JPH11513679A - 薬剤活性キナゾリン化合物 - Google Patents

薬剤活性キナゾリン化合物

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JPH11513679A JP9515588A JP51558897A JPH11513679A JP H11513679 A JPH11513679 A JP H11513679A JP 9515588 A JP9515588 A JP 9515588A JP 51558897 A JP51558897 A JP 51558897A JP H11513679 A JPH11513679 A JP H11513679A
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ハムリー，ピーター・リチヤード・ジヨン
ピム，オーステイン・デイビツド
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ビートン，ハイドン・グレアム
マキナリ，トマス
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アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
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Abstract

(57)【要約】 R1およびR19は独立して水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、アルキルチオＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり；R2はＨまたはアルキルであり；R3はフェニル、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式芳香族環、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複素環式芳香族環であり、ここでフェニルまたは複素環式芳香族環は場合によりアルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルチオＣ1〜6、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシメチル、アミノ、基-(CH2)c・NHCO2R10、基-(CH2)c・NR5R6または基CO2R11で置換されていてよいか、あるいは、R3は水素またはアルキルＣ1〜8であり、ここでアルキル基は場合によりアミノまたは基-NHCO2R10で置換されていてよく；そして、R4は水素またはアルキルＣ1〜6であるか；あるいは、R3とR4は一緒になって基(CH2)3・Z・(CH2)bを表わし；ｃは整数０〜２である化合物；および製薬上許容しうるその塩は医薬として有用であることが解った。化合物は炎症性疾患の治療において特に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤活性キナゾリン化合物 本発明は新規化合物、その調製方法、それを含有する組成物および医薬として のその使用に関する。 本発明によれば、医薬として使用するための、下記式Ｉ： 〔式中、 R1およびR19は独立して水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、アルキル チオＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり； R3はフェニル、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式芳香族環、また はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複素環式芳香 族環であり、ここでフェニルまたは複素環式芳香族環は場合によりアルキルＣ1 〜6、アルコキシＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルチオＣ1〜6、シア ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシメチル、アミノ、基-(CH2)c・NHCO2 R10、基-(CH2)c・NR5R6または基CO2R11で置換されていてよく、 あるいは、R3は水素またはアルキルＣ1〜8であり、ここでアルキル基は場合に よりアミノまたは基-NHCO2R10で置換されていてよく；そして、 R4は水素またはアルキルＣ1〜6であり； あるいは、R3とR4は一緒になって基(CH2)3・Z・(CH2)bを表わし； ｃは整数０〜２であり； ａおよびｂは独立して整数１〜３であり； ＺはCH2、NH、基＞N(CH2)nYR13、基＞NCOX(CH2)nYR13、基＞NCSX(CH2)nYR13ま たは基＞NCNHX(CH2)nYR13であり； ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり； ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2、NR9または単結合であり； ｎは整数０〜６であり； R13はアルキルＣ1〜6、ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキルＣ1〜6、 シアノ、キノリル、フェニル、ナフチル、窒素原子１個または２個を含む６員の 複素環式芳香族環、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５ 員の複素環式芳香族環またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個 を含む５員の複素環式芳香族環と縮合したベンゼン環であり； ただし、R13は、１つ以上の芳香族環を含む場合にはその環は場合によりアル キルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、スルファモイル 、-NR14R15、-COOR16または-CONR7R8から選択される基１つ以上により置換され ていてよい、という条件は除く； あるいは、R13はフェニル環、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式 芳香族環であるか、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を 含み、 ベンジルオキシまたは場合により置換されたフェニル、または Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む場合により置換され た５員の複素環式芳香族環、 で置換されている５員の複素環式芳香族環であり、 ここで場合により存在する置換基は、アルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフルオロメチルおよ びトリフルオロメトキシであり； ただし、R13はそれが窒素原子少なくとも１個を有する複素環式芳香族環を含 む場合は、その環は場合により窒素に隣接するオキソ基１つ以上で置換されてい てよく、その際環は分子の残りの部分にその窒素原子のうちの１つを介して、ま たは他の方法で結合する、という条件は除く； R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15およびR16は独立して水素またはアルキルＣ1 〜6であり； 更に、ＹがNR9を示す場合は、-NR9R13は一緒になってピロリジンまたはピペリ ジン環を示し； R10はアルキルＣ1〜6を示し；そして R7およびR8は独立して水素、アルキルＣ1〜6、または場合によりアルキルＣ1 〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフル オロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基１つ以上で置換された フェニルであり； ただし、 (ａ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nYR1 3 、基＞NCSX(CH2)nYR13または基＞NCNHX(CH2)nYR13、ただしＸとＹの何れも結合 ではない〕を表わす場合は、ｎは整数２〜４であり；そして (ｂ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nYCN 、基＞NCSX(CH2)nYCNまたは基＞NCNHX(CH2)nYCN〕を表わす場合は、Ｙは単結合 であり、そしてＸもまた単結合を表わすか、あるいは、Ｘは単結合を表わさず、 そしてｎは整数１〜４を表わす〕を有する化合物、または製薬上許容しうるその 塩が提供される。 式Ａ： 〔式中、R3はフェニルまたはベンジルである〕の化合物は既にFinch等（1971，J ．Org．Chem.，36，1463-1465）が開示している。 同様に下記式Ｂ： 〔式中、R1は水素またはクロロである〕の化合物がCarrington（1955，J．Chem. ，Soc.，2527-2528）により開示されている。何れの論文も化合物の有用な薬学 特性を記載していない。 即ち、本発明の別の態様として、下記式Ｉ： 〔式中、 R1およびR19は独立して水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、アルキル チオＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり； R3はフェニル、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式芳香族環、また はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複素環式芳香 族環であり、ここでフェニルまたは複素環式芳香族環は場合に よりアルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルチ オＣ1〜6、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシメチル、アミノ、 基-(CH2)c・NHCO2R10、基-(CH2)c・NR5Ｒ6または基CO2R11で置換されていてよく、 あるいは、R3は水素またはアルキルＣ1〜8であり、ここでアルキル基は場合に よりアミノまたは基-NHCO2R10で置換されていてよく；そして、 R4は水素またはアルキルＣ1〜6であり； あるいは、R3とR4は一緒になって基(CH2)3・Z・(CH2)bを表わし； ｃは整数０〜２であり； ａおよびｂは独立して整数１〜３であり； ＺはCH2、NH、基＞N(CH2)nYR13、基＞NCOX(CH2)nYR13、基＞NCSX(CH2)nYR13ま たは基＞NCNHX(CH2)nYR13であり； ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり； ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2、NR9または単結合であり； ｎは整数０〜６であり； R13はアルキルＣ1〜6、ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキルＣ1〜6、 シアノ、キノリル、フェニル、ナフチル、窒素原子１個または２個を含む６員の 複素環式芳香族環、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５ 員の複素環式芳香族環またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個 を含む５員の複素環式芳香族環と縮合したベンゼン環であり； ただし、R13は、１つ以上の芳香族環を含む場合にはその環は場合によりアル キルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、スルファモイル 、-NR14R15、-COOR16または-CONR7R8から選択される 基１つ以上により置換されていてよい、という条件は除く； あるいは、R13はフェニル環、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式 芳香族環であるか、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を 含み、 ベンジルオキシまたは場合により置換されたフェニル、または Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む場合により置換され た５員の複素環式芳香族環、 で置換されている５員の複素環式芳香族環であり、 ここで場合により存在する置換基は、アルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフルオロメチルおよびトリフルオ ロメトキシであり； ただし、R13はそれが窒素原子少なくとも１個を含む複素環式芳香族環を含む 場合は、その環は場合により窒素に隣接するオキソ基１つ以上で置換されていて よく、その際環は分子の残りの部分にその窒素原子のうちの１つを介して、また は他の方法で結合する、という条件は除く； R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15およびR16は独立して水素またはアルキルＣ1 〜6であり； 更に、ＹがNR9を示す場合は、-NR9R13は一緒になってピロリジンまたはピペリ ジン環を示し； R10はアルキルＣ1〜6を示し；そして R7およびR8は独立して水素、アルキルＣ1〜6、または場合によりアルキルＣ1 〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフル オロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基１つ以上で置換された フェニルであり； ただし、 (ａ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nYR1 3 、基＞NCSX(CH2)nYR13または基＞NCNHX(CH2)nYR13、ただしＸとＹの何れも結合 ではない〕を表わす場合は、ｎは整数２〜４であり；そして (ｂ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nYCN 、基＞NCSX(CH2)nYCNまたは基＞NCNHX(CH2)nYCN〕を表わす場合は、Ｙは単結合 であり、そしてＸもまた単結合を表わすか、あるいは、Ｘは単結合を表わさず、 そしてｎは整数１〜４を表わし； (ｃ) R1、R19、R2およびR4が水素である場合は、R3はフェニルではなく；そし て (ｄ) R1が水素またはクロロであり、そしてR19およびR2が水素である場合は、R3 およびR4の両方がメチルであることはない〕を有する化合物、または製薬上許 容しうるその塩が提供される。 好ましくは、R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)bを表わし、ここでＺは 基＞NCO(CH2)nR13、基＞NCS(CH2)nR13または基＞NCNH(CH2)nR13であり、そしてR13 は場合により置換されたフェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキ サゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピラジニルである 。この場合、ｎは好ましくは０であり、R13は好ましくは置換フェニルであり、 その置換基はパラ位にある。 好ましくは、R1およびR19は独立して水素またはハロゲンであり、より好まし くはR1およびR19の少なくとも１つがフルオロまたはクロロである。R1は特に５ −フルオロまたは５−クロロであり、とりわけ、R1は５−フルオロでありR19は ８−クロロである。 R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)bを表わす場合は、好ましくはａおよ びｂは各々２である。 好ましくはR2は水素である。 R4が水素である場合は、好ましくは、R3はエチル、イソプロピル、シクロプロ ピルまたはシクロブチルであるか；またはフリル、チエニルまたは置換フェニル であり、ここで置換基はフルオロまたはヒドロキシルである。 あるいはまた、R3とR4は一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)bを表わし、その場合 、Ｚは基＞NCO(CH2)nYR13または＞NCSO(CH2)nYR13である。この場合、ｎは０で あり、Ｙは単結合であり、そしてR13はアルキルＣ1〜6またはクロロアルキルC3 〜6であるか；またはｎは２であり、Ｙが酸素であり、そしてR13が場合により置 換されたフェニルである。 本発明の１つの特定の態様において、下記式ＩＡ： 〔式中、 R1は水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6またはハロゲンであり； ａおよびｂは独立して整数１〜３であり； ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり； ＹはＯ、Ｓ、NR9または単結合であり； ｎは整数０〜４であり； R13はアルキルＣ1〜6、シアノ、トリフルオロメチル、フタルイミド、キノリ ル、フェニル、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式芳香族環、Ｏ、Ｎ およびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複 素環式芳香族環またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む ５員の複素環式芳香族環と縮合したベンゼン環であるか； ただし、R13はそれが１つ以上の芳香族環を含む場合には、その環は場合によ りアルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1 〜6、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニルメチル、スルホ ニルアミノ、-NR14R15、-COOR16または-CONR7R8から選択される基１つ以上によ り置換されていてよい、という条件は除く； またはR13はベンジルオキシでまたは場合により置換されたフェニルで置換さ れたフェニル環、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含 む場合により置換された５員の複素環式芳香族環であり、ここで場合により存在 する置換基はアルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコ キシＣ1〜6、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシであり； R2、R14、R15、R16およびR9は独立して水素またはアルキルＣ1〜6であり ； 更に、ＹがNR9を示す場合は、-NR9R13は一緒になってピロリジンまたはピペリ ジン環を示し；そして R7およびR8は独立して水素、アルキルＣ1〜6、または場合によりアルキルＣ1 〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6およびトリ フルオロメチルから選択される基１つ以上で置換されたフェニルであるが； ただし、 (ａ) ＸもＹも単結合ではない場合は、ｎは整数２〜４であり； (ｂ) R13がシアノである場合はＹは単結合であり、そして各Ｘもまた単結合を 表わすか、あるいはＸは単結合を表わさず、そしてｎは整数１〜４ を表わす〕を有する化合物および製薬上許容しうるその塩が提供される。 更に別の本発明の態様においては、医薬として使用するための、下記式ＩＢ： 〔式中、 R1は水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、アルキルチオＣ1〜6またはハ ロゲンであり； R3はフェニルまたは窒素原子１〜３個を含む６員の複素環式芳香族環であり、 ここでフェニルまたは複素環式芳香族環は場合によりアルキルＣ1〜6、アルコキ シＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルチオＣ1〜6、シアノ、トリフルオロ メチル、ニトロ、ヒドロキシメチルまたは基-NR5R6で置換されていてよい； または、R3は場合によりアルキルＣ1〜6またはハロゲンで置換されたＯ、Ｎお よびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複素環式芳香族環である か； または、R3は水素またはアルキルＣ1〜8であり；そして R2、R4、R5およびR6は独立して水素またはアルキルＣ1〜6である〕を有する化 合物または製薬上許容しうるその塩が提供される。 本発明によれば、更に下記工程： (ａ) 下記式II： 〔式中、R1、R2およびR19は前述の通り定義される〕の化合物またはその酸塩の 下記式III： 〔式中、R3およびR4は前述の通り定義される〕の化合物または保護されたその誘 導体との反応； (ｂ) R2が水素である式Ｉの相当する化合物のアルキル化によるR2がアルキルＣ 1〜6である式Ｉの化合物の調製； (ｃ) 相当するニトロまたはアジド化合物の還元による置換基１つ以上がアミノ 基を含む式Ｉの化合物の調製； (ｄ) R13が置換基-COOHを含む式Ｉの化合物とアミンR7R8NHとの反応によるR13 が置換基-CONR7R8を含む式Ｉの化合物の調製； (ｅ) R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NHである式Ｉの化 合物と下記式IV： R13Y(CH2)nXCOL IV 〔式中、R13、Ｘ、Ｙおよびｎは前述のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の 化合物との反応による、R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが基 ＞NCOX(CH2)nYR13である式Ｉの化合物の調製； (ｆ) R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NHである式Ｉの化 合物と下記式Ｖ： R13SO2L Ｖ 〔式中、R13は前述のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の化合物との反応に よる、R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが基＞NSO2R13である式 Ｉの化合物の調製； (ｇ) R11またはR16が水素である化合物のエステル化による、R3またはR13がそ れぞれ基-COOR11または-COOR16で置換された環であり、そしてR11またはR16がア ルキルＣ1〜6である式Ｉの化合物の調製； (ｈ) 原子１つ以上が保護されている式Ｉの化合物の脱保護； (ｉ) 下記式ＸXII： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義され、そしてL″は脱離基で ある〕の化合物またはその保護された誘導体とアンモニアまたはその脱保護され た誘導体との反応； (ｊ) 式ＸＸVIII(ａ)またはＸＸVIII(ｂ)： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義される〕の互変異性化合物 またはその保護された誘導体の脱酸素反応； (ｋ) 下記式ＸＸIX： 〔式中、R1、R3およびR19は前述の通り定義される〕の化合物またはその保護さ れた誘導体の還元による、R1とR4がともに水素である式Ｉの化合物の調製； および所望により、得られた式Ｉの化合物またはその塩の、製薬上許容しうる その別の塩への変換、またはその逆； を包含する式Ｉの化合物製薬上許容しうるその塩の調製方法が提供される。 工程(ａ)では、式IIおよびIIIの化合物の反応は、室温から溶媒沸点の間の温 度で不活性溶媒中、または室温から200℃の間の温度で溶媒を用いないで、１〜7 2時間、または反応が終了するまで、反応体を撹拌することにより行ってよい。 アセタールまたはケタールのような保護された形態でカルボニル化合物IIIを使 用することが望ましい場合が多く、またケトンについてはエチレンケタールが特 に適することが解った。エチレンケタールは当該技術分野で良く知られた条件下 エチレングリコールとケトンを縮合させることにより容易に生成される。 工程(ｂ)では、アルキル化反応は、当該技術分野で良く知られた方法により行 ってよい。例えば、アミンをハロゲン化アルキル、特に臭化物またはヨウ化物と 反応させることができる。 工程(ｃ)では、還元は金属触媒の存在下、水素雰囲気下不活性溶媒中反応体を 撹拌することにより接触還元的に、あるいは、例えば酸、例えば塩酸中金属また はハロゲン化金属(例えば鉄、スズまたは塩化スズ(II))の作用により行ってよい 。 工程(ｄ)では、酸とアミンの反応は、縮合剤、例えばN,N′-カルボニルジイミ ダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、不活性溶媒中行うか 、または酸をまず例えばアシルクロリドに変換させることにより活性化し、その 後、アミンと反応させてもよい。 工程(ｅ)および(ｆ)では、反応は塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミ ンの存在下、周囲温度で不活性溶媒中で反応体を混合することにより行ってよい 。種々の脱離基Ｌを使用できるが、Ｌがハロゲン、特に塩素または臭素であるの が好ましい。 工程(ｇ)ではエステル化反応を当該技術分野で良く知られた条件下に行ってよ い。例えば、場合により活性化（例えばアシルクロリドとして）していてよい酸 を酸または塩基触媒の条件下適切なアルコールと反応させてよい。 工程(ｈ)では、アミンおよびヒドロキシル基のための保護基には、アルキル、 アラルキル、アシル、アルコキシアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホ ニルおよびトリアルキルシリルが包含される。基がアルキル、アシルまたはアル コキシアシルである場合は、この基は加水分解により除去してよい。アラルキル 基は水素化分解により除去してよい。アルキルスルホニルまたはアリールスルホ ニル基は例えば亜鉛および酢酸またはナトリウムおよびアンモニアを用いる還元 により除去してよい。トリアルキルシリル基はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム フロリドとの反応により除去してよい。他の保護基およびその除去に関する詳細 な方法はGreeneとWuto による「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第２版(1991)に記載され ている。 工程(ｉ)の適当な脱離基L″には、塩素、アルコキシ、アルキルチオおよびト リフルオロメタンスルホニルオキシが包含される。反応は、溶媒中アンモニアを 用いて、または金属アミド塩を用いて行ってよい。 工程(ｊ)および(ｋ)では接触還元または水素化物との反応のような適当な還元 方法を用いてよい。 式Ｉの化合物の塩は遊離の塩基またはその塩を１等量以上の適切な酸と反応さ せることにより形成してよい。反応は塩が不溶の溶媒または媒体、例えばジエチ ルエーテル、または塩が可溶の溶媒、例えばジオキサン、エタノール、テトラヒ ドロフランまたは水、または真空下または凍結乾燥により除去できる溶媒の混合 物中で行ってよい。反応は複分解法であってよく、あるいは、イオン交換樹脂上 で行ってもよい。 式IIの化合物は、下記式VI： 〔式中、R1、R2およびR19は前述のとおり定義される〕の化合物の還元により調 製してよい。 本反応工程は、昇温加圧下、典型的には65℃３気圧で、極性溶媒、例えばエタ ノール中ラニーニッケルと水素で化合物を処理することにより行ってよい。適当 と考えられる別の反応操作法には、Pd／ＣまたはRh／Alによる水素雰囲気下式VI の化合物の処理がある。 式VIの化合物は、下記式VII： 〔式中、R1、R2およびR19は前述のとおり定義される〕の化合物と塩酸ヒドロキ シルアミンとの反応により調製してよい。 この方法では２種の反応体を、溶媒、例えばメタノール中、ナトリウムメトキ シドのような塩基の存在下で加熱してよい。 式IIの化合物の別の調製方法としては、トリアルキルアルミニウム試薬の存在 下で塩化アンモニウムに式VIIの化合物を反応させる方法、または酸の存在下エ タノールのような第１アルコールに式VIIの化合物を反応させ、その後、塩化ア ンモニウムで処理する方法が挙げられる。 R19が５−ヒドロキシである式IIの化合物は下記式VIII： 〔式中、ＲはR2が水素である化合物を得る場合はＲは-NO2、またはNHR2であり、 そしてR1およびR2は前に定義した通りである〕のベンズイソオキサゾール誘導体 の還元により調製してよい。 この反応では、還元は昇温加圧下、典型的には65℃３気圧で、極性溶媒、例え ばエタノール中水素下にラニーニッケルを用いて式VIIIの化合物を撹拌すること により行ってよい。 式VIIIの化合物は、下記式IX： 〔式中、ＲおよびR1は前述の通り定義され、L′は脱離基、特にハロゲンまたは ニトロである〕の化合物とＮ−ヒドロキシカルバミン酸のアルキルエステルとの 反応により調製してよい。この工程は、好ましくは非プロトン性極性溶媒、例え ばDMF中塩基性溶媒、例えばアルカリ金属の水酸化物を用いて実施してよい。Ｎ −ヒドロキシカルバミン酸のｔ−ブチルエステルが特にこの工程に適することが 解っている。 R2がアルキルＣ1〜6である式VIIの化合物は、R2が水素である相当する化合物 のアルキル化により調製してよい。あるいは、R2がアルキルＣ1〜6である式VII の化合物は、下記式VII′： 〔式中、R1およびR19は前述のとおり定義され、R2は水素である〕のアミドのア ルキル化、次いでアミドの加水分解により調製してよい。 アルキル化反応は、場合により塩基触媒、例えばアルカリ金属の炭酸塩、水酸 化物、アルコキシドまたは水素化物の存在下、極性溶媒、例えばDMF中、ハロゲ ン化アルキルでR2が水素である式VIIまたは式VII′の化合物を処理することによ り行ってよい。加水分解反応は当該技術分野で良く知られた条件下で行ってよい 。 R2が水素である式VIIおよび式VII′の化合物およびIXの化合物は知られて いるか、またはそれ自体知られた方法により調製することができる。 R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCOX(CH2)nYR13または ＞NSO2R13である式IIIの化合物は下記式Ｘ： 〔式中、ａおよびｂは前述の通り定義される〕の化合物または保護されたその誘 導体を、式IVまたはＶの試薬とそれぞれ反応させることにより調製できる。 