CN102300851A - 制备含羧基的吡唑酰氨基化合物597的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述并要求保护制备其中R1、R2、R3、X、A和Y如说明书中所定义的式(I)的药学上可接受的化合物的方法，和制备一些关键中间体的方法及由此获得的产物。

Description

制备含羧基的吡唑酰氨基化合物597的新方法
本发明涉及制备一系列药物化合物及制备中所用的中间体的方法。
WO2008/099145公开了一系列化合物或其药学上可接受的盐，它们具有人11-β-羟类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)抑制活性，从而在包括代谢综合征的疾病状态的治疗中有价值且可用于治疗温血动物如人的方法中。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物及它们在制备抑制温血动物如人中的11βHSD1的药物中的用途。
具体而言，式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q、R1、R2、R3、X、Y和A如WO2008/099145中所定义，通过例如式(2)酯的水解来制备：
Figure BPA00001408959800012
其中R22为烷基或芳基基团且R1、R2、R3、Q、A和X如针对式(I)所定义。
然而，已经发现：当大规模生产式(2)中间体的时候，存在与它们的制备相关的一些问题。具体而言，式(2)的酯的合成可能时间漫长，这是由于原料酯如其中X、A和R22如上所定义的式(8)化合物：
Figure BPA00001408959800021
可能需要专门制备。
此外，例如其中R2、R3、R1、X’和Q如WO2008/099145中所定义的式(12)化合物
与(8)之间的环化反应以产生WO2008/099145中提到的式(2)化合物可能需要大量，例如多达200相对体积的溶剂，如甲醇。这类大体积反应效率低且浪费溶剂。
根据本发明，提供制备式(I)化合物的方法：
Figure BPA00001408959800023
其中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基或C3-7环烷基C2-3炔基，[各自被独立选自如下的1、2或3个取代基任选取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5’“)-、R5SO2N(R5”)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为被选自羟基、卤素或氰基的1、2或3个取代基任选取代的C1-3烷基；和
R5’和R5”独立选自氢和被独立选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的1、2或3个取代基任选取代的C1-3烷基，或R5’和R5”及与它们相连的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；
R2选自杂环基、C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2且所述环被独立选自R6的1、2或3个取代基任选取代)；
R3选自氢、C1-4烷基C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(各自任选被1、2或3个氟原子取代)；
R2和R3及与它们相连的氮原子一起形成任选包含选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的饱和单环、双环或桥环体系且所述环体系与饱和、部分饱和或不饱和单环任选稠合，其中所得环体系被独立选自R7的1、2或3个取代基任选取代；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、R9S(O)a-，其中a为0至2、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9”’)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基基团任选与苯基、杂芳基或饱和或部分饱和的5-或6-元环稠合，所述5-或6-元环任选包含独立选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子，所得环体系被独立选自如下的1、2或3个取代基任选取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1或2)]；
R9独立选自被羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基任选取代的C1-3烷基；
R9’、R9”和R9”’独立选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基被独立选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的1、2或3个取代基任选取代)；
A为苯基或杂芳基环(所述苯基或杂芳基环任选在环碳原子上被1、2或3个R10基团取代和在杂芳基基团中存在的环氮上被R11取代)；
R10独立选自C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)s-、C1-4烷基S(O)sC1-4烷基(其中s为0、1或2)]；
R11独立为被1、2或3个氟原子任选取代的C1-3烷基；
X为直接键(direct bond)、C3-4环烷二基、C3-4环烷亚基(C3-4cycloalkanylidene)、-C(R12)(R13)-、-C(R12)(R13)C(R14)(R15)-、-CH2O-或-CH2S(O)t-(其中t为0、1或2)：
Y为直接键、C3-4环烷二基、C3-4环烷亚基、-C(R16)(R17)-或-C(R18)(R19)C(R20)(R21)-；
其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21独立选自氢和甲基；所述方法包括使其中X和A如针对式(I)所定义的式(II)化合物：
Figure BPA00001408959800041
与其中R1、R2和R3如上所定义且X’表示二烷基氨基(如二甲基氨基)或低级烷氧基(如甲氧基或乙氧基)的式(III)化合物反应：
Figure BPA00001408959800042
和，之后，在需要或者希望的情况下，进行以下步骤中的一个或多个：
i)将所述式(1)化合物转化成另一式(1)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)拆分对映体；
iv)形成其药学上可接受的盐；
v)纯化所述产物。
已经发现该方法对从式(II)的酸直接制备化合物方面是有效的，所述式(II)的酸可商购得到。此外，该反应(其通常在有机溶剂如甲醇中进行)似乎需要的溶剂比使用式(II)的对应酯(如以上化合物(8)所示)的方法少许多。
该方法采用诸如甲醇等的合适溶剂合适地进行。尽管可使用较高温度，例如溶剂的回流温度，通常在室温下进行该反应。可在酸(诸如下面实施例中所述的盐酸)存在下进行该反应。
式(I)化合物转化成另一式(I)化合物的实例对本领域技术人员是众所周知的，包括官能团互变(如水解、氢化、氢解、氧化或还原)和/或通过标准反应(如酰胺或金属催化偶合或亲核置换反应)进一步官能化。
纯化步骤也会是本领域中众所周知的。合适地，使用如下的纯化步骤：其中将产物溶解于碱水溶液如氢氧化钠水溶液中并通过甲苯萃取除去不溶杂质，之后将所得溶液酸化以回收所述产物。
式(II)的肼在化学文献中已知或可使用本领域技术人员已知的标准条件来制备。
式(III)化合物也可通过本领域已知的方法(例如，如WO2008/099145中所述)制备。合适地通过使其中R1、R2和R3如上所定义的式(IV)化合物：
Figure BPA00001408959800051
与其中X’如上所定义的式(V)的缩醛反应来制备它们：
该反应合适地在有机溶剂中、在85至95℃范围内的温度下进行。尽管WO2008/099145建议使用1，4-二噁烷作为溶剂，在高温(例如100℃)、氮气下处理，然后蒸发至干来获得所需产物，申请人已发现在此阶段中可使用更环保的溶剂(尤其甲苯或甲苯与正庚烷的混合物)且可通过加入反溶剂如庚烷来分离产物，使得该方法更容易进行。
