JP2012516327A - カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬化合物の製造方法および製造中間体を提供することである。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ａ、及びＹは、本明細書に定義される通りである］の医薬的に許容される化合物を製造するための方法、並びに、いくつかの重要な中間体を製造するための方法とそれにより得られる生成物を提供する。

Description

本発明は、様々な医薬化合物とその製造に使用する中間体の製造のための方法に関する。

ＷＯ２００８／０９９１４５は、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を保有して、それ故に代謝症候群が含まれる疾患状態の治療に有用であり、ヒトのような温血動物の治療の方法に有用である、様々な化学化合物又はその医薬的に許容される塩を開示する。本発明はまた、前記化合物の製造の方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。

特に、式（１）：

［式中：
Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ、及びＡは、ＷＯ２００８／０９９１４５に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩は、例えば、式（２）：

［式中：Ｒ^２２は、アルキル又はアリール基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ、Ａ、及びＸは、式（１）に関して定義される通りである］のエステルの加水分解によって製造される。

しかしながら、式（２）の中間体をラージスケールで生成するときには、その製造に関連したいくつかの問題があることがわかってきた。特に、式（２）のエステルの合成は、式（８）：

［式中、Ｘ、Ａ、及びＲ^２２は、上記に定義される通りである］のような出発材料のエステルを特異的に生成することが求められる場合がある点で非常に長くなり得る。
さらに、例えば、ＷＯ２００８／０９９１４５に推奨されるような、式（２）の化合物を得るための式（１２）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１、Ｘ’、及びＱは、ＷＯ２００８／０９９１４５に定義される通りである］の化合物と（８）の化合物の間の環化反応は、大量（例えば、メタノールのような溶媒の２００相対量まで）を必要とする場合がある。そのような大量の反応は、非効率的であり、溶媒を浪費する。

本発明により、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニル［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５''）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５'''）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５''）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５''）ＮＳＯ_２−｛ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そして
Ｒ^５’とＲ^５''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ^５’とＲ^５''は、それらが付く窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和環を形成する｝より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］であり；
Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチル（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環へテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９''）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９'''）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロアリール、又は飽和又は部分飽和の５若しくは６員環、又はフェニルへ縮合してもよく、そして生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
Ｒ^９は、（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノによって置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ^９’、Ｒ^９''、及びＲ^９'''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルより独立して選択され；
Ａは、フェニル又はヘテロアリール環（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基によって、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−であり；
ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物を製造するための方法を提供し；該方法は、
式（ＩＩ）：

［式中、ＸとＡは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りであり、そしてＸ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の化合物と反応させる工程と；
その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）鏡像異性体を分割する工程；
ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｖ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む。

この方法は、市販品であり得る、式（ＩＩ）の酸より化合物を直接製造することを可能にする点で効率的であることが見出された。さらに、一般的にはメタノールのような有機溶媒中で行われるこの反応は、上記の化合物（８）として示すような式（ＩＩ）の対応するエステルを使用する方法よりもずっと溶媒を必要としないようである。

この方法は、好適には、例えば、メタノールのような好適な溶媒を使用して行う。典型的には、この反応は、周囲温度で行われるが、上昇温度、例えば、溶媒の還流温度を利用してよい。この反応は、以下の「実施例」で例解されるように、塩酸のような酸の存在下に行ってよい。

当業者によく知られた、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化、又は還元のような官能基の相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒化カップリングのような標準反応、又は求核置換反応によるさらなる官能化が含まれる。

当該技術分野では、精製手順もよく理解されよう。好適には、生成物を水酸化ナトリウム水溶液のような水性基剤に溶かして、不溶性の不純物をトルエン抽出によって除去した後でこの溶液を酸性化して生成物を回収する精製工程を使用する。

式（ＩＩ）のヒドラジンは、化学文献に知られているか、又は当業者に知られた標準条件を使用して製造してよい。
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、例えばＷＯ２００８／０９９１４５に記載のような、当該技術分野で知られた方法によって製造してよい。それらは、好適には、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：

［式中、Ｘ’は、上記に定義される通りである］のアセタールと反応させることによって製造する。この反応は、好適には、有機溶媒において、８５〜９５℃の範囲の温度で行う。ＷＯ２００８／０９９１４５は、１，４−ジオキサンの溶媒としての使用と、窒素下に高温（例えば、１００℃）での処理に続く蒸発乾固により求められる生成物を入手することを示唆するが、出願人は、より環境に優しい溶媒、特にトルエン又はトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物をこの段階で使用して、ヘプタンのような非溶媒（anti-solvent）の添加によって生成物を単離すれば、この方法がより実施し易くなり得ることを見出した。

式（Ｖ）の化合物は、既知の化合物であるか、又は既知の化合物より慣用の方法によって製造してよい。
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ＷＯ２００８／０９９１４５に例解されるように、様々なやり方で製造してよい。

特別な態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^１は、上記に定義される通りであり、Ｒ^２３は、Ｃ_１−４アルキルのようなアルキル基、特にエチルである］の化合物を式（ＶＩＩ）：

の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、トルエン又はキシレンのような有機溶媒において、例えば１００〜１１０℃の範囲の上昇温度で実施する。式（ＩＶ）の化合物は、好適には、ｎ−ヘプタンのような好適な非溶媒の添加によって単離する。式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応は新規であって、本発明のさらなる側面を形成する。これは、蒸発乾固のような操作とジクロロメタンのようなハロカーボン試薬の使用を回避するので、式（ＩＶ）の化合物の生成のための先行方法に優って有利である。

式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩のような酸付加塩）の溶液への塩基の添加によって、溶媒中で in situ 産生される。

図１は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図２はＤＳＣサーモグラムを示す図である。 図３は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図４は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図５は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図６は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図７は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図８は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図９は結晶のＸ線粉末回折パターンを示す図である。

上記に記載の反応は、当業者に知られた標準条件下で実施してよい。上記に記載の中間体は、市販されている、当該技術分野で知られている、又は既知の手順によって、及び／又は上記に示す手順によって製造してよい。

本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。

本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。

アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。

ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。

カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。

保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書において、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキルへの言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ_１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキルへの言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用されるので、「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」には、１−（Ｃ_１−４アルコキシ）プロピル、２−（Ｃ_１−４アルコキシ）エチル、及び３−（Ｃ_１−４アルコキシ）ブチルが含まれよう。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。

任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、この特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。

４〜７員の飽和環（例えば、Ｒ^５’とＲ^５''とそれらが付く窒素原子の間で形成される）は、その窒素原子を唯一の環原子として含有する単環系の環である。
「ヘテロアリール」は、他に特定されなければ、そのうちの少なくとも１、２又は３の環原子が、窒素、イオウ、又は酸素より独立して選択される５若しくは６の原子を含有して、他に特定しなければ、炭素連結され得る、完全不飽和の単環式環である。環窒素原子は、酸化されて対応のＮ−オキシドを形成してもよい。「ヘテロアリール」という用語の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリジルである。特に、「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、又はピラゾリルを意味する。

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及びイオウより選択される１〜３の環ヘテロ原子を有する、４〜７員で飽和の単環式環である。環イオウは、ＳＯ_２へ酸化されてもよい。
Ｃ_３−７シクロアルキル環は、３〜７の環原子を含有する飽和の炭素環である。

Ｃ_３−４シクロアルカンジイル環は、３又は４の環原子を含有する飽和した炭素環である。それは、残基が異なる環炭素原子上にあるジラジカルである。
Ｃ_３−４シクロアルカニリデン環は、３又は４の環原子を含有する飽和した炭素環である。それは、残基が同じ環炭素原子上にあるジラジカルである。

ポリシクロアルキル環は、少なくとも２つの環が一緒に縮合しているか又は２つの環が１つの環原子を共有する（スピロ）環系である。
「窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよい、飽和した単環系、二環系、又は架橋の環系」は、他に特定されなければ、４〜１４の環原子を含有する。特に、単環は４〜７の環原子を含有し、二環系の環は６〜１４の環原子を含有し、そして架橋の環系は６〜１４の環原子を含有する。単環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。二環式環の例には、デカリンと２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンが含まれる。

架橋環系は、２以上の構成環に共通した２以上の結合がある環系である。架橋環系の例には、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−アザビシクロ（２，２，１）ヘプタン、１及び２−アダマンタニルが含まれる。

「飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環」は、他に特定しなければ、４〜７員環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びフェニルが含まれる。

「窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい飽和又は部分飽和の５若しくは６員環」の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。

「Ｃ_１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」の例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び２−プロポキシエチルが含まれる。「Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ここでｎは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｑＣ_１−４アルキル（ここでｑは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、メシルメチル、及びエチルスルホニルメチルが含まれる。「Ｃ_１−４アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）_２アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ_２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ_２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）_２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルカルキル」の例には、シクロプロピメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルカルケニル」の例には、２−シクロプロピルエテニル、２−シクロペンチルエテニル、及び２−シクロヘキシルエテニルが含まれる。「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルカルキニル」の例には、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロペンチルエチニル、及び２−シクロヘキシルエチニルが含まれる。

「Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−」の例には、シクロプロピメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。Ｃ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−の例には、ノルボルニルビシクロ［２．２．２］オクタン（ＣＨ_２）_ｍ−、ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＣＨ_２）_ｍ−、並びに、１及び２−アダマンタニル（ＣＨ_２）_ｍ−が含まれる。

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心を有する場合があり（Ｅ及びＺ−異性体）、本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体の製造が含まれると理解されたい。

また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在する可能性があると理解されたい。本発明には、１１βＨＳＤ１阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型の生成が含まれると理解されたい。

式（Ｉ）の化合物の特別な例は、式（ＩＡ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りであり、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物である。別の側面において、Ｒ^１０は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びメチルチオより選択される。別の側面において、Ｒ^１０は、水素である。

式（Ｉ）の化合物中の可変基の特別な意義は、以下の通りである。このような意義は、式（１）の化合物について上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。式（ＩＡ）の化合物については、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３とその基内の可変基の定義を使用してよい。

Ｒ ^１ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルである。

ｂ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_３−６シクロアルキルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキルである。

ｄ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_３−４シクロアルキルＣ_１−２アルキルである。
ｅ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである。

ｆ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルである。
ｇ）別の側面において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−３アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよいプロピルである。

ｈ）別の側面において、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ ^２ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^２は、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｂ）別の側面において、Ｒ^２は、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−及びＣ_８−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｃ）別の側面において、Ｒ^２は、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_１０トリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｄ）なお別の側面において、Ｒ^２は、Ｃ_５−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_７−１０ビシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びアダマンチル（ここで該シクロアルキル、ビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され、ここでｍは、０、１又は２である。

ｅ）なお別の側面において、Ｒ^２は、アダマンチルである。
ｍの定義
ａ）１つの側面において、ｍは、０又は１である。

ｂ）別の側面において、ｍは０である。
Ｒ ^３ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルである。

ｂ）別の側面において、Ｒ^３は、水素、メチル、又はエチルである。
ｃ）別の側面において、Ｒ^３は、水素である。
ｄ）別の側面において、Ｒ^３は、メチルである。

ｅ）別の側面において、Ｒ^３は、エチルである。
ｆ）別の側面において、Ｒ^３は、シクロプロピルである。
一緒のＲ ^２ 及びＲ ^３ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒に、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環ヘテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又はアリールの単環系環へ縮合してもよい、飽和で５若しくは６員の単環系、６〜１２員の二環系、又は６〜１２員の架橋環系を形成して、生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよい。

Ｒ ^６ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^６は、ヒドロキシル、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、及びＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ^９は、上記に定義される通りである。

ｂ）別の側面において、Ｒ^６は、ヒドロキシル、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、及びＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−より独立して選択され、ここでＲ^９は、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルである。

ｃ）別の側面において、Ｒ^６は、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９''）−、及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９'''）−より独立して選択され；ここでＲ^９は、上記に定義される通りである。

ｄ）別の側面において、Ｒ^６は、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９''）−、及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９'''）より独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^９’、Ｒ^９''、及びＲ^９'''は、水素と、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択される。

ｅ）別の側面において、Ｒ^６は、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）Ｎ−より独立して選択され；
ここでＲ^９’とＲ^９''は、上記に定義される通りである。

ｆ）別の側面において、Ｒ^６は、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）−及び（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）Ｎ−より独立して選択され；
ここでＲ^９’とＲ^９''は、水素と、Ｃ_１−４アルコキシ又はカルボキシによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルより独立して選択される。

ｇ）１つの側面において、Ｒ^６は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミノより選択される。

ｈ）別の側面において、Ｒ^６は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、又はピリミジルである。
ｉ）別の側面において、Ｒ^６は、置換されていてもよいピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである。

Ｒ ^７ の定義
ａ）別の側面において、Ｒ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、及びＲ^９Ｏ−（ここでＲ^９は、上記に定義される通りである）より独立して選択される。

ｂ）別の側面において、Ｒ^７は、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、及びＲ^９Ｏ−（ここでＲ^９は、上記に定義される通りである）より独立して選択される。
Ｒ ^９ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^９は、Ｃ_１−３アルキルより独立して選択される。

Ｒ ^９’ 、Ｒ ^９'' 及びＲ ^９''' の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^９’、Ｒ^９''及びＲ^９'''は、水素及びＣ_１−３アルキルより独立して選択される。

Ｙの定義
ａ）１つの側面において、Ｙは、直結合、−ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−より独立して選択される。

ｂ）１つの側面において、Ｙは、−ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｙは、直結合である。

Ａの定義
ａ）１つの側面において、Ａは、Ｒ^１０によって置換されていてもよいフェニルである。

ｂ）別の側面において、Ａは、Ｒ^１０及びＲ^１１によって置換されていてもよいヘテロアリールである。
ｃ）別の側面において、Ａは、Ｒ^１０及びＲ^１１によって置換されていてもよいチエニルである。

ｄ）別の側面において、Ａは、Ｒ^１０及びＲ^１１によって置換されていてもよいピリジルである。
ｅ）別の側面において、Ａは、フェン−１，４−ジイルである。

Ｒ ^１０ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルより独立して選択される。

ｂ）別の側面において、Ｒ^１０は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、及びエトキシメチルより独立して選択される。

ｃ）別の側面において、Ｒ^１０は、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ハロ、メトキシ、エトキシより独立して選択される。

Ｒ ^１１ の定義
ａ）１つの側面において、Ｒ^１１は、Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。

ｂ）１つの側面において、Ｒ^１１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルより独立して選択される。
Ｘの定義
ａ）１つの側面において、Ｘは、直結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より独立して選択される。

ｂ）１つの側面において、Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より独立して選択される。
ｃ）別の側面において、Ｘは、シクロプロパニリデン、シクロブタニリデン、シクロプロパン−１，２−ジイル、及びシクロブタン−１，２−ジイルより独立して選択される。

ｄ）別の側面において、Ｘは、直結合である。
１つの側面において、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素である。

１つの側面において、Ｒ^１は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^１は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^１は、２の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^１は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２は、１の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^２は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２は、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^３は、０の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^３は、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^３は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^３は、３の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３によって一緒に形成される基は、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３によって一緒に形成される基は、１の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３によって一緒に形成される基は、２の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^２とＲ^３によって一緒に形成される基は、３の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ａは、０の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ａは、２の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ａは、３の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、０の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、１の置換基によって置換されていてもよい。
１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、２の置換基によって置換されていてもよい。

１つの側面において、Ｒ^６及びＲ^７中のフェニル及びヘテロアリール基は、独立して、３の置換基によって置換されていてもよい。
別の側面において、本発明は、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法に関し、該方法は、式（ＩＩＢ）：

又はその塩を式（ＩＩＩＢ）：

の化合物と反応させる工程と、その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
ｉ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
ｉｉ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む。

特別な側面において、このアリールヒドラジンは、塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物の特別な例は、４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸である。１つの側面において、これは、純粋な多形の形態で製造される。特に、この化合物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定するときに、ピークが約２θ＝１６．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形（本明細書では、「４型」と呼ぶ）で存在する。好適には、この化合物は、少なくとも２つの特異ピークが約２θ＝１６．２°及び２０．６°にある、例えば特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、及び１７．７°にある、より特別には特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、１７．７、１０．８及び１５．５°にある、そしてなおより特別には特異ピークが約２θ＝１６．２、２０．６、１７．７、１０．８、１５．５、２０．９、２６．１、１１．６、２６．７、及び１８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形で存在し、ここで前記数値のいずれも、プラス又はマイナス０．５°の２θであってよい。

例えば、本化合物は、ＣｕＫα放射線を使用するときに、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形で存在する。
表Ｃ
薬剤の４型の１０個の最も顕著なＸ線粉末回折ピーク

４型のＤＳＣ分析は、２６２．０℃でのピークに続く、３１２．０℃で開始する後続の融解を示す。４型のＤＳＣサーモグラムを図２に図示する。このような形態は、下記に例示する方法を使用して入手可能である。

別のより純粋な４型の試料は、図３に示すＸＰＲＤパターンを示した。ｄ−スペーシングの位置を表Ｄに示す。
表Ｄ
４型のｄ−スペーシング

本発明の別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ、水、及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＤＭＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の酢酸及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、１型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の２−メチルＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明の別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ、水、及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸のＤＭＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の酢酸及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、水和型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の２−メチルＴＨＦ及びアセトニトリルからの再結晶化による、４型としての４−［４−（２−アダマンチル−カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の製造に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３及び５．５Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３、５．５、１３．１、及び７．２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．３、５．５、１３．１、７．２、及び５．０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５及び１４．４Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５、１４．４、１６．７、及び５．１Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：５．５、１４．４、１６．７、５．１，１３．１、及び１２．８Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１及び１３．２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１、１３．２、１７．９、及び５．９Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：８．１、１３．２、１７．９、５．９、６．４、及び５．０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２及び１０．１Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２、１０．１、７．１、及び６．４Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１４．２、１０．１、７．１、６．４，５．６、及び４．５０Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：４．７１及び６．３Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：４．７１、６．３、７．６、及び４．１２Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７及び５．７Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７、５．７、１６．３、及び５．５Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明のなお別の側面は、以下のｄ−スペーシング値：１２．７、５．７、１６．３、５．５、及び４．２３Ａ（オングストローム）にピークがあるＸ線回折パターンを有する、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸の結晶形に関する。

本発明を以下の実施例によって例解する。
実施例において使用する略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折

工程−１：
実施例１
（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミドの合成

２−アダマンタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ，０．１３モル）の水（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）懸濁液へトルエン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）を加えた。上記の溶液へ１０．０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２５モル当量）を入れて、１０〜１５分間撹拌した。有機層を分離して、水層をトルエン（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）で再抽出して、分離した有機層と合わせた。この合わせた有機層を５．０（ｗ／ｗ）％の塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ，３．０相対容量）で洗浄して、分離した。この有機層へピバロイル酢酸エチル（２６．０１ｇ，０．１５モル）を加えて、この反応物（reaction mass）を加熱して、１１０〜１１２℃で還流させた。溶媒（４〜５相対容量）を４〜５時間にわたり共沸的に回収した。この反応物を４０〜４５℃へ冷やして、ｎ−ヘプタン（２００．０ｍｌ，８．０相対容量）を３５〜４０℃で加えて、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（２６．４５ｇ，０．２０モル）とトリエチルアミン（１３．４８ｇ，０．１３モル）を３０〜３５℃で加えた。この反応物の温度を９０〜９３℃へ高めて、２〜３時間維持した。副生成物として生じたメタノールは、この反応の間に共沸的に回収した。この反応物を２０〜２５℃へ冷やして、その温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、濾過ベッドをｎ−ヘプタン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）で洗浄して、生成物を真空（５０〜１００ミリバール）下に３５〜４０℃で３〜４時間乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（収率８６％）を得た。この生成物は、室温で不安定であることがわかったので、窒素雰囲気下に収容して、１０℃未満で保存した。

実施例２：
２−アダマンタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ，０．１３モル）の水（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）懸濁液へトルエン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）を加えた。上記の溶液へ１０．０（ｗ／ｗ）％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２５モル当量）を入れて、１０〜１５分間撹拌した。有機層を分離して、水層をトルエン（７５．０ｍｌ，３．０相対容量）で再抽出して、分離した有機層と合わせた。この合わせた有機層を５．０（ｗ／ｗ）％の塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ，３．０相対容量）で洗浄して、分離した。この有機層へピバロイル酢酸エチル（２６．０１ｇ，０．１５モル）を加えて、この反応物を加熱して、１１０〜１１２℃で還流させた。溶媒（４〜５相対容量）を４〜５時間にわたり共沸的に回収した。この反応物を４０〜４５℃へ冷やして、ｎ−ヘプタン（２００．０ｍｌ，８．０相対容量）を３５〜４０℃で加えて、続いてＤＭＦ−ＤＭＡ（２６．４５ｇ，０．２０モル）を同じ温度で加えた。この反応物の温度を８５〜９０℃へ高めて、４〜５時間維持した。副生成物として生じたメタノールは、この反応の間に共沸的に回収した。この反応物を２０〜２５℃へ冷やして、その温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、濾過ベッドをｎ−ヘプタン（１００．０ｍｌ，４．０相対容量）で洗浄して、生成物を真空（５０〜１００ミリバール）下に３５〜４０℃で３〜４時間乾燥させて、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（収率７２％）を得た。この生成物は、室温で不安定であることがわかったので、窒素雰囲気下に収容して、１０℃未満で保存した。

クロマトグラフィー条件：
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、使用する移動相はメタノールを有機溶媒とするリン酸水素二ナトリウム緩衝液であり、流速１．０ｍＬ／分、注入量は２０μＬであり、ランタイムは２０分であり、屈折率検出器を使用する。

保持時間：
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＴ：１１．０分。

（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＲＴ：１．１８分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (9H, s), 1.47 (2H, d), 1.69-1.83 (10H, m), 2.03 (2H, d), 2.92 (6H, s), 3.90 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 333。

必要ならば、Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンアミド中間体を単離してよい：
クロマトグラフィー条件：
ＨＰ−５ＭＳカラム、担体ガスとしてヘリウム、流速１．０ｍＬ／分、１．５分までの溶媒遅延、オーブン温度＝開始５０℃、２分間保持してから、２０℃／分でのランピングで２８０℃まで、そして注入量は１．０μＬである。

保持時間：
２−アダマンタンアミン塩酸塩 ＲＴ：８．１分。
Ｎ−（２−アダマンチル）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＲＴ：１．６１７分。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.09 (9H, m), 1.50 (2H, d), 1.66-1.89 (10H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.53 (1.4H, s), 3.80-3.94 (1H, m), 5.30 (0.3H, s), 7.77-7.87 (1H, m), 14.43 (0.3H, s) (ケト型及びエノール型の２：１混合物)。

m/z (ESI+) (M+H)+ = 278。
工程２：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１型）の合成

ジャケット付き反応器へ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（１４．１１ｇ，０．０７５モル）と（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（２５．０ｇ，０．０７５モル）に続いてイソプロピルアルコール（３１５ｍｌ，１２．６相対容量）と水（３５ｍｌ，１．４相対容量）を入れた。この反応物を２０〜２５℃で約４５〜６０分間撹拌した。この内容物を加熱して７８〜８０℃で還流させて、その温度で９０分間維持した。この反応物を５０〜５５℃へ冷やしてから、水（１５０ｍｌ，６相対容量）を同じ温度で加えた。この内容物をさらに周囲温度（２０〜２５℃）へ冷やして、同じ温度で１．０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過してから、１：１比のイソプロピルアルコール：水の混合物（２５０ｍｌ，１０．０相対容量）で洗浄して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸、１型を得た。生成物（収率８０％）を真空下に５０〜５５℃で４〜５時間乾燥させて、さらに精製せずに次の工程に使用した。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d), 13.30 (1H, s)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点：308.8℃ (開始)。

クロマトグラフィー条件：
Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、使用する移動相はアセトニトリルを有機溶媒として使用するギ酸緩衝液であり、流速１．０ｍＬ／分、注入量は２０μＬであり、ランタイムは１８分であり、ＵＶ検出器を波長２２０、３２０ｎｍで使用する。

保持時間：
［（（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド ＲＴ：１４．２分。

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸 ＲＲＴ：０．７７分（１０．０分）。
中間体 ＲＲＴ：０．７９（１１．２分）。

工程（３）：多形変換（１型から４型へ）
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸：

好適なジャケット付き反応器へ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（２０．０ｇ，０．０４７モル）に続いてテトラヒドロフラン（９．０相対容量）と水（０．５相対容量）を加えた。この内容物を１５分間撹拌し、濾紙に通して濾過して、テトラヒドロフラン（１．０相対容量）で洗浄した。合わせた濾液を反応器へ移して、反応物の温度を５８℃〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、多形４型（８０％）を得た。

あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（２０．０ｇ，０．０４７モル）へテトラヒドロフラン（９．０相対容量）と水（０．５相対容量）を加えて、この混合物を１５分間撹拌してから、濾紙に通して濾過した。残渣をテトラヒドロフラン（１．０相対容量）で洗浄して、合わせた濾液を反応器へ移して、反応温度を５８℃〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持してから、２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（８０％）を得た。

あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へテトラヒドロフラン（１０．０相対容量）を加えて、温度を５８℃〜６２℃へ高めた。反応物を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応物の温度を６８±２℃で２０時間維持した。内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、湿ったケークをアセトニトリル（５．０容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤと固体状態ＮＭＲによって確定されるように、多形４型（収率９０％）を得た。

あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０相対容量）とアセトニトリル（５．０容量）を加えて、反応温度を６０〜６５℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（１５．０相対容量）を加えた。反応物の温度を７５〜７８℃へ高めて、そこで２０時間維持した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率８８％）を得た。

あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へ酢酸（１０．０相対容量）を加えて、温度を７５℃〜７８℃へ高めた。温度を７０〜７８℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。この混合物を７５〜７８℃で撹拌して、そこで２２時間維持した。内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率６６％）とした。

あるいは：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸１型（５．０ｇ，０．０１２モル）へ２−メチル−ＴＨＦ（１０．０相対容量）を加えて、温度を７０〜７５℃へ高めた。温度を７０〜７５℃に維持しながらアセトニトリル（２０．０相対容量）を加えてから、そのまま７５〜７８℃で２３時間撹拌した。この内容物を２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄してから真空オーブン（５０〜１００ミリバール）において４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率９３％）を得た。

４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（水和物）の合成

好適なフラスコへ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（２．８６ｇ，０．０１０モル）、水（１０ｍＬ）、及びメタノール（６０ｍＬ）を加えてから、（２）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（ジメチルアミノメチリデン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンアミド（５．１０ｇ，０．０１０モル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。この内容物を２０〜２５℃で１時間撹拌してから、加熱して６５〜６６℃で９０分間還流させた。この反応物を４０〜４５℃へ冷やしてから、２５％ ＮａＯＨ水溶液（２．０当量）をゆっくり加えて、同じ温度で６０分間撹拌し続けた。この内容物をさらに周囲温度（２０〜２５℃）へ冷やして、１０％ ＨＣｌ水溶液（２．７当量）をゆっくり加えて、同じ温度で６０分間撹拌し続けた。水（５０ｍＬ）を入れて、沈殿した生成物を濾過してから、濾過ベッドを水（２５ｍＬ）に続いて１：１比のメタノール：水の混合物（５０ｍＬ）で洗浄して、４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（水和物）を得た。この生成物を真空下に５０〜５５℃で４〜５時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、水和型（収率８６％）を得た。

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70-1.96 (10H, m), 2.09 (2H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, d)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 422。融点 309.10℃（開始）。

多形変換（水和物から４型へ）：
４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４型）：
先の工程からの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸水和物（４．０ｇ，０．００９モル）へテトラヒドロフラン（１０．０相対容量）を加えてから、反応温度を５８〜６２℃へ高めた。温度を５５〜６５℃に維持しながら、アセトニトリル（２０．０相対容量）を加えた。反応温度を６８±２℃へ高めて、そこで２２時間維持してから、２０〜２５℃へ冷やして、２時間撹拌した。生成物を濾過して、濾過ベッドをアセトニトリル（５．０相対容量）で洗浄した。この湿ったケークを真空（５０〜１００ミリバール）下に４５〜５０℃で４時間乾燥させて、ＸＲＰＤによって確定されるように、多形４型（収率８０％）を得た。

５型
２０ｇの４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を粗製のまま５００ｍｌ反応器へ入れて、テトラヒドロフラン（１８０．００ｍＬ）と水（１０．００ｍｌ）を続けた。この反応物を２０分間撹拌すると、澄明な溶液になった。この溶液を濾過して、ライン洗浄のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）を加えた。合わせた濾液を反応器へ入れて、反応物の温度を６０℃へ高めた。

この溶液へ４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸（４型の結晶種）を加えると、溶けなかった。この反応物を１時間撹拌すると、Ｌａｓｅｎｔｅｃプローブ上で結晶成長が止まったように見えた。この反応物を５時間にわたり１５℃へ冷やしてから、１時間撹拌した。生成物（固体）を真空下に濾過した。生成物を５分間吸引乾燥させてから、真空（５０℃）下に一晩乾燥させた。この固形物をＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析すると、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図４を参照のこと。

５型のピーク

６型
約４００ｍｇの４型の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を含有するポリブロックバイアルへ１０ｍＬのテトラヒドロフラン：水（１０：０．５）を加えた。この反応物を２２℃で２日間撹拌した。すべての固形物が２日後に溶けていた。この溶液をビーカーに採取した。５分以内に、固形物が溶液より析出した。この固形物をＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析すると、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図５を参照のこと。

６型のピーク

ヘミ水和物
ヘミ水和物への多形変換
撹拌子と温度計を取り付けた４つ首丸底フラスコへ４−ヒドラジノ安息香酸・ＨＣｌ（２．８８ｇ）を入れた。この反応物へイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を入れて、この反応物を２３〜２５℃で５分間撹拌した。４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸・エナミン（５．１ｇ［限定試薬］；１．００当量；１４．９９ミリモル；５．１０ｇ；［実際量］）をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶かしたエナミン溶液を４−ヒドラジノ安息香酸のＩＰＡ溶液へ２３〜２５℃で加えた。この反応物を２３〜２５℃で１時間撹拌した。この反応物を加熱して８０℃で還流させた。この反応物を８０℃の還流温度で１時間維持した。反応が終わったらすぐに、この反応物を２５℃へ冷やして、２５℃で１時間撹拌した。５０ｍＬの精製水を加えて、２５℃で１時間撹拌した。引き続き、これをさらに３０分間撹拌した。その後、これをブフナー漏斗に通して濾過した。イソプロピルアルコール及び水（５０：５０）（５０ｇ）を洗浄のために加えた。次いで、これを１５分間吸引乾燥させた。その後、これを真空下に５０℃で１２時間乾燥させた。水分含量（２（ｗ／ｗ）％）をＫＦによって確定した。この固形物についてＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図６を参照のこと。

ヘミ水和物のピーク

ＤＭＦ溶媒和物
４０ｍＬのジメチルホルムアミド中５．６ｇの１型の４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸を５０℃で２日間加熱してから、２５℃に冷やし、濾過して、真空で４時間乾燥させた。この試料に対してＴＧＡとＤＳＣを実施すると、それがジメチルホルムアミド−溶媒和物であることを示した。この試料についてＸＲＰＤ（コバルト源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。ディフラクトグラムについては図７を参照のこと。

ＤＭＦ溶媒和物のピーク

ＥｔＯＨ−溶媒和物
波長０．７１０７３Ａ（オングストローム）のＭｏ源と黒鉛モノクロメータを使用する単結晶Ｘ線回折解析は、ＥｔＯＨ−溶媒和物が、単位格子に４分子がある斜方晶の空間群、Ｐ２_１２_１２_１で結晶化することを示した。この単位格子の寸法は：
ａ＝７．０６００（２）
ｂ＝１６．１２８０（４）
ｃ＝２２．０５８０（４）
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
Ｖ＝２５１１．６１Ａ（オングストローム）^３
Ｚ＝４であることがわかった。計算密度は、Ｄ_ｃ＝１．２４ｇ／ｃｍ^３である。

ＭｅＯＨ溶媒和物
小容器へ２０ｍｇの４型を加えた。この容器へ０．７１１ｍｌの４型飽和ＭｅＯＨ溶液を加えて、懸濁液を作製した。この懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。その後、この懸濁液を２１℃で１．５ヶ月撹拌した。この湿った懸濁液についてＸＲＰＤ（Ｃｕ源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。この材料は不安定であり、実験室の空気（２１℃、相対湿度３０％）への曝露時に、この形態は迅速に３型へ変換する。ディフラクトグラムについては図８を参照のこと。

ＭｅＯＨ−溶媒和物のピーク

ＭＴＢＥ溶媒和物
小容器へ２０ｍｇの４型を加えた。この容器へ０．７１１ｍｌのＭＴＢＥを加えて、懸濁液を作製した。この懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。この湿った懸濁液についてＸＲＰＤ（Ｃｕ源）によって解析して、実質的に以下のｄ値を得た。この材料は不安定であり、実験室の空気（２１℃、相対湿度３０％）への曝露時に、この形態は水和型へ変換する。

ディフラクトグラムについては図９を参照のこと。
ＭＴＢＥ溶媒和物のピーク

Ｘ線粉末回折
Ｘ線回折（本明細書ではＸＲＰＤと呼ぶ）解析は、例えば、Kitaigorodsky, A.I. (1973),「Molecular Crystals and Molecules（分子結晶と分子）」アカデミック・プレス、ニューヨーク；Bunn, C.W. (1948),「Chemical Crystallography（化学結晶学）」クラレンドン・プレス、ロンドン；又は、Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974),「X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）」ジョン・ウィリー・アンド。サンズ、ニューヨークに見出し得る標準法に従って実施した。Ｘ線粉末回折データは、内部標準なしで測定した。

Ｘ線粉末回折パターンは、試料の薄層をゼロバックグラウンドホルダー、シリコン単結晶、又は深さ２ｍｍのステンレス鋼ホルダーの上に載せることによって決定した。試料をスピンさせ（計数統計を向上させるために）て、自動可変発散スリットを使用した。

５型、６型、ヘミ水和物、及びＤＭＦ−溶媒和物については、Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器付きＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−２θ回折計を使用して解析した。４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動するコバルト管によって１．７８９０１オングストロームの波長でＸ線を発生させた。

ＭｅＯＨ−溶媒和物とＭＴＢＥ−溶媒和物については、Ｘｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器付きＰａｎＡｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−２θ回折計を使用して解析した。４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動する銅管によって１．５４０６オングストロームの波長でＸ線を発生させた。

ここでのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ブラッグ・ブレンタノ（Bragg-Brentano）ジオメトリで入手した。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒子サイズと、試料の解析に影響を及ぼす場合がある非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があることを理解されよう。当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計中で存在する正確な高さと回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面平面性も、わずかに影響を及ぼす場合がある。

測定条件（使用する装置又は機器のような）に依存する１以上の測定誤差があるＸ線粉末回折パターンが得られる場合があることが知られている。今回のＸＲＰＤ解析のいずれでも内部標準を使用しなかったので、提示する回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、実験条件と試料調製（例、好ましい配向性）に依存して変動する場合があることが一般に知られている。（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（Ｘ線粉末回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）; Bunn, C.W. (1948),「Chemical Crystallography（化学結晶学）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H.P. & Alexander, L. E. (1974),「X-Ray Diffraction Procedures（Ｘ線回折法）」
以下の相対強度の定義を使用した。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールＣ_１−３アルキル、ヘテロアリールＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルＣ_２−３アルキニル［このそれぞれは、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０、１、２又は３である）、Ｒ^５ＣＯＮ（Ｒ^５’）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５''）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^５’Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^５’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^５’）（Ｒ^５''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５'''）−、Ｒ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５''）−、及び（Ｒ^５’）（Ｒ^５''）ＮＳＯ_２−｛ここでＲ^５は、ヒドロキシル、ハロ、又はシアノより選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；そして
   Ｒ^５’とＲ^５''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ^５’とＲ^５''は、それらが付く窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和環を形成する｝より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］であり；
   Ｒ^２は、ヘテロシクリル、Ｃ_３−７シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_６−１２ポリシクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−（ここでｍは、０、１又は２であり、該環は、Ｒ^６より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）より選択され；
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキルＣ_３−５シクロアルキル、及びＣ_３−５シクロアルキルメチル（このそれぞれは、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよい）より選択され；
   Ｒ^２とＲ^３は、それらが付く窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及びイオウより選択される１又は２の追加の環へテロ原子を含有してもよくて、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環へ縮合してもよい、飽和した単環、二環系、又は架橋の環系を形成し、ここで生じる環系は、Ｒ^７より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ^６とＲ^７は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｒ^９、Ｒ^９Ｏ−、Ｒ^９ＣＯ−、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^９ＣＯＮ（Ｒ^９’）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）Ｎ−、Ｒ^９Ｓ（Ｏ）_ａ−（ここでａは、０〜２である）、Ｒ^９’ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＳＯ_２−、Ｒ^９ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９''）−、（Ｒ^９’）（Ｒ^９''）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９'''）−、フェニル、及びヘテロアリール［ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、ヘテロアリール、又は飽和又は部分飽和の５若しくは６員環、又はフェニルへ縮合してもよく、そして生じる環系は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル（ここでｒは、０、１又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい］より独立して選択され；
   Ｒ^９は、（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、又はシアノによって置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルより独立して選択され；
   Ｒ^９’、Ｒ^９''、及びＲ^９'''は、水素と（ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、及びシアノより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルより独立して選択され；
   Ａは、フェニル又はヘテロアリール環（該フェニル又はヘテロアリール環は、環炭素原子上で１、２又は３のＲ^１０基によって、そしてヘテロアリール基中の利用可能な環窒素上でＲ^１１によって置換されていてもよい）であり；
   Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓ−、Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_ｓＣ_１−４アルキル（ここでｓは、０、１又は２である）より独立して選択され；
   Ｒ^１１は、独立して、１、２又は３のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり；
   Ｘは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）−、−Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１又は２である）であり：
   Ｙは、直結合、Ｃ_３−４シクロアルカンジイル、Ｃ_３−４シクロアルカニリデン、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−、又は−Ｃ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）Ｃ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）−であり；
   ここでＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、及びＲ^２１は、水素及びメチルより独立して選択される］の化合物を製造するための方法であって；
   式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、ＸとＡは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りであり、そしてＸ’は、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノのような）又は低級アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）のいずれかを表す］の化合物と反応させる工程と；
   その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
   ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
   ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
   ｉｉｉ）鏡像異性体を分割する工程；
   ｉｖ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
   ｖ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む、前記方法。
2. 式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｘ’は、上記に定義される通りである］のアセタールと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を入手する、請求項１に記載の方法。
3. トルエン又はトルエン及びｎ−ヘプタンの混合物において反応を行って、生成物は、非溶媒の添加によって単離する、請求項２に記載の方法。
4. 非溶媒がヘプタンである、請求項３に記載の方法。
5. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、請求項１に定義される通りであり、そしてＲ^１０は、水素、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、及びＣ_１−４アルキルＳ−より選択される］の化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. Ｒ^２がアダマンチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. Ｒ^３が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. Ｙが直結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. Ａが、Ｒ^１０によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. Ｘが直結合である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 式（Ｉ）の化合物が４−［４−（２−アダマンチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル］安息香酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、式（ＩＩＢ）：
    

    

    の化合物、又はその塩を式（ＩＩＩＢ）：
    

    

    の化合物と反応させる工程と；
    その後必要であるか又は望まれるならば、以下の工程：
    ｉ）その医薬的に許容される塩を生成する工程；及び
    ｉｉ）生成物を精製する工程の１以上を行うことを含む、前記方法。
13. 中間体を単離しない、請求項１２に記載の方法。
14. 生成物を含有するＮａＯＨ水溶液の酸性化を含んでなる水系の後処理によって生成物を精製する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 精製した生成物のアセトニトリル又はアセトン懸濁液を加熱することによって、生成物を多形型（polymorphic form）として入手する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 請求項２に定義される式（ＩＶ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、請求項１に定義される通りであり、そしてＲ^２３は、アルキル基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２とＲ^３は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
17. トルエン中で実施して、式（ＶＩ）の化合物を非溶媒の添加によって単離する、請求項１５に記載の方法。
18. 非溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
19. 式（ＶＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩のような酸付加塩）の溶液への塩基の添加によって式（ＶＩＩ）の化合物をその場で（in situ）生成する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。

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