JP2003514909A - 認識能力増強用ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。式中の、Ｒ^１は、ハロゲンを表すか、または、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを表し、これらの基は場合によっては置換されていてもよく、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^ｎを表し、ここにＲ^ｎはＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、Ｗは、場合によって置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルを表し、Ｘは、ＮＲ^４Ｒ^５を表すか、または、Ｘは、５員環もしくは６員環の芳香族複素環を表し、これらの５員環もしくは６員環の芳香族複素環は場合によってはベンゼン環またはピリジン環に融合していてもよく、これらの芳香族複素環は場合によっては置換されていてもよく、Ｙは、オキソ基で置換されていてもよい場合によっては分枝状のＣ_１−４アルキレンを表すか、または、Ｙは、基（ＣＨ_２）_ｊＯを表し、ここに酸素原子は基Ｘに最も近接しており、ｊは２、３または４であり、Ｚは、場合によっては置換された５員環または６員環の芳香族複素環を表す。本発明はまた、本発明化合物を含有する医薬組成物、治療方法におけるそれらの使用、特にアルツハイマー病の認識能力増強用治療薬の製造におけるそれらの使用、及び、対応する治療方法を提供する。化合物はＧＡＢＡ−Ａアルファ５受容体サブタイプのリガンド及び逆アゴニストである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、置換ピラゾロトリアジン誘導体の１つのクラス、及びそれらの治療
的使用に関する。より特定的には本発明は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ 受容体のリガンドであり、従って認識能力増強が必要な治療方法に有用である置
換ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン誘導体に関する。

【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は
２つのクラス、即ち、（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリ
ーの構成員であるＧＡＢＡ_Ａ受容体と、（２）Ｇ−タンパク質結合受容体スーパ
ーファミリーの構成員であるらしいＧＡＢＡ_Ｂ受容体とに大別される。個々のＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードするｃＤＮＡが初めてクローニングされて
から、哺乳類ファミリーについて判明したサブユニットの数は１３まで増加した
（６個のαサブユニット、３個のβサブユニット、３個のγサブユニット及び１
個のδサブユニット）。未発見のサブユニットがまだ存在する可能性もある。し
かしながら１９９３年以後に新しい発見は全く報告されていない。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性が判明したことはこのリガンド依
存性イオンチャンネルに関する我々の理解が大きく前進したことを表すが、サブ
タイプの多様度に関する解明はまだ初期の段階にある。ｃＤＮＡを細胞に一過性
にトランスフェクトすることによって発現される十分に機能性のＧＡＢＡ_Ａ受容
体を形成するためには、１個のαサブユニットと１個のβサブユニットと１個の
γサブユニットとが最小構成要件であると示唆された。上記に指摘したようにδ
サブユニットも存在しているが、δサブユニットは先天性（ｎａｔｉｖｅ）の受
容体にはめったに見られないと考えられる。

【０００４】 受容体のサイズの研究及び電子鏡検法による観察から、先天性のＧＡＢＡ_Ａ受
容体はリガンド依存性イオンチャンネルファミリーの他の構成員と同様にペンタ
マー形態で存在するという結論が得られた。全部で１３種類のサブユニットから
少なくとも１個のαサブユニットと１個のβサブユニットと１個のγ−サブユニ
ットとを選択する方式では、１０，０００を上回る数のペンタマー形サブユニッ
ト組合せが存在し得る。更にこの計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニッ
ト配置に制約がないときに可能であるような並べ換え形態を算入していない（即
ち、異なる５つのサブユニットから成る１つの受容体は１２０の変異体を有する
ことが可能であろう）。

【０００５】 現実に存在している受容体サブタイプ群としては、α１β２γ２、α２β２／
３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６β
δ及びα４βδがある。α１サブユニットを含むサブタイプ群は脳の大抵の領域
に存在し、ラットのＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％以上を占めている。α２サブユニ
ット及びα３サブユニットを含むサブタイプ群はそれぞれ、ラットの受容体の約
２５％及び１７％を占める。α５サブユニットを含むサブタイプ群は主として海
馬に存在し、ラットの受容体の約４％を占める。

【０００６】 いくつかのＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な特性は、多数の調節部位が存在するこ
とであり、なかでもベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位の解明が最も進んでおり
、ジアゼパム及びテマゼパムのような抗不安薬はこの部位に作用して効果を発揮
する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーのクローニング以前には、ベンゾジア
ゼピン結合部位は歴史的にラジオリガンド結合試験に基づいて２つのサブタイプ
即ちＢＺ１とＢＺ２とに下位分類されていた。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユ
ニットをβ２及びγ２と組合せて含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に薬理学的に等価である
ことが判明していた。これは最も大量に存在するＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプで
あり、脳内のＧＡＢＡ_Ａ受容体全部のほぼ半量を占める。

【０００７】 アルツハイマー病のような多くの痴呆性疾患の特徴は、患者の認識能力が次第
に低下することである。このような治療が必要な患者、例えば、痴呆性疾患に罹
患した患者の認識能力を増強することが明らかに望ましい。

【０００８】 ＭｃＮａｍａｒａ及びＳｋｅｌｔｏｎはＰｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１：
１０１−１０８で、ベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストβ−ＣＣＭがモーリ
スの水迷路（ｗａｔｅｒｍａｚｅ）の空間的学習能力を増強したことを報告して
いる。しかしながら、β−ＣＣＭ及びその他の従来のベンゾジアゼピン受容体の
逆アゴニストは痙攣促進性であり、従って認識能力増強剤としてヒトには使用で
きないことが明らかである。

【０００９】 しかしながら我々はここに、ベンゾジアゼピン受容体の部分的または全面的な
逆アゴニストについて従来記載されていた痙攣促進作用の危険が低減された認識
能力増強効果を有している医薬の製造が可能であることを知見した。

【００１０】 α１及び／またはα２及び／またはα３受容体結合部位で活性が比較的少ない
α５受容体の部分的または全面的な逆アゴニストの使用が、認識能力増強に有効
でありながら痙攣促進活性が低減または除去された医薬を提供するために役立つ
ことがここに知見された。α１及び／またはα２及び／またはα３で活性が比較
的少ないがα５に対して機能的に選択性であるα５の逆アゴニストも使用できる
。α５に選択性である、及び、α１、α２及びα３受容体結合部位に活性が比較
的少ない、という双方の特性を示す逆アゴニストが好ましい。

【００１１】 本発明は、式Ｉ：

【００１２】

【化７】 の化合物またはその塩を提供する。

【００１３】 式中の、 Ｒ^１は、ハロゲンを表すか、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _４−７ シクロアルケニル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ _３−７ ヘテロシクロアルキルを表すか、６原子を含みそのうちの１、２もしくは
３個が窒素である芳香環もしくは５原子を含みそのうちの１、２もしくは３個が
酸素、窒素もしくはイオウから独立に選択され１個以下の酸素もしくはイオウを
含む芳香環として定義されるヘテロアリールを表すか、ジ（Ｃ_１−６）アルキル
アミノを表し、上記の基はいずれも、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ 、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキル、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^４ Ｒ^５Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６）アルキル、ＣＮ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキルまたは
Ｒ^６によって置換されていてもよく、 Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −６} シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ（
Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し、また、Ｒ^３は場合に
よってはモノ、ジまたはトリフルオロ置換されていてもよく、 Ｒ^４及びＲ^５の各々は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはＣＦ_３から選択される
か、または、Ｒ^４とＲ^５とはそれらが共通に結合している窒素原子と共に、前記
窒素原子を含みかつ場合によってはＯ、Ｎ及びＳから選択された１個の別のヘテ
ロ原子を含む４−７員環の脂肪族複素環を形成し、この環は１個または複数のＲ ^３ 基によって置換されていてもよく、 Ｒ^６は、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルであり、ここにヘテロ
アリールは上記の定義と同義であり、また、Ｒ^６はハロゲン原子、Ｃ_１−４アル
キル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_１−４アルコキシ基
、Ｃ_２−４アルケニルオキシ基及びＣ_２−４アルキニルオキシ基から独立に選択
された１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく、これらの置換
基の各々は未置換でもよくまたは１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置
換されていてもよく、 ＬはＯ、ＳまたはＮＲ^ｎを表し、ここにＲ^ｎはＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ _３−６ シクロアルキルを表し、 Ｗは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択
された１個または複数の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６ アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルを表すか、または、水素、ハロゲン、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、 Ｘは、ＮＲ^４Ｒ^５を表すか、あるいは、Ｘは、酸素、窒素及びイオウから独立
に選択された１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子の１個以
下が酸素もしくはイオウを表す５員環の芳香族複素環、または、１、２もしくは
３個の窒素原子を含む６員環の芳香族複素環を表し、５員環または６員環のこの
芳香族複素環は場合によってはベンゼン環またはピリジン環に融合してもよく、
また、芳香族複素環はＲ^ｘ及び／またはＲ^ｙ及び／またはＲ^ｚによって置換され
ていてもよく、ここに、Ｒ^ｘは、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＨ、トリ（Ｃ_１−６アルキ
ル）シリルＣ_１−６アルコキシＣ_１−４アルキル、ＣＮまたはＲ^６を表し、Ｒ^ｙ は、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ ^５ 、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキルまたはＣＮを表し、Ｒ^ｚは、Ｒ^３、ＯＲ^３ もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^３を表し、但し、Ｘがピリジン誘導体であるとき、ピリジ
ン環は場合によってはＮ−オキシドの形態でもよく、Ｘがテトラゾール誘導体で
あるときは、Ｃ１−４アルキル基によって保護されていてもよく、あるいは、Ｘ
は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アル
キニル及びＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択された１、２または３個の基
によって置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｙは、オキソ基によって置換されていてもよい場合によっては分枝状のＣ_{１− ４} アルキレンを表すか、または、Ｙは、基（ＣＨ_２）_ｊＯであり、ここに酸素原
子は基Ｘに最も近接しており、ｊは２、３もしくは４であり、 Ｚは、酸素、窒素及びイオウから独立に選択された１、２もしくは３個のヘテ
ロ原子を含む５員環の芳香族複素環を表し、このヘテロ原子の１個以下が酸素も
しくはイオウであり、原子の少なくとも１個が酸素もしくはイオウであるときは
、少なくとも１個の窒素原子が同時に存在しているという条件を満たしているか
、または、２もしくは３個の窒素原子を含むピラジン以外の６員環の芳香族複素
環を表し、これらの環は、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ ^５ 、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキル、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ
）（Ｃ_１−６）アルキル、ＣＮ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキルまたはＲ６から選
択された１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

【００１４】 本発明はまた、上記の式Ｉで表され、式中のＲ１、Ｌ、Ｙ及びＺが上記の定義
と同義であり、Ｘが、酸素、窒素及びイオウから独立に選択された１、２、３も
しくは４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子の１個以下が酸素もしくはイオウで
ある５員環の芳香族複素環を表すか、または、Ｘが、１、２もしくは３個の複素
環を含む６員環の芳香族複素環を表し、５員環または６員環のこの芳香族複素環
は場合によってはベンゼン環またはピリジン環に融合してもよく、また、芳香族
複素環は、Ｒ^ｘ及び／またはＲ^ｙ及び／またはＲ^ｚによって置換されていてもよ
く、ここに、Ｒ^ｘは、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３ 、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリルＣ_{１− ６} アルコキシＣ_１−４アルキル、ＣＮまたはＲ^６を表し、Ｒ^ｙは、ハロゲン、Ｒ ^３ 、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５（
Ｃ_１−６）アルキルまたはＣＮを表し、Ｒ^ｚは、Ｒ^３、ＯＲ^３もしくはＯＣ（Ｏ
）Ｒ^３を表し、但し、Ｘがピリジン誘導体であるとき、ピリジン環は場合によっ
てはＮ−オキシドの形態でもよく、Ｘがテトラゾール誘導体であるときは、Ｃ_{１ −４} アルキル基によって保護されており、または、Ｘが、ハロゲン、シアノ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_３−６シクロ
アルキルから独立に選択された１、２または３個の基によって置換されたフェニ
ルを表す化合物を提供する。

【００１５】 本文中で使用された“Ｃ_１−６アルキル”なる表現は、メチル基及びエチル基
、並びに、直鎖状及び分枝状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル
基を意味する。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル及びｔ−ブチルである。“Ｃ_１−４アルキル”、“Ｃ_２−４アルケニル”、“
Ｃ_２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ_１−６アルキル”、“Ｃ_２−４アルキル
”及び“Ｃ_２−６アルキニル”のような派生的表現は同様に理解されたい。

【００１６】 本文中で使用された“Ｃ_３−６シクロアルキル”なる表現は、シクロプロピル
及びシクロヘキシルのような環状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキ
シル基を意味する。

【００１７】 本文中で使用された“Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル”なる表
現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及び
シクロヘキシルメチルを意味する。

【００１８】 典型的なＣ_４−７シクロアルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペン
テニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。

【００１９】 本文中で使用された“Ｃ_１−４アルキレン”なる用語は、４個以下の炭素原子
を有しており、満たされていない原子価が同一炭素原子または異なる炭素原子に
存在するアルカンジイル基を意味する。

【００２０】 典型的なＣ_６−８ビシクロアルキル基としては、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキ
シル及びビシクロ〔２．１．１〕ヘプチルがある。

【００２１】 典型的なアリール基としては、フェニル及びナフチルがあり、好ましくはフェ
ニルである。

【００２２】 本文中で使用された“アリール（Ｃ_１−６）アルキル”なる表現は、ベンジル
、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含意する。

【００２３】 適当なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基があ
る。

【００２４】 他に特定されていなければ、５−及び６−員環の芳香族複素環はピリジニル基
、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、フリル基、チ
エニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、
イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及び
チアジアゾリル基、並びに、それらのベンゾ融合類似体である。４個の窒素原子
を含む５員環の芳香族複素環の適例はテトラゾリルである。３個の窒素原子を含
む６員環の芳香族複素環の適例は１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリ
アジンである。芳香族複素環がヒドロキシ基を置換基として含み、ケト−エノー
ル互変異性が可能であるときは、双方の互変異性体が本発明の範囲に包含される
。従って、例えば３−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール環は３−ケト互変
異性体に等価であると考えられる。

【００２５】 本文中で使用された“ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル”なる表現は、フ
リルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチ
ル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル、チアゾ
リルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベ
ンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、
チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾ
リルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピ
リジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル
、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルを意味す
る。

【００２６】 本文中で使用された“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
を意味し、なかでもフッ素及び塩素が好ましい。

【００２７】 本文中で使用された“Ｃ_１−６アルコキシ”なる用語は、メトキシ基及びエト
キシ基、並びに、直鎖状、分枝状及び環状のプロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基及びヘキソキシ基、例えばシクロプロピルメトキシを意味する。“Ｃ_{２− ６} アルケニルオキシ”、“Ｃ_２−６アルキニルオキシ”、“Ｃ_１−４アルコキシ
”、“Ｃ_２−４アルケニルオキシ”及び“Ｃ_２−４アルキルオキシ”のような派
生的表現は同様に理解されたい。

【００２８】 医薬に使用し得る式Ｉの化合物の塩は医薬として許容される塩であろう。しか
しながら、本発明化合物または医薬として許容されるそれらの塩を製造するため
に別の塩も使用し得る。本発明化合物の医薬として許容される適当な塩は酸付加
塩であり、このような塩は例えば、本発明化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタン
スルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬として許容される塩の溶液と混
合することによって形成し得る。更に、本発明化合物が酸性部分を含む場合には
、医薬として許容される適当なその塩は、ナトリウム塩またはカリウムのような
アルカリ金属塩でもよく；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩でもよく；第四級アンモニウム塩のような適当な有機配位子と共に形
成される塩でもよい。

【００２９】 本発明化合物が少なくとも１個の非対称中心を有している場合、その結果とし
て化合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明化合物が２個以上の非対称中心
を有する場合、その結果として化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得
る。このような異性体及び任意の割合のそれらの混合物が本発明の範囲内に包含
されることを理解されたい。

【００３０】 好適には、上記の式Ｉの化合物中の置換基Ｒ^１がハロゲンを表すか、または、
Ｃ_１−６のアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、いずれの基も場合
によっては置換されていてもよい。Ｒ^１は未置換でもよい。Ｒ^１はモノ置換でも
よい。

【００３１】 置換基Ｒ^１の好適な具体例は、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル
プロピル、フェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルであり、いずれの基も
１個または２個の置換基によって置換されていてもよい。

【００３２】 基Ｒ^１に場合によっては存在し得る典型的な置換基の例としては、メチル、フ
ルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルがある。より特定的な置換基はフルオロ
、クロロ及びトリフルオロメチル、特にフルオロである。

【００３３】 基Ｒ^１の好適な具体例の代表は、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチ
ルプロピル、フェニル、ピリジニル、フリル及びチエニルである。

【００３４】 置換基Ｒ^１として適当な別の具体例は、メチル、エチル、イソプロピル、メチ
ル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、
メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、ビシクロ〔２．１
．１〕ヘキサ−１−イル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−１−イル、ピロリジ
ニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピリジニル、クロロ−チエニル及びジエチルアミノである。

【００３５】 好ましい実施態様では、置換基Ｒ^１が、ブロモ、チエニル、ｔｅｒｔ−ブチル
、フェニルまたはフリル、特に、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフ
リルを表す。好ましくは、Ｒ^１はｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ^１はまたヒドロキ
シｔｅｒｔブチルまたはエテニルでもよい。

【００３６】 Ｒ^３は好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキ
ニルまたはヒドロキシＣ_１−４アルキルであり、場合によってはモノ、ジまたは
トリフッ素化されていてもよい。最も特定的にはＲ^３はＣ_１−２アルキル、Ｃ_２ アルケニルまたはヒドロキシＣ_１−２アルキルであり、１、２または３個のハロ
ゲン原子によって置換されていてもよい。

【００３７】 Ｒ^４及びＲ^５は好ましくは各々が独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ アルケニルもしくはＣ_２−４アルキニルを表すか、または、Ｒ^４とＲ^５とはそれ
らが結合している窒素原子と共に、該窒素原子を含みかつ場合によっては酸素及
び窒素から選択される別の１個のヘテロ原子を含む４−６員環の脂肪族複素環を
形成する。

【００３８】 Ｒ^６は好ましくは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニルもしくは
ピリジル、または、Ｃ_１−４アルキルである。Ｒ^６は特にピリジルである。

【００３９】 好ましくはＬは酸素原子である。ＬはまたＳもしくはＮＲ^ｎでもよく、ここに
Ｒ^ｎは好ましくは水素またはメチルである。Ｒ^ｎは水素であろう。

【００４０】 Ｗは一般には、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されていてもよいＣ _１−４ アルキルである。または、Ｗは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシである
。より特定的にはＷは水素またはＣ_１−６アルキル、特にメチルまたは水素であ
る。一般にＷは水素である。

【００４１】 Ｘは、酸素、窒素及びイオウから独立に選択された１、２、３または４個のヘ
テロ原子を含みヘテロ原子の１個以下が酸素またはイオウである５員環の芳香族
複素環、または、１、２または３個の窒素原子を含む６員環の芳香族複素環を表
す。５員環または６員環のこの芳香族複素環は場合によってはベンゼン環または
ピリジン環に融合してもよく、また、芳香族複素環は、Ｒ^ｘ及び／またはＲ^ｙ及
び／またはＲ^ｚによって置換されていてもよく、ここに、Ｒ^ｘは、ハロゲン、Ｒ ^３ 、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＨ、トリ（
Ｃ_１−６アルキル）シリルＣ_１−６アルコキシＣ_１−４アルキル、ＣＮまたはＲ ^６ を表し、Ｒ^ｙは、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、Ｎ
Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキルまたはＣＮを表し、Ｒ^ｚは
、Ｒ^３、ＯＲ^３もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^３を表し、但し、Ｘがピリジン誘導体であ
るとき、ピリジン環は場合によってはＮ−オキシドの形態でもよく、Ｘがテトラ
ゾール誘導体であるときは、Ｃ_１−４アルキル基によって保護されている。ある
いは、Ｘは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２ −６} アルキニル及びＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択された１、２または
３個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。

【００４２】 一般にＸは、ハロゲン原子または基Ｒ^３、ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｒ^５または１、２も
しくは３個の窒素原子を含む５員環の芳香族複素環によって置換されていてもよ
いピリジル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはピリミジニルを表す。このよう
なＸは場合によってはベンゼン環に融合していてもよい。あるいはＸは、酸素、
イオウ及び窒素から選択された２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原
子の１個以下が酸素もしくはイオウである５員環の芳香族複素環を表す。このよ
うなＸは、未置換であるかまたはハロゲン及びＲ３から独立に選択された１、２
もしくは３個の基で置換されていてもよく、または、１、２もしくは３個のハロ
ゲン原子もしくはＣ_１−６アルキルもしくはＣＦ_３基によって独立に置換されて
いてもよいピリジル、フェニルもしくはベンジル環で置換されていてもよい。あ
るいはＸは、１、２もしくは３個の独立に選択されたハロゲン原子によって置換
されていてもよいフェニルを表す。

【００４３】 あるいは、Ｘは、酸素、イオウ及び窒素から選択された２個もしくは３個のヘ
テロ原子を含み、ヘテロ原子の１個以下が酸素もしくはイオウであり、ベンゼン
環もしくはピリジン環に融合しているか、または、ＮＨ_２もしくはＯＨによって
置換されてケト互変異性体として存在し得る５員環の芳香族複素環を表す。ある
いは、Ｘは、Ｃ_１−４アルキル置換基を含むテトラゾール環を表してもよい。

【００４４】 Ｘが６員環の置換芳香族複素環であるとき、Ｒ^ｘは好ましくはハロゲン、Ｒ^３ 、ＯＲ^３または１、２もしくは３個の窒素原子を含む５員環の芳香族複素環であ
り、より好ましくは、メチル、ＣＦ_３、メトキシ、臭素、塩素、イソプロポキシ
、ジメチルアミノまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含む５員環の複素環で
あり、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは好ましくは存在しない。

【００４５】 Ｘが５員環の置換芳香族複素環であるとき、Ｒ^ｘは好ましくはハロゲン、Ｒ^３ またはピリジル、フェニルもしくはベンジル環であり、これらの環は１、２もし
くは３個のハロゲン原子またはＣ_１−６アルキル基もしくはＣＦ_３基によって独
立に置換されていてもよい。より好ましくはＲ^ｘは、メチル、ＣＦ_３、塩素、ま
たは、フェニル、ピリジルもしくはベンジル環であり、これらの環は未置換であ
るかまたは塩素もしくはＣＦ_３によって置換されている。Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、好ま
しくはハロゲンもしくはＲ^３であるかまたは存在せず、より好ましくはメチル、
ＣＦ_３もしくは塩素であるかまたは存在しない。

【００４６】 １つの実施態様では、ＸがＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５またはＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５に
よって置換されている。

【００４７】 Ｘの特定具体例は、２−ピリジル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−
３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１
，２，３−トリアゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル及び２−メチルチアゾール−４−イルで
ある。

【００４８】 Ｘの別の特定具体例は、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、
５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、６−トリフル
オロメチルピリド−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、チアゾール
−４−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾル−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、キノキサリン−２−
イル、ピリミジン−４−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、５−（ピリ
ド−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、オキサゾロ〔４
，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、１−メチル
ピラゾール−３−イル及びピリミジン−５−イルである。

【００４９】 Ｘのまた別の特定例は、５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−
イル、２−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリジン−５−イル、２−
（２−（モルホリン−４−イル）エチル）ピリジン−５−イル、２−（２−（ピ
ペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−５−イル、２−（２−（ピペリジン−
１−イル）エチル）ピリジン−５−イル、２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）ピリジン−５−イル、２−（２−アミノエチル）ピリジン−５−イル
、２−（２−アミノエチル））−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−（
モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−５−イル、２−ヒドロキシメチルピリ
ジン−５−イル、５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２
−イル、５−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル、５−（モル
ホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、５−アミノメチルピリジン−２−
イル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン−２−イル、１−メチル
−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メチル−
３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、
１−メチル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール
−５−イル、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル、６−（２−（モルホリ
ノ−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル、６−（２−（ピペラジン−１−イ
ル）エチル）ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル
、６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−イル、１−メチ
ル−３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル、１−メチル−３−（（２，６−ｃｉｓジメチルピペリジン−１−イル）メチ
ル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−３−ヒドロキシメチ
ル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−３−（
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−トリアゾール−
５−イル、１−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１，２，４−
トリアゾール−５−イル、１−メチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）
エチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−（Ｎ−エチルアミノメチ
ル）ピリジン−２−イル、５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピリジン−２
−イル及びジメチルアミノである。

【００５０】 Ｙの好適な具体例は、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ_２、オキソ基によ
って置換されていてもよいＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ及びＣＨ_２ＣＨ _２ ＣＨ_２Ｏである。例えばＹは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、
ＣＨ_２ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏであり得る。好ましくはＹはＣＨ_２ またはＣＨ_２ＣＨ_２であり、最も好ましくはＣＨ_２である。ＹはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）
でもよい。

【００５１】 上記の記載から、特に好適な基Ｌ−Ｙ−ＸがＯＣＨ_２Ｘであり、ここにＸがピ
リジルまたはトリアゾリル、特に１位または２位でメチルによって置換された１
，２，４−トリアゾール−３−イルであることが理解されよう。

【００５２】 適当なＺの具体例は、場合によっては置換されたピリミジニル基、トリアジニ
ル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、オキサジアゾリル基及びチアジアゾリル基である。

【００５３】 極めて好適にはＺは、１個の酸素と１個または２個の窒素を環原子として含む
場合によって置換された５員環の芳香族複素環である。

【００５４】 Ｚの有利な具体例は、場合によっては置換されたイソキサゾール及びオキサジ
アゾールである。

【００５５】 Ｚの典型的な置換基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロ
キシＣ_１−６アルキル、ピリジル、チエニルまたはアミノ、特にメチル、エチル
、イソプロピル、シクロプロピル、チエニルまたはピリジルである。

【００５６】 Ｚは未置換でもよい。

【００５７】 極めて好適にはＺはメチルで置換されている。

【００５８】 Ｚの特定具体例は５−メチルイソキサゾール３−イルである。

【００５９】 Ｚの別の特定具体例は、５−エテニルイソキサゾール−３−イル、５−ヒドロ
キシメチルイソキサゾール−３−イル、５−（２−アミノメチル）イソキサゾー
ル−３−イル、５−アミノメチルイソキサゾール−３−イル、５−（２−ｔｅｒ
ｔｉａｒｙブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソキサゾール−３−イル、ヨ
ード、５−（２−ヒドロキシエチル）イソキサゾール−３−イル、５−（２−（
アゼチジン−１−イル）エチル）イソキサゾール−３−イル及び５−（２−（モ
ルホリン−４−イル）エチル）イソキサゾール−３−イルである。

【００６０】 本発明化合物の１つの特定サブクラスは、式ＩＩＡ：

【００６１】

【化８】 〔式中、 Ｒ^１ａは、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、フェニル
、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチ
ルフェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルを表し、 Ｘ′は、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾロピリジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキノキサリニルを表し、これ
らの基はいずれも、１個または複数のＣ_１−６アルキル、アミノ、ピリジル、Ｃ
Ｆ_３、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコ
キシ、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシまたはその
ケト互変異性体、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ
（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル
（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル及びモルホリニル（
Ｃ_１−６）アルキルによって置換されていてもよく、 Ｚ′は、１個の酸素と１個または２個の窒素とを環原子として含み、Ｃ_１−６ アルキルまたはＣ_１−６アルコキシによって置換されていてもよい５員環の芳香
族複素環を表す〕の化合物または医薬として許容されるその塩によって表される
。

【００６２】 式ＩＩＡの化合物の１つのサブセットでは、Ｘ′が、フェニル、ピラゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾロピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキノキサリニルを表し
、これらの基はいずれも、１個または複数のＣ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリー
ル（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、
シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_{３− ６} シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシまたはそのケト互変異性
体、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）
アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）
アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル及びモルホリニル（Ｃ_１−６）ア
ルキルによって置換されていてもよい。

【００６３】 基Ｘ′の特定置換基の代表的具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒド
ロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、ア
ミノエチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニルエ
チル、ピペラジニルエチル及びモルホリニルメチルである。

【００６４】 基Ｘ′の特定置換基の別の代表的具体例は、トリフルオロメチル、アミノ、ピ
リジル及びヒドロキシまたはそのケト互変異性体である。

【００６５】 基Ｘ′の選択された置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル
、特にメチルである。

【００６６】 基Ｘ′の別の選択された置換基は、トリフルオロメチル、アミノ、ピリジル及
びヒドロキシまたはそのケト互変異性体である。

【００６７】 Ｘ′の特定具体例は、ピリジル、メチル−トリアゾリル、エチル−トリアゾリ
ル、プロピル−トリアゾリル及びイソプロピル−トリアゾリルである。

【００６８】 Ｘ′の別の特定具体例は、１，２，４−オキサジアゾリル、メチル−チアゾリ
ル、５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾリル（これは５−オキソ−１Ｈ，４
Ｈ−１，２，４−トリアゾリルに等価）、トリフルオロメチルピリジル、メチル
−イミダゾリル、チアゾリル、アミノ−チアゾリル、アミノ−１，２，４−チア
ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、ピリミジニル、メチ
ル−テトラゾリル、ピリジル−トリアゾリル、オキサゾロピリジニル及びメチル
−ピラゾリルである。

【００６９】 Ｘ′の有利な具体例はメチル−トリアゾリルである。

【００７０】 上記の式ＩＩＡの化合物の１つの特定サブセットは式ＩＩＢ：

【００７１】

【化９】 〔式中、 Ｒ^１ｂは、ブロモ、チエニル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフリルを表
し、 Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す〕の
化合物または医薬として許容されるその塩によって表される。

【００７２】 式ＩＩＢの化合物の１つのサブセットでは、Ｒ^１ｂがブロモ、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、フェニルまたはフリルを表す。

【００７３】 上記の式ＩＩＢの化合物の特定の実施態様では、Ｒ^７がメチルを表す。

【００７４】 本発明の範囲に包含される特定化合物を以下に示す： ７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−〔
１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルピラゾロ〔１，
５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）ピラゾ
ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）ピラゾ
ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
（ピリド−２−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ
ン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
（ピリド−３−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ
ン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
（ピリド−４−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ
ン； 及び医薬として許容されるその塩。

【００７５】 本発明化合物はＧＡＢＡ_Ａ受容体のαサブユニットに対して良好な結合親和性
（Ｋｉ）を有している。好ましい実施態様では、本発明化合物はα１、α２及び
α３サブユニットに比べてα５サブユニットに結合選択性である。別の好ましい
実施態様では、化合物はα１、α２及びα３サブユニットには実質的にアンタゴ
ニストであるのにα５サブユニットに対しては部分的または全面的逆アゴニスト
として機能的に選択性である。

【００７６】 本発明はまた、１種または複数の本発明化合物と医薬として許容される担体と
から成る医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、
鼻腔内、舌下または直腸内に投与されるかまたは吸入もしくは吹入によって投与
される錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、無菌非経口溶液剤もしくは懸濁液
剤、計量供給エアゾール剤もしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、経皮貼
付薬、自己注入デバイスまたは座薬剤のような単位薬用量の剤形を有している。
錠剤のような固体組成物を調製するためには、主有効成分を医薬担体、例えば、
コーンスターチ、ラクトース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムまたはソルビタンモノオレエ
ート、ポリエチレングリコールのような界面活性剤などの慣用の錠剤形成成分、
及び、その他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明化合物または医薬とし
て許容されるその塩の均質混合物を含有する固体状のプレ配合組成物を形成する
。これらのプレ配合組成物が均質であるというとき、これは、有効成分が組成物
全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しい薬効を
もつ単位薬用量剤形に容易に再分割できることを意味する。この固体状プレ配合
組成物を次に、０．１−５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上述の種類の
単位薬用量剤形に再分割する。典型的な単位薬用量剤形は、１−１００ｍｇ、例
えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含有してい
る。新規な組成物の錠剤または丸剤はコーティングされてもよく、または、持続
作用という利点を与える剤形となるように調合してもよい。例えば、錠剤または
丸剤は内側薬剤成分と外側薬剤成分とから成り、後者は前者のエンベロープの形
態である。２つの成分は、胃では崩壊に耐性であり内側成分を無傷で十二指腸に
通過させるかまたは放出を遅延させ得る腸溶性層によって分離され得る。このよ
うな腸溶性の層またはコーティングとして多様な材料を使用できる。このような
材料としては、多くの高分子酸並びに高分子酸とシェラック、セチルアルコール
及び酢酸セルロースとの混合物が挙げられる。

【００７７】 本発明はまた、ヒトの身体治療方法に使用するための本発明化合物を提供する
。好ましくは治療は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体に関連する疾患
の治療及び／または認識能力を増強するための治療である。好ましくは疾患は、
アルツハイマー病などの痴呆性疾患のような認識障害を伴う神経障害である。治
療すべき別の疾患としては外傷性傷害、卒中、パーキンソン病、ダウン症候群、
加齢に伴う記憶力低下、注意欠陥障害などのような認識障害がある。

【００７８】 本発明は更に、好ましくはアルツハイマー病のような痴呆性疾患に罹患したヒ
ト患者の認識能力増強医薬を製造するため本発明化合物の使用を提案する。

【００７９】 また、有効量の本発明化合物を患者に投与することから成る、アルツハイマー
病のような痴呆性疾患に起因する認識障害患者の治療方法が開示されている。

【００８０】 本発明の新規な組成物を含有し経口投与または注入投与される液体の形態は、
水溶液、適宜香りをつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、並びに、綿実油
、ココヤシ油または落花生油のような食用油並びにエリキシル剤及び同様の医薬
ビヒクルで香りをつけたエマルジョンである。水性懸濁液を得るために適当な分
散剤または懸濁化剤は、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキ
ストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロ
リドンまたはゼラチンのような合成及び天然のガムである。

【００８１】 認識能力を増強するための適当な用量レベルは、１日あたり体重１ｋｇについ
て約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、
特に約０．０１−５ｍｇ／ｋｇ、より特定的には１日あたり体重１ｋｇについて
０．０２−２．５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日１−４回の用法で投与されて
もよい。しかしながら、幾つかの場合には、これらの範囲外の用量も使用し得る
。典型的な体重は７０ｋｇである。

【００８２】 本発明化合物は、式ＩＩＩ：

【００８３】

【化１０】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の定義と同義〕の化合物を環化す
ることから成る方法によって製造し得る。

【００８４】 化合物ＩＩＩの環化は、化合物ＩＩＩを高温、例えば、（ｉ）Ｄｏｗｔｈｅｒ
ｍ Ａのような高温沸騰媒体の存在下で１８０−２００℃の範囲の温度、または
、（ｉｉ）任意にトリエチルアミン塩酸塩のようなプロトンソースの存在下でキ
シレンのような不活性溶媒の還流温度に加熱することによって簡便に行うことが
できる。

【００８５】 上記の式ＩＩＩの中間体は、式ＩＶの化合物と式Ｖのヒドラジド誘導体：

【００８６】

【化１１】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の定義と同義〕とを反応させるこ
とによって製造し得る。

【００８７】 化合物ＩＶとＶとの反応は、反応体を、任意にトリエチルアミン塩酸塩のよう
なプロトンソースの存在下、典型的にはキシレンのような不活性溶媒中で還流温
度に加熱することによって簡便に行うことができる。

【００８８】 別の手順によれば、式中のＬがＯを表す上記に定義の式Ｉの化合物は、式ＶＩ
の化合物と式ＶＩＩの化合物：

【００８９】

【化１２】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の定義と同義、Ｇは適当な脱離基
を表す〕とを反応させる方法によって製造し得る。

【００９０】 脱離基Ｇは適当にはハロゲン原子、典型的には塩素である。

【００９１】 化合物ＶＩとＶＩＩとの反応は、反応体を適当な溶媒、典型的にはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下
に撹拌することによって簡便に行うことができる。

【００９２】 同様に、式中のＬがＯを表す式ＩＶの中間体は、上記に定義のＶＩＩの化合物
と式ＶＩＩＩの化合物：

【００９３】

【化１３】 〔式中、Ｒ^１は上記の定義と同義〕またはそのケト互変異性体とを、化合物Ｖ
ＩとＶＩＩとの反応について上述した条件と同様の条件下で反応させ、次いで酸
化することによって製造し得る。

【００９４】 化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの反応によって得られた中間体のＣＨ_２ＯＷ側鎖を
対応する式ＩＶの中間体のアルデヒドＣＨＯ側鎖に酸化するためには、二酸化マ
ンガンで処理するのが適当である。その場合、反応はクロロホルム中、７０℃の
範囲の高温で簡便に行うことができる。

【００９５】 代替方法を使用して、ＸがＮＲ^４Ｒ^５Ｃ_１−６アルキルによって置換された化
合物を製造することもできる。例えば、Ｃ_１−６アルキル基がＣＨ_２であるとき
は、式ＸＶＩ： ＨＯ−Ｙ−Ｘ−ＣＨ_２−ＯＰ （ＸＶＩ） 〔式中、Ｘ及びＹは上記の定義と同義であり、ＰはＴＢＳのような適当な保護
基である〕の化合物を例えばチオニルクロリドで一般にはジクロロメタン中、約
０℃で約半時間塩素化することによって式ＸＶＩＩ： Ｃｌ−Ｙ−Ｘ−ＣＨ_２ＯＰ （ＸＶＩＩ） 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＰは上記の定義と同義である〕の化合物とする。この化合
物を上記の式ＶＩの化合物に結合させて、式ＸＶＩＩＩ：

【００９６】

【化１４】 〔式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＰは上記の定義と同義である〕の化合
物とする。式ＸＶＩＩＩの化合物を脱保護すると、式中のＸがＣＨ_２ＯＨによっ
て置換された式Ｉの化合物が得られる。この化合物を例えばＭｓＣｌによって一
般にはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下
、ほぼ室温で約半時間メシル化できる。得られた化合物をＨＮＲ^４Ｒ^５〔ここに
、Ｒ^４及びＲ^５は上記の定義と同義〕と反応させると、式中のＸが−ＣＨ_２Ｒ^４ Ｒ^５によって置換された所望の式Ｉの化合物が得られる。

【００９７】 Ｃ_１−６アルキルがＣＨ_２ＣＨ_２であるとき、式ＸＩＸ： Ｃｌ−Ｙ−Ｘ−ＣＨＣＨ_２ （ＸＩＸ） 〔式中、Ｘ及びＹは上記の定義と同義である〕の化合物を上記の式ＶＩの化合
物に結合することによって式ＸＸ：

【００９８】

【化１５】 〔式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の定義と同義である〕の化合物と
する。一般に封管中、酢酸のような酸及びメタノールのような溶媒の存在下でＨ
ＮＲ^４Ｒ^５〔ここに、Ｒ^４及びＲ^５は上記の定義と同義〕と反応させると、式中
のＸが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５によって置換された所望の式Ｉの化合物が生成
される。

【００９９】 ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ_１−６アルキル中のＣ_１−６アルキル基がＣＨ_２及びＣＨ_２ＣＨ _２ 以外を表す化合物も同様の方法で製造できる。

【０１００】 別の手順では、上記に定義の式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物
：

【０１０１】

【化１６】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の定義と同義であり、Ｇ′は適当
な脱離基を表す〕とを反応させる方法によって製造できる。

【０１０２】 脱離基Ｇ′は典型的にはアリールスルホニルオキシ部分、例えばｐ−トルエン
スルホニルオキシ（トシルオキシ）である。

【０１０３】 化合物ＩＸとＸとの反応は、反応体を適当な溶媒、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で撹拌することによ
って簡便に行うことができる。

【０１０４】 上記の式ＩＸの中間体は、上記に定義の式Ｖの化合物を式ＸＩ：

【０１０５】

【化１７】 〔式中、Ｗ、Ｚ及びＧ′は上記の定義と同義〕とを反応させることによって製
造できる。

【０１０６】 化合物ＶとＸＩとの反応は、反応体を場合によってはトリエチルアミン塩酸塩
のようなプロトンソースの存在下、典型的にはキシレンのような不活性溶媒中で
還流させながら加熱することによって簡便に行うことができる。

【０１０７】 更に別の手順では、上記に定義の式Ｉの化合物は、式ＸＩＩの化合物と式ＸＩ
ＩＩの化合物：

【０１０８】

【化１８】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の定義と同義であり、Ｇ′′は適
当な脱離基を表し、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）_２を表すかもしくは有機ジオール例えば１
，３−プロパンジオールと共に形成されたその環状エステルを表すか、または、
ＭはＳｎ（Ａｌｋ）_３を表し、ここにＡｌｋはＣ_１−６のアルキル基、典型的に
はｎ−ブチルを表す〕とを遷移金属触媒の存在下で反応させることによって製造
し得る。

【０１０９】 脱離基Ｇ′′は典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。

【０１１０】 Ｍが−Ｂ（ＯＨ）_２またはその環状エステルを表す場合、遷移金属触媒は適当
にはトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）であり、この場合、化
合物ＸＩＩとＸＩＩＩとの反応は、１，４−ジオキサンのような溶媒中、典型的
にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び炭酸セシウムの存在下、高温で簡便
に行うことができる。

【０１１１】 Ｍが−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３を表す場合、遷移金属触媒は適当にはテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）であり、この場合、化合物ＸＩＩとＸ
ＩＩＩとの反応は、１，４−ジオキサンのような溶媒中、典型的にはヨウ化銅（
Ｉ）の存在下、高温で簡便に行うことができる。

【０１１２】 式中のＬがＯを表す上記の式ＸＩＩＩの化合物は、上記に定義の式ＶＩＩの化
合物と式ＸＩＶ：

【０１１３】

【化１９】 〔式中、Ｗ、Ｚ及びＧ′′は上記の定義と同義である〕の化合物とを、化合物
ＶＩとＶＩＩとの反応について上述した条件と同様の条件下で反応させることに
よって製造し得る。

【０１１４】 脱離基Ｇ′′がブロモを表す式ＸＩＶの中間体は、式ＸＶ：

【０１１５】

【化２０】 〔式中、Ｗ及びＺは上記の定義と同義〕の化合物を臭素化することによって製
造し得る。

【０１１６】 臭素化反応は、典型的には氷酢酸中で適当な式ＸＶの化合物を臭素で処理する
ことによって簡便に行うことができる。

【０１１７】 上記の式ＶＩＩ及びＸの中間体は、国際特許ＷＯ９８／０４５５９に記載の手
順または該手順に類似の方法によって製造し得る。

【０１１８】 出発物質となる式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ
及びＨＮＲ^４Ｒ^５の化合物が市販されていない場合には、添付の実施例に記載の
方法に類似の方法、または当業界で公知の標準方法によって製造し得る。

【０１１９】 上記方法のいずれかによって最初に得られた任意の式Ｉの化合物を次いで当業
界で公知の技術によって適宜処理して式Ｉの別の化合物を製造できることは理解
されよう。実際、式中のＧ′′がハロゲンを表す式ＸＩＩＩの化合物はそれ自体
が本発明化合物である。例えば、最初に得られた式中のＸが未置換である式Ｉの
化合物を、典型的には標準アルキル化手順で、例えば、水素化ナトリウム及びＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下のハロアルキル誘導体による処理またはト
リフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下のヒドロキ
シアルキル誘導体による処理で、式中のＸが置換された対応する化合物に変換し
得る。更に、最初に得られたＸ置換基がハロゲン原子、例えばクロロによって置
換された式Ｉの化合物を、適当なジ（Ｃ_１−６）アルキルアミンによる処理、典
型的には封管中で１，４−ジオキサンのような溶媒中で加熱する処理で、Ｘ置換
基がジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ部分によって置換された対応する化合物に変
換し得る。

【０１２０】 また、反応から２つ以上の異性体が得られるときは、得られた異性体混合物を
慣用の手段によって分割できることも理解されよう。

【０１２１】 上述の本発明化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じるとき、これらの
異性体は、分取クロマトグラフイーのような慣用の技術によって分割し得る。新
規な化合物はラセミ形態で製造されてもよく、または、鏡像異性特異的合成また
は分割によって個別の鏡像異性体を製造してもよい。新規な化合物は例えば、分
取ＨＰＬＣのような標準技術によってそれぞれの構成鏡像異性体に分割してもよ
く、または、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ
−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によってジアステ
レオマー対を形成し、次いで分別結晶化して遊離塩基を再生してもよい。新規な
化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成し、次いでクロマ
トグラフィー分離し、キラル補助物を除去することによって分割してもよい。

【０１２２】 上記合成手順のいずれかの段階で関連分子のいずれかの感受性基または反応性
基を保護する必要及び／または要望が生じることもあり得る。このためには、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；
及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載された保護基のような慣用の保護基を使
用する。保護基は以後の適当な段階で当業界で公知の方法を使用して除去され得
る。

【０１２３】 本発明化合物は、Ｌｔｋ−細胞中で安定に発現されたα５サブユニットを含む
ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する〔３Ｈ〕−フルマゼ
ニルの結合を強力に阻害する。

【０１２４】 試薬 ・リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） ・アッセイバッファ：１０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭのＫＣｌ，ｐＨ７．
４（室温） ・〔３Ｈ〕−フルマゼニル：アッセイバッファ中（α１β３γ２細胞に対して１
８ｎＭ；α２β３γ２細胞に対して１８ｎＭ；α３β３γ２細胞に対して１０ｎ
Ｍ；α５β３γ２細胞に対して１０ｎＭ） ・フルニトラゼパム：アッセイバッファ中に１００μＭ ・細胞：アッセイバッファに再浮遊（１トレーあたり１０ｍｌまで）。

【０１２５】 細胞の回収 細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞を掻き取り、
５０ｍｌの遠心管に入れる。殆どの細胞の除去を確保するために別の１０ｍｌの
ＰＢＳで手順を繰り返す。細胞をベンチトップ遠心管中で３０００ｒｐｍで２０
分間遠心することによって細胞をペレット化し、次いで所望の場合には凍結させ
る。ペレットを細胞トレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）あたり１０ｍｌのバッファに
再浮遊させる。

【０１２６】 アッセイ 深い９６ウェルプレートまたは管で行うことができる。各管は、 ・３００μｌのアッセイバッファ ・５０μｌの〔３Ｈ〕−フルマゼニル：（最終濃度：α１β３γ２細胞に対して
１．８ｎＭ；α２β３γ２細胞に対して１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞に対して
１．０ｎＭ；α５β３γ２細胞に対して１．０ｎＭ） ・５０μｌのバッファまたは溶媒担体（例えば１０％ＤＭＳＯ）（化合物を１０
％ＤＭＳＯ（完全）に溶解するとき）；被験化合物またフルニトラゼパム（非特
異的結合を測定するため），最終濃度１０μＭ ・１００μｌの細胞。

【０１２７】 アッセイを４０℃で１時間インキュベートし、次にＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａ
ｎｄｅｌ細胞ハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次いで３×
３ｍｌの氷冷アッセイバッファで洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレ
ーションカウンティングによってカウントする。液体シンチレーションカウンテ
ィングを使用するときは全カウント数に対する全結合の予想値は３０００−４０
００ｄｐｍ、非特異的結合は２００ｄｐｍ未満であり、メルティレックス固体シ
ンチラントでカウントするときは全結合が１５００−２０００ｄｐｍ、非特異的
結合が２００ｄｐｍ未満である。非線形最小二乗回帰分析によって結合パラメー
ターを決定し、これに基づいて各被験化合物の阻害定数Ｋｉを算出し得る。

【０１２８】 以下の実施例の化合物を上述のアッセイで試験すると、全部の化合物が１００
ｎＭ以下、殆どの化合物が５０ｎＭ以下、多くの化合物が１０ｎＭ以下、いくつ
かの化合物は１ｎＭ以下でヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα５サブユニットから〔３Ｈ
〕Ｒｏ １５−１７８８を排除するＫｉ値を有していることが知見された。

【０１２９】 本発明化合物はラットの水迷路テスト（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａ
ｎｄ Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ，１９８１，１２，２３９ｆｆ）で認識能力を増強
させることを証明し得る。このことは本文に記載の少なくとも１つの化合物で証
明された。本発明化合物が認識能力を増強することを証明する方法は国際特許公
開ＷＯ−Ａ−９６２５９４８に詳細に記載されている。

【０１３０】 以下の実施例によって本発明を説明する。実施例に示した全部の化合物はｎｍ
ｒによってその構造が確認された。

【０１３１】 実施例１ ７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−〔 １，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルピラゾロ〔１， ５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン 段階１：５−ヒドロキシメチル−４−フェニルピラゾール−３−オン ４−ヒドロキシ−３−フェニル−２−フラノン（５ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を
ヒドラジン水和物（６．９ｍＬ，０．１４２ｍｏｌ）と共にＥｔＯＨ（６０ｍＬ
）に溶解し、封管中で１４０℃で６４時間加熱した。追加量のヒドラジン水和物
（４ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で更に４８時間加熱した
。溶媒を蒸発させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで順次溶
出させるシリカクロマトグラフィーで残渣を精製すると、標題化合物（３．６２
ｇ，６７％）がクリーム色固体として得られた。 mp 165-168 DEG C. ¹ H NMR (400 MHz, d₆ -DMSO) .delta.4.45 (2H, d, J=5.0
Hz), 5.30 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J=7.6
Hz), 7.55 (2H, d, J=7.7 Hz), 9.90 (1H, brs), 11.75 (1H, brs).

【０１３２】 段階２：５−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕ト リアゾール−３−イルメトキシ）−４−フェニルピラゾール ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のピラゾロン（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、
微粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（５．２３ｇ，３９ｍｍｏｌ）及び３−クロロメチル−１−メ
チル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール塩酸塩（１．０６ｇ，６．３ｍｍｏｌ
）を添加し、反応混合物を５０℃で６時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、
濾液を蒸発させた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカクロマトグラフ
ィーで残渣を精製すると、標題化合物（０．６０ｇ，３３％）が無色の泡として
得られた。¹ H NMR (400 MHz, d₆ -DMSO) .delta.4.00 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.2 Hz),
5.35 (2H, s), 5.55 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.43-7.51
(2H, m), 7.65 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.58 (1H, s), 12.23 (1H, s). MS (ES⁺)
286 (M+1).

【０１３３】 段階３：５−ホルミル−３−（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾー ル−３−イルメトキシ）−４−フェニルピラゾール ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）中のアルコール（０．６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）と二酸
化マンガン（０．７３ｇ，８．４ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で２４時間加熱
した。追加量の二酸化マンガン（０．３７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を還流下で２４時間加熱した。冷却後、混合物を“Ｈｙｆｌｏ”で濾過し、濾
液を蒸発させた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカクロマトグラフィ
ーで残渣を精製すると、標題化合物（０．４７ｇ，７８％）が黄色固体として得
られた。 mp 202-205 DEG C. ¹H NMR (400MHz, d₆ -DMSO) δ 3.84-3.87 (3H, m), 5.26-5
.33 (2H, m), 6.47 and 6.72 (1H, 2.times.d, J=7.4 and 8.6 Hz), 7.26-7.42
(3H, m), 7.65 and 7.86 (1H, 2.times.d, J=7.4 and 8.6 Hz), 7.69-7.71 (2H,
m), 8.46-8.98 (1H, m).

【０１３４】 段階４：５−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（１−メチル− １Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニルピラゾ ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン キシレン（５ｍＬ）中のアルデヒド（０．１５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、５−メチルイソキサゾール−３−イルヒドラジド（７５ｍｇ，０．５３ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２
×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。集めた有機相を乾燥し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、蒸発させた。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカクロマト
グラフィーで残渣を精製すると、標題化合物（３４ｍｇ，１７％）が黄色固体と
して得られた。 mp 194-196 DEG C. 測定値: C, 55.44; H, 4.13; N, 26.93%. C₁₉ H₁₆ N₈ O₂. 1
.2(H₂ O) の計算値: C, 55.66; H, 4.52; N, 27.33%. ¹ H NMR (CDCl₃, 360 MHz
) .delta.2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.35-7.
39 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 8.04 (1H, s), 9.42 (1H
, s). MS (ES⁺) 389 (M+1).

【０１３５】 実施例２ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２− （１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）ピラゾ ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン 段階１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−ピラゾール−３−オ ン ３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−フラノン（６．６ｇ，４２ｍｍ
ｏｌ）をヒドラジン水和物（６．６ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）と共にＥｔＯＨ（７
５ｍＬ）に溶解し、還流下で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をキシレ
ン（３×５０ｍＬ）と共沸させると、標題化合物（７．２ｇ，１００％）が無色
固体として得られた。 mp 169-172 DEG C. 1 H NMR (360 MHz, d₆ -DMSO) .delta.1.26 (9H, s), 4.41
(2H, d, J=5.2 Hz), 4.97-5.01 (1H, m), 9.30 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
MS (ES⁺) 171 (M+1).

【０１３６】 段階２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−〔（４−メチル フェニル）スルホニルオキシ〕ピラゾール ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中のピラゾロン（７．２ｇ，４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に
４−トルエンスルホニルクロリド（９．７ｇ，５１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（７
．７ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を順次滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。
混合物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ
た。５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカクロマトグラフィーで残渣を精
製すると、標題化合物（９．３ｇ，６８％）がクリーム色固体として得られた。
mp. 62-65 DEG C. ¹ H NMR (400MHz, d₆ -DMSO) .delta.1.28 (9H, s), 2.43 (3
H, s), 4.49 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.32 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.48 (2,d, J=8.2
Hz), 7.86 (2H, d, J=8.2 Hz), 12.28 (1H, s). MS (ES⁺) 325 (M+1).

【０１３７】 段階３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ホルミル−３−〔（４−メチルフェニル ）スルホニルオキシ〕ピラゾール 実施例１の段階３に記載の方法と同様の方法によって標題化合物（９．２ｇ，
１００％）が淡黄色の泡として得られた。¹ H NMR (CDCl₃, 400 MHz) .delta.1.37 and 1.49 (9H, 2.times.s), 2.47 (3H,
s), 3.80-3.90 (0.7H, br m), 6.70 (0.7H, s), 7.37 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.9
2-7.97 (2H, m), 10.10-10.25 (0.6H, m). MS (ES⁺) 323 (M+1).

【０１３８】 段階４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル ）−２−〔（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ〕ピラゾロ〔１，５−ｄ〕 〔１，２，４〕トリアジン キシレン（１００ｍＬ）中のアルデヒド（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の懸濁
液に５−メチルイソキサゾール−３−イルヒドラジドを添加し、この混合物を還
流下で２４時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで研和した
。得られた固体を濾過によって収集すると、標題化合物（１．３ｇ，６７％）が
褐色固体として得られた。 mp. 212-216 DEG C. ¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) .delta.1.57 (9H, s), 2.51 (3H
, s), 2.61 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.18 (2H, d, J
=8.0 Hz), 9.50 (1H, s). MS (ES⁺) 428 (M+1).

【０１３９】 段階５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−（５−メチルイソキサ ゾール−３−イル）−ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のトシラート（１１．８５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の懸
濁液にＮａＯＨ溶液（４Ｎ，１３．９ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）に溶
解した。混合物を酸性化（１ＭのＨＣｌ）し、得られた固体を濾過によって収集
した。固体をＭｅＯＨで研和し、濾過によって収集すると、標題化合物（５．２
０ｇ，６９％）が淡黄色固体として得られた。 mp. 275-278 DEG C. ¹ H NMR (360MHz, d₆ -DMSO) .delta.1.46 (9H, s), 2.56
(3H, s), 6.95 (1H, s), 9.48 (1H, s), 12.03 (1H, s). MS (ES⁺) 274 (M+1).

【０１４０】 段階６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル ）−２−（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヒドロキシピラゾロトリアジン（０．１ｇ，０．３７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリ
アゾール塩酸塩（６８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び微粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（０．２
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次い
で６０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）と
水（５０ｍＬ）とに分配した。集めた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発さ
せた。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカクロマトグラフィーで残渣を精
製すると、エーテルで研和した後に標題化合物（７６ｍｇ，５６％）が無色固体
として得られた。 mp. 161-164 DEG C. 測定値: C, 54.55; H, 5.37; N, 29.35%. C₁₇ H₂₀ N₈ O₂.
0.475(H₂ O) の計算値: C, 54.17; H, 5.60; N, 29.73%. ¹ H NMR (400MHz, CDC
l₃) .delta.1.50 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.06
(1H, s), 8.04 (1H, s), 9.40 (1H, s). MS (ES⁺) 369 (M+1).

【０１４１】 実施例３ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２− （１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）ピラゾ ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン ５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール塩酸塩（
３７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２の段階６と同様の方法で標題
化合物（５４ｍｇ，７３％）がクリーム色固体として得られた。 mp 171-174 DEG C. 測定値: C, 55.70; H, 5.33; N, 30.60%. C₁₇ H₂₀ N₈ O₂ の
計算値: C, 55.43; H, 5.47; N, 30.42%. 1 H NMR (400MHz, CDCl₃) .delta.1.5
0 (9H, s), 2.60 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.90
(1H, s), 9.42 (1H, s). MS (ES⁺) 369 (M+1).

【０１４２】 実施例４ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２− （ピリド−２−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ ン ２−ピコリルクロリド塩酸塩（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施
例２の段階６と同様の方法で標題化合物（４７ｍｇ，６４％）が淡黄色固体とし
て得られた。 mp 175-178 DEG C. 測定値: C, 61.40; H, 5.16; N, 22.30%. C₁₉ H₂₀ N₆ O₂.0.
1(CH₂ Cl₂) の計算値: C, 61.52; H, 5.46; N, 22.54% ¹ H NMR (360MHz, CDCl₃ ) .delta.1.57 (9H, s), 2.59 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.25-7.
29 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.62-8.64 (1H, m), 9.4
2 (1H, s). MS (ES⁺) 365 (M+1).

【０１４３】 実施例５ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２− （ピリド−３−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ ン ３−ピコリルクロリド塩酸塩（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施
例２の段階６と同様の方法で標題化合物（３０ｍｇ，４５％）が淡黄色固体とし
て得られた。 mp 139-141 DEG C. 測定値: C, 61.78; H, 5.30; N, 22.34%. C₁₉ H₂₀ N₆ O₂.0.
3(H₂ O) の計算値: C, 61.71; H, 5.61; N, 22.72%. ¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)
.delta.1.51 (9H, s), 2.61 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.32-7.36
(1H, m), 7.87-7.92 (1H, m), 8.58-8.62 (1H, m), 8.80-8.84 (1H, m), 9.40
(1H, m). MS (ES⁺) 365 (M+1).

【０１４４】 実施例６ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２− （ピリド−４−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ ン ４−ピコリルクロリド塩酸塩（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施
例２の段階６に記載の手順と同様の手順で処理すると、標題化合物（３２ｍｇ，
４８％）がクリーム色固体として得られた。 mp. 119-121 DEG C. 測定値: C, 62.37; H, 5.43; N, 22.86%. C₁₉ H₂₀ N₆ O₂
の計算値 C, 62.62; H, 5.53; N, 23.06%. ¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) .delta.1.
56 (9H, s), 2.59 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=5.8
Hz), 8.65 (2H, d, J=5.8 Hz), 9.42 (1H, s). MS (ES⁺) 365 (M+1).

【０１４５】 実施例７ ３−ブロモ−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（１−メチ ル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５ −ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン 段階１：トルエン−４−スルホン酸５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール −３−イルエステル 無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−オール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，５
０５−５０８）（１．０２４５ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下
でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８８２５ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を添
加し、次いで無水トリエチルアミン（１．５０ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）を５分
間で滴下した。混合物を窒素下、室温で１６．５時間撹拌し、次いでブライン（
５０ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロロメタンで更に抽出し、集めた有機抽出
物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、５−７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって残渣を精製する
と、１．３０４７ｇ（５４％）の標題化合物が淡緑色固体として得られた。¹ H NMR (360 MHz, d₆ -DMSO) .delta.2.42 (3H, s), 4.38 (2H, d, J=5.7 Hz),
5.32 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.82 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz,
7.77 (2H, d, J=8.3 Hz), 12.55 (1H, s).

【０１４６】 段階２：トルエン−４−スルホン酸５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ ルエステル クロロホルム（８００ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸５−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル（８ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、
二酸化マンガン（１３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を還流下で２０時
間加熱した。

【０１４７】 冷却した混合物を“Ｈｙｆｌｏ”で濾過し、１：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（
高温）で全部の生成物が溶出するまで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を高温の
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で研和し、冷蔵庫で冷却し、固体を濾過によって単離しＭ
ｅＯＨで一回洗浄すると、標題化合物（４．３ｇ，５４％）が灰色固体として得
られた。

【０１４８】 二回目に回収した（０．５ｇの）淡紅色／灰色の固体を蒸発液のＭｅＯＨ研和
によって単離した。総収率（４．８ｇ，６０％）ＭＳ（ＥＳ^＋）２６７（Ｍ＋１
），ＴＬＣ，シリカ，３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｒｆ＝０．３２。

【０１４９】 段階３：トルエン−４−スルホン酸７−（５−メチルイソキサゾール−３−イ ル）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン−２−イルエステル キシレン（１５０ｍＬ）中の上記アルデヒド（４ｇ，１５ｍｍｏｌ）及び３−
メチルイソキサゾール−５−イルヒドラジド（２．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）の撹拌
懸濁液を還流下で４時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣をＤｏｗｔｈｅｒ
ｍ Ａ（１００ｍＬ）に懸濁させ、２００℃で４時間加熱した。冷却した混合物
にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を大きいトリカプラグカラムに注ぎ、
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出させた。生成物を未精製で褐
色油（３ｇ）として単離した。０．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるシリカプ
ラグクロマトグラフィーで油を精製すると、標題化合物（２ｇ，３７％）が褐色
固体として得られた。¹ H NMR (400 MHz, d₆ -DMSO) .delta.2.45 (3H, s), 2.58 (3H, s), 6.82 (1H,
s), 7.00 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (2H,d, J=8.4 Hz), 9.66 (
1H, s) MS (ES⁺ 372 (M+1).

【０１５０】 段階４：７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ｄ 〕〔１，２，４〕トリアジン−２−オール ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のトシラート（２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
ＮａＯＨ溶液（４Ｎ，２．７ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温
で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解した。混
合物を酸性化（１ＮのＨＣｌ）し、得られた固体を濾過によって収集し、水で一
回洗浄した。真空下で固体を乾燥すると標題化合物（１ｇ，８５％）が褐色固体
として得られた。¹ H NMR (400 MHz, d₆ -DMSO) .delta.2.57 (3H, s), 6.39 (1H, s), 7.02 (1H,
s), 9.42 (1H, s), 11.91 (1H, s). TLC シリカ 5% MeOH/DCM rf=0.32.

【０１５１】 段階５：３−ブロモ−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピラゾロ 〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン−２−オール ＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中の上記ピラゾール（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸
濁液に、臭素（０．２６ｍＬ，５．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で
１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、濾過によって固体を単離し、水及び
ジエチルエーテルを順次用いて洗浄し、真空下で乾燥すると、標題化合物（１ｇ
，７４％）が褐色固体として得られた。¹ H NMR (360 MHz, d₆ -DMSO) .delta.2.58 (3H s), 7.00 (1H, s), 9.41 (1H,
s), 12.86 (1H, s). MS (ES⁺) 296 (M+1).

【０１５２】 段階６：３−ブロモ−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（ １−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）ピラゾロ 〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記ヒドロキシピラゾロトリアジン（１７０ｍｇ
，０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−〔
１，２，４〕トリアゾール塩酸塩（１０６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カ
リウム（３２０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、室温
で２４時間撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、水相をＤ
ＣＭ（３×５０ｍＬ）で再抽出した。集めた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
蒸発させた。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー
で残渣を精製すると、標題化合物（１８０ｇ，８０％）が黄色固体として得られ
た。これをジエチルエーテルで研和すると、無色固体が得られた。 mp 239-241 DEG C. ¹ H NMR (360 MHz, d₆ -DMSO) .delta.2.60 (3H, s), 3.95
(3H, s), 5.69 (2H, s), 7.11 (1H, s),7.97 (1H, s), 9.53 (1H, s). 測定値:
C, 40.28; H, 2.77; N, 28.45%. C₁₃ H₁₁ N₈ O₂ Br の計算値: C, 39.92; H, 2.
83; N, 28.64%.

【０１５３】 実施例８ ３−（フラン−２−イル）−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）− ２−（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）ピ ラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン ２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフラン（１４６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を
含有するジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（５−メチルイソキサゾ
ール−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５
−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン（実施例７
）（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素で２０分間ガス抜きした
。テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（５０ｍｇ）及びヨウ
化銅（Ｉ）（５ｍｇ）を添加し、混合物を還流下で８時間加熱した。追加量のス
タンナン（１４６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とパラジウム触媒（５０ｍｇ）とを
添加し、混合物を還流下で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶出させるシリカで残渣を精製すると、黄色固体（１４９ｍｇ）が得ら
れた。この黄色固体を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカクロマトグラ
フィーで再度精製すると、黄色固体（２９ｍｇ）が得られた。これをジエチルエ
ーテルで研和すると標題化合物（１５ｍｇ，１９％）が黄色固体として得られた
。 mp 226-228 DEG C. ¹ H NMR (360 MHz, CDCl₃) .delta.1.58 (9H, s), 2.61 (3H
, s), 4.10 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.52-6.56 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m),
6.96 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.91 (1H, s), 9.71 (1H, s). 測定値: C, 52.68
; h, 3.47; N, 28.64; C₁₇ H₁₄ N₈ O₃.0.05(CH₂ Cl₂).0.25(H₂ O) の計算値: C,
52.90; H, 28.95%.

【０１５４】 実施例９ ７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−〔 １，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）−３−チオフェン−３−イルピ ラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン ジオキサン（２０ｍＬ）中のブロミド（実施例７）（１００ｍｇ，０．２６ｍ
ｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（boronic acid）（４９ｍｇ，０．３８ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を高
真空下で低温になるまで蒸発させることによってガス抜きし、次いでＮ２を再度
充填して解凍した。この冷凍／解凍手順を３回繰り返した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ （２３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ジ
オキサンに０．１Ｍの溶液）（０．６ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ガス
抜き手順を２回繰り返した。混合物を窒素流下、９０℃で一夜加熱した。追加量
の試薬、即ち、チオフェン−３−ボロニック酸（４９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）
、炭酸セシウム（１６７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３
ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．６ｍ
Ｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでガス抜き手順を３回繰り返した
。９０℃で加熱を更に２４時間継続した。冷却後、混合物を濾過し、固体をＥｔ
ＯＡｃで洗浄した。集めた有機濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、蒸発させた。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカプラグクロマトグラフ
ィーを使用して残渣を精製すると、標題化合物（３５ｍｇ，３７％）が黄色固体
として得られた。 MS (ES⁺) 395 (M+1). ¹ H NMR (400 MHz, d₆ -DMSO) .delta.2.61 (3H, s), 3.9
6 (3H, s), 5.74, (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.69-7.71 (1H, m), 7.74-7.78 (1H
, m), 7.96 (1H, s), 8.03-8.05 (1H, m), 9.85 (1H, s).

【０１５５】 実施例１０−４０ 同様の方法で次表に示す以下の式ＩＩＡの化合物を製造した。

【０１５６】

【表１】

【０１５７】 実施例４１−９０ 以下の実施例も同様の方法で製造した。

【０１５８】

【化２１】

【０１５９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ００１８６５１．０ (32)優先日 平成12年７月28日(2000．7．28) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カーリング，ウイリアム・ロバート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 チヤンバーズ，マーク・ステユアート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ホツブス，サラ・クリステイーン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ジヨーンズ，フイリツプ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 マクラウド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 EE04 FF02 FF05 GG02 HH02 HH04 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE03 FF07 GG01 HH07 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB22 MA01 NA14 ZA16

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ^１は、ハロゲンを表すか、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _４−７ シクロアルケニル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ _３−７ ヘテロシクロアルキルを表すか、６原子を含みそのうちの１、２もしくは
   ３個の原子が窒素である芳香環または５原子を含みそのうちの１、２もしくは３
   個の原子が酸素、窒素もしくはイオウから独立に選択されるが酸素もしくはイオ
   ウは１個以下である芳香環として定義されるヘテロアリールを表すか、ジ（Ｃ_{１ −６} ）アルキルアミノを表し、前記の基はいずれも、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、
   ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキル、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ
   （Ｏ）、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６）アルキル、ＣＮ、シアノ（Ｃ_１−６）
   アルキルまたはＲ^６によって置換されていてもよく、 Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −６} シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ（
   Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し、また、Ｒ^３はモノ、
   ジまたはトリフルオロ置換されていてもよく、 Ｒ^４及びＲ^５の各々は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル
   、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルもしくはＣＦ_３から選択される
   か、または、Ｒ^４とＲ^５とはそれらが共通に結合している窒素原子と共に、前記
   窒素原子を含みまた場合によってはＯ、Ｎ及びＳから選択された１個の別のヘテ
   ロ原子を含む４−７員環の脂肪族複素環を形成し、この環は１個または複数のＲ ^３ 基によって置換されていてもよく、 Ｒ^６は、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ヘ
   テロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルであり、ここにヘテロ
   アリールは前記の定義と同義であり、また、Ｒ^６はハロゲン原子、Ｃ_１−４アル
   キル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_２−４アルキニル基、Ｃ_１−４アルコキシ基
   、Ｃ_２−４アルケニルオキシ基及びＣ_２−４アルキニルオキシ基から独立に選択
   された１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基の各
   々は未置換でもよくまたは１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換され
   ていてもよく、 ＬはＯ、ＳまたはＮＲ^ｎを表し、ここにＲ^ｎはＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ _３−６ シクロアルキルであり、 Ｗは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択
   された１個または複数の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６ アルケニルもしくはＣ_２−６アルキニルを表すか、または、水素、ハロゲン、ア
   ミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、 Ｘは、ＮＲ^４Ｒ^５を表すか、または、Ｘは、酸素、窒素及びイオウから独立に
   選択された１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み該ヘテロ原子の１個以下
   が酸素もしくはイオウである５員環の芳香族複素環を表すか、または、１、２も
   しくは３個の窒素原子を含む６員環の芳香族複素環を表し、５員環または６員環
   の前記芳香族複素環は場合によってはベンゼン環またはピリジン環に融合しても
   よく、また、前記芳香族複素環はＲ^ｘ及び／またはＲ^ｙ及び／またはＲ^ｚによっ
   て置換されてもよく、ここに、Ｒ^ｘは、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＨ、トリ（Ｃ_１−６ アルキル）シリルＣ_１−６アルコキシＣ_１−４アルキル、ＣＮまたはＲ^６を表し
   、Ｒ^ｙは、ハロゲン、Ｒ_３、ＯＲ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３、ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（
   Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキルまたはＣＮを表し、Ｒ^ｚは、Ｒ^３、
   ＯＲ^３もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^３を表し、但し、Ｘがピリジン誘導体であるとき、
   ピリジン環は場合によってはＮ−オキシドの形態であり、Ｘがテトラゾール誘導
   体であるときは、Ｃ_１−４アルキル基によって保護されており、あるいは、Ｘは
   、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキ
   ニル及びＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択された１、２または３個の基に
   よって置換されていてもよいフェニルを表し、 Ｙは、オキソ基によって置換されていてもよい場合によっては分枝状のＣ_{１− ４} アルキレンを表すか、または、Ｙは、基（ＣＨ_２）_ｊＯを表し、ここに酸素原
   子は基Ｘに最も近接しており、ｊは２、３もしくは４であり、 Ｚは、酸素、窒素及びイオウから独立に選択された１、２もしくは３個のヘテ
   ロ原子を含みこのヘテロ原子の１個が酸素もしくはイオウである５員環の芳香族
   複素環を表し、前記原子の少なくとも１個が酸素もしくはイオウであるときは、
   少なくとも１個の窒素原子が同時に存在しているという条件を満たしているか、
   または、２もしくは３個の窒素原子を含むピラジン以外の６員環の芳香族複素環
   を表し、これらの環は、ハロゲン、Ｒ^３、ＯＲ^３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、ＮＲ^４Ｒ^５ 、ＮＲ^４Ｒ^５（Ｃ_１−６）アルキル、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ）、ＮＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ）
   （Ｃ_１−６）アルキル、ＣＮ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキルまたはＲ^６から選択
   された１個または複数の置換基によって置換されていてもよい〕の化合物または
   その塩。
2. 【請求項２】 式ＩＩＡ： 【化２】 〔式中、 Ｒ^１ａは、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、フェニル
   、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチ
   ルフェニル、ピリジニル、フリルまたはチエニルを表し、 Ｘ′は、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
   、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テ
   トラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾロピリジニル、ピリミジニル
   、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキノキサリニルを表し、これ
   らの基はいずれも、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、ピリジル、ＣＦ_３、アリール（
   Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シア
   ノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シ
   クロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシまたはそのケト互変異性体、
   ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アル
   キル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アル
   キル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル及びモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキ
   ルによって置換されていてもよく、 Ｚ′は、１個の酸素と１個または２個の窒素とを環原子として含み、Ｃ_１−６ アルキルまたはＣ_１−６アルコキシによって置換されていてもよい５員環の芳香
   族複素環を表す〕の化合物または医薬として許容されるその塩。
3. 【請求項３】 式ＩＩＢ： 【化３】 〔式中、 Ｒ^１ｂは、ブロモ、チエニル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフリルを表
   し、 Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す〕の
   化合物または医薬として許容されるその塩。
4. 【請求項４】 ７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−（１−
   メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニ
   ルピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
   （１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
   （１−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−５−イルメトキシ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
   （ピリド−２−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ
   ン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
   （ピリド−３−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ
   ン； ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−
   （ピリド−４−イルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，２，４〕トリアジ
   ン； から選択される化合物または医薬として許容されるその塩。
5. 【請求項５】 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬と
   して許容されるその塩と医薬として許容される賦形剤とから成る医薬組成物。
6. 【請求項６】 外科手術、治療または診断によるヒトまたは動物の身体治療
   方法に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医
   薬として許容されるその塩。
7. 【請求項７】 特にアルツハイマー病の認識能力増強医薬を製造するための
   請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその
   塩の使用。
8. 【請求項８】 治療有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容
   されるその塩を患者に投与することから成るアルツハイマー病患者のような患者
   の認識能力増強方法。
9. 【請求項９】 式ＩＩＩ： 【化４】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１の定義と同義〕の化合物を環
   化することから成る請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物： 【化５】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１の定義と同義であり、Ｇ′は
    適当な脱離基を表す〕とを反応させることから成る式Ｉの化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】 式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物： 【化６】 〔式中、Ｒ^１、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１の定義と同義であり、Ｇ′′
    は適当な脱離基を表し、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）_２または有機ジオールと共に形成され
    たその環状エステルを表す〕とを遷移金属触媒の存在下で反応させることから成
    る式Ｉの化合物の製造方法。