DE69907923T2 - Triazolopyridazinderivate zur verbesserung der kognitiven funktionen - Google Patents

Triazolopyridazinderivate zur verbesserung der kognitiven funktionen Download PDF

Info

Publication number
DE69907923T2
DE69907923T2 DE69907923T DE69907923T DE69907923T2 DE 69907923 T2 DE69907923 T2 DE 69907923T2 DE 69907923 T DE69907923 T DE 69907923T DE 69907923 T DE69907923 T DE 69907923T DE 69907923 T2 DE69907923 T2 DE 69907923T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
triazol
methyloxy
methyl
pyridazine
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69907923T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69907923D1 (de
Inventor
Kevin John Harlow MERCHANT
Francine Harlow STERNFELD
Leslie Joseph Harlow STREET
Tamara Ladduwahetty
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/140,948 external-priority patent/US6444666B1/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of DE69907923D1 publication Critical patent/DE69907923D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69907923T2 publication Critical patent/DE69907923T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Triazolpyridazinderivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung substituierte 1,2,4-Triazol[4,3-b]pyridazinderivate, die Liganden für GABAA-Rezeptoren sind und sich deshalb bei der Therapie von schädlichen Geisteszuständen eignen.
  • Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABAA-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABAB-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Da die ersten cDNAs kodierenden einzelnen GABAA-Rezeptor-Untereinheiten geklont waren, ist die Zahl der bekannten Mitglieder der Säugetierfamilie auf dreizehn angewachsen (sechs α-Untereinheiten, drei β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten und eine δ-Untereinheit). Es kann sein, daß weitere Untereinheiten noch unentdeckt sind, seit 1993 wurde jedoch keine berichtet.
  • Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABAA-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABAA-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existiert auch eine δ-Untereinheit, diese ist jedoch in GABAA-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
  • Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABAA-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Unterein heit aus einem Repertoire von dreizehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d. h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
  • Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ und α4βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine ?1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man denkt, daß sie über 40% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man denkt, daß Unterart-Zusammenstellungen, die α2-bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und im Cortex exprimiert, und man denkt, daß sie etwa 4% der Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
  • Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABAA-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte der GABAa-Rezeptormodulatorstellen und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z. B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABAA-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1-Unterart mit einem GABAA-Rezeptor, der die ?1-Untereinheit in Kombination mit einer ß-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABAA-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, daß sie nahezu die Hälfte aller GABAA-Rezeptoren im Hirn darstellt.
  • Zwei andere Hauptpopulationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABAA-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte ?5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
  • Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen des GABAA-Rezeptor sind, werden nachfolgend als "GABAA-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABAA-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABAA-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABAA-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die ?2- und/oder ?3-Untereinheit binden als an ?1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an ?1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
  • Die WΟ-A-9804559 offenbart 7,8-ringkondensierte 1,2,4-Triazol[4,3-b]pyridazinderivate mit einem Phenyl-, Thiophen-, Furan- oder Pyridinrest in der 3-Stellung zur Behandlung von Angst.
  • Die WO-A-9937647, die nur für Neuheitszwecke zitierbar ist, offenbart 1,2,4-Triazol[4,3-b]pyridazinderivate mit einer Pyridin-3-yl- oder Pyridin-3-ylphenylgruppe in der 3-Stellung zur Behandlung von Angst.
  • In der DE-A-2741763 und in den US-Patenten 4 260 755, 4 260 756 und 4 654 343 sind verschiedene Klassen von 1,2,4-Triazol[4,3-b]pyridazinderivaten beschrieben, die angeblich als Anxiolytika geeignet sind. Die in der DE-A-2741763 und in den US-Patenten 4 260 755 und 4 654 343 beschriebenen Verbindungen besitzen einen Phenylsubstituenten in der 6-Stellung des Triazolpyridazin-Ringsystems. Die in dem US-Patent 4 260 756 beschriebenen Verbindungen besitzen hingegen einen Heteroarylrest in der 6- oder 8-Stellung.
  • In keiner dieser Publikationen findet sich jedoch eine Offenbarung oder eine Erwähnung von 1,2,4-Triazol[4,3-b]pyridazinderivaten, bei denen der Substituent in der 6-Stellung durch ein direkt verknüpftes Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Die EP-A-0085840 und die EP-A-0134946 beschreiben eine verwandte Reihe von 1,2,4-Triazol[3,4-a]phthalazinderivaten, die angeblich eine angstlösende Wirkung besitzen. In keiner dieser Publikationen findet sich jedoch eine Offenbarung oder eine Erwähnung über den Austausch des Benzorestes des Triazolphthalazin-Ringsystems durch irgendeine andere Funktionalität.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Triazolpyridazinderivaten zur Verfügung, die wünschenswerte Bindungseigenschaften an verschiedenen GABAA-Rezeptorunterarten besitzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die ?2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung können eine effektivere Bindung an die α2-und/oder ?3-Untereinheit aufweisen als an die ?1-Untereinheit. Wünschenswerterweise werden die Verbindungen der Erfindung eine funktionelle Selektivität bezüglich einer selektiven Wirksamkeit für die α2- und/oder α3-Untereinheit, relativ zur α1-Untereinheit, aufweisen.
  • Eine Reihe von Demenz-Krankheiten, wie z. B. Alzheimer-Erkrankung, sind durch einen progressiven Abbau der Kognition des Erkrankten gekennzeichnet. Es wäre eindeutig wünschenswert, die Kognition bei solchen Subjekten, bei denen eine solche Behandlung wünschenswert ist, zum Beispiel bei Subjekten, die an einer Demenz-Krankheit leiden, zu stärken.
  • Von McNamara und Skelton wurde jetzt in Psychobiology 21: 101–108 berichtet, daß der benzodiazepinrezeptorinverse Agonist β-CCM das räumliche Lernen im Morris-Wasserlabyrinth steigerte. Jedoch sind β-CCM und andere herkömmliche benzodiazepinrezeptorinverse Agonisten prokonvulsiv oder konvulsiv, was deutlich macht, daß sie nicht als kognitionssteigernde Mittel bei Menschen verwendet werden können.
  • Wir haben jetzt jedoch entdeckt, daß es möglich ist, Medikamente mit kognitionssteigernden Wirkungen zu erhalten, die mit einem geringeren Risiko an zuvor beschriebenen prokonvulsiven Wirkungen mit benzodiazepinrezeptorteil- oder -vollinversen Agonisten eingesetzt werden können.
  • Es ist jetzt entdeckt worden, daß die Verwendung eines α5-rezeptorteil- oder -vollinversen Agonisten, der an den ?1- und/ oder ?2- und/oder ?3-Rezeptorbindungsstellen relativ wirkungslos ist, verwendet werden kann, um ein Medikament zur Verfügung zu stellen, das sich zur Kognitionssteigerung eignet, bei dem die prokonvulsive Wirkung jedoch geringer oder beseitigt ist. Inverse Agonisten an ?5, die nicht ohne Wirkung an ?1 und/oder ?2 und/ oder α3 sind, die jedoch für α5 funktionell selektiv sind, können ebenfalls verwendet werden. Inverse Agonisten, die sowohl für ?5 selektiv sind als auch relativ wirkungslos an α1-, α2- und α3-Rezeptorbindungsstellen sind, sind bevorzugt.
  • Die Europäischen Patentanmeldungen 0085840 und 0134946 beschreiben eine verwandte Reihe von 1,2,4-Triazol[3,4-]phthalazinderivaten, die angeblich angstlösende Wirkung besitzen. In keiner dieser Publikationen gibt es jedoch eine Offenbarung oder irgendeinen Vorschlag der Verbindung der vorliegenden Erfindung, und die in den Anmeldungen offenbarten Verbindungen haben auch keine kognitionssteigernden Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel IIB oder ein Salz davon zur Verfügung:
    Figure 00050001

    wobei:
    R1 einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, ausgewählt aus Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol und Tetrazol, oder
    R1 einen gegebenenfalls substituierten sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, ausgewählt aus Pyrazin, Pyrimi din und Pyridazin, und
    R2 Cyano (C1-6)alkyl, Hydroxy (C1-6)alkyl, C3-7-Cycloalkyl (C1-6) – alkyl, Propargyl, C3-7,-Heterocycloalkylcarbonyl(C1-6)alkyl, Aryl-(C1-6)alkyl oder Heteroaryl (C1-6)alkyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, und
    Z2 Pyridyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl oder Methylcyclobutyl ist.
  • Die Gruppen R1 und R2 können unsubstituiert oder durch ein oder mehrere, geeigneterweise durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein. Im allgemeinen werden die Gruppen Z, R1 und R2 unsubstituiert oder monosubstituiert sein. Beispiele für optionale Substituenten an den Gruppen Z, R1 und R2 sind u.a. C1-6-Alkyl, Aryl (C1-6) alkyl, Pyridyl (C1-6) alkyl, Halogen, Halogen (C1-6) alkyl, Cyano, Cyano (C1-6) alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl (C1-6) alkoxy, C3-7-Cycloalkoxy, Amino (C1-6) alkyl, Di(C1-6) alkylamino (C1-6) alkyl, Di(C1-6) alkylaminocarbonyl (C1-6) alkyl, N-(C1-6)Alkylpiperidinyl, Pyrrolidinyl(C1-6)alkyl, Piperazinyl-(C1-6) alkyl, Morpholinyl (C1-6) alkyl, Di (C1-6) alkylmorpholinyl(C1-6) alkyl und Imidazolyl (C1-6) alkyl . Ein Stickstoffatom in einem Heterocyclus kann oxidiert sein, d. h. ein Stickstoff kann durch ein Sauerstoffatom substituiert sein.
  • So wie hier verwendet, umfaß der Ausdruck "C1-6-Alkyl" Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl und 1,1-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z. B. "C1-6-Alkoxy", sollen entsprechend aufgefaßt werden.
  • Typische C3-7-Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "C3-7-Cycloalkyl (C1-6) alkyl" , so wie er hier verwendet wird, umfaßt Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
  • Typische C4-7-Cycloalkenylgruppen sind u.a. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
  • Typische C6-12-Bicycloalkylgruppen sind u.a. Bicyclo[2.1.1]hexyl.
  • Typische Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Der Ausdruck "Aryl(C1-6)alkyl", so wie er hier verwendet wird, umfaßt Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
  • Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
  • Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinoxalinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl(C1-6)alkyl", so wie er hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Pyrazolylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
  • Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u.a. Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze, sein.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie demgemäß als Enantiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereomere existieren. Es ist selbstverständlich, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in allen Verhältnissen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Was die Verbindungen der Formel (IIB) betrifft, so ist R1 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter fünfgliedriger heteroaromatischer Ring, ausgewählt aus Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol und Tetrazol, wobei die optionalen Substituenten ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkoxy. Vorzugsweise sind die optionalen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Halogen, und besonders bevorzugt sind sie ausgewählt aus Methyl und Chlor, insbesondere Methyl.
  • Die Verbindungen dieser Unterklasse eignen sich speziell zur Kognitionssteigerung, insbesondere bei einem Subjekt, das an Alzheimer-Krankheit leidet.
  • Vorzugsweise ist R1 unsubstituiert oder monosubstituiert und besonders bevorzugt monosubstituiert.
  • R1 ist besonders bevorzugt ein gegebenenfalls substituiertes Isoxazol oder Oxadiazol, wie z. B. ein Isoxazol-3-yl oder ein 1,2,4-Oxadiazol-3-yl. R1 ist daher vorzugsweise eine Methylisoxazol-, Isoxazol-, Chlorisoxazol- oder Methyloxadiazol-, insbesondere eine 5-Methylisoxazol-3-yl-, 5-Chlorisoxazol-3-yl-, Isoxazol-3-yl- oder 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe. R1 kann auch 5-Ethoxyisoxazol-3-yl sein.
  • Was die Verbindungen der Formel (IIB) betrifft, so ist R2 vorzugsweise ein Heteroaryl(C1-6)alkyl. Die Heteroarylgruppe ist vorzugsweise ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei höchstens eines der Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel ist, oder ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen, wobei der heteroaromatische Ring gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl-C1-6-alkyl, Amino und Hydroxy, substituiert ist.
  • Wenn R2 Pyridyl ist, kann es in Form des N-Oxids vorliegen. R2 ist vorzugsweise ein Pyridinylmethyl, Triazolylmethyl oder Imidazolylmethyl.
  • Wenn R2 substituiert ist, ist es vorzugsweise monosubstituiert.
  • Bevorzugte Substituenten an R2 sind C1-6-Alkylgruppen, wie z. B. Methyl. Daher ist eine Monosubstitution (insbesondere wenn R2 einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring umfaßt) bevorzugt. Wenn R2 einen sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring umfaßt, ist es vorzugsweise unsubstituiert.
  • Spezielle Beispiele für R2 sind u.a. Pyrid-2-yl, 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1-Benzylimidazol-2-yl, 2-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl und 3-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl.
  • Andere Beispiele sind 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl und 1-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl.
  • Z2 kann tert.-Butyl, Cyclobutyl oder Methylcyclobutyl sein. Wenn Z2 Pyridyl ist, ist es vorzugsweise Pyrid-4-yl.
  • Daher ist eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel (IIB) die, worin:
    Z2 wie oben definiert ist,
    R1 Isoxazol oder Oxadiazol ist, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Methyl, und
    R2 Pyridinylmethyl oder Imidazolylmethyl oder ein Triazolylmethyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Benzyl und vorzugsweise substituiert durch Methyl.
  • Wenn Z2 eine Methylcyclobutylgruppe ist, ist 1-Methylcyclobutyl besonders bevorzugt. Speziell ist Z2 vorzugsweise eine tert.-Butylgruppe.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Unterklasse sind u.a.:
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-pyridylmethyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin und
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, und Salze davon.
  • Weitere spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Unterklasse sind u.a.:
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-c-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-c-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-isoxazol-3-yl-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin und
    7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
    und Salze davon.
  • Noch weitere spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Unterklasse sind u.a.:
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-2-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-2-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-2-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin und
    7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    und Salze davon.
  • Noch weitere spezielle Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
    , 7-Cyclobutyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol- 4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)-methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol- 3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)-methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-1-Methylcyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3- triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-1-Methylcyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butylmethyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-2-yl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-2-yl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-Pyrid-4-yl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-(methylisoxazol-3-yl)-6-(pyridazin-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-6-(3-methoxypyridin-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin,
    7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-butyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b)pyridazin,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, werden die Verbindungen der Erfindung geeigneterweise hirnpenetrierend sein; in anderen Worten, diese Verbindungen werden in der Lage sein, die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung in der Lage sein, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedenerlei Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Bindungsaffinität (Ki) für die α5-Untereinheit. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Erfindung für die α5-Untereinheit bindungsselektiv, relativ zu den α1-, α2-und α3-Untereinheiten. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen für die α5-Untereinheit als teil- oder vollinverse Agonisten funktionell selektiv, während sie bei den α1-, α2- und α3-Untereinheiten im wesentlichen Antagonisten sind. Insbeondere die Verbindungen der Formel IIB sind im allgemeinen inverse Agonisten der α5-Untereinheit.
  • Die Kognitionssteigerung kann durch Testen der Verbindungen im Morris-Wasserlabyrinth gezeigt werden, wie es von McNamara und Skeltan, Psychobiology, 21: 101–108, berichtet wurde. Die funktionelle Wirksamkeit an den verschiedenen Rezeptorunterarten kann durch das in der WO-A-9625948 offenbarte Verfahren berechnet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers zur Verfügung. Vorzugsweise gilt die Behandlung einem Zustand, der mit GABAA-Rezeptoren zusammenhängt, welche die α5-Untereinheit enthalten, und/oder der Kognitionssteigerung. Vorzugsweise ist der Zustand ein neurologischer Mangel mit einer verbundenen kognitiven Störung, wie z. B. einer Demenz-Krankheit, wie z. B. Alzheimer-Krankheit. Andere zu behandelnde Zustände sind u.a. Kognitionsmängel aufgrund traumatischer Verletzung, Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, Down-Syndrom, altersbedingter Gedächtnismängel, Aufmerksamkeitsdefizitstörung und dergleichen.
  • Daher können zum Beispiel die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Solche Störungen sind u.a. Delirium, Demenz und amnestische und andere kognitive Störungen. Beispiele für Delirium sind Delirium aufgrund von Substanz-Intoxikation oder Substanz-Entzug, Delirium aufgrund mehrerer Äthiologien und Delirium NGB (nicht genauer bezeichnet). Beispiele für Demenz sind: Early-Onset-Demenz vom Alzheimer-Typ, die unkompliziert sein kann oder mit Delirium, Wahnvorstellungen oder Gemütsdepression verbunden ist; Late-Onset-Demenz vom Alzheimer-Typ, die unkompliziert sein kann oder mit Delirium, Wahnvorstellungen oder Gemütsdepressionen verbunden ist; vaskuläre Demenz, die unkompliziert sein kann oder mit Delirium, Wahnvorstellungen oder Gemütsdepression verbunden ist; Demenz aufgrund von HIV-Erkrankung; Demenz aufgrund von Schädeltrauma; Demenz aufgrund von Parkinson-Krankheit; Demenz aufgrund von Huntington-Krankheit; Demenz aufgrund von Pick-Krankheit; Demenz aufgrund von Creutzfeld-Jakob-Krankheit; Demenz, die substanzinduziert fortwährend ist oder von mehreren Äthiologien herrührt; und Demenz NGB. Beispiele für amnestische Störungen sind amnestische Störung aufgrund eines speziellen medizinischen Zustands oder die substanzinduziert fortwährend ist oder die eine NGB amnestische Störung ist.
  • Diejenigen Verbindungen, die keine inversen Agonisten an der α5-Unterart sind, können als Alkohol-Antagonisten oder zur Behandlung von Fettsucht verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Kognitionssteigerung, vorzugsweise bei einem Menschen, der an einer Demenz-Krankheit, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, leidet, zur Verfügung.
  • Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, das an einem Kognitionsmangel leidet, wie z. B. an einem Mangel, der durch eine Demenz-Krankheit, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, hervorgerufen wird, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an das Subjekt umfaßt.
  • Eine zur Kognitionssteigerung geeignete Dosismenge beträgt etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden. In manchen Fällen kann jedoch eine Dosierung außerhalb dieser Grenzen verwendet werden.
  • Es ist bevorzugt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Beispiel durch Verwendung eines Pistills und Mörsers oder einem industriellen Äquivalent dazu auf eine Teilchengröße zwischen 1 und 10 μM und vorzugsweise auf weniger als 5 μm vor der Formulierung gemahlen werden. Die Verbindungen können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren mikronisiert oder ultraschallzerkleinert oder zum Beispiel durch in der US-A-5145684 offenbarte Verfahren nanonisiert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt
    Figure 00180001

    wobei Z, R1 und R2 wie oben definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet.
  • Die Abgangsgruppe L1 ist typischerweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumhydrid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumhexamethyldisilazan, durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Hydrazinderivats der Formel VI:
    Figure 00190001

    wobei Z, R1 und L1 wie oben definiert sind und L2 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, gefolgt, falls notwendig, von der Trennung der resultierenden Isomerenmischung durch herkömmliche Mittel, hergestellt werden.
  • Die Abgangsgruppe L2 ist typischerweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor. Bei den Zwischenprodukten der Formel V können die Abgangsgruppen L1 und L2 gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie jedoch gleich, vorzugsweise sind sie beide Chlor.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen V und VI wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, typischerweise zum Rückfluß, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Xylol oder 1,4-Dioxan, durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen V und VI wird, wie oben angegeben, üblicherweise eine Mischung aus isomeren Produkten ergeben, je nachdem, ob das Hydrazinderivat VI die Abgangsgruppe L1 oder L2 verdrängt. Daher wird, zusätzlich zum benötigten Produkt der Formel III, die isomere Verbindung, bei der der Z-Rest in benachbarter Stellung liegt, üblicherweise zu einem gewissen Grad erhalten werden. Aus diesem Grund wird es im allgemeinen notwendig sein, die resultierende Isomerenmischung durch herkömmliche Mittel, wie z. B. Chromatographie, aufzutrennen.
  • Bei einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00200001

    wobei Z, R1 und R2 wie oben definiert sind und L3 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, umfaßt.
  • Die Abgangsgruppe L3 ist geeigneterweise ein Halogenatom, typischerweise Chlor oder Brom.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen VII und VIII wird zweckmäßigerweise durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumhydrid, durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel VII können zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel III mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. wäßrigem 1,4-Dioxan, Idealerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel Z-CO2H mit einer Verbindung der Formel IX:
    Figure 00210001

    wobei Z, R1 und R2 wie oben definiert sind, in Gegenwart von Silbernitrat und Ammoniumpersulfat umfaßt.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise unter sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel durch Verwendung von Schwefelsäure in wäßrigem Acetonitril, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, z. B. bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IX entsprechen den wie oben definierten Verbindungen der Formel I, wobei Z Wasserstoff ist, und sie können daher durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den oben für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I beschrieben sind.
  • Die Zwischenprodukte der obigen Formel V können geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z-CO2H mit einer Verbindung der Formel X:
    Figure 00210002

    wobei L1 und L2 wie oben definiert sind, unter Verwendung von Verfahren, die analog zu den oben für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel Z-CO2H und Verbindung IX beschriebenen sind, hergestellt werden.
  • Bei noch einem weiteren Verfahren können die wie oben definierten Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren her gestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII:
    Figure 00220001

    wobei Z, R1 und R2 wie oben definiert sind, Alk eine C1-6-Alkylgruppe, typischerweise n-Butyl, bedeutet und L4 eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umfaßt.
  • Die Abgangsgruppe L4 ist geeigneterweise ein Halogenatom, z. B. Brom.
  • Ein geeigneter Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen XI und XII umfaßt Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II).
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen XI und XII wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel XI können durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00220002

    wobei Z, L1 und L4 wie oben definiert sind, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen, hergestellt werden.
  • Bei noch einem weiteren Verfahren können die wie oben definierten Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel XIX umfaßt:
    Figure 00230001

    wobei R1, R2, L4, Z und Alk wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß Alk typischerweise Methyl ist.
  • Ein geeigneter Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen XVIII und XIX umfaßt Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0).
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen XVIII und XIX wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart von Kupferiodid durchgeführt.
  • Das Zwischenprodukt der Formel XVIII kann durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XX:
    Figure 00230002

    wobei R1, L1 und L4 wie oben definiert sind, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Umsetzung zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen, hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel XX können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel XV:
    Figure 00240001

    wobei L1 wie oben definiert ist und P eine Schutzgruppe ist, wie z. B. eine Trimethylsilylgruppe, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen wie die nachstehende Reaktion zwischen den Verbindungen XIV und XV durchgeführt. Die Schutzgruppe wird anschließend entfernt und durch eine wie oben definierte Gruppe L4 ersetzt, zum Beispiel durch Umsetzung mit (CCl2Br)2 in Gegenwart von Tetrabutylammoniumtriphenyldifluorstannat in einem Lösungsmittel wie THF.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln IV, VI, VIII, X, XII, XIII, XIX und XXI durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
  • Gemäß noch einem weiteren alternativen Verfahren können die Zwischenprodukte der Formel (III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00240002

    wobei Z, L1 und R1 wie oben definiert sind und W eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, wie z. B. C1-6-Alkoxy, Chlor oder Hydroxy, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase und vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran und niedrigaliphatische halogenierte und aromatische Kohlenwasserstoffe. Geeignete organische Stickstoffbasen, die eingesetzt werden können, sind u.a. Trialkylamine und Pyridin. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung für einen Zeitraum, der von den eingesetzten Reaktanden und von der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, abhängt, durchgeführt. Die Verbindung der Formel (XV) kann durch Umsetzung mit einer Verbindung, wie z. B. Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid oder 1,1'-Dicarbonyldiimidazol, vor der Reaktion mit dem Hydrazin aktiviert werden.
  • Alternativ können die Zwischenprodukte der Formel (III), bei denen R1 eine unsubstituierte Isoxazol-3-yl-Gruppe oder eine Isoxazol-3-yl-Gruppe, die durch Methyl, Chlor oder Ethoxy substituiert ist, ist, aus einem Chloroxim der Formel (XVI):
    Figure 00250001

    durch Umsetzung mit einer geeigneten ungesättigten Verbindung, um eine Cyclisierungsreaktion zu bewirken, hergestellt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, durchgeführt.
  • So wird zum Beispiel, wenn R1 eine 5-Methylisoxazol-3-yl-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel (XVI) mit 2-Acetoxypropen oder 2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)propen oder Propin umgesetzt. Wenn R1 eine unsubstituierte Isoxazol-3-yl-Gruppe ist, kann Vinylacetat in Xylol am Rückfluß verwendet werden. Wenn R1 eine 5-Chlorisoxazol-3-yl-Gruppe ist, kann Vinylidinchlorid verwendet werden. Wenn R1 eine 5-Ethoxyisoxazol-3-yl-Gruppe ist, kann Ethylethinylether verwendet werden. Andere Substituenten an der Isoxazolylgruppe können auf analoge Weise eingebaut werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XVI) werden zweckmäßigerweise aus dem entsprechenden Oxim durch eine Chlorierungsreaktion zum Beispiel unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMF, hergestellt.
  • Das Oxim kann in einer zweistufigen Reaktion aus einer Verbindung der Formel (XIV) durch Reaktion mit Dichloressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol am Rückfluß, gefolgt von der Umsetzung mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure am Rückfluß, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können aus einer Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung mit Hydrazin-Monohydrat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol am Rückfluß, hergestellt werden.
  • Bei einem alternativen Verfahren können die Zwischenprodukte der Formel (III), bei denen R1 eine 1,2,4-Oxadiazolylgruppe ist, auf eine Weise, analog zu der zuvor für die Isoxazolylderivate beschriebenen Weise, hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel (XVII) verwendet wird:
    Figure 00260001
  • So kann zum Beispiel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), bei der R1 eine 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel (XVII) mit Acetylchlorid in Pyridin oder durch Erwärmen mit Essigsäure am Rückfluß umgesetzt werden. Andere Substituenten an der Oxadiazolylgruppe können durch Verwendung eines passenden Acylchlorids oder einer passenden Säure oder durch andere Verfahren, die einem Fachmann gut bekannt sind, eingebaut werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI) mit Ammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, hergestellt werden.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Verbindungen der Formel (XV) durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
  • Es ist selbstverständlich, daß jede beliebige ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, wo passend, anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R2 unsubstituiert ist, in eine entsprechende Verbindung, bei der R2 substituiert ist, typischerweise durch Standard-Alkylierungsverfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Halogenalkylderivat in Gegenwart von Natriumhydrid und N,N-Dimethylformamid oder mit einem Hydroxylalkylderivat in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, umgewandelt werden. Darüber hinaus kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R2 Cyano(C1-6)alkyl bedeutet, durch Behandlung mit dem passenden Acylhydrazinderivat in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriummethoxid, in das entsprechende 3-substituierte 1,2,4-Triazol-5-yl(C1-6)alkyl-Analogon umgewandelt werden. Ähnlich kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R2 einen gegebenenfalls substituierten Propargylrest bedeutet, durch Behandlung mit Azidanion in das entsprechende 1,2,3-Triazolylmethyl-Analogon umgewandelt werden. Eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der der R2-Substituent durch ein Halogen, z. B. Chlor, substituiert ist, kann durch Behandlung mit dem passenden Di(C1-6)alkylamin, typischerweise durch Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, in einem verschlossenen Rohr, in die entsprechende Verbindung, bei der der R2-Substituent durch einen Di(C1-6)alkylaminorest substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerengemische ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z. B. präparativer HPLC oder der Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Wiedergewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung der diastereomeren Ester oder Amide, gefolgt von chromatographischer Auftrennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes aufgetrennt werden.
  • Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie denjenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [3H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABAA-Rezeptoren, die die α2- oder α3-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK-Zellen exprimiert sind.
  • Reagenzien
    • – Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
    • – Assay-Puffer: 10 mM KHP2O4, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raum temperatur.
    • – [3H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
    • – Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
    • – Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).
  • Ernten von Zellen
  • Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
  • Assay
  • Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:
    • – 300 μl Assay-Puffer.
    • – 50 μl [3H]-Flumazenil (Endkonzentration für ?1ß3?2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 nM; für α3β3γ2: 1,0 nM).
    • – 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z. B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
    • – 100 μl Zellen.
  • Die Assays werden 1 Stunde lang bei 40°C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000–4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500–2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindung berechnet werden kann.
  • Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [3H]-Flumazenil aus der α2-und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen.
  • Darüber hinaus wurden die Verbindungen der Beispiele 1–3 in dem obigen Assay auf die Bindung der α5-Untereinheit getestet (10 nM für α5β3γ2-Zellen, die als Reagenz verwendet wurden und eine Endkonzentration von 1,0 nM ergaben), und es wurde gefunden, daß sie einen Ki-Wert für die α5-Untereinheit von 100 nM oder weniger besitzen.
  • BEISPIEL 1
  • 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-pyridylmethyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • a) 4-t-Butyl-3-chlor-6-hydrazinopyridazin
  • 4-t-Butyl-3,6-dichlorpyridazin (Samaritoni, J.G.; Org. Prep. & Proc. Intl., 1988, 20(2), 117–121) (16 g, 78 mmol) und Hydrazin-Monohydrat (24,7 ml, 780 mmol) in Ethanol (250 ml) wurden 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und Salzsäure (5M) wurde zugegeben und die resultierende Mischung mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid versetzt, bis die Mischung basisch war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben (9,5 g, 61%). 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,46 (9H, s, t-Bu), 3,78 (2H, br. s, NH2), 6,84 (1H, br. s, NH), 7, 10 (1H, s, ArH) ; MS (ES+) m/e 201 [MH]+.
  • b) 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-chlor-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (318 mg, 2,5 mmol), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (637 mg, 2,5 mmol) und Triethylamin (505 mg, 5,0 mmol) wurden der Reihe nach zu einer Mischung aus dem obigen Hydrazinopyridazin (500 mg, 2,5 mmol) und Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang gerührt und anschließend zwischen Butanol und Natriumcarbonatlösung aufgetrennt. Der Butanolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in Xylol suspendiert wurde. Triethylamin-Hydrochlorid (386 mg) wurde zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang refluxiert. Das Xylol wurde durch Eindampfen entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Gradientenelution mit Methanol/Dichlormethan (0,5% – 1,5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben (265 mg), 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,56 (9H, s, t-Bu), 2, 59 (3H, s, Me) , 6, 86 (1H, s, ArH) ; MS [ES+] m/e 292 [MH]+.
  • c) 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-pyridylmethyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • Pyridin-2-methanol (224 mg, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 80 mg, 2 mmol) 2 Stunden lang gerührt. Das obige Iminochlorid (265 mg, 0,91 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Gradientenelution (0,5–2% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (150 mg, 50%), 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,47 (9H, s, t-Bu), 2,46 (3H, s, Me), 5,68 (2H, s, CH2), 6,79 (1H, s, ArH), 7,28 (1H, m, ArH), 7,67 (1H, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,76 (1H, m, ArH), 7,98 (1H, s, ArH), 8,66 (1H, m, ArH); MS [ES+] m/e 365 [MH]+; Anal. Gefunden: C, 62,41; H, 5,42; N, 22,52. C19H20N6O2 erfordert C, 62,23; H, 5,57; N, 22,91%.
  • BEISPIEL 2
  • 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazo][4,3-b]pyridazin
  • a) 7-t-Butyl-6-chlor-3-dichlormethyl-1,2,4-triazol(4,3-b]pyrid azin
  • 4-t-Butyl-3-chlor-6-hydrazinopyridazin (9,5 g, 48 mmol) und Dichloressigsäure (20 ml) wurden in Toluol (130 ml) unter Dean-Stark-Bedingungen 2,5 Stunden lang erwärmt. Das Toluol wurde entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen, um das Produkt als einen braunen Feststoff auszufällen. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (10,4 g, 74%), 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,59 (9H, s, t-Bu), 6,01 (1H, s, CH), 8,37 (1H, s, ArH); MS (ES+) m/e 293 [MH]+.
  • b) 7-t-Butyl-3-carboxamidoxim-6-chlor-1,2,4-triazol(4,3-b]-pyridazin
  • Das obige Produkt (10,4 g, 36 mmol) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (24,8 g, 360 mmol) in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (110 ml) und Wasser (100 ml) 24 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Die Trifluoressigsäure wurde abgedampft und der feste Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (4,7 g, 52%), 1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 1,50 (9H, s, t-Bu), 8,35 (1H, s, CH), 8,49 (1H, s, CH), 12,40 (1H, s, OH); MS (ES+) m/e 254 [MH]+.
  • c) 7-t-Butyl-3-carboxamidochloroxim-6-chlor-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • Das obige Aldoxim (4,7 g, 18,6 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid suspendiert. 10 ml Luft, gesättigt mit Chlorwasserstoff, wurden durch die Reaktionsmischung geleitet, und N-Chlorsuccinimid (2,72 g, 20,4 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt, und anschließend ließ man sie abkühlen und zwei Stunden lang rühren. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, um das Produkt als einen weißen Feststoff auszufällen (3,9 g, 72%),
  • 1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ 1,50 (9H, s, t-Bu), 8,41 (1H, s, ArH), 13,44 (1H, s, OH) ; MS (ES+) m/e 288 [MH]+.
  • d) 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-chlor-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • Propin (~2 ml) wurde in Dichlormethan (100 ml) kondensiert, und das obige Chloroxim (1,0 g, 3,5 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Triethylamin (0,5 ml) in Dichlormethan (100 ml) innerhalb von 0,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat/Dichlormethan (3 : 7) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0,88 g, 86%).
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,57 (9H, s, t-Bu), 2,58 (3H, s, Me), 6,86 (1H, s, ArH), 8,20 (1H, s, ArH). MS (Es+) m/e 292 [MH]+.
  • c) 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • Hergestellt auf ähnliche Weise wie Beispiel 1(c), wobei 3-Hydroxymethyl-l-methyl-1,2,4-triazol verwendet wurde. Schmp. 221– 223°C; 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s, t-Bu), 2,58 (3H, s, Me), 3,96 (3H, s, Me), 5,62 (2H, s, CH2), 6,94 (1H, s, ArH), 7,97 (1H, s, ArH), 8,07 (1H, s, ArH); MS (ES+) m/e 369 [MH]+; Anal. Gefunden: C, 55,21; H, 5,18; N, 30,04.
  • C17H20N8O2 erfordert C, 55, 43; H, 5, 47; N, 30, 42%.
  • BEISPIEL 3
  • 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • a) 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-chlor-1,2,4-triazol-[4,3-b]pyridazin
  • t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (7,8 ml, 34 mmol), Triethylamin (4,7 ml, 34 mmol) und Aceton (2,5 ml, 34 mmol) wurden zusammen 1 Stunde lang bei 20°C gerührt. Das Chloroxim von Beispiel 6(c) (5 g, 17 mmol) wurde zugegeben, und eine Lösung von Triethylamin (12 ml) in Dichlormethan (120 ml) wurde innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Methanol (120 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (36 ml) versetzt und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde entfernt und der Rückstand in Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (4,2 g, 85%). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,57 (9H, s, t-Bu), 2,58 (3H, s, Me) , 6,86 (1H, s, ArH) , 8,20 (1H, s, ArH). MS (ES+) m/e 292 [MH]+.
  • b) 7-t-Butzl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-tri-azol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • Hergestellt auf ähnliche Weise wie Beispiel 1(c), wobei 4-Hydroxymethyl-l-methyl-1,2,3-triazol verwendet wurde, Schmp. 219– 221°C; 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,41 (9H, s, t-Bu), 2,60 (3H, s, Me), 4,09 (3H, s, Me), 5,69 (2H, s, CH2), 6,87 (1H, s, ArH), 7,94 (1H, s, ArH), 8,62 (1H, s, ArH); MS (ES+) m/e 369 [MH]+.
  • Die folgenden zwei Verbindungen wurden durch analoge Verfahren hergestellt, wobei die passenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
  • 7-t-Butyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1,44 (s, 9H, tBu), 3,95 (s, 3H, Me), 5,63 (s, 2H, CH2), 7,35 (d, 1H, ArH), 7,98 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, ArH), 8,64 (d, 1H, ArH). Schmp. 222–224°C.
  • 7-(1-Methylcyclobut-1-yl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin
  • 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 1,45 (s, 3H, CH3), 1,72–1,74 (m, 1H, CH), 1,98–2,02 (m, 2H, CH2), 2,06–2,10 (m, 1H, CH), 2,35–2,40 (m, 2H, CH2) , 2,58 (s, 3H, CH3) , 4,07 (s, 3H, CH2) , 5,55 (s, 2H, CH2) , 7,15 (s, 1H, ArH), 7,90 (s, 1H, ArH), 8,28 (s, H, ArH). Schmp. 246–-248°C.
  • BEISPIEL 4
  • 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy(7-pyridin-4-yl)[1,2,4]triazol[4,3-b]pyridazin
  • a) 3,6-Dichlor-4-(trimethylsilyl)pyridazins
  • n-Butyllithium (1,6M/Hexan) (200 ml, 0,32 mol) wurde zu 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (54 ml, 0,32 mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde 0,25 Stunden lang gerührt und auf –78°C abgekühlt. Chlormethylsilan (25 ml, 0,20 mol) wurde in einer Portion zugegeben. 3,6-Dichlorpyridazin (24,0 g, 0,16 mol) in THF (150 ml) wurde tropfenweise zugegeben, so daß die Innentemperatur –65°C nicht überstieg. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und auf Eis/Essigsäure (60 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und in Ethylacetat (300 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das braune Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 5% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (30,2 g, 78%).
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0,00 (9H, s, 3 CH3), 7,05 (1H, s, Ar-H).
  • b) (3-Chlor-4-trimethylsilyl-6-hydrazino)pyridazin
  • Das obige Pyridazin (30,2 g, 0,137 mol) wurde in einer Mischung aus 1M Hydrazin in THF (409 ml, 0,409 mol) und Diisopropylethylamin (17,7 g, 0,137 mol) (vor der Verwendung gereinigt, indem es durch aktiviertes Aluminiumoxid geleitet wurde) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, in Wasser aufgenommen und in Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 2,5% McOH/DCM als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (18,1 g, 61%) zu ergeben.
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0,00 (9H, s, 3 CH3) , 3,10 (2H, br. s, NH2), 6,08 (1H, br. s, NH), 6,75 (1H, s, Ar-H).
  • c) 1-[(3-Chlor-4-trimethylsilylpyridaz-6-ylhydrazin-2-yl)]-(5-methylisoxazol-3-carboxylat)
  • Das obige Hydrazin (12,0 g, 0,056 mol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml) gelöst und mit Triethylamin (15,48 ml, 0,11 mol) versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und 3,25 Stunden lang gerührt. 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (7,05 g, 0,056 mol) und Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (14,11 g, 0,056 mol) wurden portionsweise zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung 16 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen.
  • Wasser wurde zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Die Mischung wurde mit Wasser (3mal), Diethylether (2mal) und Isohexan (2mal) gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben (11,4 g, 63%).
  • 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 0,36 (9H, s, 3 CH3), 2,50 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, Ar-H), 7,07 (1H, s, Ar-H), 9,25 (1H, s, NH), 10,8 (1H, s, NH).
  • d) 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-chlor-7-(trimethylsilyl)[1,2,4]-triazol[4,3-b]pyridazin
  • Das obige Hydrazid (11,3 g, 0,035 mol) in Xylol (150 ml) wurde unter Dean-Stark-Bedingungen 16 Stunden lang am Rückfuß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel mit 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt als einen braunen Feststoff zu ergeben (6,9 g, 65%).
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0,47 (9H, s, 3 CH3), 2,58 (3H, d, J = 0,8 Hz, CH3), 6,87 (1H, d, J = 0,9 Hz, Ar-H), 8,31 (1H, s, Ar-H).
  • e) 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-chlor-7-brom[1,2,4]triazol-[4,3-b]pridazin
  • Tetrabutylammoniumtriphenyldifluorstannat (14,45 g, 0,022 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Chlor-3-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-7-trimethylsilyl[1,2,4]triazol[4,3-b]pyridazin (6,90 g, 0,022 mol) und 1,2-Dibromtetrafluorethan (13,42 ml, 0,112 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktion wurde 18 Stunden lang gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Acetonitril gelöst, mit Hexan (3mal) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 30% → 100% Ethylacetat/Hexan (Gradientenelution) als Elutionsmittel gereinigt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in heißem Dichlormethan gelöst und durch Verwendung von Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (5,10 g, 80%) .
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2,59 (3H, d, J = 0,7 Hz, CH3), 6,85 (1H, d, J = 0,8 Hz, Ar-H), 8,47 (1H, s, Ar-H).
  • f) 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-methoxy-7-brom[1,2,4[triazol[4,3-b]pyridazin
  • 4-Hydroxymethyl-l-methyl-1,2,3-triazol (0,36 g, 3,2 mmol) wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid (3 : 1) (56 ml) gelöst und unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt. Lithiumhexamethyldisilazan (1,0 M in Hexanen (3,74 ml, 3,74 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 0,5 Stunden lang bei –78°C gerührt. Das obige Chlorpyridazin (0,83 g, 2,7 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, und man ließ die Reaktion innerhalb von 4-5 Stunden auf RT erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit 3% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,75 g, 75%).
  • 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 2, 60 (3H, s, CH3) , 4, 10 (3H, s, CH3) , 5,68 (2H, s, CH2), 6,88 (1H, s, Ar-H), 8,35 (1H, s, Ar-H), 8,65 (1H, s, Ar-H).
  • g) 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-methoxy-7-(pyridin-4-yl)[1,2,4]triazol[4,3-b]pyridazin
  • Die obige Verbindung (250 mg, 0,64 mmol) und 4-Trimethylstannylpyridin (6,50 mg, 2,6 mmol) (hergestellt wie in Yamamoto et al., Annu. Rep. Tohoku. Coll. Pharm. 1981, 28, 71) wurden in N,N-Dimethylformamid (15 ml) suspendiert und die Mischung 0,25 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (70 mg) und Kupferiodid (5 mg) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und man destillierte mit Xylol azeotrop (2mal). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit 3 → 8% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Der resultierende blaßgelbe Feststoff wurde aus einer Ethylacetat/Dichlormethan/Methanol-Mischung umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (150 ml, 60%), Schmp. 215–217°C.
  • 1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 2,62 (3H, s, CH3) , 4,09 (3H, s, CH3), 5,67 (2H, s, CH2), 6,91 (1H, d, J = 0,7 Hz, Ar-H), 7,49–7,51 (2H, m, 2 Ar-H), 8,11 (1H, s, Ar-H), 8,70 (1H, s, Ar-H), 8,75–8,78 (2H, m, 2 Ar-H) , MS (ES+) m/e 390 [MH]+.

Claims (9)

  1. Eine Verbindung der Formel IIB oder ein Salz davon:
    Figure 00380001
    wobei: R1 einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, ausgewählt aus Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol und Tetrazol, oder R1 einen gegebenenfalls substituierten sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, ausgewählt aus Pyrazin, Pyrimidin und Pyridazin, und R2 Cyano (C1-6) alkyl, Hydroxy (C1-6) alkyl, C3-7-Cycloalkyl (C1-6) – alkyl, Propargyl, C3-7-Heterocycloalkylcarbonyl(C1-6)alkyl, Aryl(C1-6) alkyl oder Heteroaryl (C1-6) alkyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, und Z2 Pyridyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl oder Methylcyclobutyl ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R1 Isoxazol oder Oxadiazol ist, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Methyl, und R2 Pyridinylmethyl oder Imidazolylmethyl oder Triazolylmethyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Benzyl.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die ist: 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-pyridylmethyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, oder ein Salz davon.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die ist: 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-isoxazol-3-yl-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-c-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmethyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-c-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-isoxazol-3-yl-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4- triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, oder ein Salz davon.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die ist: 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-1)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-(1-Methylcyclobutyl)-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy)-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-y1)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-2-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-2-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-2-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-4-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin und 7-Pyrid-3-yl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, oder ein Salz davon.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die ist: 7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl) methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl) methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy=1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5=chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3- yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3- yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Cyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-7 yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol(4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2- yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl1)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-1-Methylcyclobutyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-benzylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-1-Methylcyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-1-Methylcyclobutyl-3-(5-ethoxyisoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butylmethyl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-4-y1-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-chlorisoxazol-3-yl)-6-(3-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-2-yl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-2-yl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-Pyrid-4-yl-3-(isoxazol-3-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-(methylisoxazol-3-yl)-6-(pyridazin-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methylimidazol-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-(1-methyl-1,2,4- triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol{4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-6-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Buty1-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-6-(3-methoxypyridin-2-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, 7-t-Butyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6-(2-butyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyloxy-1,2,4-triazol[4,3-b]pyridazin, oder ein Salz davon.
  7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.
  8. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
  9. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Kognitionssteigerung.
DE69907923T 1998-08-27 1999-08-20 Triazolopyridazinderivate zur verbesserung der kognitiven funktionen Expired - Fee Related DE69907923T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/140,948 US6444666B1 (en) 1997-08-28 1998-08-27 Triazolopyridazine Derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
US140948 1998-08-27
US09/190,751 US6297235B1 (en) 1997-08-28 1998-11-12 Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
US190751 1998-11-12
PCT/GB1999/002737 WO2000012505A2 (en) 1998-08-27 1999-08-20 Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69907923D1 DE69907923D1 (de) 2003-06-18
DE69907923T2 true DE69907923T2 (de) 2004-02-12

Family

ID=26838633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69907923T Expired - Fee Related DE69907923T2 (de) 1998-08-27 1999-08-20 Triazolopyridazinderivate zur verbesserung der kognitiven funktionen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6297235B1 (de)
EP (1) EP1107967B1 (de)
JP (1) JP2002525282A (de)
AT (1) ATE240333T1 (de)
AU (1) AU759728B2 (de)
CA (1) CA2341452A1 (de)
DE (1) DE69907923T2 (de)
ES (1) ES2198146T3 (de)
WO (1) WO2000012505A2 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9718254D0 (en) * 1997-08-28 1997-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU1481701A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
GB0008696D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0017543D0 (en) 2000-07-17 2000-09-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ME02736B (de) * 2005-12-21 2017-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolpyridazine als tyrosinkinasehemmer
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
CN106854207B (zh) 2015-12-08 2019-10-29 上海赛默罗生物科技有限公司 呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN107344936B (zh) * 2016-05-06 2022-06-03 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260756A (en) * 1979-11-15 1981-04-07 American Cyanamid Company 6- And 8-heteroaryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4654343A (en) * 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
GB9507348D0 (en) * 1995-04-08 1995-05-31 Knoll Ag Therapeutic agents
EP0915877A1 (de) 1996-07-25 1999-05-19 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituierte triazolo-pyridazinderivate als inverse agonisten des gaba-a alpha-5 rezeptor subtyps
BR9710729A (pt) 1996-07-25 1999-08-17 Merck Sharp & Dohme Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processo para o tratamento e/ou a preven-Æo da ansiedade e de convuls{es para a triagem de compostos ansioliticos nÆo-sedativos e para a prepara-Æo de um composto
GB9801210D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801397D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2198146T3 (es) 2004-01-16
AU5435599A (en) 2000-03-21
WO2000012505A3 (en) 2000-06-08
WO2000012505A2 (en) 2000-03-09
JP2002525282A (ja) 2002-08-13
EP1107967A2 (de) 2001-06-20
EP1107967B1 (de) 2003-05-14
US6297235B1 (en) 2001-10-02
AU759728B2 (en) 2003-04-17
ATE240333T1 (de) 2003-05-15
DE69907923D1 (de) 2003-06-18
CA2341452A1 (en) 2000-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69936998T2 (de) Pyrazolotriazinderivate als gaba-rezeptorliganden
DE60219672T2 (de) Imidazopyridine, -pyrimidine und -triazine als gaba-a alpha 5 rezeptor subtyp liganden zur verbesserung kognitiver eigenschaften
DE60318697T2 (de) Triazolderivate als tachykininrezeptor-antagonisten
DE60012044T2 (de) Imidazopyridinderivate als liganden für gaba-rezeptoren
DE602005004287T2 (de) Pyrrazolopyrimidinderivate
AU732455C (en) Substituted 1,2,4-triazolo{3,4-a}phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands
DE60115282T2 (de) Imidazotriazin-derivate als liganden für gaba-rezeptoren
DE60214532T2 (de) Imidazopyrimidin-derivate als liganden für gaba-rezeptoren
JP2000515851A (ja) ＧＡＢＡ▲下Ａα５▼レセプターサブタイプの逆アゴニストとしての置換のあるトリアゾロピリダジン誘導体
DE60205101T2 (de) Imidazopyrimidin - derivate als liganden für gaba-rezeptoren
WO1998023619A1 (de) Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
EP3704106B1 (de) Alken-verbindungen als farnesoid-x-rezeptormodulatoren
US6313125B1 (en) Therapeutically active 1,2,4-triazolo[4.,3-B] pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
DE60307462T2 (de) 8-fluorimidazo(1,2-a)pyridin derivative als liganden für gaba rezeptoren
EP3704112B1 (de) Alken-spirozyklische verbindungen als farnesoid-x-rezeptormodulatoren
US6143773A (en) Substituted thienobenzisoxazole derivatives for enhancing cognition
DE60006260T2 (de) Imidazotriazinderivate als gaba rezeptor-liganden
DE69907923T2 (de) Triazolopyridazinderivate zur verbesserung der kognitiven funktionen
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
US6949549B2 (en) Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors
US6613766B1 (en) Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors
US6444666B1 (en) Triazolopyridazine Derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
RU2107686C1 (ru) Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина
JP2003514909A (ja) 認識能力増強用ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン
JP3390453B2 (ja) ５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK SHARP & DOHME LTD., HODDESDON, HERTFORDSHIRE

8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee