLC-MS)：10.4分(方法Ａ)
69g (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
80mLのTHF中の3.21g(5.48mmol)の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液を40mLの水中200mg(8.35mmol)のLiOHの溶液と混ぜ合わせてRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を100mLの水に取り、2M HClで酸性にし、沈殿を吸引ろ過し、真空乾燥カップボード内40℃にて乾燥させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ = 572
保持時間(HPLC-MS)：9.2分(方法Ａ)
69h (R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLのDCM中3.72g(6.51mmol)の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを300mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせてRT及び3バールの水素にて反応が終了するまで振とうさせた。触媒を吸引ろ過し、真空中溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEと摩砕して吸引ろ過した。
収量：2.41g(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 482
保持時間(HPLC-MS)：7.0分(方法Ａ)
69i (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1mLのDMF中の70mg(0.15mmol)の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、51mg(0.16mmol)のTBTU及び26μL(0.18mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌した。次に27mg(0.15mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応溶液をインジェクションフィルターでろ過し、何らさらに処理せずに直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：39mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 647
保持時間(HPLC-MS)：5.3分(方法Ａ)
各場合70mg(実施例70〜76)、100mg(実施例77及び78)又は400mg(実施例79)の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例80〕
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの2M HCl中の32mg(0.04mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例77)の溶液をRTで20時間撹拌してから凍結乾燥させ、生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ = 633
保持時間(HPLC-MS)：5.0分(方法Ａ)
〔実施例81〕
(R)-1-(4ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLのMeOH中の54mg(0.08mmol)の(R)-2-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例78)の溶液を20mgの10% Pd/Cと混ぜ合わせてRT及び3バールの水素にて反応が終了するまで振とうさせた。触媒を吸引ろ過し、真空中溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEと摩砕し、吸引ろ過し、高真空下で乾燥させた。
収量：35.0mg(理論の74%)
ESI-MS：(M+H)+ = 633
保持時間(HPLC-MS)：4.9分(方法Ａ)
〔実施例82〕
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
1.5mLのDCM中の50mg(0.09mmol)の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例79)の溶液を21mg(0.18mmol)の4-メチル-ピペリジン-4-オール及び10.3μl(0.19mmol)のAcOHと混ぜ合わせ、0℃に冷却して2時間撹拌した。次に28mg(0.19mmol)のナトリウム-トリアセトキシボロヒドリドを加え、混合物を0℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を2mLのDMFと混ぜ合わせてHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：25mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 662
保持時間(HPLC-MS)：2.90分(方法Ｅ)
〔実施例83〕
(R)-2-(4,4-ジメチル-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
50.0mg(0.09mmol)の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例 79)と31.0mg(0.18mmol)の4,4-ジメチルピペリジンから実施例82と同様に生成物を得た。
収量：18.3mg(理論の31%)
ESI-MS：(M+H)+ = 660
保持時間(HPLC-MS)：3.2分(方法Ｅ)
〔実施例84〕
(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
4mLのDCM中の150mg(0.27mmol)の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例79)の溶液を120mg(0.53mmol)のtert-ブチル (4-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート及び31μL(0.56mmol)のAcOHと混ぜ合わせ、0℃に冷却して2時間撹拌した。次に85mg(0.56mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、混合物を0℃で一晩撹拌した。この反応溶液を0.5mLのTFAと混ぜ合わせて再びRTで一晩撹拌した。溶媒の除去後、残留物を2mLのDMFに溶かしてHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させ、生成物をTFA塩として得た。
収量：94mg(理論の46%)
ESI-MS：(M+H)+ = 661
保持時間(HPLC-MS)：2.50分(方法Ｅ)
〔実施例85〕
(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
85a メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下、まず最初に200mLのアセトニトリル中の90.0g(441mmol)の4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミンの溶液を、1.2Lのトリエチルアミンと600mLのアセトニトリル中の7.2g(32.1mmol)のPd(OAc)2と10.1g(32.1mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンの混合物に加えてから200mLのアセトニトリル中の65.0g(445mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレートの溶液を滴加した。添加が終了した後、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応を完了させるため、反応混合物を再び4.0g(17.8mmol)のPd(OAc)2及び5.0g(16.4mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンと混ぜ合わせてさらに5時間80℃で維持した。混合物を真空中エバポレートして約200mLにし、残留物を400mLのEtOAcと混ぜ合わせ、残留物をろ過し(Ａ)、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。活性炭上のろ過による乾燥剤の除去後、ろ液をエバポレートして約100mLとし、沈殿物質を吸引ろ過し、30mLのEtOAcで洗浄して乾燥させた。
上記残留物Ａを1LのDCM、Na2SO4及び活性炭と混ぜ合わせてCeliteでろ過した。ろ液をエバポレートし、残留物を350mLのジエチルエーテルと混ぜ合わせ、生じた沈殿を吸引ろ過してから100mLのジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。２つの生成物フラクションを混ぜ合わせた。
収量：74.8g(理論の65%)
ESI-MS：(M+H)+ = 263
Rf =0.51 (シリカゲル, EtOAc)
85b 3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
500mLの1,4-ジオキサン中の74.0g(282mmol)のメチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレートの懸濁液を100℃に加熱し、460mLの4M HClと混ぜ合わせて溶液を生成した。この混合物をさらに8時間100℃で加熱し、冷ました溶液を真空中で約200mLにエバポレートすると、その間に生成物が晶出した。これをろ過し、残留物を50mLの水で洗浄し、生成物を50℃で乾燥させた。
収量：43.6g(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 208
Rf =0.68 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
85c メチル (R)-3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
窒素雰囲気下、400mLのTHF中の20.0g(82.1mmol)の3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と25.7mL(189mmol)のトリエチルアミンの混合物を-35℃に冷却した。次に、反応温度が-35℃〜-25℃に維持されるように100mLのTHF中の40.0g(125mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を滴加した。反応混合物をこの温度で1時間維持し、冷却浴を除去して反応混合物をRTで一晩撹拌した。真空中でTHFを除去し、残留物をメタノール性HCl(1.25M)と混ぜ合わせてRTで2時間撹拌した。これを真空中エバポレートし、残留物を2M HClに取り、EtOAcで徹底的に抽出した。水相を半濃NaOHでアルカリ性にしてEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、活性炭に通して吸引ろ過し、エバポレートした。生成物を褐色油として得た。
収量：8.3g(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 224
Rf =0.46 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
85d (R)-2-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
4.0g(17.9mmol)のメチル (R)-3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと4.8g(19.6mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に所望生成物を得た。
収量：3.2g(理論の36%)
ESI-MS： (M+H)+ = 495
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
85e (R)-2-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLのTHF中の6.7g(13.6mmol)の(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、10mLの水中の500mg(20.9mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応を完了させるため、さらに300mg(12.5mmol)のLiOHを加えて反応溶液を40℃で3時間撹拌した。これを真空中エバポレートし、残留物を15% K2CO3溶液に取り、DCMで徹底的に抽出した。水相を4M HClで酸性にし、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：4.2g(理論の65%)
ESI-MS：(M+H)+ = 481
Rf =0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
85f (R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
80mg(0.17mmol)の(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと35mg(0.19mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例1hと同様に生成物を得た。
収量：50mg(理論の47%)
ESI-MS：(M+H)+ = 646
保持時間(HPLC)：4.9分(方法Ｂ)
各場合80mg(実施例86〜89)又は100mg(実施例90〜92)の(R)-2-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例93〕
(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
2mLの4M HCl中の80mg(0.11mmol)の(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例91)の溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を固形K2CO3でアルカリ性にし、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を真空中エバポレートした。さらなる精製はHPLCで行った。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：4mg(理論の6%)
ESI-MS：(M+H)+ = 632
保持時間(HPLC)：3.6分(方法Ａ)
〔実施例94〕
(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
65.0mg(0.089mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例92)から実施例93と同様に生成物を得た。
収量：7mg(理論の12%)
ESI-MS：(M+H)+ = 632
保持時間(HPLC)：3.9分(方法Ａ)
〔実施例95〕
(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLのTHF中の55mg(0.08mmol)の(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例90)の溶液に1mLの水中の3.1mg(0.13mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を1mLのDMFに取り、粗生成物をHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：22mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 689
保持時間(HPLC)：4.8分(方法Ａ)
〔実施例96〕
(R)-1-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
96a メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-アクリレート
アルゴン雰囲気下、それぞれ100mLのアセトニトリルとトリエチルアミン中の5.2mL(39.0mmol)の4-ブロモ-2-クロロ-1-メチル-ベンゼンと10.0g(69.9mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレートの混合物に0.65g(2.9mmol)のPd(OAc)2と0.9g(2.9mmol)のトリ-o-トリル-ホスファンを加え、反応混合物を90℃に20時間加熱した。冷却後、混合物を真空中エバポレートし、残留物をDCM及び水と混ぜ合わせてろ過し、有機相を分別してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル,勾配 PE/EtOAc 1:1→EtOAc)。
収量：7.67g(理論の73%)
ESI-MS：(M+H)+ = 268/270 (Cl)
融点：144〜145℃
Rf =0.65(Polygram, EtOAc)
96b 3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
150mLのEtOH中の7.67g(28.7mmol)のメチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-アクリレートの溶液に100mLの4M HClを加え、反応溶液を4時間還流させた。真空中でEtOHを除去し、残留物を氷浴内で冷却すると、油状残留物が固化した。この固体をろ過し、水洗し、PEと撹拌し、再び吸引ろ過し、再び少量のPEで洗浄して乾燥させた。混ぜ合わせたろ液をエバポレートし、50mLのMeOHに溶かし、50mLの4M NaOHと混ぜ合わせて2時間還流させた。真空中でMeOHを除去し、水性残留物を濃HClで酸性にしてEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDCMから再結晶させて最初の生成物フラクションと混ぜ合わせた。
収量：2.02g(理論の33%)
ESI-MS：(M-H)- = 211/213 (Cl)
96c (R)-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下、40mLのTHF中の2.6g(12.23mmol)の3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と2.1mL(15.1mmol)のトリエチルアミンの混合物を-35℃に冷却した。次に反応温度が-35℃〜-25℃で維持されるように20mLのTHF中の5.87g(18.30mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を滴加した。冷却浴を除去して反応混合物をRTで一晩撹拌した。氷冷しながら30mLの1M NaOHと60mLのジエチルエーテルを滴加し、混合物を15分撹拌した。水相を分別し、有機相を20mLの1M NaOHで２回及び20mLの水で１回抽出した。混ぜ合わせた水相を氷冷しながら半濃HClで酸性にし、60mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：2.8g(理論の85%)
96d メチル (R)-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
氷冷しながら100mLのMeOH中の2.8g(10.4 mmol)の(R)-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸の溶液に2.0mL(27.4mmol)のSOCl2をゆっくり滴加し、反応溶液を0℃で1時間及びRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcに取り、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM→DCM/MeOH 50:1)で精製した。
収量：2.12g(理論の89%)
ESI-MS：(M+H)+ = 229/231 (Cl)
Rf =0.34 (Polygram, DCM)
96e (R)-2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
2.1g(9.18mmol)のメチル (R)-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと2.45g(9.99mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に所望生成物を得た。
収量：3.4g(理論の74%)
ESI-MS：(M+H)+ = 500/502 (Cl)
Rf =0.52 (Polygram, EtOAc)
96f (R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
30mLのTHF中の3.38g(6.76mmol)の(R)-2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、20mLの水中の0.34g(14.2mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで7時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、80mLの水で希釈し、水相を50mLのジエチルエーテルで２回抽出し、水相を4M HClで酸性にして30分撹拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水洗して乾燥させた。
収量：3.2g(理論の97%)
ESI-MS：(M+H)+ = 486/488 (Cl)
96g (R)-1-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
10mLのTHF中の100mg(0.21mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、70.0mg(0.22mmol)のTBTU及び35μL(0.27mmol)のトリエチルアミンの溶液をRTで1時間撹拌した。次に40mg(0.22mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加えてから反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液を20mLの半飽和NaHCO3溶液と撹拌し、20mLのEtOAcで２回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製した(Alox, 活性ステージII-III DCM/MeOH 40:1)。
収量：123mg(理論の83%)
ESI-MS：(M+H)+ = 651/653 (Cl)
Rf =0.52 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
各場合100mgの(R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例101〕
(R)-1-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
1mLのMeOH中の130mg(0.14mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例99)の溶液に10mLの1M HClを加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を何らさらに処理せずに凍結乾燥させた。ビス-塩酸塩として生成物を得た。
収量：112mg(理論の95%)
ESI-MS：(M+H)+ = 637/639 (Cl)
〔実施例102〕
(R)-1-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
110mg(0.13mmol)の(R)-1-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例100)から実施例101と同様にビス-塩酸塩の形態で生成物を得た。
収量：99mg(理論の93%)
ESI-MS：(M+H)+ = 637/639 (Cl)
〔実施例103〕
(R)-1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
103a (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-アクリル酸
6.0g(30.1mmol)の3-ブロモ-4-メチル-ベンズアルデヒドと5.3g(45.3mmol)のN-アセチルグリシンから実施例1aと同様に生成物を得た。
収量：4.7g(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ = 298/300 (Br)
Rf =0.12 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
103b 3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
105℃に加熱した50mLの1,4-ジオキサン中の4.7g(15.8mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-アクリル酸の溶液に28mLの4M HClを加え、反応混合物をこの温度でさらに5時間維持した。真空中で1,4-ジオキサンを除去し、冷却残留物を水と混ぜ合わせ、生じた沈殿をろ別し、循環空気乾燥器内で乾燥させた。
収量：2.9g(理論の72%)
ESI-MS：(M-H)- = 255/257 (Br)
Rf =0.18 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
103c (R)-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下、40mLのTHF中の2.9g(11.3mmol)の3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と2.0mL(15.1mmol)のトリエチルアミンの混合物を-35℃に冷却した。次に、反応温度が-35℃〜-25℃で維持されるように20mLのTHF中の5.44g(17.0mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を滴加し；反応混合物をこの温度で1時間維持してから冷却浴を除去して混合物をRTで一晩撹拌した。反応を完了させるため、さらに3.0g(9.4mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランを加えて混合物をさらに5時間撹拌した。氷冷しながら30mLの1M NaOHと30mLのTBMEを滴加し、混合物を15分撹拌した。水相を分別し、有機相を15mLの1M NaOHと25mLの水で抽出した。混ぜ合わせた水相を氷冷しながら2M HClで酸性にし、40mLのTBMEで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：3.0g(約70%の割合の生成物,理論の72%)
ESI-MS：(M-H)- = 257/259 (Br)
Rf =0.12 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
103d メチル (R)-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
メタノール性HCl(1.25M)中の2.8g(約70%；7.56mmol)の(R)-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸の溶液をRTで4時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 PE/EtOAc 9:1→PE/EtOAc 1:9)で精製した。
収量：1.6g(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 273/275 (Br)
Rf =0.72 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
103e (R)-2-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1.5g(5.49mmol)のメチル (R)-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと1.7g(5.52mmol)の4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルクロライドから実施例1fと同様に粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM/MeOH/NH3 100:0:0→DCM/MeOH/NH3 0:95:5)で精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、真空中エバポレートし、DIPEと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.1g(理論の37%)
ESI-MS：(M+H)+ = 544/546 (Br)
Rf =0.70 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
103f (R)-2-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
20mLのTHF中の1.0g(1.84mmol)の(R)-2-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に5mLの水中の70mg(2.92mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで5時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をDCMと混ぜ合わせ、有機相を1M KHSO4溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPEと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：0.95g(理論の98%)
ESI-MS：(M+H)+ = 530/532 (Br)
Rf =0.29 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
103g (R)-1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
100mg(0.19mmol)の(R)-2-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと38mg(0.21mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例1hと同様に生成物を得た。
収量：90mg(理論の69%)
ESI-MS：(M+H)+ = 695/697 (Br)
Rf =0.59 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
各場合100mgの(R)-2-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例107〕
(R)-1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
90mg(0.12mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例106)から実施例93と同様に生成物を得た。
収量：15mg(理論の19%)
ESI-MS：(M+H)+ = 681/683 (Br)
保持時間(HPLC)：5.7分(方法Ａ)
〔実施例108〕
(R)-1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
80mg(0.12mmol)の(R)-1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例105)から実施例93と同様に生成物を得た。
収量：44mg(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 681/683 (Br)
保持時間(HPLC)：5.5分(方法Ａ)
〔実施例109〕
(R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
109a メチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下、500mLのブチロニトリル中の33.6g(180mmol)の5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イルアミン、28.9g(198mmol)のメチル 2-アセチルアミノ-アクリレート、4.42g(14.4mmol)のトリ-o-トリル-ホスファン及び30.9mL(180mmol)のエチルジイソプロピルアミンの混合物に6.58g(7.19mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウムを加え、反応混合物を110℃に17時間加熱した。反応溶液を真空中エバポレートして残留物を約500mLの水と撹拌した。沈殿をろ過し、アセトニトリルから再結晶させて乾燥させた。水性母液をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、残留物を少量のアセトニトリルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて上記生成物フラクションと混ぜ合わせた。
収量：16.6g(理論の37%)
ESI-MS：(M+H)+ = 250
Rf =0.46 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
109b 3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
250mLの1,4-ジオキサン中の15.57g(62.46mmol)のメチル (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリレートの溶液に230mLの4M HClを加え、反応混合物を1.5時間還流させ、RTでさらに16時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAc/DIPE(1:1)と摩砕し、ろ過して循環空気乾燥器内で乾燥させた。生成物を塩酸塩として得た。
収量：14.4g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 195
保持時間(HPLC)：2.7分(方法Ａ)
109c メチル (R)-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
アルゴン雰囲気下、140mLのTHF中の13.8g(59.9mmol)の3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸と17.5mL(125.7mmol)のトリエチルアミンの混合物を-35℃に冷却した。次に反応温度が-35℃〜-25℃で維持されるように210mLのTHF中の40.3g(126mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランの溶液を滴加し；この温度で反応混合物を3時間維持した後、150mLの1M NaOHを0〜5℃にて加えて反応混合物をRTで2時間撹拌した。200mLのTBMEを加え、有機相を分別して200mLの2M HClで酸性にした。水相を分別し、エバポレートし、残留物をTHF/MeOH(1:1)に取り、ろ過してからろ液をエバポレートした。このようにして得た粗生成物(12.5g)を300mLのMeOHに溶かし、氷冷しながら4.3mL(59.3mmol)のSOCl2を滴加して混合物をRTでさらに2時間撹拌した。これを真空中エバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：5.62g(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 211
保持時間(HPLC)：2.4分(方法Ａ)
109d (R)-2-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
2.75g(13.10mmol)のメチル (R)-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと3.21g(13.10mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に所望生成物を得た。
収量：1.38g(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 482
保持時間(HPLC)：4.9分(方法Ｃ)
109e (R)-2-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
30mLのTHF中の1.27g(2.64mmol)の(R)-2-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、25mLの水中の100mg(4.18mmol)のLiOHの溶液を加え、反応溶液をRTで1時間撹拌した。混合物を真空中エバポレートし、残留物を水に取り、撹拌しながら2M KHSO4溶液を加え、上清液をデカントし、残留物を乾燥させ、THFと撹拌して生成物をろ過した。
収量：0.92g(理論の74%)
ESI-MS：(M+H)+ = 468
保持時間(HPLC)：4.8分(方法Ａ)
109f (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
50mg(0.11mmol)の(R)-2-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと20mg(0.11mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例1hと同様に生成物を得た。
収量：6mg(理論の9%)
ESI-MS：(M+H)+ = 633
保持時間(HPLC)：4.4分(方法Ａ)
各場合50mgの(R)-2-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例115〕
(R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLの2M HCl中の75mg(0.10mmol)のtert-ブチル 4-(1-{(R)-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例114)の溶液をRTで20時間撹拌した。反応混合物の凍結乾燥後、残留物を1mLのDMF溶かし、0.6mLの飽和K2CO3溶液でアルカリ性にしてHPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて再び凍結乾燥させた。
収量：28mg(理論の44%)
ESI-MS：(M+H)+ = 619
保持時間(HPLC)：3.8分(方法Ａ)
〔実施例116〕
(R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
66mg(0.09mmol)の(R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例113)から実施例115と同様に生成物を得た。
収量：29mg(理論の51%)
ESI-MS：(M+H)+ = 619
保持時間(HPLC)：3.5分(方法Ａ)
〔実施例117〕
(R)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
117a (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-アクリル酸
30.0g(141mmol)の4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドと24.8g(212mmol)のN-アセチル-グリシンから実施例1aと同様に生成物を得た。
収量：32.0g(理論の73%)
ESI-MS：(M+H)+ = 312
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
117b 3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
32.0g(103mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-アクリル酸から実施例1bと同様に生成物を得た。
収量：12.4g(理論の45%)
ESI-MS：(M-H)- = 269
Rf =0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
117c (R)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
11.5g(42.6mmol)の3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と16.7g(52.1mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランから実施例1cと同様に生成物を得た。
収量：7.43g(理論の64%)
ESI-MS：(M+Na)+ = 294
保持時間(HPLC)：13.3分(方法Ｆ)
117d メチル (R)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
7.3g(26.8mmol)の(R)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸から実施例46dと同様に生成物を得た。
収量：7.6g(理論の99%)
保持時間(HPLC)：16.7分(方法Ｆ)
117e (R)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
7.6g(26.5mmol)のメチル (R)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートと6.5g(26.5mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に生成物を得た。
収量：4.1g(理論の28%)
ESI-MS：(M+H)+ = 558
Rf =0.25 (シリカゲル, n-ヘキサン/EtOAc 3:7)
保持時間(HPLC)：22.0分(方法Ｆ)
117f (R)-1-カルボキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
4.1g(7.4mmol)の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル (4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと264mg(11.0mmol)のLiOHから実施例58fと同様に生成物を得た。
収量：2.7g(理論の68%)
ESI-MS：(M+H)+ = 544
保持時間(HPLC)：18.8分(方法Ｆ)
117g (R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
90mLのMeOH中の2.2g(4.1mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと450mg(4.4mmol)のトリエチルアミンの溶液に220mgの10% Pd/Cを加え、反応混合物を3バールのH2で24時間水素化した。触媒をろ過し、MeOHで２回洗浄してろ液を真空中エバポレートした。残留物を20mLの水に取り、10% HClでpH 2〜3に調整した。生じた沈殿をろ過し、少量の水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：1.4g(理論の76%)
ESI-MS：(M+H)+ = 454
Rf =0.65 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
117h (R)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、5mLのDMF中の140mg(0.31mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、150mg(0.39mmol)のHATU及び80μL(0.47mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に74mg(0.40mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで6時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 93:7:0.7)で精製した。
収量：100mg(理論の52%)
ESI-MS：(M+H)+ = 619
Rf =0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
各場合140mg(実施例118及び119)、150mg(実施例120及び121)、200mg(実施例122及び123)又は230mg(実施例124)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例125〕
(R)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
4mLのピペリジン中250mg(0.30mmol)の9H-フルオレン-9-イルメチル 4-(1-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例123)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：40mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 605
保持時間(HPLC)：4.7分(方法Ｆ)
〔実施例126〕
(R)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
1.5mLのギ酸中の210mg(0.30mmol)の(R)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例124)の溶液をRTで3時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)で精製した。
収量：40mg(理論の22%)
ESI-MS：(M+H)+ = 605
Rf =0.45 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
保持時間(HPLC)：4.6分(方法Ｆ)
〔実施例127〕
(R)-2-(4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
130mg(0.19mmol)のtert-ブチル 1'-{(R)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4,4'-ビピペリジニル-1-カルボキシレート(実施例122)から実施例126と同様に生成物を得た。
収量：70mg(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 604
Rf =0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
保持時間(HPLC)：6.9分(方法Ｆ)
〔実施例128〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
128a (Z,E)-3-(4-アセトキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-アセチルアミノ-アクリル酸
30g(107mmol)の3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドと18.8g(161mmol)のN-アセチル-グリシンから実施例1aと同様に生成物を得た。
収量：35.7g(理論の79%)
