KR101221864B1 - 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 - Google Patents

4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101221864B1
KR101221864B1 KR1020077005956A KR20077005956A KR101221864B1 KR 101221864 B1 KR101221864 B1 KR 101221864B1 KR 1020077005956 A KR1020077005956 A KR 1020077005956A KR 20077005956 A KR20077005956 A KR 20077005956A KR 101221864 B1 KR101221864 B1 KR 101221864B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
methyl
kpa
compounds
Prior art date
Application number
KR1020077005956A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070050967A (ko
Inventor
귄터 린츠
페터 지거
게르트 에프. 크레머
베르너 랄
롤프 헤르터
맛티아스 호프만
롤프 슈미트
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35311878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101221864(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20070050967A publication Critical patent/KR20070050967A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101221864B1 publication Critical patent/KR101221864B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems

Abstract

본 발명은 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 신규한 수화물 및 신규한 다형체, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
다형체, 약제학적 조성물, 활성 물질, 자가면역 질환

Description

4-［［(7Ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-Ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도{Hydrates and polymorphs of 4-[[(7Ｒ)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments}
본 발명은 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 신규한 수화물 및 신규한 다형체, 이들의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화합물 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드는 폴로형 키나제(polo-like kinase; PLK)로서 진핵세포 주기 조절에서 중요한 역할을 한다.
화합물 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6- 옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112007020671210-pct00001
유사한 디하이드로프테리디논이 국제 공개공보 제WO 03/020722호에 기재되어 있다.
본 발명은 증식 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 신규한 수화물 및 신규한 다형체 형태를 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007020671210-pct00002
화학식 I의 화합물의 수화물이 1수화물인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 수화물이 3수화물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 무수물에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 무수물이 I형 무수물로서 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 무수물이 II형 무수물로서 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 무수물이 III형 무수물로서 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의, 상기 기재된 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 수화물들 및 다형체 형태들 중의 하나 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식 억제 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 수화물 및 다형체 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암, 감염, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 수화물 및 다형체 형태의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 폴로형 키나제 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 수화물 및 다형체 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 폴로형 키나제 PLK-1 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 I의 화합물의 수화물 및 다형체 형태를 사용하는 것이 바람직하다.
활성 물질이 경구로, 장내로, 정맥내로, 복막내로 또는 주사로 투여되는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 수화물 및 다형체 형태를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007020671210-pct00003
Figure 112007020671210-pct00004
또한, 본 발명은 염기의 존재하에 승온(80 내지 180℃), 바람직하게는 130℃에서 디메틸카보네이트로 메틸화시키는, 화학식 9의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 9
Figure 112007020671210-pct00005
또한, 본 발명은 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007020671210-pct00006
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
화학식 4
Figure 112007020671210-pct00007
또한, 본 발명은
이소프로판올/물 또는 아세톤/물의 용매 혼합물 속의 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계(a),
화학식 I의 화합물의 1수화물을 용매 혼합물로부터 결정화시키는 단계(b) 및
화학식 I의 화합물의 1수화물을 분리시키는 단계(c)를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 1수화물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 1수화물을 70% 이상의 상대 습도에 둠으로써, 화학식 I의 화합물의 3수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
화학식 I의 화합물의 1수화물을 무수 질소로 세정하는 단계(a) 또는
화학식 I의 화합물의 1수화물을 약 70℃, 바람직하게는 70 내지 120℃, 특히 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도에 두는 단계(b)를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 III형 무수물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 III형 무수물을 용융시키고, 이어서 용융물을 140℃ 이상, 바람직하게는 140℃ 내지 160℃에서 결정화시킴으로써, 화학식 I의 화합물의 I형 무수물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
에틸 아세테이트/메틸-3급-부틸에테르의 비가 바람직하게는 3:5(v/v)인 에틸 아세테이트와 메틸-3급-부틸에테르와의 용매 혼합물 또는 메틸-이소부틸케톤/사이클로헥산의 용매 혼합물 속의 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계(a),
화학식 I의 화합물의 I형 무수물을 용매 혼합물로부터 결정화시키는 단계(b) 및
화학식 I의 화합물의 I형 무수물을 분리시키는 단계(c)를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 I형 무수물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
에틸 아세테이트 속의 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계(a),
화학식 I의 화합물의 II형 무수물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하는 단계(b) 및
화학식 I의 화합물의 II형 무수물을 분리시키는 단계(c)를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 II형 무수물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
화학식 I의 화합물의 II형 무수물을 용융시키는 단계(a) 및
용융물을 185℃ 이상, 바람직하게는 185 내지 200℃에서 결정화시키는 단계(b)를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 I형 무수물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 합성방법으로 제조할 수 있다. 이러한 합성은 반응식 1에 도시되어 있고, 당해 합성방법은 본 발명을 이의 내용으로 제한함이 없이 본 발명을 기재하는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112007020671210-pct00008
아닐린 단편 4 의 제조
화학식 3의 화합물의 제조
Figure 112007020671210-pct00009
변형 1A:
디클로로메탄 1.2L 속의 3-메톡시-4-니트로벤조산 2 100g(0.507mol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 163g(0.508mol) 및 에틸디이소프로필아민 192mL(1.1mol)의 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 1-메틸-4-아미노피페리딘 1 58g(0.508mol)을 수득된 용액에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 600mL로 증발시키고 유기 상을 1M 암모니아 용액 80mL로 5회 세척한다. 유기 상을 증발로 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아(15:1:0.1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 증발 제거하고 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화시킨다. 화학식 3의 생성물 123g을 수득한다.