式(V)化合物是已知化合物或可通过常规方法由已知化合物制备。
可以各种方式(例如，如WO2008/099145中所述)制备式(IV)化合物。
在一个具体实施方案中，式(IV)化合物通过使其中R1如上所定义且R23为烷基基团(如C1-4烷基，尤其是乙基)的式(VI)化合物：
Figure BPA00001408959800053
与式(VII)化合物反应来制备：
Figure BPA00001408959800054
该反应合适地在有机溶剂如甲苯或二甲苯中、在较高温度，例如100至110℃的范围内实施。通过加入合适的反溶剂(如正庚烷)合适地分离式(IV)化合物。式(VI)化合物与式(VII)化合物的反应是新的且形成本发明的另一方面。由于它避免了诸如蒸发至干的操作和卤代烃试剂(如二氯甲烷)的使用，它优于用于生产式(IV)化合物的现有方法。
通过将碱加入式(VII)化合物的盐(例如酸加成盐如盐酸盐)的溶液中来合适地在溶剂中现场产生式(VII)化合物。
上述反应可在本领域技术人员已知的标准条件下进行。上述中间体是可商购到的、本领域中已知的或可通过已知步骤和/或通过以上显示的步骤制备。
将理解的是：本发明化合物中的各种取代基中的某些可在上述方法之前或之后立即通过标准芳族取代反应引入或通过常规官能团改性产生，且同样属于本发明的方法方面。这种反应和改性包括例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。这些步骤的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基基团，采用例如酰基卤和Lewis酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基基团；采用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下通过加热用铁处理将硝基基团还原成氨基基团；将烷基硫代氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还将理解的是在本文中提及的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中必需或希望保护的情况及保护的合适方法对本领域技术人员而言是已知的。可按照标准实践使用常规保护基团(示例参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，在本文中提及的一些反应中可能希望保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团为，例如酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，烷氧基羰基基团例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团例如苄氧基羰基，或芳酰基基团例如苯甲酰基。以上保护基团的脱保护条件随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。或者，例如可通过用合适酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基基团，如叔丁氧基羰基基团，和可例如通过在催化剂如钯碳上氢化或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去芳基甲氧基羰基基团，如苄氧基羰基基团。伯氨基基团的合适供选保护基团为例如邻苯二甲酰基基团，其可通过用烷基胺(例如羟胺)或用肼处理来除去。
羟基基团的合适保护基团为，例如酰基基团，例如烷酰基基团，如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基基团例如苄基。以上保护基团的脱保护条件将随着保护基团的选择而必要地变化。因此，例如，可例如通过用合适碱(如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基基团，如烷酰基或芳酰基基团。或者，可例如通过在催化剂如钯碳上氢化来除去芳基甲基基团，如苄基基团。
羧基基团的合适保护基团为，例如酯化基团，例如甲基或乙基基团，其可例如通过用碱如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基基团，其可例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或例如苄基基团，其可例如通过在催化剂如钯碳上氢化来除去。
所述保护基团可在合成中的任何方便阶段采用化学领域中众所周知的常规技术除去。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提及单独的烷基基团如“丙基”专门仅指直链形式。例如“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及单独的烷基基团如“丙基”专门仅指直链形式而提及单独的支链烷基基团如“异丙基”专门仅指支链形式。类似规定适用于其它基团，因此“C1-4烷氧基C1-4烷基”将包括1-(C1-4烷氧基)丙基、2-(C1-4烷氧基)乙基和3-(C1-4烷氧基)丁基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解为该定义包括选自列出的基团之一的所有基团或选自列出的基团的两个或更多个的取代基。
4-7元饱和环(例如R5’和R5”及与它们相连的氮原子之间形成的)是包含氮原子作为唯一环原子的单环。
除非另外说明，“杂芳基”，为包含5或6个原子的完全不饱和单环，其中至少1、2或3个环原子独立选自氮、硫或氧，除非另外说明，所述杂芳基可为碳连接的。环氮原子可任选被氧化以形成对应的N-氧化物。术语“杂芳基”的实例和合适含义为噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和吡啶基。“杂芳基”尤其是指噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或吡唑基。
“杂环基”为4-7元饱和单环，具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。环硫原子可任选被氧化成SO2。
C3-7环烷基环为包含3-7个环原子的饱和碳环。
C3-4环烷二基环为包含3或4个环原子的饱和碳环。它是自由基在不同环碳原子上的双自由基。
C3-4环烷亚基环为包含3或4个环原子的饱和碳环。它是自由基在相同环碳原子上的双自由基。
多环烷基环为环体系，其中至少2个环稠合或其中2个环共享一个环原子(螺)。
除非另外说明，“任选包含选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的饱和单环、双环或桥环体系”包含4-14个环原子。尤其是单环包含4-7个环原子，双环包含6-14个环原子而桥环体系包含6-14个环原子。单环的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。双环的实例包括萘烷和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚。
桥环体系是其中两个或更多个键被两个或更多个组成环共享的环体系。桥环体系的实例包括1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氮杂双环(2，2，1)庚烷、1-和2-金刚烷基。
除非另外说明，“饱和、部分饱和或不饱和单环”为4-7元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基。
“任选包含独立选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的饱和或部分饱和5或6元环”包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷氧基C1-4烷基”的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-丙氧基乙基。“C1-4烷基S(O)n，其中n为0至2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-4烷基S(O)qC1-4烷基，其中q为0至2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、甲磺酰基甲基和乙磺酰基甲基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-7环烷基C1-3烷基”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。“C3-7环烷基C2-3烯基”的实例包括2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基和2-环己基乙烯基。“C3-7环烷基C2-3炔基”的实例包括2-环丙基乙炔基、2-环戊基乙炔基和2-环己基乙炔基。
“C3-7环烷基(CH2)m-”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。C6-12多环烷基(CH2)m-的实例包括降冰片基双环[2.2.2]辛烷(CH2)m-、双环[3.2.1]辛烷(CH2)m-及1-和2-金刚烷基(CH2)m-。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如本发明化合物的酸加成盐，其为足够碱性的，例如与例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适的药学上可接受的盐(其为足够酸性的)为碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供生理可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，且应该理解：本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有这类光学、非对映异构体和几何异构体的制备。
还应该理解：某些式(I)化合物可以溶剂化及非溶剂化的形式如水合形式存在。应该理解本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有这类溶剂化的形式的生成。
式(I)化合物的具体实例为式(IA)化合物：
Figure BPA00001408959800091
其中R1、R2和R3如上文中所定义而R10选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S-。在另一个方面，R10选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲硫基。在另一方面，R10为氢。
式(I)化合物中可变基团的具体含义如下。合适的情况下，这类含义可与上下文中针对式(1)化合物定义的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。R1、R2和R3及那些基团中的变量的定义可用于式(IA)化合物：
R 1 的定义
a)在一方面，R1为任选被独立选自如下的1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、氟、三氟甲基和C1-3烷氧基。
b)在另一方面，R1为C3-6环烷基。
c)在另一方面，R1为任选被独立选自如下的1、2或3个取代基取代的C3-6环烷基C1-2烷基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、氟、三氟甲基和C1-3烷氧基。
d)在另一方面，R1为C3-4环烷基C1-2烷基。
e)在另一方面，R1为任选被独立选自如下的1、2或3个取代基取代的C1-4烷基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
f)在另一方面，R1为C1-4烷基。
g)在另一方面，R1为任选被独立选自如下的1或2个取代基取代的丙基：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C1-3烷氧基。
h)在另一方面，R1为叔丁基。
R 2 的定义
a)在一个方面，R2选自C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2，所述环任选被独立选自R6的1、2或3个取代基取代)其中m为0、1或2。
b)在另一方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-和C8-12多环烷基(CH2)m-(其中所述环任选被独立选自R6的1、2或3个取代基取代)且其中m为0、1或2。
c)在另一方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-、C7-10双环烷基(CH2)m-和C10三环烷基(CH2)m-(其中所述环烷基、双环烷基和三环烷基环任选被独立选自R6的1、2或3个取代基取代)且其中m为0、1或2。
d)在另一方面，R2选自C5-7环烷基(CH2)m-、C7-10双环烷基(CH2)m-和金刚烷基(其中所述环烷基、双环烷基和三环烷基环任选被独立选自R6的1、2或3个取代基取代)且其中m为0、1或2。
e)在另一方面，R2为金刚烷基。
m的定义
a)在一个方面，m为0或1。
b)在另一方面，m为0。
R 3 的定义
a)在一个方面，R3为C1-4烷基。
b)在另一方面，R3为氢、甲基或乙基。
c)在另一方面，R3为氢。
d)在另一方面，R3为甲基。
e)在另一方面，R3为乙基。
f)在另一方面，R3为环丙基。
R 2 与R 3 一起的定义
a)在另一方面，R2和R3及与它们相连的氮原子一起形成任选包含选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的饱和5或6元单环、6-12元双环或6-12元桥环体系且所述环体系任选与饱和、部分饱和或芳基单环稠合，其中所得环体系任选被独立选自R7的1、2或3个取代基取代。
R 6 的定义
a)在一个方面，R6独立选自羟基、R9O-、R9CO-和R9C(O)O-，
其中R9如上文中所定义。
b)在另一方面，R6独立选自羟基、R9O-、R9CO-和R9C(O)O-，
其中R9为任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基。
c)在另一方面，R6独立选自R9CON(R9’)-、R9SO2N(R9”)-和(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’“)-；
其中R9如上文所定义。
d)在另一方面，R6独立选自R9CON(R9’)-、R9SO2N(R9”)-和(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’“)-；
R9为任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基；
R9’、R9”和R9”’独立选自氢和任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基。
e)在另一方面，R6独立选自(R9’)(R9”)NC(O)-和(R9’)(R9”)N-；
其中R9’和R9”如上文所定义。
f)在另一方面，R6独立选自(R9’)(R9”)NC(O)-和(R9’)(R9”)N-；
其中R9’和R9”独立选自氢和任选被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-3烷基。
g)在一个方面，R6选自甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲硫基、乙硫基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-甲基乙基氨基或N，N-二乙基氨基。
h)在另一方面，R6为任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
i)在另一方面，R6为任选取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
R 7 的定义
a)在另一方面，R7独立选自羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、R9和R9O-(其中R9如上文所定义)。
b)在另一方面，R7独立选自羟基、卤素、三氟甲基、R9和R9O-(其中R9如上文所定义)。
R 9 的定义
a)在一个方面，R9独立选自C1-3烷基。
R 9’ 、R 9” 和R 9”’ 的定义
a)在一个方面，R9’、R9”和R9”’独立选自氢和C1-3烷基。
Y的定义
a)在一个方面，Y独立选自直接键、-CH2-和-CH2CH2-。
b)在一个方面，Y独立选自-CH2-和-CH2CH2-。
c)在另一方面，Y为直接键。
A的定义
a)在一个方面，A为任选被R10取代的苯基。
b)在另一方面，A为任选被R10和R11取代的杂芳基。
c)在另一方面，A为任选被R10和R11取代的噻吩基。
d)在另一方面，A为任选被R10和R11取代的吡啶基。
e)在另一方面，A为苯-1，4-二基。
R 10 的定义
a)在一个方面，R10独立选自C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基。
b)在另一方面，R10独立选自甲基、乙基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基和乙氧基甲基。
c)在另一方面，R10独立选自甲基、乙基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、卤素、甲氧基、乙氧基。
R 11 的定义
a)在一个方面，R11独立选自C1-3烷基、三氟甲基和二氟甲基。
b)在一个方面，R11独立选自甲基、乙基、三氟甲基和二氟甲基。
X的定义
a)在一个方面，X独立选自直接键、-CH2-、-CHMe-、-CMe2-、-CH2CH2-、-CH2O-和-CH2S-。
b)在一个方面，X独立选自-CH2-、-CHMe-、-CMe2-、-CH2CH2-、-CH2O-和-CH2S-。
c)在另一方面，X独立选自亚环丙基、亚环丁基、环丙烷-1，2-二基和环丁-1，2-二基。
d)在另一方面，X为直接键。
在一个方面，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21为氢。
在一个方面，R1任选被0个取代基取代。
在一个方面，R1任选被1个取代基取代。
在一个方面，R1任选被2个取代基取代。
在一个方面，R1任选被3个取代基取代。
在一个方面，R2任选被0个取代基取代。
在一个方面，R2任选被1个取代基取代。
在一个方面，R2任选被2个取代基取代。
在一个方面，R2任选被3个取代基取代。
在一个方面，R3任选被0个取代基取代。
在一个方面，R3任选被1个取代基取代。
在一个方面，R3任选被2个取代基取代。
在一个方面，R3任选被3个取代基取代。
在一个方面，R2和R3一起形成的基团任选被0个取代基取代。
在一个方面，R2和R3一起形成的基团任选被1个取代基取代。
在一个方面，R2和R3一起形成的基团任选被2个取代基取代。
在一个方面，R2和R3一起形成的基团任选被3个取代基取代。
在一个方面，A任选被0个取代基取代。
在一个方面，A任选被1个取代基取代。
在一个方面，A任选被2个取代基取代。
在一个方面，A任选被3个取代基取代。
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基基团独立任选被0个取代基取代。
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基基团独立任选被1个取代基取代。
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基基团独立任选被2个取代基取代。
在一个方面，R6和R7中的苯基和杂芳基基团独立任选被3个取代基取代。
在另一方面，本发明涉及制备4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(IIB)化合物或其盐：
Figure BPA00001408959800141
与式(IIIB)化合物反应：
Figure BPA00001408959800142
和，之后，在需要或希望的情况下，进行以下步骤中的一个或多个：
i)形成其药学上可接受的盐；和
ii)纯化所述产物。
在一个具体方面，所述芳基肼为盐酸盐。
式(I)化合物的一个具体实例为4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸。在一个方面，将其制备成纯多晶型体。具体而言，该化合物为晶体(本文中称为“4型体”)，在采用CuKa射线测定时，它的X射线粉末衍射图在2θ＝16.2°附近具有峰。合适地，所述化合物为晶体，它的X射线粉末衍射图在2θ＝16.2°和20.6°附近具有至少两个特征峰，例如在2θ＝16.2、20.6和17.7°附近具有特征峰，更具体而言在2θ＝16.2、20.6、17.7、10.8和15.5°附近具有特征峰，更具体地在2θ＝16.2、20.6、17.7、10.8、15.5、20.9、26.1、11.6、26.7和18.1°附近具有特征峰，其中任何所述值可为+或-0.5°2θ。
例如，所述化合物为晶体，采用CuKa射线时，它的X射线粉末衍射图基本上与图1中所示X射线粉末衍射图相同。
表C
该药剂的4型体的十个最显著的X射线粉末衍射峰
  2θ角(2θ)   相对强度
  16.2   vs
  20.6   s
  17.7   s
  10.8   s
  15.5   m
  20.9   m
  26.1   m
  11.6   m
  26.7   m
  18.1   m
4型体的DSC分析显示了在262.0℃的峰，然后，以312.0℃为起始温度随后熔融。4型体的DSC热分析图显示于图2中。这类型体可采用下面举例说明的方法制备。
4型体的另一更纯样品产生图3中所示的XPRD图。晶面间距的位置显示于表D。
表D
4型体的晶面间距
Figure BPA00001408959800151
Figure BPA00001408959800161
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体从THF、水和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体从THF和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体从DMF和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体从乙酸和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体从2-甲基THF和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸水合物从THF、水和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸水合物从THF和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸水合物从DMF和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸水合物从乙酸和乙腈中重结晶来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及通过使4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸水合物从2-甲基THF和乙腈中重结晶来制备来制备4-[4-(2-金刚烷基-氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体。
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：14.3和
Figure BPA00001408959800171
Figure BPA00001408959800172
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：14.3、5.5、13.1和
Figure BPA00001408959800173
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：14.3、5.5、13.1、7.2和
Figure BPA00001408959800174
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：5.5和
Figure BPA00001408959800175
Figure BPA00001408959800176
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：5.5、14.4、16.7和
Figure BPA00001408959800177
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：5.5、14.4、16.7、5.1、13.1和
Figure BPA00001408959800178
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：8.1和
Figure BPA00001408959800181
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：8.1、13.2、17.9和
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：8.1、13.2、17.9、5.9、6.4和
Figure BPA00001408959800184
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：14.2和
Figure BPA00001408959800185
Figure BPA00001408959800186
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：14.2、10.1、7.1和
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：14.2、10.1、7.1、6.4、5.6和
Figure BPA00001408959800188
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：4.71和
Figure BPA000014089598001810
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：4.71、6.3、7.6和
Figure BPA000014089598001811
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：12.7和
Figure BPA00001408959800191
Figure BPA00001408959800192
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：12.7、5.7、16.3和
Figure BPA00001408959800193
本发明的另一方面涉及4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的晶体，它的X射线衍射图在以下晶面间距值具有峰：12.7、5.7、16.3、5.5和
Figure BPA00001408959800194
通过以下实施例对本发明进行说明。
用于实施例中的缩写
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
MIBK＝甲基异丁基酮
MTBE＝甲基叔丁基醚
TGA＝热重分析
THF＝四氢呋喃
XRPD＝X射线粉末衍射
步骤1：
实施例1
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺的合成
Figure BPA00001408959800195
向2-金刚烷胺盐酸盐(25.0g，0.13mol)在水(75.0ml，3.0相对体积)中的悬浮液中加入甲苯(100.0ml，4.0相对体积)。将10.0％w/w氢氧化钠水溶液(1.25mol.eq)加入以上溶液中并搅拌10至15分钟。分离有机层并用甲苯(75.0ml，3.0相对体积)将水层再萃取并与分离的有机层合并。合并的有机层经5.0％w/w氯化钠溶液(75ml，3.0相对体积)洗涤并分离。将新戊酰基乙酸乙酯(26.01g，0.15mol)加入有机层中，将反应物在110至112℃加热回流。在4至5小时内共沸收集所述溶剂(4-5相对体积)。将反应物冷却至40-45℃并在35-40℃加入正庚烷(200.0ml，8.0相对体积)，然后在30-35℃加入DMF-DMA(26.45g，0.20mol)和三乙胺(13.48g，0.13mol)。将反应物温度升高至90-93℃并保持2-3小时。在反应过程中共沸收集作为副产物产生的甲醇。将反应物冷却至20-25℃并在该温度搅拌1.0小时。将沉淀产物过滤，用正庚烷(100.0ml，4.0相对体积)床洗涤并将产物在35-40℃真空干燥(50-100mbar)3-4小时，得到(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(产率，86％)。由于发现产物在室温下不稳定，在氮气气氛下将产物包装好并在10℃以下储存。
实施例2：
向2-金刚烷胺盐酸盐(25.0g，0.13mol)在水(75.0ml，3.0相对体积)中的悬浮液中加入甲苯(100.0ml，4.0相对体积)。将10.0％w/w氢氧化钠水溶液(1.25mol.eq)加入以上溶液中并搅拌10至15分钟。分离有机层并用甲苯(75.0ml，3.0相对体积)将水层再萃取并与分离的有机层合并。合并的有机层经5.0％w/w氯化钠溶液(75ml，3.0相对体积)洗涤并分离。将新戊酰基乙酸乙酯(26.01g，0.15mol)加入有机层中，将反应物在110至112℃加热回流。在4至5小时内共沸收集所述溶剂(4-5相对体积)。将反应物冷却至40-45℃并在35-40℃加入正庚烷(200.0ml，8.0相对体积)，然后在相同温度下加入DMF-DMA(26.45g，0.20mol)。将反应物温度升高至85-90℃并保持4-5小时。在反应过程中共沸收集作为副产物产生的甲醇。将反应冷却至20-25℃并在该温度搅拌1.0小时。将沉淀产物过滤，用正庚烷(100.0ml，4.0相对体积)床洗涤并将产物在35-40℃真空干燥(50-100mbar)3-4小时，得到(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(产率，72％)。由于发现产物在室温下不稳定，在氮气气氛下将产物包装好并在10℃以下储存。
色谱条件：
Sunfire C18，150x4.6mm，5μ，使用的流动相为使用甲醇作为有机溶液的磷酸氢二钠缓冲液，1.0mL/min流速，注入体积为20μL，使用折射率检测器的运行时间为20分钟。
停留时间：
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RT：11.0min
(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RRT：1.18min.
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，1.47(2H，d)，1.69-1.83(10H，m)，2.03(2H，d)，2.92(6H，s)，3.90(1H，d)，7.24(1H，s)，7.94(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝333
在需要的情况下，可分离N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酰胺中间体：
色谱条件：
HP-5MS柱，载气为氦气，1.0mL/min流速，溶剂延迟达1.5min，炉温＝起始50℃，保持2min，然后以20℃/min的升温速率升高至280℃，注入体积为1.0μL。
保留时间
2-金刚烷胺盐酸盐RT 8.1min
N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RRT：1.617min。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.09(9H，m)，1.50(2H，d)，1.66-1.89(10H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.53(1.4H，s)，3.80-3.94(1H，m)，5.30(0.3H，s)，7.77-7.87(1H，m)，14.43(0.3H，s)(酮形式和烯醇形式的2∶1混合物)
m/z(ESI+)(M+H)+＝278
步骤2：
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的合成(1型体)
Figure BPA00001408959800221
将4-肼基苯甲酸HCl(14.11g，0.075mol)和(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(25.0g，0.075mol)放入夹套反应器中，然后放入异丙醇(315ml，12.6相对体积)和水(35ml，1.4相对体积)。将反应物在20-25℃搅拌约45-60分钟。将容纳物在78-80℃加热回流并在该温度保持90分钟。将反应物冷却至50-55℃，然后在相同温度下加入水(150ml，6相对体积)。将容纳物进一步冷却至环境温度(20-25℃)并在相同温度下搅拌1.0小时。过滤沉淀的产物，然后用异丙醇∶水的1∶1比率的混合物(250ml，10.0相对体积)洗涤，得到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体。将产物在50-55℃真空干燥4-5小时并不经过进一步纯化而用于下一步骤(产率：80％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70-1.96(10H，m)，2.09(2H，d)，3.98-4.01(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.61(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，8.20(1H，d)，13.30(1H，s)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422
m.p.308.8℃(起始)
色谱条件：
Zorbax SB-Aq，150x4.6mm，5μ，使用的流动相为使用乙腈作为有机溶剂的甲酸缓冲液，1.0mL/min流速，注入体积为20μL，使用UV检测器，波长为220、320nm，运行时间为18分钟。
保留时间：
[((2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺RT 14.2min
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸RRT 0.77min(10.0min)
中间体RRT 0.79(11.2min)
步骤(3)：多晶型转化(1型体到4型体)
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸：
将4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体(20.0g，0.047mol)及四氢呋喃(9.0相对体积)和水(0.5相对体积)相继加入合适的夹套反应器中。将容纳物搅拌15分钟，经滤纸过滤并用四氢呋喃(1.0相对体积)洗涤。将合并的滤出液转移到反应器中并将物料温度升高至58-62℃。加入乙腈(20.0相对体积)同时保持温度在55-65℃。将反应物温度升高至68±2℃并在此温度保留22小时。将容纳物冷却至20-25℃并搅拌2小时。过滤产物并用乙腈(5.0相对体积)床洗涤。将湿饼在45-50℃真空干燥(50-100mbar)4小时，得到多晶型体4(80％)。
替代地：
将四氢呋喃(9.0相对体积)和水(0.5相对体积)加入4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体(20.0g，0.047mol)中并将混合物搅拌15分钟，然后经滤纸过滤。用四氢呋喃(1.0相对体积)洗涤残余物并将合并的滤出液转移至反应器中，将反应温度升高至58-62℃。加入乙腈(20.0相对体积)同时保持反应在55-65℃。将反应温度升高至68±2℃，在此温度保持22小时，然后冷却至20-25℃并搅拌2小时。将产物过滤并用乙腈(5.0相对体积)床洗涤。将湿饼在45-50℃真空干燥(50-100mbar)4小时，如通过XRPD证实，得到多晶型体4(产率80％)。
替代地：
将四氢呋喃(10.0相对体积)加入4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体(5.0g，0.012mol)中并将温度升高至58-62℃。加入乙腈(20.0相对体积)同时保持反应在55-65℃。将反应温度在68±2℃保持20小时。将容纳物冷却至20-25℃并搅拌2小时。将产物过滤并用乙腈(5.0体积)洗涤湿饼，然后在真空烘箱中(50-100mbar)、在45-50℃干燥4小时，经XRPD和固态NMR证实，得到多晶型体4(产率90％)。
替代地：
将N，N-二甲基甲酰胺(5.0相对体积)和乙腈(5.0体积)加入4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体(5.0g，0.012mol)中并将反应温度升高至60-65℃。加入乙腈(15.0相对体积)并同时保持温度在55-65℃。将反应温度升高至75-78℃并在此温度保持20小时。将容纳物冷却至20-25℃并搅拌2小时。将产物过滤并用乙腈(5.0相对体积)床洗涤，接着在真空烘箱(50-100mbar)中、45-50℃下干燥4小时，经XRPD证实，得到多晶型体4(产率88％)。
替代地：
将乙酸(10.0相对体积)加入4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体(5.0g，0.012mol)中并将温度升高至75-78℃。加入乙腈(20.0相对体积)并同时保持温度在70-78℃。将混合物在75-78℃搅拌并在此温度保持22小时。将容纳物冷却至20-25℃并搅拌2小时。过滤产物并用乙腈(5.0相对体积)床洗涤，然后在真空烘箱(50-100mbar)中、在45-50℃干燥4小时，经XRPD证实，得到多晶型体4(产率66％)。
替代地：
将2-甲基-THF(10.0相对体积)加入4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体(5.0g，0.012mol)中并将温度升高至70-75℃。加入乙腈(20.0相对体积)并同时保持温度在70-75℃，然后将其在75-78℃搅拌23小时。将容纳物冷却至20-25℃并搅拌2小时。过滤产物并用乙腈(5.0相对体积)床洗涤，然后在真空烘箱(50-100mbar)中、在45-50℃干燥4小时，经XRPD证实，得到多晶型体4(产率93％)。
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(水合物)的合成
Figure BPA00001408959800251
将4-肼基苯甲酸HCl(2.86g，0.010mol)、水(10mL)和甲醇(60mL)加入合适的烧瓶中，然后加入(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(5.10g，0.010mol)在甲醇(30mL)中的溶液。将容纳物在20-25℃搅拌1小时，然后在65-66℃加热回流90分钟。将反应物冷却至40-45℃，然后缓慢加入25％NaOH水溶液(2.0当量)并在相同温度继续搅拌60分钟。将容纳物进一步冷却至环境温度(20-25℃)，缓慢加入10％HCl水溶液(2.7当量)并在相同温度继续搅拌60分钟。加入水(50mL)，过滤沉淀产物并用水(25mL)和甲醇∶水的1∶1比率的混合物(50mL)相继床洗涤，得到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(水合物)。将产物在50-55℃真空干燥4-5小时，经XRPD证实，产生水合形式(产率：86％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70-1.96(10H，m)，2.09(2H，d)，3.98-4.01(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.61(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，8.20(1H，d)
m/z(ESI+)(M+H)+＝422
m.p.309.10℃(起始)
多晶型转化(水合物到4型体)：
4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(4型体)：
将四氢呋喃(10.0相对体积)加入上一步骤获得的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸水合物(4.0g，0.009mol)中，然后将反应温度升温至58-62℃。加入乙腈(20.0相对体积)同时保持反应在55-65℃。将反应温度升高至68±2℃，在此温度保持22小时，然后冷却至20-25℃并搅拌2小时。过滤产物并用乙腈(5.0相对体积)床洗涤。将湿饼在45-50℃真空干燥(50-100mbar)干燥4小时，经XRPD证实，得到多晶型4(产率80％)。
5型体
将20g粗4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸加入500ml反应器中，然后加入四氢呋喃(180.00mL)和水(10.00ml)。将反应物搅拌20分钟，变成清澈溶液。过滤溶液并加入经管线洗去的四氢呋喃(20.00mL)(aline wash off.Tetrahydrofuran was added)。将合并的滤出液加入反应器中并将反应物的温度升高至60℃。
将4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体晶种加入该溶液中，不溶解。将反应物搅拌1小时直到Lasentec探针上的生长看起来已经停止。在5小时内将反应物冷却至15℃，然后搅拌1小时。将产物(固体)真空过滤。将产物吸干5分钟，然后真空干燥(50℃)过夜。通过XRPD(cobolt源)对该固体进行分析，得到基本上以下d值。衍射图参见图4。
5型体的峰
Figure BPA00001408959800261
Figure BPA00001408959800271
6型体
将10mL四氢呋喃∶水(10∶0.5)加入容纳有～400mg 4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的4型体的多区间小瓶(polyblock vial)。将反应物在22℃搅拌2天。2天后所有固体溶解。将溶液收集于烧杯中。5分钟内，固体从溶液中出来。通过XRPD(cobolt源)对该固体进行分析，得到基本上以下d值。衍射图参见图5。
6型体的峰
Figure BPA00001408959800272
Figure BPA00001408959800281
半水合物
多晶型转化成半水合物
向装备有搅拌器和温度计的4颈RB烧瓶中加入4-肼基苯甲酸HCl(2.88g)。将异丙醇(50mL)加入反应物中并将反应物在23-25℃搅拌5分钟。将4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸、烯胺(5.1g[限量试剂]；1.00当量；14.99毫摩尔；5.10g；[实际])溶解于异丙醇(50mL)中。接着在23-25℃下将溶解的烯胺溶液加入4-肼基苯甲酸在IPA中的溶液中。将反应物在23-25℃搅拌1小时。将反应物在80℃加热回流。将反应物在80℃的回流温度保持1小时。在反应完成后，将反应物冷却至25℃并在25℃搅拌1小时。加入50mL纯水并在25℃搅拌1小时。随后将其搅拌另外30分钟。之后，通过布什漏斗将其过滤。用异丙醇和水(50∶50)(50g)进行洗涤。然后将其吸干15分钟。之后将其在50℃真空干燥12小时。通过KF确认水分含量(2％w/w)。通过XRPD(cobolt源)对该固体进行分析，得到基本上以下d值。衍射图参见图6。
半水合物的峰
Figure BPA00001408959800291
DMF溶剂合物
将在40mL二甲基甲酰胺中的5.6g 4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸的1型体在50℃加热两天，然后在25℃冷却，过滤并真空干燥4小时。在样品上进行TGA和DSC，其表明它是二甲基甲酰胺溶剂合物。通过XRPD(Cobolt源)对样品进行分析，得到基本上以下d值。衍射图参见图7。
DMF溶剂合物的峰
Figure BPA00001408959800301
EtOH-溶剂合物
使用波长为
Figure BPA00001408959800302
的Mo源和石墨单色器的单晶X射线衍射分析显示EtOH溶剂合物以晶胞中有4个分子在正交晶系空间群P212121结晶。发现晶胞尺寸为：
a＝7.0600(2)
b＝16.1280(4)
c＝22.0580(4)
α＝90°
β＝90°
γ＝90°
Figure BPA00001408959800311
Z＝4
计算的密度为Dc＝1.24g/cm3。
MeOH溶剂合物
将20mg 4型体加入小容器中。将0.711ml 4型体的饱和MeOH溶液加入该容器中，制备悬浮液。将悬浮液在25℃搅拌7天。之后，将悬浮液在21℃搅拌
Figure BPA00001408959800312
月。通过XRPD(Cu源)对该湿的悬浮液进行分析，得到基本上以下d值。在暴露于实验室空气(21℃，30％相对湿度)时，该物质是不稳定的，这种型体迅速转化成3型体。
衍射图参见图8。
MeOH溶剂合物的峰
Figure BPA00001408959800313
MTBE溶剂合物
将20mg 4型体加入小容器中。将0.711ml MTBE加入该容器中，制备悬浮液。将悬浮液在25℃搅拌7天。通过XRPD(Cu源)对湿悬浮液进行分析，得到基本上以下d值。在暴露于实验室空气(21℃，30％相对湿度)时，该物质是不稳定的，这种型体迅速转化成水合物。
衍射图参见图9。
MTBE溶剂合物的峰
Figure BPA00001408959800321
X射线粉末衍射
按照标准方法进行X射线衍射(本文中称为XRPD)分析，所述标准方法可在Kitaigorodsky，A.I.(1973)，Molecular Crystals and Molecules，Academic Press，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-rayDiffraction Procedures，John Wiley & Sons，New York中找到。不使用任何内参物测定X射线粉末衍射数据。
通过将薄层样品装在零背景夹具、单晶硅或不锈钢夹具上(深度为2mm)测定X射线粉末衍射图。使样品旋转(以改善计数统计)并使用自动变化发散狭缝。
使用具有Xcelerator检测器的PanAlytical X’Pert PROθ-2θ衍射仪对5型体、6型体、半水合物和DMF溶剂合物进行分析。通过在40kV和30mA运行的钴管产生波长为1.78901埃的X射线。
使用具有Xcelerator检测器的PanAlytical X’Pert PROθ-2θ衍射仪对MeOH溶剂合物和MTBE溶剂合物进行分析。通过在40kV和30mA运行的铜管产生波长为1.5406埃的X射线。
在Bragg-Brentano几何光路中获得的其X射线粉末衍射(XRPD)图。X射线粉末衍射领域中的技术人员将认识到：峰的相对强度可受到，例如尺寸在30微米以上的粒子和可影响样品分析的不单一长宽比的影响。技术人员还将认识到：反射位置可受到样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零点校正的影响。样品的表面平整度可能也有小影响。
已知可获得X射线粉末衍射图，取决于测试条件(如使用的设备或机器)，其具有一个或多个测量误差。在任何XRPD分析中不使用内标物，因此呈现的衍射图数据不应作为绝对值。具体而言，通常知道：X射线粉末衍射图中的强度可能根据试验条件和样品制备(例如，优选取向)而波动(Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley &Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
使用了以下的相对强度定义。
Figure BPA00001408959800331

Claims (19)

1.制备式(I)化合物的方法：
其中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、杂环基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3烯基或C3-7环烷基C2-3炔基，[各自被独立选自如下的1、2或3个取代基任选取代：C1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3烷基S(O)n-(其中n为0、1、2或3)、R5CON(R5’)-、(R5’)(R5”)NC(O)-、R5’C(O)O-、R5’OC(O)-、(R5’)(R5”)NC(O)N(R5’“)-、R5SO2N(R5”)-和(R5’)(R5”)NSO2-(其中R5为被选自羟基、卤素或氰基的1、2或3个取代基任选取代的C1-3烷基；和
R5’和R5”独立选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基被独立选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、羧基和氰基的1、2或3个取代基任选取代，或R5’和R5”及与它们相连的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；
R2选自杂环基、C3-7环烷基(CH2)m-和C6-12多环烷基(CH2)m-(其中m为0、1或2且所述环任选被独立选自R6的1、2或3个取代基取代)；
R3选自氢、C1-4烷基C3-5环烷基和C3-5环烷基甲基(各自任选被1、2或3个氟原子取代)；
R2和R3及与它们相连的氮原子一起形成任选包含选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的饱和单环、双环或桥环体系且所述环体系任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合，其中所得环体系任选被独立选自R7的1、2或3个取代基取代；
R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C(O)O-、R9CON(R9’)-、(R9’)(R9”)NC(O)-、(R9’)(R9”)N-、R9S(O)a-，其中a为0至2、R9’OC(O)-、(R9’)(R9”)NSO2-、R9SO2N(R9”)-、(R9’)(R9”)NC(O)N(R9’“)-、苯基和杂芳基[其中所述苯基和杂芳基基团任选与苯基、杂芳基或任选包含独立选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的饱和或部分饱和的5-或6-元环稠合，所得环体系被独立选自如下的1、2或3个取代基任选取代：C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)r-、C1-4烷基S(O)rC1-4烷基(其中r为0、1或2)]；
R9独立选自被羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基或氰基任选取代的C1-3烷基；
R9’、R9”和R9”’独立选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基被独立选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、羧基和氰基的1、2或3个取代基任选取代)；
A为苯基或杂芳基环(所述苯基或杂芳基环任选在环碳原子上被1、2或3个R10基团取代和在杂芳基基团中存在的环氮上被R11取代)；
R10独立选自C1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)s-、C1-4烷基S(O)sC1-4烷基(其中s为0、1或2)]；
R11独立为任选被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基；
X为直接键、C3-4环烷二基、C3-4环烷亚基、-C(R12)(R13)-、-C(R12)(R13)C(R14)(R15)-、-CH2O-或-CH2S(O)t-(其中t为0、1或2)：
Y为直接键、C3-4环烷二基、C3-4环烷亚基、-C(R16)(R17)-或-C(R18)(R19)C(R20)(R21)-；
其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21独立选自氢和甲基；所述方法包括使其中X和A如针对式(I)所定义的式(II)化合物：
Figure FPA00001408959700021
与其中R1、R2和R3如上所定义且X’表示二烷基氨基(如二甲基氨基)或低级烷氧基(如甲氧基或乙氧基)的式(III)化合物反应：
Figure FPA00001408959700031
和，之后，在需要或者希望的情况下，进行以下步骤中的一个或多个：
i)将所述式(1)化合物转化成另一式(1)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)拆分对映体；
iv)形成其药学上可接受的盐；和
v)纯化所述产物。
2.权利要求1所述的方法，其中通过使其中R1、R2和R3如上所定义的式(IV)化合物：
与其中X’如上所定义的式(V)缩醛：
反应获得所述式(III)化合物。
3.权利要求2所述的方法，其中所述反应在甲苯或甲苯与正庚烷的混合物中进行，且通过加入反溶剂来分离所述产物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述反溶剂为庚烷。
5.以上权利要求任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(IA)化合物：
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，R10选自氢、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S-。
6.以上权利要求任一项所述的方法，其中R1为叔丁基。
7.以上权利要求任一项所述的方法，其中R2为金刚烷基。
8.以上权利要求任一项所述的方法，其中R3为氢。
9.以上权利要求任一项所述的方法，其中Y为直接键。
10.以上权利要求任一项所述的方法，其中A为任选被R10取代的苯基。
11.以上权利要求任一项所述的方法，其中X为直接键。
12.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐，所述方法包括使式(IIB)化合物或其盐：
与式(IIIB)化合物反应的步骤：
Figure FPA00001408959700043
和，之后，在需要或者希望的情况下，进行以下步骤中的一个或多个：
i)形成其药学上可接受的盐；和
ii)纯化产物。
13.权利要求12所述的方法，其中不分离中间体。
14.以上权利要求任一项所述的方法，其中通过水溶液后处理将所述产物纯化，所述水溶液后处理包括包含产物的NaOH水溶液的酸化。
15.以上权利要求任一项所述的方法，其中通过加热纯化产物在乙腈或丙酮中的悬浮液来获得为多晶型的所述产物。
16.制备权利要求2中所定义的式(IV)化合物的方法，所述方法包括使其中R1如权利要求1中所定义、R23为烷基基团的式(VI)化合物：
Figure FPA00001408959700051
与其中R2和R3如权利要求1中所定义的式(VII)化合物反应：
Figure FPA00001408959700052
17.权利要求15所述的方法，所述方法在甲苯中实施且通过加入反溶剂来分离所述式(VI)化合物。
18.权利要求16所述的方法，其中所述反溶剂为正庚烷。
19.权利要求15至17中任一项所述的方法，其中通过将碱加入式(VII)化合物的盐，例如，诸如盐酸盐的酸加成盐的溶液中来现场产生所述式(VII)化合物。
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