ESI-MS：(M+H)+ = 420/422/424 (2 Br)
Rf =0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
128b 3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
35.7g(84.8mmol)の(Z,E)-3-(4-アセトキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-アセチルアミノ-アクリル酸から実施例1bと同様に生成物を得た。
収量：20.5g(理論の72%)
ESI-MS：(M-H)- = 335/337/339 (2 Br)
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
128c (R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
14.5g(42.9mmol)の3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸と30.9g(96.33mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランから実施例1cと同様に生成物を得た。
収量：12.7g(理論の87%)
ESI-MS：(M-H)- = 337/339/341 (2 Br)
Rf =0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
保持時間(HPLC)：6.4分(方法Ｆ)
128d メチル (R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
14.0g(34.8mmol)の3(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸から実施例46dと同様に生成物を得た。
収量：7.0g(理論の57%)
ESI-MS：(M-H)- = 351/353/355 (2 Br)
保持時間(HPLC)：9.8分(方法Ｆ)
128e メチル (R)-3-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-プロピオネート
窒素雰囲気下、100mLのアセトニトリル中の6.78g(19.2mmol)のメチル (R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネートの溶液に11.1g(76.6mmol)の40% KF/Al2O3を加え、結果の懸濁液を数分RTで撹拌した。引き続き20mLのアセトニトリル中の4.07mL(23.0mmol)の(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン溶液を加え、反応混合物をRTで20時間撹拌した。混合物をCeliteでろ過し、真空中で溶媒を蒸発させて残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, n-ヘキサン/EtOAc 7:3)で精製した。
収量：5.49g(理論の59%)
Rf =0.45 (シリカゲル, n-ヘキサン/EtOAc 1:1)
128f (R)-2-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-1-メトキシ-カルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
4.63g(9.56mmol)のメチル (R)-3-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-プロピオネートと2.35g(9.56mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に生成物を得た。
収量：4.35g(理論の69%)
ESI-MS：(M+H)+ = 754/756/758 (2 Br)
保持時間(HPLC)：29.2分(方法Ｆ)
128g (R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、40mLのTHFと40mLのMeOH中の4.30g(5.69mmol)の(R)-2-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-1-メトキシ-カルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に5.46mLのメタノール性H2SO4(0.5M)を加え、反応溶液をRTで6時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を精製せずにさらに反応させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ = 624/626/628 (2 Br)
保持時間(HPLC)：17.3分(方法Ｆ)
128h (R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
80mLのTHF中の(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例128gの粗生成物)の溶液に0.51g(21.3mmol)のLiOHの溶液を加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。真空中でTHFを除去し、水相をEtOAcで洗浄し、10% HClで酸性にし、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。混ぜ合わせた有機相を真空中エバポレートし、ジエチルエーテルに懸濁させ、ろ過し、残留物を乾燥させてからクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)で精製した。
収量：3.5g(理論の100%)
ESI-MS：(M+H)+ = 610/612/614 (2 Br)
保持時間(HPLC)：14.1分(方法Ｆ)
128i (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下、5mLのDMF中の151mg(0.25mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、104mg(0.27mmol)のHATU及び47μL(0.27mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に55mg(0.30mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンを加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応溶液を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)で精製した。
収量：190mg(理論の99%)
ESI-MS：(M+H)+ = 775/777/779 (2 Br)
Rf =0.3 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
保持時間(HPLC)：7.2分(方法Ｆ)
各場合151mgの(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例134〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
200mg(0.33mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、140μL(0.82mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び135mg(0.44mmol)のtert-ブチル 4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシレート(塩酸塩として使用)から実施例128iと同様に粗生成物を得た。この生成物を2mLのギ酸に溶かしてRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル, 最初にDCM/MeOH/NH3 80:20:2、次いでDCM/MeOH/NH3 50:50:5で溶出する)。
収量：20mg(理論の8%)
ESI-MS：(M+H)+ = 761/763/765 (2 Br)
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
保持時間(HPLC)：6.5分(方法Ｆ)
〔実施例135〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
4mLのピペリジン中の200mg(0.20mmol)の9H-フルオレン-9-イルメチル 4-(1-{(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例133)の溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)で精製した。
収量：20mg(理論の8%)
ESI-MS：(M+H)+ = 761/763/765 (2 Br)
保持時間(HPLC)：6.8分(方法Ｆ)
〔実施例136〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-(1'-メタンスルホニル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
10mLのTHF中の130mg(0.21mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、80mg(0.25mmol)のTBTU及び50μL(0.27mmol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液をRTで50分撹拌した。次に60mg(0.24mmol)の1-メタンスルホニル-[4,4']ビピペリジニルを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応溶液を50mLのEtOAcで希釈し、30mLの15% K2CO3溶液で２回抽出し、有機相を分別してMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を水と摩砕してろ過する。固体を5mLの1M HClと混ぜ合わせて一晩撹拌した。粗生成物のさらなる精製は、クロマトグラフィーで行った(シリカゲル,勾配 DCM→DCM/MeOH/NH3 50:45:5)。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中エバポレートし、DIPEと摩砕し、吸引ろ過して40℃で乾燥させた。
収量：80mg(理論の45%)
ESI-MS：(M+H)+ = 838/840/842 (2 Br)
Rf =0.42 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
〔実施例137〕
(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
80mg(0.13mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと36mg(0.14mmol)の4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアミン(ビス-塩酸塩として使用)から実施例1hと同様にギ酸塩として生成物を得た。
収量：6mg(理論の6%)
ESI-MS：(M+H)+ = 789/791/793 (2 Br)
保持時間(HPLC)：4.9分(方法Ａ)
〔実施例138〕
(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
5mLのDMF中の500mg(0.82mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート、315mg(0.98mmol)のTBTU及び150μL(1.06mmol)のトリエチルアミンの溶液に208mg(0.82mmol)のエチル [4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応を完了させるため、さらに315mg(0.98mmol)のTBTU、150μL(1.06mmol)のトリエチルアミン及び208mg(0.82mmol)のエチル [4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートを加えて混合物を再びRTで一晩撹拌した。さらに何ら処理せずに反応混合物を直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせ、真空中エバポレートし、飽和NaHCO3溶液で中和し、水相を100mLのDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPEと摩砕し、吸引ろ過して空中で乾燥させた。
収量：204mg(理論の29%)
ESI-MS：(M+H)+ = 846/848/850 (2 Br)
保持時間(HPLC)：6.5分(方法Ａ)
〔実施例139〕
(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
3mLのTHF中の30mg(0.04mmol)の(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例138)の溶液に、1mLの水中1.4mg(0.06mmol)のLiOHの溶液を加え、反応溶液をRTで一晩撹拌した。窒素流下で溶媒を除去し、残留物を1mLの水に取り、ギ酸で酸性にし、生じた沈殿を吸引ろ過で取り出して真空中で乾燥させた。
収量：20mg(理論の69%)
ESI-MS：(M+H)+ = 818/820/822 (2 Br)
保持時間(HPLC)：6.5分(方法Ａ)
〔実施例140〕
(R)-2-(4-アミノ-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
80mg(0.14mmol)の(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例46f)と38mg(0.14mmol)の4-メチル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアミン(ビス-塩酸塩として使用)から実施例1hと同様にギ酸塩として生成物を得た。
収量：47mg(理論の42%)
ESI-MS：(M+H)+ = 753
保持時間(HPLC)：5.4分(方法Ａ)
〔実施例141〕
(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
200mg(0.42mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例69h)と117mg(0.46mmol)のエチル [4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテートから実施例46gと同様に生成物を得た。
収量：222mg(理論の74%)
ESI-MS：(M+H)+ = 718
保持時間(HPLC)：3.1分(方法Ｅ)
〔実施例142〕
(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
100mg(0.14mmol)の(R)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例141)と3.8mg(0.16mmol)のLiOHから実施例139と同様に生成物を得た。
収量：56mg(理論の58%)
ESI-MS：(M-H)- = 688
保持時間(HPLC)：3.0分(方法Ｅ)
〔実施例143〕
(R)-2-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
69mg(0.14mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例69h)と24mg(0.14mmol)の1-シクロヘキシル-ピペラジンから実施例1hと同様に生成物を得た。
収量：51mg(理論の91%)
ESI-MS：(M+H)+ = 632
保持時間(HPLC)：3.1分(方法Ｅ)
〔実施例144〕
(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
144a (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸
15.8g(115mmol)の3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドと21.3g(182mmol)のN-アセチル-グリシンから実施例1aと同様に生成物を得た。
収量：16.7g(理論の53%)
ESI-MS：(M+H)+ = 274
Rf =0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
144b 2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
16.6g(60.8mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸から実施例46bと同様に生成物を得た。
収量：5.7g(理論の40%)
ESI-MS：(M-H)- = 231
Rf =0.19 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
144c (R)-2-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
5.70g(24.6mmol)の2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸と11.8g(36.8mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランから実施例1cと同様に生成物を得た。
収量：4.25g(理論の74%)
ESI-MS：(M-H)- = 233
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
144d メチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネート
4.20g(17.9mmol)の(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸から実施例46dと同様に生成物を得た。
収量：2.47g(理論の55%)
ESI-MS：(M+H)+ = 249
Rf =0.73 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
144e (R)-1-メトキシカルボニル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
2.47g(9.95mmol)のメチル (R)-2-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオネートと4.10g(65%純度,10.9mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に生成物を得た。
収量：3.16g(理論の61%)
ESI-MS：(M+H)+ = 520
Rf =0.93 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
144f (R)-1-カルボキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
3.10g(5.97mmol)の(R)-1-メトキシカルボニル-2-(3-トリフルオロ-メチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと0.22g(9.00mmol)のLiOHから実施例46fと同様に生成物を得た。
収量：2.80g(理論の93%)
ESI-MS：(M+H)+ = 506
Rf =0.58 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
144g (R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
80.0mg(0.16mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと29.6mg(0.16mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例1hと同様に生成物を得た。
収量：67mg(理論の63%)
ESI-MS：(M+H)+ = 671
Rf =0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
各場合80mg(実施例145〜148)又は140mg(実施例149及び150)の(R)-1-カルボキシ-2-(3-トリフルオロ-メチル-フェニル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
〔実施例151〕
(R)-1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
1.5mLの4M HCl中の131mg(0.17mmol)のtert-ブチル 4-{1-[(R)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例149)の溶液をRTで一晩撹拌した。さらに何ら処理せずに反応溶液を直接HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させた。
収量：75mg(理論の67%)
ESI-MS：(M+H)+ = 657
Rf =0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
〔実施例152〕
(R)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
149mg(0.20mmol)の(R)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例150)から実施例151と同様に生成物を得た。
収量：66mg(理論の51%)
ESI-MS：(M+H)+ = 657
Rf =0.18 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
〔実施例153〕
(R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(3-メチル-ベンジル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0004796567
153a (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-m-トリル-アクリル酸
25.0g(212mmol)の3-メチル-ベンズアルデヒドと24.9 g(212mmol)のN-アセチル-グリシンから実施例1aと同様に生成物を得た。
収量：26.0g(理論の56%)
ESI-MS：(M+H)+ = 220
保持時間(HPLC)：5.4分(方法Ａ)
153b 2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸
13.0g(59.3mmol)の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-m-トリル-アクリル酸実施例46bと同様に生成物を得た。
収量：9.2g(理論の88%)
ESI-MS：(M-H)- = 177
保持時間(HPLC)：7.3分(方法Ａ)
153c (R)-2-ヒドロキシ-3-m-トリル-プロピオン酸
9.24g(51.9mmol)の2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸と24.0g(74.8mmol)の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランから実施例1cと同様に生成物を得た。
収量：8.4g(理論の90%)
ESI-MS：(M-H)- = 179
保持時間(HPLC)：7.2分(方法Ａ)
153d メチル (R)-2-ヒドロキシ-3-m-トリル-プロピオネート
8.40g(46.6mmol)の(R)-2-ヒドロキシ-3-m-トリル-プロピオン酸と3.74mL(51.28mmol)のSOCl2から実施例31eと同様に生成物を得た。
収量：6.28g(理論の69%)
ESI-MS：(M+H)+ = 195
保持時間(HPLC)：6.9分(方法Ａ)
153e (R)-1-メトキシカルボニル-2-m-トリル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1.12g(5.76mmol)のメチル (R)-2-ヒドロキシ-3-m-トリル-プロピオネートと1.41g(5.76mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンから実施例31fと同様に生成物を得た。
収量：2.07g(理論の77%)
ESI-MS：(M+H)+ = 466
保持時間(HPLC)：9.0分(方法Ａ)
153f (R)-1-カルボキシ-2-m-トリル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
2.07g(4.45mmol)の(R)-1-メトキシカルボニル-2-m-トリル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと0.16g(6.72mmol)のLiOHから実施例46fと同様に生成物を得た。
収量：1.86g(理論の93%)
ESI-MS：(M+H)+ = 452
保持時間(HPLC)：8.0分(方法Ａ)
153g (R)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-1-(3-メチル-ベンジル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
80.0mg(0.18mmol)の(R)-1-カルボキシ-2-m-トリル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと33.1mg(0.18mmol)の1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンから実施例1hと同様に生成物を得た。
収量：46.7mg(理論の43%)
ESI-MS：(M+H)+ = 617
保持時間(HPLC)：5.5分(方法Ａ)
各場合80mgの(R)-1-カルボキシ-2-m-トリル-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートと対応する量のアミンから同様に以下の化合物を得た。
Figure 0004796567
以下の実施例は、活性物質として一般式(Ｉ)のいずれかの所望化合物を含む医薬製剤の製法を示す。
〔実施例Ｉ〕
１mgの活性成分を含有する散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性成分 1.0mg
ラクトース 20.0mg
硬ゼラチンカプセル 50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質に必要な粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに移す。
〔実施例II〕
１mgの活性成分を含有するRespimat(登録商標)用吸入溶液
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分 1.0mg
塩化ベンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
純水を加えて 15.0μl
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジに移す。
〔実施例III〕
１mgの活性成分を含有する噴霧器用吸入溶液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性成分 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
純水を加えて 20.0ml
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
〔実施例IV〕
１mgの活性成分を含有する噴霧ガス作動型計量エアゾル剤
組成：
１パフは以下の成分を含む：
活性成分 1.0mg
レシチン 0.1%
噴霧ガスを加えて 50.0μl
調製方法：
微細化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物中に均質に懸濁させる。この懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
〔実施例Ｖ〕
１mgの活性成分を含有する鼻スプレー
組成：
活性成分 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
純水を加えて 0.1ml
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かし、適切な容器に移す。
〔実施例VI〕
5ml当たり5mgの活性物質を含有する注射用液
組成：
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注射用水を加えて 5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；窒素ガス下でアンプルに移す。
〔実施例VII〕
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射用液
組成：
活性物質 100mg
リン酸二水素一カリウム＝KH2PO4 12mg
リン酸水素ニナトリウム＝Na2HPO4・2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注射用水を加えて 20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウムとリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；アンプルに移す。
〔実施例VIII〕
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥剤
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注射用水 2ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；バイアルに移し；凍結乾燥させる。
凍結乾燥剤用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80 20mg
マンニトール 200mg
注射用水を加えて 10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。
〔実施例IX〕
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
トウモロコシデンプン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドン K 25 18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液と顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮し；重量200mgの錠剤とする。
〔実施例Ｘ〕
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質 20mg
トウモロコシデンプン 80mg
高分散シリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で混合物を３号の硬ゼラチンカプセルに詰める。
〔実施例XI〕
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質 50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて 1700mg
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；この溶融硬質脂肪に、粉砕した活性物質を均質に分散させ；約35℃に冷ました後、これをチルド型に注ぐ。
〔実施例XII〕
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射用液
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用水を加えて 1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIで指定量に調製し；窒素ガス下でアンプルに移す。

Claims (5)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はその塩。
    Figure 0004796567
    （式中、
    Ａは酸素原子を表し、
    Ｘは酸素原子を表し、
    Ｄ、Ｅは、相互独立的に各場合メチン基を表し、かつ
    Ｇは基Ｒaで置換されているメチン基を表し、
    Ｍは基Ｒbで置換されているメチン基を表し、
    Ｑは基Ｒcで置換されているメチン基を表し、
    このとき、Ｒa、Ｒb及びＲcは、相互独立的に各場合、水素若しくはハロゲン原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、又はジメチルアミノ基を表し（但し、
    （ｉ）ＲbとＲcが両方とも各場合メチル基又はエチル基を表す場合、Ｒaは水素原子を意味せず、
    （ii）ＲaとＲbが両方とも各場合メチル基又はエチル基を表す場合、Ｒcは水素原子を意味せず、
    （iii）Ｒcがメチル基又はエチル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒaは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たず、
    （iv）Ｒaがメチル基又はエチル基を表し、かつＲbが塩素若しくは臭素原子、アミノ、メチルアミノ又はヒドロキシ基を表す場合、Ｒcは水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はジフルオロ-若しくはトリフルオロメチル基の意味を持たない）、
    Ｒ1は、1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン-3-イル基を表し、
    Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式（II）の基
    Figure 0004796567
    （式中、
    Ｙ1は炭素原子を表すか、又はＲ5が１対の自由電子を表す場合、Ｙ1は窒素原子を意味することもあり、
    Ｙ1が炭素原子を表す場合、ｑとｒは数１を意味し、又は
    Ｙ1が窒素原子を表す場合、ｑとｒは数１若しくは２を意味し、
    Ｒ4は、水素原子、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アルキルアミノ、Ｃ1-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルキル、シクロ-Ｃ3-7-アルケニル基、アミノ-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-7-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキルアミノ)-Ｃ2-7-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、アミノカルボニルアミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル基、
    フェニル、ピリジニル若しくはジアジニル基（各場合、ハロゲン、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ1-3-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    ４〜７員アザシクロアルキル基、６〜７員オキサアザ-及びジアザシクロアルキル基並びに７〜９員アザビシクロアルキル基から選択されるへテロ環を表し、
    （ここで、上記単環式及び二環式ヘテロ環は、窒素又は炭素原子を介して式(II)中のＹ1に結合しており、
    上記単環式及び二環式ヘテロ環中、窒素、酸素若しくはイオウ原子に直接結合していないメチレン基は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    上記単環式及び二環式ヘテロ環は、Ｃ1-3-アルキル基で一置換〜三置換されていてもよく、
    或いはベンジル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-カルボニル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-カルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル基で一置換されていてもよく、
    或いは、Ｙ1が炭素原子を意味する場合、Ｒ4はヒドロキシカルボニル、アミノメチル、Ｃ1-4-アルキル-アミノメチル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノメチル基をも表し、
    Ｒ5は、水素原子、
    Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が窒素原子を意味する場合、Ｒ5は１対の自由電子をも表し、
    Ｒ6及びＲ7（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子、Ｃ1-3-アルキル基を表し、或いはＹ1が炭素原子の場合、Ｃ1-3-アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ基（このとき該２個のＣ1-3-アルキル基が一緒に結合して環を形成していてもよい）をも表し、かつ
    Ｒ8及びＲ9（同一若しくは異なってよい）は、各場合、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味し、
    ここで、特に規定しない限り、前述し或いは前記定義した基に含まれるすべてのアルキル及びアルケニル基は、直鎖又は分岐していてよく、前記定義した基に含まれるあらゆるメチン基はフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチレン基は、２個までのフッ素原子で置換されていてもよく、あらゆるメチル基は、３個までのフッ素原子で置換されていてもよい。）
  2. 式中、
    Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1が、請求項１で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式（II）の基
    Figure 0004796567
    （式中、
    Ｒ6及びＲ7は、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
    Ｒ8及びＲ9は、各場合、水素原子を表し、かつ
    （ａ）Ｙ1は炭素原子を表し、
    ｑとｒは数１を表し、
    Ｒ4は、水素原子、
    フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
    ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、2-ヒドロキシカルボニル-ピロリジン-1-イル、2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4,4-ジメチルピペリジン-1-イル、4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、2-ヒドロキシカルボニル-ピペリジン-1-イル、2-メトキシカルボニル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-エチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-エチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-イソプロピルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルスルホニル-ピペリジン-4-イル、4-ヒドロキシ-1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ジメチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(2-エトキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-オキサリル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシオキサリル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、4-メチルスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-アミノスルホニル-ピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノスルホニル)-ピペラジン-1-イル、4-(ジメチルアミノスルホニル)-ピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-エトキシカルボニルエチル)-ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル、4-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル、4-(ヒドロキシカルバモイル)-メチル-ピペラジン-1-イル、4-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル)-メチル-ピペラジン-1-イル、4-(メトキシカルバモイル)-メチル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロピル)-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルフォリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
    Ｒ5は水素原子を表し、或いは
    （ｂ）Ｙ1は窒素原子を表し、
    ｑとｒは数１若しくは２を表し、
    Ｒ4は、水素原子、
    フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
    メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、4-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロヘキシル、4-エトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-アミノスルホニル-ピペリジン-4-イル、1-(メチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ジメチルアミノスルホニル)-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(2-エトキシカルボニルエチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-カルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルバモイル-メチル)-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル基を表し、かつ
    Ｒ5は、１対の自由電子を表す）を意味する、
    請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はその塩。
  3. 式中、
    Ａ、Ｘ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ1が、請求項１で定義したとおりであり、かつ
    Ｒ2とＲ3が、囲い込まれた窒素原子と一緒に下記一般式（II）の基
    Figure 0004796567
    （式中、
    Ｒ6及びＲ7は、各場合、水素原子又はジメチルアミノ基を表し、
    Ｒ8及びＲ9は、各場合、水素原子を表し、かつ
    （ａ）Ｙ1は炭素原子を表し、
    ｑとｒは数１を表し、
    Ｒ4は、水素原子、
    フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン又はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
    ヒドロキシ、2-ジエチルアミノ-エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アミノ-ピペリジン-1-イル、4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-ピペリジン-1-イル、3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、ペルヒドロ-アゼピン-1-イル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、4-メチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル、1,2-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3-メチル-ピペラジン-1-イル、3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4-トリメチル-ピペラジン-1-イル、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,4,5,5-ペンタメチル-ピペラジン-1-イル、3,3,5,5-テトラメチル-ピペラジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル、8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、アゼチジン-1-イル、1-(メトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル、4-(エトキシカルボニルメチル)-ピペラジン-1-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは4-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
    Ｒ5は水素原子を表し、或いは
    （ｂ）Ｙ1は窒素原子を表し、
    ｑとｒは数１若しくは２を表し、
    Ｒ4は、水素原子、
    フェニル、ピリジニル若しくはピリミジニル基（各場合、ハロゲン又はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、
    メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2-ジエチルアミノ-プロピル、1-キヌクリジン-3-イル、1-ピペリジン-4-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル、1-ヒドロキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル若しくは1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル基を表し、かつ
    Ｒ5は、１対の自由電子を表す）を意味する、
    請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はその塩。
  4. 請求項１記載の一般式（Ｉ）の以下の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又はその塩。
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  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
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