변형 1B:
3-메톡시-4-니트로벤조산 2 4.00㎏(20.3mol)을 톨루엔 54L 속에 넣는다. 톨루엔 16L를 상압하에 증류 제거한다. 혼합물을 105℃로 냉각시키고 톨루엔 2L 속의 디메틸포름아미드 40mL를 첨가한다. 재킷 온도 120℃에서, 티오닐 클로라이드 2.90㎏(24.3mol)을 30분 내에 유동하도록 하고 혼합물을 톨루엔 4L로 세정한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 톨루엔 12L를 상압하에 증류 제거한다. 반응기의 내용물을 냉각시킨다. 톨루엔 2L 속의 1-메틸-4-아미노피페리딘 1 2.55㎏(22.3mol) 및 톨루엔 2L 속의 트리에틸아민 2.46㎏(24.3mol)의 용액을 55 내지 65℃에서 유동하도록 한다. 혼합물을 톨루엔 4L로 세정한다. 현탁액을 1시간 동안 교반한다. 물 20L를 유동하도록 하고 농축 염산(36%) 3.08㎏(30.4mol)을 35 내지 40℃에서 첨가한다. 혼합물을 물 2L로 세정한다. 35 내지 40℃에서 2개의 상이 형성된다. 유기 상을 분리 제거하고 생성물을 함유하는 수성 상을 반응기로 반송시킨다. 이를 물 4L로 세정한다. 감압하에 물 3.2L를 50℃에서 증류 제거한다. 수산화나트륨 용액(50%) 4.87㎏(60.9mol)을 40℃에서 잔류하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 물 4L로 세정한다. 생성물 현탁액을 22℃로 냉각시키고 당해 온도에서 30분 동안 교반한다. 현탁액을 흡인여과시키고 필터 케이크를 물 40L로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 40℃에서 건조시킨다. 생성물 5.65㎏을 수득한다.
화학식 4의 화합물의 제조:
Figure 112007020671210-pct00010
변형 2A
메탄올 2L 속의 화학식 3의 화합물 145g(0.494mol)의 용액을 목탄(10%)상 팔라듐 2g의 존재하에 4bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발로 농축시킨다. 화학식 4의 생성물 128g을 수득한다.
변형 2B
탈염수 25L를 화학식 3의 화합물 5.00㎏(17.0mol) 및 활성화 목탄(공업용 등급) 600g에 첨가한다. 이어서, 아세트산 2.05㎏(34.1mol)을 첨가한다. 현탁액을 22 내지 25℃에서 15분 동안 교반한다. 탈염수 3L 속에 현탁된 목탄(10%)상 팔라듐 500g을 첨가하고 혼합물을 탈염수 2L로 세정한다. 반응기의 내용물을 40℃로 가열하고 수소의 흡수가 종료될 때까지 혼합물을 당해 온도에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 탈염수 10L로 세척한다. 결정화를 위해, 여액을 반응기로 옮기고 운반 용기를 탈염수 5L로 세정한다. 반응기 내용물을 50℃로 가열한다. 수산화나트륨 용액(50%, 공업용 등급) 5.45㎏(68.2mol)과 탈염수 7L와의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 45 내지 50℃에서 10분 동안 교반한다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 당해 온도에서 1 내지 1.5시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인여과시키고, 탈염수 30L로 세척하고 진공 건조 컵보드 속에서 45℃에서 건조시킨다. 화학식 4의 생성물 4.13㎏을 수득한다.
디하이드로프테리디논 단편 9 의 제조
아미노산 에스테르 6a - 6d 의 제조
Figure 112007020671210-pct00011
메틸 에스테르 6a , 에틸 에스테르 6b 및 2-프로필 에스테르 6c 를, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/020722호에 따라 문헌에 공지된 방법으로 제조한다. 3급-부틸 에스테르 6d 를 퍼염소산의 존재하에 3급-부틸 아세테이트에 의해 트랜스에스테르화시켜 제조한다[참조: J. Med. Chem., Vol 37, No 20, 1994, 3294-3302]. 아미노산을 하기의 친핵성 치환반응에서 염기의 형태로 또는 염산염으로서 사용할 수 있다.
아미노산 아미드 6e 및 6f 의 제조
Figure 112007020671210-pct00012
메틸 에스테르 6a 를 주위 온도에서 40% 수성 메틸아민 용액으로 가아민분해하여 아미노산 아미드 6e 를 제조한다. 자유 아미노산을 커플링 시약으로서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 존재하에 테트라하이드로푸란 속의 5배 과량의 2M 디메틸아민 용액에 의해 아미드 형성시켜 아미노산 아미드 6f 를 제조한다.
화학식 7의 화합물의 제조
Figure 112007020671210-pct00013
메틸에스테르 7a 의 제조
사이클로헥산 10L 속의 아미노산 메틸에스테르 6a 457g(2.06mol) 및 분말화 탄산수소나트륨 693g(8.25mol)의 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5 440g(2.27mol) 및 사이클로헥산 1.5L를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반한다. 반응을 HPLC로 모니터링한다. 결정 제거된 모든 생성물을 재용해시키기 위해, 디클로로메탄 4L를 현탁액에 첨가한다. 황산마그네슘 335g을 첨가한 후, 현탁액을 흡인여과시키고 무기 필터 케이크를 디클로로메탄으로 다시 세척한다. 여액을 감압하에 3.1㎏로 증발시키고 수득된 현탁액을 환류시킨다. 용액을 천천히 냉각시키고 10 내지 15℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 흡인여과시키고 필터 케이크를 사이클로헥산으로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 40℃에서 건조시킨다. 화학식 7a의 화합물(X = 0CH3) 582g을 어두운 황색의 고체로서 수득한다.
친지성 용매, 예를 들면, 예를 들면, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔 및 이들의 혼합물은 화학식 5의 화합물의 친핵성 치환에서 높은 위치선택성을 성취하는 데 특히 적합하다.
화학식 7b의 화합물 내지 화학식 7f의 화합물을 이러한 방법과 유사하게 제조한다. 아미노산 아미드 7e 및 7f 의 반응 동안, 꽤 극성인 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄을 첨가하여 용해도를 개선시킨다.
화학식 8의 화합물의 제조
Figure 112007020671210-pct00014
아세트산 2.8L 속의 화학식 7a의 화합물 560g(1.63mol) 및 라니 니켈 185g의 새로 제조한 현탁액을 75℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수가 종료된 후, 촉매를 여과 제거하고 수소화 용액을 감압하에 증발시킨다. 탈염수 4L 및 에틸 아세테이트 4L를 잔류물에 첨가한다. 생성물을 함유하는 침전물이 상들 사이에서 형성된다. 수성 상을 분리 제거한다. 에틸 아세테이트 2L를 유기 상에 첨가하고 침전물을 흡인여과시킨다. 침전물을 탈염수 600mL 속에 현탁시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 흡인여과시키고 탈염수로 세척한다. 습식 생성물 A 110g을 수득한다.
여액을 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 유기 상을 증발로 농축시킨다. 적갈색의 잔류물 B 380g을 수득하고, 이를 습식 생성물 A와 합한다. 합한 조악한 생성물 A 및 B를 환류 온도에서 에탄올 1.5L 속에 용해시킨다. 용액을 투명하게 여과시키고 필터를 에탄올 150mL로 세정한다. 탈염수 550mL를 환류 온도에서 용액에 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인여과시키고 탈염수/메탄올(1:1), 이어서 탈염수로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 50℃에서 건조시킨다. 화학식 8의 생성물 266g을 고형분으로서 수득한다.
화학식 9의 화합물의 제조(변형 3A)
Figure 112007020671210-pct00015
수소화나트륨(미네랄 오일 속의 60% 분산액) 38g(0.95mol)을 디메틸아세트아미드 2L 속의 화학식 8의 화합물 264g(0.94mol) 및 요오드화 메틸 161g(1.13mol)의 용액에 4 내지 10℃에서 1시간 내에 뱃치식으로 첨가한다. 냉 욕을 제거하고 혼합물을 2시간 내에 20℃에 도달하도록 한다. 이를 10℃로 냉각시키고 수소화나트륨 0.38g(9.5mmol)을 추가로 첨가한다. 혼합물을 10 내지 15℃에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 100mL 및 얼음 1㎏을 반응 용액에 첨가한다. 수득된 현탁액을 탈염수 3L로 희석시킨다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 침전물을 흡인여과시키고 필터 케이크를 탈염수로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 50℃에서 건조시킨다. 화학식 9의 생성물 273g을 무색의 결정으로서 수득한다.
화학식 9의 화합물의 제조(변형 3B)
Figure 112007020671210-pct00016
디메틸카보네이트 400mL 속의 화학식 8의 화합물 100g(356mmol) 및 탄산칼륨 73.8g(534mmol)의 현탁액을 오토클레이브 속에서 130℃로 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 탈염수 300mL 및 에틸 아세테이트 200mL를 교반하면서 첨가한다. 수성 상을 용해되지 않은 염과 함께 분리 제거한다. 용매 500mL를 압력 180mbar 및 가열 욕 온도 70℃에서 유기 상으로부터 증류 제거한다. 탈염수 600mL를 잔류물에 첨가하고 용매 100mL를 압력 150mbar 및 가열 욕 온도 80℃에서 증류 제거한다. 에탄올 350mL를 현탁액에 첨가한 후, 65℃로 가열한다. 용액을 냉각시키고 주입(inoculating)한다. 이를 10℃로 냉각시키고, 침전물을 흡인여과시키고 탈염수와 에탄올(2.5:1)과의 혼합물로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 50℃에서 건조시킨다. 화학식 9의 생성물 95.5g을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007020671210-pct00017
2-메틸-4-펜탄올 800mL 속의 파라-톨루엔설폰산-수화물 201g(1.06mol), 화학식 9의 화합물 209g(706mmol) 및 화학식 4의 화합물 183g(695mmol)의 현탁액을 환류시킨다. 용매 100mL를 증류 제거한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 2-메틸-4-펜탄올 200mL를 첨가하고 용매 120mL를 증류 제거한다. 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 후, 용매 280mL를 추가로 증류 제거한다. 혼합물을 100℃로 냉각시키고 탈염수 1L, 이어서 에틸 아세테이트 0.5L를 반응 용액에 첨가한다. 유기 상을 분리 제거하고 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 0.5L로 세척한다. 디클로로메탄 1.5L 및 에틸 아세테이트 0.5L를 산성 수성 상에 첨가한다. 수성 상의 pH 값을 6N 수산화나트륨 용액 260mL로 pH 9.2로 조정한다. 수성 상을 분리 제거하고 유기 상을 각각의 경우 1N 탄산수소나트륨 수용액 1L로 3회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 생성물 406g을 수득한다.
조악한 생성물을 에틸 아세테이트 1.5L 속에 용해시킨다. 50 내지 55℃에서, 메틸-3급-부틸에테르 2.5L를 첨가한다. 혼합물을 45℃에서 주입하고 주위 온도로 냉각시키면서 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 3.5시간 동안 교반하고 침전물을 흡인여과시킨다. 필터 케이크를 메틸-3급-부틸에테르/에틸 아세테이트(2:1) 및 메틸-3급-부틸에테르로 다시 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 50℃에서 건조시킨다. 화학식 I의 화합물의 결정형 생성물 236g을 I형 무수물로서 수득한다.
결정화:
상기 기재된 결정 I형 무수물 46.5g을 1-프로판올 310mL 속에 용해시키고 투명하게 여과시킨다. 혼합물을 70℃로 가열하고 탈염수 620mL를 첨가한다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 0 내지 10℃로 냉각시키고 시드 결정을 첨가한다. 수득된 현탁액을 0 내지 10℃에서 3시간 동안 교반한다. 이를 흡인여과시키고 차가운 1-프로판올/탈염수(1:2) 및 탈염수로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 50℃에서 건조시킨다. 화학식 I의 화합물의 결정 생성물 40.5g을 1수화물로서 수득한다. 상기 기재된 반응의 조악한 생성물을 1-프로판올/탈염수로부터 결정형 1수화물로서 직접 결정화시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 수화물 및 무수물의 제조는 하기의 방법에 따라 수행할 수 있다. 이러한 방법은 반응식 2에 도시되어 있고, 당해 방법은 본 발명을 이의 내용으로 제한함이 없이 본 발명을 기재하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 다형 특성
Figure 112010050633888-pct00036
본 발명에 따르는 수화물 및 무수물은 DSC/TG(시차주사열용량/열중량) 및 XRD(X선 분말 회절패턴)에 의해 확인한다(표 1 내지 표 5, 도 1A 내지 도 5A).
모든 XRD 분말 회절패턴은 X선 분말 회절분석기(제조사: Bruker D8 Advance)에 의해 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 수득하였다. 회절패턴은 하기의 측정 조건하에 수득하였다. CuKα 방사선(λ= 1.5418Å), 40kV, 40mA.
DSC/TG 측정은 제조사 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)(DSC 821 및 TGA 851)에 의해 제조된 설비를 사용하여 수행하였다. 사용된 샘플은 DSC 측정에 대해 2 내지 10㎎이고 TG 측정에 대해 10 내지 30㎎이었다. 가열 속도는 10K/min이고, 측정은 불활성 대기(질소 플러슁)하에 수행하였다.
화학식 I의 화합물의 1수화물의 일반적인 주위 조건하에 (표준화된) X선 분말 반사 및 이의 강도
2θ
[°]		 dhkl
[Å]		 강도
I/I0[%]
6.07 14.54 62
8.06 10.96 15
9.11 9.7 100
12.23 7.23 24
12.93 6.84 50
13.81 6.41 13
14.29 6.2 76
14.94 5.92 18
16.29 5.44 18
17.01 5.21 15
17.8 4.98 8
18.29 4.85 69
18.6 4.77 32
19.71 4.5 18
19.94 4.45 13
20.43 4.34 7
20.76 4.27 17
21.8 4.07 5
22.64 3.92 65
23.21 3.83 29
23.67 3.76 22
24.38 3.65 7
25.4 3.5 14
25.98 3.43 2
27.01 3.3 3
27.78 3.21 27
28.49 3.13 11
30.41 2.94 9
화학식 I의 화합물의 3수화물의 주위 온도 및 상대습도 90%에서 (표준화된) X선 분말 반사 및 이의 강도
2θ
[°]		 dhkl
[Å]		 강도
I/I0[%]
5.93 14.89 39
6.45 13.68 34
8.69 10.17 100
9.45 9.35 26
11.43 7.74 85
12.5 7.08 8
13.06 6.77 32
13.89 6.37 7
14.57 6.08 19
15.38 5.76 9
16.18 5.47 7
17.04 5.2 25
17.34 5.11 10
18.07 4.91 37
18.59 4.77 21
18.85 4.71 16
19.81 4.48 5
20.52 4.32 15
21.18 4.19 57
22.06 4.03 5
22.96 3.87 15
23.46 3.79 51
24.79 3.59 21
25.74 3.46 7
27.23 3.27 6
28.04 3.18 7
28.8 3.1 15
29.52 3.02 7
29.88 2.99 7
30.58 2.92 5
화학식 I의 화합물의 I형 무수물의 일반적인 주위 조건하에 (표준화된) X선 분말 반사 및 이의 강도
2θ
[°]		 dhkl
[Å]		 강도
I/I0[%]
5.48 16.11 22
6.47 13.65 51
7.88 11.21 31
8.93 9.89 100
9.5 9.31 5
10.74 8.23 22
11.06 7.99 5
13.06 6.78 19
13.81 6.41 9
14.95 5.92 4
15.86 5.58 14
16.71 5.3 10
16.94 5.23 17
18.27 4.85 5
18.65 4.75 20
19.14 4.63 9
20.12 4.41 29
21.32 4.16 5
21.81 4.07 4
22.57 3.94 11
23.44 3.79 4
23.78 3.74 7
24.66 3.61 3
25.28 3.52 7
25.55 3.48 4
27.21 3.27 8
28.03 3.18 2
29.35 3.04 3
30.04 2.97 3
화학식 I의 화합물의 II형 무수물의 일반적인 주위 조건하에 (표준화된) X선 분말 반사 및 이의 강도
2θ
[°]		 dhkl
[Å]		 강도
I/I0[%]
4.76 18.55 50
6.64 13.3 100
7.92 11.15 1
9.03 9.79 3
9.51 9.29 39
11.29 7.83 1
12.39 7.14 37
13.41 6.6 2
14.31 6.18 16
17.1 5.18 1
17.58 5.04 1
18.72 4.74 3
19 4.67 7
19.23 4.61 17
20.04 4.43 5
20.39 4.35 2
21.15 4.2 4
21.57 4.12 2
22.18 4 1
23.07 3.85 4
23.54 3.78 1
24.2 3.67 3
24.65 3.61 1
25.37 3.51 2
26.28 3.39 1
26.74 3.33 1
27.01 3.3 2
27.95 3.19 1
28.13 3.17 1
화학식 I의 화합물의 III형 무수물의 100℃에서 (표준화된) X선 분말 반사 및 이의 강도
2θ
[°]		 dhkl
[Å]		 강도
I/I0[%]
6.49 13.61 41
9.74 9.07 81
10.99 8.04 29
12.56 7.04 21
14.44 6.13 13
14.95 5.92 8
15.72 5.63 59
17.5 5.06 14
17.89 4.95 11
18.8 4.72 29
19.14 4.63 46
19.68 4.51 100
21.58 4.12 50
22.19 4 43
23.09 3.85 40
25.99 3.43 29
27.66 3.22 17
30.74 2.91 12
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 I형 무수물, II형 무수물 및 1수화물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다.
적합한 제제는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 좌제, 용액제, 특히 주사(피하주사, 정맥주사, 근육주사) 및 주입용 용액제, 엘릭시르제, 에멀젼 또는 분산성 분말을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 비율은 전체 조성물의 0.01 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%로, 즉 하기 기재된 용량 범위를 성취하기에 충분한 양으로 존재해야 한다. 필요한 경우, 이러한 용량은 하루에 수회 제공될 수 있다.
예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 지연 방출제와 혼합하여 적합한 정제를 수득할 수 있다. 정제는 몇몇 층을 포함할 수도 있다.
정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용하는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 설탕으로 코팅함으로써, 제피정제를 제조할 수 있다. 지연 방출을 성취하기 위해 또는 불상용성을 막기 위해, 코어는 수개의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 코팅은 가능하게는 상기 정제에서 언급된 부형제를 사용하여 지연 방출을 성취하기 위해 수개의 층으로 이루어질 수도 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면, 사카라이드, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕 및 풍미 향상제, 예를 들면, 풍미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방식으로, 예를 들면, 등장제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염을 첨가하여, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하고, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 임의로 용매화제 또는 용해 조제로서 사용할 수 있고, 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병으로 옮긴다.
예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐로 팩킹하여, 하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다. 예를 들면, 당해 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합함으로써, 적합한 좌제를 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩기름 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 미네랄 분말(예: 고분산성 규산 및 실리케이트), 설탕(예: 사탕수수당, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예: 리그닌, 소비된 설파이트 액, 메틸셀룰로오즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
당해 제제는 일반적인 방법, 바람직하게는 경구 경로로, 주사로 또는 경피내로 투여한다. 경구 투여를 위해, 정제는 물론, 상기 언급한 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 타정 공정 동안 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우에, 활성 물질은 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 풍미 향상제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 활성 물질의 용액을 적합한 액체 담체와 사용할 수 있다. 정맥내 사용을 위한 투여량은 1시간당 1 내지 1,000㎎, 바람직하게는 5 내지 500㎎이다.
그러나, 체중, 투여경로, 각각의 약물 반응성, 이의 제형의 성질 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 상기 투여량을 벗어나는 경우가 종종 필요할 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에, 상기 기재된 최소 용량보다 적은 양으로 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에 상한치를 초과해야 하는 경우도 있다. 다량을 투여할 때, 1일에 걸쳐 다수의 소량 용량으로 이를 분할하는 것이 권장된다.
하기 제형 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 예시한다.
약제학적 제형의 실시예
A)
정제 정제당
활성 물질 100㎎
락토즈 140㎎
옥수수 전분 240㎎
폴리비닐피롤리돈 15㎎
마그네슘 스테아레이트 5㎎
500㎎
미세하게 분쇄된 활성 물질, 락토즈 및 일부량의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 후, 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 습윤시키고, 혼련하고, 습식 과립시키고 건조시킨다. 과립, 잔량의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 형태 및 크기의 정제를 제조한다.
B)
정제 정제당
활성 물질 80㎎
락토즈 55㎎
옥수수 전분 190㎎
미세결정성 셀룰로오즈 35㎎
폴리비닐피롤리돈 15㎎
나트륨-카복시메틸 전분 23㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
400㎎
미세하게 분쇄된 활성 물질, 일부량의 옥수수 전분, 락토즈, 미세결정성 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 선별하고 잔량의 옥수수 전분 및 물로 가공하여 과립을 형성시키고, 이를 건조시키고 선별한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하고 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰플 용액
활성 물질 50㎎
염화나트륨 50㎎
주사용수 5mL
활성 물질을 그 자체의 pH의 또는 임의로 pH 3.5 내지 6.5의 물 속에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 여과시켜 발열성 물질을 제거하고 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 후, 무균화시키고 열 밀봉한다. 앰플은 활성 물질 5㎎, 25㎎ 및 50㎎을 함유한다.

Claims (21)

  1. 삭제
  2. X선 분말 회절패턴이 d=14.54 Å, d=9.7 Å, d=6.2 Å, d=4.85 Å 및 d=3.92 Å에서 강도를 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 1수화물.
    화학식 I
    Figure 112012042329276-pct00038
  3. X선 분말 회절패턴이 d=14.89 Å, d=10.17 Å, d=7.74 Å, d=4.19 Å 및 d=3.79 Å에서 강도를 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 3수화물.
    화학식 I
    Figure 112012042329276-pct00039
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. X선 분말 회절패턴이 d=18.55 Å, d=13.3 Å, d=9.29 Å, d=7.14 Å 및 d=4.61 Å에서 강도를 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 II형 무수물.
    화학식 I
    Figure 112012042329276-pct00040
  7. X선 분말 회절패턴이 d=9.07 Å, d=5.63 Å, d=4.63 Å, d=4.51 Å 및 d=4.12 Å에서 강도를 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 III형 무수물.
    화학식 I
    Figure 112012042329276-pct00041
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 화학식 4의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007020671210-pct00021
    화학식 4
    Figure 112007020671210-pct00022
    화학식 9
    Figure 112007020671210-pct00023
  15. 화학식 8의 화합물을 디메틸카보네이트로 메틸화시킴을 특징으로 하는, 화학식 9의 화합물의 제조방법.
    화학식 8
    Figure 112007036382744-pct00034
    화학식 9
    Figure 112007036382744-pct00035
  16. 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    Figure 112007036382744-pct00024
  17. 화학식 4의 화합물.
    화학식 4
    Figure 112007036382744-pct00025
  18. 화학식 I의 화합물을 1-프로판올 또는 이소프로판올과 물과의 용매 혼합물 에 용해시키는 단계(a),
    화학식 I의 화합물의 1수화물을 용매 혼합물로부터 결정화시키는 단계(b) 및
    화학식 I의 화합물의 1수화물을 분리시키는 단계(c)를 포함하는,
    제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 1수화물의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계(a)에서 화학식 I의 화합물을 1-프로판올과 물과의 용매 혼합물에 용해시키는, 화학식 I의 화합물의 1수화물의 제조방법.
  20. 삭제
  21. 화학식 I의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키는 단계(a),
    화학식 I의 화합물의 II형 무수물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하는 단계(b) 및
    화학식 I의 화합물의 II형 무수물을 분리시키는 단계(c)를 포함하는,
    제6항에 따르는 화학식 I의 화합물의 II형 무수물의 제조방법.
KR1020077005956A 2004-08-14 2005-08-11 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 KR101221864B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019366 2004-08-14
DE04019366.6 2004-08-14
PCT/EP2005/008736 WO2006018222A1 (de) 2004-08-14 2005-08-11 Hydrate und polymorphe des 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamid, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070050967A KR20070050967A (ko) 2007-05-16
KR101221864B1 true KR101221864B1 (ko) 2013-01-14

Family

ID=35311878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077005956A KR101221864B1 (ko) 2004-08-14 2005-08-11 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7728134B2 (ko)
EP (1) EP1778691A1 (ko)
JP (1) JP2008509953A (ko)
KR (1) KR101221864B1 (ko)
CN (1) CN101006090A (ko)
AR (1) AR052404A1 (ko)
AU (1) AU2005274340B2 (ko)
BR (1) BRPI0514351A2 (ko)
CA (1) CA2578098A1 (ko)
EA (1) EA011407B1 (ko)
EC (1) ECSP077249A (ko)
IL (1) IL181302A0 (ko)
MX (1) MX2007001854A (ko)
NO (1) NO20070752L (ko)
NZ (1) NZ553649A (ko)
PE (1) PE20060424A1 (ko)
TW (1) TWI370131B (ko)
UA (1) UA87865C2 (ko)
WO (1) WO2006018222A1 (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20040219338A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Hebrink Timothy J. Materials, configurations, and methods for reducing warpage in optical films
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
TW200808325A (en) * 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008009909A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Astrazeneca Ab Pteridimones as modulators of polo-like kinase
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5406725B2 (ja) 2006-12-14 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2695406A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
MX2010001677A (es) * 2007-08-15 2010-03-11 Vertex Pharma Derivados de 4-(9-(3,3-difluorociclopentil)-5,7,7-trimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5h-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-me toxibenzamida como inhibidores de las proteinas cinasas humanas plk1 a plk4 para el tratamiento de enfermedades proli
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
MX346186B (es) 2008-06-23 2017-03-10 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
CN102020643A (zh) 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011079114A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pteridinones as inhibitors of polo - like kinase
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
RU2016105108A (ru) 2013-07-25 2017-08-30 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ингибиторы факторов транскрипции и их применение
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111520A (ko) * 2014-01-31 2016-09-26 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
JP2017526741A (ja) 2014-08-08 2017-09-14 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体およびその使用
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CR20180199A (es) 2015-09-11 2018-05-25 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotriazolodiazepinas y usos de las mismas
PE20181287A1 (es) 2015-09-11 2018-08-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Ciano tienotriazolpirazinas y usos de las mismas
CN108472295B (zh) 2015-11-25 2022-04-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二价溴结构域抑制剂及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100955589B1 (ko) 2001-09-04 2010-04-30 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
EP0347146B1 (en) 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2645152B1 (fr) 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5043270A (en) 1989-03-31 1991-08-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intronic overexpression vectors
CA2029651C (en) 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5198547A (en) 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
TW274550B (ko) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9418499D0 (en) * 1994-09-14 1994-11-02 Ciba Geigy Ag Process for producing n-methylated organic pigments
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU5814596A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Novartis Ag Process for the catalytic hydrogenation of aromatic nitro compounds
US5698556A (en) * 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
JP3887836B2 (ja) * 1995-12-21 2007-02-28 東ソー株式会社 Ｎ−メチルイミダゾール類の製造法
WO1998011893A1 (en) 1996-09-23 1998-03-26 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate d
CN1312810A (zh) * 1998-08-11 2001-09-12 辉瑞产品公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代1,8－二氮杂萘－4(1h)－酮类化合物
SK3542002A3 (en) * 1999-09-15 2003-04-01 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
DZ3308A1 (fr) 2000-03-06 2001-09-27 Warner Lambert Co Inhibiteurs de tyrosine kinase a base de 5-alkylpyrido [2,3-d] pyrimidines
DE10018783A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10058119A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6806272B2 (en) * 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
PT1908463E (pt) * 2001-12-14 2011-12-19 Merck Serono Sa Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico
MXPA04010169A (es) 2002-05-03 2005-02-03 Schering Ag Tiazolidonas, su preparacion y su uso como medicamentos.
FR2843114B1 (fr) * 2002-08-01 2004-09-10 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de monomethylation d'heterocycles azotes
PL375532A1 (en) 2002-08-08 2005-11-28 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazol-1-yl-thiophene compounds for the treatment of cancer
CN101200457A (zh) 2003-02-26 2008-06-18 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2517010C (en) 2003-03-26 2013-09-24 Wyeth Plasmid dna in combination with recombinant vsv for use in prime-boost immunization regimens
AU2004231342A1 (en) 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
JP2007517828A (ja) * 2004-01-17 2007-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 気道の疾患を治療するための置換プテリジンの使用
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004034623A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2008510770A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｌｋ阻害剤としての新規プテリジノン
EP1784406A1 (de) * 2004-08-27 2007-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
WO2007014838A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
CN101437795A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物
CA2695406A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100955589B1 (ko) 2001-09-04 2010-04-30 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005274340A1 (en) 2006-02-23
PE20060424A1 (es) 2006-06-09
MX2007001854A (es) 2007-03-28
TWI370131B (en) 2012-08-11
TW200619220A (en) 2006-06-16
US20090318457A1 (en) 2009-12-24
US7728134B2 (en) 2010-06-01
AR052404A1 (es) 2007-03-21
US8202867B2 (en) 2012-06-19
IL181302A0 (en) 2007-07-04
AU2005274340B2 (en) 2012-04-05
EA011407B1 (ru) 2009-02-27
EA200700387A1 (ru) 2007-08-31
NZ553649A (en) 2010-11-26
US20060035902A1 (en) 2006-02-16
JP2008509953A (ja) 2008-04-03
EP1778691A1 (de) 2007-05-02
WO2006018222A8 (de) 2006-06-15
WO2006018222A1 (de) 2006-02-23
UA87865C2 (en) 2009-08-25
US20090298840A1 (en) 2009-12-03
US8034816B2 (en) 2011-10-11
ECSP077249A (es) 2007-03-29
CN101006090A (zh) 2007-07-25
CA2578098A1 (en) 2006-02-23
NO20070752L (no) 2007-05-10
KR20070050967A (ko) 2007-05-16
BRPI0514351A2 (pt) 2012-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101221864B1 (ko) 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도
IL175512A (en) A pure crystalline form of aripiprazole
EP2855478A1 (en) Solid forms of an antiviral compound
NZ542040A (en) A process of preparing imatinib
AU2001257213B2 (en) Zolpidem hemitartrate
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR100830002B1 (ko) 시부트라민의 무기산염
JPH0625091B2 (ja) ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物
WO2009030106A1 (en) 7-(4-oximino-3-amino-1-piperidyl)quinolinecarboxylic acid derivatives and their preparation methods
CN112759545B (zh) 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途
CN113999211B (zh) 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
EP0770612B1 (en) Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof
MXPA02000033A (es) Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas.
EP0270692A1 (en) Antiarrhythmic agent
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
KR100372964B1 (ko) 피페리딘유도체결정,이의제조용중간생성물및이의제조방법
WO2013054147A2 (en) Erlotinib salts
US20040097528A1 (en) Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof
WO2024081789A2 (en) Histone demethylase inhibitors for treating cancers
WO2022224269A1 (en) Co-crystals, salts and solid forms of niraparib
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
KR20100125124A (ko) 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법
JPH02111777A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
JPS6089419A (ja) 新規な〔１〕ベンズエピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee