DE102007038250A1 - Neues Herstellverfahren - Google Patents

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DE102007038250A1
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Kathrin Pachur
Stefan Goepper
Guenther Huchler
Michael Konrad
Kathrin Maier
Werner Rall
Uwe Joerg Ries
Andreas Zopf
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgeme2</SUP>, R<SUP>1.3</SUP> und R<SUP>2</SUP> wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, deren pharamzeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II $F2 in der R<SUP>1.1</SUP>, R<SUP>1.2</SUP> und R<SUP>1.3</SUP> wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, hergestellt werden können.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    in der R1.1, R1.2, R1.3 und R2 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00010002
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, hergestellt werden können.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches auf dem schrittweisen Aufbau ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV beruht. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln III per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
  • Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00020001
    in der
    R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl,
    R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2 NR1.2.1R1.2.2,
    R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl und
    R1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet,
    umfassend die Schritte:
    • (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure 00030001
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
      Figure 00030002
      in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
    • (b) Isolieren der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II mittels Kristallisation aus einem Lösungsmittel und
    • (c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Bei der Kupplung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise mit 1.1 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden. Als Lösungsmittel können tert.-Amylalkohol, tert.-Butanol oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einer Menge von 2.2 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III, zugegeben.
  • Die Base kann in einer Menge von 2.0 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 2.2 Äquivalenten, zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III. Verwendet werden können Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat oder Natrium-tert.amylat, wobei Kalium-tert.butylat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
  • Die Kristallisation in Schritt (b) sowie die Umkristallisation in Schritt (c) können unabhängig voneinander in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Als polares Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Aceton, Ethanol, Isopropanol oder n-Butylacetat sowie Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Kristallisation in Schritt (b) aus einer Mischung aus Aceton und Wasser im Verhältnis 1:1.
  • Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00040001
    in der
    R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl,
    R1.1.1H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2 NR1.2.1R1.2.2
    R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und
    R2 C1-6-Alkyl bedeutet,
    umfassend die Schritte:
    • (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure 00050001
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
      Figure 00050002
      in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
    • (b) Umsetzung eines in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel II
      Figure 00050003
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
      Figure 00060001
      in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und
    • (c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Bei der Kupplung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.
  • Als polare Lösungsmittel können vorzugsweise tert.-Amylalkohol, tert.-Butanol oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat und Natrium-tert.amylat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40°C und 80°C durchgeführt.
  • Zur Umsetzung in Schritt (b) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel II und 1.1 bis 1.5 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das verwendete Amin kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin und wird in einer Menge von 5 bis 7 Äquivalenten verwendet, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel II. Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra-flourborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol und Pentafluorphenol und wird in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten eingesetzt, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel II.
  • Als polares Lösungsmittel können THF oder Ethylacetat verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C durchgeführt.
  • Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00070001
    in der
    R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl,
    R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2 NR1.2.1R1.2.2
    R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und
    R2 C1-6-Alkyl
    bedeutet.
  • Ein bevorzugter dritter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formel IIIa:
    Figure 00080001
  • Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die Verbindung (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propionsäure der Formel IIIa
    Figure 00080002
    in kristalliner Form, welche durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
  • Die Verbindung der Formel IIIa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 141 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (DSC 821 der Firma Mettler Toledo).
  • Ein weiterer Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propionsäure der Formel IIIa, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von T = 141 ± 3°C.
  • Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00080003
    in der
    R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl,
    R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2 NR1.2.1R1.2.2
    R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
    R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl und
    R1-3 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet,
    umfassend die Schritte:
    • (a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
      Figure 00090001
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
      Figure 00090002
      in der R4 unabhängig voneinander eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base;
    • (b) Spaltung der Estergruppe einer unter Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
      Figure 00100001
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, durch Zugabe einer anorganischen Base;
    • (c) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
      Figure 00100002
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt;
    • (d) Abspalten der Schutzgruppe einer unter Schritt (b) oder (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Zugabe einer starken anorganischen Säure;
    • (e) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
      Figure 00100003
      in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind;
    • (f) Mischen einer in Schritt (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Lösungsmittel und Reduktion der Doppelbindung durch Zugabe eines Reduktionsmittels und in Gegenwart einer Base;
    • (g) Isolieren einer in Schritt (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls Umkristallisation aus einem Lösungsmittel.
  • Ein weiterer Gegenstand umfasst in Schritt (a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der
    R1.1 CF3,
    R1.2 NH2,
    R1.3 Cl bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R4 jeweils eine Methylgruppe darstellt.
  • Bei der Umsetzung in Schritt (a) werden 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1.8 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.9 bis 2.1 Äquivalenten, weiter bevorzugt 2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Als Lösungsmittel können tert.-Butanol oder Tetrahydrofuran oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 0.5 bis 0.8 L/mol, vorzugsweise in einer Menge von 0.6 bis 0.7 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V, zugegeben.
  • Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 1.25 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V. Verwendet werden können Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat oder Natrium-tert.amylat, wobei Kalium-tert.butylat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
  • Ein weiterer Gegenstand umfasst in Schritt (b) die Spaltung der Estergruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der
    R1.1 CF3,
    R1.2 NH2,
    R1.3 Cl und
    R4 CH3 bedeutet.
  • Für die Spaltung in Schritt (b) kann die anorganische Base ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Sie kann in einer Menge von 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 2 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VII, zugegeben werden.
  • Die in Schritt (c) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.
  • Bei der in Schritt (d) beschriebenen Abspaltung der Schutzgruppe werden 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit 8 bis 12 Äquivalenten, vorzugsweise 10 Äquivalenten, einer anorganischen Säure umgesetzt. Die anorganische Säure kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und Schwefelsäure; bevorzugt wird Bromwasserstoffsäure verwendet.
  • Das voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran. Die Base kann ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin.
  • Das ebenfalls unter Schritt (f) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Diisopinocampheylborchlorid, β-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl-CBS-oxazaborolidin.
  • Das voranstehend unter Schritt (g) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00130001
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, erfolgt nach einem Verfahren, umfassend die Schritte:
    • (a) Umsetzung von Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, mit 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2H-1,3-benzodiazepin-2-on in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur; und
    • (b) Auskristallisieren des in Schritt (a) entstandenen Rohprodukts durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels, wenn R3 eine Imidazol-Gruppe darstellt.
  • Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, tert.Butylmethylether, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und N-Methylpyrrolidon.
  • Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus tert.Butylmethylether und Dimethylformamid.
  • Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure 00130002
    in der
    R2 C1-6-Alkyl bedeutet,
    umfassend die Schritte:
    • (a) Umsetzung von Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid mit einem Chloressigsäureester der allgemeinen Formel X
      Figure 00140001
      in der R2 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base;
    • (b) Kupplung einer unter (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI
      Figure 00140002
      in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit 1-Benzylpiperidin in einem Lösungsmittel und unter Zugabe eines Reduktionsmittels;
    • (c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII
      Figure 00140003
      in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n die Ziffer 0 bedeutet, mit Salzsäure und in einem Lösungsmittel, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet; und
    • (d) Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII,
      Figure 00140004
      in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators; und
    • (e) Isolieren einer unter (d) hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel XIII
      Figure 00150001
      in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet.
  • Bei der voranstehend unter Schritt (a) beschriebenen Reaktion können 1.0 Äquivalente Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid mit 1.0 bis 1.2 Äquivalenten eines Chloressigsäureesters der allgemeinen Formel X umgesetzt.
  • Das erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, tert-Butylmethylether, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethyisulfoxid, Pyridin und N-Methyipyrrolidon, wobei Acetonitril eine besondere Bedeutung zukommt. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.8 bis 1.5 L/mol eingesetztem Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid, vorzugsweise 0.9 bis 1.1 L/mol eingesetztem Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid verwendet werden.
  • Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid. Sie kann in einer Menge von 2.0 bis 2.5 Äquivalenten zugegeben werden, bezogen auf die Menge an eingesetztem Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid.
  • Bei der voranstehend unter Schritt (b) beschriebenen Kupplung können 1.0 Äquivalente 1-Benzyl-piperazin mit 1.1 bis 1.7 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umgesetzt werden.
  • Das erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 1.0 bis 2.0 L/mol eingesetztem 1-Benzyl-piperazin verwendet werden.
  • Als Reduktionsmittel können Natriumborhydrid oder Natrium-triacetoxyborhydrid verwendet werden, welches in einer Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten zugegeben wird, bezogen auf die Menge an eingesetztem 1-Benzyl-piperazin.
  • Bei der voranstehend unter Schritt (c) beschriebenen Reaktion können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit 1.1 bis 5 Äquivalenten Salzsäure umgesetzt werden.
  • Das erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und Isopropanol. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 2.5 bis 4.0 L/mol eingesetztem 1-Benzyl-piperazin verwendet werden.
  • Die voranstehend unter Schritt (d) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, kann in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 4.0 bis 7.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII zugegeben werden.
  • Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 80°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Als Katalysator können Palladium/Kohle oder Palladiumhydroxid/Kohle verwendet werden.
  • VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
  • Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
  • Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
  • Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr etc. verwendet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.
  • Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Beispiel 1: (Z)-3-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-methoxyacrylsäure (C)
    Figure 00170001
  • Zu einer Mischung aus 10.00 kg (44.73 mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd (A), 9.31 kg (89.45 mol) Methoxyessigsäuremethylester (B) und 30.0 L Tetrahydrofuran wurden 26.14 kg (55.91 mol) Kalium-tert.butylat-Lösung in THF zudosiert und 24 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurden 7.16 kg (89.45 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) zudosiert und für 1 Stunde auf 30°C erwärmt, bevor 16.31 kg (134.18 mol) Salzsäure (30%ig) und 15.0 L Wasser zugegeben wurden. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurden 40 L des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit 25.0 L Toluol versetzt, bevor erneut 40 L Lösungsmittel abdestilliert wurden. Die organische Phase wurde mit 20.0 L Wasser versetzt und auf 23°C abgekühlt. Nach Zugabe von 10.0 L Toluol wurde die Suspension 30 Minuten weitergerührt, das Produkt abgetrennt und getrocknet.
    Ausbeute: 10.05 kg (76% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 173°C Beispiel 2: (Z)-3-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxyacrylsäure (D)
    Figure 00180001
  • 10.00 kg (33.82 mol) (Z)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-methoxy-acrylsäure (C) wurden in 20.0 L Essigsäure suspendiert und auf 80°C erhitzt, bevor 57.02 kg (338.25 mol) Bromwasserstoffsäure (48%ig) zugegeben wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch für 1.5 Stunden bei 80°C gerührt, dann mit 78.0 L Wasser verdünnt und die Suspension auf 22°C abgekühlt. Das Produkt wurde abgetrennt, mit 100.0 L Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 9.24 kg (97% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 195°C
  • Beispiel 3: (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propionsäure (E)
    Figure 00180002
  • 10.00 kg (35.51 mol) (Z)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-acrylsäure (D) wurden in 70.0 L n-Butylacetat suspendiert, bevor bei 10°C 22.78 kg (46.16 mol) Diisopinocampheylborchlorid (DIP-Chlorid, 65%ige Lösung in Heptan) zudosiert wurden.
  • Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmt und nach vollständiger Reaktion 30.0 L Wasser zudosiert und 20 Minuten weitergerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die verbleibende organische Phase zuerst mit einer Mischung aus 2.84 kg (35.51 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) und 60.0 L Wasser und anschließend nochmals mit 60.0 L Wasser extrahiert. Die beiden abgetrennten wässrigen Produktphasen wurden vereinigt, mit 50.0 L Wasser verdünnt und im Vakuum 10.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurde bei 60°C mit einer Mischung aus 4.53 kg (37.28 mol) Salzsäure (30%ig) und 15 L Wasser versetzt und mit 5.0 g (αR)-α-Hydroxy-3[4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl]-propionsäure angeimpft und auf 20°C abgekühlt. Das Produkt wurde abgetrennt, mit 40.0 L Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 7.05 kg (70% der Theorie)
    ee-Wert: 95.6%
    Schmelzpunkt: 141°C Beispiel 4: 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl]-1-carboxyethylester (H)
    Figure 00190001
  • 5.00 kg (17.63 mol) (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propionsäure (G) und 6.28 kg (19.39 mol) 1-(1H-Imidazol-1-yl-carbonyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (F) wurden in 40.0 L tert.-Amylalkohol suspendiert, bevor 20 L Lösungsmittel unter Normaldruck abdestilliert wurden. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 25°C abgekühlt, 21.76 kg (38.78 mol) Kalium-tert.butylat-Lösung in THF zugegeben, bevor für 1.5 Stunden auf 35°C erwärmt wurde. Nach vollständiger Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt und der Reihe nach 9.64 kg (79.3 mol) Salzsäure (30%ig), 25.0 L Wasser und 25.0 L Aceton zugesetzt, bevor mit 5 g (1R)-4-(1,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-carboxy-2-[4-amino-3-chloro-5-trifluormethyl-phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester angeimpft wurde. Nach Rühren über Nacht wurde die Suspension auf 0°C abgekühlt und 1 Stunde weitergerührt.
  • Das Produkt wurde abgetrennt, zweimal mit je 15.0 L Wasser und 15.0 L Aceton gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 8.41 kg (86% der Theorie) Beispiel 5: (4-Oxo-piperidin-1-yl)-essigsäureethylester (K)
    Figure 00200001
  • 10.00 kg (65.10 mol) Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid (I) wurden in 66.7 L Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 19.79 kg (143.22 mol) Kaliumcarbonat wurde das Reaktionsgemisch auf 75°C erwärmt und eine Mischung aus 8.38 kg (68.35 mol) Chloressigsäureethylester (J) mit 10.0 L Acetonitril zudosiert. Nach vollständiger Reaktion wurden 20.0 L Acetonitril abdestilliert und der Rückstand mit 50.0 L Toluol versetzt. Anschließend wurde die Suspension abfiltriert und der Filterkuchen mit 50.0 L Toluol gewaschen, bevor das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert wurde.
    Ausbeute: 11.94 kg (99% der Theorie) Beispiel 6: (4-Oxo-piperidin-1-yl)-essigsäurebutylester (M)
    Figure 00200002
  • 56.1 g (0.36 mol) Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid (I) wurden in 0.75 L Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 100 g (0.72 mol) Kaliumcarbonat wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erwärmt und eine Mischung aus 8.38 kg (68.35 mol) Chloressigsäurebutylester (L) mit 0.05 L Acetonitril zudosiert. Nach vollständiger Reaktion wurden Acetonitril abdestilliert und der Rückstand mit 500 mL Essigsäureethylester und 500 mL Wasser versetzt und gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach trocknen über Na2SO4 wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Solvens befreit.
    Ausbeute: 71 g (100% der Theorie) Beispiel 7: [4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester-Trihydrochlorid (O)
    Figure 00210001
  • Zu einer Mischung aus 10.00 kg (54.0 mol) (4-Oxo-piperidin-1-yl)-essigsäureethylester (K), 42 L 2-Methyltetrahydrofuran und 11.81 kg (196.7 mol) Essigsäure wurden bei 20°C 6.85 kg (38.9 mol) 1-Benzyl-piperazin (N) zudosiert und mit 10.6 L 2-Methyltetrahydrofuran nachgespült, bevor das Reaktionsgemisch für eine bis zwei Stunden bei 20°C gerührt wurde. Anschließend wurde die Mischung zum Gemisch aus 12.39 kg (58.5 mol) Natrium-triacetoxyborhydrid und 36.8 L 2-Methyltetrahydrofuran bei 20°C zudosiert, wobei die Temperatur bis 40°C ansteigen durfte. Nach beendeter Zugabe wurde mit 15.8 L 2-Methyltetrahydrofuran nachgespült und das Reaktionsgemisch bei 40°C mindestens für 1 Stunde gerührt. Falls notwendig wurde weiteres Natrium-triacetoxyborhydrid zugesetzt, bevor über Nacht bei 25°C weitergerührt wurde. Nach vollständiger Umsetzung des 1-Benzylpiperazins wurde auf 20°C abgekühlt, 52.6 L Wasser zudosiert und mit 27.3 kg Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) ein pH Wert von 9.0 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 26.3 L Wasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in 134 L Ethanol aufgenommen und in der Siedehitze mit 15.6 kg 10-molarer ethanolischer Salzsäure (159.4 mol, mindestens 37.2 Gew.-%) versetzt, bevor 1 Stunde bei Rückfluss weitergerührt wurde. Nach Abkühlen auf 2°C und 1 Stunde Nachrühren wurde das Produkt abgetrennt, mit 31.6 L kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 16.70 kg (68% der Theorie) Beispiel 8: [4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-essigsäurebutylester-Trihydrochlorid (P)
    Figure 00210002
  • Zu einer Mischung aus 69.5 g (0.33 mol) (4-Oxo-piperidin-1-yl)-essigsäurebutylester (M), 500 mL Tetrahydrofuran und 0,23 L (3.83 mol) Essigsäure wurden bei 21°C 57.4 g (0.32 mol) 1-Benzyl-piperazin (N) zudosiert und mit 200 mL Tetrahydrofuran nachgespült, bevor das Reaktionsgemisch für drei Stunden bei 20°C gerührt wurde. Anschließend wurde zum Gemisch 109 g (0.49 mol) Natrium-triacetoxyborhydrid bei 20°C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach vollständiger Umsetzung des 1-Benzylpiperazins wurde 300 mL Wasser zudosiert und mit 10 M Natriumhydroxid-Lösung ein pH Wert von 8.5 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 400 mL EtOH/MeOH [5:1] gelöst und mit 200 mL 5.2 M etanolischer HCL versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C und Nachrühren wurde das Produkt abgetrennt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 114.9 g (73% der Theorie) Beispiel 9: 1-Piperidinessigsäure-4-(1-piperazinyl)-ethylester-trihydrochlorid (Q)
    Figure 00220001
  • 6.96 kg (15.3 mol) [4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester-Trihydrochlorid (O) wurden in 66.1 L Ethanol und 26.5 L Wasser in Gegenwart von 696 g Palladium 10% (50% Wasser) bei 50°C hydriert. Nach Vollständigkeit der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer Mischung aus 7.0 L Ethanol und 2.6 L Wasser nachgewaschen. Anschließend wurden 111 L Aceton zudosiert und auf 0°C abgekühlt, bevor das Produkt abgetrennt und getrocknet wurde. Ausbeute: 5.02 kg (90% der Theorie) Beispiel 10: 1-Piperidinessigsäure-4-(1-piperazinyl)-butylester-trihydrochlorid (R)
    Figure 00220002
  • 14.6 g (0.03 mol) [4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-essigsäurebutylester-Trihydrochlorid (P) wurden in 140 mL Methanol und 40 mL Wasser in Gegenwart von 1,45 g Palladium/Kohle 10% bei 50°C hydriert. Nach Vollständigkeit der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur trockene eingeengt und in 70 mL EtOH digeriert. Ausbeute: 11.2 g (94% der Theorie) Beispiel 11: 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl]-2-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl]-2-oxyethylester (S)
    Figure 00230001
  • Die Suspension aus 1.89 kg (3.77 mol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-1-carboxyethylester (H), 1.86 kg (4.96 mol) 1-Piperidinessigsäure-4-(1-piperazinyl)-ethylester-Trihydrochlorid (Q) und 14.5 L THF wurde auf 0°C abgekühlt, bevor 3.15 L (22.6 mol) Triethylamin zudosiert wurden. Anschließend wurden weitere 2 L THF sowie 6.13 L Propanphosphonsäureanhydrid (9.63 mol, 50%ig in Essigsäureethylester) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mindestens 1 Stunde bis zum vollständigen Umsatz weitergerührt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit 20 L Essigsäureethylester und 14 L Wasser versetzt. Mit 10%iger Na2CO3-Lösung wurde der pH-Wert auf 7.6 eingestellt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit 15 L Essigsäure ethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 2.65 kg (82% der Theorie)
    ee-Wert: 99% Beispiel 12: 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl]-2-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4yl)-piperazin-1-yl]-2-oxybutylester (T)
    Figure 00240001
  • Das Gemisch aus 15 g (27 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-1-carboxybutylester (H), 7.66 g (27 mmol) 1-Piperidinessigsäure-4-(1-piperazinyl)-butylester-Trihydrochlorid (R) und 75 mL THF wurde auf 0°C abgekühlt, bevor 12.5 mL (89.2 mmol) Triethylamin zudosiert wurden. Anschließend wurde 32.5 mL Propanphosphonsäureanhydrid (54.0 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester) zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL Wasser, 300 mL gesättiger NaHCO3-Lösung und 500 mL Essigsäureethylester. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit 250 mL Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt.
    Ausbeute: 21.1 g (95% der Theorie)
    ee-Wert: 99%

Claims (32)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00250001
    in der R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl, R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2 NR1.2.1R1.2.2 R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl und R1. 3 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet, umfassend die Schritte: (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00250002
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00260001
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; (b) Isolieren der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II mittels Kristallisation aus einem Lösungsmittel und (c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung in Schritt (a) in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base erfolgt.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tert.-Amylalkohol, tert.-Butanol und Tetrahydrofuran.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat oder Natrium-tert.amylat.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (b ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Aceton, Ethanol, Isopropanol und n-Butylacetat sowie Mischungen dieser Lösungsmittel.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00270001
    in der R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl, R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2 NR1.2.1R1.2.2 R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und R2 C1-6-Alkyl bedeutet, umfassend die Schritte: (a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00270002
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00280001
    in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; (b) Umsetzung eines in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel II
    Figure 00280002
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Figure 00280003
    in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und (c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung in Schritt (a) in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base erfolgt.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus teil.-Amylalkohol, tert.-Butanol und Tetrahydrofuran.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat und Natrium-tert.amylat.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Schritt (b) in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflourborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin und gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol eingesetzt wird.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Ethylacetat ist.
  14. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00290001
    in der R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl, R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2 NR1.2.1R1.2.2 R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und R2 C1-6-Alkyl bedeutet.
  15. Folgende Verbindung der Formel IIIa gemäß Anspruch 14:
    Figure 00300001
  16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00300002
    in der R1.1 CH3, CF3, NR1.1.1R1.1.2 oder Piperidinyl, R1.1.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.1.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2 NR1.2.1R1.2.2 R1.2.1 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1.2.2 H, C1-6-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl und R1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet, umfassend die Schritte: (a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Figure 00310001
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Figure 00310002
    in der R4 unabhängig voneinander eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base; (b) Spaltung der Estergruppe einer unter Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Figure 00310003
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, durch Zugabe einer anorganischen Base; (c) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00320001
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt; (d) Abspalten der Schutzgruppe einer unter Schritt (b) oder (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Zugabe einer starken anorganischen Säure; (e) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
    Figure 00320002
    in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie eingangs erwähnt definiert sind; (f) Mischen einer in Schritt (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Lösungsmittel und Reduktion der Doppelbindung durch Zugabe eines Reduktionsmittels und in Gegenwart einer Base; (g) Isolieren einer in Schritt (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls Umkristallisation aus einem Lösungsmittel.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tert.-Butanol, Tetrahydrofuran und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat und Natrium-tert.amylat.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Säure in Schritt (d) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diisopinocampheylborchlorid, β-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl-CBS-oxazaborolidin.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (g) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.
  25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in der
    Figure 00330001
    R2 C1-6-Alkyl bedeutet, umfassend die Schritte: (a) Umsetzung von Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid mit einem Chloressigsäureester der allgemeinen Formel X
    Figure 00340001
    in der R2 eine C1-6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base; (b) Kupplung einer unter (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI
    Figure 00340002
    in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit 1-Benzylpiperidin in einem Lösungsmittel und unter Zugabe eines Reduktionsmittels; (c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII
    Figure 00340003
    in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n die Ziffer 0 bedeutet, mit Salzsäure und in einem Lösungsmittel, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet; und (d) Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII,
    Figure 00340004
    in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators; und (e) Isolieren einer unter (d) hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel XIII
    Figure 00350001
    in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1, 2 oder 3 bedeutet.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, tert-Butylmethylether, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und N-Methylpyrrolidon.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel in Schritt (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumborhydrid und Natrium-triacetoxyborhydrid.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (c) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und Isopropanol.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (d) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  32. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator in Schritt (d) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Palladiumhydroxid/Kohle.
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