TW200916461A - New production method - Google Patents

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TW200916461A
TW200916461A TW097130726A TW97130726A TW200916461A TW 200916461 A TW200916461 A TW 200916461A TW 097130726 A TW097130726 A TW 097130726A TW 97130726 A TW97130726 A TW 97130726A TW 200916461 A TW200916461 A TW 200916461A
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TW097130726A
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Kathrin Pachur
Stefan Goepper
Guenther Huchler
Michael Konrad
Kathrin Maier
Werner Rall
Uwe Joerg Ries
Andreas Zopf
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Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
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Description

200916461 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種製備通式I之化合物
::中R、R、Rl、r2係如下文中所提及來定義，其醫 藥子上可接文之鹽及其溶劑合劑之方法，該等化合物可自 通式II之化合物起始來製備
其中R1·1、R1·2及R1·3係如下文中所提及來定義。 【先前技術】 本發明係關於一種製備通式I之化合物之方法，其係基 於自通式III及IV之化合物起始之逐步構造。另夕卜，本發明 係關於通式III之化合物本身，因為其尤其適用於製備 CGRP拮抗特性之通式I之化合物。 【發明内容】 CGRP拮抗特性之 通式II及III之化合物為用於合成具有 I32737.doc 200916461 通式i之化合物的有價值之起始材料。 經分離之中間階段以結晶㈣之形式存在，此對於純化 以及分離可能存在之對映異構體混合物為重要優點。 在第一態樣中’本發明係關於一種製備通式Π之化合物 之方法
其中 R 表示CH3、CF3、NRi_丨.丨R1·丨.2或α底°定基， R ^1·1表示H、C丨·6_烷基、〇_苄基、〇-第三丁基 R ^1·2表示Η、Cw烷基、〇_苄基、〇-第三丁基 R1’2表示 NR1，21!^1·2.2， R ·*表示H、C,-6·烷基、〇·苄基、〇-第三丁基 R ·2表示H、Cw烷基、〇_苄基、〇-第三丁基，且 R 3表示 CH3、CF3、F ' C1 或 Βι·， 該方法包含以下步驟： (a)使通式III之化合物
132737.doc ，（III) 200916461 其令Ri'R1.2及Ri·、如上文所定a，與通式卩之化 合物偶合
N (IV) 經由氮原子鍵結之咪唑或三唑基團，較佳 其中R3表示 為咪唑基團； ⑻藉由自溶劑結晶來分離在步驟⑷中獲得之通式η之化 合物；及 ⑷視情況使在步驟（b)中獲得之固體自合適溶劑再結晶。 在步驟⑷之偶合中，可使U當量之通式m之化合物虚 1.0至1.5當量，較佳u當量之通式IV之化合物在溶劑在強 驗存在下反應。所用溶劑可為第三戊醇、第三丁醇 咬喃。溶難佳係騎莫耳所用通式ΠΙ之化合物2至3 k 量，較佳每莫耳所用通式⑴之化合物2.2至2.5 [之量來添 加。 ，、、 驗™至2.5當量之量’較佳2·2當量之量來添加，在 各情況下該量係基於所用通式m之化合物之量。可使 三丁醇m納1三丁軸«三戊醇納，但根 據本發明較佳使用第三丁醇鉀。 步驟附之結晶及步驟⑷中之再結晶可彼此獨立 極性溶劑中進行。極性溶劑可為（例如）水、_、乙 醇、異丙醇或乙酸正丁醋以及此等溶劑之混合物。根據本 132737.doc 200916461 發明，步驟（b)中之結晶較佳係自丙酮與水1:1之比的混合 物來進行。 在第二態樣中，本發明係關於一種製備通式I之化合物 之方法
其中 R1·1 表示 CH3、CF3、NR1·1·、1·1·2或哌啶基， R1·1·1表示H、Cu-烷基、Ο-苄基、Ο-第三丁基 R1·1·2表示H、C丨·6-烷基、0-苄基、0-第三丁基 R1.2表示 NR丨·2.丨R1.2·2， R1·2·1表示H、CN6-烷基、Ο-苄基、0-第三丁基 R1·2’2表示H、C〗_6-烷基、0-苄基、0-第三丁基 R1·3表示 CH3、CF3、F、C1 或 Br，且 R2表示CN6-烷基， 該方法包含以下步驟： (a)使通式III之化合物
H0" ¥ 132737.doc -10- ，（III) 200916461 與通式IV之化 其中R1·1、Rl.2及R1·3係如〗文所定義 合物偶合
，（IV) ，較佳 其中R 4讀由I原子鍵結之咪㈠三唾基 為咪唑基團； 土
巾形成之通式„之產物
與通式V之化合 其中RK1、Rl.2及r1·3係如上文所定義 物反應
適溶劑再結晶。 式ΠΙ之化合物及 性溶劑中且使其 其中R2係如上文所定義；及 (0視情況使在步驟（b)中獲得之固體自合 在步驟（a)之偶合中，可將1〇當量之通 1 .〇至1 _5當量之通式IV之化合物懸浮於極 在高溫下’在強鹼存在下反應。 所用極性溶劑較佳為第三戊#、第i丁醇或四氫呋喃。 132737.doc 200916461 所用鹼可選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰及第 三戊醇鈉。反應較佳係在4(TC與8〇t之間的溫度下進行。 對於步驟（b)中之反應，可使用1〇當量之通式η之化合 物及1.H5當量之通式ν之化合物。反應較佳係在低溫 下在胺及縮合劑存在下在極性溶劑中進行。 所用胺可選自三乙胺、二異丙基乙胺、乙基：異丙胺及 一丁 fe，且基於所用通式II之化合物量，使用5至7當量。 縮合劑可選自丙烷膦酸酐、二環己基碳化二醯亞胺、羰基 二咪唑、羰基二-三唑、苯并三唑小基“，丨二^四 甲基錄-四氟删酸鹽、1-乙基_3_(3，·二甲基胺基_丙基）_碳化 一醯亞胺及氣二甲氧基_三嗪，視情況在羥基琥珀醯亞 胺、羥基苯并三唑、對硝基苯酚及五氟苯酚存在下，且基 於所用通式Π之化合物量，使用2至3當量。 THF或乙酸乙酯可用作極性溶劑。 根據本發明’反應較佳係在〇與丨〇。〇之間的溫度下進 行。 在第三態樣中，本發明係關於通式ΠΙ之化合物
，（III) 其中 R1.1 表示 CH3、CF3、NR1.1·1!^1.1.2或旅咬基， R1.丨·表示H、C!_6_院基、〇_苄基、〇_第三丁基 132737.doc •12· 200916461 R1’1’2表示H、C丨-6_烷基、0-苄基、〇-第三丁基 R1.2表示 NR1.UrM.2， R1·2’1表示H、C】-6~烷基、Ο-苄基、Ο-第三丁基 j 2 2 R · ’表示Η、C丨_6_烷基、〇_苄基、〇_第三丁基 R1·3表示ch3、CF” F、C1 或Br，且 R表不Ci_6_烧基。 較佳第三目標涵蓋以下式Ilia之化合物：
，（Ilia)。 更佳第三目標係關於結晶形式之式Ilia之化合物（i?)-3-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基_苯基]_2_羥基_丙酸
(Ilia) 其特徵在於高度穩定性。 式IIIa之化合物之特徵在於T=141±3°C之特徵性熔點。所 記錄值係藉由差示掃描熱量測定（DSC :藉由起始評估，加 熱速率：10°C/min)(由 Mettler Toledo 製造之 DSC 821)來測 定。 在另一態樣中’本發明係關於式IIIa之結晶化合物（Λ)_3_ (4-胺基-3-氣-5-三氟甲基-苯基]_2_羥基-丙酸，其特徵在於 132737.doc -13· 200916461 Τ=141士3°C 之熔點。 在第四態樣中’本發明係關於一種製備通式HI之化合物 之方法 R11
0 (III) 其中
R1丨表示CH3、CF3、NR丨丨丨丄2或派。定基， R1·1·1表示Η、（：丨-6-烷基、〇苄基、〇_第三丁基， R1·1·2表示H、cN6-烷基、〇_苄基、〇_第三丁基， R1·2表示 NR1·2，1!^·2·2， R1·2·1表示H、C丨·6-烷基、〇·苄基、〇-第三丁基， R1·2·2表示Η、C〗.6-烷基、〇_苄基、〇-第三丁基，且 R1·3表示 CH3、CF3、F、ci 或 Br , 該方法包含以下步驟： (a)使通式V之化合物
(V) 其中R1·1、R1·2及R1’3係如上文所定義，與通式之化 合物在溶劑中且在強鹼存在下反應
，（VI) 其中R4彼此獨立地表示(^.6-烷基； 132737.doc -14- 200916461 (b)藉由添加無機鹼使在步驟（a)中獲得之通式vil之化合物 之酯基裂解 R'1
，（VII) 其中R1’1、Rl，2及R1.3係如上文所定義且R4表示Cw烷 基； (c)視情況分離在步驟（b)中獲得之通式VIII之化合物
其中R1·1、R1.2及R1.3係如上文所定義且R4表示Cw-烷 基； (句藉由添加強無機酸自在步驟（b)或（C)中獲得之通式VIII 之化合物裂解保護基； ⑷視情況分離在步驟⑷中獲得之通式以之化合物 R11
R13 (IX) 其中R1·1、 R ·及R1·3係如上文所定義； ⑴步驟（e)中獲得之通式ιχ之化合物與溶劑混合且藉 加還原劑且在鹼存在下還原雙鍵； 132737.doc 200916461 (g) 分離在步驟（f)中獲得之通式m之化 劑再結晶。 合物且視情況自溶 另一逋樣涵蓋在步驟（a)中通式v之化合物，t R1.1 表示 cf3， 中 r1·2表示 nh2， R1·3表示 Ci， 與通式VI之化合物之反應 基0 其中R4在各情況 下表示 曱 在步驟（a)之反應申， 至2.5當量，較佳1.9至2 合物反應。 使Ϊ.0當量之通式V之化合物與】8 m當量之通式νι之化 所用溶劑可為第二 ^ 丁醇或四虱呋喃或此等溶劑之,,s人 物。溶劑俜以夂替π e w %合 彻每莫耳所用通式V之化合物0.5至 較佳0.6至0.7L之量來使用。 以之！， 驗較佳係以基於戶斤田、s” ^ θ ^ 所用通式V之化合物之量1.0至…曰 之1，較佳1_25當量之旦办天士 ·5δ ^ w里〈里來添加。可佶用坌_ 三丁醇鈉、第三丁……使用第二丁每鉀、第 使用第三丁醇鉀。 仁根據本發明較佳 另—癌、樣涵蓋在步 基，其中 中自通式π之化合物裂解黯 R1·1 表示 Cf3， R1·2表示 NH2， R1·3表示Cl，且 132737.doc -16· 200916461 R4表示CH3。 對於步驟（b)中之裂解，無機鹼可選自氫氧化鋰、氫氧 化鈉及氫氧化鉀。其可以基於所用通式VII之化合物之量 1·5至2.5當量，較佳2當量之量來添加。 步驟（c)中所述之分離通式VIII之化合物可藉由（例如）結 晶來進行。 在步驟（d)中所述之裂解保護基中，使1〇當量之通式 VIII之化合物與8至12當量，較佳1〇當量之無機酸反應。 無機酸可選自鹽酸、氫溴酸、氫磁酸及硫酸，較佳使用氫 溴酸。 上文在步驟（f)下所提及之溶劑可選自乙酸正丁酯、乙酸 異丙酯、乙酸乙酯及四氫0夫喃。 鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。 亦在步驟（f)下描述之還原劑可選自二異松蒎基硼氯化 物、β -氣二異松蔽基棚院、阿爾卑斯（Alpine)蝴烧及甲基_ CBS-°S ^ (oxazaborolidine) ° 上文在步驟（g)下所提及之溶劑可選自乙酸正丁酯、乙 酸異丙S旨、乙酸乙S旨及四氫°夫喃。 通式IV之化合物
* (IV) 其中R3表示經由氮原子鍵結之咪唑或三唑基團，較佳為味 132737.doc *17- 200916461 。坐基團，係藉由包含以下步驟之方法製備： 0)使羰基二咪唑或羰基二-三 1，3,4,5-四氫_3_(4♦定基）姐】3 &基一咪°坐與 極性非質子性溶劑中在高溫下反應氮呼_2.酮在 (b):R3表示㈣基團’藉由添加另二極性非質子性.容 劑，使在步驟⑷中形成之粗產物結晶出來。、- 上文在步驟⑷下所提及之溶劑可選自丙酮、乙腈、第二 丁基甲基醚、N，N-二f基乙醯胺、二 一 —T基甲酿胺、二甲亞 砜、吡啶及Ν-甲基吡咯啶酮。 —τ兄 驟(b)下所提及之極性非質子性溶劑可選自第 二丁基甲基醚及二甲基甲醯胺。 在第五態樣中’本發明係關於一種製備通式V之 之方法 π
’（V) 其中 R2表示C!-6-烷基， 該方法包含以下步驟： (a)使哌啶酮-4-水合物鹽酸鹽與通式χ之氯乙酸酯在溶劑 中且在鹼存在下反應 C，J〆，（X) 其中R2表示Cm-烷基； (b)使在（a)下獲得之通式幻之化合物 132737.doc -18- 200916461
〇，R， (XI) 其中R2係如上文所定義，與1 -苄基哌嗪在溶劑中且經 添加還原劑來偶合； (c)使在（b)下獲得之通式ΧΠ之化合物
其中R2係如上文所定義且η表示數字〇，與鹽酸在溶劑 中反應以製備通式XII之化合物，其中R2係如上文所定 義且η表示數字1、2或3之一；及 (d)在溶劑中且在催化劑存在下自在下獲得之通式ΧΠ之 化合物裂解苄基保護基，
，（XII) 其中R2係如上文所定義且η表示數字1、2或3之一；及 (e)分離在（d)下製備之通式χΙΠ之化合物
132737.doc ，（XIII) -19· 200916461 其中R2係如上文所定義且η表示數字！、2或3之一 β 在上文步驟（a)下所述之反應中，可使1〇當量之哌啶酮_ 4-水合物鹽酸鹽與丨力至1.2當量之通式χ之氣乙酸酯反應。 指定溶劑可選自丙酮、乙腈、第三丁基甲基醚、队斗二 甲基乙醢細、一曱基甲醯基、一甲亞硬、π比咬及ν_曱基0比 咯啶酮，其中乙腈尤其重要。溶劑可以每莫耳所用哌啶 嗣-4-水合物鹽酸鹽〇.8至1,5 l之量，較佳每莫耳所用哌咬 酮-4-水合物鹽酸鹽〇.9至1.1 L之量來使用。 鹼可選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉及氫化鉀。其可以基 於所用β辰咬酿]_4_水合物鹽酸鹽之量2.〇至2.5當量之量來添 加。 在上文步驟（b)下所述之偶合中，可使1.0當量之丨_苄基_ 旅嗪與1.1至1.7當量之通式XI之化合物反應。 指定溶劑可選自第三丁基甲基醚、四氫呋喃、甲苯及2_ 甲基四氫呋喃。溶劑可以每莫耳所用丨_苄基_哌嗪1〇至2 〇 L之量來使用。 所用還原劑可為硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，其係 以基於所用1-苄基-哌嗪之量1.0至2.0當量之量來添加。 在上文步驟（C)下所述之反應中’可使1.0當量之通式χπ 之化合物與1.1至5當量之鹽酸反應。 指定溶劑可選自甲醇、乙醇及異丙醇。溶劑可以每莫耳 所用1-苄基-α底嘻2.5至4.0 L之量來使用。 上文步驟（d)下所述之自通式XII之化合物裂解节基保護 基可在極性溶劑中進行，該等溶劑諸如曱醇、乙醇、丙 I32737.doc •20- 200916461 醇、第二丁醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此 等〉谷劑之混合物。溶劑可以每莫耳所用通式XII之化合物 4.0至7.0 L之量來添加。 有利的氫化條件為40至8(TC之溫度及不大於5巴之過剩 氫壓。 鈀/木炭或氫氧化鈀/木炭可用作催化劑。 【實施方式】 所用術語及定義 在本申請案之㈣内’在可能取代基之定義中，此等亦 可以…構式之形式來表示。取代基結構式中若出現星號⑴ 時，應理解其為與分子其餘部分之連接點。 本發明之標的物亦包括其中—或多個氫原子（例如小 2、3、4或5個氫原子)由氘置換之本發明之化合物(包括其 術s吾'’C丨_6·院基”（包括彼^达廿 皮荨作為其他基團之一部分）意謂
具有1至6個碳原子之分枝 文及無刀枝烷基。此等之實例包 括：甲基、乙基、正丙基、異 呉丙基、正丁基、第二丁基、 第二丁基、戊基或己基。 β ^ f於上文所提及之基團亦可視情 況使用細寫Me、Etn%等。 通式I之化合物可具有諸如 ,,甘叮3 浪 胺基6能基之鹼性基團。因 此’其可呈内鹽之形式，邀 氫漠酸、磷酸、硝酸、鹽；、”上可用之無機酸(諸如 酸、苯磺酸、對甲苯磺醆二：1·酸、曱烷磺酸、乙烷磺 )或有機酸（諸如蘋果酸、 酸、乙酸、反丁稀二酸 頻S S夂琥ί白 烯二酸、扁桃酸、乳酸、酒 132737.doc -21. 200916461 石酸或檸檬酸）之鹽之形式存在。 本發明係關於視情況呈個別光學異構體、個別對映異構 體之混合物或外消旋物之形式，互變異構體之形式以及游 離鹼或與醫藥學上可接受之酸形成之相應酸加成鹽之形式 的各別化合物。 實驗部分 實例1 : (7)-3-(4-胺基-3-氣-5-三氟甲基-苯基）_2_甲氧基 丙烯酸（C)
\ 將26.14 kg(55.91 m〇l)於THF中之第三丁醇鉀溶液量入 10·00 kg(44.73 mol)4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯曱醛（A)、 9.31 kg(89.45 mol)曱氧基乙酸甲酿（B)及3〇 〇 L四氫呋喃之 (: 混合物中且將混合物在20t下攪拌24小時。接著，量入 7·16 kg(89.45 mol)氫氧化鈉溶液（50%)且將混合物加熱至 30C歷時1小時，隨後添加16.31 kg(134.18 mol)鹽酸（30〇/〇) . 及15.〇 L水。在分離出水相之後，蒸餾出4〇 ^溶劑且將殘 餘物與25.0 L曱苯組合’隨後再蒸餾出4〇 L溶劑。將有機 相與20.0 L水組合且冷卻至23。〇。在添加1〇.〇 L曱苯之 後，將懸浮液再攪拌30分鐘，分離出產物且乾燥。 產量：10.05 kg(理論的76%) 132737.doc -22- 200916461
熔點：173°C 實例2 : (Z)-3-(4-胺基-3-氣-5-三氟曱基-苯基）-2-羥基-丙 烯酸（D)
將 10.00 kg(33.82 mol)(Z)-3-(4-胺基-3-氣-5-三氟曱基-苯 基）-2-甲氧基-丙烯酸（C)懸浮於20.0 L乙酸中且加熱至 80°C，隨後添加 57.02 kg(338.25 mol)氫溴酸（48%)。接 著，將反應混合物在80°C下攪拌1.5小時，接著用78.0 L水 稀釋且將懸浮液冷卻至22°C。分離出產物，用100,0 L水洗 滌且乾燥。 產量：9.24 kg(理論的97%)
熔點：195°C 實例3 : (/?)-3-(4-胺基-3-氣-5-三氟曱基-苯基】-2-羥基-丙 酸（E)
H0"T 將 10.00 kg(3 5.51 mol)(Z)-3-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基-苯 132737.doc -23 - 200916461 基）-2-羥基-丙烯酸（D)懸浮於70.0 L乙酸正丁酯中，隨後在 l〇°C下量入22.78 kg(46.16 m〇l)二異松蒎基硼氯化物（DIp_ 氣化物，於庚烷中之65%溶液）。接著，將反應混合物加熱 至20 C，且在反應完成之後，即量入3〇 〇 L水且將混合物 再攪拌20分鐘。在分離出水相之後，將剩餘有機相首先用 2.84 kg(35.51 mol)氫氧化鈉溶液（50%)與6〇 〇 L水之混合物 萃取且接著再用60.0 L水萃取。將分離出的兩份水相產物 組合，用5 0 · 0 L水稀釋且在真空中蒸館出1 〇. 〇 [溶劑。接
者在 6〇 C 下’添加 4.53 kg(37.28 mol)鹽酸（3〇%)與 1 5 L 水之混合物且將混合物用5.0 g (αΛ)-α_羥基_3_[4_胺基_3_ 氣-5-三氟甲基-苯基]-丙酸接種且冷卻至2(rc。分離出產 物’用40.0 L水洗滌且乾燥。 產量：7.05 kg(理論的70%) ee值：95.6% 熔點：141 實例4 : 〇R)-4-(2-侧氧基·1，2,4,5-四氫-1,3-苯并二氮呼_3_ 基）-派咬-1-曱酸2-(4-胺基-3_氯-5-三氟甲基-苯 基】-1-羧基乙酯（H)
將 5.〇〇 kg(17.63 mol)(/〇-3-(4-胺基-3-氣-5-三氟曱基-苯 基]_2-經基-丙酸（G)及 6.28 kg(19.39 mol)l-(l/f-味。坐-1-基- 132737.doc -24- 200916461 幾基）-4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-3//-1，3-苯并二氮呼_3_基）_ 哌啶（F)懸浮於40.0 L第三戊醇中，隨後在常壓下蒸顧出2〇 L溶劑。接著，將反應混合物冷卻至25。(：，添加21.76 kg(38.78 mol)於THF中之第三丁醇鉀溶液，隨後將混合物 加熱至35°C歷時1.5小時。在反應完成之後，將混合物冷卻 至25 C且相繼添加9.64 kg(79.33 mol)鹽酸（30%)、25.0 L水 及25.0 L丙酮，隨後將混合物用5 g (1/?)_4_(1，2,4,5_四氫_2_ 側氧基-3H-1，3 -本并一氮呼-3 -基）-l -叛基_2-[4 -胺基_3-氯_ 5 -三氟曱基-苯基]-1 -哌啶甲酸乙酯接種。在攪拌隔夜之 後，將懸浮液冷卻至0°C且再攪拌1小時。分離出產物，用 1 5.0 L水及1 5.0 L丙酮洗蘇兩次且乾燥。 產量：8.41 kg(理論的86%) 實例5 : (4-側氧基-旅咬-1-基）_乙酸乙酯（κ)
將10.00 kg(65· 10 mol)派咬酮_4_水合物鹽酸鹽⑴懸浮於 66.7 L乙腈中。在添加19.79 kg( 143.22 mol)碳酸鉀之後， 將反應混合物加熱至75°C且量入8.38 kg(68,35 m〇1)氣乙酸 乙酯（J)與1 0.0 L乙腈之混合物。在反應完成之後，蒸餾出 20.0 L乙腈且將殘餘物與5〇,〇 L甲苯組合。接著，過濾懸 浮液且將濾餅用50.0 L曱笨洗滌，隨後在真空中完全蒸餾 出溶劑。 132737.doc •25- 200916461 產量：11.94 kg(理論的99%) 實例6 : (4-側氧基-哌啶-1-基）-乙酸丁酯（Μ)
HO OH X HCI Ο (L) (M) 將56.1 g(〇.36 mol)n底σ定酮-4-水合物鹽酸鹽（I)懸浮於〇,75 L乙腈中。在添加1〇〇 g(〇.72 mol)石炭酸卸之後，將反應混 合物加熱至80°C且量入8.38 kg(68.35 mol)氯乙酸丁酯（L)與 〇.〇5 L乙腈之混合物。在反應完成之後，即蒸餾出乙腈且 將殘餘物與500 mL乙酸乙酯及500 mL水組合且攪拌。分離 出有機相且用飽和NaCl溶液洗滌。在於Na2S04上乾燥之 後’使用旋轉蒸發器自濾液去除溶劑。 產量：71 g(理論的ι〇〇〇/0) 實例7 :丨4-(4-苄基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基卜乙酸乙酯三鹽 酸鹽（〇) 0^〇H + J。八CH3 -^
X 3HCI (N) (K) (〇) 將 6.85 kg(38.9 mol)l-苄基-哌嗪（N)在20T：下量入 10.00 kg(54,〇 m〇l)(4_側氧基-哌啶-1·基）_乙酸乙酯（κ)、42 l 2- 曱基四氫呋喃及Π.81 kg( 196.7 mol)乙酸之混合物中且用 1 〇·6 L 2-曱基四氫呋喃沖洗，隨後將反應混合物在2〇〇c下 132737.doc -26- 200916461 擾掉1至2個小時。接著’將混合物在2(TC下量入12.39 kg(5 8.5 mol)二乙醯氧基硼氫化鈉與％』[曱基四氫呋喃
之此&物中在此期間允許溫度升至4〇。〇。在添加結束之 後將此σ物用1 5 ·8 L 2-曱基四氫。夫喝沖洗且將反應混合 物在4(rcT㈣至少1小時1必需，再添加三乙醯氧基 蝴氫化納，隨後在25t下繼續騎隔夜。在Μ基娘嗓之 反應完成之後，即將混合物冷卻至2(rc，量入52 6 L水且 用27.3 kg氫氧化鈉溶液（5〇%)將pH值調整至9 〇。在相位分 離之後，將有機相用26·3 L水洗滌且在真空中完全蒸發。 將殘餘物吸收於134 L乙醇中且與15 6 kg 1〇莫耳乙醇鹽酸 (159.4 mol，至少37.2 wt%)在沸騰溫度下組合，隨後將混 合物在攪拌下再回流丨小時。在冷卻至2r且攪拌丨小時之 後’分離出產物，用31.6 L冷乙醇洗滌且乾燥。 產量：16.70 kg(理論的68%) 實例8 . [4-(4-苄基-旅嗪-1-基）-痕咬_ι_基卜乙酸丁酯三鹽 酸鹽（P)
在 21C 下，將 57.4 g(0.32 mol)l -苄基 底嗪（N)量入 69 5 g (〇·33 m〇l)(4-側氧基-哌啶-丨-基卜乙酸丁酯（M)、5〇〇 四 氫呋喃及0.23 L(3.83 mol)乙酸之混合物中且用2〇〇 mL四氫 呋喃沖洗，隨後將反應混合物在2〇〇c下攪拌3小時。接 著，將109 g(0.49 mo丨）三乙醯氧基硼氫化鈉在⑼它下添加 132737.doc -27- 200916461 至混合物中。在添加結束之後，將混合物在周圍溫度下攪 拌隔夜。1 -苄基哌嗪之反應完成之後，即量入300 mL水且 用10 Μ氫氧化鈉溶液將pH值調整至8.5。在相位分離之 後，分離出有機相，用MgS04乾燥且接著蒸發。將粗產物 溶解於400 mL EtOH/MeOH [5:1]中且與 200 mL 5.2 Μ乙醇 HC1組合。在冷卻至0°C且攪拌之後，分離出產物，用冷乙 醇洗滌且乾燥。 產量：114.9 g(理論的73%) 實例9 : 1-哌啶乙酸4-(1-哌嗪基）-乙酯三鹽酸鹽（Q)
將 6.96 kg(15.3 mol)[4-(4-苄基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基]-乙酸乙酯三鹽酸鹽（0)在50°C下在66.1 L乙醇及26.5 L水中 在6 9 6 g纪1 0 % (5 0 %水）存在下氫化。在反應完成之後，過 濾出催化劑且將殘餘物用7.0 L乙醇與2.6 L水之混合物洗 滌。接著，量入111 L丙酮且將混合物冷卻至0°C，隨後分 離出產物且乾燥。 產量：5.02 kg(理論的90%) 實例10 : 1-哌啶乙酸4-(1-哌嗪基）-丁酯三鹽酸鹽（R)
(P) (R) 132737.doc -28- 200916461 將 14.6 g(0.03 mol)[4-(4-苄基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基]-乙 酸丁酯三鹽酸鹽（P)在50°C下在140 mL乙醇及40 mL水中在 1_45 g鈀/木炭1〇%存在下氫化。在反應完成之後，過濾出 催化劑且將濾液蒸發至乾燥且在70 mL EtOH中消解。 產量：11.2 g(理論的94%) 實例11 : (/f)-4-(2-側氧基-l，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮平_3_ 基）-哌啶-1-甲睃1-(4-胺基-3-氣_5-三氟曱基-苄 基】-2-[4·(1-乙氧基数基甲基-旅咬_4-基）-痕嗪_ι_ 基卜2-氧基-乙酯（S)
將 1.89 kg(3.77 mol)(i?)-4-(2-側氧基四氫“，弘苯 并二氮呼-3-基）-哌啶-1-甲酸2-(4-胺基-3-氣_5_三氟曱基_苯 基]小緩基乙S旨（H)、1_86 kg(4.96 mol)l-哌啶乙酸4_(1-哌 唤基）-乙S旨三鹽酸鹽L THF之懸浮液冷卻至 〇°C ’隨後量入3，15 L(22.6 mol):乙胺。接著，再逐滴添 加2 L THF以及6.13 L丙烷膦酸酐（9 63 m〇i，於乙酸乙酯中 132737.doc -29- 200916461 ==添加結束之後’將反應混合物加熱至周圍溫度且 川、時直至獲付元全轉化，隨後在真空中清除 ♦沖J。將殘餘物與20 L乙酸乙酯及i4 τ 水組合。用1 Q y
Na2C〇3溶液將阳值調整至7·6。*移除有機相之後，用^ L。乙酸乙酉旨再萃取水相。將經組合之有機相在_〇 燥且蒸發至乾燥。 ° 產量：2.65 kg(理論的82%) ee值：990/〇 實例12 : (抝-4-(2·側氧基-1，2,4,5-四氫^，夂苯并二氮呼j 基哌啶-：!-甲酸M4_胺基·3_氣三氟甲基-节 基】-2-[4·(1-乙氧基羰基甲基-哌啶_4基）哌嗪4. 基】-2-氧基-丁酯（Τ)
X 3 HCI (R)
將 15 g(27 mmol)(i?)-4_(2-側氧基-1，2,4,5_ 四氫-丨’弘苯并 二氮呼-3-基）-哌啶-1-甲酸2-(4-胺基-3-氣_5_三氟甲基-笨 基]-1-羧基乙酯（H)、7.66 g(27 mmol)l-哌啶乙酸4_(1哌嗪 132737.doc •30· 200916461 基）-丁酯三鹽酸鹽（R)及75 mL THF之混合物冷卻至0°C，隨 後量入12.5 mL(89.2 mmol)三乙胺。接著，逐滴添加32.5 mL丙烷膦酸酐（54.0 mmol，於乙酸乙酯中50%)且將反應混 合物在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應混合物與1 00 mL水、 300 mL飽和NaHC03溶液及500 mL乙酸乙_組合。在分離 有機相之後，用250 mL乙酸乙酯萃取水相。將經組合之有 機相在Na2S04上乾燥且蒸發至乾燥。 產量：21.1 g(理論的95%) ee值· 99% 132737.doc -31 -

Claims (1)

  1. 200916461 十、申請專利範圍： 1. 一種製備通式II之化合物之方法
    其中 R1·1 表示 CH3、CF3、NRmR1·1·2 或哌啶基， R1·1·1表示Η、Cu-烷基、Ο-苄基、Ο-第三丁基 R1·1·2表示H、Cw烷基、0-苄基、0-第三丁基 R1·2表示 NR1·2·1!^1·2·2， R1·2·1表示Η、Cu-烷基、Ο-苄基、Ο-第三丁基 R1·2·2表示H、C丨-6-烷基、0-苄基、0-第三丁基，且 R1·3表示 CH3、CF3、F、C1 或 Br， 該方法包含以下步驟： (a)使通式III之化合物
    Η〆T ，（III) 其中R1·1、R1·2及R1·3係如上文所定義，與通式IV之 化合物偶合
    132737.doc 200916461 獲得之通式II之 ==經由氮原子鍵結…或三·; ⑻藉由自溶劑結晶來分離在步驟⑷中 化合物；及 體自合適溶劑再結 ⑷視情況使在步驟㈨中獲得之固 a曰 2. 如請求们之方法，其特徵在於 劑中且在驗存在下進行。 ）中之偶合係在浴 3. 如請求項2之方 醇、第三丁醇及…特徵在於該溶劑係選自第三戊 丁知及四氫呋喃。 4. 如請求項2之 丁醇 鉀、第三丁醇、'其特徵在於該鹼係選自第三 5·如請求項〗之方、、第三丁醇鋰或第三戊醇鈉。 自水、丙_、其特徵在於步驟（b)中之該溶劑係選 之混合物。^、異丙醇及乙酸正丁畴以及此等溶劑 6· 一種製備通式^ 之化合物之方法 其中 R1·1表示
    'n^y〇、r2 ⑴ 、 邙3、^1·1、1·1·2或哌啶基， »1_1.2表示只、—，-6-烷基、〇-苄基、〇-第三丁基 、Ck6·燒基、0-节基、〇-第三丁基 132737.doc 200916461 R1·2表示 NR1.Hr1·2·2， R1·2·1表示H、C丨-6-烷基、O-苄基、O-第三丁基 R1·2·2表示H、C丨_6-烷基、O-苄基、O-第三丁基 R1·3表示 CH3、CF3、F、Cl 或 Br，且 R2表示Cm-烷基， 該方法包含以下步驟： (a)使通式III之化合物
    HO〆T ，（III) 其中R1·1、R1·2及R1·3係如上文所定義，與通式IV之 化合物偶合
    其中R3表示經由氮原子鍵結之咪唑或三唑基團； (b)使在步驟（a)中形成之通式II之產物
    132737.doc 200916461 其中rh'r1.2及π係如上文所定義，與通式乂之化 合物反應
    其中R2係如上文所定義；及 (c)视情況使在步驟（b)中獲得之固體自合適溶劑再結 晶。 7.如請求項6之#法，其特徵在於步驟（a)中之偶合係在極 性溶劑中且在強鹼存在下進行。 8·如請求項7之方法，其特徵在於該極性溶劑係選自第三 戊醇、第三丁醇及四氫呋喃。 9.如請求項7之方法，其特徵在於該鹼係選自第三丁醇 鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰及第三戊醇鈉。 如明求項6之方法，其特徵在於步驟中之該反應係在 '«s A縮合劑存在下’在極性溶劑中進行。 11.如請求項10之方法，其特徵在於該胺係選自三乙胺、二 異丙基乙胺、乙基二異丙胺及三丁胺。 如π求項1 〇之方法，其特徵在於該縮合劑係選自丙炫膦 酉文酐、二環己基碳化二醯亞胺、羰基二咪唑、羰基二-三 坐2苯并三唑-1-基）-1,1,3,3 -四曱基錁-四氟硼酸 鹽、乙基-3-(3’-二曱基胺基-丙基）_碳化二醯亞胺及氣 一甲氧基-三嗪且係視情況在羥基琥珀醯亞胺、羥基苯并 二吨、對硝基苯酚或五氟苯酚存在下使用。 132737.doc 200916461 1 3 . 士明求項1 0之方法，其特徵在於該溶劑為四氫呋喃或乙 酸乙酯。 14. 一種通式ΙΠ之化合物 R11 Α： ΗΟ^γΟΗ 0 ， （III) 其中
    R1·1 表示 ch3、cf3、nrUr1·1.2或哌啶基， Rl_1M表示Η、C卜6-烷基、0_苄基、〇_第三丁基 R1」·2表示Η、c〗-6-烷基、〇-苄基、0-第三丁基 R1.2表示 nrhir1.2·2， R1·2·1表示Η、C丨-6-烷基、Ο-苄基、0-第三丁基 R1·2·2表示Η、C丨_6-烷基、Ο-苄基、0-第三丁基 R1·3表示 CH3、CF3、F、C1 或 Br，且 R表示Ci_6_烧基。 15 —種如請求項14之以下式IIIa之化合物： HO
    0 ，（Ilia)。 16. —種製備通式III之化合物之方法
    ο ，（III) 132737.doc 200916461 其中 R1·丨表示 CH3、CF3、NRLiiR1.1.2 或哌啶基， R1·1·1表示H、Cn烧基、Ο-节基、〇_第二丁基 R1·1·2表示H、C丨.6-烷基、〇-苄基、〇-第三丁基 R1.2表示 NR1.2·1!^·2.2， Ri.2·丨表示Η、C丨_6-烷基、〇-苄基、〇-第三丁基’ ， R1·2·2表示Η、Cw烷基、0-苄基、〇-第三丁基’且 R1·3表示 CH3、CF3、F、C1 或 Br， \ : 該方法包含以下步驟： (a)使通式V之化合物
    ，（V) 其中R1.1、R1.2及R1.3係如上文所定義，與通式VI之 化合物在溶劑中且在強驗存在下反應
    ，（VI) 其中R4彼此獨立地表示CL6-烷基； (b)藉由添加無機鹼，使在步驟（約中獲得之通式νπ之化 合物之酯基裂解
    R\ ，（VII) 132737.doc 200916461 其中R1·1、R1·2及R1.3係如上文所定義且R4表示C, Λ 里· 6 ** 烷基； (C)視情況分離在步驟中獲得之通式VIII之化合物 A: rs^V〇h ο ，（VIII) 其中R1·1、r1·2及Ri.3係如上文所定義且R4表示 1 - 6 · 烷基； (d) 藉由添加強無機酸，自在步驟（b)或（c)中獲得之通式 VIII之化合物裂解保護基； (e) 視情況分離在步驟（d)中獲得之通式1：5(之化合物
    。 > (IX) 其中R1.1、R1.2及Ri·3係如上文所定義； ⑴ (g) 將在步驟（e)中獲得之通式IX之化合物與溶劑混合， 且藉由添加還原劑且在鹼存在下還原雙鍵； 刀離在步驟⑺中獲得之通式ΠΙ之化合物且視情況自 溶劑再結晶。 17.如:求項16之#法，其特徵在於步驟⑷中之該溶劑係選 自第二丁醇、四氫呋喃及此等溶劑之混合物。 、'員1 6之方法，其特徵在於步驟（a)中之該鹼係選自 132737.doc 200916461 =醇卸、第三丁醇納、第三丁醇鐘及第三戊醇納。 月工員16之方法，其特徵在於步驟⑻中之該驗係選自 虱氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀。 〇 士明求項16之方法，其特徵在於步驟⑷中之該無機酸係 選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸及硫酸。 士 °月求項16之方法，其特徵在於步驟⑴中之該溶劑係選 自乙醆正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及四氫呋喃。 22’如明求項丨6之方法，其特徵在於步驟⑺中之該鹼係選自 二乙胺、二異丙基乙胺及吡D定。 23. ^凊求項丨6之方法，其特徵在於步驟⑴中之該還原劑係 選自二異松蒎基硼氣化物、β-氯二異松蒎基硼烷、阿爾 卑斯（Alpine)删烷及曱基-CBS_噁唑硼。定 (oxazaborolidine)。 24. 如睛求項丨6之方法，其特徵在於步驟（y中之該溶劑係選 自乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及四氫呋喃。 25. —種製備通式V之化合物之方法 HN N- 0 ，（V) 其中 R2表示Cm-烷基， 該方法包含以下步驟： (a)使哌啶酮-4-水合物鹽酸鹽與通式X之氯乙酸酯在溶 劑中且在鹼存在下反應 132737.doc 200916461 CI^VR2， /，（x) 其中R2表示C^-烷基； (b)使在（a)下獲得之通式XI之化合物
    其中R2係如上文所定義，與1-苄基哌嗪在溶劑中且 經添加還原劑來偶合； (c)使在（b)下獲得之通式XII之化合物
    ’（XII) 其中R2係如上文所定義且η表示數字〇，與鹽酸在溶 劑中反應’以製備通式XII之化合物，其中R2係如上 文所定義且η表示數字1、2或3之一；及 (d)在溶劑中且在催化劑存在下自在（c)下獲得之通式XII 之化合物裂解节基保護基，
    ，（XII) η表示數字1、2或3之一；及 其中R2係如上文所定義且η表示數字1 刀離在（d)下製備之通式XIII之化合物
    X n HCI ，（XIII) 132737.doc 200916461 其中R2係如上文所定義且η表示數字1、2或3之一。 2 6.如請求項2 5之方法，其特徵在於步驟（a)中之該溶劑係選 自丙酮、乙腈、第三丁基曱基醚、N，N-二甲基乙醯胺、 二曱基曱醯胺、二曱亞砜、吡啶及N-曱基吡咯啶酮。 27.如請求項25之方法，其特徵在於步驟（a)中之該驗係選自 碳酸納、碳酸鉀、氫化納及氫化鉀。 2 8 ·如晴求項2 5之方法’其特徵在於步驟（b)中之該溶劑係選 自第三丁基曱基醚、四氫呋喃 '曱苯及2_曱基四氣咬 喃。 29.如清求項2 5之方法，其特徵在於步驟（b)中之該還原劑係 選自硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化納。 3 0.如請求項25之方法，其特徵在於步驟（c)中之該溶劑選自 甲醇、乙醇及異丙醇。 3 1.如請求項25之方法，其特徵在於步驟（d)中之該溶劑係選 自曱醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、水、丙酮、四氣嗅 喃、二甲基曱醯胺及此等溶劑之混合物。 32.如請求項25之方法，其特徵在於步驟（d)中之該催化劑係 選自le/木炭及氫氧化迦/木炭。 〃 132737.doc 200916461 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    132737.doc
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