EA012111B1 - Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA012111B1
EA012111B1 EA200601621A EA200601621A EA012111B1 EA 012111 B1 EA012111 B1 EA 012111B1 EA 200601621 A EA200601621 A EA 200601621A EA 200601621 A EA200601621 A EA 200601621A EA 012111 B1 EA012111 B1 EA 012111B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
amino
atom
piperidin
Prior art date
Application number
EA200601621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601621A1 (ru
Inventor
Штефан Георг Мюллер
Клаус Рудольф
Филипп Лустенбергер
Дирк Штенкамп
Александер Дрейер
Кирстен Арндт
Хенри Додс
Герхард Шэнцле
Марко Сантагостино
Фабио Палеари
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200601621A1 publication Critical patent/EA200601621A1/ru
Publication of EA012111B1 publication Critical patent/EA012111B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

В изобретении описаны CGRP-антагонисты общей формулы (I)в которой A, X, D, E, G, M, Q и R-Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к ССКР-антагонистам общей формулы
в которой А, Ό, Е, С, Μ, О. X, К1, К2 и К3 имеют указанные ниже значения, их таутомерам, их изомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их гидратам, их смесям и их солям, а также гидратам солей, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и к способу их получения.
В приведенной выше общей формуле (I) заместители в соответствии с первым вариантом осуществления изобретения имеют следующие значения:
А обозначает атом кислорода или серы,
X обозначает атом кислорода или серы, (а) Ό, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу, М обозначает замещенную группой Кь метиновую группу и О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу, при этом одна или две из групп С, М и О могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп С, М и О обозначает атом азота, при этом
Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С6алкил, С2С6алкенил, С2-С6алкинил, цикло-С3-С7алкил, цикло-С3-С7алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, гидрокси-С3-С6алкенил, гидрокси-С3-С6алкинил, С1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкокси-С1С6алкил, С1-С6алкокси-С3-С6алкенил, С1-С6алкокси-С3-С6алкинил, С3-С6алкенокси-С1-С6алкил, С3С6алкенокси-С3-С6алкенил, С3-С6алкенокси-С3-С6алкинил, С3-С6алкинокси-С1-С6алкил, С3-С6алкиноксиС3-С6алкенил, С3-С6алкинокси-С3-С6алкинил, тиогидроксигруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С3С6алкенилтиогруппу, С3-С6алкинилтиогруппу, аминогруппу, С1-С6алкиламиногруппу, С3-С6алкениламиногруппу, С3-С6алкиниламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу, ди(С3-С6алкенил)аминогруппу, ди(С3-С6алкинил)аминогруппу, амино-С1-С6алкил, С1-С3алкиламино-С1-С6алкил, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкил, амино-С3-С6алкенил, С1-С3алкиламино-С3-С6алкенил, ди(С1-С3алкил)амино-С3-С6алкенил, амино-С3-С6алкинил, С1-С3алкиламино-С3-С6алкинил, ди(С1-С3алкил)амино-С3-С6алкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, С1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенилкарбонил, С2С6алкинилкарбонил, формил, С1-С6алкоксикарбонил, С3-С6алкеноксикарбонил, С3-С6алкиноксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6алкиламинокарбонил, С3-С6алкениламинокарбонил, С3-С6алкиниламинокарбонил, ди(С1-С6алкил)аминокарбонил, ди(С3-С6алкенил)аминокарбонил, ди(С3-С6алкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С6алкилкарбониламиногруппу, С2-С6алкенилкарбониламиногруппу, С2С6алкинилкарбониламиногруппу, формил-С1-С6алкиламиногруппу, формил-С3-С6алкениламиногруппу, формил-С3-С6алкиниламиногруппу, карбонил-С1-С6алкиламиногруппу, бонил-С3-С6алкениламиногруппу, лкарбонил-С3-С6алкениламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил-С3-С6алкиниламиногруппу,
С6алкенилкарбонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2-С6алкинилкарбонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С1С6алкилсульфонил, С2-С6алкенилсульфонил, С6алкенилсульфинил, С2-С6алкинилсульфинил, С1-С6алкилсульфониламиногруппу, С2-С6алкенилсульфониламиногруппу, С2-С6алкинилсульфониламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил-С1-С6алкиламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил-С3-С6алкениламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2-С6алкенилсульфонил-С1-С6алкиламиногруппу, С2-С6алкенилсульфонил-С3-С6алкениламиногруппу, С2-С6алкенилсульфонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2-С6алкинилсульфонил-С1-С6алкиламиногруппу, С2-С6алкинилсульфонил-С3-С6алкениламиногруппу, ламиногруппу, аминосульфонил, С1-С6алкиламиносульфонил, ди(С1-С6алкил)аминосульфонил, С3С6алкениламиносульфонил, ди(С3-С6алкенил)аминосульфонил, С3-С6алкиниламиносульфонил или ди(С3С6алкинил)аминосульфонил, при условии, что когда ни одна из групп Ό, Е, С, М и О не обозначает атом азота, (I) Ка не обозначает атом водорода, если каждый из Кь и Кс обозначает С1-С6алкил, (II) Кс не обозначает атом водорода, если каждый из Ка и Кь обозначает С1-С6алкил, (III) Ка не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Кс обозначает С^С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, а Кь обозначает атом хлора либо
С1 -С6алкилкарбонил-С1 -С6алкиламиногруппу,
С2-С6алкинилкарбонил-С1-С3алкиламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил-С3-С6алкениламиногруппу,
С2-С6алкенилС1-С6алкилкарС2-С6алкиниС2С2-С6алкинилсульфонил, С1 -С6алкилсульфинил,
С2С2-С6алкинилсульфонил-С3-С6алкини- 1 012111 брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, (IV) Кс не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если К3 обозначает С1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, а Кь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
К1 обозначает насыщенный или моно- либо диненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или 8,8-диоксидотиадиазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к пиперидиновому кольцу в формуле I через атом углерода или азота или присоединены к пиперидиновому кольцу в формуле I с образованием спироциклической системы через два атома углерода, через один атом углерода и один атом азота, через один атом углерода и один атом кислорода либо через один атом углерода и один атом серы, содержат одну или две карбонильные или тиокарбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены по одному из атомов азота С1-С6алкилом, С3-С6алкенилом или С3-С6алкинилом и могут быть замещены по одному или двум атомам углерода идентичными или различными заместителями из группы, включающей С’|-С’6алкил. С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, фенил, фенилметил, нафтил, бифенилил, пиридинил, диазинил, фурил, тиенил, пирролил, 1,3-оксазолил, 1,3-тиазолил, изоксазолил, пиразолил, 1-(С1С3алкил)пиразолил, имидазолил и 1-(С1-С3алкил)имидазолил, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, 1,3-оксазольным, тиенильным, фурановым, тиазольным, пиррольным, Ы-С1С3алкилпиррольным либо хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным по атому азота С1С6алкилом, С3-С6алкенилом или С3-С6алкинилом 1Н-хинолин-2-оновым кольцом или с имидазольным или М-С1-С3алкилимидазольным кольцом или же каждая из двух олефиновых двойных связей одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным или пиридиновым кольцом, причем содержащиеся в К1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, 1-С1С3алкилпиразолильные, имидазолильные или 1-С1-С3алкилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, цикло-С3С7алкил, цикло-С3-С7алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, гидрокси-С3С6алкенил, гидрокси-С3-С6алкинил, С1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкокси-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С3С6алкенил, С1-С6алкокси-С3-С6алкинил, С3-С6алкенокси-С1-С6алкил, С3-С6алкенокси-С3-С6алкенил, С3С6алкенокси-С3-С6алкинил, С3-С6алкинокси-С1-С6алкил, С3-С6алкинокси-С3-С6алкенил, С3-С6алкиноксиС3-С6алкинил, тиогидроксигруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С3-С6алкенилтиогруппу, С3-С6алкинилтиогруппу, аминогруппу, С1-С6алкиламиногруппу, С3-С6алкениламиногруппу, С3-С6алкиниламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу, ди(С3-С6алкенил)аминогруппу, ди(С3-С6алкинил)аминогруппу, амино-С1-С6алкил, С1-С3алкиламино-С1-С6алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С6алкил, амино-С3-С6алкенил, С1-С3алкиламино-С3-С6алкенил, ди(С1-С3алкил)амино-С3-С6алкенил, амино-С3-С6алкинил, С1-С3алкиламино-С3-С6алкинил, ди(С1-С3алкил)амино-С3-С6алкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, С1-С6алкилкарбонил, С2-С6алкенилкарбонил, С2-С6алкинилкарбонил, формил, С1С6алкоксикарбонил, С3-С6алкеноксикарбонил, С3-С6алкиноксикарбонил, аминокарбонил, С1С6алкиламинокарбонил, С3-С6алкениламинокарбонил, С3-С6алкиниламинокарбонил, ди(С1С6алкил)аминокарбонил, ди(С3-С6алкенил)аминокарбонил, ди(С3-С6алкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С6алкилкарбониламиногруппу, С2-С6алкенилкарбониламиногруппу, С2С6алкинилкарбониламиногруппу, формил-С1-С6алкиламиногруппу, формил-С3-С6алкениламиногруппу, формил-С3-С6алкиниламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил-С1-С6алкиламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил-С1-С6алкиламиногруппу, С2-С6алкинилкарбонил-С1-С6алкиламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил-С3-С6алкениламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил-С3-С6алкениламиногруппу, С2-С6алкинилкарбонил-С3-С6алкениламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2-С6алкинилкарбонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил, С2-С6алкенилсульфонил, С2-С6алкинилсульфонил, С1-С6алкилсульфинил, С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкинилсульфинил, С1-С6алкилсульфониламиногруппу, С2-С6алкенилсульфониламиногруппу, С2-С6алкинилсульфониламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил-С1-С6алкиламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил-С3-С6алкениламиногруппу, С1-С6алкилсульфонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2С6алкенилсульфонил-С1-С6алкиламиногруппу, С2-С6алкенилсульфонил-С3-С6алкениламиногруппу, С2С6алкенилсульфонил-С3-С6алкиниламиногруппу, С2-С6алкинилсульфонил-С1-С6алкиламиногруппу, С2С6алкинилсульфонил-С3-С6алкениламиногруппу, С2-С6алкинилсульфонил-С3-С6алкиниламиногруппу, аминосульфонил-, С1-С6алкиламиносульфонил, ди(С1-С6алкил)аминосульфонил, С3С6алкениламиносульфонил, ди(С3-С6алкенил)аминосульфонил, С3-С6алкиниламиносульфонил и ди(С3С6алкинил)аминосульфонил и двойные и тройные связи в С3-С6алкенильных или С3-С6алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ка, Кь, Кс и К1 группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов,
- 2 012111
Я2 обозначает атом водорода, фенилметил, С2-С7алкил, который в ω-положении может быть замещен цикло-Сз-С7алкилом, цикло-С3-С-алкенилом. фенилом, пиридинилом, диазинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С6алкиламиногруппой, ди(С1-С6алкил)аминогруппой, С3-С6алкениламиногруппой, ди(С3-С6алкенил)аминогруппой, С3-С6алкиниламиногруппой, ди(С3-С6алкинил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, С1-Сбалкилкарбониламиногруппой, С2-С6алкенилкарбониламиногруппой, С2-С6алкинилкарбониламиногруппой, 4-морфолинилом, [бис-(2-гидроксиэтил)]аминогруппой, 4-(С1-С6алкил)-1пиперазинилом или 4-^-гидрокси-С2-С7алкил)-1-пиперазинилом, фенил или пиридинил, при этом фенильные, пиридинильные и диазинильные группы, указанные в приведенных выше значениях Я2 в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил, С1С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, С1-С3алкилкарбониламиногруппу, С1-С3алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1-С3алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С3алкиламиносульфонил, ди(С1-С3алкил)аминосульфонил, С1-С3алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил и С1-С3алкилсульфонил,
Я3 обозначает атом водорода или замещенный фенилом или пиридинилом С1-С3алкил, который может быть соединен с присутствующим в Я2 алкилом или присутствующим в Я2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому присоединены Я2 и Я3, с образованием 4-7-членного кольца, или
Я2 и Я3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда Я5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
Я4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную либо цикло-С3-С7алкенильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбонил-С1С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил, аминокарбониламино-С1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С3-С6алкеноксикарбонил, С3-С6алкиноксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С6алкеноксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С6алкиноксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2нафтил, пиридинилкарбонил либо фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил и С1-С4алкилсульфонил, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза-, 8,8-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1-алкил-4пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиновая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может
- 3 012111 быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(С1-С6алкил)-4-пиперидинилкарбонил и 4-(С1-С6алкил)-1-пиперазинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными заместителями из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С6алкил и гидрокси-С1-С3алкил, или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-С3-С7алкилом, гидрокси-С3-С7циклоалкилом, цикло-С3-С7алкенилом, цикло-С3-С7алкил-С1-С3алкилом, фенил-С1-С3алкилом, пиридил-С1-С3алкилом, С1-С6алкилкарбонилом, С1С6алкилкарбонил-С1-С3алкилом, гидроксигруппой, С1-С6алкоксигруппой, аминогруппой, С1С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С4алкиламинокарбонилом, ди(С1С4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди(С1С4алкил)аминосульфонилом, С1-С3алкилсульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонилС1-С3алкилом, С1-С4-алкиламинокарбонил-С1-С3алкилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, гидрокси-(С1С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом или необязательно замещенным в кольце С1-С3алкилом цикло-С3С7алкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5-С7алкилкарбонилом либо оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота, причем содержащиеся в указанных выше в качестве значений К4 остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С3алкиламинокарбонил, диС1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С3алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил и С1С3алкилсульфонил, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
К5 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в ω-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4морфолинилом, С1-С6алкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Υ1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов либо, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора или
К4 совместно с К5 и Υ1 образуют 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -ΝΗ-, -Ы(С1-С4алкил)-, -Ы(С3-С4алкенил)-, -Ы(С3С4алкинил)-, -^цикло-С3-С7алкил)-, -МС2,-С-циклоалкил-С%С3алкил)-. -^гидроксикарбонил-ЦС3алкил)- или -^Ц-^алкоксикарбонил-Ц-^алкил)-, при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из указанных выше в качестве значений К4 групп, может быть заменен на защитную группу,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, и под указанными в приведенных выше и ниже значениях защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитрогруппой либо фенильной группой, одной или двумя метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3
- 4 012111 атомами углерода в алкоксильном фрагменте, например, бензилоксикарбонильная, 2нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 2хлорбензилоксикарбонильная, 3-хлорбензилоксикарбонильная, 4-хлорбензилоксикарбонильная, 4бифенилил-а,а-диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметокси-а,а-диметилбензилоксикарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа в общей сложности с 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, 1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа.
В приведенных выше и ниже определениях под замещенной в ω-положении группой подразумевается замещенная на конце группа, под атомом галогена подразумевается атом фтора, хлора, брома или иода, а под отделенной от атома галогена двойной или тройной связью подразумевается двойная или тройная связь, присоединенная к атому галогена через по меньшей мере один насыщенный атом углерода.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О и К1 имеют указанные выше при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а
К2 обозначает атом водорода, фенилметил, С2-С7алкил, который в соположении может быть замещен цикло-С3-С7алкилом, цикло-С3-С7алкенилом, фенилом, пиридинилом, диазинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-Сбалкиламиногруппой, ди(С1-С6алкил)аминогруппой, С3С6алкениламиногруппой, ди(С3-С6алкенил)аминогруппой, С3-С6алкиниламиногруппой, ди(С3С6алкинил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, С1-С6алкилкарбониламиногруппой, С2-С6алкенилкарбониламиногруппой, С2С6алкинилкарбониламиногруппой, 4-морфолинилом, [бис-(2-гидроксиэтил)]аминогруппой, 4-(С1С6алкил)-1-пиперазинилом или 4-(<в-гидрокси-С2-С7алкил)-1-пиперазинилом, фенил или пиридинил, при этом фенильные, пиридинильные и диазинильные группы, указанные в приведенных выше значениях К2 в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил, С1С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, С1С3алкилкарбониламиногруппу, С1-С3алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С3алкиламинокарбонил, ди(С1-С3алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1С3алкиламиносульфонил, ди(С1-С3алкил)аминосульфонил, С1-С3алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил и С1-С3алкилсульфонил,
К3 обозначает атом водорода или замещенный фенилом или пиридинилом С1-С3алкил, который может быть соединен с присутствующим в К2 алкилом или присутствующим в К2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому присоединены К2 и К3, с образованием 4-7-членного кольца, или
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, цикло-С3-С7алкил, цикло-С3-С7алкенил, амино-С2-С7алкил, С1С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминокарбониламиногруппу, С1С4алкиламинокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил, аминокарбониламино-С1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С3С6алкеноксикарбонил, С3-С6алкиноксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С6алкенокси
- 5 012111 карбонил-С1-С3алкил, С1-Сбалкиноксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил, С1С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил и С1-С4алкилсульфонил, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1-алкил4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиновая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(С1-С6алкил)-4-пиперидинилкарбонил и 4-(С1-С6алкил)-1-пиперазинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными С1-С6алкильными группами или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-С3-С7алкилом, цикло-С3-С7алкенилом, цикло-С3С7алкил-С1-С3алкилом, фенил-С1-С3алкилом, пиридил-С1-С3алкилом, С1-С6алкилкарбонилом, гидроксигруппой, С1-С6алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1С6алкоксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, аминокарбонилом, С1-С4алкиламинокарбонилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонилом, С1-С3алкилсульфонилом или необязательно замещенным в кольце С.’|-С3алкилом. цикло-С3-С7алкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5С7алкилкарбонилом или оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота, причем содержащиеся в указанных выше в качестве значении К4 остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2-С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил, С1С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С3алкиламинокарбонил, диС1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С3алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил и С1-С3алкилсульфонил, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
К5 обозначает атом водорода, С1 -С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в ω-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4-морфолинилом, С1С6алкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Υ1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов либо, когда Υ обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора или
К4 совместно с К5 и Υ1 образуют 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -ΝΗ-, -Ы(С1-С4алкил)-, -Ы(С3-С4алкенил)-, -Ы(С3С4алкинил)-, ^(цикло-С3-С7алкил)- или -^Щ-Сщиклоалкил-Ц-Щалкил)-, при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из указанных выше в качестве значений К4 групп, может быть заменен на защитную группу,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, С1-С4алкиламиногруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соедине
- 6 012111 ны между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой
А, X, Ό, Е, С, М, О. В2 и К3 имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, а
К1 обозначает моно- либо диненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза- или тиазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота или присоединены с образованием спироциклической системы через один атом углерода и один атом азота, через один атом углерода и один атом кислорода либо через один атом углерода и один атом серы, содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, и могут быть замещены по одному атому углерода фенилом, пиридинилом, диазинилом, тиенилом, пирролилом, 1,3-тиазолилом, изоксазолилом, пиразолилом или 1-(С1-С4алкил)пиразолилом, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, тиенильным либо хинолиновым кольцом или с необязательно замещенным по атому азота метилом 1Н-хинолин-2-оновым кольцом, причем содержащиеся в В1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-(С1-С4алкил)пиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, цикло-С3-С7алкил, цикло-С3-С7алкенил, С1С6алкоксигруппу, гидроксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу и С1С4алкилкарбонилгруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях В1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях В1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О, В2 и В3 имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, а
В1 обозначает мононенасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота или присоединены с образованием спироциклической системы через один атом углерода и один атом азота либо через один атом углерода и один атом кислорода, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по одному атому углерода фенилом, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным либо хинолиновым кольцом, причем содержащиеся в В1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, гидроксикарбонил, С1-С3алкоксикарбонил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, незамещены или однозамещены атомом галогена, метилом или метоксигруппой, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях В1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов
- 7 012111 других остатков алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О. В2 и В3 имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, а
В1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он-3ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3дигидронафт[1,2-ά] имидазол-2-он-3-ил, 1,3 -дигидробензимидазол-2-он-3 -ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Н-тиено[3,2-б]пиримидин-2-он-3-ил или 3,4-дигидро-1Н-тиено[3,4ά] пиримидин-2-он-3 -ил, при этом указанные выше в качестве значений В1 гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, а все указанные в приведенных выше значениях В1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, В1, В2 и В3 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а (а) Ό, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
С обозначает замещенную группой Ва метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Вь метиновую группу и
О обозначает замещенную группой Вс метиновую группу, при этом одна или две из групп С, М и О могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп С, М и О обозначает атом азота, при этом
Ва, Вь и Вс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С4алкил, С2С4алкенил, С2-С4алкинил, цикло-С3-С6алкил, цикло-С3-С6алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С4алкил, гидрокси-С3-С4алкенил, гидрокси-С3-С4алкинил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1С4алкил, С1-С4алкокси-С3-С4алкенил, С1-С4алкокси-С3-С4алкинил, тиогидроксигруппу, С1С4алкилтиогруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, С3-С4алкениламиногруппу, С3С4алкиниламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, ди(С3-С4алкенил)аминогруппу, ди(С3С4алкинил)аминогруппу, амино-С1-С4алкил, С1-С3алкиламино-С1-С4алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1С4алкил, амино-С3-С4алкенил, С1-С3алкиламино-С3-С4алкенил, ди(С1-С3алкил)амино-С3-С4алкенил, амино-С3-С4алкинил, С1-С3алкиламино-С3-С4алкинил, ди(С1-С3алкил)амино-С3-С4алкинил, гидроксикарбонил, фенилкарбонил, пиридилкарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, С3С4алкеноксикарбонил, С3-С4алкиноксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, С3С4алкениламинокарбонил, С3-С4алкиниламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, ди(С3С4алкенил)аминокарбонил, ди(С3-С4алкинил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4алкиламиногруппу, формил-С3-С4алкениламиногруппу, формил-С3С4алкиниламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-С3С4алкениламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-С3-С4алкиниламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил, С2С4алкенилсульфонил, С2-С4алкинилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С2-С4алкенилсульфинил, С2-С4 алкинилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С3-С4алкениламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С3-С4алкиниламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С3-С4алкениламиносульфонил, ди(С3-С4алкенил)аминосульфонил, С3-С4алкиниламиносульфонил или ди(С3С4алкинил)аминосульфонил, при условии, что когда ни одна из групп Ό, Е, С, М и О не обозначает атом азота, (I) Ва не обозначает атом водорода, если каждый из Вь и Вс обозначает С1-С4алкил, (II) Вс не обозначает атом водорода, если каждый из Ва и Вь обозначает С1-С4алкил, (III) Ва не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Вс обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, а Вь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
- 8 012111 (IV) Кс не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если К3 обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, а Кь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ка, Кь и Кс в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, двойные и тройные связи в С3-С4алкенильных или С3-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ка, Кь и Кс группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, К1, К2 и К3 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а (а) Ό, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Кь метиновую группу и
О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу, при этом одна или две из групп С, М и О могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп С, М и О обозначает атом азота, при этом
Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С4алкил, С2С4алкенил, С2-С4алкинил, цикло-С3-С6алкил, цикло-С3-С6алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С2алкил, гидрокси-С3алкенил, гидрокси-С3алкинил, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкокси-С1С2алкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, С3-С4алкениламиногруппу, С3-С4алкиниламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, ди(С3-С4алкенил)аминогруппу, ди(С3-С4алкинил)аминогруппу, амино-С1С2алкил, С1-С3алкиламино-С1-С2алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С2алкил, амино-С3алкенил, С1-С3алкиламино-С3алкенил, ди(С1-С3алкил)амино-С3алкенил, амино-С3алкинил, С1-С3алкиламино-С3алкинил, ди(С1-С3алкил)амино-С3алкинил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилкарбонил-С1С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил или ди(С1С4алкил)аминосульфонил, при условии, что когда ни одна из групп Ό, Е, С, М и О не обозначает атом азота, (I) Ка не обозначает атом водорода, если каждый из Кь и Кс обозначает С1-С4алкил, (II) Кс не обозначает атом водорода, если каждый из Ка и Кь обозначает С1-С4алкил, (III) Ка не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Кс обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, а Кь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, (IV) Кс не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ка обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, а Кь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ка, Кь и Кс в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и двойные и тройные связи в С3-С4алкенильных или С3-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ка, Кь и Кс группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а
- 9 012111 также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, К1, В2 и В3 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а (а) Ό, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
С обозначает замещенную группой Ва метиновую группу,
М обозначает замещенную группой В1’ метиновую группу и
О обозначает замещенную группой Вс метиновую группу, при этом одна или две из групп С, М и О могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп С, М и О обозначает атом азота, при этом
Ва, Вь и Вс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С4алкил, С2С4алкенил, С2-С4алкинил, цикло-С3-С6алкил, цикло-С3-С6алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С2алкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С2алкил, С1-С3алкиламино-С1-С2алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С2алкил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4алкиламиногруппу или С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, при условии, что когда ни одна из групп Ό, Е, С, М и О не обозначает атом азота, (I) Ва не обозначает атом водорода, если каждый из Вь и Вс обозначает С1-С4алкил, (II) Вс не обозначает атом водорода, если каждый из Ва и Вь обозначает С1-С4алкил, (III) Ва не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Вс обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, а Вь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, (IV) Вс не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ва обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил, а Вь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях Ва, Вь и Вс в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В девятом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, К1, К2 и В3 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления изобретения значения, а (а) Ό, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота, а
С обозначает замещенную группой Ва метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Вь метиновую группу и
О обозначает замещенную группой Вс метиновую группу, при этом одна или две из групп С, М и О могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп С, М и О обозначает атом азота, при этом
Ва, Вь и Вс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, при условии, что когда ни одна из групп Ό, Е, С, М и О не обозначает атом азота, (I) Ва не обозначает атом водорода, если каждый из Вь и Вс обозначает метил или этил, (II) Вс не обозначает атом водорода, если каждый из Ва и Вь обозначает метил или этил, (III) Ва не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Вс обозначает метил, этил, винил или этинил, а Вь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, (IV) Вс не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ва обозначает метил, этил, винил или этинил, а Вь обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а
- 10 012111 также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В десятом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О и В1 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления изобретения значения, а
В2 обозначает атом водорода, фенилметил или С2-С7алкил, который в ω-положении может быть замещен цикло-Сз-С7алкилом, цикло-С3-С7алкенилом, фенилом, пиридинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С6алкиламиногруппой, ди(С1-С6алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, С1-С6алкиламиногруппой или 4-морфолинилом, при этом фенильные и пиридинильные остатки, указанные в приведенных выше значениях В2 в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, С1-С3алкилкарбониламиногруппу, С1-С3алкилкарбонил-С1С3алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С3алкиламинокарбонил и ди(С1-С3алкил)аминокарбонил,
В3 обозначает атом водорода или С1-С3алкил или
В2 и В3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
К5
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда В5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
В4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную либо цикло-С3-С7алкенильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1С3алкил, аминокарбониламино-С1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил, пиридинил либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, С1-С3алкилом, С1-С3алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, амино-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламино-С1С3алкилом или ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкилом, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-7членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной оксаза-, 8,8-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно- или двузамещены гидроксигруппой, С1-С3алкилом или гидрокси-С1С3алкилгруппой либо однозамещены бензилом, цикло-С3-С6алкилом, гидроксицикло-С3-С6алкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С4алкилкарбонилом, С1-С4алкилкарбонил-С1-С3алкилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, С1С3алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1 -С3алкилом, С1 -С3алкоксикарбонил-С1 -С3алкилом, гидроксикарбонил-С1 -С3алкилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, С1-С3алкилсульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1 -С3алкилом, С1 -С4алкиламинокарбонил-С1 -С3алкилом, ди(С1 -С4алкил)аминокарбонил-С1 С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом или гидрокси-(С1 -С3алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкилом, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
В5 обозначает атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
- 11 012111
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ представляет собой атом углерода, представляет собой также аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу, где обе С1-С3алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О и К1 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления изобретения значения, а
К2 обозначает атом водорода, фенилметил или С2-С7алкил, который в ω-положении может быть замещен цикло-С3-С7алкилом, цикло-С3-С7алкенилом, фенилом, пиридинилом, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С6алкиламиногруппой, ди(С1-С6алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, аминокарбониламиногруппой, С1-С6алкиламиногруппой или 4-морфолинилом, при этом фенильные и пиридинильные остатки, указанные в приведенных выше значениях К2 в качестве самостоятельных групп или в качестве заместителей других групп, дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, С1-С3алкилкарбониламиногруппу, С1-С3алкилкарбонил-С1С3алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С3алкиламинокарбонил и ди(С1-С3алкил)аминокарбонил,
К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкил или
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, цикло-С3-С7алкил, цикло-С3-С7алкенил, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1С3алкил, аминокарбониламино-С1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил, пиридинил либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, С1-С3алкилом, С1-С3алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, амино-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламино-С1С3алкилом или ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкилом, или обозначает гетероцикл, выбранный из 4-7членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной оксаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II)
- 12 012111 через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно- или многозамещены, например одно-трехзамещены, С1-С3алкильными группами либо однозамещены бензилом, цикло-С3-С6алкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С4алкилкарбонилом, гидроксигруппой, С1С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С3алкилсульфонилом, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
К5 обозначает атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также С1С3алкиламиногруппу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу, где обе С1-С3алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца и все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В двенадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, Μ, О и К1 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления изобретения значения, а
К2 обозначает атом водорода, фенилметил или С2-С7алкил, который в ω-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, С1-С6алкиламиногруппой или ди(С1-С6алкил)аминогруппой, при этом указанные выше фенил и фенилметил дополнительно могут быть одно- или двузамещены по ароматическому атому углерода идентичными или различными заместителями из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил и ди(С1С3алкил)амино-С1-С3алкил,
К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкил или
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную либо цикло-С3-С7алкенильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен гало
- 13 012111 геном, С1-Сзалкилом, С1-Сзалкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1С/алкил[аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 6-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной δ,δ-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно- или двузамещены гидроксигруппой, С1-С3алкилом, гидрокси-С1-С3алкилом, бензилом, цикло-С3-С6алкилом, гидрокси-С3-С6циклоалкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С3алкилкарбонил-С1-С3алкилом, аминогруппой, Ц-Сдалкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, С1С6алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1 -С3алкилкарбонилом, С1 -С3алкоксикарбонил-С1 С3алкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламинокарбонилС1-С3алкилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом или гидрокси-(С1-С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
К5 обозначает атом водорода или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает С1С3алкиламиногруппу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу, где обе С1-С3алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В тринадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О и К1 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления изобретения значения, а
К2 обозначает фенилметил или С2-С7алкил, который в ω-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, С1-С6алкиламиногруппой или ди(С1-С6алкил)аминогруппой, при этом указанные выше фенил и фенилметил могут быть замещены по ароматическому атому углерода амино-С1-С3алкилом, С1-С3алкиламино-С1-С3алкилом или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкилом,
К3 обозначает атом водорода или Ц-С3алкил или К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу, каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода и (а) Υ1 обозначает атом углерода,
с.| и г обозначают число 0 или 1,
К4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 2гидроксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4,4диметилпиперидин-1-ил, 4-амино-4-метилпиперидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпиперидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4-гидроксиметилпиперидин-1-ил, 4-(1-гидроксициклопропил)пиперидин-1ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-гидрокси4-метилпиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-этилпиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-трифторметилпиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-гидроксиметилпиперидин-1-ил, 3-аминопиперидин-1-ил, 3-метиламинопиперидин-1-ил, 3диметиламинопиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксикарбонилметилпиперидин-1-ил, 4-этоксикарбонилметилпиперидин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро- 14 012111
1-(2-этоксикарбонил1-(3-этоксикарбо1-(гидроксиметилкар4-(метоксикарбамоил)метилпиперазин-1-ил, 1,2-диметилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил,
3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил,
33,3,43,3,5,5-
1,4-диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1этилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-цикло- пропилметилпиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-этилсульфонилпиперидин-4-ил, 1изопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 4-гидрокси-1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1-(метиламиносульфонил)пиперидин-4ил, 1-(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, этил)пиперидин-4-ил, 1-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, нилпропионил)пиперидин-4-ил, 1-(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, бамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-оксалилпиперидин-4-ил, 1этоксиоксалилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4метилсульфонилпиперазин-1-ил, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-(метиламиносульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(диметиламиносульфонил)пиперазин-1-ил, 4-гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил, 4этоксикарбонилметилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперазин-1-ил, 4-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперазин-1-ил, 4-(гидроксикарбамоил)метилпиперазин-1-ил, 4-(гидроксиметилкарбамоил) метилпиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, триметилпиперазин-1-ил, тетраметилпиперазин-1-ил, (3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксо1Х6-тиоморфолин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил, 8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил, азетидин-1 -ил, 1 -(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил,