この工程は塩基、例えばピリジンの存在下、不活性溶媒、例えば酢酸エチル、 ジクロロメタンまたはDMF中で行われる。 R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCOX(CH2)nYR13である 式IIIの化合物は式Ｘの化合物を下記式XI： 〔式中、R13、Ｘ、Ｙおよびｎは前述の通り定義される〕のイミダゾール誘導体 と反応させることにより調製できる。 この工程はジクロロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中反応体 を混合することにより行うことができる。 R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCONR9R13である式III の化合物は式Ｘの化合物を下記式XII′： 〔式中、R9およびR13は前述の通り定義され、Ａはアルキル基であり、Halはハロ ゲン原子である〕のイミダゾール誘導体と反応させることにより調製できる。 この工程はジクロロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中反応体 を混合することにより行うことができる。式XII′の第４塩化合物は下記式XII： 〔式中、R9およびR13は前述の通り定義される〕の化合物を、不活性溶媒中アル キルまたはアラルキルのハロゲン化物、例えばヨウ化メチルまたはベンジルブロ ミドと反応させることにより調製できる。 Ｘが単結合である式XIの化合物は、下記式ＸIII： R13Y(CH2)nCO2H ＸIII 〔式中、R13、Ｙおよびｎは前述の通り定義される〕の酸を、不活性溶媒中N,N′ −カルボニルジイミダゾールと反応させることにより生成してよい。 Ｘが酸素である式XIの化合物は、下記式ＸIV： R13Y(CH2)nOH ＸIV 〔式中、R13、Ｙおよびｎは前述の通り定義される〕のアルコールを、不活性溶 媒中N,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより生成してよい。 式XIIの化合物は、下記式ＸＶ： R13R9NH ＸＶ 〔式中、R9およびR13は前述の通り定義される〕の第１または第２アミンを、不 活性溶媒中N,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより生成して よい。 あるいはまた、式XIIの化合物は、下記式ＸVI： 〔式中、ａおよびｂは前述のとおり定義され、Ａはアルキルまたはアリールアル キル基であり、そして、Halはハロゲン原子である〕の化合物または保護された その誘導体を式ＸＶの化合物と反応させることにより調製できる。 この工程はジクロロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中反応体 を混合することにより行うことができる。 式ＸVIの化合物はアルキルまたはアリールアルキルのハロゲン化物（例えばヨ ウ化メチルまたはベンジルブロミド）を下記式ＸVI′： 〔式中、ａおよびｂは前述のとおり定義される〕の化合物と反応させることによ り調製してよい。 式ＸVI′の化合物は、式Ｘの化合物または保護されたその誘導体を不活 性溶媒中N,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより調製してよ い。 R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCNHX(CH2)nYR13である 式IIIの化合物は式Ｘの化合物を下記式ＸVII： 〔式中、R13、Ｘ、Ｙおよびｎは前述のとおり定義され、Ａはアルキル基である 〕の化合物またはその塩と反応させることにより調製してよい。 R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCSX(CH2)nYR13である 式IIIの化合物は式Ｘの化合物を下記式ＸVIII： R13Y(CH2)nXCSL ＸVIII 〔式中、R13、Ｘ、Ｙおよびｎは前述のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の 化合物と反応させることにより調製してよい。 この工程はプロトン性溶媒、例えば水中で行ってよい。式ＸVIの化合物は、ア ルキルキサンテート塩ＸIX： R13Y(CH2)nXCS2M ＸIX 〔式中、R13、Ｘ、Ｙおよびｎは前述のとおり定義され、Ｍはアルカリ金属、例 えばナトリウムまたはカリウムである〕に対する塩素化剤、例えば次亜塩素酸ナ トリウムの作用により容器内で好都合に生成することができる。 R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCONHR13または＞NCSNH R13である式IIIの化合物は式Ｘの化合物をそれぞれ下記式ＸＸまたはＸXI： R13NCO ＸＸ R13NCS ＸXI 〔式中、R13は前述の通り定義される〕の化合物と反応させることにより調製し てよい。 この工程は室温から溶媒還流温度の間の温度で不活性溶媒、例えばベンゼンま たはトルエン中で行ってよい。 あるいはまた、R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NCSX(CH2 )nYR13である式IIIの化合物は、R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし 、Ｚが＞NCOX(CH2)nYR13である式IIIの化合物を５硫化リンまたはLawesson試薬 のようなチオ化剤と反応させることにより調製してよい。 L″がアルコキシである式ＸXIIの化合物は、下記式ＸＸIII： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義される〕の化合物または保 護されたその誘導体を、Meerwein塩（トリメチルオキソニウムテトラフルオロボ レート）のような適当なアルキル化剤で処理することにより反応させ、L″がメ トキシである化合物を得ることにより調製してよい。 L″がトリフルオロメタンスルホニルオキシである式ＸXIIの化合物は、R1、R2 、R3、R4およびR19が前述の通り定義される式ＸＸIIIの化合物または保護された その誘導体から、適当な触媒の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物に よる処理により調製してよい。 式ＸＸIIIの化合物は、R1、R2およびR19が前述のとおり定義される式VIIの化 合物または保護されたその誘導体から、R3およびR4が前述のとおり定義される式 IIIの化合物または保護されたその誘導体との反応により、適当 な溶媒中でナトリウムメトキシドのような塩基を用いて調製してよい。あるいは 、式IIの化合物をまず加水分解して式ＸＸIV： 〔式中、R1、R2およびR19は前述の通り定義される〕の相当するアミドまたは保 護されたその誘導体とし、そして場合により酸触媒の存在下、適当な溶媒中、R3 およびR4が前述の通り定義される式IIIの化合物または保護されたその誘導体を 用いて、閉環工程を実施することにより式ＸＸIIIの化合物としてよい。 L″がアルキルチオである式ＸXIIの化合物は、下記式ＸＸＶ： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義される〕の化合物または保 護されたその誘導体を、場合により塩基の存在下、適当な溶媒中、ハロゲン化ア ルキルのような適当なアルキル化剤で処理する、反応により調製してよい。 式ＸＸＶの化合物は、R1、R2、R3、R4およびR19が前述の通り定義される式Ｘ ＸIIIの化合物または保護されたその誘導体から、溶媒中Lawesson試薬または５ 硫化リンを用いて調製してよい。あるいはまた、式ＸＸＶの化合物は、下記式Ｘ ＸVI： 〔式中、R1、R2およびR19は前述の通り定義される〕の化合物または保護された その誘導体から、式ＸＸIVの化合物から式ＸＸIIIの化合物への変換で用いた条 件と類似の条件を用いながら調製してよい。 式ＸＸVIの化合物はR1、R2およびR19が前述の通り定義される式ＸＸIVの化合 物または保護されたその誘導体から、溶媒中Lawesson試薬または５硫化リンを用 いて調製してよい。 L″が式R′Sのアルキルチオ基である式ＸXIIの化合物はまた、下記式ＸＸVII ： 〔式中、R1、R2およびR19は前述の通り定義される〕の化合物または保護された その誘導体を、R3およびR4が前述の通り定義される式IIIの化合物または保護さ れたその誘導体と反応させることにより調製してよい。反応は場合により酸触媒 の存在下適当な溶媒中加熱することにより行ってよい。 式ＸＸVIIの化合物は、R1、R2およびR19が前述の通り定義される式ＸＸVIの化 合物または保護されたその誘導体から、適当な溶媒中場合により塩基の存在下ハ ロゲン化アルキルのような適当なアルキル化剤で処理することにより調製してよ い。 式ＸＸVIII(ａ)およびＸＸVIII(ｂ)の互変異性化合物は、R1、R2およびR19 が前述の通り定義される式VIの化合物または保護されたその誘導体を、R3および R4が前述の通り定義される式IIIの化合物または保護されたその誘導体と反応さ せることにより調製してよい。反応は場合により酸触媒の存在下適当な溶媒中で 加熱することにより行ってよい。生成する互変異性体ＸＸVIII(ａ)およびＸＸVI II(ｂ)の２対の厳密な比率は溶媒および温度により異なる。 式ＸＸIXの化合物は、R1およびR19が水素であり、R3がフェニルである化合物 が調製される、D．Korbonits等の方法（Chem.，Ber．117，1984，p3181）に従っ て調製してよい。 式Ｘ、ＸIII〜ＸＶ、ＸVIIおよびＸIX〜ＸXIの化合物は何れも既知化合物であ るか、またはそれ自体知られた方法で調製してよい。 中間体化合物は保護された形態で使用してよい。例えば、ケトンは前述の通り ケタールとして使用してよい。他の保護基およびその除去に関する詳細な方法は GreeneとWutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第２版（19 91）に記載されている。 式Ｉの化合物はエナンチオマー形態で存在する。従って、全てのエナンチオマ ー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含 される。種々の光学異性体は従来技法、例えば分別結晶またはHPLCを用いて化合 物のラセミ混合物を分離することにより単離してよい。 中間体化合物もまたエナンチオマー型として存在してよく、精製されたエナン チオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してよい。 式Ｉの化合物は、別の互変異性体ＩＴ： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義される〕として存在してよ い。式Ｉの化合物は各互変異性体またはその混合物として存在してよい。 「アルキルＣ1〜6」および「アルキルＣ1〜8」とは、炭素原子１〜６個を有す る直鎖、分枝鎖、環状、飽和または不飽和のアルキルを包含する。「アルコキシ Ｃ1〜6」も同様に解釈される。 式Ｉの化合物および製薬上許容しうるその塩は動物における薬剤活性を有する ため有用である。特に化合物は酵素酸化窒素シンターゼの誘導性イソフォームの 阻害剤としての活性を有し、このため抗炎症剤として有用であると期待される。 本発明の化合物の活性を以下のスクリーニングにより試験した。 （1992，Eur．J．Pharm.，225，161-165）の方法に基づいた操作法により、酸化 窒素シンターゼ阻害活性についてスクリーニングする。酸化窒素シンターゼは〔3 H〕−Ｌ−アルギニンを〔3H〕−Ｌ−シトルリンに変換し、これはカチオン交換 クロマトグラフィーにより分離でき、そして液体シンチレーション計数により定 量できる。 酵素は培養ネズミマクロファージ細胞系統J774A-1（Imperial Cancer Researc h Fundの研究室より入手）から誘導後に調製する。J774A-1細胞は10％ウシ胎児 血清、４mM Ｌ−グルタミンおよび抗生物質（100単位／mlペニシリンＧ、100μg ／mlストレプトマイシン＋0.25μg／mlアンフォテリ シンＢ）を添加したDulbeccoの変性イーグル培地（DMEM）中で培養する。細胞は 、37℃、５％CO2の湿潤雰囲気条件下に保持された。培地35mlの入った225cm3フ ラスコ中で通常のように生育させる。 酸化窒素シンターゼはインターフェロン−γ（IFN−γ）およびリポ多糖類（L PS）に応答してJ774A-1細胞により生成する。全面培養フラスコから培地を除去 し、１μg／ml LPSおよび10単位／ml IFN−γを含有する新しい培地25ml（１フ ラスコ当たり）と交換する。培養17〜20時間の後、フラスコ表面から細胞シート を掻きとって培地中に移すことにより細胞を回収する。細胞は遠心分離（1000ｇ 、10分間）により収集し、細胞溶解物を得るために、細胞ペレットに50mMトリス 塩酸（pH7.5、20℃）、10％（v／v）グリセロール、0.1％（v／v）トリトン−Ｘ −100、0.1mMジチオスレイトールおよびロイペプチン（２μg／ml）、大豆トリ プシン阻害剤（10μg／ml）、アプロチニン（５μg／ml）およびフェニルメチル スルホニルフロリド（50μg／ml）を含有するプロテアーゼ阻害剤カクテルを含 有する溶液を添加する。 検定のために、基質カクテル（50mMトリス塩酸（pH7.5、20℃）、400μM NADP H、20μM フラビンアデニンジヌクレオチド、20μM フラビンモノヌクレオチド 、４μM テトラヒドロビオプテリン、12μM Ｌ−アルギニンおよび0.025mCi Ｌ −〔3H〕アルギニン）25μlを50mM トリス塩酸中の被験化合物の溶液25μlの入 った96ウエルのフィルタープレート（孔径0.45μm）のウエルに添加する。反応 は細胞溶解物（上記のとおり調製）50μlを添加することにより開始し、室温で １時間インキュベートした後、３mMニトロアルギニンおよび21mM EDTAの水溶液5 0μlを添加することにより終了する。 標識Ｌ−シトルリンをDowex AG-50Wを用いて標識Ｌ−アルギニンから分 離する。Dowex 50W（Na+型）の25％水性スラリー150μlを試料に添加し、その後 、全体を濾過して96ウエルプレートに回収する。濾液75μlを採取し、固体シン チラントの入った96ウエルプレートのウエルに添加する。試料を乾燥させた後、 Ｌ−シトルリンをシンチレーション計数により定量する。 典型的な実験においては、75μlの試料当たり基礎活性は300dpmであるが、試 薬対照ではこれが1900dpmまで上昇する。化合物の活性はIC50（検定で50％酵素 阻害をもたらす薬物濃度）として標示し、10μMのIC50（50％阻害濃度）をもた らすアミノグアニジンを操作法を確認するための標準物質として試験する。化合 物は一定範囲の濃度で試験し、得られた阻害からIC50値を計算する。100μMで少 なくとも25％だけ酵素を阻害した化合物を活性であると分類し、少なくとも１回 の再試験に付す。 上記スクリーニングにおいて、化合物を試験したところ、大部分が25μM未満 のIC50値を示し、これらが有用な治療活性を示すことが期待された。 化合物はまた、以下の検定方法で明らかにすることのできる誘導酸化窒素シン ターゼのヒト型酵素に対する活性を示す。 酵素は、培養ヒト結腸腺癌細胞系統 DLDI（European Collection of Animal C ell Cultureより入手、細胞系統番号90102540）から誘導後に調整する。DLDI細 胞を10％ウシ胎児血清、４mM Ｌ−グルタミンおよび抗生物質（100単位／mlペニ シリンＧ、100μg／mlストレプトマイシンおよび0.25μg／mlアンフォテリシン Ｂ）を補充したRPMI 1640培地中で培養する。細胞は、37℃、５％CO2を含有する 湿潤雰囲気下に保持された。培地35mlの入った225cm3フラスコ中で通常のように 生育する。 酸化窒素シンターゼはインターフェロン−γ（IFN−γ）およびインタ ーロイキン−１β（IL−１β）に応答して細胞により生成する。全面培養フラス コから培地を除去し、250単位／ml IL−１βおよび1000単位／ml IFN−γを含有 する新しい培地25ml（１フラスコ当たり）と交換する。培養17〜20時間の後、フ ラスコ表面から細胞単層を掻きとって培地中に移すことにより細胞を回収する。 細胞は遠心分離（1000ｇ、10分間）により収集し、細胞溶解物を得るために、細 胞ペレットに50mMトリス塩酸（pH7.5、20℃）、10％（v／v）グリセロール、0.1 ％（v／v）トリトン−Ｘ−100、0.1mMジチオスレイトールおよびロイペプチン（ ２μg／ml）、大豆トリプシン阻害剤（10μg／ml）、アプロチニン（５μg／ml ）およびフェニルメチルスルホニルフロリド（50μg／ml）を含有するプロテア ーゼ阻害剤カクテルを含有する溶液を添加する。 検定のために、基質カクテル（50mMトリス塩酸(pH7.5)、400μM NADPH、20μM フラビンアデニンジヌクレオチド、20μM フラビンモノヌクレオチドおよび４ μM テトラヒドロビオプテリン）25μlを96ウエルのフィルタープレートのウエ ルに添加する。細胞溶解物（前述の通り調製）40μlと一緒に添加して37℃で１ 時間インキュベートすることにより被験化合物を酵素と前インキュベーションし 、その終了時に50mM トリス塩酸中30μM Ｌ−アルギニンおよび0.025μCi Ｌ− 〔3H〕−アルギニンを含有する溶液10μlを添加して、酵素反応を開始する。イ ンキュベーションは更に１時間37℃で継続する。３mMニトロアルギニンおよび21 mM EDTAの水溶液50μlを添加することにより反応を終了する。 標識Ｌ−シトルリンをDowex AG-50Wを用いて標識Ｌ−アルギニンから分離する 。Dowex 50Wの25％水性スラリー120μlを96ウエルのフィルタープレート（孔径0 .45μm）に添加する。これに反応終了後の検定混合物120μlを添加し、濾液75μ lを採取し、固体シンチラントの入った96ウエルの プレートのウエルに添加する。試料を乾燥させた後、Ｌ−シトルリンをシンチレ ーション計数により定量する。 典型的な実験においては、試薬対照の75μl試料当たり基礎活性は300dpmであ るが、酵素存在下ではこれが3000dpmまで上昇する。化合物の活性はIC50（検定 で50％酵素阻害をもたらす薬物濃度）として標示し、約0.4μMのIC50をもたらす L-NMMAを操作法を確認するための標準物質として試験する。化合物は一定範囲の 濃度で試験し、得られた阻害からIC50値を計算する。 上記スクリーニングにおいて、実施例１、３〜７、10〜18、20〜23、27〜49、 52、54〜62、64〜67、69〜72、74〜82、84〜88、90〜93、98〜170、173〜180、1 82〜242、245〜251および253〜257の化合物を試験したところ、25μM未満のIC50 値を示し、これらが有用な治療活性を示すことが期待された。 化合物は、酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が要因となっている疾患 または症状の治療または予防における使用に適用される。特に化合物はヒトを含 む哺乳類の炎症症状を適応症とする。 特に挙げられる症状としては、 骨関節炎、関節リューマチ、脊椎リューマチ、関節痛風および他の関節炎症状 、関節炎症； 湿疹、乾癬、皮膚炎および日焼けのような他の皮膚炎症状態； 炎症性眼症状、例えばブドウ膜炎および結膜炎； 炎症が関与する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、ハト飼育者症(pigeon fanc ier's disease)、農夫肺症（farmer's lung）、急性呼吸障害症候群、細菌血症 、内毒素血症（敗血症性ショック）および膵炎； 胃腸環症状、例えばアフタ性潰瘍、歯肉炎、クローン病（主に小腸、場 合により大腸の症状）、萎縮性胃炎およびgastritis varialoforme（胃の症状） 、潰瘍性結腸炎（主に大腸、場合により小腸の症状）、小児脂肪便症（小腸の症 状）、部分的回腸炎（末端回腸の分的炎症症状）、消化性潰瘍（胃および十二指 腸の症状）および過敏性大腸症候群；疼痛；例えばHelicobacter pylori感染ま たは非ステロイド抗炎症剤治療による胃腸管損傷；および 他の炎症関連症状 が挙げられる。 式Ｉの化合物は上記以外の疾患または症状の治療にも有用である。例えば、式 Ｉの化合物は敗血症性／毒性ショックに関わる低血圧の治療において、免疫系の 機能不全の治療において、臓器移植における短期の免疫抑制の補助的手段として 、糖尿病にともなう血管合併症の治療において、そしてサイトカイン類、例えば TNFまたはインターロイキンとの併用療法において有用である。 即ち、本発明の１つの態様によれば、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるそ の塩の治療有効量を患者に投与することからなる上記疾患の１つの治療または予 防のための方法が提供される。 特に、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を、炎症症状 を有する、あるいはこれに罹患し易い患者に投与することからなる炎症の治療ま たは予防のための方法が提供される。 本発明の別の態様によれば、上記疾患または症状の治療または予防における医 薬として使用するための式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩が提供され る。 本発明の更に別の特徴によれば、上記疾患または症状の治療または予防のため の医薬の製造における式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩 の使用が提供される。 上記適応症に対して、用量は当然ながら、使用する化合物、投与方法および所 望の治療により異なる。 式Ｉの化合物および製薬上許容しうるその塩はそれ自体で、または適切な医薬 組成物の形態で使用してよい。 本発明によれば、製薬上許容しうる希釈剤または担体との混合物中に式Ｉの化 合物または製薬上許容しうるその塩を好ましくは80％未満、より好ましくは50％ 未満含有する医薬組成物が提供される。 このような希釈剤および担体の例は当業者によりよく知られているものである 。 成分を混合することを包含する上記医薬組成物の調製方法も提供される。 式Ｉの化合物の利点は、それらがより低毒性であり、より有効であり、より長 時間作用し、活性範囲がより広範であり、より強力であり、より選択的であり、 副作用がより少なくまた、類似構造の化合物より吸収性が高く、他の有用な薬理 特性も有するという点である。 本発明を以下の実施例により説明するが、これらに限定されない。 中間体の調製 実施例 Ａ ２−アミノベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ２−アミノベンズアミドキシム メタノール中の２−アミノベンゾニトリル（10ｇ、0.084モル）、ナトリウム メトキシド（4.65ｇ、0.084モル）および塩酸ヒドロキシルアミン(5.88ｇ、0.04 8モル)の懸濁液を18時間還流下に加熱した。混合物を濃縮して得られた油状物を 酢酸エチルと10％水酸化ナトリウム溶液との間に分配した。液性の層を分離し、 酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を３回飽和塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上に乾燥した。溶媒を蒸発させ油状物として得られた生成物を、溶離 剤としてジクロロメタン／エタノールを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーにより精製し、油状物として生成物（7.3ｇ）を得た。MS（+FAB）1 52(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）7.3-6.7(4H，m)，5.1-4.7(4H，br．s) (ｂ) ２−アミノベンズアミジン二塩酸塩 エタノール中の２−アミノベンズアミドキシム（4.0ｇ、0.026モル）および湿 潤ラニニッケル（約２ｇ）の懸濁液を16時間60℃で水素３気圧下撹拌した。触媒 を濾去し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物の生成物を少量のエタノールに溶解 した。エーテル中１Ｎの塩酸（60ml）を撹拌しながら添加し、形成した固体を濾 過して採取し、オフホワイトの粉末(4.5ｇ)を得た。融点222〜225℃ 実施例 Ｂ ２−アミノ−６−クロロベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ２−アミノ−６−クロロベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、黄色固体と して得た。MS（+CI）188/186(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.33(1H，br．s)， 7.02(1H，t，J8.1Hz)，6.62(1H，d，J10.7Hz)，6.59(1H，d，J8.4Hz)，5.76(2H ，s)，5.12(2H，s) (ｂ) ２−アミノ−６−クロロベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、オフホワイトの粉末 として得た。融点287〜289℃（分解） 実施例 Ｃ ２−アミノ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ２−アミノ−６−フルオロベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、白色固体として得た 。融点166〜167℃ (ｂ) ２−アミノ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、淡黄色結晶として得 た。融点215〜217℃（分解） 実施例 Ｄ ２−アミノ−６−ヒドロキシベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ３−アミノ−４−ニトロベンズ〔ｄ〕イソオキサゾール DMF(30ml)中の水酸化カリウム（0.58ｇ、10.3ミリモル）およびｔ−ブチルＮ −ヒドロキシカーバメート（1.38ｇ、10.3ミリモル）の懸濁液に、2,6−ジニト ロベンゾニトリル（2.0ｇ、10.3ミリモル）を添加し、混合物を20時間撹拌した 。水を添加した。全体をエーテルで抽出し、エーテル層を乾燥（硫酸ナトリウム ）し、蒸発させた。溶剤として酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物（0.4ｇ）を得た。MS（+CI）18 0(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）8.13(1H，ｄ)，7.78(1H，d)，7.68(1H，dd)，5.4 3(2H，s) (ｂ) ２−アミノ−６−ヒドロキシベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、固体(0.82ｇ)として 得た。MS（+ESI）152(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）10.2(1H，s)，9.13(1H，s)， 8.99(1H，s)，7.30(1H，dd)，6.35(2H，2d)，6.3(1H，s) 実施例 Ｅ ２−アミノ−６−メトキシベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ２−アミノ−６−メトキシベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、白色固体（0.4ｇ） として得た。MS（+EI）182(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.23(1H，s)，6.97(1 H，dd)，6.29(1H，d)，6.20(1H，d)，5.55(2H，s)，5.18(2H，s)，3.67(3H，s) (ｂ) ２−アミノ−６−メトキシベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、固体（0.2ｇ）とし て得た。MS（+CI）166(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.15(2H，s)，8.92(2H，s )，7.16(1H，dd)，6.40(1H，d)，6.31(1H，d)，5.86(3H，s)，3.73(3H，s) 実施例 Ｆ ２−アミノ−６−（メチルチオ）ベンズアミジン二塩酸塩 トリメチルアルミニウム（トルエン中2.0Ｍ、９ml）を５℃のトルエン（20ml ）中の塩化アンモニウム（0.98ｇ、18ミリモル）に添加した。溶液を２時間撹拌 し、この時点でバブリングが停止した。２−アミノ−６−（メチルチオ）ベンゾ ニトリル（1.0ｇ、6.1ミリモル）を添加し、20時間80℃で撹拌した。混合物を冷 却し、クロロホルム（30ml）中のアルミナ（30ｇ）に添加し、30分撹拌し、セラ イトで濾過し、蒸発させ、エーテルで磨砕して標題中間体を得た。MS（+FAB）18 2(〔M+H〕+)，1H NMR（d6- DMSO）9.33(1H，s)，9.26(1H，s)，7.18(1H，t)，6.63(1H，d)，6.62(1H，d)，5 .48(2H，s)，2.43(3H，s) 実施例 Ｇ ２−アミノ−3,6−ジフルオロベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ２−アミノ−3,6−ジフルオロベンゾニトリル アンモニア水（20ml）およびアセトニトリル(10ml)中の2,3,6−トリフルオロ ベンゾニトリル（1.76ml、15.2ミリモル）を７日間撹拌した。水を添加した。全 体をエーテルで抽出し、エーテルを乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させた。ジク ロロメタンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより生成物（1.2ｇ ）を得た。MS（+EI）154(M+)，1H NMR（CDCl3）7.07-7.16(1H，m)，6.36-6.43(1 H，m)，4.62(2H，s) (ｂ) ２−アミノ−3,6−ジフルオロベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、固体(1.15ｇ)として 得た。MS（+EI）187(M+)，1H NMR（CDCl3）6.9(1H，s)，6.9(1H，ddd)，6.36(1H ，ddd)，5.15(4H，s) (ｃ) ２−アミノ−3,6−ジフルオロベンズアミジン塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、固体(1.12ｇ)として 得た。MS（+CI）172(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.48(2H，s)，9.16(2H，s) ，7.25(1H，ddd)，6.46(1H，dt)，6.00(2H，s) 実施例 Ｈ ２−アミノ−4,6−ジフルオロベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ２−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾニトリル 本化合物は、実施例Ｇの工程(ａ)の方法に従って調製し、オレンジ色の固体(1 .5ｇ)として得た。MS（APCI-）153(M-H)，1H NMR（CDCl3）6.18-6.29(2H，m)，4 .70(1H，s)，4.48(1H，s) (ｂ) ２−アミノ−4,6−ジフルオロベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、固体として得た。MS （+CI）188(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）6.33(1H，s)，6.10-6.22(2H，m)，5.17 (2H，s)，5.07(2H，s) (ｃ) ２−アミノ−4,6−ジフルオロベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、白色固体（0.64ｇ） として得た。MS（+CI）172(〔M+H+)，1H NMR（d6-DMSO）9.40(2H，s)，9.11(2H ，s)，6.49(1H，dt)，6.36(1H，d)，5.01(2H，s) 実施例 Ｉ ２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) ３−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド THF(80ml)中のジイソプロピルアミン（2.91ml、22.2ミリモル）の溶液にｎ− ブチルリチウム（ヘキサン中1.43Ｍ、20.2ミリモル、14.1ml）を０℃で滴加した 。０℃30分の後、溶液を−78℃に冷却し、THF(10ml)中１−クロロ−2,4−ジフル オロベンゼン（３ｇ、20.2ミリモル）を滴加した。30分後、４−ホルミルモルホ リン（4.1ml）を添加し、混合物を１時間かけて室温まで加温し、１Ｎ塩酸で希 釈し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾 燥し、蒸発させて流動性の黄色油状物(2.2ｇ)を得た。MS（+EI）178/177/176/17 5(M+)，1H NMR(CDCl3)10.34(1H，s)，7.66-7.60(1H，m)，7.00(1H，dt，J6.9Hz ，1.2Hz) (ｂ) ３−クロロ−2,6−ジフルオロベンゾニトリル 水（60ml）中の３−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(2.10ｇ、11.9 ミリモル)およびヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸(1.9ｇ、17ミリモル)の懸 濁液を16時間80℃で加熱し、冷却し、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて黄 色固体として生成物（2.1ｇ）を得た。MS（+EI）175/173(M+)，1H NMR(CDCl3)7. 39(1H，dd，J5.7，9.0Hz)，6.46(1H，dd，J8.4，9.0Hz)，4.95(2H，br．s) (ｃ) ２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル アンモニア水(d 0.880、２ml)をアセトニトリル（10ml）中の３−クロロ−2,6 −ジフルオロベンゾニトリル(1.93ｇ、11.1ミリモル)の溶液に添加し、混合物を 16時間60℃に加熱した。得られた茶色の溶液を蒸発させ、５％酢酸エチル／ヘキ サン〜20％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、白色固体（410mg）を得た。MS（+EI）173/171(M+)，1H NMR（C DCl3）7.39(1H，dd，J5.7，9.0Hz)，6.46(1H，t，J8.7Hz)，4.95(2H，br．s) (ｄ) ２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンズアミドキシム 本化合物は、２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルから、実 施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、白色固体として得た。MS（+CI）206/2 04(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.61(1H，s)，7.27(1H，dd，J5.4，8.7Hz)，6 .45(1H，dd，J9.0，9.6Hz)，5.93(2H，s)，5.57(2H，s) (ｅ) ２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンズアミドキシムから 、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、オフホワイトの固体として得た。 MS（+CI）190/188(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.52(2H，s)，9.26(2H，s)，7 .47(1H，dd，J6.0，9.0Hz)，6.57(1H，t，J9.0Hz)，6.07(1H，br．s)，3.56(2H ，br．s) 実施例 Ｊ ２−（メチルアミノ）ベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) Ｎ−（２−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロアセトアミド 無水トリフルオロ酢酸（5.9ml、0.04モル）をジクロロメタン（200ml）中の２ −アミノベンゾニトリル(５ｇ、0.04モル)に添加し、16時間撹拌した。ジクロロ メタン(200ml)を添加し、溶液を塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発 させて白色固体として生成物(８ｇ)を得た。MS（EI）214(M+)，1H NMR（CDCl3） 8.35(2H，d)，7.71(1H，s)，7.71(1H，dd)，7.36(1H，dd) (ｂ) Ｎ−（２−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセト アミド Ｎ−（２−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(３ｇ、0.01 4モル)を窒素下THF（40ml）中水素化ナトリウム（油中60％、0.62ｇ、0.026モル ）に添加し、４時間撹拌した。ヨウ化メチル(8.7ml、0.14モル)を添加し、一夜 撹拌を継続した。混合物を塩水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウ ム上に乾燥し蒸発させて生成物（３ｇ）を得た。MS（+EI）228(M+)，1H NMR（CD Cl3）7.8(1H，d)，7.7(1H，dd)，7.4(1H，dd)，7.4(1H，d)，3.43(3H，s) (ｃ) ２−（メチルアミノ）ベンゾニトリル Ｎ−(２−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド （３ｇ、0.01モル）を重炭酸ナトリウム／水／エタノール混合物に溶解し、５時 間還流し、蒸発させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリ ウム上に乾燥し、蒸発させて生成物（2.5ｇ）を得た。MS（+EI）132(M+)，1H NM R（CDCl3）7.45(2H，t)，6.69(1H，d)，6.62(IH，t)，6.19(1H，s)，2.76(3H，d ) (ｄ) ２−（メチルアミノ）ベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、茶色油状物 （1.4ｇ）として得た。MS（+EI）166(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）9.66(1H，s) ，7.44(2H，t)，7.16(1H，t)，6.6(2H，t)，5.78(1H，d)，2.78(3H，d) (ｅ) ２−（メチルアミノ）ベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、固体(1.14ｇ)として 得た。MS（+EI）149（M+） 実施例 Ｋ ２−フルオロ−６−（メチルアミノ）ベンズアミジン二塩酸塩 (ａ) Ｎ−(２−シアノ−３−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセト アミド 本化合物は、実施例Ｊの工程(ａ)の方法に従って調製し、白色固体（10.6ｇ） として得た。融点134〜136℃ (ｂ) Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−2,2,2−トリフルオロ−Ｎ −メチルアセトアミド 本化合物は、実施例Ｊの工程(ｂ)の方法に従って調製し、得られた低純度の茶 色固体（3.7ｇ）を粗製のまま使用した。MS(+EI)中に256（M+） (ｃ) ２−フルオロ−６−（メチルアミノ）ベンゾニトリル 本化合物は、実施例Ｊの工程(ｃ)の方法に従って調製し、無色板状物（2.0ｇ ）として得た。MS（+EI）150(M+)，1H NMR（CDCl3）7.35(1H，q)，6.42(2H，m) ，4.74(1H，s)，2.94(3H，d) (ｄ) ２−フルオロ−６−（メチルアミノ）ベンズアミドキシム 本化合物は、実施例Ａの工程(ａ)の方法に従って調製し、ワックス状固体（1. 0ｇ）として得た。MS（+EI）183(M+)，1H NMR（CDCl3）7.18(1H，q)，6.39(2H， m)，5.07(1H，d)，5.07(1H，s)，2.82(3H，s) (ｅ) ２−フルオロ−６−（メチルアミノ）ベンズアミジン二塩酸塩 本化合物は、実施例Ａの工程(ｂ)の方法に従って調製し、無色の板状物（1.1 ｇ）として得た。MS（+CI）168(〔M+H+)，1H NMR（d6-DMSO）9.48(2H，s)，9.38 (2H，s)，7.36(1H，q)，6.51(2H，m)，2.73(3H，s) 実施例 Ｌ ２−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒドエチレンアセタール (ａ) ２−ビニルベンズアルデヒドエチレンアセタール エチレングリコール（95ml）中の２−ビニルベンズアルデヒド（2.9ｇ、22ミ リモル）およびトリメチルシリルクロリド（11ml）の混合物を16時間撹拌し、重 炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥 し、蒸発させて無色の油状物(2.7ｇ)を得た。MS（+EI）176(M+)，1H NMR（CDCl3 ）7.57(1H，m)，7.53(1H，dd，J1.5，7.5Hz)，7.36-7.30(2H，m)，7.14(1H，dd ，J11，17.4Hz)，6.04(1H，s)，5.69(1H，dd，J1.3，17.4Hz)，5.34(1H，dd，J1 .3，11.0Hz)，4.18-4.04(2H，m)，3.77-3.65(2H，m) (ｂ) ２−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒドエチレンアセタール ホウ素−ジメチルスルフィド複合体(THF中2.0Ｍ、7.67ml、15.3ミリモル)を０ ℃でTHF（80ml）中の２−ビニルベンズアルデヒドエチレンアセタール(2.7ｇ、1 5.3ミリモル)に滴加した。撹拌を室温で４時間継続し、０℃に冷却し、10％水酸 化ナトリウム水溶液（３ml）を滴加し、次いで過酸化水素(30容量％、1.8ml)を 添加した。室温１時間の後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナ トリウム上に乾燥し、蒸発させて無色の粘稠なガム状物(2.2ｇ)を得た。MS（+EI ）194(M+)，1H NMR（CDCl3）7.48(1H，d，J6Hz)，7.3-7.1(3H，m)，5.91(1H，s) ，4.1-3.9(4H，m)，3.78(2H，t，J6.5Hz)，2.93(2H，t，J6.5Hz) (ｃ) ２−（２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）エチル）ベンズアル デヒドエチレンアセタール ｐ−トルエンスルホニルクロリド（4.4ｇ、23ミリモル）をピリジン(50ml)中 の２−（２−ヒドロキシ）エチルベンズアルデヒドエチレンアセタール（4.47ｇ 、23ミリモル）の溶液に少しずつ添加し、混合物を16時間０℃で放置し、水で希 釈し、エーテルで２回抽出し、抽出液を２回氷冷４Ｎ塩酸水溶液、次いで重炭酸 ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて無色のガ ム状物として生成物（2.4ｇ）を得た。MS（+FAB）349(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3 ）7.72(2H，d，J7Hz)，7.53-7.23(5H，m)，7.14-7.12(1H，m)，5.82(1H，s)，4 .29-4.16(2H，m)，4.1-3.95(4H，m)，3.11(2H，d，J6.3Hz)，2.56(3H，s) (ｄ) ２−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒドエチレンアセタール DMSO（20ml）中の２−（２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）エチル ）ベンズアルデヒドエチレンアセタール（1.43ｇ、4.10ミリモル）およびナトリ ウムアジド(0.53ｇ、8.2ミリモル)の溶液を16時間撹拌し、水で希釈し、エーテ ルで３回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて黄色の 油状物として生成物(0.86ｇ)を得た。MS(+EI)190〔(M-NH2)+〕，1H NMR（d6-DMS O）7.53-7.25(4H，m)，5.92(1H，s)，4.19-3.95(4H，m)，3.53(2H，t，J7.2Hz) ，2.98(2H，t，J7.2Hz) 実施例 Ｍ エチルＮ−（4,4−ジエトキシブチル）カーバメート エチルクロロホルメート(0.3ml、3.1ミリモル）を５℃のジクロロメタン(10ml )中の４−アミノブタナールジエチルアセタール(0.5ml、2.9ミリモル)およびピ リジン（0.28ml、3.5ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を30分間撹拌した。 水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。エーテル を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、黄色の油状物として生成物を得た。MS （+EI）232(〔M-H〕+)，1H NMR（CDCl3）4.69(1H，s)，4.4(1H，t)，4.00(2H，q )，3.5-3.65(2H，m)，3.35-3.5(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，1.5-1.6(4H，m)，1 .1-1.2(9H，m) 実施例 Ｎ エチルＮ−（3,3−ジエトキシプロピル）カーバメート 本化合物は実施例Ｍの方法に従って調製した。MS(+EI)174(〔M-OEt〕+)，1H N MR（CDCl3）5.05(1H，s)，4.55(1H，t)，4.05-4.15(2H，m)，3.6-3.72(2H，m)， 3.45-3.57(2H，m)，3.2-3.32(2H，m)，1.28-1.38(2H，m)，1.2-1.3(9H，m) 実施例 Ｏ エチルＮ−（2,2−ジメトキシエチル）カーバメート 本化合物は実施例Ｍの方法に従って調製した。MS(+EI)146(〔M-OMe〕+)，1H N MR（CDCl3）4.84(1H，s)，4.38(1H，t)，4.11(2H，q)，3.6(6H，s)，3.32(2H，t )，1.25(3H，t) 実施例 Ｐ エチル２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート ２−ピロールカルボキシアルデヒド（1.0ｇ、10.5ミリモル）を０℃のDMF中の 水素化ナトリウム（油中50％、0.5ｇ、10.5ミリモル）に添加した。１時間室温 で撹拌し、エチルクロロホルメート(1.0ml、10.5ミリモル)を添加し、20時間撹 拌した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。エーテルを乾燥（硫酸ナト リウム）し、蒸発させて固体として生成物を得た。融点218〜220℃ 実施例 Ｑ エチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート 2,5−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（2.0ｇ、12 ミリモル）およびウレタン（1.1ｇ、12ミリモル）を１時間酢酸(20ml)中で還流 した。溶液を冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上 に乾燥し、蒸発させた。20％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、油状物として生成物（0.25ｇ）を得た。MS（+E I）167（M+） 実施例 Ｒ エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート (ａ)エチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート 本化合物は実施例Ｍの方法に従って調製した（ピリジンではなくDMAP使用）。 MS（+EI）159(M+)，1H NMR（d6-DMSO）4.92(1H，t)，4.23(1H，s)，4.00(2H，q) ，3.25-3.4(3H，m)，3.15(1H，d)，1.70-1.95(2H，m)，1.17(3H，t) (ｂ) エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート ０℃のエーテル(12ml)中の上記アルコール（0.43mg、2.7ミリモル）にアルコ ールが残存しなくなるまでJones試薬を少しずつ添加した。水を添加し、混合物 をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ て生成物を得た。MS（+EI）157(M+)，1H NMR（CDCl3，ロタマー）4.39(1H，q)， 4.1-4.25(3H，m)，3.96(1H，t)，3.7-3.9(5H，m)，3.3-3.6(2H，m)，2.5-2.7(4H ，m)，1.2-1.4(6H，m) 実施例 Ｓ １−（１−オキソブチル）−４−ピペリドンエチレンケタール 乾燥ジクロロメタン（５ml）中のブチリルクロリド（0.53ｇ、５ミリモル）を 乾燥ジクロロメタン（10ml）中の４−ピペリドンエチレンケタール（0.72ｇ、５ ミリモル）およびピリジン（0.5ml）に撹拌しながら滴加た。 溶液を一夜20℃で撹拌し、順次希塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして水で 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を蒸発させて透明なシロップ状物と して生成物（0.66ｇ）を得た。MS（+EI）213(M+)，1H NMR(CDCl3)3.98(4H，s)， 3.70(2H，t)，3.53(2H，t)，2.33(2H，t)，1.61-1.83(6H，m)，0.97(3H，t) 実施例 Ｔ １−（４−メチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール ４−ピペリドンエチレンケタール（1.43ｇ、10ミリモル）およびトリエチルア ミン(10ミリモル、1.4ml）の溶液に、酢酸エチル（20ml）中の４−メチルベンゾ イルクロリド（1.55ｇ、10ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を２時間撹拌した 。混合物を２回水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発さ せて、オフホワイトの固体を得た。融点59〜61℃ 実施例 Ｕ 以下の化合物を実施例Ｔの方法により４−ピペリドンエチレンケタールおよび 適切な酸クロリドから調製した。 (ａ) １−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色固体；融点58〜59℃ (ｂ) １−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、オフ ホワイト固体：融点122〜123℃ (ｃ) １−(４−ニトロベンゾイル)−４−ピペリドンエチレンケタール、淡黄色 固体；融点120〜121℃ (ｄ) １−（２−フリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無色 固体；融点78〜79℃ (ｅ) １−（４−エチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、 淡黄色油状物；MS（+EI）275（M+） (ｆ) １−（４−クロロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、オフ ホワイト固体；融点106〜107℃ (ｇ) １−（２−ニトロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、淡黄 色固体；融点78〜79℃ (ｈ) １−（３−ニトロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、淡黄 色固体；融点129〜130℃ (ｉ) １−（２−メチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無色 油状物；MS（+EI）261（M+） (ｊ) １−（３−メチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、オレ ンジ色油状物；MS（+EI）261（M+） (ｋ) １−（２−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、黄 色固体；融点97〜99℃ (ｌ) １−（４−アセトキシベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、 ベージュ色固体；MS（+EI）305（M+） (ｍ) １−（３−アセトキシベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、 ベージュ色固体；MS（+EI）305（M+） (ｎ) １−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタ ール、黄色固体；MS（+EI）238（M+） 実施例 Ｖ １−（５−ブロモ−２−フリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール 1,1′−カルボニルジイミダゾール（356mg、2.2ミリモル）をDMF（６ml）中の ５−ブロモフロイック酸(383mg、２ミリモル)に添加し、溶液を30分間室温で撹 拌した。４−ピペリドンエチレンケタール（0.26ml、２ミリモ ル）を滴加し、撹拌を30分間継続した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し た。有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて白色固 体（614mg）を得た。MS（+EI）317/315（M+） 実施例 Ｗ 以下の化合物を実施例Ｖの方法により４−ピペリドンエチレンケタールおよび 適切なカルボン酸から調製した。 (ａ) １−（４−(1,2,3−チアジアゾル−４−イル)ベンゾイル）−４−ピペリ ドンエチレンケタール、白色固体；MS（+EI）331 (ｂ) １−（４−（ブロモベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色油状物；MS（+EI）327/325 (ｃ) １−(４−(ヨードベンゾイル)−４−ピペリドンエチレンケタール、オフ ホワイトの固体；融点109〜111℃ (ｄ) １−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ピペリドンエチレ ンケタール、オフホワイトの固体；融点93〜94℃ (ｅ) １−（４−（メタンスルホニル）ベンゾイル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、オフホワイトの固体；MS（+EI）325（M+） (ｆ) １−（４−フルオロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、オ フホワイトの固体；融点74〜75℃ (ｇ) １−（〔1,1′−ビフェニル〕−４−イルカルボニル）−４−ピペリドン エチレンケタール、オフホワイトの固体；融点138〜139℃ (ｈ) １−(４−(アミノスルホニル)ベンゾイル)−４−ピペリドンエチレンケタ ール、オフホワイトの固体；融点228〜230℃ (ｉ) １−（３−ピリジルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、オ フホワイトの固体；融点93〜94℃ (ｊ) １−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエ チレンケタール、黄色油状物；MS（+EI）287/289（M+） (ｋ) １−（３−アミノ−４−クロロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケ タール、オフホワイトの固体；融点139〜140℃ (ｌ) メチル４−（４−オキソピペリジノカルボニル）ベンゾエートエチレンケ タール、白色固体；MS（+EI）305（M+） (ｍ) １−(４−(１Ｈ−ピロル−１−イル)ベンゾイル)−４−ピペリドンエチレ ンケタール、ベージュ色の固体；MS（+EI）312（M+） (ｎ) １−（６−クロロ−３−ピリジルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、淡黄色固体；MS（+EI）282（M+） (ｏ) １−（５−ブロモ−３−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、無色油状物；MS（+EI）353（M+） (ｐ) １−（４−（フェニルメトキシ）ベンゾイル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、無色油状物；MS（+EI）353（M+） (ｑ) １−(４−(4,4−ジメチルオキサゾリン−２−イル)ベンゾイル)−４−ピ ペリドンエチレンケタール、黄色固体；MS（+FAB）345（〔M+H〕+） (ｒ) １−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、淡 緑色油状物；MS（+EI）258（M+） (ｓ) １−（４−ピリジルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、淡 緑色油状物；MS（+EI）248（M+） (ｔ) １−（３−ピリダジニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール 、オフホワイト粉末；MS（+EI）249（M+） (ｕ) １−(3,5−ジメチルベンゾイル)−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色油状物、MS（+EI）275（M+） (ｖ) １−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、白色粉末、融点85.5〜88℃ (ｗ) １−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−４−ピペリドンエチレンケタール、 白色粉末、融点95〜97℃ (ｘ) １−(3,4−ジクロロベンゾイル)−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色固体、MS（+EI）315（M+） (ｙ) １−（４−ブロモ−２−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、無色油状物、MS（+EI）333/331（M+） (ｚ) １−（５−ベンゾフロキサニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケ タール、黄色ガム状物、MS（+EI）305（M+） (aa) １−（２−ピラジニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、 無色固体、MS（+EI）249（M+） (bb) １−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)−４−ピペリドンエチレン ケタール、無色粘稠油状物、MS（+EI）331（M+） (cc) １−（５−(1,3−ベンゾジオキソリル)カルボニル）−４−ピペリドンエ チレンケタール、淡黄色ガム状物、MS（+EI）291（M+） (dd) １−（（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−５−イル ）カルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、白色固体、MS（+EI）316（ M+） (ee) １−（３−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色油状物、MS（+CI）254（〔M+H〕+） (ff) １−（５−メチル−２−ピラジニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレ ンケタール、無色粘稠油状物、MS（+EI）263（M+） (gg) １−（６−キノリル）カルボニル−４−ピペリドンエチレンケタール、白 色固体、MS（+CI）299（〔M+H〕+） (hh) １−（４−エチニルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、淡 橙色固体、MS（+EI）271（M+） (ii) １−（４−フェノキシブタノイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、 無色油状物、MS（+CI）306（〔M+H〕+） (jj) １−（２−チアゾリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、 黄色固体、MS（+CI）255（〔M+H〕+） (kk) １−（((２−トリフルオロメチル)フェニル)アセチル）−４−ピペリドン エチレンケタール、淡黄色固体、融点65〜67℃ (ll) １−（１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、茶色油状物、MS（+EI）250（M+） (mm) １−（２−（５−メチルチエニルカルボニル））−４−ピペリドンエチレ ンケタール、黄色油状物、MS（+CI）268（〔M+H〕+） (nn) １−（２−フルオロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色固体、融点90〜92℃ (oo) １−（３−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタ ール、淡黄色油状物、MS（+EI）238（M+） (pp) １−（２−（３−ブロモ−２−チエニル））−５−チアゾリルカルボニル ））−４−ピペリドンエチレンケタール、黄色固体、MS（+CI）239(〔M+H〕+) (qq) １−（２−ナフチルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール、融 点96〜98℃ (rr) １−（４−クロロ−３−ヨードベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケ タール、MS（+EI）407/409（M+） (ss) １−（４−エチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無色 油状物、MS（+EI）275（M+） (tt) １−（４−プロピルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無 色油状物、MS（+EI）289（M+） (uu) １−（４−ブチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール、無色 油状物、MS（+EI）303（M+） (vv) １−（４−イソチアゾリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケター ル、淡茶色油状物、MS（+CI）255（〔M+H〕+） (ww) １−(1,2,3−チアジアゾル−４−イルカルボニル)−４−ピペリドンエチ レンケタール、淡黄色固体、MS（+EI）255（M+） (xx) １−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、淡橙色固体、融点103〜104℃ (yy) １−（５−エチル−２−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール（この物質は５−エチルチオフェン−２−カルボン酸から調製した：D. W．Knight and A.P．Nott，J.Chem．Soc.，Perkin Trans．1，1983，791）黄色 油状物、MS（+CI）282（〔M+H〕+） (zz) １−（５−ブロモ−２−チエニルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、淡黄色固体、融点92〜94℃ 実施例 Ｘ １−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−４−ピペリドンエチレンケタール 無水トリフルオロ酢酸(1.47ｇ、7.0ミリモル)をアセトニトリル(20ml)中の４ −ピペリドンエチレンケタール（1.0ｇ、7.0ミリモル）の溶液に添加し、４時間 撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を酢酸ナトリウム 上に乾燥し、蒸発させて生成物を得た。MS（+EI）239(M+)，1H NMR（CDCl3）3.9 9(s，4H)，3.79(2H，dd)，3.67(2H，dd)，1.77(4H，dd) 実施例 Ｙ １−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール (ａ) ４−シアノ−３−メチル安息香酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.38Ｍ、5.54ml、7.65ミリモル）を−100℃ のTHF（40ml）中の２−メチル−４−ブロモベンゾニトリル(1.5ｇ、7.65ミリモ ル)の溶液に滴加した。得られた暗赤色の溶液を５分間撹拌し、固体二酸化炭素 を慎重に添加することによりクエンチングし、室温に加温した。溶液を10％水酸 化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を氷冷４Ｎ塩酸水溶 液で酸性とし、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、 蒸発させて白色固体（880mg）を得た。MS（+EI）233(〔M-TMS〕+)，1H NMR（d6- DMSO）13.50(1H，br．s)，8.00(1H，s)，7.92-7.86(2H，m)，2.55(3H，s) (ｂ) １−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケ タール この物質は実施例Ｖの方法で調製し、オフホワイトの固体として得た。MS（+E I）286（M+） 実施例 Ｚ １−（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケター ル 実施例Ｙの方法を用いて、以下の化合物を調製した。 (ａ) ４−シアノ−３−フルオロ安息香酸、MS（+EI）165(M+)，1H NMR(CDCl3)8 .04(1H，d，J10.2Hz)，7.97(1H，d，J10.2Hz)，7.78(1H，dd，J6.2，8.0Hz) (ｂ) １−（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）−４−ピペリドンエチレン ケタール、ワックス状黄色固体、MS（+EI）290（M+） 実施例 AA Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（４−オキソピペリジノカルボニル）ベ ンズアミドエチレンケタール (ａ) ４−（４−オキソピペリジン−１−イルカルボニル）安息香酸エチレンケ タール THF／水(１：１)（50ml）中のメチル４−（４−オキソピペリジノカルボニル ）ベンゾエートエチレンケタール（1.5ｇ、4.9ミリモル）および水酸化リチウム 一水和物（309mg、7.4ミリモル）の溶液を18時間撹拌し、次に希塩酸で酸性とし た。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮し て白色固体（1.4ｇ）を得た。MS（+CI）292(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）8.10(2 H，d，J8.2Hz)，7.45(2H，d，J8.3Hz)，3.99(4H，s)，3.86(2H，br．s)，3.44(2 H，br．s)，1.81(2H，br．s)，1.65(2H，br．s) (ｂ) Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（４−オキソピペリジノカルボニ ル）ベンズアミドエチレンケタール DMF（３ml）中の４−(４−オキソピペリジノカルボニル)安息香酸エチレンケ タール(291mg、１ミリモル)の溶液を1,1′−カルボニルジイミダゾール(162mg、 １ミリモル)で処理し、30分間撹拌した。２−アミノフェノール(109mg、１ミリ モル)を添加し、22時間撹拌を継続した。混合物を希塩酸で酸性とし、酢酸エチ ルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮した。残 留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精 製し、透明なガラス状物を得た。MS（+CI）383（〔M+H〕+） 実施例 BB Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−(４−オキソピペリジノカルボニル) ベンズアミドエチレンケタール この物質は実施例AAの工程(ｂ)の方法で調製し、白色泡状物として得た。MS（ +CI）397（〔M+H〕+） 実施例 CC １−（４−（２−チアゾリル）ベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケタール 脱気トルエン中の１−（４−ブロモベンゾイル）−４−ピペリドンエチレンケ タール(652mg、２ミリモル)およびトリメチル−２−チアゾリルスタナン（595mg 、2.4ミリモル）の溶液を16時間テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ム(ｏ)（200mg、0.17ミリモル）とともに還流下に加熱した。混合物を冷却し、 セライトで濾過し、蒸発させた。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤と するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(480mg) を得た。MS（+CI）331（〔M+H〕+） 実施例 DD １−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケター ル (ａ) １−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）イミダゾール DMF(20ml)中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−カルボン酸(W. Chen．M.P．Cava，Tetrahedron Lett．1987，28，6025)（2.34ｇ、10ミリモル） の溶液を1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.62ｇ、10ミリモル）で処理した 。30分後、４−ピペリドンエチレンケタール（1.28ml、10ミリモル）を滴加し、 90分間撹拌を継続した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水および塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタ ン／酢酸エチル（３：１〜１：１の勾配）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュ クロマトグラフィーにより精 製し、明茶色固体（0.54ｇ）を得た。MS（+CI）162（〔M+H〕+） (ｂ) １−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール THF(10ml)中の１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）イミダゾール（0.54 ｇ、3.4ミリモル）および４−ピペリドンエチレンケタール(0.43ml、3.4ミリモ ル)の溶液を１時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル で希釈し、希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させてベージュ色 の固体（0.56ｇ）を得た。MS（+CI）237(〔M+H〕+)，1H NMR（CDCl3）9.47(1H， br．s)，6.92(1H，m)，6.53(1H，m)，6.25(1H，m)，4.00(4H，s)，3.91(4H，t， J5.4Hz)，1.78(4H，t，J5.8Hz) 実施例 EE １−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケ タール ジクロロメタン（35ml）中の４−ピペリドンエチレンケタール（1.43ｇ、10ミ リモル）および1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.62ｇ、10ミリモル）の溶 液を２時間20℃で撹拌した。溶液を水（50ml）で洗浄し、有機層を蒸発させた。 残留物をトルエンから再結晶させ、標題化合物（1.85ｇ）を針状物として得た。 融点126〜128℃ 実施例 FF ３−（メチルチオ）プロピル−４−ピペリドン−１−カルボキシレートエチレン ケタール アセトニトリル（50ml）中の３−（メチルチオ）−１−プロパノール（1.3ｇ 、12.3ミリモル）に、1,1′−カルボニルジイミダゾール（２ｇ、12.3ミリモル ）を添加し、得られた溶液を５時間撹拌した。４−ピペリドンエチレンケタール （1.77ｇ、12.3ミリモル）を添加し、溶液を20時間60 ℃で加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させて生成物を得た。MS（+EI）275(M+)，4. 06(2H，m)，3.9(4H，s)，3.43(4H，t)，2.51(2H，t)，1.99(3H，s)，1.84(2H，m )，1.56(4H，t) 実施例 GG ３−（メタンスルホニル）ピロプル４−ピペリドン−１−カルボキシレートエチ レンケタール アセトン（100ml）および水（10ml）中の１−（３−メチルチオ）プロポキシ カルボニル）−４−ピペリジンエチレンケタール(実施例FF、１ｇ、3.6ミリモル )にOXONETM（12.9ｇ、5.8等量）を添加し、得られた混合物を20時間撹拌し、次 に10％亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて生成物を得た。MS（+CI）308(〔M+H〕+)， 1H NMR（CDCl3）4.09(2H，m)，3.9(4H，s)，3.44(4H，m)，3.16(2H，m)，2.99(3 H，s)，2.00(2H，m)，1.57(4H，t) 実施例 HH ｏ−エチル４−オキソピリジン−１−カルボチオエートエチレンケタール 次亜塩素酸ナトリウム（0.1Ｎ NaOH中１Ｍ、13.3ml）を水(100ml)中の４−ピ ペリドンエチレンケタール（4.26ml、4.76ｇ、33.3ミリモル）およびカリウムエ チルキサンテート（2.35ｇ、14.7ミリモル）の溶液に添加し、30分間撹拌した。 混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を塩酸（１Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫 酸ナトリウム）し、蒸発させて生成物を得た。MS（+EI）231(M+)，1H NMR（CDCl3 ）4.51(2H，q)，4.19(2H，dd)，3.99(4H，s)，3.81(2H，dd)，1.78(2H，dd)，1 .69(2H，dd)，1.35(3H，t) 実施例 II １−（２−チエニル（イミノメチル））−４−ピペリドンエチレンケター ルヨウ化水素酸塩 アセトニトリル（10ml）中のＳ−メチル−２−チオフェンカルボキシイミドヨ ウ化水素酸塩（1.0ｇ、3.5ミリモル）（Fisons plc WO 95/05363）および４−ピ ペリドンエチレンケタール(0.47ml、3.6ミリモル)の溶液を20時間撹拌し、蒸発 させた。ジクロロメタン／メタノール（20：１）を溶離剤とするシリカ上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより白色固体として生成物を得た。融点217〜218℃ 実施例 JJ ４−オキソピペリジン−１−カルボキサミドエチレンケタール トリメチルシリルイソシアネート(0.6、0.7ml、5.2ミリモル)を乾燥トルエン （５ml）中の４−ピペリドンエチレンケタール（0.71ｇ、５ミリモル）の十分撹 拌した溶液にシリンジで滴加した。混合物を24時間20℃で撹拌し、次にヘキサン （25ml）を添加した。撹拌を１時間継続し、その間、白色固体が分離した。固体 を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して標題化合物（0.45ｇ）を得た。融点201 〜203℃ 実施例 KK １−（１−ピロリジニル）カルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール (ａ) 乾燥アセトニトリル（10ml）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカ ルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール（実施例EE）(950mg、４ミリモル )およびベンジルブロミド（510mg、４ミリモル）の溶液を18時間20℃で撹拌した 。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕し、吸湿性の固体として粗製の第四 化合物塩（1.35ｇ、82％）を得た。これをジクロロメタン（20ml）に溶解し、僅 かに過剰量のピロリジン(0.25ｇ、3.5ミリモル)で処理し、一夜室温で保持した 。溶液を順次希塩酸および水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を蒸発させ、無色のシロップ状物とし て得られた標題化合物(0.7ｇ)は放置により徐々に結晶化し、ワックス状の固体 となった。融点61〜64℃ 実施例 LL Ｎ−エチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキサミドエチレンケタール エチルイソシアネート（0.85ml、0.76ｇ、10.7ミリモル）を乾燥ジクロロメタ ン（30ml）中の４−ピペリドンエチレンケタール（1.43ｇ、10ミリモル）に撹拌 しながら滴加した。形成した淡黄色の溶液を24時間20℃で撹拌した後、蒸発させ て黄色固体を得た。エーテルで磨砕して白色結晶固体として標題化合物（1.85ｇ ）を得た。融点120〜122℃ 実施例 MM (３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５−イル)−４−ピペリドンエチレンケ タール エタノール(20ml)中の３−メチル−５−トリクロロメチル−1,2,4−オキサジ アゾール（Moussebois and Eloy，Helv．Chim．Acta，1964，47，838）（１ｇ、 ５ミリモル）および４−ピペリドンエチレンケタール（1.5ｇ、10ミリモル）を 一夜還流下に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、濾 過した。濾液を希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて、淡黄 色の油状物（0.22ｇ）を得た。酸洗浄液を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ジク ロロメタンで抽出した。蒸発により更に油状物（0.17ｇ、総量0.39ｇ）を得た。 MS（+EI）225（M+） 実施例 NN （２−チアゾリル）−４−ピペリドンエチレンケタール DMF(20ml)中の４−ピペリドンエチレンケタール(2.0ml、16ミリモル)、 ２−ブロモチアゾール(2.68ｇ)および炭酸セシウム(8.9ｇ)を16時間90〜100℃で 加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、２回エーテルで抽出し、エーテル層を 水で６回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残留物を50％エーテ ル／ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、淡黄色油状物として標題化合物（2.2ｇ）を得た。MS（+EI）226(M+)，1H NMR（CDCl3）7.17(1H，d，3.6Hz)，6.55(1H，d，3.6Hz)，4.00(4H，s)，3.65-3. 61(4H，m)，1.83-1.80(4H，m) 実施例 OO １−（４−ニトロフェニル）スルホニル−４−ピペリドンエチレンケタール 酢酸エチル（20ml）中の４−ピペリドンエチレンケタール(1.28ml、10ミリモ ル)およびトリエチルアミン（1.4ml、10ミリモル）の溶液を酢酸エチル(20ml)中 の４−ニトロフェニルスルホニルクロリド（1.4ml、10ミリモル）を滴加するこ とにより処理し、２時間室温で撹拌した。混合物を水、希塩酸、重炭酸ナトリウ ム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて固体と して標題化合物(2.8ｇ)を得た。MS（+EI）328(M+)，1H NMR（CDCl3）8.38(2H，d ，J8.8Hz)，7.96(2H，d，J8.8Hz)，3.90(4H，s)，3.22(4H，t，J5.7Hz)，1.80(4 H，t，J5.7Hz) 実施例 PP 以下の化合物を実施例OOの方法により調製した。 (ａ) １−（４−メトキシフェニル）スルホニル−４−ピペリドンエチレンケタ ール、オフホワイト固体、MS（+EI）313(M+)，1H NMR（CDCl3）7.70(2H，d，J8. 8Hz)，6.99(2H，d，J8.8Hz)，3.90(4H，s)，3.87(3H，s)，3.13(4H，t，J5.6Hz) ，1.78(4H，t，J3.6Hz) (ｂ) １−メタンスルホニル−４−ピペリドンエチレンケタール、淡黄色 ワックス状固体 実施例 QQ １−（（４−シアノフェニル）チオキソメチル）−４−ピペリドンエチレンケタ ール ジオキサン（20ml）中の１−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペリドンエチ レンケタール（1.00ｇ、3.68ミリモル）およびLawesson試薬(1.2ｇ、2.9ミリモ ル)の溶液を１時間還流下に加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物をシリカゲル 上に予備吸着させ、25％酢酸エチル／ヘキサン〜40％酢酸エチル／ヘキサンの勾 配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として生 成物（353mg）を得た。MS（+EI）288(M+)，1H NMR（CDCl3）7.67(2H，d，J7Hz) ，7.36(2H，d，J7Hz)，4.5-4.45(2Hm)，4.06-3.98(4H，m)，3.58(2H，dd，J6，4 .2Hz)，1.94(2H，t，J6Hz)，1.69(2H、t，J6Hz) 実施例 RR １−（６−シアノ−３−ピリジル）カルボニル−４−ピペリドンエチレンケター ル DMF（30ml）中のシアン化銅(Ｉ)（0.66ｇ、7.4ミリモル）および１−（６−ブ ロモ−３−ピリジル）カルボニル−４−ピペリドンエチレンケタール(2.2ｇ、6. 7ミリモル、実施例Ｖの通り６−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸から調製)の撹 拌懸濁液を３時間150℃で加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。20％酢酸エチル／ヘキサン を溶離剤とするシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色結 晶固体（0.96ｇ、52％）を得た。融点133〜135℃ 実施例 SS １−（５−チアゾリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール (ａ) ５−チアゾールカルボン酸 エーテル(10ml)中の２−（トリメチルシリル）チアゾール(２ｇ、12.7ミリモ ル)を−78℃で20分かけてエーテル（20ml）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン 中1.43Ｍ、9.33ml）の溶液に滴加し、１時間撹拌し、固体二酸化炭素でクエンチ ングした。混合物を16時間かけて室温に戻し、10％水酸化ナトリウムで希釈し、 ２回酢酸エチルで抽出した。水層を氷冷希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し 、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて淡黄色の固体 （870mg）を得た。1H NMR（d6-DMSO）13.58(1H，br．s)，9.33(1H，s)，8.45(1H ，s) (ｂ) １−（５−トリアゾリルカルボニル）−４−ピペリドンエチレンケタール 本物質は実施例Ｖの方法により調製し、黄色油状物として得た。MS(+CI)255（ 〔M+H〕+） 生成物の調製 実施例 １ 1,2−ジヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 エタノール（30ml）中の２−アミノベンズアミジン二塩酸塩(実施例Ａ)（1.0 ｇ、4.8ミリモル）およびベンズアルデヒド（0.48ml、5.8ミリモル）の溶液を２ 時間還流下に加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させて、得られた油状物を、 溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いた酸化アルミニウム（Brockman 1，活性中和型）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた固 体をイソプロピルアルコールから再結晶させて、固体として標題化合物（0.65ｇ ）を得た。融点212〜214℃ 実施例２〜26の化合物は、２−アミノベンズアミジン二塩酸塩および適 切なアルデヒドまたはケトンから実施例１の方法で調製した。 実施例 ２ 1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン二塩酸塩 水性ホルムアルデヒドを用いて調製：不定形固体、MS（+FAB）148(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）9.70(1H，s)，9.09(1H，s)，8.88(1H，s)，7.83(1H，d)，7 .46(1H，dd)，7.40(1H，s)，6.90(1H，d)，6.84(1H，dd)，4.55(1H，s) 実施例 ３ 1,2−ジヒドロ−２−メチル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 アセトアルデヒドを用いて調製；融点210〜212℃ 実施例 ４ ２−エチル−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 プロピオンアルデヒドを用いて調製；融点139〜141℃ 実施例 ５ ２−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点192〜193℃ 実施例 ６ ２−シクロブチル−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 シクロブタンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点200〜202℃ 実施例 ７ ２−シクロペンチル−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 シクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点242〜244℃（分解） 実施例 ８ 1,2−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 アセトンを用いて調製；融点251〜253℃ 実施例 ９ ２−エチル−1,2−ジヒドロ−２−メチル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−ブタノンを用いて調製；融点113〜115℃ 実施例 10 1,2−ジヒドロ−２−メチル−２−フェニル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 アセトフェノンを用いて調製；融点155〜157℃ 実施例 11 ２−（２−フリル）−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−フランカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点239〜240℃ 実施例 12 1,2−ジヒドロ−２−（２−チエニル）−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点243〜245℃ 実施例 13 1,2−ジヒドロ−２−（４−ピリジル）−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ４−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点193〜195℃ 実施例 14 1,2−ジヒドロ−２−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−キナゾリンアミン 二塩酸塩 １Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いて調製；融点168〜170 ℃ 実施例 15 1,2−ジヒドロ−２−（２−チアゾリル）−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−チアゾールカルボキシアルデヒドを用いて調製；不定形固体、MS (+FAB)231(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.45(1H，s)，9.08(1H，s)，8.45(1H ，s)，7.87(1H，d)，7.80(1H，d)，7.74(1H，d)，7.49(1H，t)，6.96(1H，d)，6 .84(1H，t)，6.39(1H，s) 実施例 16 ２−(４−チアノフェニル)−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ４−シアノベンズアルデヒドを用いて調製；融点201〜203℃ 実施例 17 ２−(４−ジメチルアミノフェニル)−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩 酸塩 ４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドを用いて調製；融点213〜215℃ 実施例 18 1,2−ジヒドロ−２−(４−ニトロフェニル)−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ４−ニトロベンズアルデヒドを用いて調製；融点223〜225℃ 実施例 19 ２−(９−アントラセニル)−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 アントラセン−９−カルボキシアルデヒドを用いて調製；融点＞250℃、MS（+ FAB）324（〔M+H〕+） 実施例 20 ２−(４−アミノ−1,2−ジヒドロキナゾリン−２−イル)ベンゼンメタノール塩 酸塩 1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オールから調製；融点120℃（分 解） 実施例 21 1,2−ジヒドロ−２−(２−ニトロフェニル)−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−ニトロベンズアルデヒドを用いて調製；MS（+FAB）269(〔M+H〕+)，1H NM R（d6-DMSO）10.00(1H，s)，9.47(1H，s)，8.95(1H，s)，8.14(1H，dd)，7.91(1 H，dd)，7.88(1H，s)，7.79-7.84(3H，m)，7.71(1H，t)，7.48(1H，t)，6.96(1H ，d)，6.86(1H，d)，6.55(1H，s) 実施例 22 1,2−ジヒドロ−２−(５−ニトロ−２−チエニル)−４−キナゾリンアミン塩酸 塩 ５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点215〜2 17℃ 実施例 23 エチル２−(４−アミノ−1,2−ジヒドロキナゾリン−２−イル)−１Ｈ−ピロー ル−１−カルボキシレート塩酸塩 エチル２−ホルミルピロール−１−カルボキシレート（実施例Ｐ）を用いて調 製；MS（+FAB）285(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.85(1H，s)，9.31(1H，s)， 8.92(1H，s)，7.88(1H，d)，7.74(1H，s)，7.48(1H，t)，7.38(1H，t)，7.00(1H ，d)，6.83(1H，t)，6.45(1H，s)，6.19(2H，d)，4.44(2H，q)，1.38(3H，t) 実施例 24 1,2−ジヒドロ−２−(トリメチルシリルエチニル)−４−キナゾリンアミン塩酸 塩 ３−（トリメチルシリル）ピロピナールを用いて調製；MS（+FAB）244 (〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）7.7(1H，d)，7.5(1H，br．s)，7.35(1H，dd)，6 .82-6.7(2H，dt)，5.64(1H，s)，0.00(9H，s) 実施例 25 スピロ〔シクロペンタン−1,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 シクロペンタノンを用いて調製；融点208.5〜210℃ 実施例 26 スピロ〔シクロヘキサン−1,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 シクロヘキサノンを用いて調製；融点256〜258℃ 実施例27および28の化合物は実施例１の方法を用いて２−アミノ−６−クロロ ベンズアミジン二塩酸塩（実施例Ｂ）および適切なアルデヒドから調製した。 実施例 27 ５−クロロ−２−(２−フリル)−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−フランカルボキシアルデヒドを用いて調製；黄色結晶、融点235〜237℃ 実施例 28 ５−クロロ−1,2−ジヒドロ−２−(２−チエニル)−４−キナゾリンアミン塩酸 塩 ２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて調製；黄色結晶、MS(+FAB)264/ 266(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）8.60(1H，s)，7.59(1H，d)，7.46(1H，t)，7 .20(1H，d)，7.06(1H，dd)，6.98(1H，s)，6.97(1H，s)，6.22(1H，s) 実施例29〜44の化合物は実施例１の方法を用いて２−アミノ−６−フルオロベ ンズアミジン二塩酸塩（実施例Ｃ）および適切なアルデヒドまたは ケトンから調製した。 実施例 29 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ベンズアルデヒドを用いて調製；融点253〜255℃ 実施例 30 ５−フルオロ−２−(２−フリル)−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸 塩 ２−フランカルボキシアルデヒドを用いて調製；黄色結晶、融点228〜229℃ 実施例 31 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(２−ヒドロキシフェニル)−４−キナゾリ ンアミン塩酸塩 サリチルアルデヒドを用いて調製；融点240℃ 実施例 32 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(３−ヒドロキシフェニル)−４−キナゾリ ンアミン塩酸塩 ３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて調製；融点235〜237℃（分解） 実施例 33 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４−キナゾリ ンアミン塩酸塩 ４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて調製；融点270〜272℃ 実施例 34 エチル３−(４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロキナゾリン−２− イル)−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート塩酸塩 エチル３−ホルミルピロール−１−カルボキシレート（実施例Ｑ）を用いて調 製；融点165〜167℃ 実施例 35 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(４−チエニル)−４−キナゾリンアミン塩 酸塩 ２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点204〜205℃ 実施例 36 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(２−チアゾリル)−４−キナゾリンアミン 塩酸塩 ２−チアゾールカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点191〜192℃ 実施例 37 ５−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリン アミン塩酸塩 ４−フルオロベンズアルデヒドを用いて調製；融点191〜193℃ 実施例 38 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)−４−キナゾリン アミン塩酸塩 ４−メトキシベンズアルデヒドを用いて調製；融点185〜187℃ 実施例 39 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−（４−(メチルチオ)フェニル）−４−キナ ゾリンアミン塩酸塩 ４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを用いて調製；融点157〜159℃ 実施例 40 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニ ル）−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ２−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて調製；融点241〜243℃ 実施例 41 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−（４−(トリフルオロメチル)フェニル）− ４−キナゾリンアミン塩酸塩 ４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて調製；融点220〜222℃ 実施例 42 ５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−２−(１−メチルエチル)−４−キナゾリンアミ ン塩酸塩 イソブチルアルデヒドを用いて調製；融点159〜161℃ 実施例 43 ２−シクロブチル−５−フルオロ−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸 塩 シクロブタンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点209〜210℃ 実施例 44 ５−フルオロ−２−(２−フリル)−1,2−ジヒドロ−２−メチル−４−キナゾリ ンアミン塩酸塩 ２−アセチルフランを用いて調製；融点224〜226℃（分解） 実施例 45 ２−(２−フリル)−５−（メチルチオ）−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミ ン塩酸塩 本物質は、実施例１の方法を用いて２−アミノ−６−（メチルチオ）ベンズア ミジン二塩酸塩（実施例Ｆ）および２−フランカルボキシアルデヒ ドから調製し、黄色結晶として得た。融点207〜208℃ 実施例46および47の化合物は実施例１の方法を用いて２−（メチルアミノ）ベ ンズアミジン二塩酸塩（実施例Ｉ）および適切なアルデヒドから調製した。 実施例 46 1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−フェニル−４−キナゾリンアミン塩酸塩 ベンズアルデヒドを用いて調製；融点＞250℃、MS(+ESI)238(〔M+H〕+) 実施例 47 ２−シクロプロピル−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−キナゾリンアミン塩酸 塩 シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて調製；融点＞250℃、MS（+ESI ）202（〔M+H〕+） 実施例48〜98の化合物は実施例１の方法により２−アミノベンズアミジン二塩 酸塩（実施例Ａ）およびアセタールまたはケタールから調製した。 実施例 48 ４−アミノ−1,2−ジヒドロ−２−キナゾリンプロパンアミン塩酸塩 ４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタールを用いて調製；MS(+EI)206( 〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.08(1H，s)，9.19(1H，s)，8.77(1H，s)，8.06 (2H，s)，7.85(1H，d)，7.45(1H，t)，6.90(1H，d)，6.79(1H，t)，4.92(1H，s) ，2.80(2H，d)，1.75(4H，m) 実施例 49 ４−アミノ−1,2−ジヒドロ−２−キナゾリンエタンアミン塩酸塩 ３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタールを用いて調製；MS（+FAB ）191(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.21(1H，s)，9.27(1H，s)， 8.82(1H，s)，8.18(3H，s)，7.87(1H，d)，7.76(1H，s)，7.47(1H，t)，6.93(1H ，d)，6.82(1H，t)，5.05(1H，t)，2.97(2H，s)，2.04-2.08(2H，m) 実施例 50 ２−（２−（２−アジドエチル）フェニル）−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリン アミン塩酸塩 実施例Ｌの中間体を用いて調製；MS（+FAB）291(〔M+H〕+)，1H NMR(d6-DMSO) 7.90(1H，d)，7.66(2H，m)，7.37-7.53(4H，m)，6.83-6.91(2H，m)，6.18(1H，s )，3.58-3.63(2H，m)，3.04-3.07(2H，m) 実施例 51 エチルＮ−（４−アミノ−1,2−ジヒドロキナゾリン−２−イルプロピル）カー バメート塩酸塩 実施例Ｍの中間体を用いて調製；MS（+FAB）277(〔M+H〕+)，1H NMR(d6-DMSO) 9.79(1H，s)，9.08(1H，s)，8.55(1H，s)，7.81(1H，d)，7.47(1H，s)，7.43(1H ，t)，7.16(1H，t)，6.87(1H，d)，6.79(1H，t)，4.83(1H，t)，3.97(2H，q)，2 .98(2H，dt)，1.66-1.71(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.14(3H，t) 実施例 52 エチルＮ(４−アミノ−1,2−ジヒドロキナゾリン−２−イルエチル)カーバメー ト塩酸塩 実施例Ｎの中間体を用いて調製；MS（+FAB）263(〔M+H〕+)，1H NMR(d6-DMSO) 9.83(1H，s)，9.13(1H，s)，8.64(1H，s)，7.83(1H，d)，7.51(1H，s)，7.46(1H ，t)，7.23(1H，t)，6.89(1H，d)，6.81(1H，t)，4.87(1H，t)，3.97(2H，q)，3 .13(2H，dt)，1.84(2H，dt)，1.14(3H，t) 実施例 53 エチルＮ−(４−アミノ−1,2−ジヒドロキナゾリン−２−イルメチル)カーバメ ート 実施例Ｏの中間体を用いて調製；逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製し、 トリフルオロ酢酸塩として得た。MS（+FAB）249(〔M+H〕+)，1H NMR(d6-DMSO)9. 50(1H，s)，9.00(1H，s)，8.58(1H，s)，7.78(1H，d)，7.54(1H，s)，7.45(1H， t)，7.34(1H，t)，6.77-6.84(2H，m)，4.83(1H，s)，3.98(2H，q)，3.05-3.25(2 H，m)，1.15(3H，t) 実施例 54 １−(２−チアゾリルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリ ン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ（jj）の中間体を用いて調製；融点217〜219℃ 実施例 55 １−(４−メトキシベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ａ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；M+(+EI)349 （M+） 実施例 56 １−(４−シアノベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｂ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)345 （M+） 実施例 57 １−(４−ニトロベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｃ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+ (+EI)365（M+） 実施例 58 １−(２−フリルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｄ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)311 （M+） 実施例 59 １−(４−エチルベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｅ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)348 （M+） 実施例 60 １−(４−クロロベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｆ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)354 /356（M+） 実施例 61 １−(２−ニトロベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｇ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)365 （M+） 実施例 62 １−(３−ニトロベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｈ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+ (+EI)366（M+） 実施例 63 １−(２−メチルベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｉ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点206〜207℃ 実施例 64 １−(３−メチルベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｊ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)334 （M+） 実施例 65 １−(２−チエニルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｋ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点253〜255℃ 実施例 66 １−（(４−ヒドロキシ)ベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｌ)の中間体を用いて調製；明黄色結晶、融点＞250℃；MS+(+EI)336 （M+） （アセトキシ基の脱離が反応中自動的に起こる。） 実施例 67 １−(３−ヒドロキシベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリ ン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｍ)の中間体を用いて調製；黄色泡状物、MS（+FAB）337(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）10.51(1H，s)，9.80(1H，br．s)，9.26(1H， s)，8.67(1H，s)，7.85(1H，d，J8.0Hz)，7.72(1H，s)，7.48(1H，t，J7.7Hz)， 7.25(1H，t，J7.7Hz)，6.93((1H，d，J8.3Hz)，6.81(4H，m)，3.68(2H，br．s) ，3.53(2H，br．s)，1.97(4H，br．s) 実施例 68 １−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｐ)の中間体を用いて調製；黄色泡状物、MS（+FAB）427(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）7.75(1H，d，J7.9Hz)，7.47-7.32(9H，m)，7.07(2H，d，J8 .7Hz)，6.87(1H，d，J8.2Hz)，6.77(1H，t，J7.4Hz)，5.15(2H，s)，4.35-3.5(4 H，br．s)，1.97-1.65(2H，br．s) 実施例 69 １−（４−(4,4−ジメチルオキサゾリン−２−イル)ベンゾイル）スピロ〔ピペ リジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｑ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点224℃（分解） 実施例 70 １−(２−ピリジルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｒ)の中間体を用いて調製；黄色ガラス状物、MS（+EI）321(M+)，1H NMR（d6-DMSO）10.36(1H，br．s)，8.59(1H，d，J4.2Hz)，7.95(1H，t，J7.7Hz )，7.84(1H，d，J8.0Hz)，7.70(1H，s)，7.39(1H，d，J7.7Hz)，7.49(2H，m)，6 .93(1H，d，J8.3Hz)，6.82(1H，t，J7.6Hz)，3.89(1H，br．s)，3.77(1H，br．s )，3.58(2H，br．s)，2.01(2H，br．s)，1.90(2H，br．s) 実施例 71 １−(４−ピリジルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｓ)の中間体を用いて調製；黄色ガラス状物、MS（+EI）321(M+)，1H NMR（d6-DMSO）8.69(2H，d，J5.7Hz)，7.84(1H，d，J7.8Hz)，7.71(1H，s)，7. 48(1H，t，J7.3Hz)，7.39(2H，d，J5.9Hz)，6.94(1H，d，J8.2Hz)，6.82(1H，d ，J7.5Hz)，3.88(2H，br．s)，3.78(2H，br．s)，2.03(1H，br．s)，1.92(2H，b r．s)，1.82(1H，br．s) 実施例 72 １−(３−ピリダジニルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｔ)の中間体を用いて調製；黄色ガラス状物、MS（+FAB）323(〔M+H 〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.48(1H，br．s)，9.37(1H，d，J5.2Hz)，9.29(1H，s )，7.83(1H，d，J8.0Hz)，7.75-7.71(2H，m)，7.47(1H，t，J15.4Hz)，6.94(1H ，d，J8.3Hz)，6.81(1H，t，J7.5Hz)，3.97-3.88(2H，m)，3.86-3.75(2H，m)，3 .48(2H，br．s)，2.1-1.8(4H，m) 実施例 73 １−（3,5−ジメチルベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリ ン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｕ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点195〜197℃（分解） 実施例 74 １−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H )−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｖ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点271〜273℃（分解） 実施例 75 １−（3,5−ジフルオロベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｗ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点259〜261℃（分解） 実施例 76 １−（４−(1,2,3−チアジアゾル−４−イル)ベンゾイル）スピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ａ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点220℃（分解） 実施例 77 １−(４−ブロモベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｂ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点194〜196℃ 実施例 78 １−(４−ヨードベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｃ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS(+EI)446（M +） 実施例 79 １−(４−トリフルオロメチル)ベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｄ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS(+EI)388（M +） 実施例 80 １−(４−メタンスルホニル)ベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｅ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS（+EI）398 （M+） 実施例 81 １−(４−フルオロベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｆ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS（+EI）338 （M+） 実施例 82 １−(５−ブロモ−２−フリルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｖの中間体を用いて調製；黄色結晶、融点251〜253℃ 実施例 83 １−（〔1,1′−ビフェニル〕−４−イルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｇ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS（+EI）323 （M+） 実施例 84 １−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H )−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｊ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点243〜245℃ 実施例 85 １−(３−ピリジルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｉ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS（+EI）321 （M+） 実施例 86 １−(４−アミノスルホニル)ベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｈ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS（+EI）326 （M+） 実施例 87 １−(４−メチルベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 実施例Ｔの中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃；MS（+EI）334（M+ ） 実施例 88 １−(３−アミノ−４−クロロベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−4′−アミン 実施例Ｗ(ｋ)の中間体を用いて調製し、マレエート塩に変換することにより精 製した。黄色結晶、融点約125℃ 実施例 89 １−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）スピロ〔ピペリジン− 4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(kk)の中間体を用いて調製；黄色結晶、MS（+EI）402(M+)，1H NMR（ d6-DMSO）10.51(1H，br．s)，8.78(2H，br．s)，7.85(1H，d，J8.1Hz)，7.70(1H ，s)，7.69(1H，d，J8.2Hz)，7.62(1H，t，J7.5Hz)，7.48(2H，m)，7.38(1H，d ，J7.6Hz)，6.94(1H，d，J8.3Hz)，6.82(1H，t， J7.6Hz)，3.93(2H，s)，3.77(3H，m)，3.56(1H，m)，1.98(1H，m)，1.82(2H，m) ，1.74(1H，m) 実施例 90 メチル４−(4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１ −イルカルボニル)ベンゾエート塩酸塩 実施例Ｗ(ｌ)の中間体を用いて調製し、黄色ガラス状物として相当するエチル エステルの25％以下の混合物として得た。MS（+FAB）393(〔M+H〕+，エチルエス テル)，379(〔M+H+，メチルエステル)，1H NMR（d6-DMSO）7.95(2H，d，J7.9Hz) ，7.73(1H，d，J7.9Hz)，7.56(1H，br．s)，7.44(2Hd，J7.8Hz)，7.38(1H，t，J 7.8Hz)，6.83(1H，d，J8.3Hz)，6.72(1H，t，J7.6Hz)，3.78(3H，s)，3.60(2H， br．s)，3.34(2H，br．s)，1.93(1H，br．s)，1.83(2H，br．s)，1.71(1H，br． s)，エチルエステルのピーク，4.26(2H，q，J7.0Hz)，1.23(3H，t，J7.0Hz) 実施例 91 １−（４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｍ)の中間体を用いて調製；黄色泡状物、MS（+FAB）386(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）10.28(1H，br．s)，7.76(1H，d，J8.0Hz)，7.60(3H，d，J8 .4Hz)，7.41(2H，d，J8.5Hz)，7.37(3H，t，J2.1Hz)，6.86(1H，d，J8.3Hz)，6. 74(1H，t，J7.6Hz)，6.22(2H，t，J2.0Hz)，3.52(4H，br．s)，1.90(2H，br．s) ，1.79(2H，br．s) 実施例 92 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシ アミド塩酸塩 実施例JJの中間体を用いて調製；黄色固体、融点245〜248℃（分解） 実施例 93 １−(３−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−５−イル)スピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例MMの中間体を用いて調製；黄色粉末、MS(+EI)298(M+)，1H NMR(d6-DMSO )10.59(1H，br．s)，9.31(1H，br．s)，8.68(1H，br．s)，7.87(1H，d)，7.77(1 H，s)，7.49(1H，t)，6.95(1H，d)，6.83(1H，t)，3.82-3.70(4H，m)，2.13(3H ，s)，2.08(2H，m)，1.93(2H，m) 実施例 94 １−(２−チアゾリル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′− アミン塩酸塩 実施例NNの中間体を用いて調製；黄色結晶、融点256〜257℃ 実施例 95 １−(４−ニトロフェニルスルホニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例OOの中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃、MS（+FAB）402（〔 M+H〕+） 実施例 96 １−(４−メトキシフェニルスルホニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例PP(ａ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点＞250℃、MS(+FAB)387（ 〔M+H〕+） 実施例 97 １−（メタンスルホニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4 ′−アミン塩酸塩 実施例PP(ｂ)の中間体を用いて調製；黄色結晶、融点267〜269℃（分 解） 実施例 98 １−（１−オキソブチル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4 ′−アミン 実施例Ｓの中間体を用いて調製し、マレエート塩に変換することにより精製し た。融点163〜164℃(エタノールおよびエーテルより) 実施例 99 5′−クロロ−１−(４−シアノベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 この物質は実施例１の方法により、２−アミノ−６−クロロベンズアミジン二 塩酸塩（実施例Ｂ）および１−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペリドンエチ レンケタール（実施例Ｕ(ｂ)）を用いて調製し、淡黄色結晶として標題化合物を 得た。融点289〜291℃ 実施例100および101の化合物は実施例99の方法により調製した。 実施例 100 5′−クロロ−１−（２−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｋ)の中間体から調製；黄色結晶、融点247〜249℃ 実施例 101 5′−クロロ−１−(２−フリルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｄ)の中間体から調製；黄色結晶、融点234〜236℃ 実施例 102 １−（４−シアノベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 この物質は実施例１の方法により、１−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペ リドンエチレンケタール（実施例Ｕ(ｂ)）および２−アミノ−６−フルオロベン ズアミジン二塩酸塩（実施例Ｃ）から調製し、淡黄色結晶として標題化合物を得 た。融点299〜300℃ 実施例103〜158の化合物は適切なケタールを用いて実施例102の方法により調 製した。 実施例 103 5′−フルオロ−１−（２−フルオロベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(nn)の中間体から調製；黄色ガラス状物、MS（+CI）357(〔M+H〕+)， 1H NMR（d6-DMSO）7.37(5H，m)，6.57(1H，d，J7.8Hz)，6.44(1H，dd，J11.4，8 .4Hz)，3.98(1H，m)，3.58(1H，m)，3.34(2H，m)，1.74(4H，m) 実施例 104 １−（４−クロロベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｆ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点306〜307℃ 実施例 105 １−（４−ブロモベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｂ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点315〜316℃ 実施例 106 5′−フルオロ−１−（４−ヨードベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｃ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点315〜316℃ 実施例 107 5′−フルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｃ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点＞320℃、MS（+FAB）384（ 〔M+H〕+） 実施例 108 １−（４−エチルベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｅ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点287〜289℃ 実施例 109 5′−フルオロ−１−（４−プロピルベンゾイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(tt)の中間体から調製；黄色結晶、融点246〜248℃ 実施例 110 １−（４−ブチルベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(uu)の中間体から調製；黄色泡状物、MS（+CI）395(〔M+H〕+)，1H N MR（d6-DMSO）7.4-7.2(5H，br．m)，6.62(1H，d，J8.4Hz)，6.49(1H，dd，J8.1 ，12Hz)，3.93(1H，br．s)，3.51(3H，br．s)，2.61(2H，t，J7.8Hz)，2.0-1.6( 4H，br．m)，1.56(2H，五重線，J8Hz)，1.31(2H，五重線，J8Hz)，0.90(3H，t， J7.5Hz) 実施例 111 １−（４−エチルベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例ｗ(hh)の中間体から調製；黄色結晶、融点302〜305℃（分解） 実施例 112 5′−フルオロ−１−（（４−アミノスルホニル）ベンゾイル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｈ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点287〜289℃ 実施例 113 5′−フルオロ−１−（（４−メタンスルホニル）ベンゾイル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｅ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点297〜298℃ 実施例 114 5′−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）スピロ〔ピ ペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(bb)の中間体から調製；黄色泡状物、MS（+FAB）423(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）7.53(2H，d，J8.6Hz)，7.45(2H，d，J8.2Hz)，7.34(1H，d，J6.6 Hz)，6.65(1H，d，J8.2Hz)，6.50(1H，dd，J8.3，11.8Hz)，3.95(1H，br．s)，3 .65-3.4(3H，br．m)，2.0-1.71(4H，m) 実施例 115 メチル４−(4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−１−イルカルボニル）ベンゾエート塩酸塩 実施例Ｗ(ｌ)の中間体から調製；黄色ガラス状物、MS（+FAB）397(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）8.03(2H，d，J8.0Hz)，7.72(2H，d，J8.0Hz)，7.26(2H，d ，J6.4Hz)，6.59(1H，d，J8.2Hz)，6.45(1H，t，J8.4Hz)，3.96(1H，br．s)，3. 87(3H，s)，3.58(1H，br．s)，3.35(2H，br．s)，1.90(1H，br．s)，1.77(2H，b r．s)，1.62(2H，br．s) 実施例 116 ４−(4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−１−イルカルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド 塩酸塩 実施例AAの中間体から調製；黄色結晶、融点273〜275℃ 実施例 117 ４−(4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリ ン〕−１−イルカルボニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド塩酸 塩 実施例BBの中間体から調製；黄色結晶、融点243〜245℃ 実施例 118 5′−フルオロ−１−（４−（２−チアゾリル）ベンゾイル）スピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例CCの中間体から調製；黄色結晶、融点＞270℃、MS（+CI）422(〔M+H〕+ ) 実施例 119 １−（3,4−ジクロロベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′( 1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｘ)の中間体から調製；黄色結晶、融点262〜264℃ 実施例 120 １−（４−クロロ−３−ヨードベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(rr)の中間体から調製；黄色結晶、融点264〜266℃ 実施例 121 １−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｙの中間体から調製；黄色結晶、融点302〜303℃ 実施例 122 １−（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｚの中間体から調製；黄色結晶、融点301〜303℃ 実施例 123 5′−フルオロ−１−（２−フリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｄ)の中間体から調製；黄色結晶、融点231〜233℃ 実施例 124 5′−フルオロ−１−（２−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｋ)の中間体から調製；黄色結晶、融点264〜265℃ 実施例 125 5′−フルオロ−１−（３−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ee)の中間体から調製；黄色結晶、融点285〜287℃ 実施例 126 １−（４−ブロモ−２−チエニルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｙ)の中間体から調製；黄色結晶、融点209〜211℃ 実施例 127 １−（５−ブロモ−３−チエニルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｏ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点251〜252℃ 実施例 128 5′−フルオロ−１−（５−クロロ−２−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｊ)の中間体から調製；黄色結晶、融点257〜259℃ 実施例 129 １−（５−ブロモ−２−チエニルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(zz)の中間体から調製；黄色結晶、融点258〜259℃ 実施例 130 5′−フルオロ−１−（５−メチル−２−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(mm)の中間体から調製；黄色泡状物、MS（+CI）359(〔M+H〕+)，1H N MR（d6-DMSO）7.31(1H，q，J7.6Hz)，7.22(1H，d，J3.6Hz)，6.83(1H，d，J3.6H z)，6.63(1H，d，J8.4Hz)，6.51(1H，dd，J10.5，8.7Hz)，3.84(2H，m)，3.66(2 H，m)，2.50(3H，s)，1.88(2H，m)，1.73(2H，m) 実施例 131 １−（５−エチル−２−チエニルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(yy)の中間体から調製；黄色結晶、融点252〜254℃ 実施例 132 5′−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例DDの中間体から調製；明るい茶色結晶、融点255〜257℃ 実施例 133 5′−フルオロ−１−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル)スピ ロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ll)の中間体から調製；淡茶色ガラス状物、MS（+ESI）342(〔M+H〕+ )，1H NMR（d6-DMSO）7.53(1H，br．s)，7.34(1H，q，J6.4Hz)，6.90(1H，s)，6 .65(1H，d，J8.3Hz)，6.52(1H，dd，J11.6，8.4Hz)，6.29(1H，s)，6.03(1H，t ，J3.2Hz)，3.87(2H，m)，3.67(3H，s)，3.64(2H，m)，1.89(2H，m)，1.73(2H， m) 実施例 134 5′−フルオロ−１−（３−イソオキサゾリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(oo)の中間体から調製；黄色ガラス状物、MS（+CI）330(〔M+H+)，1H NMR（d6-DMSO）9.10(1H，d，J1.8Hz)，7.27(1H，q，J7.4Hz)，6.83(1H，d，J1. 8Hz)，6.59(1H，d，J8.1Hz)，6.46(1H，dd，J11.7，8.1Hz)，3.99(1H，m)，3.64 (3H，m)，1.89(2H，m) 実施例 135 5′−フルオロ−１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｎ)の中間体から調製；ピンク色の結晶、融点220〜221℃ 実施例 136 5′−フルオロ−１−（２−チアゾリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(jj)の中間体から調製；黄色結晶、融点247℃（分解） 実施例 137 5′−フルオロ−１−（５−チアゾリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例SSの中間体から調製；黄色結晶、融点257〜259℃ 実施例 138 １−（２−（３−ブロモ−２−チエニル）−５−チアゾリルカルボニル）−5′ −フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸 塩 実施例Ｗ(pp)の中間体から調製；黄色結晶、融点231〜233℃ 実施例 139 5′−フルオロ−１−（４−チアゾリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(vv)の中間体から調製；明茶色結晶、融点267〜269℃（分解） 実施例 140 5′−フルオロ−１−(1,2,3−チアジアゾル−４−イルカルボニル)スピロ〔ピペ リジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ww)の中間体から調製；黄色結晶、融点254〜255℃ 実施例 141 5′−フルオロ−１−（４−ピリジルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｓ)の中間体から調製；黄色結晶、融点283〜285℃ 実施例 142 5′−フルオロ−１−（３−ピリジルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｉ)の中間体から調製；黄色結晶、融点220〜223℃ 実施例 143 １−（６−クロロ−３−ピリジルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｎ)の中間体から調製；淡黄色結晶、融点297〜298℃ 実施例 144 １−（６−シアノ−３−ピリジルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例RRの中間体から調製；黄色結晶、融点274〜276℃ 実施例 145 5′−フルオロ−１−（２−ピラジニルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(aa)の中間体から調製；黄色ガラス状物、MS（+FAB）341(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）8.84(1H，d，J1.2Hz)，8.75(1H，d，J2.5Hz)，8.68(1H，d ，J1.5Hz)，7.30(1H，d，J7.0Hz)，6.62(1H，d，J8.1Hz)，6.48(1H，dd，J8.4， 11.5Hz)，4.08-4.00(1H，m)，3.66-3.50(3H，m)，2.0-1.73(4H，m) 実施例 146 5′−フルオロ−１−(５−メチル−２−ピラジニルカルボニル)スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ff)の中間体から調製；黄色結晶、融点282〜283℃ 実施例 147 5′−フルオロ−１−（２−ナフチルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(qq)の中間体から調製；黄色結晶、融点199〜201℃ 実施例 148 5′−フルオロ−１−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(xx)の中間体から調製；黄色結晶、融点267〜268℃（分解） 実施例 149 5′−フルオロ−１−（６−キノリルカルボニル）スピロ〔ピペリジン− 4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(gg)の中間体から調製；黄色結晶、融点267〜269℃ 実施例 150 １−(1,3−ベンゾジオキソル−５−イルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔 ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(cc)の中間体から調製；黄色結晶、融点294〜296℃ 実施例 151 １−（５−ベンゾフロキサニルカルボニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｚ)の中間体から調製；黄色結晶、融点280〜282℃ 実施例 152 １−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−５−イルカルボ ニル）−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′ −アミン塩酸塩 実施例Ｗ(dd)の中間体から調製；黄色結晶、融点312〜315℃ 実施例 153 ｏ−エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−１−カルボチオエート塩酸塩 実施例HHの中間体から調製；明黄色粉末、融点224〜225℃ 実施例 154 5′−フルオロ−１−（２−チエニル）イミノメチルスピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例IIの中間体から調製；融点＞270℃、MS（APCI+）344(〔M+H〕+) 実施例 155 １−((４−シアノフェニル)チオキソメチル)−5′−フルオロスピロ〔ピ ペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例QQの中間体から調製；黄色結晶、融点＞250℃、MS（+CI）380(〔M+H〕+ ) 実施例 156 5′−フルオロ−１−（トリフルオロアセチル）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｘの中間体から調製；黄色結晶、融点＞250℃、MS（+CI）331(〔M+H〕+ ) 実施例 157 5′−フルオロ−１−（４−フェノキシブタノイル）スピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ii)の中間体から調製；明黄色結晶、融点114〜116℃ 実施例 158 ３−（メタンスルホニル）プロピル4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 実施例GGの中間体から黄色泡状物として調製。MS（+CI）399(〔M+H〕+)，1H N MR（d6-DMSO）10.53(1H，s)，8.86(1H，s)，8.06(1H，s)，7.25(1H，dd)，6.76( 1H，d)，6.66(1H，dd)，4.12(2H，t)，3.68-3.51(4H，m)，3.2(2H，t)，2.99(3H ，s)，2.0(4H，m)，1.78(2H，m) 実施例159〜162の化合物は、実施例102の方法により、２−フルオロ−６−（ メチルアミノ）ベンズアミジン二塩酸塩（実施例Ｊ）および適切なケタールを用 いて調製した。 実施例 159 5′−フルオロ−1′−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）スピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 黄色ガラス状物、MS（+CI）359(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）7.75(1H，d，J 5.1Hz)，7.43(1H，m)，7.39(1H，q，J7.2Hz)，7.12(1H，m)，6.69(1H，d，J8.5H z)，6.59(1H，dd，J11.0，8.6Hz)，4.21(2H，br．s)，3.35(2H，br．s)，1.91(2 H，br．s)，1.74(2H，br．s) 実施例 160 5′−フルオロ−1′−メチル−１−（４−シアノベンゾイル）スピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 明黄色固体、融点303〜304℃ 実施例 161 １−（（４−アミノスルホニル）ベンゾイル）−5′−フルオロ−1′−メチルス ピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 明黄色固体、融点274〜276℃（分解） 実施例 162 １−(４−シアノベンゾイル)−5′,8′−ジフルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 本物質は、実施例１の方法により２−アミノ−3,6−ジフルオロベンズアミジ ン二塩酸塩（実施例Ｇ）および１−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペリドン エチレンケタールを用いて調製し、黄色固体として標題化合物を得た。融点＞27 0℃、MS（+CI）382（〔M+H〕+） 実施例163〜167の化合物は実施例162の方法により調製した。 実施例 163 １−(４−クロロベンゾイル)−5′,8′−ジフルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｆ)の中間体から調製；融点＞250℃、MS(+CI)391（〔M+H〕+） 実施例 164 5′,8′−ジフルオロ−１−(２−チエニルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｋ)の中間体から調製；融点＞250℃、MS（APCI+）363（〔M-HCl+H〕 +） 実施例 165 5′,8′−ジフルオロ−１−(２−ピラジニルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4 ,2′(1′H)−キナゾリン〕−′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(aa)の中間体から調製；融点140℃（分解） 実施例 166 １−(６−クロロ−３−ピリジルカルボニル)−5′,8′−ジフルオロスピロ〔ピ ペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｎ)の中間体から調製；融点＞246℃、MS（+CI）392/394(〔M+H〕+) 実施例 167 １−(６−シアノ−３−ピリジルカルボニル)−5′,8′−ジフルオロスピロ〔ピ ペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例RRの中間体から調製；融点297〜298℃ 実施例 168 １−(４−シアノベンゾイル)−5′,7′−ジフルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 この物質は、実施例１の方法により、２−アミノ−4,6−ジフルオロベンズア ミジン二塩酸塩（実施例Ｈ）および１−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペリ ドンエチレンケタール（実施例Ｕ(ｂ)）を用いて調製し、標題化合物を得た。融 点＞250℃、MS（+CI）382（〔M+H〕+） 実施例 169 5′,7′−ジフルオロ−１−(２−チエニルカルボニル)スピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 この物質は実施例168の方法により、１−（２−チエニルカルボニル）−４− ピペリドンエチレンケタール（実施例Ｕ(ｋ)）を用いて調製した。黄色固体、融 点241〜243℃ 実施例 170 １−（４−シアノベンゾイル）−5′−メトキシスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 この物質は実施例１の方法により２−アミノ−６−メトキシベンズアミジン二 塩酸塩（実施例Ｅ）および１−（４−シアノベンゾイル）−４−ピペリドンエチ レンケタールを用いて調製し、黄色固体として標題化合物を得た。融点252〜253 ℃ 実施例171および172の化合物は２−アミノ−６−ヒドロキシベンズアミジン二 塩酸塩（実施例Ｄ）および適切なケタールを用いて実施例１の方法により調製し た。 実施例 171 １−（４−ブロモベンゾイル）−5′−ヒドロキシスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｗ(ｂ)の中間体から調製；黄色固体、MS（+CI）415/417(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）8.61(1H，s)，8.27(1H，s)，7.68(1H，d)，7.54(1H，s)，7.36( 2H，d)，7.25(1H，t)，6.35(1H，d)，6.27(1H，d)，3.2-3.9(4H，m)，1.5-2.1(4 H，m) 実施例 172 １−（４−シアノベンゾイル）−5′−ヒドロキシスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 実施例Ｕ(ｂ)の中間体から調製；黄色固体、MS（APCI+）362(〔M-HCl+H+)，1H NMR（d6-DMSO）11.80(H，s)，8.65(H，s)，8.46(H，s)，7.96(2H，d)，7.58(2H ，d)，7.54(H，s)，7.24(H，t)，6.35(H，d)，6.27(H，d)，3.8-4.0(2H，m)，3. 6-3.8(2H，m)，1.6-2.1(4H，m) 実施例 173 エチル 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カ ルボキシレート塩酸塩 エタノール（10ml）中の２−アミノベンズアミジン二塩酸塩(416mg、２ミリモ ル)および１−カルボエトキシ−４−ピペリドン(342mg、２ミリモル)の溶液を４ 時間還流下加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールお よびエーテルで磨砕し、明黄色粉末として標題化合物（550mg）を得た。融点192 〜194℃（分解） 実施例174〜177の化合物は実施例173の方法を用いて調製した。 実施例 174 １−アセチルスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン １−アセチル−４−ピペリドンから調製；マレエート塩として精製；融点213 〜215℃ 実施例 175 メチル 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カ ルボキシレート塩酸塩 メチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートから調製；融点195〜197 ℃ 実施例 176 １−メチルエチル 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−１−カルボキシレート塩酸塩 イソプロピル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートから調製；融点22 9〜232℃ 実施例 177 １−ベンゾイルスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン 塩酸塩 １−ベンゾイル−４−ピペリドンから調製；融点210〜212℃ 実施例 178 エチル 4′−アミノ−5′−クロロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリ ン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この物質は実施例173の方法により、２−クロロ−６−アミノベンズアミジン 二塩酸塩（実施例Ｂ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレー トを用いて調製し、標題化合物を得た。融点181〜183℃ 実施例179および180の化合物は２−フルオロ−６−アミノベンズアミジン二塩 酸塩(実施例Ｃ)および適切なケトンを用いて実施例173の方法により調製した。 実施例 179 エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 エチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートから調製；融点187〜189 ℃ 実施例 180 １−ベンゾイル−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−4′−アミン塩酸塩 １−ベンゾイル−４−ピペリドンから調製；融点268〜270℃（分解） 実施例 181 エチル 4′−アミノ−5′−ヒドロキシスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例173の方法により２−ヒドロキシ−６−アミノベンズアミ ジン二塩酸塩（実施例Ｄ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシ レートを用いて調製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS（+CI）305(〔M+H 〕+)，1H NMR（d6-DMSO）11.80(1H，s)，9.96(1H，s)，8.64(1H，s)，8.54(1H， s)，7.49(1H，s)，7.23(1H，t)，6.31(1H，d)，6.27(1H，d)，4.02-4.08(2H，m) ，3.5-3.7(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.19(3 H，t) 実施例 182 エチル 4′−アミノ−5′−メトキシスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例173の方法により２−メトキシ−６−アミノベンズアミジ ン二塩酸塩（実施例Ｅ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレ ートを用いて調製し、黄色固体として標題化合物を得た。MS（+CI）319(〔M+H〕 +)，1H NMR（d6-DMSO）9.97(1H，s)，8.69(1H，s)，8.64(1H，s)，7.70(1H，s) ，7.40(1H，dd)，6.48(1H，d)，6.42(1H，d)，4.05(2H，q)，3.88(3H，s)，3.6- 3.72(2H，m)，3.4-3.55(2H，m)，1.85-2.0(2H，m)，1.63-1.80(2H，m)，1.19(3H ，t) 実施例 183 エチル 4′−アミノ−5′,8′−ジフオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例173の方法により２−アミノ−3,6−ジフルオロベンズアミ ジン二塩酸塩(実施例Ｇ)およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレ ートを用いて調製し、標題化合物を得た。融点228〜229℃ 実施例 184 エチル 4′−アミノ−5′,7′−ジフルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例173の方法により２−アミノ−4,6−ジフルオロベンズアミ ジン二塩酸塩(実施例Ｈ)およびエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレ ートを用いて調製し、標題化合物を得た。融点245〜246℃ 実施例 185 エチル 4′−アミノ−8′−クロロ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′( 1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート ２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンズアミド二塩酸塩〔実施例Ｉ(ｄ) 〕(100mg、0.38ミリモル)および１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（0.1ml） を３時間160℃で溶媒を用いないで共に加熱した。混合物を冷却し、エーテルに 溶解した。エーテル溶液を傾瀉し、得られた固体を１％メタノール／ジクロロメ タンを溶離剤とする中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、得られたガラス状物をジクロロメタン／エーテルで磨砕して淡黄色／橙色粉 末として標題化合物を得た。融点182〜184℃ 実施例 186 エチル 4′−アミノ−5′−フルオロ−1′−メチルスピロ〔ピペリジン−4,2′( 1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例173の方法により２−フルオロ−６−（メチルアミノ）ベ ンズアミジン二塩酸塩（実施例Ｋ）およびエチル４−オキソピペリジン−１−カ ルボキシレートを用いて調製し、標題化合物を得た。融点234〜235℃ 実施例 187 エチル 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−3,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カ ルボキシレート塩酸塩 この化合物は、実施例173の方法により、エチル３−オキソピペリジン−１− カルボキシレート（P.Duhamel等，Tetrahedron Lett.，1993，34，3863）および ２−アミノベンズアミジン二塩酸塩を用いて調製し、標題化合物を得た。MS（+E I）288(〔M+H〕+)，1H NMR(d6-DMSO)(ロタマー)9.83(1H，s)，9.20(1H，s)，8.3 7(1H，s)，7.86(1H，d)，7.68(1H，s)，7.50(1H，t)，6.91(1H，d)，6.84(1H，t )，4.1-3.8(2H，m)，3.6-3.4(2H，m)，2.1-1.7(2H，m)，1.3-0.9(5H，m) 実施例 188 エチル 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−3,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カ ルボキシレート塩酸塩 この物質は実施例173の方法により、２−アミノベンズアミジン塩酸塩および エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを用いて調製し、標題化合 物を得た。MS（+EI）274(〔M+H〕+)，1H NMR(d6-DMSO)(ロタマー)10.48(1H，s) ，9.2-8.2(2H，m)，7.94(1H，s)，7.88(1H，d)，7.49(1H，t)，6.89(1H，d)，6. 85(1H，t)，4.04(2H，dt)，3.6-3.4(4H，m)，2.86-2.7(1H，m)，2.09-2.02(1H， m)，1.18(3H，dq) 実施例 189 プロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 プロピルクロロホルメート(0.47ml、4.2ミリモル)をジクロロメタン中の４− ピペリドンエチレンケタール（0.57ml、1.0等量）およびピリジン（0.67ml、2.0 等量）の溶液に滴加した。溶液を２時間撹拌し、水性塩酸（1.0Ｍ）で希釈し、 ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥(硫 酸ナトリウム)し、蒸発させて、無色の油状物として粗製のプロピル４−オキソ ピペリジン−１−カルボキシレートエチレンケタールを得た。エタノール（10ml ）および塩酸（３ml、エーテル中１Ｍ）中の２−アミノ−６−フルオロベンズア ミジン二塩酸塩(200mg、0.88ミリモル)および粗製のケタール(500mg)の溶液を12 時間還流し、冷却し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン〜ジクロロメタン／ メタノール（10：１）を溶離剤とする未処理アルミナ上のフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、得られた黄色泡状物をエタノール／ジクロロメタン／エ ーテルで磨砕し、明黄色粉末として生成物を得た。融点209〜210℃ 実施例190〜194の化合物は実施例189の方法に従って調製した。 実施例 190 メチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 メチルクロロホルメートから調製；明黄色粉末、融点252〜253℃ 実施例 191 ２−メチルプロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 イソブチルクロロホルメートから調製；明黄色粉末、融点202〜203℃ 実施例 192 シクロペンチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 シクロペンチルクロロホルメートから調製；明黄色粉末、融点180〜181℃ 実施例 193 ２−メトキシエチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン− 4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 ２−メトキシエチルクロロホルメートから調製；明黄色粉末、融点102〜103℃ 実施例 194 Ｓ−エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キ ナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 （エチルチオ）カルボニルクロリドから調製；明黄色粉末、融点255〜256℃ 実施例 195 ２−フェノキシエチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 アセトニトリル（10ml）中の２−フェノキシエタノール(0.47ml、4.2ミリモル )および1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.16ｇ、1.0等量）の溶液を５時間 撹拌した。４−ピペリドンエチレンケタール（0.82ml、1.0等量）を添加し、溶 液を17時間70℃で加熱し、次に冷却し、蒸発させて粗製の２−フェノキシエチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートエチレンケタールを得た。エタノ ール（10ml）および塩酸（３ml、エーテル中１Ｍ）中の２−アミノ−６−フルオ ロベンズアミジン二塩酸塩(200mg、0.88ミリモル)および粗製のケタール（500mg ）の溶液を12時間還流し、冷却し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン〜ジ クロロメタン中10％メタノールの勾配溶離による未処理中性アルミナ上のフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し黄色泡状物を得、それをエタノール／ジク ロロメタン／エーテルで磨砕し、明黄色粉末を得た。融点105〜106℃；MS（+FAB ）399（〔M+H〕+） 実施例196〜235の化合物は、適切なアルコールを用いて実施例195の方 法により調製した。 実施例 196 １−メチルエチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点260〜261℃ 実施例 197 ブチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾ リン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点121〜122℃ 実施例 198 ペンチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点95〜96℃ 実施例 199 ヘキシル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点80〜81℃ 実施例 200 シクロブチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 黄色固体、融点205〜206℃ 実施例 201 プロプ−２−イン−１−イル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点145〜150℃ 実施例 202 ブト−３−イン−１−イル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4 ,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点209〜210℃ 実施例 203 ペント−４−イン−１−イル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色油状物、MS（+CI）345(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.46(1H，s)，8 .84(1H，s)，8.56(1H，s)，8.05(1H，s)，7.5(1H，m)，6.76(1H，d)，6.65(1H， dd)，4.06(2H，t)，3.64-3.5(4H，m)，2.84(1H，t)，2.24(2H，m)，1.96(2H，m) ，1.76(2H，m) 実施例 204 ヘキス−５−イン−１−イル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色泡状物、MS（+CI）359(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.46(1H，s)，8 .84(1H，s)，8.56(1H，s)，8.04(1H，s)，7.5(1H，m)，6.76(1H，d)，6.65(1H， dd)，4.04(2H，t)，3.66-3.5(4H，m)，2.8(1H，t)，2.19(2H，t)，1.77-1.96(4H ，m)，1.66(2H，m)，1.52(2H，m) 実施例 205 2,2,2−トリフルオロエチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン− 4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点175〜176℃ 実施例 206 4,4,4−トリフルオロブチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン− 4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点206〜207℃ 実施例 207 ３−クロロプロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点183〜184℃ 実施例 208 ４−クロロブチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点206〜207℃ 実施例 209 ５−クロロペンチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点170〜172℃ 実施例 210 ６−クロロヘキシル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点75〜76℃ 実施例 211 ２−シアノエチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′ H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点182〜183℃ 実施例 212 ２−（メチルチオ）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4 ,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点111〜113℃ 実施例 213 ３−（メチルチオ）プロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点108〜109℃ 実施例 214 ２−フェニルエチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点110〜112℃ 実施例 215 ３−フェニルプロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′ (1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点111〜113℃ 実施例 216 ４−フェニルブチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点103〜104℃ 実施例 217 ２−（２−ピリジル）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点142〜143℃ 実施例 218 ２−（３−ピリジル）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点224〜225℃ 実施例 219 ３−（２−ピリジル）プロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 吸湿性黄色粉末、MS（FAB+）398(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.5(1H，s) ，8.5(1H，s)，8.49(1H，d)，8.00(1H，s)，7.69(1H，t)，7.47(1H，q)，7.27(1 H，d)，7.20(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.64(1H，dd)，4.05(2H，t)，3.55-3.7(2H ，m)，3.4-3.5(2H，m)，2.80(2H，t)，1.9-2.1(4H，m)，1.7-1.8(2H，m) 実施例 220 ２−（２−ピリジルチオ）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点112〜114℃ 実施例 221 ２−（フェニルチオ）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点116〜117℃ 実施例 222 ２−（フェニルアミノ）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色泡状物、MS（+CI）398(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.72(1H，s)，9 .0(1H，s)，8.56(1H，s)，8.12(1H，s)，7.5(1H，ddd)，7.24(1H，t)，6.95(1H ，m)，6.76(1H，d)，6.64(1H，dd)，4.26(2H，t)，3.69(2H，s)，3.45(4H，m)， 1.96(2H，m)，1.72(2H，m) 実施例 223 ２−(Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ)エチル 4′−アミノ−5′−フルオロス ピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート 塩酸塩 明黄色粉末、融点203〜204℃ 実施例 224 ２−（４−クロロフェノキシ）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピ ペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点201〜202℃ 実施例 225 ２−ベンゾフラニルメチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4 ,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点126〜127℃ 実施例 226 ３−フェノキシプロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点100〜101℃ 実施例 227 ２−（２−チエニル）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン −4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点160〜161℃ 実施例 228 ３−（２−チエニル）プロピル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この物質は２−(３−ヒドロキシプロピル)チオフェン(A.A．Macco等，J．Org ．Chem．1978，43，1591)から調製した。明黄色粉末、融点93〜94℃ 実施例 229 ４−（２−チエニル）ブチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この物質は２−（４−ヒドロキシブチル）チオフェン（R.A．Acheson and M.W ．Cooper，J.Chem．Soc.，Perkin Trans，1，1980，1185）から明黄色泡状物と して調製した。MS（+CI）417(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.42(1H，s)，8.9 1(1H，s)，8.56(1H，s)，8.04(1H，s)，7.5(1H，m)，7.32(1H，m)，6.95(1H，m) ，6.85(1H，d)，6.76(1H，d)，6.66(1H，dd)，4.03(2H，t)，3.64-3.45(4H，m) ，2.83(1H，t)，1.96-1.76(2H，m)，1.64(2H，m) 実施例 230 ２−（フェニルメトキシ）エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリ ジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点64〜65℃ 実施例 231 ３−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)プロピ ル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン 〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点199〜201℃ 実施例 232 ３−(２−オキソ−１(2H)−ピリジル)プロピル 4′−アミノ−5′−フルオロス ピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−オン（H．Sliwa ，Bull．Soc．Chim．Fr．1970，631）から調製した。融点194〜195℃ 実施例 233 ２−（フェニルメトキシ）フェニル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔ピペ リジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点213〜214℃ 実施例 234 ５−ブロモ−２−メトキシフェニルメチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ 〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点239〜240℃ 実施例 235 ２−(４−メチル−５−チアゾリル)エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ 〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 明黄色粉末、融点115〜116℃ 実施例 236 フェニル 4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１− カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例195の方法を用いて２−アミノベンズアミジン二塩酸塩（ 実施例Ａ）およびフェノールから調製し、黄色結晶として得た。MS（+EI）336( 〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.38(1H，s)，9.24(1H，s)，8.59(1H，s)，7.86 (1H，d)，7.72(1H，s)，7.50(1H，dd)，7.40(2H，dd)，7.24(1H，dd)，7.13(2H ，d)，6.95(1H，d)，6.84(1H，dd)，3.5-3.9(4H，m)，1.8-2.1(4H，m) 実施例 237 ４−クロロブチル 4′−アミノ−5′,8′−ジフルオロスピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例195の方法を用いて２−アミノ−3,6−ジフルオロベンズア ミジン二塩酸塩（実施例Ｇ）および４−クロロブタノールから調製し、黄色結晶 として得た。融点189〜190℃ 実施例 238 ４−クロロブチル 4′−アミノ−5′−フルオロ−1′−メチルスピロ〔ピペリジ ン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−カルボキシレート塩酸塩 この化合物は実施例195の方法を用いて２−(メチルアミノ)−６−フルオロベ ンズアミジン塩酸塩（実施例Ｋ）および４−クロロブタノールから調製し、黄色 結晶として得た。融点178〜180℃ 実施例 239 4′−アミノ−5′−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル ）スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕塩酸塩 １−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−４−ピペリドンエチレン ケタール（実施例EE、156mg、0.66ミリモル）をエタノール（10ml）中の２−ア ミノ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸塩(150mg、0.66ミリモル)に過剰量の 塩酸（エーテル中１Ｍ）とともに添加した。この混合物を一夜55℃に加熱し、真 空下濃縮し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（10：１）の勾配溶 離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をエタノール／ エーテルで磨砕し、黄色結晶を得た。融点260℃（分解） 実施例 240 5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン 二塩酸塩 乾燥エタノール（10ml）中の２−アミノ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸 塩(実施例Ｃ、226mg、１ミリモル)および４−ピペリドンエチレン ケタール（143mg、１ミリモル）の溶液に、エーテル中１Ｎ塩酸(１ml、１ミリモ ル)を添加し、得られた混合物を36時間還流下加熱した。冷却により分離した固 体を濾取し、エタノールから再結晶させ、黄色結晶として標題化合物（260mg） を得た。融点305〜307℃（分解） 実施例 241 スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン二塩酸塩 この化合物は実施例240の方法により、２−アミノベンズアミジン二塩酸塩（ 実施例Ａ）を用いて、プロパン−２−オールから淡黄色結晶として調製した。融 点271〜272℃（分解） 実施例 242 １−(フェニルメチル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′− アミン二塩酸塩 エタノール（40ml）および塩酸（Et2O中１Ｍ、５ml）中の２−アミノベンズア ミジン二塩酸塩（2.0ｇ、9.6ミリモル）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドン(2 .1ml、11.5ミリモル)の溶液を20時間70℃で加熱した。蒸発させ、DCM／メタノー ル(10：１)を溶離剤とする未処理アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、エーテルから磨砕して黄色固体を得た。MS（+EI）307(〔M+H〕+)，1H NMR （d6-DMSO）9.99(1H，s)，9.1(1H，s)，8.5(1H，s)，7.81(1H，d)，7.53(1H，s) ，7.46(1H，t)，7.2-7.4(5H，m)，6.89(1H，d)，6.79(1H，dd)，3.52(2H，s)，2 .4-2.6(4H，m)，1.91(2H，m)，1.82(2H，m) 実施例243および244の化合物を実施例242の方法により調製した。 実施例 243 １−(フェニルメチル)スピロ〔ピペリジン−3,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′− アミン二塩酸塩 黄色固体、MS（+ESI）307(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）9.56(1H，s)，9.19( 1H，s)，8.69(1H，s)，7.78(1H，d)，7.52(1H，s)，7.2-7.4(6H，m)，6.89(1H， d)，6.75(1H，dd)，3.58(2H，dd)，2.69(2H，s)，2.30(1H，s)，2.19(1H，s)，1 .96(1H，s)，1.71(1H，s)，1.55(1H，s) 実施例 244 １−(フェニルメチル)スピロ〔ピロリジン−3,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′− アミン二塩酸塩 黄色固体、融点242〜243℃ 実施例 245 5′−フルオロ−１−(フェニルメチル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナ ゾリン〕−4′−アミン二塩酸塩 この化合物は、実施例242の方法により、２−アミノ−６−フルオロベンズア ミジン二塩酸塩（実施例Ｃ）を用いて調製し、黄色固体として生成物を得た。融 点215〜216℃ 実施例 246 5′−フルオロ−１−（１−ピロリジニルカルボニル）スピロ〔ピペリジン−4,2 ′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 乾燥アセトニトリル（10ml）中の１−（１−ピロリジニルカルボニル）−４− ピペリドンエチレンケタール（120mg、0.5ミリモル）および２−アミノ−６−フ ルオロベンズアミジン塩酸塩（113mg、0.5ミリモル）を18時間還流下に加熱した 。混合物を冷却し、濾過し、濾液を等量の乾燥エーテルで処理した。一夜冷蔵庫 に放置後、分離した淡黄色の固体を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥して、 標題化合物（55mg）を得た。融点246〜248℃（分解） 実施例 247 4′−アミノ−Ｎ−エチル−5′−フルオロスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−１−カルボキシアミド塩酸塩 この化合物は実施例246の方法により実施例LLの中間体を用いて調製し、淡黄 色の不定形の粉末として得た。融点200℃（分解）、MS（+CI）306(〔M+H〕+) 実施例 248 エチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔アゼチジン−3,2′(1′H)−キナゾ リン〕−１−カルボキシレート 乾燥DMF(10ml)中エチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（Y.Nit ta，T.Yamagouchi，T.Tanaka; Heterocycles，1986，24，25）(175mg、1.22ミリ モル)および２−アミノ−６−フルオロベンズアミジン二塩酸塩(実施例Ｃ、280m g、1.22ミリモル)を４時間80℃に加熱した。得られた溶液を冷却し、重炭酸ナト リウム水溶液に注ぎこみ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃 縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（10：１）を溶離剤とするシリカ 上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として標題化合物(0.13 ｇ)を得た。融点210〜212℃ 実施例 249 フェニルメチル 4′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔アゼチジン−3,2′(1′H) −キナゾリン〕−１−カルボキシレート この化合物は実施例248の方法により、ベンジル３−オキソアゼチジン−１− カルボキシレートを用いて調製し、固体として得た。融点157〜159℃ 実施例 250 5′−フルオロスピロ〔アゼチジン−3,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン 10％Pd／Ｃ触媒(0.1ｇ)を含有するエタノール（50ml）中のフェニルメチル 4 ′−アミノ−5′−フルオロスピロ〔アゼチジン−3,2′(1′H)−キナゾリン〕− １−カルボキシレート（実施例249、１ｇ、2.94ミリモル）を48時間３気圧の水 素下撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、ガム状物として粗製の標題化合物 （0.6ｇ）を得た。MS（+CI）207（〔M+H〕+） 実施例 251 5′−フルオロ−１−（２−チエニルカルボニル）スピロ〔アゼチジン−3,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン 乾燥ジクロロメタン（15ml）中の5′−フルオロスピロ〔アゼチジン−3,2′(1 ′H)−キナゾリン〕−4′−アミン（実施例250、206mg、１ミリモル）およびト リエチルアミン（0.28ml、２ミリモル）を20℃で撹拌し、チオフェン−２−カル ボニルクロリド(0.12ml、1.1ミリモル)を添加した。混合物を３時間周囲温度で 撹拌し、次に、濃縮乾固し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を 用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。溶出したより 極性の高い画分から固体として標題化合物（50mg）を得た。融点214〜215℃ 実施例 252 １−（3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）スピロ〔ピペ リジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩 ピリジン(10ml)中のスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′− アミン塩酸塩（実施例241）(0.20ｇ、0.70ミリモル)の懸濁液を固体の3,5−ジメ チルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（0.14ｇ、0.70ミリモル）で処 理し、混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し 、16時間撹拌し、蒸発させた。得られた残留物を25％エタノール／ジクロロメタ ンを溶離剤とする中性アルミナ上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色ガラス状物を得た。MS(+CI)376( 〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）7.81(1H，d，J8.0Hz)，7.60(1H，br.s)，7.46(1H ，t，J7.6Hz)，6.88(1H，d，J8.3Hz)，6.80(1H，t，J7.6Hz)，3.32(4H，m)，2.6 4(3H，s) 実施例 253 ２−エチニル−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩 THF（30ml）中の1,2−ジヒドロ−２−（トリメチルシリルエチニル）−４−キ ナゾリンアミン塩酸塩(実施例24、0.6ｇ、2.14ミリモル)の懸濁液をｔ−ブチル アンモニウムフロリド（THF中1.0Ｍ、2.36ml）で処理し、２時間撹拌した。混合 物を蒸発させ、20％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とする未処理中性アル ミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エタノール／エーテルか ら結晶化し、黄色粉末として生成物（90mg）を得た。融点198〜200℃（分解） 実施例 254 ２−（２−（２−アミノエチル）フェニル）−1,2−ジヒドロ−４−キナゾリン アミン二塩酸塩 メタノール（10ml）中の２−（２−（２−アジドエチル）フェニル）−1,2− ジヒドロ−４−キナゾリンアミン塩酸塩(実施例50、0.38ｇ、1.16ミリモル)の溶 液に、二塩化すず（0.33ｇ、1.73ミリモル）を添加し、混合物を２時間撹拌した （発泡）。蒸発させ、トリフルオロ酢酸／水／メタノール（１：90：10〜１：５ ：95の勾配）を溶離剤とするRPHPLCにより精製し、生成物を得た。MS（+FAB）26 6(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.07(1H，s)，9.29(1H，s)，8.51(1H，s)，7. 98(2H，s)，7.91(1H，d)，7.77(1H，s)，7.69(1H，d)，7.33-7.55(4H，m)，6.7- 7.0(2H，m)，6.17(1H，s)，2.9-3.1(4H，m) 実施例 255 １−(４−アミノベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン二塩酸塩 エタノール（20ml）中の１−（４−ニトロベンゾル）スピロ〔ピペリジン−4, 2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩（実施例57）(181mg、0.45ミリモ ル)および10％Pd／Ｃ（18mg、10mol％）の懸濁液を20時間３気圧の水素下撹拌し た。混合物を濾過し、真空下に濃縮した。トリフルオロ酢酸／水／メタノール（ １：90：10〜１：５：95の勾配）を溶離剤とするRPHPLCにより精製し、黄色泡状 物を得た。MS（+FAB）336(〔M+H〕+)，1H NMR（d6-DMSO）10.64(1H，s)，9.30(1 H，s)，8.75(1H，s)，7.86(1H，d，J8.0Hz)，7.78(1H，s)，7.48(1H，t，J7.7Hz )，7.42(2H，d，J8.2Hz)，7.23(2H，d，J8.1Hz)，6.94(1H，d，J8.3Hz)，6.81(1 H，t，J7.6Hz)，4.05(2H，br.s)，3.75(2H，br.s)，3.63(2H，br.s)，1.97(2H， br.s)，1.84(2H，br.s) 実施例 256 １−(３−アミノベンゾイル)スピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕 −4′−アミン塩酸塩 この化合物は実施例255の方法により、１−(３−ニトロベンゾイル)スピロ〔 ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−4′−アミン塩酸塩(実施例62)を用い て調製し、黄色泡状物として得た。MS（+EI）335(M+)，1H NMR(d6-DMSO)8.79(3H ，br.s)，7.87(1H，d，J8.0Hz)，7.66(1H，s)，7.47(1H，t，J7.7Hz)，7.07(1H ，t，J7.7Hz)，6.92(1H，d，J8.3Hz)，6.81(1H，t，J7.6Hz)，6.61(1H，d，J8.0 Hz)，6.54(1H，s)，6.46(1H，d，J7.2Hz)，5.30(2H，s)，3.86(1H，br.s)，3.64 (1H，br.s)，3.54(2H，br.s)，1.94(4H，br.s) 実施例 257 ４−（4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)−キナゾリン〕−１−イル カルボニル）安息香酸塩酸塩 水（１ml）中のメチル４−(4′−アミノスピロ〔ピペリジン−4,2′(1′H)− キナゾリン〕−１−イルカルボニル)ベンゾエート塩酸塩（実施例90）(417mg)お よび水酸化リチウム一水和物（39mg）の溶液を室温で16時間撹拌した。更に水( ２ml)中水酸化リチウム26mgを添加し、混合物を８時間60℃に加熱し、冷却し、 ４Ｎ塩酸で酸性化し、濃縮して茶色の泡状物を得た。MS（+FAB）365(〔M+H〕+) ，1H NMR（d6-DMSO）13.19(1H，br.s)，10.72(1H，s)，9.34(1H，s)，8.79(1H， s)，8.01(2H、d，J8.1Hz)，7.87(1H，d，J7.9Hz)，7.80(1H，s)，7.50(1H，d，J 8.1Hz)，7.47(1H，t，J8.0Hz)，6.95(1H，d，J8.3Hz)，6.81(1H，t，J7.6Hz)，4 .13(2H，br.s)，4.04(1H，br.s)，3.72(1H，br.s)，1.93(4H，br.s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９ 403/04 ２３３ 403/04 ２３３ 405/04 ２３９ 405/04 ２３９ 409/04 ２３９ 409/04 ２３９ 417/04 ２３９ 417/04 ２３９ 471/10 １０２ 471/10 １０２ (31)優先権主張番号 ９６１４３８６．２ (32)優先日 1996年７月９日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ピム，オーステイン・デイビツド イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 １ピー・エル．ラフバーラ．レクトリロ ード19 (72)発明者 テインカー，アラン・チヤールズ イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ５ジエイ・アール．ラフバーラ．ナイト ソープロード97 (72)発明者 ビートン，ハイドン・グレアム イギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ８ビー・エイ．ラフバーラ．クウオー ン．レスターロード115 (72)発明者 マキナリ，トマス イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ２アール・エイ．ラフバーラ．ビーコン ロード271

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．医薬として使用するための、下記式Ｉ： 〔式中、 R1およびR19は独立して水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、アルキ ルチオＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり； R3はフェニル、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式芳香族環、ま たはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複素環式芳 香族環であり、ここでフェニルまたは複素環式芳香族環は場合によりアルキルＣ 1〜6、アルコキシＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルチオＣ1〜6、シア ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシメチル、アミノ、基-(CH2)c・NHCO2 R10、基-(CH2)c・NR5R6または基CO2R11で置換されていてよく、 あるいは、R3は水素またはアルキルＣ1〜8であり、ここでアルキル基は場合 によりアミノまたは基-NHCO2R10で置換されていてよく；そして、 R4は水素またはアルキルＣ1〜6であり； あるいは、R3とR4は一緒になって基(CH2)3・Z・(CH2)bを表わし； ｃは整数０〜２であり； ａおよびｂは独立して整数１〜３であり； ＺはCH2、NH、基＞N(CH2)nYR13、基＞NCOX(CH2)nYR13、基＞NCSX(CH2)nYR13 または基＞NCNHX(CH2)nYR13であり； ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり； ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2、NR9または単結合であり； ｎは整数０〜６であり； R13はアルキルＣ1〜6、ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキルＣ1〜6 、シアノ、キノリル、フェニル、ナフチル、窒素原子１個または２個を含む６員 の複素環式芳香族環、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む ５員の複素環式芳香族環またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３ 個を含む５員の複素環式芳香族環と縮合したベンゼン環であり； ただし、R13は、１つ以上の芳香族環を含む場合にはその環は場合によりア ルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、 トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、スルファモイ ル、-NR14R15、-COOR16または-CONR7R8から選択される基１つ以上により置換さ れていてよい、という条件は除く； あるいは、R13はフェニル環、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環 式芳香族環であるか、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個 を含み、 ベンジルオキシまたは場合により置換されたフェニル、または Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む場合により置換さ れた５員の複素環式芳香族環、 で置換されている５員の複素環式芳香族環であり、 ここで場合により存在する置換基は、アルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフルオロメチルおよびトリフル オロメトキシであり； ただし、R13はそれが窒素原子少なくとも１個を有する複素環式芳香 族環を含む場合は、その環は場合により窒素に隣接するオキソ基１つ以上で置換 されていてよく、その際環は分子の残りの部分にその窒素原子のうちの１つを介 して、または他の方法で結合しているという条件は除く； R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15およびR16は独立して水素またはアルキルＣ 1〜6であり； 更に、ＹがNR9を示す場合は、-NR9R13は一緒になってピロリジンまたはピペ リジン環を示し； R10はアルキルＣ1〜6を示し；そして R7およびR8は独立して水素、アルキルＣ1〜6、または場合によりアルキルＣ 1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフル オロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基１つ以上で置換された フェニルであり； ただし、 (ａ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nY R13、基＞NCSX(CH2)nYR13または基＞NCNHX(CH2)nYR13、ただしＸとＹの何れも結 合ではない〕を表わす場合は、ｎは整数２〜４であり；そして (ｂ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nY CN、基＞NCSX(CH2)nYCNまたは基＞NCNHX(CH2)nYCN〕を表わす場合は、Ｙは単結 合であり、そしてＸもまた単結合を表わすか、あるいは、Ｘは単結合を表わさず 、そしてｎは整数１〜４を表わす〕 を有する化合物、または製薬上許容しうるその塩。 ２．下記式Ｉ： 〔式中、 R1およびR19は独立して水素、アルキルＣ1〜6、アルコキシＣ1〜6、アルキ ルチオＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであり； R3はフェニル、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環式芳香族環、ま たはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員の複素環式芳 香族環であり、ここでフェニルまたは複素環式芳香族環は場合によりアルキルＣ 1〜6、アルコキシＣ1〜6、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルチオＣ1〜6、シア ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシメチル、アミノ、基-(CH2)c・NHCO2 R10、基-(CH2)c・NR5R6または基CO2R11で置換されていてよく、 あるいは、R3は水素またはアルキルＣ1〜8であり、ここでアルキル基は場合 によりアミノまたは基-NHCO2R10で置換されていてよく；そして、 R4は水素またはアルキルＣ1〜6であり； あるいは、R3とR4は一緒になって基(CH2)3・Z・(CH2)bを表わし； ｃは整数０〜２であり； ａおよびｂは独立して整数１〜３であり； ＺはCH2、NH、基＞N(CH2)nYR13、基＞NCOX(CH2)nYR13、基＞NCSX(CH2)nYR13 または基＞NCNHX(CH2)nYR13であり； ＸはＯ、Ｓまたは単結合であり； ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2、NR9または単結合であり； ｎは整数０〜６であり； R13はアルキルＣ1〜6、ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキルＣ1〜6 、シアノ、キノリル、フェニル、ナフチル、窒素原子１個または２個を含む６員 の複素環式芳香族環、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む ５員の複素環式芳香族環またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３ 個を含む５員の複素環式芳香族環と縮合したベンゼン環であり； ただし、R13は、１つ以上の芳香族環を含む場合にはその環は場合によりア ルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、 トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル、スルファモイ ル、-NR14R15、-COOR16または-CONR7R8から選択される基１つ以上により置換さ れていてよい、という条件は除く； あるいは、R13はフェニル環、窒素原子１個または２個を含む６員の複素環 式芳香族環であるか、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個 を含み、 ベンジルオキシまたは場合により置換されたフェニル、または Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む場合により置換さ れた５員の複素環式芳香族環、 で置換されている５員の複素環式芳香族環であり、 ここで場合により存在する置換基は、アルキルＣ1〜6、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフルオロメチルおよびトリフル オロメトキシであり； ただし、R13はそれが窒素原子少なくとも１個を含む複素環式芳香族環を含 む場合は、その環は場合により窒素に隣接するオキソ基１つ以上で置換されてい てよく、その際環は分子の残りの部分にその窒素原子 のうちの１つを介して、または他の方法で結合する、という条件は除く； R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15およびR16は独立して水素またはアルキルＣ 1〜6であり； 更に、ＹがNR9を示す場合は、-NR9R13は一緒になってピロリジンまたはピペ リジン環を示し； R10はアルキルＣ1〜6を示し；そして R7およびR8は独立して水素、アルキルＣ1〜6、または場合によりアルキルＣ 1〜6、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシＣ1〜6、トリフル オロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基１つ以上で置換された フェニルであり； ただし、 (ａ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nY R13、基＞NCSX(CH2)nYR13または基＞NCNHX(CH2)nYR13、ただしＸとＹの何れも結 合ではない〕を表わす場合は、ｎは整数２〜４であり；そして (ｂ) R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)b〔式中、Ｚは基＞NCOX(CH2)nY CN、基＞NCSX(CH2)nYCNまたは基＞NCNHX(CH2)nYCN〕を表わす場合は、Ｙは単結 合であり、そして何れかのＸもまた単結合を表わすか、あるいは、Ｘは単結合を 表わさず、そしてｎは整数１〜４を表わし； (ｃ) R1、R19、R2およびR4が水素である場合は、R3はフェニルではなく；そ して (ｄ) R1が水素またはクロロであり、そしてR19およびR2が水素である場合は 、R3およびR4の両方がメチルであることはない〕 の化合物、または医薬上許容しうるその塩。 ３．R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)bを表わし、ここでＺは基＞NCO(CH2 )nR13、基＞NCS(CH2)nR13または基＞NCNH(CH2)nR13であり、 そしてR13は場合により置換されたフェニル、フリル、チエニル、チアゾリル 、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピラジ ニルである請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 ４．R13が置換フェニルであり、置換基がパラ位にある請求項３記載の式Ｉの化 合物。 ５．ｎが０である請求項３または４記載の式Ｉの化合物。 ６．R1およびR19が独立して水素またはハロゲンである前記請求項の何れかに記 載の式Ｉの化合物。 ７．R1およびR19の少なくとも１つがフルオロまたはクロロである請求項６記載 の式Ｉの化合物。 ８．R1が５−フルオロまたは５−クロロである請求項７記載の式Ｉの化合物。 ９．R1が５−フルオロでありR19が８−クロロである請求項８記載の式Ｉの化合 物。 10．R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)bを表わし、ここでａおよびｂは各 々２である前記請求項の何れかに記載の式Ｉの化合物。 11．R2が水素である前記請求項の何れかに記載の式Ｉの化合物。 12．R4が水素でありR3がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル 、フリル、チエニルまたは置換フェニルであり、ここで置換基はフルオロまたは ヒドロキシルである請求項１、２、６〜９および11の何れか１項に記載の式Ｉの 化合物。 13．R3とR4が一緒になって基(CH2)a・Z・(CH2)bを表わし、ここでＺは基 ＞NCO(CH2)nYR13または＞NCSO(CH2)nYR13である請求項１、２、６〜９および11 の何れか１項に記載の式Ｉの化合物。 14．ｎが０であり、Ｙが結合であり、そしてR13がアルキルＣ1〜6またはクロロ アルキルＣ3〜6である請求項13記載の式Ｉの化合物。 15．ｎが２であり、Ｙが酸素であり、そしてR13が場合により置換されたフェニ ルである請求項13記載の式Ｉの化合物。 16．炎症性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物 の使用。 17．製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体との混合物中の請求項１記載の 式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を含有する製剤。 18．下記工程： (ａ) 下記式II： 〔式中、R1、R2およびR19は前述の通り定義される〕の化合物またはその酸塩 の下記式III： 〔式中、R3およびR4は前述の通り定義される〕の化合物または保護されたその 誘導体との反応； (ｂ) R2が水素である式Ｉの相当する化合物のアルキル化によるR2がア ルキルＣ1〜6である式Ｉの化合物の調製； (ｃ) 相当するニトロまたはアジド化合物の還元による置換基１つ以上がアミ ノ基を含む式Ｉの化合物の調製； (ｄ) R13が置換基-COOHを含む式Ｉの化合物とアミンR7R8NHとの反応によるR1 3 が置換基-CONR7R8を含む式Ｉの化合物の調製； (ｅ) R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NHである式Ｉの 化合物と下記式IV： R13Y(CH2)nXCOL IV 〔式中、R13、Ｘ、Ｙおよびｎは前述のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕 の化合物との反応による、R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが 基＞NCOX(CH2)nYR13である式Ｉの化合物の調製； (ｆ) R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが＞NHである式Ｉの 化合物と下記式Ｖ： R13SO2L Ｖ 〔式中、R13は前述のとおり定義され、Ｌは脱離基である〕の化合物との反応 による、R3とR4が一緒になって(CH2)aZ(CH2)bを表わし、Ｚが基＞NSO2R13である 式Ｉの化合物の調製； (ｇ) R11またはR16が水素である化合物のエステル化による、R3またはR13が それぞれ基-COOR11または-COOR16で置換された環であり、そしてR11またはR16が アルキルＣ1〜6である式Ｉの化合物の調製； (ｈ) 原子１つ以上が保護されている式Ｉの化合物の脱保護； (ｉ) 下記式ＸXII： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義され、そしてL″は脱離基 である〕の化合物またはその保護された誘導体とアンモニアまたはその脱保護さ れた誘導体との反応； (ｊ) 式ＸＸVIII(ａ)またはＸＸVIII(ｂ)： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR19は前述の通り定義される〕の互変異性化合 物またはその保護された誘導体の脱酸素反応； (ｋ)下記式ＸＸIX： 〔式中、R1、R3およびR19は前述の通り定義される〕の化合物またはその保護 された誘導体の還元による、R3とR4がともに水素である式Ｉの化合物の調製；お よび 所望により、得られた式Ｉの化合物またはその塩の、製薬上許容しうるその 別の塩への変換、またはその逆； を包含する請求項２記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の製造方 法。
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