1- (этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил, 1-гидроксикар- бонилметилпиперидин-4-ил или 4-гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил и
Я5 обозначает атом водорода или (б) Υ1 обозначает атом азота,
с.| и г обозначают число 1 или 2,
Я4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-гидроксикарбонилметилциклогексил, 4-этоксикарбонилметилциклогексил, циклопропилметил,
2- диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-
4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1-(метиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(3 -этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1 -(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и
Я5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В четырнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой А, X, Ό, Е, С, М, О и Я1 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления изобретения значения, а
Я2 обозначает фенилметил или С2-С7алкил, который в ω-положении может быть замещен фенилом, аминогруппой, С1-С6алкиламиногруппой или ди(С1-С6алкил)аминогруппой, при этом указанные выше фенил и фенилметил могут быть замещены по ароматическому атому углерода амино-С1-С3алкилом, С1-С3алкиламино-С1-С3алкилом или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкилом,
Я3 обозначает атом водорода или С1-С3алкил или
Я2 и Я3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
- 15 012111 в которой каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу, каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода, а (а) Υ1 обозначает атом углерода, с.| и г обозначают число 0 или 1,
К4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 3-аминопиперидин-1-ил, 3метиламинопиперидин-1-ил, 3-диметиламинопиперидин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,4диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1этилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, пиперазин-1ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4циклопропилпиперазин-1-ил, 1,2-диметилпиперазин-1-ил, 3-метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4-триметилпиперазин-1-ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил,
3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-ил, 1(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 4-гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил и
К5 обозначает атом водорода или (б) Υ1 обозначает атом азота,
с.| и г обозначают число 1 или 2,
К4 обозначает атом водорода или фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, или обозначает метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопропилметил, 2диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-3-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и
К5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В пятнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой Ό, Е, С, М, О, К1, К2 и К3 имеют указанные выше при описании первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого или тринадцатого варианта осуществления изобретения значения, а каждый из А и X обозначает атом кислорода, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В шестнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода,
К1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, 3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он-3ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3дигидронафт[1,2-6] имидазол-2-он-3-ил, 1,3 -дигидробензимидазол-2-он-3-ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Н-тиено [3,2-6] пиримидин-2-он-3-ил или 3,4-дигидро-1Н-тиено[3,4-6]пиримидин-2-он-3-ил и
К2 и К3 имеют указанные выше при описании первого или второго варианта осуществления изобретения значения, при этом указанные выше в качестве значений К1 гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, а все указанные в приведенных выше значениях К1 в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки и фрагменты молекул дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, причем в этом и в каждом из всех рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения предпочтительны соединения, в которых каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Кь метиновую группу,
О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу и
Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С£-С4алкил, С2С4алкенил, С2-С4алкинил, цикло-С3-С6алкил, цикло-С3-С6алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидро- 16 012111 кси-С1-С2алкил, гидрокси-С3алкенил, гидрокси-С3алкинил, Ц-Сдалкоксигруипу, С1-С4алкокси-С1С2алкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, С3-С4алкениламиногруппу, С3-С4алкиниламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, ди(С3-С4алкенил)аминогруппу, ди(С3-С4алкинил)аминогруппу, амино-С1С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С2алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С2алкил, амино-С3алкенил, С1-С3алкиламино-С3алкенил, ди(С1-С3алкил)амино-С3алкенил, амино-С3алкинил, С1-С3алкиламино-С3алкинил, ди(С1-С3алкил)амино-С3алкинил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилкарбонилС1-С4алкиламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С1С4алкилсульфониламиногруппу, С1-С4алкилсульфонил-С1-С4алкиламиногруппу, аминосульфонил, С1С4алкиламиносульфонил или ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, при этом указанные в приведенных выше значениях Р. К.1’ и Кс в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в этих остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора и двойные и тройные связи в С3-С4алкенильных или С3-С4алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений К3, К.1’ и Кс группах, отделены от возможно также содержащихся в этих группах гетероатомов, особенно предпочтительны соединения, в которых каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
С обозначает замещенную группой К метиновую группу,
М обозначает замещенную группой К1’ метиновую группу,
О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу и
Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С4алкил, С2С4алкенил, С2-С4алкинил, цикло-С3-С6алкил, цикло-С3-С6алкенил, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С2алкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С2алкил, С1-С3алкиламино-С1-С2алкил, ди(С1-С3алкил)амино-С1-С2алкил, гидроксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, формил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, формиламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, формил-С1-С4алкиламиногруппу или С1-С4алкилкарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, при этом указанные в приведенных выше значениях Ка, Кь и Кс в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь и каждая присутствующая в этих остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а наиболее предпочтительны соединения, в которых каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу, М обозначает замещенную группой Кь метиновую группу, О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу и Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В семнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода,
К1 имеет указанные выше при описании пятого варианта осуществления изобретения значения, каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу,
М обозначает замещенную группой К1’ метиновую группу,
О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу и
Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, причем в этом и в каждом из всех рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения предпочтительны соединения, в которых К2 и К3 имеют указанные выше при описании десятого или одиннадцатого варианта осуществления изобретения значения, особенно предпочтительны соединения, в которых К2 и К3 имеют указанные выше при описании двенадцатого варианта осуществления изобретения значения, а наиболее предпочтительны соединения, в которых К2 и К3 имеют указанные выше при описании тринадцатого варианта осуществления изобретения значения, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а
- 17 012111 также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В восемнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
С обозначает замещенную группой Ва метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Вь метиновую группу,
О обозначает замещенную группой Вс метиновую группу,
Ва, Вь и Вс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С3алкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу,
В1 обозначает мононенасыщенный, присоединенный к пиперидиновому кольцу в формуле (I) через атом азота 5-7-членный диазагетероцикл, который содержит карбонильную группу, смежную с атомом азота и предпочтительно соединенную с двумя атомами азота, и олефиновая двойная связь которого сконденсирована с фенильным или тиенильным кольцом, которое может быть одно-, дву- либо трехзамещено идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным или однозамещено атомом галогена, метилом или метоксигруппой, например обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил,
3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-б]имидазол-2-он-3-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Н-тиено[3,2-б]пиримидин-2-он-3-ил или 3,4дигидро-1Н-тиено[3,4-б]пиримидин-2-он-3-ил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен по ненасыщенному атому углерода ароматического или гетероароматического фрагмента идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным,
В2 и В3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
(П), в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда В5 представляет собой свободную пару электронов, обо значает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма с|+г составляет 1, 2 или 3, либо с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма с|+г составляет 2 или 3,
В4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, С1-С3алкилом, С1С3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и 8,8-диоксотиазагруппы и 6-7членной диазациклоалкильной группы, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть одно- либо двузамещены гидроксигруппой, С1-С3алкилом или гидрокси-С1-С3алкилом либо однозамещены цикло-С3-С6алкилом, гидрокси-С3-С6циклоалкилом, цикло-С3-С6алкил-С1С3алкилом, С1-Сзалкилкарбонил-С1-Сзалкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1С4алкиламиносульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1 -С3алкилом, С1 -С4алкиламинокарбонил-С1 -С3алкилом, ди(С1 -С4алкил)аминокарбонил-С1 С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом или гидрокси-(С1 -С3алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкилом,
В5 обозначает атом водорода или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов, и
- 18 012111
К6, К7, К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В девятнадцатом варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу,
М обозначает замещенную группой Кь метиновую группу,
О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу,
Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С3алкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу,
К1 обозначает мононенасыщенный, присоединенный к пиперидиновому кольцу в формуле (I) через атом азота 5-7-членный диазагетероцикл, который содержит карбонильную группу, смежную с атомом азота и предпочтительно соединенную с двумя атомами азота, и олефиновая двойная связь которого сконденсирована с фенильным или тиенильным кольцом, которое может быть одно-, дву- либо трехзамещено идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, метил, метоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетил, цианогруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным или однозамещено атомом галогена, метилом или метоксигруппой, например обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил,
3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он-3-ил, 5-фенил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-он-2-ил, 1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он-3-ил, 1,3-дигидронафт[1,2-б]имидазол-2-он-3-ил, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-3ил, 4-фенил-1,3-дигидроимидазол-2-он-1-ил, 3,4-дигидро-1Н-тиено[3,2-б]пиримидин-2-он-3-ил или 3,4дигидро-1Н-тиено[3,4-б]пиримидин-2-он-3-ил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо трехзамещен по ненасыщенному атому углерода ароматического или гетероароматического фрагмента идентичными или различными заместителями из группы, включающей атомы галогена, цианогруппу и гидроксигруппу, предпочтительно, однако, является незамещенным,
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота, μ и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма с.|+г составляет 1, 2 или 3, либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма с|+г составляет 2 или 3,
К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, цикло-С3-С7алкил, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил или фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, С1С3алкилом, С1-С3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1-С4алкил)аминогруппой, или обозначает гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и 6-7-членный диазациклоалкильной группы, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть замещены С1-С3алкилом, цикло-С3-С6алкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1-С4алкил)аминогруппой,
К5 обозначает атом водорода или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов и
К6, К7, К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В качестве примера наиболее предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы (I)
- 19 012111 можно назвать следующие соединения:
Структура Название
(1) о Ж СН) (Л)-1 -(3,4-дибромбензил )-2-(4-(1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5· тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(2) гу чЗЛоЖж^^нСН1 0 Н О (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин- ί -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(3) о -ОС СО1 ~θΛΉεί^'''^“ н'о (Я)-1-(ЗЛ-Дибромбензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидрО-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(4) Н О (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(5) Ϊ СОО^’тГ'^'^» (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(6) _ »А* СХ н жч ^--7 о Ν Н о (Я)-2-4,4’-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,4дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперндин-1 · карбоновой кислоты
Р) ? ж: фЖж (Я)-2-1,4’-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,4дибромбензил)-2-оксоэтилоеый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(8) ΓΥΛΎβΛ^ΝνΑ.Ο- Лг\С 0 (Я)-1-(3,4-дибромбензил )-2-(4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)липеридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(9) о ХХв СО/ССЛ“ а'^'·'' н н о (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 ил (этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(Ю) θ Ж Л оржж° (Я)-1-(3,4-дибромбензил)’2-оксо-2’(4пергидроазепнн-1-илпиперидин-1ил(этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагндро-1,3-бензодиазепин-3-ил(пиперидин-1-карбоновой кислоты
(11) Р ж ау-ож^о (Я)-1 -(3,4-дибромбензил )-2-оксо-2-(4пирролидин-1 -илпиперидин-1- ил(этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5теграгидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(12) са-оЖо^ н 0 (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пергидро* 1,4диазепин-1-нл]-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(13) ж ссЖж Н О (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пнперидин-4-илпергидро-1,4-диазепин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил(пиперидин-1-карбоновой кислоты
(14) Р ж: са-жжн о (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4диметиламинопнперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(15) ° ж: ОЖГЛуЖн ж\Ч ^-7 ° н о (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4метиламинопиперидин-1 -ил)-2оксоэгиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил(пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 20 012111
(16) сох/Ч^- (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро·! ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(17) (Д \-0ΝΑθ·ΎΜ<<ϋ И 0 (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4фторфенил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(18) хг СО-х-Ч^0' (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4фторфенил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)липеридин-1-карбоновой кислоты
(19) «-°Ч (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4.5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(20) хс 0^3.4“·^ (7?)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2(3,4,5,6-тетрагидро-2Я-4,4’-бипиридинил1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(21) хх“ а>с>Ч“^хН о (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4этилпиперазип-1 -ил)пилерндии-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(22) а счх/Ч^ЧН 0 (Я)-2-[4-(4-циклопропилметилпиперазин- 1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1-(3,4дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(23) Х1“ 0%-С-Ч^”-^® (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4-(4изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(24) » ХС Н 0 (Я)-2-[4-(4-циклопропилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(25) Н 0 (Я)-2-(4-(1-циклопропилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(26) о Ж Н 0 (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метоксикарбонилметилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(27) ч θζΛχΑ^ΧΧ^ο (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(28) ХК’ » СЧХЧХХ Н О (Я)-2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(3,4-дибромбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(29) XIе' сахМ^хс Н О (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(2диэтиламиноэтил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(30) αοχχχ^-Ύ й X (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4-(3диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин’3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(31) ! Ч СОхЧт^.- (Я)-!-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(32) « Xе! 0Ο<4ί4νν.. н X (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(33) Ϊ Ч ССХЧм.ч Й о (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(1'-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(34) хха сах>чч^ Н 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-),3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(35) »-Ч: сх/хч^Н 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 21 012111
(36) Ж __ о жл 0 (/?)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,4дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(37) χχ (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3,4дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5 -тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1· карбоновой кислоты
(38) XXе' ( ϊ Ν-( Ν·*0'νΝνίΑ,Νχ> ^·ν4ο 0 (2?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3’Ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(39) χχα Ο^<;ΛγΛθΗ но (7?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(40) ГХ (УЛ-РЛ^лО νί#\4 -1 0 Η ο (Л)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пергидроазепин-1 -илпиперидин-1 ил)этило₽ый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(41) » ж оежж^о Η 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пирролидин-1-илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(42) ? Xе' Ои-оЖо^' Η 0 (Λ)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(4-( Iметилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4диазепин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензо диазепин-3-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(43) о X” Η 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпергидро-1,4-диазепин-1 ил)этиловый эфир 4-(2~оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(44) сежж^ Η ο (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-ί ,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(45) , ΓΥ Ж\Ло''гЖи Η ο (У?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(4метиламинопиперидин-1-ил)-2· оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(46) XX οα<>4^ Η 0 (2?)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(47) « Ж: ΓΧ^Ν-ΓΆΝΛ0-;γΝΧνΟ ЧЖ-Ч 0 Η 0 (У?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(48) Ж>ЛЖ Η 0 (/?)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4фторфенил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-!-карбоновой кислоты
(49) ζζχα ж<жХ° Η 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(50) ΟΛ^λΧχο Η 0 (Λ)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2- (3,4,5,6-тетрагидро-2Я-4,4'-бипиридинил1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(51) οζΛ</ο4Χ^ Η 0 (Л)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4этилпиперазин-1-мл)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(52) ο ж: сс-с-ж·^ Η 0 (Я)-2-[4-(4-циклопропилметилпиперазин- 1 -ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(53) ϊ оЗоЧ^^л Η 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(54) «ж СОХЗ^х^жж Η 0 (Я)-2-[4-(4-циклопропилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(55) XXе' __ο /*-% ΓΥ /νΧ3νΛ°χν^α^ν-< Η 0 (/?)-2-[4-(1-циклопропилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дихлорбензил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 22 012111
(56) СС<У«Т^у (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метоксикарбонилметилпиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(57) (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]· 1-(3,4дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(58) χχ « (Я)-2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,4-дихлорбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил>пиперидин-1-карбоновой кислоты
(59) С^<У«т^с (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(2диэтиламиноэтил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(60) ? А ΟθΧ> (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(3диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(61) са<>4“^»_ но (Я)-1 -(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(62) 7 А“ ОХуЛх^.^, (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-[,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(63) СО<у«т<^», (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-(Гметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(64) о А“ а%<уоу^„ (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксо2-(4-пипери дин-4-ил пиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(65) о А ОСКУу^ (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксо2-(4-пиперазин-1-и л пиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(66) „ А 0у--ОАх“^>“ (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(4-бром3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(67) . А СОО^у^^ (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(4бром-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(68) С^уХу^-- (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(69) «Αν Оуч3“л«х^-' (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-оксо2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-ОКСО1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(70) о А“ САлг^ (Я)-1-(4-бром-3,5-диметилбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(71) «А° ОуЮ” «Х^»^». (Я)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил )-2-(4-( 1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(72) А СО<УА^‘. (Я)-!-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(73) «А° ССАл7”^^“· (Я)-1 -(4-хл ор-3,5-диметилбензил )-2-( Гметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(74) о А ауюлА^» (Я)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо2-(4-пиперидин-4-ил пиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(75) „ А сО-оа^-^ (Я)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 23 012111
(76) Α° οχ<Α-γ^^« (Л)-2-4,4’-бипиперидинил-1-ил-1-(4-хлор3,5-ДИметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(77) „ Α° (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(4-хлор- 3,5-Диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир
4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-
Η 0 карбоновой кислоты
(78) , Αχ (Я)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-
ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(79) 9 Α“ (Я)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо- 2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпипе-
ОА>А^ ридин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагилро-1,3-бензодиазепин-3-
0 ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(80) (Л)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-(4- диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-
оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
Η 0 ридин-1-карбоновой кислоты
(81) , Α. (Я)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-[4-(1- метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-
Ω^νΑ ? ° оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
Η 0 ридин-1-карбоновой кислоты
(82) X. (й)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-[4-(4-
ο ХС метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-
оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
ридин-1 -карбоновой кислоты
(83) ο Α, (Λ)-1 -(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-(Гметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-
θ^Α ΑΖ/νΛ° сн> оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
Η 0 ридин-1-карбоновой кислоты
(84) ο Α» 03»<ΛΥ^-νΛ·» (Я)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксо2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
(85) Α- ридин-1-карбоновой кислоты (Я)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксо-
ο Χζ, 2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -
ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
ридин-1-карбоновой кислоты
(86) 0Γ ο Α (/?)-2-4,4’-бипиперидини л-1 -ил -1-(3,5дибром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый
С0’С“А<’Э'сгА^=·» Η 0 эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(87) ο Α, (А)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,5- дибром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый
Ο ΑχΛΛο-γ эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
АЧ —' 0 η ο бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(88) “ Α (/?)-!-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-[4-(4-
метилпергидро- 1,4-диазепин-1 -ил)пипе-
ΓΎ Ά ΧΑΑνΑΑ ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-
<Χ^νΝ'Λ 0 Η 0 оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(89) ο Α _ (7?)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-оксо-
2-(4-пергидро-1,4-диазе пин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
α>ζ>Αο·γ^θ”
(90) Вг »Α. (Я)-1-(3,5-дибром-4-метилбензил)-2-(4- диметиламинопиперидин-1 -ил)-2-
Πβ<?ο-Ϋ^' оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
Η 0 тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе рндин-1 -карбоновой кислоты *
(91) ? Ά (Я)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-[4-(1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2 -
оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты -
(92) > Α (Я)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-
метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2
ΟζχΌ'1'0 ΑΝ<Α а =η, ΗΟ оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты
(93) 0 Α (/?)- 1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-(Г· метил-4,4’-бипиперидинил-1 -ил)-2-
СО_Ол° А сн> оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты
(94) ϊ Α (Λ)-1 -(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксо 2-(4-пиперидин-4-ил пиперазин-1-
са<>А·^ Η 0 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты
(95) 9 Α СА<г°г^« (К)· 1-(3,5-дихлор-4-метилбензил )-2-о ксо 2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)липе ридин-1-карбоновой кислоты
- 24 012111
(96) о А. н О (Л)-2-4,4'-би пиперидинил-ί-ил-1-(3,5дихлор-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(97) .А (/?)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,5- дихлор-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый
н о эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(98) С1 О ТА (Я)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пипе-
н о ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(99) «Α_ (Я)-1-(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-оксо- 2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпипе-
ОСА ΆνΛ° н но ридин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(100) „А, (Λ)-1 -(3,5-дихлор-4-метилбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2-
оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
V-' о тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(101) о А (Я)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин- 1-ил]-2-оксо-1 -(3,4,5-
С0<у°т^,.«. Н 0 триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(102) „ А (Я)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(3,4,5-
ССК>Ч^.». триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(ЮЗ) о А (Я)-2-(Г-метил-4,4’-бипиперидинил-1 ил)-2-оксо-1-(3,4,5-
н 0 триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(104) о А (Я)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпипе- разин-1 -ил)-1-(3,4,5-
ССК>л°т^< к о триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(105) . А (Я)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпипе- ридин-1-ил )-1-(3,4,5-
СОчЭ'А°т^и триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-! ,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(106) ° -А (^)-2-4,4’-бипиперидинил-1-ИЛ-2-ОКСО-1(3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-
ί А /А (2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(107) о А (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-2-оксо-1- (3,4,5-триметилбензил)этиловый эфир 4-
н о (2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(108) , А (Я)-2-[4-(4-метил пергидро-1,4-диазепин-
1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(3,4,5-
н о триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(109) о А (Я)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1 -ил)-1-(3,4,5-
СС“Олп^^” Ь 0 триметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(110) „ А (Я)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-
2-оксо-1-(3,4,5-триметилбензил)этиловый
эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
'—1 0 н о 6ензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(111) (Я)-] -(3,5-дибромбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(112) »-А (Я)-1-(3,5-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1 -ил]-2-
оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
^АА ° ’ тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пи перидин-1-карбоновой кислоты
(ИЗ) _ о А., (/?)· 1 -(3,5-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-4,4' бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый
Н 0 эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(И4) о А (Я)-1 -(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазнн-1 -ил)этиловый
|Гд/А ΑΛ°ΉΤ Η эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
Η 0 бензодиазепин-3-ил )пипериди и-1карбоновой кислоты
- 25 012111
(115) о А (Я)-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(116) _ 5 А (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1-(3,5дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(117) о А. Н 0 (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,5дибромбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(118) о А.. (Я)-1-(3,5-дибромбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(119) . А^ сааА (Я)-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)липеридин-1-карбоновой кислоты
(120) «А. оааа- (Я)-1-(3,5-дибромбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(121) ссаа^^“’ (Я)-1-(3,5-диметилбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(122) „ А (Я)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-(4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтяловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-!-карбоновой кислоты
(123) „ А (Я)-1-(3,5-диметилбензил)-2-(Г-метил4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-!,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(124) „ А (Я)-1-(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(125) „ А Αζ<Α·Α^ (Я)-1-(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(126) °А ОО ΆΑ°Λϊ'“':ΐν,=;::'« ИА (Я)-2-4,4’-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(127) о А оа>а-а^ (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1 -(3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(128) οςκΑ·^0 (Я)-1-(3,5-диметилбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(129) _ ·Αχ (Я)-!-(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(130) „ А Аа>аа^- (Я)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)1-(3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(131) „А ссаА-^^»· (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(132) о>А>а». (Я)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(133) .Л (Ааа^”· (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-(1'-метил-4,4’бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(134) о А. сд.-оА°-А^ (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 26 012111
(135 ? А, (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(136 (Я)-2-4,4’-бипиперидин ил-1-ил-1-(3,5дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-
оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(137 „А (й)-2-1,4'-бипиперидинил- Г-ил-1-(3,5дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-
оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
Х-/ О бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(138 (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пипе-
ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(139 (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 -
Ο/~Ϊ·Ή А°т<Л'С” “ ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
(140 „ А μημηπ-.-ίχαμ^^πνυοη а„у„у.ц|____________, (Я)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-(4- диметиламинопиперидин-1-ил)-2-
(ΥχΛνΑ- оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(141 »А“ (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2- [4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-
ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(142) . А (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2- [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -
ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
иА “ ” 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(143) о Α- (Л)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2- (Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-
С(у Ό Ау>№4 ». оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(144) «А- (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-
ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
~ ИА ° тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(Ϊ45) „ А (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-
оксо-2-(4-пиперазин-1-илпш1ерндин-1ил)этнловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты -
СААчл·
(146) о А- (/?)-2-4,4’-бипиперидинил- 1-ил-1-(4-
гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазе пин-3-ил )пипе ридин-1-карбоновой кислоты -
<147) <, Α- (Л)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(4*
гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-Ькарбоновой кислоты
(148) »А% (Ь?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-
[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 -
ЦЛ-СЛу^О- ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(149) о Ау. (7?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-
оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -
ΑΑΑο илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-!, 3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(150) „ А (Я)-2-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)-
1-(4-гидрокс-и-3,5-диметилбензил)-2-
Ος\-ΟΑ”^- оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты
(151) о А (Я)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-
[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1
с0.о«А»у^^ет, ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3нл)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(152) 0 А' (Я)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-
[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1
ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(153) »А- (/?)-! -(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-
(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-
СрАА-^х.». оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-и л)пипе ридин-1-карбоновой кислоты
(154) „ А' (Я)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2-
оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-
(ПуЛу^,. ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе ридин-1-карбоновой кислоты
- 27 012111
(155) „ А' (7?)-Г(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(156) » А°' С0Ол°'>с=А^>«“ (Л)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(4метокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(157) „ А α>οΑ»-γ^ (Я)-2-1,4’-бипиперидинил-1'-ил-1-(4метокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
(158) «АаАслт^°· (/?)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2- [4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(159) »А°7 Ο0-ΟΑ°Υ<=Α'θΗ (2?)-1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(160) 0 А' (ХЖЖ- (Я)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)1-(4-метокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(161) «А? (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2· [4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(162) сса4а, (Я)-!-(3,5-дибром-4-гндроксибензил)-2[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(163) 0 А:- (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(164) 0 А? (Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(165) са-оА^ (Я)-1 -(3,5-дмбром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-(4-пиперазин- 1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил )пиперидин-1-карбоновой кислоты
(166) „А? (Я)-2-4,4’-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(167) Р А? (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(3,5дибром-4-гидроксибензил )-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил )пиперидин-1-карбоновой кислоты
(168) А? СО™ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(169) о А°г ОА<У°Т^0 (Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-ди азепин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-!,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)Г1Иперидин-1карбоновой кислоты
(170) о А? ССН>А°Ж- (Л)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-диметиламинопиперндин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-нл)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(171) ? А: (/?)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-[4(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(172) Аа (Я)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-[4(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(173) ? А: (Л)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-(Гметил-4,4’-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(174) „ А:- (Я)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 28 012111
(175) Аа ач<Атч^„ Н 0 (К)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(176) & , Ас И 0 (Я)-2-4,4’-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5дибром-4-метоксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(177) α -/‘Ή’'11 °х”'гА-“'гА Я 0 (Я)-2-1,4’-бипиперидини л- Г-ил-1-(3,5дибром-4-метоксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-ί -карбоновой кислоты
(178) Вг о А;? Οζ^οΛ-ν-Λ-Ο”· Я 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-[4(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(179) А°' сачАт^С Я 0 (Я)-1 -(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(180) А°' аАоЧ^Н 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-метоксибензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе· ридин-1-карбоновой кислоты
(181) о А? АЧА” “ (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-[4(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(182) о А? Н О (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-[4(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(183) 0г Н А? (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-(Гметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(184) »А ГдА-А/ούΆ^η '^АЧ. о Я 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-оксо2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо* 1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(185) Вт Н «А? Н О (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-оксо2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(186) о А? но (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-4,4'бипиперидинил-1-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(187) Вт Н А? •^АЧ 5-/ о Н 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-1,4'бипиперидинил-Г-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-Iкарбоновой кислоты
(188) Вг Н а^зЧЧН 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-[4- (4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(189) «Ад ОГачСдл н я о (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-оксо2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3и п)пип!»т>и11ии. 1 уис.ппти
(190) Вт Н ° -АС ОД-ОД”·^-1' н О (Я)-1-(4-амино-3,5-дибромбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(191) хг°“ ад-слт^^». (Я)-1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро* 1,3-бензодиазе пин-3 -ил )пиперидин-1-карбоновой кислоты
(192) «ά ОДЧ’-Д^-ул»». (Я)- 1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(193) „ А θ^Α Н 0 (Я)-1 -(4-гидроксибензил)-2-( 1 ’-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(194) ! А ОДчАт^- (Я)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 29 012111
(195) . XX СОхх-χ^· (Я)-1 -(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1-илпиперидип-!-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензοдиазеπин-3-ил)πиπеρидин-^карбоновой кислоты
(196) „ XX сскхт-^ (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(197) , χ^ οο-χΑτ^ (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(198) «-Ή0- (Я)-1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(199) , ·Ή° (Я)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1-и л пиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе-
(200) ч (Я)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(201) χχ° СО<У°Т^». (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(202) « XX (Л)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(203) ! Λ ΓΧ)νΎ3ν ^°ΉΤ СН, Ч”^н^'о ° (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(Гметил-4,4’-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(204) „ Λ (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-и л пиперидин-1-карбоновой кислоты
(205) _ «χύ (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо2-(4-пиперазин-1 -ил пиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(206) »Xе·· ιΤ^^Λ-γίΑ^ „ (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3-бром4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(207) «ХС (Я)-2-1,4'-бипипери динил- Г-ил-1-(3бром-4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(208) « ΧΧχ соху^^х- (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пилеридин-1карбоновой кислоты
(209) χΧ α>χχγ^°Η (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(210) _ «XX ΟίΓχΝ^^Λο^ίΝ^ν'~ (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(211) χΧ ΟΟχχΧγΛν^. (Я)-1 -(4-амино-3-бромбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагндро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(212) »χύ ΟθΧ» Х*<л-л с-, (Я)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(213) Χζ Ο^χχΧγΧχ^, (Я)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-(Гметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(214) «Xе·. Οχ·ΧΑη“^^ (Я)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-оксо-2(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 30 012111
(215) XX- «ΧΧΧ Η 0 (Л)-!-(4-амино-3-бромбензил)-2-оксо-2(4-пиперазин-1-илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пнперидин-1-карбоновой кислоты
(216) о X (Υμγογ^,. Η 0 (Л)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-4,4'бипиперидинил-1-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(217) » Χ“ Η С СЯ)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-1,4'бипиперидинил-1 ’-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(218) ο X СХл;Х (Я)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-дназепин-1 -ил)пцперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(219) «Χ'Ή οςχΛτ^° (й)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-оксо-2(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(220) Н 0 (Я)-1-(4-амино-3-бромбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-и л)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
<221) ’ Xя Η 'ο (Я)- 1-(4-аминобензил )-2-(4-( I -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(222) . Xй ΧΧΛΤ^Η 0 (Л)-1-(4-аминобензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-!,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(223) «X Η 0 (/?)-1-(4-аминобензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(224) Η 0 (Я)-1-(4-аминобензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(225) 7 X οχΧτ«^ (Я)-1-(4-аминобензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(226) « X ССХюм.Η 0 (Я)-1-(4-аминобензил)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(227) с X οχχ* Η 0 (7?)-1-(4-аминобензил)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(228) 0Α<}ΧνΧΧ Η 0 (Λ)-1 -(4-аминобензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(229) Χ“ (ΥΛ^Λγσ№> η ο (к)-1 -(4-аминобензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(230) X α_χΛχ;- (К)-1 -(4-аминобензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(231) ° Ά 0ΧΧ№ν·· Η 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(232) » Α <Χ“^“ΑΎ^“<<«“· Η 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4(4-метилпиперазин-!-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(233) . Xя (Л)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(!'мегил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(234) _ ° -Асах·^.- Η 0 (Л)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 31 012111
(235) Н Λ (Л)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро· 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(236) »А С0.-ОА»-ус=^и· н с (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-4,4'бипиперидинил-1-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(237) (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-1,4’бипиперидинил-Г-ил-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(238) »А СО^лу^О- (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(239) «А” [ίΎ νΑΆΆ^н Η 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
¢240) «А Οζ><Χ»Υ^- Η о (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-!,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(241) »А, н 0 (Я)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(242) 0 Οχν4 ν-ΌνΛ°Ύ^ν^^ Η 0 (Я)· 1-(3,5-бис-трифторметилбензил )-2-(4(4-метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(243) СРа ο 0^<>Α,γσΑ^Ηι К 0 (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(244) <, Α, ΑΑ”γ^·· (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(245) (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 · ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(246) о А СХ А/ААуу н о (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5бис-трифторметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(247) СРз <> А, Н 0 (Я)-2-1,4’-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,5бис-трифторметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(248) оэ-сллА0· н о (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(249) - А.а ау<у°г^Сл н о (Я)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(250) > X: (Я)· 1 -<3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтнловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(251) о XX ΟζΛ-^ΑΑ-^^οΗ, н о (Я)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5· тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(252) _ > А· Н 0 (Я)· 1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(253) »А ιΓχΑ Аул° а^аа^ си> н о (Я)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-(Гметил-4,4'-бипиперидинил-!-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(254) XX и о (Я)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 32 012111
(255 » Ж ГУ -'«—Г 0 Н 0 (Я)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2(4-пиперазин-!-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(256) ж. Н 0 (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1 -(3-бром4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(257) » XX.. Н 0 (Я)-2-!,4’-бипиперидинил-Г-ил-1-(3бром-4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(258) са<у4^°~ И 0 (Я)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-[4-(4метилпергидро-1,4-диазелин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(259) XX 0 .--'УУ'Вг /~Ч н Н 0 (Я)· 1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2(4-пергидро-1,4-диазепин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-ОКСО1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-бензодиазепин-3нл)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(260) О ЖГгЖ^Жо'ЖУХЖ 7 0 Н 0 (Я)-1 -(3-бром-4-метилбензил)-2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(261) » Ж? Ж1 /УУ ^ЖЖу-ууУсн, '-=Ж-< 7 о Ν Н О (Я)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазнн-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(262) XX' Ϋ У^-^Вг Сди<3 Н О (Я)-1 -(3-бром-4-трифторметилбензил)-2[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(263) «Ж? СОСА°у'г№й««». Н О (Я)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-!-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(264) » Ж’’ СОЖуЖ- н о (Я)-]-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-!,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(265) ° XX ожж^.· н о (Я)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловым эфир 4-(2-оксо-!,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(266) и с (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил-1 -(3-бром4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(267) XX са-ож-ж (Я)-2-],4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3бром-4-трифторметилбеизил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-!,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(268) XX' ος^χ^χχ- (Я)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пипериднн-1 карбоновой кислоты
(269) ° ж.у ГУ ^ЖУжОн Жч ^-7 ° Н О (Я)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пилеридин-1карбоновой кислоты
(270) » Ж’’ ССЖ'ЖЖ- (Я)-1-(3-бром-4-трифторметилбензил)-2(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(271) ОухЛ&^н. Н О (Я)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2[4-( 1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(272) «У Н 0 (Я)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1 л2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(273) « ХС СОххуХЖ», Н 0 (Я)-1 -(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(274) ГТ 0 Ж-Ж сохух^^'' н 0 (Я)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил) пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 33 012111
(275) о ХС (7?)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тстрагйдро-1,3-бензодиазепин-3-ил)яиперидин-1-карбоновой кислоты
(276) (й)-2-4,4’-бипиперидинил-1-ил-1-(3-хлор4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(277) XIе'’ сдуу-т·^ (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-1 ’-ил-1 -(3-хлор4-трифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(278) о хХ'х СООА»т^с· (Я)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(279) « ХХ'У (Я)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазелин-) илпиперидин- 1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(280) » ХС сОо-Ч^- (Я)-1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-ί ,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(281) »хх ОС/ХЗ “ (Я)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(282) о Χζ (Го (й)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4*(2-оксо-1,2,4,5· тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(283) XX СО-ОХХ’ЧгУ.». (Λ)-1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-( 1 '-метил4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(284) о XX СОХУ-х^^» (Λ)· 1 -(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(285) о XX аччх^ (Я)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4пиперазин-1 -илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-!,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(286) , XX, 0^ΓΛχΧΧ>,» (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3-хлор4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(287) XX 0^-0¼^ (Я)-2-1,4’-бипиперидинил-Г-ил-!-(3-хлор- 4-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(288) о XX, (/?)-1 -(З-хлор-4-метилбензил )-2-(4-(4метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]~2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(289) « ч СХ ^”УУ <>х>у-'“ (/?)- 1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4пергидро-1,4-диазепин-!-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо·!,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(290) о XX, Цх<у°х^ (Я)-1-(3-хлор-4-метилбензил)'2-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бевзодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(291) СОхЧх^». (/?)-1 -(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(292) г XX (Л)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2[4-(4*метилпиперазин-1 -ил)пиперидин·! · ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(293) о хс ОХ}ХУ οχ·^>ν4 », (Я)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(294) 0 хк СОхгх^^ (Л)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин- !ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 34 012111
(295) и о (Я)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(296) Η ο (Я)-2-4,4'-бипиперидинил- 1-ил-1 -(4,5диметилпиридин-2-илметил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(297) 0 .XX Η 0 (Я)-2-1,4'-бипиперидинил- Г-ил-1-(4,5днметилпиридин-2-илметил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(298) Η 0 (Я)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2· [4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(299) , XX Η 0 (Я)-1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2оксо-2-(4-пергидро-1,4-диазепин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(300) 9 30С α>οΑ^- Η ο (Я)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)1-(4,5-диметилпиридин-2-илметил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(301) η 4ο (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(302) ο аУн μ 0 (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(303) α5χ СО’ ОЛ СН, м о (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил )-2-( 1 '-метил-4,4’-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(304) СО-САТ^Н (Я)-1 -(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(305) о аУн (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3млметил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бекзодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(306) /л ОЭС”А^ н о (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(307) со<>ААа (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(308) /а к о (Я)-1-(6-амино-5-метилпириднн-3илметил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4диазепин-1-ил)пипериднн-1-ил |-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(309) ,Ζό н о (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-оксо-2-(4-пергидро-1,4диазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбояовой кислоты
(ЗЮ) ΟΑ-βΛγ^ н о (Я)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3илметил)-2-(4-диметиламинопиперидин1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(311) Π « XX (Я)- 1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-( I метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(312) η о XX УХХ'Л»·. Η 0 (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3дигидробензимидазол-1 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(313) η о XX. (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол1-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 35 012111
(314) а »А η ν4 0 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(315) η »А У.уАХл.л., (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3дигидробензимидазол· 1 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(316) η »А (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-4,4’бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(317) (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(318) РАуА (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил2,3-дигидроимидазол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
АузХуАч,.». (Я)-1-(3,4-дибромбснзил)-2-(1'-мстил[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(320) η »А А<ааа«. (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(321) а о А (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил2,3-дигидроимидазол-1-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(322) п » а: д/У’УАз.», (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(Г-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-4-фенил2,3-дигидроимидазол-1 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(323) η «А '^Χ^ΑΖ/,,Λ° % ААуХ'н сн, (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил4,5-дигндро-1,2,4-триазол-!-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(324) η о А (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(325) п о А (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил-4,4’бипиперидннил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро- 1,2,4-триазол-1-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(326) (Я)- 1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин- 1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)липеридин-1 -карбоновой кислоты
(327) (Я)· 1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-Ι-карбоновой кислоты
(328) η » а: АХАа> (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(329) (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(330) га « а: (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(331) РЧ<зД»^А«с„. (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(332) (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин- 1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидроимкдазо[4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(333) (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-!,2дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 36 012111
(334) (К)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-(Г-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидроимидазо(4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(335) (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидронафт[ 1,2-</]имидазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(336) (Я)-1-(3,4-дибромбензил )-2-(4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидронафт[1,2-</] имидазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(337) (Я)-1 -(3,4-дибромбеязил)-2-(Г-метил-4,4'бипилеридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт[ 1,2</]имидазол-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(338) (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидронафт[1,2-е/]имидазол-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
(339) гл ο Α СН1 ΗΑ0 0 Ν (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-нл)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидронафт[ 1,2-й']имидазол-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(340) (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2-дигидронафт( 1,2</]имидазол-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(341) XX Аж^Аа». (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил (пиперазин-1-ил ]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
(342) Γν. ο Α (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(4-(4метил пиперазин-!-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
(343) „ χΧ СН] (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(Г-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
(344) « α: ΑΛ° Α ^Α-ν-χ сн3 (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил )-2-(4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
(345) Ажж». (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
(346) А'4^А· (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(Т-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пипериднн1-карбоновой кислоты
(347) ΑχΑ°γ?Α- (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил (пиперидин-!-карбоновой кислоты
(348) 9 Α °ΑΑΑα”^<:Λ“' (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил (пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловьгй эфир 4-(7-метокси-2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(349) ΐ 9 Α ΑΑγμ- (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-Ι -карбоновой кислоты
(350) 1 _ „ Ж ХХХ^З (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-!-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(351) , ο Α (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил (пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(352) ; о ж: ХЖх^ (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-( 1 '-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(353) „ ж А-сж“^^“· (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2//-тиено[3,2-</]пиримидин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 37 012111
(354 . ο Χζ А А. ». (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4днгидро-2Я-тиено[3,2-</]пиримидин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(355 χτ (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-( 1 '-метил14,4']бипиперидинил-1-и л)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-тиено[3,2-«/|пиримидин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(356 (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-тиено[3,2-б/]пиримидин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(357) (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2й-тиено[3,2-(7]пиримидин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(358) о а: (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(1'-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-тиено[3,2-с/]пиримидин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(359) о А ·ίρνχΛν^Ν». (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1метилпипериднн-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидро-4//-тиено(3,4-У]пиримидин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(360) »А (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидро-4Н-тиено[3,4-«У]пиримидин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(361) з с, ж α^ά3νΛ° ααχν и, (Я)-1-(3,4-дибромбензил)-2-(Г-метил[4,4']бипиперидинил-!-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидро-4//-тиено[3,4-с/]пиримидин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(362) < А ХАнАА^А^.,», (Я)-1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидро-4Н-тиено[3,4-<7]пиримидин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(363) - »А (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидро-Д/ЛтиеноСЗЛ-а^пиримидин-Зил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(364) о ХГ С/л«3АоХ‘-=гА7„». (Я)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(1'-метил[4,4']бипиперидинил- 1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2дигидро-4//-тиено[3,4-<7]пиримидин-3мл)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(365) _ «Аг ГУ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(366) о АГ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-мл)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензоди азепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(367) Аон ССАлААа (Я)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(368) о аа ССКУАА (Я)-2-(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-1- (3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(369) □ Аг СА-ууА^ (Я)-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)-1(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(370) о АГ САаАА^у (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил )пиперидин-1-карбоновой кислоты
(371) ζζζ -Г: ААучл·» (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(372) АГ аааа» (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинилГ-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(373) о Аг ОдА”ХоУА^он Н 'о (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-этил-4-гцдрокси-1,4'-бипиперидинилГ-ил)-2-оксо этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-!,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 38 012111 (374) (375) (376) ^,ΟΗ
4377) (378) (379) (380) (381) (382) (383) (384) (385) (386) (387) (388) (389) (390) (391) (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-4-трифторметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[ 1 ’-(2-гидроксиэтил)-4,4’-бипиперидинил1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2{4-[!-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4ил]пиперазин-1 -ил} -2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]пиперидин-1 -ил }-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 · карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2((Я)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2((5)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-((5)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-((Я)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3- ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты____ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(1-гидроксициклопропил)-! ,4'-бипиперидинил-Г-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-метансульфонил-4,4’-бипиперидинил1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-З- ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(4-метансульфонилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(1-метансульфонилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-нл)пиперндин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-(Г-сульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3- ил)пилеридин-1 -карбоновой кислоты____ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-[4-(4-сульфамоилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-[4-(1-сульфамоилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
- 39 012111
(392) о АГ οαχ-χ^χ н о 1 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-метилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(393) Вг А“ о Г^Вг А ХЧУ \ !—\ 1 и 2ч О ί I Х~\ ,Ν ΧΑνΧ VУ 0 ΝΗ Η 0 ' (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(4-метилсульфамоилпиперазин-1 ил)пиперидин-[-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(394) „ а: н 'о 1 (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-( 1 -метилсульфамоилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(395) н о 1 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(1 '-диметилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(396) А“ н 'о 1 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(397) Вг А СОГМАХЧ Н 'θ I (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(1-диметилсульфамоилпиперидин-4ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(398) н 'о 1 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-этансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(399) Вг ССУлхАу (Я)-2-(Гциклопропансульфонил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(400) « а: а?;чЧ“^°А н о 1 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-[Г-(пропан-2-сульфонил)-4,4'бипиперидинил-1-ил]этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-], 3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(401) о а: н о (Я)- 1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4'-гидрокси-1 '-метансульфонил-4,4'· бипиперидинил· 1 -ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-0ксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(402) Вг А” ΓΥ нАЛАо'У-чХ^уо ''ХЧ 0 А но 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(403) /с , СО<АХ^-А; Н О о (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксо-2-{4-(4-(3,3,3-трифтор-2оксопропил)пиперазин-1-ил]пиперидин1-ил}этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(404) Аон 0 А-» Ох (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(405) А 0 Х'-'Ч О ^^мЧ ^0 П н о (Я)-2-(Г-карбоксиметил-4,4’-бипиперидинил-1 -ил )-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(406) А Сд но 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-(4-этоксикарбонилметилпиперазин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(407) А 0 А-Хг СС кЛ ° (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1 ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(408) Л“ 0 ’хЧ^хЧ8г ° о (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-( 1 -этоксикарбонилметилпиперидин-4ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 40 012111
(409) Ж Чж (Я)-2-[4-( 1 -карбоксиметилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил )-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(410) О Ж 0 н чо (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[ 1 '-(2-этоксикарбонилэтил)-4,4’-бипиперидинил-!-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро- ί ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(411) о Ж о н о (Я)-2-[ 1 '-(2-карбоксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(412) Вт ж ,-х, — О А* о (Ύ ?~\ ,Ν °ЖЫЖыЖгм'лХ'о'~хЖк 0 Н 0 (Я)-1 -<3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2{4-[ 1 -(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин4-ил]пиперазин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(413) о Ж о СС<ХЗ^охмлж^ц^о-н н 'о (Я)-2-{4-[1-(2-карбоксиэтил)пиперидин-4ил]пиперазин-1-ил)-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(414) Ж о н 'о (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2{4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин1-ил]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(415) Ж ЖХЖж Н 0 (Я)-2- {4-[4-(2-карбоксиэтил)пиперазин-1ил]пиперидин-1-ил)-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(416) в< ж ж-ХХж Ж\х о п н о (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[Г-(3-этоксикарбонилпропионил)-4,4'бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(417) Вт о ж оО'чЗ“А“'>Ж=»иЧо°· Н 0 (Я)-2-[Г-(3-карбоксипропионил)-4,4'бипиперидинил-1-ил]-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(418) Вг Ж о У ^'Вг 0 (Ύ ”ХЭ'лочжж^^ж-ж -Ν-Ч ° О 1 Н О (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2{4-[4-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперазин-!-ил] пиперидин-1-ил) -2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(419) Ж 0 = * о ΓΥ но 0 (Я)-2- (4-[4-(3-карбоксипропионил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил) -1 -(3,5дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(420) X” 2 М о ОС X У-Л°ХМ^ыЖ^нлЖГ°') Н 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2{4-[1-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро· 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(421) Ж ССЖж>ж· νΧ и о Н 0 (Я)-2- {4-(1-(3-карбоксипропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил)-1-(3,5диброМ’4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(422) Аг о.н но 0 (Я)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г’гидроксикарбамоилметил’4,4‘-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(423) Л™ 2 Ж'В' о-н 1) | Ж нло'>,'Т-'Ж-'иЛ/м'· ЦЖ »^ж (Я)’1’(3,5'ДиброМ’4-гидроксибензил)-2{1 '-[(гидроксиметилкарбамоил)метил]4,4’-бипиперидинил-1-ил}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидинИ’Карбоновой кислоты
(424) »X: ζ сожт^-ж но (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[ 1 '-(метоксикарбамоилметил )-4,4'бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 41 012111
(425) ° А 0 йЛ ° (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(4-гидроксикарбамоилметилпиперазин1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(426) А” к О'Н (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-{4- [(гидроксиметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил} пиперидин- 1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетра гидро-1,3-бензодиазепин-3-ил) пиперидин-1-карбоновой кислоты
(427) А“ »Ао ° (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2{4-[4-(метоксикарбамоилметил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1-ил}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(428) о 7с „ оо,с}л°Х'с:й‘^'у'н но 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибеизил)-2(4-( 1 -гидроксикарбамоилметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(429) _ А” С Н 0 ° (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4- {1 -[(гидроксиметилкарбамоил)метил]пиперидин-4-ил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(430) 7г 9 Г^вг у н 'о 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-[1 -(метоксикарбамоил мети л)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(431) Вт 7г о : 4>>’вг СХ _^Χ2Λ°χΝ4:ί!ν<^ν-γ0^' (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-этоксикарбонилметил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(432) о Аг 0%,^ХЛо\»сХисгд^,о.н (Я)-2-(4-карбоксиметил-1,4’-бипиперидинил-!'-ил)-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(433) Вт »Аг но ° (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-(4-этоксикарбонилметилциклогексил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир цнс-4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(434) »Аг Ο%<-^“Λ<>%Ν^Ύί=^γ0·Η (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилциклогексил)пиперазин-1-ил]-1-(3,5дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир г/ис-4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(435) Вт о (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(4-(4-этоксикарбонилметилциклогексил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир транс-4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(436) Вт о ДГ С0-ол°т^^ (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилциклогексил )пиперазин-1 -ил]-1-(3,5дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир глра«с-4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(437) _ ^9 Аг 0 н о 0 (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-этоксиоксалил-4,4'-бипиперидинил-1 ил)-2-оксоэтнловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(438) »Аг о н о 0 (Я)-!-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2(Г-оксалил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(439) Вг Аг οςνΌΛν^χ (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-((5)-2-метоксикарбонилпирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(440) Вг о АС но и н (Я)-2-[4-((5)-2-карбоксипирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагидро-1,3 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(441) Вг о АС (ПГС„№^Г0\мД,о <ЛХо о о^о (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2[4-((Я)-2-метоксикарбонилпирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 42 012111
(442) Вг Аон _ о ΓΥ Ν АтУг+О АХ 0 °А°н (Я)-2-[4-((Я)-2-карбоксипирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил]-1-(3,5-дибром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(443) о ΖΤ Αχ-θΥνΑΖ ΑΧ 0 <Λ' метиловый эфир (5)-Г-{(Я)-3-(3,5дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1карбонилокси]пропионил)-1,4’-бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(444) Вг Ζτ ο ΑΧ |Ζ^ ΧΎ /-ΧΑοΛγΝςίΛ-·ΝΧ ° °Α (5)-Г-{(Я)-3-(3,5-дибром-4гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}-1,4’бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(445) Вг Ζχ0Η _ О Х-^Вг ЧЧ (Ύ у пл °\Ά ΑΧ 0 метиловый эфир (Я)-Г-{(Я)-3-(3,5дибром-4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1карбонилокси]пропионил}-1,4’-бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(446) Вг Α0Η О гХ'вг Ζφ Ν—/ 4Μ^Ο'^ΝνΧνΝ'Γ ^ΧΧ 0 °%и (Я)-1 {(Я)-3-(3,5-дибром-4гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(447) „ Α соАуу. η Αο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4морфолин-4-илпиперидин-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-! ,3-бензо диазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(448) θ' ί Ζ” сохх+х^ (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1 ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(449) Α0Η ССУСУА^ Η ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4циклогексилпиперазин-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(450) ΑΟΗ ОУАХ-А Η 'ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4циклогептил пиперазин-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(451) Α“ αχοΑΑ Η ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4циклопентилпиперазин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(452) ο /г Η Ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4,4диметил-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(453) У4 0 Η 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4гидрокси-1,4’-бипиперидинил-1 '-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензо диазепин-3-ил )пи перидии-1-карбоновой кислоты
(454) θ' ° Ζ” ССАХ^-п» η ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил>Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(455) вг ο Χτ ΟΟΑ^θγ^^0 Η ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4этил-4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(456) Вг о Ζ” СухУу^у» Η 'о СРз (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4гидрокси-4-трифторметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-!,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(457) Α” о γ4^ |Ζχ ^ΝΖΖ3Ν^°ΑΝΑν\χΥΝ^,οΗ (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[1'-(2гидроксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
(458) Η 'ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[1(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(459) „ ΑΗ соаа^^'-·» Η ο (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-мл}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2· оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 43 012111
(460) о Аон н о (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(3-бром-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(461) „ А Аааф» (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4гидрокси-4-гидроксиметил-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(462) А аАслАа» Н 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-((Я)-3гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(463) Вт А сО-оА^х н о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-((5)-3гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-!,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(464) _ ..А Я Н АоХЛААЛон н о (Я)-1-(З-бром-4-гидроксибензил )-2-(4<(5)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(465) _ . А АА ν-1 0 Н 0 (Я)-1-(3-бром-4-гндроксибензил)-2-[4<(Я)-3-гидроксипирролидин-!-лл)пнперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(466) „ X Йо (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4гидроксиметил-1,4’-бипиперидинил-1 ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(467) θ X Н О (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-( 1 гидроксициклопропил)-1,4'-бипиперидинил-1'-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(468) А“ Ш<>А^ н о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(Гметансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(469) А АХАХ н о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-(4метансульфонилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5 -тетрагидро-1,3 бензодиазепин-3-ил) пиперидин-1карбоновой кислоты
(470) Вг А“ АА>А и 4 о (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(! метансульфонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4·<2· оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(471) А СААа^ау н о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо2-(Г-сульфамоил-4,4'-бипипериди нил-1 ил)этияовый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(472) о X Н 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо- 2-[4-(4-сульфамоилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-ОКСО- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
<473) X н о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо- 2-[4-(1-сульфамоилпиперидин-4-ил)пипе- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
<474) X Н о 1 (Я)-1-(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 'метилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(475) X ΧΑΧΑ но 1 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-(4метилсульфамоилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(476) X ААаа (Я)-1 -<3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 метилсульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(477) л7 оа-оч-^х н о 1 (Я)-1 -(3 -бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 '· диметилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 44 012111
(478 Г он ж » И О ) (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4диметилсульфамоилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил (пиперидин-1 карбоновой кислоты
(479 Ч” о I (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1диметилсульфамоилпиперидин-4-
гГЖ'Ч /~У Л А м^л „ Ч ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир
( Α /Ν \ /Ν °Ч . 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-
йъ ' бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(480 „ А (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 этансульфонил-4,4’-бипиперидинил-1 -
А/Ч лл Л Ν.^-Λ θ'·° ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
ОЖСАлл Н 0 1 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(481 Дон ^ЛИ —'О К ко (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2(Гциклопропансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(482) о» СО<У°Ж<ж^Ж но 1 (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил(-2-оксо2-[1'-(пропан-2-сульфонил)-4,4'-бипиперидинил-1-нл]этиловый эфир 4-(2-ОКСО1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(483) ? он (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-
0 Ж гидрокси-Г-метансульфонил-4,4'-бипипе-
ридинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2- оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
н 4 о бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(484) Л- (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-
о XX (1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)пипе-
сОчж^Аг-0 ридин-1-ил]-2-оксоэтнловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(485) Вг (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-оксо-
О -V 2-{4-[4-(3,3,3-трифтор-2-
оксопропил)пиперазин-1 -ил]пиперидин- 1-ил}этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-
н хо о тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(486) Вг (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(Г-
о XX этоксикарбонилметил-4,4'-бипипе-
Ож ридинил-!-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
й Л 0 бензодиазепин-3-ил (пиперидин-1карбоновой кислоты
(487) Вт (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1
О XX карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -
ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-ОКСО- 1,2,4,5-тетраги дро-1,3-бензодиазепин-3-
йЛ ° ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(488) о А (Я)-1 -(З-бром-4-гидроксибензил )-2-(4-(4
этоксикарбонилметилпиперазин-1 -
ил)пнперидин-1-ил]-2-оксоэтнловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
йЛ ° бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(489) Вг (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-
о XX карбоксиметилпиперазин-1-ил)пипе-
сочч^лу·» ридин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
Го ° бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(490) Вг (Я)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 -
□ XX этоксикарбонил метил пиперидин-4-
ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-!,2,4,5-тетрагидро-1,3-
Н О ° бензодиазепин-3-ил)пипериднн-1карбоновой кислоты
(491) Вг (Я)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил )-2-(4-(1 -
„ ж карбоксиметилпиперидин-4-ил)пит1е-
ЛтА А λ Α ,Ν. Ζ-. . л разин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-
оксо-1,2,4,5-тетраги дро-1,3-
йЛ 0 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(492) Вг (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[1'-(2
о XX этоксикарбонилэтил)-4,4г-бипипе-
ОЗУ-0ЛоЛГМЖЧ:^мЖо·^ ридинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2 оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
н о бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(493) Вт (Я)-1 -(З-бром-4-гидроксибензил )-2-( 1 '-(2
□ XX карбоксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил!
{^ас«а°Ч’;=ал-Хн 2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пипе
но ридин- 1-карбоновой кислоты
(494) Вг (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-(1
о хх (2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-
СОмХЗЛоХмжжк-Ж.0-^ ил]пиперазин-1-ил 1-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
Н О бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(495) Вт (Я)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил )-2-(4-(1
о АХ (2-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил]пипе-
(ЗГу А°3 'ЖЧлчЧ ·ΆΟ·Η разин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2- оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-
НО бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 45 012111
(496) Ж ^Ж-Ч 0 н с (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-(4(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(497) Вг Хгон Н 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-[4(2-карбоксиэтил)пиперазин-1 -ил пиперидин- 1 -ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(498) ° 0 1 Н 0 (Я)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[ I '-(3этоксикарбонилпропионил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(499) о Ж Н О (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( Г-(3карбоксипропионил)-4,4'-бипиперидинил1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(500) о А°и (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{4-(4(З-этоксикарбонилпропионил)пиперазин1-ил]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый зфИр 4.гоюксо-1,2,4,5-тетрагидро-!,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(501) о /г (ХУЖЖ-л Н О (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[4(З-карбоксипропионил)пиперазин-1 ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодназепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(502) » Ж о оХЖ’Жу·] Н О (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[ 1 (3-этоксикарбон илпропионил)пиперидин4-ил]пиперазин-!-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3· бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(503) Ж аюжжу·. йЖ 0 (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2- {4-[1 (3-карбоксипропионил)пиперидин-4ил]пиперазин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(504) соо*А*/ Н 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(Ггидроксикарбамоилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(505) & о Ж н ¢^N^NΛοЖN<ЖΛ;У>N-γЮ (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-{Г[(гидроксиметилкарбамоил)метил]-4,4’бипиперидинил-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(506) „Ж‘ < ί т ,ν \ /ν ж ''ХжХ|Ж'Н йЧо 0 0 (Я)-! -(З-бром-4-гидроксибензил )-2-( Г(метоксикарбамоилметил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(507) Вт О Ж ,н но 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4гидроксикарбамоилметилпиперазин-1мл)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(508) 0 А™ , сужж^^ж (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4-{4[(гидроксиметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил}пиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(509) Вт Ж оужх°ж^ж (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-14-(4(метоксикарбамоилметил)пиперазин-1 ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-!,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(510) А™ „ /чЛ\ /-Л и · 9 (1 гЛ ,ν жмЖжжм'н ЖЛ 0 » (Я)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 гидроксикарбамоилметилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-!, 3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(511) . X .· (ХХУ-х^-х· (Я)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4- {1 ((гидроксиметилкарбамоил)метил]пиперидин-4-ил} пиперазин- 1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(512) □ Аон о. (Я)-1 -(3-бром-4-гидрокснбензил)-2- (4-[1(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4ил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 46 012111
(513 о Д” СД но ° (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4этоксикарбонилметил-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-!,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(514 о X СД <У но 0 (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4карбоксиметил-1,4’-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперид ин-1-карбоновой кислоты
(515 о А” СДХ’Т^-νίνγ- (К)· 1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4этоксикарбонилметилциклогексил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир транс4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(516) О Ж н'о ° (Λ)-1 -(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4карбоксиметилциклогексил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир транс-4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(517) о А” СДХА°т<хд^ о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4этоксикарбонилметилциклогексил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир цис-4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(518) .0“ Ху... о (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4карбоксиметилциклогексил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир г/ис-4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(519) О А О й 'з 0 (Я)-1 -(З-бром-4-гидроксибензил )-2-( I этоксиоксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(520) А“ ОХ<Ат^Л% (/?)- 1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-( 1 ’оксалил-4,4’-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(521) 8г Аон дХ-ддЧуХ А» 0 (7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4- ((5)-2-метоксикарбонилпирролидин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(522) _. д 0 сЛо но н (7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-[4((5)-2-карбоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(523) . д и «Дло\м<аО ХД 0 °х (7?)-1-(3-бром-4-гидроксибензил )-2-(4((Я)-2-метоксикарбонилпирролидин-1ил)пиперидин-!-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(524) Вг Аон (улдзЛд^о ^нЧ 0 сХ но υ н (Я)-1-(3-бром-4-гидроксибензил)-2-(4((Я)-2-карбоксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2· оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(525) Вг о Х Д№ (Ύ ууДо-Ус^У Χ-4 ° х метиловый эфир (5)-Г-{(Я)-3-(3-бром-4гидроксифенил)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}-1,4'бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(526) Вг А°н ΟΓ/ΧΑνΑ ^ДД ° ОД (5)-Г-((Я)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбонилокси]пропионил} -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(527) Вг Аон О Г> У] \χΑ'-γνοΧ АЛ ° метиловый эфир (Я)*Г-{(Я)-3-(3-бром-4гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил} -1,4'бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(528) Вг А О -''Х <> ГУ \ ДЛулА ХД 0 °л°н (Я)-Г-{(Я)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)липеридин-1карбонилокси]пропионил}-1,4'-бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(529) о Аон н 'о (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2оксоэтииовый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(530) А” содчу^о Н О (7?)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 47 012111
(531 о А н о (Я)-2-(4-циклогексилпиперазин- 1 -ил)-1 (4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(532 »А” н 4 о (Я)-2-(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-1(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(533) Аон оа<Аж,р н о (Я)-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-1(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(534) А н о (Я)-2-(4,4-диметил-1,4’-бипиперидинилГ-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(535) ° А Н 0 (Я)-2-(4-гидрокси-1,4’-бипиперидинил-1 ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(536) (537) (538) (539) (540) (541) Лон н 'о „ А” н о о А“ 0А‘ОАА'гА'№т _ «А СА _^Ν_Са АА^А^н-'^он Н ЧО _ о Ан СХ) -/3 ν'Υ'^.ητΛ,^ί» , А” ιΓΑ^ΑΑ^ν'Αααα,ν^ он н о (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2- Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Я)-2-(4-этил-4-гидрокси-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4-гидрокси-4-трифторметил-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[ 1 '-(2-гидроксиэтил)-4,4'-бипиперидинил1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (7?)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2{4-[ 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4ил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пи перидии-1 карбоновой кислоты
(542) А” |Гд Α^θΑο н о (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 ’-ил)· I -(4-гидрокси-3,5 диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(543) „ А“ (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'бипиперидинил-1 ’-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(544) · -*п О нс»А°ν»Χ Н О (Я)-2-((Я)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 ’-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(545) Аон ____ о Α^Αχ О н^ЛЛо-Э-у^Ан >№-4 νΑ ° Н О (Я)-2-((5)-3-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(546) · Л ΙίηΤ Ν№ΛΛ0ΑγΝγί>.Ο·0Η <№-4 0 Н О (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-((5)-3-гидроксилирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(547) _ . А” аа, '—1 0 Н 0 (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-((Я)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(548) А* ААЖ№ н о (Я)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4-гидроксиметнл-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензо диазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(549) А” САЖЖЖ н 'о (Я)-2-[4-( 1 -гидроксициклопропил)-1,4'бипиперидинил-Г-ил]-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
- 48 012111
(550) А™ н о (Я)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(I '-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(551) о А н 'о (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2- [4-(4-метансульфонилпиперазин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(552) А” н О (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-(1-метансульфонилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(553) Уг н о (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-( 1 '-сульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-нл)этиловый эфир 4-(2-ОКСО1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пипериднн-1-карбоновой кислоты
(554) · Ή .. н 'о (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-[4-(4-сульфамоилпиперазин-1 ил)пиперидин-1-ил]этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пнперидин-1карбоновой кислоты
(555) А сахА-^х н чо (Я)-1 -(4-гид рокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-[4-( 1 -сульфамоилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(556) А“ СОАх-хс я о ' (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2- (I '-метилсульфамоил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5 -тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(557) о А“ о СААХ^^Х я 'о 1 (Я)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-(4-метилсульфамоилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(558) А” Ν Vм я о 1 (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-( 1 -метилсульфамоилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бензодиазепин-3-ил)пилеридин-1карбоновой кислоты
(559) (560) (561)' (562) (563) (564) (565) (566) (Я)-2-(Г-диметилсульфамоил-4,4’-бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-2-[4-(4-диметилсульфамоилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-Ь(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-Ь-карбоновой кислоты_____________ (Я)-2-[4-( 1 -диметилсульфамоилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты____ (Я)-2-(Г-этансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-2-(Гциклопропансульфонил-4,4’бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-[Г-(пропан-2-сульфонил)-4,4'бипиперидинил-1-ил]этиловый эфир 4-(2оксо· 1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4'-гидрокси-1 ’-метансульфонил-4,4’бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты _______ (Я)-2-[4-( 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 49 012111
(567) »А но О (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-{4-(4-(3 ^З-трифтор-гоксопропил^иперазинЦ-илШиперидин1-ил}этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(568) о А ^N«0 0 0 (Я)-2-( 1 '-этоксикарбонилметил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(569) «Л“ ^АЧ о о Н 0 (Я)-2-(Г-карбоксиметил-4,4’-бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(570) „ А“ соч/А^^'УйА 0 (Я)-2-(4-(4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(571) о А” (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(572) „ А“ ΟΟΟ^Υ^^'ίτ0'-' н о 0 (Я)-2-[4-(!-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)*2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(573) о А“ (Я)-2-[4-(1 -карбоксиметил пиперидин-4ил)пиперазин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(574) ώ“ 9 о |Гд ^Ν_ΑμΝ Αυή^Αό''4 н 4 о (Я)-2-(Г-(2-этоксикарбонилэтил)-4,4'бипиперидинил-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(575) з А“ о (Я)-2-[1 '-(2-карбоксиэтил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]- 1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-о ксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил )пи перидии-1карбоновой кислоты
(576) з А О Οζ%Υ)ΝΛο'γΝ^-^=·Ν-~®~οн 'о (Я)-2-{4-[1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1 -ил) -1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пи перидии- 1 -карбоновой кислоты
(577) з А о н о (Я)-2-{4-[1-(2-карбоксиэтил)пиперидин-4ил]пиперазин-1 -ил }-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2’оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-3-ил)пи перидии-1карбоновой кислоты
(578) А” н 'о (Я)-2-{4-[4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1 -ил] пиперидин- 1-ил)-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
о Аов ) л.·<νρ« л· < * ил]пиперидин-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(580) з А” о Н 0 (Я)-2-[!’-(3-этоксикарбонилпропионил)4,4'-бипиперидинил-1-ил]-1-(4-гидрокси3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(581) о А „ (Я)-2-[Г-(3-карбоксипропионил)-4,4'бипиперидинил-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(582) о А” 0 н 0 (Я)-2-{4-[4-(3этоксикарбонилпропионил)пиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил}-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
- 50 012111
(583) _ о А“ 0 (Я)-2-{4-[4-(3-карбоксипропионил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1 -ил} -1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(584) о А 0 (ААА'гЯ>й'А0') (Я)-2-(4-(1-(3этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4ил]пиперазин-1 -ил} -1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодназепин-3-ил)пиперидин-1 · карбоновой кислоты
(585) о А” (Я)-2-(4-[1-(3-карбоксипропионил)пиперидин-4-ил] пиперазин-1 -ил}-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(586) о А” СОАА^^А но 0 (Я)-2-( 1 '-гидроксикарбамоилметил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(587) «А” »» (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(1 '-[(гидроксиметилкарбамоил)метил)4,4'-бипиперидинил-1-ил}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(588) А О А4 ох СХ ^ΝΧΑ^°ΑΝν^ΑΑΑ'Ν'Η (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[ 1 '-(метоксикарбамоилметил)-4,4'бипиперидинил-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(589) сОааА^а (Я)-2-[4-(4гидроксикарбамоилметилпиперазин-1 ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(590) »Ан о« 00,^ΑΛο7γςΛ»^Ν^γ< (Я)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4-{4- [(гидроксиметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил} пиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(591) А™ , (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2{4-[4-(метоксикарбамоилметил)пиперазин-1-ил]пиперидин-1-ия}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(592) о .А к Н 0 (Я)-2-[4-(1-гидроксикарбамоилметилпиперидин-4-ил)пиперазин- 1-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
(593) о Ан к (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(4-{1-[(гидроксиметил- карбамоил)метил]пиперидин-4-ил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
1 594) »А” 0, СААА^^А' (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2{4-[ 1 -(метоксикарбамоил метил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтиловый эфир 4-(2-окСО-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
(595) ° Ан (Я)-2-(4-этоксикарбонилметил-1,4'бипиперидинил-1’-ил)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(596) _ о Аон С0АлА<;А''>А'°'н (Я)-2-(4-карбоксиметил-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(597) о А“ (Я)-2-[4-(4-этоксикарбонилметилциклогексил)пиперазин-1-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир транс-4-(2-оксо! ,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(598) ° Ан (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилциклогексил)пиперазин-|-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир /ираис-4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 51 012111
(599 0 (Я)-2-(4-(4-этоксикарбонилметилциклогекснл)пиперазин-1-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир г/ис-4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(600) А” οχ-Ч0 (Я)-2-[4-(4-карбоксиметилциклогексил)пиперазин-!-ил]-1-(4гидрокси-3,5-диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир г/ис-4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(601) Α“ ί Λ Α ,ιν ° » (Я)-2-( 1 '-этоксиоксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(602) _ »^0Η 0 СХ ^νΑ3λ°αΝο:^^νΑαη (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2(Г-оксалил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(603) _ > Α ЧА 0 ° ° (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-((5)-2-метоксикарбонилпирролидин-1 ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(604) . А Ч\С 4—ζ ο Χ-0 НО Η (Я)-2-[4-((5)-2-карбоксипирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодназепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(605) _ · Α ^νΑο ° <4 (Я)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2[4-((Я)-2-метоксикарбонилпирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(606) . Α Хн-ХЛАХ^О йЛ ° °Χ (Я)-2-[4-((Я)-2-карбоксипирролидин-1ил)пиперидин- 1-ил]-1 -(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(607) Ас о /4 (Χ\ ΓΥ Λ а-нА» АгАчх Α ^йАо 0 Ο<Υ метиловый эфир (5)-1'-{(Я)-3-(4гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-(4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбонилокси]пропионил}-1,4'-бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(608) Ас _ о АЧ ΓΥ нАААааА ча ° α°-η (5)-1 ’- {(Я)-3-(4-гидрокси-3,5диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}-1,4'бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(609) Ас Ча ° »*“' метиловый эфир (Я)-Г-{(Я)-3-(4гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-(4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбонилокси]пропионил } -1,4'-бипиперидинил-2-карбоновой кислоты
(610) о Ас гААхлЛоА'уах'О ЧА 0 °л°н (Я)-1'-((Я)-3-(4-гидрокси-3,5диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил)-1,4'· бипиперидинил-2-карбоновая кислота
(611) С1 о Аг сччА-хч-· Н 0 (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(612) Аон ~~ о Α4ι ΟΓΊνΥ3νΛο4'ν4νλ4Ν ча ° н о (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2[4-(!-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(613) · .·* ΟΓΊνΥΑλ°αν444νчч о Н 0 (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(1 '-метил-4,4'-бипиперидини л-1 -ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(614) А™ асччч^н н 'о (Я)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(615) С1 Аон 0 А^-Ч, АА ,νΑ Αο\ν4·^ ,η чча о Ν н о (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2оксо-2-(4-пиперидин-4-ил пиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 52 012111
(616) С1 Аон __, 0 и 'о (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5дихлор-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(617) С1 Аои (у УЧ ^-7 ° Н О (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1-(3,5дихлор-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(618) о СучУуХУ н'о (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(619) С1 А™ сО<уул^о н о (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(620) С1 .АГ н 4 о (Я)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(621) С1 Чу (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(1 '-этоксикарбонилметил-4,4’-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(622) »аг йЛ ° (Я)-2-(Г-карбоксиметил-4,4’-бипиперидинил-1-ил)-1-(3,5-дихлор-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(623) С1 А ° Α'-'Χΐ Гу УЧ О Я О (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 ’-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(624) С1 о АГ 0Ο<>ΛΑΝΑνγκ Н О (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинилГ-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(625) С1 А° __ о {Гу дААЛ°умА^Уу Й О (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(4,4-диметил-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(626) С1 Аон й о (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-нл)-1-(3,5-дихлор-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(627) А са<>ЧА^0Н Йо он (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4’бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(628) _ «Аг оо ССу^СмЛ°уМс^хАгк (Я)-1 -(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2(Г-метансульфонил-4,4’*бнпиперидинил1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(629) о аг соохахч й о (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2[4-(4-метансульфонилпиперазин-1 ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(630) А ССУУ Я О (Я)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксибензил)-2[4-(1-метансульфонилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(631) С1 „ А” уху^,. (Я)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3 -бензодиазепин- 3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(632) „ Аон ΟθΌΛ°ϊΑ^ (Я)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пнперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(633) „ А” ОД-сАА^^' (Я)-1 -(З-хлор-4-гидроксибензил )-2-( 1 метил-4,4'-бипиперидини л-1-и л)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(634) С1 А°н аухун о (Я)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксо2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 53 012111
(635) »А Ааа·^'” н 'о (Я)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксо2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(636) С1 о X Н 0 (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1 -ил- 1-(3-хлор4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-З-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(637) °X аЛ 0 (Я)-2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-1 -(3-хлор4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(638) С1 X (Х-Х^ н 4 о (Я)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4морфолин-4-нлпиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(639) о х н о (Я)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-оксо2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1 ил]этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(640) С1 Ж он 0 Н 0 (Я)-1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4циклогексилпиперазин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(641) С1 но 0 (Я)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-( 1 ’этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(642) С1 о X С(Ахму» йЛ 0 (Я)-2-( 1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-1 -(З-хлор-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(643) С1 X н о (Я)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4гидрокси-1,4’-бипиперидинил-Г-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(644) ° X н о (Я)· 1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4гидрокси-4-метил-1,4’-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(645) С1 0 X (ХХ^ н о (Я)- 1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(4,4диметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(646) θ х СООА^Х”· н о (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-1-(3-хлор-4гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3бензодиазепин-З-ил)пиперидин- 1 карбоновой кислоты
(647) о А О0‘Ха°'7^':Ч^» Го он (Я)-1 -(З-хлор-4-гидроксибензил )-2-(4гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-о ксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(648) С1 .Л . ( I /ΝΧ ,Ν °А Аа; ^•Ά-Ч 0 Н 0 (Я)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-(Гметансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(649) .4 .. СХ α^ναΧ н 'о (Я)-1 -(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(4метансульфонилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-Iкарбоновой кислоты
(650) а · Δ .. ΟΧ^^3νΧ°Αν^νΆνχ н о (Я)- 1-(3-хлор-4-гидроксибензил)-2-[4-(1метансульфонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пипермдин-1карбоновой кислоты
(651) _ о я АД х—' О н 0 (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4морфолик-4-илпиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(652) _ оXя' ХИ 0 н о (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2оксо-2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пипсразин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-!, З-бензодиазепин-Зил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(653) -А ΟΑΧ>Α°·γ·^»^ н 'о (Я)-1 -(4-амино-3,5-диметил бензилуЗ-^циклогексилпиперазин-Ьил)^оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 54 012111 (654) (655) (656) (557) (658) (659) (660) (661) (662) (Я)-1 -(4-ами но-3,5-диметилбензил )-2-( Гэтоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты___________________ (Я)-!-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(Гкарбоксиметил-4,4’-бипиперидинил-1ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3- ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты____ (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4гидрокси-1,4'-бипиперидинил-1 '-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты___________ (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодназепин-3- ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты____ (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил-1 ’-ил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперндин-1-карбоновой кислоты___________ (Я)- 1-(4-амино-3,5-диметилбензил )-2-(4амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-!,3-бензодиазепин-3- ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(4гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты___________________ (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(Гметансульфонил-4,4’-бипиперидинил-1 ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3- ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты____ (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4(4-метансульфонилпилеразин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(663) А*11 УХАА н о (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4(1-метансульфониллиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(664) СР, 9 А н о (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-! ,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(665) се, О χόχρ, н 'о (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2оксо-2-[4-(тетрагндропиран-4-ил)пиперазин-1-ил]этиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(666) ζ о А, н о (Я)-!-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4циклогексилпиперазин-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазел ин-3-ил пиперидин-!-карбоновой кислоты
(667) .А “о 0 (Я)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2(Г-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидннил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1капбоновой кислоты
(668) СР, _ О А>А, (Я)-!-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2(1 '-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1 ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(669) о А, ι/д Н О (Я)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4гидрокси-1,4'-бипипериди нил-1 ‘-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(670) СР, о Г^ср, (А н чо (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4гидрокси-4-метил-1,4’-бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(671) СР, о АА, н о (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбеизил)-2(4,4-диметил-1,4’-бнпиперидинил-1'-ил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(672) СР, ° а, Н О (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-1-(3,5-бистрифторметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-и л (пиперидин-1карбоновой кислоты
- 55 012111
(673) ся, о <^Хср, но он (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(4гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(674) СР; Н О (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2(Г-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-ОКСО1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(675) О Л о 04жж^=ж н о (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(676) СР; »А, 0 СрЧЖу^Ж (Я)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(677) О ?ХХсР; Н О (Я)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин- 1-ил]-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-Ι-карбоновой кислоты
(678) О Х-Х-СР, ^жч ° (Я)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(679) О Же, (Я)-2-(Г-метил-4,4'-бипиперидинил-1ил)-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(680) θ Же, сожж^^· н 4 о (Я)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин- 1 -ил)-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(681) о Жср С^ЖАЖЖ (Я)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)- 1-(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(682) _ о Же, (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-2-оксо-1(3-трифторметилбензил(этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(683) ° Же, (Я)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Гил)-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(684) » Же, сожчАу Н О (Я)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-Г-ил)-2-оксо-1-(3трифторметилбензил(этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил (пиперидин-1 карбоновой кислоты
(685) , Жее н о (Я)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил- 1 ’-ил)-2-оксо-1 -(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(686) 0 -Же, (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-2-оксо-1-(3трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(687) очжа&ж» н~п ОН (Я)-2-(4-гидрокси-4-гидрокси метил-1,4’бипиперидинил-1'-ил)-2-оксо-1-(3трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(688) о Ж са<у°тн 'о (Я)-1-(3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(689) » А н 4 о (Я)-1-(3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(690) 0 Ж ССК>А°о^«' Н 0 (Я)-1-(3-метилбензил)-2-(Г-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(691) _ 0 Ж (Я)-1-(3-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил )этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(692) 1 о ж ССНЖ-Жн 'о (Я)-1-(3-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
- 56 012111
(693) о А Ά -ч ° (Я)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(694) ° А О (Я)-2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидинил-Гил)-1-(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(695) ° А н о (Я)-2-(4-гидрокси-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1 ’-ил)-1 -(3-метилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(696) _ ° А СААтж н 4 о (Я)-2-(4,4-диметил-1,4'-бипиперидинил- 1 ’-ил)-1 -(3-метилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(697) ° а СХЧА-Жж· (Я)-2-(4-амино-4-метил-1,4’-бипиперидинил-1 '-ил)-1 -(3-метилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(698) о А н 'о он (Я)-2-(4-гидрокси-4-гидроксиметил-1,4'· бипиперидинил-1 ’-ил)· 1 -(3-метилбензил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
Соединения общей формулы (I) получают по методам, которые в принципе известны. Рассмотренные ниже методы зарекомендовали себя как наиболее пригодные для получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I).
(а) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, пиперидины общей формулы
в которой В1 имеет указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты общей формулы
А (IV).
в которой Υ) и Υ2 обозначают нуклеофугные группы, которые могут быть идентичными или различными, предпочтительно атом хлора, паранитрофенокси- или трихлорметоксигруппу, если А представляет собой атом кислорода, или атом хлора, если А представляет собой атом серы, и с соединениями общей формулы
в которой X, Ό, Е, С, М и О имеют указанные в начале описания значения, а Ζ) обозначает защитную группу для карбоксигруппы, например, С1-С6алкильную или бензильную группу, при этом алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а бензильная группа может быть замещена одной или двумя метоксигруппами. В предпочтительном варианте Ζ) обозначает метильную, этильную, трет-бутильную или бензильную группу. Перед проведением этой реакции возможно присутствующие в остатке В1 в соединении формулы (III) и/или присутствующие в соединении формулы (V) функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы можно защищать обычными защитными группами, которые при их использовании можно по завершении реакции вновь отщеплять известными специалистам в данной области методами.
На первой стадии соединения общей формулы (III) подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты общей формулы (IV) в растворителе, например дихлорметане, ТГФ, пиридине или их смесях, при температуре в интервале от -20 до 50°С в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина или этилдиизопропиламина. Образующиеся при этом промежуточные соединения можно очищать и использовать в последующей реакции или же без очистки использовать в последующей реакции.
Взаимодействие этих промежуточных соединений с соединениями общей формулы (V) также проводят в одном из вышеуказанных растворителей и при указанных выше температурах в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, с добавлением или без добавления активатора, такого, например, как 4-диметиламинопиридин. Для активирования соединения общей формулы (V) можно так
- 57 012111 же депротонировать с помощью гидрида металла, например ΝαΗ или ΚΗ, причем в этом случае можно отказаться от присутствия основания или активатора.
(б) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой все остатки имеют
в которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, подвергают сочетанию с амином общей формулы ΗΝΉ.^3, в которой К2 и К3 имеют указанные в начале описания значения. Перед проведением этой реакции возможно присутствующие в соединении формулы (VI) и/или присутствующие в остатках К2 и К3 в амине формулы ΗΝΒ2Β3 функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы можно защищать обычными защитными группами, которые при их использовании можно по завершении реакции вновь отщеплять известными специалистам в данной области методами.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЬеп-^еу1, МеШойеп йег Огдаткскеп Скеш1е, т. 15/2), при этом используют, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат О(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции можно добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Νметилпирролидон (Ν-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют Ν-этилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).
Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы (I) методом сочетания является так называемый ангидридный метод (см. также М. Войапк/ку, РерШе СкетШгу, изд-во 8ргтдег^ег1ад, 1988, с. 58-59; М. Вой-цъ/ку, Рппс1р1е5 ок РерБйе ЗупШеДк, изд-во 8ргтдег^ег1ад, 1984, с 21-27). Предпочтительным при этом является метод смешанных ангидридов, проводимый по методике ναιΐβΐιαπ (ГК. ναιΐβΐιαπ 1г., ί. Атег. Скет. 8ос, 73, 1951, с. 3547), согласно которой при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или 4-этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы (VI) и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами общей формулы ΗΝΡΑ3 проводят так называемым методом проведения реакций в одном реакционном сосуде с применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С, предпочтительно от 0 до +25°С.
(в) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные в начале описания значения, соединение общей формулы
подвергают сочетанию с амином общей формулы НЫК.2К3, где в обеих формулах все остатки имеют указанные в начале описания значения, а Νυ обозначает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, 1Н-имидазол-1-ильную группу, необязательно одно-, дву- либо трехзамещенную идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов хлора и брома, метильной группы и нитрогруппы, необязательно замещенную в углеродном скелете одной или двумя метальными группами 1Н- 58 012111 пиразол-1-ильную, 1Н-1,2,4-триазол-1-ильную, 1Н-1,2,3-триазол-1-ильную, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1ильную, винильную, пропаргильную, η-нитрофенильную, 2,4-динитрофенильную, трихлорфенильную, пентахлорфенильную, пентафторфенильную, пиранильную либо пиридинильную группу, диметиламинилокси-, 2(1Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5-диоксопирролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Нбензотриазол-1-илоксигруппу или азидную группу. Перед проведением этой реакции возможно присутствующие в соединении формулы (VII) и/или присутствующие в остатках К2 и К3 в амине формулы НПК2К3 функциональные карбоксигруппы, функциональные первичные или вторичные аминогруппы или функциональные гидроксигруппы можно защищать обычными защитными группами, которые при их использовании можно по завершении реакции вновь отщеплять известными специалистам в данной области методами.
Вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты подвергают взаимодействию между собой в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +30°С, и необязательно в присутствии растворителей.
В качестве вспомогательных оснований предпочтительно использовать гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например, ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например, пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, Ν-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителей предпочтительно использовать, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов либо карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.
Предлагаемые в изобретении новые соединения общей формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров. При наличии, например, двух хиральных центров такие соединения могут также существовать в виде двух диастереомерных пар антиподов. В объем настоящего изобретения включены отдельные изомеры, а также их смеси.
Соответствующие диастереомеры разделяют на основе различий их физико-химических свойств, например фракционированной кристаллизацией из пригодных для этой цели растворителей, жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) или колоночной хроматографией с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.
Подпадающие под общую формулу (I) рацематы разделяют, например, с помощью ЖХВД на пригодных для этой цели хиральных неподвижных фазах (например, на СЫга1 АСР, СЫга1рак АО). Рацематы, содержащие основную или кислотную функцию, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, образующихся при взаимодействии с оптически активной кислотой, например с (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-диацетилвинной кислотой, (+)- или (-)монометилтартратом или (+)-камфорсульфоновой кислотой, соответственно с оптически активным основанием, например с (К)-(+)-1-фенилэтиламином, (8)-(-)-1-фенилэтиламином или (8)-бруцином.
В соответствии с одним из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию в растворителе с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно с одним из вышеуказанных оптически активных оснований в эквимолярном количестве и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для их разделения степени. При этом предпочтительно применять метанол, этанол либо их смеси, например в объемном соотношении 50:50. При таком подходе каждую из оптически активных солей растворяют в воде, осторожно нейтрализуют основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия, или пригодной для этой цели кислотой, например разбавленной соляной кислотой или водной метансульфоновой кислотой, и в результате получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)форме.
Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий (К)- или (8)энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу (I) диастереомерных соединений, если каждый из рассмотренных выше процессов синтеза проводить с использованием имеющего соответствующую (К)- или (8)-конфигурацию реагента.
В случае когда группа X в соединениях общей формулы (V) представляет собой атом кислорода, необходимые для синтеза гидроксикарбоновые кислоты общей формулы
- 59 012111
можно получать из соединений общей формулы
где Ό, Е, С, М и О в обеих формулах имеют указанные в начале описания значения.
Соединения общей формулы (VIII) можно получать диазотированием соединений общей формулы (IX) под действием соответствующего агента диазотирования, предпочтительно нитрита натрия, в кислой среде. При использовании энантиомерно чистых соединений получают соответственно энантиомерно чистые гидроксикарбоновые кислоты, при этом реакция протекает с сохранением в получаемых соединениях конфигурации исходных соединений.
Другой возможный подход к получению соединений общей формулы (VIII) состоит в проведении взаимодействия альдегидов общей формулы (X)
с Ν-ацетилглицином в уксусном ангидриде в качестве растворителя в присутствии ацетата щелочного металла, предпочтительно ацетата натрия или калия, при приемлемой температуре, предпочтительно при температуре в интервале от 80 до 130°С.
Первично образующиеся азалактоны без их выделения гидролизуют до соединений общей формулы (XI)
Эти соединения затем превращают в присутствии водных минеральных кислот, таких как серная, фосфорная или соляная кислота, предпочтительно, однако, в присутствии соляной кислоты, в соединения общей формулы (XII)
Далее эти соединения их взаимодействием с пригодными для этой цели восстановителями переводят в соединения общей формулы (VIII). В качестве подобных восстановителей можно использовать боргидриды щелочных металлов, такие как боргидрид натрия или калия. К числу других приемлемых восстановителей относятся хлордиалкилбораны, такие как хлордициклогексилборан. Использование же хиральных хлордиалкилборанов, таких, например, как В-хлордиизопинокамфеилборан, позволяет выде
- 60 012111 лять соединения общей формулы (VIII) в виде чистых энантиомеров.
Другой возможный подход к получению соединений общей формулы (VIII) состоит в алкилировании соединения общей формулы (XIII)
арил- или гетероарилметилгалогенидами общей формулы
в которой На1 обозначает атом хлора, брома либо иода, а Ό, Е, С, О и Е имеют указанные в начале описания значения, аналогично известным из литературы методам (М1сЬае1 Т. Сйттшк, Ку1е А. ЕттШе и 1а§оп Ό. ΚαΙζ, Огд. Бек. 2, 200, сс. 2165-2167). Полученные диастереомерные продукты можно затем разделять физико-химическими методами, предпочтительно хроматографическими методами или перекристаллизацией. Гидроксикарбоновые кислоты общей формулы (V) в виде чистых энантиомеров можно также получать гидролитическим отщеплением хиральной вспомогательной группы и отщеплением бензильной защитной группы. Последующее превращение соединений общей формулы (VIII) в соединения общей формулы (V) проводят в щелочной среде, предпочтительно в метаноле или этаноле, в присутствии приемлемой кислоты, такой как соляная кислота. В другом варианте эту реакцию можно проводить взаимодействием в спиртовых растворителях, предпочтительно метаноле, с тионилхлоридом.
В случае когда группа X в соединениях общей формулы (V) представляет собой атом серы, необходимые для синтеза тиокарбоновые кислоты общей формулы
в которой Ό, Е, С, М и О имеют указанные в начале описания значения, а Ζ1 обозначает указанную в описании варианта (а) защитную группу для карбоксигруппы можно получать из соединений общей формулы (V), в которой X обозначает атом кислорода.
Взаимодействием соединений общей формулы (V) с С1-С6алкилтиокарбоновыми кислотами, где алкильная цепь может быть линейной или разветвленной, предпочтительно, однако, представляет собой метильную группу, по реакции Мицунобу (МЮипоЬи) получают соответствующие алкилтиокарбоксилаты этих соединений. Их известными методами можно затем гидролизовать до соединений общей формулы (XV) (Вей 81гу1уееп и ШсЬагб М. Ке11одд, 1. Огд. СЬет. 51, 1986, сс. 3664-3671).
Все соединения общей формулы (I), которые содержат функциональные первичные или вторичные аминогруппы, гидроксигруппы или гидроксикарбонильные группы, предпочтительно получать из соответствующих соединений-предшественников, содержащих защитные группы. В качестве примера защитных групп для функциональных аминогрупп можно назвать бензилоксикарбонильную, 2нитробензилоксикарбонильную, 4-нитробензилоксикарбонильную, 4-метоксибензилоксикарбонильную, 2-хлорбензилоксикарбонильную, 3-хлорбензилоксикарбонильную, 4-хлорбензилоксикарбонильную, 4бифенилил-а,а-диметилбензил-оксикарбонильную либо 3,5-диметокси-а,а-диметилбензилоксикарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу с в общей сложности 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, н-пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную, 1-метилпропоксикарбонильную, 2-метилпропоксикарбонильную или трет-бутилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную, 2,2,2-трихлор-(1,1диметилэтокси)карбонильную либо 9-флуоренилметоксикарбонильную группу или же формильную, ацетильную либо трифторацетильную группу. В качестве примера защитных групп для функциональных гидроксигрупп можно назвать триметилсилильную, триэтилсилильную, триизопропильную, третбутилдиметилсилильную либо трет-бутилдифенилсилильную группу, трет-бутильную, бензильную, 4метоксибензильную или 3,4-диметоксибензильную группу. В качестве примера защитных групп для функциональных гидроксикарбонильных групп можно назвать алкильную группу с в общей сложности
- 61 012111
1-5 атомами углерода, в частности метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, аллильную, 2,2,2-трихлорэтильную, бензильную или 4-метоксибензильную группу.
Полученные соединения общей формулы (I) при наличии у них соответствующих основных функциональных групп можно переводить прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту.
Помимо этого новые соединения формулы (I) при наличии у них карбоксильной функциональной группы можно переводить в их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые аддитивные соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Настоящее изобретение относится также к рацематам при наличии в соединениях общей формулы (I) только одного хирального элемента. Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или их смеси, существующие при наличии в соединениях общей формулы (I) более одного хирального элемента, а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы.
Равным образом в объем настоящего изобретения в соответствии с этим его объектом включены и предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например один, два, три, четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий.
Новые соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, обусловленными наличием у них свойств избирательных ССЯРантагонистов. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и их получение.
Указанные выше новые соединения и их физиологически совместимые соли обладают свойствами ССЯР-антагонистов и проявляют высокое сродство к ССЯР-рецептору в опытах по исследованию связывания с ним. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют свойства ССЯР-антагонистов в описанных ниже фармакологических тест-системах.
Для выявления сродства вышеуказанных соединений к человеческим ССЯР-рецепторам и их антагонистических свойств проводили следующие опыты.
А. Опыты по исследованию связывания с ССЯР-рецептором с использованием (экспрессирующих человеческий ССЯР-рецептор) клеток линии δΚ-Ν-МС.
Клетки линии δΚ-Ν-МС культивируют в среде ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла). Среду со слипшимися культурами удаляют. Клетки дважды промывают ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) (С1Ьсо 041-04190 М), отделяют добавлением ЗФР, смешанного с 0,02% ЭДТК, и выделяют путем центрифугирования. После ресуспендирования в 20 мл сбалансированного солевого раствора [ССР, состав, мМ: №1С1 120, КС1 5,4, №1НСО3 16,2, Мд§О4 0,8, №1НРО4 1,0, СаС12 1,8, Ό-глюкоза 5,5, НЕРЕ8 (Ч2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота) 30, рН 7,40] клетки дважды центрифугируют при 100 д и ресуспендируют в ССР. После подсчета количества клеток их гомогенизируют с помощью гомогенизатора и11га-Тштах и центрифугируют в течение 10 мин при 3000 д. Супернатант отбрасывают, а осадок после центрифугирования повторно центрифугируют в трисбуфере (10 мМ трис, 50 мМ №С1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40), обогащенном 1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,1% бацитрацина, и ресуспендируют (1 мл/1000000 клеток). Гомогенат замораживают охлаждением до -80°С. При этих условиях препараты клеточных мембран остаются стабильными в течение более 6 недель.
После оттаивания гомогенат разбавляют в пропорции 1:10 буфером для анализа (50 мМ трис, 150 мМ №С1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40) и в течение 30 с гомогенизируют с помощью гомогенизатора и11га-Тштах. 230 мкл гомогената в течение 180 мин инкубируют при комнатной температуре с меченым А-иодтирозилом пептидом, связанным с геном кальцитонина (ССЯР, фирма ЛтегкБат), в концентрации 50 пМ и с тестируемыми соединениями в возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через обработанные полиэтиленимином (0,1%) стекловолокнистые фильтры типа СР/В с помощью харвестера (сборщика) клеток. Связанную с протеином радиоактивность определяют с помощью гамма-счетчика. Мерой неспецифического связывания служит связанная радиоактивность, которую определяют в процессе инкубации в присутствии 1 мкМ человеческого ССЯР-альфа.
Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых.
В описанном опыте значения Κ.'50 вышеуказанных соединений составляют <10000 нМ.
- 62 012111
Б. ССКР-антагонизм в клетках линии 8Κ-Ν-Μ0.
Клетки линии 8Κ-Ν-Μ0 (1 млн клеток) дважды промывают 250 мкл буфера для инкубации (НЕРЕ8среда Хенкса, 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантин, 1% БСА, рН 7,4) и предварительно инкубируют при 37°С в течение 15 мин. После добавления ССКР (10 мкл) в качестве агониста в возрастающих концентрациях (от 10-11 до 10-6 М), соответственно после дополнительного добавления тестируемого вещества в 3-4-х различных концентрациях инкубацию продолжают еще в течение 15 мин.
Затем внутриклеточный цАМФ (циклический аденозиномонофосфат) экстрагируют путем добавления 20 мкл 1-молярной НС1 и центрифугирования (2000д, 4°С, в течение 15 мин). Супернатанты замораживают в жидком азоте и хранят при -20°С.
Содержание цАМФ в образцах определяют с помощью радиоиммуноанализа (фирма АтегкЬат), а рА2-значения обладающих антагонистическим действием соединений определяют построением соответствующих графиков.
Предлагаемые в изобретении соединения проявляют в описанной выше тест-модели ίη νίίτο свойства ССКР-антагонистов в интервале концентраций от 10-12до 10-5М.
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении соединения и их соли с физиологически совместимыми кислотами пригодны, тем самым, для экстренного и профилактического лечения головных болей, прежде всего мигрени, соответственно кластерной головной боли. Предлагаемые в изобретении соединения оказывают также положительное влияние при следующих заболеваниях: при инсулиннезависимом диабете (ИНД), при комплексном регионарном болевом синдроме (КРБС1), при сердечно-сосудистых заболеваниях, при толерантности к морфину, при обусловленных токсином клостридий заболеваниях, протекающих с поносом, при кожных болезнях, прежде всего при термических и радиационных повреждениях кожи, включая солнечную эритему, при воспалительных заболеваниях, например при воспалительных заболеваниях суставов (при артрите), при нейрогенных воспалениях слизистой оболочки полости рта, при воспалительных заболеваниях легких, при аллергическом рините, при астме, при заболеваниях, обусловленных избыточным расширением сосудов и связанным с этим пониженным кровоснабжением тканей, например при шоке либо сепсисе. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения оказывают утоляющее действие при болевых состояниях в целом. Кроме того, благодаря предусмотренному согласно изобретению применению ССКР-антагонистов можно оказывать положительное профилактическое и экстренное терапевтическое воздействие на симптоматическое проявление обусловленных расширением сосудов и повышенным кровотоком приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов, а также приливов у страдающих раком простаты пациентов после гормонотерапии, при этом такому терапевтическому подходу отдается предпочтение перед заместительной гормонотерапией, поскольку он характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов.
Для достижения соответствующего эффекта предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном или подкожном введении составляет от 0,0001 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела.
При применении ССКР-антагонистов и/или ингибиторов высвобождения ССКР в профилактических и/или терапевтических целях в дополнение к традиционной гормональной заместительной терапии их рекомендуется применять в меньших по сравнению с указанными выше дозах, которые в этом случае могут составлять от 1/5 от вышеуказанных минимальных значений до 1/1 от указанных выше максимальных значений.
Предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм либо индивидуально, либо при необходимости в сочетании с другими действующими веществами, используемыми для лечения мигрени, внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить в организм либо одновременно, либо последовательно.
Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости в сочетании с другими действующими веществами, в качестве примера которых можно назвать противорвотные средства, прокинетики, нейролептические средства, антидепрессанты, антагонисты нейрокинина, блокатора ангиотензинового рецептора (антагонисты ангиотензина II), ингибиторы 1ΝΟ8, антагонисты АМРА, противосудорожные средства, антагонисты рецептора гистамина Н1, антимускариновые средства, β-блокаторы, α-агонисты и α-антагонисты, эрготалкалоиды, слабые анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антагонисты кальция, 5-НТ1В/1С-агонисты или иные средства против мигрени, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым
- 63 012111 спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
В качестве примера других действующих веществ из числа нестероидных противовоспалительных средств, которые можно использовать в указанном выше сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, азатиоприн, диклофенак, дифлунисал, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, лефлуномид, лорноксикам, мефенаминокислоту, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, зомепирак или их фармацевтически приемлемые соли, а также мелоксикам и иные селективные ингибиторы СОХ2, такие, например, как рофекоксиб и целекоксиб.
В сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно также использовать эрготамин, дигидроэрготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, вигабатрин, тимолол, изометгептен, пизотифен, ботокс, габапентин, топирамат, рибофлавин, монтелукаст, лизиноприл, прохлорперазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, метопролол, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, вальпроат, амитриптилин, лидокаин или дилтиазем и другие 5-НТ1В/1С-агонисты, такие, например, как алмотриптан, авитриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан и золмитриптан.
Такие действующее вещества целесообразно при этом применять в дозе, которая составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы, т.е., например, применительно к суматриптану эта доза составляет от 20 до 100 мг.
Еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем соединений в качестве ценных вспомогательных веществ для получения и очистки (аффинной хроматографией) антител, а также после введения соответствующей радиоактивной метки, например, путем тритиирования соответствующих предшественников, например, путем каталитического гидрирования тритием или замены атомов галогена на тритий, при радиоиммуноанализе (РИА) и твердофазном иммуноферментном анализе (ЕЬРЗА), а также в качестве диагностических, соответственно аналитических вспомогательных средств в исследованиях нейротрансмиттеров.
Экспериментальная часть
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их ИКспектре, 1Н-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений К£ использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) типа Силикагель 60 Т254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере. Значения К£, которые определяли с использованием материала, обозначенного как Ро1удгат, получали с применением готовых пленок для ТСХ типа Ро1удгат 8Ю С/ИУ254 (покрытых слоем силикагеля толщиной 0,2 мм) фирмы Масйегеу№де1 (Дюрен, артикул № 805 021). Значения К£, которые определяли с использованием материала, обозначенного как Ро1удгат-А1ох, получали с применением готовых пленок для ТСХ типа Ро1удгат А1ох Ν/υν254 (покрытых слоем оксида алюминия толщиной 0,2 мм) фирмы Маскегеу-Хаде1 (Дюрен, артикул № 802 021). Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для ΝΗ3 единицы объема относятся к концентрированному раствору ΝΗ3 в воде.
Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы указанных концентраций.
В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемый фирмой М1Шроге (МАТКЕХ™, 35-70 мкм). В качестве оксида алюминия для хроматографической очистки использовали материал оксид алюминия, выпускаемый фирмой Κ'Ν ВютеФсак (Эшвеге, артикул № 02090). Согласно рекомендациям производителя перед применением такого оксида алюминия его активировали до необходимого уровня.
Указанные в примерах данные ЖХВД-анализа получали при следующих условиях и параметрах. Метод А
Время (мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
0 95 5
9 10 90
10 10 90
н 95 5
Аналитическая колонка: 2огЬах (фирма АдИеп! Тескио1од1е8), 8В (81аЫе Воиб) С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254нм.
- 64 012111
Метод Б
Время (мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
0 95 5
9 10 90
10 10 90
н 95 5
Аналитическая колонка: \Уа1егк 8утте1ту С 18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод В
Время (мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
0 95 5
8 50 50
9 10 90
10 10 90
11 90 10
Аналитическая колонка: 2огЬах (фирма Адйеп! Тес11по1од1ек), Вопик-КР С 14; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод Г
Время (мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
0 95 5
8 50 50
9 10 90
10 10 90
11 90 10
Аналитическая колонка: 2огЬах (фирма Ад11еп1 Τес11пο1οд^ек). 8В (81аЬ1е Вопй) С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод Д
Время (мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
0 95 5
4,5 10 90
5 10 90
5,5 90 10
Аналитическая колонка: 2огЬах (фирма Ад11еп1 Τес11пο1οд^ек). 8В (81аЬ1е Вопй) С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 1,6 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
- 65 012111
Метод Е
Время (мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,04% трифторуксусной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,04% трифторуксусной кислоты)
0 80 20
30 20 80
Аналитическая колонка: \Уа1ег5 8утте1гу С8; 5 мкм; 4,6x150 мм; температура колонки 25°С; скорость потока 1,3 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
При очистке соединений препаративной ЖХВД обычно используют те же градиенты, что и для получения данных при аналитической ЖХВД.
Продукты собирают фракциями заданного объема, содержащие продукт фракции объединяют и сушат лиофилизацией.
При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или произошла частичная либо полная рацемизация.
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
Вос шрсчм-бутоксикарбонил
Сус циклогексан
ДХМ дихлорметан
ДИПЭ диизопропиловый эфир
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ЕЮАс этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат)
ΕίΟΗ этанол
Етос 9-флуоренилметоксикарбонил полуконц. полуконцентрированный
ГАТУ гексафторфосфат О-(7-азабензтриазол-1-ил)-М,М,П',П’тетраметилурония
НС1 соляная кислота
НОАс уксусная кислота
ГОБТ гидрат 1-гидроксибензотриазола
КОН гидроксид калия конц. концентрированный
ЫОН гидроксид лития
МеОН метанол
ИаОАс ацетат натрия
1ЧаС1 хлорид натрия
ИаОН гидроксид натрия
н.о. не определяли
ПЭ петролейный эфир
КТ комнатная температура
ТБМЭ щрет-бутилметиловый эфир
ТБТУ тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,Ы',М'тетраметилурония
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Пример 1. (В)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 66 012111
1а. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3,4-дибромфенил)акриловая кислота
Смесь из 22,1 г (83,7 ммоля) 3,4-дибромбензальдегида, 14,7 г (126 ммолей) Ν-ацетилглицина и 10,3 г (126 ммолей) №ОЛс в 100 мл уксусного ангидрида нагревали до 118°С и выдерживали при этой температуре в течение 1,5 ч (внутренняя температура). По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до 100°С и затем порциями смешивали с 20 г льда (экзотермическая реакция), поддерживая внутреннюю температуру ниже 120°С. Реакционную смесь еще в течение 2 ч выдерживали при 95°С, после чего добавляли к смеси из 240 мл воды и 120 мл толуола и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, после чего промывали 50 мл толуола и 50 мл воды и в течение ночи сушили в сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 20,8 г (69% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 362/364/366 (2Вг).
К(=0,19 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/НН3 в соотношении 90:10:1).
1б. 3-(3,4-дибромфенил)-2-оксопропионовая кислота
К раствору 11,98 г (32,82 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3,4-дибромфенил)акриловой кислоты в 90 мл №метил-2-пирролидинона добавляли 125 мл охлажденной льдом 4-молярной НС1 и реакционную смесь затем в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Охлажденный до 40°С реакционный раствор сливали в 450 мл воды, образовавшуюся суспензию смешивали с 300 мл толуола и оставляли перемешиваться на ночь. Органическую фазу экстрагировали водой до тех пор, пока между фазами не образовался осадок. Его отделяли вакуум-фильтрацией, фазы разделяли, толуольную фазу концентрировали до половины объема, остаток вновь смешивали с водой и образовавшийся осадок отделяли вакуумфильтрацией. Затем его объединяли с первым осадком и сушили в сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 5,73 г (54% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=319/321/323 (2Вг).
К(=0,17 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/НН3 в соотношении 80:20:2).
1в. (К)-3-(3,4-дибромфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
К охлажденному до -35°С раствору 5,1 г (15,8 ммоля) 3-(3,4-дибромфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 2,2 мл (15,8 ммоля) триэтиламина в 20 мл ТГФ в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 6,1 г (19,0 ммолей) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 40 мл ТГФ и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее реакционный раствор осторожно смешивали с 30 мл 1молярного раствора №1ОН (экзотермическая реакция) и 30 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин, органическую фазу отделяли и затем экстрагировали ее 25 мл воды и 15 мл 1-молярного раствора №ОН. Объединенные водные фазы подкисляли 2-молярной НС1, трижды экстрагировали ТБМЭ порциями по 40 мл и объединенные органические фазы сушили над №ь8О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/НН3 в соотношении 70:30:3).
Выход: 3,2 г (63% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=321/323/325 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 7,0 мин (метод А).
1г. Этиловый эфир (К)-3-(3,4-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 3,2 г (9,9 ммоля) (К)-3-(3,4-дибромфенил)-2гидроксипропионовой кислоты в 40 мл безводного Е(ОН по каплям добавляли 0,8 мл (10,9 ммоля) тионилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 30 мл ДХМ и отфильтровывали нерастворимый осадок. После удаления растворителя получили продукт в виде вязкого масла, который без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,1 г (88% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=351/353/355 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 8,1 мин (метод А).
д. 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонилхлорид
К охлажденному до 0°С раствору 2,5 г (10,2 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-2-она и 2,6 мл (14,9 ммоля) этилдиизопропиламина в 75 мл ДХМ добавляли 6,0 г (12,1 ммоля) фосгена (20%-ного по массе раствора в толуоле) и реакционную смесь перемешивали затем при этой температуре в течение 30 мин. Далее реакционный раствор нагревали до КТ, концентрировали в вакууме до объема примерно 50 мл, фильтровали через силикагель, промывали его 200 мл ДХМ/ЕЮАс (в соотношении 1:1) и объединенные органические фильтраты вновь концентрировали в вакууме. Остаток
- 67 012111 размешивали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 2,4 г (77% от теории).
Я(=0,43 (силикагель, ДХМ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
1е. (Я)-2-(3,4-дибромфенил)-1-этоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К охлажденному до 0°С раствору 2,90 г (8,24 ммоля) этилового эфира (Я)-3-(3,4-дибромфенил)-2гидроксипропионовой кислоты в 50 мл безводного ТГФ порциями добавляли 362 мг (9,06 ммоля) NаН (55%-ного в минеральном масле) и затем перемешивали еще в течение 30 мин при этой температуре, что сопровождалось образованием темно-коричневой суспензии. После этого при охлаждении порциями добавляли 2,15 г (6,99 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее смешивали с 50 мл полунасыщенного раствора NаНСО3, дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 50 мл, объединенные органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора №1С1 и органическую фазу фильтровали через №ь8О4. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/Сус в соотношении 3:1).
Выход: 3,64 г (84% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=622/624/626 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 10,0 мин (метод А).
1ж. (Я)-1-карбокси-2-(3,4-дибромфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 3,64 г (5,83 ммоля) (Я)-2-(3,4-дибромфенил)-1-этоксикарбонилэтилового эфира 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 70 мл ТГФ при КТ добавляли раствор 210 мг (9,0 ммолей) ЫОН-Н2О в 40 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл воды, смешивали при перемешивании с 1-молярной НС1 до кислой реакции, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,36 г (97% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=594/596/598 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 8,5 мин (метод А).
1з. (Я)-1 -(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,13 ммоля) (Я)-1-карбокси-2-(3,4-дибромфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 43,2 мг (0,13 ммоля) ТБТУ и 37 мкл (0,27 ммоля) триэтиламина в 1,5 мл ДМФ в течение 1 ч перемешивали при КТ. После этого добавляли 24,9 мг (0,134 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 87,6 мг (87% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=759/761/763 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,0 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (Я)-2-(3,4дибромфенил)-1-гидроксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
- 68 012111
Пример
Выход (%) 69
Массспектр 759/761/763 [М+Н]+
Время удерживания при ЖХВД ____________(метод)____________
5,6 мин (А)
758/760/762 [Μ+Η]+
6,0 мин (А)
744/746/748 [Μ+Η]+
6,2 мин (А)
704/706/708 [Μ+Η]+
5,8 мин (А)
773/775/777 [Μ+Η]+
5,4 мин (А)
773/775/777 [Μ+Η]+
5,1 мин (А)
845/847/849 [Μ+Η]+
6,6 мин (А)
845/847/849 [Μ+Η]+
6,7 мин (А)
Аналогичным путем из (К)-2-(3,4-дибромфенил)-1-гидроксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующих коли честв амина можно получить следующие соединения:
Пример К
10 'УАЗ
11 >ΝΑ\,Ο
12
13 ч.
14 X Ν А
15 X νΑΑ
16
17 А-с^
18
Пример 19. (К)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 125 мг (0,15 ммоля) (К)-1-(3,4-дибромбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4- 69 012111 ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 20 мл 2-молярной НС1 в течение 16 ч перемешивали при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 110 мг (9 1% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А).
Пример 20. (К)-1-(3,4-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 79 мг (0,09 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(К)-3-(3,4-дибромфенил)-2-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 15 мл 2-молярной НС1 в течение 16 ч перемешивали при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 76 мг (100% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,7 мин (метод А).
Пример 21. (К) -1 -(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
21а. 2-ацетиламино-3-(3,4-дихлорфенил)акриловая кислота
Смесь из 20,0 г (112 ммолей) 3,4-дихлорбензальдегида, 19,7 г (168 ммолей) Ν-ацетилглицина и 13,8 г (168 ммолей) №1ОАс в 80 мл уксусного ангидрида нагревали до 120°С (температура масляной бани) и выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали с помощью ледяной бани и затем медленно смешивали с 60 мл воды (слегка экзотермическая реакция). Далее реакционную смесь еще в течение 1,5 ч выдерживали с нагреванием при 80°С, слегка охлаждали, после чего добавляли к смеси из 400 мл воды и 200 мл толуола и затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали толуолом и водой, после чего смешивали с диэтиловым эфиром и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 21,0 г (68% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=274/276/278 (2С1).
К(=0,16 (силикагель, ДХМ/МеОН/ΝΗ в соотношении 80:20:2).
21б. 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопропионовая кислота
К суспензии 21,0 г (76,6 ммоля) 2-ацетиламино-3-(3,4-дихлорфенил)акриловой кислоты в 100 мл Νметил-2-пирролидинона добавляли 140 мл 4-молярной НС1 и реакционную смесь затем в течение 4 ч выдерживали с нагреванием при температуре масляной бани 125°С. Охлажденный реакционный раствор сливали в охлажденную смесь из 350 мл воды и 120 мл толуола. Фазы разделяли, водную фазу еще раз экстрагировали толуолом, объединенные органические фазы экстрагировали водой, фильтровали через №ь8О.-| и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1-молярном растворе ΝαΟΗ и дважды промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 2-молярной НС1 и трижды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы фильтровали через Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с диэтиловым эфиром, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакуумном сушильном шкафу.
Выход: 8,20 г (46% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=231/233/235 (2С1).
К(=0,11 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЯН3 в соотношении 70:15:15:2).
21в. (К)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
К охлажденному до -35°С раствору 8,0 г (34,3 ммоля) 3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 5,2 мл (38,0 ммолей) триэтиламина в 40 мл ТГФ в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 12,2 г (38,0 ммолей) (1Н)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 20 мл ТГФ и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем охлаждающую баню удаляли и реакционный раствор в
- 70 012111 течение 4 ч перемешивали при КТ. После этого реакционный раствор при 5-10°С осторожно смешивали с 50 мл 1-молярного раствора ЫаОН (экзотермическая реакция) и 30 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли и экстрагировали 25 мл воды и 15 мл 1-молярного раствора ЫаОН. Объединенные водные фазы подкисляли 2-молярной НС1 и трижды экстрагировали ТБМЭ порциями по 40 мл. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 80 мл кипящей воды и подвергали вакуум-фильтрации через целит. Фильтрат насыщали ЫаС1 и трижды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические фазы фильтровали через Ыа28О4 и вновь концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,9 г (48% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=233/235/327 (2С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,8 мин (метод А).
В(=0,87 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
21г. Этиловый эфир (В)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору 3,5 г (14,9 ммоля) (В)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 50 мл Е1ОН добавляли 50 мл этанольной НС1 и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, экстрагировали 15%-ным раствором К2СО3 и органическую фазу сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя и растворителя получили продукт в виде масла, который без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 2,6 г (66% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)+=263/265/267 (2С1).
В(=0,91 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
21д. (В)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-этоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 2,6 г (9,9 ммоля) этилового эфира (В)-3-(3,4-дихлорфенил)-2гидроксипропионовой кислоты в 50 мл ТГФ порциями добавляли 450 мг (10,3 ммоля) ЫаН (55%-ного в минеральном масле) и затем перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. После этого при охлаждении порциями добавляли 3,7 г (11,9 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбонилхлорида и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, органическую фазу отделяли, промывали ее 10%-ным раствором лимонной кислоты и 15%-ным раствором К2СО3 и сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя и растворителя получили продукт, который без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 5,2 г (98% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=534/536/538 (2С1).
В(=0,77 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
21е. 1-карбокси-(В)-2-(3,4-дихлорфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 5,2 г (9,7 ммоля) 2-(3,4-дихлорфенил)-1-этоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-(В)-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ при КТ добавляли раствор 348 мг (14,5 ммоля) гидроксида лития в 10 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 15%-ном растворе К2СО3 и водную фазу трижды промывали ЕЮАс. Далее водную фазу смешивали при перемешивании с 5-молярной НС1 до кислой реакции и тщательно экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы фильтровали через Ыа28О4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в изопропаноле и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент ДХМ/МеОН/ЫН3 в соотношении, изменяющемся от 10:0:0 до 75:25:5), соответствующие фракции объединяли, удаляли растворитель, остаток смешивали с диэтиловым эфиром и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 2,2 г (45% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=506/508/510 (2С1).
В(= 0,51 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
ж. (В)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,16 ммоля) 1-карбокси-(В)-2-(3,4-дихлорфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 58 мг (0,18 ммоля) ТБТУ и 25 мкл (0,18 ммоля) триэтиламина в 2 мл ДМФ в течение 10 мин перемешивали при КТ. После этого добавляли 33 мг (0,18 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие про
- 71 012111 дукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 35,0 мг (33% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=671/673/675 (2С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,3 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 22-24), соответственно по 160 мг (примеры 25-27) 1-карбокси-(В)-2-(3,4-дихлорфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие коли- чества амина:
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
22 33 671/673/675 [М+Н]+ 5,8 мин (А)
23 'АЛ.-./', 29 656/658/660 [М+Н]+ 6,5 мин (А)
24 38 670/672/674 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
25 13 757/759/761 [М+Н]+ 7,0 мин (А)
26 15 757/759/761 [М+Н]+ 6,9 мин (А)
27 13 н.о. 5,0 мин (А)
Пример 28. (В)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 30 мг (0,04 ммоля) (В)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 25) в 5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде НС1-соли.
Выход: 18 мг (66% от теории).
МС(ЕИ): (М+Н)+=657/659/661 (2С1).
В(=0,33 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЯН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 29. (В)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-ил-пиперидин-1-ил)этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 35 мг (0,05 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(В)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 26) в 5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде НС1-соли.
Выход: 24 мг (75% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=657/659/661 (2С1).
В(=0,30 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЯН3 в соотношении 70:15:15:2).
- 72 012111
Пример 30. (В)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 30 мг (0,04 ммоля) трет-бутилового эфира 1'-{(В)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}-4,4'-бипиперидинил-1-карбоновой кислоты (пример 27) в 5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде НС1-соли.
Выход: 16 мг (58% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=656/658/660 (2С1).
Пример 31. (В)-1 -(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
31а. 5-бром-2-хлор-1,3-диметилбензол
40,0 г (200 ммолей) 4-бром-2,6-диметиламина в 100 мл полуконц. НС1 при 0°С смешивали с 15,2 г (220 ммолей) Ν;·ιΝΘ2 в 90 мл воды, после чего перемешивали в течение 20 мин, смешивали с раствором 21,7 г (220 ммолей) СиС1 в 90 мл полуконц. НС1 и перемешивали в течение 2 ч при 70°С, а затем в течение 15 ч при КТ. По завершении реакции реакционную смесь сливали в 200 мл воды и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы объединяли, экстрагировали 2-молярным раствором №1ОН до тех пор, пока органическая фаза не стала бесцветной, и затем объединенные органические фазы сушили над №28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/ДХМ в соотношении 1:1).
Выход: 30,7 г (70% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=218/220/222 (Вг, С1).
В(=0,84 (силикагель, Сус/ДХМ в соотношении 1:1).
31б. Метиловый эфир 2-ацетиламино-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты
30,0 г (136,7 ммоля) 5-бром-2-хлор-1,3-диметилбензола, 24,0 г (164,0 ммоля) метилового эфира 2ацетиламиноакриловой кислоты в 420 мл триэтиламина и 200 мл ацетонитрила смешивали в атмосфере азота с 3,4 г (10,9 ммоля) три-о-толилфосфана и 2,4 г (10,9 ммоля) Рб(ОАс)2 и перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали в вакууме, смешивали с 800 мл ДХМ и 800 мл воды, органическую фазу отделяли и сушили над №ь8О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток размешивали с ЕЮАс. подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 29,4 г (76% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=282/284 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,8 мин (метод А).
31в. 3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
29,4 г (105 ммолей) метилового эфира 2-ацетиламино-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты в 330 мл №метил-2-пирролидинона смешивали с 500 мл охлажденной 4-молярной НС1 и перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником, а затем в течение 16 ч при КТ. По завершении реакции реакционную смесь сливали в 1650 мл воды, после чего перемешивали в течение 1 ч, подвергали вакуум-фильтрации и кристаллы сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Продукт перекристаллизовывали из толуола.
Выход: 12,3 г (52% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=225/227 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,9 мин (метод А).
31г. (В)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
12,3 г (54,4 ммоля) 3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты в 130 мл ТГФ и 7,6 мл (54,4 ммоля) триэтиламина при -35°С смешивали в течение 30 мин с раствором 21,0 г (65,3 ммоля) (1В)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 65 мл ТГФ и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч.
- 73 012111
По завершении реакции реакционную смесь при 0°С подщелачивали 50 мл 1-молярного раствора №ОН (экзотермическая реакция), перемешивали в течение 3 ч, смешивали с 30 мл ТБМЭ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 50 мл воды и 30 мл 1-молярного раствора №1ОН. Объединенные водные фазы подкисляли 2-молярной НС1 и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 12,5 г (100% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=227/229 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,1 мин (метод А).
31д. Метиловый эфир (Я)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 12,45 г (54,4 ммоля) (Я)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2гидроксипропионовой кислоты в 300 мл МеОН по каплям добавляли 4,4 мл (59,9 ммоля) 8ОС12 и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 4:1).
Выход: 10,1 г (76% от теории).
МС(Е8]): ^+N44=260/262 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,1 мин (метод А).
31е. (Я)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1,0 г (8,2 ммоля) 4-диметиламинопиридина в 30 мл пиридина смешивали в атмосфере азота с 1,7 г (8,2 ммоля) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты, в течение 40 мин перемешивали при КТ, затем добавляли 2,0 г (8,2 ммоля) метилового эфира (Я)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2гидроксипропионовой кислоты, перемешивали еще в течение 20 мин при КТ, после чего смешивали с 2,0 г (8,2 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она и реакционную смесь в течение 20 ч перемешивали при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, промывали 10%-ным раствором КН8О4 и насыщенным раствором NаНСО3 и органическую фазу сушили над №28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении от 1:1 до 1:2).
Выход: 2,16 г (51% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=514/516 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 10,1 мин (метод А).
31ж. (Я)-1-карбокси-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2,15 г (4,18 ммоля) (Я)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 60 мл ТГФ добавляли раствор 150 мг (0,60 ммоля) ЬЮН в 30 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл воды, подкисляли 1молярной НС1, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 2,05 г (98% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=500/502 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,8 мин (метод А).
31з. (Я)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,16 ммоля) (Я)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 51 мг (0,16 ммоля) ТБТУ и 28 мкл (0,20 ммоля) триэтиламина в 1,5 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 30 мг (0,16 ммоля) 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 18 мг (17% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+=665/667 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,6 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 32-34), соответственно по 140 мг (примеры 35 и 36) (Я)-1-карбокси-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
- 74 012111
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
32 X 40 665/667(С1) [М+Н]+ 5,3 мин (А)
33 хцх 42 664/666(С1) [М+Н]+ 6,8 мин (А)
34 λχΑ 44 610/612{С1) [М+Н]+ 6,5 мин (А)
35 ΧνΉΑ 30 751/753(С1) [М+Н]+ 7,5 мин (А)
36 28 751/753(С1) [М+Н]+ 7,7 мин (А)
Пример 37. (К)- 1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 64,0 мг (0,09 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(К)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 35) в 5 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 61,2 мг (99% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+=651/653 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,9 мин (метод А).
Пример 38. (К)- 1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 59 мг (0,08 ммоля) (К)-1-(4-хлор-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 36) в 5 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 55,7 мг (57% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+=651/653 (С1).
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,5 мин (метод А).
Пример 39. (К)-1 -(3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
39а. (К)-1-карбокси-2-(3,5-диметилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 75 012111
500 мг (1,0 ммоль) 1-карбокси-(К)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 31ж) в 20 мл МеОН смешивали с 100 мг 10%-ного Р6/С и 2 мл триэтиламина и в течение 10 дней гидрировали при КТ и давлении 3 бара. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 25 мл воды, подкисляли 1-молярной НС1, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 418 мг (90% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=466.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,3 мин (метод А).
39б. (К)-1-(3,5-диметилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 50 мг (0,16 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 35 мг (0,11 ммоля) ТБТУ и 19 мкл (0,13 ммоля) триэтиламина в 1 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 20 мг (0,11 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 33 мг (49% от теории).
МС(Е8I):(М+Н)+=631.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,3 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 50 мг (примеры 40 и 41), соответственно по 80 мг (примеры 42 и 43) (К)-1-карбокси-2-(3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод) либо (силикагель, элюент)
40 76 631 [М+Н]+ 5,8 мин (А)
41 55 630 [М+Н]+ 6,5 мин (А)
42 Хххи 37 717 [М+Н]+ 4,7 мин (А)
43 73 716 [М+Н]+ 0,59 (Е1ОАс)
Пример 44. (К)-1-(3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир
4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 45 мг (0,06 ммоля) (К)-1-(3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 42) в 10 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали. Сырой продукт растворяли в 1 мл ДМФ, подщелачивали 0,6 мл насыщенного раствора К2СО3 и очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 26,8 мг (69% от теории).
- 76 012111
МС(ЕЯ):(М+Н)+=617.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,4 мин (метод А).
Пример 45. (К)-2-[4,4']бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 101 мг (0,14 ммоля) трет-бутилового эфира 1'-{(К)-3-(3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}-4,4'-бипиперидинил1-карбоновой кислоты (пример 43) в 10 мл 2-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь лиофилизировали. Сырой продукт растворяли в 1 мл ДМФ, подщелачивали 0,6 мл насыщенного раствора К2СО3 и очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 18,7 мг (22% от теории).
МССЕЭДДО+ЩЧК.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 6,5 мин (метод А).
Пример 46. (К)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
46а. Метиловый эфир 2-ацетиламино-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)акриловой кислоты
50,0 г (171 ммоль) 3,5-бис-(трифторметил)бромбензола, 25,0 г (171 ммоль) метилового эфира 2ацетиламиноакриловой кислоты в 475 мл триэтиламина и 250 мл ацетонитрила смешивали в атмосфере азота с 3,9 г (12,4 ммоля) три-о-толилфосфана и 2,8 г (12,5 ммоля) Рй(ОАс)2 и перемешивали в течение 18 ч при 80°С. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл, смешивали с 400 мл ЕЮАс и 400 мл воды, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, смешивали с активированным углем, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток размешивали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 19,5 г (32% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=356.
К{=0,76 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
46б. 3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
19,5 г (54,9 ммоля) метилового эфира 2-ацетиламино-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)акриловой кислоты в 100 мл 1,4-диоксана нагревали до температуры бани, равной 100°С, смешивали с 100 мл 4молярной НС1 и перемешивали в течение 8 ч при температуре бани, равной 100°С. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили их в сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 16,1 г (98% от теории).
МССЕЗЦ: (М-Н)-=299.
К{=0,18 (силикагель, ЕЮАс).
46в. (К)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
16,1 г (53,6 ммоля) 3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты в 9,5 (70,0 ммолей) триэтиламина и 100 мл ТГФ при -35°С смешивали в течение 30 мин с раствором 26,0 г (81,1 ммоля) (1К)В-хлордиизопинокамфеилборана в 40 мл ТГФ, после чего перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. По завершении реакции реакционную смесь при 0°С подщелачивали 160 мл 1-молярного раствора ΝαΟΗ, после чего перемешивали в течение 15 мин, смешивали с 100 мл ТБМЭ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 50 мл воды и 50 мл 1молярного раствора ΝαΟΗ. Объединенные водные фазы подкисляли 4-молярной НС1, тщательно экстрагировали ТБМЭ, объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, подвергали вакуум-фильтрации через активированный уголь и концентрировали в вакууме. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 12,5г (77% от теории).
- 77 012111
МС(Е8]): (М-Н)-= 301.
К(=0,45 (силикагель, Е!ОАс).
46г. Метиловый эфир (К)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
12,5 г (41,4 ммоля) (К)-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 150 мл метанольной НС1 (1,25-молярной) в течение 4 ч перемешивали при КТ и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Е!ОАс, промывали насыщенным раствором NаНСОз, органическую фазу сушили над №28О4, подвергали вакуум-фильтрации через активированный уголь и концентрировали в вакууме. Остаток размешивали с ПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и концентрировали в вакууме. Продукт без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 11,4 г (87% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=316.
К(=0,80 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
46д. (К)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 6,0 г (8,2 ммоля) метилового эфира (К)-3(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 5,13 г (20,9 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-
1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она. Этот продукт очищали хроматографией (силикагель, градиент ПЭ/ЕЮАс в соотношении, изменяющемся от 1:1 до 1:9 ).
Выход: 5,1 г (46% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=588.
К(=0,63 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ΝΗ;, в соотношении 70:15:15:2).
46е. (К)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 5,0 г (8,5 ммоля) (К)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляли раствор 307 мг (12,8 ммоля) ЫОН в 5 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 1-молярной НС1, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: 4,5 г (92% от теории).
МС(Е8Ц:(М+Н)+=574.
К(=0,32 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NНз в соотношении 70:15:15:2).
46ж. (К)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,14 ммоля) (К)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 51 мг (0,16 ммоля) ТБТУ и 22 мкл (0,16 ммоля) триэтиламина в 1 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 29 мг (0,16 ммоля) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 56 мг (54% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=739.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,8 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 47-49), соответственно по 100 мг (примеры 50-53) (К)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидробензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
- 78 012111
Пример В. Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
47 49 739 [М+Н]+ 6,5 мин (А)
48 47 738 [М+Н]+ 7,1 мин (А)
49 57 724 [М+Н]+ 7,1 мин (А)
50 0 О ’ 39 810 [М+Н]+ 7,3 мии (А)
51 53 815 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
52 ч 46 815 [М+Н]+ 6,1 мин (А)
53 65 814 [М+Н]+ 7,9 мин (А)
Пример 54. (В)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 77 мг (0,09 ммоля) (В)-2-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(3,5-бистрифторметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 51) в 10 мл МеОН смешивали с 50 мг 10%-ного Рй/С и в течение 3 ч встряхивали при КТ и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Затем катализатор удаляли вакуум-фильтрацией, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с ацетонитрилом и водой и лиофилизировали.
Выход: 46 мг (70% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=725.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,7 мин (метод А).
Пример 55. (В)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 64 мг (0,08 ммоля) (В)-2-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 52) в 10 мл МеОН смешивали с 50 мг 10%-ного Рй/С и встряхивали в течение 3 ч при КТ и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Затем катализатор удаляли вакуумфильтрацией, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с ацетонитрилом и водой и лиофилизировали.
Выход: 43 мг (76% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=725.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,7 мин (метод А).
Пример 56. (В)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксо-2-этиловый
- 79 012111 эфир 4-(2-оксо-1,2,4.5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 92 мг (0,11 ммоля) (В)-2-(1'-бензил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (пример 53) в 10 мл МеОН смешивали с 50 мг 10%-ного Ρά/С и встряхивали в течение 3 ч при КТ и давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Затем катализатор удаляли вакуумфильтрацией, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с ацетонитрилом и водой и лиофилизировали.
Выход: 55 мг (67% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=724.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,6 мин (метод А).
Пример 57. (В)-1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-( 1'-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 35 мг (0,04 ммоля) (В)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2-(1'-этоксикарбонилметил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 50) в 5 мл ТГФ добавляли раствор 1,5 мг (0,06 ммоля) Ь1ОН в 1 мл воды и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 1н. НС1, осадок отфильтровывали и сушили его в вакуумном сушильном шкафу.
Выход: 15 мг (44% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=782.
В(=0,41 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 58. (В)-1-(3,5-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
58а. ^,Е)-ацетиламино-3-(3,5-дибромфенил)акриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 35,0 г (133 ммоля) 3,5дибромбензальдегида и 23,3 г (199 ммолей) Ν-ацетилглицина.
Выход: 29,2 г (61% от теории).
Температура плавления: 248-249°С.
МС(Е8]): (М+Н)+=362/364/366 (2Вг).
В(=0,1 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
58б. 3-(3,5-дибромфенил)-2-оксопропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 16 из 29,0 г (80,0 ммолей) ^,Е)-2-ацетиламино3-(3,5-дибромфенил)акриловой кислоты.
Выход: 14,0 г (54% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)-=318/320/322 (2Вг).
В(=0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
58в. (В)-3-(3,5-дибромфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 12,0 г (37,3 ммоля) 3-(3,5-дибромфенил)-2
- 80 012111 оксопропионовой кислоты и 15,1 г (47,1 ммоля) (1Я)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 4,1 г (34% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)-= 321/323/325 (2Вг).
58г. Метиловый эфир (Я)-3-(3,5-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 4,0 г (12,4 ммоля) (Я)-3-(3,5дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты, используя для этерификации метанольную НС1 (6молярную).
Выход: 4,0 г (96% от теории).
Я(=0,9 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
58д. (Я)-2-(3,5-дибромфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 3,40 г (10,06 ммоля) метилового эфира (Я)-3-(3,5-дибромфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 2,46 г (10,03 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-
1.3.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 2,0 г (33% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=608/610/612 (2Вг).
Я(=0,2 (силикагель, н-гексан/ЕЮАс в соотношении 3:7).
Время удерживания (ЖХВД): 22,6 мин (метод Е).
58е. (Я)-1-карбокси-2-(3,5-дибромфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2,0 г (3,3 ммоля) (Я)-2-(3,5-дибромфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 12,5 мл ТГФ добавляли раствор 118 мг (4,9 ммоля) Ь1ОН в 5 мл воды и в течение 2 ч перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с водой и ТБМЭ, значение рН водной фазы устанавливали на 2-3 добавлением конц. НС1 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1, сушили над №ь8О4 и досуха концентрировали в вакууме.
Выход: 1,9 г (97% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=594/596/598 (2Вг).
Я(=0,25 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Время удерживания (ЖХВД): 19,1 мин (метод Е).
58ж. (Я)-1-(3,5-дибромбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 150 мг (0,25 ммоля) (Я)-1-карбокси-2-(3,5-дибромфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 90 мг (0,28 ммоля) ТБТУ, 95 мкл (0,55 ммоля) этилдиизопропиламина и 38 мг (0,28 ммоля) ГОБТ в 6 мл ДМФ в течение 90 мин перемешивали при КТ. После этого добавляли 42 мг (0,33 ммоля) 4-диметиламинопиперидина и реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали при КТ. Далее реакционный раствор смешивали с водой, органическую фазу концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/ЫН3 в соотношении 95:5:0,5).
Выход: 140 мг (79% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=704/706/708 (2Вг).
Я(=0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/Ν^ в соотношении 90:10:1).
Время удерживания (ЖХВД): 12,0 мин (метод Е).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 150 мг (Я)-1-карбокси-2-(3,5дибромфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
- 81 012111
Пример К. Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
59 73 759/761/763 [М+Н]+ 10,4 мин (Е)
60 32 744/746/748 [М+Н]+ 12,8 мин (Е)
61 78 758/760/762 [М+Н]+ 12,9 мин (Е)
62 67 759/761/763 [М+Н]+ 9,3 мин (Е)
63 V 91 745/747/749 [М+НРтос] 17,6 мин (Е)
64 'νΛγγΛΤ 84 845/847/849 [М+Н]+ 14,9 мин (Е)
65 94 844/846/848 [М+Н]+ 27,2 мин (Е>
Пример 66. (В)-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил-этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Раствор 300 мг (0,23 ммоля) 9Н-флуорен-9-илметилового эфира 4-(1-{(В)-3-(3,5-дибромфенил)-2-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 63) в 4 мл пиперидина перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 90:10:1).
Выход: 134 мг (79% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+=745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 9,7 мин (метод Е).
Пример 67. (В)-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 180 мг (0,21 ммоля) (В)-1-(3,5-дибромбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 64) в 2 мл воды добавляли 1,8 мл НС1 (3,2-молярной) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее смешивали с 25 мл Е(ОАс и 20 мл 17%-ного раствора Ыа2СО3, органическую фазу отделяли, водную фазу вновь экстрагировали 25 мл ЕЮАс, объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного раствора №1С1 и сушили над Ыа28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток суспендировали в диэтиловом эфире, органическую фазу отделяли декантированием и остаток сушили.
Выход: 130 мг (82% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=745/747/749 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 9,3 мин (метод Е).
Пример 68. (В)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(3,5-дибромбензил)-2-оксо-2-этиловый эфир 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 82 012111
Раствор 160 мг (0,19 ммоля) трет-бутилового эфира 1'-{(К)-3-(3,5-дибромфенил)-2-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}-4,4'-бипиперидинил-
1-карбоновой кислоты (пример 65) в 2 мл муравьиной кислоты перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ДХМ, органическую фазу промывали 10%-ным раствором №2СО3, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в 10%-ном растворе №1ОН, перемешивали в течение 1 ч при КТ, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
Выход: 86 мг (61% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=744/746/748 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 12,6 мин (метод Е).
Пример 69. (К)- 1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
69а. 2-бензилокси-5-бром-1,3-диметилбензол
К раствору 50,0 г (249 ммолей) 2,6-диметил-4-бромфенола в 500 мл ДМФ добавляли 39,9 г (286 ммолей) К2СО3 и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям медленно добавляли 34,0 мл (286 ммолей) бензилхлорида и реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при температуре бани, равной 100°С. По завершении реакции сливали в 500 мл воды и тщательно экстрагировали ЕЮЛс. Органические фазы объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме.
Выход: количественный.
ГХ-МС: (М+)=290/292 (Вг).
К(=0,87 (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 3:1).
69б. Метиловый эфир 2-ацетиламино-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты
Смесь из 40,0 г (137 ммолей) 2-бензилокси-5-бром-1,3-диметилбензола и 24,1 г (165 ммолей) метилового эфира 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 420 мл триэтиламина и 200 мл ацетонитрила в атмосфере азота смешивали с 3,5 г (11,2 ммоля) три-о-толилфосфана и 2,5 г (11,1 ммоля) Р6(ОАс)2 и перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали в вакууме и смешивали с 800 мл ДХМ и 800 мл воды. Органическую фазу отделяли, подвергали вакуумфильтрации через №28О4, растворитель удаляли в вакууме, остаток размешивали с ЕЮАс, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 31,1 г (64% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=354.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 8,6 мин (метод А).
69в. 3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
31,1 г (88,1 ммоля) метилового эфира 2-ацетиламино-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты в 150 мл 1,4-диоксана смешивали с 125 мл 4-молярной НС1, в течение 7 ч кипятили с обратным холодильником и оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С.
Выход: 14,3 г (54% от теории).
МС(Е): (М)+=298.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 9,0 мин (метод А).
69г. (К)-3-(4-бензоил-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
К раствору 14,3 г (47,8 ммоля) 3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 8,3 мл (59,8 ммоля) триэтиламина в 170 мл ТГФ при -35°С в атмосфере азота в течение 30 мин добавляли раствор 22,1 г (69,0 ммолей) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 70 мл ТГФ. По завершении этой операции добавления охлаждающую баню удаляли и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь при 0°С подщелачивали 70 мл 1-молярного раствора №ОН, смешивали с 100 мл ТБМЭ, после чего перемешивали в течение 15 мин и фазы разделяли. Органическую
- 83 012111 фазу промывали 50 мл воды и трижды 1-молярным раствором ΝαΟΗ порциями по 50 мл. Объединенные водные фазы подкисляли полуконц. НС1, тщательно экстрагировали ΕίΟΛο и объединенные органические фазы сушили над Να28Ο4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 14,0 г (98% от теории).
МС(Е81): (М-Н)-=299.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,9 мин (метод А).
69д. Метиловый эфир (К)-3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 14,0 г (23,3 ммоля) (К)-3-(4-бензоил-3,5-диметилфенил)-2гидроксипропионовой кислоты в 150 мл МеОН по каплям добавляли 2,0 мл (27,4 ммоля) 8ОС12 и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/Е1ОАс в соотношении 3:1). Выход: 5,7 г (78% от теории).
МС(Е81): ^+N44=332.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 9,1 мин (метод А).
69е. (К)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 1,17 г (9,58 ммоля) 4-диметиламинопиридина в 50 мл пиридина в атмосфере азота добавляли 1,93 г (9,58 ммоля) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивали в течение 1,5 ч при КТ, смешивали с 3,0 г (9,58 ммоля) метилового эфира (К)-3-(4-бензилокси-3,5диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и перемешивали в течение 20 мин при КТ. После этого добавляли 2,35 г (9,58 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она и перемешивали в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, органическую фазу промывали 10%-ным раствором КН8О4 и насыщенным раствором №НСО3 и сушили над №28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент Сус/Е1ОАс в соотношении, изменяющемся от 1:1 до 1:2).
Выход: 3,21 г (57% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=586.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 10,4 мин (метод А).
69ж. (К)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 3,21 г (5,48 ммоля) (К)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 80 мл ТГФ смешивали с раствором 200 мг (8,35 ммоля) ЫОН в 40 мл воды и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл воды, подкисляли 2молярной НС1, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С.
Выход: количественный.
МС(Е81): (М+Н)+=572.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 9,2 мин (метод А).
69з. (К)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
3,72 г (6,51 ммоля) (К)-2-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл ДХМ смешивали с 300 мг 10%-ного Ρά/С и встряхивали при КТ и давлении водорода 3 бара до прекращения реакции. Затем катализатор удаляли вакуум-фильтрацией и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с ДИПЭ и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 2,41 г (77% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=482.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 7,0 мин (метод А).
69и. (К) -1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 70 мг (0,15 ммоля) (К)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 51 мг (0,16 ммоля) ТБТУ и 26 мкл (0,18 ммоля) триэтиламина в 1 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 27 мг (0,15 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 39 мг (42% от теории).
- 84 012111
МС(Е8Ц (М+Н)+=647.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,3 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 70 мг (примеры 70-76), по 100 мг (примеры 77 и 78), соответственно 400 мг (пример 79) (К)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
Пример К. Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
70 47 647 [М+Н]+ 4,9 мин (А)
71 Жу 41 646 [М+Н]+ 5,8 мин (А)
72 32 632 [М+Н]+ 5,8 мин (А)
73 38 634 [М+Н]+ 5,6 мин (А)
74 39 634 [М+Н]+ 5,7 мин (А)
75 37 648 [М+Н]+ 5,5 мин (А)
76 38 592 [М+Н]+ 5,6 мин (А)
77 21 733 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
78 36 723 [М+Н]+ 5,3 мин (А)
79 71 563 [М+Н]+ 6,9 мин (А)
Пример 80. (К)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кисло ты
Раствор 32 мг (0,04 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(К)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-2-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 77) в 5 мл 2-молярной НС1 перемешивали в течение 20 ч при КТ и затем лиофилизировали, получая продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: количественный.
МС(Е8Ц (М+Н)+=633.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 5,0 мин (метод А).
Пример 81. (К)-1 -(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 85 012111
Раствор 54 мг (0,08 ммоля) (К)-2-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты (пример 78) в 5 мл МеОН смешивали с 20 мг 10%-ного Р6/С и встряхивали при КТ и давлении водорода 3 бара до прекращения реакции. Затем катализатор удаляли вакуумфильтрацией и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с ДИПЭ, подвергали вакуумфильтрации и сушили в высоком вакууме.
Выход: 35,0 мг (74% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=633.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 4,9 мин (метод А).
Пример 82. (К)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил-)-2-(4-гидрокси-4-метил-[1,4']бипиперидинил-1'ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 50 мг (0,09 ммоля) (К)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1ил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 79) в 1,5 мл ДХМ смешивали с 21 мг (0,18 ммоля) 4-метилпиперидин-4-ола и 10,3 мкл (0,19 ммоля) АсОН, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли 28 мг (0,19 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и оставляли перемешиваться на ночь при 0°С. После удаления растворителя остаток смешивали с 2 мл ДМФ и очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 25 мг (42% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=662.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 2,90 мин (метод Д).
Пример 8 3. (К) -2 -(4,4-диметил-[1,4'] бипиперидинил-1'-ил)-1-(4 -гидрокси-3,5 -диметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 82 из 50,0 мг (0,09 ммоля) (К)-1-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)-2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1-ил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 79) и 31,0 мг (0,18 ммоля) 4,4 диметилпиперидина.
Выход: 18,3 мг (31% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=660.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 3,2 мин (метод Д).
Пример 84. (К)-2-(4-амино-4-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-
2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой ки- слоты
- 86 012111
Раствор 150 мг (0,27 ммоля) (В)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1ил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 79) в 4 мл ДХМ смешивали с 120 мг (0,53 ммоля) трет-бутилового эфира (4метилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты и 31 мкл (0,56 ммоля) АсОН, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли 85 мг (0,56 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и оставляли перемешиваться на ночь при 0°С. После этого реакционный раствор смешивали с 0,5 мл ТФУК и вновь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После удаления растворителей остаток растворяли в 2 мл ДМФ и очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали, получая продукт в виде ТФУК-соли.
Выход: 94 мг (46% от теории).
МС(Е8!):(М+Н)'=661.
Время удерживания (ЖХВД-МС): 2,50 мин (метод Д).
Пример 85. (В)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
85а. Метиловый эфир ^,Е)-2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты
К смеси из 7,2 г (32,1 ммоля) Р4(ОАс)2 и 10,1 г (32,1 ммоля) три-о-толилфосфана в 1,2 л триэтиламина и 600 мл ацетонитрила в атмосфере азота сначала добавляли раствор 90,0 г (441 ммоль) 4-бром-2,6диметилфениламина в 200 мл ацетонитрила, а затем по каплям добавляли раствор 65,0 г (445 ммолей) метилового эфира 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 200 мл ацетонитрила. По завершении этой операции добавления смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Для полноты реакции реакционную смесь вновь смешивали с 4,0 г (17,8 ммоля) Р4(ОАс)2 и 5,0 г (16,4 ммоля) три-о-толилфосфана и выдерживали еще в течение 5 ч при 80°С. Далее смесь концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл, остаток смешивали с 400 мл Е1ОАс, остаток (А) фильтровали и органическую фазу сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя путем фильтрации через активированный уголь фильтрат упаривали до объема примерно 100 мл, выпавшее в осадок вещество отделяли вакуум-фильтрацией, промывали 30 мл ЕЮАс и сушили.
Полученный остаток А смешивали с 1 л ДХМ, с Ыа28О4 и активированным углем и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, остаток смешивали с 350 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали его 100 мл диэтилового эфира и сушили. Обе содержащие продукт фракции объединяли.
Выход: 74,8 г (65% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=263.
В(=0,51 (силикагель, ЕЮАс).
85б. 3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовая кислота
Суспензию 74,0 г (282 ммоля) метилового эфира ^,Е)-2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5диметилфенил)акриловой кислоты в 500 мл 1,4-диоксана нагревали до 100°С и смешивали с 460 мл 4молярной НС1, что сопровождалось образованием раствора. Этот раствор еще в течение 8 ч выдерживали с нагреванием при 100°С и затем охлажденный раствор концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл, что сопровождалось кристаллизацией продукта. Смесь фильтровали, остаток промывали 50 мл воды и продукт сушили при 50°С.
Выход: 43,6 г (63% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=208.
В(=0,68 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
85в. Метиловый эфир (В)-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Смесь из 20,0 г (82,1 ммоля) 3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 25,7 мл (189 ммолей) триэтиламина в 400 мл ТГФ охлаждали в атмосфере азота до -35°С. Затем по каплям добавляли раствор 40,0 г (125 ммолей) (1В)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 100 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С. Затем реакционную смесь в течение 1 ч выдерживали при этой температуре, удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем ТГФ выпаривали в вакууме, остаток смешивали с метанольной НС1 (1,25-молярной) и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 2-молярной НС1 и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Водную фазу подщелачивали полуконц. раствором ЫаОН и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, подвергали вакуум-фильтрации через активированный уголь и концентрировали. Таким путем
- 87 012111 получили продукт в виде коричневого масла.
Выход: 8,3 г (45% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=224.
К(=0,46 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
85г. (К)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 4,0 г (17,9 ммоля) метилового эфира (К)-
3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 4,8 г (19,6 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-
1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 3,2 г (36% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=495.
К(=0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯНз в соотношении 90:10:1).
85д. (К)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 6,7 г (13,6 ммоля) (К)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляли раствор 500 мг (20,9 ммоля) ЫОН в 10 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полноты реакции добавляли еще 300 мг (12,5 ммоля) ЫОН и реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при 40°С. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 15%-ном растворе К2СО3 и тщательно экстрагировали ДХМ. Водную фазу подкисляли 4-молярной НС1, тщательно экстрагировали ДХМ и объединенные органические фазы сушили над №28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 4,2 г (65% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=481.
К(=0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ИН3 в соотношении 70:15:15:2).
85е. (К)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 80 мг (0,17 ммоля) (К)-2-(4-амино-3,5диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 35 мг (0,19 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 50 мг (47% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=646.
Время удерживания (ЖХВД): 4,9 мин (метод Б).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 86-89), соответственно по 100 мг (примеры 90-92) (К)-2-(4-амино-3,5-диметилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
- 88 012111
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
86 *. 55 646 [М+Н]+ 3,6 мин (Б)
87 48 645 [М+Н]+ 4,5 мин (Б)
88 49 633 [М+Н]+ 4,3 мин (Б)
89 'νχ-νχ 42 631 [М+Н]+ 4,6 мин (Б)
90 о 39 717 [М+Н]* 4,7 мин (Б)
91 53 732 [М+Н]* 5,2 мин (Б)
92 'ΑννΛ 44 732 [М+Н]+ 5,0 мин (Б)
Пример 93. (Я)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 80 мг (0,11 ммоля) (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 91) в 2 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь подщелачивали твердым К2СО3, тщательно экстрагировали ДХМ и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Далее очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 4 мг (6% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=632.
Время удерживания (ЖХВД): 3,6 мин (метод А).
Пример 94. (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 93 из 65,0 мг (0,089 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(Я)-3-(4-амино-3,5-диметилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил) пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 92).
Выход: 7 мг (12% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=632.
Время удерживания (ЖХВД): 3,9 мин (метод А).
Пример 95. (Я)-1 -(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-( 1'-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 55 мг (0,08 ммоля) (Я)-1-(4-амино-3,5-диметилбензил)-2-(1'-этоксикарбонилметил-4,4'- 89 012111 бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 90) в 5 мл ТГФ добавляли раствор 3,1 мг (0,13 ммоля) ЫОН в 1 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 1 мл ДМФ и сырой продукт очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 22 мг (42% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=689.
Время удерживания (ЖХВД): 4,8 мин (метод А).
Пример 96. (К)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
96а. Метиловый эфир (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-хлор-4-метилфенил)акриловой кислоты
К смеси из 5,2 мл (39,0 ммолей) метилового эфира 4-бром-2-хлор-1-метилбензола и 10,0 г (69,9 ммоля) 2-ацетиламиноакриловой кислоты в 100 мл ацетонитрила и 100 мл триэтиламина в атмосфере аргона добавляли 0,65 г (2,9 ммоля) Р6(ОАс)2 и 0,9 г (2,9 ммоля) три-о-толилфосфина, реакционную смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 20 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ и водой, фильтровали, органическую фазу отделяли и сушили над №ь8О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1 до Е!ОАс).
Выход: 7,67 г (73% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=268/270 (С1).
Температура плавления: 144-145°С.
К(=0,65 (Ро1удгат, Е!ОАс).
96б. 3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксопропионовая кислота
К раствору 7,67 г (28,7 ммоля) метилового эфира (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-хлор-4-метилфенил)акриловой кислоты в 150 мл Е1ОН добавляли 100 мл 4-молярной НС1 и реакционный раствор в течение 4 ч нагревали с обратным холодильником. После этого Е1ОН удаляли в вакууме и остаток охлаждали в ледяной бане, что сопровождалось затвердеванием маслянистого остатка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, размешивали с ПЭ, вновь подвергали вакуум-фильтрации, промывали небольшим количеством ПЭ и сушили.
Объединенные фильтраты концентрировали, растворяли в 50 мл МеОН, смешивали с 50 мл 4молярного раствора №1ОН и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. МеОН отгоняли в вакууме, водный остаток подкисляли конц. НС1 и тщательно экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №1С1 и сушили над №ь8О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток перекристаллизовывали из ДХМ и объединяли с первой фракцией продукта.
Выход: 2,02 г (33% от теории).
МС(Е81): (М-Н)-=211/213 (С1).
96в. (К)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Смесь из 2,6 г (12,23 ммоля) 3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 2,1 мл (15,1 ммоля) триэтиламина в 40 мл ТГФ в атмосфере азота охлаждали до -35°С. Затем по каплям добавляли раствор 5,87 г (18,30 ммоля) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 20 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С. После этого охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее при охлаждении льдом по каплям добавляли 30 мл 1-молярного раствора №1ОН и 60 мл диэтилового эфира, после чего перемешивали в течение 15 мин. Водную фазу отделяли, а органическую фазу дважды экстрагировали 1-молярным раствором №ОН порциями по 20 мл и однократно водой порцией 20 мл. Объединенные водные фазы при охлаждении льдом подкисляли полуконц. НС1, дважды экстрагировали Е!ОАс порциями по 60 мл и объединенные органические фазы сушили над №28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 2,8 г (85% от теории).
96г. Метиловый эфир (К)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору 2,8 г (10,4 ммоля) (К)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в 100 мл МеОН при охлаждении льдом по каплям медленно добавляли 2,0 мл (27,4 ммоля) 8ОС12 и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в Е!ОАс, органическую фазу промывали насыщенным рас
- 90 012111 твором NаНСО3 и сушили над №28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 50:1).
Выход: 2,12 г (89% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=229/231 (С1).
В(=0,34 (Ро1удгат, ДХМ).
96д. (В)-2-(3-хлор-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-
1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 2,1 г (9,18 ммоля) метилового эфира (В)3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 2,45 г (9,99 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-
1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 3,4 г (74% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=500/502 (С1).
В(=0,52 (Ро1удгат, ЕЮАс).
96е. (В)-1-карбокси-2-(3-хлор-4-метилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 3,38 г (6,76 ммоля) (В)-2-(3-хлор-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ добавляли раствор 0,34 г (14,2 ммоля) ЫОН в 20 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, разбавляли 80 мл воды, водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром порциями по 50 мл, водную фазу подкисляли 4-молярной НС1 и затем перемешивали в течение 30 мин. Выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили.
Выход: 3,2 г (97% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=486/488 (С1).
96ж. (В)-1 -(3 -хлор-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 100 мг (0,21 ммоля) (В)-1-карбокси-2-(3-хлор-4-метилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 70,0 мг (0,22 ммоля) ТБТУ и 35 мкл (0,27 ммоля) триэтиламина в 10 мл ТГФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 40 мг (0,22 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь затем оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор размешивали с 20 мл полунасыщенного раствора NаНСО3, дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 20 мл и объединенные органические фазы сушили над №ь8О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (А1ох, активированный до уровня ΙΙ-ΙΙΙ, ДХМ/МеОН в соотношении 40:1).
Выход: 123 мг (83% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=651/653 (С1).
В(=0,52 (Ро1удгат-А1ох, ДХМ/МеОН в соотношении 25:1).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 100 мг (В)-1-карбокси-2-(3хлор-4-метилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
Пример К Выход (%) Массспектр Кг (Ро1уйгат-А1ох, элюент)
97 ч 74 651/653 [М+Н]+ 0,48 ДХМ/МеОН в соотношении 25:1
98 83 650/652 [М+Н]+ 0,55 (ДХМ/МеОН в соотношении 25:1)
99 74 737/739 [М+Н]+ н.о.
100 65 737/739 [М+Н]+ 0,33 (ДХМ/МеОН в соотношении 50:1)
Пример 101. (В)-1 -(3 -хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 91 012111
К раствору 130 мг (0,14 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(К)-3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 99) в 1 мл МеОН добавляли 10 мл 1-молярной НС1 и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Затем реакционную смесь без дополнительной переработки непосредственно лиофилизировали. Таким путем получили требуемый продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 112 мг (95% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=637/639 (С1).
Пример 102. (К)-1 -(3 -хлор-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 101 из 110 мг (0,13 ммоля) (К)-1-(3-хлор-4-метилбензил)-2-[4-(1-третбутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-
1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 100) получили требуемый продукт в виде дигидрохлорида.
Выход: 99 мг (93% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=637/639 (С1).
Пример 103. (К)-1 -(3 -бром-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
103а. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-бром-4-метилфенил)акриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 6,0 г (30,1 ммоля) 3-бром-4-метилбензальдегида и 5,3 г (45,3 ммоля) Ν-ацетилглицина.
Выход: 4,7 г (52% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=298/300 (Вг).
К(=0,12 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NН3 в соотношении 70:15:15:2).
103б. 3-(3-бром-4-метилфенил)-2-оксопропионовая кислота
К нагретому до 105°С раствору 4,7 г (15,8 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-бром-4метилфенил)акриловой кислоты в 50 мл 1,4-диоксана добавляли 28 мл 4-молярной НС1 и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение последующих 5 ч. После этого в вакууме удаляли
1,4-диоксан, охлажденный остаток смешивали с водой, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили его в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 2,9 г (72% от теории).
МС(Е81): (М-Н)-=255/257 (Вг).
К(=0,18 (силикагель, ДХМ/МеОН/NН3 в соотношении 80:20:2).
103в. (К)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Смесь из 2,9 г (11,3 ммоля) 3-(3-бром-4-метилфенил)-2-оксопропионовой кислоты и 2,0 мл (15,1 ммоля) триэтиламина в 40 мл ТГФ в атмосфере азота охлаждали до -35°С. Далее по каплям добавляли раствор 5,44 г (17,0 ммолей) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 20 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25 °С; после чего реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч, затем удаляли охлаждающую баню и оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полноты реакции добавляли дополнительно 3,0 г (9,4 ммоля) (1К)-Вхлордиизопинокамфеилборана и перемешивали в течение последующих 5 ч. Далее при охлаждении льдом по каплям добавляли 30 мл 1-молярного раствора №ЮН и 30 мл ТБМЭ, после чего перемешивали
- 92 012111 в течение 15 мин. Водную фазу отделяли, а органическую фазу экстрагировали 15 мл 1-молярного раствора ΝαΟΗ и 25 мл воды. Объединенные водные фазы при охлаждении льдом подкисляли 2-молярной НС1, трижды экстрагировали ТБМЭ порциями по 40 мл и объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,0 г (с содержанием продукта около 70%, 72% от теории).
МССЕЗЦ: (М-Н)-=257/259 (Вг).
К{=0,12 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
103г. Метиловый эфир (К)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Раствор 2,8 г (примерно 70%, 7,56 ммоля) (К)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-гидроксипропионовой кислоты в метанольной НС1 (1,25-молярной) в течение 4 ч перемешивали при КТ. Далее концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ПЭ/ЕЮАс в соотношении 9:1 до ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:9).
Выход: 1,6 г (77% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=273/275 (Вг).
К{=0,72 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
103д. (К)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-
1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1е из 1,5 г (5,49 ммоля) метилового эфира (К)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2гидроксипропионовой кислоты и 1,7 г (5,52 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбонилхлорида получили сырой продукт. Его очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ/МеОН/ΝΗβ в соотношении 100:0:0 до ДХМ/МеОН/ΝΗβ в соотношении 0:95:5). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали в вакууме, растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили.
Выход: 1,1 г (37% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=544/546 (Вг).
К(=0,70 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ΝΗ в соотношении 70:15:15:2).
103е. (К)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 1,0 г (1,84 ммоля) (К)-2-(3-бром-4-метилфенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ добавляли раствор 70 мг (2,92 ммоля) ЫОН в 5 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, органическую фазу промывали 1-молярным раствором КН8О4 и сушили над Ыа28О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили.
Выход: 0,95 г (98% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+=530/532 (Вг).
К(=0,29 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ΝΗ в соотношении 70:15:15:2).
103ж. (К)-1 -(3 -бром-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 100 мг (0,19 ммоля) (К)-2-(3-бром-4метилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 38 мг (0,21 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 90 мг (69% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=695/697 (Вг).
К{=0,59 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ΝΗ в соотношении 70:15:15:2).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 100 мг (К)-2-(3-бром-4метилфенил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
Вг
- 93 012111
Пример К Выход {%) Массспектр Кг (силикагель, элюент) либо время удерживания при ЖХВД (метод)
104 X 65 695/697 [М+Н]+ 0,58 (ДХМ/МеОН/Сус/ИНз в соотношении 70:15:15:2)
105 61 694/696 [М+Н]+ 0,57 (ДХМ/МеОН/СусМНз в соотношении 70:15:15:2)
105 V 54 781/783 [М+Н]+ 7,1 мин (А)
106 61 781/783 [М+Н]+ 6,9 мин (А)
Пример 107. (В)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 93 из 90 мг (0,12 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(В)-3-(3-бром-4-метилфенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 106).
Выход: 15 мг (19% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=681/683 (Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,7 мин (метод А).
Пример 108. (В)-1-(3-бром-4-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 93 из 80 мг (0,12 ммоля) (В)-1-(3-бром-4метилбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 105).
Выход: 44 мг (63% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=681/683 (Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
Пример 109. (В)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-
1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1- карбоновой кислоты
109а. Метиловый эфир ^,Е)-2-ацетиламино-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)акриловой кислоты
К смеси из 33,6 г (180 ммолей) метилового эфира 5-бром-3-метилпиридин-2-иламина, 28,9 г (198 ммолей) 2-ацетиламиноакриловой кислоты, 4,42 г (14,4 ммоля) три-о-толилфосфана и 30,9 мл (180 ммолей) этилдиизопропиламина в 500 мл бутиронитрила в атмосфере азота добавляли 6,58 г (7,19 ммоля) трис-(дибензилиденацетон)палладия, реакционную смесь нагревали до 110°С и выдерживали при этой температуре в течение 17 ч. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток размешивали с примерно 500 мл воды. Осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и сушили. Водный маточный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ЯН3 в соотношении 90:10:1). Содержащие продукт фракции концентрировали, остаток
- 94 012111 растирали с небольшим количеством ацетонитрила, фильтровали, сушили и объединяли с полученной ранее фракцией продукта.
Выход: 16,6 г (37% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=250.
К(=0,46 (силикагель, Е1ОАс/МеОН/НН3 в соотношении 90:10:1).
109б. 3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксопропионовая кислота
К раствору 15,57 г (62,46 ммоля) метилового эфира (2,Е)-2-ацетиламино-3-(6-амино-5метилпиридин-3-ил)акриловой кислоты в 250 мл 1,4-диоксана добавляли 230 мл 4-молярной НС1, реакционную смесь в течение 1,5 ч нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение последующих 16 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растирали с Е1ОАс/ДИПЭ (в соотношении 1:1), фильтровали и сушили в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Таким путем получили продукт в виде гидрохлорида.
Выход: 14,4 г (100% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+= 195.
Время удерживания (ЖХВД): 2,7 мин (метод А).
109в. Метиловый эфир (К)-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Смесь из 13,8 г (59,9 ммоля) 3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксопропионовой кислоты и 17,5 мл (125,7 ммоля) триэтиламина в 140 мл ТГФ в атмосфере аргона охлаждали до -35°С. Далее по каплям добавляли раствор 40,3 г (126 ммолей) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана в 210 мл ТГФ таким образом, чтобы температура реакции оставалась в пределах от -35 до -25°С, после чего реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 3 ч, а затем при 0-5°С смешивали с 150 мл 1-молярного раствора №1ОН и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее смешивали с 200 мл ТБМЭ, органическую фазу отделяли и подкисляли ее 200 мл 2-молярной НС1. Водную фазу отделяли, концентрировали, остаток в растворяли ТГФ/МеОН (в соотношении 1:1), фильтровали и затем фильтрат концентрировали. Полученный таким путем сырой продукт (12,5 г) растворяли в 300 мл МеОН, при охлаждении льдом по каплям смешивали с 4,3 мл (59,3 ммоля) 8ОС12 и перемешивали в течение последующих 2 ч при КТ. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, Е1ОАс/МеОН/НН3 в соотношении 90:10:1).
Выход: 5,62 г (45% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=211.
Время удерживания (ЖХВД): 2,4 мин (метод А).
109г. (К)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 2,75 г (13,10 ммоля) метилового эфира (К)-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 3,21 г (13,10 ммоля) 3пиперидин-4-ил- 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 1,38 г (22% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=482.
Время удерживания (ЖХВД): 4,9 мин (метод В).
109д. (К)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1-карбоксиэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-
1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 1,27 г (2,64 ммоля) (К)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ добавляли раствор 100 мг (4,18 ммоля) ЫОН в 25 мл воды и реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, смешивали при перемешивании с 2-молярным раствором КН8О4, надосадочный раствор декантировали, а остаток сушили, размешивали его с ТГФ и продукт отфильтровывали.
Выход: 0,92 г (74% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=468.
Время удерживания (ЖХВД): 4,8 мин (метод А).
109е. (К)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 50 мг (0,11 ммоля) (К)-2-(6-амино-5метилпиридин-3-ил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 20 мг (0,11 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 6 мг (9% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=633.
Время удерживания (ЖХВД): 4,4 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 50 мг (К)-2-(6-амино-5метилпиридин-3-ил)-1-карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 - 95 012111 ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
110 19 633 [М+Н]+ 4,4 мин (Г)
111 29 632 [М+Н]+ 5,6 мин (Г)
112 25 618 [М+Н]+ 5,4 мин (О
113 «.-νΛΛοΑ 54 719 [М+Н]+ 6,8 мин (А)
114 61 719 [М+Н]+ 6,5 мин (Г)
Пример 115. (В)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 75 мг (0,10 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(1-{(В)-3-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 114) в 5 мл 2-молярной НС1 перемешивали в течение 20 ч при КТ. Полученный после лиофилизации реакционной смеси остаток растворяли в 1 мл ДМФ, подщелачивали 0,6 мл насыщенного раствора К2СО3 и очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и вновь лиофилизировали.
Выход: 28 мг (44% от теории).
МС(Е8!):(М+Н)'=619.
Время удерживания (ЖХВД): 3,8 мин (метод А).
Пример 116. (В)-1-(6-амино-5-метилпиридин-3-илметил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 115 из 66 мг (0,09 ммоля) (В)-1-(6-амино-5метилпиридин-3-илметил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 113).
Выход: 29 мг (51% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=619.
Время удерживания (ЖХВД): 3,5 мин (метод А).
Пример 117. (В)-1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 96 012111
117а. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(4-бензилоксифенил)акриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 30,0 г (141 ммоль) 4бензилоксибензальдегида и 24,8 г (212 ммолей) Ν-ацетилглицина.
Выход: 32,0 г (73% от теории).
МС(Е81):(М+Н)+=312.
К.(=0.35 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
117б. 3-(4-бензилоксифенил)-2-оксопропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1б из 32,0 г (103 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино-3(4-бензилоксифенил)акриловой кислоты.
Выход: 12,4 г (45% от теории).
МС(Е§1): (М-Н)-=269.
К(=0,30 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
117в. (К)-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 11,5 г (42,6 ммоля) 3-(4-бензилоксифенил)-
2- оксопропионовой кислоты и 16,7 г (52,1 ммоля) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 7,43 г (64% от теории).
МС(Е§1): (М+№1)'=294.
Время удерживания (ЖХВД): 13,3 мин (метод Е).
117г. Метиловый эфир (К)-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 7,3 г (26,8 ммоля) (К)-3-(4бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты.
Выход: 7,6 г (99% от теории).
Время удерживания (ЖХВД): 16,7 мин (метод Е).
117д. (К)-2-(4-бензилоксифенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-
1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 7,6 г (26,5 ммоля) метилового эфира (К)-
3- (4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты и 6,5 г (26,5 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 4,1 г (28% от теории).
МС(ЕМ): (М+Н)+=558.
К=0,25 (силикагель, н-гексан/Е1ОАе в соотношении 3:7).
Время удерживания (ЖХВД): 22,0 мин (метод Е).
117е. (К)-1-карбокси-2-(4-бензилоксифенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 58е из 4,1 г (7,4 ммоля) (К)-2-(4бензилоксифенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 264 мг (11,0 ммолей) ЫОН.
Выход: 2,7 г (68% от теории).
МС(ЕМ): (М+Н)+=544.
Время удерживания (ЖХВД): 18,8 мин (метод Е).
117ж. (К)-1-карбокси-2-(4-гидроксифенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2,2 г (4,1 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(4-бензилоксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 450 мг (4,4 ммоля) триэтиламина в 90 мл МеОН добавляли 220 мг 10%-ного Рб/С и реакционную смесь гидрировали в течение 24 ч при давлении Н2 3 бара. Затем катализатор отфильтровывали, дважды промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл воды и значение рН устанавливали на 2-3 добавлением 10%-ной НС1. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и сушили при 50°С.
Выход: 1,4 г (76% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+=454.
К(=0,65 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
117з. (К.)-1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир
4- (2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 140 мг (0,31 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо- 97 012111
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 150 мг (0,39 ммоля) ГАТУ и 80 мкл (0,47 ммоля) этилдиизопропиламина в 5 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли 74 мг (0,40 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДxМ/ΜеОН/NНз в соотношении 93:7:0,7).
Выход: 100 мг (52% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=619.
К(=0,6 (силикагель, ДХМ/ΜеОН/NНз в соотношении 80:20:2).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 140 мг (примеры 118 и 119), 150 мг (примеры 120 и 121), 200 мг (примеры 122 и 123) или 230 мг (пример 124) (К)-1-карбокси-2-(4гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
Пример К Выход (%) Массспектр КГ (силикагель, элюент)
118 V 27 604 [М+Н]+ 0,70 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 80:20:2)
119 47 618 [М+Н]+ 0,65 (ДХМ/МеОН/ЧНз в соотношении 80:20:2)
120 64 619 [М+Н]+ 0,35 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 80:20:2)
121 54 564 [М+Н]+ 0,40 (ДХМ/МеОН/МНз в соотношении 80:20:2)
122 45 704 [М+Н]+ 0,65 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 80:20:2)
123 43 827 [М+Н] + 0,40 (ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90.10:1)
124 53 705 [М+Н]+ 0,65 (ДХМ/МеОН/19Н3 в соотношении 80:20:2)
Пример 125. (К)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир
4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 250 мг (0,30 ммоля) 9Н-флуорен-9-илметилового эфира 4-(1-{(К)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонилокси]пропионил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 123) в 4 мл пиперидина перемешивали в течение 30 мин при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/ΜеОН/NНз в соотношении 90:10:1).
Выход: 40 мг (22% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=605.
Время удерживания (ЖХВД): 4,7 мин (метод Е).
Пример 126. (К)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир
4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 98 012111
Раствор 210 мг (0,30 ммоля) (К)-1-(4-гидроксибензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 124) в 1,5 мл муравьиной кислоты перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МсОНУН3 в соотношении 90:10:1).
Выход: 40 мг (22% от теории).
МС(ЕМ): (М+Н)+=605.
К(=0,45 (силикагель, ДХМ/МеΟН/NН3 в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 4,6 мин (метод Е).
Пример 127. (К)-2-4,4'-бипиперидинил-1-ил-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 126 из 130 мг (0,19 ммоля) трет-бутилового эфира 1'-{(К)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбонилокси]пропионил}-4,4'-бипиперидинил-1-карбоновой кислоты (пример 122).
Выход: 70 мг (63% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=604.
К(=0,20 (силикагель, ДХМ/МеΟН/NН3 в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 6,9 мин (метод Е).
Пример 128. (К)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Вг
128а. (2,Е)-3-(4-ацетокси-3,5-дибромфенил)-2-ацетиламиноакриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 30 г (107 ммолей) 3,5-дибром-4гидроксибензальдегида и 18,8 г (161 ммоль) Ν-ацетилглицина.
Выход: 35,7 г (79% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+=420/422/424 (2Вг).
К(=0,20 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
128б. 3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-оксопропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 16 из 35,7 г (84,8 ммоля) (2,Е)-3-(4-ацетокси-3,5дибромфенил)-2-ацетиламиноакриловой кислоты.
Выход: 20,5 г (72% от теории).
МС(ЕМ): (М-Н)-=335/337/339 (2Вг).
К(=0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
128в. (К)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-гидроксипропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 14,5 г (42,9 ммоля) 3-(3,5-дибром-4гидроксифенил)-2-оксопропионовой кислоты и 30,9 г (96,33 ммоля) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 12,7 г (87% от теории).
МС(ЕМ): (М-Н)-=337/339/341 (2Вг).
К(=0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 6,4 мин (метод Е).
128г. Метиловый эфир (К)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 14,0 г (34,8 ммоля) 3(К)-3-(3,5-дибром-4- 99 012111 гидроксифенил)-2-гидроксипропионовой кислоты.
Выход: 7,0 г (57% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)-=351/353/355 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 9,8 мин (метод Е).
128д. Метиловый эфир (Я)-3-[3,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору 6,78 г (19,2 ммоля) метилового эфира (Я)-3-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-2гидроксипропионовой кислоты в 100 мл ацетонитрила в атмосфере азота добавляли 11,1 г (76,6 ммоля) 40% КР/А12О3 и образовавшуюся суспензию в течение нескольких минут перемешивали при КТ. После этого добавляли раствор 4,07 мл (23,0 ммоля) (2-хлорметоксиэтил)триметилсилана в 20 мл ацетонитрила и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ.
Затем смесь фильтровали через целит, растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, н-гексан/Е1ОАс в соотношении 7:3).
Выход: 5,49 г (59% от теории).
Κί=0,45 (силикагель, н-гексан/Е1ОАс в соотношении 1:1).
128е. (Я)-2-[3,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 4,63 г (9,56 ммоля) метилового эфира (Я)3-[3,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-2-гидроксипропионовой кислоты и 2,35 г (9,56 ммоля) 3 -пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 4,35 г (69% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=754/756/758 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 29,2 мин (метод Е).
128ж. (Я)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4,30 г (5,69 ммоля) (Я)-2-[3,5-дибром-4-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-1метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты в 40 мл ТГФ и 40 мл МеОН в атмосфере азота добавляли 5,46 мл метанольной Н28О4 (0,5-молярной) и реакционный раствор перемешивали в течение 6 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.
Выход: количественный.
МС(Е8]): (М+Н)+=624/626/628 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 17,3 мин (метод Е).
128з. (Я)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-
1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору (Я)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-1-метоксикарбонилэтилового эфира 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (сырой продукт из примера 128ж) в 80 мл ТГФ добавляли раствор 0,51 г (21,3 ммоля) ЫОН и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее ТГФ отгоняли в вакууме, водную фазу промывали ЕЮАс, подкисляли 10%ной НС1 и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, суспендировали в диэтиловом эфире, фильтровали, остаток сушили и затем очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
Выход: 3,5 г (100% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=610/612/614 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 14,1 мин (метод Е).
128и. (Я)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 151 мг (0,25 ммоля) (Я)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 104 мг (0,27 ммоля) ГАТУ и 47 мкл (0,27 ммоля) этилдиизопропиламина в 5 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли 55 мг (0,30 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/Ν^ в соотношении 80:20:2).
Выход: 190 мг (99% от теории).
МС(Е8]): (МН-Н)+=775/777/779 (2Вг).
Я(=0,3 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 7,2 мин (метод Е).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 151 мг (Я)-1-карбокси-2-(3,5дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
- 100 012111
Вг
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
129 95 760/762/764 [М+Н]+ 9,5 мин (Е)
130 89 775/777/779 [М+Н]+ 6,7 мин (Е)
131 93 774/776/778 [М+Н]+ 9,6 мин (Е)
132 82 720/722/724 [М+Н]* 8,7 мин (Е)
133 91 761/763/765 [М+НГшос]+ 15,0 мин (Е)
Пример 134. (В)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
из 200 мг (0,33 ммоля) (В)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-44-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 Аналогично примеру 128и гидроксифенил)этилового эфира карбоновой кислоты, 140 мкл (0,82 ммоля) этилдиизопропиламина и 135 мг (0,44 ммоля) третбутилового эфира 4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (используемого в виде гидрохлорида) получили сырой продукт. Его растворяли в 2 мл муравьиной кислоты и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюирование сначала ДХМ/МеОН/ХН3 в соотношении 80:20:2, а затем ДХМ/МеОН/ХН3 в соотношении 50:50:5).
Выход: 20 мг (8% от теории).
МС(Е§к: (М+Н)+=761/763/765 (2Вг).
В(=0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/ХН3 в соотношении 80:20:2).
Время удерживания (ЖХВД): 6,5 мин (метод Е).
Пример 135. (В)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 200 мг (0,20 ммоля) 9Н-флуорен-9-илметилового эфира 4-(1-{(В)-3-(3,5-дибром-4гидроксифенил)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]пропионил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 133) в 4 мл пиперидина перемешивали в течение 30 мин при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/ХН3 в соотношении 80:20:2).
Выход: 20 мг (8% от теории).
МС(Е§к: (М+Н)+=761/763/765 (2Вг).
- 101 012111
Время удерживания (ЖХВД): 6,8 мин (метод Е).
Пример 136. (К)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-( 1'-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 130 мг (0,21 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 80 мг (0,25 ммоля) ТБТУ и 50 мкл (0,27 ммоля) этилдиизопропиламина в 10 мл ТГФ перемешивали в течение 50 мин при КТ. После этого добавляли 60 мг (0,24 ммоля) 1-метансульфонил-[4,4']бипиперидинила и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор разбавляли 50 мл ЕЮАс, дважды экстрагировали 15%-ным раствором К2СО3 порциями по 30 мл, органическую фазу отделяли и сушили над Мд8О4. Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирали с водой и фильтровали. Твердое вещество смешивали с 5 мл 1-молярной НС1 и оставляли перемешиваться на ночь. Затем сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, градиент с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ΝΗ в соотношении 50:45:5). Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали в вакууме, растирали с ДИПЭ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили при 40°С.
Выход: 80 мг (45% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=838/840/842 (2Вг).
К{=0,42 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ΝΗ в соотношении 70:15:15:2).
Пример 137. (К)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой ки слоты
Аналогично примеру 1з из 80 мг (0,13 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 36 мг (0,14 ммоля) 4-метил-[1,4']бипиперидинил-4-иламина (используемого в виде дигидрохлорида) получили требуемый продукт в виде формиата.
Выход: 6 мг (6% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=789/791/793 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 4,9 мин (метод А).
Пример 138. (К)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1'-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-
1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 500 мг (0,82 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)этилового эфира 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 315 мг (0,98 ммоля) ТБТУ и 150 мкл (1,06 ммоля) триэтиламина в 5 мл ДМФ добавляли 208 мг (0,82 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полноты реакции дополнительно добавляли 315 мг (0,98 ммоля) ТБТУ, 150 мкл (1,06 ммоля) триэтиламина и 208 мг (0,82 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты и смесь вновь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь без дополнительной переработки непосредственно очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали в вакууме, нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО3, водную фазу дважды экстрагировали ДХМ порциями по 100 мл и объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4. Полу
- 102 012111 ченный после удаления осушителя и растворителя остаток растирали с ДИПЭ, подвергали вакуумфильтрации и сушили на воздухе.
Выход: 204 мг (29% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=846/848/850 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 6,5 мин (метод А).
Пример 139. (В)-2-(1'-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1 -(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 30 мг (0,04 ммоля) (В)-1-(3,5-дибром-4-гидроксибензил)-2-(1'-этоксикарбонилметил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 138) в 3 мл ТГФ добавляли раствор 1,4 мг (0,06 ммоля) Ь1ОН в 1 мл воды и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После этого растворитель удаляли в токе азота, остаток растворяли в 1 мл воды, подкисляли муравьиной кислотой, образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили его в вакууме.
Выход: 20 мг (69% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=818/820/822 (2Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 6,5 мин (метод А).
Пример 140. (В)-2-(4-амино-4-метил-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 1з из 80 мг (0,14 ммоля) (В)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1карбоксиэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 46е) и 38 мг (0,14 ммоля) 4-метил-[1,4']бипиперидинил-4-иламина (используемого в виде цигидрохлорида) получили требуемый продукт в виде формиата.
Выход: 47 мг (42% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=753.
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А).
Пример 141. (В)-2-(1'-этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46ж из 200 мг (0,42 ммоля) (В)-1-карбокси-2-(4гидрокси-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 69з) и 117 мг (0,46 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты.
Выход: 222 мг (74% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=718.
Время удерживания (ЖХВД): 3,1 мин (метод Д).
Пример 142. (В)-2-(1'-карбоксиметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-
2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 103 012111
Требуемый продукт получали аналогично примеру 139 из 100 мг (0,14 ммоля) (К)-2-(1'этоксикарбонилметил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 141) и 3,8 мг (0,16 ммоля) Ь1ОН.
Выход: 56 мг (58% от теории).
МС(Е8Ц (М-Н)-=688.
Время удерживания (ЖХВД): 3,0 мин (метод Д).
Пример 143. (К)-2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 69 мг (0,14 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(4гидрокси-3,5-диметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 69з) и 24 мг (0,14 ммоля) 1-циклогексилпиперазина.
Выход: 51 мг (91% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+=632.
Время удерживания (ЖХВД): 3,1 мин (метод Д).
Пример 144. (К)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1-(3 -трифторметилбензил) этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
144а. (2,Е)-2-ацетиламино-3-(3-трифторметилфенил)акриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 15,8 г (115 ммолей) 3-трифторметилбензальдегида и 21,3 г (182 ммоля) Ν-ацетилглицина.
Выход: 16,7 г (53% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=274.
К(=0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении 90:10:1).
144б. 2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46б из 16,6 г (60,8 ммоля) (2,Е)-2-ацетиламино3-(3-трифторметилфенил)акриловой кислоты.
Выход: 5,7 г (40% от теории).
МС(Е8Ц (М-Н)-=231.
К(=0,19 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ИН3 в соотношении 70:15:15:2).
144в. (К)-2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 5,70 г (24,6 ммоля) 2-оксо-3-(3трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 11,8 г (36,8 ммоля) (1К)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 4,25 г (74% от теории).
МС(Е8Ц (М-Н)-=233.
К(=0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ИН3 в соотношении 70:15:15:2).
144г. Метиловый эфир (К)-2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46г из 4,20 г (17,9 ммоля) (К)-2-гидрокси-3-(3трифторметилфенил)пропионовой кислоты.
Выход: 2,47 г (55% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+=249.
- 104 012111
К.(=0.73 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЛН3 в соотношении 70:15:15:2).
144д. (К)-1-метоксикарбонил-2-(3-трифторметилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 2,47 г (9,95 ммоля) метилового эфира (К)2-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 4,10 г (10,9 ммоля) 3-пиперидин-4-ил1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она (65%-ной чистоты).
Выход: 3,16 г (61% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=520.
6.(=0,93 (силикагель, Е!ОЛс/МеОН/ЯН3 в соотношении 80:20:2).
144е. (К)-1-карбокси-2-(3-трифторметилфенил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46е из 3,10 г (5,97 ммоля) (К)-1-метоксикарбонил-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,22 г (9,00 ммолей) ЫОН.
Выход: 2,80 г (93% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=506.
67=0,58 (силикагель, Е!ОЛс/МеОН/ЯН3 в соотношении 70:30:3).
144ж. (К)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 80,0 мг (0,16 ммоля) (К)-1-карбокси-2-(3трифторметилфенил)этилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты и 29,6 мг (0,16 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 67 мг (63% от теории).
МС(Е8I):(М+Н)+=671.
67=0,4 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЛН3 в соотношении 70:15:15:2).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (примеры 145-148), соответственно 140 мг (примеры 149 и 150) (К)-1-карбокси-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и соответствующие количества амина
Пример К. Выход (%) Массспектр КГ (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЛНз в соотношении 70:15:15:2) либо время удерживания при ЖХВД (метод)
145 93 656 [М+Н]+ 0,68
146 64 671 [М+Н]+ 0,35
147 АЦзу 74 670 [М+Н]+ 0,53
148 48 685 [М+Н]+ 5,1 мин (А)
149 Ауд 62 757 [М+Н]+ 0,51
150 4 N 0 1 71 757 [М+Н]+ 0,50
Пример 151. (К)-1-(3-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 105 012111
Раствор 131 мг (0,17 ммоля) трет-бутилового эфира 4-{1-[(В)-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилокси]-3 -(3 -трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-4-ил} пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 149) в 1,5 мл 4-молярной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор без дополнительной переработки очищали с помощью ЖХВД. Содержащие продукт фракции объединяли и лиофилизировали.
Выход: 75 мг (67% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=657.
В(=0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЯН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 152. (В)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)-1-(3-трифторметилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 151 из 149 мг (0,20 ммоля) (В)-1-(3трифторметилбензил)-2-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 150).
Выход: 66 мг (51% от теории).
МССЕЗ!): (М+Н)+=657.
В(=0,18 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/ЯН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 153. (В)-2- [4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1 -(3-метилбензил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
153а. ^,Е)-2-ацетиламино-3-м-толилакриловая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1а из 25,0 г (212 ммолей) 3-метилбензальдегида и 24,9 г (212 ммолей) Ν-ацетилглицина.
Выход: 26,0 г (56% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=220.
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А).
153б. 2-оксо-3-м-толилпропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46б из 13,0 г (59,3 ммоля) ^,Е)-2-ацетиламино-
3-м-толилакриловой кислоты.
Выход: 9,2 г (88% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)-=177.
Время удерживания (ЖХВД): 7,3 мин (метод А).
153в. (В)-2-гидрокси-3-м-толилпропионовая кислота
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1в из 9,24 г (51,9 ммоля) 2-оксо-3-мтолилпропионовой кислоты и 24,0 г (74,8 ммоля) (1В)-В-хлордиизопинокамфеилборана.
Выход: 8,4 г (90% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)-=179.
Время удерживания (ЖХВД): 7,2 мин (метод А).
153г. Метиловый эфир (В)-2-гидрокси-3-м-толилпропионовой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31д из 8,40 г (46,6 ммоля) (В)-2-гидрокси-3-мтолилпропионовой кислоты и 3,74 мл (51,28 ммоля) 8ОС12.
Выход: 6,28 г (69% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+=195.
Время удерживания (ЖХВД): 6,9 мин (метод А).
- 106 012111
153д. (К)-1-метоксикарбонил-2-м-толилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 31е из 1,12г (5,76 ммоля) метилового эфира (К)2-гидрокси-3-м-толилпропионовой кислоты и 1,41г (5,76 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро1,3-бензодиазепин-2-она.
Выход: 2,07 г (77% от теории).
МС(Е81): (Μ+Η)+=466.
Время удерживания (ЖХВД): 9,0 мин (метод А).
153е. (К)-1-карбокси-2-м-толилэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 46е из 2,07 г (4,45 ммоля) (К)-1метоксикарбонил-2-м-толилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,16 г (6,72 ммоля) ЫОН.
Выход: 1,86 г (93% от теории).
МС(Е81): (Μ+Η)+=452.
Время удерживания (ЖХВД): 8,0 мин (метод А).
153ж. (К)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(3-метилбензил)этиловый эфир 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Требуемый продукт получали аналогично примеру 1з из 80,0 мг (0,18 ммоля) (К)-1-карбокси-2-мтолилэтилового эфира 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и 33,1 мг (0,18 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 46,7 мг (43% от теории).
МС(Е81): (Μ+Η)+=617.
Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения, используя по 80 мг (К)-1-карбокси-2-мтолилэтилового эфира 4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты и соответствующие количества амина:
Пример К Выход <%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
154 80 617 [М+Н]+ 5,0 мин (А)
155 75 616 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
В последующих примерах описаны фармацевтические лекарственные формы, содержащие в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I), и их получение.
Пример I.
Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества.
Состав из расчета на 1 капсулу с порошком для ингаляции:
действующее вещество 1,0 мг лактоза 20,0 мг твердожелатиновые капсулы 50.0 мг
71,0 мг
Получение
Действующее вещество измельчают до частиц требуемого для ингаляции размера. Измельченное действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожела тиновые капсулы.
Пример II.
Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для применения с помощью ингалятора типа Ке§р1та1®.
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи:
- 107 012111 действующее вещество бензалконийхлорид динатрийэдетат очищенная вода
1,0 мг
0,002 мг
0,0075 мг до 15,0 мкл
Получение
Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для применения в ингаляторе типа Ке8р1та1®.
Пример III.
Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для применения с помощью аэрозольного распылителя.
Состав из расчета на содержимое 1 флакончика:
действующее вещество хлорид натрия бензалконийхлорид очищенная вода
0,1 г
0,18 г
0,002 г до 20,0 мл
Получение
Действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде. Пример IV.
Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего вещества. Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи: действующее вещество 1,0 мг лецитин
0,1% пропеллент ДО 50,0 мкл
Получение
Микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в находящийся под давлением аэрозольный бал лончик с клапаном-дозатором.
Пример V.
Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 1,0 мг
хлорид натрия 0,9 мг
бензалконийхлорид 0,025 мг
динатрийэдетат 0,05 мг
очищенная вода до 0,1 мл
Получение
Действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость.
Пример VI.
Раствор для инъекций, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл.
Состав:
действующее вещество 5 мг
глюкоза 250 мг
сывороточный альбумин человека 10 мг
гликофурол 250 мг
вода для инъекций до 5 мл
Получение
Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.
Пример VII.
Раствор для инъекций, содержащий 100 мг действующего вещества на 20 мл.
- 108 012111
Состав:
действующее вещество 100 мг
монокалийди гидрофосфат (КН2РО4) 12 мг
динатрийгидрофосфат (Ν32ΗΡΟ4·2Η2Ο) 2 мг
хлорид натрия 180 мг
сывороточный альбумин человека 50 мг
полисорбат 80 20 мг
вода для инъекций до 10 мл
Получение
Полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение расфасовывают в ампулы.
Пример VIII.
Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 10 мг
маннит 300 мг
сывороточный альбумин человека 20 мг
вода для инъекций 2 мл
Получение
Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием.
Растворитель для лиофилизата:
полисорбат 80 (твин 80) 20 мг маннит
200 мг вода для инъекций до 10 мл
Получение
Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы. Пример IX.
Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 20 мг
лактоза 120 мг
кукурузный крахмал 40 мг
стеарат магния 2 мг
повидон К25 18 мг
Получение
Действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, далее полученную смесь гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.
Пример X.
Капсулы, содержащие 20 г действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 20 мг
кукурузный крахмал 80 мг
высокодисперсная кремниевая кислота 5 мг
стеарат магния 2,5 мг
Получение
Действующее вещество смешивают до гомогенности с кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.
- 109 012111
Пример XI.
Свечи, содержащие 50 мг действующего вещества.
Состав:
действующее вещество 50 мг отвержденный жир (ААерз воН(1ии) Я·5. до 1700 мг
Получение
Отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38°С, затем в этом расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и полученную массу после ее охлаждения примерно до 35°С разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример XII.
Раствор для инъекций, содержащий 10 мг действующего вещества на 1 мл.
Состав:
действующее вещество 10 мг
маннит 50 мг
сывороточный альбумин человека 10 мг
вода для инъекций до 1 мл
Получение
Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. ССКР-антагонисты общей формулы в которой А обозначает атом кислорода,
    X обозначает атом кислорода, (а) Ό, Е независимо друг от друга обозначают метиновую группу или атом азота и
    С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу,
    М обозначает замещенную группой КЬ метиновую группу и
    О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу, при этом одна или две из групп С, М и О могут также обозначать атом азота, или (б) каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу, при этом одна из них может также обозначать атом азота, а каждая из групп С, М и О обозначает атом азота, при этом
    Ка, КЬ и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, при условии, что когда ни одна из групп Ό, Е, С, М и О не обозначает атом азота, (I) Ка не обозначает атом водорода, если каждый из КЬ и Кс обозначает метил или этил, (II) Кс не обозначает атом водорода, если каждый из Ка и КЬ обозначает метил или этил, (III) Ка не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Кс обозначает метил, этил, винил или этинил, а КЬ обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу, (IV) Кс не обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода или дифтор- либо трифторметил, если Ка обозначает метил, этил, винил или этинил, а КЬ обозначает атом хлора либо брома, аминогруппу, метиламиногруппу или гидроксигруппу,
    К1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил, при этом указанный выше в качестве К1 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил дополнительно может быть однозамещен в углеродном скелете метоксигруппой, и двойные и тройные связи в С3-С6алкенильных или С3-С6алкинильных группах, содержащихся в указанных выше в качестве значений Ка, КЬ, Кс и К1 группах, отделены от возможно также содержащихся
    - 110 012111 в этих группах гетероатомов,
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы (СРгЕ!9), в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, цикло-С3-С7алкильную либо цикло-С3-С7алкенильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)аминокарбонил-С1-С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил, аминокарбониламиноС1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С3-С6алкеноксикарбонил, С3-С6алкиноксикарбонил, С1С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С6алкеноксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С6алкиноксикарбонил-С1С3алкил или гидроксикарбонил-С1-С3алкил, фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо тризамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил или С1-С4алкилсульфонил, гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза-, 8,8-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы, 1алкил-4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метановая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(С1-С6алкил)-4пиперидинилкарбонил и 4-(С1-С6алкил)-1-пиперазинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С6алкил или гидрокси-С1-С3алкил, или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-С3-С7алкилом, гидрокси-С3-С7циклоалкилом, цикло-С3-С7алкенилом, цикло-С3-С7алкил-С1С3алкилом, фенил-С1-С3алкилом, пиридил-С1-С3алкилом, С1-С6алкилкарбонилом, С1-С6алкилкарбонилС1-С3алкилом, гидроксигруппой, С1-С6алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, С1-С6алкоксикарбонил-С1С3алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С4алкиламинокарбонилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, С1-С3алкилсульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламинокарбонилС1-С3алкилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом или гидрокси-(С1-С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, необязательно замещенным в кольце С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкилкарбонилом, азацикло-С4С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5-С7алкилкарбонилом либо оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота, причем содержащиеся в указанных выше в качестве значений К4 остатках фенильные и пириди
    - 111 012111 нильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо тризамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С3алкиламинокарбонил, ди-С1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1-С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С3алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил или С1С3алкилсульфонил, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
    В5 обозначает атом водорода или гидроксигруппу, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в ω-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4морфолинилом, С1-С6алкоксикарбонил, цианогруппу или аминокарбонил, или же, когда Υ1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов, либо, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, или В4 совместно с В5 и Υ1 образуют 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -ЫН-, -Ы(С1-С4алкил)-, -Ы(С3-С4алкенил)-, -Ы(С3С4алкинил)-, -Ы(цикло-С3-С7алкил)-, -Ы(С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил)-, -Ы(гидроксикарбонил-С1С3алкил)- или -Ы(С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил)-, при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из указанных выше в качестве значений В4 групп, может быть заменен на защитную группу,
    В6 и В7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
    В8 и В9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо тризамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу или гидроксигруппу, и под указанными в приведенных выше и ниже значениях защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитрогруппой либо фенильной группой, одной или двумя метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3 атомами углерода в алкоксильном фрагменте, например, бензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 2-хлорбензилоксикарбонильная, 3-хлорбензилоксикарбонильная, 4-хлорбензилоксикарбонильная, 4-бифенилил-а,а-диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметокси-а,а-диметилбензилоксикарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа в общей сложности с 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, 1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа, либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  2. 2. ССВР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой А, X, Ό, Е, 6, М, О и В1 имеют указанные в п.1 значения, а
    В2 и В3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
    - 112 012111 (II), в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиноС7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, аминоиминометил, аминокарбониламиногруппу, С1-С4алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С1 -С4алкил)аминокарбониламиногруппу, С1 -С4алкиламинокарбонил-С1 С4алкиламиногруппу, ди(С1 -С4алкил)аминокарбонил-С1 -С4алкиламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонокарбониламино-С1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С3-С6алкеноксикарбонил, С3-С6алкиноксибонил-С1-С3алкил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил, фенил, пиридинил, диазинил, 1-нафтил, 2-нафтил, пиридинилкарбонил либо фенилкарбонил, каждый из которых может быть одно-, дву- либо тризамещен в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С4алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил или С1-С4алкилсульфонил, гетероцикл, выбранный из 4-10-членной азациклоалкильной группы, 6-10-членной оксаза-, тиаза- и диазациклоалкильной группы, а также 6-10-членной азабициклоалкильной группы,
    1-алкил-4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиновая группа может быть замещена атомом фтора, а также не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-(С1-С6алкил)-4пиперидинилкарбонил и 4-(С1-С6алкил)-1-пиперазинилкарбонил могут быть одно-четырехзамещены в кольце идентичными или различными С1-С6алкильными группами или необязательно дополнительно могут быть однозамещены цикло-С3-С7алкилом, цикло-С3-С7алкенилом, цикло-С3-С7алкил-С1С3алкилом, фенил-С1-С3алкилом, пиридил-С1-С3алкилом, С1-С6алкилкарбонилом, гидроксигруппой, С1С6алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, фенилкарбонилом, пиридинилкарбонилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С6алкоксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом, аминокарбонилом, С1-С4алкиламинокарбонилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонилом, С1-С3алкилсульфонилом или необязательно замещенным в кольце С1С3алкилом цикло-С3-С7алкилкарбонилом, азацикло-С4-С7алкилкарбонилом, диазацикло-С5С7алкилкарбонилом или оксазацикло-С5-С7алкилкарбонилом, при этом указанные заместители могут быть присоединены к кольцевому атому углерода или кольцевому атому азота, причем содержащиеся в указанных выше в качестве значений К4 остатках фенильные и пиридинильные группы в свою очередь могут быть одно-, дву- либо тризамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей атомы галогена, С1-С3алкил, С2-С3алкенил, С2С3алкинил, С1-С3алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)аминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1С3алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, С1-С4алкилкарбониламино-С1-С3алкил, аминокарбонил, С1С3алкиламинокарбонил, ди-С1-С4алкиламинокарбонил, цианогруппу, аминосульфонил, С1С4алкиламиносульфонил, ди(С1-С4алкил)аминосульфонил, С1-С3алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил и С1-С3алкилсульфонил, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
    К5 обозначает атом водорода, С1-С4алкил, который, если он является неразветвленным, может быть замещен в ω-положении фенилом, пиридинилом, диазинилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой,
    - 113 012111 ди(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-С1-С4алкил-1-пиперазинилом или 4-морфолинилом, С)С6алкоксикарбонил, цианогруппу, аминокарбонил или же, когда Υ1 обозначает атом азота, представляет собой также свободную пару электронов, либо, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, или
    К4 совместно с К5 и Υ1 образуют 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -ΝΉ-, -УС1-С4алкил)-, -УС3-С4алкенил)-, -Ν(Ο3С4алкинил)-, -№цикло-С3-С-алкил)- или -УС3-С7циклоалкил-С1-С3алкил)-, при этом атом водорода, присоединенный к атому азота в одной из указанных выше в качестве значений К4 групп, может быть заменен на защитную группу,
    К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С4алкил или же, когда Υ1 обозначает атом углерода, представляет собой также атом фтора, С1-С4алкиламиногруппу или ди(С1-С4алкил)аминогруппу, где обе С1-С4алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
    К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо тризамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  3. 3. С6КР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой А, X, Ό, Е, 6, М, О и К1 имеют указанные в одном из пп.1-2 значения, а
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы к5 в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С)-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С)-С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную либо циклоС3-С7алкенильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2С7алкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкил, аминокарбониламиноС1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил или гидроксикарбонил-С1С3алкил, фенил, пиридинил либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, С1С3алкилом, С1-С3алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1С4алкил)аминогруппой, амино-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламино-С1-С3алкилом или ди(С1-С4алкил)аминоС1-С3алкилом, гетероцикл, выбранный из 4-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной оксаза-, 8,8диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно- или двузамещены гидроксигруппой, С1-С3алкилом или гидрокси-С1-С3алкилгруппой либо однозамещены бензилом, цикло-С3
    - 114 012111
    С6алкилом, гидроксицикло-С3-С6алкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С4алкилкарбонилом, С1С4алкилкарбонил-С1-С3алкилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, С1-С3алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксикарбонилС1-С3алкилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, С1-С3алкилсульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1С3алкилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом или гидрокси-(С1-С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
    К5 обозначает атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
    К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, представляет собой также аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу, где обе С1-С3алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
    К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо тризамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  4. 4. С6КР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой А, X, Ό, Е, 6, М, О и К1 имеют указанные в одном из пп.1-2 значения, а
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота, μ и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, цикло-С3-С7алкил, цикло-С3-С7алкенил, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, аминокарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1С3алкил, аминокарбониламино-С1-С3алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил или гидроксикарбонил-С1-С3алкил, фенил, пиридинил либо диазинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, С1С3алкилом, С1-С3алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1С4алкил)аминогруппой, амино-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламино-С1-С3алкилом или ди(С1-С4алкил)аминоС1-С3алкилом, гетероцикл, выбранный из 4-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной оксаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или
    - 115 012111 двумя атомами фтора, и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно- или многозамещены, например одно-тризамещены, С1-С3алкильными группами либо однозамещены бензилом, цикло-С3С6алкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С4алкилкарбонилом, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С3алкилсульфонилом, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
    Я5 обозначает атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
    Я6 и Я7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также С1С3алкиламиногруппу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу, где обе С1-С3алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
    Я8 и Я9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, при этом, если не указано иное, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь, каждая присутствующая в вышеуказанных остатках метиновая группа может быть замещена атомом фтора, каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а также две присоединенные к атому азота алкильные и алкенильные группы могут быть соединены между собой с образованием 4-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, все указанные в приведенных выше значениях в качестве самостоятельных остатков или в качестве структурных фрагментов других остатков ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо тризамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу и гидроксигруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  5. 5. ССЯР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой А, X, Ό, Е, С, М, О и Я1 имеют указанные в одном из пп.1-2 значения, а
    Я2 и Я3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда Я5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    Я4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С1-С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную либо циклоС3-С7алкенильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2С7алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил или гидроксикарбонил-С1-С3алкил, фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен галогеном, С1-С3алкилом, С1С3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гетероцикл, выбранный из 6-7-членной азациклоалкильной группы, 6-7-членной 8,8-диоксотиаза- и диазациклоалкильной группы и 7-9-членной азабициклоалкильной группы, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть одно- или двузамещены гидроксигруппой, С1-С3алкилом, гидрокси-С1-С3алкилом, бензилом, цикло-С3-С6алкилом, гидрокси-С3С6циклоалкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С3алкилкарбонил-С1-С3алкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, С1
    - 116 012111
    С6алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1 -С3алкилкарбонилом, С1 -С3алкоксикарбонил-С1 С3алкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1 -С4алкиламиносульфонилом, ди(С1 -С4алкил)аминосульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, аминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1С3алкилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1С3алкоксиаминокарбонил-С1 -С3алкилом или гидрокси-(С1 -С3алкил)аминокарбонил-С1 -С3алкилом, или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает также гидроксикарбонил, аминометил, С1-С4алкиламинометил или ди(С1-С4алкил)аминометил,
    К5 обозначает атом водорода или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов,
    К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-С3алкил или же, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначает С1С3алкиламиногруппу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу, где обе С1-С3алкильные группы могут быть соединены между собой с образованием кольца, и
    К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  6. 6. ССКР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой
    А, X, Ό, Е, С, М, О и К1 имеют указанные в одном из пп.1-2 значения, а
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
    К5 в которой каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу, каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода и (а) Υ1 обозначает атом углерода, с.| и г обозначают число 0 или 1, К4 обозначает атом водорода, фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4,4-диметилпиперидин-1-ил, 4-амино-4метилпиперидин-1-ил, 2-гидроксикарбонилпиперидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4гидроксиметилпиперидин-1-ил, 4-(1-гидроксициклопропил)пиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил, 4гидрокси-4-этилпиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-трифторметилпиперидин-1-ил, 4-гидрокси-4-гидроксиметилпиперидин-1-ил, 3-аминопиперидин-1-ил, 3-метиламинопиперидин-1-ил, 3-диметиламинопиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксикарбонилметилпиперидин-1-ил, 4-этоксикарбонилметилпиперидин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,4диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1этилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-этилсульфонилпиперидин-4ил, 1-изопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил, 4-гидрокси-1метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1-(метиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1-(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-оксалилпиперидин-4-ил, 1этоксиоксалилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4метилсульфонилпиперазин-1-ил, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-(метиламиносульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(диметиламиносульфонил)пиперазин-1-ил, 4-гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил, 4этоксикарбонилметилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-гидроксикарбонилпропионил)пиперазин-1-ил, 4-(3-этоксикарбонилпропионил) пиперазин-1-ил, 4-(гидроксикарбамоил)метилпиперазин-1-ил, 4-(гидроксиметилкарбамоил)метил- 117 012111 пиперазин-1-ил, 4-(метоксикарбамоил)метилпиперазин-1-ил, 1,2-диметилпиперазин-1-ил, 3метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4триметилпиперазин-1-ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5тетраметилпиперазин-1-ил, (3,3,3-трифтор-2-оксопропил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 1,1-диоксо1Х6-тиоморфолин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-ил, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил, 1гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 4-гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил, и
    К5 обозначает атом водорода или (б) Υ1 обозначает атом азота,
    с.| и г обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4гидроксикарбонилметилциклогексил, 4-этоксикарбонилметилциклогексил, циклопропилметил, 2диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1аминосульфонилпиперидин-4-ил, 1-(метиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-(диметиламиносульфонил)пиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил, 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4ил, 1-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-4-ил, 1-(3гидроксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1-(3-этоксикарбонилпропионил)пиперидин-4-ил, 1(гидроксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-(гидроксиметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1(метоксикарбамоилметил)пиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и
    К5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  7. 7. ССКР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой
    А, X, Ό, Е, С, М, О и К1 имеют указанные в одном из пп.1-2 значения, а
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
    В5 в которой каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу, каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода, а (а) Υ1 обозначает атом углерода, μ и г обозначают число 0 или 1,
    К4 обозначает атом водорода, фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, гидроксигруппу, 2-диэтиламиноэтил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-метиламинопиперидин1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 3-аминопиперидин-1-ил, 3-метиламинопиперидин-1-ил, 3диметиламинопиперидин-1-ил, пергидроазепин-1-ил, пергидро-1,4-диазепин-1-ил, 4-метилпергидро-1,4диазепин-1-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1циклопропилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилметилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 1,2диметилпиперазин-1-ил, 3 -метилпиперазин-1-ил, 3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил, 3,5-диметилпиперазин1-ил, 3,3,4-триметилпиперазин-1-ил, 3,3-диметилпиперазин-1-ил, 3,3,4,5,5-пентаметилпиперазин-1-ил, 3,3,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, азетидин-1-ил, 1(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил, 4-(эток сикарбонилметил)пиперазин-1-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 4гидроксикарбонилметилпиперазин-1-ил и
    К5 обозначает атом водорода или (б) Υ1 обозначает атом азота,
    с.| и г обозначают число 1 или 2,
    - 118 012111
    В4 обозначает атом водорода, фенил, пиридинил либо пиримидинил, каждый из которых может быть замещен галогеном, аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой, метилом или метоксигруппой, метил, этил, изопропил, циклопропил, циклопропилметил, 2-диэтиламинопропил, 1-хинуклидин-3ил, 1-пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, 1-циклопропилпиперидин-4-ил, 1циклопропилметилпиперидин-4-ил, 1-гидроксикарбонилметилпиперидин-4-ил или 1этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил и
    В5 представляет собой свободную пару электронов, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  8. 8. ССВР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода,
    В1 имеет указанные в п.1 значения, каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
    С обозначает замещенную группой Ва метиновую группу,
    М обозначает замещенную группой Вь метиновую группу,
    О обозначает замещенную группой Вс метиновую группу и
    Ва, Вь и Вс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, метил, дифторметил, трифторметил, этил, винил, этинил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  9. 9. ССВР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
    С обозначает замещенную группой Ва метиновую группу,
    М обозначает замещенную группой Вь метиновую группу,
    О обозначает замещенную группой Вс метиновую группу,
    Ва, Вь и Вс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С1-С3алкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу,
    В1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил,
    В2 и В3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда В5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма с|+г составляет 1, 2 или 3, либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма с|+г составляет 2 или 3,
    В4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, необязательно замещенную гидроксикарбонилом, С1С6алкоксикарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилом или С1-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкилом цикло-С3-С7алкильную группу, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2-С7алкил, ди(С1-С4алкиламино)-С2С7алкил, С)-С6алкоксикарбонил, С)-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил или гидроксикарбонил-С1-С3алкил, фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, С1-С3алкилом, С1С3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и 8,8-диоксотиазагруппы и 6-7-членной диазациклоалкильной группы, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть одно- либо двузамещены гидроксигруппой, С1-С3алкилом или гидрокси-С1-С3алкилом либо однозамещены цикло-С3-С6алкилом, гидрокси-С3-С6циклоалкилом, цикло-С3С6алкил-С1-С3алкилом, С1-С3алкилкарбонил-С1-С3алкилом, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гидроксикарбонилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонилкарбонилом, гидроксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкилкарбонилом, аминосульфонилом, С1-С4алкиламиносульфонилом, ди(С1-С4алкил)аминосульфонилом, цикло-С3-С7алкилсульфонилом, ами
    - 119 012111 нокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С3алкилом, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил-С1С3алкилом, гидроксиаминокарбонил-С1-С3алкилом, С1-С3алкоксиаминокарбонил-С1-С3алкилом или гидрокси-(С1-С3алкил)аминокарбонил-С1-С3алкилом,
    К5 обозначает атом водорода или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов, и
    К6, К7, К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С1-С3алкил, их таутомеры, их изомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  10. 10. ССКР-антагонисты общей формулы (I) по п.1, в которой каждый из А и X обозначает атом кислорода, каждая из групп Ό и Е обозначает метиновую группу,
    С обозначает замещенную группой Ка метиновую группу,
    М обозначает замещенную группой Кь метиновую группу,
    О обозначает замещенную группой Кс метиновую группу,
    Ка, Кь и Кс независимо друг от друга обозначают атом водорода либо галогена, С)-С3алкил, трифторметил, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу,
    К1 обозначает 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-он-3-ил,
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2, причем сумма с.|+г составляет 1, 2 или 3, либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, причем сумма с.|+г составляет 2 или 3,
    К4 обозначает атом водорода, аминогруппу, С)-С4алкиламиногруппу, ди(С)С4алкил)алкиламиногруппу, С1-С6алкил, цикло-С3-С7алкил, амино-С2-С7алкил, С1-С4алкиламино-С2С7алкил, ди(С)-С4алкиламино)-С2-С7алкил, С)-С6алкоксикарбонил, С)-С6алкоксикарбонил-С1-С3алкил или гидроксикарбонил-С1-С3алкил, фенил либо пиридил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена, С1-С3алкилом, С1С3алкоксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкиламиногруппой или ди(С1-С4алкил)аминогруппой, гетероцикл, выбранный из 5-7-членной азациклоалкильной и 6-7-членной диазациклоалкильной группы, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены к Υ1 в формуле (II) через атом азота или углерода и могут быть замещены С)-С3алкилом, цикло-С3-С6алкилом, цикло-С3-С6алкил-С1-С3алкилом, аминогруппой, С)-С4алкиламиногруппой или ди(С)-С4алкил)аминогруппой,
    К5 обозначает атом водорода или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, представляет собой также свободную пару электронов и
    К6, К7, К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или С)-С3алкил, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
EA200601621A 2004-03-29 2005-03-23 Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств EA012111B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004015723A DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2004-03-29 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) 2004-03-29 2005-03-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601621A1 EA200601621A1 (ru) 2007-04-27
EA012111B1 true EA012111B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=34967621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601621A EA012111B1 (ru) 2004-03-29 2005-03-23 Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7479488B2 (ru)
EP (2) EP1732917B8 (ru)
JP (2) JP4796567B2 (ru)
KR (1) KR20070007867A (ru)
CN (1) CN1976916A (ru)
AR (2) AR049625A1 (ru)
AT (2) ATE437868T1 (ru)
AU (1) AU2005225539A1 (ru)
BR (2) BRPI0509368A (ru)
CA (1) CA2558889A1 (ru)
CY (2) CY1108744T1 (ru)
DE (2) DE102004015723A1 (ru)
DK (1) DK1732917T3 (ru)
EA (1) EA012111B1 (ru)
EC (1) ECSP066898A (ru)
ES (1) ES2330865T3 (ru)
HR (1) HRP20090457T1 (ru)
IL (2) IL178334A0 (ru)
MX (1) MX2007011526A (ru)
MY (1) MY141754A (ru)
NO (1) NO20064166L (ru)
NZ (2) NZ550774A (ru)
PE (2) PE20091884A1 (ru)
PL (1) PL1732917T3 (ru)
PT (1) PT1732917E (ru)
RS (1) RS51150B (ru)
SI (1) SI1732917T1 (ru)
TW (1) TW200602338A (ru)
UA (1) UA88163C2 (ru)
UY (1) UY29437A1 (ru)
WO (1) WO2005092880A1 (ru)
ZA (2) ZA200606056B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
AU2003237255B8 (en) * 2002-06-05 2010-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770086A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
ES2433251T5 (es) 2005-11-14 2020-03-13 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina y procedimientos que utilizan los mismos
DE102006017827A1 (de) 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
PE20080153A1 (es) * 2006-06-08 2008-04-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un antagonista del peptido relacionado con el gen calcitonina (cgrp)
DE102006039038A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellungsverfahren
US7662057B2 (en) * 2007-06-08 2010-02-16 Schaeffler Kg Eccentric tensioning device
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
RU2522493C2 (ru) 2008-03-04 2014-07-20 Пфайзер Лимитед Способы лечения хронической боли
BRPI0908276B8 (pt) * 2008-03-04 2021-05-25 Labrys Biologics Inc uso de um anticorpo antagonista anti-cgrp para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de dor de osteoartrite
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
AU2012258980B8 (en) 2011-05-20 2017-06-15 H. Lundbeck A/S Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
TWI646111B (zh) 2011-05-20 2019-01-01 艾爾德生物控股有限責任公司 抗降血鈣素基因相關胜肽（ａｎｔｉ－ｃｇｒｐ）組成物及其用途
MX2016012188A (es) 2014-03-21 2017-04-27 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de calcitonina y metodos que usan los mismos.
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
KR20190066607A (ko) 2016-09-23 2019-06-13 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 불응성 편두통의 치료
JP2022516956A (ja) 2019-01-08 2022-03-03 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗ｃｇｒｐ抗体を用いた頭痛の急性治療及び迅速治療
WO2022185224A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Mark Hasleton Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO2004037811A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2004037810A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209870B (ru) 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
CA2137832C (en) 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US6300501B1 (en) * 1996-05-22 2001-10-09 Warner-Lambert Company Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
BR9709354A (pt) 1996-05-22 1999-08-10 Warner Lambert Co Inibidores de proteína farnesil transferase
ES2253782T3 (es) * 1996-08-22 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
JP3483893B2 (ja) 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
CA2345357A1 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
US6313097B1 (en) * 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6521609B1 (en) * 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19937304C2 (de) 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653478B2 (en) * 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
DE10206770A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
AU2003237255B8 (en) 2002-06-05 2010-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
DE10227294A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1722792A1 (de) * 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004019492A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004063752A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) * 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO2004037811A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2004037810A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE414074T1 (de) 2008-11-15
AR049625A1 (es) 2006-08-23
NO20064166L (no) 2006-10-25
EP1732917B8 (de) 2009-09-09
UY29437A1 (es) 2006-10-31
IL178334A0 (en) 2007-02-11
EA200601621A1 (ru) 2007-04-27
MY141754A (en) 2010-06-30
EP2108648A1 (de) 2009-10-14
PL1732917T3 (pl) 2010-03-31
ZA200705879B (en) 2009-01-28
US20100249114A1 (en) 2010-09-30
US20090176770A1 (en) 2009-07-09
MX2007011526A (es) 2007-10-19
EP1732917A1 (de) 2006-12-20
AR053344A1 (es) 2007-05-02
EP1732917B1 (de) 2009-07-29
NZ550774A (en) 2010-10-29
AU2005225539A1 (en) 2005-10-06
UA88163C2 (ru) 2009-09-25
PE20060150A1 (es) 2006-04-04
JP4796567B2 (ja) 2011-10-19
KR20070007867A (ko) 2007-01-16
CY1109510T1 (el) 2014-08-13
WO2005092880A1 (de) 2005-10-06
HRP20090457T1 (hr) 2009-10-31
US7700598B2 (en) 2010-04-20
CY1108744T1 (el) 2014-04-09
ES2330865T3 (es) 2009-12-16
RS51150B (sr) 2010-10-31
DE102004015723A1 (de) 2005-10-20
DE502005007786D1 (de) 2009-09-10
ZA200606056B (en) 2009-09-30
CA2558889A1 (en) 2005-10-06
IL186089A0 (en) 2008-01-20
PE20091884A1 (es) 2009-12-20
TW200602338A (en) 2006-01-16
NZ562537A (en) 2009-10-30
JP2007530617A (ja) 2007-11-01
DK1732917T3 (da) 2009-11-30
BRPI0608929A2 (pt) 2010-02-17
ECSP066898A (es) 2006-12-29
CN1976916A (zh) 2007-06-06
US7479488B2 (en) 2009-01-20
SI1732917T1 (sl) 2010-01-29
ATE437868T1 (de) 2009-08-15
PT1732917E (pt) 2009-09-29
US20050234067A1 (en) 2005-10-20
BRPI0509368A (pt) 2007-09-11
JP2008189689A (ja) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012111B1 (ru) Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
EA009219B1 (ru) Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств
EA009984B1 (ru) Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
ES2283754T3 (es) Piperidinas sustituidas con benzodiazepina para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US20100113411A1 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7985747B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU783275B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
JP2007533689A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
NZ540006A (en) Process of production and use of CGRP antagonists for the treatment of headaches and cardiovascular diseases
MXPA06011145A (en) Selected cgrp antagonists, methods for the production thereof and their use as medicaments
NZ540051A (en) Selected CGRP antagonists, method for production and use thereof as medicament
DE102004010254A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU